(57)【要約】  本発明は、アルファ-分岐アミン(以降、化合物(1)と称する)及び関係するキラルアミン(1")又はその薬学的に許容される塩及び誘導体の改善された不斉合成に関する。この方法は、置換アレーン化合物の異例の基質特異的な位置選択的オルトリチウム化と、それに続く、N-tert-ブタンスルフィニルイミンに対するその高度にジアステレオ選択的付加、その結果生ずるアルファ-分岐スルフィニルアミン(4)及びキラルアミン(6)の選択的形成、それに続く、それらのスルフィニル基の除去による、対応するアルファ-分岐アミン(1)又は関係するキラルアミン(1")の生成を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化１】
2021522176.tif 000027
(式中、R1、R2及びR3は、H、C1〜C10直鎖状又は分岐又は環状アルキル、置換又は非置換アリール、エステル、エーテル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキルから独立に選択される)
のアルファ-分岐アミン(1)又はその塩を調製する方法であって、
(a) 以下の式
【化２】
2021522176.tif 000028
の置換アレーン化合物(2)を、以下の式
【化３】
2021522176.tif 000029
のN-tert-ブタンスルフィニルイミン化合物(3)と、リチウム化剤の存在下で反応させる工程、
(b) 以下の式
【化４】
2021522176.tif 000030
により表される段階(a)の化合物アルファ-分岐スルフィニルアミン化合物(4)から、スルフィニル基を除去する工程
を含む、方法。
【請求項２】
請求項1の工程(a)が、以下の式
【化５】
2021522176.tif 000031
(式中、R1は請求項1で定義されている通りである)
で表される環状のリチウム化された化合物(2-Li)を形成することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
請求項1の工程(a)で使用される前記リチウム化剤が、n-ブチルリチウム(n-BuLi)、フェニルリチウム、メチルリチウム、tert-ブチルリチウム又はそれらの混合物から選択される有機リチウム化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
請求項1の工程(b)が、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸又はそれらの混合物から選択される酸を用いるアルファ-分岐スルフィニルアミン化合物(4)の処理により、前記アミンのスルフィニル置換を切断することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
以下の式
【化６】
2021522176.tif 000032
(式中、R1、R2及びR3は、H、C1〜C10直鎖状又は分岐又は環状アルキル、置換又は非置換アリール、エステル、エーテル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキルから独立に選択される)
の分岐アミン化合物(1")又はその塩を調製する方法であって、
(x)以下の式
【化７】
2021522176.tif 000033
の置換アレーン化合物(5)を、以下の式
【化８】
2021522176.tif 000034
のN-tert-ブタンスルフィニルイミン化合物(3)と、リチウム化剤の存在下で反応させる工程、
(y)以下の式
【化９】
2021522176.tif 000035
により表される段階(x)の化合物スルフィニルアミン(6)から、スルフィニル基を除去する工程
を含む、方法。
【請求項６】
請求項5の工程(x)が、以下の式
【化１０】
2021522176.tif 000036
(式中、R1は請求項5で定義されている通りである)
の環状のリチウム化された化合物(5-Li)を形成することを含む、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
請求項5の工程(x)で使用される前記リチウム化剤が、n-ブチルリチウム(n-BuLi)、フェニルリチウム、メチルリチウム、tert-ブチルリチウム又はそれらの混合物から選択される有機リチウム化合物である、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
