(57)【要約】  本出願は、ビオチン組成物を用いた自閉症及び自閉スペクトラム症の治療に関する。いくつかの態様では、ビオチン塩を使用して自閉スペクトラム症を治療することができる。いくつかの態様では、ビオチン化マグネシウムを使用して自閉スペクトラム症を治療することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
自閉スペクトラム症の個体におけるビオチン状態を評価すること、次いで前記個体にビオチン化マグネシウムを提供し、前記自閉スペクトラム症を治療することを含む、方法。
【請求項２】
前記自閉スペクトラム症の個体におけるビオチン状態を評価することは、前記個体から試料を得ること、ビオチン欠乏症に関連するマーカーについて試験することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記試料を、前記自閉スペクトラム症の個体の血液、血清、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、唾液、尿、糞便又は汗から得る、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記試料は、カルボキシラーゼ障害を示すマーカーについて試験され得る、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記試料は、プロピオニル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＰＣＣ）又はピルビン酸カルボキシラーゼ（ＰＣ）の障害について試験され得る、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記試料は、ＰＣＣ、ＰＣ又は他のカルボキシラーゼの障害に起因する異常な量のアミノ酸について試験され得る、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記試料は、ビオチン、プロピオン酸、ピルビン酸又は乳酸について試験され得る、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記試料は、イソロイシン、メチオニン、トレオニン及びバリンについて試験され得る、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記試料は、１つのアミノ酸の別のアミノ酸に対する比について試験され得る、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記試料は、白血球数について試験され得る、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記試料は、ミトコンドリア機能について試験され得る、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
自閉スペクトラム症と診断された個体にビオチン化マグネシウムを投与することを含む、自閉スペクトラム症の治療方法。
【請求項１３】
治療する自閉スペクトラム症の種類は異なり得る、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療する自閉スペクトラム症の種類は、ビオチンの低下、カルボキシラーゼ機能障害、プロピオン酸の増加、又は、イソロイシン、メチオニン、トレオニン及び／若しくはバリンの増加に関連する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ビオチン化マグネシウムを使用して前記自閉スペクトラム症を治療する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ビオチン化マグネシウムを１日に１回投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ビオチン化マグネシウムを１日に１回より多く投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ビオチン化マグネシウムを経口で投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記ビオチン化マグネシウムを腹腔内に投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記ビオチン化マグネシウムを、経皮で、又は直腸若しくは舌下に投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
投与するビオチン化マグネシウムの量は１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
投与するビオチン化マグネシウムの量は１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
前記ビオチン化マグネシウムは、薬品、サプリメント、医療食品、食品又は生物製剤として提供され得る、請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ビオチン化マグネシウムを単独で投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ビオチン化マグネシウムを他の処置と組み合わせて投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２６】
前記ビオチン化マグネシウムを１日以上投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２７】
前記ビオチン化マグネシウムを１週間以上投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２８】
前記ビオチン化マグネシウムを１か月以上投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２９】
