(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の構造を有するビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、式（Ｉ）の化合物を含む薬物組成物、及び上記化合物のトロポミオシン受容体キナーゼ関連疾患を予防又は治療するための薬物の調製における用途を開示し、特に、トロポミオシン受容体キナーゼに関連する癌の予防又は治療のための用途を開示した。その中、式（Ｉ）における各置換基は、明細書における定義と同じである。【化１】2021527623.tif 000062
2021527623.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021527623.tif 000057
（Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５又は−ＳＯＲ５から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基又はＣ２−Ｃ８アルキニル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又は−ＮＲ８から選ばれ、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは、０、１、２又は３から選ばれ、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２とＲ４の中の２つは独立して、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又は４−１０員のヘテロ環基を形成してもよく、
Ｒ３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ８アルコキシル基から選ばれ、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選ばれる。）
【請求項２】
一般式（ＩＩ）で示される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【化２】
2021527623.tif 000058
（Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５又は−ＳＯＲ５から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基又はＣ２−Ｃ８アルキニル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又は−ＮＲ８から選ばれ、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２とＲ４の中の２つは、独立してＣ３−Ｃ８シクロアルキル基又は４−１０員のヘテロ環基を形成してもよく、
Ｒ３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ８アルコキシル基から選ばれ、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選ばれる。）
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基又はＣ２−Ｃ８アルキニル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基又はＣ２−Ｃ８アルキニル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又は−ＮＲ８から選ばれ、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２とＲ４の中の２つは独立して、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又は４−１０員のヘテロ環基を形成してもよく、
Ｒ３は、ハロゲンであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選ばれることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又は−ＮＲ８から選ばれ、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２とＲ４の中の２つは独立して、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又は４−１０員のヘテロ環基を形成してもよく、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ４アルコキシル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ４アルコキシル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２とＲ４の中の２つは独立して、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又は４−１０員のヘテロ環基を形成してもよく、
Ｒ３は、ハロゲンであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒ７又はＣ１−Ｃ４アルコキシル基から選ばる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキル基から選ばれ、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２とＲ４の中の２つは独立して４−１０員のヘテロ環基を形成してもよく、
Ｒ３は、フッ素又は塩素から選ばれ、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選ばれることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロへキシル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ヒドロキシル基、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ２ＣＨ３又はメトキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロへキシル基から選ばれ、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２とＲ４の中の２つは独立してモルホリル基を形成してもよく、
Ｒ３は、フッ素又は塩素から選ばれ、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選ばれることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下のような構造から選ばれることを特徴とする、化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化３】
2021527623.tif 000059
2021527623.tif 000060
【請求項９】
以下のような構造から選ばれることを特徴とする、化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【化４】
2021527623.tif 000061
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩と、薬物に利用される担体とを含む薬物組成物。
【請求項１１】
前記薬物組成物は、カプセル剤、散剤、タブレット剤、顆粒剤、錠剤、注射剤、シロップ剤、経口剤、経鼻剤、軟膏剤、坐剤又はシート剤であることを特徴とする、請求項１０に記載の薬物組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１０〜１１に記載の薬物組成物の、トロポミオシン受容体キナーゼ活性誘導疾患を予防又は治療するための薬物の調製における適用。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１０〜１１に記載の薬物組成物の、痛み・炎症・癌を予防又は治療するための薬物の調製における適用。
【請求項１４】
上記癌は、髄芽細胞腫、卵巣がん、子宮頸がん、結腸がん・直腸がん、乳がん、すい臓がん、グリオーマ、膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、肺がん、肝細胞がん、消化管間質腫瘍、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎臓がん、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫又は中皮腫、若年者肉腫、線維肉腫、大細胞神経内分泌癌、毛様細胞性星細胞腫、頭頸部扁平上皮がん、先天性中胚葉性腎腫、導管腺癌、唾液腺に生じた乳腺相似分泌癌、虫垂癌であることを特徴とする、請求項１３に記載の適用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本願は、医薬技術分野に属し、具体的には、ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びその痛み・癌・炎症関連疾患の治療のための用途に関する。
【０００２】
本願は、中国特許ＣＮ２０１８１０５９７２２３．９（出願日：２０１８年６月８日、発明の名称：トロポミオシン受容体キナーゼインヒビターおよびその調製方法と適用）による優先権を請求する。
〔背景技術〕
トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）は、哺乳動物の神経系シナプスの強度と可塑性を調節できる、受容体チロシンキナーゼファミリーである。Ｔｒｋ受容体の活性化は、複数のシグナル経路によってニューロンの生存と分化に影響を与えると共に、ニューロンの機能にも顕著に影響する。Ｔｒｋ受容体の共同配位子は神経栄養因子（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ）であり、神経系において重要な役割を果たし、２つの間の結合は高度に特異的である（参照文献１）。神経栄養因子毎には、応じた異なる親和力のＴｒｋ受容体が有り、その結合によって、Ｔｒｋ受容体が二量化してリン酸化されて活性化され、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＰＬＣγ及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔを含む下流シグナルの経路などが活性化され、細胞生存及び他の機能を調節・制御する（参照文献２）。
【０００３】
Ｔｒｋ／神経栄養因子経路インヒビターは、多くの痛みによる前臨床動物モデルにおいて効果的であるとが実証されていた。例えば、拮抗神経成長因子ＮＧＦとＴｒｋＡの抗体ＲＮ−６２４は、炎症性疼痛と神経性疼痛による動物モデルにおいて効果的であると示されていた（参照文献３、４）。それ以外、文献によると、炎症が起こされると、後根神経節における脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）レベルとＴｒｋＢシグナル伝達が増加しているということが指摘された（参照文献５）。複数の研究によると、抗体でＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路を阻害し、シグナル伝達を減少させることによって、神経アレルギー作用及び関連痛みを緩和できるということが示された（参照文献６）。今には、複数のＴｒｋキナーゼ小分子インヒビターは、痛みの治療に利用できるとが示された（参照文献７）。
【０００４】
なお、ＮＧＦ抗体又はＴｒｋＡやＢ、Ｃの小分子インヒビターを利用して神経栄養因子／Ｔｒｋ経路を阻害することは、炎症性疾患、例えば、喘息（参照文献８）を含む炎症性肺部疾患、間質性膀胱炎（参照文献９）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎とクローン病を含む）（参照文献１０）、炎症性皮膚疾患など（参照文献１１）、湿疹及び乾癬（参照文献１２）などの前臨床モデルにおいて効果的であると示された。
【０００５】
文献報告によると、Ｔｒｋキナーゼの過度な表現、活性化、拡大、又は突然変異は、神経細胞腫、卵巣がん、膠芽細胞腫、肺腺がん、若年者肉腫、結腸がん・直腸がん、線維肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ黒色腫、甲状腺がん、肝内胆管がん、大細胞神経内分泌癌、甲状腺乳頭がん、毛様細胞性星細胞腫、頭頸部扁平上皮がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉性腎腫、導管腺癌、消化管間質腫瘍、唾液腺に生じた乳腺相似分泌癌（参照文献１３）などを含む多くの癌に密に関連されるとも示された。癌の前臨床モデルにおいて、ＴｒｋＡやＢ、Ｃの小分子インヒビターは、腫瘍成長を効果的に阻害すると共に腫瘍転移を阻止するようになる（参照文献１４〜１７）。
〔参照文献〕
参照文献１：Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９９、９０、１４９
参照文献２：Ｃａｎｃｅｒｓ  ２０１８、１０、１０５
参照文献３：Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４、６２、３２７
参照文献４：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９、１１、８３７
参照文献５：Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９７、７４９、３５８
参照文献６：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ  ２００８、４、２７
参照文献７：Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００９、１９、  ３０５
参照文献８：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００８、１１７、５２
参照文献９：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００５、１７３、１０１６
参照文献１０：Ｇｕｔ  ２０００、４６、６７０
参照文献１１：Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００６、２９８、３１
参照文献１２：Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００４、１２２、８１２
参照文献１３：Ｃａｎｃｅｒｓ  ２０１８、１０、１０５
参照文献１４：Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１、１６９、１０７