請求項5の工程(y)が、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸又はそれらの混合物から選択される酸を用いるスルフィニルアミン化合物(5)の処理により、前記アミンのスルフィニル置換を切断することを含む、請求項5に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リチウムサイクルによる中間体化合物の形成を通じた、アルファ-分岐アミン(以降、化合物(1)と称する)及び関係するキラルアミン(1")又はその薬学的に許容される塩及び誘導体の改善された不斉合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術の以下の考察は、本発明を適切な技術的関係において提示し、その有意性を適切に認識させることを意図するものである。反対のことが明確に示されていない限り、本明細書における如何なる従来技術に対する参照も、そのような技術が広く知られているか又は当分野における共通的一般的知識の一部を形成するという表明された又は暗黙の容認と解釈されるべきではない。
【０００３】
式(1)の化合物、アルファ-分岐キラルアミン及び関係するキラルアミン化合物(1")は、多くの薬物に存在する遍在する構造的モチーフ、研究薬物の候補、生物活性物質並びに天然生成物、例えば、O-メチルブハラタミン、化合物DPC-961、化合物(±)SM-15811等である。式(1)及び(1")の化合物は、キラルな多座のリガンドの不斉合成においても効果的に使用される。式(1)の化合物、アルファ-分岐アミン及びアミン化合物(1")は、構造的に以下のように表される。
【０００４】
【化１】
2021522176.tif 000002
【０００５】
(式中、R1、R2及びR3は、H、C1〜C10直鎖状又は分岐又は環状アルキル、置換又は非置換アリール、エステル、エーテル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキルから独立に選択される)。
【０００６】
式(1)及び(1")のアミン化合物は数種の生物学的活性化合物のための重要な中間体であり、その調製のための多くの方法が当技術分野において知られている。
【０００７】
学術雑誌の論文Tetrahedron Letters 46、8909〜8912頁(2005)には、下に描かれたようにs-BuLi及びtert-ブタンスルフィニルイミンに対する添加を使用する、指向されたN-Bocアニリンのオルト-メタル化によるジヒドロキナゾリノンの不斉合成が開示されており、ここで、生成物は非常に低いジアステレオ選択性比及び低収率で得られる。
【０００８】
【化２】
2021522176.tif 000003
【０００９】
学術雑誌の論文Tetrahedron: Asymmetry 18、2910〜2914頁(2007)には基質として(S)-N-tert-ブタンスルフィンイミンを使用する(S)-(-)-O-メチルブハラタミンのジアステレオ選択的Pomeranz-Fritsch-Bobbitt合成が開示されており、ここで、スルフィンイミンのC=N二重結合に対するリチウム化されたN,N-ジエチル-o-トルアミドの添加が合成のキー工程であった。アミドカルボアニオンが、t-BuLiを用いて-72℃で生成されて、スルフィニル化合物が油状物として生じた。該論文には、この工程のジアステレオ選択性は、種々の条件下で行われたキラルなHPLC分析によっても、又は1H NMR分光法によっても確立できなかったことが更に開示されている。したがって、N-スルフィニル補助剤は、スルフィニルアミド化合物から下に描いたようにメタノール中で濃塩酸を使用して除去された。
【００１０】
【化３】
2021522176.tif 000004
【００１１】
学術雑誌の論文Tetrahedron: Asymmetry 13、303〜310頁(2002)には、下に描かれたような、キラルなN-tert-ブタンスルフィンイミンに対する有機金属試薬のジアステレオ選択的付加によるジアリールメチルアミンの不斉合成が開示されており、ここで、該スルフィニル化合物は、非常に低いジアステレオ選択性比で得られた。
【００１２】
【化４】
2021522176.tif 000005
【００１３】
学術雑誌の論文ORGANIC LETTERS、5巻、22号、4215〜4218頁(2003)に、tert-ブタンスルフィンイミンに対するBu3SnLiの添加によるキラルな、非ラセミアルファ-アミノ有機スズの合成が開示されており、ここで、該付加物は鏡像異性に富むN-Bocで保護されたアルファ-アミノ有機スズに容易に変換される。
【００１４】
【化５】
2021522176.tif 000006
【００１５】
同様に、数通りの他の同様な方法が、Acc.Chem.Res.35、984〜995頁(2002)、Pure Appl. Chem. 75巻、1号、39〜46頁(2003)、Chem. Rev.110、3600〜3740頁(2010)及びAngew. Chem. Int.Ed.43、2206〜2225頁(2004)等の学術雑誌の論文に開示されている。
