(57)【要約】本発明は、ブレビスタチンの類似体であり、心筋ミオシンIIと比べて非筋ミオシンIIの効果的かつ選択的な阻害剤である化合物を提供することができる。化合物は、ミオシンII ATPaseを調節する工程を含む、物質乱用再発障害の治療、あるいは腎疾患、癌および転移、良性前立腺肥大症、うっ血または血栓症、網膜損傷を含む神経損傷、肺線維症、肝線維症、関節線維症、創傷治癒、脊髄損傷、歯周炎、緑内障、ならびに多発性硬化症を含む免疫関連疾患の治療などの、患者における疾患、障害、または医学的状態を治療する方法に用いることができ、あるいは疾患、障害、または医学的状態は、非限定的にはコカイン、オピオイド、アンフェタミン、エタノール、大麻/マリファナ、ニコチン、およびギャンブルをすることを含む活動などの、精神障害の診断と統計マニュアル(DSM)において物質関連障害または嗜癖性障害として分類されるあらゆるものの乱用またはそれらへの依存症を含む依存症を含む。化合物は、本明細書において規定する置換基を有する一般式（I）のものである。2021527089.tif 000587
2021527089.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
2021527089.tif 000498
式中
環を有するR1は、S、O、N、およびNR1からなる群より選択されるヘテロ原子を0、1、または2個含む5員、6員、または7員のアリールまたはヘテロアリール環系であり；ここで環はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環と縮合していてもよく；ここでR1は多環系の任意の1つまたは複数の環上に配置されていてもよく；
R1は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、シアノ、ニトロ、またはハロであり；n1 = 0、1、2、または3であり；
Arは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール環系であり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル)、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、ヒドロキシメチル、RがHまたはアルキルであるR2NCH2、シアノ、ニトロ、またはハロであり；
R3は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、ハロ、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；n3 = 0、1、2、3、または4であり；
但し、該化合物はブレビスタチンでも
2021527089.tif 000499
のうちのどの式の化合物でもない、
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環を有するR1が、フェニル、ピリジル、またはチエニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式(IIa)もしくは(IIb)の化合物であって、
2021527089.tif 000500
式中
XはSであるか、またはXは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000501
の基であり；
R1は各出現時に独立して、H、(C1〜C4)アルキル、CF3、またはハロであり；
但し、Xが式
2021527089.tif 000502
の基であり、かつArが非置換フェニルである場合、少なくとも1つのR1基はHまたは(C1〜C4)アルキル以外であり；
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)アルコキシル)であり；
R3は各出現時に独立して、HまたはCH3である、
請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
XがSである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
Xが、式
2021527089.tif 000503
の基であり、波線が結合点を示す、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
式(I)の少なくとも1つのR1基が、メチル、ハロ、またはCF3である、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
Arが、式
2021527089.tif 000504
の基であり、波線が結合点を示す、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
Arが、ピラゾリル、チオフェニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、イソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエオピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、トリアゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチル、またはクロマニル環系であり、これらのいずれも非置換であるかまたは1、2、もしくは3個のR2で置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
2021527089.tif 000505
2021527089.tif 000506
2021527089.tif 000507
2021527089.tif 000508
2021527089.tif 000509
2021527089.tif 000510
2021527089.tif 000511
2021527089.tif 000512
2021527089.tif 000513
2021527089.tif 000514
2021527089.tif 000515
2021527089.tif 000516
2021527089.tif 000517
2021527089.tif 000518
2021527089.tif 000519
2021527089.tif 000520
2021527089.tif 000521
2021527089.tif 000522
2021527089.tif 000523
2021527089.tif 000524
2021527089.tif 000525
2021527089.tif 000526
2021527089.tif 000527
のうちのいずれか1つである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
非筋ミオシンIIを、有効な量または濃度の式(I)の化合物：
2021527089.tif 000528
またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程であって、
式中
環を有するR1は、S、O、N、およびNR1からなる群より選択されるヘテロ原子を0、1、または2個含む5員、6員、または7員のアリールまたはヘテロアリール環系であり；ここで環はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環と縮合していてもよく；ここでR1は多環系の任意の1つまたは複数の環上に配置されていてもよく；
R1は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、シアノ、ニトロ、またはハロであり；n1 = 0、1、2、または3であり；
Arは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール環系であり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル)、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、ヒドロキシメチル、RがHまたはアルキルであるR2NCH2、シアノ、ニトロ、またはハロであり；
R3は各出現時に独立して(C1〜C4)アルキル、ハロ、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；n3 = 0、1、2、3、または4であり；
但し、該化合物はブレビスタチンではない、
工程
を含む、非筋ミオシンIIを阻害する方法。
【請求項１１】
式(I)の化合物について、環を有するR1がフェニル、ピリジル、またはチエニルである、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
式(I)の化合物が、式(IIa)もしくは(IIb)の化合物：
2021527089.tif 000529
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中
XはSであるか、またはXは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000530
の基であり；
R1は各出現時に独立して、H、(C1〜C4)アルキル、CF3、またはハロであり；
但し、Xが式
2021527089.tif 000531
の基であり、かつArが非置換フェニルである場合、少なくとも1つのR1基はHまたは(C1〜C4)アルキル以外であり；
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)アルコキシル)であり；
R3は各出現時に独立して、HまたはCH3である、
請求項10記載の方法。
【請求項１３】
XがSである、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
Xが、式
2021527089.tif 000532
の基であり、波線が結合点を示す、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
式(I)の少なくとも1つのR1基が、メチル、ハロ、またはCF3である、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
Arが、式
2021527089.tif 000533
の基であり、波線が結合点を示す、請求項10記載の方法。
【請求項１７】
Arが、ピラゾリル、チオフェニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、イソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエオピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、トリアゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチル、またはクロマニル環系であり、これらのいずれも非置換であるかまたは1、2、もしくは3個のR2で置換されていてもよい、請求項10記載の方法。
【請求項１８】
化合物が、
2021527089.tif 000534
2021527089.tif 000535
2021527089.tif 000536
2021527089.tif 000537
2021527089.tif 000538
2021527089.tif 000539
2021527089.tif 000540
2021527089.tif 000541
2021527089.tif 000542
2021527089.tif 000543
2021527089.tif 000544
2021527089.tif 000545
2021527089.tif 000546
2021527089.tif 000547
2021527089.tif 000548
2021527089.tif 000549
2021527089.tif 000550
2021527089.tif 000551
2021527089.tif 000552
2021527089.tif 000553
2021527089.tif 000554
2021527089.tif 000555
2021527089.tif 000556
のうちのいずれか1つまたはその薬学的に許容される塩である、請求項10記載の方法。
【請求項１９】
化合物が、モルベースでは、心筋に由来するミオシンIIよりも非筋ミオシンIIの阻害に効果的である、請求項10記載の方法。
【請求項２０】
有効量の式(I)の化合物：
2021527089.tif 000557
またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含むミオシンII ATPaseを調節する工程であって、
式中
環を有するR1は、S、O、N、およびNR1からなる群より選択されるヘテロ原子を0、1、または2個含む5員、6員、または7員のアリールまたはヘテロアリール環系であり；ここで環はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環と縮合していてもよく；ここでR1は多環系の任意の1つまたは複数の環上に配置されていてもよく；
R1は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル；(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、シアノ、ニトロ、またはハロであり；n1 = 0、1、2、または3であり；
Arは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール環系であり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル)、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、ヒドロキシメチル、RがHまたはアルキルであるR2NCH2、シアノ、ニトロ、またはハロであり；
R3は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、ハロ、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；n3 = 0、1、2、3、または4であり；
但し、該化合物はブレビスタチンではない、
工程
を含む、患者における疾患、障害、または医学的状態を治療する方法。
【請求項２１】
疾患、障害、または医学的状態が、腎疾患；肝臓癌、膵腺癌、乳癌、肺癌、神経膠芽腫を含む癌および転移；良性前立腺肥大症；うっ血または血栓症；網膜損傷を含む神経損傷；肺線維症；肝線維症；関節線維症；創傷治癒；脊髄損傷；歯周炎；緑内障；ならびに多発性硬化症を含む免疫関連疾患からなる群より選択されるか；あるいは
疾患、障害、または医学的状態が、ヘルペスウイルスを含むウイルス感染；高血圧；肺高血圧；慢性呼吸器疾患；心血管疾患；勃起不全；血栓性障害；過活動膀胱；心筋症；痙攣；骨格筋ミオパチー；ならびに物質使用を含む精神障害；恐怖症を含む不安障害；および心的外傷後ストレス障害を含むストレス障害からなる群より選択されるか；あるいは
疾患、障害、または医学的状態が、非限定的にはコカイン、オピオイド、アンフェタミン、エタノール、大麻/マリファナ、ニコチン、およびギャンブルをすることを含む活動などの、精神障害の診断と統計マニュアル(DSM)において物質関連障害または嗜癖性障害として分類されるあらゆるものの乱用またはそれらへの依存症を含む依存症を含む、
請求項20記載の方法。
【請求項２２】
環を有するR1が、フェニル、ピリジル、またはチエニルである、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
式(I)の化合物が式(IIa)もしくは(IIb)の化合物：
2021527089.tif 000558
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中
XはSであるか、またはXは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000559
の基であり；
R1は各出現時に独立して、H、(C1〜C4)アルキル、CF3、またはハロであり；
但し、Xが式
2021527089.tif 000560
の基であり、かつArが非置換フェニルである場合、少なくとも1つのR1基はHまたは(C1〜C4)アルキル以外であり；
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)アルコキシル)であり；
R3は各出現時に独立して、HまたはCH3である、
請求項20記載の方法。
【請求項２４】
XがSである、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
Xが、式
2021527089.tif 000561
の基であり、波線が結合点を示す、請求項23記載の方法。
【請求項２６】
式(I)の少なくとも1つのR1基が、メチル、ハロ、またはCF3である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
Arが、式
2021527089.tif 000562
の基であり、波線が結合点を示す、請求項20記載の方法。
【請求項２８】
Arが、ピラゾリル、チオフェニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、イソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエオピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、トリアゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチル、またはクロマニル環系であり、これらのいずれも非置換であるかまたは1、2、もしくは3個のR2で置換されていてもよい、請求項20記載の方法。
【請求項２９】
化合物が、
2021527089.tif 000563
2021527089.tif 000564
2021527089.tif 000565
2021527089.tif 000566
2021527089.tif 000567
2021527089.tif 000568
2021527089.tif 000569
2021527089.tif 000570
2021527089.tif 000571
2021527089.tif 000572
2021527089.tif 000573
2021527089.tif 000574
2021527089.tif 000575
2021527089.tif 000576
2021527089.tif 000577
2021527089.tif 000578
2021527089.tif 000579
2021527089.tif 000580
2021527089.tif 000581
2021527089.tif 000582
2021527089.tif 000583
2021527089.tif 000584
2021527089.tif 000585
2021527089.tif 000586
のうちのいずれか1つまたはその薬学的に許容される塩である、請求項20記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は2018年6月14日に出願の米国特許仮出願番号第62/685,158号の優先権の恩典を主張する。優先権出願の全開示はその全体においておよびあらゆる目的で参照により本書に組み入れられる。
【０００２】
政府による支援の記載
本発明は国立衛生研究所によって授与された認可番号NS096833の下で政府の支援によって行われた。政府は発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
背景
物質乱用障害は、どのような乱用薬物であっても、利用可能な再発防止薬物療法がない慢性再発性障害である。これは、薬物使用の中止からかなり後になっても根深い薬物探索行動が持続するため、大きな治療課題となっている。薬物の中枢および末梢作用と、薬物使用時に存在する周囲の構成要素、これは明らかなもの(例えば、薬物器具)からより抽象的なもの(例えば、音楽、雪、ガム)にまで及び得る、との間には数多くの連想が形成される1。連想はそれら自体が高度な動機づけとなり、薬物を急いで探索するきっかけとなる。おそらくは最も厄介な薬物連想刺激は、連想記憶の持続性により、リハビリがうまくいきかつ薬物を使用しない期間が長期であった後も、薬物探索行動を動機づける能力を維持する。
【発明の概要】
【０００４】
概要
発明は、様々な態様において、心筋ミオシンIIと比べて非筋ミオシンIIを選択的に阻害することができる、非筋ミオシンIIの阻害に有用な化合物および方法を指向する。化合物は(S)-ブレビスタチン(「Blebb」)の類似体である。
【０００５】
様々な態様において、発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することができ、
2021527089.tif 000003
式中
環を有するR1は、S、O、N、およびNR1からなる群より選択されるヘテロ原子を0、1、または2個含む5員、6員、または7員のアリールまたはヘテロアリール環系であり；ここで環はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環と縮合していてもよく；ここでR1は多環系の任意の1つまたは複数の環上に配置されていてもよく；
R1は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル；(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、シアノ、ニトロ、またはハロであり；n1 = 0、1、2、または3であり；
Arは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール環系であり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル)、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、ヒドロキシメチル、RがHまたはアルキルであるR2NCH2、シアノ、ニトロ、またはハロであり；
R3は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、ハロ、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；n3 = 0、1、2、3、または4であり；
但し、化合物はブレビスタチンでも
2021527089.tif 000004
のうちのどの式の化合物でもない。
【０００６】
例えば、環を有するR1はフェニル、ピリジル、またはチエニルであってもよい。
【０００７】
より具体的には、式(I)の化合物は、式(IIa)もしくは(IIb)の化合物またはその薬学的に許容される塩であってもよく、
2021527089.tif 000005
式中
XはSであるか、またはXは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000006
の基であり；
R1は各出現時に独立して、H、(C1〜C4)アルキル、CF3、またはハロであり；
但し、Xが式
2021527089.tif 000007
の基であり、かつArが非置換フェニルである場合、少なくとも1つのR1基はHまたは(C1〜C4)アルキル以外であり；
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)アルコキシル)であり；
R3は各出現時に独立して、HまたはCH3である。
【０００８】
例えば、式(II)の化合物について、XはSであってもよい。
【０００９】
別の態様では、式(II)の化合物について、Xは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000008
の基であってもよい。これらの態様では、式(I)の少なくとも1つのR1基はメチル、ハロまたはCF3であってもよい。
【００１０】
式(I)の別の態様では、Arは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000009
の基であってもよい。
【００１１】
別の態様では、Arはピラゾリル、チオフェニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、イソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエオピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、トリアゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチル、またはクロマニル環系であってもよく、これらのいずれも非置換であるかまたは1、2、もしくは3個のR2で置換されていてもよい。
【００１２】
発明の式(I)の化合物の様々な具体的な態様では、化合物は、上に記載の但し書きによって除外されるブレビスタチン自体および3つの化合物を除いて、表3に示される化合物のいずれか1つであってもよい。
【００１３】
様々な態様では、発明は、有効な量または濃度の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と非筋ミオシンIIを接触させる工程を含む、非筋ミオシンIIを阻害する方法を提供することができ、
2021527089.tif 000010
式中
環を有するR1は、S、O、N、およびNR1からなる群より選択されるヘテロ原子を0、1、または2個含む5員、6員、または7員のアリールまたはヘテロアリール環系であり；ここで環はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環と縮合していてもよく；ここでR1は多環系の任意の1つまたは複数の環上に配置されていてもよく；
R1は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル；(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、シアノ、ニトロ、またはハロであり；n1 = 0、1、2、または3であり；
Arは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール環系であり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル)、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、ヒドロキシメチル、ジアルキルアミノメチル、シアノ、ニトロ、またはハロであり；
R3は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、ハロ、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；n3 = 0、1、2、3、または4であり；
但し、化合物はブレビスタチンではない。
【００１４】
化合物BPN-0025915、BPN-0025001、およびBPN-0026555(表3を参照されたい)は発明の方法の態様の実施に有用な化合物のセットに含まれる。
【００１５】
別の態様では、発明は、有効量の式(I)の化合物を患者に投与する工程を含む、患者における物質使用再発の治療の方法を提供することができる。
【００１６】
様々な態様では、発明の方法の実施に有用な化合物は、R1を有する環がフェニル、ピリジル、もしくはチエニルである式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでもよく；
式(I)の化合物は式(IIa)または(IIb)の化合物であり、
2021527089.tif 000011
式中
XはSであるか、またはXは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000012
の基であり；
R1は各出現時に独立して、H、(C1〜C4)アルキル、CF3、またはハロであり;
但し、Xが式
2021527089.tif 000013
の基であり、かつArが非置換フェニルである場合、少なくとも1つのR1基はHまたは(C1〜C4)アルキル以外であり；
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)アルコキシル)であり；
R3は各出現時に独立して、HまたはCH3である。
【００１７】
発明の方法の実施のための式(II)の化合物の様々な態様では、XはSであってもよいし、またはXは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000014
の基であってもよい。これらの態様では、式(I)の少なくとも1つのR1基はメチル、ハロまたはCF3であってもよい。
【００１８】
発明の方法の実施に有用な式(I)の化合物の別の態様では、Arは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000015
の基であってもよい。
【００１９】
別の態様では、Arはピラゾリル、チオフェニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、イソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエオピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、トリアゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチル、またはクロマニル環系であってもよく、これらのいずれも非置換であるかまたは1、2、もしくは3個のR2で置換されていてもよい。
【００２０】
発明の方法の実施のために、様々な態様では、式(I)の化合物の具体例はブレビスタチン自体以外の表3に示される化合物のうちのどれであってもよい。
【００２１】
様々な態様では、化合物は、モルベースでは、心筋に由来するミオシンIIよりも非筋ミオシンIIの阻害に効果的であり得る。
【００２２】
別の局面では、本明細書において記載のものは、ミオシンII ATPaseを調節する工程を含む、患者における疾患、障害、または医学的状態を治療する方法を提供し、ここで、ミオシンII ATPaseの調節は、患者に有益な効果を提供する用量、頻度、および持続時間で、式(I)もしくは式(II)の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。様々な態様では、疾患、障害、または医学的状態は腎疾患2や、肝臓癌3、膵腺癌4、乳癌5〜6、肺癌7、神経膠芽腫8〜11を含む癌および転移、良性前立腺肥大症12、うっ血または血栓症13〜15、網膜損傷17を含む神経損傷16、肺線維症18、肝線維症19、関節線維症20、創傷治癒21〜23、脊髄損傷24、歯周炎25、緑内障26〜27、ならびに多発性硬化症28を含む免疫関連疾患からなる群より選択される。特定の態様では、疾患、障害、または医学的状態はヘルペスウイルス29〜33を含むウイルス感染、高血圧34、肺高血圧35、慢性呼吸器疾患36、心血管疾患37、勃起不全38、血栓性障害13、過活動膀胱39、心筋症40、痙攣41〜46、骨格筋ミオパチー47、ならびに物質使用48を含む精神障害、不安障害(例えば、恐怖症)49およびストレス障害(例えば、心的外傷後ストレス障害)50からなる群より選択される。依存症は、非限定的にはコカイン、オピオイド、アンフェタミン51〜52、エタノール、大麻/マリファナ、ニコチン、および活動(例えば、ギャンブルをすること)53などの、精神障害の診断と統計マニュアル(DSM)において物質関連障害および嗜癖性障害として分類されるあらゆるものの乱用または依存症を含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１Ａ】図1(A、B、C)：(S)-ブレビスタチン(「Blebb」)(90ng/ul)の扁桃体内投与によるMETH(メタンフェタミン)関連記憶の長期的破壊。
【図１Ｂ】図1Aの説明を参照のこと。
【図１Ｃ】図1Aの説明を参照のこと。
【図２Ａ】図2A、2B、2C、2D：NMIIB(A〜B)の固定化後喪失はMETH関連記憶の永続的な破壊をもたらす(C〜D)。*P<0.05。
【図２Ｂ】図2Aの説明を参照のこと。
【図２Ｃ】図2Aの説明を参照のこと。
【図２Ｄ】図2Aの説明を参照のこと。
【図３−１】図3(A、B、C、D)：全身的なNMII阻害は(A)METH関連記憶の貯蔵を選択的に標的とし、(B)聴覚恐怖記憶に影響を及ぼさない。同様に、(C)METH関連記憶に関連する突起棘密度は減少するが、(D)恐怖記憶は減少しない。
【図３−２】図3-1の説明を参照のこと。
【図４】図4：マウスに10mg/kgでIP投与した後のブレビスタチンの脳および血漿分布。
【図５】図5：(S)-ブレビスタチンの構造、および化合物の番号付けスキーム。
【図６Ａ】図6(A、B、C、D、E)：薬物を隔日で投与する場合では非筋ミオシンIIの阻害が多剤乱用関連記憶を破壊する。(A)実験計画の概略図。(B)ビヒクル処理マウスは試験1の期間中に有意なMETH/NIC CPPを示したが、試験2の期間中には示さなかった。(C)Blebb処理マウスはいずれの試験期間中でも有意なMETH/NIC CPPを示さなかった。(D)ビヒクル処理マウスは試験1および2の期間中に有意なMETH/MOR CPPを示した。(E)Blebb処理マウスはいずれの試験期間中でも有意なMETH/MOR CPPを示さなかった。METH/NIC: ビヒクル n=10; METH/NIC: Blebb n=10; METH/MOR: ビヒクル n=19; METH/MOR: Blebb n=19；*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。エラーバーは±s.e.mを表す。
【図６Ｂ】図6Aの説明を参照のこと。
【図６Ｃ】図6Aの説明を参照のこと。
【図６Ｄ】図6Aの説明を参照のこと。
【図６Ｅ】図6Aの説明を参照のこと。
【図７−１】図7：選択されたブレビスタチン類似体の心臓安全性の特性決定：IV薬物注入によるインビボでの心エコー検査の評価。
【図７−２】図7-1の説明を参照のこと。
【図７−３】図7-1の説明を参照のこと。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
記憶の物理的な貯蔵場所は樹状突起棘である54。突起棘は前脳興奮性シナプスの大部分で見られる小さく非常に動的なシナプス後部構造である。学習時には、突起棘は永続的な記憶の形成に重要な構造的および機能的変化を受ける55〜56。この突起棘の可塑性の担い手はアクチンモノマーを繋いで複雑な分岐フィラメント(F-アクチン)にするプロセスであるアクチン重合である57〜58。学習時にF-アクチンのダイナミクスを破壊すると長期記憶の形成が妨げられる59〜63。しかしながら、アクチンはシナプス刺激後に急速に安定化するため、細胞骨格および関連する記憶は、刺激から数分以内にラトランクリンA(LatA)などのアクチン解重合剤による破壊を受けなくなる59、62〜64。これとはまったく対照的に、本発明者らは、扁桃体(AMY)のサブ領域でありかつ脳の情動記憶センターおよび薬物関連記憶のハブである、扁桃体基底外側部複合体(BLC)におけるMETH関連記憶をサポートするF-アクチンが学習後も長期に動的なままであることを発見した。これは病的な薬物連想には予想外の弱点があることを明らかにし、METH関連記憶の貯蔵を選択的に標的とするメカニズムが提供される65。
【００２５】
重要なことに、別のタイプの記憶はLatAによっては破壊されず、単一のホームケージ治療が記憶によって誘発される薬物探索の即時かつ長期的な破壊をもたらすのに十分となる。よって、想起させずに薬物関連記憶を選択的に操作することが可能になる65。
【００２６】
