(57)【要約】  本明細書に記載される方法は、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を用いたヒト対象の処置に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とするヒト対象においてＣＤ１２３発現がんを処置するための方法であって、少なくとも第１及び第２の相において二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を前記ヒト対象に投与することを含み、
前記第１の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，９００ｎｇ／ｋｇの量で、週に１回、１又は２週間、前記ヒト対象に投与され、
前記第２の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２，０００ｎｇ／ｋｇ〜約５，０００ｎｇ／ｋｇの量で、週に１回、少なくとも１週間、前記ヒト対象に投与される、方法。
【請求項２】
前記第１及び／又は第２の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２時間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の相は、１週間又は２週間の期間を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の相は、寛解まで維持される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
維持用量を投与することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記維持用量は、前記第２の相で投与されるものと同量の前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記維持用量は、２週間ごとに１回、少なくとも１回の用量で投与される、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記維持用量は、３週間若しくは４週間ごとに１回、又は月に１回、少なくとも１回の用量で投与される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体が約３，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１１，０００ｎｇ／ｋｇの量で、週に１回、少なくとも１週間、前記ヒト対象に投与される第３の相をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記第３の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２時間にわたって投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第３の相は、１週間又は２週間の期間を有する、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第３の相は、寛解まで維持される、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１３】
維持用量を投与することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記維持用量は、前記第３の相で投与されるものと同量の前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記維持用量は、２週間ごとに１回、少なくとも１回の用量で投与される、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記維持用量は、３週間若しくは４週間ごとに１回、又は月に１回、少なくとも１回の用量で投与される、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体が約３，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１１，０００ｎｇ／ｋｇの量で、週に１回、少なくとも１週間、前記ヒト対象に投与される第４の相をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記第４の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２時間にわたって投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第４の相は、寛解まで維持される、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
維持用量を投与することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記維持用量は、前記第４の相で投与されるものと同量の前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記維持用量は、２週間ごとに１回、少なくとも１回の用量で投与される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記維持用量は、３週間若しくは４週間ごとに１回、又は月に１回、少なくとも１回の用量で投与される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの量で前記ヒト対象に投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇの量で前記ヒト対象に投与される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
第１の相及び第２の相から本質的になり、
前記第１の相は１週間であり、
前記第２の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの量で週１回、寛解まで、前記ヒト対象に投与される、請求項１〜４及び２４〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
第１、第２及び第３の相から本質的になり、
前記第１の相は１週間であり、
前記第２の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの量で週に１回、２週間、前記ヒト対象に投与され、
前記第３の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの量で週１回、寛解まで、前記ヒト対象に投与される、請求項１〜３、９〜１１及び２４、２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
第１、第２、第３及び第４の相から本質的になり、
前記第１の相は１週間であり、
前記第２の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約１，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの量で、週に１回、１週間、前記ヒト対象に投与され、
前記第３の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの量で、週に１回、１週間、前記ヒト対象に投与され、
前記第４の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約６，５００ｎｇ／ｋｇ〜約７，５００ｎｇ／ｋｇの量で週に１回、寛解まで、前記ヒト対象に投与される、請求項１〜３、９〜１１、及び１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
第１、第２、第３及び第４の相から本質的になり、
前記第１の相は、１週間であり、
前記第２の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの量で、週に１回、１週間、前記ヒト対象に投与され、
前記第３の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約６，５００ｎｇ／ｋｇ〜約７，５００ｎｇ／ｋｇの量で、週に１回、１週間、前記ヒト対象に投与され、
前記第４の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇの量で週に１回、寛解まで、前記ヒト対象に投与される、請求項１〜３、９〜１１、及び１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、静脈内投与される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記第３及び／又は第４の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２時間にわたって投与される、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
処置を必要とするヒト対象においてＣＤ１２３発現がんを処置するための方法であって、少なくとも第１、第２及び第３の相において二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を前記ヒト対象に投与することを含み、
前記第１の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約３００ｎｇ／ｋｇ〜約１，１００ｎｇ／ｋｇの量で週に３回、１週間、前記ヒト対象に投与されるが、但し、前記第１の相の前記第１の投与量が、約７７０ｎｇ／ｋｇ以下であることを条件とし、
前記第２の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約３００ｎｇ／ｋｇ〜約１，１００ｎｇ／ｋｇの量で週に３回、１週間、前記ヒト対象に投与され、
前記第３の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約９００ｎｇ／ｋｇ〜約３，４００ｎｇ／ｋｇの量で週に１回、少なくとも１週間、前記ヒト対象に投与される、方法。
【請求項３３】
前記第１の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約４００ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇの量で週に３回、１週間、前記ヒト対象に投与され、
前記第２の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約４００ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇの量で週に３回、１週間、前記ヒト対象に投与され、
前記第３の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの量で週に１回、少なくとも１週間、前記ヒト対象に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記第１の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、前記ヒト対象に投与され、前記第１の相における前記第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、前記第１の相における前記続く２つの投与量は、約７６０ｎｇ／ｋｇ〜約７８０ｎｇ／ｋｇであり、
前記第２の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約７６０ｎｇ／ｋｇ〜約７８０ｎｇ／ｋｇの量で週に３回、１週間、前記ヒト対象に投与され、
前記第３の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの量で週に１回、少なくとも１週間、前記ヒト対象に投与される、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記第１の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、前記ヒト対象に投与され、前記第１の相における前記第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、前記第１の相における前記続く２つの投与量は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇであり、
前記第２の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの量で週に３回、１週間、前記ヒト対象に投与され、
前記第３の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜４，２５０ｎｇ／ｋｇの量で、週に１回、少なくとも１週間、前記ヒト対象に投与される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１及び／又は第２及び／又は第３の相の間、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２時間にわたって投与される、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、静脈内投与される、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の相は、寛解まで維持される、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
維持用量を投与することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記維持用量は、前記第２の相で投与されるものと同量の前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記維持用量は、２週間ごとに１回、少なくとも１回の用量で投与される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記維持用量は、３週間若しくは４週間ごとに１回、又は月に１回、少なくとも１回の用量で投与される、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
処置を必要とするヒト対象においてＣＤ１２３発現がんを処置するための方法であって、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を約９００ｎｇ／ｋｇ〜約３，４００ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、少なくとも１週間、前記ヒト対象に投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜１，４５０ｎｇ／ｋｇの量で投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜２，４００ｎｇ／ｋｇの量で投与される、請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＣＤ１２３発現がんは、血液がんである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＣＤ１２３発現がんは、白血病である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＣＤ１２３発現がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び毛様細胞白血病（ＨＣＬ）からなる群から選択される、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＣＤ１２３発現がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＣＤ１２３発現がんは急性リンパ性白血病であり、前記急性リンパ性白血病は、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記寛解は、ＣＤ１２３発現がん細胞の数の減少、又はＣＤ１２３発現がん細胞の増殖速度の低下である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記寛解は、Ｔ細胞活性化の増加又はＩＦＮ経路アップレギュレーションの増加である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記寛解は、前記ＣＤ１２３発現がんの部分的寛解である、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、配列番号１に示す重鎖１（ＨＣ１）（Ｆａｂ−Ｆｃ）、配列番号２に示す重鎖２（ＨＣ２）（ｓｃＦｖ−Ｆｃ）、及び配列番号３に示す軽鎖を含む、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、配列番号１に示す重鎖１（ＨＣ１）（Ｆａｂ−Ｆｃ）、配列番号２に示す重鎖２（ＨＣ２）（ｓｃＦｖ−Ｆｃ）、及び配列番号３に示す軽鎖からなる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体の前記第１の相の投与前に、前記ヒト対象の体重を評価することをさらに含む、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体の前記第１の相の投与前に、１つ以上の治療剤を前記ヒト対象に投与することをさらに含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記１つ以上の治療剤は、前記二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体投与の副作用を改善する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記１つ以上の治療剤は、ステロイド、抗ヒスタミン、抗アレルギー剤、抗悪心剤（又は制吐剤）、鎮痛剤、解熱剤、細胞保護剤、昇圧剤、抗痙攣剤、抗炎症剤、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記１つ以上の治療剤は、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン及びアセトアミノフェンの組み合わせである、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月３日出願の米国仮特許出願第６２／７７４，７９６号；２０１８年１２月３日出願の米国仮特許出願第６２／７７４，７９５号；２０１８年８月１日出願の第６２／７１３，４３３号；及び２０１８年４月２７日出願の第６２／６６４，０３０号の優先権利益を主張し；これらの全体は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。２０１９年４月２３日に作成されたＡＳＣＩＩコピーの名前は、０６７４６１−５２２０−ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔであり、サイズは、４５，４２３バイトである。
【０００３】
参照による組み込み
本出願に引用されるすべての刊行物、特許、特許出願及び他の文献は、あたかもそれぞれの個々の刊行物、特許、特許出願又は他の文献がすべての目的のために参照により組み込まれるように個々に示されたかのように、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。本明細書に援用される１つ以上の参考文献の教示と本開示との間に矛盾がある場合、本明細書の教示が制御する。
【背景技術】
【０００４】
抗体に基づく治療薬は、がん及び自己免疫／炎症性障害を含む種々の疾患を治療するのに用いられ、奏功している。しかし、このクラスの薬剤に対して、特にそれらの臨床有効性を増強することについて、依然として改善が必要とされている。探索されつつある１つの手段は、追加的且つ新規な抗原結合部位を、抗体に基づく薬剤に、単一の免疫グロブリン分子が２つの異なる抗原に共会合するように改変することである。
【０００５】
Ｔ細胞のＣＤ３活性化は、その関連のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）が極めて活発な細胞間シナプスにおいて抗原提示細胞上の抗原が負荷されたＭＨＣと会合する場合に限って生じる（Ｋｕｈｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２４：１３３−１３９）。当然ながら、抗ＣＤ３抗体を用いるＣＤ３の非特異的二価架橋により、サイトカインストーム及び毒性が誘発される（Ｐｅｒｒｕｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８３［２］：９５３−６１；Ｃｈａｔｅｎｏｕｄ＆Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，２００７，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７：６２２−６３２；参照により明示的に援用される）。したがって、実用的な臨床用途では、再指示された標的細胞の殺滅のためのＣＤ３の共会合の好ましい様式は、共会合される標的との会合時に限って活性化をもたらす一価結合である。
【０００６】
ＣＤ１２３（インターロイキン−３受容体α（ＩＬ−３Ｒα）としても公知）は、樹状細胞、単球、好酸球及び好塩基球で発現される。ＣＤ１２３はまた、関与する造血幹細胞／前駆細胞により、大部分の骨髄系譜（ＣＤ１３＋、ＣＤ１４＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ１５ｌｏｗ）により、また一部のＣＤ１９＋細胞により構成的に発現される。それはＣＤ３＋細胞に不在である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
改善された二重特異性抗ＣＤ−１２３ｘ抗ＣＤ３抗体、及び治療における使用のためのそのような抗体の使用が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様において、本明細書に開示されるのは、処置を必要とするヒト対象においてＣＤ１２３発現がんを処置するための方法であって、少なくとも第１及び第２の相においてヒト対象に二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を投与することを含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，９００ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、１週間又は２週間ヒト対象に投与され、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２，０００ｎｇ／ｋｇ〜約５，０００ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、少なくとも１週間ヒト対象に投与される、方法である。
【０００９】
一実施形態では、第１及び／又は第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２時間にわたって投与される。
【００１０】
一実施形態では、第２の相は、１週間又は２週間の期間を有する。
【００１１】
一実施形態では、第２の相は、寛解まで維持される。
【００１２】
一実施形態では、維持用量を投与することをさらに含む。
【００１３】
一実施形態では、維持用量は、第２の相で投与されるものと同量の二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を含む。
【００１４】
一実施形態では、維持用量は、２週間ごとに１回、少なくとも１回の用量で投与される。
【００１５】
一実施形態では、維持用量は、３週間若しくは４週間ごとに１回、又は月に１回、少なくとも１回の用量で投与される。
【００１６】
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約３，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１１，０００ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、少なくとも１週間、ヒト対象に投与される第３の相をさらに含む。
【００１７】
一実施形態では、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２時間にわたって投与される。
【００１８】
一実施形態では、第３の相は、１週間又は２週間の期間を有する。
【００１９】
一実施形態では、第３の相は、寛解まで維持される。
【００２０】
一実施形態では、維持用量を投与することをさらに含む。
【００２１】
一実施形態では、維持用量は、第３の相で投与されるものと同量の二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を含む。
【００２２】
一実施形態では、維持用量は、２週間ごとに１回、少なくとも１回の用量で投与される。
【００２３】
一実施形態では、維持用量は、３週間若しくは４週間ごとに１回、又は月に１回、少なくとも１回の用量で投与される。
【００２４】
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約３，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１１，０００ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、少なくとも１週間、ヒト対象に投与される、第４の相をさらに含む。
【００２５】
一実施形態では、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２時間にわたって投与される。
【００２６】
一実施形態では、第４の相は、寛解まで維持される。
【００２７】
一実施形態では、維持用量を投与することをさらに含む。
【００２８】
一実施形態では、維持用量は、第４の相で投与されるものと同量の二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を含む。
【００２９】
一実施形態では、維持用量は、２週間ごとに１回、少なくとも１回の用量で投与される。
【００３０】
一実施形態では、維持用量は、３週間若しくは４週間ごとに１回、又は月に１回、少なくとも１回の用量で投与される。
【００３１】
一実施形態では、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの量でヒト対象に投与される。
【００３２】
一実施形態では、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇの量でヒト対象に投与される。
【００３３】
一実施形態では、本方法は、第１の相及び第２の相から本質的になり、第１の相は、１週間であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、寛解まで、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、ヒト対象に投与される。
【００３４】
一実施形態では、本方法は、第１、第２及び第３の相から本質的になり、第１の相は、１週間であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、２週間ヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、寛解まで、ヒト対象に投与される。
【００３５】
一実施形態では、本方法は、第１、第２、第３及び第４の相から本質的になり、第１の相は、１週間であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約１，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、２週間ヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、１週間ヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約６，５００ｎｇ／ｋｇ〜約７，５００ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、寛解まで、ヒト対象に投与される。
【００３６】
一実施形態では、本方法は、第１、第２、第３及び第４の相から本質的になり、第１の相は、１週間であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、１週間ヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約６，５００ｎｇ／ｋｇ〜約７，５００ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、１週間ヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、寛解まで、ヒト対象に投与される。
【００３７】
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、静脈内投与される。
【００３８】
一実施形態では、第３及び／又は第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２時間にわたって投与される。
【００３９】
別の態様において、本明細書に開示されるのは、処置を必要とするヒト対象においてＣＤ１２３発現がんを処置するための方法であって、少なくとも第１の相、第２の相及び第３の相において二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体をヒト対象に投与することを含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第１の相の第１用量が約７７０ｎｇ／ｋｇ以下であることを条件として、約３００ｎｇ／ｋｇ〜約１，１００ｎｇ／ｋｇの量で、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約３００ｎｇ／ｋｇ〜約１，１００ｎｇ／ｋｇの量で、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約９００ｎｇ／ｋｇ〜約３，４００ｎｇ／ｋｇの量で、週に１回、少なくとも１週間、ヒト対象に投与される。
【００４０】
一実施形態では、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約４００ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇの量で、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約４００ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇの量で、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの量で、週に１回、少なくとも１週間、ヒト対象に投与される。
【００４１】
一実施形態では、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２回の投与量は、約７６０ｎｇ／ｋｇ〜約７８０ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約７６０ｎｇ／ｋｇ〜約７８０ｎｇ／ｋｇの量で、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの量で、週に１回、少なくとも１週間、ヒト対象に投与される。
【００４２】
一実施形態では、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２回の投与量は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの量で、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜４，２５０ｎｇ／ｋｇの量で、週に１回、少なくとも１週間、ヒト対象に投与される。
【００４３】
一実施形態では、第１及び／又は第２及び／又は第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２時間にわたって投与される。
【００４４】
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、静脈内投与される。
【００４５】
一実施形態では、第２の相は、寛解まで維持される。
【００４６】
一実施形態では、維持用量を投与することをさらに含む。
【００４７】
一実施形態では、維持用量は、第２の相で投与されるものと同量の二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を含む。
【００４８】
一実施形態では、維持用量は、２週間ごとに１回、少なくとも１回の用量で投与される。
【００４９】
一実施形態では、維持用量は、３週間若しくは４週間ごとに１回、又は月に１回、少なくとも１回の用量で投与される。
【００５０】
別の態様において、本明細書に開示されるのは、処置を必要とするヒト対象においてＣＤ１２３発現がんを処置するための方法であって、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を約９００ｎｇ／ｋｇ〜約３，４００ｎｇ／ｋｇの量で、週１回、少なくとも１週間、ヒト対象に投与することを含む方法である。
【００５１】
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜１，４５０ｎｇ／ｋｇの量で投与される。
【００５２】
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜２，４００ｎｇ／ｋｇの量で投与される。
【００５３】
一実施形態では、ＣＤ１２３発現がんは、血液がんである。
【００５４】
一実施形態では、ＣＤ１２３発現がんは、白血病である。
【００５５】
一実施形態では、ＣＤ１２３発現がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、及び毛様細胞白血病（ＨＣＬ）からなる群から選択される。
【００５６】
一実施形態では、ＣＤ１２３発現がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【００５７】
一実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）である。
【００５８】
一実施形態では、ＣＤ１２３発現がんは、急性リンパ性白血病であり、急性リンパ性白血病は、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。
【００５９】
一実施形態では、寛解は、ＣＤ１２３発現がん細胞の数の減少、又はＣＤ１２３発現がん細胞の増殖速度の低下である。
【００６０】
一実施形態では、寛解は、Ｔ細胞活性化の増加又はＩＦＮ経路アップレギュレーションの増加である。
【００６１】
一実施形態では、寛解は、ＣＤ１２３発現がんの部分的寛解である。
【００６２】
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、配列番号１に示す重鎖１（ＨＣ１）（Ｆａｂ−Ｆｃ）、配列番号２に示す重鎖２（ＨＣ２）（ｓｃＦｖ−Ｆｃ）、及び配列番号３に示す軽鎖を含む。
【００６３】
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、配列番号１に示す重鎖１（ＨＣ１）（Ｆａｂ−Ｆｃ）、配列番号２に示す重鎖２（ＨＣ２）（ｓｃＦｖ−Ｆｃ）、及び配列番号３に示す軽鎖からなる。
【００６４】
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体の第１の相の投与前に、ヒト対象の体重を評価することをさらに含む。
【００６５】
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体の第１の相の投与前に、１つ以上の治療剤をヒト対象に投与することをさらに含む。
【００６６】
一実施形態では、１つ以上の治療剤は、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体投与の副作用を改善する。
【００６７】
一実施形態では、１つ以上の治療剤は、ステロイド、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤（又は制吐剤）、鎮痛剤、解熱剤、細胞保護剤、昇圧剤、抗痙攣剤、抗炎症剤、又はそれらの任意の組み合わせである。
【００６８】
一実施形態では、１つ以上の治療剤は、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、及びアセトアミノフェンの組み合わせである。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】有用な二重特異性抗体を示し、そのフォーマットは、「ボトルオープナー」と称される。ＸｍＡｂ１４０４５は、このボトルオープナーフォーマットである。ｓｃＦｖ及びＦａｂドメインを切り替えることができる（例えば、Ｆａｂとしての抗ＣＤ３及びｓｃＦｖとしての抗ＣＤ１２３）ことに留意すべきである。
【図２】ＸｍＡｂ１４０４５、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を構成する３つのポリペプチド鎖の配列を示す。ＣＤＲに下線を引いて、ドメイン間の接合部をスラッシュ（「／」）で示す。荷電ｓｃＦｖリンカーは、二重下線で示されており；リンカーは、他のリンカー、例えば米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の図７に示されているリンカー又は米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の配列番号４４１などの非荷電リンカーで置換されてもよい。
【図３】ヒトＣＤ１２３への親和性が増加され、７Ｇ３  Ｈ１Ｌ１構築物の安定性を増加させるように操作された異なる抗ＣＤ１２３  Ｆａｂ構築物を示す（例えば、米国特許出願公開第２０１６／０２２９９２４号明細書、図１３６、配列番号４５５及び４５６を参照）。アミノ酸配列に対する変更が示される。
【図４】親７Ｇ３マウス抗体の最適化されたヒト化変異体の親和性及び安定性を示す（例えば、米国特許出願公開第２０１６／０２２９９２４号明細書、図１３６、配列番号４５３及び４５４を参照）。
【図５−１】図５：図５Ａ〜５ＢはＣＤＲに下線を引いた追加の抗ＣＤ１２３  Ｆａｂ配列を示す。
【図５−２】（上記の通り。）
【図６】追加の抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３配列を示す。ＣＤＲに下線を引いて、ドメイン間の接合部をスラッシュ（「／」）で示す。荷電ｓｃＦｖリンカーは、二重下線で示されており；リンカーは、他のリンカー、例えば米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の図７に示されているリンカー又は米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の配列番号４４１などの非荷電リンカーで置換されてもよい。
【図７−１】図７：図７Ａ〜７Ｄは米国特許出願公開第２０１６／０２２９９２４号明細書の付随する説明及び支持テキストに一般的に記載されるような、追加の二重特異性フォーマットを示す。
【図７−２】（上記の通り。）
【図７−３】（上記の通り。）
【図７−４】（上記の通り。）
【図８】ＫＧ−１ａ標的細胞に対する無傷又はＴ細胞枯渇ＰＢＭＣによるＲＴＣＣを示す。エフェクター細胞（４００ｋ）、無傷又は磁気的に枯渇されたＰＢＭＣを、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル標識ＫＧ−１ａ標的細胞（１０ｋ）とともに２４時間インキュベートし、細胞死のためにアネキシンＶで染色した。
【図９】ＡＭＬヒト対象ＰＢＭＣにおけるＸｍＡｂ１４０４５の用量範囲にわたるＣＤ１２３ｈｉＣＤ３３ｈｉの枯渇を示す。５つのＡＭＬヒト対象ＰＢＭＣサンプルを、ＸｍＡｂ１４０４５（０．１２〜９０ｎｇ／ｍＬ）の用量範囲で６日間インキュベートし、生細胞をゲートして、ＣＤ１２３ｈｉＣＤ３３ｈｉ標的細胞を計数した。最低濃度（０．０４ｎｇ／ｍＬ）点は、対数スケールでプロットするための無薬物対照である。各点は、細胞数の変動性を考慮して正規化される。
【図１０】ＸｍＡｂ１４０４５による、ＡＭＬヒト対象ＰＢＭＣからのＴ細胞におけるＫｉ６７レベルを示す。５つのＡＭＬヒト対象ＰＢＭＣサンプルをＸｍＡｂ１４０４５（０．１２〜９０ｎｇ／ｍＬ）の用量範囲で６日間インキュベートし、生細胞をＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞についてゲートしてＫｉ６７＋細胞を計数した。最低濃度（０．０４ｎｇ／ｍＬ）点は、対数スケールでプロットするための無薬物対照である。
【図１１】ＸｍＡｂ１４０４５で処置したヒト対象ＰＢＭＣにおけるＡＭＬ芽球の数を示す。単一のＡＭＬヒト対象からのＰＢＭＣを、９又は９０ｎｇ／ｍＬのＸｍＡｂ１４０４５とともに２４又は４８時間インキュベートし、芽球数をプロットした。正常ドナーＰＢＭＣも対照として使用した。
【図１２】ＡＭＬヒト対象ＰＢＭＣにおける白血病芽球細胞を示す。６人のＡＭＬヒト対象からのＰＢＭＣを抗体とともに４８時間インキュベートし、芽球を計数し、プロットした。１人のドナー（ＡＭＬ  ＃１）は、ＸＥＮＰ１３２４５処置を有さず、各ラインは、単一のドナーである。
【図１３】ＡＭＬ  ＰＢＭＣによるＫＧ−１ａ腫瘍細胞アポトーシスを示す。カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル標識ＣＤ１２３＋ＫＧ−１ａ細胞をＰＢＭＣに加えて、ＡＭＬエフェクターＴ細胞によって刺激された標的細胞の細胞傷害性を試験した。アポトーシスマーカーアネキシンＶでの染色を使用して、４８時間のインキュベーション後のＫＧ−１ａ細胞死を検出した。
【図１４】ＡＭＬのマウス異種移植モデルにおける、腫瘍量に対するＸｍＡｂ１４０４５の経時的な効果を示す。
【図１５】ＸｍＡｂ１４０４５の週１回の３用量後の腫瘍量の減少を示す。
【図１６】ＡＭＬのマウス異種移植モデルにおけるＴ細胞数に対するＸｍＡｂ１４０４５の効果を示す。フローサイトメトリーによる末梢血ＣＤ４５＋ＣＤ８＋イベント。ＸｍＡｂ１４０４５投与後の１１日目及び２０日目に採取したサンプル。
【図１７】試験したヒト対象のサブセットからの、注入によるＣＲＳ重篤度（コホート９Ａ〜２Ｂ）を示す。
【図１８】試験したヒト対象のサブセットからの、注入によるピーク血清ＩＬ−６を示す。
【図１９】試験したヒト対象のサブセットからの、処置前ベースラインからの骨髄芽球のパーセンテージ変化を示す。
【図２０】試験したヒト対象のサブセットからの、処置中止までの時間を示す。
【図２１】試験したヒト対象のサブセットからのＣＲ及びＣＲｉ応答者データを示す。
【図２２】試験したヒト対象のサブセットからの、応答者対非応答者の芽球ＣＤ１２３発現を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
Ｉ．定義
本出願をより完全に理解することができるように、幾つかの定義を以下に示す。定義はまた、すべての文法的等価物を含む。
【００７１】
参照数値に関連する用語「約」は、数値自体、及びその数値からプラス又はマイナス１０％の範囲の値を含むことができる。例えば、量「約１０」は、１０及び９〜１１の任意の量を含む。例えば、参照数値に関連する用語「約」は、その値からプラス又はマイナス１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％の範囲の値も含むことができる。幾つかの場合には、全体に開示される数値は、用語「約」を特に言及しない場合であっても、「約」その数値であることができる。
【００７２】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含んでいる」を有する本明細書の実施形態は、この用語を「からなる」又は「からなっている」又は「から本質的になる」に置き換えることができる。
【００７３】
