(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の三環式複素環化合物及び薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグに関するものであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは本明細書で定義の通りである。本発明は、少なくとも一つの三環式複素環化合物を含む組成物、並びに対象におけるＨＩＶ感染の治療若しくは予防のための当該三環式複素環化合物の使用方法に関するものでもある。    【化１】2021522254.tif 000053
2021522254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2021522254.tif 000050
［式中、
Ｒ１の各出現は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ２は、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ７であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素又は１〜３個のハロで置換されていても良いＣ１−６アルキルであり；
ｎは１〜３の整数である。］
【請求項２】
各Ｒ１がハロである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素又はメチルである、請求項１若しくは２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素又はメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ４がメチル、エチル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ４がメチル又はエチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ５が水素又はメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ６がメチル又はエチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
下記のものから選択される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化２】
2021522254.tif 000051
2021522254.tif 000052
【請求項１０】
有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
対象に対して、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする対象におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項１２】
対象に対して、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする対象におけるＨＩＶによる感染の治療又はＡＩＤＳの治療方法。
【請求項１３】
ラルテグラビル、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ドルテグラビル、アルナビル（ａｒｕｎａｖｉｒ）、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、エルビテグラビル、リルピビリン及びロピナビルから選択される１以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象に対してラルテグラビル、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ドルテグラビル、アルナビル（ａｒｕｎａｖｉｒ）、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、エルビテグラビル、リルピビリン及びロピナビルから選択される１以上の追加の治療剤を投与することをさらに含み、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の投与量及び前記１以上の追加の治療剤の投与量が一緒になって、ＨＩＶによる感染を治療し、又はＡＩＤＳを治療、予防又は発症若しくは進行遅延する上で有効である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
処置を必要とする対象における、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延のための医薬の製造における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
治療法で使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、三環式複素環化合物、少なくとも一つの三環式複素環化合物を含む組成物、及び対象におけるＨＩＶ感染を治療若しくは予防するための三環式複素環化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）ウィルス及び２型（ＨＩＶ−２）ウィルスとして知られる株は、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢神経系及び末梢神経系の変性を含む複合疾患の病原体である。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ウィルスにコードされたインテグラーゼによる＋プロウィルスＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入であり、これはヒトＴ−リンパ系細胞及び単球様細胞におけるＨＩＶ複製に必要とされる段階である。組込みは、３段階、すなわち、安定な核タンパク質複合体とウィルスＤＮＡ配列のアセンブリ、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２つのヌクレオチドの開裂；及び、宿主標的部位に作製された段違い切断におけるプロウィルスＤＮＡの３′陥凹末端の共有結合において、インテグラーゼによって媒介されると考えられている。このプロセスの第４段階、すなわち、結果として生じた間隙の修復合成は、細胞酵素によって達成される可能性がある。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定は、一つのオープンリーディングフレームにおけるｐｏｌ遺伝子の存在を示す［Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８５）］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼ、及びＨＩＶプロテアーゼをコードする証拠を提供する［Ｔｏｈ，Ｈら，ＥＭＢＯ  Ｊ．４，１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）］。３種の酵素はすべてＨＩＶの複製に必須であることが示されている。
【０００４】
ＨＩＶ複製の阻害剤として作用する一部の抗ウィルス化合物が、アジドチミジン（ＡＺＴ）及びエファビレンツのような逆転写酵素阻害剤並びにインジナビル及びネルフィナビルのようなプロテアーゼ阻害剤のような、ＡＩＤＳ及び同様の疾患の治療において有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤及びＨＩＶ複製の阻害剤である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８５）
【非特許文献２】Ｔｏｈ，Ｈら，ＥＭＢＯ  Ｊ．４，１２６７（１９８５）
【非特許文献３】Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）
【非特許文献４】Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
【化１】
2021522254.tif 000003
【０００７】
式中、
Ｒ１の各出現は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ２は、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ７であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素であるか又は１〜３個のハロで置換されていても良いＣ１−６アルキルであり；
ｎは１〜３の整数である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物（本明細書において、「三環式複素環化合物」とも称される）及び薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグは、例えばＨＩＶウィルス複製若しくはレプリコン活性の阻害、又は対象におけるＨＩＶ感染の治療若しくは予防に有用であることができる。いずれか特定の理論に拘束されるものではないが、三環式複素環化合物が、ＨＩＶインテグラーゼを阻害することで、ＨＩＶウィルス複製を阻害するものと考えられている。
【０００９】
従って、本発明は、有効量の少なくとも一つの三環式複素環化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＨＩＶ感染の治療又は予防方法を提供する。
【００１０】
下記の詳細な説明に、本発明の詳細を説明している。
【００１１】
本明細書に記載のものに類似するあらゆる方法及び材料は、本発明の実施又は試験で用いることが可能であるが、ここでは、例示的な方法及び材料について説明する。本発明の他の実施形態、態様及び特徴については、さらに説明されているか、後述の説明、実施例及び添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、三環式複素環化合物、少なくとも一つの三環式複素環化合物を含む組成物、及び対象におけるＨＩＶ感染を治療若しくは予防するために三環式複素環化合物を用いる方法を含む。
【００１３】
定義及び略称
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は、各出現において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全体及び特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。これらの定義は、別段の断りがない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００１４】
本明細書で用いる場合及び本開示全体を通して、以下の用語は、別段の断りがない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
【００１５】
「対象」はヒト又は非ヒト哺乳動物である。１実施形態において、対象はヒトである。別の実施形態では、対象は霊長類である。別の実施形態では、対象はサルである。別の実施形態では、対象はチンパンジーである。別の実施形態では、対象はアカゲザルである。
【００１６】
本明細書で用いる場合に「有効量」という用語は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳに罹患した対象に投与した場合に、ＨＩＶ複製を阻害し、そして所望の治療効果、改善効果、阻害効果又は予防効果を生じるのに有効な、三環式複素環化合物及び／又は追加の治療用薬剤或いはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、有効量は、個々の各薬剤を示している又は併用薬全体を示している場合があり得、この場合、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であり、併用薬の個々の成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。
【００１７】
ＨＩＶウィルス感染又はＡＩＤＳに関して本明細書で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ疾患の重度を阻害すること、即ち、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ疾患若しくはそれの臨床症状の進行を停止若しくは軽減すること；又はＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ疾患を緩和すること、即ち、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ疾患若しくはそれの臨床症状の重度の退行を生じさせることを含む。
【００１８】
「予防する」又は「予防」という用語は、ＨＩＶウィルス感染又はＡＩＤＳに関して本明細書で用いる場合、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの可能性又は重度の低減を指す。
【００１９】
本明細書で用いる場合に「アルキル」という用語は、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルキル基は約１〜約１２個の炭素原子を含む。異なる実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又は約１〜約４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシルが挙げられる。１実施形態において、アルキル基は線形である。別の実施形態では、アルキル基は分枝である。別段の断りがない限り、アルキル基は置換されていない。
【００２０】
本明細書で用いる場合に「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
【００２１】
本明細書で用いる場合に「ハロアルキル」という用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基を指す。１実施形態において、ハロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されたものである。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ及び−ＣＣｌ３が挙げられる。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。
【００２２】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１以上の水素が、表示した置換基からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定された原子の通常の原子価を超えないものとし、置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基及び／又は可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ可能である。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物から有用な度合の純度までの単離、及び有効な治療用薬剤への製剤化において残存するだけの充分に堅牢な化合物を意味する。
【００２３】
本明細書で用いる場合に「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源又はその組合せから単離された後の化合物の物理的状態をいう。また、「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が、本明細書に記載の又は当業者によく知られた精製プロセス又はプロセス類（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書に記載の、又は当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能であるだけの純度を有する当該化合物の物理的状態も指す。
【００２４】
留意すべき点として、本明細書の本文、図式、実施例及び表中において、原子価が満たされていない炭素並びにヘテロ原子は、いずれも原子価を満たす上で十分な数の水素原子を有すると仮定される。
【００２５】
化合物の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、当該化合物が反応に供されたとき、保護される部位で望ましくない副反応が排除されるように当該基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基については、当業者であれば理解するものであり、標準的な参考書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどを参照することで理解される。
【００２６】
置換基又は可変要素（例えば、Ｒ２及びＲ３など）が、任意の構成又は式（Ｉ）において複数存在する場合、別段の断りがない限り、各場合におけるその定義は他のあらゆる場合におけるその定義からも独立している。
【００２７】
本明細書で用いる場合、「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む生成物、並びに指定の量の指定の成分の組合せから得られる生成物を包含する。
【００２８】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた、本明細書において想定される。プロドラッグについての説明は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにある。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて、三環式複素環化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩を生成させる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的又は化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。例えば、三環式複素環化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されたエステルを含み得る。
【００２９】
同様に、三環式複素環化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の１以上の水素原子が、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸若しくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じる基）から選択される）などの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００３０】
三環式複素環化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ′−カルボニル−、式中、Ｒ及びＲ′は各々、独立に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨ又はメチルでありＹ５はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）；ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルなどの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００３１】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル［ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖又は分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル若しくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキル若しくはアミノなどで置換されていてもよいフェニル）から選択される。］；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−若しくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の両方に相当するものなどのアミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル及び（５）１、２又は３リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコール若しくはその反応性誘導体又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールで、さらにエステル化されていてもよい。
【００３２】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、並びに薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得るものであり、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合及び共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能である。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００３３】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和物に変換されても良い。溶媒和物の製造は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中並びに水による抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。代表的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機又は水又はその混合物）に、室温より高い温度で溶解させること、及びこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えば、ＩＲ分光法などの解析手法によって、溶媒和物（又は水和物）としての結晶中の溶媒（又は水）の存在が示される。
【００３４】
三環式複素環化合物は、塩を形成することができ、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における三環式複素環化合物に対する参照は、別段の断りがない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。本明細書で用いる場合に「塩（類）」という用語は、無機及び／又は有機酸とともに形成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、三環式複素環化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジン又はイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）との両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得て、本明細書で用いる「塩（類）」という用語に包含される。１実施形態において、塩は薬学的に許容される（すなわち、無毒性の生理的に許容される）塩である。別の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩以外の塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、三環式複素環化合物をある量（例えば、同等量）の酸又は塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿するもの、又は水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【００３５】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））に記載されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【００３６】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなど）、並びにアミノ酸との塩（アルギニン、リジン）などが挙げられる。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）などの薬剤で四級化してもよい。
【００３７】
かかる酸塩及び塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容される塩であることを意図し、酸及び塩基塩はすべて、本発明の目的については対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
【００３８】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物のようなキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること又は塩分割手法を用いることにより製造され得る。また、一部の三環式複素環化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることができ、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離され得る。
【００３９】
また、三環式複素環化合物が異なる互変異性形態で存在し得、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト−エノール及びイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
【００４０】
別段の断りがない限り、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステル及びプロドラッグ並びにそのプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルなど）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、及びジアステレオマー形態などは、本発明の範囲内であることが意図される。三環式複素環化合物に二重結合又は縮合環が組み込まれている場合、シス型とトランス型との両方並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００４１】
キラル炭素原子上の置換基が（キラル中心への直線結合を用いることで）特定の立体化学なしに描かれている場合、理解すべき点として、当該置換基のα配置及びβ配置を、本発明の一部と見なすべきである。例えば、下記のように描かれる本発明の化合物：
【化２】
2021522254.tif 000004
【００４２】
は、指定のキラル中心での両方の立体異性体、下記のような構造のものを包含するものと理解される。
【化３】
2021522254.tif 000005
【００４３】
下記の実施例セクションにおいて、個々の立体異性体として精製された本発明の化合物は、非立体特異的形態で描かれている場合があるが、「ジアステレオマー１」、「ジアステレオマー２」、「異性体１」、「異性体２」、「エナンチオマーＡ」及び「エナンチオマーＢ」という用語の１以上を用いて識別される。この場合、各単離されたジアステレオマー及びエナンチオマー中心の絶対立体化学は決定されておらず、上記で使用される用語は、各個々の精製された立体化学的に純粋な化合物を表すのに用いられる。
【００４４】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、又は、例えば、ラセミ化合物として、又はすべての他の、若しくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置又はＲ配置を有するものであり得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物において、原子は、その天然の同位体存在度を示すものであってもよく、１種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量又は質量数が自然界に主として見られる原子量又は質量数と異なる特定の同位体に人為的に富化してもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素（１Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化により、特定の治療上の利点（イン・ビボ半減期の増大若しくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、又は生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された式（Ｉ）の化合物は、過度の実験を行なうことなく、当業者には公知の慣用的な手法によって、又は本明細書の図式及び実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬及び／又は中間体を用いて調製され得る。１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１個以上の水素原子が重水素に置き換えられたものである。
【００４６】
三環式複素環化合物は、対象におけるＨＩＶ感染を治療又は予防するためのヒト医薬及び動物薬で有用であり得る。１実施形態において、三環式複素環化合物は、ＨＩＶウィルス複製の阻害剤であり得る。ある具体的な実施形態において、三環式複素環化合物は、ＨＩＶ−１の阻害剤である。従って、三環式複素環化合物は、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療に有用であり得る。本発明によれば、三環式複素環化合物を、ＨＩＶ感染の治療又は予防を必要とする対象に投与することができる。
【００４７】
従って、１実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも一つの三環式複素環化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象におけるＨＩＶ感染の治療方法を提供する。ある具体的な実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも一つの三環式複素環化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象におけるＡＩＤＳの治療方法を提供する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、下記式（Ｉ）の三環式複素環化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供し、
【化４】
2021522254.tif 000006
【００４９】
式中、
Ｒ１の各出現は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ２は、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ７であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素又は１〜３個のハロで置換されていても良いＣ１−６アルキルであり；
ｎは１〜３の整数である。
【００５０】
本発明の１実施形態において、Ｒ１はハロである。当該実施形態の１分類において、Ｒ１はフルオロである。当該実施形態の１分類において、Ｒ１はクロロである。
【００５１】
本発明の１実施形態において、Ｒ２は水素又はメチルである。本発明の１分類において、Ｒ２は水素である。本発明の別の分類において、Ｒ２はメチルである。
【００５２】
本発明の１実施形態において、Ｒ３は水素又はメチルである。本発明の１分類において、Ｒ３は水素である。本発明の別の分類において、Ｒ３はメチルである。
【００５３】
本発明の１実施形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２である。本発明の１分類において、Ｒ４はメチル又はエチルである。本発明の別の分類において、Ｒ４はメチルである。本発明の別の分類において、Ｒ４はエチルである。本発明の別の分類において、Ｒ４はＣＨ２ＯＣＨ３である。本発明の別の分類において、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。本発明の別の分類において、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２である。
【００５４】
本発明の１実施形態において、Ｒ５はＣ１−６アルキルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ５は水素又はメチルである。本発明の１分類において、Ｒ５はメチルである。本発明の別の分類において、Ｒ５は水素である。
【００５５】
本発明の１実施形態において、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。本発明の１分類において、Ｒ６はメチル又はエチルである。本発明の別の分類において、Ｒ６はメチルである。本発明の別の分類において、Ｒ６はエチルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ６は水素である。
【００５６】
本発明の１実施形態において、ｎは１である。本発明の別の実施形態において、ｎは２である。本発明の別の実施形態において、ｎは３である。
【００５７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に精製された形態である。
【００５８】
理解すべき点として、上記実施形態のいずれも、１以上の別の実施形態と組み合わせることができる。
【００５９】
本発明の他の実施形態には、下記のものを含む：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｂ）さらに、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ａ）の医薬組成物、
（ｃ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せであって、ここで、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は、各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される、医薬の組合せ、
（ｅ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｄ）の組合せ、
（ｆ）対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、必要とする対象におけるＨＩＶ複製の阻害方法、
（ｇ）対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、必要とする対象におけるＨＩＶ感染の処置方法及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減方法、
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法、
（ｉ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｈ）の方法、
（ｊ）対象に、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、必要とする対象におけるＨＩＶ複製の阻害方法、
（ｋ）対象に、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、必要とする対象におけるＨＩＶ感染の処置方法及び／又はＨＩＶ感染の尤度若しくは症状の重症度の低減方法。
【００６０】
本発明のさらなる実施形態には、下記のものを含む：
（ｌ）有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｍ）さらに、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ｌ）の医薬組成物、
（ｎ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｍ）の医薬組成物、
（ｏ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤の医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩と第２の治療用薬剤は、各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ｐ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｏ）の組合せ、
（ｑ）対象に有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、必要とする対象におけるＨＩＶ複製の阻害方法、
（ｒ）対象に有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、必要とする対象におけるＨＩＶ感染の処置方法及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減方法、
