(57)【要約】  本発明は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛を治療する方法で使用するためのネリドロン酸に関する。ネリドロン酸は、それぞれが少なくとも４時間かけて投与される１つ以上の個別の単位用量で静脈内投与される。さらに本発明は、患者のＣＲＰＳ継続期間に応じてＣＲＰＳを治療する方法で使用するためのネリドロン酸、患者の腎機能に応じた特定の投薬、及び本発明の方法におけるネリドロン酸の投与のためのキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛を治療する方法で使用するためのネリドロン酸であって、
方法が、治療を必要とする被験者に治療有効量のネリドロン酸を投与することを含み、
治療有効量のネリドロン酸が、１つ又は２つ以上の個別の単位用量として静脈内投与され、
個別の単位用量が、それぞれ少なくとも４時間の時間にわたって静脈内注入により被験者に投与される、ネリドロン酸。
【請求項２】
複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）が、複合性局所疼痛症候群Ｉ型（ＣＲＰＳ−Ｉ）である、請求項１に記載のネリドロン酸。
【請求項３】
複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）が、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型（ＣＲＰＳ−ＩＩ）である、請求項１に記載のネリドロン酸。
【請求項４】
治療を必要とする被験者が、腎機能の低下又は障害を有する被験者である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のネリドロン酸。
【請求項５】
静脈内投与が、４時間未満の時間にわたる静脈内注入により個別の単位用量のネリドロン酸がそれぞれ被験者に投与された場合よりも、腎機能の低下又は障害を有する被験者の急性腎障害に対してさらに高い腎臓の安全域をもたらす、請求項４に記載のネリドロン酸。
【請求項６】
ネリドロン酸の治療有効量が、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のネリドロン酸。
【請求項７】
ネリドロン酸の治療有効量が、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇ又は約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ又は約５００ｍｇであり、ネリドロン酸を１日目、３日目、５日目と７日目、又は１日目、４日目、７日目と１０日目、又は１日目、５日目、９日目と１３日目に４つの等しい個別の単位用量で静脈内投与し、結果的に総投与量がネリドロン酸の治療有効量と等しくなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のネリドロン酸。
【請求項８】
ネリドロン酸の個別の単位用量のそれぞれの静脈内投与の時間が、１８０分、約２１０＋／−３０分、約２１０＋／−１５分、約２４０＋／−６０分、約２４０＋／−４５分、約２４０＋／−４０分、約２４０＋／−３０分、約２４０＋／−２０分、約２４０＋／−１５分、約２７０＋／−７５分、約２７０＋／−６０分、約２７０＋／−４５分、約２７０＋／−４０分、約２７０＋／−３０分、約２７０＋／−２０分、約２７０＋／−１５分、約３００＋／−１２０分、約３００＋／−９０分、約３００＋／−７５分、約３００＋／−６０分、約３００＋／−４５分、又は約３００＋／−３０分である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のネリドロン酸。
【請求項９】
方法が、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約３，５００ｎｇ／ｍＬのネリドロン酸のＣｍａｘを提供する、請求項１〜８のいずれか一項に記載のネリドロン酸。
【請求項１０】
方法が、約１，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１５０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのネリドロン酸のＡＵＣを提供する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のネリドロン酸。
【請求項１１】
方法が、４時間未満の時間にわたる１つ、２つ、又はそれ以上の個別の単位用量のネリドロン酸の静脈内投与と比較して、より低いネリドロン酸のＣｍａｘ及び実質的に同等のネリドロン酸のＡＵＣを提供する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のネリドロン酸。
【請求項１２】
被験者が、２年以下の期間にわたってＣＲＰＳの兆候及び症状を示す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のネリドロン酸。
【請求項１３】
ＣＲＰＳに関連する疼痛の治療が、ＣＲＰＳに関連する疼痛の緩和、及び治療対象の生活の質を改善するＣＲＰＳの症状の全ての変化、改善又は軽減である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のネリドロン酸。
【請求項１４】
複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛に罹患している被験者の平均疼痛強度を低下させる方法で使用するためのネリドロン酸であって、
方法が、治療を必要とする被験者に治療有効量のネリドロン酸を投与することを含み、
治療有効量のネリドロン酸が、１つ又は２つ以上の個別の単位用量として静脈内投与され、
被験者が、２年以下の期間にわたってＣＲＰＳの兆候及び症状を示す、ネリドロン酸。
【請求項１５】
ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である被験者が、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年を超える期間の対照被験者に同じ治療有効量のネリドロン酸を静脈内投与した場合よりも、平均疼痛強度の大幅な低下を経験する、請求項１４に記載のネリドロン酸。
【請求項１６】
ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である被験者に、約２５０ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目と７日目、又は１日目、４日目、７日目と１０日目、又は１日目、５日目、９日目と１３日目に静脈内投与して結果的に２５０ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の単位用量をそれぞれ投与する、請求項１４又は請求項１５に記載のネリドロン酸。
【請求項１７】
ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である被験者に、約３００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目と７日目、又は１日目、４日目、７日目と１０日目、又は１日目、５日目、９日目と１３日目に静脈内投与して結果的に３００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の単位用量をそれぞれ投与する、請求項１４又は請求項１５に記載のネリドロン酸。
