(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の複素環化合物［式中、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ３は本明細書で定義の通りである。］、当該化合物の製造方法、当該化合物の製造に有用な中間体化合物、当該化合物を含む医薬組成物及び組み合わせ、並びに単剤として若しくは他の有効成分と組み合わせた、疾患、特にはがん障害の治療若しくは予防のための医薬組成物を製造するための当該化合物の使用を包含する。    【化１】2021515767.tif 000224
2021515767.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
【化１】
2021515767.tif 000218
［式中、
Ｔは、ＣＨ、ＣＲ４、又はＮを表し；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ４、又はＮを表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＨ３、又はＣ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＯＣＨ３基を表し；
Ｕは、ＣＨ、ＣＲ２、又はＮを表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、臭素原子、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、フェニル、４〜７員複素環アルキル、５〜８員複素環アルケニル、ヘテロアリール、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−オンイル−、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−、３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル−、Ｎ−１−メチルピペリジン−４−イル−、モルホリン−４−イル−、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル−、１−ピペリジン−４−オンイル−、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル−、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル−、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル−、４−メトキシピペリジン−１−イル−、４−メチルピペラジン−１−イル−、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−４〜７員複素環アルキル、−Ｎ（Ｈ）−１−メチルピペリジン−４−イル、−Ｎ（Ｈ）−フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（ヒドロキシル、４員複素環アルキル、−ＮＲ５Ｒ６若しくは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル置換基で置換されていても良い）、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２−（オキセタン−３−イル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｏ−（４〜７員複素環アルキル）、−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＨＦ２を表し；
Ｚは、ＣＨ、ＣＲ４、−Ｃ−Ｃ１−アルキル、又はＮを表し；
Ｒ３は、フェニル又はピリジル環を表し、当該環は、ハロゲン原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−若しくはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−置換基で置換されていても良い）、Ｃ１−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチルオキシメチル、トリフルオロエチルオキシメチル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−トリフルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６−アルキル置換基で置換されていても良い）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３−Ｃ４−アルコキシ、メトキシエトキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−トリフルオロアルコキシ、Ｃ１−ジフルオロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｏ−（４〜７員複素環アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−トリフルオロアルキルチオ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択される置換基で同一又は異なって１回若しくは２回置換されていても良く；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６は、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はフェニル基を表し；
又は
Ｒ５、Ｒ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていても良い４〜７員複素環アルキル基を表し；
Ｒ７は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す。］
【請求項２】
Ｔが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨ、又はＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＨ３、又はＣ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＯＣＨ３基を表し；
Ｕが、ＣＲ２、又はＮを表し；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、臭素原子、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＨ３、４〜７員複素環アルキル、５〜８員複素環アルケニル、ヘテロアリール、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−オンイル−、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−、３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル−、Ｎ−１−メチルピペリジン−４−イル−、モルホリン−４−イル−、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル−、１−ピペリジン−４−オンイル−、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル−、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル−、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル−、４−メトキシピペリジン−１−イル−、４−メチルピペラジン−１−イル−、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−４〜７員複素環アルキル、−Ｎ（Ｈ）−１−メチルピペリジン−４−イル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（ヒドロキシル、４員複素環アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル置換基ヒドロキシルで置換されていても良い）、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２−（オキセタン−３−イル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−（４〜７員複素環アルキル）、−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＨＦ２を表し；
Ｚが、ＣＨ、ＣＲ４、−Ｃ−Ｃ１−アルキル、又はＮを表し；
Ｒ３が、フェニル又はピリジル環を表し、当該環は、ハロゲン原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−若しくはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−置換基で置換されていても良い）、Ｃ１−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチルオキシメチル、トリフルオロエチルオキシメチル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−トリフルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル置換基で置換されていても良い）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３−Ｃ４−アルコキシ、メトキシエトキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−トリフルオロアルコキシ、Ｃ１−ジフルオロアルコキシ、又はＣ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−トリフルオロアルキルチオ基から選択される置換基で同一又は異なって１回若しくは２回置換されていても良く；
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６が、互いから独立に、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
又は
Ｒ５、Ｒ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていても良い４〜７員複素環アルキル基を表し；
Ｒ７が、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す、請求項１に記載の化合物又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
【請求項３】
Ｔが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨ、又はＮを表し；
Ｒ１が、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３基を表し；
Ｕが、ＣＲ２、又はＮを表し；
Ｒ２が、水素原子、臭素原子、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＨ３、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−オンイル−、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−、３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル−、Ｎ−１−メチルピペリジン−４−イル−、モルホリン−４−イル−、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル−、１−ピペリジン−４−オンイル−、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル−、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル−、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル−、４−メトキシピペリジン−１−イル−、４−メチルピペラジン−１−イル−、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−１−メチルピペリジン−４−イル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２−（オキセタン−３−イル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、又は−Ｏ（ＣＨ２）ＣＨＦ２基を表し；
Ｚが、ＣＨ、−Ｃ−Ｃ１−アルキル、又はＮを表し；
Ｒ３が、フェニル又はピリジル環を表し、当該環は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−、Ｃ３−若しくはＣ４−アルキル、トリフルオロメチルオキシメチル、トリフルオロエチルオキシメチル基、Ｃ１−トリフルオロアルキル、Ｃ３−アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３−Ｃ４−アルコキシ、メトキシエトキシ、Ｃ１−トリフルオロアルコキシ、Ｃ１−ジフルオロアルコキシ、又はＣ１−トリフルオロアルキルチオ基から選択される置換基で同一又は異なって１回若しくは２回置換されていても良く；
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６が、互いから独立に、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
又は
Ｒ５、Ｒ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていても良い４〜７員複素環アルキル基を表し；
Ｒ７が、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す、請求項１又は２に記載の化合物又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
【請求項４】
Ｔが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨ、又はＮを表し；
Ｒ１が、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３基を表し；
Ｕが、ＣＲ２を表し；
Ｒ２が、水素原子、臭素原子、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＨ３、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−、ピロリジン−２−オンイル−、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−、３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル−、Ｎ−１−メチルピペリジン−４−イル−、モルホリン−４−イル−、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル−、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル−、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル−、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル−、４−メトキシピペリジン−１−イル−、４−メチルピペラジン−１−イル−、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−１−メチルピペリジン−４−イル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２−（オキセタン−３−イル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、又は−Ｏ（ＣＨ２）ＣＨＦ２基を表し；
Ｚが、ＣＨ、又は−Ｃ−Ｃ１−アルキル基を表し；
Ｒ３が、フェニル環を表し、当該環が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−若しくはＣ３−アルキル、Ｃ１−トリフルオロアルキル、Ｃ３−アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−ジフルオロアルコキシ、Ｃ１−トリフルオロアルコキシ、又はＣ１−トリフルオロアルキルチオ基から選択される置換基で同一又は異なって１回若しくは２回置換されていても良く；
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６が、互いから独立に、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
又は
Ｒ５、Ｒ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていても良い４〜７員複素環アルキル基を表し；
Ｒ７が、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す、請求項１、２又は３に記載の化合物又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
【請求項５】
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
４−｛［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−［１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジメトキシキナゾリン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］｛４−［（トリフルオロメトキシ）メチル］フェニル｝メタノン；
４−［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジメトキシキナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝キナゾリン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−（フェニル）メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］（４−メトキシフェニル）メタノン；
（４−ブロモフェニル）［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］（４−メチルフェニル）メタノン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］（４−エトキシフェニル）メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−フェニル｝メタノン；
（４−ブトキシフェニル）［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−メタノン；
［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］（４−プロピルフェニル）メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］｛４−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］フェニル｝メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メタノン；
（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］メタノン；
［４−（７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
メチル４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキシレート；
４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキサミド；
４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボニトリル；
［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（７−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（７−アミノキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
Ｎ−（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）メタンスルホンアミド；
［４−（７−ブロモキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
Ｎ−メチル−４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキサミド；
ピロリジン−１−イル（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）メタノン；
モルホリン−４−イル（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）メタノン；
Ｎ−フェニル−４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキサミド；
｛４−［７−（２−メチルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（オキセタン−３−イルメトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
Ｎ−｛２−［（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド；
［４−（７−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
１−（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）ピペリジン−２−オン；
ギ酸−（４−｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン（１：１）；
［４−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（７−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（２，２−ジフルオロエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
［２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
Ｎ−［２−｛［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
４−（６−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（７−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
（４−｛７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（モルホリン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノン；
（４−｛７−［３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
（４−｛７−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；及び
［２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］｛４−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン
からなる群から選択される請求項１、２又は３に記載の化合物、又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
【請求項６】
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
４−［１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジメトキシキナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝キナゾリン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］（４−メトキシフェニル）メタノン；
（４−ブロモフェニル）［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］（４−エトキシフェニル）メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−フェニル｝メタノン；
（４−ブトキシフェニル）［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−メタノン；
［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］（４−プロピルフェニル）メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］メタノン；
［４−（７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
メチル４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキシレート；
４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキサミド；
４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボニトリル；
［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（７−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（７−アミノキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
Ｎ−（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）メタンスルホンアミド；
［４−（７−ブロモキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキサミド；
｛４−［７−（２−メチルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（オキセタン−３−イルメトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
Ｎ−｛２−［（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド；
［４−（７−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
１−（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）ピロリジン−２−オン；
ギ酸−（４−｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン（１：１）；
［４−（７−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（２，２−ジフルオロエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
［２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン；
Ｎ−［２−｛［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
［４−（７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
（４−｛７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（モルホリン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノン；
（４−｛７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
（４−｛７−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛４−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；及び
［２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］｛４−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン
からなる群から選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又は該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（２）の中間体化合物：
【化２】
2021515767.tif 000219
［式中、Ｔ、Ｙ、Ｒ１、Ｕ、Ｚ、及びＲ３は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物について定義の通りである。］を、下記一般式（３）の化合物：
【化３】
2021515767.tif 000220
［式中、Ｒ３は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲン原子、例えばＢｒ、Ｃｌ又はＩ、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、又はアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基である。］と、
任意に、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの塩基存在下に、
任意に、溶媒、例えば非プロトン性極性若しくは非極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−ピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）若しくはこれらの混合物中で、
任意に、環境温度又は高温で、
任意に、触媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下に反応させることで、
下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2021515767.tif 000221
［式中、Ｔ、Ｙ、Ｒ１、Ｕ、Ｚ、及びＲ３は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得る段階
を含む方法。
【請求項８】
疾患の治療若しくは予防で使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物及び１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
・１以上の第１の有効成分、特には請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、及び
・１以上のさらなる有効成分、特には抗がん剤
を含む、医薬組み合わせ。
【請求項１１】
疾患の治療若しくは予防のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
疾患の治療若しくは予防のための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
前記疾患が、がん、例えば乳がん、例えば浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び非浸潤性小葉癌；肝臓がん、例えば肝細胞癌、胆管癌若しくは混合型肝細胞胆管癌；又は腎臓がんである、請求項８、１１又は１２に記載の使用。
【請求項１４】
下記一般式（２′）の化合物。
【化５】
2021515767.tif 000222
［式中、Ｒ２は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（２’）の化合物の使用。
【化６】
2021515767.tif 000223
［式中、Ｒ２は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式（Ｉ）の複素環化合物：
【化１】
2021515767.tif 000003
【０００２】
［式中、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ３は本明細書で定義の通りである。］、前記化合物の製造方法、前記化合物の製造に有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物及び組み合わせ、並びに単剤として若しくは他の有効成分と組み合わせた、疾患、特にはがん障害の治療若しくは予防用医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を含むものである。
【背景技術】
【０００３】
ＭＡＰＫ７遺伝子によってコードされる細胞外シグナル制御キナーゼ５（ＥＲＫ５、ビッグＭＡＰキナーゼ１とも称される、ＢＭＫ１）タンパク質は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーの構成員である。ＥＲＫ５シグナル伝達カスケードは、環境ストレス、マイトジェン及びサイトカインによって活性化され得る。これらの刺激は、ＭＥＫＫ２及びＭＥＫＫ３を活性化させ、それらはＭＥＫ５をリン酸化及び活性化することができる。活性化されると、ＭＥＫ５はＥＲＫ５キナーゼドメインの活性化ループにおけるＴＥＹモチーフをリン酸化し、それによってＥＲＫ５が活性化される（総覧について、Ｈｏａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１７．  Ｃａｎｃｅｒ  ｌｅｔｔｅｒｓ；  Ｄｒｅｗ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１２．  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ；  Ｎｉｔｈｉａｎａｎｄａｒａｊａｈ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１２．  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇを参照のこと。）。
【０００４】
ＥＲＫ５は、Ｎ末端キナーゼドメインを含み、それはＥＲＫ１／２のものと類似している。さらに、ＥＲＫ５は、核局在化シグナル（ＮＬＳ）を含む伸長Ｃ末端領域及び転写活性化ドメイン（ＴＡＤ）を有する（Ｋａｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ２０００．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ；  Ｎｉｔｈｉａｎａｎｄａｒａｊａｈ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１２．  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）。ＥＲＫ５が、非リン酸化型では、それのＮ末端及びＣ末端間の分子相互作用のために閉鎖コンホメーションを取っていることが明らかになっている。ＭＥＫ５によるリン酸化及び結果的に生じる活性化が起こると、ＥＲＫ５がそれのＣ末端尾部を自己リン酸化することで、分子内相互作用を障害し、コンホメーション変化を誘発して、それがＮＬＳを露出させ、ＥＲＫ５を核に往復させる（Ｅｒａｚｏ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１３．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ；  Ｋｏｎｄｏｈ  ｅｔ  ａｌ，  ２００６．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ；  Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，  ２００７．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ；  Ｓｉｍｏｅｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１６．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ）。重要な点として、ＥＲＫ５シグナル伝達は、それのキナーゼ活性に高度に依存しており、それは下流ターゲット（例えば、サイクリンＤ１、ＭＥＦ２Ｃ、ｃ−Ｆｏｓ、Ｆｒａ−１）を直接リン酸化及び活性化するのに必要なだけでなく、ＴＡＤを活性化し、転写活性化を促進する上でも必要である（Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，  ２００７．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ；  Ｍｕｌｌｏｙ  ｅｔ  ａｌ，  ２００３．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ；  Ｋａｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ２０００．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ；  Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ，  １９９７．  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ；  Ｔｅｒｅｓａｗａ  ｅｔ  ａｌ，  ２００３．  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｅｌｌｓ）。
【０００５】
ＥＲＫ５は、細胞シグナル変換の主要なインテグレータであり、各種細胞プロセス、例えば増殖、分化、アポトーシス及び細胞生存において役割を有することが明らかになっている。いくつかの研究により、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡによるＥＲＫ５のサイレンシングによって、異なる腫瘍モデルにおいて増殖が低下し、細胞死が増加することが示されており、それによって、がんにおける治療標的としてＥＲＫ５の可能性が脚光を浴びるようになった（Ｈｏａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１７．  Ｃａｎｃｅｒ  ｌｅｔｔｅｒｓ；  Ｄｒｅｗ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１２．  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ；  Ｓｉｍｏｅｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１６．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ）。注目すべき点として、多くのがん型（例えば、肉腫及び肝細胞癌）がゲノムＥＲＫ５増幅を示すが、他のものはＥＲＫ５の構成的活性化を示して（例えば、ＥｒｂＢ２過剰発現がある乳がん）、それらをＥＲＫ５枯渇に対して特に感受性とする（Ｅｓｐａｒｉｓ−Ｏｇａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ，  ２００２．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ；  Ｓｈｕｋｌａ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１３．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ；  Ｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  ２００９．  Ｇｅｎｅｓ，  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ；  Ｇａｖｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１５．  ＢＭＣ  ｃａｎｃｅｒ）。