（ｓ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｒ）の方法、
（ｔ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｓ）の方法、
（ｕ）対象に、（ｌ）、（ｍ）若しくは（ｎ）の医薬組成物又は（ｏ）若しくは（ｐ）の組み合わせを投与することを含む、必要とする対象におけるＨＩＶ複製の阻害方法、
（ｖ）対象に、（ｌ）、（ｍ）若しくは（ｎ）の医薬組成物又は（ｏ）若しくは（ｐ）の組み合わせを投与することを含む、必要とする対象におけるＨＩＶ感染の処置方法及び／又はＨＩＶ感染の尤度若しくは症状の重症度の低減方法。
【００６１】
本発明のさらなる実施形態には、下記のものを含む：
（ｗ）有効量の式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｘ）さらに、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ｗ）の医薬組成物、
（ｙ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｘ）の医薬組成物、
（ｚ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）若しくは薬学的に許容されるその塩、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤が、各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ａａ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｚ）の組合せ、
（ｂｂ）対象に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、必要とする対象におけるＨＩＶ複製の阻害方法、
（ｃｃ）対象に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、必要とする対象におけるＨＩＶ感染の処置方法及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減方法、
（ｄｄ）式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩が、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｃｃ）の方法、
（ｅｅ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｄｄ）の方法、
（ｆｆ）対象に、（ｗ）、（ｘ）若しくは（ｙ）の医薬組成物又は（ｚ）若しくは（ａａ）の組み合わせを投与することを含む、必要とする対象におけるＨＩＶ複製の阻害方法、
（ｇｇ）対象に、（ｗ）、（ｘ）若しくは（ｙ）の医薬組成物又は（ｚ）若しくは（ａａ）の組み合わせを投与することを含む、必要とする対象におけるＨＩＶ感染の処置方法及び／又はＨＩＶ感染の尤度若しくは症状の重症度の低減方法。
【００６２】
また、本発明は、（ａ）医薬、（ｂ）ＨＩＶ複製の阻害、或いは（ｃ）ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減における、（ｉ）そのための、（ｉｉ）医薬として使用のための、（ｉｉｉ）医薬の調製における使用のための、本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウィルス剤、抗感染剤及び免疫調節薬から選択される１種類以上の第２の治療用薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【００６３】
本発明のさらなる実施形態は、上記の（ａ）〜（ｇｇ）に示した医薬組成物、組合せ及び方法、並びに先の段落に示した使用を含み、その場合に使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、下位類型又は特徴のうちの一つである化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、薬学的に許容される塩又は水和物（適宜）の形態で使用してもよい。
【００６４】
さらに理解すべき点として、上記に（ａ）〜（ｇｇ）として示した組成物及び方法の実施形態は、その化合物のあらゆる実施形態（例えば、実施形態の組合せによってもたらされるものなどの実施形態）を含むものと理解される。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例には、下記の実施例に示した化合物１〜８０、並びにそれらの薬学的に許容される塩などがある。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知又は容易に製造される原料から製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造する上で有用な方法を、下記の実施例に記載し、下記の図式にその概要を示す。別途合成経路及び類縁構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
【００６７】
略称の一般的リスト
本明細書で用いられる略称及び頭字語には、下記のものを含む。
【表１】
2021522254.tif 000007
2021522254.tif 000008
2021522254.tif 000009
2021522254.tif 000010
【００６８】
一般手順
原料及び中間体は、購入するか、公知の手順を用いて、若しくは他の形で説明される方法に従って製造する。式Ｉの化合物の合成に適用される一般的経路を、下記の図式に記載している。場合により、図式中の反応段階を実施する順序を変えて、反応を行いやすくしたり、望ましくない反応生成物を回避することができる。
【００６９】
水分又は空気に対して感受性の反応は、無水の溶媒及び試薬を用い、窒素若しくはアルゴン下に行った。反応の進行は、通常はＥ．  ＭｅｒｃｋのプレコートＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４、層厚０．２５ｍｍを用いて行う分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。
【００７０】
代表的には、使用した分析ＬＣ−ＭＳシステムは、オートサンプラーを搭載したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣを用いる陽イオン検出モードでの電気スプレーイオン化を行うＷａｔｅｒｓ  ＺＱ（商標名）プラットホームからなるものであった。そのカラムは一般的には、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、５μｍ、又はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．０×５０ｍｍ、１．７μｍであった。流量は１ｍＬ／分であり、注入容量は１０μＬであった。ＵＶ検出は２１０から４００ｎｍの範囲であった。移動相は、溶媒Ａ（水＋０．０５％ＴＦＡ）及び溶媒Ｂ（ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）からなるものとし、０．７分間１００％溶媒Ａとし、３．７５分かけて１００％溶媒Ｂまで変え、１．１分間維持し、次に０．２分間かけて１００％溶媒Ａに戻す勾配を用いた。或いは、当該カラムは一般的に、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．０×５０ｍｍ、１．７μｍであった。流量は０．３ｍＬ／分であり、注入容量は０．５μＬであった。ＵＶ検出は、２１５又は２５４ｎｍであった。いずれの移動相も溶媒Ａ（水＋０．０５％ＴＦＡ）及び溶媒Ｂ（ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）からなり、１．６分かけて９０％溶媒Ａから９９％溶媒Ｂに変わる勾配とし、０．４分間維持し、次に０．１分かけて９０％溶媒Ａに戻したか、又は当該移動層は溶媒Ａ（水＋０．０５％ＴＦＡ）及び溶媒Ｂ（ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）からなり、０．５分及び０．９分かけて９７％溶媒Ａから４％次に５０％溶媒Ｂに変わる勾配、０．２分かけて５０％から９９％溶媒Ｂとし、０．４分間維持し、次に０．１分かけて９０％溶媒Ａに戻した。
【００７１】
分取ＨＰＬＣ精製は、通常、質量分析系システム又は非質量ガイドシステムを用いて行った。通常、それは電気スプレーイオン化を行うＷａｔｅｒｓ  ＺＱ（商標名）単一四重極ＭＳシステム、Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７インジェクター／コレクター、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ＰＤＡ検出器、１５０から７５０ａｍｕ、陽性電気スプレー、ＭＳ誘発コレクション、及びＷａｔｅｒｓ  ＳＵＮＦＩＲＥ（登録商標）  Ｃ−１８  ５ミクロン、３０ｍｍ（内径）×１００ｍｍカラムのＭＳ条件からなるＬＣ−ＭＳシステムで構成されたＷＡＴＥＲＳクロマトグラフィーワークステーションで行った。移動相は、０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル（１０％から１００％）の混合物からなるものであった。流量は５０ｍＬ／分に維持し、注入容量は１８００μＬであり、ＵＶ検出範囲は２１０〜４００ｎｍであった。使用した別の分取ＨＰＬＣシステムは、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１インジェクター／コレクター、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／ＶＩＳ−１５５検出期、Ｇｉｌｓｏｎ  ３２２、３３３及び３３４ポンプ、及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８  ５ミクロン、５０ｍｍ（内径）×２５０ｍｍカラム、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ−１８  ５ミクロン  ＯＢ（商標名）、３０ｍｍ（内径）×２５０ｍｍカラム、又はＷａｔｅｒｓ  ＳＵＮＦＩＲＥ（商標名）Ｃ−１８  ＯＢＤ（商標名）１０ミクロン、３０ｍｍ（内径）×１５０ｍｍカラムからなるＧｉｌｓｏｎ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎであった。当該移動相は、アセトニトリル（０−９０％）の０．１％又は０．０５％ＴＦＡ含有水中混合物からなるものであった。流量は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標名）カラムの場合は５０ｍＬ／分に、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラムの場合は９０ｍＬ／分に、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＵＮＦＩＲＥ（商標名）カラムの場合は３０ｍＬ／分に維持した。注入容量は、１０００〜８０００μＬの範囲とし、ＵＶ検出範囲は２１０〜４００ｎｍであった。移動相勾配は、個々の化合物について至適化した。マイクロ波照射を用いて行われる反応は通常、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製造によるＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ又はＢｉｏｔａｇｅ製造によるＩｎｉｔｉａｔｏｒを用いて実施した。光子照射を用いて行った反応は、通常、第２世代Ｍｅｒｃｋ光反応器又はＫｅｓｓｉｌ  ３４Ｗ青色ＬＥＤ灯を用いて行った。溶液の濃縮は、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーは通常、記載の大きさのプレパックカートリッジ中のシリカゲル（３２から６３ミクロン、６０Å孔径）で、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィー装置（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．）、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）  Ｒｆ装置、又はＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬを用いて行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限り、ＣＤＣｌ３溶液中での５００ＭＨｚスペクトル計で得た。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告した。ＣＤＣｌ３溶液中ではテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部基準として用い、ＣＤ３ＯＤ溶液中の内部基準としては残留ＣＨ３ＯＨピ��ク又はＴＭＳを用いた。カップリング定数（Ｊ）をヘルツ（Ｈｚ）で報告した。キラル分析クロマトグラフィーは、ほとんどの場合、定組成溶媒系としての記載のパーセントのエタノール／ヘキサン（％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ）、イソプロパノール／ヘプタン（％ＩＰＡ／Ｈｅｐ）、エタノール／二酸化炭素（％ＥｔＯＨ／ＣＯ２）、又はイソプロパノール／二酸化炭素（％ＩＰＡ／ＣＯ２）を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＳ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＩＡ、又はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＪカラムのうちのいずれか（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）で行った。キラル分取クロマトグラフィーは、キラル分析クロマトグラフィーで、又は超臨界液（ＳＦＣ）条件によって確認される所望の定組成溶媒系を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）  ＩＡ、又はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＪカラムのいずれか（２０×２５０ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）で行った。
【００７２】
本発明の化合物のいくつかの製造方法は、実施例にも記載されている。原料及び中間体は、商業的カタログソースから商業的に購入したか、公知の手順を用いて若しくは他の形で説明されている方法に従って製造した。
【００７３】
実施例１
中間体化合物Ｉｎｔ−１の製造
【化５】
2021522254.tif 000011
【００７４】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１ａの合成
１５℃で攪拌した３−ヒドロキシピコリン酸（３４０ｇ、２．４４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．８リットル）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４（７２０ｇ、７．３３ｍｏｌ）を加えた。反応液を油浴によって加熱して６５℃とし、２時間攪拌した。それを冷却して室温とした後、飽和ＮａＣＯ３水溶液をゆっくり加えることで反応内容物を中和してｐＨ＝７とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１ａを得た。粗取得物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６２（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）。
【００７５】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１ｂの合成
１５℃で攪拌した化合物Ｉｎｔ−１ａ（５０ｇ、３２７ｍｍｏｌ）の水（５．０Ｌ）中混合物に、臭素（１５７ｇ、９７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で５時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、化合物Ｉｎｔ−１ｂを得た。粗取得物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）。
【００７６】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１ｃの合成
１５℃で攪拌した化合物Ｉｎｔ−１ｂ（２００ｇ、６４３ｍｍｏｌ）のアセトン（４．０Ｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３７７ｇ、１．１６０ｍｏｌ）を加え、次にヨードメタン（２７４ｇ、１９３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を６０℃で２時間加熱した。それを冷却して室温とした後、反応混合物を濾過した。フィルターケーキをアセトンで洗浄し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２５：１から１０：１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
【００７７】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１ｄの合成
１５℃で攪拌した化合物Ｉｎｔ−１ｃ（３５０ｇ、１０８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８リットル）中溶液に、水（３５０ｍＬ）を加え、次に水酸化リチウム・１水和物（５４ｇ、１３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、化合物Ｉｎｔ−１ｄを得た。粗材料を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【００７８】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１ｅの合成
０〜５℃で攪拌した化合物Ｉｎｔ−１ｄ（２４０ｇ、７５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５０リットル）の溶液に、ＮａＨ（１１５ｇ、２．８８ｍｏｌ、６０重量％）をゆっくり加えた。それを０〜５℃で３０分間攪拌し、次に（４−メトキシフェニル）メタノール（１５７ｇ、１．１４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５０Ｌ）中溶液を加えた。反応液を０〜５℃で３０分間攪拌し、次に昇温させて１５℃とし、２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１リットルを加えることで反応を停止し、ｐＨ＝４〜５まで４Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１ｅを得た。Ｃ１５Ｈ１４ＮＢｒＯ５の質量計算値：３６７．０、実測値：３８９．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００７９】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−１ｆの合成
１５℃で攪拌した化合物Ｉｎｔ−１ｅ（２９０ｇ、７８８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７２ｇ、１９７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５リットル）中混合物に、ヨードメタン（３５５ｇ、２３６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水１．５リットルで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン＝１０：１から２：１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。分画を含む生成物を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶した。固体を濾過によって回収し、石油エーテルで洗浄し、真空乾燥して、化合物Ｉｎｔ−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【００８０】
実施例２
化合物Ｉｎｔ−２ｅの製造
【化６】
2021522254.tif 000012
【００８１】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２ａの合成
３−メチルブタ−３−エン−１−オール（２０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、０℃でイミダゾール（３１．６ｇ、４６４ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（８９ｍＬ、３４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。溶液を２５℃で５時間攪拌してから、水（８０ｍＬ）で反応停止し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１００％石油エーテルで溶離を行うシリカゲル（２００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｉｎｔ−２ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、４ｈ）；７．４５−７．３５（ｍ、６Ｈ）；４．７８−４．６４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；２．２８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；１．６８（ｓ、３Ｈ）；１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【００８２】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２ａ（１０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．０１８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中混合物に、０℃で１Ｍジメチルアルミニウムクロライドのヘプタン中溶液（４０．１ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間攪拌してから、水（４０ｍＬ）で反応停止した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を滴下して、沈殿を溶かした。混合物を濾過し、濾液を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．６４（ｍ、４ｈ）；７．４４−７．３５（ｍ、６Ｈ）；４．８８（ｓ、２Ｈ）；３．７７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．６６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；２．３１−２．２３（ｍ、４ｈ）；１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【００８３】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｂ（３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．３２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中混合物に、窒素風船下に２５℃で（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（３．４４ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間攪拌してから、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、４ｈ）；７．４３−７．３６（ｍ、６Ｈ）；６．３９−５．９４（ｍ、１Ｈ）；４．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．８９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．７５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．３０（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、６．５Ｈｚ、４ｈ）；１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【００８４】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｃ（８ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中混合物に、１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液（２３．７３ｍＬ、２３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で２時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．２０（ｔ、Ｊ＝７５．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．９６（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．４８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；２．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；２．３８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【００８５】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｄ（４．２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（７．９６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１０．９０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．２１（ｔ、Ｊ＝７４．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．９６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）；３．９７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．４８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．６３（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）；２．４０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【００８６】
実施例３
化合物１−４の製造
【化７】
2021522254.tif 000013
【００８７】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−３ａの合成
化合物Ｉｎｔ−１（１０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、エタンアミン（３０ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶媒）を加えた。混合物を２０℃で５時間攪拌してから、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−３ａを得た。Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：３９４．１、３９６．１；実測値：３９５．０、３９７．０（Ｍ＋１）＋。
【００８８】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−３ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−３ａ（１０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−３ｂを得た。Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ分析計算値：２７４．０、２７６．０；実測値：２７５．０、２７７．０（Ｍ＋１）＋。
【００８９】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−３ｃの合成
磁気攪拌バーを入れたバイアル（バイアルＡ）に、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）ＰＦ６（８．１６ｍｇ、７．２７μｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−３ｂ（２００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５４ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）、及びトリス（トリメチルシリル）シラン（５４２ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）を入れた。一方、別のバイアル（バイアルＢ）に、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（３７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ビピリジン（４５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣＮ  １６ｍＬの順で加え、混合物を、均一になるまで超音波処理した（約１５分）。バイアルＢ中のこの原液７．３ｍＬを、他の反応成分が入ったバイアルＡに加えた。反応混合物を、窒素を１０分間吹き込むことで脱気した。化合物Ｉｎｔ−２ｅ（５００ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）を加えてから、バイアルをパラフィルムで密閉した。次に、バイアルをＫｅｓｓｉｌ  ３４Ｗ青色ＬＥＤ灯の前に置いた。反応液を、照射しながら４時間攪拌してから濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−３ｃを得た。Ｃ１６Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：３４４．２；実測値：３４５．２（Ｍ＋１）＋。
【００９０】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−３ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−３ｃ（３８０ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮＢＳ（３９３ｍｇ、２．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−３ｄを得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｂｒ２Ｆ２Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：５０２．０；実測値：５０３．０（Ｍ＋１）＋。
【００９１】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−３ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−３ｄ（５７０ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１１０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を２０℃で９時間攪拌してから、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−３ｅを得た。Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：４２０．１、４２２．１；実測値：４２０．９、４２２．９（Ｍ＋１）＋。
【００９２】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−３ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−３ｅ（１６０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液に、−７８℃で１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１．１４０ｍＬ、１．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、混合物に、−７８℃で３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（１９８ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を１６℃で２０分間攪拌してから、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）によって反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−３ｆを得た。Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３６．０、４３８．０；実測値：４３７．１、４３９．１（Ｍ＋１）＋。
【００９３】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−３ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−３ｆ（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（３９．３ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５９．１ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５２．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、ＣＯで３回パージした。得られた混合物をＣＯ（約０．１０３ＭＰａ（１５ｐｓｉ））下に１２０℃で攪拌した。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１００％ＥｔＯＡｃで溶離を行う分取ＴＬＣプレートによって精製して生成物を得て、それを分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、６０ｍＬ／分、４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−３ｇの異性体Ａ（第１の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−３ｇの異性体Ｂ（第２の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−３ｇの異性体Ｃ（第３の溶出成分）、及び化合物Ｉｎｔ−３ｇの異性体Ｄ（第４の溶出成分）を得た。化合物Ｉｎｔ−３ｇの異性体Ｃを、分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、６０ｍＬ／分、３０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−３ｇの異性体Ｃを得た。化合物Ｉｎｔ−３ｇの異性体Ｄを、分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、６０ｍＬ／分、３０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−３ｇの異性体Ｄを得た。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：５２７．２；実測値：５２８．１（Ｍ＋１）＋。
【００９４】
段階Ｈ−化合物１、化合物２、化合物３及び化合物４の合成
