(57)【要約】本明細書に、グルコキナーゼ（ＧＫ）活性化薬の特にインスリンまたはインスリン類似体と組み合わせての使用方法を、一般に開示する。特定の観点において、本開示は、インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせてＧＫ活性化薬を投与することを包含する、１型糖尿病の処置方法を提供する。医薬としてのＧＫ活性化薬の使用、ならびにそのような使用のための医薬の製造も、本明細書に開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項２】
１型糖尿病を有する被験体において標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを増加させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項３】
標的血中グルコース範囲が７０ｍｇ／ｄＬ〜１８０ｍｇ／ｄＬである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該方法が、標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを、ベースラインに対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、または少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％の絶対パーセンテージだけ増加させることを含む、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
１型糖尿病を有する被験体において全１日ボーラスインスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項６】
全１日ボーラスインスリン用量を、ベースライン全１日ボーラスインスリン（またはその類似体）用量に対し、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、もしくは少なくとも２５％、または、少なくとも１単位、２単位、３単位、４単位、５単位、６単位、７単位、８単位、９単位、もしくは１０単位の絶対量だけ減少させる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
１型糖尿病を有する被験体において平均１日血中グルコースを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項８】
該方法が、被験体における平均１日血中グルコースを、ベースラインに対し、平均１日血中グルコースに基づき、少なくとも５ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ低下させることを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１型糖尿病を有する被験体において糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項１０】
糖化ヘモグロビンがＨｂＡ１ｃであり、該方法が、被験体におけるＨｂＡ１ｃレベルを、少なくとも０．１％、少なくとも０．３％、少なくとも０．５％、少なくとも０．７％、少なくとも０．９％、または少なくとも１．０％の絶対量だけ低下させることを含み、ＨｂＡ１ｃレベルが、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｌｙｃｏｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＧＳＰ）プロトコルに従ってパーセンテージとして測定される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
１型糖尿病を有する被験体において低血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項１２】
低血糖範囲にある時間の量を、ベースラインに対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、または少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％の絶対パーセンテージだけ減少させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１型糖尿病を有する被験体において高血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項１４】
高血糖範囲にある時間の量を、ベースラインに対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、または少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％の絶対パーセンテージだけ減少させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
１型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトアシドーシスの発生率を低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項１６】
該方法が、糖尿病性ケトアシドーシスの発生率を、ベースラインに対し、少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも１５％低下させることを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
１型糖尿病を有する被験体において体重を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項１８】
該方法が、上昇したボディ・マス指数（ＢＭＩ）を有する被験体のＢＭＩを、少なくとも０．５、または少なくとも１．０、または少なくとも１．５、または少なくとも２．０低下させることを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該方法が、被験体の重量を、少なくとも０．１、または０．２、または０．３、または０．４、または０．５、または０．６、または０．７、または０．８、または０．９、または１．０、または１．５、または２．０ｋｇ減少させることを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
１型糖尿病を有する被験体において全１日基礎インスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項２１】
全１日基礎インスリン用量を、ベースライン全１日基礎インスリン（またはその類似体）用量に対し、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、もしくは少なくとも２５％、または、少なくとも１単位、２単位、３単位、４単位、５単位、６単位、７単位、８単位、９単位、もしくは１０単位の絶対量だけ減少させる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
１型糖尿病を有する被験体において全１日インスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項２３】
全１日インスリン用量を、ベースライン全１日インスリン（またはその類似体）用量に対し、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、もしくは少なくとも２５％、または、少なくとも１単位、２単位、３単位、４単位、５単位、６単位、７単位、８単位、９単位、もしくは１０単位の絶対量だけ減少させる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
１型糖尿病を有する被験体において１日の全インスリン注射回数を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項２５】
１日あたりの基礎インスリン注射回数を減少させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ボーラスインスリン注射回数を減少させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ボーラスおよび基礎インスリン注射回数を減少させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
注射回数を、ベースラインに対し１回、２回または３回減少させる、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
１型糖尿病を有する被験体において１食あたりの１日ボーラスインスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項３０】
１食あたりの１日ボーラスインスリン用量を、ベースラインの１食あたりの全１日ボーラスインスリン（またはその類似体）用量に対し、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、もしくは少なくとも２５％、または、少なくとも１単位、２単位、３単位、４単位、５単位、６単位、７単位、８単位、９単位、もしくは１０単位の絶対量だけ減少させる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
１型糖尿病を有する被験体において、ある期間にわたり低血糖事象または重度低血糖事象の数を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項３２】
被験体が持続グルコースモニターを使用しており、ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数がベースラインに対し減少している、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数が、少なくとも１事象または２事象の絶対量だけ減少している、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
被験体が自己測定した血中グルコースを使用しており、ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数がベースラインに対し減少している、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
ある期間にわたる低血糖事象または重度低血糖事象の数が、少なくとも１事象、２事象、１０事象、２０事象、３０事象、５０事象、または７０事象の絶対量だけ減少している、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
期間が、１日、または２日、３日、４日、５日、６日、または７日である、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
１型糖尿病を有する被験体において血漿グルカゴンレベルを低下させる、または上昇させない方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項３８】
グルカゴンレベルを少なくとも５ｐｇ／ｍＬ低下させるか、または２００ｐｇ／ｍＬ未満に低下させる、請求  項３７に記載の方法。
【請求項３９】
１型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトーシスの発生率、持続期間または可能性を低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項４０】
該方法が、糖尿病性ケトーシスの発生率を、ベースラインに対し、少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも１５％低下させることを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
１型糖尿病を有する被験体において１以上の代謝性ケトンを減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項４２】
１以上の代謝ケトンのレベルを、少なくとも０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、もしくは０．９ｍＭ低下させるか、または、ベースライン測定に対し、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、もしくは５０％低下させる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
１型糖尿病を有する被験体において糖尿病性乳酸アシドーシスの発生率、持続期間または可能性を低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項４４】
該方法が、糖尿病性乳酸アシドーシスの発生率を、ベースラインに対し、少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも１５％低下させることを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
１型糖尿病を有する被験体において乳酸塩のレベルを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項４６】
乳酸レベルを、少なくとも０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、０．９ｍＭ、１．０ｍＭ、１．５ｍＭ、もしくは２．０ｍＭ低下させるか、または、少なくとも１ｍｇ／ｄＬ、もしくは２ｍｇ／ｄＬ、もしくは３ｍｇ／ｄＬ、もしくは４ｍｇ／ｄＬもしくは５ｍｇ／ｄＬもしくは１０ｍｇ／ｄＬ低下させるか、または、３．０ｍＭ未満に低下させるか、２．５ｍＭ未満に低下させるか、２．０ｍＭ未満に低下させるか、１．５ｍＭ未満に低下させるか、１．０ｍＭ未満に低下させるか、または、ベースライン測定に対し、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下させる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
肝選択性グルコキナーゼ活性化薬が、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
肝選択性グルコキナーゼ活性化薬が｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
肝選択性グルコキナーゼ活性化薬が｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の医薬的に許容しうる塩である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を経口的に投与することを含む、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
投与が、インスリンまたはその類似体を、経口投与、皮下投与、または注射により投与することを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
投与が、インスリンまたはその類似体を、皮下投与または注射により投与することを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
被験体がヒトである、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を、１日１回、１日２回、１日３回などのように、１日に１回以上投与することを含む、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
１回以上のうちの少なくとも１回が食物を伴う、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を１日２回投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を食物と一緒に１日２回投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