【請求項１８】
ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である被験者に、約４００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目と７日目、又は１日目、４日目、７日目と１０日目、又は１日目、５日目、９日目と１３日目に静脈内投与して結果的に４００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の単位用量をそれぞれ投与する、請求項１４又は請求項１５に記載のネリドロン酸。
【請求項１９】
複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛を治療する方法で使用するためのネリドロン酸であって、
方法が、治療を必要とする被験者に治療有効量のネリドロン酸を投与することを含み、
方法が、以下のステップを含む、ネリドロン酸：
被験者の腎機能が低下又は障害しているか否かを下記方法で判断するステップ：
被験者から得られた生物学的サンプルを入手する又は受け取る；そして、
２００９年慢性腎臓病疫学コラボレーションのクレアチニン方程式を使用して、決定した生体サンプルの推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を確定する又は獲得する；
被験者のｅＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上の場合、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に、約４００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与して結果的に４００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与するステップ；
被験者のｅＧＦＲが４５〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に、約３００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与して結果的に３００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与するステップ；
被験者のｅＧＦＲが３０〜４５未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に、約２５０ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与して結果的に２５０ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与するステップ。
【請求項２０】
ｅＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域が、４００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなり；
ｅＧＦＲが４５〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域が、３００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなり；
ｅＧＦＲが３０〜４５未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域が、２５０ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなる、請求項１９に記載のネリドロン酸。
【請求項２１】
被験者のｅＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上であり、
１日目、４日目、７日目、及び１０日目に、約４００ｍｇのネリドロン酸が４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与され結果的に４００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量となり、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量が静脈内注入により投与され、そして、
ｅＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域が、４００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、４日目、７日目、及び１０日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなる、請求項１９又は請求項２０に記載のネリドロン酸。
【請求項２２】
被験者のｅＧＦＲが４５〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２であり、
１日目、４日目、７日目、及び１０日目に、約３００ｍｇのネリドロン酸が４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与され結果的に３００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量となり、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量が静脈内注入により投与され、そして、
ｅＧＦＲが４５〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域が、３００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、４日目、７日目、及び１０日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなる、請求項１９又は請求項２０に記載のネリドロン酸。
【請求項２３】
被験者のｅＧＦＲが３０〜４５未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２であり、
１日目、４日目、７日目、及び１０日目に、約２５０ｍｇのネリドロン酸が４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与され結果的に２５０ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量となり、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量が静脈内注入により投与され、そして、
ｅＧＦＲが３０〜４５未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域が、２５０ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、４日目、７日目、及び１０日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなる、請求項１９又は請求項２０に記載のネリドロン酸。
【請求項２４】
複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛を治療する方法で使用するためのネリドロン酸であって、
