(57)【要約】  本開示は、タンパク質メチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）の阻害剤である、式Ｉの化合物を対象とする。式Ｉの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの使用および調製方法も記載する。2021515788.tif 000100
2021515788.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021515788.tif 000099
［式中、
ＡはＮもしくはＣ−Ｒ３であり、
Ｒ１はＨ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＲ６Ｒ６’ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨＣＲ６Ｒ６’ＣＮ、−ＮＨＣＯＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ６もしくは−ＮＨ−ＮＲ６Ｒ６’であり、
Ｒ２はＨ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＮＨ２であり、
Ｒ３はＨ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくは−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくは−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５はＨもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
またはＲ６およびＲ６’は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル環もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ７は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ０〜Ｃ６アルク−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｙは−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０もしくはＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２であるか、または
Ｘは−ＳＯ２−であり、Ｙは−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０もしくはＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２であり、
式中、ｎ＝１、２もしくは３、ｍ＝１もしくは２であり、
Ｒ９もしくはＲ９’のどの場合も、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはヒドロキシであり、
Ｒ１０はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＺはＯ、ＣＨ２もしくはＣＦ２であり、
Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、もしくは任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がハロ、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロ、好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＮＲ６Ｒ６’、好ましくは−ＮＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは−ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは−ＣＨ３である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが任意選択的に置換された６員アリール環である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記６員アリール環が１つ以上のハロゲン原子、好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌで置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記６員アリール環が１つ以上の−ＣＨ３、ＣＦ３または−ＯＣＦ３基で置換されている、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記６員ヘテロアリール環が１つ以上のハロゲン原子、好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌで置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記６員ヘテロアリール環が１つ以上の−ＣＨ３、ＣＦ３または−ＯＣＦ３基で置換されている、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒが任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記５員ヘテロアリール環が１つ以上のハロゲン原子、好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌで置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記５員ヘテロアリール環が１つ以上の−ＣＨ３、ＣＦ３または−ＯＣＦ３基で置換されている、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＸがＯである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＸがＳである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＸがＳＯ２である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＸがＮＨである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＸがＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、好ましくはＮ（ＣＨ３）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＦ２−である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙが−ＣＲ９＝ＣＲ９’−である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−である、請求項１〜２３および２５〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−である、請求項１〜２３および２５〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙが−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ＹがＣ（＝Ｏ）である、請求項１〜２３および２５〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＹがＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｙが、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０である、請求項１〜２３および２５〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
各Ｒ９および各Ｒ９’が、独立してＨ、Ｄ、−ＣＨ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＦまたはＣＦ３である、請求項２７、２９〜３３、または３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ｎ＝１である、請求項２７、３０、３１、３３、３６または３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
ｎ＝２である、請求項２７、３０、３１、３３、３６または３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
ｎ＝３である、請求項２７、３０、３１、３３、３６または３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
ｍ＝１である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４３】
ｍ＝２である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４４】
ＺがＯである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
ＺがＣＨ２である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＺがＣＦ２である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
ＡがＮである、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
ＡがＣ−Ｒ３である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３がＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３がハロ、好ましくは−Ｆである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５２】
ＰＲＭＴ５酵素を、請求項１〜５０のいずれか一項のいずれか一項の有効量の化合物と接触させることを含む、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）酵素を阻害する方法。
【請求項５３】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象における異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害を治療する方法。
【請求項５４】
前記異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、類表皮癌、ｂ−サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症、ＣＤＫＮ２Ａ欠失癌、９Ｐ欠失癌、ＭＴＡＰ欠失癌、神経膠芽腫、ＮＳＣＬＣ、頭頸部癌、膀胱癌、または肝細胞癌である、請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月５日に提出された米国仮特許出願第６２／７４２，０４８号、２０１８年５月４日に提出された米国仮特許出願第６２／６６６，７２６号、および２０１８年３月１４日に提出された米国仮特許出願第６２／６４２，７２７号の優先権の利益を主張する。これらの出願の各々は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ＰＲＭＴ５阻害剤およびそれらの使用方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質アルギニンのメチル化は、遺伝子転写、ｍＲＮＡスプライシング、ＤＮＡ修復、タンパク質細胞局在、細胞運命決定、およびシグナル伝達を含む、多くの細胞プロセスを調節する一般的な翻訳後改変である。３種類のメチルアルギニン種：ωＮＧモノメチルアルギニン（ＭＭＡ）、ωＮＧ，ＮＧ非対称ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）、およびωＮＧ，Ｎ’Ｇ対称ジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）が存在する。メチル化アルギニンの形成は、メチルトランスフェラーゼのタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）ファミリーによって触媒される。現在、ヒトゲノムに注釈が付けられた９つのＰＲＭＴがある。これらの酵素の大部分は、メチルドナーとしてＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を用いた、アルギニンのモノジメチル化および非対称ジメチル化が可能なＩ型酵素（ＰＲＭＴ１、−２、−３、−４、−６、−８）である。ＰＲＭＴ−５、−７、および−９は、アルギニンの対称ジメチル化を触媒するＩＩ型酵素と見なされている。各ＰＲＭＴ種は、７つのベータストランドメチルトランスフェラーゼの特徴的なモチーフ（Ｋａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）、ならびにＰＲＭＴサブファミリーに特有の追加の「ダブルＥ」および「ＴＨＷ」配列モチーフを有する。
【０００４】
ＰＲＭＴ５は、ＢＲＧ１およびｈＢＲＭ、Ｂｌｉｍｐ１、ならびにＳｎａｉｌを含む、多数の転写因子および抑制複合体で機能する一般的な転写抑制因子である。この酵素は、プロモーターに補充されると、Ｈ３Ｒ８およびＨ４Ｒ３を対称的にジメチル化する。重要なことに、Ｈ４Ｒ３部位は、ＰＲＭＴ１メチル化（ＡＤＭＡ）の主要な標的であり、一般に、転写活性化マークと見なされる。したがって、Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ｓ（抑圧的、ｍｅ２ｓはＳＤＭＡ改変を示す）およびＨ４Ｒ３ｍｅ２ａ（活動的、ｍｅ２ａはＡＤＭＡ改変を示す）の両方のマークが、生体内で生成される。Ｈ３Ｒ８およびＨ４Ｒ３に対するＰＲＭＴ５の特異性は、ＣＯＰＲ５とのその相互作用によって変化する可能性があり、これはおそらく、ＰＲＭＴ５補助抑制因子の状態を決定する上で重要な役割を果たし得る。
【０００５】
癌におけるＰＲＭＴの役割
ＰＲＭＴの異常発現は、ヒトの癌において確認されており、ＰＲＭＴは、治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）標的であると考えられている。前立腺癌におけるヒストン改変の包括的分析は、ヒストンＨ４Ｒ３のジメチル化がグレードの増加と正の相関があることを示しており、これらの変化は、臨床転帰を予測するものである。
【０００６】
ＰＲＭＴ５レベルは、リンパ系癌細胞株のパネルならびにマントル細胞リンパ腫の臨床試料において上昇していることが示されている。ＰＲＭＴ５は、ＲＮＡプロセシング、シグナル伝達、転写調節を含む、様々な細胞プロセスに関与するいくつかの基質と相互作用する。ＰＲＭＴ５は、ヒストンＨ３およびＨ４を直接改変して、遺伝子発現を抑制することができる。ＰＲＭＴ５の過剰発現は、腫瘍抑制遺伝子を直接抑制することによって、細胞成長を刺激し、形質転換を誘導することができる。Ｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００３，７４７５、Ｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，９６３０、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８，６２６２、Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０１３，５５３４。転写および翻訳におけるその十分に立証された発癌機能に加えて、転写因子ＭＹＣはまた、リンパ腫形成における必須のステップとして適切なプレメッセンジャーＲＮＡスプライシングを保護する。Ｋｏｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２０１５，５２３７５５８；Ｈｓｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２０１５  ５２５，３８４。
【０００７】
癌依存の発見により、治療戦略についての情報が得られ、推定薬物標的を特定できる可能性がある。癌細胞株の包括的なゲノムプロファイリングからのデータおよび癌細胞依存性の機能特性からのデータを統合することで、酵素メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）の喪失により、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）およびその結合パートナーＷＤＲ７７に選択的依存性が与えられることが最近発見された。ＭＴＡＰは、一般的に削除された腫瘍抑制遺伝子ＣＤＫＮ２Ａに近接しているため、頻繁に失われる。ＭＴＡＰの削除を含む細胞は、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ、ＭＴＡＰによって切断された代謝物）の細胞内濃度が増加している。さらに、ＭＴＡは、ＰＲＭＴ５酵素活性を特異的に阻害する。ＭＴＡまたは小分子ＰＲＭＴ５阻害剤いずれかの投与は、同質遺伝子のＭＴＡＰを発現する同等物と比較して、ＭＴＡＰヌルの癌細胞株に対する細胞生存率の優先的な障害を示す。これらの調査結果をまとめると、ＰＲＭＴ５は、一般的な「パッセンジャー」のゲノム変化によって増強された複数の癌系統にわたる潜在的な脆弱性であることを明らかにしている。
【０００８】
異常ヘモグロビン症におけるＰＲＭＴ５の役割
出生時に始まる、胎児から成人へのヒトグロビン遺伝子サブタイプの発達スイッチは、異常ヘモグロビン症、ｂ−サラセミア、および鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の発症の先駆けである。（胎児ヘモグロビン［ＨＰＦＨ］変異の遺伝性持続性の設定において）成人グロビン遺伝子発現が増加したという観察は、サラセミアの臨床的重症度を大幅に改善し、ＳＣＤは、ガンマグロビン遺伝子サイレンシングを逆転させる治療戦略の模索を促進した。ガンマ遺伝子のサイレンシングの中心となるのは、ＤＮＡメチル化であり、これは、成体骨髄赤血球細胞の遺伝子転写開始部位に隣接する重要なＣｐＧジヌクレオチドをマークする。これらのマークは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼＤＮＭＴ３Ａがタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼＰＲＭＴ５によってガンマプロモーターに補充された結果として確立されることが示されている。Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００９  １６，３０４．ヒストンＨ４Ｒ３のＰＲＭＴ５を介したメチル化により、遺伝子サイレンシングにおけるヒストンおよびＤＮＡメチル化を連結させたＤＮＭＴ３Ａが補充される。
【０００９】
ＰＲＭＴ５は、ＤＮＭＴ３Ａの直接結合およびその後のＤＮＡメチル化のテンプレートとして機能する、抑制的なヒストンマークＨ４Ｒ３ｍｅ２ｓを誘導する。ＰＲＭＴ５結合またはその酵素活性の喪失により、ＣｐＧジヌクレオチドの脱メチル化および遺伝子の活性化がもたらされる。Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ｓマークおよびＤＮＡメチル化に加えて、ガンマプロモーターへのＰＲＭＴ５結合およびその酵素活性は、調整された抑制的な後成的マークの範囲を誘導するガンマプロモーター上の多タンパク質複合体の集合に不可欠である。この複合体の破壊により、ガンマ遺伝子発現の再活性化がもたらされる。これらの研究は、サラセミアおよびＳＣＤに対する標的療法としてＰＲＭＴ５阻害剤を開発するための基礎を提供する。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2021515788.tif 000003
【００１２】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ａは、ＮもしくはＣ−Ｒ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＲ６Ｒ６’ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨＣＲ６Ｒ６’ＣＮ、−ＮＨＣＯＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨ−ＯＲ６、もしくは−ＮＨ−ＮＲ６Ｒ６’であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくは−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくは−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５は、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
またはＲ６およびＲ６’は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル環もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ０〜Ｃ６アルク−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０、もしくはＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２であるか、または
Ｘは、−ＳＯ２−であり、Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０、もしくはＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２であり、
式中、ｎ＝１、２、もしくは３、ｍ＝１もしくは２であり、
Ｒ９もしくはＲ９’の各場合は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはヒドロキシであり、
Ｒ１０は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、もしくはＣＦ２であり、
Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、もしくは任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００１３】
式Ｉの化合物の立体異性体、ならびにそれらの薬学的塩および溶媒和物もまた、本明細書で企図、記載、および包含される。式Ｉの化合物を使用する方法、ならびに式Ｉの化合物を含む医薬組成物を記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示は、以下の定義および例を含む、以下の記載を参照することによって、より完全に理解され得る。個別の態様の文脈で本明細書に記載されている開示された組成物および方法の特定の特徴は、単一の態様で組み合わせて提供することもできる。代替的に、開示された組成物および方法の様々な特徴はまた、簡潔にするために、単一の態様の文脈で記載されており、個別に、または任意の部分的組み合わせで提供され得る。
【００１５】
「アルキル」という用語は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、基中に、１〜１２つの炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ１２」）、好ましくは、１〜６つの炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６」）を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、Ｃ１アルキル）、エチル（Ｅｔ、Ｃ２アルキル）、ｎ−プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（Ｃ３アルキル）、ブチル（Ｃ４アルキル）、イソブチル（Ｃ４アルキル）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４アルキル）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４アルキル）、ペンチル（Ｃ５アルキル）、イソペンチル（Ｃ５アルキル）、ｔｅｒｔ−ペンチル（Ｃ５アルキル）、ヘキシル（Ｃ６アルキル）、イソヘキシル（Ｃ６アルキル）などが含まれる。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、アルキル基（すなわち、−Ｏ−アルキル）が付着している酸素ラジカルを指す。アルコキシ基の例には、メトキシ（−ＯＭｅ、Ｃ１アルコキシ）、エトキシ（−ＯＥｔ、Ｃ２アルコキシ）、ｎ−プロポキシ（Ｃ３アルコキシ）、イソプロポキシ（Ｃ３アルコキシ）などが含まれる。
【００１７】
「ハロ」という用語は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００１８】
「ハロアルキル」という用語は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、水素原子のうちの１つ以上が１つ以上のハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。ハロゲン原子には、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素が含まれる。本開示のハロアルキル基の例としては、例えば、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、クロロメチル（−ＣＨ２Ｃｌ）などが挙げられる。
【００１９】
「ハロアルコキシ」という用語は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、ハロアルキル基が付着している酸素ラジカル（すなわち、−Ｏ−ハロアルキル）を指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３、Ｃ１ハロアルコキシ）、ジフルオロメトキシ（−ＯＣＨＦ２、Ｃ１ハロアルコキシ）、フルオロメトキシ（−ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ１ハロアルコキシ）、トリフルオロエトキシ（−ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｃ２ハロアルコキシ）などが含まれる。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、３〜１０つの炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ１０」）、好ましくは、３〜６つの炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ６」）を有する環状含有非芳香族炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例には、例えば、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロプロピルメチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、１−メチルシクロプロピル（Ｃ４）、２−メチルシクロペンチル（Ｃ４）、アダマンタニル（Ｃ１０）などが含まれる。
【００２１】
「ハロシクロアルキル」という用語は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、３〜１０つの炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ１０」）、好ましくは、３〜６つの炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ６」）を有する環状含有非芳香族炭化水素基を指し、水素原子のうちの１つ以上は、１つ以上のハロゲン原子で置き換えられている。ハロゲン原子には、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素が含まれる。ハロシクロアルキル基の例としては、例えば、ハロシクロプロピル（Ｃ３）、ハロシクロブチル（Ｃ４）、ハロシクロプロピルメチル（Ｃ４）、ハロシクロペンチル（Ｃ５）、ハロシクロヘキシル（Ｃ６）などが挙げられる。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、任意の３〜１０員単環式または二環式飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基は、結果が安定した構造になるように、環の任意のヘテロ原子または炭素原子に付着し得る。好適なヘテロシクロアルキル基の例には、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、オキシラニル、オキセタニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アルケニル」という用語は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、基中に、２〜１２つの炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１２」）、好ましくは、２〜４つの炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ４））を有する直鎖または分岐鎖基を指し、基には、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が含まれる。アルケニル基の例としては、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ２アルケニル）アリル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ３アルケニル）、プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｃ３アルケニル）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、Ｃ３アルケニル）、ブテニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ４アルケニル）、ｓｅｃ−ブテニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、Ｃ４アルケニル）、イソブテニル（−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ４アルケニル）、２−ブテニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｃ４アルキル）、ペンテニル（ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ５アルケニル）などが含まれる。
【００２４】
「アルキニル」という用語は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、基中に、１〜１２つの炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ１２」）、好ましくは、１〜４つの炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ４」）を有する直鎖または分岐鎖基を指し、基には、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が含まれる。アルキニル基の例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２アルキニル）、プロパルギル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ３アルキニル）、プロピニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３、Ｃ３アルキニル）、ブチニル（−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、Ｃ４アルキニル）、ペンチニル（Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ５アルキニル）などが挙げられる。
【００２５】
「アリール」という用語は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、環中に、６つまたは１０つの炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造を指し、環中の炭素原子のうちの１つ以上は、任意選択的に置換されている。例示的な置換基には、ハロゲン原子、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基が含まれる。ハロゲン原子には、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素が含まれる。Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル基には、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３などが含まれる。
【００２６】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される最大４つのヘテロ原子を含む、単環式または二環式芳香環構造を指す。ヘテロアリール環は、合計５、６、９、または１０つの環原子を含み得る。ヘテロアリール部分は、任意選択的に置換され得る。例示的な置換基には、ハロゲン原子、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基が含まれる。ハロゲン原子には、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【００２７】
炭素原子数の範囲、例えば、Ｃ１〜Ｃ６は、本明細書で使用される場合、炭素原子のすべての範囲、ならびに炭素原子の個々の数が包含される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ３」には、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ１、Ｃ２、およびＣ３が含まれる。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルク」という用語は、単独で、または置換基の一部として使用される場合、１、２、３、４、５、または６つの炭素原子を有する脂肪族リンカー、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、および−Ｃ（ＣＨ３）２−を指す。「−Ｃ０アルク−」という用語は、結合を指す。いくつかの態様では、Ｃ１〜Ｃ６アルクは、１つ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、またはハロ（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆが好ましい）置換基で置換され得る。
【００２９】
「薬学的に許容される」は、連邦もしくは州政府の規制機関、または米国以外の国の対応する機関によって承認されているか、もしくは承認可能であること、または動物、例えばヒトに使用するために米国薬局方もしくは他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００３０】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する、本開示の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、非毒性であり、無機または有機の酸付加塩および塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩、あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられたとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するときに形成される塩が含まれる。塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがさらに含まれ、化合物が塩基性官能基を含有する場合、非毒性の有機または無機酸の塩、例えば、ハイドロクロライド、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などがさらに含まれる。
【００３１】
「薬学的に許容される賦形剤」は、非毒性で、生物学的に許容可能であり、別様に対象への投与に生物学的に好適な物質、例えば、薬理組成物に加えられるか、または別様に、薬剤の投与を容易にし、薬剤と適合性があるビヒクル、担体、もしくは希釈剤として使用される不活性物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールが含まれる。
【００３２】
「溶媒和物」は、式Ｉの化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を指す。
【００３３】
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、および「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【００３４】
任意の疾患または障害の「治療する」または「治療」は、一実施形態では、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの進行を阻止または低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、対象によって認識されない可能性がある少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、または両方で疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。いくつかの実施形態では、「治療する」または「治療」は、予防的治療、すなわち、疾患または障害の発症を予防することを指す。
【００３５】
「本開示の化合物」および同等の表現は、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物、ならびにそれらの亜属を包含することを意味し、その表現には、文脈が許容する限り、式Ｉの化合物の立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー）および構造異性体（例えば、互変異性体）、ならびに薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「同位体変異体」という用語は、天然の存在量よりも多いそのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上に同位体の割合を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変異体」は、放射性標識することができ、すなわち、１つ以上の放射性同位体を含有するか、または例えば、重水素（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などの非放射性同位体で標識することができる。このような同位体置換が行われる化合物では、存在する場合、以下の原子が変化する可能性があるため、例えば、任意の水素は２Ｈ／Ｄであり得、任意の炭素は１３Ｃであり得、または任意の窒素は１５Ｎであり得、そのような原子の存在および配置は、当業者の範囲内で決定され得る。
【００３７】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」、例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体と呼ばれる。本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、したがって、そのような化合物は、各不斉中心での個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として生成され得る。特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、すべての立体異性体および混合物をそれらのラセミ体でまたは別様に含むことが意図されている。１つのキラル中心が構造内に存在するが、その中心に特定の立体化学が示されていない場合、両方の鏡像異性体が、個別に、または鏡像異性体の混合物として、その構造に包含される。構造内に１つ超のキラル中心が存在するが、中心に対する特定の立体化学が示されていない場合、すべての鏡像異性体およびジアステレオマーが、個別に、または混合物としてその構造に包含される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野でよく知られている。
【００３８】
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ：
【００３９】
【化２】
2021515788.tif 000004
【００４０】
の化合物を対象とする。
【００４１】
本開示によると、式ＩのＲ１は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＲ６Ｒ６’ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨＣＲ６Ｒ６’ＣＮ、−ＮＨＣＯＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ６、または−ＮＨ−ＮＲ６Ｒ６’である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、式ＩのＲ１は、Ｈである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、好ましくは、−Ｆである。
【００４４】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−Ｃ１アルキル、−Ｃ２アルキル、−Ｃ３アルキル、−Ｃ４アルキル、−Ｃ５アルキル、−Ｃ６アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が−Ｃ１アルキルである場合、Ｒ１は、−ＣＤ３である。
【００４６】
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、−Ｃ１アルコキシ、−Ｃ２アルコキシ、−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ５アルコキシ、−Ｃ６アルコキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトックス、ペントキシなどである。
【００４７】
他の態様では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、例えば、−ＣＦ３もしくは−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００４８】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【００４９】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、例えば、クロロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、ブロモシクロペンチル、ヨードシクロヘキシルなどである。
【００５０】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−Ｃ１アルク−Ｏ−Ｃ１アルキル、−Ｃ２アルク−Ｏ−Ｃ１アルキル、−Ｃ３アルク−Ｏ−Ｃ１アルキル、−Ｃ４アルク−Ｏ−Ｃ１アルキル、−Ｃ５アルク−Ｏ−Ｃ１アルキル、−Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１アルキル、−Ｃ１アルク−Ｏ−Ｃ２アルキル、−Ｃ２アルク−Ｏ−Ｃ２アルキル、−Ｃ３アルク−Ｏ−Ｃ２アルキル、−Ｃ４アルク−Ｏ−Ｃ２アルキル、−Ｃ５アルク−Ｏ−Ｃ２アルキル、−Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ２アルキル、−Ｃ１アルク−Ｏ−Ｃ３アルキル、−Ｃ２アルク−Ｏ−Ｃ３アルキル、−Ｃ３アルク−Ｏ−Ｃ３アルキル、−Ｃ４アルク−Ｏ−Ｃ３アルキル、−Ｃ５アルク−Ｏ−Ｃ３アルキル、−Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ３アルキル、−Ｃ１アルク−Ｏ−Ｃ４アルキル、−Ｃ２アルク−Ｏ−Ｃ４アルキル、−Ｃ３アルク−Ｏ−Ｃ４アルキル、−Ｃ４アルク−Ｏ−Ｃ４アルキル、−Ｃ５アルク−Ｏ−Ｃ４アルキル、−Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ４アルキル、−Ｃ１アルク−Ｏ−Ｃ５アルキル、−Ｃ２アルク−Ｏ−Ｃ５アルキル、−Ｃ３アルク−Ｏ−Ｃ５アルキル、−Ｃ４アルク−Ｏ−Ｃ５アルキル、−Ｃ５アルク−Ｏ−Ｃ５アルキル、−Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ５アルキル、−Ｃ１アルク−Ｏ−Ｃ６アルキル、−Ｃ２アルク−Ｏ−Ｃ６アルキル、−Ｃ３アルク−Ｏ−Ｃ６アルキル、−Ｃ４アルク−Ｏ−Ｃ６アルキル、−Ｃ５アルク−Ｏ−Ｃ６アルキル、−Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などである。
【００５１】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−Ｃ１アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１アルキル、−Ｃ２アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１アルキル、−Ｃ３アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１アルキル、−Ｃ４アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１アルキル、−Ｃ５アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１アルキル、−Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１アルキル、−Ｃ１アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２アルキル、−Ｃ２アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２アルキル、−Ｃ３アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２アルキル、−Ｃ４アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２アルキル、−Ｃ５アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２アルキル、−Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２アルキル、−Ｃ１アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３アルキル、−Ｃ２アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３アルキル、−Ｃ３アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３アルキル、−Ｃ４アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３アルキル、−Ｃ５アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３アルキル、−Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３アルキル、−Ｃ１アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４アルキル、−Ｃ２アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４アルキル、−Ｃ３アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４アルキル、−Ｃ４アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４アルキル、−Ｃ５アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４アルキル、−Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４アルキル、−Ｃ１アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ５アルキル、−Ｃ２アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ５アルキル、−Ｃ３アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ５アルキル、−Ｃ４アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ５アルキル、−Ｃ５アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ５アルキル、−Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ５アルキル、−Ｃ１アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ６アルキル、−Ｃ２アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ６アルキル、−Ｃ３アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ６アルキル、−Ｃ４アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ６アルキル、−Ｃ５アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ６アルキル、−Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｍｅなどである。
【００５２】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−Ｃ１アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１アルキル、−Ｃ２アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１アルキル、−Ｃ３アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１アルキル、−Ｃ４アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１アルキル、−Ｃ５アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１アルキル、−Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１アルキル、−Ｃ１アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２アルキル、−Ｃ２アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２アルキル、−Ｃ３アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２アルキル、−Ｃ４アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２アルキル、−Ｃ５アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２アルキル、−Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２アルキル、−Ｃ１アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３アルキル、−Ｃ２アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３アルキル、−Ｃ３アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３アルキル、−Ｃ４アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３アルキル、−Ｃ５アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３アルキル、−Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３アルキル、−Ｃ１アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４アルキル、−Ｃ２アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４アルキル、−Ｃ３アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４アルキル、−Ｃ４アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４アルキル、−Ｃ５アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４アルキル、−Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４アルキル、−Ｃ１アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ５アルキル、−Ｃ２アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ５アルキル、−Ｃ３アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ５アルキル、−Ｃ４アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ５アルキル、−Ｃ５アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ５アルキル、−Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ５アルキル、−Ｃ１アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ６アルキル、−Ｃ２アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ６アルキル、−Ｃ３アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ６アルキル、−Ｃ４アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ６アルキル、−Ｃ５アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ６アルキル、−Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅなどである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＲ６Ｒ６’ＣＮである。したがって、Ｒ６およびＲ６’が両方ともＨであるいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シアノメチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＮ）である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ６’である。したがって、Ｒ６およびＲ６’が両方ともＨであるいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。Ｒ６およびＲ６’が両方ともメチルであるいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。Ｒ６がＨであり、Ｒ６’がメチルである実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ（ＣＨ３）である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣＲ６Ｒ６’ＣＮである。したがって、Ｒ６およびＲ６’が両方ともＨであるいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣＨ２ＣＮである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ６Ｒ６’である。したがって、Ｒ６およびＲ６’が両方ともＨであるいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＨ２である。Ｒ６およびＲ６’が両方ともメチルである実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮ（ＣＨ３）２である。Ｒ６がＨであり、Ｒ６’がメチルである実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７である。したがって、Ｒ７がメチルであるいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００５８】
いくつかの態様では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ４アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−メチル、ＮＨＣ（Ｏ）−エチルなどである。
【００５９】
他の態様では、Ｒ１は、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１ハロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２ハロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３ハロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ４ハロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ５ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−クロロメチル、−ＮＨＣ（Ｏ）−クロロエチル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フルオロエチルなどである。
【００６０】
他の態様では、Ｒ１は、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＮＨ−Ｃ１アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ３アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ４アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ５アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６アルキルなどである。いくつかの態様では、Ｒ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。
【００６１】
いくつかの態様では、Ｒ１は、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６’である。したがって、Ｒ６およびＲ６’が両方ともＨであるいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２である。Ｒ６およびＲ６’が両方ともメチルである実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２である。Ｒ６がＨであり、Ｒ６’がメチルである実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ３である。
【００６２】
いくつかの態様では、Ｒ１は、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ６である。Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルであるいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ−ＯＣＨ３である。Ｒ６がＨであるいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ−ＯＨである。
【００６３】
いくつかの態様では、Ｒ１は、−ＮＨ−ＮＲ６Ｒ６’である。Ｒ６およびＲ６’が両方ともＨであるいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ−ＮＨ２である。Ｒ６およびＲ６’が両方ともＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ−Ｎ（ＣＨ３）２である。Ｒ６がＨであり、Ｒ６’がＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルである実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ−ＮＨＣＨ３である。
【００６４】
Ｒ１が−ＮＨ−Ｏ−Ｒ６または−ＮＨ−ＮＲ６Ｒ６’である場合、式Ｉの化合物は、環外炭素−窒素二重結合において（Ｅ）−または（Ｚ）−幾何形状を有する互変異性体として存在し得ることが明らかであろう。本明細書に記載され、請求される式Ｉの化合物は、そのような互変異性体および幾何異性体のすべてを包含することを意味する。特定の互変異性体または幾何異性体の図は、限定を意図するものではない。
【００６５】
本開示の実施形態では、式ＩのＲ６およびＲ６’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなど）、または−Ｃ０〜Ｃ６アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−Ｃ０アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ５アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルク−ＯＣ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルク−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルク−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルク−ＯＣ１〜Ｃ２アルキル、または−Ｃ０〜Ｃ６アルク−ＯＣ１アルキル）である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ６’は、各々Ｈである。
【００６８】
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ６’は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ６’は、メチルである。
【００６９】
いくつかの態様では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６’は、Ｈである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ６’は、Ｈである。
【００７０】
他の態様では、Ｒ６およびＲ６’は、各々独立して、−Ｃ０〜Ｃ６アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７１】
他の態様では、Ｒ６は、−Ｃ０〜Ｃ６アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６’は、Ｈである。
【００７２】
本開示の実施形態では、Ｒ６およびＲ６’は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し得る。本開示の他の実施形態では、Ｒ６およびＲ６’は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、例えば、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、ピペラジニルなどを形成する。
