(57)【要約】本明細書において、相互接続された空隙によって囲まれた薄い固体要素の三次元構造骨格を含む薬学的投薬剤形を開示する。溶解液に浸漬されると、三次元構造骨格が、固体から粘性へと転移し、全ての寸法で膨張するように、要素は、少なくとも薬物、吸水性ポリマー賦形剤、および親水性表面組成物を含む。本開示の投薬剤形は、他の利点の中でも、血流中の薬物濃度のより良好な制御および治療転帰の改善を可能にする。一部の実施形態では、生理的流体に浸漬されると、薬物含有固体は、前記生理的流体中で溶解または分解する。
2021514006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外部表面と、１つまたは複数の薄い構造要素の内部三次元構造骨格とを有する薬物含有固体であって、前記骨格が、前記外部表面に隣接してそこで終わっている、薬物含有固体
を含む薬学的投薬剤形であって；
前記薄い構造要素が、少なくとも１つの活性薬学的成分と、少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤と、少なくとも１つの親水性表面組成物とを含み；
前記薄い構造要素がさらに、近接する区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、複数の隣接する空き空間が、前記薬物含有固体を越えて結合して、開孔網状構造を形成する１つまたは複数の相互接続された空き空間を規定し；
それによって、生理的流体に浸漬されると、前記開孔網状構造が、前記構造骨格の均一な湿潤化、および前記薬物含有固体の粘性媒体への転移を可能にし、それによって全ての寸法で膨張する、薬学的投薬剤形。
【請求項２】
生理的流体に浸漬されると、前記薬物含有固体が、前記生理的流体中で溶解または分解する、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項３】
前記薬物含有固体が、粘性媒体への転移の間または転移後に溶解または分解する、請求項２に記載の投薬剤形。
【請求項４】
前記薬物含有固体が、１つまたは複数の要素の前記三次元構造骨格への生理的流体または体液の透過により膨張する、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項５】
前記薬物含有固体が、吸収性ポリマー賦形剤への生理的流体または体液の透過により膨張する、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項６】
前記薬物含有固体の少なくとも１つの寸法が、粘性媒体への転移の間にその最初の長さの少なくとも１．１２倍に膨張する、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項７】
前記薬物含有固体が、粘性媒体への転移の間にその最初の体積の少なくとも１．４倍に膨張する、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項８】
前記薬物含有固体の少なくとも１つの寸法が、生理的流体または体液に浸漬した２０分以内にその最初の長さの少なくとも１．１２倍に膨張する、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項９】
前記薬物含有固体が、生理的流体または体液に浸漬した２０分以内にその最初の体積の少なくとも１．４倍に膨張する、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項１０】
前記薬物含有固体が、粘性媒体への転移の間に等方的に膨張する、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項１１】
要素の前記三次元構造骨格の幾何学的類似性が、膨張して流動化媒体または粘性媒体へと転移するときに保存される、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項１２】
少なくとも１つの構造要素が、流動性媒体または粘性媒体への転移の間、等方的に膨張する、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項１３】
前記薬物含有固体における薬物含有量の８０パーセントが、生理的流体または体液に浸漬後４５分未満で放出される、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項１４】
前記１つまたは複数の要素が実質的に異方的に膨張し、そのため前記薬物含有固体が粘性塊へと転移し、前記粘性塊が溶解液の粘度より少なくとも３桁大きい粘度を有する、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項１５】
前記薬物含有固体における薬物含有量の８０パーセントが、３０分〜４８時間の間（例えば、３０分〜２４時間の間）の時間で放出される、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項１６】
前記１つまたは複数の要素が、２．５ｍｍ以下（例えば、１ｍｍ以下または１μｍ〜１ｍｍ、５μｍ〜１ｍｍ、もしくは１０μｍ〜１ｍｍの範囲）の厚さの平均値を含む、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項１７】
前記１つまたは複数の空き空間を越える前記区分の間の有効空き空間間隔が、平均で１μｍより大きい（例えば、５μｍより大きい、もしくは１０μｍより大きい、または１μｍ〜２ｍｍ、１０μｍ〜２ｍｍ、もしくは２０μｍ〜２ｍｍの範囲である）、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項１８】
１つまたは複数の要素の前記三次元構造骨格における少なくとも１つの要素または少なくとも１つの区分の位置が正確に制御される、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項１９】
１つまたは複数の要素の前記三次元構造骨格における正確に制御された位置を有する要素または区分の体積分率が０．３より大きい、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項２０】
１つまたは複数の要素の前記三次元構造骨格が、規則正しい構造を含む、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項２１】
有効空き空間間隔および要素の厚さが正確に制御される、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項２２】
１つまたは複数の薄い構造要素の前記三次元構造骨格が、要素または区分の複数の積層を含む、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項２３】
少なくとも１つの要素が繊維である、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項２４】
繊維のプライまたは繊維区分がクロスプライ配置で積層されて三次元構造骨格を形成する、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項２５】
１つまたは複数の薄い構造要素の前記三次元構造骨格が、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項２６】
層またはプライにおける近接する繊維間または近接する繊維区分間の間隔が、均一であるかまたは等間隔である、請求項２４または請求項２５に記載の投薬剤形。
【請求項２７】
少なくとも１つの要素がシートである、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項２８】
少なくとも１つの要素がビーズである、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項２９】
少なくとも１つの要素の表面または少なくとも１つの区分の表面がコーティングを含む、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項３０】
コーティングが、前記構造骨格の湿潤速度または前記開孔網状構造への流体の浸透速度を増強するために、高度に親水性の表面組成物を含む、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項３１】
少なくとも１つの高度に親水性のコーティング組成物が、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、スクロース、グルコース、イソマルト、マルトデキストリン、またはラクチトールを含む群から選択される、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項３２】
区分間の空き空間間隔、および１つまたは複数の要素の表面の組成物が、前記薬物含有固体の１つまたは複数の相互接続された空き空間への生理的流体／体液の浸透時間が、生理的条件下で２００秒未満であるような間隔および組成物である、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項３３】
生理的条件下での要素または吸収性賦形剤への生理的流体／体液の透過速度が、３６００秒で除算した前記要素の厚さの平均値より大きい、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項３４】
要素または吸収性賦形剤における生理的流体／体液の有効拡散率が、生理的条件下で１×１０−１２ｍ２／ｓより大きい、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項３５】
少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルエーテルセルロース、デンプン、キトサン、ペクチン、ポリメタクリレート（例えば、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１、またはブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−メチルメタクリレート−コポリマー）、ポリアクリル酸、またはビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む群から選択される、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項３６】
少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤が、生理的流体に浸漬されると、解きほぐされる複数の個々の鎖を含む、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項３７】
少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤の分子量が、２ｋｇ／ｍｏｌより大きい（例えば、５ｋｇ／ｍｏｌより大きい、または１０ｋｇ／ｍｏｌより大きい、または２０ｋｇ／ｍｏｌより大きい、または５０ｋｇ／ｍｏｌより大きい）、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項３８】
少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤の分子量が、２ｋｇ／ｍｏｌ〜５００ｋｇ／ｍｏｌの間（例えば、５〜５００ｋｇ／ｍｏｌ、１０〜５００ｋｇ／ｍｏｌ、２〜２００ｋｇ／ｍｏｌ、５〜２００ｋｇ／ｍｏｌ、２〜５０ｋｇ／ｍｏｌ、または２〜１００ｋｇ／ｍｏｌの範囲）である、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項３９】
１つまたは複数の要素の前記三次元構造骨格における吸収性ポリマー賦形剤の重量分率が、０．１より大きい（例えば、０．１５より大きい、または０．２より大きい、または０．２５より大きい）、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項４０】
薬物分子または薬物粒子が、吸収性ポリマー賦形剤を含むマトリックスに埋め込まれている、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項４１】
少なくとも１つの活性薬学的成分が、生理的条件下で生理的流体または体液中で５ｇ／ｌ以下（例えば、２ｇ／ｌ以下、または１ｇ／ｌ以下、または０．５ｇ／ｌ以下、または０．２ｇ／ｌ以下、または０．１ｇ／ｌ以下）の溶解度を含む、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項４２】
少なくとも１つの活性薬学的成分が、生理的流体または体液中でｐＨ依存的溶解度を含む、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項４３】
少なくとも１つの活性薬学的成分が、塩基性溶液より酸性溶液中で少なくとも５倍（例えば、少なくとも１０倍）高い溶解度を含む、請求項４２に記載の投薬剤形。
【請求項４４】
少なくとも１つの活性薬学的成分が、塩基性化合物である、請求項４２に記載の投薬剤形。
【請求項４５】
１つまたは複数の要素の前記三次元構造骨格の引張強度が、０．０１ＭＰａ〜１００ＭＰａの間（これは、０．０２ＭＰａより大きい、または０．０５ＭＰａより大きい、または０．１ＭＰａより大きい、または０．２ＭＰａより大きい、または０．５ＭＰａより大きい、または１ＭＰａより大きい、または１．５ＭＰａより大きい、または２ＭＰａより大きい、または３ＭＰａより大きい、または５ＭＰａより大きい少なくとも１つの要素の引張強度を含むがこれらに限定されない）である、請求項１または他の任意の請求項に記載の投薬剤形。
【請求項４６】
前記薬物含有固体の前記外部表面から内部構造における任意の点まで空き空間が相互接続されたクラスターを得るために、５つ未満の壁を破壊しなければならない、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項４７】
少なくとも１つの空き空間が、壁によって囲まれて閉鎖セルを形成し、前記薬物含有固体の前記外部表面から内部構造における任意の点まで空き空間が相互接続されたクラスターを得るために、５つ未満の壁を破壊しなければならない、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項４８】
前記薬物含有固体または要素の三次元構造骨格の長さの平均値、幅の平均値、および厚さの平均値が、０．５ｍｍより大きい（例えば、１ｍｍより大きい、もしくは１．５ｍｍより大きい、もしくは２ｍｍより大きい、または１ｍｍ〜３０ｍｍ、１．５ｍｍ〜３０ｍｍ、もしくは２ｍｍ〜３０ｍｍの範囲である）、請求項１に記載の投薬剤形。
【請求項４９】
外部表面と、１つまたは複数の薄い構造要素の内部三次元構造骨格とを有する薬物含有固体であって、前記骨格が、前記外部表面に隣接してそこで終わっている、薬物含有固体
を含む薬学的投薬剤形であって；
前記薄い構造要素が、少なくとも１つの活性薬学的成分と、少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤と、少なくとも１つの親水性表面組成物とを含み；
前記薄い構造要素がさらに、近接する区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、複数の隣接する空き空間が、前記薬物含有固体を越えて結合して、開孔網状構造を形成する１つまたは複数の相互接続された空き空間を規定し；
それによって、生理的流体に浸漬されると、前記開孔網状構造が、前記構造骨格の均一な湿潤化、および前記薬物含有固体の粘性媒体への転移を可能にし、それによって全ての寸法で膨張し、粘性媒体への転移の間または転移後に、前記薬物含有固体が、前記生理的流体中で溶解または分解する、薬学的投薬剤形。
【請求項５０】
外部表面と、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む内部三次元構造骨格とを有する薬物含有固体であって、前記骨格が、前記外部表面に隣接してそこで終わっている、薬物含有固体
を含む薬学的投薬剤形であって；
前記繊維様構造要素が、少なくとも１つの活性薬学的成分と、少なくとも１つのポリマー賦形剤と、少なくとも１つの親水性表面組成物とを含み；
前記繊維様構造要素がさらに、近接する繊維様要素の類似の区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、連続する層の複数の隣接する空き空間が結合して開孔網状構造を形成する１つまたは複数の相互接続された空き空間を規定し；
それによって、前記開孔網状構造が、生理的流体による前記構造骨格の均一な湿潤化；および
生理的流体に浸漬されたときの、前記薬物含有固体の粘性媒体への転移を可能にし、それによって長さおよび体積において膨張する、薬学的投薬剤形。
【請求項５１】
外部表面と、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む内部三次元構造骨格とを有する薬物含有固体であって、前記骨格が、前記外部表面に隣接してそこで終わっている、薬物含有固体
を含む薬学的投薬剤形であって；
前記繊維様構造要素が、少なくとも１つの活性薬学的成分と、少なくとも１つのポリマー賦形剤と、少なくとも１つの親水性表面組成物とを含み；
前記繊維様構造要素がさらに、近接する繊維様要素の類似の区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、連続する層の複数の隣接する空き空間が結合して、開孔網状構造を形成する１つまたは複数の相互接続された空き空間を規定し；
それによって、生理的流体に浸漬されると、前記開孔網状構造が、前記構造骨格の均一な湿潤化、および前記薬物含有固体の粘性媒体への転移を可能にし、それによって全ての寸法で膨張する、薬学的投薬剤形。
【請求項５２】
薬学的投薬剤形を製造する方法であって、
少なくとも１つの活性成分および少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤を、ハウジングの内部のその長さに沿って伸びる断面を有する押し出しチャネルに注入するステップ；
注入された１つまたは複数の顆粒状固体を加熱して可塑化マトリックスを形成するステップ、または溶媒を注入して少なくとも１つの注入された顆粒状固体を溶媒和して、そのため１つまたは複数の注入された顆粒状固体が可塑化マトリックスを形成するステップ；
前記可塑化マトリックスに機械的作用を適用することによって、前記押し出しチャネルの出口に向かって前記可塑化マトリックスを運搬するステップ；
前記可塑化マトリックスを出口から押し出して、少なくとも１つの可塑化繊維を形成するステップ；ならびに
少なくとも１つの可塑化繊維を１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造骨格に構造化するステップ
を含み、
生理的流体に浸漬されると、前記三次元構造骨格が均一に湿潤化されて粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する、方法。
【請求項５３】
少なくとも１つの可塑化繊維を１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化する前記ステップが、前記少なくとも１つの可塑化繊維の基板上での３Ｄパターン形成によって実施される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
１つまたは複数の薬物含有繊維の前記三次元構造骨格が、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
薬学的固体投薬剤形を製造するための装置であって、
第１の末端と、第２の末端と、前記第１の末端から前記第２の末端までのその長さに沿って軸方向に伸び、前記第２の末端の出口で終わっている断面とを有する押し出しチャネルを封入および規定する内部表面を有する内部中空ハウジングであって、前記第１の末端と前記第２の末端の間に少なくとも１つの固体構成成分を前記押し出しチャネルに注入するための少なくとも第１の供給口と、前記第１の供給口と前記出口の間に少なくとも１つの溶媒を前記押し出しチャネルに注入して、少なくとも１つの注入された固体構成成分を溶媒和することによって可塑化マトリックスを形成するための少なくとも第２の供給口とを有する、内部中空ハウジング；
前記押し出しチャネルにおける前記可塑化マトリックスを出口から押し出して少なくとも１つの可塑化繊維を形成するための少なくとも１つの運搬要素；ならびに
１つまたは複数の可塑化繊維を、１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化するための繊維構造化ユニット
を含み、生理的流体に浸漬されると、三次元構造骨格が均一に湿潤化されて、粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する、装置。
【請求項５６】
前記繊維構造化ユニットが、並進または回転ステージを含む、請求項５５に記載の装置。
【請求項５７】
前記１つまたは複数の可塑化繊維が、並進または回転ステージによって規定されたまたはそれに取り付けられた基板上で前記１つまたは複数の可塑化繊維を３Ｄパターン形成することによって１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化される、請求項５６に記載の装置。
【請求項５８】
１つまたは複数の薬物含有繊維の前記三次元構造骨格が、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む、請求項５５に記載の装置。
【請求項５９】
薬学的固体投薬剤形を製造するための装置であって、
第１の末端と、第２の末端と、前記第１の末端から前記第２の末端までのその長さに沿って軸方向に伸び、前記第２の末端の出口で終わっている断面とを有する押し出しチャネルを封入および規定する内部表面を有する内部中空ハウジングであって、前記第１の末端と前記第２の末端の間に少なくとも１つの固体構成成分を前記押し出しチャネルに注入するための少なくとも第１の供給口を有する、内部中空ハウジング；
少なくとも１つの注入された固体構成成分を流動化して、そのため、注入された１つまたは複数の固体構成成分が、前記押し出しチャネルにおいて可塑化マトリックスを形成するための少なくとも１つの加熱要素；
前記押し出しチャネルにおける前記可塑化マトリックスを出口から押し出して少なくとも１つの可塑化繊維を形成するための少なくとも１つの運搬要素；ならびに
１つまたは複数の可塑化繊維を、１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化するための繊維構造化ユニット