前記ビオチン化マグネシウムを１年以上投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項３０】
ビオチン化マグネシウムを妊婦又は妊娠しようとする女性に投与することを含む、子供の自閉症の発症を予防する方法。
【請求項３１】
前記妊婦に投与するビオチン化マグネシウムの量は妊娠期間を通して同じである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記妊婦に投与するビオチン化マグネシウムの量は、妊娠前期、妊娠中期及び妊娠後期ごとに異なる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記妊婦に投与するビオチン化マグネシウムの量は妊娠中期においてより高い、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、2018年9月6日に出願された米国仮出願第62/727861号に基づきその優先権を主張し、その全内容が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
分野
本出願は、ビオチン組成物による自閉症及び自閉スペクトラム症の治療に関する。
【０００３】
従来技術
ビオチンは必須の水溶性ビタミンであり、ビタミンＨ、補酵素Ｒ及びビタミンＢ７としても知られている。ビオチンは、脂肪酸生合成、糖新生、分岐鎖アミノ酸代謝、脂肪酸代謝、トリカルボン酸サイクルのアナプレロシス、及び特に炭水化物代謝における遺伝子に対する多面的遺伝子調節に関与する、５つの既知のカルボキシラーゼの必須補因子である。ビオチン化マグネシウムはビオチンよりも水溶性である。
【０００４】
自閉症又は自閉スペクトラム症という用語は、社会的技能、反復行動、発話及び非言語コミュニケーションに関わる課題を特徴とする一連の症状を指すために用いられる。自閉スペクトラム症の個体は、通常、２〜３歳の時に診断される。場合によっては、１８か月といった早い時期に診断することもできる。自閉症と関係があるいくつかの発達遅滞は、更に早期に同定及び対処することができる。いくつかの代謝異常は自閉症に関係している。
【発明の概要】
【０００５】
いくつかの態様では、ビオチンを使用して自閉スペクトラム症を治療することができる。いくつかの態様では、ビオチン塩を使用して自閉スペクトラム症を治療することができる。いくつかの態様では、ビオチン化マグネシウムを使用して自閉スペクトラム症を治療することができる。いくつかの態様では、治療する自閉スペクトラム症の種類は異なり得る。いくつかの態様では、治療する自閉スペクトラム症の種類は、ビオチンの低下、カルボキシラーゼ機能障害、プロピオン酸の増加、又は、イソロイシン、メチオニン、トレオニン及び／若しくはバリンの増加に関連し得る。いくつかの態様では、投与するビオチン又はビオチン塩の量は１０ｍｇ／日〜１００００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、投与するビオチン又はビオチン塩の量は１００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムは、１日に１回投与することができる。いくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムは、１日に１回より多く投与することができる。いくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムは、経口で投与することができる。いくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムは、腹腔内に投与することができる。いくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムは、経皮で、又は直腸若しくは舌下に投与することができる。いくつかの態様では、投与するビオチン化マグネシウムの量は１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、投与するビオチン化マグネシウムの量は１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムは、薬品、サプリメント、医療食品、食品又は生物製剤として提供することができる。いくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムは、単独で投与することができる。いくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムは、他の処置と組み合わせて投与することができる。いくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムは、１日以上投与する。いくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムは、１週間以上投与する。いくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムは、１か月以上投与する。いくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムは、１年以上投与する。いくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムは、妊婦又は妊娠しようとする女性に投与して、子供の自閉症の発症を予防する。いくつかの態様では、妊婦に投与するビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムの量は、妊娠期間を通して同じであってもよい。いくつかの態様では、妊婦に投与するビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムの量は、妊娠前期、妊娠中期及び妊娠後期ごとに異なってもよい。いくつかの態様では、妊婦に投与するビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムの量は、妊娠中期においてより多くてもよい。