これらの結果を考えると、アクチン解重合が有望な治療標的となるであろう。しかしながら、ニューロンの可塑性に関与するアイソフォームであるβ-アクチン66〜69は、体全体に広範に発現しており、細胞分裂および心機能などの多くのプロセスに重要である。したがって、本発明者らは、シナプスアクチン細胞骨格の直接的調節因子である非筋ミオシンII(NMII)に注目した。NMIIは、シナプスアクチン重合および恐怖記憶において重要かつ時間的に制約されたプレーヤーであることを本発明者らが示した分子モーターである59、63。ブレビスタチンの活性エナンチオマーである(S)-ブレビスタチンは、非筋ミオシンIIに対して活性を有することが公知である初めてのかつ最近までは唯一の阻害剤である70〜73。
【００２７】
全体を通して用いられるブレビスタチンおよびBlebbという用語は(S)-ブレビスタチンを指す。本発明のブレビスタチン類似体はすべて同様に(S)-エナンチオマーである。ブレビスタチンは>98％の純度で市販されている(例えば、Tocris、Sigma)。ブレビスタチンを用いて、本発明者らは、動物再発モデルでは少なくとも1か月間薬物探索を防止するのに単回治療が十分であることを含むすべてのLatA所見をまとめた52、74。
【００２８】
提案した発見および開発作業の裏付けは、METH関連記憶によって誘発される薬物探索の標的としてのNMIIに関して過去数年間に行われたいくつかの重要な発見に基づいている65、74。
【００２９】
2013年に、本発明者らは、AMYにおけるアクチンの解重合が、選択的かつ想起非依存的様式でMETH関連記憶の貯蔵を破壊するという所見を発表した65。アクチン解重合剤の臨床的可能性は限定的であるため、樹状突起棘における記憶、シナプス可塑性(長期増強[LTP])およびアクチン重合の重要な調節因子であることをこれまでに本発明者らが見出した分子モーターであるNMIIに着目した59、63。最近発表された研究における一連の実験を通じて、本発明者らはSUD再発の治療標的としてのNMIIの可能性について詳述した52、74〜76。例えば、ブレビスタチンの単回BLC内またはIP投与を通じて、本発明者らは、METH関連記憶(条件付け場所嗜好性[CPP]アッセイ)が成体期および若年期のオスおよびメスのマウスおよびラットにおいて破壊されることを見出した(BLC内薬物送達により不活性エナンチオマーを対照として用いるか、または溶解度の制限によりラセミブレビスタチンを全身薬物送達により用いた)52、65。
【００３０】
さらに、ブレビスタチンは、再発のゴールドスタンダード動物モデルにおいてMETH探索の状況誘発性の回復を防止する(図1A；P<0.05〜0.005)、52、74。図1Bは状況Aにおける自己投与トレーニング期間中でのMETHのためのレバー押しおよび、それに続くMETHを除去した場合の状況Bにおけるレバー押しの消去を示す。図1Cは、METHを伴う環境(状況A)に動物が戻された場合の、1、2および30日目のMETHフリー回復セッション中のレバー押しを示す。1日目の回復試験はブレビスタチンまたは不活性エナンチオマーの単回BLC内投与の30分後に実施された。2日目または30日目の回復セッション前にブレビスタチンは与えられず、これは、ブレビスタチンの単回投与によって引き起こされる、記憶の自発的な再生のない長期的(少なくとも1か月)な記憶破壊を示す。
【００３１】
ブレビスタチンはすべてのクラスのミオシンIIを阻害することが示されている77〜79。ミオシンIIはクラス間で交換可能な軽鎖と、各ミオシンIIアイソフォームに固有の重鎖とで構成されている。重鎖はアクチンおよびATP結合部位や、アクチンを動かす力生成モーターヘッドを含む。Miller labからのRNA-Seqデータによると、成体マウスのBLCにおいて骨格筋重鎖アイソフォームは何ら発現していない。しかしながら、心筋ミオシンIIのうちの2つであるMyh7およびMyh7b、平滑筋ミオシンII(Myh11)、ならびに3つすべての非筋ミオシン重鎖アイソフォーム(Myh14、Myh10、Myh9)が発現しており、Myh10の発現が数倍あり最も高い。6つのミオシンIIはすべてシナプスで見出される。したがって、本発明者らは、BLCにおけるMYH10の急性的な局所ノックダウンの遺伝的方法を採用し、そのトレーニング後の喪失(図2A)が、確立されたMETH関連記憶を破壊するのに十分であることを見出した(図2B〜C)74。興味深いことに、タンパク質発現データは利用可能ではないが、ヒトAMYにおけるミオシンII転写レベル(Allen Brain Atlas)は、NMIIA、BおよびCのmRNAが同レベルで発現しており、NMIIBのみではなくNMIIクラス全体に注目することが医薬品開発の観点から賢明であり得ることを示唆している。NMIIは、高度に保存されたクラスのアクチンベースの分子モーターであることに留意することが大切である。例えば、ハツカネズミ(M. musculus)のMyh10はヒト(H. sapiens)と99.1％の配列相同性がある。
【００３２】
AMY内投与でなされる様式でMETH関連記憶を選択的に標的とする全身性NMII阻害の可能性も調査された。IP投与されたBlebbによる結果は、METH関連記憶を破壊するのに十分に高い濃度で血液脳関門を通過することを示す(IP、10mg/kg[脳レベル = 90μM]；図3A)。それでも効果は依然として選択的であり、恐怖記憶(図3B)または褒美の餌に関連する記憶に同様の即時効果はなかった75。IP投与されたブレビスタチンは、コカイン、ニコチン、およびメフェドロンについての記憶の再固定化も破壊し、これは再発を治療する際のさらなる治療的関連性の可能性に伴う結果である75〜76。さらに、METH関連記憶に伴うBLC突起棘密度の増加は、恐怖記憶に関連する突起棘密度の増加を改変することなく(図3D)、ブレビスタチンによって逆転される(図3C)65、74。
【００３３】
物質使用障害のある人の大多数は多剤使用者である。例えば、ほとんどのMETH使用者は喫煙もする。本発明者らは最近になって多剤使用に直接関連する予期しない発見があった76。動物が、METHと、それ自体ではBlebbに影響されない薬物(ニコチンまたはモルヒネ)との両方で、同時にまたは隔日で処理される場合、ニコチンおよびモルヒネの記憶が、METHのみの記憶に対する効果と同様に、Blebbによる即時破壊の影響を受けやすくなる(図6)。よって、これまでは影響のなかった乱用薬物の記憶は、METHの連想も形成されると、NMII阻害の影響を受けやすくなる。重要なことには、これは、METHと他の乱用薬物を同時にまたは異なる日に別々に投与して連想トレーニングを行う場合に起こる。本発明者らは、現在、ヘロインなどの他のオピオイド、アルコール、コカイン、合成カチノンを含む他の一般的に乱用されている薬物にまで分析を拡大している。
【００３４】
動物再発モデルにおけるその有効性に加えて、いくつかの特性によりBlebbが医薬品化学の優れたとスキャフォールドとなる。これらの中で最も重要なものは、分子サイズの小ささ、脳への浸透性の高さ、血漿および脳からのクリアランスの早さ(短時間の作用で十分であり、望ましくない末梢および中枢への影響を軽減する；図4)である。さらに、本発明者らは、げっ歯類行動の広範なパネルにおいては全身投与されたラセミBlebbの影響が見られなかった74。
【００３５】
2000年代初頭のHTSキャンペーンにおいてATPaseアッセイを介して同定された70Blebbおよびそのいくつかの誘導体(図5)は、ごく最近までは、NMIIに対して阻害活性を有することが報告された唯一の小分子であった。BDM(2,3-ブタンジオンモノキシム)80や、いくつかのN-ベンジルスルホンアミドおよびヒドロキシクマリン81は、一部のミオシンIIを阻害するが、それらはNMIIに対して活性がないかつ/または選択性が欠如しているため、インビトロ試験向けあっても実行可能なプローブとして用いることができない。Blebbはその発見以来インビトロプローブとして広く用いられてきた。青色光への曝露時の光不活性化73により、光安定性を確立するために、単純な修飾を通じて作製されたニトロ誘導体を含む類似体が開発されてきた82〜84。これらの化合物のさらなる考察は次のセクションに見出すことができる。
【００３６】
Blebbはブレビスタチンの(s)-配置である(図5)。その発見以来、その生化学的および細胞効力は多くのミオシンATPアーゼ70、73、77、85〜88に対しておよび多数の細胞/組織77、86〜92において分析されてきた。様々なミオシンIIにおいてBlebbに関して報告された生化学的IC50値は1.8〜9μMである77。細胞ベースのアッセイにおける具体的なIC50値は報告されていないが、Blebbは約900nMから90μMまでの広い濃度範囲にわたり有効であることが示されており79、86〜87、93〜94、これはBlebbが細胞浸透性であることを示しており、本発明者ら自身のデータと一致している。Blebbのコア構造の周囲で実施されたSARは限定的であり70、これはおそらくNMII阻害剤の治療的可能性は過去数年でしか認識されていないためである。実行可能な薬剤候補として働くさらに選択的なNMII阻害剤を取得するために、Blebbに対する修飾および最適化が必要である。
【００３７】
現在のクラスのブレビスタチン類似体は、合成スキーム1〜7(下記)に概略的に記載されているように合成され、表1においてインビトロで特性決定されている。表1に列挙された発明の化合物の化学構造を下の表３に示す。合成スキーム1は包括的な構造クレームによって読み替えられる具体例および構造の調製に用いることができる合成方法の概要であり、合成スキーム2〜7は包括的な構造クレームによって読み替えられる特定の具体例および構造のための合成方法の異なる態様の例である。
【００３８】
表1は、心筋ミオシンIIと比べた非筋ミオシンIIに対する阻害選択性が3.0を超えるブレビスタチン類似体である発明の化合物の特性を列挙している。心筋ミオシンIIに対する阻害活性が有意に低い（Kiがより高い）化合物は、以下で説明するように、化合物の心臓毒性がブレビスタチンよりも低いことを示している可能性がある。
【００３９】
表1は、図面においても対応する化学構造と共に示されている固有の化合物識別子による、このKi/EC50比で規定される選択的阻害化合物を列挙しており、それらの構造は表3に示されている。発明のすべての化合物は(S)-ブレビスタチンと同じ絶対配置のものであり、親環構造
2021527089.tif 000016
(S)-3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンに基づいている。(S)-ブレビスタチンにおけるフェニル環は置換されていてもよく、本発明の化合物である特定の類似体において、非置換または置換された様々なヘテロアリール環によって置き換えられてもよい。
【００４０】
データの一番上の行は比較目的のためにブレビスタチン自体について提供されている。ブレビスタチンは、比(CMMII/NMII)が0.789であり、心筋ミオシンIIの阻害に関する親化合物のKi値が非筋ミオシンIIのEC50値よりも低いこと、すなわち、化合物は非筋型のミオシンIIに対してよりも心臓型のミオシンIIに対して強い阻害活性を有することを示している。表1に示される発明のすべての化合物または発明の方法の実施のための化合物は、非筋ミオシンIIの阻害のための化合物のEC50値と比べて、心筋ミオシンIIの阻害について少なくとも3倍高いKi値を有する。
【００４１】
表1の1列目は化合物の固有の数値識別子を提供し、そのそれぞれの構造は表3に示す。表1の2、3、および4列目は、示された化合物の光安定性に関するデータを提供する。ブレビスタチンと比較して、発明の方法の実施のために用いられる多くの化合物は、ブレビスタチンよりも有意に高い光安定性を示す。これらの列(光安定性)は、4時間および24時間の照明後の条件下で分解されないままの化合物のパーセンテージの値を、同等の条件下で暗所において分解されないままのパーセンテージと比較して提供する。ブレビスタチンはやや光不安定であることが公知であり、光安定性の改善は、治療を受けている患者への投与のために薬学的組成物の処方における利点となる。
【００４２】
表1の5列目は示された化合物による非筋ミオシンIIの阻害について決定されたEC50値(μM)を提供する。これらの数値はバイオアッセイセクションに記載のように取得した。6列目および7列目は、心筋ミオシンIIの阻害のKi値(μM)と、非筋ミオシンIIに対する心筋ミオシン阻害の比とを示す。8列目は骨格筋ミオシンII阻害を示す。NMII選択的(「NMII-sel」)と記された化合物については、心筋ミオシンIIのKi値は決定できなかった；化合物は心筋ミオシンIIに対して検出可能な阻害特性を有していなかった。9列目は試験した試料のキラル純度を示す。
【００４３】
（表１）選択したブレビスタチン類似体のインビトロ特性決定データ
2021527089.tif 000017
2021527089.tif 000018
2021527089.tif 000019
2021527089.tif 000020
2021527089.tif 000021
2021527089.tif 000022
2021527089.tif 000023
2021527089.tif 000024
2021527089.tif 000025
【００４４】
下の表2および図7は2つの異なる心臓安全性アッセイを要約したデータを提供する。最初のもの(結果を表2に示す)は、心筋細胞の収縮性に対する本発明者らの化合物の効果を評価している。心臓のKiが増加するにつれて収縮効果は劇的に減少する。しかしながら、成体の心臓とは異なり、このアッセイで用いられるhiPS心筋細胞はNMIIを発現し、これは、試験した最も高い用量で見られる残留収縮効果の主な原因となっている可能性がある。そのため、生きた動物における収縮性を評価するインビボ心エコー図に移行した(図7)。心筋細胞での本発明者らの結果と同様に、心臓のKiを増加させることは、NMIIの効力に関係なく、ブレビスタチンで観察される実質的な収縮効果から保護する。したがって、発明の化合物および本発明の方法の実施に用いられる化合物は、ブレビスタチンよりも心臓毒性が少ない可能性がある。
【００４５】
（表２）選択されたブレビスタチン類似体の心臓安全性の特性決定I：
hiPS由来の心筋細胞における拍動パラメータの評価。
2021527089.tif 000026
2021527089.tif 000027
【００４６】
（表３）発明の方法のための化合物の構造
2021527089.tif 000028
2021527089.tif 000029
2021527089.tif 000030
2021527089.tif 000031
2021527089.tif 000032
2021527089.tif 000033
2021527089.tif 000034
2021527089.tif 000035
2021527089.tif 000036
2021527089.tif 000037
2021527089.tif 000038
2021527089.tif 000039
2021527089.tif 000040
2021527089.tif 000041
2021527089.tif 000042
2021527089.tif 000043
2021527089.tif 000044
2021527089.tif 000045
2021527089.tif 000046
2021527089.tif 000047
2021527089.tif 000048
2021527089.tif 000049
【００４７】
ブレビスタチン類似体バイオアッセイ法
1．心筋ミオシンIIの分析
心筋ミオシンIIアクチン活性化ATPaseアッセイは生化学的アッセイである。具体的には、これは、読み取り値としてのNADH(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)蛍光に依存するNADH結合ATPaseアッセイである。心筋ミオシンは、ATPを加水分解してそのアクチベーターであるF-アクチンの存在下で力を発生するメカノケミカルエネルギートランスデューサーである。得られたADPは、並行して1分子のホスホエノールピルビン酸(PEP)をピルビン酸に変換するピルビン酸キナーゼ(PK)によってATPへと再生される。続いて、ピルビン酸は乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)によって乳酸へと還元され、これは翻って1分子のNADHをNADへと酸化させる。したがって、時間の関数としてのNADH濃度の減少はATP加水分解速度と等しい。ウシ心筋ミオシンは販売元のCytoskeletonから入手される。PK、LDH、ATP、PEP、およびNADHはSigmaから入手される。F-アクチンはウサギ筋肉アセトンパウダーから自前で調製される。アッセイは、1ウェルあたり総量が20μlの384ウェルブラックウォールポリスチレンマイクロプレート中25℃で行われる。NADH蛍光は、EnVisionマルチモードプレートリーダーで30分間モニタリングする。反応速度に比例する蛍光応答の傾きは、単純な線形回帰によって決定される。最終的なアッセイ条件は、10mM 3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸(pH=7.0)、2mM MgCl2、0.15mMエチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N',N'-四酢酸、0.1mg/mLウシ血清アルブミン、0.5％(V/V)ジメチルスルホキシド(DMSO)および1mMジチオスレイトールを含有する緩衝液中の300nM心筋ミオシン、10μMアクチン、40U/ml LDH、200U/ml PK、220μM NADH、1mM PEP、1mM ATPである。化合物の阻害活性を試験する前に、10mMの化合物濃度で開始する2倍希釈系列をDMSO中で調製する。続いて、ミオシン、LDHおよびPKの混合物を含有する測定プレートの各ウェルに100nl移す。酵素反応は、ATP、PEP、NADH、およびアクチンを含有する混合物の添加により開始する。最も高い最終化合物濃度は50uMである。0.5％DMSO中の20μMパラアミノブレビスタチンが陽性対照として働き、0.5％DMSOのみを陰性対照とする。反応速度はすべてのプレートに含まれるNADHの希釈系列の蛍光応答を用いることによって決定し、阻害剤濃度の関数としてプロットする。すべての測定は3回実施する。阻害定数は16ポイントの用量反応データを単純な1対1結合モデルに対応する二次方程式にフィッティングすることによって決定する。溶解度以下では観察可能な阻害を示さない小分子は不活性であると報告される。
【００４８】
2．骨格筋ミオシンIIの分析
骨格筋ミオシンIIアクチン活性化ATPaseアッセイは、以下の例外を除いて心筋ミオシンIIと同様に実施する。ウサギ骨格筋ミオシンはCytoskeletonより入手し、最終的なアッセイ条件は20nMの骨格筋ミオシンIIを含む。
【００４９】
3．非筋ミオシンIIの分析
細胞質分裂は、COS7細胞を用いて実施される、非筋ミオシンII機能を評価するための細胞ベースのアッセイである。アッセイは、1ウェルあたり2,000個の細胞を播種して96ウェルプレート中で行われる。総培養時間は48時間であり、目的の化合物で24時間処理する。小分子による処理前に、2倍希釈系列の化合物溶液をDMSO中で調製する。開始濃度は化合物の溶解度に基づいて決定する。化合物溶液をDMEM培地中で2％の最終DMSO濃度までさらに希釈する(50倍希釈)。続いて、100μlの希釈溶液を、100μlの細胞培養物を含有するプレートの各ウェルに移す(1％の最終DMSO濃度を達成)。すべての測定は3回実施する。細胞を二酢酸フルオレセイン(6μM)、細胞生存率色素、細胞透過性Hoescht33342(10μM)、および膜非透過性ヨウ化プロピジウム(4μM)で染色して、すべての核と死細胞に属するものとをそれぞれ標識する。色素溶液は、10分間の培養後に、新鮮培地と交換する。INCell Analyzer 6000を用いて画像化する。非筋ミオシンII阻害は細胞の小疱形成を防止して多核細胞をもたらすので、目的のシグナルは細胞数に対する核の比率である。細胞毒性も分析し、全核に対する死んだ核の比率として定量化される。1％DMSO中の20μMパラアミノブレビスタチンが陽性対照として働き、1％DMSOのみを陰性対照とする。有効濃度の最大半量(EC50)は6ポイントの用量反応データをヒル式にフィッティングすることによって決定する。観察可能な阻害を示さない小分子は不活性として報告される。
【００５０】
4．心臓安全性の分析(アッセイ1)
心筋細胞(CM)の自発的収縮は、ACEA xCELLigence RTCA Cardio機器を用いて無標識でリアルタイムにて測定する。すべての測定は、生理学的条件でCMの自発的な拍動を可能にする細胞培養インキュベーター中37℃で実施する。Cor.4U CMを180μl/ウェルの維持培地に細胞3×104個/ウェルで播種する。播種の前にバックグラウンドインピーダンス測定(プレートと培地)を実施する。CMの収縮は、インピーダンスのデルタ変化を誘導する細胞形態および接着の周期的調節を伴う。インピーダンスの周期的変化から、拍動周波数、振幅、および拍動パターンに対する影響を算出できる。時点「0」(ベースライン)は、1分間隔で20秒間10回記録される。その後、化合物および対照(0.1％DMSO)をウェルに加え、30分後に効果を測定する。ビヒクル対照は0.1％DMSOであり、陽性対照は100nMイソプロテレノールである。0.1、0.3、1.0および3.0uMで化合物を試験する。データを培養後の5、10、15、20および30分、ならびに1、4、6、12および24時間後に収集する。
【００５１】
5．心臓安全性の分析(アッセイ2)
オスのSprague-Dawleyラットを使用前に約1週間順応させる。イソフルランを用いてラットを軽く麻酔し、投与目的で静脈内カテーテルを取り付ける。ベースライン2-D心エコー図を収集する(乳頭筋レベルで標準SAX BモードおよびMモード)。各ラットは合計3回のIV処理を受ける。ビヒクル(10％DMSO、10％Tween 80および80％水)を最初に投与し、10分後にその後の2回の点滴を10分間隔で行う。陽性対照であるブレビスタチンの点滴を0.5mg/kg IVで行う。試験化合物濃度は化合物および実験事項に応じて異なる。しかしながら、利用可能な場合は、血漿薬物動態およびNMII効力に基づいて用量が調整される。標準的なSAX ECHO画像が各処理の開始時ならびに開始の1、5、および10分後に収集される。短縮率、駆出率、心拍数、心拍出量を含む測定値が算出される。
【００５２】
発明の化合物は下の合成スキーム１〜７に従って調製され、本明細書において開示されかつクレームされるすべての化合物は、合成有機化学者の通常の技能および知識と併せてこれらのスキームに従って調製することができ、下にさらに提供される具体例のための詳細な手順によって説明することができる。
【００５３】
HPLC条件：
方法A
カラム：Waters Symmetry 5μm C18(250×4.6mm)
移動相A：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有する水
移動相B：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル
検出：254nm
方法Aの勾配
2021527089.tif 000050
【００５４】
方法B
カラム：YMC ODS-AQ C18 120Å(150×4.6mm)
移動相A：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有する水
移動相B：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル
検出：254nm
方法Bの勾配
2021527089.tif 000051
【００５５】
方法C
カラム：xBridge 3.5μm C18(150×4.6mm)
移動相A：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有する水
移動相B：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル
検出：254nm
方法Cの勾配
2021527089.tif 000052
【００５６】
方法D
カラム：YMC ODS-AQ C18 120Å(150×4.6mm)
移動相A：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有する水
移動相B：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル
検出：254nm
方法Dの勾配
2021527089.tif 000053
【００５７】
方法E
カラム：YMC ODS-AQ C18 120Å(150×4.6mm)
移動相A：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有する水
移動相B：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル
検出：254nm
方法Eの勾配
2021527089.tif 000054
【００５８】
方法F
カラム：Waters Symmetry 5μm C18(250×4.6mm)
移動相A：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有する水
移動相B：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル
検出：290nm
方法Fの勾配
2021527089.tif 000055
【００５９】
UPLC条件：
方法A
カラム：Acquity UPLC BEH 1.7μm C18(75×2.1mm)
移動相A：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有する水
移動相B：0.1％v/vトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル
検出：254nm
方法Aの勾配
2021527089.tif 000056
【００６０】
キラルHPLC条件：
方法A
カラム：キラルパックAD 5μm(250×4.6mm)
移動相A：ヘプタン
移動相B：i-プロピルアルコール
検出：254nm
方法Aの勾配
2021527089.tif 000057
【００６１】
方法B
カラム：キラルパックAD 5μm(250×4.6mm)
移動相A：ヘプタン
移動相B：i-プロピルアルコール
検出：290nm
方法Bの勾配
2021527089.tif 000058
【００６２】
キラルSFC条件：
方法A
カラム：キラルセルOJ-H 5μm(100×4.6mm)
移動相A：CO2
移動相B：i-プロピルアルコール
検出：254nm
方法Aの勾配
2021527089.tif 000059
【００６３】
方法B
カラム：キラルセルOJ-H 5μm(100×4.6mm)
移動相A：CO2
移動相B：メタノール
検出：254nm
方法Bの勾配
2021527089.tif 000060
【００６４】
合成スキーム
スキーム1：化合物の合成手法
2021527089.tif 000061
【００６５】
スキーム2：BPN-0025002
2021527089.tif 000062
【００６６】
2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチルの調製
2021527089.tif 000063
メタノール(75mL)中の2-アミノ-5-クロロ安息香酸(5.00g、29.1mmol)の溶液を濃硫酸(7.5mL)で処理し、窒素雰囲気下にて60℃で72時間加熱した。この時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)で注意深く処理し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル(5.10g、94％)を褐色の固形物として得た：
2021527089.tif 000064
【００６７】
5-クロロ-2-((1-フェニルピロリジン-2-イリデン)アミノ)安息香酸メチルの調製
2021527089.tif 000065
塩化メチレン(13mL)中の1-フェニルピロリジン-2-オン(1.04g、6.45mmol)の溶液をオキシ塩化リン(0.60mL、0.99g、6.4mmol)で処理し、窒素雰囲気下にて周囲温度で3時間撹拌した。混合物を塩化メチレン(3mL)中の2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル(1.00g、5.39mmol)の溶液で処理し、50℃で16時間加熱した。この時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩化メチレン(25mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜30％酢酸エチル/塩化メチレン)によって精製して5-クロロ-2-((1-フェニルピロリジン-2-イリデン)アミノ)安息香酸メチル(0.72g、41％)を薄黄褐色の油状物として得た：ESI MS m/z 329 [C18H17ClN2O2 + H]+。
【００６８】
6-クロロ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(9H)-オンの調製
2021527089.tif 000066
テトラヒドロフラン(10mL)中の5-クロロ-2-((1-フェニルピロリジン-2-イリデン)アミノ)安息香酸メチル(715mg、2.17mmol)の溶液を窒素雰囲気下にてドライアイス/アセトン浴中で冷却し、テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液(5.4mL、5.4mmol)で滴下処理した。混合物を3.5時間撹拌し、この間に浴温度を約0℃まで上昇させた。この後、冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で混合物を処理し、1時間急速に撹拌した。得られた固形物をろ過によって単離し、水および酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、6-クロロ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(9H)-オン(435mg、67％)を薄橙色の固形物として得た：
2021527089.tif 000067
【００６９】
(S)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-1-フェニル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000068
テトラヒドロフラン(6mL)中の6-クロロ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(9H)-オン(101mg、0.339mmol)の溶液をドライアイス/アセトン浴中で冷却し、窒素雰囲気下にてテトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液(0.41mL、0.41mmol)で処理した。45分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(3mL)中の(-)-(8,8-ジクロロカンホリルスルホニル)オキサジリジン(245mg、0.821mmol)の溶液で混合物を処理した。浴温度を約0℃まで上昇させつつ混合物を2時間撹拌した。アセトン浴をウェットアイス/ブライン浴と交換し、混合物を3時間撹拌した。この時間後、混合物を飽和ヨウ化アンモニウム水溶液(6mL)に続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(25ml)で処理し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。有機物を0.3M塩酸(3×25mL)で抽出した。合わせた酸層を2.0M水酸化ナトリウム水溶液でpH約8まで調整し、酢酸エチル(4×25mL)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を熱いアセトニトリルから再結晶化して、(S)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-1-フェニル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オン(37mg、35％)を黄色の固形物として得た：mp = 199〜200℃で分解：
2021527089.tif 000069
HPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 11.17分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 11.17分。
【００７０】
スキーム3：BPN-0025881
2021527089.tif 000070
【００７１】
4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000071
ジメチルスルホキシド(10mL)中の4-ヨードベンゾニトリル(1.00g、4.36mmol)の溶液を2-ピロリジノン(331μL、4.36mmol)、ヨウ化銅(83.0mg、0.436mmol)、炭酸セシウム(4.26g、13.1mmol)およびN,N'-ジメチル-(1R,2R)-1,2-シクロヘキサンジアミン(137μL、0.872mmol)で処理し、窒素雰囲気下にて110℃で16時間加熱した。この時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(4×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100％酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル(514mg、63％)をオフホワイト色の固形物として得た：
2021527089.tif 000072
【００７２】
2-((1-(4-シアノフェニル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)-5-メチル安息香酸メチルの調製
2021527089.tif 000073
塩化メチレン(9mL)中の4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル(400mg、2.14mmol)の溶液をオキシ塩化リン(0.30mL、3.2mmol)で処理し、窒素雰囲気下にて周囲温度で16時間撹拌した。混合物を、塩化メチレン(2mL)中の2-アミノ-5-メチル安息香酸メチル(355mg、2.14mmol)の溶液で処理し、45℃で5日間加熱した。この時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチルに溶解し、0.3Mの塩酸(2×20mL)で抽出した。合わせた酸層を2.0M水酸化ナトリウム水溶液でpH約11まで調整し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-((1-(4-シアノフェニル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)-5-メチル安息香酸メチル(226mg、32％)を黄色の油状物として得、これをさらなる生成せずに用いた：ESI MS m/z 334 [C20H19N3O2 + H]+。
【００７３】
(S)-4-(3a-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000074