【００７３】
本開示の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ０〜Ｃ６アルク−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
【００７４】
他の態様では、Ｒ７は、−Ｃ０〜Ｃ６アルク−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、−Ｃ０アルク−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ１アルク−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ２アルク−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ３アルク−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ４アルク−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ５アルク−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ６アルク−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ０アルク−Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ１アルク−Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ２アルク−Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ３アルク−Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ４アルク−Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ５アルク−Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ６アルク−Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ０アルク−Ｃ５シクロアルキル、−Ｃ１アルク−Ｃ５シクロアルキル、−Ｃ２アルク−Ｃ５シクロアルキル、−Ｃ３アルク−Ｃ５シクロアルキル、−Ｃ４アルク−Ｃ５シクロアルキル、−Ｃ５アルク−Ｃ５シクロアルキル、−Ｃ６アルク−Ｃ５シクロアルキル、−Ｃ０アルク−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１アルク−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２アルク−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３アルク−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ４アルク−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ５アルク−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ６アルク−Ｃ６シクロアルキルである。
【００７５】
本開示によると、式ＩのＲ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＨ２である。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル（Ｍｅ）である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。最も好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００７６】
本開示によると、式ＩのＲ４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【００７７】
他の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル（Ｍｅ）である。
【００７８】
他の態様では、Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、例えば、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３である。
【００７９】
いくつかの態様では、Ｒ４は、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、好ましくは、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、例えば、ビニル、アリルなどである。
【００８０】
他の態様では、Ｒ４は、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、好ましくは、−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、例えば、エチニル、プロパルギルなどである。
【００８１】
本開示によると、式ＩのＲ５は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチル（Ｍｅ）である。
【００８２】
本開示のいくつかの態様では、式ＩのＸは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、式ＩのＹは、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０、またはＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２であり、式中、ｎ＝１または２、ｍ＝１または２であり、Ｒ９またはＲ９’の各場合は、独立して、Ｈ、Ｄ（すなわち、重水素）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシであり、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８３】
本開示の他の態様では、式ＩのＸは、−ＳＯ２−であり、式ＩのＹは、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０、またはＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２であり、式中、ｎ＝１または２、ｍ＝１または２であり、Ｒ９またはＲ９’の各場合は、独立して、Ｈ、Ｄ（すなわち、重水素）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシであり、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。他の実施形態では、Ｘは、Ｓである。他の実施形態では、Ｘは、ＳＯ２である。さらに他の実施形態では、Ｘは、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、例えば、Ｎ（Ｃ１アルキル）、Ｎ（Ｃ２アルキル）、Ｎ（Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ５アルキル）、Ｎ（Ｃ６アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）などである。
【００８５】
いくつかの態様では、Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−である。いくつかの実施形態では、ｎ＝１であり、Ｙは、−ＣＲ９Ｒ９’−である。いくつかの実施形態では、ｎ＝１であり、Ｒ９およびＲ９’は、各々Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２−である。
【００８６】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝１である、他の実施形態では、Ｒ９およびＲ９’は、各々Ｆであり、Ｙは、−ＣＦ２−である。
【００８７】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝１であるいくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ９’は、各々Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙは、−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−である。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＣＨ３であり、Ｙは、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００８８】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝２であるいくつかの実施形態では、Ｙは、−ＣＲ９Ｒ９’−ＣＲ９Ｒ９’−である。Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝２であるいくつかの実施形態では、各Ｒ９および各Ｒ９’は、Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００８９】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝２であるいくつかの実施形態では、一方のＲ９は、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、他方のＲ９は、Ｈであり、各Ｒ９’は、Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−である。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、−ＯＣＨ３であり、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−である。
【００９０】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝２であるいくつかの実施形態では、一方のＲ９は、−ヒドロキシであり、他方のＲ９は、Ｈであり、各Ｒ９’は、Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００９１】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝２であるいくつかの実施形態では、一方のＲ９は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、他方のＲ９は、Ｈであり、各Ｒ９’は、Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＣＨ３であり、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００９２】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝２であるいくつかの実施形態では、一方のＲ９は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、他方のＲ９は、Ｈであり、一方のＲ９’は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、他方のＲ９’は、Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−である。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＣＨ３であり、Ｙは、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００９３】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝２であるいくつかの実施形態では、一方のＲ９は、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、他方のＲ９は、Ｈであり、各Ｒ９’は、Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）−である。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、−ＣＦ３であり、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−である。
【００９４】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝２であるいくつかの実施形態では、一方のＲ９は、−Ｆであり、他方のＲ９は、Ｈであり、各Ｒ９’は、Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨＦ−である。
【００９５】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝２であるいくつかの実施形態では、一方のＲ９は、Ｆであり、他方のＲ９は、Ｈであり、一方のＲ９’は、Ｆであり、他方のＲ９’は、Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２ＣＦ２−である。
【００９６】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝２であるいくつかの実施形態では、一方のＲ９は、Ｄであり、他方のＲ９は、Ｈであり、一方のＲ９’は、Ｄであり、他方のＲ９’は、Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２ＣＤ２−である。
【００９７】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝１であるいくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ９’は、各々Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙは、−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−である。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＣＨ３であり、Ｙは、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝３である。いくつかの実施形態では、ｎ＝３であり、Ｒ９およびＲ９’は、各々Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００９９】
いくつかの態様では、Ｙは、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−である。Ｙが−ＣＲ９＝ＣＲ９’−であるいくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ９’は、各々Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１００】
他の態様では、Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１０１】
いくつかの態様では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−である。いくつかの実施形態では、ｎ＝１であり、Ｒ９およびＲ９’は、両方ともＨであり、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−である。
【０１０２】
いくつかの態様では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−である。いくつかの実施形態では、ｎ＝１であり、Ｒ９およびＲ９’は、両方ともＨであり、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−である。他の実施形態では、ｎ＝２であり、Ｒ９およびＲ９’は、両方ともＨであり、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１０３】
いくつかの態様では、Ｙは、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ９’は、両方ともＨであり、Ｙは、−ＣＨ２−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｒ９およびＲ９’は、両方ともＦであり、Ｙは、−ＣＦ２−Ｏ−である。
【０１０４】
いくつかの態様では、Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−である。いくつかの実施形態では、ｎ＝ｍ＝１であり、各Ｒ９および各Ｒ９’は、Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。他の実施形態では、ｎ＝ｍ＝１であり、１つのＲ９は、Ｈであり、１つのＲ９は、Ｆであり、１つのＲ９’は、Ｈであり、１つのＲ９’は、Ｆであり、Ｙは、−ＣＦ２−Ｏ−ＣＨ２−である。他の実施形態では、ｎ＝１、ｍ＝２であり、各Ｒ９および各Ｒ９’は、Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である。他の実施形態では、ｎ＝１、ｍ＝２であり、一方のＲ９は、Ｆであり、他方のＲ９は、Ｈであり、一方のＲ９’はＦであり、他方のＲ９’は、Ｈであり、Ｙは、−ＣＦ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１０５】
いくつかの態様では、Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０−である。いくつかの実施形態では、ｎ＝１であり、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０は、Ｈであり、Ｙは、−ＣＨ２−ＮＨ−である。他の実施形態では、ｎ＝１であり、Ｒ９およびＲ９’は、両方ともＨであり、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−である。
【０１０６】
いくつかの態様では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈであり、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−である。
【０１０７】
元素Ｙのいくつかの実施形態は、１つの原子を通して式Ｉの元素Ｘに付着し、異なる原子を通して式ＩのＡｒ基に付着する（すなわち、Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝２である場合、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０である）ことが当業者には明らかであろう。Ｙのこのような実施形態は、唯一の非カルボニル炭素原子を通してＸおよびＡｒに付着する場合（すなわち、Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、ｎ＝２、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−または−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−である場合、Ｙは、いずれかの炭素原子を通してＸまたはＡｒに付着し得る。例えば、Ｙが−ＣＲ９＝ＣＲ９’−である場合、Ｙは、Ａｒ−ＣＲ９＝ＣＲ９’−ＸまたはＸ−ＣＲ９＝ＣＲ９’−Ａｒのいずれかとして付着し得る。同様に、Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−である場合、Ｙは、Ａｒ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−ＸまたはＸ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−Ａｒのいずれかとして付着し得る。
【０１０８】
Ｙのそのような実施形態が非カルボニル炭素原子およびカルボニル炭素原子を通して付着する場合（すなわち、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−である場合）、Ｙのカルボニル炭素原子は、Ｘに付着し、Ｙの非カルボニル炭素原子は、Ａｒに付着する。以下の例は、この点を例示している。Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−である場合、Ｙは、次のように付着する。
【０１０９】
【化３】
2021515788.tif 000005
【０１１０】
同様に、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−である場合、Ｙは、次のように付着する。
【０１１１】
【化４】
2021515788.tif 000006
【０１１２】
Ｙの実施形態が、Ｙの炭素原子およびＹの酸素または窒素原子を通してＸおよびＡｒに付着する場合（すなわち、Ｙが−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−である場合）、Ｙは、酸素または窒素原子のみを通してＡｒに付着し、Ｙは、炭素原子のみを通してＸに付着する。すなわち、Ｙは、Ｘ−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−Ａｒ、Ｘ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０−Ａｒ、またはＸ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−Ａｒとして付着する。以下の例は、この点を例示している。Ｙが−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−または−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０−である場合、Ｙは、次のように付着する。
【０１１３】
【化５】
2021515788.tif 000007
【０１１４】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−である場合、Ｙは、次のように付着する。
【０１１５】
【化６】
2021515788.tif 000008
【０１１６】
他の実施形態では、Ｙは、ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２、例えば、ＣＨ−Ｃ１アルク−ＮＨ２、ＣＨ−Ｃ２アルク−ＮＨ２、ＣＨ−Ｃ３アルク−ＮＨ２、ＣＨ−Ｃ４アルク−ＮＨ２、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２などである。
【０１１７】
本開示によると、式ＩのＡｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、または任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環である。いくつかの実施形態では、６員アリール環は、置換されていない。他の実施形態では、６員アリール環は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの好ましい実施形態では、６員アリール環は、１つ以上の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３置換基で置換されている。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ａｒは、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、６員ヘテロアリール環は、置換されていない。他の実施形態では、６員ヘテロアリール環は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの好ましい実施形態では、６員ヘテロアリール環は、１つ以上の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３置換基で置換されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ａｒは、任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリール環は、置換されていない。他の実施形態では、５員ヘテロアリール環は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの好ましい実施形態では、５員ヘテロアリール環は、１つ以上の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３置換基で置換されている。
【０１２０】
本開示によると、式ＩのＡは、ＮまたはＣ−Ｒ３である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎであり、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｂのものである。
【０１２１】
【化７】
2021515788.tif 000009
【０１２２】
他の実施形態では、Ａは、Ｃ−Ｒ３であり、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｃのものである。
【０１２３】
【化８】
2021515788.tif 000010
【０１２４】
式Ｉ−Ｃの化合物である、本開示の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。
【０１２５】
式Ｉ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。式Ｉ−Ｃの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、ハロ（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、好ましくは、Ｆである。式Ｉ−Ｃの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−Ｃ１アルキル、−Ｃ２アルキル、−Ｃ３アルキル、−Ｃ４アルキル、−Ｃ５アルキル、−Ｃ６アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどである。式Ｉ−Ｃの化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、−Ｃ１アルコキシ、−Ｃ２アルコキシ、−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ５アルコキシ、−Ｃ６アルコキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトックス、ペントキシなどである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、好ましくは、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、例えば、ビニル、アリルなどである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、好ましくは、−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、例えば、エチニル、プロパルギルなどである。
【０１２６】
本開示によると、式ＩのＺは、Ｏ、ＣＨ２、またはＣＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏであり、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｄのものである。
【０１２７】
【化９】
2021515788.tif 000011
【０１２８】
他の実施形態では、Ｚは、ＣＨ２であり、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｅのものである。
【０１２９】
【化１０】
2021515788.tif 000012
【０１３０】
さらに他の実施形態では、Ｚは、ＣＦ２であり、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｆのものである。
【０１３１】
【化１１】
2021515788.tif 000013
【０１３２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物中のＡｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、または任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環であり、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｇのものであり、
【０１３３】
【化１２】
2021515788.tif 000014
【０１３４】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、各々独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ８、またはＮから選択され、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。
【０１３５】
したがって、式Ｉ−Ｇの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロ（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、好ましくは、−Ｆ、または−Ｃｌである。式Ｉ−Ｇの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−Ｃ１アルキル、−Ｃ２アルキル、−Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、−Ｃ６アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどである。
【０１３６】
式Ｉ−Ｇの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、例えば、−Ｃ１ハロアルキル、−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ６ハロアルキル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、フルオロペンチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペンチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ブロモペンチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ヨードブチル、ヨードペンチルなどである。
【０１３７】
式Ｉ−Ｇの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、−Ｃ１アルコキシ、−Ｃ２アルコキシ、−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ５アルコキシ、−Ｃ６アルコキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトックス、ペントキシなどである。
【０１３８】
式Ｉ−Ｇの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、例えば、−Ｃ１ハロアルコキシ、−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｃ５ハロアルコキシ、−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ハロイソプロポキシ、ハロブトキシ、ハロイソブトキシ、ハロ−ｓ−ブトキシ、ハロ−ｔ−ブトキシ、ハロペントキシなどである。
【０１３９】
他の実施形態では、Ａｒは、５員ヘテロアリール基であり、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｈのものであり、
【０１４０】
【化１３】
2021515788.tif 000015
【０１４１】
式中、Ｑ５およびＱ６は、ＣＨ、Ｃ−Ｒ８、またはＮであり、Ｑ７は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ、Ｏであり、またはＱ５およびＱ６の少なくとも一方がＮである場合、Ｑ７は、ＣＨ２またはＣＨ−Ｒ８であり得、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。
【０１４２】
Ｑ７がＮＨ、ＣＨ２、またはＣＨ−Ｒ８である場合、式Ｉ−Ｈの化合物中の５員ヘテロアリール基は、互変異性型で存在し得ることが明らかであろう。そのような互変異性型はすべて、本開示に包含される。
【０１４３】
したがって、式Ｉ−Ｈの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロ（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、好ましくは、−Ｆ、または−Ｃｌである。式Ｉ−Ｈの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−Ｃ１アルキル、−Ｃ２アルキル、−Ｃ３アルキル、−Ｃ４アルキル、−Ｃ５アルキル、−Ｃ６アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどである。
【０１４４】
式Ｉ−Ｈの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、例えば、−Ｃ１ハロアルキル、−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ６ハロアルキル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、フルオロペンチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペンチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ブロモペンチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ヨードブチル、ヨードペンチルなどである。
【０１４５】
式Ｉ−Ｈの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、−Ｃ１アルコキシ、−Ｃ２アルコキシ、−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ５アルコキシ、−Ｃ６アルコキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトックス、ペントキシなどである。
【０１４６】
式Ｉ−Ｈの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、例えば、−Ｃ１ハロアルコキシ、−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｃ５ハロアルコキシ、−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ハロイソプロポキシ、ハロブトキシ、ハロイソブトキシ、ハロ−ｓ−ブトキシ、ハロ−ｔ−ブトキシ、ハロペントキシなどである。
【０１４７】
他の実施形態では、Ａｒは、５員ヘテロアリール基であり、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｉのものであり、
【０１４８】
【化１４】
2021515788.tif 000016
【０１４９】
式中、Ｑ８およびＱ１０は、ＣＨ、Ｃ−Ｒ８、またはＮであり、Ｑ９は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ、Ｏであり、またはＱ８およびＱ１０の少なくとも一方がＮである場合、Ｑ９は、ＣＨ２またはＣＨ−Ｒ８であり得、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。
【０１５０】
Ｑ９がＮＨ、ＣＨ２、またはＣＨ−Ｒ８である場合、式Ｉ−Ｉの化合物中の５員ヘテロアリール基は、互変異性型で存在し得ることが明らかであろう。そのような互変異性型はすべて、本開示に包含される。
【０１５１】
したがって、式Ｉ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロ（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、好ましくは、−Ｆ、または−Ｃｌである。式Ｉ−Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−Ｃ１アルキル、−Ｃ２アルキル、−Ｃ３アルキル、−Ｃ４アルキル、−Ｃ５アルキル、−Ｃ６アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどである。
【０１５２】
式Ｉ−Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、例えば、−Ｃ１ハロアルキル、−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ６ハロアルキル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、フルオロペンチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペンチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ブロモペンチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ヨードブチル、ヨードペンチルなどである。
【０１５３】
式Ｉ−Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、−Ｃ１アルコキシ、−Ｃ２アルコキシ、−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ５アルコキシ、−Ｃ６アルコキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトックス、ペントキシなどである。
【０１５４】
式Ｉ−Ｉの化合物の他の態様では、Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、例えば、−Ｃ１ハロアルコキシ、−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｃ５ハロアルコキシ、−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ハロイソプロポキシ、ハロブトキシ、ハロイソブトキシ、ハロ−ｓ−ブトキシ、ハロ−ｔ−ブトキシ、ハロペントキシなどである。
【０１５５】
さらに他の実施形態では、Ａｒは、５員ヘテロアリール基であり、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｊのものであり、
【０１５６】
【化１５】
2021515788.tif 000017
【０１５７】
式中、Ｑ１２およびＱ１３は、ＣＨ、Ｃ−Ｒ８、またはＮであり、Ｑ１１は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ、Ｏであり、またはＱ１２およびＱ１３の少なくとも一方がＮである場合、Ｑ１１は、ＣＨ２またはＣＨ−Ｒ８であり得、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである。
【０１５８】
Ｑ１１がＮＨ、ＣＨ２、またはＣＨ−Ｒ８である場合、式Ｉ−Ｊの化合物中の５員ヘテロアリール基は、互変異性型で存在し得ることが明らかであろう。そのような互変異性型はすべて、本開示に包含される。
【０１５９】
したがって、式Ｉ−Ｊの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロ（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、好ましくは、−Ｆ、または−Ｃｌである。式Ｉ−Ｊの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−Ｃ１アルキル、−Ｃ２アルキル、−Ｃ３アルキル、−Ｃ４アルキル、−Ｃ５アルキル、−Ｃ６アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどである。
【０１６０】
式Ｉ−Ｊの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、例えば、−Ｃ１ハロアルキル、−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ５ハロアルキル、−Ｃ６ハロアルキル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、フルオロペンチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペンチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ブロモペンチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ヨードブチル、ヨードペンチルなどである。
【０１６１】
式Ｉ−Ｊの化合物の他の実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例えば、−Ｃ１アルコキシ、−Ｃ２アルコキシ、−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ５アルコキシ、−Ｃ６アルコキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトックス、ペントキシなどである。
【０１６２】
式Ｉ−Ｊの化合物の他の態様では、Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、例えば、−Ｃ１ハロアルコキシ、−Ｃ２ハロアルコキシ、−Ｃ３ハロアルコキシ、−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｃ５ハロアルコキシ、−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ハロイソプロポキシ、ハロブトキシ、ハロイソブトキシ、ハロ−ｓ−ブトキシ、ハロ−ｔ−ブトキシ、ハロペントキシなどである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、式Ｉ−Ｊの化合物は、ＡがＣ−Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＮＨ２または−ＣＨ３であり、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ＝Ｚ＝Ｏ、Ｙ＝−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｑ１１がＳであり、Ｑ１３がＣＨであり、Ｑ１２がＣ−Ｒ８であり、Ｒ８がハロゲンであるものである。
【０１６４】
式Ｉの化合物のいくつかの好ましい実施形態は、式Ｉ−Ａの化合物
【０１６５】
【化１６】
2021515788.tif 000018
【０１６６】
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ａは、ＮもしくはＣ−Ｒ３であり、
Ｒ１は、ハロ、ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｙは、ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、Ｃ（＝Ｏ）、もしくはＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２であるか、または
Ｘは、ＳＯ２であり、Ｙは、ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、もしくはＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２であり、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、もしくはＣＦ２であり、
Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、もしくは任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である。
【０１６７】
式Ｉの化合物の他の好ましい実施形態は、式Ｉ−Ａの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、
Ｒ１は、ハロ、ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、式中、ｎ＝１または２であり、各Ｒ９およびＲ９’は、Ｈであり、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、またはＣＦ２であり、
Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、または任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である。
【０１６８】
式Ｉの化合物の他の好ましい実施形態は、式Ｉ−Ａの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、
Ｒ１は、ハロ、ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｙは、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−であり、各Ｒ９およびＲ９’は、Ｈであり、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、またはＣＦ２であり、
Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、または任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である。
【０１６９】
式Ｉの化合物の他の好ましい実施形態は、式Ｉ−Ａの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、
Ｒ１は、ハロ、ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−であり、式中、ｎ＝１または２であり、各Ｒ９およびＲ９’は、Ｈであり、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、またはＣＦ２であり、
Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、または任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である。
【０１７０】
式Ｉの化合物の他の好ましい実施形態は、式Ｉ−Ａ−１の化合物
【０１７１】
【化１７】
2021515788.tif 000019
【０１７２】
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、
Ｒ１は、ハロ、ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
各Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、またはＣＦ３から独立して選択され、各Ｒ９’は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、またはＣＦ３から独立して選択され、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、またはＣＦ２であり、
Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、または任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である。
【０１７３】
式Ｉの化合物の他の好ましい実施形態は、式Ｉ−Ａ−２の化合物
【０１７４】
【化１８】
2021515788.tif 000020
【０１７５】
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、
Ｒ１は、ハロ、ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
各Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、またはＦから独立して選択され、各Ｒ９’は、Ｈ、Ｄ、またはＦから独立して選択され、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、またはＣＦ２であり、
Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、または任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である。
【０１７６】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ａ−２の化合物は、ＡがＣ−Ｒ３であり、Ｒ１が−ＮＨ２または−ＣＨ３であり、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ９＝Ｒ９’＝Ｈであり、ＺがＯであり、ＸがＯであり、Ａｒが１〜２つのハロゲン原子で置換されたフェニル環であるものである。
【０１７７】
式Ｉの化合物の他の好ましい実施形態は、式Ｉ−Ａ−３の化合物
【０１７８】
【化１９】
2021515788.tif 000021
【０１７９】
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、
Ｒ１は、ハロ、ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、またはＦから選択され、Ｒ９’は、Ｈ、Ｄ、またはＦから選択され、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、またはＣＦ２であり、
Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、または任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である。
【０１８０】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ａ−３の化合物は、ＡがＣ−Ｒ３であり、Ｒ１が−ＮＨ２または−ＣＨ３であり、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ９＝Ｒ９’＝Ｈであり、ＺがＯであり、ＸがＯであり、Ａｒが１〜２つのハロゲン原子で置換されたフェニル環であるものである。
【０１８１】
式Ｉの化合物の他の好ましい実施形態は、式Ｉ−Ａ−４の化合物
【０１８２】
【化２０】
2021515788.tif 000022
【０１８３】
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、
Ｒ１は、ハロ、ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、またはＦから選択され、Ｒ９’は、Ｈ、Ｄ、またはＦから選択され、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、またはＣＦ２であり、
Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、または任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である。
【０１８４】
他の好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ｇ−１の化合物であり、
【０１８５】
【化２１】
2021515788.tif 000023
【０１８６】
式中、Ｒ１は、ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈまたはハロであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８は、ハロ、−Ｃ１ハロアルキル、またはＣ１ハロアルコキシである。
【０１８７】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−１の化合物は、Ｒ１がＮＨ２、−ＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３がＨまたはＦであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０１８８】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−１の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−１の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４のうちの少なくとも１つがＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０１８９】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−１の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−１の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４のうちの少なくとも１つがＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０１９０】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−１の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−１の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０１９１】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−１の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−１の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４のうちの少なくとも１つがＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０１９２】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−１の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−１の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４のうちの少なくとも１つがＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０１９３】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−１の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−１の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０１９４】
他の好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ｇ−２の化合物であり、
【０１９５】
【化２２】
2021515788.tif 000024
【０１９６】
式中、Ｒ１は、ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈまたはハロであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８は、ハロ、−Ｃ１ハロアルキル、またはＣ１ハロアルコキシである。
【０１９７】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１がＮＨ２または−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨまたはＦであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０１９８】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４のうちの少なくとも１つがＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０１９９】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４のうちの少なくとも１つがＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０２００】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２０１】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４のうちの少なくとも１つがＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２０２】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４のうちの少なくとも１つがＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２０３】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２０４】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１がＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３がＨまたはハロであり、Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−であり、ｎ＝１または２、ｍ＝１または２であり、Ｒ９およびＲ９’が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＦであり、Ｒ１０がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８がハロ、−Ｃ１ハロアルキル、またはＣ１ハロアルコキシであるものである。
【０２０５】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１がＮＨ２または−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨまたはＦであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＤ２、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＦ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＦ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０２０６】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−２の化合物は、Ｒ１がＮＨ２または−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＤ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＦ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＦ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が、−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２０７】
いくつかの好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ｇ−３の化合物であり、
【０２０８】
【化２３】
2021515788.tif 000025
【０２０９】
式中、Ｒ１は、ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈまたはハロであり、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８は、ハロ、−Ｃ１ハロアルキル、またはＣ１ハロアルコキシである。
【０２１０】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１がＮＨ２、−ＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３がＨまたはＦであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０２１１】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０２１２】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０２１３】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２１４】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２１５】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１がＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３がＨまたはハロであり、Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−であり、ｎ＝１または２であり、Ｒ９およびＲ９’が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＦであり、各Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８がハロ、−Ｃ１ハロアルキル、またはＣ１ハロアルコキシであるものである。
【０２１６】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１がＮＨ２または−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨまたはＦであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＤ２、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＦ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＦ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０２１７】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１がＮＨ２または−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＤ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＦ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＦ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が、−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２１８】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１がＮＨ２、−ＣＨ３、または−ＣＤ３であり、Ｒ３がＨまたはＦであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨＦ−であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であるものである。
