(57)【要約】  本発明は、溶液からリポペプチドを除去しかつ環状から線状にそれらの構造を変更する方法であって、リポペプチドの捕捉と隔離は、収着によって水を含む溶液から行われ、環状リポペプチドの場合、そのペプチド環はラクトン結合によって閉じられ、収着はさらに、活性炭の表面上で発生する加水分解反応と関連し、前記ラクトン結合の切断の結果として線状化がもたらされることを特徴とする方法を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶液からリポペプチドを除去しかつ環状から線状にそれらの構造を変更する方法であって、リポペプチドの排除が、収着によって水を含む溶液から行われ、環状リポペプチドの場合、そのペプチド環はラクトン結合によって閉じられ、収着はさらに、活性炭の表面上で起こる加水分解反応と関連し、前記ラクトン結合の切断の結果として線状化がもたらされることを特徴とする、方法。
【請求項２】
活性炭上での吸着および／または脱着のプロセスは、マイクロ波、磁場、または電流を使用して実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記プロセスは、フロー中または静止システム中で実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記活性炭は、顆粒、粉末、またはモノリスの形態であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記活性炭の表面積は、６００ｍ２／ｇを超え、その水性懸濁液のｐＨは、６を超えることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記線状リポペプチドは、既知の方法を使用して分離されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記方法に従って得られた線状リポペプチドの構造は、以下の化学式：
【化１】
2021526141.tif 000009
を有し、
構造中、
Ｒ１は、Ｃの数≧４、および線状配置、イソ配置またはアンテイソ配置を有するアルキル基であり、
Ｒ２は、任意のアミノ酸配列のＣ末端で終了し、４〜１２個のアミノ酸の長さを有するペプチドである、
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、溶液からリポペプチドを除去しかつそれらの構造を変更する方法である。
【背景技術】
【０００２】
生物界面活性剤は、微生物によって産生されるか、生体内変化によって得られる界面活性剤である。それらは、生分解性であり、毒性が低く、それらの合成類似体よりも極端な環境条件に対して耐性があるが、相境界での表面張力を低下させる優れた能力を維持している。
【０００３】
リポペプチドは、それらの分子が環状ペプチドとエステル（ラクトン）結合で付けられたβ−ヒドロキシ脂肪酸鎖で構成されている生物界面活性剤の群である。最もよく知られているリポペプチドは、バチルス属のさまざまな菌株によって産生されるサーファクチンである。サーファクチンは、一連の同族体の形態で入手可能であり、それらは炭素鎖の長さが異なり、例えば、Ｐ．  ＢｉｎｉａｒｚおよびＭ．  Ｌｕｋａｓｚｅｗｉｃｚの“Ｄｉｒｅｃｔ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｂｉｏｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓａｍｐｌｅｓ  ｖｉａ  ＨＰＬＣ  ａｎｄ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ｓａｍｐｌｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ（ＨＰＬＣおよびＵＰＬＣ−ＭＳによる生物学的試料中のリポペプチド生物界面活性剤の直接定量は、有機溶媒を用いる試料修飾を要する）”，  Ａｐｐｌ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，  Ｖｏｌ．  １０１，  １５  Ｎｏ．  １１，  ｐｐ．  ４７４７−４７５９，  ２０１７に記載された、１２〜１７個のＣ原子、またはＳ．  Ｄｕｆｏｕｒ、Ｍ．  Ｄｅｌｅｕ、Ｋ．  Ｎｏｔｔ、Ｂ．  ＷａｔｈｅｌｅｔらのＨｅｍｏｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｌｉｎｅａｒ  ｓｕｒｆａｃｔｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅｉｒ  ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．（それらの物理化学的性質に関連する新規な線状サーファクチン類似体の溶血活性）  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  −  Ｇｅｎ．  Ｓｕｂｊ．  ２００５，  １７２６，  ８７−９５によって報告された、１８個のＣ原子もあり、または組成が異なるかもしくはペプチド環におけるアミノ酸の配列が異なる。
