(57)【要約】本発明は、とりわけ、掻痒性又は炎症性皮膚疾患若しくは障害、又は疾患若しくは障害に関連する掻痒症を抗ＯＳＭＲβ抗体で治療する方法を提供し、アトピー性皮膚炎、慢性腎臓病関連掻痒症、尿毒症性掻痒症又は結節性痒疹、慢性特発性掻痒症、慢性特発性蕁麻疹、慢性自発性蕁麻疹、皮膚アミロイドーシス、慢性単純性苔癬、尋常性乾癬、扁平苔癬、炎症性魚鱗癬、肥満細胞症及び水疱性類天疱瘡に関連する掻痒症を治療する方法を含み、治療を必要とする対象に、対照に比べて、疾患若しくは障害の一つ以上の症状を改善し、安定にし、若しくは低減させるのに充分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で抗ＯＳＭＲβ抗体を投与するステップを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
結節性痒疹（ＰＮ）を治療する方法であって、
治療を必要とする対象に、対照と比較して結節性痒疹の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で抗ＯＳＭＲβ抗体を投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記対象が掻痒性角質増殖性小結節を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記結節性痒疹が特発性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記結節性痒疹が、任意のその他の基礎疾患と関連しない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記結節性痒疹が、一つ以上の基礎疾患に関連する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
ＩＬ−３１発現レベルが、対照と比較して前記対象において上昇する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＩＬ−３１Ｒα発現レベルが、対照と比較して前記対象において上昇する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記対象において、ＯＳＭ発現レベルが、対照と比較して上昇する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象において、ＯＳＭＲβ発現レベルが、対照と比較して上昇する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象におけるＩＬ−３１、ＩＬ−３１Ｒα、ＯＳＭ、及びＯＳＭＲβのいずれか一つの前記レベルが、角質増殖性小結節からの皮膚生検を介して決定される、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対照が、掻痒症と診断されていない健康な対象である、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
治療を必要とする前記対象が、５以上の掻痒症ＮＲＳに関するスコアを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
治療を必要とする前記対象が、７以上の掻痒症ＮＲＳに関するスコアを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
治療を必要とする前記対象が、対照対象と比較して、ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルの上昇を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
治療することにより、前記対象においてＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルの低下をもたらす、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
治療することにより、前記対象において健康な対象におけるレベルと同等のＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルの減少をもたらす、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
慢性特発性掻痒症（ＣＩＰ）、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）、慢性特発性蕁麻疹（ＣＩＵ）、皮膚アミロイドーシス（ＣＡ）、尋常性乾癬（ＰＰｓ）、慢性単純性苔癬（ＬＳＣ）、扁平苔癬（ＬＰ）、炎症性魚鱗癬（ＩＩ）、肥満細胞症（ＭＡ）及び水疱性類天疱瘡（ＢＰ）から選択される疾患又は病態を有する対象における掻痒症を治療する方法であって、
治療を必要とする前記対象に、対照と比較して掻痒症を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で抗ＯＳＭＲβ抗体を投与するステップを含む、方法。
【請求項１８】
前記対象はＣＩＰを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象はＣＳＵ又はＣＩＵを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象はＣＡを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象はＬＳＣを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象はＬＰを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象はＩＩを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象はＭＡを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象はＢＰを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象はＰＰｓを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象はＣＩＵを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
炎症に関連する一つ以上の症状が強度、重症度、又は頻度が減少する、又は発症が遅延するように、治療を必要とする対象に、治療有効用量及び治療期間の投与間隔で抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む、炎症を治療する方法。
【請求項２９】
前記炎症が、ＴＨ２媒介性炎症である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記炎症がＩＬ−３１から独立している、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象が、炎症性の疾患、障害、又は病態を罹患している、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、慢性炎症性疾患を罹患している、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記炎症性疾患、障害、又は病態が、炎症性皮膚疾患、障害、又は病態である、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
治療を必要とする前記対象に、対照と比較して蕁麻疹を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で、抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む、ＣＩＵを治療する方法。
【請求項３５】
アトピー性皮膚炎を治療する方法であって、
治療を必要とする対象に、対照と比較してアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で、抗ＯＳＭＲβ抗体を投与するステップを含む、方法。
【請求項３６】
前記投与ステップが皮下投与を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与ステップが静脈内投与を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記投与ステップが静脈内投与、続いて皮下投与を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記皮下投与が皮下注射を介する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記皮下投与が皮下ポンプを介する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記治療有効用量が、初回負荷用量であり、前記方法が少なくとも１回の維持用量を投与することをさらに含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記初回負荷用量が、前記少なくとも１回の維持用量よりも多い、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記初回負荷用量が、前記少なくとも１回の維持用量の投与量よりも２倍多い投与量であり、前記負荷用量が７２０ｍｇ／ｋｇである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記治療有効用量が、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ以上である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記治療有効用量が約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．２〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．３〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．３〜７．５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ、１〜２５ｍｇ／ｋｇ、１〜２０ｍｇ／ｋｇ、１．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、２〜２０ｍｇ／ｋｇ、３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１２〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３〜１９ｍｇ／ｋｇ、約３〜１８ｍｇ／ｋｇ、約３〜１７ｍｇ／ｋｇ、約３〜１６ｍｇ／ｋｇ、約３〜１５ｍｇ／ｋｇ、約３〜１４ｍｇ／ｋｇ、約３〜１３ｍｇ／ｋｇ、約３〜１２ｍｇ／ｋｇ、約３〜１１ｍｇ／ｋｇ、約３〜１０ｍｇ／ｋｇ、約３〜９ｍｇ／ｋｇ、約３〜８ｍｇ／ｋｇ、約３〜７ｍｇ／ｋｇ、約３〜６ｍｇ／ｋｇ、約３〜５ｍｇ／ｋｇ、又は約３〜４ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記治療有効用量が、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０００ｍｇ／ｋｇ以上である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記治療有効用量が約５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、又は約５０〜１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記投与ステップが静脈内投与を含む、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記フラット用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７２０ｍｇ、７４０ｍｇ、７６０ｍｇ、７８０ｍｇ、又は８００ｍｇ以上である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記フラット用量が、５０〜８００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１５０〜４００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、３２０〜４００ｍｇ、３５０〜４００ｍｇの範囲である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記フラット用量が、７２０ｍｇの初回負荷用量であり、３６０ｍｇの維持用量である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記投与間隔が毎日である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記投与間隔が隔日である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記投与間隔が週に複数回である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記投与間隔が週に１回である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記投与間隔が２週間に１回である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記投与間隔が３週間に１回である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記投与間隔が４週間に１回である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記投与間隔が５週間に１回である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、アトピー性皮膚炎の治験責任医師の全般的評価（ＩＧＡ）により評価される、請求項３５〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）によって評価される、請求項３５〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、アトピー性皮膚炎のＳＣＯＲｉｎｇによって評価される、請求項３５〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、アトピー性皮膚炎の領域写真によって評価される、請求項３５〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、アトピー性皮膚炎の体表面積関与（ＢＳＡ）によって評価される、請求項３５〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって評価される、請求項３５〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、病院不安及び鬱尺度（ＨＡＤＳ）によって評価される、請求項３５〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状がアクティグラフィーによって評価される、請求項３５〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、定量的数値掻痒症尺度によって評価される、請求項３５〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
抗ＯＳＭＲβ抗体の前記投与が、定量的数値掻痒症尺度上で統計的に有意な減少をもたらす、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記定量的数値掻痒症尺度が、掻痒症数値評価尺度（ＮＲＳ）、視覚的アナログ評価尺度（ＶＡＳ）、言語評価尺度（ＶＲＳ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
抗ＯＳＭＲβ抗体の前記投与が、前記対象の生活の質、睡眠の質、及び睡眠の量のうち少なくとも一つの改善をもたらす、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記対照が、前記治療前に前記対象における前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を示す、請求項３５〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記治療前の前記対象における前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、５以上の掻痒症ＮＲＳ上のスコア、又は定量的数値掻痒症尺度上の同等の評価を含む、請求項３５〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記治療前の前記対象における前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状が、７以上の掻痒症ＮＲＳ上のスコア、又は定量的数値掻痒症尺度上の同等の評価を含む、請求項３５〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
治療を必要とする前記対象が、少なくとも１年間アトピー性皮膚炎と診断された、請求項３５〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
治療を必要とする前記対象が、中等度から重度のアトピー性皮膚炎と診断され、中等度から重度のアトピー性皮膚炎が、３又は４のＩＧＡおよび約１０％以上のＢＳＡ関与を含む、請求項３５〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記対照が、治療を受けていない同じ疾患状態を有する対照対象における前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を示す、請求項３５〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
記対照が、プラセボを投与された同じ疾患状態を有する対照対象における前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を示す、請求項３５〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記投与が、前記対象に重篤な副作用をもたらさない、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記投与が、末梢性浮腫、アトピー性皮膚炎の増悪、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、及びドライアイ、末梢性浮腫、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有害事象をもたらさない、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
尿毒症性掻痒症を治療する方法であって、
治療を必要とする対象に、対照と比較して尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減するのに充分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で抗ＯＳＭＲβ抗体を投与するステップを含む、方法。
【請求項８２】
前記投与ステップが皮下投与を含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記投与ステップが静脈内投与を含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記投与ステップが、静脈内投与、続いて皮下投与を含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
前記皮下投与が皮下注射を介する、請求項８２又は８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記皮下投与が皮下ポンプを介する、請求項８２又は８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記治療有効用量が、初回負荷用量であり、前記方法がさらに少なくとも１回の維持用量を投与することを含む、請求項８１〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記初回負荷用量が、前記少なくとも１回の維持用量よりも多い、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記初回負荷用量が、前記少なくとも１回の維持用量の投与量よりも２倍多い投与量である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記治療有効用量が、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ以上である、請求項８１〜請求項８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記治療有効用量が約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．３〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、１〜２０ｍｇ／ｋｇ、１．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、２〜２０ｍｇ／ｋｇ、３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１２〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３〜１９ｍｇ／ｋｇ、約３〜１８ｍｇ／ｋｇ、約３〜１７ｍｇ／ｋｇ、約３〜１６ｍｇ／ｋｇ、約３〜１５ｍｇ／ｋｇ、約３〜１４ｍｇ／ｋｇ、約３〜１３ｍｇ／ｋｇ、約３〜１２ｍｇ／ｋｇ、約３〜１１ｍｇ／ｋｇ、約３〜１０ｍｇ／ｋｇ、約３〜９ｍｇ／ｋｇ、約３〜８ｍｇ／ｋｇ、約３〜７ｍｇ／ｋｇ、約３〜６ｍｇ／ｋｇ、約３〜５ｍｇ／ｋｇ、又は約３〜４ｍｇ／ｋｇである、請求項９１〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記治療有効用量が、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０００ｍｇ／ｋｇ以上である、請求項１〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記治療有効用量が約５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、又は約５０〜１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記治療有効用量がフラット用量である、請求項８１〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記フラット用量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、又は４００ｍｇ以上である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記フラット用量が、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１５０〜４００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、３２０〜４００ｍｇ、３５０〜４００ｍｇの範囲である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記フラット用量が３６０ｍｇである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記投与間隔が毎日である、請求項８１〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記投与間隔が隔日である、請求項８１〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記投与間隔が週に複数回である、請求項８１〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記投与間隔が週に１回である、請求項８１〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記投与間隔が２週間に１回である、請求項８１〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記投与間隔が３週間に１回である、請求項８１〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記投与間隔が４週間に１回である、請求項８１〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記投与間隔が５週間に１回である、請求項８１〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記治療期間が、前記対象が血液透析中である限りである、請求項８１〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記投与ステップが、前記対象が血液透析を受ける１日前に行われる、請求項８１〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記投与ステップが、血液透析の間に起こる、請求項８１〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記投与ステップが、血液透析後１日以内に行われる、請求項８１〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状が、定量的数値掻痒症尺度によって評価される、請求項８１〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
抗ＯＳＭＲβ抗体の前記投与が、定量的数値掻痒症尺度上で統計的に有意な減少をもたらす、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記定量的数値掻痒症尺度が、掻痒症数値評価尺度（ＮＲＳ）、掻痒症視覚的アナログ評価尺度（ＶＡＳ）、言語評価尺度（ＶＲＳ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
抗ＯＳＭＲβ抗体の前記投与が、前記対象の生活の質、睡眠の質、及び睡眠の量のうち少なくとも一つにおいて改善をもたらす、請求項８１〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状が、皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって評価される、請求項８１〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状が、病院不安及び鬱尺度（ＨＡＤＳ）によって評価される、請求項８１〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状がアクティグラフィーによって評価される、請求項８１〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記対照が、前記治療前に前記対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を示す、請求項８１〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記治療前の前記対象における前記尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状が、５以上の掻痒症ＮＲＳのスコア、又は定量的数値掻痒症尺度上の同等の評価を含む、請求項８１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記治療前の前記対象における前記尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状が、７以上の掻痒症ＮＲＳのスコア、又は定量的数値掻痒症尺度上の同等の評価を含む、請求項８１〜１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
治療を必要とする前記対象が１末期腎疾患である、請求項８１〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
治療を必要とする前記対象が、少なくとも週１回、血液透析レジメンを受けている、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
治療を必要とする前記対象が、週３回の血液透析レジメンを受けている、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
前記週３回の血液透析レジメンが、少なくとも３カ月間安定している、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記対照が、治療を受けていない同じ疾患状態を有する対照対象における前記尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を示す、請求項８１〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記対照が、プラセボを投与された同疾患状態を有する対照対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を示す、請求項８１〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記投与が、前記対象に重篤な副作用をもたらさない、請求項８１〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記投与が、末梢性浮腫、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、ドライアイ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有害事象をもたらさない、請求項８１〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
腎臓疾患を有する対象における掻痒症を治療する方法であって、
治療を必要とする前記対象に、対照と比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療有効用量及び治療期間の投与間隔で抗ＯＳＭＲβ抗体を投与するステップを含む、方法。
【請求項１２９】
前記対象が慢性腎臓病を有する、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することが、透析の前、最中、又は直後に起こる、請求項１２８又は１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記方法が、慢性腎臓病を罹患する透析前対象における掻痒症を治療する、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
前記掻痒症が慢性腎臓病関連掻痒症である、請求項１２８〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記対象が、若年である、請求項１２８〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体が、
配列番号８によって規定される軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号９によって規定される軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）及び配列番号１０によって規定される軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、および
配列番号５によって規定される重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号６によって規定される重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号７によって規定される重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含む、請求項１〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体が、
配列番号４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および
配列番号３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
請求項１３５に記載の方法であって、
前記軽鎖可変領域が、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を有し、
前記重鎖可変領域が、配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する、方法
【請求項１３７】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体が、ＩｇＧ１抗体に由来するＣＨ３領域に融合されたＩｇＧ４抗体に由来するＣＨ１、ヒンジ、及びＣＨ２領域を含む、請求項１３４〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体が、
配列番号２と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖と、
配列番号１と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖を含む、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
請求項１３８に記載の方法であって、
前記軽鎖が、配列番号２に記載のアミノ酸配列を有し、
前記重鎖が、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する、方法。
【請求項１４０】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することにより、対照と比較して掻痒症数値評価スコア（ＮＲＳ）の減少をもたらす、請求項１〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記対照が、治療を受けていない同じ疾患状態を有する対象を示すＮＲＳである、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記対照が、前記治療前の前記対象におけるＮＲＳである、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４３】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することにより、対照と比較して、掻痒視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）の減少をもたらす、請求項１〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記対照が、治療を受けていない同等の疾患状態を有する対象を示すＶＡＳである、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記対照が、前記治療前の前記対象におけるベースラインＶＡＳである、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４６】
前記ＮＲＳが、少なくとも２点、又は少なくとも３点、又は少なくとも４点、又は少なくとも５点、又は少なくとも６点、又は少なくとも７点、又は少なくとも８点減少する、請求項１３４〜１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記ＮＲＳが少なくとも４点減少する、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記ＮＲＳが少なくとも８点減少する、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
前記ＮＲＳの減少が、前記抗ＯＳＭＲβ抗体を投与された前記対象の少なくとも３０％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも６０％において、少なくとも４点である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５０】
前記ＮＲＳの減少が、前記抗ＯＳＭＲβ抗体を投与された前記対象の少なくとも１０％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも３０％、又は少なくとも４０％において、少なくとも６点である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５１】
前記ＮＲＳの減少が、前記対象の前記抗ＯＳＭＲβ抗体の初回用量から５週間未満、又は４週間未満、又は３週間未満、又は２週間未満、又は１週間未満に起こる、請求項１４０〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記ＮＲＳの減少が、前記対象の前記抗ＯＳＭＲβ抗体の初回投与の約４週間後の前記対照と比較して、２０％超、３０％超、又は４０％超、又は５０％超である、請求項１４０〜１５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記ＮＲＳが、最悪の痒みのＮＲＳ（ＷＩ−ＮＲＳ）である、請求項１４０〜１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記ＮＲＳ値が、週平均として計算される、請求項１４０〜１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することが、対照と比較して不眠ＶＡＳの減少によって証明されるように、対象における睡眠の改善をもたらす、請求項１〜１５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記対照が、治療を受けていない同等の疾患状態を有する対象の示す不眠ＶＡＳである、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記対照が、前記治療前の前記対象における不眠ＶＡＳである、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５８】
前記対照が、同等の疾患状態を有するがプラセボで治療された対象における不眠ＶＡＳである、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５９】
前記対照に対する前記不眠ＶＡＳの前記減少が、少なくとも１０％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも３０％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％である、請求項１５５〜１５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６０】
前記不眠ＶＡＳの前記減少が、前記対象の前記抗ＯＳＭＲβ抗体の初回用量から５週未満、又は４週未満、又は３週未満、又は２週未満、又は１週未満に起こる、請求項１５５〜１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