用語「ＣＤ３」又は「分化のクラスター３」は、細胞傷害性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋ナイーブＴ細胞）及びＴヘルパー細胞（例えば、ＣＤ４＋ナイーブＴ細胞）の両方の活性化を助け、４つの異なる鎖：１つのＣＤ３γ鎖（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００００７３及びＭＰ＿００００６４（ヒト））、１つのＣＤ３δ鎖（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００７３２、ＮＭ＿００１０４０６５１、ＮＰ＿００７３２及びＮＰ＿００１０３５７４１（ヒト））、及び２つのＣＤ３ε鎖（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００７３３及びＮＰ＿００７２４（ヒト））から構成される。ＣＤ３の鎖は、一つの細胞外免疫グロブリンドメインを含む免疫グロブリンスーパーファミリーの非常に関連した細胞表面タンパク質である。ＣＤ３分子は、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）とζ鎖と会合してＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）複合体を形成し、Ｔリンパ球で活性化シグナルを発生させる機能を有する。
【００７４】
用語「ＣＤ１２３」、「分化クラスター１２３」、「ＣＤ１２３抗原」、「インターロイキン−３受容体α」、「ＩＬ３ＲＡ」、又は「インターロイキン３受容体サブユニットα」は、Ｉ型ヘテロ二量体サイトカイン受容体のインターロイキン３特異的サブユニット（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１２６７７１３、ＮＭ＿００２１８３、ＮＰ＿００１２５４６４２及びＮＰ＿００２１７４（ヒト））を意味する。ＣＤ１２３は、シグナル伝達βサブユニットと相互作用してインターロイキン−３受容体を形成し、これはインターロイキン３の伝達を助ける。ＣＤ１２３は、多能性前駆細胞上に見出され、細胞内でチロシンリン酸化を誘導し、造血細胞系内で増殖及び分化を促進する。ＣＤ１２３は、白血病幹細胞を含む急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）サブタイプにわたって発現する。
【００７５】
本明細書の「二重特異性」又は「二重特異性抗体」は、２つの異なる抗原を係合する、本明細書に記載されるものを含む、任意の非天然又は代替の抗体形態を意味する（例えば、ＣＤ３×ＣＤ１２３二重特異性抗体）。
【００７６】
本明細書中の「修飾」は、ポリペプチド配列内のアミノ酸置換、挿入、及び／若しくは欠失又はタンパク質に化学的に連結された部分に対する改変を意味する。例えば、修飾は、改変された炭水化物又はタンパク質に付着されたＰＥＧ構造であってもよい。本明細書中の「アミノ酸修飾」は、ポリペプチド配列内のアミノ酸置換、挿入、及び／又は欠失を意味する。明確にするため、特に断りのない限り、アミノ酸修飾は常に、ＤＮＡによってコードされるアミノ酸、例えばＤＮＡ及びＲＮＡ中にコドンを有する２０のアミノ酸を対象とする。
【００７７】
本明細書中の「アミノ酸置換」又は「置換」は、親ポリペプチド配列内の特定の位置にあるアミノ酸を異なるアミノ酸で置き換えることを意味する。特に、一部の実施形態では、置換は、特定の位置に天然に存在しない、その生物又は任意の生物のいずれにも天然に存在しないアミノ酸を対象とする。例えば、置換Ｅ２７２Ｙは、２７２位のグルタミン酸がチロシンと置き換えられた変異体ポリペプチド、この場合にはＦｃ変異体を指す。明確にするため、核酸コード配列を変化させても開始アミノ酸を変化させない（例えば、宿主生物の発現レベルを高めるため、ＣＧＧ（アルギニンをコードする）をＣＧＡ（やはりアルギニンをコードする）と交換する）ように設計されているタンパク質は、「アミノ酸置換」ではない、すなわち、同じタンパク質をコードする新たな遺伝子の創出にもかかわらず、タンパク質が、それが開始する特定の位置に同じアミノ酸を有する場合、それはアミノ酸置換ではない。
【００７８】
「アミノ酸挿入」又は「挿入」は、本明細書で用いられるとき、親ポリペプチド配列内の特定の位置でのアミノ酸配列の付加を意味する。例えば、−２３３Ｅ又は２３３Ｅは、２３３位の後及び２３４位の前でのグルタミン酸の挿入を指す。加えて、−２３３ＡＤＥ又はＡ２３３ＡＤＥは、２３３位の後及び２３４位の前でのＡｌａＡｓｐＧｌｕの挿入を指す。
【００７９】
「アミノ酸欠失」又は「欠失」は、本明細書で用いられるとき、親ポリペプチド配列内の特定の位置でのアミノ酸配列の除去を意味する。例えば、Ｅ２３３−又はＥ２３３＃は、位置２３３でのグルタミン酸の欠失欠失を指す。加えて、ＥＤＡ２３３−又はＥＤＡ２３３＃は、位置２３３で開始する配列ＧｌｕＡｓｐＡｌａの欠失を指す。
【００８０】
「変異体タンパク質」又は「タンパク質変異体」、又は「変異体」は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１つのアミノ酸修飾のために親タンパク質と異なるタンパク質を意味する。タンパク質変異体は、タンパク質自体、タンパク質を含む組成物、又はそれをコードするアミノ配列を指し得る。好ましくは、タンパク質変異体は、親タンパク質と比べて少なくとも１つのアミノ酸修飾、例えば親タンパク質と比べて、約１〜約７０のアミノ酸修飾、また好ましくは約１〜約５つのアミノ酸修飾を有する。下記のように、一部の実施形態では、親ポリペプチド、例えばＦｃ親ポリペプチドは、ヒト野生型配列、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３若しくはＩｇＧ４由来のＦｃ領域であるが、変異体を有するヒト配列は、「親ポリペプチド」としても役立ち得る。本明細書中のタンパク質変異体配列は、親タンパク質配列と、好ましくは少なくとも約８０％の同一性、また最も好ましくは少なくとも約９０％の同一性、より好ましくは少なくとも約９５〜９８〜９９％の同一性を有することになる。変異体タンパク質は、変異体タンパク質自体、タンパク質変異体を含む組成物、又はそれをコードするＤＮＡ配列を指し得る。したがって、「抗体変異体」又は「変異体抗体」は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１つのアミノ酸修飾のために親抗体と異なる抗体を意味し、「ＩｇＧ変異体」又は「変異体ＩｇＧ」は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１つのアミノ酸修飾のために親ＩｇＧ（再び多くの場合、ヒトＩｇＧ配列由来）と異なる抗体を意味し、また「免疫グロブリン変異体」又は「変異体免疫グロブリン」は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１つのアミノ酸修飾のために親免疫グロブリン配列の場合と異なる免疫グロブリン配列を意味する。「Ｆｃ変異体」又は「変異体Ｆｃ」は、本明細書で用いられるとき、Ｆｃドメイン内にアミノ酸修飾を含むタンパク質を意味する。本発明のＦｃ変異体は、それらを構成するアミノ酸修飾に従って定義される。したがって、例えば、Ｎ４３４Ｓ又は４３４Ｓは、親Ｆｃポリペプチドに対して４３４位に置換基セリンを有するＦｃ変異体であり、ここで付番はＥＵインデックスに従う。同様に、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓは、親Ｆｃポリペプチドに対する置換Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓを有するＦｃ変異体を規定する。ＷＴアミノ酸の同一性は不特定であってもよく、この場合、上記の変異体は４２８Ｌ／４３４Ｓと称される。置換が提供される順序が任意である、すなわち、例えば４２８Ｌ／４３４ＳがＭ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓと同じＦｃ変異体であるなどが認められる。抗体に関して本発明で考察されるあらゆる位置については、特に断りのない限り、アミノ酸位置の付番はＥＵインデックスに従う。ＥＵインデックス又はＫａｂａｔ若しくはＥＵ付番スキームなどのＥＵインデックスは、ＥＵ抗体の付番を指す（Ｅｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９６９，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ６３：７８−８５、本明細書で全体として参照により援用される）。修飾は、付加、欠失、又は置換であり得る。置換は、天然アミノ酸、また場合により合成アミノ酸を含み得る。例として、米国特許第６，５８６，２０７号明細書；国際公開第９８／４８０３２号パンフレット；国際公開第０３／０７３２３８号パンフレット；米国特許出願公開第２００４−０２１４９８８Ａ１号明細書；国際公開第０５／３５７２７Ａ２号パンフレット；国際公開第０５／７４５２４Ａ２号パンフレット；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ１２４：９０２６−９０２７；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ，＆Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ、（２００２）、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  １１：１１３５−１１３７；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）、ＰＩＣＡＳ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９９：１１０２０−１１０２４；及びＬ．Ｗａｎｇ，＆Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ、（２００２）、Ｃｈｅｍ．１−１０（すべてが全体として参照により援用される）が挙げられる。
【００８１】
本明細書で用いられるとき、本明細書中の「タンパク質」は、少なくとも２つの共有結合されたアミノ酸を意味し、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド及びペプチドを含む。ペプチジル基は、天然アミノ酸及びペプチド結合、又は合成ペプチド模倣薬構造、すなわち「類似体」、例えばペプトイドを含んでもよい（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ８９（２０）：９３６７（１９９２）、全体として参照により援用される）。アミノ酸は、当業者によって理解されるように、天然又は合成（例えば、ＤＮＡによってコードされるアミノ酸ではない）のいずれかであってもよい。例えば、ホモフェニルアラニン、シトルリン、オルニチン及びノルロイシンは、本発明を意図からして合成アミノ酸と考えられ、Ｄ−及びＬ−（Ｒ又はＳ）で設計されたアミノ酸の両方を用いてもよい。本発明の変異体は、例えばＳｃｈｕｌｔｚ及び同僚らによって開発された技術、例えば限定はされないが、Ｃｒｏｐｐ＆Ｓｈｕｌｔｚ，２００４，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．２０（１２）：６２５−３０，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ１０１（２）：７５６６−７１，Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，３０３（５６５６）：３７１−３、及びＣｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０１（５６３５）：９６４−７（すべてが全体として参照により援用される）によって記載された方法を用いて組み込まれた合成アミノ酸の使用を含む修飾を含んでもよい。さらに、ポリペプチドは、１つ以上の側鎖又は末端の合成誘導体化、グリコシル化、ペグ化、環状変異（ｃｉｒｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）、環化、他の分子へのリンカー、タンパク質若しくはタンパク質ドメインへの融合、及びペプチドタグ若しくは標識の付加を含んでもよい。
【００８２】
「残基」は、本明細書で用いられるとき、タンパク質における位置及びその関連するアミノ酸の識別を意味する。例えば、アスパラギン２９７（Ａｓｎ２９７若しくはＮ２９７とも称される）は、ヒト抗体ＩｇＧ１における２９７位の残基である。
【００８３】
本明細書の「抗原結合ドメイン」又は「ＡＢＤ」は、ポリペプチド配列の一部として存在する場合、本明細書で議論されるように標的抗原に特異的に結合する６つの相補的決定領域（ＣＤＲ）のセットを意味する。したがって、「チェックポイント抗原結合ドメイン」は、本明細書に概説されるように標的チェックポイント抗原に結合する。当該技術分野で知られているように、これらのＣＤＲは、一般に、可変重鎖ＣＤＲ（ｖｈＣＤＲ又はＶＨＣＤＲ）の第１のセット及び可変軽鎖ＣＤＲ（ｖｌＣＤＲ又はＶＬＣＤＲ）の第２のセットとして存在し、それぞれは、３つのＣＤＲ：重鎖については、ｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、ｖｈＣＤＲ３、及び軽鎖については、ｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む。ＣＤＲは、可変重鎖及び可変軽鎖ドメインにそれぞれ存在し、一緒になってＦｖ領域を形成する。したがって、幾つかの場合において、抗原結合ドメインの６つのＣＤＲは、可変重鎖ドメイン及び可変軽鎖ドメインによって寄与される。「Ｆａｂ」フォーマットでは、６つのＣＤＲのセットは、２つの異なるポリペプチド配列、可変重鎖ドメイン（ｖｈ又はＶＨ；ｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３を含む）及び可変軽鎖ドメイン（ｖｌ又はＶＬ；ｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３を含む）によって寄与され、ｖｈドメインのＣ末端は、重鎖のＣＨ１ドメインのＮ末端に結合され、ｖｌドメインのＣ末端は、定常軽鎖ドメインのＮ末端に結合される（したがって軽鎖を形成する）。ｓｃＦｖフォーマットにおいて、ｖｈ及びｖｌドメインは、一般に、本明細書に概説されるようにリンカー（「ｓｃＦｖリンカー」）の使用を介して、単一のポリペプチド配列に共有結合され、これは、（Ｎ末端から開始して）ｖｈ−リンカー−ｖｌ又はｖｌ−リンカー−ｖｈのいずれかであり得る。一般に、ｓｃＦｖドメインのＣ末端は、第２のモノマー中のヒンジのＮ末端に結合している。
【００８４】
本明細書で用いられる「Ｆａｂ」又は「Ｆａｂ領域」は、例えば、２つの異なるポリペプチド鎖上にＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ及びＣＬ免疫グロブリンドメインを含む（例えば、一方の鎖上にＶＨ−ＣＨ１及び他方の鎖上にＶＬ−ＣＬ）ポリペプチドを意味する。Ｆａｂは、単離されたこの領域、又は二重特異性抗体の文脈におけるこの領域、又は完全長抗体、抗体断片若しくはＦａｂ融合タンパク質の文脈におけるこの領域を指すことができる。Ｆａｂの文脈において、Ｆａｂは、ＣＨ１及びＣＬドメインに加えてＦｖ領域を含むことができる。
【００８５】
本明細書で用いられる「Ｆｖ」又は「Ｆｖ断片」又は「Ｆｖ領域」は、ＡＢＤのＶＬドメイン及びＶＨドメインを含むポリペプチドを意味する。Ｆｖ領域は、Ｆａｂ（上記で議論されている、一般に、上記で概説されるような定常領域も含む２つの異なるポリペプチド）及びｓｃＦｖの両方としてフォーマットされ得、ｖｌドメイン及びｖｈドメインは、（一般に、本明細書で議論されるようなリンカーと）組み合わされて、ｓｃＦｖを形成する。
【００８６】
本明細書の「単鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」は、ｓｃＦｖ又はｓｃＦｖドメインを形成するために、一般に本明細書で議論されるようなｓｃＦｖリンカーを使用して、可変軽鎖ドメインに共有結合された可変重鎖ドメインを意味する。ｓｃＦｖドメインは、Ｎ末端からＣ末端（ｖｈ−リンカー−ｖｌ又はｖｌ−リンカー−ｖｈ）のいずれかの方向にあり得る。配列表及び図面に示される配列において、ｖｈ及びｖｌドメインの順序は、名前で示され、例えば、Ｈ．Ｘ＿Ｌ．Ｙは、Ｎ−からＣ−末端がｖｈ−リンカー−ｖｌであることを意味し、Ｌ．Ｙ＿Ｈ．Ｘは、ｖｌ−リンカー−ｖｈである。
【００８７】
本明細書で用いられる「アミノ酸」及び「アミノ酸同一性」は、ＤＮＡ及びＲＮＡによってコードされる２０個の天然に存在するアミノ酸のうちの１つを意味する。
【００８８】
「ＩｇＧ  Ｆｃリガンド」は、本明細書で用いられるとき、Ｆｃ／Ｆｃリガンド複合体を形成する、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合する任意の生物に由来する分子、好ましくはポリペプチドを意味する。Ｆｃリガンドは、限定はされないが、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、ＦｃＲｎ、Ｃ１ｑ、Ｃ３、マンナン結合レクチン、マンノース受容体、ブドウ球菌プロテインＡ、連鎖球菌プロテインＧ、及びウイルスＦｃγＲを含む。Ｆｃリガンドはまた、ＦｃγＲに対して相同性のＦｃ受容体のファミリーであるＦｃ受容体相同体（ＦｃＲＨ）を含む（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９０：１２３−１３６、全体として参照により援用される）。Ｆｃリガンドは、Ｆｃに結合する未発見分子を含んでもよい。特定のＩｇＧ  Ｆｃリガンドは、ＦｃＲｎ及びＦｃγ受容体である。「Ｆｃリガンド」は、本明細書で用いられるとき、Ｆｃ／Ｆｃリガンド複合体を形成する、抗体のＦｃ領域に結合する任意の生物に由来する分子、好ましくはポリペプチドを意味する。
【００８９】
「Ｆｃγ受容体」、「ＦｃγＲ」又は「ＦｃｑａｍｍａＲ」は、本明細書で用いられるとき、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合するタンパク質のファミリーの任意のメンバーを意味し、ＦｃγＲ遺伝子によってコードされる。ヒトでは、このファミリーは、限定はされないが、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、例えばアイソフォームＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩｂ、及びＦｃγＲＩｃ；ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、例えばアイソフォームＦｃγＲＩＩａ（アロタイプＨ１３１及びＲ１３１を含む）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＦｃγＲＩＩｂ−１及びＦｃγＲＩＩｂ−２を含む）、及びＦｃγＲＩＩｃ；並びにＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、例えばアイソフォームＦｃγＲＩＩＩａ（アロタイプＶ１５８及びＦ１５８を含む）及びＦｃγＲＩＩＩｂ（アロタイプＦｃγＲＩＩｂ−ＮＡ１及びＦｃγＲＩＩｂ−ＮＡ２を含む）（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｌｅｔｔ  ８２：５７−６５、全体として参照により援用される）とともに、任意の未発見のヒトＦｃγＲ又はＦｃγＲアイソフォーム若しくはアロタイプを含む。ＦｃγＲは、限定はされないが、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサルを含む任意の生物に由来してもよい。マウスＦｃγＲは、限定はされないが、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、及びＦｃγＲＩＩＩ−２（ＣＤ１６−２）とともに、任意の未発見のマウスＦｃγＲ又はＦｃγＲアイソフォーム若しくはアロタイプを含む。
【００９０】
「ＦｃＲｎ」又は「新生児Ｆｃ受容体」は、本明細書で用いられるとき、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合するタンパク質を意味し、少なくとも一部にはＦｃＲｎ遺伝子によってコードされる。ＦｃＲｎは、限定はされないが、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサルを含む任意の生物に由来してもよい。当該技術分野で公知であるように、機能的ＦｃＲｎタンパク質は、重鎖及び軽鎖と称されることが多い２つのポリペプチドを含む。軽鎖はβ−２−ミクログロブリンであり、重鎖はＦｃＲｎ遺伝子によってコードされる。本明細書で特に断りのない限り、ＦｃＲｎ又はＦｃＲｎタンパク質は、ＦｃＲｎ重鎖とβ−２−ミクログロブリンの複合体を指す。ＦｃＲｎ受容体への結合を増強する、また場合により血清半減期を延ばすために、種々のＦｃＲｎ変異体が使用され得る。
【００９１】
「親ポリペプチド」は、本明細書で用いられるとき、変異体を作製するために後に修飾される開始ポリペプチドを意味する。親ポリペプチドは、天然に存在するポリペプチド、又は天然に存在するポリペプチドの変異体若しくは改変版であってもよい。親ポリペプチドは、ポリペプチド自体、親ポリペプチドを含む組成物、又はそれをコードするアミノ酸配列を指してもよい。したがって、「親免疫グロブリン」は、本明細書で用いられるとき、変異体を作製するために修飾される未修飾免疫グロブリンポリペプチドを意味し、また「親抗体」は、本明細書で用いられるとき、変異体抗体を作製するために修飾される未修飾抗体を意味する。「親抗体」が下記に概説されるような公知の市販の組換え産生抗体を含むことは注目されるべきである。
【００９２】
本明細書で用いられる「Ｆｃ」又は「Ｆｃ領域」又は「Ｆｃドメイン」は、ＩｇＧ分子のＣＨ２−ＣＨ３ドメインを含み、場合によっては、ヒンジを含むポリペプチドを意味する。ヒトＩｇＧ１についてのＥＵ番号付けにおいて、ＣＨ２−ＣＨ３ドメインは、アミノ酸２３１〜４４７を含み、ヒンジは、２１６〜２３０である。したがって、「Ｆｃドメイン」の定義は、アミノ酸２３１〜４４７（ＣＨ２−ＣＨ３）又は２１６−４４７（ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３）の両方、又はその断片を含む。この文脈における「Ｆｃ断片」は、Ｎ末端及びＣ末端のいずれか又は両方からのより少ないアミノ酸を含み得るが、それでもなお、サイズ（例えば、非変性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーなど）に一般的に基づく標準的な方法を使用して検出され得るように、別のＦｃドメイン又はＦｃ断片と二量体を形成する能力を保持する。ヒトＩｇＧ  Ｆｃドメインは、本発明において特に使用され、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４由来のＦｃドメインであり得る。
【００９３】
「重鎖定常領域」は、本明細書では、抗体（又はその断片）のＣＨ１−ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３部分を意味し、可変重鎖ドメインを除く；ヒトＩｇＧ１のＥＵ番号付けでは、これはアミノ酸１１８〜４４７であり、「重鎖定常領域断片」は、本明細書では、Ｎ末端及びＣ末端のいずれか又は両方からのより少ないアミノ酸を含むが、それでもなお、別の重鎖定常領域と二量体を形成する能力を保持する重鎖定常領域を意味する。
【００９４】
本明細書で用いられる「位置」は、タンパク質の配列中の位置を意味する。位置は、連続的に、又は確立されたフォーマット、例えば、抗体番号付けのためのＥＵインデックスに従って番号付けされ得る。
【００９５】
本明細書で用いられる「標的抗原」は、所与の抗体の可変領域を含む抗原結合ドメインによって特異的に結合される分子を意味する。本発明の２つの標的抗原は、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１２３である。
【００９６】
「鎖状態（ｓｔｒａｎｄｅｄｎｅｓｓ）」は、本明細書における本発明のヘテロ二量体抗体の単量体との関連では、「一致する」ＤＮＡの２本の鎖と同様、ヘテロ二量体化変異体が、ヘテロ二量体を形成するための「一致する」能力を保存するように、各単量体中に組み込まれることを意味する。例えば、一部のｐＩ変異体が単量体Ａ（例えばｐＩを高める）を改変される場合、同様に利用可能である「電荷対」である立体変異体は、ｐＩ変異体に干渉しない、例えばｐＩを高める荷電変異体は、同じ「鎖」又は「単量体」上に置かれることで両方の機能性を保存する。同様に、後により十分に概説されるような対のセット中に存在する「歪曲」変異体の場合、当業者は、その対の１セットが組み込まれるいずれの鎖又は単量体であるかで、ｐＩ分離が歪曲のｐＩを用いて同様に最大化されるかを判定する点でｐＩを検討することになる。
【００９７】
本明細書で用いられる「標的細胞」は、標的抗原を発現する細胞を意味する。
【００９８】
本明細書の本発明による二重特異性抗体を産生する文脈における「宿主細胞」は、二重特異性抗体の成分をコードする外因性核酸を含有し、適切な条件下で二重特異性抗体を発現することができる細胞を意味する。適切な宿主細胞は、本明細書で議論される。
【００９９】
本明細書で用いられる「可変領域」又は「可変ドメイン」は、κ、λ、重鎖免疫グロブリン遺伝子座をそれぞれ構成するＶκ、Ｖλ、及び／又はＶＨ遺伝子のいずれかによって実質的にコードされる１つ以上のＩｇドメインを含み、抗原特異性を付与するＣＤＲを含む免疫グロブリンの領域を意味する。したがって、「可変重鎖ドメイン」は、「可変軽鎖ドメイン」と対を形成して抗原結合ドメイン（「ＡＢＤ」）を形成する。加えて、各可変ドメインは、３つの超可変領域（「相補的決定領域」、「ＣＤＲ」）（可変重鎖ドメインについては、ｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２及びｖｈＣＤＲ３、可変軽鎖ドメインについては、ｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３）と、アミノ末端からカルボキシ末端にかけてＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４の順に配列された４つのフレームワーク（ＦＲ）領域を含む。
【０１００】
２つの類似する配列（例えば、抗体可変ドメイン）間の配列同一性は、Ｓｍｉｔｈ，Ｔ．Ｆ．＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｓ．（１９８１）“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  Ｏｆ  Ｂｉｏｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，”Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２［ｌｏｃａｌ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ］；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ，Ｓ．Ｂ．＆  Ｗｕｎｓｃｈ，ＣＤ．（１９７０）“Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ  Ｔｏ  Ｔｈｅ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｒ  Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３［ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ］、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗ．Ｒ．＆  Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．（１９８８）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｔｏｏｌｓ  Ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（Ｕ．Ｓ．Ａ．）８５：２４４４［ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  ｍｅｔｈｏｄ］のもの；又はＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，（１９９０）“Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ，”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０、「ＢＬＡＳＴ」アルゴリズムなどのアルゴリズムによって測定することができ、ｈｔｔｐｓ：／／ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉを参照されたい。前述のアルゴリズムのいずれかを使用する場合、デフォルトパラメーター（ウィンドウ長、ギャップペナルティなど）が使用される。一実施形態では、配列同一性は、デフォルトパラメーターを使用して、ＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して行われる。
【０１０１】
本明細書中の「野生型又はＷＴ」は、対立遺伝子バリエーションを含む、天然に見出されるアミノ酸配列又はヌクレオチド配列を意味する。ＷＴタンパク質は、意図的に修飾されていないアミノ酸配列又はヌクレオチド配列を有する。
【０１０２】
本発明の抗体は、一般に単離されるか又は組み換えられる。「単離された」は、本明細書に開示される様々なポリペプチドを説明するために用いられる場合、特定及び分離され、且つ／又はそれが発現された細胞若しくは細胞培養物から回収されている、ポリペプチドを意味する。通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製ステップによって調製されることになる。「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す。「組換え」は、抗体が外因性宿主細胞内で組換え核酸技術を使用して生成されることを意味し、それらは単離されることもできる。
【０１０３】
特定の抗原又はエピトープに対する「特異的結合」又は「特異的に結合する」又は「特異的である」とは、非特異的な相互作用とは測定可能な程度に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に結合活性を有しない類似する構造の分子である対照分子の結合と比べて分子の結合を確認することにより測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似する対照分子との競合によって確認することができる。
【０１０４】
特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、少なくとも約１０−４Ｍ、少なくとも約１０−５Ｍ、少なくとも約１０−６Ｍ、少なくとも約１０−７Ｍ、少なくとも約１０−８Ｍ、少なくとも約１０−９Ｍ、代替として、少なくも約１０−１０Ｍ、少なくとも約１０−１１Ｍ、少なくとも約１０−１２Ｍ、又はそれよりも高い、抗原又はエピトープに対するＫＤ（ＫＤは特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指す）を有する抗体によって示され得る。典型的には、抗原に特異的に結合する抗体は、抗原又はエピトープに対する対照分子より２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５，０００倍、１０，０００倍、又はそれを超えて高いＫＤを有することになる。
【０１０５】
また、特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、対照と比較してエピトープに対して少なくとも２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５，０００倍、１０，０００倍、又はそれを超えて高い抗原又はエピトープに対するＫＡ又はＫａを有する抗体により示され得る（ＫＡ又はＫａは、特定の抗体−抗原相互作用の会合速度を指す）。結合親和性は、一般に、Ｂｉａｃｏｒｅ、ＳＰＲ又はＢＬＩアッセイを用いて測定される。
【０１０６】
本明細書で用いられるとき、用語「標的活性」は、選択的モジュレーターによって調節することができる生物学的活性を指す。特定の例示的な標的活性としては、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、及びＣＤ１２３障害病理に関連する特定のバイオマーカーに対する効果が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
がんの文脈における「不応性」は、特定のがんが特定の治療剤による治療に抵抗性であるか、又は非反応性であることを意図する。がんは、特定の治療剤での処置の開始から（すなわち、治療剤への最初の暴露に応答しない）、又は治療剤での第１の処置期間の経過にわたって、若しくは治療剤でのその後の処置期間の間のいずれかで、治療剤に対する抵抗性を発現する結果として、特定の治療剤での治療に不応性であり得る。
【０１０８】
本明細書で用いられるとき、ＩＣ５０は、応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害（例えば、ＣＤ１２３の生物学的活性の阻害）を達成する特定の試験化合物の量、濃度又は投薬量を指す。
【０１０９】
本明細書で用いられるとき、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導、誘発又は増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存性応答を誘発する、特定の試験化合物の投薬量、濃度又は量を指す。
【０１１０】
がんに関する用語「寛解」は、がんの徴候（例えば、腫瘍サイズ、バイオマーカー）及び／又は症状の減少又は消失を意味する。いくつかの場合において、寛解は、部分的又は完全であり得る。例えば、寛解は、ＣＤ１２３発現がん（例えば、血液がん）に関連する進行、重篤度及び／若しくは効果の減少若しくは改善若しくは除去、並びに／又は、ＣＤ１２３発現がんに関連する１つ以上の症状の改善を導き得る。いくつかの場合において、寛解は、本明細書に記載される抗体の投与から生じる、ヒト対象の免疫系応答の増加、又はＣＤ１２３発現がんの１つ以上の症状の改善と関連し得る。いくつかの場合、寛解は、腫瘍サイズ、腫瘍増殖の速度、腫瘍細胞の数、腫瘍浸潤性、転移の存在、又は転移の程度などの、がんの少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善をもたらし得る。他の場合において、寛解は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化によって）、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化によって）、又はその両方のいずれかで、ＣＤ１２３発現がんの進行の阻害を導き得る。いくつかの場合において、寛解は、以下の１つ以上と関連し得る：（１）ＣＤ１２３＋末梢血芽球及び／又は骨髄芽球を含むＣＤ１２３＋を発現するがん関連細胞の数の減少、例えば、ＭＲＤ（微小残存病変）アッセイ（例えば、フローサイトメトリーアッセイ、ＲＴ−ｑＰＣＲアッセイ、又は次世代配列決定に基づくＭＲＤアッセイ）の検出限界未満のレベルへの減少；（２）ＣＤ１２３＋を発現するがん関連細胞の死の増加；（３）ＣＤ１２３＋を発現するがん関連細胞の生存の阻害；（５）ＣＤ１２３＋を発現するがん関連細胞の増殖の阻害（すなわち、ある程度、遅くし、好ましくは、停止すること）；（６）ヒト対象生存率の増加；（７）ＣＤ１２３発現がんに関連する末梢血血球減少症の改善；並びに（８）ＣＤ１２３発現がんの１つ以上の症状からの任意の量の緩和（主観的及び／又は客観的）。
【０１１１】
寛解は、そのＣＤ１２３発現がんに特異的な標準化された応答規準によって決定できる。このような応答基準の例としては、臨床試験のＥｕｒｏｐｅａｎ  ＬｅｕｋｅｍｉａＮｅｔ応答評価カテゴリーが挙げられる。ＡＭＬの例は、Ｄｏｅｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２０１７；１２９（４）：４２４に見出すことができる。脳脊髄液細胞診などの髄外疾患評価を含むＡＬＬの例は、Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｖｉｓｅｄ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００３；２１（２４）：４６４２−９に見出すことができる。ＢＰＤＣＮの例は、Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｔｏ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａｓ．ＮＣＩ  Ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ．１９９９；１７（４）：１２４４；Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２００７；２５（５）：５７９−８６；Ｏｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１１；２９（１８）：２５９８−６０７；Ｐａｇａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１３；９８（２）：２３９−４６に見出すことができる。芽球相における慢性骨髄性白血病の例は、Ｃｏｒｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２００７；１０９（８）：３２０７−１３に見出すことができる。
【０１１２】
ＣＤ１２３発現がんに関連する１つ以上の症状の改善には、疲労感の減少、脱力感の減少、めまい又はふらつきの減少、息切れの減少、発熱の減少、感染症の減少、感染症からの迅速な回復、内出血のしやすさの減少、出血エピソードの減少、体重増加、寝汗の減少、食欲の増加、腹部膨満の減少、リンパ節の腫れの減少、骨又は関節痛の減少、及び胸腺の腫れの減少が含まれる。
【０１１３】
ＣＤ１２３発現がんの改善は、「完全寛解」又は「完全応答」として特徴付けることができる。がんに関連する用語「完全寛解」又は「完全応答」は、がんのすべての徴候及び／又は症状が消失したが、いくつかの場合において、がん患者が依然として体内にがん細胞を有することがあることを意味し得る。完全寛解は、臨床的に検出可能な疾患がなくなり、以前に異常となったＸ線検査、骨髄、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）が正常化することがある。ある場合において、完全寛解は、骨髄芽球が５％未満、循環芽球又はアウエル小体を有する芽球がない、髄外疾病の非存在、及び血球数の正常化（絶対好中球数≧１０００／マイクロリットル及び血小板数≧１０００００／マイクロリットル）として定義される。いくつかの症例において、ＡＭＬ及びＡＬＬなどの血液がんに関して、完全寛解は、白血病の形態学的証拠がないことに加えて、正常な血球数の正常範囲への回復をもたらし得る。
【０１１４】
代替的に、ＣＤ１２３発現がんにおける改善は、「部分的寛解」又は「部分的応答」として特徴付けられ得る。がんに関連する用語「部分的寛解」又は「部分的応答」は、がんの徴候及び／又は症状の一部（すべてではない）が消失したことを意味し得る。例えば、いくつかの場合において、部分的応答は、４〜８週間、又は６〜８週間持続し得る、新たな病変の非存在下での少なくとも１つの測定可能な腫瘍量（すなわち、対象に存在する悪性細胞の数、又は腫瘍塊の測定されたバルク、又は異常なモノクローナルタンパク質の量）の少なくとも約５％の減少を伝達し得る。いくつかの場合において、部分的応答は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍量の少なくとも約１０％の減少を導き得る。いくつかの場合において、部分的応答は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍量の少なくとも約１５％の減少を意味する。いくつかの場合において、部分的応答は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍量の少なくとも約２０％の減少を意味する。いくつかの場合において、部分的応答は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍量の少なくとも約２５％の減少を意味する。いくつかの場合において、部分的応答は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍量の少なくとも約３０％の減少を意味する。いくつかの場合において、部分的応答は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍量の少なくとも約３５％の減少を意味する。いくつかの場合において、部分的応答は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍量の少なくとも約４０％の減少を意味する。いくつかの場合において、部分的応答は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍量の少なくとも約４５％の減少を意味する。いくつかの場合において、部分的応答は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍量の少なくとも約５０％の減少を意味する。いくつかの場合において、部分的応答は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍量の少なくとも約６０％の減少を意味する。いくつかの場合において、部分的応答は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍量の少なくとも約７０％の減少を意味する。いくつかの場合において、部分的応答は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍量の少なくとも約８０％の減少を意味する。いくつかの場合において、部分的応答は、少なくとも１つの測定可能な腫瘍量の少なくとも約９０％の減少を意味する。
【０１１５】
ＩＩ．概要
本明細書で開示されるのは、ＣＤ１２３を発現している細胞を含むがん（「ＣＤ１２３発現がん」）、例えば、白血病などの血液がんを、特定の二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を特定の投薬量で投与することによって処置する方法である。用語「ＣＤ１２３発現がん」は、ＣＤ１２３を発現するがん又はＣＤ１２３を過剰発現するがんを指すことができる。本発明はまた、併用療法の方法、例えば、ＣＤ１２３を発現している細胞を含むがん（「ＣＤ１２３発現がん」）、例えば、白血病などの血液がんを、特定の二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）を、抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３二重特異性抗体の副作用を改善することができる１つ以上の治療法と組み合わせて投与することによって処置する方法を提供する。
【０１１６】
ＩＩＩ．抗体
本発明は、ＣＤ１２３発現がん、例えば特定の白血病の処置のための、二重特異性抗体、例えば抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体の投与に関する。例えば、図の二重特異性フォーマット及びポリヌクレオチド／ポリペプチド配列を有する抗体の一部の実施形態は、米国特許出願公開第２０１６／０２２９９２４号明細書に開示されている。
【０１１７】
一部の実施形態において、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、図１に一般的に示されるような「ボトルオープナー」フォーマットを有する。この実施形態では、抗ＣＤ３抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖ−Ｆｃドメインモノマーであり、抗ＣＤ１２３抗原結合ドメインは、Ｆａｂモノマーである（例えば、米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書；同第２０１４／０２９４８２３号明細書；及び同第２０１６／０３５５６０８号明細書を参照されたい）。
【０１１８】
二重特異性ヘテロ二量体抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体の別のフォーマットを図７に示し、これもまた、一般に、異なるフォーマットのＦａｂ及びｓｃＦｖドメインの使用に依存する。
【０１１９】
加えて、他のヘテロ二量体及び非ヘテロ二量体抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３二重特異性抗体は、本明細書に記載されるものと同じ投薬量レベル及び同じ方法で投与することができる。
【０１２０】
抗ＣＤ３  ｓｃＦｖ抗原結合ドメインは、図２に示される配列を有し得るか、又は以下からなる群から選択され得る：
１）米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の図２及び６に描かれた抗ＣＤ３抗原結合ドメイン配列の任意の１つからの６つのＣＤＲ（ｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、ｖｈＣＤＲ３、ｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３）のセット；
