(57)【要約】  本出願は、アルコキシ置換されたピリジニルインドールスルホンアミドに関する。本化合物は、ＧＰＲ１７の負の調節剤であり、多様なＧＰＲ１７関連性の障害の処置において実用性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物
【化１】
2021527696.tif 000072
式中、
Ｒ６は、クロロ、フルオロ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８は、フルオロ又はメトキシであり、
Ｒ１１は、水素、フルオロ又はメトキシであり、
Ｌは、結合であるか、又は、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択されるリンカーであり、
Ｘ１及びＸ２は、水素及びフルオロから独立に選択される、
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項２】
Ｒ６がクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、フルオロメチル、好ましくはジフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が、フルオロメチル、シクロプロピルオキシ、フルオロ及びクロロから選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が水素である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が、フルオロであり、Ｌが（ａ）結合、（ｂ）−ＣＨ２−及び（ｃ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され、式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃによる構造を有する、請求項１から５のいずれかに記載の化合物：
【化２】
2021527696.tif 000073
式中、他の全ての置換基は、請求項１から５のいずれかに記載の通りである。
【請求項７】
Ｒ６が、クロロ及びフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ１１が、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
Ｘ１及びＸ２が、水素及びフルオロから独立に選択される、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８及びＲ１１がともにフルオロであり、Ｌが（ａ）結合、（ｂ）−ＣＨ２−及び（ｃ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃによる構造を有する、請求項１から５のいずれかに記載の化合物：
【化３】
2021527696.tif 000074
式中、他の全ての置換基は、請求項１から５のいずれかに記載の通りである。
【請求項９】
Ｒ１１がメトキシであり、Ｌが（ａ）結合、（ｂ）−ＣＨ２−及び（ｃ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され、式Ｖａ、Ｖｂ又はＶｃによる構造を有する、請求項１から５のいずれかに記載の化合物：
【化４】
2021527696.tif 000075
式中、他の全ての置換基は、請求項１から８のいずれかに記載の通りである。
【請求項１０】
Ｒ６が、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８が、フルオロであり、
Ｘ１及びＸ２が、水素及びフルオロから独立に選択される、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６及びＲ７が、クロロ及びジフルオロメチルから独立に選択され、Ｘ１が水素であり、Ｘ２が水素又はフルオロである、
請求項１、４、及び６から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が水素であり、Ｘ２がフルオロである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
６，７−ジクロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
７−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−６−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］−７−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６，７−ジクロロ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−７−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−７−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
７−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６，７−ジクロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６，７−ジクロロ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−７−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−７−シクロプロピルオキシ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
から選択される化合物、
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項１４】
治療において使用するための、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
脱髄障害の処置又は緩和において使用するための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
多発性硬化症の処置又は緩和において使用するための、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、細胞における膜受容体のうち最大のファミリーを構成している。ＧＰＣＲは、細胞外シグナルを細胞内エフェクター系に伝達し多種多様な生理現象に関与していることから、医療薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｒｕｇ）の最も一般的な標的であるが、現在の治療ではごく一部のＧＰＣＲが標的化されているのみである。
【０００２】
ＧＰＣＲは、広範なリガンドに応答する。ヒトゲノム配列決定の進展により、これまでに同定された４００を超えるＧＰＣＲ（嗅覚ＧＰＣＲを含めない）のうち約２５％については、生理学的に関連のあるリガンドの特定が追いついていない。これらの受容体は、「オーファンＧＰＣＲ」として知られている。新規な調節機序を明らかにし、ひいては新規な創薬標的を開示するために、「脱オーファン化」、及び、オーファンＧＰＣＲのｉｎ  ｖｉｖｏにおける役割の同定が期待される。ＧＰＲ１７がそのようなオーファン受容体であるかどうかは依然として議論の対象となっている。系統発生学的には、ＧＰＲ１７はヌクレオチドＰ２Ｙ受容体及びシステイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴ１、ＣｙｓＬＴ２）受容体と近縁であり、アミノ酸配列同一性はそれぞれ約３０％から約３５％の間である。
【０００３】
Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｔｉｓｓｕｅ  Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  ｂｌｏｔ及びＲＴ−ＰＣＲ分析により、ＧＰＲ１７は、中枢神経系（ＣＮＳ）において（Ｃｉａｎａ  ｅｔ  ａｌ．、２００６、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２５（１９）：４６１５；Ｂｌａｓｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．、１９９８、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ７０（４）：１３５７）、更には、心臓及び腎臓、すなわち、虚血性損傷が典型的に生じる器官において主に発現することが示されている。Ｎ末端の長さのみが異なる２つのヒトＧＰＲ１７アイソフォームが同定されている。短いＧＰＲ１７アイソフォームは、典型的なロドプシン型７回膜貫通モチーフを有する、３３９個のアミノ酸残基から構成されるタンパク質をコードする。長いアイソフォームは、Ｎ末端がアミノ酸２８個分長い受容体をコードする（Ｂｌａｓｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．、１９９８）。ＧＰＲ１７は脊椎動物種間で高度に保存されており（マウスとラット双方のオーソログのアミノ酸配列の同一性は約９０％である）、このことは、創薬における小分子リガンド及び動物モデルの開発に有利な特徴となり得る。
【０００４】
最初の脱オーファン化の報告では、ＧＰＲ１７は、ウラシルヌクレオチド並びにシステイニル−ロイコトリエン（ｃｙｓＬＴ）ＬＴＣ４及びＬＴＤ４に対する二重受容体として、それぞれ３５ＳＧＴＰγＳ結合及びｃＡＭＰ阻害アッセイ並びに単一細胞カルシウムイメージングに基づいて同定された（Ｃｉａｎａ  ｅｔ  ａｌ．、２００６、同上書）。ＧＰＲ１７の機能性についての証拠は、１３２１Ｎ１、ＣＯＳ７、ＣＨＯ及びＨＥＫ２９３細胞等の異なる細胞バックグラウンドにおいて示された（Ｃｉａｎａ  ｅｔ  ａｌ．、２００６、同上書）。その後、別の研究によって、ウラシルヌクレオチドによるＧＰＲ１７の活性化が確認されたが、ＣｙｓＬＴによる活性化の再現はできなかった（Ｂｅｎｎｅｄ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｋｉｌｄｅ、２０１０、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１５９（５）：１０９２）。更に最近の別の報告（Ｍａｅｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．、２００９、ＰＮＡＳ  １０６（２８）、１１６８５；Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．、２０１３、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ３４７、１、３８；Ｈｅｎｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、２０１３、Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ  ６、２９８）によって、ＧＰＲ１７を安定に発現する異なる細胞バックグラウンド（１３２１Ｎ１、ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３細胞）全てについて、ウラシルヌクレオチド及びＣｙｓＬＴのどちらに対してもＧＰＲ１７応答性はないことが示唆された。ＧＰＲ１７が果たす新規な調節的役割についても提唱されている。すなわち、ＧＰＲ１７は、ＣｙｓＬＴ１受容体と共発現した場合に、ＣｙｓＬＴ１受容体をその内因性脂質メディエーターであるＬＴＣ４及びＬＴＤ４に対して無応答にした、というものである。ＧＰＲ１７の薬理及び機能をより詳細に調べるために、追加の検討が必要とされる。
【０００５】
ＧＰＲ１７活性を調節する薬物は、神経保護的、抗炎症性及び抗虚血性効果を有することがあり、したがって、脳、心臓、及び腎臓の虚血、並びに脳卒中の処置に（ＷＯ２００６／０４５４７６）、及び／又はこれらの事象からの回復の改善に（Ｂｏｎｆａｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１７、８、ｅ２８７１）、有用であり得る。
【０００６】
ＧＰＲ１７調節剤は、摂食、インスリン及びレプチン応答に関与するとも考えられており、したがって肥満処置に役立つと主張されている（ＷＯ２０１１／１１３０３２）。
【０００７】
更に、ＧＰＲ１７は髄鞘形成プロセスに関与しており、ＧＰＲ１７の負の調節剤（拮抗薬又は逆作動薬）は多発性硬化症又は脊髄損傷等の髄鞘形成障害の処置又は緩和のための価値ある薬物であり得るという強力な証拠がある（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９、１２（１１）：１３９８〜１４０６；Ｃｅｒｕｔｉ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｒａｉｎ：ａ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００９  １３２（Ｐｔ  ８）：２２０６〜１８；Ｈｅｎｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ、６、２０１３、２９８；Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２９１、２０１６、７０５；Ｆｕｍａｇａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０４、２０１６、８２）。より最近では、２つのグループによって、ＬＰＣで脊髄（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１８、８：４５０２）又は脳梁（Ｏｕ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１６、３６（４１）：１０５６０）に脱髄（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ）を誘導した場合、成体のＧＰＲ１７−／−ノックアウトマウスは同腹仔の野生型マウスより髄鞘再形成の速度が速いことが示された。このことから、髄鞘再形成プロセスにおいてＧＰＲ１７が果たす決定的に重要な潜在的役割が再確認された。一方、ＧＰＲ１７が活性化されると、希突起膠細胞前駆体細胞（ＯＰＣ）成熟が阻害され、ひいては有効な髄鞘形成が阻止されることが示されている（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ、前掲書）。したがって、強力且つ選択的なＧＰＲ１７拮抗薬又は逆作動薬の同定は、髄鞘形成障害の処置において大いに意義のあることとなろう。
【０００８】
いくつかの重篤な髄鞘形成疾患は、ミエリンが失われること（通常、脱髄と呼ばれる）、及び／又は、身体がミエリンを正しく形成できないこと（髄鞘形成不全と呼ばれることもある）のいずれかにより髄鞘形成が妨げられるのが原因であることが知られている。髄鞘形成疾患は、例えば外傷性脳損傷又はウイルス性感染症のような一定のトリガーイベントに対する突発性又は二次性のものであり得る。髄鞘形成疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）に主に影響し得るが、末梢神経系に関係することもある。髄鞘形成疾患としては、とりわけ、多発性硬化症、視神経脊髄炎（デビック病としても知られる）、白質ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、及び、以下で更に詳述するようなその他多数の疾患がある（例えば、Ｌｏｖｅ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ、５９、２００６、１１５１、Ｆｕｍａｇａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ、前掲書も参照のこと）。アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）等の神経変性疾患も、最近では髄鞘形成の低下と強く関連付けられるようになっている（例えば、Ｅｔｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ、Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ５３、２０１６、３０４６；Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｉｎｇ、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、３１、２０１６；１７６７；Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ６、２０１３、５７１；Ｂａｒｔｚｏｋｉｓ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ（２００７）３２：１６５５を参照のこと）。
【０００９】
多発性硬化症（ＭＳ）は、慢性進行性の障害である。ＭＳは、希突起膠細胞損傷、脱髄、最終的には軸索喪失を引き起こし、ひいては、例えば疲労感、眩暈、運動及び歩行問題、発話及び嚥下困難、疼痛その他といった重度の神経学的疾患の広範な徴候及び症状に至る炎症性自己免疫疾患である。ＭＳにはいくつかの型があり、新たな症状は、単発的な発作として生じる（再発型）か、又は、経時的に蓄積する（進行型）。ある種の症状は単発的な発作と発作との間では完全に消失していることがある一方、重度の神経学的問題は、特に疾患がより進行性の型に進むにつれて残ることが多い。米国多発性硬化症協会（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）によれば、米国ではおよそ４００，０００人、世界的には２５０万人もの人がＭＳと診断されており、米国においては年間で推定１０，０００件の新規症例が診断されている。多発性硬化症は、男性よりも女性に２〜３倍多く認められる。
【００１０】
多発性硬化症又はその他の多くの髄鞘形成疾患には、既知の原因療法も治癒法も存在しない。処置は、大抵は対症的なものであり、疾患の炎症要素に対処することにより、発作後の機能を改善し新たな発作を予防しようとするものである。このような免疫調節薬は、特に、疾患が進行している場合にはあまり効果的でないことが多いにもかかわらず、副作用を有し忍容性に乏しい可能性がある。更に、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー又は処置用抗体等の利用可能な薬物の大半は、注射剤形態でのみ利用可能であり、及び／又は疾患の炎症要素に対処するのみであり、脱髄に直接対処するものではない。コルチコステロイド等の他の薬物は、むしろ非特異的な抗炎症及び免疫抑制効果を示し、したがって、例えばクッシング症候群で認められるような慢性副作用を引き起こす可能性がある。
【００１１】
したがって、ＭＳ等の髄鞘形成疾患を処置するための安全且つ効果的な薬物、好ましくは、経口投与に好適な薬物が強く望まれている。理想は、そのような薬物が、脱髄を減少させることにより、及び／又は影響の及んだニューロンの髄鞘再形成を促進することにより、脱髄過程を逆行させることであろう。ＧＰＲ１７受容体活性を効果的に低下させる化学化合物であれば、これらの必須要件を満たすことができよう。
【００１２】
しかしながら、ＧＰＲ１７活性を効果的に調節することが知られている化学化合物はほとんどない。
【００１３】
ＷＯ２００５／１０３２９１では、内因性分子である５アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）及びポルホビリノゲン（ＰＢＧ）はＧＰＲ１７に対する活性化リガンドであることが示唆され、ＧＰＲ１７作動薬の鎮痛効果が開示されており、神経障害性疼痛を処置するための、及び、ＧＰＲ１７スクリーニングアッセイにおけるツールとしてのＧＰＲ１７作動薬の使用が提唱されている。しかし、５−ＡＬＡ及びＰＢＧについて報告された親和性は極めて低く、アッセイに必要な量が大量であること、すなわち、５−ＡＬＡの場合は３桁のマイクロモル範囲、又はＰＢＧの場合はｍＭ範囲にもなることから、両化合物は日常的なスクリーニングアッセイにおける使用にも、ましてや治療にも、あまり適していない。更に、ＰＢＧは、空気及び光に曝露されると急速に分解する化学的に不安定な反応性化合物であることから、日常的に扱うには実用的でない。したがって、これらの化合物は、処置上有効なＧＰＲ１７の負の調節剤を開発するための有望な出発点にはならない。
【００１４】
モンテルカスト及びプランルカストは、最初はロイコトリエン受容体拮抗薬として開発されたが、同様にＧＰＲ１７受容体にも作用することが最近見出された（Ｃｉａｎａ  ｅｔ  ａｌ、ＥＭＢＯ  Ｊ．２００６、２５、４６１５〜４６２７）。しかし、後に機能アッセイにおいて得られた結果は、モンテクラスト（ｍｏｎｔｅｋｕｌａｓｔ）に関しては矛盾するものであった（Ｈｅｎｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ、２０１３、同上書）が、プランルカストを用いてＧＰＲ１７を薬理学的に阻害すると、初代マウス（Ｈｅｎｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、２０１３、同上書）及びラット（Ｏｕ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３６、２０１６、１０５６０〜１０５７３）の希突起膠細胞の分化が促進される。プランルカストは、局所脱髄のリゾレシチンモデルにおいて、ＧＰＲ１７の機能低下がもたらす効果の表現型模写までも生じさせる。その根拠は、ＧＰＲ１７ノックアウトマウス及びプランルカスト処置した野生型マウスはともに、より早期の髄鞘再形成開始を示すことである（Ｏｕ、同上書）。これらの結果は、ＧＰＲ１７阻害剤は動物／ヒトの脱髄性疾患の処置に用いることができる可能性があるという仮説を強く支持する。
【００１５】
しかしながら、モンテクラスト及びプランクラスト（ｐｒａｎｋｕｌａｓｔ）のＧＰＲ１７に対する親和性が見られるのは、高マイクロモル範囲においてのみである（Ｋｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４、５、３２６〜３３０）。両化合物ともタンパク質結合力が高く脳透過性が低いことを考慮すると、これらがヒト治療に適した量でＧＰＲ１７受容体に結合するための十分高い遊離濃度に到達できる可能性は低い。更に、これらの化合物を用いてｉｎ  ｖｉｖｏで得られた結果は、ＣＹＳＬＴ１受容体に対するその親和性の高さが交絡していることから解釈は困難である。
【００１６】
ＵＳ８，６２３，５９３では、ＧＰＲ１７作動薬としての一定のインドール−２−カルボン酸、及び、スクリーニングアッセイにおけるその使用が開示されている。しかしながら、これらの誘導体は全て強力な作動薬であり、ＭＳ等の髄鞘形成障害の処置において必要に応じてＧＰＲ１７活性を下方制御することには適していない。更に、このクラスのＧＰＲ１７活性化因子は、イオン化しやすいカルボキシル基を有することから血液脳関門を十分には通過せず、そのため、ＧＰＲ１７の負の調節剤を開発するための好適なリード化合物ではなかった。Ｂａｑｉ  ｅｔ  ａｌ、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０１４、５、８６、及び、Ｋｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ、２０１４、同上書も参照のこと。
【００１７】
ＷＯ２０１３／１６７１７７では、ＧＰＲ１７拮抗薬としての一定のフェニルトリアゾール及びベンゾジアゼピン化合物が提案されている。しかしながら、開示された化合物はｉｎ−ｓｉｌｉｃｏスクリーニング結果にのみ基づいて選択されたものであり、生物学的データは全く提供されていなかった。本出願の発明者らは、これまでのところ、この先行特許出願の著者によって提案されたリガンドとされるもののうちいずれについても、ＧＰＲ１７拮抗薬としての調節活性を確認することはできなかった。
【００１８】
したがって、ＧＰＲ１７の強力な調節剤、好ましくは負の調節剤（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、最も好ましくは逆作動薬であり、ＧＰＲ１７活性を好ましくは経口投与で効果的に低下させる能力を有するものを同定する必要がある。
【００１９】
発明の説明
本発明は、ＧＰＲ１７受容体の負の調節剤として作用する化合物に関する。好ましい態様において、本化合物は、ＧＰＲ１７受容体の負の作動薬（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｇｏｎｉｓｔ）として作用し、したがって、構造的に活性なＧＰＲ１７を阻害する。
【００２０】
本出願の発明者らは、本明細書において具体的に定義する通りの、ピリジルのパラ位に一定のフルオロアルコキシ置換基を有するピリジン−２−イルインドールスルホンアミドであって、「Ｒ７」位に特定の置換基を、及び、インドールピリジルスルホンアミドコア分子における他の２つの位置に少なくとも２つの追加の置換を有する、ピリジン−２−イルインドールスルホンアミドは、きわめて良好なＧＰＲ１７阻害活性をもたらすと共に特性が改善されていることを今回見出した。例えば、本明細書に開示の「Ｒ７」における特定の置換基の付加は、この特定のサブクラスの化合物に伴うことの多いＣＹＰ４５０−１Ａ２誘導を効果的に低減する。Ｒ７が水素でありピリジルのパラ位にフルオロアルコキシ置換基がある場合は、他の置換基、例えばハロゲン等と比較して血漿タンパク質結合が少ない等、一定の薬物動態学的な利点がもたらされる。