テトラヒドロフラン(12mL)中の2-((1-(4-シアノフェニル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)-5-メチル安息香酸メチル(226mg、0.678mmol)の溶液を窒素雰囲気下にてドライアイス/アセトン浴中で冷却し、テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液(2.03mL、2.03mmol)で処理した。アセトン浴をウェットアイス/水浴と交換し、混合物を3時間撹拌した。3時間撹拌した後、混合物をテトラヒドロフラン(8mL)中の(-)-(8,8-ジクロロカンホリルスルホニル)オキサジリジン(505mg、1.70mmol)の溶液で処理した。混合物を約0℃で2時間撹拌した。この時間後、混合物を飽和ヨウ化アンモニウム水溶液(0.7mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(2.3mL)、およびブライン(20mL)で逐次的に処理した。水層を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100％酢酸エチル/ヘプタン)により精製して黄色のガム状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜80％酢酸エチル/ヘプタン)および熱いアセトニトリルからの再結晶化により再精製して、(S)-4-(3a-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ベンゾニトリル(39mg、18％)を黄色の固形物として得た：mp = 222〜223℃；
2021527089.tif 000075
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 9.48分。
【００７４】
スキーム4：BPN-0026543
2021527089.tif 000076
【００７５】
2-((1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチルの調製
2021527089.tif 000077
塩化メチレン(20mL)中の1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン(2.00g、10.5mmol)の溶液をオキシ塩化リン(1.46mL、15.7mmol)で処理し、窒素雰囲気下にて周囲温度で7時間撹拌した。混合物を塩化メチレン(20mL)中の2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(3.21g、14.6mmol)の溶液で処理し、45℃で2日間加熱した。この時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12〜100％酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、2-((1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(2.19g、53％)を透明のガム状物として得た：
2021527089.tif 000078
【００７６】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000079
テトラヒドロフラン(35mL)中の2-((1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(2.19g、5.59mmol)の溶液を窒素雰囲気下にてドライアイス/アセトン浴中で冷却し、テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液(16.8mL、16.8mmol)で処理した。アセトン浴をウェットアイス/水浴と交換し、混合物を1時間撹拌した。この時間後、混合物をテトラヒドロフラン(20mL)中の(-)-(8,8-ジクロロカンホリルスルホニル)オキサジリジン(4.17g、14.0mmol)の溶液で処理した。混合物を約0℃で1時間撹拌した。この時間後、混合物を飽和ヨウ化アンモニウム水溶液(20mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(37mL)、およびブライン(50mL)で逐次的に処理した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を熱いアセトニトリル中でトリチュレーションして、(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(1.26g、60％)を黄褐色の固形物として得た：
2021527089.tif 000080
【００７７】
(S)-1-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000081
1,2-ジクロロエタン(30mL)中の(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(730mg、1.94mmol)の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.35mL、7.76mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル(1.56mL、5.82mmol)で処理し、窒素雰囲気下90℃で16時間撹拌した。この時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を冷たい脱イオン水(17mL)に続いて飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)で処理した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜60％酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、(S)-1-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(870mg、84％)を黄色の固形物して得た：
2021527089.tif 000082
【００７８】
(S)-6-(トリフルオロメチル)-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000083
アセトニトリル(24mL)中の(S)-1-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(870mg、1.63mmol)の溶液を窒素雰囲気下にてウェットアイス/水浴中で冷却し、脱イオン水(6mL)中の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(3.58g、6.53mmol)の溶液で滴下処理し、約0℃で2時間撹拌した。混合物を、脱イオン水(3mL)およびアセトニトリル(12mL)中の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(1.79g、3.27mmol)のさらなる溶液で処理し、約0℃で3時間撹拌した。この時間後、混合物を、脱イオン水(6mL)およびアセトニトリル(25mL)中のチオ硫酸ナトリウム五水和物(3.67g)に続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で処理してスラリーを形成した。珪藻土を通したろ過により固形物を除去し、酢酸エチルですすいだ。ろ液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12〜100％酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、(S)-6-(トリフルオロメチル)-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(358mg、52％)を黄色の固形物して得た：
2021527089.tif 000084
【００７９】
(S)-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000085
トルエン(3mL)中の(S)-6-(トリフルオロメチル)-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(125mg、0.293mmol)の溶液を5-ヨード-2-メチルピリジン(96mg、0.44mmol)、ヨウ化銅(6.0mg、0.029mmol)、炭酸セシウム(286mg、0.879mmol)、およびN,N'-ジメチル-(1R,2R)-1,2-シクロヘキサンジアミン(9μL、0.06mmol)で処理し、密封したバイアル中105℃で16時間加熱した。この時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。固形物をろ過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12〜100％酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、(S)-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(143mg、94％)を黄色のガム状物として得た：ESI MS m/z 518 [C27H34F3N3O2Si + H]+。
【００８０】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000086
テトラヒドロフラン(5mL)中の(S)-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(143mg、0.276mmol)の溶液をテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M溶液(0.829mL、0.829mmol)で処理し、混合物を1時間撹拌した。この時間後、混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20％メタノール/塩化メチレン)により精製して、(S)-3a-ヒドロキシ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(84mg、84％)を黄色の固形物して得た：mp = 237〜240℃で分解：
2021527089.tif 000087
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.49分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 49.7％ (AUC)、tR = 16.24分。
【００８１】
スキーム5：BPN-0026581
2021527089.tif 000088
【００８２】
2-((1-ベンジルピロリジン-3-イリデン)アミノ)-5-メチル安息香酸メチルの調製
2021527089.tif 000089
塩化メチレン(200mL)中の1-ベンジルピロリジン-2-オン(6.30g、35.9mmol)の溶液をオキシ塩化リン(4.50mL、49.2mmol)で処理し、窒素雰囲気下にて周囲温度で4時間撹拌した。混合物を塩化メチレン(20mL)中の2-アミノ-5-メチル安息香酸メチル(5.30g、32.1mmol)の溶液で処理し、48時間加熱還流した。この時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却させ、減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に次いで水で洗浄した。有機層を0.4M塩酸で抽出し、水酸化ナトリウムを加えることによって水性抽出物をpH約12まで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-((1-ベンジルピロリジン-3-イリデン)アミノ)-5-メチル安息香酸メチル(8.40g、81％)を薄黄色の油状物として得た：ESI MS m/z 323 [C20H22N2O2 + H]+。
【００８３】
1-ベンジル-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オールの調製
2021527089.tif 000090
窒素雰囲気下の0℃のテトラヒドロフラン(200mL)中の2-((1-ベンジルピロリジン-3-イリデン)アミノ)-5-メチル安息香酸メチル(8.40g、26.1mmol)の溶液をテトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液(55mL、55mmol)で滴下処理し、3時間撹拌した。この時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液(100mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。析出物をろ過により収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、1-ベンジル-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オール(3.18g、42％)をオフホワイト色の固形物として得た：ESI MS m/z 291 [C19H18N2O + H]+。
【００８４】
6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オール塩酸塩の調製
2021527089.tif 000091
ベンゼン(140mL)中の1-ベンジル-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オール(6.30g、21.7mmol)と三塩化アルミニウム(12.8g、96.0mmol)との混合物を3時間撹拌還流した。この時間後、混合物を室温まで冷却し、撹拌した氷/水(250mL)に注いだ。混合物を15分間撹拌し、次いで析出物をろ過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オール塩酸塩(5.1g、定量的)を得た：ESI MS m/z 201 [C12H12N2O + H]+。
【００８５】
1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オールの調製
2021527089.tif 000092
ジメチルスルホキシド(4mL)中の6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オール塩酸塩(260mg、1.10mmol)の溶液を1-(4-ヨードフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(460mg、1.77mmol)、ヨウ化銅(40mg、0.21mmol)、リン酸三カリウム(650mg、3.06mmol)、およびトランス-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(58mg、0.41mmol)で処理した。得られた混合物をマイクロ波において160℃で4時間加熱した。この時間後、溶離液として3/1塩化メチレン/メタノールを用いて珪藻土を通して反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜80％(塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム80/18/2)、塩化メチレン)により精製して、1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オール(200mg、54％)を得た：ESI MS m/z 334 [C21H23N3O + H]+。
【００８６】
(S)-1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000093
-78℃のテトラヒドロフラン(8mL)中の1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オール(200mg、0.60mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液(1.0mL、1.0mmol)に続いて(-)-(8,8-ジクロロカンホリルスルホニル)オキサジリジン(600mg、2.01mmol)を一度に滴下した。2時間かけて温度を-10℃まで上昇させながら混合物を撹拌した。この時間後、混合物を飽和ヨウ化アンモニウム水溶液(4mL)で処理し、20分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10ml)を加え、混合物を20分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機物を0.8M塩酸で抽出し、水酸化ナトリウムを加えることによって水性抽出物をpH約12まで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を熱いアセトニトリルから結晶化させて、(S)-1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オン(26mg、12％)を黄色の固形物として得た：mp = 194〜195℃；
2021527089.tif 000094
HPLC(方法C) 96.4％ (AUC)、tR = 9.73分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A)94.5％ (AUC)、tR = 15.86分。
【００８７】
スキーム6：BPN-0028736
2021527089.tif 000095
【００８８】
1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オンの調製
2021527089.tif 000096
トルエン(50mL)中の1-ヨード-4-メトキシベンゼン(8.00g、33.3mmol)の溶液を2-ピロリジノン(3.8mL、4.3g、50mmol)、ヨウ化銅(638mg、3.35mmol)、炭酸セシウム(26.1g、80.0mmol)および(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.1mL、0.99g、7.0mmol)で処理し、窒素雰囲気下にて110℃で22時間加熱した。この時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12〜100％酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン(6.07g、95％)を白色の固形物として得た：
2021527089.tif 000097
【００８９】
2-アミノ-4,5-ジメチル安息香酸メチルの調製
2021527089.tif 000098
メタノール(180mL)中の2-アミノ-4,5-ジメチル安息香酸(10.00g、60.54mmol)の溶液を濃硫酸(18mL)で処理し、窒素雰囲気下にて60℃で64.5時間加熱した。この時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(800mL)で注意深く処理し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-アミノ-4,5-ジメチル安息香酸メチル(10.14g、94％)を薄褐色の固形物として得た：
2021527089.tif 000099
【００９０】
2-((1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)-4,5-ジメチル安息香酸メチルの調製
2021527089.tif 000100
1,2-ジクロロエタン(100mL)中の1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン(16.34g、85.45mmol)の溶液をオキシ塩化リン(12mL、20g、130mmol)で処理し、窒素雰囲気下にて周囲温度で5.25時間撹拌した。混合物を1,2-ジクロロエタン(100mL)中の2-アミノ-4,5-ジメチル安息香酸メチル(15.36g、85.70mmol)の溶液で処理し、80℃で67時間還流させた。この時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム(200mL)で処理した。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、0.3M塩酸で抽出した。合わせた酸層を2.0M水酸化ナトリウム水溶液でpH約11まで調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-((1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)-4,5-ジメチル安息香酸メチル(25.93g、86％)を褐色の油状物として得た：
2021527089.tif 000101
【００９１】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000102
テトラヒドロフラン(10mL)中の2-((1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)-4,5-ジメチル安息香酸メチル(1.87g、5.31mmol)の溶液を窒素雰囲気下にてドライアイス/アセトン浴中で冷却し、テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液(16mL、16mmol)で滴下処理した。混合物を1時間撹拌し、この間に浴温度を約0℃まで上昇させた。1時間後、混合物をテトラヒドロフラン(10mL)中の(-)-(8,8-ジクロロカンホリルスルホニル)オキサジリジン(3.17mg、10.6mmol)の溶液で処理し、1時間撹拌した。この時間後、混合物を飽和ヨウ化アンモニウム水溶液(6mL)に続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(12mL)およびブライン(40mL)で処理した。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(25mL)に溶解し、0.3Mの塩酸(4×40mL)で抽出した。合わせた酸層を2.0M水酸化ナトリウム水溶液でpH約8まで調整し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を熱いエタノールからの再結晶化によって精製して、(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(422mg、24％)を黄色の固形物として得た：mp = 199〜200℃；
2021527089.tif 000103
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.71分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 18.75分。
【００９２】
(S)-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000104
1,2-ジクロロエタン(25mL)中の(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(725mg、2.16mmol)の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、1.1g、8.6mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル(1.8mL、2.0g、6.7mmol)で処理し、窒素雰囲気下にて80℃で21時間撹拌した。この時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を冷たい脱イオン水(25mL)に続いて飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)で処理し、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチル(2×25mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜40％酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、(S)-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(690mg、65％)を黄色の油状物して得た：
2021527089.tif 000105
【００９３】
(S)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000106
アセトニトリル(20mL)中の(S)-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(1.24g、2.52mmol)の溶液をウェットアイス/水浴中で冷却し、脱イオン水(10mL)中の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(5.52g、10.1mmol)の溶液で滴下処理し、窒素雰囲気下にて約0℃で30分間撹拌した。この時間後、混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(15mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)で処理した。混合物をセライトに通してろ過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜100％酢酸エチル/ヘプタン、0〜20％メタノール/酢酸エチル)により精製して、(S)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(589mg、61％)を黄橙色の固形物して得た：
2021527089.tif 000107
【００９４】
(S)-1-(3-(ヒドロキシメチル)キノリン-6-イル)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000108
1,4-ジオキサン(6mL)中の(S)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(100mg、0.260mmol)、(6-ブロモキノリン-3-イル)メタノール(105mg、0.440mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)(90mg、0.16mmol)、および炭酸セシウム(186mg、0.570mmol)の溶液をアルゴンで15分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(25mg、0.026mmol)を加え、得られた混合物を105℃で3時間加熱した。この時間後、溶離液として塩化メチレンを用いて珪藻土を通して反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、(S)-1-(3-(ヒドロキシメチル)キノリン-6-イル)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(43mg、30％)を得た：ESI MS m/z 544 [C32H41N3O3Si + H]+。
【００９５】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(3-(ヒドロキシメチル)キノリン-6-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000109
テトラヒドロフラン(3mL)中の(S)-1-(3-(ヒドロキシメチル)キノリン-6-イル)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(43mg、0.08mmol)の溶液をテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M溶液(0.10mL、0.10mmol)で処理し、混合物を4時間撹拌した。この時間後、混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20％メタノール/塩化メチレン)により精製して、(S)-3a-ヒドロキシ-1-(3-(ヒドロキシメチル)キノリン-6-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを黄色の固形物して得た：
2021527089.tif 000110
UPLC(方法A) 98.3％ (AUC)、tR = 10.24分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 91.1％ (AUC)、tR = 19.45分。
【００９６】
スキーム7：BPN-0028821
2021527089.tif 000111
【００９７】
1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オンの調製
2021527089.tif 000112
トルエン(50mL)中の1-ヨード-4-メトキシベンゼン(8.00g、33.3mmol)の溶液を2-ピロリジノン(3.8mL、4.3g、50mmol)、ヨウ化銅(638mg、3.35mmol)、炭酸セシウム(26.1g、80.0mmol)および(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.1mL、0.99g、7.0mmol)で処理し、窒素雰囲気下にて110℃で22時間加熱した。この時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12〜100％酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン(6.07g、95％)を白色の固形物として得た：
2021527089.tif 000113
【００９８】
2-アミノ-4,5-ジメチル安息香酸メチルの調製
2021527089.tif 000114
メタノール(180mL)中の2-アミノ-4,5-ジメチル安息香酸(10.00g、60.54mmol)の溶液を濃硫酸(18mL)で処理し、窒素雰囲気下にて60℃で64.5時間加熱した。この時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(800mL)で注意深く処理し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-アミノ-4,5-ジメチル安息香酸メチル(10.14g、94％)を薄褐色の固形物として得た：
2021527089.tif 000115
【００９９】
2-((1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)-4,5-ジメチル安息香酸メチルの調製
2021527089.tif 000116
1,2-ジクロロエタン(100mL)中の1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン(16.34g、85.45mmol)の溶液をオキシ塩化リン(12mL、20g、130mmol)で処理し、窒素雰囲気下にて周囲温度で5.25時間撹拌した。混合物を1,2-ジクロロエタン(100mL)中の2-アミノ-4,5-ジメチル安息香酸メチル(15.36g、85.70mmol)の溶液で処理し、80℃で67時間還流させた。この時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で処理した。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、0.3M塩酸で抽出した。合わせた酸層を2.0M水酸化ナトリウム水溶液でpH約11まで調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-((1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)-4,5-ジメチル安息香酸メチル(25.93g、86％)を褐色の油状物として得た：
2021527089.tif 000117
【０１００】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000118
テトラヒドロフラン(10mL)中の2-((1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)-4,5-ジメチル安息香酸メチル(1.87g、5.31mmol)の溶液を窒素雰囲気下にてドライアイス/アセトン浴中で冷却し、テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液(16mL、16mmol)で滴下処理した。混合物を1時間撹拌し、この間に浴温度を約0℃まで上昇させた。1時間後、混合物をテトラヒドロフラン(10mL)中の(-)-(8,8-ジクロロカンホリルスルホニル)オキサジリジン(3.17mg、10.6mmol)の溶液で処理し、1時間撹拌した。この時間後、混合物を飽和ヨウ化アンモニウム水溶液(6mL)に続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(12mL)およびブライン(40mL)で処理した。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(25mL)に溶解し、0.3Mの塩酸(4×40mL)で抽出した。合わせた酸層を2.0M水酸化ナトリウム水溶液でpH約8まで調整し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を熱いエタノールからの再結晶化によって精製して、(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(422mg、24％)を黄色の固形物として得た：mp = 199〜200℃；
2021527089.tif 000119
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.71分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 18.75分。
【０１０１】
(S)-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000120
1,2-ジクロロエタン(25mL)中の(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(725mg、2.16mmol)の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、1.1g、8.6mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル(1.8mL、2.0g、6.7mmol)で処理し、窒素雰囲気下にて80℃で21時間撹拌した。この時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を冷たい脱イオン水(25mL)に続いて飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)で処理し、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチル(2×25mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜40％酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、(S)-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(690mg、65％)を黄色の油状物して得た：
2021527089.tif 000121
【０１０２】
(S)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000122