【００１６】
上記に引用した特許文献に記載されたアルファ-分岐アミン(1)並びにアミン(1")を調製するための方法は、報告された方法が臨界反応条件、試薬及び長たらしい後処理手順を主として含むことが上記引用文献から明らかである。例えば、従来技術の手順は、グリニャール反応、リガンド並びに不安定なリチウム化剤の使用を含む、最終のアミン化合物に達するための複数の方法の工程の使用を含む。一般的に、グリニャール反応は湿気に敏感であり、それ故、複数の不純物の生成を生ずることがあり、それ故、工業的レベルで取り扱うには不安定である。報告された方法は、複雑な試薬及び長たらしい後処理手順も含み、そのことは、この方法を費用のかかるものにし、したがってこの方法は工業的に実行可能ではない。同様に、従来開示されたt-BuLi及びs-BuLi等のリチウム化剤は、安定性が低く、費用が高く、高度に自然発火しうる性質がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Tetrahedron Letters 46、8909〜8912頁(2005)
【非特許文献２】Tetrahedron: Asymmetry 18、2910〜2914頁(2007)
【非特許文献３】Tetrahedron: Asymmetry 13、303〜310頁(2002)
【非特許文献４】ORGANIC LETTERS、5巻、22号、4215〜4218頁(2003)
【非特許文献５】Acc.Chem.Res.35、984〜995頁(2002)
【非特許文献６】Pure Appl. Chem. 75巻、1号、39〜46頁(2003)
【非特許文献７】Chem. Rev.110、3600〜3740頁(2010)
【非特許文献８】Angew. Chem. Int.Ed.43、2206〜2225頁(2004)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
これらの弱点に鑑みて、簡単、効率的で且つ費用対効果が高い方法であり、所望の化合物を改善された収率及び純度で提供する、式(1)の化合物及び式(1")の化合物を調製する工業的に実現性がある商業的方法を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の発明者らは、従来技術で報告された方法と関連する問題を解決する改善された方法を開発した。本発明の発明者らは、鏡像異性に富むアルファ-分岐アミン(1)並びにアミン(1")を入手する直接的方法は、当技術分野で現在考慮されている化学的部分について明示的に報告されたことがない、Ellmanのイミンに対する関係する置換アレーンアニオンの不斉添加であろうと推論した。これらの反応条件は、しかしながら、驚くべきことに、アレーン化合物の異例の基質特異的な位置選択的リチウム化に至る。本発明者らは、これらの合成の努力は、既知の並びに新規な生物活性物質の発見を含む種々の研究用途において価値があり得て、広い基質範囲に拡張され得ると考える。本発明の方法は、如何なる毒性の、不安定な及び/又は高価な触媒、溶媒及び試薬の使用も含まない。その上、該方法は、追加の精製及び際どい結晶化手順を必要としない。したがって、本発明は、簡単で効率的な、環境にやさしい、及び大規模の操業のために商業的に拡大できる、アルファ-分岐アミン(1)並びにアミン(1")及びその中間体を調製する方法を提供する。
【００２０】
一態様において、本発明は、環状のリチウム化された化合物(2-Li)をN-tert-ブタンスルフィニルイミン(3)と反応させてアルファ-分岐スルフィニルアミン(4)を製造する工程; その後スルフィニル基を除去する工程を含む、アルファ-分岐アミン(1)を調製するための改善された方法に関する。
【００２１】
一態様において、本発明は、環状のリチウム化された化合物(2-Li)をN-tert-ブタンスルフィニルイミン(3)と反応させる工程を含む、アルファ-分岐スルフィニルアミン(4)を調製するための改善された方法に関する。
【００２２】
一態様において、本発明は、
(a)置換アレーン(2)をN-tert-ブタンスルフィニルイミン(3)と、リチウム化剤の存在下で反応させる工程、
b)段階(a)の化合物アルファ-分岐スルフィニルアミン(4)からスルフィニル基を除去する工程
を含む、アルファ-分岐アミン(1)を調製する改善された方法に関する。
【００２３】
一態様において、本発明は、環状のリチウム化された化合物(5-Li)をN-tert-ブタンスルフィニルイミン(3)と反応させて分岐スルフィニルアミン(6)を製造する工程; その後スルフィニル基を除去する工程を含む、分岐アミン(1")を調製する改善された方法に関する。