【００２１】
したがって、本発明は、式Ｉを有する化合物
【化１】
2021527696.tif 000002
（式中、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ８は、フルオロ又はメトキシであり、
Ｒ１１は、水素、フルオロ又はメトキシであり、
Ｌは、結合であるか、又は、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択されるリンカーであり、
Ｘ１及びＸ２は、水素及びフルオロから独立に選択される）
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶
に関する。
【００２２】
１つの態様は、
Ｒ６が、クロロ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル、及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８が、フルオロ又はメトキシであり、
Ｒ１１が、水素、フルオロ又はメトキシであり、
Ｌが、結合であるか、又は、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択されるリンカーであり、
Ｘ１及びＸ２が、水素及びフルオロから独立に選択される、
式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶
に関する。
【００２３】
１つの態様は、
Ｒ６が、クロロ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８が、フルオロ又はメトキシであり、
Ｒ１１が、水素、フルオロ又はメトキシであり、
Ｌが、結合であるか、又は、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択されるリンカーであり、
Ｘ１及びＸ２が、水素及びフルオロから独立に選択される、
式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶
に関する。
【００２４】
１つの態様は、Ｒ６がクロロである、式Ｉの化合物に関する。
１つの態様は、Ｒ６がフルオロである、式Ｉの化合物に関する。
１つの態様は、Ｒ６が、フルオロメチル、好ましくはジフルオロメチルである、式Ｉの化合物に関する。
１つの態様は、Ｒ７が、フルオロメチル、シクロプロピルオキシ、フルオロ及びクロロから選択される、式Ｉの化合物に関する。
１つの態様は、Ｒ７が、フルオロメチル、好ましくはジフルオロメチルである、式Ｉの化合物に関する。
１つの態様は、Ｒ７が、フルオロメトキシ、好ましくはジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである、式Ｉの化合物に関する。
１つの態様は、Ｒ７がクロロである、式Ｉの化合物に関する。
１つの態様は、Ｒ７がフルオロである、式Ｉの化合物に関する。
１つの態様は、Ｒ７がシクロプロピルオキシである、式Ｉの化合物に関する。
１つの態様は、Ｒ７がシクロプロピルである、式Ｉの化合物に関する。
１つの態様は、Ｒ１１がフルオロ又は水素である、式Ｉの化合物に関する。
１つの態様は、Ｒ１１がメトキシである、式Ｉの化合物に関する。
１つの態様は、Ｘ１が水素である、式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
１つの態様は、Ｌが（ａ）結合、（ｂ）−ＣＨ２−及び（ｃ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される、したがって式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによる構造を有する、式Ｉの化合物（式中、あらゆる置換基は、先に式Ｉについて記載した通りの意味を有する）に関する。
【化２】
2021527696.tif 000003
【００２６】
１つの態様は、
Ｒ６が、クロロ及びフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ１１が、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
Ｘ１及びＸ２が、水素及びフルオロから独立に選択される、
式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのうちの１つを有する化合物に関する。
【００２７】
１つの態様は、Ｒ８が、フルオロであり、Ｌが（ａ）結合、（ｂ）−ＣＨ２−及び（ｃ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される、したがって式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃによる構造を有する、先に記載の式Ｉの化合物
【化３】
2021527696.tif 000004
（式中、他の全ての置換基は、先に記載の通りである）
に関する。
【００２８】
１つの態様は、
Ｒ６が、フルオロ、クロロ及びフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ１１が、水素、メトキシ又はフルオロ、好ましくはメトキシ又はフルオロであり、
Ｘ１及びＸ２は水素及びフルオロから独立に選択されるが、ここで好ましくは、Ｘ１が水素であり、Ｘ２がフルオロである、
式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃのうちの１つを有する、式Ｉの化合物に関する。
【００２９】
１つの態様は、Ｒ８及びＲ１１がともにフルオロであり、Ｌが（ａ）結合、（ｂ）−ＣＨ２−及び（ｃ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される、したがって式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃによる構造を有する、先に記載の式Ｉの化合物
【化４】
2021527696.tif 000005
（式中、他の全ての置換基は、先に記載の通りである）
に関する。
【００３０】
１つの態様は、
Ｒ６が、フルオロ、クロロ及びフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｘ１及びＸ２が、水素及びフルオロから独立に選択される、
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶
に関する。
【００３１】
１つの態様は、Ｒ８が、フルオロであり、Ｒ１１が水素であり、Ｌが（ａ）結合、（ｂ）−ＣＨ２−及び（ｃ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される、したがって式ＩＶａ、ＩＶｂ又はＩＶｃによる構造を有する、式Ｉの化合物
【化５】
2021527696.tif 000006
（式中、他の全ての置換基は、先に記載の通りである）
に関する。
【００３２】
１つの態様は、
Ｒ６が、フルオロ、クロロ及びフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｘ１及びＸ２が、水素及びフルオロから独立に選択される、
式ＩＶａ、ＩＶｂ又はＩＶｃの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶
に関する。
【００３３】
１つの態様は、Ｒ１１がメトキシであり、Ｌが（ａ）結合、（ｂ）−ＣＨ２−及び（ｃ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される、したがって式Ｖａ、Ｖｂ又はＶｃによる構造を有する、先に記載の式Ｉの化合物
【化６】
2021527696.tif 000007
（式中、他の全ての置換基は、先に記載の通りである）
に関する。
【００３４】
１つの態様では、式Ｖａ、Ｖｂ及びＶｃの化合物において、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８は、フルオロ又はメトキシ、好ましくはフルオロであり、
Ｘ１及びＸ２は、水素及びフルオロから独立に選択される。
【００３５】
１つの態様では、式Ｖａ、Ｖｂ及びＶｃの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶において、
Ｒ６は、クロロ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８は、フルオロ又はメトキシ、好ましくはフルオロであり、
Ｘ１及びＸ２は、水素及びフルオロから独立に選択されるが、１つの態様においては、Ｘ２は好ましくは水素である。
【００３６】
１つの好ましい態様では、式Ｖａ、Ｖｂ及びＶｃの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶において、
Ｒ６は、クロロ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、フルオロであり、
Ｘ１及びＸ２は、水素及びフルオロから独立に選択されるが、１つの態様においては、Ｘ２は好ましくは水素である。
【００３７】
１つの好ましい態様は、Ｌが−ＣＨ２−である、したがって式Ｉｂによる構造を有する、式Ｉの化合物
【化７】
2021527696.tif 000008
（式中、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８は、フルオロ又はメトキシであり、
Ｒ１１は、水素、フルオロ又はメトキシであり、
Ｘ１及びＸ２は、水素及びフルオロから独立に選択される）
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶
に関する。
【００３８】
１つの好ましい態様は、
Ｒ６が、クロロ及びフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７が、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８が、フルオロ又はメトキシであり、
Ｒ１１が、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
Ｘ１が水素であり、Ｘ２が水素又はフルオロである、
式Ｉｂの化合物に関する。
【００３９】
１つの好ましい態様は、
Ｒ６が、クロロ及びフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７が、クロロ、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８が、フルオロであり、
Ｒ１１が、水素及びフルオロから選択され、
Ｘ１が水素であり、Ｘ２が水素又はフルオロである、
式Ｉｂの化合物に関する。
【００４０】
１つの好ましい態様は、
Ｒ６が、クロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７が、クロロ、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８が、フルオロであり、
Ｒ１１が、水素及びフルオロから選択され、
Ｘ１が水素であり、Ｘ２が水素又はフルオロである、
式Ｉｂの化合物に関する。
【００４１】
１つの好ましい態様は、
Ｒ６が、フルオロ、クロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８が、フルオロであり、
Ｒ１１が、メトキシ及びフルオロから選択され、
Ｘ１が水素であり、Ｘ２が水素又はフルオロである、
式Ｉｂの化合物に関する。
【００４２】
１つの好ましい態様は、
Ｒ６が、クロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７が、クロロ、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８が、フルオロであり、
Ｒ１１が、メトキシであり、
Ｘ１が水素であり、Ｘ２が水素又はフルオロである、
式Ｉｂの化合物に関する。
【００４３】
１つの好ましい態様は、
Ｒ６が、クロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７が、クロロ、シクロプロピルオキシ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ８が、フルオロであり、
Ｒ１１が、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、好ましくはメトキシであり、
Ｘ１が水素であり、Ｘ２が水素又はフルオロである、
式Ｉｂの化合物に関する。
【００４４】
１つの態様は、
Ｒ６が、クロロ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８が、メトキシであり、
Ｒ１１が、水素及びフルオロから選択され、
Ｘ１が水素であり、Ｘ２が水素又はフルオロである、
式Ｉｂの化合物に関する。
【００４５】
１つの好ましい態様は、Ｒ６がジフルオロメチルである、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ７がクロロである、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ７がフルオロである、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ７がジフルオロメチルである、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ８がフルオロである、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ８がフルオロであり、Ｒ１１がメトキシである、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ８がフルオロであり、Ｒ１１が水素である、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ８及びＲ１１がともにフルオロである、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ８がメトキシである、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ８がメトキシであり、Ｒ１１がフルオロである、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ８がメトキシであり、Ｒ１１が水素である、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ１１がフルオロである、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ１１が水素である、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ１１がメトキシである、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｘ１及びＸ２がともに水素である、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
１つの好ましい態様は、Ｘ１が水素であり、Ｘ２がフルオロである、先に記載の式Ｉｂの化合物に関する。
【００４６】
１つの好ましい態様は、
Ｒ６が、クロロであり、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、好ましくは、クロロ、シクロプロピルオキシ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｘ１が水素であり、Ｘ２が水素又はフルオロである、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖａ、ＶＢ又はＶｃの化合物に関する。
【００４７】
１つの好ましい態様は、
Ｒ６が、ジフルオロメチルであり、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、好ましくは、クロロ、シクロプロピルオキシ及びジフルオロメチルから選択され、
Ｘ１が水素であり、Ｘ２が水素又はフルオロである、
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖａ、ＶＢ又はＶｃの化合物に関する。
【００４８】
１つの態様は、Ｘ１が水素であり、Ｘ２がフルオロである、先に記載の化合物のいずれかに関する。
１つの態様は、Ｘ１及びＸ２がともに水素である、先に記載の化合物のいずれかに関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ６がクロロである、先に記載の化合物のいずれかに関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ６がジフルオロメチルである、先に記載の化合物のいずれかに関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ７がクロロである、先に記載の化合物のいずれかに関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ７がフルオロである、先に記載の化合物のいずれかに関する。
１つの好ましい態様は、Ｒ７がジフルオロメチルである、先に記載の化合物のいずれかに関する。
１つの態様は、Ｒ７がモノフルオロメチルである、先に記載の化合物のいずれかに関する。
１つの態様は、Ｒ７がトリフルオロメチルである、先に記載の化合物のいずれかに関する。
１つの態様は、Ｒ７がシクロプロピルオキシである、先に記載の化合物のいずれかに関する。
１つの態様は、Ｒ７がモノフルオロメトキシである、先に記載の化合物のいずれかに関する。
１つの態様は、Ｒ７がジフルオロメトキシである、先に記載の化合物のいずれかに関する。
１つの態様は、Ｒ７がトリフルオロメトキシである、先に記載の化合物のいずれかに関する。
【００４９】
好ましい態様は、
６，７−ジクロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
７−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−６−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］−７−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６，７−ジクロロ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−７−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−７−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
７−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６，７−ジクロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６，７−ジクロロ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−７−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−７−シクロプロピルオキシ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
から選択される化合物、
並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶
に関する。
【００５０】
明確にするために記すと、先に記載の化合物のあらゆる定義は、あらゆるその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶も包含する。
１つの態様は、治療において使用するための、本発明の化合物に関する。
１つの態様は、脱髄障害の処置又は緩和において使用するための、本発明の化合物に関する。
１つの態様は、多発性硬化症の処置又は緩和において使用するための、本発明の化合物に関する。
１つの態様は、脱髄障害、例えば限定されないが多発性硬化症等を処置する方法であって、処置有効量の本明細書で定義された化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む上記方法に関する。
１つの態様は、少なくとも１つの本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む治療用組成物に関する。
【００５１】
別の好ましい態様は、少なくとも１つの１８Ｆ同位体を、好ましくは、本明細書に開示する化合物のうちの１つにおいて示す通りのフッ素原子の位置に含む、本発明の化合物に関する。非限定的な例の目的で、本明細書に開示する化合物６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドにおいて、４つのフッ素のうちの少なくとも１つは、１８Ｆ同位体によって表されることがある。このことは、本明細書に記載する他のフッ素含有化合物にも同様に適用される。これらの１８Ｆ含有化合物は、ＰＥＴトレーサーとして好ましくは使用することができる。
別の好ましい態様は、少なくとも１つの１１Ｃ同位体を、好ましくは、本明細書において示す通りの炭素原子の位置に含む、本発明の化合物に関する。これらの１１Ｃ含有化合物は、ＰＥＴトレーサーとして好ましくは使用することができる。
別の好ましい態様は、少なくとも１つの１２３Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉ同位体を、好ましくは、本明細書において示す通りのハロゲン原子の位置に含む、本発明の化合物に関する。１２３Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉ含有化合物は、ＳＰＥＣＴトレーサーとして好ましくは使用することができる。
【００５２】
処置的及び診断的適用
１つの側面において、本発明は、治療又は診断における、特に、動物、とりわけヒトの治療において使用するための、本明細書に記載の化合物のうちのいずれかに関する。
ＧＰＲ１７調節特性を有することから、本発明の化合物は、医薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）として使用することができ、ＣＮＳ系の多様な疾患の処置及び／又は予防のために使用し得る。
したがって、本開示の１つの態様は、医薬として使用するための、特に、ＧＰＲ１７関連性の疾患の処置及び／又は予防のための医薬として使用するための、本明細書に記載の化合物である。
【００５３】
ＧＰＲ１７関連性の疾患又は障害とは、ＧＰＲ１７シグナル伝達系の機能不全と関連する疾患、例えば、ＧＰＲ１７受容体の過剰発現及び／又は過活性等である。いかなる理論に束縛されることも望まないが、ＧＰＲ１７の活性は、一定の組織において、例えば希突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）において、又は、オリゴンデンドロサイト（ｏｌｉｇｏｎｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ）の成熟期中に、増加、拡張又は他の形で変質していることがあり、おそらくその原因は、内因性刺激、例えば炎症因子等が活性化することにある。ＧＰＲ１７の活性亢進は、希突起膠細胞の分化及び効率的な髄鞘形成を妨げ、ひいては髄鞘形成疾患の出現又は更なる増悪を促進する可能性がある（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ、前掲書を参照のこと）。したがって、ＧＰＲ１７の負の調節剤は、ＧＰＲ１７活性を低下させる又は停止することにより、及び、ＯＰＣが成熟してミエリン産生細胞であるオリゴンデンドロサイトになるのを支持することにより、髄鞘形成を促進することができる（例えば、Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ、前掲書を参照のこと）。
【００５４】
１つの好ましい側面において、本発明は、髄鞘形成障害、特に、例えば中枢神経系等の脱髄障害から選択される及び／又はこれらに関連する障害又は症候群の予防又は処置に用いるための治療又は診断において使用するための、本明細書に記載の化合物のうちのいずれかに関する。１つの態様において、本発明の化合物は、それを必要とする動物における髄鞘再形成の促進、刺激及び／又は加速において使用するためのものである。１つの態様において、本発明の化合物の投与に伴う髄鞘再形成は、脱髄疾患、例えば限定されないが多発性硬化症等を予防又は処置することになろう。
本発明の化合物は、脳組織損傷、脳血管障害及び一定の神経変性疾患に関連する障害又は症候群の処置又は予防においても有用である可能性がある。
【００５５】