２）米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の図２及び６に示された抗ＣＤ３抗原結合ドメイン配列の任意の１つからの可変重鎖及び可変軽鎖；
３）米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の図２に描かれた抗ＣＤ３  ｓｃＦｖ配列の任意の１つからのｓｃＦｖドメイン；
４）ｓｃＦｖ（又はＦａｂ、フォーマットが逆になった場合、又は代替フォーマットが使用された場合）を形成するために組み合わせることができる、他の公知の抗ＣＤ３可変重鎖及び可変軽鎖；並びに
５）米国特許出願公開第２０１６／０２２９９２４号明細書の図２、３、４、５、６及び７の抗ＣＤ３抗原結合ドメインの任意の１つ。
【０１２１】
抗ＣＤ１２３  Ｆａｂ結合ドメインは、図２又は５に示される配列を有し得るか、又は以下からなる群から選択され得る：
１）米国特許出願公開第２０１６／０２２９９２４号明細書に示される抗ＣＤ１２３抗原結合ドメイン配列の任意の１つからの６つのＣＤＲ（ｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、ｖｈＣＤＲ３、ｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３）のセット（図２、３及び１２に示されるものを含む）；
２）米国特許出願公開第２０１６／０２２９９２４号明細書に描かれた抗ＣＤ１２３抗原結合ドメイン配列の任意の１つからの可変重鎖及び可変軽鎖（図２、３及び１２に示されるものを含む）。
３）組み合わせてＦａｂ（又はｓｃＦｖ、フォーマットが逆になった場合、又は代替フォーマットが使用された場合）を形成することができる他の抗ＣＤ１２３可変重鎖及び可変軽鎖も知られている。
【０１２２】
全体に記載される投与レジメンに使用することができる１つの二重特異性抗体は、図２に示すようなＸｍＡｂ１４０４５である。ＸｍＡｂ１４０４５二重特異性抗体は、配列番号１を含む第１のモノマー、配列番号２を含む第２のモノマー、及び配列番号３を含む軽鎖を含む。
【０１２３】
全体を通して使用される二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、公知の方法によって作製することができる。本開示は、さらに、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体をコードするポリヌクレオチド組成物を提供する。さらに、ポリヌクレオチド組成物は、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体のフォーマット及び足場に依存するであろう。したがって、例えば、フォーマットが３つのアミノ酸配列、例えばトリプルＦフォーマット（例えば、Ｆｃドメイン及びｓｃＦｖを含む第１のアミノ酸モノマー、重鎖及び軽鎖を含む第２のアミノ酸モノマー）を必要とする場合、３つのポリヌクレオチドを発現のために１つ以上のベクターに組み込み得る。同様に、幾つかのフォーマット（例えば、図７に開示されるような二重ｓｃＦｖフォーマット）は、２つのポリヌクレオチドのみが必要とされ；それらも１つ又は２つの発現ベクターに入れられ得る。
【０１２４】
二重特異性抗体の成分をコードするポリヌクレオチドは、発現ベクターに組み込むことができ、宿主細胞に応じて、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体を産生するために使用することができる。一般に、ポリヌクレオチドは、任意の数の調節エレメント（プロモーター、複製起点、選択マーカー、リボソーム結合部位、インデューサーなど）に作動可能に連結される。発現ベクターは、染色体外ベクター又は統合ベクター（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ｖｅｃｔｏｒ）とすることができる。
【０１２５】
次いで、ポリヌクレオチド及び／又は発現ベクターを、哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）とともに、哺乳動物細胞、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞及び／又は真菌細胞を含むがこれらに限定されない、任意の数の異なるタイプの宿主細胞に形質転換する。
【０１２６】
一部の実施形態では、各モノマーをコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードする任意のポリヌクレオチドは、フォーマットに応じて適用可能な場合、それぞれ、単一の発現ベクター内に含まれ、異なる又は同じプロモーターを使用して制御される。一部の実施形態では、これらの２つ又は３つのポリヌクレオチドのそれぞれは、異なる発現ベクター上に含まれる。
【０１２７】
ヘテロ二量体二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、発現ベクターを含む宿主細胞を培養することによって作製される。一旦産生されると、イオン交換クロマトグラフィー工程のような従来の抗体精製工程が行われる。米国特許出願公開第９，６５０，４４６号明細書及び国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットに論じられるように、２つのモノマーのｐＩが少なくとも０．５異なると、イオン交換クロマトグラフィー又は等電点電気泳動、又は等電点に感受性の他の方法による分離が可能となり得る。すなわち、各モノマーが異なるｐＩを有し、ヘテロ二量体もまた別個のｐＩを有するように、各モノマーの等電点（ｐＩ）を変化させるｐＩ置換を含めることにより、「三重Ｆ」ヘテロ二量体の等電点精製（例えば、アニオン交換カラム、カチオン交換カラム）が容易になる。これらの置換はまた、精製後（例えば、ＩＥＦゲル、ｃＩＥＦ、及び分析ＩＥＸカラム）の任意の汚染二重ｓｃＦｖ−Ｆｃ及びｍＡｂホモ二量体の決定及び監視を補助する。
【０１２８】
一旦作製されると、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、本明細書に概説される投薬量でヒト対象に投与される。
【０１２９】
ＩＶ．医薬組成物及び医薬投与
ＸｍＡｂ１４０４５は、本明細書に記載の投薬レジメンに従って、ヒト対象への投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。本明細書で用いられるとき、「投薬レジメン」は、製剤、投与経路、薬物用量、投与間隔及び処置期間に関する薬物投与の系統的計画を指す。典型的には、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び薬学的に許容され得る担体を含む。本明細書で用いられるとき、「薬学的に許容され得る担体」は、生理学的に適合性であり、本明細書に記載される方法のための対象への投与に適切な任意の及びすべての溶媒、分散媒体、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容され得る担体の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、及びそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む。幾つかの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、又は塩化ナトリウムを組成物中に含めることができる。薬学的に許容され得る担体は、ＸｍＡｂ１４０４５の貯蔵寿命又は有効性を高める、界面活性剤（非イオン性界面活性剤など）、湿潤剤又は乳化剤（ポリソルベートなど）、保存剤又は緩衝液（クエン酸塩又は酢酸塩としての有機酸など）などの少量の補助物質をさらに含んでもよい。薬学的に許容され得る担体の例には、ポリソルベート（ポリソルベート−８０）が含まれる。
【０１３０】
一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び保存剤又は緩衝剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びヒスチジンを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びアセテートを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び酢酸ナトリウムを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びシトレートを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びクエン酸ナトリウムを含む。
【０１３１】
一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び等張剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びポリアルコールを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びマンニトールを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びソルビトールを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び塩化ナトリウムを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び塩化カリウムを含む。
【０１３２】
一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び湿潤又は乳化剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びポリソルベートを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びポリソルベート−８０を含む。
【０１３３】
一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び静脈内溶液安定剤を含む。一実施形態では、静脈内溶液安定剤は、ポリソルベート及びシトレートを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びクエン酸ナトリウム及びポリソルベート−８０を含む。
【０１３４】
一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び緩衝剤及び等張剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び緩衝剤及びソルビトールを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びアセテート及び等張剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びヒスチジン及び等張剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びアセテート及びソルビトールを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び酢酸ナトリウム及びソルビトールを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びヒスチジン及びソルビトールを含む。
【０１３５】
一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び緩衝剤及び等張剤及び静脈内溶液安定剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び緩衝剤及びソルビトール及び静脈内溶液安定剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びアセテート及び等張剤及び静脈内溶液安定剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びヒスチジン及び等張剤及び静脈内溶液安定剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びアセテート及びソルビトール及び静脈内溶液安定剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び酢酸ナトリウム及びソルビトール及び静脈内溶液安定剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びヒスチジン及びソルビトール及び静脈内溶液安定剤を含む。
【０１３６】
一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び塩化ナトリウムを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及び塩化ナトリウム及びポリソルベート−８０を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びクエン酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びクエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及びポリソルベート−８０を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びクエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、ソルビトール及びポリソルベート−８０を含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＸｍＡｂ１４０４５及びクエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒスチジン、ソルビトール及びポリソルベート−８０を含む。
【０１３７】
医薬組成物は、多様な形態であり得る。これらには、例えば、液体、半固体及び固体の剤形、例えば液体溶液（例えば、注射用及び注入用溶液）、分散液又は懸濁液が含まれる。形態は、意図される投与モード及び治療用途に依存する。例示的な組成物は、他の抗体によるヒトの受動免疫化に使用されるものと同様の組成物のような、注射用及び注入用溶液の形態である。一実施形態では、投与モードは、静脈内である。一実施形態では、抗体は、静脈内注入又は注射により投与される。
【０１３８】
医薬組成物は、典型的には、製造及び貯蔵の条件下で無菌且つ安定でなければならない。無菌注射用溶液は、必要量の抗体を、適切な溶媒中に、必要に応じて、本明細書に列挙される成分の１つ又は任意の組み合わせとともに組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、抗体を、塩基性分散媒及び本明細書に列挙されるものからの必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。
【０１３９】
ＸｍＡｂ１４０４５は、任意の公知の方法により投与され得る。一実施形態では、投与の経路／モードは、静脈内注射である。投与の経路／モードは、所望の結果に応じて変動し得る。
【０１４０】
Ｖ．ＣＤ１２３発現がんの処置プロトコル
一実施形態では、本発明の抗体は、ＣＤ１２３発現がんを処置する。一実施形態では、ＣＤ１２３発現がんは、血液がんである。一実施形態では、ＣＤ１２３発現がんは、白血病である。
【０１４１】
ＣＤ１２３は、急性骨髄性白血病症例の９６〜９８％；骨髄異形成症候群症例の５０％超；Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病症例の８２〜１００％；芽球性形質細胞様樹状細胞新生物症例の８３〜１００％；慢性骨髄性白血病症例の７５〜１００％；及び毛様細胞白血病症例の９５〜１００％など、血液悪性腫瘍上で頻繁に発現される。
【０１４２】
白血病は、血液細胞、通常は白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）（白血球（ｗｈｉｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ））の異常な増加を特徴とする血液又は骨髄がんである。白血病は、多種多様な疾患をカバーする広義の用語である。第１の区分は、その急性型と慢性型の間である：（ｉ）急性白血病は、未熟な血液細胞の急速な増加を特徴とする。この混雑により、骨髄は正常な血液細胞を生成できなくなる。急性白血病では、悪性細胞が急速に進行及び蓄積し、その後血流にこぼれて身体の他の器官に広がるため、早急な処置が必要である。急性型の白血病は、小児における白血病の最も一般的な型である；（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟したが、なお異常な白血球が過剰に蓄積することによって区別される。典型的には、進行に数カ月又は数年を要するが、この細胞は、正常細胞よりもはるかに高い速度で産生され、その結果、血液中に多くの異常な白血球が生じる。慢性白血病は、ほとんどが高齢者に発症するが、理論的には、どの年齢層にも発症する可能性がある。加えて、疾患は、どの種類の血液細胞が冒されるかによって細分される。この分割により、白血病は、リンパ芽球性又はリンパ性白血病と骨髄球性又は骨髄性白血病に分けられる：（ｉ）リンパ芽球性又はリンパ性白血病、がん性変化が、通常は、リンパ球と闘う免疫系細胞であるリンパ球を形成するために進行する骨髄細胞の一タイプで起こる；（ｉｉ）骨髄球性又は骨髄性白血病、がん性変化が、通常は、赤血球、幾つかの他のタイプの白血球、及び血小板を形成するために進行する骨髄細胞の一タイプで起こる。
【０１４３】
一実施形態では、白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、及び芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）からなる群から選択される。一実施形態では、白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である。一実施形態では、白血病は、骨髄異形成症候群である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。一実施形態では、白血病は、慢性期慢性骨髄性白血病である。一実施形態では、白血病は、加速期慢性骨髄性白血病である。一実施形態では、白血病は、芽球期慢性骨髄性白血病である。一実施形態では、白血病は、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）である。一実施形態では、白血病は、古典的な毛様細胞白血病（ＨＣＬｃ）である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、ここでＡＭＬは、原発性急性骨髄性白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、ここでＡＭＬは、二次性急性骨髄性白血病である。一実施形態では、白血病は、赤白血病である。一実施形態では、白血病は、好酸球性白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、ここでＡＭＬは、急性前骨髄球性白血病を含まない。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、ここでＡＭＬは、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍である。一実施形態では、白血病は、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。一実施形態では、白血病は、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。
【０１４４】
一実施形態では、白血病は、再燃した急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、白血病は、不応性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【０１４５】
一部の実施形態では、がんは、本明細書に記載される方法に従って処置される。一実施形態では、がんは、１つ以上の相においてヒト対象にＸｍＡｂ１４０４５を分配することによって処置される。各相は、週あたり又は月あたりに提供されるＸｍＡｂ１４０４５の用量（「投薬レジメン」）を含む。各相は、１週間以上又は１か月以上、又は寛解まで続く場合がある。一実施形態では、抗体は、部分的寛解まで投与される。一実施形態では、抗体は、完全寛解まで投与される。
【０１４６】
一実施形態では、処置の方法は、１〜４相で分配される抗体を含む。一実施形態では、相は、１〜２０回又は寛解まで生じる同じ投薬レジメンを有する。一実施形態では、投薬レジメンは、投与量（抗体の量）及び投与時間（投与量が投与される時間の長さ）を有する。
【０１４７】
一実施形態では、方法は、第１の相を含む。一実施形態では、方法は、第１の相を含む。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含む。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、各相は異なる。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、各相は異なる。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含む。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含む。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、各相は異なる。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相を含む。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相を含む。一実施形態では、方法は、各相が異なる、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相を含む。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相を含む。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相を含む。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相を含み、各相は異なる。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相を含む。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相を含む。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相を含み、各相は異なる。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相及び第７の相を含む。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相及び第７の相を含む。一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相及び第７の相を含み、各相は異なる。
【０１４８】
Ｖ．ａ）．用量
用量は、規定された期間にわたってヒト対象に投与される特定の量の抗体を有する。ヒト対象に投与される抗体の量は、投与量としても知られている。投与量がヒト対象に投与される時間は、投与時間としても知られている。
【０１４９】
Ｖ．ａ）ｉ）．投与量
投与量は、投与後に血液中の二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）の量を測定し、例えば、生物学的サンプルを取り出し、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）の抗原結合領域を標的とする抗イディオタイプ抗体を使用することによって決定又は調整することができる。
【０１５０】
パラグラフＡは、以下の投与量を含む：一実施形態では、投与量は、約３ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇである。
【０１５１】
パラグラフＢは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約３０ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇである。
【０１５２】
パラグラフＣは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２ｎｇ／ｋｇ〜約４ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、量は、約３ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、量は、３ｎｇ／ｋｇである。
【０１５３】
パラグラフＤは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約２０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５ｎｇ／ｋｇ〜約１５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７ｎｇ／ｋｇ〜約１３ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約９ｎｇ／ｋｇ〜約１１ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１０ｎｇ／ｋｇである。
【０１５４】
パラグラフＥは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約１０ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２０ｎｇ／ｋｇ〜約４０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２５ｎｇ／ｋｇ〜約３５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、３０ｎｇ／ｋｇである。
【０１５５】
パラグラフＦは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約２５ｎｇ／ｋｇ〜約１５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５０ｎｇ／ｋｇ〜約１２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約１２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約９０ｎｇ／ｋｇ〜約１２０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約１１０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１０７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５０ｎｇ／ｋｇ〜約１００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５５ｎｇ／ｋｇ〜約９５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６０ｎｇ／ｋｇ〜約９０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６５ｎｇ／ｋｇ〜約８５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７０ｎｇ／ｋｇ〜約８０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、７５ｎｇ／ｋｇである。
【０１５６】
パラグラフＧは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約５０ｎｇ／ｋｇ〜約２５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約２２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約１７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約１５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１１０ｎｇ／ｋｇ〜約１３５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１２０ｎｇ／ｋｇ〜約１３０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１５０ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１７５ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１８０ｎｇ／ｋｇ〜約１９０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１８５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１８５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１８８ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１８８ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１２５ｎｇ／ｋｇ〜約１７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１５０ｎｇ／ｋｇである。
【０１５７】
パラグラフＨは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２００ｎｇ／ｋｇ〜約４００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１７５ｎｇ／ｋｇ〜約２２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２１０ｎｇ／ｋｇ〜約２２０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２１７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、２１７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２２５ｎｇ／ｋｇ〜約２７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２４０ｎｇ／ｋｇ〜約２６０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、２５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２２５ｎｇ／ｋｇ〜約２７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２５０ｎｇ／ｋｇ〜約２７０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２６０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、２６０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３００ｎｇ／ｋｇ〜約３５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３２０ｎｇ／ｋｇ〜約３３０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、３２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３００ｎｇ／ｋｇ〜約３５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３２５ｎｇ／ｋｇ〜約３３５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３３０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、３３０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３５０ｎｇ／ｋｇ〜約４００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３７０ｎｇ／ｋｇ〜約３８０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、３７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３７５ｎｇ／ｋｇ〜約３８５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３８３ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、３８３ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２２５ｎｇ／ｋｇ〜約３７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２５０ｎｇ／ｋｇ〜約３５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２７５ｎｇ／ｋｇ〜約３２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、３００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３００ｎｇ／ｋｇ〜約５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３２５ｎｇ／ｋｇ〜約４７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３５０ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３７５ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４００ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４２５ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４２０ｎｇ／ｋｇ〜約４４０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４３０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、４３０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４３３ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、４３３ｎｇ／ｋｇである。
【０１５８】
パラグラフＩは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約３５０ｎｇ／ｋｇ〜約６５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４００ｎｇ／ｋｇ〜約６００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４００ｎｇ／ｋｇ〜約５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４２５ｎｇ／ｋｇ〜約４７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４５０ｎｇ／ｋｇ〜約４７０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４６０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、４６０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５２５ｎｇ／ｋｇ〜約６００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５５０ｎｇ／ｋｇ〜約６００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５６０ｎｇ／ｋｇ〜約５８０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５７０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、５７０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、５７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４５０ｎｇ／ｋｇ〜約５５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４７５ｎｇ／ｋｇ〜約５２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、５００ｎｇ／ｋｇである。
【０１５９】
パラグラフＪは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６２５ｎｇ／ｋｇ〜約６７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６４０ｎｇ／ｋｇ〜約６６０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、６５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６５０ｎｇ／ｋｇ〜約７００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６６０ｎｇ／ｋｇ〜約６８０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６６７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、６６７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７２５ｎｇ／ｋｇ〜約７７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７４０ｎｇ／ｋｇ〜約７８０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７６０ｎｇ／ｋｇ〜約７８０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇ〜約７８０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７６７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、７６７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７７０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、７７０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇ〜約８５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７７５ｎｇ／ｋｇ〜約８２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約８００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、８００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６５０ｎｇ／ｋｇ〜約８５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７２５ｎｇ／ｋｇ〜約７７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７４０ｎｇ／ｋｇ〜約７６０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、７５０ｎｇ／ｋｇである。
【０１６０】
パラグラフＫは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，９００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，５００ｎｇ／ｋｇ〜約１，９００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，３００ｎｇ／ｋｇ〜約１，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，３５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，４００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１，４００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３００ｎｇ／ｋｇ〜約１，１００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，１００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約９００ｎｇ／ｋｇ〜約１，１００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約９５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，０５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，１２５ｎｇ／ｋｇ〜約１，１７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，１２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１，１２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１，１５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，１８０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，１６０ｎｇ／ｋｇ〜約１，１７５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，１６７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１，１６７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約８００ｎｇ／ｋｇ〜約１，１００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約９００ｎｇ／ｋｇ〜約１，０５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約９５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，１００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約８５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１，６００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１，４００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，３００ｎｇ／ｋｇ〜約１，３５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，３３３ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１，３３３ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，３００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１，３００ｎｇ／ｋｇである。