前記不眠ＶＡＳ値が、週平均として計算される、請求項１５５〜１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することが、対照と比較してＥＡＳＩの減少をもたらす、請求項１〜１６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記対照が、治療を受けていない同等の疾患状態を有する対象を示すＥＡＳＩである、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記対照が、前記治療前の前記対象におけるＥＡＳＩである、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記対照と比較したＥＡＳＩの前記減少が、少なくとも１０％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも３０％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも７５％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％である、請求項１６２〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記ＥＡＳＩの減少が、前記対象に対する前記抗ＯＳＭＲβ抗体の初回用量後の５週未満、４週未満、又は３週未満、又は２週未満、又は１週未満に起こる、請求項１６２〜１６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記ＥＡＳＩ値が、週平均として計算される、請求項１６２〜１６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することが、
対照ＮＲＳと比較して、掻痒症数値評価スコア（ＮＲＳ）が少なくとも４点減少し、
対照ＥＡＳＩと比較してＥＡＳＩが少なくとも２０％減少し；
対照ＶＡＳと比較して不眠ＶＡＳが少なくとも２０％減少し；
対照のＳＣＯＲＡＤと比較してＳｃｏｒｉｎｇ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ（ＳＣＯＲＡＤ）のスコアが改善し；
対照ＤＬＱＩと比較して皮膚科の生活の質指数（ＤＬＱＩ）が改善し；並びに
対照ＨＡＤＳｌと比較して、病院不安及び鬱尺度（ＨＡＤＳ）が改善することの二つ以上をもたらす、請求項１〜１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することが、対照ＮＲＳと比較して少なくとも４点の掻痒症数値評価スコア（ＮＲＳ）の減少、及び対照ＥＡＳＩと比較して少なくとも２０％のＥＡＳＩの減少をもたらす、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することが、対照ＮＲＳと比較して少なくとも４点の掻痒症数値評価スコア（ＮＲＳ）の減少、及び対照ＶＡＳと比較して少なくとも２０％の不眠ＶＡＳの減少をもたらす、請求項１６８又は１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することが、対照ＶＡＳと比較して少なくとも２０％の不眠ＶＡＳの減少、及び対照ＥＡＳＩと比較して少なくとも２０％のＥＡＳＩの減少をもたらす、請求項１６２〜１７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７２】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することが、前記対照ＮＲＳと比較して、少なくとも４点、５点、６点、７点、８点、又は９点の掻痒症数値評価スコア（ＮＲＳ）の減少をもたらす、請求項１６２〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７３】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することが、前記対照ＥＡＳＩと比較して、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも７５％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％のＥＡＳＩの減少をもたらす、請求項１６２〜１７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７４】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することが、前記対照ＶＡＳと比較して、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の不眠ＶＡＳの減少をもたらす、請求項１６２〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７５】
前記対照が、治療を受けていない同等の疾患状態を有する対象におけるそれぞれのパラメータを示す値である、請求項１６２〜１７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７６】
前記対照が、前記治療前の対象におけるそれぞれのパラメータを示す値である、請求項１６２〜１７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７７】
前記対照が、同等の疾患状態を有するがプラセボで治療された対象におけるそれぞれのパラメータを示す値である、請求項１６２〜１７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記抗ＯＳＭＲβ抗体が、追加の治療薬と併せて投与される、請求項１〜１７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７９】
前記追加の治療薬が局所コルチコステロイドである、請求項１７８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／６６２，６０７号、２０１８年８月１３日に出願された第６２／７１８，３２４号明細書、２０１８年９月１４日に出願された第６２／７３１，６１８号明細書、２０１８年１１月７日に出願された第６２／７５７，０４７号明細書、２０１８年８月１６日に出願された第６２／７６５，０３３号明細書、２０１８年１２月４日に出願された第６２／７７５，３５０号明細書、２０１９年１月７日に出願された第６２／７８９，４３４号明細書、２０１９年１月１８日出願された第６２／７９４，３５６号明細書の利益及び優先権を主張し、各明細書の内容は本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表の引用による援用
２０１９年４月２５日に作成され、サイズが１７．２ＫＢである「ＫＰＬ−００３ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称のテクストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
アトピー性皮膚炎は、主に極度の掻痒を特徴とする慢性炎症性皮膚障害であり、掻破や擦りを引き起こし、次に湿疹の典型的な病変が生じる。様々な疾患及び障害は掻痒症（かゆみ）が伴う。例えば、腎不全患者、通常は末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の患者は、重度の掻痒症（尿毒症性掻痒症）を罹患することが多い。結節性痒疹（ＰＮ）は、結節性痒疹（ｎｏｄｕｌａｒ  ｐｒｕｒｉｇｏ）としても知られる皮膚疾患で、通常は腕や脚にかゆみのある結節が現れる。患者はしばしば、掻破による複数の擦過性病変を呈する。重度の掻痒症は、重度の衰弱を引き起こす病態である。アトピー性皮膚炎及び尿毒症性掻痒症に関連する不快感及びしばしば疼痛性症状として、掻痒、腫脹、発赤、水疱、痂皮、潰瘍形成、疼痛、スケーリング、亀裂、脱毛、瘢痕、又は皮膚、眼、又は粘膜を伴う水分の滲出が挙げられる。掻痒を伴うその他の衰弱性皮膚病態として、慢性特発性掻痒症、慢性特発性蕁麻疹、慢性自発性蕁麻疹、皮膚アミロイドーシス、慢性単純性苔癬、尋常性乾癬、扁平苔癬、炎症性魚鱗癬、肥満細胞症及び水疱性類天疱瘡が挙げられる。
【０００４】
掻痒症をコントロールする必要性から、安全かつ効果的な治療薬が検索されるようになった。コルチコステロイドは、全身投与した場合、この点に関しては有効であるが、重大かつ潜在的に危険な副作用に関連する。局所的に適用されるコルチコステロイドは、これらの病態の治療にある程度効果があるが、多くの場合、部分的にしか効果がなく、独自の重大な副作用を有する。その他の薬剤は、皮膚炎及び尿毒症性掻痒症をいくらか治療するための部分的な効用を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、特に、掻痒性若しくは炎症性の皮膚疾患若しくは障害、又は疾患若しくは障害に関連する掻痒症を抗ＯＳＭＲβ抗体で治療する方法を提供する。特に、本発明は、ほんの少しの例を挙げれば、結節性痒疹、アトピー性皮膚炎、尿毒症性掻痒症、及び慢性特発性掻痒症、慢性特発性蕁麻疹、慢性自発性蕁麻疹、皮膚アミロイドーシス、慢性単純性苔癬、尋常性乾癬、扁平苔癬、炎症性魚鱗癬、肥満細胞症又は水疱性類天疱瘡に関連する掻痒症を治療する方法を提供する。
【０００６】
一態様では、本発明は、結節性痒疹を治療する方法を提供し、対照に比べて結節性痒疹の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間で、治療有効用量及び投与間隔で、抗ＯＳＭＲβ抗体を治療を必要とする対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、対象は掻痒性角質増殖性小結節を呈する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、結節性痒疹は特発性である。いくつかの実施形態では、結節性痒疹は、任意のその他の基礎疾患の併存症と関連しない。
【０００８】
いくつかの実施形態では、結節性痒疹は、一つ以上の基礎疾患の併存症と関連する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１発現レベルは、対照と比較して対象において上昇しない。いくつかの実施形態において、掻痒症の疾患又は病態によって影響を受ける対象の皮膚一部におけるＩＬ−３１の発現レベルは、（ｉ）掻痒症の疾患又は病態によって影響を受けない対象の一部、又は（ｉｉ）掻痒症の疾患又は病態と診断されない健康な対象からの正常な皮膚の一部におけるＩＬ−３１の発現レベルと、ほぼ同じである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１Ｒα発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態において、ＯＳＭ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態では、対照と比較して対象においてＯＳＭＲβ発現レベルが上昇する。いくつかの実施形態では、ＯＳＭＲβ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇しない。いくつかの実施形態では、掻痒症の疾患又は病態によって影響を受ける対象の一部分におけるＯＳＭＲβ発現レベルは、（ｉ）掻痒症の疾患又は病態によって影響を受けない対象の一部分、又は（ｉｉ）掻痒症の疾患又は病態と診断されない健康な対象からの正常な皮膚の一部分におけるＯＳＭＲβ発現レベルとほぼ同じである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、対象におけるＩＬ−３１、ＩＬ−３１Ｒα、ＯＳＭ、及びＯＳＭＲβのいずれか一つのレベルは、角質増殖性小結節からの皮膚生検を介して決定される。いくつかの実施形態において、対照は、掻痒症と診断されていない健康な対象である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、５以上の掻痒症ＮＲＳのスコアを有する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、７以上の掻痒症ＮＲＳのスコアを有する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象は、対照対象と比較して、ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルが増加している。
【００１４】
いくつかの実施形態において、治療することによって、対象におけるＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルの減少をもたらす。
【００１５】
いくつかの実施形態において、治療することによって、健康な対象におけるレベルと同等の対象におけるＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルの減少をもたらす。いくつかの実施形態において、治療することによって、対象において、疾患を有しない対照対象におけるレベルと同等のＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルの減少をもたらす。
【００１６】
別の態様では、本発明は、アトピー性皮膚炎を治療する方法を提供し、対照に比べてアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間で、治療有効用量及び投与間隔で、抗ＯＳＭＲβ抗体を治療を必要とする対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下ポンプを介する。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、初回ボーラス又は負荷用量を含む。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、維持用量を含む。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、初回ボーラス又は負荷用量、続いて少なくとも１回の維持用量を含む。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、初回ボーラス又は負荷用量であり、方法は、少なくとも１回の維持用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、初回ボーラス又は負荷用量、続いて少なくとも１回の維持用量を含む。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量よりも多い。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、又は５倍多い投与量である。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも２倍多い投与量である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、投与間隔は毎日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は隔日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は１週間に複数回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は週１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は２週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は３週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は４週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は５週間に１回である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、アトピー性皮膚炎の治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）によって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）によって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、アトピー性皮膚炎のＳＣＯＲｉｎｇによって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、アトピー性皮膚炎領域写真によって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、アトピー性皮膚炎の体表面積関与（ＢＳＡ）によって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、病院不安及び鬱尺度（ＨＡＤＳ）によって評価される。いくつかの実施形態では、睡眠の質及び睡眠量等のアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、アクティグラフィーによって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、定量的数値掻痒症尺度、例えば、掻痒症数値評価尺度（Ｐｒｕｒｉｔｕｓ  Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＮＲＳ）、視覚的アナログ尺度（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ：ＶＡＳ）、又は言語評価尺度（Ｖｅｒｂａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＶＲＳ）によって評価される。掻痒ＶＡＳはＳＣＯＲＡＤの構成要素であり、過去３日間に経験した平均掻痒症を反映しており、０は痒みなし、１０は想像できる最悪の痒みである。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、定量的数値掻痒症尺度上で統計的に有意な低下をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、対象の生活の質、睡眠の質、及び睡眠の量における改善の少なくとも一つをもたらす。いくつかの実施形態では、不眠は、指定された試験来院時にＳＣＯＲＡＤの構成要素である不眠ＶＡＳによって評価される。睡眠喪失ＶＡＳは、過去３泊の睡眠不足の平均レベルを反映しており、０＝不眠なし、１０＝想像できる最悪の不眠を意味する。
【００１９】
典型的には、対照は、治療のないアトピー性皮膚炎の一つ以上の疾患パラメータを示す。いくつかの実施形態では、対照は、同等の疾患状態を有するが、治療を受けていない対象の疾患パラメータのそれぞれの値である。いくつかの実施形態では、対照は、同等の疾患状態を有するが、プラセボで治療を受けた対象の疾患パラメータのそれぞれの値である。いくつかの実施形態では、対照は、治療前の対象の疾患パラメータのそれぞれの値である（ベースラインとも呼ばれる）。いくつかの実施形態では、対照は、集合的知識又は履歴データに基づいて治療を伴わない疾患パラメータを示す参照値である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、治療前の対象におけるアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、４以上の掻痒症ＮＲＳ上のスコア、又は定量的数値掻痒症尺度を用いた同等の評価を含む。いくつかの実施形態では、治療前の対象におけるアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、７以上の掻痒症ＮＲＳ上のスコア、又は定量的数値掻痒症尺度を用いた同等の評価を含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎と診断され、中等度から重度のアトピー性皮膚炎は、ＩＧＡが３又は４であり、ＢＳＡが約１０％以上関与している。いくつかの実施形態では、対照は、治療のない同じ疾患状態を有する対照対象におけるアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、対照は、プラセボを投与された同じ疾患状態を有する対照対象におけるアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を示す。
【００２１】
いくつかの実施形態では、投与によって対象に重篤な副作用をもたらさない。いくつかの実施形態では、投与は、末梢性浮腫、アトピー性皮膚炎の増悪、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、及びドライアイのうちの一つ以上をもたらさない。
【００２２】
さらなる態様では、本発明は、尿毒症性掻痒症を治療する方法を提供し、対照に比較して尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下ポンプを介する。いくつかの実施形態では、投与のステップは、初回ボーラス又は負荷用量、続いて少なくとも１回の維持用量を含む。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量よりも多い。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、又は５倍多い投与量である。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも２倍多い投与量である。本明細書で使用される場合、初回ボーラス投与又は負荷用量、初回負荷用量、及び初回用量は、互換的に使用される用語である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状は、皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって評価される。いくつかの実施形態では、尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状は、病院不安及び鬱尺度（ＨＡＤＳ）によって評価される。いくつかの実施形態では、睡眠の質及び睡眠量等のアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、アクティグラフィーによって評価される。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、対象の生活の質、睡眠の質、及び睡眠の量の改善のうちの少なくとも一つをもたらす。
【００２４】
一実施形態では、対照は、治療前の対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、治療前の対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状は、５以上の掻痒症ＮＲＳ上のスコア、又は定量的数値掻痒症尺度を使用した同等の評価を含む。いくつかの実施形態では、治療前の対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状は、７以上の掻痒症ＮＲＳ上のスコア、又は定量的数値掻痒症尺度を使用した同等の評価を含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、末期腎疾患を有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、週あたり少なくとも１回の血液透析レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、週３回の血液透析レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、週３回の血液透析レジメンは、少なくとも３ヶ月間安定している。いくつかの実施形態では、対照は、治療のない同じ疾患状態を有する対照対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態において、対照は、プラセボを投与されたのと同じ疾患状態を有する対照対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を示す。
【００２５】
また別の態様では、本発明は、腎臓疾患に罹患している対象における掻痒症を治療するための方法及び組成物を提供する。いくつかの実施形態において、対象は、慢性腎臓病を罹患する。いくつかの実施形態では、慢性腎臓病を有する対象は、透析を受けたことがない。いくつかの実施形態では、本発明は、透析前対象における慢性腎臓病関連掻痒症の治療に使用される方法及び組成物を提供する。
【００２６】
いくつかの態様では、方法は、対照に比較して慢性腎臓病関連掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲ抗体βを投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下ポンプを介する。いくつかの実施形態では、投与のステップは、初回ボーラス又は負荷用量、続いて少なくとも１回の維持用量を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、投与間隔は毎日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は隔日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は１週間に複数回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は週１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は２週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は３週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は４週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は５週間に１回である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、治療期間は、対象が血液透析を受けている限りである。いくつかの実施形態において、投与のステップは、対象が血液透析を受ける１日前に行う。その他の実施形態では、投与のステップは、血液透析の間に行う。その他の実施形態では、投与のステップは、血液透析が完了した後の血液透析の日に行う。その他の実施形態では、投与のステップは、血液透析後一日以内に起こる。
【００２９】
いくつかの実施形態では、尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状は、定量的数値掻痒症尺度、例えば、掻痒症数値評価尺度（ＮＲＳ）、視覚的アナログ尺度（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ：ＶＡＳ）、又は言語評価尺度（Ｖｅｒｂａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＶＲＳ）によって評価される。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、定量的数値掻痒症尺度上で統計的に有意な低下をもたらす。
【００３０】
また別の態様において、本発明は、慢性特発性掻痒症（ＣＩＰ）、慢性特発性蕁麻疹（ＣＩＵ）、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）、皮膚アミロイドーシス（ＣＡ）、慢性単純性苔癬（ＬＳＣ）、尋常性乾癬（ＰＰｓ）、扁平苔癬（ＬＰ）、炎症性魚鱗癬（ＩＩ）、肥満細胞症（ＭＡ）及び水疱性類天疱瘡（ＢＰ）から選択される疾患または病態を有する対象において掻痒症を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、さらなる態様では、方法は、対照に比較して掻痒症を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与するステップを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＩＰを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＳＵを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＩＵを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＡを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＬＳＣを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＰｓを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＬＰを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＩＩを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＡを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＰを有する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＩＵを治療する方法を提供し、方法は、対照に比較して蕁麻疹を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、投与によって対象に重篤な副作用をもたらさない。いくつかの実施形態では、投与によって、末梢性浮腫、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、及びドライアイのうちの一つ以上をもたらさない。
【００３４】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体は、配列番号８によって定義される軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号９によって定義される軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１０によって定義される軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、並びに配列番号５によって定義される重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号６によって定義される重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）及び配列番号７によって定義される重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含む。
【００３５】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体は、配列番号４と少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、及び配列番号３と少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号４に記載のアミノ酸配列を有し、重鎖可変領域は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する。
【００３６】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体は、ＣＨ１、ＩｇＧ１抗体に由来するＣＨ３領域に融合されるＩｇＧ４抗体に由来するヒンジ及びＣＨ２領域を含む。
【００３７】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体は、配列番号２と少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１と少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を有する重鎖を含む。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、軽鎖は、配列番号２に記載のアミノ酸配列を有し、重鎖は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する。
【００３８】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、本明細書に提供される本発明は、治療有効用量の抗ＯＳＭＲβ抗体を使用することによって、掻痒性又は炎症性の皮膚疾患または障害を治療することができる。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１１．５ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１３．５ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１４．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１５．５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ以上である。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約７５〜１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約１２５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約１７５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、治療上有効用量は、約３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１２〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３〜１９ｍｇ／ｋｇ、約３〜１８ｍｇ／ｋｇ、約３〜１７ｍｇ／ｋｇ、約３〜１６ｍｇ／ｋｇ、約３〜１５ｍｇ／ｋｇ、約３〜１４ｍｇ／ｋｇ、約３〜１３ｍｇ／ｋｇ、約３〜１２ｍｇ／ｋｇ、約３〜１１ｍｇ／ｋｇ、約３〜１０ｍｇ／ｋｇ、約３〜９ｍｇ／ｋｇ、約３〜８ｍｇ／ｋｇ、約３〜７ｍｇ／ｋｇ、約３〜６ｍｇ／ｋｇ、約３〜５ｍｇ／ｋｇ、約３〜４ｍｇ／ｋｇ、又は約５〜１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、治療有効用量は、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇ以上である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、治療有効用量は、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０００ｍｇ／ｋｇ以上である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、又は約５０〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、治療有効用量（例えば、初回投与量及び／又は維持用量）は、フラット用量である。本明細書で使用される場合、「フラット用量」及び「固定用量」という用語は、相互に変更可能に使用される。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、約１０ｍｇ〜８００ｍｇである。したがって、いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ，１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５又は８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、５０〜８００ｍｇ、５０〜７００ｍｇ、５０〜６００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜７００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１５０〜４００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、３２０〜４００ｍｇ、又は３５０〜４００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、適切な初回ボーラス又は負荷フラット用量は、約７２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切な維持フラット用量は、約３６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、フラット用量は、約７２０ｍｇの初回ボーラス又は負荷用量であり、約３６０ｍｇの維持用量である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、負荷用量は、約４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、又は２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、維持用量は、負荷用量の投与後に投与される。いくつかの実施形態では、負荷用量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇであり、維持用量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、維持用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、又は７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、負荷用量は約１０ｍｇ／ｋｇであり、維持用量は約５ｍｇ／ｋｇである。
【００４５】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、掻痒性又は炎症性皮膚疾患又は炎症性皮膚障害を有する対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することは、対照と比較して数値評価スコア（ＮＲＳ）の減少をもたらす。
【００４６】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、対照は、治療をしていない同等の疾患状態を有する対象を示すＮＲＳである。いくつかの実施形態では、対照は、治療前の対象のＮＲＳである。いくつかの実施形態では、対照は、同等の疾患状態を有するが、プラセボで治療を受けた対象の疾患パラメータのそれぞれの値である。
