(57)【要約】  Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｑ、Ｌ、ｍ、Ｒ３およびｐが本明細書に定義されている式（Ｉ）の化合物が本明細書に提供され、これらの化合物は、アルツハイマー病などのニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療の治療において有用である。2021514963.tif 000207【選択図】図１
2021514963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および／または予防のための方法において使用するための、式Ｉの化合物であって、
2021514963.tif 000205
式中、
Ｒ１は、メチル；１つ以上のＧ１基で任意に置換されたフェニル；または１つ以上のＧ２基で任意に置換された５〜９員のヘテロアリール基を表し、
Ｇ１は、ハロ；１つ以上のＧａ１基で任意に置換されたフェニル；１つ以上のＧａ２基で任意に置換されたフェノキシ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ１）Ｒａ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）Ｒａ４、１つ以上のＧａ３基で任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環；１つ以上のＧａ４基で任意に置換された５〜６員のヘテロアリール基；Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を表し、後者の２つの基は１つ以上のフルオロ原子で任意に置換されており、または任意の２つのＧ１基が一緒に結合して、５〜６員のヘテロシクリル環を形成してもよく、これは、１つ以上のＧａ５基で任意に置換されてもよく、
Ｇ２は、ハロ；１つ以上のＧａ６基で任意に置換されたフェニル；１つ以上のＧａ７基で任意に置換されたフェノキシ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ５）Ｒａ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）Ｒａ８、１つ以上のＧａ８基で任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環；Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を表し、後者の２つの基は１つ以上のフルオロ基で任意に置換され、
ｎは、０、１、または２を表し、
Ｒ２は、ハロ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ９）Ｒａ１０；１つ以上のＧａ９基で任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環；もしくは１つ以上のＧａ１０基で任意に置換されたフェニル基を表し、後者の２つの基は、式Ｉの化合物中の関連するフェニル基にＯ原子を介して任意に結合されており；またはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル基を表し、後者の３つの基は、１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換され、かつ／もしくは１つ以上のＧａ１１基で任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環で任意に置換されており；または１つ以上のＧａ１２基で任意に置換されたフェニル基を表し、
ｑは、０、１、または２を表し、
Ｑは、−Ｎ−、−ＣＨ−を表し、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）Ｒ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−を表し、
ｍは、０または１を表し、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−を表し、
ｐは、０〜１を表し、
Ｒ３はハロ；ヒドロキシ；シアノ；またはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシを表し、各アルキル基もしくはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロ基で任意に置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルを表し、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒａ１１、およびＲａ１２は、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１−３アルキルを表し、または
Ｒａ１およびＲａ２、Ｒａ３およびＲａ４、Ｒａ５およびＲａ６、Ｒａ７およびＲａ８、Ｒａ９およびＲａ１０、ならびにＲａ１１およびＲａ１２は、独立して、それらが結している原子と共に、一緒に結合して、４〜７員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
Ｇａ１、Ｇａ２、Ｇａ４、Ｇａ６、Ｇａ７、Ｇａ１０、およびＧａ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−２アルキルまたはハロを表し、
Ｇａ３、Ｇａ５、Ｇａ８、Ｇａ９、およびＧａ１１はそれぞれ独立して、Ｃ１−２アルキル、ハロまたは＝Ｏを表し、
Ｒ２基は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちのいずれか１つと一緒に結合して、４〜７員のヘテロシクリル環、または５〜６員のヘテロアリールを形成してもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、Ｇ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｇ３は、ハロ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシを表す、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｇ１が、ハロ；フェニル；フェノキシ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ１）Ｒａ２；４〜７員のヘテロシクリル環；Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ原子で任意に置換されているか、または任意の２つのＧ１基が一緒に結合して、５〜６員のヘテロシクリル環を形成してもよい、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
Ｇ２が、ハロ；フェニル；フェノキシ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ３）Ｒａ４；４〜７員のヘテロシクリル環；Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ基で任意に置換されている、請求項１または請求項２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ハロ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ９）Ｒａ１０；４〜７員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の２つの基は、前記式Ｉの化合物中の前記関連するフェニル基にＯ原子を介して任意に結合されており；または、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基を表し、後者の２つの基は、１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換され、かつ／または４〜７員のヘテロシクリル環もしくはフェニル基で任意に置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
Ｑが−ＣＨ−を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ１が、ベンゼン環の結合点に対して３位または４位で、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシ置換基で任意に置換されたフェニルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ１が、ピリジニル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、チオフェニル基（前記チオフェニル基はメチル基で任意に置換されている）、またはピラゾリル基（前記ピラゾリル基はフェニル基で任意に置換されている）を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物において、ｎが２である場合、Ｒ２が、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシを表し、それらの両方が、トリアジン環に対して２位および５位に位置する１つ以上のフルオロ基で任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物において、ｎが１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物において、Ｒ２が、１つ以上のフルオロ、＝Ｏもしくは−Ｎ（Ｒａ７）Ｒａ８基で任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜４アルキル；またはトリアジン環に対して３位に位置する１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ７）Ｒａ８もしくはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−５アルコキシを表す、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物において、Ｘが、−Ｃ（Ｒ４）Ｒ５−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ６）−を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物において、Ｘが、−Ｏ−を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物において、ｐが１である場合、Ｒ３が、１つ以上のフルオロ基で任意に置換されたＣ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物において、ｍが０であり、ｐが０である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がメチルを表し、ｍが０であり、かつ、
（ｉ）ＸがＯまたはＳを表す場合、ｎおよびｐは、両方が０を表すものではなく、
（ｉｉ）ＸがＯを表し、かつ
●Ｒ２が、前記トリアジン環に対して３位にある単一のフルオロ基を表す場合、Ｒ３は、前記ベンゼン環の前記結合点に対して４位にある単一の−ＣＦ３基を表すものではなく、
●Ｒ２が、トリアジン環に対して３位および５位にある２つのクロロ基を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一の−ＯＣＦ３もしくはシアノ基を表すものではなく、
●Ｒ２が、トリアジン環に対して３位にある単一のクロロ基を表す場合、
（ａ）ｐは、０を表すものではない、もしくは
（ｂ）ｐが１を表す場合、Ｒ３は、前記ベンゼン環の前記結合点に対して４位にあるクロロ基を表すものではない、のいずれかであり、
●ｎが０を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一のフルオロ、クロロ、−ＣＦ３、シアノもしくはメチル基、または３位にあるクロロ基を表すものではなく、
（ｉｉｉ）ＸがＳを表し、かつ
●Ｒ２が前記トリアジン環に対して３位および５位にある２つのクロロ原子を表す場合、Ｒ３は、前記ベンゼン環の前記結合点に対して２位にある単一のエチル基、３位もしくは４位にある単一のエトキシ基、または４位にある単一のクロロ、ブロモ、シアノ、−ＣＦ３もしくはｔｅｒｔ−ブチル基を表すものではなく、
●Ｒ２が、トリアジン環に対して３位および５位にある２つのメチル基を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一のクロロもしくはブロモ基を表すものではなく、
●Ｒ２が、トリアジン環に対して２位および５位にある２つのメチル基を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一のメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基を表すものではなく、
●ｎが０を表す場合、Ｒ３は、前記ベンゼン環の前記結合点に対して４位にある単一のクロロ、メチル、シアノ、もしくはｔｅｒｔ−ブチル基を表すものではない、という条件での、請求項１〜１４のいずれか一項に定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、１つ以上のＧ１基で任意に置換されたフェニル；または１つ以上のＧ２基で任意に置換された５〜９員のヘテロアリール基を表す、請求項１〜１４のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、メチルを表し、
ｎが、１を表し、
Ｒ２が、ブロモ、１つ以上のフルオロ基で任意に置換された、直鎖または分岐Ｃ１−４アルキル；または、１つ以上のフルオロ基、４〜７員のヘテロシクリル環、もしくはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−５アルコキシを表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ヒト医学で使用するための、請求項１５〜１７のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１５〜１７のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および／または予防方法であって、それらを必要とする患者に薬学的に許容される塩を含む請求項１〜１７のいずれか一項で定義された化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、薬学的に許容される塩を含む請求項１〜１７のいずれか一項に定義された化合物の使用。
【請求項２２】
前記疾患が、（適宜）アルツハイマー病、うつ病、パーキンソン病、他のパーキンソン病様障害および／または他のタウオパチー、レビー小体型認知症、多発性硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、脳損傷、外傷性脳損傷、脳卒中、他の認知症障害、運動神経疾患、ピック病、脊髄損傷、低酸素性虚血損傷、認知機能障害、冠動脈疾患、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、シャルコーマリートゥース病、糖尿病性ニューロパシー、組織再生、糖尿病誘発性骨粗しょう症、運動機能、神経損傷、難聴、失明、後眼部疾患、前眼部疾患、ドライアイ疾患、神経栄養角膜炎、緑内障、高眼圧（ＩＯＰ）、網膜色素変性症、心的外傷後ストレス障害、ＷＡＧＲ症候群、プラダーウィリー症候群、嗅索疾患、嗅覚低下、嗅覚機能障害、不安、脆弱Ｘ症候群、先天性中枢性低換気症候群、強迫性障害、全身性不安障害、摂食障害、双極性障害、慢性疲労症候群、視神経脊髄炎、レット症候群、フリードリッヒ運動失調、および閉塞性睡眠時無呼吸−呼吸低下症候群からなる群から選択される、請求項１〜１８、２０または２１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法または使用。
【請求項２３】
前記疾患が、（適宜）アルツハイマー病、パーキンソン病、別のパーキンソン病様疾患、別のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動神経疾患、ピック病、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、およびレット症候群、後眼部疾患、および認知機能障害からなる群から選択される、請求項１〜１８または２０〜２２のいずれか一項に記載の使用のための化合物、方法または使用。
【請求項２４】
請求項１または２０〜２３のいずれか一項に定義された疾患／障害の治療または予防に使用するための、請求項１９に定義された薬学的組成物。
【請求項２５】
式ＩＩ、
2021514963.tif 000206
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｑ、Ｌ、ｍ、Ｒ３およびｐは、（適宜）請求項１５〜１７のいずれか一項で定義されたとおりである、式ＩＩの化合物とエトキシカルボニルイソシアネートとの反応の工程を含む、薬学的に許容される塩を含む請求項１５〜１７のいずれか一項に定義された化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト医学における特定の化合物の薬学的使用、そのような化合物を含む薬学的組成物、ならびに新規の薬学的に活性な化合物に関する。特に、本発明は、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および／または予防のための方法におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書内の明らかに以前に発行された文書の列挙または考察は、必ずしも、その文書が、先端技術の一部であるか、または一般共通の知識であると認識されるべきではない。
【０００３】
神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン４／５はすべてニューロトロフィンタンパク質ファミリーに属する。これらのホルモンは、トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）と呼ばれる受容体チロシンキナーゼのクラスを通じて作用する。Ｔｒｋに結合するリガンドは、キナーゼドメインの受容体の二量体化と自己リン酸化を開始し、受容体のキナーゼ活性を活性化する。これにより、ＴｒｋＡ（または他のＴｒｋ受容体のそれらと同等の残基）のＴｙｒ４９０、Ｔｙｒ７５１、およびＴｙｒ７８５で受容体がさらにリン酸化される結果をもたらす。このリン酸化は、受容体をＳＨＣアダプタータンパク質１（ＳＨＣ−１）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、およびホスホリパーゼＣγ１（ＰＬＣγ１）に共役させるアダプター結合部位をもたらす。アダプタータンパク質と受容体の共役は、例えば、神経突起身長および軸索伸長をもたらす、いくつかの異なる細胞事象を引き起こす。これらの受容体、およびそれらのシグナル伝達経路は、脳において、例えば、海馬神経発生、シナプス可塑性、および長期増強、シナプスのレベルでの記憶形成の根底にある提案されたメカニズムの多くの主要なプロセスにおいて極めて重要な役割を果たす。ＮＧＦ／ＴｒｋＡとＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ刺激シグナル伝達の両方も、ニューロンの生存と形態形成に必要である。
【０００４】
古典的なリガンド結合によるＴｒｋ受容体の活性化に加えて、ニューロトロフィンのシグナル伝達を調節できるリガンド非依存性の事象がある。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼの活性とチロシンホスファターゼの活性のバランスは、リン酸化受容体のレベルを複雑に調節する。したがって、ＰＴＰ−１Ｂまたは他のホスファターゼなどのタンパク質チロシンホスファターゼは、ニューロトロフィンのシグナル伝達を増加させ、Ｔｒｋ受容体および受容体チロシンキナーゼの時間的および空間的活性を調節することができる。
【０００６】
また、アデノシンおよびアデノシンアゴニストは、アデノシン２Ａ（Ａ２Ａ）受容体を必要とするメカニズムを介して、Ｔｒｋ受容体のリン酸化を媒介することができる。このＴｒｋ受容体のリン酸化はリガンド結合とは無関係であり、Ｔｒｋ受容体シグナル伝達の変調がいくつかの異なる機序によって達成できることを示唆している。
【０００７】
成長因子ファミリーの他の主要なメンバーは、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ１−２３）とインスリン成長因子（ＩＧＦ１−２）である。ＦＧＦは、それらの受容体（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４）への結合を介して、さまざまな細胞および組織の増殖および分化機序において主要な役割を果たし、血管新生、創傷治癒、胚発生、および様々な内分泌シグナル伝達経路などのプロセスに関与する。一方、ＩＧＦはインスリンと同様の分子構造を持ち、その受容体ＩＧＦ−１Ｒに結合して、小児期の成長に影響を及ぼし、成人でも同化作用を持ち続ける。これらの両方の因子は、アルツハイマー病などの中枢神経系（ＣＮＳ）の神経変性疾患の病因にも関与している（Ｌｉ  ＪＳら、Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ、２０１３  Ａｐｒ．８０（４）、３４１−４、およびＧａｓｐａｒｉｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３  Ａｕｇ．２６（８）：４０４−６）。
【０００８】
シナプス喪失と海馬体積の減少は、脳のアルツハイマー病の病理学的兆候であり、多くの研究は、シナプス喪失が疾患の認知機能低下の最良の神経解剖学的指標であることを示唆している。前脳基底部コリン作動性ニューロン（ＢＦＣＮ）は、ＡＤの病理に対して特に脆弱であると思われるニューロンの亜集団である。これらのニューロンの機能不全は、皮質および海馬の神経支配の深刻な喪失を引き起こし、ＡＤのコリン作動系の機能不全の原因となり得る（Ｂａｒｔｕｓ  ＲＴ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０００；１６３：４９５−５２９）。疾患の重度の皮質コリン作動性障害には、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）およびアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）活性の喪失も含まれる。前脳基底部コリン作動系はＮＧＦに依存しており、コリン作動性前脳基底核ニューロンは、ＮＧＦの受容体、すなわちＴｒｋＡを発現する主要な細胞群である。コリン作動性ニューロンの生存と機能におけるＮＧＦの役割は十分に確立されているが、研究では、この系によって媒介される神経保護／神経回復効果も示されており、例えば、動物において軸索切断されたコリン作動性突起は、ＴｒｋＡ活性化により救出可能であることが示されている（Ｌｕｃｉｄｉ−Ｐｈｉｌｌｉｐｉ  ＣＡ、Ｎｅｕｒｏｎ．、１９９６、１６（３）：６５３−６６３）。
【０００９】
ＡＤ患者の脳の初期の形態学的変化は、海馬の体積の減少である。ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ刺激シグナル伝達は、特に海馬ニューロンの生存と形態形成に必要であることが以前に示されている。さらに、ＢＤＮＦがニューロンの可塑性と長期増強（ＬＴＰ）に重要な役割を果たすことは広く受け入れられている。確かに、増え続けている実験的証拠は、増加したＢＤＮＦシグナル伝達が潜在的にＡＤの認知を改善できることを示唆している。アミロイドとタウの病理、すなわちＡＤの主要な神経病理学的特徴を発現するＡＤのトリプルトランスジェニックマウスモデルの脳への幹細胞の移植により、認知が改善される結果をもたらす（Ｂｌｕｒｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ  Ｍ、ＰＮＡＳ、２００９．１０６（３２）：ｐ．１３５９４−１３５９９）。機能獲得の研究では、組換えＢＤＮＦが神経幹細胞（ＮＳＣ）移植の有益な効果を模倣することが示されているため、この効果はＢＤＮＦによって媒介される。さらに、機能喪失の研究は、ＮＳＣ由来のＢＤＮＦの枯渇が認知の改善または海馬シナプス密度の回復に失敗することを示している。
【００１０】
ＴｒｋＡ／ＮＧＦおよびＴｒｋＢ／ＢＤＮＦシステムの強力な神経保護作用と神経回復作用を考えると、ニューロトロフィンシグナル伝達の小分子の正のモジュレーターは、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および他のパーキンソン病様障害を含むがこれらに限定されない神経変性を伴う多くの疾患の治療に有用である可能性がある。モジュレーターは、多発性硬化症を含むがこれに限定されない脱髄性疾患など、神経再生の増強が有益である疾患の治療にも使用できる。モジュレーターは、脊髄損傷、脳卒中、低酸素、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷などの損傷の前または後の神経保護のためにも使用できる。さらに、シナプス可塑性におけるこれらのニューロトロフィン系の重要な役割は、学習と記憶のプロセスを仲介すると考えられており、軽度の認知障害、認知症（血管性および変性性の混合型の認知症、初老性認知症、老人性認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺または皮質基底核変性症を含む）および統合失調症における認知機能障害などを含むがこれらに限定されない、認知機能が障害されている疾患にもモジュレーターを使用できることを示唆している。
【００１１】
最近のデータは、ＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ系が、メタボトロフィンとして機能する、すなわち、心血管代謝の恒常性（グルコースおよび脂質代謝、ならびにエネルギーバランス、心臓保護、および創傷治癒）の維持に関与し得ることも示唆している（Ｃｈａｌｄａｋｏｖ  Ｇ、Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｂｉｏｌ．２０１１  Ｊｕｎ．１４９（２）：２５７−６３）。実際、ＢＤＮＦとその受容体であるＴｒｋＢをコードする遺伝子の変異は、ヒトに重度の肥満を引き起こすことが示されている（Ｙｅｏ、ＧＳら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４、７、１１８７−１１８９）。したがって、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、メタボリックシンドロームなどの適応症も、ＮＧＦ／ＴｒｋＡおよびＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ指向療法から恩恵を受けることができる。
【００１２】
ニューロトロフィンシグナル伝達に関してもう１つ興味深い領域は、精神神経性障害である（Ｃａｓｔｒｅｎ  Ｅら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．２０１６  Ｊｕｌ  １５、３０１６９−３）。例えば、うつ病の患者は血清ＢＤＮＦレベルが低下しており、回復が成功した後に回復することが研究で明らかになっている（Ｓｈｉｍｉｚｕら、２００３、Ｓｅｎら、２００８）。さらに、いくつかの研究は、さまざまな抗うつ薬による長期治療が大脳皮質および海馬のＢＤＮＦ  ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルを増加させることを示している（Ｃａｌａｂｒｅｓｅら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１、２１５、ｐｐ．２６７−２７５）。また、脳へのＢＤＮＦの局所投与は、うつ病のような行動を減らし、抗うつ薬の効果を模倣することが示されている（Ｈｏｓｈａｗら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００５、１０３７、ｐｐ．２０４−２０８）。特に、ＢＤＮＦの役割はうつ病に限定されていないようである。それはまた、不安や統合失調症などの他の疾患にも関係している（Ｃａｓｔｒｅｎ  Ｅ．，Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１４、２２０、ｐｐ．４６１−４７９）。これらのデータは、ＮＧＦ／ＴｒｋＡやＢＤＮＦ／ＴｒｋＢなどのニューロトロフィン系を標的とする療法が、うつ病、統合失調症、不安を含むがこれらに限定されない幾つかの神経精神障害に治療効果を有し得ることを示唆している。
【００１３】
ＮＧＦとＢＤＮＦが神経の恒常性において神経保護効果と神経修復効果と組み合わせて重要な役割を果たすという発見により、これらの経路は、中枢神経系および末梢神経系の疾患の治療のための薬物介入の候補として非常に適したものとなる。ただし、ＢＤＮＦとＮＧＦは、それらの薬物動態特性、投与の難しさ、および血液脳関門を通過する能力が限られているため、理想的な薬剤候補とはならない。これにより、ＮＧＦまたはＢＤＮＦのペプチド、環化ペプチド、ペプチド模倣物、小分子アゴニストまたは選択的モジュレーターを同定するいくつかの試みが行われた。ガンボジックアミド（およびその類似体）、デオキシゲドニン、および７，８−ジヒドロキシフラボンなどのいくつかの天然物は、ＴｒｋＡまたはＴｒｋＢアゴニストとして作用することが実証されている。さらに、三環系抑制剤であるアミトリプチリンは、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢアゴニストであることも示されている。しかしながら、現在市場に出ている特定のＴｒｋＡまたはＴｒｋＢアゴニストはない。したがって、神経障害および非神経障害の両方の治療のために、ＴｒｋＣ、ＦＧＦＲ１および／またはＩＧＦ１Ｒ、および任意で他の受容体チロシンキナーゼと組み合わせて、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢ受容体を刺激または調節する能力を有する小分子化合物に対する必要性が当技術分野では満たされていない。効力が改善され、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢ受容体への選択性が改善された化合物が依然として必要とされている。
【００１４】
ＢＤＮＦ生成は、ＢＤＮＦ遺伝子（ｒｓ６２６５）内の多型によって影響を受ける可能性があり、コドン６６でバリン（Ｖａｌ）からメチオニン（Ｍｅｔ）への置換（Ｖａｌ６６Ｍｅｔ）を引き起こす。この多型は、白人の約３０％、アジアの人口では最大７０％に見られる。１つまたは２つのＭｅｔ対立遺伝子の存在は、対象のＢＤＮＦ産生の低下に関連している。このＢＤＮＦ産生の低下は、認知機能の低下と海馬の体積の減少につながる可能性がある。
【００１５】
Ｂｏｏｔｓら（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０１７、８８、１−９）による研究では、散発的なアルツハイマー病に罹患し、ＢＤＮＦ  Ｍｅｔ対立遺伝子を保有する対象は、非キャリアよりもエピソード記憶および実行機能が急激に低下することが実証された。家族性アルツハイマー病のＶａｌ６６Ｍｅｔ患者では、記憶力の低下と海馬機能の低下も観察されている（Ｌｉｍら、Ｂｒａｉｎ、２０１６、１３９（１０）、２７６６−２７７７）。同じ研究はまた、この患者群の脳脊髄液中のタウタンパク質およびリン酸化タウタンパク質の増加を示した。前臨床または臨床アルツハイマー病を伴う対象における記憶の低下は、アミロイド斑の負荷が増大することにより悪化し、したがって、Ｖａｌ６６Ｍｅｔ多型を有する患者のＢＤＮＦの効果を増強することにより、疾患のさまざまな段階でアルツハイマー病を治療することが可能であることを示唆している。このような治療は、神経保護と認知機能の向上につながる可能性がある。
【００１６】
したがって、一般に、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患、特にアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療および／または予防に有用な代替および／またはより効果的な化合物が依然として必要である。
【００１７】
トルトラズリル（１−メチル−３−（３−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェノキシ｝フェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン；Ｂａｙｃｏｘ（登録商標））は、イソスポリア症、トキソプラズマ症、ネオスポロラ症、およびウマ原虫性髄膜脳炎などのコクシジウム感染症を治療するために獣医学で使用されるトリアジン系の抗原虫性化合物である。
【００１８】
Ｓｕｚｕｋｉらによる最近の研究（ＦＥＢＳ  Ｏｐｅｎ  Ｂｉｏ  ２０１６、６  ４６１−４６８）では、トルトラズリルがβ−アミロイドオリゴマーのエフリンＢ型受容体２（ＥｐｈＢ２；記憶および学習機能の役割を果たすと理解されている受容体）への結合を３０％阻害することが報告された。しかし、この受容体での選択性の欠如のため、それは、アルツハイマー病の治療のための潜在的な候補化合物としてさらなる研究のために選択されなかった。
【００１９】
他のフェニル−１，３，５−トリアジン誘導体は、第ＵＳ３，９３３，８１４号、第ＳＥ４０２  １０３号、第ＤＥ  ３  ４０８  ７６８  Ａ１号、第ＥＰ  ０  ０８１  １４２  Ａ２号および第２７９  ２１９  Ａ１号などのいくつかの古い特許文書において、獣医学における同様の使用について開示されている。これらの文書のいずれかに開示されている化合物のいずれかが、それ自体がヒト患者の治療に使用される可能性があるという示唆はなく、その化合物が、アルツハイマー病などのニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および／または予防において有用である可能性があることは確かではない。
【００２０】
現在、驚くべきことに、特定の４−置換フェニル−１，３，５−トリアジン誘導体は、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを含む）およびＩＧＦ１Ｒおよび／またはＦＧＦＲ１などの受容体チロシンキナーゼの正のモジュレーターであり、したがって、アルツハイマー病などのニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療のためにそれらに有用性を付与する特性を有することが見出された。それらの作用様式の結果として、化合物は、アルツハイマー病などの障害、例えば、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者での使用のための治療薬として特に適していると考えられている。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明によれば、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および／または予防のための方法における使用のための、式Ｉの化合物であって、
2021514963.tif 000003
式中、
Ｒ１は、メチル；１つ以上のＧ１基で任意に置換されたフェニル；または１つ以上のＧ２基で任意に置換された５〜９員のヘテロアリール基を表し、
Ｇ１は、ハロ；１つ以上のＧａ１基で任意に置換されたフェニル；１つ以上のＧａ２基で任意に置換されたフェノキシ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ１）Ｒａ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）Ｒａ４、１つ以上のＧａ３基で任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環；１つ以上のＧａ４基で任意に置換された５〜６員のヘテロアリール基；Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を表し、後者の２つの基は１つ以上のフルオロ原子で任意に置換されてもよく、または任意の２つのＧ１基が一緒に結合して、５〜６員のヘテロシクリル環を形成してもよく、これは、１つ以上のＧａ５基で任意に置換されてもよく、
Ｇ２は、ハロ；１つ以上のＧａ６基で任意に置換されたフェニル；１つ以上のＧａ７基で任意に置換されたフェノキシ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ５）Ｒａ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）Ｒａ８；１つ以上のＧａ８基で任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環；Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を表し、後者の２つの基は１つ以上のフルオロ基で任意に置換されてもよく、
ｎは、０、１、または２を表し、
Ｒ２は、ハロ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ９）Ｒａ１０；１つ以上のＧａ９基で任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環；もしくは１つ以上のＧａ１０基で任意に置換されたフェニル基を表し、後者の２つの基（すなわち、任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環および任意に置換されたフェニル基）は、式Ｉの化合物中の関連するフェニル基にＯ原子を介して任意に結合されており；またはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル基を表し、後者の３つの基は、１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換されてもよく、および／もしくは１つ以上のＧａ１１基で任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環で任意に置換されており；または１つ以上のＧａ１２基で任意に置換されたフェニル基を表し、
ｑは、０、１、または２を表し、
Ｑは、−Ｎ−または−ＣＨ−を表し、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）Ｒ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−を表し、
ｍは、０または１を表し、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−を表し、
ｐは、０〜１を表し、
Ｒ３はハロ；ヒドロキシ；シアノ；またはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシを表し、各アルキル基もしくはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロ基で任意に置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−２アルキルを表し、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒａ１１、およびＲａ１２は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１−３アルキルを表し、または
Ｒａ１およびＲａ２、Ｒａ３およびＲａ４、Ｒａ５およびＲａ６、Ｒａ７およびＲａ８、Ｒａ９およびＲａ１０、ならびにＲａ１１およびＲａ１２は、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、４〜７員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
Ｇａ１、Ｇａ２、Ｇａ４、Ｇａ６、Ｇａ７、Ｇａ１０、およびＧａ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−２アルキルまたはハロを表し、
Ｇａ３、Ｇａ５、Ｇａ８、Ｇａ９、およびＧａ１１はそれぞれ独立して、Ｃ１−２アルキル、ハロまたは＝Ｏを表し、
Ｒ２基は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれか１つと一緒に結合して、４〜７員のヘテロシクリル環、または５〜６員のヘテロアリールを形成してもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、Ｇ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｇ３は、ハロ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシを表す、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２２】
言及され得る式Ｉの化合物は、Ｇ１が、ハロ；１つ以上のＧａ１基で任意に置換されたフェニル；１つ以上のＧａ２基で任意に置換されたフェノキシ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ１）Ｒａ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）Ｒａ４、１つ以上のＧａ３基で任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環；１つ以上のＧａ４基で任意に置換された５〜６員のヘテロアリール基；Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を表し、後者の２つの基は１つ以上のフルオロ原子で任意に置換されてもよく、または任意の２つのＧ１基が一緒に結合して、５〜６員のヘテロシクリル環を形成してもよく、これは、１つ以上のＧａ５基で任意に置換されてもよく、
Ｇａ１、Ｇａ２およびＧａ４がそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、またはクロロを表し、
Ｇａ３およびＧａ５はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたは＝Ｏを表す、ものを含む。
【００２３】
言及され得る式Ｉのさらなる化合物は、Ｇ１が、ハロ；フェニル；フェノキシ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ１）Ｒａ２；４〜７員のヘテロシクリル環；Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ原子で任意に置換されているか、または任意の２つのＧ１基が一緒に結合して、５〜６員のヘテロシクリル環を形成してもよい、ものを含む。
【００２４】
言及され得る式Ｉの化合物は、Ｇ２が、ハロ；１つ以上のＧａ６基で任意に置換されたフェニル；１つ以上のＧａ７基で任意に置換されたフェノキシ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ５）Ｒａ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ７）Ｒａ８、１つ以上のＧａ８基で任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環；Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を表し、後者の２つの基は１つ以上のフルオロ基で任意に置換されてもよく、
Ｇａ６、Ｇａ７およびＧａ４がそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、またはクロロを表し、
Ｇａ８が、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたは＝Ｏを表す、ものを含む。
【００２５】
言及され得る式Ｉのさらなる特定の化合物は、Ｇ２が、ハロ；フェニル；フェノキシ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ３）Ｒａ４；４〜７員のヘテロシクリル環；Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ原子で任意に置換されている、ものを含む。
【００２６】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ２が、ハロ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ９）Ｒａ１０；１つ以上のＧａ９基で任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環；もしくは１つ以上のＧａ１０基で任意に置換されたフェニル基を表し、後者の２つの基（すなわち、任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環および任意に置換されたフェニル基）は、式Ｉの化合物中の関連するフェニル基にＯ原子を介して任意に結合されており；またはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル基を表し、後者の３つの基は、１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換されてもよく、および／もしくは１つ以上のＧａ１１基で任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環で任意に置換されており；または１つ以上のＧａ１２基で任意に置換されたフェニル基を表し、
Ｇａ９およびＧａ１１はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたは＝Ｏを表し、
Ｇａ１０およびＧａ１２はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、クロロを表し、
ｑが、０または２を表す、ものを含む。
【００２７】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ２が、ハロ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ９）Ｒａ１０；１つ以上のＧａ９基で任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環；もしくは１つ以上のＧａ１０基で任意に置換されたフェニル基を表し、後者の２つの基（すなわち、任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環および任意に置換されたフェニル基）は、式Ｉの化合物中の関連するフェニル基にＯ原子を介して任意に結合されており；またはＣ１−６アルキル基、もしくはＣ１−６アルコキシ基を表し、後者の２つの基は、１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換されてもよく、および／もしくは１つ以上のＧａ１１基で任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環で任意に置換されており；または１つ以上のＧａ１２基で任意に置換されたフェニル基を表し、および
Ｇａ９およびＧａ１１はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたは＝Ｏを表し、
Ｇａ１０およびＧａ１２はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロ、クロロを表す、ものを含む。
【００２８】
言及され得る式Ｉのより特定の化合物は、Ｒ２が、ハロ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ９）Ｒａ１０；４〜７員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の２つの基は、式Ｉの化合物中の関連するフェニル基にＯ原子を介して任意に結合されており；または、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基を表し、後者の２つの基は、１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換されるか、および／または４〜７員のヘテロシクリル環もしくはフェニル基で任意に置換されている、ものを含む。
【００２９】
したがって、言及され得る式Ｉの化合物には、Ｑが−ＣＨ−を表すものが含まれる。
【００３０】
疑義を避けるためであるが、Ｑが−ＣＨ−を表す場合、その位置は、本明細書で定義されたＲ２基で任意に置換され得る（すなわち、Ｑは、−ＣＨ−または−ＣＲ２−を表してもよい）。
【００３１】
言及され得る式Ｉの他の化合物には、Ｑが−Ｎ−を表すものが含まれる。
【００３２】
さらに、式Ｉの化合物が提供され、ここで、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であって、
2021514963.tif 000004
式中、
Ｒ１は、メチル；１つ以上のＧ１基で任意に置換されたフェニル；または１つ以上のＧ２基で任意に置換された５〜９員のヘテロアリール基を表し、
Ｇ１は、ハロ；フェニル；フェノキシ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ１）Ｒａ２；４〜７員のヘテロシクリル環；Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、後者の２つの基は、１つ以上のフルオロ原子で任意に置換されているか、または任意の２つのＧ１基が一緒に結合して、５〜６員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
Ｇ２は、ハロ；フェニル；フェノキシ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ５）Ｒａ６；４〜７員のヘテロシクリル環；Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、後者の２つの基が、１つ以上のフルオロ原子で任意に置換されており、
ｎは、０、１、または２を表し、
Ｒ２が、ハロ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ９）Ｒａ１０；４〜７員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の２つの基は、前記式Ｉの化合物中の前記関連するフェニル基にＯ原子を介して任意に結合されており；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基を表し、後者の２つの基は、１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換されるか、および／または４〜７員のヘテロシクリル環もしくはフェニル基で任意に置換されており、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）Ｒ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−を表し、
ｍは、０または１を表し、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−を表し、
ｐは、０〜１を表し、
Ｒ３はハロ；ヒドロキシ；シアノ；またはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシを表し、各アルキル基もしくはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロ基で任意に置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−２アルキルを表し、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒａ１１、およびＲａ１２は、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１−３アルキルを表し、または
Ｒａ１およびＲａ２、Ｒａ５およびＲａ６、Ｒａ９およびＲａ１０、Ｒａ１１およびＲａ１２は、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、４〜７員のヘテロシクリル環を形成してもよく、
Ｒ２基は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちのいずれか１つと一緒に結合して、４〜７員（好ましくは、５〜６員）のヘテロシクリル環、または５〜６員（好ましくは、５員）のヘテロアリールを形成してもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、Ｇ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｇ３は、ハロ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシを表す、
式Ｉａの化合物およびその薬学的に許容される塩であり、
および任意に、アジュバント、希釈剤または担体などの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤。
【００３３】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および／または予防のための方法において使用するための、言及され得る式Ｉａの化合物を含む式Ｉの化合物は、
Ｒ２が、ハロ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ９）Ｒａ１０；４〜７員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の２つの基は、前記式Ｉの化合物中の前記関連するフェニル基にＯ原子を介して任意に結合されており；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基を表し、後者の２つの基は、１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換されるか、および／または４〜７員のヘテロシクリル環もしくはフェニル基で任意に置換されており、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ９、およびＲａ１０は、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１−３アルキルを表し、または
ｏｒ
Ｒａ１およびＲａ２、Ｒａ５およびＲａ６、ならびにＲａ９およびＲａ１０は、独立して、それらが結合している原子と共に、一緒に結合して、４〜７員のヘテロシクリル環を形成してもよい、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３４】
疑義を避けるためであるが、当業者は、特定の基が本明細書において浮動結合を介して環系に結合している（すなわち、結合は、環内の特定の原子に結合しているものとして示されていない）ものとして示されている場合、関連する基は、関連する環系（つまり、浮動結合が終了する環）内の任意の適切な原子に結合できる。
【００３５】
当業者は、Ｒ２基がＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれか１つと一緒に結合して４〜７員の複素環または５〜６員のヘテロアリール環を形成する場合に、この環は、Ｒ２が結合しているベンゼン環に縮合する（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環はベンゼン環と組み合わせて、８〜１１員（例えば、９員）のヘテロアリール基を構成する）ことを理解するであろう。
【００３６】
Ｒ１がメチルを表し、ｍが０であり、かつ
（ｉ）ＸがＯまたはＳを表す場合、ｎおよびｐは、両方が０を表すものではなく、
（ｉｉ）ＸがＯを表し、かつ
●Ｒ２が、トリアジン環に対して３位にある単一のフルオロ基を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の前記結合点に対して４位にある単一の−ＣＦ３基を表すものではなく、
●Ｒ２が、トリアジン環に対して３位および５位にある２つのクロロ基を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一の−ＯＣＦ３もしくはシアノ基を表すものではなく、
●Ｒ２が、トリアジン環に対して３位にある単一のクロロ基を表す場合、
（ａ）ｐは、０を表すものではない、もしくは
（ｂ）ｐが１を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にあるクロロ基を表すものではない、のいずれかであり、
●ｎが０を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一のフルオロ、クロロ、−ＣＦ３、シアノもしくはメチル基、または３位にあるクロロ基を表すものではなく、
（ｉｉｉ）ＸがＳを表し、かつ
●Ｒ２が、トリアジン環に対して３位および５位にある２つのクロロ原子を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して２位にある単一のエチル基、３位または４位にある単一のエトキシ基、または４位にある単一のクロロ、ブロモ、シアノ、−ＣＦ３もしくはｔｅｒｔ−ブチル基を表すものではなく、
●Ｒ２が、トリアジン環に対して３位および５位にある２つのメチル基を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一のクロロもしくはブロモ基を表すものではなく、
●Ｒ２が、トリアジン環に対して２位および５位にある２つのメチル基を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一のメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基を表すものではなく、
●ｎが０を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一のクロロ、メチル、シアノ、もしくはｔｅｒｔ−ブチル基を表すものではない、という条件での、本明細書で前記のように定義された式Ｉａの化合物を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩がさらに提供される。
【００３７】
Ｒ１がメチルを表し、ｍが０であり、かつ
（ｉｖ）ＸがＯまたはＳを表す場合、ｎおよびｐは、両方が０を表すものではなく、
（ｖ）ＸがＯを表し、かつ
