(57)【要約】本発明は、式Ｉを有する２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル）安息香酸を調製するためのプロセスに関する。その様々な用途の中において、本化合物は、アンプレロキセチンおよびその塩を調製するための中間体として有用である。一実施形態において、ステップにおいて生成物を単離することなく同じ反応混合物中で実施され、それにより廃棄物の生成を少なくし、プロセスの全体的な効率および収率を向上する。2021526142.tif 000042
2021526142.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化２４】
2021526142.tif 000026
を調製するプロセスであって、
前記プロセスが、
（ａ）式１の化合物：
【化２５】
2021526142.tif 000027
をピぺリジンの存在下で３−オキソブタン酸Ｃ１−６アルキルと反応させ、式２の化合物：
【化２６】
2021526142.tif 000028
を形成するステップであって、
ここで、各Ｒは、独立してＣ１−６アルキルから選択されるステップ
（ｂ）前記式２の化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させ、酸による反応生成物の酸性化後、式３の化合物：
【化２７】
2021526142.tif 000029
を形成するステップ
（ｃ）前記式３の化合物をアンモニア試薬と反応させ、式４の化合物：
【化２８】
2021526142.tif 000030
を形成するステップ
（ｄ）前記式４の化合物を還元剤と反応させ、式５の化合物：
【化２９】
2021526142.tif 000031
またはその塩を形成するステップ
（ｅ）前記式５の化合物またはその塩を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、式６の化合物：
【化３０】
2021526142.tif 000032
を形成するステップ
（ｆ）前記式６の化合物をアルキルリチウム試薬と反応させ、式７の化合物：
【化３１】
2021526142.tif 000033
を形成するステップ
（ｇ）前記式７の化合物を二酸化炭素と反応させ、前記式Ｉの化合物を形成するステップ
を含む、式Ｉの化合物を調製するプロセス。
【請求項２】
各Ｒ基が、独立して、メチルおよびエチルから選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
両方のＲ基が、メチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
両方のＲ基が、エチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである、請求項１から４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化カリウムである、請求項１から５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または酢酸である、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記酸が、塩酸である、請求項１から７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記アンモニア試薬が、アンモニア、尿素、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム、または窒化マグネシウムである、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記アンモニア試薬が、尿素である、請求項１から９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または水素化アルミニウムリチウムである、請求項１から１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記アルキルリチウム試薬が、ｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムである、請求項１から１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記アルキルリチウム試薬が、ｎ−ブチルリチウムである、請求項１から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化カリウムであり；前記酸が、塩酸であり；前記アンモニア試薬が、尿素であり；前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体であり；前記アルキルリチウム試薬が、ｎ−ブチルリチウムである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
式Ｉの化合物：
【化３２】
2021526142.tif 000034
を調製するプロセスであって、
前記プロセスが、
（ａ）式１の化合物：
【化３３】
2021526142.tif 000035
をピぺリジンの存在下で３−オキソブタン酸エチルと反応させ、式２ａの化合物：
【化３４】
2021526142.tif 000036
を形成するステップ
（ｂ）前記式２ａの化合物を水酸化カリウムと反応させ、塩酸による反応生成物の酸性化後、式３の化合物：
【化３５】
2021526142.tif 000037
を形成するステップ
（ｃ）前記式３の化合物を尿素と反応させ、式４の化合物：
【化３６】
2021526142.tif 000038
を形成するステップ
（ｄ）前記式４の化合物を水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体と反応させ、式５の化合物：
【化３７】
2021526142.tif 000039
またはその塩を形成するステップ
（ｅ）前記式５の化合物またはその塩を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、式６の化合物：