【０００６】
いくつかの態様では、本発明は、自閉スペクトラム症の個体におけるビオチン状態を評価すること、次いで当該個体にビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムを提供し、自閉スペクトラム症を治療することを含む方法を提供する。いくつかの態様では、自閉スペクトラム症の個体におけるビオチン状態を評価することは、当該個体から試料を得ること、ビオチン欠乏症に関連するマーカーについて試験することを含む。いくつかの態様では、試料を、自閉スペクトラム症の個体の血液、血清、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、唾液、尿、糞便又は汗から得る。いくつかの態様では、試料は、カルボキシラーゼ障害を示すマーカーについて試験することができる。いくつかの態様では、試料は、プロピオニル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＰＣＣ）又はピルビン酸カルボキシラーゼ（ＰＣ）の障害について試験することができる。いくつかの態様では、試料は、ＰＣＣ、ＰＣ又は他のカルボキシラーゼの障害に起因する異常な量のアミノ酸について試験することができる。いくつかの態様では、試料は、ビオチン、プロピオン酸、ピルビン酸又は乳酸について試験することができる。いくつかの態様では、試料は、イソロイシン、メチオニン、トレオニン及びバリンについて試験することができる。いくつかの態様では、１つのアミノ酸の別のアミノ酸に対する比について試験することができる。いくつかの態様では、試料は、白血球数について試験することができる。いくつかの態様では、ミトコンドリア機能について試験することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書中に提示される説明において使用される用語は、単に、本明細書中に提示されるある具体的な態様の詳細な説明と共に使用されているため、限定的又は制限的に解釈されることを意図しない。更に、本明細書で説明される態様は、いくつかの新規な特徴を含むことができ、それらの特徴のうちどれも単独でその望ましい属性を担うものでもなく、本明細書で説明される態様を実施するのに不可欠なものでもない。
【０００８】
本明細書中で使用される「同定すること」という用語は、被験体候補の集団から被験体を検出又は選択して、例えば、特定の被験体が特定の特性又は特徴を有することを確立することを指す。「同定すること」とは、例えば、自己同定、自己診断、及び医療専門家による診断を含み得る。
【０００９】
本明細書中で使用される「治療する」、「治療」又は「治療すること」という用語は、予防及び／又は治療目的のために組成物を投与又は提供することを指す。
【００１０】
本明細書中で使用される「予防的治療」、「予防する」又は「予防すること」という用語は、疾患又は病気の症状をまだ示していないが、特定の疾患又は病気になりやすいか、特定の疾患又は病気になるリスクがある被験体を治療し、当該治療が、被験体が疾患又は病気を発症する可能性を減少させることを指す。「障害」とは、本明細書に記載の組成物による治療から利益を得る任意の病気を指す。
【００１１】
「ビオチン」という用語は、ビタミンＨ、補酵素Ｒ又はビタミンＢ７としても知られる必須の水溶性ビタミンであるD-ビオチンを意味する。D-ビオチンは、Chemical Abstracts Service Registry No.58-85-5及び以下の一般式を有する：
【化１】
2021535916.tif 000002
【００１２】
本明細書中で使用される「ビオチン塩」という用語は、D-ビオチンの有機塩又は無機塩を指す。典型的な塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、プロトン化アミン（例えば、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエチルアミノ−エタノール、エチレンジアミン、ピペリジン、モルホリン、2-ピペリジノエタノール、ベンジルアミン、プロカインなどから誘導されるアミン）の塩といった、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニア塩、又は有機アミン塩が挙げられる。
【００１３】
本明細書中で使用される「ビオチン化マグネシウム」という用語は、半ビオチン化マグネシウムを含むD-ビオチンのマグネシウム塩を指す。D-ビオチン化マグネシウムは、カルボン酸D-ビオチンのマグネシウム塩であり、天然には存在しない。いくつかの態様では、D-ビオチン化マグネシウムは、定義された組成：分子式Ｍｇ（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｓ）２及び以下の一般式を有する安定した非吸湿性のオフホワイト粉末である：
【化２】
2021535916.tif 000003
【００１４】
いくつかの態様は、生理学的に適合性のあるビオチン化マグネシウム水和物、結晶形態、多形形態、特定のかさ密度又はタップ密度を有する固体形態、及び特定の粒径を有する固体形態を提供する。いくつかの態様は、薬学的に許容される材料で被覆された組成物を提供する。当該薬学的に許容される材料は、当該組成物の放出及び／又は生物学的利用能を改変することを意図するものであり、Eudragit、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどを含むがこれらに限定されない。
【００１５】
本明細書中で使用される「マグネシウム」という用語は、マグネシウムイオンＭｇ２＋を指す。
【００１６】