【００４７】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、ＮＲＳは、少なくとも２点、又は少なくとも３点、又は少なくとも４点、又は少なくとも５点、又は少なくとも６点、又は少なくとも７点、又は少なくとも８点減少する。いくつかの実施形態では、ＮＲＳは、４点よりも大きく減少する。いくつかの実施形態では、ＮＲＳは、少なくとも８点減少する。いくつかの実施形態において、ＮＲＳは、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約７５％以上、又は約８０％以上減少する。いくつかの実施形態では、ＮＲＳの減少は、抗ＯＳＭＲβ抗体が投与された対象の約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、又は約６０％以上、約７０％以上、又は約８０％以上で約４点以上である。いくつかの実施形態では、ＮＲＳの減少は、抗ＯＳＭＲβ抗体が投与された対象の約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、又は約６０％以上、約７０％以上、又は約８０％以上で約５ポイントである。いくつかの実施形態では、ＮＲＳの減少は、抗ＯＳＭＲβ抗体が投与された対象の約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、又は約８０％以上において６点以上である。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の減少は、抗ＯＳＭＲβ抗体が投与された対象の約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、又は約８０％以上で約７点以上である。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβの減少は、抗ＯＳＭＲβ抗体が投与された対象の約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、又は約８０％以上で約８点以上である。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の減少は、抗ＯＳＭＲβ抗体が投与された対象の約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、又は約８０％以上で約９点以上である。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の減少は、抗ＯＳＭＲβ抗体が投与された対象の約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、又は約８０％以上で約１０点以上である。いくつかの実施形態において、ＮＲＳの減少は、対象の抗ＯＳＭＲβ抗体の初回用量から５週未満、又は４週未満、又は３週未満、又は２週未満、又は１週未満に生じる。いくつかの実施形態では、ＮＲＳの減少は、対象に対する抗ＯＳＭＲβ抗体の初回用量の約４週間後に約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、又は約６０％以上、約７０％以上、又は約８０％以上である。
【００４８】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、ＮＲＳは、最悪の痒みＮＲＳ（ＷＩ−ＮＲＳ）である。
【００４９】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、ＮＲＳ値は、週平均として計算される。
【００５０】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、対照と比較して、不眠ＶＡＳの減少によって示されるように、対象における睡眠の改善をもたらす。
【００５１】
本明細書に記載の様々な態様及び実施形態において、対照は、治療をしていない同等の疾患状態を有する対象を示す不眠ＶＡＳである。いくつかの実施形態では、対照は、治療前の対象における不眠ＶＡＳである。いくつかの実施形態では、ベースラインは、治療前の対象における不眠ＶＡＳである。
【００５２】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、ベースラインからの不眠ＶＡＳの減少は、少なくとも１０％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも３０％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、不眠ＶＡＳの減少は、対象の抗ＯＳＭＲβ抗体の初回投与後、５週未満、又は４週未満、又は３週未満、又は２週未満、又は１週未満に起こる。
【００５３】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、不眠ＶＡＳ値は、週平均として計算される。
【００５４】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、対照と比較してＥＡＳＩの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、対照は、治療をしていない同等の状態を有する対象の示すＥＡＳＩである。いくつかの実施形態では、対照は、治療前の対象におけるＥＡＳＩである。いくつかの実施形態では、対照は、治療前の対象におけるＥＡＳＩである。いくつかの実施形態では、ベースラインからのＥＡＳＩの減少は、少なくとも１０％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも３０％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％である。いくつかの実施形態においては、ＥＡＳＩの減少は、対象の抗ＯＳＭＲβ抗体の初回投与後５週未満、又は４週未満、又は３週未満に起こる。
【００５５】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、ＥＡＳＩ値は、週平均として計算される。
【００５６】
本明細書に記載の様々な態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することで、対照のＮＲＳに比べて掻痒症数値評価スコア（ＮＲＳ）の少なくとも４点の減少、対照のＥＡＳＩに比べてＥＡＳＩの少なくとも２０％の減少、対照のＶＡＳに比べて不眠ＶＡＳの２０％の減少、対照のＳＣＯＲＡＤに比べてＳｃｏｒｉｎｇ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ（ＳＣＯＲＡＤ）の改善し、対照のＤＬＱＩに比べて皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）の改善、及び対照のＨＡＤＳに比べて病院不安及び鬱尺度（ＨＡＤＳ）の改善のうち二つ以上が生じる。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与によって、上記で特定された減少及び改善の三つ以上、四つ以上、五つ以上、又は六つ以上をもたらす。
【００５７】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与によって、対照のＮＲＳと比較して少なくとも４点の掻痒症数値評価スコア（ＮＲＳ）の減少、及び対照のＥＡＳＩと比較して少なくとも２０％のＥＡＳＩの減少をもたらす。
【００５８】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与によって、対照のＮＲＳと比較して少なくとも４点の掻痒症数値評価スコア（ＮＲＳ）の減少、及び対照ＶＡＳと比較して少なくとも２０％の不眠ＶＡＳの減少をもたらす。
【００５９】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与によって、対照のＶＡＳと比較して少なくとも２０％の不眠ＶＡＳの減少、及び対照のＥＡＳＩと比較して少なくとも２０％のＥＡＳＩの減少をもたらす。
【００６０】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与によって、対照ＮＲＳと比較して、少なくとも４点、５点、６点、７点、８点、又は９点の掻痒症数値評価スコア（ＮＲＳ）の減少をもたらす。
【００６１】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与によって、対照ＥＡＳＩと比較して、ＥＡＳＩの少なくとも３０％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、少なくとも７５％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することによって、５０％のＥＡＳＩスコアの減少（すなわち、ＥＡＳＩ−５０）が、約３０％以上の対象、約３５％以上の対象、約４０％以上の対象、約４５％以上の対象、約５０％以上の対象、約５５％以上の対象、約６０％以上の対象、約６５％以上の対象、約７０％以上の対象、約７５％以上の対象、約８０％以上の対象、又は約８５％以上の対象に生じる。本明細書に記載の様々態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体を対象に投与することによって、７５％のＥＡＳＩスコアの減少（すなわち、ＥＡＳＩ−７５）が、約３０％以上の対象、約３５％以上の対象、約４０％以上の対象、約４５％以上の対象、約５０％以上の対象、約５５％以上の対象、約６０％以上の対象、約６５％以上の対象、約７０％以上の対象、約７５％以上の対象、約８０％以上の対象、又は約８５％以上の対象に生じる。
【００６２】
本明細書に記載の様々な態様及び実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することによって、対照のＶＡＳに比べて、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の不眠ＶＡＳの減少が生じる。
【００６３】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、対照は、治療をしていない同等の疾患状態を有する対象におけるそれぞれのパラメータ（例えば、ＮＲＳ、ＥＡＳＩ、ＶＡＳ、ＳＣＯＲＡＤ、ＤＬＱＩ、又はＨＡＤＳ）を示す値である。本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、対照は、治療前の対象におけるそれぞれのパラメータ（例えば、ＮＲＳ、ＥＡＳＩ、ＶＡＳ、ＳＣＯＲＡＤ、ＤＬＱＩ、又はＨＡＤＳ）を示す値である。本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、対照は、同等の疾患状態を有するがプラセボで治療された対象におけるそれぞれのパラメータ（例えば、ＮＲＳ、ＥＡＳＩ、ＶＡＳ、ＳＣＯＲＡＤ、ＤＬＱＩ、又はＨＡＤＳ）を示す値である。
【００６４】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、本発明は、炎症を治療する方法を提供し、方法は、炎症に関連する一つ以上の症状が、強度、重症度若しくは頻度において減少し、又は発症が遅延するように、治療有効用量及び治療期間の投与間隔で、治療を必要とする対象に、抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、炎症は、ＴＨ２媒介性炎症である。いくつかの実施形態では、炎症はＩＬ−３１から独立している。
【００６５】
本明細書に記載の様々な態様及び実施形態において、対象は、炎症性疾患、障害、又は病態を罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、慢性炎症性疾患に罹患している。いくつかの実施形態では、慢性炎症性疾患は、慢性特発性蕁麻疹（ＣＩＵ）であり、強度、重症度、若しくは頻度が減少し、又は発症が遅延した炎症に関連する症状は、蕁麻疹である。
【００６６】
本明細書に記載される様々な態様及び実施形態において、本明細書に記載される抗ＯＳＭＲβ抗体は、追加の治療薬と併せて投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、局所コルチコステロイド（例えば、ＴＣＳ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、局所カルシニューリン阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、局所抗菌剤及び／又は消毒薬である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、局所抗ヒスタミン剤である。
【００６７】
上記に記載の全ての実施形態は、本発明の全ての態様に適用可能であることが理解されるものとなる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
図面は、説明を目的とするに過ぎず、限定を目的とはしない。
【００６９】
【図１−１】図１Ａは、抗ＯＳＭＲβ抗体を用いた投与後、２、８、１５、２１、及び２９日のＩＬ−３１チャレンジの１時間後のサルにおける掻破挙動の阻害率の例示的なグラフを示す。
【００７０】
【図１−２】図１Ｂは、抗ＯＳＭＲβ抗体を用いた投与後、２、８、１５、２１、及び２９日のＩＬ−３１チャレンジの１時間後のサルにおける掻破挙動及び抗ＯＳＭＲβの血清中濃度のグラフを示す。
【００７１】
【図２】図２は、健康なボランティア及びアトピー性皮膚炎患者における単回投与用量漸増試験における抗ＯＳＭＲβ抗体の安全性及び有効性を決定するための試験デザインを示す。
【００７２】
【図３−１】図３Ａ〜３Ｄは、抗ＯＳＭＲβ抗体治療による掻痒の変化を示す。患者は、７．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体（抗ＯＳＭＲβ  Ａｂ）又はプラセボ（ＰＢＯ）を単回静脈内投与された。図３Ａは、示された期間にわたるベースラインからのＶＡＳ掻痒スコア（＋／−ＳＥＭ）の平均の変化を示す。図３Ｂは、指示された期間中のベースラインからのＶＡＳ掻痒スコアの平均パーセント変化（＋／−ＳＥＭ）を示す。図３Ｃは、示された期間にわたる平均の週平均最悪の痒みＮＲＳ（ＷＩ−ＮＲＳ）を示す。図３Ｄは、ベースラインからの週平均ＷＩ−ＮＲＳの平均変化率（＋／−ＳＥＭ）を示す。データは、ＰＢＯと比較して、投与後最初の４週間以内に抗体を投与された患者の減少が大きく、これは８週間まで持続したことを示している。
【図３−２】同上。
【００７３】
【図４】図４は、７．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体（抗ＯＳＭＲβ  Ａｂ）又はプラセボ（ＰＢＯ）の単回静脈内投与を受けた後の、週平均ＮＲＳ（≧４点）の臨床的意義のある減少を有する対象の割合を示す。
【００７４】
【図５−１】図５Ａ〜５Ｄは、７．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体（抗ＯＯＳＭＲβ  Ａｂ）又はプラセボの静脈内単回投与後９週間にわたり、ベースラインからのＮＲＳ減少の特定の大きさ（４以上）で反応した対象の数を示す。図５Ａ及び５Ｃは、抗ＯＳＭＲβ抗体レシピエント群の結果を示し、図５Ｂ及び５Ｄは、プラセボ群の結果を示す。
【図５−２】同上。
【００７５】
【図６】図６Ａ〜６Ｂは、７．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体（抗ＯＳＭＲβ  Ａｂ）又はプラセボの単回静脈内投与を受けた対象における、示された観察期間の経過における不眠からの改善を示す。図６Ａは、平均（±ＳＥＭ）不眠ＶＡＳスコアの変化量を示し、図６Ｂは、ベースラインからの平均（±ＳＥＭ）不眠ＶＡＳスコアの変化を示す。
【００７６】
【図７】図７Ａ〜７Ｂは、疾患重症度の尺度としてのＥＡＳＩスコアの変化を示す。対象は、７．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体（抗ＯＳＭＲβ  Ａｂ）又はプラセボの単回静脈内投与を受けた。図７Ａは、平均スコア（±ＳＥＭ）を示し、図７Ｂは、ベースラインからの平均パーセント（±ＳＥＭ）ＥＡＳＩ変化を示す。
【００７７】
【図８】図８Ａ〜８Ｂは、ＥＡＳＩスコアによって測定される疾患重症度の減少を有する臨床的に意義のある応答を示す対象の割合を示す。対象は、７．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体（抗ＯＳＭＲβ  Ａｂ）又はプラセボの単回静脈内投与を受けた。図８Ａは、ベースライン（ＥＡＳＩ−５０スコア）と比較してＥＡＳＩが５０％以上減少したレスポンダーの結果を示し、図８Ｂは、７．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体（抗ＯＳＭＲβ  Ａｂ）又はプラセボの単回静脈内投与後の試験期間にわたって、ベースライン（ＥＡＳＩ−７５）と比較してそれぞれ７５％以上のＥＡＳＩ減少を有するレスポンダーの結果を示す。各データポイントの上に示される％は、群の集団の対象の割合を示す。空のバーは、プラセボ対象を示し、実線は、図８Ａ及び８Ｂの抗ＯＳＭＲβ  Ａｂレシピエント対象を示す。
【００７８】
【図９】図９Ａ〜９Ｂは、対象が７．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体（抗ＯＳＭＲβ  Ａｂ）又はプラセボの静脈内単回投与を受けた後のアトピー性皮膚炎の範囲及び重症度の変化の臨床的評価におけるＳＣＯＲＡＤ値を示す。図９Ａは、示された期間中のベースラインからの平均ＳＣＯＲＡＤ値（＋／−ＳＥＭ）の変化を示す。図９Ｂは、指定期間にわたるベースラインからのＳＣＯＲＡＤ（＋／−ＳＥＭ）の平均パーセント変化を示す。
【００７９】
【図１０−１】図１０Ａ〜１０Ｃは、皮下投与のためのモデル化されたＰＫパラメータを示す。図１０Ａは、挿入図に示される様々な投与レジメンにおける血漿中の抗ＯＳＭＲ  Ａｂ濃度の模擬中央値を示す。図１０Ｂは、アトピー性皮膚炎患者に皮下投与した後、示された期間にわたる血漿中の抗ＯＳＭＲβ  Ａｂの濃度プロファイルを示す。ＨＶ：健常者、ＡＤ：アトピー性皮膚炎患者、ＩＶ：静脈内投与、ＳＣ：皮下投与。図１０Ｃは、様々なＳＣ投与レジメンについての様々なシミュレーションを示す。
【図１０−２】同上。
【００８０】
【図１１】図１１は、ＩＬ−３１Ｒα、ＯＳＭＲβ、及びＬＩＦＲシグナル伝達経路を示す概略図である。
【００８１】
【図１２】図１２は、ＯＳＭ（５０ｎｇ／ｍＬ）による６時間及び２４時間の処理後のヒト表皮角化細胞（ＨＥＫ）及びヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）の上清中のＭＣＰ−１タンパク質レベルを示す一連のグラフである（パネルＡ）。図１２のパネルＢは、ハウスキーピング遺伝子１８ＳｍＲＮＡに対するＭＣＰ−１ｍＲＮＡレベルを示す。データは、ＯＳＭの追加後のＭＣＰ−１レベルの強力な上方制御を示す。
【００８２】
【図１３】図１３は、ＩＬ−４（パネルＡ）又はＩＬ−１３（パネルＢ）の濃度の増加と組み合わせて、５０ｎｇ／ｍＬのＯＳＭ、５０ｎｇ／ｍＬのＬＩＦ、又は１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３１を添加した後の培養ＨＥＫ及びＨＤＦ細胞の上清中のＭＣＰ−１タンパク質レベルを示す一連のグラフである。
【００８３】
【図１４】図１４は、ＯＳＭで６時間及び２４時間処理した培養ＨＥＫ細胞におけるＩＬ−１３Ｒα１又はＩＬ−４ＲαのｍＲＮＡ発現レベルを示す一連のグラフである。
【００８４】
【図１５】図１５は、５０ｎｇ／ｍＬのＯＳＭで処理した培養ＨＥＫ細胞に、抗ＯＳＭＲβ抗体（パネルＡ）、抗ＩＬ−３１Ｒα抗体（パネルＢ）、又はアイソタイプ対照（パネルＣ）のいずれかを、濃度を増加して添加する効果を示す一連のグラフである。
【００８５】
【図１６】図１６は、５０ｎｇ／ｍＬのＯＳＭ及び（５又は２０ｎｇ／ｍＬの濃度のいずれか）のＩＬ−４で刺激された培養ＨＥＫ細胞に、ＯＳＭＲβ抗体（パネルＡ）、抗ＩＬ−３１Ｒα抗体（パネルＢ）又はアイソタイプ対照（パネルＣ）のいずれかを、濃度を増加して添加した場合の効果を示す一連のグラフである。
【００８６】
【図１７】図１７は、結節性痒疹（ＰＮ）又はアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象の非病変部（ＮＬ）及び病変部（ＬＳ）皮膚生検から得られたＩＬ−３１ｍＲＮＡ発現測定値の結果を示す一連のグラフである。
【００８７】
【図１８】図１８は、ＰＮ、ＡＤ、又は健康な対照対象（ＨＣ）皮膚生検から得られたＩＬ−３１ｍＲＮＡ発現測定値（パネルＡ）又はＯＳＭ発現測定値（パネルＢ）の結果を示す一連のグラフである。
【００８８】
【図１９−１】図１９は、ＷＩ−ＮＲＳ＜７又はＷＩ−ＮＲＳ≧７のいずれかを有するＰＮ対象から得られたＯＳＭ（パネルＡ）及びＩＬ−３１（パネルＢ）ｍＲＮＡ発現測定値の結果を示す一連のグラフである。
【図１９−２】同上。
【００８９】
【図２０−１】図２０は、ＰＮ対象から得られた皮膚試料における免疫組織化学的観察の定量化を示す一連のグラフである。図２０のパネルＡ〜Ｄは、健常対照と比較して、ＰＮ対象から得られた試料中のＯＳＭＲβ（パネルＡ）、ＯＳＭ（パネルＢ）、ＩＬ−３１（パネルＣ）、又はＩＬ−３１Ｒα（パネルＤ）が陽性である真皮に見られる細胞（細胞／μｍ２）の定量化を示す。図２０のパネルＥ〜Ｈは、ＰＮ対象のＮＬ又はＬＳ皮膚生検から得られた皮膚試料におけるＩＬ−３１（パネルＥ）、ＯＳＭ（パネルＦ）、ＩＬ−３１α（パネルＧ）、又はＯＳＭＲβ（パネルＨ）の陽性率を示すグラフである。
【図２０−２】同上。
【図２０−３】同上。
【００９０】
【図２１】図２１は、ＮＬ皮膚生検、及びＷＩ−ＮＲＳ＜７又はＷＩ−ＮＲＳ≧７のいずれかを有する対象からのＬＳ皮膚生検から得られた免疫組織化学的観察（ＩＬ−３１、パネルＡ；ＯＳＭ、パネルＢ；ＩＬ−３１Ｒα、パネルＣ；ＯＳＭＲβ；パネルＤ）の定量化を示す一連のグラフである。
【００９１】
【図２２】図２２は、対照皮膚試料又は慢性特発性蕁麻疹患者から得られた皮膚試料から得られたＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡ（パネルＡ及びＢ）又はタンパク質（パネルＣ）発現レベルを示す一連のグラフである。パネルＡ及びＢは、それぞれＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）又はＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ（登録商標）技術を使用して検出されるＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡ発現レベルを示す。パネルＣは、免疫組織化学によって決定されたＯＳＭＲβタンパク質発現レベルを示す。
【００９２】
【図２３】図２３は、慢性単純性苔癬（ＬＳＣ）を有する対象のＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡレベルを示す一連のグラフである。ＬＳＣ患者から得られた試料中のＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡレベルは、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ（パネルＡ）及びＲＮＡｓｃｏｐｅ（パネルＢ）技術によって評価された。
【００９３】
【図２４】図２４は、扁平苔癬（ＬＰ）を有する対象のＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡレベルを示すグラフである。ＬＰ患者から得られた試料中のＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡレベルを、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ技術を用いて評価した。
【００９４】
【図２５】図２５は、慢性特発性掻痒症（ＣＩＰ）を有する対象のＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡレベルを示すグラフである。ＣＩＰ患者から得られた試料中のＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡレベルは、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ技術を用いて評価された。
【発明を実施するための形態】
【００９５】
定義
本発明をより容易に理解するために、ある特定の用語を最初に以下に定義する。以下の用語及びその他の用語の追加の定義は、明細書全体を通して定められている。本発明の背景を説明し、その実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物及び他の参考資料は、参照によって本明細書に援用される。
【００９６】
アミノ酸：本明細書で使用される際に、「アミノ酸」という用語は、その最も広い意味で、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る任意の化合物及び／又は物質を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、天然に発生したアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ−アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ−アミノ酸である。「標準アミノ酸」は、天然に発生したペプチドに通常見られる２０個の標準Ｌ−アミノ酸のいずれかを意味する。「非標準アミノ酸」は、合成して調製されるか天然源から得られるかにかかわらず、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を意味する。本明細書で使用される際に、「合成アミノ酸」は、化学修飾されたアミノ酸を包含し、そのようなものとしては、以下に限定されないが、塩、アミノ酸誘導体（例えばアミドなど）及び／又は置換体が挙げられる。アミノ酸は、ペプチド中のカルボキシ末端アミノ酸及び／又はアミノ末端アミノ酸を含めて、メチル化、アミド化、アセチル化、保護基、及び／又は他の化学基との置換によって修飾することができ、それらの修飾は、その活性に不利な影響を及ぼすことなくペプチドの循環半減期を変更することができる。アミノ酸は、ジスルフィド結合に関与する場合がある。アミノ酸は、一つ以上の翻訳後修飾、例えば一つ以上の化学的実体（例えば、メチル基、アセテート基、アセチル基、リン酸基、ホルミル部分、イソプレノイド基、硫酸基、ポリエチレングリコール部分、脂質部分、炭水化物部分、ビオチン部分など）との会合などを含み得る。用語「アミノ酸」は、「アミノ酸残基」と互換的に使用され、遊離アミノ酸及び／又はペプチドのアミノ酸残基を指す場合がある。この用語が遊離アミノ酸を指すのか又はペプチドの残基を指すのかは、用語が使用される文脈から明らかになるものとなる。
【００９７】
寛解：本明細書で使用される際に、用語「寛解」は、ある状態の予防、低減、若しくは緩和、又は対象の状態の改善を意味する。寛解は、病状の完全な回復又は完全な予防を含むが、これらを求めるものではない。いくつかの実施形態では、寛解は、関連する疾患組織に欠損した関連タンパク質又はその活性のレベルの増加を含む。
【００９８】
およそ又は約：本明細書で使用される場合、対象となる一つ以上の値に適用される「およそ」又は「約」という用語は、記述された参照値に類似する値を指す。ある特定の実施形態では、「およそ」又は「約」という用語は、特に明記しない限り、又は文脈からそうでないことが明らかでない限り（そのような数が可能値の１００％を超える場合を除く）、記述された参照値のいずれかの方向（より大きいか又は小さい）で２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又はそれ未満の値の範囲を指す。
【００９９】
対照：本明細書で使用される場合、対照という用語は、変化が決定される根拠となる参照である。いくつかの実施形態では、対照は、同等の疾患状態を有するが、治療を受けていない対象の疾患パラメータのそれぞれの値である。いくつかの実施形態では、対照は、同等の疾患状態を有するが、プラセボで治療を受けた対象の疾患パラメータのそれぞれの値である。いくつかの実施形態では、対照は、治療前の対象の疾患パラメータのそれぞれの値である（ベースラインとも呼ばれる）。いくつかの実施形態では、対照は、集合的知識又は履歴データに基づいて治療を伴わない疾患パラメータを示す参照値である。
【０１００】
送達：本明細書で使用される際に、用語「送達」は、局所送達及び全身送達の両方を包含する。
【０１０１】
半減期：本明細書で使用される際に、用語「半減期」は、核酸又はタンパク質の濃度又は活性などの量が、ある期間の開始時に測定された値の半分まで下がるのに要する時間である。
【０１０２】
改善する、増加させる、又は低減する：本明細書で使用される際に、用語「改善」、「増加」、若しくは「低減」、又は文法的等価物は、ベースライン測定値、例えば、同等の疾患状態を有するが、本明細書に記載の治療を受けていない対象の疾患パラメータのそれぞれの値、又は本明細書に記載の治療が不在の対象（若しくは複数の対照対象）、例えば、プラセボを投与される対象の測定値を示す。いくつかの実施形態において、対照は、集合的知識又は過去のデータに基づいて、治療を伴わない疾患パラメータを示す参照値である。
【０１０３】
実質的同一性：「実質的同一性」という語句は、本明細書では、アミノ酸又は核酸の配列間の比較を指すために使用される。当業者には理解されるものとなるように、二つの配列は、対応する位置に同一の残基を含有する場合、一般に「実質的に同一」であると考えられる。この技術分野でよく知られているように、アミノ酸配列又は核酸配列は、ヌクレオチド配列のＢＬＡＳＴＮ、及びアミノ酸配列のＢＬＡＳＴＰ、ギャップドＢＬＡＳＴ、及びＰＳＩ−ＢＬＡＳＴなどの市販のコンピュータプログラムで利用可能なものを含む様々なアルゴリズムのいずれかを用いて比較することができる。そのような例示的なプログラムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ等、Ｂａｓｉｃ  ｌｏｃａｌ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ｓｅａｒｃｈ  ｔｏｏｌ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２１５（３）：４０３−４１０、１９９０；Ａｌｔｓｃｈｕｌ、等、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ等、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２、１９９７；Ｂａｘｅｖａｎｉｓ等、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９８；ａｎｄ  Ｍｉｓｅｎｅｒ、等、（ｅｄｓ．）、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１３２）、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、１９９９に記載されている。同一の配列を同定することに加えて、上述のプログラムは、典型的には、同一性の程度の指標を提供する。いくつかの実施形態では、二つの配列は、それらの対応する残基の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上が関連する残基の長さにわたって同一である場合、実質的に同一であるものと考えられる。いくつかの実施形態では、関連する長さは完全な配列である。いくつかの実施形態では、関連する長さは、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００又はそれ以上の残基である。
【０１０４】
皮下送達に適する：本明細書で使用される際に、本発明の医薬組成物に関連するような「皮下送達に適する」又は「皮下送達のための処方」という語句は、一般に、そのような組成物の安定性、粘性、忍容性、及び溶解性、並びにそれに含有される有効量の抗体を標的送達部位に送達するためのそのような組成物の能力を指す。
【０１０５】
患者：本明細書で使用される際に、用語「患者」とは、提供される組成物が、例えば、実験、診断、予防、美容、及び／又は治療の目的のために投与され得る、任意の生物を指す。典型的な患者としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及び／又はヒト等の哺乳類）が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。ヒトには、出生前及び出生後の形態が含まれる。「患者」は、対象が疾患を有し、抗体又はプラセボのいずれかを投与される「対象」と互換的に使用される。
【０１０６】
薬学的に許容される：本明細書で使用される際に、用語「薬学的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、炎症刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、合理的なベネフィット／リスクの比率に相応で、ヒト及び動物の組織に接触させて使用することに適した物質を指す。
【０１０７】
対象：本明細書で使用される際に、用語「対象」は、ヒト又は任意の非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類）を指す。ヒトには、出生前及び出生後の形態が含まれる。多くの実施形態では、対象はヒトである。対象は患者である場合があり、これは、疾患の診断又は治療のために医療機関に来院するヒトを意味する。用語「対象」は、本明細書において「個体」又は「患者」と互換的に使用される。対象は、疾患又は障害に罹患している可能性があるか、又はそれに感受性を有するが、疾患又は障害の症状を表していてもいなくてもよい。
【０１０８】
実質的に：本明細書で使用される際に、用語「実質的に」は、目的の特徴又は特性の全て若しくはほぼ全ての範囲又は程度を示す、定性的な状態を意味する。生物学分野の当業者であれば、生物学的及び化学的な現象が、完了すること及び／若しくは完了の域に到達すること、又は絶対的な結果を達成若しくは回避することが、仮にあったとしても稀であることを理解するであろう。したがって、用語「実質的に」は、本明細書において、多くの生物学的及び化学的現象に固有の潜在的な完全性の欠如を捉えるのに用いられる。
【０１０９】
全身分布又は全身送達：本明細書で使用される際に、用語「全身分布」、「全身送達」、又は文法的等価物は、全身若しくは生物体全体に影響を及ぼす送達又は分布のメカニズム又はアプローチを意味する。典型的には、全身分布又は全身送達は、身体の循環系、例えば、血流を介して成し遂げられる。「局所分布又は局所送達」の定義と比較される。
【０１１０】
標的組織：本明細書で使用される際に、用語「標的組織」は、治療される疾患又は障害の影響を受ける任意の組織を指す。いくつかの実施形態では、標的組織には、疾患に関連する病態、症状、又は特徴を呈する組織が含まれる。
【０１１１】
治療有効量：本明細書で使用される際に、「治療有効量」の治療薬という用語は、疾患、障害、及び／若しくは状態に罹患しているか、又は感受性を有する対象に投与される場合に、その疾患、障害、及び／又は病態を治療する、診断する、予防する、及び／又はその症状の開始を遅延させるのに十分な量を意味する。当業者は、治療有効量が典型的には少なくとも一つの単位用量を含む投与レジメンによって投与されることを理解するものとなる。
【０１１２】
治療：本明細書で使用される際に、用語「治療する」、「治療」又は「治療している」とは、ある特定の疾患、障害、及び／又は病態のうち一つ以上の症状又は特徴を、部分的に又は完全に軽減する、寛解させる、緩和する、抑制する、予防する、その開始を遅延させる、その重症度を低減する、及び／又はその発症率を低減するために使用される任意の方法を指す。疾患の徴候を示していない対象、及び／又は疾患の初期の徴候のみを示している対象に対して、その疾患に関連する病態を発症させるリスクを減少させることを目的として、治療が行われる場合がある。
【０１１３】
本発明は、特に、対照に比較してアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与するステップを含むアトピー性皮膚炎を治療する方法を提供する。対照に比較してアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与するステップを含む尿毒症性掻痒症を治療する方法も提供する。
【０１１４】
本発明の様々な態様は、以下のセクションで詳細に説明される。セクションの使用は、本発明を限定することを意味しない。各セクションは、本発明の任意の態様に適用することができる。本出願において、「又は」の使用は、他に記載がない限り、「及び／又は」を意味する。
【０１１５】
アトピー性皮膚炎
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は慢性炎症性皮膚疾患でありＴｈ２細胞性免疫応答、皮膚バリア機能の障害、及び細菌コロニー形成を特徴とする。ＡＤの有病率は小児で約２０％であり、成人で約１％〜１０％である。ＡＤ患者の約２０％は、体表面積が大きい中等度から重度の疾患を有し、慢性の強い掻痒症を患い、睡眠不足及び生活の質の低下に至る（Ｂｏｇｕｎｉｅｗｉｃｚ  等、２０１１；Ｂｒａｎｄｔ等、２０１１；Ｇｉｔｔｌｅｒ等．、２０１２；Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ等、２０１３）。中等度から重度の疾患の治療には局所コルチコステロイド及びカルシニューリン阻害薬が用いられるが、これらの治療薬の有効性は限定的であり、長期使用は副作用に関連する。同様に、全身性コルチコステロイド又はシクロスポリンは、有効性はあるものの、重大な毒性を伴う（Ｒｉｎｇ等、２０１２；Ｓｉｄｂｕｒｙ等、２０１４）。
【０１１６】
掻痒病態において、ＩＬ−３１軸は一貫してアップレギュレーションされることが示されている。ＩＬ−３１の血清中濃度は上昇し、小児（Ｅｚｚａｔ等、２０１１）及び成人（Ｒａａｐ等、２００８）のＡＤ疾患重症度と相関した。健康な皮膚と比較して、ＡＤ及びＰＮ患者からの皮膚生検ではＩＬ−３１  ｍＲＮＡの増加が観察され（Ｓｏｎｋｏｌｙ等、２００６）、また、ＩＬ−３１、ＯＳＭＲβ、及びＩＬ−３１受容体α（ＩＬ−３１Ｒα）染色はＡＤ皮膚で増強された（Ｎｏｂｂｅ等、２０１２）。ＩＬ−３１は活性化Ｔｈ２細胞によって産生され（Ｄｉｌｌｏｎ等、２００４）、その発現はＩＬ−４によって誘導される（Ｓｔｏｔｔ等、２０１３）。したがって、アトピー性ドナー由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、非アトピー性ドナー由来のＰＢＭＣと比較して、活性化時により多くのＩＬ−３１を産生する（Ｓｔｏｔｔ等、２０１３）。いったん放出されると、ＩＬ−３１は、ＡＤの炎症反応を持続させるフィードバックループに関与する。ＩＬ−３１は、アトピー性ドナー及び鼻上皮細胞からのＰＢＭＣにおけるＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−１３の産生を増加させる（Ｌｉｕ等、２０１５）。さらに、ＩＬ−３１は、ＣＣＬ２、ＶＥＧＦの産生においてＩＬ−４と相乗的に作用し、非常に重要なこととして、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３の誘導においてＩＬ−４と相乗的に作用する（Ｉｐ等、２００７；Ｓｔｏｔｔ等、２０１３；Ｌｉｕ等、２０１５）。
【０１１７】
もう一つの増悪因子は、ときにＡＤの皮膚に感染するブドウ球菌等のコロニー形成細菌の役割に起因する。ブドウ球菌エンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）及びブドウ球菌α毒素、ブドウ球菌により産生されるスーパー抗原は、ＡＤ患者のＰＢＭＣ及び皮膚におけるＩＬ−３１の産生を増加させ（Ｓｏｎｋｏｌｙ等、２００６；Ｎｉｅｂｕｈｒ等、２０１１）、炎症の悪循環をさらに強化する。炎症反応はサイトカイン受容体側でも強化される。ＡＤ中の角化細胞及び皮膚浸潤マクロファージは、ＩＬ−３１Ｒαを発現し、ＳＥＢ、ＴＬＲ２アゴニスト（ブドウ球菌の細胞成分）、ＩＦＮ−γ、ＯＳＭ、ＩＬ−４、ＩＬ−１３はマクロファージ及び角化細胞上のＩＬ−３１Ｒαの発現を上方制御する（Ｂｉｌｓｂｏｒｏｕｇｈ等、２００６；Ｈｅｉｓｅ等、２００９；Ｋａｓｒａｉｅ等、２０１１；Ｅｄｕｋｕｌｌａ等、２０１５）。ＡＤの症状及び疾患進行におけるＩＬ−３１の重要性に関する臨床データは、ＣＩＭ３３１を用いた最初の臨床試験（ネモリズマブとしても知られるヒト化抗ＩＬ３１Ｒα抗体）により提供され、ＡＤ患者は掻痒視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアの低下を示した（Ｎｅｍｏｔｏ等、２０１６；Ｒｕｚｉｃｋａ等、２０１７）。
【０１１８】