【化３８】
2021526142.tif 000040
を形成するステップ
（ｆ）前記式６の化合物をｎ−ブチルリチウムと反応させ、式７の化合物：
【化３９】
2021526142.tif 000041
を形成するステップ
（ｇ）前記式７の化合物を二酸化炭素と反応させ、前記式Ｉの化合物を形成するステップ
を含む、プロセス。
【請求項１７】
ステップ（ｄ）およびステップ（ｅ）が、ステップ（ｄ）の前記生成物を単離することなく、同じ反応混合物中で実施される、請求項１６に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
アンプレロキセチンは、式
【化１】
2021526142.tif 000003
を有するノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。
【０００３】
アンプレロキセチンは、ＴＤ−９８５５または４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］−ピペリジンとしても公知であり、米国特許第８，３０４，４３２号；第８，６０４，０５８号；第９，１６２，９８２号；第９，６７５，５９９号；第１０，０３４，８７０号および第１０，２０６，９１３号に開示されている。さらに、米国特許第８，３０４，４３３号；第８，５９２，５９６号および第９，０７３，８５９号は、アンプレロキセチンの結晶性塩酸塩を開示しており、米国特許第１０，２３８，６４２号は、アンプレロキセチンまたはその薬学的に許容される塩を使用して神経原性起立性低血圧を治療するための方法を開示している。
【０００４】
これらの特許は、アンプレロキセチンおよびその塩を、プロセスの中間体として、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸（４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルとしても公知である）を使用して調製できることを開示している。この中間体化合物は、式Ｉ：
【化２】
2021526142.tif 000004
を有している。
したがって、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸（Ｉ）を調製するための新しい効率的なプロセスの必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第８，３０４，４３２号明細書
【特許文献２】米国特許第８，６０４，０５８号明細書
【特許文献３】米国特許第９，１６２，９８２号明細書
【特許文献４】米国特許第９，６７５，５９９号明細書
【特許文献５】米国特許第１０，０３４，８７０号明細書
【特許文献６】米国特許第１０，２０６，９１３号明細書
【特許文献７】米国特許第８，３０４，４３３号明細書
【特許文献８】米国特許第８，５９２，５９６号明細書
【特許文献９】米国特許第９，０７３，８５９号明細書
【特許文献１０】米国特許第１０，２３８，６４２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸（Ｉ）を調製するための新規なプロセスに関する。その様々な用途の中で、本化合物は、アンプレロキセチンおよびその塩を調製するための中間体として有用である。
【０００７】
したがって、一局面において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化３】
2021526142.tif 000005
を調製するためのプロセスを提供する。
前記プロセスは、
（ａ）式１の化合物：
【化４】
2021526142.tif 000006
をピぺリジンの存在下で、３−オキソブタン酸Ｃ１−６アルキルと反応させ、式２の化合物：
【化５】
2021526142.tif 000007
を形成するステップであって、ここで、各Ｒは、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択される、ステップ
（ｂ）式２の化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させ、酸による反応生成物の酸性化後、式３の化合物：
【化６】
2021526142.tif 000008
を形成するステップ
（ｃ）式３の化合物をアンモニア試薬と反応させ、式４の化合物：
【化７】
2021526142.tif 000009
を形成するステップ
（ｄ）式４の化合物を還元剤と反応させ、式５の化合物：
【化８】
2021526142.tif 000010
またはその塩を形成するステップ
（ｅ）式５の化合物またはその塩を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、式６の化合物：
【化９】
2021526142.tif 000011
を形成するステップ
（ｆ）式６の化合物をアルキルリチウム試薬と反応させ、式７の化合物：
【化１０】
2021526142.tif 000012
を形成するステップ
（ｇ）式７の化合物を二酸化炭素と反応させ、式Ｉの化合物を形成するステップ
を含む。
【０００８】
プロセスの一実施形態において、各Ｒ基は、独立して、メチルまたはエチルである。別の実施形態において、両方のＲ基は、メチルである。別の実施形態において、両方のＲ基は、エチルである。
【０００９】
プロセスの一実施形態において、アルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである。特定の実施形態において、アルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウムである。
【００１０】
プロセスの一実施形態において、酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または酢酸である。特定の実施形態において、酸は、塩酸である。
【００１１】
プロセスの一実施形態において、アンモニア試薬は、アンモニア、尿素、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム、または窒化マグネシウムである。特定の実施形態において、アンモニア試薬は、尿素である。