投与が、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を、１週間以上、または２週間以上、または３週間以上、または６週間以上、または９週間以上、または１２週間以上の期間にわたり投与することを含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
インスリンまたはその類似体が、インスリン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソフェンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミル、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
インスリンが、超速効型インスリン、速効型インスリン、中間型インスリン、持効型インスリン、またはその任意の２、３もしくは４つのタイプのインスリンの組合せである、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
投与が、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソフェンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミル、またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせて投与することを含む、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
投与がさらに、それを必要としている被験体に、他の抗糖尿病薬を肝選択性ＧＫ活性化薬およびインスリンまたはその類似体と組み合わせて同時投与することを含む、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
該方法がさらに、処置のために被験体を選択する工程を含む、請求項１〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
処置のために被験体を選択する工程が、被験体から生体試料を取得または取得し終え、被験体が、代謝性ケトンレベルの治療的低減、乳酸塩レベルの治療的低減、グルカゴンレベルの治療的低減、血糖値の治療的低減、ＨｂＡ１ｃレベルの治療的低減、または血漿ｐＨレベルの治療的上昇の必要性と関連するバイオマーカーレベルを有するかどうか決定するために、該生体試料に対して体液試験を実施する、または実施し終えた工程を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
該方法がさらに、
ある期間にわたって被験体から生体試料を取得する、または取得し終えた工程、および
１以上の生化学的マーカーのレベルが上昇しているか低下しているかを決定するために、該生体試料に対して体液試験を実施する、または実施し終えた工程、および
１以上の生化学的マーカーのレベルが望ましい方向に傾いていない場合、より多い用量の肝選択性グルコキナーゼ活性化薬または医薬的に許容しうるその塩を投与する工程、
を含む、請求項１〜６４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に、グルコキナーゼ（ＧＫ）活性化薬の特にインスリンまたはインスリン類似体と組み合わせての使用方法を、一般に開示する。特定の観点において、本開示は、インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせてＧＫ活性化薬を投与することを包含する、１型糖尿病の処置方法を提供する。他の特定の観点において、本開示は、被験体が標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの増加、被験体が低血糖または高血糖範囲にある時間のパーセンテージの低減、体重の低減、糖化ヘモグロビンレベルの低減、ケトアシドーシスの発生の低減、１日の平均血中グルコースレベルの低減、全１日ボーラスインスリン用量の低減、全１日基礎インスリン用量の低減、全１日インスリン用量の低減、１日の全インスリン注射回数の低減、１日の全基礎インスリン注射回数の低減、全ボーラスインスリン注射回数の低減、１食あたりの全１日ボーラスインスリン用量の低減、ある期間にわたる低血糖事象の数の低減、ある期間にわたる重度低血糖事象の数の低減など、関連する状態を治療し、血糖コントロールを改善する方法を提供する。医薬としてのＧＫ活性化薬の使用、ならびにそのような使用のための医薬の製造も、本明細書に開示する。
【背景技術】
【０００２】
１型真性糖尿病（１型糖尿病）は、膵臓におけるインスリン産生ベータ細胞の自己免疫的破壊に起因する慢性状態である。その結果、１型糖尿病患者は、血中グルコースレベルを適切に調節することを可能にするのに十分なインスリンを産生できない。したがって、１型糖尿病患者は、処置なしでは、非常に高い血中グルコースに起因する急性状態を患う可能性がある。しかし、たとえ処置を行っても、１型糖尿病患者は、依然として、急性状態（高血糖および低血糖など）を引き起こし、最終的には心臓病、脳卒中、失明（糖尿病性網膜症による）、腎不全、および四肢への血液循環不良（もはや十分な循環から利益を得ていない四肢を切断する必要が生じることがある）などの慢性状態のリスクを高める可能性がある、血中グルコースレベルの変動を経験することがある。
【０００３】
１型糖尿病は一般に、インスリンまたはインスリン類似体の投与によってのみ管理することができる。ここ数十年、利用可能なさまざまなインスリンの種類の増大が見られており、その中には超速効型インスリン、速効型インスリン、中間型インスリン、および持効型インスリンが含まれる。さらに、最近、インスリン投与量をリアルタイムで調整するためのポンプと組み合わせて、連続的にグルコースのモニタリングを提供する機器が市場に出てきている。インスリン非依存性糖尿病の処置に有用な多くの薬物療法は、１型糖尿病の処置において、有効性が低いか、または全くないことが示されている。なぜなら、多くの薬物療法は内因性インスリンをつくる身体能力に依存しているからである。したがって、１型糖尿病患者は内因性インスリンを産生および分泌する能力がほとんどまたは全くないため、このような治療法は１型糖尿病の処置においてほとんど役に立たない。
【０００４】
したがって、内因性インスリンの産生に依存することなく１型糖尿病の管理を補助することができる有効な医薬化合物を開発することが、引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は一般に、肝選択性グルコキナーゼ（ＧＫ）活性化薬およびインスリンまたはその類似体の組み合わせを使用して、１型糖尿病および関連する状態を治療する方法を提供する。驚くべきことに、肝ＧＫにおけるＧＫの活性化は（膵臓または脳におけるＧＫに対し）、１型糖尿病患者におけるインスリン療法の有効性を改善し、血糖コントロールを改善し、および／または治療レジメンを単純化し得ることが発見された。したがって、ある点において、インスリン投与を肝選択性ＧＫ活性化薬の投与と結び付けることにより、これらの結果を達成できることが発見された。
【０００６】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、とりわけ、グルコースからグルコース−６−リン酸へのリン酸化を促進する酵素である。脊椎動物では、ＧＫを介したグルコースリン酸化が典型的には肝臓、膵臓、腸、および脳の細胞で起こる。これらの各器官において、ＧＫは、グルコースセンサーとして作用し、血中グルコースレベルの上昇および／または低下に応答して代謝または細胞機能のシフトを誘発することにより、炭水化物代謝を調節する役割を果たすことができる。小分子ＧＫ活性化薬は、グルコースリン酸化速度を向上させ、それによって血中グルコース量を減少させることができるので、有用である。
【０００７】
処置方法
第１の観点において、本開示は、１型糖尿病の処置方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【０００８】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを増加させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【０００９】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において全１日ボーラスインスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００１０】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において平均１日血中グルコースを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００１１】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において血中グルカゴンレベルを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００１２】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００１３】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において低血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００１４】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において高血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００１５】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトアシドーシスの発生率、持続期間または可能性を低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００１６】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトーシスの発生率、持続期間または可能性を低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００１７】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１以上の代謝性ケトン(metabolic ketone)を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００１８】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において体重を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００１９】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において全１日基礎インスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００２０】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において全１日インスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００２１】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１日の全インスリン注射回数を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００２２】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１日の全基礎インスリン注射回数を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００２３】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１日の全ボーラスインスリン注射回数を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００２４】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１食あたりの全１日ボーラスインスリン用量を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００２５】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において、ある期間にわたり低血糖事象の数を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００２６】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において、ある期間にわたり重度低血糖事象の数を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００２７】
他の観点において、本開示は、血糖コントロールにおける先の改善（例えば、低血糖範囲にある時間の低減、または低血糖もしくは重度低血糖事象の数の低減）のいずれかを、被験体におけるＨｂＡ１ｃレベルの減少がないか、または１型糖尿病を有する被験体におけるＨｂＡ１ｃの増加がほんのわずかであるか（０．１％、０．２％、または０．３％）のいずれかと組み合わせて、達成するための処置の方法であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００２８】
組み合わせの使用
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を処置するための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００２９】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを増加させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００３０】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において全１日ボーラスインスリン用量を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００３１】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において平均１日血中グルコースを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００３２】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において血中グルカゴンレベルを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００３３】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において糖化ヘモグロビンレベルを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００３４】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において低血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００３５】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において高血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００３６】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトアシドーシスの発生率、持続期間または可能性を低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００３７】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトーシスの発生率、持続期間または可能性を低