化合物Ｉｎｔ−３ｇの異性体Ａ（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、臭化マグネシウム（１２．２２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２時間攪拌してから、３０％から６０％ＡＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ、５μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製した。凍結乾燥後、生成物をトルエンと共留去して（１０ｍＬで２回）、化合物１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４８−７．３７（ｍ、１Ｈ）；７．００−６．８６（ｍ、２Ｈ）；６．４９−６．０６（ｍ、１Ｈ）；５．６９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．９９−３．８３（ｍ、４ｈ）；３．７３（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．５０−３．６１（ｍ、１Ｈ）；３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．２３−１．９７（ｍ、３Ｈ）；１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。計算値Ｃ２３Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析：５１３．２；実測値：５１４．０（Ｍ＋１）＋。
【００９５】
実施例３の段階Ｈで化合物１を製造するのに用いられた方法に本質的に従って、化合物２を、化合物Ｉｎｔ−３ｇの異性体Ｂから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４８−７．３９（ｍ、１Ｈ）；６．９９−６．８９（ｍ、２Ｈ）；６．５５−６．１２（ｍ、１Ｈ）；５．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．６２（ｓ、２Ｈ）；４．０２−４．１５（ｍ、２Ｈ）；３．９４−３．８７（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．７２（ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｄｑ、Ｊ＝１３．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．５５−２．４８（ｍ、１Ｈ）；２．４３−２．２８（ｍ、３Ｈ）；１．２４（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：５１３．２；実測値：５１４．０（Ｍ＋１）＋。
【００９６】
実施例３の段階Ｈで化合物１を製造するのに用いられた方法に本質的に従って、化合物３を、化合物Ｉｎｔ−３ｇの異性体Ｃから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．００−６．８７（ｍ、２Ｈ）；６．５７−６．１２（ｍ、１Ｈ）；５．７３（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）；４．０９（ｂｒｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．９４−３．８７（ｍ、１Ｈ）；３．８６−３．７５（ｍ、２Ｈ）；３．５３−３．４６（ｍ、１Ｈ）；２．５６−２．４７（ｍ、１Ｈ）；２．４４−２．３０（ｍ、３Ｈ）；１．２４（ｂｒｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：５１３．２；実測値：５１４．０（Ｍ＋１）＋。
【００９７】
実施例３の段階Ｈで化合物１を製造するのに用いられた方法に本質的に従って、化合物４を、化合物Ｉｎｔ−３ｇの異性体Ｄから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４２（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．９４（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）；６．４９−６．０６（ｍ、１Ｈ）；５．７５−５．６２（ｍ、１Ｈ）；４．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．９１（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、４ｈ）；３．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）；３．６１−３．５２（ｍ、１Ｈ）；３．０９−２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．２４−２．０４（ｍ、３Ｈ）；１．２４（ｂｒｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：５１３．２；実測値：５１４．０（Ｍ＋１）＋。
【００９８】
実施例４
化合物５〜８の製造
【化８】
2021522254.tif 000014
【００９９】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−４ａの合成
化合物Ｉｎｔ−３ａ（５ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（５．１３ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．８８８ｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を５分間吹き込んでから、７５℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温としてから、リン酸（１２．６５ｍＬ、１２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−４ａを得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：３５８．１５；実測値：３５９．１２（Ｍ＋１）＋。
【０１００】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−４ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−４ａ（２．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下に３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（１．５０７ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．６７３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）、及びインジウム（１．２８１ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分攪拌してから、７０℃に１時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｂを得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４１４．２２；実測値：４１５．３０（Ｍ＋１）＋。
【０１０１】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−４ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｂ（２．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌してから、濃縮した。得られた残留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液にイミダゾール（０．６５７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を加え、次にクロロトリエチルシラン（１．０９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間攪拌してから、濃縮した。得られた残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｃを得た。Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：４０８．２４；実測値：４０９．３４（Ｍ＋１）＋。
【０１０２】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−４ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｃ（１．０ｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１．０８９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌してから、濃縮した。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３ｍＬ）に取り、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、１０％から１００％（ＡＣＮ／水）＋０．０５％ＴＦＡで溶離を行うＣ１８逆相クロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｄを得た。Ｃ２１Ｈ３４Ｂｒ２Ｎ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：５６６．０６；実測値：５６７．０６（Ｍ＋１）＋。
【０１０３】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−４ｅの合成
攪拌している化合物Ｉｎｔ−４ｄ（７２０ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（６２１ｍｇ、１．９０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌してから、０％から１００％（ＡＣＮ／水）＋０．０５％ＴＦＡで溶離を行うＣ１８逆相カラムで直接精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｅを得た。Ｃ２１Ｈ３３ＢｒＮ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：４８４．１４；実測値：４８５．１３（Ｍ＋１）＋。
【０１０４】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−４ｆの合成
４Ｍ塩酸のジオキサン中溶液（０．５２０ｍＬ、２．０８０ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−４ｅ（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。得られた残留物をメタノール（１５ｍＬ）に再溶解させ、パラジウム／炭素（１０重量％）（０．１１１ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えてから、混合物をＨ２風船下に置いた。２時間後、反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｆを得た。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：２９２．１４；実測値：２９３．１２（Ｍ＋１）＋。
【０１０５】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−４ｇの合成
Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１４２ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（１３６ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−４ｆ（１２３ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱してから、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う分取ＴＬＣプレートによって精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｇを得た。Ｃ１５Ｈ１９ＩＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：４１８．０４；実測値：４１９．００（Ｍ＋１）＋。
【０１０６】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−４ｈの合成
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８４μＬ、１．０５２ｍｍｏｌ）、及び２，４−ジフルオロベンジルアミン（７５ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−４ｇ（１１０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を脱気し、一酸化炭素雰囲気下に置いた。得られた反応混合物を９０℃で１時間攪拌してから、冷却して室温とし、０．４５μｍシリンジフィルターで濾過し、メタノールで希釈し、１０％から１００％（ＡＣＮ／水）＋０．０５％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｃ１８、１００ｇカラム）によって精製して生成物を得て、それを、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム、７０ｇ／分、１２ＭＰａ（１２０バール）、２５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、４０℃）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｈの異性体Ａ（第１の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−４ｈの異性体Ｂ（第２の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−４ｈの異性体Ｃ（第３の溶出成分）、及び化合物Ｉｎｔ−４ｈの異性体Ｄ（第４の溶出成分）を得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４６１．１８；実測値：４６２．４１（Ｍ＋１）＋。
【０１０７】
段階Ｉ−化合物５、化合物６、化合物７、及び化合物８の合成
化合物Ｉｎｔ−４ｈの異性体Ａ（１９．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、臭化マグネシウム（１１４ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ）を合わせ、室温で攪拌した。３０分後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、０．４５μｍシリンジフィルターで濾過してから、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製した。生成物分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、化合物５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．４８（ｓ、１Ｈ）；８．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．３５−７．２５（ｍ、１Ｈ）；６．８２−６．７８（ｍ、２Ｈ）；４．６６−４．６５（ｍ、２Ｈ）；３．８３−３．７９（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ、１Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）；３．６９（ｍ、１Ｈ）；３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）；２．４６（ｍ、２Ｈ）；１．８６（ｓ、３Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４７．１６；実測値：４４８．１３（Ｍ＋１）＋。
【０１０８】
実施例４の段階Ｉで化合物５を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物６を、化合物Ｉｎｔ−４ｈの異性体Ｂから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．７５（ｓ、１Ｈ）；７．４０−７．２６（ｍ、１Ｈ）；６．８４−６．８１（ｍ、２Ｈ）；４．７２−４．６８（ｍ、２Ｈ）；４．６０−４．５６（ｍ、２Ｈ）；３．７６−３．７１（ｍ、２Ｈ）；３．５８−３．５０（ｍ、２Ｈ）；２．５９−２．５６（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）；２．１３−２．１０（ｓ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）；１．７３（ｓ、３Ｈ）；１．６５（ｓ、３Ｈ）；１．２７（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４７．１６；実測値：４４８．４０（Ｍ＋１）＋。
【０１０９】
実施例４の段階Ｉで化合物５を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物７を、化合物Ｉｎｔ−４ｈの異性体Ｃから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．７５（ｓ、１Ｈ）；７．４１−７．３５（ｍ、１Ｈ）；６．８６−６．７８（ｍ、２Ｈ）；４．７３−４．６８（ｍ、２Ｈ）；４．６０−４．５６（ｍ、２Ｈ）；３．７７−３．７０（ｍ、２Ｈ）；３．５７−３．５０（ｍ、２Ｈ）；２．５９−２．５６（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）；２．１３−２．１０（ｓ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）；１．７２（ｓ、３Ｈ）；１．６５（ｓ、３Ｈ）；１．２７（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４７．１６；実測値：４４８．４２（Ｍ＋１）＋。
【０１１０】
実施例４の段階Ｉで化合物５を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物８を、化合物Ｉｎｔ−４ｈの異性体Ｄから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．４８（ｓ、１Ｈ）；８．２２（広い、１Ｈ）；７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ）；６．８２−６．８０（ｍ、２Ｈ）；４．６５（ｍ、２Ｈ）；３．８３−３．７９（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ、１Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｍ、１Ｈ）；３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）；２．４６（ｍ、２Ｈ）；１．８６（ｓ、３Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４７．１６；実測値：４４８．１３（Ｍ＋１）＋。
【０１１１】
実施例５
化合物９〜１２の製造
【化９】
2021522254.tif 000015
【０１１２】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−５ａの合成
磁気攪拌バーを入れた４０ｍＬバイアルに、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）ＰＦ６（１２．２３ｍｇ、１０．９１μｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−３ｂ（３００ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３１ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−２−（トリメチルシリル）トリシラン（１．００９ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を入れた。一方、別の４０ｍＬバイアルに、塩化ニッケル（ＩＩ）グライム（５０．３ｍｇ）及び４．４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ビピリジン（６１．５ｍｇ）を入れた。１，２−ジメトキシエタン（２２．９ｍＬ）を加え、混合物を均一になるまで（約１５分）超音波処理した。この溶液１０．９ｍＬを、他の反応成分が入ったバイアルに加えた。反応混合物を、Ｎ２を１０分間吹き込んで脱気した。４−ブロモ−２−メチルブタ−１−エン（０．３９０ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えてから、バイアルをパラフィルムで密閉した。次に、バイアルを、第２世代Ｍｅｒｃｋ光反応器（５０％ＬＥＤパワー、１０００ｒｐｍ攪拌、１０２００ｒｐｍファン冷却）に入れた。１時間後、バイアルを開き、混合物を空気下で攪拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、０％から９０％（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（８０ｇカラム）でのクロマトグラフィーを行って、化合物Ｉｎｔ−５ａを得た。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３のＬＣＭＳ分析計算値：２６４．１５；実測値：２６５．２４（Ｍ＋１）＋。
【０１１３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−５ｂの合成
磁気攪拌バーを入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物Ｉｎｔ−５ａ（４０６ｍｇ、１．５３６ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（１５．４ｍＬ）及びＮ−ブロモコハク酸イミド（５４７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。１５分後、混合物を減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−５ｂを得て、それをそれ以上精製せずに実施例５の段階Ｃで用いた。Ｃ１４Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３のＬＣＭＳ分析計算値：４２１．９７；実測値：４２３．０７（Ｍ＋１）＋。
【０１１４】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−５ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−５ｂが入った４０ｍＬバイアルに、磁気攪拌バーを入れた。炭酸セシウム（１５０１ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３０．７ｍＬ）を加え、混合物を室温で攪拌した。１６．５時間後、反応混合物をジクロロメタン、水、及びブラインで希釈した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から１００％（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製した。残留物はＤＭＳＯを含んでいることが認められたことから、ＤＣＭに溶解し、ＬｉＣｌで洗浄した。ＬｉＣｌ層をＤＣＭで１回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ｉｎｔ−５ｃを得た。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ分析計算値：３４０．０４；実測値：３４１．１０（Ｍ＋１）＋。
【０１１５】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−５ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−５ｃをＮ２雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（２１．２ｍＬ）及びＤＭＦ（４．２５ｍＬ）を加え、混合物を攪拌しながら冷却して−７８℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１．０ＭのＴＨＦ中溶液（３．８２５ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（７３３ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、最小容量のＴＨＦ中溶液として滴下した。混合物を昇温させて室温とした。反応液を昇温させて室温とした後（約２０分間）、混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を追加量の水で抽出した。合わせた水層を濾過し、０％から５０％（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物Ｉｎｔ−５ｄを得た。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：３５６．０４；実測値：３５７．１３（Ｍ＋１）＋。
【０１１６】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−５ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−５ｄ（３２０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬ丸底フラスコに磁気攪拌バーを入れた。ＤＭＳＯ（１７．９ｍＬ）を加えた。フラスコを排気し、Ｎ２を充填し戻してから、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（３１９μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８２μＬ、４．４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、風船からＣＯを３回充填し戻してから、加熱して１００℃とし、２４時間攪拌した。混合物を冷却し、少量のメタノールで希釈し、濾過した。得られた溶液を、２０％から９０％（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物分画からの取得物を、０％から７０％（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（４０ｇカラム）でのクロマトグラフィーによってさらに精製して生成物を得て、それを、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、１０ＭＰａ（１００バール）、５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−５ｅの異性体Ａ（第１の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−５ｅの異性体Ｂ（第２の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−５ｅの異性体Ｃ（第３の溶出成分）、及び化合物Ｉｎｔ−５ｅの異性体Ｄ（第４の溶出成分）を得た。異性体Ｂを、同じＳＦＣ条件下でさらに精製して、十分な純度の取得物を得た。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４７．１６；実測値：４４８．２６（Ｍ＋１）＋。
【０１１７】
段階Ｆ−化合物９、化合物１０、化合物１１及び化合物１２の合成
磁気攪拌バーを入れた４ｍＬバイアルに、化合物Ｉｎｔ−５ｅの異性体Ａ及びＤＭＦ（２２３μＬ）を入れた。塩化リチウム（９．４７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌しながら加熱して１００℃とした。２時間後、混合物をＤＭＦで希釈し、５％から９５％（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣによって直接精製した。純粋な分画を凍結乾燥して、化合物９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．２９（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７−６．７８（ｍ、２Ｈ）；５．７３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、５．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．７３（ｄｑ、Ｊ＝１４．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．６４−３．４９（ｍ、２Ｈ）；２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．４５（ｓ、３Ｈ）；１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１４；実測値：４３４．２６（Ｍ＋１）＋。
【０１１８】
実施例５の段階Ｆにおける化合物９を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物１０を、化合物Ｉｎｔ−５ｅの異性体Ｂから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．８６（ｓ、１Ｈ）；７．３６（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９−６．７６（ｍ、２Ｈ）；５．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．８１−３．７０（ｍ、２Ｈ）；３．６１−３．４９（ｍ、２Ｈ）；２．４３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．６９（ｓ、３Ｈ）；１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１４；実測値：４３４．２４（Ｍ＋１）＋。
【０１１９】
実施例５の段階Ｆにおける化合物９を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物１１を、化合物Ｉｎｔ−５ｅの異性体Ｃから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９２（ｓ、１Ｈ）；７．４０−７．３３（ｍ、１Ｈ）；６．８７−６．７８（ｍ、２Ｈ）；５．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．２６（ｓ、１Ｈ）；４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、５．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．８１−３．６７（ｍ、２Ｈ）；３．６０−３．４６（ｍ、２Ｈ）；２．４０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．６７（ｓ、３Ｈ）；１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１４；実測値：４３４．２４（Ｍ＋１）＋。
【０１２０】
実施例５の段階Ｆにおける化合物９を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物１２を、化合物Ｉｎｔ−５ｅの異性体Ｄから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．３１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７−６．７８（ｍ、２Ｈ）；５．７２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．７３（ｄｑ、Ｊ＝１４．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．６３−３．５２（ｍ、２Ｈ）；２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．４５（ｓ、３Ｈ）；１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１４；実測値：４３４．２４（Ｍ＋１）＋。
【０１２１】
実施例６
化合物Ｉｎｔ−６ｃの製造
【化１０】
2021522254.tif 000016
【０１２２】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−６ａの合成
３−メチルブタ−３−エン−１−オール（２１ｇ、２４４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３３ｇ、４８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１００ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２５℃で１０時間攪拌してから、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、１００％ＰＥで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−６ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８−７．６６（ｍ、４ｈ）；７．４２−７．３６（ｍ、６Ｈ）；４．７４−４．６７（ｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．７７−３．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；２．２９−２．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；１．６７（ｓ、３Ｈ）；１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０１２３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−６ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−６ａ（１０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．０１８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中混合物に、０℃でジメチルアルミニウムクロライド１Ｍのヘキサン中溶液（４０．１ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間攪拌してから、水（４０ｍＬ）で反応停止した。１Ｎ  ＨＣｌを滴下して沈殿を溶解させた。混合物をＤＣＭで抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−６ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、４ｈ）；７．４４−７．３７（ｍ、６Ｈ）；４．８９（ｓ、２Ｈ）；３．７８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．３０−２．２２（ｍ、４ｈ）；１．０６−１．０５（ｍ、９Ｈ）。
【０１２４】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−６ｃの合成
攪拌している化合物Ｉｎｔ−６ｂ（１２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液にトリフェニルホスフィン（１０．６５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１４．５９ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２．５時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、２％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−６ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、４ｈ）；７．４５−７．３７（ｍ、６Ｈ）；４．８９−４．８１（ｍ、２Ｈ）；３．７９−３．７１（ｍ、２Ｈ）；３．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．２８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；１．０７−１．０５（ｍ、９Ｈ）。