【００２４】
一態様において、本発明は、環状のリチウム化された化合物(5-Li)をN-tert-ブタンスルフィニルイミン(3)と反応させる工程を含む、分岐スルフィニルアミン(6)を調製する改善された方法に関する。
【００２５】
一態様において、本発明は、
(x)置換アレーン(5)をN-tert-ブタンスルフィニルイミン(3)とリチウム化剤の存在下で反応させる工程、
(y)段階(x)の化合物、分岐スルフィニルアミン(6)からスルフィニル基を除去する工程
を含む、分岐アミン(1")を調製する改善された方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
したがって、本発明は、以下の式
【００２７】
【化６】
2021522176.tif 000007
【００２８】
(式中、R1、R2及びR3は、H、C1〜C10直鎖状又は分岐又は環状アルキル、置換又は非置換アリール、エステル、エーテル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキルから独立に選択される)
により表されるアルファ-分岐アミン(1)又はその塩を調製する改善された方法であって、
(a)以下の式
【００２９】
【化７】
2021522176.tif 000008
【００３０】
により表される置換アレーン化合物(2)を、以下の式
【００３１】
【化８】
2021522176.tif 000009
【００３２】
により表されるN-tert-ブタンスルフィニルイミン化合物(3)と、リチウム化剤の存在下で反応させる工程、
(b)以下の式
【００３３】
【化９】
2021522176.tif 000010
【００３４】
により表される段階(a)の化合物アルファ-分岐スルフィニルアミン化合物(4)から、スルフィニル基を除去する工程
を含む方法に関する。
【００３５】
前述の方法により得られた化合物(1)は、任意選択で、種々の治療に有効な薬物又は進歩した薬物中間体に変換される。
【００３６】
一実施形態において、工程(a)で使用されるリチウム化剤は、n-ブチルリチウム(n-BuLi)、フェニルリチウム、メチルリチウム、tert-ブチルリチウム又はそれらの混合物から選択される有機リチウム化合物である。
【００３７】
一実施形態において、使用されるリチウム化剤はn-ブチルリチウム(n-BuLi)である。
【００３８】
したがって、本発明は、以下の式
【００３９】
【化１０】
2021522176.tif 000011
【００４０】
(式中、R1、R2及びR3は、H、C1〜C10直鎖状又は分岐又は環状アルキル、置換又は非置換アリール、エステル、エーテル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキルから独立に選択される)
により表されるアルファ-分岐スルフィニルアミン化合物(4)を調製する改善された方法であって、以下の式
【００４１】
【化１１】
2021522176.tif 000012
【００４２】
により表される環状のリチウム化された化合物(2-Li)を、以下の式
【００４３】
【化１２】
2021522176.tif 000013
【００４４】
により表されるN-tert-ブタンスルフィニルイミン化合物(3)と反応させる工程を含む方法に関する。
【００４５】
前述の方法により得られた化合物(4)は、任意選択で、化合物アルファ-分岐スルフィニルアミン(4)からスルフィニル基を除去することにより、アルファ-分岐アミン(1)に変換される。
【００４６】
本発明の関係において、用語「任意選択で」は、例えば、任意選択で変換される方法の工程を含む任意の要素に関して使用される場合に、対象化合物がその後で化合物(1)に変換されるか、又は代替的に、変換されないことを意味することが意図される。両方の選択肢が、本発明の範囲内であることが意図される。
【００４７】
特定の実施形態において、アルファ-分岐アミン(1)を調製する方法は、
(i)置換アレーン化合物(2)を溶媒に溶解する工程、
(ii)段階(i)の反応混合物を約0℃の温度に冷却する工程、
(iii)n-ブチルリチウム(n-BuLi)を段階(ii)の撹拌されている溶液に添加する工程、
(iv)段階(iii)の反応混合物を約-78℃の温度に冷却する工程、
(v)N-tert-ブタンスルフィニルイミン(3)を段階(iv)の撹拌されている溶液に添加する工程、
(vi)段階(v)の反応混合物を約-78℃の温度で撹拌する工程、
(vii)アルファ-分岐スルフィニルアミン化合物(4)を単離する工程、
(viii)スルフィニル基を除去する工程
を含む。
【００４８】