●Ｒ２が、トリアジン環に対して３位にある単一のフルオロ基を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の前記結合点に対して４位にある単一の−ＣＦ３基を表すものではなく、
●Ｒ２が、トリアジン環に対して３位および５位にある２つのクロロ基を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一の−ＯＣＦ３を表すものではなく、
●Ｒ２が、トリアジン環に対して３位にある単一のクロロ基を表す場合、
（ｃ）ｐは、０を表すものではない、もしくは
（ｄ）ｐが１を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にあるクロロ基を表すものではない、のいずれかであり、
●ｎが０を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一のフルオロ、クロロ、−ＣＦ３、シアノもしくはメチル基、または３位にあるクロロ基を表すものではなく、
（ｖｉ）ＸがＳを表し、かつ
●Ｒ２が、トリアジン環に対して３位および５位にある２つのクロロ原子を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して２位にある単一のエチル基、３位または４位にある単一のエトキシ基、または４位にある単一のクロロ、ブロモ、シアノ、−ＣＦ３もしくはｔｅｒｔ−ブチル基を表すものではなく、
●Ｒ２が、トリアジン環に対して３位および５位にある２つのメチル基を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一のクロロもしくはブロモ基を表すものではなく、
●Ｒ２が、トリアジン環に対して２位および５位にある２つのメチル基を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一のメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基を表すものではなく、
●ｎが０を表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一のクロロ、メチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチル基を表すものではない、という条件での、本明細書で前記のように定義された式Ｉａの化合物を含む式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩がさらに提供される。
【００３８】
当業者は、本明細書で使用される場合、ベンゼン環の結合点への言及は、関連する置換基が式Ｉの化合物で定義された関連する必須構造特徴に結合するベンゼン環の結合点を指すことを理解するであろう。Ｒ３が結合しているベンゼン環の場合、ベンゼン環の結合点は、Ｘ基または存在する場合はＬ基に結合している原子を指す。
【００３９】
トリアジン環に対するＲ２置換基の位置への言及は、ベンゼン環（すなわち、ベンゼン環が結合している原子）の式Ｉの化合物における必須の１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリオン環に対する結合点に対する関連する置換基の位置を指すと理解され得る。
【００４０】
上記で提供された定義のいずれかで定義された式Ｉａの化合物を含む式Ｉの化合物（その薬学的に許容される塩を含む）は、以下集合的に「本発明の化合物」と呼ばれる。
【００４１】
言及され得る式Ｉａの化合物（すなわち、本発明の化合物）を含む式Ｉの化合物は、式中、Ｒ１がメチルを表す場合に、
（ｉ）ｎおよびｐの両方は、０を表すものではなく、
（ｉｉ）ＸがＯを表す場合、
Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一のフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、−ＣＦ３、もしくは−ＯＣＦ３基、または３位にある単一のクロロ基を表すものではなく；あるいは
Ｒ２は、トリアジン環に対して３位にある単一のクロロ基を表すものではなく、
（ｉｉｉ）ＸがＳを表す場合、Ｒ３は、ベンゼン環の結合点に対して４位にある単一のクロロ、ブロモ、−ＣＦ３、シアノ、メチル、エトキシ、またはｔｅｒｔ−ブチル基、３位にある単一のエトキシ基、または２位にある単一のエチル基を表すものではない、
化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００４２】
本発明の特定の化合物は、新規であり、かつ／または以前にヒト医学で使用されておらず、したがって、本発明のさらなる一実施形態では、本明細書で定義された式Ｉａの化合物を含む式Ｉの化合物が提供される。
【００４３】
ヒトの医療においておよび／または医薬品として使用されるための、式Ｉａの化合物を含む式Ｉの化合物がさらに提供される。
【００４４】
疑義を避けるためであるが、当業者は、明細書中での本発明の特定の態様の化合物（例えば、前記で定義したような式Ｉの化合物を指す本発明の任意の態様）への言及は、その全ての実施形態および特定の特徴への言及を含み、その実施形態および特定の特徴を組み合わせて、さらなる実施形態が形成されてもよいことを理解するだろう。
【００４５】
他に示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００４６】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意選択的に溶媒中、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的な技法を使用して（例えば、真空下、凍結乾燥または濾過によって）、該溶媒または該媒体を除去することによって形成されてもよい。塩はまた、例えば、適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することなどによって、当業者に知られている技術を用いて、調製されてもよい。
【００４７】
言及され得る特定の酸付加塩としては、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン塩（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩ塩などを含む塩化物塩、臭化物塩またはヨウ化物塩）、スルホネート塩（例えば、ベンゼンスルホネート塩、メチル−、ブロモ−、またはクロロ−ベンゼンスルホネート塩、キシレンスルホネート塩、メタンスルホネート塩、エタンスルホネート塩、プロパンスルホネート塩、ヒドロキシエタンスルホネート塩、１−もしくは２−ナフタレンスルホネート塩、または１，５−ナフタレンジスルホネート塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、または硝酸塩などが含まれる。
【００４８】
言及され得る特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、または他の金属（ＡｌおよびＺｎ塩など）、有機塩基（ベンザチン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プロカイン、およびリジンなど）、ならびに無機塩基（アンモニアおよび水酸化アルミニウムなど）と共に形成される塩が含まれる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が含まれ、また最も具体的には、Ｋ塩およびＮａ塩が含まれる。
【００４９】
疑義を避けるためであるが、本発明の化合物は固体として存在してもよく、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶および部分結晶形を含み、油として存在してもよい。本発明の化合物が結晶および部分結晶形で存在する場合、このような形態は溶媒和物を含んでもよく、これも本発明の範囲に含まれる。
【００５０】
疑義を避けるためであるが、本発明の化合物は、溶液中（すなわち、適切な溶媒中の溶液中）にも存在し得る。例えば、本発明の化合物は水溶液中に存在してもよく、その場合、本発明の化合物はその水和物の形態で存在してもよい。
【００５１】
本発明の化合物は、二重結合を含んでいてもよく、したがって、別記されない限り、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。別に特定されない限り、そのような異性体およびそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【００５２】
本発明の化合物は、互変異性を示してもよい。全ての互変異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる（特にその単離を可能とするのに十分な安定性を有するもの）。
【００５３】
本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示してもよい（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存在する）。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離されてもよい。種々の立体異性体（すなわちエナンチオマー）は、慣用的な、例えば、分別結晶化またはＨＰＬＣなどの技法を用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離されてもよい。代替的には、所望のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、適切な光学活性をもつ出発物質から、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発物質とその後適切な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応により、誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解、例えば、ホモキラル酸で処理した後、ジアステレオマー誘導体をクロマトグラフィーなどの慣用的手段によって分離する）により、または適切なキラル試薬またはキラル触媒と反応させることにより、得られてもよく、これらの方法およびプロセスの全ては当業者に知られた全ての条件下で行われることができる。別に特定されない限り、全ての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５４】
別記されない限り、本明細書で定義されたＣ１−ｚアルキル基、およびＣ１−ｚアルコキシ基のアルキル部分（式中、両方の場合において、ｚは範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、または十分な数（すなわち、適切な場合、最低２個または３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状および／または環状であってもよい（したがって、Ｃ３−ｚシクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、そのような基は部分的に環状であってもよい（したがって、Ｃ４−ｚ部分的シクロアルキル基を形成する）。例えば、言及され得るシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。同様に、言及され得る部分環状アルキル基（「部分シクロアルキル」基と呼ばれることもある）には、シクロプロピルメチルが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、そのような基は、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であってもよい。疑義を避けるためであるが、言及され得る特定のアルキル基には、直鎖（すなわち、分岐および／または環状ではない）アルキル基が含まれる。
【００５５】
疑義を避けるためであるが、本明細書に記載のアルキルおよびアルコキシは、リンカー基（すなわち、記載の化合物の２つ以上の部分を結合する基）としても機能してもよく、この場合、このような基は「アルキレン」、「オキシアルキレン」などと呼ばれてもよい。
【００５６】
疑義を避けるためであるが、本明細書中で使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者に理解されるようにそれらの通常の意味をとり得る。言及され得る特定のヘテロ原子には、リン、セレン、テルル、シリコン、ホウ素、酸素、窒素および硫黄（例えば、酸素および窒素などの酸素、窒素および硫黄）が含まれる。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」環または基という用語は、非芳香族単環式および多環式（例えば、二環式）複素環式環または基（十分な数の原子を含む場合は、これらの基は架橋されていてもよい）を指し、少なくとも１つ（例えば、１〜４つ）の環系の原子は炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であり、その中で、環系の原子の総数は、本明細書で先に特定されたとおりである。さらに、そのようなヘテロシクリル基は、飽和であって、ヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは１つ以上の炭素−炭素または可能な場合は炭素−ヘテロ原子もしくはヘテロ原子−ヘテロ原子の二重および／または三重結合を含有する不飽和であって、例えば、Ｃ２−ｚ（例えば、Ｃ４−ｚ）ヘテロシクロアルケニル（式中、ｚは範囲の上限である）またはＣ７−ｚヘテロシクロアルキニル基を形成してもよい。
【００５８】
疑義を避けるためであるが、当業者は、本発明の化合物の一部を形成し得るヘテロシクリル基が、当業者に知られているように、化学的に得られるものであることを理解するであろう。７−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、２，３−ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む），ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニル等などの様々なヘテロシクリル基が当業者に周知である。
【００５９】
ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子上に位置してもよい。さらに、置換基が別の環状化合物である場合、環状化合物は、ヘテロシクリル基上の単一の原子を介して結合して、スピロ環状化合物を形成してもよい。ヘテロアリール基の結合点は、（適切な場合）さらなるヘテロ原子（窒素原子など）、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を含む、環系内の任意の適切な原子を介してもよい。ヘテロシクリル基は、当業者に知られているように、Ｎ−またはＳ−酸化型であってもよい。
【００６０】
疑義を避けるためであるが、本明細書で利用され得るような多環式（例えば、二環式または三環式）基（例えば、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基（例えば、ヘテロシクリル）の文脈で使用する場合）への任意の言及は、そのような環を非環状の鎖（すなわち、直鎖または分岐鎖）に変換するために少なくとも２つの切断が必要とされ得る環系を指し、そのような切断の最小の数は、定義された環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、その環を直鎖に変換するために最低２つの切断が必要とされ得ることを示してもよい）。疑義を避けるためであるが、二環式という用語は（例えば、アルキル基の文脈で使用される場合）、２環系の第２の環が第１の環の２つの隣接する原子の間に形成されている基；非隣接原子がアルキル（２つの部分を連結する場合、アルキレンと呼ばれることもある）基（１つ以上のヘテロ原子を任意に含有する）によって連結される基であって、ブリッジと呼ばれることもある基；または第２の環が単一の原子に結合している基であって、スピロ化合物と呼ばれることもある基、を指すことができる。
【００６１】
言及され得る特定のヘテロシクリル基には、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル（例えば、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）、アゼチジニル（例えば、アゼチジン−１−イル）、オキセタニル（例えば、オキセタン−３−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１イルもしくはピペラジン−４−イル）、アゼパニル（例えば、アゼパン−１−イル）、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン−２−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１イル）、およびジアゼパニル（例えば、１，４−ジアゼパン−１−イル）が含まれる。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」（ヘテロ芳香族とも呼ばれることもある）への言及は、１つ以上のヘテロ原子（酸素、窒素および／または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子など）を含有するヘテロ芳香族基を指してもよい。そのようなヘテロアリール基は、１つ、２つ、または３つの環を含むことができ、そのうちの少なくとも１つは芳香族である（その芳香環（複数可）は、１つ以上のヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい）。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系内の任意の適切な原子上に（例えば、適切なＮ原子上に）位置してもよい。
【００６３】
ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、（適切な場合）ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子を介していてもよい。二環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基は、１つ以上のさらなる芳香族または非芳香族複素環に縮合したベンゼン環を含むことができ、その場合、多環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ベンゼン環またはヘテロアリール／ヘテロ芳香族またはヘテロシクリル環を含む任意の環を介していてもよい。
【００６４】
疑義を避けるためであるが、当業者は、本発明の化合物の一部を形成し得るヘテロアリール基が、当業者に知られているように、化学的に得られるものであることを理解するであろう。様々なヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、チエノチオフェニル、ピリミジニル、フロピリジニル、インドリル、アザインドリル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびプリニルなどが、当業者に周知であろう。
【００６５】
疑義を避けるためであるが、ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の酸化物（例えば、Ｎ−オキシド）も本発明の範囲内に含まれる。
【００６６】
上記のように、ヘテロアリールには、一方の環が芳香族である（他方が芳香族であってもなくてもよい）多環式（例えば二環式）基が含まれる。したがって、言及され得る他のヘテロアリール基には、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール、３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、チオクロマニルなどの基が含まれる。
【００６７】
芳香族基は、芳香族性を可能にする適切な数の二重結合をその中に含む環状基として表すことができる。
【００６８】
本発明はまた、１つ以上の原子が、通常自然界で見出される（または自然界で最も豊富に存在するものの）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実はあるが、本明細書に記載されたものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、重水素化化合物、すなわち１個以上の水素原子が水素同位体重水素で置き換えられた化合物も含む。
【００６９】
疑義を避けるためであるが、本発明の化合物中の２個以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は決して相互に依存しない。例えば、２つ以上のハロ基が存在する状況では、それらの基は同じであっても異なっていてもよい（例えば、２つのクロロ基、またはフルオロ基とクロロ基）。同様に、２つ以上のアルキル基が存在する場合、問題の基は、それらの炭素原子の数および／またはそれらが線状分岐であるかそうでないかに関して、同じであっても異なっていてもよい。
【００７０】
また、疑義を避けるためであるが、「４〜７員」などの用語が本明細書で使用される場合、これは当業者によって４、５、６、および７員を包括的に意味すると理解されよう。特に明記しない限り、本明細書で使用されている他のそのような用語にも同じ考え方が適用される。
【００７１】
さらに疑義を避けるためであるが、置換基自体が１つ以上の置換基で任意に置換されると指定されている場合（例えば、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されているフェニル）、これらの置換基は可能な場合は同じまたは異なる原子上に位置することができる。そのような任意の置換基は、その任意の適切な数で存在してもよい（例えば、関連する基は、１つ以上のそのような置換基で、例えば、１つのそのような置換基で置換されてもよい）。
【００７２】
疑義を避けるためであるが、基が任意に置換されていると本明細書で言及される場合、そのような任意の置換基は存在しなくてもよい（すなわち、そのような任意の置換基への言及が除去されてもよい）ことが特に意図され、その場合、任意に置換された基は、非置換として言及され得る。
【００７３】
疑義を避けるためであるが、当業者であれば、本発明の主題である本発明の化合物には、入手可能なもの、すなわち、安定な形態で調製され得るものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物は、単離、例えば反応混合物から有用な純度までの単離を切り抜けて存続するのに十分に頑強な化合物を含む。
【００７４】
言及され得る本発明の化合物には、以下：
Ｒ１は、メチルを表すものではなく、すなわち、Ｒ１は、１つ以上のＧ１基で任意に置換されたフェニル；または１つ以上のＧ２基で任意に置換された５〜９員のヘテロアリール基を表し、
ｎおよびｐの両方は、０を表すものではなく、または
ｎは２を表すものではなく、すなわち、ｎは、０または１を表す。
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ１が、１つ以上のＧ１基で任意に置換されたフェニルを表すものが含まれる。
【００７５】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ１がフェニルを表す場合、任意のＧ１置換基が以下のうちの１つ以上（好ましくは１つ）であるものを含む：
ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、
フェノキシ、
Ｎ（Ｒａ１）Ｒａ２、式中、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ、ＨまたはＣ１−２アルキルを表すか、または好ましくは、一緒に結合してモルホリン−４−イル基などの６員ヘテロシクリル基を形成する、
Ｃ１−４アルキル、この後者の基は１つ以上のフルオロ基で任意に置換される、またはＣ１−２アルコキシ基、および／または
Ｃ１−２アルコキシ、この後者の基は、１つ以上のフルオロ基で任意に置換される。
【００７６】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ１がフェニルを表す場合、任意のＧ１置換基が以下のうちの１つ以上（好ましくは１つ）であるものを含む：
ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、
フェノキシ、
Ｎ（Ｒａ１）Ｒａ２、式中、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ、ＨまたはＣ１−２アルキルを表すか、または好ましくは、一緒に結合してモルホリン−４−イル基などの６員ヘテロシクリル基を形成し、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）Ｒａ４、式中、Ｒａ３およびＲａ４はそれぞれ、ＨまたはＣ１−２アルキルを表すか、一緒に結合して４〜６員（例えば、４員）のヘテロシクリル基を形成する、
Ｃ１−４アルキル、この後者の基は１つ以上のフルオロ基で任意に置換される、またはＣ１−２アルコキシ基、および／または
Ｃ１−２アルコキシ、この後者の基は、１つ以上のフルオロ基で任意に置換される。
【００７７】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ１がフェニルを表す場合、任意のＧ１置換基が以下のうちの１つ以上（好ましくは１つ）であるものを含む：
ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、
フェノキシ、
５〜６員のヘテロアリール基、この基は、１つ以上（好ましくは１つ）のメチル基で任意に置換されている、
Ｎ（Ｒａ１）Ｒａ２、式中、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ、ＨまたはＣ１−２アルキルを表すか、または好ましくは、一緒に結合してモルホリン−４−イル基などの６員ヘテロシクリル基を形成する、
Ｃ１−４アルキル、この後者の基は１つ以上のフルオロ基で任意に置換される、またはＣ１−２アルコキシ基、および／または
Ｃ１−２アルコキシ、この後者の基は、１つ以上のフルオロ基で任意に置換される。
【００７８】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ１がフェニルを表す場合、任意のＧ１置換基が以下のうちの１つ以上（好ましくは１つ）であるものを含む：
ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、
フェノキシ、
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニルおよびフラニルから選択される５員のヘテロアリール基、これらのそれぞれは、１つ以上の（例えば、１つの）メチル基で任意に置換される。好ましくは、５員のヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、特にイミダゾリル（例えば、４−メチルイミダゾール−１−イル）から選択される。
【００７９】
Ｎ（Ｒａ１）Ｒａ２、式中、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ、ＨまたはＣ１−２アルキルを表すか、または好ましくは、一緒に結合してモルホリン−４−イル基などの６員ヘテロシクリル基を形成する、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）Ｒａ４、式中、Ｒａ３およびＲａ４は、それぞれＨまたはＣ１−２アルキルを表し、好ましくは、Ｒａ３およびＲａ４は両方ともメチルを表す、
Ｃ１−４アルキル、この後者の基は１つ以上のフルオロ基で任意に置換される、またはＣ１−２アルコキシ基、および／または
Ｃ１−２アルコキシ、この後者の基は、１つ以上のフルオロ基で任意に置換される。
【００８０】
言及され得る本発明の化合物には、式中、Ｒ１がフェニルを表す場合、２つのＧ１基が存在し、一緒に結合してジオキソラニル環などの５員ヘテロシクリル環を形成するものが含まれる。
【００８１】
言及され得る本発明の化合物には、以下：
Ｒ１が、１つ以上のＧ２基で任意に置換された、ピリジニル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、またはチオフェニル基を表し、
任意のＧ２置換基は、１つ以上（好ましくは１つ）のフェニル、ハロ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシ基であり、後者の２つの基は、１つ以上のフルオロ基で任意に置換される、ものが含まれる。
【００８２】
言及され得る本発明の化合物には、ｎが０であるものが含まれる。
【００８３】
言及され得る本発明の化合物には、ｎが２、または好ましくは１であるものが含まれる。
【００８４】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ２が、ハロ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ９）Ｒａ１０；４〜７員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の２つの基は、式Ｉの化合物中の関連するフェニル基にＯ原子を介して任意に結合されており；Ｃ１−６アルキル基、もしくはＣ１−６アルコキシ基を表し、後者の２つの基は、１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２、もしくはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換されるか、および／または４〜７員のヘテロシクリル環もしくはフェニル基で任意に置換されている、ものを含む。
【００８５】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ２がＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を表し、これらの基が、１つ以上の＝Ｏまたは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２で任意に置換されている、化合物を含む。
【００８６】
言及され得る本発明の特定の化合物は、存在する場合、Ｒａ１１およびＲａ１２が一緒に結合されていないものである。
【００８７】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ２が、ハロ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ９）Ｒａ１０；４〜７員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の２つの基は、式Ｉの化合物中の関連するフェニル基にＯ原子を介して任意に結合されており；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル基を表し、後者の３つの基は、１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２、もしくはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換されるか、および／または４〜７員のヘテロシクリル環で任意に置換されており、この４〜７員のヘテロシクリル環は１つ以上（好ましくは１つ）のメチル、エチル、フルオロ、クロロ、または好ましくは＝Ｏで任意に置換されていてもよい、ものを含む。
ｑが、０または２を表す、ものを含む。
【００８８】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ２が、ハロ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ９）Ｒａ１０；４〜７員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の２つの基は、式Ｉの化合物中の関連するフェニル基にＯ原子を介して任意に結合されており；Ｃ１−６アルキル基、もしくはＣ１−６アルコキシ基を表し、後者の２つの基は、１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２、もしくはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換されるか、および／またはフェニル基もしくは４〜７員のヘテロシクリル環で任意に置換されており、この４〜７員のヘテロシクリル環は１つ以上（好ましくは１つ）のメチル、エチル、フルオロ、クロロ、または好ましくは＝Ｏで任意に置換されていてもよい、ものを含む。
【００８９】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ２が、ハロ；シアノ；−Ｎ（Ｒａ９）Ｒａ１０；４〜７員のヘテロシクリル環、もしくはフェニル基を表し、後者の２つの基は、式Ｉの化合物中の関連するフェニル基にＯ原子を介して任意に結合されており；Ｃ１−６アルキル基、もしくはＣ１−６アルコキシ基を表し、後者の２つの基は、１つ以上のフルオロもしくはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換されるか、および／または４〜７員のヘテロシクリル環もしくはフェニル基で任意に置換されている、ものを含む。
【００９０】
言及され得る本発明の化合物は、ｎが１または２である場合、Ｒ２が、以下：
ハロ（例えば、ブロモまたはクロロ）；
シアノ；
１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２またはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のＣ１−６アルキル；
１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２またはＣ１−２アルコキシ基、フェニル基、４員もしくは５員のヘテロシクリル基（例えば、オキセタニルまたはオキソラニル）で任意に置換された、直鎖、分岐または環状の、Ｃ１−６アルコキシ（この基は、疑義を避けるためであるが、式Ｉの化合物のフェニル環に酸素原子を介して結合しており、そのアルキル部分は任意に分岐および／または環状である）、を表すものを含む。
【００９１】
言及され得る本発明の化合物は、ｎが１または２である場合、Ｒ２が、以下：
ハロ（例えば、ブロモまたはクロロ）；
シアノ；
１つ以上の１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２またはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のＳＣ１−６アルキル；
１つ以上の１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２またはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のＳＯ２Ｃ１〜６アルキル；
１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２またはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のＣ１−６アルキル；
１つ以上のフルオロ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２またはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状の、Ｃ１−６アルコキシ（この基は、疑義を避けるためであるが、式Ｉの化合物のフェニル環に酸素原子を介して結合しており、そのアルキル部分は任意に分岐および／または環状である）、フェニル基、または４員もしくは５員のヘテロシクリル基（例えば、オキセタニル、オキソラニル、もしくはイミダゾリジノン）を表すものを含み、この４員もしくは５員のヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば、１つ）のフルオロ、メチル、または＝Ｏ基で任意に置換されている。
【００９２】
言及され得る本発明の特定の化合物は、ｎが１または２である場合、Ｒ２が以下：
１つ以上の＝Ｏまたは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意選択で置換された、直鎖、分岐または環状のＣ１〜６アルキル、
１つ以上の＝Ｏ、または−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２で任意に置換された、直鎖、分岐または環状の、Ｃ１−６アルコキシ（この基は、疑義を避けるためであるが、式Ｉの化合物のフェニル環に酸素原子を介して結合しており、そのアルキル部分は任意に分岐および／または環状である）、を表すものを含む。
【００９３】
言及され得る本発明の特定の化合物は、存在する場合、Ｒａ１１およびＲａ１２が一緒に結合されていないものである。
【００９４】
言及され得る本発明の化合物は、ｎが１または２である場合、Ｒ２が、以下：
ハロ（例えば、ブロモまたはクロロ）；
シアノ；
１つ以上のフルオロ基、Ｃ１〜２アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のＣ１〜６アルキル；
１つ以上のフルオロ基、またはＣ１−２アルコキシ基、フェニル基、４員もしくは５員のヘテロシクリル基（例えば、オキセタニルまたはオキソラニル）で任意に置換された、直鎖、分岐または環状の、Ｃ１−６アルコキシ（この基は、疑義を避けるためであるが、式Ｉの化合物のフェニル環に酸素原子を介して結合しており、そのアルキル部分は任意に分岐および／または環状である）、を表すものを含む。
【００９５】
言及され得る本発明の化合物は、ｎが１または２である場合、Ｒ２が、以下：
ハロ（例えば、ブロモまたはクロロ）；
シアノ；
１つ以上のフルオロ基、Ｃ１〜２アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のＣ１〜６アルキル；
１つ以上のフルオロ基、Ｃ１−２アルコキシ基、フェニル基、または４員もしくは５員のヘテロシクリル基（例えば、オキセタニル、オキソラニル、もしくはイミダゾリジノン）で任意に置換された、直鎖、分岐または環状の、Ｃ１−６アルコキシ（この基は、疑義を避けるためであるが、式Ｉの化合物のフェニル環に酸素原子を介して結合しており、そのアルキル部分は任意に分岐および／または環状である）、を表すものを含み、この４員もしくは５員のヘテロシクリル基は、１つ以上のフルオロ、メチル、または＝Ｏ基で任意に置換されている。
【００９６】
言及され得る本発明の化合物は、ｎが１または２である場合、Ｒ２が、以下：
ハロ（例えば、ブロモまたはクロロ）；
シアノ；
−ＳＣ１−３アルキル（例えば、ＳＭｅ）；
−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル（例えば、ＳＯ２Ｍｅ）
１つ以上のフルオロ基、Ｃ１〜２アルコキシ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のＣ１〜６アルキル；
１つ以上のフルオロ基、Ｃ１−２アルコキシ基、フェニル基、または４員もしくは５員のヘテロシクリル基（例えば、オキセタニル、オキソラニル、もしくはイミダゾリジノン）で任意に置換された、直鎖、分岐または環状の、Ｃ１−６アルコキシ（この基は、疑義を避けるためであるが、式Ｉの化合物のフェニル環に酸素原子を介して結合しており、そのアルキル部分は任意に分岐および／または環状である）、を表すものを含み、この４員もしくは５員のヘテロシクリル基は、１つ以上のフルオロ、メチル、または＝Ｏ基で任意に置換されている。
【００９７】
言及され得る本発明の化合物には、ｍが１であるものが含まれる。
【００９８】
言及され得る本発明の化合物には、ｍが１である場合、
Ｒ７およびＲ８が独立してＨまたはメチルを表し、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ４）Ｒ５−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−、またはより好ましくは−Ｏ−を表す、ものが含まれる。
【００９９】
言及され得る本発明の化合物には、ｍが０であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−を表す場合、Ｒ６がメチル、または好ましくはＨを表し、またはＲ６が、Ｒ２基と一緒に結合して、５員のヘテロアリール環（例えば、インドリルまたはインダゾリル）を形成してもよく、この環は１つ以上のハロまたはＣ１−２アルキル置換基で任意に置換される、ものが含まれる。
【０１００】
言及され得る本発明の化合物には、ｍが１であり、ＸがＯを表す場合、Ｌが−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−を表し、
Ｒ８が、Ｈを表し、
Ｒ７が、Ｒ２と一緒に結合して、例えば、式Ｉの化合物においてＲ２が結合しているベンゼン環上の隣接する炭素原子とともに、５員ヘテロシクリル環（例えば、ジオキソラニル環）を形成する、化合物が含まれる。
【０１０１】
言及され得る本発明の化合物には、Ｘが−Ｃ（Ｒ４）Ｒ５−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−を表すものが含まれる。
【０１０２】
言及され得る本発明の化合物には、ｍが０であるものが含まれる。
【０１０３】
言及され得る本発明の化合物には、ｍが０である場合、Ｘが−Ｓ−、またはより好ましくは−Ｏ−を表すものが含まれる。
【０１０４】
言及され得る本発明の化合物には、ｐが０であるものが含まれる。
【０１０５】
言及され得る本発明の化合物には、ｐが１である場合、Ｒ３が、
シアノ；
ハロ（例えば、フルオロ、もしくは好ましくは、クロロ）；
１つ以上のフルオロ基で任意に置換されたＣ１−２アルコキシ；または
１つ以上のフルオロ基で任意に置換された、直鎖、分岐または環状のＣ１−３アルキル；を表すものが含まれる。
【０１０６】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ１が、ベンゼン環の結合点に対して３位または４位で、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシ置換基で任意に置換されたフェニルを表す、ものを含む。
【０１０７】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ１がピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）、インドリル（例えば、インドール−４−イルもしくはインドール−５−イル）、チアゾリル（例えば、１，３−チアゾール−５−イル）、ベンゾフラニル（例えば、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−４−イル、もしくはベンゾルフラン−７−イル）、またはチオフェニル（例えば、チオフェン−２−イル）の基を表し、これらのチオフェニル基は、メチル基（例えば５位にある）またはピラゾリル基で任意に置換され、このピラゾリル基は、１つ以上の（例えば、１つの）フェニル基（例えば、１−フェニルピラゾール−４−イル）により任意に置換される、ものを含む。
【０１０８】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ１がピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）、インドリル（例えば、インドール−４−イルもしくはインドール−５−イル）、チアゾリル（例えば、１，３−チアゾール−５−イル）、ベンゾフラニル（例えば、ベンゾフラン−５−イル）、またはチオフェニル（例えば、チオフェン−２−イル）の基を表し、これらのチオフェニル基は、メチル基（例えば５位にある）で任意に置換される、ものを含む。
【０１０９】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ１がメチル、または好ましくは１つのメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロ基で任意に置換されたフェニル（例えば、フェニル（すなわち非置換）、３−もしくは４−メチルフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシフェニル、３−もしくは４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニル）、ベンゾフラン−イル（例えば、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−４−イル、もしくはベンゾフラン−７−イル）、インドリル（例えば、インドール−４−イルもしくはインドール−５−イル）ベンゾジオキシル（例えば、１，３−ベンゾジオキ−５−イル）、１つ以上のメチル基で任意に置換されたチオフェニル（例えば、５−メチルチオフェン−２−イル）、または１つ以上のフェニル基で任意に置換されたピラゾイリル（例えば、１−フェニルピラゾール−４−イル）を表す、ものを含む。
【０１１０】
言及され得る本発明の化合物は、Ｒ１がメチル、または好ましくは１つのメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロ基で任意に置換されたフェニル（例えば、フェニル（すなわち非置換）、３−もしくは４−メチルフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシフェニル、３−もしくは４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニル）、ベンゾフラン−イル（例えば、ベンゾフラン−５−イル）、インドリル（例えば、インドール−４−イルもしくはインドール−５−イル）ベンゾジオキシル（例えば、１，３−ベンゾジオキ−５−イル）、１つ以上のメチル基で任意に置換されたチオフェニル（例えば、５−メチルチオフェン−２−イル）、または１つ以上のフェニル基で任意に置換されたピラゾイリル（例えば、１−フェニルピラゾール−４−イル）を表す、ものを含む。
【０１１１】
言及され得る本発明のより特定の化合物には、Ｒ１が、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルまたは５−メチルチオフェン−２−イルを表す、ものが含まれる。
【０１１２】
言及され得る本発明の化合物は、ｎが２である場合、Ｒ２が、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択される１つ以上の置換基を表し、その両方ともが１つ以上のフルオロ基で任意に置換される、ものを含む。
【０１１３】
言及され得る本発明の化合物には、ｎが２である場合、Ｒ２基が、トリアジン環に対して２位および５位にあるものが含まれる。言及され得る特定の化合物において、ｎは２であり、Ｒ２基は、トリアジン環に対して２位および５位に位置し、各Ｒ２はメチルを表す。
【０１１４】
言及され得る本発明の化合物には、ｎが１であるものが含まれる。
【０１１５】
言及され得る本発明の化合物には、ｎが１である場合、Ｒ２が、ブロモ、１つ以上のフルオロ、＝Ｏまたは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）を表すか、または１つ以上のフルオロ、＝Ｏもしくは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換されたＣ１−５アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、４〜７員（例えば、４〜５員）のヘテロシクリル環（例えば、オキセタニルメトキシ基、例えば、オキセタン−３−イルメトキシ基を形成する）またはＣ１−２アルコキシ基（例えば、メトキシエトキシ基を形成する）を表す、ものが含まれる。
【０１１６】
言及され得る本発明の特定の化合物には、ｎが１である場合、Ｒ２が、１つ以上の＝Ｏまたは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換された直鎖または分岐のＣ１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）を表すか、または１つ以上の＝Ｏもしくは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換されたＣ１−５アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）を表す、ものが含まれる。
【０１１７】
言及され得る特定の−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基には、−Ｎ（Ｈ）メチル、−Ｎ（Ｈ）エチル、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、−Ｎ（ｎ−プロピル）２が含まれる。好ましくは、存在する場合、−Ｎ（Ｒａ７）Ｒａ８基は、−Ｎ（メチル）２（すなわち、−Ｎ（Ｍｅ）２または−Ｎ（ＣＨ３）２）である。
【０１１８】
言及され得る本発明の特定の化合物は、存在する場合、Ｒａ１１およびＲａ１２が一緒に結合されていないものである。
【０１１９】
言及され得る本発明の化合物には、ｎが１である場合、Ｒ２が、ブロモ、１つ以上のフルオロ、＝Ｏまたは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）を表すか、または１つ以上のフルオロ、４〜７員（例えば、４〜５員）のヘテロシクリル環（例えば、オキセタニルメトキシ基、例えば、オキセタン−３−イルメトキシ基を形成する）またはＣ１−２アルコキシ基（例えば、メトキシエトキシ基を形成する）で任意に置換されたＣ１−５アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）を表す、ものが含まれる。
【０１２０】
言及され得る本発明の化合物には、ｎが１である場合、Ｒ２基が、トリアジン環に対して２位、または好ましくは３位にあるものが含まれる。
【０１２１】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ２がＲ６に結合して、ピロール環を形成し（すなわち、Ｒ２が結合しているベンゼン環と一緒にインドール基を形成する）、前記ピロール環（またはインドール基）は、好ましくは３位でメチル基で置換されており、ｍが０を表す、ものが含まれる。
【０１２２】
言及され得る本発明の特定の化合物には、ｎが１であり、Ｒ２が、トリアジン環に対して３位に位置し、Ｒ２が、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を表す、ものを含む。
【０１２３】
特に、言及され得る本発明の化合物には、ｎが１であり、Ｒ２が、トリアジン環に対して３位に位置し、Ｒ２が、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を表す、ものを含む。
【０１２４】
言及され得る本発明の特定の化合物には、ｎが１であり、Ｒ２が、トリアジン環に対して３位に位置し、Ｒ２が、メチル、メトキシまたは２−メトキシエトキシを表す、ものを含む。
【０１２５】
言及され得る本発明の化合物には、ＸがＯを表すものが含まれる。
【０１２６】
言及され得る本発明の化合物には、ｐが１である場合、Ｒ３が、１つ以上のフルオロ基で任意に置換されたＣ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシを表すものが含まれる。
【０１２７】
言及され得る本発明の化合物には、ｍが０および／またはｐが０であるものが含まれる。
【０１２８】
言及され得る本発明の化合物には、ｐが０であるか、またはｐが１であり、かつＲ３がメチルを表すものが含まれる。このような化合物において、Ｒ３は、好ましくは、ベンゼン環の結合点に対して２位にあり得る。
【０１２９】
言及され得る本発明の化合物には、以下：
Ｒ１が、１つのメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロ基で任意に置換されたフェニル（例えば、フェニル（すなわち非置換）、３−もしくは４−メチルフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシフェニル、３−もしくは４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニル）、ベンゾフラン−イル（例えば、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−４−イル、もしくはベンゾフラン−７−イル）、インドリル（例えば、インドール−４−イルもしくはインドール−５−イル）ベンゾジオキシル（例えば、１，３−ベンゾジオキ−５−イル）、１つ以上のメチル基で任意に置換されたチオフェニル（例えば、５−メチルチオフェン−２−イル）、または１つ以上のフェニル基で任意に置換されたピラゾイリル（例えば、１−フェニルピラゾール−４−イル）を表し、
ｎは１を表し、Ｒ２は、ブロモ、１つ以上のフルオロ、＝Ｏまたは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換された直鎖または分岐のＣ１−４アルキル（例えば、エチル、または好ましくはメチル）を表すか、または１つ以上のフルオロ、＝Ｏもしくは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換されたＣ１−５アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、４〜７員（例えば、４〜５員）のヘテロシクリル環（例えば、オキセタニルメトキシ基、例えば、オキセタン−３−イルメトキシ基を形成する）またはＣ１−２アルコキシ基（例えば、メトキシエトキシ基を形成する）を表し、または
ｎは２を表し、各Ｒ２は、Ｃ１−２アルキル（例えばメチル）またはＣ１−２アルコキシ（例えばメトキシ）を表し、これらは両方とも１つ以上のフルオロ基で任意に置換されており、
Ｑは−ＣＨ−を表し、
Ｘが、−Ｓ−、または好ましくは−Ｏ−を表し、
ｍが０を表し、および
ｐが０を表すか、またはｐが１を表し、かつＲ３が、メチルを表す（このような化合物では、メチル基は、ベンゼン環の結合点に対して好ましくは２位にある）、ものが含まれる。
【０１３０】
言及され得る本発明の化合物には、以下：
Ｒ１が、１つのメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロ基で任意に置換されたフェニル（例えば、フェニル（すなわち非置換）、３−もしくは４−メチルフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシフェニル、３−もしくは４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニル）、ベンゾフラン−イル（例えば、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−４−イル、もしくはベンゾフラン−７−イル）、インドリル（例えば、インドール−４−イルもしくはインドール−５−イル）ベンゾジオキシル（例えば、１，３−ベンゾジオキ−５−イル）、１つ以上のメチル基で任意に置換されたチオフェニル（例えば、５−メチルチオフェン−２−イル）、または１つ以上のフェニル基で任意に置換されたピラゾイリル（例えば、１−フェニルピラゾール−４−イル）を表し、
ｎが１であり、Ｒ２が、トリアジン環に対して３位に位置し、Ｒ２が、メチル、メトキシまたは２−メトキシエトキシを表し、
Ｑは−ＣＨ−を表し、
Ｘは−Ｏ−を表し、
ｍが０を表し、および
ｐが０を表すか、またはｐが１を表し、かつＲ３が、メチルを表す（このような化合物では、メチル基は、ベンゼン環の結合点に対して好ましくは２位にある）、ものが含まれる。
【０１３１】
言及され得る本発明の化合物には、以下：
Ｒ１が、メチル、または１つのメチル、メトキシ、フルオロもしくはクロロ基で任意に置換されたフェニル（例えば、フェニル（すなわち非置換）、３−もしくは４−メチルフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシフェニル、３−もしくは４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニル）、ベンゾフラン−イル（例えば、ベンゾフラン−５−イル）、インドリル（例えば、インドール−４−イルもしくはインドール−５−イル）ベンゾジオキシル（例えば、１，３−ベンゾジオキ−５−イル）、１つ以上のメチル基で任意に置換されたチオフェニル（例えば、５−メチルチオフェン−２−イル）、または１つ以上のフェニル基で任意に置換されたピラゾイリル（例えば、１−フェニルピラゾール−４−イル）を表し、
Ｒ２がＲ６に結合して、ピロール環を形成し（すなわち、Ｒ２が結合しているベンゼン環と一緒にインドール基を形成する）、前記ピロール環（またはインドール基）は、好ましくは３位でメチル基で置換されており、
ｍが０を表し、
Ｑが−ＣＨ−を表し、かつ
ｐが１、または好ましくは０を表す、ものが含まれる。
言及され得る本発明の化合物には、以下：
Ｒ１が、メチルを表し、
ｎが、１を表し、
Ｒ２が、ブロモ、１つ以上のフルオロ基で任意に置換された、直鎖または分岐Ｃ１−４アルキル；または、１つ以上のフルオロ基、４〜７員のヘテロシクリル環、もしくはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−５アルコキシを表し、および
ｐが、０または１（好ましくは０）を表す、ものが含まれる。
【０１３２】
言及され得る本発明の化合物には、以下：
Ｒ１が、メチルを表し、
ｎが、１を表し、Ｒ２が、ベンゼン環の結合点に対して、好ましくは２位、より好ましくは３位にあり、
Ｒ２が、１つ以上のフルオロ基で任意に置換された、ブロモ、直鎖または分岐Ｃ１−４アルキル；または、１つ以上のフルオロ基、４〜７員のヘテロシクリル環、もしくはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−５アルコキシを表し、および
ｐが、０または１（好ましくは０）を表す、ものが含まれる。
【０１３３】
言及され得る本発明の化合物には、以下：
Ｒ１が、メチルを表し、
ｎが、１または２を表し、
Ｒ２が、１つ以上のフルオロ基で任意に置換された、ブロモ、直鎖または分岐Ｃ１−４アルキル；または、１つ以上のフルオロ基、４〜７員のヘテロシクリル環、もしくはＣ１−２アルコキシ基で任意に置換されたＣ１−５アルコキシを表し、および
ｐが０を表す、ものが含まれる。
【０１３４】
言及され得る本発明の化合物には、以下：
Ｒ１が、メチルを表し、
ｎは１を表し、Ｒ２は、ブロモ、１つ以上のフルオロ、＝Ｏまたは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換された直鎖または分岐のＣ１−４アルキル（例えば、エチル、または好ましくはメチル）を表すか、または１つ以上のフルオロ、＝Ｏもしくは−Ｎ（Ｒａ１１）Ｒａ１２基で任意に置換されたＣ１−５アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、４〜７員（例えば、４〜５員）のヘテロシクリル環（例えば、オキセタニルメトキシ基、例えば、オキセタン−３−イルメトキシ基を形成する）またはＣ１−２アルコキシ基（例えば、メトキシエトキシ基を形成する）を表し、