【００１２】
プロセスの一実施形態において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または水素化アルミニウムリチウムである。特定の実施形態において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体である。
【００１３】
プロセスの一実施形態において、アルキルリチウム試薬は、ｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムである。特定の実施形態において、アルキルリチウム試薬は、ｎ−ブチルリチウムである。
【００１４】
プロセスの一実施形態において、アルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウムであり、酸は、塩酸であり、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体であり、アルキルリチウム試薬は、ｎ−ブチルリチウムである。
【００１５】
別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１１】
2021526142.tif 000013
を調製するためのプロセスに関し、
前記プロセスは、
（ａ）式１の化合物：
【化１２】
2021526142.tif 000014
をピぺリジンの存在下で、３−オキソブタン酸エチルと反応させ、式２ａの化合物：
【化１３】
2021526142.tif 000015
を形成するステップ
（ｂ）式２ａの化合物を水酸化カリウムと反応させ、塩酸による反応生成物の酸性化後、式３の化合物：
【化１４】
2021526142.tif 000016
を形成するステップ
（ｃ）式３の化合物を尿素と反応させ、式４の化合物：
【化１５】
2021526142.tif 000017
を形成するステップ
（ｄ）式４の化合物を水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体と反応させ、式５の化合物
【化１６】
2021526142.tif 000018
またはその塩を形成するステップ
（ｅ）式５の化合物またはその塩を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、式６の化合物：
【化１７】
2021526142.tif 000019
を形成するステップ
（ｆ）式６の化合物をｎ−ブチルリチウムと反応させ、式７の化合物：
【化１８】
2021526142.tif 000020
を形成するステップ
（ｇ）式７の化合物を二酸化炭素と反応させ、式Ｉの化合物を形成するステップ
を含む。
【００１６】
一実施形態において、ステップ（ｄ）およびステップ（ｅ）は、ステップ（ｄ）から生成物を単離することなく同じ反応混合物中で実施され、それにより廃棄物の生成を少なくし、プロセスの全体的な効率および収率を向上する。
【００１７】
本発明の他の局面および実施形態は、本明細書に開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
その様々な局面および実施形態において、本発明は、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸（Ｉ）を調製するためのプロセスに関する。
【００１９】
定義
本発明を記載する場合、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有する。
【００２０】
単数形の用語「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、使用される文脈で明確に別段の指示がない限り、対応する複数形の用語を含む。
【００２１】
用語「約」は、明示された値の±５パーセントを意味する。
【００２２】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝状であり得る、一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、そのようなアルキル基は、典型的に、１から６個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基としては、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２３】
炭素原子の特定の数が、特定の用語を対象としている場合、炭素原子の数が、その用語の前に示される。例えば、用語「Ｃ１−３アルキル」は、１から３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ここで、炭素原子は、直鎖または分枝状配置を含む、任意の化学的に許容される配置にある。
【００２４】
用語「薬学的に許容される」は、患者への投与に許容される（例えば、明示された使用法に対して許容可能な安全性を有する）ことを意味する。
【００２５】
用語「薬学的に許容される塩」は、患者への投与に許容される酸および塩基（双性イオンを含む）から調製される塩（例えば、定められた投与レジメンに対して許容可能な安全性を有する塩）を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される他のすべての用語は、それらが属する当業者によって理解されるようなそれらの通常の意味を有することを意図している。
【００２７】
プロセスの条件
本発明は、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸（Ｉ）を調製するためのプロセスに関する。
【００２８】