上で記載された特定の実施形態による本発明の方法は、以下のスキーム(A)で例示される
【００４９】
【化１３】
2021522176.tif 000014
【００５０】
(式中、R1、R2及びR3は、H、C1〜C10直鎖状又は分岐又は環状アルキル、置換又は非置換アリール、エステル、エーテル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキルから独立に選択される)。
【００５１】
上の方法の工程(i)から工程(viii)(スキーム(A)で描かれている)からの任意の方法の工程で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,2-ジオキサン及び1,3-ジオキサン等のエーテル溶媒; メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-アミルアルコール、t-ブチルアルコール及びヘキサノール等のアルコール性溶媒; ジクロロメタン、4-ブロモトルエン、ジヨードメタン、四塩化炭素、クロロベンゼン及びクロロホルム等のハロゲン化された溶媒; アセトン等のケトン; アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)及びN-メチルピロリドン(NMP)等の非プロトン性溶媒; トルエン、キシレン及びベンゼン等の芳香族溶媒; 水又はそれらの混合物から選択される。
【００５２】
上の方法の工程(ii)(スキーム(A)で描かれている)で参照される用語「約0℃の温度」は、-5℃から+5℃の範囲にわたってもよい。
【００５３】
上の方法の工程(iv)又は(vi)(スキーム(A)で描かれている)で参照される用語「約-78℃の温度」は、-70℃から-90℃の範囲にわたってもよい。
【００５４】
工程(i)から工程(viii)までの任意の方法の工程で言及される化合物を「単離する」という用語は、水の添加、二相性溶媒による後処理、溶媒層又は沈殿の分離、溶媒の蒸発、濾過、洗浄及び乾燥を含む工程に対応する方法を使用して得られた生成物を単離又は分離することに対応する。
【００５５】
任意の方法の工程(viii)で言及される化合物の「スルフィニル基を除去する」という用語は、アミンのスルフィニル置換の切断及び遊離アミン化合物の生成に対応する。スルフィニル基の除去は、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、又はそれらの混合物を用いる、化合物(4)の処理により達成される。
【００５６】
本発明の発明者らは、アルファ-分岐アミンを入手する直接的方法は、当技術分野で現在考慮されている化学的部分について明示的に報告されたことがない、アニソール及び同様な関係する置換アレーン化合物の直接オルトリチウム化とそれに続くEllmanのイミンに対する添加を含む不斉合成であろうと推論した。しかしながら、これらの反応条件は驚くべきことに、アニソール等の置換アレーン化合物の、異例の基質特異的な位置選択的リチウム化をもたらし、リチウムサイクルによる化合物の形成を含む。本発明者らは、これらの合成の努力は、既知の並びに新規な生物活性物質、多くの薬物、研究薬物の候補、及び天然生成物等の発見を含む、種々の研究用途において価値があり得ると考える。
【００５７】
上に記載された特定の実施形態による本発明の方法は、以下のスキーム(B)で例示される
【００５８】
【化１４】
2021522176.tif 000015
【００５９】
(式中、R2は、下の表1でリストに挙げられた可変基を表す)。
【００６０】
下に例示された代表的な場合に、種々のN-tert-ブタンスルフィニルアルドイミン(3a-k)に対するアニソール(2a-Li)リチウムサイクルの添加を検討した。例えば、-78℃における3a-kとリチウムサイクル(2a-Li)とのTHF中2時間の反応は、約92%の収率及び高いジアステレオマーの比(dr  98:2)でアルファ-分岐スルフィニルアミン(4a-k)を生じた。反応のジアステレオ選択性は、1H NMR分析により98:2であることが決定された。得られた化合物(4a-k)を、塩酸で更に処理してスルフィニル基を除去した。
【００６１】
【表１】
2021522176.tif 000016
【００６２】
別の実施形態において、環状のリチウム化された化合物(5-Li)をN-tert-ブタンスルフィニルイミン(3)と反応させて分岐スルフィニルアミン(6)を製造する工程; その後スルフィニル基を除去する工程を含む、分岐アミン(1")を調製する改善された方法が提供される。
【００６３】
更なる実施形態において、環状のリチウム化された化合物(5-Li)をN-tert-ブタンスルフィニルイミン(3)と反応させる工程を含む、分岐スルフィニルアミン(6)を調製する改善された方法が提供される。