【０２１９】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１がＮＨ２、−ＣＨ３、または−ＣＤ３であり、Ｒ３がＨまたはＦであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨＦ−であり、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｑ３がＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｃｌであるものである。
【０２２０】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１がＮＨ２または−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨＦ−であり、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｑ３がＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｃｌであるものである。
【０２２１】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１がＮＨ２、−ＣＨ３、または−ＣＤ３であり、Ｒ３がＨまたはＦであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨＦ−であり、Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｑ３がＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｃｌであるものである。
【０２２２】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−３の化合物は、Ｒ１がＮＨ２または−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨＦ−であり、Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｑ３がＣ−Ｒ８であり、Ｒ８が−Ｃｌであるものである。
【０２２３】
いくつかの好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ｇ−４の化合物であり、
【０２２４】
【化２４】
2021515788.tif 000026
【０２２５】
式中、Ｒ１は、ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｈまたはハロであり、Ｘは、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｙは、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８は、ハロ、−Ｃ１ハロアルキル、またはＣ１ハロアルコキシである。
【０２２６】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−４の化合物は、Ｒ１がＮＨ２、−ＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３がＨまたはＦであり、ＸがＳ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ＹがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０２２７】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−４の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、ＸがＳ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ＹがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−４の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、ＸがＳ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ＹがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０２２８】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−４の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、ＸがＳ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ＹがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−４の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、ＸがＳ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ＹがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０２２９】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−４の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、ＸがＳ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ＹがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−４の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、ＸがＳ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ＹがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２３０】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−４の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ３がＨであり、ＸがＳ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ＹがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−４の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、ＸがＳ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ＹがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２３１】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−４の化合物は、Ｒ１がＮＨ２またはＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、ＸがＮＨであり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２３２】
いくつかの好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ｇ−５の化合物であり、
【０２３３】
【化２５】
2021515788.tif 000027
【０２３４】
式中、Ｒ１は、ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｙは、−ＣＨ２−またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８は、ハロである。
【０２３５】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−５の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−５の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２３６】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−５の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−５の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２３７】
いくつかの好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ−Ｇ−６の化合物であり、
【０２３８】
【化２６】
2021515788.tif 000028
【０２３９】
式中、Ｒ１は、ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８は、ハロ、−Ｃ１ハロアルキル、またはＣ１ハロアルコキシである。
【０２４０】
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−６の化合物は、Ｒ１がＮＨ２または−ＣＨ３であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０２４１】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−６の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−６の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０２４２】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−６の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−６の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるものである。
【０２４３】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−６の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−６の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２４４】
他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−６の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｇ−６の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ８から選択され、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２４５】
他の態様では、本開示は、式Ｉ−Ｈ−１の化合物であって、
【０２４６】
【化２７】
2021515788.tif 000029
式中、Ｒ１は、ＮＨ２またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｑ５およびＱ６は、独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ８、またはＮであり、Ｑ７は、ＮＨまたはＳであり、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである、式Ｉ−Ｈ−１の化合物を対象とする。好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｈ−１の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｑ５およびＱ６が、独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ８、またはＮであり、Ｑ７がＮＨまたはＳであり、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｈ−１の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｑ５およびＱ６が、独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ８、またはＮであり、Ｑ７がＮＨまたはＳであり、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２４７】
他の態様では、本開示は、式Ｉ−Ｉ−１の化合物であって、
【０２４８】
【化２８】
2021515788.tif 000030
【０２４９】
式中、Ｒ１は、ＮＨ２またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｑ８およびＱ１０は、独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ８、またはＮであり、Ｑ９は、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである、式Ｉ−Ｉ−１の化合物を対象とする。好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｉ−１の化合物は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｑ８およびＱ１０が、独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ８、またはＮであり、Ｑ９がＮ（ＣＨ３）であり、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。他の好ましい実施形態では、式Ｉ−Ｉ−１の化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｑ８およびＱ１０が、独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ８、またはＮであり、Ｑ９がＮ（ＣＨ３）であり、Ｒ８が−Ｆ、または−Ｃｌであるものである。
【０２５０】
本明細書における式Ｉの化合物への言及は、例えば、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ−１、Ｉ−Ａ−２、Ｉ−Ａ−３、Ｉ−Ａ−４、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｇ−１、Ｉ−Ｇ−２、Ｉ−Ｇ−３、Ｉ−Ｇ−４、Ｉ−Ｇ−５、Ｉ−Ｇ−６、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｈ−１、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｉ−１、およびＩ−Ｊの化合物を含む、本明細書に記載されるすべての亜属も指す。
【０２５１】
本明細書に記載されるすべての亜属を含む式Ｉの化合物が、複数の不斉中心を有することは明らかであろう。結果として、式Ｉの化合物（本明細書に記載される亜属）の複数の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）が存在する。本開示は、式Ｉの任意の化合物（および本明細書に記載される亜属）の各立体異性体、ならびに当該立体異性体の混合物を企図および包含する。
【０２５２】
式Ｉの化合物（本明細書に記載されるすべての亜属を含む）の薬学的に許容される塩および溶媒和物もまた、本開示の範囲内にある。
【０２５３】
式Ｉの化合物（本明細書に記載されるすべての亜属を含む）の同位体変異体もまた、本開示によって企図される。
【０２５４】
医薬組成物および投与方法
主題の医薬組成物は、典型的には、活性成分としての治療的に有効な量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を提供するように製剤化される。所望される場合、医薬組成物は、それらの薬学的に許容される塩および／または配位複合体、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
【０２５５】
主題の医薬組成物は、単独で、または典型的には医薬組成物の形態でも投与される１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与され得る。所望される場合、本発明の１つ以上の化合物および他の薬剤（複数可）は、調製物に混合され得るか、または両方の成分を、個別の調製物に製剤化して、それらを個別に、または同時に組み合わせて使用され得る。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物中に提供される１つ以上の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（または上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値）未満である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（または、上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値）超である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％の範囲内にある。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％の範囲内にある。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇ（または、上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値）以下である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇ（または上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲の数値）超である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲内にある。
【０２６３】
本発明による化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療では、１日あたり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇであり、１日あたり５〜４０ｍｇが、使用され得る投与量の例である。例示的な投与量は、１日あたり１０〜３０ｍｇである。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、ならびに担当医の好みおよび経験に依存するであろう。
【０２６４】
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の活性成分（すなわち、本開示の化合物）またはその薬学的に許容される塩および／もしくは配位複合体、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、限定されないが、不活性固形希釈剤および充填剤を含む担体、希釈剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントを含有する。
【０２６５】
非限定的で例示的な医薬組成物およびそれらを調製するための方法を以下に記載する。
【０２６６】
経口投与用の医薬組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含有する経口投与用の医薬組成物、および経口投与に好適な医薬賦形剤を提供する。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）有効量の本発明の化合物、任意選択的に、（ｉｉ）有効量の第２の薬剤、および（ｉｉｉ）経口投与に好適な医薬賦形剤を含有する、経口投与用の固形医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含有する。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に好適な液状医薬組成物であり得る。経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、カプセル、オブラート、もしくは錠剤などの別個の剤形、あるいは粉末として、または顆粒、溶液、または水性もしくは非水性液体中の懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型液体乳濁液中に所定量の活性成分を各々含有する液体またはエアゾールスプレーとして提示され得る。そのような剤形は、製薬の方法のうちのいずれかによって調製され得るが、すべての方法が、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、本組成物は、活性成分を液体担体または微粉固形担体またはそれらの両方と均一かつ均質に混合し、次に、必要に応じて、生成物を所望の形態に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意選択的に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、任意選択的に、限定されないが、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤などの賦形剤、および／または界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
【０２６９】
本発明は、水がいくつかの化合物の分解を促進する可能性があるため、活性成分を含む無水の医薬組成物および剤形をさらに包含する。例えば、保存期間または経時的な製剤の安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレートする手段として、製薬業界では水を加える（例えば、５％）場合がある。本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製され得る。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物および剤形は、製造、包装、および／または保存中に水分および／または湿度との実質的な接触が予想される場合、無水にし得る。無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保存され得る。したがって、無水組成物は、それらが好適な製剤化キットに含まれ得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装され得る。好適なパッケージングの例には、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７０】
活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と均質に混合して合わせることができる。担体は、投与のために所望される調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口剤形用の組成物を調製する際、経口液体調製物（懸濁液、溶液、およびエリキシルなど）もしくはエアロゾルの場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などの通常の医薬媒体のいずれも担体として用いることができ、または経口固形調製物の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を、いくつかの実施形態ではラクトースの使用を用いずに、使用することができる。例えば、好適な担体には、粉末、カプセル、および錠剤が含まれ、固形経口調製物が含まれる。所望される場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術でコーティングされ得る。
【０２７１】
医薬組成物および剤形での使用に好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０２７２】
本明細書に開示される医薬組成物および剤形で使用するのに好適な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０２７３】
崩壊剤を本発明の組成物に使用して、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供し得る。崩壊剤が多すぎると、ボトル内で崩壊する可能性のある錠剤が生成され得る。少なすぎると、崩壊が起こるには不十分となり得、したがって、剤形からの活性成分（複数可）の放出の速度および程度を変化させ得る。したがって、活性成分（複数可）の放出を有害に変化させるには、少なすぎず、多すぎない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類および投与の様式に基づいて変化し得、当業者に容易に認識可能であり得る。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を医薬組成物に使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用され得る崩壊剤には、寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７４】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用され得る潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天（ａｇａｒ）、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。追加の潤滑剤には、例えば、シロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはそれらの混合物が含まれる。潤滑剤は、任意選択的に、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で加えられ得る。
【０２７５】
水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に所望される場合、その中の活性成分は、様々な甘味剤または香味剤、色素または染料、ならびに所望される場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの様々な組み合わせなどの希釈剤と一緒に、乳化剤および／または懸濁剤と組み合わされ得る。
【０２７６】
錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために、コーティングされていないか、または既知の技術によってコーティングされている場合がある。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとしても提示され得る。
【０２７７】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用され得る界面活性剤には、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を用いてもよく、親油性界面活性剤の混合物を用いてもよく、または少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤との混合物を用いてもよい。
【０２７８】
好適な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得るが、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約１０未満のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用される経験的パラメータは、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。ＨＬＢ値が低い界面活性剤は、親油性または疎水性が高く、油への溶解性が高く、ＨＬＢ値が高い界面活性剤は、親水性が高く、水溶液への溶解性が高くなる。
【０２７９】
親水性界面活性剤は、一般に、ＨＬＢ値が約１０を超える化合物、ならびにＨＬＢスケールが一般に適用できないアニオン性、カチオン性、または両性イオン性化合物であると考えられている。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。ただし、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用、および化粧品用の乳濁液の配合を可能にするために一般に使用される大まかなガイドにすぎない。
【０２８０】
親水性界面活性剤は、イオン性でも非イオン性でもよい。好適なイオン性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体、アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体、レシチンおよび水添レシチン、リゾレシチンおよび水添リゾレシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、リゾリン脂質およびそれらの誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、ドキュセートナトリウム、アシルラクチレート、モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノおよびジグリセリド、モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８１】
前述のグループ内で、イオン性界面活性剤には、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質、およびそれらの誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、ドキュセートナトリウム、アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）、モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノおよびジグリセリド、モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０２８２】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、ラウリル硫酸、テラセシル硫酸、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であり得る。
【０２８３】
親水性非イオン性界面活性剤には、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つの要素を有するポリオールの親水性エステル交換生成物、ポリオキシエチレンステロール、それらの誘導体および類似体、ポリオキシエチル化ビタミンおよびそれらの誘導体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ならびにそれらの混合物、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにトリグリセリド、植物油、および水添植物油からなる群の少なくとも１つの要素を有するポリオールの親水性エステル交換生成物が含まれるが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖類であり得る。
【０２８４】
他の親水性非イオン性界面活性剤には、限定されないが、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ−８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、コハク酸ＰＥＧ−１００トコフェリル、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸−１０ポリグリセリル、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルチミン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが含まれる。
【０２８５】
好適な親油性界面活性剤には、単なる例として、脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体、グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つの要素を有するポリオールの疎水性エステル交換生成物、油溶性ビタミン／ビタミン誘導体、ならびにそれらの混合物が含まれる。この群内で、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含むか、または植物油、水添植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つの要素を有するポリオールの疎水性エステル交換生成物が含まれる。
【０２８６】
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限にするために可溶化剤を含み得る。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物にとって特に重要であり得る。可溶化剤を加えて、親水性薬物および／もしくは界面活性剤などの他の成分の溶解度を増加させるか、または組成物を安定したもしくは均質な溶液もしくは分散液として維持することもできる。
【０２８７】
好適な可溶化剤の例には、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、およびそれらの異性体などのアルコールおよびポリオール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧなどの、約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドンなどのアミドおよび他の窒素含有化合物、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏａｃｅｔａｔｅ）、プロピレングリコールジアセテート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体などのエステル、ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水など、当該技術分野で知られている他の可溶化剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８８】
可溶化剤の混合物も使用され得る。例には、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００〜１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが含まれる。
【０２８９】
含めることができる可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、当業者によって容易に決定され得る生体許容量に制限され得る。状況によっては、例えば、蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して対象に組成物を提供するまえに、過剰な可溶化剤を除去した状態で、薬物の濃度を最大化するために、生物学的許容量をはるかに超える可溶化剤の量を含めることは有益であり得る。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤の組み合わせ重量に基づいて、重量比で、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％未満になり得る。所望される場合、５％未満、２％未満、１％以下などの非常に少量の可溶化剤も使用され得る。典型的には、可溶化剤は、約１重量％未満〜約１００重量％、より典型的には、約５重量％未満〜約２５重量％未満の量で存在し得る。
【０２９０】
組成物は、１つ以上の薬学的に許容される添加剤および賦形剤をさらに含み得る。そのような添加剤および賦形剤には、限定されないが、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘調剤、等張化剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびそれらの混合物が含まれる。
【０２９１】
加えて、処理を容易にするため、安定性を高めるため、または他の理由で、酸または塩基を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが含まれる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩も使用され得る。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の便利で薬学的に許容されるカチオンであり得る。例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムが含まれ得るが、これらに限定されない。
【０２９２】
好適な酸は、薬学的に許容される有機酸または無機酸である。好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが含まれる。好適な有機酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが含まれる。
【０２９３】
注射用の医薬組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および注射に好適な医薬賦形剤を含有する注射用の医薬組成物を提供する。組成物中の成分および薬剤の量は、本明細書に記載されているとおりである。
【０２９４】
本発明の新規組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースを含む水性もしくは油性懸濁液もしくは乳濁液、または無菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルが含まれる。
【０２９５】
生理食塩水中の水溶液も、従来から注射に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いられ得る。適切な流動性は、例えば、分散の場合に必要な粒子サイズを維持するために、レシチンなどのコーティングを使用することによって、かつ界面活性剤を使用することによって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
【０２９６】
無菌注射溶液は、本発明の化合物を必要量の適切な溶媒に、上記に列挙されるような様々な他の成分とともに組み込み、その後、必要に応じて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌活性成分を、基本的な分散媒および上記に列挙されるものからの必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分の粉末＋以前に無菌濾過したその溶液から任意の追加の所望の成分が得られる。
【０２９７】
局所（例えば、経皮）送達用の医薬組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経皮送達に好適な医薬賦形剤を含有する経皮送達用の医薬組成物を提供する。
【０２９８】
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、泡、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、乳濁液、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液などの局部または局所投与に好適な固体、半固体、または液体の形態の調製物に製剤化され得る。一般に、より高い密度の担体は、活性成分への長期の曝露を伴う領域を提供することができる。対照的に、溶液製剤は、選択された領域への活性成分のより迅速な曝露を提供することができる。
【０２９９】
医薬組成物はまた、皮膚の角質層透過性バリアを通過する治療分子の浸透を増加させることができるか、または治療分子の送達を助ける化合物である、好適な固相もしくはゲル相担体または賦形剤を含み得る。局所製剤の分野で訓練された人々に知られているこれらの浸透促進分子はたくさんある。
【０３００】
そのような担体および賦形剤の例には、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ならびにポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
【０３０１】
本発明の方法で使用するための別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチを使用して、別の薬剤の有無にかかわらず、本発明の化合物の制御された量での連続的または不連続的な注入を提供し得る。
【０３０２】
医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野でよく知られている。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０３０３】
吸入用の医薬組成物。
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は、上記に記載されるような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局部的または全身的効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口的または経鼻的に投与され得る。
【０３０４】
他の医薬組成物。
医薬組成物はまた、本明細書に記載の組成物、および舌下、口腔、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または脊髄内投与に好適な１つ以上の薬学的に許容される賦形剤から調製され得る。そのような医薬組成物の調製は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．、Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｅ．、Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）（これらのすべてが、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０３０５】
本発明の化合物または医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注入を含む）、局所的（例えば、経皮的適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局部送達を介した投与、または吸入を通した投与が含まれる。化合物は、脂肪内または髄腔内に投与することもできる。
【０３０６】
投与される化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、および処方する医師の裁量に依存する。しかしながら、有効投与量は、単回または分割用量で、１日につき体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは、約０．０５〜約２．５ｇ／日になる。場合によっては、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルは、十分すぎる場合があるが、他の場合では、例えば、一日中投与するためにより大きい用量をいくつかの小容量に分割することによって、いかなる有害な副作用を引き起こさずにさらに多くの用量を用いることができる。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、単回用量で投与される。
【０３０８】
典型的には、そのような投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば、静脈内注射によるものであろう。しかしながら、必要に応じて、他の経路を使用することができる。本発明の化合物の単回用量はまた、急性状態の治療のために使用されてもよい。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回以上であり得る。投薬は、１か月に約１回、２週間ごとに１回、１週間に１回、または隔日であり得る。別の実施形態では、本発明の化合物および別の薬剤は、１日あたり約１回〜１日あたり約６回一緒に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与は、約７日未満継続される。さらに別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２か月、６か月、または１年以上継続される。場合によっては、継続的な投薬が達成され、必要な限り維持される。
【０３１０】
本発明の化合物の投与は、必要な限り継続され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満の間投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、慢性効果の治療のために、継続的に慢性的に投与される。
【０３１１】
本発明の有効量の化合物は、直腸、口腔、鼻腔内、および経皮経路を含む同様の効用を有する薬剤の許容される投与様式のうちのいずれかによって、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所投与で、または吸入剤として、単回または複数回用量のいずれかで投与され得る。
【０３１２】
本発明の組成物はまた、例えば、ステントなどの含浸もしくはコーティングされたデバイス、または動脈挿入円筒形ポリマーを介して送達されてもよい。そのような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術などの手順に続く再狭窄の防止または改善を助けることができる。理論に拘束されないが、本発明の化合物は、再狭窄の一因となる動脈壁における平滑筋細胞の移動および増殖を遅延または阻害する可能性がある。本発明の化合物は、例えば、ステントのストラットから、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくはシースからの局部送達によって投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、マトリックスと混合される。そのようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであり得、化合物をステントに結合するのに役立ち得る。そのような使用に好適なポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＬＬＡ）などのラクトンベースのポリエステルまたはコポリエステル、ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン）、ポリテトラフルオロエチレンおよびセルロースエステルなどのフッ素化ポリマーが含まれる。好適なマトリックスは、非分解性であり得るか、または経時的に分解し、化合物（複数可）を放出し得る。本発明の化合物は、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および／またはブラシコーティングなどの様々な方法によって、ステントの表面に適用され得る。化合物は、溶媒中で適用することができ、溶媒を蒸発させるため、ステント上に化合物の層を形成し得る。代替的に、化合物は、ステントまたはグラフトの本体、例えば、マイクロチャネルまたは微小孔に配置され得る。移植されると、化合物は、ステントの本体から拡散して動脈壁に接触する。そのようなステントは、そのような微小孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、好適な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることによって調製され得る。ステント表面の過剰な薬物は、追加の短時間の溶媒洗浄を介して除去され得る。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合され得る。インビボで分解し、本発明の化合物の放出をもたらす共有リンカーを使用し得る。エステル、アミド、または無水物結合などの任意の生体不安定性結合を、このような目的に使用することができる。本発明の化合物は、追加的に、血管形成術中に使用されるバルーンから血管内に投与され得る。再狭窄を減少させるために、心膜を介した、または本発明の製剤の積極的な適用を介した化合物の血管外投与も行うことができる。
【０３１３】
記載されるように使用され得る様々なステントデバイスが、例えば、以下の参考文献：米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号に開示されており、それらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３１４】
本発明の化合物は、投与量で投与され得る。化合物の薬物動態における対象間の変動性に起因して、投薬計画の個別化が最適な療法のために必要であることは、当該技術分野において知られている。本発明の化合物の投薬は、本開示に照らして日常的な実験によって見出され得る。
【０３１５】
本発明の化合物が１つ以上の薬剤を含む組成物で投与され、薬剤が本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、薬剤の単位剤形および本発明の化合物は、それに応じて調整され得る。
【０３１６】
主題の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液としての経口投与に好適な形態、無菌溶液、懸濁液、もしくは乳濁液としての非経口注射に好適な形態、軟膏もしくはクリームとしての局所投与に好適な形態、または坐剤としての直腸投与に好適な形態であり得る。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤および本発明による化合物を活性成分として含むであろう。加えて、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバントなどが含まれる場合がある。
【０３１７】
例示的な非経口投与形態には、無菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。そのような剤形は、所望される場合、好適に緩衝することができる。
【０３１８】
使用方法
本方法は、典型的には、本発明の化合物の治療的に有効な量を対象に投与することを含む。対象となる化合物の組み合わせの治療的に有効な量は、意図される用途（インビトロまたはインビボ）、または治療される対象および疾患の状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方法などに依存して変化し得、これらは、当業者が容易に決定することができる。この用語は、標的細胞における特定の反応、例えば、増殖の低下または標的タンパク質の活性のダウンレギュレーションを誘導する用量にも適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、従うべき投薬計画、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、およびそれが運搬される物理的送達システムに依存して異なる。
【０３１９】
本明細書で使用される場合、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的または生化学的機能の阻害における阻害剤の最大阻害濃度の半分を指す。この定量的尺度は、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの構成成分、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体、または微生物）を半分に阻害するために必要な特定の阻害剤の量を示す。言い換えると、それは、物質の最大の半分（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）（５０％のＩＣ、またはＩＣ５０）である。ＥＣ５０は、インビボで最大効果の５０％未満を得るのに必要な血漿濃度を指す。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、主題の方法は、インビトロアッセイで確認されるように、ＩＣ５０値が所定の値と略同じか、またはそれ未満のＰＲＭＴ５阻害剤を利用する。いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、または５００μＭ以下（または上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値）のＩＣ５０値でＰＲＭＴ５ａを阻害する。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、１つ、２つ、または３つの他のＰＲＭＴに対するＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍（または上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値）小さいＩＣ５０値でＰＲＭＴ５ａを選択的に阻害する。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、または５００μＭ（または上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内）未満のＩＣ５０値でＰＲＭＴ５ａを選択的に阻害し、当該ＩＣ５０値は、１つ、２つ、または３つの他のＰＲＭＴに対するＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍（または上記の任意の２つの数値によって定義され、それらの範囲内の数値）小さい。
【０３２３】
主題の方法は、ＰＲＭＴ５に関連する疾患状態を治療するために有用である。ＰＲＭＴ５の異常な活性または発現レベルから直接または間接的に生じる任意の疾患状態は、意図された疾患状態であり得る。
【０３２４】
ＰＲＭＴ５に関連する様々な疾患状態が報告されている。ＰＲＭＴ５は、例えば、様々なヒトの癌、ならびにいくつかの異常ヘモグロビン症に関与している。
【０３２５】
そのような状態の非限定的な例には、限定するものではないが、アカントーマ、腺房細胞癌、音響神経腫、末端黒皮質黒色腫、先天性白血病、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、歯槽軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、異型奇形腫、基底細胞がん、基底様がん、Ｂ細胞ｌ白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリーニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌、褐色腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、カルチノイド腫瘍、癌、上皮内癌、陰茎癌、原発不明癌、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫瘍、小脳星細胞腫、脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、大腸癌、大腸癌、大腸癌、大腸癌デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢胞、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異形成性神経上皮腫瘍、胚性癌、内胚葉性洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、類内膜腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類表皮癌、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、感覚神経芽細胞腫、ユーイングファミリー腫瘍（Ｅｗｉｎｇ  Ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ）、ユーイングファミリー肉腫（Ｅｗｉｎｇ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｓａｒｃｏｍａ）、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外パジェット病、卵管癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節腫、胃癌、胃リンパ腫、胃腸癌、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グロームス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、ｂ−サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などのヘモグロビン症、血管芽腫、血管周皮腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部神経膠腫、炎症性乳癌、膵島細胞腫、膵島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓がん、クラスキン腫瘍、クルーケンバーグ腫瘍、喉頭がん、喉頭がん、悪性黒色腫、白血病、口唇腔がん、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ腫、リンパ腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨の悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍��悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、肥満細胞症、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔胚細胞腫瘍、甲状腺髄様がん、髄芽腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、中皮腫、転移性扁平上皮性頸部がん、原発不明、転移性尿路上皮がん、多発性多発性腫瘍、単球性腫瘍、単球性白血病内分泌腫瘍形成症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、菌状息肉腫、骨髄異形成症、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、中咽頭癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌、ニューロフィブローマ、神経腫、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘍、オリゴ星細胞腫、オリーブ細胞腫、腫瘍細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性腫瘍、乳房のパジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、乳頭状甲状腺癌、乳頭腫、傍神経節腫副鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭がん、褐色細胞腫、中間分化の松果体実質腫瘍、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性胸水リンパ腫、原発性Ｈｅｐ原発細胞癌、原発性肝癌、原発性腹膜癌、原発性神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、ＮＵＴ遺伝子に関与する呼吸器癌、１５番染色体、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、腺腫唾液腺がん、肉腫、神経鞘腫、皮脂腺がん、続発性新生物、セミノーマ、漿液性腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、小細胞肺がん、小細胞リンパ腫、小腸がん、軟部肉腫、ソマトスタチノーマ、すぼ、いぼ、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん、胃がん、表在性黒色腫、テント上プリミティブ神経外胚葉性腫瘍、表面上皮間質腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ腫芽球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末期リンパ癌、精巣癌、昏睡、咽頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、移行期腎盂と尿管の細胞がん、移行上皮がん、尿膜管がん、尿道がん、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣がん、バーナーモリソン症候群、疣贅がん、視覚経路神経膠腫、外陰がん、ウォルデンストレームスマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはその任意の組み合わせ。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、当該方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫および卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、ならびに類上皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
【０３２７】
他の実施形態では、当該方法は、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、または子宮頸癌から選択される疾患を治療するためのものである。
【０３２８】
他の実施形態では、当該方法は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病などの白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、類表皮癌、またはｂ−サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症から選択される疾患を治療するためのものである。
【０３２９】
さらに他の実施形態では、当該方法は、ＣＤＫＮ２Ａ欠失癌（ＣＤＫＮ２Ａ  ｄｅｌｅｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ）、９Ｐ欠失癌（９Ｐ  ｄｅｌｅｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ）、ＭＴＡＰ欠失癌（ＭＴＡＰ  ｄｅｌｅｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ）、神経膠芽腫、ＮＳＣＬＣ、頭頸部癌、膀胱癌、または肝細胞癌から選択される疾患を治療するためのものである。
【０３３０】
本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、単独で、または医学療法と組み合わせて、記載された疾患のうちのいずれかを治療するために投与され得る。医学療法には、例えば、手術および放射線療法（例えば、ガンマ線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身性放射性同位元素）が含まれる。
【０３３１】
他の態様では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、単独で、または１つ以上の他の薬剤と組み合わせて、記載された疾患のうちのいずれかを治療するために投与され得る。
【０３３２】
他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、核内受容体剤のアゴニストと組み合わせて投与され得る。
【０３３３】
他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、核内受容体剤のアンタゴニストと組み合わせて投与され得る。
【０３３４】
他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、抗増殖剤と組み合わせて投与され得る。
【０３３５】