Ｑが、−ＣＨ−を表し、
Ｘが、−Ｓ−、または好ましくは−Ｏ−を表し、
ｍが０を表し、
ｐが０を表すか、またはｐが１を表し、かつＲ３が、メチルを表す（このような化合物では、メチル基は、ベンゼン環の結合点に対して好ましくは２位にある）、ものが含まれる。
【０１３５】
言及され得る本発明の化合物には、以下：
Ｒ１が、メチルを表し、
ｎが１であり、Ｒ２が、トリアジン環に対して３位に位置し、Ｒ２が、メチル、メトキシまたは２−メトキシエトキシを表し、
Ｑが、−ＣＨ−を表し、
Ｘは−Ｏ−を表し、
ｍが０を表し、および
ｐが０を表すか、またはｐが１を表し、かつＲ３が、メチルを表す（このような化合物では、メチル基は、ベンゼン環の結合点に対して好ましくは２位にある）（好ましくは、ｐは０である）、ものが含まれる。
【０１３６】
言及され得る本発明の特定の化合物には、本明細書で提供される実施例に記載されるような化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。疑義を避けるためであるが、本発明のそのような化合物が特定の塩形態の化合物を含む場合、本発明の化合物は、非塩形態およびそれらの任意の薬学的に許容される塩の形態を含む（そのような例では存在する塩形態を含み得る）。
【０１３７】
言及され得る本発明のより特定の化合物は、実施例５、９、１１、１６、２４、２７、３５、４０、４１、４３、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６６、６８、６９、７２、および７３に記載されるものを含む。言及され得る本発明のさらにより特定の化合物には、実施例５、１１、４１、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６６、６９、７２および７３に記載されるものが含まれる。
【０１３８】
医療用途
本明細書に示されるように、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
【０１３９】
本発明の化合物は、それ自体で薬理学的活性を有してもよいが、本発明の化合物のある特定の薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が、存在してもよく、または調製されてもよく、これらはそのような活性を有さない場合があるが、非経口的または経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、本発明の化合物を形成することができる。したがって、このような化合物（ある薬理学的活性を有してもよいが、但し、そのような活性は、それらが代謝される活性化合物の活性よりも著しく低い）を本発明の化合物の「プロドラッグ」と記載してもよい。
【０１４０】
本明細書中で使用される場合、プロドラッグへの言及は、経腸（例えば、経口）または非経口投与の後に、所定の時間内に、実験的に検出可能な量で、本発明の化合物を形成する化合物を含み得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１４１】
さらに、本発明のある特定の化合物は、それ自体は薬理活性を全くまたは最小限しか有しないが、非経口的または経口的に投与され、その後体内で代謝されて、それ自体が薬理活性を有する本発明の化合物を形成し得る。そのような化合物（いくらかの薬理学的活性を有してもよいが、そのような活性は、それらが代謝される本発明の活性化合物の活性よりも著しく低い）は、「プロドラッグ」と記載してもよい。
【０１４２】
疑義を避けるためであるが、本発明の化合物は、薬理学的活性を有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するので、有用である。
【０１４３】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療において特に有用であり得る。それらの作用様式のために、本発明の化合物は、ＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者におけるそのような疾患の治療において特に有用であり得る。
【０１４４】
本発明の化合物はまた、ＢＤＮＦ遺伝子に直接または間接的に影響する、欠失を含む他の遺伝的変異を有する患者におけるニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療において特に有用であり得る。例えば、本発明の化合物は、ＢＤＮＦ発現の低下に関連することが知られているｒｓ１２２９１０６３マイナーＣ対立遺伝子を有する患者、および／または１１番染色体の欠失のようなＷＡＧＲ症候群に関連する欠失を有する患者における疾患の治療において特に有用であり得る。
【０１４５】
したがって、本発明の特定の実施形態では、ＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者、および／またはｒｓ１２２９１０６３マイナーＣ対立遺伝子を有する患者、および／またはＷＡＧＲ症候群に関連する遺伝子欠損を有する患者における、本明細書に記載の疾患の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。
【０１４６】
当業者は、栄養因子が細胞組織の成長および維持を促進する分子のクラスを指すことを理解するであろう。ニューロトロフィンは、神経栄養因子とも呼ばれる、ニューロンの成長および生存の促進に関連する分子のクラスを指すと理解され得る。ニューロトロフィンの例には、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３およびＮＴ４／５が含まれる。その他の栄養因子には、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子、例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン（ＮＲＴＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、およびペルセフィン（ＰＳＰＮ））が含まれる。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、ニューロトロフィンおよび他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患という語句は、上記のような栄養因子のシグナル伝達の低下を伴う疾患および障害を示すと理解され得る。このような障害は、ＴｒＫＡ、ＴｒＫＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体、ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼ、ならびに／またはそれらのシグナル伝達の正の変調、ならびに／または他の栄養因子の正の変調を通じて治療され得る。
【０１４８】
ＢＤＮＦ遺伝子のＶａｌ６６Ｍｅｔ変異は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）遺伝子の一般的な一塩基多型を指し、コドン６６においてバリン（Ｖａｌ）のメチオニン（Ｍｅｔ）置換をもたらす（Ｖａｌ６６Ｍｅｔ）。
【０１４９】
当業者であれば、特定の状態の治療（または、同様に、その状態を治療すること）への言及は、医学分野における通常の意味をとることを理解するであろう。特に、これらの用語は、そのような症状を有するか、またはそのような症状にかかりやすい患者に付き添う医師によって判断されるような、状態に関連する１つ以上の臨床症状の重症度および／または発生頻度の低減を達成することを指し得る。例えば、アルツハイマー病の場合、この用語は、治療されている患者の認知の改善を達成することを指す場合がある。
【０１５０】
本明細書で使用する場合、予防（および同様に、予防する）という用語は、疾患または障害の予防への言及（およびその逆）を含む。そのようなものとして、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）への言及はまた、防止（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及であってもよく、逆もまた同様である。特に、このような用語は、患者（または健康な対象）がその状態を発症する（患者の状態が、関連する疾患または障害を有するものとして、例えば、それらのための治療が必要であると医師によって診断されるように変化するという意味として理解されてもよい）可能性の低減（例えば、少なくとも１０％の低減、例えば、少なくとも２０％、３０％、または４０％の低減、例えば、少なくとも５０％の低減）に到達することを指してもよい。
【０１５１】
本明細書中で使用される場合、患者（複数可）への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者を含む、治療されるべき生物対象を意味し得る。特に、「薬学的組成物」は、ヒト医学においてヒト患者を治療するために使用することを意図した組成物を指すことを意図している。同様に、医薬品として使用するための化合物または組成物は、ヒト患者の治療に使用されることが意図されている。この点で、そして一般的に、患者への言及はヒト患者への言及である。
【０１５２】
疑義を避けるためであるが、当業者は、そのような治療または予防がそれを必要とする患者（または対象）において行われることを理解するであろう。そのような治療または予防のための患者（または対象）の必要性は、日常的な技術を使用して当業者によって評価され得る。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、疾患および障害という用語（および同様に、状態、病気、医学的問題などの用語）は互換的に使用され得る。
【０１５４】
本発明の化合物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達、ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターである。化合物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達、ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達の変調のために改善された効力を有すると考えられている。本発明の化合物は、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢに対する従来のアゴニストに関連する副作用の可能性が低減されると考えられている。
【０１５５】
別の指標には、リハビリ中や新たに学んだ身体的または知的スキルの習得中など、神経系の可塑性を高めるための目標がある設定が含まれる。さらに、それはまた、ＩＧＦ１Ｒおよび／またはＦＧＦＲ１受容体などの受容体チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達に対する直接的または間接的な調節効果と任意に組み合わせて、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ受容体によって媒介されるシグナル伝達に対する直接的または間接的な正の調節効果を有する能力を有する本発明の化合物を用いて、神経細胞または非神経細胞または幹細胞を処置することによる、神経細胞もしくは非神経細胞もしくは幹細胞の生存の促進または神経機能の促進を含む。
【０１５６】
本発明は、治療に使用するための、上で定義された本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。上記で定義された化合物の作用機序に関する理論に拘束されることなく、化合物は、本明細書で言及される疾患の治療および／または予防に使用できると考えられている。
【０１５７】
特定の実施形態では、本発明の化合物によって治療することができる疾患には、アルツハイマー病、うつ病、パーキンソン病、他のパーキンソン病様障害および／または他のタウオパチー、レビー小体型認知症、多発性硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、脳損傷（外傷性脳損傷を含む）、脳卒中、他の認知症障害、運動神経疾患、ピック病、脊髄損傷、低酸素性虚血損傷、認知機能障害、冠動脈疾患、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、シャルコーマリートゥース病、糖尿病性ニューロパシー、組織再生、糖尿病誘発性骨粗しょう症、運動機能、神経損傷、難聴（先天性または後天性難聴を含む）、失明、後眼部疾患、前眼部疾患、ドライアイ疾患、神経栄養角膜炎、緑内障、高眼圧（ＩＯＰ）、網膜色素変性症、心的外傷後ストレス障害、ＷＡＧＲ症候群、プラダーウィリー症候群、嗅索疾患、嗅覚低下、嗅覚機能障害、不安、脆弱Ｘ症候群、先天性中枢性低換気症候群、強迫性障害、全身性不安障害、摂食障害、双極性障害、慢性疲労症候群、視神経脊髄炎、レット症候群、フリードリッヒ運動失調、および閉塞性睡眠時無呼吸−呼吸低下症候群が含まれる。
【０１５８】
特定の実施形態では、本発明の化合物によって治療できる疾患には、アルツハイマー病、うつ病、パーキンソン病、他のパーキンソン病様障害および／または他のタウオパチー、レビー小体型認知症、多発性硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、脳損傷（外傷性脳損傷を含む）、脳卒中、他の認知症障害、運動神経疾患、ピック病、脊髄損傷、低酸素性虚血損傷、認知機能障害、冠動脈疾患、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、シャルコーマリートゥース病、糖尿病性ニューロパシー、組織再生、運動機能、神経損傷、難聴、失明、後眼部疾患、ドライアイ疾患、神経栄養角膜炎、緑内障、高眼圧（ＩＯＰ）、網膜色素変性症、心的外傷後ストレス障害、ＷＡＧＲ症候群、嗅索疾患、嗅覚低下、嗅覚機能障害、不安、脆弱Ｘ症候群、先天性中枢性低換気症候群、強迫性障害、全身性不安障害、摂食障害、双極性障害、慢性疲労症候群、視神経脊髄炎、レット症候群、フリードリッヒ運動失調、および閉塞性睡眠時無呼吸−呼吸低下症候群が含まれる。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「他のパーキンソン病様障害」という語句は、運動緩慢、振戦および姿勢の不安定性などのパーキンソン病と同様の症状を有する障害を指すと理解することができる。このような障害の例には、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、および皮質基底核変性症（ＣＢＤ）が含まれる。
【０１６０】
「他のタウオパシー」という語句は、アルツハイマー病以外の、脳におけるタウタンパク質の病理学的な誤った折りたたみに関連する神経変性疾患を指すと理解され得る。そのような障害の例には、原発性加齢性タウオパシー、進行性核上性麻痺、ピック病、皮質基底核変性症、および脳炎後パーキンソニズムが含まれる。当業者は、進行性核上性麻痺などの特定の障害が、パーキンソン病およびタウオパチーの両方として説明され得ることを理解するであろう。
【０１６１】
「他の認知症障害」という語句は、血管性認知症、混合型血管性認知症、偶発性認知症、術後認知症、初老期認知症、パーキンソン病に関連する認知症、およびＨＩＶ感染による認知症を含むと理解され得る。進行性核上性麻痺および皮質基底核変性も認知症障害として分類される場合がある。
【０１６２】
運動神経疾患には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、遺伝性痙性対麻痺（ＨＳＰ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、進行性球性麻痺（ＰＢＰ）および偽球性麻痺が含まれる。
【０１６３】
認知機能障害は、学習、記憶喪失、知覚、および問題解決の能力の低下を含む、患者の認知能力の低下を指すと理解することができる。認知機能障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、統合失調症などのさまざまな状態に関連している。したがって、特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症または統合失調症の認知機能障害の治療に使用することができる。認知機能障害には、術後の認知機能障害および早産に関連する認知障害も含まれる。
【０１６４】
同様に、他の特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症または統合失調症の患者の認知の改善に使用することができる。本明細書で使用される場合、「認知を改善する」という語句は、患者の学習、記憶、知覚、および／または問題解決能力の強化を示すと理解することができる。認知の改善とは、認知機能障害（例えば、上記の疾患に関連する）を患っている患者の認知力の低下速度を遅らせる、または抑えることを指す場合もある。
【０１６５】
認知機能は、当業者に知られている標準的な試験を使用して評価することができる。そのようなテストの例には、アルツハイマー病評価スケール−認知サブスケールテスト（ＡＤＡＳ−ＣＯＧ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、臨床認知症評価（ＣＤＲ）、臨床認知症評価−ボックスの合計（ＣＤＲ−ＳＢ）、アルツハイマー病の共同研究−前臨床アルツハイマー認知混合方式（ＡＤＣＳ−ＰＡＣＣ）、およびアーバンス神経心理学的テスト（ＲＢＡＮＳ）が含まれる。
【０１６６】
本明細書で使用される場合、「摂食障害」は、過食症、神経性食欲不振、抑制性神経性食欲不振および過食嘔吐症を含むと理解され得る。
【０１６７】
本発明のさらなる態様によれば、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および他のパーキンソン病様障害、多発性硬化症を含む脱髄性疾患などの神経再生の増強が有益である障害、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷、軽度認知機能障害、認知症障害（血管性および変性起源の混合性認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底核変性症）、および統合失調症、肥満、糖尿病、およびメタボリックシンドローム、シャルコーマリートゥースとその変形を含む糖尿病性ニューロパシーにおける神経認知障害、神経移植とその合併症、糖尿病誘発性骨粗しょう症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、遺伝性または後天性または外傷性難聴、失明、後部眼疾患、前眼部疾患、うつ病、肥満、メタボリックシンドローム、疼痛、うつ病、統合失調症、および不安を含むかまたは含有する群から選択される１つ以上の疾患の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１６８】
本発明のさらなる態様によれば、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および他のパーキンソン病様障害、多発性硬化症を含む脱髄性疾患などの神経再生の増強が有益である障害、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳損傷を含む脳損傷、軽度認知機能障害、認知症障害（血管性および変性起源の混合性認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底核変性症）、およびシャルコーマリートゥースとその変形を含む、統合失調症、肥満、糖尿病、およびメタボリックシンドローム、糖尿病性ニューロパシーにおける神経認知障害、神経移植とその合併症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、遺伝性または後天性または外傷性難聴、失明、後部眼疾患、うつ病、肥満、メタボリックシンドローム、疼痛、うつ病、統合失調症、および不安を含むかまたは含有する群から選択される１つ以上の疾患の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１６９】
より特定の実施形態では、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、他のパーキンソン病、他のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動ニューロン疾患、ピック病、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、およびレット症候群からなる群から選択される。この群の疾患の治療は、ＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者に特に効果的である可能性がある。
【０１７０】
さらにより特定の実施形態では、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知機能障害、うつ病、およびレット症候群からなる群から選択される。
【０１７１】
本発明のさらなる実施形態は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および／または他のパーキンソン病様障害の治療および／または予防において使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７２】
本発明のさらなる一実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症の認知機能障害、レット症候群および／またはうつ病の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７３】
本発明のさらなる実施形態は、アルツハイマー病の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７４】
本発明のさらなる実施形態は、うつ病の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７５】
本発明のさらなる実施形態は、脱髄性疾患などの神経再生の増強が有益である疾患の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７６】
本発明のさらなる実施形態は、多発性硬化症の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７７】
本発明のさらなる実施形態は、レット症候群の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７８】
本発明のさらなる実施形態は、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血および／または外傷性脳損傷を含む脳損傷の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７９】
本発明のさらなる一実施形態は、軽度認知障害、認知症障害（血管性および変性起源の混合型認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、術後認知症を含む）ならびに／または統合失調症における認知機能障害の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８０】
本発明のさらなる一実施形態は、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、およびメタボリックシンドローム、シャルコーマリートゥースおよびその変形を含む糖尿病性神経障害、神経移植およびその合併症、糖尿病誘発性骨粗しょう症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、遺伝性または後天性または外傷性難聴、失明および後眼病、うつ病、肥満、メタボリックシンドローム、ＷＡＧＲ症候群、プラダーウィリー症候群および／または疼痛の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８１】
本発明のさらなる一実施形態は、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、およびメタボリックシンドローム、シャルコーマリートゥースおよびその変形を含む糖尿病性神経障害、神経移植およびその合併症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、遺伝性または後天性または外傷性難聴、失明および後眼病、うつ病、肥満、メタボリックシンドローム、および／または疼痛の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８２】
本発明のさらなる実施形態は、うつ病、統合失調症および／または不安症の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８３】
本発明のさらなる実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、別のパーキンソン病様障害、別のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動ニューロン疾患、ビック病、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、およびレット症候群からなる群から選択される疾患の治療および／または予防に使用するための本発明の化合物に関する。
【０１８４】
本発明のさらなる一実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、別のパーキンソン病様疾患、別のタウオパチー、レビー小体型認知症、運動神経疾患、ピック病、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、およびレット症候群、後眼部疾患、および認知機能障害からなる群から選択される疾患の治療および／または予防に使用するための本発明の化合物に関する。
【０１８５】
別の実施形態は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターが有用である疾患の治療および／または予防のための、例えば、前述の状態の１つ以上を含む非神経性および神経性疾患の両方の治療および／または予防のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１８６】
本発明はさらに、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達ならびにＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターが有用である疾患の治療、予防、または危険性を低減する方法における、例えば、非神経性および神経性疾患の両方の治療および／または予防における、本発明の化合物の使用に関する。
【０１８７】
一実施形態は、前述の１つ以上の疾患の治療、予防、または危険性を低減する方法であって、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩をそれらを必要とするヒトなどの哺乳動物に投与することを含む方法において使用するための本発明の化合物の使用（例えば、医薬の製造における）に関する。
【０１８８】
別の実施形態は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および他の運動ニューロン疾患、レット症候群、てんかん、パーキンソン病および／または他のパーキンソン病様障害の治療、予防、または危険性を低減する方法において使用するための、本発明の化合物に関する。
【０１８９】
さらなる実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症における認知機能障害、レット症候群および／またはうつ病を治療、予防、または危険性を低減する方法における本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９０】
さらなる一実施形態は、多発性硬化症などの脱髄性疾患などの神経再生の増強が有益である疾患を治療、予防、または危険性を低減する方法における本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９１】
さらなる一実施形態は、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血および／または外傷性脳損傷を含む脳損傷を治療、予防、または危険性を低減する方法における本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９２】
別の実施形態は、軽度認知障害、認知症障害（血管性および変性起源の混合型認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底核変性症を含む）ならびに／または統合失調症における認知機能障害の治療、予防、または危険性を低減する方法において使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１９３】
さらなる一実施形態は、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、およびメタボリックシンドローム、シャルコーマリートゥースおよびその変形を含む糖尿病性神経障害、神経移植およびその合併症、糖尿病誘発性骨粗しょう症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、遺伝性または後天性または外傷性難聴、失明および後眼病、うつ病、肥満、メタボリックシンドローム、および／または疼痛の治療、予防、または危険性を低減する方法における、本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９４】
のさらなる一実施形態は、肥満、糖尿病、およびメタボリックシンドローム、シャルコーマリートゥースおよびその変形を含む糖尿病性神経障害、神経移植およびその合併症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、遺伝性または後天性または外傷性難聴、失明および後眼病、うつ病、肥満、メタボリックシンドローム、および／または疼痛の治療方法における、本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９５】
さらに別の実施形態は、うつ病、統合失調症および／または不安症を治療、予防またはその危険性を低減する方法における本発明の化合物のそのような使用に関する。
【０１９６】
薬学的組成物
本明細書に記載されているように、本発明の化合物は医薬品として有用である。そのような化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物／製剤を経由して投与されてもよい。
【０１９７】
本発明のさらなる一態様では、本明細書で定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、例えば、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体を含む薬学的組成物が提供される。
【０１９８】
本発明のさらなる一態様では、任意でＢＤＮＦ遺伝子にＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を有する患者において、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患（本明細書に記載されている様々な疾患および障害を含む）の治療において使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、例えば、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１９９】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」には、ビヒクル、アジュバント、担体、希釈剤、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張性調整剤、安定剤、湿潤剤などへの言及が含まれる。特に、そのような賦形剤は、アジュバント、希釈剤または担体を含み得る。
【０２００】
当業者は、本発明の化合物が全身的および／または局所的に（すなわち、特定の部位で）作用することができ、したがって、当業者に公知の適切な技術を使用して適宜投与され得ることを理解するであろう。
【０２０１】
当業者は、本明細書で記載されるような化合物および組成物が、通常、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、舌下、鼻腔内、局所（眼への局所投与を含む）的に、任意の他の非経口経路または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与され得ることを理解するであろう。
【０２０２】
適切な薬学的製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ」、Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、１９８８に記載されている。本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれる。
【０２０３】
本明細書に記載の薬学的組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル、直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などの形態の組成物を含み得る。代替的には、特に本発明のこのような化合物が局所的に作用する場合、薬学的組成物を局所投与用に製剤化してもよい。特に、化合物は、例えば人工脳脊髄液（ＣＳＦ）の形態で、ＣＮＳへの局所送達のために処方され得る。
【０２０４】
したがって、特定の実施形態では、薬学的組成物は、錠剤またはカプセル剤、経口的にまたは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、吸入剤（例えば、鼻腔内投与される）、または局所投与に適した形態を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。疑義を避けるためであるが、このような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在してもよい。
【０２０５】
したがって、本発明の化合物、およびそれを含む組成物は、経口、非経口、頬側、膣、直腸、吸入、吹送、舌下、筋肉内、皮下、局所（眼への局所投与を含む）、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、くも膜下腔内、脳室内、および関節への注射により、投与され得る。
【０２０６】
投与様式に応じて、薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量パーセント（％ｗｔ）、より好ましくは０．０５〜８０重量パーセント、さらにより好ましくは０．１０〜７０重量パーセント、さらにより好ましくは０．１０〜５０重量パーセントの本発明の化合物（非塩形態として計算）を含み、すべての重量パーセントは全組成物に基づく。
【０２０７】
本発明の化合物（すなわち、活性成分）の効力および物理的特性などに応じて、言及され得る薬学的製剤には、活性成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％、もしくは少なくとも５０重量％）で存在するものが含まれる。すなわち、薬学的組成物の他の成分（すなわち、アジュバント、希釈剤、および担体の添加）に対する活性成分の比は、重量で少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０、または少なくとも５０：５０）である。
【０２０８】
投与される化合物の量は、治療される患者によって異なり、１日あたり約１００ｎＧ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重まで変動する。例えば、投薬量は、本開示および当技術分野の知識から当業者によって容易に確認され得る。したがって、当業者は、組成物中の、および本発明の使用または方法で投与される化合物および任意の添加剤、ビヒクル、および／または担体の量を容易に決定することができる。
【０２０９】
当業者であれば、本発明の化合物は、様々な用量で（例えば、上記のような製剤として）投与されてもよく、適切な用量は当業者によって容易に決定されることを理解するであろう。経口的、肺的および局所的投薬量（ならびに皮下投薬量、但し、これらの投薬量は相対的により低くてもよい）は、約０．０１μｇ／ｋｇ体重／日（μｇ／ｋｇ／日）〜約２００μｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよく、好ましくは、約０．０１〜約１０μｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．１〜約５．０μｇ／ｋｇ／日であってもよい。例えば、経口投与される場合、そのような化合物での治療は、約０．０１μｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ〜約５００ｍｇ、または１μｇ〜約１００ｍｇ（例えば、約２０μｇ〜約８０ｍｇ）の活性成分（複数可）を典型的に含有する製剤の投与を含んでいてもよい。静脈内投与される場合、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．００１〜約１０μｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利には、治療は、このような化合物および組成物の１日１回用量での投与を含んでいてもよく、または１日総投薬量を、１日２回、３回または４回の分割用量で（例えば、本明細書で記載の用量に関連して、１日２回、例えば、１日２回、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの用量で）投与してもよい。
【０２１０】
疑義を避けるためであるが、当業者（例えば、医師）は、個々の患者に最も適した実際の投薬量を決定することができ、これは、投与経路、製剤の種類、治療されるべき状態の種類および重篤度、患者が摂取している他の医薬、ならびに治療されるべき特定の患者の種、年齢、体重、性別、食事、腎機能、肝機能、一般的な身体状態、一般的な因子および応答によって様々である可能性が高い。上記投薬量は、平均的な事例の例示であるが、当然のことながら、より高いまたはより低い投薬量範囲が妥当である個々の事例があり得、それらも本発明の範囲内である。
【０２１１】
したがって、本発明のさらなる一態様では、療法における、またはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなどのニューロトロフィン受容体および／またはそれらのシグナル伝達、および／またはＦＧＦＲ１およびＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼおよび／またはそれらのシグナル伝達のモジュレーターが有用である疾患の治療および／または予防のための、例えば、前述の非神経性および神経性の両方の疾患の治療および／または予防における、上で定義された薬学的組成物の使用が提供される。
【０２１２】
組み合わせと部分キット（ｋｉｔｓ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）
本明細書で定義された神経系の疾患および関連する病状の治療および／または予防は、単独療法として適用することができ、または本発明の化合物に加えて、本明細書で言及した１つ以上の疾患の治療において価値のある従来の療法との併用治療を含むことができる。そのような従来の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知および／または記憶増強剤、非定型抗精神病剤、ドーパミンアゴニストおよび／またはＬ−ＤＯＰＡなどの１つ以上の薬剤を含み得る。
【０２１３】
このような併用治療および／または予防は、本発明の個々の化合物または治療および／または予防の追加の薬剤の同時、逐次、または別々の投与によって達成され得る。そのような組み合わせ製品は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する。
【０２１４】
したがって、当業者であれば、本発明の化合物での治療は、同じ状態のためのさらなる治療（複数可）または予防的方法をさらに含んでもよい（すなわち、組み合わせられてもよい）ことを理解するであろう。特に、本発明の化合物による治療は、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、本明細書に記載の認知機能障害およびうつ病、例えば、アルツハイマー病）の治療のための手段と、例えば、ニューロトロフィンおよび／または本明細書に記載の他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする様々な疾患の治療に有用な１つ以上の他の治療薬による治療と、および／または当業者に知られているような治療で使用される１つ以上の物理的方法（手術による治療など）と、組み合わせることができる。
【０２１５】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物はまた、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療および／または予防に有用な１つ以上の他の（すなわち、異なる）治療薬（すなわち、本発明の化合物ではない薬剤）と組み合わせることができる。１つ以上の他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物の投与を提供するそのような組み合わせ製品は、別々の製剤として提示されてもよく、すなわち、それらの製剤の少なくとも１つが、本発明の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療薬を含み、あるいは組み合わせ製剤として提示されてもよい（すなわち、製剤化されてもよい）（すなわち、本発明の化合物および１つ以上の他の治療薬を含む単一の製剤として提示されてもよい）。
【０２１６】
故に、本発明のさらなる一態様によれば、以下：
（Ｉ）本明細書中、上記で定義された本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
（ＩＩ）ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療薬と、を含み、
成分（Ｉ）および（ＩＩ）のそれぞれが、任意で、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
【０２１７】
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と任意に混合されて製剤化された、本明細書にて上記で定義された本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防において有用である１つ以上の他の治療薬とを含む薬学的組成物が提供される。
【０２１８】
本発明のさらなる一態様によれば、以下：
（ａ）薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と任意に混合されて製剤化された、本明細書にて上記で定義された本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物と、
（ｂ）薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と任意に混合されて製剤化された、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防において有用である１つ以上の他の治療薬とを含む薬学的組成物と、を含み、
成分（ａ）および（ｂ）が各々、他方と併せて投与するのに好適な形態で提供される、パーツキットが提供される。
【０２１９】
本明細書に記載のパーツキットに関して、「との併用投与」（および同様に「と併用して投与」）により、関連する状態の治療に指向された医療介入の一部として、それぞれの製剤が、連続して、別々に、または同時に投与されることを含む。
【０２２０】
したがって、本発明に関連して、「との併用投与」（および同様に「と併用して投与」）という用語は、２つの有効成分が一緒に、または時間的に十分接近して（任意に繰り返して）投与されて、患者にとって有益な効果を可能にすることを含み、つまり、関連する状態の治療および／または予防の過程において、他の成分の不在下で、同じ治療および／または予防の過程において、どちらかの薬剤が単独で（任意で繰り返して）投与されるよりも良好であることを含む。特定の状態の治療または予防に関して、また特定の状態の治療または予防の過程で、組み合わせることがより高い有益な効果を提供するかどうかの決定は、当業者によって日常的に達成され得る。
【０２２１】
さらに、本発明の文脈において、「と組み合わせて」という用語は、２つの製剤のうちの一方または他方を（任意に繰り返し）、他の構成成分の投与前、投与後、および／または同時に投与し得ることを含む。この文脈で使用される場合、「同時に投与される」および「と同時に投与される」という用語は、本発明の化合物、ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療のための追加の化合物、またはその薬学的に許容される塩の個々の用量が、それぞれ４８時間以内（例えば、２４時間、１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分または１０分以内）に投与される場合を含む。
【０２２２】
ニューロトロフィンおよび／または他の栄養因子のシグナル伝達障害を特徴とする疾患の治療または予防に有用な他の治療薬は、当業者によく知られている。例えば、そのような他の治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知増強剤、記憶増強剤、および非定型抗精神病剤、抗うつ剤、抗アルツハイマー剤、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼモジュレーター、タウ機能を修飾する薬剤、アミロイドベータ産生阻害剤、アミロイドベータに指向した抗体、タウに指向した抗体、アルファ−シヌクレインに指向した抗体、抗パーキンソン剤、抗糖尿病薬、抗多発性硬化症薬、抗肥満薬、聴覚機能障害の治療に使用される薬剤、眼疾患の治療に使用される薬剤、嗅覚機能障害の治療に使用される薬剤、味覚機能障害の治療に使用される薬剤、抗ハンチントン剤、抗レット症候群剤、抗脳卒中剤を含み得る。言及され得る特定の治療剤には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗アルツハイマー剤、抗パーキンソン剤、認知増強剤、アミロイドベータに指向した抗体、タウに指向した抗体、アルファ−シヌクレインに指向した抗体、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼモジュレーター、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３；ＮＴ−４／５、ＩＧＦ−１、ＦＧＦ、ＧＤＮＦ、ＣＴＮＦおよび／またはＨＧＦが含まれる。
【０２２３】
組成物の調製
本明細書に記載の薬学的組成物／製剤、組み合わせ製品およびキットは、標準的および／または許容される薬務に従って、調製されてもよい。
【０２２４】
したがって、本発明のさらなる一態様では、本明細書中で上記で定義した薬学的組成物／製剤を調製するための方法であって、本明細書中で上記で定義した本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と関連付けることを含む方法が、提供される。
【０２２５】
本発明のさらなる態様では、本明細書中で上記で定義した組み合わせ製品またはパーツキットの調製方法であって、本明細書中で上記で定義した本発明の化合物を、関連する疾患または障害の治療に有用である他の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と関連付けることを含む方法が、提供される。
【０２２６】
本明細書中で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの成分が互いに組み合わせて投与するのに適格とすることを意味し得る。
【０２２７】
したがって、２つの成分をお互いに「関連付ける」ことによる、本明細書中で上記で定義したパーツキットの調製方法に関して、本発明者らは、パーツキットの前記２つの成分が、
（ｉ）別個の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供されてもよく、その後、併用療法において互いに併せて一緒に使用されるか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに併せて使用するための「コンビネーションパック」の別個の成分として一緒に包装され、提示されてもよいことを含める。
【０２２８】
本発明の化合物の調製
本明細書に記載される本発明の化合物は、以下に提供される実施例に記載されるものなどの当業者に周知の技術に従って、遊離塩基または薬学的に許容される塩として調製され得る。
【０２２９】
本発明のさらなる実施形態によれば、本発明の化合物の調製方法が提供され、この方法は、式ＩＩの化合物を
2021514963.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｑ、Ｌ、ｍ、Ｒ３およびｐは、上記で定義された通りである）、適切なイソシアネート（例えば、メトキシカルボニルイソシアネート、クロロカルボニルイソシアネート、または好ましくは、エトキシカルボニルイソシアネート）と反応させる工程を含む。
【０２３０】
この反応は、例えば、
（ａ）適切な反応温度（例えば、室温〜還流温度で）で、密封されたマイクロ波バイアル中、適切な溶媒（トルエンまたはブロモベンゼンなど）中；または
（ｂ）適切な反応温度（例えば０℃〜室温）で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、最初に式ＩＩの化合物を水素化ナトリウムなどの適切な塩基で処理し、続いて、約１〜約６０分間のような適切な時間、攪拌しながらほぼ同じ時間でエトキシカルボニルイソシアネートを添加することにより、実施され得る。
【０２３１】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を
2021514963.tif 000006
（式中、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｑ、Ｌ、ｍ、Ｒ３、およびｐは、以下のいずれかで上記で定義したとおりである）
（ａ）式ＩＶの化合物か、
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＩＶ）
（式中、Ｒ１は上記で定義した通りである）または
（ｂ）式Ｖの化合物と
Ｒ１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（Ｖ）
（式中、Ｒ１は、上記で定義した通りである）例えば、（両方の場合において）ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはピリジンなどの適切な溶媒中、適切な反応温度（例えば、室温〜還流温度）で反応させることにより得られることができる。
【０２３２】
あるいは、式ＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物を
2021514963.tif 000007
（式中、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｑ、Ｌ、ｍ、Ｒ３およびｐは上記で定義した通りである）、式ＶＩＩのアミンと
Ｒ１−ＮＨ２（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は、上記で定義した通りである）、例えば、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、適切な反応温度（例えば、室温〜還流温度）で反応させることにより得られることができる。
【０２３３】
あるいは、式ＩＩの化合物は、上記で定義された式ＩＩＩの化合物を、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＮａＨＣＯ３またはＴＥＡなどの適切な塩基の存在下で、適切な反応温度（例えば、０℃〜室温）で、トリホスゲンまたはホスゲンと反応させることによって調製されてもよい。約１〜約６時間などの適切な期間の後、式ＶＩＩの化合物を、追加量の適切な（例えば、上記の）塩基と一緒に加え、その後、反応混合物を、室温などの適切な温度で、約１〜約２４時間などの適切な期間、反応させておく。あるいは、この反応の順序は、最初に式ＩＶの化合物をトリホスゲンまたはホスゲンと反応させ、続いて上記と実質的に同じ反応条件下で式ＶＩＩの化合物を添加することにより、変更することができる。
【０２３４】
式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を、
2021514963.tif 000008
（式中、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｑ、Ｌ、ｍ、Ｒ３およびｐは、上記で定義した通りである）、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏなどの適切な還元剤の存在下、例えば、ＨＣｌの存在下、またはＨ２（ｇ）の存在下でのＰｄ／Ｃを用いて、還元することにより得ることができる。この反応は、エタノールなどの適切な溶媒中、適切な温度（例えば、室温〜還流温度）で行うことができる。
【０２３５】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の化合物の調製方法が提供され、この方法は、式ＩＸの化合物を
2021514963.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｑ、Ｌ、ｍ、Ｒ３およびｐは、上記で定義された通りである）、式Ｘの化合物と
2021514963.tif 000010
（式中、ＬＧ１およびＬＧ２は、クロロ、メトキシ、エトキシ、および１−イミダゾリル（言及され得る特定の式Ｘの化合物は、ジエチルカルボナートを含む）から独立して選択される適切な脱離基を表す）、エタノールなどの適切な溶媒、および任意でナトリウムエトキシドまたはメトキシドなどの適切な塩基の存在下で、反応させる工程を含む。
【０２３６】
式ＩＸの化合物は）、式（ＸＩ）の化合物を
2021514963.tif 000011
（式中、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｑ、Ｌ、ｍ、Ｒ３およびｐは上記で定義した通りである）、式（ＸＩＩ）の化合物と
2021514963.tif 000012
（式中、Ｒ１は、上記で定義された通りである）、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒、および任意でトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、反応させることにより得られてもよい。
【０２３７】
式ＸＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物をトリホスゲンまたはホスゲンと反応させることにより得ることができる。
【０２３８】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の化合物の調製方法が提供され、この方法は、式ＸＩＩＩの化合物を
2021514963.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｑ、Ｌ、ｍ、Ｒ３およびｐは、上記で定義された通りである）、エタノールなどの適切な溶媒、および任意でナトリウムエトキシドなどの適切な塩基の存在下で、炭酸ジエチルなどの本明細書で定義された式Ｘの化合物と反応させる工程を含む。
【０２３９】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を、適切な溶媒、および任意に適切な塩基の存在下で、ホスゲンまたはトリホスゲンと反応させ、続いて反応混合物にアンモニアを添加することにより得ることができる。
【０２４０】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の化合物の調製方法が提供され、この方法は、式ＸＩＶの化合物を
2021514963.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｑ、Ｌ、ｍ、Ｒ３およびｐは、上記で定義された通りであり、特にＲ１は本明細書で定義されたアリールまたはヘテロアリール基を表す（より具体的にはＲ１はフェニルを表す））、水性酸（ＨＣｌ（例えば、２ＭのＨＣｌ）など）、および任意で有機共溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）の存在下、および適切な温度（例えば、室温〜還流温度）で反応させる工程を含む。
【０２４１】
式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶの化合物を
2021514963.tif 000015
（式中、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｑ、Ｌ、ｍ、Ｒ３およびｐは上記で定義した通りである）、過剰な（例えば、２当量の）式（ＸＶＩ）の化合物と
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＸＶＩ）
（式中、Ｒ１は、上記で定義された通りであり、特にＲ１は、本明細書で定義されたアリールまたはヘテロアリール基を表す（より具体的には、Ｒ１はフェニルを表す））、適切な温度（例えば、室温）で、適切な塩基（例えばトリエチルアミン）および適切な溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下で、反応させることにより得ることができる。
【０２４２】
式ＸＩＶの化合物は、本明細書で定義された式ＩＩＩの化合物を、適切な溶媒（例えば、エタノール）の存在下、適切な温度（例えば、還流温度）で、適切な期間（５日超（例えば、１０日超）などの長期間、ジメチルシアノカルボンイミドジチオアートと反応させることにより得ることができる。
