(57)【要約】  「女性の生殖能力の改善のための異なる薬物動態プロファイルを有するレスベラトロルの混合物に基づく製剤の使用」と題する発明に対する特許出願  本発明は、異なる薬物動態プロファイルを有するレスベラトロルの明確な化学量論の使用に基づく、ヒト種における女性の生殖能力の改善のための栄養補助食品の製剤に関する。  混合物は、単独で、または、Ｎ−アセチルシステイン、メラトニンビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸、イノシトール、亜鉛、セレニウム、コエンザイムＱ１０、Ａ‐リポ酸、アルギニンおよびナガバクコの実の抽出物などの女性の低受胎には使用されない抗酸化特性を有する栄養素と組み合わせて使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの二価および／または三価の金属水酸化物に担持されたレスベラトロルと、
ヒト種における女性不妊症の治療における使用のための、合成されたまたは自然由来の担持されていない純粋なレスベラトロルと
の混合物を備える、医薬品組成物もしくは機能性食品組成物または栄養補助食品。
【請求項２】
担持された前記レスベラトロルは、水酸化マグネシウムで担持されたレスベラトロルである、請求項１に記載の医薬品組成物もしくは機能性食品組成物または栄養補助食品。
【請求項３】
少なくとも１つ二価および／または三価の金属水酸化物、好ましくは水酸化マグネシウムに担持された前記レスベラトロルと前記純粋なものとの間の化学量論比は、０．１から１０の間に含まれ、０．３から３の間であることが好ましく、０．５であることがより一層好ましい、請求項１または２に記載の医薬品組成物もしくは機能性食品組成物または栄養補助食品。
【請求項４】
Ｎ−アセチルシステイン、メラトニンビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸、イノシトール、亜鉛、セレニウム、コエンザイムＱ１０、Ａ‐リポ酸、アルギニンおよびナガバクコの実の抽出物などの女性の低受胎には使用されない抗酸化特性を有する栄養素を備える、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬品組成物もしくは機能性食品組成物または栄養補助食品。
【請求項５】
さらに、３ヶ月であることが好ましい治療期間中に、毎日２回に分けて投与した方が好ましい、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬品組成物もしくは機能性食品組成物または栄養補助食品。
【請求項６】
ヒト種における女性不妊症の治療における使用のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬品組成物もしくは機能性食品組成物または栄養補助食品。
【請求項７】
卵巣予備能の維持の治療における使用のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬品組成物もしくは機能性食品組成物または栄養補助食品。
【請求項８】
卵巣の質の改善における使用のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬品組成物もしくは機能性食品組成物または栄養補助食品。
【請求項９】
カプセル、錠剤、シロップ、懸濁液および乳濁液から選択される、医薬品、機能性食品または食べ物ベースの形で調製される、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬品組成物もしくは機能性食品組成物または栄養補助食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、女性不妊症の治療における使用のために、異なる溶解速度を有するレスベラトロルの混合物に基づく医薬品、機能性食品、または栄養補助食品の形態に関する。
【０００２】
成功することなく１年以上妊娠を試みたカップルは、一般的なカップルと比べて不妊または生殖能力が低いとみなされる（Ｅｖｅｒｓ，２００２）。不妊状態に影響する因子は、多くの場合女性に関連しており、排卵不全、卵管障害、子宮内膜症、卵子の質の悪さ、原因不明の低受胎を含む。  （Ｅｖｅｒｓ  ＪＬ．Ｆｅｍａｌｅ  ｓｕｂｆｅｒｔｉｌｉｔｙ．Ｌａｎｃｅｔ．２００２  Ｊｕｌ  １３；３６０（９３２７）：１５１−９）
【０００３】