を含み、生理的流体に浸漬されると、三次元構造骨格が均一に湿潤化されて、粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する、装置。
【請求項６０】
前記繊維構造化ユニットが、並進または回転ステージを含む、請求項５９に記載の装置。
【請求項６１】
前記１つまたは複数の可塑化繊維が、並進または回転ステージによって規定されたまたは取り付けられた基板上で前記１つまたは複数の可塑化繊維を３Ｄパターン形成することによって１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化される、請求項６０に記載の装置。
【請求項６２】
１つまたは複数の薬物含有繊維の前記三次元構造骨格が、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む、請求項５９に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連発明の相互参照
本出願は、２０１８年２月２１日に提出された米国仮出願第６２／６３３，６０２号および２０１８年９月１９日に提出された米国仮出願第６２／７３３，６２４号の優先権および恩典を主張し、それらの全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本出願は、２０１７年４月９日に提出された"Fibrous  dosage  form"と題する共同所有の米国出願第１５／４８２，７７６号、２０１８年４月２６日に提出された"Method  and  apparatus  for  the  manufacture  of  fibrous  dosage  forms"と題する共同所有の米国出願第１５／９６４，０５８号、および２０１８年４月２６日に提出された"Dosage  form  comprising  two-dimensional  structural  elements"と題する共同所有の米国出願第１５／９６４，０６３号に関し、それらの全体を参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００３】
現在、最も一般的な薬学的投薬剤形である経口送達錠およびカプセル剤は、圧縮した薬物および賦形剤粒子の多孔性の固体である。摂取されると、消化液は投薬剤形の開いた孔に浸透し、その断片化および薬物粒子溶解を促進する。溶解した薬物分子は、次に血流によって吸収され、ヒトの体内の疾患特異的標的部位に分布する。
【０００４】
薬物送達応用のための圧縮粉末は、商業的に大きい成功を収めているにもかかわらず、その固有の限界は、非決定論的および非相互接続性の多孔性である。その結果、投薬剤形への流体浸透の速度および程度を正確に制御することができない。したがって、血流への薬物送達速度の範囲および制御が限定される。
【０００５】
したがって、そのような限定を克服するために、共同所有の米国特許出願第１５／４８２，７７６号において、本発明者ら（ＢｌａｅｓｉおよびＳａｋａ）は、繊維様投薬剤形を導入した。図１に略図で示すように、これらの投薬剤形は、隣接する空隙１３０、１３２、１３４（または空き空間）によって囲まれた薬物−賦形剤複合体（または固体溶液）の固体骨格１００、１０２、１０４を含む。溶解液１４０、１４２、１４４に浸漬すると、流体１４０、１４２、１４４は、相互接続された空き空間１３０、１３２、１３４および固体骨格１００、１０２、１０４（例えば、水溶性賦形剤）に浸透し得て、溶解液１４０、１４２、１４４が相互拡散し得る。次に、２つの例を示す。
【０００６】
図１ａに略図で示す第１の例では、骨格１００が溶解すると、溶解した分子が空き空間１３０へと拡散し、空き空間１３０を通して自由に流れる溶解液１４０の中で対流する。骨格１００が溶解すると、薬物が放出される。この例は、一般的に水と共に希薄な低粘度溶液を形成する水溶性の低分子量賦形剤を含む骨格１００について観察される。
【０００７】
図１ｂおよび１ｃによって表される第２の例では、少なくとも１つの水溶性賦形剤は、より大きい分子量を有する。その結果、溶解液に浸漬すると、構造骨格１０２、１０４は、固体から粘性媒体１５２、１５４（例えば、粘性分散液、粘性溶液、または溶解液の粘度より高いもしくははるかに高い粘度を有する粘性塊）へと転移する。薬物は、図１ｂに略図で示すように粘性媒体１５２の変形および溶解によって、または図１ｃに例証するように粘性媒体１５４を通しての薬物分子の拡散のいずれかによって放出され得る。
【０００８】
本開示は、溶解液に浸漬した場合に粘性媒体へと転移する固体投薬剤形に主に重点を置いている。固体から粘性への転移のタイプは、薬物が血流に送達される速度に大きく影響を及ぼし、このため、薬物治療の有効性を増強し、その副作用を低減させるための重要な設計パラメーターである。
【０００９】
設計に関する検討
４つの非限定的なタイプの固体から粘性への転移を以下の段落で簡単に説明する。説明および任意の補足的例証によって、当業者は、本開示を通して提示される発明をより容易に理解することができるであろう。それらは、決して限定的でないことを意味する。
【００１０】
図２ａによって表される第１のタイプでは、固体投薬剤形２００は、薬物粒子２１０および水溶性かつ吸水性のポリマー賦形剤２２０の三次元構造骨格２０２からなる。骨格２０２は、相互接続された空き空間２３０によって囲まれている。骨格２０２において賦形剤２２０が占有する体積は、空き空間２３０の体積よりかなり小さい。
【００１１】
溶解液２４０に浸漬すると、流体２４０は、相互接続された空き空間２３０の中に急速に浸透する。次に、賦形剤２２０および溶解液２４０は、相互拡散して、流動化した（または溶解した）賦形剤分子２２２、薬物分子２１２、および薬物粒子２１０からなる粘性媒体２５０を形成する。粘性媒体２５０中の賦形剤分子２２２の濃度は非常に低い。このため、粘性媒体２５０の粘度もまた低い。その結果、媒体２５０は、溶解液２４０中で急速に変形して溶解する。
【００１２】
その上、図２ｂに略図で示すように、摂取されると、投薬剤形は、胃液の中で急速に分解し、薬物粒子（および薬物分子）を放出する。次に薬物粒子が溶解し、同時に小腸の中を通過する。溶解した薬物分子は最終的に血流によって吸収される。
【００１３】
このタイプの投薬剤形は、消化管において大きい溶解度および拡散率を有する薬物の即時送達にとって適切である。しかし、投薬剤形中の水溶性賦形剤の質量は非常に小さいことから、薬物の物理化学特性（例えば、消化液における薬物の溶解度、消化壁を越える薬物の透過性等）および投薬剤形による薬物放出速度を、賦形剤によって適合させることができない。このことは、血流への薬物送達速度の範囲および血流中の薬物濃度の制御を限定する。
【００１４】
したがって、図３ａに例証するように第２のタイプでは、固体投薬剤形３００もまた、相互接続された空き空間３３０によって囲まれた、薬物および水溶性かつ吸水性のポリマー賦形剤の三次元構造骨格３０２からなる。しかし上記の例とは異なり、投薬剤形３００中のポリマー賦形剤３２０の体積は、この例では空き空間３３０の体積よりかなり大きい。その結果、溶解液に浸漬されると、投薬剤形３００は、高い賦形剤濃度および粘度の粘性媒体３５０へと転移する。このように、この例では粘性媒体３５０は、溶解液３４０によって本質的に変形不可能な高度に粘性の塊であり、これは外部から徐々に崩壊する。その結果、投薬剤形中の水溶性ポリマー賦形剤の含有量は第１の例より高く、投薬剤形による薬物放出速度はより遅くなる。血流への薬物送達速度の範囲および制御もまた限定され、薬物治療の有効性および安全性は以下に詳述するように損なわれ得る。
【００１５】
限定ではない例として、図３ｂに略図で示すように、摂取されると、徐々に崩壊する投薬剤形または粘性塊は、胃から小腸へと通過し、消化管に沿って下方に移動し、それによって薬物を放出する。薬物放出速度が遅すぎる場合、摂取された薬物の一部を消化管通過時間ｔｔｒ内に放出または吸収することができず、そのため、排泄され得る。その結果として、消化管通過時間が一般的に不定であることから、吸収される薬物質量もまた不定となり得る。吸収される薬物質量の変動（例えば、生物学的利用率の変動）は、薬物治療の有効性および安全性の両方を損ない得る。このため、変動を除去しなければならない。
【００１６】
しかし、投薬剤形が粘性媒体へと転移する間に膨張する場合、急速な投薬剤形の分解（または溶解）と、高い含有量の水溶性ポリマー賦形剤との間の妥協点が克服され得る。このように、図４ａに例証する第３のタイプでは、三次元構造骨格４０２におけるポリマー賦形剤４２０の体積もまた、空き空間４３０の体積より大きい。しかし、上記の例とは異なり、溶解液４４０に浸漬すると、投薬剤形構造４０２、４５０は、常に膨張し続ける。その結果、投薬剤形構造４０２または粘性媒体４５０中の賦形剤の濃度は、常に減少し、最終的に解きほぐされるほどの濃度またはそれより低い濃度になる。したがって、「最終的な」粘性媒体４５０の粘度は非常に低くなり、「最終的な」媒体４５０は、溶解液４４０の中で急速に変形して溶解する。
【００１７】
摂取されると、図４ｂに略図で示すように、投薬剤形は、消化管の上部で分解して溶解し得る。次に、溶解した薬物分子は血流によって吸収され得る。投薬剤形の分解が遅いまたは一貫しないことによる薬物送達速度の変動は除去され得る。
【００１８】
さらに、急速かつ一貫した投薬剤形分解および薬物放出速度と同時に、膨張性の投薬剤形は、大量の水溶性の機能的賦形剤を短時間で放出し得る。そのような機能的賦形剤は、例えば消化液中の薬物濃度もしくは薬物溶解度を増強することによって、または血流への薬物吸収速度を増強すること等によって、放出された薬物分子の送達速度を増強し得る。このように膨張性の投薬剤形は、多数の薬物治療の有効性および安全性を改善するために、血流へのより高くより一貫した薬物送達速度を可能にする。
【００１９】
粘性媒体に転移し、それによって膨張する固体投薬剤形は、さらなる利点を有し得る。限定ではない例として、固体投薬剤形が、嚥下を容易にするために食道（１５〜２０ｍｍ）より小さい最初のサイズを有するが、胃ではそれが粘性へと転移し、それによって幽門（約１３ｍｍ）よりかなり大きいサイズへと膨張する場合、これはその粘度が十分に高い限り、胃から小腸へと通過しない。それにより薬物は、薬物吸収を損なうことなく、または早期に薬物が排泄されることなく、長期間にわたって消化管の上部で放出／送達され得る。
【００２０】
したがって、図５ａに略図で示すように第４のタイプでは、構造５０２、５５０もまた、ポリマー賦形剤５２０および溶解液５４０が相互拡散すると膨張する。しかし、最終的に、孔（例えば、複数の空き空間または空き空間）５３０は閉鎖し、粘性の投薬剤形または媒体５５０の膨張が停止し、膨張した粘性塊５５０が形成される。粘性塊５５０は、濃縮されたポリマー溶液または分散液である。これは本質的に変形不能であり、溶解液中で徐々に崩壊または溶解し、それによって薬物を放出する。
【００２１】
したがって、図５ｂに略図で示すように、投薬剤形または粘性媒体は、摂取後急速に膨張するが、それが幽門よりかなり大きいサイズに達するや否や膨張を停止する場合、膨張した媒体の粘度は、小腸への通過を防止するために十分に高いままであり得る。それにより投薬剤形は、胃において長時間保持されて、長期間にわたって正確に制御された速度で薬物を血流に送達し得る。これによって、血流中の薬物濃度の制御の改善、および多数の薬物治療の有効性の改善または副作用の低減が可能となる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
上記の検討は、摂取されると粘性媒体に転移して膨張する固体投薬剤形が、それによって血流中の薬物濃度の制御の改善および治療転帰の改善を可能にすることを示唆している。したがって、一態様では、本開示の薬学的投薬剤形は、外部表面と、１つまたは複数の薄い構造要素の内部三次元構造骨格とを有する薬物含有固体であって、前記骨格が、前記外部表面に隣接してそこで終わっている、薬物含有固体を含み、前記薄い構造要素は、少なくとも１つの活性薬学的成分と、少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤と、少なくとも１つの親水性表面組成物とを含み、前記薄い構造要素はさらに、近接する区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、複数の隣接する空き空間が薬物含有固体を越えて結合して、開孔網状構造を形成する１つまたは複数の相互接続された空き空間を規定し、それによって、生理的流体に浸漬されると、前記開孔網状構造が、構造骨格の均一な湿潤化、および薬物含有固体の粘性媒体への転移を可能にし、それによって全ての寸法で膨張する。
【００２３】
一部の実施形態では、生理的流体に浸漬されると、薬物含有固体は、前記生理的流体中で溶解または分解する。
【００２４】
一部の実施形態では、薬物含有固体は、粘性媒体への転移の間または転移後に溶解または分解する。
【００２５】
一部の実施形態では、薬物含有固体は、１つまたは複数の要素の三次元構造骨格への生理的流体または体液の透過により膨張する。
【００２６】
一部の実施形態では、薬物含有固体は、吸収性ポリマー賦形剤への生理的流体または体液の透過により膨張する。
【００２７】
一部の実施形態では、薬物含有固体の少なくとも１つの寸法は、粘性媒体への転移の間にその最初の長さの少なくとも１．１２倍に膨張する。
【００２８】
一部の実施形態では、薬物含有固体は、粘性媒体への転移の間にその最初の体積の少なくとも１．４倍に膨張する。
【００２９】
一部の実施形態では、薬物含有固体の少なくとも１つの寸法は、生理的流体または体液に浸漬した２０分以内にその最初の長さの少なくとも１．１２倍に膨張する。
【００３０】
一部の実施形態では、薬物含有固体は、生理的流体または体液に浸漬した２０分以内にその最初の体積の少なくとも１．４倍に膨張する。
【００３１】
一部の実施形態では、薬物含有固体は、粘性媒体への転移の間に等方的に膨張する。
【００３２】
一部の実施形態では、要素の三次元構造骨格の幾何学的類似性は、膨張して流動化媒体または粘性媒体へと転移するときに保存される。
【００３３】
一部の実施形態では、少なくとも１つの構造要素は、流動性媒体または粘性媒体への転移の間、等方的に膨張する。
【００３４】
一部の実施形態では、薬物含有固体における薬物含有量の８０パーセントは、生理的流体または体液に浸漬後４５分未満で放出される。
【００３５】
一部の実施形態では、１つまたは複数の要素は実質的に異方的に膨張し、そのため薬物含有固体が粘性塊へと転移し、前記粘性塊は溶解液の粘度より少なくとも３桁大きい粘度を有する。
【００３６】
一部の実施形態では、薬物含有固体における薬物含有量の８０パーセントが、３０分〜７２時間の間（例えば、３０分〜４８時間の間、または３０分〜２４時間の間）の時間で放出される。
【００３７】
一部の実施形態では、１つまたは複数の要素は、２．５ｍｍ以下（例えば、１ｍｍ以下または１μｍ〜１ｍｍ、５μｍ〜１ｍｍ、もしくは１０μｍ〜１ｍｍの範囲）の厚さの平均値を含む。
【００３８】
一部の実施形態では、１つまたは複数の空き空間を越える区分の間の有効空き空間間隔は、平均で１μｍより大きい（例えば、５μｍより大きい、もしくは１０μｍより大きい、または１μｍ〜２ｍｍ、１０μｍ〜２ｍｍ、もしくは２０μｍ〜２ｍｍの範囲である）。
【００３９】
一部の実施形態では、１つまたは複数の要素の三次元構造骨格における少なくとも１つの要素または少なくとも１つの区分の位置は正確に制御される。
【００４０】
一部の実施形態では、１つまたは複数の要素の三次元構造骨格における正確に制御された位置を有する要素または区分の体積分率は０．３より大きい。
【００４１】
一部の実施形態では、１つまたは複数の要素の三次元構造骨格は、規則正しい構造を含む。
【００４２】
一部の実施形態では、有効空き空間間隔および要素の厚さは正確に制御される。
【００４３】
一部の実施形態では、１つまたは複数の薄い構造要素の三次元構造骨格は、要素または区分の複数の積層を含む。
【００４４】
一部の実施形態では、少なくとも１つの要素は繊維である。
【００４５】
一部の実施形態では、繊維のプライまたは繊維区分はクロスプライ配置で積層されて三次元構造骨格を形成する。
【００４６】
一部の実施形態では、１つまたは複数の薄い構造要素の三次元構造骨格は、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む。
【００４７】
一部の実施形態では、層またはプライにおける近接する繊維間または近接する繊維区分間の間隔は、均一であるかまたは等間隔である。
【００４８】
一部の実施形態では、少なくとも１つの要素はシートである。
【００４９】
一部の実施形態では、少なくとも１つの要素はビーズである。
【００５０】
一部の実施形態では、少なくとも１つの要素の表面または少なくとも１つの区分の表面はコーティングを含む。
【００５１】
一部の実施形態では、コーティングは、構造骨格の湿潤速度または開孔網状構造への流体の浸透速度を増強するために、高度に親水性の表面組成物を含む。
【００５２】
一部の実施形態では、少なくとも１つの高度に親水性のコーティング組成物は、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、スクロース、グルコース、イソマルト、マルトデキストリン、またはラクチトールを含む群から選択される。
【００５３】
一部の実施形態では、区分間の空き空間間隔、および１つまたは複数の要素の表面の組成物は、薬物含有固体の１つまたは複数の相互接続された空き空間への生理的流体／体液の浸透時間が、生理的条件下で２００秒未満であるような間隔および組成物である。
【００５４】
一部の実施形態では、生理的条件下での要素または吸収性賦形剤への生理的流体／体液の透過速度は、３６００秒で除算した前記要素の厚さの平均値より大きい。
【００５５】
一部の実施形態では、要素または吸収性賦形剤における生理的流体／体液の有効拡散率は、生理的条件下で１×１０−１２ｍ２／ｓより大きい。
【００５６】
一部の実施形態では、少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルエーテルセルロース、デンプン、キトサン、ペクチン、ポリメタクリレート（例えば、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１、またはブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−メチルメタクリレート−コポリマー）、ポリアクリル酸、またはビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む群から選択される。
【００５７】
一部の実施形態では、少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤は、生理的流体に浸漬されると、解きほぐされる複数の個々の鎖を含む。
【００５８】
一部の実施形態では、少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤の分子量は、２ｋｇ／ｍｏｌより大きい（例えば、５ｋｇ／ｍｏｌより大きい、または１０ｋｇ／ｍｏｌより大きい、または２０ｋｇ／ｍｏｌより大きい、または５０ｋｇ／ｍｏｌより大きい）。
【００５９】
一部の実施形態では、少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤の分子量は、２ｋｇ／ｍｏｌ〜５００ｋｇ／ｍｏｌの間（例えば、５〜５００ｋｇ／ｍｏｌ、１０〜５００ｋｇ／ｍｏｌ、２〜２００ｋｇ／ｍｏｌ、５〜２００ｋｇ／ｍｏｌ、２〜５０ｋｇ／ｍｏｌ、または２〜１００ｋｇ／ｍｏｌの範囲）である。
【００６０】
一部の実施形態では、１つまたは複数の要素の三次元構造骨格における吸収性ポリマー賦形剤の重量分率は、０．１より大きい（例えば、０．１５より大きい、または０．２より大きい、または０．２５より大きい）。
【００６１】
一部の実施形態では、薬物分子または薬物粒子は、吸収性ポリマー賦形剤を含むマトリックスに埋め込まれている。
【００６２】
一部の実施形態では、少なくとも１つの活性薬学的成分は、５ｇ／ｌ以下（例えば、２ｇ／ｌ以下、または１ｇ／ｌ以下、または０．５ｇ／ｌ以下、または０．２ｇ／ｌ以下、または０．１ｇ／ｌ以下）の溶解度を含む。
【００６３】
一部の実施形態では、少なくとも１つの活性薬学的成分は、生理的流体または体液中でｐＨ依存的溶解度を含む。
【００６４】
一部の実施形態では、少なくとも１つの活性薬学的成分は、塩基性溶液より酸性溶液中で少なくとも５倍（例えば、少なくとも１０倍）高い溶解度を含む。
【００６５】
一部の実施形態では、少なくとも１つの活性薬学的成分は、塩基性化合物である。
【００６６】
一部の実施形態では、１つまたは複数の要素の三次元構造骨格の引張強度は、０．０１ＭＰａ〜１００ＭＰａの間（これは、０．０２Ｍｐａより大きい、または０．０５Ｍｐａより大きい、または０．１Ｍｐａより大きい、または０．２Ｍｐａより大きい、または０．５Ｍｐａより大きい、または１Ｍｐａより大きい、または１．５Ｍｐａより大きい、または２Ｍｐａより大きい、または３Ｍｐａより大きい、または５Ｍｐａより大きい少なくとも１つの要素の引張強度を含むがこれらに限定されない）である。
【００６７】
一部の実施形態では、薬物含有固体の外部表面から内部構造における任意の点まで空き空間が相互接続されたクラスターを得るために破壊しなければならない壁が５つ未満である。
【００６８】
一部の実施形態では、少なくとも１つの空き空間は、壁によって囲まれて閉鎖セルを形成し、薬物含有固体の外部表面から内部構造における任意の点まで空き空間が相互接続されたクラスターを得るために破壊しなければならない壁が５つ未満である。
【００６９】
一部の実施形態では、薬物含有固体または要素の三次元構造骨格の長さの平均値、幅の平均値、および厚さの平均値は、０．５ｍｍより大きい（例えば、１ｍｍより大きい、もしくは１．５ｍｍより大きい、もしくは２ｍｍより大きい、または１ｍｍ〜３０ｍｍ、１．５ｍｍ〜３０ｍｍ、もしくは２ｍｍ〜３０ｍｍの範囲である）。
【００７０】
別の態様では、本開示の薬学的投薬剤形は、外部表面と、１つまたは複数の薄い構造要素の内部三次元構造骨格とを有する薬物含有固体であって、前記骨格が、前記外部表面に隣接してそこで終わっている、薬物含有固体を含み、前記薄い構造要素は、少なくとも１つの活性薬学的成分と、少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤と、少なくとも１つの親水性表面組成物とを含み、前記薄い構造要素はさらに、近接する区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、複数の隣接する空き空間は薬物含有固体を越えて結合して、開孔網状構造を形成する１つまたは複数の相互接続された空き空間を規定し、それによって、生理的流体に浸漬されると、前記開孔網状構造が、構造骨格の均一な湿潤化、および薬物含有固体の粘性媒体への転移を可能にし、それによって全ての寸法で膨張し、粘性媒体への転移の間または転移後に、薬物含有固体が溶解または分解する。