アセトニトリル(20mL)中の(S)-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(1.24g、2.52mmol)の溶液をウェットアイス/水浴中で冷却し、脱イオン水(10mL)中の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(5.52g、10.1mmol)の溶液で滴下処理し、窒素雰囲気下にて約0℃で30分間撹拌した。この時間後、混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(15mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)で処理した。混合物をセライトに通してろ過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜100％酢酸エチル/ヘプタン、0〜20％メタノール/酢酸エチル)により精製して、(S)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(589mg、61％)を黄橙色の固形物して得た：
2021527089.tif 000123
【０１０３】
7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルの調製
2021527089.tif 000124
ジクロロメタン(20mL)中の7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(305mg、1.42mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(19mg、0.16mmol)との溶液をウェットアイス/水浴中で冷却し、ジクロロメタン中の2M重炭酸ジ-tert-ブチルの溶液(0.78mL、1.6mmol)で滴下処理した。10分後、反応物を室温まで温め、24時間撹拌した。この時間後、水(20mL)を加え、有機層と水層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチル(353mg、79％)をピンク色の固形物として得た：
2021527089.tif 000125
【０１０４】
(S)-7-(6,7-ジメチル-4-オキソ-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルの調製
2021527089.tif 000126
1,4-ジオキサン(10mL)中の(S)-6,7-ジメチル-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(202mg、0.522mmol)、7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチル(250mg、0.793mmol)、および炭酸セシウム(172mg、0.578mmol)の溶液をアルゴンで10分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(61mg、0.067mmol)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)(188mg、0.325mmol)を加え、得られた混合物を密封バイアル中90℃で23.5時間加熱した。この時間後、溶離液として酢酸エチルを用いて珪藻土を通して反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12〜100％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、(S)-7-(6,7-ジメチル-4-オキソ-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチル(133mg、41％)を橙色の固形物として得た：ESI MS m/z 621 [C34H48N4O5Si + H]+。
【０１０５】
(S)-7-(3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルの調製
2021527089.tif 000127
窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン(5mL)中の(S)-7-(6,7-ジメチル-4-オキソ-3a-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルの溶液(133mg、0.214mmol)をテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M溶液(0.64mL、0.64mmol)および酢酸(0.07mL、0.07g、1mmol)で処理し、混合物を撹拌した。17時間後、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムのさらなる1.0M溶液(0.21mL、0.21mmol)を加え、反応物の撹拌を継続した。12時間後、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムのさらなる1.0M溶液(0.21mL、0.21mmol)を加え、反応物の撹拌を継続した。4時間後、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムのさらなる1.0M溶液(0.21mL、0.21mmol)を加え、反応物の撹拌を3時間継続した。この時間後、混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2〜20％メタノール/塩化メチレン)により精製した。半粗生成物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、0.3M塩酸で抽出した。合わせた酸層を2.0M水酸化ナトリウム水溶液でpH約8まで調整し、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、(S)-7-(3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルと(S)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンとの混合物(59mg)を得た：ESI MS m/z 465 [C25H28N4O5 + H]+；ESI MS m/z 365 [C20H20N4O3 + H]+。
【０１０６】
(S)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000128
(S)-7-(3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルと(S)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンとの混合物(59mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.01mL、0.01g、0.1mmol)で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で3.5時間撹拌した。この時間後、混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(10mL)で処理した。有機層と水層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を熱いアセトニトリルから結晶化して、(S)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン(34mg、74％)を橙色の固形物として得た：mp = 231〜232℃；
2021527089.tif 000129
UPLC(方法A) 99.0％ (AUC)、tR = 2.66分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 84.1％ (AUC)、tR = 20.76分。
【０１０７】
(S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000130
(S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って橙赤色の固形物として調製した：mp = 221〜229℃；
2021527089.tif 000131
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 13.20分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 92.1％ (AUC)、tR = 17.57分。
【０１０８】
(S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000132
(S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 204〜208℃；
2021527089.tif 000133
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 13.15分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 85.1％ (AUC)、tR = 18.25分。
【０１０９】
(S)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-1-(p-トリル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000134
(S)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-1-(p-トリル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム2に従って橙色の固形物として調製した：mp = 217〜220℃；
2021527089.tif 000135
HPLC(方法C) 97.0％ (AUC)、tR = 12.45分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 98.5％ (AUC)、tR = 14.31分。
【０１１０】
(S)-6-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-3a-ヒドロキシ-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000136
(S)-6-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-3a-ヒドロキシ-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム2に従って明るい黄色の固形物として調製した：mp = 212〜216℃；
2021527089.tif 000137
HPLC(方法C) 98.2％ (AUC)、tR = 13.45分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 89.6％ (AUC)、tR = 19.74分。
【０１１１】
(S)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-フェニル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000138
(S)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-フェニル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム2に従って薄黄色の固形物として調製した：mp = 219〜223℃；
2021527089.tif 000139
HPLC(方法C) 99.0％ (AUC)、tR = 12.69分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 93.2％ (AUC)、tR = 18.38分。
【０１１２】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000140
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 196〜197℃；
2021527089.tif 000141
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.05分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 97.0％ (AUC)、tR = 15.07分。
【０１１３】
(S)-1-(3-クロロフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000142
(S)-1-(3-クロロフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム2に従って橙色の固形物として調製した；mp = 199〜200℃；
2021527089.tif 000143
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.18分;キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 14.59分。
【０１１４】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(m-トリル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000144
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(m-トリル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した；mp = 192〜193℃；
2021527089.tif 000145
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 14.48分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 12.51分。
【０１１５】
(S)-1-(3-ブロモフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000146
(S)-1-(3-ブロモフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した；mp = 195〜196℃；
2021527089.tif 000147
HPLC(方法C) 96.2％ (AUC)、tR = 12.72分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 13.18分。
【０１１６】
(S)-1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000148
(S)-1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した；mp = 213〜214℃；
2021527089.tif 000149
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 2.30分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 14.28分。
【０１１７】
(S)-1-(3,4-ジメチルフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000150
(S)-1-(3,4-ジメチルフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 197〜199℃；
2021527089.tif 000151
HPLC(方法F) 98.4％ (AUC)、tR = 14.99分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 95.4％ (AUC)、tR = 13.05分。
【０１１８】
(S)-1-(ベンゾフラン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000152
(S)-1-(ベンゾフラン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って赤橙色の固形物として調製した：mp = 204〜205℃；
2021527089.tif 000153
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.24分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 17.78分。
【０１１９】
(S)-1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000154
(S)-1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 203〜204℃；
2021527089.tif 000155
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 13.07分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 13.68分。
【０１２０】
(S)-1-(ベンゾフラン-6-イル)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000156
(S)-1-(ベンゾフラン-6-イル)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄橙色の固形物として調製した；mp = 209〜211℃；
2021527089.tif 000157
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 9.12分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 99.0％ (AUC)、tR = 17.23分。
【０１２１】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(m-トリル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000158
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(m-トリル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した：mp = 196〜198℃；
2021527089.tif 000159
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.62分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 13.47分。
【０１２２】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000160
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 176〜178℃；
2021527089.tif 000161
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.41分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 16.05分。
【０１２３】
(S)-4-(3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000162
(S)-4-(3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ベンゾニトリルを合成スキーム3に従って黄褐色の固形物として調製した：mp = 229〜231℃；
2021527089.tif 000163
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.60分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 97.2％ (AUC)、tR = 19.40分。
【０１２４】
(S)-1-(3-クロロフェニル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オン
2021527089.tif 000164
(S)-1-(3-クロロフェニル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 203〜204℃；
2021527089.tif 000165
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.89分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 13.96分。
【０１２５】
(S)-4-(4a-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-7(4aH)-イル)-2-メチルベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000166
(S)-4-(4a-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-7(4aH)-イル)-2-メチルベンゾニトリルを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した：mp = 226〜227℃；
2021527089.tif 000167
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 15.23分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 98.9％ (AUC)、tR = 19.02分。
【０１２６】
(S)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000168
(S)-6-クロロ-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 230〜231℃；
2021527089.tif 000169
HPLC(方法C) 96.0％ (AUC)、tR = 13.01分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 83.0％ (AUC)、tR = 14.71分。
【０１２７】
(S)-7-(3-ブロモフェニル)-4a-ヒドロキシ-2-メチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000170
(S)-7-(3-ブロモフェニル)-4a-ヒドロキシ-2-メチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って赤橙色の固形物として調製した：mp = 236〜238℃；
2021527089.tif 000171
HPLC(方法C) 94.0％ (AUC)、tR = 16.31分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 16.36分。
【０１２８】
(S)-7-(ベンゾフラン-6-イル)-4a-ヒドロキシ-2-メチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e] ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000172
(S)-7-(ベンゾフラン-6-イル)-4a-ヒドロキシ-2-メチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e] ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って赤色の固形物として調製した：mp = 247〜248℃；
2021527089.tif 000173
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 10.20分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 22.00分。
【０１２９】
(S)-1-(3-ブロモフェニル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000174
(S)-1-(3-ブロモフェニル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 223〜224℃；
2021527089.tif 000175
HPLC(方法C) 93.1％ (AUC)、tR = 13.27分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 14.35分。
【０１３０】
(S)-4-(3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000176
(S)-4-(3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリルを合成スキーム3に従って黄褐色の固形物として調製した：mp = 240〜241℃；
2021527089.tif 000177
HPLC(方法C) 98.6％ (AUC)、tR = 13.14分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 88.1％ (AUC)、tR = 17.66分。
【０１３１】
(S)-1-(4-クロロフェニル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000178
(S)-1-(4-クロロフェニル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 214〜216℃；
2021527089.tif 000179
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 13.06分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 97.6％ (AUC)、tR = 16.42分。
【０１３２】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(p-トリル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000180
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(p-トリル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 219〜220℃；
2021527089.tif 000181
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.97分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 15.61分。
【０１３３】
(S)-1-(ベンゾフラン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000182
(S)-1-(ベンゾフラン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って赤色の固形物として調製した：mp = 213〜214℃；
2021527089.tif 000183
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 9.10分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 95.8％ (AUC)、tR = 19.08分。
【０１３４】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000184
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 199〜200℃；
2021527089.tif 000185
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.71分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 18.75分。
【０１３５】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン
2021527089.tif 000186
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って橙黄色の固形物として調製した：mp = 234〜235℃；
2021527089.tif 000187
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.84分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 53.0％ (AUC)、tR = 15.14分。
【０１３６】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(チオフェン-2-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000188
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(チオフェン-2-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って橙色の固形物として調製した；mp = 229〜231℃；
2021527089.tif 000189
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 13.17分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 83.5％ (AUC)、tR = 17.17分。
【０１３７】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン
2021527089.tif 000190
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：mp = 218〜220℃；
2021527089.tif 000191
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 9.04分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 90.6％ (AUC)、tR = 15.27分。
【０１３８】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000192
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：mp = 226〜227℃；
2021527089.tif 000193
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 7.50分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 92.2％ (AUC)、tR = 18.21分。
【０１３９】
(S)-7-(ベンゾフラン-6-イル)-4a-ヒドロキシ-2-エチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000194
(S)-7-(ベンゾフラン-6-イル)-4a-ヒドロキシ-2-エチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って赤橙色の固形物として調製した：mp = 233〜235℃；
2021527089.tif 000195
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 10.51分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 21.69分。
【０１４０】
(S)-7-(4-クロロフェニル)-4a-ヒドロキシ-2-エチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000196
(S)-7-(4-クロロフェニル)-4a-ヒドロキシ-2-エチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って赤橙色の固形物として調製した：mp = 235〜236℃；
2021527089.tif 000197
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 11.20分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 18.88分。
【０１４１】
(S)-2-エチル-4a-ヒドロキシ-7-(p-トリル)-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000198
(S)-2-エチル-4a-ヒドロキシ-7-(p-トリル)-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って赤色の固形物として調製した：mp = 248〜249℃；
2021527089.tif 000199
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 10.30分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 18.53分。
【０１４２】
(S)-4a-ヒドロキシ-7-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジメチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンの合成
2021527089.tif 000200
(S)-4a-ヒドロキシ-7-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジメチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した：mp = 232〜233℃；
2021527089.tif 000201
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 9.49分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 85.2％ (AUC)、tR = 18.94分。
【０１４３】
(S)-7-(4-クロロフェニル)-4a-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000202
(S)-7-(4-クロロフェニル)-4a-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って黄橙色の固形物として調製した：mp = 257〜258℃；
2021527089.tif 000203
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 11.17分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 91.2％ (AUC)、tR = 16.03分。
【０１４４】