参照文献１５：Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２００７、１−１０
参照文献１６：Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６、２３２、９０
参照文献１７：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００８、６８、３４６
〔発明の概要〕
本発明の目的は、ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン系Ｔｒｋインヒビターを提供することにある。
【０００６】
本発明のもう１つの目的は、上記のＴｒｋインヒビターの、トロポミオシン受容体キナーゼ関連疾患を予防又は治療するための薬物の調製における用途を提供することにある。
【０００７】
本発明の目的を実現するために、本発明の手段は、以下の通りである。
【０００８】
本発明は、以下の式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
【化１】
2021527623.tif 000003
【００１０】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５又は−ＳＯＲ５から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基又はＣ２−Ｃ８アルキニル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又は−ＮＲ８から選ばれ、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは、０、１、２又は３から選ばれ、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の中の２つは、独立してＣ３−Ｃ８シクロアルキル基又は４−１０員のヘテロ環基を形成してもよく、
Ｒ３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ８アルコキシル基から選ばれ、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選ばれる。
【００１１】
本発明に係る実施形態としては、一般式（ＩＩ）で示される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
【化２】
2021527623.tif 000004
【００１３】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５又は−ＳＯＲ５から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基又はＣ２−Ｃ８アルキニル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又は−ＮＲ８から選ばれ、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の中の２つは、独立してＣ３−Ｃ８シクロアルキル基又は４−１０員のヘテロ環基を形成してもよく、
Ｒ３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ3−Ｃ８シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ８アルコキシル基から選ばれ、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選ばれる。
【００１４】
本発明に係る実施形態は、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基又はＣ２−Ｃ８アルキニル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基又はＣ２−Ｃ８アルキニル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又は−ＮＲ８から選ばれ、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の中の２つは、独立してＣ３−Ｃ８シクロアルキル基又は４−１０員のヘテロ環基を形成してもよく、
Ｒ３は、ハロゲンであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選ばれることを特徴とする。
【００１５】
本発明に係る実施形態は、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＮＲ６Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＲ5、−ＣＯＲ5、−ＳＯ２Ｒ5、−ＳＯＲ5、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基又は４−１０員のヘテロ環基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ５とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基又は−ＮＲ８から選ばれ、
Ｒ６とＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の中の２つは、独立してＣ３−Ｃ８シクロアルキル基又は４−１０員のヘテロ環基を形成してもよく、
Ｒ３は、ハロゲンであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選ばれることを特徴とする。
【００１６】
本発明に係る実施形態は、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ４アルコキシル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、選択的には、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ４アルコキシル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の中の２つは、独立してＣ３−Ｃ８シクロアルキル基又は４−１０員のヘテロ環基を形成してもよく、
Ｒ３は、ハロゲンであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであることを特徴とする。
【００１７】
本発明に係る実施形態は、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒ７又はＣ１−Ｃ４アルコキシル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキル基から選ばれ、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２とＲ４及びＲ４の中の２つは、独立して４−１０員のヘテロ環基を形成してもよく、
Ｒ３は、フッ素又は塩素であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選ばれることを特徴とする。
【００１８】
本発明に係る実施形態は、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロへキシル基から選ばれ、選択的には、更に重水素、ヒドロキシル基、Ｆ、Ｃｌ、−ＳＯ２ＣＨ３又はメトキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロへキシル基から選ばれ、
選択的には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の中の２つは、独立してモルホリル基を形成してもよく、
Ｒ３は、フッ素又は塩素であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮから選ばれることを特徴とする。
【００１９】
本発明の好ましい手段としては、以下のような構造から選ばれる化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
【化３】
2021527623.tif 000005
【００２１】
2021527623.tif 000006
【００２２】
より好ましくは、以下のような構造から選ばれるものである。
【００２３】
【化４】
2021527623.tif 000007
【００２４】
本発明に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、新規なＴｒｋインヒビターであるため、トロポミオシン受容体キナーゼ関連疾患を予防又は治療するための薬物の調製に利用でき、上記疾患は痛み、癌、炎症を含み、これに制限されない。
【００２５】
本発明は更に、上記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、癌の予防又は治療のための用途を提供した。
【００２６】
更に好ましい手段として、上記癌は、髄芽細胞腫、卵巣がん、子宮頸がん、結腸がん・直腸がん、乳がん、すい臓がん、グリオーマ、膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、肺がん、肝細胞がん、消化管間質腫瘍、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎臓がん、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫又は中皮腫、若年者肉腫、線維肉腫、大細胞神経内分泌癌、毛様細胞性星細胞腫、頭頸部扁平上皮がん、先天性中胚葉性腎腫、導管腺癌、唾液腺に生じた乳腺相似分泌癌、虫垂癌を含む。
【００２７】
本発明はもう１つの側面において、治療に効果的である量の上記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩と、薬物に利用される担体とを含む薬物組成物を提供することにある。
【００２８】
本発明はもう１つの側面において、上記薬物組成物の、癌を予防又は治療するための薬物の調製における適用を提供することにある。
【００２９】
詳細的に説明すると、明細書及び請求の範囲に用いられる以下の用語は、反する記述を有しない限り、以下の意味を有する。
【００３０】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ８アルキル基」とは、１〜８個の炭素原子を含む直鎖アルキル基と分岐鎖アルキル基を意味し、アルキル基とは、飽和の脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−へキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルへキシル、３−メチルへキシル、４−メチルへキシル、５−メチルへキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルへキシル、２，４−ジメチルへキシル、２，５−ジメチルへキシル、２，２−ジメチルへキシル、３，３−ジメチルへキシル、４，４−ジメチルへキシル、２−エチルへキシル、３−エチルへキシル、４−エチルへキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、又はその各種の分岐鎖異性体などを意味する。
【００３１】
本発明において、「シクロアルキル基」とは、飽和の単環炭化水素置換基を意味し、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」とは、３〜８個の炭素原子を含む単環シクロアルキル基、例えば、単環シクロアルキル基（実施例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロオクチルを含むが、これに制限されない）などを意味し、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、３〜６の炭素原子を含む単環シクロアルキル基、例えば、単環シクロアルキル基（実施例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルを含むが、これに制限されない）などを意味する。
【００３２】
本発明において、「アルケニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなり、以上のように定義されたアルキル基によるものを意味し、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル基」とは、２〜８個の炭素を含む直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−又は３−ブテニルなどを意味する。
【００３３】
本発明において、「アルキニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなり、以上のように定義されたアルキル基によるものを意味し、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル基」とは、２〜８個の炭素を含む直鎖又は分岐鎖のアルキニル基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−又は３−ブチニルなどを意味する。
【００３４】
本発明において、「ヘテロ環基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環の環状炭化水素置換基を意味し、環形成原子としては、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−という環部分を有しない限り、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｒ（ただし、ｒは０、１、２の整数である）から選ばれる１つ又は複数のヘテロ原子を有し、その他は炭素である。「４−１０員のヘテロ環基」とは、４〜１０個の環形成原子を含む環状基を意味する。単環のヘテロ環基は、実施例として、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリル、ホモピペラジルなどを含むが、これに制限されない。多環のヘテロ環基としては、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロ環基を含む。本発明において、「アルコキシル基」とは、−Ｏ−（アルキル基）を意味し、その中、アルキル基の定義は上記の通りである。「Ｃ１−Ｃ８アルコキシル基」とは、１〜８個の炭素を含むアルキルオキシ基を意味し、その実施例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを含むが、これに制限されない。
【００３５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００３６】
「薬物組成物」は、１つ又は複数の上記の化合物、その生理学的に薬物に利用される塩又は前駆体薬物と、他の化学成分、例えば、生理学的に薬物に利用される担体及び賦形剤とを含む混合物を表す。薬物組成物は、生体への与薬を促進し、活性成分の吸収に寄与し、更に生体活性を発揮するためのものである。