神経変性障害は、最近、髄鞘形成の喪失と強く関連付けられてきている。したがって、希突起神経膠細胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌ）及びミエリンの機能性が保存されることは、軸索及びニューロンの変性予防にとって決定的に重要な要件であると考えられている（例えば、Ｅｔｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ、前掲書を参照のこと）。そのため、ＧＰＲ１７の負の調節剤は、脱髄及び／又は髄鞘形成への影響を伴うあらゆる神経変性疾患、例えばＡＬＳ、ＭＳＡ、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病等にとって優れた処置選択肢となり得る。
【００５６】
したがって、特定の好ましい側面において、本発明の化合物は、末梢性又は中枢性の髄鞘形成障害、特に中枢神経系の髄鞘形成障害の予防及び／又は処置に使用することができる。１つの側面において、本発明の化合物は、髄鞘形成障害の処置及び／又は予防及び／又は診断において、経口投与により使用される。好ましい態様において、本発明の化合物での処置の対象となる髄鞘形成障害は、脱髄障害である。
【００５７】
本発明で開示する化合物による処置及び／又は予防の対象となるそのような髄鞘形成障害の例は、特に、
−  さまざまなサブフォームを包含する多発性硬化症（ＭＳ）、
−  視神経脊髄炎（デビック病としても知られる）、
−  慢性再発性炎症性視神経炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、急性播種性脳脊髄炎、
−  急性出血性白質脳炎（ＡＨＬ）、
−  脳室周囲白質軟化症
−  ウイルス性感染症を原因とする脱髄であり、例えばＨＩＶ又は進行性多巣性白質脳症によるもの、
−  橋中心及び橋外髄鞘崩壊症、
−  外傷性の脳組織損傷を原因とする脱髄であり、例えば腫瘍による圧迫誘発性の脱髄を包含する、
−  低酸素症、脳卒中又は虚血又は他の心血管疾患の影響による脱髄、
−  二酸化炭素、シアン化物又は他のＣＮＳ毒素への曝露を原因とする脱髄、
−  シルダー病、
−  バロー同心円性硬化症、
−  周産期脳症、並びに
−  特に以下のものを包含する神経変性疾患、
・筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
・アルツハイマー病（ＡＤ）
・多系統萎縮症
・パーキンソン病
・脊髄小脳萎縮症としても知られる脊髄小脳失調（ＳＣＡ）
・ハンチントン病
−  統合失調症及び双極性障害等の精神障害（例えば、Ｆｉｅｌｄｓ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３１、２００８、３６１；Ｔｋａｃｈｅｖ  ｅｔ  ａｌ、Ｌａｎｃｅｔ  ３６２、２００３、７９８を参照のこと）
−  末梢性の髄鞘形成疾患であり、白質ジストロフィー、末梢性脱髄性神経障害、デジュリーヌ・ソッタス症候群又はシャルコー・マリー・トゥース病等
である。
【００５８】
脱髄疾患等のＣＮＳ疾患の処置又は予防には、当該疾患と関連する徴候及び症状の処置も包含される。
【００５９】
例えば、ＭＳの処置及び／又は予防のための本発明の化合物の使用には、視神経（視力喪失、複視）、後索（感覚喪失）、皮質脊髄路（痙性脱力）、小脳路（協調運動障害、構音障害、回転性眩暈、認知障害）、内側縦束（側方注視における複視）、三叉神経脊髄路（顔面しびれ感又は疼痛）、筋力低下（嚥下障害、膀胱又は消化管のコントロール、痙攣）に対する負の影響、又は、基礎疾患に関連する心理的効果、例えば抑うつ、不安若しくは他の気分障害、全身の脱力、又は不眠等の、ＭＳに関連する徴候及び症状の処置及び／又は予防も包含される。
【００６０】
したがって、本発明の化合物は、髄鞘形成疾患、特に、多発性硬化症等の髄鞘形成疾患の徴候及び症状の処置において使用するためのものであり、ＭＳのそのような徴候及び症状としては、視力喪失、視覚障害、複視、感覚の喪失又は障害、痙性脱力等の脱力、運動協調障害、回転性眩暈、認知障害、顔面しびれ感、顔面疼痛、嚥下障害、発語障害、膀胱及び／又は消化管のコントロール障害、痙攣、抑うつ、不安、気分障害、不眠並びに疲労感からなる群があるが、これらに限定されない。
【００６１】
１つの好ましい態様において、本発明の化合物は、多発性硬化症の処置に使用するためのものである。ＭＳは、多様な髄鞘形成疾患であり、さまざまな異なる形態及び段階で現れる場合があり、それぞれ活性及び疾患進行によって、再発寛解型ＭＳ、二次性進行型ＭＳ、原発性進行型ＭＳ、進行再発型ＭＳがあるが、これらに限定されない。したがって、１つの態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載する通り多様な段階及び形態の多発性硬化症の処置に使用するためのものである。
【００６２】
１つの側面において、本発明の化合物は、視神経脊髄炎（デビック病又はデビック症候群としても知られる）の処置／又は予防に使用するためのものである。視神経脊髄炎は、視神経及び脊髄の炎症及び脱髄によって特徴付けられる複雑な障害である。随伴症状の多くはＭＳと類似しており、そのような症状には、特に手足の筋力低下、感覚の低下、及び膀胱コントロールの喪失がある。
【００６３】
１つの側面において、本発明の化合物は、ＡＬＳの予防及び／又は処置に使用するためのものである。ＡＬＳは、希突起膠細胞の変性及び脱髄の増加と最近になって関連付けられるようになり、ＧＰＲ１７の負の調節剤の標的疾患としてＡＬＳが示唆されている（Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ、前掲書；Ｆｕｍａｇａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０４、２０１６、８２）。
【００６４】
１つの側面において、本発明の化合物は、ハンチントン病の予防及び／又は処置に使用するためのものである。ハンチントンについては、影響の及んだ髄鞘形成に関連するとの十分な記載がある（Ｂａｒｔｚｏｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ、前掲書；Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ、Ｎｅｕｒｏｎ  ８５、２０１５、１２１２）。
１つの側面において、本発明の化合物は、多系統委縮症の予防及び／又は処置に使用するためのものである。ＭＳＡは、最近になって脱髄と強く関連付けられ（Ｅｔｔｌｅ  前掲書、Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ  前掲書）、ＭＳＡを処置又は予防するための髄鞘再形成戦略が示唆された。
１つの側面において、本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び／又は処置に使用するためのものである。ＡＤは、オリゴデンドロンサイト（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｎｅｃｙｔｅ）の細胞死及び局所脱髄の増加と関連しており、そのことがＡＤにおける病理学的プロセスを表していることが最近になって観測された（Ｍｉｔｅｗ  ｅｔ  ａｌ、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  １１９、２０１０、５６７）。
【００６５】
本発明の１つの側面は、処置有効量の本発明の化合物を、ヒト患者を包含するそれを必要とする対象に投与することにより、本明細書に記載する疾患又は障害のうちのいずれかを、特に、例えば、ＭＳ、視神経脊髄炎、ＡＬＳ、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病他の髄鞘形成疾患を処置する方法に関する。
別の側面において、本発明の化合物は、脊髄損傷、周産期脳症、脳卒中、虚血又は脳血管性障害の予防及び処置において使用してよい。
【００６６】
１つの側面において、本発明は、髄鞘形成障害と関連する症候群若しくは障害、又は脳組織損傷と関連する障害若しくは症候群を予防及び／又は処置するための方法であって、処置有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む上記方法に関する。そのような処置を必要とする患者は、機械的、化学的、ウイルス性又は他の外傷による等の脳組織損傷に罹患したあらゆる患者である可能性がある。
１つの側面において、本発明は、髄鞘形成障害と関連する症候群若しくは障害、又は脳卒中若しくは他の脳虚血と関連する障害若しくは症候群を予防及び／又は処置するための方法であって、処置有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む上記方法に関する。それを必要とする患者は、例えば、塞栓又は局所的な血栓症のいずれかによる脳動脈の閉塞によってすでに生じていた可能性がある脳虚血／脳卒中を最近になって発症した任意の患者であってよい。
【００６７】
ＧＰＲ１７は、最近では、摂食、インスリンコントロール及び肥満にも関連付けられるようになっている。種々の報告によれば、ＧＰＲ１７の負の調節剤は、摂食のコントロール及び肥満の処置に役立つ場合がある（例えば、Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６４、２０１５、３６７０を参照のこと）。したがって、本発明の１つの態様は、肥満を予防及び／又は処置するための本明細書に記載の化合物の使用、並びに肥満を処置する方法に関する。
【００６８】
更に、本発明の化合物は、ＧＰＲ１７が発現している組織、例えば心臓、肺又は腎臓等を処置又は予防するために使用してよい。１つの態様において、本発明の化合物は、腎臓及び／又は心臓の虚血性障害を処置又は予防するために使用することができる。
ＧＰＲ１７は、例えば、ハウスダストに含まれるダニにより誘発されるような肺の炎症及び喘息にも関連が認められるようになっている（Ｍａｅｋａｗａ、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１０、１８５（３）、１８４６〜１８５４）。そのため、本発明の化合物は、喘息又は他の肺の炎症を処置するために使用してよい。
本発明による処置は、本発明で開示する化合物のうちの１つの投与を、ＣＮＳ疾患の、特に、ＭＳ又はＡＬＳ等の髄鞘形成疾患又は障害の「単独」処置として含むことができる。或いは、本明細書に開示する化合物は、他の有用な薬物と共に組合せ療法で投与してよい。
【００６９】
非限定的な例において、本発明による化合物は、ＭＳ等の髄鞘形成疾患を処置するための、異なる作用様式を有する別の医薬品（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）、例えば抗炎症薬又は免疫抑制薬等と組み合わせる。そのような化合物としては、（ｉ）コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾン又はデキサメタゾン、（ｉｉ）β−インターフェロン、例えば、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ又はペグインターフェロンβ−１ａ、（ｉｉｉ）抗ＣＤ２０抗体、例えば、オクレリズマブ、リツキシマブ及びオファツムマブ、（ｉｖ）グラチラマー塩、例えば酢酸グラチラマー、（ｖ）フマル酸ジメチル、（ｖｉ）フィンゴリモド及び他のスフィンゴシン−１−リン酸受容体調節剤、例えば、ポネシモド、シポニモド、オザニモド又はラキニモド、（ｖｉｉ）ジヒドロオロタートデヒドロゲナーゼ阻害薬、例えば、テリフルノミド又はレフルノミド、（ｖｉｉｉ）抗インテグリン−α４抗体、例えばナタリズマブ、（ｉｘ）抗ＣＤ５２抗体、例えばアレムツズマブ、（ｘ）ミトキサントロン、（ｘｉ）抗Ｌｉｎｇｏ１抗体、例えばオピシヌマブ、又は（ｘｉｉ）他の免疫調節療法剤、例えばマシチニブがあるが、これらに限定されない。
【００７０】
同様に、本発明の化合物は、痛みを伴う髄鞘形成病態を処置しようとする場合には、鎮痛薬と組み合わせることができる。また、本開示の化合物は、処置しようとする基礎的な髄鞘形成疾患と関連する心理的影響を同時処置するために、抗うつ薬と組み合わせて使用してよい。
【００７１】
組合せ療法においては、２つ以上の活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）が、同一の「製剤」を介して、又は「キットオブパーツ」として、すなわち、個別のガレノス単位（ｇａｌｅｎｉｃ  ｕｎｉｔ）で提供され得る。また、本発明の化合物を包含する２つ以上の活性成分は、同時に、又は続けて、例えばインターバル療法で、患者に投与してよい。追加の薬物は、同じ投与様式又は異なる投与様式によって投与してよい。例えば、本発明のＧＰＲ１７調節剤は経口投与するが第２の医薬品は皮下注射によって投与する、ということが可能である。
【００７２】
１つの側面において、本発明の化合物は、本明細書に更に記載するＧＰＲ１７関連疾患を、特に、本明細書に開示する脱髄疾患を診断及び／又はモニタリングするために、好ましくは多発性硬化症の診断及びモニタリングにおいて使用してよい。
【００７３】
１つの側面において、本発明の化合物は、ＧＰＲ１７受容体の発現、分布及び／又は活性化をｉｎ−ｖｉｖｏ又はｉｎ−ｖｉｔｒｏのいずれかで、診断及び／又はモニタリングするために使用することができる。診断及び／又はモニタリングは、ｉｎ−ｖｉｖｏでは、例えば、分子イメージング技術を用いる等により対象において直接的に、ｉｎ−ｖｉｔｒｏでは、例えば、対象から採取した体液又は組織等の任意の試料を検査すること等により行う。ＧＰＲ１７の活性、発現及び／又は分布の任意のそのような測定法は、（ａ）本明細書において記載するＧＰＲ１７関連性の疾患、特に、例えば多発性硬化症を包含するがこれに限定されない髄鞘形成疾患の状態及び進行、並びに（ｂ）任意のそのようなＧＰＲ１７関連性の疾患と関連する処置の有効性及び／又は適用可能性及び／又は適正な投与量を、予測、診断及び／又はモニタリングするために使用してよい。
【００７４】
１つの側面において、本発明の化合物は、ｉｎ−ｖｉｖｏ診断及び／又は疾患モニタリングを行う目的で、本明細書において更に開示するＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーとして使用してよい。これにより、ＧＰＲ１７受容体の発現、活性化及び／又は分布を、例えば、本発明のＧＰＲ１７ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーを投与した後にヒト患者をイメージングすることによって、対象において直接的に測定することができる。本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーは、疾患の正確な診断を容易にすることができ、適用可能な処置選択肢の決定を助けることができ、並びに／又は、疾患の進行をモニタリングするために、及び／若しくは、処置薬の選択及び適正な投与法及び／若しくは投与量を包含する医学的介在の成功をモニタリング若しくは予測するために使用することができる。
【００７５】
１つの態様において、本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーは、特定の対象における処置薬の有効性及び／若しくは安全性をモニタリング及び／若しくは予測する目的で、又は薬物の適正な投薬量を推定する目的で、前記処置薬と組み合わせて、すなわちコンパニオン診断薬として使用してよい。
【００７６】
１つの態様は、処置薬と組み合わせた、コンパニオン薬として使用するための本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーに関する。本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーと共に使用することになる処置薬は、本明細書に更に記載するように、（ａ）本発明の非標識化合物、（ｂ）本発明の化合物とは異なるＧＰＲ１７調節化合物、及び（ｃ）ＧＰＲ１７調節剤ではない、多発性硬化症処置で使用するための薬物を包含するがこれらに限定されない、髄鞘形成疾患を処置するための薬物からなる群から選択してよい。
【００７７】
１つの態様は、
（ａ）第１の構成成分として、本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサー、特に、本発明の化合物をベースにしたＰＥＴ又はＰＥＴトレーサーであるがＰＥＴ又はＳＰＥＣＴイメージングに好適である少なくとも１つの放射性核種、好ましくは、１８Ｆ、１１Ｃ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉから選択される放射性核種が組み込まれているもの、
（ｂ）第２の構成成分として、
ｉ．本明細書において更に定義された、放射性核種が組み込まれていない、本発明の化合物、
ｉｉ．本発明の化合物とは異なるＧＰＲ１７調節化合物、及び
ｉｉｉ．髄鞘形成疾患を処置するための薬物、例えば限定されないが、多発性硬化症の処置において使用するための薬物であるがＧＰＲ１７調節活性をもたない薬物。このような化合物は、より詳細に先述したそれらの例を含め、当業者には公知である
の中から選択される処置薬
を含むキットに関する。
【００７８】
或いは、本発明の化合物は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ診断アッセイにおいて使用してよく、そのようなアッセイには、例えば、血液、血漿、尿、唾液又は脳脊髄液等、対象の好適な体液の、ＧＰＲ１７の発現、活性及び／又は分布レベルのいずれかに関する検査を行うためのものがある。
【００７９】
１つの態様は、ＧＰＲ１７関連性の疾患、特に、多発性硬化症を包含するがこれに限定されない髄鞘形成疾患を処置する方法であって、（ａ）対象のＧＰＲ１７受容体の発現、活性及び／又は分布を決定するステップ、（ｂ）前記対象におけるＧＰＲ１７受容体の発現、活性及び／又は分布を、１名又は２名以上の健常対象又は母集団におけるＧＰＲ１７受容体の発現、活性及び／又は分布と比較するステップ、（ｃ）前記対象の医学的処置又は予防法の必要性を、前記対象のＧＰＲ１７の発現、活性及び／又は分布の、健常対象又は母集団からの偏差に基づいて決定するステップ、並びに（ｄ）ＧＰＲ１７受容体の発現、活性及び／又は分布の偏差を有する対象を、ＧＰＲ１７関連性の疾患又は障害の処置に好適な処置薬を前記個体に投与することによって、特にＧＰＲ１７調節剤を投与することによって、好ましくは本発明の化合物のうちの１つ又は２つ以上を投与することによって処置するステップを包含する上記方法に関する。１つの態様において、ＧＰＲ１７の発現、活性及び／又は分布の決定（ａ）は、本発明の化合物のうちの１つを使用して、特に、ＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴトレーサーを用いて、又は、本発明のＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴトレーサーを使用して前記対象の体液又は組織のｉｎ  ｖｉｔｒｏ検査を行うことによって、実施されることになる。
１つの好ましい側面において、本発明は、本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００８０】
医用薬（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｄｒｕｇ）としての投与に関しては、本化合物は、本開示の化合物と、本明細書において更に定義する通りの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物において使用してよい。このような医薬組成物は、例えば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、経鼻、経直腸、経頭蓋、経頬又は経皮投与向けに構成することができ、薬学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤、安定化剤等を含んでよい。
【００８１】
例えば、本発明の化合物は、油、プロピレングリコール、又は、注射剤を作製するために通常使用される他の溶媒に溶解してよい。担体の好適な例としては、生理的食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物油、ミリスチン酸イソプロピル等があるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、生理食塩水及び５％デキストロース等の水溶性溶媒中に、又は、植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル及びプロピレングリコール等の非水溶性溶媒中に、溶解、懸濁又は乳化することによって注射剤に製剤化してよい。本発明の製剤には、溶解剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤及び防腐剤等の従来の添加物のうちのいずれが含まれていてもよい。
【００８２】
１つの態様において、本発明の化合物は、非限定的な例として、経口的に、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤の形態で、又は、例えば、シロップ剤、懸濁剤、乳剤若しくは液剤を包含する液体若しくは半固体の形態で投与してよい。
【００８３】
経口製剤は、持続放出剤、崩壊剤、増量剤、滑沢剤、安定化剤、酸化防止剤、香味料、分散剤、電解質、緩衝液、染料、又は品質保持剤（ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）を含有してよいが、限定するものではない。好適な賦形剤及び製剤は、当業者には公知であり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ［「薬学の科学と実践（Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ）」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００］等の一般的なモノグラフに開示されており、又は、当業者に周知の他の情報源に開示されている。
【００８４】
錠剤は、例えば、少なくとも１つの本発明の化合物を、例えば、結合剤、増量剤／希釈剤、崩壊化剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ  ａｇｅｎｔ）、可塑剤（ｐｌａｓｔｉｓｉｚｅｒ）等の少なくとも１つの非毒性の薬学的に許容される賦形剤等、及び、任意の溶媒（水性又は非水性）と混合することにより、続いて、乾式圧縮、乾式造粒、湿式造粒、スプレードライ又は溶融押出を包含するがこれらに限定されない工程で混合物を錠剤に加工することによって、調製することができる。錠剤は、コーティングしなくても、又は、不快な味の薬物のまずさをマスキングする、若しくは胃腸管において有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）の崩壊及び吸収を遅延させる既知の技術によってコーティングしても、いずれでもよい。錠剤は、本発明の化合物を即時放出又は持続放出させ得る。
【００８５】
典型的な持続放出剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、その他のセルロースエーテル、デンプン、アルファ化デンプン、ポリメタクリラート、ポリ酢酸ビニル、結晶セルロース、デキストラン、及びこれらの混合物等の、水と接触すると膨潤するものである。崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）の非限定的な例としては、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、架橋ＣＭＣ−Ｎａ及び低置換ヒドロキシプロピルセルロース、並びにこれらの混合物がある。好適な増量剤及び結合剤としては、限定されないが、結晶セルロース、粉末セルロース、ラクトース（無水物又は一水和物）、圧縮糖、デンプン（例えばトウモロコシデンプン又はバレイショデンプン）、アルファ化デンプン、フルクトース、スクロース、デキストロース、デキストラン、その他の糖、例えば、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、ラクチトール及びサッカロース等、シリコーン処理された結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、乳酸カルシウム、又はこれらの混合物がある。滑沢剤、付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）及び／又は流動促進剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油、硬化ヒマシ油、フマル酸ステアリルナトリウム、マクロゴール、グリセロールジベヘナート、タルク、トウモロコシデンプン、二酸化ケイ素等があり、混合物が包含される。
【００８６】
本発明の化合物は、注射による、例えばボーラス注射又は注入による非経口投与用に製剤化することもできる。注射用の組成物は、調製済みの状態で提供されてよく、また、懸濁剤、液剤、又は、油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤等の形態をとっていてよく、また、懸濁化剤、安定化剤、保存剤（ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）及び／又は分散剤等の賦形剤を含有してよい。或いは、有効成分は、好適なビヒクル、例えば、使用前に滅菌済パイロジェンフリー水又は生理食塩水で構成するための粉末形態であってよい。
【００８７】
経鼻投与又は吸入による投与に関しては、本発明による化合物は、加圧パック用のエアゾールスプレー形式又はネブライザーの形態で、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適な気体若しくは気体混合物を使用して好都合に送達し得る。