【０１２５】
実施例７
化合物１３〜１６の製造
【化１１】
2021522254.tif 000017
【０１２６】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−７ａの合成
化合物Ｉｎｔ−１（３ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で３時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−７ａを得た。Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ４のＬＣＭＳ分析計算値：２６３．０；実測値：２６３．９（Ｍ＋１）＋。
【０１２７】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−７ｂの合成
磁気攪拌バーを入れたバイアル（バイアルＡ）にＩｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）ＰＦ６（４．２８ｍｇ、３．８２μｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−７ａ（１００ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、及びトリス（トリメチルシリル）シラン（２８５ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）を入れた。一方、別のバイアル（バイアルＢ）に塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（３７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及び４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ビピリジン（４５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＥ（１６ｍＬ）を加え、混合物を均一となるまで（約１５分）超音波処理した。この原液３．６ｍＬを、他の反応成分を含むバイアルＡに加えた。反応混合物を、１０分間のＮ２吹き込みによって脱気した。化合物Ｉｎｔ−６ｃ（３１９ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を加えてから、バイアルをパラフィルムで密閉した。次に、バイアルをＫｅｓｓｉｌ  ３４Ｗ青色ＬＥＤ灯の前に置いた。反応を、照射及びファンによる冷却を行いながら攪拌した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う分取ＴＬＣプレートによって精製して、化合物Ｉｎｔ−７ｂを得た。Ｃ３０Ｈ３７ＮＯ５ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：５１９．２；実測値：５２０．２（Ｍ＋１）＋。
【０１２８】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−７ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−７ｂ（１．１ｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（０．８４３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、及びビス［ロジウム（α，α，α′，α′−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（０．０３２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を５０℃で１０時間攪拌してから、減圧下に濃縮し、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−７ｃを得た。Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：５０２．２；実測値：５０３．０（Ｍ＋１）＋。
【０１２９】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−７ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−７ｃ（１．１ｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１．０２４ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（０．１７５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、６０重量％）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌してから、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を、９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−７ｄを得た。Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：５３０．３；実測値：５３１．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３０】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−７ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−７ｄ（０．９ｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＴＢＡＦ  １．０ＭのＴＨＦ中溶液（２．０３５ｍＬ、２．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で２時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、３０％ＭｅＯＨ／ＴＨＦで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、化合物Ｉｎｔ−７ｅを得た。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：２９２．１；実測値：２９３．０（Ｍ＋１）＋。
【０１３１】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−７ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−７ｅ（１５０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌混合物に、０℃で水素化ナトリウム（４１．０ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ、６０重量％）及びヨードメタン（８７ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−７ｆを得た。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：３０６．２；実測値：３０７．０（Ｍ＋１）＋。
【０１３２】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−７ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−７ｆ（１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ  １ＭのＴＨＦ中溶液（０．９７９ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、上記の混合物に、−７８℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（１７１ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６℃で２０分攪拌してから、ＭｅＯＨで反応停止し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、化合物Ｉｎｔ−７ｇを得た。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：３２２．２；実測値：３２３．２（Ｍ＋１）＋。
【０１３３】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−７ｈの合成
化合物Ｉｎｔ−７ｇ（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２６．８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（５５．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌してから、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う分取ＴＬＣプレートによって精製して、化合物Ｉｎｔ−７ｈを得た。Ｃ１６Ｈ２１ＩＮ２Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４８．１；実測値：４４９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３４】
段階Ｉ−化合物Ｉｎｔ−７ｉの合成
化合物Ｉｎｔ−７ｈ（４５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下に、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（２８．７ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−アミン（６４．９ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＣＯ（約０．１０３ＭＰａ（１５ｐｓｉ））下に７５℃で１．５時間攪拌してから、水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）を用いて精製し、それを、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、１０μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、６０ｍＬ／分、４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−７ｉの異性体Ａ（第１の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−７ｉの異性体Ｂ（第２の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−７ｉの異性体Ｃ（第３の溶出成分）、及び化合物Ｉｎｔ−７ｉの異性体Ｄ（第４の溶出成分）を得た。Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：４９１．２；実測値：４９２．２（Ｍ＋１）＋。
【０１３５】
段階Ｊ−化合物１３、化合物１４、化合物１５、及び化合物１６の合成
化合物Ｉｎｔ−７ｉの異性体Ａ（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、臭化マグネシウム（１８．７３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温２０℃で１時間攪拌してから、濾過し、４０％から７０％ＡＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ、５μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製して、化合物１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．４３（ｍ、１Ｈ）；６．９８−６．９１（ｍ、２Ｈ）；５．６６−５．６２（ｔ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）；４．６４（ｓ、２Ｈ）；３．９０（ｓ、２Ｈ）；３．７２−３．３４（ｍ、４ｈ）；３．１７（ｓ、３Ｈ）；３．０４−２．９９（ｍ、１Ｈ）；２．０８−１．９３（ｍ、３Ｈ）；１．２８−１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：４７７．２；実測値：４７８．０（Ｍ＋１）＋。
【０１３６】
実施例７の段階Ｊにおける化合物１３を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物１４を、化合物Ｉｎｔ−７ｉの異性体Ｂから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｓ、１Ｈ）；６．９５−６．９３（ｍ、２Ｈ）；５．７１−５．６９（ｍ、１Ｈ）；４．６２（ｓ、２Ｈ）；３．９８−３．５８（ｍ、６Ｈ）；３．２７（ｓ、３Ｈ）；２．５５−２．１５（ｍ、４ｈ）；１．２６−１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：４７７．２；実測値：４７８．０（Ｍ＋１）＋。
【０１３７】
実施例７の段階Ｊにおける化合物１３を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物１５を、化合物Ｉｎｔ−７ｉの異性体Ｃから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４８−７．４４（ｍ、１Ｈ）；６．９９−６．９１（ｍ、２Ｈ）；５．７０−５．６８（ｍ、１Ｈ）；４．６２（ｍ、２Ｈ）；３．９８−３．４９（ｍ、６Ｈ）；３．２７（ｓ、３Ｈ）；２．５４−２．１３（ｍ、４ｈ）；１．２６−１．２２（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：４７７．２；実測値：４７８．０（Ｍ＋１）＋。
【０１３８】
実施例７の段階Ｊにおける化合物１３を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物１６を、化合物Ｉｎｔ−７ｉの異性体Ｄから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｓ、１Ｈ）；６．９３（ｓ、２Ｈ）；５．６６−５．６２（ｔ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）；４．６４（ｓ、２Ｈ）；３．９０（ｓ、２Ｈ）；３．７０−３．３４（ｍ、４ｈ）；３．１７（ｓ、３Ｈ）；３．０４−２．９９（ｍ、１Ｈ）；２．０８−１．９３（ｍ、３Ｈ）；１．２８−１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：４７７．２；実測値：４７８．０（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
実施例８
化合物１７〜２０の製造
【化１２】
2021522254.tif 000018
【０１４０】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−８ａの合成
磁気攪拌バーを入れた４０ｍＬバイアルに、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）ＰＦ６（１２．８４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−７ａ（３００ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−２−（トリメチルシリル）トリシラン（１．０６０ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）、及び２，６−ルチジン（０．２６５ｍＬ、２．２９０ｍｍｏｌ）を入れた。一方、別の４０ｍＬバイアルに塩化ニッケル（ＩＩ）グライム（３７．０ｍｇ）及び４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ビピリジン（４５．０ｍｇ）を入れた。１，２−ジメトキシエタン（１６．７ｍＬ）を加え、混合物を、均一になるまで超音波処理した（約１５分）。この原液１１．４ｍＬを、他の反応成分が入ったバイアルに加えた。反応混合物を、窒素を１０分間吹き込むことで脱気した。４−ブロモ−２−メチルブタ−１−エン（０．４０９ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えてから、バイアルをパラフィルムで密閉した。次に、バイアルを、第２世代Ｍｅｒｃｋ光反応器（５０％ＬＥＤパワー、７００ｒｐｍ攪拌、１０２００ｒｐｍファン冷却）に入れた。２時間後、反応液を光から外し、濃縮した。残留物を、０％から１００％（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、ピュアーでない生成物を得た。この取得物を、０％から８０％（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、５０×２５０ｍｍカラム）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−８ａを得た。Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４のＬＣＭＳ分析計算値：２５１．１２；実測値：２５２．１５（Ｍ＋１）＋。
【０１４１】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−８ｂの合成
磁気攪拌バーを入れた４０ｍＬバイアルに、化合物Ｉｎｔ−８ａ（５０５ｍｇ、２．０１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）中溶液を入れた。メチルアミン２．０ＭのＴＨＦ中溶液（１０．０５ｍＬ、２０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。６時間後、混合物を減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−８ｂを得て、それをそれ以上精製せずに実施例８の段階Ｃで用いた。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３のＬＣＭＳ分析計算値：２５０．１３；実測値：２５１．１６（Ｍ＋１）＋。
【０１４２】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−８ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−８ｂ（５０３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルに磁気攪拌バーを入れた。ＴＨＦ（２０．１ｍＬ）及びＮ−ブロモコハク酸イミド（７８７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。１５分後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮して化合物Ｉｎｔ−８ｃを得て、それをそれ以上精製せずに実施例８の段階Ｄで用いた。Ｃ１３Ｈ１６Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３のＬＣＭＳ分析計算値：４０７．９５；実測値：４０９．０４（Ｍ＋１）＋。
【０１４３】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−８ｄの合成
磁気攪拌バーを入れた４０ｍＬバイアルに化合物Ｉｎｔ−８ｃ（８２０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＳＯ（２０．１ｍＬ）及び炭酸セシウム（２６１９ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。１時間後、混合物を濾過し、ＤＭＳＯで洗浄し、０％から６０％（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、５０×２５０ｍｍ）によって精製した。濾過からの固体をＭｅＯＨに溶解し、再度濾過した。濾液を濃縮し、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶解した。この混合物を、上記の同じ条件を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物分画を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−８ｄを得た。Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ分析計算値：３２６．０３；実測値：３２７．０８（Ｍ＋１）＋。
【０１４４】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−８ｅの合成
磁気攪拌バーを入れた火炎乾燥した２００ｍＬ丸底フラスコに化合物Ｉｎｔ−８ｄ（６０８ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ２雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（２４．８ｍＬ）及びＤＭＦ（１２．４ｍＬ）を加え、混合物を攪拌しながら冷却して−７８℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１．０ＭのＴＨＦ中溶液（５．５７５ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（１０６８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を、最小量のＴＨＦ中溶液として滴下した。混合物を昇温させて室温とした。混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。少量のブラインを加えて層分離を容易にした。ＥｔＯＡｃ層を追加の水少量ずつで２回洗浄した。合わせた水層を濾過し、最初に１００％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ定組成固定、次に０％から５０％（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、５０×２５０ｍｍカラム）によって直接精製した。生成物を回収し、最初に１００％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ定組成固定、次に０％から５０％（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、５０×２５０ｍｍカラム）によってさらに精製した。生成物分画を濃縮して、化合物Ｉｎｔ−８ｅを得た。Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：３４２．０２；実測値：３４３．０７（Ｍ＋１）＋。
【０１４５】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−８ｆの合成
磁気攪拌バーを入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物Ｉｎｔ−８ｅ（１４０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＳＯ（８．１６ｍＬ）、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．１４５ｍＬ、１．２２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５６ｍＬ、２．０４０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９．７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、風船からのＣＯを３回充填し戻し、加熱して１００℃とし、７．５時間攪拌した。反応を冷却して室温とし、濾過し、５％から８５％（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、５０×２５０ｍｍカラム）によって精製して、淡黄色泡状物／固体を得た。この材料を、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、２０×１５０ｍｍカラム、６５ｍＬ／分、１０ＭＰａ（１００バール）、２０％から３５％エタノール／ＣＯ２）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｆの異性体Ａ（第１の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−８ｆの異性体Ｂ（第２の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−８ｆの異性体Ｃ（第３の溶出成分）、及び化合物Ｉｎｔ−８ｆの異性体Ｄ（第４の溶出成分）を得た。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１４；実測値：４３４．２１（Ｍ＋１）＋。
【０１４６】
段階Ｇ−化合物１７、化合物１８、化合物１９及び化合物２０の合成
化合物Ｉｎｔ−８ｆの異性体Ａ（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）が入った２０ｍＬバイアルに磁気攪拌バーを入れた。ＤＭＦ（０．５００ｍＬ）を加え、次に塩化リチウム（２０．５４ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌しながら加熱して１００℃とした。３時間後、反応液を冷却して室温とした。混合物をＤＭＳＯで希釈し、５％から９５％（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／トルエンと共留去し、凍結乾燥して、化合物１７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＳＯ（ＣＤ３）２）：δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）；１１．４５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｑ、Ｊ＝７．９、７．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０−７．２１（ｍ、１Ｈ）；７．１３−７．０４（ｍ、１Ｈ）；６．８９（ｓ、１Ｈ）；５．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５８（ｑｄ、＝１４．９、６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．９５（ｄ、＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．７３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、７．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．０３−１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．３６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４１９．１３；実測値：４２０．２３（Ｍ＋１）＋。
【０１４７】
実施例８の段階Ｇにおける化合物１７を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物１８を、化合物Ｉｎｔ−８ｆの異性体Ｂから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）；１０．８９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．８８−６．７７（ｍ、２Ｈ）；５．６６（ｄ、＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．２４（ｓ、１Ｈ）；４．７０−４．５６（ｍ、２Ｈ）；３．８４（ｄ、＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．５１（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．２１（ｓ、３Ｈ）；２．３９（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．６８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４１９．１３；実測値：４２０．２３（Ｍ＋１）＋。
【０１４８】
実施例８の段階Ｇにおける化合物１７を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物１９を、化合物Ｉｎｔ−８ｆの異性体Ｃから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＳＯ（ＣＤ３）２）：δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）；１１．４５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｔｄ、Ｊ＝１０．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｓ、１Ｈ）；５．６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５８（ｑｄ、Ｊ＝１５．１、５．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．９５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．７３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、７．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．３６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４１９．１３；実測値：４２０．２２（Ｍ＋１）＋。
【０１４９】
実施例８の段階Ｇにおける化合物１７を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物２０を、化合物Ｉｎｔ−８ｆの異性体Ｄから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＳＯ（ＣＤ３）２）：δ１１．４７（ｓ、１Ｈ）；１０．８５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｔｄ、Ｊ＝１０．５、１０．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｔｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．６８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．４５（ｓ、１Ｈ）；４．５６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．７９（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．７２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、７．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．１５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４１９．１３；実測値：４２０．２２（Ｍ＋１）＋。
【０１５０】
実施例９
化合物２１〜２４の製造
Ｉｎｔ−８ｅから出発し、段階Ｆで４−フルオロベンジルアミンを代わりに用い、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍカラム、６０ｍＬ／分、１００バール、３５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）によって精製して異性体Ａ及び異性体Ｂ、異性体Ｃ及び異性体Ｄの混合物を得て、異性体Ａ及び異性体Ｂの混合物をキラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍカラム、７０ｍＬ／分、１００バール、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）によってさらに精製して異性体Ａ及び異性体Ｂを得た以外は本質的に実施例８における段階Ｆ及び段階Ｇに記載の同じ方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表２】
2021522254.tif 000019
2021522254.tif 000020
【０１５１】
実施例１０
化合物２５〜２８の製造
Ｉｎｔ−８ｅを原料とし、段階Ｆにおいて２，４，６−トリフルオロベンジルアミンを代わりに用い、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２０×１５０ｍｍカラム、６０ｍＬ／分、１００バール、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）によって精製して異性体Ａ、異性体Ｂ、異性体Ｃ、及び異性体Ｄを得て、同じＳＦＣ条件下で異性体Ｃ及び異性体Ｄをさらに精製することで十分な純度の取得物を得た以外は、本質的に実施例８における段階Ｆ及び段階Ｇに記載の同じ方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表３】
2021522254.tif 000021
2021522254.tif 000022
【０１５２】
実施例１１
化合物２９〜３２の製造
Ｉｎｔ−８ｅを原料とし、段階Ｆにおいて３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルアミンを代わりに用い、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、２０×１５０ｍｍカラム、６５ｍＬ／分、１００バール、２５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２）によって精製して異性体Ａ、異性体Ｂ、異性体Ｃ、及び異性体Ｄを得て、異性体Ｂ、異性体Ｃ、及び異性体Ｄをさらに精製することで十分な純度の取得物を得た以外は、本質的に実施例８における段階Ｆ及び段階Ｇに記載の同じ方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表４】
2021522254.tif 000023
2021522254.tif 000024
【０１５３】
実施例１２
化合物３３〜３６の製造
Ｉｎｔ−８ｅを原料とし、段階Ｆにおいて３−クロロ−２−フルオロベンジルアミンを代わりに用い、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、２０×１５０ｍｍカラム、６５ｍＬ／分、１００バール、２５％から３５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）によって精製して異性体Ａ、異性体Ｂ、異性体Ｃ、及び異性体Ｄを得た以外は、本質的に実施例８における段階Ｆ及び段階Ｇに記載の同じ方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表５】
2021522254.tif 000025
2021522254.tif 000026
【０１５４】
実施例１３
化合物Ｉｎｔ−１３ｂの製造
【化１３】
2021522254.tif 000027
【０１５５】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１３ａの合成
２−メチレンブタナール（２０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（９．４５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、水（８０ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた残留物を、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−１３ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．９９（ｓ、１Ｈ）；４．９８（ｓ、１Ｈ）；４．０７（ｓ、２Ｈ）；２．０８−２．０２（ｍ、２Ｈ）；１．２２−１．０２（ｍ、３Ｈ）。