【００３７】
本発明の調製工程において利用される試薬の略語は、それぞれ以下の意味を表す。
ＭＴＢＥ                  メチルｔ−ブチルエーテル
Ｓｅｃ−ＢｕＬｉ          ｓ−ブチルリチウム
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ｔ−Ｂｕ３Ｐ−ＨＢＦ４    トリｎ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート
Ｈｅｘａｎｅ              ｎ−ヘキサン
ＥＡ                      酢酸エチル
ＤＣＭ                    メチレンクロリド
ＤＩＥＡ                  Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルエチルアミン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣ１２  ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ＨＯＢｔ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ                  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ                          イミド塩酸塩
〔図面の簡単な説明〕
〔図１〕実施例１の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【００３８】
〔図２〕実施例２の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【００３９】
〔図３〕実施例３ａの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【００４０】
〔図４〕実施例３ｂの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトル;
〔図５〕実施例４の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【００４１】
〔図６〕実施例５の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【００４２】
〔図７〕実施例６の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【００４３】
〔図８〕実施例７ａの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【００４４】
〔図９〕実施例７ｂの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【００４５】
〔図１０〕実施例８ａの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【００４６】
〔図１１〕実施例８ｂの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【００４７】
〔図１２〕実施例９の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【００４８】
〔図１３〕実施例１０の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトル。
〔発明を実施するための形態〕
以下、具体的な実施例を参照して本発明を説明する。業者にとって理解できるように、これらの実施例はただ本発明を説明するためのものであり、いずれも本発明の範囲を制限するものではない。
【００４９】
以下の実施例における試験方法は、特に説明しない限り、常法である。以下の実施例に用いられる薬素材、試薬材などは、特に説明しない限り、市販のものである。
【００５０】
実施例１
（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−６−シクロプロピル−３５−フルオロ−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン
【００５１】
【化５】
2021527623.tif 000008
【００５２】
工程１：２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔ−ブチルの合成
【００５３】
【化６】
2021527623.tif 000009
【００５４】
室温で、２５０ｍＬの三つ口フラスコにピロリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（２．８６ｍＬ、１６．０３ｍｍｏｌ）、（−）−スパルテイン（４．５０ｇ、１９．２０ｍｍｏｌ）、ＭＴＢＥ（３５．０ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、−７８℃に徐々に降温し、温度が安定になると、Ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１７．０１ｍＬ、２１．７０ｍｍｏｌ、１．３Ｎ  シクロヘキサン溶液）を滴下し、−７５℃で３時間攪拌し、−６５℃の条件でＺｎＣｌ２（１４．６８ｍＬ、１４．３６ｍｍｏｌ、１ＮＴＨＦ溶液）を徐々に滴下し、−７８℃に降温して２０分間程度攪拌した。室温に昇温し、窒素ガスによる保護で、３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（３．４４ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ−ＨＢＦ４（０．２８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を順に加え、その後、室温で１６時間反応させた。反応系にアンモニア水１．５０ｍＬを滴下し、室温で１時間攪拌し、ケイソウ土で反応液をろ過し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ、3回）で洗浄し、分液して有機相を濃縮してクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：ＥＡ＝２０：１）で分離し、減圧濃縮して黄色の油状物２．６０ｇを得た。収率は５２．５３％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝２９．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝５２．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【００５５】
工程２：（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンの合成
【００５６】
【化７】
2021527623.tif 000010
【００５７】
室温で、１００ｍＬの１つ口フラスコに、２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔ−ブチル（２．６０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７．８０ｍＬ）、メチレンクロリド（７．８０ｍＬ）を順に加え、室温で１．５時間攪拌し、原料を完全に反応させて反応を停止した。反応液を減圧して乾燥まで蒸発し、３．９４ｇの黄色の油状物を得、そのまま次の反応へ投入した。
【００５８】
工程３：５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（Ｒ）−エチルの合成
【００５９】
【化８】
2021527623.tif 000011
【００６０】
室温で、３０ｍＬのマイクロ波管に、（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（１．７２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、５−クロロ）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２．３８ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．２５ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１９．３０ｍＬ）を加え、９０℃に徐々に昇温し、１５．５時間攪拌して反応させた。反応冷却後、ＥＡ（１００ｍＬ）を加えて溶解・分散させ、水（１００ｍＬ）を加えて洗浄し、分液し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して乾燥まで蒸発し、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって黄色の固体１．８３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ．３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、３Ｈ）。
【００６１】
工程４：５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（Ｒ）−エチルの合成
【００６２】
【化９】
2021527623.tif 000012
【００６３】
室温で、１００ｍＬの１つ口フラスコに、５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１．８３ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（１８．３０ｍＬ、３３％ＡｃＯＨ溶液）を加え、９０℃に徐々に昇温し、４．５時間攪拌して反応させた。ＥＡ（１００ｍＬ）を加えて溶解・分散させ、水（１００ｍＬ）を加えて洗浄し、分液し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して乾燥まで蒸発した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝２０：１）によって黄色の固体１．３４ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  １２．９２（ｂｒ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６４】
工程５：５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル−スルホニルオキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（Ｒ）−エチルの合成
【００６５】
【化１０】
2021527623.tif 000013
【００６６】
室温で、１００ｍＬの１つ口フラスコに、５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１．３４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１３．０ｍＬ）を加え、全体が溶解するまで超音波で分散した。反応系に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メチルスルホンアミド（１．４２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で２４時間攪拌して反応させた。反応系にＥＡ（１１０ｍＬ）を加え、反応系を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して乾燥まで蒸発し、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって泡状の白い固体１．６０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６７】
工程６：エチル（Ｓ）−５−（２−（５−フルオロ−２−ビニルピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成
【００６８】
【化１１】
2021527623.tif 000014
【００６９】
室温で、１００ｍＬの１つ口フラスコに、５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル−スルホニルオキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１．７５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（１．７３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、リチウムクロライド（０．７４ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．２４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３５．０ｍＬ）を順に加え、窒素ガスで３回置換し、８０℃に徐々に昇温し、４時間攪拌して反応させた。室温に冷却し、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して乾燥まで蒸発し、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって白い固体１．２３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｂｒ、１Ｈ）、７．０５（ｂｒ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１−５．５３（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【００７０】
工程７：エチル（Ｓ）−５−（２−（２−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成
【００７１】
【化１２】
2021527623.tif 000015
【００７２】