【００７１】
その上、別の態様では、薬学的投薬剤形は、外部表面と、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む内部三次元構造骨格とを有する薬物含有固体であって、前記骨格が、前記外部表面に隣接してそこで終わっている、薬物含有固体を含み、前記繊維様構造要素は、少なくとも１つの活性薬学的成分と、少なくともポリマー賦形剤と、少なくとも１つの親水性表面組成物とを含み、前記繊維様構造要素はさらに、近接する繊維様要素の類似の区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、連続する層の複数の隣接する空き空間が結合して、開孔網状構造を形成する１つまたは複数の相互接続された空き空間を規定し、それによって前記開孔網状構造が、生理的流体による構造骨格の均一な湿潤化、および生理的流体に浸漬されたときの、薬物含有固体の粘性媒体への転移を可能にし、それによって長さおよび体積を膨張させる。
【００７２】
なお別の態様では、本開示の投薬剤形は、外部表面と、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む内部三次元構造骨格とを有する薬物含有固体であって、前記骨格が、前記外部表面に隣接してそこで終わっている、薬物含有固体を含み、前記繊維様構造要素は、少なくとも１つの活性薬学的成分と、少なくともポリマー賦形剤と、少なくとも１つの親水性表面組成物とを含み、前記繊維様構造要素はさらに、近接する繊維様要素の類似の区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、連続する層の複数の隣接する空き空間が結合して、開孔網状構造を形成する１つまたは複数の相互接続された空き空間を規定し、それによって、生理的流体に浸漬されると、前記開孔網状構造が、構造骨格の均一な湿潤化、および薬物含有固体の粘性媒体への転移を可能にし、それによって全ての寸法で膨張する。
【００７３】
本開示の投薬剤形を製造する非限定的な方法は、少なくとも１つの活性成分および少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤を、ハウジング内部のその長さに沿って伸びる断面を有する押し出しチャネル内に注入するステップ；溶媒を注入して少なくとも１つの注入された顆粒状固体を溶媒和して、そのため１つまたは複数の注入された顆粒状固体が可塑化マトリックスを形成するステップ；可塑化マトリックスに機械的作用を適用することによって可塑化マトリックスを押し出しチャネルの出口に向かって運搬するステップ；可塑化マトリックスを出口から押し出して少なくとも１つの可塑化繊維を形成するステップ；ならびに少なくとも１つの可塑化繊維を、１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造骨格に構造化するステップを含み、生理的流体に浸漬されると、三次元構造骨格が均一に湿潤化されて粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する。
【００７４】
本開示の投薬剤形を製造する別の非限定的な方法は、１つまたは複数の活性成分および１つまたは複数の賦形剤を、ハウジング内部のその長さに沿って伸びる断面を有する押し出しチャネル内に注入するステップであって、少なくとも１つの賦形剤が加熱時に融解する、ステップ；注入された１つまたは複数の活性成分および１つまたは複数の賦形剤を加熱して可塑化マトリックスを形成するステップ；可塑化マトリックスに機械的作用を適用することによって可塑化マトリックスを押し出しチャネルの出口に向かって運搬するステップ；可塑化マトリックスを出口から押し出して少なくとも１つの可塑化繊維を形成するステップ；ならびに少なくとも１つの可塑化繊維を１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化するステップを含む。
【００７５】
一部の実施形態では、少なくとも１つの可塑化繊維を１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化するステップは、前記少なくとも１つの可塑化繊維の基板上での３Ｄパターン形成によって実施される。
【００７６】
一部の実施形態では、１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造骨格は、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む。
【００７７】
その上、本開示の投薬剤形を製造するための非限定的な装置は、第１の末端と、第２の末端と、前記第１の末端から前記第２の末端までその長さに沿って軸方向に伸び、第２の末端の出口で終わっている断面とを有する押し出しチャネルを封入および規定する内部表面を有する内部中空ハウジングであって、第１の末端と第２の末端の間に少なくとも１つの固体構成成分を押し出しチャネルに注入するための少なくとも第１の供給口と、第１の供給口と出口の間に少なくとも１つの溶媒を押し出しチャネルに注入して、少なくとも１つの注入された固体構成成分を溶媒和することによって可塑化マトリックスを形成するための少なくとも第２の供給口とを有する、内部中空ハウジング；押し出しチャネルにおける可塑化マトリックスを出口から押し出して少なくとも１つの可塑化繊維を形成するための少なくとも１つの運搬要素；ならびに１つまたは複数の可塑化繊維を、１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化するための繊維構造化ユニットを含み、生理的流体に浸漬されると、三次元構造骨格が均一に湿潤化されて、粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する。
【００７８】
本開示の投薬剤形を製造するための別の非限定的な装置は、第１の末端と、第２の末端と、前記第１の末端から前記第２の末端までその長さに沿って軸方向に伸び、第２の末端の出口で終わっている断面とを有する押し出しチャネルを封入および規定する内部表面を有する内部中空ハウジングであって、第１の末端と第２の末端の間に少なくとも１つの固体構成成分を押し出しチャネルに注入するための少なくとも第１の供給口を有する、内部中空ハウジング；少なくとも１つの注入された固体構成成分を流動化して、そのため、注入された１つまたは複数の固体構成成分が押し出しチャネルにおいて可塑化マトリックスを形成するための少なくとも１つの加熱要素；押し出しチャネルにおける可塑化マトリックスを出口から押し出して少なくとも１つの可塑化繊維を形成するための少なくとも１つの運搬要素；ならびに１つまたは複数の可塑化繊維を、１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化するための繊維構造化ユニットを含み、生理的流体に浸漬されると、三次元構造骨格が均一に湿潤化されて、粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する。
【００７９】
一部の実施形態では、繊維構造化ユニットは、並進または回転ステージを含む。
【００８０】
一部の実施形態では、１つまたは複数の可塑化繊維は、並進または回転ステージによって規定されたまたはそれに取り付けられた基板上で前記１つまたは複数の可塑化繊維を３Ｄパターン形成することによって１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化される。
【００８１】
一部の実施形態では、１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造骨格は、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む。
【００８２】
本発明の一態様に関して記載した実施形態は、別の態様に関して適用することができる。限定ではない例として、第１の態様に関して記載した特許請求の範囲のある特定の実施形態は、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の態様に関して記載した特許請求の範囲の特色を含むことができ、その逆も当てはまる。
【００８３】
本発明は、添付の図面を参照することによってよりよく理解され得るが、図面は主に説明のためであり、限定的であると見なしてはならないという事実に留意すべきである。
【００８４】
本発明の目的、実施形態、特色、および利点は、以下の添付の図面と共に検討する場合、より十分に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】図１は、（ａ）構造が溶解の間に崩壊する繊維様投薬剤形、（ｂ）急速に変形して溶解する粘性媒体を形成する繊維様投薬剤形、および（ｃ）徐々に溶解する高粘性の媒体または塊を形成する繊維様投薬剤形の非限定的な略図を例証する。
【００８６】
【図２】図２は、（ａ）薬物および賦形剤の三次元構造骨格を含む固体投薬剤形ならびに溶解液に浸漬したときの粘性媒体へのその変換（例えば、転移）、ならびに（ｂ）摂取後の投薬剤形の分解、薬物放出、および薬物吸収プロセスの非限定的な略図を例証する。
【００８７】
【図３】図３は、（ａ）薬物および賦形剤の三次元構造骨格を含む固体投薬剤形ならびに溶解液に浸漬したときの粘性媒体へのその転移、ならびに（ｂ）摂取後の投薬剤形の分解、薬物放出、および薬物吸収プロセスの非限定的な略図を提示する。
【００８８】
【図４】図４は、（ａ）溶解液での浸漬時に粘性媒体へと転移するときに膨張する三次元構造骨格を含む固体投薬剤形、ならびに（ｂ）摂取後の投薬剤形の分解、薬物放出、および薬物吸収プロセスの非限定的な略図を例証する。
【００８９】
【図５】図５は、（ａ）溶解液中で粘性媒体へと転移するときに膨張する三次元構造骨格を含む固体投薬剤形、ならびに（ｂ）摂取後の投薬剤形の分解、薬物放出、および薬物吸収プロセスの他の非限定的な略図を示す。
【００９０】
【図６】図６は、本明細書の本発明に従う薬学的投薬剤形の非限定的な例、ならびに溶解液に浸漬したときの膨張、分解および薬物放出プロセスを提示する：（ａ）乾燥投薬剤形およびその微小構造、（ｂ）溶解液に浸漬した直後の投薬剤形およびその微小構造、（ｃ）粘性媒体への転移の間の投薬剤形およびその微小構造、（ｄ）粘性媒体に転移後の投薬剤形およびその微小構造、（ｅ）溶解液中の粘性媒体の変形、（ｆ）投薬剤形溶解後の溶解液、ならびに（ｇ）溶解液に浸漬後の時間に対する投薬剤形の側面の長さＬのスケッチ。
【００９１】
【図７】図７は、本明細書の本発明に従う別の非限定的な薬学的投薬剤形、ならびに溶解液に浸漬後の膨張、分解、および薬物放出プロセスを例証する。
【００９２】
【図８】図８は、本明細書の本発明に従うさらなる非限定的な薬学的投薬剤形、ならびに溶解液に浸漬後の膨張、分解、および薬物放出プロセスを提示する。
【００９３】
【図９】図９は、繊維への溶解液の拡散の非限定的な略図および異なる時間での繊維中の流体濃度のプロファイルを示す。
【００９４】
【図１０】図１０は、（ａ）等方的に膨張する繊維および（ｂ）異方的に膨張する繊維を有する、本明細書の本発明に従う膨張する投薬剤形骨格の非限定的な略図を描写する。
【００９５】
【図１１】図１１は、粘性媒体の変形プロセスの非限定的な例を提示する：（ａ）均一な剪断応力および歪みを有する均一な媒体、ならびに（ｂ）均一でない応力および歪みを有する均一でない媒体。
【００９６】
【図１２】図１２は、粘性塊または媒体を通しての薬物分子の拡散による薬物放出の非限定的な概略図である。
【００９７】
【図１３】図１３は、粘性媒体の変形プロセスの非限定的な例を提示する：（ａ）均一な剪断応力および歪みを有する均一な媒体、ならびに（ｂ）均一でない応力および歪みを有する均一でない媒体。
【００９８】
【図１４】図１４は、本発明に従う投薬剤形を製造するための方法および装置の略図である。
【００９９】
【図１５】図１５は、本発明に従う投薬剤形を製造するための方法および装置の別の略図である。
【０１００】
【図１６】図１６は、本明細書の本発明に従う実験的投薬剤形を産生するために適用した装置および方法を略図で示す。
【０１０１】
【図１７】図１７は、本発明に従う実験的投薬剤形Ａの微小構造の走査型電子顕微鏡写真を示す：（ａ）上面図および（ｂ）側面図。
【０１０２】
【図１８】図１８は、実験的単繊維Ａの走査型電子顕微鏡写真である。
【０１０３】
【図１９】図１９は、実験的投薬剤形Ａの膨張および分解プロセスを描写する一連の画像を提示する。
【０１０４】
【図２０】図２０は、単繊維Ａの膨張および分解プロセスを提示する一連の画像である。
【０１０５】
【図２１】図２１は、溶解液に浸漬後の時間に対する実験的投薬剤形および単繊維Ａから溶解した薬物の割合を示す。
【０１０６】
【図２２】図２２は、実験的単繊維ＢおよびＣの走査型電子顕微鏡写真を提示する。
【０１０７】
【図２３】図２３は、（ａ）実験的繊維Ｂ、および（ｂ）実験的繊維Ｃの膨張および分解プロセスを描写する一連の画像を提示する。
【０１０８】
【図２４】図２４は、単繊維ＢおよびＣの膨張の結果を提示する：（ａ）時間ｔに対する正規化した放射状膨張ΔＲ／Ｒ０、および（ｂ）時間ｔ１／２／Ｒ０に対するΔＲ／Ｒ０。
【０１０９】
【図２５】図２５は、実験的繊維ＢおよびＣによる薬物放出の結果を示す：（ａ）時間ｔに対する溶解した薬物の割合ｍｄ／Ｍ０、および（ｂ）時間ｔ１／２／Ｒ０に対するｍｄ／Ｍ０。
【０１１０】
【図２６】図２６は、実験的投薬剤形の微小構造の走査型電子顕微鏡写真を提示する：（ａ）投薬剤形Ｂの上面図、（ｂ）投薬剤形Ｂの側面図、（ｃ）投薬剤形Ｃの上面図、および（ｄ）投薬剤形Ｃの側面図。
【０１１１】
【図２７】図２７は、（ａ）実験的投薬剤形Ｂおよび（ｂ）実験的投薬剤形Ｃの膨張および分解プロセスを描写する。
【０１１２】
【図２８】図２８は、投薬剤形ＢおよびＣの膨張の結果を示す：（ａ）時間ｔに対する正規化した縦方向の膨張ΔＬ／Ｌ０、および（ｂ）ｔ１／２／Ｒ０に対するΔＬ／Ｌ０。
【０１１３】
【図２９】図２９は、投薬剤形ＢおよびＣによる薬物放出結果を提示する：（ａ）時間ｔに対する溶解した薬物の割合ｍｄ／Ｍ０、および（ｂ）ｔ１／２に対するｍｄ／Ｍ０。
【０１１４】
【図３０】図３０は、正規化した縦方向の膨張ΔＬ／Ｌ０、および時間に対する投薬剤形Ｂによる溶解した薬物の割合ｍｄ／Ｍ０の両方を提示する。
【０１１５】
【図３１】図３１は、ＨＰＭＣ１０ｋ水溶液の剪断粘度の実験結果を提示する：（ａ）剪断歪み速度に対する剪断粘度、および（ｂ）ＨＰＭＣの重量分率ｆｅに対する１／ｓの剪断歪み速度での剪断粘度。
【０１１６】
【図３２】図３２は、ＨＰＭＣの重量分率ｆｅに対する１／ｓの剪断歪み速度でのＨＰＭＣ１２０ｋ水溶液の剪断粘度μｓの実験結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１７】
定義
本開示をより容易に理解するために、ある特定の用語を以下に最初に定義する。以下の用語および他の用語に関する追加の定義は、本明細書の中で記載する。
【０１１８】
本出願において、「または」の使用は、特に述べていなければ「および／または」を意味する。本出願において使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの用語の変化形は、他の添加物、構成要素、整数、またはステップを除外しないと意図される。本出願で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、等価物として使用される。本出願において約／およそを伴うまたはこれらを伴わずに使用されるいかなる数字も、関連技術分野の当業者によって認識される任意の通常の変動を含むことを意味する。
【０１１９】
その上、本明細書の開示において、用語「１つまたは複数の活性成分」、「少なくとも１つの活性成分」、「活性成分」、「活性薬学的成分」、および「薬物」は、互換的に使用される。本明細書で使用される場合、「活性成分」または「活性剤」は、その存在またはレベルが、作用剤の非存在下で観察される場合（または異なるレベルの作用剤）と比較して標的のレベルまたは活性の上昇と相関する作用剤を指す。一部の実施形態では、活性成分は、その存在またはレベルが、特定の基準レベルまたは活性（例えば、公知の活性剤、例えば陽性対照の存在下などの適切な基準条件下で観察されるレベルまたは活性）と同等であるかまたはそれより大きい標的レベルまたは活性と相関する成分である。
【０１２０】
さらに、構造要素の厚さの平均値が約３０〜１００μｍより大きい本明細書の実施形態の文脈では、１つまたは複数の薄い構造要素の三次元構造骨格は、１００μｍより大きい長さ、幅、および厚さにわたって伸びる１つまたは複数の薄い構造要素の薬物含有構造骨格（例えば、網状構造、骨格、アセンブリ、集団、または配置）を含む。これは、２００μｍより大きい、または３００μｍより大きい、または５００μｍより大きい、または７００μｍより大きい、または１ｍｍより大きい、または１．２５ｍｍより大きい、または１．５ｍｍより大きい、または２ｍｍより大きい長さ、幅、および厚さにわたって伸びる薬物含有構造骨格を含むがこれらに限定されない。
【０１２１】
構造要素の厚さの平均値が約３０〜１００μｍより小さい他の実施形態では、１つまたは複数の薄い構造要素の三次元構造骨格は、前記構造骨格における少なくとも１つの要素（または少なくとも１つの区分）の厚さの平均値より大きい長さ、幅、および厚さにわたって伸びる１つまたは複数の薄い構造要素の薬物含有構造骨格（例えば、網状構造、骨格、アセンブリ、集団、または配置）を含む。これは、構造骨格における少なくとも１つの要素（または少なくとも１つの区分）の厚さの平均値の１．５倍より大きい、または２倍より大きい、または２．５倍より大きい、または３倍より大きい、または３．５倍より大きい、または４倍より大きい、または５倍より大きい長さ、幅、および厚さにわたって伸びる構造骨格を含むがこれらに限定されない。用語「薬物含有要素の三次元構造骨格」、「要素の三次元構造骨格」、「１つまたは複数の薄い構造要素の三次元構造骨格」、「１つまたは複数の要素の三次元構造骨格」、「三次元構造骨格」、および「要素の三次元骨格」は、本明細書において互換的に使用されることに留意され得る。
【０１２２】
その上、好ましい実施形態では、１つまたは複数の薄い構造要素の三次元構造骨格は、薄い構造要素（または区分）の複数の積層を含む。これは、薄い構造要素（または区分）の少なくとも２層の積層、または薄い構造要素（または区分）の少なくとも３層の積層、または薄い構造要素（または区分）の少なくとも４層の積層、または薄い構造要素（または区分）の少なくとも５層の積層を含むがこれらに限定されない。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、用語「要素」、「複数の要素」、「１つまたは複数の要素」、「１つまたは複数の薄い要素」、「１つまたは複数の薄い構造要素」、「構造要素」、「１つまたは複数の薬物含有要素」、および「薬物含有要素」は、互換的に使用される。それらは、三次元構造骨格（例えば、投薬剤形構造または薬物含有固体の構造）を構成する固体の薬物含有構造要素（または構築ブロック）として理解される。薄い構造要素は、二次元要素（２次元構造要素）、一次元要素（１次元構造要素）、またはゼロ次元要素（０次元構造要素）を含む。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、二次元構造要素または「シート」は、厚さよりかなり大きい長さおよび幅を有するものに対して述べられる。より詳しくは、本開示において、二次元構造要素の長さおよび幅は、厚さの２倍より大きい。これは、厚さの３倍より大きい、または４倍より大きい、または５倍より大きい、または６倍より大きい、または８倍より大きい、または１０倍より大きい、または１２倍より大きい長さおよび幅を含むがこれらに限定されない。その上、本明細書に含まれるが限定されない一部の実施形態では、シートの長さおよび幅は、０．３ｍｍより大きい、または０．５ｍｍより大きい、または１ｍｍより大きい、または２．５ｍｍより大きい。
【０１２５】
一次元構造要素または「繊維」は、本明細書において幅および厚さよりかなり大きい長さを有するものに対して述べられる。より詳しくは、本開示において、一次元構造要素または繊維の長さは、幅および厚さの２倍より大きい（例えば、長さは幅の２倍より大きく、長さは厚さの２倍より大きい）。これは、幅および厚さの３倍より大きい、または４倍より大きい、または５倍より大きい、または６倍より大きい、または８倍より大きい、または１０倍より大きい、または１２倍より大きい長さを含むがこれらに限定されない。その上、本明細書に含まれるが限定されない一部の実施形態では、繊維の長さは、０．３ｍｍより大きい、または０．５ｍｍより大きい、または１ｍｍより大きい、または２．５ｍｍより大きい。
【０１２６】
ゼロ次元構造要素または「ビーズ」は、本明細書において厚さ程度の長さおよび幅を有すると述べられる。本開示において、ゼロ次元構造要素またはビーズの長さおよび幅は、厚さの２倍以下である。これは、厚さの３倍以下、または４倍以下の長さおよび幅を含むがこれらに限定されない。さらに、ゼロ次元要素またはビーズの厚さは２．５ｍｍ未満である。
【０１２７】
要素の非限定的な形状は、「シート」、「ロッド」、「円柱体」、「繊維」、「粒子」、「ビーズ」、「多面体」、「回転楕円体」、「楕円体」、クラスターまたはその組合せ等を含む。好ましい実施形態では、要素は互いに結合または接続して、連続する固体構造または三次元構造骨格を形成する。
【０１２８】
その上、本明細書で使用される場合、用語「区分」または「複数の区分」は、前記要素の長さおよび／または幅に沿った要素の断片を指す。限定ではない例として、繊維の「区分」は、前記繊維の長さに沿った前記繊維の断片を含み得る。
【０１２９】
本明細書の本発明の文脈において、固体要素（または固体投薬剤形または固体マトリックスまたは薬物含有固体）からの薬物放出は、固体要素に埋め込まれた、または付着した薬物（例えば１つまたは複数の薬物粒子または薬物分子またはそのクラスター等）の溶解媒体中の薬物への変換を指す。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、用語「溶解媒体」、「生理的流体」、「体液」、「溶解液」、「媒体」、「流体」、および「透過剤」は、互換的に使用される。それらは生理的条件下でヒトの体によって産生されるもしくは体に含有される任意の流体、または生理的条件下でヒトの体によって産生されるもしくは体に含有される流体に類似する任意の流体であると理解される。例には、温度３７℃および関連する生理的条件に調節されたｐＨ値の、水、唾液、胃液、消化液、食塩水等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３１】