【０２４３】
式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、およびＸＶＩの化合物は、市販されているか、文献中にて知られているか、または本明細書に記載の方法と同様により得られるか、または適切な試薬および反応条件を使用して、利用可能な出発材料から、標準的な技法に従って慣用的な合成法により得られてもよい。この点において、当業者は、特に、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１による「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」を参照してもよい。使用され得るさらなる参考文献には、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ、およびＧ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｃｈａｐｍａｎ  ＆Ｈａｌｌ出版、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、およびＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６、ならびに「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００６．を含む。
【０２４４】
本明細書で定義された置換基およびその上の置換基は、当業者に周知の方法による本発明の化合物の調製のための上記のプロセスの後または最中に１回以上修飾され得ることを当業者は理解するであろう。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化およびニトロ化が含まれる。前駆体基は、反応順序の任意の時点で、このような異なる基または式Ｉにて定義される基に変化させることができる。当業者はまた、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５および／またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、１９９９を参照してもよい。
【０２４５】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離されてもよく、必要であれば、当業者に周知の慣用的技法を用いて精製されてもよい。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製プロセスは、最終工程として、本発明の化合物の単離および任意の精製を含んでもよい。
【０２４６】
上記および下記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があってもよいことは、当業者に理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、上記のスキームにおける反応の前または後に行われてもよい。
【０２４７】
保護基は、当業者に周知の技法および下記の技法に従って、適用および除去されてもよい。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技法を用いて、非保護の化合物へと化学的に変換されてもよい。関与する化学の型は、保護基の必要性および型、ならびに合成を達成するための順序に影響するであろう。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４８】
本明細書で特定の値（量など）に関して使用する場合、「約」という用語（または「およそ」などの同様の用語）は、そのような値が定義された値の最大１０％（特に、最大５％、例えば、最大１％）だけ変動する可能性があることを示すものとして理解される。各場合において、そのような用語は「±１０％」などの表記で（または関連する値に基づいて計算された特定の量の分散を示すことによって）置き換えることができると考えられる。また、各場合において、そのような用語は削除されてもよいと考えられる。
【０２４９】
本発明の化合物は、上述の症状において使用するためであるかに関わらず、先行技術において知られている化合物よりも、より有効であり、より毒性が低く、より長く作用し、より効能があり、より副作用が少なく、より容易に吸収され、かつ／またはより優れた薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／もしくはより低いクリアランス）を有し、かつ／または他の有用な薬理学的、物理的もしくは化学的特性を有し得るという利点を有してもよい。特に、本発明の化合物は、それらがより有効であり、かつ／またはインビボで有利な特性を示すという利点を有してもよい。
【図面の簡単な説明】
【０２５０】
【図１】生物学的実施例で説明されている受動的回避タスクの結果を示している。グラフは、明るい領域内の保持潜時の増加によって示されるように、スコポラミンで治療されたマウスに実施例５の化合物を投与すると認知機能が改善されることを示している。
【実施例】
【０２５１】
本発明は、本発明の範囲を限定することを意図しない以下の実施例を参照することによりさらに説明される。
【０２５２】
実験的手順
本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質および中間体は、市販されているか、または本明細書に記載の方法または当該技術分野で既知の方法により調製することができる。
【０２５３】
実験は一般的に、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体が使用された場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）の下で行われた。
【０２５４】
質量分析データは、エレクトロスプレーイオン化を使用した液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）から報告される。ＮＭＲデータの化学シフトは、使用した重水素化溶媒からの残留ピークを参照して、百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。
【０２５５】
一般的な手順を参照する合成では、反応条件（反応の長さや温度など）が異なる場合がある。一般に、反応の後に薄層クロマトグラフィーまたはＬＣ−ＭＳを行い、必要に応じて後処理を行った。精製は実験間で異なる場合がある。一般的に、溶媒と、溶離液／勾配に使用される溶媒の比率は、適切なＲｆおよび／または保持時間を提供するために選択された。
【０２５６】
一般的な方法：
すべての溶媒は分析グレードのものであり、市販の無水溶媒を日常的に反応に使用した。使用した出発物質は、商業的供給源から入手可能であるか、または文献の手順に従って調製した。室温は、２０〜２５℃を指す。溶媒混合物の組成は、体積百分率または体積比として示されている。
【０２５７】
ＭＷ加熱は、標準のＭＷリアクターで実行され、２４５０ＭＨｚで連続照射された。反応混合物の加熱にＭＷを使用できることが理解される。
【０２５８】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＭｅｒｃｋ  ＴＬＣプレート（シリカゲル６０Ｆ２５４）で行い、スポットをＵＶ可視化した。ＴＬＣは一般的に反応の進行を監視するために使用され、使用された溶媒は、例えば、酢酸エチルまたはアセトニトリルまたは１〜１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ、０〜９５％のヘキサンを含む酢酸エチルであった。直線相フラッシュカラムクロマトグラフィー（「フラッシュクロマトグラフィー」／「カラムクロマトグラフィー」）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）または塩基性酸化アルミニウムまたは中性酸化アルミニウムで手動で、または指示された溶媒系を用いるＲｅｄｉＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラム（「Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ」）を用いるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用して自動的に行った。
【０２５９】
ＮＭＲスペクトルは、適切な構成のプローブを取り付けた４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計（ＢｒｕｋｅＲ  ４００ＭＨｚ  Ａｖａｎｃｅ−ＩＩＩ）で記録した。特に明記しない限り、スペクトルは周囲温度で記録された。化学フィールドは、ＴＭＳからのダウンフィールドとアップフィールドのｐｐｍで表示される（０．００ｐｐｍ）。１Ｈ−ＮＭＲでは、以下の参照信号を使用した：ＴＭＳ∂０．００、またはＤＭＳＯ−ｄ６δ２．４９、ＣＤＣＬ３δ７．２５の残留溶媒信号（他に指示がない限り）。共鳴多重度は、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｄｄ、ｔｔ、ｄｔ  ｂｒ、およびａｐｐで示され、およびシングレット、ダブレット、トリプレット、カルテット、ダブレットのダブレット、トリプレットのダブレット、マルチプレット、ブロードおよびアパレントのそれぞれに対応する。場合によっては、診断信号のみが報告される。
【０２６０】
逆相（ＲＰ）カラムで高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。勾配は、例えば移動相Ａ（５ｍＭの酢酸アンモニウム＋０．１％のギ酸水溶液）およびＢ（０．１％のギ酸アセトニトリル溶液）、またはＡ（０．１％のＮＨ３水溶液）およびＢ（０．１％のＮＨ３アセトニトリル溶液）、またはＡ（１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液）およびＢ（アセトニトリル）を使用して適用された。
【０２６１】
使用した逆相カラムは、例えば、ＢＥＨ  Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．７μｍ；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０＊４．６ｍｍ）３．５μｍ；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ／ＹＭＣＣ１８（１５０＊４．６ｍｍ）、５μｍ；ＢＥＨ  Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．７μｍ；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８（２５０＊１９）ｍｍ、５μであった。使用した流量は、例えば、０．５５ｍｌ／分または１．００ｍｌ／分でした。
【０２６２】
質量分析（ＭＳ）分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋／−）を使用して、正および／または負のイオンモードで実行された。
【０２６３】
分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ｅ２６９５分離モジュールで実行された。カラム；Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８、１５０＊４．６ｍｍ、５μｍまたはＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２５０＊１９ｍＭ）５μｍまたはＧＥＭＩＮＩ  Ｃ１８（２５０＊２１．２ｍＭ）５μｍ。
【０２６４】
例えば、移動相Ａ（０．１％のＮＨ３水溶液）およびＢ（０．１％ＮＨ３アセトニトリル溶液）、Ａ（水中０．１％のＴＦＡ）およびＢ（アセトニトリル）、Ａ（５ｍＭの重炭酸アンモニウム＋０．０５％のアンモニア水溶液）およびＢ（アセトニトリル）、Ａ（５ｍＭの重炭酸アンモニウム）およびＢ（アセトニトリル）をＬＣ分離のために流速１ｍｌ／分で使用して勾配をかけた。
【０２６５】
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、直相カラムで行った。線形勾配または均一濃度の流れは、例えば相Ａ（ヘキサン）とＢ（ＸＸ）を使用して適用された。
【０２６６】
化合物は、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  ＤｒｕＧＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｉｎｃ．Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ  ＣＡ、ＵＳＡのＣＤＤ情報コンテンツ、またはｉＣｈｅｍＬａｂｓ  ＬＬＣ、ＵＳＡのＣｈｅｍＤｏｏｄｌｅ  ８．１．０、またはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＡＣＤ／ｌａｂｓ）Ｏｎｔａｒｉｏ、ＣａｎａｄａのＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ２０１２（１４．０１）を使用して命名されている。化合物の名前と同じ化合物の構造式が一致しない場合、化合物の分子構造を決定するのは構造式である。
【０２６７】
命名法と、図で描写されている任意の化合物の構造との間に不一致がある場合、（提供され得る実験上の詳細のいずれかと相反しない限り、および／または文脈から明らかでない限り）後者が優先される。
【０２６８】
中間体１
１−（４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素。
2021514963.tif 000016
フェニルイソシアナート（０．１１５ｇ、０．０００９７ｍｏｌ）を、Ｎ２（ｇ）下で、ピリジン中の４−フェノキシアニリン（市販品、０．１５０ｇ、０．０００８１ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を９０℃に１時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）で精製して、０．２００ｇ（収率８１％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．９３−７．０４（ｍ，５Ｈ）  ７．０９（ｍ，１Ｈ）  ７．２８（ｍ，２Ｈ）  ７．３７（ｍ，２Ｈ）  ７．４７（ｍ，４Ｈ）  ８．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
中間体２
１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000017
フェニル（４−フェノキシフェニル）カルバメート（市販品、０．３００ｇ、０．０００９１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．２７３ｇ、０．００１９ｍｏｌ）および４−メトキシアニリン（０．１４５ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を、Ｎ２（ｇ）下、０℃で、加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中４５％酢酸エチルおよび固定相として用いることにより６０〜１２０シリカによってカラムクロマトグラフィーで精製して、０．２１４ｇ（７７％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．７２（ｓ、３Ｈ）  ６．９１−６．８３（ｍ、２Ｈ）  ７．０２−６．９１（ｍ、４Ｈ）  ７．０９（ａｐｐ  ｔｔ、１Ｈ）  ７．４２−７．３０（ｍ、４Ｈ）  ７．５０−７．４３（ｍ、２Ｈ）  ８．４５（ｓ、１Ｈ）  ８．５９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
中間体３
１−（３−シアノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000018
０℃、Ｎ２（ｇ）下で、ＴＥＡ（０．２７３ｇ、０．００１９ｍｏｌ）を、フェニル（４−フェノキシフェニル）カルバメート（市販品、０．３０ｇ、０．０００９８ｍｏｌ）に滴下して加え、続いてＴＨＦ（３．００ｍｌ）中の３−アミノ−ベンゾニトリル（０．１３９ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムに通し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中３０％酢酸エチルおよび固定相として用いることにより６０〜１２０シリカによってカラムクロマトグラフィーで精製して、０．１３９ｇ（４６％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．９２−７．０５（ｍ、４Ｈ）７．１０（ａｐｐ  ｔｔ、１Ｈ）７．３２−７．４６（ｍ、３Ｈ）７．４４−７．５４（ｍ、３Ｈ）７．６８（ａｐｐ  ｄｄｄ、１Ｈ）７．９８（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ）８．８６（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０２７１】
中間体４
１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000019
Ｎ２（ｇ）下、０℃で、攪拌しながら、ｍ−アニシジン（０．１４５ｇ、０．００１７０ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２７３ｇ、０．００１９６ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中のフェニル−（４−フェノキシフェニル）カルバメート（市販品、０．３００ｇ、０．０００９８ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中５５％酢酸エチルおよび固定相として用いることにより６０〜１２０シリカによってカラムクロマトグラフィーで精製して、０．２００ｇ（６６％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．７３（ｓ、３Ｈ）６．５５（ｍ、１Ｈ）６．８１−７．０３（ｍ、５Ｈ）７．０９（ａｐｐ  ｔｔ、１Ｈ）７．１３−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．３２−７．４２（ｍ、２Ｈ）７．４２−７．５１（ｍ、２Ｈ）８．６６（ａｐｐ  ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
中間体５
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000020
フェニルイソシアネート（６．５３ｇ、０．０５４８ｍｏｌ）を、３−メチル−４−フェノキシアニリン（市販品、８．４０ｇ、０．０３９０ｍｏｌ）とＴＥＡ（１１．７６ｍｌ、０．０８４ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。生成した固体を濾別し、ｎ−ペンタン（２０ｍｌ）で洗浄して、８．４ｇ（収率６７％）の表題化合物を得た。この材料をさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１２（ｓ、３Ｈ）  ６．８１−６．９１（ｍ、３Ｈ）  ６．８８−７．０８（ｍ、３Ｈ）  ７．２４−７．３８（ｍ、４Ｈ）  ７．４０−７．５０（ｍ、３Ｈ）  ８．６４（ａｐｐ  ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
中間体６
４−（ベンジルオキシ）アニリン
2021514963.tif 000021
マグネティックスターラーと窒素バルーンを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中、０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７６ｍｇ、０．００６８ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の４−アミノフェノール（０．５０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。１時間撹拌した後、臭化ベンジル（０．８６０ｇ、０．００５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、２５℃で放置し、次いで、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．４００ｇ（収率４４％）の純粋な表題生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
中間体７
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000022
フェニルイソシアナート（０．２８６ｇ、０．００２４ｍｏｌ）を、４−（ベンジルオキシ）アニリン（中間体６、０．４００ｇ、０．００２０）およびＴＥＡ（０．４０４ｍｌ、０．００４０ｍｏｌ）のＤＣＭ（４．００ｍｌ）溶液に０℃で加えた。得られた反応混合物を２５℃にし、２５℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、０．４５０ｇ（収率７１％）の表題化合物を得た。この材料をさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ  ６）  δ  ｐｐｍ  ５．０６（ｓ、２Ｈ）６．９５（ａｐｐ  ｄｄ、３Ｈ）７．２２−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．３４（ａｐｐ  ｄｄ、３Ｈ）７．４１（ａｐｐ  ｄｔ、５Ｈ）８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
中間体８
１−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000023
フェニルイソシアナート（０．１４０ｇ、０．００１１０ｍｏｌ）を、４−（４−クロロフェノキシ）アニリン（市販、０．２００ｇ、０．０００９１ｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２５５ｍｌ、０．００１８０ｍｏｌ）のＤＣＭ（４．００ｍｌ）中の溶液に攪拌しながら０℃で加えた。得られた反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。形成された固体を濾別し、ｎ−ペンタン（３×１５ｍｌ）で洗浄して、０．３１０ｇの標題化合物を得た。この固体をさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．９９（ｍ，５Ｈ）  ７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．５４（ｍ，５Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）  ８．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
中間体９
４−（４−アミノフェノキシ）ベンゾニトリル
2021514963.tif 000024
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０２ｇ、０．００９１ｍｏｌ）を、４−アミノフェノール（０．５００ｇ、０．００１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍｌ）溶液に、０℃、Ｎ２（ｇ）下で少しずつ加えた。１時間後、４−ブロモベンゾニトリル（０．８３０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中１００％酢酸エチルおよび６０〜１２０シリカを用いることによりカラムクロマトグラフィーで精製して、０．３５０ｇ（３６％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．１２（ｓ，２Ｈ）  ６．５７−６．６５（ｍ，２Ｈ）  ６．７９−６．８６（ｍ，２Ｈ）  ６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ）  ７．７３−７．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０２７７】
中間体１０
１−［４−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000025
フェニルイソシアネートを、４−（４−アミノフェノキシ）ベンゾニトリル（中間体９、０．１５０ｇ、０．０００７１ｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．０００７１ｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍｌ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（２５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の４０％酢酸エチルおよび固定相として６０〜１２０シリカを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、０．２５０ｇの表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
中間体１１
１−（２−メトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000026
２−メトキシ−４−フェノキシアニリン（市販品、０．２５０ｇ、０．００１１ｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中のＴＥＡ（０．２３４ｍｌ、０．００２３ｍｏｌ）に加え、混合物を０℃に冷却した。混合物にフェニルイソシアネート（０．１７９ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。生成された固体材料を濾別し、ｎ−ペンタン（５ｍｌ）で洗浄して、０．３００ｇ（７７％の収率）の標題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．８６（ｓ、３Ｈ）６．５６（ａｐｐ  ｄｄ、１Ｈ）６．８１（ａｐｐ  ｄ、１Ｈ）６．９２−７．０２（ｍ、３Ｈ）７．０９（ａｐｐ  ｔｔ、１Ｈ）７．２３−  ７．３３（ｍ、２Ｈ）７．３２−７．４２（ｍ、２Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ、２Ｈ）８．０８（ａｐｐ  ｄ、１Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）９．２６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
中間体１２
１−（４−モルホリノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000027
４−（４−イソシアナトフェニル）モルホリン（市販、０．５００ｇ、０．００２４ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中の４−フェノキシアニリン（市販品、０．３４０ｇ、０．００１８ｍｏｌ）とＴＥＡ（０．３８０ｇ、０．００３７ｍｏｌ）の溶液へ０℃で加えた。反応混合物を放置して２５℃とし、１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の１．５％メタノールを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）で精製して、０．０８０ｇ（１１％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
中間体１３
１−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000028
磁気スターラーを予め装着した５０ｍｌのＲＢＦ中、フェニルイソシアナート（０．２９７ｇ、０．００２４ｍｏｌ）を、３−メトキシ−４−フェノキシアニリン（市販、０．４５０ｇ、０．００２０ｍｏｌ）とＴＥＡ（０．４０６ｍｌ、０．００４０ｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５０ｍｌ）中の溶液へ０℃で加えた。得られた反応混合物を２５℃に到達させ、２時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、０．５００ｇの粗生成物を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．７２（ｓ、３Ｈ）６．７６−６．８５（ｍ、２Ｈ）６．９１−７．０６（ｍ、４Ｈ）７．２９（ａｐｐ  ｄｄｔ、４Ｈ）７．４６（ａｐｐ  ｄｄｄ、３Ｈ）８．６９（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０２８１】
中間体１４
１−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000029
フェニルイソシアネート（０．３７３ｇ、０．００１７ｍｏｌ）を、５−アミノ−２−フェノキシベンゾニトリル（市販、０．６００ｇ、０．００１５ｍｏｌ）とＴＥＡ（０．５２１ｍｌ、０．００２３ｍｏｌ）のＤＣＭ（６．００ｍｌ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。生成された固体を濾過して、固体を得た。得られた固体をｎ−ペンタン（１０ｍｌ）中で１５分間撹拌し、ｎ−ペンタンを濾別して、固体の表題化合物０．３３０ｇ（収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．００（ａｐｐ  ｔｔ、１Ｈ）  ７．１２−７．０１（ｍ、２Ｈ）  ７．１０（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ）  ７．１７−７．２６（ｍ、１Ｈ）  ７．２５−７．３４（ｍ、２Ｈ）  ７．３９−７．５０（ｍ、４Ｈ）  ７．６６（ａｐｐ  ｄｄ、１Ｈ）  ８．０１（ａｐｐ  ｄ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）  ８．９６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
中間体１５
１−メトキシ−４−メチル−２−ニトロ−５−フェノキシベンゼン
2021514963.tif 000030
シールチューブフラスコ中の取り込んだフェノール（０．２００ｇ、０．００２１ｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（０．０５６ｇ、０．００２３ｍｏｌ）をＮ２（ｇ）下、０℃で少しずつ加えた。反応混合物を１時間撹拌した。１−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（０．４３２ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中２０％酢酸エチルおよび６０〜１２０シリカを用いることによりコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．５５０ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１８（ｓ、３Ｈ）  ２．７４（ｓ、３Ｈ）  ６．６３−６．７６（ｍ、１Ｈ）  ６．９５（ａｐｐ  ｄｔ、２Ｈ）  ６．９８−７．１１（ｍ、３Ｈ）  ８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０２８３】
中間体１６
２−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシアニリン
2021514963.tif 000031
１−メトキシ−４−メチル−２−ニトロ−５−フェノキシベンゼン（中間体１５、０．５４０ｇ、０．００２０８ｍｏｌ）とＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．８７０ｇ、０．０８３３ｍｏｌ）をエタノール（５．４０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。３５％のＨＣｌ（０．５４０ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、３０％アンモニア水溶液で塩基性化して、ｐＨ７〜８を維持した。沈殿物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（３×４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．４５０ｇの表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．９１（ｓ、３Ｈ）  ３．７１（ｓ、３Ｈ）  ４．５９（ｓ、２Ｈ）  ６．５２（ａｐｐ  ｄ、２Ｈ）  ６．７２−６．８１（ｍ、２Ｈ）  ６．９２−７．０１（ｍ、１Ｈ）  ７．２３−７．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０２８４】
中間体１７
１−（２−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000032
２−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシアニリン（中間体１６、０．４４０ｇ、０．００１９１ｍｏｌ）とＴＥＡ（０．４００ｍｌ、０．００２８７ｍｏｌ）を０℃に冷却したＤＣＭ（４．５０ｍｌ）中に溶解した。フェニルイソシアネート（０．２５１ｇ、０．００２１１ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。生成された固体を濾別し、濾過して固体を得た。得られた固体をｎ−ペンタン（１５ｍｌ）とともに１５分間撹拌し、ｎ−ペンタンを濾別して、０．２８５ｇ（収率４３％）の固体の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０４（ｓ、３Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）６．７２（ｓ、１Ｈ）６．８０−６．８８（ｍ、２Ｈ）７．００（ａｐｐ  ｄｔ、２Ｈ）７．２４−７．３８（ｍ、４Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ、２Ｈ）８．０７（ｓ、１Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）９．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０２８５】
中間体１８
１−メトキシ−３−メチル−５−ニトロ−２−フェノキシベンゼン
2021514963.tif 000033
Ｎ２（ｇ）下で、２−メトキシ−６−メチル−４−ニトロフェノール（０．２３０ｇ、０．００１２ｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．３３６ｇ、０．００２７ｍｏｌ）を、２５℃で４Åモレキュラーシーブ（１１．５ｇ）を含むＤＣＭ（１１．９ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．８８１ｍＬ、０．００６２）を加え、続いて酢酸カルシウム（０．２２８ｇ、０．００１２モル）を加えた。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、次に２５℃にして１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、続いてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．３４０ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２１（ｓ，３Ｈ）  ３．８１（ｓ，３Ｈ）  ６．７６−６．８３（ｍ，２Ｈ）  ６．９７−７．０９（ｍ，１Ｈ）  ７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ）  ７．８２（ｄ，１Ｈ）  ７．９３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２８６】
中間体１９
３−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシアニリン
2021514963.tif 000034
０℃、Ｎ２（ｇ）下で、ＨＣｌ（３５％）（０．３４ｍｌ）を、１−メトキシ−３−メチル−５−ニトロ−２−フェノキシベンゼン（中間体１８、０．３４０ｇ、０．００１３ｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．１８ｇ、０．００５２ｍｏｌ）のエタノール中溶液に撹拌しながら滴下した。反応混合物を２５℃にし、次に５０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、アンモニア溶液を使用してｐＨ７〜８まで塩基性化した。生成物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．２９０ｇ（収率９７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．９１（ｓ，３Ｈ）  ３．５９（ｓ，３Ｈ）  ６．０５（ｄ，１Ｈ）  ６．２０（ｄ，１Ｈ）  ６．６６−６．８１（ｍ，２Ｈ）  ６．９１（ｍ，１Ｈ）  ７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
中間体２０
１−（３−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000035
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した１０ｍｌのシールチューブ中、フェニルイソシアネート（０．１９０ｍｌ、０．０００９９ｍｏｌ）を、３−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシアニリン（中間体１９、０．１９０ｇ、０．０００８２ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２３２ｍｌ、０．００１６ｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍｌ）溶液に０℃で滴下した。反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュで精製して、０．１００ｇ（収率３４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０４（ｓ、３Ｈ）３．６７（ｓ、３Ｈ）６．６９−６．７８（ｍ、２Ｈ）６．８６−７．０２（ｍ、３Ｈ）７．２２−７．３３（ｍ、５Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ、２Ｈ）８．７１（ａｐｐ  ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
中間体２１
２−（シクロペンチルオキシ）−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン
2021514963.tif 000036
磁気スターラーと窒素バルーンを事前に装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、ＤＭＦ（９．００ｍｌ）に溶解したフェノール（０．３２５ｇ、０．００３４ｍｏｌ）を０℃に冷却した。ＮａＨ（０．１１３ｇ、０．００４７ｍｏｌ）を少しずつ加え、１時間撹拌した。１−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）−４−ニトロベンゼン（市販品、０．９００ｇ、０．００３１ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてヘキサン中２０％酢酸エチルおよび６０〜１２０シリカを用いることによりカラムクロマトグラフィーで精製して、０．５５０ｇ（５９％収率）の表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５９−１．７５（ｍ，４Ｈ）  １．７９−２．０５（ｍ，４Ｈ）  ４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ）  ６．９３−７．０９（ｍ，３Ｈ）  ７．１０−７．２１（ｍ，１Ｈ）  ７．３１−７．４２（ｍ，２Ｈ）  ７．８１−７．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０２８９】
中間体２２
３−（シクロペンチルオキシ）−４−フェノキシアニリン
2021514963.tif 000037
２−（シクロペンチルオキシ）−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン（中間体２１、０．５００ｇ、０．００１６ｍｏｌ）ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．５０ｇ、０．００６６ｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌ（３５％、０．５０ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、３０％アンモニア水溶液で塩基性化して、ｐＨ７〜８を維持した。得られた固体を濾過して廃棄した。濾液をＨ２Ｏ（３×１５ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．４８０ｇの表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２９０】
中間体２３
１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−メチル尿素
2021514963.tif 000038
３−（シクロペンチルオキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体２２、０．２４０ｇ、０．０００８９ｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１３５ｍｌ、０．００１３０ｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５０ｍｌ）に溶解し、０℃にした。Ｎ−メチルホルミルクロリド（０．０９９ｇ、０．００１００ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてＤＣＭ中１％ＭｅＯＨおよび固定相として６０〜１２０シリカを使用するＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．１８０ｇ（６２％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
中間体２４
１−（３−エトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000039
磁気スターラーと窒素バルーンが予め装着された３０ｍｌのシールチューブ中、フェニルイソシアネート（０．２２６ｍｌ、０．００１９ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．０ｍｌ）中の３−エトキシ−４−フェノキシアニリン（０．４００ｇ、０．００１７ｍｏｌ）とＴＥＡ（０．４８９ｍｌ、０．００３４ｍｏｌ）に０℃で少しずつ加えた。反応混合物をゆっくりと２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．２３０ｇ（収率３８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ，３Ｈ）  ３．９４−４．０４（ｍ，２Ｈ）  ６．７９−６．８６（ｍ，１Ｈ）  ６．８７−７．０１（ｍ，１Ｈ）  ７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ）  ７．２４−７．３４（ｍ，４Ｈ）  ７．３９−７．５０（ｍ，６Ｈ）  ８．６２−８．６９（ｍ，１Ｈ）  ８．７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
中間体２５
３−（５−ニトロ−２−フェノキシフェノキシ）テトラヒドロフラン
2021514963.tif 000040
磁気スターラーと窒素バルーンが事前に装着された３０ｍｌのシールチューブフラスコ中、ＮａＨ（０．１０９ｇ、０．００４５ｍｏｌ）を、フェノール（０．３９１ｇ、０．００４１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液に０℃で少しずつ加え、１時間撹拌した。３−（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）テトラヒドロフラン（市販品、１．２００ｇ、０．００４１ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、６０−１２０シリカ上の移動相としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、０．９００ｇ（収率７６％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．９１（ｍ，１Ｈ）  ２．１９（ｍ，１Ｈ）  ３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ）  ３．６８−３．７９（ｍ，２Ｈ）  ３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ）  ５．２５（ｍ，１Ｈ）  ７．０１−７．１２（ｍ，３Ｈ）  ７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）  ７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ）  ７．８５−７．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】
中間体２６
４−フェノキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン
2021514963.tif 000041
磁気スターラーを予め装着した５０ｍｌのＲＢＦ中で、水中３５％ＨＣｌ（０．３０ｍｌ）を、３−（５−ニトロ−２−フェノキシフェノキシ）テトラヒドロフラン（中間体２５、０．９０ｇ、０．００２９ｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２．６９ｇ、０．００１１ｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中の溶液へ０℃で加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、３０％アンモニア水溶液で塩基性化して、ｐＨ７〜８を維持した。沈殿物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（３ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、続いてブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．７５０ｇ（収率８５％）の表題化合物を得、これを次の工程でさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ）  １．９４−２．０８（ｍ，１Ｈ）  ３．３９−３．５１（ｍ，１Ｈ）  ３．５５−３．８３（ｍ，２Ｈ）  ３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ）  ５．０４（ｓ，１Ｈ）  ６．１７（ｄｄ，１Ｈ）  ６．３２（ｄ，１Ｈ）  ６．７５（ｍ，３Ｈ）  ６．８２−６．９８（ｍ，１Ｈ）  ７．１１−７．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０２９４】
中間体２７
１−［４−フェノキシ−３−（テトラヒドロフル−３−イルオキシ）フェニル］−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000042
磁気スターラーを予め装着した５０ｍｌのＲＢＦ中で、フェニルイソシアナート（０．１４４ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を、４−フェノキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン（中間体２６）に加えた。
【０２９５】
中間体２８
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−ピリジン−２−イル尿素
2021514963.tif 000043
磁気スターラーを予め装着した５０ｍｌのＲＢＦ中に、３−メチル−４−フェノキシアニリン（市販品、０．５００ｇ、０．００２５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．６３ｇ、０．００７５ｍｏｌ）を取込み、ＤＣＭ（５．０ｍｌ）に加えて、０℃に冷却した。混合物にトリホスゲン（０．４９１ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で４時間撹拌した。２−アミノピリジン（０．２３６ｇ、０．００２５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．６３ｇ、０．００７５ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（２５ｍｌ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。０．０２％アンモニアを修飾剤として、水：アセトニトリル（０−１００％勾配システム）を移動相として分取ＨＰＬＣ精製を使用して粗生成物を精製し、０．４ｇ（５０％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１３（ｓ，３Ｈ）  ６．８４−６．９３（ｍ，４Ｈ）  ６．９９−７．０７（ｍ，３Ｈ）  ７．３１−７．４８（ｍ，３Ｈ）  ７．７７（ｍ，１Ｈ）  ８．２９（ｍ，１Ｈ）  ９．４７（ｓ，１Ｈ）  １０．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
中間体２９
１−フェニル−３−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
2021514963.tif 000044
フェニルイソシアネートを、１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（市販品、０．１８７ｇ、０．０００８ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２４０ｍｌ、０．００１７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。得られた反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．１５０ｇ（９２％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．９８（ｍ，１Ｈ）  ７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．４６（ｍ，１Ｈ）  ７．４８（ｍ，３Ｈ）  ７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ）  ７．７４−７．８５（ｍ，３Ｈ）  ８．０７（ｄ，１Ｈ）  ８．３２（ｄ，１Ｈ）  ８．６７（ｓ，１Ｈ）  ８．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
中間体３０
１−（３−エトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−メチル尿素
2021514963.tif 000045
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着された３０ｍｌのシールチューブ中、メチルアミノホルミルクロリド（０．０９０ｇ、０．０００９５ｍｏｌ）を、３−エトキシ−４−フェノキシアニリン（０．２０ｇ、０．０００８７ｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２４４ｍｌ、０．００１７ｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の溶液へ０℃で少しずつ加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の３％メタノールを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．０９３ｇ（３７％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１３（ｍ，３Ｈ）  ２．６２（ｓ，３Ｈ）  ３．９４（ｍ，２Ｈ）  ６．７６−７．０２（ｍ，４Ｈ）  ７．０３−７．１５（ｍ，２Ｈ）  ７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ）  ７．３６（ｓ，１Ｈ）  ８．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
中間体３１
１−メチル−３−［４−フェノキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］尿素
2021514963.tif 000046
ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の４−フェノキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）アニリン（中間体２６、０．２００ｇ、０．０００７ｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１５ｍｌ、０．００１１ｍｏｌ）の溶液に塩化メチルアミノホルミル（０．０７５ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の９０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．１２０ｇ（６６％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７８（ｍ，１Ｈ）  ２．０５（ｍ，１Ｈ）  ２．６３（ｓ，３Ｈ）  ３．４８（ｍ，１Ｈ）  ３．５６（ｍ，１Ｈ）  ３．６４（ｍ，１Ｈ）  ３．７９（ｍ，１Ｈ）  ４．８７（ｍ，１Ｈ）  ６．８０（ｍ，２Ｈ）  ６．９０（ｍ，２Ｈ）  ６．９２  −７．０２（ｍ，２Ｈ）  ７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ）  ７．３５（ｓ，１Ｈ）  ８．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０２９９】
中間体３２
１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000047
フェニルイソシアネート（０．１２６ｇ、０．００１０ｍｏｌ）を、３−（シクロペンチルオキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体２２、０．２４０ｇ、０．０００８ｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１３５ｍｌ、０．００１３ｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（２５ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを使用し、固定相として６０〜１２０シリカを使用することにより、コンビフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物０．１２５ｇ（収率５８％）を得た。
【０３００】
中間体３３
３−［（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）メチル］オキセタン
2021514963.tif 000048
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したＲＢフラスコ中で、ＤＥＡＤ（１．２９８ｇ、０．００６４ｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−ニトロフェノール（０．７００ｇ、０．００３２ｍｏｌ）、オキセタン−３−イルメタノール（０．３１０ｇ、０．００３５ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６８５ｇ、０．００６２ｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍｌ）溶液へ０℃で滴下して加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用することにより、１００−２００シリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、１．３ｇ（定量的収率）の表題化合物を得、これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．３９−３．５２（ｍ，１Ｈ）  ４．３９−４．４４（ｍ，２Ｈ）  ４．４５−４．５２（ｍ，２Ｈ）  ４．６７−４．７５（ｍ，２Ｈ）  ７．７２−７．８０（ｍ，１Ｈ）  ７．８９−７．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０３０１】
中間体３４
３−［（５−ニトロ−２−フェノキシフェノキシ）メチル］オキセタン
2021514963.tif 000049
