(57)【要約】  本発明は、新規2-第一級アミノ-4-第二級アミノ-キノリン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、及び薬剤としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックスの阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD) 及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の阻害における使用のために有用であるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の式(I)：
【化１】
2021535179.tif 000179
｛式中、
L1は、単結合；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR6によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；-C=O；-SO；-SO2；-(C=O)-NR8；-(C=O)-O；-(C=O)-O-アルキル；-SO2-NR8；-NR8、から選択され；
R1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、前記任意選択で置換されるアリールは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR9によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；或いは本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR9によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず、から選択され；
R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8R8’；-(CO)-NR12R13；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；-SO2-NR12R13；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
R2’は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；ヒドロキシル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；-NR2’R10；-O-R10；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR7；-O(R7)；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR7；-(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’ ；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数のアジド、1若しくは複数のニトロ、1若しくは複数のシアノ、1若しくは複数のカルボキシル及びその組み合わせで置換され、及び／又は前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R6は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ、から選択され；
R7は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択されるか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
R9は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；ヒドロキシル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；-NR2’R10；-O-R10；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR7；-O(R7)；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR7；-(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’ ；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数のアジド、1若しくは複数のニトロ、1若しくは複数のシアノ、1若しくは複数のカルボキシル及びその組み合わせで置換され、及び／又は前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R10は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、前記任意選択で置換されるアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル、前記任意選択で置換されるベンジルは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、前記任意選択で置換されるヘテロシクリル基は、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず、から選択され；
R11は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R8)；-(CO)-R8；-(CO)-O-R8；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R8；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R8；-NR8-(CO)-R8’；-NR12-(CO)-OR8；-NR8-(CO)-OR8’；-O-(CO)-OR8；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR8；(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；NR8(-CH2CH2-O)p-R8’；-SO2-R8；-NR12-SO2-R8；-NR8-SO2-R8’；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、1若しくは複数の-NR8R8’、又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有する同一整数を表す｝の化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物。
【請求項２】
線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における薬剤としての使用のため、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の：式(I-a)の2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(1-5)；式(I-b)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(2-2)；式(I-c)の2-[3-メチル-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルアミノ]-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(3-4)；式(I-d)の2-｛4[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチルフェニルアミノ｝-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(4-2)；式(I-e)の2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(5-3)；式(I-f)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-メトキシキノリン(6-3)；式(I-g)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-ヒドロキシキノリン(7-1)；式(I-h)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシキノリン(8-2)；式(I-i)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-ヒドロキシキノリン(9-1)；式(I-j)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-メトキシキノリン(10-2)；式(I-k)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシキノリン(11-1)；式(I-l)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン(12-4)；式(I-m)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシキノリン(13-1)；式(I-n)の2-(2-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(14-5)；式(I-o)の2-(2-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(15-1)；式(I-p)の2-(3-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(16-6)；式(I-q)の2-(3-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(17-1)；式(I-r)の2-(4-クロロベンズアミド)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(18-3)；式(I-s)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]キノリン(19-1)；式(I-t)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-｛4[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝キノリン(20-1)；式(I-u)の2-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(21-2)；式(I-v)の2-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(22-1)；式(I-w)の2-ベンジルアミノ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(23-2)、から選択される化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における薬剤としての使用のため、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の：2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(1-6)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(2-3)；2-[3-メチル-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルアミノ]-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(3-5)；2-｛4[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチルフェニルアミノ｝-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(4-3)；2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(5-2)；2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(5-2)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-メトキシキノリン塩酸塩(6-4)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-ヒドロキシキノリン塩酸塩(7-2)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシキノリン塩酸塩(8-3)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-ヒドロキシキノリン塩酸塩(9-2)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-メトキシキノリン塩酸塩(10-3)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシキノリン塩酸塩(11-2)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン塩酸塩(12-5)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシキノリン塩酸塩(13-2)；2-(2-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(15-2)；2-(3-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(17-2)；2-(4-クロロベンズアミド)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(18-4)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]キノリン塩酸塩(19-2)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-｛4[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝キノリンヒドロクロリド塩酸塩(20-2)；2-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(21-2)；2-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(22-2)；2-ベンジルアミノ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(23-3)、から選択される化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の式(II)：
【化２】
2021535179.tif 000180
｛式中、
R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR12；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12；-O-(CO)-NR8；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8’；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR7；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR7；-(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数のアジド、1若しくは複数のニトロ、1若しくは複数のシアノ、1若しくは複数のカルボキシル及びその組み合わせで置換され、及び／又は前記任意選択で置換されるアルキルは、でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R7は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R8とR8’は、独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択されるか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有する同一整数を表す｝の構造を有する化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物。
【請求項５】
線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の式(III)：
【化３】
2021535179.tif 000181
｛式中、
R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R5は、水素原子；フッ素；塩素；-CF3；メチル；ヒドロキシル；任意選択で置換されるアルコキシ；シアノ；アジド；カルボキシルから選択され；
R7は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択されるか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有する同一整数を表す｝の構造を有する化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物。
【請求項６】
線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の式(IV)：
【化４】
2021535179.tif 000182
｛式中、
L1は、単結合；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；カルボニルから選択され；
R1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され；
R2とR3は、同時又は独立に、水素；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
R2’は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義されるヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択されるか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され；
R11は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R8)；-(CO)-R8；-(CO)-O-R8；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R8；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R13；-NR8-(CO)-R8’；-NR12-(CO)-OR8；-NR8-(CO)-OR8’；-O-(CO)-OR8；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR8；(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’；-NR12-(-CH2CH2-O)p-R13；NR8-(-CH2CH2-O)p-R8’；-SO2-R8；-NR12-SO2-R13；-NR8-SO2-R8’；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、1若しくは複数の-NR8R8’、又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有する同一整数を表す｝の構造を有する化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物。
【請求項７】
線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の式(V)：
【化５】
2021535179.tif 000183
｛式中、
R2とR3は、同時又は独立に、水素；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R7は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択されるか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され；
R11は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義されるヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R8)；-(CO)-R8；-(CO)-O-R8；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R8；-NR8-(CO)-R8’；-NR12-(CO)-OR13；-NR12-(CO)-OR8；-NR8-(CO)-OR8’；-O-(CO)-OR8；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR8；(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’；-NR12-(-CH2CH2-O)p-R13；NR8-(-CH2CH2-O)p-R8’；-SO2-R8；-NR12-SO2-R8；-NR8-SO2-R8’；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、1若しくは複数の-NR8R8’、又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有する同一整数を表す｝の化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物。
【請求項８】
例えば線維性皮膚、線維性肺、線維症肝臓、線維性腎臓、線維性心臓、線維性筋肉、線維性前立腺、線維性腹膜及び線維性眼などの線維症の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
例えば強皮症などの皮膚線維症及び状態、例えばケロイド、癒着、肥厚性瘢痕化又は化粧品性瘢痕化などの皮下瘢痕化の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
例えば特発性肺線維症、非特発性肺線維症間質性肺炎、間質性肺疾患(ILD)、特発性間質性肺疾患、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)又はサルコイドーシスを含む肺線維症などの肺線維症及び状態の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
例えば肝硬変、血色素症、B型肝炎ウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染症、デルタ肝炎ウイルス感染症、自己免疫性肝炎、ウイルソン病、バッドキャリー症候群、α1アンチトリプシン欠失、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆管閉鎖症、胆道閉塞症、肝臓の線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)と非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎、アルコール依存症、限局性脂肪肝、コレステロール性肝疾患、肝臓硬変症と非肝臓硬変症門脈圧亢進、門脈血栓症、肝静脈閉塞病、先天的な肝炎線維症などの肝線維症及び状態、心不全、糖尿病の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
【請求項１２】
例えば進行性腎臓病糸球体腎炎、糸球体疾患、腎線維症や糖尿病性腎症などの腎線維症及び状態の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
【請求項１３】
例えば虚血性心疾患、心弁膜疾患、高血圧性心疾患、糖尿病の心筋障害、及び高血圧による心不全などの心線維症及び状態の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
【請求項１４】
例えば腸管線維症、結腸線維症、小腸線維症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、マンソン住血吸虫の感染症を含む腸線維症及び状態の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
【請求項１５】
例えば糖尿病性網膜症などの眼線維症及び状態の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
【請求項１６】
例えば神経系関連線維症；縦隔関連線維症；後腹膜腔関連線維症；関節と腱(関節線維化)などの線維症及び状態の治療における薬剤として、或いは結合組織支質の密度を低減することによって化学療法剤の透過を増強するための膵臓病におけるアジュバント又は抗線維性としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
【請求項１７】
オートファジー若しくは過剰オートファジー及び／又はオートファジー若しくは過剰オートファジー関連疾患、或いはオートファジーフラックスの増強又はオートファジーの阻害に対して有利に応答する状態を特徴とする疾患の治療、予防及び／又は改善における薬剤としての使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１８】
関節リウマチ(RA)、マラリア、抗リン脂質抗体症候群、ループス、慢性じんましん様疾患、グジェロット-シェーグレン症候群、ギラン-バーレ病、アルツハイマー又はパーキンソン病、好酸球性気道炎症、脂肪組織の再生、乾癬、多発性硬化症(MS)、筋ジストロフィー症(MD)、ミオパチー、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病(CD)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、繊維筋痛、糖尿病、多発性筋炎、呼吸器系疾患、慢性免疫性血小板減少(ITP)、潰瘍性大腸炎、過敏性腸管症候群、乾癬、強皮症、神経変性、心不全、肥満、サルコペニア、加齢、炎症性障害、虚血/再潅流、リソソーム蓄積症、ウイルス、細菌及びトリパノソーマなどの寄生生物を含めた細胞内病原体に関連する感染症から選択されるオートファジー及び／又はオートファジー関連疾患又は障害の治療、予防及び／又は改善における薬剤としての使用のための、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
カテプシンB、D及び／又はLの活性の阻害剤としての使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２０】
必要としている対象のカテプシンB、D及び／又はL依存性疾患又は状態の治療又は予防のための薬剤としての使用のための、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
カテプシンB、D及び／又はLの活性を阻害するための薬剤としての使用のための、請求項19に記載の化合物。
【請求項２２】
それを必要としている対象のアルツハイマー病、リウマチ疾患関節炎、炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、骨関節炎、ニューモシスチス・カリニ、急性膵炎、多発性硬化症、骨関節疾患又は障害、関節炎、例えば慢性及び急性膵炎などの炎症性疾患、炎症性気道疾患、並びに骨粗鬆症、骨関節炎、関節リウマチ、乾癬及び他の自己免疫性障害を含む骨及び関節障害、B及び／又はC型肝炎に関連する肝線維症を含めた肝線維症、すべてのタイプの脂肪変性(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)及びアルコール関連脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝病変、肝臓硬変症、自己免疫性肝炎、胆道閉塞症、血色素症、α-1抗トリプシン欠乏、ウィルソン病、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、バッドキャリー症候群、門脈血栓症、肝臓静脈閉塞性疾患、先天的な肝炎線維症、心不全、特発性肺線維症を含めた肺線維症の形態、肺生検から起こる間質性肺炎の病理学診断、腎線維症、心臓の線維症、眼の網膜血管新生及び線維症/グリオーシス、強皮症(schleroderma)及び全身性硬化症の症状の治療又は予防及び／又は改善における薬剤としての使用のための請求項19に記載の化合物。