他の態様では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、単独で、または１つ以上の他の化学療法剤と組み合わせて、記載された疾患のうちのいずれかを治療するために投与され得る。他の化学療法剤の例としては、例えば、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、オールトランス型レチノイン酸、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボルテゾミブ、静脈内ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パノビノスタット、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリンスタット、およびゾレドロン酸、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０３３６】
他の態様では、他の薬剤は、後成的調節因子を標的とする治療薬である。後成的調節剤の例には、例えば、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、およびＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、いくつかの態様で好ましく、例えば、ボリノスタットが含まれる。
【０３３７】
治療される疾患が癌または別の増殖性疾患である他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、標的療法剤と組み合わせて投与され得る。標的療法には、例えば、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ−デルタ選択的および広域スペクトルＰＩ３Ｋ阻害剤を含む）、ＭＥＫ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＣＤＫ４／６阻害剤）、ＢＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモおよび余剰末端ファミリーメンバー（ｅｘｔｒａ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ）、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、ＭＣＬ１阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、およびＬＳＤ１阻害剤、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０３３８】
治療される疾患が癌または別の増殖性疾患である他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与され得る。免疫チェックポイント阻害剤には、例えば、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体が含まれる。抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の例には、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られている）、ピジリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、およびＡＭＰ−２２４、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの態様では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブである。いくつかの態様では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られている）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。他の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、および抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの態様では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。
【０３３９】
治療される疾患が癌または別の増殖性疾患である他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、およびベンダムスチン）、プロテアソーム阻害剤（例、カーフィルゾミブ）、コルチコステロイド剤（例えば、デキサメタゾン（ＤＥＸ））、または免疫調節剤（例えば、レナリドマイド（ＬＥＮ）またはポマリドマイド（ＰＯＭ））、またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせて投与され得る。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、治療される疾患は、自己免疫状態または炎症状態である。これらの態様では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロン、またはそれらの任意の組み合わせなどのコルチコステロイド剤と組み合わせて投与され得る。
【０３４１】
治療される疾患が自己免疫状態または炎症状態である他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、例えば、フルオシノロンアセトニド（ＲＥＴＩＳＥＲＴ（商標））、リメキソロン（ＡＬ−２１７８、ＶＥＸＯＬ（商標）、ＡＬＣＯ（商標））、またはシクロスポリン（ＲＥＳＴＡＳＩＳ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせなどの免疫抑制剤と組み合わせて投与され得る。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、治療される疾患は、ベータサラセミアまたは鎌状赤血球症である。これらの態様では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、例えば、ＨＹＤＲＥＡ（商標）（ヒドロキシウレア）などの１つ以上の薬剤と組み合わせて投与され得る。
【０３４３】
以下に提供される実施例および調製物は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例示および例示化する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製物の範囲によって決して限定されないことが理解されるべきである。以下の実施例では、特に明記しない限り、単一のキラル中心を持つ分子は、ラセミ混合物として存在する。特に明記しない限り、２つ以上のキラル中心を持つ分子は、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に知られている方法によって得ることができる。
【０３４４】
本開示の化合物は、例えば、表Ａで特定される化合物を含む。
【０３４５】
【表１−１】
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【０３４６】
【表１−２】
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【０３４７】
【表１−３】
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【０３４８】
【表１−４】
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【０３４９】
【表１−５】
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【０３５０】
【表１−６】
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【０３５１】
【表１−７】
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【０３５２】
【表１−８】
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【０３５３】
【表１−９】
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【０３５４】
【表１−１０】
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【０３５５】
【表１−１１】
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【０３５６】
【表１−１２】
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【０３５７】
【表１−１３】
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【０３５８】
【表１−１４】
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【０３５９】
【表１−１５】
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【０３６０】
【表１−１６】
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【０３６１】
【表１−１７】
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【０３６２】
【表１−１８】
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【０３６３】
【表１−１９】
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【０３６４】
【表１−２０】
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【０３６５】
【表１−２１】
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【０３６６】
【表１−２２】
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【０３６７】
【表１−２３】
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【０３６８】
実験手順
実施例１Ａ。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例１Ａ）
【０３６９】
【化２９】
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【０３７０】
ステップ１。（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１Ａｂ）の合成
（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）メタノール（１Ａａ、５．０ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（１０．２１ｇ、６７．７３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３０７３．９ｍｇ、４５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．８）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機層を食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィーカラム（１００〜２００メッシュサイズ、ＰＥ：ＥＡ＝２００：１〜１００：１）によって精製された粗生成物を得て、無色の油として（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、６６％の収率）を得た。
【０３７１】
ステップ２。［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］メタノン（１Ａｅ）の合成
（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１Ａｂ、４．３ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（０．６ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃のＮ２下で加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌して、１Ａｃを得た。（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド（１Ａｄ、１．４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィーカラム（１００〜２００メッシュサイズ、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）によって精製された粗生成物を得て、淡黄色の油として［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］メタノン（１Ａｅ、１．３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、６１．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５７８．２。
【０３７２】
ステップ３。（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］メタノール（１Ａｆ）の合成
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］メタノン（１Ａｅ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２４．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃のＮ２下で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ×３）の食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーカラム（１００〜２００メッシュサイズ、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製して、淡黄色の固体として（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］メタノール（１Ａｆ、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９９．７％の収率）を得た。
【０３７３】
ステップ４。（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（１Ａｇ）の合成
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］メタノール（１Ａｆ、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（３９．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（中性条件）中のＣＨ３ＣＮで１０％〜５５％まで溶出する逆相コンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）によって精製し、淡黄色の油として（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（１Ａｇ、３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、７１．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６６．１。
【０３７４】
ステップ５。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１Ａｈ）の合成
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２５℃でピリジン（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、次に、２５℃でトリブチルホスフィン（０．１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＡＤ（０．１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃のＮ２下で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーカラム（１００〜２００メッシュサイズ、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）によって精製して、淡黄色の油として７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１Ａｈ、８０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、８３．２％の収率）を得た。
【０３７５】
ステップ６。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１Ａｉ）の合成
７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１Ａｈ、８０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＮＨ３Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）溶液を、１２０℃のオートクレーブ内で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これをＨ２Ｏ（中性条件）中のＣＨ３ＣＮで１０％〜９５％まで溶出する逆相コンビフラッシュ（ｒｅｖｅｒｓｅｄ−ｐｈａｓｅ  ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）によって精製し、淡黄色固体として７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１Ａｉ、４５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５８．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２９．１。
【０３７６】
ステップ７。（実施例１Ａ）の合成
７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１Ａｉ、４５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ、３３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮで１０％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例１Ａ、６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１４．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ  Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．３５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４〜６．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４〜５．３６（ｍ、１Ｈ）、５．２７〜５．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９〜５．２０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４〜５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．５１〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜３．９５（ｍ、１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．３５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．６５〜６．６６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４〜６．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５〜５．３６（ｍ、１Ｈ）、５．０８〜５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．５１〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．０７〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜３．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０３７７】
実施例１Ｂ。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例１Ｂ）の合成
【０３７８】
【化３０】
2021515788.tif 000055
【０３７９】
ステップ１。（１Ｂａ）の合成
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］メタノン（１Ａｅ、６３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（８２．４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．４）は、出発材料が消費されたことを示した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーカラム（１００〜２００メッシュサイズ、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製して、淡黄色の油として（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］メタノール（１Ａｆ、１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．６％の収率）および（Ｓ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］メタノール（１Ｂａ）、５２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、８２．３％の収率）を得た。
【０３８０】
ステップ２。（Ｓ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（１Ｂｂ）の合成
（Ｓ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］メタノール（１Ｂａ、５２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（４０８．２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（中性条件）中のＣＨ３ＣＮで１０％〜９５％まで溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、白色の固体として（Ｓ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（１Ｂｂ，３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、７１．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６６．１。
【０３８１】
ステップ３。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１Ｂｃ）の合成
（Ｓ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（１Ｂｂ、２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ））溶液に、ピリジン（０．０４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．３ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（０．２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーカラム（１００〜２００メッシュサイズ、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、白色の固体として７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１Ｂｃ、１８０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、７４．９％の収率）を得た。
【０３８２】
ステップ４。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１Ｂｄ）の合成
７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１Ｂｃ、１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、１２９．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃のオートクレーブ内で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これをＨ２Ｏ（中性条件）中のＣＨ３ＣＮで１０％〜９０％まで溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、白色の固体として７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１Ｂｄ、１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８１．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２９．１。
【０３８３】
ステップ５。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールハイドロクロライド（実施例１Ｂ）の合成
７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１Ｂｄ、１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ、６７．３１ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮで１０％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）によって精製し、１ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）を加え、凍結乾燥して、淡黄色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−  ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールハイドロクロライド（実施例１Ｂ、４５．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２５．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８９（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．５５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．０１〜７．０２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８〜６．０９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、４．９７〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．３２〜４．３８（ｍ、３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．５６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜７．０２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８〜６．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、５．００〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．３２〜４．３９（ｍ、３Ｈ）。
【０３８４】
実施例２Ａ。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例２Ａ）の合成
【０３８５】
【化３１】
2021515788.tif 000056
【０３８６】
ステップ１。［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］メタノール（２Ａｂ）の合成
（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１Ａｂ、１８２６．０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でブチルリチウム（２．８ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次に、（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルバルデヒド（２Ａａ、１７５０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］メタノール（２Ａｂ、３６０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１１．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５７８．２。
【０３８７】
ステップ２。（２Ａｃ）および（２Ａｄ）の合成
［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］メタノール（２Ａｂ、３６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．６２ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｎ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、（Ｓ）−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（２Ａｃ、４２．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１４．５％の収率）および（Ｒ）−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（２Ａｄ、５５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１９．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６４．１。
【０３８８】
ステップ３。７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２Ａｅ）の合成
（Ｒ）−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（２Ａｄ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（５６．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次に、ＤＩＡＤ（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２Ａｅ、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７２．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４６．２。
【０３８９】
ステップ４。７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２Ａｆ）の合成
７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２Ａｅ、９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、アンモニア水和物（３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を密封し、１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、混合物が完全であることを示した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２Ａｆ、９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９２．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２７．１。
【０３９０】
ステップ５。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例２Ａ）の合成
７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２Ａｆ、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．９ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）で５％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例２Ａ、３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．１５〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．５２〜６．５３（ｍ、１Ｈ）、５．４１〜５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．１０〜５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９９〜５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０４〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．３３〜１．４０（ｍ、１Ｈ）。
【０３９１】
実施例２Ｂ。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例２Ｂ）の合成
【０３９２】
【化３２】
2021515788.tif 000057
【０３９３】
ステップ１。７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２Ｂａ）の合成
（Ｓ）−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（２Ａｃ、９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１０１．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．１１ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃のＮ２下で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２Ｂａ、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８０．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４６．２。
【０３９４】
ステップ２。７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２Ｂｂ）の合成
７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２Ｂａ、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）溶液に、アンモニア水和物（３．５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封し、１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮して、７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２Ｂｂ、６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、５９．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２７．１。
【０３９５】
ステップ３。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例２Ｂ）の合成
７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２Ｂｂ、６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮで１０％〜９５％まで溶出する反応混合物を分取ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色の固体として（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｓ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例２Ｂ、２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、７６．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．５７〜６．５８（ｍ、１Ｈ）、５．２１〜５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．９７〜５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．８６〜４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜４．１９１（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．８３（ｍ、１Ｈ）。
【０３９６】
実施例３Ａ。（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）−６−クロロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（実施例３Ａ）の合成
【０３９７】
【化３３】
2021515788.tif 000058
【０３９８】
ステップ１。（３Ｒ）−３−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３Ａｃ）および（３Ｓ）−３−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３Ａｄ）の合成
５−クロロ−２−ヨード安息香酸（３Ａｂ、８２９．３ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−２０℃でイソプロピルマグネシウムクロライド（２．２ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−２０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルバルデヒド（３Ａａ、９００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）によって精製して、（３Ｒ）−３−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３Ａｃ、３３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２５．６％の収率）および（３Ｓ）−３−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３Ａｄ、２７０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２１．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６０．０。
【０３９９】
ステップ２。（３Ｓ）−３−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３Ａｅ）の合成
（３Ｓ）−３−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３Ａｄ、１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８６．５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、キサントホス（３２．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃のＮ２下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝３０：１）によって精製して、（３Ｓ）−３−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３Ａｅ、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６１．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４１．２。
【０４００】
ステップ３。（３Ｓ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンハイドロクロライド（実施例３Ａ）の合成
（３Ｓ）−３−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３Ａｅ、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で５％〜９％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を加え、凍結乾燥して、白色固体として（３Ｓ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンハイドロクロライド（実施例３Ａ、１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１５．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９４〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８６〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜６．９９（ｍ、１Ｈ）、５．７８〜５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．９３〜５．００（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０４０１】
実施例３Ｂ。（Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−６Ｈ−７ｌ４−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）−６−クロロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（実施例３Ｂ）の合成
【０４０２】
【化３４】
2021515788.tif 000059
【０４０３】
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−３−オキソ−１Ｈ−イソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］カルバメート（３Ｂａ）の合成
（３Ｒ）−３−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３Ａｃ、２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１１７．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、キサントホス（４３．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃のＮ２下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝３０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−３−オキソ−１Ｈ−イソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］カルバメート（３Ｂａ、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５４１．２。
【０４０４】
ステップ２。（３Ｒ）−３−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３Ｂｂ）の合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−５−クロロ−３−オキソ−１Ｈ−イソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］カルバメート（３Ｂａ、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮して、粗（３Ｒ）−３−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３Ｂｂ）を得、これを直接次のステップで使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４１．１。
【０４０５】
ステップ３。（３Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンハイドロクロライド（実施例３Ｂ）の合成
（３Ｒ）−３−［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３Ｂｂ、７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）に、ＴＦＡ（１．４ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で５％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を加え、凍結乾燥して、白色の固体として（３Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−クロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンハイドロクロライド（実施例３Ｂ、１４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１９．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．４８〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、６．９３〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．９４〜５．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８３〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．１８〜１．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０４０６】
実施例５。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−６−クロロ−１，３）−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例５）の合成
【０４０７】
【化３５】
2021515788.tif 000060
【０４０８】
ステップ１。（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５ｂ）の合成
（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メタノール（５ａ、５．０ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．０７ｇ、４５．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物に、０℃でＴＢＳＣｌ（５．１０ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＣＬ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．７）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、次に、有機層を食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーカラム（１００〜２００メッシュサイズ、ＰＥ：ＥＡ＝２００：１〜１００：１）上で精製して、無色の油として（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５ｂ、６．８０ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ、８０．７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）。
【０４０９】
ステップ２。［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−クロロ−フェニル］メタノン（５ｄ）の合成
（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５ｂ，６．７４ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃のＮ２下でブチルリチウム（８．６ｍＬ、１３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた５ｃの溶液を−７８℃のＮ２下で１０分間撹拌した。（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド（１Ａｄ、２．４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を−７８℃のＮ２下で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーカラム（１００〜２００メッシュサイズ、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、淡黄色の油として［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−クロロ−フェニル］メタノン（５ｄ、３．３６ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、９２．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５７８．１。
【０４１０】
ステップ３。（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−クロロ−フェニル］メタノール（５ｅ）の合成
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−クロロ−フェニル］メタノン（５ｄ、３．３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃のＮ２下で水素化ジイソブチルアルミニウム（９．５ｍＬ、１４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃のＮ２下で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ×３）および食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーカラム（１００〜２００メッシュサイズ、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜８：１）によって精製して、白色の固体として（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−クロロ−フェニル］メタノール（５ｅ、１．８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、４６．７％の収率）得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５８０．２。
【０４１１】
ステップ４。（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（５ｆ）の合成
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−クロロ−フェニル］メタノール（５ｅ、１．８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（中性条件）中のＣＨ３ＣＮで１０％〜９５％まで溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、白色の固体として（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（５ｆ、５６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３８．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６６．１。
【０４１２】
ステップ５。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ）の合成
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４、６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（５ｆ、５１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ））溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．６ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（０．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーカラム（１００〜２００メッシュサイズ、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、白色の固体として７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、７１．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４８．１。
【０４１３】
ステップ６。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｈ）の合成
７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、４８．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）、およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃のオートクレーブ内で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮して、白色の固体として７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｈ、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９４．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２９．１。
【０４１４】
ステップ７。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例５）の合成
７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｈ、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．８ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮで１０％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例５、１９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４２．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４〜５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、３Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｂｒ、１Ｈ）、５．０４〜５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１５】
実施例１５。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例１５）の合成
【０４１６】
【化３６】
2021515788.tif 000061
【０４１７】
ステップ１。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ａ）の合成
７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、２００．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ））溶液に、２５℃でジメチル亜鉛（４．５ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色の固体として７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ａ、２０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、９０．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２８．１。
【０４１８】
ステップ２。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例１５）の合成
７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−４−メチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ａ、１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．８ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮで１０％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色の固体として（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例１５、３６．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３７．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３〜５．４０（ｍ、３Ｈ）、５．０６〜５．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５５〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｂｒ、１Ｈ）、５．０６〜５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．５５〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
【０４１９】
実施例２２。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例２２）の合成
【０４２０】
【化３７】
2021515788.tif 000062
【０４２１】
ステップ１。２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）エタノール（２２ａ）の合成
２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）酢酸（２０．０ｇ、８０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（２４０．４９ｍＬ、２４０．４９ｍｍｏｌ）中のボランを加え、混合物を４０℃で８時間撹拌した。混合物を０℃でＭｅＯＨでクエンチし、濃縮して、ＥＡ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（中性）で５／９５〜９５／５で溶出するコンビフラッシュによって精製して、無色の油として２２ｂ（１８．１ｇ、７６．８５４ｍｍｏｌ、９５．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−１８］：２１７．０／２１９．０。
【０４２２】
ステップ２。２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２２ｂ）の合成
２２ａ（１８．１ｇ、７６．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（７．８５ｇ、１１５．２８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（１３．９ｇ、９２．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で８時間撹拌した。ＥＡ（８００ｍＬ）を加え、混合物を食塩水（４００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ）によって精製して、無色の油として２２ｂ（２６．７ｇ、７６．３４ｍｍｏｌ、９９．３％の収率）を得た。
【０４２３】
ステップ３。［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（２２ｃ）の合成
２２ｂ（８．９１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．８ｍＬ、２０．４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を窒素下で１０分間撹拌した。１Ａｄ（４．０ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を−７８℃で５分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を希釈したＨＣｌ（ｐＨ＝６、クエンチプロセス中はｐＨ＜８に維持）に注いだ。混合物をＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（中性）で５／９５〜９５／５まで溶出するコンビフラッシュによって精製し、黄色い固体として２２ｃ（５．１ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、８４％の収率）を得た。