これらの生殖能力問題を克服すべく、多くのカップルは、生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けている。これらは、排卵刺激、子宮内受精（ＩｎｔｒａＵｔｅｒｉｎｅ  ｉｎｓｅｍｉｎａｔｉｏｎｓ，ＩＵＩ）、体外受精（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ＩＶＦ）、および細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）を含む。一部の女性は、準備段階で、またはＡＲＴ治療と同じタイミングで抗酸化物質のサプリメントを使用し、一部の女性は、自身の生殖能力の結果を改善するための努力において、ＡＲＴを実施することなく、抗酸化物質のサプリメントを使用する。
【０００４】
栄養素は、食べ物の消化過程により生物により吸収されるまたは栄養補助食品により摂取される有機または無機物質と定義される。栄養素は、体の組成物の恒常性および個人の健康状態を維持する。一部の栄養素（例えば、ビタミン、微量元素、抗酸化物質および有効成分）は食べ物から容易に吸収可能であり、他は消化過程（例えば、多糖類からの単糖類またはタンパク質によるアミノ酸）中に生成される。
【０００５】
多くの栄養素は、自然な方法とＡＲＴとの両方により、妊娠の確率を高める能力を実証してきた。これらの物質の内には、ビタミン、プロビタミン、ミネラル、植物複合体が含まれ、これらの多くが抗酸化特性を有する。抗酸化物質は特に、酸化的損傷（反応性酸素種の生成とそれを除去する身体能力との間の不釣り合い）を減少させる生物学的および化学的化合物である。女性の低受胎において使用される抗酸化および抗酸化でない特性を有する栄養素の内には、Ｎ−アセチルシステイン、メラトニンビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸、イノシトール、亜鉛、セレニウム、コエンザイムＱ１０、アルギニン、Ａ‐リポ酸およびレスベラトロルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｓｈｏｗｅｌｌ  ＭＧ，Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ−Ｐｒｏｃｔｏｒ  Ｒ，Ｊｏｒｄａｎ  Ｖ，Ｈａｒｔ  ＲＪ．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｕｂｆｅｒｔｉｌｉｔｙ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．  ２０１７  Ｊｕｌ  ２８；７：ＣＤ００７８０７．イタリア出願１０２０１６００００９８９８８において、ナガバクコの実の抽出物は、女性の生殖能力を改善すると請求されている。
【０００６】
ビタミンＤは、カルシウムの恒常性の維持、および骨のミネラル化の促進というその役割で周知である。ビタミンＤの不足と女性の生殖能力の低下との間の相関関係を示す証拠が増加している。Ｌｅｒｃｈｂａｕｍ  Ｅ，Ｏｂｅｒｍａｙｅｒ−Ｐｉｅｔｓｃｈ  Ｂ．Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２  Ｍａｙ；１６６（５）：７６５−７８．
【０００７】
ビタミンＥは、内因性抗酸化物質として周知であり、生殖能力における利点は、血管および子宮内膜における上皮の成長の改善を含む。Ｌｅｄｅｅ−Ｂａｔａｉｌｌｅ  Ｎ，Ｏｌｉｖｅｎｎｅｓ  Ｆ，Ｌｅｆａｉｘ  ＪＬ，  Ｃｈａｏｕａｔ  Ｇ，Ｆｒｙｄｍａｎ  Ｒ，  Ｄｅｌａｎｉａｎ  Ｓ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｂｙ  ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｆｏｒ  ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｔｈｉｎ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ  ｅｎｒｏｌｌｅｄ  ｉｎ  ａｎ  ｏｏｃｙｔｅ  ｄｏｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅ．Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ．２００２  Ｍａｙ；１７（５）：１２４９−５３．
【０００８】