【０００６】
技術水準の分析
ＥＲＫ５の標的化が治療的可能性を有することにより、近年、ＥＲＫ５キナーゼ阻害剤を開発する試みが種々行われてきた。ベンゾ［ｅ］ピリミド−［５，４−ｂ］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン系のＸＭＤ８−９２が広く使用されており、有望なイン・ビトロ及びイン・ビボ抗腫瘍効力を示している（Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１１．  ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１０．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ）。しかしながら、最近の研究で、ＸＭＤ８−９２の生理活性が、ブロモドメイン（ＢＲＤ）に対する的外れな活性に由来するものであることがわかった（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１６．  ＰＮＡＳ）。
【０００７】
ピロールカルボキサミド誘導体も、ＥＲＫ５阻害剤として開示された（Ｉ．  Ｈａｒｄｃａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＣＳ  Ｃｏｍｂ．  Ｓｃｉ．  ２０１６，  １８，  ４４４-４５５，  国際公開第２０１６／０４２３４１号）。さらに、ニコチン及びベンゾチアゾール誘導体もＥＲＫ５阻害剤として挙げられているが、報告されている活性はあまり強くなかった（Ｉ．  Ｈａｒｄｃａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＣＳ  Ｃｏｍｂ．  Ｓｃｉ．  ２０１６，  １８，  ４４４-４５５）。
【０００８】
二重ＭＥＫ５／ＥＲＫ５  １−インドリン−２−オン系阻害剤ＢＩＸ  ０２１８８及びＢＩＸ  ０２１８９が、ＥＲＫ５に対してごく軽度の活性を有することが報告されている（Ｒ．  Ｊ．  Ｔａｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００８，  ３７７  （１），  １２０-１２５）。
【０００９】
今日に至るまで、強力かつ選択的なＥＲＫ５阻害剤は利用可能にはなっていない。
【００１０】
アミド部分に結合した５員ヘテロ芳香環を有する４−［１−（２，５−ジメチル−４−オキサゾイル）ピペリジン−４−イル］−キノリン（ＣＡＳ番号：２０９４３４８−８５−１）、４−［１−（４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−キノリン（ＣＡＳ番号：２０９４２８９−４４−６）、４−［１−（２，４−ジメチル−５−オキサゾリル）ピペリジン−４−イル］−４−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ番号１３８１３８４−２１−９）などの化合物が市販されている。
【００１１】
国際公開第２００６／１３５７２号は、アルキルキノリン及びアルキルキナゾリン誘導体がキナーゼ調節剤としての、特にはＦＬＴ３、ｃｋｉｔ及びＴｒｋＢの阻害剤であることを主張している。しかしながら、特許請求の範囲は尿素誘導体に限定されていた。
【００１２】
国際公開第２０１６／０７３７７４号は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤に関するものである。国際公開第２０１５／０５４５７２号は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤に関するものである。国際公開第２０１０／０２３１６１号は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害剤としての置換されたノルトロパン類のアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体に関するものである。国際公開第２００７／０７１０５５号は、依存性イオンチャンネルの活性を調節する組成物に関するものである。国際公開第１９９９／０６５８６７号は、メタロプロテイナーゼ阻害剤としての環状ヒドロキサム酸類に関するものである。欧州特許出願公開第１１０６６０５Ａ１号明細書は、α１Ｂ−アドレナリン受容体拮抗薬に関するものである。
【００１３】
上記で挙げた開示における具体的に開示された化合物は、本発明の一般式（Ｉ）には含まれない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２０１６／０４２３４１号
【特許文献２】国際公開第２００６／１３５７２号
【特許文献３】国際公開第２０１６／０７３７７４号
【特許文献４】国際公開第２０１５／０５４５７２号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０２３１６１号
【特許文献６】国際公開第２００７／０７１０５５号
【特許文献７】国際公開第１９９９／０６５８６７号
【特許文献８】欧州特許出願公開第１１０６６０５Ａ１号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｈｏａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１７．  Ｃａｎｃｅｒ  ｌｅｔｔｅｒｓ
【非特許文献２】Ｄｒｅｗ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１２．  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ
【非特許文献３】Ｎｉｔｈｉａｎａｎｄａｒａｊａｈ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１２．  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ
【非特許文献４】Ｋａｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ２０００．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ
【非特許文献５】Ｅｒａｚｏ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１３．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ
【非特許文献６】Ｋｏｎｄｏｈ  ｅｔ  ａｌ，  ２００６．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ
【非特許文献７】Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，  ２００７．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ
【非特許文献８】Ｓｉｍｏｅｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１６．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ
【非特許文献９】Ｍｕｌｌｏｙ  ｅｔ  ａｌ，  ２００３．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ
【非特許文献１０】Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ，  １９９７．  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ
【非特許文献１１】Ｔｅｒｅｓａｗａ  ｅｔ  ａｌ，  ２００３．  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｅｌｌｓ
【非特許文献１２】Ｅｓｐａｒｉｓ−Ｏｇａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ，  ２００２．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ
【非特許文献１３】Ｓｈｕｋｌａ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１３．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ
【非特許文献１４】Ｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  ２００９．  Ｇｅｎｅｓ，  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ
【非特許文献１５】Ｇａｖｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１５．  ＢＭＣ  ｃａｎｃｅｒ
【非特許文献１６】Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１１．  ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ
【非特許文献１７】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１０．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ
【非特許文献１８】Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１６．  ＰＮＡＳ
【非特許文献１９】Ｉ．  Ｈａｒｄｃａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＣＳ  Ｃｏｍｂ．  Ｓｃｉ．  ２０１６，  １８，  ４４４-４５５
【非特許文献２０】Ｒ．  Ｊ．  Ｔａｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００８，  ３７７  （１），  １２０-１２５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
上記で言及したように、本発明は、下記一般式（Ｉ）の複素環化合物を含むものである。
【化２】
2021515767.tif 000004
【００１７】
式中、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ３は本明細書で定義する通りである。
【００１８】
今日までのところ、本発明の一般式（Ｉ）の複素環化合物は、先行技術では報告されていない。
【００１９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が驚くべき及び有利な特性を有することが認められており、それが本発明の基礎を構成している。
【００２０】
特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、データが生物実験セクションにあるが、ＥＲＫ５を効果的に阻害することが認められていることから、がん障害、例えば乳がん、例えば浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び非浸潤性小葉癌；肝臓がん、例えば肝細胞癌、胆管癌、又は混合肝細胞胆管癌；又は例えば腎臓がんの治療若しくは予防に使用することが可能である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
第１の態様によれば、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物、及び塩、及びそれらの混合物を含む。
【化３】
2021515767.tif 000005
【００２２】
式中、
Ｔは、ＣＨ、ＣＲ４、又はＮを表し；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ４、又はＮを表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＨ３、又はＣ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＯＣＨ３基を表し；
Ｕは、ＣＨ、ＣＲ２、又はＮを表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、臭素原子、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、フェニル、４〜７員複素環アルキル、５〜８員複素環アルケニル、ヘテロアリール、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−オンイル−、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−、３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル−、Ｎ−１−メチルピペリジン−４−イル−、モルホリン−４−イル−、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル−、１−ピペリジン−４−オンイル−、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル−、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル−、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル−、４−メトキシピペリジン−１−イル−、４−メチルピペラジン−１−イル−、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−４〜７員複素環アルキル、−Ｎ（Ｈ）−１−メチルピペリジン−４−イル、−Ｎ（Ｈ）−フェニル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（ヒドロキシル、４員複素環アルキル、−ＮＲ５Ｒ６若しくは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル置換基で置換されていても良い）、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２−（オキセタン−３−イル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｏ−（４〜７員複素環アルキル）、−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＨＦ２を表し；
Ｚは、ＣＨ、ＣＲ４、−Ｃ−Ｃ１−アルキル、又はＮを表し；
Ｒ３は、フェニル又はピリジル環を表し、当該環は、ハロゲン原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−若しくはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−置換基で置換されていても良い）、Ｃ１−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチルオキシメチル、トリフルオロエチルオキシメチル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−トリフルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６−アルキル置換基で置換されていても良い）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３−Ｃ４−アルコキシ、メトキシエトキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−トリフルオロアルコキシ、Ｃ１−ジフルオロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｏ−（４〜７員複素環アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−トリフルオロアルキルチオ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択される置換基で同一又は異なって１回若しくは２回置換されていても良く；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６は、互いから独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はフェニル基を表し；
又は
Ｒ５、Ｒ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていても良い４〜７員複素環アルキル基を表し；
Ｒ７は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
「置換されている」という用語は、指定の原子若しくは基上の１以上の水素原子が指定の基から選択されるもので置き換わっていることを意味するが、但し、存在する環境下での指定の原子の通常の価数を超えない。置換基及び／又は可変要素の組み合わせが許容される。
【００２４】
「置換されていても良い」という用語は、置換基の数がゼロに等しいかゼロと異なっていることができることを意味する。別段の断りがない限り、置換されていても良い基が、いずれか利用可能な炭素原子若しくは窒素原子上で水素原子を非水素置換基に置き換えることで使えるできるだけ多くの適宜の置換基で置換されていることが可能である。一般的には、適宜の置換基が存在する場合、その数は１、２、３、４若しくは５、特には１、２若しくは３であることができる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、例えば本発明の一般式（Ｉ）の化合物の置換基の定義における「１以上」という用語は、「１、２、３、４又は５、特には１、２、３又は４、より詳細には１、２又は３、さらにより詳細には１又は２」を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、オキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子又は硫黄原子に結合している酸素原子を表す。
【００２７】
「環置換基」という用語は、環上の利用可能な水素原子に代わって芳香族又は非芳香族環に結合している置換基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される場合の「含む（comprising）」という用語は、「からなる（consisting of）」を包含するものである。
【００２９】
本記述の範囲内で、何らかの事項が「本明細書で言及される」と称されている場合、それは、その事項が本記述のいずれかの箇所で言及されている可能性があることを意味している。
【００３０】
本記述で言及される用語は、下記の意味を有する。
【００３１】
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、特にはフッ素、塩素又は臭素原子を意味する。
【００３２】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の飽和一価炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル又は１，３−ジメチルブチル基、又はこれらの異性体を意味する。特に、前記基は、１、２、３又は４個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）を有し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、より詳細には１、２又は３個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）を有し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基である。
【００３３】
「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」という用語は、直鎖若しくは分岐の飽和一価炭化水素基を意味し、その場合に、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は上記で定義の通りであり、水素原子の１以上が、同一又は異なってハロゲン原子によって置き換わっている。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基は、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル又は１，３−ジフルオロプロパン−２−イルである。
【００３４】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、式（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｏ−の直鎖若しくは分岐の飽和一価基を意味し、その場合に、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は上記で定義の通りであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ若しくはｎ−ヘキシルオキシ基、又はそれらの異性体である。
【００３５】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ」という用語は、式（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ−の直鎖若しくは分岐の飽和一価基を意味し、その場合に、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は上記で定義の通りであり、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ若しくはｎ−ヘキシルチオ基、又はそれらの異性体である。
【００３６】
「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の１個以上が同一若しくは異なってハロゲン原子で置き換わっている、上記で定義の直鎖若しくは分岐の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ基は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシである。
【００３７】
「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ」という用語は、水素原子の１個以上が同一若しくは異なってハロゲン原子で置き換わっている、上記で定義の直鎖若しくは分岐の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ基である。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ基は、例えばフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ又はペンタフルオロエチルチオである。
【００３８】
「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」という用語は、１個若しくは２個の二重結合を含み、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子、特には２個若しくは３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−Ｃ３−アルケニル」）直鎖若しくは分岐の一価炭化水素基を意味し、前記アルケニル基が複数の二重結合を含む場合、前記二重結合が互いから分離されているか、互いに共役していることが可能であることは理解される。前記アルケニル基は、例えば、エテニル（又は「ビニル」）、プロパ−２−エン−１−イル（又は「アリル」）、プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−３−エンイル、ブタ−２−エンイル、ブタ−１−エンイル、ペンタ−４−エンイル、ペンタ−３−エンイル、ペンタ−２−エンイル、ペンタ−１−エンイル、ヘキサ−５−エンイル、ヘキサ−４−エンイル、ヘキサ−３−エンイル、ヘキサ−２−エンイル、ヘキサ−１−エンイル、プロパ−１−エン−２−イル（又は「イソプロペニル」）、２−メチルプロパ−２−エンイル、１−メチルプロパ−２−エンイル、２−メチルプロパ−１−エンイル、１−メチルプロパ−１−エンイル、３−メチルブタ−３−エンイル、２−メチルブタ−３−エンイル、１−メチルブタ−３−エンイル、３−メチルブタ−２−エンイル、２−メチルブタ−２−エンイル、１−メチルブタ−２−エンイル、３−メチルブタ−１−エンイル、２−メチルブタ−１−エンイル、１−メチルブタ−１−エンイル、１，１−ジメチルプロパ−２−エンイル、１−エチルプロパ−１−エンイル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エンイル、３−メチルペンタ−４−エンイル、２−メチルペンタ−４−エンイル、１−メチルペンタ−４−エンイル、４−メチルペンタ−３−エンイル、３−メチルペンタ−３−エンイル、２−メチルペンタ−３−エンイル、１−メチルペンタ−３−エンイル、４−メチルペンタ−２−エンイル、３−メチルペンタ−２−エンイル、２−メチルペンタ−２−エンイル、１−メチルペンタ−２−エンイル、４−メチルペンタ−１−エンイル、３−メチルペンタ−１−エンイル、２−メチルペンタ−１−エンイル、１−メチルペンタ−１−エンイル、３−エチルブタ−３−エンイル、２−エチルブタ−３−エンイル、１−エチルブタ−３−エンイル、３−エチルブタ−２−エンイル、２−エチルブタ−２−エンイル、１−エチルブタ−２−エンイル、３−エチルブタ−１−エンイル、２−エチルブタ−１−エンイル、１−エチルブタ−１−エンイル、２−プロピルプロパ−２−エンイル、１−プロピルプロパ−２−エンイル、２−イソプロピルプロパ−２−エンイル、１−イソプロピルプロパ−２−エンイル、２−プロピルプロパ−１−エンイル、１−プロピルプロパ−１−エンイル、２−イソプロピルプロパ−１−エンイル、１−イソプロピルプロパ−１−エンイル、３，３−ジメチルプロパ−１−エンイル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル又はヘキサ−１，５−ジエニル基である。特に、前記基はビニル又はアリルである。
【００３９】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子を含む飽和一価単環式若しくは二環式炭化水素環（「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」）を意味する。当該Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基は、例えば単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基、又は二環式炭化水素環、例えばビシクロ［４．２．０］オクチル又はオクタヒドロペンタレニルである。
【００４０】
「Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル」という用語は、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子及び１個の二重結合を含む一価単環式若しくは二環式炭化水素環を意味する。特に、前記環は４、５若しくは６個の炭素原子を含む（「Ｃ４−Ｃ６−シクロアルケニル」）。前記Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又はシクロオクテニル基、又は二環式炭化水素環、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エンイル又はビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エンイルである。
【００４１】
「４〜７員複素環アルキル」及び「４〜６員複素環アルキル」という用語は、一連のＮ、Ｏ及びＳからの１個若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、４、５、６若しくは７個、又はそれぞれ合計で４、５若しくは６個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味し、当該複素環アルキル基は、何れか一つの炭素原子又は存在する場合は窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。
【００４２】
当該複素環アルキル基は、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル又はチエタニル；又は５員環、例えばテトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，１−ジオキシドチオラニル、１，２−オキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル又は１，３−チオアゾリジニル；又は６員環、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル又は１，２−オキサジナニル；又は７員環、例えばアゼパニル、１，４−ジアゼパニル又は１，４−オキサゼパニルであることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
特に、「４〜６員の複素環アルキル」は、１個の環窒素原子及び任意に１個の一連のＮ、Ｏ、Ｓからのさらなる環ヘテロ原子を含む上記で定義の４〜６員の複素環アルキルを意味する。より詳細には、「５員若しくは６員の複素環アルキル」は、１個の環窒素原子及び任意に１個の一連のＮ、Ｏからのさらなる環ヘテロ原子を含む合計で５個若しくは６個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味する。
【００４４】
「５〜８員複素環アルケニル」という用語は、１個若しくは２個の二重結合及び一連のＮ、Ｏ、Ｓからの１個若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む、合計で５、６、７若しくは８個の環原子を有する単環式不飽和非芳香族複素環を意味し、当該複素環アルケニル基が炭素原子若しくは存在する場合は窒素原子のうちのいずれか一つを介して分子の残りの部分に結合していることができる。
【００４５】
前記複素環アルケニル基は、例えば、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、［１，３］ジオキソリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル又は４Ｈ−［１，４］チアジニルである。
【００４６】
「ヘテロアリール」という用語は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３若しくは１４個の環原子（「５〜１４員ヘテロアリール」基）、特には５、６、９若しくは１０個の還原子を有する１価の単環式、二環式若しくは三環式芳香環であって、少なくとも１個の環ヘテロ原子及び適宜に一連のＮ、Ｏ及び／又はＳからの１個、２個若しくは３個のさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して、又は適宜に環窒素原子（価数によって許容される場合）を介して結合しているものを意味する。
【００４７】
前記ヘテロアリール基は、５員ヘテロアリール基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル若しくはテトラゾリル；又は６員ヘテロアリール基、例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはトリアジニル；又は三環式ヘテロアリール基、例えば、カルバゾリル、アクリジニル若しくはフェナジニル；又は９員ヘテロアリール基、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル若しくはプリニル；又は１０員ヘテロアリール基、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル又はプテリジニルであることができる。
【００４８】
概して、及び別段の断りがない限り、ヘテロアリール又はヘテロアリーレン基は、それの全ての可能な異性体型、例えば互変異体及び分子の残りの部分への連結箇所に関しての位置異性体を含む。従って、いくつかの例示的な非限定的例を挙げると、ピリジニルという用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含み；又はチエニルという用語は、チエン−２−イル及びチエン−３−イルを含む。
【００４９】
特には、ヘテロアリール基は、ピリジル基である。
【００５０】
例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」又は「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の定義の文脈で、本明細書で使用される場合の「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、１〜６個の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００５１】
さらに、本明細書で使用される場合、例えば「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」の定義の文脈で、本明細書において使用される場合の「Ｃ３−Ｃ８」という用語は、３〜８の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５２】
ある範囲の値が提供されている場合、その範囲は、その範囲内の各値及び下位範囲を包含するものである。
【００５３】
例えば：
「Ｃ１−Ｃ６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、及びＣ５−Ｃ６を包含し；
「Ｃ２−Ｃ６」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、及びＣ５−Ｃ６を包含し；
「Ｃ３−Ｃ１０」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９及びＣ９−Ｃ１０を包含し；
「Ｃ３−Ｃ８」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７及びＣ７−Ｃ８を包含し；
「Ｃ３−Ｃ６」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、及びＣ５−Ｃ６を包含し；
「Ｃ４−Ｃ８」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７及びＣ７−Ｃ８を包含し；
「Ｃ４−Ｃ７」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６及びＣ６−Ｃ７を包含し；
「Ｃ４−Ｃ６」は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５及びＣ５−Ｃ６を包含し；
「Ｃ５−Ｃ１０」は、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９及びＣ９−Ｃ１０を包含し；
「Ｃ６−Ｃ１０」は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９及びＣ９−Ｃ１０を包含する。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を一緒に取り込む安定化学種として化学反応で置き換えられる原子又は原子群を意味する。特に、そのような脱離基は、ハライド、特にはフッ化物、塩化物、臭化物若しくはヨウ化物、（メチルスルホニル）オキシ、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ、［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ、（フェニルスルホニル）オキシ、［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（２−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］オキシ及び［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシを含む群から選択される。
【００５５】
一般式（Ｉ）の化合物が同位体型として存在することが可能である。従って本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の１以上の同位体型、特には一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を含む。
【００５６】
化合物又は試薬の「同位体型」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の非天然の割合を示す化合物と定義される。
【００５７】
「一般式（Ｉ）の化合物の同位体型」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の非天然の割合を示す一般式（Ｉ）の化合物と定義される。
【００５８】
「非天然の割合」という表現は、かかる同位体の、天然の存在比より高い割合を意味する。この文脈で適用される同位体の天然存在比は、″Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  １９９７″，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ７０（１），  ２１７−２３５，  １９９８に記載されている。
【００５９】
そのような同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の安定且つ放射性同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどがある。
【００６０】
本明細書で指定の障害の治療及び／又は予防に関して、一般式（Ｉ）の化合物の同位体型は好ましくは、重水素を含む（「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」）。１以上の放射性同位体、例えば３Ｈ又は１４Ｃが組み込まれた一般式（Ｉ）の化合物の同位体型が、例えば、薬剤及び／又は基質組織分布研究において有用である。これらの同位体は、それの組み込みの容易さ及び検出性のために特に好ましい。１８Ｆ又は１１Ｃなどの陽電子放出同位体を、一般式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる。一般式（Ｉ）の化合物のこれらの同位体型は、イン・ビボ撮像用途において有用である。一般式（Ｉ）の重水素含有及び１３Ｃ含有化合物を、前臨床又は臨床試験の文脈での質量分析で用いることができる。
【００６１】
一般式（Ｉ）の化合物の同位体型は、通常、試薬に代えて前記試薬の同位体型を用いることで、好ましくは重水素含有試薬を用いることで、本明細書における図式及び／又は実施例に記載のものなどの、当業者に公知の方法によって製造することができる。所望の重水素化部位に応じて、一部の場合で、Ｄ２Ｏからの重水素を、化合物に直接、又はそのような化合物を合成するのに有用な試薬に組み込むことができる。重水素ガスも、分子中に重水素を組み込む上で有用な試薬である。オレフィン結合の接触重水素化が、重水素組み込みの迅速な経路である。重水素ガス存在下の金属触媒（すなわち、Ｐｄ、Ｐｔ、及びＲｈ）を用いて、炭化水素を含む官能基における水素を重水素に直接交換することができる。多様な重水素化試薬及び合成構成単位が、例えばＣ／Ｄ／ＮＩｓｏｔｏｐｅｓ，  Ｑｕｅｂｅｃ，  Ｃａｎａｄａ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ａｎｄｏｖｅｒ，  ＭＡ，  ＵＳＡ；及びＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡなどの会社から市販されている。