【０４２４】
ステップ４。（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−クロロ−フェニル］メタノール（２２ｄ）の合成
−７８℃の２２ｃ（５．０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１６．８８ｍＬ、２５．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）は、ＳＭ  Ｒｆ＝０．５が主生成物Ｒｆ＝０．４で完全に消費されたことを示した。反応物を希釈したＨＣｌ（ｐＨ＝６、４００ｍＬ、クエンチプロセス中はｐＨ＜８に維持）に注いだ。混合物をＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥および濃縮して、黄色い固体として粗生成物２２ｄ（５．０ｇ）を得た。
【０４２５】
ステップ５。２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］エタノール（２２ｅ）の合成
２２ｄ（３．０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（５．１７ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を２５℃で４０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１〜３：１）によって精製して、白色の固体として２２ｅ（２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、７９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４８０．１。
【０４２６】
ステップ６。４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２２ｆ）の合成
２２ｅ（２．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（２．１ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）、イソプロピル（ＮＥ）−Ｎ−イソプロポキシカルボニルイミノカルバメート（１．７２ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．３４ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。
【０４２７】
ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ＝０．４）は、出発材料が消費されたことを示した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を、溶出剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として２２ｆ（１．７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、８８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６２．１。
【０４２８】
ステップ７。４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２２ｇ）の合成
臭化メチルマグネシウム（３．６８ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）を、第二鉄アセチルアセトン（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２２ｆ（１．７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、５℃の窒素下で滴下した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌを滴下して反応物をクエンチし、これをＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）によって精製して、白色の固体として２２ｇ（９００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、５２．６％の収率）を得た。
【０４２９】
ステップ８。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例２２）の合成
ＨＣｌ（６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２２ｇ（９００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥＡ（５０ｍｌ）とともに撹拌し、濾過した。固体を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）で５／９５〜９５／５まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分をＥＡ（１００ｍｌ×２）で抽出し、抽出物を濃縮して、白色の固体として実施例２２（５５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、６６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０２．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８４〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。
【０４３０】
実施例４４。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシイソクロマン−１−イル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例４４）の合成
【０４３１】
【化３８】
2021515788.tif 000063
【０４３２】
ステップ１。１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシビニル）ベンゼン（４４ｂ）の合成
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（２２．９６ｇ、６６．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．１６ｇ、６３．７９ｍｍｏｌ）を−１０℃のＮ２下で加えた。５分後、２−ブロモ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（４４ａ、７．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ＝１００％、Ｒｆ＝０．８）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出し、水（６０ｍＬ）および食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＰＥ（１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い固体として４４ｂ（７．２ｇ、２９．０９ｍｍｏｌ、９１．２％の収率、ＥおよびＺ異性体の混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０４３３】
ステップ２。１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシビニル）ベンゼン（４４ｃ）の合成
メタノール（７０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（５３７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、４４ｂ（７．０ｇ、２８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６６℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ＝１００％、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出し、水（６０ｍＬ）および食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＰＥ（１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として４４ｃ（７．２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、６Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４３４】
ステップ３。［４−クロロ−２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（４４ｅ）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４４ｃ（３．０ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．０４ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた４４ｄの溶液を−７８℃で１分間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１Ａｄ（３．２４ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として４４ｅ（３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、５３．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５２２．３
【０４３５】
ステップ４。（Ｓ）−［４−クロロ−２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（４４ｆ）の合成
トルエン（３０ｍＬ）中の４４ｅ（３．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．３３ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として４４ｆ（３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、９９．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５２４．４
【０４３６】
ステップ５。４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４４ｇ）の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−［４−クロロ−２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（２．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｓＯＨ（０．０３ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ、０℃）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として４４ｇ（１．３６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、７２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９２．２
【０４３７】
ステップ６。４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４４ｈ）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４４ｇ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および第二鉄アセチルアセトン（７１．７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、−１０℃でＭｅＭｇＢｒ（４８４ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．７）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝７：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として４４ｈ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、５７．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４７２．４
【０４３８】
ステップ７。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例４４）の合成
メタノール（２ｍＬ）中の４４時間（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（４２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．７）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝７：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得、これをＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）で１０％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、白色の固体として実施例４４（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４３２．４１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７９〜７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．３１〜６．３４（ｍ、１Ｈ）、５．１５〜５．３０（ｍ、３Ｈ）、４．８２（ｄ、１Ｈ）、４．４６〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．８９〜３．９１（ｔ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．０８〜３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、１Ｈ）、４．７８〜４．５７（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０４３９】
実施例４６。（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］イソクロマン−３−オン（実施例４６）の合成
【０４４０】
【化３９】
2021515788.tif 000064
【０４４１】
ステップ１。１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシビニル）ベンゼン（４６ｂ）の合成
（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムクロライド（２６．２４ｇ、７６．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、−２５℃のＮ２下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６５ｍＬ、７２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、２−ブロモ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（４６ａ、８．０ｇ、３６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−２５℃で２時間撹拌した。反応物をＴＬＣ（石油エーテル＝１００％、Ｒｆ＝０．８）によって監視した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、有機相を分離した。溶液を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル（１００％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシビニル）ベンゼン（４６ｂ、８．７５ｇ、３５．３５１ｍｍｏｌ、９７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２４７．１。
【０４４２】
ステップ２。１−ブロモ−４−クロロ−２−（２，２−ジメトキシエチル）ベンゼン（４６ｃ）の合成
メタノール（７０ｍＬ）中のＴｓＯＨ（６７２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシビニル）ベンゼン（４６ｂ、８．７５ｇ、３５．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル＝１００％、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、石油エーテル（１００％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として１−ブロモ−４−クロロ−２−（２，２−ジメトキシエチル）ベンゼン（４６ｃ、５．５ｇ、１９．６７４ｍｍｏｌ、５６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２７９．１。
【０４４３】
ステップ３。［４−クロロ−２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（４６ｄ）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−クロロ−２−（２，２−ジメトキシエチル）ベンゼン（４６ｃ、５．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃でＢｕＬｉ（３．７４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、１分間撹拌した。（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ、２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド（１Ａｄ、５．９４ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として［４−クロロ−２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（４６ｄ、２．０ｇ、３．８２８６ｍｍｏｌ、１９．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５２２．３。
【０４４４】
ステップ４。（Ｓ）−［４−クロロ−２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（４６ｅ）の合成
トルエン（３０ｍＬ）中の［４−クロロ−２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（４６ｄ、２．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．８９ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。水層をＤＭＣ（３００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として（Ｓ）−［４−クロロ−２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（４６ｅ、２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１００％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５２４．３。
【０４４５】
ステップ５。４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４６ｆ）の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−［４−クロロ−２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（４６ｅ、２．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＴｓＯＨ（０．０３ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．５）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４６ｆ、１．６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、８５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９２．０。
【０４４６】
ステップ６。４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４６ｇ）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４６ｆ、８００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および第二鉄アセチルアセトン（２８７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、−１０℃で臭化メチルマグネシウム（１９３７．４８ｍｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．７）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝７：１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４６ｇ、６１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、８０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４７２．１。
【０４４７】
ステップ７。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−ヒドロキシ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（４６ｈ）の合成
水（６ｍＬ）中の４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４６ｇ、５９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル：酢酸エチル＝７：１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−ヒドロキシ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（４６ｈ、２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４１８．１。
【０４４８】
ステップ８。（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン−３−オール（４６ｉ）の合成
アセトン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−ヒドロキシ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（４６ｈ、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＴｓＯＨ（８．２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル：酢酸エチル＝（７：１）のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン−３−オール（４６ｉ、７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１１２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５８．１。
【０４４９】
ステップ９。６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６−６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン−３−オン（４６ｊ）の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン−３−オール（４６ｉ、７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＰＣＣ（０．０９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応が完了するまで反応物を２５℃に温めた。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、白色の固体として６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン−３−オン（４６ｊ、７９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１００％の収率）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５６．３。
【０４５０】
ステップ１０。（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］イソクロマン−３−オン（実施例４６）の合成
水（２ｍＬ）中の（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン−３−オン（４６ｊ、７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸酸（３１．１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＮａＨＣＯ３で中和し、水中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で１０％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体として（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］イソクロマン−３−オン（実施例４６、３．４ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、４．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４１６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０４５１】
実施例５０。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−ヒドロキシ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例５０）の合成
【０４５２】
【化４０】
2021515788.tif 000065
【０４５３】
水（２ｍＬ）中の４４ｈ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（３８．６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．７）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝７：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得、これをＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）で１０％〜９５％）まで溶出する分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、ジアステレオマーの混合物（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、９％の収率）として白色固体として実施例５０を得た。［Ｍ＋Ｈ］：４１８．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．２１〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．７５〜６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．３０〜６．３６（ｍ、１Ｈ）、５．０５〜５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．９８〜５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．４５〜４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７４〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．５１（ｍ、３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８１〜８．００（ｑ、１Ｈ）、７．２２〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．７９〜６．８１（ｔ、１Ｈ）、６．３０〜６．３４（ｑ、１Ｈ）、４．９８〜５．０５（ｑ、２Ｈ）、４．４５〜４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７４〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
【０４５４】
実施例５５。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，５−ジヒドロ−２，４−ベンゾジオキセピン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例５５）の合成
【０４５５】
【化４１】
2021515788.tif 000066
【０４５６】
ステップ１。（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５５ｂ）の合成
（２−ブロモ−５−クロロフェニル）メタノール（５５ａ、６．０ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．６９ｇ、５４．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（４．９ｇ、３２．５１ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、無色の油として（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５５ｂ、９．０ｇ、２６．８１ｍｍｏｌ、９９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、７．２２〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、０．８３〜０．８１（ｍ、９Ｈ）、０．０２〜０．０１（ｍ、６Ｈ）。
【０４５７】
ステップ２。［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（５５ｃ）の合成
（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５５ｂ、９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃のＡｒ下で撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（１２．０２ｍＬ、３０．０４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１０分間撹拌した。（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ、２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド（１Ａｄ、４．６ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８°Ｃで３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝６に調整した。反応物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機物を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、次に、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製して、［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（５５ｃ、４．０３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、５８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５７８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．４７〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、５．５３〜５．５１（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、５．２７〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．５４〜４．４４（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、０．６９（ｓ、９Ｈ）、０．０１〜０．０７０（ｍ、６Ｈ）。
【０４５８】
ステップ３。（Ｒ）−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−［（７Ｓ）−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（５５ｄ）の合成
［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（５５ｃ、４．３９ｇ、７．５９ｍｍｏｌ））のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（３．２３ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ、トルエン中に１Ｍ）を滴下した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、粗（Ｒ）−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−［（７Ｓ）−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（５５ｄ、４．２ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５８０．２。
【０４５９】
ステップ４。（Ｒ）−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−［（７Ｓ）−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（５５ｅ）の合成
（Ｒ）−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−［（７Ｓ）−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（５５ｄ、４．２ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ）（３．７８ｍＬ、１４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃のＮ２中で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、（Ｒ）−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−［（７Ｓ）−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（５５ｅ、１．８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、５２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６９（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３９〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、５．９６（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、５．２７〜５．１７（ｍ、３Ｈ）、４．９４〜４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４６〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２６〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６６．１。
【０４６０】
ステップ５。（Ｒ）−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−［（６Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（５５ｆ）の合成
第二鉄アセチルアセトン（２２．７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−［（６Ｒ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（５５ｅ、３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃のＮ２下で臭化メチルマグネシウム（７２１．９ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝５：１、Ｒｆ＝０．６）は、反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌを滴下して反応物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製して、無色の油として（Ｒ）−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−［（６Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（５５ｆ、１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３９〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、５．２５〜５．１５（ｍ、３Ｈ）、４．９２〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．６２（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４６．１。
【０４６１】
ステップ６。４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，５−ジヒドロ−２，４−ベンゾジオキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５５ｇ）の合成
（Ｒ）−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（５５ｆ、１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ））およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（８０．７４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、黄色い油として４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，５−ジヒドロ−２，４−ベンゾジオキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５５ｇ、１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、９７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、７３．３１〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、５．３３〜５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．２０〜５．１４（ｍ、２Ｈ）、５．０５〜５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．８３〜４．７８（ｍ、３Ｈ）、２．６８〜２．６２（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５８．１。
【０４６２】
ステップ７。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，５−ジヒドロ−２，４−ベンゾジオキセピン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例５５）の合成
４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，５−ジヒドロ−２，４−ベンゾジオキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５５ｇ、１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ｐＨ＝７になるまでＮＨ３水を加え、混合物を真空で濃縮した。残留物を水中のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ３水）で１０％〜９０％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ−２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，５−ジヒドロ−２，４−ベンゾジオキセピン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例５５、３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、２１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４１８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１．２、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、５．３４〜５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、４．９９〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８５〜４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．６２〜４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．１９〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０４６３】
実施例６９。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル）−５−（４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例６９）の合成
【０４６４】
【化４２】
2021515788.tif 000067
【０４６５】
ステップ１。Ｎ−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６９ａ）の合成
２２ｆ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、水中のメチルアミン（２．０ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（中性）で５／９５〜９５／５まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を凍結乾燥して、黄色い固体として６９ａ（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５７．１。
【０４６６】
ステップ２。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル）−５−（４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例６９）の合成
６９ａ（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（０．９７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）で５／９５〜９５／５まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、白色の固体として実施例６９（３６．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、５３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４１７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．８９〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０４６７】
実施例７６。（実施例７６）の合成
【０４６８】
【化４３】
2021515788.tif 000068
【０４６９】
ステップ１。２−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ−酢酸（７６ａ）の合成
銅（８９８．６ｍｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−酢酸（５７３９．９８ｍｇ、２８．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温の窒素下で撹拌した。１−ブロモ−２−ヨード−ベンゼン（２０００ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を１時間後に混合物に加えた。１６時間後、水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を混合物に加え、ＥＡ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）によって精製して、７６ａ（７５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、３８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７５〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７０】
ステップ２。２−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール（７６ｂ）の合成
７６ａ（５．８ｇ、２０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１．５７ｇ、４１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．１）は、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、ＨＣｌ（１Ｍ）を加えた。混合物をＥＡ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、油として７６ｂ（５．１ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ、９３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７〜７．６３３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４７１】
ステップ３。［２−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（７６ｃ）の合成
７６ｂ（５．１ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．９３ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（４．８６ｇ、３２．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ、Ｒｆ＝０．７）は、新しいスポットを示し、ＳＭは消費された。溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカゲル（ＰＥ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの油として７６ｃ（６．２ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ、７４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７〜７．６３３（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．０（ｓ、６Ｈ）。
【０４７２】
ステップ４。［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１，１−ジフルオロ−エチル］フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（７６ｄ）の合成
７６ｂ（１．０３ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で１０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１Ａｄ（７２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、出発材料Ｒｆ＝０．３、生成物Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。反応物を希釈したＨＣｌ（０．０５Ｍ）に注ぎ、クエンチのプロセス中にｐＨを＜８に維持した。混合物をＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００〜１０：１）によって精製して、黄色い油として７６ｄ（６１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、５５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５９４．３。
【０４７３】
ステップ５。（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１，１−ジフルオロエチル］フェニル］−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−［（７Ｓ）−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（７６ｅ）の合成
７６ｄ（６１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃の窒素下で水素化ジイソブチルアルミニウム（２．０５ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８°Ｃで３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、粗生成物として７６ｅ（６００ｍｇ、０．９３６２２ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４７４】
ステップ６。２，２−ジフルオロ−２−［２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］エタノール（７６ｆ）の合成
７６ｅ（２７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．０３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（０．２４ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜１０：１）によって精製して、固体として７６ｆ（１２０ｍｇ、０．２２９１ｍｍｏｌ、５１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４８２．３。
【０４７５】
ステップ７。４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７６ｇ）の合成
７６ｆ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３３．２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ＴＳＣｌ（３９．５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、白色の固体として７６ｇ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６４．２。
【０４７６】
ステップ８。４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７６ｈ）の合成
７６ｇ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および第二鉄アセチルアセトン（３．８１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、０℃の窒素下でＭｅＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム３．２Ｍ（０．３６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、７６ｈ（４５ｍｇ、０．１０１４８ｍｍｏｌ、９４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４４．３。
【０４７７】
ステップ９。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−４，４−ジフルオロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例７６）の合成
７６ｈ（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。残留物を、Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）で５．０％〜９５．０％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として実施例７６（８．５８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、２０．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７５〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１６〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７４〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５５〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１４〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０４７８】
実施例８１。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，５−ジヒドロ−２，４−ベンゾジオキセピン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例８１）の合成
【０４７９】
【化４４】
2021515788.tif 000069
【０４８０】
ステップ１。（Ｒ）−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−［４−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８１ａ）の合成
ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２９２．９８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（５５ｅ、３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびビス−（４−メトキシベンジル）アミン（３３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃のＮ２下で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を真空で濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次に、食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）によって精製して、白色の固体として（Ｒ）−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−［４−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８１ａ、８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６８７．２。
【０４８１】
ステップ２。Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，５−ジヒドロ−２，４−ベンゾジオキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８１ｂ）の合成
（Ｒ）−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−［４−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８１ａ、８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空で除去して、黄色い固体としてＮ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，５−ジヒドロ−２，４−ベンゾジオキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８１ｂ、９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、８７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６９９．３。
【０４８２】
ステップ３。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，５−ジヒドロ−２，４−ベンゾジオキセピン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例８１）の合成
Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１、５−ジヒドロ−２，４−ベンゾジオキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８１ｂ、９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ｐＨ＝７になるまでＮＨ３水を加え、混合物を真空で濃縮した。残留物を水中のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ３水）で１０％〜９０％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を水中のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で１０％〜９０％まで溶出する分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，５−ジヒドロ−２，４−ベンゾジオキセピン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例８１、２．７ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ、５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４１９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．６、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝６，１Ｈ）、５．０７〜５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１．２、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１４．４、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、４．５４〜４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）。
【０４８３】
実施例８２。（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］イソクロマン−３−オン；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例８２）の合成
【０４８４】
【化４５】
2021515788.tif 000070
【０４８５】
ステップ１。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８２ａ）の合成
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４６ｆ、７００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化アンモニウム（０．０３ｍＬ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．５）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル：酢酸エチル＝７：１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い固体として７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８２ａ、４６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、６８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５８．１。
【０４８６】
ステップ２。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−ヒドロキシ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（８２ｂ）の合成
