(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：  【化１】2021535098.tif 000132の化合物に関し、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ７は、本明細書で定義の通りである。  本発明はさらに、このような化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、このような化合物を含む医薬組成物、および特に、ＮＬＲＰ３の阻害による、医学的障害および疾患の、治療および予防におけるこのような化合物の使用に関する。【選択図】なし
2021535098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021535098.tif 000124
の化合物であって、式中、
Ａは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、Ａは、α位においてＢで置換され、β位においてＲ７で置換されおよびα’位においてＲ４で置換され、かつＡは任意に、さらに置換され、
Ｂは、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または４〜６員飽和複素環式基であり、Ｂは任意に、置換され、
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＮ（ＣＮ）であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、全て任意にハロ置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、または−Ｒ２０−Ｒ２１基であり、
Ｒ４は、一価であり、かつα’位においてＡに結合され、かつＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、全て任意にハロ置換されおよび／または、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、
またはＲ４は、二価であり、α’位およびβ’位においてＡに結合され、かつ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、から選択され、全て任意にハロ置換されおよび／または、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）またはハロゲンであり、
Ｒ２０は、結合、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ２１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員飽和複素環式基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、全て任意にハロ置換されおよび／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ２、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２２は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、および
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、全て任意にハロ置換される、
化合物。
【請求項２】
Ｂが、任意に置換されるピリジニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＡ）：
【化２】
2021535098.tif 000125
の化合物であって、式中、
Ａは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、Ａは、α位においてＢで置換され、β位においてＲ７で置換されおよびα’位においてＲ４で置換され、かつＡは任意に、さらに置換され、
Ｂは、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または４〜６員飽和複素環式基であり、Ｂは、Ｒ２で置換され、かつＢは任意に、さらに置換され、
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＮ（ＣＮ）であり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、全て任意にハロ置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、または−Ｒ２０−Ｒ２１基であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＨ、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−ＮＨ２、−Ｒ８−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ８−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、−Ｒ１１、−ＯＲ１１または−Ｏ−Ｒ１０−Ｒ１１であり、
Ｒ４は、一価であり、α’位においてＡに結合され、かつＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、全て任意にハロ置換されおよび／または、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、
またはＲ４は、二価であり、かつα’位およびβ’位においてＡに結合され、かつ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、から選択され、全て任意にハロ置換されおよび／または、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）またはハロゲンであり、
Ｒ８は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ１１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意に、ハロ置換されおよび／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２０は、結合、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ２１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員飽和複素環式基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、全て任意にハロ置換されおよび／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ２、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２２は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、および
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、全て任意にハロ置換される、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、ピリジニル基であり、Ｒ２で置換され、かつ任意にさらに置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、フェニルまたはイミダゾリル基であり、Ａは、α位においてＢで置換され、β位においてＲ７で置換されおよびα’位においてＲ４で置換され、かつＡは任意に、さらに置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、Ｏである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、一価であり、かつα’位においてＡに結合され、かつイソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され、
またはＲ４が、二価であり、かつα’位およびβ’位においてＡに結合され、かつ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
【化３】
2021535098.tif 000126
の化合物であって、式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＮ（ＣＮ）であり、
Ｒ１は、全て任意にハロ置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、または−Ｒ２０−Ｒ２１基であり、
Ｒ２ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（アルコキシアルキル）−ＯＲ９または−ＯＣＨ２−Ｒ９であり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり、全て任意でハロ置換され、
Ｒ５は、水素であり、または
Ｒ４ａおよびＲ５は一緒に、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し、全て任意にハロ置換され、
Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意に、ハロ置換されおよび／またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２０は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ２１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員飽和複素環式基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、全て任意にハロ置換されおよび／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ２、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２２は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、および
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、全て任意にハロ置換される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、水素であり、かつＲ４ａが、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、
またはＲ４ａおよびＲ５が一緒に、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、水素またはフルオロである、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2021535098.tif 000127
の化合物であって、式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＮ（ＣＮ）であり、
Ｒ１は、全て任意にハロ置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、または−Ｒ２０−Ｒ２１基であり、
Ｒ２ｂは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）であり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２０は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ２１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員飽和複素環式基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、全て任意にハロ置換されおよび／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ２、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２２は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、および
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、全て任意にハロ置換される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４ｂが、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり、全て任意にハロ置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、Ｏである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２または−ＮＭｅＥｔであり、全て任意にハロ置換され；またはＲ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基であり、全て任意にハロ置換されおよび／またはＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される1個または２個の置換基で任意に置換され；Ｒ２２は、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；およびＲ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＨ、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ１１、−ＯＲ１１または−Ｏ−Ｒ１０−Ｒ１１であり、
Ｒ８は、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキレンであり；および
Ｒ１１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、全てフルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換される、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、メチル、エチル、シクロプロピルまたはフルオロである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、下記からなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化５】
2021535098.tif 000128
2021535098.tif 000129
2021535098.tif 000130
2021535098.tif 000131
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１８に記載の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、経口のまたは局所の医薬組成物である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
薬物における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１８に記載の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、または請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
疾患、障害または状態が、ＮＬＲＰ３の阻害に応答する、前記疾患、障害または状態の治療または予防における使用のための、請求項２１に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
【請求項２３】
疾患、障害または状態が、下記から選択される、前記疾患、障害または状態の治療または予防における使用のための、請求項２１または２２に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物：
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝臓疾患；
（ｘ）腎臓疾患；
（ｘｉ）眼科疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ状態；
（ｘｉｖ）精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病、
（ｘｖｉ）異痛症；および
（ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント変異を有すると決定されている任意の疾患。
【請求項２４】
疾患、障害または状態が、下記から選択される、前記疾患、障害または状態の治療または予防における使用のための、請求項２１または２２に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物：
（ｉ）クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｉｉ）マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）；
（ｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｉｖ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｖ）家族性地中海熱（ＦＭＦ）；
（ｖｉ）化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ症候群（ＰＡＰＡ）；
（ｖｉｉ）高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）；
（ｖｉｉｉ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；
（ｉｘ）全身型若年性特発性関節炎；
（ｘ）成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）；
（ｘｉ）再発性多発性軟骨炎；
（ｘｉｉ）シュニッツラー症候群；
（ｘｉｉｉ）スウィート症候群；
（ｘｉｖ）ベーチェット病；
（ｘｖ）抗合成酵素症候群；
（ｘｖｉ）インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）；および
（ｘｖｉｉ）Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）。
【請求項２５】
ＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、ＮＬＲＰ３を阻害するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１８に記載の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、または請求項１９または２０に記載の医薬組成物の使用を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の化合物、および関連塩、溶媒和物、プロドラッグならびに医薬組成物に関する。本発明はさらに、医療的障害および疾患の、特にＮＬＲＰ３阻害による、治療および予防におけるこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、炎症過程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性動脈硬化症などの遺伝性疾患において病原性がある。
【０００３】
ＮＬＲＰ３は、多くの病原由来因子、環境因子および宿主由来因子を検知する細胞内シグナル伝達分子である。ＮＬＲＰ３は、活性化の際に、カスパーゼ活性化および動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合する。その後、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合ＡＳＣは、システインプロテアーゼカスパーゼ−１と次々に相互作用して、インフラマソームと称される複合体を形成する。これがカスパーゼ−１の活性化を生じ、炎症促進性サイトカインＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の前駆体型（それぞれプロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８と称される）を切断し、それによりこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシスとして知られる炎症性細胞死の一種を媒介する。ＡＳＣスペックはまた、カスパーゼ−８を動員して活性化でき、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８をプロセシングしてアポトーシス細胞死を誘発することができる。
【０００４】
カスパーゼ−１は、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８を切断して活性型にし、これらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ−１はまた、ガスダーミン−Ｄを切断して、パイロトーシスを誘発する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシス細胞死経路の制御により、ＩＬ−３３および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ−１はまた、細胞内ＩＬ−１Ｒ２を切断して分解し、ＩＬ−１αの放出を可能にする。ヒト細胞では、カスパーゼ−１はまた、ＩＬ−３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの多数の他のカスパーゼ−１基質が、カスパーゼ−１依存性炎症に寄与し得る。
【０００５】
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは、細胞外環境に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ−１を活性化してカスパーゼ−１基質のプロセシングを誘導し、炎症を拡大し得る。
【０００６】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な促進要因であり、他のサイトカイン経路と相互作用して、免疫応答を感染および傷害として具現化する。例えばＩＬ−１βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインＩＬ−６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８は、ＩＬ−２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４  Ｔｈ１７細胞により、そしてＴ細胞受容体の関与の非存在下でγδＴ細胞により、ＩＬ−１７産生を誘導する。ＩＬ−１８およびＩＬ−１２も相乗作用して、メモリーＴ細胞およびＮＫ細胞からのＩＦＮ−γ産生を誘導し、Ｔｈ１応答を推進する。
【０００７】
遺伝性ＣＡＰＳ病であるマックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）および新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３における機能獲得型変異により誘発され、これによりＮＬＲＰ３は炎症過程の不可欠成分として特定される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満および痛風などの代謝障害を含む多数の複合疾患の病原性に関連づけられてきた。
【０００８】
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が新たに出現し、肺疾患がＮＬＲＰ３により影響を受けることも示されている。さらに、ＮＬＲＰ３は、肝臓疾患、腎臓疾患および加齢の発生において一定の役割を有する。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３−／−マウスを用いて明確にされたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化についても洞察されている。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓での膵島アミロイドポリペプチドの沈着が、ＮＬＲＰ３およびＩＬ−１βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症を起こす。
【０００９】
いくつかの小分子が、ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ−１β産生を阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１は阻害しない。過去に特徴づけられたその他の弱いＮＬＲＰ３阻害剤としては、パルテノライド、３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらの薬剤は、効力が限られ、非特異的である。
【００１０】
ＮＬＲＰ３関連疾患の現行の治療薬には、ＩＬ−１を標的とする生物学的製剤が挙げられる。これらは、組換えＩＬ−１受容体アンタゴニストのアナキンラ、中和ＩＬ−１β抗体のカナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ−１受容体のリロナセプトである。これらの手法は、ＣＡＰＳの治療に成功することが立証されており、これらの生物学的製剤は、他のＩＬ−１β関連疾患への臨床試験で用いられた。
【００１１】
いくつかのジアリールスルホニルウレア含有化合物が、サイトカイン放出阻害薬（ＣＲＩＤ）として特定されている（Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９：１８７−１９７，２００１）。ＣＲＩＤは、ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニルウレア含有化合物の一種である。ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ−１の活性化および細胞死を伴う。ＣＲＩＤが活性化単球を停止させと、カスパーゼ−１は不活性のままになり、細胞膜潜在が維持される。
【００１２】
特定のスルホニルウレア含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（例えば、Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５９（５）、１６９１−１７１０、２０１６；ならびに国際公開第２０１６／１３１０９８Ａ１号、同第２０１７／１２９８９７Ａ１号、同第２０１７／１４０７７８Ａ１号、同第２０１７／１８４６２３Ａ１号、同第２０１７／１８４６２４Ａ１号、同第２０１８／０１５４４５Ａ１号、同第２０１８／１３６８９０Ａ１号、同第２０１８／２１５８１８Ａ１号、同第２０１９／００８０２５Ａ１号、同第２０１９／００８０２９Ａ１号、同第２０１９／０３４６８６Ａ１号、同第２０１９／０３４６８８Ａ１号、同第２０１９／０３４６９０Ａ１号、同第２０１９／０３４６９２Ａ１号、同第２０１９／０３４６９３Ａ１号、同第２０１９／０３４６９６Ａ１号、同第２０１９／０３４６９７Ａ１号、同第２０１９／０４３６１０Ａ１号、同第２０１９／０９２１７０Ａ１号、同第２０１９／０９２１７１Ａ１号、および同第２０１９／０９２１７２Ａ１号参照）。さらに、国際公開第２０１７／１８４６０４Ａ１号および同第２０１９／０７９１１９Ａ１号は、ＮＬＲＰ３の阻害剤として、多数のスルホニルアミド含有化合物を開示している。特定のスルホキシイミン含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（国際公開第２０１８／２２５０１８Ａ１号、同第２０１９／０２３１４５Ａ１号、同第２０１９／０２３１４７Ａ１号、および同第２０１９／０６８７７２Ａ１号）。
【００１３】
改善された薬理学的および／または生理学的および／または生理化学的特性を有する化合物、および／または既知の化合物の有用な代替物をもたらす特性を有する化合物を提供する必要がある。
定義
【００１４】
本明細書の場合、「ヒドロカルビル」置換基または置換基内のヒドロカルビル部分は、炭素および水素原子のみを含むが、特に断りのない限り、炭素骨格内にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基／部分は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環式基であっても、もしくは環式基を含んでいてもよく、環式基は、特に断りのない限り、炭素骨格内にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリール基／部分、ならびにこれらの基／部分の全ての組み合わせが挙げられる。典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１−Ｃ１５ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロカルビル基である。「ヒドロカルビレン」基は、同様に二価ヒドロカルビル基と定義される。
【００１５】
「アルキル」置換基または置換基内のアルキル部分は、直鎖状（即ち、直鎖）または分枝状であってもよい。アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチル基／部分が挙げられる。特に断りのない限り、用語「アルキル」は、「シクロアルキル」を包含しない。典型的にはアルキル基は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基である。より典型的にはアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。「アルキレン」基は、同様に二価アルキル基と定義される。
【００１６】
「アルコキシアルキル」置換基または置換基中のアルコキシアルキル部分は、（アルキル）−Ｏ−（アルキレン）−基である。典型的には、アルコキシアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）基である。より典型的には、アルコキシアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−基である。より典型的には、アルコキシアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−基である。アルコキシアルキル基／部分の例には、メトキシアルキルおよびエトキシアルキルが挙げられる。メトキシアルキルの例には、メトキシ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、メトキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−およびメトキシ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−が挙げられる。エトキシアルキルの例としては、エトキシ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、エトキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−およびエトキシ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−が挙げられる。
【００１７】
「アルケニル」置換基または置換基内のアルケニル部分は、１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニルおよび１，４−ヘキサジエニル基／部分が挙げられる。特に断りのない限り、用語「アルケニル」は、「シクロアルケニル」を包含しない。典型的には、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基である。より典型的には、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、同様に二価アルケニル基と定義される。
【００１８】
「アルキニル」置換基または置換基内のアルキニル部分は、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルキニル基／部分の例としては、エチニル、プロパルギル、ブタ−１−イニルおよびブタ−２−イニル基／部分が挙げられる。典型的にはアルキニル基は、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基である。より典型的にはアルキニル基は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、同様に二価アルキニル基と定義される。
【００１９】
「環式」置換基または置換基内の環状部分は、任意のヒドロカルビル環を指し、ヒドロカルビル環は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含んでもよい。環式基の例としては、以下で考察されるシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。環式基は、単環式、二環式（例えば、架橋、縮合またはスピロ）または多環式であってよい。典型的には、環式基は、３〜１２員環式基であり、それは、３〜１２個の環原子を含むことを意味する。より典型的には環式基は、３〜７員単環式基であり、それは、３〜７個の環原子を含むことを意味する。
【００２０】
「複素環式」置換基または置換基内の複素環部分は、環構造内に１個または複数の炭素原子および１個または複数（１、２、３または４個など）のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含む環式基または部分を指す。複素環式基の例としては、以下に考察されるヘテロアリール基および非芳香族複素環式基、例えばアゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が挙げられる。
【００２１】
「シクロアルキル」置換基または置換基内のシクロアルキル部分は、例えば３〜７個の炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。特に断りのない限り、シクロアルキル置換基または部分としては、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
【００２２】
「シクロアルケニル」置換基または置換基内のシクロアルケニル部分は、１個または複数の炭素−炭素二重結合を有し、例えば３〜７個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イルおよびシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イルが挙げられる。特に断りのない限り、シクロアルケニル置換基または部分は、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
【００２３】
「アリール」置換基または置換基内のアリール部分は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素および多環式縮合環芳香族炭化水素を包含し、縮合環系の全て（任意の置換基の一部である、またはそれにより形成される環系を除外する）が、芳香族である。アリール基／部分の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。特に断りのない限り、用語「アリール」は、「ヘテロアリール」を包含しない。
【００２４】
「ヘテロアリール」置換基または置換基内のヘテロアリール部分は、芳香族複素環式基または部分を指す。用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環および多環式縮合環芳香族複素環を包含し、縮合環系の全て（任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される環系を除外する）が、芳香族である。ヘテロアリール基／部分の例としては、以下のものが挙げられる：
【化１】
2021535098.tif 000003
式中、Ｇ＝Ｏ、ＳまたはＮＨである。
【００２５】
本明細書においては、部分の組み合わせが、１個の基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に挙げられた部分は、その基を分子の残りに結合させた原子を含有する。アリールアルキル基の例は、ベンジルである。
【００２６】
本明細書の目的では、任意に置換されてもよい基または部分において、