(S)-4-(2-エチル-4a-ヒドロキシ-4-オキソ-4,4a,5,6-テトラヒドロ-7H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000204
(S)-4-(2-エチル-4a-ヒドロキシ-4-オキソ-4,4a,5,6-テトラヒドロ-7H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリルを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000205
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 11.33分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 66.7％ (AUC)、tR = 19.14分。
【０１４５】
(S)-7-(3-ブロモフェニル)-4a-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000206
(S)-7-(3-ブロモフェニル)-4a-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 259〜260℃；
2021527089.tif 000207
HPLC(方法C) 90.9％ (AUC)、tR = 18.45分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 98.9％ (AUC)、tR = 14.50分。
【０１４６】
(S)-2-エチル-4a-ヒドロキシ-7-(4-メトキシフェニル)-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000208
(S)-2-エチル-4a-ヒドロキシ-7-(4-メトキシフェニル)-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した：mp = 228〜229℃；
2021527089.tif 000209
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 10.28分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 22.29分。
【０１４７】
(S)-4-(4a-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-4-オキソ-4,4a,5,6-テトラヒドロ-7H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000210
(S)-4-(4a-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-4-オキソ-4,4a,5,6-テトラヒドロ-7H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-7-イル)-2-メチルベンゾニトリルを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した：mp = 245〜246℃；
2021527089.tif 000211
HPLC(方法B) 98.6％ (AUC)、tR = 12.07分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 87.8％ (AUC)、tR = 17.22分。
【０１４８】
(S)-4-(2-エチル-4a-ヒドロキシ-4-オキソ-4,4a,5,6-テトラヒドロ-7H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-7-イル)ベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000212
(S)-4-(2-エチル-4a-ヒドロキシ-4-オキソ-4,4a,5,6-テトラヒドロ-7H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-7-イル)ベンゾニトリルを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した；mp = 238〜239℃；
2021527089.tif 000213
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 11.89分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 21.29分。
【０１４９】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(キノリン-7-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000214
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(キノリン-7-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：mp = 242〜243℃；
2021527089.tif 000215
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 10.08分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 49.3％ (AUC)、tR = 21.31分。
【０１５０】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(キノリン-6-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000216
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(キノリン-6-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 236〜238℃；
2021527089.tif 000217
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 6.83分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 94.1％ (AUC)、tR = 19.50分。
【０１５１】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(イソキノリン-7-イル)-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000218
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(イソキノリン-7-イル)-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：mp = 217〜218℃；
2021527089.tif 000219
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 9.72分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 20.95分。
【０１５２】
(S)-4a-ヒドロキシ-7-(4-ヨードフェニル)-2,3-ジメチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000220
(S)-4a-ヒドロキシ-7-(4-ヨードフェニル)-2,3-ジメチル-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した：mp = 251〜252℃；
2021527089.tif 000221
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 11.15分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 89.8％ (AUC)、tR = 17.96分。
【０１５３】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-ヨードフェニル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000222
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-ヨードフェニル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 240〜241℃；
2021527089.tif 000223
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.61分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 91.4％ (AUC)、tR = 18.01分。
【０１５４】
(S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000224
(S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000225
HPLC(方法B) 95.3％ (AUC)、tR = 8.01分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 70.3％ (AUC)、tR = 27.20分。
【０１５５】
(S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000226
(S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000227
HPLC(方法B) 97.5％ (AUC)、tR = 7.92分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 83.3％ (AUC)、tR = 21.14分。
【０１５６】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(3-メチルキノリン-6-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000228
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(3-メチルキノリン-6-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：mp = 263〜264℃；
2021527089.tif 000229
HPLC(方法C) 97.1％ (AUC)、tR = 11.24分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 81.9％ (AUC)、tR = 18.76分。
【０１５７】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(3-メチルイソキノリン-6-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000230
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(3-メチルイソキノリン-6-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：mp = 265〜267℃；
2021527089.tif 000231
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 7.61分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 73.7％ (AUC)、tR = 19.44分。
【０１５８】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(キノリン-6-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000232
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(キノリン-6-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：mp = 246〜247℃；
2021527089.tif 000233
HPLC(方法B) >97.9％ (AUC)、tR = 8.10分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 61.1％ (AUC)、tR = 20.30分。
【０１５９】
(S)-4a-ヒドロキシ-2-メチル-7-(キノリン-6-イル)-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000234
(S)-4a-ヒドロキシ-2-メチル-7-(キノリン-6-イル)-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って赤橙色の固形物として調製した：mp = 242〜243℃；
2021527089.tif 000235
HPLC(方法C) 98.7％ (AUC)、tR = 11.45分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 21.33分。
【０１６０】
(S)-2-エチル-4a-ヒドロキシ-7-(キノリン-6-イル)-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000236
(S)-4a-ヒドロキシ-2-メチル-7-(キノリン-6-イル)-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って橙褐色の固形物として調製した：mp = 217〜219℃；
2021527089.tif 000237
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.26分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 20.87分。
【０１６１】
(S)-4-(3a-ヒドロキシ-4-オキソ-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-b]ピロロ[3,2-e]ピリジン-1-イル)ベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000238
(S)-4-(3a-ヒドロキシ-4-オキソ-2,3,3a,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-b]ピロロ[3,2-e]ピリジン-1-イル)ベンゾニトリルを合成スキーム3に従って黄褐色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000239
HPLC(方法B) 95.4％ (AUC)、tR = 10.52分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 55.9％ (AUC)、tR = 19.88分。
【０１６２】
(S)-2-クロロ-4-(4a-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-4-オキソ-4,4a,5,6-テトラヒドロ-7H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-7-イル)ベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000240
(S)-2-クロロ-4-(4a-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-4-オキソ-4,4a,5,6-テトラヒドロ-7H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-7-イル)ベンゾニトリルを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した：mp = 275〜276℃；
2021527089.tif 000241
HPLC(方法B) 96.7％ (AUC)、tR = 10.69分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 90.8％ (AUC)、tR = 20.01分。
【０１６３】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(キノリン-6-イル)-1,2,3,3a,5,6,7,8-オクタヒドロ-4H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-b]ピロロ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000242
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(キノリン-6-イル)-1,2,3,3a,5,6,7,8-オクタヒドロ-4H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-b]ピロロ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した：mp = 245〜246℃；
2021527089.tif 000243
HPLC(方法B) 97.8％ (AUC)、tR = 9.06分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 82.3％ (AUC)、tR = 19.47分。
【０１６４】
(S)-2-クロロ-4-(4a-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソ-4,4a,5,6-テトラヒドロ-7H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-7-イル)ベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000244
(S)-2-クロロ-4-(4a-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソ-4,4a,5,6-テトラヒドロ-7H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-7-イル)ベンゾニトリルを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000245
HPLC(方法C) 98.3％ (AUC)、tR = 16.02分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 96.7％ (AUC)、tR = 20.06分。
【０１６５】
(S)-4a-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-7-(キノリン-6-イル)-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000246
(S)-4a-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-7-(キノリン-6-イル)-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って橙褐色の固形物として調製した：mp = 219〜224℃；
2021527089.tif 000247
HPLC(方法C) 95.8％ (AUC)、tR = 12.69分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 89.5％ (AUC)、tR = 19.48分。
【０１６６】
(S)-6-(3a-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)キノリン-2-カルボニトリルの調製
2021527089.tif 000248
(S)-6-(3a-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)キノリン-2-カルボニトリルを合成スキーム6に従って黄橙色の固形物として調製した：mp = 271〜273℃；
2021527089.tif 000249
HPLC(方法C) 99.0％ (AUC)、tR = 13.28分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 96.3％ (AUC)、tR = 22.01分。
【０１６７】
(S)-1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000250
(S)-1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って橙黄色の固形物として調製した：mp = 231〜232℃；
2021527089.tif 000251
HPLC(方法C) 98.8％ (AUC)、tR = 12.54分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 18.44分。
【０１６８】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000252
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 208〜210℃；
2021527089.tif 000253
UPLC(方法A) 97.9％ (AUC)、tR = 2.96分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 96.8％ (AUC)、tR = 19.56分。
【０１６９】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000254
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 258〜259℃；
2021527089.tif 000255
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 3.00分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 74.7％ (AUC)、tR = 21.78分。
【０１７０】
(S)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000256
(S)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って橙色の固形物として調製した：mp = 207〜208℃；
2021527089.tif 000257
UPLC(方法A) 96.6％ (AUC)、tR = 2.96分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 23.12分。
【０１７１】
(S)-1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000258
(S)-1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 260〜261℃；
2021527089.tif 000259
UPLC(方法A) 98.0％ (AUC)、tR = 2.85分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 64.4％ (AUC)、tR = 20.26分。
【０１７２】
(S)-1-(2-アミノキノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000260
(S)-1-(2-アミノキノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄橙色の固形物として調製した：mp = 261〜262℃；
2021527089.tif 000261
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 2.42分。
【０１７３】
(S)-3-クロロ-5-(3a-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ピコリノニトリルの調製
2021527089.tif 000262
(S)-3-クロロ-5-(3a-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ピコリノニトリルを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 243〜245℃；
2021527089.tif 000263
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 4.64分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 17.22分。
【０１７４】
(S)-1-(3-アミノキノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000264
(S)-1-(3-アミノキノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 243〜244℃；
2021527089.tif 000265
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 2.44分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 21.10分。
【０１７５】
(S)-1-(5,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000266
(S)-1-(5,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 250〜251℃；
2021527089.tif 000267
UPLC(方法A) 98.4％ (AUC)、tR = 3.01分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 82.0％ (AUC)、tR = 15.59分。
【０１７６】
(S)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000268
(S)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って赤橙色の固形物として調製した：mp = 225〜230℃；
2021527089.tif 000269
UPLC(方法A) 98.3％ (AUC)、tR = 2.72分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 86.1％ (AUC)、tR = 18.80分。
【０１７７】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(1,2,3,5-テトラヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼピン-7-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000270
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(1,2,3,5-テトラヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼピン-7-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って橙色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000271
UPLC(方法A) 96.3％ (AUC)、tR = 2.97分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 91.0％ (AUC)、tR = 23.89分。
【０１７８】
(S)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000272
(S)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄橙色の固形物として調製した：mp = 200〜203℃；
2021527089.tif 000273
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 3.14分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 20.43分。
【０１７９】
(S)-1-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000274
(S)-1-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000275
UPLC(方法A) 98.2％ (AUC)、tR = 3.42分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 85.2％ (AUC)、tR = 13.81分。
【０１８０】
(S)-4a-ヒドロキシ-2-メチル-7-(2-メチルキノリン-6-イル)-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000276
(S)-4a-ヒドロキシ-2-メチル-7-(2-メチルキノリン-6-イル)-4a,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]チエノ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って赤色の固形物として調製した：mp = 247〜249℃；
2021527089.tif 000277
UPLC(方法A) 97.5％ (AUC)、tR = 2.80分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 18.84分。
【０１８１】
(S)-1-(2-アミノキノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000278
(S)-1-(2-アミノキノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 282〜283℃；
2021527089.tif 000279
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 2.58分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 86.1％ (AUC)、tR = 23.54分。
【０１８２】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000280
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 211〜212℃；
2021527089.tif 000281
UPLC(方法A) 96.8％ (AUC)、tR = 3.88分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 13.95分。
【０１８３】
(S)-1-(クロマン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000282
(S)-1-(クロマン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 219〜221℃；
2021527089.tif 000283
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 3.46分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 88.0％ (AUC)、tR = 19.01分。
【０１８４】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000284
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 220〜221℃；
2021527089.tif 000285
UPLC(方法A) 98.26％ (AUC)、tR = 3.07分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 99.0％ (AUC)、tR = 20.30分。
【０１８５】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-フェニル-6-(トリフルオロメチル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000286
(S)-3a-ヒドロキシ-1-フェニル-6-(トリフルオロメチル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム2に従って黄色の固形物として調製した：mp = 222〜223℃；
2021527089.tif 000287
キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 10.74分。
【０１８６】
(S)-3a-ヒドロキシ-3,3,6-トリメチル-1-フェニル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000288
(S)-3a-ヒドロキシ-3,3,6-トリメチル-1-フェニル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 177〜178℃；
2021527089.tif 000289
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 13.15分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 87.5％ (AUC)、tR = 10.04分。
【０１８７】
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-フェニル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000290
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-フェニル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム2に従って橙色の固形物として調製した：mp = 211〜213℃；
2021527089.tif 000291
HPLC(方法C) 95.0％ (AUC)、tR = 11.66分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 98.2％ (AUC)、tR = 17.81分。
【０１８８】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-フェニル-3,3a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-b]ピロロ[3,2-e]ピリジン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000292
