(57)【要約】  式（ＩＩ）で表される化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩、並びに固形腫瘍関連疾患を治療するための医薬の調製におけるその使用。【化１】 2021514997.tif 000091
2021514997.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021514997.tif 000075
「ただし、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及びＴ６は、ぞれぞれ独立してＣＲ３及びＮから選ばれ；
ＷはＣＲ４及びＮから選ばれ；
Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立してＣＲ５Ｒ６から選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、及び任意に１、２又は３つのＲａで置換されたＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、及び任意に１、２又は３つのＲｂで置換されたＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ；
Ｒ５とＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｌ１は、−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ３−６シクロアルキル−及び−４〜６員のヘテロシクロアルキル−から選ばれ、前記−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ３−６シクロアルキル−及び−４〜６員のヘテロシクロアルキル−は、任意に１、２又は３つのＲｃで置換され；
Ｌ２は、−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒｄ）−及び−Ｏ−から選ばれ；
Ｒａは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ；
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルキル−Ｃ＝Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルキル−Ｃ＝Ｏ−は、任意に１、２又は３つのＲで置換され；
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１−３アルキルから選ばれ；
Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ；
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー、又は１つのエナンチオマーに富む形で存在し；
前記４〜６員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから選ばれる１、２、３又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。」
【請求項２】
前記Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ２は、Ｈ及びＣＨ３から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２及びＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）から選ばれ、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２及びＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）は、任意に１、２又は３つのＲで置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３ＣＨ２及びＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）から選ばれる、請求項５に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−シクロプロピル−、−シクロブチル−、−シクロペンチル−、−オキサブチル−、−テトラヒドロフラニル−、−テトラヒドロピラニル−、−ピロリジニル−及び−ピペリジニル−から選ばれ、前記−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−シクロプロピル−、−シクロブチル−、−シクロペンチル−、−オキサブチル−、−テトラヒドロフラニル−、−テトラヒドロピラニル−、−ピロリジニル−及び−ピペリジニル−は、任意に１、２又は３つのＲｃで置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化２】
2021514997.tif 000076
から選ばれる、請求項７に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化３】
2021514997.tif 000077
から選ばれる、請求項８に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−及び−ＣＨ２Ｏ−から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記構造フラグメント
【化４】
2021514997.tif 000078
は、
【化５】
2021514997.tif 000079
から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記構造フラグメント
【化６】
2021514997.tif 000080
は、
【化７】
2021514997.tif 000081
から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記構造単位
【化８】
2021514997.tif 000082
は
【化９】
2021514997.tif 000083
から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
下記から選ばれる請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１０】
2021514997.tif 000084
「ただし、
Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１及びＬ２は、請求項１〜１０のいずれか１項に定義されたとおりである。」
【請求項１５】
下記から選ばれる請求項１４に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１１】
2021514997.tif 000085
「ただし、
ｎは０と１から選ばれ；
Ｗ、Ｒ１、Ｒ２及びＬ１は、請求項１〜１０のいずれか１項に定義されたとおりである。」
【請求項１６】
下記から選ばれる下記式の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１２】
2021514997.tif 000086
2021514997.tif 000087
【請求項１７】
下記から選ばれる請求項１６に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１３】
2021514997.tif 000088
2021514997.tif 000089
2021514997.tif 000090
【請求項１８】
有効成分として治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
Ｔｒｋ、ＡＬＫ及びＲｏｓ１キナーゼに関連する疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは請求項１８に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
前記医薬は、固形腫瘍を治療するための医薬であることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［優先権主張］
本発明は、下記の優先権を主張する。
ＣＮ２０１８１０１６７７５６．３、出願日２０１８−０２−２８
ＣＮ２０１８１１０９５８２２．７、出願日２０１８−０９−１９
ＣＮ２０１９１００１５３７６．２、出願日２０１９−０１−０７
［発明の詳細な説明］
［技術分野］
本発明は、様々な発癌性融合キナーゼ阻害剤、その使用及び合成方法に関し、具体的には、固形腫瘍関連疾患を治療するための関連医薬の調製における、式（ＩＩ）で表される化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【０００２】
［背景技術］
プロテインキナーゼは、細胞増殖、分化、代謝、及びアポトーシスなどと密接に関連している。プロテインキナーゼの発癌性形態は、多くの異なるヒト腫瘍タイプで豊富に発現され、特定のキナーゼ阻害剤に高度に応答する。中でも、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｋｉｎａｓｅ，ＡＬＫ）は、インスリン受容体スーパーファミリーに属する受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、主に中枢神経系及び末梢神経系に発現し、神経系の正常な発達及び機能に役割を果たし、多数の前臨床及び臨床研究で広く研究されてきた。ＡＬＫは、未分化大細胞型リンパ腫（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌａｒｇｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＡＬＣＬ）の一種で、染色体転座による継続的に活性化される発癌性の形態として最初に発見され、それは正常に発現されたヌクレオフォスミＮＰＭのＮ末端とＡＬＫキナーゼドメイン間の融合によって融合タンパク質ＮＰＭ−ＡＬＫはが形成された。現在、さまざまなＡＬＫ融合タンパク質が同定されており、一部の腫瘍（炎症性筋線維芽細胞腫など）の強力な発がん性駆動因子であると考えられているため、ＡＬＫ融合タンパク質もがん治療介入の重要なターゲットとなっている。現在、さまざまなＡＬＫ阻害剤が臨床試験に入り、市販が認可された。ただし、クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）は、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者の治療のために２０１１年に認可された。２０１４年、セリチニブはＡＬＫ陽性転移性ＮＳＣＬＣ患者の治療に承認された。ＡＬＫ阻害剤は最初の臨床試験で有効であることが証明されているが、治療を受けた患者では再発が観察され、ＡＬＫ獲得性薬剤耐性変異が発見された。その中、脳転移腫瘍の出現は、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂで治療された患者における疾患の再発の明らかな原因である。
【０００３】
トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）は、神経細胞で高度に発現される神経成長因子受容体（ＮＧＦ）の一種である。Ｔｒｋファミリーは、相同性の高いトロポミオシン関連キナーゼＡ（ＴｒｋＡ）、トロポミオシン関連キナーゼＢ（ＴｒｋＢ）、及びトロポミオシン関連キナーゼＣ（ＴｒｋＣ）から構成され、それぞれＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３をコードし、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ−４及びＮＴ−３などの４つのリガンドに関し、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＥＲＫ、ＰＬＣγ−ＰＫＣなどの主要な信号経路を調節することにより、細胞の増殖、分化、生存、ニューロン成長などの重要な生理学的活動に広く関与している。継続的に活性化された発癌性形態のＴｒｋは、発癌性融合遺伝子（ＴＰＭ３−ＮＴＲＫ１）として最初に結腸直腸癌で発見された。発癌性Ｔｒｋ遺伝子融合は、リガンド活性化を必要とせずに、癌細胞の増殖を促進し、ＥＲＫやＡＫＴなどの癌関連下流シグナル伝達経路に影響を与える。Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＲＸＤＸ−１０１）やＬａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＬＯＸＯ−１０１）などのＴＲＫ遺伝子融合を標的とする薬物も、最初の臨床試験で有効であることが証明された。しかしながら、持続的作用下では、治療を受けた患者で獲得性薬剤耐性突然変異も生じた。ＴＰＸ−０００５やＬＯＸＯ−１９５などのＴＲＫ遺伝子融合を標的とする新薬は、薬剤耐性変異の問題を部分的に解決した。
【０００４】
Ｒｏｓ１キナーゼは受容体チロシンキナーゼの一種であり、正常な生理機能に重要な影響を与える。継続的に活性化される発癌性形態のＲｏｓ１融合タンパク質は、神経膠芽腫、非小細胞肺癌、及び結腸直腸癌を含む、さまざまなヒトの癌で見られる。ＣｒｉｚｏｔｉｎｉｂなどのＲｏｓ１融合タンパク質を標的とするさまざまな薬剤が臨床的に効果的であることが証明されたが、投与し続けた後、患者の中で獲得性薬剤耐性突然変異も見られた。
【０００５】
したがって、いくつかの癌の臨床治療では、様々な発癌性融合キナーゼ及びその突然変異に対する阻害効果を有する化合物が必要になった。
【０００６】
【化１】
2021514997.tif 000003
【０００７】
［発明の概要］
［発明が解決しようとする課題］
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
【化２】
2021514997.tif 000004
【０００９】
ただし、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５及びＴ６は、ぞれぞれ独立してＣＲ３及びＮから選ばれ；
ＷはＣＲ４及びＮから選ばれ；
Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立してＣＲ５Ｒ６から選ばれ；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、及び任意に１、２又は３つのＲａで置換されたＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、及び任意に１、２又は３つのＲｂで置換されたＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ；
Ｒ５とＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｌ１は、−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ３−６シクロアルキル−及び−４〜６員のヘテロシクロアルキル−から選ばれ、前記−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ３−６シクロアルキル−及び−４〜６員のヘテロシクロアルキル−は、任意に１、２又は３つのＲｃで置換され；
Ｌ２は、−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｃ１−３アルキル−Ｎ（Ｒｄ）−及び−Ｏ−から選ばれ；
Ｒａは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ；
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルキル−Ｃ＝Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルキル−Ｃ＝Ｏ−は、任意に１、２又は３つのＲで置換され；
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１−３アルキルから選ばれ；
Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ；
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー、又は１つのエナンチオマーに富む形で存在し；
前記４〜６員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから選ばれる１、２、３又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。  
【００１０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ及びＣＨ３から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００１１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２及びＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）から選ばれ、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２及びＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）は、任意に１、２又は３つのＲで置換され、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００１２】
本発明の一部の形態において、上記Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３ＣＨ２及びＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。
【００１３】
本発明の一部の形態において、上記Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−シクロプロピル−、−シクロブチル−、−シクロペンチル−、−オキサブチル−、−テトラヒドロフラニル−、−テトラヒドロピラニル−、−ピロリジニル−及び−ピペリジニル−から選ばれる、前記−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−シクロプロピル−、−シクロブチル−、−シクロペンチル−、−オキサブチル−、−テトラヒドロフラニル−、−テトラヒドロピラニル−、−ピロリジニル−及び−ピペリジニル−は、任意に１、２又は３つのＲｃで置換され、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００１４】
本発明の一部の形態において、上記Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【００１５】
【化３】
2021514997.tif 000005
から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００１６】
本発明の一部の形態において、上記Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、
【００１７】
【化４】
2021514997.tif 000006
から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００１８】
本発明の一部の形態において、上記Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、
【００１９】
【化５】
2021514997.tif 000007
から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００２０】
本発明の一部の形態において、上記Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−及び−ＣＨ２Ｏ−から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００２１】
本発明の一部の形態において、上記構造フラグメント
【００２２】
【化６】
2021514997.tif 000008
は、
【００２３】
【化７】
2021514997.tif 000009
から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００２４】
本発明の一部の形態において、上記構造フラグメント
【００２５】
【化８】
2021514997.tif 000010
は、
【００２６】
【化９】
2021514997.tif 000011
から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００２７】
本発明の一部の形態において、上記構造フラグメント
【００２８】
【化１０】
2021514997.tif 000012
は、
【００２９】
【化１１】
2021514997.tif 000013
から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００３０】
本発明の一部の形態において、上記構造フラグメント
【００３１】
【化１２】
2021514997.tif 000014
は
【００３２】
【化１３】
2021514997.tif 000015
から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。
【００３３】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
【化１４】
2021514997.tif 000016
【００３５】
ただし、
Ｔは、ＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、及び任意に１、２又は３つのＲａで置換されたＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、及び任意に１、２、又は３つのＲｂで置換されたＣ１−６アルキルから選ばれ；  Ｌ１は、−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−から選ばれ；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−から選ばれ；
ｍは、１、２及び３から選ばれ；
ｎは、それぞれ独立して１、２及び３から選ばれ；
Ｒａは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ；
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ；
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及び任意に１、２又は３つのＲで置換されたＣ１−３アルキルから選ばれ、
又は、ＲｃとＲｄは、一緒に連結して、任意に１、２又は３つのＲで置換されたＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれる。
【００３６】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ及びＣＨ３から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００３７】