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００３８】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１以上の代謝性ケトンを減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００３９】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において体重を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００４０】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において全１日基礎インスリン用量を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００４１】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において全１日インスリン用量を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００４２】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１日の全インスリン注射回数を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００４３】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１日の全基礎インスリン注射回数を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００４４】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１日の全ボーラスインスリン注射回数を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００４５】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１食あたりの全１日ボーラスインスリン用量を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００４６】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において、ある期間にわたり低血糖事象の数を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００４７】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において、ある期間にわたり重度低血糖事象の数を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００４８】
他の観点において、本開示は、血糖コントロールにおける先の改善（例えば、低血糖にある時間の低減、または低血糖もしくは重度低血糖事象の数の低減）のいずれかを、被験体におけるＨｂＡ１ｃレベルの減少がないか、または１型糖尿病を有する被験体におけるＨｂＡ１ｃの増加がほんのわずかであるかのいずれかと組み合わせて達成するための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用であって、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００４９】
医薬の製造
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を処置するための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００５０】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを増加させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００５１】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において全１日ボーラスインスリン用量を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００５２】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において平均１日血中グルコースを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００５３】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において血中グルカゴンレベルを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００５４】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において糖化ヘモグロビンレベルを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００５５】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において低血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００５６】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において高血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００５７】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトアシドーシスの発生率、持続期間または可能性を低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００５８】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において糖尿病性ケトーシスの発生率、持続期間または可能性を低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００５９】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１以上の代謝性ケトンを減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００６０】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において体重を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００６１】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において全１日基礎インスリン用量を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００６２】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において全１日インスリン用量を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００６３】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１日の全インスリン注射回数を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００６４】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１日の全基礎インスリン注射回数を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００６５】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１日の全ボーラスインスリン注射回数を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００６６】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において１食あたりの全１日ボーラスインスリン用量を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００６７】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において、ある期間にわたり低血糖事象の数を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００６８】
他の観点において、本開示は、１型糖尿病を有する被験体において、ある期間にわたり重度低血糖事象の数を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００６９】
他の観点において、本開示は、血糖コントロールにおける先の改善（例えば、低血糖にある時間の低減、または低血糖もしくは重度低血糖事象の数の低減）のいずれかを、被験体におけるＨｂＡ１ｃレベルの減少がないか、または１型糖尿病を有する被験体におけるＨｂＡ１ｃの増加がほんのわずかであるかのいずれかと組み合わせて達成するための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬の使用を提供する。そのいくつかの態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。
【００７０】
他の観点および態様を、上記図面、詳細な説明、および特許請求の範囲に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】図１は、各被験体の血中グルコースレベルが各用量（４００、８００および１２００ｍｇ／日のＵＴ−１）およびベースラインで７０〜１８０ｍｇ／ｄＬの間であった時間のパーセンテージを示す。ここで、各データ点は、各被験体の各用量における４日間（３〜６日目）の中央値を表す。
【図２】図２は、各被験体の血中グルコースレベルが各用量（４００、８００および１２００ｍｇ／日のＵＴ−１）およびベースラインで５４〜７０ｍｇ／ｄＬであった時間のパーセンテージを示す。ここで、各データ点は、各被験体の各用量における４日間（３〜６日目）の中央値を表す。
【図３】図３は、各被験体の血中グルコースレベルが各用量（４００、８００および１２００ｍｇ／日のＵＴ−１）およびベースラインで５４ｍｇ／ｄＬ未満であった時間のパーセンテージを示す。ここで、各データ点は、各被験体の各用量における４日間（３〜６日目）の中央値を表す。
【図４】図４は、各被験体の血中グルコースレベルが各用量（４００、８００および１２００ｍｇ／日のＵＴ−１）およびベースラインで１８０ｍｇ／ｄＬを超えていた時間のパーセンテージを示す。ここで、各データ点は、各被験体の各用量における４日間（３〜６日目）の中央値を表す。
【図５】図５は、各用量（４００、８００および１２００ｍｇ／日のＵＴ−１）およびベースラインでの１日あたりの平均ボーラスインスリン用量（Ｕ）を示す。ここで、各データ点は、各被験体の各用量における４日間（３〜６日目）の平均値を表す。
【図６】図６は、各用量（４００、８００および１２００ｍｇ／日のＵＴ−１）およびベースラインでの１日あたりの平均基礎インスリン用量（Ｕ）を示す。ここで、各データ点は、各被験体の各用量における４日間（３〜６日目）の平均値を表す。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
以下の説明で、本明細書に開示される本発明のさまざまな観点および態様を列挙する。特定の態様が本発明の範囲を定義することは意図していない。むしろ、態様は、特許請求される本発明の範囲内に包含されるさまざまな組成物および方法の非限定的な例を提供する。説明は、当業者の視点から読まれるべきである。したがって、当業者に周知の情報は必ずしも包含されていない。
【００７３】
定義
以下の用語および語句は、本明細書で特に断らない限り、以下に示す意味を有する。本開示は、本明細書で明確に定義されていない他の用語および語句を使用することができる。かかる他の用語および語句は、当業者に対する本開示の文脈においてそれらが有するであろう意味を有するものとする。いくつかの例では、用語または語句が単数形または複数形で定義され得る。そのような場合、単数形の任意の用語は、反対のことが明示的に示されない限り、その複数の対応物を包含することができ、その逆もまた同様であることが理解される。
【００７４】
本明細書で使用される場合、単数形の「１つの(a)」、「１つの(an)」、および「その」は、文脈が明確にそわないことを示さない限り、複数の指示対象を包含する。例えば、「置換基」への言及は単一の置換基ならびに２以上の置換基を包含する、などである。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「例えば」、「例として」、「など」、または「を含む」は、より一般的な対象をさらに明確にする例を導入することを意味する。特に明示的に示されない限り、そのような例は、本開示において例示される態様を理解するための補助としてのみ提供され、いかなる様式においても限定することを意味しない。また、これらの語句は、開示された態様に対するいかなる種類の優先傾向も示さない。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「投与する」または「投与すること」は、導入する、例えば、化合物または組成物を被験体に導入することを意味する。この用語は任意の特定の送達様式に限定されず、例えば、皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、槽内送達、注入技術による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、および経直腸送達を包含することができる。さらに、送達の様式に応じて、投与は、例えば、医療専門家（例えば、医師、看護師など）、薬剤師、または被験体（例えば、自己投与）を含むさまざまな個人によって、実施されることができる。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置すること」または「処置」は、以下の１以上をさすことができる：疾患、障害または状態の進行の遅延；疾患、障害または状態の制御；疾患、障害または状態に特徴的な１以上の症状の緩和；あるいは、疾患、障害または状態およびその特徴的症状の性質に応じて、疾患、障害もしくは状態、またはその特徴的症状の再発の遅延。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「被験体」は、任意の哺乳類、例えば、限定されるものではないが、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ならびにチンパンジー、ゴリラ、およびアカゲザルなどの霊長類をさす。いくつかの態様において、「被験体」はヒトである。いくつかのこのような態様において、「被験体」は、疾患、障害、または状態に特徴的な１以上の症状を示すヒトである。「被験体」という用語は、病院、診療所、または研究施設に関して特定のステータスを有する（例えば、入院患者、研究参加者など）ことを必要としない。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「血中グルコースレベル」、「血糖値」、「血漿グルコースレベル」および「血糖濃度」という用語は、被験体の血液中に存在するグルコースの量をさし、これらの用語は、互換可能に用いることができる。血中グルコースレベルは、典型的にはｍｇ／ｄＬまたはｍｍｏｌ／Ｌの単位で測定される。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「代謝性ケトン」という用語は、肝酵素などによる脂肪酸の代謝によって産生される任意の化合物をさし、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）、ベータ−ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、およびアセトンを包含するが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「低血糖」という用語は、被験体の血中グルコースレベルが正常レベル未満であることをさす。