【００６２】
「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」という用語は、１以上の水素原子が１以上の重水素原子によって置き換わっており、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在比が、約０．０１５％である重水素の天然存在比より高い一般式（Ｉ）の化合物と定義される。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物において、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在比は、前記位置で、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％より高く、好ましくは９０％、９５％、９６％又は９７％より高く、さらにより好ましくは９８％又は９９％より高い。各重水素化位置での重水素の存在比が、他の重水素化位置での重水素の存在比から独立であることは明らかである。
【００６３】
１以上の重水素原子の一般式（Ｉ）の化合物への選択的組み込みによって、分子の物理化学特性（例えば、酸性度［Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００７，  １２９，  ４４９０；  Ａ．  Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９６３，  ８５，  ２７５９；］，  ｂａｓｉｃｉｔｙ  ［Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００５，  １２７，  ９６４１；  Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００３，  １２５，  １５００８；  Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４４，  １４４］、親油性［Ｂ．  Ｔｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  １９８４，  １９（３），  ２７１］）及び／又は代謝プロファイルが変わる可能性があり、親化合物の代謝物に対する比率又は生成する代謝物の量に変化が生じる可能性がある。そのような変化によって、ある種の治療上の利点が生じ得ることから、状況によっては好ましいことがあり得る。代謝及び代謝物の比率が変化する代謝切り換えの速度低下が報告されている（Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２；  Ｄ．  Ｊ．  Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９９９，  ７７，  ７９）。親薬剤及び代謝物への曝露におけるこれらの変化により、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の薬力学、耐容性及び効力に関して重要な結果を生じる可能性がある。場合により、重水素置換によって、望ましくないか有毒な代謝物の生成が低減若しくは消失し、所望の代謝物の生成が促進される（例えば、Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ：  Ａ．  Ｍ．  Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  ２０１３，  ２６，  ４１０；Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ：  Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２）。他の場合、重水素化の主要な効果は、全身クリアランス速度を低下させることである。結果的に、化合物の生物学的半減期が延長される。可能性がある臨床上の利点には、ピークレベル低下及びトラフレベル上昇を伴って同様の全身曝露を維持する能力などがあると考えられる。これによって、特定の化合物の薬物動態／薬力学関係に応じて、副作用軽減及び効力増強に至ると考えられる。ＭＬ−３３７（Ｃ．  Ｊ．  Ｗｅｎｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ５６，  ５２０８）及びオダナカティブ（Ｋ．  Ｋａｓｓａｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  国際公開第２０１２／１１２３６３号）が、この重水素効果の例である。代謝速度低下によって、全身クリアランス速度の変化をもたらすことなく薬剤の曝露が増加する更に他の場合が報告されている（例えば、ロフェコキシブ：Ｆ．  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ．  Ｒｅｓ．，  ２００６，  ５６，  ２９５；テラプレ��ル：Ｆ．  Ｍａｌｔａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ５２，  ７９９３）。この効果を示す重水素化薬剤によって、投与必要量が低減する可能性があり（例えば、所望の効果を達成するための投与回数低下及び用量低下）、及び／又は代謝物負荷が軽減される可能性がある。
【００６４】
一般式（Ｉ）の化合物は、可能な代謝攻撃部位を複数有し得る。物理化学特性及び代謝プロファイルに対する上記効果を至適化するため、１以上の重水素−水素交換のある種のパターンを有する一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の重水素原子は、炭素原子に結合し、シトクロムＰ４５０などの代謝酵素の攻撃部位である一般式（Ｉ）の化合物の位置に存在する。
【００６５】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの言葉の複数形が本明細書で用いられている場合、それは、単数の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものと理解される。
【００６６】
「安定な化合物」又は「安定構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、及び有効な治療剤への製剤を生き残るのに十分な堅牢性を有する化合物を意味する。
【００６７】
本発明の化合物は、各種所望の置換基の位置及び性質に応じて、１以上の不斉中心を含む場合がある。１以上の不斉炭素原子が（Ｒ）又は（Ｓ）配置で存在することが可能であることで、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物が、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物が生じ得る。場合によっては、所定の結合、例えば特定化合物の二つの置換された芳香環に隣接する中心結合周囲での回転が制限されていることによって、不斉が存在することも可能である。
【００６８】
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生じるものである。本発明の化合物の分離、純粋若しくは部分精製された異性体及び立体異性体又はラセミ若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲に含まれる。そのような材料の精製及び分離は、当業界で公知の標準的技術によって行うことができる。
【００６９】
好ましい異性体は、より望ましい生理活性を生じるものである。本発明の化合物のこれらの分離、純粋若しくは部分精製された異性体又はラセミ混合物も、本発明の範囲に含まれる。そのような材料の精製及び分離は、当業界で公知の標準的技術によって行うことができる。
【００７０】
光学異性体は、従来の方法に従うラセミ混合物の分割によって、例えば光学活性な酸若しくは塩基を用いるジアステレオ異性体塩の形成、又は共有結合ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当業界で公知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー若しくは分別結晶によって、物理的及び／又は化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次に、光学活性塩基若しくは酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の異なる分離方法は、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を用いるＨＰＬＣカラム）を用いるものであり、その場合に、従来の誘導体化を行っても行わなくても良く、それはエナンチオマーの分離を最大とするために至適に選択される。キラル相を用いる好適なＨＰＬＣカラムは市販されており、例えば特には、いずれも通常選択可能であるダイセル（Ｄａｉｃｅｌ）の製造品、例えばＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ及びキラセルＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪがある。誘導体を伴っても良い酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物は、光学活性原料を用いるキラル合成によっても得ることができる。
【００７１】
異なる種類の異性体を互いから区別するには、ＩＵＰＡＣ規則セクションＥ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，  １１−３０，  １９７６）を参照する。
【００７２】
本発明は、単一の立体異性体として、又はいずれかの比率での前記立体異性体、の混合物としての本発明の化合物の全ての可能な立体異性体、例えば（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマーの単離は、いずれか好適な最新の方法、例えばクロマトグラフィー、特には例えばキラルクロマトグラフィーによって行われる。
【００７３】
さらに、本発明の化合物は、互変異体として存在することができる。例えば、例えばヘテロアリール基としてイミダゾピリジン部分を含む本発明の化合物は、１Ｈ互変異体、又は３Ｈ互変異体として、又はその二つの互変異体（即ち下記）のいずれかの量での混合物で存在することができる：
【化４】
2021515767.tif 000006
【００７４】
本発明は、単一の互変異体として、又はいずれかの比率での前記互変異体の混合物としての本発明の化合物の全ての可能な互変異体を含む。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているものと定義されるＮ−オキサイドとして存在することができる。本発明は、全てのそのような可能なＮ−オキサイドを含む。
【００７６】
本発明はまた、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特には薬学的に許容される塩、及び／又は共沈物などの本発明の化合物の有用な形態も包含する。
【００７７】
本発明の化合物は、本発明の化合物が極性溶媒、特には例えば水、メタノール又はエタノールを、その化合物の結晶格子の構造要素として含む水和物として、又は溶媒和物として存在することができる。極性溶媒、特に水の量が、化学量論比で又は非化学量論比で存在することが可能である。化学量論量の溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれ半、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物又は溶媒和物を含む。
【００７８】
さらに、本発明の化合物が、遊離型で、例えば遊離塩基として、又は遊離酸として、又は両性イオンとして存在することが可能であるか、塩の形態で存在することができる。その塩は、有機塩若しくは無機塩のいかなる塩でも良く、特には、薬学において一般に使用される、又は例えば本発明の化合物の単離若しくは精製に用いられる薬学的に許容される有機若しくは無機付加塩であることができる。
【００７９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機若しくは有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ  ａｌ．  ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。
【００８０】
本発明の化合物の好適な医薬として許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中又は環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸又は「鉱酸」、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸若しくは硝酸などとの酸付加塩、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸又はチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
【００８１】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩若しくはストロンチウム塩、又はアルミニウム若しくは亜鉛塩、又はアンモニアから又は１〜２０個の炭素原子を有する有機１級、２級若しくは３級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、１，２−エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−グルカミン、Ｎ−エチル−グルカミン、１，６−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、４−アミノ−１，２，３−ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩、又は１〜２０個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチルアンモニウム）、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム、コリン又はベンザルコニウムとの塩である。
【００８２】
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩を、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸又は有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
【００８３】
本発明は、単一の塩としての、又は任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
【００８４】
本明細書において、特に実験の部において、本発明の中間体又は実施例の合成に関して、ある化合物が相当する塩基若しくは酸との塩型と言及され場合、個々の製造及び／又は精製方法によって得られるその塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で不明である。
【００８５】
別段の断りがない限り、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」又は「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの塩に関連する化学名又は構造式に付加される言葉は、塩型を意味するものであり、その塩型の化学量論について言及していない。
【００８６】
このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が、記載の製造及び／又は精製方法により、溶媒和物として、例えば（定義されている場合）化学量論組成未知の水和物として得られている場合にも当てはまる。
【００８７】
さらに、本発明は、単一の多形体として、又はあらゆる比率での複数の多形体の混合物としての本発明の化合物のあらゆる可能な結晶型又は多形体を含む。
【００８８】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。本明細書での「プロドラッグ」という用語は、自体は生理的に活性であっても不活性であっても良いが、それが身体中に滞留している間に本発明による化合物に変換（例えば、代謝的に又は加水分解的に）される化合物を指す。
【００８９】
第１の態様の第２の実施形態によれば、本発明は、
Ｔが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨ、又はＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＨ３、又はＣ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＯＣＨ３基を表し；
Ｕが、ＣＲ２、又はＮを表し；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、臭素原子、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＨ３、４〜７員複素環アルキル、５〜８員複素環アルケニル、ヘテロアリール、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−オンイル−、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−、３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル−、Ｎ−１−メチルピペリジン−４−イル−、モルホリン−４−イル−、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル−、１−ピペリジン−４−オンイル−、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル−、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル−、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル−、４−メトキシピペリジン−１−イル−、４−メチルピペラジン−１−イル−、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−４〜７員複素環アルキル、−Ｎ（Ｈ）−１−メチルピペリジン−４−イル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（ヒドロキシル、４員複素環アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル置換基で置換されていても良い）、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２−（オキセタン−３−イル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−（４〜７員複素環アルキル）、−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＨＦ２を表し；
Ｚが、ＣＨ、ＣＲ４、−Ｃ−Ｃ１−アルキル、又はＮを表し；
Ｒ３が、フェニル又はピリジル環を表し、当該環は、ハロゲン原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−若しくはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−置換基で置換されていても良い）、Ｃ１−Ｃ３−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチルオキシメチル、トリフルオロエチルオキシメチル基、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−トリフルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル置換基で置換されていても良い）、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３−Ｃ４−アルコキシ、メトキシエトキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−トリフルオロアルコキシ、Ｃ１−ジフルオロアルコキシ、又はＣ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−トリフルオロアルキルチオ基から選択される置換基で同一又は異なって１回若しくは２回置換されていても良く；
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６が、互いから独立に、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
又は
Ｒ５、Ｒ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていても良い４〜７員複素環アルキル基を表し；
Ｒ７が、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物を包含する。
【００９０】
第１の態様の第３の実施形態によれば、本発明は、
Ｔが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨ、又はＮを表し；
Ｒ１が、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３基を表し；
Ｕが、ＣＲ２、又はＮを表し；
Ｒ２が、水素原子、臭素原子、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＨ３、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−オンイル−、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−、３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル−、Ｎ−１−メチルピペリジン−４−イル−、モルホリン−４−イル−、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル−、１−ピペリジン−４−オンイル−、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル−、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル−、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル−、４−メトキシピペリジン−１−イル−、４−メチルピペラジン−１−イル−、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−１−メチルピペリジン−４−イル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２−（オキセタン−３−イル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、又は−Ｏ（ＣＨ２）ＣＨＦ２基を表し；
Ｚが、ＣＨ、−Ｃ−Ｃ１−アルキル、又はＮを表し；
Ｒ３が、フェニル又はピリジル環を表し、当該環は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−、Ｃ３−若しくはＣ４−アルキル、トリフルオロメチルオキシメチル、トリフルオロエチルオキシメチル基、Ｃ１−トリフルオロアルキル、Ｃ３−アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３−Ｃ４−アルコキシ、メトキシエトキシ、Ｃ１−トリフルオロアルコキシ、Ｃ１−ジフルオロアルコキシ、又はＣ１−トリフルオロアルキルチオ基から選択される置換基で同一又は異なって１回若しくは２回置換されていても良く；
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６が、互いから独立に、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
又は
Ｒ５、Ｒ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていても良い４〜７員複素環アルキル基を表し；
Ｒ７が、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物を包含する。
【００９１】
第１の態様の第４の実施形態によれば、本発明は、
Ｔが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨ、又はＮを表し；
Ｒ１が、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３基を表し；
Ｕが、ＣＲ２を表し；
Ｒ２が、水素原子、臭素原子、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＨ３、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−、ピロリジン−２−オンイル−、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−、３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル−、Ｎ−１−メチルピペリジン−４−イル−、モルホリン−４−イル−、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル−、４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル−、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル−、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル−、４−メトキシピペリジン−１−イル−、４−メチルピペラジン−１−イル−、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−１−メチルピペリジン−４−イル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２−（オキセタン−３−イル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、又は−Ｏ（ＣＨ２）ＣＨＦ２基を表し；
Ｚが、ＣＨ、又は−Ｃ−Ｃ１−アルキル基を表し；
Ｒ３が、フェニル環を表し、当該環は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−若しくはＣ３−アルキル、Ｃ１−トリフルオロアルキル、Ｃ３−アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ２−Ｃ３−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−ジフルオロアルコキシ、Ｃ１−トリフルオロアルコキシ、又はＣ１−トリフルオロアルキルチオ基から選択される置換基で同一又は異なって１回若しくは２回置換されていても良く；
Ｒ４が、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６が、互いから独立に、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
又は
Ｒ５、Ｒ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、オキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていても良い４〜７員複素環アルキル基を表し；
Ｒ７が、水素原子、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物並びにそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、及びそれらの混合物を包含する。
【００９２】
本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の本発明のいずれかの実施形態又は態様内の下位組み合わせを包含する。
【００９３】
本発明は、一般式（２′）の中間体化合物の本発明のいずれかの実施形態又は態様内の下位組み合わせを包含する。
【００９４】
本発明は、下記の本記述の実施例セクションで開示されている一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００９５】
本発明の化合物の合成
一般式（Ｉ）の本発明による化合物は、下記の図式１〜６（一般手順）に従って製造することができる。下記に記載の図式及び手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への合成経路を説明するものであり、限定的なものではない。図式１〜６で例示の変換の順序は多様な形で変えることが可能であることは、当業者には明らかである。従って、これらの図式で例示した変換の順序は、限定的なものではない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６若しくはＲ７のいずれかの相互変換を、例示の変換の前及び／又は後に行うことができる。それらの変更は、例えば保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に公知の他の反応であることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入するものが含まれる。適切な保護基並びにそれらの導入及び開裂は、当業者には公知である（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ有機  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照する。）。具体例を、以下の段落で記載する。
【００９６】
一般式（Ｉ）の化合物の製造経路を、図式１〜６に記載している。
【化５】
2021515767.tif 000007
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、式（２）の化合物を式（３）の化合物と用いるアミドカップリングによって得ることができる。或いは、アミドカップリングを、式（４）の化合物及び式（３）の化合物を用いて行って、式（５）の化合物を得ることもできる。その次に水素化を行って、式（Ｉ）の化合物を形成する。
【００９８】
（３）の化合物が酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）、酸（Ｘ＝ＯＨ）、エステル（Ｘ＝Ｏ−アルキル）又は無水物（Ｘ＝Ｏ−Ｃ（Ｏ）アルキル／アリール）である場合に、式（３）の化合物の式（２）の化合物と又は式（４）の化合物とのアミドカップリングを行うことができる。式（３）の化合物は、市販されているか、必要に応じて合成し、それは具体的な実施例に開示されよう。
【００９９】
式（２）又は式（４）の化合物の式（３）の酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）との反応は、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン存在下に、非プロトン性極性／非極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−ピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）中、環境温度若しくは高温で行う。場合により、少量の触媒、例えばＤＭＡＰとも称されるＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを反応液に加える。例えば、ＵＳ２００３／２３２８５４、ＷＯ２００６／１１７５７０、ＷＯ２００８／４０９３４、ＷＯ２００８／６４４３２、ＷＯ２００９／２３６５５、ＷＯ２００７／５９６１３、ＵＳ２００２／９９０３５、ＵＳ２０１５／１５８８６５及びこれらにおける参考文献を参照する。
【０１００】
式（２）又は式（４）の化合物の式（３）の酸（Ｘ＝ＯＨ）とのアミドカップリングは、塩基及び適切なカップリング試薬存在下に、非プロトン性極性／非極性溶媒中、環境温度若しくは高温で行う。好適なアミドカップリングは、例えば、ＨＡＴＵとも称されるＯ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１Ｈ−ベンゾトリアゾールと１−エチル−３−［３−ジメチルアミノ］カルボジイミド塩酸塩の組み合わせ、又はプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）である。適切な塩基には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンなどがある。そのようなアミドカップリング反応で使用される溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−ピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。例えば、ＷＯ２０１０／１１８３７、ＷＯ２００５／１１５９７２、ＷＯ２００６／５２７２２、ＵＳ２００７／１８５１４８、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  １９９２，  １１４，  ９３２７、ＷＯ２０１０／１１８３７、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ．  ２０１１，  ５０４８−５０５１及びこれらで引用されている参考文献を参照する。
【０１０１】
或いは、式（２）又は式（４）の化合物の式（３）のエステル（Ｘ＝Ｏ．アルキル）又は無水物（Ｘ＝Ｏ．アルキル／アリール）とのアミドカップリングは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの塩基存在下に、又は非プロトン性極性／非極性溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で行う。そのような変換の特定の例については、ＷＯ２００６／１９７６８、ＷＯ２００５／１０３０００、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０１６，  ｖｏｌ．  ５５、＃５０ｐ．１５６６７−１５６７１及びこれらに引用の参考文献を参照する。
【０１０２】
式（２）の化合物は、水素又は代替の水素源、例えばギ酸アンモニウムを用いることで、式（４）の化合物を水素化することによって得ることができる。同じ反応を、式（５）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換に適用することもできる。好適な触媒は、例えば、パラジウム又は白金／活性炭、酸化パラジウム水和物、酸化白金（ＩＶ）である。水素化反応の特定の例に関しては、ＷＯ２０１４／１５２０１３、ＷＯ２０１１／１３９１０７、ＵＳ２０１２／２７７２２０、ＷＯ２０１２／６２７５２及びそれらに引用されている参考文献を参照する。
【０１０３】
既に言及したように、定義による置換基のいずれかの相互変換は、例示の変換の前及び／又は後に行うことができる。
【０１０４】
従って、式（Ｉ）の化合物から出発して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４などの置換について、さらなる変換を行って、本発明の範囲内である置換基を直接得るか、さらなる化学操作によって新たな置換基を有する化合物を与え得る新たな化学基の導入が間接的になされることが、想到され得る。これらの修飾には、保護基の導入、保護基の開裂、アルキル化、脱アルキル化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者には公知の他の反応があり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４がエステル又はエステルを有する置換基である場合、水酸化リチウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウムなどの塩基存在下に、メタノール、エタノール若しくはテトラヒドロフランなどの溶媒の水との混合物中で、エステル加水分解を行うことができる。例えば、ＷＯ２００８／１５４５６３、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２０１１，  ｖｏｌ．２１，  ＃１２，  ｐ．３６７１−３６７５及びそれらに引用されている参考文献を参照する。
【０１０６】
ベンジルエステルは、上記の水素化によってカルボン酸に変換することができる。
【０１０７】
そのエステルは、メタノール又はエタノールなどの溶媒中アンモニアと反応させることでカルボキサミドに変換することも可能である（ＷＯ２０１６／１１４６６８及びそれらに引用されている参考文献を参照）。
【０１０８】
得られたカルボン酸は、上記で例示の方法を用いることで、アミド誘導体に変換することができる。
【０１０９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４がヒドロキシド基である場合、この基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、アキル（ａｋｙｌ）／シクロアルキルハロゲニドと反応させることでアルキル化することができる。時には、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムも、反応液に加える。例えば、ＥＰ２１０３６０７、ＵＳ２０１５／７３１５８、ＷＯ２０１２／３２５４６、ＵＳ２０１０／２９７０７３を参照する。或いは、アルキル化反応は、ミツノブ反応によって行うこともできる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９８１，  １−２８）。
【０１１０】
そのヒドロキシド基は、新たな官能基に変換することができ、それによってさらなる変換が可能となる。そのような新たな官能基には、トリフレート基又はノナフレート基などがあり（それらに限定されるものではない）、それをハートウィグ／バックワルド型若しくはスズキ型の遷移金属触媒／介在反応で好適な脱離基として用いることができる。
【０１１１】
トリフレート形成は、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下に、時には４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを加えて、無水トリフルオロメチルスルホン酸又は１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミドを用いて行うことができる。好適な溶媒は、例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２０１３，  ｖｏｌ．１９，  ＃１０  ｐ．３５０４−３５１１、ＷＯ２０１０／４５２５８．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，  ２００１，  ｖｏｌ．１２，  ＃１５  ｐ．２１４７−２１５２、ＵＳ２００５／２０９１６６；ＵＳ２０１０／２５６０９２及びそれらに引用されている参考文献を参照する。
【０１１２】
ノナフレート形成は、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの塩基存在下に、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ノナフルオロ−ｎ−ブタンスルホニルフルオリドを用いて行うことができる。例えば、ＵＳ２０１２／１９０６６０、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１１，  ｖｏｌ．７６，  ＃１１  ｐ．４５５２−４５６３、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２０１３，  ｖｏｌ．１５，  ＃２  ｐ．３７４−３７７、ＷＯ２００４／８７１５６及びそれらに引用されている参考文献を参照する。
【０１１３】