（ｉ）各水素原子は、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＮＨ−ＣＯＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＯＲβ；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−ＮＨ−ＣＯＮＨ２；−ＮＲβ−ＣＯＮＨ２；−ＮＨ−ＣＯＮＨＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＮＨＲβ；−ＮＨ−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｒα−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｒα−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｒα−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｒα−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｒα−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｒα−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−Ｃ（���ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｒα−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｒα−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｒα−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；−Ｒα−ＮＲβ−Ｃ（＝ＮＯＲβ）Ｒβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；または−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２から独立に選択される一価の置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉ）同じ炭素原子または窒素原子に結合した任意の２個の水素原子は、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝ＮＲβから独立に選択されるπ結合した置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉｉ）任意のイオウ原子は、オキソ（＝Ｏ）、＝ＮＨまたは＝ＮＲβから独立に選択される１個または２個のπ結合置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｖ）同じ任意に置換されてもよい基もしくは部分の中の同じまたは異なる原子に結合した任意の２個の水素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−または−Ｒα−から独立に選択される架橋置換基で任意に置換されてもよく；
各−Ｒα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の−ＣＨ２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で任意に置換されてもよく；
各−Ｒβは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ２−Ｃ６環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の２個もしくは３個の−Ｒβは、結合した窒素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７環式基を形成してもよく、いずれの−Ｒβも、１個または複数のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、フェニル、ハロフェニル、または任意にハロ置換されてもよい４〜６員複素環式基で任意に置換されてもよい。
【００２７】
典型的には本発明の化合物は、−Ｎ＋（Ｒβ）３または−Ｎ＋（Ｒβ）２−などの最大１個の第四級アンモニウム基を含む。
−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ基を参照する際、意図するものは、下記である：
【化２】
2021535098.tif 000004
。
【００２８】
典型的には、任意に置換されてもよい基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβもしくは−Ｒα−ＯＣＯＲβから独立に選択される一価置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に結合した任意の２個の水素原子は、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝ＮＲβから独立に選択されるπ結合した置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉｉ）同じ任意に置換されてもよい基または部分の中の同じまたは異なる原子に結合した任意の２個の水素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−または−Ｒα−から独立に選択される架橋した置換基で任意に置換されてもよく；
各−Ｒα−は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から独立に選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の単一の−ＣＨ２−基は、−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で任意に置換されてもよく；
各−Ｒβは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ２−Ｃ６環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の２個もしくは３個の−Ｒβは、結合した窒素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７環式基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環式基で任意に置換されてもよい。
【００２９】
典型的には、任意に置換されてもよい基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβもしくは−Ｒα−ＯＣＯＲβから独立に選択される一価置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に結合した任意の２個の水素原子は、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝ＮＲβから独立に選択されるπ結合した置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉｉ）同じ任意に置換されてもよい基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に結合した任意の２個の水素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、もしくは−Ｒα−から独立に選択される架橋した置換基で任意に置換されてもよく；
各−Ｒα−は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から独立に選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で任意に置換されていてもよく；
各−Ｒβは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ２−Ｃ６環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の２個の−Ｒβは、結合した窒素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ６環式基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、−ＯＨ、または４〜６員複素環式基で任意に置換されてもよい。
【００３０】
典型的には、置換された基は、１、２、３または４個の置換基、より典型的には１、２または３個の置換基、より典型的には１個または２個の置換基、より典型的には１個の置換基を含む。
特に断りのない限り、任意に置換されてもよい基または部分（例えば、Ｒ１）の任意の二価架橋置換基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−または−Ｒα−）は、指定された基または部分だけに結合されていなければならず、第二の基または部分（例えば、Ｒ２）そのものが任意に置換され得るとしても、第二の基または部分に結合されていなくてもよい。
【００３１】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
特に断りのない限り、基が、ハロアルキルまたはハロメチル基など、用語「ハロ」を前に付けている場合、該当する基が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される１個または複数のハロ基で置換されていることが理解されなければならない。典型的にはハロ置換基の最大数は、ハロの接頭辞を含まない対応する基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロメチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでもよい。ハロエチルまたはハロフェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでもよい。同様に、特に断りのない限り、基が特定のハロ基を前に付けている場合、該当する基が特定のハロ基の１個または複数で置換されていることが理解されなければならない。例えば用語「フルオロメチル」は、１、２、または３個のフルオロ基で置換されたメチル基を指す。
【００３２】
同様に、特に断りのない限り、基が「ハロ置換」と言われる場合、該当する基がフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される１個または複数のハロ基で置換されていることが理解されなければならない。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロ置換されたと言われる基での置換に利用可能な水素原子の数のみに限定される。例えばハロ置換メチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでもよい。ハロ置換エチルまたはハロ置換フェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでもよい。
【００３３】
特に断りのない限り、元素への任意の参照は、その元素の全ての同位体への参照を考慮しなければならない。従って、例えば、特に断りのない限り、水素への任意の参照は、ジュウテリウムおよびトリチウムを含む全ての水素同位体を包含すると見なされる。
【００３４】
特に断りのない限り、化合物または基への任意の参照は、その化合物または基の全ての互変異性体への参照を考慮しなければならない。
【００３５】
炭素骨格内に１個もしくは複数のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含むヒドロカルビルもしくは他の基を参照する場合、またはＮ、ＯもしくはＳ原子により置き換えられているヒドロカルビルもしくは他の基の炭素原子を参照する場合、意図されるのは、
【化３】
2021535098.tif 000005
が、
【化４】
2021535098.tif 000006
により置換されること、
−ＣＨ２−が−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−により置換されること；
−ＣＨ３が、−ＮＨ２、−ＯＨもしくは−ＳＨにより置換されること、
−ＣＨ＝が、−Ｎ＝により置換されること、
ＣＨ２＝が、ＮＨ＝、Ｏ＝もしくはＳ＝により置換されること、または
ＣＨ≡が、Ｎ≡により置換されること、
であるが、但し、得られた基が少なくとも１個の炭素原子を含むことを条件とする。例えばメトキシ、ジメチルアミノおよびアミノエチル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含むヒドロカルビルであると見なされる。
【００３６】
−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基によって置換されたヒドロカルビルまたは他の基の骨格中の−ＣＨ２−基を参照する場合、意図されるのは、
−ＣＨ２−
が、
【化５】
2021535098.tif 000007
により置換されること、または
−ＣＨ２−
が、
【化６】
2021535098.tif 000008
により置換されることである。
【００３７】
本明細書の場合、別に定める場合を除き、Ｃｘ−Ｃｙ基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する基と定義される。例えばＣ１−Ｃ４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基と定義される。任意の置換基および部分は、任意の置換基で置換された、および／または任意の部分を含有する親基中の炭素原子の総数を計算する際に、考慮されない。誤解を避けるために記すと、置換ヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳは、Ｃｘ−Ｃｙ基の中の炭素原子の数を計算する際に炭素原子として計数されなければならない。例えば、モルホリニル基は、Ｃ６複素環式基と見なされるべきで、Ｃ４複素環式基と見なされてはならない。
【００３８】
本明細書の目的では、第一の原子または基が第二の原子または基に「直接結合されている」と述べられた場合、第一の原子または基が、介在する原子または基が存在せずに第二の原子に共有結合されていると理解されなければならない。そのため、例えば、基−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２の場合、各メチル基の炭素原子は、窒素原子に直接結合され、カルボニル基の炭素原子は、窒素原子に直接結合されるが、カルボニル基の炭素原子は、どちらのメチル基の炭素原子にも直接結合されない。
【００３９】
誤解を避けるために記すと、Ｒ１などの化合物または基が、ｘ〜ｙ個の水素以外の原子を含むと述べられる場合、化合物または基は、全ての任意の置換基を含む全体として、ｘ〜ｙ個の水素以外の原子を含むことが理解されなければならない。このような化合物または基は、任意の数の水素原子を含んでよい。
【発明の概要】
【００４０】
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）：
【化７】
2021535098.tif 000009
の化合物を提供し、式中、
Ａはフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、Ａは、α位でＢで置換され、β位でＲ７で置換され、およびα’位でＲ４で置換され、Ａはさらに任意に置換されてもよく、
Ｂは、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールであるか、または４〜６員飽和複素環式基であり、Ｂは、任意に置換されてもよく、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（ＣＮ）であり、
ＹはＯまたはＳであり、
Ｒ１は、全て任意にハロ置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、または−Ｒ２０−Ｒ２１基であり、
Ｒ４は一価で、α’位でＡに結合し、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／または、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、
または、Ｒ４は二価で、α’位およびβ’位でＡに結合し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、から選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／または、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）またはハロゲンであり、
Ｒ２０は、結合、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ２１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員飽和複素環式基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ２、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ２２は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、および
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、これらは全て、任意にハロ置換されてもよい。
【００４１】
Ａはフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、Ａは、α位でＢで置換され、β位でＲ７で置換され、およびα’位で（ＡのＲ１−Ｓ（Ｘ）（Ｏ）−ＮＨ−ＣＹ−ＮＨ−への結合点に対して）Ｒ４で置換され、Ａはさらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ａは、２個または３個の窒素および／または酸素および／または硫黄環原子を含むフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、Ａは、α位でＢで置換され、β位でＲ７で置換され、およびα’位でＲ４で置換され、さらにＡは任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ａは、１個または２個の窒素および／または酸素および／または硫黄環原子を含むフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、Ａは、α位でＢで置換され、β位でＲ７で置換され、およびα’位でＲ４で置換され、Ａは、さらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ａはフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル基であり、Ａは、α位でＢで置換され、β位でＲ７で置換され、およびα’位でＲ４で置換され、Ａはさらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ａはフェニル、ピリジニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基であり、Ａは、α位でＢで置換され、β位でＲ７で置換され、およびα’位でＲ４で置換され、Ａはさらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ａはフェニルまたはイミダゾリル基であり、Ａは、α位でＢで置換され、β位でＲ７で置換され、およびα’位でＲ４で置換され、Ａはさらに任意に置換されてもよい。
【００４２】
Ａは、さらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ａは、γ位で（ＡのＲ１−Ｓ（Ｘ）（Ｏ）−ＮＨ−ＣＹ−ＮＨ−への結合点に対し）ハロゲンまたはシアノで置換される。一実施形態では、Ａは、γ位で、フルオロ、クロロまたはシアノで置換される。一実施形態では、Ａは、γ位で、フルオロで置換される。
【００４３】
Ｂは、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールであるか、または４〜６員飽和複素環式基であり、Ｂは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｂは、フェニル基、または１、２または３個の窒素および／または酸素および／または硫黄環原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基であるか、または１個または２個の窒素および／または酸素および／または硫黄環原子を含む４〜６員飽和複素環式基であり、Ｂは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｂは、フェニル基、または１個または２個の窒素および／または酸素および／または硫黄環原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基であるか、または１個の窒素または酸素環原子を含む４〜６員飽和複素環式基であり、Ｂは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、Ｂは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル基であり、Ｂは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルまたはチアゾリル基であり、Ｂは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、Ｂは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｂは、フェニルまたはピリジニル基であり、Ｂは、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｂは、ピリジニル基であり、任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｂは、ピリジン−４−イル基であり、任意に置換されてもよい。
【００４４】
Ｂは、任意的に置換されてもよい。一実施形態では、ＢはＲ２で任意に置換されてもよく、さらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＨ、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−ＮＨ２、−Ｒ８−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ８−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、−Ｒ１１、−ＯＲ１１または−Ｏ−Ｒ１０−Ｒ１１であり、
Ｒ８は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、および
Ｒ１１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＨ、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−ＮＨ２、−Ｒ８−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ８−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、−Ｒ１１、−ＯＲ１１または−Ｏ−Ｒ１０−Ｒ１１であり、
Ｒ８は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、および
Ｒ１１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは１個または２個の窒素および／または酸素および／または硫黄環原子を含む４〜６員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＨ、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−ＮＨ２、−Ｒ８−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ８−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、−Ｒ１１、−ＯＲ１１または−Ｏ−Ｒ１０−Ｒ１１であり、
Ｒ８は、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキレンであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキレンであり、および
Ｒ１１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは１個の窒素または酸素環原子を含む４〜６員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００４７】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＨ、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ１１、−ＯＲ１１または−Ｏ−Ｒ１０−Ｒ１１であり、
Ｒ８は、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキレン；および
Ｒ１１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これら全ては、任意にハロ置換されてもよく、および／またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）２から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＨ、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ１１、−ＯＲ１１または−Ｏ−Ｒ１０−Ｒ１１であり、
Ｒ８は、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキレン；および
Ｒ１１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これら全ては、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
一実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＨ、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ１１、−ＯＲ１１または−Ｏ−Ｒ１０−Ｒ１１であり、
Ｒ８は、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキレン；および
Ｒ１１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これら全ては、フルオロ、メチル、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨＭｅおよび−ＮＭｅ２から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ１１が、ピロリジニルまたはピペリジニル基である場合、ピロリジニルまたはピペリジニル基は、窒素環原子上で置換されている。
Ｂは、α、βまたはγ位で（ＢのＡに対する結合点に対し）、Ｒ２で置換されてもよい。一実施形態では、Ｂは、βまたはγ位で、Ｒ２で置換されている。一実施形態では、Ｂは、β位で、Ｒ２で置換されている。
【００５０】
一実施形態では、Ｂは、ピリジン−４−イル基であり、β位で、Ｒ２で置換され、さらに任意に置換されてもよい。
【００５１】
一実施形態では、Ｂは、Ｒ２で任意に置換されてもよく、およびハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１個または２個の置換基でさらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｂは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１個または２個の置換基でさらに置換されている。一実施形態では、Ｂは、メチルでさらに任意に置換されてもよい。
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（ＣＮ）である。一実施形態では、ＸはＯまたはＮＨである。一実施形態では、ＸはＯである。
ＹはＯまたはＳである。一実施形態では、ＹはＯである。
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、または−Ｒ２０−Ｒ２１基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく；Ｒ２０は、結合、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり；Ｒ２１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員飽和複素環式基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ２、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ２２は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり；およびＲ２３は、全て任意にハロ置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基である。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、または−Ｒ２０−Ｒ２１基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく；Ｒ２０は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり；Ｒ２１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員飽和複素環式基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ２、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ２２は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり；およびＲ２３は、全て任意にハロ置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基である。
【００５３】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、または−Ｒ２０−Ｒ２１基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく；Ｒ２０は、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキレンであり；Ｒ２１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１個または２個の窒素および／または酸素および／または硫黄環原子を含む４〜６員飽和複素環式基、または１、２または３個の窒素および／または酸素および／または硫黄環原子を含む５〜６員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ２、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ２２は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり；およびＲ２３は、全て任意にハロ置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは１個または２個の窒素および／または酸素および／または硫黄環原子を含む４〜６員飽和複素環式基である。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＭｅＥｔまたは−Ｒ２０−Ｒ２１基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく；Ｒ２０は、結合またはＣ１−Ｃ２アルキレンであり；Ｒ２１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ２２は、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；およびＲ２３は、全て任意にハロ置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２または−ＮＭｅＥｔであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく；またはＲ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ２２は、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；およびＲ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２または−ＮＭｅＥｔであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく；またはＲ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ２２は、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；およびＲ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２または−ＮＭｅＥｔであり；またはＲ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基であり、これらは全て、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、または−Ｒ２２−Ｒ２３で任意に置換されてもよく；Ｒ２２は、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；およびＲ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２または−ＮＭｅＥｔであり；またはＲ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基であり、これらは全て、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、または−Ｒ２２−Ｒ２３で任意に置換されてもよく；Ｒ２２は、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；およびＲ２３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
【００５９】
一実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチルまたは−ＮＭｅ２であり；またはＲ１は、シクロプロピル、フェニル、フラニルまたはピラゾリル基であり、これらは全て、メチル、エチル、イソプロピル，ＣＭｅ２（ＯＨ）またはシクロプロピルで任意に置換されてもよい。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ１がピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基である場合、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル基は、窒素環原子上で置換されている。
【００６１】
一実施形態では、Ａは、フェニル基であり、α位置でＢで置換され、β位置でＲ７で置換され、α’位置でＲ４と置換されており、さらに任意に置換されてもよく、Ｒ１は、メチル、エチルまたは−ＮＭｅ２であり；またはＲ１は、シクロプロピル、フェニル、フラニルまたはピラゾリル基であり、これらは全て、メチル、エチル、イソプロピル，ＣＭｅ２（ＯＨ）またはシクロプロピルで任意に置換されてもよい。
【００６２】
別の実施形態では、Ａは、イミダゾリル基であり、α位置でＢで置換され、β位置でＲ７で置換され、α’位置でＲ４と置換されており、さらに任意に置換されてもよく、Ｒ１は、フラニルまたはピラゾリル基であり、両方とも、メチル、エチル、イソプロピル，ＣＭｅ２（ＯＨ）またはシクロプロピルで任意に置換されてもよい。
【００６３】
一実施形態では、Ｒ４は一価で、α’位で（ＡのＲ１−Ｓ（Ｘ）（Ｏ）−ＮＨ−ＣＹ−ＮＨ−への結合点に対して）Ａに結合し、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／または、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４は一価で、α’位でＡに結合し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／または、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４は一価で、α’位でＡに結合し、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４は一価で、α’位でＡに結合し、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４は一価で、α’位でＡに結合し、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される。一実施形態では、Ｒ４は、α’位でＡに結合したイソプロピル基である。
【００６４】