その上、本明細書の本発明では、賦形剤は、その分子量が１，０００ｋｇ／ｍｏｌより大きい場合、「ポリマー」であると述べられる。これは、１，５００ｋｇ／ｍｏｌより大きい、または２，０００ｋｇ／ｍｏｌより大きい、または３，０００ｋｇ／ｍｏｌより大きい、または４，０００ｋｇ／ｍｏｌより大きい、または５，０００ｋｇ／ｍｏｌより大きい分子量を含むがこれらに限定されない。ポリマー賦形剤は、それが、生理的流体または溶解液に接触すると固体から流動性媒体または粘性媒体に転移する場合、「溶解液を吸収する」と述べられる。
【０１３２】
粘性媒体は、固体の「粘度」よりかなり小さいが溶解液の剪断粘度よりかなり大きい剪断粘度を有する粘性溶液、粘性分散液、または粘性塊を指す。このため、一部の実施形態では、粘性媒体の剪断粘度は、固体の剪断粘度よりかなり小さいが、溶解液の粘度の２倍より大きい、または４倍より大きい、または５倍より大きい、または６倍より大きい、または７倍より大きい、または８倍より大きい、または１０倍より大きい、または１２倍より大きい、または１５倍より大きい。
【０１３３】
他の実施形態では、粘性媒体は、０．００５〜１００，０００Ｐａ・ｓの範囲の剪断粘度によって規定される。これは、０．０１〜１００，０００Ｐａ・ｓまたは０．０１〜１０，０００Ｐａ・ｓの範囲の剪断粘度を含むがこれらに限定されない。本明細書の本発明では、「剪断粘度」は典型的には、生理的条件下で１〜１００  １／ｓの剪断速度範囲での平均剪断粘度と述べられる。
【０１３４】
その上、粘性媒体において、水溶性（または吸水性）ポリマー賦形剤の濃度は、典型的には解きほぐしの濃度ｃｅ＊より高いが、一般的には固体／半希釈液境界ｃｅ＊＊より低い。このため、粘性媒体は典型的には、生理的流体に溶解またはそれによって流動化する（例えば、流動化または粘性化する）少なくとももつれた水溶性または吸水性ポリマー分子を含む半希釈溶液または分散液である。
【０１３５】
親水性表面組成物は、本明細書において、生理的条件下で水性の生理的流体または体液によって湿潤化可能である固体表面（例えば、固体表面組成物、または要素もしくは複数の要素の表面の組成物）と述べられる。固体表面は、空気中での前記固体表面上の前記流体の液滴の接触角が９０度以下である場合、「流体によって湿潤化可能」である。これは、８０度以下、または７０度以下、または６０度以下、または５０度以下、または４０度以下、または３０度以下の、空気中の前記固体表面上の前記流体の液滴の接触角を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、接触角は、静止でなくてもよいことに留意され得る。この例では、固体表面は、空気中の前記固体表面上の前記流体の液滴の接触角が、液滴を前記表面上に載せた後少なくとも２０〜３６０秒間９０度以下である場合に「流体によって湿潤化可能」であると理解され得る。表面上の液滴の非限定的な例証は、"Fibrous  dosage  form"と題する米国出願第１５／４８２，７７６号に提示される。
【０１３６】
発明の範囲
本開示において個々にまたは実施形態の一部として記載した特定の特色は、たとえ他の特色および実施形態が特定の特色に言及していない場合であっても、他の個々に記載の特色または他の実施形態の一部と組み合わせることができると企図される。このため、本明細書の本発明は、まだ記載されていないそのような特定の組合せにも及ぶ。さらに、本明細書の本発明の図面および実施形態は、例として提示されており、限定としてではない。このため、本明細書の本発明は、これらの実施形態そのものに限定されないと理解される。当業者に明白な他の実施形態は、特許請求される本発明の範囲内である。
【０１３７】
限定ではない例として、特許請求される本発明の組成物、システム、デバイス、方法、およびプロセスは、本明細書に記載の実施形態からの情報を使用して開発された変形形態および適応を包含する。本明細書に記載の組成物、システム、デバイス、方法、およびプロセスの適応および／または改変は、関連技術分野の当業者によって実施され得る。
【０１３８】
さらに、組成物、商品、およびデバイスが、特定の構成要素を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、またはプロセスおよび方法が、特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、それに加えて、列挙した構成要素から本質的になる、またはそれからなる本発明の組成物、商品、およびデバイスが存在すること、ならびに列挙した処理ステップから本質的になる、またはそれからなる本発明に従うプロセスおよび方法が存在すると企図される。
【０１３９】
同様に、組成物、商品、およびデバイスが、特定の化合物および／または材料を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、それに加えて、列挙した化合物および／もしくは材料から本質的になる、またはそれらからなる本発明の組成物、商品、およびデバイスが存在すると企図される。
【０１４０】
ステップの順序またはある特定の行動を実施する順序は、本発明が作動可能なままである限り、重要でないと理解すべきである。その上、２つまたはそれより多くのステップまたは行動を同時に実行してもよい。
【０１４１】
本明細書における任意の刊行物に関する言及は、その刊行物が本明細書に提示する特許請求の範囲のいずれかに関して先行技術としての役目を果たすと認めたわけではない。見出しは、構成的目的のために提供され、限定的でないことを意味する。
【０１４２】
発明の詳細な説明
図６ａは、本明細書の本発明に従う薬学的投薬剤形の非限定的な例を提示する。投薬剤形６００は、外部表面６０２と、前記外部表面６０２に隣接してそこで終わっている内部構造６０４とを有する薬物含有固体６０１を含む。内部構造６０４は、１つまたは複数の薄い構造要素（例えば、繊維、シート等）６１０の三次元構造骨格を含む。本明細書の本発明では、構造要素は、その厚さ（例えば、その最も小さい寸法）が、投薬剤形の長さ、または幅、または厚さよりかなり小さい場合、「薄い」と理解される。これは、投薬剤形の長さ、または幅、または厚さの半分より小さい、または３分の１より小さい、または４分の１より小さい、または５分の１より小さい厚さを含むがこれらに限定されない。薄い構造要素はまた、本明細書において「要素」とも述べられる。
【０１４３】
要素６１０は、少なくとも活性成分と、生理的流体を吸収する少なくともポリマー賦形剤（例えば、吸収性ポリマー賦形剤）と、少なくとも１つの親水性表面組成物とを含む。要素６１０はさらに、近接する区分から離れて空間を隔てられた区分を含み、それによって空き空間６１５を規定する。複数の隣接する空き空間６１５が薬物含有固体６０１を越えて結合して、薬物含有固体６０１において開孔網状構造を形成する１つまたは複数の相互接続された空き空間６１５を規定する。
【０１４４】
本明細書の本発明では、薬物含有固体における用語「相互接続された空き空間」、または「開孔網状構造」はまた、薬物含有固体における「相互接続された孔網状構造」、「開口チャネルの網状構造」、または「空き空間の開口チャネル」とも述べられる。一部の実施形態では、相互接続された空き空間または複数の相互接続された空き空間は、薬物含有固体の外部表面から近づくことができる。すなわち、薬物含有固体の外部表面から内部構造内の相互接続された空き空間におけるある点（または任意の点）まで相互接続された空き空間（例えば、空き空間の開口チャネル）を得るために、破壊しなければならない壁（例えば、要素の三次元構造骨格を含む壁）はない。その上、全ての空き空間（例えば、薬物含有固体における空き空間全体）が相互接続される場合、空き空間はまた、本明細書において「連続する」と述べられることにも留意され得る。連続する空き空間を有する投薬剤形は、本発明の好ましい実施形態を含む。
【０１４５】
図６ｂに示すように、溶解液に浸漬されると、前記開孔網状構造によって、生理的流体６２０が薬物含有固体６０１に浸透することができ、前記流体による構造骨格の均一な湿潤化が可能となる。本明細書の本発明では、表面（例えば、三次元構造骨格の表面）は、前記流体が前記表面に接触する（例えば、接する）場合、「流体によって湿潤化」される。前記表面の面積の少なくとも３０〜６０パーセントが前記流体に接する（例えば直接接する）場合、表面は流体によって「均一に湿潤化」される。好ましい実施形態では、生理的流体中での薬物含有固体の浸漬時に、三次元構造骨格の表面の少なくとも７０パーセントが前記流体によって（例えば接触することによって）湿潤化される。
【０１４６】
次に、均一に湿潤化した三次元構造骨格を有する薬物含有固体（例えば、湿潤要素６１０または湿潤薬物含有固体６０１）は、固体６３０から粘性媒体６４０、６４１、６４２へと転移し、それによって非限定的な図６ｃ〜６ｅに略図で示すように、全ての寸法で膨張する。
【０１４７】
薬物含有固体は、粘性媒体に転移する間、「固体」、「固体」と「粘性媒体」の組合せ、「粘性媒体」、「固体」と希釈溶液もしくは分散液の組合せ、または「粘性媒体」と希釈溶液もしくは分散液の組合せであり得ることに留意され得る。その上、用語「全ての寸法で膨張すること」、「全ての寸法で膨張する」、または「全ての寸法における膨張」は、試料の長さ（例えば、前記試料の長さおよび／または幅および／または厚さ等）の増加、および前記試料の体積の増加であると理解される。このため、純粋な剪断による変形は、本明細書における「全ての寸法における膨張」であると見なされない。
【０１４８】
一部の実施形態では、溶解液に浸漬されると、薬物含有固体は、前記生理的流体中で溶解または分解する。その上、一部の実施形態では、薬物含有固体は、粘性媒体への転移の間または転移後に生理的流体または体液中で溶解または分解する。
【０１４９】
一部の実施形態では、薬物含有固体は、生理的流体または体液が要素の三次元構造骨格に透過（例えば、拡散または流入）することによって膨張する。さらに、一部の実施形態では、薬物含有固体は、生理的流体または体液が吸収性ポリマー賦形剤に透過（例えば、拡散または流入）することによって膨張する。その上、一部の実施形態では、薬物含有固体は、生理的流体または体液が少なくとも１つの構造要素に透過（例えば、拡散または流入）することによって膨張する。
【０１５０】
薬物含有固体の膨張は、図６ｇに略図で示すように、非常に実質的であり得る。このため、一部の実施形態では、薬物含有固体の少なくとも１つの寸法（例えば、薬物含有固体の側面の長さ、薬物含有固体の厚さ等）は、粘性媒体６４１、６４２への転移の間に最初の値（例えば、最初の長さ）の少なくとも１．１２倍に膨張する。これは、流動性媒体または粘性媒体６４１、６４２への転移の間に最初の値の少なくとも１．１５倍、または少なくとも１．１７倍、または少なくとも１．２倍、または少なくとも１．２２倍、または少なくとも１．２５倍、または少なくとも１．２７倍、または少なくとも１．３倍、または少なくとも１．３５倍、または少なくとも１．４倍、または少なくとも１．５倍、または少なくとも１．６倍、または少なくとも１．７倍に膨張する薬物含有固体の少なくとも１つの寸法を含むがこれらに限定されない。
【０１５１】
さらに、一部の実施形態では、薬物含有固体は、粘性媒体への転移の間にその最初の体積の少なくとも１．４倍に膨張する。これは、その最初の体積の少なくとも１．５倍、または少なくとも１．６倍、または少なくとも１．７倍、または少なくとも１．８倍、または少なくとも１．９倍、または少なくとも２倍、または少なくとも２．２倍に膨張する薬物含有固体を含むがこれらに限定されない。
【０１５２】
膨張速度は一般的に、溶解液６２０が構造骨格によって（例えば、吸収性ポリマー賦形剤によって）吸収される速度、ならびに膨張に対する制約の存在および厳密性に依存する。骨格による溶解液の吸収速度は、骨格の比表面積（例えば表面積の体積に対する比）が増加する場合、典型的に増加する。このため、要素６３０、６４０が薄い場合、表面積の体積に対する比は大きく、溶解液が骨格によって吸収される速度は速くなると予想される。
【０１５３】
膨張に対する制約はしばしば、三次元構造骨格全体での溶解液濃度の不均一性から生じる。限定ではない例として、湿潤要素または区分は、溶解液を吸収し得るが、前記湿潤要素または区分の膨張は、それが、膨張しない乾燥固体要素または区分に接続されている（例えば取り付けられている）場合には制約され得る。このため、膨張に対する制約を最小限にするために、構造骨格における要素の均一な湿潤化は極めて重要である。均一な湿潤化は、中でも相互接続された空き空間によって（例えば、溶解液が浸透し得る開孔網状構造を形成する相互接続された空き空間によって）可能となる。
【０１５４】
本明細書の本発明に従う投薬剤形は、開孔網状構造を形成する相互接続された空き空間によって囲まれた親水性表面組成物を有する薄い要素の構造骨格を含む。このため、膨張速度は実質的であり得る。
【０１５５】
したがって、一部の実施形態では、薬物含有固体の少なくとも１つの寸法（例えば、側面の長さまたは厚さ）は、それが流動性媒体または粘性媒体へと転移するときに、生理的条件下で生理的流体または体液に浸漬した３０分以内に、最初の値（例えば、最初の長さ）の少なくとも１．１２倍に膨張する。これは、生理的条件下で生理的流体または体液に浸漬した２０分以内、または１５分以内、または１０分以内、または５分以内に最初の長さの少なくとも１．１２倍の長さに達する薬物含有固体の少なくとも１つの寸法を含むがこれらに限定されない。これはまた、生理的条件下で生理的流体または体液に浸漬後２０分以内に、最初の長さの少なくとも１．１５倍、または最初の長さの少なくとも１．２倍、または最初の長さの少なくとも１．２５倍、または最初の長さの少なくとも１．３倍、または最初の長さの少なくとも１．４倍、または最初の長さの少なくとも１．５倍、または最初の長さの少なくとも１．６倍の長さに膨張する薬物含有固体の少なくとも１つの寸法を含むがこれらに限定されない。
【０１５６】
さらに、一部の実施形態では、薬物含有固体は、生理的条件下で生理的流体または体液に浸漬した２０分以内に、その最初の体積の少なくとも１．４倍に膨張する。これは、生理的条件下で生理的流体または体液に浸漬した２０〜３０分以内に、その最初の体積の少なくとも１．５倍、または少なくとも１．６倍、または少なくとも１．７倍、または少なくとも１．８倍、または少なくとも１．９倍、または少なくとも２倍、または少なくとも２．２倍に膨張する薬物含有固体を含むがこれらに限定されない。
【０１５７】
流動性媒体または粘性媒体への転移の間および転移後に、要素の三次元構造骨格および／または粘性媒体６４０、６４１、６４２は、溶解液中に薬物をさらに放出し得る。共通の薬物放出プロセスは、溶解液６２０（図６ｃ〜６ｆ）中での崩壊、粘性媒体を通しての薬物の拡散等を含むがこれらに限定されない。
【０１５８】
さらに、薬物含有固体または粘性媒体は、膨張して、それが本質的に希釈溶液または希釈分散液を形成する程度に希釈され得ることに留意され得る。希釈溶液または希釈分散液は、本明細書において生理的流体と、溶解して解きほぐされたポリマー賦形剤分子（例えば、解きほぐしの濃度より低い濃度での溶解したポリマー賦形剤分子）との溶液または分散液と述べられる。そのような希釈溶液または希釈分散液は、一般的に生理的流体によって変形可能でそれと混和性である。しかし、溶解液、浮力、重力等による剪断応力を含むがこれらに限定されない外部からの力の適用によるいかなる変形も、本明細書における「膨張」を含まないことに留意されたい。その上、希釈溶液または希釈分散液は、本明細書における「粘性媒体」とは見なされない。
【０１５９】
最後に、要素（例えば、繊維、シート、ビーズ等）がどのように構造化され、配置され、または組み立てられ得るかを説明する、相互接続された空き空間を有する三次元構造骨格のさらなる非限定的な例は、"Fibrous  dosage  form"と題する同時係属中の米国出願第１５／４８２，７７６号、"Method  and  apparatus  for  the  manufacture  of  fibrous  dosage  forms"と題する米国出願第１５／９６４，０５８号、および"Dosage  form  comprising  two-dimensional  structural  elements"と題する米国出願第１５／９６４，０６３号に開示されている。要素が１つまたは複数の要素の三次元構造網状構造または骨格の中でどのように構造化または配置され得るかに関するより多くの例は、当業者に明白であろう。それらの全てが本発明の精神または範囲内に含まれる。
【０１６０】
投薬剤形の分解、膨張、および薬物放出のモデリング
以下の例は、本開示の投薬剤形の薬物放出および分解挙動がモデルとなり得る方法を提示する。モデルにより、当業者は、本発明の詳細および利点をより容易に理解することが可能となる。モデルは、説明目的のためであり、決して限定的ではないことを意味する。
【０１６１】
ａ）投薬剤形構造
提示される非限定的なモデルは、図７ａおよび８ａに略図で示す薬学的投薬剤形を指す。投薬剤形７００、８００は、外部表面７０２、８０２と、繊維様構造要素７１０、８１０の複数の十字模様の積層を含む内部三次元構造骨格７０４、８０４とを有する薬物含有固体７０１、８０１を含み、前記骨格７０４、８０４は前記外部表面７０２、８０２に隣接してそこで終わっている。繊維様構造要素７１０、８１０は、少なくとも薬物７８０、８８０と、少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤７９０、８９０と、親水性表面組成物とを含む。繊維様構造要素７１０、８１０はさらに、近接する繊維様要素７１０、８１０の類似の区分から空間的に離れた区分を有し、それによって空き空間を規定し、連続する層の複数の隣接する空き空間が結合して、薬物含有固体７０１、８０１において開孔網状構造を形成する１つまたは複数の相互接続された空き空間７１５、８１５を規定する。繊維様構造要素７１０、８１０または繊維区分の半径、および繊維様構造要素の層における繊維間間隔は均一である。
【０１６２】
ｂ）投薬剤形組成物
異なる組成および薬物放出機構を有する２つの非限定的な投薬剤形を検討する。図７によって表され、本明細書において「投薬剤形Ａ」と述べられる第１の７００では、繊維７１０は、１０重量％薬物（イブプロフェン）と、分子量１０ｋｇ／ｍｏｌの６０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（本明細書において「ＨＰＭＣ  １０ｋ」とも述べられる）と、３０重量％ステアリン酸ポリオキシルとからなる。繊維７１０の表面は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）の薄い親水性の層によってコーティングされる。
【０１６３】
図８によって表され、本明細書において「投薬剤形Ｂ」と述べられる第２の投薬剤形８００では、繊維８１０は、２０重量％薬物（アセトアミノフェン）と、８０重量％の高分子量ポリマー賦形剤（分子量１２０ｋｇ／ｍｏｌのＨＰＭＣ、本明細書において「ＨＰＭＣ  １２０ｋ」とも述べられる）とからなる。その上、繊維８１０の表面は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）の薄い親水性の層によってコーティングされる。
【０１６４】
ｃ）薬物放出機構の概要
投薬剤形Ａを水性溶解液７２０に浸漬すると、空隙７１５（例えば、空き空間）が連続しており、繊維表面が親水性であることから、流体７２０は構造の内部に急速に浸透する（図７ｂ）。その上、図７ｃに略図で示すように、次に流体７２０（例えば、水、唾液、消化液等）は繊維７１０内に拡散する。薄い繊維７１０および構造は、固体７３０から粘性７４０へと転移し、流体７２０がその中に拡散すると急速に膨張する。
【０１６５】
その上、繊維および構造が膨張すると、溶解液７２０は、孔７１６を通して外側から構造へと流れ続ける（図７ｃおよび７ｄ）。しかし、最終的に、投薬剤形における流体含有量が非常に多くなり、膨張した粘性媒体７４１、７４２の粘度が非常に低くなると、これは重力、流体剪断等などの力により変形する（図７ｄおよび７ｅ）。そのような変形は、粘性媒体７４１、７４２の表面積の体積に対する比を増加させ、その崩壊および溶解を促進する。粘性媒体７４１、７４２中の薬物分子または薬物粒子周囲の賦形剤が溶解または崩壊すると、薬物が放出される。繊維７１０が薄い場合、溶解液７２０分子の拡散の長さが小さく、構造は急速に膨張して溶解する。
【０１６６】
図８ｂおよび８ｃに略図で示すように、投薬剤形Ｂの場合、分解、膨張、および薬物放出プロセス８００は、最初、第１の例のように進行する：溶解液８２０が内部に浸透し、繊維−流体間で相互拡散し、流体の吸収により、構造の膨張が起こる。しかし、繊維８１０が軸方向より放射方向に速く膨張することから、それらは最終的に癒合し、内部への流体の流れが停止する。次に、投薬剤形は、図８ｄに示すように、もつれた高分子量賦形剤分子と、薬物と、溶解液８２０とからなる粘性塊８４１を形成する。
【０１６７】
粘性塊８４１、８４２、８４３は非常にゆっくり崩壊および溶解する（図８ｄ〜８ｆ）。このため、薬物は、主に粘性塊８４１、８４２、８４３を通した薬物分子の拡散によって放出される。しかし、粘性塊は、厚さが数ミリメートルであることから、拡散プロセスは遅く、薬物放出時間は延長される。薬物放出後（およびその間）、溶解液は粘性塊８４３の中に拡散し続け、これをより流動性にする。同様に、ポリマー分子も、粘性塊８４３から外側に外部の溶解液の中に拡散する。このため、粘性塊８４３は、最終的には消失するかまたは溶解する（図８ｆおよび８ｇ）。
【０１６８】
いかなる薬物放出機構またはプロセスの詳細な分析も、本開示の範囲外である。したがって、本明細書では、個々のプロセスステップを切り離し、妥当な仮定によってモデルとする。
【０１６９】
ｄ）繊維様投薬剤形への溶解液の浸透
本明細書における投薬剤形分解および薬物放出プロセスの第１のステップは、構造の内部への溶解液の浸透である。溶解液の空隙７１５、８１５（例えば、空き空間または複数の空き空間）への浸透は、毛細管力によって駆動され、粘性力によって後退し得る。空き空間７１５、８１５を、一方の端部で溶解液に曝露され、他方の端部で空気に曝露される毛細管の集合体によって処置する場合、浸透時間の概算値ｔｐｅｒｃが得られ得る。この場合、浸透時間ｔｐｅｒｃ、は、ルーカス・ウォッシュバーンの方程式によって表され得る。
【数１】
2021514006.tif 000003
式中、ｌｐｅｒｃは浸透の長さであり、ｒは毛細管の半径であり、γは空気−溶解液界面の張力であり、θは接触角である。
【０１７０】
パラメーター（ｌｐｅｒｃ＝５ｍｍ、μｆ＝０．００１Ｐａ・ｓ、γ＝０．０７２Ｎ／ｍ、ｒ＝１００μｍ、θ≒３０°）を有する非限定的な投薬剤形および溶解液の場合、式（１）により浸透時間ｔｐｅｒｃ＝８ｍｓである。繊維様構造７００、８００において、浸透時間は、それほど速くなくてもよい。その場合であっても、繊維表面が親水性であり、空き空間間隔λｆが数マイクロメートルより大きい（例えば、λｆが約５〜１０μｍより大きい）場合、相互接続された空き空間７１５、８１５は、投薬剤形を前記流体に浸漬したほぼ直後に溶解液７２０、８２０によって浸透されることになる。
【０１７１】