【００８８】
眼投与に関しては、本発明における使用の化合物は、ｐＨ調整された等張性の滅菌生理食塩水中の微粉懸濁液（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）として好都合に製剤化でき、殺菌剤又は殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジン等の防腐剤を含んでも含まなくてもよい。或いは、眼投与に関しては、化合物は、ワセリン等の軟膏の形態で製剤化してよい。
直腸投与に関しては、本発明における使用の化合物は、坐剤として好都合に製剤化してよい。これらは、活性構成成分（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を、室温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して活性構成成分を放出することになる好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料としては、例えば、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールがある。
【００８９】
１つの態様において、本化合物は、経皮的に投与してよい。この投与様式は、経口投与のいわゆる一次通過効果を回避し、更に、場合によっては特別な利点となる、より一定の血漿レベルをもたらすことを可能にする。軟膏剤又はクリーム剤、又は他の経皮システム、例えばパッチ剤若しくは電気泳動デバイス等の経皮形態のデザインは、当技術分野では公知である。例えば、Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ  ａｎｄ  Ｇａｌｅ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １９９８、Ｖｏｌ  １９、ｐ１１１９；Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００８、Ｖｏｌ  ２６．１１  ｐ１２６１；ＷＯ２００１／４７５０３；ＷＯ２００９／０００２６２；ＷＯ９９／４９８５２；ＷＯ０７／０９４８７６を参照のこと。
【００９０】
本発明による化合物の好ましい用量レベルは、患者の病態及び体重、特定の疾患の重症度、剤形、並びに投与経路及び期間を包含するさまざまな因子に依存するが、当業者が適切に選んでよい。さまざまな態様において、本化合物は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．００１〜１０ｍｇ、又は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０３〜１ｍｇの範囲の量で投与される。個々の用量は、有効成分として１日当たり約０．１〜１０００ｍｇ、約０．２〜７５０ｍｇ／日、約０．３〜５００ｍｇ／日、０．５〜３００ｍｇ／日、又は１〜１００ｍｇ／日の範囲であってよい。用量は、１日１回又は１日数回、それぞれ１回分ずつ分かれた形で投与してよい。
本発明の別の側面は、本明細書に記載の医薬又は医薬組成物、及びその使用のための取扱説明書を含む「キット」である。
【００９１】
定義
本発明の化合物は、本明細書において更に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ及びＩＶｃにより包括される化合物、並びに、説明及び実験の項に開示する個々の最終化合物を包含する。
本発明による化合物についてのあらゆる言及は、別段の明示的な指示がない限り、当該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶も包含する。
【００９２】
本発明によれば、「薬学的に許容される塩」という用語は、本化合物が形成し得る、対象、特にヒト対象への投与に好適な、あらゆる塩に関する。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成された、又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフアースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸及びムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩があるが、これらに限定されない。他の塩としては、２，２−ジクロロアセタート、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、２−アセトアミドベンゾアート、カプロン酸塩、カプリン酸塩、樟脳酸塩、シクラミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エジシラート（ｅｄｉｓｉｌａｔｅ）、エシラート（ｅｓｙｌａｔｅ）、イセチオン酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸塩、ナパジシル酸塩、キシナホ酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、エンボン酸塩、ピドロ酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、タンニン酸塩、チオシアン酸塩（ｒｈｏｄａｎｉｄｅ）、ウンデシレン酸塩等；又は、親化合物に存在する酸性プロトンが、アンモニア、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、グリシン、ヒドラバミン、イミダゾール、リシン、マグネシウム、ヒドロキシエチルモルホリン、ピペラジン、カリウム、エポラミン、ナトリウム、トロラミン、トロメタミン又は亜鉛等で置き換えられたときに形成される塩がある。
【００９３】
本発明は、本明細書で定義された化合物の溶媒和物をその範囲内に包含する。「溶媒和物」は、活性化合物及び第２の構成成分（溶媒）によって形成された結晶であり、単離された形態では、室温において液体である。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、ベンゼン若しくはトルエン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム若しくはジクロロメタン等の塩素系溶媒；メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；又は酢酸エチル等のエステル系溶媒で形成してよい。或いは、本発明の化合物の溶媒和物は、水で形成してよく、その場合には、溶媒和物は水和物であることになる。
【００９４】
本発明は、その範囲内に共結晶も包含する。「共結晶」という用語は、中性分子構成成分が結晶化合物内に一定の化学量論比で存在する状況を記載するために使用する。医薬品共結晶（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ）を調製すると、医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）の結晶形態を修飾させることが可能になり、その意図する生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させることができる。医薬品有効成分と一緒に共結晶中に存在し得る共結晶子の例としては、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、ケイ皮酸、マンデル酸、尿素及びニコチンアミドがある。
【００９５】
本発明は、本発明の化合物の全ての好適な同位体バリエーションも包含する。本発明の化合物の「同位体バリエーション」又は簡単に「同位体」は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが原子質量は自然界において通常認められる原子質量とは異なる原子によって置き換えられているものと定義され、量が最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。本発明の一定の同位体バリエーション、例えば、３Ｈ又は１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験において有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ、及び、炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製の容易さ及び検出能の点で特に好ましい。更に、重水素、すなわち２Ｈ等の同位体での置換は、代謝安定性が増すことによる一定の処置的利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の長期化、必要用量の低減等をもたらす可能性があり、そのため、状況によっては好ましい可能性がある。本発明の化合物の同位体バリエーションは、好適な試薬の適切な同位体バリエーションを用いて従来の手順により一般に調製することができる。
【００９６】
また、本発明の一部は、そのような化合物のうち、少なくとも１つの原子が、単一光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）等のｉｎ  ｖｉｖｏイメージング技術で使用することができる同一の又は異なる原子の放射性同位体（ラジオアイソトープ）によって置き換えられている化合物である。
【００９７】
ＳＰＥＣＴ試験で使用可能なＧＰＲ１７調節剤のそのような同位体バリエーション（本明細書ではそのような化合物を「ＳＰＥＣＴトレーサー」という）の例は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、８２Ｒｂ、１３７Ｃｓ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、６７Ｇａ、１９２Ｉｒ又は２０１Ｔｌ、好ましくは１２３Ｉが導入されている化合物である。例えば、本発明の化合物をＳＰＥＣＴトレーサーとして使用する目的で、１２３Ｉ同位体を本明細書に開示のＧＰＲ１７調節剤中に導入してよい。非限定的な例として、化合物をＳＰＥＣＴトレーサーとして使用する目的で、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉから選択される放射性核種を、本発明の化合物中に導入してよい。１つの態様において、本発明のＳＰＥＣＴトレーサーは、放射性核種１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉのうちの１つが、ハロゲン、好ましくはヨウ素原子の位置に導入されている、本明細書に開示のハロゲン含有ＧＰＲ１７調節剤の構造に基づいていてよい。
【００９８】
したがって、「本発明のＳＰＥＣＴトレーサー」という用語は、本特許出願に記載の化合物であり本明細書で更に定義された本発明の化合物のうちのいずれかによる構造を有する化合物であって、ＳＰＥＣＴイメージングに好適な少なくとも１つの放射性同位体が導入されている上記化合物に関する。この化合物としては、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、８２Ｒｂ、１３７Ｃｓ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、６７Ｇａ、１９２Ｉｒ又は２０１Ｔｌがあるが、これらに限定されない。
【００９９】
ＰＥＴ用途において使用可能なＧＰＲ１７調節剤誘導体（本明細書における「ＰＥＴトレーサー」）の例は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、７６Ｂｒ又は１２４Ｉが導入されている化合物である。例えば、化合物をＰＥＴトレーサーとして使用する目的で、１８Ｆ同位体を本発明の化合物中に導入してよい。１つの態様において、ＰＥＴトレーサーは、それぞれ対応する放射性核種１８Ｆがフッ素原子の位置に導入されている、本明細書に開示のフッ素含有ＧＰＲ１７調節剤の構造に基づいていてよい。このことは、「非標識」炭素、窒素、酸素、臭素又はヨウ素原子の代わりにそれぞれ、少なくとも１つの１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ又は１２４Ｉを導入することにも同様に適用される。（例えば、Ｐｉｍｌｏｔｔ  ａｎｄ  Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ、Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｒｅｖ  ２０１１、４０、１４９；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｒｅｖ  ２０１７、４６、４７０９を参照のこと）。
したがって、「本発明のＰＥＴトレーサー」という用語は、本明細書で更に定義された本発明の化合物であって、ＰＥＴイメージングに好適な少なくとも１つの放射性同位体が導入されている上記化合物に関する。この化合物としては、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、７６Ｂｒ又は１２４Ｉがあるが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般的に、そのようなプロドラッグは、例えば消化管又は血液中の内因性酵素によって本明細書に記載の望ましいＧＰＲ１７調節化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に変換可能な、本明細書に記載の化合物の機能性誘導体であろう。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための従来の手順は、例えば、「プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、ｅｄ．Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【０１０１】
本発明の化合物は、その置換パターンによるが、１つ又は２つ以上の光学的立体中心（ｏｐｔｉｃａｌ  ｓｔｅｒｅｏｃｅｎｔｅｒ）を有することも有さないこともあり、異なるエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することもしないこともある。そのようなあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー又は他の光学異性体も、本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、さまざまな結晶形態で、すなわち多形として存在することもでき、これらは全て、本発明に包含される。
【０１０２】
本発明の化合物は、医薬組成物中に包含されてよく、この医薬組成物は、薬学的に許容される担体も包含してよい。「薬学的に許容される担体」は、希釈剤、アジュバント、賦形剤若しくは担体、又は、本発明の化合物と共に投与され、薬学的に許容されるものであることを当業者には理解されるであろうその他の成分を指す。
本発明の化合物は、本明細書に記載の通り、動物における、特にヒトにおける一定の疾患又は障害の予防及び／又は処置において有用である。
【０１０３】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ又はｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患又は障害に罹るリスクが低下すること（すなわち、その疾患に対して無防備である又は罹患しやすい素因を有する可能性があるものの、疾患の症状をまだ呈していない又は示していない対象、特にヒト対象において、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを発症させないようにすること）を指す。
【０１０４】
任意の疾患又は障害の「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ又はｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、１つの態様においては、その疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患の発症を抑止する若しくは低減させるか、又は疾患の臨床症状のうちの１つを少なくとも低減させること）を包含する。別の態様においては、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ又はｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、対象、特にヒト対象によって認識可能な場合もそうでない場合もあり得るが、処置されるべき疾患又は障害に基づく又はそれと関連する少なくとも１つの身体的パラメーターを改善することを指す。また別の態様においては、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ又はｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、身体的に（例えば、認識可能な又は認識不可能な症状の安定化）若しくは生理学的に（例えば、生理学的パラメーターの安定化）又はその両方で、疾患又は障害を調節又は緩和することを指す。また別の態様において「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ又はｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患又は障害の発病又は進行を遅延させることを指す。したがって、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ又はｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、基礎疾患又は障害のあらゆる原因処置（すなわち疾患修飾）、並びに、疾患又は障害の徴候及び症状のあらゆる処置（疾患修飾を伴うか否かを問わない）、並びに、疾患若しくは障害又はその徴候及び症状のあらゆる緩和又は向上を包含する。
【０１０５】
疾患又は障害の「診断（ｄｉａｇｎｏｓｉｓ、ｄｉａｇｎｏｓｅｓ又はｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ）」は、１つの態様においては、前記疾患と関連する徴候及び症状の同定及び測定を包含する。「診断（ｄｉａｇｎｏｓｉｓ、ｄｉａｇｎｏｓｅｓ又はｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ）」としては、健常対象と比較した、ＧＰＲ１７関連の疾患又は障害の指標としてのＧＰＲ１７受容体の減少、増加、又は、それ以外の形での誤った（例えば、時間若しくは場所に関して）発現、活性若しくは分布の検出及び／又は測定があるが、これらに限定されない。一例では、ＧＰＲ１７リガンドは、髄鞘形成疾患の診断を含め、そのような診断用のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーの形態で使用してよい。
「疾患（単数又は複数）」及び「障害（単数又は複数）」という用語は、本明細書においてほぼ互換的に使用する。
「モニタリング」は、疾患、病態、又は少なくとも１つの医学的パラメーターを、一定の時間にわたって観察することを指す。「モニタリング」は、「コンパニオン薬」の補助がある場合の処置薬の効果の観察も包含する。
【０１０６】
本明細書において使用する「コンパニオン診断薬」は、特定の患者への処置薬の適用可能性（例えば、安全性及び有効性に関して）を決定することを目的として前記処置薬と組み合わせて使用できる化合物を指す。「コンパニオン診断薬」の用途は、診断及びモニタリングのステップを包含し得る。
「動物（単数又は複数）」及び「対象（単数又は複数）」という用語は、ヒトを包含する。「ヒト」、「患者」、及び「ヒト対象」という用語は、明確な指示がない限り、本明細書において典型的には互換的に使用する。
本発明は、本明細書においてより詳細に記載する通り、動物疾患又は障害、特にヒト疾患又は障害を処置する方法であって、本発明の化合物を処置有効量で投与することを包含する上記方法にも関する。
【０１０７】
「処置有効量」は、疾患を処置するために対象、特にヒト対象に投与したときに、疾患に対して当該処置をもたらすのに十分な、化合物の量を意味する。「処置有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに、処置される対象、特にヒト対象の病態、年齢、体重、性別等によって変化させることができる。
本明細書において使用する「多発性硬化症」という用語は、２０１８年米国版のＩＣＤ−１０−ＣＭ診断コードのＧ３５項に分類されている疾患を指す。
【０１０８】
本明細書において使用する「ＧＰＲ１７調節剤」という用語は、ＧＰＲ１７受容体の活性を調節する能力がある化合物、特に、ＧＰＲ１７活性を低下させる能力がある化合物を記載することを意図したものである。このような「ＧＰＲ１７の負の調節剤」としては、ＧＰＲ１７作動薬の効果をブロックする能力があるＧＰＲ１７拮抗薬、並びに、構成的に活性なＧＰＲ１７受容体又は受容体バリアントを阻害する能力もあるＧＰＲ１７逆作動薬がある。本発明の好ましいＧＰＲ１７調節剤は、ＧＰＲ１７逆作動薬である。
【０１０９】
使用する「フルオロメチル」という用語は、メチル基であって、フッ素原子１つで（「モノフルオロメチル」）、２つで（「ジフルオロメチル」）又は３つで（「トリフルオロメチル」）置換されているものを指す。特に好ましいフルオロアルキル基は、ジフルオロメチル：−ＣＨＦ２である。
使用する「フルオロメトキシ」という用語は、メトキシ基であって、フッ素原子１つで（「モノフルオロメトキシ」）、２つで（「ジフルオロメトキシ」）又は３つで（「トリフルオロメトキシ」）置換されているものを指す。フルオロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ−ＯＣＨＦ３である。
【０１１０】
本明細書において使用する「シクロプロピル」という用語は、３つの環形成炭素原子を有する環状飽和炭化水素から誘導された一価基を指し、この基は、置換されていなくてもよく、又は、本明細書において更に示す通りの１つ又は２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１１】
実験の部：
Ａ．化学
本発明の化合物及びその合成経路を、以下で更に詳細に記載する。
【０１１２】
Ａ−Ｉ  化合物を作製する一般的な方法
本発明による式Ｉの化合物は、合成有機化学の当業者により理解される通りの従来の方法と同様にして調製することができる。
Ａ−Ｉ  化合物を作製する一般的な方法
本発明による式Ｉの化合物は、合成有機化学の当業者により理解される通りの従来の方法と同様にして調製することができる。
本明細書における一般式Ｉの化合物の合成についてのあらゆる言及は、下位一般式（ｓｕｂｇｅｎｅｒｉｃ  Ｆｏｒｍｕｌａ）Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ及びＩＶｃの応用化合物（ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、並びに、本明細書において開示する具体的な例示化合物にも同様に適用される。
【０１１３】
１つの態様によれば、いくつかの一般式Ｉの化合物は、次式に従って式ＸＩＩのスルホニルクロリドと式Ｘのアニリンとの反応を行うことにより調製してよい。
【化８】
2021527696.tif 000009
【０１１４】
この反応は、溶媒として使用するピリジン等の塩基の存在下、室温で、又は６０〜１００℃の範囲の温度で加熱することにより行ってよく、場合により、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で行う。
代替的には、いくつかの一般式Ｉの化合物は、次式に従って式Ｉ−Ｐの化合物［式中、Ｐは、フェニルスルホニル（ＰｈＳＯ２）等の保護基である］のｉｎ  ｓｉｔｕ脱保護を行うことにより調製してよい。
【化９】
2021527696.tif 000010
式Ｉ−Ｐの化合物は、式ＸＩＩ−Ｐのスルホニルクロリドと式Ｘのアニリンとの反応を行うことにより調製してよい。この反応は、溶媒として使用するピリジン等の塩基の存在下、室温で、又は６０〜１００℃の範囲の温度で加熱することにより行ってよい。
いくつかの式Ｘの化合物は、純粋なトリフルオロ酢酸等の酸性条件を使用するか、又は、ジクロロメタン等の溶媒を用いて、式Ｘ−Ｐの化合物［式中、Ｐは、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）等の保護基である］の脱保護を行うことにより調製してよい。その他の脱保護条件としては、触媒の存在下、例えば、パラジウム又は水酸化パラジウムを場合によりメタノール等の溶媒中の炭素上で活性化させた触媒の存在下で、水素等の還元剤を使用してもよい。
【化１０】
2021527696.tif 000011
【０１１５】
いくつかの式Ｘ−Ｐの化合物は、ＤＭＦ又はＡＣＮ等の極性溶媒中のＫ２ＣＯ３又はＫＯＨ等の塩基の存在下、式Ｘ−ＯＨのアニリンと式Ｙ−ＬＧの分子（式中、ＬＧは、臭素等の脱離基である）との反応を行うことにより調製してよい。
【化１１】
2021527696.tif 000012
【０１１６】