【０１５６】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１３ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１３ａ（２ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＰＢｒ３（１．０９５ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて２０℃とし、１２時間攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で反応停止し、水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１３ｂを得た。この取得物を、それ以上精製せずに実施例１４の段階Ｄで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．２３（ｓ、１Ｈ）；４．９９（ｓ、１Ｈ）；３．８３（ｓ、２Ｈ）；２．２０−２．１４（ｍ、２Ｈ）；１．０３−１．００（ｍ、３Ｈ）。
【０１５７】
実施例１４
化合物３７〜４０の製造
【化１４】
2021522254.tif 000028
【０１５８】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１４ａの合成
１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（５９０．９ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−１（５．０４ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（３．５２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．６５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５３．０ｍＬ）及び水（１３．０ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を脱気し（３回）、窒素下に置いてから、加熱して８０℃として３時間経過させた。反応混合物を冷却して室温としてから、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた固体を、０％から４０％（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（２２０ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１４ａを得た。Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ５のＬＣＭＳ分析計算値：３２９．１３；実測値：３３０．２１（Ｍ＋１）＋。
【０１５９】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１４ｂの合成
四酸化オスミウム２．５重量％ｔ−ブタノール中溶液（３．４ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（１．４０２５ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−１４ａ（１．７０７２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４．０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（２１．０ｍＬ）、及び水（４．０ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌してから、ＴＨＦ（５２．０ｍＬ）で希釈した。メタ重亜硫酸ナトリウム（２４．６０ｇ、１２９．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それをさらに１時間攪拌してから、セライト層で濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物を、０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラム（１２０ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１４ｂを得た。Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ７のＬＣＭＳ分析計算値：３６３．１３；実測値：３６４．２５（Ｍ＋１）＋。
【０１６０】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１４ｃの合成
過ヨウ素酸ナトリウム（２．１ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−１４ｂ（１．７３４４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８．０ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌してから、セライト層で濾過し、それをＥｔＯＡｃで洗浄した（３０ｍＬで２回）。濾液を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた固体を、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１４ｃを得た。Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ６のＬＣＭＳ分析計算値：３３１．１１；実測値：３３２．２２（Ｍ＋１）＋。
【０１６１】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１４ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−１４ｃ（１０６．７ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１４２．６ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−１３ｂ（７３．４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を合わせ、室温で高攪拌した。１０分後、インジウム（７６．７ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。１７．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、超音波処理してから、セライト層で濾過し、それを追加のＥｔＯＡｃで洗浄した（１０ｍＬで２回）。合わせた濾液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、０％から３０％（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（１２ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１４ｄを得た。Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ６のＬＣＭＳ分析計算値：４０１．１８；実測値：４０２．２４（Ｍ＋１）＋。
【０１６２】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１４ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−１４ｄ（６３．３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン２．０ＭのＴＨＦ中溶液（１．６ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で攪拌した。２日後、メチルアミン２．０ＭのＴＨＦ中溶液（１．６ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。さらに３日後、反応混合物を減圧下に溶媒留去し、得られた残留物をメチルアミン２．０ＭのＴＨＦ中溶液（１．６ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）に溶かした。得られた溶液を室温で３日間攪拌してから、加熱して４０℃としてさらに１９．５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をＡＣＮ／水に溶かし、冷凍し、凍結乾燥して、化合物Ｉｎｔ−１４ｅを得た。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４００．２０；実測値：４０１．３１（Ｍ＋１）＋。
【０１６３】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−１４ｆの合成
ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（６０４．８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−１４ｅ（３９１．２ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌してから、追加のｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３１５．８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１７時間後、追加のｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（２１３．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。さらに４日後、反応混合物を減圧下に濃縮して約４ｍＬとしてから、０％から６０％（ＡＣＮ／水）＋０．０５％ＴＦＡで溶離を行う逆相クロマトグラフィー（５０ｇＣ１８  ＲｅｄｉＳｅｐ（商標名）金カラム）によって精製した。クリーンな生成物分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥した。トシル酸でかなり汚染された生成物分画を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。２匙量のＮａＣｌを水層に加え、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。３匙量のＮａＣｌを水層に加え、それをＤＣＭ（５０ｍＬ）及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。追加の３匙量のＮａＣｌを水層に加え、それを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、１０％から６０％（ＡＣＮ／水）＋０．０５％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶かし、ＩＳＣＯ精製からの凍結乾燥生成物と合わせ、減圧下に溶媒留去して、化合物Ｉｎｔ−１４ｆを得た。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：２８０．１４；実測値：２８１．２３（Ｍ＋１）＋。
【０１６４】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−１４ｇの合成
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４７５．０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−１４ｆ（３７１．６ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３８１．１ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２８．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．６ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（４０ｍＬで２回）及びブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物を、０％から４０％（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（２４ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１４ｇを得た。Ｃ２０Ｈ３４Ｎ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：３９４．２３；実測値：３９５．４２（Ｍ＋１）＋。
【０１６５】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−１４ｈの合成
ＮＢＳ（２７７．１ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−１４ｇ（３０６．９ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．８ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌してから、追加のＮＢＳ（６９．３ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１．５時間後、追加のＮＢＳ（８６．９ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。さらに１時間後、追加のＮＢＳ（９１．１ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。１５分後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）と０．１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を０．１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬで１回）及びブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄した。有機層をＤＣＭ（約７５ｍＬ）で希釈した。合わせた水層をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで１回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、０％から８０％（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン、次に１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うカラム（２４ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１４ｈを得た。Ｃ２０Ｈ３２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：５５２．０５；実測値：５５３．２３（Ｍ＋１）＋。
【０１６６】
段階Ｉ−化合物Ｉｎｔ−１４ｉの合成
炭酸セシウム（１．１２２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−１４ｈ（４１１．５ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中の攪拌懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１７．５時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（５０ｍＬで２回）及びブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで１回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた固体を、０％から５０％（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（２４ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１４ｉを得た。Ｃ２０Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：４７０．１２、４７２．１２；実測値：４７１．２７、４７３．２７（Ｍ＋１）＋。
【０１６７】
段階Ｊ−化合物Ｉｎｔ−１４ｊの合成
化合物Ｉｎｔ−１４ｉ（３００．８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ  １．２５ＭのＭｅＯＨ中溶液（６．５ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を合わせ、攪拌下、加熱して４０℃とした。３日後、キャップが吹き飛んでおり、全ての溶媒が蒸発していることが発見された。得られた残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラム（２４ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１４ｊを得た。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：３５６．０４、３５８．０４；実測値：３５７．１６、３５９．１６（Ｍ＋１）＋。
【０１６８】
段階Ｋ−化合物Ｉｎｔ−１４ｋの合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（０．０８ｍＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）、及び１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（３５．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−１４ｊ（８０．３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．３ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を脱気し（３回）、窒素下に置いてから、脱気し、一酸化炭素風船下に置いた。反応混合物を１００℃で１６．５時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し（０．４５μｍシリンジフィルター）、０％から１００％（ＡＣＮ／水）＋０．０５％ＴＦＡで溶離を行う逆相クロマトグラフィー（５０ｇＣ１８  ＲｅｄｉＳｅｐ（商標名）金カラム）によって精製した。生成物分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、琥珀色固体を得て、それを、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈ、２１  ２５０ｍｍカラム、５０ｇ／分、１２ＭＰａ（１２０バール）、３５％（１：１ＡＣＮ／ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＩＰＡ）／ＣＯ２、４０℃）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−１４ｋの異性体Ａ（第１の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−１４ｋの異性体Ｂ（第２の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−１４ｋの異性体Ｃ（第３の溶出成分）、及び化合物Ｉｎｔ−１４ｋの異性体Ｄ（第４の溶出成分）を得た。異性体Ｃ及び異性体Ｄを、上記キラル分取ＳＦＣ条件を用いて２回目でそれぞれ分離して、十分な純度を得た。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４７．１６；実測値：４４８．３０（Ｍ＋１）＋。
【０１６９】
段階Ｌ−化合物３７、化合物３８、化合物３９及び化合物４０の合成
化合物Ｉｎｔ−１４ｋの異性体Ａ（３７．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、臭化マグネシウム（１６０．２ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１．８ｍＬ）を合わせ、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し（０．４５μｍシリンジフィルター）、１０％から９０％（ＡＣＮ／水）＋０．０５％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製した。生成物分画を合わせ、ほとんどのアセトニトリルが除去されるまで減圧下に濃縮した。残った水系溶液をＤＣＭで抽出した（約５ｍＬで４回）。有機層を順次硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、合わせ、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をＡＣＮ／水に溶かし、冷凍し、凍結乾燥して、化合物３７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４９−７．４２（ｍ、１Ｈ）；７．０２−６．９１（ｍ、２Ｈ）；５．６８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７０−４．６１（ｍ、２Ｈ）；３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．１８（ｓ、３Ｈ）；２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．８４（ｄｑ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．７４（ｄｑ、Ｊ＝１４．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１４；実測値：４３４．２０（Ｍ＋１）＋。
【０１７０】
実施例１４の段階Ｌにおける化合物３７を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物３８を、化合物Ｉｎｔ−１４ｋの異性体Ｂから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５０−７．４２（ｍ、１Ｈ）；７．０１−６．９１（ｍ、２Ｈ）；５．７２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９−４．６０（ｍ、２Ｈ）；３．８７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．７５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．１８（ｓ、３Ｈ）；２．４２（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．２９（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．９９（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；１．０３（ｔ、＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１４；実測値：４３４．２２（Ｍ＋１）＋。
【０１７１】
実施例１４の段階Ｌにおける化合物３７を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物３９を、化合物Ｉｎｔ−１４ｋの異性体Ｃから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５０−７．４２（ｍ、１Ｈ）；７．０１−６．９１（ｍ、２Ｈ）；５．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９−４．６０（ｍ、２Ｈ）；３．８７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．７５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．１８（ｓ、３Ｈ）；２．４２（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．２９（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．９９（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；１．０３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１４；実測値：４３４．２３（Ｍ＋１）＋。
【０１７２】
実施例１４の段階Ｌにおける化合物４０を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物４０を、化合物Ｉｎｔ−１４ｋの異性体Ｄから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５０−７．４２（ｍ、１Ｈ）；７．０２−６．９１（ｍ、２Ｈ）；５．６８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７０−４．６０（ｍ、２Ｈ）；３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．１８（ｓ、３Ｈ）；２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．８４（ｄｑ、Ｊ＝１４．８、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．７４（ｄｑ、Ｊ＝１４．７、７．４Ｈｚ、１Ｈ）；０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１４；実測値：４３４．２７（Ｍ＋１）＋。
【０１７３】
実施例１５
化合物４１〜４４の製造
【化１５】
2021522254.tif 000029
【０１７４】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１５ａの合成
化合物Ｉｎｔ−１４ｄ（１５．７ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＭＡＰ（２．３８９ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン（１２．５７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２０．６８ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌してから、水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ａを得た。Ｃ２８Ｈ４１ＮＯ６ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：５１５．３；実測値：５１６．９（Ｍ＋１）＋。
【０１７５】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１５ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１５ａ（８．４ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（８．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ｂを得た。Ｃ２０Ｈ３３ＮＯ５ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：３９５．２；実測値：３９６．５（Ｍ＋１）＋。
【０１７６】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１５ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−１５ｂ（５．３ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）及びＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（８．００ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（８０ｍＬ）中混合物に、ビス［ロジウム（α，α，α′，α′−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（０．２０４ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に６５℃で６時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ｃを得た。Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：３７８．２；実測値：３７９．０（Ｍ＋１）＋。
【０１７７】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１５ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−１５ｄ（１．３５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物に、０℃でＮａＨ（０．４２８ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．６６６ｍＬ、１０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌してから、１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う分取ＴＬＣプレートによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ｄを得た。Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：３９２．２；実測値：３９３．３（Ｍ＋１）＋。
【０１７８】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１５ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−１５ｄ（２．５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に、０℃でＴＢＡＦ（１２．７４ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌してから、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う分取ＴＬＣプレートによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ｅを得た。計算値Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析：２７８．１；実測値：２７９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７９】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−１５ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−１５ｅ（１．７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５．２７ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（５．５０ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間攪拌してから、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１５ｍＬ）で反応停止した。反応混合物を濾過し、０％から２０％ＡＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ、１０μｍ、５０×２５０ｍｍカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ｆを得た。Ｃ１４Ｈ１７ＩＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：４０４．０；実測値：４０４．８（Ｍ＋１）＋。
【０１８０】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−１５ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−１５ｆ（３００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（２３７ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４２９ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．６４８ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、ＣＯ（３回）でパージしてから、ＣＯ風船下に８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、４０％から６０％ＡＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ、５μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製した。この材料を、キラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、６０ｍＬ／分、４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２、２２０ｎｍ）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ｇの異性体Ａ及び異性体Ｂの混合物（第１の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−１５ｇの異性体Ｃ（第２の溶出成分）、及び化合物Ｉｎｔ−１５ｇの異性体Ｄ（第３の溶出成分）を得た。化合物Ｉｎｔ−１５ｇの異性体Ａ及び異性体Ｂの混合物を、分取キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、１０μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、５０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２、２２０ｎｍ）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ｇの異性体Ａ（第１の溶出成分）及び化合物Ｉｎｔ−１５ｇの異性体Ｂ（第２の溶出成分）を得た。化合物Ｉｎｔ−１５ｇの異性体Ａを、キラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、１０μｍ、３０×２５０ｍｍ、７０ｍＬ／分、５０％（ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２、２２０ｎｍ）によってさらに精製して、Ｉｎｔ−１５ｇの異性体Ａを得た。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４６３．１；実測値：４６４．１（Ｍ＋１）＋。
【０１８１】
段階Ｈ−化合物４１、化合物４２、化合物４３、及び化合物４４の合成
化合物Ｉｎｔ−１５ｇの異性体Ｂ（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、臭化マグネシウム（９９ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１２時間攪拌してから、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、３３％から６３％ＡＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ、５μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製した。生成物分画をトルエンと２回共留去して、化合物４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．３０（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．１１−６．９８（ｍ、１Ｈ）；５．６７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．８６−４．６３（ｍ、２Ｈ）；３．６９（ｓ、２Ｈ）；３．２０（ｓ、３Ｈ）；２．４６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．２０−２．１４（ｍ、１Ｈ）；２．０４−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．０９−１．００（ｍ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４９．１；実測値：４５０．２（Ｍ＋１）＋。