室温で、１００ｍＬの１つ口フラスコに、エチル（Ｓ）−５−（２−（５−フルオロ−２−ビニルピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１．２３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（５．５２ｇ、９６．７５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５．８１ｇ、９６．７５ｍｍｏｌ）、エチルアルコール（１２．３０ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、７５℃に徐々に昇温し、２０．５時間還流して反応させた。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを中性まで調節し、ＥＡ（１５０ｍＬ）を加え抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧して乾燥まで蒸発し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝２５：１）によって黄色の固体３７８．２ｍｇを得た。回収された原料は６０５．４ｍｇであった。回収された原料を再び上記のように操作し、複数回の生成物を併せて黄色の固体５０７．２ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
工程８：エチル（Ｓ）−５−（２−（２−（２−（２−（ｔ−ブチルカルボニル）−１−シクロプロピルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成
【００７４】
【化１３】
2021527623.tif 000016
【００７５】
室温で、１０ｍＬの１つ口フラスコに、エチル基（Ｓ）−５−（２−（２−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）を加え、超音波で溶解させ、０℃に降温し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−ヒドロキシアミン（１３１．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２２．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して一夜攪拌して反応させた。メチレンクロリド（４０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、メチレンクロリド（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧して乾燥まで蒸発し、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって黄色の固体１００．０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
工程９：（Ｓ）−５−（２−（２−（２−（２−（ｔ−ブチルカルボニル）−１−シクロプロピルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
【００７７】
【化１４】
2021527623.tif 000017
【００７８】
室温で、１０ｍＬの１つ口フラスコに、エチル（Ｓ）−５−（２−（２−（２−（２−（ｔ−ブチルカルボニル）−１−シクロプロピルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（８５．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、エチルアルコール（３．０ｍＬ）を加え、全体が溶解するまで攪拌した後、水酸化リチウム一水和物（３８．６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、既に０．５ｍＬの水に溶解）を加え、７０℃に徐々に昇温し、１５時間攪拌して反応させた。反応の溶媒を４０℃の条件で減圧して乾燥まで蒸発し、黄色の固体粗品生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
工程１０：（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−６−シクロプロピル−３５−フルオロ−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンの合成
【００８０】
【化１５】
2021527623.tif 000018
【００８１】
室温で、前工程の粗品生成物を１０ｍＬの１つ口フラスコに加えた後、メチレンクロリド（１．０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、超音波で分散させ、２時間攪拌して反応させた。反応の溶媒を４０℃の条件で減圧して乾燥まで蒸発し、黄色の油状物を得、そして室温で油ポンプで４時間吸引し、薄い黄色の粗品１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、上記の粗品１を１０ｍＬの１つ口フラスコに加え、そしてＨＯＢｔ（１０３．７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１０．７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）を加え、超音波で分散させ、ＴＥＡ（３１０．７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで保護し、室温の条件で一夜反応させた。減圧して乾燥まで蒸発し、逆方向クロマトグラフィー精製（０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル、９５％〜０）によって白い固体１１．０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ９．７３（ｂｒ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．６５（ｍ、６Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄｔ、Ｊ＝１２．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄｔ、Ｊ＝１３．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．５１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【００８２】
実施例２
（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−６−シクロプロピルアミノ−３５−フルオロ−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−アザベンゼン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン
【００８３】
【化１６】
2021527623.tif 000019
【００８４】
（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−６−シクロプロピルアミノ−３５−フルオロ−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−アザベンゼン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンの調製方法は、実施例１におけるものと類似である。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ８．３３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．４８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄｑ、Ｊ＝１９．１、９．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．１６（ｍ、１．５Ｈ）、１．００（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．４３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例３
（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ）−６−シクロプロピル−３５−フルオロ−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン及び（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｓ）−６−シクロプロピル−３５−フルオロ−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン
【００８７】
【化１７】
2021527623.tif 000020
【００８８】
工程１：実施例２の方法による（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−６−シクロプロピルアミノ−３５−フルオロ−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−アザベンゼン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンの合成
工程２：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ）−６−シクロプロピル−３５−フルオロ−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン及び（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｓ）−６−シクロプロピル−３５−フルオロ−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンの調製
【００８９】
【化１８】
2021527623.tif 000021
【００９０】
（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−６−シクロプロピルアミノ−３５−フルオロ−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−アザベンゼン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を採取してカイラル調製コラムで分離し、実施例３ａ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ又はＳ）−６−シクロプロピル−３５−フルオロ−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５４］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン（２８．３ｍｇ、収率２８．３％）及び実施例３ｂ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ又はＳ）−６−シクロプロピル−３５−フルオロ−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン（３５．６ｍｇ、収率３５．６％）を得た。
分離調製方法：
機器：ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ２００
コラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ、２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：ＭＥＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）
波長：２５４ｎｍ
コラム温度：３８℃
流速：６０ｇ／ｍｉｎ
１回のサンプリング量：５ｍＬ
１回のサンプリング濃度：１０ｍｇ／ｍＬ
サンプリング回数：４
溶媒：ＭｅＯＨ
背圧：１００ｂａｒ
勾配条件：Ｂ  ４０％
サイクル時間：８分間
収集条件：４０℃減圧濃縮
分離検出方法：
機器：ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣＣ
コラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ、２．１×１５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：ＭＥＯＨ（０．１％ＤＥＡ）
波長：２５４ｎｍ
コラム温度：４０℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
サンプリング量：２μＬ
サンプリング濃度：２ｍｇ／ｍＬ
溶媒：ＭｅＯＨ
背圧：１５００ｐｓｉ
勾配条件：Ｂ  ５％−４０％
動作時間：１０分間
保持時間：４．４７１分間、４．７８８分間
実施例３ａ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ又はＳ）−６−シクロプロピル−３５−フルオロ−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンであり、保持時間は４．４７１分間であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ．４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３（ｂｒ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝２３．１、１５．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝３３．０、２１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９−１．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．７４−０．６６（ｍ，１Ｈ）、０．５１−０．４２（ｍ、１Ｈ）．
実施例３ｂ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ又はＳ）−６−シクロプロピル−３５−フルオロ−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンであり、保持時間は４．７８８分間であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ．４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１１（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２−８．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９−６．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７−１．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．９３−０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．４４（ｍ、２Ｈ）．
実施例４