代替的には、いくつかの式Ｘ−Ｐの化合物は、活性化剤、又は、トルエン若しくはＴＨＦ等の溶媒中のシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）若しくはトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）等の混合物の存在下、６０℃〜１２０℃の範囲の温度での加熱下において式Ｘ−ＯＨのアニリンと式Ｙ−ＯＨの分子との光延型反応を行うことにより調製してよい。
【化１２】
2021527696.tif 000013
式Ｘ−ＯＨのアニリンは、当業者に公知の任意の方法に従って、又は、文献に記載されている手順を使用して、調製してよい。
【０１１７】
式ＸＩＩの化合物は、次式に従って式ＸＩの化合物のクロロスルホニル化を行うことにより調製してよい。
【化１３】
2021527696.tif 000014
この反応は、室温で、アセトニトリル等の極性溶媒中、クロロスルホン酸等のスルホニル化剤の存在下で行ってよい。
【０１１８】
同様に、式ＸＩＩ−Ｐの化合物（式中、Ｐは、フェニルスルホニル等の保護基である）は、次式に従って式ＸＩ−Ｐの化合物のクロロスルホニル化を行うことにより調製してよい。
【化１４】
2021527696.tif 000015
この反応は、室温で、アセトニトリル等の極性溶媒中、クロロスルホン酸の存在下で行ってよい。
【０１１９】
式ＸＩ−Ｐの化合物（式中、Ｐは、フェニルスルホニル等の保護基である）は、次式に従って式ＸＩの化合物の保護を行うことにより調製してよい。
【化１５】
2021527696.tif 000016
この反応は、当業者に公知の任意の方法に従って行ってよい。
式ＸＩの化合物は、当業者に周知の適切な方法により調製してよい。
代替的には、いくつかの式ＸＩの化合物は、次式に従って、オルト置換ニトロアレーンＸＩＩとビニルグリニャール試薬ＸＩＩＩとの反応（Ｂａｒｔｏｌｉインドール合成）を行うことにより調製してよい。
【化１６】
2021527696.tif 000017
この反応は、−２０℃〜−７８℃の範囲の低温で、テトラヒドロフラン等の極性溶媒中、ビニルマグネシウムブロミド等のビニルグリニャール試薬を使用して行ってよい。
【０１２０】
代替的には、一般式Ｉを有する化合物のいくつかは、文献に記載されている又は当業者に公知の手順を使用して、既に構築された一般式Ｉを有する化合物の類似体に対し官能基変換を行うことにより調製してよい。
【０１２１】
特に、Ｒ７がシクロプロピル基である式Ｉの化合物のいくつかは、当業者に公知の方法に従って、トルエン等の溶媒中、対応するボロン酸、酢酸パラジウム等のパラジウム塩、トリシクロヘキシルホスフィン等のホスフィン、及びリン酸三カリウム等の塩基の存在下で、Ｒ７がハロゲン原子、優先的には臭素である式Ｉの化合物から出発する鈴木型カップリングを行うことにより調製してよい。
【０１２２】
Ａ−ＩＩ．略語／繰り返し出現する試薬
Ａｃ：アセチル
ＡＣＮ：アセトニトリル
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
ｎＢｕ：ｎ−ブチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＭＢＰ：シアノメチレントリブチルホスホラン
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＤＡＳＴ：フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＥＳ−：エレクトロスプレー陰イオン化
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間（ｈｏｕｒ）
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ．：分
ｍｗ：マイクロ波オーブン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｉｎ：ピナコラト
ＰＭＢ：パラ−メトキシベンジル
ｒｔ：室温
ＴＢＡＨＳＡ：硫酸水素テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０１２３】
Ａ−ＩＩＩ．分析方法
市販の溶媒及び試薬は、適切な場合は無水溶媒を含め、更に精製することなく一般に使用した（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、又は、ＡＣＲＯＳ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製のＡｃｒｏＳｅａｌ（商標））。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィー質量分析を行った。ＬＣＭＳモードにおける質量分析測定は、以下の通り異なる方法及び機器を使用して行う。
【０１２４】
−  塩基性ＬＣＭＳ方法１：
ＱＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源、及び、ダイオードアレイ検出器（２００〜４００ｎｍ）付きのＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈクラスを備える。データは、塩基性溶出での陽／陰イオンモードにおいてｍ／ｚ７０〜８００のフルＭＳスキャンで取得する。逆相分離は、塩基性溶出用のＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムを用いて４５℃で行う。勾配溶出は、表１に従って、水／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）（溶媒Ａ）、及び、ＡＣＮ／水／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）（溶媒Ｂ）で行う。
注入量：１μＬ。ＭＳにおける全開流量。
【表１】
2021527696.tif 000018
【０１２５】
−  塩基性ＬＣＭＳ方法２：
質量分析（ＭＳ）スペクトルは、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  −  ２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）カラムを使用して、ＨＰＬＣモジュラーのＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）に連結した、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いるＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）で記録した。およそ１ｍｇ／ｍＬの濃度の試料溶液を３μＬの量で注入した。塩基性条件のための移動相は、Ａ）水中の５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニアとＢ）アセトニトリル中の５％移動相Ａ＋０．１％アンモニアとの混合物とした。使用した勾配は次の通りであった  −  ４分間で５：９５（Ｂ／Ａ）から９５：５（Ｂ／Ａ）へ、次の１分間は９５：５（Ｂ／Ａ）を保持。
【０１２６】
−  中性ＬＣＭＳ方法３：
質量分析（ＭＳ）スペクトルは、以下の手順を使用してＬＣＭＳ機器（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ２０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００）で記録した：化合物をＡＣＮ（溶媒Ａ）又は水（２ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する）：ＭｅＯＨ  ９０：１０（溶媒Ｂ）に１．０ｍｇ  ｍＬ−１の濃度で溶解し、必要であれば完全に溶解するまで超音波処理する。次いで、この溶液１０μＬをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ＨＰＬＣカラム（５０×２．００ｍｍ、粒径３μｍ）に注入し、溶出は、水：ＡＣＮ（勾配Ａ）又は水：ＭｅＯＨ（勾配Ｂ）を１０分で９０：１０から０：１００にする勾配を用いて行った。勾配は１分後に開始し、続いて３００μＬ分−１の流速で１０分間、純粋な有機溶媒中での溶出を行った。ＵＶ吸収は、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を使用して２２０〜４００ｎｍで検出した。
【０１２７】
−  酸性ＬＣＭＳ方法４：
ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００−６１２０  ＬＣ−ＭＳシステムをＵＶ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（２３０〜４００ｎｍ及び２１５ｎｍ）及びＭａｓｓ  Ｓｐｅｃ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＥＳ）ｍ／ｚ１２０〜８００に連結させたものを用い、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラムを使用して行った。溶出は、表２に示す勾配の移動相Ａ（水中の１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸）及び移動相Ｂ（アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸）を用い、流速１ｍＬ／分で行った。
【表２】
2021527696.tif 000019
【０１２８】
粗物質は順相クロマトグラフィー（酸性若しくは塩基性）、逆相クロマトグラフィー又は再結晶により精製することができた。
【０１２９】
順相クロマトグラフィーは、シリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）製のＩｓｏｌｅｒａ（商標）Ｆｏｕｒ、又はＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）等のフラッシュクロマトグラフィーシステム用の１００：２００メッシュのシリカゲル又はカートリッジ）を使用して行った。
分取逆相クロマトグラフィーは、２つの異なる機器を用い、以下の通りの方法に従って行った。
【０１３０】
−  塩基性分取ＬＣＭＳ方法１：
ＬＣＭＳ精製は、ＭＳ検出のためのＳＱＤ又はＱＭ  Ｗａｔｅｒｓシングル四重極質量分析計を使用する。この分析計は、ＥＳＩ源と、２７６７ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ及びダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）と連結されたＷａｔｅｒｓ  ２５２５バイナリーポンプとを備える。
ＭＳパラメーター：ＥＳＩキャピラリー電圧３ｋＶ。コーン及び引出し電圧１０。イオン源ブロック温度１２０℃。脱溶媒温度３００℃。コーンガス流量３０Ｌ／ｈ（窒素）、脱溶媒ガス流量６５０Ｌ／ｈ。データは、陽／陰イオンモードにおいてｍ／ｚ１００〜８５０のフルＭＳスキャンで取得する。
【０１３１】
ＬＣパラメーター：逆相分離は、ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×５０ｍｍ）を用い、室温で行う。勾配溶出は、溶媒Ａ１（Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍＭ＋５０μｌ／Ｌ  ＮＨ４ＯＨ）、及び溶媒Ｂ１（１００％  ＡＣＮ）（ｐＨ約８．５）で行う。ＨＰＬＣ流速：３５ｍｌ／分〜４５ｍｌ／分、注入量：９９０μｌ。分割比は、ＭＳに＋／−１／６０００でセットする（表３）。
【表３】
2021527696.tif 000020
【０１３２】
−  中性ＲＰ−ＨＰＬＣ方法２：
最終生成物のＨＰＬＣ精製は、ＲＰ−ＨＰＬＣカラム（Ｋｎａｕｅｒ  ２０ｍｍ  ｉ．ｄ．、Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００  Ｃ１８）を使用して、Ｋｎａｕｅｒ  Ｓｍａｒｔｌｉｎｅ１０５０  ＨＰＬＣシステムで行った。生成物をメタノールに溶解し（８ｍＬ当たり２０ｍｇ）、メタノール／水の勾配（２４分間かけて７０：３０から１００：０へ）を適用する逆相ＨＰＬＣに付した。
【０１３３】
ＮＭＲスペクトルは、異なる機器で記録した：
−  Ｔｏｐｓｐｉｎ３．２ソフトウェアを実行するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）７  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌワークステーション及び５ｍｍ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｂｒｏａｄｂａｎｄ  Ｐｒｏｂｅ（ＰＡＢＢＩ  １Ｈ／１９Ｆ−ＢＢ  Ｚ−ＧＲＤ  Ｚ８２０２１／００７５）又は１ｍｍ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｐｒｏｂｅ（ＰＡＴＸＩ  １Ｈ／Ｄ−１３Ｃ／１５Ｎ  Ｚ−ＧＲＤ  Ｚ８６８３０１／００４）を取り付けたＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ  ４００ＭＨｚ−Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ＮＭＲ分光計。
−  取得時間（ａｔ）＝２．０秒、緩和遅延（ｄ１）＝２．０秒及び線幅拡大（ｌｂ）＝０．５ＨｚのＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計。
−  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計
−  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ６００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計
【０１３４】
化学シフトは、重水素化溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ６、ベンゼン−ｄ６又はＣＤＣｌ３）の残留プロトンに由来するシグナルを基準とする。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で示す。スピン多重度は、幅広線（ｂｒ）、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）及び多重線（ｍ）として示す。
生成物は、一般には、真空下で乾燥させた後、最終分析を行い、生物学的試験に付した。
【０１３５】
Ａ−ＩＶ：例示化合物及び合成
以下の化合物の名称は、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩの中間体についてはＢｉｏｖｉａ  Ｄｒａｗ  Ｖｅｒｓｉｏｎ１６．１により、また、式Ｉの例示化合物についてはＯｐｅｎＥｙｅ  ｏｅｍｅｔａｃｈｅｍ  バージョン１．４．５を使用しＰｉｐｅｌｉｎｅ  Ｐｉｌｏｔ  ２０１８により生成されたＩＵＰＡＣ名である。
【０１３６】
中間体
市販されているものの場合、出発物質は、そのＣＡＳ登録番号により同定する。
【０１３７】
Ａ．式Ｘの中間体の合成
Ａ．１．  ３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｘ−１の合成：
【化１７】
2021527696.tif 000021
ステップ−１：  ５−クロロ−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−１ａの合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５％ＮＨ３水溶液（４ｍＬ）を添加し、反応混合物をスチールボンベ内で１００℃にて１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５−クロロ−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−１ａ（０．４１ｇの粗製物）を黄色の固体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 (s, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H).
【０１３８】
ステップ−２：  ３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｂの合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−クロロ−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−１ａ（０．５０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（０．４０ｇ）を添加し、反応混合物を水素圧下、ｐａｒｒシェーカーで室温にて１０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｂ（０．２１ｇの粗製物）をオフホワイト色の固体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 130 (M)+, 純度91%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.09-6.11 (m, 1H) 6.57 (brs, 2H) 7.44-7.50 (m, 1H).
【０１３９】
ステップ−３：  ５−ブロモ−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｃの合成
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｂ（０．６０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（０．５２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を光の非存在下、室温で３０分間撹拌した。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（０．５２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｃ（０．７０ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：７９％
塩基性LC-MS方法2 (ES-): 207 (M-H)-, 純度98%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (brs, 2H) 7.82-7.91 (m, 1H).
【０１４０】
ステップ−４：  ５−ブロモ−３，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｄの合成
ＤＭＡＣ（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｃ（４．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．２９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌した。パラ−メトキシベンジルクロリド（５．１９ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−３，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｄ（８．２ｇ、９６％）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：９６％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (s, 6H) 4.57 (s, 4H) 6.87-6.89 (m, 4H) 7.16-7.18 (m, 4H) 7.99 -8.07 (m, 1H).
【０１４１】
ステップ−５：  ３，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｅの合成：
ジオキサン（１６０ｍＬ）中の５−ブロモ−３，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｄ（４．００ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．５２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３．０６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物をアルゴンで２０分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｅ（２．６０ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：５９％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (s, 12H) 3.73 (s, 6H) 4.64 (s, 4H) 6.89 (d, J=8.31 Hz, 4H) 7.17 (d, J=8.80 Hz, 4H) 7.51-7.56 (m, 1H).
【０１４２】
ステップ−６：  ６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２，５−ジフルオロピリジン−３−オール  Ｘ−１ｆの合成：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｅ（２．５０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の３０％Ｈ２Ｏ２溶液を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に０℃で注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２，５−ジフルオロピリジン−３−オール  Ｘ−１ｆ（１．７４ｇの粗製物）を黄色の半固体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 387 (M+H)+, 純度93%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 6H) 4.32 (s, 4H) 6.86 (d, J=8.80 Hz, 4H) 7.14 (d, J=8.31 Hz, 4H) 7.22-7.27 (m, 1H) 9.84 (s, 1H).
【０１４３】
ステップ−７：  ３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｇの合成：
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２，５−ジフルオロピリジン−３−オール  Ｘ−１ｆ（０．７０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．４３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波で８０℃にて１５分間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｇ（０．５２ｇ）を褐色の液体として得た。
収率：７１％。
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 433 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (s, 6H) 4.21-4.25 (m, 1H) 4.29-4.32 (m, 1H) 4.42 (s, 4H) 4.63 - 4.66 (m, 1H) 4.75-4.78 (m, 1H) 6.87 (d, J=8.86 Hz, 4H) 7.15 (d, J=8.37 Hz, 4H) 7.69-7.76 (m, 1H).
【０１４４】
ステップ−５：  ３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｘ−１の合成：
３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン  Ｘ−１ｇ（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物を、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕することにより精製し、真空下で乾燥させて、３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｘ−１（０．２５８ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：８０％。
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 193 (M+H)+, 純度69%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13-4.17 (m, 1H) 4.20-4.25 (m, 1H) 4.59-4.64 (m, 1H) 4.71-4.76 (m, 1 H) 6.10 (s, 2H) 7.57-7.62 (m, 1H).