本発明の一部の形態において、上記ＲｃとＲｄは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及び任意に１、２又は３つのＲで置換されたＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００３８】
本発明の一部の形態において、上記ＲｃとＲｄは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００３９】
本発明の一部の形態において、上記ＲｃとＲｄは一緒に結合して、任意に１、２又は３つのＲで置換されたシクロプロピルを形成し、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
本発明の一部の形態において、上記Ｌ１は−ＣＨ２−、
【００４０】
【化１５】
2021514997.tif 000017
から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
【００４１】
本発明の一部の形態において、上記Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−及び−ＣＨ２−Ｏ−から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
本発明の一部の形態は、上記変数の任意の組み合わせからなるものである。
【００４２】
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる：
【００４３】
【化１６】
2021514997.tif 000018
【００４４】
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１及びＬ２は、本発明で定義されたとおりである。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる：
【００４５】
【化１７】
2021514997.tif 000019
【００４６】
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｌ１及びＬ２は、本発明で定義されたとおりである。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる：
【００４７】
【化１８】
2021514997.tif 000020
【００４８】
ただし、
ｎは０と１から選ばれ；
Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１及びＬ２は、本発明で定義されたとおりである。
【００４９】
本発明はまた、下記から選ばれる下記式の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５０】
【化１９】
2021514997.tif 000021
2021514997.tif 000022
【００５１】
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる。
【００５２】
【化２０】
2021514997.tif 000023
2021514997.tif 000024
2021514997.tif 000025
【００５３】
本発明はまた、有効成分として治療有効量の上記化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、Ｔｒｋ、ＡＬＫ及びＲｏｓ１キナーゼに関連する疾患を治療するための医薬の調製における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは組成物の使用を提供する。
【００５４】
本発明の一部の形態において、上記医薬は、固形腫瘍を治療するための医薬である。
［技術効果］
本発明の化合物は、酵素及び細胞レベルの試験において有意な細胞増殖阻害効果を示し、対応する動物のインビボでの薬効試験において有意な腫瘍阻害効果を示した。
【００５５】
［定義と説明］
特に説明しない限り、本願明細書で使用される以下の用語及び連語は、以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。
【００５６】
本願明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指する。本願明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００５７】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。また、アルギニンなどのアミノ酸の塩やグルクロン酸などの有機酸の塩も含まれる。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【００５８】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【００５９】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物を本発明の範囲内に含まれる。
【００６０】
特に説明しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指する。
特に説明しない限り、「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないということによって引き起こされる。
【００６１】
特に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」は、分子が２つ以上のキラル中心を有し、分子間の関係が非鏡像関係である立体異性体を指する。
特に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋性、「（Ｌ）」又は「（−）」は左旋性、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミ体を意味する。
【００６２】
特に説明しない限り、くさび形の実線キー（
【００６３】
【化２１】
2021514997.tif 000026
）及びくさび形の破線キー（
【００６４】
【化２２】
2021514997.tif 000027
）を用いて、ステレオセンターの絶配置を示し、直線の実線キー（
【００６５】
【化２３】
2021514997.tif 000028
）及び直線の破線キー（
【００６６】
【化２４】
2021514997.tif 000029
）を用いて、ステレオセンターの相対配置を示す。波線（
【００６７】
【化２５】
2021514997.tif 000030
）を用いて、くさび形の実線キー（
【００６８】
【化２６】
2021514997.tif 000031
）又はくさび形の破線キー（
【００６９】
【化２７】
2021514997.tif 000032
）を示すか、波線（
【００７０】
【化２８】
2021514997.tif 000033
）を用いて直線の実線キー（
【００７１】
【化２９】
2021514997.tif 000034
）と直線の破線キー（
【００７２】
【化３０】
2021514997.tif 000035
）を示す。
【００７３】
本発明の化合物は、特異的に存在し得る。特に説明しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、室温で、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、迅速に互いに変換できることを意味する。互変異性体が可能な場合（例えば、溶液中など）、互変異性体の化学平衡を達成できる。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）には、ケト−エノール異性化やイミン−エンアミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅｔａｕｔｏｍｅｒ）には、結合形成電子のいくつかの再結合による相互変換が含まれる。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンの２つの互変異性体間の相互変換である。
【００７４】
特に説明しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、異性体又はエナンチオマーの１つの含有量が１００％未満であり、異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は以上９９．９％である。
【００７５】
特に説明しない限り、「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対パーセンテージの間の差を指する。たとえば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％の場合、異性体又はエナンチオマーの過剰（ｅｅ値）は８０％である。
【００７６】
光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物のエナンチオマーが望まれる場合、キラル合成又はキラル助剤による誘導体化によって調製することができ、その場合、得られるジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を開裂して、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）又は酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、ジアステレオマーの塩は適切な光学活性酸又は塩基で形成され、その後、当技術分野で既知の従来の方法によりジアステレオマーが分離され、純粋なエナンチオマーが回収される。さらに、通常、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを使用して行われ、必要に応じて化学的誘導体化法（アミンからのカルバメートの形成など）と組み合わせる。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。別の例として、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができる。重水素と炭素によって形成される結合は、通常の水素と炭素によって形成される結合よりも強力であった。非重水素化薬物と比較すると、重水素化薬物は毒性の副作用が少なく、薬物の安定性が向上し、有効性を強化し、薬物の生物学的半減期を延長するという利点などがある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００７７】
「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００７８】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、特別に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意にある。
【００７９】
変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０−２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００８０】
連結基の数が０である場合、例えは−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、例えばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【００８１】