また、ＯＳＭは、ＡＤの病態において重要な役割を果たし、ＩＬ−３１の多くの機能を共鳴する。ＯＳＭは、ＡＤの皮膚浸潤性Ｔ細胞によって産生され、ＯＳＭＲβレベルはＡＤ患者の皮膚で増加する（Ｂｏｎｉｆａｃｅ等、２００７）。皮膚浸潤性Ｔ細胞に加えて、炎症性条件下でマクロファージ及び好中球によってＯＳＭが産生される（Ｒｉｃｈａｒｄｓ、２０１３）。産生されると、ＯＳＭは複数のサイトカインの産生を誘発する：ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、及びＩＬ−１０、並びにケモカイン（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ８、ＣＣＬ１１、及びＣＣＬ２４）（Ｆｒｉｔｚ等、２０１１；Ｂｏｔｅｌｈｏ等、２０１３）。また、成長因子−β、ＩＬ−４／ＩＬ−１３、リンパ球、及び肥満細胞の形質転換とは独立した機構を介してコラーゲン沈着を促進する（Ｍｏｚａｆｆａｒｉａｎ等、２００８）。炎症性皮膚において、ＯＳＭはＩＬ−４と相乗的に作用し、好酸球の化学誘引物質であるエオタキシンを生成する（Ｆｒｉｔｚ等、２００６；Ｆｒｉｔｚ等、２００９）。さらに、ＯＳＭは、ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−１７、ＩＬ−２２と相乗的に作用し、ケラチノサイト分化に関与する遺伝子及び皮膚バリアの完全性（デスモグリン及びフィラグリン）を下方制御し、ヒト−ベータ−デフェンシン（ＨＢＤ）２及びＨＢＤ３を上方制御する（Ｂｏｎｉｆａｃｅ等、２００７；Ｒａｂｅｏｎｙ等、２０１４）。次に、ＨＢＤ２及びＨＢＤ３は、ＯＳＭ、ＩＬ‐２２、ＩＬ−４、ＩＬ−１３及びＩＬ−３１の産生をより多く誘導することにより、炎症の悪循環に流れ込む（Ｋａｎｄａ等、２０１２）。このサイクルは、ＩＬ−４ＲαのＯＳＭアップレギュレーションによってさらに促進される（Ｍｏｚａｆｆａｒｉａｎ等、２００８；Ｆｒｉｔｚ等、２００９；Ｆｒｉｔｚ等、２０１１）。まとめると、ＩＬ−３１及びＯＳＭは、複数の重複経路を介して、炎症性反応を増強し、ＡＤの皮膚バリア機能を低下させる。したがって、ＩＬ−３１及びＯＳＭの両方を拮抗する本明細書に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体等の抗体は、ＩＬ−３１及びＯＳＭによって刺激される下流シグナル伝達事象、掻痒及び炎症を誘発する二つのサイトカインの阻害を通して、ＡＤの治療機会を提供する。
【０１１９】
アトピー性皮膚炎の症状を評価するためのいくつかの異なる方法がある。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、アトピー性皮膚炎の治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）によって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）によって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、アトピー性皮膚炎のスコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）によって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、アトピー性皮膚炎の領域写真によって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、アトピー性皮膚炎の体表面積関与（ＢＳＡ）によって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、病院不安及び鬱尺度（ＨＡＤＳ）によって評価される。いくつかの実施形態では、睡眠の質及び睡眠量等のアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、アクティグラフィーによって評価される。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、定量的数値掻痒症尺度、例えば、掻痒症数値評価尺度（ＮＲＳ）、視覚的アナログ尺度（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ：ＶＡＳ）、又は言語評価尺度（Ｖｅｒｂａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＶＲＳ）によって評価される。
治療
【０１２０】
本発明のいくつかの実施形態では、対照に比較してアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することによって、アトピー性皮膚炎が治療される。本明細書のアトピー性皮膚炎の文脈において使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、アトピー性皮膚炎に関連する一つ以上の症状の発症の軽減又はアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状の発症の予防若しくは遅延、及び／又はアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状の重症度若しくは頻度の減少を指す。いくつかの実施形態では、本明細書のアトピー性皮膚炎の文脈で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、アトピー性皮膚炎の一つ以上の症状又は特徴を部分的又は完全に緩和、軽減、阻害、予防、発症遅延、重症度の低減、及び／又は発生率の低減を指す。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、定量的数値掻痒症尺度において、統計的に有意な低下をもたらす。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下ポンプを介する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の皮下注射は、上腕、大腿部の前面、腹部の下部分、上背部又は殿部の上部範囲で実施されうる。いくつかの実施形態では、注射部位が交替される。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎に対する抗ＯＳＭＲβ抗体の効果は、対照と比較して測定される。いくつかの実施形態では、対照は、治療前の対象におけるアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、治療前の対象におけるアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、５以上の掻痒症ＮＲＳのスコアを含む。いくつかの実施形態では、治療前の対象におけるアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状は、７以上の掻痒症ＮＲＳのスコアを含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、少なくとも１年間、アトピー性皮膚炎と診断されている。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎と診断されている。いくつかの実施形態では、中等度から重度のアトピー性皮膚炎は、３又は４のＩＧＡスコアを含む。いくつかの実施形態では、中等度から重度のアトピー性皮膚炎は、約１０％以上のＢＳＡ関与を含む。いくつかの実施形態では、中等度から重度のアトピー性皮膚炎は、ＩＧＡスコアが３又は４であり、ＢＳＡ関与が約１０％以上である。いくつかの実施形態では、対照は、治療を受けていない同じ疾患状態を有する対照対象におけるアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、対照は、プラセボを投与された同じ疾患状態を有する対照対象におけるアトピー性皮膚炎の一つ以上の症状を示す。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＯＳＭＲβシグナル伝達経路に関連する一つ以上のサイトカインのレベルが上昇した。したがって、いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＩＬ−３１、ＯＳＭ、ＩＬ−３１Ｒα、及びＯＳＭＲβの一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＩＬ−３１の一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＯＳＭの一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＩＬ−３１Ｒαの一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＯＳＭＲβの一つ以上のレベルが上昇した。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療することは、対象におけるＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルの減少又は安定化をもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療することは、疾患状態と比較してＭＣＰ−１レベルの低下をもたらす。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療することは、ＭＣＰ−１レベルの安定化をもたらす。「安定化」とは、ＭＣＰ−１のレベルがほぼ同じままであり、増加又は減少しないことを意味する。いくつかの実施形態では、対象を治療することにより、リンパ球及び／又は内皮細胞におけるＭＣＰ−１レベルが低下する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約４、約５、約６、約７、約８以上のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。したがって、いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約４のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約５のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約６のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約７のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約８のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、８を超えるＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、健康な個体で見出されるよりも高いＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルを有する対象が治療のために選択される。いくつかの実施形態において、治療のために選択される対象は、健康な個体と比較して上昇したＭＣＰ−１／ＣＣＬ２のレベルを有しない。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１発現レベルは、対照と比較して対象において上昇しない。いくつかの実施形態において、掻痒症の疾患又は病態によって影響を受ける対象の皮膚一部におけるＩＬ−３１の発現レベルは、（ｉ）掻痒症の疾患又は病態によって影響を受けない対象の一部、又は（ｉｉ）掻痒症の疾患又は病態と診断されない健康な対象からの正常な皮膚の一部におけるＩＬ−３１の発現レベルと、ほぼ同じである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１Ｒα発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態において、ＯＳＭ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態において、ＯＳＭＲβ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態では、ＯＳＭＲβ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇しない。いくつかの実施形態では、掻痒症の疾患又は病態によって影響を受ける対象の一部分におけるＯＳＭＲβ発現レベルは、（ｉ）掻痒症の疾患又は病態によって影響を受けない対象の一部分、又は（ｉｉ）掻痒症の疾患又は病態と診断されない健康な対象からの正常な皮膚の一部分におけるＯＳＭＲβ発現レベルとほぼ同じである。
投与量
【０１２７】
アトピー性皮膚炎を治療するための抗ＯＳＭＲβ抗体の治療有効用量は、様々な投与量で発生し得る。本発明のいくつかの実施形態では、治療有効用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１１．５ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１３．５ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１４．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１５．５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇ以上である。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ以上である。
【０１２８】
一実施形態では、治療有効用量は、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０．５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１２〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３〜１９ｍｇ／ｋｇ、約３〜１８ｍｇ／ｋｇ、約３〜１７ｍｇ／ｋｇ、約３〜１６ｍｇ／ｋｇ、約３〜１５ｍｇ／ｋｇ、約３〜１４ｍｇ／ｋｇ、約３〜１３ｍｇ／ｋｇ、約３〜１２ｍｇ／ｋｇ、約３〜１１ｍｇ／ｋｇ、約３〜１０ｍｇ／ｋｇ、約３〜９ｍｇ／ｋｇ、約３〜８ｍｇ／ｋｇ、約３〜７ｍｇ／ｋｇ、約３〜６ｍｇ／ｋｇ、約３〜５ｍｇ／ｋｇ又は約３〜４ｍｇ／ｋｇ又は約５〜１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３０】
いくつかの実施形態によっては、治療有効用量は、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、又は２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３１０ｍｇ／ｋｇ、３２０ｍｇ／ｋｇ、３３０ｍｇ／ｋｇ、３４０ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、３６０ｍｇ／ｋｇ、３７０ｍｇ／ｋｇ、３８０ｍｇ／ｋｇ、３９０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７１０ｍｇ／ｋｇ、７２０ｍｇ／ｋｇ、７３０ｍｇ／ｋｇ、７４０ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０００ｍｇ／ｋｇ以上である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ又は約５０〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、投与は、初回ボーラス又は負荷用量、続いて少なくとも１回の維持用量を含む。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量よりも多い。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、又は５倍多い投与量である。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも２倍多い投与量である。例えば、いくつかの実施形態では、初回ボーラス投与又は負荷用量は７２０ｍｇであり、維持用量は３６０ｍｇである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、維持用量は、負荷用量の投与後に投与される。いくつかの実施形態において、フラット用量は、初回ボーラス又は負荷用量及び／又は維持用量として使用される。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量が、単一の注射器に提供される。適切なフラット用量は、単回注射で、又は複数回注射によって（例えば、皮下又は静脈内に）投与され得る。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、約１０ｍｇ〜８００ｍｇである。したがって、いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ，１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５又は８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、５０〜８００ｍｇ、５０〜７００ｍｇ、５０〜６００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜７００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１５０〜４００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、３２０〜４００ｍｇ、又は３５０〜４００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、負荷用量は、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、又は８００である。いくつかの実施形態では、適切な初回ボーラスフラット用量は７２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、維持用量は、約３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、又は４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切な維持フラット用量は３６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、フラット用量は、７２０ｍｇの初回ボーラス用量であり、３６０ｍｇの維持用量である。いくつかの実施形態では、７２０ｍｇの初回負荷又はボーラス用量が投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約７２０ｍｇの初回ボーラス又は負荷用量、続いて約３６０ｍｇの少なくとも一つの維持用量を含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、体重に基づく用量は、初回ボーラス又は負荷用量及び／又は維持用量として使用される。いくつかの実施形態では、用量は、単一の注射器に提供される。用量は、１回の注射で、又は複数回の注射によって（例えば、皮下又は静脈内に）投与されてもよい。いくつかの実施形態において、負荷用量は、約４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、又は２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、負荷用量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇであり、維持用量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、維持用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、又は７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量又はボーラス用量が投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約１０ｍｇ／ｋｇの初回ボーラス用量、続いて約５ｍｇ／ｋｇの少なくとも一つの維持用量を含む。
【０１３５】
投与間隔
アトピー性皮膚炎の治療における抗ＯＳＭＲβ抗体の投与間隔は、様々な期間で発生し得る。本発明のいくつかの実施形態では、投与間隔は毎日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は隔日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は１週間に複数回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は週１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は２週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は３週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は４週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は５週間に１回である。
【０１３６】
治療期間
抗ＯＳＭＲβ抗体を用いたアトピー性皮膚炎の治療期間は、期間によって変化しうる。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも１ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は、少なくとも４週間、少なくとも５週間、又は少なくとも６週間、又は少なくとも７週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも９週間、又は少なくとも１０週間、又は少なくとも１１週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１３週間、又は少なくとも１５週間、又は少なくとも１８週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２２週間、又は少なくとも２４週間である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも二ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも３ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも６ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも９ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも１年である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも２年である。いくつかの実施形態では、治療期間は、対象の生涯通じて継続する。
【０１３７】
薬物動態及び薬力学
アトピー性皮膚炎を有する対象の血清中の抗ＯＳＭＲβ抗体濃度−時間プロファイルの評価は、全身の血清中抗ＯＳＭＲβ抗体濃度−時間プロファイルを測定することによって直接評価することができる。通常は、抗ＯＳＭＲβ抗体の薬物動態及び薬力学のプロファイルは、治療を受けた対象の血液を定期的にサンプリングすることによって評価される。以下の標準的な略語は、関連する薬物動態パラメータを表すために使用される。
Ｃｍａｘ  最大濃度
ｔｍａｘ  最大濃度までの時間
ＡＵＣ０−ｔ  時間ゼロから最終測定可能濃度までの濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）であって、濃度を増加させるための線形台形規則及び濃度を減少させるための対数規則を用いて計算される。
ＡＵＣ０−∞  以下の式を用いて計算された時間ゼロから無限大までのＡＵＣ：
【数１】
2021522241.tif 000003
Ｃｔは最終測定可能濃度であり、λＺは見かけの終末相の消失速度定数である。
λＺ  見かけの終末相の消失速度定数であり、ここでλＺは、終末相の間のログ濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
ｔ１／２  見かけの終末相の消失半減期（可能な場合）であり、ここで
ｔ１／２＝自然対数（ｌｎ）（２）／λＺ
ＣＬ  クリアランス
Ｖｄ  分布の体積（ＩＶ用量投与のみ）
Ｖｄ／Ｆ  見かけの分布の体積（ＳＣ用量投与のみ）
【０１３８】
通常、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与の開始に対する実際の血液試料の採集時間が、ＰＫ解析に使用される。例えば、血液試料は、通常、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与前１５又は３０分以内に回収され（注射前ベースライン又は時間０）及び投与後１、４、８若しくは１２時間又は１日（２４時間）、２、３、４、５、６、７、１０、１４、１７、２１、２４、２８、３１、３８、４５、５２、６０、７０若しくは９０日以内に回収される。
【０１３９】
様々な方法を使用して、血清中抗ＯＳＭＲβ抗体濃度を測定することができる。非限定的な例として、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法が使用される。
【０１４０】
薬物動態パラメータは、治療中の任意の段階で、例えば、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、又はそれ以降に評価されうる。いくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、治療中の１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目、４ヶ月目、５ヶ月目、６ヶ月目、７ヶ月目、８ヶ月目、９ヶ月目、１０ヶ月目、１１ヶ月目、１２ヶ月目、１３ヶ月目、１４ヶ月目、１５ヶ月目、１６ヶ月目、１７ヶ月目、１８ヶ月目、１９ヶ月目、２０ヶ月目、２１ヶ月目、２２ヶ月目、２３ヶ月目、２４ヶ月目、又はそれ以降に評価されてもよい。
【０１４１】
有害作用
アトピー性皮膚炎の治療に関連する有害作用には、末梢性浮腫、アトピー性皮膚炎の増悪、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、及びドライアイがある。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、対象に重篤な副作用をもたらさない。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、末梢性浮腫、アトピー性皮膚炎の増悪、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、及びドライアイのうちの一つ以上をもたらさない。
【０１４３】
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＯＳＭＲβ抗体は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療のために、一つ以上のその他の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。例えば、抗ＯＳＭＲβ抗体は、全身性（例えば、経口）又は局所的に投与される随伴性コルチコステロイド（例えば、ＴＣＳ）、局所カルシニューリン阻害剤、抗菌剤及び／又は消毒薬、抗ヒスタミン剤、及びその他（例えば、コールタール、ホスホジエステラーゼ阻害剤）のうちの一つ以上と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体及び一つ以上のその他の治療薬が同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体及び一つ以上のその他の治療薬が、順次投与されてもよい。いくつかの実施形態では、一つ以上のその他の治療薬は、必要に応じて投与され得る。
【０１４４】
尿毒症性掻痒症
尿毒症性掻痒症（ＵＰ）は衰弱性疾患であり、患者の生活の質に著しい悪影響を及ぼす。透析を受ける末期腎疾患（ＥＳＲＤ）患者の約半数以上が掻痒症に罹患している（Ｍａｋｈｌｏｕｇｈ、２０１０）。中等度から重度の疾患の有病率は、国際的な透析結果及び診療研究の結果に基づいて４２％と推定されている（Ｐｉｓｏｎｉ等、２００６）。ＵＰの根本原因は不明であるが、ＩＬ−３１が関与している。実際に、ＵＰでは、掻痒症が劇的に増加する循環ＩＬ‐３１について最小閾値濃度が明らかにされ、血清ＩＬ‐３１が、少なくともその適応症において、掻痒症の強度の定量的バイオマーカーとなり得ることを示唆した（Ｋｏ等、２０１４）。患者には、モイスチャライザー、ステロイド外用薬、抗ヒスタミン薬、光線療法（紫外線Ｂ光）、コレスチラミン、エリスロポエチン、オンダンセトロンによる治療がしばしば行われるが、これらの治療の有効性は劣るため、新たな治療アプローチが急務である（Ｍａｋｈｌｏｕｇｈ等、２０１０）。したがって、ＩＬ−３１及びＯＳＭの両方を拮抗する、本明細書に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体等の抗体は、慢性掻痒症疾患において掻痒症、炎症、及び線維症を引き起こす二つのサイトカインであるＩＬ−３１及びＯＳＭによって刺激される下流シグナル伝達事象の阻害を通して、ＵＰにおける治療機会を提供する。
【０１４５】
尿毒症性掻痒症の臨床的特徴は様々である。掻痒症は持続的又は間欠性のことがある。背部が最も頻度の高い患部であるが、腕、頭部、及び腹部もよく見られる。原発性病変のない擦過傷、及び背部のバタフライ部の温存が典型的である。ＥＳＲＤ患者は、特に糖尿病に起因する場合、しばしば生検に穿孔性疾患を示す角化性小結節を発症する。これらは痒疹小結節を表し、重度かつ長期の掻痒症のマーカーである。
【０１４６】
尿毒症性掻痒症の症状を評価するためのいくつかの異なる方法がある。いくつかの実施形態では、尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状は、掻痒数値評価尺度（ＮＲＳ）によって評価される。いくつかの実施形態では、尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状は、皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって評価される。いくつかの実施形態では、尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状は、病院不安及び鬱尺度（ＨＡＤＳ）によって評価される。いくつかの実施形態では、尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状、例えば睡眠の質及び睡眠量などは、アクティグラフィーによって評価される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、腎臓疾患を有する対象における掻痒症を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、慢性腎臓病を有する対象における掻痒症を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、慢性腎臓病を有する透析前対象において使用される。本発明の組成物及び方法は、慢性腎臓病を有し、透析を受けていない対象のサブグループにおける掻痒症の治療に有用である。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、透析前、透析中、又は透析直後に行われる。
【０１４８】
治療
本発明のいくつかの実施形態では、対照に比較して尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することによって、尿毒症性掻痒症が治療される。本明細書の尿毒症性掻痒症の文脈において使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、尿毒症性掻痒症に関連する一つ以上の症状の改善、尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状の発症の予防又は遅延、及び／又は尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状の重症度又は頻度の低減を指す。いくつかの実施形態では、本明細書の尿毒症性掻痒症の文脈で使用される用語「治療する」又は「治療」は、尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状又は特徴を部分的又は完全に軽減、改善、緩和、抑制、予防、発症遅延、重症度の低下、及び／又は発生率の低下を指す。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、定量的数値掻痒症尺度において、統計的に有意な低下をもたらす。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下ポンプを介する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の皮下注射は、上腕、大腿部の前面、腹部の下部分、上背部又は殿部の上部範囲で実施されうる。いくつかの実施形態では、注射部位が交替される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態において、投与のステップは、対象が血液透析を受ける１日前に行う。その他の実施形態では、投与のステップは、血液透析の間に行う。その他の実施形態では、投与のステップは、血液透析後一日以内に起こる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、末期腎疾患を有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、週あたり少なくとも１回の血液透析レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、週３回の血液透析レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、週３回の血液透析レジメンは、少なくとも３ヶ月間安定している。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、尿毒症性掻痒症に対する抗ＯＳＭＲβ抗体の効果は、対照と比較して測定される。いくつかの実施形態では、対照は、治療前の対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、治療前の対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状は、５以上の掻痒症ＮＲＳのスコアを含む。いくつかの実施形態では、治療前の対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状は、７以上の掻痒症ＮＲＳのスコアを含む。いくつかの実施形態では、対照は、治療を受けていない同じ疾患状態を有する対照対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態において、対照は、プラセボを投与されたのと同じ疾患状態を有する対照対象における尿毒症性掻痒症の一つ以上の症状を示す。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本発明による炎症性又は掻痒性皮膚疾患又は障害の治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＯＳＭＲβシグナル伝達経路に関連する一つ以上のサイトカインのレベルが上昇した。したがって、いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＩＬ−３１、ＯＳＭ、ＩＬ−３１Ｒα、及びＯＳＭＲβの一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＩＬ−３１の一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＯＳＭの一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＩＬ−３１Ｒαの一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＯＳＭＲβの一つ以上のレベルが上昇した。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療することは、対象におけるＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルの減少又は安定化をもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療することは、疾患状態と比較してＭＣＰ−１レベルの低下をもたらす。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療することは、ＭＣＰ−１レベルの安定化をもたらす。「安定化」とは、ＭＣＰ−１のレベルがほぼ同じままであり、増加又は減少しないことを意味する。いくつかの実施形態では、対象を治療することにより、リンパ球及び／又は内皮細胞におけるＭＣＰ−１レベルが低下する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約４、約５、約６、約７、約８以上のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。したがって、いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約４のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約５のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約６のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約７のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約８のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、８を超えるＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、健康な個体で見出されるよりも高いＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルを有する対象が治療のために選択される。いくつかの実施形態において、治療のために選択される対象は、健康な個体と比較して上昇したＭＣＰ−１／ＣＣＬ２のレベルを有しない。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１発現レベルは、対照と比較して対象において上昇しない。いくつかの実施形態において、掻痒症の疾患又は病態によって影響を受ける対象の皮膚一部におけるＩＬ−３１の発現レベルは、（ｉ）掻痒症の疾患又は病態によって影響を受けない対象の一部、又は（ｉｉ）掻痒症の疾患又は病態と診断されない健康な対象からの正常な皮膚の一部におけるＩＬ−３１の発現レベルと、ほぼ同じである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１Ｒα発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態において、ＯＳＭ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態において、ＯＳＭＲβ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態では、ＯＳＭＲβ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇しない。いくつかの実施形態では、掻痒症の疾患又は病態によって影響を受ける対象の一部分におけるＯＳＭＲβ発現レベルは、（ｉ）掻痒症の疾患又は病態によって影響を受けない対象の一部分、又は（ｉｉ）掻痒症の疾患又は病態と診断されない健康な対象からの正常な皮膚の一部分におけるＯＳＭＲβ発現レベルとほぼ同じである。