【０１４５】
Ａ．２．  ３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｘ−２の合成：
【化１８】
2021527696.tif 000022
ステップ−１：  ５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−２ａの合成：
ＤＭＡＣ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミン（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．２６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ｐ−メトキシベンジルクロリド（２．８５ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を０℃で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、氷Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−２ａ（４．１０ｇ）を淡黄色の半固体として得た。
収率：８７％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 431 (M+H)+, 純度95%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (s, 6H), 4.57 (s, 4H), 6.87 (d, J=8.31 Hz, 4H), 7.15 (d, J=8.80 Hz, 4H), 7.81 (dd, J=12.96, 1.71 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H).
【０１４６】
ステップ−２：  ３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−２ｂの合成：
ジオキサン（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−２ａ（２．００ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．２５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．５２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物をアルゴンで２０分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた生成物をペンタン（１０ｍＬ）中で撹拌し、デカントし、真空下で乾燥させて、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−２ｂ（１．３１ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：５６％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 479 (M+H)+, 純度90%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (s, 12H), 3.72 (s, 6H), 4.65 (s, 4H), 6.87 (d, J=8.80 Hz, 4H), 7.15 (d, J=8.31Hz, 4H), 7.44 (d, J=15.16 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
【０１４７】
ステップ−３：  ６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−フルオロピリジン−３−オール  Ｘ−２ｃの合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＸ−２ｂ（１．３１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）中の３０％Ｈ２Ｏ２溶液を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物をＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）中の冷５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に０℃で注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下（低温）で濃縮して、６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−フルオロピリジン−３−オール  Ｘ−２ｃ（０．９０ｇの粗製物）を淡黄色の半固体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 369 (M+H)+, 純度94%.
【０１４８】
ステップ−４：  ３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン  Ｘ−２ｄの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−フルオロピリジン−３−オール  Ｘ−２ｃ（１．７０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．６７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波で７０℃にて終夜加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、氷冷水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５〜８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン  Ｘ−２ｄ（０．８０ｇ）を褐色の液体として得た。
収率：４３％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 415 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 6 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 4.25 - 4.29 (m, 1 H), 4.40 (s, 4 H), 4.63 - 4.68 (m, 1 H), 4.74 - 4.80 (m, 1 H), 6.85 (d, J=8.80 Hz, 4 H), 7.14 (d, J=8.31 Hz, 4 H), 7.39 (dd, J=14.18, 2.45 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.96 Hz, 1 H).
【０１４９】
ステップ−５：  ３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｘ−２の合成：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＸ−２ｄ（８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（１６０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素圧下、室温で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｘ−２（１００ｍｇ）を褐色の固体として得た。
収率：２９％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 175 (M+H)+, 純度97%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.11 - 4.16 (m, 1 H), 4.19 - 4.23 (m, 1 H), 4.60 - 4.64 (m, 1 H), 4.72 - 4.77 (m, 1 H), 5.72 (s, 2 H), 7.27 (dd, J=12.23, 2.45 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.45 Hz, 1 H).
【０１５０】
Ａ．３．  ３−フルオロ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｘ−３の合成：
【化１９】
2021527696.tif 000023
ステップ−１：  ５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン  Ｘ−３ａの合成：
トルエン（２５ｍＬ）中の６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−フルオロピリジン−３−オール  Ｘ−２ｃ（１．４０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロエタノール（０．６６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（１．９６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン  Ｘ−３ａ（１．２２ｇ）を淡黄色の液体として得た。
収率：５９％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 433 (M+H)+, 純度77%.
【０１５１】
ステップ−２：  ３−フルオロ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｘ−３の合成：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＸ−３ａ（１．２０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持水酸化パラジウム（５００ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素圧下、室温で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、３−フルオロ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｘ−３（５９０ｍｇ）を淡黄色の半固体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
収率：７７％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 193 (M+H)+, 純度55%.
【０１５２】
Ａ．４．  ５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−４の合成：
【化２０】
2021527696.tif 000024
ステップ−１：  ５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン  Ｘ−４ａの合成
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２，５−ジフルオロピリジン−３−オール  Ｘ−１ｆ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタノール（２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２１８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６８ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−２−アミン  Ｘ−４ａ（２０ｍｇ）を半固体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
収率：２７％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (s, 6 H), 4.44 (s, 4H), 4.79-4.85 (m, 2 H), 6.01- 6.31 (m, 1 H), 6.87 (d, J=8.31 Hz, 4 H), 7.15 (d, J=8.31 Hz, 4 H), 7.76-7.81 (m, 1 H).
【０１５３】
ステップ−２：  ５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−４の合成：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＸ−４ａ（５４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持水酸化パラジウム（５４ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素圧下、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−４（３００ｍｇ）を褐色の固体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
収率：７１％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 211 (M+H)+, 純度60%.
【０１５４】
Ａ．５．  ５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−アミン  Ｘ−５の合成：
【化２１】
2021527696.tif 000025
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中の５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−４（０．３９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．４８ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−アミン  Ｘ−５（０．３７ｇ）を褐色の固体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
収率：６７％
塩基性LC-MS方法2 (ES-): 221 (M-H)-, 純度70%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 3H) 4.13 (td, J=14.67, 3.42 Hz, 2H) 5.72 (brs, 2H) 6.13-6.45 (m, 1H) 7.34 (d, J=10.76 Hz, 1H).
【０１５５】
Ａ．６．  ５−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシピリジン−２−アミン  Ｘ−６の合成：
【化２２】
2021527696.tif 000026
ステップ−１：  ５−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−６ａの合成：
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．９５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ｐ−メトキシベンジルクロリド（６．７１ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を０℃で冷却し、冷Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−６ａ（９．６５ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：７５％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 443 (M+H)+, 純度85%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 6H) 3.82 (s, 3H) 4.42 (s, 4H) 6.79-6.85 (m, 4H) 7.11 (d, J=8.31Hz, 4H) 7.39 (d, J=1.96 Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96 Hz, 1H).
【０１５６】
ステップ−２：  ３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−６ｂの合成：
ジオキサン（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−６ａ（９．６０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．３１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．３０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物をアルゴンで２０分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．３４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた生成物をペンタン（５０ｍＬ）と共に撹拌し、デカントし、真空下で乾燥させて、３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−６ｂ（５．１０ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：４７％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 491 (M+H)+, 純度83%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (s, 12H) 3.69 (s, 6H) 3.77 (s, 3H) 4.55 (s, 4H) 6.82 (d, J=8.80 Hz, 4H) 7.11 (d, J=8.31 Hz, 4H) 7.21 (s, 1H) 7.94 (s, 1H).
【０１５７】
ステップ−３：  ６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メトキシピリジン−３−オール  Ｘ−６ｃの合成：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−６ｂ（５．００ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中の３０％Ｈ２Ｏ２溶液を０℃でゆっくり添加した。１５分後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）中の冷６％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に０℃で注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で（２０〜２５℃の低温にて）濃縮した。残留物をペンタン（１５ｍＬ）で洗浄して、６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メトキシピリジン−３−オール  Ｘ−６ｃ（３．５０ｇの粗製物）を淡黄色の固体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 381 (M+H)+, 純度84%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 6H) 3.81 (s, 3H) 4.18 (s, 4H) 6.77 (d, J=2.45 Hz, 1H) 6.80 (d, J=8.31 Hz, 4H) 7.12 (d, J=8.80 Hz, 4H) 7.28 (d, J=2.45 Hz, 1H) 9.21 (s, 1H).
【０１５８】
ステップ−４：  ５−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−６ｄの合成：
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メトキシピリジン−３−オール  Ｘ−６ｃ（３．３０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（２．２６ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下添加し、続いて、ブロモジフルオロメチルジエチルホスホナート（１０．７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−６ｄ（３．２１ｇ）を淡黄色の半固体として得た。
収率：９２％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 431 (M+H)+, 純度90%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (s, 6H) 3.85 (s, 3H) 4.39 (s, 4H) 6.83 (d, J=8.80 Hz, 4H) 7.11-7.16 (m, 4H) 7.14 (t, J=74 Hz, 1H) 7.19 (d, J=2.45 Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96 Hz, 1H).
【０１５９】
ステップ−５：  ５−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシピリジン−２−アミン  Ｘ−６の合成：
５−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−６ｄ（２．５０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシピリジン−２−アミン  Ｘ−６（０．５２ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：５２％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 191 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H) 5.77 (s, 2H) 6.98 (d, J=1.96 Hz, 1H) 7.01 (t, J= 74 Hz, 1H) 7.42 (d, J=1.96 Hz, 1H).
【０１６０】
Ａ．７．  ５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシピリジン−２−アミン  Ｘ−７の合成：
【化２３】
2021527696.tif 000027
ステップ−１：  ５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−７ａの合成：
トルエン（３０ｍＬ）中の６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メトキシピリジン−３−オール  Ｘ−６ｃ（２．８０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロエタノール（０．８９ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン（３．６７ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加し、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−７ａ（２．１０ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
収率：６７％。
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 445 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.68 (s, 6H) 3.85 (s, 3H) 4.24-4.34 (m, 6H) 6.19-6.49 (m, 1H) 6.80 (d, J=8.80Hz, 4H) 7.03 (d, J=1.96 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.31 Hz, 4H) 7.48 (d, J=2.45 Hz, 1H).
【０１６１】
ステップ−２：  ５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシピリジン−２−アミン  Ｘ−７の合成：
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−７ａ（１．７０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシピリジン−２−アミン  Ｘ−７（０．６０５ｇ）を淡黄色の固体として得た。
収率：７４％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 205 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (s, 3H) 4.23 (td, J=14.80, 3.67 Hz, 2H) 5.33 (s, 2H) 6.18-6.50 (m, 1H) 6.88 (d, J=2.45 Hz, 1H) 7.31 (d, J=2.45 Hz, 1H).
【０１６２】
Ａ．８．  ５−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−アミン  Ｘ−８の合成：
【化２４】
2021527696.tif 000028
ステップ−１：  ５−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−３，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−８ａの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２，５−ジフルオロピリジン−３−オール  Ｘ−１ｆ（０．８０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）エタン（０．２９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波で８５℃にて１．２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。反応を０．７０ｇ及び２×０．８０ｇで繰り返し、４回の反応から得られた粗製物をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に集め、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−３，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−８ａ（１．３１ｇ）を褐色の液体として得た。
収率：３４％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 481 (M+H)+, 純度99%.
【０１６３】
ステップ−２：  ５−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−８ｂの合成：
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の５−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−３，６−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン  Ｘ−８ａ（１．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）を室温で添加し、反応混合物を水素圧下、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗製物をペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄することにより精製して、５−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−８ｂ（０．５２５ｇ）を淡褐色の固体として得た。
収率：９２％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 241 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.03-4.07 (m, 2H) 4.08-4.10 (m, 2H) 6.07 (s, 2H) 6.68 (t, J=76 Hz 1H) 7.53-7.57 (m, 1H).
【０１６４】
ステップ−３：  ５−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−アミン  Ｘ−８の合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−８ｂ（０．７０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、１．５７ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−アミン  Ｘ−８（０．４５ｇ）を淡黄色の固体として得た。
収率：５９％
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 253 (M+H)+, 純度94%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (s, 3H) 4.03-4.06 (m, 4H) 5.61 (s, 2H) 6.72 (t, J=76 Hz, 1H) 7.26 (d, J=11.25 Hz, 1H).
【０１６５】
Ｂ．式ＸＩの中間体の合成
Ｂ．１．  ６，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−１の合成：
【化２５】
2021527696.tif 000029
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼン（４．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ、８３．３ｍＬ、８３．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−１（１．５０ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：３７％。
塩基性LCMS方法2 (ES+): 186 (M+H)+, 純度95%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.56-6.57 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 11.62 (brs, 1H).
【０１６６】
Ｂ．２．  ６−クロロ−７−シクロプロポキシ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−２の合成：
【化２６】
2021527696.tif 000030
ステップ−１：  １−クロロ−２−シクロプロポキシ−３−ニトロベンゼン  ＸＩ−２ａの合成：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（０．９１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、シクロプロパノール（１．０８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気中、０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加し、反応混合物を７５℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を室温で冷却し、砕氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−クロロ−２−シクロプロポキシ−３−ニトロベンゼン  ＸＩ−２ａ（１．２０ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
収率：４９％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.60-0.66 (m, 2H), 0.72-0.77 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H).
【０１６７】
ステップ−２：  ６−クロロ−７−シクロプロポキシ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−２の合成：
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の１−クロロ−２−シクロプロポキシ−３−ニトロベンゼン  ＸＩ−２ａ（１．１５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ、２１．５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。反応を０．９２ｇで繰り返し、２回の反応から得られた粗製物を集め、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−７−シクロプロポキシ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−２（０．６９ｇ）を淡黄色の液体として得た。
収率：４１％。
塩基性LCMS方法2 (ES+): 208 (M+H)+, 純度91%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.52-0.61 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 2H), 4.39-4.43 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 11.35 (brs, 1H).
【０１６８】
Ｂ．３．  ６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール  ＸＩ−３の合成：
【化２７】
2021527696.tif 000031
ステップ−１：  ７−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−３ａの合成
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−クロロ−３−ニトロベンゼン（４．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（９．９９ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。反応を４．５ｇスケールで繰り返し、２回の反応の粗混合物を集めた。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−３ａ（３．０５ｇ）を黄色の固体として得た。
収率：３３％
塩基性LCMS方法2 (ES-): 228 (M-H)-, 純度96%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.59 (d, J=1.96 Hz, 1H) 7.18 (d, J=8.31 Hz, 1H) 7.41-7.45 (m, 1H) 7.57 (d, J=8.31 Hz, 1H) 11.48 (brs, 1H)
【０１６９】
ステップ−２：  ７−ブロモ−６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール  ＸＩ−３ｂの合成：
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（２．４２ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、７−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−３ａ（７．００ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のフェニルスルホニルクロリド（５．７９ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた有機粗製物（ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｒｕｄｅ）をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ブロモ−６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール  ＸＩ−３ｂ（７．５０ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：５４％
塩基性LCMS方法2 (ES+): 370 (M+H)+, 純度81%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.88 (d, J=3.42 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.87 (d, J=3.42 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.82 Hz, 2H).
【０１７０】
ステップ−３：  ６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−７−ビニル−１Ｈ−インドール  ＸＩ−３ｃの合成：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール  ＸＩ−３ｂ（４．００ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（３．０７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１．１１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を封管内で１００℃にて１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−７−ビニル−１Ｈ−インドール  ＸＩ−３ｃ（２．８０ｇ）を淡黄色の固体として得た。
収率：９８％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.88 (d, J=18.10 Hz, 1H), 5.29 (d, J=12.23 Hz, 1H), 6.81-6.89 (m, 1H), 6.93 (d, J=3.91 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.70 (d, J=7.34 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.93 (d, J=3.42 Hz, 1H).
【０１７１】
ステップ−４：  ６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒド  ＸＩ−３ｄの合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−７−ビニル−１Ｈ−インドール  ＸＩ−３ｃ（２．５０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（水中０．０４Ｍ、３．７７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ＮａＩＯ４（４．０８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒド  ＸＩ−３ｄ（０．６０ｇ）を淡黄色の固体として得た。
収率：２４％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (d, J=3.91 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 3H), 7.78 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J=3.91 Hz, 1H), 10.43 (s, 1H).
【０１７２】
ステップ−５：  ６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール  ＸＩ−３の合成：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒド  ＸＩ−３ｄ（０．６０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．０６ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を氷Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール  ＸＩ−３（０．５５ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：８１％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.67 (d, J=3.91 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 4H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.62 (d, J=3.42 Hz, 1H), 7.86 (t, J=52 Hz, 1H).
【０１７３】
Ｂ．４．  ６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−４の合成：
【化２８】
2021527696.tif 000032
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（５．６１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−４（０．６０ｇ）を赤色の液体として得た。
収率：１７％
塩基性LCMS方法2 (ES-): 168 (M-H)-, 純度66%.
【０１７４】
Ｂ．５．  ６−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−５の合成：
【化２９】
2021527696.tif 000033
ステップ−１：  １−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン  ＸＩ−５ａの合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．６３ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン  ＸＩ−５ａ（２．２３ｇ）を淡褐色の液体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
収率：９６％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (t, J=52 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=8.07 Hz, 1 H), 8.05 (t, J=6.85 Hz, 1 H), 8.35 (t, J=7.82 Hz, 1 H).
【０１７５】
ステップ−２：  ６−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−５の合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン  ＸＩ−５ａ（２．２１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−５（０．５４ｇ）を褐色の油状物として得た。
収率：２５％
塩基性LCMS方法2 (ES-): 184 (M-H)-, 純度95%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 7.14-7.17 (m, 1 H), 7.29 (t, J=56 Hz 1 H), 7.48 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=2.69 Hz, 1 H), 11.94 (br s, 1 H).
【０１７６】
Ｂ．６．  １−（ベンゼンスルホニル）−７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）インドール  ＸＩ−６の合成：
【化３０】
2021527696.tif 000034
ステップ−１：  ６−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−６ａの合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、８４．６ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−６ａ（２．５ｇ）を黄色の固体として得た。
収率：４９％
塩基性LCMS方法2 (ES-): 228 (M-H)-, 純度96%.
【０１７７】
ステップ−２：  ６−ブロモ−７−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール  ＸＩ−６ｂの合成：
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（０．８７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、６−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−６ａ（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。フェニルスルホニルクロリド（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−ブロモ−７−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール  ＸＩ−６ｂ（３．０ｇ）を淡褐色の固体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
収率：７１％
塩基性LCMS方法2 (ES-): 368 (M-H)-, 純度95%.
【０１７８】
ステップ−３：  ７−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール  ＸＩ−６ｃの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール  ＸＩ−６ｂ（１．５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（１．４７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（０．４９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を封管内で１００℃にて１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール  ＸＩ−６ｃ（０．８０ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：６４％
塩基性LCMS方法2 (ES+): 318 (M+H)+, 純度98%.