【０１６１】
パラグラフＬは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、量は、約９００ｎｇ／ｋｇ〜約３，４００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、量は、約１，２００ｎｇ／ｋｇ〜約３，４００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、量は、約１，４００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、量は、約１，５００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、量は、約１，５００ｎｇ／ｋｇ〜約１，９００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１，７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，７４０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，７２５ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，７１４ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１，７１４ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、量は、約１，４００ｎｇ／ｋｇ〜約３，２００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、量は、約１，６００ｎｇ／ｋｇ〜約３，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，８００ｎｇ／ｋｇ〜約２，２００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，９００ｎｇ／ｋｇ〜約２，１００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、２，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１，８００ｎｇ／ｋｇ〜約２，８００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２，６００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，２５０ｎｇ／ｋｇ〜約２，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，３００ｎｇ／ｋｇ〜約２，３５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，３３３ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、２，３３３ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，４００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、２，４００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，３００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、２，３００ｎｇ／ｋｇである。
【０１６２】
パラグラフＭは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約２，０００ｎｇ／ｋｇ〜約５，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，０００ｎｇ／ｋｇ〜約４，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，０００ｎｇ／ｋｇ〜約４，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，２５０ｎｇ／ｋｇ〜約３，７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，４００ｎｇ／ｋｇ〜約３，６００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、３，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，０００ｎｇ／ｋｇ〜約５，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，４００ｎｇ／ｋｇ〜約３，６００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、３，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，５００ｎｇ／ｋｇ〜約３，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約３，２５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、３，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約３，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，８００ｎｇ／ｋｇ〜約２，９００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，８３０ｎｇ／ｋｇ〜約２，８８０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，８５７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、２，８５７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，２００ｎｇ／ｋｇ〜約３，４００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，３００ｎｇ／ｋｇ〜約３，３５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，３３３ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、３，３３３ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２，５００ｎｇ／ｋｇ〜約５，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，０００ｎｇ／ｋｇ〜約５，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，５００ｎｇ／ｋｇ〜約４，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、４，０００ｎｇ／ｋｇである。
【０１６３】
パラグラフＮは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約３，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１１，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１０，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６，０００ｎｇ／ｋｇ〜約７，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６，５００ｎｇ／ｋｇ〜約６，７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６，６６７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、６，６６７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６，７００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、６，７００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４，０００ｎｇ／ｋｇ〜約６，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４，５００ｎｇ／ｋｇ〜約５，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約５，２５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４，９００ｎｇ／ｋｇ〜約５，１００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、５，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約４，０００ｎｇ／ｋｇ〜約８，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５，０００ｎｇ／ｋｇ〜約７，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５，５００ｎｇ／ｋｇ〜約６，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約５，９００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５，８３３ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、５，８３３ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５，５００ｎｇ／ｋｇ〜約６，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５，９００ｎｇ／ｋｇ〜約６，１００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、６，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約５，０００ｎｇ／ｋｇ〜約９，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６，０００ｎｇ／ｋｇ〜約８，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約６，５００ｎｇ／ｋｇ〜約７，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約７，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、７，０００ｎｇ／ｋｇである。
【０１６４】
パラグラフＯは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約７，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１７，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約８，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１６，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約８，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１４，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約８，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１２，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約９，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１１，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約９，５００ｎｇ／ｋｇ〜約１０，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１０，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１０，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約８，０００ｎｇ／ｋｇ〜約９，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約８，２５０ｎｇ／ｋｇ〜約９，２５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約８，５００ｎｇ／ｋｇ〜約９，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約８，７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、８，７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約９，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１５，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１０，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１４，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１１，２５０ｎｇ／ｋｇ〜約１２，５００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１１，２５０ｎｇ／ｋｇ〜約１２，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１１，５００ｎｇ／ｋｇ〜約１１，７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１１，６６７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１１，６６７ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１１，７００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１１，７００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１２，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１２，０００ｎｇ／ｋｇである。
【０１６５】
パラグラフＰは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約１２，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２８，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１４，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２６，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１６，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２４，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１６，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２０，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１７，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１９，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１７，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１８，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１７，２５０ｎｇ／ｋｇ〜約１７，７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１７，７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、１７，７５０ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１８，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２２，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約１９，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２１，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２０，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、２０，０００ｎｇ／ｋｇである。
【０１６６】
パラグラフＱは、以下の投与量の任意の１つを含む：一実施形態では、投与量は、約２０，０００ｎｇ／ｋｇ〜約５０，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約２５，０００ｎｇ／ｋｇ〜約４５，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３０，０００ｎｇ／ｋｇ〜約４０，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約３８，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３４，０００ｎｇ／ｋｇ〜約３６，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、約３５，０００ｎｇ／ｋｇである。一実施形態では、投与量は、３５，０００ｎｇ／ｋｇである。
【０１６７】
Ｖ．ａ）ｉｉ）．投与時間
一実施形態では、ヒト対象への用量は、約５分間〜約１０時間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約５分間〜約５時間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約５分間〜約６０分間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約５分間〜約３０分間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約３０分間〜約６０分間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約６０分間〜約９０分間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約９０分間〜約２時間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約１時間〜約３時間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約２時間〜約４時間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約３時間〜約５時間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約４時間〜約６時間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約５時間〜約７時間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約６時間〜約８時間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約７時間〜約９時間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約８時間〜約１０時間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約１時間又は約３時間又は約４時間又は約５時間又は約６時間又は約７時間又は約８時間又は約９時間又は約１０時間にわたって投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約９０分間〜約１５０分間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約１０５分間〜約１３５分間投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、約２時間にわたって投与される。一実施形態では、ヒト対象への用量は、２時間にわたって投与される。
【０１６８】
Ｖ．ｂ）．投薬レジメン
一実施形態では、各投薬レジメンは、ヒト対象に提供される（週あたり又は月あたり／日若しくは週の設定期間にわたって）少なくとも１用量の二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）を含む。投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療的応答）を提供するように調整される。本明細書で使用される二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体についての効率的な投与量及び投薬レジメンは、処置される疾患又は状態に依存する。
【０１６９】
毎日の投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示された投与量で、１日１回、提供される。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１７０】
１日おきの投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示された投与量で、１日おきに１回、提供される。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１７１】
週に６回の投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示された投与量で、週に６回、提供される。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１７２】
週に５回の投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示された投与量で、週に５回、提供される。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１７３】
週に４回の投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示された投与量で、週に４回、提供される。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１７４】
週に３回の投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示された投与量で、週に３回、提供される。一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、週に３回提供され、第１の投与量は、パラグラフＪに開示され、続く２つの投与量は、パラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示されている。一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、週に３回提供され、第１の投与量は、パラグラフＪに開示され、続く２つの投与量は、パラグラフＫに開示されている。一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、週に３回提供され、第１の投与量はパラグラフＪに開示され、続く２つの投与量は、パラグラフＬに開示されている。一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、週に３回提供され、第１の投与量はパラグラフＪに開示され、続く２つの投与量は、パラグラフＭに開示されている。一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、週に３回提供され、第１の投与量は、パラグラフＪに開示され、続く２つの投与量は、パラグラフＮに開示されている。一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、週に３回提供され、第１の投与量は、パラグラフＪに開示され、続く２つの投与量は、パラグラフＯに開示されている。一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、週に３回提供され、第１の投与量は、パラグラフＪに開示され、続く２つの投与量は、パラグラフＰに開示されている。一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、週に３回提供され、第１の投与量は、パラグラフＪに開示され、続く２つの投与量は、パラグラフＱに開示されている。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１７５】
週に２回の投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示された投与量で、週に２回、提供される。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１７６】
週に１回の投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示された投与量で、週に１回、提供される。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１７７】
例示的な実施形態では、用量は、約５〜約１０日に１回投与される。例示的な実施形態では、用量は、５〜１０日ごとに１回投与される。例示的な実施形態では、用量は、約５〜約９日に１回投与される。例示的な実施形態では、用量は、約５〜約９日ごとに１回投与される。例示的な実施形態では、用量は、約６〜約８日に１回投与される。例示的な実施形態では、用量は、６〜８日ごとに１回投与される。例示的な実施形態では、用量は、約６〜約１０日に１回投与される。例示的な実施形態では、用量は、６〜１０日ごとに１回投与される。例示的な実施形態では、用量は、約７〜約９日に１回投与される。例示的な実施形態では、用量は、約７〜約９日ごとに１回投与される。例示的な実施形態では、ＸｍＡｂ１４０４５の静脈内用量は、約７日ごとに１回投与される。例示的な実施形態では、用量は、７日ごとに１回投与される。例示的な実施形態では、用量は、約週に１回投与される。例示的な実施形態では、ＸｍＡｂ１４０４５の静脈内用量は、週に１回投与される。
【０１７８】
２週間ごとの投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示された投与量で、２週間ごとに１回、提供される。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１７９】
３週間ごとの投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示された投与量で、３週間ごとに１回、提供される。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１８０】
４週間ごとの投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示された投与量で、４週間ごとに１回、提供される。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１８１】
月に２回の投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与量で、月に２回、提供される。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１８２】
月に３回の投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示された投与量で、月に３回、提供される。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１８３】
毎月の投薬レジメン
一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）用量は、パラグラフＡ又はパラグラフＢ又はパラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示された投与量で、月に１回、提供される。投与時間は、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０１８４】
Ｖ．ｃ）．相
一実施形態では、相は、投薬レジメンの特定の数の発生を含む。一実施形態では、投薬レジメンは、相において１回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において２回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において３回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において４回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において５回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において６回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において７回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において８回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において９回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において１０回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において１１回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において１２回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において１３回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において１４回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において１５回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において１６回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において１７回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において１８回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において１９回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、相において２０回生じる。一実施形態では、投薬レジメンは、がん（例えば、血液がん）が寛解（例えば、完全又は部分的）となるまで継続する。
【０１８５】
一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に１回の投薬レジメンであり、１週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に１回の投薬レジメンであり、２週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に１回の投薬レジメンであり、３週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に１回の投薬レジメンであり、４週間の期間である。
【０１８６】
一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に２回の投薬レジメンであり、１週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に２回の投薬レジメンであり、２週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に２回の投薬レジメンであり、３週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に２回の投薬レジメンであり、４週間の期間である。
【０１８７】
一実施形態では、相は、週に２回の投薬レジメンであり、第１の投与量は、第２の投与量とは異なる。一実施形態では、相は、週に３回の投薬レジメンであり、第１の投与量は、第２の投与量よりも少ない。一実施形態では、相は、週に３回の投薬レジメンであり、第１の投与量は約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第２の投与量は、パラグラフＫ又はＬ又はＭ又はＮ又はＯ又はＰ又はＱにある。
【０１８８】
一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に３回の投薬レジメンであり、１週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に３回の投薬レジメンであり、２週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に３回の投薬レジメンであり、３週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に３回の投薬レジメンであり、４週間の期間である。
【０１８９】
一実施形態では、相は、週に３回の投薬レジメンであり、第１の投与量は、続く２つの投与量とは異なる。一実施形態では、相は、週に３回の投薬レジメンであり、第１の投与量は、続く２つの投与量よりも少ない。一実施形態では、相は、週に３回の投薬レジメンであり、第１の投与量は約７５０ｎｇ／ｋｇであり、続く２つの投与量は、それぞれ独立して、パラグラフＫ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＱから選択される。
【０１９０】
一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に４回の投薬レジメンであり、１週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に４回の投薬レジメンであり、２週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に４回の投薬レジメンであり、３週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に４回の投薬レジメンであり、４週間の期間である。
【０１９１】
一実施形態では、相は、週に４回の投薬レジメンであり、第１の投与量は、続く３つの投与量とは異なる。一実施形態では、相は、週に４回の投薬レジメンであり、第１の投与量は、続く２つの投与量よりも少ない。一実施形態では、相は、週に４回の投薬レジメンであり、第１の投与量は約７５０ｎｇ／ｋｇであり、続く３つの投与量は、それぞれ独立して、パラグラフＫ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＱから選択される。
【０１９２】
一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に５回の投薬レジメンであり、１週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に５回の投薬レジメンであり、２週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に５回の投薬レジメンであり、３週間の期間である。一実施形態では、相は、本明細書に記載される週に５回の投薬レジメンであり、４週間の期間である。
【０１９３】
一実施形態では、相は、週に５回の投薬レジメンであり、第１の投与量は、続く４つの投与量とは異なる。一実施形態では、相は、週に５回の投薬レジメンであり、第１の投与量は、続く４つの投与量よりも少ない。一実施形態では、相は、週に５回の投薬レジメンであり、第１の投与量は約７５０ｎｇ／ｋｇであり、続く４つの投与量は、それぞれ独立して、パラグラフＫ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＱから選択される。
【０１９４】
ＶＩ．実施形態
本明細書に開示される処置の方法は、例えば第１の相の含んでもよく、第１の相は、特定の投薬レジメン、特定の投与量に従って、特定の投与時間投与される。一実施形態では、方法は、二重特異性抗体が毎日提供される第１の相を含む。一実施形態では、方法は、二重特異性抗体が１日おきに提供される第１の相を含む。一実施形態では、方法は、二重特異性抗体が週に６回提供される第１の相を含む。一実施形態では、方法は、二重特異性抗体が週に５回提供される第１の相を含む。一実施形態では、方法は、二重特異性抗体が週に４回提供される第１の相を含む。一実施形態では、方法は、二重特異性抗体が週に３回提供される第１の相を含む。一実施形態では、方法は、二重特異性抗体が週に２回提供される第１の相を含む。一実施形態では、方法は、二重特異性抗体が週に１回提供される第１の相を含む。
【０１９５】
方法が、二重特異性抗体が毎日提供される第１の相を含む一部の実施形態では、投与量は、パラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫに記載されている投与量の任意の１つであり得る。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。
【０１９６】
方法が、二重特異性抗体が１日おきに提供される第１の相を含む一部の実施形態では、投与量は、パラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫに記載されている投与量の任意の１つであり得る。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。
【０１９７】
方法が、二重特異性抗体が週に６回提供される第１の相を含む一部の実施形態では、投与量は、パラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫに記載されている投与量の任意の１つであり得る。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。
【０１９８】
方法が、二重特異性抗体が週に５回提供される第１の相を含む一部の実施形態では、投与量は、パラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫに記載されている投与量の任意の１つであり得る。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。
【０１９９】
方法が、二重特異性抗体が週に４回提供される第１の相を含む一部の実施形態では、投与量は、パラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫに記載されている投与量の任意の１つであり得る。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。
【０２００】
方法が、二重特異性抗体が週に３回提供される第１の相を含む一部の実施形態では、投与量は、パラグラフＣ又はパラグラフＤ又はパラグラフＥ又はパラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫに記載されている投与量の任意の１つであり得る。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。
【０２０１】
方法が、二重特異性抗体が週に２回提供される第１の相を含む一実施形態では、投与量は、パラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬに記載されている投与量の任意の１つであり得る。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。
【０２０２】
方法が、二重特異性抗体が週に１回提供される第１の相を含む一実施形態では、投与量は、パラグラフＩに記載されている投与量の任意の１つであってもよく、本明細書に記載される任意の投与時間であってもよい。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。このパラグラフの実施形態のいずれについても、投与量は、約５００ｎｇ／ｋｇである。
【０２０３】
方法が、二重特異性抗体が週に１回提供される第１の相を含む一実施形態では、投与量は、パラグラフＪに記載されている投与量の任意の１つであってもよく、本明細書に記載される任意の投与時間であってもよい。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。このパラグラフの実施形態のいずれについても、投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇである。
【０２０４】
方法が、二重特異性抗体が週に１回提供される第１の相を含む一実施形態では、投与量は、パラグラフＫに記載されている投与量の任意の１つであってもよく、本明細書に記載される任意の投与時間であってもよい。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。このパラグラフの実施形態のいずれについても、投与量は、約１，３００ｎｇ／ｋｇである。
【０２０５】
方法が、二重特異性抗体が週に１回提供される第１の相を含む一実施形態では、投与量は、パラグラフＬに記載されている投与量の任意の１つであってもよく、本明細書に記載される任意の投与時間であってもよい。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。このパラグラフの実施形態のいずれについても、投与量は、約２，３００ｎｇ／ｋｇである。
【０２０６】
方法が、二重特異性抗体が週に１回提供される第１の相を含む一実施形態では、投与量は、パラグラフＭに記載されている投与量の任意の１つであってもよく、本明細書に記載される任意の投与時間であってもよい。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。このパラグラフの実施形態のいずれについても、投与量は、約４，０００ｎｇ／ｋｇである。
【０２０７】
方法が、二重特異性抗体が週に１回提供される第１の相を含む一実施形態では、投与量は、パラグラフＮに記載されている投与量の任意の１つであってもよく、本明細書に記載される任意の投与時間であってもよい。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。このパラグラフの実施形態のいずれについても、投与量は、約７，０００ｎｇ／ｋｇである。
【０２０８】
方法が、二重特異性抗体が週に１回提供される第１の相を含む一実施形態では、投与量は、パラグラフＯに記載されている投与量の任意の１つであってもよく、本明細書に記載される任意の投与時間であってもよい。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。このパラグラフの実施形態のいずれについても、投与量は、約１２，０００ｎｇ／ｋｇである。
【０２０９】