【請求項２３】
線維症及び／又は関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用、オートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用、及びオートファジーフラックスの阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)及び／又は関連疾患の阻害における使用のための、治療的有効量の、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)の化合物、又は医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物のうちの少なくとも1つを含む医薬組成物。
【請求項２４】
互いに組み合わせて及び／又は他の活性物質と組み合わせて、治療的有効量の本発明の化合物、及び／又は医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
線維症及び／又は線維症関連疾患を治療、軽減及び／又は予防する、或いはオートファジー及び／又はオートファジー関連疾患を阻害する、並びにオートファジーフラックスを阻害する、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)及び／又はカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患を阻害する方法であって、必要としている対象、特に必要としているヒトに、治療的有効量の、少なくとも1つの請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V) の化合物、又は医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは治療的有効量の、少なくとも1つの請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V) の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、2-第一級アミノ-4-第二級シクロアミノ-キノリン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、及び薬剤としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、第一に、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療と予防に有用であり得るか、又は特に肺、心臓、腎臓、腸、腹膜、目、粘液(口、膣、子宮、及び肛門)、卵巣、前立腺、肝臓又は皮膚における線維症の治療、軽減又は予防に有用であり得る。そのため、本発明の第一の目的は、線維症の治療、軽減及び／又は予防、並びに線維症の関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することである。
本発明の活性化合物は、第二に、増強されたオートファジーフラックス関連疾患の治療と予防に有用であり得るか、又は第三に、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD) の阻害に有用であり得、並びにカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防に有用であり得る。
本発明は、どんな形であっても癌の治療を扱わない。
【背景技術】
【０００２】
線維症又は瘢痕形成は、細胞外マトリックス成分(例えば、コラーゲン)の過剰酸性と蓄積、患部器官における混乱した組織機能につながる組織アーキテクチャの欠損、及び非制御創傷治癒に応じた臓器障害を特徴とする病的状態である。
線維症は身体のほとんどあらゆる部分と組織で発症し、そして様々な慢性病において臓器障害や死亡の原因となっている病態生理学的機構の不可欠の部分である。そのため、線維症は、例えばこれだけに限定されるものではないが、肺、心臓、腎臓、腸、腹膜、皮膚、目、粘液(口、膣、子宮、及び肛門)、卵巣、前立腺及び肝臓などの様々な臓器で観察される。起因事象にかかわらず、すべての線維症に共通した特徴は、筋繊維芽細胞を産生する細胞外マトリックスの活性化であって、そしてそれが、線維性組織修復の主要な伝達物質である。
【０００３】
形質転換増殖因子β(TGF-β)は、線維芽細胞表現型及び機能の調節、筋繊維芽細胞分化転換の誘導、及びプロモートマトリックス蓄積を含め、線維形成における中心的役割を果たす。そのうえ、TGF-β1分泌は様々な細胞型におけるオートファジー依存性経路に依存する。同様に、実際に入手可能な文献では、(リソソームと融合する小胞体から小胞へのそれらの格納による細胞質タンパク質とオルガネラの分解である)オートファジーが病理学的な線維症の発生において大きな役割を果たし、その阻害がこの現象の軽減に有益であることに一般的に同意している。そのうえ、カテプシンタンパク質ファミリー(リソソームプロテアーゼ)もまた、病理線維症発生とオートファジープロセスで重要な役割を果たす。オートファジー阻害と同様に、カテプシン(B、L及びD)の阻害が病理線維症の有害な影響の軽減に有益効果を有することが示唆される。
本発明の化合物は、まず、オートファジーフラックスの阻害と、その後のカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の発現の阻害について実証された。
さらに、本発明の化合物はまた、様々な細胞株：HepG2(肝細胞癌細胞株)、Huh-7(肝細胞癌細胞株)、RBE(胆管癌細胞株)、においてオートファジー細胞プロセスを調節する能力を考慮して調査され、そしてその結果はオートファジー細胞プロセスの阻害を示した。
そのため、本発明の化合物は、本開示に記載の病理学的な線維症転帰の軽減に対して有益な効果を有すると予想され得る。
【０００４】
これらの仮説が正当であると確認するために、インビトロにおける抗線維活性が、静止繊維芽細胞(ヒト初代細胞又は細胞株)の線維形成促進性筋繊維芽細胞への形質転換を阻害する本発明の化合物の能力に基づいて評価された。この効果は、例えばα-平滑筋アクチン(α-SMA)などの任意の線維形成促進性マーカーを発現する筋繊維芽細胞への分化を誘発するTGF-βにより静止繊維芽細胞又は初代細胞を活性化することによって達成された。
最後に、その結果及び先のインビトロデータから得られた仮説は、ジエチルニトロサミン(DEN)ラット肝臓線維症動物モデルを使用して、インビボにおいて確認され、そして正当性が立証された。
オートファジー及びカテプシン阻害剤としての本発明の化合物の全体的なインビトロ活性と一緒に、ラット肝臓線維症モデルにおいてインビトロで確認された「抗線維」活性は、発明者らが他の線維性臓器及び線維症関連疾患、例えば肺、心臓、腎臓、腸、腹膜、皮膚、目、粘液(口、膣、子宮、及び肛門)、卵巣、前立腺及び肝臓の線維形成などにおける「抗線維」活性を予想することを可能にする。
本発明の化合物、特に実施例1、2、3及び4の化合物は、WO2016067112において既に公開されており、そして本発明の化合物は、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療及び／又は軽減及び／又は予防において薬物として使用されることが意図され得る。
そのため、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することが、本発明の第一の目的である。
【０００５】
オートファジーは、リソソームに基づく生理学的プロセスであり、これは、基本条件では、不必要な細胞質の構成成分を連続的に分解するために低レベルで生じ、そして、エネルギー生成のための基質を作製する。酸化的ストレス、低酸素、又は栄養枯渇中、そのレベルは細胞生存を可能にする程度まで上昇する。したがって、オートファジーは、細胞のホメオスタシスに関与している主なハブを表す。また、脂肪細胞、赤血球、及びリンパ球を含む多くの系列の分化、並びに組織のリモデリングにおいて極めて重要な役割を果たす。しかし、特定の環境条件下では、オートファジーは、細胞死も媒介し得、そして、オートファジー細胞死(オートファジー「による」細胞死を指す)をオートファジー「を伴う」細胞死と区別することが機構的に重要である。したがって、最近の研究は、オートファジーのプロセスとアポトーシスのプロセスとが密接に関係しており、そして、シグナル伝達エレメント間のクロストークを共有していることを示唆している。特に、特定のオートファジー関連(ATG)タンパク質は、オートファジー及びアポトーシスの制御において二重の役割を果たしていることが示されている。これは、例えば、ATG5とその結合パートナーであるATG12、BCL-2相互作用ミオシン／モエシン様コイルドコイルタンパク質1(BECLIN1/beclin-1)、クラスIII PI3K経路と相互作用することによってオートファゴソームの形成中に作用する酵母Atg6/液胞タンパク質ソーティング(Vps)-30の哺乳類オルソログ、及び微小管関連タンパク質軽鎖3(MAP1LC3/LC3)酵母Atg8の哺乳類オルソログに当てはまる。また、壊死、ネクロプトーシス(制御されたFas依存性、カスパーゼ依存性の非アポトーシス細胞死)、及びピロプトーシス(カスパーゼ-1-依存性の細胞死)等の細胞死の他の形態もオートファジーと相互に関連している。
【０００６】
3つの主な種類のオートファジーが同定されており、そして、その生理学的機能及び細胞質カーゴをリソソームに送達するために用いる機構の両方によって区別することができる。該オートファジーは、マクロオートファジー、マイクロオートファジー、及びシャペロン介在性オートファジー、すなわち、シャペロン介在性オートファジー(CMA)である。実際には、オートファジーのより多くの形態が報告されている。例えば、(凝集タンパク質に対する)アグリファジー、(ミトコンドリアに対する)マイトファジー、(リボソームに対する)リボファジー、(ペルオキシソームに対する)ペキソファジー、(小胞体、ERに対する)レチキュロファジー、及び(病原体に対する)ゼノファジーに言及することができる。したがって、オートファジーは、元々非選択的(ランダム)な細胞質分解系としてみられていたが、実際は、基質送達の高度に選択的かつ厳密に制御されたプロセスに関与していることを本発明者らは現在認識している。
【０００７】
マクロオートファジー(一般的に「オートファジー」と称され、このことが、一部の場合、文献において混乱を生じさせる場合がある)は、大量に巨大分子及びオルガネラ全体を捕捉する能力を通して、依然として主なオートファジープロセスである。後者は、二重膜オートファゴソームに捕捉され、そこで分解される。したがって、それは、プロテアソーム分解の別の機構を表し、これは、むしろ、短命な細胞内タンパク質を処理するが、次第に理解されつつあるクロストークは、ユビキチン-プロテアソームシステム(UPS)とマクロオートファジーとの間で生じると記載されている。オートファゴソームとリソソームとの融合によって、飲み込まれた細胞の構成成分(脂質滴及びタンパク質凝集体を含む)がリソソームのグリコシダーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、及びスルファターゼによって分解されるオートリソソームが形成される。シャペロン介在性オートファジー(CMA)プロセスに関しては、KFERQに生化学的に関連する特定のペプチドモチーフを含有するタンパク質は、リソソームに内部移行し、そして、分解される前に、HSPA8/HSC70シャペロンタンパク質によって認識される。対照的に、マイクロオートファジーでは、細胞質成分は、リソソーム膜の貫入によって直接取り込まれる。
【０００８】
機能不全性オートファジーは、例えば神経変性疾病、心臓病、糖尿病又は細菌感染などの広範なヒト疾患に関連している。
【０００９】
マクロオートファジー(オートファジー)は、リソソーム内での分解のために、タンパク質、タンパク質凝集体、異常折り畳み構造タンパク質、傷害性細胞オルガネラを含めた細胞成分を標的とするための重要な機構である。この異化性の、細胞自己消化プロセスは、飢餓又は様々な生物学的なストレスに対応して誘発され、タンパク質やオルガネラを囲むオートファゴソームと呼ばれる二重膜小胞の形成を引き起こす。次に、オートファゴソームは、リソソームと融合してオートファゴリソソームを形成し、そこでは、内容物を再生し、細胞恒常性を維持することを可能にする、オートファゴソームとそれらのカーゴの分解がなされる。このリソソーム介在性細胞自己消化は、飢餓中の細胞代謝を支えて、細胞内の栄養物を再生し、かつ、ストレスの間に蓄積する損傷タンパク質やオルガネラを排除するのに役立つ。個々のタンパク質の排除はユビキチン介在性プロテアソーム分解経路によって起こるが、オートファジー経路はタンパク質凝集とオルガネラを排除できる。よって、オートファジーは、飢餓及びストレス中に損害された細胞成分の蓄積を予防するプロテアソームの機能を補足し、かつ、重なる。これらの機能を通して、オートファジーは、タンパク質及びオルガネラの品質を維持し、損傷からゲノムを保護し、並びに細胞と哺乳類の生存を支える、不可欠な細胞ストレス応答である。
オートファジーがATGタンパク質によって制御されることが、酵母で初めは同定され、それに関しては、哺乳類と一致していた。ATGタンパク質は、多くの未知の細胞タンパク質と協力してオートファゴソーム形成、カーゴ認識、貪食、及びリソソームへのトラフィッキングを監督するように機能するキナーゼ、プロテアーゼ、及び2つのユビキチン様結合系から成る。オートファジー機能不全は、これだけに限定されるものではないが、神経変性及び肝臓疾患を含めた疾患の主要原因である。多くのヒト神経変性疾患が、異常な変異、及び／又はポリユビキチン化タンパク質の蓄積と過度のニューロン細胞死に関連している。
【００１０】
オートファジーが、例えばオルガネラやタンパク質凝集などの大きい細胞基礎構造の代謝回転に関して唯一同定された機構であるので、細胞廃棄物処理におけるオートファジーの重要性は明らかである。どのようにオルガネラが認識され、分解のためにオートファゴソームに運ばれるかは、機能不全のオルガネラから生じる酸化ストレスを緩和し得るマイトファジーやER-ファジー(小胞体-ファジー)などのオルガネラ特異的プロセスに関与し得る。ストレス中に蓄積する損傷タンパク質は、プロテアソーム経路によって再折り畳みされ、ユビキチン化されて、分解されるか、又はオートファジーによって凝集され、分解される。傷害性又は変性タンパク質をオートファジー経路に向かわせるために、ポリユビキチン化タンパク質にp62が結合し、オリゴマー化によってタンパク質凝集体を形成し、分解のためにオートファゴソームに対して、オートファゴソーム膜上でAtg8/LC3を標的化する。タンパク質凝集は、隔離によって毒性タンパク質に対する細胞曝露を制限するための防御機構であり得、並びにオートファゴソームに損傷タンパク質を回収し、差し向ける効果的な包装及び送達機構であり得る。よって、オートファジーによるp62凝集体の処分ができないことは、正常組織に対して毒性であるように見える。
ATG6/BECN1-Vps34-ATG8/LC3複合体はオートファゴソーム形成を調整する。LC3切断、脂質化、及び膜転移は、オートファジー誘導を観察するのに頻繁に利用される。飢餓とストレスがオートファジーを活性化する機構は、タンパク質キナーゼmTORを介してPI-3キナーゼ経路によって一部制御されている。増殖因子と栄養利用が、オートファジーを抑制するmTOR活性化を促進するが、飢餓とmTOR不活性化はオートファジーを刺激する。オートファジーを調整する他の機構が存在するが、mTORは、栄養物と増殖因子利用可能性、生育調節、オートファジー、及び代謝との連結を提供する。
オートファジーは、タンパク質品質管理を維持する本質的役割を担っているが、欠陥があるオートファジーは、これだけに限定されるものではないが、神経変性の障害、自己免疫疾患、心臓血管疾患、代謝異常、過誤腫症候群、遺伝的筋障害、及びミオパチーを含めた疾患の発生にかかわる。
【００１１】
オートファジーは、細胞の生存、分化、発生、及びホメオスタシスにおいて極めて重要な役割を果たす正常な生理学的プロセスである。選択的であろうとなかろうと、カノニカルであろうとなかろうと、オートファジープロセスは、元々考えられていたよりもはるかに複雑である。好ましい細胞環境条件であるか又は好ましくない細胞環境条件であるかに応じて、オートファジー機構は、細胞の生存及び細胞死の両方を促進し、それによって、細胞成分の生産と、例えば損傷したか又は過剰なオルガネラ及び他の細胞構成要素の分解との間の決定的なバランスを維持する。オートファジーは、アポトーシス及びプロテアソームによって媒介されるシステム等、幾つかの他の分解経路と複雑で、未だ議論中の、絡み合った結び付きを示す。実験的に既に証明されているか又は予測されている多くの細胞制御機能の中でも、オートファジーは、免疫及び炎症を決定的に制御し、そして、何らかの正常な機能が損なわれたオートファジーのシグナル伝達が、自己免疫関連疾患につながる可能性がある。
【００１２】
ほとんどの自己免疫疾患の多因子性及び多形性によって、その診断及び症状を軽減するために適用することができる処置が劇的に複雑になる。非常に稀な症例を除いて、処置は大部分が対症療法的であり、そして、病気の原因を標的とするものではない。過去数十年間にわたる大きな進歩により患者の生存率は顕著に増大したが、有効性、選択性(ひいては、副次的効果の減少)、及び信頼性を兼ね備える革新的な処置的解決策が未だ待たれている。適合した処置がないので、自己免疫患者の生活の質は比較的低い場合があり、そして、疾患が進行するにつれて低下する(特定の症状に関連する疲労、疼痛、発熱)。残念なことに、症状を最小化し、そして、炎症性症候群を減速させるのに必要な薬物処置(すなわち、長期間にわたって使用されるコルチコステロイド、免疫抑制薬、及び腫瘍壊死因子(TNF-α)ブロッカー)は、圧倒的な感染エピソードの繰り返しは言うまでもなく、腸内出血、腎不全、血圧上昇、不眠症、鬱病、精神病、骨粗鬆症、筋肉喪失、及び糖尿病につながる免疫系全体の変化を誘導する。中枢神経系で発症するもの等の特定の自己免疫疾患又は全身性エリテマトーデス(SLE)に関連し得る抗リン脂質症候群において、処置的解決策は限定的であり、特異的ではなく、そして、残念なことに、時に非効率的である。無秩序な自己免疫プロセスに関与し、そして、特異的に再指向され得る分子標的に基づく新規免疫調節ストラテジを開発するために、現在精力的に研究が行われている。この状況では、自己免疫応答、そして、最も具体的にはホメオスタシス及び自己免疫細胞の制御を明白にする細胞及び分子機構をより理解することが中心となる。
【００１３】
自己免疫疾患という用語の下には、例えば、クローン病／CD；原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、免疫性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、神経精神全身性エリテマトーデス、眼筋無力症、乾癬性関節炎を含む、自己免疫によって引き起こされる18を超える病気が存在する。また、一部の個体は、同時に1を超える自己免疫障害を有する場合もあり、このことが、経過観察及び処置の作業を複雑にし、そして、各症例を独特のものにしている。しかし、ほとんどの自己免疫障害に公知の予防法は存在せず、そして、一般的に、特異的な治療法も存在しない。
【００１４】
多数の自己免疫疾患が認識されている。自己免疫疾患は、甲状腺(例えば、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、橋本病)、膵臓(例えば、インスリン産生ベータ細胞が破壊される1型糖尿病)、及び筋肉(重症筋無力症)等の特定の器官に限定されているか、又は様々な箇所における特定の組織に関わる(例えば、肺及び腎臓における基底膜で発症するグッドパスチャー病)場合、「器官特異的」であると特徴付けられる。対照的に、自己免疫疾患は、全身の様々な器官及び組織に関係している場合、「全身性」に分類される。全身性自己免疫疾患の大きなファミリーの最も象徴的な代表例は、心臓、関節、皮膚、肺、血管、肝臓、腎臓、及び神経系で発症し得る全身性エリテマトーデス(SLE)である。実際には、これら2つの一般的に記載されるファミリーの間に明確な線引きは存在していない。例えば、皮膚の硬化を特徴とする慢性全身性自己免疫疾患である、全身性強皮症としても知られている強皮症は、重篤な形態では血管、筋肉、及び内部器官でも発症する。
【００１５】
自然免疫応答は、重要なことに、自己免疫疾患の誘導及び制御において適応免疫に影響を与える。自然免疫では、オートファジーは、特に、特定のサイトカイン及びケモカインの活性化及び放出を制御することによって、様々なレベルで機能する(Deretic, V. J. Immunol. 2012 (189), 15-20; Deretic, V. et al. Nat. Rev. Immunol 2013 (13), 722-737; Gros, F. and Muller S. Br J. Pharmacol. 2014 (171), 4337-4359; Jones, S. et al. Immunol. Cell Biol. 2013 (91), 250-258; Saitoh, T. and Akira, S. J. Cell. Biol. 2010 (189), 925-935)。オートファジーは、TNFα、インターロイキン(IL)-6、IL-8、及びＩ型インターフェロン(IFN)の分泌を活性化するが、一方、IL-1α及びβ(後者は、インフラマソームの活性化を制御することによって、そして、分解についてpro-IL-1βを標的とすることによって)、IL-18、及びＩ型IFNの生成を制御する。次に、幾つかの分泌されたサイトカインがオートファジーに影響を与える。したがって、ヘルパーＴ1型(Th1)及び炎症促進性サイトカイン(例えば、IFN-γ(免疫関連GTPアーゼファミリーM、IRGMを介して)、TNFα、IL-1α及びβ、IL-23)、反応性酸素種(ROS)、及び幾つかのTLRの会合(未だあまり理解されていない機序)はオートファジーを誘導する。TWEAK(C2C12筋管における、アポトーシスのTNF様の弱い誘導因子)、CD4+T細胞におけるIL-2、末梢血単核細胞(PBMC)におけるIL-6、及び肝細胞癌の細胞株におけるTGF-βもオートファジーを促進する。逆に、Th2及び制御性サイトカイン(例えば、IL-4、IL-13、及びIL-10)は、STAT-3又は-6経路及びセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ(AKT)経路に対する効果を介して、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼULK1を阻害し、それによって、オートファゴソームを形成するラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)を活性化させることが見出された。特に、抗原提示細胞(APC)におけるサイトカイン分泌に対する効果を介して、オートファジーは、免疫応答の極めて重要な制御因子を表す。
【００１６】
現在の教科書ではこのような非常に重要なレベルまでは未だ認識されていないが、オートファジーは、実際には、適応免疫の様々な態様に対して顕著な効果を発揮する。それは、Ｔ細胞の胸腺選択において主な役割を果たし、Ｔ細胞のホメオスタシス、レパートリ、及び極性化、Ｂ細胞の生存、免疫寛容、並びに抗原提示にも影響を与える。
【００１７】
オートファジーが主要組織適合複合体II(MHCII)分子に自己抗原を送達するための重要な制御エレメントであるという発見は、重要な転換点であった。MHC I分子が細胞内起源のタンパク質由来のペプチドをＴ細胞に提示し、一方、MHCII分子は外因性及び膜のタンパク質由来の抗原性ペプチドを提示すると古くから確立されていた。したがって、MHCIIペプチドによるＴ細胞の活性化の全体像が大幅に再検討され、そして、免疫応答と細胞ストレス、細胞代謝、細胞栄養、及び細胞環境との間の新たな関係が示唆され、そして、更に分析された。
【００１８】
マクロファージ等の他の細胞よりもタンパク質分解活性の低い後期促進複合体(APC)において、最終的にオートリソソームに達する粒子及びタンパク質がリソソームシステインプロテアーゼ(一般的にカテプシンとして知られている)によって切断されることによりタンパク質断片が生じ、これがMHCII分子のためのペプチドの主な起源を構成する。リソソーム及びオートリソソームは、4〜4.5のpHを有し、これは、カテプシンタンパク質分解活性にとって最適である。したがって、自己免疫の状況において重要なことに、MHCII分子は、リソソームによるタンパク質分解によって生じる内因性抗原から生成されるペプチドに結合することができる。このような内因性抗原は、膜、細胞質(小胞成分を含む)、又は核の起源に由来し得、そして、CD4+T細胞の初回刺激を促進するためのその後のプロセシング及びMHCII分子による提示のためにオートファジーの幾つかの形態を介してリソソーム内ネットワークに輸送され得る。
【００１９】
これまでに調べられた抗原の多くの例において、安定性が、抗原提示に影響を与える決定要因であることが見出されている。更に、カテプシンタンパク質を介する切断は、エピトープを遊離させることができるだけでなく、幾つかの他のものを破壊することもできるので、カテプシンの制御は、送達される抗原ペプチドの最終パネルを規定するために更により戦略的に重要である。最後に、抗原提示におけるリソソーム内プロテアーゼの別の重要な役割は、TLR受容体シグナル伝達に対する影響にある。これは、TLR9シグナル伝達に対するクロロキン(CQ)の効果を観察している間に最初の研究で主張され、後に、リソソーム内プロテアーゼがエンドソームTLR3、7、及び8も活性化し、そして、作用機序が最初の研究で提唱されたものではなかったことが証明されている。実際には、TLR9に対してであろうとエンドソームTLRに対してであろうと、リソソーム内プロテアーゼは、受容体を非シグナル伝達性の完全長形態から、Ｎ末端領域から欠失したより短い形態に変換することによって作用する。特に関与している具体的なプロテアーゼを考慮すると、この効果の背後にある正確な機序については未だ試験の議論が続いているが、プロテアーゼ活性に影響し、その結果、MHCII分子上に提示されるペプチドの量に影響を与えるTLRシグナル伝達が樹状細胞(DC)成熟の中心となるので、このような効果が戦略的に重要であり得ることに変わりない。これらデータは、自然免疫及び適応免疫の両方に関連するオートファジープロセスにおけるTLRの重要性を強調するものである。
【００２０】
先に報告したオートファジーと免疫との間の密接な関係は、オートファジー機構の任意の調節解除が免疫応答の様々な態様に影響を及ぼし得、そして、自己免疫の発現につながり得る。自己反応性リンパ球の生存を可能にする強化されたオートファジーは、自己免疫を促進し得る。更に、細胞内タンパク質の分解を通じて自己抗原を生成するオートファジーは、自己免疫の開始又は維持に関与し得る。一塩基多型(SNP)及び易罹患性遺伝子に加えて、オートファジープロセスに関連する幾つかの遺伝子の発現が自己免疫中に調節されることが知られている。関節リウマチ(RA)では、ATG7及びBECLIN-1の両遺伝子発現もまた、患者由来の破骨細胞で増加することが示されている。滑膜炎の制御を通して、発病の重要な要素である炎症促進性サイトカインTNF-αによってAtg7の発現が増加することが同様に見出された。また、他の研究では、自己免疫性脱髄症候群及び多発性硬化症(MS)において、ATG5遺伝子の発現が健常対照に比べて著しく増加することも証明されている。
【００２１】
そのため、自己免疫疾患におけるオートファジーの役割は重要である。関節リウマチ(RA)では、オートファジーは、破骨細胞で活性化され、破骨細胞分化を調整するように見える。この増強された自食性プロセスは、関節リウマチ滑膜組織で還元されたアポトーシスレベルで骨関節炎滑液線維芽細胞相関物と比較して関節リウマチ滑液線維芽細胞においても見られた。関節リウマチでは、過剰産生されたTFN-αによって誘導されるオートファジーの活性化が、関節におけるアポトーシスの低減につながり、そして、より重要なことに、滑膜線維芽細胞の生存を引き起し、これが病状に関与している。これも、ミスフォールドされたか又は大量すぎる細胞成分を排除するときには細胞保護的であるが、オートファジー過剰であると有害になり得、そして、負の効果を生じさせ得るオートファジーの二重効果を強調する。さらに、多数の最近の知見は、筋量の制御におけるマクロオートファジーの極めて重要な役割を強調しており、そして、ミオパシー及び筋ジストロフィーにおいてオートファジーの誤制御が報告されている。