ビタミンＢ６（ピリドキシン）は、アミノ酸代謝と様々な他の化合物のそれとの両方に作用する様々な生化学反応に関与する。不妊女性より生殖能力のある女性において、より高いビタミンＢ６のレベルが見られた。Ｇｒａｊｅｃｋｉ  Ｄ，Ｚｙｒｉａｘ  ＢＣ，Ｂｕｈｌｉｎｇ  ＫＪ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ  ｏｎ  ｆｅｍａｌｅ  ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ．Ａｒｃｈ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｏｂｓｔｅｔ．２０１２  Ｍａｙ；２８５（５）：１４６３−７１．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００４０４−０１２−２２３７−２．
【０００９】
ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）は、脂肪酸の代謝に必要であり、そのため、エネルギー代謝および細胞の増殖に必要である。葉酸およびビタミンＢ１２の補給は、自然妊娠と生殖補助医療（ＡＲＴ）を伴う治療後の妊娠との両方において、陽性生殖結果と関連付けられてきた。Ｇａｓｋｉｎｓ  ＡＪ，Ｃｈｉｕ  ＹＨ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＰＬ，Ｆｏｒｄ  ＪＢ，Ｔｏｔｈ  ＴＬ，Ｈａｕｓｅｒ  Ｒ，Ｃｈａｖａｒｒｏ  ＪＥ；ＥＡＲＴＨ  Ｓｔｕｄｙ  Ｔｅａｍ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｅｒｕｍ  ｆｌｕｒｒｉｅｓ  ａｎｄ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ−１２  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｏｆ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．２０１５  Ｏｃｔ；１０２（４）：９４３−５０．    
【００１０】
さらに、ホモシステイン代謝および細胞分裂に関与する生化学反応の場合、葉酸は、全てのＤＮＡの合成、修復およびメチル化反応に必要である。Ｄａｔｔｉｌｏ  Ｍ，Ｇｉｕｓｅｐｐｅ  Ｄ，Ｅｔｔｏｒｅ  Ｃ，Ｍｅｎｅｚｏ  Ｙ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇａｍｅｔｅ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｂｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ，  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｏｎ  ｇｅｎｅ−ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄｉｅｔ．Ｊ  Ａｓｓｉｓｔ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｇｅｎｅｔ．２０１６  Ｄｅｃ；３３（１２）：１６３３−１６４８．
【００１１】
ミオ‐イノシトールおよびＤ‐キロ‐イノシトールなどのイノシトールは、卵巣機能に役立ち、アンドロゲン過剰症とインスリン抵抗性とを低下させる。Ｎｅｓｔｌｅｒ  ＪＥ，ＤＪ  Ｊａｋｕｂｏｗｉｃｚ，ｄｅ  Ｖａｒｇａｓ  ＡＦ，Ｂｒｉｋ  Ｃ，  Ｑｕｉｎｔｅｒｏ  Ｎ，Ｍｅｄｉｎａ  Ｆ．Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｔｈｅｃａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｉｔｓ  ｏｗｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｕｓｉｎｇ  ｉｎｏｓｉｔｏｌｇｌｙｃａｎ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｓ  ｔｈｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．１９９８  Ｊｕｎ；８３（６）：２００１−５．
【００１２】