【００６４】
したがって、本発明は、以下の式
【００６５】
【化１５】
2021522176.tif 000017
【００６６】
(式中、R1、R2及びR3は、H、C1〜C10直鎖状又は分岐又は環状アルキル、置換又は非置換アリール、エステル、エーテル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキルから独立に選択される)
により表される分岐アミン化合物(1")又はその塩を調製する改善された方法であって、
(x)以下の式
【００６７】
【化１６】
2021522176.tif 000018
【００６８】
により表される置換アレーン化合物(5)を、以下の式
【００６９】
【化１７】
2021522176.tif 000019
【００７０】
で表されるN-tert-ブタンスルフィニルイミン化合物(3)と、リチウム化剤の存在下で反応させる工程、
(y)以下の式
【００７１】
【化１８】
2021522176.tif 000020
【００７２】
により表される段階(x)の化合物スルフィニルアミン(6)から、スルフィニル基を除去する工程
を含む方法に関する。
【００７３】
前述の方法により得られた化合物(1")は、任意選択で、種々の治療に有効な薬物又は進歩した薬物中間体に変換される。
【００７４】
一実施形態において、使用されるリチウム化剤は、n-ブチルリチウム(n-BuLi)である。
【００７５】
したがって、本発明は、以下の式
【００７６】
【化１９】
2021522176.tif 000021
【００７７】
(式中、R1、R2及びR3は、H、C1〜C10直鎖状又は分岐又は環状アルキル、置換又は非置換アリール、エステル、エーテル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキルから独立に選択される)
により表される分岐スルフィニルアミン化合物(6)を調製する改善された方法であって、以下の式
【００７８】
【化２０】
2021522176.tif 000022
【００７９】
により表される環状のリチウム化された化合物(5-Li)を、以下の式
【００８０】
【化２１】
2021522176.tif 000023
【００８１】
により表されるN-tert-ブタンスルフィニルイミン化合物(3)と反応させる工程を含む方法に関する。
【００８２】
前述の方法により得られた化合物(6)は、任意選択で、化合物分岐スルフィニルアミン(6)からスルフィニル基を除去する工程により、分岐アミン(1")に変換される。
【００８３】
本発明の関係において、用語「任意選択で」は、例えば、任意選択で変換される方法の工程を含む任意の要素に関して使用される場合に、対象化合物がその後で化合物(1")に変換されるか、或いは変換されないことを意味することが意図される。両方の選択肢が、本発明の範囲内であることが意図される。
【００８４】
特定の実施形態において、キラルアミン化合物(1")を調製する方法は、
(xi)置換アレーン化合物(5)を溶媒に溶解する工程、
(xii)段階(xi)の反応混合物を約0℃の温度に冷却する工程、
(xiii)n-ブチルリチウム(n-BuLi)を、段階(xii)の撹拌されている溶液に添加する工程、
(xiv)段階(xiii)の反応混合物を約-78℃の温度に冷却する工程、
(xv)N-tert-ブタンスルフィニルイミン(3)を段階(xiv)の撹拌されている溶液に添加する工程、
(xvi)段階(xv)の反応混合物を約-78℃の温度で撹拌する工程、
(xvii)スルフィニルアミン化合物(6)を単離する工程、
(xviii)スルフィニル基を除去する工程
を含む。
【００８５】
上に記載された特定の実施形態による本発明の方法は、以下のスキーム(C)で例示される
【００８６】
【化２２】
2021522176.tif 000024
【００８７】
(式中、R1、R2及びR3は、H、C1〜C10直鎖状又は分岐又は環状アルキル、置換又は非置換アリール、エステル、エーテル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキルから独立に選択される)。
【００８８】
上の方法の工程(xviii)(スキーム(C)で描かれている)から工程(xi)の任意の方法の工程で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,2-ジオキサン及び1,3-ジオキサン等のエーテル溶媒; メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-アミルアルコール、t-ブチルアルコール及びヘキサノール等のアルコール性溶媒; ジクロロメタン、4-ブロモトルエン、ジヨードメタン、四塩化炭素、クロロベンゼン及びクロロホルム等のハロゲン化された溶媒; アセトン等のケトン; アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)及びN-メチルピロリドン(NMP)等の非プロトン性溶媒; トルエン、キシレン及びベンゼン等の芳香族溶媒; 水又はそれらの混合物から選択される。