置換基が空いている場合は、置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ−ＸにおいてＸが空いている場合は、実際にはＡであることを意味する。また、挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意に、たとえば、
【００８２】
【化３１】
2021514997.tif 000036
における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【００８３】
【化３２】
2021514997.tif 000037
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【００８４】
【化３３】
2021514997.tif 000038
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００８５】
特別に定義しない限り、環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５〜７員環」とは環状に並ぶ５〜７個の原子を表する。
特別に定義しない限り、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。前記Ｃ１−３アルキルには、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３，Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６及びＣ５アルキル基などが含まれるが、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１−６アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
特別に定義しない限り、「Ｃ１−３アルキル」という用語は、１〜３つの炭素原子からなる、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。前記Ｃ１−３アルキルには、Ｃ１−２アルキル及びＣ２−３アルキルなどが含まれるが、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１−３アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
特別に定義しない限り、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、単環式及び二環式であり、３−６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味する。前記Ｃ３−６シクロアルキルには、Ｃ３−５、Ｃ４−５及びＣ５−６のシクロアルキルなどが含まれるが、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３−６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
特別に定義しない限り、「４〜６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、又は他の用語と組み合わせて、４−６個の環原子からなる飽和環状基を意味する。ここで、１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮなどのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子であり、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐが１又は２）。それは、単環式及び二環式環系を含み、二環式環系は、スピロ、縮合、及び架橋環を含む。また、「４−６員ヘテロシクロアルキル基」は、ヘテロシクロアルキル基と他の分子との結合位置にヘテロ原子が存在していてもよい。前記４−６員のヘテロシクロアルキルには、５−６、４、５、及び６員のヘテロシクロアルキルなどが含まれる。４−６員のヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン−２−イル及びテトラヒドロチオフェン−３−イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１−ピペリジニルを含む、２−ピペリジニル及び３−ピペリジニルなど）、ピペラジニル（１−ピペラジニル及び２−ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３−モルホリニル及び４−モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、又はホモピペラジニルピリジルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
特別に定義しない限り、Ｃｎ−ｎ＋ｍ又はＣｎ−Ｃｎ＋ｍには、ｎからｎ＋ｍの炭素のいずれかが含まれる。たとえば、Ｃ１−１２には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２には、ｎからｎ＋ｍまでの任意の範囲も含まれる。たとえば、Ｃ１−１２には、Ｃ１−３、Ｃ１−６、Ｃ１−９、Ｃ３−６、Ｃ３−９、Ｃ３−１２、Ｃ６−９、Ｃ６−１２、及びＣ９−１２などが含まれる。同様に、ｎ員からｎ＋ｍ員は、環の原子数がｎからｎ＋ｍであることを意味する。たとえば、３〜１２員環には３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、１２員環が含まれる。ｎからｎ＋ｍの任意の範囲も含まれ、たとえば、３〜１２員環には、３〜６員環、３〜９員環、５〜６員環、５〜７員環、６〜７員環、６〜８員環、及び６〜１０員環などが含まれる。
【００９０】
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指する。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【００９１】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指する。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）ようなアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指する。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｒｔは保持時間を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロ−２，５−ピロリジンジオンを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＰＰＡはポリリン酸を、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを表する。  
【００９４】
化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ＜登録商標＞ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】ヒト結腸癌ＫＭ１２ヌードマウス異種移植モデルにおける結果を示す図である。ｐ.ｏ. は経口投与を表し、ＱＤは１日１回を表し、ＢＩＤは１日２回を示す。
【図２】ヒト肺癌ＬＵ−０１−０４１４皮下異種移植腫瘍モデルにおける結果を示す図である。ＰＯは経口投与を表し、ＱＤは１日１回を表し、ＢＩＤは１日２回を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
【００９７】
実施例１：化合物ＷＸ００１の合成
【００９８】
【化３４】
2021514997.tif 000039
【００９９】
工程１：化合物１−２の合成
化合物１−１（１５ｇ，９６．７０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキサン‐４，６‐ジオン（１３．９４ｇ，９６．７０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、トリエチレンジアミン（１．０８ｇ，９．６７ｍｍｏｌ，１．０６ｍＬ，０．１ｅｑ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（１２．８７ｇ，９６．７０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加えた。得られた反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を水で２回、毎回に２００ｍＬで洗浄した後、１００ｍＬ飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液から溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物１−２を得た。
【０１００】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０１】
工程２：化合物１−３の合成
化合物１−２（２１．４０ｇ，６８．５３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（４．４８ｇ，２０５．５８ｍｍｏｌ，３ｅｑ）をゆっくりと加え、２５℃で０．１時間攪拌した。反応液に水２００ｍＬを加え、酢酸エチルで２回、１回に５０ｍＬで抽出した。合併した有機相を１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液をスピン乾燥させて、粗化合物１−３を得た。
【０１０２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．４２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：化合物１−４の合成
化合物１−３（１４．５２ｇ，４５．９０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）とトリフェニルホスフィン（３０．１０ｇ，１１４．７６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた反応液を氷水浴で５℃に冷却した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２７．８５ｇ，１３７．７１ｍｍｏｌ，２６．７７ｍＬ，３ｅｑ）を滴下し、滴下後、氷浴を外し、２５℃で０．１時間攪拌した。反応液をスピン乾燥し、残留物をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜３０：１〜１０：１〜５：１）で精製し、化合物１−４を得た。
【０１０３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：化合物１−５の合成
化合物１−４（３．００ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を塩化水素メタノール溶液（４Ｍ，１２．５７ｍＬ，５ｅｑ）に溶解し、２５℃で３時間撹拌した。反応液をスピン乾燥して、化合物１−５を得た。
【０１０４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：化合物１−６の合成