磁気スターラーと窒素バルーンが予め装着された３０ｍｌのシールチューブフラスコ中で、ＮａＨ（０．０３０ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を、フェノール（０．１１９ｇ、０．００１２ｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８０ｍｌ）溶液に０℃で少しずつ加えた。１時間撹拌した後、３−［（２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）メチル］オキセタン（中間体３３、０．２８０ｇ、０．０００９ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中１５％酢酸エチルおよび固定相として６０〜１２０シリカによってカラムクロマトグラフィーで精製して、０．１６０ｇ（６２％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．２９（ｍ，１Ｈ）  ４．２５（ｍ，２Ｈ）  ４．３６（ｍ，２Ｈ）  ４．６０−４．４１（ｍ，２Ｈ）  ６．９９−７．０７（ｍ，２Ｈ）  ７．０９−７．２４（ｍ，２Ｈ）  ７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ）  ７．８７−７．９６（ｍ，１Ｈ）  ７．９９（ｄ，１Ｈ）。
【０３０２】
中間体３５
３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−４−フェノキシアニリン
2021514963.tif 000050
２５℃で、メタノール（１．６０ｍｌ）中の３−［（５−ニトロ−２−フェノキシフェノキシ）メチル］オキセタン（中間体３４、０．１６０ｇ、０．０００５ｍｏｌ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（０．０４２ｇ）を加えた。得られた反応混合物を水素バルーン下で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、０．１００ｇ（収率６６％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１４（ｍ，１Ｈ）  ３．９８−４．１１（ｍ，４Ｈ）  ４．３５−４．４６（ｍ，２Ｈ）  ５．０６（ｓ，２Ｈ）  ６．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７１−６．８１（ｍ，３Ｈ）  ６．９３（ｍ，１Ｈ）  ７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
中間体３６
１−メチル−３−［３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−４−フェノキシフェニル］尿素
2021514963.tif 000051
３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体３５、０．０４１ｇ、０．０００３７ｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１０３ｍｌ、０．０００７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍｌ）中溶液へ、塩化メチルアミノホルミル（０．０４１ｇ、０．０００４３ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。移動相としてＤＣＭ（勾配）中０〜５％のＭｅＯＨを使用し、固定相として６０〜１２０シリカを使用することにより、粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、０．１２０ｇの表題化合物を定量的収率で生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．６５（ｄ，１Ｈ）  ３．１９−３．０３（ｍ，２Ｈ）  ４．１５−４．０４（ｍ，３Ｈ）  ４．４３（ｍ，２Ｈ）  ５．７５（ｍ，２Ｈ）  ６．０４（ｓ，１Ｈ）  ６．７８（ｍ，２Ｈ）  ７．０２−６．８６（ｍ，３Ｈ）  ７．２７（ｍ，２Ｈ）  ７．４１（ｓ，１Ｈ）  ８．６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０４】
中間体３７
１−｛３−［（３−オキセタニル）メトキシ］−４−フェノキシフェニル｝−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000052
０℃で攪拌しながら、ＤＣＭ（６．４ｍｌ）中の３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体３５、０．６４０ｇ、０．００２３ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６６２ｍｌ、０．００４７ｍｏｌ）の溶液に、フェニルイソシアネート（０．２８３ｍｌ、０．００２５ｍｏｌ））を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中７０％酢酸エチルを使用し、固定相として６０〜１２０シリカを使用することによりカラムクロマトグラフィーで精製して、０．８４０ｇの表題化合物を定量的収率で生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１７（ｍ，１Ｈ）  ４．１１（ｍ，４Ｈ）  ４．４４（ｍ，２Ｈ）  ６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ）  ６．８７−７．０８（ｍ，４Ｈ）  ７．２９−７．３９（ｍ，４Ｈ）  ７．４１−７．５０（ｍ，３Ｈ）  ８．６８（ｓ，１Ｈ）  ８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
中間体３８
４−ニトロ−１−フェノキシ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン
2021514963.tif 000053
ＮａＨ（０．１５３ｇ、０．００６３ｍｏｌ）をフェノール（０．１１９ｇ、０．００１２ｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加え、ＤＭＦ（８．３０ｍｌ）中でＮ２（ｇ）下で攪拌し、０℃に冷却した。１時間撹拌した後、１−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−ニトロベンゼン（市販品、０．８３０ｇ、０．００３１ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．６３８ｇ（収率７９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２３（ｄ，６Ｈ）  ４．７９（ｍ，１Ｈ）  ６．９８−７．１３（ｍ，２Ｈ）  ７．１２−７．２５（ｍ，１Ｈ）  ７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ）  ７．３７−７．４７（ｍ，２Ｈ）  ７．８１−７．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
中間体３９
４−フェノキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン
2021514963.tif 000054
３５％のＨＣｌ（０．６ｍｌ）を、４−ニトロ−１−フェノキシ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン（中間体３８、０．６３８ｇ、０．００２４ｍｏｌ）とＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２．４９０ｇ、０．００９８ｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）中溶液へ０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと２５℃に到達させ、次に５０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、３０％アンモニア水で塩基性化して、ｐＨ７〜８を維持した。沈殿物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（３×４０ｍｌ）で洗浄し、続いてブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物０．５１０ｇ（収率７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２５（ｍ，６Ｈ）  ４．４０（ｍ，１Ｈ）  ４．９５（ｓ  ２Ｈ）  ６．００−６．１９（ｍ，１Ｈ）  ６．３５（ｄ，１Ｈ）  ６．６９−６．８１（ｍ，１Ｈ）  ６．８２−６．９９（ｍ，１Ｈ）  ６．９９−７．１９（ｍ，２Ｈ）  ７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０７】
中間体４０
１−メチル−３−［４−フェノキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］尿素
2021514963.tif 000055
０℃で攪拌しながら、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−フェノキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン（中間体３９、０．２００ｇ、０．０００７ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２０５ｍｌ、０．００１４ｍｏｌ）の溶液に、塩化メチルアミノホルミル（０．０７４ｍｌ、０．０００８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の２％メタノールを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．１０３ｇ（４１％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１３−１．３２（ｍ，６Ｈ）  ４．３５−４．５５（ｍ，１Ｈ）  ２．６１（ｓ，３Ｈ）  ６．７５−７．０２（ｍ，４Ｈ）  ７．０２−７．１５（ｍ，２Ｈ）  ７．２７（ｍ，２Ｈ）  ７．３７（ｓ，１Ｈ）  ８．５３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０８】
中間体４１
１−［４−フェノキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000056
０℃で攪拌しながら、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−フェノキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）アニリン（中間体３９、０．３００ｇ、０．００１０ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３０７ｍｌ、０．００２１ｍｏｌ）の溶液に、フェニルイソシアネート（０．１４３ｍｌ、０．００１２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の２％メタノールを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．１０３ｇ（５３％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２０−１．３７（ｍ，６Ｈ）  ４．５１（ｍ，１Ｈ）  ６．７６−６．９２（ｍ，１Ｈ）  ６．８９−７．０５（ｍ，３Ｈ）  ７．１１−７．１９（ｍ，１Ｈ）  ７．２４−７．３３（ｍ，４Ｈ）  ７．４０−７．５０（ｍ，４Ｈ）、８．６０−８．７３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
中間体４２
２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン
2021514963.tif 000057
磁気スターラーと窒素バルーンが予め装着された３０ｍｌのシールチューブ中で、ＮａＨ（０．１０９ｇ、０．００４５ｍｏｌ）を、フェノール（０．２２４ｇ、０．００２２ｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＭＦ（６．３ｍｌ）溶液に少しずつ加えた。１時間後、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（市販品、０．６３０ｇ、０．００２２ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．４５０ｇ（６８％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３５（ｓ，３Ｈ）  ３．７０−３．７７（ｍ，２Ｈ）  ４．３２−４．３９（ｍ，２Ｈ）  ７．７６（ｍ，３Ｈ）  ７．８５−７．９４（ｍ，５Ｈ）。
【０３１０】
中間体４３
３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシアニリン
2021514963.tif 000058
３５％のＨＣｌ（水溶液）（０．３０ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）を、２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン（中間体４２、０．４５０ｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．４００ｇ、０．００６２ｍｏｌ）のエタノール中溶液に加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、次いで５０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、３０％アンモニア水で塩基性化して、ｐＨ７〜８を維持した。沈殿物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を、水（３×４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．３１０ｇ（７７％収率）の表題化合物を得、これをさらなる精製をすることなく次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１３（ｓ，３Ｈ）  ３．４１−３．４８（ｍ，２Ｈ）  ３．８６−３．９７（ｍ，２Ｈ）  ５．０４（ｓ，２Ｈ）  ６．１６（ｍ，１Ｈ）  ６．３６（ｄ，１Ｈ）  ６．７０−６．８１（ｍ，３Ｈ）  ６．８３−６．９８（ｍ，１Ｈ）  ７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
中間体４４
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−メチル尿素
2021514963.tif 000059
３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体４３、０．１８０ｇ、０．０００５ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３０ｍｌ、０．００１０ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．３０ｍｌ）溶液に、メチルアミノホルミルクロリド（０．０５６ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上で精製して、標題化合物０．０６３ｇ（収率２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ）  δ  ｐｐｍ  ２．６２−２．６６（ｍ，３Ｈ）  ３．１５（ｓ，３Ｈ）  ３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ）  ３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ）  ６．０１（ｍ，１Ｈ）  ６．７７−６．８４（ｍ，２Ｈ）  ６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ）  ６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ）  ７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ）  ７．３６（ｓ，１Ｈ）  ８．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
中間体４５
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000060
フェニルイソシアネート（０．０９０ｇ、０．０００７ｍｏｌ）を、０℃で攪拌下、ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体４３、０．１８０ｇ、０．０００６ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４０ｍＬ、０．００１０ｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（２５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．１３５ｇ（収率５１％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１３（ｓ，３Ｈ）  ３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ）  ４．００−４．０９（ｍ，２Ｈ）  ６．７９−６．８７（ｍ，２Ｈ）  ６．９０−７．０３（ｍ，４Ｈ）  ７．２０−７．３５（ｍ，４Ｈ）  ７．３９−７．５０（ｍ，３Ｈ）  ８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１３】
中間体４６
２−（ベンジルオキシ）−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン
2021514963.tif 000061
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、ＮａＨ（０．０４６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（６．０ｍｌ）中のフェノール（０．１８３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。１時間後、ベンジル２−ブロモ−５−ニトロフェニルエーテル（市販品、０．６００ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．３８６ｇ（収率８２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．２９（ｓ，２Ｈ）  ７．０３−７．１４（ｍ，３Ｈ）  ７．２２（ｍ，１Ｈ）  ７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ）  ７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ）  ７．９０（ｍ，１Ｈ）  ８．０５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１４】
中間体４７
３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシアニリン
2021514963.tif 000062
０℃で攪拌しながら、３５％のＨＣＩ（水溶液）（０．３５ｍｌ）を、２−（ベンジルオキシ）−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン（中間体４６、０．３８６ｇ、１．２０１２ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（０．８５４ｇ、３．７８８ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液に加えた。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、３０％アンモニア水で塩基性化して、ｐＨ７〜８を維持した。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（３×４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、定量的収率で０．３３０ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．０６（ｓ，２Ｈ）  ５．１５（ｓ，２Ｈ）  ６．１８（ｍ，１Ｈ）  ６．４３（ｍ，１Ｈ）  ６．５６−６．７０（ｍ，１Ｈ）  ６．７２−６．８８（ｍ，２Ｈ）  ６．８５−７．００（ｍ，１Ｈ）  ７．０８−７．２１（ｍ，２Ｈ）  ７．２１−７．３１（ｍ，３Ｈ）  ７．３１−７．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１５】
中間体４８
１−［３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−メチル尿素
2021514963.tif 000063
メチルアミノホルミルクロリド（０．０３６ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を、０℃で攪拌下、３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体４７、０．１２５ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６０ｍｌ、０．４２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液として１００％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．１００ｇ（６７％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．９７（ｓ，３Ｈ）  ５．０５（ｓ，２Ｈ）  ６．１７（ｍ，１Ｈ）  ６．４２（ｍ，１Ｈ）  ６．７３−６．８４（ｍ，３Ｈ）  ６．９１−７．００（ｍ，１Ｈ）  ７．０８−７．１７（ｍ，２Ｈ）  ７．１９−７．３２（ｍ，５Ｈ）  ７．６２（ｓ，１Ｈ）  ８．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１６】
中間体４９
１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
2021514963.tif 000064
メチルアミノホルミルクロリド（０．１００ｇ、０．００１０ｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（１．８０ｍｌ）中の１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（市販品、０．１８７ｇ、０．０００８ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２４０ｍｌ、０．００１７ｍｏｌ）の攪拌溶液へ加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．０８５ｇ（３５％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．６６（ｓ，３Ｈ）  ６．００（ｍ，１Ｈ）  ７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ）  ７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ）  ７．７３−７．７８（ｍ，３Ｈ）  ８．００（ｓ，１Ｈ）  ８．２６（ｓ，１Ｈ）  ８．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
中間体５０
１−（３−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−メチル尿素
2021514963.tif 000065
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した１０ｍｌシールチューブフラスコ中で、メチルアミノホルミルクロリド（０．０４８ｍｌ、０．００５２ｍｏｌ）を、３−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシアニリン（中間体１９、０．１００ｇ、０．０００４３ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２２ｍｌ、０．０００８７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍｌ）溶液に０℃で少しずつ加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の１０％メタノールを使用してシリカゲルで精製して、０．０８０ｇ（収率６６％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．００（ｓ，３Ｈ）  ３．１８（ｓ，３Ｈ）  ３．６３（ｓ，３Ｈ）  ６．０５（ｓ，１Ｈ）  ６．６８−６．７５（ｍ，１Ｈ）  ６．８２（ｍ，２Ｈ）  ６．９４（ｍ，２Ｈ）  ７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ）  ８．５７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１８】
中間体５１
２−メトキシ−３−メチル−１−ニトロ−４−フェノキシベンゼン
2021514963.tif 000066
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、ＮａＨ（０．２７３ｇ、０．０１１３ｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（１４．０ｍｌ）中のフェノール（０．５８８ｇ、０．００６２ｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。１時間後、１−ブロモ−３−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（市販品、１．４０ｇ、０．００５６ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．８１５ｇ（５５％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２６（ｓ，３Ｈ）  ３．８７（ｓ，３Ｈ）  ７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ）  ７．３４−７．２１（ｍ，１Ｈ）  ７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ）  ７．８１（ｍ，１Ｈ）  ７．９３（ｄ，１Ｈ）。
【０３１９】
中間体５２
２−メトキシ−３−メチル−４−フェノキシアニリン
2021514963.tif 000067
０℃で攪拌しながら、３５％ＨＣｌ（水溶液）（０．８０ｍｌ）を、２−メトキシ−３−メチル−１−ニトロ−４−フェノキシベンゼン（中間体５１、０．８１５ｇ、０．００３１ｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（２．８３ｇ、０．０１２０ｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍｌ）中溶液に加えた。得られた反応混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、３０％アンモニア水で塩基性化して、ｐＨ７〜８を維持した。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（３×４０ｍｌ）で洗浄し、続いてブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．７１５ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２０】
中間体５３
１−（２−メトキシ−３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000068
フェニルイソシアネート（０．４４６ｇ、０．００３７ｍｏｌ）を、０℃で攪拌下、ＤＣＭ（７．１０ｍｌ）中の２−３−メトキシ−３−メチル−４−フェノキシアニリン（中間体５２、０．７１５ｇ、０．００３１ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８７５ｍＬ、０．００６２ｍｏｌ）の溶液へ加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．３９４ｇ（３６％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０９（ｓ，３Ｈ）  ３．７５（ｓ，３Ｈ）  ６．７３（ｄ，１Ｈ）  ６．８６（ｍ，２Ｈ）  ６．９７（ｍ，１Ｈ）  ７．０５（ｍ，１Ｈ）  ７．２５−７．３８（ｍ，４Ｈ）  ７．４７（ｍ，２Ｈ）  ８．０４（ｄ，１Ｈ）  ８．３３（ｓ，１Ｈ）  ９．３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
中間体５４
１−［３−メチル−４−（フェニルスルファニル）フェニル］−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000069
０℃で攪拌下、フェニルイソシアネート（１．０５ｇ、０．００８８ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７．４ｍｌ）中の３−メチル−４−（フェニルスルファニル）アニリン（市販品、１．７４ｇ、０．００８０ｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２７ｍｌ、０．０１６１ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（２５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中１５％酢酸エチルおよび固定相として用いることにより１００〜２００シリカによってカラムクロマトグラフィーで精製して、１．１０ｇ（４０％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２９（ｓ，３Ｈ）  ６．９３−７．０８（ｍ，３Ｈ）  ７．１２−７．２１（ｍ，１Ｈ）  ７．２６−７．３６（ｍ，４Ｈ）  ７．３８（ｍ，２Ｈ）  ７．４１−７．５３（ｍ，３Ｈ）  ８．７４（ｓ，１Ｈ）  ８．８３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２２】
中間体５５
３−メチル−５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール
2021514963.tif 000070
０℃で、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（市販品、０．５００ｇ、０．００２８ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）溶液に、乾燥炭酸セシウム（２．７７０ｇ、０．００８５ｍｏｌ）を加えた後、ヨードベンゼン（０．７５３ｇ、０．００３６ｍｏｌ）を加えた。アルゴンガスで１０分間脱気した後、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．２７０ｇ、０．０００５６ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０６３ｇ、０．０００２８ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜−１２０メッシュ）で精製して、０．４３０ｇ（５６％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  ７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）  ７．５８−７．８０（４Ｈ）  ８．０２−８．１１（ｍ，２Ｈ）  ８．６０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２３】
中間体５６
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
2021514963.tif 000071
０℃で、３−メチル−５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール（中間体５５、０．４３０ｇ、０．００１７ｍｏｌ）のエタノール（４．３０ｍｌ）溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．５３８ｇ、０．００６８ｍｏｌ）を加え、その後、３５％のＨＣｌ（０．４３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、３０％アンモニア水溶液で塩基性化した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水（３×２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用して塩基性アルミナ酸化物上で精製して、０．２００ｇ（５５％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
中間体５７
１−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000072
窒素雰囲気下、０℃で、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン（中間体５６、０．２００ｇ、０．０００９ｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．２３ｇ、０．００２７ｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（０．１７６ｇ、０．０００５９ｍｏｌ）を加えた。０℃で４時間撹拌した後、アニリン（０．０９２ｇ、０．０００９９モル）および重炭酸ナトリウム（０．２３ｇ、０．００２７モル）を窒素雰囲気下で０℃で加えた。得られた反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、０．３１０ｇ（定量的収率）の表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２９（ｓ，３Ｈ）  ６．９１−７．０１（ｍ，１Ｈ）  ７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．５１（ｍ，４Ｈ）  ７．５３−７．５８（ｍ，３Ｈ）  ７．６８−７．８１（ｍ，２Ｈ）  ８．６１（ｓ，１Ｈ）  ８．６９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
中間体５８
１−ベンジル−３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
2021514963.tif 000073
３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（市販品、１．００ｇ、０．００５６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍｌ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７６４ｇ、０．００６８ｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌した後、臭化ベンジル（０．９７０ｇ、０．００５６ｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物をゆっくりと２５℃に到達させ、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜−１２０メッシュ）上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、０．９３５ｇ（６２％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）。５．４６（ｓ、２Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２６】
中間体５９
１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
2021514963.tif 000074
０℃で、１−ベンジル−３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（中間体５８、０．００８１ｍｏｌ）のエタノール（９．３０ｍｌ）溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３．１５１ｇ、０．０３２６ｍｏｌ）を加え、続いて、３５％ＨＣｌ（０．９３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、３０％アンモニア水溶液で塩基性化した。沈殿物を濾別し、酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水（３×４０ｍｌ）で洗浄し、続いてブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用する塩基性アルミナ酸化物を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．６３０ｇ（収率７１％）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ２．１１（ｓ、３Ｈ）４．４５（ｓ、２Ｈ）５．７１（ｓ、２Ｈ）６．４４（ｄ、１Ｈ）６．５９（ｓ、１Ｈ）７．０７−６．９９（ｍ、２Ｈ）７．１０−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．１８−７．２８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２７】
中間体６０
１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000075
１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（中間体５９、０．３００ｇ、０．００１２ｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍｌ）溶液にＴＥＡ（０．３５６ｍｌ、０．００２５ｍｏｌ）を加え、続いてフェニルイソシアネート（０．１６６ｇ、０．００１３ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で０℃とした。反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。得られた固体を濾別し、保持した。得られた固体をｎ−ペンタン（１０ｍｌ）中で１５分間撹拌した。固体を濾過し、ｎ−ペンタン（５ｍＬ）で洗浄して、固体の標題化合物０．４２５ｇ（収率９４％）を得た。化合物は、をさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２５（ｓ、３Ｈ）  ５．３１（ｓ、２Ｈ）  ６．９１−６．９９（ｍ、１Ｈ）  ７．０２（ｄｄ、１Ｈ）  ７．１６−７．１９（ｍ、２Ｈ）  ７．２０−７．３２（ｍ、７Ｈ）  ７．４５（ａｐｐ  ｄ、２Ｈ）  ７．６７（ｄ、１Ｈ）  ８．４３（ｓ、１Ｈ）  ８．５６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２８】
中間体６１
１−メチル−３−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）尿素
2021514963.tif 000076
０℃、窒素雰囲気下で、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン（中間体５６、０．１５０ｇ、０．０００６７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５０ｍｌ）溶液に重炭酸ナトリウム（０．１７２ｇ、０．００２０ｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（０．１３２ｇ、０．０００４４ｍｏｌ）を加えた。０℃で４時間撹拌した後、ＥｔＯＨ中の３３％メチルアミン溶液（０．０６９ｍｌ、０．０００７４ｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．１７２ｇ、０．００２０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、０．０７０ｇ（収率３７％）の表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２９】
中間体６２
１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル尿素
2021514963.tif 000077
１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（中間体５９、０．４８０ｇ、０．００２０ｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＣＭ（４．８０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ２（ｇ）下で、攪拌しながら、ＴＥＡ（０．４１０ｍＬ、０．００４０ｍｏｌ）を加え、続いて塩化Ｎ−メチルホルミル（０．１８７ｇ、０．００２０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。
固体沈殿物を濾別し、ｎ−ペンタン（１０ｍｌ）で洗浄して、０．２３０ｇ（３８％）の標題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３０】
中間体６３
１−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000078
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の３−クロロ−４−フェノキシアニリン（市販品、１．２ｇ、０．００５４ｍｏｌ）とＴＥＡ（１．５３ｍｌ、０．０１０９ｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌した。フェニルイソシアネート（０．７８１ｇ、０．００６５ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を氷水（３０ｍｌ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１９ｇ（６４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．８６−６．９７（ｍ，２Ｈ）  ６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ）  ７．２４−７．４１（ｍ，５Ｈ）  ７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）  ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）  ８．７６（ｓ，１Ｈ）  ８．９０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３１】
中間体６４
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）尿素
2021514963.tif 000079
ＤＣＭ（７．５ｍｌ）中の５−メチル−２−チオフェンアミン（０．６７０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．９８４ｇ、０．０１１２ｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌した。反応混合物にトリホスゲン（０．７２２ｇ、０．００２４ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物に、３−メチル−４−フェノキシアニリン（０．７５０ｇ、０．００３７ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．９８４ｇ、０．０１１２ｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．０７ｇ（収率８４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．３３（Ｓ，３Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝３．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−６．８１（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３２】
中間体６５
１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000080
ＤＣＭ（３．７５ｍｌ）中の３−メチル−４−フェノキシアニリン（０．３７５ｇ、０．００１８ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．４７４ｇ、０．００５６ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、０℃に冷却した。トリホスゲン（０．３６８ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で４時間撹拌した。４−フルオロアニリン（０．２０９ｇ、０．００１８ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．４７４ｇ、０．００５６ｍｏｌ）を反応混合物に加え、２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．１１０ｇ（収率１７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１１（ｓ，３Ｈ）、６．８１−６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．９９−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ，２Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３３】
中間体６６
１−（ベンゾフラン−５−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000081
ベンゾフラン−５−アミン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（７．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭに溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２１μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（０．２５ｍｌ）中の３−メチル−４−フェノキシ−アニリン（１６．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（２１μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に到達させ、反応物を一晩攪拌させた。反応を０．５ｍｌのＨ２Ｏでクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）およびＤＣＭを加え、水相をＤＣＭ（ｘ３）でさらに抽出した。合わせた有機相に存在する固体を濾別した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０２６ｇ（収率９６％）の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
中間体６７
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000082
１Ｈ−インドール−５−アミン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＣＭ中に分散させ、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０５μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。次に、３−メチル−４−フェノキシ−アニリン（８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１０５μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）の０．５ｍｌのＤＣＭ中の溶液を加えた。反応混合物を室温に到達させ、４時間撹拌した。反応を０．５ｍｌのＨ２Ｏでクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）およびＤＣＭを加え、水相をＤＣＭ（ｘ３）でさらに抽出した。合わせた有機相を減圧で濃縮し、３５℃で真空下で一晩乾燥させた。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶媒混合物に溶解し、シリカ上で濃縮した。それを、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０〜４．５％）で溶離するカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム２５ｇ）により精製して、６９ｍｇ（収率５１％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．３８−６．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
中間体６８
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000083
１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに分散させ、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。ＤＣＭ１ｍｌ中の３−メチル−４−フェノキシ−アニリン（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に到達させ、２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）およびＤＣＭを加え、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮し、真空下、４０℃で３時間さらに乾燥させて、２１５ｍｇの粗製の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３６】
中間体６９
１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000084
１Ｈ−インドール−４−アミン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＣＭ中に分散させ、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０５μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。３−メチル−４−フェノキシ−アニリン（８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０５μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）の０．５ｍｌのＤＣＭ中の溶液を加えた。反応混合物を室温に到達させ、２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）およびＤＣＭを加え、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮した。固体をペンタンで洗浄し、３５℃で真空乾燥して、粗製の表題化合物１１８ｍｇを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３７】
中間体７０
１−（３−メトキシフェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000085
３−メトキシアニリン（９０μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに分散させ、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２２３μｌ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で撹拌した。反応混合物を合計１．５時間撹拌した後、１ｍｌのＤＣＭ中の３−メチル−４−フェノキシ−アニリン（１７６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２３μｌ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を室温に到達させ、反応混合物を室温で一晩放置した。反応をＨ２Ｏでクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ（水性）およびＤＣＭを加え、相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。その後、溶液を半分に分け、減圧下で濃縮し、３０℃で一晩真空乾燥し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０−５〜％）で溶離するカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ４０ｇカラム、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ）でさらに精製して、１１５ｍｇ（収率３６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
中間体７１
１−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000086
２−メトキシアニリン（９９μｌ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに分散させ、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２４３μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で撹拌した。反応混合物を合計１．５時間撹拌した後、１ｍｌのＤＣＭ中の３−メチル−４−フェノキシ−アニリン（１９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４３μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を室温に到達させ、室温で一晩攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ（水性）およびＤＣＭを加え、相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。その後、溶液を２つのバイアルに等しく分け、減圧下で濃縮した。材料の半分を取り出し、減圧下で濃縮し、真空下３０℃で一晩乾燥させ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０〜５％）で溶離するカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ４０ｇカラム、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ）でさらに精製して、１１９ｍｇ（３５％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３９】
中間体７２
１−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000087
３−メトキシアニリン（１０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに分散させ、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２４３μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。３−メトキシ−４−フェノキシ−アニリン（２０７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４３μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、混合物に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ（水性）およびＤＣＭを加え、相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、生成物をＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０〜５％）で溶離するカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、８０ｇシリカカラム）で精製して、２２５ｍｇ（収率７０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４０】
中間体７３