【０１５７】
投与量
腎疾患を有する透析前対象における尿毒症性掻痒症の治療又は掻痒症の治療のための抗ＯＳＭＲβ抗体の治療有効用量は、様々な投与量で行うことができる。本発明のいくつかの実施形態では、治療有効用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１１．５ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１３．５ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１４．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１５．５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇ以上である。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ以上である。
【０１５８】
一実施形態では、治療有効用量は、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０．５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１２〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３〜１９ｍｇ／ｋｇ、約３〜１８ｍｇ／ｋｇ、約３〜１７ｍｇ／ｋｇ、約３〜１６ｍｇ／ｋｇ、約３〜１５ｍｇ／ｋｇ、約３〜１４ｍｇ／ｋｇ、約３〜１３ｍｇ／ｋｇ、約３〜１２ｍｇ／ｋｇ、約３〜１１ｍｇ／ｋｇ、約３〜１０ｍｇ／ｋｇ、約３〜９ｍｇ／ｋｇ、約３〜８ｍｇ／ｋｇ、約３〜７ｍｇ／ｋｇ、約３〜６ｍｇ／ｋｇ、約３〜５ｍｇ／ｋｇ又は約３〜４ｍｇ／ｋｇ又は約５〜１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１６０】
いくつかの実施形態によっては、治療有効用量は、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、又は２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３１０ｍｇ／ｋｇ、３２０ｍｇ／ｋｇ、３３０ｍｇ／ｋｇ、３４０ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、３６０ｍｇ／ｋｇ、３７０ｍｇ／ｋｇ、３８０ｍｇ／ｋｇ、３９０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７１０ｍｇ／ｋｇ、７２０ｍｇ／ｋｇ、７３０ｍｇ／ｋｇ、７４０ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０００ｍｇ／ｋｇ以上である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ又は約５０〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、投与は、初回ボーラス又は負荷用量、続いて少なくとも１回の維持用量を含む。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量よりも多い。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、又は５倍多い投与量である。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも２倍多い投与量である。例えば、いくつかの実施形態では、初回ボーラス投与又は負荷用量は７２０ｍｇであり、維持用量は３６０ｍｇである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、維持用量は、負荷用量の投与後に投与される。いくつかの実施形態において、フラット用量は、初回ボーラス又は負荷用量及び／又は維持用量として使用される。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量が、単一の注射器に提供される。適切なフラット用量は、単回注射で、又は複数回注射によって（例えば、皮下又は静脈内に）投与され得る。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、約１０ｍｇ〜８００ｍｇである。したがって、いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ，１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５又は８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、５０〜８００ｍｇ、５０〜７００ｍｇ、５０〜６００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜７００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１５０〜４００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、３２０〜４００ｍｇ、又は３５０〜４００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、負荷用量は、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、又は８００である。いくつかの実施形態では、適切な初回ボーラスフラット用量は７２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、維持用量は、約３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、又は４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切な維持フラット用量は３６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、フラット用量は、７２０ｍｇの初回ボーラス用量であり、３６０ｍｇの維持用量である。いくつかの実施形態では、７２０ｍｇの初回負荷又はボーラス用量が投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約７２０ｍｇの初回ボーラス又は負荷用量、続いて約３６０ｍｇの少なくとも一つの維持用量を含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、体重に基づく用量は、初回ボーラス又は負荷用量及び／又は維持用量として使用される。いくつかの実施形態では、用量は、単一の注射器に提供される。用量は、１回の注射で、又は複数回の注射によって（例えば、皮下又は静脈内に）投与されてもよい。いくつかの実施形態において、負荷用量は、約４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、又は２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、負荷用量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇであり、維持用量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、維持用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、又は７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量又はボーラス用量が投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約１０ｍｇ／ｋｇの初回ボーラス用量、続いて約５ｍｇ／ｋｇの少なくとも一つの維持用量を含む。
【０１６５】
投与間隔
慢性腎臓病対象における尿毒症性掻痒症の治療又は掻痒症の治療における抗ＯＳＭＲβ抗体の投与間隔は、様々な期間で行うことができる。本発明のいくつかの実施形態では、投与間隔は毎日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は隔日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は１週間に複数回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は週１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は２週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は３週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は４週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は５週間に１回である。
【０１６６】
治療期間
抗ＯＳＭＲβ抗体による尿毒症性掻痒症の治療期間は、期間が異なることがある。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも１ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は、少なくとも４週間、又は少なくとも５週間、又は少なくとも６週間、又は少なくとも７週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも９週間、又は少なくとも１０週間、又は少なくとも１１週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１３週間、又は少なくとも１５週間、又は少なくとも１８週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２２週間、又は少なくとも２４週間である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも２ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも３ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも６ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも９ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも１年である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも２年である。いくつかの実施形態では、治療期間は、対象が血液透析を受けている限りである。
【０１６７】
薬物動態及び薬力学
尿毒症性掻痒症を有する対象の血清中の抗ＯＳＭＲβ抗体濃度−時間プロファイルの評価は、全身血清抗ＯＳＭＲβ抗体濃度−時間プロファイルを測定することにより直接評価することができる。典型的には、抗ＯＳＭＲβ抗体の薬物動態及び薬力学のプロファイルは、治療された対象の血液を定期的にサンプリングすることによって評価される。以下の標準的な略語は、関連する薬物動態パラメータを表すために使用される。
Ｃｍａｘ  最大濃度
ｔｍａｘ  最大濃度までの時間
ＡＵＣ０−ｔ  時間ゼロから最終測定可能濃度までの濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）であって、濃度を増加させるための線形台形規則及び濃度を減少させるための対数規則を用いて計算される。
ＡＵＣ０−∞  以下の式を用いて計算された時間ゼロから無限大までのＡＵＣ：
【数２】
2021522241.tif 000004
Ｃｔは最終測定可能濃度であり、λＺは見かけの終末相の消失速度定数である。
λＺ  見かけの終末相の消失速度定数であり、ここでλＺは、終末相の間のログ濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
ｔ１／２  見かけの終末相の消失半減期（可能な場合）であり、ここで
ｔ１／２＝自然対数（ｌｎ）（２）／λＺ
ＣＬ  クリアランス
Ｖｄ  分布の体積（ＩＶ用量投与のみ）
Ｖｄ／Ｆ  見かけの分布の体積（ＳＣ用量投与のみ）
【０１６８】
通常、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与の開始に対する実際の血液試料の採集時間が、ＰＫ解析に使用される。例えば、血液試料は、典型的には、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与前の１５分又は３０分以内（注射前のベースライン又は時間０）、及び投与後１、４、８、若しくは１２時間、又は１日目（２４時間及び２８時間）、２、３、４、５、６、７、１０、１３、１７、２０、２４、２７、３１、３４、４１、４８、５５、６２、６９、７６、９０日目に回収される。
【０１６９】
様々な方法を使用して、血清中抗ＯＳＭＲβ抗体濃度を測定することができる。非限定的な例として、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法が使用される。
【０１７０】
薬物動態パラメータは、治療中の任意の段階で、例えば、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、又はそれ以降に評価されうる。いくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、治療中の１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目、４ヶ月目、５ヶ月目、６ヶ月目、７ヶ月目、８ヶ月目、９ヶ月目、１０ヶ月目、１１ヶ月目、１２ヶ月目、１３ヶ月目、１４ヶ月目、１５ヶ月目、１６ヶ月目、１７ヶ月目、１８ヶ月目、１９ヶ月目、２０ヶ月目、２１ヶ月目、２２ヶ月目、２３ヶ月目、２４ヶ月目、又はそれ以降に評価されてもよい。
【０１７１】
有害作用
尿毒症性掻痒症の治療に関連する有害作用には、末梢性浮腫、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、及びドライアイが挙げられる。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、対象における重篤な副作用をもたらさない。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、末梢性浮腫、上咽頭炎、上気道感染症、及びクレアチンホスホキナーゼ増加のうちの一つ以上をもたらさない。
【０１７３】
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体は、尿毒症性掻痒症（ＵＰ）の治療のために一つ以上のその他の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。例えば、抗ＯＳＭＲβ抗体は、随伴性コルチコステロイド（例えば、ＴＣＳ）、カルシニューリン阻害剤、抗菌剤及び／又は消毒薬、抗ヒスタミン剤、及び全身的に（例えば、経口的に）又は局所的に投与されるその他の（例えば、コールタール、ホスホジエステラーゼ阻害剤）の一つ以上と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体及び一つ以上のその他の治療薬が同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体及び一つ以上のその他の治療薬が、順次投与されてもよい。いくつかの実施形態では、一つ以上のその他の治療薬は、必要に応じて投与され得る。
【０１７４】
結節性痒疹
一態様では、本明細書に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体は、結節性痒疹（ＰＮ）の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＰＮを有する対象における掻痒症を治療するために使用される。結節性痒疹としても知られるＰＮは、かゆみを伴う結節を特徴とする皮膚疾患である。結節は通常、腕と脚に現れる。患者はしばしば、掻破による複数の擦過性病変を呈する。いくつかの実施形態では、対象は掻痒性角質増殖性小結節を呈する。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、結節性痒疹は特発性である。いくつかの実施形態では、結節性痒疹は、任意のその他の基礎疾患の併存症と関連しない。いくつかの実施形態では、結節性痒疹は、一つ以上の基礎疾患の併存症と関連する。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、ＰＮは、その併存条件によって定義されない、別個の高度に掻痒性の慢性皮膚疾患であってもよい。ＩＬ−３１は、ＰＮの病因に関与する可能性がある。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１経路は、ＰＮにおける薬理学的介入の魅力的な標的であり得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１Ｒα発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態において、ＯＳＭ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態において、ＯＳＭＲβ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態では、対象におけるＩＬ−３１、ＩＬ−３１Ｒα、ＯＳＭ、及びＯＳＭＲのいずれか一つのレベルは、角質増殖性小結節からの皮膚生検を介して決定される。いくつかの実施形態において、対照は、掻痒症と診断されていない健康な対象である。
【０１７７】
結節性痒疹を治療する方法は、対照に比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。結節性痒疹の症状を評価するためのいくつかの異なる方法がある。いくつかの実施形態では、結節性痒疹の一つ以上の症状は、掻痒症数値評価尺度（ＮＲＳ）のベースラインからの変化又はパーセントの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、結節性痒疹の一つ以上の症状は、最悪の痒み−数値評価尺度（ＷＩ−ＮＲＳ）の週平均のベースラインからの変化又はパーセントの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、結節性痒疹の一つ以上の症状は、週平均ＷＩ−ＮＲＳのベースラインから少なくとも４点の減少を達成した対象の割合によって評価される。いくつかの実施形態では、結節性痒疹の一つ以上の症状は、掻痒症の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）のベースラインからの変化又はパーセントの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、結節性痒疹の一つ以上の症状は、５−Ｄ掻痒症合計スコアのベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、結節性痒疹の一つ以上の症状は、不眠ＶＡＳのベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、結節性痒疹の一つ以上の症状は、就眠困難ＮＲＳの週平均のベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、結節性痒疹の一つ以上の症状は、睡眠品質ＮＲＳの週平均のベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、結節性痒疹の一つ以上の症状は、経時的な生活の質測定値のベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、結節性痒疹の一つ以上の症状は、結節性痒疹の治験責任医師による全般的評価（ＰＮ−ＩＧＡ）のベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、結節性痒疹の一つ以上の症状は、結節性痒疹評価ツール（ＰＮ−ＮＡＴ）のベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、結節性痒疹の一つ以上の症状は、皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって評価される。いくつかの実施形態では、結節性痒疹の一つ以上の症状は、病院不安及び鬱尺度（ＨＡＤＳ）によって評価される。いくつかの実施形態では、睡眠の質及び睡眠量等の結節性痒疹の一つ以上の症状は、アクティグラフィーによって評価される。
【０１７９】
治療
本発明のいくつかの実施形態では、結節性痒疹は、対照に比較して結節性痒疹の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することによって治療される。本明細書の結節性痒疹の文脈において使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、結節性痒疹に関連する一つ以上の症状の改善、結節性痒疹の一つ以上の症状の発症の予防又は遅延、及び／又は結節性痒疹の一つ以上の症状の重症度又は頻度の低下を指す。いくつかの実施形態では、本明細書の結節性痒疹の文脈で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、結節性痒疹の一つ以上の症状又は特徴を部分的又は完全に緩和、改善、阻害、予防、発症遅延、重症度の低減、及び／又は発生率の低減を指す。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、定量的数値掻痒症尺度において、統計的に有意な低下をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、最も酷い痒み−数値評価尺度（ＷＩ−ＮＲＳ）の週平均の統計的に有意な低下をもたらす。いくつかの実施形態において、週平均ＷＩ−ＮＲＳスコアは、ベースラインから少なくとも４点減少する。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、掻痒症の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）のベースラインからの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、５−Ｄ掻痒症合計スコアのベースラインからの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、不眠ＶＡＳのベースラインからのの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、就眠困難ＮＲＳの週平均の統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、週平均睡眠品質ＮＲＳの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、結節性痒疹の治験責任医師による全般的評価（ＰＮ−ＩＧＡ）のベースラインからの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、結節性痒疹小結節評価ツール（ＰＮ−ＮＡＴ）のベースラインからの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）のベースラインからの統計的に有意な減少又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与によって、病院不安及び鬱尺度（ＨＡＤＳ）のベースラインからの統計的に有意な減少又はパーセント変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、アクティグラフィースコアのベースラインからの統計的に改善又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、経時的な生活の質の尺度における又はパーセントの統計的に有意な増加をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、ＵＡＳ７スコアの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下ポンプを介する。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の皮下注射は、上腕、大腿部の前面、腹部の下部分、上背部又は殿部の上部範囲で実施されうる。いくつかの実施形態では、注射部位が交替される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態において、投与のステップは、対象が血液透析を受ける１日前に行う。その他の実施形態では、投与のステップは、血液透析の間に行う。その他の実施形態では、投与のステップは、血液透析後一日以内に起こる。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、末期腎疾患を有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、週あたり少なくとも１回の血液透析レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、週３回の血液透析レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、週３回の血液透析レジメンは、少なくとも３ヶ月間安定している。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、結節性痒疹に対する抗ＯＳＭＲβ抗体の効果は、対照と比較して測定される。いくつかの実施形態では、対照は、治療前の対象における結節性痒疹の一つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、治療前の対象における結節性痒疹の一つ以上の症状は、５以上の掻痒症ＮＲＳのスコアを含む。いくつかの実施形態では、治療前の対象における結節性痒疹の一つ以上の症状は、７以上の掻痒症ＮＲＳのスコアを含む。いくつかの実施形態では、対照は、治療を受けていない同じ疾患状態を有する対照対象における結節性痒疹の一つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態において、対照は、プラセボを投与したのと同じ疾患状態を有する対照対象における結節性痒疹の一つ以上の症状を示す。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＯＳＭＲβシグナル伝達経路に関連する一つ以上のサイトカインのレベルが上昇した。したがって、いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＩＬ−３１、ＯＳＭ、ＩＬ−３１Ｒα、及びＯＳＭＲβの一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＩＬ−３１の一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＯＳＭの一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＩＬ−３１Ｒαの一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、健康な対象と比較して、ＯＳＭＲβの一つ以上のレベルが上昇した。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療することは、対象におけるＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルの減少又は安定化をもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療することは、疾患状態と比較してＭＣＰ−１レベルの低下をもたらす。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療することは、ＭＣＰ−１レベルの安定化をもたらす。「安定化」とは、ＭＣＰ−１のレベルがほぼ同じままであり、増加又は減少しないことを意味する。いくつかの実施形態では、対象を治療することにより、リンパ球及び／又は内皮細胞におけるＭＣＰ−１レベルが低下する。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約４、約５、約６、約７、約８以上のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。したがって、いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約４のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約５のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約６のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約７のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約８のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、８を超えるＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、健康な個体で見出されるよりも高いＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルを有する対象が治療のために選択される。いくつかの実施形態において、治療のために選択される対象は、健康な個体と比較して上昇したＭＣＰ−１／ＣＣＬ２のレベルを有しない。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１発現レベルは、対照と比較して対象において上昇しない。いくつかの実施形態において、掻痒症の疾患又は病態によって影響を受ける対象の皮膚一部におけるＩＬ−３１の発現レベルは、（ｉ）掻痒症の疾患又は病態によって影響を受けない対象の一部、又は（ｉｉ）掻痒症の疾患又は病態と診断されない健康な対象からの正常な皮膚の一部におけるＩＬ−３１の発現レベルと、ほぼ同じである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１Ｒα発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態において、ＯＳＭ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態において、ＯＳＭＲβ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態では、ＯＳＭＲβ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇しない。いくつかの実施形態では、掻痒症の疾患又は病態によって影響を受ける対象の一部分におけるＯＳＭＲβ発現レベルは、（ｉ）掻痒症の疾患又は病態によって影響を受けない対象の一部分、又は（ｉｉ）掻痒症の疾患又は病態と診断されない健康な対象からの正常な皮膚の一部分におけるＯＳＭＲβ発現レベルとほぼ同じである。
【０１８８】
投与量
結節性痒疹を治療するための抗ＯＳＭＲβ抗体の治療有効用量は、様々な投与量で行うことができる。本発明のいくつかの実施形態では、治療有効用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１１．５ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１３．５ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１４．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１５．５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇ以上である。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ以上である。
【０１８９】
一実施形態では、治療有効用量は、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０．５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１２〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３〜１９ｍｇ／ｋｇ、約３〜１８ｍｇ／ｋｇ、約３〜１７ｍｇ／ｋｇ、約３〜１６ｍｇ／ｋｇ、約３〜１５ｍｇ／ｋｇ、約３〜１４ｍｇ／ｋｇ、約３〜１３ｍｇ／ｋｇ、約３〜１２ｍｇ／ｋｇ、約３〜１１ｍｇ／ｋｇ、約３〜１０ｍｇ／ｋｇ、約３〜９ｍｇ／ｋｇ、約３〜８ｍｇ／ｋｇ、約３〜７ｍｇ／ｋｇ、約３〜６ｍｇ／ｋｇ、約３〜５ｍｇ／ｋｇ又は約３〜４ｍｇ／ｋｇ又は約５〜１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１９１】
いくつかの実施形態によっては、治療有効用量は、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、又は２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３１０ｍｇ／ｋｇ、３２０ｍｇ／ｋｇ、３３０ｍｇ／ｋｇ、３４０ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、３６０ｍｇ／ｋｇ、３７０ｍｇ／ｋｇ、３８０ｍｇ／ｋｇ、３９０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７１０ｍｇ／ｋｇ、７２０ｍｇ／ｋｇ、７３０ｍｇ／ｋｇ、７４０ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０００ｍｇ／ｋｇ以上である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ又は約５０〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、投与は、初回ボーラス又は負荷用量、続いて少なくとも１回の維持用量を含む。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量よりも多い。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、又は５倍多い投与量である。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも２倍多い投与量である。例えば、いくつかの実施形態では、初回ボーラス投与又は負荷用量は７２０ｍｇであり、維持用量は３６０ｍｇである。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、維持用量は、負荷用量の投与後に投与される。いくつかの実施形態において、フラット用量は、初回ボーラス又は負荷用量及び／又は維持用量として使用される。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量が、単一の注射器に提供される。適切なフラット用量は、単回注射で、又は複数回注射によって（例えば、皮下又は静脈内に）投与され得る。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、約１０ｍｇ〜８００ｍｇである。したがって、いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ，１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５又は８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、５０〜８００ｍｇ、５０〜７００ｍｇ、５０〜６００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜７００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１５０〜４００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、３２０〜４００ｍｇ、又は３５０〜４００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、負荷用量は、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、又は８００である。いくつかの実施形態では、適切な初回ボーラスフラット用量は７２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、維持用量は、約３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、又は４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切な維持フラット用量は３６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、フラット用量は、７２０ｍｇの初回ボーラス用量であり、３６０ｍｇの維持用量である。いくつかの実施形態では、７２０ｍｇの初回負荷又はボーラス用量が投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約７２０ｍｇの初回ボーラス又は負荷用量、続いて約３６０ｍｇの少なくとも一つの維持用量を含む。
いくつかの実施形態において、体重に基づく用量は、初回ボーラス又は負荷用量及び／又は維持用量として使用される。いくつかの実施形態では、用量は、単一の注射器に提供される。用量は、１回の注射で、又は複数回の注射によって（例えば、皮下又は静脈内に）投与されてもよい。いくつかの実施形態において、負荷用量は、約４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、又は２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、負荷用量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇであり、維持用量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、維持用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、又は７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量又はボーラス用量が投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約１０ｍｇ／ｋｇの初回ボーラス用量、続いて約５ｍｇ／ｋｇの少なくとも一つの維持用量を含む。
【０１９５】
投与間隔
対象における結節性痒疹の治療における抗ＯＳＭＲβ抗体の投与間隔は、様々な期間で行われる。本発明のいくつかの実施形態では、投与間隔は毎日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は隔日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は１週間に複数回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は週１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は２週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は３週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は４週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は５週間に１回である。