提示するモデル（および以下のモデルのいずれか）は近似であり、基礎となる物理または化学プロセスを正確に表さない場合があることは当業者に明白であろう。さらに、本明細書で提示するいかなるモデルも、本明細書において具体的にモデルとされていない他の状況、設計、または例に適合させてもよい。このため、当業者に明白な、繊維様投薬剤形への溶解液の浸透に関するより多くの例およびモデルは全て、本開示の範囲内である。
【０１７２】
ｅ）繊維および溶解液の相互拡散
投薬剤形構造（例えば、相互接続された空き空間によって規定される開孔網状構造）を通しての溶解液の浸透後、繊維上の親水性コーティングは溶解し得る。次に、溶解液（例えば、水）および繊維中の賦形剤が相互拡散し得る。
【０１７３】
繊維における水の拡散率Ｄｗが濃度に依存しないと仮定すると、円筒座標における水の拡散の微分方程式は、
【数２】
2021514006.tif 000004
であり、
式中、ｃｗ（ｒ，ｔ）は、時間ｔでの繊維中の水濃度であり、Ｒ（ｔ）は時間ｔでの繊維半径である。
【０１７４】
繊維−流体界面での水濃度がｃｂであるとする。図９に示すように、最初の条件および境界条件は：
ｃｗ＝０  ｔ＝０、０≦ｒ＜Ｒ０      （２ｂ）
ｃｗ＝ｃｂ  ｔ≧０、ｒ＝Ｒ（ｔ）      （２ｂ）
であり、
式中、Ｒ０は、最初の繊維半径である。
【０１７５】
これは移動界面の問題であることに直ちに気づくことができる。最初の条件（２ｂ）および移動界面条件（２ｃ）に従う式（２ａ）の解析解は、現在では利用可能ではない場合がある。しかし、拡散液の濃度が非常に低い（すなわち、繊維半径が一定である）という非常に近似の仮定下では、非限定的な図９に略図で示すように、水濃度プロファイルは、
【数３】
2021514006.tif 000005
によって与えられ、
式中、Ｊ０およびＪ１はそれぞれ、ゼロ次および一次の第１種のベッセル関数であり、αｎは、
Ｊ０（Ｒαｎ）＝０      （４）
の根である。
【０１７６】
式（３）を繊維体積に対して積分すると、時間ｔでの単位長さあたりの繊維中の水質量比Ｍｗ（ｔ）、およびその無限時間での繊維中の水質量比Ｍｗ，∞を与える。クランクに従って、短い時間（すなわち、ｔ＜＜Ｒ０２／Ｄｗ）の場合、
【数４】
2021514006.tif 000006
である。
【０１７７】
式（５）から、繊維中の水の質量は、
【数５】
2021514006.tif 000007
においてその「終末」値の６３パーセントに達する。Ｒ０が約１００μｍであり、Ｄｗが約３×１０−１１ｍ２／ｓである場合、式（６）により、ｔｄｉｆは、ちょうど２６秒である。しかし、繊維の半径が約３１５μｍに増加する場合、ｔｄｉｆは、一桁大きくなる。このため、繊維（例えば吸収性賦形剤）と溶解液とが急速に相互拡散するためには、繊維は薄くなければならない（例えば、繊維の厚さは、数マイクロメートルから数百マイクロメートルの程度でなければならない）。
【０１７８】
拡散モデルに関するさらなる情報に関しては、例えば、J.  Crank,  The  Mathematics  of  Diffusion,  2nd  edn.,  Oxford  University  Press,  1975を参照されたい。繊維への溶解液拡散のモデルに関するさらなる例は、当業者に明白であろう。それらの全てが本発明の範囲内である。
【０１７９】
ｆ）繊維様投薬剤形の膨張
実質的な量の溶解液が繊維（または吸収性ポリマー賦形剤）の中に拡散または透過すると、繊維の質量および体積は増加する（例えば、繊維は、増大または膨張する）。繊維様投薬剤形はまた、個々の繊維が膨張しても増大または膨張し得る。しかし、投薬剤形膨張速度の正確な導出は、本開示の範囲外である。単繊維の膨張に基づく概算を以下に示す。
【０１８０】
ｆ１）単繊維
混合時（例えば、溶解液の繊維または吸収性ポリマー賦形剤への透過時）に体積の変化がないと仮定して、時間ｔでの繊維体積Ｖ（ｔ）と最初の繊維体積Ｖ０との間の正規化された差を、繊維に透過した溶解液の正規化質量に結びつける。
【数６】
2021514006.tif 000008
式中、Ｖ∞は「無限」時間での繊維体積である。
【０１８１】
その上、小さい膨張の場合（すなわち、溶解液の境界濃度ｃｂが溶解液の密度ρｗより非常に低い場合（ｃｂ＜＜ρｗ））、「無限」または「長」時間での繊維の正規化体積膨張は、
【数７】
2021514006.tif 000009
である。
【０１８２】
式（５）と（７）を合わせて式（８）を乗算すると、繊維の正規化体積膨張が与えられる：
【数８】
2021514006.tif 000010
式（９）から、繊維の正規化体積膨張は、時間の平方根および最初の繊維半径の逆数にほぼ比例する。
【０１８３】
さらに、小さい等方性膨張の場合、正規化された放射方向および軸方向の膨張は、体積膨張の約３分の１である。このため、式（９）から、時間が短い場合、
【数９】
2021514006.tif 000011
であり、
式中、ΔＲおよびΔＬはそれぞれ、繊維半径および繊維長さの変化であり、Ｌ０は、最初の繊維長さである。
【０１８４】
同様に、放射方向の小さい完全に異方性の膨張の場合、放射方向の膨張は、体積膨張の約半分である。このため、時間が短い場合、
【数１０】
2021514006.tif 000012
である。
【０１８５】
式（１０）および（１１ａ）から、繊維の正規化膨張は、時間の平方根および最初の繊維半径の逆数にほぼ比例する。その上、パラメーター値ｃｂ約９３０ｍｇ／ｍｌ、ρｗ＝１０００ｍｇ／ｍｌ、Ｄｗ約３×１０−１１ｍ２／ｓ、およびＲ０約１００μｍの場合、式（９）により、１分での△Ｒ／Ｒ０＝△Ｌ／Ｌ０＝０．３である。このため、溶解液と急速に相互拡散する薄い繊維は、最初の値より３０パーセントより大きい半径または長さへとまさに数分以内に膨張し得る。
【０１８６】
しかし、この場合も、上記のモデルの精度は非常に限定的であることに留意されたい。限定ではない例として、式（３）〜（１１）は、境界濃度ｃｂが水または溶解液の密度ρｗより非常に低い（ｃｂ＜＜ρｗ）と仮定する。この仮定は、賦形剤および溶解液（例えば、水）が相互に可溶性である場合には、一般的に満たされない。
【０１８７】
当業者に明白な単繊維膨張の他のいかなるモデルも全て、本発明の範囲内である。
【０１８８】
ｆ２）投薬剤形
図１０は、最初の（溶解液に浸漬する前）および溶解液に浸漬した後の繊維様構造中の繊維の断面を略図で提示する。
【０１８９】
等方的に膨張する繊維の構造に関して、図１０ａに示すように、構造の幾何学的類似性は膨張時に保存される。このため、溶解液は、構造が膨張するときに内部に流れ続け、全ての膨張する繊維の周囲で容易に利用可能である。次に、粘性の膨張性の投薬剤形の長さＬｖおよび厚さＨｖは、単繊維の半径または長さと同じ速度で増加する。このため、
【数１１】
2021514006.tif 000013
である。しかし、最終的に、繊維中の水含有量が非常に大きくなり、繊維の粘度が非常に小さくなると、構造は崩れるかまたは変形し得る。次に、投薬剤形は、膨張を停止し、溶解液中で崩壊または溶解する粘性媒体またはさらには希釈溶液もしくは希釈分散液を形成し得る。
【０１９０】
クロスプライ構造において異方的に膨張する繊維の場合、図１０ｂに略図で示すように、繊維間距離の正規化膨張は、より遅く、しかし繊維半径の正規化膨張にほぼ比例して成長し得る。次に、粘性の膨張性の投薬剤形の縦方向の正規化膨張ΔＬｖ／Ｌ０は、以下のように書くことができ、
【数１２】
2021514006.tif 000014
式中、ａは典型的には０から約２／３の間の定数である。異方性膨張繊維を有する投薬剤形の縦方向の膨張速度は、典型的には等方性膨張繊維を有する投薬剤形より遅い。さらに繊維半径が、繊維内距離より速く増加する場合、隣接する異方性膨張繊維が触れ合い、最終的に癒合し得る。これは、内部への溶解液の流れを停止（または低減）させ得る。投薬剤形は、膨張を停止する（またはより遅い速度で膨張する）粘性塊（またはもつれて濃縮したポリマー分子を有する粘性媒体）を形成し得る。
【０１９１】
粘性媒体への転移の間の投薬剤形膨張のさらなるモデルは、当業者に明白である。それらの全てが本発明の範囲内である。
【０１９２】
ｇ）粘性媒体の形成
上記のように、固体投薬剤形は、膨張の間に粘性媒体へと転移し得る。媒体の粘度の概算値を、主要なポリマー賦形剤の濃度ｃｅ，ｖによって決定する。限定ではない例として、主要なポリマー賦形剤は、粘性媒体の粘度に最も大きく寄与するポリマー賦形剤、または最高分子量を有するポリマー賦形剤、または粘性媒体において最高濃度を有するポリマー賦形剤等であり得る。本明細書においてモデルとされる非限定的な投薬剤形ＡおよびＢにおいて、ｃｅ，ｖは典型的には粘性媒体中のＨＰＭＣの濃度である。ｃｅ，ｖは、
【数１３】
2021514006.tif 000015
として表記することができ、式中、Ｍｅは、投薬剤形中の主要なポリマー賦形剤（例えば、ＨＰＭＣ）の質量であり、Ｖｖは、粘性媒体の体積である。
【０１９３】
賦形剤の質量は、固体投薬剤形中の賦形剤の重量分率ｗｅと固体投薬剤形の重量Ｍｓｄｆとの積である。
Ｍｅ＝ｗｅＭｓｄｆ      （１５ａ）
さらに、Ｍｓｄｆは、投薬剤形中の固体材料の密度ρｓおよび体積分率φｓに関して以下のように書くことができ、
Ｍｓｄｆ＝ρｓφｓＶｓｄｆ      （１５ｂ）
式中、Ｖｓｄｆは、固体投薬剤形の体積である。式（１５ａ）と（１５ｂ）を合わせると、
Ｍｅ＝ｗｅρｓφｓＶｓｄｆ      （１５ｂ）
が与えられる。
【０１９４】
同様に、粘性媒体の体積は、
Ｖｖ＝Ｖｓｄｆ（１＋ΔＶｖ／Ｖｓｄｆ）      （１６ａ）
として表記することができ、式中、ΔＶｖ＝Ｖｖ−Ｖｓｄｆであり、粘性媒体の体積と固体投薬剤形の体積との間の差である。投薬剤形が等方的に膨張し、膨張が小さい場合は、
Ｖｖ＝Ｖｓｄｆ（１＋３ΔＬｖ／Ｌ０）      （１６ｂ）
であり、式中、ΔＬｖ／Ｌ０は、式（１２）または式（１３）のいずれから得られ得る。
【０１９５】
式（１５）および（１６）を式（１４）と合わせると、粘性媒体中の賦形剤の濃度は、
【数１４】
2021514006.tif 000016
である。このため、粘性媒体中の主要なポリマー賦形剤の濃度は、粘性媒体への転移時に投薬剤形が膨張する程度に大きく依存する。粘性媒体中の主要なポリマー賦形剤（例えば、吸収性ポリマー賦形剤）の濃度は、粘性媒体の膨張がより大きい場合には、小さい。
【０１９６】
投薬剤形Ａの非限定的なパラメーターが、ｗｅ約０．６、φｓ約０．５、ΔＬｖ／Ｌ０約０．５、およびρｓ約１２００ｍｇ／ｍｌである場合、式（１７）により、ｃｅ，ｖは約１４４ｍｇ／ｍｌである。これは、非限定的な実験的実施例１１ａにおいて導出した解きほぐしの濃度ｃｅ＊の約２倍にすぎない。このため、粘性媒体はかなり希薄である。その上、水および１４４ｍｇ／ｍｌ  ＨＰＭＣ  １０ｋの粘性溶液は、約５９８ｍＰａの粘度を有する（例えば、実験的実施例１１ａを参照されたい）。これは水の粘度よりわずか約２桁から３桁大きいにすぎない。
【０１９７】
投薬剤形Ｂの非限定的なパラメーターが、ｗｅ約０．８、φｓ約０．４、ΔＬｖ／Ｌ０約１、およびρｓ約１２００ｍｇ／ｍｌである場合、式（１７）によって、ｃｅ，ｖは約９６ｍｇ／ｍｌである。これは、非限定的な実験的実施例１１ｂで導出した解きほぐしの濃度ｃｅ＊より約２桁大きい。このため、粘性媒体は濃縮されている。さらに、水および９６ｍｇ／ｍｌ  ＨＰＭＣ  １２０ｋの粘性溶液は、約１．４５×１０３Ｐａ・ｓの粘度を有する（例えば、実験的実施例１１ｂを参照されたい）。これは水の粘度より６桁より大きい。
【０１９８】
粘性媒体のより多くの例およびモデルは当業者に明白であろう。それらの全てが本開示の範囲内である。
【０１９９】
ｈ）粘性媒体の粘性変形
粘性媒体は、重力または流体流による剪断などの力に曝露される。このため、これは時間と共に変形し得る。媒体中の剪断応力、歪み率、および歪みの正確な式の導出は、本開示の範囲外である。しかし、粘性媒体が底部に固定され、ニュートン流体の単方向流に曝露される場合、図１１に略図で示すように、平均壁剪断応力τは、
【数１５】
2021514006.tif 000017
によって近似することができ、式中、ｖ∞は、流体流の遠方場速度であり、Ｌｖは、粘性媒体の「長さ」である。非限定的なパラメーター、ｖ∞＝５ｍｍ／ｓ、ρｆ＝１０００ｋｇ／ｍ３、μｆ＝０．００１Ｐａ・ｓ、およびＬｖ＝１０ｍｍを使用すると、粘性媒体の表面に作用する剪断応力τ＝２．３×１０−３Ｐａである。
【０２００】
粘性媒体がニュートン粘性媒体であると仮定すると、剪断歪み率は、約
【数１６】
2021514006.tif 000018
であり、式中μｖは、粘性媒体の剪断粘度である。
【０２０１】
さらに、粘性媒体が均質である場合、粘性流は、図１１ａの非限定的な略図に示すように、それをシートまで薄化し得る。幾何学から、媒体を厚さｈのシートまで薄化するまでの時間ｔｄｅｆは、
【数１７】
2021514006.tif 000019
として表記され得る。式（１８）を式（１９ｂ）に代入すると、
【数１８】
2021514006.tif 000020
が与えられる。
【０２０２】
媒体Ａの代表的なパラメーター（τ＝２．３×１０−３Ｐａ、Ｌｖ＝１０ｍｍ、ｈ＝２００μｍ、およびμｖ＝５９８ｍＰａｓ）の場合、式（１９ｂ）により、ｔｄｅｆ＝６．６分である。媒体Ｂの代表的なパラメーター（τ＝２．３×１０−３Ｐａ、Ｌｖ＝１０ｍｍ、ｈ＝２００μｍ、およびμｖ＝１．４５×１０３Ｐａｓ）の場合、ｔｄｅｆ＝２６６時間である。このため、粘性媒体Ａは、非常に急速に変形するが、粘性媒体Ｂは非常にゆっくり変形する。しかし、媒体Ｂに関して計算したｔｄｅｆは、実際にはあまり重要でない場合があることに留意されたい。そのような低い変形速度では、溶解液は、粘性媒体の中に拡散してより粘性でなくなり、時間と共にその変形速度を加速し得る。
【０２０３】
変形する粘性媒体の別の非限定的な例を１１ｂに示す。粘性媒体は、最初の繊維位置でより高粘度領域および繊維間で低粘度領域を含み、不均質である。このため、応力、歪み速度、および歪みもまた不均質である可能性があり、低粘度エリアは、残りのエリアより速く剪断され、空隙の成長を引き起こす可能性がある。最終的に、空隙は癒合し得て構造を分解し得る。構造が分解し得る速度は、歪み速度が増加して、粘性媒体の粘度が減少する場合（例えば、粘性媒体中の主要なポリマー賦形剤の濃度が減少する場合）には、大きく増加する。
【０２０４】
当業者に明白な粘性ゲルの粘稠度溶液の変形に関するより多くの例およびモデルは全て、本開示の範囲内である。
【０２０５】
ｉ）対流物質伝達による粘性媒体の崩壊
粘性変形と同時に、粘性媒体および溶解液は、相互拡散し続け得る。このため、一般的には、周囲の溶解液における剪断歪み速度が粘性媒体における剪断歪み速度よりかなり大きいことから、対流拡散によって崩壊速度を推定する目的のために、粘性媒体を「停滞」体と見なしてもよい。
【０２０６】
対流拡散では、粘性媒体の崩壊速度は、以下のように回転する固体ディスクの崩壊速度によって近似され得る：
【数１９】
2021514006.tif 000021
式中、ｈは、粘性媒体の厚さであり、μｆは、溶解液の粘度であり、Ωは、回転速度である。
【０２０７】
粘性媒体を崩壊するまでの時間：
【数２０】
2021514006.tif 000022
式中、ｈ０は、最初の厚さである。
【０２０８】
媒体Ａの代表的なパラメーター値（μｆ＝０．００１Ｐａ・ｓ、Ｄｅ約１０−１０ｍ２／ｓ、ρｆ＝１０００ｍｇ／ｍｌ、Ω＝５０ｒｐｍ、ｃｅ，ｖ＝１４４ｍｇ／ｍｌ、およびｃｅ＊＝７０ｍｇ／ｍｌ）の場合、崩壊速度Ｅは約１．５μｍ／ｓである。このため、この媒体の厚さ２００μｍの被膜は約２分で溶解する。媒体Ｂの代表的なパラメーター値（μｆ＝０．００１Ｐａ・ｓ、Ｄｅ約１０−１０ｍ２／ｓ、ρｆ＝１０００ｍｇ／ｍｌ、Ω＝５０ｒｐｍ、ｃｅ，ｖ＝９６ｍｇ／ｍｌ、およびｃｅ＊＝１．６７ｍｇ／ｍｌ）の場合、Ｅは約０．０５３μｍ／ｓである。ちょうど２００μｍの厚さを崩壊するためには、約６３分が必要であろう。その上、２つの面から崩壊するこの組成物の厚さ５ｍｍの粘性媒体は、６３×２．５／０．２＝７８８分（１３時間）で溶解するであろう。
【０２０９】
当業者に明白な薬物含有固体または粘性媒体の崩壊または溶解に関するより多くの例およびモデルは、全て本開示の範囲内である。
【０２１０】
ｊ）薬物放出
薬物は、粘性媒体の崩壊（例えば、粘性媒体中の薬物分子または薬物粒子周囲の賦形剤の崩壊または溶解によって）、または粘性媒体を通しての溶解液への薬物分子の拡散のいずれかによって粘性媒体から溶解液に放出され得る。これらの２つの速いほうの機構を、典型的に本明細書において「優勢な薬物放出機構」と呼ぶ。
ｊ１）粘性媒体の崩壊による薬物放出
【０２１１】
崩壊によって薬物を放出するまでの時間は、
ｔｄ，ｅｒ＝ｔｐｅｒｃ＋ｔｄｉｆ＋ｔｄｅｆ＋ｔＥ，ｖ      （２３）
として近似され得る。
【０２１２】
投薬剤形Ａの関連するパラメーター値（ｔｐｅｒｃ約１秒、ｔｄｉｆ約２６秒、ｔｄｅｆ約６．６分、ｔＥ，ｖ約２分）の場合、崩壊による薬物放出時間ｔｄ，ｅｒは≒９．１分である。しかし、投薬剤形Ｂの場合、ｔｄ，ｅｒは、１０時間より長いであろう。
【０２１３】
当業者に明白な薬物放出時間を推定するためのより多くのモデルおよび例は全て、本開示の範囲内である。
【０２１４】
ｊ２）粘性媒体を通しての薬物拡散による薬物放出
それを通しての薬物分子の拡散によって支配される粘性塊からの薬物放出を、図１２に略図で例証する。全ての薬物が粘性塊において溶解する場合、拡散式は、
【数２１】
2021514006.tif 000023
として表記され得て、以下の最初の条件および境界条件に従う：
ｃｄ＝ｃｄ，０  ｔ＝０、−Ｈ／２＜ｚ＜Ｈ／２      （２４ｂ）
ｃｄ＝０  ｔ≧０、ｚ＝Ｈ／２      （２４ｃ）
ｃｄ＝０  ｔ≧０、ｚ＝−Ｈ／２      （２４ｄ）
式中、ｃｄは、粘性塊における薬物分子の濃度であり、Ｄｄは、粘性塊における薬物分子の拡散率であり、Ｈは粘性塊の厚さである。
【０２１５】
クランクによって与えられた式（２４ａ）〜（２４ｄ）の解から、時間が短い場合、放出された薬物の割合は、
【数２２】
2021514006.tif 000024
として近似され得る。
【０２１６】
式（２５）は、粘性塊によって放出された薬物の割合が、時間の平方根に正比例し、その厚さに反比例することを示唆している。
【０２１７】
Ｄｄが約５×１０−１０ｍ２／ｓ、Ｈ＝５ｍｍである場合、薬物含有量の８０パーセントが１０５分で放出される。このため、溶解液に浸漬されると、投薬剤形Ｂは、薄い繊維への溶解液の拡散により急速に膨張するが、厚い粘性塊を通しての薬物分子の拡散によりかなりゆっくり薬物を放出する。
【０２１８】
投薬剤形は、幾つかの望ましい特徴を有する。薄い繊維への溶解液の急速な拡散により、これは、溶解液に浸漬後１０〜１５分未満以内で、直径１２ｍｍ未満から２０ｍｍより大きい直径まで膨張することができる。投薬剤形はさらに、膨張時に固体から粘性状態に転移し、消化管粘膜を損傷するいかなるリスクも除去する。これはさらに、長時間にわたって制御された速度で薬物を放出することができる。しかもこれは、薬物放出の間、幽門を通しての通過を有意に遅らせるために十分な力学的強度を有し、なおもその後完全に分解する。
【０２１９】
粘性媒体を通しての薬物分子の拡散による薬物放出のより多くの例およびモデルに関しては、例えばJ.  Siepmann,  N.A.  Peppas  "Modeling  of  drug  release  from  delivery  systems  based  on  hydroxypropyl  methylcellulose  (HPMC)"  Advanced  Drug  Delivery  Reviews  48  (2001)  pp.  139-157を参照されたい。当業者に明白な粘性媒体を通しての薬物分子の拡散による薬物放出のより多くの例およびモデルは全て、本開示の精神および範囲内である。
【０２２０】
ｋ）モデルの要約
上記のモデルは、溶解液中での本開示の投薬剤形の浸漬時に、繊維の表面（例えば、要素の表面）が親水性であり、空き空間が相互接続されており、空き空間間隔（例えば、有効空き空間間隔）がマイクロ、メソ、またはマクロスケールであることを条件として、流体が構造の内部に均一かつ急速に浸透することを示唆している。
【０２２１】
浸透後、流体は、繊維の表面から内向きに拡散する。その結果、繊維は、水を吸収し、粘性またはゲル様物質または媒体へと転移する。その上、水を吸収すると、繊維は膨張する。このため、投薬剤形構造の膨張を停止させる制約、例えば非均一な湿潤化等が除去されれば、繊維様構造は、単繊維の膨張速度にほぼ比例して膨張し得る。２つの非限定的なタイプの単繊維および投薬剤形膨張が区別され得る。
【０２２２】
第１に、単繊維は、等方的に膨張する。次に、繊維様構造は、単繊維とほぼ同じ速度で膨張し、構造の幾何学的類似性は膨張の間保存され、孔網状構造は開口状態で維持される。このため、溶解液は膨張の間、構造内に流れ続け、粘性媒体（または構造骨格または粘性骨格）における吸収性ポリマー賦形剤が常に希釈される。その結果、粘性媒体の粘度は、媒体が容易に変形して溶解するほど小さくなるまで常に減少する。このタイプの繊維を有する投薬剤形は、たとえ繊維が密に充填され、大量の水溶性または吸水性ポリマー賦形剤を負荷されても、一般的に急速に溶解する。
【０２２３】
第２に、単繊維は異方的に膨張する。繊維が縦方向より放射方向に急速に膨張する場合、それらは投薬剤形が膨張すると癒合し得る。空き空間および開孔は、繊維の癒合後に閉鎖し得て、内部への溶解液の流れは、停止し得るか、または大きく低減され得る。その結果、非常に大きいポリマー賦形剤濃度および粘度の膨張した粘性塊が形成され得る。粘性塊は、溶解液中で変形もしくは溶解しなくてもよく、または非常にゆっくり変形もしくは溶解してもよい。薬物は、厚い粘性塊を通して薬物分子の遅い拡散によって放出され得る。厚い粘性塊は最終的には溶解するかまたは分解する。
【０２２４】
このため、繊維様投薬剤形は、薄い繊維への水の拡散によって急速に膨張するが、厚い膨張した粘性媒体を通して薬物分子の拡散によって薬物をゆっくり放出する。その結果、投薬剤形は、消化管滞留性の徐放性投薬剤形の、一対の機能的必要条件、すなわち急速な投薬剤形膨張および持続的な薬物放出を満たすことができる。
【０２２５】
本発明の実施形態
示唆的で、正確というよりむしろ近似である上記の理論的モデルおよび検討を考慮して、本明細書に開示の投薬剤形の設計および実施形態は、以下をさらに含み得る。
【０２２６】
ａ）薬物含有固体および要素の三次元構造骨格
一部の実施形態では、薬物含有固体の長さの平均値、幅の平均値、および／または厚さの平均値（例えば、１つまたは複数の要素の三次元構造骨格）は、１ｍｍより大きい。これは、１．５ｍｍより大きい、もしくは２ｍｍより大きい、または１ｍｍ〜３０ｍｍ、１．５ｍｍ〜３０ｍｍ、もしくは２ｍｍ〜３０ｍｍの範囲の薬物含有固体の長さの平均値、および／または幅の平均値、および／または厚さの平均値を含むがこれらに限定されない。本明細書の本発明では、長さは通常、最も長い距離の方向の距離の測定を指し、厚さは通常、最も短い距離の方向の距離の測定を指し、幅は長さより小さいが厚さより大きい。
【０２２７】