プロセスの最初のステップにおいて、２−ブロモベンズアルデヒド（１）は、約２から約３モル当量の３−オキソブタン酸メチルまたは３−オキソブタン酸エチルなどの、３−オキソブタン酸Ｃ１−６アルキルと約０．２から約０．４モル当量のピペリジン存在下で反応し、２，４−ジアセチル−３−（２−ブロモフェニル）ペンタン二酸ジ−Ｃ１−６アルキル（２）を形成する。この反応の出発物質は、市販されているか、または従来の手順を使用して市販の物質から調製することができる。この反応は、典型的に、メタノール、エタノールなどの希釈剤中で実施される（典型的には、３−オキソブタン酸アルキルのアルキル基に対応する、アルコールが希釈剤として使用される）。ピペリジンは、典型的に、希釈剤中の２−ブロモベンズアルデヒドと３−オキソブタン酸アルキルの混合物に、約−２０℃から約２０℃の温度範囲でゆっくりと加えられる。次に、生じた溶液は、典型的に、例えば、約５０℃から約１００℃の範囲の温度で、約１から約６時間、または反応が実質的に完了するまで、加熱されて還流する。反応が完了すると、生成物を、濾過、クロマトグラフィー、再結晶などの従来の手順を使用して単離することができる。あるいは、反応混合物を、プロセスの次のステップで直接使用することができる。
【００２９】
次に、２，４−ジアセチル−３−（２−ブロモフェニル）ペンタン二酸ジ−Ｃ１−６アルキル（２）は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの過剰のアルカリ金属水酸化物と反応し、反応生成物を酸で酸性化した後、３−（２−ブロモフェニル）ペンタン二酸（３）を形成する。アルカリ金属水酸化物の水溶液は、典型的に、メタノール、エタノールなどの希釈剤中の２，４−ジアセチル−３−（２−ブロモフェニル）ペンタン二酸ジ−Ｃ１−６アルキル（２）に、約５０℃から約１００℃の温度範囲でゆっくりと加えられる。次に、生じた反応混合物は、典型的に、約５０℃から約１００℃の範囲の温度で、約１から約６時間、または反応が実質的に完了するまで、加熱される。次に、反応混合物を、酸でｐＨ１〜２に酸性化する。この反応において、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸などを含むが、これらに限定されない、任意の適切な酸を、使用することができる。反応が完了すると、生成物を、濾過、クロマトグラフィー、再結晶などの従来の手順を使用して単離する。
【００３０】
プロセスの次のステップにおいて、３−（２−ブロモフェニル）ペンタン二酸（３）は、アンモニア試薬、つまりアンモニアを生成する試薬と反応する。アンモニア、尿素、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム、窒化マグネシウムなどを含むが、これらに限定されない、任意の適切なアンモニア試薬を、使用することができる。一実施形態において、アンモニア試薬は、尿素である。この実施形態において、３−（２−ブロモフェニル）ペンタン二酸（３）は、約１から約１．１モル当量の尿素と反応し、４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（４）を形成する。この反応は、典型的に、約１８０℃から約２１０℃の範囲の温度で、約２から約１０時間、または反応が実質的に完了するまで実施される。反応が完了すると、生成物を、濾過、クロマトグラフィー、再結晶などの従来の手順を使用して単離する。
【００３１】
次に、４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（４）を、還元剤と接触させ、４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン（５）を形成する。この反応において、水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、水素化アルミニウムリチウムなどを含むが、これらに限定されない、任意の適切な還元剤を、使用することができる。この反応において、４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（４）は、典型的に、モル過剰の還元剤および例えば、ＴＨＦなどの適切な希釈剤に、約−２０℃から約０℃の範囲の温度でゆっくりと加えられる。添加が完了すると、生じた混合物を、一般に、約４０℃から約１００℃の範囲の温度で、約２から約１２時間、または反応が実質的に完了するまで加熱する。反応が完了すると、生成物を、濾過、クロマトグラフィー、再結晶などの従来の手順を使用して単離することができる。あるいは、反応混合物を、プロセスの次のステップで使用することができる。
【００３２】
プロセスの次のステップにおいて、４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン（５）は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応し、４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）を形成する。この反応は、典型的に、４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン（５）を、ＴＨＦまたはＴＨＦ／水などの希釈剤中の約１モル当量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと接触させることによって実施される。典型的に、この反応は、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの立体障害のある有機アミンの存在下で実施される。この反応は、典型的に、約１０℃から約３０℃の範囲の温度で、約１から約６時間、または反応が実質的に完了するまで実施される。反応が完了すると、生成物を、濾過、クロマトグラフィー、再結晶などの従来の手順を使用して単離する。
【００３３】