スズキ型反応は、Ｃ−Ｃ結合形成の貴重な合成方法である。アリールハロゲニド、アリールトリフレート又はアリールノナフレート及び有機ボロン酸若しくは相当するボロン酸エステルから出発して、Ｃ−Ｃ結合形成を、触媒／配位子系及び塩基の存在下に行うことができる。好適な触媒は、例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウムである。スズキ型反応で用いられる塩基は、例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はフッ化セシウムであり、好適な溶媒は、例えば、トルエン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はブタン−１−オールである。特定の例については、ＷＯ２００５／７３２０５、ＷＯ２００８／１３０３２０、ＷＯ２００６／５５６２５、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２０１２，  ｖｏｌ．２２，  ＃１７  ｐ．５６１８−５６２４、ＷＯ２００５／７３２０５、ＷＯ２００９／１１１０５６．ＥＰ２３９４９８７、ＵＳ２０１４／２７５０２５及びそれらに引用されている参考文献を参照する。
【０１１４】
ハートウィグ／バックワルド型を介したＣ−Ｎ結合形成を、好適な触媒／配位子系及び塩基の存在下に好適なアリールハロゲニド、アリールトリフレート又はアリールノナフレートをアミンと反応させることで行うことができる。特定の好適な条件は、例えば、二酢酸パラジウム／２，２′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル＋炭酸セシウム／テトラヒドロフラン（ＷＯ２０１１／７５６３０）、トルエン（ＵＳ２０１０／２８６２１５）、１，４−ジオキサン（ＷＯ２０１０／１３６７７８）、＋ナトリウム−ｔ−ブタノレート／トルエン（ＵＳ２００５／４３３０９）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；２，２′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル＋ナトリウムｔ−ブタノレート／トルエン、テトラヒドロフラン（ＷＯ２００９／３７２２０）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）＋（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニル−ホスファン及び炭酸セシウム／１，４−ジオキサン（ＷＯ２０１０１３６７７８）である。
【０１１５】
さらに、Ｃ−Ｎ結合形成は、アリールハロゲニド、アリールトリフレート又はアリールノナフレートのアミド又はラクタムとの反応によっても行うことができる。文献で報告されている特定の好適な条件は、炭酸セシウム；トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）；Ｘａｎｔｐｈｏｓとも称される（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニルホスファン／１，４−ジオキサン（ＵＳ２００７／２１４０８）、触媒として二酢酸パラジウムを用いて報告されている同じ条件（ＷＯ２００７／９３３６４）、炭酸カリウム、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン；ヨウ化銅（Ｉ）／１，４−ジオキサン（ＷＯ２００３／９０９１２）又は炭酸カリウム;ヨウ化銅（Ｉ）;Ｎ，Ｎ′-ジメチルエチレンジアミン／アセトニトリル（ＷＯ２０１１／７００３９）である。
【０１１６】
アリールハロゲニド又はアリールトリフレートから出発して、反応一酸化炭素雰囲気下、触媒の存在下にカルボニル化反応によって、エステル基の導入を行うことができる。特定の条件は、トリエチルアミン、（１，１′−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド／エタノール（ＷＯ２００４／５６７６９）、酢酸ナトリウム、（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド／メタノール（ＷＯ２００７／２１８１）、１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；二酢酸パラジウム；トリエチルアミン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＵＳ２００９／２４７５６７）、（ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン；トリエチルアミン；二酢酸パラジウム／Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＷＯ２００５／５１２９８）である。そのエステルについて、上記のようにさらなる変換を行うことができる。
【０１１７】
置換基のさらなる相互変換には、保護基の除去などがある。
【０１１８】
例えば、脱ベンジル化は、上記の水素化反応によって、又は例えばトリフルオロ酢酸を用いることによる酸性条件下で（ＷＯ２０１４／１５１４７）行うことができる。
【０１１９】
ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート基（Ｂｏｃ）の脱保護は、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、又は塩化水素及び酢酸の混合物、又は塩化水素／１，４−ジオキサン及びアセトン又はジクロロメタンを用いて行うことができる。例えば、ＵＳ２００６／２９３３４１、ＷＯ２００５／３０７３２、ＷＯ２００８／４０９３４、ＷＯ２００７／９１６９４及びＷＯ２００４／６７５１６及びそれらに引用されている参考文献を参照する。
【０１２０】
アリール／ヘテロアリール（ｒａｙｌ）メチルエーテルの脱メチル化は、、例えば三臭化ホウ素、三塩化ホウ素／ジクロロメタン（ＵＳ２０１１／３１２９９５、ＵＳ２０１７／１８２０５１）、塩化アルミニウム、ｎ−オクタンチオール／ジクロロメタン（ＥＰ１７３１５０５）又は塩化水素／エタノール（ＭｅｄＣｈｅｍＣｏｍｍ，  ２０１７，  ｖｏｌ．８、＃５  ｐ．９０７−９１６）又はナトリウムチオメトキシド／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＷＯ２００５／５４１９１）を用いることで行うことができる。
【０１２１】
【化６】
2021515767.tif 000008
【０１２２】
式（４）の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート基（Ｂｏｃ）の除去によって得ることができる（図式２）。Ｂｏｃ基除去方法の例については上記で説明した。
【０１２３】
【化７】
2021515767.tif 000009
【０１２４】
式（６）の化合物は、式（７）の化合物の式（８）の化合物とのスズキ型反応によって得ることができ、Ａはハロゲン、トリフレート基又はノナフレート基である（図式３）。
【０１２５】
スズキ型反応についての条件は、前記で説明している。
【０１２６】
或いは、式（７）の化合物について、金属／ハロゲン交換反応及びその後の式（１０）の化合物による求核付加を行って、式（９）の化合物を得ることができる。金属／ハロゲン交換反応で使用される好適な試薬は、例えば、有機リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム及びグリニャル型の有機マグネシウム化合物、例えばイソプロピルマグネシウムクロライドである。使用される溶媒は、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルである。反応は、有機リチウム化合物を用いる場合は、ほとんどの場合、低温で行った。例えば、ＷＯ２０１６／７３７７０、ＵＳ２０１２／７１４６１及びＷＯ２０１４／７４４２２及びそこで引用の例を参照する。
【０１２７】
式（９）の化合物のヒドロキシ基の脱離によって、式（６）の化合物が形成される。脱離反応は、酸性条件下で、例えば硫酸／ヘキサン（ＵＳ２００６／２２９３１８）又はトルエン−４−スルホン酸／トルエン（ＷＯ２０１４／７４４２２）の存在下に行うことができる。或いは、マーティンスルフランとも称されるビス−［α，α−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］ジフェニル硫黄（ＣＡＳ３２１３３−８２−７）／ジクロロメタンなどの脱水試薬を用いる場合に、同じ変換を行うことができる（Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １８，  ８１−８１，  （１９８５））。．
式（８）の化合物は、市販されているか、脱保護とそれに続くトリフレート基の形成（例えば、ＷＯ２０１２／２７３４１、ＷＯ２０１０／５７８３、ＷＯ２００７／８８５１４を参照）及び次にホウ素化反応（例えば、ＷＯ２００４／５８７２７、ＵＳ２００４／８２５９；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  ２００９，  ｖｏｌ．１３１，  ＃２８  ｐ．９６１２−９６１３参照）によって式（１０）の化合物から得ることができる。
【０１２８】
【化８】
2021515767.tif 000010
【０１２９】
Ａがハロゲン、トリフレート又はノナフレート基である式（７）の化合物は、式（１１）の化合物から出発して、ハロゲン化反応、トリフレート若しくはノナフレート基の形成によって得ることができる。
【０１３０】
トリフレート又はナノフレート基の形成のための特定の条件については、上記で説明した。
【０１３１】
式（１１）の化合物から出発して、ハロゲン化は、無溶媒又は例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、場合によりＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドなどの塩基存在下に、ほとんどの場合高温で、ハロゲン化転移試薬、例えば、塩化チオニル、トリクロロホスフェート、三臭化リンの存在下に行うことができる。特定の例については、ＵＳ２００６／６３８０５、ＥＰ１７２４２６８、ＷＯ２０１５／１４５３６９、ＷＯ２００７／１６６１０、ＷＯ２０１０／８１８７４を参照する。
【０１３２】
Ａ＝Ｃｌである式（７）の化合物から出発して、例えば、トリメチルシリルブロミドアセトニトリル（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１２，  ｖｏｌ．２０，  ＃２  ｐ．１０７６−１０８９）、臭化水素／酢酸（ＵＳ２０１１／１０５５２０）、オキシ臭化リン（Ｖ）／トルエン（ＷＯ２０１６２１００３６）、ヨウ化水素、ヨウ化ナトリウム／水（ＷＯ２００５／４７２７９）を用いることで、Ａ＝Ｂｒ、Ｉである化合物へのハロゲン化の転移も可能である。
【０１３３】
Ｔ＝Ｎである式（１１）の化合物は、各種方法で得ることができる。図式５は、可能な合成経路に関する概観を提供するものである。
【０１３４】
【化９】
2021515767.tif 000011
【０１３５】
式（１２）の化合物（市販されているか、文献に記載されている）から出発して、それを、文献手順と同様にして、式（１１）の相当するキナゾリンに変換することができる。特定の例については、ＷＯ２００８／３３７４７、ＥＰ１４７７４８１、ＥＰ１２１８３５７、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１５，  ｖｏｌ．１０１，  ｐ．４６２−４７５及びそこでの参考文献を参照する。
【０１３６】
或いは、式（１３）の化合物（市販されているか、文献に記載されている）は、文献手順と同様にして、相当するキナゾリン（１１）に変換することができる。代表的には、誘導体（１３）を、水又は有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、高温でホルムアミジン、金属銅、塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸セシウムと反応させる。例えば、ＣＮ１０３８６４７０２、  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１４，  ｖｏｌ．  ２８，  ＃９  ｐ．６６１−６６５及びそこでの参考文献を参照する。
【０１３７】
或いは、式（１４）の化合物（市販されているか、文献に記載されている）は、文献手順と同様にして、相当するキナゾリン（１１）に変換することができる。例えば、式（１４）の化合物について、酢酸アンモニウム／アセトニトリル（ＥＰ１４７７４８１）の存在下にトリメトキシメタンと、又はホルムアミド及び酢酸ホルムアミジン（ＷＯ２０１３／９６１９４）又はホルムアミド（ＵＳ６１８４２２５）、又はホルムアミド及び酢酸アンモニウム（ＷＯ２００８／３３７４７）と反応させることができる。
【０１３８】
或いは、式（１５）のベンゾオキサジノン誘導体（市販されているか、文献手順と同様にして製造可能）は、文献手順と同様にして相当するキナゾリン（１１）に変換することができる。例えば、式（１５）の化合物は、高温で水酸化アンモニウム及び酢酸アンモニウムによって式（１１）の化合物に変換することができる（ＷＯ２０１２／６９１４６）。ホルムアミドを用いる反応の報告されている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１１，  ｖｏｌ．  ４６，  ＃５  ｐ．１７０６−１７１２）。
【０１３９】
或いは、式（１６）の安息香酸アミド誘導体（市販されているか、文献に記載されている）は、文献手順と同様にして相当するキナゾリン（１１）に変換することができる。例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下に、環化を行って、式（１１）の化合物を得ることができるか（ＵＳ２００８／２０７６１４）、又は別の塩基を用いずに、高温でクーゲルロール装置で反応を行う（ＵＳ５９９０１１６）。
【０１４０】
或いは、一般式（１７）のアミノ安息香酸アミド誘導体（市販されているか、文献に記載されている）は、文献手順と同様にして相当するキナゾリン（１１）に変換することができる。例えば、トリエトキシメタンによる（ＷＯ２００８／２３１６１）、高温でのギ酸による（ＷＯ２０１３／１００６３２）、又は酢酸ナトリウム及び酢酸存在下でのＮ−（｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝メチリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロライド／ジオキサンによる（ＥＰ１１１９５６７）、式（１７）の化合物の変換が報告されている。
【０１４１】
Ｔ＝ＣＲ４である式（１１）の化合物は、各種方法で得ることができる。合成経路についての特定の例を図式６で提供している。
【０１４２】
【化１０】
2021515767.tif 000012
【０１４３】
式（１１）の化合物は、文献に従って合成することができる式（１８）の化合物を、式（１８）におけるジメチルアミノ基を置き換えることができる試薬と反応させ、次にエステル基上の求核攻撃による環化を行うことで得ることができる。そのような試薬は、例えばアセトニトリルであり、例えば：ＵＳ２００９／２６４４２７、ＥＰ１９５０２０１、ＷＯ２００６／２０４７を参照する。
【０１４４】
市販されているか文献に従って合成することができる式（１９）の化合物から出発して、ニトロ基を相当するアミノ基に還元することができ、それについて環化を行って、式（１１）の化合物を得ることができる。例えば、ＷＯ２０１０／１０５７６１、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１４，  ｖｏｌ  ８７，  ｐ５０８−５１８を参照する。
【０１４５】
文献に従って合成することができる式（２０）の化合物又は式（２１）の化合物について高温下で環化を行って、式（１１）の化合物を得ることができる。例えば、ＥＰ２５６６４７７、ＵＳＵＳ２００８／２３４２６７、ＥＰ３０７２８９３、ＷＯ２０１７２１３１９、ＷＯ２００６／８１１８２を参照する。
【０１４６】
第２の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（２）の中間体化合物：
【化１１】
2021515767.tif 000013
【０１４７】
［式中、Ｔ、Ｙ、Ｒ１、Ｕ、Ｚ、及びＲ３は、上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を、下記一般式（３）の化合物：
【化１２】
2021515767.tif 000014
【０１４８】
［式中、Ｒ３は、上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲン原子、例えばＢｒ、Ｃｌ又はＩ、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、又はアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基である。］と、
任意に、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの塩基存在下に、
任意に、溶媒、例えば非プロトン性極性若しくは非極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−ピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）若しくはこれらの混合物中で、
任意に、環境温度又は高温で、
任意に、触媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下に反応させることで、
下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2021515767.tif 000015
【０１４９】
［式中、Ｔ、Ｙ、Ｒ１、Ｕ、Ｚ、及びＲ３は、上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］を得る段階、
次に任意に、前記一般式（Ｉ）の化合物を、相当する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用い、溶媒和物、塩及び／又はそのような塩の溶媒和物に変換する段階
を含む方法を包含する。
【０１５０】
本発明は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造方法であって、本明細書における実験セクションに記載の段階を含む方法を包含する。
【０１５１】
第４の態様によれば、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体化合物を包含する。
【０１５２】
特に、当該発明は、下記一般式（２′）の中間体化合物を包含する。
【化１４】
2021515767.tif 000016
【０１５３】
式中、Ｒ２は、上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
【０１５４】
第５の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための前記中間体化合物の使用を包含する。
【０１５５】
特に、当該発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（２′）の中間体化合物の使用を包含する。
【化１５】
2021515767.tif 000017
【０１５６】
式中、Ｒ２は、上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
【０１５７】
本発明は、下記の本記述の実施例セクションに開示されている中間体化合物を包含する。
【０１５８】
本発明は、上記一般式（２′）の中間体化合物の本発明のいずれかの実施形態若しくは態様に含まれるいずれかの下位組み合わせを包含する。
【０１５９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知のいずれかの方法によって、塩、好ましくは本明細書に記載の薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者に公知のいずれかの方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０１６０】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予見できなかったであろう貴重な薬学的作用スペクトラムを示す。本発明の化合物は、驚くべきことに、ＥＲＫ５を効果的に阻害することが認められていることから、ヒト及び動物における疾患、好ましくはがん障害の治療又は予防に当該化合物を用いることが可能である。
【０１６１】
本発明の化合物を用いて、細胞増殖及び／又は細胞分裂を阻害、遮断、低下、減少などさせたり、及び／又はＥＲＫ５がゲノム的に増幅され、及び／又は構成的に活性なＥＲＫ５シグナル伝達のある腫瘍においてアポトーシスを生じさせることができる。この方法は、処置を必要とするヒトなどの哺乳動物に対して、本発明の一般式（Ｉ）の化合物、又は障害を治療する上で有効であるそれの薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物若しくはエステルを投与することを含む。
【０１６２】
乳がんの例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び非浸潤性小葉癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６３】
肝臓がんの例には、肝細胞癌（線維層板型を含むか含まない肝細胞癌）、肝内胆管癌（肝内胆管癌）及び混合肝細胞性肝内胆管癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６４】
腎臓がん。
【０１６５】
本文書を通じて言及される「治療する」又は「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、癌などの疾患又は障害の状態等に関して対抗、緩和、低減、軽減、改善のための対象者の管理又はケアである。
【０１６６】
本発明の化合物は特に、治療法及び予防、即ち腫瘍増殖の前処理を行う又は行わない、特には全ての適応症及び段階の固形腫瘍における腫瘍増殖及び転移の予防で用いることができる。
【０１６７】
概して、本発明の化合物又は医薬組成物と組み合わせた化学療法剤及び／又は抗がん剤の使用は、下記の点で役立つ。
【０１６８】
１．いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖を低下させる上で、又は腫瘍を排除する上で、より良好な効力を生じる。
【０１６９】
２．投与される化学療法剤の量を少なくする。
【０１７０】
３．単一剤化学療法およびある種の他の組み合わせ療法で認められるより有害な薬理的合併症が少なく、患者において良好に耐容される化学療法治療を提供する。
【０１７１】
４．哺乳動物、特別にはヒトにおける、より広いスペクトラムの異なるがん種の治療を提供する。
【０１７２】
５．治療を受ける患者での応答率が高い。
【０１７３】
６．標準的な化学療法治療と比較して、治療を受ける患者での生存期間が長くなる。
【０１７４】
７．腫瘍が進行するのに要する時間が長くなる。
【０１７５】
及び／または
８．他のがん剤組み合わせが拮抗効果を生じる既知の場合と比較して、単独で使用される薬剤の場合と少なくとも同等に良好な効力及び耐容性結果を生じる。
【０１７６】
別の態様において、細胞はイン・ビトロのものである。別の実施形態において、細胞はイン・ビボのものである。
【０１７７】
本発明は、がん、特には上記で言及した障害の治療方法も提供する。
【０１７８】
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特徴づけられており、そして、他の哺乳動物でも同様の病因で存在するものであり、本発明の医薬組成物を投与することで治療することができる。
【０１７９】
本記述で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、癌などの疾患又は障害の状態等に関して対抗、緩和、低減、軽減、改善のための対象者の管理又はケアである。
【０１８０】
本発明の化合物は、特に、がん、特には上記で言及の障害の療法及び防止、即ち予防で用いることができる。
【０１８１】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にがん、例えば乳がん、例えば浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び非浸潤性小葉癌例えば；肝臓がん、例えば肝細胞癌、胆管癌若しくは混合型肝細胞胆管癌；又は腎臓がんの治療若しくは予防で使用するための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を包含する。
【０１８２】
本発明による化合物の医薬活性は、ＥＲＫ５阻害剤としてのそれの活性によって説明することができる。
【０１８３】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にがん、例えば乳がん、例えば浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び非浸潤性小葉癌例えば；肝臓がん、例えば肝細胞癌、胆管癌若しくは混合型肝細胞胆管癌；又は腎臓がんの治療若しくは予防のための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
【０１８４】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にがん、例えば乳がん、例えば浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び非浸潤性小葉癌例えば；肝臓がん、例えば肝細胞癌、胆管癌若しくは混合型肝細胞胆管癌；又は腎臓がんの予防又は治療のための、上記の式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はこれらの混合物の使用を包含する。
【０１８５】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にがん、例えば乳がん、例えば浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び非浸潤性小葉癌例えば；肝臓がん、例えば肝細胞癌、胆管癌若しくは混合型肝細胞胆管癌；又は腎臓がんの治療若しくは予防方法での、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
【０１８６】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にがん、例えば乳がん、例えば浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び非浸潤性小葉癌例えば；肝臓がん、例えば肝細胞癌、胆管癌若しくは混合型肝細胞胆管癌；又は腎臓がんの予防又は治療のための医薬組成物、好ましくは医薬の製造のための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
【０１８７】
さらなる態様によれば、本発明は、有効量の上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を用いる、疾患、特にがん、例えば乳がん、例えば浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び非浸潤性小葉癌；肝臓がん、例えば肝細胞癌、胆管癌、又は混合型肝細胞胆管癌；又は腎臓がんの治療若しくは予防方法を包含する。
【０１８８】
さらなる態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、及び１以上の賦形剤、特には１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、特には医薬品を包含する。適切な剤形でのそのような医薬組成物の従来の製造手順を用いることができる。
【０１８９】
本発明はさらに、従来法で１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、特には医薬品、並びに上記の目的のためのそれらの使用を包含する。
【０１９０】
本発明による化合物は、全身及び／又は局所活性を有することが可能である。これに関して、それらは、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、経膣、皮膚、経皮、結膜、耳の経路で、又はインプラント若しくはステントとして投与可能である。
【０１９１】
これらの投与経路に関しては、本発明による化合物を、好適な投与形態で投与することができる。
【０１９２】
経口投与に関しては、本発明による化合物を、本発明の化合物を急速に及び／又は改変された形態で送達する当業界で公知の剤形、例えば錠剤（遅延しながら溶解するか不溶性である腸溶性若しくは徐放性コーティングを有する、非コート若しくはコート錠）、口腔内崩壊錠、フィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬若しくは軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤に製剤することが可能である。本発明による化合物を、結晶型及び／又は非晶質型及び／又は溶解型で前記剤形に組み込むことが可能である。
【０１９３】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内又は腰内）、又は吸収を含めて（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮又は腹腔内）行うことができる。非経口投与に好適な投与形態は特には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物又は無菌粉剤の形態での注射及び注入用製剤である。
【０１９４】
他の投与経路に好適な実施例は、吸入用の医薬形態［特に、粉末吸入装置、噴霧器］、点鼻剤、点鼻液、鼻内噴霧剤；舌、舌下若しくは口腔投与用の錠剤／フィルム／ウェハ／カプセル；坐剤；点眼液、眼軟膏、洗眼器、眼球インサート、点耳薬、耳噴霧剤、耳粉剤、耳洗浄液、耳タンポン；膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪水剤（ｍｉｘｔｕｒａｅ  ａｇｉｔａｎｄａｅ））、親油性懸濁液、乳濁液、軟膏、クリーム、経皮的治療系（例えば貼付剤など）、乳液、ペースト、泡剤、散粉剤、インプラント又はステントである。
【０１９５】
本発明による化合物は、指定の投与形態中に組み入れることができる。それは、自体公知の方法で、薬学的に好適な賦形剤との混合によって行うことができる。薬学的に好適な賦形剤には特には、下記のものなどがある。
【０１９６】
・充填剤及び担体（例えばセルロース、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）など、乳糖、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、例えばＤｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標）など）、
・軟膏基剤（例えばワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤用の基剤（例えばポリエチレングリコール、カカオバター、ハードファット（ｈａｒｄ  ｆａｔ））
・溶媒（例えば水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤又はウェッター（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えばＬａｎｅｔｔｅ（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばＳｐａｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など）、ポリオクスエチレン脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）など）、
・緩衝剤、酸及び塩基（例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）
・等張剤（例えばグルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば高分散シリカ）、
・粘度上昇剤、ゲル形成剤、増粘剤及び／又はバインダー（例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など）、アルギネート、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば改質デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えばＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）など））、
・流動調節剤、滑沢剤、滑剤及び離型剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）など））、
・迅速に又は改変された形で溶解するコーティング材料（例えば糖、シェラック）及びフィルム又は拡散膜用のフィルム形成剤（例えばポリビニルピロリドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など））、
・カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール並びにそれらのコポリマー及びブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・透過増強剤、
・安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなど）、
・保存剤（例えばパラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色料（例えば無機顔料、例えば酸化鉄、二酸化チタンなど）、
・香味料、甘味料、香味及び／又は臭気のマスキング剤。
【０１９７】
本発明はさらに、従来のように１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、及び本発明によるそれらの使用に関するものである。
【０１９８】
別の態様によれば、本発明は、特にはがん、例えば乳がん、例えば浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び非浸潤性小葉癌；肝臓がん、例えば肝細胞癌、胆管癌若しくは混合型肝細胞胆管癌；又は腎臓がんの治療及び／又は予防のための、少なくとも一つの本発明の一般式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１以上のさらなる有効成分を含む医薬組み合わせ、特には医薬品を包含する。
【０１９９】
特には、本発明は、
１以上の第１の有効成分、特には上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物、及び
１以上のさらなる有効成分、特にはがん、例えば乳がん、例えば浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び非浸潤性小葉癌；肝臓がん、例えば肝細胞癌、胆管癌若しくは混合型肝細胞胆管癌；又は腎臓がん
を含む、医薬組み合わせを包含する。
【０２００】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に公知のように使用され、前記組み合わせが、固定組み合わせ、非固定組み合わせ又は部品キットであることが可能である。
【０２０１】
本発明における「固定組み合わせ」は、当業者に公知のように使用され、例えば、１以上の本発明の一般式（Ｉ）の化合物などの第１の有効成分、及びさらなる有効成分が１単位用量で又は一つの単一体で一緒に存在する組み合わせと定義される。「固定組み合わせ」の一つの例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が、同時投与用の混合物中、例えば製剤中に存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の別の例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が、混合されずに１単位中に存在する医薬組み合わせである。
【０２０２】
本発明における非固定組み合わせ又は「部品キット」は、当業者に公知のように使用され、第１の有効成分及びさらなる有効成分が複数単位に存在する組み合わせと定義される。非固定組み合わせ又は部品キットの１例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が離れて存在している組み合わせである。非固定組み合わせ又は部品キットの製造を、別個、順次、同時、同時点又は経時的に変えて投与することができる。
【０２０３】
本発明の化合物は、単独の医薬剤として、又は１以上の他の薬学的に有効な成分と組み合わせて投与することができ、その場合、その組み合わせは許容できない有害効果を全く生じないものである。本発明はまた、そのような医薬組み合わせを包含する。例えば、本発明の化合物は、公知の抗がん剤と組み合わせることができる。抗がん剤の例には、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマブ、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリド���ド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ルカパリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンなどがある。
【０２０４】
がんの治療に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によって及び哺乳動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、及びこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の有効成分若しくは医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を各所望の適応症の治療のために容易に決定できる。これら状態の一つの治療で投与すべき有効成分の量は、用いられる特定の化合物及び用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢及び性別及び治療される状態の性質及び程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
【０２０５】
投与される有効成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位用量が約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含み、１日１回以上又は１日１回未満投与することが可能である。静脈注射、筋肉注射、皮下注射及び非経口注射及び点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１から４回投与で０．１〜２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０２０６】
当然のことながら、各患者についての特定の開始及び連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質及び重度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法及び本発明の化合物又はその医薬として許容される塩又はエステル又は組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。
【０２０７】
実験の部
ＮＭＲピーク形態はスペクトラムで見られる通りに記述しており、可能なより高次の効果は考慮していない。
【０２０８】
表１：略称
下記の表は、本明細書で使用される略称を列記したものである。
【表１】
2021515767.tif 000018
2021515767.tif 000019
2021515767.tif 000020
2021515767.tif 000021
2021515767.tif 000022
【０２０９】
他の略称は、自体当業者には一般的であるそれらの意味を有するものである。
【０２１０】
本願に記載の発明の各種態様を、下記の実施例によって説明するが、それらの実施例はいかなる形でも当該発明を限定するものではない。
【０２１１】