長いチューブに、５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１．９２ｇ，８．５２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、化合物１−５（２．２０ｇ，９．３８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）及びｎ−ブタノール（５ｍＬ）を順次に加えた。次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６１ｇ，５１．１４ｍｍｏｌ，８．９１ｍＬ，６ｅｑ）を加え、得られた反応液を９０℃で３．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、水３０ｍＬを加えた後、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水２０ｍＬで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、ろ液から溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜１０：１〜５：１〜２：３）で精製して、化合物１−６を得た。
【０１０５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：化合物１−７の合成
化合物１−６（３．９ｇ，１０．０７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（４．５３ｇ，３０．２０ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加え、トリメチルクロロシラン（３．２８ｇ，３０．２０ｍｍｏｌ，３．８３ｍＬ，３ｅｑ）を攪拌しながら滴下した。滴下した後、得られた反応液を窒素保護下、７５℃で０．５時間攪拌還流した。反応液に水５０ｍＬを加えて固体を析出させ、濾過し、フィルターケーキを４０℃で真空乾燥して、化合物１−７を得た。
【０１０６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），５．７９−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８-２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：化合物１−８の合成
化合物１−７（０．６ｇ，１．６１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）とトリエチルアミン（４４２．３４ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ，６０８．４５μＬ、２．７２ｅｑ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で５℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２２ｇ，４．３１ｍｍｏｌ，７１０．６４μＬ、２．６８ｅｑ）を滴下した。滴下した後、反応液を自然に２５℃に昇温し、窒素保護下で２時間攪拌した。反応系を水２０ｍＬ，飽和食塩水１５ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液をスピン乾燥して化合物１−８を得た。
【０１０７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５０-２．４１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
工程８：化合物１−９の合成
化合物１−８（３．００ｇ，５．９４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を水（６０ｍＬ）とトルエン（１２０ｍＬ）の混合物に溶解し、ジイソプロピルアミン（１．５０ｇ，１４．８４ｍｍｏｌ，２．１０ｍＬ，２．５ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８３３．２８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）及びヨウ化第一銅（２２６．１０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を加え、最後に化合物（Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノ−１−ブチン（４．０２ｇ，２３．７４ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を加えた。得られた反応液を窒素保護下で１００℃で１６時間反応させた。反応液をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル２０ｍＬで洗浄し、ろ液を集め、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、ろ液をスピン乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１〜１：１）で精製し、化合物１−９を得た。
【０１０９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄＪ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ１Ｈ），８．３６−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４-６．３８（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９１−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２９（ｍ３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：化合物１−１０の合成
化合物１−９（１．１ｇ，２．１０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（２．１０ｍｍｏｌ，１０％純度、１ｅｑ）及び炭酸ナトリウム（４４４ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加えた。反応液を水素で置換した後、水素圧１５ｐｓｉ、温度２５℃で１．５時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液をスピン乾燥して、７１２ｍｇの粗生成物を得た。調製プレートにより分離精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１．５）して、化合物１−１０を得た。直接に次の反応に使用する。
【０１１０】
ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：化合物１−１１の合成
化合物１−１０（１０ｍｇ，１８．９２μｍｏｌ，１ｅｑ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、調製した水酸化ナトリウム溶液（３Ｍ，３７．８４μＬ、６ｅｑ）及び水（０．０４ｍＬ）を加えた。得られた反応液を６０℃で１．５時間攪拌した。同じバッチの反応液の８つのポットを合わせ、１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨ７に中和し、スピン乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより分離して、化合物１−１１を得た。
【０１１１】
ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４０１．４［Ｍ−１００＋Ｈ］＋。
工程１１：化合物１−１２の合成
化合物１−１１（８．６ｍｇ，１７．１８μｍｏｌ，１ｅｑ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（３Ｍ，０．６ｍＬ，１０４．７６ｅｑ）に溶解し、２０℃で１時間攪拌した。同じバッチの別のポットからの反応液を組み合わせてスピン乾燥し、化合物１−１２を得た。粗生成物を直接に次の反応に使用する。
【０１１２】
ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１２：化合物ＷＸ００１の合成
化合物１−１２（１３．８ｍｇ，３４．４７μｍｏｌ，１ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスファート（１９．８６ｍｇ，５１．７０μｍｏｌ，１．５ｅｑ）を加え、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．１４ｍｇ，８６．１６μｍｏｌ，１５．０１μＬ，２．５ｅｑ）をさらに加え、２５℃で１時間攪拌した。反応液にジクロロメタン３０ｍＬを加え、１０ｍＬ×３の水で溶媒を洗浄した。有機相をスピン乾燥し、１３０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、１０ｍＬ×３の水で洗浄した。有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（塩酸系）で分離し、化合物ＷＸ００１の塩酸塩を得た。
【０１１３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．２１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
化合物００１の塩酸塩をメタノールに溶解し、撹拌しながら塩基性樹脂（モデル：ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＡ−４００）を加えた。０．５時間後、ＰＨ計によりアルカリ性が検出され、樹脂を濾別して除去し、濃縮乾固して、化合物ＷＸ００１を得た。
【０１１５】
実施例２−４：化合物ＷＸ００２、ＷＸ００２Ａ及びＷＸ００２Ｂの合成
【０１１６】
【化３５】
2021514997.tif 000040
【０１１７】
工程１−６：実施例１の工程１〜工程６を参照して、化合物１−２〜化合物１−７を合成する。
工程７：化合物２−８の合成
化合物１−７をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、調製された水酸化ナトリウム（３８５．６８ｍｇ，９．６４ｍｍｏｌ，４ｅｑ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、得られた反応液を窒素保護下で６０℃で攪拌しながら１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、２Ｍ塩酸溶液でｐＨを約７に調整した後、直接的にスピン乾燥して化合物２−８を得、直接に次の工程に使用する。
【０１１８】
ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：化合物２−９の合成
化合物２−８をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４９．３６ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ，６０５．６０μＬ、３．５ｅｑ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４５３．２６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、０．５時間攪拌してから、（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ塩酸塩（１５９．５９ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ、ＨＣｌ）を加えた。反応液を２５℃で３時間反応させた後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液８０ｍＬに注いだ。その後、ジクロロメタン６０ｍＬ×３で抽出し、有機相を合併して６０ｍＬ×３飽和食塩水で洗浄した後、有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に水２ｍＬを加え、凍結乾燥して化合物２−９を得、直接に次の反応に使用する。