コエンザイムＱ１０は、ミトコンドリア生理機能において重要な補助因子であり、その補給は、ミトコンドリアの卵巣老化に対抗することにより卵巣予備能を保護すべく、提案されている。Ｏｚｃａｎ  Ｐ，  Ｆｉｃｉｃｉｏｇｌｕ  Ｃ，  Ｋｉｚｉｌｋａｌｅ  Ｏ，  Ｙｅｓｉｌａｄａｌｉ  Ｍ，  Ｔｏｋ  ＯＥ，  Ｏｚｋａｎ  Ｆ，  Ｅｓｒｅｆｏｇｌｕ  Ｍ．Ｃａｎ  Ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ｑ１０  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ｔｈｅ  ｏｖａｒｉａｎ  ｒｅｓｅｒｖｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｄａｍａｇｅ？  Ｊ  Ａｓｓｉｓｔ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｇｅｎｅｔ．２０１６  Ｓｅｐ；３３（９）：１２２３−３０．
【００１３】
Ｎ−アセチルシステインは、子宮頸部の粘液の分泌および排卵に必要であると示された、重要な内因性抗酸化物質分子であり。Ｂａｄａｗｙ  Ａ，  Ｓｔａｔｅ  Ｏ，  Ａｂｄｅｌｇａｗａｄ  Ｓ．Ｎ−Ａｃｅｔｙｌ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｌｏｍｉｐｈｅｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｖｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ  ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ  ｔｒｉａｌ．Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００７；８６（２）：２１８−２２．
【００１４】
レスベラトロルは、赤ワインおよびブドウの皮、ならびに、イタドリなどの一部の植物種にマイクロモル濃度で含有されているスチルベン構造のポリフェノールである。吸収後、レスベラトロルは、代謝における反応を施される。特に、硫酸およびグルカル酸と結合され、そのため、代謝物を表す。これらの代謝物は、前駆体として動作することによりレスベラトロルを放出し得る（例えば、腸肝再循環中を参照）。この理由で、血漿レスベラトロルを言及する場合、それは遊離レスベラトロルとその代謝物との合計である総レスベラトロルを意味する。レスベラトロルは抗酸化物質として動作することとミトコンドリア機能を改善することとにより、酸化ストレスから細胞を保護することが示された。レスベラトロルは、特定のタンパク質の翻訳後の改変に関与する脱アセチル化酵素ＮＡＤ＋従業員であるＳＩＲＴ−１の活性化因子である。
【００１５】
ＳＩＲＴ−１は、その目標タンパク質内にヒストンタンパク質が存在するので、エピジェネティック調節に関与する。有糸分裂のエラーの頻度の減少とミトコンドリア分布とにより実証されており、そのため、卵巣予備能の維持を可能にするので、ＳＩＲＴ−１レスベラトロルの活性化により卵巣老化を防止することが提案されている（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。レスベラトロル補給剤の体外成熟の間に、卵母細胞の質と胚の発達が改善される（Ｔａｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８）。Ｌｉｕ  Ｍ，Ｙｉｎ  Ｙ，Ｙｅ  Ｘ，Ｚｅｎｇ  Ｍ，Ｚｈａｏ  Ｑ，Ｋｅｅｆｅ  ＤＬ，Ｌｉｕ  Ｌ．Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ．２０１３  Ｍａｒ；２８（３）：７０７−１７．Ｔａｔｏｎｅ  Ｃ，  Ｄｉ  Ｅｍｉｄｉｏ  Ｇ，  Ｂａｒｂｏｎｅｔｔｉ  Ａ，  Ｃａｒｔａ  Ｇ，  Ｌｕｃｉａｎｏ  ＡＭ，  Ｆａｌｏｎｅ  Ｓ，  Ａｍｉｃａｒｅｌｌｉ  Ｆ．Ｓｉｒｔｕｉｎｓ  ｉｎ  ｇａｍｅｔｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｆｅｍａｌｅ  ａｎｄ  ｍａｌｅ  ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ．Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｕｐｄａｔｅ．２０１８．
【００１６】