方法が、二重特異性抗体が週に１回提供される第１の相を含む一実施形態では、投与量は、パラグラフＰに記載されている投与量の任意の１つであってもよく、本明細書に記載される任意の投与時間であってもよい。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。このパラグラフの実施形態のいずれについても、投与量は、約２０，０００ｎｇ／ｋｇである。
【０２１０】
方法が、二重特異性抗体が週に１回提供される第１の相を含む一実施形態では、投与量は、パラグラフＱに記載されている投与量の任意の１つであってもよく、本明細書に記載される任意の投与時間であってもよい。この第１の相は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解となるまで継続し得る。このパラグラフの実施形態のいずれについても、投与量は、約３５，０００ｎｇ／ｋｇである。
【０２１１】
２つの相
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができる。第１の相では、抗体は、第１の投薬レジメンに従って、第１の投与量で提供されてもよい。第２の相では、抗体は、第２の投薬レジメンに従って、第２の投与量で提供されてもよい。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２１２】
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができる。第１の相では、抗体は、第１の投薬レジメンに従って、第１の投与量で提供されてもよく、第１の投与量は、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載されている。第２の相では、抗体は、第２の投薬レジメンに従って、第２の投与量で提供されてもよい。
【０２１３】
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができる。第１の相では、抗体は、第１の投薬レジメンに従って、第１の投与量で提供されてもよく、第１の投与量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇである。第２の相では、抗体は、第２の投薬レジメンに従って、第２の投与量で提供されてもよい。
【０２１４】
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができる。第１の相では、抗体は、第１の投薬レジメンに従って、第１の投与量で提供されてもよく、第１の投与量は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇである。第２の相では、抗体は、第２の投薬レジメンに従って、第２の投与量で提供されてもよい。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２１５】
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に１回、第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供される。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じではない。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２１６】
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供される。本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に１回、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供される。本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に１回、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供される。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じではない。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２１７】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で投与される。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じではない。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２１８】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載される第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、パラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で投与される。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じではない。一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、パラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量に従って投与される。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じではない。一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、パラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量に従って投与される。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じではない。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２１９】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第１の投与量で週に１回提供され、第２の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で週に１回提供される。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じではない。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２２０】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量に従って提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量に従って提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量に従って提供される。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じではない。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２２１】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量に従って提供される。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じではない。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２２２】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量に従って提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、パラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量に従って提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量に従って提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、パラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量に従って提供される。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じではない。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２２３】
３つの相
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、第３の投与量で投与される。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２２４】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載される第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、第３の投与量で投与される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、第３の投与量で投与される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、第３の投与量で投与される。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２２５】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供される。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２２６】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供される。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２２７】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で投与される。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２２８】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載される第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で投与される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で投与される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で投与される。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２２９】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第３の投与量で提供される。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２３０】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はそれらの任意の組み合わせに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第３の投与量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇ又はそれらの任意の組み合わせの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第３の投与量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇ又はそれらの任意の組み合わせの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第３の投与量で提供される。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２３１】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、週に１回、寛解まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第３の投与量で提供される。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２３２】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はそれらの任意の組み合わせに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、週に１回、寛解まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第３の投与量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇ又はそれらの任意の組み合わせの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、週に１回、寛解まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第３の投与量で提供される。
【０２３３】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇ又はそれらの任意の組み合わせの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、週に１回、寛解まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに記載される第３の投与量で提供される。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２３４】
４つの相
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、第３の投与量で投与され、第４の相の間、抗体は、第４の投与量で投与される。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、同じである。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の３つは、同じではない（すなわち、３つは同じであり、１つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の２つは、同じである（すなわち、２つは同じであり、２つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２３５】
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載される第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、第３の投与量で投与され、第４の相の間、抗体は、第４の投与量で投与される。本明細書に開示される処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、第３の投与量で投与され、第４の相の間、抗体は、第４の投与量で投与される。本明細書に開示される処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、第３の投与量で投与され、第４の相の間、抗体は、第４の投与量で投与される。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、同じである。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の３つは、同じではない（すなわち、３つは同じであり、１つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の２つは、同じである（すなわち、２つは同じであり、２つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２３６】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、第４の投与量で提供される。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、同じである。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の３つは、同じではない（すなわち、３つは同じであり、１つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の２つは、同じである（すなわち、２つは同じであり、２つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２３７】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、第４の投与量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、第４の投与量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、第４の投与量で提供される。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、同じである。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の３つは、同じではない（すなわち、３つは同じであり、１つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の２つは、同じである（すなわち、２つは同じであり、２つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２３８】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で投与され、第４の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第４の投与量で投与される。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、同じである。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の３つは、同じではない（すなわち、３つは同じであり、１つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の２つは、同じではない（すなわち、２つは同じであり、２つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２３９】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載される第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で投与され、第４の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第４の投与量で投与される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で投与され、第４の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第４の投与量で投与される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で投与され、第２の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で投与され、第３の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で投与され、第４の相の間、抗体は、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第４の投与量で投与される。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、同じである。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の３つは、同じではない（すなわち、３つは同じであり、１つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の２つは、同じである（すなわち、２つは同じであり、２つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２４０】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第４の投与量で提供される。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、同じである。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の３つは、同じではない（すなわち、３つは同じであり、１つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の２つは、同じである（すなわち、２つは同じであり、２つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２４１】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第４の投与量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第４の投与量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第４の投与量で提供される。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、同じである。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の３つは、同じではない（すなわち、３つは同じであり、１つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の２つは、同じである（すなわち、２つは同じであり、２つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２４２】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第４の投与量で提供される。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、同じである。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の３つは、同じではない（すなわち、３つは同じであり、１つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の２つは、同じである（すなわち、２つは同じであり、２つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２４３】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載される第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第４の投与量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第４の投与量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱの任意の１つに記載される第４の投与量で提供される。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、同じである。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の３つは、同じではない（すなわち、３つは同じであり、１つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の投与量の２つは、同じである（すなわち、２つは同じであり、２つは異なる）。一実施形態では、第１、第２、第３及び第４の量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２４４】
第１の相、週に３回、
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間、第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供される。一部の実施形態では、第２の相は、寛解まで継続する。一部の実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じである。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２４５】
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載され、続く２つの投与量は、第１の投与量よりも多く、本明細書に記載され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供される。本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の投与量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇであり、続く２つの投与量は、第１の投与量よりも多く、本明細書に記載され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供される。本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の投与量は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇであり、続く２つの投与量は、第１の投与量よりも多く、本明細書に記載され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量で提供される。一部の実施形態では、第２の相は、寛解まで継続する。一部の実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じである。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２４６】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間、パラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭの任意の１つに記載される投与量で、第１の投与時間提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱに記載される投与量で提供される。一部の実施形態では、第２の相は、寛解まで継続する。一部の実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じである。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２４７】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載され、続く２つの投与量は、第１の投与量よりも多く、本明細書に記載され、第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱに記載される用量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間、第１の投与時間提供され、第１の投与量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇであり、続く２つの投与量は、第１の投与量よりも多く、本明細書に記載され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱに記載される用量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間、第１の投与時間提供され、第１の投与量は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇであり、続く２つの投与量は、第１の投与量よりも多く、本明細書に記載され、第２の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱに記載される用量で提供される。一部の実施形態では、第２の相は、寛解まで継続する。一部の実施形態では、第１及び第２の投与量は、同じである。一実施形態では、第１及び第２の投与量は、異なる。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２４８】
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間、第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供される。一部の実施形態では、第３の相は、寛解まで継続する。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２４９】
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＩ又はパラグラフＪに記載され、続く２つの投与量は、第１の投与量よりも多く、本明細書に記載され、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供される。本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の投与量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇであり、続く２つの投与量は、第１の投与量よりも多く、本明細書に記載され、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供される。本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の投与量は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇであり、続く２つの投与量は、第１の投与量よりも多く、本明細書に記載され、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供される。一部の実施形態では、第３の相は、寛解まで継続する。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２５０】
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、第１の相における続く２つの投与量よりも少なく、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供される。一部の実施形態では、第３の相は、寛解まで継続する。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２５１】
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、第１の相における続く２つの投与量よりも少なく、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供される。本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の投与量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇであり、続く２つの投与量は、第１の投与量よりも多く、本明細書に記載され、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供される。
【０２５２】
本明細書に開示される処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の投与量は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇであり、続く２つの投与量は、第１の投与量よりも多く、本明細書に記載され、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、第３の投与量で提供される。一部の実施形態では、第３の相は、寛解まで継続する。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２５３】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＪに開示され、第１の相における続く２つの投与量は、パラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示され、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、パラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭの任意の１つに記載される投与量で、第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱに記載される用量で提供される。一部の実施形態では、第３の相は、寛解まで継続する。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２５４】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、パラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱ又はそれらの任意の組み合わせの任意の１つに開示され、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、パラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭの任意の１つに記載される投与量で、第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱに記載される用量で提供される。一部の実施形態では、第３の相は、寛解まで継続する。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２５５】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、第１の投与時間、パラグラフＫ又はＬ又はＭ又はＮ又はＯ又はＰ又はＱにあり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、パラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭの任意の１つに記載される投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱに記載される投与量で提供される。一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、第１の投与時間、パラグラフＫ又はＬ又はＭ又はＮ又はＯ又はＰ又はＱにあり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、パラグラフＦ又はパラグラフＧ又はパラグラフＨ又はパラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭの任意の１つに記載される投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、パラグラフＩ又はパラグラフＪ又はパラグラフＫ又はパラグラフＬ又はパラグラフＭ又はパラグラフＮ又はパラグラフＯ又はパラグラフＰ又はパラグラフＱに記載される投与量で提供される。一部の実施形態では、第３の相は、寛解まで継続する。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない。一実施形態では、第１、第２及び第３の投与量は、同じではない（すなわち、２つは同じであり、１つは異なる）。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２５６】
ＶＩＩ．さらなる実施形態
一実施形態では、方法は、抗体を週に１回、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの投与量で提供することを含む。一部の実施形態では、この方法は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解（例えば、部分的又は完全）となるまで継続する。一実施形態では、抗体は、週に１回、約１，３００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０２５７】
一実施形態では、方法は、抗体を週に１回、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供することを含む。一部の実施形態では、この方法は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解（例えば、部分的又は完全）となるまで継続する。一実施形態では、抗体は、週に１回、約２，３００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０２５８】
一実施形態では、方法は、抗体を週に１回、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの投与量で提供することを含む。一部の実施形態では、この方法は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解（例えば、部分的又は完全）となるまで継続する。一実施形態では、抗体は、週に１回、約４，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０２５９】
一実施形態では、方法は、抗体を週に１回、約６，５００ｎｇ／ｋｇ〜約７，５００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供することを含む。一部の実施形態では、この方法は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解（例えば、部分的又は完全）となるまで継続する。一実施形態では、抗体は、週に１回、約７，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０２６０】
一実施形態では、方法は、抗体を週に１回、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供することを含む。一部の実施形態では、この方法は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解（例えば、部分的又は完全）となるまで継続する。一実施形態では、抗体は、週に１回、約１２，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０２６１】
一実施形態では、方法は、抗体を週に１回、約１９，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２１，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供することを含む。一部の実施形態では、この方法は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解（例えば、部分的又は完全）となるまで継続する。一実施形態では、抗体は、週に１回、約２０，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０２６２】
一実施形態では、方法は、抗体を週に１回、約３４，０００ｎｇ／ｋｇ〜約３６，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供することを含む。一部の実施形態では、この方法は、がん（例えば、ＣＤ１２３発現がん）が寛解（例えば、部分的又は完全）となるまで継続する。一実施形態では、抗体は、週に１回、約３５，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０２６３】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、第１の投与量で、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、第２の投与量において寛解まで提供される。第１の投与量及び第２の投与量は、パラグラフ及び表Ａの列に参照される用量の任意の１つを含むことができる。例えば、表Ａの列１における投与量は、パラグラフＫの任意の投与量であり得る第１の投与量を含み、第２の投与量は、パラグラフＬの任意の投与量であり得る。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２６４】
【表１】
2021522274.tif 000003