代替的実施形態では、Ｒ４は二価で、α’位およびβ’位で（ＡのＲ１−Ｓ（Ｘ）（Ｏ）−ＮＨ−ＣＹ−ＮＨ−への結合点に対して）Ａに結合し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、から選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／または、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４は二価で、α’位およびβ’位でＡに結合し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２ＣＨ２−から選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／または、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４は二価で、α’位およびβ’位でＡに結合し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２ＣＨ２−から選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４は二価で、α’位およびβ’位でＡに結合し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２ＣＨ２−から選択される。一実施形態では、Ｒ４は、α’位およびβ’位でＡに結合した−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基である。
【００６５】
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）またはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキルまたはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチル、ハロメチル、ハロエチル、シクロプロピル、ハロシクロプピルまたはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはフルオロである。一実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチル、シクロプロピルまたはフルオロである。一実施形態では、Ｒ７はメチルである。
本発明の第一の態様はまた、式（ＩＡ）：
【化８】
2021535098.tif 000010
の化合物を提供し、式中、
Ａはフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、Ａは、α位でＢで置換され、β位でＲ７で置換され、およびα’位でＲ４で置換され、Ａはさらに任意に置換されてもよく、
Ｂは、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールであるか、または４〜６員飽和複素環式基であり、Ｂは、Ｒ２で置換され、Ｂは、さらに任意に置換されてもよい。
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（ＣＮ）であり、
ＹはＯまたはＳであり、
Ｒ１は、全て任意にハロ置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、または−Ｒ２０−Ｒ２１基であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＨ、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ８−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−ＮＨ２、−Ｒ８−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ８−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ８−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、−Ｒ１１、−ＯＲ１１または−Ｏ−Ｒ１０−Ｒ１１であり、
Ｒ４は一価で、α’位でＡに結合し、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／または、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、
または、Ｒ４は二価で、α’位およびβ’位でＡに結合し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、から選択され、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／または、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）またはハロゲンであり、
Ｒ８は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ１１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ２０は、結合、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ２１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員飽和複素環式基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ２、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ２２は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、および
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、これらは全て、任意にハロ置換されてもよい。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物に関連して、上記したＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の実施形態は、式（ＩＡ）の化合物にも同様に当てはまる。
【００６７】
本発明の第一の態様はまた、式（ＩＩ）：
【化９】
2021535098.tif 000011
の化合物を提供し、式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（ＣＮ）であり、
Ｒ１は、全て任意にハロ置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、または−Ｒ２０−Ｒ２１基であり、
Ｒ２ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（アルコキシアルキル）−ＯＲ９または−ＯＣＨ２−Ｒ９であり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり、これらは全て任意でハロ置換されてもよく、
Ｒ５は、水素であり、または
Ｒ４ａおよびＲ５は一緒に、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および／またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ２０は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ２１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員飽和複素環式基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ２、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ２２は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、および
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、これらは全て、任意にハロ置換されてもよい。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物に関連して、上記したＸ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物にも同様に当てはまる。
Ｒ２ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−（アルコキシアルキル）、−ＯＲ９または−ＯＣＨ２−Ｒ９であり、Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および／またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００６９】
一実施形態では、Ｒ２ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−（アルコキシアルキル）、−ＯＲ９または−ＯＣＨ２−Ｒ９であり、Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは１個または２個の窒素および／または酸素環原子を含む４〜６員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および／またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ２ａは、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）、−Ｏ−（アルコキシアルキル）、−ＯＲ９または−ＯＣＨ２−Ｒ９であり、Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは１個の窒素または酸素環原子を含む４〜６員飽和複素環式基であり、シクロアルキルまたは複素環式基は任意にハロ置換されてもよく、および／またはＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から独立に選択される１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００７１】
一実施形態では、Ｒ２ａは、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）、−Ｏ−（アルコキシアルキル）、−ＯＲ９または−ＯＣＨ２−Ｒ９であり、Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から独立に選択される１または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００７２】
一実施形態では、Ｒ２ａは、水素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−（ハロメチル）、−Ｏ−（メトキシアルキル）または−ＯＲ９であり、Ｒ９は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これら全ては、メチル、エチル、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２および−ＮＭｅＥｔから選択される１個の置換基で任意に置換されてもよい。
【００７３】
一実施形態では、Ｒ９が、ピロリジニルまたはピペリジニル基である場合、ピロリジニルまたはピペリジニル基は、窒素環原子上で置換されている。
Ｒ３は、水素またはメチルである。一実施形態では、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００７４】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ４ａはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり、これらは全て任意でハロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４ａは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４ａは、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４ａは、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。一実施形態では、Ｒ４ａは、イソプロピルである。
【００７５】
式（ＩＩ）の化合物の代替的実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ５は一緒に、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ５は一緒に、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する。一実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ５は一緒に、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはシアノである。一実施形態では、Ｒ６は水素、フルオロ、クロロまたはシアノである。一実施形態では、Ｒ６は水素またはフルオロである。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２または−ＮＭｅＥｔであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく；またはＲ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、またはイミダゾリル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ２ａは、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）、−Ｏ−（アルコキシアルキル）、−ＯＲ９または−ＯＣＨ２−Ｒ９であり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４ａは、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、
Ｒ５は、水素であり、または
Ｒ４ａおよびＲ５は一緒に、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し、
Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ７は、メチル、エチル、シクロプロピルまたはフルオロであり、
Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよい。
Ｒ２２は、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、および
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
【００７７】
本発明の第一の態様はまた、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2021535098.tif 000012
の化合物を提供し、式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ（ＣＮ）であり、
Ｒ１は、全て任意にハロ置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、または−Ｒ２０−Ｒ２１基であり、
Ｒ２ｂは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）であり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４ｂはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２０は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、
Ｒ２１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員飽和複素環式基、または５〜６員ヘテロアリール基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ２、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ２２は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンであり、および
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４〜６員飽和複素環式基であり、これらは全て、任意にハロ置換されてもよい。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物に関連して、上記したＸ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物にも同様に当てはまる。
Ｒ２ｂは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）である。一実施形態では、Ｒ２ｂは、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）である。一実施形態では、Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）である。一実施形態では、Ｒ２ｂは水素、メチル、トリフルオロメチルまたは−ＯＭｅである。一実施形態では、Ｒ２ｂは水素または−ＯＭｅである。
Ｒ３は、水素またはメチルである。一実施形態では、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｒ３はメチルである。
Ｒ４ｂはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ４ｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４ｂは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ４ｂは、任意にハロ置換されてもよいイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ４ｂは、イソプロピルである。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２または−ＮＭｅＥｔであり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく；またはＲ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、またはイミダゾリル基であり、これらは全て任意にハロ置換されてもよく、および／またはＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｒ２２−ＯＨ、−Ｒ２２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ２２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｒ２２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、および−Ｒ２２−Ｒ２３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ２ｂは、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）であり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４ｂはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ７は、メチル、エチル、シクロプロピルまたはフルオロであり、
Ｒ２２は、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、および
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル基である。
【００８０】
上記実施形態のいずれかの一態様では、Ｒ１は、１〜３０個の水素以外の原子を含む。より典型的には、Ｒ１は、１〜２５個の水素以外の原子を含む。より典型的には、Ｒ１は、１〜２０個の水素以外の原子を含む。より典型的には、Ｒ１は、１〜１６個の水素以外の原子を含む。
【００８１】
上記実施形態のいずれかの一態様では、Ａ、Ｂ、Ｒ４およびＲ７は一緒に、１１〜５０個の水素以外の原子を含む。より典型的には、Ａ、Ｂ、Ｒ４およびＲ７は一緒に、１２〜４５個の水素以外の原子を含む。より典型的には、Ａ、Ｂ、Ｒ４およびＲ７は一緒に、１３〜４０個の水素以外の原子を含む。最も典型的には、Ａ、Ｂ、Ｒ４およびＲ７は一緒に、１４〜３５個の水素以外の原子を含む。
【００８２】
上記実施形態のいずれかの一態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、２５０〜２，０００Ｄａの分子量を有する。典型的には、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、３００〜１，０００Ｄａの分子量を有する。典型的には、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、３１０〜８００Ｄａの分子量を有する。より典型的には、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、３２０〜６５０Ｄａの分子量を有する。
【００８３】
本発明の第二の態様は、下記からなる群より選択される化合物を提供する。
【化１１】
2021535098.tif 000013
2021535098.tif 000014
2021535098.tif 000015
2021535098.tif 000016
【００８４】
本発明の第三の態様は、本発明の第一または第二の態様のいずれかの化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００８５】
本発明の化合物は、それらの遊離塩基型および酸付加塩型の両方で用いることができる。本発明においては、本発明の化合物の「塩」は、酸付加塩を包含する。酸付加塩は、好ましくは、限定されないが、ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）または他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）などの無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸、またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸またはカンファースルホン酸）もしくはアミノ酸（例えば、オルニチン酸（ｏｒｎｉｔｈｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタミン酸またはアスパラギン酸）などの有機酸を含む、好適な酸との薬学的に許容可能な非毒性付加塩である。酸付加塩は、一酸、二酸、三酸、または多酸付加塩であってもよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸付加塩である。好ましい塩は、塩酸付加塩である。
【００８６】
本発明の化合物が、第四級アンモニウム基を含む場合、典型的には、化合物は、塩型で使用される。第四級アンモニウム基の対イオンは、任意の薬学的に許容可能な非毒性の対イオンであってもよい。好適な対イオンの例としては、酸付加塩に関連して上述したプロトン酸の共役塩基が挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物はまた、その遊離酸型および塩型の両方で使用することができる。本発明においては、本発明の化合物の「塩」は、本発明の化合物のプロトン酸性官能基（カルボン酸基など）と好適なカチオンとの間で形成されたものを包含する。適切なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。塩は、一塩、二塩、三塩、または多塩であってもよい。好ましくは塩は、一または二−リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である。より好ましくは塩は、一もしくは二ナトリウム塩、または一もしくは二カリウム塩である。
【００８８】
好ましくは任意の塩は、薬学的に許容可能な非毒性塩である。しかし、他の、例えば医薬的に許容できる塩の精製もしくは調製において中間体として機能する潜在能力を有するために、または遊離酸もしくは塩基の同定、特性評価もしくは精製に有用であるために、医薬的に許容できる塩に加えて、他の塩が、本発明に包含される。
【００８９】
本発明の化合物および／または塩は、無水であっても、または水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物）もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。このような他の溶媒和物は、限定されないが、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む一般有機溶媒で形成されてもよい。
【００９０】
本発明のいくつかの実施形態では、治療的に不活性のプロドラッグが、提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体が、または一部が本発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態では、プロドラッグは、インビボで活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮し得る薬理学的に不活性の化学的誘導体である。本明細書に記載された化合物のいずれも、プロドラッグとして投与されて、化合物の活性、生物学的利用度もしくは安定性を上昇させることができ、または他の方法で化合物の特性を変えることができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分にある生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化されて、活性化合物を生成し得る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、上述のようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。
【００９１】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも１つのキラル中心を含有し得る。従って、化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも２種の異性体型で存在し得る。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのラセミ混合物、ならびに鏡像異性体について濃縮された異性体および実質的に鏡像異性体として純粋な異性体を包含する。本発明においては、化合物の「実質的に鏡像異性体として純粋な」異性体は、５重量％未満の、より典型的には２％重量未満の、最も典型的には０．５％重量未満の同化合物の他の異性体を含む。
【００９２】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、限定されないが、１２Ｃ、１３Ｃ、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１９Ｆおよび１２７Ｉを含む任意の安定同位体、ならび限定されないが、１１Ｃ、１４Ｃ、３Ｈ（Ｔ）、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを含む任意の放射性同位元素を含み得る。
【００９３】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、任意の多形または非晶質形態であり得る。
【００９４】
本発明の第四の態様は、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【００９５】
適切な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Ａｕｌｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ  ａｎｄ  Ｋ．Ｍ．Ｇ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，４ｔｈ  Ｅｄ．，２０１３に記載されている。
【００９６】
本発明の医薬的組成物中で用いられ得るアジュバント、希釈剤または担体を含む薬学的に許容可能な賦形剤は、医薬配合物の分野で従来から用いられているものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセリロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
一実施形態では、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、追加として１種または複数のさらなる活性薬剤を含む。
【００９８】
さらなる実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、キットオブパーツの一部として提供されてもよく、部分品のキットは、本発明の第四の態様の医薬的組成物と、１種または複数のさらなる医薬組成物と、を含み、１種または複数のさらなる医薬組成物のそれぞれは、薬学的に許容可能な賦形剤と、１種または複数のさらなる活性薬剤とを含む。
【００９９】
本発明の第五の態様は、薬品中での使用のための、および／または疾患、障害もしくは状態の治療もしくは予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には使用は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態では、使用は、１種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。
【０１００】
本明細書で用いられる用語「治療」は、根治療法、および改善または緩和療法と同等の処置を意味する。この用語は、有益な、または所望の生理学的結果を得ることを包含し、臨床的に確証されていても、または確証されていなくてもよい。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能であるか、または検出可能でないかに関わらず、症状の改善、症状の予防、疾患の程度の軽減、状態の安定化（即ち増悪しないこと）、状態／症状の進行／増悪の遅延または緩徐化、状態／症状の改善または緩和、および寛解（部分または全体に関わらず）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「緩和」およびその変形は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物を投与しなかった場合に比較して、生理学的条件または症状の程度および／もしくは望まない症状発現が低減されること、ならびに／または進行の時間経過が緩徐化もしくは延長されること、を意味する。疾患、障害または状態に関連して本明細書で用いられる用語「予防」は、防護的または予防的治療、および疾患、障害または状態を発症するリスクを低減する治療に関する。用語「予防」は、疾患、障害または状態の出現の回避と、疾患、障害または状態の開始の遅延の両方を包含する。比較臨床試験による測定で、統計学的に有意な（ｐ≦０．０５）発生回避、開始遅延またはリスク低減が、疾患、障害または状態の予防と見なされ得る。予防を適用できる対象としては、遺伝的または生化学的マーカーによる特定で、疾患、障害または状態のリスクの高い対象が挙げられる。典型的には遺伝的または生化学的マーカーは、考慮されている疾患、障害または状態に適するもので、例えば炎症の場合のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）などの炎症バイオマーカー；ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの場合の総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性およびＣペプチド；ならびにより一般的にはＮＬＲＰ３阻害に応答性の疾患、障害または状態の場合のＩＬ−１βおよびＩＬ−１８を挙げることができる。
【０１０１】
本発明の第六の態様は、疾患、障害または状態の治療または予防のための薬物の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には、治療または予防は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物の投与を含む。一実施形態では、治療または予防は、１種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。
【０１０２】
本発明の第七の態様は、疾患、障害または状態の治療または予防の方法であって、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それにより疾患、障害または状態を治療または予防するステップを含む、方法を提供する。一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には、投与は、それを必要とする対象になされるものである。
【０１０３】
本発明の第八の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体における疾患、障害または状態の治療または予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の変異であってもよい。典型的には、使用は、個体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態では、使用は、１種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。使用にはまた、ＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体の診断を含んでもよく、この場合、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、変異の陽性診断に基づいて個体に投与される。典型的には、個体におけるＮＬＲＰ３の変異の特定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってよい。
【０１０４】
本発明の第九の態様は、ＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体の疾患、障害または状態の治療または予防のための薬物の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。変異は、例えば、機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の変異であってもよい。典型的には、治療または予防は、個体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物の投与を含む。一実施形態では、治療または予防は、１種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。治療または予防はまた、ＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体の診断を含んでもよく、この場合、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物は、変異の陽性診断に基づいて個体に投与される。典型的には、個体におけるＮＬＲＰ３の変異の特定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってよい。
【０１０５】
本発明の第十の態様は、疾患、障害または状態の治療または予防の方法であって、ＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体を診断するステップと、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を、陽性と診断された個体へ投与し、それにより疾患、障害または状態を治療または予防するステップと、を含む、方法を提供する。一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には、投与は、それを必要とする対象になされるものである。
【０１０６】
一般的実施形態において、疾患、障害または状態は、免疫系、心血管系、内分泌系、消化器系、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害もしくは状態であってもよく、癌もしくは他の悪性疾患であってもよく、および／または病原体により誘発されても、もしくは病原体に関連してもよい。
【０１０７】
疾患、障害および状態の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、理解されよう。これに関連して、任意の特別な疾患、障害または状態が、２つ以上の上記一般的実施形態に従って分類されてもよい。非限定的例は、自己免疫疾患および内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。
【０１０８】
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態では、疾患、障害または状態は、ＮＬＲＰ３阻害に応答する。本明細書で用いられる用語「ＮＬＲＰ３阻害」は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全なまたは部分的な低下を意味し、例えば、活性ＮＬＲＰ３の阻害および／またはＮＬＲＰ３の活性化の阻害が挙げられる。