レスベラトロルは、生体膜を横断するのに最適な分解係数を有するが、水への溶解度が低いことにより、吸収が制限され、そのため、そのバイオアベイラビリティが限定される。レスベラトロルなどの分子（膜透過性であるが、水に溶解しにくい）は、クラスＩＩの生物薬剤学的なシステムに従って分類され、溶解率を増加させることにより、その吸収を増加させることができる。その内容が参照によりここに完全に組み込まれている特許出願ＥＰ  ２６７９２４３に説明されているように当該技術分野において既知である、二価または三価の金属塩類で共沈殿または担持されたレスベラトロル製剤は、担持されていない純粋なレスベラトロルと比べてより良好な溶解速を示す。
【００１７】
特に好ましい実施の形態によると、水酸化マグネシウムに担持されたトランスレスベラトロルを含有する製剤が、本発明に係る組成物に使用される。そのような製剤のトランスレスベラトロルの含有量は、製剤の重量に対して１０〜５０重量％であり得る。好ましくは、製剤重量に対して３０重量％であり、ＲＥＶＩＦＡＳＴ（登録商標）という商標名で商業的に販売されている。ＲＥＶＩＦＡＳＴ（登録商標）は、担持されていない純粋なレスベラトロルと比較して、胃環境のｐＨでの溶解率の増加を示す。担持されていない純粋なレスベラトロルは、純度が天然由来（例えば、イタドリ）と合成との両方、またはその２つの混合物の９８％を超える結晶性生成物を意味する。
【００１８】
特許出願ＵＳ２０１７／０３１２２５１において、女性の生殖能力を高めるための栄養補助食品の製剤が報告されている。当該製剤は、Ｌ‐カルニチン酒石酸塩、コエンザイムＱ１０、ビタミンＢ１２、Ｎ−アセチルシステイン、および、レスベラトロルを含む様々な抗酸化物質を含有する植物抽出物を含む組成物を有する。加えて、少なくとも３か月の間、上記の製剤のわずかな毎日の用量（２ｃｐｓ／日）を含む投与計画が請求されている。
【００１９】
特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５２１５１において、不妊を含む多嚢胞性卵巣症候群に関連付けられる病状を減少させるべく、様々な用途の内、正確な化学量論比のイノシトールと、水酸化物が可能な形の二価または三価の塩類で共沈殿または担持されたレスベラトロルとの混合物を含む製剤が請求されている。
【００２０】
栄養素を一回投与して摂取および吸収した後、血漿濃度は、最大濃度のピークに達するまで増加し、その後、代謝、分布および栄養素の除去に関連するプロセスに続いて、時間と共に消滅するまで減少する。 
【００２１】
栄養素の生理的作用は、我々の有機体に存在する特定の受容体と同じものの化学的‐物理的相互作用により部分的に媒介される。受容体は、タンパク質、核酸または脂質であって、一方では栄養素と相互作用し、他方では上記受容体を発現する細胞内の生化学反応を改変する能力を有するものを意味する。受容体との栄養素相互作用は、本明細書では以降、複合体と呼ばれる栄養素／受容体複合体の形成をもたらす。複合体の形成は、栄養素と受容体との間における化学的接合の形成により行われ、略図１に示される化学反応により説明され得る。
栄養素＋受容体⇔複合体［スキーム１］
【００２２】
栄養素のその受容体への親和性は、複合体の形成に関連付けられたエネルギーを意味し、栄養素が受容体に関連付けられるまたは、遊離状態を維持する傾向を表す。その受容体に対する栄養素の同じ親和性において、複合体の濃度は、スキーム１に従って栄養素濃度のみに依存する。 
【００２３】
複合体の有効性は、細胞内および細胞間の生化学反応を活性化、抑制、または改変する複合体の能力を意味する。複合体の有効性は、パターン２に従って栄養素自体が生物に及ぼす生物学的効果を決定する。
栄養素＋受容体⇔複合体→生物学的効果［スキーム２］
【００２４】
以上から、栄養素は、生物学的効果を意味する／しない受容体の親和性に密接に関連する正確な濃度範囲において生物学的効果を引き起こす。物質の治療域は、実際に治療効果のある生物学的効果を引き起こすことができる濃度の範囲である。この範囲は、主観的であり、患者によって大きく異なり得、物質によって明らかに異なり得る。薬または栄養素などの物質が予防的方式で投与される場合、本発明の目的の場合と同様に、目標レベル戦略を使用することが合理的である。特に、薬または栄養素（通常は血漿中）の所望の定常状態の濃度（目標濃度、ＣＢ）が選択され、この値に達することを可能にすべく用量が算出される。薬および栄養素についての具体的な情報がない場合を除き、目標濃度は治療域の中心を表す。栄養素の副作用または有効性の喪失は、特定の治療ウィンドウにおいて薬または栄養素の目標濃度に迅速に達し、維持することの困難さに関連することが一般的に認められている。（Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ，  Ｚａｎｉｃｈｅｌｌｉ  ８  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９２）．