【００２２】
免疫寛容の破壊及び自己免疫疾患への進行につながる分子及び細胞機構の解明については、科学界及び臨床界において大きな研究の余地が残されている。現在、普遍的なサインを同定することができていないので、その向性の理由並びにその開始及び維持を誘発する要素に関する手がかりは大いに不足している。また、SLE等の特定の自己免疫疾患において生じる増悪及び寛解の持続期間を支配する事象に関しても比較的わずかしか知られていない。
【００２３】
したがって、自己免疫疾患を治療及び予防するための処置的介入が当技術分野において現在必要とされている。具体的には、自己免疫疾患の開始及び持続に関与する重要な細胞プロセス、例えば、自己免疫において特に重要な、免疫寛容及び免疫系の適切な有効性の確立及び維持に関与するオートファジープロセスを標的とする処置的介入が必要とされている。したがって、自己免疫障害の症状を治療、予防、及び／又は寛解するための手段として、オートファジープロセスを有利に調節することができる処置的介入を提供することが必要とされている。
【００２４】
多くの化学物資がオートファジーを促進するか又は阻害することがわかっており、そしてこれらの化合物の一部が、オートファジーの基礎となる機構を解明するのに広く使用される。最も一般的なオートファジー誘導因子としては、mTORキナーゼ阻害剤が挙げられる(例えば、ラパマイシン、トリン1、及び一般的に使用されるオートファジー阻害剤としては、クロロキン(CQ)、3-メチルアデニン、ウォルトマニン及びバフィロマイシンが挙げられる)。クロロキン(CQ)又はヒドロキシクロロキン(HCQ)が自己免疫疾患治療法において大きな期待を提供するが、CQは眼毒性を誘発し、腎臓系及び機能に損害を与える。そのうえ、HCQ又はCQの耐性用量が、ヒトにおける診療所での効果的なオートファジーの阻害に達しているかどうか不確実である。また、CQとHCQのような、利用可能なオートファジー阻害剤の大部分が、特異性又は効力のいずれかを欠いている。
よって、オートファジー生存経路の強力かつ特異的な阻害剤が、オートファジーが阻害されなければならない対象における疾患を治療するために、新規かつ強力なアプローチを提供する必要がある。
【００２５】
そのため、本発明の第二の目的は、オートファジーフラックスの阻害、並びに増強されたオートファジーフラックス関連疾患の治療及び／又は軽減及び／又は予防におけるそれらの使用のための化合物を提供することである。
本発明は、カテプシン活性の調節(特にカテプシンB、D又はL)が治療的に有効である状態の治療における本開示の化合物の使用に関する。
本発明は、カテプシンB又はカテプシンLの活性又は機能を阻害するために実質的に選択された新規なシステインプロテアーゼ阻害剤の発見、或いはカテプシンDの機能又は活性を阻害するために実質的に選択された新規なアスパルチルプロテアーゼ阻害剤の発見に一部基づいている。そのため、本発明の第三の目的は、カテプシンB(CTSB)、D(CTSD)及び／又はL(CTSL) 機能又は活性の阻害、並びにカテプシンB(CTSB)、D(CTSD)及び／又はL(CTSL) 関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することである。
当業者は、カテプシン活性を阻害することが当該技術分野で知られている任意の方法を使用することで達成され得ることを理解している。カテプシン活性を阻害する方法の例としては、これだけに限定されるものではないが、内因性カテプシン遺伝子の発現の低減、カテプシンmRNAの発現の低減、及びカテプシンタンパク質の活性阻害が挙げられる。そのため、カテプシン阻害剤は、カテプシン遺伝子の発現を減少させる化合物又は組成物、カテプシンmRNAの半減期、安定性及び／又は発現を減少させる化合物又は組成物、或いはカテプシンタンパク質機能を阻害する化合物又は組成物であり得る。カテプシン阻害剤は、これだけに限定されるものではないが、ポリペプチド、核酸、アプタマー、ペプチド模倣物、若しくは小分子、又はその組み合わせを含めた任意のタイプの化合物であってもよい。
【００２６】
カテプシン阻害は直接的に又は間接的に実行されてもよい。例えば、カテプシンは、例えば抗体又は可溶性カテプシン受容体などのカテプシンタンパク質と直接相互作用する化合物又は組成物によって直接的に阻害されてもよい。あるいは、カテプシンは、カテプシン受容体、カテプシン下流エフェクター、カテプシン発現を上方制御する上流調節因子を阻害する化合物又は組成物もよって、或いはそこでカテプシンが濃縮されている、これだけに限定されるものではないが、リソソームオルガネラなどの細胞内小器官のpHを上げることによって間接的に阻害されてもよい。
内因性カテプシン遺伝子の発現の減少としては、カテプシン遺伝子発現の特異的阻害剤を提供することが挙げられる。カテプシンmRNA又はカテプシンタンパク質発現の減少としては、カテプシンmRNAの半減期又は安定性の低減、或いはカテプシンmRNA発現の低減が挙げられる。カテプシン発現の低減する方法としては、これだけに限定されるものではないが、siRNA、マイクロRNA、抗体、可溶性受容体、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナント陰性変異株をコードする発現ベクター、ペプチド、小分子、カテプシン遺伝子、mRNA、及びタンパク質の発現の他の特異的阻害剤、並びにその組み合わせを使用する方法が挙げられる。
名前カテプシン(古代ギリシャ語kathepsein(kataは「down」でありhepseinは「boil」である)に由来する)は弱酸性環境で活性であるプロテアーゼを示す。その後、名前カテプシンは、セリンプロテアーゼカテプシンAとG、アスパラギン酸プロテアーゼカテプシンDとE、及びリソソームシステインカテプシンプロテアーゼのために導入された。
【００２７】
カテプシンシステインプロテアーゼは、パパインタンパク質ファミリーのメンバーであり、薬の研究分野において重要な酵素のクラスである。このシステインプロテアーゼファミリーには：カテプシンB、C、F、H、K、L O、S、V、W、及びXとして知られている11種類のカテプシン酵素がある。それ彼らは独特な反応部位特性と不規則な組織特異的発現様式を有する。リソゾームカテプシンは最適活性のために、例えばリソソーム内で見られるような、還元されかつ弱酸性の環境を必要とする。そのような特殊性は、カテプシン濃度が1mMまで上昇しているリソソームなどの細胞酸性環境において、カテプシンが最高濃度で見られるかの理由の一部がわかる。そのため、システインカテプシンは、それらが細胞内及び細胞外のタンパク質を分解するエンドソーム/リソゾーム画分の酸性環境で非特異的に、大量のタンパク質分解に関与する、細胞内酵素であると最初はみなされていた。しかしながら、カテプシンはリソソームから細胞外媒質に等しく放出され得る。システインカテプシンは、あるザイモゲン又はホルモンの前駆体ペプチドを活性形態に加水分解するか、又は他のタンパク質分解酵素システムを活性化するのにかかわるリソソームにおけるタンパク質の分解と処理において重要な役割を果たす。加えて、カテプシンはまた、MHCクラスII発現にかかわる。システインカテプシンプロテアーゼの過剰発現は、他の疾患の中でも特定の炎症性疾患、骨粗鬆症及び関節リウマチに関係し、重篤な疾患をもたらす。多くの感染症剤(細菌、ウイルス及び原生動物)もまた、感染力、病原力及び／又は複製プロセスに宿主又はそれら自身のシステインプロテアーゼのいずれかを使用し、そしてこれらのシステインプロテアーゼの標的化は、抗感染症医薬品の取り組みのための一般的なストラテジーである。
【００２８】
リソゾームプロテアーゼとしてのシステインカテプシンに対する所見は、現在、他の細胞コンパートメントにおけるそれらの局在性の明らかな証拠に変わっている。タンパク質の代謝回転にかかわること以外に、それらはエンドソーム抗原提示の重要な部分を構築している。システインカテプシンの非エンドソームの役割の数の増加に伴って、特に関節リウマチなどの疾患におけるそれらの関与に関する知識もまた増加している。最後に、システインカテプシンは、重要な調節物質及びシグナル伝達分子であり、そのため、例えば酵素発現の増加、活性の増強又は異常な局在性などのカテプシンの異常な活性化は病理学的な事象の重要な段階に関与し得る。
カテプシンBとLは、多数のヒト疾患におけるそれらの関与のため、大規模に調査された。その結果、カテプシンB活性は、例えば関節リウマチ、骨関節炎、アルツハイマー病(AD)、ニューモシスチス・カリニ、急性膵炎、炎症性呼吸器疾患、肝線維形成、骨及び関節障害(例えば、骨粗鬆症)などのそのような病状に関与した。医薬的なパイプラインにおける様々な疾患の治療のための薬物候補としてのカテプシン阻害剤としては、肝線維形成の治療が挙げられる一方で、カテプシンK阻害剤はまた、骨再吸収における重要な役割と骨粗鬆症におけるその関与により多くの研究の標的となった。
関節リウマチは、慢性滑膜関節炎症と、活性化されたCD4+T細胞及び例えば樹状細胞やマクロファージなどのAPCの浸潤を特徴としている。それは関節軟骨の進行性破壊にかかわり、最終的に関節機能の損失に至る。例えばコラゲナーゼやアグレカナーゼなどのメタロプロテアーゼに加えて、リソソームシステインカテプシンB及びLが関節リウマチ患者の滑液中で同定された。さらに、カテプシンB及びLはまた、骨分解にも関与した。
【００２９】
カテプシンBは、ヒトではCTSB遺伝子によってコードされた。カテプシンBは、パパインファミリーのリソソームシステインプロテアーゼに属して、細胞内タンパク質分解で重要な役割を果たしている。カテプシンBは、17個のアミノ酸から成るシグナルペプチドを有するプレプロ酵素として粗面小胞体で合成される。43/46kDaのプロカテプシンBは次に、ゴルジ体に輸送されて、そこで活性カテプシンBが形成された。成熟カテプシンBは25-26 kDaの重鎖と5kDaの軽鎖で構成され、そしてそれは、ジスルフィドの二量体によって連結される。カテプシンBは、タンパク質の代謝回転における役割を果たし得る、そしてオートファジーと免疫応答にかかわるリソソームに典型的に関連している、エンドペプチダーゼ及びエクソペプチダーゼ活性の両方を有するリソソームシステインプロテアーゼである。カテプシンBはカテプシンの中でも独特である、なぜなら、それは、「閉塞ループ」と呼ばれる約20個のアミノ酸(Ile105-Thr125)挿入物の存在により、2つの立体構造、エクソペプチダーゼ(カルボキシジペプチダーゼ活性)とエンドペプチダーゼ活性、を有するからである。カテプシンBがエクソペプチダーゼとして機能するとき、2つの塩橋(Asp22-His110とAsp224-Arg116)によって酵素本体に非共有結合的に連結された閉塞ループは、基質の刺激部位の末端で活性部位溝をブロックする。この事象は、P1’及びP2’位にて切断される結合の基質C末端の2アミノ酸残基のスペースだけ離れる。さらに、閉塞ループは、エクソペプチダーゼ活性を可能にする基質のC末端カルボキシラートに結合する2つのHis残基(His110とHis111)を提供する。エクソペプチダーゼ活性は、リソゾーム画分に好適である約5の至適pHを有する。
【００３０】
細胞内タンパク質異化及び特定の状況におけるカテプシンB機能はまた、例えば免疫応答における抗原の処理、ホルモン活性化及び骨ターンオーバなどの他の生理学的プロセスにも関与し得る。カテプシンBは、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ウロキナーゼ(セリンプロテアーゼウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子)及びカテプシンDを含めた他のプロテアーゼの活性を高め得る。そのため、カテプシンBは、細胞外マトリックス成分のタンパク質分解、細胞間情報伝達、及び低減されたプロテアーゼインヒビター発現に関して不可欠な立場にある。カテプシンBが気道、関節及び膵炎の慢性炎症性疾患の病理に関係するといういくつかの徴候もまた存在する。
カテプシンBはまた、調節経路においてβセクレターゼとして機能して、分泌細胞外Aβ(アミロイドβペプチド)の主要な起源である。Aβは、アルツハイマー病で主要な神経毒性物質であると広く考えられる凝集物を形成する。これらの凝集物は、アルツハイマー病の病理学的な特徴である不溶性の沈着物と高密度の神経突起プラークを究極的にもたらす。したがって、カテプシンBの選択的阻害剤はアルツハイマー病の潜在的治療において大いに着目されるものである。
【００３１】
カテプシンBはまた、肝炎B及びC関連肝線維形成、すべてのタイプの脂肪変性(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)及びアルコール関連脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝病変、特発性肺線維症を含めた肺線維症の形態、肺生検後に起こる間質性肺炎の病理学診断、腎線維症、心臓線維症、網膜血管新生、網膜線維症、網膜神経膠症、硬皮症、全身性硬化症及びケロイド、並びに瘢痕化の他の形態を含めた線維症にも関連する。
カテプシンLは、タンパク質分解の開始にかかわる重要なリソソームエンドペプチダーゼ酵素である。カテプシンLはペプチダーゼC1ファミリーのメンバー(システインプロテイナーゼのパパイン様ファミリーのメンバー)であり、そしてそれは、通常のリソソーム介在性タンパク質の代謝回転、抗原プロセシング、骨再吸収、タンパク質プロセシング及びアポトーシスを含めた様々なプロセスで重要な役割を果たす。カテプシンLには、細胞内リソソームタンパク質分解及び細胞外マトリックスの分解における主要な機能がある。カテプシンLもまた、糖尿病、免疫応答、関節軟骨マトリックスの分解、及び骨粗鬆症、ミオパチーにおける筋細線維壊死、心筋虚血、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、腎臓疾患、ウイルス感染及び肺気腫症を含めた他の生理学的プロセスに特に関連する規定の事象に関係した。肺気腫は、肺胞マクロファージ由来のエラスチン分解酵素(カテプシンB、H、K、L、及びSを含む)によって媒介されるプロセスを通した肺エラスチンの進行性消失又は異常により発症する。タンパク質分解活性によって、カテプシンLは分泌ロイコプロテアーゼ阻害剤(SLPI)、α1-アンチトリプシン及び気道の2種類の主要プロテアーゼ阻害剤を不活化し、そのうえ、肺気腫患者の肺の上皮内層流体はカテプシンL活性を増強し、そしてそれは、カテプシンLが肺気腫症の進行に大きな役割を果たし得ることも一緒に導いた。さらに、カテプシンLの阻害はまた、例えば重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)、エボラウイルス(EBOV)、Hendraウイルス(HeV)及びニパウイルス(NiV)ウイルス感染などのいくつかのエンベロープウイルスの同化プロセスを妨げることも示されている。エンベロープウイルスは、宿主細胞内へのウイルス融合及び侵入可能にするためのそれらの糖タンパク質プロセシング及び切断のためにカテプシンLを大いに必要とする。カテプシンLは、それが脂質生成と末梢耐糖能を制御するので、メタボリックシンドロームに同様に関与する。腎臓疾患では、カテプシンLは、ダイナミンのタンパク分解性プロセシングとそれによるタンパク尿によって有足細胞機能を調整する。カテプシンLは、組織修復、細胞外マトリックス分解、活性神経ペプチドの産生に同様に関与し、胸腺上皮細胞の抗原提示においていくつかの役割を担っている。カテプシンLは、例えばACTH、β-エンドルフィン及びα-MSHなどのペプチドホルモンの産生に同様に参加する。
【００３２】
カテプシンDは、リソソーム生合成及びタンパク質標的化に関与し、そしてまた、抗原プロセシングとペプチド断片の提示にも関与し得る。カテプシンDは、アルツハイマー病、結合組織病及び筋ジストロフィー症を含めた多数の疾患に関連した。カテプシンD(CTSD)は、CTSD遺伝子によってコードされて、プレプロCTSDとして粗面小胞体で合成される可溶性リソソームアスパラギン酸エンドペプチダーゼである。シグナルペプチド除去後に、プロCTSDは、エンドソームに標的化されて活性な、48-kDa、一本鎖中間体を形成し、次に、リソソームに標的化されて34-kDaの重鎖と14-kDaの軽鎖から構成された完全に活性な成熟プロテアーゼを形成する。カテプシンD以外に、周知のアスパルチルプロテアーゼとしては、HIVアスパルチルプロテアーゼ、レニン、ペプシンAとC、BACE、プラズメプシンン又はアスパルチル・ヘモグロビナーゼもまた挙げられる。CTSDの内在性阻害剤は知られておらず、ペプスタチンと呼ばれる天然阻害剤は、ストレプトマイセス種（Streptomyces）の細菌によって合成されるが、真核生物細胞によって合成されない。成熟CTSDはリソソーム内で見られるpH5未満で主に活性である。しかしながら、CTSDは、様々な組織において、増殖因子、サイトカイン及びビタミンに対応してその発現が調整される唯一のタンパク質分解酵素である。
カテプシンDは、通常、細胞内の又は貪食されたタンパク質の分解に関与するので、そのため、タンパク質の代謝、タンパク質の異化及び抗原プロセシングにおいて重要な役割を果たす。
【００３３】
カテプシンDは、例えばアルツハイマー病などの脳における変性変化と同様に関連している。したがって、カテプシンDはアミロイドβ前駆タンパク質(AβPP)の切断に関連している。アミロイドβ前駆タンパク質のタンパク質分解は、アミロイドベータタンパク質の放出を可能にし、そしてそれは、脳における硬くかつ不溶性のプラークの形成をもたらすので、アルツハイマー病の発症に関与すると考えられる。増強されたカテプシンDレベルはまた、カテプシンDの高いタンパク質分解活性に関連しているアルツハイマー患者の脳脊髄液中でも見られた。さらに、カテプシンD活性の有意の増大はハンチントン病患者からの生検検体においても計測される。
カテプシンDは、関節症の発症において、いくつかのレベルで同様に本質的な役割を担っている。よって、増強されたカテプシンDのmRNAレベルは、標準的な股関節と比較して、関節症を患っている股関節ヘッドの関節軟骨において計測される。また、カテプシンDはムコリピドーシスにおいても役割を果たしているように見える。カテプシンDは軟骨細胞内で最も広範なプロテイナーゼであり、そして、そのタンパク質分解活性は、変形性関節症患者からの滑膜、又は関節リウマチの患者の滑膜切除組織の中、又は関節症の患者の軟骨においても同様に十分に確立されている。関節症の症例では、カテプシンDのタンパク質分解活性が最適である酸性レベルにて、pHの低下が軟骨領域において起こる。pHにおけるこの低下は、軟骨の異化プロセスの理解のための非常に重要なものである。これにより、関節症の症例では、直接相関もまた、関節組織における低pHと、疾患の重症度及び進行との間で見られる。5.5のpHにて、軟骨の自己消化が起こる。この軟骨消化はペプタチン又はリトナビルによる組織片培養によって阻害され得、これは、BACE-1を除いて、ペプスタチンがアスパルチルプロテアーゼを阻害し、かつ、カテプシンD及びBACE-1アスパルチルプロテアーゼだけが軟骨組織で同定されていることから、関節症におけるカテプシンDの本質的役割、又は重要な役割さえ示唆している。
そのため、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害と、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防のための薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することが、本発明の第三の目的である。
よって、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することが、本発明の第一の目的である。
増強されたオートファジーフラックスの阻害、並びに増強されたオートファジーフラックス関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することが、本発明の第二の目的である。
【００３４】
カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害と、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防のための薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することが、本発明の第三の目的である。
単独で、或いは互いに、及び／又は他の活性物質及び／又は医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体と組み合わせて、治療的有効量の本発明の化合物を含み、かつ、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減及び／又は予防、オートファジーフラックスの阻害及び／又は増強されたオートファジーフラックス関連疾患の治療、軽減及び／又は予防、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害及び／又はカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としてのそれらの使用のための医薬組成物を提供することが、更なる本発明の目的である。
線維症及び／又は線維症関連疾患の治療及び／又は予防、及び／又はオートファジーフラックスの阻害、及び／又はオートファジーフラックスの阻害に関連する疾患の治療、及び／又はカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害、及び／又はカテプシンB(CTSB)、L(CTSL) 及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防のための方法を提供することが、本発明の別の目的である。
本発明の上記及び他の特徴、並びに利点は、以下の実施例によって、及び添付の図面に関してより容易に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図1は、処理の6時間及び24時間後の、HepG2細胞株におけるカテプシンB(CTSB)の、化合物2-3による阻害を示す。カテプシンB(CTSB)の化合物2-3による阻害は、6時間処理に関して2μM、4μMにて、及び24時間処理に関して2μMの投与量のときに、対照と比較して、統計的に有意であった(p<0.05)。
【図２】図2は、処理の6時間及び24時間後の、HepG2細胞株におけるカテプシンB及びL(CTSB/L)の、化合物2-3による阻害を示す。カテプシンB及びL(CTSB/L)の化合物2-3による阻害は、6時間処理に関して2μM、4μMにて、及び24時間処理に関して1μM、2μMの投与量のときに、対照と比較して、統計的に有意であった(p<0.05)。
【図３】図3は、処理の6時間及び24時間後の、HepG2細胞株におけるカテプシンD(CTSD)の、化合物2-3による阻害を示す。カテプシンD(CTSD)の化合物2-3による阻害は、6時間処理に関して2μM、4μMにて、及び24時間処理に関して2μMの投与量のときに、対照と比較して、統計的に有意であった(p<0.05)。
【図４】図4は、バフィロマイシンの存在(Baf+)又は不存在(Baf-)下、4時間及び24時間にわたり対照培地(0μMの化合物2-3)又は指示濃度の化合物2-3とインキュベートしたHepG2(A)及びHuh7(B)細胞株におけるLC3-I及びLC3-IIレベルのイムノブロット分析を示す。GAPDH免疫ブロッティングを添加対照として使用した。正規化したLC3-IIレベル(すなわち、LC3-IIシグナル/GAPDHシグナル比)を、ImageJソフトウェア(NIHソフトウェア、USA)を使用して決定した。各レーンの下に示したように、オートファジーフラックスを、バフィロマイシンあり(Baf+)とバフィロマイシンなし(Baf-)の正規化したLC3-IIレベル間の比とし決定し、任意のユニットで表現した。代表的なオートラジオグラムを示す。  この実験は、処理の4時間及び24時間後の、HepG2及びHuh7細胞株におけるオートファジーフラックスの、化合物2-3による阻害を示す。LC3-IIの蓄積がバフィロマイシン(図4、バフィロマイシンありのレーン(Baf+)とバフィロマイシンなしのレーン(Baf-)との比較)の存在下で促進されないことで、本発明の化合物2-3が細胞オートファジー含有量の分解を阻害したことを立証した。
【図５】図5は、バフィロマイシンの存在(Baf+)又は不存在(Baf-)下、24時間にわたり対照培地(0μMの化合物2-2)又は指示濃度の化合物2-2とインキュベートしたRBE細胞株におけるLC3-I及びLC3-IIレベルのイムノブロット分析を示す。GAPDH免疫ブロッティングを添加対照として使用した。正規化したLC3-IIレベル(すなわち、LC3-IIシグナル/GAPDHシグナル比)を、ImageJソフトウェア(NIHソフトウェア、USA)を使用して決定した。各レーンの下に示したように、オートファジーフラックスを、バフィロマイシンあり(Baf+)とバフィロマイシンなし(Baf-)の正規化したLC3-IIレベル間の比とし決定し、任意のユニットで表現した。代表的なオートラジオグラムを示す。  この実験は、処理の24時間後の、RBE細胞株におけるオートファジーフラックスの、化合物2-2による阻害を示す。LC3-IIの蓄積がバフィロマイシン(図5、バフィロマイシンなしのレーン(Baf-)とバフィロマイシンありのレーン(Baf+)との比較)の存在下で促進されないことで、本発明の化合物2-2が細胞オートファジー含有量の分解を阻害したことを立証した。
【図６】図6は、バフィロマイシンの存在(Baf+)又は不存在(Baf-)下、24時間にわたり対照培地(0μM)又は指示濃度の化合物5-2とインキュベートしたHepG2(A)及びHuh7(B)細胞株におけるLC3-I及びLC3-IIレベルのイムノブロット分析を示す。GAPDH免疫ブロッティングを添加対照として使用した。正規化したLC3-IIレベル(すなわち、LC3-IIシグナル/GAPDHシグナル比)を、ImageJソフトウェア(NIHソフトウェア、USA)を使用して決定した。各レーンの下に示したように、オートファジーフラックスを、バフィロマイシンあり(Baf+)とバフィロマイシンなし(Baf-)の正規化したLC3-IIレベル間の比とし決定し、任意のユニットで表現した。代表的なオートラジオグラムを示す。  この実験は、処理の24時間後の、Huh7及びHepG2細胞株におけるオートファジーフラックスの、本発明の化合物5-2による阻害を示す。LC3-IIの蓄積がバフィロマイシン(図6、バフィロマイシンありのレーン(Baf+)とバフィロマイシンなしのレーン(Baf-)との比較)の存在下で促進されないことで、本発明の化合物5-2が細胞オートファジー含有量の分解を阻害したことを立証した。そのため、本発明の化合物5-2は、HepG2及びHuh7細胞環境におけるオートファジーフラックスの阻害剤になり得る。
【図７】図7は、(A)にシリウスレッドで染色したな肝薄片の代表的な組織画像；及び(B)に総面積あたりのシリウスレッド染色面積の定量化；対照を100%として設定、を示す。14週間のDEN(50mg/kg/週間)、そして次に、6週間のビヒクル(群1)、Sorafenib10mg/kg/日(群2)、化合物2-3 15mg/kg/日(群3)、Sorafenib 10mg/kg/日＋化合物2-3 15mg/kg/日(群4)及び化合物2-3 15mg/kg/日(群5)の週1回の腹腔内注射を受けたラットからの肝切片(図7A)。シリウスレッド染色したなこれらのラット肝切片は、対照群(群1)と比較して又はSorafenib単独療法群(群2)と比較して、化合物2-3が単独又はSorafenibと組み合わせて、有意に(p<0.05)、かつ、量的(図7B)に肝臓線維症を軽減することを実証した。DEN肝硬変ラットモデルにおけるコラーゲン線維沈着のレベルは、対照群(群1)と比較して、群2(ソラフェニブ、10mg/kg/日)において13.6%、群3(化合物2-3、15mg/kg/日)において41.0%(p<0.05)、群4(ソラフェニブ10mg/kg/日+化合物2-3 15mg/kg/日)において60.7%(p=0.001)、及び群5(化合物2-3、30mg/kg/日)において45.3%(p=0.01)軽減した。  この実験では、DEN誘発肝硬変ラット動物モデルにおいて、動物に本発明の化合物2-3のみ又はSorafenib Raf-1、B-Raf、VEGFR-2、VEGFR3、PDGFRβ、Flt3、及びc-Kitキナーゼ阻害剤と組み合わせてを投与したときに、コラーゲン繊維質の細胞外性沈着の強い軽減を明確に示す。