【０１０９】
多数の異なる障害に関連して、またはその結果として生じた炎症反応におけるＮＬＲＰ３誘導ＩＬ−１およびＩＬ−１８の役割についてのエビデンスがある（Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：１−１５，２０１１；Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８−２８６，２０１２）。
【０１１０】
ＮＬＲＰ３の役割が示唆されている遺伝性疾患には、鎌状赤血球症（Ｖｏｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１３０（Ｓｕｐｐｌ  １）：２２３４，２０１７）、およびバロシン含有タンパク質疾患（Ｎａｌｂａｎｄｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，４０（１）：２１−４１，２０１７）が挙げられる。
【０１１１】
ＮＬＲＰ３は、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ（ＰＡＰＡ）、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、および尋常性ざ瘡を含む複数の自己炎症性疾患に関連づけられている（Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，４０：５９５−６５３，２０１０）。特にＮＬＲＰ３変異は、ＣＡＰＳとして知られる一連の希少な自己炎症性疾患に関与することが明らかになっている（Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８：１５−２７，２０１５；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１４０：８２１−８３２，２０１０；ａｎｄ  Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：１−１５，２０１１）。ＣＡＰＳは、回帰熱および炎症を特徴とする遺伝性疾患であり、臨床連続体を形成する３種の自己炎症性障害で構成される。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、および慢性乳児神経皮膚関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器系炎症性疾患、ＮＯＭＩＤとも呼ばれる）であり、全て、ＮＬＲＰ３遺伝子の機能獲得型変異に起因し、ＩＬ−１βの分泌増加に繋がることが示されている。
【０１１２】
特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群（Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４７（３）：２２３−２２８，２０１３；Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ，３：１−１０，２００４；Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３９：１１−１８，２０１３；Ｃｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ，２１（３）：２４８−５５，２０１５；Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，３４（１）：８８−９３，２０１６；ａｎｄ  Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９４（２）：２３１−２４３，２０１８）、ループス腎炎（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，６５（１２）：３１７６−３１８５，２０１３）を含む全身性エリテマトーデス（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９８（３）：１１１９−２９，２０１７）、多発性硬化症（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，１２０（４）：５１６０−５１６８，２０１９）および全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，６３（１１）：３５６３−７４，２０１１）を含む多数の自己免疫疾患が、ＮＬＲＰ３に関連することが示されている。
【０１１３】
ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド耐性喘息および好酸球性喘息を含む）、石綿症および珪肺を含む多数の肺疾患にも関与することが示されている（Ｄｅ  Ｎａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１８４：４２−５４，２０１４；Ｌｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２９３（４８）：１８４５４，２０１８；ａｎｄ  Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，１９６（３）：２８３−９７，２０１７）。
【０１１４】
ＮＬＲＰ３はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５：８４−９７，２０１４、およびＤｅｍｐｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ  Ｉｍｍｕｎ，６１：３０６−３１６，２０１７）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｓｔｒｏｋｅ  ＆  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓ，２４（５）：９７２−９７９，２０１５）、脳内出血（ＩＣＨ）（Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ，４９（１）：１８４−１９２，２０１８）、脳虚血再灌流傷害（Ｆａｕｚｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，９：１０３４，２０１８）、敗血症関連脳症（ＳＡＥ）（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，４２（１）：３０６−３１８，２０１９）、術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１２：４２６，２０１８）、早期脳損傷（くも膜下出血ＳＡＨ）（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ，１４６：３２０−３２６，２０１９）、および外傷性脳傷害（Ｉｓｍａｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，３５（１１）：１２９４−１３０３，２０１８）を含む多数の中枢神経系の状態にも関与することが示唆されている。
【０１１５】
ＮＲＬＰ３はまた、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽痛風、代謝症候群（Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３：３５２−３５７，２０１２；Ｄｕｅｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４６４：１３５７−１３６１，２０１０；Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８−２８６，２０１２）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｍｒｉｄｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ，６６（５）：１０３７−４６，２０１７）を含む様々な代謝疾患に関与することが示されている。
【０１１６】
ＩＬ−１βを介したＮＬＲＰ３の役割は、アテローム性硬化症、心筋梗塞（ｖａｎ  Ｈｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ，３８（１１）：８２８−３６，２０１７）、心臓血管疾患（Ｊａｎｏｕｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，３７（２５）：１９５９−１９６７，２０１６）、心肥大および線維症（（Ｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１８６４（１）：１−１０，２０１８）、心不全（Ｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，７１（８）：８７５−６６，２０１８）、大動脈瘤および解離（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ，３７（４）：６９４−７０６，２０１７）、代謝機能不全により誘発される心外傷（Ｐａｖｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，８（５９）：９９７４０−９９７５６，２０１７）、心房細動（Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１３８（２０）：２２２７−２２４２，２０１８）、高血圧（Ｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１８６４（１）：１−１０，２０１８）、ならびに他の心血管イベント（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１７０７９１４，２０１７）において示唆されている。
【０１１７】
ＮＬＲＰ３が関与することが示された他の疾患としては、下記が挙げられる：
・湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性（Ｄｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８：７９１−７９８，２０１２；ａｎｄ  Ｔａｒａｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１４９（４）：８４７−５９，２０１２）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１７；９５（８）：８０３−８０８）、および視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．６：２０９９８、２０１６  Ｆｅｂ  １９）などの眼科疾患、
・非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｈｅｎａｏ−Ｍｅｉｊａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８２：１７９−１８５，２０１２）、肝臓の虚血再灌流障害（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１０３（２）：３５３−３６２，２０１９）、劇症肝炎（Ｐｏｕｒｃｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１５４（５）：１４４９−１４６４，ｅ２０，２０１８）、肝線維症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｒａｓｉｔ  Ｖｅｃｔｏｒｓ，１２（１）：２９，２０１９）、肝不全（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌ  Ｒｅｓ，４８（３）：Ｅ１９４−Ｅ２０２，２０１８）を含む肝臓疾患；
・腎石灰化症（Ａｎｄｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ，９３（３）：６５６−６６９，２０１８）、慢性結晶腎症を含む腎線維症（Ｌｕｄｗｉｇ−Ｐｏｒｔｕｇａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ，９０（３）：５２５−３９，２０１６）、および腎性高血圧（Ｋｒｉｓｈｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１７３（４）：７５２−６５，２０１６）を含む腎疾患、
・糖尿病性脳症（Ｚｈａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２３（３）：５２２，２０１８）、糖尿病性網膜症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ，８（７）：ｅ２９４１，２０１７）、および糖尿病性低アディポネクチン血症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ（ＢＢＡ）−  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１８６３（６）：１５５６−１５６７，２０１７）を含む糖尿病関連状態、
・肺虚血再灌流障害（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，５０３（４）：３０３１−３０３７，２０１８）、上皮間葉転換（ＥＭＴ）（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６２（２）：４８９−４９７，２０１８）、接触過敏症（水疱性類天疱瘡など（Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ，８３（２）：１１６−２３，２０１６））、アトピー性皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ，６９（８）：１０５８−６７，２０１４）、化膿性汗腺炎（Ａｌｉｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，６０（４）：５３９−６１，２００９）、尋常性ざ瘡（Ｑｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１３４（２）：３８１−８８，２０１４）、およびサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、１９１：Ａ５８１６、２０１５）を含む肺および皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９７（６）：２４２１−３３、２０１６）、
・関節内の炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，３：１−１０，２００４）および変形性関節症（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１０８（３６）：１４８６７−１４８７２，２０１１）、
・筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，４１（１）：９３−１０３，２０１８）、
・嚢胞性線維症（Ｉａｎｎｉｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ，７：１０７９１，２０１６）、
・脳卒中（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５：８４−９７，２０１４）、
・慢性腎臓疾患（Ｇｒａｎａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，１０（３）：ｅ０１２２２７２，２０１５）、
・シェーグレン症候群（Ｖａｋｒａｋｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，９１：２３−３３，２０１８）、
・鎌状赤血球症（Ｖｏｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１３０（Ｓｕｐｐｌ  １）：２２３４，２０１７）、および
・潰瘍性大腸炎およびクローン病（Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ，３：１−１０，２００４；Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，２１４（６）：１７３７−５２，２０１７；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ，２０１８：３０４８５３２，２０１８；およびＬａｚａｒｉｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ，６２（９）：２３４８−５６，２０１７）、ならびに敗血症（腸上皮破壊）（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ，６３（１）：８１−９１，２０１８）を含む大腸炎および炎症性腸疾患。
【０１１８】
ＮＬＲＰ３の遺伝子破壊は、ＨＳＤ（高糖質食）、ＨＦＤ（高脂肪食）およびＨＳＦＤ誘導肥満症から保護することが示された（Ｐａｖｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，８（５９）：９９７４０−９９７５６，２０１７）。
【０１１９】
ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレス、日焼け（Ｈａｓｅｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，４７７（３）：３２９−３３５，２０１６）、およびＵＶＢ照射（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２７：２９６−３００，２０１０）に応答して活性化されることも見出されている。
【０１２０】
ＮＬＲＰ３はまた、炎症性痛覚過敏（Ｄｏｌｕｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，４０：３６６−３８６，２０１７）、創傷治癒（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２７（１）：８０−８６，２０１８）、多発性硬化症関連神経障害性疼痛を含む疼痛（Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２６（１）：７７−８６，２０１８）、および羊水腔内炎症／早産に関連する感染症（Ｆａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ，１００（５）：１２９０−１３０５，２０１９；およびＧｏｍｅｚ−Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ，１００（５）：１３０６−１３１８，２０１９）に関与することも示されている。
【０１２１】
インフラマソームおよび特にＮＬＲＰ３は、黄色ブドウ球菌（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２２（９）：２４３１−２４４１，２０１８）、セレウス菌（Ｍａｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，４：３６２−３７４，２０１９）、ネズミチフス菌（Ｄｉａｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｒｅｐ，７（１）：６８６１，２０１７）、およびグループＡ連鎖球菌（ＬａＲｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１（２）：ｅａａｈ３５３９，２０１６）などの細菌性病原菌；ＤＮＡウィルス（Ａｍｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｖｉｒｏｌ，８（４）：３５７−３７０，２０１３）、インフルエンザＡウィルス（Ｃｏａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，８：７８２，２０１７）、チクングンヤ熱、ロスリバーウィルス、およびアルファウィルス（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２（１０）：１４３５−１４４５，２０１７）などのウィルス；カンジダ・アルビカンス（Ｔｕｃｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｍＳｐｈｅｒｅ，１（３），ｐｉｉ：ｅ０００７４−１６，２０１６）などの真菌病原体；およびトキソプラズマ原虫（Ｇｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９（８）：２８５５−２８６４，２０１７）、蠕虫（Ａｌｈａｌｌａｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２３（４）：１０８５−１０９８，２０１８）、リーシュマニア（Ｎｏｖａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，１３（２）：ｅ１００６１９６，２０１７）およびマラリア原虫（Ｓｔｒａｎｇｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１１５（２８）：７４０４−７４０９，２０１８）などのその他の病原体を含む種々の病原体による調節のための標的として提案されている。ＮＬＲＰ３はまた、ウィルス、細菌、真菌、および蠕虫病原体感染の効率的制御に必要であることが示されている（Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８−２８６，２０１２）。
【０１２２】
ＮＬＲＰ３はまた、多くの癌の病因に関連づけられている（Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：１−１５，２０１１；およびＭａｓｔｅｒｓ，Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４７（３）：２２３−２２８，２０１３）。例えば、複数の以前の試験で、癌の浸潤、成長および転移におけるＩＬ−１βの役割が示唆されており、カナキヌマブによるＩＬ−１βの阻害が、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験において肺癌発症率および全癌死亡率を低下させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，Ｓ０１４０−６７３６（１７）３２２４７−Ｘ，２０１７）。ＮＬＲＰ３インフラマソームまたはＩＬ−１βの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖および遊走を抑制することが示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ，３５（４）：２０５３−６４，２０１６）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群（Ｂａｓｉｏｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２８（２５）：２９６０−２９７５，２０１６）において、および神経膠腫（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５（１）：４４２−４４９，２０１５）、結腸癌（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，２０７（５）：１０４５−５６，２０１０）、黒色腫（Ｄｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ，３１４（１）：２４−３３，２０１２）、乳癌（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，６：３６１０７，２０１６）炎症誘導性腫瘍（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，２０７（５）：１０４５−５６，２０１０、およびＨｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１０７（５０）：２１６３５−４０，２０１０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２１（３）：１４４−５１，２０１６）、および頭頸部の扁平上皮癌（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，３６（１）：１１６，２０１７）などの様々な他の癌の発癌においても示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、５−フルオロウラシルへの腫瘍細胞の化学療法抵抗性を媒介することが示されており（Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，３６（１）：８１，２０１７）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘導神経因性疼痛の一因となる（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ，１３：１−１１，２０１７）。
【０１２３】
従って、ＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により治療または予防される可能性がある疾患、障害または状態の例としては、下記が挙げられる：
（ｉ）炎症性障害の結果として生じた炎症、例えば、自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じた炎症、感染の結果として生じた炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫に続発した炎症を含む炎症、
（ｉｉ）急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および一次性進行型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を含む多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性胆管炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性痛風関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患、
（ｉｉｉ）肺癌、膵臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞および扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌、消化管悪性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍を含む癌；
（ｉｖ）ウィルス感染（例えば、インフルエンザウィルス、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、アルファウィルス（チクングニアおよびロスリバーウィルスなど）、フラビウィルス（デングウィルスおよびジカウィルスなど）、ヘルペスウィルス（エプスタイン・バー・ウィルス、サイトメガロウィルス、膵島帯状疱疹ウィルス、およびＫＳＨＶなど）、ポックスウィルス（ワクシニアウィルス（改変ワクシニアウィルスアンカラ）およびミクソーマウィルスなど）、アデノウィルス（アデノウィルス５など）、またはパピローマウィルス由来）、細菌感染（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、ボルダテラ・ペルツシス、ブルクホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィリス・インフルエンザ、パステウレラ・ムルトシダ、シゲラ・ディセンテリエ、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレア、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・アエルギノサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、トレポネーマ・パリダム、クラミジア・トラコマティス、ビブリオ・コレラ、サルモネラ・タイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリア・ブルグドルフェリまたはエルシニア・ペスティス由来）、真菌感染（例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来）、原生動物感染（例えば、プラスモジウム、バベシア、ギアルジア、エンタモエバ、リーシュマニア症またはトリパノソーム由来）、蠕虫感染（例えば、住血吸虫、回虫、条虫または吸虫）およびプリオン感染を含む感染；
（ｖ）パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、脳内出血、敗血症関連脳症、術後認知機能障害、早期脳損傷、外傷性脳傷害、および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患、
（ｖｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患、
（ｖｉｉ）高血圧、虚血、ＭＩ後虚血性再灌流傷害を含む再灌流傷害、虚血発作を含む発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全を含む心不全、心肥大および線維症、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、およびドレスラー症候群を含む心膜炎などの心血管疾患、
（ｖｉｉｉ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性、好酸球性喘息、およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿肺、珪肺症、ナノ粒子誘導炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症を含む呼吸器疾患、
（ｉｘ）進行性線維症ステージＦ３およびＦ４を含む非アルコール性脂肪肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、肝臓の虚血再灌流障害、劇症肝炎、肝線維症、ならびに肝不全を含む肝臓疾患、
（ｘ）慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎石灰化症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性結晶腎症を含む腎線維症、および腎性高血圧を含む腎臓疾患、
（ｘｉ）目の上皮の疾患、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（乾燥型および湿潤型）、ブドウ膜炎、角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障を含む眼科疾患、
（ｘｉｉ）接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、および集簇性ざ瘡を含む皮膚疾患、
（ｘｉｉｉ）リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病、
（ｘｉｖ）うつ病および精神的ストレスなどの精神障害、
（ｘｖ）移植片対宿主病、
（ｘｖｉ）機械的アロディニアを含むアロディニア、
（ｘｖｉｉ）糖尿病性脳症、糖尿病性網膜症、および糖尿病性低アディポネクチン血症、および
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有すると判断された任意の疾患。
【０１２４】
一実施形態では、疾患、障害または状態は、下記から選択される：
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染症、
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患、
（ｉｖ）心血管疾患、
（ｖ）肝臓疾患、
（ｖｉ）眼疾患、または
（ｖｉｉ）皮膚疾患。
【０１２５】
より典型的には、疾患、障害または状態は、下記から選択される：
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染症、
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患、または
（ｉｖ）心血管疾患。
【０１２６】
一実施形態では、疾患、障害または状態は、下記から選択される：
（ｉ）集簇性ざ瘡
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎、
（ｉｉｉ）アルツハイマー病、
（ｉｖ）筋萎縮性側索硬化症、
（ｖ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、
（ｖｉ）組織非形成性甲状腺癌、
（ｖｉｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、
（ｖｉｉｉ）接触皮膚炎、
（ｉｘ）嚢胞性線維症、
（ｘ）うっ血性心不全、
（ｘｉ）慢性腎臓疾患、
（ｘｉｉ）クローン病、
（ｘｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、
（ｘｉｖ）ハンチントン病、
（ｘｖ）心不全、
（ｘｖｉ）駆出率が保持される心不全、
（ｘｖｉｉ）虚血性再灌流傷害、
（ｘｖｉｉｉ）若年性特発性関節炎、
（ｘｉｘ）心筋梗塞、
（ｘｘ）マクロファージ活性化症候群、
（ｘｘｉ）骨髄異形成症候群、
（ｘｘｉｉ）多発性骨髄腫、
（ｘｘｉｉｉ）運動ニューロン病、
（ｘｘｉｖ）多発性硬化症、
（ｘｘｖ）マックル・ウェルズ症候群、
（ｘｘｖｉ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、
（ｘｘｖｉｉ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、
（ｘｘｖｉｉｉ）パーキンソン病、
（ｘｘｉｘ）鎌状赤血球症、
（ｘｘｘ）全身型若年性特発性関節炎、
（ｘｘｘｉ）全身性エリテマトーデス、
（ｘｘｘｉｉ）外傷性脳損傷、
（ｘｘｘｉｉｉ）一過性虚血発作、
（ｘｘｘｉｖ）潰瘍性大腸炎、または
（ｘｘｘｖ）バロシン含有タンパク質疾患。
【０１２７】
本発明のさらなる典型的実施形態では、疾患、障害または状態は、炎症である。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従って治療または予防され得る炎症の例としては、下記に関連して、またはその結果として発生する炎症反応が挙げられる：
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、紅斑、または脱毛などの皮膚病、
（ｉｉ）骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）などの関節病、
（ｉｉｉ）多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病、
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、大腸炎、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、マストサイトーシス、抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー（例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹）などの消化管病；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（好酸球性、気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病、
（ｖｉ）アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫症などの血管病、
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病、
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼疾患、
（ｉｘ）多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病、
（ｘ）後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウィルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ型、または他のウィルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ型、エプスタイン・バー・ウィルス感染症、ウィルス性脳炎／無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病、
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、腎炎症候群、慢性結晶腎症を含む腎線維症、または腎性高血圧などの腎臓病、
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ病、
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の状態または免疫系に関与する状態、
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎、肝線維症、または肝不全などの肝臓病、