水（５ｍＬ）中の７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−メトキシ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８２ａ、４６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１７７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．３）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＮａＨＣＯ３で中和し、石油エーテル：酢酸エチル＝７：１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得、これを水中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＮＨ３／水）で１０％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、オフホワイトの固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−ヒドロキシ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（８２ｂ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４１９．１。
【０４８７】
ステップ３。（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン−３−オール（８２ｃ）の合成
アセトン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−ヒドロキシ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（８２ｂ、２３０．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＴｓＯＨ（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．３）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル＝７：１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン−３−オール（８２ｃ、１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５８．１。
【０４８８】
ステップ４。６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン−３−オン（８２ｄ）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン−３−オール（８２ｃ、４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＰＣＣ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、反応が完了するまで２５℃に温めた。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を真空で濃縮して、白色の固体として６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン−３−オン（８２ｄ、３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、７９．５％の収率）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５７．１。
【０４８９】
ステップ５。（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］イソクロマン−３−オン；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例８２）の合成
水（２ｍＬ）中の（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン−３−オン（８２ｄ、３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．３）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出し、有機物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝７：１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、水中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で１０％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣでさらに精製し、白色の固体として（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］イソクロマン−３−オン；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例８２、３ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ、７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４１７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５０〜８．６４（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、５．５５〜５．６７（ｍ、２Ｈ）、４．３７〜４．４１（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．４２（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３８〜４．４３（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）。
【０４９０】
実施例８３。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例８３）の合成
【０４９１】
【化４６】
2021515788.tif 000071
【０４９２】
ステップ１。６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（８３ｂ）の合成
４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン（８３ａ、１０ｇ、４７．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（３０ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ（７．４ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空で濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（８３ｂ、６．１ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ、５４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１０．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４９３】
ステップ２。１−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−メトキシビニル］ベンゼン（８３ｃ）の合成
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（８３ｂ、１８．２ｇ、５３．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−１０℃でＴＨＦ（５．６７ｇ、５０．５４ｍｍｏｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド１．０Ｍを加えた。反応物を−１０℃で１０分間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空で濃縮し、残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として１−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−メトキシビニル］ベンゼン（８３ｃ、４．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、６４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０４９４】
ステップ３。２−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アセトアルデヒド（８３ｄ）の合成
１−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−メトキシビニル］ベンゼン（８３ｃ、４．５ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１．８６ｇ、５０．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空で濃縮して、黄色い固体として２−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アセトアルデヒド（８３ｄ、４．０ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ、８４．５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４９５】
ステップ４。２−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）エタノール（８３ｅ）の合成
２−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アセトアルデヒド（８３ｄ、３．３ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を真空で濃縮して、黄色い油として２−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）エタノール（８３ｅ、３．２０ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４９６】
ステップ５。ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）エトキシ］−ジメチル−シラン（８３ｆ）の合成
２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）エタノール（８３ｅ、３．２０ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．０１ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．２６ｇ、３３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてｔｅｒｔ−ブチル−［２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）エトキシ］−ジメチル−シラン（８３ｆ、３．９ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、７３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３０６．８。
【０４９７】
ステップ６。［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−３−フルオロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（８３ｇ）の合成
２−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（８３ｆ、３０７４ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（５３５．５ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド（１Ａｄ、１．６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を、希釈したＨＣｌ（０．０５ｍｏｌ／Ｌ）に加え、クエンチのプロセス中、ｐＨを８未満に維持した。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００％〜１０：１）によって精製して、黄色い油として［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−３−フルオロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（８３ｇ、１．２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、４５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６１０．１。
【０４９８】
ステップ７。（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−３−フルオロ−フェニル］−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−［（７Ｓ）−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８３ｈ）の合成
［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−３−フルオロ−フェニル］−［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−４−［（７Ｓ）−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（８３ｇ、１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃のＮ２下で水素化ジイソブチルアルミニウム（３．６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−３−フルオロ−フェニル］−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−［（７Ｓ）−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８３ｈ、１．０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、８６％の収率）を得、直接次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６１２．２。
【０４９９】
ステップ８。２−［３−クロロ−２−フルオロ−６−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］エタノール（８３ｉ）の合成
（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−３−フルオロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８３ｈ、１．０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（０．８５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）によって精製して、白色の固体として２−［３−クロロ−２−フルオロ−６−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］エタノール（８３ｉ、６７０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、８０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９８．１。
【０５００】
ステップ９。４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８３ｊ）の合成
２−［３−クロロ−２−フルオロ−６−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］エタノール（８３ｉ、５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ａｒ下でＰＰｈ３（５２６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．５６ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８３ｊ、３９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、７７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４８０．１。
【０５０１】
ステップ１０。４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８３ｋ）の合成
４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８３ｊ、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で第二鉄アセチルアセトン（７．３５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および臭化メチルマグネシウム（０．２１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、黄色い油として４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８３ｋ、９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、８９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６０．２。
【０５０２】
ステップ１１。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例８３）の合成
４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８３ｋ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。残留物を、水中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）で５％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例８３、１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０３】
実施例８６。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例８６）の合成
【０５０４】
【化４７】
2021515788.tif 000072
【０５０５】
ステップ１。（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８６ｂ）の合成
２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２２ｂ、２３．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（３４ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃のＮ２下で１０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルバルデヒド（８６ａ、５．５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌した。反応物を希釈したＨＣｌ（３００ｍＬ、０．６Ｍ）に加え、ｐＨ＝６を維持した。混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８６ｂ、５．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、４３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、３．８３〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７８〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０５０６】
ステップ２。２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］エタノール（８６ｃ）の合成
（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８６ｂ、４．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（１０．１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を５０ｍｌのＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空で濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテルから石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］エタノール（８６ｃ、３．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ、９４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｂｒ、１Ｈ）、３．８５〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７８〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０５０７】
ステップ３。（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン（８６ｄ）の合成
２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］エタノール（８６ｃ、２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、イソプロピル（ＮＥ）−Ｎ−イソプロポキシカルボニルイミノカルバメート（２．５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン（８６ｄ、２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ、９６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．５６〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．１４〜４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６５〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０５０８】
ステップ４。（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール（８６ｅ）の合成
（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］イソクロマン（８６ｄ、１．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ、２１５．４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール（８６ｅ、７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、４２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２８６．１。
【０５０９】
ステップ５。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（８６ｇ）の合成
４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８６ｆ、４６１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でトリブチルホスファン（１．２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．０ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール（８６ｅ、７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。反応混合物を３０℃のＮ２下で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（８６ｇ、１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１５％の収率）を得たＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４０．１。
【０５１０】
ステップ６。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例８６）の合成
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（８６ｇ、１５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合溶液を、１０５°Ｃの密閉した管中で撹拌した。混合溶液を真空で濃縮し、残留物を水中のＣＨ３ＣＮで５％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、真空で濃縮して黄色い固体を得、これを石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１（５０ｍｌ）で粉砕し、濾過し、真空で乾燥させて、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例８６、７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、４．３５〜４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．７４（ｍ、１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２３〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、４．３５〜４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．７４（ｍ、１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１６６．８。
【０５１１】
実施例８８。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６，７−ジクロロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例８８）の合成
【０５１２】
【化４８】
2021515788.tif 000073
【０５１３】
ステップ１。１−ブロモ−４，５−ジクロロ−２−ヨードベンゼン（８８ｂ）の合成
４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼン（８８ａ、２５ｇ、１１０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３５３．９５ｍＬ、６６４０．１ｍｍｏｌ）中のＩ２（４２．１３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を１４０°ＣのＡｒの下で７２時間撹拌した。反応物を水（５０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ３（水溶液、２×１００ｍＬ）および飽和食塩水（８００ｍｌ×１）で洗浄した。粗生成物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、次に、これを石油エーテル中の２％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として１−ブロモ−４，５−ジクロロ−２−ヨード−ベンゼン（８８ｂ、４０ｇ、１１３．７ｍｍｏｌ、１００％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）。
【０５１４】
ステップ２。２−ブロモ−４，５−ジクロロ−ベンズアルデヒド（８８ｃ）の合成
１−ブロモ−４，５−ジクロロ−２−ヨード−ベンゼン（８８ｂ、５ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃のＡｒ下で１５分間撹拌した。臭化イソプロピルマグネシウム［１ＭのＴＨＦ溶液］（１５．６ｍＬ、１５．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ、１５．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ３（水溶液、２×３０ｍＬ）および飽和食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次に、粗生成物を石油エーテル中の０．１％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として２−ブロモ−４，５−ジクロロ−ベンズアルデヒド（８８ｃ、２．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、７５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５１５】
ステップ３。１−ブロモ−４，５−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−メトキシビニル］ベンゼン（８８ｄ）の合成
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（７．２９ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２．３９ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、−２５℃のＡｒ下で１５分間撹拌した。ＴＨＦ中の２−ブロモ−４，５−ジクロロ−ベンズアルデヒド（８８ｃ、２．７ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を加え、−２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次に、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の０．１％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として１−ブロモ−４，５−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−メトキシビニル］ベンゼン（８８ｄ、１．１ｇ、０．００３９ｍｍｏｌ、７５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．５３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４〜６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．８８〜５．８５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０５１６】
ステップ４。２−（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル）アセトアルデヒド（８８ｅ）の合成
１−ブロモ−４，５−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−メトキシビニル］ベンゼン（８８ｄ、１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および２Ｎの塩酸（水溶液）（０．７ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を７０℃のＡｒ下で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、無色の油として２−（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル）アセトアルデヒド（８８ｅ、８３０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、７９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２６７．１。
【０５１７】
ステップ５。２−（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル）エタノール（８８ｆ）の合成
２−（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル）アセトアルデヒド（８８ｅ、８３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を０℃のＡｒ下で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ４（３５２ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（２×２０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色の油として２−（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル）エタノール（８８ｆ、８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、９６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、３．９０〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９９〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．４３（ｍ、１Ｈ）。
【０５１８】
ステップ６。２−（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル）エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（８８ｇ）の合成
２−（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル）エタノール（８８ｆ、８１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４０９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（６７８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、ＰＥ中の１０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として２−（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル）エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（８８ｇ、９１０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、７９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
【０５１９】
ステップ７。［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４，５−ジクロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（８８ｈ）の合成
［２−（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（８８ｇ、７１３．４９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌのＴＨＦ（６．５ｍＬ）溶液を−７８℃のＡｒ下で２０分間撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（８３．６７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ、２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド（１Ａｄ、２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応を酢酸エチル（２５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、水（２×１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次に、粗生成物を石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色い油として［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４，５−ジクロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（８８ｈ、２１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６２６．２。
【０５２０】
ステップ８。（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４，５−ジクロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８８ｉ）の合成
［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４，５−ジクロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（８８ｈ、２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、−７８℃のＡｒ下で５分間撹拌した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４，５−ジクロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８８ｉ、１９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、８０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６２８．２。
【０５２１】
ステップ９。２−［４，５−ジクロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］エタノール（８８ｊ）の合成
（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１，１−ジフルオロ−エチル］−４，５−ジクロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８８ｉ、２０５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、２５℃のＡｒ下で５分間撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（水中のＭｅＣＮ、１０％〜９０％）によって精製して、白色の固体として２−［４，５−ジクロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］エタノール（８８ｊ、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５１４．２。
【０５２２】
ステップ１０。４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６，７−ジクロロイソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８８ｋ）の合成
２−［４，５−ジクロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］エタノール（８８ｊ、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１０１．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、２５℃のＡｒ下で５分間撹拌した。ＤＩＡＤ（０．１１ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次に、粗生成物を石油エーテル中の５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６，７−ジクロロイソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８８ｋ、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７２．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９６．１。
【０５２３】
ステップ１１。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６，７−ジクロロイソクロマン−１−ｙｌ］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３の合成、４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８８ｌ）の合成
４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６，７−ジクロロイソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８８ｋ、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮＨ３水（０．５４ｍＬ、１４．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、白色の固体として７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６，７−ジクロロイソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８８ｌ、６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、９７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４７７．２。
【０５２４】
ステップ１２。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６，７−ジクロロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例８８）の合成
７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−６，７−ジクロロイソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８８ｌ、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５０２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を、２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これを水：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ、９０：１０〜５：９５）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−６，７−ジクロロイソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例８８、５．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４３７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９７〜８．０７（ｍ、１．４Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．１８〜６．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７〜５．３０（ｍ、２Ｈ）、４．８８〜４．８９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８４〜３．８５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．７５（ｍ、１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．８７〜６．８８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９〜６．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．４７〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．４３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．８７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０５２５】
実施例８９。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例８９）の合成
【０５２６】
【化４９】
2021515788.tif 000074
【０５２７】
ステップ１。モルホリノ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（８９ｂ）の合成
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボン酸（８９ａ、９．０ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、氷浴下でモルホリン（２．４６ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３５ｍＬ、２８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を室温で３時間撹拌した。溶液にＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、ｐＨを８に調整した。混合物をＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）によって精製して、黄色い油としてモルホリノ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（８９ｂ、９．５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、８６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８９．３。
【０５２８】
ステップ２。３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（８９ｄ）の合成
２０ｍＬのバイアル中のマグネシウム（１２３ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をスパチュラでエッチングし、激しく撹拌し、次に、真空下でヒートガン乾燥し、冷却時に窒素を再充填した。２−（２−ブロモ−５−クロロ−３−チエニル）エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（８９ｃ、１．５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、続いて、１Ｍのトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、溶液は暗くなり、マグネシウムの大部分が消費され、ブロモ−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］マグネシウムの０．８２Ｍの溶液として使用した。乾燥フラスコに、真空下で乾燥させたモルホリノ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（８９ｂ、５７８．３７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および３ｍＬのＴＨＦを入れた。溶液を氷浴で冷却し、シリンジを介してブロモ−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］マグネシウム（２．７２ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を除去し、反応物を１時間撹拌した。ブロモ−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］マグネシウム（０．９１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃでクエンチした。反応物をＮＨ４Ｃｌに注ぎ、有機物を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、続いて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（８９ｄ、３２０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、３７％の収率）を得た。
【０５２９】
ステップ３。（Ｒ）−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８９ｅ）の合成
［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（８９ｄ、３２８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素を５分間散布し、−７８°Ｃに冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍのトルエン（１．１８ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を５分間滴下した。黄色い溶液を−７８℃で７５分間撹拌した。反応混合物を０℃に温め、水（８０μＬ）、１５％の水酸化ナトリウム（８０μＬ）、および水（２００μＬ）をゆっくりと加え、室温で１５分間撹拌した。次に、混合物をエーテルで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、１５分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４５％のＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ／ヘキサンに湿式負荷）によって精製して、フワフワの白色の固体として（Ｓ）−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（６１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１８．５％の収率）および（Ｒ）−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８９ｅ、１２０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、３６．５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０〜６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．２６〜５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．０９〜５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝２．５、４．５、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｄｔ、Ｊ＝６．５、１９．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、２Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、８Ｈ）、−０．０６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、５Ｈ）。
【０５３０】
ステップ４。２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］−３−チエニル］エタノール（８９ｆ）の合成
丸底フラスコに、（Ｒ）−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２−２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（８９ｅ、１２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、フッ化セシウム（９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１時間撹拌し、次に、逆相クロマトグラフィー（１０％〜７０％のＭｅＣＮ／水／０．１％のＴＦＡ）によって直接精製した。生成物画分を凍結乾燥して、２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］−３−チエニル］エタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（８９ｆ、７０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、５６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．９６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．９、２８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝３．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝３．０、５．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８〜４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．８６〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＬＣｍＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６６．０。
【０５３１】
ステップ５。４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８９ｇ）の合成
バイアルに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］−３−チエニル］エタノール（８９ｆ、１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れた。ピリジン（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、次に、トリフェニルホスフィン（９９．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。追加のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９９．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８９ｇ、９４．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１１１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４８．１。
【０５３２】
ステップ６。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例８９）の合成
バイアルに、水（０．５０ｍｌ）中の４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８９ｇ、９４．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３で希釈した。有機物を分離し、水および食塩水で洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィー（０〜７０％のＭｅＣＮ／水／０．１％のＴＦＡ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例８９、２．３ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ、２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０８．０。
【０５３３】
実施例９０。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例９０）の合成
【０５３４】
【化５０】
2021515788.tif 000075
【０５３５】
ステップ１。［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（９０ａ）の合成
マグネシウム（４３．５２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのバイアルおよび撹拌棒を真空下でヒートガン乾燥し、冷却時に窒素を再充填した。２−（２−ブロモ−５−クロロ−３−チエニル）エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（８９ｃ、０．０７ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ溶液を加え、続いて、水素化ジイソブチルアルマニリウム（０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。マグネシウムの大部分が消費されるまで、反応物を室温で５時間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ、２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド（１Ａｄ、５２７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え、３０分間冷却して撹拌した後、室温に温めた。反応物を室温で３時間撹拌し、次に、−７８℃に冷却し、ＥｔＯＡｃでクエンチし、続いて、ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を室温に温めた。有機物を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で２回精製して、［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（９０ａ、１０４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５９９．８。
【０５３６】
ステップ２。（Ｒ）−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９０ｂ）の合成
［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（９０ａ、１０４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、Ａｒを５分間散布し、−７８℃に冷却し、次に、水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍのトルエン（０．３６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。黄色い溶液を−７８℃で７５分間撹拌した。反応混合物を最大０℃まで温め、水（８０μＬ）、１５％の水酸化ナトリウム（８０μＬ）、および水（２００μＬ）をゆっくりと加え、室温で１５分間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を分離し、水相を再びＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＤＣＭ＋ヘキサンに湿式負荷）によって精製して、フワフワの白色の固体として（Ｒ）−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９０ｂ、９７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、９３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０〜６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．２６〜５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．０９〜５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝２．５、４．５、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｄｔ、Ｊ＝６．５、１９．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、９Ｈ）、−０．０６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５３７】
ステップ３。２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］−３−チエニル］エタノール（９０ｃ）の合成
（Ｒ）−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−クロロ−２−チエニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９０ｂ、２０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム（１５４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィー（１０％〜７０％のＭｅＣＮ／水／０．１％のＴＦＡ）によって直接精製して、２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］−３−チエニル］エタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（９０ｃ、６２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、３１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４８７．５。
【０５３８】
ステップ４。４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（７Ｒ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０ｄ１）および（９０ｄ２）の合成