【０１１９】
ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：化合物ＷＸ００２Ａ及びＷＸ００２Ｂの合成
化合物２−９（２００ｍｇ，４８２．６４μｍｏｌ，１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、次にトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１９５．２９ｍｇ，９６５．２８μｍｏｌ，２３８．１６μＬ、２ｅｑ）を加え、得られた反応液を０℃に冷却した。その後、アゾジカルボキシジピペリジン（２４３．５５ｍｇ，９６５．２８μｍｏｌ，２ｅｑ）を加え、２５℃で４時間反応させた。別のバッチと合併した後、反応液を直接吸引して乾燥させた。残留物を順番に、フラッシュシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝０〜９０％）、分取用プレート（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物ＷＸ００２を得た。ＷＸ００２はＳＦＣにより分離した（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５μｍ）、移動相：Ａ（ＣＯ２）及びＢ（メタノール、０．１％アンモニア水を含む）、勾配：Ｂ％＝３２％〜３２％、７．５分、ＷＸ００２Ａ及びＷＸ００２Ｂを得た。
【０１２０】
ＷＸ００２Ａ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），．３３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−３，３μｍ，０．４６ｃｍｉｄ×１０ｃｍＬ；移動相：Ａ（ＣＯ２）及びＢ（ＭｅＯＨ、０．０５％イソプロピルアミンを含む）；勾配：Ｂ％＝５〜４０％、５分；流速：４．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ；圧力：１００ｂａｒ、Ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ、キラル異性体１００％過剰。
【０１２１】
ＷＸ００２Ｂ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−６．０９（ｍ，，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８-３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−３，３μｍ，０．４６ｃｍｉｄ×１０ｃｍＬ；移動相：Ａ（ＣＯ２）及びＢ（ＭｅＯＨ、０．０５％イソプロピルアミンを含む）；勾配：Ｂ％＝５−４０％、５分；流速：４．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ；圧力：１００ｂａｒ、Ｒｔ＝２．４９分、キラル異性体の過剰１００％。
【０１２２】
実施例５−６：化合物ＷＸ００３Ａ、ＷＸ００３Ｂの合成
【０１２３】
【化３６】
2021514997.tif 000041
【０１２４】
工程１：化合物３−２の合成
化合物３−１（２０ｇ，１４２．７４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）とイミダゾール（１９．４４ｇ，２８５．４９ｍｍｏｌ，２ｅｑ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２５．８２ｇ，１７１．２９ｍｍｏｌ，２０．９９ｍＬ，１．２ｅｑ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと滴下した。滴下した後、自然に２５℃に上げて１５時間反応させた。イミダゾール（９．７２ｇ，１４２．７４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１０．７６ｇ，７１．３７ｍｍｏｌ，８．７５ｍＬ，０．５ｅｑ）を追加し、続いて２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬに注ぎ、ジクロロメタンで、毎回３００ｍＬで抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で３回、毎回に２００ｍＬで洗浄した。有機相を分離し、適切な量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去し、そして濾液を濃縮乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムにより精製して、化合物３−２を得た。
【０１２５】
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３９−１０．３７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．６Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：化合物３−３の合成
化合物３−２を酢酸エチル（４５０ｍＬ）に溶解し、次に２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１３．４８ｇ，９３．５６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、Ｎ−ヒドロキシカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．４６ｇ，９３．５６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．０５ｇ，９．３６ｍｍｏｌ，１．０３ｍＬ，０．１ｅｑ）を加えた。得られた反応液を窒素保護下、２５℃で１８時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、濾液を濃縮乾燥して黄色の粗油状物を得た。粗生成物をカラムにより精製して、化合物３−３を得た。
【０１２６】
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．．０１（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋２３］＋，３１１．９［Ｍ−１００＋Ｈ］＋．
工程３：化合物３−４の合成
化合物３−３（２．０１ｇ，４．８８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（３１９．１８ｍｇ，１４．６５ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加え、得られた反応液を１２℃で０．５時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム１０ｍＬをゆっくり加え、反応を停止させた。攪拌を２０分間続け、酢酸エチルを加えて抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を濃縮乾燥させて、化合物３−４を得た。
【０１２７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６３（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．４２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，９Ｈ），１．０７−０．９８（ｍ，９Ｈ），０．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋２３］＋，３１６［Ｍ−１００＋Ｈ］＋．
工程４：化合物３−５の合成
化合物３−４（２３ｇ，５５．３５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）とトリフェニルホスフィン（３６．２９ｇ，１３８．３６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０〜５℃に冷却した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３３．５７ｇ，１６６．０４ｍｍｏｌ，３２．２８ｍＬ，３ｅｑ）を滴下した。滴下した後、氷浴を外し、２５℃で４時間反応させた。反応終了後、濾過して濾液を濃縮乾燥し、黄色の油性液体を得た。１２０ｍＬの混合溶媒（酢酸エチル／石油エーテル＝１：８）をそれに加え、均一に攪拌し、静置して濾過し、フィルターケーキを５０ｍＬの混合溶媒（酢酸エチル／石油エーテル＝８：１）で洗浄し、濾液を集め、濃縮乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムにより精製して、化合物３−５を得た。
【０１２８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４２０．０［Ｍ＋２３］＋，２９７．９［Ｍ−１００＋Ｈ］＋．
工程５：化合物３−６の合成
化合物３−５（２．０３ｇ，５．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ，７．６６ｍＬ，６ｅｑ）を加え、得られた反応液を１４℃で撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）（１０ｍＬ）の混合溶液に完全に分散させ、濾過により固体を収集し、４０℃で真空乾燥して、化合物３−６を得た。
【０１２９】
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
工程６：化合物３−７の合成
化合物３−６（１．４３ｇ，４．２８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１．０６ｇ，４．７１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に加え、次にトリエチルアミン（１．３０ｇ，１２．８５ｍｍｏｌ，１．７９ｍＬ，３ｅｑ）を加え、得られた反応液を窒素保護下で７５℃で１８時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮乾燥した。残留物を酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、水（３０ｍＬ×３）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を濃縮乾燥して、粗製の黄色の固体を得た。粗生成物に、１０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの石油エーテルを加えてスラリー化し、濾過により固体を収集し、４０℃で真空乾燥して、化合物３−７を得た。
【０１３１】
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：化合物３−８の合成
化合物３−７（３００ｍｇ，８０５．６９μｍｏｌ，１ｅｑ）、化合物（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピルメチルメタンスルホネート（２７７．９０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）及び炭酸セシウム（５２５．０２ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ，２ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加え、得られた反応液を８０℃で５時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、ろ液を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を濃縮乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をカラムにより精製して、化合物３−８を得た。