ヒトでは、低血糖は７０ｍｇ／ｄＬ未満の血中グルコースレベルと定義することができる。一態様において、ヒトにおける低血糖は、７０ｍｇ／ｄＬ未満で５４ｍｇ／ｄＬ以上の血糖グルコースレベルである。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「重度低血糖」という用語は、被験体の血中グルコースレベルが正常レベルを著しく下回ることをさす。ヒトでは、重度低血糖は、５４ｍｇ／ｄＬ未満の血中グルコースレベルと定義することができる。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「低血糖事象」という用語は、ある期間にわたり、被験体の血中グルコースレベルが正常レベル未満であることをさす。一態様において、低血糖事象は、血糖自己測定（ＳＭＢＧ）による血中グルコースレベルの単一測定が正常値を下回る時に見いだされる可能性がある。血中グルコースレベルを連続的にモニタリングする他の態様において、低血糖事象は、血中グルコースレベルが少なくとも１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、６０、または１２０分間、連続的に正常値を下回るような期間にわたって見いだされる可能性がある。一態様では、ヒトにおいて、低血糖事象は、ある期間にわたり、または単一のＳＭＢＧ測定で、７０ｍｇ／ｄＬ未満の血中グルコースレベルと定義することができる。他の態様では、ヒトにおいて、低血糖事象は、ある期間にわたり、または単一のＳＭＢＧ測定で、７０ｍｇ／ｄＬ未満で５４ｍｇ／ｄＬ以上である血中グルコースレベルと定義することができる。低血糖事象の終了は、被験体の血中グルコースレベルがある期間にわたり連続的に閾値を超えて上昇した後に、見いだされる可能性がある。例えば、血中グルコースレベルは、低血糖事象の終了を示すために、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、６０、または１２０分間、閾値を連続的に超える必要があり得る。一態様では、ヒトにおいて、低血糖事象の終了は、ある期間にわたり、または単一のＳＭＢＧ測定で、７０ｍｇ／ｄＬを超える血中グルコースレベルと定義することができる。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「重度低血糖事象」という用語は、ある期間にわたり、被験体の血中グルコースレベルが正常レベルを著しく下回ることをさす。一態様において、重度低血糖事象は、自己モニタリング血中グルコース（ＳＭＢＧ）による血中グルコースレベルの単一測定が正常値を著しく下回る時に見いだされる可能性がある。血中グルコースレベルを連続的にモニタリングする他の態様において、重度低血糖事象は、血中グルコースレベルが少なくとも１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、６０、または１２０分間、連続的に正常値を下回るような期間にわたって見いだされる可能性がある。一態様では、ヒトにおいて、重度低血糖事象は、ある期間にわたり、または単一のＳＭＢＧ測定で、５４ｍｇ／ｄＬ未満の血中グルコースレベルと定義することができる。重度低血糖事象の終了は、被験体の血中グルコースレベルが、ある期間にわたり、または単一のＳＭＢＧ測定で、連続的に閾値を超えて上昇した後に見いだされる可能性がある。例えば、血中グルコースレベルは、低血糖事象の終了を示すために、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、６０、または１２０分間、閾値を連続的に超える必要があり得る。一態様では、ヒトにおいて、重度低血糖事象の終了は、ある期間にわたり、または単一のＳＭＢＧ測定で、５４ｍｇ／ｄＬ以上の血中グルコースレベルとして定義することができる。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「高血糖」という用語は、被験体の血中グルコースレベルが正常レベルを超えていることをいう。ヒトでは、高血糖は１８０ｍｇ／ｄＬを超える血中グルコースレベルと定義することができる。一態様において、ヒトにおける高血糖は、１８０ｍｇ／ｄＬを超え２５０ｍｇ／ｄＬ以下の血中グルコースレベルである。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「重度高血糖」という用語は、被験体の血中グルコースレベルが正常レベルを著しく上回ることをさす。ヒトでは、重度高血糖は、２５０ｍｇ／ｄＬを超える血中グルコースレベルと定義することができる。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「高血糖事象」という用語は、ある期間にわたり、被験体の血中グルコースレベルが正常レベルを上回ることをさす。一態様において、高血糖事象は、自己モニタリング血中グルコース（ＳＭＢＧ）による血中グルコースレベルの単一測定が正常値を上回る時に見いだされる可能性がある。血中グルコースレベルを連続的にモニタリングする他の態様において、高血糖事象は、血中グルコースレベルが少なくとも１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、６０、または１２０分間、連続的に正常値を上回るような期間にわたって見いだされる可能性がある。一態様では、ヒトにおいて、高血糖事象は、ある期間にわたり、または単一のＳＭＢＧ測定で、１８０ｍｇ／ｄＬを上回る血中グルコースレベルと定義することができる。他の態様では、ヒトにおいて、高血糖事象は、ある期間にわたり、または単一のＳＭＢＧ測定で、１８０ｍｇ／ｄＬを超え２５０ｍｇ／ｄＬ以下である血中グルコースレベルと定義することができる。高血糖事象の終了は、被験体の血中グルコースレベルがある期間にわたり連続的に閾値未満に低下した後に、見いだされる可能性がある。例えば、血中グルコースレベルは、高血糖事象の終了を示すために、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、６０、または１２０分間、閾値を連続的に下回る必要があり得る。一態様では、ヒトにおいて、高血糖事象の終了は、ある期間にわたり、または単一のＳＭＢＧ測定で、１８０ｍｇ／ｄＬ未満の血中グルコースレベルと定義することができる。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「重度高血糖事象」という用語は、ある期間にわたり、被験体の血中グルコースレベルが正常レベルを著しく上回ることをさす。一態様において、重度高血糖事象は、自己モニタリング血中グルコース（ＳＭＢＧ）による血中グルコースレベルの単一測定が正常値を著しく上回る時に見いだされる可能性がある。血中グルコースレベルを連続的にモニタリングする他の態様において、重度高血糖事象は、血中グルコースレベルが少なくとも１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、６０、または１２０分間、連続的に正常値を上回るような期間にわたって見いだされる可能性がある。一態様では、ヒトにおいて、重度高血糖事象は、ある期間にわたり、または単一のＳＭＢＧ測定で、２５０ｍｇ／ｄＬを上回る血中グルコースレベルと定義することができる。重度高血糖事象の終了は、被験体の血中グルコースレベルが、ある期間にわたり、または単一のＳＭＢＧ測定で、連続的に閾値未満に低下した後に見いだされる可能性がある。例えば、血中グルコースレベルは、高血糖事象の終了を示すために、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、６０、または１２０分間、閾値を連続的に下回る必要があり得る。一態様では、ヒトにおいて、重度高血糖事象の終了は、ある期間にわたり、または単一のＳＭＢＧ測定で、２５０ｍｇ／ｄＬ以下の血中グルコースレベルと定義することができる。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「ボーラスインスリン用量」という用語は、食後の血中グルコースレベルを管理下に維持するために、食事時間の直前もしくは直後またはほぼ食事時間に被験体に特定的に投与されるインスリン用量である。ボーラスインスリン用量は速やかに作用すべきであり、したがって、速効型インスリン、超速効型インスリン、またはこれらの組み合わせが、ボーラスインスリン用量に用いられることが多い。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「基礎インスリン用量」という用語は、食間または睡眠時間中のような空腹時の間に血中グルコースレベルを許容しうる範囲内に維持するために、被験体に投与されるインスリン用量である。基礎インスリン用量は１日１回または２回投与されることが多いが、より頻回に投与してもよい。基礎インスリン用量は比較的長期間（数時間など）にわたって作用する必要があり、したがって、基礎インスリン用量はしばしば、持効型インスリン、中間型インスリン、または持効型および中間型インスリンの混合物を含む。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「ベースライン」という用語は、処置前の期間、およびその処置前の期間中に測定される項目の関連するレベルまたは値をさす。一態様において、処置前期間は、処置前の１日、２日、３日、４日、５日、６日、またはそれ以上の連続期間であることができる。処置前期間は処置が始まる直前に終了することができ、または、処置前期間は、処置が始まる少なくとも１日、２日、３日またはそれ以上前に終了する連続期間であることができる。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、哺乳類宿主に、例えば、経口的、局所的、非経口的、吸入スプレーによって、または経直腸的に、従来の非毒性キャリヤー、希釈剤、アジュバント、ビヒクルなどを含有する単位剤形の状態で投与することができる組成物を示すために使用される。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、槽内注射、または注入技術を包含する。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容しうる塩」という用語は、一般に、遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることによって、または酸を適切な有機もしくは無機塩基と反応させることによって調製される化合物の塩をさす。代表的な塩としては、以下の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウム、および吉草酸塩。−ＣＯＯＨのような酸性置換基が存在する場合、剤形として使用するために、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩などを形成することができる。アミノまたは塩基性ヘテロアリールなどの塩基性基、例えばピリジルが存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などのような酸性塩を形成することができる。特定の態様において、ＧＫ活性化薬は酸性塩酸塩の形態にある。他の態様において、ＧＫ活性化薬は遊離酸の形態にある。
【００９４】
本明細書で使用される場合、単位「ｍｇ／ｋｇ」という用語は、被験体の質量（ｋｇで測定される）あたりの被験体に投与される化合物の質量（ｍｇで測定される）をさす。例えば、「被験体に１．０ｍｇ／ｋｇを毎日投与すること」は、１７０ｋｇの質量を有する被験体に１７０ｍｇを毎日投与することをさす。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「混合する」または「混合した」または「混合物」は、広義には、２以上の組成物を任意に組み合わせることをさす。２以上の組成物が同じ物理的状態を有する必要はない。したがって、固体を液体と「混合」して、例えば、スラリー、懸濁液または溶液を形成することができる。さらに、これらの用語は、組成物のいかなる程度の均質性または均一性も必要としない。このような「混合物」は、均質もしくは不均質であることができ、または均一もしくは不均一であることができる。さらに、この用語は、混合を実施するために、工業用ミキサーのような任意の特定の装置の使用を必要としない。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「所望により」は、続いて記載される事象（１以上）が起こっても起こらなくてもよいことを意味する。いくつかの態様では、所望による事象は起こらない。他のいくつかの態様では、所望による事象が１回以上起こる。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「含む」または「含む（単数形）」または「含んでいる」または「で構成される」は、開いている群をさし、これは、該群が、明示的に列挙されたものに加えて追加的メンバーを包含することができることを意味する。例えば、「Ａを含む」という語句は、Ａは存在しなければならないが、他のメンバーも存在することができることを意味する。「包含する」、「有する」および「から構成される」およびそれらの文法的変形は、同じ意味を有する。対照的に、「からなる」または「からなる（単数形）」または「からなっている」は、閉じている群をさす。例えば、「Ａからなる」という語句は、Ａ、そしてＡのみが存在することを意味する。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「または」は、そのもっとも広い合理的な解釈が与えられるべきであり、いずれか／または構造に限定されるべきではない。したがって、「ＡまたはＢを含む」という語句は、Ａは存在することができるがＢは存在することができない、または、Ｂは存在するがＡは存在しない、または、ＡおよびＢが両方とも存在することを意味する。さらに、例えば、Ａが複数のメンバー、例えば、Ａ１およびＡ２を有することができるクラスを定義する場合、そのクラスの１以上のメンバーが同時に存在することができる。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「ＧＫ活性化薬」は、ヒトなどの被験体において、ＧＫを、被験体中の化合物またはその代謝産物の存在に直接的または間接的に応答して活性化する化合物である。ＷＯ２００５／０６６１４５には、ＧＫ活性化薬である化合物の非限定的なリストが提供されている。さらに、ＧＫ活性化薬は、ＧＫが存在する場所であればどこでもＧＫを活性化することができるが、特定の系や器官でＧＫを選択的に活性化することができるものもある。血中グルコースレベルの低下の処置の場合、一般的に膵臓および／または肝臓におけるＧＫ活性化に関与する。ＧＫ活性化薬が肝選択性ＧＫ活性化薬である場合、ＧＫ活性化薬は、グルコースに応答した膵臓（ベータ細胞）によるインスリン分泌の実質的な増加を誘発しない用量（例えば、グルコースに応答した膵臓によるインスリン分泌の２５％未満の増加、または１５％未満の増加、または１０％未満の増加、または５％未満の増加、または３％未満の増加）、あるいは、脳またはＣＮＳなど他の系または器官におけるＧＫ活性の実質的な増加を誘発しない用量で、肝臓（肝細胞）におけるグルコース利用を直接または間接的に増加させる。いくつかの態様において、肝臓選択性ＧＫ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうる医薬的に許容しうるその塩である。
【０１００】
他の用語は、この従属的段落に包含されていなくても、本解説の他の部分で定義される。
【０１０１】
ＧＫ活性化薬とインスリンの組み合わせ
上記観点の１以上において、本開示は、ＧＫ活性化薬（または、いくつかの態様において、肝選択性ＧＫ活性化薬）を、それを必要とする被験体に投与する方法を提供する。一般に、このような方法は、それを必要とする被験体に、インスリンまたはその類似体と組み合わせてＧＫ活性化薬を投与することを包含する。
【０１０２】
任意の適切なＧＫ活性化薬または肝選択性ＧＫ活性化薬を使用することができる。いくつかの態様において、肝選択性ＧＫ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容しうるその塩である。他のいくつかの態様において、肝選択性ＧＫ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸である。他のいくつかの態様において、肝選択性ＧＫ活性化薬は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の医薬的に許容しうる塩である。