【図８】図8は、13週間のDEN(50mg/kg/週間)、そして次に、7週間の、2つの投与スケジュール(群2と群3)による化合物2-2、並びに1つの投与スケジュールによる化合物5-3(群4)の週1回の腹腔内注射を受けたラットからの、シリウスレッドで染色した肝薄片を示す。群2は、経口の強制経口投与(p.o.)により1〜28日目(4週間) 20mg/kg/日の、そして次に、29〜50日目(3週間) 2日毎に20mg/kgの化合物2-2を受けた。群3は、経口の強制飼養によって3週間20mg/kg/日にて化合物2-2を受け、それに続いて、2週間のウォッシュアウトがあり、そして次に、経口の強制飼養によって3週間20mg/kg/日にて化合物2-2を受けた。群4は、経口の強制飼養によって1〜28日目(4週間) 20mg/kg/日にて、そして次に、経口の強制飼養によって29〜50日目(3週間)15mg/kg/日にて化合物5-3を受けた。試験の最後に、肝薄片のシリウスレッド染色は、肝臓の線維症(細胞外マトリックスタンパク質とコラーゲン線維沈着)の領域が対照群(群1)と比較して、本発明による化合物2-3によって処理した群(群2、3及び4)で有意に縮小したことを実証した。  シリウスレッド染色の定量化は、線維症(コラーゲン線維沈着)の領域が対照群と比較して、処置群2-2 20qd/qod、2-2 203WON/2WOFF/2WON及び5-3 20/15において、それぞれ23%、29%及び24%有意に(p<0.05)縮小したことを示した。
【図９】図9は、群1、2、3及び4で処理したラットから得られた肝薄片のシリウスレッド染色の定量分析を示す (図8を参照のこと)。コラーゲン繊維を含めた細胞外マトリックスタンパク質の沈着の低減は、対照群(群1)に対して、すべての2-2又は5-3投与群(群2、3及び4)において有意に、かつ、量的に低減された。対照群(群1)と比較して、DEN肝硬変ラットモデルにおけるコラーゲン線維沈着のレベルは、群2(化合物2-2)において23%(p=0.04)、群3(化合物2-2)において29%(p=0.01)、及び群4(化合物5-3)において24%(p=0.03)低減した。シリウスレッド染色で定量化されるコラーゲン線維沈着の低減は、対照群と比較して、すべての投与群に関して統計的に有意であった(p<0.05)(図9を参照のこと)。
【００３６】
本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)による化合物が、対象、特に哺乳類における、線維症及び線維症関連疾患の治療のため、オートファジーフラックス及び関連疾患の阻害、治療、軽減及び／又は予防のため、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)及び関連疾患の阻害のための治療薬として有効であり得るという識別に基づいている。
本発明はまた、本発明の化合物の調製のための方法、それらの調製のための中間体、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びに対象、特に哺乳類における、線維症障害と関連疾患、オートファジーフラックス及び関連疾患の阻害、治療、軽減及び／又は予防のため、及びカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)及び関連疾患の阻害のための治療薬としての使用を提供する。
別の方法で示さない限り常に、本テキスト及び本発明により、明細書中で以下に定義された用語又は表現は、テキストにおいて、それは以下の所定の定義を含意し、そしてそういうものとして理解されなければならない：
【００３７】
・「本明細書中に定義されるように」、「本明細書中で先に定義されるように」、「先に定義されるように」又は「定義されるように」とは、この表現に先行する用語又は表現が以下の所定の定義を最初に有する；これらの表現は、明細書又は最も広い請求項において以下に記載される各実施形態で提示され得る各基、並びに各置換基に関する最も広い定義を指す。
・「i.e.」はラテン語表現id estの略語であり、そしてそれは、「すなわち」と翻訳される。それは、既に述べられていることに対する言い換え又は詳細化を導入するのに使用される。
・「e.g.」とは、ラテン語表現「exempli gratia」の略語であり、「例のために」、より口語的には「例えば」を意味する。この用語は、既に述べられていることに関する例を導入するのに使用される。
・「eq.」は、化学で周知のように、所定の化学反応において任意量の別の物質と反応する(又はそれと同等である)物質の量である「当量」の略語である。
【００３８】
・「任意選択で置換された」という表現は、置換されないか、或いは本明細書中に定義される以下のハロゲン原子から選択される1若しくは複数の置換基で同時に又は独立に置換されることを意味する；ヒドロキシル；シアノ；アジド；-ニトロ；カルボキシル；-CF3；-(CO)-R8；-(CO)-O-R8；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R8；-O-(CO)-NR12R13；O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R8；-NR8-(CO)-R8’；-NR12-(CO)-OR8；-NR8-(CO)-OR8’；-O-(CO)-OR8；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-(NR12-CH2CH2-)p-OR13；-(NR8-CH2CH2-)p-OR8’；-NR12-(CH2CH2-)p-NR12R13；-NR8-(CH2CH2-)p-NR8R8’、-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；-SO2-R8；-NR12-SO2-R8；-NR8-SO2-R8’；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12SO2-NR12R13；-NR8SO2-NR8R8’；-NR12R13；-NR8R8’；-OR8；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは、前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル、好ましくは、前記任意選択で置換されるアルケニルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル、好ましくは、前記任意選択で置換されるアルキニルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは、前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル、好ましくは、前記任意選択で置換されるシクロアルケニルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは、前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル、好ましくは、前記任意選択で置換されるアルコキシは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；pが、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のいずれか一つであり得る等しい整数であり；ここで、R8、R8’、R12及びR13は、一般式(I)に記載のとおりのものである。
【００３９】
・「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「(複数の)ハロゲン」又は「(複数の)ハロゲン原子」という表現は、どこでも、それがフッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、ヨウ素(I)、アスタチン(At)、テネシン(Ts)、好ましくはフッ素、塩素、臭素、より好ましくはフッ素又は塩素から選択される(単数若しくは複数の)原子を意味する。
・「本発明の化合物」、「本発明の(複数の)化合物」、「本開示の化合物」という表現は、本明細書で以下に記載する一般式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)による化合物を包含することを意味し、そしてその表現は、状況がそのように許可する場合、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、同位体的変異体、互変異性体、立体異性体及び多形体を含む。別段示されない限り、単独の「化合物」という用語の使用は、一般式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、その水和物、その溶媒和物、そのプロドラッグ、その同位体的変異体、その互変異性体、その立体異性体、及びその多形体と理解されなければならない。
【００４０】
・同様に、それら自体が特許請求されているか否かに関係なく、中間体への言及は、状況がそのように許可する場合、その塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び同位体的変異体を包含することを意味する。分かりやすくするために、状況がそのように許可する場合、特定の実例が文章で時々示されるが、これらの実例は単に説明だけであって、状況がそのように許可する場合に定義された他の実例を除外することを意図しない。
・C1-Cxとしては、C1-C2、C1-C3…C1-Cxが挙げられ、ここで、分子、直鎖又は分岐の構造が何であっても、xは同一の整数である。ほんの一例として、「C1-C4」は、その部分に1〜4個の炭素原子が存在すること、すなわち、基は、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子又は4個の炭素原子を含むことを示す。よって、ほんの一例として、「C1-C4アルキル」は、アルキル基に1〜4個の炭素原子が存在すること、すなわち、C1-C4アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルの中から選択されることを示す。本明細書中に現れるときは常に、例えば「1〜10」といった数的範囲は、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「1〜10個の炭素原子」は、その基が、分子、直鎖又は分岐の構造が何であっても、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子、6個の炭素原子、7個の炭素原子、8個の炭素原子、9個の炭素原子、又は10個の炭素原子を有し得ることを意味する。
【００４１】
・「アルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わせで、1〜20個の炭素原子(C1-C20炭素原子)、好ましくは1〜16個の炭素原子(C1-C16炭素原子)、より好ましくは1〜10個の炭素原子の低級アルキル(C1-C10炭素原子)の分岐又は直鎖の1価脂肪族飽和炭化水素ラジカルを指す。アルキル基は、本明細書中に定義されるように任意選択で置換され得る。
・「低級アルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基(「C1-C10-アルキル」)、好ましくは1〜5個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基(「C1-C5-アルキル」)、そして特に好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル(「C1-C3-アルキル」)を意味する。低級アルキル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。線状及び分岐の低級アルキル基の制限されることのない例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチル、異性体のオクチル、異性体のノニル、異性体のデカニルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及び異性体のペンチルであり、そして最も好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル及びtert-ブチルである。
【００４２】
・「アルケニル」という用語は、オレフィン結合
【化１】
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｛式中、R’、R’’、R’’’及びRIVはアルケニル基の残存部分を指し、そしてそれは、同一であっても又は異なってもよい｝を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。アルケニル部分のR’、R’’、R’’’及びRIV部分は、分岐、直鎖、又は環型であってもよい。アルケニル基は、2〜10個の炭素原子(「C2-C10-アルケニル」)、好ましくは2〜5個の炭素原子(「C2-C5-アルケニル」)、特に好ましくは、2〜4個の炭素原子(「C2-C4-アルケニル」)を有する。アルケニル部分は、分岐、直鎖、又は環型であってもよい(その場合、それはまた「シクロアルケニル」基としても知られている)。また、アルケニル基は、すべての異性体型(cis、trans Z、E)を含む、2〜6個の炭素原子を有する「低級アルケニル」である場合もある。アルケニル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。低級アルケニル基の制限されることのない例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-ペンテン-2-イル、3-ペンテン-4-イルイソペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、イソヘキセニルである。好ましい例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、2-ブテン-2-イル及びイソペンテニルである。
【００４３】
・「アルキニル」という用語は、2個の炭素原子が三重結合R’-C≡C-R’’を形成する｛式中、R’及びR’’はアルキニル基の残存部分を指し、そしてそれは、同一であっても又は異なっていてもよい｝アルキン結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルキニル部分のR’及びR’’部分は、分岐、直鎖、又は環型であってもよい。アルキニル基は、2〜10個の炭素原子(「C2-C10-アルキニル」)、好ましくは2〜5個の炭素原子(「C2-C5-アルキニル」)、特に好ましい2〜4個の炭素原子(「C2-C4-アルキニル」)を有する。アルキニル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。アルキニル基の制限されることのない例は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、3-ブチニル、4-ブチニル、ブト-2-イン-1-イル、1-ペンチニル、ペント-2-イン-1-イル、ペント-3-イン-1-イル、ペント-4-イン-1-イル、ペント-2-イン-3-イルである。好ましい例は、プロピン-1-イル、プロピン-3-イル、ブチン-1-イル、ブチン-3-イル、ブチン-4-イル、ブト-2-イン-1-イルである。また、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2-C6-アルキニル」)「低級アルキニル」である場合がある。
【００４４】
・「環」という用語は、任意の共有結合性閉構造を指す。環としては、例えば、炭素環化合物(例えば、アリールとシクロアルキル)、複素環化合物(例えば、ヘテロアリールと非芳香族複素環化合物)、芳香族(例えば、アリールとヘテロアリール)、及び非芳香族(例えば、シクロアルキルと非芳香族複素環化合物)が挙げられる。環は、単環式であっても、又は多環式であってもよい。環は任意選択で置換され得る。
・「環系」という用語は、1つ又は2つ以上の環を指す。
・「員環」という用語は、あらゆる環状構造を包含し得る。「員」という用語は、環を構成する骨格の原子の数を表示することを意図する。よって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ベンゼン、ピラン及びチオピランは6員環であり、そして、シクロペンチル、ピロール、フラン及びチオフェンは五員環である。
【００４５】
・「縮合」という用語は、2以上の環が1若しくは複数の結合を共有する構造を指す。縮合系に関する説明に役立つ例としては、以下の部分が挙げられる：
【化２】
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【００４６】
・「シクロアルキル」という用語は、飽和環であり、かつ、3〜12個の炭素原子を含む、炭素と水素だけを含む単環式又は多環式ラジカル「C3-C12シクロアルキル」、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデカンなど、を意味する。シクロアルキル基としては、3〜12個の環原子を有する基「C3-C12シクロアルキル」、好ましくは3〜8個の環原子を有する基「C3-C8シクロアルキル」、そしてより好ましくは3〜7個の環原子を有する基「C3-C7-シクロアルキル」、そしてより一層好ましくは3〜6個の環原子を有する基「C3-C6シクロアルキル」が挙げられる。構造により、シクロアルキル基は、隣接し、かつ、置換されるシクロアルケニル及び／又はアルケニル基を含み得る。シクロアルキル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。シクロアルキル基に関する説明に役立つ例としては、以下の部分などが挙げられる：
【００４７】
【化３】
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【００４８】
好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
・「複素環基」、「非芳香族複素環化合物」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素脂環式」という用語は、3〜9員単環式基、好ましくは3〜7員単環式基、そしてより好ましくは3〜6員単環式基であるか、或いは少なくとも1つのヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子が、2つ以上であるとき、同時又は独立に、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選ばれる、5〜16個の原子、好ましくは5〜14個の原子、そしてより好ましくは5〜10個の原子、そしてより一層好ましくは5〜9個の原子を含む縮合複素環式環系である、完全飽和又は不飽和だが、完全不飽和でないものを意味する。複素環基の各環は、少なくとも1つのヘテロ原子を有して、前記ヘテロ原子は、2つ以上であるとき、同時又は独立に、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選ばれる。「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。「ヘテロシクロアルキル」への共有結合は、ヘテロ原子において又は炭素原子を介して存在する。特定の実施形態において、非芳香族複素環化合物としては、1若しくは複数のカルボニル又はチオカルボニル基、例えば、オキソ-やチオ-含有基など、が挙げられる。複素環基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。ヘテロシクロアルキルの例としては、これだけに限定されるものではないが、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバマート、環状尿素、ヘトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ダイオキシン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノンエステル、チアゾリン、チアゾリジン、1,3-オキサチオラン及びアミノ複素環化合物のためのそのN-オキシドが挙げられる。非芳香族複素環化合物とも呼ばれる、ヘテロシクロアルキル基の説明に役立つ例としては、以下のものなどが挙げられる：
【００４９】
【化４】
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【００５０】
【化５】
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【００５１】
【化６】
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【００５２】
・「複素環式基」という用語としてはまた、これだけに限定されるものではないが、単糖、二糖、及びオリゴ糖を含む炭水化物のすべての環形態も挙げられる。好ましい複素環基は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ビステトラヒドロフラン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリン、グルクロン酸などである。複素環基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
・「環系置換基」という用語は、本明細書中に定義されるハロゲン原子から選択される、独立に1若しくは複数の置換基で任意選択で置換される、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換される又は置換されない、本明細書中に定義される直鎖又は分岐のアルキル、本明細書中に定義されるフルオロアルキル、1若しくは複数のハロゲン原子によって置換される又は置換されない、本明細書中に定義される直鎖又は分岐のアルケニル、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換される又は置換されない、本明細書中に定義される直鎖又は分岐のアルキニル、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換される又は置換されない、本明細書中に定義されるシクロアルキル、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換される又は置換されない、本明細書中に定義されるシクロアルケニル、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換される又は置換されない本明細書中に定義されるシクロアルキニル、本明細書中に定義されるアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシルを意味する。
【００５３】
・「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合C=Cを含む、約3〜約12個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子、より好ましくは約5〜約7個の炭素原子、そしてより一層好ましくは約5〜約6個の炭素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。シクロアルケニルは、同一であっても又は異なってもよく、かつ、先に定義されるとおりのものである、1若しくは複数の「環系置換基」で任意選択で置換される。単環式シクロアルケニルの制限されることのない例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの制限されることのない例としては、例えば、ノルボルニルエニル（norbornylenyl）などである。シクロアルケニル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
【００５４】
・「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合(C≡C)を含む、約8〜約12個の炭素原子、好ましくは約8〜約10個の炭素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。シクロアルキニルは、同一であっても又は異なってもよく、かつ、先に定義されるとおりのものである、1若しくは複数の「環系置換基」で任意選択で置換される。単環式シクロアルキニルの制限されることのない例としては、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニルなどが挙げられる。シクロアルキニル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
・「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、及び「ハロアルコキシ」という用語としては、少なくとも1つの水素が本明細書中に定義されるハロゲン原子で置換される、本明細書中に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ構造が挙げられる。2つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換される特定の実施形態において、ハロゲン原子は互いにすべてが同一である。2つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換される他の実施形態において、ハロゲン原子は、互いにすべて同一であるか、又は同一ではない。
【００５５】
・「フルオロアルキル」という用語は、本明細書中に使用される場合、少なくとも1つの水素がフッ素原子に置換されている、本明細書中に定義される直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。フルオロアルキル基の例としては、これだけに限定されるものではないが、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH(CF3)2、CF2CH(CH3)2などが挙げられる。「フルオロアルキル」は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
・「カルボキシル」という用語は、基-CO2Hを意味する。
【００５６】
・「カルボニル」という用語は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、及びその誘導体に生じる有機官能基又はラジカルに対応する基：
【化７】
2021535179.tif 000008
を意味し、式中、以下の：
【００５７】
【化８】
2021535179.tif 000009
は、カルボニルとその化合物の骨格の間の結合を具体化している。
【００５８】
・「結合」又は「単結合」という用語は、結合でによってつながれたその原子がより大きな構造の一部であると考えられるときの、2つの原子又は2つの部分の間の化学結合を指す。
・「アルコキシ」基は、-O(C1-C10アルキル)基、-O(シクロアルキル)基、-O(ヘテロシクリル)基を指し、式中、「C1-C10アルキル」、「C1-C10シクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は先に定義されるとおりのものである。「低級アルコキシ」という用語は基R’-O-を指し、式中、R’は低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は先に示した意味を有する。アルコキシ基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。低級アルコキシ基の制限されることのない例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキシルオキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert-ブトキシ、最も好ましいメトキシ及びエトキシが挙げられる。「アルコキシ」基に関する説明に役立つ実例としては、これだけに限定されるものではないが、以下のアルコキシ分子系：
【００５９】
【化９】
2021535179.tif 000010
が挙げられ、式中、以下の：
【００６０】
【化１０】
2021535179.tif 000011
はその化合物の置換基と骨格の間の結合を具体化している。
【００６１】
・「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、酸素(O)、硫黄(S)、窒素(N)、シリコン(Si)、ホウ素(B)、及びリン(P)の中から典型的に独立に選択されるが、これらの原子に制限されない。2以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、その2以上のヘテロ原子は、すべてが互いに同一であっても、又はその2以上のヘテロ原子の一部又はすべてがそれぞれ他のものと異なっていてもよい。