２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］−３−チエニル］エタノール（９０ｃ、５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６１．８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６１．８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、水層を再びＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製した。生成物を含有する画分を回収し、第一級アルコールのトリフルオロメチルエステルを含有する第２のセットも個別に回収した。エステルを含有するものを合わせてＴＨＦに取り、ＮａＨＣＯ３を加えて２時間撹拌した後、それらをＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を水、食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させて、９０ｃの２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４、６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］−３−チエニル］エタノールを得た。次に、これを元の反応条件に３時間供し、上記に記載されるように後処理および精製し、以前に得られた生成物と合わせて、４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０ｄ１、１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２７％の収率）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６８．１、および４−クロロ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（７Ｒ）−２−クロロ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２、３−ｃ］ピラン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０ｄ２、６ｍｇ、１２％）を得た。
【０５３９】
ステップ５。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９０ｅ）の合成
４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２、３−ｃ］ピラン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０ｄ１、１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム（０．１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をして、１２０℃で１４時間マイクロ波に置いた。溶媒を真空で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、混合物を真空で２回蒸発させて、７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９０ｅ、１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、９７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４９．０／４５０．９。
【０５４０】
ステップ６。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例９０）の合成
７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９０ｅ、６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸；ＴＦＡ（０．０ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（７Ｓ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例９０、１．１ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ、１６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｔｄ、Ｊ＝３．６、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）。５ｐｐｍでのぼんやりとした多重線での水のピークＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０９．１。
【０５４１】
実施例９１。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（７Ｒ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例９１）の合成
【０５４２】
【化５１】
2021515788.tif 000076
【０５４３】
４−クロロ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（７Ｒ）−２−クロロ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０ｄ２）から始まり、実施例９０に対して使用される同じ手順の後に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｓ）−２−クロロ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例９１、１．１ｍｇ、７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝３．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９〜４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｔｄ、Ｊ＝３．５、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５４４】
実施例９４。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例９４）の合成
【０５４５】
【化５２】
2021515788.tif 000077
【０５４６】
ステップ１。２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−アセトニトリル（９４ａ）の合成
２−ブロモ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（４４ａ、８０００ｍｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でトリメチルシリルホルモニトリル（３３６０ｍｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。次に、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（５６００ｍｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（５０ｍＬ、１Ｍ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、水溶液）で洗浄した。反応混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−アセトニトリル（９４ａ、４６７０ｍｇ、１６．１０ｍｍｏｌ、５０．５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６３〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝４３．６、１Ｈ）。
【０５４７】
ステップ２。２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−酢酸（９４ｂ）の合成
２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−アセトニトリル（９４ａ、４．４７ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、７５℃で硫酸（１０ｍＬ、１８７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を７５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ、Ｒｆ＝０．３）は、反応が完了したことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。混合物を真空で濃縮し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、メチル２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−酢酸（９４ｂ、４．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、７３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２、１Ｈ）、７．５３〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝４５、１Ｈ）、３．７５２（ｓ、３Ｈ）。
【０５４８】
ステップ３。２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−エタノール（９４ｃ）の合成
メチル２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−酢酸（９４ｂ、４．８ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．２９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチした。次に、混合物を真空で濃縮し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−エタノール（９４ｃ、３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ、８０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、５．７８〜５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．４０〜５．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０５４９】
ステップ４。［２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（９４ｄ）の合成
２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−エタノール（９４ｃ、３．８ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．０４ｇ、２９．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２．７１ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、淡黄色の油として［２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（９４ｄ、５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、５．８２〜５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．００〜０．０６（ｍ、６Ｈ）。
【０５５０】
ステップ５。［４−クロロ−２−［（１Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−フルオロ−エチル］−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（９４ｅ１）および［４−クロロ−２−［（１Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−フルオロ−エチル］フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（９４ｅ２）の合成
［２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（３．６３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、−７８℃のＡｒ下で撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（４．７ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ、２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド（１Ａｄ、１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。反応物をＣＨ３ＣＯＯＨでクエンチした。混合物を別のバッチと合わせて後処理した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをＳＦＣによってさらに精製して、［４−クロロ−２−［（１Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−１−フルオロ−エチル］フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４、６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（９４ｅ２、３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１０．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６１０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０９〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８５〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．６２〜５．５４（ｍ、２Ｈ）、５．５０〜５．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、−０．０２（ｄ、Ｊ＝１３．６，６Ｈ）および［４−クロロ−２−［（１Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−フルオロ−エチル］−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（９４ｅ１、８００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２８％の収率）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６１０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．２８〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．４８〜６．４６（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、５．７１〜５．５１（ｍ、２Ｈ）、５．４４〜５．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．０１〜０．０１（ｍ、６Ｈ）。
【０５５１】
ステップ６。（Ｒ）−［４−クロロ−２−［（１Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−フルオロ−エチル］フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９４ｆ）の合成
［４−クロロ−２−［（１Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−フルオロ−エチル］フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（９４ｅ２、３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．１７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃のＮ２下で３０分間撹拌した。溶液をＣＨ３ＣＯＯＨでクエンチした。混合物を別のバッチと合わせて後処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、（Ｒ）−［４−クロロ−２−［（１Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−フルオロ−エチル］フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９４ｆ、３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６１２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１２．８、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７３〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．６７〜６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、５．８７〜５．７２（ｓ、１Ｈ）、５．２９〜５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．１２〜５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、３．９７〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０２〜０．００（ｍ、６Ｈ）。
【０５５２】
ステップ７。（２Ｓ）−２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］−２−フルオロ−エタノール（９４ｇ）の合成
（Ｒ）−［４−クロロ−２−［（１Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−フルオロ−エチル］フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９４ｆ、３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ）（０．２６ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃のＮ２下で３０分間撹拌した。混合物を別のバッチと合わせて後処理した。反応をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、（２Ｓ）−２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］−２−フルオロ−エタノール（９４ｇ、２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、８２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、５．３１〜５．１４（ｍ、４Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．１５〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０５５３】
ステップ８。（７Ｓ）−４−クロロ−７−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９４ｈ１）および（７Ｓ）−４−クロロ−７−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｓ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９４ｈ２）の合成
２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−［（７Ｓ）−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］−２−フルオロ−エタノール（９４ｇ、２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（ｍＬ）溶液に、２５℃でＮａＨ（１９．２６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。塩化トシル（７６．５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を別のバッチと合わせて後処理した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）で５％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、（７Ｓ）−４−クロロ−７−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｓ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９４ｈ２、１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、８％の収率）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４８０．１、および（７Ｓ）−４−クロロ−７−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロイソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９４ｈ１、３４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１７．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、７．４３〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝５０．８、１Ｈ）、４．９９〜４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．８６〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．４３〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）。
【０５５４】
ステップ９。４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９４ｉ）の合成
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．４ｍｇ）および４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９４ｈ１、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ジメチル亜鉛（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２０％の所望の生成物を示した。別のバッチをこの反応物と合わせ、真空で濃縮して、粗４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９４ｉ）を得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６０．３。
【０５５５】
ステップ１０。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例９４）の合成
４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９４ｉ、３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ（１．１３ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。残留物を、Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で５％〜９５％で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して粗生成物を得、これをＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＮＨ３／Ｈ２Ｏ）で５％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例９４、３．５ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ、１０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２０．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝５０．４、１Ｈ）、５．０２〜５．００（ｍ、１Ｈ）、４．９４〜４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、４．５３〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．９９〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０５５６】
実施例９５。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例９５）の合成
【０５５７】
【化５３】
2021515788.tif 000078
【０５５８】
ステップ１。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロイソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９５ａ）の合成
４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロイソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９４ｈ１、３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、アンモニア（２．５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封し、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９５ａ）を得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６１．２。
【０５５９】
ステップ２。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例９５）の合成
７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９５ａ、２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。残留物を、Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）で５％〜９５％で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例９５、６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、５．５９〜５．４６（ｄ、Ｊ＝５０、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、４．４６〜４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９６〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）。
【０５６０】
実施例９２。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例９２）の合成
【０５６１】
【化５４】
2021515788.tif 000079
【０５６２】
ステップ１。（Ｒ）−［４−クロロ−２−［（１Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−フルオロ−エチル］フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９２ａ）の合成
［４−クロロ−２−［（１Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−フルオロ−エチル］フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（９４ｅ１、８００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（０．４５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃のＮ２下で３０分間撹拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を別のバッチと合わせて後処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、（Ｒ）−［４−クロロ−２−［（１Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−フルオロ−エチル］フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９２ａ、５２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、６５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６１２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１．２、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、５．８３〜５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、５．２７〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．１６〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、１Ｈ）、４．０２〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．０２〜０．００（ｍ、６Ｈ）。
【０５６３】
ステップ２。（２Ｒ）−２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］−２−フルオロ−エタノール（９２ｂ）の合成
（Ｒ）−［４−クロロ−２−［（１Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−フルオロ−エチル］フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９２ａ、５２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ）（０．４４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃のＮ２下で３０分間撹拌した。混合物を別のバッチと合わせて後処理した。溶液をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで洗浄し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、（２Ｒ）−２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］−２−フルオロエタノール（９２ｂ、３３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、５．８８〜５．７３（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、５．２８〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．１７〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、３．９９〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０５６４】
ステップ３。４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９２ｃ）の合成
（２Ｒ）−２−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］−２−フルオロ−エタノール（９２ｂ、３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（２８．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。塩化トシル（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１時間撹拌した。混合物を別のバッチと合わせて後処理した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９２ｃ、９０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｄ、Ｊ＝６，１Ｈ）、７．４６〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝３．２、１Ｈ）、５．５７〜５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．０８〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８９〜４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．５３〜４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３３〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０５６５】
ステップ４。４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９２ｄ）の合成
４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９２ｃ、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および第二鉄アセチルアセトン（０．７４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、−３０℃で臭化メチルマグネシウム（２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９２ｄ）を得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６０．２。
【０５６６】
ステップ５。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例９２）の合成
４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９２ｄ、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）で５％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例９２、７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、７５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、５．６７〜５．５２（ｍ、１Ｈ）。
【０５６７】
実施例９３。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例９３）の合成
【０５６８】
【化５５】
2021515788.tif 000080
【０５６９】
ステップ１。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９３ａ）の合成
４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９２ｃ、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、アンモニア（２．５ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封し、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９３ａ）を得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６１．２。
【０５７０】
ステップ２。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例９３）の合成
７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９３ａ、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で６０分間撹拌した。残留物を、Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）で５％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−４−フルオロ−イソクロマン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、５３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１９．２、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、５．６４〜５．５１（ｍ、１Ｈ）、４．９９〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５３〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．３１〜４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１２〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜３．９１（ｍ、１Ｈ）。
【０５７１】
実施例９７。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例９７）
【０５７２】
【化５６】
2021515788.tif 000081
【０５７３】
ステップ１。１，２−ジフルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（９７ｂ）の合成
２，３−ジフルオロフェノール（９７ａ、３．０８ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．９５ｍＬ、２８．４１ｍｍｏｌ）の無色透明な溶液に、氷浴中の０°Ｃの窒素下でクロロメチルメチルエーテル（２．１６ｍＬ、２８．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を除去し、透明なオレンジ色の反応物を室温で撹拌した。３５分後、ＴＬＣ（２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、フェノールが残っていないク透明な生成物スポット（ｒｆ＝０．２３）を示す。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、最大３０％まで上昇させてピークが先細りであるため生成物を洗い流す）によって精製した。生成物画分を、透明な淡黄色の油として１，２−ジフルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（９７ｂ、２．７９ｇ、１６．０２２ｍｍｏｌ、６８％の収率）に濃縮した。ＬＣＭＳは、良好なイオン化を示していない。
【０５７４】
ステップ２。［３，４−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（９７ｃ）の合成
１，２−ジフルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（９７ｂ、１８１．９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（０．６７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を３分間冷却して撹拌し（乳白色の混合物が得られた）、氷浴を除去した。反応物は淡黄色の懸濁液になる。２時間後、反応物を氷浴に戻し、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ、２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド（１Ａｄ、１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１ｍＬ））溶液を加えた。氷浴を除去し、反応物を室温で撹拌して、橙赤色の不透明な混合物を得た。２時間後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水溶液を２×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、オレンジ色の油になるまで濃縮し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、［３，４−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（９７ｃ、７７ｍｇ、０．１５５２９ｍｍｏｌ、４０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９６．０。
【０５７５】
ステップ３。（Ｒ）−［３，４−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９７ｄ）の合成
［３，４−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（９７ｃ、１６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の琥珀色のトルエン（５ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で−７８℃に冷却し、次に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中に１Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。得られた透明な黄色い溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、いくつかの出発材料が残っていることを示している。水素化ジイソブチルアルミニウムの追加の部分（トルエン中に１Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を氷浴に移し、０℃に温め、数ｍＬのＥｔＯＡｃをゆっくりと加えてクエンチし、続いて、ロッシェル塩の飽和水溶液を数回加えた。氷浴を除去し、追加のＥｔＯＡｃおよび飽和ロッシェル塩を加え、混合物を激しく撹拌した。層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮して、（Ｒ）−［３，４−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９７ｄ、１７０ｍｇ、０．３４１４５ｍｍｏｌ、１０４％の収率）を得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９８．０。
【０５７６】
ステップ４。（Ｒ）−［３，４−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９７ｅ）の合成
（Ｒ）−［３，４−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９７ｄ、１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．７３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、蓋付き２ｍＬのマイクロ波バイアル中の窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。混合物に窒素を１０分間散布した。ジメチル亜鉛（ヘキサン中に２Ｍ，０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をシリンジ（ガス発生）を介して注意深く加え、より明るい黄色の溶液を得、これを７０℃に加熱した。反応物は徐々に濃いオレンジ色になる。２時間後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、２×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１４％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−［３，４−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９７ｅ、１１１ｍｇ、０．２３２４８ｍｍｏｌ、６８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４７８．１。
【０５７７】
ステップ５。２，３−ジフルオロ−６−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェノール（９７ｆ）の合成
（Ｒ）−［３，４−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９７ｅ、８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および臭化テトラエチルアンモニウム（１１２．２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＣＭ（４ｍＬ）を加え、得られた黄色い溶液を氷浴で冷却した。クロロトリメチルシラン（０．０７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を氷浴で室温まで温め、室温で一晩撹拌した。追加の臭化テトラエチルアンモニウム（１１２．２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％のＤＣＭ〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２，３−ジフルオロ−６−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェノール（９７ｆ、４３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、５６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４３４．１。
【０５７８】
ステップ６。４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９７ｇ）の合成
２，３−ジフルオロ−６−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェノール（９７ｆ、５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）のオレンジ色の溶液に、窒素下で水素化ナトリウム（５１．６８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に加熱した。５時間後、反応物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、食塩水で希釈し、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を３×食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１３％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９７ｇ、３１ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ、５４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４６．０。
【０５７９】
ステップ７。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例９７）の合成
４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９７ｇ、２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の透明なメタノール（２ｍＬ）溶液を、氷浴で短時間冷却し、次に、塩酸（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、得られたかすかに濁った溶液を室温で撹拌した。５時間後、反応物を氷浴で冷却し、１ＮのＮａＯＨで注意深くｐＨ約８に塩基性化し、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例９７、２０ｍｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ、６９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｑ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６〜５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｔｄ、Ｊ＝５．１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。Ｄ２Ｏ交換：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｔｄ、Ｊ＝７．２、９．２、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０５８０】
実施例９８。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例９８）の合成
【０５８１】
【化５７】
2021515788.tif 000082
【０５８２】
ステップ１。（Ｓ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９８ａ）
臭化メチルマグネシウム、３．２ＭのＭｅＴＨＦ（０．０９ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で（Ｓ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（２２ｄ、８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトン（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５０ｍＬ）の懸濁液に滴下した。反応混合物を０℃で４０分間、次に、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃでクエンチし、続いて、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色い油として（Ｓ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９８ａ、３５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、３６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５７４．１６。
【０５８３】
ステップ２。２−［（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（９８ｂ）
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（９８ａ、３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびフタルイミド（１３．４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５０ｍＬ）溶液に滴下した。３０分で、ＴＬＣ（２：１ヘキサン／ＥＡ）は反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色い泡状固体として２−［（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］を得た。−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（９８ｂ、３７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：７０３．２／７０５．２。
【０５８４】
ステップ３。（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタンアミン（９８ｃ）
ヒドラジン一水和物（２．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、２−［（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（９８ｂ、３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５０ｍＬ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物、（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタンアミン（９８ｃ、４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、９９．５％の収率）を得、これを精製せずに次のステップに送った。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５７４．２／５７６．１。
【０５８５】
ステップ４。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］カルバメート（９８ｄ）
トリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタンアミン（９８ｃ、４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）の懸濁液に滴下し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４、６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］カルバメート（９８ｄ、３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、８５％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６７３．１／６７５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄｔ、Ｊ＝５．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、９Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、−０．２５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５８６】
ステップ５。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｒ）−［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］カルバメート（９８ｅ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｒ）−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］カルバメート（９８ｄ、２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液、ＤＭＳＯ（０．４０ｍＬ）中のフッ化セシウム（５．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィー（１０％〜１００％のＭｅＣＮ／水）によって直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｒ）−［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］カルバメート（９８ｅ、１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、７５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５５９．２／５６１．１。
【０５８７】
ステップ６。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（９８ｆ）
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０１ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（９．３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｓ）−［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］カルバメート（９８ｅ、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０１ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１２％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（９８ｆ、１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、５２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５４１．１／５４３．３。
【０５８８】
ステップ７。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例９８）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−６−クロロ−１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（９８ｆ、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（０．６７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、アセトニドが開裂したが、Ｂｏｃは開裂しなかったことを示した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して白色固体にし、これをＤＣＭ（０．５０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２６ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（０〜７０％のＭｅＣＮ／水／０．１％のＴＦＡ）によって精製して、白色の固体として（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例９８、３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、３０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝３．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｄｔ、Ｊ＝６．０、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．００〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。
【０５８９】
実施例１０２。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；ハイドロクロライド（実施例１０２）の合成
【０５９０】
【化５８】
2021515788.tif 000083
【０５９１】
ステップ１。３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）プロパ−２−エノエート（１０２ｂ）の合成
ＮａＨ（０．０１ｍＬ、５４．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でエチル２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（１０２ａ、１２．２５８ｇ、５４．６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１０分間撹拌した。２−ブロモ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（４６ａ、１０ｇ、４５．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル、Ｒｆ＝０．２）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜５０：１）によって精製して、オフホワイトの油としてエチル３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）プロパ−２−エノエート（１０２ｂ、１１．６ｇ、３６．５８ｍｍｏｌ、８０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２９１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２〜７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．３７〜６．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２６〜４．３１（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．３７（ｍ、３Ｈ）。
【０５９２】
ステップ２。３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）プロパノエート（１０２ｃ）の合成
ＴＨＦ（５８ｍＬ）／水（５８ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）プロパ−２−エノエート（１０２ｂ、５．０ｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（３２．１５ｇ、１７２．６８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（３５．２４ｇ、２５９．０２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、２０時間還流した。水（５０ｍＬ）を加え、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水（２×３００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１）によって精製して、オフホワイトの油としてエチル３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）プロパノエート（１０２ｃ、４．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、８０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２９３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０５〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１２〜４．１８（ｍ、Ｈ）、３．０１〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６１〜２．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０５９３】