一部の実施形態では、開孔網状構造は連続しており、そのため、薬物含有固体の外部表面から内部構造内の空き空間におけるある点（または任意の点）まで相互接続された空き空間のクラスター（例えば、空き空間の開口チャネル）を得るために破壊しなければならない壁（例えば、要素の三次元構造骨格を含む壁）はない。
【０２２８】
しかし、一部の実施形態では、少なくとも１つの空き空間は壁で囲まれ、閉鎖セルを形成する。この場合、薬物含有固体の外部表面から内部構造における任意の点まで相互接続された空き空間のクラスターを得るために破壊され得る壁は５つ未満である。
【０２２９】
その上、１つまたは複数の要素の三次元構造骨格における要素または区分は、例えば基準点または基準枠と比較したその位置（例えば、塊のその中心の位置、またはその中心軸の位置、またはその中心軸によって形成された線の経路、または中心平面等）によって規定され得る。本明細書の本発明では、基準枠は、基準座標系として理解され得る。基準点または基準枠の起源および向きは、薬物含有固体の外部表面上または内部構造内で指定され得る。
【０２３０】
一部の実施形態では、１つまたは複数の要素の三次元構造骨格における少なくとも１つの要素または少なくとも１つの区分の位置は正確に制御される。そのような実施形態は、要素または区分の断片の位置が正確に制御される１つまたは複数の要素の三次元構造骨格を含むがこれらに限定されない。位置が正確に制御される要素または区分の体積分率（１つまたは複数の要素の三次元構造骨格を構成する要素または区分の総体積に関して）は、０．１より大きく、または０．３より大きく、または０．５より大きく、または０．７より大きく、または０．９より大きくなり得る。
【０２３１】
本明細書の本発明の文脈において、変数またはパラメーター（例えば、要素の位置、または要素間の間隔、または要素の厚さ等）は、それが決定論的であり、確率論的（または無作為）でない場合に正確に制御される。変数またはパラメーターは、前記変数を含むステップを複数回繰り返したとき（例えば、複数の投薬剤形が同一またはほぼ同一の条件で産生される場合）、前記変数の値の標準偏差が平均値より小さい場合に、決定論的であり得る。これは、前記変数の平均値の半分より小さい、または平均値の３分の１より小さい、または平均値の４分の１より小さい、または平均値の５分の１より小さい、または平均値の６分の１より小さい前記変数の値の標準偏差を含むがこれらに限定されない。
【０２３２】
一部の実施形態では、さらに要素もしくは区分間の少なくとも１つの間隔λ、および／または少なくとも１つの要素の厚さｈは、正確に（または決定論的に）制御される。このため、本明細書の一部の実施形態では、要素が同一またはほぼ同一の条件で複数回産生される場合、前記要素の厚さの標準偏差は前記要素の厚さの平均値より小さい。同様に、ある特定の実施形態では、要素または区分間の間隔が同一またはほぼ同一の条件下で複数回産生される場合、要素または区分間の前記間隔の標準偏差は平均値より小さい。要素または区分間の間隔は、前記要素または区分の長さまたは幅に沿って変化し得ることに留意されたい。同様に、要素または区分の厚さも、前記要素または区分の長さに沿って変化し得る。
【０２３３】
要素の大きい割合（または全て）の位置、要素間の間隔、および要素の厚さが制御されている（または正確に制御されている）１つまたは複数の要素の三次元構造骨格の非限定的な例は、規則正しい構造である。
【０２３４】
限定ではない例として、そのような通常のまたは規則正しい構造は、積み重ねられた繊維または繊維区分の複数の層を含み得る。その上、層における繊維または繊維区分は、互いに平行な（またはほぼ平行な）向きであり得る。空き空間を越えて隣接する繊維区分間の距離は、本明細書において「λ」または「λ０」とも述べられ、層においてさらに一定であるかまたは本質的に一定であり得る。
【０２３５】
さらに、本明細書における規則正しい構造の好ましい実施形態は、クロスプライ配置で積み重ねられた繊維または繊維区分のプライ（例えば層）（例えば、繊維様構造要素の十字模様の積層）を含むことに言及しなければならない。クロスプライ配置では、層（またはプライ）における繊維（または繊維区分）は、上または下のプライ中の繊維に対して横切る向きまたは角度をなした（例えば、０度より大きい角度で、または０度より大きいが９０度以下の角度で）向きである。クロスプライ構造または配置の非限定的な例を、図７および８に示す。
【０２３６】
クロスプライ構造では、繊維の半径が均一（例えば、一定）であり、空き空間を越えて隣接する繊維区分間の距離λがさらに一定（例えば均一または等距離）であるか、またはほぼ一定である場合、空き空間は、薬物含有固体に対して高度に規則正しく、高度に均一である相互接続された開孔網状構造を形成する。例えば、そのような高度に均一で規則正しい構造は、膨張に対する制約を除去し、反復可能な最適な特性を確保する三次元構造骨格の均一な湿潤化を可能にすると予想される。
【０２３７】
このため、規則性がないまたはランダムな構造と比較して、規則正しい構造、特にクロスプライ構造の一般的な利点は、関連する特性、例えば投薬剤形の膨張速度および／または薬物放出速度をよりよく制御することができる点である。
【０２３８】
投薬剤形構造のさらに非限定的な実施形態は、"Fibrous  dosage  form"と題する米国出願第１５／４８２，７７６号、"Method  and  apparatus  for  the  manufacture  of  fibrous  dosage  forms"と題する米国出願第１５／９６４，０５８号、および"Dosage  form  comprising  two-dimensional  structural  elements"と題する米国出願第１５／９６４，０６３号に提示されている。
【０２３９】
ｂ）要素の厚さおよび区分間の間隔
投薬剤形の急速な膨張を保証するために十分に大きい比表面積（すなわち、表面積の体積に対する比）を得るために、一部の実施形態では、１つまたは複数の要素（例えば、繊維等）は、２．５ｍｍ以下である厚さの平均値ｈ０を有する。これは、２ｍｍ以下、または１．５ｍｍ以下、または１．２５ｍｍ以下、または１ｍｍ以下、または７５０μｍ以下のｈ０を含むがこれらに限定されない。
【０２４０】
しかし、要素が非常に薄く、密に充填されている場合、要素間の間隔および空き空間間隔は非常に小さくなり得て、溶解液が浸透するまたは空き空間に流れる速度が限定されることに留意され得る。さらに、非常に薄い要素を有する投薬剤形は、例えば３Ｄマイクロパターン形成によって製造することが難しくなり得る。このため、一部の実施形態では、１つまたは複数の要素は、０．１μｍ〜２．５ｍｍ、０．５μｍ〜２．５ｍｍ、１μｍ〜２．５ｍｍ、５μｍ〜２．５ｍｍ、１０μｍ〜２．５ｍｍ、２．５μｍ〜２ｍｍ、５μｍ〜２ｍｍ、５μｍ〜１．５ｍｍ、５μｍ〜１ｍｍ、１０μｍ〜１ｍｍ、１０μｍ〜７５０μｍ、２０μｍ〜１．５ｍｍ、または２０μｍ〜１ｍｍの範囲の厚さの平均値ｈ０を有する。
【０２４１】
要素の厚さｈは、要素の最も小さい寸法（すなわち、ｈ≦ｗおよびｈ≦ｌ、式中、ｈ、ｗ、およびｌはそれぞれ、要素の厚さ、幅、および長さである）であると考えられ得る。要素の厚さの平均値ｈ０は、１つまたは複数の要素の長さまたは幅に沿った要素の厚さの平均値である。要素の厚さの平均値を導出するための非限定的な例は、"Fibrous  dosage  form"と題する米国出願第１５／４８２，７７６号に提示される。
【０２４２】
同様に、溶解液の投薬剤形構造の内部への急速な浸透を確実にするために、近接する区分間の有効な空き空間間隔λｆ，ｅは、典型的には、マイクロまたはメソスケールでなければならない。このため、一部の実施形態では、有効な空き空間間隔λｆ，ｅは、平均で０．１μｍより大きい。これは、０．２５μｍより大きい、または０．５μｍより大きい、または１μｍより大きい、または２μｍより大きい、または５μｍより大きい、または７μｍより大きい、または１０μｍより大きい、または１５μｍより大きい、または２０μｍより大きい、または２５μｍより大きい、または３０μｍより大きい、または４０μｍより大きい、または５０μｍより大きい平均λｆ，ｅを含むがこれらに限定されない。
【０２４３】
しかし、投薬剤形の体積は一般的に限定されることから、投薬剤形に負荷することができる薬物および賦形剤の質量は、有効空き空間間隔が非常に大きい場合には非常に小さくなり得る。このため、一部の実施形態では、有効空き空間間隔は、０．１μｍ〜５ｍｍ、０．１μｍ〜３ｍｍ、０．２５μｍ〜５ｍｍ、０．５μｍ〜５ｍｍ、１μｍ〜３ｍｍ、５μｍ〜２．５ｍｍ、１０μｍ〜２ｍｍ、１０μｍ〜４ｍｍ、５μｍ〜４ｍｍ、１０μｍ〜３ｍｍ、１５μｍ〜３ｍｍ、２０μｍ〜３ｍｍ、３０μｍ〜４ｍｍ、４０μｍ〜４ｍｍ、または５０μｍ〜４ｍｍの範囲であり得る。
【０２４４】
近接する区分間の有効な空き空間間隔（本明細書において、「有効空き空間間隔」と呼ぶ）は、要素または区分を堅固な固定された体部と考えた場合に対応する空き空間に適合する球体の最大直径として規定される。有効空き空間間隔が、どのように導出または測定され得るかを例証する非限定的な例は、"Fibrous  dosage  form"と題する米国出願第１５／４８２，７７６号に提示される。
【０２４５】
ｃ）要素および区分の表面特性
さらに、溶解液の構造の内部（例えば、空き空間内）への浸透を可能にするために、一部の実施形態では、少なくとも１つの要素の表面組成物は親水性である。本開示では、表面または表面組成物は、空気中での前記表面上の生理的流体の液滴の接触角が９０度以下である場合、親水性であり、「生理的流体によって湿潤化可能」とも述べられる。これは、８０度以下、または７０度以下、または６０度以下、または５０度以下、または４０度以下、または３０度以下である空気中での前記固体表面上の前記流体の液滴の接触角を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、接触角は静止でなくてもよいことに留意され得る。この場合、固体表面は、液滴を前記表面上に載せた後、少なくとも２０〜３６０秒での空気中で前記固体表面上の生理的流体の液滴の接触角が９０度以下である場合、「親水性」であると理解され得る。表面上の液滴の非限定的な例証は、"Fibrous  dosage  form"と題する米国出願第１５／４８２，７７６号に提示される。
【０２４６】
一般的に、相互接続された空き空間への生理的流体の浸透速度は、前記流体と、１つまたは複数の要素の三次元構造骨格の表面との間の接触角が減少する場合、増加する。このため、一部の実施形態では、少なくとも１つの要素または要素の少なくとも１つの区分は、投薬剤形構造への流体浸透速度を増強するために親水性または高度に親水性のコーティングを含む。本明細書の文脈では、固体表面（例えば、固体材料または固体化合物または表面またはコーティング）は、空気中での前記固体の表面上での生理的流体の液滴の接触角が４５度以下である場合、「高度に親水性」であると理解される。これは、３５度以下、または３０度以下、または２５度以下、または２０度以下、または１５度以下である空気中での前記固体表面上の前記流体の液滴の接触角を含むがこれらに限定されない。
【０２４７】
要素（または要素の区分）のコーティングとしての役目を果たし得る親水性（または高度に親水性の）化合物の非限定的な例には、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリオール（例えば、マンニトール、マルチトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、ラクチトール、スクロース、グルコース、エリスリトール等）等を含む。
【０２４８】
結局、一部の実施形態では、区分間の空き空間間隔および１つまたは複数の要素の表面の組成物は、薬物含有固体の１つまたは複数の相互接続された空き空間への生理的流体／体液の浸透時間が、生理的条件下で２００秒以下であるような間隔および組成物であることに留意され得る。これは、生理的条件下で１００秒以下、または５０秒以下、または２５秒以下、または１０秒以下の薬物含有固体の１つまたは複数の相互接続された空き空間への生理的流体／体液の浸透時間を含むがこれらに限定されない。
【０２４９】
ｄ）要素の組成物および賦形剤の特性
一部の実施形態では、少なくとも１つの要素（例えば、繊維、シート、ビーズ等）の総重量（例えば、繊維、シート等の総重量）に関する前記要素における薬物の重量分率は、０．９以下である。これは、０．８５以下、または０．８以下、または０．７５以下、または０．７以下、または０．６５以下の、要素の総重量に関する前記要素における薬物重量分率を含むがこれらに限定されない。
【０２５０】
同様に、一部の実施形態では、１つまたは複数の要素の三次元構造骨格の総重量に関する前記骨格における薬物の重量分率は、０．９以下である。これは、０．８５以下、または０．８以下、または０．７５以下、または０．７以下、または０．６５以下の、構造骨格の総重量に関する前記骨格における薬物重量分率を含むがこれらに限定されない。
【０２５１】
さらに、一部の実施形態では、少なくとも１つの要素の総重量に関する前記要素における吸収性ポリマー賦形剤の重量分率は、０．１より大きい。これは、０．１５より大きい、または０．２より大きい、または０．２５より大きい、または０．３より大きい、または０．３５より大きい、または０．４より大きい、要素の総重量に関する前記要素における吸収性ポリマー賦形剤の重量分率を含むがこれらに限定されない。
【０２５２】
同様に、一部の実施形態では、１つまたは複数の要素の三次元構造骨格の総重量に関する前記骨格における吸収性ポリマー賦形剤の重量分率は０．１より大きい。これは、０．１５より大きい、または０．２より大きい、または０．２５より大きい、または０．３より大きい、または０．３５より大きい、または０．４より大きい構造骨格の総重量に関する前記骨格における吸収性ポリマー賦形剤の重量分率を含むがこれらに限定されない。
【０２５３】
一部の実施形態では、吸収性賦形剤における生理的流体／体液の有効分散率は、生理的条件下で０．１×１０−１１ｍ２／ｓより大きい。これは、生理的条件下で０．２×１０−１１ｍ２／ｓより大きい、または０．５×１０−１１ｍ２／ｓより大きい、または０．７５×１０−１１ｍ２／ｓより大きい、または１×１０−１１ｍ２／ｓより大きい、または２×１０−１１ｍ２／ｓより大きい、または３×１０−１１ｍ２／ｓより大きい、または４×１０−１１ｍ２／ｓより大きい吸収性賦形剤（および／または要素もしくは区分）における生理的流体／体液の有効拡散率を含むがこれらに限定されない。
【０２５４】
あるいは、生理的流体／体液の内部への拡散がフィック型でない吸収性賦形剤の場合、透過速度を指定してもよい。一部の実施形態では、生理的流体／体液の固体の吸収性賦形剤（および／または要素もしくは区分）への透過速度は、３６００秒で除算した１つまたは複数の薬物含有要素の厚さの平均値（すなわち、ｈ０／３６００μｍ／ｓ）より大きい。限定でない他の例では、透過速度は、ｈ０／１８００μｍ／ｓより大きく、ｈ０／１２００μｍ／ｓより大きく、ｈ０／８００μｍ／ｓより大きく、ｈ０／６００μｍ／ｓより大きく、またはｈ０／５００μｍ／ｓより大きくなり得る。
【０２５５】
固体の吸収性賦形剤（および／または要素もしくは区分）における溶解媒体の有効拡散率（および／または透過速度）を決定するために、以下の手順を適用してもよい。要素（例えば、投薬剤形構造の要素もしくは区分、またはまさに吸収性賦形剤からなる要素もしくは区分）を両方の末端で固定し、３７℃で静止溶解媒体に入れてもよい。要素が実質的に分解または変形するまでの時間ｔ１を記録してもよい。（限定ではない例として、一般的に要素の長さ、幅、または厚さのいずれかがその最初の値から１０〜２０パーセントより多く異なる場合、要素の変形は、実質的であると考えられ得る。０．４より小さい吸収性／拡大性賦形剤の重量分率ｗｅ、または体積分率φｅを有する要素の場合、要素または区分の長さ、幅、または厚さのいずれかがその最初の値から２５×φｅパーセントまたは２５×ｗｅパーセントより多く異なる場合、要素または区分の変形は、実質的であると考えられ得る）。次に、有効拡散率Ｄｅｆｆを、Ｄｅｆｆ＝ｈｉｎｉｔ２／４ｔ１に従って決定してもよく、式中ｈｉｎｉｔは、最初の要素または区分の厚さ（例えば、乾燥要素または区分の厚さ）である。同様に、要素または区分への生理的流体／体液の透過速度は、ｈｉｎｉｔ／２ｔ１に等しい。有効拡散率または透過速度を導出するためのさらなる非限定的な例は、"Fibrous  dosage  form"と題する米国出願第１５／４８２，７７６号に提示される。
【０２５６】
その上、一部の実施形態では、少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤の溶解度は、生理的条件下で生理的流体／体液中で約０．１ｇ／ｌより大きい。これは、生理的条件下で生理的流体／体液中で０．５ｇ／ｌより大きい、または１ｇ／ｌより大きい、または５ｇ／ｌより大きい、または１０ｇ／ｌより大きい、または２０ｇ／ｌより大きい、または３０ｇ／ｌより大きい、または５０ｇ／ｌより大きい、または７０ｇ／ｌより大きい、または１００ｇ／ｌより大きい溶解度を含むがこれらに限定されない。
【０２５７】
流体中の材料または化合物の溶解度は、本明細書において一般的に、前記流体の所与の体積によって除算した平衡時の前記流体体積に溶解することができる前記材料の最大質量の比と述べられる。溶解度は例えば、光学的方法によって決定され得る。
【０２５８】
その上、溶解媒体と組み合わせた場合に粘性の溶液を形成するポリマーに関して、本発明の文脈における「溶解度」は、ポリマー−生理的流体／体液溶液の平均剪断粘度が、生理的条件下で剪断速度範囲１〜１００  １／ｓで５Ｐａ・ｓである、生理的流体／体液中のポリマー濃度である。生理的流体／体液のｐＨ値は、それによって目的の特定の生理的条件に合うように調節され得る。
【０２５９】
一部の実施形態では、投薬剤形が生理的流体中で最終的に溶解または分解することを確実にするために（例えば、膨張した投薬剤形または粘性媒体が消化管系等で詰まるのを回避するために）、少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤は、生理的流体における浸漬時に溶解するまたは解きほぐされる複数の個々の鎖または分子を含む。
【０２６０】
その上、一部の実施形態では、少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤の分子量は、２ｋｇ／ｍｏｌより大きい（例えば、５ｋｇ／ｍｏｌより大きい、または１０ｋｇ／ｍｏｌより大きい、または２０ｋｇ／ｍｏｌより大きい、または５０ｋｇ／ｍｏｌより大きい）。さらに、一部の実施形態では、少なくとも１つの吸収性ポリマー賦形剤の分子量は、２ｋｇ／ｍｏｌ〜１０００ｋｇ／ｍｏｌの間（例えば、５〜７５０ｋｇ／ｍｏｌ、５〜５００ｋｇ／ｍｏｌ、１０〜５００ｋｇ／ｍｏｌ、２〜２００ｋｇ／ｍｏｌ、５〜２００ｋｇ／ｍｏｌ、２〜５０ｋｇ／ｍｏｌ、または２〜１００ｋｇ／ｍｏｌの範囲）である。
【０２６１】
ポリマー賦形剤の一部または全ての必要条件を満たす賦形剤の非限定的な例には、中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルエーテルセルロース、デンプン、キトサン、ペクチン、ポリメタクリレート（例えば、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１、またはブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−メチルメタクリレート−コポリマー）、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２６２】
ｅ）要素の微小構造および三次元構造骨格
要素の微小構造および１つまたは複数の要素の三次元構造骨格の非限定的な例は、"Fibrous  dosage  form"と題する米国出願第１５／４８２，７７６号、"Method  and  apparatus  for  the  manufacture  of  fibrous  dosage  forms"と題する米国出願第１５／９６４，０５８号、および"Dosage  form  comprising  two-dimensional  structural  elements"と題する米国出願第１５／９６４，０６３号に提示される。
【０２６３】
しかし、一部の好ましい実施形態では、薬物は吸収性ポリマー賦形剤のマトリックス中の粒子または分子のいずれかとして要素の中に埋め込まれている。
【０２６４】
同様に、一部の好ましい実施形態では、薬物は吸収性ポリマー賦形剤のマトリックス中の粒子または分子のいずれかとして１つまたは複数の要素の三次元構造骨格に埋め込まれている。
【０２６５】
一部の実施形態では、要素は、生理的流体または体液によるポリマー賦形剤の希釈によって膨張する。
【０２６６】
同様に、一部の実施形態では、１つまたは複数の要素の三次元構造骨格は、生理的流体または体液によるポリマー賦形剤の希釈によって膨張する。
【０２６７】
ｆ）薬物含有固体および投薬剤形の特性
一部の実施形態では、薬物含有固体（または三次元構造骨格）は、流動性または粘性媒体への転移の間に、等方的に（例えば、全ての方向に均一に）膨張する。本明細書の本発明では、固体または粘性塊または粘性媒体は、正規化膨張（例えば、長さの差と最初の長さとの比、例えば（Ｌ（ｔ）−Ｌ０）／Ｌ０、（Ｈ（ｔ）−Ｈ０）／Ｈ０等）が、方向または向きを変化させることによってその最大値の５０パーセント未満偏位する場合、等方的に膨張すると理解される。このため、等方的に膨張する固体、粘性塊、粘性媒体、または骨格では、正規化膨張は全ての方向がほぼ同じである。図１３ａは、等方的に膨張する薬物含有固体の非限定的な概略図である。
【０２６８】
さらに、一部の実施形態では、三次元構造骨格の幾何学的類似性は、流動性または粘性媒体への転移の間に保存される。本明細書の本発明では、微小構造または三次元構造骨格は、膨張した微小構造または膨張性の骨格が、最初の構造または骨格を規模変更または拡大することによって（例えば、最初の構造または骨格の全ての方向を均一に規模変更または拡大することによって）おおよそ得ることができる場合、最初の構造または骨格と幾何学的に類似である。このため、幾何学的類似性が保存された膨張性の骨格では、相互接続された空き空間は、構造が膨張しても開口し、相互接続されたままである。これによって、骨格は、膨張の間により多くの水（例えば、生理的流体）を吸収することができ、それによってより大きい程度に膨張することができる。
【０２６９】
膨張性の骨格の幾何学的類似性は、要素（または区分）が溶解液によって均一に湿潤化される場合、および／または個々の要素（または個々の区分）が、前記溶解液に接すると実質的に等方的に膨張する場合、保存され得る。幾何学的類似性が、最初に限って「保存され得る」または「ほぼ保存され得る」場合、膨張性の骨格が存在すると理解される。幾何学的類似性が部分的または幾分または最初に保存されるそのような骨格は全て、本明細書において「膨張の間に幾何学的類似性が保存される骨格」と述べられる。図６ｂおよび６ｃは、幾何学的に類似である２つの三次元構造骨格の非限定的な例を提示する。