・「チオール」という用語は、本明細書中で使用される場合、式-SH基を指す。
・「ヒドロキシル」という用語は、本明細書中で使用される場合、式-OH基を指す。
・「シアノ」という用語は、式-C≡N基を指す。
・「シアノアルキル」という用語は、少なくとも1つの式-C≡Nのシアノ基で置換されている、本明細書中に定義される(C1-C10)アルキルラジカルを意味する。
・「アジド」という用語は、式-N=N=Nのラジカル-N3を指す。
・「ニトロ」という用語は、式-NO2のラジカルを指す。
・「アミノ」という用語は、基-NH2を指す。
【００６２】
・「さらに置換されない」又は「任意選択で又はさらに置換されない」というは、「任意選択で置換される」基になり得る参照基が、1若しくは複数の追加の基で置換され得ることを意味し、前記追加の基は、個別にかつ独立して、同一又は別々に選択される。
・「部分」、「化学部分」、「基」及び「化学基」という用語は、本明細書中で使用される場合、ある分子の特定の断片又は官能基を指す。化学部分は、ある分子に埋め込まれているか又は付着した認識された化学物質であることが多い。
・「芳香族」という用語は、4n＋2π個(nは、0から含めた正の自然数(n∈N0)から選択される整数である)の電子を含む非局在化π電子系を有する平面状の環を指す。芳香族環は、5,6,7,8,9、又は10以上の原子から形成することができる。芳香族は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。用語「芳香族」は、炭素環式アリール(例えば、フェニル)、及び複素環式アリール(又は「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」)基(例えば、ピリジン、チアゾール)の両方を含む。この用語は、単環式又は縮合環多環式基(すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環、例えばキノリン、キナゾリン、ベンゾオキサゾール)基を含む。
【００６３】
・「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香族環を指す。アリール環は、5個、6個、7個、8個、9個、又は10個以上の炭素原子、好ましくは5〜16個の炭素原子、より好ましくは5〜12個の炭素原子、そしてより一層好ましくは5〜10個の炭素原子を含有することができ、かつ、少なくとも1つの環が芳香族である、任意の安定した単環式、二環式及び三環式環系を意味する。アリール基は、任意選択で置換され得る。アリール基の例には、特に限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、ビフェニル、及びインデニルが含まれる。構造に依存してアリール基は、モノラジカル又はジラジカルであってもよく、その場合、これはアリーレン基として知られている。アリーレン基の例には、特に限定されるものではないが、ベンゼン-1,3-ジイル、ベンゼン-1,4-ジイル、ナフタレン-2,7-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,5-ジイル、アセナフテン-ジイル、フェナントレン-3,8-ジイル、フルオロアンテン-ジイル、3-メチルベンゼン-1,4-ジイルなどが含まれる。「アリール」基に関する説明に役立つ実例としては、これだけに限定されるものではないが、以下のアリール分子系が挙げられる：
【００６４】
【化１１】
2021535179.tif 000012
【００６５】
・用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」は、一般に、少なくとも1つのヘテロ原子を含む、5〜8員環、好ましくは5〜6員環の芳香族分子系を指し、前記ヘテロ原子は、2つ以上が、同時又は独立に、窒素(N)、酸素(O)及び／又は硫黄(S)から選択され、かつ、1〜7個の炭素原子を含む。単環ヘテロアリール基を含む斯かるヘテロアリールの例は、これだけに限定されるものではないが、以下のものである：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、2-オキソル、2-ジヒドロピリジニル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソチアゾリル及びチアゾリル。「ヘテロアリール」という用語は、さらに、2つの5員又は6員環を含み、一方又は両方の環が窒素(N)、酸素(O)又は硫黄(S)から独立に選択される1、2、3又は4個の原子を含み得る二環式又は三環式芳香族又は部分不飽和基を指し、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル(cinnolinyl)、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロ[1,5-α]ピリジル、イミダゾ[1,2-α]ピリジル、キノキサリニル、キナゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[c]イソオキサゾリル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、インドリル、イソインドリニル、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジニル、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジニル、プリニル、インダゾリル、インドリジニル、イミダゾ[1,2-α]ピリジニル、イミダゾ[1,5-α]ピリジニル、イミダゾ[1,5-α]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジニル、ピラゾロ[1,5-α]ピリジニル、ピロロ[1,2-α]ピリミジニル、ピロロ[1,2-α]ピラジニル、ピロロ[1,2-c]ピリミジニル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、チアゾロ[4,5-b]ピリジニル、チアゾロ[4,5-c]ピリジニル、チアゾロ[5,4-c]ピリジニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-d]ピリミジニル、オキサゾロ[4,5-d]ピリミジニル、チアゾロ[5,4-d]ピリミジニル、チアゾロ[4,5-d]ピリミジニル、オキサゾロ[4,5-b]ピラジニル、チアゾロ[4,5-b]ピラジニル、イソキサゾロ[4,5-b]ピラジニル、イソチアゾロ[4,5-b]ピラジニル、イソキサゾロ[4,5-d]ピリミジニル、イソチアゾロ[4,5-d]ピリミジニル、イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジニル、イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジニル、イソキサゾロ[5,4-b]ピリミジニル、イソチアゾロ[5,4-c]ピリミジニル、イソキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、イソキサゾロ[4,3-d]ピリミジニル、イソチアゾロ[4,3-d]ピリミジニル、イソキサゾロ[3,4-d]ピリミジニル、イソチアゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジニル、[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジニル、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジニルである。「ヘテロアリール」又はある���は「複素芳香族」という用語は、1若しくは複数の環と、窒素(N)、酸素(O)及び硫黄(S)から独立に選択される1若しくは複数のヘテロ原子を包含するアリール基を指す。N-含有「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子(N)である芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
【００６６】
・「ヘテロアリール」又はあるいは「複素芳香族」という用語また、縮合ヘテロアリール系とも呼ばれ、ここで、2以上の環が、同時又は独立に、窒素(N)、酸素(O)及び硫黄(S)から選択される1、2、3、4又は5個のヘテロ原子を含み、かつ、少なくとも1個の炭素原子(C)を含むが、但し、その縮合環は、隣接する酸素が(O)及び／又は硫黄(S)原子を含まない、7〜16個の環原子、好ましくは8〜13個の環原子、より好ましくは8〜10個の環原子を含む1若しくは複数の結合を共有する。前記「ヘテロアリール」は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。ヘテロアリールへの共有結合は、ヘテロ原子において又は炭素原子を介して存在し得る。環窒素のN-オキシドもまた、環窒素が任意選択で置換され得るアルキル基によって置換されて、四級アミンを形成するヘテロアリールと同様に含まれる。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジル、チオゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、ピラジニル、及びそのN-オキシドなどである。すべての位置異性体(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-5-イル、ピリジン-6-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、及びピリミジン-6-イル)が企図される。ヘテロアリール基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」基に関する説明に役立つ実例としては、これだけに限定されるものではないが、以下のヘテロアリール分子系が挙げられる：
【００６７】
【化１２】
2021535179.tif 000013
【００６８】
【化１３】
2021535179.tif 000014
【００６９】
・ベンジルという用語は、以下の式：
【化１４】
2021535179.tif 000015
の基を指し、式中、以下の：
【００７０】
【化１５】
2021535179.tif 000016
はベンジルと化合物の骨格の間の結合を具体化している。ベンジル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
【００７１】
・「ヘテロスピロ環式」という用語は、3〜8個の炭素 (C)原子と、本明細書中に定義される、好ましくは同時である又は独立に、窒素(N)、酸素(O)及び硫黄(S)から選択されるが、但し、そのヘテロ原子は隣接しても又はしていなくてもよい、1又は2個のヘテロ原子を含有するスピロ環式構造を指す。ヘテロスピロ環式基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
・「同位体変異体」という用語は、それぞれ本明細書中に記載されている医薬的塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグを含む本開示の化合物を指し、ここで1個以上の原子は、自然界に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されている。本開示の化合物中に取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体(例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、31P、32P、35S、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I及び131I)が含まれる。本開示化合物の同位体変異体は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化(3H)及び炭素-14(14C)標識化合物は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素(2H)などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少をもたらすことができ、従って状況によっては好ましいことがある。医薬的塩、エステル、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグを含む本発明の化合物の同位体変異体は、当技術分野で公知の任意の手段により調製することができる。さらに、重水素などのより重い同位体による通常の豊富な水素(1H)の置換は、例えば改善された吸収、分布、代謝、及び／又は排泄(ADME)特性から生じる治療的利点を与えることができ、改良された有効性、安全性、及び／又は耐容性を有する薬物を作り出すことができる。また、通常は豊富な12Cを13Cで置き換えることにより、利益を得ることもできる。
【００７２】
・「保護された」、「保護基(protecting group)」、及び「保護基(protective group)」という用語は、ある反応条件下にある分子中の特定の化学反応性の官能基の反応を防止又は遮断する部分(すなわち、保護基)の存在を指す。保護基は、保護される化学反応性基の種類、ならびに使用される反応条件、及びもしあれば、分子中の追加の反応性基又は保護基の存在に依存して、変化する。当該分野で公知の保護基は、Kocienski, P. PROTECTING GROUP 3rd ed., Georg Thieme Verlag (2003)又はGreene, T.W., Wuts, P.G.M. PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 4st ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY (2006)中に見いだされる。
【００７３】
・「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。医薬的に許容される塩は、治療される対象の健康全般に対して持続的な有害効果がないか、又はその化合物の生物学的活性又は特性を廃棄することなく、かつ、比較的無毒性であり、すなわち、それが含有されている組成物の成分のいずれとも望ましくない生物学的効果若しくは有害な様式での相互作用を引き起こすことなく、その材料、配合物、組成物又は構成要素が対象に投与され得る。塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、好ましくは塩酸、硫酸、及び、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシリン酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、グルタル酸、桂皮酸、マンデル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、N-アセチルシステインなどの有機酸により形成されるものである。さらに、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加して調製されてもよい。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、N-(2-ヒドロエチル)ピロリジン、リジン、アルギニン、グリシン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が挙げられるがこれに限定されない。式Iの化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)による化合物はまた、双性イオンの形態でも存在し得る。好適な塩のリストは、例えば"Remington's Pharmaceutical Sciences", 22th ed., Allen Loyd V. Jr., (2012); and in "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" 2nd ed. by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2011)中に見ることができる。式(I)、(II)、(III)、(IV)、及び(V)による化合物の特に好ましい医薬的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００７４】
・式(I)、(II)、(III)、(IV)、及び(V)による化合物はまた、溶媒和、例えば、水和されていてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成され得るか、又は例えば、最初に式A又はBの無水化合物の吸湿特性の結果(水和)として生じてもよい。「医薬的に許容される塩」という用語は、生理学的に許容される溶媒和物も含む。ここで、「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論的、又は非化学量論的量の医薬として許容される溶媒をさらに含む、本明細書に記載の本発明の化合物を意味する。いくつかの実施態様において溶媒和物は、水、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、イソプロパノール、アセトン、メチルブチルケトン、シクロヘキサン、ヘプタン、1-ブタノール、2-ブタノール、メチルシクロヘキサン、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸イソブチル、1-ペンタノール、1-プロパノール、tert-ブチルメチルエーテル、酢酸又はメタノールなどの溶媒を使用する結晶化プロセス中に形成し得る。溶媒和物の非限定例には、溶媒が水である場合に形成され得る水和物、及び溶媒がアルコールである場合に形成され得るアルコラートが含まれる。いくつかの実施形態において、化合物は単一の多形体である。ある他の実施形態において、化合物は多形体の混合物である。他の実施形態において、化合物は結晶形態である。さらに他の実施形態において、化合物は非結晶形態である。
【００７５】
・「水和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む、本明細書に記載の本発明の化合物を意味する。水和物には、特に限定されるものではないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが含まれる。本発明の化合物及び医薬的に許容されるその塩の水和物は、これらの化合物又は医薬的に許容されるその塩に、適切な条件下で水を接触させることにより調製することにより、選択した水和物を生成することができる。
・「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論的、又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本明細書に記載の本発明の化合物を意味する。いくつかの実施態様において溶媒和物は、水、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒を使用する結晶化プロセス中に形成し得る。溶媒和物の非限定例には、溶媒が水である場合に形成され得る水和物、及び溶媒がアルコールである場合に形成され得るアルコラートが含まれる。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に便利に調製又は形成することができる。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、特に限定されるものではないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、シクロヘキサン、ヘプタン、1-ブタノール、2-ブタノール、メチルシクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、1-ペンタノール、1-プロパノール、tert-ブチルメチルエーテル、酢酸又はメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより便利に調製することができる。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和していない形態及び溶媒和した形態で存在することができる。一般に溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及びその用途の目的で非溶媒和形態と、等価であると考えられる。
【００７６】
・「異性体」という用語は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は配列、又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物である。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」又は時には光学異性体と呼ばれる。式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)による化合物の全ての立体異性体(例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの)、鏡像異性体、及びジアステレオ異性体は、混合物中で又は純粋もしくは実質的に純粋な形成で、本発明の範囲内であると考えられる、本発明の化合物は、任意の炭素原子で不斉中心を有することができる。その結果、それらはラセミ体、純粋な鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の形態で、又はこれらの鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物の形態で存在することができる。混合物は、立体異性体の所望の混合比を有することができる。従って、例えば、1つ以上のキラリティー中心を有し、ラセミ化合物又はジアステレオ異性体混合物として存在する本発明の化合物は、それ自体公知の方法により、光学的に純粋な異性体、すなわち鏡像異性体又はジアステレオ異性体に分画することができる。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsにより定義されるS又はR立体配置を有し得、そして「(＋)」、「(−)」、「R」又は「S」という記号によって示され得る。ラセミ体又はジアステレオ異性体混合物で存在し得る本発明の化合物の分離は、キラル又は非キラル相でのカラム分離、分別結晶化、又は任意選択で光学活性溶媒からの再結晶化により、又は光学活性酸もしくは塩基の使用、又は例えば光学活性アルコール、光学活性アミン、光学的に活性な酸などの光学活性試薬による誘導体化、及び引き続く基の脱離により行うことができる。当業者に周知の分割方法としては、立体選択的な化学物質又は酵素試薬を使用した等速度論的分割方法が挙げられる。立体選択的合成は、単一の反応物が新しい立体中心の作製中に又は既存のものの形質転換中に、立体異性体の不均一な混合物を形成する化学反応又は酵素反応であって、そしてそれは、当業者にとって周知である。立体選択的合成は、エナンチオ-及びジアステレオ選択的形質転換の両方を包含し、そしてキラル補助、試薬又は触媒の使用にかかわってもよい。場合によっては、本発明の化合物は、各二重結合がE(トランス)又はZ(シス)配置、又はそれらの組み合わせで存在する1個以上の二重結合を有することができる。本発明の化合物は、炭素環式又は複素環式環を含んでもよくて、そのため、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ-2H-ピラン、1,4-ジオキサンなどの(単数若しくは複数の)環周りの置換基の配置から生じる幾何異性体として存在している。炭素環式又は複素環式環周りの置換基の配置は「Z」又は「E」形状と示され、ここで、用語「Z」及び「E」はIUPAC標準用語体系に従って使用される。別段の定めがない限り、炭素環式又は複素環式環式環を示す構造は「Z」及び「E」異性体の両方を包含する。炭素環式又は複素環式��周りの置換基はまた、「cis」又は「trans」とも呼ばれ、ここで、「cis」という用語は環平面の同じ側に置換基を描き、及び「trans」という用語は環平面の反対側に置換基を描く。置換基が環平面の同じ側と反対側の両方に配置される化合物の混合物は「cis/trans」と示された。「R」、「S」、「E」、「Z」、「cis」、「trans」異性体の説明に役立つ実例は、以下に示される：
【００７７】
【化１６】
2021535179.tif 000017
【００７８】
・本明細書及び／又は本明細書中の請求項の不飽和原子価を有する任意の式、化合物、部分又は化学物質の例示は、原子価を飽和するのに十分な(単数若しくは複数の)水素原子を有すると思われる。
【００７９】
・「対象」、「患者」又は「個人」という用語は、互換的に使用される。本明細書で使用する「対象(単数)」及び「対象(複数)」という用語は、動物(例えば、鳥類、爬虫類及び哺乳動物)、好ましくは非霊長類(例えば、ラクダ、ロバ、ゼブラ、乳牛、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ラット及びマウス)及び霊長類(例えば、サル、チンパンジー、及びヒト)を含む動物をいう。哺乳動物は、これだけに限定されるものではないが、ヒト、例えばチンパンジー、並びに他の類人猿及び猿種などの非ヒト霊長動物；例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；例えばウサギ、イヌ及びネコなどの家庭内動物；例えばラット、マウス、モルモットなどの齧歯動物を含む実験動物を含めた哺乳類クラスの任意のメンバーである。非哺乳類の例としては、これだけに限定されるものではないが、鳥類、魚類などが挙げられる。本明細書中に提供された方法及び組成物のいくつかの実施形態において、対象は哺乳類である。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００８０】
「療法(therapies)」及び「療法(therapy)」という用語は、本明細書中に記載される、ウイルス若しくは細菌感染、又はそれに関連する症状、癌などを含む疾患の予防、治療、管理又は改善に仕様され得る、任意の(単数若しくは複数の)プロトコル、(単数若しくは複数の)方法、組成物、製剤、及び／又は(単数若しくは複数の)剤を指し得る。特定の実施形態では、「療法(therapies)」及び「療法(therapy)」という用語は、当業者に知られている様々な疾患の治療、管理、予防、又は改善に有用である、生物学的療法、支持療法、及び／又はその他の療法を指す。
・「オートファジーフラックス」という用語は、細胞環境(インビトロ)及び／又は対象(インビボ)及び／又は対象の特定の臓器及び／又は対象の臓器の下位区分における自食性分解活性の手段を指す。
・「肝機能」という用語は、これだけに限定されるものではないが、例えば血清タンパク質(例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ、例えばアラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、5’-ヌクレシダーゼ又はγ-グルタミニルトランスペプチダーゼなど)などのタンパク質合成機能；ビリルビンの合成、コレステロールの合成、胆汁酸の合成；これだけに限定されるものではないが、糖代謝、脂質代謝を含めた肝臓代謝機能；外来分子(例えば、薬物や毒物)の解毒作用；内臓及び門脈の血行動態を含めた血行動体機能など
肝臓の正常機能を指す。
【００８１】
・化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防、軽減又は緩和するか、又は治療される対象の生存を延長させるのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当業者の範囲内である。本発明による化合物の治療有効量又は投与量は、広い範囲内で変えることができ、当技術分野で公知の方法で決定することができる。そのような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、並びに治療される患者を含む各特定のケースにおける個々の要件に合わせて調整されてもよい。指示された場合に上限を超えることができるが、一般に、約70kgの成人の経口又は非経口投与の場合、1日用量が0．1mg〜5g、好ましくは約0．1mg〜1g、より好ましくは0．5mg〜500mg、最も好ましくは約1mg〜300mgの範囲が適切であるべきである。1日用量は、単回用量又は分割用量として投与することができ、又は非経口投与であってもよく、連続注入として与えてもよい。