（ｘｖ）上記癌を含む癌、
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血または脳卒中、
（ｘｖｉｉ）放射線曝露、
（ｘｖｉｉｉ）肥満症、および／または
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏などの疼痛。
【０１２８】
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態では、疾患、障害または状態は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、マアジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児期肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損・免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症性抗体欠損・免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、またはＢ細胞免疫欠損・周期性発熱・発達遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などの自己炎症性疾患である。
【０１２９】
ＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により治療または予防される可能性がある疾患、障害または状態の例を上記に列挙している。これらの疾患、障害または状態のいくつかは、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性、ならびにＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８により実質的に、または完全に媒介される。その結果、このような疾患、障害または状態は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様による治療または予防に特に適する可能性がある。このような疾患、障害または状態の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ症候群（ＰＡＰＡ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発性軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、およびＡ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）が挙げられる。
【０１３０】
さらに、上述された疾患、障害または状態のいくつかは、ＮＬＲＰ３の変異により生じ、特にＮＬＲＰ３活性上昇をもたらす。その結果、このような疾患、障害または状態は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様による治療または予防に特に適する可能性がある。このような疾患、障害または状態の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）が挙げられる。
【０１３１】
本発明の第十一の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害方法を提供し、方法は、ＮＬＲＰ３を阻害するための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。
【０１３２】
本発明の第十一の態様の一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤と組み合わせた、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。
【０１３３】
本発明の第十一の態様の一実施形態では、方法は、例えば、細胞に対するＮＬＲＰ３阻害の効果を分析するために、エクスビボまたはインビトロで実施される。
【０１３４】
本発明の第十一の態様の別の実施形態では、方法は、インビボで実施される。例えば、方法は、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それによりＮＬＲＰ３を阻害するステップを含み得る。一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には、投与は、それを必要とする対象になされるものである。
【０１３５】
あるいは本発明の第十一の態様の方法は、非ヒト動物対象においてＮＬＲＰ３を阻害する方法であり、方法は、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物を非ヒト動物対象に投与するステップ、および任意に、その後に非ヒト動物対象を切断または屠殺するステップを含み得る。典型的にはこのような方法は、任意選択により切断または屠殺された非ヒト動物対象由来の１種または複数の組織または流体試料を分析するステップをさらに含む。一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。
【０１３６】
本発明の十二の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には使用は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態では、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、１種または複数のさらなる活性薬剤と共投与される。
【０１３７】
本発明の第十三の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害のための医薬の製造における、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には阻害は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物の投与を含む。一実施形態では、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物は、１種または複数のさらなる活性薬剤と共投与される。
【０１３８】
１種または複数のさらなる活性薬剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様のいずれかの実施形態では、１種または複数のさらなる活性薬剤は、例えば１、２または３種の異なるさらなる活性薬剤を含んでもよい。
【０１３９】
１種または複数のさらなる活性薬剤は、相互に対し、および／または本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物に対し、それらの前に、同時に、順次に、または続けて、使用または投与されてよい。１種または複数のさらなる活性薬剤が、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時に投与される場合、１種または複数のさらなる活性薬剤を追加的に含む本発明の第四の態様の医薬組成物が、投与されてもよい。
【０１４０】
１種または複数のさらなる活性薬剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様のいずれかの一実施形態では、１種または複数のさらなる活性薬剤は、下記から選択される：
（ｉ）化学療法剤、
（ｉｉ）抗体、
（ｉｉｉ）アルキル化剤、
（ｉｖ）代謝拮抗薬、
（ｖ）抗血管新生薬、
（ｖｉ）植物アルカロイドおよび／もしくはテルペノイド、
（ｖｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤、
（ｉｘ）スチルベノイド、
（ｘ）ＳＴＩＮＧアゴニスト、
（ｘｉ）癌ワクチン、
（ｘｉｉ）免疫調節剤、
（ｘｉｉｉ）抗生物質、
（ｘｉｖ）抗真菌剤、
（ｘｖ）抗寄生虫剤、および／または
（ｘｖｉ）その他の活性薬剤。
【０１４１】
活性薬剤の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、理解されよう。これに関連して、任意の特別な活性薬剤が、２つ以上の上記一般的実施形態に従って分類されてもよい。非限定的例は、癌の治療のための免疫調節剤である抗体のウレルマブである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、１種または複数の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステル、アルトレタミン、アムサクリン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、アザチオプリン、アドリアマイシンン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、シスプラチン、カルボプラチン、カルボプラチンシクロホスファミド、クロラムブシル、カケクチン、セマドチン、シクロホスファミド、カルムスチン、クリプトフィシン、キタラビン、ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｔａｘａｎｅｓ）、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ラロタキセル（ＲＰＲ１０９８８１）、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、メルファラン、ミボブリン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ニルタミド、オキサリプラチン、オナプリストン、プレドニムスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、白金含有抗癌剤、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、プレドニムスチン、プロカルバジン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、リン酸ストラムスチン、トレチノイン、タソネルミン、タキソール、トポテカン、タモキシフェン、テニポシド、タキサン、テガフル／ウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、および／またはビンフルニンから選択される。
【０１４３】
代わりに、または追加として、１種または複数の化学療法剤は、ＣＤ５９補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、Ｇｒｏ−β（ＣＸＣＬ２）、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒトコリン作動性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン−１２、クリングル５（プラスミノーゲンフラグメント）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、２−メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第四因子（ＰＦ４）、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、トリンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）、トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレチキュリンフラグメント）、および／またはサイトカイン（インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはＩＬ−１０などのインターロイキンを含む）から選択されてもよい。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗体は、１種または複数のモノクローナル抗体を含んでよい。いくつかの実施形態では、１種または複数の抗体は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブ・ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セエルトリズマブ・ペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および／またはトラスツズマブから選択される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、１種または複数のアルキル化剤は、例えば、癌細胞を含む細胞中に存在する条件下で、求核官能基をアルキル化することが可能な薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数のアルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンから選択される。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、および／またはリン酸基と共有結合を形成して細胞機能を障害することにより機能してもよい。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、細胞のＤＮＡを修飾することにより機能してもよい。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、１種または複数の代謝抑制剤は、ＲＮＡまたはＤＮＡ合成に影響を及ぼす、またはそれを妨げることが可能な薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数の代謝抑制剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンから選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、１種または複数の血管新生阻害剤は、エンドスタチン、アンギオゲニン阻害剤、アンギオスタチン、アンギオアレスチン、アンギオスタチン（プラスミノーゲンフラグメント）、基底膜コラーゲン由来血管新生阻害因子（ツムスタチン、カンスタチン、またはアレスタチン）、血管新生抑制アンチトロンビンＩＩＩ、および／または軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）から選択される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、微小管機能を妨げてもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のビンカアルカロイドは、マダガスカルニチニチソウ、ニチニチソウ（以前は、ニチニチカとして知られた）に由来してもよく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンから選択されてもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数のタキサンは、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、および／またはオルタタキセルから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドから選択される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、１種または複数のトポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤および／またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、ＤＮＡスーパーコイリングを妨害することによりＤＮＡの転写および／または複製を妨害してもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数のＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７（ＡＲ６７）および／またはＳＴ１４８１から選択され得るカンプトテシンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数のＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび／またはテニポシドから選択され得るエピポドフィロトキシンを含んでもよい。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、１種または複数のｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物ターゲット；ラパマイシン機構的標的としても知られる）阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよび／またはデフォロリムスから選択される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、１種または複数のスチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、アルファ−ビニフェリン、アムペロプシンＡ、アムペロプシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、イプシロン−ビニフェリン、フレクスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレイアノールＤ、ホペアフェノール、トランス−ジプトインドネシンＢ、アストリンギン、ピセイドおよび／またはジプトインドネシンＡから選択される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、１種または複数のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激物質。膜貫通タンパク質（ＴＭＥＭ）１７３としても知られる）アゴニストは、以下の修飾機能の１つまたは複数を含み得るｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、およびｃＧＡＭＰなどの環式ジヌクレオチド、ならびに／または修飾環式ジヌクレオチドを含んでもよい：２’−Ｏ／３’−Ｏ結合、ホスホロチオアート結合、アデニンおよび／またはグアニン類似体、および／または２’−ＯＨ修飾（例えば、メチル基での２’−ＯＨ保護、または−Ｆもしくは−Ｎ３による２’−ＯＨの置換）。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、１種または複数の癌ワクチンは、ＨＰＶワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、オンコファージおよび／またはプロベンジから選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、１種または複数の免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含んでもよい。免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３（ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２）、ガレクチン9、ホスファチジルセリン、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、４−１ＢＢ、４−１ＢＢＬ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２、ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン（ＢＴＮＬ２を含む）、シグレックファミリーメンバー、ＴＩＧＩＴ、ＰＶＲ、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ＩＬＴ、白血球免疫グロブリン様受容体、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＣＤ２８、ＣＤ８６、ＳＩＲＰＡ、ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ３０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４、および／またはＣＸＣＬ１２を含む、免疫チェックポイント受容体、または受容体の組み合わせを標的にしてもよい。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ−８７０８９３、ペンブロリズマブ（ＰＤ１）、ニボルマブ（ＰＤ１）、アテゾリズマブ（以前は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）（ＰＤ−Ｌ１）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１）、ＰＤＲ００１（ＰＤ１）、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ−９０００２、ベバシズマブ、および／またはＭＮＲＰ１６８５Ａから選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロティン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン・フォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リノコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、カルブラナート、アンピシリン、スバクタム（ｓｕｂｂａｃｔａｍ）、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラナート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ，シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファナミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン（ｏｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン（ｄａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン（ｄａｌｏｐｒｉｓｔｉｎ）、チアンフェニコール、チゲシサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、および／またはテイキソバクチンから選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗生物質は、１種または複数の細胞傷害性抗生物質を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数の細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２−デオキシグルコース、および／またはクロファジミンから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のアクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン（ポリミキシンＥ）および／またはポリミキシンＢから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のアントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のアントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシ（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンから選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗真菌剤は、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール（ｅｐｏｚｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｓｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフタート（ｔｏｌｎａｆｌａｔｅ）、ウンデシレン酸、および／またはペルーバルサムから選択される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗蠕虫剤は、ベンゾイミダゾール（アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、およびフルベンダゾールを含む）、アバメクチン、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、スラミン、パモ酸ピランテル、レバミゾール、サリチルアニリド（ニクロサミドおよびオキシクロザニドを含む）、および／またはニタゾキサニドから選択される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、他の活性薬剤は、成長阻害剤、抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症剤を含む）、抗乾癬剤（アントラリンおよびその誘導体を含む）、ビタミンおよびビタミン誘導体（レチノイドおよびＶＤＲ受容体リガンドを含む）、コルチコステロイド、イオンチャネルブロッカー（カリウムチャネルブロッカーを含む）、免疫系調節剤（シクロスポリン、ＦＫ５０６、およびグルココルチコイドを含む）、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および／またはニルタミドなど）、および／またはホルモン（エストロゲンを含む）から選択される。
【０１６１】
特に断りのない限り、本発明の第五〜第十三の態様のいずれかにおいて、対象は、任意のヒトまたは他の動物であってよい。典型的には、対象は、哺乳動物、より典型的にはヒトまたは家畜の哺乳動物、例えばウシ、ブタ、子羊、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどである。最も典型的には、対象は、ヒトである。
【０１６２】
本発明で用いられる医薬のいずれも、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内、および硬膜外を含む）、気道（エアロゾル）、直腸、膣、眼または局所投与（経皮、口腔、粘膜、舌下および局所眼投与を含む）により投与され得る。
【０１６３】
典型的には、選択された投与方法は、治療または予防される障害、疾患または状態に最も適するものである。１種または複数のさらなる活性薬剤が投与される場合、投与方法は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与方法と同一であっても、または異なっていてもよい。
【０１６４】
経口投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、錠剤、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カプレット、トローチまたはロゼンジの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液もしくは分散液として提供されることになる。
【０１６５】
経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの薬学的に許容可能な賦形剤と混合された有効成分を含んでもよい。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが挙げられる。コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。存在する場合、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。必要に応じ、胃腸管中での吸収を遅延させるために、錠剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料で被覆され得る。錠剤はまた、発泡性であっても、および／または溶解錠であってもよい。
【０１６６】
経口使用のためのカプセルとしては、有効成分が固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、および有効成分が水または油、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルが挙げられる。
【０１６７】
経口使用のための粉末または顆粒は、サシェまたはタブに入れて提供されてもよい。水溶液、懸濁液または分散液は、粉末、顆粒または錠剤への水の添加により調製されてもよい。
【０１６８】
経口投与に適した任意の形態が、糖などの甘味剤、香味剤、着色剤および／または防腐剤を任意に含んでもよい。
【０１６９】
直腸内投与の配合剤は、例えば、カカオ脂またはサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として供与されてよい。
【０１７０】
膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当該技術分野で適することが知られた担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧配合物として供与されてもよい。
【０１７１】
非経口使用の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された滅菌水性溶液または懸濁液中で提供されるであろう。適切な水性ビークルとしては、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウムまたはグルコースが挙げられる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントガムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでもよい。水性懸濁液のための適切な防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。本発明の化合物はまた、リポソーム製剤として供与されてもよい。
【０１７２】
眼投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、局所投与に適した形態、例えば点眼薬として提供されるであろう。適切な形態としては、眼科用液剤、ゲル形成溶液、再構成用の滅菌粉末、眼科用懸濁液、眼科用軟膏、眼科用エマルジョン、眼科用ゲルおよび眼球挿入物を挙げることができる。あるいは本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、他のタイプの眼投与に適した形態、例えば眼内調製物（灌流溶液として、眼内、硝子体内もしくは強膜近傍注射配合物として、または硝子体内埋入物として、など）として、パックもしくは角膜シールドとして、前房内、結膜下もしくは球後注射配合物として、またはイオン導入配合物として提供されてもよい。
【０１７３】
経皮および他の局所投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、一般に、軟膏、ハップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯、クリーム、プラスターまたはパッチの形態で提供されるであろう。
【０１７４】
適切な懸濁液および溶液は、気道（エアロゾル）投与のための吸入器で用いることができる。
【０１７５】
本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの用量は、もちろん、治療または予防される疾患、障害または状態に応じて変動するであろう。一般に適切な用量は、０．０１〜５００ｍｇ／（レシピエント体重ｋｇ・日）の範囲内であろう。所望の用量は、１日おきに１回、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回など、適切な間隔をあけて投与されてよい。所望の用量が、例えば投与剤形あたり１ｍｇ〜５０ｇの有効成分を含有する、単位剤形で投与されてもよい。
【０１７６】
誤解を避けるために記すと、実行可能な限りにおいて、本発明の所与の態様の任意の実施形態が、本発明の同じ態様のいずれか他の実施形態と組み合わせて行われてもよい。加えて、実行可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態はまた、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態と見なされるべきである。
実施例−化合物の合成
【０１７７】
特に断りのない限り、全ての溶媒、試薬および化合物は購入したものであり、さらに精製せずに使用した。
略語
２−ＭｅＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＡｃＯＨ：酢酸
ａｑ：水性
Ｂ２Ｐｉｎ２：ビス（ピナコラト）ジボロン（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）とも呼ばれる）
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ：幅広線
Ｃｂｚ：カルボキシベンジル
ＣＤＩ：１，１−カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ：濃縮された
ｄ：二重線
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン（二塩化エチレンとも呼ばれる）
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基とも呼ばれる）
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン（Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンとも呼ばれる）
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ：当量
（ＥＳ＋）：エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ｍ：多重線
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
（Ｍ＋Ｈ）＋：プロトン化分子イオン
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
Ｍｓ：メシル（メタンスルホニルとも呼ばれる）
ＭｓＣｌ：メシルクロリド（メタン塩化スルホニルとも呼ばれる）
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとも呼ばれる）
ｍ／ｚ：質量電荷比
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＢＳ：１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（Ｎ−ブロモスクシンイミドとも呼ばれる）
ＮＣＳ：１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（Ｎ−クロロスクシンイミドとも呼ばれる）
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン
ＮＭＲ：核磁気共鳴（分光法）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２とも呼ばれる）
ＰＥ：石油エーテル
Ｐｈ：フェニル
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル（４−メトキシベンジルとも呼ばれる）
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ−ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ｑ：四重線
ＲＰ：逆相
ＲＴ：室温
ｓ：一重線
ｓａｔ：飽和
ＳＣＸ：固体支持型陽イオン交換（樹脂）
Ｓｅｐｔ：七重線
ｔ：三重線
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとも呼ばれる）
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｗｔ％：重量パーセントまたは重量％
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０１７８】
実験方法
核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルは、３００、４００または５００ＭＨｚで記録した。スペクトルは、特に断りのない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴に対して比較した。化学シフトは、パート・パー・ミリオンで報告される。スペクトルは、以下の装置の内の１種を用いて記録した：
・５ｍｍＢＢＯ液体プローブを備えた４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計、
・ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下でＩＣＯＮ−ＮＭＲを使ったＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計、
・Ｂｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ  ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅ（商標）を備えた５００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ分光計、
・Ｏｘｆｏｒｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの７．０５テスラ磁石、間接検出プローブおよびＰＦＧモジュールを含む直結駆動コンソールを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＶＮＭＲＳ  ３００測定器、または
・Ｏｘｆｏｒｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの７．０５テスラ磁石、４核種自動切り替え可能プローブおよびＭｅｒｃｕｒｙ  ｐｌｕｓコンソールを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ  ３００測定器。
【０１７９】
ＬＣ−ＭＳ
ＬＣ−ＭＳ法：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ  ＭＳＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０  ＭＳＤを使用。移動相：Ａ：水中の０．０２５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８  ２．１ｘ３０ｍｍ、５μｍ。
【０１８０】
分取逆相ＨＰＬＣの一般的方法
酸性分取ＨＰＬＣ（水中のｘ−ｙ％ＭｅＣＮ）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ（１９ｘ５０ｍｍ）、流速２８ｍＬ／分、２５４ｎｍのＵＶ検出を用いて、０．１％ｖ／ｖギ酸含有Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で６．５分間にわたり溶出する。勾配の情報：０．０〜０．２分でｘ％ＭｅＣＮ；０．２−５．５分、ｘ％ＭｅＣＮからｙ％ＭｅＣＮまでの勾配形成；５．５−５．６分、ｙ％ＭｅＣＮから９５％ＭｅＣＮまでの勾配を形成；５．６−６．５分、９５％ＭｅＣＮで保持。
酸性分取ＨＰＬＣ（水中のｘ−ｙ％ＭｅＯＨ）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ（１９ｘ５０ｍｍ）、流速２８ｍＬ／分、２５４ｎｍのＵＶ検出を用いて、１０ｍＭのギ酸水溶液−ＭｅＯＨ勾配で７．５分間にわたり溶出する。勾配の情報：０．０−１．５分、ｘ％ＭｅＯＨ；１．５−６．８分、ｘ％ＭｅＯＨからｙ％ＭｅＯＨまでの勾配形成；６．８−６．９分、ｙ％ＭｅＯＨから９５％ＭｅＯＨまでの勾配を形成；６．９−７．５分、９５％ＭｅＯＨで保持。
塩基性分取ＨＰＬＣ（水中のｘ−ｙ％ＭｅＣＮ）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＰｒｅｐカラムＣ１８、５μｍ（１９ｘ５０ｍｍ）、流速２８ｍＬ／分、２５４ｎｍのＵＶ検出を用いて、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮ勾配で６．５分間にわたり溶出する。勾配の情報：０．０〜０．２分でｘ％ＭｅＣＮ；０．２−５．５分、ｘ％ＭｅＣＮからｙ％ＭｅＣＮまでの勾配形成；５．５−５．６分、ｙ％ＭｅＣＮから９５％ＭｅＣＮまでの勾配を形成；５．６−６．５分、９５％ＭｅＣＮで保持。
【０１８１】
中間体の合成
中間体Ｌ１：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（メチルスルホニル）アミド
【化１２】
2021535098.tif 000017
ジメチルアミノスルホンアミド（１．７ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．３７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中溶液を室温で１０分間撹拌した。その後、炭酸ジフェニル（４．２１ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５日間攪拌した。沈殿物を濾別し、ＭＴＢＥで洗浄および減圧下で乾燥して標記化合物（１．６７ｇ、３８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）．
下記の中間体を、中間体Ｌ１の基本手順に従って調製した。
【表１】
2021535098.tif 000018
【０１８２】
中間体Ｌ７：４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド
ステップＡ：エチル  フラン−３−カルボキシレート
【化１３】
2021535098.tif 000019
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のフラン−３−カルボン酸（５０ｇ、４４６．１０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（８９．２９ｇ、８９２．２０ｍｍｏｌ、溶液で９８％純度、２当量）を２５℃で滴加した。次に、反応混合物を７５℃に加熱し、２．５時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を２０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮して標記化合物（５０ｇ、８０％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ）および１．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０１８３】
ステップＢ：４−（エトキシカルボニル）フラン−２−スルホン酸
【化１４】
2021535098.tif 000020
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のエチル  フラン−３−カルボキシレート（４５ｇ、３２１．１２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、−１０℃でクロロスルホン酸（４６．７７ｇ、４０１．３９ｍｍｏｌ、１．２５当量）をＮ２下にて滴加した。１５分後、反応混合物を２０℃で２４時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥して、標記化合物（５５ｇ、７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ）および１．２７（ｔ，３Ｈ）．
【０１８４】
ステップＣ：エチル  ５−（クロロスルホニル）フラン−３−カルボキシレート
【化１５】
2021535098.tif 000021
ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の４−（エトキシカルボニル）フラン−２−スルホン酸（５５ｇ、２４９．７７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、−１０℃でピリジン（２０．７４ｇ、２６２．２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＮ２下にて滴加した。１５分後、ＰＣｌ５（５４．６１ｇ、２６２．２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。その後、反応混合物を２０℃に温め、１２時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮して標記化合物（３５ｇ、５９％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく直接に次のステップで使用した。
【０１８５】
ステップＤ：エチル  ５−スルファモイルフラン−３−カルボキシレート
【化１６】
2021535098.tif 000022
ＮＨ３（１５ｐｓｉ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のエチル  ５−（クロロスルホニル）フラン−３−カルボキシレート（３５ｇ、１４６．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃で１５分間バブリングした。次に、反応混合物を２０℃で４５分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下で乾燥し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）でトリチュレートした。混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥して、標記化合物（２４ｇ、７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ）および１．２８（ｔ，３Ｈ）．
【０１８６】
ステップＥ：４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド
【化１７】
2021535098.tif 000023
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル  ５−スルファモイルフラン−３−カルボキシレート（２４ｇ、１０９．４８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、−１０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１６４．２２ｍＬ、４．５当量）をＮ２下で３０分かけて滴加した。混合液を０℃で３０分間撹拌した後、２０℃に温め、１２時間攪拌した。混合物を氷水（３００ｍＬ）にゆっくり注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（ｖ：ｖ  ２０：１、３００ｍＬ）の混合物でトリチュレートすることにより精製した。混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥して標記化合物（２２ｇ、９７％収率、ＬＣＭＳによる９９．３％純度）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），および１．３８（ｓ，６Ｈ）．
【０１８７】
中間体Ｌ８：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：１−シクロプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【化１８】
2021535098.tif 000024
ＤＣＥ（５００ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（３６．７７ｇ、４２８．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４４ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１当量）、２，２−ビピリジン（６０．７７ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａ２ＣＯ３（６４．５９ｇ、６０９．４４ｍｍｏｌ、１．５７当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で３０分間攪拌した。その後、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７０．６８ｇ、３８９．１２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を７０℃に加熱し、１５．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、３０：１〜３：１）で精製して、不純物を含む生成物（２６．７ｇ）を得た。不純物を含む生成物をピロリジン（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ピロリジンを除去した。残留物をＨ２Ｏ（３３ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて、ｐＨを５〜６に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ３３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１７．７ｇ、３０％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．２２（ｍ，２Ｈ）および１．１３−１．０７（ｍ，２Ｈ）．
【０１８８】
ステップＢ：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化１９】
2021535098.tif 000025
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３６ｇ、２３５．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（６２．８７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を加えた。その後、反応混合物を６０℃に加熱し、鉄粉末（３９．３８ｇ、７０５．２４ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ分けて加えた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、３０：１〜１：１）で精製して、標記化合物（２０ｇ、６９％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ）および０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０１８９】
ステップＣ：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド
【化２０】
2021535098.tif 000026
ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１９ｇ、１５４．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、濃塩酸（５０ｍＬ、３６重量％水溶液）を０℃で加えた。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１２．７７ｇ、１８５．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を０℃で４０分間攪拌した。ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）、ＣｕＣｌ２（１０．３７ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＣｕＣｌ（７６３ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。ＳＯ２ガス（１５ｐｓｉ）を得られた混合物中に０℃で２０分間バブリングした。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１：０〜１：１）で精製して、標記化合物（１４ｇ、４４％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，２Ｈ）および１．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ）．
【０１９０】
ステップＤ：１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２１】
2021535098.tif 000027
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（２８ｇ、１３５．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２７．４２ｇ、２７０．９９ｍｍｏｌ、２当量）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（３４．８７ｇ、１３５．４９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製し、集めた溶出溶液を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮのほとんどを除去した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（３０ｇ、５２％収率、ＨＰＬＣで９９．８％純度）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．７９−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，２Ｈ）および１．０９−１．０６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０１９１】
ステップＥ：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２２】
2021535098.tif 000028
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１５．４０ｇ、１３５．０６ｍｏｌ、５７．７４当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。ほとんどの溶媒を除去し、残留物をメタノール（３０ｍＬ）に再溶解した。固形物が形成され、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテルおよびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ，２０：１）の混合物でトリチュレートして、標記化合物（４３０ｍｇ、８８％収率、ＬＣＭＳで９０％純度）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ）および１．１０−０．９８（ｍ，４Ｈ）．
【０１９２】
中間体Ｌ９：１−メチル−３−［メチル（スルファモイル）アミノ］ピロリジン
【化２３】
2021535098.tif 000029
１，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）中のＮ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（４ｇ、３５．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸ジアミド（４．０４ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に加えた。反応混合物を９０℃に加熱しＮ２下で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ、２０：１〜５：１）で精製して、標記化合物（３．５ｇ、４３％収率、ＬＣＭＳで８３％純度）を褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６５（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ）および１．７８−１．７１（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０１９３】
中間体Ｌ１０：ベンゼンスルフィンアミド
【化２４】
2021535098.tif 000030
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルベンゼンスルフィネート（５００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、４．８０ｍＬ，１．５当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。次に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（３４２ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮して、標記化合物（４００ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，３Ｈ）および４．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０１９４】
中間体Ｌ１１：メタンスルフィンアミド
【化２５】
2021535098.tif 000031
アンモニアガス（１５ｐｓｉ）を−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中に１０分間バブリングした。塩化オキサリル（３９．１８ｍｍｏｌ、３．４ｍＬ、２当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中のナトリウムメタンスルフィネート（２ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、窒素下にて０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、混合物を上記ＮＨ３／ＴＨＦ溶液中に０℃で滴加した。得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。固形物が形成された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（０．９ｇ粗生成物）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）及び  ２．６６（ｓ，３Ｈ）．
【０１９５】
中間体Ｒ１：５−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：Ｎ−（６−ブロモ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド
【化２６】
2021535098.tif 000032
硝酸（１５０ｍＬ、２３５０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した硫酸（１５０ｍＬ）加え、その間、温度を２０℃未満に保持した。混合物を１０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（５８ｇ、２２８ｍｍｏｌ）および硫酸（１５０ｍＬ）の攪拌混合物に滴加し、同時に、温度を３０℃未満に保持した。混合物を室温で４時間攪拌した後、氷／水（４．５Ｌ合計体積、２．５ｋｇの氷）上に注ぎ込み、室温で１８時間静置した。固体を濾過し、水（２．５Ｌ）で洗浄し、乾燥して標記化合物（５５ｇ、８０％）を黄土色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．０／３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０１９６】
ステップＢ：Ｎ−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド
【化２７】
2021535098.tif 000033
Ｎ−（６−ブロモ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１４．０２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４．７ｇ、２５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４０ｍＬ）中混合物をＮ２で１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．１０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、ブライン（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ８００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１：１混合物、４００ｍＬ）でトリチュレートし、得られた固形物を濾過し、ヘキサンで濯いで、減圧下で乾燥して、標記化合物（１５．３３ｇ、５６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０１９７】
ステップＣ：６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン
【化２８】
2021535098.tif 000034
Ｎ−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（１５．３３ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２６ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（１２６ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。混合物を一晩加熱還流し、減圧下で濃縮した。残留物を２ＭのＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）を何度かに分けて添加することにより、塩基化した。水層をＤＣＭ（５ｘ２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後減圧下で濃縮して標記化合物（１５．１８ｇ、８４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０１９８】
ステップＤ：５−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
【化２９】
2021535098.tif 000035
ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中の６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（４．９ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（３ｍＬ、２２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃に加熱し、そこに、ＣｕＢｒ２（４．５６ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（３．２ｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
【０１９９】
ステップＥ：５−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化３０】
2021535098.tif 000036
ＥｔＯＨ／水（３：２、８０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（８．４２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）および鉄粉末（７．３４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッド（登録商標）を通して濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（６．５２ｇ、７５％）をピンク色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４８（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６／２２８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２００】
中間体Ｒ２：２−ブロモ−５−シクロプロピル−４−フルオロアニリン
ステップＡ：３−シクロプロピル−４−フルオロアニリン
【化３１】
2021535098.tif 000037
ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロアニリン（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９６ｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。追加のシクロプロピルボロン酸（２．７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）および追加のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を飽和ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１．８７ｇ、４２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７９−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．２８（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２０１】
ステップＢ：２−ブロモ−５−シクロプロピル−４−フルオロアニリン
【化３２】
2021535098.tif 000038
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−４−フルオロアニリン（１．３７ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１．０４ｇ、５２％）を淡黄褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９．９／２３１．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２０２】
中間体Ｒ３：２−ブロモ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン
【化３３】
2021535098.tif 000039
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。揮発物を留去した。粗生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１．２５ｇ、８８％）を褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３／２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２０３】
中間体Ｒ４：２−ブロモ−５−エチル−４−フルオロアニリン
【化３４】
2021535098.tif 000040
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の３−エチル−４−フルオロアニリン（１．０６ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。揮発物を留去した。粗生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）、続けて、別のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１．３９ｇ、７５％）を褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８／２２０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２０４】
中間体Ｒ５：４−ブロモ−３−メチル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン
【化３５】
2021535098.tif 000041
１−メチルピペリジン−４−オール（０．６７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（０．８９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、氷浴中で冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、２日間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（１．３０ｇ、８６％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．１／２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
下記の中間体を、中間体Ｒ５の基本手順に従って調製した。
【表２】
2021535098.tif 000042
【０２０５】
中間体Ｒ７：５−ブロモ−６−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：Ｎ−（６−シクロプロピル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド
【化３６】
2021535098.tif 000043
Ｎ２を、ジオキサン（３５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（中間体Ｒ１、ステップＡ）（１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．３５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を通して１０分間バブリングした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２２ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を８０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、留去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１２０ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２０６】
ステップＢ：６−シクロプロピル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン
【化３７】
2021535098.tif 000044
Ｎ−（６−シクロプロピル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に懸濁させた。濃塩酸（２ｍＬ）をゆっくり添加し、同時に、反応混合物を氷浴中で冷却した。その後、反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌し、氷上で０℃に冷却した。５０重量％のＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬずつ増やして約５０ｍＬ）を何度かに分けて加えて、反応混合物を塩基性化した。反応混合物をＤＣＭ（５ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して標記化合物（１０７ｍｇ、５１％）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．４７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２０７】
ステップＣ：５−ブロモ−６−シクロプロピル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
【化３８】
2021535098.tif 000045
ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の６−シクロプロピル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（１０６ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（７２μＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃に加熱した。次に、ＣｕＢｒ２（１０９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却した。１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合算した有機相を減圧下で濃縮し、標記化合物を得て、これを粗製のまま次のステップで使用した。
【０２０８】
ステップＤ：５−ブロモ−６−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化３９】
2021535098.tif 000046
ＥｔＯＨ：水（３：２、１ｍＬ）中の５−ブロモ−６−シクロプロピル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１０４ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（０．５ｍＬ）および鉄粉末（８２ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッド（登録商標）を通して濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１７ｍｇ、１１％）をピンク色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２／２５４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２０９】