【０２６５】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で週に１回、１、２、３又は４週間、提供され、第２の相の間、抗体は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で週に１回、寛解まで提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２６６】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で週に１回、１週間提供され、第２の相の間、抗体は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で週に１回、寛解まで提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２６７】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約１，３００ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約２，３００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２６８】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で週に１回、１、２、３又は４週間、提供され、第２の相の間、抗体は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で週に１回、寛解まで提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２６９】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で週に１回、１週間提供され、第２の相の間、抗体は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で週に１回、寛解まで提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２７０】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約１，３００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２７１】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で週に１回、１、２、３又は４週間、提供され、第２の相の間、抗体は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で週に１回、寛解まで提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２７２】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で週に１回、１週間提供され、第２の相の間、抗体は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で週に１回、寛解まで提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２７３】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約２，３００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２７４】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で週に１回、１、２、３又は４週間、提供され、第２の相の間、抗体は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で週に１回、寛解まで提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２７５】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で週に１回、１週間提供され、第２の相の間、抗体は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で週に１回、寛解まで提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２７６】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約４，０００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２７７】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で週に１回、１、２、３又は４週間、提供され、第２の相の間、抗体は、約６，０００ｎｇ／ｋｇ〜約８，０００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で週に１回、寛解まで提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２７８】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で週に１回、１週間提供され、第２の相の間、抗体は、約６，０００ｎｇ／ｋｇ〜約８，０００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で週に１回、寛解まで提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２７９】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約７，０００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２８０】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で週に１回、１、２、３又は４週間、提供され、第２の相の間、抗体は、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で週に１回、寛解まで提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２８１】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で週に１回、１週間提供され、第２の相の間、抗体は、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で週に１回、寛解まで提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２８２】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約１２，０００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２８３】
３つの相
本明細書で使用される処置の方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、第３の投与量で提供される。第１、第２及び第３の投与量は、パラグラフ及び表Ｂの列に参照される用量の任意の１つを含むことができる。例えば、表Ｂの列１に参照される用量は、パラグラフＫの任意の投与量であり得る第１の投与量を含み、第２の投与量は、パラグラフＬの任意の投与量であり得、第３の投与量は、パラグラフＭの任意の投与量であり得る。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２８４】
【表２】
2021522274.tif 000004
【０２８５】
【表３】
2021522274.tif 000005
【０２８６】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの第３の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２８７】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、２週間、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの第３の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２８８】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約１，３００ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、２週間、約２，３００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約４，０００ｎｇ／ｋｇの第３の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２８９】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約７５０ｎｇ／ｋｇである第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの第３の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２９０】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約７５０ｎｇ／ｋｇである第１の投与量で提供され第２の相の間、抗体は、週に１回、２週間、約１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１，４００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの第３の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２９１】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、２週間、約１，１２５ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約１，３００ｎｇ／ｋｇの第３の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２９２】
４つの相
本明細書に記載される処置の方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、第４の投与量で提供される。第１、第２、第３及び第４の投与量は、パラグラフ及び表Ｃの列に参照される用量の任意の１つを含むことができる。例えば、表Ｃの列１に参照される用量は、パラグラフＫの任意の投与量であり得る第１の投与量を含み、第２の投与量は、パラグラフＬの任意の投与量であり得、第３の投与量は、パラグラフＭの任意の投与量であり得、第４の投与量は、パラグラフＮの任意の投与量であり得る。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２９３】
【表４】
2021522274.tif 000006
【０２９４】
【表５】
2021522274.tif 000007
【０２９５】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇである第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約６，５００ｎｇ／ｋｇ〜約７，５００ｎｇ／ｋｇの第４の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２９６】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、２週間、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇである第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約６，５００ｎｇ／ｋｇ〜約７，５００ｎｇ／ｋｇの第４の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２９７】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間提供され、第１の投与量は約１，３００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、抗体は、週に１回、１週間提供され、第２の投与量は約２，３００ｎｇ／ｋｇであり、第３の相の間、抗体は、週に１回、２週間提供され、第３の投与量は約４，０００ｎｇ／ｋｇであり、第４の相の間、抗体は寛解まで提供され、第４の投与量は約７，０００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２９８】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで提供され、第１の投与量は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで提供され、第２の投与量は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇであり、第３の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで提供され、第３の投与量は、約６，５００ｎｇ／ｋｇ〜約７，５００ｎｇ／ｋｇであり、第４の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで提供され、第４の投与量は、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０２９９】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間提供され、第１の投与量は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、抗体は、週に１回、１週間提供され、第２の投与量は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇであり、第３の相の間、抗体は、週に１回、１週間提供され、第３の投与量は、約６，５００ｎｇ／ｋｇ〜約７，５００ｎｇ／ｋｇであり、第４の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで提供され、第４の投与量は、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３００】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間提供され、第１の投与量は約１，３００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、抗体は、週に１回、１週間提供され、第２の投与量は約４，０００ｎｇ／ｋｇであり、第３の相の間、抗体は、週に１回、１週間提供され、第３の投与量は約７，０００ｎｇ／ｋｇであり、第４の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで提供され、第４の投与量は約１２，０００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３０１】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１，４００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、約１，５００ｎｇ／ｋｇ〜約１，９００ｎｇ／ｋｇである第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの第４の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３０２】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約７５０ｎｇ／ｋｇの第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、１週間、約１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１，４００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量で提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、２週間、約１，５００ｎｇ／ｋｇ〜約１，９００ｎｇ／ｋｇである第３の投与量で提供され、第４の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの第４の投与量で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３０３】
一実施形態では、方法は、第１の相、第２の相、第３の相、及び第４の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に１回、１週間提供され、第１の投与量は約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、抗体は、週に１回、１週間提供され、第２の投与量は約１，１２５ｎｇ／ｋｇであり、第３の相の間、抗体は、週に１回、２週間提供され、第３の投与量は約１，７２５ｎｇ／ｋｇであり、第４の相の間、抗体は寛解まで提供され、第４の投与量は約２，３００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３０４】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に２回又は週に３回、又は週に４回、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで、第１の投与量で提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで第２の投与量で提供される。第１の相の投薬レジメン及び第１の投与量と、第２の投与量との組み合わせは、パラグラフ及び表Ｄの列に参照される。例えば、処置の一方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、行５、列ｉｉ）に従って（ここで第１の投与量は、パラグラフＪの任意の投与量であり得る）、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、行５、列ｉｖ）に従った第２の投与量（ここで第１の投与量は、パラグラフＫの任意の投与量であり得る）で提供される。別の例では、処置の一方法は、第１の相及び第２の相を含むことができ、第１の相の間、抗体は、行２、列ｉ）に従って（ここで第１の投与量は、パラグラフＨの任意の投与量であり得る）、４週間（例えば、１、２、３又は４週間）まで提供され、第２の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、行２、列ｉｖ）に従った第２の投与量（ここで第１の投与量は、パラグラフＫの任意の投与量であり得る）で提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３０５】
【表６】
2021522274.tif 000008
【０３０６】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相の投薬レジメン及び第１の投与量と、第２の投与量との組み合わせは、表Ｄの行に従い、第１の投与レジメンは、第１の相において２回生じ、第２の相は、週に１回、寛解まで提供される。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３０７】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約２２５ｎｇ／ｋｇ〜約２７５ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３０８】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約２２５ｎｇ／ｋｇ〜約２７５ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は、約７４０ｎｇ／ｋｇ〜約７８０ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３０９】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約２５０ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は約７５０ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３１０】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約４００ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３１１】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約４３０ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は約１，３００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３１２】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３１３】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約７６６ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は約２，３００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３１４】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３１５】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約１，１３３ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は約４，０００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３１６】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約２，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２，６００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は、約６，０００ｎｇ／ｋｇ〜約８，０００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３１７】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約２，３００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は約７，０００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３１８】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約３，０００ｎｇ／ｋｇ〜約５，０００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３１９】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約４，０００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は約１２，０００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３２０】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約６，０００ｎｇ／ｋｇ〜約７，０００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は、約１９，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２１，０００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３２１】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約６，７７７ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は約２０，０００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３２２】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約１１，２５０ｎｇ／ｋｇ〜約１２，０００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は、約３１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約３８，０００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３２３】
一実施形態では、方法は、第１の相及び第２の相を含み、第１の相は、週に３回、２週間提供され、第１の投与量は、約１１，６６７ｎｇ／ｋｇであり、第２の相は、週に１回、寛解まで提供され、第２の投与量は約３５，０００ｎｇ／ｋｇである。投与時間は、独立して、本明細書全体に記載されるいずれかであり得る。
【０３２４】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇで第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇの投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜２，４００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０３２５】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７４０ｎｇ／ｋｇ〜約７６０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、約７６０ｎｇ／ｋｇ〜約７８０ｎｇ／ｋｇで第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、約７６０ｎｇ／ｋｇ〜約７８０ｎｇ／ｋｇの投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜２，４００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０３２６】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、約７７０ｎｇ／ｋｇで第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、約７７０ｎｇ／ｋｇの投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約２，３００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０３２７】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇで第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、約１，１５０ｎｇ／ｋｇ〜約１，４５０ｎｇ／ｋｇの投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約３，０００ｎｇ／ｋｇ〜５，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０３２８】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、約１，３００ｎｇ／ｋｇで第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、約１，３００ｎｇ／ｋｇの投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約４，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０３２９】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇで第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、約２，２００ｎｇ／ｋｇ〜約２，４００ｎｇ／ｋｇの投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約６，０００ｎｇ／ｋｇ〜８，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０３３０】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、約２，３００ｎｇ／ｋｇで第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、約２，３００ｎｇ／ｋｇの投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約７，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０３３１】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、約３，０００ｎｇ／ｋｇ〜約５，０００ｎｇ／ｋｇで第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、約３，０００ｎｇ／ｋｇ〜約５，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜１３，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０３３２】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、約４，０００ｎｇ／ｋｇで第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、約４，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約１２，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０３３３】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、約６，０００ｎｇ／ｋｇ〜約７，０００ｎｇ／ｋｇで第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、約６，０００ｎｇ／ｋｇ〜約７，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約１９，０００ｎｇ／ｋｇ〜２１，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０３３４】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、約６，７００ｎｇ／ｋｇで第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、約６，７００ｎｇ／ｋｇの投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約２０，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０３３５】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇで第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約３１，０００ｎｇ／ｋｇ〜３８，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０３３６】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、抗体は、週に３回、１週間提供され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における続く２つの投与量は、約１１，７００ｎｇ／ｋｇで第１の投与時間であり、第２の相の間、抗体は、週に３回、１週間、約１１，７００ｎｇ／ｋｇの投与量で第２の投与時間提供され、第３の相の間、抗体は、週に１回、寛解まで、約３５，０００ｎｇ／ｋｇの投与量で提供される。
【０３３７】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、パラグラフＪに見出される第１の投与量、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇでヒト対象に投与され、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第１の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量で、寛解まで、ヒト対象に投与される。
【０３３８】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、パラグラフＪに見出される第１の投与量、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇでヒト対象に投与され、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第１の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量で、ヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量で、寛解まで、ヒト対象に投与される。
【０３３９】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、パラグラフＪに見出される第１の投与量、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇでヒト対象に投与され、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第１の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量で、寛解まで、ヒト対象に投与される。
【０３４０】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、パラグラフＪに見出される第１の投与量、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇでヒト対象に投与され、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第１の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量で、ヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量でヒト対象に投与され、第６の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第５の投与量の約１２０％〜約１５０％の第６の投与量で寛解まで、ヒト対象に投与される。
【０３４１】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相及び第７の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、パラグラフＪに見出される第１の投与量、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇでヒト対象に投与され、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第１の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量でヒト対象に投与され、第６の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第５の投与量の約１２０％〜約１５０％の第６の投与量でヒト対象に投与され、第７の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、第６の投与量の約１２０％〜約１５０％の第７の投与量で、寛解まで、ヒト対象に投与される。
【０３４２】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、パラグラフＪに見出される第１の投与量、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇでヒト対象に投与され、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与される。
【０３４３】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＪに見出され、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量及び第３の投与量は、それぞれ、第１の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量で、ヒト対象に投与される。
【０３４４】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＪに見出され、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、第１の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第１の相における第３の投与量は、第１の相における第２の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与される。
【０３４５】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第３の投与量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与される。
【０３４６】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第３の投与量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、約２，５００ｎｇ／ｋｇ〜約２，７００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの第３の投与量でヒト対象に投与される。
【０３４７】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、パラグラフＪに見出される第１の投与量、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇでヒト対象に投与され、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量で、ヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量で、ヒト対象に投与される。
【０３４８】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＪに見出され、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量及び第３の投与量は、第１の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与される。
【０３４９】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＪに見出され、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、第１の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第１の相における第３の投与量は、第１の相における第２の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与される。
【０３５０】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第３の投与量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与される。
【０３５１】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第３の投与量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、約２，５００ｎｇ／ｋｇ〜約２，７００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、約５，０００ｎｇ／ｋｇ〜約７，０００ｎｇ／ｋｇの第４の投与量でヒト対象に投与される。
【０３５２】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、パラグラフＪに見出される第１の投与量、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇでヒト対象に投与され、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量で、寛解まで、ヒト対象に投与される。
【０３５３】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量はパラグラフＪに見出され、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量及び第３の投与量は、それぞれ、第１の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は週に１回、寛解まで、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量で、ヒト対象に投与される。
【０３５４】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＪに見出され、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、第１の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第１の相における第３の投与量は、第１の相における第２の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量で、ヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量でヒト対象に投与される。
【０３５５】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第３の投与量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量でヒト対象に投与される。
【０３５６】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第３の投与量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、約２，５００ｎｇ／ｋｇ〜約２，７００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は週に１回、１週間、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、約５，０００ｎｇ／ｋｇ〜約７，０００ｎｇ／ｋｇの第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、約８，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１０，０００ｎｇ／ｋｇの第５の投与量でヒト対象に投与される。
【０３５７】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、パラグラフＪに見出される第１の投与量、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇでヒト対象に投与され、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量でヒト対象に投与され、第６の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第５の投与量の約１２０％〜約１５０％の第６の投与量でヒト対象に投与される。
【０３５８】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＪに見出され、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量及び第３の投与量は、それぞれ、第１の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量でヒト対象に投与され、第６の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第５の投与量の約１２０％〜約１５０％の第６の投与量でヒト対象に投与される。
【０３５９】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＪに見出され、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、第１の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第１の相における第３の投与量は、第１の相における第２の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量で、ヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量でヒト対象に投与され、第６の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第５の投与量の約１２０％〜約１５０％の第６の投与量でヒト対象に投与される。
【０３６０】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第３の投与量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量でヒト対象に投与され、第６の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第５の投与量の約１２０％〜約１５０％の第６の投与量でヒト対象に投与される。
【０３６１】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第３の投与量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、約２，５００ｎｇ／ｋｇ〜約２，７００ｎｇ／ｋｇの第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、約５，０００ｎｇ／ｋｇ〜約７，０００ｎｇ／ｋｇの第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、約８，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１０，０００ｎｇ／ｋｇの第５の投与量でヒト対象に投与され、第６の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇの第６の投与量でヒト対象に投与される。