次に、４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）は、アルキルリチウム試薬と反応し、ｉｎ  ｓｉｔｕで（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）リチウム（７）を形成し、次に二酸化炭素と反応し、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル）安息香酸（Ｉ）を形成する。この反応において、ｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムを含むが、これらに限定されない、任意の適切なアルキルリチウム試薬を、使用することができる。この反応は、典型的に、ＴＨＦなどの無水希釈剤中で、約−１００℃から約−６０℃の範囲の温度で、約０．５から約３時間または反応が実質的に完了するまで、約１．１から約１．３モル当量のアルキルリチウム試薬を使用して実施される。次に、過剰のドライアイスを、典型的に、約１から約４時間かけて少しずつ加え、生じた混合物を、約６から約２４時間、または反応が実質的に完了するまで撹拌する。反応が完了すると、生成物を、濾過、クロマトグラフィー、再結晶などの従来の手順を使用して単離する。
【実施例】
【００３４】
以下の実施例は、本発明の様々な代表的な実施形態および局面を説明するために提供されており、特に示されない限り、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００３５】
以下の実施例で使用されるすべての試薬、出発物質、および溶媒は、市販の供給業者（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイスおよびその関連会社など）から購入し、別段の指示がない限り、さらに精製することなく使用した。
【００３６】
以下の略語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有する：
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ      Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＩＰＡ      イソプロピルアルコール
ＩＰＡｃ    酢酸イソプロピル
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＴＢＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＰＥＴ      石油エーテル
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【００３７】
本明細書で使用されるが定義されていない他の略語は、それらが属する当業者によって理解されるようなそれらの通常の意味を有する。
【００３８】
別段の指示がない限り、１ＨＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍにおけるδ値として報告される。結合定数（Ｊ値）は、ヘルツ（Ｈｚ）で示され、多重度は、以下の略語を使用して報告される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード、ｎｄ＝未決定。
【００３９】
実施例１
２，４−ジアセチル−３−（２−ブロモフェニル）ペンタン二酸ジエチル（２ａ）の調製
エタノール（５０ｋｇ）中の３−オキソブタン酸エチル（４３．５ｋｇ、０．３３４ｋｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモベンズアルデヒド（１）（２３ｋｇ、０．１２４ｋｍｏｌ）を固体として約１０分間かけて少しずつ加えた。次に、ピペリジン（２．５ｋｇ、０．０２９４ｋｍｏｌ）を、温度を８℃から１１℃に維持しながら、１０分間かけて滴下し加えた。次に、混合物を加熱還流し、３時間還流した。ＴＬＣ（ＰＥＴ：ＥｔＯＡｃ  ５：１）は、２−ブロモベンズアルデヒドの残りがないことを示した。化合物２ａを含む反応混合物を３０℃から５０℃に冷却し、次のステップで直接使用した。
【００４０】
実施例２
３−（２−ブロモフェニル）ペンタン二酸（３）の調製
水（１１５ｋｇ）中の水酸化カリウム（１１５ｋｇ、２．０５ｋｍｏｌ）の７５℃から８５℃の溶液に、実施例１からの反応混合物を約５時間かけて滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を約８時間還流した。ＴＬＣ（ＰＥＴ：ＥｔＯＡｃ  １：１）は、化合物２ａがもはや存在しないことを示した。混合物を４０℃に冷却し、真空下で濃縮してエタノールを除去した。残留物をＭＴＢＥ（５０ｋｇ）で抽出した。水層のｐＨを、温度を６０℃未満に保ちながら、濃塩酸（２４５ｋｇ）でｐＨ１〜２に調節した。酸性化の間に、固体物質が溶液から沈殿した。混合物を１０℃から２０℃に冷却し、３０分間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾過ケーキを水（２×５０ｋｇ）およびＭＴＢＥ（１×５ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を乾燥させ、化合物３（３３ｋｇ、０．１１５ｋｍｏｌ、収率９２．４％）を淡黄色の固体として得た。
【００４１】
実施例３
４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（４）の調製
３−（２−ブロモフェニル）ペンタン二酸（３）（３３ｋｇ、０．１１５ｋｍｏｌ）および尿素（７．６ｋｇ、０．１２７ｋｍｏｌ）の混合した混合物をオイルバス（浴温：１９０℃から２００℃）で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）は、化合物３がもはや存在しないことを示した。混合物を１００℃に冷却し、ＤＭＦ（４０ｋｇ）を注意深く加え、次に混合物を撹拌しながら室温に冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１×５０ｋｇ）、エタノール（１×２０ｋｇ）で洗浄し、乾燥させ、化合物４（２０ｋｇ、０．０７５ｋｍｏｌ、収率６４．９％）を白色固体として得た。
【００４２】
実施例４
４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン（５）の調製