【０１８２】
実施例１５の段階Ｈにおける化合物４２を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物４１を、化合物Ｉｎｔ−１５ｇの異性体Ａから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）；７．０４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．６６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｂｒｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．８７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．２０（ｓ、３Ｈ）；２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．３５（ｓ、１Ｈ）；２．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．８６−１．６７（ｍ、２Ｈ）；０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４９．１；実測値：４５０．２（Ｍ＋１）＋。
【０１８３】
実施例１５の段階Ｈにおける化合物４２を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物４３を、化合物Ｉｎｔ−１５ｇの異性体Ｃから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．３３−７．２７（ｍ、２Ｈ）；７．０８−７．００（ｍ、１Ｈ）；５．６６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｂｒｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．８７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．６３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．２０（ｓ、３Ｈ）；２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．８６−１．６８（ｍ、２Ｈ）；０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４９．１；実測値：４５０．２（Ｍ＋１）＋。
【０１８４】
実施例１５の段階Ｈにおける化合物４２を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物４４を、化合物Ｉｎｔ−１５ｇの異性体Ｄから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）；７．０４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．６５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７８−４．５８（ｍ、２Ｈ）；３．７６−３．６４（ｍ、２Ｈ）；３．２０（ｓ、３Ｈ）；２．４５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．１８（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．０６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｂｒｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４９．１；実測値：４５０．２（Ｍ＋１）＋。
【０１８５】
実施例１６
化合物４５〜４８の製造
Ｉｎｔ−１５ｆを原料として、段階Ｇで、２，４，６−トリフルオロベンジルアミンを代わりに用い、キラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、６５ｍＬ／分、３５％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２、２２０ｎｍ）によって精製して異性体Ａ及び異性体Ｂの混合物、異性体Ｃ、及び異性体Ｄを得て、異性体Ａ及び異性体Ｂの混合物をキラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、１０μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、７０ｍＬ／分、４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２、２２０ｎｍ）によってさらに精製して異性体Ａ及び異性体Ｂを得て、キラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、１０μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、５０％（ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２、２２０ｎｍ）によって異性体Ａをさらに精製した以外は本質的に実施例１５における段階Ｇ及び段階Ｈに記載の同じ方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表６】
2021522254.tif 000030
2021522254.tif 000031
【０１８６】
実施例１７
化合物４９〜５２の製造
Ｉｎｔ−１５ｆを原料として、段階Ｇで、２，３，６−トリフルオロベンジルアミンを代わりに用い、キラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、１０μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、３５％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２、２２０ｎｍ）によって精製して異性体Ａ、異性体Ｂ、及び異性体Ｃ及び異性体Ｄの混合物を得て、異性体Ｃ及びＤの混合物をキラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、１０μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、２５％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２、２２０ｎｍ）によってさらに精製して異性体Ｃ及び異性体Ｄを得た以外は、本質的に実施例１５における段階Ｇ及び段階Ｈに記載の同じ方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表７】
2021522254.tif 000032
2021522254.tif 000033
【０１８７】
実施例１８
化合物５３〜５６の製造
Ｉｎｔ−１５ｆを原料として、段階Ｇで、（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミンを代わりに用い、キラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、１０μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、７０ｍＬ／分、４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２、２２０ｎｍ）によって精製して異性体Ａ、異性体Ｂ及び異性体Ｃの混合物、及び異性体Ｄを得て、異性体Ｂ及びＣの混合物をキラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、３０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２、２２０ｎｍ）によってさらに精製して異性体Ｂ及び異性体Ｃを得て、キラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、３０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２、２２０ｎｍ）によって異性体Ｂをさらに精製した以外は、本質的に実施例１５における段階Ｇ及び段階Ｈに記載の同じ方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表８】
2021522254.tif 000034
2021522254.tif 000035
【０１８８】
実施例１９
化合物Ｉｎｔ−１９ｂの製造
【化１６】
2021522254.tif 000036
【０１８９】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１９ａの合成
ＴＢＤＰＳＣ１（９．０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を２−メチレンプロパン−１，３−ジオール（３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．７０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３４０ｍＬ）中の攪拌薄濁溶液に滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。翌朝、反応混合物を減圧下に濃縮してから（約８０ｍＬ）、セライト層で濾過し、追加のＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗った。濾液を減圧下に溶媒留去した。得られた油状物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（２２０ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１９ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４ｈ）；７．４９−７．３７（ｍ、６Ｈ）；５．１６（見かけのｓ、１Ｈ）；５．１３（見かけのｓ、１Ｈ）；４．２７（ｓ、２Ｈ）；４．１９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；１．８０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．０８（ｓ、９Ｈ）。
【０１９０】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１９ｂの合成
トリフェニルホスフィン（３．８７ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（５．１２ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ−１９ａ（３．８５４２ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１８．０ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌してから、減圧下に濃縮して１５〜２０ｍＬとした。濃縮した反応混合物を、０％から１０％ＤＣＭ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（１２０ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１９ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４ｈ）；７．４９−７．３７（ｍ、６Ｈ）；５．３２（見かけのｓ、１Ｈ）；５．３０（見かけのｓ、１Ｈ）；４．３１（ｓ、２Ｈ）；４．０４（ｓ、２Ｈ）；１．０８（ｓ、９Ｈ）。
【０１９１】
実施例２０
化合物５７〜６０の製造
【化１７】
2021522254.tif 000037
【０１９２】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２０ａの合成
化合物Ｉｎｔ−１４ｃ（５０３．２ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７６２．５ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１９ｂ（１．１６１２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）を合わせた。反応混合物を室温で１０分間高攪拌してから、インジウム（３９２．５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１６．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈してから、セライト層で濾過し、追加のＥｔＯＡｃで洗った（５０ｍＬで２回）。合わせた濾液を２５０ｍＬ分液漏斗に投入し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた泡状物を、０％から８０％（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ａを得た。Ｃ３７Ｈ４３ＮＯ７ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：６４１．２８；実測値：６４２．４２（Ｍ＋１）＋。
【０１９３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２０ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２０ａ（８８６．０ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４．０ｍＬ）中の攪拌溶液を、氷浴で冷却して０℃とした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）、ＭＯＭＣｌ（０．５２ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）（滴下）及びＤＭＡＰ（３７．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。５０分後、反応混合物を浴から外し、昇温させて室温とした。１．５日後、反応混合物を減圧下に濃縮（約６ｍＬ残留）してから、０％から２０％（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ｂを得た。Ｃ３９Ｈ４７ＮＯ８ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：６８５．３１；実測値：６８６．５１（Ｍ＋１）＋。
【０１９４】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２０ｃの合成
ＴＢＡＦ  １．０ＭのＴＨＦ中溶液（１．７ｍＬ、１．７００ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−２０ｂ（８６６．６ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．０ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で攪拌した。４．５時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去した。得られた生成物を、０％から５０％（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ｃを得た。Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ８のＬＣＭＳ分析計算値：４４７．１９；実測値：４４８．２３（Ｍ＋１）＋。
【０１９５】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２０ｄの合成
ヨードメタン（０．２１ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム６０％オイル中分散品（１０７．１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却して０℃としておいた化合物Ｉｎｔ−２０ｃ（４９８．１ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、その順で加えた。５０分後、反応混合物を氷浴から外し、昇温させて室温とした。さらに２０分後、反応混合物を氷浴で冷却して０℃としてから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。１．０Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を追加の水５０ｍＬで希釈した。このＨＣｌ溶液約１０〜１５ｍＬを、反応液にゆっくり加えた。反応混合物を氷浴から外し、直ちにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と残りの希ＨＣｌ溶液との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、ＴＭＳ−ジアゾメタン２．０Ｍのジエチルエーテル中溶液（２．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌してから、減圧下に溶媒留去した。得られた生成物を、０％から３０％（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ｄを得た。Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ８のＬＣＭＳ分析計算値：４６１．２０；実測値：４６２．３３（Ｍ＋１）＋。
【０１９６】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２０ｅの合成
４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（２８１．３ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−２０ｄ（５０２．８ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１．０ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（１２３．９ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを週末にかけて冷凍庫に入れた。反応混合物を冷凍庫から出し、昇温させて室温とし、濾過し（０．４５μｍシリンジフィルター）、ＭｅＯＨで希釈してから、０％から６０％（ＡＣＮ／水）＋０．０５％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製した。生成物分画を合わせ、水が蒸発し始めるまで減圧下に濃縮した。残った水溶液（約１００ｍＬ）をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで４回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、化合物Ｉｎｔ−２０ｅを得た。Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ７のＬＣＭＳ分析計算値：３４１．１５；実測値：３４２．３２（Ｍ＋１）＋。
【０１９７】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−２０ｆの合成
ビス［ロジウム（α，α，α′，α′−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（２１．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（２９０．７ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−２０ｅ（３１８．９ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（９．５ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。追加のビス［ロジウム（α，α，α′，α′−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（２５．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（２８６．５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。さらに２１時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、０％から１００％（９０：９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ｆを得た。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：３２４．１３；実測値：３２５．２１（Ｍ＋１）＋。
【０１９８】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−２０ｇの合成
炭酸セシウム（６１５．０ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（６５μＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−２０ｆ（１９９．５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌してから、濾過し（０．４５μｍシリンジフィルター）、０％から７０％（ＡＣＮ／水）＋０．０５％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に部分的に濃縮し、冷凍し、凍結乾燥して、化合物Ｉｎｔ−２０ｇを得た。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：３５２．１６；実測値：３５３．２８（Ｍ＋１）＋。
【０１９９】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−２０ｈの合成
ＮＩＳ（２３７．５ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（２１７．１ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−２０ｇ（１９９．７ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．６ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を加熱して７０℃として２時間経過させてから、冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。得られた固体を、０％から４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラム（２４ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ｈを得た。Ｃ１７Ｈ２３ＩＮ２Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：４７８．０６；実測値：４７９．０９（Ｍ＋１）＋。
【０２００】
段階Ｉ−化合物Ｉｎｔ−２０ｉの合成
化合物Ｉｎｔ−２０ｈ（２７１ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ  １．２５ＭのＭｅＯＨ中溶液（６．０ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）に溶かし、加熱して４０℃とした。１８．５時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。得られた固体を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラム（２４ｇ）クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ｉを得た。Ｃ１５Ｈ１９ＩＮ２Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３４．０３；実測値：４３５．０５（Ｍ＋１）＋。
【０２０１】
段階Ｊ−化合物Ｉｎｔ−２０ｉの合成
ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（８．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（２５μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（９．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉｎｔ−２０ｉ（３０．１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を脱気し（３回）、窒素下に置いてから、脱気し、一酸化炭素風船下に置いた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌してから、冷却して室温とし、濾過し（０．４５μｍシリンジフィルター）、ＭｅＯＨで希釈し、１０％から９０％（ＡＣＮ／水）＋０．０５％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製した。生成物分画を合わせ、冷凍し、凍結乾燥し、それを、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム、７０ｇ／分、１２ＭＰａ（１２０バール）、２５％ＩＰＡ／ＣＯ２、４０℃）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ｊの異性体Ａ（第１の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−２０ｊの異性体Ｂ（第２の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−２０ｊの異性体Ｃ（第３の溶出成分）、及び化合物Ｉｎｔ−２０ｊの異性体Ｄ（第４の溶出成分）を得た。異性体Ａ、異性体Ｃ、及び異性体Ｄをそれぞれ、上記のキラル分取ＳＦＣ条件を用いてさらに精製して、十分な純度を得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：４７７．１７；実測値：４７８．１７（Ｍ＋１）＋。
【０２０２】
段階Ｋ−化合物５７、化合物５８、化合物５９、及び化合物６０の合成
化合物Ｉｎｔ−２０ｊの異性体Ａ（１１．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、臭化マグネシウム（４５．９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を合わせ、室温で攪拌した。２時間後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過してから（０．４５μｍシリンジフィルター）、１０％から９０％（ＡＣＮ／水）＋０．０５％ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製した。生成物分画を合わせ、ほとんどのＡＣＮが除去されるまで減圧下に濃縮した。残った水溶液をＤＣＭで抽出した（約５ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で順次脱水し、濾過し、合わせ、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をＡＣＮ（約５ｍＬ）に溶かし、水（約５ｍＬ）で希釈し、冷凍し、凍結乾燥して、化合物５７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５０−７．４３（ｍ、１Ｈ）；７．０２−６．９２（ｍ、２Ｈ）；５．６６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９−４．６１（ｍ、２Ｈ）；３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７１（ｄｑ、Ｊ＝１４．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．６１−３．４９（ｍ、３Ｈ）；３．２６（ｓ、３Ｈ）；２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：４６３．１６；実測値：４６４．３５（Ｍ＋１）＋。
【０２０３】
実施例２０の段階Ｋにおける化合物５７を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物５８を、化合物Ｉｎｔ−２０ｊの異性体Ｂから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５０−７．４３（ｍ、１Ｈ）；７．０１−６．９１（ｍ、２Ｈ）；５．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９−４．６０（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４−３．７２（ｍ、２Ｈ）；３．６９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．６４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．４４（ｄｑ、Ｊ＝１４．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．３８（ｓ、３Ｈ）；２．４９（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：４６３．１６；実測値：４６４．１３（Ｍ＋１）＋。
【０２０４】
実施例２０の段階Ｋにおける化合物５７を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物５９を、化合物Ｉｎｔ−２０ｊの異性体Ｃから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５０−７．４３（ｍ、１Ｈ）；７．０２−６．９２（ｍ、２Ｈ）；５．６６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９−４．６１（ｍ、２Ｈ）；３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７１（ｄｑ、Ｊ＝１４．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．６１−３．４９（ｍ、３Ｈ）；３．２６（ｓ、３Ｈ）；２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：４６３．１６；実測値：４６４．１８（Ｍ＋１）＋。
【０２０５】
実施例２０の段階Ｋにおける化合物５７を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物６０を、化合物Ｉｎｔ−２０ｊの異性体Ｄから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４９−７．４２（ｍ、１Ｈ）；７．０１−６．９１（ｍ、２Ｈ）；５．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．６８−４．６０（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４−３．７２（ｍ、２Ｈ）；３．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．６４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．４４（ｄｑ、Ｊ＝１４．３、７．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．３８（ｓ、３Ｈ）；２．４８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ６のＬＣＭＳ分析計算値：４６３．１６；実測値：４６４．１９（Ｍ＋１）＋。
【０２０６】
実施例２１
化合物６１〜６４の製造
Ｉｎｔ−２０ｉを原料として、段階Ｊで、２，４，６−トリフルオロベンジルアミンを代わりに用い、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム、５０ｇ／分、１２０バール、３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、４０℃）によって精製して異性体Ａ及び異性体Ｂの混合物、異性体Ｃ、及び異性体Ｄを得て、異性体Ａ及び異性体Ｂの混合物をキラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＪ−Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム２回、５０ｇ／分、１２０バール、１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、４０℃）によってさらに精製して異性体Ａ及び異性体Ｂを得て、キラル分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＪ−Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム２回、５０ｇ／分、１２ＭＰａ（１２０バール）、１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、４０℃）によって異性体Ｂをさらに精製した以外は、本質的に実施例２０における段階Ｊ及び段階Ｋに記載の同じ方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表９】
2021522254.tif 000038
2021522254.tif 000039
【０２０７】
実施例２２
化合物６５〜７２の製造
【化１８】
2021522254.tif 000040
【０２０８】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２２ａの合成
化合物Ｉｎｔ−１４ｃ（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の脱水アセトン（５ｍＬ）中混合物を、７０℃で攪拌した。１４時間後、反応混合物を濾過し、濾液を溶媒留去して化合物Ｉｎｔ−２２ａを得た。この材料を、それ以上精製せずに実施例２２の段階Ｂで用いた。Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ７のＬＣＭＳ分析計算値：３８９．２；実測値：３９０．１（Ｍ＋１）＋。
【０２０９】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２２ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２２ａ（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９．４１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、及び２，６−ジメチルピリジン（１６５ｍｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ２下にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２４４ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で１時間攪拌してから、水（１０ｍＬ）で反応停止した。分離した水相をＤＣＭで抽出した（１０ｍで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｂを得た。Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ７ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：５０３．２；実測値：５０４．４（Ｍ＋１）＋。
【０２１０】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２２ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２２ｂ（６．２ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）及び５−（エチルスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（５．８７ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＮ２下にＬｉＨＭＤＳ  １ＭのＴＨＦ中溶液（４９．２ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌してから、−７８℃でＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から８％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｃを得た。Ｃ２８Ｈ４１ＮＯ６ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：５１５．３；実測値：５１６．３（Ｍ＋１）＋。