・本明細書で使用される用語「投与する」、「投与している」、「投与」などは、化合物又は組成物を所望の生物学的作用部位に送達するのに使用できる方法を指す。これらの方法には、特に限定されるものではないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、動脈内、滑液嚢内、関節間、又は注入を含む)、局所、スプレー、経鼻、吸入、頬側、腟、及び直腸、皮下、経粘膜、眼製剤、腹腔、又は移植したリザーバを介した投与が含まれる。当業者は、本明細書に記載の化合物及び方法と共に使用することができる投与技術に精通している。好適な実施態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、経口投与及び非経口的に注射剤によって投与され、より好ましくは経口的に投与される。
【００８２】
・本明細書で使用される用語「同時投与」、「と組み合わせて投与される」、及びそれらの文法上の同等語などは、選択された治療薬の単一の個体への投与を包含することを意味し、薬剤が、同じ又は異なる投与経路により、又は同じ時間もしくは異なる時間に投与される治療処方を包含することを意味する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は他の薬剤と同時投与される。これらの用語は、動物への2種以上の薬剤の投与を包含し、その結果、両方の薬剤及び／又はこれらの代謝産物が同時に個々に存在する。これらには、別々の組成物中の同時投与、別々の組成物中の異なる時間での投与、及び／又は両方の薬剤が存在する組成物中での投与が含まれる。従っていくつかの実施態様において、本発明の化合物及び他の薬剤は、単一の組成物中で投与される。いくつかの実施態様において、本発明の化合物及び他の薬剤は、組成物中で混合される。
・用語「活性成分」、「活性物質」、又は「活性薬剤」は、状態、障害、又は疾患の1種又は2種以上の症状を治療、予防、又は改善するために、被験体に、単独で又は1種以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて投与される化合物又はその医薬組成物を指す。本明細書で使用される「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学活性異性体であり得る。
・本明細書で使用される用語「有効量」、「治療有効量」、又は「医薬的有効量」は、治療される疾患又は状態の1つ以上の症状をある程度緩和する、投与される少なくとも1種の薬剤又は化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の減少及び／又は軽減、又は生物系の任意の他の所望の改変であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患の臨床的に有意な減少を提供するのに必要な本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。適切な「有効」量は、個人により異なる場合がある。個々の場合の適切な「有効」量は、用量漸増研究又は薬物動力学研究などの技術を使用して決定することができる。
・用語「薬物」、「治療薬」、及び「化学療法剤」は、状態、障害、又は疾患の1種以上の症状を治療、予防、又は改善するために被験体に投与される化合物、又はその医薬組成物を指す。
【００８３】
・「医薬的に許容される担体」という用語は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに医薬投与に適合する他の材料及び化合物を含む、医薬投与に適合する任意の及びすべての材料を含むことを意図する。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が企図される。補充の活性化合物も組成物中に組み込むことができる。これらの組成物は、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Tenth Edition) 2014, Edited by Loyd Allen, Howard C. Ansel, published by Wolters Kluwer Health and Remington: The Science and Pratice of Pharmacy (Twenty-second Edition) 2012, Edited by Loyd V. Allen, Published by Pharmaceutical Press,、に記載される当該技術分野で公知の技術を適用することによって調製さえ得、それぞれが参考して本明細書に援用される。
【００８４】
・本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、任意の2以上の構成要素の、直接的又は間接的な、組み合わせ、複合体生成又は凝集から、或いは2以上の構成要素のの解離、或いは2以上の構成要素の他のタイプの反応又は相互作用からもたらされる、特に限定されるものではないが、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、賦形剤などの少なくとも1種の医薬的に許容される化学成分と任意選択で混合された、生物学的に活性な化合物を指す。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって作り出されるあらゆる組成物を包含する。
・本明細書で使用される用語「医薬的組み合わせ」、「追加療法の実施」、「追加治療薬の投与」などは、2種以上の活性成分の混合又は組み合わせから生じる医薬療法を指し、活性成分の固定された及び固定されていない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、本明細書に記載の化合物の少なくとも1種と少なくとも1種の補助剤とが、単一の実体又は投与の形態で同時に個体に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、本明細書に記載の化合物の少なくとも1種と少なくとも1種の補助剤とが、別個の実体として同時に又は可変介入時間制限内で連続して投与されることを意味し、このような投与は、個体の体内における2種以上の化合物の有効レベルを提供する。これらはまた、カクテル療法、例えば3種以上の活性成分の投与にも適用される。
・「阻害すること、阻害、及び／又は遅延」という用語は、本発明の目的を以下のように参照することを意図する：「部分的又は完全な阻害すること、阻害、及び／又は遅延」。この場合、通常の測定及び決定方法により、そのような阻害すること、阻害、及び／又は遅延を測定及び決定することは、平均的な当業者の専門知識の範囲内である。従って、例えば部分的な阻害すること、阻害、及び／又は遅延は、完全な阻害すること、阻害、及び／又は遅延に関連して、測定及び決定することができる。
・「予防する」、「予防している」、及び「予防」という用語は、障害、疾患、又は状態、及び／又はそれに付随する症状の発症を遅延及び／又は排除する方法、被験体が障害、疾患、又は状態を獲得するのを妨げる方法、又は被験体が障害、疾患、又は状態を獲得するリスクを低下させる方法、を含むことを意味する。
【００８５】
・本明細書で使用する「治療する(treat)」、「治療(treatment)」及び「治療すること(treating)」という用語は、ウイルス感染を治療するための対象への療法の投与の文脈において示すものであり、療法又は療法の組み合わせの投与から得られる以下の効果の1、2、3、4、5又はそれ以上を指す：(i)疾患及び／又はそれに関連する症状の重篤度の軽減又は改善；及び(ii)疾患及び／又はそれに関連する症状の持続時間の減少；(iii)疾患及び／又はそれに関連する症状の退縮；(iv)病原体の力価の低下；(v)疾患に関連する臓器不全の減少；(vi)対象の入院の減少；(vii)入院期間の短縮；(viii)対象の生存の増加；(ix)感染の排除；(x)感染及び／又はそれに関連する症状の進行の阻害；(xi)細胞、組織又は対象から別の細胞、組織又は対象へのウイルス又は細菌の拡散の阻害；及び／又は(xii)別の療法の治療効果の増強又は改善。また、個体が依然として根底にある障害に罹患しているにも関わらず、基礎疾患に関連する1つ以上の生理学的症状の根絶又は改善により、治療上の利益が達成されて、個体において改善が観察される。予防的利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある個体に、又は疾患の診断が行われていないにもかかわらず、疾患の生理的症状の1つ以上を報告する個体に投与される。
・用語「放射線療法(radiation therapy)」、「放射線療法的処置」、又は「放射線療法(radiotherapy)」は、内部及び外部の放射線療法、放射線免疫療法を含む複数のタイプの放射線療法、ならびに様々なタイプの放射線(X線、ガンマ線、アルファ粒子、ベータ粒子、光子、電子、中性子、放射性同位体を含む、複数のタイプの放射線、及び他の形態の電離放射線)の使用を指す。好ましくは、放射線療法はX線の使用を含む。
【００８６】
・「線維症」及び「臓器線維症」という用語は、傷害又は損傷に対する修復の応答として臓器における繊維状結合組織の発生を指す。線維症は、正常な治癒の一部として起こる結合組織沈着又は生理学的プロセスとして起こる過剰量の組織沈着を指してもよい。線維症が傷害に対応して起こるとき、「瘢痕化」という用語が使用される。線維症は、局所的な慢性炎と因果関係があり、活性化された筋繊維芽細胞によって産生される細胞外マトリックスタンパク質(ECM)の異常な沈着を特徴とする。身体で起こる線維症のいくつかの主なタイプは以下のとおりである：
・間腔性肺傷害を引き起こす多くの状態と、それに続く線維症と最終的な肺弾性の損失を指す肺線維症。肺線維症は、他の様々な疾患の二次的状態として起こり得るが、多くの場合、根本にある原因は不明確であり、そのような場合、特発性肺線維症という用語が使用されている。
・末期では肝硬変につながる肝線維形成。肝硬変は、肝臓組織に置き換わり、肝機能を混乱させる瘢痕組織と小結節を指す。その状態は、一般的に、習慣性飲酒、肝硬変、糖尿病、脂肪性肝疾患、肝臓硬変症と非肝臓硬変症性門脈圧亢進、ウイルス性肝炎による感染症(B型肝炎ウイルス、δ型肝炎ウイルス又はC型肝炎ウイルスを含む)、自己免疫性肝炎、胆道閉塞、鉄過負荷(血色素症)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を含む非アルコール性脂肪性肝疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、限局性脂肪肝、胆汁うっ滞性肝疾患、α-1抗トリプシン欠乏、ウィルソン疾患、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆道閉鎖、原発性胆汁性肝硬変、バッドキャリー症候群、心不全、門脈血栓症、肝静脈閉塞病、先天的肝炎線維症によって引き起こされる。
【００８７】
・心臓損傷後に起こる心臓の線維症。心筋梗塞のため損害を受けた心臓の領域は、線維症を受ける可能性がある。心臓の線維症は心臓の弁、並びに筋肉に影響し、そしてそれらは、硬くなり、そして柔軟さを失う。これは心不全のリスクを高める。
・傷害に対応して皮膚上に形成する瘢痕組織を指す皮膚線維症は、ケロイドとも呼ばれる。
・主として皮膚に影響するが、例えば腎臓、心臓及び肺などの他の臓器にもかかわる、結合組織の自己免疫疾患である硬皮症又は全身性硬化症。
・腸の線維症は、炎症性腸疾患(IBD)でよく見られる合併症であり、潰瘍性大腸炎(UC)とクローン病(CD)の両方に起こり得るが、クローン病ではるかに多く蔓延する。
・目の線維症は、傷害への眼組織の応答を指す。傷害は、機械的な損傷又は炎症、虚血及び変性疾患への応答を含めた様々な代謝的な機能不全の結果として起こり得る。斯かる傷害への局所反応としては、炎症細胞による浸潤、新生血管形成、変更された血管透過、繊維芽細胞及び線維芽細胞様細胞の増殖、細胞外マトリックスの修飾、損傷組織の最終的なある種の分解能が挙げられる。目の線維症としては、黄斑の線維症、前黄斑線維症、網膜線維症、網膜障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、増殖性糖尿病網膜症、外眼筋の線維症、血管結合組織の瘢痕化、網膜グリオーシス、網膜下線維症、網膜上線維症が挙げられる。
【００８８】
・腎臓の線維症(renal fibrosis)又は腎線維症(kidney fibrosis)は、ほぼすべてのタイプの慢性腎臓病で起こる細胞外マトリックスの過剰な蓄積の必然的な結果である。腎臓の線維症又は腎線維症は、尿細管間質性腎線維症、糸球体硬化症、糸球体障害、糖尿病性腎症を指す。
・「ウイルス感染症」とは、本明細書中で使用される場合、症状に基づいているか、又は対象からの生物学的サンプル中のウイルス病原体の存在の証拠に基づく感染症に関する臨床上の証拠が存在する、ウイルス病原体による感染症を指す。
・「非ウイルス性感染症」とは、本明細書中で使用される場合、例えば細菌、真菌、原虫又は寄生生物などの非ウイルス性病原体による感染症を指し、ここでは、症状に基づいているか、又は対象からの生物学的サンプル中の非ウイルス病原体の存在の証拠に基づく。
・「感染力」という用語は、本明細書中に使用される場合、生物体が宿主中に侵入して、生き残って、増殖する能力を説明するが、疾患の「伝染性」は疾患が他の宿主に移される相対的な容易さを示す。
・「感染症」という用語は、本明細書中に使用される場合、ウイルス、真菌、原虫又は寄生生物を含めた外来細菌による宿主生物への有害な転移増殖を指す。感染症では、感染生物は、一般的に、宿主を犠牲にして、増殖するために宿主のリソースを利用しようとするものである。感染生物又は病原菌は、宿主の正常機能を妨げる。感染症への宿主の応答は、宿主の免疫系の液性及び細胞成分によって封じ込められる。「潜在感染」は、症状を全く示さないものである。
・「病原菌」又は「伝染性物質」は、本明細書では互換的に使用され、動物又は植物に感染して、疾患を引き起こす、いずれかの疾患を引き起こすウイルス、細菌、真菌、原生動物、又は寄生生物も指す。
・「ウイルス感染症の治療」という語句、又は「病原菌、具体的にはウイルス、に感染した個人の治療」という語句は、本明細書中に使用される場合、そのウイルス感染の1若しくは複数の症状の頻度、重症度及び／又は持続性を緩和する、軽減することを包含する。
・「培地」とは、本明細書中に使用される場合、ビトロ又はインビボにおける溶液、体液、細胞又は組織を指す。
【００８９】
一次速度論的同位体効果により化合物の酸化代謝を操作する目的で、重水素(2H)はまた、式(I)による化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は同位体核の交換により生ずる化学反応速度の変化であり、従って、これは、前記同位体交換に続く共有結合形成のために必要とされる基底状態のエネルギーの変化により生ずる。より重い同位体の置換は、化学結合の基底状態エネルギーを通常低下させ、律速の結合開裂段階の速度低下を生ずる。その結合開裂が複数の生成物が生じる反応の反応座標に沿って鞍点又はその近傍で起こる場合、生成物の分布比は実質的に変化する。例として、交換し得ない状態(例えば、アリール環(ここで、前記アリール環は、例えばフェニル又はナフチルであり、更なる例はベンジル水素原子である)への共有結合する：Ph-CH2-)、で炭素原子に重水素が結合している場合、速度差kM/kD=2〜7が典型的である。この速度差は、酸化又はシトクロム代謝を受けやすい式(I)による化合物にうまく適用すると、それにより、生体中での前記化合物の特性に劇的に影響し、結果として薬物動態学的特性が改良される。
【００９０】
治療薬の発見及び開発では、当業者であれば、望ましい生体外的特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。薬物動態学的特性が乏しい多くの化合物が酸化代謝を受けやすいと考えることは当を得ている。現在入手可能な生体外肝ミクロソームアッセイは、この酸化代謝の過程に関する貴重な情報を提供し、このような酸化代謝に対する耐性で安定性が改善された式Ｉの重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。そのため、式(I)による化合物の薬物動態学的特性を著しく改良でき、定量的には、生体内半減期(t/2)、治療効果が最大となる濃度(Cmax)、用量応答曲線下の面積(AUC)、及びFを増加でき、在庫、投薬量、及び材料コストを低減できる。
【００９１】
以下は上記定義を例示することを意図する。酸化代謝の攻撃が可能な部位、例えば、窒素原子に対してα-位の炭素原子に結合したベンジル水素原子(例えば、Ph-CH2-)及び窒素原子(例えば、N-CH2-)を持つ式(I)による化合物は、これらの水素原子の幾つか、大部分又は全部が重水素原子で置換されているように、水素原子が重水素原子により置換されている種々の組み合わせの一連の類縁体として調製される。半減期を決定することにより、酸化代謝に対する耐性が改良された程度を、良好かつ正確に決定することができる。このようにして、その様に水素原子を重水素で置換した結果、親化合物の半減期を最大で100%延ばすことができると判断される。
【００９２】
式(I)による化合物における重水素-水素交換は、また、望ましくない毒性代謝物を低減又は排除する目的で、出発化合物の代謝物特性を好ましく変化させるために用いることができる。例えば、毒性代謝物が、炭素-水素(C-H)結合の酸化的開裂により生じる場合、特定の酸化が律速段階でない場合でも、重水素化類縁体は望ましくない代謝物の産生を大きく低減又は排除すると合理的に考えることができる。
・「知覚過敏症」という用語は疼痛症候群に関連する。疼痛は、急性事象として、警告及び制御信号の性質を有するが、慢性疼痛ではこれがなくなり、この場合、(慢性的疼痛症候群として)、独立している症候群と見なされ、治療されなければならない複雑な知覚である。痛覚過敏とは、疼痛に対する過度の感度と、一般的に、苦痛な刺激に対する反応のための医学に使用される用語である。疼痛を引き起こし得る刺激は、例えば、圧力、熱さ、冷たさ又は炎症である。痛覚過敏は、知覚過敏の形態であり、刺激への過度の感度のための総称である。異痛は、通常、疼痛を引き起こさない刺激によって引き起こされる痛覚に関して医学で使用される用語である。
【００９３】
・「プロドラッグ」とは、生物学的系内で本発明の化合物に変換される化合物を意味する。プロドラッグは、薬物自体よりも不活性であるか、又はそれ以下の化学誘導体である。体内に投与して拡散後、プロドラッグ誘導体は、活性薬物を放出する1つ以上の代謝過程を経る。プロドラッグから薬物への変換は、一般に酵素プロセス(通常、代謝手段、例えば加水分解、還元又は酸化)の制御下で実施され、体内でのその拡散中に古典的な化学反応によってはあまり起こらない。担体と薬物との間の結合は、限定されないが、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、イミン、アセタール、エーテル(例えばグルコロ結合(glucoro conjugation))、酸化可能な官能基及び分子系、還元可能な官能基及び還元可能な分子系、光活性化官能基及び光活性化分子系を含む。例えば、ヒドロキシル基を含有する化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親分子に変換可能であり得る。ヒドロキシル基を含む本発明の化合物の好適なエステルは、例えば酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエート(methylene-bis-β-hydroxynaphthoates)、ゲスチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ-p-トルオイル酒石酸塩(di-p-toluoyltartrates)、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキナ酸が挙げられる。別の例として、カルボキシ基を含む本発明の化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親分子に変換可能であり得る(エステルプロドラッグの例は、Leinweber, F.J. Drug Metab. Res.1987 (18), 379-439に記載され、参照により本明細書に組み込まれる)。同様に、アミノ基を含有する化合物のアシルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親分子に変換可能であり得る(アミン及びアルコールを含むこれら及び他の官能基のプロドラッグの例は、Prodrugs: Challenges and Rewards (Parts 1 and 2); Ed V. Stella, R. Borchardt et al., Springer, 2007, and Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties Ed. J. Rautio, Seies Ed. R. Mannhold, H. Kubinyl, G. Folkers. Wiley-VCH 2011に記載されており、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる)。プロドラッグキャリアシステムは、一般に、水溶性又は脂溶性を高め、毒性を低減し、感受性化合物の化学的及び生物学的安定性を高め、体内循環時間(T1/2)を増加させ、全薬物暴露(AUC)及び臓器分布(PK-PDプロファイリング)及び部位特異的ターゲティングを増加するために使用される。
【００９４】
・本発明の目的のための医薬組成物中のような用語「組成物」は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の2種以上の成分の組み合わせ、複合体化、又は凝集から、又は1種以上の成分の解離から、又は1種以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
・本明細書で使用されるIC50又はEC50は、特定の試験化合物により誘導、誘発、又は増強される特定の応答の最大発現の50％で、用量依存性応答を誘発する特定の試験化合物の用量、濃度、又は量を指す。
・用語「約」又は「およそ」は、当業者により決定されるような特定の値に対する許容可能な誤差を意味し、これは一部は、値がどのように測定又は決定されるかに依存する。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、1,2,3、又は4標準偏差以内を意味する。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、ある値又は範囲の50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0．5％、又は0．05％以内である。
・本明細書で使用される表現及び用語は、説明のためのものであり、限定的であると見なされるべきではないことを理解されたい。本明細書中の「含む(including)」「含む(comprising)」、又は「有する」、及びそれらの変形は、その後に列挙される項目及びその同等語ならびに追加の項目を含むことを意味する。
【００９５】
・場合によっては、、本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグは、様々な多形形態で存在してもよく、ある種の修飾物がさらに準安定であることがある。本明細書で使用される用語「多形体」は、本明細書に記載の本発明の化合物の固体結晶形を意味する。同じ化合物の異なる多形体が、異なる物理的、化学的、及び／又は分光学的特性を示すことがある。異なる物理的特性としては、特に限定されるものではないが、安定性(例えば、熱又は光)、圧縮性、及び密度(製剤化及び製品製造において重要)、及び溶解速度(これは生物学的利用能に影響を及ぼす可能性がある)が含まれる。多形体は、典型的には、異なった融点、示差走査熱量計測(DSC)プロファイル、IRスペクトル、及びX線粉末回折パターンを示し、そしてそれは、識別に使用され得る。安定性の差異は、化学反応性(例えば、別の多形体ではなくある多形体からなる場合、剤形がより急速に変色するような示差的酸化)、又は機械的特性(例えば、動力学的に好ましい多形体が熱力学的により安定な多形体に変換されて、錠剤が貯蔵中に砕ける)、又はその両方(例えば、1つの多形体の錠剤は高湿度でより壊れやすい)の変化から生じ得る。多形体の異なる物理的性質は、それらの処理に影響を及ぼし得る。例えば1つの多形体は例えば、その粒子の形状、サイズ、又は粒度分布のために、他のものよりも、溶媒和物を形成し易いか、又は濾過又は洗浄がより困難であり得る。当業者は、様々な多形体が、例えばその化合物を作製する際に使用される反応条件又は試薬を変更又は調整することによって生じ得ることを理解している。例えば、温度、圧力、溶媒又は溶媒の混合物における変化が、多形体をもたらし得る。加えて、多形体は、一定の条件下で別の多形体に自然に変換され得る。本発明は斯かるすべての多形体を含む。
【００９６】
・さらに、化学物質が体内で代謝産物に変換され、これが、適切な場合には、いくつかの状況では、より顕著な形態でさえも所望の生物学的作用を引き出すことができることが知られている。本発明の化合物のいずれかからの代謝によりインビボで変換された任意の生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲と精神内の代謝産物である。本明細書で使用される用語「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の誘導体を指す。
・本明細書で使用される用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用される用語「代謝された」は、生物により特定の物質が変化するプロセス(特に限定されるものではないが、加水分解反応、及び酵素により触媒される反応を含む)の全体を指す。すなわち酵素は、化合物に対して特異的な構造変化を生じ得る。例えば、サイトクロムP450は種々の酸化還元反応を触媒するが、ウリジン2リン酸グルクロン酸転移酵素は、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への活性グルクロン酸分子の転移を触媒する。
・本明細書に記載の方法及び組成物は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコール、細胞株、構築物、及び試薬に限定されず、従って変更し得る。本明細書で使用される用語は、具体的な実施態様のみを説明するためのものであり、本明細書に記載の方法及び組成物の範囲を限定するものではなく、添付の特許請求の範囲によりのみ限定されることも理解されたい。
【００９７】
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、例えば、その刊行物に記載されている構築物及び方法論を記載及び開示する目的で、その全体が参照により本明細書に組み込まれが、これらは、本明細書に記載の方法、組成物、及び化合物に関連して使用し得る。本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。これは、本明細書に記載された発明者が、先行発明により又は他の何らかの理由で、そのような開示に先行する資格がないことを認めるものと、理解すべきではない。
・標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 5TH ED.”Vols. A (2008) and B (2010), Plenum Press, New York を含む参考文献中に見いだされる。特に別の指定がなければ、当業者の技術範囲内である質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。特に別の指定がなければ、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、医薬品化学、及び製薬化学と関連して使用される命名法、及び実験手順及び技術は、当該分野で公知である。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤化、送達、及び患者の治療に使用することができる。組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養や形質転換(例えば、電気穿孔法、リポフェクション)のために、標準的な技術を使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造業者の仕様のキットを使用して、又は当技術分野で一般的に行われているか、又は本明細書に記載されているように、実施することができる。前述の技術及び手順は、当技術分野で公知の従来の方法、及び本明細書全体を通して引用及び議論されている様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されているように、一般的に行うことができる。
【００９８】