ＴＨＦ（６５ｋｇ）に、乾燥窒素雰囲気下で水素化ホウ素ナトリウム（５．７ｋｇ、０．１５１ｋｍｏｌ）を少しずつ加えた。次に、三フッ化ホウ素エーテラート（２８ｋｇ、０．２００ｋｍｏｌ）を、窒素下で３時間かけて−１０℃から０℃で滴下して加えた。得られた混合物を−５℃から０℃で３時間撹拌した。４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン（４）（１３ｋｇ、０．０４８５ｋｍｏｌ）を、窒素下で−１０℃から０℃で２時間かけて少しずつ加えた。混合物を−５℃から０℃で３時間撹拌し、次に７時間かけて６５℃にゆっくりと加熱し、次に３時間還流した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２０：１）は、化合物４がもはや存在しないことを示した。混合物を２０℃から３０℃に冷却し、温度を３０℃未満に保ちながら、水（１０ｋｇ）を２．５時間かけて滴下して加えた。温度を５０℃未満に保ちながら、６Ｎ塩酸水溶液（１２ｋｇ）を１時間かけて滴下して加え、ｐＨを１〜２に調節し、混合物を４時間加熱還流し、次に２０℃から３０℃に冷却した。反応混合物を次のステップで直接使用した。
【００４３】
実施例５
４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）の調製
実施例５からの反応混合物に、炭酸カリウム（２２ｋｇ）を加え、ｐＨを１２〜１３に調節した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．７ｋｇ、０．０４４４ｋｍｏｌ）を、反応温度を３５℃未満に維持しながら、２時間かけて少しずつ加えた。得られた混合物を２５℃から３５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）は、化合物５がもはや存在しないことを示した。混合物を真空下５０℃で濃縮し、ＴＨＦを除去した。残留物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（１×６０ｋｇ）で洗浄した。水層を分離し、ＭＴＢＥ（１×４０ｋｇ、１×２０ｋｇ）で抽出した。混合した有機層をブライン（１×３０ｋｇ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム（５ｋｇ）、シリカゲル（６００メッシュ、３ｋｇ）および木炭（４ｋｇ）を有機層に加えた。この混合物を１時間撹拌しながら加熱還流し、次に室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、化合物６（１３．５ｋｇ、０．０３９７ｋｍｏｌ、収率８１．８％）を油として得、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【００４４】
実施例６
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸（Ｉ）の調製
無水ＴＨＦ（８０ｋｇ）中の４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）（１３．５ｋｇ、０．０３９７ｋｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、１３．７５ｋｇ、０．０４９６ｋｍｏｌ）を−８５℃から−７２℃で乾燥窒素下で１時間かけて滴下して加えた。得られた混合物を−７５℃から−７０℃で２時間撹拌した。ドライアイス（１０ｋｇ、０．２２７ｋｍｏｌ）を、−８０℃から−６９℃で、乾燥窒素下で２時間かけて少しずつ加えた。混合物を１２時間かけて−５８℃に温めた。ＴＬＣ（ＰＥＴ：ＥｔＯＡｃ  １０：１）は、化合物６がもはや存在しないことを示した。反応温度を１０℃未満に保ちながら水（５０ｋｇ）を滴下して加えた。次に、混合物を真空下、３５℃から４５℃で濃縮し、ＴＨＦ（約６０ｋｇ）を除去した。混合物の温度を２０℃未満に保ちながら、残留物を１０％水酸化ナトリウム水溶液（１８．５ｋｇ）でｐＨ１０〜１１に調節した。混合物をＭＴＢＥ（２×５０ｋｇ）で抽出した。混合物の温度を１０℃未満に保ちながら、水層を３Ｎ塩酸水溶液（約４０ｋｇ）でｐＨ２〜３に酸性化した。酢酸エチル（５０ｋｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（２×３０ｋｇ）で抽出した。混合した有機層を、水（１×１５ｋｇ）中の塩化ナトリウム（１×５ｋｇ）の水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム（５ｋｇ）で乾燥させ、濾過した。濾液を約４０Ｌの容量に濃縮し、その間に沈殿物が形成した。石油エーテル（８０Ｌ）を６０℃で滴下し加え、得られた混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、化合物Ｉ（３．９５Ｋｇ）を得た。濾液を濃縮し、粗化合物Ｉ（１．８ｋｇ）を得、ＥｔＯＡｃ（３．６Ｌ）およびＰＥＴ（７．２Ｌ）から結晶化し、化合物Ｉの第２の収集物（１．１７３ｋｇ）を得た。２つの収集物を混合し、化合物Ｉ（５．１２３ｋｇ、０．０１６８ｋｍｏｌ、収率３４．５％）を白色固体として得た。
【化１９】
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【００４５】
以下の実施例は、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸（Ｉ）を使用して、アンプレロキセチン（または４−［２−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシメチル）フェニル］ピペリジン）およびその塩を調製できる方法を記載する。
【００４６】
実施例７
４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸（Ｉ）（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１３０ｍＬ、１．７ｍｏｌ）を、窒素下、室温で混合した。ボランジメチルスルフィド錯体（２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加え、混合物を５分間撹拌し、次に１時間還流で加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を滴下して加えることにより、反応をクエンチした。次に、混合物をロータリーエバポレーターによって濃縮し、得られた物質をＭｅＯＨ（２×４０ｍＬ）で共沸した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ；２×５０ｍＬ）、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、次に飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．８ｇ）を透明な淡黄色の油として得、静置すると固化した。