(S)-3a-ヒドロキシ-1-フェニル-3,3a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-b]ピロロ[3,2-e]ピリジン-4(2H)-オンを合成スキーム2に従って黄色の固形物として調製した：mp = 259〜261℃；
2021527089.tif 000293
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 15.91分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 89.1％ (AUC)、tR = 18.50分。
【０１８９】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(2-メチルキノリン-6-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000294
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(2-メチルキノリン-6-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 237〜239℃で分解；
2021527089.tif 000295
HPLC(方法C) 97.3％ (AUC)、tR = 11.08分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 95.8％ (AUC)、tR = 17.12分。
【０１９０】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(キノキサリン-6-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000296
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(キノキサリン-6-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 151〜153℃で分解；
2021527089.tif 000297
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.39分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 20.90分。
【０１９１】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルキノリン-6-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000298
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルキノリン-6-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 254〜255℃で分解；
2021527089.tif 000299
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 2.65分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 97.0％ (AUC)、tR = 16.10分。
【０１９２】
(S)-2-エチル-7a-ヒドロキシ-5-(キノリン-6-イル)-7,7a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-8(6H)-オンの調製
2021527089.tif 000300
(S)-2-エチル-7a-ヒドロキシ-5-(キノリン-6-イル)-7,7a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-8(6H)-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000301
UPLC(方法A) 92.2％ (AUC)、tR = 2.85分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 46.3％ (AUC)、tR = 18.69分。
【０１９３】
(S)-3a-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-1-(キノリン-6-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000302
(S)-3a-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-1-(キノリン-6-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム3に従って黄褐色の固形物として調製した：mp = 242〜245℃で分解；
2021527089.tif 000303
UPLC(方法A) 96.8％ (AUC)、tR = 2.76分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 94.2％ (AUC)、tR = 16.59分。
【０１９４】
(S)-1-(2-エチルキノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000304
(S)-1-(2-エチルキノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 241〜242℃；
2021527089.tif 000305
UPLC(方法A) 99.0％ (AUC)、tR = 2.86分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 88.2％ (AUC)、tR = 16.96分。
【０１９５】
(S)-1-(2,3-ジメチルキノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000306
(S)-1-(2,3-ジメチルキノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 253〜254℃；
2021527089.tif 000307
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 2.78分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 88.5％ (AUC)、tR = 17.13分。
【０１９６】
(S)-1-(3-((ジメチルアミノ)メチル)キノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000308
(S)-1-(3-((ジメチルアミノ)メチル)キノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って橙色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000309
UPLC(方法A) 96.0％ (AUC)、tR = 2.64分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 82.8％ (AUC)、tR = 17.32分。
【０１９７】
(S)-1-(2-((ジメチルアミノ)メチル)キノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000310
(S)-1-(3-((ジメチルアミノ)メチル)キノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って橙色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000311
UPLC(方法A) 98.8％ (AUC)、tR = 2.77分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 52.4％ (AUC)、tR = 17.67分。
【０１９８】
(S)-1-(ベンゾフラン-5-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調整
2021527089.tif 000312
(S)-1-(ベンゾフラン-5-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 213〜214℃；
2021527089.tif 000313
HPLC(方法B) 97.8％ (AUC)、tR = 9.42分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 96.7％ (AUC)、tR = 17.19分。
【０１９９】
(S)-4-(3a-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000314
(S)-4-(3a-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリルを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 229〜231℃；
2021527089.tif 000315
HPLC(方法B) 98.4％ (AUC)、tR = 9.26分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 98.9％ (AUC)、tR = 17.48分。
【０２００】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000316
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 216〜220℃；
2021527089.tif 000317
HPLC(方法D) 98.6％ (AUC)、tR = 9.55分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 14.30分。
【０２０１】
(S)-2-クロロ-4-(3a-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000318
(S)-2-クロロ-4-(3a-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ベンゾニトリルを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：mp = 215〜220℃；
2021527089.tif 000319
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 10.49分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 18.14分。
【０２０２】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000320
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄橙色の固形物として調製した：mp = 233〜235℃；
2021527089.tif 000321
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 10.32分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 13.78分。
【０２０３】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000322
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄褐色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000323
キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 49.5％ (AUC)、tR = 15.24分。
【０２０４】
(S)-4-(6-クロロ-3a-ヒドロキシ-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000324
(S)-4-(6-クロロ-3a-ヒドロキシ-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリルを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した：mp = 236〜239℃；
2021527089.tif 000325
HPLC(方法D) >99％ (AUC)、tR = 10.20分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 96.5％ (AUC)、tR = 16.89分。
【０２０５】
(S)-1-(ベンゾフラン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000326
(S)-1-(ベンゾフラン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 232〜234℃；
2021527089.tif 000327
HPLC(方法E) >99％ (AUC)、tR = 9.56分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 14.72分。
【０２０６】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000328
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000329
HPLC(方法B) 93.3％ (AUC)、tR = 9.81分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 47.7％ (AUC)、tR = 12.01分。
【０２０７】
(S)-1-(4-クロロフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000330
(S)-1-(4-クロロフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄褐色の固形物として調製した：mp = 204〜207℃；
2021527089.tif 000331
HPLC(方法B) 97.9％ (AUC)、tR = 10.34分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 93.0％ (AUC)、tR = 12.86分。
【０２０８】
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(p-トリル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000332
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(p-トリル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 217〜220℃；
2021527089.tif 000333
HPLC(方法C) 95.9％ (AUC)、tR = 12.90分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 98.5％ (AUC)、tR = 13.82分。
【０２０９】
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-7-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000334
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-7-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 220〜222℃；
2021527089.tif 000335
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.57分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 16.69分。
【０２１０】
(S)-1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000336
(S)-1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 213〜215℃；
2021527089.tif 000337
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 9.59分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 98.6％ (AUC)、tR = 12.35分。
【０２１１】
(S)-4-(6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000338
(S)-4-(6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリルを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 229〜231℃；
2021527089.tif 000339
HPLC(方法B) 97.8％ (AUC)、tR = 9.58分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 96.1％ (AUC)、tR = 16.29分。
【０２１２】
(S)-4-(3a-ヒドロキシ-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000340
(S)-4-(3a-ヒドロキシ-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ベンゾニトリルを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 233〜235℃；
2021527089.tif 000341
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 10.66分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 95.3％ (AUC)、tR = 16.42分。
【０２１３】
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)-7-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000342
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)-7-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 182〜183℃；
2021527089.tif 000343
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.53分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 14.78分。
【０２１４】
(S)-1-(ベンゾフラン-6-イル)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オン
2021527089.tif 000344
(S)-1-(ベンゾフラン-6-イル)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って茶橙色の固形物として調製した：mp = 211〜214℃；
2021527089.tif 000345
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.89分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 17.52分。
【０２１５】
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(m-トリル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000346
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(m-トリル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 201〜203℃；
2021527089.tif 000347
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.80分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 12.23分。
【０２１６】
(S)-4-(6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000348
(S)-4-(6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ベンゾニトリルを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000349
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.24分；キラルSFC(キラルセルOJ-H、方法B) >99％ (AUC)、tR = 5.29分。
【０２１７】
(S)-6,7-ジクロロ-3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000350
(S)-6,7-ジクロロ-3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 202〜204℃；
2021527089.tif 000351
HPLC(方法B) 97.4％ (AUC)、tR = 9.10分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 12.93分。
【０２１８】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-フェニル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000352
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-フェニル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 205〜209℃；
2021527089.tif 000353
HPLC(方法B) 98.3％ (AUC)、tR = 9.29分；キラルSFC(キラルセルOJ、方法A) 91.3％ (AUC)、tR = 4.16分。
【０２１９】
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000354
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000355
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 9.16分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 98.6％ (AUC)、tR = 13.72分。
【０２２０】
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(2-メチルベンゾフラン-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000356
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(2-メチルベンゾフラン-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：mp = 203〜205℃；
2021527089.tif 000357
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 9.12分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 95.8％ (AUC)、tR = 15.34分。
【０２２１】
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000358
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：mp = 211〜215℃；
2021527089.tif 000359
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.95分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 97.7％ (AUC)、tR = 14.01分。
【０２２２】
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000360
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：mp = 234〜238℃；
2021527089.tif 000361
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 7.31分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 98.3％ (AUC)、tR = 16.79分。
【０２２３】
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(チオフェン-2-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000362
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(チオフェン-2-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って赤橙色の固形物として調製した：mp = 210〜215℃；
2021527089.tif 000363
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.89分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 96.7％ (AUC)、tR = 15.19分。
【０２２４】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-b]ピロロ[3,2-e]ピリジン-4-オンの調製
2021527089.tif 000364
(S)-3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-b]ピロロ[3,2-e]ピリジン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 247〜248℃；
2021527089.tif 000365
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 10.70分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 21.14分。
【０２２５】
(S)-1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000366
(S)-1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した：mp = 212〜217℃；
2021527089.tif 000367
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 10.44分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 9.82分。
【０２２６】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(p-トリル)-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000368
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(p-トリル)-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って橙黄色の固形物として調製した：mp = 202〜205℃；
2021527089.tif 000369
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 14.19分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 10.94分。
【０２２７】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(m-トリル)-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000370
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(m-トリル)-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 181〜185℃；
2021527089.tif 000371
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 9.63分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 9.40分。
【０２２８】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000372
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 185〜188℃；
2021527089.tif 000373
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 9.83分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 13.62分。
【０２２９】
(S)-5-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-7a-ヒドロキシ-2-メチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-8H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-8-オンの調製
2021527089.tif 000374
(S)-5-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-7a-ヒドロキシ-2-メチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-8H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-8-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 210〜212℃；
2021527089.tif 000375
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 9.74分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 16.62分。
【０２３０】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-6-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000376
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-6-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000377
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 11.12分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 69.1％ (AUC)、tR = 11.35分。
【０２３１】
(S)-4-(3a-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000378
(S)-4-(3a-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)ベンゾニトリルを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 225〜228℃；
2021527089.tif 000379
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 15.95分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 45.6％ (AUC)、tR = 16.30分。
【０２３２】
(S)-4-(7a-ヒドロキシ-2-メチル-8-オキソ-6,7,7a,8-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-5-イル)-2-メチルベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000380
(S)-4-(7a-ヒドロキシ-2-メチル-8-オキソ-6,7,7a,8-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-5-イル)-2-メチルベンゾニトリルを合成スキーム3に従って黄褐色の固形物として調製した：mp = 223〜224℃；
2021527089.tif 000381
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.67分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 96.3％ (AUC)、tR = 19.63分。
【０２３３】
(S)-5-(3-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-2-メチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-8H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-8-オンの調製
2021527089.tif 000382
(S)-5-(3-ブロモフェニル)-7a-ヒドロキシ-2-メチル-5,6,7,7a-テトラヒドロ-8H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-8-オンを合成スキーム3に従って黄橙色の固形物として調製した：mp = 193〜197℃；
2021527089.tif 000383