【００８９】
上の方法の工程(xii)(スキーム(C)で描かれている)で参照される用語「約0℃の温度」は、-5℃から+5℃の範囲にわたってもよい。
【００９０】
上の方法(スキーム(C)で描かれている)の工程(xiv)又は(xvi)で参照される用語「約-78℃の温度」は、-70℃から-90℃の範囲にわたってもよい。
【００９１】
工程(xi)から工程(xviii)の任意の方法の工程で言及される化合物を「単離する」という用語は、水の添加、二相性溶媒の後処理、溶媒層又は沈殿の分離、溶媒の蒸発、濾過、洗浄及び乾燥を含む工程に対応する方法を使用して、得られた生成物を単離又は分離することに対応する。
【００９２】
任意の方法の工程(xviii)で言及される化合物の「スルフィニル基を除去する」という用語は、アミンのスルフィニル置換を切断して遊離のアミン化合物を製造する工程に対応する。スルフィニル基の除去は、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸又はそれらの混合物を用いる化合物(５)の処理により達成される。
【００９３】
上に記載された特定の実施形態による本発明の方法は、以下のスキーム(D)で例示される
【００９４】
【化２３】
2021522176.tif 000025
【００９５】
(式中、R2は、下の表2でリストに挙げられた可変基を表す)。
【００９６】
下に例示された代表的な場合に、種々のN-tert-ブタンスルフィニルアルドイミン(3a、d、e、f、I、k)に対するアニソール(5a-Li)リチウムサイクルの添加を検討した。例えば、3a、d、e、f、I、kとリチウムサイクル(5a-Li)との、THF中-78℃における2時間の反応は、約90%収率及び高いジアステレオマーの比(dr  98:2)で分岐スルフィニルアミン(6a、d、e、f、I、k)を生じた。反応のジアステレオ選択性は、1H NMR分析により95:5であると決定された。得られた化合物(6a、d、e、f、I、k)を、塩酸で更に処理してスルフィニル基を除去した。
【００９７】
【表２】
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【００９８】
ここで提示する発明は、リチウムサイクルの形成を伴うアレーン化合物の異例の基質特異的な位置選択的リチウム化と、それに続く、N-tert-ブタンスルフィニルイミンに対する高度にジアステレオ選択的付加の結果生ずるキラルアミン(4)及び(6)の選択的形成、及びそれぞれ更に対応するアミン(1)及び(1")への変換であることは明らかである。
【００９９】
本発明の方法の上の同定された要素は、方法の全体的コストの低減に効果的に寄与して有利である。
【０１００】
本発明を、本発明に典型的であるとして提供されるが、本発明の範囲を限定することはない以下の実施例により更に例示する。本発明は、その特定の実施形態に関して説明されるが、ある変形形態及び均等物は、当業者には明らかであり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【実施例】
【０１０１】
(実施例1):(R)-N-((S)-(2-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4a):
2.5mLのテトラヒドロフラン(THF)をフラスコに装填し、続いてアニソール(2a)(5.0mmol)及びn-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.6M、3mmol)を約0℃の温度で添加した。反応混合物を約-78℃の温度に更に冷却して、撹拌されている溶液にN-tert-ブタンスルフィニルアルドイミン(3a)(200mg、0.96mmol)を添加した。反応混合物を約2時間-78℃の温度で継続して撹拌し、続いて水(5mL)を同じ温度で滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し(5mL×3)、分離した有機層を蒸発させて化合物(4a)を得た。収率(273mg、90%)。
【０１０２】
(実施例2):(R)-N-((R)-(2−クロロフェニル)(2-メトキシフェニル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4b):