【０１９６】
治療期間
結節性痒疹に対する抗ＯＳＭＲβ抗体を用いた治療期間は、期間によって変化し得る。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも１ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は、少なくとも４週間、又は少なくとも５週間、又は少なくとも６週間、又は少なくとも７週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも９週間、又は少なくとも１０週間、又は少なくとも１１週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１３週間、又は少なくとも１５週間、又は少なくとも１８週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２２週間、又は少なくとも２４週間である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも２ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも３ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも６ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも９ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも１年である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも２年である。いくつかの実施形態では、治療期間は、対象が血液透析を受けている限りである。
【０１９７】
薬物動態及び薬力学
結節性痒疹を有する対象の血清中の抗ＯＳＭＲβ抗体濃度−時間プロファイルの評価は、全身の血清中抗ＯＳＭＲβ抗体濃度−時間プロファイルを測定することによって直接評価することができる。典型的には、抗ＯＳＭＲβ抗体の薬物動態及び薬力学のプロファイルは、治療された対象の血液を定期的にサンプリングすることによって評価される。以下の標準的な略語は、関連する薬物動態パラメータを表すために使用される。
Ｃｍａｘ  最大濃度
ｔｍａｘ  最大濃度までの時間
ＡＵＣ０−ｔ  時間ゼロから最終測定可能濃度までの濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）であって、濃度を増加させるための線形台形規則及び濃度を減少させるための対数規則を用いて計算される。
ＡＵＣ０−∞  以下の式を用いて計算された時間ゼロから無限大までのＡＵＣ：
【数３】
2021522241.tif 000005
Ｃｔは最終測定可能濃度であり、λＺは見かけの終末相の消失速度定数である。
λＺ  見かけの終末相の消失速度定数であり、ここでλＺ  は、終末相の間のログ濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
ｔ１／２  見かけの終末相の消失半減期（可能な場合）であり、ここで
ｔ１／２＝自然対数（ｌｎ）（２）／λＺ
ＣＬ  クリアランス
Ｖｄ  分布の体積（ＩＶ用量投与のみ）
Ｖｄ／Ｆ  見かけの分布の体積（ＳＣ用量投与のみ）
【０１９８】
通常、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与の開始に対する実際の血液試料の採集時間が、ＰＫ解析に使用される。例えば、血液試料は、典型的には、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与前の１５分又は３０分以内（注射前のベースライン又は時間０）、及び投与後１、４、８、若しくは１２時間、又は１日目（２４時間及び２８時間）、２、３、４、５、６、７、１０、１３、１７、２０、２４、２７、３１、３４、４１、４８、５５、６２、６９、７６、９０日目に回収される。
【０１９９】
様々な方法を使用して、血清中抗ＯＳＭＲβ抗体濃度を測定することができる。非限定的な例として、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法が使用される。
【０２００】
薬物動態パラメータは、治療中の任意の段階で、例えば、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、又はそれ以降に評価されうる。いくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、治療中の１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目、４ヶ月目、５ヶ月目、６ヶ月目、７ヶ月目、８ヶ月目、９ヶ月目、１０ヶ月目、１１ヶ月目、１２ヶ月目、１３ヶ月目、１４ヶ月目、１５ヶ月目、１６ヶ月目、１７ヶ月目、１８ヶ月目、１９ヶ月目、２０ヶ月目、２１ヶ月目、２２ヶ月目、２３ヶ月目、２４ヶ月目、又はそれ以降に評価されてもよい。
【０２０１】
有害作用
結節性痒疹の治療に関連する有害作用には、末梢性浮腫、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、及びドライアイが挙げられる。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、対象における重篤な副作用をもたらさない。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、末梢性浮腫、上咽頭炎、上気道感染症、及びクレアチンホスホキナーゼ増加のうちの一つ以上をもたらさない。
【０２０３】
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体は、結節性痒疹（ＰＮ）の治療のために一つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。例えば、抗ＯＳＭＲβ抗体は、随伴性コルチコステロイド（例えば、ＴＣＳ）、カルシニューリン阻害剤、抗菌剤及び／又は消毒薬、抗ヒスタミン剤、及び全身的に（例えば、経口的に）又は局所的に投与されるその他の（例えば、コールタール、ホスホジエステラーゼ阻害剤）の一つ以上と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体及び一つ以上のその他の治療薬が同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体及び一つ以上のその他の治療薬が、順次投与されてもよい。いくつかの実施形態では、一つ以上のその他の治療薬は、必要に応じて投与され得る。
【０２０４】
追加の治療的適応
いくつかの実施形態では、本発明は、慢性特発性掻痒症（ＣＩＰ）に関連する掻痒症の治療に使用するための方法及び組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、慢性特発性蕁麻疹（ＣＩＵ）に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）に関連する掻痒症の治療における使用が意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、皮膚アミロイドーシス（ＣＡ）に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、尋常性乾癬（ＰＰｓ）に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、慢性単純性苔癬（ＬＳＣ）に関連する掻痒症の治療における使用が意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、扁平苔癬（ＬＰ）に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、炎症性魚鱗癬（ＩＩ）に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、肥満細胞症（ＭＡ）に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）に関連する掻痒症の治療における使用のために意図されている。
【０２０５】
ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰを治療する方法は、対照に比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰの症状を評価するには、いくつかの異なる方法がある。いくつかの実施形態では、これらの掻痒病態のいずれかの一つ以上の症状は、最悪の痒み−数値評価尺度（ＷＩ−ＮＲＳ）の週平均のベースラインからの変化又はパーセントの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、これらの掻痒病態のいずれかの一つ以上の症状は、週平均ＷＩ−ＮＲＳのベースラインから少なくとも４点の減少を達成した対象の割合によって評価される。いくつかの実施形態では、これらの掻痒病態のいずれかの一つ以上の症状は、掻痒感の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）のベースラインからの変化又はパーセントの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、これらの掻痒病態のいずれかの一つ以上の症状は、５−Ｄ掻痒症合計スコアのベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、これらの掻痒病態のいずれかの一つ以上の症状は、不眠ＶＡＳのベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、これらの掻痒病態のいずれかの一つ以上の症状は、就眠困難ＮＲＳの週平均のベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、これらの掻痒病態のいずれかの一つ以上の症状は、睡眠品質ＮＲＳの週平均のベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、これらの掻痒病態のいずれかの一つ以上の症状は、経時的な生活の質測定値のベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、ＣＩＵ又はＣＳＵの一つ以上の症状は、週間掻痒重症度スコアのベースラインからの変化によって評価され、これは、蕁麻疹活性スコア７（ＵＡＳ７）の構成要素である。いくつかの実施形態では、ＣＩＵ又はＣＳＵの一つ以上の症状は、ＵＡＳ７の構成要素である毎週の蕁麻疹の重症度スコアのベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、ＣＩＵ又はＣＳＵの一つ以上の症状は、ＵＡＳ７のベースラインからの変化によって評価される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰに対する抗ＯＳＭＲβ抗体の効果は、対照と比較して測定される。いくつかの実施形態では、対照は、治療前の対象におけるこれらの掻痒病態の一つ以上の症状を示し、例えば、５以上の掻痒症ＮＲＳ上のスコアを含む。いくつかの実施形態では、治療前の対象におけるこれらの掻痒病態の症状の一つ以上は、７以上の掻痒症ＮＲＳ上のスコアを含む。いくつかの実施形態では、対照は、治療を受けていない同じ疾患状態を有する対照対象における掻痒病態の一つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態において、対照は、プラセボを投与したのと同じ疾患状態を有する対照対象におけるこれらの掻痒病態の一つ以上の症状を示す。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ、又はＢＰは、対照に比べて、ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰの一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することによって治療される。本明細書におけるＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰの文脈で使用される用語「治療する」又は「治療」は、ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰに関連する一つ以上の症状の改善、ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰの一つ以上の症状の予防又は発症の遅延、ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰの一つ以上の症状の重症度又は頻度の軽減を指す。いくつかの実施形態では、本明細書のＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰの文脈で使用される用語「治療する」又は「治療」は、ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰの一つ以上の症状又は特徴を部分的又は完全に軽減、改善、緩和、抑制、予防、発症の遅延、重症度の低減、及び／又は発生率の低減を指す。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、定量的数値掻痒症尺度において、統計的に有意な低下をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、最も酷い痒み−数値評価尺度（ＷＩ−ＮＲＳ）の週平均の統計的に有意な低下をもたらす。いくつかの実施形態において、週平均ＷＩ−ＮＲＳスコアは、ベースラインから少なくとも４点減少する。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、掻痒症の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）のベースラインからの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、５−Ｄ掻痒症合計スコアのベースラインからの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、不眠ＶＡＳのベースラインからのの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、就眠困難ＮＲＳの週平均の統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、経時的な生活の質の尺度における又はパーセントの統計的に有意な増加をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、ＵＡＳ７スコアの統計的に有意な低下又はパーセントの変化をもたらす。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下ポンプを介する。
【０２０９】
ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰを治療するための抗ＯＳＭＲβ抗体の治療有効用量は、様々な投与量で発生し得る。本発明のいくつかの実施形態では、治療有効用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１１．５ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１３．５ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１４．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１５．５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇ以上である。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ以上である。
【０２１０】
一実施形態では、治療有効用量は、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９．５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０．５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１２〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１３〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１６〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１７〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１８〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１９〜２０ｍｇ／ｋｇ、約３〜１９ｍｇ／ｋｇ、約３〜１８ｍｇ／ｋｇ、約３〜１７ｍｇ／ｋｇ、約３〜１６ｍｇ／ｋｇ、約３〜１５ｍｇ／ｋｇ、約３〜１４ｍｇ／ｋｇ、約３〜１３ｍｇ／ｋｇ、約３〜１２ｍｇ／ｋｇ、約３〜１１ｍｇ／ｋｇ、約３〜１０ｍｇ／ｋｇ、約３〜９ｍｇ／ｋｇ、約３〜８ｍｇ／ｋｇ、約３〜７ｍｇ／ｋｇ、約３〜６ｍｇ／ｋｇ、約３〜５ｍｇ／ｋｇ又は約３〜４ｍｇ／ｋｇ又は約５〜１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０２１２】
いくつかの実施形態によっては、治療有効用量は、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、又は２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３１０ｍｇ／ｋｇ、３２０ｍｇ／ｋｇ、３３０ｍｇ／ｋｇ、３４０ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、３６０ｍｇ／ｋｇ、３７０ｍｇ／ｋｇ、３８０ｍｇ／ｋｇ、３９０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７１０ｍｇ／ｋｇ、７２０ｍｇ／ｋｇ、７３０ｍｇ／ｋｇ、７４０ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０００ｍｇ／ｋｇ以上である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約２５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約３５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約４５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約６５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約７５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約８５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９００〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約９５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜９００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜８００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜７００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜５００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜４００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜３００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜２００ｍｇ／ｋｇ、約５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ又は約５０〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、投与は、初回ボーラス又は負荷用量、続いて少なくとも１回の維持用量を含む。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量よりも多い。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、又は５倍多い投与量である。いくつかの実施形態では、初回ボーラス又は負荷用量は、少なくとも１回の維持用量の投与量よりも２倍多い投与量である。例えば、いくつかの実施形態では、初回ボーラス投与又は負荷用量は７２０ｍｇであり、維持用量は３６０ｍｇである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、維持用量は、負荷用量の投与後に投与される。いくつかの実施形態において、フラット用量は、初回ボーラス又は負荷用量及び／又は維持用量として使用される。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量が、単一の注射器に提供される。適切なフラット用量は、単回注射で、又は複数回注射によって（例えば、皮下又は静脈内に）投与され得る。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、約１０ｍｇ〜８００ｍｇである。したがって、いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ，１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５又は８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切なフラット用量は、５０〜８００ｍｇ、５０〜７００ｍｇ、５０〜６００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜７００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１５０〜４００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、３２０〜４００ｍｇ、又は３５０〜４００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、負荷用量は、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、又は８００である。いくつかの実施形態では、適切な初回ボーラスフラット用量は７２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、維持用量は、約３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、又は４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、適切な維持フラット用量は３６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、フラット用量は、７２０ｍｇの初回ボーラス用量であり、３６０ｍｇの維持用量である。いくつかの実施形態では、７２０ｍｇの初回負荷又はボーラス用量が投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約７２０ｍｇの初回ボーラス又は負荷用量、続いて約３６０ｍｇの少なくとも一つの維持用量を含む。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、体重に基づく用量は、初回ボーラス又は負荷用量及び／又は維持用量として使用される。いくつかの実施形態では、用量は、単一の注射器に提供される。用量は、１回の注射で、又は複数回の注射によって（例えば、皮下又は静脈内に）投与されてもよい。いくつかの実施形態において、負荷用量は、約４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、又は２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、負荷用量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇであり、維持用量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、維持用量は、約２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、又は７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量又はボーラス用量が投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、約１０ｍｇ／ｋｇの初回ボーラス用量、続いて約５ｍｇ／ｋｇの少なくとも一つの維持用量を含む。対象におけるＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰの治療における抗ＯＳＭＲβ抗体の投与間隔は、様々な期間で生じ得る。本発明のいくつかの実施形態では、投与間隔は毎日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は隔日である。いくつかの実施形態では、投与間隔は１週間に複数回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は週１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は２週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は３週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は４週間に１回である。いくつかの実施形態では、投与間隔は５週間に１回である。
【０２１７】
ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰの抗ＯＳＭＲβ抗体を用いた治療期間は、期間が変化し得る。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも１ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は、少なくとも４週間、又は少なくとも５週間、又は少なくとも６週間、又は少なくとも７週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも９週間、又は少なくとも１０週間、又は少なくとも１１週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１３週間、又は少なくとも１５週間、又は少なくとも１８週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２２週間、又は少なくとも２４週間である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも２ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも３ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも６ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも９ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも１年である。いくつかの実施形態では、治療期間は少なくとも２年である。いくつかの実施形態では、治療期間は、対象が血液透析を受けている限りである。
【０２１８】
ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰ  の治療に関連する副作用として、末梢性浮腫、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、ドライアイ、疼痛、疲労、関節痛、骨折、下肢痛、腕痛、めまい、掻痒性皮膚炎、耳痛、及び気管支痙攣として示されるアナフィラキシー、低血圧、失神、蕁麻疹、及び／又は喉若しくは舌の血管浮腫が挙げられる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、対象における重篤な副作用をもたらさない。いくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与は、末梢性浮腫、上咽頭炎、上気道感染症、クレアチンホスホキナーゼ増加、結膜炎、眼瞼炎、口腔ヘルペス、角膜炎、眼掻痒症、その他の単純ヘルペスウイルス感染症、ドライアイ、疼痛、疲労、関節痛、骨折、下肢痛、腕痛、めまい、掻痒性皮膚炎、耳痛、及び気管支痙攣として示されるアナフィラキシー、低血圧、失神、蕁麻疹、及び／又は喉若しくは舌の血管浮腫の一つ以上を生じない。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＯＳＭＲβ抗体は、慢性特発性掻痒症（ＣＩＰ）に関連する掻痒症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＣＩＰを有する対象における掻痒症を治療するために使用される。本明細書に提示した研究は、ＣＩＰを有する対象では、ＣＩＰを有していない対象と比較して、ＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡレベルが増加することを示している。ＣＩＰを治療する方法は、対照に比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＯＳＭＲβ抗体は、慢性特発性蕁麻疹（ＣＩＵ）としても知られる慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）に関連する掻痒症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＣＳＵを有する対象における掻痒症を治療するために使用される。本明細書に提示した研究は、ＣＳＵを有する対象では、ＣＳＵを有していない対象と比較して、ＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡ及びタンパク質発現レベルが増加することを示している。ＣＳＵを治療する方法は、対照に比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。ＣＳＵを治療する方法は、対照に比較して蕁麻疹を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＳＵの一つ以上の症状は、例えば、痒み又は蕁麻疹の重症度スコアを含むＵＡＳ７のベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＯＳＭＲβ抗体は、慢性特発性蕁麻疹（ＣＩＵ）に関連する掻痒症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＣＩＵを有する対象における掻痒症を治療するために使用される。本明細書に提示した研究は、ＣＩＵを有する対象では、ＣＩＵを有していない対象と比較して、ＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡ及びタンパク質発現レベルが増加することを示している。ＣＩＵを治療する方法は、対照に比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。ＣＩＵを治療する方法は、対照に比較して蕁麻疹を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＩＵの一つ以上の症状は、例えば、痒み又は蕁麻疹の重症度スコアを含むＵＡＳ７のベースラインからの変化によって評価される。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体は、皮膚アミロイドーシス（ＣＡ）に関連する掻痒症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＣＡを有する対象における掻痒症を治療するために使用される。ＣＡを治療する方法は、対照に比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体は、慢性単純性苔癬（ＬＳＣ）に関連する掻痒症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＬＳＣを有する対象における掻痒症を治療するために使用される。本明細書に提示した研究は、ＬＳＣを有する対象では、ＬＳＣを有していない対象と比較して、ＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡ発現レベルが増加することを示している。ＬＳＣを治療する方法は、対照に比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体は、尋常性乾癬（ＰＰｓ）に関連する掻痒症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＰＰｓを有する対象における掻痒症を治療するために使用される。ＰＰｓの方法には、対照に比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＯＳＭＲβ抗体は、扁平苔癬（ＬＰ）に関連する掻痒症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＬＰを有する対象における掻痒症を治療するために使用される。本明細書に提示した研究は、ＬＰを有する対象では、ＬＰを有していない対象と比較して、ＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡ発現レベルが増加することを示している。ＬＰを治療する方法は、対照に比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体は、炎症性魚鱗癬（ＩＩ）に関連する掻痒症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＩＩを有する対象における掻痒症を治療するために使用される。ＩＩを治療する方法は、対照に比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体は、肥満細胞症（ＭＡ）に関連する掻痒症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＭＡを有する対象における掻痒症を治療するために使用される。ＭＡを治療する方法は、対照に比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体は、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）に関連する掻痒症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＢＰを有する対象における掻痒症を治療するために使用される。ＢＰを治療する方法は、対照に比較して掻痒症の一つ以上の症状を改善し、安定にし、又は低減させるのに充分な治療期間、治療有効用量及び投与間隔で、治療を必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは静脈内投与を含む。いくつかの実施形態では、投与のステップは、静脈内投与、続いて皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、皮下投与は、皮下注射を介する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体は、ＴＨ２媒介性炎症性疾患の治療に使用される。ｇｐ１３０サイトカインファミリーに属するオンコスタチンＭ（ＯＳＭ）は、ＴＨ２の炎症、表皮の完全性、及び線維症に関与する。いくつかの実施形態では、ＯＳＭシグナル伝達はＩＬ−３１から独立している。抗体は、ＯＳＭがその他のシグナル伝達経路、例えばＩＬ−４媒介経路、ＩＬ−６媒介経路、ＩＬ−８媒介経路、ＩＬ−１３媒介経路等と相互作用するＯＳＭ媒介経路を阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体は、ＴＨ２媒介性炎症経路の一つ以上のシグナル伝達部材の阻害剤と組み合わせて使用される。
【０２３１】
上述の実施形態の有効用量、投与間隔、又は治療期間は、本出願のその他の箇所に開示されているとおりである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰを有する対象は、健康な対象と比較して、ＯＳＭＲβシグナル伝達経路に関連する一つ以上のサイトカインのレベルが上昇した。したがって、いくつかの実施形態では、対象は、健康な対象と比較して、ＩＬ−３１、ＯＳＭ、ＩＬ−３１Ｒα、及びＯＳＭＲβの一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、対象は、健康な対象と比較して、ＩＬ−３１のうちの一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、対象は、健康な対象と比較して、ＯＳＭの一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、対象は、健康な対象と比較して、ＩＬ−３１Ｒαの一つ以上のレベルが上昇した。いくつかの実施形態では、対象は、健康な対象と比較して、一つ以上のＯＳＭＲβのレベルが上昇した。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰを有する対象を治療することは、対象におけるＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベルの減少又は安定化をもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、対象を治療することは、疾患状態と比較してＭＣＰ−１レベルの低下をもたらす。いくつかの実施形態では、対象を治療することは、ＭＣＰ−１レベルの安定化をもたらす。「安定化」とは、ＭＣＰ−１のレベルがほぼ同じままであり、増加又は減少しないことを意味する。いくつかの実施形態では、対象を治療することにより、リンパ球及び／又は内皮細胞におけるＭＣＰ−１レベルが低下する。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰを有する対象は、約４、約５、約６、約７、約８以上のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。したがって、いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約４のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約５のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約６のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約７のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、約８のＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、８を超えるＷＩ−ＮＲＳスコアを有する。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、ＣＩＰ、ＣＩＵ、ＣＳＵ、ＣＡ、ＰＰｓ、ＬＳＣ、ＬＰ、ＭＡ又はＢＰを有する対象は、健康な個体で見出されるよりも高いＭＣＰ−１／ＣＣＬ２レベル有する対象を治療するために選択される。いくつかの実施形態において、治療のために選択される対象は、健康な個体と比較して上昇したＭＣＰ−１／ＣＣＬ２のレベルを有しない。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１発現レベルは、対照と比較して対象において上昇しない。いくつかの実施形態において、掻痒症の疾患又は病態によって影響を受ける対象の皮膚一部におけるＩＬ−３１の発現レベルは、（ｉ）掻痒症の疾患又は病態によって影響を受けない対象の一部、又は（ｉｉ）掻痒症の疾患又は病態と診断されない健康な対象からの正常な皮膚の一部におけるＩＬ−３１の発現レベルと、ほぼ同じである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−３１Ｒα発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態において、ＯＳＭ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態において、ＯＳＭＲβ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇する。いくつかの実施形態では、ＯＳＭＲβ発現レベルは、対照と比較して対象において上昇しない。いくつかの実施形態では、掻痒症の疾患又は病態によって影響を受ける対象の一部分におけるＯＳＭＲβ発現レベルは、（ｉ）掻痒症の疾患又は病態によって影響を受けない対象の一部分、又は（ｉｉ）掻痒症の疾患又は病態と診断されない健康な対象からの正常な皮膚の一部分におけるＯＳＭＲβ発現レベルとほぼ同じである。