【０２１１】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２２ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２２ｃ（２．４５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中混合物を、２５℃で攪拌した。１時間後、溶媒留去し、残留物を、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｄを得た。Ｃ２０Ｈ３３ＮＯ５ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：３９５．２；実測値：３９６．２（Ｍ＋１）＋。
【０２１２】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２２ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−２２ｄ（１．７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（２．５７ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、ビス［ロジウム（α，α，α′，α′−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（０．１６４ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃でＮ２下に攪拌した。３６時間後、溶媒留去し、残留物を、０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｅを得た。Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：３７８．２；実測値：３７９．１（Ｍ＋１）＋。
【０２１３】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−２２ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−２２ｅ（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．４９６ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ２下にＮａＨ（０．２１１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌してから、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）で反応停止した。混合物を、３４％から４４％ＡＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、４μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｆの異性体Ａ、異性体Ｂ、異性体Ｃ、及び異性体Ｄの混合物（第１の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−２２ｆの異性体Ｅ及び異性体Ｆの混合物（第２の溶出成分）、及び化合物Ｉｎｔ−２２ｆの異性体Ｇ及び異性体Ｈの混合物（第３の溶出成分）を得た。Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：３９２．２；実測値：３９３．２（Ｍ＋１）＋。
【０２１４】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−２２ｇの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−２２ｆの異性体Ａ、異性体Ｂ、異性体Ｃ及び異性体Ｄの混合物（２７０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ  １ＭのＴＨＦ中溶液（０．３４４ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を２５℃で攪拌した。１４時間後、溶媒留去して乾固させ、残留物を、０％から１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｇの異性体Ａ、異性体Ｂ、異性体Ｃ、及び異性体Ｄの混合物を得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：２７８．１；実測値：２７９．１（Ｍ＋１）＋。
【０２１５】
化合物Ｉｎｔ−２２ｆの異性体Ｅ及び異性体Ｆ（１２０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液（０．６１１ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１時間攪拌した。溶媒留去して乾固させ、残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｇの異性体Ｅ及び異性体Ｆの混合物を得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：２７８．１；実測値：２７９．１（Ｍ＋１）＋。
【０２１６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−２２ｆの異性体Ｇ及び異性体Ｈの混合物（４００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ  １ＭのＴＨＦ中溶液（３．０６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を２５℃で攪拌した。１４時間後、溶媒留去して乾固させ、残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｇの異性体Ｇ及び異性体Ｈの混合物を得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：２７８．１；実測値：２７９．１（Ｍ＋１）＋。
【０２１７】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−２２ｈの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−２２ｇの異性体Ａ、異性体Ｂ、異性体Ｃ及び異性体Ｄの混合物（０．２５ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６２０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、及びＮＩＳ（０．８０８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を９０℃で攪拌した。１時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５  ２ｇ及び水０．５ｍＬで反応停止した。混合物を２５℃で１０分攪拌してから、溶媒留去し、残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｈの異性体Ａ、異性体Ｂ、異性体Ｃ及び異性体Ｄの混合物を得た。Ｃ１４Ｈ１７ＩＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：４０４．０；実測値：４０５．０（Ｍ＋１）＋。
【０２１８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−２２ｇの異性体Ｅ及び異性体Ｆの混合物（７０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（１３０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、及びＮＩＳ（１７０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を９０℃で攪拌した。１時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５  ３００ｍｇ及び水１ｍＬで反応停止した。混合物を２５℃で１０分間攪拌してから、溶媒留去し、残留物を、０％から１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｈの異性体Ｅ及び異性体Ｆの混合物を得た。Ｃ１４Ｈ１７ＩＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：４０４．０；実測値：４０５．１（Ｍ＋１）＋。
【０２１９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−２２ｇの異性体Ｇ及び異性体Ｈの混合物（１６０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（２９８ｍｇ、１．７２５ｍｍｏｌ）、及びＮＩＳ（３８８ｍｇ、１．７２５ｍｍｏｌ）を９０℃で攪拌した。２時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５  ７００ｍｇ及び水１ｍＬで反応停止した。混合物を２５℃で１０分間攪拌してから、溶媒留去し、残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｈの異性体Ｇ及び異性体Ｈの混合物を得た。Ｃ１４Ｈ１７ＩＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：４０４．０；実測値：４０５．１（Ｍ＋１）＋。
【０２２０】
段階Ｉ−化合物Ｉｎｔ−２２ｉの合成
化合物Ｉｎｔ−２２ｈの異性体Ａ、異性体Ｂ、異性体Ｃ、及び異性体Ｄの混合物（３７０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（３９３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９５９ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５２９ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、ＣＯで３回パージした。得られた混合物をＣＯ（約１５ｐｓｉ）下に９０℃で攪拌した。３時間後、混合物を濾過し、２９％から４９％ＡＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ、５μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製し、それを、分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、３５％（ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ａ（第１の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｂ（第２の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｃ（第３の溶出成分）、及び化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｄ（第４の溶出成分）を得た。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４７．２；実測値：４４８．２（Ｍ＋１）＋。
【０２２１】
化合物Ｉｎｔ−２２ｈの異性体Ｅ及び異性体Ｆの混合物（１１０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１１７ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２８５ｍＬ、１．６３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１５７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、ＣＯで３回パージした。得られた混合物をＣＯ（約１５ｐｓｉ）下に９０℃で攪拌した。２時間後、混合物を濾過し、２９％から４９％ＡＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ、５μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製し、それを、分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、１０μｍ、５０×２５０ｍｍカラム、７０ｍＬ／分、４０％（ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｅ（第１の溶出成分）及び化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｆ（第２の溶出成分）を得た。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４７．２；実測値：４４８．２（Ｍ＋１）＋。
【０２２２】
化合物Ｉｎｔ−２２ｈの異性体Ｇ及び異性体Ｈの混合物（３２０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（３４０ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８３０ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４５７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、ＣＯで３回パージした。得られた混合物をＣＯ（約１５ｐｓｉ）下に９０℃で攪拌した。３時間後、混合物を濾過し、２９％から４９％ＡＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ、５μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製し、それを、分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、１０μｍ、５０×２５０ｍｍカラム、７０ｍＬ／分、５０％（ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｇ（第１の溶出成分）及び化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｈ（第２の溶出成分）を得た。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４７．２；実測値：４４８．２（Ｍ＋１）＋。
【０２２３】
段階Ｊ−化合物６５、化合物６６、化合物６７、化合物６８、化合物６９、化合物７０、化合物７１及び化合物７２の合成
化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ａ（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び臭化マグネシウム（２８．８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を、２５℃で攪拌した。２時間後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を、３０％から６０％ＡＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ、５μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製して、化合物６５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１１．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．６０−７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．０６−６．７５（ｍ、２Ｈ）；５．６７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２−４．５３（ｍ、２Ｈ）；３．９１（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．２３−３．１１（ｍ、３Ｈ）；２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．５９−１．３７（ｍ、３Ｈ）；１．２６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２２４】
実施例２２の段階Ｊにおける化合物６５を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物６６を、化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｂから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５２−７．３４（ｍ、１Ｈ）；７．０２−６．８３（ｍ、２Ｈ）；５．６４（ｔ、＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．７３−４．５３（ｍ、２Ｈ）；４．０６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．１４（ｓ、３Ｈ）；２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、７．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．１３−１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．４５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．２８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２２５】
実施例２２の段階Ｊにおける化合物６５を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物６７を、化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｃから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１１．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．５３−７．３１（ｍ、１Ｈ）；７．０６−６．７８（ｍ、２Ｈ）；５．６７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２−４．５３（ｍ、２Ｈ）；３．９６−３．７８（ｍ、１Ｈ）；３．２３−３．１２（ｍ、３Ｈ）；２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．３２−２．１９（ｍ、１Ｈ）；１．５１−１．４１（ｍ、３Ｈ）；１．２６（ｂｒｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２２６】
実施例２２の段階Ｊにおける化合物６５を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物６８を、化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｄから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５５−７．３３（ｍ、１Ｈ）；７．００−６．７９（ｍ、２Ｈ）；５．６３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．７５−４．４５（ｍ、２Ｈ）；４．０７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、７．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．０６（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；１．２７（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２２７】
実施例２２の段階Ｊにおける化合物６５を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物６９を、化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｅから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．５３−７．２８（ｍ、１Ｈ）；７．０３−６．７５（ｍ、２Ｈ）；５．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．６３（ｓ、２Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．１８（ｓ、３Ｈ）；２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．１６（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．７０（ｓ、３Ｈ）；１．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２２８】
実施例２２の段階Ｊにおける化合物６５を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物７０を、化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｆから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．５７−７．３１（ｍ、１Ｈ）；７．０６−６．７８（ｍ、２Ｈ）；５．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．６２（ｓ、２Ｈ）；３．９２（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．１８（ｓ、３Ｈ）；２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．１６（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．７０（ｓ、３Ｈ）；１．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２２９】
実施例２２の段階Ｊにおける化合物６５を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物７１を、化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｇから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５０−７．３４（ｍ、１Ｈ）；７．０４−６．８３（ｍ、２Ｈ）；５．６６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．６８−４．５４（ｍ、２Ｈ）；３．９６（ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．４０−２．２４（ｍ、２Ｈ）；１．４８（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２３０】
実施例２２の段階Ｊにおける化合物６５を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物７２を、化合物Ｉｎｔ−２２ｉの異性体Ｈから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５２−７．３６（ｍ、１Ｈ）；７．０３−６．８２（ｍ、２Ｈ）；５．６６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．７１−４．４９（ｍ、２Ｈ）；３．９６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．４６−２．１８（ｍ、２Ｈ）；１．４８（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２３１】
実施例２３
化合物Ｉｎｔ−２３ｂの製造
【化１９】
2021522254.tif 000041
【０２３２】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２３ａの合成
０℃で攪拌したメチル臭化マグネシウム３ＭのＥｔ２Ｏ中溶液（７１．１ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下に４５分間にわたりメタクリルアルデヒド（１３．６ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１３０ｍＬ）中溶液を滴下した。添加後、溶液を０℃で３０分間攪拌してから、０℃の２Ｎ  ＨＣｌ  ２００ｍＬに投入した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を室温で濃縮して残留物を得て、それを減圧蒸留して（水ポンプ、５５〜７０℃）、化合物Ｉｎｔ−２３ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．９３（ｓ、１Ｈ）；４．７７（ｓ、１Ｈ）；４．２２（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．７３（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２３ｂの合成
０℃の化合物Ｉｎｔ−２３ａ（３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で高攪拌下に三臭化リン（１．３１４ｍＬ、１３．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間後、水２０ｍＬで反応停止した。層を分離し、有機抽出液をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を室温で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２３ｂを得て、それをそれ以上精製せずに実施例１４の段階Ｃで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．０６（ｓ、１Ｈ）；４．８６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｑ、＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．８８（ｓ、３Ｈ）；１．６２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３４】
実施例２４
化合物７３〜８０の製造
【化２０】
2021522254.tif 000042
【０２３５】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２４ａの合成
化合物Ｉｎｔ−１４ｃ（１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．９０５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）及びインジウム（１．７３３ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を２５℃で１０分間攪拌してから、Ｉｎｔ−２３ｂ（１．３４９ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１４時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。濾過後、有機層を水（２０ｍＬで２回）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、有機溶媒を減圧下に除去し、残留物を、０％から３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ａを得た。Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ６のＬＣＭＳ分析計算値：４０１．２；実測値：４０２．２（Ｍ＋１）＋。
【０２３６】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２４ｂの合成
０℃の化合物Ｉｎｔ−２４ａ（８００ｍｇ、１．９９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルピリジン（２１３５ｍｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３１６１ｍｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で１時間攪拌してから、水（２０ｍＬ）で反応停止した。分離した水相をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残留物を、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｂを得た。Ｃ２８Ｈ４１ＮＯ６ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：５１５．３；実測値：５１６．３（Ｍ＋１）＋。
【０２３７】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２４ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２４ｂ（７５０ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中混合物を２５℃で攪拌した。２時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｃを得た。Ｃ２０Ｈ３３ＮＯ５ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：３９５．２；実測値：３９６．２（Ｍ＋１）＋。
【０２３８】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２４ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２４ｃ（６４０ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）及びＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（９６６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、ビス［ロジウム（α，α，α′，α′−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（２４．６７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に６０℃で攪拌した。３６時間後、溶媒留去し、残留物を、０％から３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｄを得た。Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：３７８．２；実測値：３７９．２（Ｍ＋１）＋。
【０２３９】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２４ｅの合成
０℃の化合物Ｉｎｔ−２４ｄ（３４０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．１６８ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下にＮａＨ（７１．８ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌してから、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。得られた残留物を、０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｅを得た。Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ分析計算値：３９２．２；実測値：３９３．２（Ｍ＋１）＋。
【０２４０】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−２４ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−２４ｅ（２７０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ  １ＭのＴＨＦ中溶液（１．３７６ｍＬ、１．３７６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を２５℃で攪拌した。１時間後、溶媒留去して乾固させ、残留物を、０％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｆを得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：２７８．１；実測値：２７９．１（Ｍ＋１）＋。
【０２４１】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−２４ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−２４ｆ（２１０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（５２１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、及びＮＩＳ（６７９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を９０℃で攪拌した。１時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５  １ｇ及び水５ｍＬで反応停止した。混合物を２５℃で１０分間攪拌してから、溶媒留去し、残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｇを得た。Ｃ１４Ｈ１７ＩＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ分析計算値：４０４．０；実測値：４０５．０（Ｍ＋１）＋。
【０２４２】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−２４ｈの合成
化合物Ｉｎｔ−２４ｇ（５８０ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（６１６ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５０４ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８２９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、ＣＯで３回パージした。得られた混合物をＣＯ（約０．１０３ＭＰａ（１５ｐｓｉ））下に９０℃で攪拌した。６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬで２回）及びブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して粗生成物を得て、それを、２６％から４１％ＡＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、４μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ａ及び異性体Ｂの混合物（第１の溶出成分）及び化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｃ、異性体Ｄ、異性体Ｅ、異性体Ｆ、異性体Ｇ、及び異性体Ｈの混合物（第２の溶出成分）を得た。
【０２４３】
化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ａ及び異性体Ｂの混合物を、分取ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−セルロース−２、１０μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、８０ｍＬ／分、５０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ａ（第１の溶出成分）及び化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｂ（第２の溶出成分）を得た。
【０２４４】