【０１３２】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．．７０−１．５７（ｍ，１４Ｈ），１．０７−０．７８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：化合物３−９の合成
化合物３−８（１５０ｍｇ，２７６．９７μｍｏｌ，１ｅｑ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ，８３０．９２μＬ、６ｅｑ）を加え、得られた反応液を６０℃で攪拌しながら１８時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮乾燥し、残留物に水（５ｍＬ）を加えて十分に攪拌して溶解させた後、１Ｍ塩酸でｐＨ＝４〜５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を濃縮乾燥して、粗化合物３−９を得た。
【０１３３】
ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：化合物３−１０の合成
化合物３−９（１４３ｍｇ，２７８．４７μｍｏｌ，１ｅｑ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解した後、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ，６９．６２μＬ，１ｅｑ）を加え、得られた反応液を１３℃で攪拌しながら１８時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮乾燥して、生成物３−１０を得た。
【０１３４】
ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：化合物３−１１の合成
化合物３−１０（１２８ｍｇ，３０９．６３μｍｏｌ，１ｅｑ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００．０９ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，２６９．６６μＬ，５ｅｑ）を混合溶媒のジクロロメタン（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に加え、次にペンタフルオロフェニルジフェニルホスファート（１５４．６６ｍｇ，４０２．５１μｍｏｌ，１．３ｅｑ）を加え、得られた反応液を２５℃で４時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に３Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えて５分間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて抽出した。水層を分離し、有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を濃縮乾燥させて、コーヒー色の油性液体を得た。粗生成物をカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜４５％）により精製して、化合物３−１１を得た。
【０１３５】
ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１１：化合物ＷＸ００３Ａ及びＷＸ００３Ｂの合成
化合物３−１１（１８０ｍｇ，４５５．２５μｍｏｌ，１ｅｑ）を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離して（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ａｍｙｌｏｓｅ−１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ（ＣＯ２）及びＢ（エタノール、０．１％アンモニア水を含む）；勾配：Ｂ％＝４０％〜４０％、１０分）、化合物ＷＸ００３Ａ及びＷＸ００３Ｂを得た。
【０１３６】
ＷＸ００３Ａ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．３７−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ，移動相：Ａ（ＣＯ２）及びＢ（エタノール、０．０５％ジエチルアミンを含む）；勾配：Ｂ％＝４０％、６分、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃）、Ｒｔ＝３．６８９ｍｉｎ、異性体過剰１００％。
【０１３７】
ＷＸ００３Ｂ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．３７−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ（ＣＯ２）及びＢ（エタノール、０．０５％ジエチルアミンを含む）；勾配：Ｂ％＝４０％、６ｍｉｎ；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃）、Ｒｔ＝４．５６１ｍｉｎ、異性体過剰９９．７４％。
【０１３８】
実施例２の工程１〜９の合成方法を参照して、下記表の各実施例を合成した。下記表の各実施例のＳＦＣ条件は、イソキサゾリル基のキラル炭素の分離条件であり、構造式中、残りのキラル炭素は、合成プロセスにおいて対応する原料から直接に導入されたものである。
【０１３９】
【表１】
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【０１４０】
実施例３の工程１〜１１の合成方法を参考にして、下記表の各実施例を合成した。
【０１４１】
【表２】
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【０１４２】
実験例１：ＴｒｋＡ、ＴｒｋＣ、ＡＬＫ、Ｒｏｓ１などのキナーゼに対する化合物の阻害活性
ＴｒｋＡ、ＴｒｋＣ、ＡＬＫ、Ｒｏｓ１などのキナーゼに対する化合物の阻害活性試験は、ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐ．社によって行われた。反応バッファー（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ）中に、特定の濃度の基質、補酵素因子、キナーゼ及び試験化合物（１０個用量、３倍連続希釈、２％ＤＭＳＯ最終濃度）を順次に加えて混合し、混合物を室温で２０分間インキュベートし、特定の濃度の３３Ｐ−ＡＴＰを反応液に追加して、反応を開始させ、室温で１２０分間インキュベートした。最後に、反応物の放射能を濾過−結合の方法により検出した。最終的なキナーゼ活性は、ＤＭＳＯ対照群のキナーゼ活性に占める試料中の残りのキナーゼ活性の割合で表される。線量効果曲線をＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアでフィッティングして、ＩＣ５０を計算した。結果を表１に示した。
【０１４３】
【表３】
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【０１４４】
結果は、本発明の化合物は、多種類のキナーゼ及びそれらの突然変異体において高いキナーゼ阻害活性を示し、多種類のキナーゼにおいてゲートキーパー領域の突然変異（ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ）と溶媒先端領域の突然変異（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｆｒｏｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）とＤＦＧ領域の突然変異に対する強い阻害活性を示した。
【０１４５】
実験例２：細胞増殖に対する化合物の阻害活性
アデノシン三リン酸（ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＴｒｉ−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＴＰ）は、自然界のさまざまな生命活動に共有されるエネルギー担体であり、エネルギーの貯蔵と転移の最小単位である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ生細胞検出キットは検出物質としてルシフェラーゼを使用していた。ルシフェラーゼは発光の過程でＡＴＰの関与を必要とする。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ試薬を細胞培養培地に添加して、発光値を測定し、光信号は体系内のＡＴＰの量に比例しているが、ＡＴＰは生細胞の数に正相関した。したがって、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏキットを使用してＡＴＰ含有量を検出することにより、細胞の増殖を検出できる。本試験では、細胞株がＢａ／Ｆ３  ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１−ＷＴの安定したトランスフェクト細胞株で、５０００細胞／ウェルである。
【０１４６】
ＩＣ５０測定過程：
１．細胞培養と播種
ａ）対数増殖期にある細胞を採取し、血小板カウンターを使用して細胞をカウントした。トリパンブルー排除法を使用して細胞生存率を検出し、細胞生存率が９０％を超えていることを確認した。
【０１４７】
ｂ）細胞濃度を調整した。それぞれ細胞懸濁液９０μＬを９６ウェルプレートに加えた。
ｃ）９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で置き、一晩培養した。
【０１４８】
２．薬物の希釈と投与
ａ）１０倍濃度の薬物溶液を準備し、最高濃度は１０μＭ，９つ濃度、３倍希釈（付録Ｉを参照）、細胞が播種された９６ウェルプレートの各ウェルに１０μＬの薬物溶液を追加し、各薬物濃度ごとに３つの穴を設けた。
【０１４９】
ｂ）薬剤を添加した９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の条件で７２時間培養し続き、その後ＣＴＧ（細胞増殖状況）分析を行った。
３．終点の読み取り
ａ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ試薬を解凍し、細胞プレートを室温で３０分間平衡化した。
【０１５０】
ｂ）各ウェルに等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ試薬を加えた。
ｃ）定軌道振とう台で５分間振動させ、細胞を分解させた。
ｄ）細胞プレートを室温で２０分間置き、発光シグナルを安定させた。
【０１５１】
ｅ）発光値を読み取った。
４．データ処理
ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用してデータを分析し、非線形Ｓカーブ回帰を使用してデータをフィッティングし、線量効果曲線を取得し、これからＩＣ５０値を計算した。データを表２に示した。
【０１５２】
【表４】
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【０１５３】