2.5mLのテトラヒドロフラン(THF)をフラスコに装填し、続いてアニソール(2a)(5.0mmol)及びn-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.6M、3mmol)を約0℃の温度で添加した。反応混合物を約-78℃の温度に更に冷却して、撹拌されている溶液にN-tert-ブタンスルフィニルアルドイミン(3b)(200mg、0.82mmol)を添加した。反応混合物を、約2時間-78℃の温度で続けて撹拌し、続いて水(5mL)を同じ温度で滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し(5mL×3)、分離した有機層を蒸発させて化合物(4b)を得た。収率(262mg、91%)。
【０１０３】
(実施例3):(S)-(2-メトキシフェニル)(フェニル)メタンアミン(1a)
0.7mLのジオキサンをフラスコに装填し、続いて(R)-N-((S)-(2-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4a)(100mg、0.28mmol)及び塩酸溶液(ジオキサン中4.0M、2.8mmol、0.7mL)を添加した。反応混合物を2時間室温で撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。粗残留物に水(2mL)を添加して、続いて6MのNaOH水溶液を添加して、pHを12〜13に調節した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し(5mL×3)、分離した有機層を蒸発させてアミン化合物(1a)を得た。収率(68mg、98%)。
【０１０４】
(実施例4):(R)-N-((R)-2-(2-メトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6d)
2.5mLのテトラヒドロフラン(THF)をフラスコに装填し、続いてオルト-メチルアニソール(5a)(5.59mmol)及びn-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.6M、3.35mmol)を約0℃の温度で添加した。反応混合物を、約-78℃の温度に更に冷却して、撹拌されている溶液にN-tert-ブタンスルフィニルアルドイミン(3d)(200mg、1.11mmol)を添加した。反応混合物を約1時間-78℃の温度で続けて撹拌し、続いて水(5mL)を同じ温度で滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し(5mL×3)、分離した有機層を蒸発させて化合物(6d)を得た。収率(272mg、90%)。
【０１０５】
(実施例5):(R)-N-((R)-2-(2-メトキシフェニル)-1-(チオフェン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6f)
2.5mLのテトラヒドロフラン(THF)をフラスコに装填し、続いてオルト-メチルアニソール(5a)(6.27mmol)及びn-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.6M、3.76mmol)を約0℃の温度で添加した。反応混合物を約-78℃の温度に更に冷却して、撹拌されている溶液にN-tert-ブタンスルフィニルアルドイミン(3f)(200mg、1.25mmol)を添加した。反応混合物を、約1時間-78℃の温度で続けて撹拌し、続いて水(5mL)を同じ温度で滴下した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し(5mL×3)、分離した有機層を蒸発させて化合物(6f)を得た。収率(276mg、88%)。
【０１０６】
(実施例6):(R)-2-(2-メトキシフェニル)-1-フェニルエタン-1-アミン(1"a)
0.7mLのジオキサンをフラスコに装填し、続いてスルフィニルアミン化合物(6a)(100mg、0.28mmol)及び塩酸溶液(ジオキサン中4.0M、2.8mmol、0.7mL)を添加した。反応混合物を2時間室温で撹拌し、反応混合物を真空下で濃縮した。粗残留物に水(2mL)を添加して、続いて6M NaOH水溶液を添加してpHを12〜13に調節した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し(5mL×3)、分離した有機層を蒸発させて遊離のアミン化合物(1"a)を得た。収率(70mg、99%)。
【国際調査報告】
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