１−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000088
４−メトキシアニリン（１０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに分散させ、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２４３μｌ、１．７５ｍＭｏｌ）を加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。３−メトキシ−４−フェノキシ−アニリン（２０７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４３μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、混合物に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）およびＤＣＭを加え、相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、シリカ上で蒸発させた。生成物／シリカミックスをシリカカラムに適用し、生成物をＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０〜５％）で溶離するカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、８０ｇシリカカラム）で精製して、２８８ｍｇ（収率９０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
中間体７４
１−（４−ベンジル−３−メチルフェニル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000089
ＤＣＭ（７．０ｍｌ）中の４−ベンジル−３−メチルアニリン（０．７０ｇ、０．００３５ｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９９ｍｌ）を０℃で撹拌した。混合物に、フェニルイソシアネート（０．６３ｇ、０．００５３ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。反応を氷水（２０ｍｌ）の混合物でクエンチした。生成物をＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．６ｇ（５３％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４２】
中間体７５
１−（３−クロロフェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000090
ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中の３−メチル−４−フェノキシ−アニリン（０．５０ｇ、０．００２５ｍｏｌ）ＮａＨＣＯ３（０．６３ｇ、０．００７５ｍｏｌ）を撹拌し、０℃に冷却した。トリホスゲン（０．２９ｇ、０．００１０ｍｏｌ）を混合物に加え、４時間撹拌した。３−クロロアニリンおよびＮａＨＣＯ３（（０．６３ｇ、０．００７５ｍｏｌ））を加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．４７０ｇ（５３％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．０８−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，８．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
中間体７６
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素
2021514963.tif 000091
３−メチル−４−フェノキシ−アニリン（０．５ｇ、０．００２５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．６３ｇ、０．００７５ｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。トリホスゲン（０．２９ｇ、０．００１０ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で４時間撹拌した。３−（トリフルオロメトキシ）−アニリン（０．４４ｇ、０．００２５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．６３ｇ、０．００７５ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（２５ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．４５０ｇ（収率４４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４４】
中間体７７
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（４−メチルフェニル）尿素
2021514963.tif 000092
３−メチル−４−フェノキシ−アニリン（０．５０ｇ、０．００２５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．６３ｇ、０．００７５ｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍｌ）に加え、混合物を０℃に冷却した。トリホスゲン（０．４９ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で４時間撹拌した。ｐ−トルイジン（０．２６ｇ、０．００２５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．６３ｇ、０．００７５ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、ヘキサン中３０％酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．２４０（２８％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６１−８．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．１２−６．９９（ｍ，４Ｈ）、６．９３−６．８１（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
中間体７８
１−メチル−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000093
３−メチル−４−フェノキシ−アニリン（０．５ｇ、０．００２５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．６３ｇ、０．００７５ｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。トリホスゲン（０．４９ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。メチルアミン（エタノール中３３％、０．２５ｍｌ、０．００２５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．６３ｇ、０．００７５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３５０ｇ（５４％の収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）、５．９９（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
中間体７９
１−（２，５−ジメチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000094
ＤＣＭ（１４．０ｍｌ）中の２，５−ジメチル−４−フェノキシアニリン（市販品、１．４０ｇ、０．００６５ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８４ｍｌ、０．０１３１ｍｏｌ）の溶液を攪拌し、０℃に冷却した。フェニルイソシアネート（０．９３ｇ、０．００７８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。得られた固体沈殿物を濾別し、ｎ−ペンタン（２０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物１．３ｇ（収率５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９−６．７９（ｍ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
中間体８０
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（４−メチルフェニル）尿素
2021514963.tif 000095
ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中の３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体４３、０．３０ｇ、０．００１１ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２９ｇ、０．００３５ｍｏｌ）の溶液を撹拌し、０℃に冷却した。トリホスゲン（０．２２ｇ、０．０００７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。４−メチルアニリン（０．１６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２９ｇ、０．００３５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２１０ｇ（４６％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．８２−６．８９（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４８】
中間体８１
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メチルフェニル）尿素
2021514963.tif 000096
ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中の３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体４３、０．５０ｇ、０．００１９ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．４８ｇ、０．００５７ｍｏｌ）の溶液を撹拌し、０℃に冷却した。トリホスゲン（０．３７ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。３−メチルアニリン（０．２０ｇ、０．００１９ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．４８ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水（４０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．３０ｇ（３９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０６−６．９２（ｍ，３Ｈ）、６．８９−６．７７（ｍ，３Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ  ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
中間体８２
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−クロロフェニル）尿素
2021514963.tif 000097
ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中の３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体４３、０．３０ｇ、０．００１１ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２９ｇ、０．００３４ｍｏｌ）の溶液を撹拌し、０℃に冷却した。トリホスゲン（０．２２ｇ、０．０００７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。３−クロロアニリン（０．１１ｇ、０．０００８ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２９ｇ、０．００３４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．１２０ｇ（２５％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．０６−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５０】
中間体８３
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（４−クロロフェニル）尿素
2021514963.tif 000098
ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中の３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体４３、０．３０ｇ、０．００１１モル）およびＮａＨＣＯ３（０．２９ｇ、０．００３４モル）を攪拌下で０℃に冷却した。トリホスゲン（０．２２ｇ、０．０００７ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で４時間撹拌した。４−クロロアニリン（０．１９ｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２９ｇ、０．００３４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×４５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２２％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２３０ｇ（４８％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．０６−６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
中間体８４
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000099
３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体４３、０．５０ｇ、０．００１９ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．４８ｇ、０．００５７ｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍｌ）に加え、混合物を撹拌して０℃に冷却した。トリホスゲン（０．３７ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。４−メトキシアニリン（０．３０ｇ、０．００２５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．４８ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２５０ｇ（３１％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．０５−６．８１（ｍ，８Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５２】
中間体８５
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メトキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000100
ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中の３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体４３、０．５０ｇ、０．００１９ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．４８ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を撹拌し、０℃に冷却した。トリホスゲン（０．３７ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。３−メトキシアニリン（０．２３ｇ、０．００１９ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．４８ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．３５ｇ（４４％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０６−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５３】
中間体８６
１−［３−メチル−４−（２−メチルフェノキシ）フェニル］−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000101
３−メチル−４−（２−メチルフェノキシ）アニリン（市販品、０．２５ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を攪拌しながらＤＣＭ（２．５ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（０．３２ｍｌ、０．００２３ｍｏｌ）を０℃で加え、続いてフェニルイソシアネート（０．１５ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。得られた固体沈殿物を濾別し、ｎ−ペンタン（１５ｍｌ）で洗浄して、０．２５ｇ（６４％）の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６９−８．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
中間体８７
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）尿素
2021514963.tif 000102
トルエン（５．０ｍｌ）中の１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．５０ｇ、０．００３８ｍｏｌ）の溶液を攪拌し、０℃に冷却し、ＴＥＡ（１．６３ｍｌ、０．０１１６ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物にジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、１．１７ｇ、０．００４２ｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。トルエン中の３−メチル−４−フェノキシ−アニリン（０．５０ｇ、０．００２５ｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（４０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．４００ｇ（４９％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９−６．７９（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５５】
中間体８８
１−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−３−メチル尿素
2021514963.tif 000103
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したマイクロ波バイアル中で、０℃で、４−（４−クロロフェノキシ）アニリン（０．３００ｇ、０．００４５ｍｏｌ）およびＮ−メチルホルミルクロリド（０．１２５ｇ、０．００４５ｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍｌ）中の溶液にトリエチルアミン（０．３８３ｇ、０．００２７ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の１０％メタノールを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．１３０ｇ（３４％収率）の表題化合物を得た。
【０３５６】
中間体８９
１−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−３−メチル尿素
2021514963.tif 000104
ＤＣＭ（３．４ｍｌ）に溶解した３−クロロ−４−フェノキシアニリン（市販、０．３４０ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を攪拌し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．４３５ｍｌ、０．００３０ｍｏｌ）、続いて、Ｎ−メチルホルミルクロリド（０．１４４ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．１５０ｇ（収率３５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５７】
中間体９０
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）尿素
2021514963.tif 000105
磁気スターラーが予め装着されたマイクロ波バイアル中に、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（０．３０ｇ、０．００２１ｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．５９ｍｌ、０．００４２ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物にジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、０．６３ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を滴下して加え、０℃で１時間撹拌した。３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシアニリン（中間体４３、０．３２ｇ、０．００１２ｍｏｌ）をトルエン（８ｍｌ）に滴下して加えた。得られた反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（４０ｍｌ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．３２ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５８】
中間体９１
１，３−ビス（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000106
磁気スターラーを予め装着したＲＢＦ中に、３−メチル−４−フェノキシアニリン（市販品、０．３ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．７５ｇ、０．００９ｍｏｌ）およびＤＣＭ（６ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（０．５８９ｇ、０．００１９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。３−メチル−４−フェノキシアニリン（市販品、０．３ｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．７５ｇ、０．００９ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．３０ｇ（４６％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ，６Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３−６．８１（ｍ，６Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５９】
中間体９２
フェニル（３−メチル−４−フェノキシフェニル）カルバメート
2021514963.tif 000107
磁気スターラーを予め装着したＲＢＦ中に、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−メチル−４−フェノキシアニリン（市販品、１．００ｇ、０．００５ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．４１ｍｌ、０．０１０ｍｏｌ）を加え、次にクロロギ酸フェニル（０．６７ｍｌ、０．００５５ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に到達させ、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇ（６２％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６０】
中間体９３
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素
2021514963.tif 000108
磁気スターラーを予め装着したＲＢＦ中に、ＤＭＦ（７ｍｌ）中のフェニル（３−メチル−４−フェノキシフェニル）カルバメート（中間体９２、１．０ｇ、０．００３１ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．８８ｍｌ、０．００６３ｍｏｌ）を滴下して加え、続いてＤＭＦ（３ｍｌ）中の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（０．３３５ｇ、０．００３１ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温に到達させ、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温で放冷し、ｎ−ヘキサンを加えた。固体生成物が沈殿し、ブフナー漏斗で濾過して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２３ｇ（１９％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６１】
中間体９４
１−（３−ブロモ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000109
磁気スターラーを予め装着したＲＢＦ中に、３−ブロモ−４−フェノキシアニリン（市販品、１．００ｇ、０．００３８ｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。トリエチルアミン（１．０６ｍｌ、０．００７６ｍｏｌ）を０℃で加え、続いてフェニルイソシアネート（０．４５ｇ、０．００３８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、２時間撹拌した。得られた固体沈殿物を濾別し、ｎ−ペンタン（１５ｍｌ）で洗浄して、０．９０（収率６２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ａｐｐ  ｄ、２Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ａｐｐ  ｄ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６２】
中間体９５
１−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素
2021514963.tif 000110
磁気スターラーを予め装着したＲＢＦ中に、ＤＣＭ（３．５ｍｌ）中の２−メチル−４−フェノキシアニリン（市販品、０．３５ｇ、０．００１７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９ｍｌ、０．００３５ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。フェニルイソシアネート（０．２０ｇ、０．００１７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に到達させ、３時間撹拌した。固体生成物を濾別し、ｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、０．３７０ｇ（収率６６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６３】
中間体９６
フェニル（２−メチル−４−フェノキシフェニル）カルバメート
2021514963.tif 000111
磁気スターラーを予め装着したＲＢＦ中で、ＤＣＭ（９．０ｍｌ）中の２−メチル−４−フェノキシアニリン（市販品、０．９０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．９０ｍｌ、０．０１３５ｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸フェニル（１．６５ｍｌ、０．０１３５ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２．０ｇの粗製の表題化合物を得て、これを次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６４】
中間体９７
１−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（４−メチルフェニル）尿素
2021514963.tif 000112
磁気スターラーを予め装着したＲＢＦ中に、フェニル（２−メチル−４−フェノキシフェニル）カルバメート（中間体９６、１．００ｇ、０．００３１ｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）溶液を入れ、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．８８ｍｌ、０．００６３ｍｏｌ）を滴下して加え、続いてＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−メチル−アニリン（０．３３５ｇ、０．００３１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、１００℃で１６分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、ｎ−ヘキサンを加えた。固体生成物が沈殿し、ブフナー漏斗で濾過して、０．５０ｇの粗製の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６５】
中間体９８
１−（１−ベンゾフラン−４−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000113
磁気スターラーを予め装着したＲＢＦ中に、フェニル（３−メチル−４−フェノキシフェニル）カルバメート（中間体９２、０．５０ｇ、０．００１５６ｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を加え、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．４４ｍｌ、０．００３１３ｍｏｌ）を滴下して加え、続いてＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−アミノ−ベンゾフラン（０．２０８ｇ、０．００１５６ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温で放冷し、ｎ−ヘキサンを加えて５分間撹拌した。得られた固体を濾過により収集して、０．２５ｇの粗製表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６６】
中間体９９
１−（１−ベンゾフラン−７−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素
2021514963.tif 000114
磁気スターラーを予め装着したＲＢＦ中に、フェニル（３−メチル−４−フェノキシフェニル）カルバメート（中間体９２、１．０ｇ、０．００３１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）溶液を入れ、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．８８ｍｌ、０．００６３ｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（３ｍｌ）中の７−アミノ−ベンゾフラン（０．４１７、０．００３１３ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、ｎ−ヘキサンを加えた。５分間撹拌した後、得られた固体を濾過により収集して、０．６０ｇの粗製の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
中間体１００
２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
2021514963.tif 000115
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（市販品、３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中１０％、１０．１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１．４５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したＲＢＦに加え、混合物を０℃に冷却した。３０分後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２０ｍｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中２％のメタノールを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．６ｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２７−８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６８】
中間体１０１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）アセトアミド
2021514963.tif 000116
フェノール（１．７９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２０ｍｌ）を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したＲＢＦに加え、Ｋ２ＣＯ３（６．６０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、ＮＭＰ（１６ｍｌ）中の２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体９０、３．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０％の酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．６ｇ（収率７５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６９】
中間体１０２
２−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
2021514963.tif 000117
メタノール（７０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）アセトアミド（中間体１０１、３．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したＲＢＦに加えた。Ｎ２雰囲気下で、撹拌溶液に１０％のＰｄ  ／  Ｃ（５０％湿潤、０．３５ｇ）を加えた。Ｈ２（気体）下で、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、３．２ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３４−７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０−６．４６（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７０】
中間体１０３
１−（ジメチルアミノ）−２−［２−フェノキシ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル］−１−エタノン
2021514963.tif 000118
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体１０２、１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したＲＢＦに加え、混合物を０℃に冷却した。フェニルイソシアネート（０．４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に到達させ、３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、０．８０ｇ（収率５５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．２６（ｍ，６Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７１】
中間体１０４
２−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
2021514963.tif 000119
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ニトロフェノール（市販品、５．００ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したＲＢＦに加えた。Ｋ２  ＣＯ３（１３．１９ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分後、アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．８７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、ベッドをアセトニトリルで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、６．１０ｇ（収率７９％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７２】
中間体１０５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−２−フェノキシフェノキシ）アセトアミド
2021514963.tif 000120
ＮＭＰ（４１ｍｌ）中のフェノール（２．８４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．９１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したＲＢＦに加え、室温で攪拌した。１時間後、ＮＭＰ（２０ｍｌ）中の２−（２−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体１０４、６．１０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、７．２０ｇ（収率９０％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７３】
中間体１０６
２−（５−アミノ−２−フェノキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
2021514963.tif 000121
メタノール（７２ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−２−フェノキシフェノキシ）アセトアミド（中間体１０５、７．２０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したＲＢＦに加えた。Ｎ２雰囲気下で、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤、０．７２ｇ）を撹拌混合物へ加えた。Ｈ２（気体）下で、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、ベッドをメタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、３．０ｇ（４６％の収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７４】
中間体１０７
１−（ジメチルアミノ）−２−［２−フェノキシ−５−（３−フェニルウレイド）フェノキシ］−１−エタノン
2021514963.tif 000122
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２−（５−アミノ−２−フェノキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体１０６、１．５０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７３ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したＲＢＦに加え、０℃で攪拌した。フェニルイソシアネート（０．６２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に到達させ、３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ヘキサン中の８０％酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．７２０ｇ（３３％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７５】
中間体１０８
３−メチル−２−フェノキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）ピリジン
2021514963.tif 000123
磁気スターラーを予め装着したＲＢＦ中で、ＤＣＭ中の５−メチル−６−フェノキシ−３−ピリジルアミン（市販品、０．５ｇ、０．００２５ｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．３５ｍｌ、０．００２５ｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸フェニル（０．３９ｍｌ、０．００２５ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、両方の層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．５ｇ（６２％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３７６】
中間体１０９
３−（５−メチル−６−フェノキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）尿素
2021514963.tif 000124
磁気スターラーを予め装着したＲＢＦ中に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−メチル−２−フェノキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）ピリジン（中間体１０８、０．５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。反応混合物にＴＥＡ（０．２１ｍｌ、０．００３１ｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−メチル−アニリン（０．１６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に到達させ、次に１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、０．３０ｇ（収率５７％）の表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｓ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ａｐｐ  ｄ，２Ｈ）、７．０５（ａｐｐ  ｄ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例１
１−（４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000125
マイクロ波チューブ中で、１−（４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素（中間体１、０．１１０ｇ、０．０００８２ｍｏｌ）およびエトキシカルボニルイソシアネート（０．０４２ｇ、０．０００３６ｍｏｌ）をブロモベンゼン（１．１０ｍｌ）中に入れ、マイクロ波反応器で１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルを使用し、固定相として６０〜１２０シリカを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、５ｍＭの酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）を移動相として使用して、分取ＨＰＬＣ精製を使用してさらに精製して、０．０３３ｇ（収率２４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．０７−７．１２（ｍ，４Ｈ）  ７．１９（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）  ７．３１（ｍ，２Ｈ）  ７．３４−７．４２（ｍ，４Ｈ）  ７．４７−７．５６（ｍ，３Ｈ）  ８．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ−Ｈ］−
【０３７８】
実施例２
１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000126
エトキシカルボニルイソシアネート（０．１０３ｇ、０．０００８９ｍｏｌ）を、０℃で、１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素（中間体２、０．２００ｇ、０．０００５９ｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍｌ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を密封チューブ中、１１０℃で１６．０時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、０．１％のアンモニアを修飾剤として使用し、水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）を移動相として使用する分取ＨＰＬＣで精製して、０．０１８ｇ（収率９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．７９（ｓ，３Ｈ）  ６．９８−７．１２（ｍ，６Ｈ）  ７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）  ７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ）  ７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ）  ７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ）  １１．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７９】
実施例３
３−［２，４，６−トリオキソ−３−（４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−１−イル］ベンゾニトリル
2021514963.tif 000127
エトキシカルボニルイソシアナート（０．０８３ｇ、０．０００７２ｍｏｌ）を（中間体３、０．１６０ｇ、０．０００４８ｍｏｌ）のトルエン（１．６０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を密封チューブ中、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてのヘキサン中の７０％酢酸エチルおよび固定相としての６０〜１２０シリカによってカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、５ｍＭの酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水：アセトニトリル（０−１００％勾配システム）を移動相として使用する分取ＨＰＬＣでさらに精製して、０．０２０ｇ（収率１０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．０４−７．１２（ｍ，４Ｈ）  ７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）  ７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）  ７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ）  ７．６０−７．８０（ｍ，２Ｈ）  ７．８９−８．０１（ｍ，２Ｈ）  １２．１８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ−Ｈ］−
【０３８０】
実施例４
１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000128
トルエン（１．５ｍｌ）中の１−（３−メトキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素（中間体４、０．１５０ｇ、０．０００２９ｍｏｌ）の溶液に、０℃でエトキシカルボニルイソシアネート（０．０７７ｇ、０．０００４４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封チューブ中、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相を酢酸エチルおよび固定相を６０〜１２０シリカとするカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、５ｍＭの酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水：アセトニトリル（０−１００％勾配システム）を移動相として使用する分取ＨＰＬＣ精製を用いてさらに精製して、０．０１２ｇ（収率６．７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．７７（ｓ，３Ｈ）  ６．９３−７．０３（ｍ，３Ｈ）  ７．０４−７．１２（ｍ，４Ｈ）  ７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）  ７．３４−７．４８（ｍ，５Ｈ）  １１．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８１】
実施例５
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000129
エトキシカルボニルイソシアネート（０．１０８ｇ、０．０００９４ｍｏｌ）を１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素（中間体５、０．２００ｇ、０．０００６２ｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。得られた反応混合物をマイクロ波バイアル中で１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の３０％酢酸エチルおよび固定相として６０〜１２０シリカを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、修飾剤として５ｍＭの酢酸アンモニウムを使用し、移動相として水：アセトニトリル（０〜１００％勾配システム）を使用する分取ＨＰＬＣ精製を使用してさらに精製して、０．０５０ｇ（２０％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２０（ｓ，３Ｈ）  ６．８８−７．０１（ｍ，３Ｈ）  ７．１１−７．２４（ｍ，２Ｈ）  ７．３０−７．５３（ｍ，８Ｈ）  １２．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８２】
実施例６
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000130
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、０℃で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．１８１ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−フェニル尿素（中間体７、０．２５０ｇ、０．０００７）のトルエン（２．５ｍｌ）中の溶液に添加した。反応混合物を２５℃にし、次に１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．０３０ｇ（収率１０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．１４（ｓ，２Ｈ）  ７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ）  ７．２６−７．５２（ｍ，１２Ｈ）  １１．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ−Ｈ］−
【０３８３】
実施例７
１−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000131
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、０℃で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．１３５ｇ、０．００１１０ｍｏｌ）を、１−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−３−フェニル尿素（中間体８、０．２６５ｇ、０．０００７８）のトルエン（２．６０ｍｌ）中の溶液へ加えた。反応混合物を放置して２５℃とし、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、０．０１０ｇ（３％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．０７（ｍ，４Ｈ）  ７．３５−７．５２（ｍ，９Ｈ）  １２．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ−Ｈ］−
【０３８４】
実施例８
４−［４−（２，４，６−トリオキソ−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−１−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル
2021514963.tif 000132
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、０℃で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．１３０ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を、１−［４−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−３−フェニル尿素（中間体１０、０．２５０ｇ、０．０００７６ｍｏｌ）のトルエン（３．００ｍｌ）中の溶液に添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相をヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチル、および固定相を６０〜１２０シリカとするコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を、水中０．１％アンモニアおよび移動相としてアセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製（（０−１００％勾配システム））によりさらに精製して、０．００７ｇ（２％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．１４−７．２７（ｍ，４Ｈ）  ７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ）  ７．４２−７．５２（ｍ，５Ｈ）  ７．８７−７．９３（ｍ，２Ｈ）  １２．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ−Ｈ］−