【０１０３】
ＧＫ活性化薬は、皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、槽内送達、注入技術による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、および経直腸送達を包含する任意の適した方法で投与することができる。上記態様のいずれかのいくつかの態様において、投与は、肝選択性ＧＫ活性化薬を経口的に投与することを含む。適した経口剤形については、以下でさらに詳細に記載する。
【０１０４】
肝選択性ＧＫ活性化薬は、インスリンまたはその類似体と組み合わせて投与される。この文脈において、「と組み合わせて」は、薬物が同じスケジュールで、または共通の剤形の一部として投与されることを、必ずしも意味しない。場合によっては、これらの投薬は１日１回または週１回の投薬であることができ、異なる手段で投与することができる。
【０１０５】
インスリン
インスリンまたはその類似体は、任意の適した手段、例えば、限定されるものではないが、経口投与（腸または肺を介する）、皮下投与（連続皮下インスリン注入など）、注射による投与で、投与することができる。他のいくつかの態様において、インスリンまたはその類似体は、皮下投与または注射による投与によって投与される。他の態様において、インスリンまたはその類似体は、２つの異なる経路によって投与される。
【０１０６】
任意の適した形態のインスリンまたはその類似体を使用することができる。これらとしては、限定されるものではないが、超速効型インスリン、規則的(regular-)または速効型インスリン、中間型インスリン、および持効型インスリンが挙げられる。超速効型インスリンは一般に、皮下注射した場合、注射の約１５分後に血流に到達し、２〜４時間有効である。超速効型インスリンのタイプとしては、インスリングルリジン（Ａｐｉｄｒａ）、インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ）、およびインスリンアスパルト（ＮｏｖｏＬｏｇ）が挙げられる。規則的または速効型インスリンは一般に、皮下注射した場合、注射後３０分以内に血流に到達し、約３〜６時間有効である。規則的または速効型インスリンのタイプとしては、ヒューマリンＲ、ノボリンＲが挙げられる。中間型インスリンは一般に、皮下注射した場合、注射の約２〜４時間後に血流に到達し、約１２〜１８時間有効である。中間型インスリンのタイプとしては、ＮＰＨ（ヒューマリンＮ、ノボリンＮ）が挙げられる。持効型インスリンは一般に、皮下注射した場合、注射後数時間で血流に到達し、２４時間にわたって有効である。持効型インスリンのタイプとしては、インスリンデテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ）およびインスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ）が挙げられる。特定の態様において、投与は、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を、インスリン、例えば、超速効型インスリン、速効型インスリン、中間型インスリン、持効型インスリン、またはインスリンの組み合わせと組み合わせて投与することを含む。いくつかの態様において、投与されるインスリンの組み合わせは、超速効型および速効型インスリンを含むことができる。他の態様において、投与されるインスリンの組み合わせは、中間型インスリンおよび持効型インスリンを含むことができる。他の態様において、投与されるインスリンの組合せは、２、３、または４つのタイプのインスリンの任意の組合せを含むことができる。他のいくつかの態様において、投与は、それを必要とする被験体に、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、イソフェンインスリン、インスリン亜鉛、インスリングラルギン、インスリンデテミル、またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせて、投与することを含む。
【０１０７】
被験体
開示された方法は、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ならびにチンパンジー、ゴリラ、およびアカゲザルなどの霊長類を含む任意の適した被験体で実施することができる。いくつかの態様において、被験体はヒトである。
【０１０８】
本明細書に開示される方法において、被験体は、処置の投与を必要とする被験体である。いくつかの態様において、これは、以下の症状の１以上を示す被験体を包含する：（ｉ）空腹時血中グルコースレベルが１００ｍｇ／ｄＬを超えるか、または１１０ｍｇ／ｄＬを超えるか、または１００もしくは１１０ｍｇ／ｍＬを超え１２５ｍｇ／ｄＬ未満である；（ｉｉ） 食後２時間での血漿グルコースレベルが１４０ｍｇ／ｄＬを超えるか、または食後３時間での血漿グルコースレベルが１４０ｍｇ／ｄＬを超える；（ｉｖ）５．７％、６．５％、７．０％、７．５％、または８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値を有する；または（ｖ）２以上の膵島抗体の持続的存在。
【０１０９】
被験体の必要性の性質は、治療目標に依存する。上記態様のいずれかのいくつかの態様において、被験体は、その血液中に高レベルの糖化ヘモグロビン、例えば、その血液中に高レベルのＨｂＡ１ｃを示す。いくつかのそのような態様において、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の投与は、被験体の糖化ヘモグロビンレベル、例えば被験体のＨｂＡ１ｃレベルを低下させるために実施される。いくつかの態様において、血糖コントロールの他の尺度（例えば、低血糖範囲にある時間の低減または低血糖もしくは重度低血糖事象の数の低減）は、ＨｂＡ１ｃの減少と組み合わせて、またはＨｂＡ１ｃレベルのいかなる減少も伴わずに、またはＨｂＡ１ｃレベルのわずかな増加と組み合わせて、達成される。
【０１１０】
他のいくつかの態様において、被験体は、１型糖尿病と一致する１以上の症状を示す。いくつかのこのような態様において、肝選択性ＧＫ活性化薬をインスリンまたは類似体と組み合わせて投与することは、１型糖尿病を処置するために行われる（それに関連する症状の１以上を処置することを含む）。他のいくつかの態様において、被験体は、体重増加、またはいくつかの場合には肥満を有する。いくつかのこのような態様において、肝選択性ＧＫ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することは、体重を減少させるために行われる。他のいくつかの態様において、被験体は、標的血中グルコース範囲外（例えば、低血糖範囲または高血糖範囲内）にある時間のパーセンテージがより高いなど、血糖コントロール不良と一致する１以上の症状を示す。いくつかのそのような態様において、肝選択性ＧＫ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することは、標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを増加させるために、高血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させるために、低血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させるために、またはある期間にわたって低血糖または重度低血糖事象の数を減少させるために実施される。したがって、いくつかのそのような態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することは、ボーラスインスリン用量（単数または複数）、１食あたりのボーラスインスリン用量、基礎インスリン用量（単数または複数）、またはある期間にわたる全インスリン用量を減少させるために実施される。いくつかの態様において、被験体は、上昇した平均１日血中グルコースレベルを示す。したがって、いくつかのそのような態様において、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することは、平均１日血中グルコースレベルを低下させるために行われる。いくつかの態様において、被験体は、糖尿病性ケトアシドーシスの増大したリスクを経験する。したがって、いくつかの態様では、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて投与することは、ケトアシドーシスの発生率、持続時間、または可能性を低下させるために行われる。
【０１１１】
ＧＫ活性化薬の用量
肝選択性ＧＫ活性化薬の任意の適した用量および投与スケジュールを使用することができる。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、１日１〜３０ｍｇ／ｋｇの肝選択性ＧＫ活性化薬を投与することを含む。これらの量は、１日を通して任意の適切なレジメンで投与することができる。いくつかの態様において、投与は、肝選択性ＧＫ活性化薬を、１日１回、１日２回、１日３回などのように、１日に１回以上投与することを含む。他のいくつかのそのような態様において、投与は、肝選択性ＧＫ活性化薬を１日２回投与することを含む。投与は、食物の有無にかかわらず行うことができる。投与が、肝選択性ＧＫ活性化薬を１日に１回以上投与することを含むいくつかの態様において、１回以上のうちの少なくとも１回は食物を伴う。いくつかのそのような態様において、投与は、肝選択性ＧＫ活性化薬を食物と一緒に１日２回投与することを含む。いくつかの態様において、２回以上の１日用量は、等量の肝選択性ＧＫ活性化薬を含有する。他の態様において、該方法は、１〜３０ｍｇ／ｋｇの肝選択性ＧＫ活性化薬を１日おきに、または３日ごとに、または４日ごとに、または５日ごとに、６日ごとに、投与することを包含する。単回投与剤形は、１〜７５ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、７５〜１５０ｍｇ、１００〜１５０ｍｇ、１２５〜１７５ｍｇ、１５０〜２００ｍｇ、１７５〜２２５ｍｇ、２００〜２５０ｍｇ、２２５〜２７５ｍｇ、２５０〜３００ｍｇ、２７５〜３２５ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、３２５〜３７５ｍｇ、３５０〜４００ｍｇ、３７５〜４２５ｍｇ、４００〜４５０ｍｇ、４２５〜４７５ｍｇ、４５０〜５００ｍｇ、４７５〜５２５ｍｇ、５００〜５５０ｍｇ、５２５〜５７５ｍｇ、５５０〜６００ｍｇ、５７５〜６２５ｍｇ、６００〜６５０ｍｇ、６２５〜６７５ｍｇ、６７５〜７２５ｍｇ、７００〜７５０ｍｇ、７２５〜８００ｍｇ、または７７５〜８２５ｍｇの肝選択性ＧＫ活性化薬を含むことができる。他の態様において、肝選択性は、被験体に、１００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日〜１５００ｍｇ／日、または４００ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日、または５００ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日、または８００ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日の範囲の量で、１回以上の用量で投与される。
【０１１２】
本明細書に開示される方法の持続時間は、処置目標に応じて、任意の適切な期間にわたって実施することができる。１型糖尿病およびその関連障害は慢性状態であるため、投与は、いくつかの態様において、無期限に、例えば数年以上にわたり実施することができる。いくつかの態様において、投与は、肝選択性ＧＫ活性化薬を、１週間以上、または２週間以上、または３週間以上、または６週間以上、または９週間以上、または１２週間以上の期間にわたり投与することを含む。
【０１１３】
インスリンまたはその類似体の投与は、任意の適切な方法を用いて実施することができる。例えば、いくつかの態様において、インスリンまたはその類似体は持続グルコースモニタリングと併せて投与され、その結果、インスリンまたはその類似体は、グルコースレベルに応じて随時投与される。
【０１１４】
他の抗糖尿病薬
上記観点および態様のいずれかのいくつかの態様において、肝選択性ＧＫ活性化薬およびインスリンまたはその類似体は、１以上の他の抗糖尿病薬と同時投与することもできる。この文脈において、「同時投与」という用語は、必ずしも、抗糖尿病薬を肝選択性ＧＫ活性化薬またはインスリンもしくはその類似体と同じスケジュールで投与することを意味していない。結局、場合によっては、これらの投薬は、１日１回または週１回の投薬であることができる。したがって、この文脈において、「同時投与」という用語は、肝選択性ＧＫ活性化薬の投与時に、１以上の他の抗糖尿病薬が被験体の血液中にゼロでない濃度を有するような方法で、薬剤を投与することをさす。いくつかの態様において、肝選択性ＧＫ活性化薬および１以上の抗糖尿病薬は、経口投与のための錠剤またはカプセル剤などの同一剤形に製剤化される。他の態様では、それらは別々に製剤化され、それぞれの剤形に適した手段で投与される。
【０１１５】
任意の適した抗糖尿病剤を使用することができる。例えば、いくつかの態様において、１以上の抗糖尿病剤は、ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、およびブホルミンを含む）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、およびトログリタゾンを含む）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドンを含む）、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬（ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースを含む）、グルカゴン様ペプチド類似体およびアゴニスト（エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド(albuglutide)、およびデュラグルチドを含む）、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびゲミグリプチンを含む）、アミリンアゴニスト類似体、ナトリウム／グルコース共輸送体阻害薬（ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２二重阻害薬または選択的ＳＧＬＴ２阻害薬など）、ならびにグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）類似体およびアゴニスト、からなる群より選択される。いくつかのそのような態様において、１以上の抗糖尿病薬はメトホルミンである。他のそのような態様において、１以上の抗糖尿病薬はナトリウム／グルコース共輸送体阻害薬、例えば、ソタグリフロジン、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、またはエルツグリフロジンである。
【０１１６】
メトホルミンを肝選択性ＧＫ活性化薬と組み合わせて同時投与する態様において、同時投与は、１日１〜３０ｍｇ／ｋｇのメトホルミンを被験体に経口的に同時投与するか、または１日１ｍｇ〜２５００ｍｇのメトホルミンを被験体に同時投与することを含む。この同時投与は、任意の適切な投与量で行うことができる。いくつかの態様において、同時投与は、メトホルミンを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回など、１日に１回以上同時投与することを含む。いくつかのそのような態様において、同時投与は、メトホルミンを１日２回同時投与することを含む。このような他のいくつかの態様において、同時投与は、メトホルミンを１日２回、食物と一緒に同時投与することを含む。いくつかの態様において、２回以上の１日用量は、等量のメトホルミンを含有する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、メトホルミンの同時投与は、それを必要とする被験体に、１日１〜２５ｍｇ／ｋｇのメトホルミンを投与することを含む。そのような他のいくつかの態様において、メトホルミンの同時投与は、それを必要とするヒト被験体に、１日１００〜２０００ｍｇのメトホルミンを同時投与することを含む。