【０２７０】
図１３ａは、幾何学的に類似した膨張性の三次元構造骨格１３０２と、開孔網状構造を形成する相互接続された空き空間１３３０とを含む薬物含有固体の非限定的な例を提示する。溶解液１３４０に浸漬されると、骨格１３０２は、前記流体１３４０によって均一に湿潤化される。その結果、骨格１３０２は、水１３４０を吸収し、粘性へと転移し、膨張する。その上、膨張の間に幾何学的類似性が保存されることから、空き空間１３３０は、開口したままであり、溶解液１３４０は、骨格１３０２が膨張するときに構造の中に流れ続ける。その結果、骨格（または、薬物含有固体）が粘性媒体１３５０に転移するときに、粘度は常に減少する（例えば、薬物含有固体の粘度または「粘度の平均値」は、粘性媒体に転移する間、常に減少するが、これは、粘性媒体に転移する間、薬物含有固体が、「固体」、「固体」と「粘性媒体」の組合せ、「粘性媒体」、「固体」と希釈溶液もしくは分散液の組合せ、または「粘性媒体」と希釈溶液もしくは分散液の組合せであり得る場合にも繰り返され得る）。したがって、最終的に、粘性媒体１３５０の粘度は非常に低くなり得ることから、１３５０は変形し、溶解液によって適用される力（例えば、剪断引張力、圧不均衡、浮力、重力等）によって薄化する。これは、粘性媒体１３５０の比表面積を増加させ、したがって、溶解液１３４０への崩壊速度を増加させる。一部の例では、薬物含有固体または粘性媒体１３５０は、「希釈溶液」または「希釈分散液」が形成される程度に膨張し、希釈され得ることに留意されたい。その上、「外部の力による変形」および「薄化」は、本明細書において「膨張」と見なされないことを繰り返さなければならない。
【０２７１】
このため、投薬剤形による薬物の即時放出および送達に関して、膨張した希釈溶液１３６０の粘度は非常に低くなり得ることから、これは溶解液１３４０の中で急速に変形および崩壊する。薬物含有固体１３００の膨張は、粘性媒体１３５０または形成した希釈溶液１３６０の粘度を低下させ、崩壊および薬物放出速度を加速する。
【０２７２】
このため、一部の実施形態では、薬物含有固体における薬物含有量の８０パーセントが、生理的条件下で生理的流体または体液に浸漬後４５分未満で放出される。これは、生理的条件下で生理的流体に浸漬後、４０分未満、もしくは３５分未満、もしくは３０分未満、もしくは２５分未満、もしくは２０分未満、もしくは１５分未満、もしくは１０未満、または１〜４５分、１〜３０分、２〜４５分、もしくは２〜３０分で薬物含有量の８０パーセントを放出する薬物含有固体を含むがこれに限定されない。
【０２７３】
しかし、一部の実施形態では、膨張性の骨格の幾何学的類似性は、個々の要素２３０、２４０（または個々の区分）が、溶解液２２０に接すると実質的に異方的に膨張する場合、全くまたはそれほどまたはほとんど保存されなくてもよい。
【０２７４】
図１３ｂは、その長さに沿ってよりもその厚さに沿って急速に膨張する要素の三次元構造骨格１３０７と、開孔網状構造を規定する相互接続された空き空間１３３５とを含む薬物含有固体１３０５の非限定的な例である。溶解液１３４５に浸漬されると、骨格１３０７は、前記流体１３４５によって均一に湿潤化される。その結果、骨格１３０７は、水１３４５を吸収して、粘性へと転移し、膨張する。要素が異方的に膨張することから、骨格１３０７が膨張するにつれてそれらは癒合し、空き空間１３３５および開孔が閉鎖する。次に、溶解液１３４５の内部への流れは停止し得るか、または大きく低減され得る。その結果、解きほぐしの濃度よりかなり大きいポリマー賦形剤濃度、および溶解液１３４５の粘度よりかなり大きい粘度を有する膨張した粘性塊１３５５が形成され得る。粘性塊１３５５は、溶解液１３４５中で変形しなくてもよく、もしくは非常に遅く変形してもよく、または溶解しなくてもよく、もしくは非常に遅く溶解してもよい。薬物は、厚い粘性塊１３５５を通しての薬物分子の遅い拡散によって放出され得る。
【０２７５】
このため、一部の実施形態では、薬物含有固体における薬物含有量の８０パーセントが、生理的条件下で生理的流体または体液に浸漬後３０分より長い時間で放出される。これは、生理的条件下で生理的流体に浸漬後４０分より長い、もしくは５０分より長い、もしくは６０分より長い、もしくは１００分より長い時間で、または３０分〜４８時間、３０分〜３６時間、３０分〜２４時間、もしくは４５分〜２４時間で薬物含有量の８０パーセントを放出する薬物含有固体を含むがこれらに限定されない。
【０２７６】
最後に、一部の実施形態では、薬物含有固体または１つもしくは複数の要素の三次元構造骨格の引張強度は、０．０１ＭＰａ〜１００ＭＰａの間である（これは、０．０２ＭＰａより大きい、または０．０５ＭＰａより大きい、または０．１ＭＰａより大きい、または０．２ＭＰａより大きい、または０．５ＭＰａより大きい、または１ＭＰａより大きい、または１．５ＭＰａより大きい、または２ＭＰａより大きい、または３ＭＰａより大きい、または５ＭＰａより大きい少なくとも１つの要素の引張強度を含むがこれらに限定されない）。
【０２７７】
投薬剤形を製造するための方法および装置
（ａ）方法
図１４は、本発明に従う薬学的固体投薬剤形を製造する方法の非限定的な例を提示する。１つもしくは複数の薬物１４１０および／または１つもしくは複数の吸収性ポリマー賦形剤１４２０（１つもしくは複数の薬物１４１０および／または１つもしくは複数の賦形剤１４２０の組合せはまた、本明細書において「１つまたは複数の固体構成成分」とも述べられる）を、ハウジング１４４０の内部でその長さに沿って伸びる断面を有する押し出しチャネル１４３０に注入する。同様に、少なくとも１つの注入された固体構成成分を溶媒和する少なくとも１つの溶媒を押し出しチャネル１４３０に注入する。溶媒を注入する速度、および１つまたは複数の注入された固体構成成分の総体積に関する少なくとも１つの溶媒和した固体構成成分の体積分率は、１つまたは複数の注入された固体構成成分が、溶媒との接触および混合によって可塑化マトリックスを形成するような速度および分率である。可塑化マトリックスは、可塑化マトリックスに機械的作用を適用することによって（例えば、押し出しチャネル１４３０の分割に沿って可塑化マトリックスに対して剪断力を適用することによって、または押し出しチャネル１４３０の方向に圧勾配を適用すること等によって）押し出しチャネル１４３０の出口１４５０に向かって（それが形成された後、または形成と同時に）運搬される。次に、可塑化マトリックスは、出口１４５０から押し出され、少なくとも１つの可塑化繊維１４６０を形成する。その後、前記少なくとも１つの可塑化繊維１４６０（例えば、１つまたは複数の可塑化繊維）は、１つまたは複数の繊維の三次元構造網状構造に構造化される。一部の実施形態では、１つまたは複数の繊維の三次元構造網状構造は、溶媒を蒸発させることによって固化し、十分な堅固性を有する繊維様投薬剤形を形成する。さらに、生理的流体に浸漬されると、三次元構造骨格は、均一に湿潤化されて粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する。
【０２７８】
本発明に従う薬学的固体投薬剤形を製造する方法の別の非限定的な例を、図１５に示す。１つもしくは複数の薬物１５１０および／または１つもしくは複数の固体賦形剤１５２０（例えば、１つまたは複数の固体構成成分）を、ハウジング１５４０内部のその長さに沿って伸びる断面を有する押し出しチャネル１５３０に供給または注入する。次に、注入された１つまたは複数の固体構成成分を、少なくとも１つの注入された固体構成成分の融解温度より高い温度に加熱する。このため、少なくとも１つの注入された固体構成成分が、加熱時に流動化する（例えば、固体または固体様から流動性または流体様へと転移する）。１つまたは複数の注入された固体構成成分の体積に関する流動化した固体構成成分（または複数の流動化した固体構成成分）の体積分率は、加熱（および混合）時に、１つまたは複数の注入された固体構成成分が可塑化マトリックスを形成するような分率である。可塑化マトリックスは、可塑化マトリックスに機械的作用を適用することによって（例えば、押し出しチャネル１５３０の分割に沿って可塑化マトリックスに対して剪断力を適用することによって、または押し出しチャネル４３０の方向に圧勾配を適用すること等によって）押し出しチャネル１５３０の出口１５５０に向かって（それが形成された後、または形成と同時に）運搬される。次に、可塑化マトリックスは、出口１５５０から押し出され、少なくとも１つの可塑化繊維１５６０を形成する。その後、前記少なくとも１つの可塑化繊維１５６０（例えば、１つまたは複数の可塑化繊維）は、１つまたは複数の繊維の三次元構造網状構造に構造化される。一部の実施形態では、１つまたは複数の繊維の三次元構造網状構造は、それを固化温度より下の温度に冷却することによって固化する。さらに、生理的流体に浸漬されると、三次元構造骨格は、均一に湿潤化されて、粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する。
【０２７９】
一部の実施形態では、少なくとも１つの可塑化繊維の、１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造への構造化は、基板上での前記少なくとも１つの可塑化繊維の３Ｄパターン形成によって実施する。
【０２８０】
一部の実施形態では、１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造骨格は、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む。
【０２８１】
本明細書に提示する任意の例では、押し出しチャネル１４３０、１５３０は、それを通して可塑化材料を押し出すことができる１つまたは複数の出口を含み得ることに留意され得る。同様に、１つまたは複数の繊維の三次元網状構造を、投薬剤形の他の要素、例えば１つまたは複数の薬物含有固体、薬物を含有しない１つまたは複数の固体、１つまたは複数のコーティングシェル、液体、ガス等と組み合わせてもよい。さらに、本明細書の本発明では、用語「可塑化繊維」および「繊維様押出物」は、互換的に使用される。その上、本明細書の本発明に記載のステップの任意の順序を同時に（例えば、少なくとも１つのステップを別のステップと同時に実施する）または逐次的に（例えば、１つのステップをある時間で実施し、その後のステップを前回のステップの完了後に開始する）実施してもよい。加えて、本発明の１つの態様に関して記載した任意のプロセスステップを別の態様に関して適用することができる。限定ではない例として、固体構成成分を、溶媒和および融解の組合せによって可塑化してもよい。
【０２８２】
本明細書に開示される投薬剤形を製造するための方法のさらなる非限定的な例は、"Fibrous  dosage  form"と題する同時係属中の米国出願第１５／４８２，７７６号、"Method  and  apparatus  for  the  manufacture  of  fibrous  dosage  forms"と題する米国出願第１５／９６４，０５８号、および"Dosage  form  comprising  two-dimensional  structural  elements"と題する米国出願第１５／９６４，０６３号に提示される。開示される投薬剤形を製造するためのプロセスステップの任意のより多くの例は、当業者に明白であろう。それらの全ては本発明の範囲内である。
【０２８３】
（ｂ）装置
図１４はまた、本発明に従う薬学的固体投薬剤形を製造するための装置１４００の非限定的な例を提示する。装置１４００は、第１の末端１４４５と、第２の末端１４５０と、前記第１の末端１４４５から前記第２の末端１４５０までその長さに沿って軸方向に伸び、第２の末端１４５０の出口１４５０で終わっている断面とを有する押し出しチャネル１４３０を封入および規定する内部表面を有する内部中空ハウジング１４４０を含む。ハウジング１４４０はさらに、第１の末端１４４５と第２の末端１４５０の間に、少なくとも１つの固体構成成分を押し出しチャネル１４３０に供給または注入するための少なくとも第１の供給口１４５５を有する。その上、ハウジング１４４０は、第１の供給口１４５５と出口１４５０の間に、少なくとも１つの液体を押し出しチャネル１４３０に注入して、少なくとも１つの注入された固体構成成分を溶媒和することによって可塑化マトリックスを形成するための少なくとも第２の供給口１４５６を有する。装置１４００はさらに、押し出しチャネルにおける可塑化マトリックスを、出口１４５０から押し出して少なくとも１つの可塑化繊維１４６０を形成するための少なくとも１つの運搬要素１４７０を含む。装置１４００はさらに、前記少なくとも１つの可塑化繊維１４６０（例えば、１つまたは複数の可塑化繊維）を、１つまたは複数の繊維の三次元構造網状構造に構造化するための繊維構造化ユニット１４８０を含む。一部の実施形態では、装置１４００はさらに、第１の供給口１４５５を通して押し出しチャネル１４３０に少なくとも１つの固体構成成分を注入するための固体構成成分供給ユニット１４８５を含む。さらに、一部の実施形態では、装置はさらに、少なくとも１つの溶媒を押し出しチャネル１４３０に注入するために第２の供給口１４５６に取り付けられた溶媒供給ユニット１４８６を含む。さらに、生理的液体に浸漬されると、三次元構造骨格は、均一に湿潤化されて、粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する。
【０２８４】
本発明に従う薬学的固体投薬剤形の製造のための装置１５００の別の非限定的な略図を図１５に示す。装置１５００は、第１の末端１５４５と、第２の末端１５５０と、前記第１の末端１５４５から前記第２の末端１５５０までその長さに沿って軸方向に伸び、第２の末端１５５０の出口１５５０で終わっている断面とを有する押し出しチャネル１５３０を封入および規定する内部表面を有する内部中空ハウジング１５４０を含む。ハウジング１５４０はさらに、第１の末端１５４５と第２の末端１５５０の間に、少なくとも１つの固体構成成分を押し出しチャネル１５３０に供給または注入するための少なくとも第１の供給口１５５５を有する。装置１５００はさらに、少なくとも１つの注入された固体構成成分を流動化して、そのため、注入された１つまたは複数の固体構成成分が押し出しチャネル１５３０において可塑化マトリックスを形成するための少なくとも１つの加熱要素１５８６を含む。装置１５００はさらに、押し出しチャネル１５３０における可塑化マトリックスを出口１５５０から押し出して少なくとも１つの可塑化繊維１５６０を形成するための少なくとも１つの運搬要素１５７０を有する。装置１５００はさらに、前記少なくとも１つの可塑化繊維１５６０（例えば、１つまたは複数の可塑化繊維）を、１つまたは複数の繊維の三次元構造網状構造に構造化するための繊維構造化ユニット１５８０を有する。一部の実施形態では、装置１５００はさらに、第１の供給口１５５５を通して少なくとも１つの固体構成成分を押し出しチャネル１５３０に注入するための固体構成成分供給ユニット１５８５を含む。さらに、生理的流体に浸漬されると、三次元構造骨格は均一に湿潤化されて、粘性媒体へと転移し、それによって全ての寸法で膨張する。
【０２８５】
一部の実施形態では、繊維構造化ユニットは、並進または回転ステージを含む。
【０２８６】
一部の実施形態では、１つまたは複数の可塑化繊維は、並進または回転ステージによって規定されたまたはそれに取り付けられた基板上で前記１つまたは複数の可塑化繊維を３Ｄパターン形成することによって、１つまたは複数の薬物含有繊維の三次元構造網状構造に構造化される。
【０２８７】
一部の実施形態では、１つまたは複数の薬物含繊維の三次元構造骨格は、繊維様構造要素の複数の十字模様の積層を含む。
【０２８８】
本明細書に提示する任意の例では、押し出しチャネル１４３０、１５３０は、それを通して可塑化繊維が押し出され得る１つまたは複数の出口を含み得る。その上、本発明の１つの態様に関して記載される任意の特色を、別の態様に関して適用することができる。限定ではない例として、装置は、溶媒を押し出しチャネルに注入して、可塑化マトリックスを形成するための少なくとも供給口と、少なくとも１つの注入された固体構成成分を流動化して可塑化マトリックスを形成するための少なくとも加熱要素とを含み得る。
【０２８９】
本明細書に開示の投薬剤形を製造するための装置のさらなる非限定的な例は、"Fibrous  dosage  form"と題する同時係属中の米国出願第１５／４８２，７７６号、"Method  and  apparatus  for  the  manufacture  of  fibrous  dosage  forms"と題する米国出願第１５／９６４，０５８号、および"Dosage  form  comprising  two-dimensional  structural  elements"と題する米国出願第１５／９６４，０６３号に提示される。繊維様投薬剤形を製造するための装置の任意のより多くの例は、当業者に明らかであろう。それらの全てが本発明の範囲内である。
【実施例】
【０２９０】
以下の実施例は、繊維様投薬剤形を調製および分析することができる方法を提示し、それによって当業者はその原理をより容易に理解することが可能である。以下の実施例は、例証のために提示され、決して限定的でないことを意味する。
【０２９１】
（実施例１）
投薬剤形および繊維Ａの調製
投薬剤形および繊維Ａにおいて使用される薬物は、イブプロフェンであり、これは、ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙから固体粒子（粒子サイズ約２０μｍ）として受領した。賦形剤は、分子量１０ｋｇ／ｍｏｌの６７重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および３３重量％ステアリン酸ポリオキシル（商品名：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４８／１６、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）の混合物であった。使用した一般的な溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であった。
【０２９２】
投薬剤形Ａは、以下のように調製した。受領したままのイブプロフェン薬物粒子を最初に、ＤＭＳＯに１２３ｍｇ薬物／ｍｌ  ＤＭＳＯの濃度で溶解した。次に溶液を賦形剤と１．１１ｇ賦形剤／ｍｌ  ＤＭＳＯの濃度で組み合わせた。次いで混合物を、デスクトップ押し出し機を通して押し出し、均一な粘性ペーストを形成した。
【０２９３】
図１６に略図で示すように、次に、ペーストをポイントＯでシリンジに充填し、皮下注射針を通して押し出し、Ｐで湿潤繊維様投薬剤形を形成およびパターン形成した。投薬剤形は、プライ（または層）において均一な繊維間距離を有する繊維のクロスプライ配置を含んだ。湿潤繊維の名目上の半径（皮下注射針の内半径）Ｒｎは、１３０μｍであった；名目上の繊維間距離λｎは、表１に記載するように５００μｍであった。パターン形成後、温度約５０℃で速度２．３ｍ／ｓの温風を投薬剤形に吹き付けて、溶媒を蒸発させ、構造を固化した。乾燥時間ｔｄｒｙは約３５分であり、その後繊維は、薬物および賦形剤分子の均質な固体溶液であった。
【０２９４】
乾燥後、構造を、名目上の体積８ｍｍ×８ｍｍ×３．６ｍｍの正方形のディスク形状の投薬剤形に成形した。投薬剤形における薬物の重量分率は０．１であり、ＨＰＭＣの重量分率は０．６であり、ステアリン酸ポリオキシルの重量分率は０．３であった。
【０２９５】
単繊維Ａは、上記のように（例えば、投薬剤形Ａとして）調製したが、繊維様押出物を投薬剤形に構造化しなかった。
【０２９６】
（実施例２）
投薬剤形および繊維ＢおよびＣの調製
投薬剤形ＢおよびＣは以下のように調製した。２０重量％アセトアミノフェン薬物粒子を最初に、賦形剤、分子量１２０ｋｇ／ｍｏｌの８０重量％ＨＰＭＣと混合した。次に、混合物を溶媒、ＤＭＳＯ（投薬剤形Ｂを調製するため）または水（投薬剤形Ｃのため）のいずれかと組み合わせた。投薬剤形ＢおよびＣを調製するための、賦形剤の質量あたりの溶媒の体積はそれぞれ、５．５ｍｌ／ｇおよび３．３３ｍｌ／ｇであった。次に、薬物−賦形剤−溶媒混合物を、研究所の押し出し機で押し出し、均一な粘性ペーストを形成した。粘性ペーストを、内半径Ｒｎ＝１３０μｍ（投薬剤形Ｂを調製するため）またはＲｎ  ５００μｍ（投薬剤形Ｃを調製するため）の皮下注射針を備えたシリンジに入れた。次にペーストを針から押し出し、繊維のクロスプライ配置を有する繊維様投薬剤形としてパターン形成した。プライにおける名目上の繊維間距離は均一であり、７３０μｍ（投薬剤形Ｂを調製するため）または２８００μｍ（投薬剤形Ｃを調製するため）に等しかった。パターン形成の間およびその後、温度６０℃、速度約２．３ｍ／ｓの温風を繊維様投薬剤形の上に時間ｔｄｒｙ約４０分間吹き付けて、溶媒を蒸発させ、構造を固定した。投薬剤形を調製するためのプロセスパラメーターを表１に要約する。乾燥後、構造を、側面の長さＬ０約８ｍｍの正方形のディスク形状の投薬剤形に成形した。投薬剤形ＢおよびＣの厚さＨ０は、約３ｍｍであった。
【０２９７】
単繊維ＢおよびＣを、投薬剤形ＢおよびＣとして調製したが、繊維様押出物を投薬剤形に構造化しなかった。
【表１】
2021514006.tif 000025
【０２９８】
（実施例３）
投薬剤形構造における繊維のコーティング
溶解液が浸漬後に投薬剤形構造に均一かつ急速に浸透することを確実にするために、全ての投薬剤形構造の繊維を薄い親水性コーティングでコーティングした。コーティングは、親水性コーティング溶液の数滴を投薬剤形構造上に滴下するステップ、および直後に乾燥させるステップによって適用した。乾燥させるステップは、温度５０℃および速度２．３ｍ／ｓの温風を投薬剤形構造上に吹き付けることによって実施した。
【０２９９】
投薬剤形Ａの繊維をコーティングするために、親水性コーティング溶液は、分子量１０ｋｇ／ｍｏｌのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙから受領）、マンニトール、およびエタノールからなった。ＰＶＰの濃度は、エタノール１ｍｌあたり１０ｍｇであり、マンニトールの濃度はエタノール１ｍｌあたり２０ｍｇであった。
【０３００】
投薬剤形ＢおよびＣの繊維をコーティングするために、親水性コーティング溶液は、分子量１０ｋｇ／ｍｏｌのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙから受領したまま）、二酸化ケイ素（Ｅｖｏｎｉｋ、Ｅｓｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙから受領したまま）、およびアセトンからなった。ＰＶＰおよび二酸化ケイ素の濃度はいずれもアセトン１ｍｌあたり１０ｍｇであった。
【０３０１】
（実施例４）
投薬剤形および繊維Ａの走査型電子顕微鏡写真