結果は、本発明の化合物は、Ｂａ／Ｆ３ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１−ＷＴの安定したトランスフェクト細胞株に対して高い細胞増殖阻害活性を示している。同時に、Ｂａ／Ｆ３  ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１−Ｆ５８９Ｌ、Ｂａ／Ｆ３  ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１−Ｇ５９５Ｒ、ＢａＦ３  ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３−Ｇ６２３Ｒ、Ｂａ／Ｆ３  ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１−ＷＴ、及びＢａ／Ｆ３  ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１−Ｇ２０３２Ｒの安定したトランスフェクト細胞株株では、高い細胞増殖阻害活性を示している。
【０１５４】
実験例３：化合物のマウスのインビボでのｃａｓｓｅｔｔｅ薬物動態試験
実験目的：試験動物として７〜９週齢の雄ＣＤ−１マウスを使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、単回静脈内注射（ＩＶ）及び胃内（ＰＯ）ｃａｓｓｅｔｔｅで、ＷＸ００２Ａ、ＴＰＸ０００５、Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＲＸＤＸ−１０１）及びＬａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＬＯＸＯ−１０１）を投与した後、各時点での血漿及び特定の組織におけるＷＸ００２Ａ、ＴＰＸ０００５、Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＲＸＤＸ−１０１）及びＬａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＬＯＸＯ−１０１）の薬物濃度を測定して、本発明の化合物のマウスのインビボでの薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特性を評価した。
【０１５５】
薬物調製：ＩＶ（静脈内注射）群及びＰＯ（経口投与）群への投与のために、５％ＤＭＳＯ＋１０％ｓｏｌｕｔｏｌ＋８５％水を溶媒として、ＷＸ００２Ａ、ＴＰＸ０００５、Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＲＸＤＸ−１０１）、及びＬａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＬＯＸＯ−１０１）を透明な溶液とした。各化合物の投与量はＩＶ  １ｍｇ／ｋｇであり、投与体積は２ｍＬ／ｋｇであり；ＰＯ投与量は３ｍｇ／ｋｇであり，投与体積は３ｍＬ／ｋｇであった。
【０１５６】
薬物動態学的パラメータの結果を表３に示した。
【０１５７】
【表５】
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【０１５８】
結果は、ＷＸ００２Ａは、マウスでの薬物動態学的特性が優れていることを示している。ＴＰＸ０００５、Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＲＸＤＸ−１０１）及びＬａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＬＯＸＯ−１０１）と比較して、同じ投与量での経口投与後のＷＸ００２Ａの総暴露量としては、投与した０．５時間後と２時間後に脳内と脳脊髄液のＣＳＦにおける暴露量はいずれもＴＰＸ０００５、Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＲＸＤＸ−１０１）、及びＬａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＬＯＸＯ−１０１）の対応する暴露量より著しく高いことを示している。
【０１５９】
実験例４：化合物のマウスのインビボでの薬物動態試験
実験の目的：試験動物として７〜９週齢の雄ＣＤ−１マウスを使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、単回静脈内注射（ＩＶ）及び経口投与（ＰＯ）で、化合物を投与した後、各時点での血漿における化合物の薬物濃度を測定して、本発明の化合物のマウスのインビボでの薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特性を評価した。
【０１６０】
薬物調製：ＩＶ（静脈内注射）群及びＰＯ（経口投与）群への投与のために、５％ＤＭＳＯ＋１０％ｓｏｌｕｔｏｌ＋８５％水を溶媒として、化合物を透明な溶液と調製した。各化合物の投与量はＩＶ  ３ｍｇ／ｋｇであり；ＰＯ投与量は１０ｍｇ／ｋｇであった。
【０１６１】
薬物動態学的パラメータの結果を表４に示した。
【０１６２】
【表６】
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【０１６３】
結果は、経口投与後の本発明の複数の化合物の総暴露量、ピーク濃度、及びバイオアベイラビリティが、同じ投与量でのＬａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＬＯＸＯ−１０１）及びＬＯＸＯ−１９５より著しく優れており、優れた薬物動態学的特性を示している。
【０１６４】
実験例５：化合物のマウスのインビボでの薬効試験
実験の目的：ＢＡＬＢ／Ｃマウスモデルにおけるヒト結腸癌細胞株ＫＭ１２細胞皮下異種移植腫瘍におけるＷＸ００２Ａなどの試験薬物のインビボでの薬効を評価する。
【０１６５】
薬物調製：ＰＯ（経口投与）群への投与のために、５％ＤＭＳＯ＋１０％ｓｏｌｕｔｏｌ＋８５％水を溶媒として、化合物を透明な溶液とした。
腫瘍の測定：週に２回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５Ａ×ｂ２であり、ここで、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を表する。化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は、腫瘍成長阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）＝［（１−（特定の治療群での投与終了時の平均腫瘍体積−該治療群での投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群での治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群での治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。結果を図１に示した。
【０１６６】
統計分析：統計分析は、試験終了時の相対腫瘍体積と腫瘍重量に基づいてＳＰＳＳソフトウェアを使用して分析した。一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙＡＮＯＶＡ）を使用して、複数の群間の比較を分析した。分散が均一である（Ｆ値が有意差がない）場合は、Ｔｕｋｅｙの方法を使用して分析した。分散が均一でない（Ｆ値が有意な差がある）場合は、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ法を使用して検定した。Ｐ＜０．０５は有意な差があると見なされた。
【０１６７】
実験結果：ヒト結腸癌ＫＭ１２ヌードマウス異種移植モデルでは、試験物質ＷＸ００２Ａは３ｍｇ／ｋｇの低用量で有意な抗腫瘍効果を示し、抗腫瘍効果は、用量効果依存傾向（低用量群に対して高用量群Ｐ＜０．０５）を示した。３ｍｇ／ｋｇの用量でのＷＸ００２Ａの抗腫瘍効果（Ｔ／Ｃ＝３３．１８％、ＴＧＩ＝７１．２３％）は、化合物ＬＯＸＯ−１０１の高用量群（６０ｍｇ／ｋｇ）の抗腫瘍効果（Ｔ／Ｃ＝３４．２０％、ＴＧＩ＝６９．７３％）に相当した（Ｐ＞０．０５）。１５ｍｇ／ｋｇ（Ｔ／Ｃ＝１５．６３％、ＴＧＩ＝８８．６１％）の用量でのＷＸ００２Ａの抗腫瘍効果は、ＬＯＸＯ−１０１高用量群（６０ｍｇ／ｋｇ）（Ｔ／Ｃ＝３４．２０％、ＴＧＩ＝６９．７３％）よりも優れており、化合物ＴＰＸ−０００５の高用量群（３ｍｇ／ｋｇ）の抗腫瘍効果（Ｔ／Ｃ＝１６．８０％、ＴＧＩ＝８７．４６％）に相当した（Ｐ＞０．０５）。
【０１６８】
実験例６：化合物のマウスのインビボでの薬効試験
実験の目的：ＢＡＬＢ／Ｃマウスモデルにおけるヒト肺癌ＬＵ−０１−０４１４皮下異種移植腫瘍におけるＷＸ００２Ａなどの試験薬のインビボでの薬効を評価する。
【０１６９】
薬物の調製：ＰＯ（経口投与）群への投与のために、５％ＤＭＳＯ＋１０％ｓｏｌｕｔｏｌ＋８５％水を溶媒として、化合物すべてを透明な溶液とした。
腫瘍の測定：週に２回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５Ａ×ｂ２であり、ここで、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を示す。化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は、腫瘍成長阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）＝［（１−（特定の治療群での投与終了時の平均腫瘍体積−該治療群での投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群での治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群での治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。結果を図２に示した。
【０１７０】
統計分析：統計分析は、試験終了時の相対腫瘍体積と腫瘍重量に基づいてＳＰＳＳソフトウェアを使用して分析した。ｏｎｅ−ｗａｙＡＮＯＶＡを使用して、複数の群間の比較を分析した。分散が均一である（Ｆ値が有意差がない）場合は、Ｔｕｋｅｙの方法を使用して分析した。分散が均一でない（Ｆ値が有意な差がある）場合は、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ法を使用して検定した。Ｐ＜０．０５は有意差があると見なされた。
【０１７１】
実験結果：ヒト肺癌ＬＵ−０１−０４１４皮下異種移植腫瘍に１４日間投与した後、ＷＸ００２Ａは、３、１５、３０ｍｇ／ｋｇＢＩＤなどの３つの濃度では、いずれも腫瘍成長阻害効果を示しており、Ｔ／Ｃはそれぞれ９．５７％、３．０７％及び１．８７％であり、ＴＧＩはそれぞれ１１８．０２％、１２６．８８％及び１２８．３６％であり、溶媒対照群と比較して、すべてＰ＜０．０００１であった。Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂは、３０及び５０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ投与群でＴ／Ｃ＝１０．３２％、４．８９％、ＴＧＩ＝１１７．６７％、１２４．０９％であった。溶媒対照群と比較して、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂも有意な抗腫瘍効果を有した。上記結果は、ヌードマウスのヒトＬＵ−０１−０４１４肺癌異種移植腫瘍モデルにおいて、ＷＸ００２Ａが３ｍｇ／ｋｇの低用量でも有意な抗腫瘍効果を示し、ＷＸ００２Ａが３ｍｇ／ｋｇの用量で、３０ｍｇ／ｋｇでのＣｒｉｚｏｔｉｎｉｂの抗腫瘍効果に相当することを示した（ｐ＞０．０５）。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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