【００２５】
体外では栄養素の生物学的効果が観察され、これは、同じ濃度が実験者により定義され得、時間と共に安定する条件である。残念ながら、体内の栄養素により達する濃度は定常ではなく、動的であり、投与のタイミングから目標濃度に達して維持するまで時間がかかる。この動的な濃度により、体外で観察される生物学的効果は体内で再現されることができない。栄養素の目標濃度の迅速な達成およびその維持は、体内の生物学的システムの複雑さによりもたらされる限界を克服することを理論上可能とする。
【００２６】
驚くべきことに、出願人は、二価または三価の金属の水酸化物に担持されるレスベラトロルの組成物（特に水酸化マグネシウムと純粋な担持されていないレスベラトロルとをと合わせたもの）の投与が、分子の濃度を女性の生殖能力を改善するのに有用な目標濃度に達させて維持することを可能にすることを発見した。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】１８０ｍｇ  ＲＥＶＩＦＡＳＴ（登録商標）のレスベラトロルを一回投与分の場合（円）、担持されていない純粋なレスベラトロルの場合（四角形）、および、ＲＥＶＩＦＡＳＴ（登録商標）からのレスベラトロルと担持されていない純粋なレスベラトロルとを１：２の比で組み合わせたシミュレーションの場合（三角）の任意の被験者に対する投与に続く、総レスベラトロル（遊離レスベラトロル＋その代謝物）の血漿プロファイル。点線は、目標濃度（ＣＢ）の値を示す。
【発明の概要】
【００２８】
出願人は、特定の化学量論比で存在し、投与する場合の溶解速度が異なる、二価または三価の金属水酸化物と担持されていない純粋なレスベラトロルとに担持されたレスベラトロルを含む組成物または製剤により設計され、
ａ）総レスベラトロルの目標濃度に迅速に達することと、
ｂ）総レスベラトロルの血漿濃度が目標濃度（ＣＢ）で維持される期間を増加させることと、
ｃ）生殖能力の結果を増加させることと
ができる。
【００２９】
実際に、下記に与えられた実験的部分で実証されているように、出願人は、驚くべきことに、化学量論で定義された報告において異なる溶解率を有するレスベラトロルの栄養補助食品によって、女性の妊娠率が増加することが見られた。 
【００３０】
本発明に係る組成物において、用語「製剤」は、上記で定義されたものと異なる溶解率とＮ−アセチルシステインとして女性の低受胎に使用される抗酸化特性の栄養素とを有するレスベラトロル、および、メラトニンビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸、イノシトール、亜鉛、セレニウム、コエンザイムＱ１０、Ａ‐リポ酸、アルギニンおよびナガバクコの実からの抽出物を含む混合物を意味する。
【００３１】
本発明に係る組成物においては、毎日投与されるレスベラトロルの総量は、２０ｍｇから３００ｍｇの間であることが好ましく、１５０ｍｇから１８０ｍｇの間であることが好ましく、より一層正確には、１５０ｍｇであることが好ましい。
【００３２】
本発明に係る組成物において、二価または三価の金属の水酸化物に担持されたレスベラトロル（特に、ＲＥＶＩＦＡＳＴ（登録商標）から発生するレスベラトロル）と、担持されていない純粋なレスベラトロルから得られるそれとの間の関係は０．１から１０の間であり、０．３から３の間であることが好ましく、０．５であることがより一層好ましい。 
【００３３】
本発明に係る組成物において、担持されていない純粋なレスベラトロルは、純度が天然由来（例えば、イタドリから）と合成との両方またはその２つの混合物の９８％より大きい顆粒形をも有する結晶性生成物であることが好ましい。
【００３４】
本発明に係る組成物において、毎日投与されるＮ−アセチルシステインの量は、１００ｍｇから１０００ｍｇの間であることが好ましく、２００ｍｇから８００ｍｇの間であることが好ましく、６００ｍｇであることがより一層好ましい。
【００３５】
本発明に係る組成物において、毎日投与されるビタミンＡの量は、２００ＩＵから２０００マイクログラムの間であることが好ましく、５００マイクログラムから１５００マイクログラムの間であることが好ましく、１２００マイクログラムであることがより一層好ましい。
【００３６】