【０３６２】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相及び第７の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、パラグラフＪに見出される第１の投与量、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇでヒト対象に投与され、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量でヒト対象に投与され、第６の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第５の投与量の約１２０％〜約１５０％の第６の投与量でヒト対象に投与され、第７の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第６の投与量の約１２０％〜約１５０％の第７の投与量でヒト対象に投与される。
【０３６３】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相及び第７の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＪに見出され、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量及び第３の投与量は、それぞれ、第１の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量でヒト対象に投与され、第６の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第５の投与量の約１２０％〜約１５０％の第６の投与量でヒト対象に投与され、第７の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第６の投与量の約１２０％〜約１５０％の第７の投与量でヒト対象に投与される。
【０３６４】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相及び第４の相及び第５の相及び第６の相及び第７の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＪに見出され、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、第１の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第１の相における第３の投与量は、第１の相における第２の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第１の相の第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第２の投与量でヒト対象に投与され、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第２の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与され、第４の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第４の投与量でヒト対象に投与され、第５の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第４の投与量の約１２０％〜約１５０％の第５の投与量でヒト対象に投与され、第６の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、１週間、第５の投与量の約１２０％〜約１５０％の第６の投与量でヒト対象に投与され、第７の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで第６の投与量の約１２０％〜約１５０％の第７の投与量でヒト対象に投与される。
【０３６５】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＪに見出され、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量及び第３の投与量は、それぞれ、第１の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第２の相における第１の投与量は、第１の相における第３の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相における第２の投与量及び第３の投与量は、それぞれ、第２の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第２の相における第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与される。
【０３６６】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、パラグラフＪに見出され、例えば約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、第１の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第１の相における第３の投与量は、第１の相における第２の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第２の相における第１の投与量は、第１の相における第３の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相における第２の投与量は、第２の相における第１の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第２の相における第３の投与量は、第２の相における第２の投与量の約１２０％〜約１５０％であり、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、第２の相における第３の投与量の約１２０％〜約１５０％の第３の投与量でヒト対象に投与される。
【０３６７】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第３の投与量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第２の相における第２の投与量は、約１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１，４００ｎｇ／ｋｇであり、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇの第３の投与量でヒト対象に投与される。
【０３６８】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第３の投与量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第２の相における第２の投与量は、約２，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２，５００ｎｇ／ｋｇであり、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、約６，０００ｎｇ／ｋｇ〜約８，０００ｎｇ／ｋｇの第３の投与量でヒト対象に投与される。
【０３６９】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第３の投与量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第２の相における第２の投与量は、約３，７５０ｎｇ／ｋｇ〜約４，２５０ｎｇ／ｋｇであり、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇの第３の投与量でヒト対象に投与される。
【０３７０】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第３の投与量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第２の相における第１の投与量は、約２，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２，５００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相における第２の投与量は、約３，５００ｎｇ／ｋｇ〜約４，５００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相における第３の投与量は、約５，５００ｎｇ／ｋｇ〜約６，５００ｎｇ／ｋｇであり、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、約１１，０００ｎｇ／ｋｇ〜約１３，０００ｎｇ／ｋｇの第３の投与量でヒト対象に投与される。
【０３７１】
一実施形態では、処置の方法は、第１の相及び第２の相及び第３の相を含み、第１の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第１の相における第１の投与量は、約７５０ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第２の投与量は、約１，１００ｎｇ／ｋｇ〜約１，２００ｎｇ／ｋｇであり、第１の相における第３の投与量は、約１，７００ｎｇ／ｋｇ〜約１，８００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に３回、１週間、ヒト対象に投与され、第２の相における第１の投与量は、約２，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２，５００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相における第２の投与量は、約３，５００ｎｇ／ｋｇ〜約４，５００ｎｇ／ｋｇであり、第２の相における第３の投与量は、約５，５００ｎｇ／ｋｇ〜約６，５００ｎｇ／ｋｇであり、第３の相の間、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、週に１回、寛解まで、約１９，０００ｎｇ／ｋｇ〜約２１，０００ｎｇ／ｋｇの第３の投与量でヒト対象に投与される。
【０３７２】
一部の実施形態では、抗体は、静脈内投与される二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）を含む。一部の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、連続注入を介して投与される。一部の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体は、静脈内、連続注入又はそれらの両方で投与される。２つを超える処置が存在する場合、静脈内投与又は連続注入の任意の組み合わせを使用することができる。一部の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、非効力が決定されるか、許容できないレベルの毒性が観察されるか、又はヒト対象によって自発的に終結されるまで投与される。
【０３７３】
一部の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、第一線治療法、第二線治療法、第三線治療法、第四線治療法、第五線治療法、又は第六線治療法である。
【０３７４】
一部の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、不応性白血病を処置する。一部の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、維持療法である。一実施形態では、本明細書に記載される任意の方法について、ＣＤ１２３発現がんが寛解、例えば部分的寛解及び／又は完全寛解にある場合、方法はさらに、本明細書に記載される１週間おきの投薬レジメンに従って、寛解、例えば部分的寛解及び／又は完全寛解のための同じ投与量（ｄｏｓｅ  ａｍｏｕｎｔ）で、非効力が決定されるまで、許容できないレベルの毒性が観察されるまで、又はヒト対象によって自発的に終結されるまで、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）を提供することを含む。一実施形態では、本明細書に記載される任意の方法について、ＣＤ１２３発現がんが寛解、例えば部分的寛解及び／又は完全寛解にある場合、方法はさらに、本明細書に記載される週に１回の投薬レジメン又は本明細書に記載される３週間ごとに１回の投薬レジメン又は本明細書に記載される４週間ごとに１回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月に２回の投薬レジメン又は本明細書に記載される月に３回の投薬レジメン又は本明細書に記載される毎月の投薬レジメンに従って、寛解、例えば部分的寛解及び／又は完全寛解のための同じ投与量で、又は投与量の約１０％以内（プラス又はマイナス）又は投与量の約２０％以内（プラス又はマイナス）、投与量の約３０％以内（プラス又はマイナス）で、非効力が決定されるまで、許容できないレベルの毒性が観察されるまで、又はヒト対象によって自発的に終結されるまで、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）を提供することを含む。
【０３７５】
医療従事者は、必要とされる抗体組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師は、抗体組成物中に用いられる薬剤の投与を所望される治療効果を得るために必要とされるレベルより低いレベルで開始し、所望される効果が得られるまで用量を漸増させることができる。
【０３７６】
併用療法
特定の場合に、本明細書に記載される二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、別の治療剤と組み合わせて使用され得る。本明細書で用いられるとき、「組み合わせて」投与される、は、２つの（又はそれを超える）異なる処置が、対象が障害に罹患する過程の間に対象に送達されることを意味し、例えば、２つ以上の処置は、対象が障害と診断された後であって、障害が治癒若しくは排除されるか、又は処置が他の理由のために停止される前に送達される。一部の実施形態では、１つの処置の送達は、第２の送達が開始したときに尚存在し、したがって投与の観点から重複が存在する。これは本明細書で、「同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）」又は「同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）送達」と称される場合がある。他の実施形態では、１つの処置の送達は、他の処置の送達が開始する前に終了する。いずれかの場合の一部の実施形態では、処置は、併用投与のために、より有効である。例えば、第２の処置は、より有効であり、例えば、より少ない第２の処置により同等の効果が見られ、又は第２の処置が、第２の処置が第１の処置の非存在下で投与された場合に見られるものよりも１つ以上の症状を大幅に低下させ、又は第１の処置により同様の状態が見られる。一部の実施形態では、送達は、症状、又は疾患に関する他のパラメーターの低下が、一方の非存在下で送達される他方の処置によって観察されるであろうものよりも大きいようなものである。２つの処置の効果は、部分的に相加的、完全に相加的又は相加よりも大きい場合がある。送達は、送達された第１の処置の効果が、第２の処置が送達された際になお検出可能であるようなものであり得る。
【０３７７】
二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）及び少なくとも１つの追加の治療剤は、同時に、同じか若しくは別々の組成物中で、又は連続して投与することができる。連続投与の場合、本明細書に記載される二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、最初に投与されてもよく、追加の薬剤は２番目に投与されてもよく、又はその逆でもよい。
【０３７８】
二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）及び／又は１つ以上の追加の治療剤、手順又はモダリティは、活性な疾患の期間中、又は寛解若しくは比較的活性でない疾患の期間中に投与され得る。二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、他の処置の前に、処置と同時に、処置後に、又は疾患の寛解中に投与され得る。
【０３７９】
組み合わせて投与される場合、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）及び１つ以上の追加の薬剤（例えば、第２又は第３の薬剤）は、例えば単剤治療として個々に使用される各薬剤よりも多い、少ない、又は同じ量又は投与量で投与され得る。一部の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）及び１つ以上の追加の薬剤（例えば、第２又は第３の薬剤）の投与される量又は投与量は、例えば単剤治療として個々に使用される各薬剤の量又は投与量よりも少ない（例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％）。他の実施形態では、所望の効果（例えば、がんの処置）をもたらす二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）及び１つ以上の追加の薬剤（例えば、第２又は第３の薬剤）の量又は投与量は、同じ治療的効果を達成するのに必要な、例えば単剤治療として個々に使用される各薬剤の量又は投与量よりも少ない（例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％）。
【０３８０】
一部の実施形態では、抗体は、他の治療剤、例えば抗アレルギー剤、抗悪心剤（又は制吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤又はそれらの任意の組み合わせと組み合わされる。
【０３８１】
一部の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、以下の１つ以上と組み合わせてヒト対象に投与される：抗ＴＮＦ又は抗ＩＬ６受容体抗体、ステロイド又は抗ヒスタミン剤（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ）。
【０３８２】
一部の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、抗ヒスタミン剤と組み合わせてヒト対象に投与される。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、Ｈ１拮抗薬である。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、第１世代Ｈ１拮抗薬である。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、エタノールアミンである。一実施形態では、エタノールアミンは、ジフェンヒドラミン又はカルビノキサミン又はドキシラミン又はオルフェナドリン又はブロマジン又はクレマスチン又はジメンヒドリナートである。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンである。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、Ｈ１拮抗薬である。一実施形態では、Ｈ１拮抗薬は、アクリバスチン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、セチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ（登録商標））、クロロジフェンヒドラミン、クロルフェナミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エムブラミン、フェキソフェナジン（Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標））、ヒドロキシジン（Ｖｉｓｔａｒｉｌ（登録商標））、ロラタジン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標））、メクリジン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））、ルパタジン（Ａｌｅｒｇｏｌｉｂｅｒ（登録商標））、トリペレナミン、及びトリプロリジン又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、アクリバスチンである。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、セチリジンである。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンである。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）である。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、Ｈ１逆作動薬である。一実施形態では、Ｈ１逆作動薬は、アクリバスチン、セチリジン、レボセチリジン、デスロラタジン、ピリラミン又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、Ｈ２抗ヒスタミン剤である。一実施形態では、Ｈ２抗ヒスタミン剤は、Ｈ２拮抗薬である。一実施形態では、Ｈ２抗ヒスタミン剤は、Ｈ２逆作動薬である。一実施形態では、Ｈ２抗ヒスタミン剤は、シメチジン、ファモチジン、ラフチジン、ニザチジン、ラニチジン、ロキサチジン及びチオチジン又はそれらの任意の組み合わせである。
【０３８３】
一部の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、以下の１つ以上と組み合わせて、ＡＬＬを有するヒト対象に投与される：メトトレキサート（例えば、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ、メトトレキサートＬＰＦ、Ｍｅｘａｔｅ、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ、Ｆｏｌｅｘ、Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ）、ネララビン（例えば、Ａｒｒａｎｏｎ）、ドキソルビシン塩酸塩、ダウノルビシン塩酸塩（例えば、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ）（シタラビン及びアントラサイクリン（ダウノルビシン又はイダラルビシンとの併用）、ミトキサントロン、フルダラビン、クラドリビン、クロファラビン（例えば、Ｃｌｏｆａｒｅｘ又はＣｌｏｌａｒ）、シクロホスファミド（例えば、Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ、Ｃｌａｆｅｎ）、シタラビン（例えば、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ、Ｔａｒａｂｉｎｅ  ＰＦＳ）、ダサチニブ（例えば、Ｓｐｒｙｃｅｌ）、他のＢｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、エルウィナーゼ（例えば、Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ  Ｅｒｗｉｎｉａ  Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、イマチニブメシレート（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ポナチニブ塩酸塩（例えば、Ｉｃｌｕｓｉｇ）、イノツズマブオゾガマイシン、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ−ｃａｎｃｅｒ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｄｒｕｇｓ／ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ−ｓｕｌｆａｔｅ−ｌｉｐｏｓｏｍｅ、メルカプトプリン（例えば、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ、Ｐｕｒｉｘａｎ）、ペグアスパルガーゼ（例えば、Ｏｎｃａｓｐａｒ）、ポナチニブ塩酸塩、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチンリポソーム（例えば、Ｍａｒｑｉｂｏ）、ビンカサル（Ｖｉｎｃａｓａｒ）ＰＦＳ、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ又はそれらの任意の組み合わせ。二重特異性抗体は、チサゲンレクルユーセル療養、又は以前に同種幹細胞移植を有したヒト対象において追加のドナーリンパ球注入を受けているヒト対象に付与され得る。
【０３８４】
一部の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、以下の１つ以上と組み合わせて、ＡＭＬを有するヒト対象に投与される：ダウノルビシン塩酸塩（例えば、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ又はＲｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ）（場合によりシタラビン及びアントラサイクリン−ダウノルビシン又はイダラルビシンと併用）、ビキセオス、イダルビシン塩酸塩（例えば、Ｉｄａｍｙｃｉｎ）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、Ｖｅｎｃｌｅｘｔｒａ）、シクロホスファミド（例えば、Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｃｌａｆｅｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、シタラビン（例えば、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ、Ｔａｒａｂｉｎｅ  ＰＦＳ）、ドキソルビシン塩酸塩、デシタビン（低メチル化剤）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａ）、Ｆｌｔ３阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、ＰＬＸ３３９７）、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、ＩＤＨ阻害剤（例えば、ＩＤＨ１阻害剤、例えば、ＡＧ１２０又はＩＤＨ３０５）；ＩＤＨ２阻害剤、例えば、ＡＧ２２１；パンＩＧＨ１／ＩＧＨ２阻害剤、例えば、ＡＧ８８１）、ミトキサントロン塩酸塩、チオグアニン（例えば、Ｔａｂｌｏｉｄ）、アザシチジン（例えば、Ｖｉｄａｚａ、低メチル化剤）、硫酸ビンクリスチン（例えば、Ｖｉｎｃａｓａｒ  ＰＦＳ）、ゲムツズマブオゾガミシン、エトポシド、エナシデニブ又はそれらの任意の組み合わせ。
【０３８５】
一部の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３ｘ抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、以下の１つ以上と組み合わせて、ＣＭＬを有するヒト対象に投与される：ボスチニブ（例えば、Ｂｏｓｕｌｉｆ）、ブスルファン（例えば、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）、シクロホスファミド（例えば、Ｃｌａｆｅｎ、Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、シタラビン（例えば、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ、Ｔａｒａｂｉｎｅ  ＰＦＳ）、ダサチニブ（例えば、Ｓｐｒｙｃｅｌ）、イマチニブメシレート（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ヒドロキシ尿素（例えば、Ｈｙｄｒｅａ）、ポナチニブ塩酸塩（例えば、Ｉｃｌｕｓｉｇ）、メクロレタミン塩酸塩（例えば、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）、ブスルファン（例えば、Ｍｙｌｅｒａｎ）、ニロチニブ、オマセタキシンメペスクシネート（例えば、Ｓｙｎｒｉｂｏ）及びインターフェロン−α又はそれらの任意の組み合わせ。
【０３８６】
併用療法：副作用改善剤
いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、１つ以上の副作用改善剤と組み合わせてヒト対象に投与される。ＣＤ１２３ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与に関連する副作用には、サイトカイン放出症候群（「ＣＲＳ」）が含まれるが、これに限定されない。他の可能性のある副作用には、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）とも呼ばれる血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）が含まれる。ＣＲＳの症状には、高熱、悪心、一過性低血圧、低酸素症などが含まれ得る。ＣＲＳには、発熱、疲労、食欲不振、筋肉痛、関節痛、悪心、嘔吐及び頭痛などの臨床的体質性徴候及び症状が含まれ得る。ＣＲＳには、発疹などの臨床的な皮膚の徴候及び症状が含まれ得る。ＣＲＳには、悪心、嘔吐及び下痢などの臨床的胃腸徴候及び症状が含まれ得る。ＣＲＳには、頻呼吸及び低酸素血症などの臨床的呼吸器徴候及び症状が含まれ得る。ＣＲＳには、頻脈、脈圧の拡大、低血圧、心拍出量の増加（早期）及び心拍出量の減少の可能性などの臨床的な心血管系の徴候及び症状が含まれ得る。ＣＲＳには、出血を伴う又は伴わない、ｄダイマー上昇、低フィブリノーゲン血症などの臨床的凝固徴候及び症状が含まれ得る。ＣＲＳには、高窒素血症などの臨床的な腎臓の徴候及び症状が含まれ得る。ＣＲＳには、高トランスアミナーゼ血症及び高ビリルビン血症などの臨床的な肝臓の徴候及び症状が含まれ得る。ＣＲＳには、頭痛、精神状態変化、錯乱、せん妄、単語発見困難又は明らかな失語症、幻覚、振戦、ジメトリア（ｄｙｍｅｔｒｉａ）、歩行の変化、及び痙攣などの臨床的な神経学的徴候及び症状が含まれ得る。
【０３８７】
一実施形態では、１つ以上副作用改善剤は、ステロイド、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤（又は制吐剤）、鎮痛剤、解熱剤、細胞保護剤、昇圧剤、抗痙攣剤、抗炎症剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【０３８８】
併用療法：副作用改善剤、ステロイド
一実施形態では、副作用改善剤は、ステロイドである。一実施形態では、ステロイドは、コルチコステロイドである。一実施形態では、コルチコステロイドは、グルココルチコイドである。一実施形態では、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、エタメタソネブ（ｅｔｈａｍｅｔｈａｓｏｎｅｂ）又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ステロイドは、フルドロコルチゾンである。一実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾンである。
【０３８９】
併用療法：副作用改善剤、抗ヒスタミン剤
一実施形態では、副作用改善剤は、抗ヒスタミン剤である。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、Ｈ１拮抗薬である。一実施形態では、Ｈ１拮抗薬は、アクリバスチン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、セチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ（登録商標））、クロロジフェンヒドラミン、クロルフェナミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エムブラミン、フェキソフェナジン（Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標））、ヒドロキシジン（Ｖｉｓｔａｒｉｌ（登録商標））、ロラタジン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標））、メクリジン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））、ルパタジン（Ａｌｅｒｇｏｌｉｂｅｒ（登録商標））、トリペレナミン、トリプロリジン又はそれらの任意の組み合わせである。
【０３９０】
一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、アクリバスチンである。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、セチリジンである。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンである。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）である。
【０３９１】
一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、Ｈ１逆作動薬である。一実施形態では、Ｈ１逆作動薬は、アクリバスチン、セチリジン、レボセチリジン、デスロラタジン、ピリラミン又はそれらの任意の組み合わせである。
【０３９２】
一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、Ｈ２抗ヒスタミン剤である。一実施形態では、Ｈ２抗ヒスタミン剤は、Ｈ２拮抗薬である。一実施形態では、Ｈ２抗ヒスタミン剤は、Ｈ２逆作動薬である。一実施形態では、Ｈ２抗ヒスタミン剤は、シメチジン、ファモチジン、ラフチジン、ニザチジン、ラニチジン、ロキサチジン、チオチジン又はそれらの任意の組み合わせである。
【０３９３】
併用療法：副作用改善剤、抗アレルギー剤
一実施形態では、副作用改善剤は、抗アレルギー剤である。一実施形態では、副作用改善剤は、抗ヒスタミン剤、グルココルチコイド、エピネフリン（アドレナリン）、マスト細胞安定剤、抗ロイコトリエン剤、抗コリン剤、うっ血除去薬又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、副作用改善剤は、うっ血除去薬である。一実施形態では、副作用改善剤は、アドレナリン放出剤である。一実施形態では、副作用改善剤は、レボメタムフェタミン（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン（Ｂｅｎｚｅｄｒｅｘ（登録商標））、ロラタジン又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、副作用改善剤は、α−アドレナリン受容体作動薬である。一実施形態では、副作用改善剤は、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、シネフリン、テトリゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン又はそれらの任意の組み合わせである。
【０３９４】
併用療法：副作用改善剤、抗悪心剤（又は制吐剤）
一実施形態では、副作用改善剤は、抗悪心剤である。一実施形態では、副作用改善剤は、制吐剤である。一実施形態では、副作用改善剤は、５−ＨＴ３受容体拮抗薬である。一実施形態では、副作用改善剤は、ドラセトロン（Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標））、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標）、Ｓａｎｃｕｓｏ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、トロピセトロン（Ｓｅｔｒｏｖｅｌ（登録商標）、Ｎａｖｏｂａｎ（登録商標））、パロノセトロン（Ａｌｏｘｉ（登録商標））、ミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、副作用改善剤は、ドーパミン拮抗薬である。一実施形態では、副作用改善剤は、５−ＨＴ３受容体拮抗薬である。一実施形態では、副作用改善剤は、ドンペリドン（Ｍｏｔｉｌｉｕｍ（登録商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｓｔｅｍｚｉｎｅ（登録商標）、Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ（登録商標）、Ｓｔｅｍｅｔｉｌ（登録商標）、Ｐｈｅｎｏｔｉｌ（登録商標））、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標））又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、副作用改善剤は、ＮＫ１受容体拮抗薬である。一実施形態では、副作用改善剤は、アプレピタント又はホスアプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））、カソピタント、ロラピタント（Ｖａｒｕｂｉ（登録商標））又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、副作用改善剤は、抗コリン剤である。一実施形態では、副作用改善剤は、スコポラミンである。
【０３９５】
併用療法：副作用改善剤、鎮痛剤及び／又は解熱剤
一実施形態では、副作用改善剤は、鎮痛剤である。一実施形態では、副作用改善剤は、解熱剤である。一実施形態では、副作用改善剤は、サリチレート、その任意の誘導体又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、サリチレートは、アスピリン、ジフルニサル、サルサラート、サリチル酸、その任意の誘導体又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、サリチレートは、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、副作用改善剤は、アスピリンである。一実施形態では、副作用改善剤は、アセトアミノフェン、その任意の誘導体である。一実施形態では、副作用改善剤は、ＮＳＡＩＤ、その任意の誘導体である。一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、プロピオン酸誘導体である。一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、その任意の誘導体又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェンである。一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ナプロキセンである。一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、酢酸誘導体である。一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、その任意の誘導体又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エノール酸誘導体である。一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、フェニルブタゾン、その任意の誘導体又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、アントラニル酸誘導体である。一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、その任意の誘導体又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、副作用改善剤は、フェナゾン、メタミゾール、ナブメトン、その任意の誘導体又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、副作用改善剤は、オピエートである。一実施形態では、副作用改善剤は、コデイン、モルヒネ、テバイン、フェンタニル又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、副作用改善剤は、ジヒドロコデイン、オキシモルホール、オキシコドン、オキシモルフォン、メトポン又はそれらの任意の組み合わせである。
【０３９６】
併用療法：副作用改善剤、細胞保護剤
一実施形態では、副作用改善剤は、細胞保護剤である。一実施形態では、副作用改善剤は、アミノチオール化合物である。一実施形態では、副作用改善剤は、アミホスチンである。一実施形態では、副作用改善剤は、ブレオマイシン、デクスラゾキサン、補酵素Ｍ又はそれらの任意の組み合わせである。
【０３９７】
併用療法：副作用改善剤、昇圧剤
一実施形態では、副作用改善剤は、昇圧剤である。一実施形態では、昇圧剤は、ノルエピネフリン、フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、ドーパミン、バソプレシン又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、昇圧剤は、ドブタミン、ミドドリン、アメジニウム又はそれらの任意の組み合わせである。
【０３９８】
併用療法：副作用改善剤、抗痙攣剤
一実施形態では、副作用改善剤は、抗痙攣剤である。一実施形態では、抗痙攣剤は、アルデヒドである。一実施形態では、アルデヒドは、パラアルデヒドである。一実施形態では、抗痙攣剤は、芳香族アリルアルコールである。一実施形態では、芳香族アリルアルコールは、スチリペントールである。一実施形態では、抗痙攣剤は、バルビツレートである。一実施形態では、バルビツレートは、フェノバルビタール、プリミドン、メチルフェノバルビタール、バルベキサクロン又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗痙攣剤は、ベンゾジアゼピンである。一実施形態では、ベンゾジアゼピンは、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、テマゼパム、ニメタゼパム又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗痙攣剤は、カルボキサミドである。一実施形態では、カルボキサミドは、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピン酢酸塩又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗痙攣剤は、脂肪酸である。一実施形態では、脂肪酸は、バルプロエートである。一実施形態では、バルプロエートは、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、ジバルプロエクスナトリウム又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、バルプロエートは、ビガバトリン、プロガビド及びチアガビンである。一実施形態では、抗痙攣剤は、フルクトース誘導体である。一実施形態では、フルクトース誘導体は、トピラマートである。一実施形態では、抗痙攣剤は、ＧＡＢＡ類似体である。一実施形態では、ＧＡＢＡ類似体は、ガバペンチン、プレガバリン又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗痙攣剤は、ヒダントインである。一実施形態では、ヒダントインは、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、ホスフェニトイン又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗痙攣剤は、オキサゾリジンジオンである。一実施形態では、オキサゾリジンジオンは、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗痙攣剤は、プロピオネートである。一実施形態では、抗痙攣剤は、ピリミジンジオンである。一実施形態では、抗痙攣剤は、ピロリジンである。一実施形態では、ピロリジンは、ブリバラセタム、エチラセタム、レベチラセタム、セレトラセタム又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗痙攣剤は、レベチラセタムである。一実施形態では、抗痙攣剤は、スクシンイミドである。一実施形態では、スクシンイミドは、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗痙攣剤は、スルホンアミドである。一実施形態では、スクシンイミドは、アセタゾラミド、スルチアム、メタゾラミド、ゾニサミド又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗痙攣剤は、トリアジンである。一実施形態では、トリアジンは、ラモトリギンである。一実施形態では、抗痙攣剤は、尿素である。一実施形態では、尿素は、フェネトライド、フェナセミド又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗痙攣剤は、バルプロイルアミド（ｖａｌｐｒｏｙｌａｍｉｄｅ）である。一実施形態では、抗痙攣剤は、バルプロイルアミドである。一実施形態では、バルプロイルアミドは、バルプロミド、バルノクタミド又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗痙攣剤は、ペランパネル、スチリペントール、ピリドキシン又はそれらの任意の組み合わせである。