（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−３５−フルオロ−６−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−アザベンゼン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンの合成
【００９１】
【化１９】
2021527623.tif 000022
【００９２】
工程１：エチル（Ｓ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成
【００９３】
【化２０】
2021527623.tif 000023
【００９４】
室温条件下、１００ｍＬの１つ口フラスコに、エチル（Ｓ，Ｅ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（プロピ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、３０％のメチルアミノエチルアルコール溶液（３０ｍＬ）、氷酢酸（１０ｍＬ）を加え、真空吸引し、窒素ガスで置換し、７５℃に徐々に昇温し、１９時間還流して反応させ、反応を停止した。反応液を室温に冷却し、ＥＡを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＥＡで水相を逆抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して乾燥まで蒸発し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ系）によって黄色の固体５４４．３ｍｇを得た。収率は４５．７４％であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル（Ｓ）−５−（２−（２−（２−（２−（ｔ−ブチルカルボニル）−１−メチルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成
【００９５】
【化２１】
2021527623.tif 000024
【００９６】
室温条件下、５０ｍＬの１つ口フラスコに、エチル（Ｓ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（４３９．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（９．００ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（１５８．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、０℃に降温し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−ヒドロキシアミン（８９８．３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、室温に戻して反応させ、１９時間反応させて反応を停止し、ＥＡを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＥＡで水相を抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧して乾燥まで蒸発し、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ系）によって生成物６８．２ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）−５−（２−（２−（２−（２−（ｔ−ブチルカルボニル）−１−メチルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
【００９７】
【化２２】
2021527623.tif 000025
【００９８】
室温条件下、２５ｍＬの１つ口フラスコに、エチル（Ｓ）−５−（２−（２−（２−（２−（ｔ−ブチルカルボニル）−１−メチルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６２．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、エチルアルコール（２．００ｍＬ）を加え、全体が溶解した後、水酸化リチウム一水和物（３２．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、７０℃に徐々に昇温し、６時間攪拌して反応させ、完全に反応させた。反応液を室温に降温し、減圧して乾燥まで蒸発し、黄色の固体粗品生成物１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
工程４：（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−３５−フルオロ−６−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−アザベンゼン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンの合成
【０１００】
【化２３】
2021527623.tif 000026
【０１０１】
室温条件下、上記の粗品生成物１を２５ｍＬの１つ口フラスコに加えた後、メチレンクロリド（２．００ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を加え、超音波で溶解させ、室温で２時間攪拌して完全に反応させ、反応を停止した。反応系を減圧して乾燥まで蒸発し、極薄い黄色の粗品２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
室温条件下、上記の粗品２を２５ｍＬの１つ口フラスコに加え、そしてＨＯＢｔ（８７．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２３．９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．００ｍＬ）、ＴＥＡ（２６１．６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、真空吸引し、窒素ガスで置換し、室温条件下で一夜反応させ、完全に反応させた。反応系を減圧して乾燥まで蒸発し、クロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル系）によって１６．５ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ８．３５（ｄ、Ｊ＝９．４、１Ｈ）、８．３４（ｄ、２．８、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６６−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ、１Ｈ）．
実施例５
（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−６−エチル−３５−フルオロ−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−アザベンゼン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン
【０１０３】
【化２４】
2021527623.tif 000027
【０１０４】
工程１：エチル（Ｓ）−５−（２−（２−（２−（エチルアミノ）エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成
【０１０５】
【化２５】
2021527623.tif 000028
【０１０６】
室温条件下、１００ｍＬの１つ口フラスコに、エチル（Ｓ）−５−（２−（５−フルオロ−２−ビニルピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１．５２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、３０％のエチルアミノエチルアルコール溶液（４０．８０ｍＬ）、氷酢酸（１３．６０ｍＬ）を加え、真空吸引し、窒素ガスで置換し、７５℃に徐々に昇温し、還流して反応させた。２３．５時間攪拌し、反応を停止した。反応液を室温に冷却し、ＥＡを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＥＡで水相を逆抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して乾燥まで蒸発し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ系）によって黄色の固体６１０ｍｇを得た。収率は３３．６６％であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル（Ｓ）−５−（２−（２−（２−（２−（ｔ−ブチルカルボニル）−１−エチルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成
【０１０７】
【化２６】
2021527623.tif 000029
【０１０８】
室温条件下、５０ｍＬの１つ口フラスコに、エチル（Ｓ）−５−（２−（２−（２−（エチルアミノ）エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（７５３．７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（１７８．８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に降温し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−ヒドロキシアミン（２．５４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、室温に戻して反応させ、１７時間反応させて反応を停止し、ＥＡを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＥＡで水相を抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧して乾燥まで蒸発し、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ系）によって１０１．６ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）−５−（２−（２−（２−（２−（ｔ−ブチルカルボニル）−１−エチルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
【０１０９】
【化２７】
2021527623.tif 000030
【０１１０】
室温条件下、２５ｍＬの１つ口フラスコに、エチル（Ｓ）−５−（２−（２−（２−（２−（ｔ−ブチルカルボニル）−１−エチルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１０１．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、エチルアルコール（４．００ｍＬ）を加え、全体が溶解した後、水酸化リチウム一水和物（４７．２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の水溶液（０．８ｍＬ）を加え、７０℃に徐々に昇温し、５時間攪拌して完全に反応させた。反応系を室温に降温し、減圧して乾燥まで蒸発し、黄色の固体粗品生成物１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
工程４：（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−３５−フルオロ−６−エチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−アザベンゼン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンの合成
【０１１２】
【化２８】
2021527623.tif 000031
【０１１３】
室温条件下、上記の粗品生成物１を２５ｍＬの１つ口フラスコに加えた後、メチレンクロリド（３．００ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）を加え、超音波で溶解させ、室温で１．５時間攪拌して完全に反応させ、反応を停止した。反応系を減圧して乾燥まで蒸発し、極薄い黄色の粗品２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
室温条件下、上記の粗品２を２５ｍＬの１つ口フラスコに加え、そしてＨＯＢｔ（１２６．７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８０．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６．００ｍＬ）、ＴＥＡ（３８０．０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、真空吸引し、窒素ガスで置換し、室温条件下で一夜反応させ、完全に反応させた。反応系を減圧して乾燥まで蒸発し、クロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル系）によって１４．４ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：９７．８７％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ９．４２（ｂｒ，１Ｈ）、８．４１−８．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．２０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例６
（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−３５−フルオロ−６−ｉ−プロピル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン
【０１１５】
【化２９】
2021527623.tif 000032
【０１１６】
（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−３５−フルオロ−６−ｉ−プロピル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンの調製方法は、実施例１におけるものと類似である。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）  δ  ９．４１（ｂｒ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｐ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例７