【０００４】
サーファクチンは、さまざまな要因の影響下で加水分解され、さまざまな特性を有する新規な生物界面活性剤の形成につながる可能性がある。前記ラクトン結合、またはペプチド結合の１つが加水分解され、その結果、環状ペプチドが開き、サーファクチンの線状類似体が形成される。
【０００５】
アルカリ経路で加水分解が起こる複数の事例が知られており、それらの事例では、特許出願ＵＳ２００６０１６６８６９に記載されているように、メタノール中の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の影響下で、またはＴ．  Ｉｍｕｒａ、Ｓ．  Ｉｋｅｄａ、Ｋ．  Ａｂｕｒａｉ、Ｔ．  ＴａｉｒａおよびＤ．  Ｋｉｔａｍｏｔｏの“Ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｔｅｄ  Ｌａｍｅｌｌａ  ａｎｄ  Ｂｉｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｃｕｂｉｃ  Ｐｈａｓｅｓ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔｉｎ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｌｉｎｅａｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ（天然の環状サーファクチンとその線状誘導体からの交互嵌合ラメラと双連続キュービック相の形成）”，  Ｊ．  Ｏｌｅｏ  Ｓｃｉ．，  Ｖｏｌ．  ６２，  Ｎｏ．  ７，  ｐｐ．  ４９９−５０３，  ２０１３に報告されているように、メタノール中のメタノラートナトリウムの影響下で、または特許ＪＰＨ０８９２２７９で特定されているように、水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウムの水溶液で、エステル結合の鹸化が起こる。
【０００６】
特許ＪＰＨ０８９２２７９に記載されているように、酸性加水分解の事例が知られている。この加水分解は、環状サーファクチンに対する塩酸の作用の結果として起こる。
【０００７】
微生物によって分泌される酵素によって誘発される、酵素的加水分解も知られている。Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．  Ｍｇｌ．菌株は、酵素、サーファクチン加水分解酵素を産生し、Ｂ．  Ｃ．  Ｈｏｅｆｌｅｒ、Ｋ．  Ｖ．  Ｇｏｒｚｅｌｎｉｋ、Ｊ．  Ｙ．  Ｙａｎｇ、Ｎ．  Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ、Ｐ．  Ｃ．  ＤｏｒｒｅｓｔｅｉｎおよびＰ．  Ｄ．  Ｓｔｒａｉｇｈｔの“Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｕｒｆａｃｔｉｎ  ａｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ（細菌競合のイメージング質量分析によって特定されたリポペプチドサーファクチンに対する酵素耐性），”  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  Ｖｏｌ．  １０９，  Ｎｏ．  ３２，  ｐｐ．  １３０８２−１３０８７，  ２０１２、で報告されているように、その酵素は、ラクトン結合の加水分解も引き起こす。次に、I．  Ｇｒａｎｇｅｍａｒｄ、Ｊ．  ＷａｌｌａｃｈおよびＦ．  Ｐｅｙｐｏｕｘの“Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｕｒｆａｃｔｉｎ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｂｙ  ａ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｅｎｄｏｐｒｏｔｅａｓｅ（細菌性エンドプロテアーゼによるサーファクチン加水分解の証拠）”，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｌｅｔｔ．，  Ｖｏｌ．  ２１，  Ｎｏ．  ３，  ｐｐ．  ２４１−２４４，  １９９９）に記載されているように、黄色ブドウ球菌から得られたＶ８エンドプロテアーゼは、グルタミン酸（Ｌ−Ｇｌｕ１）とロイシン（Ｌ−Ｌｅｕ２）の間のペプチド結合の加水分解を引き起こす。他のリポペプチド化合物、例えば抗生物質ダプトマイシンの酵素的加水分解の事例も知られている。公開文献、Ｖ．  Ｍ．  Ｄ’Ｃｏｓｔａらの“Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ  ｂｙ  ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ（加水分解メカニズムによるリポペプチド抗生物質ダプトマイシンの不活性化）”，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  Ｖｏｌ．  ５６，  Ｎｏ．  ２，  ｐｐ．  ７５７−７６４，  ２０１２は、６０のダプトマイシン耐性放線菌によるその生分解性の研究について報告しており、その４４％が加水分解を引き起こし、２９％がダプトマイシンの脱アシル化を引き起こした。
【０００８】
線状リポペプチドはまた、微生物によって直接産生され得る。枯草菌  ＫＣＴＣ  １２４１  ＩＢＰ株によって産生される３つのリポペプチドは、特許出願ＫＲ２０１８０００３５２０Ａ  Ｈ．  Ｊ．  Ｓｈｉｎ、Ｆ．  Ｓ．  Ｔａｒｅｑ、  ＨＳ．  Ｌｅｅ、  Ｊ．  Ｓ．  Ｌｅｅ、  Ｙ．  Ｊ．  Ｌｅｅ、  Ｍ．  Ａ．  Ｌｅｅ  “Ｇａｇｅｏｓｔａｔｉｎｓ  ｌｉｐｏｔｅｔｒａｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｆｒｏｍ  ａ  ｍａｒｉｎｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｈａｖｉｎｇ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ（抗菌活性を有する海洋由来の枯草菌から産生されたガゲオスタチンリポテトラペプチド）”の対象である。それらは、ペプチド部分のアミノ酸の組成がサーファクチンと同じであるが、異なるキラル構成６０を有する（サーファクチンのＬＬＤＬＬＤＬと比較してＬＬＬＤＬＬＬ）。それらの自然の状態で環状リポペプチドを産生する微生物の遺伝子組み換えの可能性もある。しかし、この方法では線状サーファクチン類似体は得られておらず、アミノ酸配列が短いリポペプチドのみが得られた（Ｄｅ  Ｆｅｒｒａ、  Ｆ．，  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、  Ｆ．，  Ｔｏｒｔｏｒａ、  Ｏ．，  Ｔｏｓｉ、  Ｃ．，  Ｇｒａｎｄｉ，  Ｇ．、  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅｓ．  Ｋｅｙ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｉｏｅｓｔｅｒａｓｅ−ｌｉｋｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｆｏｒ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ（ペプチドシンセターゼのエンジニアリング。組換えペプチドの効率的な生産のためのチオエステラーゼ様ドメインの重要な役割。）．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ２７２，  ２５３０４−２５３０９；  Ｓｔａｃｈｅｌｈａｕｓ，  Ｔ．、  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，  Ａ．、  Ｍａｒａｈｉｅｌ，  Ｍ．、  Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｇａｌ  ｄｏｍａｉｎｓ（細菌および真菌ドメインの標的置換によるペプチド抗生物質の合理的な設計。）．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５，  ２６９，  ６９−７２）。
【０００９】