【化２０】
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【００４７】
実施例８
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチレンジアミン（２２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．４当量）をＤＣＭ（１１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を窒素下で０℃で冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を０℃で６０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、表題化合物（５００ｍｇ）を得、さらに精製することなく使用した。
【化２１】
2021526142.tif 000023
【００４８】
実施例９
４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（４６ｍＬ、８９０ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，４，６−トリフルオロフェノール（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で一晩振とうし、次に室温に冷却した。上澄みを炭酸カリウムおよび他の固体から分離した。ＴＦＡ（７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を上澄みに加え、混合物を室温で一晩振とうした。次に、溶液を濃縮し、残留物を１：１の酢酸／水（５．０ｍＬ）に溶解した。追加の酢酸（２．０ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１．３ｇ、純度９７．５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯ，  ３２２．１３；  ｆｏｕｎｄ  ３２２．２．
【化２２】
2021526142.tif 000024
【００４９】
実施例１０
４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＨＦ（１００ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を室温で窒素下で混合した。ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、３２．７ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分かけて滴下して加えた（５℃の発熱、ガス発生）。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次に５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応をクエンチした（穏やかな発熱、著しいガス発生）。次に、混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮した。得られた物質をＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で共沸した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４ｇ）を透明な淡黄色の油として得、静置すると固化した。
【００５０】
実施例１１
４−（２−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５００ｍＬ、８０００ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を窒素下で０℃で冷却し、メタンスルホン酸無水物（４４．８ｇ、２５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に加えた。ジイソプロピルエチルアミン（４７．８ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ、１．６当量）を５分間かけて滴下して加え、混合物を０℃で９０分間撹拌した。水（４００ｍＬ、２０ｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。相を分離し、有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、表題化合物（７０ｇ）をどろどろした油として得、さらに精製することなく使用した。
【化２３】
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【００５１】
実施例１２
４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−（２−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（５４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２５ｇ、１８０ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，４，６−トリフルオロフェノール（１３．５ｇ、９０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で６時間激しく撹拌し、加熱から除き、一晩撹拌した。混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）および水（７００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ；２×４００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、溶媒を除去して、粗製の４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．０ｇ）を得た。粗生成物をより小規模の行程（ｒｕｎ）と混合して合計３０ｇにし、クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ）を得た。