（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ）−３５−フルオロ−５，６−ジメチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン及び（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｓ）−３５−フルオロ−５，６−ジメチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン
【０１１９】
【化３０】
2021527623.tif 000033
【０１２０】
工程１：実施例２の方法による（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−５，６−ジメチル−３５−フルオロ−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−アザベンゼン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンの合成
工程２：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ）−３５−フルオロ−５，６−ジメチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン及び（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｓ）−３５−フルオロ−５，６−ジメチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンの調製
【０１２１】
【化３１】
2021527623.tif 000034
【０１２２】
（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−５，６−ジメチル−３５−フルオロ−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−アザベンゼン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン（２６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を採取して調製コラムで分離し、実施例７ａ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ又はＳ）−３５−フルオロ−５，６−ジメチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン（２３ｍｇ、収率１７．７％）及び実施例７ｂ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ又はＳ）−３５−フルオロ−５，６−ジメチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン（５６ｍｇ、収率４３．１％）を得た。
分離調製方法：
機器：ＱｉｎｇＢｏＨｕａ  ＬＣ２０００型高速液体クロマトグラフィー
コラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ２５０＊２０ｍｍ  １０μｍ
移動相：Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
波長：２３０ｎｍ
コラム温度：３５℃
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：アセトニトリル
調製条件：０分間Ａ２５Ｂ７５→２５分間Ａ２５Ｂ７５→３０分間Ａ２６Ｂ７４→３５分間Ａ２８Ｂ７２
収集条件：４０℃減圧濃縮
分離検出方法：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ
コラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ４．６＊５０ｍｍ  ３μｍ
移動相：Ａ：純アセトニトリル；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸水
波長：２３０ｎｍ
コラム温度：３５℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
サンプリング量：２０μＬ
保持時間：２．３７１ｍｉｎ、２．８４４ｍｉｎ
溶媒：アセトニトリル
検出条件：Ｂ  １０％−７６％
実施例７ａ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ又はＳ）−３５−フルオロ−５，６−ジメチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンであり、保持時間は２．３７１分間であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５５（ｂｒ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ），８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｑ、Ｊ＝１２．９、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例７ｂ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ又はＳ）−３５−フルオロ−５，６−ジメチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンであり、保持時間は２．８４４分間であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６４（ｂｒ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｄｑ、Ｊ＝１１．７、５．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｄｑ、Ｊ＝１３．５、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例８
（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ）−３５−フルオロ−６−エチル−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン及び（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５S）−３５−フルオロ−６−エチル−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン
【０１２３】
【化３２】
2021527623.tif 000035
【０１２４】
工程１：実施例２の方法による（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−３５−フルオロ−６−エチル−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンの合成
工程２：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ）−３５−フルオロ−６−エチル−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン及び（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｓ）−３５−フルオロ−６−エチル−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンの調製
【０１２５】
【化３３】
2021527623.tif 000036
【０１２６】
（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−３５−フルオロ−６−エチル−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン（３２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を採取して調製コラムで分離し、実施例８ａ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ又はＳ）−３５−フルオロ−６−エチル−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン（２６ｍｇ、収率１６．２％）及び実施例８ｂ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ又はＳ）−３５−フルオロ−６−エチル−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン（５３ｍｇ、収率３３．１％）を得た。
分離調製方法：
機器：ＱｉｎｇＢｏＨｕａ  ＬＣ２０００型高速液体クロマトグラフィー
コラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ２５０＊２０ｍｍ  １０μｍ
移動相：Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液
波長：２３０ｎｍ
コラム温度：３５℃
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：アセトニトリル
調製条件：０分間Ａ３３Ｂ６７→２５分間Ａ３３Ｂ６７→３０分間Ａ３５Ｂ６５
収集条件：４０℃減圧濃縮
分離検出方法：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ
コラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ４．６＊５０ｍｍ  ３μｍ
移動相：Ａ：純アセトニトリル；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸水
波長：２３０ｎｍ
コラム温度：３５℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
サンプリング量：２０μＬ
保持時間：１．８９８分間、２．３６９分間
溶媒：アセトニトリル
検出条件：Ｂ  １０％−７２％
実施例８ａ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ又はＳ）−３５−フルオロ−６−エチル−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンであり、保持時間は１．８９８分間であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５５（ｂｒ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｑ、Ｊ＝１２．９、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｍ、６Ｈ）．
実施例８ｂ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，５Ｒ又はＳ）−３５−フルオロ−６−エチル−５−メチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンであり、保持時間は２．３６９分間であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０２（ｂｒ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、１Ｈ）、４．２２−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｐ、Ｊ＝８．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｄｑ、Ｊ＝１２．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｔｄ、Ｊ＝１２．９、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例９
（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−３５−フルオロ−６−イソブチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オン
【０１２７】
【化３４】
2021527623.tif 000037
【０１２８】
（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−３５−フルオロ−６−イソブチル−６，７−ジアゼピン−１（５，３）−ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタン−８−オンの調製方法は、実施例１におけるものと類似である。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣ１３）  δ  ９．２９（ｂｒ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．５、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７−５．５３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄｔ、Ｊ＝１６．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７−１．８８（ｄｔ、Ｊ＝１４．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄｔ、Ｊ＝１３．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０
（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−６−シクロプロピル−３５−フルオロ−６，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾリン［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロトリデカン−８−オンの合成
【０１３０】
【化３５】
2021527623.tif 000038
【０１３１】
工程１：２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチルアルコール
【０１３２】
【化３６】
2021527623.tif 000039
【０１３３】
２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）酢酸（４６．６３ｇ，２００．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５００ｍＬに溶解し、０℃でボランのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍ、３００ｍＬ）を加え、１８℃で１６時間反応させて終了した。１Ｎ希塩酸で反応液をクエンチングし、ＥＡを加えて抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過・濃縮して黄色の油状物４２．５７ｇを得た。収率は９７％であった。