【０２３６】
抗オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）抗体
いくつかの実施形態では、本発明により提供される発明の組成物及び方法は、必要とする対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を送達するために使用される。本発明の特定の実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体は、それぞれ、ＩＬ−３１受容体及びＩＩ型ＯＳＭ受容体のＩＬ−３１及びオンコスタチンＭ（ＯＳＭ）誘発活性を、両受容体に共通のサブユニットであるＯＳＭＲβ、に結合することで、特異的に阻害する完全ヒトモノクローナル抗体である。特定の実施形態において、抗体は、二つの軽鎖及び二つの重鎖からなる。いくつかの実施形態では、軽鎖は、ラムダ定常領域を含む。重鎖の定常領域は、ヒトＩｇＧ１抗体のＣＨ３領域に融合されるヒト免疫グロブリンＩｇＧ４抗体のＣＨ１、ヒンジ及びＣＨ２領域を含む。その他の実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の重鎖は、安定性を改善するＳ２２８Ｐ修飾、及びＮ結合グリコシル化部位を除去するためのＮ２９７Ｑ修飾を含む。
抗ＯＳＭＲβ重鎖アミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＥＩＮＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＷＭＮＰＮＳＧＹＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＩＶＡＡＮＴＤＹＹＦＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１）
抗ＯＳＭＲβ軽鎖アミノ酸配列
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＮＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＨＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＮＩＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＳＳＡＳＬＡＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＤＧＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号２）
抗ＯＳＭＲβ重鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＥＩＮＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＷＭＮＰＮＳＧＹＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＩＶＡＡＮＴＤＹＹＦＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号３）
抗ＯＳＭＲβ軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＮＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＨＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＮＩＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＳＳＡＳＬＡＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＤＧＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ（配列番号４）
抗ＯＳＭＲβ重鎖可変領域ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）アミノ酸配列
ＳＹＥＩＮ（配列番号５）
抗ＯＳＭＲβ重鎖可変領域ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）アミノ酸配列
ＷＭＧＷＭＮＰＮＳＧＹＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲ（配列番号６）
抗ＯＳＭＲβ重鎖可変領域ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）アミノ酸配列
ＤＩＶＡＡＮＴＤＹＹＦＹＹＧＭＤＶ（配列番号７）
抗ＯＳＭＲβ軽鎖可変領域ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）アミノ酸配列
ＳＧＳＮＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号８）
抗ＯＳＭＲβ軽鎖可変領域ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）アミノ酸配列
ＮＩＮＫＲＰＳ（配列番号９）
抗ＯＳＭＲβ軽鎖可変領域ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）アミノ酸配列
ＳＴＷＤＤＳＬＤＧＶＶ（配列番号１０）
抗ＯＳＭＲβ重鎖シグナルペプチドアミノ酸配列
ＭＤＦＧＬＳＬＶＦＬＶＬＩＬＫＧＶＱＣ（配列番号１１）
抗ＯＳＭＲβ軽鎖シグナルペプチドアミノ酸配列
ＭＡＴＧＳＲＴＳＬＬＬＡＦＧＬＬＣＬＳＷＬＱＥＧＳＡ（配列番号１２）
抗ＯＳＭＲβ重鎖アミノ酸配列−ＩｇＧ４  ＣＨ１、ヒンジ、及びＣＨ２領域
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫ（配列番号１３）
抗ＯＳＭＲβ重鎖アミノ酸配列−ＩｇＧ１  ＣＨ３領域
ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１４）
抗ＯＳＭＲβ重鎖アミノ酸配列−定常領域
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１５）
抗ＯＳＭＲβ軽鎖アミノ酸配列−ＩｇＧ  ラムダ定常領域
ＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１６）
【０２３７】
本発明のいくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体は、配列番号８によって定義される軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号９によって定義される軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１０よって定義される軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、並びに配列番号５によって定義される重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号６によって定義される重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号７によって定義される重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含む。
【０２３８】
本発明のいくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体は、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号５、配列番号６、及び配列番号７の一つ以上と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有するＣＤＲアミノ酸配列を含む。
【０２３９】
本発明のいくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体は、配列番号４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、配列番号３と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。本発明のいくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体は、配列番号４と少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１  ％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列を有し、及び配列番号３と少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１  ％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列を有する。本発明のいくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。
【０２４０】
本発明のいくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体は、配列番号２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖及び配列番号１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖を含む。本発明のいくつかの実施形態において、抗ＯＳＭＲβ抗体は、配列番号２と少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有する軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号１と少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有する重鎖アミノ酸配列を有する。本発明のいくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号１に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖を含む。
【０２４１】
本発明のいくつかの実施形態では、抗ＯＳＭＲβ抗体の重鎖定常領域は、ＩｇＧ１抗体に由来するＣＨ３領域に融合されたＩｇＧ４抗体に由来するＣＨ１、ヒンジ、及びＣＨ２領域を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４抗体に由来するＣＨ１、ヒンジ、及びＣＨ２領域は、配列番号１３を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１抗体に由来するＣＨ３領域は、配列番号１４を含む。いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体の重鎖定常領域は、配列番号１３と少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体の重鎖定常領域は、配列番号１４と少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体の重鎖定常領域は、配列番号１５と少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１  ％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本発明による抗ＯＳＭＲβ抗体は、ＩｇＧ抗体に由来するラムダ定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧに由来するラムダ定常領域は、配列番号１６を含む。いくつかの実施形態では、本発明に記載の抗ＯＳＭＲβ抗体の重鎖定常領域は、配列番号１６と少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１  ％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
参考文献
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Ｆｒｉｔｚ  ＤＫ、Ｋｅｒｒ  Ｃ、Ｆａｔｔｏｕｈ  Ｒ、Ｌｌｏｐ−Ｇｕｅｖａｒａ  Ａ、Ｋｈａｎ  ＷＩ、Ｊｏｒｄａｎａ  Ｍ、等  Ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｉｒｗａｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｏｎｃｏｓｔａｔｉｎ  Ｍ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ、ｇｏｂｌｅｔ  ｃｅｌｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ、ａｎｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ａｒｅ  ＳＴＡＴ６  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ、ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｓ  ＳＴＡＴ６  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１；１８６（２）：１１０７−１８．
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【実施例】
【０２４２】
本発明の特定の方法を、特定の実施形態に従って具体的に説明してきたが、以下の実施例は、本発明の方法を説明する役割を果たすに過ぎず、それを制限することを意図するものではない。
【０２４３】
実施例１：カニクイザルに対する抗ＯＳＭＲβ抗体の効果
本実施例の試験は、雄カニクイザルにおける静脈内（ＩＶ）投与後の抗ＯＳＭＲβ抗体の単回投与薬物動態及び有効性を評価するために設計された。雄カニクイザルに皮内投与後に最も一貫性があり、かつ頑強な掻破反応を生じさせたヒトＩＬ−３１の用量レベルを決定するために、過去の試験を実施した。選択された用量レベルは、３ｕｇ／ｋｇのヒトＩＬ−３１であり、これは生理学的レベルを超えるＩＬ−３１サイトカインである。
【０２４４】
実験の設計
動物の選択
雄カニクイザルをＳＮＢＬ  ＵＳＡストックから選択した。選定した動物を獣医スタッフが検査した。さらに、試験開始前に行動評価を実施して、過剰なグルーミングを行う可能性のある動物又は皮膚病態や脱毛症を有する動物を除外した。施設の健康基準を満たし、健康であると判断された動物のみが、試験での使用について獣医によって承認された。
【０２４５】
馴化期間
過去に隔離された動物は、投与開始の少なくとも１４日前に試験室に馴化させた。予備の動物を含むすべての動物から馴化期データを収集した。馴化期間中、各動物をＮｏｌｄｕｓビデオ監視システムを用いて少なくとも３０分間監視し、掻破又はグルーミングイベントの回数を記録した。３０分のプレスクリーニング期間中に４０回超のスクラッチ／グルーミングイベントを有した動物は、利用可能な予備の動物と交換し、試験から除外した。
【０２４６】
無作為化
また、上記の特定の基準を満たした動物から、体重を組み入れた層別無作為化法を馴化の間に用いて、動物を試験群に割付けた。
【０２４７】
試験設計
四つの治療群（抗ＯＳＭＲβ抗体の０、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ）を比較した。各治療群に６頭の動物を割り付けた。総容量（ｍＬ）は、直近の体重に基づいて算出した。
【０２４８】
全ての動物に、大腿部の外側／横側領域に直線針及びシリンジを使用して、皮内（ＩＤ）ボーラス又は負荷注射により組換えヒト（ｒｈ）ＩＬ−３１チャレンジを投与した。投与の少なくとも１日前に注射部位を剃った。動物は、ｒｈＩＬ−３１チャレンジを１日目、２日目（抗ＯＳＭＲβ抗体による投与後２４時間）、８日目、１５日目、２２日目、２９日目に投与され、１日目に抗ＯＳＭＲβ抗体を１回投与した。
【０２４９】
観察・検査
馴化の２日目（−１３日目）より、各動物について臨床的観察を１日２回実施した。最初の観察は、朝、部屋の清掃前に行われた。２回目の観察は、朝の観察後４時間後すぐに（ビデオモニタリング中ではなく）とした。必要に応じて、追加の臨床的観察を実施した。動物の臨床的観察で動物の状態の低下を示した場合、獣医学的評価を実施した。
【０２５０】
動物の詳細な臨床的観察／評価を、処置ケージ内で、馴化中に１回、及び各ｒｈＩＬ−３１チャレンジ投与後５．５時間（±１０分）に１回実施した。検査には、ＩＤ注射部位の観察、及び掻破又はグルーミング行動による任意の顕著な刺激又は跡が含まれた。すべての異常を記録した。
【０２５１】
ｒｈＩＬ−３１チャレンジ投与の各日において、投与前少なくとも１時間、及び投与後３０分から少なくとも１時間、動物をＮｏｌｄｕｓ  Ｍｅｄｉａ  Ｒｅｃｏｒｄｅｒを用いてモニタリングした。この期間中、擦過及び／又は自己グルーミングの観察（毛皮／皮膚での引き抜き、又は皮膚での引き抜きのための歯の使用を含む場合もある）が記録された。また、各事象の部位及び持続期間についても記録した。
【０２５２】
動物の観察で動物の状態が低下したことが示された場合は、獣医学的評価が実施された。
【０２５３】
各動物の体重は、投与開始日前及び投与期に週１回測定した。必要に応じて、追加の体重を測定した。
【０２５４】
採血手順
拘束された意識下の動物の末梢静脈から血液を採取した。可能な限り、採血は１回の採血で行い、適切に分割した。可能であれば、麻酔及び剖検前に、意識のある予定外の動物から静脈血試料を採取した。
【０２５５】
ＰＫ用血液試料は、１、２、８、１５、２２及び２９日目の各ＩＬ−３１負荷投与の３時間後に採取した。各試料について、血液の約１ｍＬの採血を行った。遠心分離後（２〜８℃で）、血清の単一アリコートを採取し、適切なサイズのクライオバイアルに移し、−６０〜−８６℃で保存した。試料は、保管前にドライアイスに保管された。
【０２５６】
結果
図１Ａ及び図１Ｂに示すように、抗ＯＳＭＲβ抗体の単回ＩＶ投与は、少なくとも２９日間持続するカニクイザルにおけるＩＬ−３１誘発性の掻破挙動を低減する用量依存的な効果をもたらした。
【０２５７】
試験対象の抗ＯＳＭＲβ抗体の最低用量である１ｍｇ／ｋｇでは、投与２４時間後に掻破の数で８６％の阻害が生じた。この鎮痒効果は、８日目までに４０％であり、この効果は投与後１〜７日の間、どこかで持続することが示された。
【０２５８】
試験対象の抗ＯＳＭＲβ抗体の中間用量である３ｍｇ／ｋｇは、投与２４時間後に掻破の数で９５％の阻害を示した。この鎮痒効果は、２１日目までに３２％であり、この効果は投与後１５〜２１日の間、どこかで持続することが示された。
【０２５９】
試験対象の抗ＯＳＭＲβ抗体の最高用量である１０ｍｇ／ｋｇは、薬物投与２４時間後に掻破の数で９６％μの阻害を示した。この鎮痒効果は２９日目まで９０％で維持され、この効果は少なくとも投与後２９日間持続することを示唆している。
【０２６０】
図１Ｂは、右の垂直軸に示される抗ＯＳＭＲβ抗体の血清中濃度と共にプロットされた左の垂直軸上の未加工の掻破挙動を示す。１ｍｇ／ｋｇ（左パネル）、３ｍｇ／ｋｇ（中央パネル）及び１０ｍｇ／ｋｇ（右パネル）の抗ＯＳＭＲβ抗体の単回静脈内投与に関するデータを示す。このＰＫ／ＰＤ相関からの結果は、抗ＯＳＭＲβ抗体がヒトＩＬ−３１誘発性掻痒症の超生理的濃度からの保護を提供する５μｇ／ｍｌ〜８．５μｇ／ｍｌ以上の濃度範囲を定義する。
【０２６１】
実施例２：抗ＯＳＭＲβ抗体によるアトピー性皮膚炎の治療
本実施例の試験は、アトピー性皮膚炎を有する対象における抗ＯＳＭＲβ抗体の安全性、忍容性、ＰＫ、及び免疫原性を評価するように設計される。抗ＯＳＭＲβ抗体の臨床効果評価、遺伝子発現、及びＰＤ測定値に対する薬理遺伝学及び効果の探索的調査も含む。
【０２６２】
試験設計
中等度から重度の掻痒症を呈する中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する対象に、抗ＯＳＭＲβ抗体を静脈内（ＩＶ）投与する。また、中等度から重度の掻痒症を有する中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する対象の１群に抗ＯＳＭＲβ抗体を皮下（ＳＣ）に投与する。
【０２６３】
対象は、以下の７つのグループの一つに登録される。適格性の確認後、対象は、無作為化されて、抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを投与される。六つの群において、抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボをＩＶ投与する。第七群では、対象は抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボのいずれかを単回ＳＣ注射として投与される。
第一群は、０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを静脈内投与される。第二群は、１．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを静脈内投与される。第三群は、５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを静脈内投与される。第四群は、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを静脈内投与される。第五群は、２０ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを静脈内投与される。第六群は、７．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを静脈内投与される。第七群は、１．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを皮下投与される。投与後、対象は、臨床試験ユニットに入院した状態で、少なくとも２日間の安全性モニタリング及び集中的なＰＫ試料採取を受ける。ＰＫ試料は事前に規定された時点で採取される。
【０２６４】
試験治療
抗ＯＳＭＲβ抗体製剤は、単回使用バイアルとしてＩＶ又はＳＣ注射用に供給される滅菌液体製剤である。３ｍＬのＳｃｈｏｔｔバイアルに２．３ｍＬ充填され、２ｍＬの送達容量、抽出可能な用量２００ｍｇ／バイアルを有する。抗ＯＳＭＲβ抗体製剤は、ＩＶ注入のために１００ｍＬの容量に希釈される。
静脈内に投与された用量は、生理食塩水に全容量１００ｍＬに希釈され、１時間かけて注入される。ＰＫ試料は事前に規定された時点で採取される。注入反応を示唆する徴候及び症状が認められた場合、注入を中止する。注入反応に関連する徴候及び症状が解消され次第、注入を再開する。注入時間は、試験期間中の１時間超に延長することができる。
【０２６５】
対象の組み入れ基準
対象は、スクリーニング来院１に掻痒症ＮＲＳスコアが７以上、−１日目のチェックイン時に掻痒症ＮＲＳスコアが５以上を有しなければならない。また、対象は、少なくとも１年間、アトピー性皮膚炎である医師により診断され、及び３又は４のＩＧＡとして定義される中等度から重度の疾患の診断を受け、並びにスクリーニング来院１前の少なくとも３か月間、体表面積（ＢＳＡ）が１０％以上でなければならない。
【０２６６】
試験の評価
血液試料は静脈穿刺又はカニューレ挿入により採取され、抗ＯＳＭＲβ抗体の血清中濃度は、検証済みの分析法を用いて決定される。抗ＯＳＭＲβ抗体の血清中濃度に基づき、可能な限り、各対象について以下のＰＫパラメータ値を算出する。
Ｃｍａｘ  最大濃度
ｔｍａｘ  最大濃度までの時間
ＡＵＣ０−ｔ  時間ゼロから最終測定可能濃度までの濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）であって、濃度を増加させるための線形台形規則及び濃度を減少させるための対数規則を用いて計算される。
ＡＵＣ０−∞  以下の式を用いて計算された時間ゼロから無限大までのＡＵＣ：
【数４】
2021522241.tif 000006
Ｃｔは最終測定可能濃度であり、λＺは見かけの終末相の消失速度定数である。
λＺ  見かけの終末相の消失速度定数であり、ここでλＺは、終末相の間のログ濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
ｔ１／２  見かけの終末相の消失半減期（可能な場合）であり、ここで
ｔ１／２＝自然対数（ｌｎ）（２）／λＺ
ＣＬ  クリアランス
Ｖｄ  分布の体積（ＩＶ用量投与のみ）
Ｖｄ／Ｆ  見かけの分布の体積（ＳＣ用量投与のみ）
【０２６７】
記述統計量（必要に応じて、算術平均、標準偏差、最小値、中央値、最大値、幾何平均、及び幾何変動係数）を、抗ＯＳＭＲβ抗体の血清中濃度及びＰＫパラメータについて列挙し、要約する。
【０２６８】
データが入手可能な場合は、用量群間で抗ＯＳＭＲβ抗体の用量比例性を検討する。ＡＵＣ０-∞、ＡＵＣ０−ｔ、及びＣｍａｘ推定値は、必要に応じて、パワーモデルアプローチ又は分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを用いて用量比例性について検定する。
【０２６９】
データがある場合、ＳＣ注射により投与された抗ＯＳＭＲβ抗体の曝露を、同じ投与量のＩＶ投与を受けた群と比較する。対数変換されたＡＵＣ０−∞  ＝  ＡＵＣ０−ｔ  ＋  の推定値は、固定効果として群を有するＡＮＯＶＡモデルを用いて解析される。幾何最小二乗平均の比は、比の９０％信頼区間とともに計算される。データセットの特徴に応じて、その他の分析試験が使用される。
【０２７０】
試験中に以下の臨床応答評価も実施した。
【０２７１】
掻痒症の数値評価尺度を用いて、対象に対し、０から１０までの尺度を用いて掻痒症の症状の重症度に数値スコアを割り当てるように求め、０は掻痒症なし、１０は想像できる最悪の掻痒症を示す。ＮＲＳツールは、スクリーニング来院１及び１日目における対象の掻痒症のレベルを評価し、本治験の適格性を判定するために使用される。対象には、スクリーニング来院２でＮＲＳスコアの日報が指示され、毎回の来院で電子日誌が提供され、コンプライアンスを遵守する。対象は、スクリーニング来院２から６０日目まで、毎日評価尺度に回答する。
【０２７２】
治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）は、各対象に対して実施される総合評価である。ＩＧＡは、０（明瞭）から５（非常に重度の疾患）までの６段階の尺度を使用する。ＩＧＡスコアは、ベースライン状態を参照することなく形態に基づいて割り当てられる。ＩＧＡスコアは、電子症例報告書（ｅ−ＣＲＦ）に記録される。有資格の皮膚科医が、本治験でＩＧＡ評価を実施する。
【０２７３】
Ｅｃｚｅｍａ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）スコアは、アトピー性皮膚炎の重症度と程度を測定するために使用される。紅斑、浸潤／丘疹形成、擦過傷、及び苔癬化について、身体４部位（頭頸部、体幹、上肢、下肢）を別々に評価する。４つの身体領域の各徴候の平均臨床重症度は、疾患の重症度に基づいて０〜３のスコアを割り当て、そのスコアをｅ−ＣＲＦに記録する。各身体部位の皮膚の面積は、関与の程度に基づいて０から６のスコアで決定し、ｅ−ＣＲＦにスコアを記録する。各来院時のＥＡＳＩ合計スコアは、試験終了時に算出される。有資格の皮膚科医が、本試験のＥＡＳＩ評価を実施する。
【０２７４】
アトピー性皮膚炎のスコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）を使用して、アトピー性皮膚炎の重症度を評価する。ＳＣＯＲＡＤは、アトピー性皮膚炎の程度及び重症度の評価を標準化するために開発された臨床研究及び診療に使用されるツールです。ＳＣＯＲＡＤには、医師による疾患の程度及び重症度の客観的な推定並びに対象の掻痒と不眠の主観的な評価の両方が組み込まれている。アトピー性皮膚炎の影響を受けた各身体領域の割合を判定し、すべての領域の合計を報告する。さらに、ＡＤの６症状の重症度は、なし（０）、軽度（１）、中等度（２）、重度（３）のいずれかとして評価される。掻痒及び不眠の尺度を含める。ＳＣＯＲＡＤは、事前に定義された式に基づいて計算される。
【０２７５】
スクリーニング来院１、スクリーニング来院２、チェックイン（１日目）、７日目、１４日目、２８日目及び６０日目に、アトピー性皮膚炎の関与が最も悪い領域の標準化された医療写真を得る。写真（複数可）には、アトピー性皮膚炎及び病変の両側の関節の影響によって受ける領域を含む。対象を特定することができる情報は削除される。
【０２７６】
アトピー性皮膚炎の影響を受ける体表面積（ＢＳＡ）は、体の各部分（頭部、体幹、腕、脚）について決定される。影響を受けた全ての主要部位の割合を合計する。
【０２７７】
皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）は、症状と感情、日常活動、余暇、学校、個人的関係、及び治療を考慮に入れた１０の質問からなる質問票である。各質問には、前週を考慮の上、０から３の尺度（０は全く当てはまらない、１は少しだけ、２は多く、３は極めて多い）で回答する。スコアは、生活の質に影響を及ぼさないことを意味する０を最小、極めて大きな影響を示す３０を追加される。
【０２７８】
病院不安及び鬱尺度（ＨＡＤＳ）は、不安と鬱の状態を検出するために使用される一般的なリッカート尺度である。質問票の１４項目は、不安に関連する７項目及びうつ病に関連する７項目を含む。質問票の各項目は、０〜２１の各パラメータの合計スコアを０〜３の尺度で採点される。
【０２７９】
アクティグラフィーは、長期間にわたって動きを記録するポータブルデバイス（アクティグラフィーウォッチ）を使用する。対象は、利き手でない方の手首に夜間に手首用アクティグラフィーウォッチを装着し、睡眠の質及び量を監視する。
【０２８０】
対象のアトピー性皮膚炎の徴候及び症状のベースラインからの任意の臨床的に有意な悪化は、有害事象（ＡＥ）（例：アトピー性皮膚炎の悪化／再燃）とみなされ、治験実施医療機関の皮膚科医との相談、ＩＧＡの判定（ｅ−ＣＲＦに含めるため）、詳細な臨床概要の作成及び２４時間以内に報告を開始する。対象の併用薬の任意の変更又は追加は、適切な開始日及び終了日とともにｅ−ＣＲＦに入力される。試験中、全ての有害事象及び重度の有害事象について、消失するまで追跡調査を行う。
【０２８１】
実施例３：抗ＯＳＭＲβ抗体による尿毒症性掻痒症の治療
本実施例の試験は、尿毒症性掻痒症を有する血液透析中の対象における抗ＯＳＭＲβ抗体の安全性、忍容性、ＰＫ及び免疫原性を評価するように設計されている。また、試験は、薬理遺伝学の探索的調査及び抗ＯＳＭＲβ抗体の臨床効果評価、遺伝子発現、ＰＤ測定値に対する効果を含む。
【０２８２】
試験設計
抗ＯＳＭＲβ抗体は、尿毒症性掻痒症を有する血液透析を受けている対象に静脈内（ＩＶ）に投与される。
【０２８３】
対象は一つの治療群に登録される。適格性の確認後、対象は５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを、定期的に予定されている血液透析セッションの前日の０日目に投与する群に無作為化される。
【０２８４】
投与後、対象は、臨床試験ユニットに入院した状態で、少なくとも２日間の安全性モニタリング及び集中的なＰＫ試料採取を受ける。ＰＫ試料は事前に規定された時点で採取される。集中的なＰＫ試料採取は、特定の血液透析セッション時に行われる。透析前及び透析後の血液試料、並びに透析器前及び透析器後の試料及び透析液試料は、抗ＯＳＭＲβ濃度分析のために指定された時点に採取される。対象は、追加の安全性モニタリング、有害事象報告、電子日誌の遵守状況の確認、及びＰＫ試料採取のために、試験を通じて定期的に評価される。各治験来院時には、併用薬（継続又は新規）を確認し、ｅ−ＣＲＦに記録される。
【０２８５】
試験治療
静脈内に投与された用量は、生理食塩水に全容量１００ｍＬに希釈され、１時間かけて注入される。任意の注入反応については、対象を注意深く観察する。注入反応を示唆する徴候及び症状が認められた場合、注入を中止する。注入反応に関連する徴候及び症状が解消され次第、注入を再開する。注入時間は、試験期間中の１時間超に延長することができる。
【０２８６】
対象の組み入れ基準
対象は、スクリーニング来院１に掻痒症ＮＲＳスコアが７以上、−１日目のチェックイン時に掻痒症ＮＲＳスコアが５以上を有しなければならない。また、対象はスクリーニング来院１で末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を有し、スクリーニング来院１の少なくとも３ヵ月前から安定している週３回の血液透析レジメンを受けていなければならない。
【０２８７】
試験の評価
血液試料は静脈穿刺又はカニューレ挿入により採取され、抗ＯＳＭＲβ抗体の血清中濃度は、検証済みの分析法を用いて決定される。可能な限り、各対象について、抗ＯＳＭＲβ抗体の血清中濃度に基づき、以下のＰＫパラメータを算出する：
Ｃｍａｘ  最大濃度
ｔｍａｘ  最大濃度までの時間
ＡＵＣ０−ｔ  時間ゼロから最終測定可能濃度までの濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）であって、濃度を増加させるための線形台形規則及び濃度を減少させるための対数規則を用いて計算される。
ＡＵＣ０−∞  以下の式を用いて計算された時間ゼロから無限大までのＡＵＣ：
【数５】
2021522241.tif 000007
Ｃｔは最終測定可能濃度であり、λＺは見かけの終末相の消失速度定数である。
λＺ  見かけの終末相の消失速度定数であり、ここでλＺ  は、終末相の間のログ濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾きの大きさである
ｔ１／２  見かけの終末相の消失半減期（可能な場合）であり、ここで
ｔ１／２＝自然対数（ｌｎ）（２）／λＺ
ＣＬ  クリアランス
Ｖｄ  分布の体積（ＩＶ用量投与のみ）
Ｖｄ／Ｆ  見かけの分布の体積（ＳＣ用量投与のみ）
【０２８８】
集中的ＰＫ試料採取について示される各対象の血液透析実施日に、以下の試料、血液透析実施直前及び実施直後の血液、透析液試料、並びに透析器上流及び下流の試料、血液透析前後の尿試料（尿を産生可能な対象について）、並びに臨床試験ユニットに収容された０日目から２日目の間の２４時間の尿試料（尿を産生可能な対象について）が採取される。血液透析前後の体重、立位、臥位血圧も記録する。また、血液透析の流量、透析液の量、及びその他の血液透析パラメータも回収し、ｅ−ＣＲＦに記録する。血液透析中に投与された薬剤もｅ−ＣＲＦに記録する。また、抗ＯＳＭＲβ抗体の血清中及び透析液濃度に基づき、可能な限り各対象について、血液透析の間に抽出した投与量の割合として算出した透析液クリアランス及び透析液抽出比も計算される。血液透析の流量及び透析液の量は記録される。
【０２８９】
記述統計量（必要に応じて、算術平均、標準偏差、最小値、中央値、最大値、幾何平均、及び幾何変動係数）を、抗ＯＳＭＲβ抗体の血清中濃度及びＰＫパラメータについて列挙し、要約する。
【０２９０】
尿毒症性掻痒症を有する血液透析中の対象に投与したときの抗ＯＳＭＲβ抗体ＰＫの探索的解析を含む。血清中及び透析液中の抗ＯＳＭＲβ抗体濃度及び関連するＰＫパラメータについて、記述統計量を列挙し要約する。
【０２９１】
試験中に以下の臨床応答評価も実施した。
【０２９２】
掻痒症の数値評価尺度（ＮＲＳ）、０〜１０の尺度、０は掻痒症なし、１０は想像できる最悪の掻痒症を示す、を用いて掻痒症の症状の重症度に数値スコアを割り当てるように対象に求める。ＮＲＳツールは、スクリーニング来院１及び１日目における対象の掻痒症のレベルを評価し、本治験の適格性を判定するために使用される。対象には、スクリーニング来院２で電子日誌が提供される際に、ＮＲＳスコアの毎日の報告について指示し、全ての来院で遵守状況を確認する。対象は、スクリーニング来院２から６０日目まで、毎日評価尺度に回答する。
【０２９３】
皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）は、症状と感情、日常活動、余暇、学校、個人的関係、及び治療を考慮に入れた１０の質問からなる質問票である。各質問には、前週を考慮の上、０から３の尺度（０は全く当てはまらない、１は少しだけ、２は多く、３は極めて多い）で回答する。スコアは、生活の質に影響を及ぼさないことを意味する０を最小、極めて大きな影響を示す３０を追加される。
【０２９４】
病院不安及び鬱尺度（ＨＡＤＳ）は、不安と鬱の状態を検出するために使用される一般的なリッカート尺度である。質問票の１４項目は、不安に関連する７項目及びうつ病に関連する７項目を含む。質問票の各項目は、０〜２１の各パラメータの合計スコアを０〜３の尺度で採点される。
【０２９５】
アクティグラフィーは、長期間にわたって動きを記録するポータブルデバイス（アクティグラフィーウォッチ）を使用する。対象は、利き手でない方の手首に夜間に手首用アクティグラフィーウォッチを装着し、睡眠の質及び量を監視する。
【０２９６】
実施例４：ヒト初回投与試験における抗オンコスタチンＭ受容体ベータモノクローナル抗体の安全性及び有効性
本実施例の試験は、ＯＳＭＲβ抗体の抗ランダム化、二重盲検プラセボ（ＰＢＯ）対照単回投与漸増試験において、健常対象及びアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する成人対象における抗ＯＳＭＲβ抗体の安全性、忍容性、ＰＫ及び免疫原性を評価するように設計される。ＩＬ−３１による掻痒性疾患のプロキシとしてＡＤを使用して、標的への関与及び有効性の早期シグナルを評価した。
【０２９７】
健常対象及びアトピー性皮膚炎対象を対象とした試験デザイン
抗ＯＳＭＲβ抗体は、成人健常ボランティア（ＨＶ）対象の４群に静脈内（ＩＶ）投与された。さらに、抗ＯＳＭＲβ抗体は、ＨＶ対象の二つの群に皮下（ＳＣ）投与された。中等症から重症のアトピー性皮膚炎を有し、中等度から重度の掻痒症を有するＡＤ対象の３群に、抗ＯＳＭＲβ抗体を静脈内投与した。また、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有し、中等度から重度の掻痒症を有するＡＤ対象の１群に抗ＯＳＭＲβ抗体を皮下投与した。試験設計の概要を図２に示す。
【０２９８】
健常志願者の対象の投与群