【０３８５】
実施例９
１−（２−メトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000133
乾式トルエン（３．００ｍｌ）中の１−（２−メトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素（中間体１１、０．３００ｇ、０．０００８９ｍｏｌ）を、磁気スターラーを予め装着したシールチューブに加え、０℃に冷却した。イソシアン酸エトキシカルボニル（０．１００ｇ、０．０００８９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中３５％酢酸エチルおよび６０〜１２０シリカを用いることによりカラムクロマトグラフィーで精製して、０．０１５ｇ（４％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．７６（ｓ，３Ｈ）  ６．５０−６．５８（ｍ，１Ｈ）  ６．８５−６．８９（ｍ，１Ｈ）  ７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ）  ７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）  ７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ）  ７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ）  ７．４１−７．５２（５Ｈ）  １２．０９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ−Ｈ］−
【０３８６】
実施例１０
１−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000134
磁気スターラーが装着された３０ｍｌのシールチューブ中、エトキシカルボニルイソシアナート（０．０３８ｇ、０．０００３３ｍｏｌ）を乾燥トルエン（１．３０ｍｌ）中の１−（４−モルホリノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素（中間体１２、０．１３０ｇ、０．０００３３ｍｏｌ））の溶液に０℃で加えた。反応混合物を２５℃にし、次に１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の８０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）で精製して、０．０１０ｇ（６．５％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１３−３．１８（ｍ，４Ｈ）  ３．７２−３．７８（ｍ，４Ｈ）  ６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ）  ７．０３−７．１３（ｍ，４Ｈ）  ７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ）  ７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ）  ７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ）  １１．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８７】
実施例１１
１−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000135
磁気スターラーが予め装着されたた３０ｍｌのシールチューブ中、エトキシカルボニルイソシアナート（０．１０３ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を、１−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素（中間体１３、０．２００ｇ、０．０００５ｍｏｌ）のトルエン（２．００ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を撹拌し、２５℃に到達させ、次いで１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の６０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製した。化合物をジクロロメタン／ヘキサンで再結晶化して、０．０４５ｇ（収率１８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．７２（ｓ，３Ｈ）  ６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ）  ６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ）  ７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ）  ７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ）  ７．３２−７．４１（ｍ，４Ｈ）  ７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ）  １２．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ−Ｈ］−
【０３８８】
実施例１２
２−フェノキシ−５−（２，４，６−トリオキソ−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−１−イル）ベンゾニトリル
2021514963.tif 000136
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中、エトキシカルボニルイソシアナート（０．１４０ｇ、０．００１１０ｍｏｌ）を、乾燥トルエン（２．５ｍｌ）中の１−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素（中間体１４、０．２５０ｇ、０．０００７５ｍｏｌ）に０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ精製において、水中０．１％のＴＦＡおよび移動相としてアセトニトリル（０〜１００％勾配システム）を使用することにより精製して、０．０３４ｇ（収率１１％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．００（ｄ，１Ｈ）  ７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ）  ７．３１−７．３９（ｍ，３Ｈ）  ７．４０−７．７８（ｍ，５Ｈ）  ７．６９（ｄｄ，１Ｈ）  ７．９５（ｄ，１Ｈ）  １２．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ−Ｈ］−
【０３８９】
実施例１３
１−（２−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000137
１−（２−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素（中間体１７、０．２６０ｇ、０．０００７４ｍｏｌ）をシールチューブ内の乾燥トルエン（２．６０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．０９４ｇ、０．０００８２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。移動相として酢酸エチルを使用し、固定相として６０−１２０シリカを使用することにより、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、１０ｍＭの重炭酸アンモニウムを修飾剤として、水：アセトニトリル（０〜１００％勾配システム）を移動相として使用することにより分取ＨＰＬＣ精製でさらに精製して、０．０４２ｇ（収率１３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ，３Ｈ）  ３．６７（ｓ，３Ｈ）  ６．７２（ｓ，１Ｈ）  ６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ）  ７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ）  ７．２８（ｓ，１Ｈ）  ７．３３−７．５１（ｍ，７Ｈ）  １２．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９０】
実施例１４
１−（３−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000138
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した１０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０３３ｇ、０．０００３０ｍｏｌ）を、１−（３−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素（中間体２０、０．０９０ｇ、０．０００２５ｍｏｌ）の乾燥トルエン（０．９ｍｌ）中の溶液に２５℃で滴下した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相として水：アセトニトリル（０〜１００％勾配システム）中の５ｍＭの酢酸アンモニウムを用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、０．００８ｇ（８％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ，３Ｈ）  ３．６７（ｓ，３Ｈ）  ６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ）  ６．９３−６．９６（ｍ，１Ｈ）  ６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ）  ７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ）  ７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ）  ７．３６−７．５３（ｍ，５Ｈ）  １２．０４（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ−Ｈ］−
【０３９１】
実施例１５
１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−メチル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000139
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌシールチューブ中で、１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−メチル尿素（中間体２３、０．１８０ｇ、０．０００５５１６ｍｏｌ）を、トルエン（１．８０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．０６９ｇ、０．０００６０６７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル勾配および固定相として６０〜１２０シリカを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、水：アセトニトリル（０〜１００％勾配システム）中の３ｍＭの酢酸アンモニウムを移動相として使用する分取ＨＰＬＣ精製によりさらに精製して、０．０４９ｇ（収率２２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３０−１．４８（ｍ，４Ｈ）  １．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ）  １．６７−１．８０（ｍ，２Ｈ）  ３．１６（ｓ，３Ｈ）  ４．６９（ｍ，１Ｈ）  ６．８４−６．９３（ｍ，３Ｈ）  ７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ）  ７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ）  ７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ）  １１．８４（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ−Ｈ］−
【０３９２】
実施例１６
１−（３−エトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000140
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０８３ｍｌ、０．０００７２ｍｏｌ）を、１−（３−エトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素（中間体２４、０．２３０ｇ、０．０００６６ｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０．ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を２５℃に到達させ、次いで１２０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。０．１％アンモニアを修飾剤として、水：アセトニトリル（勾配システムとして０〜１００％）を移動相として分取ＨＰＬＣ精製を使用して使用して粗生成物を精製し、０．０１４５ｇ（５％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１８（ｔ，３Ｈ）  ３．９９（ｑ，２Ｈ）  ６．８８−６．９３（ｍ，２Ｈ）  ６．９４−６．９９（ｍ，１Ｈ）  ７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ）  ７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）  ７．３１−７．３９（ｍ，４Ｈ）  ７．４．０−７．５２（ｍ，３Ｈ）  １２．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ−Ｈ］−
【０３９３】
実施例１７
１−［３−（オキソラン−３−イルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000141
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．１３０ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を、１−［４−フェノキシ−３−（テトラヒドロフル−３−イルオキシ）フェニル］−３−フェニル尿素（中間体２７、０．４００ｇ、０．００１０ｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）中の溶液へ０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。移動相として酢酸エチルを使用し、固定相として６０−１２０シリカを使用することにより、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。粗生成物を、０．１  ％のアンモニアを修飾剤として使用し、水：アセトニトリル（０〜１００  ％の勾配システム）を移動相として使用する使用する分取ＨＰＬＣ精製でさらに精製して、０．０２８ｇ（収率７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ）  ２．０２−２．１５（ｍ，１Ｈ）  ３．４９−３．７０（ｍ，３Ｈ）  ３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ）  ４．８８−４．９５（ｍ，１Ｈ）  ６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ）  ６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ）  ７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ）  ７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ）  ７．３１−７．５３（ｍ，７Ｈ）  １２．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ−Ｈ］−
【０３９４】
実施例１８
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000142
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−ピリジン−２−イル尿素（中間体２８、０．２５０ｇ、０．０００７ｍｏｌ）をブロモベンゼン（２．５ｍｌ）に０℃で溶解した。混合物にエトキシカルボニルイソシアネート（０．０９９ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルおよび固定相として６０〜１２０シリカを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、５ｍＭの酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）を移動相として使用して、分取ＨＰＬＣ精製を使用してさらに精製して、０．０３６ｇ（収率１２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２１（ｓ，３Ｈ）  ６．９１（ｄ，１Ｈ）  ６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ）  ７．１４（ｔ，１Ｈ）  ７．２３（ｄｄ，１Ｈ）  ７．３５（ｄ，１Ｈ）  ７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）  ７．４９−７．５７（ｍ  ２Ｈ）  ８．０１（ｄｔ，１Ｈ）  ８．５７−８．６２（ｍ，１Ｈ）  １２．１２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ−Ｈ］−
【０３９５】
実施例１９
１−フェニル−３−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000143
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアナート（０．０５３ｇ、０．０００４ｍｏｌ）を、１−フェニル−３−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（中間体２９、０．１４０ｇ、０．０００４ｍｏｌ）のトルエン（１．４ｍｌ）中の溶液へ０℃で加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、次いで１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。０．０１％アンモニアを修飾剤として、水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）を移動相として分取ＨＰＬＣ精製を使用して粗生成物を精製し、０．００７ｇ（４％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．５３（ｍ，７Ｈ）  ７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ）  ７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ）  ７．９０−７．９５（ｍ，２Ｈ）  ８．４７−８．４９（ｍ，１Ｈ）  １２．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ−Ｈ］−
【０３９６】
実施例２０
１−フェニル−３−［４−（フェニルアミノ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000144
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．１２５ｇ、０．００１０ｍｏｌ）を、１−フェニル−３−［４−（フェニルアミノ）フェニル］尿素（市販品、０．３００ｇ、０．０００９ｍｏｌ）のブロモベンゼン（３．０ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の酢酸エチルおよび固定相として６０〜１２０シリカを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、３ｍＭのアンモニアを修飾剤として、水：アセトニトリル（０〜１００％勾配システム）を移動相として使用することにより分取ＨＰＬＣ精製でさらに精製して、０．００８ｇ（収率３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．８３−６．９２（ｍ，１Ｈ）  ７．０５−７．５７（ｍ，１３Ｈ）  ８．３４（ｓ，１Ｈ）  １１．９４（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９７】
実施例２１
１−（３−エトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−メチル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000145
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０８３ｍｌ、０．０００３５ｍｏｌ）を、（中間体３０、０．０９３ｇ、０．０００３２ｍｏｌ）の乾燥トルエン（２．３ｍｌ）中の溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を２５℃に到達させ、次いで１２０℃で１２時間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、０．１％のアンモニアを修飾剤として使用し、水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）を移動相として使用する分取ＨＰＬＣ精製で精製して、０．０２６ｇ（収率２２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１８（ｔ，３Ｈ）  ３．１６（ｓ，３Ｈ）  ３．９７（ｑ，２Ｈ）  ６．８８−６．９５（ｍ，３Ｈ）  ７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ）  ７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）  ７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ）  １１．８３（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ−Ｈ］−
【０３９８】
実施例２２
１−メチル−３−［３−（オキソラン−３−イルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000146
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０４２ｇ、０．０００３ｍｏｌ）を、１−メチル−３−［４−フェノキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］尿素（中間体３１、０．１１０ｇ、０．０００３ｍｏｌ）のトルエン（１．１０ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。得られた反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲル（６０−１２０メッシュ）上で精製し、移動相として０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ精製（０〜１００％勾配システム）により再度精製して、０．０３９ｇ（２９％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７６−１．８４（ｍ，１Ｈ）  ２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ）  ３．１６（ｓ，３Ｈ）  ３．４９−３．７０（ｍ，３Ｈ）  ３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ）  ４．８５−４．９１（ｍ，１Ｈ）  ６．８８−６．９８（ｍ，３Ｈ）  ７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ）  ７．１９（ｄ，１Ｈ）  ７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ）  １１．８７（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ−Ｈ］−
【０３９９】
実施例２３
１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000147
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０６９ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を、１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル尿素（中間体３２、０．１８０ｇ、０．０００５ｍｏｌ）のブロモベンゼン（２．０ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチル（勾配）を移動相として使用し、６０〜１２０シリカを固定相として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、移動相として水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）中の３ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液を使用する分取ＨＰＬＣ精製を使用してさらに精製して、０．０１５ｇ（９％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３２−１．４８（ｍ，４Ｈ）  １．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ）  １．６９−１．８０（ｍ，２Ｈ）  ４．７１（ｓ，１Ｈ）  ６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ）  ６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ）  ７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ）  ７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ）  ７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ）  ７．２９−７．５２（ｍ，７Ｈ）  １２．０４（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ−Ｈ］−
【０４００】
実施例２４
１−メチル−３−［３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−４−フェノキシフェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000148
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０４２ｇ、０．０００３ｍｏｌ）を、１−メチル−３−［３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−４−フェノキシフェニル］尿素（中間体３６、０．１１０ｇ、０．０００３ｍｏｌ）のトルエン（１．１０ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨおよび固定相として６０〜１２０シリカを使用することにより、コンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、３ｍＭの酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）を移動相として使用して、分取ＨＰＬＣ精製でさらに精製して、０．００６ｇ（収率４．５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１３−３．２３（ｍ，１Ｈ）  ３．１６（ｓ，３Ｈ）  ４．０８−４．１５（ｍ，４Ｈ）  ４．４５−４．５１（ｍ，２Ｈ）  ６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ）  ６．９６（ｄｄ，１Ｈ）  ７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１４（ｄ，１Ｈ）  ７．２３（ｄ，１Ｈ）  ７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ）  １１．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ−Ｈ］−
【０４０１】
実施例２５
１−［３−（オキセタン−３−イルメトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000149
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．２０５ｇ、０．００１７ｍｏｌ）を、１−｛３−［（３−オキセタニル）メトキシ］−４−フェノキシフェニル｝−３−フェニル尿素（中間体３７、０．５８０ｇ、０．００１４ｍｏｌ）のトルエン（５．８ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、修飾剤として０．１％のギ酸および移動相として水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）を使用する分取ＨＰＬＣ精製を使用して精製し、０．００４９ｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１２−３．２５（ｍ，１Ｈ）  ４．０９−４．１９（ｍ，４Ｈ）  ４．４１−４．５５（ｍ，２Ｈ）  ６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ）  ６．９９−７．１０（ｍ，２Ｈ）  ７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ）  ７．２５−７．５２（ｍ，８Ｈ）  １２．０８（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ−Ｈ］−
【０４０２】
実施例２６
１−メチル−３−［４−フェノキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000150
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０４３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、１−メチル−３−［４−フェノキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］尿素（中間体４０、０．１０３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（１．３ｍＬ）中の溶液に  ０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、修飾剤として０．１％アンモニアおよび水：アセトニトリル（０−１００％勾配システム）を移動相として使用する分取ＨＰＬＣ精製を使用して精製し、０．０３５ｇ（収率２７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，６Ｈ）  ３．１６（ｓ，３Ｈ）  ４．４０−４．５２（ｍ，１Ｈ）  ６．８８−６．９３（ｍ，３Ｈ）  ７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ）  ７．１６−７．２１（ｄ，１Ｈ）  ７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ）  １１．７５（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ−Ｈ］−
【０４０３】
実施例２７
１−［４−フェノキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000151
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．１１５ｇ、０．００１０ｍｏｌ）を、１−［４−フェノキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−３−フェニル尿素（中間体４１、０．３４３ｇ、０．０００９ｍｏｌ）のトルエン（３．４ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、修飾剤として０．１％アンモニアおよび水：アセトニトリル（０−１００％勾配システム）を移動相として使用する分取ＨＰＬＣ精製を使用して精製し、０．００９ｇ（収率２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，６Ｈ）  ４．４０−４．５２（ｍ，１Ｈ）  ６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ）  ６．９６（ｄｄ，１Ｈ）  ７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ）  ７．２３（ｄ，１Ｈ）  ７．３０−７．５２（ｍ，７Ｈ）  １２．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ−Ｈ］−
【０４０４】
実施例２８
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−メチル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000152
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０２３ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を、１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−メチル尿素（中間体４４、０．０６２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６０ｍｌ）中の溶液へ０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、０．１％の酢酸アンモニウムを修飾剤として、分取ＨＰＬＣ精製の移動相として水：アセトニトリル（０〜１００％勾配システム）を使用する分取ＨＰＬＣで粗生成物を精製し、０．０２７ｇ（３６％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１５（ｓ，３Ｈ）  ３．１８（ｓ  ３  Ｈ）  ３．５２（ｔ，２Ｈ）  ４．０３（ｔ，２Ｈ）  ６．９０−６．９６（ｍ，３Ｈ）  ７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ）  ７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ）  ７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ）  １１．８６（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ−Ｈ］−
【０４０５】
実施例２９
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000153
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０４５ｇ、０．０００３ｍｏｌ）を、１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル尿素（中間体４５、０．１３５ｇ、０．０００３ｍｏｌ）のトルエン（１．３０ｍｌ）中の溶液へ、０℃で攪拌しながら、加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、０．１％の酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）を移動相として使用する分取ＨＰＬＣ精製を用いて精製して、０．０１２ｇ（収率７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１８（ｓ，３Ｈ）  ３．５３（ｔ，２Ｈ）  ４．０６（ｔ，２Ｈ）  ６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ）  ６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ）  ７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ）  ７．２５（ｄ，１Ｈ）  ７．３２−７．５３（ｍ，７Ｈ）  １２．０５（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ−Ｈ］−
【０４０６】
実施例３０
１−［３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−メチル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000154
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０７２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、１−［３−（ベンジルオキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−メチル尿素（中間体４８、０．２００ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、３ｍＭの酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）を移動相として使用する分取ＨＰＬＣ精製により精製して、０．０３０ｇ（収率１２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１５（ｓ，３Ｈ）  ５．０１（ｓ，２Ｈ）  ６．９０−６．９７（ｍ，３Ｈ）  ７．０６−７．２０（ｍ，４Ｈ）  ７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ）  ７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ）  １１．８７（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ−Ｈ］−
【０４０７】
実施例３１
１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000155
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０３５ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を（中間体４９、０．０７５ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７５ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、水中０．１％のアンモニアおよび移動相として１００％アセトニトリルを用いる分取ＨＰＬＣ精製を使用して精製して、０．０５５ｇ（５８％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１７（ｓ，３Ｈ）  ７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ）  ７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ）  ７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ）  ７．８６−７．９３（ｍ，２Ｈ）  ８．４７（ｄ，１Ｈ）  １１．８７（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ−Ｈ］−
【０４０８】
実施例３２
１−（３−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−メチル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000156
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着した１０ｍｌのシールチューブフラスコ中で、エチルカルボニルイソシアネート（０．０３３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、１−（３−メトキシ−５−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−メチル尿素（中間体５０、０．０７０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（０．７ｍｌ）中の溶液に２５℃で滴下した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、０．１％の酢酸アンモニウムを修飾剤として使用し、水：アセトニトリル（勾配システムとして０〜１００％）を移動相として使用する分取ＨＰＬＣ精製を用いて精製して、０．０１７ｇ（収率１９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ，３Ｈ）  ３．１６（ｓ，３Ｈ）  ３．６５（ｓ，３Ｈ）  ６．７３−６．７９（ｍ，２Ｈ）  ６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ）  ６．９８−７．０７（ｍ，２Ｈ）  ７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）  １１．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ−Ｈ］−
【０４０９】
実施例３３
１−（２−メトキシ−３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000157
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エチルカルボニルイソシアネート（０．１３８ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を、１−（２−メトキシ−３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素（中間体５３、０．３８０ｇ、０．００１０ｍｏｌ）のトルエン（３．８０ｍＬ）中の溶液に、０℃で撹拌しながら、加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、０．１％アンモニアを修飾剤として、水：アセトニトリル（勾配システムとして０〜１００％）を移動相として使用する分取ＨＰＬＣで粗生成物を精製し、０．０９４ｇ（２０％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｓ、３Ｈ）３．７１（ｓ、３Ｈ）６．７０（ｄ、１Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ、２Ｈ）７．１３−７．１９（ｍ、１Ｈ）７．２３（ｄ、１Ｈ）７．３７−７．５３（ｍ、７Ｈ）１２．１１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ−Ｈ］−
【０４１０】
実施例３４
１−［３−メチル−４−（フェニルスルファニル）フェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000158
磁気スターラーを予め装着した３０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．１５０ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を、１−［３−メチル−４−（フェニルスルファニル）フェニル］−３−フェニル尿素（中間体５４、０．４００ｇ、０．００１１ｍｏｌ）のトルエン（４．００ｍｌ）中の攪拌溶液へ０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。移動相として１００％の酢酸エチルを使用し、固定相として６０−１２０シリカを使用することにより、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を、修飾剤として５ｍＭの重炭酸アンモニウムを使用し、移動相として水：アセトニトリル（０〜１００％勾配システム）を使用する分取ＨＰＬＣ精製によりさらに精製して、０．０２０ｇ（４％収率）の標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３４（ｓ，３Ｈ）  ７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）  ７．３０−７．５３（ｍ，１１Ｈ）  １２．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ−Ｈ］−
【０４１１】
実施例３５
１−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000159
トルエン（３．１０ｍｌ）中の１−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル尿素（中間体５７、０．３１０ｇ、０．０００９０ｍｏｌ）の溶液に、エトキシカルボニルイソシアナート（０．２０９ｇ、０．００１８０ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、０．１％のアンモニアを修飾剤として使用し、水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）を移動相として使用する分取クロマトグラフィーで精製して、０．０１５ｇ（４％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  ７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）  ７．３６−７．５２（ｍ，６Ｈ）  ７．５３−７．６４（ｍ，７Ｈ）  １１．９８（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ−Ｈ］−
【０４１２】
実施例３６
１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000160
１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル尿素（中間体６０、０．３００ｇ、０．００８４ｍｏｌ）のトルエン（３．００ｍｌ）溶液に、エトキシカルボニルイソシアネート（０．１９４ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、５ｍＭの炭酸水素アンモニウム＋  ０．０５％のアンモニアを修飾剤として使用し、移動相としてアセトニトリル（勾配システムとして０〜１００）を使用する分取クロマトグラフィーで精製し、０．０１６ｇ（収率４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２６（ｓ，３Ｈ）  ５．３８（ｓ，２Ｈ）  ７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ）  ７．２１−７．２７（ｍ，３Ｈ）  ７．２８−７．３６（ｍ，３Ｈ）  ７．３７−７．５２（ｍ，７Ｈ）  １１．８９（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ−Ｈ］−
【０４１３】
実施例３７
１−メチル−３−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000161
１−メチル−３−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）尿素（中間体６１、０．０７０ｇ、０．０００２５ｍｏｌ）のトルエン（０．７０ｍｌ）中の溶液に、エトキシカルボニルイソシアナート（０．０５７ｇ、０．０００５０ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としての水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）中の（修飾剤としての５ｍＭの重炭酸アンモニウム＋  ０．１％アンモニア）を使用する分取クロマトグラフィーで精製し、０．０３０ｇ（収率３４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）  ３．１７（ｓ，３Ｈ）  ７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ）  ７．３５−７．４４（ｍ，１Ｈ）  ７．５２−７．６４（ｍ，７Ｈ）  １１．７５（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１４】
実施例３８
１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000162
磁気スターラーを予め装着した１０ｍｌのシールチューブ中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０７８ｇ、０．０００６８ｍｏｌ）を、１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル尿素（中間体６２、０．１００ｇ、０．０００３４ｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）中の溶液へ、Ｎ２（ｇ）下、０℃で加えた。反応混合物をＮ２（ｇ）下で１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、修飾剤として５ｍＭの重炭酸アンモニウム＋０．１％ｍｐアンモニアおよび水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）を移動相として使用する分取ＨＰＬＣ精製により精製し、０．０６７ｇ（収率５４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２５（ｓ，３Ｈ）  ３．１５（ｓ，３Ｈ）  ５．３８（ｓ，２Ｈ）  ６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ）  ７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ）  ７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ）  ７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ）  １１．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１５】
実施例３９
１−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000163
磁気スターラーを予め装着した１０ｍｌのマイクロ波チューブ中に、１−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素（中間体６３、０．１５０ｇ、０．０００４ｍｏｌ）およびブロモベンゼン（１．５０ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．１０１ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させた。得られた反応混合物をマイクロ波オーブンで１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としての水：アセトニトリル（０〜１００％の勾配システム）中の修飾剤としての０．１％のギ酸を使用する分取ＨＰＬＣで精製し、０．０１０ｇ（収率５．５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ）  ７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ）  ７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ）  ７．３０−７．３８（ｍ，３Ｈ）  ７．３８−７．５１（ｍ，５Ｈ）  ７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ）  １２．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ−Ｈ］−
【０４１６】
実施例４０
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000164
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波チューブ中で、１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）尿素（中間体６４、０．２００ｇ、０．０００５９ｍｏｌ）をクロロベンゼン（２．０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．１３６ｇ、０．００１１８ｍｏｌ）を混合物に加え、反応混合物を室温に到達させ、次に電子レンジで１３０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（５５〜１００％のアセトニトリル：メタノール（１：１）水溶液［０．１％のギ酸］）で精製して、０．０３５ｇ（収率１４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１９（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、６．６６−６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ，１Ｈ）  ６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ）  ６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）、１１．９６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ−Ｈ］−
【０４１７】
実施例４１
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000165
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（４−メチルフェニル）尿素（中間体７７、０．２３ｇ、０．０００６ｍｏｌ）およびブロモベンゼン（２．３ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアナート（０．１５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、次いで、マイクロ波シンセサイザーで１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（水中４０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）により精製して、０．０２３ｇ（収率８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ，３  Ｈ）、７．２２−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ，２  Ｈ）、６．９３−６．８５（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４００［Ｍ−Ｈ］−
【０４１８】
実施例４２
１−（４−ベンジル−３−メチルフェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000166
１−（４−ベンジル−３−メチルフェニル）−３−フェニル尿素（中間体７４、０．５０ｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびブロモベンゼン（５ｍｌ）を、磁気スターラーを備えたマイクロ波バイアルに加え、０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．３６ｇ、０．００３１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に到達させた。得られた反応混合物をマイクロ波オーブンで１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中１５〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）を使用して精製して、４０ｍｇ（収率６％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．００（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．２９（ｍ，７Ｈ）、７．２６−７．１１（ｍ，６Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ−Ｈ］−