ペプチド結合の酵素的加水分解の場合、その効率は最大１４％であったが、ラクトン結合の酵素的加水分解により、環状から線状サーファクチンへの９５％の変換の取得が可能になった。前記ラクトン結合のアルカリ化学加水分解により、９７％の効率で最終生成物が得られたが、酸加水分解の場合、効率はわずか５６％であった。しかし、化学加水分解では、有毒化合物（メタノール）および腐食性化合物（ＮａＯＨ、ＮＨ３、Ｈ２Ｏ、またはＨＣｌ）を使用する必要があるため、これらにより、このプロセスは環境に優しいものではなくなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明による解決策の目的は、高純度の生成物を製造することである。環状型のリポペプチドの形態での不純物は最小限であり、同時に加水分解中の環境に優しくない化学物質の使用が減じられる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明による方法は、リポペプチドの捕捉および隔離が収着によって水を含む溶液から行われるという事実に基づいており、環状リポペプチドの場合、そのペプチド環はラクトン結合によって閉じられ、収着はさらに、活性炭の表面上で起こる加水分解反応と関連し、前記ラクトン結合の切断の結果として線状化がもたらされる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
好ましくは、活性炭上での吸着および／または脱着のプロセスは、マイクロ波、磁場または電流を使用して実行される必要がある。
好ましくは、前記プロセスは、フロー中または静止システム中で実行される必要がある。
好ましくは、前記活性炭は、顆粒、粉末、またはモノリスの形態である必要がある。
好ましくは、前記活性炭の表面積は、６００ｍ２／ｇを超える必要があり、その水性懸濁液のｐＨは、６を超える必要がある。
【００１３】
好ましくは、線状リポペプチドは、既知の方法を使用して分離される必要がある。
好ましくは、前記方法に従って得られた線状リポペプチドの構造は、以下の化学式：
【化１】
2021526141.tif 000002
を有し、
構造中、
Ｒ１は、Ｃの数＞４、および線状配置、イソ配置またはアンテイソ配置を有するアルキル基であり、
Ｒ２は、任意のアミノ酸配列のＣ末端で終了し、４〜１２個のアミノ酸の長さを有するペプチドである必要がある。
【００１４】
触媒が環境に優しいプロセスであるため、この解決策の利点は、活性炭上でのサーファクチンの加水分解である。さらに、活性炭は簡単に入手できる天然物である。活性炭は再利用可能な触媒として使用でき、使用後は簡単かつ安価に、例えば熱処理により、再生できる。重要な利点は、活性炭上での加水分解により、メタノール、アルカリ、または酸などの環境に優しくない化学物質の使用が最小限に抑えられることである。この場合、加水分解は水溶液中で行われる。このようにして、環状形態のサーファクチンでほとんど汚染されていない高純度の生成物を得ることも可能である。最大９５％の効率で得られた生成物は完全に生分解性である。
【実施例】
【００１５】
実施例１
主要なサーファクチン含有量を有するリポペプチド混合物を含む発酵後溶液から、サーファクチンは既知の方法を使用して取り出される。得られた０．８ｍｇ／ｍｌのサーファクチン水溶液１００ｍｌを２５０ｍｌの三角フラスコに入れる。次に、粒子サイズが０．２から１ｍｍであり、細孔面積が６５０ｍ２／ｇであり、その水性懸濁液のｐＨが８．５である１グラムの活性炭を加える。前記懸濁液をシェーカーを使用して２０℃で７２時間混合する。この後、ろ過と遠心分離により、前記溶液を活性炭から分離する。吸着されたサーファクチンは、最初に前記溶液に導入された５％の量で前記活性炭上に残る。サーファクチンの残っている部分は活性炭の表面上で反応し、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される線状構造を有するサーファクチン加水分解物を形成する。
【化２】
2021526141.tif 000003
【００１６】
実施例２
サーファクチンの水溶液の濃度が２ｍｇ／ｍｌであることを除いて、実施例１と同様。続いて、０．１から０．２ｍｍの範囲の粒子サイズおよび７５０ｍ２／ｇの内部表面積および水性懸濁液中ｐＨ９を有する３グラムの活性炭を導入する。前記懸濁液をシェーカーを使用して２５℃で７２時間混合する。この後、ろ過と遠心分離により、前記溶液を活性炭から分離する。サーファクチンは、最初に前記溶液に導入された３％の量で活性炭に吸着される。サーファクチンの残っている部分は炭の表面で反応して、線状構造を有するサーファクチン加水分解物を形成する。線状生成物の混合物は、分取液体クロマトグラフィーによって、アルキル鎖の長さが異なる類似体に分離され、その構造は式（ＩＩＩ）に示される。
【化３】
2021526141.tif 000004
【００１７】
実施例３