ＨＶ対象は、以下の六つの群の一つに登録した。適格性の確認後、ＨＶ対象を、抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。うち四つの群に抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボをＩＶ投与した。第五群及び第六群のＨＶ対象には、抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボのいずれかを単回ＳＣ注射として投与した。
【０２９９】
第一群は１．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを静脈内投与し、ＨＶ対象６名に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与し、ＨＶ対象２名にプラセボを投与した。第二群は、５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを静脈内投与した。ＨＶ対象６名に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与し、２名にプラセボを投与した。第三群は１０ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを静脈内投与し、ＨＶ対象６名に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与し、ＨＶ対象２名にプラセボを投与した。第四群は、抗ＯＳＭＲβ抗体２０ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを静脈内投与した。ＨＶ対象６名に抗ＯＳＭＲβ抗体を、２名にプラセボを投与した。第五群は１．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを皮下投与し、ＨＶ対象６名に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与し、ＨＶ対象２名にプラセボを投与した。第六群は、抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボの３６０ｍｇを皮下投与し、ＨＶ対象６名に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与し、ＨＶ対象２名にプラセボを投与した。試験設計は、図２の左パネルに図表で示される。
【０３００】
アトピー性皮膚炎を有する対象の用量群
ＡＤ対象は、以下の四つの群の一つに登録された。適格性の確認後、ＡＤ対象を、抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボの投与に無作為に割り付けた。第三群に抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボをＩＶ投与した。第四群では、ＡＤ対象は、単回ＳＣ注射として抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボのいずれかの投与を受けた。
【０３０１】
第一群は０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを静脈内投与し、ＡＤ対象三名に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与し、ＡＤ対象二名にプラセボを投与した。第二群は１．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを静脈内投与し、三名のＡＤ対象に抗ＯＳＭＲβ抗体を投与し、二名のＡＤ対象にプラセボを投与した。第三群は７．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを静脈内投与し、十名のＡＤ対象は抗ＯＳＭＲβ抗体を、六名のＡＤ対象はプラセボを投与した。第四群は、１．５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを皮下投与し、四名のＡＤ対象は抗ＯＳＭＲβ抗体を、二名のＡＤ対象はプラセボを投与した。試験設計は、図２の右下のパネルに図表で示される。
【０３０２】
対象の組み入れ基準
中等度から重度の掻痒症を発現した中等度から重度のＡＤ成人対象が含まれ、中等度から重度の掻痒症を発現した（治験責任医師による全般的評価［ＩＧＡ］スコアが３又は４、体表面積［ＢＳＡ］≧１０％］、（スクリーニング時に最悪の痒みの数値評価尺度（ＷＩ−ＮＲＳ）≧７）であった。静脈内（ＩＶ）又は皮下（ＳＣ）の抗ＯＳＭＲβ抗体が、用量漸増コホートにおいて投与された：ＨＶ  ＩＶ：１．５、５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇ、ＨＶ  ＳＣ：１．５ｍｇ／ｋｇ及び３６０ｍｇ、ＡＤ  ＩＶ：０．３、１．５及び７．５ｍｇ／ｋｇ、ＡＤ  ＳＣ：１．５ｍｇ／ｋｇ（図２）。
【０３０３】
用量漸増前に安全性及び忍容性を評価した。禁止薬剤には、７日目から２８日目までの局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）が含まれ、ＡＤの再燃に対してレスキュー薬が提供された。２８日目以降は、全ての対象にＴＣＳを投与し、必要に応じて使用した。
【０３０４】
安全性及び忍容性データには、バイタルサイン、理学的検査、ＥＣＧ、臨床検査値、有害事象（ＡＥ）が含まれた。抗ＯＳＭＲβ抗体の標的結合及び臨床薬力学（ＰＤ）データには、６０日目まで毎日の電子日誌ＷＩ−ＮＲＳ及び定期的な不眠視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）が含まれた。毎日のＷＩ−ＮＲＳの週平均を計算した。
【０３０５】
結果
健常志願者合計５０名（ＩＶ−２４実薬：８  ＰＢＯ、ＳＣ−１２実薬：４  ＰＢＯ）及び中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する３２名（ＩＶ−１６実薬：１０  ＰＢＯ、ＳＣ−４実薬：２  ＰＢＯ）に、第Ｉａ／１ｂ相臨床試験で抗ＯＳＭＲβ抗体又はプラセボを単回投与し、健常志願者における最大用量は２０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶであり、アトピー性皮膚炎を有する対象における最大用量は７．５ｍｇ／ｋｇであった。治療前にアトピー性皮膚炎を有する全ての対象に対して７日間の前治療ウォッシュアウト期間を設け、２８日目まで局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）の投与を禁止した。アトピー性皮膚炎の再燃に対してレスキュー薬が投与され、全ての対象にＴＣＳが投与され、２８日目以降は必要に応じて使用した。抗ＯＳＭＲβ抗体は全ての対象において忍容性が良好であり、用量制限毒性は認められず、重篤な有害事象も認められなかった。
【０３０６】
ベースラインの人口統計学的特性は投与群間でバランスがとれていたが、過去１年間のＡＤ再燃の平均値は、プラセボ投与群よりも抗ＯＳＭＲβ抗体投与群で高かった。２８．１（ＳＤ＝４１．６）実薬ｖｓ．３．７（ＳＤ＝３．５）ＰＢＯ。死亡、ＳＡＥ、又はＡＥによる中止は発生しなかった。薬物関連の治療下で発現したＡＥは頻度が低く、用量反応の相関性は認められず、全て後遺症を伴わない回復が認められた：ＨＶでは軽度の頭痛１例（５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）、軽度の潮紅１例（１．５ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ）、軽度の貧血１例（３６０ｍｇ  ＳＣ）、ＡＤ対象では軽度の頭痛／軽度の食欲減退１例（１．５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）、中等度の浮動性めまい１例（７．５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）、軽度の浮動性めまい１例（１．５ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ）、軽度の傾眠１例（ＰＢＯ  ＩＶ）。死亡、ＡＥ、有害事象による中止、注入反応、注射部位反応、血小板減少症、末梢性浮腫、結膜炎は、抗ＯＳＭＲβ抗体を投与したいずれの患者でも認められなかった。
【０３０７】
単回投与後のＡＤ対象における抗ＯＳＭＲβ抗体の標的毛ｔ豪及び臨床的ＰＤ効果を評価するために、７．５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶの抗ＯＳＭＲβ抗体レシピエント（ｎ＝１０）及びプールしたＰＢＯ  ＩＶレシピエント（ｎ＝１０）との間で、２８日目の週平均掻痒症ＷＩ−ＮＲＳを比較した。ベースラインの週平均掻痒症ＮＲＳは、８．２（ＰＢＯ）に対して８．０（抗ＯＳＭＲβ抗体）とバランスがとれていた。０日目から６０日目の間に、ＡＤの再燃は、抗ＯＳＭＲβ抗体のレシピエント３例及びＰＢＯのレシピエント３例で発生した。０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ抗ＯＳＭＲβ抗体のレシピエントの１名は７日目に再燃し、７．５ｍｇ／ｋｇのＩＶ抗ＯＳＭＲβ抗体の２名のレシピエントはそれぞれ１４日目、２０日目に再燃し、３名のＰＢＯレシピエントはそれぞれ１日目、５日目、４５日目に再燃した。再燃時にはレスキュー治療として局所皮質ステロイド（ＴＣＳ）を提供した。図３Ａ〜８Ｂでは、「ＬＯＣＦ（Ｌａｓｔ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  Ｃａｒｒｉｅｄ  Ｆｏｒｗａｒｄ）」又は「ノンレスポンダー（ＮＲ）」アプローチを、第１〜４週のデータ値に適用した。しかし、４週目以降９週目までの延長期間において、全ての患者がＴＣＳにアクセスした場合、データには「Ａｓ  Ｏｂｓｅｒｖｅｄ」（ＡＯ）統計アプローチを適用した。図の点線は、二つの段階を示す。毎週の平均掻痒視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）のベースラインからの平均変化を図３Ａに示す。図３Ｂは、ＶＡＳ掻痒スコアのベースラインからの平均変化率を示す。最悪の痒みの数値評価尺度（ＷＩ−ＮＲＳ）を図３Ｃに示す。ベースラインからの週平均ＷＩ−ＮＲＳの平均変化を図３Ｄに示す。掻痒ＶＡＳ（ＳＣＯＲＡＤの構成要素）の週平均の変化率の平均は、抗ＯＳＭＲβ抗体のレシピエントの方がＰＢＯと比較して大きかった：２８日目の実薬−５５．４％に対し、ＰＢＯ−１０．４％であった（図３Ｂ）。週平均ＷＩ−ＮＲＳの平均変化率は、抗ＯＳＭＲβ抗体レシピエントの方がＰＢＯよりも大きかった：２８日目の実薬−４０．７％に対して、ＰＢＯ−１７．６％であった（図３Ｄ）。図４及び５Ａ〜５Ｄは、ベースラインからの週１回のＷＩ−ＮＲＳ平均が４ポイント以上減少した対象の割合を示す。ＮＲＳのベースラインからの４ポイント以上の減少は、概して、臨床的に意義のある変化と考えられる。抗ＯＳＭＲβ抗体レシピエントのより高い割合は、図４に示すように、試験期間を通して一貫してＰＢＯに対して、週平均ＷＩ−ＮＲＳの４ポイント以上の減少を示した。４週目では、実薬群の５０％が週平均ＷＩ−ＮＲＳの４ポイント以上の減少を示したのに対し、ＰＢＯ群では１０％であった。図５Ａ〜５Ｄは、ベースラインからのＮＲＳ減少の特定の大きさ（≧４点）に反応した対象の割合を示す。図５Ａ及び５Ｃは、抗ＯＳＭＲβ抗体レシピエントのそれぞれの割合を示し、図５Ｂ及び５Ｄは、プラセボレシピエントのそれぞれの割合を示す。図４、５Ａ及び５Ｂにおいて、レスポンダー率を欠測値のない対象を含む分母を用いて算出した。図５Ｃ及び５Ｄでは、全対象を含む分母を用いてレスポンダー率を算出した。本評価では、救済を受けた対象をノンレスポンダーとした。抗ＯＳＭＲβ抗体のレシピエントは、試験期��を通してＰＢＯと比較して、週平均ＷＩ−ＮＲＳの大きな減少を示した。２８日目におけるＷＩ−ＮＲＳの最大減少は、ＰＢＯと比較して、抗ＯＳＭＲβ抗体レシピエントの方が大きかった：８点以上の実薬対４点のＰＢＯ。さらに、３週目には、７点以上の減少が、抗ＯＳＭＲβ抗体レシピエントの３０％で観察されたのに対し、プラセボ群では０％であった。最初の２８日間（すなわち、ＴＣＳを併用した場合）後の試験期間中に観察されたＷＩ−ＮＲＳの全体的な最大減少は、ＰＢＯと比較して、抗ＯＳＭＲβ抗体レシピエントの方がより大きかった。９点以上の実薬対５〜５．９点のＰＢＯ。５週目において、９点以上の減少が抗ＯＳＭＲβ抗体レシピエントの１３％で観察され（図５Ａ）、プラセボ群では０％であった（図５Ｂ）。抗ＯＳＭＲβ抗体のレシピエントは、補助療法期間中の併用ＴＣＳの使用と組み合わせて、５６日目まで週平均ＷＩ−ＮＲＳに持続的な効果を示した（図３Ｃ〜Ｄ、図４、及び図５Ａ〜図Ｄ）。掻痒症に対する効果と一致して、抗ＯＳＭＲβ抗体のレシピエントは、睡眠改善がＰＢＯと比較して報告され（図６Ａ〜Ｂ）、不眠ＶＡＳ（ＳＣＯＲＡＤの構成要素）のより大きな減少によって証明される：２８日目における実薬−５９．５％対ＰＢＯ−２．３％（図６Ｂ）。図７Ａ〜Ｂは、抗体及びプラセボレシピエントにおける、湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）のベースラインからの変化を示す。湿疹面積及び重症度指数（ＥＡＳＩ）のベースラインからの平均変化率を図７Ｂに示す。図７Ｂに示されるように、ＥＡＳＩの減少は、ＰＢＯと比較して、抗ＯＳＭＲβ抗体レシピエントにおいて大きかった：４週目に−４２．５９％対−２５．０７％。抗ＯＳＭＲβ抗体は、図８Ａに示されるＥＡＳＩスコア（ＥＡＳＩ−５０）の５０％以上の減少を達成した対象によって決定される疾患重症度の減少を示した。２８日目に、抗ＯＳＭＲβ抗体のレシピエントの４４％がＥＡＳＩ−５０を達成したのに対し、プラセボ群では２０％であった。また、図８Ｂに示すように、抗ＯＳＭＲβ抗体のレシピエントの２７％がＥＡＳＩ−７５を達成し、ＥＡＳＩが７５％減少したことが示され、これに対し、２８日目のプラセボ群の対象の１０％であった。図９Ａ及び９Ｂは、それぞれ、ベースラインから６０日目までの平均ＳＣＯＲＡＤ値及びベースラインからの平均パーセントＳＣＯＲＡＤの変化を示す。これらのデータは、ＡＤ患者におけるＯＳＭＲβ阻害の安全性及び忍容性プロファイル、薬力学的作用、及び生活の質への影響を示す。７．５ｍｇ／ｋｇのＯＳＭＲβ抗体を単回投与したところ、投与４４〜４７日後のレシピエントの８０％で５μｇ／ｍＬ（５．８〜２８．２μｇ／ｍＬ）を超える血清レベルが得られた。さらに、観察後のデータセットを用いて、ＷＩ−ＮＲＳ、掻痒ＶＡＳ、及び不眠ＶＡＳを、抗ＯＳＭＲβ抗体（７．５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）のレシピエント１０名とＰＢＯ  ＩＶのレシピエント１０名との間で２９〜６０日目の間に比較した。抗ＯＳＭＲβ抗体のレシピエントは、ＷＩ−ＮＲＳのより大きな改善を経験し、この期間中、併用療法ＴＣＳを投与され、６週目に最高レベルに達した補助療法期間まで継続した：−５１％対−２６．３％。抗ＯＳＭＲβ抗体のレシピエントの割合が高いほど、ＰＢＯと比較してＷＩ−ＮＲＳが４ポイント以上減少し、５週目にＴＣＳを併用した補助療法期間で最大の差に達した：６３％対０％。掻痒症又は不眠ＶＡＳの改善における抗ＯＳＭＲβ抗体とＰＢＯレシピエントとの違いは、補助療法期間にも及んだ。
【０３０８】
皮下投与ｖｓ．静脈内投与
ＰＫパラメータをモデル化して、皮下投与のバイアビリティを評価した。図１０Ａのシミュレーションプロットは、非ヒト霊長類、ＨＶ、及びＡＤ患者における抗ＯＳＭＲβ抗体の血漿中濃度から生じた。図１０Ａは、健常ボランティア（ＨＶ）又はアトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者への皮下（ＳＣ）又は静脈内（ＩＶ）投与後の、示された週における血漿中抗体濃度のシミュレーション中央値プロットを示す。上の点線は、非ヒト霊長類における超生理的なヒトＩＬ−３１チャレンジ誘発性掻痒症における防御を提供する抗ＯＳＭＲβ抗体のＥＣ９０を示す。下の点線は、非ヒト霊長類における超生理的なヒトＩＬ−３１チャレンジ誘発性掻痒症に対する防御を提供する抗ＯＳＭＲβ抗体のＥＣ７５を示す。ＥＣ７５及びＥＣ９０は、実施例１に記載された試験から決定された。図１０Ｂは、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者における適応用量の血漿中抗ＯＳＭＲβ抗体濃度プロファイルを示す。単回ＩＶ投与及び単回ＳＣ投与後、抗ＯＳＭＲβ抗体曝露（ＡＵＣ０−∞によって測定）は、健常ボランティア及びアトピー性皮膚炎患者で類似しており、用量レベルの増加に伴い線形性にアプローチした。健常対象とＡＤ対象との評価ＳＣ用量レベルでのバイオアベイラビリティは概して同等であった（それぞれ４２％対６５％）。抗ＯＳＭＲβ抗体は、標的介在性の薬物消失（ＴＭＤＤ）プロファイルと一致する用量依存性の消失を示した。７．５ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与レベルでは、抗ＯＳＭＲβ抗体は少なくとも８週間検出可能であった。モデル化されたＰＫパラメータは、皮下投与のバイアビリティを予測し、固定皮下投与用量の３６０ｍｇの抗ＯＳＭＲβ抗体は、７．５ｍｇ／ｋｇの抗体のＩＶ用量と同様の曝露を達成できると予測する。
【０３０９】
成人健常対象（ＨＶ）及びＡＤ対象におけるＩＶ及びＳＣ投与後の抗ＯＳＭＲβ抗体のＰＫの特徴を明らかにするために、別のモデリングシミュレーションを実施し、様々なＳＣ投与レジメンを調査して、標的集団における実用的な慢性投与を最適化した。５７名のＨＶ及びＡＤを有する対象における第一ｂ相臨床試験の単回投与データを解析した。ＨＶ及びＡＤの対象の大半は、体重に基づくＩＶ投与（それぞれｎ＝２４、ｎ＝１６、範囲：０．３〜２０ｍｇ／ｋｇ）を受け、その後体重に基づくＳＣ投与（ｎ＝６、ｎ＝４、１．５ｍｇ／ｋｇ）及び固定用量のＳＣ投与（ＨＶ、ｎ＝７、３６０ｍｇ）を受けた。単回ＩＶ投与又は単回ＳＣ投与後のＨＶ及びＡＤ対象における抗ＯＳＭＲβ抗体のＰＫは、非線形クリアランスを説明するために標的介在性の薬物消失（ＴＭＤＤ）モデルを使用して記述された。会合及び解離速度定数は、それぞれ０．７３４  ｎＭ・ｈｒ−１及び０．２６８  ｎＭ・ｈｒ−１で実験的に決定され、モデル開発中に固定された。モデルについて、ＡＤにおけるＳＣ投与の相対的バイオアベイラビリティを６５％と推定した（ＨＶ対象及びＡＤ対象における１．５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ及びＳＣのＰＫの比較に基づき、ＨＶにおける３６０ｍｇのＳＣのＰＫに基づき用量依存性を補正した）。体重は、アロメトリック理論に基づく中央分布容積の共変量として含めた。図１０Ｃは、最終母集団ＰＫモデルを使用した様々な投与レジメンのシミュレーションを示す。ある範囲のシミュレーションが実施されて、例示的な用量の抗ＯＳＭＲβ抗体（２ｍＬのＳＣ注射中、３６０ｍｇ）を使用して、様々なＳＣ投与レジメンを評価する。シミュレーションした各ＳＣ投与レジメンについて、曝露指標及び定常状態までの時間を算出した。このモデル（ＴＭＤＤを含む）を用いて、標的受容体がアップレギュレートされる可能性のある慢性掻痒性疾患患者における慢性ＳＣ投与の将来の投与シナリオをシミュレーションした。また、このモデルは、本発明の抗ＯＳＭＲβ抗体による臨床試験から得られたＣｅｆｆを用いた実用的な慢性用量／投与間隔の決定も支持する。
実施例５．結節性痒疹の病因及びＩＬ−３１の役割
この例の研究は結節性痒疹の病因を特徴付け、疾患の機序におけるＩＬ−３１の役割を評価した。結節性痒疹（ＰＮ）は、対称性に分布した強い掻痒性角質増殖性小結節を特徴とする病因不明の慢性皮膚疾患である。慢性掻痒症を特徴付ける併存症は、結節形成に至る痒み−掻破サイクルを開始することにより、ＰＮの病因に関係する。掻痒症、炎症及び線維症に関与するＩＬ−３１及びオンコスタチンＭ（ＯＳＭ）シグナル伝達の共通受容体サブユニットであるＯＳＭＲβの役割は、ＰＮの病因において不明である。ＰＮの疾患機序におけるＩＬ−３１の役割は、本明細書で明らかにされている。
【０３１０】
試験設計及び方法
前向き長期的／観察研究が米国及び欧州で実施され、ＰＮの病態生理が調査された。病歴、掻痒症（ｅＤｉａｒｙ）、睡眠、生活の質、疾患重症度、血液、及び皮膚生検を、ベースライン時及び最長１２カ月まで収集した。皮膚バイオマーカー遺伝子発現（ＲＴ−ＰＣＲ；ＲＮＡ）及び免疫組織化学（ＩＨＣ；タンパク質）の結果は、最悪の痒みの数値評価尺度（ＷＩ−ＮＲＳ）と相関した。遺伝子発現結果は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）及び正常な皮膚に対してベンチマークされた。
【０３１１】
結果
５４名の患者が登録された。その多く（ｎ＝３５、６５％）がＰＮであり、基礎疾患としての併存疾患は特定されなかった。４例は他の医学的病態がなく、３１例は他の医学的病態を有していたが、因果関係ありと判断された病態はなかった。１９例（３５％）は、因果関係ありと判断されたその他の医学的病態を有していた。
【０３１２】
掻痒症の強度（ｅＤｉａｒｙ  最悪の痒みＮＲＳ）、睡眠障害、及び疾患の重症度（病変の数及び擦過傷／クラストのあった割合）は、基礎疾患の併存疾患の有無に関わらず、類似していた。さらに、ＩＬ−３１を発現する単核球細胞は、基礎疾患が特定されているかどうかにかかわらず、病変生検（免疫組織化学）の８９％に見られた。単核細胞におけるＩＬ−３１、ＩＬ−３１Ｒα、ＯＳＭ、ＯＳＭＲβの発現は、病変生検と非病変部生検において上方制御された（ｐ≦０．００１）。ＩＬ−３１  ｍＲＮＡは、病変部ＰＮの４４％、非病変部ＰＮの１６％、健常ボランティアの１２．５％、ＡＤ生検の１００％（病変部［ＬＳ］及び非病変部［ＮＬ］）に発現した。ＩＬ−３１  ｍＲＮＡは、ＷＩ−ＮＲＳが７以上のＰＮ患者からのＬＳ生検の６４％に発現した。ＩＬ−３１タンパク質（ＩＨＣ）は、ＬＳ  ＰＮ生検の大多数（８９％）の単核細胞に発現し、対してＮＬ  ＰＮ生検の４４％で発現していた。存在する場合、多形核細胞（ＰＭＮ）、及び内皮細胞は、ＬＳ  ＰＮ皮膚におけるＩＬ−３１のその他の一般的な源であった。ＯＳＭ、ＩＬ−３１Ｒα、及びＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡの発現は、ＬＳ又はＮＬ  ＰＮ、ＡＤ、又は健常ボランティア生検において、偏在性（７４〜１００％）であった。しかし、ＬＳ  ＰＮ生検のより高い割合は、ＮＬ  ＰＮ生検よりもＩＬ−３１Ｒα（１．７倍）、ＯＳＭ（３．６倍）、ＯＳＭＲβ（１．８倍）タンパク質を発現する単核細胞を含んでいた。上皮細胞、及び存在する場合、ＰＭＮ、皮膚神経、及び付属器構造は、ＬＳ  ＰＮ皮膚におけるＩＬ−３１Ｒα及びＯＳＭＲβのその他の一般的な源であった。この試験のさらなる詳細については、実施例７を参照のこと。
【０３１３】
データは、ＰＮが、その併存病態によって定義されていない明瞭で高度に掻痒性の慢性皮膚疾患であることを示した。ＩＬ−３１は、ＰＮ結節におけるその優勢な発現を仮定すれば、ＰＮの病因に関与している。したがって、ＰＮの疾患機序におけるＩＬ−３１の役割は、ここに明らかにされる。
【０３１４】
実施例６．角化細胞のＴｈ２シグナル伝達経路に対する抗ＯＳＭＲ−β抗体の効果
本実施例の研究はさらに、本発明の抗ＯＳＭＲβ抗体が炎症を効果的に治療できることを示した。これらの試験の目的は、炎症性反応に役割を有するケモカイン単球ケモアトラクタントタンパク質１（ＭＣＰ−１／ＣＣＬ−２）を用いて、ヒト表皮角化細胞（ＨＥＫ）及びヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）のＯＳＭに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ反応をＬＩＦ及びＩＬ−３１と比較して特徴付けることであった。この例に提示された研究のさらなる目的は、ＨＥＫ細胞及びＨＤＦ細胞においてＭＣＰ−１／ＣＣＬ２応答を作用させる本発明の抗ＯＳＭＲβ抗体の能力を評価することであった。
【０３１５】
図１１は、ＩＬ−３１シグナル伝達の受容体構造及びＯＳＭシグナル伝達の受容体構造を示す。ＯＳＭはヒトの二つの受容体であるＩ型受容体とＩＩ型受容体と相互作用する。Ｉ型受容体複合体は、ＬＩＦＲα及びｇｐ１３０の受容体ヘテロ二量体を含む。ＩＩ型受容体複合体は、ＯＳＭＲβ及びｇｐ１３０の受容体ヘテロ二量体を含む。特に、この例に提示したデータは、抗ＯＳＭＲβ抗体の投与が、ヒト表皮角化細胞（ＨＥＫ）及びヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）細胞において、ＯＳＭ媒介性ＴＨ２炎症性シグナル伝達経路を標的とし、かつ減弱させることを示す。また、データは、抗体がＩＬ−３１の関与とは独立して、ＯＳＭ媒介性炎症経路を阻害することができることも示唆している。
【０３１６】
ｇｐ１３０サイトカインファミリーに属するオンコスタチンＭ（ＯＳＭ）は、ＴＨ２の炎症、表皮の完全性、及び線維症に関与する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏのヒト表皮角化細胞（ＨＥＫ）及びヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）において、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１、「ＣＣＬ２」としても知られる）は、インターロイキン（ＩＬ）−４、ＩＬ−１３及び抗ＯＳＭ受容体β（ＯＳＭＲβ）モノクローナル抗体の有無に関わらず評価された。細胞をＯＳＭ、白血病阻害因子（ＬＩＦ）、ＩＬ−３１、ＩＬ−１３、単独又は組み合わせで刺激し、ＯＳＭ、ＯＳＭ＋ＩＬ−４で別々に刺激し、抗ＯＳＭＲβモノクローナル抗体の濃度を増加させた。上清中のＭＣＰ−１レベルをＥＬＩＳＡにより測定した。ＭＣＰ−１及び受容体鎖ｍＲＮＡを測定した。ＯＳＭ（５０  ｎｇ／ｍＬ）は、ＭＣＰ−１タンパク質（ＨＥＫにおいて、ｐ＜０．０００１及びＨＤＦにおいて、ｐ＜０．０１、図１２、パネルＡ）及びｍＲＮＡ（ＨＥＫにおいて、ｐ＜０．０００１及びＨＤＦにおいて、ｐ＜０．０５、図１２、パネルＢ）を２４時間で強く誘導した。ＨＥＫにおいて、ＯＳＭ（ただし、ＬＩＦ又はＩＬ−３１はではなく）は、ＭＣＰ−１の評価においてＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ１のリン酸化を誘導し、ＩＬ−１３  ＩＬ−４のいずれかと相乗作用した（ｐ＜０．０１）。結果は、ＨＤＦにおけるＯＳＭと同様であり、ＬＩＦ又はＩＬ−３１はＳＴＡＴ３を最小に活性化したが、ＭＣＰ−１を活性化しなかった。
【０３１７】
ＨＥＫ細胞及びＨＤＦ細胞の両方において、ＯＳＭと組み合わせたＩＬ−４又はＩＬ−１３のＭＣＰ−１産生の用量依存的な増加が認められた（ｐ＜０．０１）（図１３）。これらの結果から、ＯＳＭはＨＥＫ及びＨＤＦにおけるＭＣＰ１／ＣＣＬ−２の誘導においてＩＬ−４又はＩＬ−１３と相乗的に作用することが示された。特に、ＬＩＦ又はＩＬ−３１の組み合わせにおいて、ＩＬ−４又はＩＬ−１３については、ＭＣＰ−１産生の用量依存的な増加は認められなかった。さらに、ＩＬ−４又はＩＬ−１３のみでは、評価したいずれの濃度においてもＭＣＰ−１／ＣＣＬ−２レベルを誘導しなかった。
【０３１８】
ＨＥＫ及びＨＤＦ細胞では、ＯＳＭは、ＩＩ型ＩＬ−４受容体（ＩＬ−４Ｒα／ＩＬ１３Ｒα）及びＩＩ型ＯＳＭ受容体ＯＳＭＲβ／ｇｐ１３０（ＨＥＫ、ｐ＜０．０５；ＨＤＦ、ｐ＜０．０１；）の受容体鎖についてｍＲＮＡを有意に誘導したが、ＬＩＦ受容体又はＩＬ−３１Ｒαの鎖については誘導しなかった。図１４のデータは、ＨＥＫ細胞から取得され、ＯＳＭでの処理後６時間及び２４時間でＩＬ１３Ｒα及びＩＬ−４ＲαｍＲＮＡの増加を示す。これらのデータは、ＯＳＭが、ＨＤＦ細胞のＩＩ型ＩＬ−４受容体及びＩＩ型ＯＳＭ受容体複合体の受容体鎖についてｍＲＮＡを刺激することを示している。
【０３１９】
また、ＨＥＫ細胞においてＯＳＭで誘導された細胞培養物に本発明の抗ＯＳＭＲβ抗体を添加する効果を試験するために試験を実施した。これらの試験について、抗ＯＳＭＲβ、抗ＩＬ３１Ｒα、又は対照アイソタイプ抗体のいずれかの濃度上昇（示される）の存在下で、ＨＥＫを１５，０００細胞／ウェルに、９６ウェルプレートにおいて培養し、ＯＳＭ（５０  ｎｇ／ｍＬ）で２４時間（ｎ＝４／処置）刺激した。培養上清を除去し、−８０℃で保存し、その後、ＭＣＰ−１についてＥＬＩＳＡによる分析を行った。これらの試験の結果は、抗ＯＳＭＲβ抗体がＨＥＫ細胞においてＯＳＭ誘発ＭＣＰ−１／ＣＣＬ−２を阻害することを示した（図１５、パネルＡ）。詳細には、抗ＯＳＭＲβの０．００１μｇ／ｍＬ以上の濃度で、ＭＣＰ−１／ＣＣＬ−２レベルが著しく低下した。
【０３２０】
抗ＯＳＭＲβがＯＳＭ及びＩＬ−４に対する相乗的反応に関連するＭＣＰ−１／ＣＣＬ−２レベルを減少させたかどうかを評価するために、追加の試験を実施した。これらの試験について、ＨＥＫを１５，０００細胞／ウェルの９６ウェルプレートにおいて培養し、（Ａ）抗ＯＳＭＲβ又は（Ｂ）抗ＩＬ３１Ｒαのいずれかの濃度上昇（示される）の存在下で、５又は２０  ｎｇ／ｍＬの濃度で、ＯＳＭ（５０  ｎｇ／ｍＬ）及びＩＬ−４を２４時間にわたって刺激した（ｎ＝４／治療群）。培養上清を除去し、−８０℃で保存し、その後、ＭＣＰ−１についてＥＬＩＳＡによる分析を行った。データは、抗ＯＳＭＲβが、試験対象の両方の濃度でＯＳＭ及びＩＬ−４に対する相乗的応答に関連するＭＣＰ−１／ＣＣＬ−２レベルを減少させることを示した（図１６、パネルＡ）。
【０３２１】
抗ＩＬ−３１Ｒα又はアイソタイプ対照抗体は、ＯＳＭ−及びＯＳＭ＋ＩＬ−４誘導反応に有意な影響を及ぼさなかった（図１５、パネルＢ及びパネルＣ、並びに図１６、パネルＢ）。まとめると、この例に提示したデータは、ＯＳＭがＨＥＫ細胞及びＨＤＦ細胞における炎症促進性ケモカインＭＣＰ−１／ＣＣＬ−２の発現を制御することを示している。また、これらのデータから、ＯＳＭは、細胞においてＭＣＰ−１／ＣＣＬ−２を誘導するために、ＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４及びＩＬ−１３）と相乗的に作用する一方、ＬＩＦ又はＩＬ−３１は、この系に存在しないことも示される。これらのデータは、ＨＥＫ細胞及びＨＤＦ細胞におけるＯＳＭシグナル伝達の別個の経路を示唆する。抗ＯＳＭＲβモノクローナル抗体は、ＭＣＰ−１／ＣＣＬ−２タンパク質産生のＯＳＭ誘導及び相乗的ＯＳＭ＋ＩＬ−４誘導の両方を減少させた。ＯＳＭ活性の強力な阻害は、抗ＯＳＭＲβ抗体のＩＬ−３１の阻害とは異なるＴＨ２媒介性疾患における抗ＯＳＭＲβモノクローナル抗体の治療可能性を示唆する。
【０３２２】
類似の研究を拡張して、ＩＬ−６、ＩＬ−８、及び炎症経路のその他のメディエーターに対する本発明の抗ＯＳＭＲβ抗体の効果を評価することができる。
【０３２３】
実施例７：結節性痒疹バイオマーカー解析及び臨床エンドポイント
この例は、健康な皮膚生検試料と比較した、結節性痒疹（ＰＮ）患者の皮膚生検におけるＩＬ−３１、ＩＬ−３１Ｒα、ＯＳＭ、及びＯＳＭＲβ  ＲＮＡ並びにタンパク質発現レベルに関する調査結果を示す。本明細書に記載の試験から得られたデータは、ＯＳＭＲβ軸分子ＩＬ−３１、ＯＳＭ、ＩＬ−３１Ｒα、及びＯＳＭＲβが、ＰＮ及びアトピー性皮膚炎（ＡＤ）皮膚試料に存在することを示した。ＰＮ患者では、ＩＬ−３１は非病変（ＮＬ）生検よりも病変（ＬＳ）生検で検出される頻度が高かった。さらに、ＰＮ患者では、ＩＬ−３１発現の強度又はアップレギュレーションは痒みの重症度と共に増加した。
【０３２４】
健常対照対象と比較してＩＬ−３１  ｍＲＮＡ発現レベルを評価するために、ＮＬ及びＬＳ皮膚生検の遺伝子発現測定を実施した。これらの研究からのデータは、健常対照と比較して、ＰＮ及びＡＤ生検に見られるｍＲＮＡレベルの著しい増加があることを示した。ＩＬ−３１のｍＲＮＡ発現は、ＬＳ  ＰＮの４４％、ＮＬ  ＰＮの１６％、健常ボランティアの１２．５％、ＡＤ（ＬＳ及びＮＬ）生検の１００％に検出された（図１７）。
【０３２５】
健康な皮膚と比較したＩＬ−３１及びＯＳＭ発現のレベルを決定するために、ＰＮ及びＡＤ皮膚生検を用いて追加試験を実施した（図１８、パネルＡ及びＢ）。データは、ＬＳ  ＰＮ生検の細胞が、ＮＬ又は健康な生検と比較して、ＩＬ−３１及びＯＳＭのレベルを有意に高いことを示した。
【０３２６】
異なる尺度のＷＩ−ＮＲＳの痒みスコアを有する患者から得られた皮膚生検は、ＩＬ−３１及びＯＳＭレベルが痒みスコアと相関することが示された。これらの試験について、ベースラインのＷＩ−ＮＲＳスコアに基づいて患者をグループ化した。図１９、パネルＡは、ＷＩ−ＮＲＳ≧７を有する患者のＮＬ及びＬＳ生検において、ＯＳＭ発現レベルが増加したことを示している。また、ＷＩ−ＮＲＳ≧７を有する患者において、ＩＬ−３１の発現が増加した（図１９、パネルＢ）。
【０３２７】
切片にされた生検試料について、追加の免疫組織化学的試験を実施した。これらの試験について、結節性痒疹（ＰＮ）を有する対象から得られた皮膚試料を切片化し、ＯＳＭＲβ、ＯＳＭ、ＩＬ−３１又はＩＬ−３１Ｒαに特異的な抗体を用いて免疫組織化学的分析のために処理した。表皮接合部の陽性細胞数をＩｍａｇＪソフトウェアを用いて測定した。これらの試験の結果から、ＰＮを有する対象は、健常対照対象と比較して、真皮においてＯＳＭＲβ、ＯＳＭ、ＩＬ−３１、及びＩＬ−３１Ｒα陽性の細胞数が増加することが示された（図２０、パネルＡ〜Ｄ）。ＰＮ対象から採取した生検組織について、さらに免疫組織化学的解析を実施した結果、リンパ単球及び内皮細胞が、ＮＬ及びＬＳ組織の両方においてＩＬ−３１及びＯＳＭの共通源であることが示された。さらに、ＬＳ生検から得られたリンパ単球は、ＮＬ生検と比較して、全ての標的タンパク質の発現が有意に高かった（図２０、パネルＥ〜Ｈ）。これらの研究は、リンパ単球中のＩＬ−３１Ｒα及びＯＳＭＲβタンパク質レベルが痒みの重症度と相関することをさらに示した（図２１、パネルＡ〜Ｄ）。
【０３２８】
まとめると、この例に提示したデータは、ＰＮ及びＡＤ病変皮膚におけるＯＳＭＲβ軸（ＩＬ−３１、ＯＳＭ、ＩＬ３１Ｒα、及びＯＳＭＲβ）の優勢な発現を示す。これらのデータは、これらの因子の発現が皮膚炎症病態の病因に役割を果たしていることを示唆している。これらのデータは、本明細書に記載される抗体を使用してＯＳＭＲβを標的とすることが、ＰＮの治療に有用であることを示す。
実施例８：ＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡ及びタンパク質レベルは、蕁麻疹皮膚生検において増加する
試料中のＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡ及びタンパク質発現レベルを評価するために、慢性特発性蕁麻疹（ＣＩＵ）を有する対象、及び炎症性又は掻痒性の皮膚疾患又は皮膚障害を有しない対照対象から皮膚生検試料を得た。これらの研究では、ＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）及びｎａｎｏＳｔｒｉｎｇ（登録商標）技術を使用して、ＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡレベルを評価した（それぞれ図２２、パネルＡ及びパネルＢ）。ＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）ＩＳＨ試験について、標準方法に従って、１２個のヒトＣＩＵ皮膚試料及び４個のヒト正常皮膚試料を評価した。同じ患者試料を使用して、ＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）及びｎａｎｏＳｔｒｉｎｇ（登録商標）技術によるＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡ発現を評価した。ＯＳＭＲβタンパク質の発現を評価するために、別個の皮膚生検から得られた切片に対して免疫組織化学染色（ＩＨＣ）を実施した。分析した各試料についてＩＨＣ  Ｈスコアを決定し、結果をグラフにプロットした（図２２、パネルＣ）。
【０３２９】
これらの研究は、炎症性又は掻痒性皮膚疾患又は障害のない対象から得られた皮膚と比較して、ＣＩＵ皮膚においてＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡ及びタンパク質発現レベルが有意に増加したことを示した（図２２、パネルＡ〜Ｃ）。ＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）及びＮａｎｏｓｔｒｉｎｇ（登録商標）技術によって評価されたＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡの結果の間には、高い一貫性があり、各々は、対照試料（「正常皮膚」）と比較して、蕁麻疹対象の試料のＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡ転写物のレベルにおいて有意な（それぞれｐ＝０．００４及びｐ＝０．００２）上方制御を示した。さらに、ＩＨＣ試験から得られたデータは、対照試料と比較して、ＣＩＵを有する対象の表皮及び真皮の両方のタンパク質発現レベルが有意に上昇することを示した（図２２、パネルＣ）。
【０３３０】
まとめると、これらの試験から得られたデータは、炎症性又は掻痒性皮膚疾患又は障害を有していない対象と比較して、ＣＩＵを有する対象の皮膚において、ＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡ及びタンパク質レベルが増加することが示された。これらのデータは、本明細書に記載される抗体を使用してＯＳＭＲβを標的とすることが、ＣＩＵの治療に有用であることを示す。
【０３３１】
実施例９：ＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡは、慢性単純性苔癬（ＬＳＣ）、扁平苔癬（ＬＰ）皮膚生検、及び慢性特発性掻痒症（ＣＩＰ）において増加する
皮膚生検試料は、慢性単純性苔癬（ＬＳＣ）及び扁平苔癬（ＬＰ）を有する対象から採取した。皮膚試料は、標準的なＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ（登録商標）又はＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）技術を使用して、ＯＳＭＲβのｍＲＮＡ発現について分析された。これらの試験の対照として、皮膚生検も炎症性又は掻痒性の皮膚疾患又は障害を有していない対象から採取した。
【０３３２】
これらの試験から得られたデータは、ＬＳＣを有する対象においてＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡレベルが増加することを示した（図２３、パネルＡ及びＢ）。データは、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ（パネルＡ）又はＲＮＡＳｃｏｐｅ（パネルＢ）方法のいずれかを用いて得られた。
【０３３３】
また、対照試料と比較して、ＬＰを有する対象から単離した皮膚試料（図２４）からもデータを得た。データはＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ（登録商標）技術を用いて得られた。データは、ＬＰを有する対象では、ＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡレベルが増加することを示した。
【０３３４】
さらに、対照試料と比較して慢性特発性掻痒症（ＣＩＰ）を有する対象から単離された皮膚試料からもデータを得た。データはＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ（登録商標）技術を用いて得られた。データは、ＣＩＰを有する対象において、ＯＳＭＲβ  ｍＲＮＡレベルが増加することを示した（図２５）。
【０３３５】
まとめると、これらのデータは、本明細書に記載される抗体を使用したＯＳＭＲβを標的とすることが、ＬＳＣ、ＬＰ、及び／又はＣＩＰの処理にも有用であることを示す。
【０３３６】
均等物
当業者は、日常的な実験作業を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、又は確認できるものとなる。本発明の範囲は、上記の記載に限定されることは意図されず、むしろ以下の特許請求の範囲に記述されるとおりである。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２０−３】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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