【０１７９】
ステップ−４：  １−（ベンゼンスルホニル）−７−クロロインドール−６−カルバルデヒド  ＸＩ−６ｄの合成：
ＴＨＦ（７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の７−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール  ＸＩ−６ｃ（１．４０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（水中０．０４Ｍ、２．０７ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を３時間撹拌した。ＮａＩＯ４（２．６９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、１−（ベンゼンスルホニル）−７−クロロインドール−６−カルバルデヒド  ＸＩ−６ｄ（１．３０ｇ）を褐色の固体として得た。
この化合物を更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
収率：８２％
塩基性LCMS方法2 (ES+): 320 (M+H)+, 純度82%.
【０１８０】
ステップ−５：  １−（ベンゼンスルホニル）−７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）インドール  ＸＩ−６の合成：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−７−クロロインドール−６−カルバルデヒド  ＸＩ−６ｄ（１．２０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．７８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を氷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（ベンゼンスルホニル）−７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）インドール  ＸＩ−６（０．６５ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：６０％
塩基性LCMS方法2 (ES-): 340 (M-H)-, 純度97%.
【０１８１】
Ｂ．７．  ６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール  ＸＩ−７の合成：
【化３１】
2021527696.tif 000035
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−クロロ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．１０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３４．８ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温で１６時間更に撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２〜４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール  ＸＩ−７（１．１０ｇ）を淡黄色の液体として得た。
収率：４９％。
塩基性LCMS方法2 (ES-): 234 (M-H)-, 純度92%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.61 (t, J=2.4 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.54 (t, J=2.4 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H) 11.8 (brs, 1H).
【０１８２】
Ｃ．式ＸＩＩの中間体の合成
Ｃ．１．方法Ａ．  ６，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−１の合成
【化３２】
2021527696.tif 000036
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−１（１．３５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（１．６０ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、６，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−１（０．８０ｇ）を褐色の固体として得た。
この化合物を更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
収率：３９％。
塩基性LCMS方法2 (ES-): 282 (M-H)-, 純度50%.
【０１８３】
表４中の以下の中間体は、方法Ａと同様の方法に従って合成することができる。
【表４】
2021527696.tif 000037
【０１８４】
６−クロロ−７−シクロプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−２
【化３３】
2021527696.tif 000038
塩基性LCMS方法2 (ES-): 304 (M-H)-, 純度16%.
【０１８５】
６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−３
【化３４】
2021527696.tif 000039
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J=54 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 8.08 (d, J=2.93 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.31 Hz, 1H), 9.51 (brs, 1H).
７−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−４
【化３５】
2021527696.tif 000040
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (d, J=8.37 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.46 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.37 Hz, 1H), 11.50 (brs, 1H).
６−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−５
【化３６】
2021527696.tif 000041
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.21 (m, 1 H), 7.29 (t, J=54 Hz 1 H), 7.52 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 11.92 (br s, 1 H).
７−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−６
【化３７】
2021527696.tif 000042
【０１８６】
Ｃ．２．  １−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロインドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−７の合成
【化３８】
2021527696.tif 000043
ステップ−１：  １−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロインドール  ＸＩＩ−７ａの合成
氷浴の上で予め冷却しておいたジクロロメタン（６０ｍＬ）中の微粉末水酸化ナトリウム（３．５４ｇ、０．０８８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール  ＸＩ−４（５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を一回で添加し、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．５０１ｇ、０．００１ｍｏｌ）を添加した。撹拌を更に１０分間続け、次いで、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のベンゼンスルホニルクロリド（４．２ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて滴下添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を周囲温度で更に１時間撹拌した。反応混合物を珪藻土パッドで濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を水（４×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロインドール  ＸＩＩ−７ａ（８．５７ｇ）を濃ベージュ色の固体として得た。
収率：９０％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (tt, J = 6.9, 1.9 Hz, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.99 (d, J = 3.7 Hz, 1H).
【０１８７】
ステップ−２：  １−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロインドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−７の合成
氷浴の上で予め冷却しておいたアセトニトリル（８５ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロインドール  ＸＩＩ−７ａ（８．５０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロスルホン酸（９．１２ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ）を２０分間かけて滴下添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷水（３４０ｍＬ）に２０分間かけてゆっくり注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過により回収し、濾過ケーキを氷入りの水（３×５０ｍＬ）及びシクロヘキサン（５０ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾過ケーキを窒素流下で２時間、次いで真空オーブンで４０℃にて１６時間乾燥させて、１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロインドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−７（７．８２ｇ）を薄桃色の固体として得た。
収率：６６％。
酸性LCMS方法4 (ES+): 388 (M+H)+, 純度95%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H).
【０１８８】
Ｃ．３．  ６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−８の合成
【化３９】
2021527696.tif 000044
ステップ−１：  ６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸  ＸＩＩ−８ａの合成：
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール  ＸＩ−７（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ（０．１０ｍＬ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸  ＸＩＩ−８ａ（０．１１ｇ、粗製物）を淡褐色の液体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
塩基性LCMS方法2 (ES-): 314 (M-H)-, 純度91%.
【０１８９】
ステップ−２：  ６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−８の合成：
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸  ＸＩＩ−８ａ（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．１ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）に溶解し、ＰＯＣｌ３（０．１１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を氷冷Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−８（０．１３ｇ、粗製物）を褐色の液体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
塩基性LCMS方法2 (ES-): 332 (M-H)-
【０１９０】
例示化合物
Ｄ．一般式Ｉの化合物の合成
本明細書に具体的に開示する本発明の全ての化合物は「Ｉ−ｘ」で表され、いずれの「ｘ」も、個々の化合物を同定する数を指す。したがって、例示化合物はＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３等で表される。このことは、任意の化合物が本明細書における任意の下位一般式によって、例えば式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ等によっても記載することができるかどうかには関係ない。
【０１９１】
Ｄ．１．方法Ｂ．  ６，７−ジクロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１の合成
【化４０】
2021527696.tif 000045
ピリジン（５ｍＬ）中の３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｘ−１（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、６，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−１（０．３３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間かけて少量ずつ添加し、続いて、ＤＭＡＰ（０．０１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を１００℃で３０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で摩砕し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６，７−ジクロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１（０．０６５ｇ）を白色の固体として得た。
収率：３４％。
塩基性LCMS方法2 (ES+): 440 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.22-4.25 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 10.64 (brs, 1H), 12.52 (brs, 1H).
【０１９２】
表５中の以下の化合物は、方法Ｂと同様の方法に従って合成することができる。
【表５−１】
2021527696.tif 000046
【表５−２】
2021527696.tif 000047
【０１９３】
６−クロロ−７−シクロプロピルオキシ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−２
【化４１】
2021527696.tif 000048
塩基性LCMS方法2 (ES+): 462 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.54-0.56 (m, 2H), 0.86-0.88 (m, 2H), 4.25-4.27 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 4.63-4.65 (m, 1H), 4.75-4.78 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 10.56 (brs, 1H), 12.31 (brs, 1H).
【０１９４】
６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−７−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−３
【化４２】
2021527696.tif 000049
塩基性LCMS方法2 (ES+): 456 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.27-4.32 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.64-4.69 (m, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.53 (t, J=56 Hz, 1H), 7.83 (t, J=9.11 Hz, 1H), 7.90-7.96 (m, 2H), 10.65 (s, 1H), 12.28 (brs, 1H).
【０１９５】
７−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）−２−ピリジル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−４
【化４３】
2021527696.tif 000050
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.27-4.30 (m, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 4.64-4.67 (m, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.97 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.47 (brs, 1H).
６，７−ジクロロ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−５
【化４４】
2021527696.tif 000051
塩基性LCMS方法2 (ES+): 422 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 - 4.26 (m, 1H), 4.30 - 4.34 (m, 1H), 4.62 - 4.67 (m, 1H), 4.74 - 4.79 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.67 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=11.27, 2.60 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.67 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.60 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.60 (br s, 1H).
【０１９６】
６，７−ジクロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−６
【化４５】
2021527696.tif 000052
塩基性LCMS方法2 (ES+): 440 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.37 (td, J=14.74, 3.47 Hz, 2 H), 6.22 - 6.52 (m, 1 H), 7.40 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=11.27, 2.60 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.17 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 10.52 (br s, 1 H), 12.61 (br s, 1 H).
【０１９７】
６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−７
【化４６】
2021527696.tif 000053
塩基性LCMS方法2 (ES+): 438 (M+H)+, 純度98%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.20 - 4.26 (m, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H), 4.60 - 4.66 (m, 1 H), 4.71 - 4.79 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.48-7.50 (m, 1 H), 7.52 (t, J=52 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 2 H), 10.43 (s, 1 H), 12.21 (br s, 1 H).
６−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−８
【化４７】
2021527696.tif 000054
塩基性LCMS方法2 (ES+): 422 (M+H)+, 純度98%.
【０１９８】
７−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−９
【化４８】
2021527696.tif 000055
塩基性LCMS方法2 (ES+): 456 (M+H)+, 純度98%.
【０１９９】
６，７−ジクロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１３
【化４９】
2021527696.tif 000056
塩基性LCMS方法2 (ES+): 470 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 (s, 3H) 4.28 (td, J=14.43, 3.42 Hz, 2H) 6.19-6.50 (m, 1H) 7.39 (d, J=8.80 Hz, 1H) 7.53 (d, J=10.27 Hz, 1H) 7.71 (d, J=8.31 Hz, 1H) 8.00 (d, J=1.96 Hz, 1H) 10.36 (brs, 1H) 12.58 (brs, 1H).
【０２００】
６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−７−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１４
【化５０】
2021527696.tif 000057
塩基性LCMS方法2 (ES+): 456 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.37 (td, J=14.67, 3.42 Hz, 2H) 6.22-6.52 (m, 1H) 7.37 (d, J=8.80 Hz, 1H) 7.53 (t, J=54 Hz, 1H) 7.56-7.62 (m, 1H) 7.87 (d, J=1.96 Hz, 1H) 7.89-7.96 (m, 2H) 10.54 (s, 1H) 12.24 (brs, 1H).
【０２０１】
６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−７−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１５
【化５１】
2021527696.tif 000058
塩基性LCMS方法2 (ES+): 486 (M+H)+, 純度97%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (s, 3H) 4.29 (td, J=14.43, 3.42 Hz, 2H) 6.19-6.50 (m, 1H) 7.37 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.52-7.57 (m, 1H) 7.53 (t, J=54 Hz, 1H) 7.90-7.95 (m, 2H) 10.35 (s, 1H) 12.21 (brs, 1H).
【０２０２】
６，７−ジクロロ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１６
【化５２】
2021527696.tif 000059
塩基性LCMS方法2 (ES+): 438 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 3H) 7.16 (t, J=74 Hz, 1H) 7.25 (d, J=2.45 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.80 Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96 Hz, 1H) 7.92 (d, J=8.80 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H) 10.28 (brs, 1H) 12.59 (brs, 1H).
【０２０３】
６−クロロ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］−７−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１７
【化５３】
2021527696.tif 000060
塩基性LCMS方法2 (ES+): 454 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 3H) 7.16 (t, J=74 Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.47 Hz, 1H) 7.39 (s, 1H) 7.52 (t, J=54 Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.47 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.13 (d, J=8.31 Hz, 1H) 10.30 (brs, 1H) 12.21 (brs, 1H).
【０２０４】
６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１８
【化５４】
2021527696.tif 000061
塩基性LCMS方法2 (ES+): 490 (M+H)+, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.23-4.25 (m, 1H) 4.31-4.33 (m, 1H) 4.61-4.67 (m, 1H) 4.73-4.79 (m, 1H) 7.36 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.71-7.79 (m, 1H) 7.83 (d, J=8.80 Hz, 1H) 8.05 (brs, 1H) 10.69 (s, 1H) 12.70 (brs, 1H).
【０２０５】
Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−６−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１９
【化５５】
2021527696.tif 000062
塩基性LCMS方法2 (ES+): 440 (M+H)+, 純度82%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (td, J=14.68, 3.47 Hz, 2H) 6.22-6.51 (m, 1H) 7.33 (t, J=54 Hz, 1H) 7.33-7.38 (m, 1H) 7.58 (dd, J=11.10, 2.31 Hz, 1H) 7.69 (d, J=8.32 Hz, 1H) 7.86 (d, J=2.31 Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 10.54 (brs, 1H) 12.92 (brs, 1H).
【０２０６】
７−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−２０
【化５６】
2021527696.tif 000063
塩基性LCMS方法2 (ES+): 486 (M+H)+, 純度98%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (s, 3H) 4.28 (td, J=14.55, 3.18 Hz, 2H) 6.19-6.49 (m, 1H) 7.33 (t, J=56 Hz, 1H) 7.48 (d, J=8.80 Hz, 1H) 7.54 (d, J=10.27 Hz, 1H) 7.86 (d, J=8.31 Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 10.40 (brs, 1H) 12.73 (brs, 1H).
【０２０７】
６，７−ジクロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−２１
【化５７】
2021527696.tif 000064
塩基性LCMS方法2 (ES+): 452 (M+H)+, 純度98%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (s, 3 H) 4.29 (td, J=14.67, 2.93 Hz, 2 H) 6.15 - 6.46 (m, 1 H) 7.04 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 9.89 (br s, 1 H) 12.48 (brs, 1 H)
【０２０８】
Ｄ．２．  ６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１０の合成
【化５８】
2021527696.tif 000065
ピリジン（１ｍＬ）中の３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｘ−１（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロインドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−７（１０６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次いで水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）、続いて塩基性分取ＬＣＭＳ方法１により精製して、６ｍｇの６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１０を淡黄色の固体として得た。
収率：５％。
塩基性LCMS方法1 (ES-): 422 (M-H)-, 純度97%.
【０２０９】
Ｄ．３．  ６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１１の合成
【化５９】
2021527696.tif 000066
ピリジン（１ｍＬ）中の５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロピリジン−２−アミン  Ｘ−４（１５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロインドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−７（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次いで水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）、続いて塩基性分取ＬＣＭＳ方法１により精製して、３２ｍｇの６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１１を淡黄色の固体として得た。
収率：２０％。
塩基性LCMS方法1 (ES-):  440 (M-H)-, 純度97%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.41 (td, J = 14.6, 3.5 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 6.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H), 12.84 (s, 1H).
【０２１０】
Ｄ．４．  ６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１２の合成
【化６０】
2021527696.tif 000067
トルエン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）−２−ピリジル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−４（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．２２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間パージし、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１２（０．０４ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：１７％。
塩基性LCMS方法2 (ES+): 446 (M+H)+, 純度95%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.70 (m, 2H), 1.09-1.17 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.32- 4.37 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 4.74-4.79 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.87 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H), 11.90 (brs, 1H).
【０２１１】
Ｄ．５．  ６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−２２の合成
【化６１】
2021527696.tif 000068
ステップ−１：  １−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル］−７−フルオロインドール−３−スルホンアミド  Ｉ−２２ａの合成
密封バイアル中で、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−アミン  Ｘ−５（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアルゴン下でピリジン（２ｍＬ）に溶解した。１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロインドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−７（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ＤＣＭ及びメタノールの１００／０から９８／２への勾配で溶出する）、９６ｍｇの１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル］−７−フルオロインドール−３−スルホンアミド  Ｉ−２２ａを褐色の油状物として得た。
収率：６６％。
塩基性LCMS方法1 (ES-): 592 (M-H)-
【０２１２】
ステップ−２：  Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−１６の合成
封管中で、１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル］−７−フルオロインドール−３−スルホンアミド  Ｉ−２２ａ（９６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（４３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を塩基性分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製して、２７ｍｇの６−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−２２を白色の固体として得た。
収率：３７％。
塩基性LCMS方法1 (ES-): 452 (M-H)-, 純度96%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 (s, 3H), 4.30 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.78 (s, 1H).
【０２１３】
Ｄ．６．  ６−クロロ−Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−２３の合成
【化６２】
2021527696.tif 000069
ピリジン（２ｍＬ）中の５−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−アミン  Ｘ−８（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロインドール−３−スルホニルクロリド  ＸＩＩ−７（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次いで、残留物を塩基性分取ＬＣＭＳ方法１により精製して、５４ｍｇの６−クロロ−Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド  Ｉ−２３を淡桃色の固体として得た。
収率：４５％。
塩基性LCMS方法1 (ES-)  482 (M-H)-, 純度99%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.40 (s, 3H), 4.21 - 4.03 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 6.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), NHプロトンは見えない.
【０２１４】
比較例１の合成
比較例１：  ６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
【化６３】
2021527696.tif 000070
ステップ−１：  ６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸の合成：
ピリジン（１０ｍＬ）中の６−クロロインドール（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−三酸化硫黄錯体（１．５７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、真空下で濃縮した。得られた粗製物をトルエンと共に共蒸発させて、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸（２．３０ｇの粗製物）を褐色の半固体として得た。
この化合物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
塩基性LCMS方法2 (ES-): 230 (M-H)-, 純度98%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98-7.04 (m, 1H), 7.12 - 7.26 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 1H), 11.13 (brs, 1H).
【０２１５】
ステップ−２：  ６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドの合成：
スルホラン（５ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸（２．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．３０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド（１．００ｇ）を薄桃色の固体として得た。
収率：６２％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (dd, J=8.56, 1.22 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.93 Hz, 1H), 12.38 (brs, 1H).
【０２１６】
ステップ−３：  ６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドの合成
ピリジン（１０．００ｍｌ）中の３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｘ−１（２５０ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド（５５８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、次いで、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で摩砕し、水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、比較例１の６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド（５７ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
収率：１１％。
塩基性LC-MS方法2 (ES+): 406 (M+H)+, 純度97%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.24-4.29 (m, 1H) 4.31-4.36 (m, 1H) 4.60-4.65 (m, 1H) 4.72-4.77 (m, 1H) 7.18 (dd, J=8.61, 1.72 Hz, 1H) 7.51 (d, J=1.48 Hz, 1H) 7.70 (d, J=8.86 Hz, 1H) 7.78 (dd, J=9.84, 8.37 Hz, 1H) 7.95 (d, J=2.95 Hz, 1H) 10.49 (s, 1H) 12.06 (brs, 1H).