本明細書に記載の試験実験例は、本発明を説明するものであり、本発明は提供される実施例に限定されるものではない。
【０２１２】
実験の部−一般的部分
実験の部に合成が記載されていない試薬はいずれも、市販されているか、公知の化合物であり、当業者によって公知の方法により、公知の化合物から形成することができる。
【０２１３】
本発明の方法に従って製造される化合物及び中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は、当業者には公知であり、当化合物を精製する方法はいくつかあり得る。場合により、精製が必要ないことがある。場合により、その化合物は結晶化によって精製することができる。場合により、好適な溶媒を用いて、不純物を攪拌除去することができる。場合により、その化合物は、Ｂｉｏｔａｇｅ自動精製装置システム（ＳＰ４（登録商標）又はＩｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（登録商標））及びヘキサン／酢酸エチル又はＤＣＭ／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせた例えばプレパックシリカゲルカートリッジ、例えばＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）又はＫＰ−ＮＨ（登録商標）を用いるクロマトグラフィー、特にはフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。場合により、化合物は、例えば、好適なプレパック逆相カラム及び水及びアセトニトリルの勾配などの溶離液（トリフルオロ酢酸、ギ酸又はアンモニア水などの添加物を含んでいても良い）と組み合わせたダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーオン化質量分析装置を搭載したＷａｔｅｒｓ自動精製装置を用いる分取ＨＰＬＣによって精製することができる。
【０２１４】
場合により、上記の精製方法は、塩の形態での、十分に塩基性若しくは酸性官能性を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合は例えばトリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩を提供することができる。この種類の塩は、当業者に公知の各種方法によって、それぞれそれの遊離塩基若しくは遊離酸に変換することができるか、その後の生物アッセイで塩として用いることができる。理解すべき点として、単離及び本明細書に記載の本発明の化合物の特定の形（例えば、塩、遊離塩基など）は、必ずしも、比生物活性を定量するために当該化合物を生物アッセイで用いることができる唯一の形態とは限らない。
【０２１５】
使用した全ての溶媒が市販されており、それ以上精製せずに用いた。反応は代表的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を用いて行った。
【０２１６】
プロトンＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限り、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｐｌｕｓ  ４００ＮＭＲスペクトル装置を用いて記録した。全ての重水素化溶媒は代表的には０．０３％〜０．０５体積％のテトラメチルシランを含んでおり、それを基準シグナルとして用いた（１Ｈ及び１３Ｃの両方でδ０．００に設定）。
【０２１７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ標準手順
分析ＵＰＬＣ−ＭＳは、下記のように実施した。質量（ｍ／ｚ）は、ネガティブモード（ＥＳＩ−）が示されていない限り、ポジティブモードエレクトロスプレイイオン化から報告されるものである。ほとんどの場合で、方法１を用いる。そうではない場合は、それを示している。
【０２１８】
ＬＣ−ＭＳ方法１
システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−ＭＳ：ＵＦＬＣ２０−ＡＤ及びＬＣＭＳ２０２０ＭＳ検出器
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５体積％ＨＣＯＯＣ（９９％）
Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５体積％ＨＣＯＯＣ（９９％）。
【０２１９】
ＬＣ−ＭＳ方法２
システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−ＭＳ：ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤ及びＬＣＭＳ２０２０ＭＳ検出器
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５体積％ＴＦＡ（９９％）
Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５体積％ＴＦＡ（９９％）。
【０２２０】
ＬＣ−ＭＳ方法３
システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−ＭＳ：ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤ及びＬＣＭＳ  ２０２０  ＭＳ検出器
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５体積％ＮＨ４ＨＣＯ３（９９％）
Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５体積％ＮＨ４ＨＣＯ３（９９％）。
【０２２１】
ＬＣ−ＭＳ方法４：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  ＵＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｔｏｆ
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ）  １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ
溶媒：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５体積％ＨＣＯＯＣ（９９％）
Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５体積％ＨＣＯＯＣ（９９％）
勾配：０−１．７分２−９０％Ｂ、１．７−２分９０％Ｂ、２−２．５分９０−２％Ｂ
流量：１．２ｍＬ／分
温度：６０℃
検出：ＤＡＤ走査範囲２１０−４００ｎｍ。
【０２２２】
ＬＣ−ＭＳ方法５
装置ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；装置ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ）、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｌｖ  Ｍｅｒｃｋ）；勾配：０．０分９９％Ａ−１．６分１％Ａ−１．８分１％Ａ−１．８１分９９％Ａ−２．０分９９％Ａ；温度：６０℃；流量：０．８ｍＬ／分；ＵＶ−検出ＰＤＡ  ２１０−４００ｎｍ。
【実施例】
【０２２３】
実施例１
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン
【化１６】
2021515767.tif 000023
【０２２４】
段階１：６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化１７】
2021515767.tif 000024
【０２２５】
２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸（５．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１００ｍＬ）中溶液に、酢酸ホルムアミジン（４．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水酸化アンモニウム（１０％水溶液）１５０ｍＬで希釈した。沈殿固体を濾過によって回収し、フィルターケーキを水で洗浄し、風乾して、標題化合物４．７０ｇ（８８％）を暗褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．１２分。
【０２２６】
段階２：４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン
【化１８】
2021515767.tif 000025
【０２２７】
６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍＬを、塩化チオニル５０ｍＬに加えた。得られた混合物を終夜還流攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、０℃で飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ値を８に調節した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、標題化合物１．９６ｇ（８８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分。
【０２２８】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１９】
2021515767.tif 000026
【０２２９】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（体積比＝５：１）（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．７０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、及び１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に１００℃で４時間攪拌した。冷却して室温とした後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．９８ｇ（７４％）を黄色固体として得た。
【０２３０】
MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H)+. LC-MS [方法3]: Rt = 1.33分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.52 (s, 9H), 2.69-2.71 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.18-4.22 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
段階４：６，７−ジメトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン
【化２０】
2021515767.tif 000027
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶かした。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ＝８に調節した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒除去後、生成物０．５１ｇ（８７％）を、白色固体として得た。
【０２３２】
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.60-2.64 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.93 (s, 1H). MS (ESIpos): m/z = 272 (M+H)+. LC-MS [方法2]: Rt = 0.79分. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.60-2.64 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
段階５：６，７−ジメトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
【化２１】
2021515767.tif 000028
【０２３３】
６，７−ジメトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ２０ｍＬに溶かした。パラジウム／炭素０．１ｇを加えた後、得られた混合物を、水素雰囲気下に（３気圧）室温で終夜攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、生成物２５６．０ｍｇ（８０％）を白色固体として得た。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６７分。
【０２３５】
段階６：［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノン
【化２２】
2021515767.tif 000029
【０２３６】
６，７−ジメトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｐｈｏｓｐａｔｅ）（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に、３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸７８ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物１５．８ｍｇ（１２％）を白色固体として得た。
【０２３７】
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.34分. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.86 -1.93 (m, 4H), 3.05-3.23 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.55-3.69 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.64-4.71 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.57-7.73 (m, 2H), 9.01 (s, 1H).
実施例２
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化２３】
2021515767.tif 000030
【０２３８】
６，７−ジメトキシ−４−（ピペリジン）−４−イル）キナルゾリン（ｑｕｉｎａｌｚｏｌｉｎｅ）（８０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ，）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライド（９９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、及びトリエチルアミン（１２３μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液を環境温度で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を収率４５％で得た（６６ｍｇ）。
【０２３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 4.67 (br d, J=13.43 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 3H). LCMS (方法4): Rt = 1.13分; MS (ESIpos): m/z = 480.1 [M+H]+.
実施例３
４−｛［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル
【化２４】
2021515767.tif 000031
【０２４０】
４−シアノ安息香酸（２９ｍｇ、１９５μｍｏｌ）に、６，７−ジメトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）−キナゾリン（４１．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液を加えた。ＮＭＰ  ０．５ｍＬ中のＨＡＴＵ（７４．１ｍｇ、１９５μｍｏｌ）及びＮＭＰ  ０．５ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５．６ｍｇ、５８５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間振盪した。沈殿物を濾去し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（６ｍｇ、収率１０％）。ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例４
４−［１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジメトキシキナゾリン
【化２５】
2021515767.tif 000032
【０２４２】
この化合物を実施例３に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を収率３３％（３３ｍｇ）で得た。
【０２４３】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例５
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］｛４−［（トリフルオロメトキシ）メチル］フェニル｝メタノン
【化２６】
2021515767.tif 000033
【０２４５】
この化合物を実施例３に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例６
４−［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジメトキシキナゾリン
【化２７】
2021515767.tif 000034
【０２４７】
６，７−ジメトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン中溶液に、４−フルオロベンゾイルクロライド（０．０５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間、次に５５℃で１時間及び室温でさらに１６時間攪拌した。反応液をメタノールで希釈した。溶媒除去及びクロマトグラフィー後、所望の生成物を収率３８％（５５ｍｇ）で得た。
【０２４８】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例７
６，７−ジメトキシ−４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン
【化２８】
2021515767.tif 000035
【０２５０】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を収率１８％で得た。
【０２５１】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例８
６，７−ジメトキシ−４−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン
【化２９】
2021515767.tif 000036
【０２５３】
この化合物を実施例６に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を収率６１％で得た。
【０２５４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.02 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.86 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.86 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.94-4.03 (m, 7H), 3.56-3.69 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.00-3.23 (m, 1H), 1.73-2.10 (m, 4H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 446.1 [M+H]+.
実施例９
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］（フェニル）メタノン
【化３０】
2021515767.tif 000037
【０２５５】
６，７−ジメトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びベンゾイルクロライド、（５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン２ｍＬに溶かした。次に、トリエチルアミン０．０８ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体として得た（３５．３ｍｇ、３１％）。
【０２５６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.85-1.88 (m, 4H), 2.92-3.16 (m, 1H), 3.36-3.58 (m, 2H), 3.64-3.82 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.68-4.69 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 9.01 (s, 1H). MS (ESIpos):m/z = 378 (M+H)+.
実施例１０
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタノン
【化３１】
2021515767.tif 000038
【０２５７】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物１５．２ｍｇ（９％）を黄色固体として得た。
【０２５８】
MS (ESIpos): m/z = 436 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.27分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.28 (d, 6H), 1.81-1.87 (m, 4H), 3.12-3.34 (m, 4H), 3.95-4.00 (m, 7H), 4.64-4.71 (m, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 9.01 (s, 1H).
実施例１１
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］（４−メトキシフェニル）メタノン
【化３２】
2021515767.tif 000039
【０２５９】
６，７−ジメトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ，）、トリエチルアミン（９２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、４−メトキシベンゾイルクロライド（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を収率３２％で得た（３０ｍｇ）。
【０２６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.81-1.92 (m, 4H). LC-MS [方法4]: Rt = 0.91分; MS (ESIpos): m/z = 408.2 [M+H]+.
実施例１２
（４−ブロモフェニル）［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
【化３３】
2021515767.tif 000040
【０２６１】
この化合物を、実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率２８％（２９ｍｇ）で得た。
【０２６２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.36 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.36 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.54-4.71 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.99-3.99 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.64-3.77 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 1.76-2.03 (m, 4H). LCMS LC-MS [方法4]: Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 456.1 & 458.1 [M+H]+.
実施例１３
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］（４−メチルフェニル）メタノン
【化３４】
2021515767.tif 000041
【０２６３】
この化合物を、実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率３３％（３０ｍｇ）で得た。
【０２６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 2H), 4.56-4.69 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.04-3.18 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.79-1.95 (m, 4H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 392.2 [M+H]+.
実施例１４
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
【化３５】
2021515767.tif 000042
【０２６５】
この化合物を、実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率４０％（４０ｍｇ）で得た。
【０２６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 3H), 4.57-4.71 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.04-3.18 (m, 1H), 1.74-2.05 (m, 4H), 1.30 (s, 9H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 434.2 [M+H]+.
実施例１５
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］（４−エトキシフェニル）メタノン
【化３６】
2021515767.tif 000043
【０２６７】
この化合物を、実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率６１％（５９ｍｇ）で得た。
【０２６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.62 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.87 Hz, 2H), 4.45 (br d, J=13.94 Hz, 1H), 4.06 (q, J=6.84 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.03-3.29 (m, 2H), 1.76-2.06 (m, 4H), 1.34 (t, J=6.97 Hz, 3H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 422.2 [M+H]+.
実施例１６
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−フェニル｝メタノン
【化３７】
2021515767.tif 000044
【０２６９】
この化合物を、実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率３７％（５５ｍｇ）で得た。
【０２７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 4.54-4.71 (m, 1H), 3.98 (d, J=10.14 Hz, 7H), 3.58-3.71 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.12 (br s, 1H), 1.78-2.05 (m, 4H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 478.1 [M+H]+.
実施例１７
（４−ブトキシフェニル）［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
【化３８】
2021515767.tif 000045
【０２７１】
この化合物を、実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率３５％（４８ｍｇ）で得た。
【０２７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.62 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.87 Hz, 2H), 4.40-4.64 (m, 1H), 3.94-4.05 (m, 9H), 3.08-3.28 (m, 1H), 1.80-1.96 (m, 4H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.38-1.50 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.48 Hz, 3H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 450.2 [M+H]+.
実施例１８
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−メタノン
【化３９】
2021515767.tif 000046
【０２７３】
この化合物を、実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率３６％（４６ｍｇ）で得た。
【０２７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 5H), 4.56-4.76 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.73-3.88 (m, 1H), 3.01-3.19 (m, 1H), 2.93 (5重線, J=6.84 Hz, 1H), 1.70-2.04 (m, 4H), 1.22 (d, J=6.84 Hz, 6H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.15分; MS (ESIpos): m/z = 420.2 [M+H]+.
実施例１９
［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
【化４０】
2021515767.tif 000047
【０２７５】
この化合物を、実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率２７％（３７ｍｇ）で得た。
【０２７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.10-7.37 (m, 4H), 4.52-4.70 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.70-3.83 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.04-3.17 (m, 1H), 1.77-2.03 (m, 4H). LC-MS [方法4]: Rt = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 444.2 [M+H]+.
実施例２０
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］（４−プロピルフェニル）メタノン
【化４１】
2021515767.tif 000048
【０２７７】
この化合物を、実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率４６％（５９ｍｇ）で得た。
【０２７８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 2H), 4.51-4.72 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (br d, J=10.39 Hz, 1H), 3.02-3.15 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 2H), 1.78-2.02 (m, 4H), 1.61 (6重線, J=7.45 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.35 Hz, 3H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 420.2 [M+H]+.
実施例２１
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］｛４−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］フェニル｝メタノン
【化４２】
2021515767.tif 000049
【０２７９】
この化合物を、実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率４１％（６２ｍｇ）で得た。
【０２８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.14 (q, J=9.38 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.66-3.81 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.06-3.17 (m, 1H), 1.75-2.05 (m, 4H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.06分; MS (ESIpos): m/z = 490.2 [M+H]+.
実施例２２
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化４３】
2021515767.tif 000050
【０２８１】
この化合物を、実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率４７％（７０ｍｇ）で得た。
【０２８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (td, J=1.11, 8.17 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.57-4.70 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.06-3.17 (m, 1H), 1.79-2.02 (m, 4H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 480.1 [M+H]+.
実施例２３
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］メタノン
【化４４】
2021515767.tif 000051
【０２８３】
６，７−ジメトキシ−４−（ピペリジン）−４−イル）キナルゾリン（ｑｕｉｎａｌｚｏｌｉｎｅ）（１１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、及び６−（トリフルオロメトキシ）ニコチン酸（９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５３ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０８．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２７ｍＬ）を加えた。反応液を環境温度で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を収率３１％（６５ｍｇ）で得た。
【０２８４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d9.00 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.28 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=2.28, 8.36 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 4.60-4.73 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 1H), 1.81-2.04 (m, 4H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 463.2 [M+H]+.
実施例２４
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−メタノン
【化４５】
2021515767.tif 000052
【０２８５】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率３６％（６５ｍｇ）で得た。
【０２８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.87 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.87 Hz, 2H), 4.39-4.66 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.14-3.26 (m, 1H), 1.77-1.94 (m, 4H). LC-MS [方法4]: Rt = 0.90分; MS (ESIpos): m/z = 452.2 [M+H]+.
実施例２５
（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
【化４６】
2021515767.tif 000053
【０２８７】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、収率２５％（４６ｍｇ）で標題化合物を得た。
【０２８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d9.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.62 Hz, 2H), 4.49-4.68 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.08-3.25 (m, 1H), 1.77-1.99 (m, 4H), 1.33 (s, 9H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.10分; MS (ESIpos): m/z = 450.3 [M+H]+.