中間体Ｒ８：６−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化４０】
2021535098.tif 000047
Ｎ２を、ジオキサン（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ１）（２００ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（１２０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を通して５分間バブリングした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３２．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、留去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（４０ｍｇ、２０％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７−８．６２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
下記の中間体を、中間体Ｒ８の基本手順に従って調製した。
【表３】
2021535098.tif 000048
2021535098.tif 000049
【０２１０】
中間体Ｒ１３：５−（２−シクロプロポキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：４−ブロモ−２−シクロプロポキシピリジン
【化４１】
2021535098.tif 000050
ＮＭＰ（１３ｍＬ）中のシクロプロパノール（１ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．２ｍｌ、１１．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（１．９ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）何度かに分けて加えた。得られた混合物を窒素下にて、室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、留去して、標記化合物（２．２７ｇ、８３％）を褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔｔ，Ｊ＝６．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８０−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４／２１６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２１１】
ステップＢ：５−（２−シクロプロポキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化４２】
2021535098.tif 000051
ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−シクロプロポキシピリジン（１８９ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（２４７ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気し（Ｎ２、５分間）、Ｎ２で排気と再充填し（ｘ３）、９０℃で２時間撹拌した。次に、前記反応混合物を室温に冷却した。ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ１）（２００ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて、水（１．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（３６７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１３５ｍｇ、５２％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔｔ，Ｊ＝６．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），０．８１−０．６８（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
下記の中間体を、中間体Ｒ１３の基本手順に従って調製した。
【表４】
2021535098.tif 000052
2021535098.tif 000053
2021535098.tif 000054
2021535098.tif 000055
【０２１２】
中間体Ｒ２５：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：２−メトキシ−４−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン
【化４３】
2021535098.tif 000056
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（中間体Ｒ１、ステップＤ）（２１８ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（１５６ｍｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３５３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１５分間脱気した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、留去して、標記化合物（１８６ｍｇ、６３％）を得て、これを、精製することなしに次工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２１３】
ステップＢ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化４４】
2021535098.tif 000057
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−メトキシ−４−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（１８６ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（８７Ｌ型、５８．５％水分）（５５ｍｇ、１０．７２μｍｏｌ）の混合物を、１バールで６時間水素添加した。その後、混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、留去して、標記化合物（１２０ｍｇ、７７％）を得て、これを精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
下記の中間体を、中間体Ｒ２５の基本手順に従って調製した。
【表５】
2021535098.tif 000058
【０２１４】
中間体Ｒ２７：４−（４−イソシアナト−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン
【化４５】
2021535098.tif 000059
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（０．０７７ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ２６）（０．１２９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１２ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下で濃縮し、トルエン（３ｘ１ｍＬ）と共に共沸乾燥した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
下記の中間体を、中間体Ｒ２７の基本手順に従って調製した。
【表６】
2021535098.tif 000060
【０２１５】
中間体Ｒ２９：５−（２−エトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化４６】
2021535098.tif 000061
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．１７０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．６０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．６８５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２７１ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ１）（１．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を加え、続いて、水（２．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．６７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（９４０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２１６】
ステップＢ：５−（２−エトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化４７】
2021535098.tif 000062
５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＮａ（４２ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のＥｔＯＮａ（４２ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（相分離器）し、減圧下で濃縮して標記化合物（１２１ｍｇ、定量収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
下記の中間体を、中間体Ｒ２９の基本手順に従って調製した。
【表７】
2021535098.tif 000063
【０２１７】
中間体Ｒ３１：５−（２−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化４８】
2021535098.tif 000064
ＫＯｔＢｕ（０．１３２ｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のシクロヘキサノール（０．１６３ｍＬ、１．５６８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、０℃に冷却した。５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ２９、ステップＡ）（０．２００ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．１７７ｇ、６１％）を濃厚無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．０４−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
下記の中間体を、中間体Ｒ３１の基本手順に従って調製した。
【表８】
2021535098.tif 000065
【０２１８】
中間体Ｒ３３：４−フルオロ−６−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルアニリン
ステップＡ：４−フルオロ−５−メチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン
【化４９】
2021535098.tif 000066
ジオキサン（１２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−５−メチルアニリン（１０．００ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１１ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４４０ｍｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２１．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２８．１ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。その後、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。溶媒を留去し、残留物をイソヘキサン（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（相分離器）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（９．０９ｇ、９９％）を褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０２１９】
ステップＢ：４−フルオロ−２−イソプロピル−５−メチルアニリン
【化５０】
2021535098.tif 000067
ＥｔＯＡｃ（１４５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−メチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）アニリン（１３．３３ｇ、８１ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（８７Ｌ型、５８．５％水分）（１．６６ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の混合物を、３バールで１６時間水素添加した。その後、反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１１．９５ｇ、７９％）を暗緑色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２２０】
ステップＣ：２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピル−３−メチルアニリン
【化５１】
2021535098.tif 000068
ＮＢＳ（１２．０８ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−イソプロピル−５−メチルアニリン（１１．９５ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、水（２００ｍＬ）および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（相分離器）し、減圧下で濃縮して粗生成物（１４．６ｇ）を得た。５ｇの粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（３．２６ｇ、１９％）を赤橙色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６．１／２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２２１】
ステップＤ：４−フルオロ−６−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルアニリン
【化５２】
2021535098.tif 000069
（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロ−６−イソプロピル−３−メチルアニリン（３２２ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２３ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を脱気し（Ｎ２、５分間）、Ｎ２で排気と再充填（ｘ３）を行った。次に、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（２７６ｍｇ、７３％）を褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
下記の中間体を、中間体Ｒ３３の基本手順に従って調製した。
【表９】
2021535098.tif 000070
2021535098.tif 000071
【０２２２】
中間体Ｒ３９：４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン
ステップＡ：２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化５３】
2021535098.tif 000072
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（９．７４ｇ、２４３．５９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０重量％、１当量）の溶液に、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２０ｇ、２４３．５９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で少しずつ分けて加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４８．７３ｇ、２９２．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｘ３００ｍＬ）およびブライン（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１〜１：１）で精製して、標記化合物（４０ｇ、７６％収率、ＬＣＭＳで９８％純度）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，２Ｈ）および０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２２３】
ステップＢ：４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化５４】
2021535098.tif 000073
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（２０ｇ、９４．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１６．７６ｇ、９４．１８ｍｍｏｌ、１当量）を−２０℃で加えた。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｘ１００ｍＬ）およびブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１〜５：１）で精製して、標記化合物（１３．５ｇ、４１％収率、ＬＣＭＳで８４％純度）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，２Ｈ）および０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２２４】
ステップＣ：２−メチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化５５】
2021535098.tif 000074
ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｇ、２８．８４ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．３３ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＮａ２ＣＯ３（６．１１ｇ、５７．６８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をＮ２下にて、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１〜１：１）で精製して、標記化合物（７ｇ、９６％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，２Ｈ）および０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２２５】
ステップＤ：４−イソプロピル−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化５６】
2021535098.tif 000075
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−メチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（７．１８ｇ、２８．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ、活性炭上に１０重量％担持）をＮ２下にて加えた。懸濁液を減圧中で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下にて（１５ｐｓｉ）、２５℃で１２時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（８ｇ、９９％収率、ＬＣＭＳで９０％純度）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ），０．９１（ｔ，２Ｈ）および０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２２６】
ステップＥ：４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化５７】
2021535098.tif 000076
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４−イソプロピル−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（８ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１２３．２０ｇ、１．０８ｍｏｌ、３４．３７当量）を２５℃で加えた。次に、この混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール、１：０〜２０：１）で精製して、標記化合物（３．７ｇ、９５％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７１（ｓ，１Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）および１．２７（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２２７】
ステップＦ：４−（４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン
【化５８】
2021535098.tif 000077
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．４ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ、１当量）および４−ヨードピリジン（１．８５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、０．８当量）の溶液に、Ｃｕ２Ｏ（８１ｍｇ、５６３．６８μｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（７．３５ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｘ３０ｍＬ）およびブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１〜０：１）で精製して、標記化合物（６００ｍｇ、２６％収率、ＬＣＭＳで９７％純度）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｄｄ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）および１．２９（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２２８】
ステップＧ：４−（４−イソプロピル−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン
【化５９】
2021535098.tif 000078
Ｈ２ＳＯ４（７１．３３ｍｍｏｌ、３．８８ｍＬ、溶液で９８％純度、３７当量）中の４−（４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＮＯ３（５．７８ｍｍｏｌ、４００μＬ、水溶液で６５％純度，３当量）を０℃で加えた。次に、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨを８〜９に調節した。混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。黄色固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２：１〜１：１）で精製して、標記化合物（４００ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）および１．３６（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２２９】
ステップＨ：４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン
【化６０】
2021535098.tif 000079
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（４−イソプロピル−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、活性炭上に１０重量％の担持）の混合物を、Ｈ２下にて（１５ｐｓｉ）、２０℃で１時間水素添加した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＨＣｌ／ジオキサンによりｐＨを３〜４に調節した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物（４００ｍｇ、９７％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．０２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）及び  １．２７（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２３０】
中間体Ｒ４０：４−イソプロピル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン
ステップＡ：４−（４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシピリジン
【化６１】
2021535098.tif 000080
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ｒ３９、ステップＥ）（１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１当量）、４−ヨード−２−メトキシピリジン（１．５１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｕ２Ｏ（９２２ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４．２０ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ、２当量）の反応混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１〜１：１）で精製して、標記化合物（７００ｍｇ、４７％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）及び  １．２６（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２３１】
ステップＢ：４−（４−イソプロピル−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシピリジン
【化６２】
2021535098.tif 000081
Ｈ２ＳＯ４（１２．８８ｇ、９８重量％水溶液、１３１．３２ｍｍｏｌ、４３．３９当量）中の４−（４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシピリジン（０．７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＮＯ３（８２９ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ、６９重量％水溶液、３当量）を０℃で加えた。次に、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ込み、固体状ＮａＯＨでｐＨを８〜９に調節した。その後、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１〜３：１）で精製して、標記化合物（６００ｍｇ、６７％収率、ＬＣＭＳで９４％純度）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）及び  １．３４（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２３２】
ステップＣ：４−イソプロピル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン
【化６３】
2021535098.tif 000082
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（４−イソプロピル−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシピリジン（２００ｍｇ、７２３．８８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、活性炭上に１０重量％担持）をＮ２下にて加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１７８ｍｇ、１００％）を黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）及び  １．３７（ｄ，６Ｈ）．
【０２３３】
中間体Ｒ４１：フェニル（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバメート
ステップＡ：４−ブロモ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン
【化６４】
2021535098.tif 000083
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（４１．１３ｇ、３６６．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、１−メチルピペリジン−４−オール（３３．７７ｇ、２９３．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を２０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次に、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（４３ｇ、２４４．３４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、ＤＣＭ：メタノール＝１：０〜１０：１）により精製して、標記化合物（６１ｇ、９２％）を黄色固体として得た。
1.  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．９３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，５Ｈ）１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）及び  １．６６−１．６２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２３４】
ステップＢ：２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化６５】
2021535098.tif 000084
ジオキサン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン（２０ｇ、７３．７６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−  テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２４．３５ｇ、９５．８９ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．２４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、０．０６当量）およびＫＯＡｃ（３４．２４ｇ、３４８．８８ｍｍｏｌ、４．７３当量）を、Ｎ２下で１度に加えた。次に、反応混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製して、標記化合物（２２．５ｇ、９６％）を褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，２Ｈ）及び  １．０６（ｓ，１２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２３５】
ステップＣ：６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化６６】
2021535098.tif 000085
ジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ１）（４０ｇ、１７６．９０ｍｍｏｌ、１当量）および２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７８．８１ｇ、２４７．６６ｍｍｏｌ、１．４当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７３．３５ｇ、５３０．７１ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．７７ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、０．０６当量）をＮ２下で1度に加えた。次に、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、ＨＣＬ（３ｘ１００ｍＬ、３Ｍ）で抽出した。合わせた水相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８に調節した後、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １：０〜５：１、その後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １：０〜１０：１（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ））により精製して、標記化合物（５０ｇ、８０％収率、９５．６％のＨＰＬＣによる純度）を褐色ガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）および１．７２−１．６４（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２３６】
ステップＤ：フェニル（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバメート
【化６７】
2021535098.tif 000086
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１当量）およびフェニルカルボノクロリデート（４６３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。次に、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水−ＭｅＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）で精製して、標記化合物（３５０ｍｇ、２０％収率、ＬＣＭＳで９５％純度、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０−９．６０（ｍ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．６８−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，６Ｈ）および１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２３７】