【０１１７】
ＳＧＬＴ阻害薬を肝選択性ＧＫ活性化薬と同時投与するそのような他のいくつかの態様において、同時投与は、１日用量のＳＧＬＴ阻害薬を、ＳＧＬＴ阻害薬のための関連する製品挿入物（product insert）上に示されている１日用量以下で提供して、経口投与することを含む。
【０１１８】
糖化ヘモグロビンを低下させるための使用
上記方法は、一般的な方法として記載されている。上記観点および態様のいずれかのいくつかの態様において、該方法は、被験体における糖化ヘモグロビンレベルを低下させる方法である。他のいくつかのそのような態様において、糖化ヘモグロビンレベルを低下させることは、被験体におけるＨｂＡ１ｃレベルを低下させることを含む。例えば、いくつかの態様において、糖化ヘモグロビンレベルを低下させることは、被験体におけるＨｂＡ１ｃレベルを、少なくとも０．１％の絶対量、少なくとも０．３％の絶対量、または少なくとも０．５％の絶対量、または少なくとも０．７％の絶対量、または少なくとも０．９％の絶対量、または少なくとも１．０％の絶対量だけ低下させることを含み、ここで、ＨｂＡ１ｃレベルは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｌｙｃｏｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＧＳＰ）プロトコルに従ってパーセンテージとして測定される。
【０１１９】
上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、上記態様のいずれかに従って、被験体における上昇した糖化ヘモグロビンレベルを低下させる際に使用するための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、被験体における上昇した糖化ヘモグロビンレベルを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供し、これに関し、該医薬は、上記方法のいずれかに従って被験体に投与されるように調製される。
【０１２０】
本明細書中の他の態様において、改善された血糖コントロールの尺度の達成は、ＨｂＡ１ｃレベルのいかなる低下も伴わず、またはＨｂＡ１ｃレベルの増加さえ伴って、達成することができる。
【０１２１】
糖尿病の処置のための使用
上記方法は、一般的な方法として記載されている。上記観点および態様のいずれかのいくつかの態様において、該方法は、１型糖尿病の処置方法である。上記観点および態様のいずれかの他の態様において、該方法は、被験体における２型糖尿病の処置方法であって、他の抗糖尿病薬の有無にかかわらずインスリンを用いて血中グルコースレベルを調節する方法である。
【０１２２】
上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、上記態様のいずれかに従って１型糖尿病を処置するための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、１型糖尿病を処置するための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供し、これに関し、該医薬は、上記方法のいずれかに従って被験体に投与されるように調製される。
【０１２３】
上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、上記態様のいずれかに従った他の抗糖尿病薬の有無にかかわらず血中グルコースレベルを調節するためにインスリンも用いている被験体において、２型糖尿病を処置するための、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、他の抗糖尿病薬の有無にかかわらず血中グルコースレベルを調節するためにインスリンも用いている被験体において、２型糖尿病を処置するための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝臓選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供し、これに関し、該医薬は、上記方法のいずれかに従って被験体に投与されるように調製される。
【０１２４】
体重を減少させるための使用
上記方法は、一般的な方法として記載されている。上記観点および態様のいずれかのいくつかの態様において、該方法は、体重を減少させる方法である。他のいくつかのそのような態様において、該方法は、上昇したボディ・マス指数（ＢＭＩ）レベルを有する被験体のＢＭＩを、少なくとも０．５、または少なくとも１．０、または少なくとも１．５、または少なくとも２．０の絶対量だけ低下させることを含む。他の態様では、被験体の体重を、少なくとも０．１、または０．２、または０．３、または０．４、または０．５、または０．６、または０．７、または０．８、または０．９、または１．０、または１．５、または２．０ｋｇ減少させることができる。他の態様において、被験体のＢＭＩまたは体重は、１、２、３、４、５、６、７、または８週間（１以上）、または３、４、５、または６カ月の期間にわたって減少する。
【０１２５】
上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、上記態様のいずれか従って体重を減少させる際の、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、体重を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供し、これに関し、該医薬は、上記方法のいずれかに従って被験体に投与されるように調製される。
【０１２６】
血糖コントロールを改善するための使用
上記方法は、一般的な方法として記載されている。上記観点および態様のいずれかのいくつかの態様において、該方法は、血糖コントロールを改善する方法である。
【０１２７】
いくつかの態様において、該方法は、標的血中グルコース範囲にある時間、すなわち、ヒトの場合は単位時間当たり７０ｍｇ／ｄＬ〜１８０ｍｇ／ｄＬの範囲内にある時間のパーセンテージを増加させる方法である。いくつかのそのような態様において、該方法は、標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージを、ベースライン（インスリンまたはその類似体のみの投与など）に対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、または少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％の絶対パーセンテージだけ増加させることを含む。
【０１２８】
他の態様において、該方法は、８０〜１３０ｍｇ／ｄＬの血中グルコース範囲にある食間（例えば、前の食事の２時間後および次の食事の直前）の時間のパーセンテージを増加させる方法である。（食前の範囲）。他の態様において、該方法は、１８０ｍｇ／ｄＬ以下の血中グルコースレベルにある、食事の開始後および食事の２時間後に終了する時間のパーセンテージを増加させる方法である。これらの方法における時間の増加のパーセンテージは、ベースライン（インスリンまたはその類似体のみの投与など）に対する、標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの差に基づき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、または少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％の絶対パーセンテージであることができる。
【０１２９】
いくつかの態様において、該方法は、低血糖範囲または重度低血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させる方法である。いくつかのそのような態様において、該方法は、低血糖範囲または重度低血糖範囲にある時間のパーセンテージを、ベースライン（インスリンまたはその類似体のみの投与など）に対する、ある期間にわたり標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、または少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％の絶対パーセンテージだけ低下させることを含む。
【０１３０】
いくつかの態様において、該方法は、高血糖範囲または重度高血糖範囲にある時間のパーセンテージを低下させる方法である。いくつかのそのような態様において、該方法は、高血糖範囲または重度高血糖範囲にある時間のパーセンテージを、ベースライン（インスリンまたはその類似体のみの投与など）に対する標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの絶対差に基づき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、または少なくとも８％、または少なくとも１０％、または少なくとも１２％、または少なくとも１４％の絶対パーセンテージだけ低下させることを含む。  
【０１３１】
いくつかの態様において、該方法は、ある期間にわたって低血糖事象または重度低血糖事象の数を減少させる方法である。被験体がＣＧＭを使用しているいくつかのそのような態様において、該方法は、ある期間にわたり低血糖事象または重度低血糖事象の数を、少なくとも１事象または２事象の絶対量だけ減少させることを含む。被験体がＳＭＢＧを使用している他のそのような態様において、該方法は、ある期間にわたり低血糖事象または重度低血糖事象の数を、少なくとも１事象、２事象、１０事象、２０事象、３０事象、５０事象、７０事象の絶対量だけ減少させることを含む。いくつかの態様において、期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日であることができる。
【０１３２】
他の態様において、該方法は、ある期間にわたって高血糖事象または重度高血糖事象の数を減少させることを含む。被験体がＣＧＭを使用しているいくつかのそのような態様において、該方法は、ある期間にわたり高血糖事象または重度高血糖事象の数を、少なくとも１事象または２事象の絶対量だけ減少させることを含む。被験体がＳＭＢＧを使用している他のそのような態様において、該方法は、ある期間にわたり高血糖事象または重度高血糖事象の数を、少なくとも１事象、２事象、１０事象、２０事象、３０事象、５０事象、７０事象の絶対量だけ減少させることを含む。いくつかの態様において、期間は、１日、または２日、３日、４日、５日、６日、または７日である。
【０１３３】
上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、上記態様のいずれかに従って、標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの増加、低血糖範囲にある時間のパーセンテージの低減、高血糖範囲にある時間のパーセンテージの低減、重度低血糖範囲にある時間の低減、高血糖事象の数の低減、または重度低血糖事象の数の低減における、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージの増加、低血糖範囲にある時間のパーセンテージの低減、高血糖範囲にある時間のパーセンテージの低減、重度低血糖範囲にある時間の低減、高血糖事象の数の低減、または重度低血糖事象の数の低減において、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供し、これに関し、該医薬は、上記方法のいずれかに従って被験体に投与されるように調製される。
【０１３４】
インスリン用量を減少させるための使用
上記方法は、一般的な方法として記載されている。上記観点および態様のいずれかのいくつかの態様において、該方法は、被験体に対するインスリン（またはその類似体）用量を、例えば、用量ごと、日ごと、または週ごと、または他の期間ベースで、減少させる方法である。他のいくつかのそのような態様において、該方法は、インスリン（またはその類似体）用量を、ベースラインインスリン（またはその類似体）用量（インスリンまたはその類似体のみでの処置など）に基づき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、もしくは少なくとも２５％、または、少なくとも１単位、２単位、３単位、４単位、５単位、６単位、７単位、８単位、９単位、もしくは１０単位の絶対量だけ減少させることを含む。
【０１３５】
全１日ボーラスインスリン用量を減少させるための使用
いくつかの態様において、該方法は、全１日ボーラスインスリン用量を減少させる方法である。いくつかのそのような態様において、該方法は、全１日ボーラスインスリン（またはその類似体）用量を、ベースライン全１日ボーラスインスリン（またはその類似体）用量（インスリンまたはその類似体のみでの処置など）に基づき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、もしくは少なくとも２５％、または、少なくとも１単位、２単位、３単位、４単位、５単位、６単位、７単位、８単位、９単位、もしくは１０単位の絶対量だけ減少させることを含む。
【０１３６】
全１日基礎インスリン用量を減少させるための使用
いくつかの態様において、該方法は、全１日基礎インスリン用量を減少させる方法である。いくつかのそのような態様において、該方法は、全１日基礎インスリン（またはその類似体）用量を、ベースライン全１日基礎インスリン（またはその類似体）用量（インスリンまたはその類似体のみでの処置など）に基づき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、もしくは少なくとも２５％、または、少なくとも１単位、２単位、３単位、４単位、５単位、６単位、７単位、８単位、９単位、もしくは１０単位の絶対量だけ減少させることを含む。
【０１３７】
全１日インスリン用量を減少させるための使用
いくつかの態様において、該方法は、全１日インスリン用量を減少させる方法である。いくつかのそのような態様において、該方法は、全１日インスリン（またはその類似体）用量を、ベースライン全１日インスリン（またはその類似体）用量（インスリンまたはその類似体のみでの処置など）に基づき、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、もしくは少なくとも２５％、または、少なくとも１単位、２単位、３単位、４単位、５単位、６単位、７単位、８単位、９単位、もしくは１０単位の絶対量だけ減少させることを含む。
【０１３８】
インスリン注射の回数または用量を減少させるための使用
いくつかの態様において、該方法は、ある期間にわたるインスリン注射回数を減少させる方法であり、その期間は、１日、１週間または１カ月であることができる。いくつかの態様では、全インスリン注射回数を、１回、２回、３回またはそれより多く減少させることができる。他の態様において、該方法は、１日基礎インスリン注射回数を減少させる方法であり、注射回数を、１回、２回、３回またはそれより多く減少させることができる。他の態様において、該方法は、１日ボーラスインスリン注射回数を減少させる方法であり、注射回数を、１回、２回、３回またはそれより多く減少させることができる。他の態様において、１日あたりのインスリン注射回数は、１回または２回または３回以下である。
【０１３９】
上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、上記態様のいずれかに従って、インスリン用量または注射の低減における、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、インスリン用量または注射を減少させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供し、これに関し、該医薬は、上記方法のいずれかに従って被験体に投与されるように調製される。
【０１４０】
平均１日血中グルコースを減少させるための使用