前記サーファクチン溶液がカラムに適用されることを除いて、実施例１と同様。前記カラムは、０．５ｘ０．５ｍｍのメッシュサイズ、０．５ｍｍの壁厚、７５０ｍ２／ｇの細孔面積、および水性懸濁液中ｐＨ値９のモノリスの形態で２０グラムの活性炭が充填されている。２５℃で、蠕動ポンプを使用して、２０００ｍｌ／ｈの２ｍｇ／ｍｌサーファクチン水溶液を上から導入する。活性炭床を通過した後、前記溶液はハンドリングタンクに送られ、そこからポンプを使用して引き出され、フローシステム中でプロセスが実行される。前記プロセスは４８時間実行される。サーファクチンは、最初に前記溶液に導入された１０％の量で活性炭に吸着される。サーファクチンの残っている部分は、活性炭の表面上で反応して、式（ＩＶ）〜（ＶＩ）で表される線状構造を有するサーファクチン加水分解物を形成し、それらは循環溶液中に残る。炭は前記プロセスで数回使用できる。炭は前記カラムの内側または外側で再生できる。
【化４】
2021526141.tif 000005
【００１８】
実施例４
前記サーファクチン溶液がカラムに適用されることを除いて、実施例１と同様。前記カラムは、０．５ｘ０．５ｍｍのメッシュサイズ、０．５ｍｍの壁厚、７５０ｍ２／ｇの内部表面積、および水性懸濁液中ｐＨ値９のモノリスの形態で２０グラムの活性炭が充填されている。前記モノリスは、前記溶液のフローの間に電流に接続される。２５℃で、蠕動ポンプを使用して、２０００ｍｌ／ｈの２ｍｇ／ｍｌサーファクチン水溶液を上から導入する。活性炭床を通過した後、前記溶液はハンドリングタンクに送られ、そこからポンプを使用して引き出され、フローシステム中でプロセスが実行される。このプロセスは４８時間実行される。サーファクチンは、最初に前記溶液に導入された１５％の量で活性炭に吸着される。サーファクチンの残っている部分は、活性炭の表面上で反応して、式（ＶＩＩ）〜（ＩＸ）で表される線状構造を有するサーファクチン加水分解物を形成し、それらは循環溶液中に残る。炭は前記プロセスで数回使用できる。炭は前記カラムの内側または外側で再生できる。
【化５】
2021526141.tif 000006
【００１９】
実施例５
前記カラムがマイクロ波反応器内に配置されていることを除いて、実施例４と同様。
【００２０】
実施例６
前記カラムが磁場内に配置されていることを除いて、実施例４と同様。
【００２１】
実施例７
実施例１から６に記載の方法によって得られたリポペプチドを、液体クロマトグラフィーおよび質量分析によって分析した。提示された方法によって得られたサーファクチンの線状類似体の構造は、以下の形態を有する：
【化６】
2021526141.tif 000007
式中、
Ｒ１は、Ｃの数≧４、および線状配置、イソ配置またはアンテイソ配置を有するアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ末端にキラル配列ＬＬＤＬＬＤＬを有するヘプタペプチドであり、アミノ酸配列を表１に示す。
【００２２】
【表１】
2021526141.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月20日(2021.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶液からリポペプチドを除去しかつ環状から線状にそれらの構造を変更する方法であって、リポペプチドの排除が、収着によって水を含む溶液から行われ、環状リポペプチドの場合、そのペプチド環はラクトン結合によって閉じられ、収着はさらに、活性炭の表面上で起こる加水分解反応と関連し、前記ラクトン結合の切断の結果として線状化がもたらされ、
前記活性炭の表面積は、６００ｍ２／ｇを超え、その水性懸濁液のｐＨは、６を超えることを特徴とする、方法。
【請求項２】
活性炭上での吸着および／または脱着のプロセスは、マイクロ波、磁場、または電流を使用して実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記プロセスは、フロー中または静止システム中で実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記活性炭は、顆粒、粉末、またはモノリスの形態であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記線状リポペプチドは、既知の方法を使用して分離されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記方法に従って得られた線状リポペプチドの構造は、以下の化学式：
【化７】
2021526141.tif 000010
を有し、
構造中、
Ｒ１は、Ｃの数≧４、および線状配置、イソ配置またはアンテイソ配置を有するアルキル基であり、
Ｒ２は、任意のアミノ酸配列のＣ末端で終了し、４〜１２個のアミノ酸の長さを有するペプチドである、
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【国際調査報告】
2021526141.tif 000011
2021526141.tif 000012