【０１３４】
工程２：２−ブロモ−４−フルオロ−１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）ベンゼン
【０１３５】
【化３７】
2021527623.tif 000040
【０１３６】
室温で、四つ口フラスコにＮａＨ（４．１０ｇ、１０２．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ  ２００ｍＬを加え、０℃で２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチルアルコール（１４．９０ｇ、１０２．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間反応させ、テトラブチルアンモニウムヨージド（３６．２８ｇ、９６．００ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルクロライド（１２．７８ｇ、８２．００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間反応させて終了した。１Ｎ希塩酸で反応液をクエンチングし、ＥＡを加えて抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過・濃縮して無色の油状物１５．３７ｇを得た。収率は６７％であった。
【０１３７】
工程３：５−フルオロ−２−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）ベンズアルデヒド
【０１３８】
【化３８】
2021527623.tif 000041
【０１３９】
室温で、２−ブロモ−４−フルオロ−１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）ベンゼン（１５．３７ｇ、４５．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、−７８℃でＮ２による保護下、ｓ−ブチルリチウム（７０ｍＬ）を加え、−７８℃で１時間攪拌してＤＭＦ（１８．１７ｇ、２３０．００ｍｍｏｌ）を加え、温度を−７８℃に調節して０．５時間反応させて終了した。反応液を飽和アンモニウムクロライド溶液でクエンチングした。ＥＡを加えて抽出し、有機相を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過・濃縮し、クロマトグラフィー精製（ＥＡ／ＰＥ系）によって黄色の油状物８．０１ｇを得た。収率は６２％であった。
【０１４０】
工程４：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）ベンザル）−２−ｔ−ブチル−２−スルホンイミド
【０１４１】
【化３９】
2021527623.tif 000042
【０１４２】
室温で、１つ口フラスコに５−フルオロ−２−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）ベンズアルデヒド（８．００ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）、Ｒ−ｔ−ブチルスルフェンアミド（３．５６ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．３３ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ  １００ｍＬを順に加え、Ｎ２で保護し、２５℃で１６時間反応させて終了した。反応液を水に仕込み、分液して飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過・濃縮して黄色の油状物１０．８８ｇを得た。収率は１００％であった。
【０１４３】
工程５：Ｎ−（（Ｒ）−３−（（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（５−フルオロ−２−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）フェニル）プロピル）−２−ｔ−ブチル−２−スルホンイミド
【０１４４】
【化４０】
2021527623.tif 000043
【０１４５】
室温で、四つ口フラスコにＭｇ末（０．８７ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，３−ジメトキシプロパン（７．１０ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を順に加え、真空吸引してＮ２で置換し、Ｎ２で保護し、加熱によって反応を開始させ、２５℃で２時間反応した。氷浴下、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）メチレン）−２−ｔ−ブチル−２−スルホンイミド（１０．８８ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下した後、２５℃に昇温して２時間反応させて終了し、氷浴下で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応をクエンチングし、分層して水相をＥＡで抽出し、有機相を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過・濃縮して白い固体１４．２０ｇを得た。収率は１００％であった。
【０１４６】
工程６：（Ｒ）−２−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル）−４−フルオロ）フェネチルアルコール
【０１４７】
【化４１】
2021527623.tif 000044
【０１４８】
室温で、１つ口フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（（１，３−ジオキサン−２−イルフルオロ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）フェニル）プロピル）−２−ｔ−ブチル−２−スルホンイミド（１４．２０ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を順に加え、氷浴でＴＦＡ（１００ｍＬ）を滴下した後、攪拌して２０分間反応させた後、２５℃に昇温して２２時間反応させて終了した。反応液をそのまま次の工程に利用した。
【０１４９】
工程７：（Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェネチルアルコール
【０１５０】
【化４２】
2021527623.tif 000045
【０１５１】
室温で、１つ口フラスコに、（Ｒ）−２−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル）−４−フルオロ）フェネチルアルコール（前工程の反応液）を加え、氷塩浴でトリエチルシラン（９．７７ｇ、８４．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、１７℃に昇温して１時間反応させて終了し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて反応をクエンチングし、系のｐＨを２〜３に調節し、ＥＡで洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを９〜１０に調節し、ＤＣＭで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過・濃縮して薄い黄色の油状物３．８０ｇを得た。両工程の合計収率は６５％であった。
【０１５２】
工程８：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロール−１−イル）ピラゾリン［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０１５３】
【化４３】
2021527623.tif 000046
【０１５４】
室温で、１つ口フラスコに、（Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェネチルアルコール（３．８０ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）、５−クロロビラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（４．１０ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．６４ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を順に加え、真空吸引してＮ２で置換し、Ｎ２で保護し、２４℃で１６時間反応させて終了した。回転蒸発によってエチルアルコールを除去し、ＤＣＭと水を加え、攪拌・分液して水相を除去し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過・濃縮してクロマトグラフィー精製（ＥＡ／ＰＥ系）によって黄色の泡状固体３．５６ｇを得た。収率は５０％であった。
【０１５５】
工程９：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−メチルスルホニル）エチル）フェニル）ピロール−１−イル）ピラゾリン［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０１５６】
【化４４】
2021527623.tif 000047
【０１５７】
室温で、１つ口フラスコに、（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロール−１−イル）ピラゾリン［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５２ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ  ５０ｍＬを順に加え、氷浴でメタンスルホニルクロリド（１．１６ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を加え、２６℃に自然に昇温して２時間反応させて終了した。反応液を水に仕込み、攪拌・抽出・分液し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過・濃縮して黄色の液体を得、粗品をそのまま次の工程に利用した。収率は１００％であった。
【０１５８】
工程１０：（Ｒ）−５−（２−（２−（２（シクロプロピルアミノ）エチル）−５−フルオロフェニル）ピロール−１−イル）ピラゾリン［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０１５９】
【化４５】
2021527623.tif 000048
【０１６０】
室温で、１つ口フラスコに、（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−（２−メチルスルホニル）エチル）フェニル）ピロール−１−イル）ピラゾリン［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（前工程の粗品、５．０２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．８６ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）を順に加え、Ｎ２による保護下、８０℃の条件で攪拌して３時間反応させて終了した。反応液を水に仕込み、ＥＡを加えて抽出し、ＥＡ相を１Ｎの希塩酸で洗浄し、水相に炭酸ナトリウムを加えてＰＨ＝１２に調節し、ＥＡを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過・濃縮して薄い黄色の液体１．６９ｇを得た。収率は７７％であった。
【０１６１】
工程１１：（Ｒ）−５−（２−（２−（２−（２−（ｔ−ブチルカルボニル）−１−シクロプロピルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
【０１６２】
【化４６】
2021527623.tif 000049
【０１６３】
室温で、１つ口フラスコに、（Ｒ）−５−（２−（２−（２（シクロプロピルアミノ）エチル）−５−フルオロフェニル）ピロール−１−イル）ピラゾリン［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１．６７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−シアノフェニル）オキサジリジン（１．２５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）を順に加え、２１℃で１６時間反応させて停止した。ＥＡを加え、水で洗浄し、ＥＡで水相を逆抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過・濃縮してクロマトグラフィー精製（ＰＥ／ＥＡ系）によって黄色の油状の固体１．０２ｇを得た。収率は６８％であった。
【０１６４】
工程１２：（Ｒ）−５−（２−（２−（２−（２−（ｔ−ブチルカルボニル）−１−シクロプロピルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
【０１６５】
【化４７】
2021527623.tif 000050
【０１６６】
室温で、１つ口フラスコに、（Ｒ）−５−（２−（２−（２−（２−（ｔ−ブチルカルボニル）−１−シクロプロピルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（０．７０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）とエチルアルコール（１０ｍＬ）を順に加え、全体が溶解するまでに攪拌した後、水酸化ナトリウム（０．３２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を加え、７０℃に昇温し、１６時間反応させて停止し、室温に降温し、濃縮によってエチルアルコールの大部分を除去し、ＤＣＭとＨ２Ｏを加え、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３−４に調節し、攪拌して分層し、ＤＣＭで水相を抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過・濃縮して白い固体０．６３ｇを得た。収率は９５％であった。
【０１６７】
工程１３：（Ｒ）−５−（２−（２−（２−（１−シクロプロピルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０１６８】