実施例２６
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メタノン
【化４７】
2021515767.tif 000054
【０２８９】
この化合物を、実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率７％（１６．８ｍｇ）で得た。
【０２９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 8.61-8.77 (m, 1H), 8.05 (ddd, J=1.14, 2.66, 8.62 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.66 (br d, J=13.18 Hz, 1H), 3.98 (d, J=10.90 Hz, 7H), 3.76 (br d, J=13.43 Hz, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.14 (dt, J=2.79, 12.67 Hz, 1H), 1.71-2.05 (m, 4H). MS (ESIpos): m/z = 463.5 [M+H]+.
実施例２７
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）フェニル］−メタノン
【化４８】
2021515767.tif 000055
【０２９１】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物を収率１８％（３２ｍｇ）で得た。
【０２９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.87 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.87 Hz, 2H), 5.98-6.15 (m, 1H), 5.41 (dd, J=1.77, 17.24 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=1.65, 10.52 Hz, 1H), 4.61 (td, J=1.52, 5.32 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.11-3.27 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 4H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 434.2 [M+H]+.
実施例２８
［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン
【化４９】
2021515767.tif 000056
【０２９３】
この化合物を実施例３に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例２９
［４−（７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン
【化５０】
2021515767.tif 000057
【０２９５】
段階１：７−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化５１】
2021515767.tif 000058
【０２９６】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物２．６０ｇ（８１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６１分。
【０２９７】
段階２：４−クロロ−７−メチルキナゾリン
【化５２】
2021515767.tif 000059
【０２９８】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物３．００ｇ（７３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．９５分。
【０２９９】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−メチルキナゾリン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化５３】
2021515767.tif 000060
【０３００】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物９６．２ｍｇ（８０％）を無色油状物として得た。
【０３０１】
MS (ESIpos): m/z = 326 (M+H)+, LC-MS [方法2]: Rt = 1.49分. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.52 (s, 9H), 2.61 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.23 (d, 2H), 6.23 (br, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).
段階４：７−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン
【化５４】
2021515767.tif 000061
【０３０２】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物５５．７ｍｇを明緑色固体として得た。
【０３０３】
MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+, LC-MS [方法2]: Rt = 0.69分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.58 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.84-3.85 (m, 2H), 6.24 (br, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.20 (s, 1H).
段階５：７−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
【化５５】
2021515767.tif 000062
【０３０４】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物１９．６ｍｇを明黄色固体として得た。
【０３０５】
MS (ESIpos): m/z = 228 (M+H)+, LC-MS [方法2]: Rt = 0.94分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.78-1.79 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.85-3.07 (m, 3H), 3.78-4.13 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.16 (s, 1H).
段階６：［４−（７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン
【化５６】
2021515767.tif 000063
【０３０６】
この化合物を実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物４５．７ｍｇ（３５％）をオフホワイト固体として得た。
【０３０７】
MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+, LC-MS [方法2]: Rt = 2.68分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-1.96 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 3.10-3.11 (m, 1H), 3.33-3.34 (m, 1H), 3.69-3.70 (m, 1H), 4.04-4.05 (m, 1H), 4.64-4.65 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.60-7.63 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.16 (s, 1H).
実施例３０
［４−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン
【化５７】
2021515767.tif 000064
【０３０８】
段階１：６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化５８】
2021515767.tif 000065
【０３０９】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物４．７ｇ（８８％）を灰色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１．０９分。
【０３１０】
段階２：４−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン
【化５９】
2021515767.tif 000066
【０３１１】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物９．６ｇ（８５％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．９６分。
【０３１２】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メチルキナゾリン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化６０】
2021515767.tif 000067
【０３１３】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物３２．６ｍｇを黄色固体として得た。
【０３１４】
MS (ESIpos): m/z = 326 (M+H)+; LC-MS [方法3]: Rt = 1.93分; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.47 (s, 9H), 2.55 (s, 3H), 2.66-2.67 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.15-4.16 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 7.84-7.95 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
段階４：６−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン
【化６１】
2021515767.tif 000068
【０３１５】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物５４０ｍｇ（７８％）を黄色固体として得た。
【０３１６】
MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 0.70分; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.56 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.79-3.80 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
段階５：６−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
【化６２】
2021515767.tif 000069
【０３１７】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物１０．８ｍｇを黄色固体として得た。
【０３１８】
MS (ESIpos): m/z = 228 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 0.72分; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.82-1.99 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.24-3.26 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.09 (s, 1H).
段階６：（４−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−メタノン
【化６３】
2021515767.tif 000070
【０３１９】
この化合物を実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物４１．５ｍｇ（２８％）を白色固体として得た。
【０３２０】
MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.53分; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-1.98 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.38-3.39 (m, 1H), 3.70-3.71 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 4.65-4.66 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
実施例３１
メチル４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキシレート
【化６４】
2021515767.tif 000071
【０３２１】
段階１：２−アミノテレフタル酸
【化６５】
2021515767.tif 000072
【０３２２】
２−アミノテレフタル酸ジメチル（７．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）をメタノール／水（５：１、体積比）６０ｍＬに溶かした。次に、水酸化ナトリウム、５．３５ｇ（１３３．８ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、得られた混合物を６０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に再溶解させた。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）を加えてｐＨ値を３に調節し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、生成物６．００ｇ（９４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．２５分。
【０３２３】
段階２：４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボン酸
【化６６】
2021515767.tif 000073
【０３２４】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物３．３０ｇ（９４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．５６分。
【０３２５】
段階３：メチル４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシレート
【化６７】
2021515767.tif 000074
【０３２６】
４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボン酸（３．３０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中溶液に硫酸６．６ｍＬを加えた。得られた混合物を６０℃で１１時間攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈した。水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｏｌ／Ｌ）を加えてｐＨ値を８に調節し、沈殿固体を濾過によって回収した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥機で乾燥させて、生成物３．００ｇ（８６％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６７分。
【０３２７】
段階４：メチル４−クロロキナゾリン−７−カルボキシレート
【化６８】
2021515767.tif 000075
【０３２８】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物２．８０ｇ（８１％）を明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８９分。
【０３２９】
段階５：４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］キナゾリン−７−カルボン酸
【化６９】
2021515767.tif 000076
【０３３０】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物４．００ｇ（７１％）を黄色固体として得た。
【０３３１】
MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H)+. LC-MS [方法2]: Rt = 2.25分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (s, 9H), 2.70 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 4.17 (d, 2H), 6.34 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 13.70 (br, 1H).
段階６：メチル４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン−７−カルボキシレート
【化７０】
2021515767.tif 000077
【０３３２】
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］キナゾリン−７−カルボン酸（４．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中溶液に、硫酸８．０ｍＬを加えた。得られた混合物を６０℃で１３時間攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈した。水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｏｌ／Ｌ）を加えてｐＨ値を１０に調節した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、生成物２．００ｇ（９２％）を褐色固体として得た。
【０３３３】
MS (ESIpos): m/z = 270 (M+H)+, LC-MS [方法2]: Rt = 0.75分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.67 (t, 2H), 3.14-3.16 (m, 2H), 3.65-3.66 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.33 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.35 (s, 1H).
段階７：メチル４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキシレート
【化７１】
2021515767.tif 000078
【０３３４】
この化合物を実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物１．７ｇ（６５％）を明黄色固体として得た。
【０３３５】
MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+, LC-MS [方法2]: Rt = 1.57分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.80 (t, 2H), 3.63-3.64 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 4H), 4.26-4.45 (m, 2H), 6.26 (s, 0.5H), 6.45 (s, 0.5H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.53-8.54 (m, 2H), 9.38 (s, 1H).
段階８：メチル４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキシレート
【化７２】
2021515767.tif 000079
【０３３６】
メチル４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキシレート（１．７０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（０．３４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下に（３気圧）室温で５時間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物１．００ｇ（６１％）を黄色固体として得た。
【０３３７】
MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+. LC-MS [方法3]: Rt = 1.95分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.90-2.01 (m, 4H), 3.11-3.12 (m, 1H), 3.33-3.34 (m, 1H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.13-4.15 (m, 1H), 4.65-4.66 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.59-7.60 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.35 (s, 1H).
実施例３２
４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボン酸
【化７３】
2021515767.tif 000080
【０３３８】
メチル４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキシレート（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をメタノール／水（体積比＝５：２）２１ｍＬに溶かし、水酸化ナトリウム０．１９ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒除去後、得られた混合物を水の添加によって希釈し、酢酸エチルで洗浄し、水相を得た。塩化水素（３ｍｏｌ／Ｌ）で水相のｐＨを３に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて、生成物０．９ｇ（９０％）を明黄色固体として得た。
【０３３９】
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+. LC-MS [方法3]: Rt = 1.25分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.89-2.01 (m, 4H), 3.11-3.15 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 4.64-4.66 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.59-8.61 (d, 1H), 9.32 (s, 2H), 13.64 (br, 1H).
実施例３３
４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキサミド
【化７４】
2021515767.tif 000081
【０３４０】
メチル４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、アンモニア／メタノール（７Ｍ）３０ｍＬに加えた。得られた混合物を室温で２６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物３００ｍｇ（７０％）を明黄色固体として得た。
【０３４１】
MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+. LC-MS [方法3]: Rt = 1.57分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.90-2.00 (m, 4H), 3.12-3.13 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.69-3.70 (m, 1H), 4.11-4.12 (m, 1H), 4.64-4.65 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.55-8.56 (m, 2H), 9.30 (s, 1H).
実施例３４
４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボニトリル
【化７５】
2021515767.tif 000082
【０３４２】
４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解させた。得られた溶液を水で洗浄し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物４８．５ｍｇ（３６％）をオフホワイト固体として得た。
【０３４３】
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+. LC-MS [方法3]: Rt = 1.92分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.88-1.99 (m, 4H), 3.10-3.11 (m, 1H), 3.33-3.34 (m, 1H), 3.68-3.69 (m, 1H), 4.13-4.14 (m, 1H), 4.63-4.64 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.38 (s, 1H).
実施例３５
［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン
【化７６】
2021515767.tif 000083
【０３４４】
段階１：７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化７７】
2021515767.tif 000084
【０３４５】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物３．１６ｇ（９５％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５８分。
【０３４６】
段階２：４−クロロ−７−メトキシキナゾリン
【化７８】
2021515767.tif 000085
【０３４７】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物２．３８ｇ（６２％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．９１分。
【０３４８】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化７９】
2021515767.tif 000086
【０３４９】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物２．３５ｇ（８８％）を明黄色固体として得た。
【０３５０】
MS (ESIpos): m/z = 342 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.38分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (s, 9H), 2.63-2.64 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.14-3-4.15 (m, 2H), 6.21 (br, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.11 (s, 1H).
段階４：７−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン
【化８０】
2021515767.tif 000087
【０３５１】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物０．５１ｇ（６９％）をオフホワイト固体として得た。
【０３５２】
MS (ESIpos): m/z = 242 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 0.65分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.51-2.57 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.09-4.15 (m, 1H), 6.20 (br, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).
段階５：７−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
【化８１】
2021515767.tif 000088
【０３５３】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物０．１８ｇ（８８％）をオフホワイト固体として得た。
【０３５４】
MS (ESIpos): m/z = 244 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 0.66分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.72-1.78 (m, 4H), 2.79-3.07 (m, 3H), 3.78-3.79 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.12-4.14 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 8.33 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
段階６：（４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−メタノン
【化８２】
2021515767.tif 000089
【０３５５】
この化合物を実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物４２．３ｍｇ（２４％）をオフホワイト固体として得た。
【０３５６】
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.42分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.83-1.92 (m, 4H), 3.05-3.13 (m, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.97-4.03 (m, 4H), 4.62-4.66 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.11 (s, 1H).
実施例３６
［４−（７−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン
【化８３】
2021515767.tif 000090
【０３５７】
段階１：４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−７−オール
【化８４】
2021515767.tif 000091
【０３５８】
７−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン（１．２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエタンチオレート（２，０７ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で２時間攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノール／ジクロロメタンで数回洗浄した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、生成物１．０ｇ（粗）を半固体として得た。
【０３５９】
MS (ESIpos): m/z = 230 (M+H)+; LC-MS [方法1]: Rt = 4.03分. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.82-1.97 (m, 4H), 2.95-2.99 (m, 2H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.39 (br, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.84 (br, 1H).
段階２：（４−（７−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−メタノン
【化８５】
2021515767.tif 000092
【０３６０】
この化合物を実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物７００ｍｇを白色固体として得た。
【０３６１】
MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H)+. LC-MS [方法2]: Rt = 0.93分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.84-1.86 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.83 (br, 1H).
実施例３７
［４−（７−アミノキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン
【化８６】
2021515767.tif 000093
【０３６２】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）カーバメート
【化８７】
2021515767.tif 000094
【０３６３】
４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホロアジデート（１１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物１５０ｍｇ（６５％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
段階２：［４−（７−アミノキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン
【化８８】
2021515767.tif 000095
【０３６５】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物１３．２ｍｇ（２２％）をオフホワイト固体として得た。
【０３６６】
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+. LC-MS [方法3]: Rt = 1.64分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.75-1.86 (m, 4H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.31-3.32 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 4.61-4.68 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.80 (s, 1H).
実施例３８
Ｎ−（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）アセトアミド
【化８９】
2021515767.tif 000096
【０３６７】
［４−（７−アミノキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶かした。塩化アセチル（８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を溶液に滴下し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物５．３ｍｇ（１６％）を白色固体として得た。
【０３６８】
MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+. LC-MS [方法2]: Rt = 1.27分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.62-1.91 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 3.00-3.15 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.37-8.40 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
実施例３９
Ｎ−（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）メタン−スルホンアミド
【化９０】
2021515767.tif 000097
【０３６９】
［４−（７−アミノキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン、３６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン０．５ｍＬに加えた。メタンスルホニルクロライド（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下後、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノールで溶かした。水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、４Ｍ）を加え、得られた混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物８．６ｍｇ（２２％）を黄色固体として得た。
【０３７０】
MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H)+. LC-MS [方法2]: Rt = 1.27分. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.87-2.04 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.96-4.09 (m, 1H), 4.70-4.77 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.54-7.59 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.04 (s, 1H).
実施例４０
［４−（７−ブロモキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン
【化９１】
2021515767.tif 000098
【０３７１】
［４−（７−アミノキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、臭化銅（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソアミル（４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物１０ｍｇ（９％）をオフホワイト固体として得た。
【０３７２】
MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)+. LC-MS [方法3]: Rt = 2.07分. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.94-2.11 (m, 4H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.90-4.19 (m, 1H), 4.70-5.10 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.16-8.34 (m, 2H), 9.44 (s, 1H).
実施例４１
Ｎ−メチル−４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキサミド
【化９２】
2021515767.tif 000099
【０３７３】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物４５．９ｍｇ（５５％）を黄色固体として得た。
【０３７４】
MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+; LC-MS [方法3]: Rt = 2.59分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-2.08 (m, 4H), 2.87 (d, 3H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.89-8.90 (m, 1H), 9.36 (s, 1H).
実施例４２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキサミド
【化９３】
2021515767.tif 000100
【０３７５】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物３６．９ｍｇ（４３％）を明黄色固体として得た。
【０３７６】
MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+; LC-MS [方法3]: Rt = 3.37分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.88-2.00 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.70-3.71 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.27 (s, 1H).
実施例４３
ピロリジン−１−イル（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）メタノン
【化９４】
2021515767.tif 000101
【０３７７】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物２６．１ｍｇ（２９％）を明黄色固体として得た。
【０３７８】
MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)+; LC-MS [方法3]: Rt = 1.76分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.82-1.94 (m, 7H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 4H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.28 (s, 1H).
実施例４４
モルホリン−４−イル（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）メタノン
【化９５】
2021515767.tif 000102
【０３７９】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物４７．０ｍｇ（５１％）を明黄色固体として得た。
【０３８０】
MS (ESIpos): m/z = 515 (M+H)+; LC-MS [方法3]: Rt = 1.66分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.88-2.08 (m, 4H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.33-3.35 (m, 3H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 5H), 4.04-4.15 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.28 (s, 1H).
実施例４５
Ｎ−フェニル−４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−カルボキサミド
【化９６】
2021515767.tif 000103
【０３８１】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物４８．３ｍｇ（５１％）を明黄色固体として得た。
【０３８２】
MS (ESIpos): m/z = 521 (M+H)+; LC-MS [方法3]: Rt = 1.97分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.90-2.04 (m, 4H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.39-7.48 (m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.23(m, 1H), 8.64 (d, 2H), 9.36 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
実施例４６
｛４−［７−（２−メチルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノン
【化９７】
2021515767.tif 000104
【０３８３】
［４−（７−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−メチルプロパン（１１９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、少量ずつ０℃で３０分間加えた。得られた溶液を室温で１３時間攪拌した。クロマトグラフィー後、標題化合物を、白色固体として得た（１８ｍｇ、１７％）。
【０３８４】
MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.76分; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.01 (d, 6H), 1.84-1.89 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 1H), 3.06-3.07 (m, 1H), 3.38-3.39 (m, 1H), 3.68-3.69 (m, 1H), 3.95-3.96 (m, 3H), 4.61-4.62 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).
実施例４７
｛４−［７−（２−ヒドロキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノン
【化９８】
2021515767.tif 000105
【０３８５】
この化合物を実施例４６に記載のものと同じ方法によって合成した。反応混合物を５０°で２４時間攪拌して、クロマトグラフィー後に生成物２２．４ｍｇ（２０％）を白色固体として得た。
【０３８６】
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.08分; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.86-1.89 (m, 4H), 3.08-3.09 (m, 1H), 3.37-3.80 (m, 1H), 3.69-3.70 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.98-3.99 (m, 1H), 4.20-4.22 (m, 2H), 4.62-4.63 (m, 1H), 4.95-4.97 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
実施例４８
｛４−［７−（オキセタン−３−イルメトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノン
【化９９】
2021515767.tif 000106
【０３８７】
この化合物を実施例４６に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物３６．５ｍｇ（３１％）を白色固体として得た。
【０３８８】
MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H)+; LC-MS[方法2]: Rt = 1.40分; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.85-1.90 (m, 4H), 3.05-3.07 (m, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.98-3.99 (m, 1H), 4.41-4.43 (d, 2H), 4.45-4.48 (m, 2H), 4.61-4.62 (m, 1H), 4.71-4.75 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.56 (d, 2H), 8.37 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).
実施例４９
｛４−［７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１００】
2021515767.tif 000107
【０３８９】
［４−（７−ヒドロキシメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、ヨウ化カリウム（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１１９ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１２時間攪拌した。クロマトグラフィー後、標題化合物を、褐色固体として得た（２４ｍｇ、２６％）。濾過、溶媒除去及びその後のクロマトグラフィー後、生成物を収率１０％（１２ｍｇ）で白色固体として得た。
【０３９０】
MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+; LC-MS[方法2]: Rt = 1.52分; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.63-1.72 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 4H), 2.06-2.09 (m, 2H), 3.07-3.08 (m, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.68-3.69 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.96-3.99 (m, 1H), 4.61-4.62 (m, 2H), 4.90-4.94 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44-7.46 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
実施例５０
Ｎ−｛２−［（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド
【化１０１】
2021515767.tif 000108
【０３９１】
段階１：｛４−［７−（２−アミノエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］メタノン
【化１０２】
2021515767.tif 000109
【０３９２】
（４−（７−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヨードエチルカーバメート（１９５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に５０℃で２４時間攪拌した。冷却して室温とした後、ｐＨ値を１Ｎ塩酸で１に調節し、得られた溶液を５０℃でさらに１２時間攪拌した。冷却して室温とした後、炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を７に調節し、固体を濾過によって除去した。濾液をクロマトグラフィーによって精製して、生成物４０ｍｇ（３３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６４分。
【０３９３】
段階２：Ｎ−｛２−［（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド
【化１０３】
2021515767.tif 000110
【０３９４】
｛４−［７−（２−アミノエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン（４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物２４．６ｍｇ（５５％）を白色固体として得た。
【０３９５】
MS (ESIpos): m/z = 503 (M+H)+; LC-MS[方法2]: Rt = 1.26分; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.82-1.95 (m, 7H), 3.05-3.06 (m, 1H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.48-3.50 (t, 2H), 3.67-3.68 (m, 1H), 3.97-3.98 (m, 1H), 4.18-4.21 (t, 2H), 4.61-4.62 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.12-8.15 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).
実施例５１
［４−（７−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン
【化１０４】
2021515767.tif 000111
【０３９６】
段階１：［４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化１０５】
2021515767.tif 000112
【０３９７】
（４−（７−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（１．１３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．５３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶かした。得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物１．１０ｇ（６９％）を白色固体として得た。
【０３９８】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
段階２：［４−（７−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノン
【化１０６】
2021515767.tif 000113
【０４００】
４−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に９０℃で２時間攪拌した。冷却して室温とした後、固体を濾過によって除去し、濾液をクロマトグラフィーによって精製して、生成物１８．５ｍｇを明黄色固体として得た。
【０４０１】
MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+; LC-MS [方法3]: Rt = 2.04分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.90-0.94 (m, 2H), 1.12-1.16 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 4H), 2.20-2.22 (m, 1H), 3.04-3.06 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.68-3.70 (m, 1H), 4.01-4.02 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.14 (s, 1H).