上記方法は一般的方法として記載されている。上記観点および態様のいずれかのいくつかの態様において、該方法は、平均１日血中グルコースレベルを低下させる方法である。他のいくつかのそのような態様において、該方法は、平均１日血中グルコースレベルを、ベースライン処置（インスリンまたはその類似体のみ使用など）に対し、少なくとも５ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも７ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも２５ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも３５ｍｇ／ｄＬ低下させることを含む。
【０１４１】
上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、上記態様のいずれかに従って、平均１日血中グルコースレベルの低減における、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、平均１日血中グルコースレベルを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供し、これに関し、該医薬は、上記方法のいずれかに従って被験体に投与されるように調製される。
【０１４２】
グルカゴンレベルを低下させるための使用
グルカゴンは、膵臓のアルファ細胞によって産生されるポリペプチドホルモンである。これは、肝グリコーゲン分解（特にグリコーゲンのグルコースへの分解）を活性化することによりグルコースを動員する高血糖薬である。しかしながら、過剰レベルのグルカゴンは血圧の一時的な変化、心拍数の増加、悪心、嘔吐、および／または高血糖を引き起こすことがあり、ＳＧＬＴ２阻害薬など特定の抗糖尿病薬は、グルカゴン過剰分泌の引き金となることがある。
【０１４３】
上記方法は、一般的な方法として記載されている。上記観点および態様のいずれかのいくつかの態様において、該方法は、血漿グルカゴンレベルを低下させ、および／または血漿グルカゴンレベルを上昇させない方法である。他のいくつかのそのような態様において、該方法は、グルカゴンレベルを、ベースライン処置（インスリンまたはその類似体のみを使用するなど）に対し、少なくとも５ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも１０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも２５ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも３０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも３５ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも５０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも７５ｐｇ／ｍＬ低下させるか、または、グルカゴンレベルを２００ｐｇ／ｍＬ未満、または１５０ｐｇ／ｍＬ未満、または１００ｐｇ／ｍＬ未満に低下させることを含む。
【０１４４】
上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、上記態様のいずれかに従って、血漿グルカゴンレベルの低減における、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、血漿グルカゴンレベルを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供し、これに関し、該医薬は、上記方法のいずれかに従って被験体に投与されるように調製される。
【０１４５】
糖尿病性ケトアシドーシスの発生率、持続期間、または可能性を低下させるための使用
上記方法は、一般的方法として記載されている。上記観点および態様のいずれかのいくつかの態様において、該方法は、糖尿病性ケトアシドーシスの発生率、持続期間、または可能性を低下させる方法である。一態様において、糖尿病性ケトアシドーシスは、血清または尿中ケトンなど１以上の代謝性ケトンのレベルが上昇し（正常範囲の上限を上回る）、７．３以下の血液ｐＨおよび１８ｍｍｏｌ／Ｌ以下の血清重炭酸塩レベルを有する被験体として定義される。他の態様において、糖尿病性ケトアシドーシスは、上昇した血漿、血清または尿中ケトン（正常範囲の上限を上回る）を有するか、あるいは、７．３未満の血液ｐＨ、または１８ｍｍｏｌ／Ｌ以下、もしくは１５ｍｍｏｌ／Ｌ以下、もしくはｍＥｑ／Ｌでの同等の尺度の血清重炭酸塩レベル、または２５０ｍｇ／ｄＬを超える血中グルコースレベル、または上記尺度のいずれかの組み合わせを有する被験体として定義される。一態様において、代謝性ケトンは、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）、ベータ−ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、およびアセトンからなる群より選択される。他の態様において、ＡｃＡｃのレベルは、被験体の血清中で測定される。他の態様において、ＢＨＢのレベルは、被験体の尿中で測定される。他の態様において、ＢＨＢのレベルは、被験体の血液中で測定される。他の態様において、１以上の代謝性ケトンのレベルは、０．３〜０．５ｍＭ、または０．５ｍＭ超、または０．５〜１．０ｍＭ、または１．０〜３．０ｍＭ、または３．０ｍＭ超、または４．０ｍＭ超、または５．０ｍＭ超、１０ｍＭ超、または１５ｍＭ超、または２０ｍＭ超である。他のいくつかのそのような態様において、該方法は、糖尿病性ケトアシドーシスの発生率を、１週間、１カ月、２カ月、３カ月などの関連期間にわたって、ベースライン処置（インスリンまたはその類似体のみを使用するなど）に対し、少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも１５％低下させることを含む。
【０１４６】
上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、上記態様のいずれかに従って、糖尿病性ケトアシドーシスの発生率、持続期間、または可能性の低減における、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、糖尿病性ケトアシドーシスの発生率、持続期間、または可能性を低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供し、これに関し、該医薬は、上記方法のいずれかに従って被験体に投与されるように調製される。
【０１４７】
糖尿病性ケトーシスの発生率、持続期間、または可能性を低下させるための使用
上記方法は、一般的方法として記載されている。上記観点および態様のいずれかのいくつかの態様において、該方法は、糖尿病性ケトーシスの発生率、持続期間、または可能性を低下させる方法である。一態様において、糖尿病性ケトーシスは、血清または尿中ケトンなどの代謝性ケトンが増大しているが（正常範囲の上限を上回る）、血糖およびまたは血液ｐＨは正常範囲にある被験体として定義される。例えば、糖尿病性ケトーシスは、被験体の血液ｐＨがｐＨ７．３以上であり、および／または血清重炭酸塩レベルが１５ｍｍｏｌ／Ｌ、１８ｍｍｏｌ／Ｌ、もしくは２０ｍｍｏｌ／Ｌを超えるときに生じる可能性がある。他の態様において、被験体の血中グルコースレベルは、２５０ｍｇ／ｄＬ未満、または２００ｍｇ／ｄＬ未満、または１８０ｍｇ／ｄＬ未満である。一態様において、糖尿病性ケトーシスの発生を示す代謝性ケトンは、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）、ベータ−ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、およびアセトンからなる群より選択される。他の態様において、ＡｃＡｃのレベルは、被験体の血液または尿中で測定される。他の態様において、ＢＨＢのレベルは、被験体の血液または尿から取った試料中で測定される。他の態様において、アセトンのレベルは、被験体の呼気中で測定される。他の態様において、糖尿病性ケトーシスを示す１以上の代謝性ケトンのレベルは、０．３〜０．５ｍＭ、または０．５ｍＭ超、または０．５〜１．０ｍＭ、または１．０〜３．０ｍＭ、または３．０ｍＭ〜６．０ｍＭ、または６．０〜１０ｍＭ、または５ｍＭもしくは１０ｍＭもしくは１５ｍＭもしくは２０ｍＭもしくは２５ｍＭを超える。他のいくつかのそのような態様において、該方法は、糖尿病性ケトーシスの発生率を、１週間、１カ月、２カ月、３カ月などの関連期間にわたって、ベースライン処置（インスリンまたはその類似体のみを使用するなど）に対し、少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも１５％低下させることを含む。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、上記態様のいずれかに従って、糖尿病性ケトーシスの発生率、持続期間、または可能性の低減における、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、糖尿病性ケトアシドーシスの発生率、持続期間、または可能性を低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供し、これに関し、該医薬は、上記方法のいずれかに従って被験体に投与されるように調製される。
【０１４８】
代謝性ケトンを減少させるための使用
上記方法は、一般的方法として記載されている。上記観点および態様のいずれかのいくつかの態様において、該方法は、被験体における代謝性ケトンレベルを低下させる方法である。一態様において、減少させる代謝性ケトンは、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）、ベータ−ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、およびアセトンからなる群より選択される。他の態様では、ＡｃＡｃのレベルを低下させる。他の態様では、ＢＨＢのレベルを低下させる。他の態様では、１以上の代謝ケトン（１以上）のレベルを、少なくとも０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、もしくは０．９ｍＭ低下させるか、または、処置前などのベースライン測定に対し、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、もしくは５０％低下させる。他の態様では、ＢＨＢのレベルを、少なくとも０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、もしくは０．９ｍＭ低下させるか、または、処置前などのベースライン測定に対し、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、もしくは５０％低下させる。他の態様では、ＡｃＡｃのレベルを、少なくとも０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、もしくは０．９ｍＭ低下させるか、または、処置前などのベースライン測定に対し、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、もしくは５０％低下させる。他の態様では、アセトンのレベルを、少なくとも０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、もしくは０．９ｍＭ低下させるか、または、処置前などのベースライン測定に対し、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下させる。他のいくつかの態様において、該方法は、１以上の代謝性ケトンのレベルを、１週間、１カ月、２カ月、３カ月などの関連期間にわたって、ベースライン処置（インスリンまたはその類似体のみを使用するなど）に対し低下させることを含む。
【０１４９】
上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、上記態様のいずれかに従って、代謝性ケトンのレベルの低減における、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、代謝性ケトンのレベルを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供し、これに関し、該医薬は、上記方法のいずれかに従って被験体に投与されるように調製される。
【０１５０】
糖尿病性乳酸アシドーシスの発生率、持続期間、または可能性を低下させるための使用
上記方法は、一般的方法として記載されている。上記観点および態様のいずれかのいくつかの態様において、該方法は、糖尿病性乳酸アシドーシスの発生率、持続期間、または可能性を低下させる方法である。一態様において、糖尿病性乳酸アシドーシスは、１．０ｍＭ、１．５ｍＭ、２．０ｍＭ、２．５ｍＭ、３．０ｍＭ、３．５ｍＭ、４．０ｍＭ、４．５ｍＭ、５．０ｍＭ、１０ｍＭ、または１５ｍＭを超えるような乳酸レベルの上昇を有する被験体として定義される。他の態様において、糖尿病性乳酸アシドーシスは、上昇した動脈血乳酸濃度（例えば、１４．４ｍｇ／ｄＬまたは１．６ｍＭを超える）または静脈血乳酸濃度（例えば、１９．８ｍｇ／ｄＬまたは２．２ｍＭを超える）、または毛細管血中の乳酸濃度と同等の濃度を有する被験体として定義される。他のいくつかのそのような態様において、該方法は、糖尿病性乳酸アシドーシスの発生率を、１週間、１カ月、２カ月、３カ月などの関連期間にわたって、ベースライン処置（インスリンまたはその類似体のみを使用するなど）に対し、少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも１５％低下させることを含む。  
【０１５１】
上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、上記態様のいずれかに従って、糖尿病性乳酸アシドーシスの発生率、持続期間、または可能性の低減における、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、糖尿病性乳酸アシドーシスの発生率、持続期間、または可能性を低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供し、これに関し、該医薬は、上記方法のいずれかに従って被験体に投与されるように調製される。
【０１５２】
乳酸塩を減少させるための使用
上記方法は、一般的方法として記載されている。上記観点および態様のいずれかのいくつかの態様において、該方法は、被験体における乳酸塩のレベルを低下させる方法である。一態様では、乳酸塩のレベルを、少なくとも０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、０．９ｍＭ、１．０ｍＭ、１．５ｍＭ、２．０ｍＭ低下させるか、または、少なくとも１ｍｇ／ｄＬ、もしくは２ｍｇ／ｄＬ、もしくは３ｍｇ／ｄＬ、もしくは４ｍｇ／ｄＬもしくは５ｍｇ／ｄＬもしくは１０ｍｇ／ｄＬ低下させるか、または、３．０ｍＭ未満に低下させるか、２．５ｍＭ未満に低下させるか、２．０ｍＭ未満に低下させるか、１．５ｍＭ未満に低下させるか、１．０ｍＭ未満に低下させるか、または、処置前などのベースライン測定に対し、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下させる。他の態様では、乳酸塩のレベルを動脈血中で測定する。他の態様では、乳酸のレベルを静脈血中で測定する。他のいくつかのそのような態様において、該方法は、１週間、１カ月、２カ月、３カ月などの関連期間にわたって、ベースライン処置（インスリンまたはその類似体のみを使用するなど）に対し乳酸塩のレベルを低下させることを含む。
【０１５３】
上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、上記態様のいずれかに従って、乳酸塩のレベルの低減における、インスリンまたはその類似体と組み合わせた肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供する。上記観点および態様のいずれかの他のいくつかの態様において、本開示は、乳酸塩のレベルを低下させるための、インスリンまたはその類似体と組み合わせて使用するための医薬の製造における、肝選択性ＧＫ活性化薬の使用を提供し、これに関し、該医薬は、上記方法のいずれかに従って被験体に投与されるように調製される。
【０１５４】
アッセイ