本明細書中で使用される「薬学的に許容される溶媒」という用語は、水、注射用水、生理学的に適合性のある水性緩衝溶液、又は生理学的に適合性のある有機溶媒を含む水溶液を指し得る。薬学的に許容される溶媒の非包括的なリストは、U.S. Department of Health & Human Services, Food & Drug Administration, “Guidance for Industry: Q3C Impurities: Residual Solvents”の1997年12月号とその後続号に掲載されている。
【００１７】
本明細書中で使用される「生物学的利用能」という用語は、腸で吸収され最終的に被験体の組織及び細胞における生物学的活性に利用可能な物質の量を指す。
【００１８】
本明細書中で使用される「賦形剤材料」という用語は、製剤の一部であって有効成分ではない任意の化合物（すなわち、関連する生物学的活性を有さない化合物）であって、有効成分を化学分解から保護する、錠剤又はカプレットが含まれる装置からの当該錠剤又はカプレットの放出を容易にするなどの目的で、製剤に添加されて特定の特徴を投薬形態に付与する化合物を指す。
【００１９】
本明細書において開示される組成物は、経口投与のために、錠剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルジョン、硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、又は飲料として提供することができる。錠剤及びカプセル剤などの固形剤形は、腸溶性コーティングを含んでもよい。経口使用を目的とした組成物は、当該技術分野において薬学的に許容される組成物の製造で周知の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、以下の薬剤を１以上含んでもよい：甘味剤、香味剤、着色剤、コーティング剤、及び防腐剤。甘味剤及び香味剤は、製剤の嗜好性を高める。錠剤製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された複合体を含む錠剤を用いることができる。薬学的に許容されるビヒクル、例えば賦形剤は、製剤の他の成分と適合性が（あり、更に患者に無害で）ある。このような賦形剤としては、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクが挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間の持続作用をもたらすために周知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で又はワックスと共に使用することができる。
【００２０】
また、経口使用のための製剤は、ビオチン、ビオチン塩若しくはビオチン化マグネシウムが例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチン含有若しくは非ゼラチンカプセル剤として、又は、有効成分が水若しくは落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油媒体と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合されたビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムの複合体を含むことができる。このような賦形剤としては、懸濁化剤、分散剤又は湿潤剤、１以上の防腐剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤及び１以上の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）が挙げられる。
【００２１】
油性懸濁剤は、ビオチン、ビオチン塩又はビオチン化マグネシウムを、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上記のような甘味剤及び香味剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加して保存することができる。水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１以上の防腐剤と混合されたビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムを提供することができる。更なる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【００２２】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤又は着色剤を含有することもできる。
【００２３】
非経口投与のための組成物は、無菌の注射可能な製剤、例えば無菌の注射可能な水性又は油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野において周知の方法に従って製剤化することができる。また、無菌の注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射可能な溶液又は懸濁剤、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。好適な希釈剤としては、例えば、水、リンガー溶液及び生理食塩水が挙げられる。更に、無菌固定油は溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用することができる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。更に、脂肪酸、例えばオレイン酸も同様に注射可能な製剤の調製に使用することができる。
【００２４】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合されたビオチン、ビオチン塩又はビオチン化マグネシウムを含有することができる。このような賦形剤としては、懸濁化剤、分散剤又は湿潤剤、１以上の防腐剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤及び１以上の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）が挙げられる。