実施例５２
｛４−［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］メタノン
【化１０７】
2021515767.tif 000114
【０４０２】
この化合物を実施例５１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物２２．６ｍｇ（４３％）を明黄色固体として得た。
【０４０３】
MS (ESIpos): m/z = 484 (M+H)+; LC-MS [方法3]: Rt = 1.93分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-1.92 (m, 4H), 2.61-2.63 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.69-3.71 (m, 1H), 3.87-3.90 (m, 2H), 4.06-4.08 (m, 1H), 4.32-4.33 (m, 2H), 4.63-4.65 (m, 1H), 6.70-6.71 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.19 (s, 1H).
実施例５３
｛４−［７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノン
【化１０８】
2021515767.tif 000115
【０４０４】
この化合物を実施例５１に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物４０ｍｇ（４６％）を白色固体として得た。
【０４０５】
MS (ESIpos): m/z = 468 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.39分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.89-1.91 (m, 4H), 3.11-3.12 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.70-3.71 (m, 1H), 4.07-4.08 (m, 1H), 4.64-4.65 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.90-7.91 (m, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 13.20 (br, 1H).
実施例５４
１−（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）ピロリジン−２−オン
【化１０９】
2021515767.tif 000116
【０４０６】
４−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン２ｍＬに加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に１００℃で１５時間攪拌した。冷却して室温とした後、固体を濾過によって除去し、濾液をクロマトグラフィーによって精製して、生成物３７．３ｍｇ（６９％）を明黄色固体として得た。
【０４０７】
MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 2.92分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-1.89 (m, 4H), 2.11-2.15 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 2H), 3.06-3.08 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 3H), 4.64-4.66 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.15 (s, 1H).
実施例５５
１−（４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝キナゾリン−７−イル）ピペリジン−２−オン
【化１１０】
2021515767.tif 000117
【０４０８】
この化合物を実施例５４に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物３６ｍｇ（６６％）を明黄色固体として得た。
【０４０９】
MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)+; LC-MS [方法3]: Rt = 1.72分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.84-1.92 (m, 8H), 2.45-2.47 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.18 (s, 1H).
実施例５６
ギ酸−（４−｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン（１：１）
【化１１１】
2021515767.tif 000118
【０４１０】
この化合物を実施例４６に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を収率２８％（３０ｍｇ）で得た。
【０４１１】
MS (ESIpos): m/z = 489 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.69分; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.86-1.91 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.67 (t, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.30-3.41 (m, 1H), 3.68-3.69 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.63-4.65 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).
実施例５７
［４−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン
【化１１２】
2021515767.tif 000119
【０４１２】
段階１：６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化１１３】
2021515767.tif 000120
【０４１３】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物２．０９ｇ（６５％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．５９分。
【０４１４】
段階２：４−クロロ−６−メトキシキナゾリン
【化１１４】
2021515767.tif 000121
【０４１５】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物２．１２ｇ（５１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．９２分。
【０４１６】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１１５】
2021515767.tif 000122
【０４１７】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物１．９ｇ（９４％）を明黄色固体として得た。
【０４１８】
MS (ESIpos): m/z = 342 (M+H)+; LC-MS [方法1]: Rt = 2.58分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (s, 9H), 2.67-2.68 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.14-4.15 (m, 2H), 6.37 (br, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).
段階４：６−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン
【化１１６】
2021515767.tif 000123
【０４１９】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物０．８３ｇ（７５％）を黄色固体として得た。
【０４２０】
MS (ESIpos): m/z = 242 (M+H)+; LC-MS [方法1]: Rt = 0.69分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.51-2.55 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.15-4.20 (m, 1H), 6.35 (br, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
段階５：６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
【化１１７】
2021515767.tif 000124
【０４２１】
６−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン（０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶かした。水酸化パラジウム／炭素（１０％）（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下に（３気圧）室温で３０分間攪拌した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮して、生成物０．３７ｇ（９１％）をオフホワイト固体として得た。
【０４２２】
MS (ESIpos): m/z = 244 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 0.72分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.76-1.85 (m, 4H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.04-3.07 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).
段階６：（４−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−メタノン
【化１１８】
2021515767.tif 000125
【０４２３】
この化合物を実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物３４．４ｍｇ（１９％）をオフホワイト固体として得た。
【０４２４】
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.51分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.86-1.99 (m, 4H), 3.13-3.15 (m, 1H), 3.40-3.42 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).
実施例５８
［４−（キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１１９】
2021515767.tif 000126
【０４２５】
段階１：キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化１２０】
2021515767.tif 000127
【０４２６】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物１．２５ｇ（５６％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５３分。
【０４２７】
段階２：４−クロロキナゾリン
【化１２１】
2021515767.tif 000128
【０４２８】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物１．３３ｇ（粗）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分。
【０４２９】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（キナゾリン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１２２】
2021515767.tif 000129
【０４３０】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物２．５１ｇ（粗）を明黄色半固体として得た。
【０４３１】
MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+; LC-MS [方法1]: Rt = 1.77分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (s, 9H), 2.67-2.68 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.15-4.17 (m, 2H), 6.28 (br, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.02-8.04 (m, 2H), 8.33 (d, 1H), 9.24 (s, 1H).
段階４：４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン
【化１２３】
2021515767.tif 000130
【０４３２】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物０．６５ｇ（７７％）を黄色油状物として得た。
【０４３３】
MS (ESIpos): m/z = 212 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 0.56分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.54-2.67 (m, 2H), 2.99-3.01 (m, 2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 4.17 (br, 1H), 6.27 (br, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 9.22 (s, 1H).
段階５：４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
【化１２４】
2021515767.tif 000131
【０４３４】
この化合物を実施例５７に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物０．３０ｇ（８４％）をオフホワイト固体として得た。
【０４３５】
MS (ESIpos): m/z = 214 (M+H)+; LC-MS [方法1]: Rt = 0.73分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.70-1.80 (m, 4H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.98-3.01 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 9.15 (s, 1H).
段階６：（４−（キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−メタノン
【化１２５】
2021515767.tif 000132
【０４３６】
この化合物を実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物４７．５ｍｇ（２５％）をオフホワイト固体として得た。
【０４３７】
MS (ESIpos): m/z = 402 (M+H)+; LC-MS [方法3]: Rt = 1.79分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.88-1.99 (m, 4H), 3.09-3.11 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.23 (s, 1H).
実施例５９
［４−（８−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メタノン
【化１２６】
2021515767.tif 000133
【０４３８】
段階１：８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化１２７】
2021515767.tif 000134
【０４３９】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物１．４８ｇ（９２％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６６分。
【０４４０】
段階２：４−クロロ−８−メチルキナゾリン
【化１２８】
2021515767.tif 000135
【０４４１】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物１．５１ｇ（８９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．０２分。
【０４４２】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−メチルキナゾリン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１２９】
2021515767.tif 000136
【０４４３】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物２．５３ｇ（９２％）を明黄色半固体として得た。
【０４４４】
MS (ESIpos): m/z = 326 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.62分. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.54 (s, 9H), 2.72-2.75 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.77-3.79 (m, 2H), 4.23-4.25 (m, 2H), 6.21 (br, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.20 (s, 1H).
段階４：８−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン
【化１３０】
2021515767.tif 000137
【０４４５】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物０．６５ｇ（９４％）をオフホワイト固体として得た。
【０４４６】
MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 0.75分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.51-2.67 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.99-3.02 (m, 1H), 3.50-3.76 (m, 3H), 4.15-4.17 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.25 (s, 1H).
段階５：８−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン
【化１３１】
2021515767.tif 000138
【０４４７】
この化合物を実施例５７に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物０．２０ｇ（７９％）をオフホワイト固体として得た。
【０４４８】
MS (ESIpos): m/z = 228 (M+H)+; LC-MS [方法3]: Rt = 0.95分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.73-1.76 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.63-3.82 (m, 2H), 4.03-4.06 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.17 (s, 1H).
段階６：（４−（８−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−メタノン
【化１３２】
2021515767.tif 000139
【０４４９】
この化合物を実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物５２．６ｍｇ（２８％）をオフホワイト固体として得た。
【０４５０】
MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.62分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.88-1.98 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 3.08-3.12 (m, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.63-4.66 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.26 (s, 1H).
実施例６０
［４−（７−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノン
【化１３３】
2021515767.tif 000140
【０４５１】
この化合物を実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物１６９ｍｇを白色固体として得た。
【０４５２】
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.21分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.72-1.80 (m, 4H), 3.06-3.07 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.67-4.68 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.76 (d, 1H).
実施例６１
［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノン
【化１３４】
2021515767.tif 000141
【０４５３】
７−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を温度で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物６１ｍｇ（３２％）を白色固体として得た。
【０４５４】
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 2.65分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.75-1.98 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.09-4.10 (m, 1H), 4.70-4.71 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 8.37 (d, 1H), 9.11 (s, 1H).
実施例６２
［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノン
【化１３５】
2021515767.tif 000142
【０４５５】
（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（体積比＝４：１）５ｍＬ中で合わせた。得られた混合物を窒素雰囲気下に１００℃で２０時間攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に再溶解させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物１７．８ｍｇ（３８％）を白色固体として得た。
【０４５６】
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.51分. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.85-1.92 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.44-3.45 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.02-4.03 (m, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.07 (s, 1H).
実施例６３
｛４−［７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］メタノン
【化１３６】
2021515767.tif 000143
【０４５７】
（４−（７−ヒドロキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の（４ｍＬ）１，２−ジメトキシエタン及び水（１ｍＬ）中溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（５１８ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２０時間攪拌した。
【０４５８】
１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えてｐＨを調節した（ｐＨ＝７）。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３９ｍｇ（２２％）を白色固体として得た。
【０４５９】
MS (ESIpos): m/z = 490 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.44分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 6H), 1.83-1.89 (m, 4H), 3.08-3.09 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.68-3.69 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.63-4.64 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).
実施例６４
｛４−［７−（２，２−ジフルオロエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メタノン
【化１３７】
2021515767.tif 000144
【０４６０】
この化合物を実施例４６に記載のものと同じ方法によって合成した。混合物を８０℃で２時間攪拌して、クロマトグラフィー後に標題化合物３１ｍｇ（３３％）を白色固体として得た。
【０４６１】
MS (ESIpos): m/z = 482 (M+H)+; LC-MS [方法1]: Rt = 1.57分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.84-1.92 (m, 4H), 3.08-3.09 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.68-3.69 (m, 1H), 4.02-4.03 (m, 1H), 4.54-4.62 (m, 3H), 6.49 (t, 1H), 7.43-7.49 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.14 (s, 1H).
実施例６５
［３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
【化１３８】
2021515767.tif 000145
【０４６２】
段階１：３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
【化１３９】
2021515767.tif 000146
【０４６３】
４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１．６４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１５ｍＬ）中溶液に、硝酸／硫酸（体積比＝１：１）１０ｍＬを０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応が完結したら、混合物を氷冷水に投入し、沈殿固体を濾過によって回収した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、真空乾燥して、生成物１．８１ｇ（９１％）を白色固体として得た。
【０４６４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 13.86 (br, 1H).
段階２：（４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）（３−ニトロ−４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）メタノン
【化１４０】
2021515767.tif 000147
【０４６５】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物３６５ｍｇ（５７％）を黄色固体として得た。
【０４６６】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．０５分。
【０４６７】
段階３：（３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化１４１】
2021515767.tif 000148
【０４６８】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物１３０ｍｇ（８５％）を白色固体として得た。
【０４６９】
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.33分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.75-1.86 (m, 4H), 2.93-3.06 (m, 1H), 3.23-3.35 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.52-4.63 (m, 1H), 5.61 (br, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.11 (s, 1H).
実施例６６
［２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
【化１４２】
2021515767.tif 000149
【０４７０】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カーバメート
【化１４３】
2021515767.tif 000150
【０４７１】
２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜還流攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、生成物１．４ｇ（８０％）を白色固体として得た。
【０４７２】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．０７分。
【０４７３】
段階２：エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
【化１４４】
2021515767.tif 000151
【０４７４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カーバメート（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（３３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、窒素下にエタノール１５ｍＬ中で合わせた。反応混合物をＣＯ雰囲気（５０気圧）下に１２０℃で１２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去した後、残留物についてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）を行って、生成物３５６ｍｇ（９３％）を無色油状物として得た。
【０４７５】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ−１００）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．４３分。
【０４７６】
段階３：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
【化１４５】
2021515767.tif 000152
【０４７７】
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（３５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム８０．０ｍｇ（８０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、水／エタノール（体積比＝１：５）１８ｍＬに溶かした。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈した。塩酸溶液（１Ｍ）を上記溶液に加えて、ｐＨ値を５に調節した。沈殿を濾過によって回収し、フィルターケーキを乾燥させて、生成物２７８ｍｇ（８４％）を白色固体として得た。
【０４７８】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．２５分。
【０４７９】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルカーバメート
【化１４６】
2021515767.tif 000153
【０４８０】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物１９６ｍｇ（６８％）を黄色固体として得た。
【０４８１】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．２５分。
【０４８２】
段階５：（２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化１４７】
2021515767.tif 000154
【０４８３】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物１４８ｍｇ（９２％）を黄色固体として得た。
【０４８４】
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.48分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.79-1.87 (m, 4H), 3.09-3.19 (m, 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.61 (br, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).
実施例６７
Ｎ−［２−｛［４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］アセトアミド
【化１４８】
2021515767.tif 000155
【０４８５】
（２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（４−（７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化アセチル（２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完結したら、溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、生成物３８．６ｍｇ（４９％）を白色固体として得た。
【０４８６】
MS (ESIpos): m/z = 489 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 2.73分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.77-1.82 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.96-3.12 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H) 3.97 (s, 3H), 4.63-4.65 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.83 (br, 1H).
実施例６８
［４−（６−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１４９】
2021515767.tif 000156
【０４８７】
段階１：６−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１５０】
2021515767.tif 000157
【０４８８】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物８５０ｍｇ（８０％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５５分。
【０４８９】
段階２：４−クロロ−６−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１５１】
2021515767.tif 000158
【０４９０】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物４００ｍｇ（４０％）を暗褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９５分。
【０４９１】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１５２】
2021515767.tif 000159
【０４９２】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物３００ｍｇ（３９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．０４分。
【０４９３】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５３】
2021515767.tif 000160
【０４９４】
この化合物を実施例５７に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物４０ｍｇ（３３％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．１７分。
【０４９５】
段階５：６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１５４】
2021515767.tif 000161
【０４９６】
この化合物を実施例１（段階４）に記載のものと同じ方法によって合成して、（粗）生成物４０ｍｇを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．５６分。
【０４９７】
段階６：［４−（６−メトキシピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］メタノン
【化１５５】
2021515767.tif 000162
【０４９８】
この化合物を実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物６．６ｍｇをオフホワイト固体として得た。
【０４９９】
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+. LC-MS [方法3]: Rt = 1.87分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.00-2.05 (m, 4H), 3.20-3.21 (m, 1H), 3.47-3.48 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.77-4.81 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
実施例６９
［４−（７−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１５６】
2021515767.tif 000163
【０５００】
段階１：２−アミノ−６−メトキシニコチン酸
【化１５７】
2021515767.tif 000164
【０５０１】
２−アミノ−６−クロロニコチン酸（９００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（２．８１ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２週間還流攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＣ１８逆相カラム［移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０％Ｂから６０％Ｂ／２５分］によって精製して、標題化合物１５６ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６６分。
【０５０２】
段階２：７−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１５８】
2021515767.tif 000165
【０５０３】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物８９ｍｇ（４９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．７４分。
【０５０４】
段階３：４−クロロ−７−メトキシピリド［２、３−ｄ］ピリミジン
【化１５９】
2021515767.tif 000166
【０５０５】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物７８ｍｇ（６３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．８１分。
【０５０６】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５、６−ジヒドロ−ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１６０】
2021515767.tif 000167
【０５０７】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物９６ｍｇ（５７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．０６分。
【０５０８】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−メトキシピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６１】
2021515767.tif 000168
【０５０９】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物６７ｍｇ（２６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．１７分。
【０５１０】
段階６：７−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン
【化１６２】
2021515767.tif 000169
【０５１１】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物２４．０ｍｇ（６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．３１分。
【０５１２】
段階７：［４−（７−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］メタノン
【化１６３】
2021515767.tif 000170
【０５１３】
この化合物を実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物６．２ｍｇ（１４％）を白色固体として得た。
【０５１４】
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 1.50分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.82-1.90 (m, 4H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 9.23 (s, 1H).
実施例７０
［４−（７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１６４】
2021515767.tif 000171
【０５１５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−カーバメート
【化１６５】
2021515767.tif 000172
【０５１６】
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（１０００ｇ、４．８２ｍｏｌ）及びトリメチルアミン（１９６１ｇ、１９、３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０リットル）中溶液に、窒素雰囲気下に４−ジメチルアミノピリジン（５９ｇ、４８２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３７０３ｇ、１６．９７ｍｏｌ）を数バッチで加えた。得られた溶液を２５℃で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（４：１）を用いてシリカゲルカラムにかけた。これによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カーバメート１．３ｋｇ（６６％）が白色固体として得られた。
【０５１７】
段階２：５−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸
【化１６６】
2021515767.tif 000173
【０５１８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カーバメート（５００ｇ、１．２３ｍｏｌ）及び（ＭｅＯ）３Ｂ（３８４ｇ、３．６９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０Ｌ）中混合物に、不活性雰囲気下で、−８５〜−８０℃で攪拌しながら、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ）（１４７７ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を−８５〜−８０℃で２時間攪拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液３０００ｍＬを加えることで反応停止した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で３〜４に調節した。得られた溶液を酢酸エチル３リットルで４回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、（５−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸３００ｇ（６６％）を白色固体として得た。
【０５１９】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン−３−イル）カーバメート
【化１６７】
2021515767.tif 000174
【０５２０】
（５−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（６００ｇ、１．６１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｎ）（６００ｍＬ）を加え、次に０℃で攪拌しながらＨ２Ｏ２（３０％）（３０００ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を２５℃で３時間攪拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で３〜４に調節した。得られた溶液を酢酸エチル３リットルで４回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン−３−イル）カーバメート４５０ｇ（８１％）を白色固体として得た。
【０５２１】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）カーバメート
【化１６８】
2021515767.tif 000175
【０５２２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン−３−イル）カーバメート（４５０ｇ、１．３１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０００ｍＬ）中溶液に、不活性雰囲気下で炭酸ナトリウム（６９３ｇ、６．５４ｍｏｌ）を加え、次に２５℃で攪拌しながらＣＨ３Ｉ（９２９ｇ、６．５４ｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を２５℃で１２時間攪拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ  ４０００ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３リットルで５回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン２０００ｍＬで６回洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムにかけた。これによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）カーバメート３５０ｇ（７５％）を明黄色固体として得た。
【０５２３】
段階５：３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−メトキシピリジン−２−カルボキシレート
【化１６９】
2021515767.tif 000176
【０５２４】
不活性雰囲気下に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）カーバメート（３５０ｇ、９７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９７．５ｇ、１．９５ｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（３５００ｍＬ）中混合物にＣＯを加えた。得られた溶液を９０℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルカラムにかけた。これによって、メチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−メトキシピリジン−２−カルボキシレート２５０ｇ（９１％）を白色固体として得た。
【０５２５】
段階６：３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸
【化１７０】
2021515767.tif 000177
【０５２６】
メチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−メトキシピリジン−２−カルボキシレート（２５０ｇ、８８５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）中溶液に、０℃で水酸化ナトリウム（６７．６ｇ、１．６９ｍｏｌ）の水溶液（水５００ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ  ５００ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で３〜４に調節した。固体を濾過によって回収した。水層をＴＨＦ／ＥＡ（１：１）で再度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸２００ｇ（８４％）を白色固体として得た。
【０５２７】
段階７：３−アミノ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸；トリフルオロ酢酸
2021515767.tif 000178
【０５２８】
３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸（２００ｇ、７４５．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（８００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた溶液をエーテル２リットルで希釈した。固体を濾過によって回収した。これによって、３−アミノ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸；トリフルオロ酢酸１９０ｇ（９０％）を褐色固体として得た。
【０５２９】
段階８：７−メトキシ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１７２】
2021515767.tif 000179
【０５３０】
３−アミノ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸；トリフルオロ酢酸（１９０ｇ、６７３．３４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２５００ｍＬ）中混合物に、酢酸ホルムアミジン（２４５ｇ、３．５０当量）を加えた。得られた溶液を１２０℃で５時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ  １リットルで希釈した。これによって、７−メトキシ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン８０ｇ（６７％）を褐色固体として得た。
【０５３１】
段階９：４−クロロ−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１７３】
2021515767.tif 000180
【０５３２】
７−メトキシ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（８０ｇ、４５１ｍｍｏｌ）のトルエン（８００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１６０ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（１６０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を９０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムにかけた。これによって、４−クロロ−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン８０ｇ（９１％）を白色固体として得た。
【０５３３】
段階１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート
【化１７４】
2021515767.tif 000181
【０５３４】
４−クロロ−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｇ、３５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（２２２ｇ、７１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０００ｍＬ）中混合物に、不活性雰囲気下に炭酸ナトリウム（７６ｇ、７１８ｍｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）中溶液を加え、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、窒素を３回流した。得られた溶液を１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却した。得られた溶液を酢酸エチル１リットルで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン５００ｍＬで３回で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムにかけた。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート９６ｇ（７８％）を明黄色固体として得た。
【０５３５】
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.193 (s, 1H), 8.811 (d, J = 1.35 Hz, 1H), 7.740 (d, J = 1.35 Hz, 1H), 7.302 (s, 1H), 4.177 (s, 2H), 4.028 (s, 3H), 3.592 (m, 2H), 2.781 (s, 2H), 1.449 (s, 9H).