ステップ３。３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）プロパン−１−オール（１０２ｄ）の合成
３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）プロパノエート（１０２ｃ、４．６ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、−７８°ＣのＮ２下で水素化ジイソブチルアルミニウム（３１．５５ｍＬ、４７．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１、Ｒｆ＝０．１、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を混合物に加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、粗３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）プロパン−１−オール（１０２ｄ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５９４】
ステップ４。３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−プロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１０２ｅ）の合成
３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）プロパン−１−オール（１０２ｄ、５．１ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．７８ｇ、４０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３．７ｇ、２４．５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル、Ｒｆ＝０．７）は、反応が完了したことを示した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、オフホワイトの油として３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−プロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１０２ｅ、１．７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、２３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ、０．８３（ｓ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
【０５９５】
ステップ５。［２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］−４−クロロ−フェニル］−［４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（１０２ｆ）の合成
３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）プロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１０２ｅ、１１３０．９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１７５．７１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド（１Ａｄ、７００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：７）によって精製して、黄色い油として［２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］−４−クロロ−フェニル］−［４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４、６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（１０２ｆ、６００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、５４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６０６．２。
【０５９６】
ステップ６。（Ｒ）−［２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（１０２ｇ）の合成
トルエン（３ｍＬ）中の［２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノン（１０２ｆ、６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．２４ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）によって精製して、黄色い油として（Ｒ）−［２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（１０２ｇ、３２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、５３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６０８．２。
【０５９７】
ステップ７。３−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］プロパン−１−オール（１０２ｈ）の合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−［２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］−４−クロロ−フェニル］−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（１０２ｇ、５５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（０．０３ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、黄色い油として３−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］プロパン−１−オール（１０２ｈ、４１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、９１．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９４．２。
【０５９８】
ステップ８。４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０２ｉ）の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］プロパン−１−オール（１０２ｈ、１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、−５℃で水素化ナトリウム（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−５℃で１０分間撹拌した。塩化トシル（３８．５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を−５℃で加え、次に、−５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物１０２ｉを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４７６．３。
【０５９９】
ステップ９。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０２ｊ）の合成
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−クロロ−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０２ｉ、８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化アンモニウム（６１．８１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１０％の生成物が検出されたことを示した。反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを水中のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ３水）で１０％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０２ｊ、１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５７．３。
【０６００】
ステップ１０。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；ハイドロクロライド（実施例１０２）の合成
メタノール（２ｍＬ）中の７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０２ｊ、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（１．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を、水中のＭｅＣＮ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＨＣｌ）で１０％〜９５％で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；ハイドロクロライド（実施例１０２、１．４６ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ、１４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４１７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４〜８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６〜６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ  １Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ  ２Ｈ）、３．９４〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、２Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：８．４２〜８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．２０〜８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０７〜７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７〜５．７１（ｍ、２Ｈ）、４．８４〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５４〜１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０６０１】
実施例１０１。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例１０１）の合成
【０６０２】
【化５９】
2021515788.tif 000084
【０６０３】
ステップ１。３−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］プロパン−１−オール（１０１ａ）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］プロパン−１−オール（１０２ｉ、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および第二鉄アセチルアセトン（７．１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、−１０℃で臭化メチルマグネシウム（４８．２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．７）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）によって精製して、黄色い油として３−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］プロパン−１−オール（１０１ａ、１０ｍｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ、５２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４７４．２。
【０６０４】
ステップ２。４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０１ｂ）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−［５−クロロ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］へピリミジン−７−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メチル］フェニル］プロパン−１−オール（１０１ａ、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、−５℃で水素化ナトリウム（０．０６ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−５℃で１０分間撹拌した。塩化トシル（８．０５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）によって精製して、白色の固体として４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０１ｂ、４ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ、２１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５６．３。
【０６０５】
ステップ３。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例１０１）の合成
メタノール（２ｍＬ）中の４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０１ｂ、４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（０．６４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水中のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で１０％〜９５％まで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾキセピン−１−イル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例１０１、１ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ、２７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４１６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４〜５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６８〜１．７７（ｍ、２Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ，４Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．６９（ｍ、３Ｈ）、１．６８〜１．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０６０６】
【表２−１】
2021515788.tif 000085
【０６０７】
【表２−２】
2021515788.tif 000086
【０６０８】
【表２−３】
2021515788.tif 000087
【０６０９】
【表２−４】
2021515788.tif 000088
【０６１０】
【表２−５】
2021515788.tif 000089
【０６１１】
【表２−６】
2021515788.tif 000090
【０６１２】
【表２−７】
2021515788.tif 000091
【０６１３】
【表２−８】
2021515788.tif 000092
【０６１４】
【表２−９】
2021515788.tif 000093
【０６１５】
生化学アッセイプロトコル
化合物を可溶化し、１００％のＤＭＳＯで３倍に希釈した。これらの希釈化合物を、所望のアッセイ濃度よりも１０倍高い濃度の１０用量ＩＣ５０モード用のアッセイ緩衝剤（２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、１ｍＭのＴＣＥＰ、１％のＤＭＳＯ）でさらに希釈した。標準反応は、基質として３００ｎＭのヒストンＨ４ベースのＡｃＨ４〜２３（Ａｎａｓｐｅｃ：ＡＳ−６５００２）を用いて、アッセイ緩衝剤中に３０μｌの総容量で行った。これに、希釈されたＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０複合体を加えて、２．５ｎＭの最終アッセイ濃度を提供し、化合物を３７℃で２０分間プレインキュベートした。Ｓ−［３Ｈ−メチル］−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ：ＮＥＴ１５５００１ＭＣ）を１μＭの最終濃度まで加えることによって、反応が開始された。３７℃で３０分のインキュベーション後、２５μＬの８ＭのグアニジンＨＣｌを加えることによって、反応を停止させた。アッセイ緩衝剤中に０．３ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジンＹＳＩ  ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ：ＲＰＮＱ００１２）を調製する。各反応物に、１５０μＬのＳＰＡビーズ懸濁液を加え、室温で３０分間振盪しながらインキュベートする。プレートを１００×ｇで３０秒間遠心分離した後に、シンチレーションカウンターで読み取った。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して、Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅでデータを標準４パラメータにフィッティングすることによって決定された。以下の表２を参照されたい（ＰＲＭＴ５  ＩＣ５０）。
【０６１６】
細胞アッセイプロトコル
対称性ジメチルアルギニン（ｓＤＭＡ）マークを検出するための細胞処理およびウエスタンブロッティング
化合物滴定および細胞培養：化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭのストックを作製し、さらに３倍系列希釈を実施して、作業ストックを最大１ｍＭで作製した。Ｇｒａｎｔａ−５１９細胞は、１０ｖ／ｖ％のＦＢＳ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号：ＳＨ３０９１０．０３）を補充したＰＲＭＩ  １６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号：１０−０４０−ＣＶ）中に維持され、Ｕ−８７  ＭＧ細胞は、１０％のＦＢＳおよび２ｍＭのグルタミン（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号２５００５ＣＶ）を含むＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号：１０−０１３−ＣＶ）中に維持した。
【０６１７】
ウエスタンブロット分析を使用して、Ｇｒａｎｔａ−５１９およびＵ−８７ＭＧ細胞中の酵素阻害ＩＣ５０値を決定する。実験の１日前に、Ｇｒａｎｔａ−５１９細胞を、０．５×１０６細胞／ｍｌの密度まで継代した。Ｕ−８７  ＭＧ細胞をトリプシン処理し、４×１０５個の細胞を６ウェルプレートに播種し、一晩成長させた。翌日、Ｇｒａｎｔａ−５１９細胞を１，５００ｒｐｍで４分間スピンダウンし、新鮮な培地に０．５×１０６細胞／ｍｌで再懸濁し、３ｍＬの培養液（１．５×１０６個の細胞）を６ウェルプレートに播種した。化合物作業ストックの８ポイント３倍連続希釈液を細胞に加え（３μｌ、１：１，０００希釈、ＤＭＳＯ濃度は０．１％、最終最高濃度は１μＭ）、３日間インキュベートした。ＤＭＳＯとインキュベートした細胞を、ビヒクル対照として使用した。
【０６１８】
細胞を３日後に採取し、１５μＬのＰＢＳに再懸濁し、４％のＳＤＳで溶解し、ホモジナイザーカラム（Ｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｔｅｋ、カタログ番号：ＨＣＲ００３）を通過させることによって均質化した。総タンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号：２３２２５）によって決定した。溶解物を５倍のＬａｅｍｍｌｉ緩衝剤と混合し、５分間煮沸した。４０μｇの全タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カタログ番号：４５６８０８３、４５６８０４３）で分離し、ＰＶＤＦ薄膜に転写し、室温（ＲＴ）で１時間０．１ｖ／ｖ％のＴｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）を含むＴＢＳ中の５％の粉乳（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カタログ番号：１７０６４０４）でブロックし、４℃で一晩ＴＢＳＴ中の５％の粉乳中の一次抗体（ｓＤＭＡ：細胞シグナル伝達、カタログ番号：１３２２２、１：３，０００；β−アクチン：シグマ、カタログ番号：１：５，０００）でインキュベートした。翌日、薄膜をＴＢＳＴで５×５分間洗浄し、室温で２時間ＨＲＰ結合二次抗体（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号：ＮＡ９３４−１ＭＬ、ＮＡ９３１−１ＭＬ、１：５，０００）でインキュベートし、続いて、ＴＢＳＴによる５×５分の洗浄を行い、ＥＣＬ基質（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カタログ番号：１７０５０６１、１７０５０６２）でインキュベートした。化学発光シグナルを、Ｆｌｕｏｃｈｅｍ  ＨＤ２イメージャー（Ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｍｐｌｅ）で捕捉した。ＳｍＤ３ｍｅ２ｓバンドを、ＩｍａｇｅＪによって定量化した。シグナルを、β−アクチンおよびＤＭＳＯ対照に対して正規化した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（［阻害剤］対正規化された反応−可変勾配）を使用して計算した。以下の表２を参照されたい（ＳＤＭＡ  ＩＣ５０）。
【０６１９】
Ｇｒａｎｔａ−５１９およびＵ−８７ＭＧ細胞中のＩＣ５０を決定するための細胞増殖アッセイ
実験の１日前に、Ｇｒａｎｔａ−５１９細胞を、０．５×１０６個の細胞／ｍｌの密度まで継代した。Ｕ−８７ＭＧ細胞をトリプシン処理し、２，０００個の細胞を９６ウェルプレートに播種し、一晩成長させた。実験の日（０日目）に、Ｇｒａｎｔａ−５１９細胞を１，５００ｒｐｍで４分間スピンダウンし、新鮮な培地に０．５×１０６個の細胞／ｍｌに再懸濁し、１９０μｌの細胞を９６ウェルプレートに加えた。Ｕ−８７ＭＧ細胞の場合、古い培地を取り除き、１９０μｌの新鮮な培地に交換した。化合物作業ストックを、最初に、９６ウェルプレートの新鮮な培地で１：５０に希釈し、１０μＬの希釈薬物を、細胞を含有する９６ウェルプレートに加え、３日間インキュベートした。ＤＭＳＯはビヒクル対照に使用された。
【０６２０】
３日目、５０μＬのＧｒａｎｔａ−５１９細胞を新しい９６ウェルプレートに移し、１４０μＬの新鮮な培地を加えた。Ｕ−８７ＭＧ細胞の場合、古い培地を取り除き、１９０μＬの新鮮な培地に交換した。化合物作業ストックを培地で１：５０に新たに希釈し、１０μＬの希釈薬物を細胞に加え、さらに３日間成長させた。同じプロセスを６日目に繰り返した。細胞をさらに４日間成長させた。
【０６２１】
１０日目に、１００μＬのＧｒａｎｔａ−５１９細胞を新しい９６ウェルプレートに移し、１０μＬのＣｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（ＣＣＫ−８、Ｊｏｊｉｎｄｏ、ＣＫ０４〜１３）溶液を加えた。Ｕ−８７ＭＧ細胞の場合、古い培地を取り除き、１００μＬの新鮮な培地と交換し、１０μＬのＣＣＫ−８溶液を加えた。プレートをＣＯ２インキュベーターで２時間（Ｇｒａｎｔａ−５１９細胞）または３０分（Ｕ−８７ＭＧ細胞）インキュベートし、ＯＤ４５０値をマイクロプレートリーダー（ｉＭａｒｋマイクロプレートリーダー、Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で測定した。ＤＭＳＯビヒクル対照に対する生存細胞の割合を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（［阻害剤］対正規化反応−可変勾配）にプロットして、１０日目の増殖ＩＣ５０値を決定した。以下の表２を参照されたい（増殖ＩＣ５０）。
【０６２２】
【表３−１】
2021515788.tif 000094
【表３−２】
2021515788.tif 000095
【０６２３】
追加のデータ
細胞培養および化合物の処理
化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック溶液を作製し、さらに希釈して１ｍＭおよび０．１ｍＭのストックを作製した。
【０６２４】
Ｋ５６２細胞をＡＴＣＣから購入し、３７℃のＣＯ２インキュベーター（５％のＣＯ２）中に１０ｖ／ｖ％のＦＢＳ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号：ＳＨ３０９１０．０３）を補充したＩｓｃｏｖｅ’ｓ  ＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号１５−０１６−ＣＶＲ）中に維持した。細胞を５×１０５個の細胞／ｍｌの密度でプレーティングし、最終濃度０．１および１μＭの化合物で処理した。培地および化合物を培養の３日後に更新し、細胞を回収して、６日間の処理後にＲＮＡを単離した。
【０６２５】
ヒト赤血球前駆細胞を、ＡｌｌＣｅｌｌｓから購入した動員末梢血から精製されたＣＤ３４＋細胞から生成した。ＣＤ３４＋細胞を、１００ｎｇ／ｍｌのＦＬＴ３リガンド（Ｒ＆Ｄシステム、カタログ番号３０８−ＦＫ）、１００ｎｇ／ｍｌのＳＣＦ（Ｒ＆Ｄシステム、カタログ番号２５５−ＳＣ）、２０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３（Ｒ＆Ｄシステム、カタログ番号２０３−ＩＬ）、２０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−６（Ｒ＆Ｄシステム、カタログ番号２０６−ＩＬ）を補充したＳｔｅｍＳｐａｎ  ＳＦＥＭ  ＩＩ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号０９６０５）で６日間培養し、次に、２０ｎｇ／ｍｌのＳＣＦ、５ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３、１Ｕ／ｍｌのＥＰＯ（Ｒ＆Ｄシステム、カタログ番号２８７−ＴＣ）、２μＭのデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｄ４９０２）、１μＭのβ−エストラジオール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、カタログ番号Ｅ２７５８）を補充した同じ培地に再播種した。細胞を、分化の８日目から０．１および１μＭの化合物で処理した。培地および化合物を３日ごとに更新し、細胞を回収して、９日間の処理後にＲＮＡを単離した
【０６２６】
定量的ＰＣＲによるγ−グロビン誘導の評価
Ｑｕｉｃｋ−ＲＮＡ  Ｍｉｃｒｏｐｒｅｐキット（Ｚｙｍｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号Ｚ１０５０）を使用して、ＲＮＡを単離し、ｑＳｃｒｉｐｔ  ｃＤＮＡ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ（Ｑｕａｎｔａｂｉｏ、カタログ番号９５０４８）を使用して、ｃＤＮＡを合成した。Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＣＦＸ  ＣｏｎｎｅｃｔリアルタイムＰＣＲ検出システムのＰｅｒｆｅＣＴａ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ＦａｓｔＭｉｘ（Ｑｕａｎｔａｂｉｏ、カタログ番号９５０７１）を使用して、γ−グロビンの定量的ＰＣＲを行った。ＣＦＸ  Ｍａｎａｇｅｒソフトウェアを使用して、遺伝子発現分析を行った。
【０６２７】
０．１および１μＭの実施例５によるＫ５６２細胞の処理は、γ−グロビンの発現における用量依存的増加をもたらした（それぞれ、３倍および８倍、Ｎ＝１）。
【０６２８】
０．１および１μＭの実施例５による赤血球前駆細胞の処理は、γ−グロビンの発現における用量依存的増加をもたらした（それぞれ、１．５倍および２倍、Ｎ＝１）。
【０６２９】
フローサイトメトリーによる％Ｆ細胞の評価
化合物による処理の７日目にヒト赤血球細胞を回収した。細胞を０．０５％のグルタルアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号１６０１９）で固定し、０．１％のトリトン−Ｘで透過処理し、胎児ヘモグロビンを対象とするＦＩＴＣ結合抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号ＭＨＦＨ０１）で染色した。Ａｔｔｕｎｅ  Ｎｘｔフローサイトメーター（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で、胎児ヘモグロビン発現赤血球細胞（％Ｆ細胞）の分析を行った。
【０６３０】
０．１および１μＭの実施例５による赤血球前駆細胞の処理は、ＤＭＳＯ処理された対照と比較して、％Ｆ細胞の用量依存的増加をもたらした（それぞれ、１．３倍および３倍、Ｎ＝１）。
【０６３１】
Ｋ５６２細胞における定量的ＰＣＲによるγ−グロビン誘導の評価
化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック溶液を作製し、さらに希釈して１ｍＭおよび０．１ｍＭのストックを作製した。Ｋ５６２細胞をＡＴＣＣから購入し、３７℃のＣＯ２インキュベーター（５％のＣＯ２）中に１０ｖ／ｖ％のＦＢＳ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号：ＳＨ３０９１０．０３）を補充したＩｓｃｏｖｅ’ｓ  ＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号１５−０１６−ＣＶＲ）中に維持した。細胞を５×１０５個の細胞／ｍｌの密度でプレーティングし、最終濃度０．１および１μＭの化合物で処理した。培地および化合物を培養の３日後に更新し、細胞を回収して、６日間の処理後にＲＮＡを単離した。
【０６３２】
０．１および１μＭの実施例５によるＫ５６２細胞を処理は、γ−グロビンの発現における用量依存的増加をもたらした（それぞれ、３倍および８倍、Ｎ＝１）。
【０６３３】
化合物滴定および細胞培養：化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭのストック溶液を作製した。健康なドナーからのヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ＡｌｌＣｅｌｌｓ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）から購入し、３７℃のＣＯ２インキュベーター（５％のＣＯ２）中に１０ｖ／ｖ％の熱不活性化ＦＢＳ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号：ＳＨ３０９１０．０３）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号２５００５ＣＶ）、および１倍のペニシリン−ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ４３３３）を補充したＲＰＭＩ  １６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号：１０−０４０−ＣＶ）中に維持した。
【０６３４】
ヒトＰＢＭＣ中の酵素阻害ＩＣ５０値を決定するために：１２ウェルプレートの２ｍｌの培地に、解凍したばかりの細胞を２５×１０５個の細胞／ｍｌの密度で播種した。５μｇ／ｍｌのＰＨＡ−Ｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｌ４１４４）を３日間加えることによって、細胞を活性化した。ＴＥＣＡＮデジタルディスペンサー（Ｄ３００ｅ）を使用して、化合物の一連の８ポイント３倍希釈液を１ｍＭのストック溶液からウェルに分注し、ＤＭＳＯの濃度を０．１％に正規化した。０．１％のＤＭＳＯのみでインキュベートした細胞を対照として使用した。
【０６３５】
３日後に細胞を採取し、１５μＬのＰＢＳに再懸濁し、４％のＳＤＳで溶解し、ホモジナイザーカラム（Ｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｔｅｋ、カタログ番号：ＨＣＲ００３）を通過させることによって均質化した。総タンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号：２３２２５）によって決定した。溶解物を５倍のＬａｅｍｍｌｉ緩衝剤と混合し、５分間煮沸した。３０μｇの全タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カタログ番号：４５６８０８３、４５６８０４３）で分離し、ＰＶＤＦ薄膜に転写し、室温（ＲＴ）で１時間０．１ｖ／ｖ％のＴｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）を含むＴＢＳ中の５％の粉乳（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カタログ番号：１７０６４０４）でブロックし、４℃で一晩ＴＢＳＴ中の５％の粉乳中の一次抗体（ｓＤＭＡ：細胞シグナル伝達、カタログ番号：１３２２２、１：２，０００；β−アクチン：シグマ、カタログ番号：１：５，０００）でインキュベートした。翌日、薄膜をＴＢＳＴで５×５分間洗浄し、室温で２時間ＨＲＰ結合二次抗体（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号：ＮＡ９３４−１ＭＬ、ＮＡ９３１−１ＭＬ、１：５，０００）でインキュベートし、続いて、ＴＢＳＴによる５×５分の洗浄を行い、ＥＣＬ基質（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カタログ番号：１７０５０６１、１７０５０６２）でインキュベートした。化学発光シグナルを、Ｆｌｕｏｃｈｅｍ  ＨＤ２イメージャー（Ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｍｐｌｅ）で捕捉した。ＳｍＤ３ｍｅ２ｓバンドを、ＩｍａｇｅＪによって定量化した。シグナルを、β−アクチンおよびＤＭＳＯ対照に対して正規化した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（［阻害剤］対正規化された反応−可変勾配）を使用して計算した。以下の表３を参照されたい。
【０６３６】
【表４】
2021515788.tif 000096
【０６３７】
本開示はまた、以下の態様を対象とする。
態様１。式Ｉの化合物
【０６３８】
【化６０】
2021515788.tif 000097
【０６３９】
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ａは、ＮもしくはＣ−Ｒ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＲ６Ｒ６’ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨＣＲ６Ｒ６’ＣＮ、−ＮＨＣＯＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ６、もしくは−ＮＨ−ＮＲ６Ｒ６’であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくは−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくは−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５は、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
またはＲ６およびＲ６’は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル環もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ０〜Ｃ６アルク−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ２，ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｙは、ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、Ｃ（＝Ｏ）、もしくはＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２であり、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、もしくはＣＦ２であり、
Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、もしくは任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
態様２。Ｒ１が、ハロ、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、態様１の化合物。
態様３。Ｒ１が、ハロ、好ましくは、−Ｆ、または−Ｃｌである、態様２の化合物。
態様４。Ｒ１が、−ＮＲ６Ｒ６’、好ましくは、−ＮＨ２である、態様２の化合物。
態様５。Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、−ＣＨ３である、態様２の化合物。
態様６。Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である、態様２の化合物。
態様７。Ｒ２が、Ｈである、態様１〜６のうちのいずれか１つの化合物。
態様８。Ｒ４が、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、態様１〜７のうちのいずれか１つの化合物。
態様９。Ｒ４が、Ｈである、態様８の化合物。
態様１０。Ｒ４が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、メチルである、態様８の化合物。
態様１１。Ｒ５が、Ｈである、態様１〜１０のうちのいずれか１つの化合物。
態様１２。Ｒ５が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、−ＣＨ３である、態様１〜１０のうちのいずれか１つの化合物。
態様１３。Ａｒが、任意選択的に置換された６員アリール環である、態様１〜１２のうちのいずれか１つの化合物。
態様１４。６員アリール環が、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは、−Ｆ、または−Ｃｌで置換されている、態様１３の化合物。
態様１５。６員アリール環が、１つ以上の−ＣＨ３、ＣＦ３、または−ＯＣＦ３基で置換されている、態様１３または１４の化合物。
態様１６。Ａｒが、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環である、態様１〜１２のうちのいずれか１つの化合物。
態様１７。６員ヘテロアリール環が、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは、−Ｆ、または−Ｃｌで置換されている、態様１６の化合物。
態様１８。６員ヘテロアリール環が、１つ以上の−ＣＨ３、ＣＦ３、または−ＯＣＦ３基で置換されている、態様１６または１７の化合物。
態様１９。Ａｒが、任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である、態様１〜１２のうちのいずれか１つの化合物。
態様２０。５員ヘテロアリール環が、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは、−Ｆ、または−Ｃｌで置換されている、態様１９の化合物。
態様２１。５員ヘテロアリール環が、１つ以上の−ＣＨ３、ＣＦ３、または−ＯＣＦ３基で置換されている、態様１９または２０の化合物。
態様２２。Ｘが、Ｏである、態様１〜２１のうちのいずれか１つの化合物。
態様２３。Ｘが、Ｓである、態様１〜２１のうちのいずれか１つの化合物。
態様２４。Ｘが、ＳＯ２である、態様１〜２１のうちのいずれか１つの化合物。
態様２５。Ｘが、ＮＨである、態様１〜２１のうちのいずれか１つの化合物。
態様２６。Ｘが、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、好ましくは、Ｎ（ＣＨ３）である、態様１〜２１のうちのいずれか１つの化合物。
態様２７。Ｙが、ＣＨ２である、態様１〜２６のうちのいずれか１つの化合物。
態様２８。Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２−である、態様１〜２６のうちのいずれか１つの化合物。
態様２９。Ｙが、Ｃ（ＣＨ３）２である、態様１〜２６のうちのいずれか１つの化合物。
態様３０。Ｙが、ＣＦ２である、態様１〜２６のうちのいずれか１つの化合物。
態様３１。Ｙが、Ｃ（＝Ｏ）である、態様１〜２６のうちのいずれか１つの化合物。
態様３２。Ｙが、ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２である、態様１〜２６のうちのいずれか１つの化合物。
態様３３。Ｚが、Ｏである、態様１〜３２のうちのいずれか１つの化合物。
態様３４。Ｚが、ＣＨ２である、態様１〜３２のうちのいずれか１つの化合物。
態様３５。Ｚが、ＣＦ２である、態様１〜３２のうちのいずれか１つの化合物。
態様３６。Ａが、Ｎである、態様１〜３５のうちのいずれか１つの化合物。
態様３７。Ａが、Ｃ−Ｒ３である、態様１〜３５のうちのいずれか１つの化合物。
態様３８。Ｒ３が、Ｈである、態様３７の化合物。
態様３９。Ｒ３が、ハロ、好ましくは、−Ｆである、態様３７の化合物。
態様４０。態様１〜３９のうちのいずれか１つによる化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
態様４１。タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）酵素を阻害する方法であって、ＰＲＭＴ５酵素を、態様１〜３９のうちのいずれか１つのうちのいずれか１つの有効量の化合物と接触させることを含む、方法。
態様４２。対象における異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害を治療する方法であって、態様１〜３９のうちのいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む、方法。
態様４３。異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、類表皮癌、ｂ−サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症、ＣＤＫＮ２Ａ欠失癌、９Ｐ欠失癌、ＭＴＡＰ欠失癌、神経膠芽腫、ＮＳＣＬＣ、頭頸部癌、膀胱癌、または肝細胞癌である、態様４２の方法。
態様４４。式Ｉの化合物、
【０６４０】
【化６１】
2021515788.tif 000098
【０６４１】
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ａは、ＮもしくはＣ−Ｒ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＲ６Ｒ６’ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨＣＲ６Ｒ６’ＣＮ、−ＮＨＣＯＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ６、もしくは−ＮＨ−ＮＲ６Ｒ６’であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくは−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくは−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５は、Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
またはＲ６およびＲ６’は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル環もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ０〜Ｃ６アルク−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０、もしくはＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２であるか、または
Ｘは、−ＳＯ２−であり、Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０、もしくはＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２であり、
ｎ＝１もしくは２、ｍ＝１もしくは２であり、
Ｒ９もしくはＲ９’の各場合は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはヒドロキシであり、
Ｒ１０は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、もしくはＣＦ２であり、
Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、もしくは任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
態様４５。Ｒ１が、ハロ、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、態様４４の化合物。
態様４６。Ｒ１が、ハロ、好ましくは、−Ｆ、または−Ｃｌである、態様４５の化合物。
態様４７。Ｒ１が、−ＮＲ６Ｒ６’、好ましくは、−ＮＨ２である、態様４５の化合物。
態様４８。Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、−ＣＨ３である、態様４５の化合物。
態様４９。Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である、態様４５の化合物。
態様５０。Ｒ２が、Ｈである、態様４４〜４９のうちのいずれか１つの化合物。
態様５１。Ｒ４が、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、態様４４〜５０のうちのいずれか１つの化合物。
態様５２。Ｒ４が、Ｈである、態様５１の化合物。
態様５３。Ｒ４が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、メチルである、態様５１の化合物。
態様５４。Ｒ５が、Ｈである、態様４４〜５３のうちのいずれか１つの化合物。
態様５５。Ｒ５が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、−ＣＨ３である、態様４４〜５３のうちのいずれか１つの化合物。
態様５６。Ａｒが、任意選択的に置換された６員アリール環である、態様４４〜５５のうちのいずれか１つの化合物。
態様５７。６員アリール環が、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは、−Ｆ、または−Ｃｌで置換されている、態様５６の化合物。
態様５８。６員アリール環が、１つ以上の−ＣＨ３、ＣＦ３、または−ＯＣＦ３基で置換されている、態様５６または５７の化合物。
態様５９。Ａｒが、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環である、態様４４〜５５のうちのいずれか１つの化合物。
態様６０。６員ヘテロアリール環が、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは、−Ｆ、または−Ｃｌで置換されている、態様５９の化合物。
態様６１。６員ヘテロアリール環が、１つ以上の−ＣＨ３、ＣＦ３、または−ＯＣＦ３基で置換されている、態様５９または６０の化合物。
態様６２。Ａｒが、任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である、態様４４〜５５のうちのいずれか１つの化合物。
態様６３。５員ヘテロアリール環が、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは、−Ｆ、または−Ｃｌで置換されている、態様６２の化合物。
態様６４。５員ヘテロアリール環が、１つ以上の−ＣＨ３、ＣＦ３、または−ＯＣＦ３基で置換されている、態様６２または６３の化合物。
態様６５。Ｘが、Ｏである、態様４４〜６４のうちのいずれか１つの化合物。
態様６６。Ｘが、Ｓである、態様４４〜６４のうちのいずれか１つの化合物。
態様６７。Ｘが、ＳＯ２である、態様４４〜６４のうちのいずれか１つの化合物。
態様６８。Ｘが、ＮＨである、態様４４〜６４のうちのいずれか１つの化合物。
態様６９。Ｘが、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、好ましくは、Ｎ（ＣＨ３）である、態様４４〜６４のうちのいずれか１つの化合物。
態様７０。Ｙが、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎである、態様４４〜６９のうちのいずれか１つの化合物。
態様７１。−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＦ２−である、態様７０の化合物。
態様７２。Ｙが、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−である、態様４４〜６９のうちのいずれか１つの化合物。
態様７３。Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−である、態様４４〜６６および６８〜６９のうちのいずれか１つの化合物。
態様７４。Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−である、態様４４〜６６および６８〜６９のうちのいずれか１つの化合物。
態様７５。Ｙが、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏである、態様４４〜６９のうちのいずれか１つの化合物。
態様７６。Ｙが、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−である、態様４４〜６９のうちのいずれか１つの化合物。
態様７７。Ｙが、Ｃ（＝Ｏ）である、態様４４〜６６および６８〜６９のうちのいずれか１つの化合物。
態様７８。Ｙが、ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２である、態様４４〜６９のうちのいずれか１つの化合物。
態様７９。Ｙが、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０である、態様４４〜６９のうちのいずれか１つの化合物。
態様８０。Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０である、態様４４〜６６および６８〜６９のうちのいずれか１つの化合物。
態様８１。各Ｒ９および各Ｒ９’が、独立して、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、またはＣＦ３である、態様７０、７２〜７６、または７９のうちのいずれか１つの化合物。
態様８２。ｎ＝１である、態様７０、７３、７４、７６、７９、または８１のうちのいずれか１つの化合物。
態様８３。ｎ＝２である、態様７０、７３、７４、７６、７９、または８１のうちのいずれか１つの化合物。
態様８４。ｍ＝１である、態様７６の化合物。
態様８５。ｍ＝２である、態様７６の化合物。
態様８６。Ｚが、Ｏである、態様４４〜８５のうちのいずれか１つの化合物。
態様８７。Ｚが、ＣＨ２である、態様４４〜８５のうちのいずれか１つの化合物。
態様８８。Ｚが、ＣＦ２である、態様４４〜８５のうちのいずれか１つの化合物。
態様８９。Ａが、Ｎである、態様４４〜８８のうちのいずれか１つの化合物。
態様９０。Ａが、Ｃ−Ｒ３である、態様４４〜８８のうちのいずれか１つの化合物。
態様９１。Ｒ３が、Ｈである、態様９０の化合物。
態様９２。Ｒ３が、ハロ、好ましくは、−Ｆである、態様９０の化合物。
態様９３。態様４４〜９２のうちのいずれか１つの化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
態様９４。タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）酵素を阻害する方法であって、ＰＲＭＴ５酵素を、態様４４〜９２のうちのいずれか１つのいずれか１つの有効量の化合物と接触させることを含む、方法。
態様９５。対象における異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害を治療する方法であって、態様４４〜９２のうちのいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む、方法。
態様９６。異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、類表皮癌、ｂ−サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症、ＣＤＫＮ２Ａ欠失癌、９Ｐ欠失癌、ＭＴＡＰ欠失癌、神経膠芽腫、ＮＳＣＬＣ、頭頸部癌、膀胱癌、または肝細胞癌である、態様９５の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年11月16日(2020.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021515788.tif 000101
［式中、
ＡはＮもしくはＣ−Ｒ３であり、
Ｒ１はＨ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＲ６Ｒ６’ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨＣＲ６Ｒ６’ＣＮ、−ＮＨＣＯＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ６もしくは−ＮＨ−ＮＲ６Ｒ６’であり、
Ｒ２はＨ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＮＨ２であり、
Ｒ３はＨ、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくは−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくは−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５はＨもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルク−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
またはＲ６およびＲ６’は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル環もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ７は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ０〜Ｃ６アルク−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｙは−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０もしくはＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２であるか、または
Ｘは−ＳＯ２−であり、Ｙは−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０もしくはＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２であり、
式中、ｎ＝１、２もしくは３、ｍ＝１もしくは２であり、
Ｒ９もしくはＲ９’のどの場合も、独立してＨ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはヒドロキシであり、
Ｒ１０はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＺはＯ、ＣＨ２もしくはＣＦ２であり、
Ａｒは、任意選択的に置換された６員アリール環、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環、もしくは任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がハロ、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロ、−ＮＲ６Ｒ６’、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルク−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、任意選択的に置換された６員アリール環；１つ以上のハロゲン原子で置換されている６員アリール環；または、１つ以上の−ＣＨ３、ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３基で置換されている６員アリール環である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環；１つ以上のハロゲン原子で置換されている６員ヘテロアリール環；または、１つ以上の−ＣＨ３、ＣＦ３もくしは−ＯＣＦ３基で置換されている６員ヘテロアリール環である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが任意選択的に置換された５員ヘテロアリール環である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記５員ヘテロアリール環が１つ以上のハロゲン原子で置換されているか、または１つ以上の−ＣＨ３、ＣＦ３もしくは−ＯＣＦ３基で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＯである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＳ、ＳＯ２、ＮＨ、またはＸがＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎであり、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＦ２−である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが−ＣＲ９＝ＣＲ９’−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−、−ＣＲ９Ｒ９’−Ｏ、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ９’）ｍ−、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルク−ＮＨ２、−（ＣＲ９Ｒ９’）ｎ−ＮＲ１０、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ９および各Ｒ９’が、独立してＨ、Ｄ、−ＣＨ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＦまたはＣＦ３である、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎ＝１、２または３である、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍ＝１または２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
ＺがＯ、ＣＨ２またはＣＦ２である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＡがＮ；Ｃ−Ｒ３；または、Ｃ−Ｒ３であって、Ｒ３がＨもしくはハロである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
ＰＲＭＴ５酵素を、請求項１〜２０のいずれか１項の有効量の化合物と接触させることを含む、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）酵素を阻害する方法。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含む、対象における異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害を治療するための組成物。
【請求項２４】
前記異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、類表皮癌、ｂ−サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症、ＣＤＫＮ２Ａ欠失癌、９Ｐ欠失癌、ＭＴＡＰ欠失癌、神経膠芽腫、ＮＳＣＬＣ、頭頸部癌、膀胱癌、または肝細胞癌である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害が、腺様嚢胞癌、原発性中枢神経系リンパ腫、卵管癌、または非ホジキン腫である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物が、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−６−クロロイソクロマン−１−イル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物が、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2021515788.tif 000102
2021515788.tif 000103
2021515788.tif 000104
2021515788.tif 000105