投薬剤形および単繊維Ａを、ＧＥＭＩＮＩカラムを備えたＺｅｉｓｓ  Ｍｅｒｌｉｎ  Ｈｉｇｈ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＳＥＭによって撮像した。上面図は、試料を調製せずに撮像した。しかし、断面を撮像する場合、試料を、撮像平面において薄い刃（ＭＸ３５  Ｕｌｔｒａ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で切断した。撮像は、レンズ内二次電子検出器によって行った。加速電圧は５ｋＶであり、プローブ電流は９５ｐＡであった。
【０３０２】
投薬剤形Ａの微小構造の走査型電子顕微鏡写真を図１７に示す。図１７ａは、上面図であり、図１７ｂは前面図（例えば、断面図）である。図１７ａおよび１７ｂから、投薬剤形微小構造における繊維半径Ｒ０＝１０４μｍであり、繊維間距離λ０＝３８５μｍである。繊維半径は、名目値の約８０パーセントであり、繊維間距離は約７７パーセントである（表１および２）。
【０３０３】
乾燥の間に溶媒が除去されると、湿潤投薬剤形が収縮することから、乾燥投薬剤形の微小構造パラメーターは、名目値より小さい。等方性収縮の場合、比は、
【数２３】
2021514006.tif 000026
であり、式中、ｃｓｏｌｖは、湿潤繊維中の溶媒濃度であり、ρｓｏｌｖは、溶媒密度である。
【０３０４】
投薬剤形Ａは、溶媒濃度ｃｓｏｌｖ＝５５０ｋｇ／ｍ３、および溶媒密度ρｓｏｌｖ＝１１００ｋｇ／ｍ３を使用して調製した。このため、計算されたＲ／Ｒｎ＝λ／λｎ＝０．７９は、測定値とほぼ同じである。
【０３０５】
その上、重力のために、湿潤繊維は接触点で変形し、垂直方向の繊維間距離が減少する。その結果、平坦面での接触を有する乾燥繊維の固体体積分率は、円柱繊維を有する名目上のクロスプライ構造の分率より大きい。このため、全ての投薬剤形に関して、固体繊維の体積分率は、
【数２４】
2021514006.tif 000027
として表記することができ、式中、ξは、繊維直径の繊維間の垂直距離に対する比（すなわち、繊維直径の、マイクロパターン形成した層またはプライの厚さの平均値に対する比）である。図１７ｂから、ξ≒１．２５である。
【０３０６】
最後に、図１８は、代表的な単繊維Ａの走査型電子顕微鏡写真である。繊維半径は表２に記載するように１０２μｍであった。
【０３０７】
（実施例５）
投薬剤形および繊維Ａの膨張および分解
投薬剤形および繊維Ａの膨張および分解プロセスの撮像に関して、試料を最初に、溶解液（脱イオン水中の０．１Ｍ  ＨＣｌ、３７℃）５００ｍｌを入れたビーカーに浸漬した。流体を５０ｒｐｍで回転するパドルで撹拌した。次に、試料をＮｉｋｏｎ  ＤＸカメラによって、溶解するまで連続的に撮像した。
【０３０８】
膨張および分解する投薬剤形Ａの画像を図１９に示す。投薬剤形を浸漬すると、溶解液は、ほぼ直ちに空隙の中に浸透した。次に、固体投薬剤形は粘性媒体へと転移し、全ての方向に均一に膨張した。投薬剤形の正規化膨張は、２分間の浸漬で０．４３であり、その時間での単繊維の放射状および縦方向の膨張とほぼ同じであった（図２０）。
【０３０９】
約２〜３分の浸漬で、投薬剤形は、重力および流体剪断により粘性に変形し始めた。材料は、表面から崩壊し、構造が崩れた。次に、粘性薬物−賦形剤−溶解液溶液が平坦な表面に沿って形成された。粘性溶液は溶解液の中で連続的に崩壊し、これは約１０〜１５分の浸漬後溶解した。
【０３１０】
（実施例６）
投薬剤形および繊維Ａからの薬物放出
投薬剤形および単繊維Ａによる薬物放出を、膨張および分解実験（実験的実施例５）と同じ条件下で決定した。時間に対する溶解液中の薬物濃度を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  １０５０分光光度計を使用してＵＶ吸収によって測定した。
【０３１１】
時間に対する媒体中の薬物濃度を図２１に示す。明白であるように、繊維様投薬剤形および単繊維は、それらが溶解するまで連続的に薬物を放出した。薬物含有量の８０パーセントを溶解するまでの時間ｔ０．８は、単繊維の場合は３分であり、投薬剤形の場合は９分であった、表２。このため、投薬剤形による薬物放出時間は、単繊維の放出時間と同程度であった。
【０３１２】
（実施例７）
繊維ＢおよびＣの走査型電子顕微鏡写真
単繊維ＢおよびＣの走査型電子顕微鏡写真を、実験的実施例４において上記の条件下で得た。図２２ａおよび２２ｂから、繊維半径は、表２に記載するように、７３μｍ（繊維Ｂ）および３０９μｍ（繊維Ｂ）であった。繊維ＢおよびＣを調製するための針の内半径はそれぞれ、１３０μｍおよび５００μｍであったことに留意され得る（表１）。
【０３１３】
（実施例８）
繊維ＢおよびＣの膨張および分解
分解する単繊維ＢおよびＣの画像を、実験的実施例４に記載の条件下で得た。図２３から、繊維を溶解液に浸漬すると、粘性の層が繊維−流体界面に発達した。層は、時間と共に内向きおよび外向きに成長し、繊維で膨張した。繊維の膨張は異方性であった。繊維は放射状に膨張したが、軸方向の膨張は本質的に無視できる程度であった。
【０３１４】
図２４ａは、時間ｔに対する正規化した放射状の膨張△Ｒ／Ｒ０のプロットであり、△Ｒ／Ｒ０は、徐々に減少する速度で時間と共に着実に増加した。さらに、これは初回繊維半径Ｒ０が減少すると増加した。７３μｍの初回半径の繊維（繊維Ｂ）は、３分後にその初回半径の２．６２倍に膨張した。同じ正規化膨張は、３０９μｍの初回半径繊維（繊維Ｃ）では約１５〜２０分後に達成された。
【０３１５】
図２４ｂは、△Ｒ／Ｒ０のｔ１／２／Ｒ０に対するプロットである。データは繊維半径とは完全に独立しているわけではなかった。それにもかかわらず、全ての繊維に関して、△Ｒ／Ｒ０のｔ１／２／Ｒ０に対するおおよその相関関係は、
【数２５】
2021514006.tif 000028
と書くことができ、式中、ｋｅｘは、膨張速度定数である。図２４ｂから、ｋｅｘは約１．１×１０−５ｍ／ｓ１／２である。
【０３１６】
式（２８）を式（１１ａ）のモデルと組み合わせると、繊維中の溶解液の拡散率は、
【数２６】
2021514006.tif 000029
として導出され得る。ｃｂ約９９８ｋｇ／ｍ３、ρｗ＝１０００ｋｇ／ｍ３を使用すると、水または溶解液が繊維に入る拡散率Ｄｗは、約１×１０−１０ｍ２／ｓである。これは水の自己拡散率よりほぼ一桁小さい。
【０３１７】
このため、薄い繊維は、内部への水の拡散によって急速に膨張する。賦形剤は、水の拡散を実質的に停止させない。
【０３１８】
（実施例９）
繊維ＢおよびＣによる薬物放出
単繊維ＢおよびＣによる薬物放出を、実験的実施例５および６に記載の条件および実験器具によって決定した。
【０３１９】
図２５ａは、分散媒体に放出された薬物の割合ｍｄ／Ｍ０の時間ｔに対するプロットである。全ての繊維に関して、薬物は徐々に減少する速度で着実に放出された。初回薬物含有量の８０パーセントを放出するまでの時間ｔ０．８、は、繊維半径が増加すると増加し、Ｒ０＝７３μｍの場合の２．７分から、Ｒ０＝３０９μｍの場合の２４．５分に増加した（表２）。
【０３２０】
さらに、図２５ｂに示すように、繊維によって放出された薬物の割合は、時間の平方根および繊維半径の逆数に比例した。このため、
【数２７】
2021514006.tif 000030
であり、式中、ｋｄは、薬物放出速度定数である。図２５ｂから、ｋｄは約６．１９×１０−６ｍ／ｓ１／２である。
【０３２１】
式（２５）および（３０）を組み合わせると、繊維における薬物の拡散率は、
【数２８】
2021514006.tif 000031
としておおよそ推定され得る。Ｒが約２Ｒ０であり、ｋｄを図２５ｂから得た場合、Ｄｄは約１×１０−１０ｍ２／ｓである。これは、水中の小さい薬物分子の拡散率よりほぼ一桁小さい。
【０３２２】
このため、水が薄い繊維の中に入ると、薬物は、ゲル化した繊維から溶解液の中に拡散する。繊維が薄いことから、薬物は急速に放出される。
【０３２３】
（実施例１０）
投薬剤形ＢおよびＣの走査型電子顕微鏡写真
投薬剤形ＢおよびＣの走査型電子顕微鏡写真を、実験的実施例４に記載の機器および条件下で得た。図２６ａおよび２６ｂから、投薬剤形Ｂの微小構造における繊維半径Ｒ０および繊維間距離λ０はそれぞれ、７１μｍおよび４５６μｍであった。その上、図２６ｃおよび２６ｄから、投薬剤形Ｃの微小構造において、表２に記載するように、繊維半径Ｒ０＝３１５μｍおよび繊維間距離λ０＝１４６６μｍであった。固体投薬剤形において測定された微小構造パラメーターは、名目値の約０．５２〜０．７２倍であった（表１および２）。
【０３２４】
（実施例１１）
投薬剤形ＢおよびＣの膨張および分解
分解する投薬剤形ＢおよびＣの画像を、実験的実施例５に記載の機器および条件下で得た。
【０３２５】
図２７ａおよび２７ｂは、溶解液に浸漬後の投薬剤形ＢおよびＣの上面画像を提示する。この場合も、流体は、浸漬のほぼ直後に空隙に浸透する。次に、固体投薬剤形は粘性塊へと転移し、同時に全ての方向に均一に膨張した。粘性塊は溶解液中で徐々に崩壊し、このためその幾何学形状は１時間より長くおおよそ保存された。しかし、最終的に、粘性塊は消失し、投薬剤形は溶解した。
【０３２６】
図２８ａは、正規化縦方向膨張△Ｌ／Ｌ０の時間ｔに対するプロットである。全ての投薬剤形に関して、△Ｌ／Ｌ０は、徐々に減少する速度で時間と共に増加した。１５分での投薬剤形の長さと初回の長さとの比Ｌ１５／Ｌ０を、表２に記載する。Ｌ１５／Ｌ０は、繊維半径が減少すると増加し、Ｒ０＝３１５μｍ（投薬剤形Ｃ）の場合の１．１２からＲ０＝７１μｍ（投薬剤形Ｂ）の場合の２．０６に増加した。
【０３２７】
このため、７１μｍの初回繊維半径の投薬剤形（投薬剤形Ｂ）の膨張速度では、直径９．７ｍｍのディスクの直径は、浸漬後ちょうど１５分で２０ｍｍに増加する。この膨張速度は、投薬剤形の嚥下しやすさを確実にし、粘性媒体の腸への速すぎる通過を防止する程度に速いと予想される。
【０３２８】
図２８ｂは、△Ｌ／Ｌ０のｔ１／２／Ｒ０に対するプロットである。△Ｌ／Ｌ０は、最初はｔ１／２／Ｒ０に比例し、以下の形態の曲線：
【数２９】
2021514006.tif 000032
によって近似することができ、式中、ｋＲＬは、膨張速度定数である。図２８ｂから、ｋＲＬ＝２．８×１０−６ｍ／ｓ１／２である。繊維様投薬剤形の膨張速度定数は、単繊維の定数より約４倍小さかった。
【０３２９】
線形領域を通過して、△Ｌ／Ｌ０のｔ１／２／Ｒ０に対する曲線は、ほぼ一定の値で平衡に達した。曲線は、投薬剤形が均一な粘性塊に変換されるや否や平衡に達した。「最終的な」△Ｌ／Ｌ０値は、提示される投薬剤形（投薬剤形ＢおよびＣ）に関して０．５２〜１．３の間であった。厚い粘性塊への水の拡散が繊維投薬剤形の薄い繊維への拡散よりかなり遅いことから、曲線は平衡に達し、このため粘性塊の膨張速度は大きく低減される（例えば、粘性塊へと転移する間の薬物含有固体の膨張速度は、均一なまたはほぼ均一な粘性塊の膨張速度よりかなり大きい）。
【表２】
2021514006.tif 000033
【０３３０】
（実施例１２）
投薬剤形ＢおよびＣによる薬物放出
投薬剤形ＢおよびＣによる薬物放出を、実験的実施例５および６に記載の条件および実験器具によって決定した。
【０３３１】
時間に対する、繊維様投薬剤形によって放出された薬物の割合を図２９ａに示す。全ての場合において、曲線は、時間と共にしかし減少する勾配で着実に増加した。薬物含有量の８０パーセントを放出するまでの時間ｔ０．８は、表２に記載するように１１０分（Ｒ０＝７１μｍ、投薬剤形Ｂ）〜５０２分（Ｒ０＝３１５μｍ、投薬剤形Ｃ）の間であった。これは、対応する単繊維の値より約２０〜４１倍長い。
【０３３２】
図２９ｂは、放出された薬物の割合の時間の平方根に対するプロットである。曲線は本質的に線形であり、以下の形態：
【数３０】
2021514006.tif 000034
の関数によって近似することができ、式中、ｋｄは、薬物放出速度定数である。ｋｄは、繊維半径が増加するにつれて減少し、Ｒ０＝７１μｍの場合の９．７×１０−３ｓ−１／２からＲ０＝３１５μｍの場合の４．６×１０−３ｓ−１／２に減少した（図２９ｂ）。
【０３３３】
式（２４）および（３３）を組み合わせると、粘性塊を通しての薬物の拡散率は、
【数３１】
2021514006.tif 000035
である。Ｈ≒２Ｈ０、および図２９ｂの説明文からのｋｄのデータを使用すると、投薬剤形ＢおよびＣに関してそれぞれ、Ｄｄ＝６．６および１．５×１０−１０ｍ２／ｓである。
【０３３４】
粘性塊における推定拡散率は、水における小さい薬物分子の拡散率の程度である。さらに、粘性塊を通しての薬物拡散率は、繊維半径が減少する場合、膨張速度がより急速であり、および粘性塊中の水の体積分率がより大きいために増加する。したがって、薬物放出および膨張速度は連結される：薄い小さい半径の繊維を有する投薬剤形は、より大きい半径の繊維を有する投薬剤形より急速に膨張して薬物を放出する。
【０３３５】
それにもかかわらず、薬物分子の拡散の長さは、繊維半径から粘性塊の厚さまで変化することから、投薬剤形による薬物放出速度は単繊維による放出速度よりかなり遅い。
【０３３６】
その結果、図３０に示すように、薄い繊維の投薬剤形Ｂは、薄い繊維への溶解液の拡散および粘性塊への転移により急速に膨張する。次に、薬物は、厚い膨張した粘性塊を通しての薬物分子の拡散によってゆっくりと放出される。
【０３３７】
このため、投薬剤形Ｂは、消化管滞留性の徐放性投薬剤形の、一対の機能的必要条件、すなわち急速な投薬剤形膨張および持続的な薬物放出を満たす。
【０３３８】
（実施例１３）
粘性媒体および溶液の粘度
（ａ）水および分子量１０ｋｇ／ｍｏｌのＨＰＭＣ
分子量１０ｋｇ／ｍｏｌのＨＰＭＣを有する水の剪断粘度を、頂角１７８°の直径６０ｍｍのコーンを備えた剪断レオメーター（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＡＲＧ２  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ、応力制御）によって決定した。分析した粘性溶液中の賦形剤（分子量１０ｋｇ／ｍｏｌを有するＨＰＭＣ）の濃度は、１、２、５、１０、および２０重量％であった。実験の間の温度は３７℃であり、剪断歪み速度の範囲は１〜１００／ｓであった。
【０３３９】
図３１は、賦形剤の様々な重量分率ｆｅでの剪断粘度μｓを提示する。図３１ａは、１〜１００／ｓの範囲での剪断速度に対する粘度であり、図３１ｂは、１／ｓの剪断速度でのｆｅに対するμｓを示す。本明細書において、賦形剤の重量分率が、解きほぐされる重量分率より小さい領域と述べられる希釈領域では、粘度は、アインシュタインの粘度式μｓ＝０．２５３ｆｅ＋０．００１Ｐａ・ｓの形態の等式に従った。半希釈領域では、μｓ＝２０８９ｆｅ４．２１である。希釈および半希釈領域は、解きほぐされる重量分率ｆｅ＊＝０．０６２によって分離された。このため、賦形剤の解きほぐしの濃度ｃｅ＊≒７０ｍｇ／ｍｌである。
【０３４０】
（ｂ）水および分子量１２０ｋｇ／ｍｏｌのＨＰＭＣ
分子量１２０ｋｇ／ｍｏｌのＨＰＭＣを有する水の剪断粘度を、同じ剪断レオメーターによって決定した。レオメーターは、頂角１７８°の直径６０ｍｍのコーン（０．１より小さい賦形剤重量分率を有する混合物の粘度を測定するため）または頂角１７６°の直径２０ｍｍのコーン（０．１より大きい賦形剤重量分率を有する混合物の粘度を測定するため）のいずれかを備えた。試験した溶液は、水、およびＨＰＭＣ賦形剤（分子量＝１２０ｋｇ／ｍｏｌ）からなり、賦形剤重量分率ｆｅは５×１０−４〜０．５の範囲であった。温度は実験の間３７℃であった。
【０３４１】
試料は、賦形剤重量分率が０．３以下である場合、回転するコーンとプレートの間で流体のように流れた。しかし、賦形剤重量分率が０．５である場合、溶液は本質的に固体ブロックのような挙動を示し、回転するコーンは、試料の表面上で回転したが、試料は変形しなかった。
【０３４２】
図３２は、５×１０−４≦ｆｅ≦０．３の範囲の剪断速度１／ｓでの賦形剤重量分率ｆｅに対する剪断粘度μｓを提示する。２つの領域は希釈および半希釈領域を識別することができた。希釈領域では、粘度はアインシュタインの粘度式：μｓ＝０．００１＋９．９５ｆｅ  Ｐａ・ｓに従った。本明細書において賦形剤重量分率が、解きほぐされる重量分率より大きいが半希釈／固体境界より小さい領域と述べられる半希釈領域では、μｓ＝１０６ｆｅ２．７９である。希釈および半希釈領域は、解きほぐされる重量分率ｆｅ＊＝１．６７×１０−３によって境界された。このため、賦形剤の解きほぐしの濃度ｃｅ＊≒１．６７ｍｇ／ｍｌである。賦形剤の解きほぐしの水中の濃度ｃｗ＊≒９９８ｍｇ／ｍｌである。
【０３４３】
試料は本質的に、賦形剤重量分率が０．５である場合に固体ブロックのような挙動を示したことから、この重量分率を本明細書において半希釈／固体境界として使用してもよい。半希釈／固体境界での賦形剤濃度ｃｅ＊＊≒５００ｍｇ／ｍｌである。半希釈／固体境界での水濃度ｃｗ＊＊≒５００ｍｇ／ｍｌである。
【０３４４】
応用実施例
一部の実施形態では、本発明に開示される投薬剤形に含有される活性成分の量は、関連する集団に投与した場合に既定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を有する治療レジメンにおける投与に適切である。限定ではない例として、活性成分は、アセトアミノフェン、アスピリン、カフェイン、イブプロフェン、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリウム剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤（antihyroid）、抗ウイルス剤、抗不安剤および鎮静剤、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤、心変力剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経模倣剤、副甲状腺剤、カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬剤、抗アレルギー剤、交感神経模倣剤、甲状腺剤、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８阻害剤、または血管拡張剤からなる群から選択され得る）。
【０３４５】
本明細書に開示の投薬剤形は、予測可能な微小構造および薬物放出挙動を有する。それらは、血流への薬物送達速度のより大きい範囲および改善された制御を可能にする。ほぼいかなる薬物治療も改善するために有用であるが、本開示の投薬剤形は、消化液においてほとんど溶解しない（例えば溶解性が不良な）薬物の送達速度を増加させるために特に有益である。このため、一部の実施形態では、少なくとも１つの活性な薬学的成分は、生理的条件下の生理的流体／体液中で５ｇ／ｌ以下の溶解度を含む。これは、生理的条件下の生理的流体／体液中で２ｇ／ｌ以下、または１ｇ／ｌ以下、または０．５ｇ／ｌ以下、または０．２ｇ／ｌ以下、または０．１ｇ／ｌ以下の溶解度を有する少なくとも１つの活性成分を含むがこれらに限定されない。
【０３４６】
さらに、本開示の投薬剤形は、塩基性溶液（例えば、腸または大腸）より酸性溶液（例えば、胃または十二指腸）において溶解性である薬物の送達にとって特に有用であり得る。
【０３４７】
このため、一部の実施形態では、少なくとも１つの活性薬学的成分は、生理的流体または体液においてｐＨ依存性の溶解度を含む。
【０３４８】
さらに、一部の実施形態では、少なくとも１つの活性薬学的成分は、塩基性溶液より酸性溶液において少なくとも５倍大きい溶解度を含む。これは、塩基性溶液より酸性溶液において少なくとも１０倍、または少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍、または少なくとも３０倍、または少なくとも５０倍高い溶解度を有する少なくとも１つの活性成分を含むがこれらに限定されない。本明細書の本発明では、溶液のｐＨ値が５．５以下である場合、前記溶液は「酸性」であると理解される。溶液のｐＨ値が５．５より大きい場合、前記溶液は「塩基性」であると理解される。
【０３４９】
その上、一部の実施形態では、少なくとも１つの活性薬学的成分は、塩基性化合物である。本明細書の本発明では、化合物は、前記化合物の酸解離定数（例えば、ｐＫａ値）が、約５．５より大きい場合、「塩基性」であると理解される。
【０３５０】
最後に、本開示の投薬剤形は、より個別化された薬を可能にする経済的プロセスによって製造することができる。
【図１】
2021514006.tif 000036
【図２】
2021514006.tif 000037
【図３】
2021514006.tif 000038
【図４】
2021514006.tif 000039
【図５】
2021514006.tif 000040
【図６】
2021514006.tif 000041
【図７】
2021514006.tif 000042
【図８】
2021514006.tif 000043
【図９】
2021514006.tif 000044
【図１０ａ】
2021514006.tif 000045
【図１０ｂ】
2021514006.tif 000046
【図１１ａ】
2021514006.tif 000047
【図１１ｂ】
2021514006.tif 000048
【図１２】
2021514006.tif 000049
【図１３ａ】
2021514006.tif 000050
【図１３ｂ】
2021514006.tif 000051
【図１４】
2021514006.tif 000052
【図１５】
2021514006.tif 000053
【図１６】
2021514006.tif 000054
【図１７ａ】
2021514006.tif 000055
【図１７ｂ】
2021514006.tif 000056
【図１８】
2021514006.tif 000057
【図１９】
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【図２０】
2021514006.tif 000059
【図２１】
2021514006.tif 000060
【図２２ａ】
2021514006.tif 000061
【図２２ｂ】
2021514006.tif 000062
【図２３】
2021514006.tif 000063
【図２４】
2021514006.tif 000064
【図２５】
2021514006.tif 000065
【図２６ａ】
2021514006.tif 000066
【図２６ｂ】
2021514006.tif 000067
【図２６ｃ】
2021514006.tif 000068
【図２６ｄ】
2021514006.tif 000069
【図２７】
2021514006.tif 000070
【図２８】
2021514006.tif 000071
【図２９】
2021514006.tif 000072
【図３０】
2021514006.tif 000073
【図３１】
2021514006.tif 000074
【図３２】
2021514006.tif 000075
【国際調査報告】
2021514006.tif 000076
2021514006.tif 000077
2021514006.tif 000078