【００２５】
制御放出ビヒクルは、薬学分野の当業者に周知であり、これらの側面は栄養補助剤及び健康補助剤に適用することができる。当該技術分野における技術及び製品は、制御放出、持続放出、持続作用、デポ製剤、リポジトリ、遅延作用、遅延放出及び時限放出と、様々に呼ばれ、本明細書中で使用される「制御放出」という用語は、前述の技術それぞれを組み込むことを意図する。
【００２６】
生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、及び再生コラーゲンを含む多数の制御放出ビヒクルが知られている。周知の制御放出薬物送達デバイスとしては、クリーム、ローション、錠剤、カプセル、ゲル、ミクロスフェア、リポソーム、眼挿入物、ミニポンプ、及びポンプやシリンジなどの他の注入デバイスが挙げられる。有効成分がゆっくりと放出される移植可能又は注射可能なポリマーマトリックス及び経皮製剤も周知であり、開示された方法において使用することができる。
【００２７】
制御放出調製物は、ビオチン、ビオチン塩又はビオチン化マグネシウムと複合体を形成するか、それらを吸収するポリマーの使用によって達成することができる。制御された送達は、適切な高分子、例えばポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及び硫酸プロタミンを選択することによって行うことができ、これらの高分子の濃度及び取り込み方法は、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウムの放出を制御するために選択される。
【００２８】
ビオチン、ビオチン塩又はビオチン化マグネシウムの制御放出は、持続放出剤形のいずれかを意味すると解釈することができる。以下の用語は、本開示の目的のために、制御放出と実質的に同等であるとみなすことができる：連続放出、制御放出、遅延放出、デポ製剤、段階的放出、長期放出、プログラムされた放出、長時間放出、プログラムされた放出、比例放出、長引かせた放出、リポジトリ、遅延、徐放、間隔放出、持続放出、時間コート、時間放出、遅延作用、延長作用、層状時間作用、長期作用、長時間作用、持続作用投薬及び延長放出、消化管及び腸管におけるｐＨの観点での放出、分子の分解、並びに吸収及び生物学的利用能に基づく放出。
【００２９】
ビオチン、ビオチン塩又はビオチン化マグネシウムが水性成分に溶解して経時的に徐々に放出されるヒドロゲルは、親水性モノオレフィンモノマー、例えばエチレングリコールメタクリレートの共重合によって調製することができる。ビオチン、ビオチン塩又はビオチン化マグネシウムが担体材料のマトリックス中に分散されているマトリックスデバイスを使用することができる。担体は、多孔性、非多孔性、固体、半固体、透過性又は非透過性であってもよい。また、速度制御膜に囲まれたビオチン化マグネシウムの中央貯蔵部を有するデバイスを使用して、複合体の放出を制御することができる。速度制御膜としては、エチレン酢酸ビニル共重合体又はブチレンテレフタレート／ポリテトラメチレンエーテルテレフタレートが挙げられる。シリコンゴム又はエチレンビニルアルコールのデポ製剤の使用も考えられる。
【００３０】
制御放出経口製剤も周知である。一態様では、活性複合体は、可溶性又は侵食性マトリックス、例えば丸剤又はトローチ剤に組み込まれる。別の例では、経口製剤は舌下投与に使用される液体であってもよい。これらの液体組成物は、ゲル又はペーストの形態であってもよい。一般的に、親水性ガム、例えばヒドロキシメチルセルロースが使用される。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はステアリン酸カルシウムを使用して、錠剤化工程を助けることができる。
【００３１】
また、ビオチン、ビオチン塩又はビオチン化マグネシウムは膏薬、クリーム、ローション、軟膏、シャンプー、化粧品、又はエマルジョン内に含めるなど、局所的に送達してもよい。
【００３２】
組成物は、１日に１回、２回、３回又はそれ以上投与してもよい。いくつかの側面では、組成物は１日に４回投与される。例えば、組成物は、食事前、食事後又は食事中に投与してもよい。経口投与のための投薬は、１日に１回の服用、１日おきに１回の服用、最初の服用の７２時間以内に１回の服用、又は１日を通して複数回の間隔を空けた服用を必要とする投薬計画に基づくものでもよい。ビオチン、ビオチン塩又はビオチン化マグネシウムが併用療法において他の処置と組み合わされるいくつかの態様では、ビオチン、ビオチン塩又はビオチン化マグネシウム、及び併用療法を構成するその他の活性薬剤は、組み合わされた剤形又は実質的に同時の経口投与を目的とする別個の剤形のいずれかで、同時に投与してもよい。また、ビオチン、ビオチン塩又はビオチン化マグネシウム、及び併用療法を構成するその他の活性薬剤は、ビオチン、ビオチン塩又はビオチン化マグネシウム、及びその他の有効成分を２段階摂取を必要とする投薬計画に基づいて投与する形態で、逐次的に投与してもよい。従って、投薬計画は、ビオチン、ビオチン塩又はビオチン化マグネシウム、及びその他の活性薬剤を、別個の組成物の間隔を空けた摂取と共に、連続投与することを必要としてもよい。複数の摂取工程間の時間は、各組成物の特性、例えば薬剤の効力、溶解度、生物学的利用能、血漿半減期及び動態プロファイルによって、及び患者の年齢及び状態によって、数分から約７２時間までの範囲であってもよい。併用療法の組成物、すなわち、ビオチン、ビオチン塩又はビオチン化マグネシウム、及びその他の活性薬剤は、同時に、実質的に同時に、又は逐次的に投与されるかどうかにかかわらず、経口経路による一方の組成物及び静脈内経路による他方の組成物の投与を必要とする投薬計画を用いてもよい。併用療法の組成物が経口経路又は静脈内経路によって別々に又は一緒に投与されるかどうかにかかわらず、このような組成物の各々は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は他の製剤成分の好適な医薬製剤となる。