本発明に係る組成物において、毎日投与されるビタミンＣの量は、１００ｍｇから１５００ｍｇの間であることが好ましく、３００ｍｇから１２００ｍｇの間であることが好ましく、１０００ｍｇであることがより一層好ましい。
【００３７】
本発明に係る組成物において、毎日投与されるビタミンの量は、１０ｍｇから２００ｍｇの間であることが好ましく、２０ｍｇから１００ｍｇ  ＩＵの間であることが好ましく、６０ｍｇであることがより一層好ましい。
【００３８】
本発明に係る組成物において、毎日投与されるビタミンＢ２の量は、０．５ｍｇから５０ｍｇの間であることが好ましく、１ｍｇから３０ｍｇの間であることが好ましく、１５ｍｇであることがより一層好ましい。
【００３９】
本発明に係る組成物において、毎日投与されるビタミンＢ３の量は、１０ｍｇから１００ｍｇの間であることが好ましく、２０ｍｇから７０ｍｇの間であることが好ましく、５０ｍｇであることがより一層好ましい。
【００４０】
本発明に係る組成物において、毎日投与されるベタインの量は、２０ｍｇから１０００ｍｇの間であることが好ましく、１００ｍｇから５００ｍｇの間であることが好ましく、２００ｍｇであることがより一層好ましい。
【００４１】
本発明に係る組成物において、毎日投与されるビタミンＢ６の量は、０．５ｍｇから１０ｍｇの間であることが好ましく、１ｍｇから８ｍｇの間であることが好ましく、３ｍｇであることがより一層好ましい。
【００４２】
本発明に係る組成物において、毎日投与されるビタミンＢ１２の量は、０．５マイクログラムから２０００マイクログラムの間であることが好ましく、２マイクログラムから５００マイクログラムの間であることが好ましく、１０マイクログラムであることが一層より好ましい。
【００４３】
本発明に係る組成物において、毎日投与される、葉酸または５‐メチルテトラヒドロ葉酸などの還元およびメチル化された形態の量は、５０ｍｃｇから８００ｍｃｇの間であることが好ましく、２００ｍｃｇから５００ｍｃｇの間であることが好ましく、４００ｍｃｇであることがより一層好ましい。
【００４４】
本発明に係る組成物において、ミオ‐イノシトールとカイロ-イノシトールに特に注意して毎日投与されるイノシトールの量は、１０ｍｇから１０００ｍｇの間であることが好ましく、１００ｍｇから８００ｍｇの間であることが好ましく、７００ｍｇであることがより一層好ましい。 
【００４５】
本発明に係る組成物において、毎日投与される亜鉛の量は、１ｍｇから１００ｍｇの間であることが好ましく、５ｍｇから５０ｍｇの間であることが好ましく、１５ｍｇであることがより一層好ましい。
【００４６】
本発明に係る組成物において、毎日投与されるセレニウムの量は、３０ｍｃｇから２００ｍｃｇの間であることが好ましく、５０ｍｃｇから１００ｍｃｇの間であることが好ましく、７０ｍｃｇであることがより一層好ましい。
【００４７】
本発明に係る組成物において、毎日投与されるコエンザイムＱ１０の量は、１００ｍｇから５００ｍｇの間であることが好ましく、１５０ｍｇから４００ｍｇの間であることが好ましく、２００ｍｇであることがより一層好ましい。
【００４８】
本発明に係る組成物において、毎日投与されるＡ‐リポ酸の量は、１０ｍｇから３００ｍｇの間であることが好ましく、２０ｍｇから２００ｍｇの間であることが好ましく、１５０ｍｇであることがより一層好ましい。
【００４９】
本発明に係る組成物において、毎日投与されるアルギニンの量は、１００ｍｇから１０００ｍｇの間であることが好ましく、２００ｍｇから５００ｍｇの間であることが好ましく、２８０ｍｇであることがより一層好ましい。
【００５０】
例１．異なる種類のレスベラトロル製剤のヒトにおける薬物動態任意の被験者における、水酸化マグネシウム（ＲＥＶＩＦＡＳＴ（登録商標））に担持された１８０ｍｇレスベラトロルの投与は、投与から３０分のピーク濃度において時間と共に血漿レスベラトロルの総濃度（遊離レスベラトロル＋レスベラトロル代謝物）が一時的に増加することと、その後、投与から最大１８０分までの期間において約４０％の分解とをもたらす。逆に、１８０ｍｇの純粋なレスベラトロルを使用して得られるレスベラトロルの総血漿濃度は、投与から９０分のピーク時に絶対的に低い値をもたらす。異なる溶解運動を有するレスベラトロルの組み合わせ（ＲＥＶＩＦＡＳＴ（登録商標）＋担持されていない純粋なレスベラトロルを１：２の比で）のシミュレーションは、総レスベラトロルの血漿濃度（目標濃度、ＣＢ）が３０分のピーク時で急上昇し、検査期間（１８０分）全体にわたって安定した状態を維持する。
【００５１】