化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｃ、異性体Ｄ、異性体Ｅ、異性体Ｆ、異性体Ｇ及び異性体Ｈの混合物を、分取ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−セルロース−２、５μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｃ、異性体Ｄ、及び異性体Ｅの混合物（第１の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｆ（第２の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｇ（第３の溶出成分）、及び化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｈ（第４の溶出成分）を得た。化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｃ、異性体Ｄ、及び異性体Ｅの混合物を、分取ＳＦＣ（ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ、１０μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、７０ｍＬ／分、５５％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｃ（第１の溶出成分）、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｄ（第２の溶出成分）、及び化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｅ（第３の溶出成分）を得た。化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｇを、分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、５０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２）によってさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｇを得た。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４４７．２；実測値：４４８．１（Ｍ＋１）＋。
【０２４５】
段階Ｉ−化合物７３、化合物７４、化合物７５、化合物７６、化合物７７、化合物７８、化合物７９及び化合物８０の合成
化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ａ（３３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び臭化マグネシウム（１３６ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を、２５℃で攪拌した。２時間後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を、３０％から６０％ＡＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ、５μｍ、３０×１５０ｍｍカラム）によって精製した。生成物分画をトルエンと共留去して（２回）、化合物７３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９５（ｂｒ、１Ｈ）；７．４６−７．３０（ｍ、１Ｈ）；６．９３−６．６８（ｍ、２Ｈ）；５．２６（ｓ、１Ｈ）；４．７４−４．５２（ｍ、２Ｈ）；３．９１（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．３０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．２２（ｓ、３Ｈ）；２．６４（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．７０（ｓ、３Ｈ）；１．１１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２４６】
実施例２４の段階Ｉにおける化合物７３を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物７４を、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｂから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．９５（ｂｒ、１Ｈ）；７．４５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．６８（ｍ、２Ｈ）；５．２６（ｓ、１Ｈ）；４．７３−４．４８（ｍ、２Ｈ）；３．９１（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．３０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．２２（ｓ、３Ｈ）；２．６４（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．７０（ｓ、３Ｈ）；１．１１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２４７】
実施例２４の段階Ｉにおける化合物７３を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物７５を、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｃから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．３５（ｂｒ、１Ｈ）；７．３８−７．２２（ｍ、１Ｈ）；７．０２（ｓ、１Ｈ）；６．８２−６．６３（ｍ、２Ｈ）；５．０６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．７１−４．３８（ｍ、２Ｈ）；３．７６−３．６３（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｓ、１Ｈ）；３．１５（ｓ、３Ｈ）；２．３７−２．２７（ｍ、１Ｈ）；１．３２−１．２４（ｍ、６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２４８】
実施例２４の段階Ｉにおける化合物７３を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物７６を、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｄから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．６２−１１．３４（ｍ、２Ｈ）；７．４８−７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．３７−７．２４（ｍ、１Ｈ）；６．８０−６．６４（ｍ、２Ｈ）；５．６１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６４−４．４７（ｍ、２Ｈ）；３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．２２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．１６（ｓ、３Ｈ）；２．８８（ｍ、１Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）；１．０２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．１（Ｍ＋１）＋。
【０２４９】
実施例２４の段階Ｉにおける化合物７３を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物７７を、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｅから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．３４（ｂｒ、１Ｈ）；７．３４−７．２３（ｍ、１Ｈ）；７．０８−６．９１（ｍ、１Ｈ）；６．８３−６．５７（ｍ、２Ｈ）；５．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２−４．４７（ｍ、２Ｈ）；３．７３（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．４１（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．１５（ｓ、３Ｈ）；２．３９−２．２３（ｍ、１Ｈ）；１．３７−１．２０（ｍ、６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２５０】
実施例２４の段階Ｉにおける化合物７３を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物７８を、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｆから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．３６（ｂｒ、１Ｈ）；１０．８０（ｂｒ、１Ｈ）；７．３４−７．２３（ｍ、１Ｈ）；６．８７−６．６５（ｍ、２Ｈ）；５．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）；４．６２−４．５１（ｍ、２Ｈ）；３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．４０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ，
１Ｈ）；３．１４（ｓ、３Ｈ）；２．３７−２．２４（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、３Ｈ）；１．２１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２５１】
実施例２４の段階Ｉにおける化合物７３を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物７９を、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｇから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．４７（ｂｒ、２Ｈ）；７．４７−７．４０（ｍ、１Ｈ）；７．３４−７．２６（ｍ、１Ｈ）；６．８２−６．６７（ｍ、２Ｈ）；５．６１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．６６−４．４８（ｍ、２Ｈ）；３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．２２（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．１６（ｓ、３Ｈ）；２．９２−２．８４（ｍ、１Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）；１．０３（ｂｒｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．１（Ｍ＋１）＋。
【０２５２】
実施例２４の段階Ｉにおける化合物７３を製造するのに用いた方法に本質的に従って、化合物８０を、化合物Ｉｎｔ−２４ｈの異性体Ｈから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．３５（ｂｒ、１Ｈ）；１０．７９（ｂｒ、１Ｈ）；７．３９−７．２６（ｍ、１Ｈ）；６．８６−６．６５（ｍ、２Ｈ）；５．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）；４．６４−４．４４（ｍ、２Ｈ）；３．６７（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．４０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．２３−３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．３４−２．２２（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、３Ｈ）；１．２０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ分析計算値：４３３．１；実測値：４３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２５３】
複数ラウンドＨＩＶ−１感染アッセイでの抗ウィルス能の評価
本明細書における実施例の抗ウィルス活性を、細胞培養でのＨＩＶの複製速度を測定するアッセイで評価し、以下の方法で実行した。ＧＦＰレポーター遺伝子を保持するように改変されたＭＴ−４細胞であるＭＴ４−ｇａｇ−ＧＦＰクローンＤ３（以下、ＭＴ４−ＧＦＰと称される）を用いてＨＩＶ−１複製をモニタリングしたが、ＧＦＰレポーター遺伝子の発現はＨＩＶ−１発現タンパク質ｔａｔ及びｒｅｖに依存する。ＨＩＶ−１によるＭＴ４−ＧＦＰ細胞の増殖性感染の結果、感染から約２４時間後にＧＦＰ発現が起こる。レポーター遺伝子を維持するために、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン及び４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を補充したＲＰＭＩ１６４０中、３７℃／５％ＣＯ２／９０％相対湿度にＭＴ４−ＧＦＰ細胞を維持した。感染のために、Ｇ４１８を欠く同じ培地中にＭＴ４−ＧＦＰ細胞を入れ、同じインキュベーション条件で約０．０１の感染多重度ＨＩＶ−１（Ｈ９／ＩＩＩＢ株）ウィルスを用いて終夜感染させた。次いで、細胞を洗浄し、細胞１．６×１０５個／ｍＬ（０％ＮＨＳ条件）又は細胞２×１０５個／ｍＬで１００％正常ヒト血清（ＮＨＳ）の何れかに再懸濁した。ＥＣＨＯ超音波ディスペンサーを用いて、ＤＭＳＯに溶かした化合物を３８４ウェルポリＤリジンコーティングプレートのウェルに分注する（０．２μＬ／ウェル）ことによって、化合物プレートを準備した。各化合物を、１０点連続３倍希釈（代表的な最終濃度：０％ＮＨＳ条件においては１０５０ｎＭ〜０．０５ｎＭ、又は１００％ＮＨＳ条件においては４２μＭ〜２．１３ｎＭ）で試験した。対照には、阻害剤なし（ＤＭＳＯのみ）及び３種類の抗ウィルス剤（それぞれ最終濃度４μＭの、エファビレンツ、インジナビル及び社内のインテグラーゼ鎖移転阻害剤）の組み合わせを含めた。細胞を化合物プレートに添加し（５０μＬ／ウェル）、感染細胞を３７℃／５％ＣＯ２／９０％相対湿度で維持した。
【０２５４】
Ａｃｕｍｅｎ  ｅＸ３スキャナーを用いて各ウェル中で緑色細胞の数を数えることにより、感染後約４８時間及び約７２時間の２つの時点で感染細胞を定量した。約２４時間にわたる緑色細胞数の増加から再生産率Ｒ０が得られるが、これは代表的には５〜１５であり、対数期にあることが実験的に示されている（データは示していない。）。Ｒ０の阻害を各ウェルについて計算し、非線形４パラメータ曲線適合によってＩＣ５０値を決定した。アッセイＩＣ５０の結果を下記の表に示している。
【表１０】
2021522254.tif 000043
【表１１】
2021522254.tif 000044
2021522254.tif 000045
2021522254.tif 000046
2021522254.tif 000047
【０２５５】
ＨＩＶ感染の治療又は予防
三環式複素環化合物は、ＨＩＶの阻害、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療及び／又はＨＩＶ感染の可能性低下若しくは症状重度の軽減、並びに細胞に基づく系でのＨＩＶウィルス複製及び／又はＨＩＶウィルス産生の阻害において有用であり得る。例えば、その三環式複素環化合物は、輸血、体液交換、噛みつき、偶発的な針刺し、又は手術その他の医療処置時の対象血液への曝露などによる過去のＨＩＶへの曝露が疑われる場合のＨＩＶによる感染を治療する上で有用であり得る。
【０２５６】
従って、１実施形態において、本発明は、対象に、有効量の少なくとも一つの三環式複素環化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグを投与することを含む、対象におけるＨＩＶ感染の治療方法を提供する。ある具体的な実施形態において、投与される量は、対象におけるＨＩＶによる感染を治療又は予防する上で有効である。別の具体的な実施形態において、投与される量は、対象におけるＨＩＶウィルス複製及び／又はウィルス産生を阻害する上で有効である。１実施形態において、ＨＩＶ感染は進行してＡＩＤＳとなっている。
【０２５７】
前記三環式複素環化合物は、抗ウィルス化合物のスクリーニングアッセイの準備及び実施においても有用である。例えば、前記三環式複素環化合物は、より強力な抗ウィルス化合物についての優れたスクリーニング手段である突然変異を有する抵抗性ＨＩＶ細胞系を確認する上で有用であり得る。さらに、前記三環式複素環化合物は、他の抗ウィルス剤のＨＩＶインテグラーゼへの結合部位を確立又は決定する上で有用である。
【０２５８】
本発明の組成物及び組み合わせは、いずれかのＨＩＶ遺伝子型に関係する感染を患う対象を治療する上で有用となり得る。
【０２５９】
併用療法
別の実施形態において、ＨＩＶ感染を治療又は予防するための本発明は、１以上の三環式複素環化合物ではない追加の治療剤の投与をさらに含むことができる。
【０２６０】
１実施形態において、前記追加の治療剤は、抗ウィルス剤である。
【０２６１】
別の実施形態において、前記追加の治療剤は、免疫抑制剤などの免疫調節剤である。
【０２６２】
従って、１実施形態において、本発明は、対象に、（ｉ）少なくとも一つの三環式複素環化合物（２以上の異なる三環式複素環化合物を含むことも可能）又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ、及び（ｉｉ）少なくとも一つの三環式複素環化合物以外の追加の治療剤を投与することを含み、投与される量が一緒で、ウィルス感染を治療若しくは予防する上で有効な、対象におけるウィルス感染の治療方法を提供する。
【０２６３】
本発明の併用療法を対象に行う場合、組み合わせる治療剤又は治療剤を含む医薬組成物又は組成物類は、例えば、順次、同時点、一緒、同時などのいずれの順序でも投与可能である。そのような併用療法における各種活性剤の量は、異なる量（異なる用量）であっても同じ量（同じ用量）であっても良い。従って、非限定的な例示の目的では、三環式複素環化合物及び追加の治療剤が、単一の用量単位（例えば、カプセル、錠剤など）中に固定量（用量）で存在することができる。
【０２６４】
１実施形態において、前記追加の治療剤がそれの予防効果若しくは治療効果を発揮する期間中に、少なくとも一つの三環式複素環化合物を投与するか、又はその逆を行う。
【０２６５】
別の実施形態において、少なくとも一つの三環式複素環化合物及び前記追加の治療剤は、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に用いられる用量で投与される。
【０２６６】
別の実施形態において、少なくとも一つの三環式複素環化合物及び前記追加の治療剤は、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。
【０２６７】
さらに別の実施形態において、少なくとも一つの三環式複素環化合物及び前記追加の治療剤は相乗的に作用し、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。
【０２６８】
１実施形態において、少なくとも一つの三環式複素環化合物及び前記追加の治療剤は、同じ組成物中に存在する。１実施形態において、この組成物は、経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は、静脈投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は、皮下投与に好適である。さらに別の実施形態において、この組成物は、非経口投与に好適である。
【０２６９】
本発明の併用療法を用いて治療又は予防可能なウィルス感染及びウィルス関連障害には、上記で挙げたものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７０】
１実施形態において、前記ウィルス感染は、ＨＩＶ感染である。
【０２７１】
別の実施形態において、前記ウィルス感染は、ＡＩＤＳである。
【０２７２】
前記少なくとも一つの三環式複素環化合物及び前記追加の治療剤は、相加的又は相乗的に作用し得る。相乗的組み合わせにより、１以上の薬剤の用量をより低くし、及び／又は併用療法の１以上の薬剤の投与回数を減らすことができる。１以上の薬剤の用量低減又は投与回数低減により、治療法の効力を下げることなく治療法の毒性を下げることができる。
【０２７３】
１実施形態において、少なくとも一つの三環式複素環化合物及び前記追加の治療剤の投与によって、これら薬剤に対するウィルス感染の抵抗性を阻害することができる。
【０２７４】
上記のように、本発明は、式Ｉの化合物の１以上の抗ＨＩＶ剤との使用に関するものでもある。「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶ複製又は感染に必要なＨＩＶ逆転写酵素又は別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延に直接又は間接に有効である薬剤である。ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ及び／又はそれから生じる若しくはそれに関連する疾患若しくは症状の治療、予防又は発症若しくは進行の遅延において、抗ＨＩＶ剤が有効であることは明らかである。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時点及び／又は曝露後の時点を問わず、ＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳの治療に有用なＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンから選択される１以上の抗ＨＩＶ剤の有効量と組み合わせて、効果的に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用される好適なＨＩＶ抗ウィルス剤には、例えば下記のような表Ａに挙げたものがある。
【０２７５】
表Ａ
【表１２】
2021522254.tif 000048
2021522254.tif 000049
【０２７６】
１実施形態において、１以上の抗ＨＩＶ薬は、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリン及びロピナビルから選択される。
【０２７７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラミブジンと組み合わせて使用される。
【０２７８】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アタザナビルと組み合わせて使用される。
【０２７９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ダルナビルと組み合わせて使用される。
【０２８０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リルピビリンと組み合わせて使用される。
【０２８１】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラミブジン及びアバカビルと組み合わせて使用される。
【０２８２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ダルナビルと組み合わせて使用される。
【０２８３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、エムトリシタビン及びテノホビルと組み合わせて使用される。
【０２８４】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アタザナビルと組み合わせて使用される。
【０２８５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リトナビル及びロピナビルと組み合わせて使用される。
【０２８６】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アバカビル及びラミブジンと組み合わせて使用される。
【０２８７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ロピナビル及びリトナビルと組み合わせて使用される。
【０２８８】
１実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ；（ｉｉ）薬学的に許容される担体；及び（ｉｉｉ）ラミブジン、アバカビル、リトナビル及びロピナビル又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグから選択される１以上の追加の抗ＨＩＶ剤を含む医薬組成物であって、成分（ｉ）及び（ｉｉｉ）の存在量が、一緒に、処置を必要とする対象におけるＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延において有効である医薬組成物を提供する。
【０２８９】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延のための方法であって、対象に対して、（ｉ）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ、及び（ｉｉ）ラミブジン、アバカビル、リトナビル及びロピナビル又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグから選択される１以上の追加の抗ＨＩＶ剤を投与することを有し、成分（ｉ）及び（ｉｉ）の投与される量が、一緒に、処置を必要とする対象におけるＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延において有効である方法を提供する。
【０２９０】
本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤との組み合わせの範囲は、表Ａに記載したＨＩＶ抗ウィルス剤に限定されず、原則的にＡＩＤＳの治療又は予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせが含まれることが理解される。ＨＩＶ抗ウィルス剤及び他の作用剤は、典型的に当分野で報告されている通常の用量範囲及びレジメンに従ってこれらの組み合わせで用いられ、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ、  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ、第５７版（２００３）、第５８版（２００４）、第５９版（２００５）などに記載の用量が含まれる。これらの組み合わせにおいて、本発明の化合物の用量範囲は、上に記載されたものと同じである。
【０２９１】
ＨＩＶ感染の治療又は予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量及び投与法は、担当医師によって、添付文書において承認された用量及び投与法；対象の年齢、性別及び全身健康状態；並びにウィルス感染又は関連疾患若しくは障害の型及び重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、三環式複素環化合物（類）と他の薬剤（類）は、同時に投与してもよく（すなわち、同じ組成物で、又は別々の組成物で一方の直後に他方）、逐次投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合（例えば、ある成分は１日１回投与され、別の成分は６時間毎に投与される）、又は医薬組成物が異なる場合（例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である）、特に有用である。従って、別々の製剤を含むキットが好都合である。
【０２９２】
組成物及び投与
対象に投与する場合、三環式複素環化合物は、薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも一つの三環式複素環化合物と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物及び方法において、活性成分は、典型的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型又は液状物充填型のいずれか）、構築用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択され、かつ、慣用的な製薬実務に整合する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などと合わされ得る。固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤を含む。散剤及び錠剤は、本発明の組成物の約０．５〜約９５パーセントを構成し得る。錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。
【０２９３】
さらに、所望される場合又は必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール並びにワックスを含む。滑沢剤の中でも、このような製剤における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどを含む。また、適切な場合は、甘味剤及び香味剤並びに保存料を含めてもよい。
【０２９４】
液体製剤としては、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、非経口注射用のための水又は水−プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
【０２９５】
また、液体製剤としては、鼻腔内投与のための液剤を含む。
【０２９６】
また、使用直前に経口投与又は非経口投与のいずれかのための液体製剤に変換されることが意図された固体製剤を含む。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤及び乳剤を含む。
【０２９７】
坐剤の調製のためには、まず、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなど）を溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させた均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。
【０２９８】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、抗ウィルス活性など）を最適化するために任意の１以上の成分又は活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化し得る。徐放に好適な製剤としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層又は制御放出ポリマーマトリックス、及び、かかる含浸又は封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態又はカプセル剤に成形された積層錠剤を含む。
【０２９９】
１実施形態において、前記１以上の三環式複素環化合物は経口投与される。
【０３００】
別の実施形態において、前記１以上の三環式複素環化合物は静脈投与される。
【０３０１】
１実施形態において、少なくとも一つの三環式複素環化合物を含む医薬製剤は単位製剤である。かかる形態において、製剤は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。
【０３０２】
組成物は、慣用的な混合、造粒又はコーティング方法のそれぞれに従って調製することができ、本発明の組成物は、１実施形態において、重量又は容量基準で約０．１％〜約９９％の三環式複素環化合物（類）を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、１実施形態において、重量又は容量基準で約１％〜約７０％又は約５％〜約６０％の三環式複素環化合物（類）を含むものであり得る。
【０３０３】
式Ｉの化合物は、単回投与又は分割投与で、１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ／哺乳動物（例えば、ヒト）の体重ｋｇの用量範囲で経口的に投与することができる。一つの用量範囲は、単回投与又は分割投与で、経口的に１日当たり０．０１〜５００ｍｇ／体重ｋｇである。別の用量範囲は、単回投与又は分割投与で、経口的に１日当たり０．１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。経口投与の場合、組成物は、活性成分１．０〜５００ミリグラム、特に治療される対象の症状に合わせて用量を調節するために、活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、及び５００ミリグラムを含有する錠剤又はカプセル剤の形態で提供することができる。特定の対象に対する具体的な用量レベル及び投与回数は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式及び時間、排出速度、併用薬物、具体的な症状の重度、並びに治療を受ける宿主を含む様々な要因によって決まる。
【０３０４】
便宜上、所望により、総１日用量を分け、１日のうちで分割して投与してもよい。１実施形態では、１日用量を１回で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で２回の分割用量で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で３回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で４回の分割用量で投与する。
【０３０５】
三環式複素環化合物の単位用量を、多様な回数で投与することができる。１実施形態において、単位用量の三環式複素環化合物を、１日１回投与することができる。別の実施形態において、単位用量の三環式複素環化合物を、週に２回投与することができる。別の実施形態において、単位用量の三環式複素環化合物を、週に１回投与することができる。さらに別の実施形態において、単位用量の三環式複素環化合物を、２週間に１回投与することができる。別の実施形態において、単位用量の三環式複素環化合物を、月に１回投与することができる。さらに別の実施形態において、単位用量の三環式複素環化合物を、２ヶ月に１回投与することができる。別の実施形態において、単位用量の三環式複素環化合物を、３ヶ月ごとに１回投与することができる。さらに別の実施形態では、単位用量の三環式複素環化合物を、６ヶ月ごとに１回投与することができる。別の実施形態において、単位用量の三環式複素環化合物を、年に１回投与することができる。
【０３０６】
三環式複素環化合物の投与の量及び回数は、対象の年齢、体調及び体格並びに治療される症状の重度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される１以上の追加の治療用薬剤を含むものであり得る。
【０３０７】
キット
１態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの三環式複素環化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、ビヒクル又は希釈剤を含むキットを提供する。
【０３０８】
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも一つの三環式複素環化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、ある量の上記の少なくとも一つの追加の治療用薬剤を含むキットであって、当該２種類以上の活性成分の量が所望の治療効果をもたらす。１実施形態では、１以上の三環式複素環化合物と１以上の追加の治療用薬剤は同じ容器内に提供される。１実施形態では、１以上の三環式複素環化合物と１以上の追加の治療用薬剤は、別々の容器に提供される。
【０３０９】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示としての実施例に開示の具体的な実施形態によって限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態はいずれも本発明の範囲に包含される。実際に、本明細書において示されたり記載されているもの以外の本発明の各種変更形態は当業者には明らかとなろうし、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０３１０】
本明細書においては多くの参考文献を引用しているが、これらの全開示内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2021522254.tif 000054
2021522254.tif 000055