調製実施例
実施例１：Ｎ−（（６−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミド
【化６８】
2021535098.tif 000087
６−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ９）（３５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中の（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（メチルスルホニル）アミド（中間体Ｌ１）（３６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。揮発物を留去し、粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、濾過した。粗生成物を塩基性分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜４０％ＭｅＣＮ）により精製して、標記化合物（７ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，５Ｈ）．２個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
下記の実施例を、実施例１の基本手順に従って調製した。
【表１０】
2021535098.tif 000088
2021535098.tif 000089
2021535098.tif 000090
2021535098.tif 000091
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2021535098.tif 000102
【０２３８】
実施例４０：Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンアミド、ナトリウム塩
【化６９】
2021535098.tif 000103
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ｒ２５）（１４８ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（メチルスルホニル）アミド（中間体Ｌ１）（１４２ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。揮発物を留去し、粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、濾過した。粗生成物を塩基性分取ＨＰＬＣにより精製して、遊離酸を得て、これを０．５ＭのＮａＯＨ（４７４μＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）で処理および凍結乾燥して、標記化合物（８３ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２３９】
実施例４１：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化７０】
2021535098.tif 000104
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（４−イソシアナト−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン（中間体Ｒ２７）（３６．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を留去し、粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、塩基性分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜４０％ＭｅＣＮ）により精製して、標記化合物（５ｍｇ、９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７３（ｍ，２Ｈ）．1個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
下記の実施例を、実施例４１の基本手順に従って調製した。
【表１１】
2021535098.tif 000105
2021535098.tif 000106
【０２４０】
実施例４６：４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（（４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバモイル）フラン−２−スルホンアミド、アンモニウム塩
ステップＡ：（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フラン−２−イル）スルホニル）（４−イソプロピルピリジン−１−イウム−１−カルボニル）アミド
【化７１】
2021535098.tif 000107
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド（中間体Ｌ７）（１００ｍｇ、４８７．２６μｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１１９ｍｇ、９７４．５１μｍｏｌ、２当量）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。次に、炭酸ジフェニル（１１５ｍｇ、５３５．９８μｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。赤色溶液（理論量：２ｍＬのＭｅＣＮ中に１７２．１９ｍｇ）の反応混合物を、次のステップで直接使用した。
【０２４１】
ステップＢ：４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（（４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバモイル）フラン−２−スルホンアミド、アンモニウム塩
【化７２】
2021535098.tif 000108
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（中間体Ｒ３９）（１００ｍｇ、３９５．６６μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、ＭｅＣＮ中の（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フラン−２−イル）スルホニル）（４−イソプロピルピリジン−１−イウム−１−カルボニル）アミドの溶液（理論量：１４０ｍｇ、１．６ｍＬ、３９５．６６μｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍｘ２５ｍｍｘ５μｖｍ；移動相［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム  ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１％〜２０％，１０分）により精製して、標記化合物（９．５２ｍｇ、２つのステップを通算して５％の収率、ＬＣＭＳで９９％純度、アンモニウム塩）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．７１（ｓ，２Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．７２−６．６５（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）及び  １．１７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２４２】
実施例４７：１−シクロプロピル−Ｎ−（（４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
ステップＡ：（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）アミド
【化７３】
2021535098.tif 000109
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（中間体Ｌ８）（１５０ｍｇ、８０１．２０μｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１９６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、炭酸ジフェニル（１８９ｍｇ、８８１．３２μｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物が混濁し、一部の固体が沈殿した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを集めて、標記化合物（９５ｍｇ、３５％）を灰色がかった白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），６．５９−６．５６（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ）及び  １．０７−０．９９（ｍ，４Ｈ）．
【０２４３】
ステップＢ：１−シクロプロピル−Ｎ−（（４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化７４】
2021535098.tif 000110
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（中間体Ｒ３９）（１０７ｍｇ、４２４．８９μｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）アミド（９５ｍｇ、２８３．２６μｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物をＮ２下、７０℃で４５分間攪拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製し、その後、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、１５０ｍｍｘ２５ｍｍｘ５μｍ；移動相［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム  ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１％〜２０％，１０分）で精製して、標記化合物（１１．６１ｍｇ、２つのステップを通算して９％収率、ＨＰＬＣで９８％純度）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５−８．６２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）及び  １．１０−１．０２（ｍ，１０Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２４４】
実施例４８：４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（（４−イソプロピル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバモイル）フラン−２−スルホンアミド
【化７５】
2021535098.tif 000111
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の４−イソプロピル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（中間体Ｒ４０）（１７８ｍｇ、７２２．６７μｍｏｌ、１当量）および（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フラン−２−イル）スルホニル）（４−イソプロピルピリジン−１−イウム−１−カルボニル）アミド（実施例４６、ステップＡ）（２５５ｍｇ、７２２．６７μｍｏｌ、１当量）の混合物をＮ２下にて、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により直接精製し、その後、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍｘ２５ｍｍｘ５μｍ；移動相［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム  ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：０％〜２４％，１０分）でさらに精製して、標記化合物（２４．９２ｍｇ、２つのステップを通算して７％収率、ＬＣＭＳで１００％純度）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）および１．１０（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２４５】
実施例４９：１−（５−イソプロピル−２−メチル−３−（４−ピリジル）イミダゾール−４−イル）−３−（メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）ウレア
ステップＡ：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）アミド
【化７６】
2021535098.tif 000112
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３６６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、２当量）および１−メチル−３−［メチル（スルファモイル）アミノ］ピロリジン（中間体Ｌ９）（０．２９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２０℃で３０分間撹拌した。次に、炭酸ジフェニル（３５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。混合物（理論量：０．５３ｇ、粗製）を次のステップで直接使用した。
【０２４６】
ステップＢ：１−（５−イソプロピル−２−メチル−３−（４−ピリジル）イミダゾール−４−イル）−３−（メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）ウレア
【化７７】
2021535098.tif 000113
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（中間体Ｒ３９）（０．２ｇ、７９１．３２μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）の混合物に、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）アミド（ステップＡの反応混合物）の溶液を加えた。得られた混合物を７０℃に加熱し、Ｎ２下で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）で精製後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍｘ２５ｍｍｘ５μｍ；移動相［Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１％−１５％、１０分）でさらに精製して、標記化合物（２５．１３ｍｇ、２つのステップの通算で７％の収率、ＬＣＭＳによる１００％純度）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０−２．９２（ｍ，５Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．２ｘＮＨが欠落している。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２４７】
実施例５０：Ｎ−（（４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド
ステップＡ：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（フェニルスルホニル）アミド
【化７８】
2021535098.tif 000114
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のベンゼンスルホンアミド（１２５ｍｇ、７９５．２２μｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１９４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。その後、炭酸ジフェニル（１８７ｍｇ、８７４．７４μｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物（理論量：２４２ｍｇ、粗製）を次のステップで直接使用した。
【０２４８】
ステップＢ：Ｎ−（（４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド
【化７９】
2021535098.tif 000115
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（１９７ｍｇ、７８０．００μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）（中間体Ｒ３９）の溶液に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（フェニルスルホニル）アミド（ステップＡの反応混合物）の溶液を加えた。得られた混合物をＮ２下にて、７０℃で４５分間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）で精製後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍｘ２５ｍｍｘ５μｍ；移動相［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム  ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：０％〜３０％、１０分）でさらに精製して、標記化合物（１７．４２ｍｇ、２つのステップの通算で６％の収率、ＨＰＬＣによる９９．８％純度）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．２６−６．９０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）および１．０９（ｄ，６Ｈ）１ｘＮＨが欠落している。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２４９】
実施例５１：Ｎ−（（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンイミドアミド
ステップＡ：Ｎ−（（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ベンゼンスルフィンアミド
【化８０】
2021535098.tif 000116
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のベンゼンスルフィンアミド（中間体Ｌ１０）（５０ｍｇ、３５４．１３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌した。その後、フェニル（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバメート（中間体Ｒ４１）（２０２ｍｇ、３５４．１３μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ塩）を加えた。得られた混合物を２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）で精製して、標記化合物（１２０ｍｇ、５９％収率、ＬＣＭＳで８８％純度）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７−９．２７（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．１１−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．２４−１．９６（ｍ，１１Ｈ）及び  １．８９−１．６１（ｍ，２Ｈ）．１ｘＮＨが欠落している。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５０】
ステップＢ：Ｎ−（（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンイミドアミド
【化８１】
2021535098.tif 000117
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−（（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）ベンゼンスルフィンアミド（０．１ｇ、１９８．１６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２７ｍｇ、１７８．３４μｍｏｌ、０．９当量）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌した。その後、反応混合物をＮＨ３／ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に−７０℃で加えた；ＮＨ３をＴＨＦ中に５分間バブリングして、ＮＨ３／ＴＨＦ溶液を得た。添加後、混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：メタノール、１０：１）で精製した後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８、１５０ｍｍｘ２５ｍｍｘ１０μｍ；移動相［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２２％〜４２％、１０分）で精製して、標記化合物（２１．４５ｍｇ、１７％収率、ＬＣＭＳで１００％純度、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．６２（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．２１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．００−２．７１（ｍ，７Ｈ），２．４９−２．１９（ｍ，４Ｈ）及び  ２．１７−１．９６（ｍ，５Ｈ）．３ｘＮＨが欠落している。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５１】
実施例５２：Ｎ−（（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンイミドアミド
ステップＡ：Ｎ−（（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）メタンスルフィンアミド
【化８２】
2021535098.tif 000118
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．６当量）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメタンスルフィンアミド（中間体Ｌ１１）（１０３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物中に２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した。その後、フェニル（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバメート（中間体Ｒ４１）（４００ｍｇ、８７４．２０μｍｏｌ、１当量）を２０℃で加え、得られた混合物を２０℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）で精製して、標記化合物（１５０ｍｇ、２６％収率、ＬＣＭＳで６８％純度）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．７１−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，７Ｈ）及び  １．８６−１．７３（ｍ，２Ｈ）．２ｘＮＨが欠落している。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５２】
ステップＢ：Ｎ−（（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンイミドアミド
【化８３】
2021535098.tif 000119
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）メタンスルフィンアミド（２５０ｍｇ、５６４．８８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（７８ｍｇ、５０８．３９μｍｏｌ、０．９当量）を２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物をＮＨ３／ＴＨＦの溶液に−７８℃で加えた；ＮＨ３（１５ｐｓｉ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に５分間バブリングして、ＮＨ３／ＴＨＦ溶液を得た。得られた混合物を−７８℃で２０分間攪拌した後、２０℃に温め、２時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍｘ４０ｍｍｘ１０μｍ；移動相［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム  ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１９％〜４９％、１０分）で精製して、標記化合物（２．１９ｍｇ、１％収率、ＬＣＭＳで９９．８％純度）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．１２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．８３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）および２．１４−１．９２（ｍ，９Ｈ）．３ｘＮＨが欠落している。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５３】
実施例５３：１−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−３−（６−メチル−５−（２−（（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ）−４−ピリジル）インダン−４−イル）ウレア
【化８４】
2021535098.tif 000120
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）メタンスルホンイミドアミド（実施例５２）（３０ｍｇ、６５．５６μｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（２７ｍｇ、２６２．２４μｍｏｌ、４当量）の混合物に、臭化シアン（１４ｍｇ、１３１．１２μｍｏｌ、２当量）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、水（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８、７５ｍｍｘ３０ｍｍｘ３μｍ；移動相［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％〜３０％、７分）で精製して、標記化合物（２１．８ｍｇ、５４％収率、ＨＰＬＣで９７．６％純度、ＴＦＡ塩）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．１６（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．２７−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），３．０５−１．９６（ｍ，６Ｈ）及び  １．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ）．２ｘＮＨが欠落している。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５４】
実施例−生物学的試験
ＮＬＲＰ３およびパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞のパイロトーシスをもたらし、この特徴が臨床疾患の顕在化において重要な部分を担うことは、十分に確立されている（Ｙａｎ−ｇａｎｇ  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８（２），ｅ２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｗｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９（３），８９８−９１０；Ａｌｅｘ  Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，５９（５），１６９１−１７１０；Ｅｍａ  Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５−２７；Ｚｈｅｎ  Ｘｉｅ  ＆  Ｇａｎｇ  Ｚｈａｏ，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，１（２），６０−６５；Ｍａｔｔｉａ  Ｃｏｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（２４），１０３６６−１０３８２；Ｔ．Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，ｅ６４４）。そのため、ＮＬＲＰ３の阻害剤が、パイロトーシス、ならびに、細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β）放出を阻止することが予測される。
【０２５５】
ＴＨＰ−１細胞：培養および調製
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｆ０８０４）中の１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｓ８６３６）およびペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ４３３３）を補充したＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１１８３５）で、ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＴＩＢ−２０２）を生育させた。細胞を規定通りに継代して、培養飽和密度（約１０６細胞／ｍｌ）まで生育させた。実験当日、ＴＨＰ−１細胞を回収して、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）に再懸濁させた。その後、細胞を計数して、生存率（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ８１５４）でチェックした。適切な希釈により、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を得た。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｌ４５２４）を添加して、１μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を得た。最終調製物４０μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに分注した。このように調製したプレートを、化合物スクリーニングに用いた。
【０２５６】
ＴＨＰ−１細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングのために、以下の段階的アッセイ法に従った。
１．ｐｏｌｙ−Ｄ−リシンをコーティングした９６ウェルの黒色壁・透明底の細胞培養プレート（ＶＷＲ  ＃７３４−０３１７）に、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）４０μｌ中に１．０μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有するＴＨＰ−１細胞を播種する（２５，０００細胞／ウェル）
２．５μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビークル（ＤＭＳＯ  ０．１％ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する
３．３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．５μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ７１４３）（ＦＡＣ  ５μＭ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００ｘｇで３分間遠心分離して、上清を除去する
７．その後、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｒ７０１７）（ＦＢＳ不含のＲＰＭＩ培地中のＦＡＣ  １００μＭレサズリン）を添加して、プレートを３７℃および５％ＣＯ２でさらに１〜２時間インキュベートする
８．Ｅｘ５６０ｎｍおよびＥｍ５９０ｎｍのＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーでプレートを読み取る
９．ＩＣ５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤ｖｓ反応−可変傾斜４パラメーター）
【表１２】
2021535098.tif 000121
高：ＭＣＣ９５０（１０ｕＭ）      化合物  ８点ハーフログ希釈
低：薬物不含対照
パイロトーシスアッセイの結果を、ＴＨＰ  ＩＣ５０として下の表１にまとめている。
【０２５７】
ヒト全血ＩＬ−１β放出アッセイ
全身送達では、化合物が血流に存在する際に、ＮＬＲＰ３を阻害する能力が非常に重要である。この理由から、ヒト全血中のいくつかの化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を、以下のプロトコルに従って調査した。
【０２５８】
Ｌｉ−ヘパリンチューブ内のヒト全血を、志願者ドナーパネルの健康なドナーから取得した。
１．１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する全血８０μｌを９６ウェルの透明底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３５８５）に播種する
２．１０μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビークル（ＤＭＳＯ  ０．１％ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する
３．３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．１０μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ７１４３）（１０μＭ  ＦＡＣ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００ｘｇで５分間遠心分離して細胞をペレット化し、上清２０μｌを取り出し、ＩＬ−１β分析用の９６ウェルｖ底プレートに添加する（注：上清を含有するこれらのプレートは、−８０℃で貯蔵して後日、分析することが可能である）
７．ＩＬ−１βを、製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ−ＡｌｐｈａＬｉｓａ  ＩＬ−１  Ｋｉｔ  ＡＬ２２０Ｆ−５０００）に従って測定した
８．ＩＣ５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤ｖｓ反応−可変傾斜４パラメーター）
ヒト全血アッセイの結果を、ＨＷＢ  ＩＣ５０として下表１にまとめている。
比較のために、請求項の範囲外の３種の化合物を表１に含めた。
【化８５】
2021535098.tif 000122
【表１３】
2021535098.tif 000123
【０２５９】
表１に示された結果から明らかなように、本発明の化合物は、驚くべきことに先行技術の化合物に対する構造的差異にも関わらず、パイロトーシスアッセイおよび特にヒト全血アッセイにおいて高レベルのＮＬＲＰ３阻害活性を示す。
【０２６０】
本発明は、例示の目的のみで上記されているに過ぎないことは、理解されよう。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲のみにより定められる本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な修正および実施形態を実施することが可能である。
【国際調査報告】
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