段階１１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７５】
2021515767.tif 000182
【０５３６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、１４６．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（１ｇ）を加えた。フラスコを排気し、窒素を３回流し、次に水素を流した。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌した。濾過後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるクロマトグラフィーによって精製した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート４５ｇ（８９％）をオフホワイト固体として得た。
【０５３７】
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.192 (s, 1H), 8.837 (d, J = 1.35 Hz, 1H), 7.746 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.246 (m, 1H), 4.113 (m, 2H), 4.028 (s, 3H), 2.958 (s, 2H), 1.792 (m, 4H), 1.430 (s, 9H).
段階１２：４−［７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン・２塩酸塩
【化１７６】
2021515767.tif 000183
【０５３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｇ、１０１．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に、塩化水素（ジオキサン中溶液、４Ｍ）（１５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、エーテルからの再結晶によって精製した。これによって、４−［７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン・２塩酸塩３０．０ｇ（９３％）を明褐色固体として得た。
【０５３９】
H-NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ9.230 (s, 2H), 9.042 (s, 1H), 8.850 (s, 1H), 8.841 (s, 1H), 7.770 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.353 (m, 1H), 4.035 (s, 3H), 3.399 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.159 (m, 2H), 2.118 (m, 4H). LC-MS-: (ES, m/z):245[M-2HCl+H]+
段階１３：［４−（７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］メタノン
【化１７７】
2021515767.tif 000184
【０５４０】
この化合物を実施例９に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物１０．５ｍｇ（８％）を白色固体として得た。
【０５４１】
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+; LC-MS [方法2]: Rt = 2.20分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.84-1.96 (m, 4H), 3.01-3.06 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.62-4.64 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
実施例７１
（４−｛７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１７８】
2021515767.tif 000185
【０５４２】
段階１：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−［７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
【化１７９】
2021515767.tif 000186
【０５４３】
４−［７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン・２塩酸塩（３５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５６ｇ、５５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡＡ（４６．６２ｇ、２２１．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を２５℃で１時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−［７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン３７ｇ（９９％）を白色固体として得た。
【０５４４】
段階２：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−［７−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
【化１８０】
2021515767.tif 000187
【０５４５】
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−［７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（３７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）中溶液に、不活性雰囲気下で三臭化ホウ素（７０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を９０℃で６時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。次に、ＭｅＯＨ  ２００ｍＬを加えることで反応停止し、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５４６】
段階３：４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−オール
【化１８１】
2021515767.tif 000188
【０５４７】
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−［７−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンの溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｎ）（２５０ｍＬ、６．２５ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間攪拌し、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５４８】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８２】
2021515767.tif 000189
【０５４９】
４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−オールの溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４７．５ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間攪拌した。塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）で、その溶液のｐＨ値を５〜６に調節した。得られた溶液を酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート３０ｇを明黄色固体として得た。
【０５５０】
段階５：４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−オール・２塩酸塩
【化１８３】
2021515767.tif 000190
【０５５１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２９ｇ、８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、塩化水素溶液（４Ｍジオキサン中溶液、５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた溶液をエーテル２００ｍＬで希釈した。これによって、４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−オール・２塩酸塩２５ｇ（９４％）を明黄色固体として得た。
【０５５２】
段階６：４−（１−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル］ピペリジン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−オール
【化１８４】
2021515767.tif 000191
【０５５３】
４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライド（３６．６ｇ、１２５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、不活性雰囲気下に−１０℃でＴＥＡ（１２７ｇ、１．２６ｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−オール・２塩酸塩（３７ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下した。得られた溶液を２５℃で１時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ  ４００ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で５〜６に調節した。得られた溶液を酢酸エチル５００ｍＬで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン５００ｍＬで４回洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し，減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２５ｇ（３５％）をオフホワイト固体として得た。
【０５５４】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ11.491 (s, 1H), 9.123 (s, 1H), 8.760 (d, J = 1.35 Hz, 1H), 7.584 (d, J = 4.35 Hz, 2H), 7.455 (m, 3H), 4.420 (m, 2H), 3.683 (s, 1H), 3.040 (s, 1H), 1.865 (m, 4H). LC-MS (ES, m/z): 419[M+H]+
段階７：４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
【化１８５】
2021515767.tif 000192
【０５５５】
［４−（７−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン（２．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（１．２６ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。飽和塩化ナトリウム水溶液を室温で加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。次に、濾過及び溶媒除去を行い、粗生成物を、事前の精製を行うことなく次の段階で用いた。
【０５５６】
段階８：（４−｛７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１８６】
2021515767.tif 000193
【０５５７】
封管中、４−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中溶液に、１−メチルピペリジン−４−アミン（３６μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム−クロロホルム付加物（７．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、トルエンで洗浄し、次に溶媒除去した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（８ｍｇ、１０％）。
【０５５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.79 Hz, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.60 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.53 Hz, 1H), 4.52-4.67 (m, 1H), 4.15-4.31 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 1H), 3.38-3.49 (m, 1H), 2.94-3.07 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.02-2.14 (m, 2H), 1.69-1.99 (m, 7H), 1.40-1.58 (m, 2H). LC-MS [方法4]: Rt = 0.73分; MS (ESIpos): m/z = 501.2 [M+H]+.
実施例７２
｛４−［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１８７】
2021515767.tif 000194
【０５５９】
この化合物を実施例７１に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を収率５％（４ｍｇ）で得た。
【０５６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.74 (d, J=3.04 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.79 Hz, 1H), 4.53-4.71 (m, 1H), 4.27-4.39 (m, 1H), 4.03 (t, J=12.93 Hz, 2H), 3.78 (t, J=7.35 Hz, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 2.91-3.11 (m, 1H), 2.57-2.72 (m, 2H), 1.75-2.07 (m, 5H). １個のプロトンが水との重複のために見えなかった。LC-MS [方法4]: Rt = 1.2分; MS (ESIpos): m/z = 508.2 [M+H]+.
実施例７３
｛４−［７−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１８８】
2021515767.tif 000195
【０５６１】
この化合物を実施例７１に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を収率７％（６ｍｇ）で得た。
【０５６２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.04 (d, J=3.04 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J=3.04 Hz, 1H), 4.55-4.70 (m, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 3.48-3.75 (m, 5H), 3.18-3.29 (m, 1H), 2.93-3.09 (m, 1H), 1.43-2.05 (m, 10H).
実施例７４
｛４−［７−（モルホリン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１８９】
2021515767.tif 000196
【０５６３】
この化合物を実施例７１に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を収率２５％（４１ｍｇ）で得た。
【０５６４】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 9.01 (d, J=2.86 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.86 Hz, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.07-4.27 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 4H), 3.46-3.54 (m, 4H), 3.15-3.26 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 4H). １個のプロトンが見えなかった。LC-MS [方法4]: Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 488.2 [M+H]+.
実施例７５
（４−｛７−［（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１９０】
2021515767.tif 000197
【０５６５】
この化合物を実施例７１に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を収率７％（９ｍｇ）で得た。
【０５６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.67 (d, J=2.79 Hz, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 6.91 (d, J=2.79 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.58-4.71 (m, 1H), 4.25-4.39 (m, 1H), 3.54-3.77 (m, 3H), 3.37-3.47 (m, 2H), 2.93-3.11 (m, 1H), 1.77-2.04 (m, 6H), 1.40 (s, 3H). １個の脂肪族プロトンが見えなかった。LC-MS [方法4]: Rt = 1.0分; MS (ESIpos): m/z = 502.1 [M+H]+.
実施例７６
（４−｛７−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１９１】
2021515767.tif 000198
【０５６７】
この化合物を実施例７１に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を収率９％（１２ｍｇ）で得た。
【０５６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.97 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.79 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 6.99 (d, J=2.79 Hz, 1H), 4.57-4.70 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 1H), 3.63-3.80 (m, 3H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 2H), 2.94-3.10 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 1H), 2.23 (m, 6H), 1.71-1.98 (m, 6H). LC-MS [方法4]: Rt = 0.72分; MS (ESIpos): m/z = 515.2 [M+H]+.
実施例７７
｛４−［７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１９２】
2021515767.tif 000199
【０５６９】
この化合物を実施例７１に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を収率８％（１３ｍｇ）で得た。
【０５７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.10 (d, J=3.04 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J=2.79 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 4.57-4.71 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 3.59-3.80 (m, 5H), 2.96-3.10 (m, 1H), 1.75-2.22 (m, 8H). １個の脂肪族プロトンが見えなかった。LC-MS [方法4]: Rt = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 522.1 [M+H]+.
実施例７８
｛４−［７−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１９３】
2021515767.tif 000200
【０５７１】
この化合物を実施例７１に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を収率４％（６ｍｇ）で得た。
【０５７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.02-9.05 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.38 (d, J=3.04 Hz, 1H), 4.54-4.70 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 3H), 2.98-3.10 (m, 1H), 1.76-2.06 (m, 4H), 1.22 (s, 6H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.19分; MS (ESIpos): m/z = 516.2 [M+H]+.
実施例７９
｛４−［７−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１９４】
2021515767.tif 000201
【０５７３】
この化合物を実施例７１に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を収率１０％（１４ｍｇ）で得た。
【０５７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.05 (d, J=2.79 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.38 (d, J=3.04 Hz, 1H), 4.62-4.73 (m, 1H), 4.24-4.37 (m, 1H), 3.77-3.90 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 6H), 2.97-3.12 (m, 1H), 1.76-2.02 (m, 6H), 1.50-1.61 (m, 2H). LC-MS [方法4]: Rt = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 516.2 [M+H]+.
実施例８０
｛４−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
【化１９５】
2021515767.tif 000202
【０５７５】
この化合物を実施例７１に記載のものと同じ方法によって合成して、所望の生成物を収率３３％（２４ｍｇ）で得た。
【０５７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.06 (d, J=2.80 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.00 Hz, 1H), 4.52-4.74 (m, 1H), 4.26-4.37 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 4H), 3.35-3.41 (m, 1H), 2.96-3.09 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.75-2.01 (m, 4H). Ｎ−メチル−ピペラジン部分の４個のプロトンが見えなかった。LC-MS [方法4]: Rt = 0.73分; MS (ESIpos): m/z = 501.2 [M+H]+.
実施例８１
［２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］｛４−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン
【化１９６】
2021515767.tif 000203
【０５７７】
段階１：３−アミノ−５−クロロピコリノニトリル
【化１９７】
2021515767.tif 000204
【０５７８】
５−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル（３０ｇ、１６３．４ｍｍｏｌ）の酢酸（５００ｍＬ）中溶液に、鉄粉（５４．８ｇ、９８０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応が完結したら、水を加え、固体を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物３０．０ｇ（粗）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９２分。
【０５７９】
段階２：３−アミノ−５−クロロピコリンアミド
【化１９８】
2021515767.tif 000205
【０５８０】
３−アミノ−５−クロロピコリノニトリル（２５ｇ、１６２．８ｍｍｏｌ）を濃硫酸８０ｍＬに加え、得られた混合物を８０℃で４時間攪拌した。冷却して室温とした後、得られた混合物を氷冷水に投入し、飽和水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を１２に調節した。沈殿固体を濾過によって回収し、フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物１９ｇ（７７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．７５分。
【０５８１】
段階３：７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化１９９】
2021515767.tif 000206
【０５８２】
３−アミノ−５−クロロピコリンアミド（１２．１ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル３００ｍＬに加え、得られた溶液を１３０℃で２日間攪拌した。冷却して室温とした後、沈殿固体を濾過によって回収し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物１１．４ｇ（８９％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．５５分。
【０５８３】
段階４：４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２００】
2021515767.tif 000207
【０５８４】
７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（１１．４ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の塩化スルフリル（５００ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍＬを加え、得られた混合物を２時間還流攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンで希釈した。飽和炭酸カリウム溶液を０℃で加えて、ｐＨ値を８に調節し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）によって精製して、標題化合物８．３ｇ（６４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７４分。
【０５８５】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２０１】
2021515767.tif 000208
【０５８６】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物５．２ｇ（３７％）を黄色固体として得た。
【０５８７】
MS (ESIpos): m/z = 347 (M+H)+. LC-MS [方法2]: Rt = 2.81分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (s, 9H), 2.76-2.78 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 2H), 7.42 (br, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.32 (s, 1H).
段階６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２０２】
2021515767.tif 000209
【０５８８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、１−メチル−ピペラジン（５０７ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に１００℃で１４時間攪拌した。冷却して室温とした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製して、（粗）生成物７００ｍｇを黄色固体として得た。粗生成物８０ｍｇを、分取ＨＰＬＣ［移動相Ａ：水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３５％Ｂから６０％Ｂ／８分］によって再精製して、標題化合物３２．１ｍｇを明黄色固体として得た。
【０５８９】
MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+. LC-MS [方法1]: Rt = 1.02分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (s, 9H), 2.01-2.15 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.52-2.53 (m, 2H), 3.49-3.61 (m, 4H), 3.66-3.68 (m, 3H), 3.85-3.86 (m, 2H), 4.85-4.86 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).
段階７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０３】
2021515767.tif 000210
【０５９０】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、生成物１１０ｍｇ（２０％）を黄色固体として得た。次に、粗生成物２０ｍｇを、分取ＨＰＬＣ［移動相Ａ：水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３５％Ｂから５０％Ｂ／８分］によって再精製して、標題化合物４．４ｍｇを明黄色固体として得た。
【０５９１】
MS(ESIpos): m/z = 413 (M+H)+. LC-MS [方法1]: Rt = 0.81分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (s, 9H), 1.72-1.82 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.47-2.51 (m, 4H), 2.83-2.98 (m, 2H), 3.51-3.53 (m, 4H), 4.09-4.20 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).
段階８：７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２０４】
2021515767.tif 000211
【０５９２】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物５０ｍｇ（５８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．１３分。
【０５９３】
段階９：［２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］｛４−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン
【化２０５】
2021515767.tif 000212
【０５９４】
この化合物を実施例１に記載のものと同じ方法によって合成して、標題化合物１３．３ｍｇ（１３％）を明黄色固体として得た。
【０５９５】
MS (ESIpos): m/z = 516 (M+H)+. LC-MS [方法1]: Rt = 0.94分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.86-1.87 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 3.03-3.25 (m, 6H), 3.69-3.71 (m, 4H), 3.81-3.82 (m, 2H), 4.30-4.31 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).
化合物の生物学的プロファイリング
生化学アッセイＥＲＫ５
本発明の化合物のＥｒｋ５阻害活性を、以下の段落に記載のＴＲ−ＦＲＥＴ系Ｅｒｋ５活性阻害アッセイを用いて定量した。
【０５９６】
Ｎ末端グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現され、グルタチオンセファロースを用いるアフィニティクロマトグラフィーによって精製され、次にＨｉｓ標識ＭＡＰ２Ｋ５で活性化されたヒトＥＧＦＲの断片（寄託番号ＮＰ＿００２７４０．２］のアミノ酸１〜３９８）の組換え融合タンパク質を、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（製品番号０４−１４６）から購入し、キナーゼとして用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＰＰＧＤＹＳＴＴＰＧＧＴＬＦＳＴＴＰＧＧＴＲＩ（アミド型でのＣ末端）を用いたが、それは、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ社（Ｂｅｒｌｉｎ−Ｂｕｃｈ、ドイツ）から購入することができる。
【０５９７】
アッセイのため、１００倍濃縮の被験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート又は黒色１５３６ウェルマイクロタイタープレート（両方ともＧｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）にピペットで加え、Ｅｒｋ５の水系アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．０、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０５％（重量／体積）ウシγ−グロブリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｇ５００９）、０．００５％（体積比）ＮＰ４０（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ、＃Ａ２２３９）］２μＬを加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応開始前に被験化合物の酵素への前結合を行った。次に、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、４１７μＭ→アッセイ体積５μＬでの最終濃度は２５０μＭである。）及び基質（１．６７μＭ→アッセイ体積５μＬでの最終濃度は１μＭである。）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることでキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を、２０℃で６０分間の反応時間にわたりインキュベートした。Ｅｒｋ５の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイを直線範囲とするために適切に選択し、代表的濃度は０．５μｇ／ｍＬであった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．３３μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、フランス］及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからの１．６７ｎＭ抗４Ｅ−ＢＰ１（ｐＴ４６）抗体［カタログ番号７００３９７］及び１．６７ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗ウサギＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００８３］）のＥＤＴＡ水溶液（８３．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（重量／体積）ウシ血清アルブミンの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中溶液）中溶液３μＬを加えることで反応を停止した。
【０５９８】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の間で複合体を形成させた。次に、Ｅｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって、リン酸化基質の量を評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光放射を、ＴＲ−ＦＲＥＴ読取装置、例えばＰｈｅｒａｓｔａｒ  ＦＳ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツ）又はＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍ及び６２２ｎｍでの発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度とした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外の他の全てのアッセイ要素＝１００％阻害）。通常、被験化合物を２０μＭ〜０．０７ｎＭの範囲の１１の異なる濃度（２０μＭ、５．７μＭ、１．６μＭ、０．４７μＭ、０．１３μＭ、３８ｎＭ、１１ｎＭ、３．１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．２５ｎＭ及び０．０７ｎＭ、１００倍濃厚ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイの前に連続希釈によって別個に調製した希釈系列、正確な濃度は、使用されるピペッターに応じて変動し得る。）で、各濃度について二連で同じマイクロタイタープレートで調べ、ＩＣ５０値をＧｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（商標明）ソフトウェアを用いて計算した。
【０５９９】
ルシフェラーゼレポーターアッセイ
ホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流でＳＮ１２Ｃ細胞をＭＥＦ２応答転写要素で安定的に形質導入することによってＳＮ１２Ｃ−ＭＥＦ２−ｌｕｃ（クローン＃３７）レポーター細胞系を形成し、ＥＲＫ５阻害剤の細胞活性を求めるのに用いた。ポリクローナルレポーター細胞系の形成及びモノクローナルレポーター細胞系の選択は、テュービンゲン大学のＮＭＩ  Ｎａｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅで行った。この細胞系を、１０％ＦＣＳ及びＧｌｕｔａｍａｘを補充した、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、＃Ｆ１２７５）で増殖させた。全ての細胞は、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気で３７℃で増殖させた。
【０６００】
第１日に、細胞を、培地２０μＬ中、細胞１０，０００個／ウェルの密度で３８４ウェル白色プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃６００７６８０）に接種した。第２日に、被験化合物をＨＰ  Ｄ３００デジタルディスペンサーを用いて連続希釈液で加え、３７℃で１６時間インキュベートした。
【０６０１】
第３日に、ＥＧＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＰＨＧ０３１１Ｌ）を全てのウェルに加え（最終濃度＝１００ｎｇ／ｍＬ）、プレートを３７℃でさらに２時間インキュベートした。次に、ＯＮＥ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｅ６１２０）２５μＬを各ウェルに加え、プレートを室温で５分間インキュベートした（振盪）。発光シグナルを、ＰＨＥＲＡＳｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。
【０６０２】
ＤＲＣ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔ（Ｂｅｌｌａソフトウェア）を用いてＩＣ５０を計算した。ＥＧＦ及びＤＭＳＯで処理した細胞について得られた値を最大対照と定義し、ＥＧＦ及び１０μＭのＸＭＤ８−９２（ＳＮ１２Ｃ−ＭＥＦ２−ｌｕｃ）で処理した細胞についての値を最小対照（即ち最大阻害）と定義した。
【表２】
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【国際調査報告】
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