本明細書中に開示される処置方法は、処置の特定期間の前、該期間中、および／または該期間の後に、１以上のバイオマーカーを測定する工程を包含することができる。一態様において、該方法はさらに、ある期間にわたり被験体から１または複数の生体試料を取得または取得し終え、該生体試料に対して体液試験を実施または実施し終えることを含むことができる。体液検査は、標的血中グルコース範囲にある時間のパーセンテージ、糖化ヘモグロビンのレベル、低血糖範囲にある時間のパーセンテージ、高血糖範囲にある時間のパーセンテージ、糖尿病性ケトアシドーシスの発生率または発生数、糖尿病性ケトーシスの発生率または発生数、ある期間にわたる低血糖または重度低血糖事象の数、ある期間にわたる高血糖または重度低血糖事象の数を決定するために、用いることができる。
【０１５５】
試験される生体試料または体液としては、身体によって産生される流体、例えば、唾液、もしくはその画分、粘液分泌物、涙、汗、胆汁、精液、尿、膣分泌物、呼気、肛門分泌物、血液、血漿、血清、およびそれらの混合物を挙げることができる。一態様において、生体試料または体液は、唾液、粘液分泌物、涙、汗、尿、呼気、血液、または血清であることができる。
【０１５６】
生体試料または体液中で測定することができるバイオマーカーとしては、グルコース、代謝性ケトン（１以上）、グルカゴン、グリコシル化ヘモグロビン、乳酸塩、およびｐＨが挙げられる。いくつかの態様において、該方法は、被験体の血中グルコースレベル、血清ｐＨレベルもしくは血清重炭酸塩レベル、被験体の血液、呼気もしくは尿中の１以上の代謝性ケトン（１以上）を測定すること、被験体の血液中のグルカゴンホルモンのレベル、被験体の血液中の乳酸塩のレベルを測定すること、および／または、被験体の血液中の糖化ヘモグロビンのレベル、例えば、被験体の血液中のＨｂＡ１ｃのレベルを測定すること、を含むことができる。
【０１５７】
バイオマーカーは、当該分野で公知の任意の方法によって測定することができる。例えば、グルコースは、持続グルコースモニタリング装置またはグルコース試験片を使用することによって測定することができる。血液ｐＨは、ｐＨ試験片、目盛り付きｐＨメーターによって測定することができる。グルカゴンは、ラジオイムノアッセイまたはＥＬＩＳＡアッセイによって測定することができる。尿中ケトン濃度は、ニトロプルシド塩との反応によりＡｃＡｃの存在を決定する市販の試薬片を用いて測定することができる。血中ケトン濃度は、ホイルで個包装されている対応するＢＨＢ用試験片と共に電気化学的毛細血管モニター装置を用いて測定することができる。グリコシル化ヘモグロビンは、高速液体クロマトグラフィー、イムノアッセイ、酵素アッセイ、キャピラリー電気泳動、またはボロン酸アフィニティークロマトグラフィーを用いて測定することができる。乳酸塩は、血液ガス分析器を用いて測定することができる。乳酸塩は、酵素（乳酸オキシダーゼ）アンペロメトリー検出法を用いるものなどの携帯型／ポイントオブケア分析器によって測定することができ、または電気アンペロメトリー代謝産物センサーまたはイオン選択電極を用いる装置によって測定することができる。
【０１５８】
他の態様において、該方法は、処置のための被験体を選択する工程を含むことができる。いくつかの態様において、被験体は、被験体の血中グルコース、血中ｐＨ、血清ｐＨ、血清重炭酸塩、および／または被験体中の１以上の代謝性ケトン（１以上）のレベルを測定することによって、被験体が糖尿病性ケトアシドーシスを発症するリスクを有するか否かを決定することにより、処置のために選択される。被験体が、例えば、１以上の代謝性ケトンの上昇したレベルを有する一方、異常な血糖値および／または７．３未満の血中ｐＨを有さないことにより、糖尿病性ケトーシスを患っていると決定される場合、被験体は、糖尿病性ケトアシドーシスを発症するリスクを有する可能性がある。態様において、被験体が糖尿病性ケトアシドーシスを発症するリスクを有すると決定される場合、該方法はさらに、肝選択性グルコキナーゼ活性化薬をインスリンまたはその類似体と組み合わせて被験体に投与することを含む。
【０１５９】
他の態様において、被験体が、代謝性ケトンレベルの治療的低減、グルカゴンレベルの治療的低減、乳酸塩レベルの治療的低減、血糖値の治療的低減、ＨｂＡ１ｃレベルの治療的低減、または血漿ｐＨレベルの治療的上昇を必要とする場合、被験体は処置のために選択されることができる。したがって、該方法は、最初に、被験体が、代謝性ケトンレベルの治療的低減、グルカゴンレベルの治療的低減、乳酸塩レベルの治療的低減、血糖値の治療的低減、ＨｂＡ１ｃレベルの治療的低減、または血漿ｐＨレベルの治療的上昇を必要としているか否か識別する工程を包含することができる。一態様では、被験体から生体試料を取得し、または取得し終え、１以上のバイオマーカーのレベルがそのレベルの治療的調節の必要性に関連するかどうかを決定するために、該生体試料に対して体液試験を実施する、または実施し終えた後に、被験体は処置のために識別される。
【０１６０】
他の態様では、臨床症状、臨床事象、および／またはバイオマーカーレベルの組み合わせが識別される場合、被験体を処置のために選択することができる。例えば、被験体が、一定期間にわたって１、２、３、４、または５を超える高血糖事象、重度高血糖事象、低血糖事象、または重度低血糖事象を有していた場合、被験体を処置のために選択することができる。被験体が、１以上の代謝性ケトンの上昇したレベルを有しているか、正常血糖ケトアシドーシスに罹患しているか、７．３以下の血液ｐＨを有するか、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、または９．０％を超えるＨｂＡ１ｃを有するか、１．０ｍＭ、もしくは２．０ｍＭ、もしくは３．０ｍＭ、もしくは４．０ｍＭを超えるような乳酸塩の上昇したレベルを有するか、および／または１００ｐｇ／ｍＬ、１３０ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、もしくは２００ｐｇ／ｍＬを超えるグルカゴンのレベルを有するか、または上記のいずれかの組合せを有する場合、被験体を処置のために選択することもできる。上記方法のいずれかにおいて、該方法はさらに、ある期間にわたって被験体から生体試料を取得する、または取得し終え、そして、１以上の生化学的マーカーのレベルが上昇しているか低下しているかを決定するために、該生体試料に対して体液試験を実施する、または実施し終え、そして、１以上の生化学的マーカーのレベルが望ましい方向に傾いていない場合、より多い用量の肝選択性グルコキナーゼ活性化薬を投与する、ことを含むことができる。
【０１６１】
医薬組成物の剤形
肝選択性ＧＫ活性化薬は、任意の適切な医薬組成物に製剤化することができる。本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、医薬活性成分（例えば、肝選択性ＧＫ活性化薬）および医薬的に許容しうるキャリヤーを含有する組成物（例えば、顆粒化粉末または液体）をさす。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容しうる」という用語は、投与量において一般に生物学的に望ましくないのではない物質をさす。
【０１６２】
肝選択性ＧＫ活性化薬の単回投与剤形は、１〜７５ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、７５〜１５０ｍｇ、１００〜１５０ｍｇ、１２５〜１７５ｍｇ、１５０〜２００ｍｇ、１７５〜２２５ｍｇ、２００〜２５０ｍｇ、２２５〜２７５ｍｇ、２５０〜３００ｍｇ、２７５〜３２５ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、３２５〜３７５ｍｇ、３５０〜４００ｍｇ、３７５〜４２５ｍｇ、４００〜４５０ｍｇ、４２５〜４７５ｍｇ、４５０〜５００ｍｇ、４７５〜５２５ｍｇ、５００〜５５０ｍｇ、５２５〜５７５ｍｇ、５５０〜６００ｍｇ、５７５〜６２５ｍｇ、６００〜６５０ｍｇ、６２５〜６７５ｍｇ、６７５〜７２５ｍｇ、７００〜７５０ｍｇ、７２５〜８００ｍｇ、または７７５〜８２５ｍｇの肝選択性ＧＫ活性化薬を含むことができる。
【０１６３】
いくつかの態様において、肝選択性ＧＫ活性化薬は、同時投与される任意の抗糖尿病薬（メトホルミンまたはＳＧＬＴ２阻害薬など）とは別個の医薬組成物に包含され、それらの各々は、医薬的に許容しうるキャリヤーも包含する。他の態様において、肝選択性ＧＫ活性化薬は、１以上の同時投与される抗糖尿病薬（メトホルミンまたはＳＧＬＴ２阻害薬など）と一緒に同一の医薬組成物に包含され、これは、医薬的に許容しうるキャリヤーも包含する。
【０１６４】
本明細書に記載される医薬組成物は、別個の単位として経口投与するための形態（すなわち、剤形）、例えば、カプセル、錠剤、小袋などに、包装することができる。経口投与を意図した形態での固体組成物の調製は当業者の能力の範囲内であり、これには、医薬的に洗練された味覚のよい調製物を提供するための、先に列挙した群からの医薬的に許容しうる追加的成分の選択が包含される。このような医薬組成物は医薬製剤化技術分野で公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ，１９９０）参照。
【実施例】
【０１６５】
実施例１−試験設計
最大３回の用量漸増を伴う非盲検、週１回の用量漸増試験を行った。持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）装置と、持続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）により送達されたインスリンを使用している５人の成人１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）患者に、１日１回、４００、８００または１２００ｍｇの用量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸（ＵＴ−１）を、各用量レベルで７日間投与した。
【０１６６】
試験の最初の７日間（−７〜−１日目）を用いて、ベースラインの実験室試料を取得し、患者の通常のインスリン、食事、および活動レジメン中のベースラインのインスリン用量および血中グルコースレベルを記録した。ＵＴ−１の１日１回の処置用量は、朝食に投与した。安全性ラボ(safety lab)を−７、１、８、１５、２１および２８日目に収集した。各投与期間のインスリンポンプデータおよびＣＧＭデータを、１、８、１５、２１、および２８日目に収集した。インスリンは、血糖コントロールを維持するために必要に応じて患者が調整した。データの解析には、各投与期間またはベースライン期間の３日目から６日目までのデータを用いた。
【０１６７】
結果
試験期間中、肝機能または血漿脂質に対する有害な影響は見られなかった。以下のデータおよび関連図に示すように、インスリン投与量を減らしつつ血糖コントロールを改善する傾向も見られた。血糖コントロールの改善に向けたさらなる傾向は、ベースラインから４００ｍｇ用量、および４００ｍｇ用量から８００ｍｇ用量で、１日あたりの平均ボーラスインスリン用量に対する１日あたりの平均炭水化物摂取量の比の増加に見られた。薬物動態データは、１２００ｍｇ群のＵＴ−１の濃度が、８００ｍｇ群と比較した場合、５例中３例で低かったことを示した。
【０１６８】
図１において、血中グルコースレベルが７０〜１８０ｍｇ／ｄＬの範囲にあった時間のパーセンテージの中央値は、ベースライン（５２．０％）から４００ｍｇ用量（６７．９％）、および４００ｍｇ用量（６７．９％）から８００ｍｇ用量（７５．７％）で増大した。図１を作成するために使用したデータを以下の表１に提供する。
【０１６９】
【表１】
2021526130.tif 000002
【０１７０】
表１の各データ点は、各被験体の各用量における４日間（３〜６日目）の中央値を表す。
図２を作成するために使用したデータを表２に提供する。
【０１７１】
【表２】
2021526130.tif 000003
【０１７２】
表２の各データ点は、各被験体の各用量における４日間（３〜６日目）の中央値を表す。
図３を作成するために使用したデータを表３に提供する。
【０１７３】
【表３】
2021526130.tif 000004
【０１７４】
表３の各データ点は、各被験体の各用量における４日間（３〜６日目）の中央値を表す。
図４において、血中グルコースレベルが１８０ｍｇ／ｄＬを超えていた（高血糖）時間のパーセンテージの中央値は、ベースライン（３７％）から４００ｍｇ用量（３０．９２％）、および４００ｍｇ用量（３０．９２％）から８００ｍｇ用量（２０．４６％）で低下した。図４を作成するために使用したデータを表４に提供する。
【０１７５】
【表４】
2021526130.tif 000005
【０１７６】
表４の各データ点は、各被験体の各用量における４日間（３〜６日目）の中央値を表す。
図５において、１日あたりのボーラスインスリン用量の平均値（平均Ｕ／日）は、ベースライン（２７．１平均Ｕ／日）から４００ｍｇ（２５平均Ｕ／日）、および４００ｍｇから８００ｍｇ用量（２０平均Ｕ／日）で低下した。
【０１７７】
図５を作成するために使用したデータを表５に提供する。
【０１７８】
【表５】
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【０１７９】
表５の各データ点は、各被験体の各用量における４日間（３〜６日目）の平均値を表す。
図６を作成するために使用したデータを表６に提供する。
【０１８０】
【表６】
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表６の各データ点は、各被験体の各用量における４日間（３〜６日目）の平均値を表す。
【０１８１】
実施例２−試験設計
Ｔ１ＤＭに対するインスリン療法の潜在的補助療法としてＵＴ−１を評価するために、２週間の単盲検プラセボ導入期を設けた多施設二重盲検プラセボ対照試験を実施した。本試験では、持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）装置と、持続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）により送達されたインスリンを使用している２０人の成人Ｔ１ＤＭ患者に、１日１回、プラセボまたは８００ｍｇのＵＴ−１のいずれかを最長１２週間投与して、応答を調べた。１日１回の処置は、朝食と一緒に投与した。安全性および評価ラボは、プラセボ導入期に先立ち、盲検下の治験薬投与前の１日目、２週目、４週目、６週目、８週目、１２週目、および約１３週目に収集した。インスリンポンプデータおよびＣＧＭデータは、単盲検プラセボ導入期から投与終了時まで収集した。ＱＯＬおよび治療満足度アンケートも使用した。インスリンは、血糖コントロールを維持するために必要に応じて患者によって調整された。
【０１８２】
結果
ＵＴ−１処置群およびプラセボ処置群のベースラインの平均ＨｂＡ１ｃは、それぞれ７．３％および７．４％であった。ＵＴ−１で処置した患者（ｎ＝８）では、１２週間後のＨｂＡ１ｃが０．６％という統計学的に有意な平均低下を示したが（１２週後のＨｂＡ１ｃが６．７〜６．８％で終わる）、プラセボ処置群（ｎ＝１１）では、ＨｂＡ１ｃが０．１％という平均上昇を示し（１２週間後のＨｂＡ１ｃが７．５％で終わる）、プラセボ群に対してＵＴ−１群の平均差は０．７％となった（ｐ＝０．０３）。同時に、ＵＴ−１処置群ではインスリン使用量の減少傾向が認められた。
【０１８３】
本試験の患者は、グルコースレベルを最適化するためにインスリン調整を受けた。その結果、一次解析は応答者解析を包含していた。これに関し、「処置応答者」は、投与１２週間目にＨｂＡ１ｃの低下を有し、試験中に血中または尿中に異常な乳酸塩（２０ｍｇ／ｄＬを超える）または異常な代謝性ケトン（４．１７ｍｇ／ｄＬを超えるＢＨＢ）が検出されず、レベル２の低血糖（血中グルコース＜５４ｍｇ／ｄＬ）にある時間の増大がない患者と定義した。全試験患者のうち、ＵＴ−１処置群（７５％）の方がプラセボ群（９％）よりも応答者の割合が高かった（ｐ＝０．００６）。処置応答者の結果と一致して、代謝性ケトンの異常なレベルは、プラセボ投与患者の６３％で血漿または尿中に観察されたのに対し、ＵＴ−１で処置した患者では１３％であった。
【０１８４】
ＵＴ−１の忍容性は良好であり、処置中に発生した有害事象の発生率は、全体的にも器官別大分類によっても同程度であった。本試験では重篤な有害事象は報告されなかった。本試験では、糖尿病性ケトアシドーシスまたは重度低血糖の報告もなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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