【０４１９】
実施例４３
１−（３−クロロフェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000167
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中で、１−（３−クロロフェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素（中間体７５、０．３０ｇ、０．０００８ｍｏｌ）をブロモベンゼン（３．０ｍｌ）に加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．１９ｇ、０．００１７ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、次にマイクロ波オーブンで１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（水中２０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）により精製して、０．０１９ｇ（収率５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．９１（ｍ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ−Ｈ］−
【０４２０】
実施例４４
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000168
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中で、１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素（中間体７６、０．４０ｇ、０．０００９ｍｏｌ）をブロモベンゼン（４．０ｍｌ）に加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアナート（０．２２ｇ、０．００１９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、次いで、マイクロ波シンセサイザーで１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（水中２５〜１００％のアセトニトリル［５ｍＭの重炭酸アンモニウム＋  ０．１％のＮＨ３］）で精製して、０．０３９ｇ（収率８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．９１（ｍ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ−Ｈ］−
【０４２１】
実施例４５
１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000169
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波チューブ中で、ブロモベンゼン（１．００ｍｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素（中間体６５、０．１００ｇ、０．０００２ｍｏｌ）を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアナートを加え、反応混合物を室温に到達させ、次に電子レンジで１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中２０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）により精製して、０．０１１ｇ（収率９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２３（ｓ，３Ｈ）、６．９０−７．０１（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．４８（ｍ，４Ｈ）、１２．０７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ−Ｈ］−
【０４２２】
実施例４６
１−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000170
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７．２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を磁気攪拌棒を含むマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、不活性雰囲気下に置き、水素化ナトリウムをペンタンで洗浄した。その後ペンタンを除去し、ＤＭＦ（１ｍｌ）を加え、分散液を０℃に冷却した。１−（ベンゾフラン−５−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）尿素（中間体６６、２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、反応容器に滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。溶液を再び０℃に冷却し、その後、エトキシカルボニルイソシアナート（１１μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに５分間撹拌してから、水およびＥｔＯＡｃを加えた。溶媒を減圧下で除去した。水相からの粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３０〜９０％のアセトニトリル［０．０５％のＨＣＯＯＨ］）で精製して、８．８ｍｇ（２８％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２３】
実施例４７
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000171
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）尿素（中間体６７、２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル（０．５〜２ｍｌ）中のトルエン（０．５ｍｌ）中に分散させ、エトキシカルボニルイソシアナート（６μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を油浴中１１０℃で５時間加熱し、その後室温で一晩放置した。粗製物を減圧下で濃縮し、生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２０〜８０％のアセトニトリル［０．０５％のＨＣＯＯＨ］）で精製して、２ｍｇ（６％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２４】
実施例４８
１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000172
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を磁気攪拌棒を含むマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、不活性雰囲気下に置き、水素化ナトリウムをペンタンで洗浄した。その後ペンタンを除去し、ＤＭＦ（１ｍｌ）を加え、分散液を０℃に冷却した。１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）尿素（中間体６８、１１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、反応容器へ滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。溶液を再び０℃に冷却し、その後、エトキシカルボニルイソシアナート（５１μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに５分間撹拌してから、水およびＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、減圧下で濃縮した。水相に由来する粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２０〜８０％のアセトニトリル［０．０５％のＨＣＯＯＨ］）で精製して、１０ｍｇ（７％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２５】
実施例４９
１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000173
１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）尿素（中間体６９、１１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中のトルエン（２．５ｍｌ）中に分散させ、エトキシカルボニルイソシアナート（３４μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で５時間加熱し、その後室温で一晩放置した。粗製物を減圧下で濃縮し、生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中４０〜８０％のアセトニトリル［０．０５％のＨＣＯＯＨ］）で精製して、５ｍｇ（３．５％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．９６（ｓ，１Ｈ）、１１．２６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−６．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２６】
実施例５０
１−（３−メトキシフェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000174
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに量り取り、磁気攪拌棒を含むマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、不活性雰囲気下に置き、水素化ナトリウムをペンタンで洗浄した。その後ペンタンを除去し、ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、分散液を０℃に冷却した。１−（３−メトキシフェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）尿素（中間体７０、１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、反応容器に滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。溶液を再び０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアナート（５１μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに５分間撹拌してから、水およびＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、減圧下で濃縮した。濃縮した水相中の粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中４０〜８０％のアセトニトリル［０．０５％のＨＣＯＯＨ］）で精製して、４０ｍｇ（２９％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．００（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．９４（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２７】
実施例５１
１−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000175
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を磁気攪拌棒を含むマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、不活性雰囲気下に置き、水素化ナトリウムをペンタンで洗浄した。その後ペンタンを除去し、ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、分散液を０℃に冷却した。１−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）尿素（中間体７１、１１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に溶解し、反応容器に滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。溶液を再び０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアナート（５３μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに５分間撹拌してから、水およびＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、減圧により濃縮した。水相に由来する粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中４０〜８０％のアセトニトリル［０．０５％のＨＣＯＯＨ］）で精製して、５４ｍｇ（３７％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２８】
実施例５２
１−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000176
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を磁気攪拌棒を含むマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、不活性雰囲気下に置き、水素化ナトリウムをペンタンで洗浄した。その後ペンタンを除去し、容器を０℃に冷却した。１−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェニル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素（中間体７２、２２５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウムを含む反応容器に滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。溶液を再び０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアナート（９６μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに５分間撹拌してから、水およびＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、減圧下で濃縮した。水相からの粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３０〜８０％のアセトニトリル［０．０５％のＨＣＯＯＨ］）で精製して、７７ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−６．９３（ｍ，６Ｈ）、６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２９】
実施例５３
１−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000177
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を磁気攪拌棒を含むマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、不活性雰囲気下に置き、水素化ナトリウムをペンタンで洗浄した。ペンタンを取り除き、バイアルを０℃に冷却した。１−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素（中間体７３、１３１ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウムを含有する反応容器に滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。溶液を再び０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアナート（５６μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外し、反応混合物をさらに５分間撹拌してから、水およびＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、減圧下で濃縮した。水相からの粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３０〜８０％のアセトニトリル［０．０５％のＨＣＯＯＨ］）で精製して、１１ｍｇ（７％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３０】
実施例５４
１−（２，５−ジメチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000178
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、１−（２，５−ジメチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素（中間体７９、０．２０ｇ、０．０００６ｍｏｌ）およびクロロベンゼン（２．０ｍｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート（０．２０ｇ、０．００１８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、次にマイクロ波シンセサイザーで１３０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中４５〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）により精製して、０．０９３ｇ（３８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ−Ｈ）−
【０４３１】
実施例５５
１−メチル−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000179
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、１−メチル−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素（中間体７８、０．３５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）およびブロモベンゼン（３．５ｍｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアナート（０．３１ｇ、０．００２７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、次いで、マイクロ波シンセサイザーで１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中３０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）により精製して、０．０７０ｇ（収率１５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ−Ｈ）−
【０４３２】
実施例５６
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（４−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000180
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（４−メチルフェニル）尿素（中間体８０、０．２０ｇ、０．０００５ｍｏｌ）およびブロモベンゼン（２．０ｍｌ）を加え、溶液を０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアナート（０．１７ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波シンセサイザーで１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中４０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）により精製して、０．０３２ｇ（収率１３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．０２（ｓ，１Ｈ）、δ  ７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．１３  −７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．９０（ｍ，３Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ−Ｈ）−
【０４３３】
実施例５７
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000181
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中で、１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メチルフェニル）尿素（中間体８１、０．２９ｇ、０．０００７ｍｏｌ）およびブロモベンゼン（２．９０ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．２５ｇ、０．００２２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中３０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）により精製して、０．０３０ｇ（収率８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ−Ｈ）−
【０４３４】
実施例５８
１−（３−クロロフェニル）−３−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000182
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−クロロフェニル）尿素（中間体８２、０．１２ｇ、０．０００２ｍｏｌ）およびブロモベンゼン（１．２ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０６０ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中１５〜１００％のアセトニトリル［５ｍＭの重炭酸アンモニウム＋０．１％のＮＨ３］）で精製して、８．５ｍｇ（収率６％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ，３Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ−Ｈ）−
【０４３５】
実施例５９
１−（４−クロロフェニル）−３−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000183
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（４−クロロフェニル）尿素（中間体８３、０．２２ｇ、０．０００５ｍｏｌ）およびブロモベンゼン（２．２０ｍｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．１８ｇ、０．００１５９ｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波シンセサイザーで１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（水中４０〜１００％のアセトニトリル：メタノール（１：１）［０．１％のギ酸］）により精製して、１０ｍｇ（収率３．８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９１（ｍ，３Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ−Ｈ）−
【０４３６】
実施例６０
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000184
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素（中間体８４、０．２４ｇ、０．０００５ｍｏｌ）およびブロモベンゼン（２．４ｍｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．２７ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を反応混合物に加え、それをマイクロ波シンセサイザーで１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（水中３０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）により精製して、１６ｍｇ（収率５  ％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１５−６．９１（ｍ，７Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ−Ｈ）−
【０４３７】
実施例６１
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000185
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（３−メトキシフェニル）尿素（中間体８５、０．２５ｇ、０．０００６ｍｏｌ）およびブロモベンゼン（２．５ｍｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．２８ｇ、０．００２４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（水中４５〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）により精製して、０．０２５ｇ（収率８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ，６Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ−Ｈ）−
【０４３８】
実施例６２
１−［３−メチル−４−（２−メチルフェノキシ）フェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000186
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、クロロベンゼン（２．３０ｍｌ）中の１−［３−メチル−４−（２−メチルフェノキシ）フェニル］−３−フェニル尿素（中間体８６、０．２３ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．２３ｇ、０．００２０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５５〜１００％のアセトニトリル：メタノール（１：１）［０．１％のギ酸］）により精製して、９ｍｇ（３％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ−Ｈ）−
【０４３９】
実施例６３
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000187
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、ブロモベンゼン（３．０ｍｌ）中の１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）尿素（中間体８７、０．３０ｇ、０．０００９ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアナート（０．４２ｇ、０．００３６ｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温に到達させ、次いで、マイクロ波シンセサイザーで１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン中の４５％酢酸エチルを溶離液として使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１６ｍｇ（収率４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．１３（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ−Ｈ）−
【０４４０】
実施例６４
１−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000188
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中で、エトキシカルボニルイソシアネート（０．０７４ｇ、０．０００６５ｍｏｌ）を、１−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−３−メチル尿素（中間体８８、０．１２０ｇ、０．０００４３ｍｏｌ）のトルエン（１．２０ｍｌ）中の溶液へ０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、０．１４０ｇ（収率９３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．１５（ｓ，３Ｈ）  ７．０６−７．１５（ｍ，４Ｈ）  ７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ）  ７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ）  １１．８２（ｓ，１  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３４４［Ｍ−Ｈ］−
【０４４１】
実施例６５
１−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−３−メチル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000189
ブロモベンゼン（１．４５ｍｌ）中の１−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−３−メチル尿素（中間体８９、０．１４５ｇ、０．０００５２ｍｏｌ）を、磁気スターラーを予め装着したマイクロ波チューブに加え、０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．１２０ｇ、０．００１０４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中３０〜１００％のアセトニトリル［５ｍＭの重炭酸アンモニウムおよび０．１％のアンモニア］）で精製して、０．０２０ｇ（収率１１％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８６（ｓ，１Ｈ）、δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３４４．４９（Ｍ−Ｈ）−
【０４４２】
実施例６６
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000190
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、１−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−フェノキシフェニル］−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）尿素（中間体９０、０．３２ｇ、０．０００８ｍｏｌ）およびクロロベンゼン（６．４ｍｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート（０．３７ｇ、０．００３２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、その後、Ａｎｔｏｎ  ｐａａｒのマイクロ波シンセサイザー３００で１３０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中１５〜１００％のアセトニトリル［１０ｍＭの酢酸アンモニウム］）により精製して、５ｍｇ（１．３％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ−Ｈ］−
【０４４３】
実施例６７
１，３−ビス（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000191
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、ブロモベンゼン（３ｍｌ）中の１，３−ビス（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素（中間体９１、０．３０ｇ、０．０００７ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．３２ｇ、０．００２８ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、その後、Ａｎｔｏｎ  ｐａａｒマイクロ波シンセサイザー３００で１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中４０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）で精製して、５２ｍｇ（収率１４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２−６．９０（ｍ，６Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ−Ｈ］−
【０４４４】
実施例６８
１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000192
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、ブロモベンゼン（３．０ｍｌ）中の１−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（中間体９３、０．２３ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．１９ｇ、０．００１７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、Ａｎｔｏｎ  ｐａａｒマイクロ波シンセサイザー３００で１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２５〜１００％のアセトニトリル［５ｍＭの重炭酸アンモニウム＋０．１％のＮＨ３］）で精製して、５２ｍｇ（収率１９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−６．９１（ｍ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ−Ｈ］−
【０４４５】
実施例６９
１−（３−ブロモ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000193
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、ブロモベンゼン（５．０ｍｌ）中の１−（３−ブロモ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素（中間体９４、０．５０ｇ、０．００１３ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．６０ｇ、０．００５２ｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、Ａｎｔｏｎ  ｐａａｒマイクロ波シンセサイザー３００で１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中５０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）を使用して精製して、５ｍｇ（収率０．８５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ１２．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．３６（ｍ、８Ｈ）、７．２２（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ−Ｈ］−
【０４４６】
実施例７０
１−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000194
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、ブロモベンゼン（２．０ｍｌ）中の１−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル尿素（中間体９５、０．２０ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．２８ｇ、０．００２５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、Ａｎｔｏｎ  ｐａａｒマイクロ波シンセサイザー３００で１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中４０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）により精製して、３０ｍｇ（収率１２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．０６（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．３１（ｍ，８Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．８３（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ−Ｈ］−
【０４４７】
実施例７１
１−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000195
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中に、ブロモベンゼン（４．０ｍｌ）中の１−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−３−（４−メチルフェニル）尿素（中間体９７、０．４０ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．５５ｇ、０．００４８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、Ａｎｔｏｎ  ｐａａｒマイクロ波シンセサイザー３００で１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得、これを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）により精製して、１２ｍｇ（収率２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ａｐｐ  ｓ、４Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４００［Ｍ−Ｈ］−
【０４４８】
実施例７２
１−（１−ベンゾフラン−４−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000196
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波チューブ中で、ブロモベンゼン（２．５ｍｌ）中の１−（１−ベンゾフラン−４−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素（中間体９８、０．２５ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．３２ｇ、０．００２７ｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温に到達させ、Ａｎｔｏｎ  ｐａａｒマイクロ波シンセサイザー３００で１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得、これを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）により精製して、１６ｍｇ（収率５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ−Ｈ］−
【０４４９】
実施例７３
１−（１−ベンゾフラン−７−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000197
磁気スターラーを予め装着したマイクロ波バイアル中で、ブロモベンゼン（５．０ｍｌ）中の、１−（１−ベンゾフラン−７−イル）−３−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）尿素（中間体９９、０．５０ｇ、０．００１３９ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．６４ｇ、０．００５５８ｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温に到達させ、Ａｎｔｏｎ  ｐａａｒマイクロ波シンセサイザー３００で１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得、これを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中４０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］）により精製して、３５ｍｇ（収率５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ−Ｈ］−
【０４５０】
実施例７４
２−フェノキシ−５−（２，４，６−トリオキソ−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−１−イル）安息香酸メチル
2021514963.tif 000198
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したマイクロ波チューブ中に、ブロモベンゼン（８．７５ｍｌ）中の２−フェノキシ−５−［（フェニルカルバモイル）アミノ］安息香酸メチル（１．７５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）（ＷＯ  ２００３０２９１９９に記載）を入れ、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（２．２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、マイクロ波シンセサイザーで１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）およびヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物０．２６０ｇ（収率１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．３６（ｍ，７Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５１】
実施例７５
１−［３−（ヒドロキシメチル）−４−フェノキシフェニル］−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000199
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したＲＢＦ中に、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中に２−フェノキシ−５−（２，４，６−トリオキソ−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−１−イル）安息香酸メチル（例７４、０．２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を０℃に冷却した。トルエン（０．１８６ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）中の６０％Ｒｅｄ−Ａｌ溶液を滴下し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として水中２５〜１００％アセトニトリル［０．１％ギ酸］を使用）により精製して、０．００６ｇ（１３％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．００（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．３９（ｍ，７Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５２】
実施例７６
１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−フェノキシフェニル｝−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000200
ブロモベンゼン（０．５ｍｌ）中の１−（ジメチルアミノ）−２−［２−フェノキシ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル］−１−エタノン（中間体１０３、０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したマイクロ波バイアルに加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、マイクロ波シンセサイザーで１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。上記の工程は、４つの並列反応バイアルで同等の方法で実行され、精製中に組み合わされた。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相として水中１０〜１００％アセトニトリル［０．１％ギ酸］を使用）により精製して、０．００６ｇ（２．５％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０２（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．３６（ｍ，７Ｈ）、７．２８−７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５３】
実施例７７
１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−４−フェノキシフェニル｝−３−フェニル−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000201
ブロモベンゼン（５ｍｌ）中の１−（ジメチルアミノ）−２−［２−フェノキシ−５−（３−フェニルウレイド）フェノキシ］−１−エタノン（中間体１０７、０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したマイクロ波チューブに加え、混合物を０℃に冷却した。エトキシカルボニルイソシアネート（０．５６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に到達させ、マイクロ波シンセサイザーで１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相として水中２０〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］を用いる）により精製して、０．０２２ｇ（収率３．７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．３４（ｍ，７Ｈ）、７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．０２−６．９６（ｍ，３Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５４】
以下の化合物は、上記のものと類似の方法に従って調製された。
【０４５５】
実施例７８
１−（５−メチル−６−フェノキシピリジン−３−イル）−３−（ｐ−トリル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン
2021514963.tif 000202
磁気スターラーと窒素バルーンを予め装着したマイクロ波チューブ中で、ブロモベンゼン（３．０ｍｌ）中に３−（５−メチル−６−フェノキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）尿素（中間体１０９、０．３ｇ、０．０００８９ｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、エトキシカルボニルイソシアネート（０．４４ｇ、０．００３５９ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温に到達させ、Ａｎｔｏｎ  ｐａａｒマイクロ波シンセサイザー３００で１５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相として水中２５〜１００％のアセトニトリル［０．１％のギ酸］を用いる）により精製して精製して、０．０１２ｇ（収率３．３  ％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５６】
生物学的実施例
インビトロアッセイ
ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣの正のモジュレーターを識別するために、高スループットの細胞ベーススクリーニングを使用した。スクリーニングには、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣを過剰発現する細胞ベースアッセイの使用が含まれる。アッセイの目的は、ニューロトロフィンのシグナル伝達を調節する化合物を特定することである（Ｆｏｒｓｅｌｌら、２０１２）。このアッセイは、高濃度のリガンドを使用する阻害モード、中間濃度を使用するモジュレーターモード、および低濃度のリガンドを使用するアゴニストモードで使用できる。
【０４５７】
このアッセイは、近接ベースのアッセイである、酵素フラグメント補完（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）（ＥＦＣ）技術を使用する。簡単に言うと、このアッセイで使用される細胞は、２つの融合タンパク質、すなわち、ベータガラクトシダーゼの小さなペプチドに融合したＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ１Ｒ、またはＦＧＦＲ１の１つであり得る受容体と、ベータガラクトシダーゼの主要部分に融合したアダプタータンパク質、つまりＳＨＣ１（または任意の他のＴｒｋアダプタータンパク質）とを過剰発現している。リガンドが受容体に結合すると、細胞内ドメインのリン酸化が誘導され、それによりアダプタータンパク質が受容体にリクルートされる。受容体の小さな活性化ペプチドとアダプタータンパク質のベータ−ガラクトシダーゼの主要部分の近接により、活性型ベータ−ガラクトシダーゼ酵素をもたらす。受容体の活性化は、非発光基質から発光産物への変換によって活性型ベータガラクトシダーゼの量を測定することにより定量化される。
【０４５８】
ＴｒｋＡまたはＴｒｋＢまたはＴｒｋＣを過剰発現しているＵ２ＯＳ細胞を、９６または３８４ウェルプレートにプレーティングし、一晩インキュベートする。あるいは、ＩＧＦＲ１を発現する凍結保存されたＨＥＫ２９３細胞またはＦＧＦＲ１を発現する凍結保存されたＵ２ＯＳ細胞を、９６または３８４ウェルプレートにプレーティングした。翌日、試験化合物をリガンド（ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３、ＩＧＦ−１または塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ（ＦＧＦ−２）））と事前に混合し、次にリガンドと化合物の混合物を細胞に加えて、最終リガンド濃度を１０ｎＧ／ｍｌとした。室温で３時間インキュベーションした後、界面活性剤を含むベータ−ガラクトシダーゼ基質混合物を添加することにより、インキュベーションを停止する。基質混合物を周囲温度で６０分間インキュベートする。その後、プレートリーダーを使用して発光を読み取る。
【０４５９】
結果
代表的な化合物のこれらのアッセイからのデータを以下の表に示す。効力は、個々の受容体のＥＣ５０（μＭ）として表される。データは、本発明の化合物が有用な治療特性を有することが期待されることを示している。
2021514963.tif 000203
2021514963.tif 000204
【０４６０】
インビボアッセイ
受動回避タスク
受動回避（ＰＡ）は、古典的な（条件反射の）恐怖条件付けに基づく嫌悪学習タスクであり、無条件の刺激、つまり電気的な足ショックを調整することで、記憶機能の促進と障害の両方の分析を可能にする。一般に、認知障害剤が動物に投与されて、さまざまな認知障害に存在する神経化学的障害、例えば、コリン作動性（スコポラミン）およびグルタミン酸作動性（ＭＫ−８０１）の欠損を模倣する。
【０４６１】
試験の前に、動物を実験室に連れて行き、そこで６０分間慣れさせる。試験は、小さなスライドドアが組み込まれた仕切り壁とステンレス鋼のバーフロアを有する、同じサイズの２つの連絡コンパートメントを持つ、改造されたシャトルボックスを使用して行われる。コンパートメントの１つは照明がなく、したがって真っ暗であるが、もう１つのコンパートメント（明るい方）は、プレキシガラスカバーの上部に取り付けられた電球で照らされている。ＰＡトレーニングは１回のセッションで実施される。動物はコンパートメントを６０秒間探索することができ、その後、スライドドアが自動的に開き、マウスは、暗いコンパートメントへ入ることができる。マウスが四肢すべてを暗室に入れると、スライドドアが自動的に閉じられ、スクランブルされた電流がグリッド床を通して送達される。暗いコンパートメントに入るまでの待ち時間（トレーニング潜時）が記録される。保持潜時および明るいコンパートメントで費やされた合計時間は、２４時間後に試験される（２日目）。動物を明るいコンパートメントに配置し、１５秒間探索させる。スライドドアが開くと、動物は、３００秒間、暗いコンパートメントに自由にアクセスできる。四肢すべてを暗いコンパートメントに入れるまでの潜時が測定され（保持潜時）、ならびに明るいコンパートメントでの時間、および多数の他の関連するパラメーター（暗いコンパートメントへの訪問数など）が測定される。
【０４６２】
インビボ研究１では、ビヒクル（０．１ＭのＰＢＳ中２０％のＤＭＳＯ）または異なる用量の実施例５を、ＰＡトレーニングの前に４日間、１日１回（皮下投与）、Ｃ５７／Ｂ１６マウスに投与した。次に、上記の手順に従ってＰＡトレーニングを行った。ＰＡトレーニングの日に、０．３ｍｇ／ｋｇのスコポラミンまたはビヒクルをトレーニングの３０分前に皮下投与した。図１に示す保持待ち時間についてのデータ。
【０４６３】
略語
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＭｅＯＨ−メタノール
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＲＢＦ−丸底フラスコ
ＥｔＯＡＣ−酢酸エチル
ＡＣＮ−アセトニトリル
ＲＴ−室温
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＤＥＡＤ−アゾジカルボン酸ジエチル
ＲＢ−丸底
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム炭素
ｈ−時間
ｍｉｎ−分
コンビクロマトグラフィー−コンビフラッシュクロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィー−フラッシュクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ−１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ−Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＰ−ＨＰＬＣ−逆相高速液体クロマトグラフィー
【図１】
2021514963.tif 000208
【国際調査報告】
2021514963.tif 000209
2021514963.tif 000210
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