【０３９９】
併用療法：副作用改善剤、ＴＮＦα阻害剤
一実施形態では、副作用改善剤は、抗炎症剤である。一実施形態では、副作用改善剤は、ＴＮＦ−α阻害剤である。一実施形態では、ＴＮＦ−α阻害剤は、抗体である。インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））又はそれらの任意の組み合わせなどの抗ＴＮＦα抗体分子の例。ＴＮＦα阻害剤の別の例は、エンタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））などの融合タンパク質である。一実施形態では、ＴＮＦ−α阻害剤は、小分子である。ＴＮＦαの小分子阻害剤には、キサンチン誘導体（例えばペントキシフィリン）、ブプロピオン又はそれらの任意の組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
【０４００】
併用療法：副作用改善剤、ＩＬ６阻害剤
一実施形態では、副作用改善剤は、抗炎症剤である。一実施形態では、副作用改善剤は、ＩＬ−６阻害剤である。ＩＬ−６阻害剤の例としては、抗ＩＬ−６抗体分子、例えばトシリズマブ（ｔｏｃ）、サリルマブ、エルシリモマブ（ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、ＣＮＴＯ  ３２８、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ−９４５４２９、ＣＮＴＯ  １３６、ＣＰＳＩ−２３６４、ＣＤＰ６０３８、ＶＸ３０、ＡＲＧＸ−１０９、ＦＥ３０１、ＦＭ１０１又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一実施形態では、抗ＩＬ−６抗体分子は、トシリズマブである。
【０４０１】
本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される二重特異性抗体をヒト対象に投与し、さらに１つ以上の薬剤をさらに投与して、二重特異性抗体による処置から生じた可溶性因子の高いレベルを管理することを含み得る。一実施形態では、ヒト対象内で上昇した可能性因子は、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦα、ＩＬ−２及びＩＬ−６の１つ以上である。一実施形態では、ヒト対象内で上昇した因子は、ＩＬ−１、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１０、ＩＬ−８、ＩＬ−５及びフラクタルカイン（ｆｒａｋｔａｌｋｉｎｅ）の１つ以上である。したがって、この副作用を処置するために投与される薬剤は、これらの可溶性因子の１つ以上を中和する薬剤であり得る。一実施形態では、これらの可溶性形態の１つ以上を中和する薬剤は、抗体又はその抗原結合断片である。そのような薬剤の例としては、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、ＴＮＦαの阻害剤、及びＩＬ−１Ｒの阻害剤、及びＩＬ−６の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＩＬ−１Ｒベースの阻害剤の例は、アナキンラである。
【０４０２】
一実施形態では、副作用改善剤は、免疫介在性副作用を低下させるものである。例示的な免疫介在性副作用には、間質性肺炎、結腸炎、肝炎、腎炎及び腎障害、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、及び内分泌疾患（例えば、下垂体炎、１型糖尿病、並びに甲状腺機能低下症及び甲状腺機能亢進症などの甲状腺疾患）が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、副作用改善剤は、胚胎児毒性を低下させる。
【０４０３】
一実施形態では、ヒト対象は、解熱剤を投与され得る。一実施形態では、ヒト対象は、鎮痛剤を投与され得る。
【０４０４】
副作用組み合わせ及び量
一実施形態では、ステロイドは、二重特異性抗体の前に投与される。一実施形態では、ステロイドは、約５ｍｇ〜３０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるステロイドは、約５ｍｇ〜２５ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ステロイドは、約５ｍｇ〜１５ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ステロイドは、約８ｍｇ〜１２ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ステロイドは、約１０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ステロイドは、１０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ステロイドは、約１８ｍｇ〜２２ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ステロイドは、約２０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ステロイドは、２０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾンである。一実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾンであり、約１０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾンである。一実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾンであり、約２０ｍｇの量で投与される。
【０４０５】
一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、二重特異性抗体の前に投与される。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、Ｈ１拮抗薬である。一実施形態では、Ｈ１拮抗薬は、第１世代Ｈ１拮抗薬である。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、エタノールアミンである。一実施形態では、エタノールアミンは、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、オルフェナドリン、ブロマジン、クレマスチン、ジメンヒドリナート又はそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンである。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンである。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、約２０ｍｇ〜６０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、約２０ｍｇ〜３０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、約２５ｍｇの量で投与される。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、２５ｍｇの量で投与される。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、約４０ｍｇ〜６０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、約４５ｍｇ〜５５ｍｇの量で投与される。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、約５０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、５０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンであり、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの量である。一実施形態では、抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンであり、量は、約２５ｍｇである。
【０４０６】
一実施形態では、アセトアミノフェンは、二重特異性抗体の前に投与される。一実施形態では、アセトアミノフェンは、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇの量で投与される。一実施形態では、アセトアミノフェンは、約４００ｍｇ〜６００ｍｇの量で投与される。一実施形態では、アセトアミノフェンは、約５００ｍｇの量で投与される。一実施形態では、アセトアミノフェンは、５００ｍｇの量で投与される。一実施形態では、アセトアミノフェンは、約５００ｍｇ〜８００ｍｇの量で投与される。一実施形態では、アセトアミノフェンは、約５５０ｍｇ〜７５０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、アセトアミノフェンは、約６００ｍｇ〜７００ｍｇの量で投与される。一実施形態では、アセトアミノフェンは、約６５０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、アセトアミノフェンは、６５０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、本明細書に記載されるアセトアミノフェンは、６５０ｍｇの量で投与される。
【０４０７】
一実施形態では、ステロイド、Ｈ１拮抗薬、及びアセトアミノフェンは、二重特異性抗体の前に投与される。一実施形態では、デキサメタゾン、Ｈ１拮抗薬、及びアセトアミノフェンは、二重特異性抗体の前に投与される。一実施形態では、ステロイド、ジフェンヒドラミン、及びアセトアミノフェンは、二重特異性抗体の前に投与される。一実施形態では、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、及びアセトアミノフェンは、二重特異性抗体の前に投与される。一実施形態では、二重特異性抗体の前に、デキサメタゾンは、約１０ｍｇ又は約２０ｍｇの量で投与され、ジフェンヒドラミンは、約２５ｍｇの量で投与され、アセトアミノフェンは、約６５０ｍｇの量で投与される。
【０４０８】
一実施形態では、抗悪心剤は、二重特異性抗体の前に投与される。一実施形態では、抗悪心剤は、５−ＨＴ３受容体拮抗薬である。一実施形態では、５−ＨＴ３受容体拮抗薬は、約５ｍｇ〜３０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、５−ＨＴ３受容体拮抗薬は、約５ｍｇ〜１５ｍｇの量で投与される。一実施形態では、５−ＨＴ３受容体拮抗薬は、約５ｍｇ〜１０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、５−ＨＴ３受容体拮抗薬は、約８ｍｇの量で投与される。一実施形態では、５−ＨＴ３受容体拮抗薬は８ｍｇの量で投与される。一実施形態では、５−ＨＴ３受容体拮抗薬は、オンダンセトロンである。
【０４０９】
一実施形態では、ＮＫ１受容体拮抗薬は、二重特異性抗体の前に投与される。一実施形態では、ＮＫ１受容体拮抗薬は、約１００ｍｇ〜３００ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ＮＫ１受容体拮抗薬は、約１２５ｍｇ〜２００ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ＮＫ１受容体拮抗薬は、約１２５ｍｇ〜１７５ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ＮＫ１受容体拮抗薬は、約１５０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ＮＫ１受容体拮抗薬は、１５０ｍｇの量で投与される。一実施形態では、ＮＫ１受容体拮抗薬は、アプレピタント、ホスアプレピタント、又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、ＮＫ１受容体拮抗薬は、ホスアプレピタントジメグルミンである。
【０４１０】
本発明の特定の実施形態を、説明を目的として上記に記載したが、添付の特許請求の範囲に記載される本発明から逸脱することなく、詳細の多数の変更を行うことができることが当業者に認識されるであろう。
【０４１１】
本発明の特定の実施形態が例示目的で説明されているが、詳細の極めて多数の変形形態が、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明から逸脱することなくなされ得ることは当業者によって理解されるであろう。
【実施例】
【０４１２】
全体に記載された方法を例示するため、実施例が以下に提供される。これらの実施例は、方法を任意の特定の適用又は動作理論に限定することを意味しない。考察されるあらゆる定常領域位置についての付番は、ＫａｂａｔなどのＥＵインデックスに従う（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ、全体として参照により援用される）。当業者は、この慣習が免疫グロブリン配列の特定領域内での非連続的な付番からなり、免疫グロブリンファミリー中の保存された位置に対する規準化された参照を可能にすることを理解するであろう。したがって、ＥＵインデックスによって定義されるような任意の所与の免疫グロブリンの位置は、その連続的配列に必ずしも対応しないことになる。
【０４１３】
一般的な及び特定の科学技術は、米国特許出願公開第２０１５／０３０７６２９号明細書、同第２０１４／０２８８２７５号明細書、同第２０１４／２９４８２３号明細書、同第２０１６／０２２９９２４号明細書及び同第２０１６／０３５５６０８号明細書に概略されている。
【０４１４】
実施例１
ＸｍＡｂ１４０４５処置計画
これは、ＸｍＡｂ１４０４５の多施設共同、非盲検、多用量、単群、第１相、用量漸増試験である。ＸｍＡｂ１４０４５の用量を２時間の注入期間にわたり静脈内投与する。用量注入期間の変更は、観察された任意の注入毒性に基づいて行うことができる。
【０４１５】
ＸｍＡｂ１４０４５は、ＣＤ１２３及びＣＤ３の両方に結合するヒト化ｂｓＡｂである。ＸｍＡｂ１４０４５医薬組成物は、単回使用ガラスバイアルに供給される無菌液体である。各バイアルに、１．０ｍｇ／ｍＬ（±５％）のＸｍＡｂ１４０４５を、１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、及び０．０４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート−８０（ｐＨ  ５．５）中に含有する１．１ｍＬの医薬組成物を充填する。各製品バイアルは、１．０ｍＬの薬物溶液を送達することが意図される。
【０４１６】
ＩＶ溶液安定剤は、単回使用ガラスバイアルで供給される。各バイアルに、２５０ｍＭクエン酸ナトリウム及び１．０％（ｗ／ｖ）ポリソルベート−８０を含有する溶液１０．５ｍＬ（ｐＨ  ５．５）を充填する。各製品バイアルは、１０．０ｍＬの薬物溶液を送達することが意図される。
【０４１７】
投与前に、ＸｍＡｂ１４０４５を、１０ｍＬを１０．０ｍＬのＩＶ溶液安定剤で置換した後、２５０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰを含む１つ以上のエチレン／ポリプロピレンコポリマー注入バッグ（Ｅｘｃｅｌ（商標）、ＢＢｒａｕｎ）中で必要な最終濃度に希釈する。希釈後、ＸｍＡｂ１４０４５を含むバッグを穏やかに２〜３回反転させて溶液を混合する。バッグを振ってはならない。
【０４１８】
ＸｍＡｂ１４０４５の各投与前に、ヒト対象は、以下を受けるべきである：
・デキサメタゾン１０〜２０ｍｇ  ＩＶ、パートＡ及びパートＢでは、ＸｍＡｂ１４０４５の毎週の各投与の約１時間前に。パートＣでは、デキサメタゾンは、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ１５の投与前に投与すべきであり、有意なＣＲＳ症状が生じない限り、その後の投与では省略してもよい。
・アセトアミノフェン６５０ｍｇ、経口、注入の約３０分前
・ジフェンヒドラミン２５ｍｇ、ＰＯ又はＩＶ、注入の約３０〜６０分前
【０４１９】
この試験は、３パートで実施される：パートＡ、初回注入のためのＭＴＤ／ＲＤを確立する投与コホート；次いでパートＢ、ヒト対象がパートＡで決定された用量で初回投与を受けた後、２回目（以降の注入）のためのＭＴＤ／ＲＤを確立する投与コホート；及びパートＣ（パートＡ及びパートＢと同時に登録）、治療の最初の２週間は、週３回投与（誘導）、その後は、週１回投与（強化）の投与スケジュールでＭＴＤ／ＲＤを確立する投与コホート。
【０４２０】
パートＡ：ヒト対象は、最初の３つのコホートについては、初期加速漸増を有する１５までの連続用量コホート（０．００３、０．０１、０．０３、０．０７５、０．１５、０．３、０．５、０．７５、１．３、２．３、４．０、７．０、１２．０、２０．０及び３５．０μｇ／ｋｇ）に登録される。最初の３つのコホートは、グレード２以上の毒性のエビデンスが得られるまで各１人のヒト対象で構成され、残りのコホートは、古典的な３＋３用量漸増計画にそれぞれ少なくとも３人のヒト対象を登録する。ヒト対象を、観察、ＰＫ、ＰＤ、実験室評価のために、１回目及び４回目の投与は３日間（注入後８時間の時点のサイトカイン／炎症因子を採取するために入院が必要な場合は、２回目の投与は２日間）入院させる。各漸増用量コホート（コホート１Ａ〜８Ａ）において、ヒト対象にＸｍＡｂ１４０４５を２時間かけて７日に１回、２８日間を１サイクルとして計４回静脈内投与する。最初の処置期間は、２サイクルを含む。疾患評価は、奇数のサイクル終了時に実施した。ＭＴＤ及び／又はＲＤ用量に達した後、追加の安全性データを得るために、コホートを最大１２人のヒト対象まで拡大することができる。
【０４２１】
パートＢ：２回目以降の薬物注入に際しては、より高用量まで増量を試みる。ヒト対象は、パートＡと同様に１回目と４回目の投与は３日間入院させ、２回目の増量（８日目）も行い、観察、ＰＫ、ＰＤ、サイトカインの評価を行う。
【０４２２】
パートＣ：ヒト対象は、パートＡ又はパートＢで達成された最大の忍容可能な用量レベルに基づいて、その時点での初回用量レベルを設定し、８までの連続用量コホートに登録される。ＸｍＡｂ１４０４５の投与は、誘導（Ｃ１Ｄ１〜Ｃ１Ｄ１４）と強化相（Ｃ１Ｄ１５以降）に分けられる。誘導は、ＤＥＲＣ（Ｄｏｓｅ  Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、治験責任医師及び治験医療モニターのグループ）により忍容性／安全性が評価されているパートＡの週に１回の最高用量レベルの１／３の用量で開始し、６回の２時間注入（１、３、５、８、１０、１２日目）で構成される。強化は、ＤＥＲＣにより忍容性／安全性が評価されているパートＡの週に１回の完全な最高用量レベルで、週に１回の２時間注入（Ｃ１Ｄ１５及びＣ１Ｄ２２、並びにその後のすべての注入）で構成される。
【０４２３】
パートＣのコホートは、古典的な３＋３用量漸増計画にそれぞれ少なくとも３人以上の対象を登録する。ヒト対象は、１回目から２回目の投与中、及び８回目の投与中、３日間入院させ、観察、ＰＫ、ＰＤ、及び臨床検査値の評価を行う。
【０４２４】
ＤＬＴを経験することなく（ＤＥＲＣが同意する）、３人のヒト対象全員が最初のパートＣの投与コホートに忍容性を示す場合、表４に定義するように、次のより高いコホートに登録を開始する。最初の処置期間は、２サイクルを含む。ＭＴＤ及び／又はＲＤ用量に達した後、追加の安全性データを得るために、コホートを最大１２人のヒト対象まで拡大することができる。ＭＴＤ／ＲＤが強化相において識別される場合、誘導相における漸増は、ＭＴＤ／ＲＤも識別されるまで継続することができる。
【０４２５】
全コホートのヒト対象に投与する用量は、ベースライン（−１日目）の体重測定値（ｋｇ）に基づいて算出する。最初の投与に続いて、その後の投与は、対象の体重が−１日目の体重から１０％以上変化した場合にのみ変更され、その時点で、現在の体重を使用してその注入日に関して再計算される。体重が１００ｋｇを超えるヒト対象については、ＸｍＡｂ１４０４５の用量は１００ｋｇの体重に基づいて計算され、ヒト対象の実際の体重に基づいて計算されない。
【０４２６】
パートＡの単回投与レベルのコホートでは、用量漸増計画を採用し、パートＢの２回目以降の注入投与コホートを順次増量する。パートＡ及びパートＢのいずれにおいても、追加試験のＭＴＤ及び／又はＲＤが識別されるまで、又は３５．０μｇ／ｋｇの用量に達するまで、そのいずれか早い方まで用量漸増を継続する。患者内用量漸増は認められた。
【０４２７】
ヒト対象は、２８日サイクルの２回の治療を受ける（パートＡ及びＢでは、週１回の８用量；パートＣでは、週あたり３用量×２週間、その後週１回の６用量）。許容できない治験薬関連毒性が認められない場合には、（治験責任医師の評価による）臨床的有用性が認められる場合、ヒト対象は、追加の治療サイクルを受けることができる。パートＣに関して記される場合を除き、用量は各サイクルの第１、８、１５、２２日目に投与される。薬物関連毒性の存在下では、投与を遅らせることができる。ＸｍＡｂ１４０４５のパートＡ及びパートＢの４用量（パートＣの８用量）を完了し、計画された安全性評価を２２日目まで（スケジュールの軽微な変更及び投与の遅れを考慮するために、＋２日間まで）に受けるヒト対象は、ＤＬＴの特定に十分な安全性データ／追跡調査を有すると考えられる。ＭＴＤ及び／又はＲＤに達しない場合は、ＤＥＲＣによるレビュー後に次の用量コホートへの用量漸増を実施する。処置を中止した後、又は治療を必要とする疾患進行、幹細胞移植、若しくは死亡の発生のいずれか早い方まで、少なくとも４週間、ヒト対象を追跡調査する。最後の試験来院後、さらに６ヵ月間、又は死亡が発生するまで、来院又は電話連絡のいずれかにより、疾患の状態及び生存に関する情報を治験実施医療機関により収集する。
【０４２８】
用量漸増計画パートＡ
パートＡでは、用量レベルの増加は、加速漸増デザインに従って最初に進行する（表１参照）。このデザインは、加速漸増相の間にコホート拡大のための保守的な誘因を実施することにより安全性基準を維持しながら、より効率的な用量漸増を可能にし、治療量以下の可能性のあるＸｍＡｂ１４０４５に曝露されるヒト対象数を制限することができる。
【０４２９】
【表７】
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【０４３０】
初期の加速用量漸増相の間（コホート１Ａ、２Ａ及び３Ａ）、サイクル１中にグレード２以上の毒性が存在せず、ヒト対象が安全性評価の必要最小限の要件を満たしている場合には、コホートあたり１人のヒト対象の処置後に用量漸増を行うことができる（表２参照）。ヒト対象が用量漸増安全性評価期間中にグレード２以上の毒性を経験する場合、加速漸増相を終了し、標準用量漸増相を開始し、イベントが起こったコホートを少なくとも合計３人のヒト対象に拡大する（２人の追加のヒト対象を登録する）。
【０４３１】
【表８】
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【０４３２】
このコホート以降（又はコホート４Ａ［０．０７５μｇ／ｋｇ］で開始して、どちらか先の方）標準的な３＋３用量漸増則が適用される：
３人のヒト対象のうち０人がＤＬＴを有する場合、次のレベルへの用量漸増が行われる。
３人のヒト対象のうち１人がＤＬＴを有する場合、コホートをさらに拡大して、合計６人のヒト対象とするか、又はコホートの第２のヒト対象がＤＬＴを経験するまでとする。ＤＬＴを有する追加のヒト対象がいなければ、次のより高い用量レベルまでの用量漸増が行われる。
【０４３３】
ＭＴＤは、その用量レベルで毒性評価が可能なヒト対象６人のうち、１人以下のヒト対象がＤＬＴを経験する最高用量レベルと定義される。ＤＬＴを経験した対象が２人以上いるコホートは、いずれもＭＴＤを超えており、それ以上の用量漸増は行われない。ＤＬＴを有するヒト対象が２人以上生じたコホートを下回る用量レベルを少なくとも６人に拡大し、ＭＴＤを描出する。
【０４３４】
用量漸増の決定に達し得る前に、少なくとも１人のヒト対象（試験の加速用量漸増相における）又は３人のヒト対象（試験の標準漸増相における）は、用量漸増安全性評価に関するすべての要件を満たす必要がある。
【０４３５】
ＤＬＴの発生率を決定し、今後の試験のためにＸｍＡｂ１４０４５のＭＴＤ及び／又は推奨用量を規定する目的で、ＤＬＴを経験したヒト対象及び十分な安全性データ／追跡調査を有する対象のみを評価する。４用量のＸｍＡｂ１４０４５を完了し、計画された安全性評価を２２日目まで（スケジュールの軽微な変更及び投与の遅れを考慮するために、＋２日間まで）に受けるヒト対象は、十分な安全性データ／追跡調査を有すると考えられる。治験薬の毒性とは無関係の理由で処置の２２日目の完了前に試験から退いたヒト対象は、用量漸増を支持する十分なデータを有さないと見なされる。そのような場合、時期尚早に退いたヒト対象と同じＸｍＡｂ１４０４５の用量を受けるように、補充ヒト対象が登録される。
【０４３６】
投与量を次のコホートレベルに前進させる決定は、コホートのヒト対象からの要求される全用量漸増安全性評価データをレビューした後にＤＥＲＣにより行われる。ＰＫ及びＡＤＡデータは、安全性評価期間中、定期的に入手することができず、それは、より均一な薬物暴露分析及びＡＤＡ分析が全試験サンプルにわたって実施できるように、これらのサンプルが分析のために纏められ得るためである。しかしながら、ヒト対象の安全性の問題が生じ、治療担当医師が薬物暴露及び／又はＡＤＡ分析に関する情報がヒト対象の処置計画の決定に有用な情報であると思う場合、ＰＫ及びＡＤＡ分析が、それまでに収集されたヒト対象サンプルに実施され得る。
【０４３７】
ＭＴＤ（又はさらなる試験のためのＲＤ）が識別されたら、安全性及びＰＫのさらなる評価のために、ＭＴＤ／ＲＤ用量レベルをさらに、追加の１２人のヒト対象まで（１８人のヒト対象の総ＭＴＤ／ＲＤコホートまで）拡大することができる。
【０４３８】
用量漸増計画は、入手可能なＰＫ及びＰＤデータ、並びにこの治験で観察された毒性のタイプ及び重篤度に基づいて、ＤＥＲＣの同意により変更することができる（例えば、用量レベルのより少ない増加又は低下が許容され得、コホートに追加のヒト対象が登録され得、注入期間及びスケジュールを変更することができる）。
【０４３９】
用量漸増計画パートＢ
パートＢでは、１日目の用量をパートＡで決定したレベルに固定する。第２の用量を漸増させ、その後の用量を維持する。投与コホートは、パートＡで決定されたＭＴＤ／ＲＤに対して定義される。
【０４４０】
【表９】
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【０４４１】
用量漸増は、パートＡに記される標準３＋３計画について記載されているように、同じ用量レベル（０．００３、０．０１、０．０３、０．０７５、０．１５、０．３、０．５、０．７５、１．３、２．３、４．０、７．０、１２．０、２０．０、及び３５．０μｇ／ｋｇ）で進めるが、１日目の注入用量は、常にパートＡで決定されたＭＴＤ／ＲＤ（表３では、「Ｘ」と表記）である。各パートＢコホートの用量漸増は、この出発点に基づいて行う。例えば、パートＡからのＭＴＤ／ＲＤが０．０３μｇ／ｋｇである場合、コホート１Ｂにおける最初の注入は、０．０３μｇ／ｋｇであり、２回目以降の注入は、０．０７５μｇ／ｋｇ（すなわち、Ｘ＋１）である。
【０４４２】
各コホートに最低３人のヒト対象を登録する。パートＡにおけるように、２人のヒト対象は、同日にＸｍＡｂ１４０４５での処置を開始しない。３人の全ヒト対象がＤＬＴを経験することなくコホートを忍容する（またＤＥＲＣが同意する）場合、登録は次のより高いコホートで開始する。２２日目まで（スケジュールの軽微な変更及び投与の遅れを考慮するために、＋２日間まで）の任意の時間にＤＬＴが生じた場合、又は医療モニターが所与の用量コホートについての追加の安全性データが必要であると決定した場合、コホートにさらに３人のヒト対象を追加する。コホートの対象６人にＤＬＴが追加された場合には、以前の投与コホートを６に拡大してＭＴＤ及び／又はＲＤを確立する。これがコホート１Ｂに生じた場合、次の３人のヒト対象がコホート−１Ｂに登録する。３人の追加のヒト対象にさらなるＤＬＴが存在しない場合、別の３人のヒト対象をコホートに加える。追加のＤＬＴが存在する場合、パートＡで確立されたＭＴＤ／ＲＤ及びスケジュールが、さらなる試験に推奨される。
【０４４３】
用量漸増計画は、入手可能なＰＫ及びＰＤデータ、並びに観察された毒性のタイプ及び重篤度に基づいて、ＤＥＲＣの同意により変更することができる（例えば、用量レベルのより少ない増加又は低下が許容され得、コホートに追加のヒト対象が登録され得、注入期間及びスケジュールを変更することができる）。
【０４４４】
用量漸増計画−パートＣ
パートＣコホートへの増加は、可能な限り早期に開始する。ＸｍＡｂ１４０４５の投与は、誘導相（Ｃ１Ｄ１〜Ｃ１Ｄ１４）及び強化相（Ｃ１Ｄ１５以降）に分けられる。誘導は、週３回の注入であり（サイクル１、１、３、５、８、１０及び１２日目）（誘導用量）、ＩＶを２時間かけて与えられる。Ｃ１Ｄ１５からは、投与は週に１回であり（強化）、同様に２時間かけて投与される。第１のパートＣコホートの誘導層は、ＤＥＲＣにより忍容性／安全性が評価されている（０．４３μｇ／ｋｇ）、パートＡからの週に１回の最高用量レベルの１／３の用量で開始し（０．７５μｇ／ｋｇのＣ１Ｄ１用量を超えない）、強化は、ＤＥＲＣにより忍容性／安全性が評価されている（１．３μｇ／ｋｇ）、パートＡからの週に１回の完全最高用量レベルでの週に１回、２時間の注入（Ｃ１Ｄ１５及びＣ１Ｄ２２、並びにその後の全注入）から構成される。
【０４４５】
特定の用量及び計画されたコホート用量漸増については、表４を参照されたい。
【０４４６】
【表１０】
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【０４４７】
各コホートに最低３人のヒト対象を登録する。パートＡ及びＢにおけるように、２人のヒト対象は、同日にＸｍＡｂ１４０４５での処置を開始しない。３人の全ヒト対象がＤＬＴを経験することなくコホートを忍容する（またＤＥＲＣが同意する）場合、登録は次のより高いコホートで開始する。２２日目まで（スケジュールの軽微な変更及び投与の遅れを考慮するために、＋２日間まで）の任意の時間にＤＬＴが生じた場合、又は医療モニターが所与の用量コホートについての追加の安全性データが必要であると決定した場合、コホートにさらに３人のヒト対象を追加する。コホートの対象６人にＤＬＴが追加された場合には、以前の投与コホートを６に拡大してＭＴＤ及び／又はＲＤを確立する。
【０４４８】
用量漸増計画は、入手可能なＰＫ及びＰＤデータ、並びに観察された毒性のタイプ及び重篤度に基づいて、ＤＥＲＣの同意により変更することができる（例えば、用量レベルのより少ない増加又は低下が許容され得、コホートに追加のヒト対象が登録され得、注入期間及びスケジュールを変更することができる）。
【０４４９】
プロトコルの改訂によってのみ可能な変更には、以下が含まれる：
・表４に示すよりも急速な、誘導相又は強化相のいずれかにおける用量漸増。
・週４回を超える注入の投与
・週に１回を超える、２週間を超える投与
・パートＣのＣ１Ｄ１誘導用量として、パートＡで達成された最大忍容Ｃ１Ｄ１用量を超える
【０４５０】
結果：
データカットオフ時点で、９５人のヒト対象が処置を受けており、９４人が再発／不応性ＡＭＬ、１人がＢ−ＡＬＬであった。ヒト対象の年齢中央値は、６２歳（範囲：１８〜８５歳）であり、多くの前処置歴があった（前処置歴の中央値は３回［範囲１〜８回］）。ＣＲＳ又はその構成要素の症状は、最も一般的な処置に起因する有害イベント（ＴＥＡＥ）であった。ＣＲＳエピソードは、薬剤注入開始から約１〜４時間以内に始まり、ヒト対象９５人中７６人（８０％）で発生した。グレード３以上のＣＲＳは、１人を除き、１，３００ｎｇ／ｋｇ又は２，３００ｎｇ／ｋｇの用量、及び初回投与時にのみ認められた。用量変更を要する骨髄抑制は、認められなかった。ヒト対象２人に軽度の腫瘍崩壊症候群のエビデンスが認められた。
【０４５１】
２０１８年１２月からの公表されたデータに基づいて、コホート９Ａ、１０Ａ、１Ｂ及び２Ｂに従って投与されたこれらのヒト対象のサブセットから、現在までに試験された２つの最高用量（週１回１，３００ｎｇ／ｋｇ又は２，３００ｎｇ／ｋｇ）で処置されたヒト対象１８人中５人（ＣＲ／ＣＲｉ率２７．８％）において、単剤の抗白血病活性がＣＲ（２）又はＣＲｉ（３）の最良応答であることが立証された；ＣＲ、ＣＲｉ、又は形態学的無白血病状態（ＭＬＦＳ）応答は、より低い用量では認められなかった。抗白血病活性は、速やかに発現し、４用量（１サイクル）後に全応答者で少なくともＭＬＦＳ応答が達成された。さらに３人の患者で３ヶ月以上続く安定した病気が発生した。５６％の患者で骨髄芽球の減少が起こった。３人の応答者が幹細胞移植に橋渡しされた。奏効期間の中央値は１５．４週間（範囲９．１〜２０．３＋）であった。ＣＲＳ関連イベントを除くと、１０％を超える患者で発現した追加のＴＥＡＥは、悪寒（３９％）、発熱（２７％）、頻脈（２１％）、ＡＬＴ増加（１８％）、貧血（１７％）、低血圧（１７％）、疲労（１５％）、高血圧（１４％）、ＡＳＴ増加（１２％）、リンパ球減少症（１１％）、悪心（１１％）及び嘔吐（１１％）であった。注入に関連した背部痛又は頭部痛の再発が４人のヒト対象で生じ、鎮痛剤で管理された。ＸｍＡｂ１４０４５注入後２４時間以内に発生したグレード３のトランスアミナーゼ上昇は患者５人でみられ、全員が７日以内に消失し、ほとんどの場合、ＸｍＡｂ１４０４５の初回投与で起こった。高ビリルビン血症を発現したのは、１人のみであった（グレード１）。２０１８年１２月公表のデータサブセットは、６６人を有し；年齢中央値は６１歳（範囲：１８〜８５歳）であり；４６％が女性であり；１００％がＡＭＬ診断を有し；最初の診断からの期間の中央値は４９週間（範囲３〜８７９）であり；以前の治療回数の中央値は、３（範囲１〜８）であり；ヒト対象の３０％は、造血幹細胞移植歴があり；８６％は、最終治療に不応であり；ヒト対象の５％は、ＥＬＮリスクカテゴリー「良好」であり；ヒト対象の３３％は、ＥＬＮリスクカテゴリー「中間」であり；ヒト対象の５３％は、ＥＬＮリスクカテゴリー「有害」であり；ヒト対象の９％は、ＥＬＮリスクカテゴリー「不明」であった。ヒト対象の１１％は、二次性白血病を有した。データから、試験した用量及びスケジュールでのＸｍＡｂ１４０４５は、忍容性が良好であり、再発ＡＭＬにおいて臨床活性を有していたことが分かる。全長Ｆｃ領域を有する抗体構築物は、毎週の投与を可能にした。サイトカイン放出症候群は、ＸｍＡｂ１４０４５の主要毒性であった；前投薬及びプライミング用量の使用とステップアップ投与による管理は、その重篤度を制限するのに有効であった。長期投与後でも、明らかな骨髄抑制のエビデンスは認められなかった。再発／不応性ＡＭＬにおいて臨床的に有意な応答が達成され、同種幹細胞移植を可能にした。
【０４５２】
２０１８年１２月からの公表されたデータに基づいて、これらのヒト対象のサブセットから、注入によるＣＲＳ重篤度（コホート９Ａ〜２Ｂ）を図１７に記載する。コホート１Ａ〜３Ａについては、前投薬は行わなかった。標準的な前投薬がコホート４Ａ（７５ｎｇ／ｋｇ）について追加された：デキサメタゾン１０〜２０ｍｇ  ＩＶ；ジフェンヒドラミン５０ｍｇ  ｐｏ；アセトアミノフェン５００ｍｇ  ｐｏ。ＣＲＳの全エピソードは、薬物注入の開始から１〜４時間以内に始まり、通常は１〜４時間以内に消失（ｒｅｓｏｌｖｅ）した。ＣＲＳは、一般に、最初の用量でより重度であり、ほとんどのグレード３以上のエピソードを占めた。
【０４５３】
２０１８年１２月からの公表されたデータに基づいて、これらのヒト対象のサブセットから、注入によるピーク血清ＩＬ−６を図１８に記載する。２０１８年１２月からの公表されたデータに基づいて、これらのヒト対象のサブセットから、処置前ベースラインからの骨髄芽球のパーセンテージ変化を図１９に記載する。２０１８年１２月からの公表されたデータに基づいて、これらのヒト対象のサブセットから、処置中止までの時間を図２０に記載する。２０１８年１２月からの公表されたデータに基づいて、これらのヒト対象のサブセットから、ＣＲ及びＣＲｉ応答者データを図２１に記載する。２０１８年１２月からの公表されたデータに基づいて、これらのヒト対象のサブセットから、非応答者に対する応答者の芽球ＣＤ１２３発現を図２２に記載する。
【０４５４】
実施例２
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ抗腫瘍効果
ＣＤ１２３陽性（ＫＧ１ａ及びＫａｓｕｍｉ−３）及びＣＤ１２３陰性（Ｒａｍｏｓ）細胞株に対するＸｍＡｂ１４０４５のＴ細胞依存性細胞傷害性が、精製ＰＢＭＣ又はＴ細胞除去ＰＢＭＣをエフェクター細胞として用いて検討された。加えて、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方に対するＣＤ６９誘導（リンパ球活性化のマーカー）を定量することにより、Ｔ細胞の活性化を評価した。ＸＥＮＰ１３２４５、抗ＲＳＶｘ抗ＣＤ３ｂｓＡｂを対照として使用した。ＸｍＡｂ１４０４５は、ヒトＰＢＭＣをエフェクター集団として供給された場合に、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方における強固なＣＤ６９誘導とともに、ＣＤ１２３＋ＫＧ−１ａ（０．２８ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０；図８参照）及びＫａｓｕｍｉ−３（０．０１ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０）細胞株の強固且つ強力な殺傷を示したが、ＸＥＮＰ１３２４５は示さなかった。しかしながら、Ｔ細胞がＰＢＭＣから枯渇した場合（図８）、ＸｍＡｂ１４０４５は、殺傷を誘導せず、又はＴ細胞上のＣＤ６９発現を誘導しなかった。ＸｍＡｂ１４０４５は、ＣＤ１２３−ＲａｍｏｓＢ細胞株の細胞傷害性を誘導せず、又はＣＤ６９発現により測定して、Ｔ細胞活性化を誘導しなかった。
【０４５５】
ＡＭＬヒト対象由来ＰＢＭＣに由来するＴ細胞の機能性を評価するために、一連の試験を実施した。詳細には、ＡＭＬサンプル中に見出される又は該サンプルに添加された様々な標的集団に対するＲＴＣＣを媒介するＸｍＡｂ１４０４５の能力を調べた。標的集団は：１）培養物中で数日間インキュベートした後に、ＡＭＬ  ＰＢＭＣ及び健康なＰＢＭＣの両方に生じるＣＤ１２３ｈｉＣＤ３３ｈｉ集団；２）フローサイトメトリーによってサンプル中に同定される推定ＡＭＬ芽球細胞；及び３）添加されたＫＧ１ａ  ＡＭＬ細胞を含んでいた。ＣＤ１２３依存性Ｔ細胞活性化を、Ｔ細胞上でのＣＤ２５及びＫｉ−６７アップレギュレーションにより測定した。ＣＤ１２３依存性標的細胞殺傷は、アネキシンＶ染色を用いて、また計数した芽球細胞の減少を監視することにより監視した。
【０４５６】
複数のＡＭＬヒト対象ＰＢＭＣ及び正常ＰＢＭＣサンプルを、ＸｍＡｂ１４０４５誘導標的細胞殺傷及びＴ細胞活性化について試験した。ＡＭＬ及び正常ＰＢＭＣの両方は、ＣＤ１２３ｈｉｇｈ及びＣＤ３３ｈｉｇｈ（ＣＤ１２３ｈｉＣＤ３３ｈｉ）細胞を含み；従って、この集団は、白血病芽球細胞を表していない可能性が高いが、有用な代理標的集団として機能する。ＰＢＭＣをＸｍＡｂ１４０４５と６日間インキュベートした後、ＣＤ１２３ｈｉＣＤ３３ｈｉ細胞の用量依存性の部分的枯渇がＡＭＬヒト対象由来ＰＢＭＣに誘導され、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞活性化及び増殖が付随した。
【０４５７】
第２の研究セットでは、修正染色プロセスを用いて、ＡＭＬを有するヒト対象からのＰＢＭＣにおける白血病芽球細胞を検出した。ＡＭＬ  ＰＢＭＣ又は正常対照ドナーからのＰＢＭＣを、濃度９又は９０ｎｇ／ｍＬのＸｍＡｂ１４０４５と２４又は４８時間インキュベートし、推定芽球細胞数をフローサイトメトリーにより得た。ＸｍＡｂ１４０４５は、芽球数を４８時間で約８０％減少させた（図１１）。予想通り、正常ドナーＰＢＭＣには芽球は見られなかった。この結果は、６人のＡＭＬヒト対象の評価により拡大した。濃度９ｎｇ／ｍＬ若しくは９０ｎｇ／ｍＬのＸｍＡｂ１４０４５、又は陰性対照としてのＸＥＮＰ１３２４５（抗ＲＳＶｘ抗ＣＤ３）。ＸｍＡｂ１４０４５は、ＡＭＬ  ＰＢＭＣにおけるこの推定芽球細胞集団を、４８時間で約２０％〜９０％枯渇させ、サンプル中の標的細胞又はＴ細胞の数に対する明らかな依存性はなかった（図１２参照）。この枯渇は、Ｔ細胞の活性化及び増殖と再び関連していた。
【０４５８】
第３の研究セットでは、ＡＭＬヒト対象Ｔ細胞によるＡＭＬ腫瘍細胞株の殺傷を評価した。１人のＡＭＬドナーからのＰＢＭＣを、ＸｍＡｂ１４０４５の存在下でＣＤ１２発現細胞株ＫＧ−１ａと４８時間混合した（図１３参照）。４８時間にて、ＸｍＡｂ１４０４５とＡＭＬヒト対象由来ＰＢＭＣは、強固なアポトーシスを誘導した（約５０％のアネキシンＶ陽性）が、正常ＰＢＭＣにより誘導されたものよりも僅かに低かった。ＸｍＡｂ１４０４５は、ＡＭＬヒト対象及び健康なドナーＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の強固な増殖を再び誘導した。
【０４５９】
要約すると、ＸｍＡｂ１４０４５は、ＡＭＬヒト対象由来及び正常ＰＢＭＣの両方による同種ＣＤ１２３＋ＫＧ−１ａ腫瘍細胞殺傷を誘導した。より重要なことには、ＸｍＡｂ１４０４５は、複数のＡＭＬヒト対象サンプルからのＰＢＭＣにおいて自己白血病芽球細胞殺傷を誘導し、ＡＭＬヒト対象における白血病芽球細胞の枯渇も刺激し得ることを示唆した。加えて、ＣＤ１２３＋標的細胞の存在下でのＸｍＡｂ１４０４５は、ＡＭＬヒト対象及び正常ＰＢＭＣにおけるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞活性化の両方を誘導し、このことは、ＡＭＬヒト対象Ｔ細胞が完全に機能的であり、ＸｍＡｂ１４０４５に応答することができることを示している。
【０４６０】
実施例３
マウスＡＭＬ異種移植モデルにおける抗腫瘍活性
様々な用量のＸｍＡｂ１４０４５の抗腫瘍活性を、ＫＧ１ａＴｒＳ２細胞及び正常なヒトＰＢＭＣで全身的に生着させたＮＳＧマウスで調べた。ＫＧ１ａＴｒＳ２細胞は、ＡＭＬ細胞株ＫＧ１ａに由来し、腫瘍量の定量を可能にするルシフェラーゼを発現するように操作されている。マウスは、０日目に１ｘ１０６  ＫＧ１ａＴｒＳ２細胞ＩＶを受けた。ＫＧ１ａＴｒＳ２細胞の注射の２２日後、マウスを１０ｘ１０６ＰＢＭＣで腹腔内（ＩＰ）に生着させ、０．０３、０．１、０．３又は１．０ｍｇ／ｋｇのＸｍＡｂ１４０４５又はビヒクルで週に１回、連続３週間処置した。腫瘍量を、インビボイメージングによって試験全体を通して監視した（図１４）。図１４及び図１５に示すように、ＫＧ１ａ細胞単独又はＫＧ１ａ細胞＋ＰＢＭＣを受けたマウスは、ＡＭＬ負荷の経時的な着実な増加を示した。対照的に、ＸｍＡｂ１４０４５の試験された全用量レベルは、最初の用量の約３日後に腫瘍量を減少させ始め、最終的に、負荷をＫＧ１ａ単独対照グループと比較して、約３桁減少させ、ＫＧ１ａ−プラス−ｈｕＰＢＭＣグループと比較して有意に減少させた。ＸｍＡｂ１４０４５用量範囲全体では、抗腫瘍活性に有意差は認められず、より低用量でも抗腫瘍活性を示す可能性が高いことが示唆された。
【０４６１】
末梢血サンプルをフローサイトメトリーによって分析した。１１日目に、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞数は、対照と比較して処置マウスで減少したが、２０日目までに、この差もはや明らかではなくなり、Ｔ細胞数の増加傾向が認められたことから、ＸｍＡｂ１４０４５によって媒介されるＴ細胞の活性化及び拡大が示唆された（図１６）。Ｔ細胞活性化の別の徴候として、ＰＤ１発現は、ＸｍＡｂ１４０４５処置グループからのＴ細胞サンプルで一貫して高かった。しかしながら、本試験から、ＰＤ１発現の増加がＸｍＡｂ１４０４５の活性を妨害するかどうかは不明である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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