HPLC(方法B) 97.4％ (AUC)、tR = 8.27分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 16.25分。
【０２３４】
(S)-1-(4-クロロフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000384
(S)-1-(4-クロロフェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 223〜226℃；
2021527089.tif 000385
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 15.90分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 12.18分。
【０２３５】
(S)-1-(ベンゾフラン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000386
(S)-1-(ベンゾフラン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム3に従って明るい橙色の固形物として調製した：mp = 206〜209℃；
2021527089.tif 000387
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 8.96分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 14.11分。
【０２３６】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000388
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000389
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 7.83分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 84.2％ (AUC)、tR = 23.32分。
【０２３７】
(S)-2-クロロ-4-(7a-ヒドロキシ-2-メチル-8-オキソ-6,7,7a,8-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e ]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリルの調製
2021527089.tif 000390
(S)-2-クロロ-4-(7a-ヒドロキシ-2-メチル-8-オキソ-6,7,7a,8-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリルを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 247〜250℃；
2021527089.tif 000391
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 9.82分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 77.2％ (AUC)、tR = 20.56分。
【０２３８】
(S)-7a-ヒドロキシ-2-メチル-5-(キノリン-6-イル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-8H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-8-オンの調製
2021527089.tif 000392
(S)-7a-ヒドロキシ-2-メチル-5-(キノリン-6-イル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-8H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-8-オンを合成スキーム3に従って黄色の固形物として調製した：mp = 247〜249℃；
2021527089.tif 000393
HPLC(方法B) >99％ (AUC)、tR = 7.18分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 97.5％ (AUC)、tR = 21.48分。
【０２３９】
(S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000394
(S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 130〜133℃；
2021527089.tif 000395
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.76分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 75.2％ (AUC)、tR = 20.73分。
【０２４０】
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(キノリン-6-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000396
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(キノリン-6-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000397
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.21分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 58.8％ (AUC)、tR = 19.16分。
【０２４１】
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000398
(S)-6-フルオロ-3a-ヒドロキシ-7-メチル-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000399
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.02分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 72.8％ (AUC)、tR = 20.60分。
【０２４２】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(キノリン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000400
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(キノリン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 258〜260℃;
2021527089.tif 000401
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 13.48分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 49.1％ (AUC)、tR = 16.74分。
【０２４３】
(S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000402
(S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000403
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 13.22分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 50.0％ (AUC)、tR = 16.78分。
【０２４４】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(キナゾリン-6-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000404
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(キナゾリン-6-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 275〜276℃；
2021527089.tif 000405
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 11.18分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 70.8％ (AUC)、tR = 20.49分。
【０２４５】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000406
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000407
HPLC(方法F) 98.2％ (AUC)、tR = 15.70分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法B) 59.1％ (AUC)、tR = 12.14分
【０２４６】
(S)-1-(シンノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000408
(S)-1-(シンノリン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 274〜276℃；
2021527089.tif 000409
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.43分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 54.2％ (AUC)、tR = 16.90分。
【０２４７】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシキノリン-6-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000410
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシキノリン-6-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 233〜237℃；
2021527089.tif 000411
HPLC(方法C) 95.9％ (AUC)、tR = 14.47分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 78.1％ (AUC)、tR = 18.25分。
【０２４８】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシキノリン-6-イル)-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000412
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシキノリン-6-イル)-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 230〜234℃；
2021527089.tif 000413
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 13.28分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 71.5％ (AUC)、tR = 17.22分。
【０２４９】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000414
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000415
HPLC(方法C) 98.3％ (AUC)、tR = 18.85分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 49.5％ (AUC)、tR = 15.32分。
【０２５０】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000416
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 249〜251℃；
2021527089.tif 000417
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.92分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 68.8％ (AUC)、tR = 19.68分。
【０２５１】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000418
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 242〜243℃；
2021527089.tif 000419
UPLC(方法A) 95.5％ (AUC)、tR = 2.80分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 74.1％ (AUC)、tR = 21.26分。
【０２５２】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000420
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6-メチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 215〜219℃で分解；
2021527089.tif 000421
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 2.40分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 84.0％ (AUC)、tR = 20.09分。
【０２５３】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000422
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って橙色の固形物として調製した：mp = 260〜262℃；
2021527089.tif 000423
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 3.30分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 62.6％ (AUC)、tR = 17.28分。
【０２５４】
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000424
(S)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-1-(チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 255〜257℃；
2021527089.tif 000425
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 3.71分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 61.0％ (AUC)、tR = 19.64分。
【０２５５】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000426
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 261〜264℃；
2021527089.tif 000427
UPLC(方法A) 98.7％ (AUC)、tR = 3.02分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 67.3％ (AUC)、tR = 18.70分。
【０２５６】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000428
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 237〜241℃；
2021527089.tif 000429
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 3.16分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 85.0％ (AUC)、tR = 18.22分。
【０２５７】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000430
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 233〜235℃；
2021527089.tif 000431
UPLC(方法A) 96.9％ (AUC)、tR = 3.19分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 84.9％ (AUC)、tR = 21.69分。
【０２５８】
(S)-6-(3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)キノリン-2-カルボニトリルの調製
2021527089.tif 000432
(S)-6-(3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)キノリン-2-カルボニトリルを合成スキーム6に従って黄橙色の固形物として調製した：mp = 272〜274℃；
2021527089.tif 000433
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 3.46分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 89.5％ (AUC)、tR = 21.66分。
【０２５９】
(S)-1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000434
(S)-1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000435
UPLC(方法A) 96.2％ (AUC)、tR = 3.36分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 50.7％ (AUC)、tR = 18.41分。
【０２６０】
(S)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000436
(S)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム4に従って赤橙色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000437
UPLC(方法A) 96.7％ (AUC)、tR = 3.16分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 71.1％ (AUC)、tR = 23.14分。
【０２６１】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000438
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 265〜267℃；
2021527089.tif 000439
UPLC(方法A) 95.1％ (AUC)、tR = 3.17分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 50.8％ (AUC)、tR = 14.81分。
【０２６２】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000440
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 213〜216℃；
2021527089.tif 000441
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 2.97分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 82.7％ (AUC)、tR = 15.44分。
【０２６３】
(S)-1-(5-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000442
(S)-1-(5-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 242〜245℃；
2021527089.tif 000443
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 2.98分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 62.9％ (AUC)、tR = 17.17分。
【０２６４】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000444
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000445
UPLC(方法A) 95.5％ (AUC)、tR = 3.22分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 70.0％ (AUC)、tR = 18.22分。
【０２６５】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000446
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 195〜199℃；
2021527089.tif 000447
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 3.26分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 81.1％ (AUC)、tR = 13.45分。
【０２６６】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(6-(ヒドロキシメチル)-5-メチルピリジン-3-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000448
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(6-(ヒドロキシメチル)-5-メチルピリジン-3-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 218〜222℃；
2021527089.tif 000449
UPLC(方法A) 98.3％ (AUC)、tR = 2.89分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 74.8％ (AUC)、tR = 18.63分。
【０２６７】
(S)-5-(3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-3-メチルピコリノニトリルの調製
2021527089.tif 000450
(S)-5-(3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-4-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-1-イル)-3-メチルピコリノニトリルを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 249〜253℃；
2021527089.tif 000451
UPLC(方法A) 95.0％ (AUC)、tR = 3.91分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 40.3％ (AUC)、tR = 17.33分。
【０２６８】
(S)-7a-ヒドロキシ-2-メチル-5-(2-メチルキノリン-6-イル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-8H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-8-オンの調製
2021527089.tif 000452
(S)-7a-ヒドロキシ-2-メチル-5-(2-メチルキノリン-6-イル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-8H-ピロロ[2,3-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-8-オンを合成スキーム3に従って橙色の固形物として調製した：mp = 244〜247℃；
2021527089.tif 000453
UPLC(方法A) 98.8％ (AUC)、tR = 2.47分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 91.2％ (AUC)、tR = 19.24分。
【０２６９】
(S)-1-(2-エチルピリジン-4-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000454
(S)-1-(2-エチルピリジン-4-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 269〜270℃；
2021527089.tif 000455
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 3.31分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 65.4％ (AUC)、tR = 13.92分。
【０２７０】
(S)-1-(2-エチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000456
(S)-1-(2-エチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 232〜235℃；
2021527089.tif 000457
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 3.45分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 97.2％ (AUC)、tR = 22.48分。
【０２７１】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-イソプロピルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000458
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-イソプロピルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000459
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 3.72分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 95.4％ (AUC)、tR = 20.82分。
【０２７２】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000460
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 243〜248℃；
2021527089.tif 000461
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 3.23分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 97.5％ (AUC)、tR = 15.36分。
【０２７３】
(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000462
(S)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って黄橙色の固形物として調製した：mp = 213〜217℃；
2021527089.tif 000463
UPLC(方法A) >99％ (AUC)、tR = 3.26分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 95.9％ (AUC)、tR = 22.57分。
【０２７４】
(S)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンの調製
2021527089.tif 000464
(S)-1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-オンを合成スキーム6に従って橙色の固形物として調製した：
2021527089.tif 000465
UPLC(方法A) 98.5％ (AUC)、tR = 3.50分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 95.3％ (AUC)、tR = 22.99分。
【０２７５】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000466
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム4に従って黄色の固形物として調製した：mp = 229〜230℃；
2021527089.tif 000467
HPLC(方法C) 95.0％ (AUC)、tR = 12.46分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 48.1％ (AUC)、tR = 15.26分。
【０２７６】
(S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000468
(S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム5に従って黄色の固形物として調製した：mp = 217〜218℃；
2021527089.tif 000469
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.99分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 17.48分。
【０２７７】
(S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000470
(S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム5に従って橙色の固形物として調製した：mp = 215〜216℃；
2021527089.tif 000471
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 13.35分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 96.3％ (AUC)、tR = 21.69分。
【０２７８】
(S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000472
(S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム4に従って橙黄色の固形物として調製した：mp = 224〜225℃；
2021527089.tif 000473
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 11.40分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 26.92分。
【０２７９】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルベンゾフラン-5-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000474
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルベンゾフラン-5-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム5に従って黄色の固形物として調製した：mp = 191〜192℃；
2021527089.tif 000475
HPLC(方法A) 96.6％ (AUC)、tR = 13.64分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 81.8％ (AUC)、tR = 17.48分。
【０２８０】
(S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000476
(S)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した；mp = 225〜226℃；
2021527089.tif 000477
HPLC(方法C) 97.0％ (AUC)、tR = 11.57分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 23.11分。
【０２８１】
(S)-4a-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニル-4a,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[3,4-b]ピロロ[3,2-e]ピリジン-4(1H)-オンの調製
2021527089.tif 000478
(S)-4a-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェニル-4a,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[3,4-b]ピロロ[3,2-e]ピリジン-4(1H)-オンを合成スキーム2に従って黄色の固形物として調製した：mp = 244〜245℃；
2021527089.tif 000479
HPLC(方法C) >99％ (AUC)、tR = 12.99分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) >99％ (AUC)、tR = 22.19分。
【０２８２】
(S)-1-(3-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000480
(S)-1-(3-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3a-ヒドロキシ-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 199〜200℃；
2021527089.tif 000481