【０２１７】
Ｂ．生物学／薬理学：
Ｂ−Ｉ．細胞培養物
ＧＰＲ１７組換え細胞系：
Ｅｖｉ  Ｋｏｓｔｅｎｉｓ’  ｌａｂ（Ｂｏｎｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した、ヒトＧＰＲ１７受容体（ＣＨＯ  ｈＧＰＲ１７）を安定発現するＦｌｐ−Ｉｎ  Ｔ−ＲＥｘ  ＣＨＯ細胞を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で培養した。細胞を、Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｆ−１２を含みハイグロマイシンＢ（５００μｇ／ｍｌ）及びブラストサイジン（３０μｇ／ｍｌ）が添加されたＤＭＥＭで増殖させた。Ｆｌｐ−Ｉｎ遺伝子座からの発現をドキシサイクリン（１μｇ／ｍｌ）で１６〜２０時間処理することにより誘導してから、アッセイを行った。
【０２１８】
初代希突起膠細胞：
初代の希突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）を、生後０〜２日のＷｉｓｔａｒ系仔ラットの前脳から単離した。大脳を、注射器及び２種類の異なる中空針（最初に１．２×４０、次いで０．６０×３０）を用いて機械的に切り離した。凝集塊のない細胞懸濁液を、７０μｍ細胞ストレーナーに通して濾過し、ポリ−Ｄ−リシンで被覆された７５ｃｍ２培養フラスコ中の、１０％（ｖ／ｖ）熱不活性化ウシ胎仔血清、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）及びストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）が添加されたＤＭＥＭに播き、培地を１日おきに交換した。５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で８〜１１日経た後に、混合培養物を、２４０ｒｐｍで１４〜２４時間振とうして、ＯＰＣを、星状膠細胞及びミクログリアから剥離した。ＯＰＣを更に増やすために、懸濁液を非被覆ペトリ皿上に４５分間播いておいた。次いで、ＯＰＣをポリ−Ｌ−オルニチン被覆プレート中に播種し、２％（ｖ／ｖ）Ｂ２７、２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ、１００単位／ｍｌのペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦ−ＡＡ及び１０ｎｇ／ｍｌの塩基性ＦＧＦが添加された増殖用Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地において、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で維持し、培地を１日おきに取り換えた。
【０２１９】
Ｂ−ＩＩ：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＧＰＲ１７機能アッセイ
Ｂ−ＩＩ−Ａ：カルシウム動員機能アッセイ
ＧＰＲ１７は、Ｇタンパク質共役受容体である。ＧＰＲ１７が活性化すると、Ｇｑ型Ｇタンパク質シグナル伝達が誘発され、その結果、小胞体カルシウム（Ｃａ２＋）貯蔵物が細胞質ゾルに放出され、それを、細胞質ゾルのＣａ２＋レベルの蛍光指示染料であるＣａｌｃｉｕｍ５染料を使用して測定することができる。本発明の化合物を、以下に詳述するＣａ２＋アッセイ又はＧＰＲ１７  ｃＡＭＰアッセイのいずれかにより評価した。いくつかの代表的な例については、以下の表５に示すように両方の活性試験を用いて測定した。
【０２２０】
Ｃａ２＋アッセイの説明：
ＣＨＯ  ｈＧＰＲ１７を解凍し、底部が透明な黒色３８４ウェルプレート中に１ウェル当たり２０，０００細胞の密度で播種した。細胞を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で終夜インキュベートした。播種の１６〜２０時間後、ＣＨＯ  ｈＧＰＲ１７に、細胞質ゾルのＣａ２＋指示蛍光染料であるＣａｌｃｉｕｍ５染料を、製造業者の取扱説明書に従って６０分間ローディングした。細胞質ゾルのＣａ２＋濃度に対する蛍光シグナルを、ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａリーダーを用い室温にて経時的に記録した。細胞は、最初、漸増濃度の被験化合物（典型的には、１０−１１Ｍ〜１０−６Ｍ）を含有するｐＨ７．４のＨＢＳＳ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中で室温にて３０分間インキュベートした。次いで、ＧＰＲ１７作動薬である５０ｎＭ  ＭＤＬ２９，９５１を細胞に添加した。さまざまな濃度の被験化合物の阻害効果を測定し、そこから導かれるｐＩＣ５０を決定した。全てのインキュベーションを２回繰り返して行い、結果を、参照化合物であるＧＰＲ１７作動薬及び拮抗薬の濃度反応曲線と比較した。解析及びカーブフィッテイングは、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ＸＥで、ＸＬｆｉｔ  ４−パラメーターロジスティック式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、ｙの最小値、ｙの最大値、ＩＣ５０及び傾きをそれぞれ表す）を使用して行った。
【０２２１】
Ｃａ２＋アッセイの結果：
Ｃａ２＋動員アッセイで試験すると、例示化合物は、典型的には６．５以上、より好ましくは７．５以上、更により好ましくは８．５以上のｐＩＣ５０値を呈する。試験に付した例示化合物の活性を、以下のＢ２Ｂ項中の表に示す。活性範囲Ａ、Ｂ及びＣは、Ｃａ２＋アッセイにおけるｐＩＣ５０値を、「Ａ」：ｐＩＣ５０＜７．５、「Ｂ」：ｐＩＣ５０  ７．５≦Ｘ＜８．５、「Ｃ」：８．５≦ｐＩＣ５０として表したものである。
【０２２２】
Ｂ−ＩＩＢ．ｃＡＭＰ蓄積機能アッセイ
ＧＰＲ１７が活性化するとＧｉ型Ｇタンパク質シグナル伝達も誘導されることがあり、その結果、細胞内サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）が減少する。細胞内ｃＡＭＰの変化は、ＣｉｓＢｉｏ（Ｃｏｄｏｌｅｔ、Ｆｒａｎｃｅ）製のＨＴＲＦ  ｃＡＭＰ動的アッセイキットを使用して測定することができる。均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）を使用するこのアッセイは、細胞によって産生される天然ｃＡＭＰと染料ｄ２で標識されたｃＡＭＰとの間の競合に基づいている。トレーサー結合は、クリプタートで標識された抗ｃＡＭＰ抗体によって決定した。
【０２２３】
ｃＡＭＰアッセイの説明
ＣＨＯ  ｈＧＰＲ１７を、ＥＤＴＡを含有するＰＢＳを用いて剥がし、１ウェル当たり５，０００細胞を黒色３８４ウェルプレートに手早く移した。細胞は、最初、ビヒクル又はさまざまな濃度の被検ＧＰＲ１７拮抗／逆作動化合物を含有するＨＢＳＳ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）中で、室温にて３０分間インキュベートした。次いで、ＭＤＬ２９，９５１  ＧＰＲ１７作動薬の用量反応曲線（典型的には、１０−５Ｍ〜１０−１０Ｍ）を、ビヒクルについて、及び、１％ＤＭＳＯ、５μＭホルスコリン及び０．１ｍＭ  ＩＢＭＸを含有する最終体積が２０μＬのＨＢＳＳ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）中の各被検ＧＰＲ１７拮抗／逆作動化合物濃度について、書き加えた。室温で６０分インキュベートした後、反応を停止し、ｄ２検出試薬、及び、１０μＬ溶解緩衝液中のクリプタート試薬を、それぞれ製造業者の取扱説明書に従って添加することにより、細胞を溶解した。６０分インキュベートした後、ｃＡＭＰ濃度の変化を、レーザー励起を備えたＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用し、製造業者の取扱説明書に従って測定する。全てのインキュベートを２回繰り返して行った。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用し、ＧＰＲ１７拮抗／逆作動被験化合物の非存在下及び存在下におけるＭＤＬ２９，９５１のｐＥＣ５０を測定する４−パラメーターロジスティック式を用いて解析した。用量比（ＤＲ）を拮抗薬濃度に対してプロットし、Ｓｃｈｉｌｄ解析によって、ＧＰＲ１７拮抗／逆作動被験化合物の親和性推定値ｐＡ２を得た。
【０２２４】
ｃＡＭＰアッセイの結果：
ｃＡＭＰアッセイで試験すると、例示化合物は、典型的には、６．５以上；好ましくは７．５以上；より好ましくは８．５以上のｐＡ２値を呈する。試験に付した例示化合物の活性を以下の表に示す。活性範囲Ａ、Ｂ及びＣは、ｃＡＭＰアッセイにおけるｐＡ２値を、「Ａ」：ｐＡ２＜７．５、「Ｂ」：ｐＡ２  ７．５≦Ｘ＜８．５、「Ｃ」：８．５≦ｐＡ２として表したものである。
【０２２５】
以下の表６は、Ｃａ２＋及びｃＡＭＰアッセイで試験した例示化合物のｐＩＣ５０及びｐＡ２値を示したものである。ｐＡ２列における空白は、それぞれ対応する化合物がまだ試験されていなかったこと、又は結果がまだ得られていなかったことを示す。
【表６】
2021527696.tif 000071
【０２２６】
Ｂ−ＩＩＣ：希突起膠細胞成熟／髄鞘形成アッセイ
初代希突起膠細胞の成熟／髄鞘形成に対するＧＰＲ１７の負の調節剤の効果は、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）に対する抗体を成熟希突起膠細胞のマーカーとして使用した免疫測定法によって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価することができる。
【０２２７】
ＭＢＰウエスタンブロット／希突起膠細胞／髄鞘形成アッセイの説明
増殖培地中で３〜４日を経た後、ラット初代ＯＰＣを１２ウェルの組織培養プレートに１ｃｍ２当たり２５，０００細胞で播種し、成長因子不含のＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地に切り替えて、自発的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ分化、及び、ＧＰＲ１７タンパク質発現を誘導した。最終分化及びタンパク質発現の定量化解析を行うために、２４〜４８時間後に、成長因子不含の培地に、０．２０ｎｇ／ｍＬトリヨードサイロニン（Ｔ３）及び１０ｎｇ／ｍＬ毛様体神経栄養因子を、１μＭ  ＧＰＲ１７拮抗／逆作動被験化合物又はビヒクルと共に添加し更に３日間おいた。化合物処理に続き、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤混合物が添加された氷冷溶解緩衝液（２５ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１％  ＩＧＥＰＡＬ）に溶解した。溶解物を４℃で２０分回転させ、１５，０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。タンパク質濃度は、製造業者の取扱説明書に従って、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙを使用して決定した。タンパク質７．５〜１５μｇを、１０％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分離し、電気ブロッティング法によってニトロセルロース膜に転写した。膜は、洗浄後、Ｒｏｔｉ−Ｂｌｏｃｋを用いて室温で１時間ブロックし、Ｒｏｔｉ−Ｂｌｏｃｋ中、４℃で、ＭＢＰ抗体（１：５０００、ＬｉｆｅＳｐａｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）と共に終夜インキュベートした。膜を、０．１％Ｔｗｅｅｎを含有するＰＢＳで３回洗浄し、次いで、Ｒｏｔｉ−Ｂｌｏｃｋ中のホースラディッシュペルオキシダーゼをコンジュゲートしたヤギ抗マウスＩｇＧ抗体と共に室温で１時間インキュベートした。免疫反応性タンパク質を、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＥＣＬ  Ｐｒｉｍｅウエスタンブロッティング検出試薬を使用した化学ルミネセンスによって可視化し、Ｇｅｌｓｃａｎソフトウェアを使用したデンシトメトリーによって定量化した。等しいローディング及びタンパク質転写について正規化するために、膜を、β−アクチン（１：２５００、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ；二次抗体ヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体ＨＲＰ（ＡＢＩＮ））に対する抗体を用いてリプロービングした。被験化合物存在下でのＭＢＰ発現レベルの変化を、対照条件におけるＭＢＰ発現と比較した。
【０２２８】
ＭＢＰ繊維プレート／希突起膠細胞成熟／髄鞘形成アッセイの説明
ＯＰＣを、Ｍｉｍｅｔｉｘ  Ａｌｉｇｎｅｄ  ９６ウェル繊維プレート（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｉｎｇ  ｃｏｍｐａｎｙ）に１ｃｍ２当たり１６，０００〜２２，０００細胞で播種した。増殖培地中で２日、及び、成長因子不含のＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中で２日を経て自発的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分化及びＧＰＲ１７タンパク質発現を誘導した後に、ビヒクル又は１μＭ拮抗／逆作動被験化合物を、０．２０ｎｇ／ｍＬトリヨードサイロニン及び１０ｎｇ／ｍＬ毛様体神経栄養因子が添加されている最終分化培地に入れて６日間おき、その間、培地は、３日が経過した時点で取り換えた。次いで、４％パラホルムアルデヒド中で細胞を固定し、続いてＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中の０．１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を浸透させ、リン酸緩衝生理食塩水中の１０％ヤギ血清及び１％ウシ血清アルブミンでブロッキングした。ＭＢＰ抗体を、ブロッキング緩衝液（１：２０００）で希釈し、３７℃で１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳ中で再び洗浄し、マウスＩｇＧに対するＣｙ２コンジュゲート二次抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、１：５００）と共に１時間インキュベートした。ＰＢＳ洗浄後、細胞を０．２μｇ／ｍＬ  ＤＡＰＩで染色し、再び洗浄し、Ｍｏｗｉｏｌを用いてマウントした。蛍光画像は、ＡｐｏＴｏｍｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ及びＰｌａｎ−Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ  ２０×／０．８対物レンズを備えるＺｅｉｓｓ  ＡｘｉｏＯｂｓｅｒｖｅｒ．Ｚ１顕微鏡を、ｅＧＦＰフィルター（励起４７０／４０ｎｍ；発光５２５／５０ｎｍ）及びＤＡＰＩフィルター（励起３６５ｎｍ；発光４４５／５０ｎｍ）と共に使用することによって取得した。対照（０．１％ＤＭＳＯを含有する最終分化培地）及び被験化合物について少なくとも１５カ所の無作為領域を、同じ設定を使用して画像化し、画像処理にはＺｅｉｓｓ  ＺＥＮ２．３ソフトウェアを用いた。有髄線維数の変化は、ＧＰＲ１７の負の調節剤の非存在下又は存在下での繊維長をグループ化したもの（０〜４０μｍ、４１〜６０μｍ、６１〜８０、８１〜１００、１０１〜１２０及び＞１２０μｍ））によって報告した。
【０２２９】
ＣＹＰ４５０−１Ａ２誘導アッセイ
単独ドナー由来の凍結保存されたヒト肝細胞を、最終播種密度が１ウェル当たり０．１×１０６細胞になるように、９６ウェルのコラーゲンコートプレートに播種する（最終体積は１ウェル当たり０．１ｍＬ）。次いで、細胞を３７℃、９５％湿度、５％ＣＯ２の播種培地でインキュベートして、細胞を接着させる。４時間後、播種培地を、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１０μｇ／ｍＬインスリン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び０．１μＭヒドロコルチゾンを含有する無血清のＷｉｌｌｉａｍｓ  Ｅ培地を予め温めておいたもの０．１ｍＬに置き換える。
【０２３０】
翌日、細胞に、アッセイ培地中の被験化合物を与える（最終の被験化合物濃度は１０μＭ；最終のＤＭＳＯ濃度は０．１％）。陽性対照誘導剤、すなわち、ＣＹＰ１Ａ２の誘導用にオメプラゾール（５０μＭ）、ＣＹＰ２Ｂ６の誘導用にフェノバルビタール（５００μＭ）、及び、ＣＹＰ３Ａ４の誘導用にリファンピシン（１０μＭ）を、被験化合物と一緒にインキュベートする。陰性対照ウェルは、被験化合物がビヒクル溶媒（アッセイ培地中の０．１％ＤＭＳＯ）に置き換えられているウェルに含まれる。各被験化合物は、３回繰り返して与えた。細胞を溶液に７２時間曝露させ、新鮮な溶液を２４時間ごとに追加する。
【０２３１】
触媒活性決定用に、プローブ基質、フェナセチン（最終濃度２５μＭ）、ブプロピオン（最終濃度１００μＭ）及びミダゾラム（最終濃度２．５μＭ）の溶液を、予め温めておいたアッセイ培地中で調製する。７２時間の曝露期間の終了時に、培地をプローブ基質のカクテルに置き換える。肝細胞を３０分間インキュベートする。インキュベーション期間の終了時に一定分量を取り出し、内部標準を含有するメタノール中に１：２の比率で入れる。試料を２５００ｒｐｍ、４℃で２０分間、遠心分離する。一定分量の上清を脱イオン水で希釈し、ＣｙｐｒｏｔｅｘジェネリックＬＣ  ＭＳ／ＭＳ法を用いてアセトアミノフェン、ヒドロキシブプロピオン及び１−ヒドロキシミダゾラムのレベルを定量化する。
【０２３２】
肝細胞を室温で０．１Ｍ水酸化ナトリウムに可溶化し、各ウェルにおけるタンパク質含有量を、Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、ウシ血清アルブミンを標準として用いて決定する。
【０２３３】
触媒活性決定のために、被験化合物の投与を繰り返すごとに形成される代謝産物の濃度をＣＹＰ活性に変換し、タンパク質に対して正規化する。倍率変化は、ビヒクル対照ウェルと比較することにより決定する。被験化合物の各濃度で観察された倍率変化を、各Ｐ４５０アイソフォームについて陽性対照化合物の百分率として表す。
【０２３４】
本発明の化合物は、ＣＹＰ  １Ａ２の誘導について、まったく認められないか、又は、Ｒ７の位置が水素である比較化合物より少なくとも有意に少ないことを典型的に示す。
【０２３５】
例を挙げると、Ｒ７が塩素、シクロプロピルオキシ、ジフルオロメチル及びシクロプロピルである例示化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３及びＩ−１２は、ビヒクル対照との比較ではそれぞれＣＹＰ１Ａ２誘導はまったく示されず、一方、Ｒ７が水素である対応する比較例１（６−クロロ−Ｎ−［３，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド）は、１６倍のＣＹＰ１Ａ２誘導を示した。
【国際調査報告】
2021527696.tif 000076
2021527696.tif 000077