【化４８】
2021527623.tif 000051
【０１６９】
室温で、１つ口フラスコに、（Ｒ）−５−（２−（２−（２−（２−（ｔ−ブチルカルボニル）−１−シクロプロピルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．６３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とＨＣｌのエチルアルコール溶液（１０ｍＬ）を順に加え、全体が溶解するまでに攪拌し、３２℃で１時間反応させて停止し、乾燥するまでに減圧濃縮し、薄い黄色の固体０．６０ｇを得た。収率は１００％であった。
【０１７０】
工程１４：（Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−６−シクロプロピル−３５−フルオロ−６，７−ジアザ−１（５，３）−ピラゾリン［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−フェニル−２（１，２）−ピロリジンシクロトリデカン−８−オン
【０１７１】
【化４９】
2021527623.tif 000052
【０１７２】
室温条件で、４つ口のフラスコに、ＴＢＴＵ（０．６８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）を順に加え、真空まで吸引し、Ｎ２で置換し、Ｎ２による保護下、ＤＩＥＡ（１．０９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｒ）−５−（２−（２−（２−（１−シクロプロピルヒドラジノ）エチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．６０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）とＤＣＭ（６ｍＬ）の混合溶液で溶解した後、得られた清澄の溶液を五等分し、３２℃で平均１時間ごとに上記溶液の１等分を加え、その後３２℃で１時間反応させて終了し、減圧して乾燥まで濃縮し、クロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ系）によって白っぽい固体０．２２ｇを得た。収率は４２％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）５９．８５（ｂｒ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１４．０、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．５４（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１
Ｔｒｋキナーゼ阻害活性試験
本試験は、γ−３３Ｐ−ＡＴＰ同位体試験法によって化合物によるキナーゼＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣの阻害作用を調べ、化合物による酵素阻害活性の半数阻害濃度ＩＣ５０を得、文献によるＴｒｋインヒビターＬＯＸＯ−１０１（上海ＳａｉＮｕｏＫｅ医薬科技有限会社から購入、ロット：ＳＣＴ０１４２１７０８０１）を陽性コントロールとした。
【０１７３】
１．ベース反応バッファマ
２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％  ＤＭＳＯ。
【０１７４】
２．化合物配合
１００％  ＤＭＳＯで化合物を所定の濃度に溶解した後、オートサンプリング装置によって、異なる濃度の被験サンプル（ＤＭＳＯ溶解液）に勾配で希釈した。
【０１７５】
３．反応工程
３．１  ベース反応バッファマによって反応基質を希釈した。
【０１７６】
３．２  キナーゼを基質溶液に加え、緩やかに均一に混合した。
【０１７７】
３．３  オートサンプリングシステムを利用し、１００％ＤＭＳＯで希釈された異なる濃度の化合物をキナーゼ溶液に加え、室温で２０分間培養した。
【０１７８】
３．４  室温で３３Ｐ−ＡＴＰ（１０μＭ、１０μＣｉ／μｌ）を加えてキナーゼ反応を開始させ、２時間反応させた。
【０１７９】
４．検出
反応液からイオン交換・ろ過システムで未反応のＡＴＰ及び反応で生成されたＡＤＰなどのイオンを除去した後、基質における３３Ｐ同位体放射量を検出した。
【０１８０】
５．データ処理
放射量に準じて異なる濃度のインヒビター系に加えたキナーゼ活性を算出し、異なる濃度の化合物によるキナーゼ活性の阻害作用を得、ｇｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍで近似して化合物阻害ＩＣ５０を得た。
【０１８１】
本発明に係る化合物の生化学活性は以上の試験によって測定され、得られたＩＣ５０値を表１に示す。
【０１８２】
【表１】
2021527623.tif 000053
【０１８３】
【化５０】
2021527623.tif 000054
【０１８４】
結果として、本発明化合物は陽性薬よりも良いＴｒｋキナーゼ阻害活性を有する。
【０１８５】
実施例１２
ｔｅｌ−ＮＴＲＫ１−ＢａＦ３、ＢａＦ３−ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１細胞成長阻害試験
本試験は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞増殖蛍光検出法によって化合物によるｔｅｌ−ＮＴＲＫ１−ＢａＦ３、ＢａＦ３−ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１遺伝子組み換え細胞の成長阻害作用を調べ、化合物による当該細胞の半数成長阻害濃度ＧＩ５０を得、文献によるＴｒｋインヒビターＬＯＸＯ−１０１（ＨａｏｙｕａｎＣｈｅｍｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から購入）を陽性コントロールとした。
１．試験機器及び材料
Ｉ）ＰｒｅｃｅＤｏターゲットスポット等価遺伝子安定細胞株ライブラリ；
ＩＩ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞増殖蛍光検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＵＳＡ）；
ＩＩＩ）薬物スクリーニング９６ウェル専用プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）；
ＩＶ）被験化合物。
【０１８６】
２．化合物による薬プレートの調製
被験化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのマスタ液を調製し、３倍希釈によって１０ｍＭ、３．３３３ｍＭ、１．１１１ｍＭ、０．３７０ｍＭ、０．１２３ｍＭ、０．０４１ｍＭ、０．０１４ｍＭ、０．００５ｍＭ、０．００２ｍＭに調製して０．５ｍｌ滅菌ｄｏｒｆｔチューブ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＵＳＡ）に貯留し、その同時に、同容量のＤＭＳＯ溶媒をブランクコントロールとして合計１０個の濃度勾配とし、薬プレートを−２０℃で真空保存した。
【０１８７】
３．細胞培養条件
ＲＰＭＩ  １６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ、ＵＳＡ）＋１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｉｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）によってｔｅｌ−ＮＴＲＫ１−ＢａＦ３、ＢａＦ３−ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１細胞系を培養し、細胞蘇生後、２代培養して試験に供した。
【０１８８】
４．試験及びデータ処理
対数成長期細胞（２０００〜２５００個／ウェル）を１２×８の９６ウェルの白い不透明細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３５７０、ＮＹ、ＵＳＡ）に接種し、ウェル毎の容量は１００μＬであり、細胞プレートに薬を加え（０．１μＬ／ウェル）、化合物の最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４μＭ、０．０１４μＭ、０．００５μＭ、０．００２μＭになり（０．４μＬの薬液を４００μＬの細胞均一混合液に加え、そして均一に混合し、ウェル毎１００μｌを加えた）、３７℃、５％ＣＯ２培養箱で７２時間培養した後、２０μＬ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞増殖蛍光検出試薬を加え、１０分間静置し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ−Ｒｅａｄｅｒで数値を読み出した。
【０１８９】
５．試験検証
いずれの薬プレートには、溶媒のグループ（ＤＭＳＯだけ加えた）を陰性コントロールとした。
【０１９０】
６．結果
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ−ｒｅａｄｅｒで数値を読み出すことによって、対応するウェル毎の蛍光値ＲＬＵを得た。被験化合物の元データＲＬＵＤｒｕｇとＤＭＳＯコントロールグループＲＬＵＤＭＳＯを標準化した。
【０１９１】
Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ％＝（ＲＬＵＤｒａｇ／ＲＬＵＤＭＳＯ）＊１００％
Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．０．によって、単一濃度の被験化合物による細胞阻害率数値を非線形回帰曲線近似し、ＧＩ５０値を得た。
【０１９２】
７．ベース反応バッファマ
２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、0.02% Brij35、０．０２％ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％  ＤＭＳＯ。
【０１９３】
本発明化合物の生化学活性は、以上の試験によって測定され、得られたＧＩ５０値を表２に示す。
表２  Ｔｒｋ融合細胞株阻害活性試験結果
【０１９４】
【表２】
2021527623.tif 000055
【０１９５】
結果として、本発明に係る化合物は陽性薬よりも良いＴｒｋ融合突然変異細胞成長阻害活性を有する。
【０１９６】
実施例１３
化合物によるヒト肝臓ミクロソーム代謝安定性試験
培養系の全容量は２５０μＬであり、５０ｍｍｏｌ／ＬのＰＢＳバッファ（ｐＨ＝７．４）でタンパク濃度０．５ｍｇ／ｍＬの各種属肝臓ミクロソームを含む培養液を配合し、培養前、１００μｍｏｌ／Ｌ被験化合物２．５μＬと上記培養液１９７．５μＬを混合し、３７℃の水浴に５分間予備培養した後、同様に５分間予備培養された還元型コエンザイムＩＩ溶液（５ｍｍｏｌ／Ｌ）５０μＬを加えて反応を開始させ（反応系における種属肝臓ミクロソームタンパク含有量０．５ｇ／Ｌ、被験化合物最終濃度１μｍｏｌ／Ｌ）、３７℃の水浴において振動して培養し、０、５、１５、３０、６０分の時点でそれぞれ取り出し、すぐにＴｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ（正イオン内部標準、２５ｎｇ／ｍＬ）とＴｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ（負イオン内部標準、５０ｎｇ／ｍＬ）という内部標準の正負内部標準混合メチルアルコール溶液６００を加えて反応を終了した。終了後の培養液を２分間振動し、１０分間遠心（４℃、１６０００ｒ／ｍｉｎ）し、上澄みを採取してＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出し、マスタ薬の残量を定量分析した。（ＤＭＳＯ＜０．１％）。
【０１９７】
０分間培養された化合物の濃度を１００％とし、他の培養時点の濃度を残量百分率に変換し、培養時間に対する、各時点の残量百分率の自然対数を線形回帰し、傾きｋを求め、式：Ｔ１／２＝−０．６９３／ｋによって体外半減期を算出した。肝臓ミクロソームにおけるクリアランス（ＣＬｉｎｔ（μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）＝Ｌｎ（２）＊１０００／Ｔ１／２（ｍｉｎ）／Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｃ（ｍｇ／ｍｌ））である。
【０１９８】
本発明に係る化合物によるヒト肝臓ミクロソーム代謝安定性試験のデータの詳細を表３に示す。
【０１９９】
【表３】
2021527623.tif 000056
【０２００】
その結果、コントロールの化合物に比べ、本発明に係る化合物は陽性コントロール薬よりも良いヒト肝臓ミクロソーム代謝安定性を有し、より良い創薬性を有する。
【図面の簡単な説明】
【０２０１】
【図１】実施例１の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図２】実施例２の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図３】実施例３ａの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図４】実施例３ｂの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトル;
【図５】実施例４の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図６】実施例５の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図７】実施例６の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図８】実施例７ａの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図９】実施例７ｂの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図１０】実施例８ａの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図１１】実施例８ｂの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図１２】実施例９の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図１３】実施例１０の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトル。
【図１】
2021527623.tif 000063
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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