【００３３】
有効成分（例えば、ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウム、及び併用療法のその他の有効成分）は、固形剤形、例えば錠剤、カプセル剤及び散剤の剤形で、又は液体剤形、例えばエリキシル剤、シロップ剤及び懸濁剤の剤形で、経口により投与することができる。ビオチン、ビオチン塩、又はビオチン化マグネシウム、及び併用療法のその他の有効成分は、液体剤形で非経口により投与することができる。組成物は、各有効成分を特定量含んだ投与単位で作製することができる。本出願の組成物の経口剤形の一例は、サシェ内に含まれる粉末の混合物である。本出願の組成物は吸湿性ではなく、不快な味も臭いも有さないので、本出願の組成物を含む粉末の混合物は、食品に振りかけたり、飲料中で撹拌したりして、使い易さを高め、毎日の投薬計画を高い率で順守することを支援することができる。
【００３４】
一般に、本開示の組成物の剤形は、当該分野における標準的な参考文献であるRemington’s Pharmaceutical Sciences、［Gennaro AR, Ed. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th Edition. Baltimore: Lippincott, Williams & Williams, 2000］に記載されているように、従来技術によって調製することができる。治療目的のために、単独又は併用療法に適用される有効成分は、指示された投与経路に適切な１以上のアジュバントと組み合わせることができる。当該成分は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合し、次いで簡便な投与のために錠剤化又はカプセル化してもよく、その量は当業者によって確認可能である。このようなカプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに活性化合物を含んだ分散体において提供され得るような制御放出製剤を含んでもよい。固形剤形は、数時間にわたって薬剤の連続放出をもたらすために持続放出性製剤として製造してもよい。圧縮錠剤は、不快な味を遮断し、錠剤を大気から保護するために糖コーティング又はフィルムコーティングしてもよいし、胃腸管における選択的崩壊のために腸溶コーティングしてもよい。固形経口剤形及び液体経口剤形は共に、患者の受容性を高めるために着色剤及び香味剤を含有することができる。他のアジュバント及び投与形態は、薬学分野において周知かつ広く知られており、これらの側面はまた、本明細書中に記載される栄養補助剤又は健康補助剤のいずれかに適用することができる。
【００３５】
本発明は、明確さ及び理解の目的のためにある程度詳細に記載されているが、本発明の真の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における種々の変更がなされてもよいことが理解される。
【実施例】
【００３６】
実施例１  自閉スペクトラム症の治療
二重盲検臨床試験では、２０人の被験体を２つの群に分ける（ｎ＝１０）。被験体に対する試験対象患者基準には、自閉スペクトラム症の診断、年齢１８歳未満及び検査開始日における低い血清中ビオチン量が含まれる。対照群にはプラセボを投与し、試験群には１０〜１００ｍｇ／日のビオチン化マグネシウムを１２週間投与する。血清中ビオチン量、末梢血単核細胞におけるカルボキシラーゼの量、及び血清中マグネシウム量を、ベースライン時及び４、８及び１２週目に測定することができる。知的能力、行動、生活の質、発育年齢、非言語的知的能力及び他の自閉症症状の尺度は、ベースライン時及び４、８及び１２週目に評価することができる。１２週目の後、両群にビオチン化マグネシウムを投与することができる。知的能力、行動、生活の質、発育年齢、非言語的知的能力及び他の自閉症症状の尺度の更なる評価を４週間毎に行うことができる。
【００３７】
上記の記載は、本発明のいくつかの方法及び材料を開示する。本発明は、作製方法及び装置の改変と同様に、方法及び材料の変更も可能である。このような変更は、本開示の考察又は本明細書中に開示される本発明の実施から当業者に明らかになる。従って、本発明は、本明細書に開示された具体的な態様に限定されるものではなく、本発明の真の範囲及び趣旨に含まれるすべての変更形態及び代替形態を包含するものである。
【００３８】
本出願又はその好ましい態様の要素を導入するとき、冠詞「a」、「an」、「the」及び「said」は、１以上の要素が存在することを意味することを意図する。用語「具備する（comprising）」、「含む（including）」及び「有する（having）」は、包括的であり、列挙された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味することを意図する。
【００３９】
更に詳述することなく、当業者は、前述の説明を用いて、本開示を最大限に利用することができると考えられる。従って、具体的な態様は単に例示的なものとして解釈されるべきであり、決して本開示の残りの部分を限定するものではない。本開示は、明確さ及び理解の目的のためにある程度詳細に記載されているが、本出願の真の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における種々の変更がなされてもよいことが理解される。
【００４０】
公開及び非公開の出願、特許及び参考文献を含むがこれらに限定されない、本明細書中に引用される全ての参考文献は、その全内容が本明細書に組み込まれ、本明細書の一部とされる。組み込まれる刊行物及び特許又は特許出願が本明細書中の開示と矛盾する程度まで、本明細書がいかなる矛盾材料にも置き換わる、及び／又は優先することが意図される。
【国際調査報告】
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