・「同時又は独立に」という表現は、本明細書において、同じ化合物内の同一又は異なる定義を有する変数の存在又は非存在に関係なく、変数は任意の1つの例に適用されることを示すために使用される。すなわち例えば、置換基Xiが2回現れ、「同時又は独立に、基G1又は基G2」と定義される化合物において、両方のXiがG1であっても(同時)、両方のXiがG2であってもよく(同時)、又は1つのXiがG1で他方がG2であってもよい。
・本テキスト中の「発現の阻害」とは、対応するタンパク質、例えば、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)、D(CTSD)をコードする核酸(RNA及び／又はDNA)の合成の阻害、並びに前記核酸の対応するタンパク質への変換の阻害を意味するが、しかしまた、そのタンパク質自体の触媒又はシグナル伝達活性の阻害も意味するであろう。
式(I)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、立体異性体が、本明細書中に記載されている。
【００９９】
そのため、本発明は、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のために、以下の式(I)：
【化１７】
2021535179.tif 000018
【０１００】
｛式中、
L1は、単結合；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR6によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；-C=O；-SO；-SO2；-(C=O)-NR8；-(C=O)-O；-(C=O)-O-アルキル；-SO2-NR8；-NR8、から選択され得；
R1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、前記任意選択で置換されるアリールは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR9によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；或いは本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR9によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず、から選択され得；
【０１０１】
R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8R8’；-(CO)-NR12R13；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；-SO2-NR12R13；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
【０１０２】
R2’は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
【０１０３】
R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
【０１０４】
R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；ヒドロキシル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；-NR2’R10；-O-R10；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR7；-OR7；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR7；-(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’ ；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数のアジド、1若しくは複数のニトロ、1若しくは複数のシアノ、1若しくは複数のカルボキシル及びその組み合わせで置換され、及び／又は前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
【０１０５】
R6は、単独、同時又は独立に、2つ以上であるときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ、から選択され得；
【０１０６】
R7は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
【０１０７】
R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択され得るか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
【０１０８】
R9は、単独、同時又は独立に、2つ以上であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；ヒドロキシル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；-NR2’R10；-O-R10；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR7；-OR7；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR7；-(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’ ；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数のアジド、1若しくは複数のニトロ、1若しくは複数のシアノ、1若しくは複数のカルボキシル及びその組み合わせで置換され、及び／又は前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
【０１０９】
R10は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、前記任意選択で置換されるアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル、前記任意選択で置換されるベンジルは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、前記任意選択で置換されるヘテロシクリル基は、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず、から選択され得；
【０１１０】
R11は、単独、同時又は独立に、2つ以上であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R8)；-(CO)-R8；-(CO)-O-R8；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R8；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R8；-NR8-(CO)-R8’；-NR12-(CO)-OR8；-NR8-(CO)-OR8’；-O-(CO)-OR8；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR8；(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；NR8(-CH2CH2-O)p-R8’；-SO2-R8；-NR12-SO2-R8；-NR8-SO2-R8’；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、1若しくは複数の-NR8R8’、又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
【０１１１】
R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得るか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
【０１１２】
nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得；
mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得；
pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得る｝の化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供するが；但し、前記化合物は、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない。
【０１１３】
本発明の他の好ましい実施形態は、今後提示される、本発明の範囲内と考えられるこれらの実施形態のうちの2以上の任意の組み合わせである。その都度、前記好ましい実施形態の化合物は、線維症及び／又は線維症関連疾患、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防、並びにオートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害、並びにカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)、及び／又はD(CTSD)の阻害、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)、及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤の使用のための特定の化合物に関係する。
【０１１４】
好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、単結合；本明細書中に定義されるカルボニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR6によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１１５】
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、単結合であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、本明細書中に定義されるカルボニルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得、前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR6によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解
【０１１６】
される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、本明細書中に定義されるアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１１７】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本明細書中に開示される、さらに他の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１１８】
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R1が任意選択で置換されるアリールであり得るとき、前記任意選択で置換されるアリールは、好ましくは任意選択で置換されるナフチル又は任意選択で置換されるフェニルであり得、そしてより好ましくは任意選択で置換されるフェニルであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R1が任意選択で置換されるアリールであるとき、前記任意選択で置換されるアリールは、好ましくは任意選択で置換される3-メチルベンゼン-1,4-ジイルであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R1が任意選択で置換されるアリールであるとき、前記任意選択で置換されるアリールが好ましくは任意選択で置換されるフェニルであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１１９】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか、又はR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１２０】
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得、L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、水素原子とtert-ブチルから同時又は独立に選択され得、L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、水素原子又は1-メチルピペリジン-4-イルから同時又は独立に選択され得、L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１２１】
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、から選択され得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’は水素原子であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１２２】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’は、水素原子；メチル；シクロプロピル、から選択され得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’がメチルであり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’がシクロプロピルであり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１２３】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I) の化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって前記置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数の-NR8R8’、及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；カルボキシル；-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のNR8R8’、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニルで置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基で置換され、から選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１２４】
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され得、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、任意選択で置換されるベンジルで置換され、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１２５】
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１２６】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、任意選択で置換されるピリミジンから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１２７】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１２８】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、メチル、シクロプロピル、任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、メチル、シクロプロピル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択される｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１２９】
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択される｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１３０】
さらに別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13が、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択でヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13が、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか；或いは、R12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択でヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１３１】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛R12とR13が、同時又は独立に、水素原子、又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛R12とR13が、同時又は独立に、水素原子、又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛R12とR13が同時又は独立に、水素原子、又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛R12とR13が同時又は独立に、水素原子、又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１３２】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛R12とR13が同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛R12とR13が同時又は独立に、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１３３】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；アジド；カルボキシル、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；アジド、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有する
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１３４】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１３５】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシ、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；メトキシ、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子、フッ素、塩素から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；ヒドロキシル；メトキシ、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；ヒドロキシルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１３６】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換され得る；から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義される非置換アルキルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；メチルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；シアノから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；-CF3から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は水素原子であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１３７】
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-NR12-(CH2CH2-O)p-R13；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；NR8-(CH2CH2-O)p-R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；(O-CH2CH2-)p-OR8から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；(O-CH2CH2-)p-NR8R8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、水素原子；-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１３８】
さらに別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；アジド；-NR8R8’；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12R13；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；-NR2’R10；-O-R10であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；(CO)-O-R7；-(CO)-NR12R13；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；-NR2’R10；-O-R10であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１３９】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；NR8R8’；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12R13；であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１４０】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、R5が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換され；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１４１】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される非置換アルキルであり得る。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-O-R7であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-O-R7｛式中、R7は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-CO2Hであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるベンジル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１４２】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13が、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13が、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１４３】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子又は本明細書中に定義されるヘテロシクリル基から選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO-NR12R13｛式中、R12、及びR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結される｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１４４】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はCF3であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はシアノであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はヒドロキシルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はアジドであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はメチルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１４５】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はメトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はヒドロキシル、メトキシであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はメトキシであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１４６】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は塩素であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はフッ素であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR8R8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１４７】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR8R8’｛式中、R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子、任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから選択され得るか；或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR8R8’｛式中、R8とR8’は、同時又は独立に、本明細書中に定義される水素原子、任意選択で置換されるアリールから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR8R8’ ｛式中、R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR8R8’ ｛式中、R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１４８】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-NR12-(CH2CH2-O)p-R13；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１４９】