HPLC(方法C) 98.9％ (AUC)、tR = 11.91分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 92.4％ (AUC)、tR = 20.92分。
【０２８３】
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000482
(S)-3a-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 205〜209℃；
2021527089.tif 000483
HPLC(方法C) 90.8％ (AUC)、tR = 12.58分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 79.2％ (AUC)、tR = 18.93分。
【０２８４】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-(ヒドロキシメチル)キノリン-6-イル)-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000484
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-(ヒドロキシメチル)キノリン-6-イル)-6-メチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム6に従って黄色の固形物として調製した：mp = 223〜224℃；
2021527089.tif 000485
UPLC(方法A) 97.9％ (AUC)、tR = 2.47分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 91.6％ (AUC)、tR = 19.66分。
【０２８５】
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-(ヒドロキシメチル)ベンゾフラン-5-イル)-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンの調製
2021527089.tif 000486
(S)-3a-ヒドロキシ-1-(2-(ヒドロキシメチル)ベンゾフラン-5-イル)-6,7-ジメチル-3,3a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4(2H)-オンを合成スキーム6に従って黄橙色の固形物として調製した：mp = 210〜211℃；
2021527089.tif 000487
UPLC(方法A) 97.4％ (AUC)、tR = 3.05分；キラルHPLC(キラルパックAD、方法A) 64.2％ (AUC)、tR = 24.05分。
【０２８６】
本明細書において言及したすべての特許および刊行物は、個々の刊行物がその全体において参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されたのと同程度に参照により本明細書に組み入れられる。
【０２８７】
引用した文献
2021527089.tif 000488
2021527089.tif 000489
2021527089.tif 000490
2021527089.tif 000491
2021527089.tif 000492
2021527089.tif 000493
2021527089.tif 000494
2021527089.tif 000495
2021527089.tif 000496
2021527089.tif 000497
【０２８８】
本明細書において言及したすべての特許および刊行物は、個々の刊行物がその全体において参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されたのと同程度に参照により本明細書に組み入れられる。
【図１Ａ】
2021527089.tif 000588
【図１Ｂ】
2021527089.tif 000589
【図１Ｃ】
2021527089.tif 000590
【図２Ａ】
2021527089.tif 000591
【図２Ｂ】
2021527089.tif 000592
【図２Ｃ】
2021527089.tif 000593
【図２Ｄ】
2021527089.tif 000594
【図３−１】
2021527089.tif 000595
【図３−２】
2021527089.tif 000596
【図４】
2021527089.tif 000597
【図５】
2021527089.tif 000598
【図６Ａ】
2021527089.tif 000599
【図６Ｂ】
2021527089.tif 000600
【図６Ｃ】
2021527089.tif 000601
【図６Ｄ】
2021527089.tif 000602
【図６Ｅ】
2021527089.tif 000603
【図７−１】
2021527089.tif 000604
【図７−２】
2021527089.tif 000605
【図７−３】
2021527089.tif 000606
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月26日(2021.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IIa)もしくは式(IIb)の化合物またはその薬学的に許容される塩
2021527089.tif 000607
式中
Xは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000608
の基であり；
R1は各出現時に独立して、H、(C1〜C4)アルキル、CF3、ニトロ、またはハロであり；
Arは1、2もしくは3個のR2で置換された単環式アリール、または二環式のアリールもしくはヘテロアリール、または0、1、2もしくは3個のR2で置換された単環式ヘテロアリールであり；
R2は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル、クロロ、ヨード、シアノ、ニトロ、またはCF3であり；
R3は各出現時に独立して、HまたはCH3であり；
但し、該化合物は式
2021527089.tif 000609
ではない。
【請求項２】
式(IIa)または式(IIb)の少なくとも1つのR1基が、メチル、ハロ、またはCF3である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Arが、式
2021527089.tif 000610
の基であり、波線が結合点を示す、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Arが、ピラゾリル、チオフェニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、イソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエオピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、トリアゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチル、またはクロマニル環系であり、これらのいずれも1、2、もしくは3個のR2で置換されている、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
2021527089.tif 000611
2021527089.tif 000612
2021527089.tif 000613
2021527089.tif 000614
2021527089.tif 000615
2021527089.tif 000616
2021527089.tif 000617
2021527089.tif 000618
2021527089.tif 000619
2021527089.tif 000620
2021527089.tif 000621
2021527089.tif 000622
2021527089.tif 000623
2021527089.tif 000624
2021527089.tif 000625
2021527089.tif 000626
2021527089.tif 000627
2021527089.tif 000628
2021527089.tif 000629
2021527089.tif 000630
2021527089.tif 000631
2021527089.tif 000632
2021527089.tif 000633
2021527089.tif 000634
2021527089.tif 000635
2021527089.tif 000636
2021527089.tif 000637
のうちのいずれか1つである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
有効な量または濃度の請求項1〜5のいずれか一項記載の式(IIa)または式(IIb)の化合物を含む、非筋ミオシンIIを阻害するための薬学的組成物。
【請求項７】
化合物が、モルベースでは、心筋に由来するミオシンIIよりも非筋ミオシンIIの阻害に効果的である、請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項８】
有効量の請求項1〜5のいずれか一項記載の式(IIa)または式(IIb)の化合物を含む、患者における疾患、障害、または医学的状態を治療するための薬学的組成物。
【請求項９】
疾患、障害、または医学的状態が、腎疾患；肝臓癌、膵腺癌、乳癌、肺癌、神経膠芽腫を含む癌および転移；良性前立腺肥大症；うっ血または血栓症；網膜損傷を含む神経損傷；肺線維症；肝線維症；関節線維症；創傷治癒；脊髄損傷；歯周炎；緑内障；ならびに多発性硬化症を含む免疫関連疾患からなる群より選択されるか；あるいは
疾患、障害、または医学的状態が、ヘルペスウイルスを含むウイルス感染；高血圧；肺高血圧；慢性呼吸器疾患；勃起不全；血栓性障害；過活動膀胱；痙攣；骨格筋ミオパチー；ならびに物質使用を含む精神障害；恐怖症を含む不安障害；および心的外傷後ストレス障害を含むストレス障害からなる群より選択されるか；あるいは
疾患、障害、または医学的状態が、非限定的にはコカイン、オピオイド、アンフェタミン、エタノール、大麻/マリファナ、ニコチン、およびギャンブルをすることを含む活動などの、精神障害の診断と統計マニュアル(DSM)において物質関連障害または嗜癖性障害として分類されるあらゆるものの乱用またはそれらへの依存症を含む依存症を含む、
請求項8記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
別の局面では、本明細書において記載のものは、ミオシンII ATPaseを調節する工程を含む、患者における疾患、障害、または医学的状態を治療する方法を提供し、ここで、ミオシンII ATPaseの調節は、患者に有益な効果を提供する用量、頻度、および持続時間で、式(I)もしくは式(II)の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。様々な態様では、疾患、障害、または医学的状態は腎疾患2や、肝臓癌3、膵腺癌4、乳癌5〜6、肺癌7、神経膠芽腫8〜11を含む癌および転移、良性前立腺肥大症12、うっ血または血栓症13〜15、網膜損傷17を含む神経損傷16、肺線維症18、肝線維症19、関節線維症20、創傷治癒21〜23、脊髄損傷24、歯周炎25、緑内障26〜27、ならびに多発性硬化症28を含む免疫関連疾患からなる群より選択される。特定の態様では、疾患、障害、または医学的状態はヘルペスウイルス29〜33を含むウイルス感染、高血圧34、肺高血圧35、慢性呼吸器疾患36、心血管疾患37、勃起不全38、血栓性障害13、過活動膀胱39、心筋症40、痙攣41〜46、骨格筋ミオパチー47、ならびに物質使用48を含む精神障害、不安障害(例えば、恐怖症)49およびストレス障害(例えば、心的外傷後ストレス障害)50からなる群より選択される。依存症は、非限定的にはコカイン、オピオイド、アンフェタミン51〜52、エタノール、大麻/マリファナ、ニコチン、および活動(例えば、ギャンブルをすること)53などの、精神障害の診断と統計マニュアル(DSM)において物質関連障害および嗜癖性障害として分類されるあらゆるものの乱用または依存症を含み得る。
[本発明1001]
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
2021527089.tif 000638
式中
環を有するR1は、S、O、N、およびNR1からなる群より選択されるヘテロ原子を0、1、または2個含む5員、6員、または7員のアリールまたはヘテロアリール環系であり；ここで環はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環と縮合していてもよく；ここでR1は多環系の任意の1つまたは複数の環上に配置されていてもよく；
R1は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、シアノ、ニトロ、またはハロであり；n1 = 0、1、2、または3であり；
Arは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール環系であり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル)、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、ヒドロキシメチル、RがHまたはアルキルであるR2NCH2、シアノ、ニトロ、またはハロであり；
R3は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、ハロ、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；n3 = 0、1、2、3、または4であり；
但し、該化合物はブレビスタチンでも
2021527089.tif 000639
のうちのどの式の化合物でもない、
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
環を有するR1が、フェニル、ピリジル、またはチエニルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
式(IIa)もしくは(IIb)の化合物であって、
2021527089.tif 000640
式中
XはSであるか、またはXは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000641
の基であり；
R1は各出現時に独立して、H、(C1〜C4)アルキル、CF3、またはハロであり；
但し、Xが式
2021527089.tif 000642
の基であり、かつArが非置換フェニルである場合、少なくとも1つのR1基はHまたは(C1〜C4)アルキル以外であり；
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)アルコキシル)であり；
R3は各出現時に独立して、HまたはCH3である、
本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1004]
XがSである、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
Xが、式
2021527089.tif 000643
の基であり、波線が結合点を示す、本発明1003の化合物。
[本発明1006]
式(I)の少なくとも1つのR1基が、メチル、ハロ、またはCF3である、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
Arが、式
2021527089.tif 000644
の基であり、波線が結合点を示す、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
Arが、ピラゾリル、チオフェニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、イソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエオピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、トリアゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチル、またはクロマニル環系であり、これらのいずれも非置換であるかまたは1、2、もしくは3個のR2で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
2021527089.tif 000645
2021527089.tif 000646
2021527089.tif 000647
2021527089.tif 000648
2021527089.tif 000649
2021527089.tif 000650
2021527089.tif 000651
2021527089.tif 000652
2021527089.tif 000653
2021527089.tif 000654
2021527089.tif 000655
2021527089.tif 000656
2021527089.tif 000657
2021527089.tif 000658
2021527089.tif 000659
2021527089.tif 000660
2021527089.tif 000661
2021527089.tif 000662
2021527089.tif 000663
2021527089.tif 000664
2021527089.tif 000665
2021527089.tif 000666
2021527089.tif 000667
のうちのいずれか1つである、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1010]
非筋ミオシンIIを、有効な量または濃度の式(I)の化合物：
2021527089.tif 000668
またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程であって、
式中
環を有するR1は、S、O、N、およびNR1からなる群より選択されるヘテロ原子を0、1、または2個含む5員、6員、または7員のアリールまたはヘテロアリール環系であり；ここで環はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環と縮合していてもよく；ここでR1は多環系の任意の1つまたは複数の環上に配置されていてもよく；
R1は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、シアノ、ニトロ、またはハロであり；n1 = 0、1、2、または3であり；
Arは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール環系であり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル)、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、ヒドロキシメチル、RがHまたはアルキルであるR2NCH2、シアノ、ニトロ、またはハロであり；
R3は各出現時に独立して(C1〜C4)アルキル、ハロ、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；n3 = 0、1、2、3、または4であり；
但し、該化合物はブレビスタチンではない、
工程
を含む、非筋ミオシンIIを阻害する方法。
[本発明1011]
式(I)の化合物について、環を有するR1がフェニル、ピリジル、またはチエニルである、本発明1010の方法。
[本発明1012]
式(I)の化合物が、式(IIa)もしくは(IIb)の化合物：
2021527089.tif 000669
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中
XはSであるか、またはXは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000670
の基であり；
R1は各出現時に独立して、H、(C1〜C4)アルキル、CF3、またはハロであり；
但し、Xが式
2021527089.tif 000671
の基であり、かつArが非置換フェニルである場合、少なくとも1つのR1基はHまたは(C1〜C4)アルキル以外であり；
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)アルコキシル)であり；
R3は各出現時に独立して、HまたはCH3である、
本発明1010の方法。
[本発明1013]
XがSである、本発明1012の方法。
[本発明1014]
Xが、式
2021527089.tif 000672
の基であり、波線が結合点を示す、本発明1012の方法。
[本発明1015]
式(I)の少なくとも1つのR1基が、メチル、ハロ、またはCF3である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
Arが、式
2021527089.tif 000673
の基であり、波線が結合点を示す、本発明1010の方法。
[本発明1017]
Arが、ピラゾリル、チオフェニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、イソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエオピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、トリアゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチル、またはクロマニル環系であり、これらのいずれも非置換であるかまたは1、2、もしくは3個のR2で置換されていてもよい、本発明1010の方法。
[本発明1018]
化合物が、
2021527089.tif 000674
2021527089.tif 000675
2021527089.tif 000676
2021527089.tif 000677
2021527089.tif 000678
2021527089.tif 000679
2021527089.tif 000680
2021527089.tif 000681
2021527089.tif 000682
2021527089.tif 000683
2021527089.tif 000684
2021527089.tif 000685
2021527089.tif 000686
2021527089.tif 000687
2021527089.tif 000688
2021527089.tif 000689
2021527089.tif 000690
2021527089.tif 000691
2021527089.tif 000692
2021527089.tif 000693
2021527089.tif 000694
2021527089.tif 000695
2021527089.tif 000696
のうちのいずれか1つまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1010の方法。
[本発明1019]
化合物が、モルベースでは、心筋に由来するミオシンIIよりも非筋ミオシンIIの阻害に効果的である、本発明1010の方法。
[本発明1020]
有効量の式(I)の化合物：
2021527089.tif 000697
またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含むミオシンII ATPaseを調節する工程であって、
式中
環を有するR1は、S、O、N、およびNR1からなる群より選択されるヘテロ原子を0、1、または2個含む5員、6員、または7員のアリールまたはヘテロアリール環系であり；ここで環はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環と縮合していてもよく；ここでR1は多環系の任意の1つまたは複数の環上に配置されていてもよく；
R1は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル；(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、シアノ、ニトロ、またはハロであり；n1 = 0、1、2、または3であり；
Arは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール環系であり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル)、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)ハロアルキル、ヒドロキシメチル、RがHまたはアルキルであるR2NCH2、シアノ、ニトロ、またはハロであり；
R3は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、ハロ、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；n3 = 0、1、2、3、または4であり；
但し、該化合物はブレビスタチンではない、
工程
を含む、患者における疾患、障害、または医学的状態を治療する方法。
[本発明1021]
疾患、障害、または医学的状態が、腎疾患；肝臓癌、膵腺癌、乳癌、肺癌、神経膠芽腫を含む癌および転移；良性前立腺肥大症；うっ血または血栓症；網膜損傷を含む神経損傷；肺線維症；肝線維症；関節線維症；創傷治癒；脊髄損傷；歯周炎；緑内障；ならびに多発性硬化症を含む免疫関連疾患からなる群より選択されるか；あるいは
疾患、障害、または医学的状態が、ヘルペスウイルスを含むウイルス感染；高血圧；肺高血圧；慢性呼吸器疾患；心血管疾患；勃起不全；血栓性障害；過活動膀胱；心筋症；痙攣；骨格筋ミオパチー；ならびに物質使用を含む精神障害；恐怖症を含む不安障害；および心的外傷後ストレス障害を含むストレス障害からなる群より選択されるか；あるいは
疾患、障害、または医学的状態が、非限定的にはコカイン、オピオイド、アンフェタミン、エタノール、大麻/マリファナ、ニコチン、およびギャンブルをすることを含む活動などの、精神障害の診断と統計マニュアル(DSM)において物質関連障害または嗜癖性障害として分類されるあらゆるものの乱用またはそれらへの依存症を含む依存症を含む、
本発明1020の方法。
[本発明1022]
環を有するR1が、フェニル、ピリジル、またはチエニルである、本発明1020の方法。
[本発明1023]
式(I)の化合物が式(IIa)もしくは(IIb)の化合物：
2021527089.tif 000698
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中
XはSであるか、またはXは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000699
の基であり；
R1は各出現時に独立して、H、(C1〜C4)アルキル、CF3、またはハロであり；
但し、Xが式
2021527089.tif 000700
の基であり、かつArが非置換フェニルである場合、少なくとも1つのR1基はHまたは(C1〜C4)アルキル以外であり；
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでそのいずれのアリールまたはヘテロアリールも0、1、2または3個のR2で置換されていてもよく；
R2は各出現時に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)アルコキシル)であり；
R3は各出現時に独立して、HまたはCH3である、
本発明1020の方法。
[本発明1024]
XがSである、本発明1023の方法。
[本発明1025]
Xが、式
2021527089.tif 000701
の基であり、波線が結合点を示す、本発明1023の方法。
[本発明1026]
式(I)の少なくとも1つのR1基が、メチル、ハロ、またはCF3である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
Arが、式
2021527089.tif 000702
の基であり、波線が結合点を示す、本発明1020の方法。
[本発明1028]
Arが、ピラゾリル、チオフェニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、イソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエオピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、トリアゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチル、またはクロマニル環系であり、これらのいずれも非置換であるかまたは1、2、もしくは3個のR2で置換されていてもよい、本発明1020の方法。
[本発明1029]
化合物が、
2021527089.tif 000703
2021527089.tif 000704
2021527089.tif 000705
2021527089.tif 000706
2021527089.tif 000707
2021527089.tif 000708
2021527089.tif 000709
2021527089.tif 000710
2021527089.tif 000711
2021527089.tif 000712
2021527089.tif 000713
2021527089.tif 000714
2021527089.tif 000715
2021527089.tif 000716
2021527089.tif 000717
2021527089.tif 000718
2021527089.tif 000719
2021527089.tif 000720
2021527089.tif 000721
2021527089.tif 000722
2021527089.tif 000723
2021527089.tif 000724
2021527089.tif 000725
2021527089.tif 000726
のうちのいずれか1つまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1020の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月14日(2021.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IIa)もしくは式(IIb)の化合物またはその薬学的に許容される塩
2021527089.tif 000727
式中
Xは波線が結合点を示す式
2021527089.tif 000728
の基であり；
R1は各出現時に独立して、H、(C1〜C4)アルキル、CF3、ニトロ、またはハロであり；
Arは1、2もしくは3個のR2で置換された単環式アリール、または二環式のアリールもしくはヘテロアリール、または0、1、2もしくは3個のR2で置換された単環式ヘテロアリールであり；
R2は各出現時に独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシル、クロロ、ヨード、シアノ、ニトロ、またはCF3であり；
R3は各出現時に独立して、HまたはCH3であり；
但し、該化合物は式
2021527089.tif 000729
ではない。
【請求項２】
式(IIa)または式(IIb)の少なくとも1つのR1基が、メチル、ハロ、またはCF3である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Arが、式
2021527089.tif 000730
の基であり、波線が結合点を示す、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Arが、ピラゾリル、チオフェニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、イソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエオピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、トリアゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチル、またはクロマニル環系であり、これらのいずれも1、2、もしくは3個のR2で置換されている、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
2021527089.tif 000731
2021527089.tif 000732
2021527089.tif 000733
2021527089.tif 000734
2021527089.tif 000735
2021527089.tif 000736
2021527089.tif 000737
2021527089.tif 000738
2021527089.tif 000739
2021527089.tif 000740
2021527089.tif 000741
2021527089.tif 000742
2021527089.tif 000743
2021527089.tif 000744
2021527089.tif 000745
2021527089.tif 000746
2021527089.tif 000747
2021527089.tif 000748
2021527089.tif 000749
2021527089.tif 000750
2021527089.tif 000751
2021527089.tif 000752
2021527089.tif 000753
2021527089.tif 000754
2021527089.tif 000755
2021527089.tif 000756
2021527089.tif 000757
の式のいずれか1つである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
有効な量または濃度の請求項1〜5のいずれか一項記載の式(IIa)または式(IIb)の化合物を含む、非筋ミオシンIIを阻害するための薬学的組成物。
【請求項７】
化合物が、モルベースでは、心筋に由来するミオシンIIよりも非筋ミオシンIIの阻害に効果的である、請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項８】
有効量の請求項1〜5のいずれか一項記載の式(IIa)または式(IIb)の化合物を含む、患者における疾患、障害、または医学的状態を治療するための薬学的組成物。
【請求項９】
疾患、障害、または医学的状態が、腎疾患；肝臓癌、膵腺癌、乳癌、肺癌、神経膠芽腫を含む癌および転移；良性前立腺肥大症；うっ血または血栓症；網膜損傷を含む神経損傷；肺線維症；肝線維症；関節線維症；創傷治癒；脊髄損傷；歯周炎；緑内障；ならびに多発性硬化症を含む免疫関連疾患からなる群より選択されるか；あるいは
疾患、障害、または医学的状態が、ヘルペスウイルスを含むウイルス感染；高血圧；肺高血圧；慢性呼吸器疾患；勃起不全；血栓性障害；過活動膀胱；痙攣；骨格筋ミオパチー；ならびに物質使用を含む精神障害；恐怖症を含む不安障害；および心的外傷後ストレス障害を含むストレス障害からなる群より選択されるか；あるいは
疾患、障害、または医学的状態が、非限定的にはコカイン、オピオイド、アンフェタミン、エタノール、大麻/マリファナ、ニコチン、およびギャンブルをすることを含む活動などの、精神障害の診断と統計マニュアル(DSM)において物質関連障害または嗜癖性障害として分類されるあらゆるものの乱用またはそれらへの依存症を含む依存症を含む、
請求項8記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2021527089.tif 000758
2021527089.tif 000759
2021527089.tif 000760