例２．本発明に係る組成物の製剤の例示的な表が以下に説明される。
【表１】
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【００５２】
例１に説明される組成物は、カプセル、錠剤、シロップ、懸濁液および乳濁液などの様々な製剤に含有され得る。例２の製剤は、抗酸化特性を有しＮ−アセチルシステイン、および、メラトニンビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸、イノシトール、亜鉛、セレニウム、コエンザイムＱ１０、Ａ‐リポ酸、ベタインおよびナガバクコの実の抽出物などの女性の低受胎には使用されない栄養素で補足され得る。
【００５３】
例３．本発明に係る組成物の製剤の別の例示的な表が以下に説明される。
【表２】
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【００５４】
例２および３の製剤は、医薬品および機能性食品の両方に使用される、可能な賦形剤、技術的添加剤、共通製剤、極性および半極性の高分子基質、担体および安定剤をも含む。賦形剤の例は、キサンタンガムと、グアーガムと、グルコースおよびスクロースなどの甘味料と、ステアリン酸とのようなクエン酸薬剤などの酸性物質である。例２に説明される組成物は、カプセル、錠剤、シロップ、懸濁液および乳濁液などの様々な製剤に含有され得る。例２および３で言及された製剤は、１日に何回かに分けて投与され得、毎日２回が好ましい。
例４．生殖能力の向上の事例報告ｎ１
【００５５】
Ｍｓ．ＭＭは３７歳であり、妊娠状態の開始なく１２か月またはそれより長くの間、妊娠を試みてきたため、不妊に分類される。Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ基準によると、彼女は多嚢胞性卵巣症候群による影響を受けていない。彼女は純粋なレスベラトロル（１００ｍｇ／日）を基準として３ヶ月間スキームに従って栄養補助食品を投与されたが妊娠せず、その後、二倍の用量（２００ｍｇ）を投与されたがその様子に変化はなかった。Ｍｓ．ＭＭは次に、ＲＥＶＩＦＡＳＴ（登録商標）ベースのサプリメント（４８ｍｇ／日）と合わせて、担持されていない純粋なレスベラトロルベースのサプリメント（１００ｍｇ／日）を３か月間追加で投与され、その後、彼女が妊娠に成功したことが超音波診断フレームワークにより実証された。Ｍｓ．ＭＭが摂取した量は例２および３に示された用量である。
例５．生殖能力の向上の事例報告ｎ２
【００５６】
３２歳の女性であるＭｉｓｓ．ＣＬは、１２か月またはそれより長くの間、妊娠を試みたが失敗してきたので、低受胎であると分類される。Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ基準によると、彼女は多嚢胞性卵巣症候群などの代謝異常による影響を受けていない。彼女の栄養補助食品スキームにおいて、彼女は、妊娠せずに２か月間、水酸化マグネシウムで担持されたレスベラトロルサプリメントを摂取した（毎日４８ｍｇ）。その後、彼女自ら進んで、Ｍｓ．ＣＬは、担持されていない純粋なレスベラトロルのサプリメント（１００ｍｇ／日）を追加することで彼女の統合スキームを変更した。５３日後、彼女は、超音波写真により示されるように妊娠した。Ｍｓ．ＣＬが摂取した量は例２および３に示された用量である。
例６．生殖能力の向上の事例報告ｎ３
【００５７】
Ｍｓ．ＴＢは３９歳であり、妊娠状態の開始なく１２か月またはそれより長くの間、妊娠を試みてきたので、低受胎と分類される。Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ基準によると、それは多嚢胞性卵巣症候群などの代謝異常による影響を受けたものではない。彼女の栄養補助食品スキームにおいて、彼女は、妊娠せずに２か月間、水酸化マグネシウムで担持されたレスベラトロルサプリメント（４８ｍｇ／日）＋イノシトール（１４００ｍｇ）を毎日摂取した。その後、彼女自ら進んで、Ｍｓ．ＴＢは、担持されていない純粋なレスベラトロルのサプリメント（１００ｍｇ／日）を追加することで彼女の統合スキームを変更した。６８日後、彼女は、超音波写真により示されるように妊娠した。Ｍｓ．ＴＢが摂取した量は例２および３に示された用量である。
【図１】
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【国際調査報告】
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