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-(O-CH2CH2-)p-OR8であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；-NR2’R10；-O-R10であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-O-R10であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；-NR2’R10であり得； L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本明細書中に開示される、好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１５０】
好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール基、前記任意選択で置換されるアリール基は1若しくは複数のR11であり、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得、前記任意選択で置換されるヘテロシクリル基は、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は- NR2’R10｛式中、R2’は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得、前記任意選択で置換されるヘテロシクリル基は、1若しくは複数のR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１５１】
好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、1若しくは複数のR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は、水素原子、メチル又はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得、前記任意選択で置換されるヘテロシクリル基は、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は、水素原子；メチル；又はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は水素原子；メチル；又はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は任意選択で置換されるフェニルであり得、前記任意選択で置換されるフェニルは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１５２】
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は水素原子；メチル；又はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は水素原子；メチル；又はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは1若しくは複数のR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は水素原子であり得；及び式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’はメチルであり得；及び式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5、-はNR2’R10｛式中、R2’はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１５３】
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’はメチルであり得；及び式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは、1若しくは複数のR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは、1若しくは複数のR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10であり得；｛式中、R2’は水素原子であり得；及び式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは、1若しくは複数のR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は水素原子であり得；及び式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イルは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は水素原子であり得；及び式中、R10はピリミジン-2-イルであり得、前記ピリミジン-2-イルは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１５４】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、前記任意選択で置換されるヘテロシクリル基は、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10が本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10が本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１５５】
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10が任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10がピリミジン-2-イル；ピリミジン-4-イル；ピリミジン-5-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10が任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10がピリミジン-2-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１５６】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基でありえ；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル；任意選択で置換されるピリジン-3-イル；任意選択で置換されるピリジン-4-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11はピリジン-2-イル；ピリジン-3-イル；ピリジン-4-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11はピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１５７】
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；NR8(-CH2CH2-O)p-R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR8-(C2-C8)アルキル-OR8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１５８】
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11が、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、前記置換されるアルキルが、1若しくは複数のハロゲン原子で好ましくは置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；フッ素；塩素；メチル；-CF3；シアノ；アジド；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11は水素原子；フッ素；塩素；メチル；ヒドロキシル；メトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11が水素原子；フッ素；塩素から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11が水素原子；ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ；tert-ブトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11は水素原子；ヒドロキシル、メトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11がヒドロキシルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11がメトキシであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１５９】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１６０】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニル又は任意選択で置換される3-メチルベンゼン-1,4-ジイルであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１６１】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニル又は任意選択で置換される3-メチルベンゼン-1,4-ジイルであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１６２】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニルであり得；及びR1は任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は、本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は、本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR5はカルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、フッ素又は塩素であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR5はカルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニル、フッ素又は塩素であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は塩素であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はフッ素であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１６３】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；R1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１６４】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１６５】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はメトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はヒドロキシル；メトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はメトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はメトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１６６】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はメトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１６７】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１６８】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は-CF3であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は-CF3であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１６９】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は-CF3であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は-CF3であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は-CF3であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１７０】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニルであり得；及びR2とR3は、独立に又は同時に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか、或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は、本明細書中に定義される水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル又は任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１７１】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子又はtert-ブチルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１７２】
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子又はtert-ブチルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R2とR3は水素原子又は1-メチルピペリジン-4-イルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子又は1-メチルピペリジン-4-イルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１７３】
さらに、別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；カルボキシル；シアノ；-アジド；-CF3；-NR12R13；-COOR7；-(CO)-NR12R13であり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；カルボキシル；シアノ；-COOR7；-アジド；-CF3；NR8R8’、(CO)-NR8R8’であり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；カルボキシル；シアノ；アジド；-CF3；-NR8R8’；a-(CO)-NR8R8’であり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は、水素原子、本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；カルボキシル；シアノ；アジド；-CF3であり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１７４】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は-CF3であり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4はメチルであり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は水素原子であり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4はヒドロキシル；メトキシ；エトキシ、イソプロポキシ；tert-ブトキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4はメトキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4はヒドロキシルであり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１７５】
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；カルボキシル；シアノ；アジド；-CF3；-NR8R8’であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は水素原子であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はメチルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はフッ素又は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１７６】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及び、式中、R5はフッ素又は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び、式中、R5はフッ素又は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及び、式中、R5はフッ素又は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はフッ素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１７７】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5はフッ素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及び式中、R5は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及び式中、R5はフッ素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はフッ素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１７８】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はヒドロキシルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１７９】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5はヒドロキシルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及び式中、R5はヒドロキシルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はヒドロキシルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ；tert-ブトキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はメトキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5はメトキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１８０】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及び式中、R5はメトキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-CF3であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はシアノであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はアジドであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１８１】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は任意選択で置換されるフェニルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR8R8’であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10；又は-O-R10であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１８２】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-O-R10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-O-R10｛式中、R10は任意選択で置換されるフェニルであり得、前記任意選択で置換されるフェニルは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-O-R10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5は-OR10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5は-OR10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１８３】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10が本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及び式中、R2’は水素原子；メチル；シクロプロピルであり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10は、任意選択で置換されるフェニルであり得、前記任意選択で置換されるフェニルは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及びR2’が水素原子；メチル；シクロプロピルであり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10が本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及び式中、R2’は水素原子；メチル；シクロプロピルであり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１８４】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及び式中、R2’は水素原子であり得；であり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及び式中、R2’は水素原子であり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及び式中、R2’は水素原子；メチル(シクロプロピル)であり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及び式中、R2’は水素原子であり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１８５】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10であり得；及び式中、R2’は水素原子であり得；｛式中、R10が任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは、少なくとも1つのR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5は-NR2’R10であり得；及び式中、R2’は水素原子であり得；及びR10が任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは、少なくとも1つのR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１８６】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10が本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR5は-NR2’R10又は-OR10であり得るとき；そのとき、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルである；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１８７】
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び、式中、R11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル；任意選択で置換されるピリジン-3-イル又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは1又は2、そして、好ましくは2であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは1であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは2であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１８８】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、nは値0、1、2、3、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは1であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、nは値0、1、2、3、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかであり得；及びmは2であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がカルボニルであり得；及び式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、好ましくは0又は1のうちのいずれかであり得；及びmは1であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がカルボニルであり得；及びnは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかであり得；及びmは2であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１８９】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
【０１９０】
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びR1が本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R