【００５２】
実施例１３
４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン塩酸塩の調製
４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ、１０．０当量）と混合した。混合物を室温で８時間撹拌し、次に−１０℃で約４８時間保存した。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度が高いスラリーにＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加え、続いて室温で２時間撹拌した。結晶の最初の収集物を濾過により単離し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、表題化合物（８．５ｇ、純度＞９９％）を白色の固体として得た。濾液のＨＰＬＣは、生成物の約２５％の面積を示す。２番目の収集物において、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた固体（約１０ｇ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で、最初は室温、次に６０℃、そして再び室温でスラリー化し、塩酸塩として表題化合物（１．７ｇ、純度＞９９％）を得た。
【００５３】
２つのロットの塩酸塩（１８．５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ、７７０ｍｍｏｌ）と混合した。得られたどろどろしているが流動性のあるスラリーを６５℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、濾過した。フラスコおよび濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、固体を高真空下、室温で一晩乾燥し、結晶性塩酸塩（１８．２ｇ、純度９９．３％）を得た。
【００５４】
実施例１４
４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン塩酸塩の調製
塩化アセチル（８３．５ｍＬ、１１７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１４０ｍＬ、２．４ｍｏｌ）にゆっくり加えた。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ、２．０ｍｏｌ）に溶解した４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度が高いスラリーにＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、続いて部分的に溶媒を除去して約１００ｍＬにした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを１時間撹拌し、濾過し、乾燥し、表題化合物（２８．０ｇ、純度約９９％）を得た。濾液を濃縮し、粘度が高いペーストにし、ＩＰＡｃ（１００ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、濾過し、乾燥し、５．０ｇの塩酸塩（純度約９９％）をさらに得た。
【００５５】
２つのロットの塩酸塩（８３．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ、純度約９９％）をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ、２．６ｍｏｌ）と混合した。得られたスラリーを７０℃に加熱し、次にゆっくり室温に冷却し、続いて一晩撹拌した。得られた流動性のあるスラリーを濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、次に高真空下で約４８時間乾燥させ、結晶性塩酸塩（８１．０ｇ、純度＞９９％）を得た。
【００５６】
結晶性塩酸塩（５０．０ｇ、１．４０ｍｏｌ、純度＞９９％）をＩＰＡ（２５０ｍＬ、３．３ｍｏｌ）に溶解し、得られたスラリーを７５℃に加熱した。水（２５ｍＬ、１．４ｍｏｌ）を加えた。５分で完全溶解が観察され、溶液の内部温度は６５℃であった。溶液をゆっくり室温に冷却し、次に室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過し、空気下で２時間乾燥させ、半乾燥生成物を得た。次に、固体を高真空下、室温で約４８時間乾燥させ、表題結晶性塩酸塩（４４．１ｇ、純度９９．５％）を得た。
【００５７】
本発明は、その特定の局面または実施形態を参照して記載されてきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができるか、または同等物を置き換えることができることが、当業者によって理解されるであろう。さらに、適用できる特許法および規則によって許可される範囲で、本明細書に引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、各文書が参照により本明細書に個別に組み込まれた場合と同じ範囲に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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