方法が、治療を必要とする被験者に治療有効量のネリドロン酸を投与することを含み、
方法が、以下のステップを含む、ネリドロン酸：
被験者がＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間か否か、及び／又は罹患した肢にＣＲＰＳの兆候と症状を示し、且つ、対側の肢に関して非対称性を示すか否かを判断するステップ；
被験者がＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間の場合、及び／又は罹患した肢にＣＲＰＳの兆候と症状を示し、且つ、対側の肢に関して非対称性を示した場合、約２５０ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇの治療有効量のネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に被験者に静脈内投与して結果的にネリドロン酸の治療有効量に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与するステップ。
【請求項２５】
治療有効量のネリドロン酸を含む、本質的に治療有効量のネリドロン酸からなる、又は治療有効量のネリドロン酸からなる、少なくとも１つ以上の容器を有するネリドロン酸の投与のためのキットであって、
１つ以上の容器内のネリドロン酸が、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法に従って投与される、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は２０１８年４月３０日に出願された米国仮出願６２／６６４，４９６号の優先権を主張し、その開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、ネリドロン酸の静脈内投与を用いた複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又は症状（例えばＣＲＰＳに関連する疼痛）の治療方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
複合性局所疼痛症候群は、希に見られる、しかし深刻な機能障害を引き起こす疼痛症候群であり、通常は末梢遠位部で始まる自然発生的及び誘発性局所疼痛（大きさ又は持続時間が、同様の組織外傷後の典型的な疼痛の経過と相応していない）を特徴とする（非特許文献１）。
【０００４】
通常、この疾患は傷害によって引き起こされるが、それにもかかわらず、自然発生的に発症し、同様の臨床像を有するＣＲＰＳ症例が起こりうる。この疾患の発症は外傷の重症度とは関連していない。骨折（約４５％）、捻挫（約１８％）及び待機的手術（約１２％）が、最も頻繁に報告されるトリガーイベントである（非特許文献２）。
【０００５】
この症候群は末梢肢に影響を与える広範囲の状態を含み、機能障害を引き起こす慢性の疼痛（外見的には、時間又は程度が、既知の外傷又は他の障害の通常の経過と相応していない）を特徴とする。疼痛は局所的であり、典型的には、異常な感覚、運動、発汗促進、血管運動及び／又は栄養の所見に関連する（非特許文献２）。冒された患者の四肢は、隙間風、接触又は寒気などの通常は疼痛を伴わない刺激に対して、極端な痛覚過敏及び異痛を示す場合がある。冒されていない対応する肢と比較した皮膚の色、皮膚温度及び発汗挙動の変化、浮腫、冒された領域における髪、皮膚又は爪の成長パターンの変化、並びに強度の低下；震え；ジストニアはさらなる兆候と症状である（非特許文献１）。
【０００６】
したがって、しばしば、ＣＲＰＳは日常生活の活動の深刻な障害と関連している。
【０００７】
ＣＲＰＳの病態生理学はまだ十分に理解されておらず（非特許文献２）、ＣＲＰＳの利用可能な診断基準は臨床的基準に依存している（非特許文献３；非特許文献４）。現在、概念化されているように、ＣＲＰＳは主要な末梢神経損傷（神経伝導検査の異常など）の臨床的兆候の有無に基づいて、それぞれＩ型とＩＩ型（ＣＲＰＳ−ＩとＣＲＰＳ−ＩＩ）に細分類される。この臨床的な違いにもかかわらず、主要な診断上の特徴は両サブタイプで同一である（非特許文献１）。さらに、ＣＲＰＳ（「炎症型」）の発症時に皮膚温度の上昇を示す暖かい症例のＣＲＰＳ（ｗａｒｍ  ＣＲＰＳ）と、発症時に皮膚温度の低下を示す冷たい症例のＣＲＰＳ（ｃｏｌｄ  ＣＲＰＳ）に、ＣＲＰＳの症状は区別される（非特許文献５）。
【０００８】
ＣＲＰＳの発生について利用可能なデータは限られており、この疾患は過小評価され、過小診断されている。この疾患は約３：１の女性優勢を示し、発生のピーク年齢は約５０〜６０歳である。
【０００９】
この症候群の効果的な管理はしばしば挑戦的である。現在、ＦＤＡが承認した利用可能なＣＲＰＳの治療法はない。さらに、最も一般的に使用される治療介入の有効性を裏付けるために利用できる高品質のランダム化比較試験はほとんどない。
【００１０】
温かいＣＲＰＳのサブタイプの患者の治療予後は、冷たいＣＲＰＳの患者よりも良好であるといういくつかの兆候がある（非特許文献２；非特許文献５）。同様に、発病の要因となる事象が骨折である患者又は疾患の初期段階にある患者は、肯定的な治療反応の予後が増えるように見える。反応のある患者は、反応のない患者と比較して、有意に短い疾患の持続期間を示した（中央値＝３か月、四分位範囲（ＩＱＲ）＝２〜５；ｖｓ中央値＝５か月、ＩＱＲ＝３〜８）（非特許文献６）。
【００１１】
１つの治療提案は、ビスホスフォネート化合物の適用を含む（非特許文献２）。ネリドロン酸などのいくつかのビスホスフォネート化合物は、複合性局所疼痛症候群に関連する様々な状態の治療について、成功裏に臨床的に試験されている（非特許文献７）。
【００１２】
腎毒性は、ビスホスフォネートの投与の既知の結果である（非特許文献８）。動物実験では、尿細管の変性と再生が主要なメカニズムとして確認された。用量と注入時間は、腎毒性に関連する主な影響因子である（非特許文献９）。
【００１３】
ビスホスフォネートは、尿細管損傷による腎毒性を引き起こし得る。
【００１４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞毒性は、濃度及び曝露の継続時間の両方に依存する（非特許文献１０）。その結果、Ｃｍａｘ（最大全身濃度）とＡＵＣ（血漿濃度曲線下面積）の両方がｉｎ  ｖｉｖｏでの腎臓の負債（ｋｉｄｎｅｙ  ｌｉａｂｉｌｉｔｉｅｓ）を決定すると予想されるであろう。
【００１５】
腎臓におけるビスホスフォネート濃度は、細胞取り込み及び排泄速度の両方に依存するであろう。様々なビスホスフォネートについて、様々な腎組織の半減期が報告されている。腎組織の半減期が短いと、腎細胞における定常状態濃度が低くなるため、蓄積を回避することができる。しかしながら、ネリドロン酸の腎組織の半減期は確立されておらず、ビスホスフォネートの様々な組織の除去段階の半減期の確かな根拠はない。さらに、ビスホスフォネートの曝露は二段階であるように見え、最初の２４時間でほとんどの化合物が除去され、その後、はるかに遅いベータ段階（ｂｅｔａ−ｐｈａｓｅ）が続く。
【００１６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのビスホスフォネートの腎細胞取り込みは不飽和性であり、したがって、また濃度及び曝露の継続時間の両方に依存する。ネリドロン酸を用いた非臨床毒性試験では、研究計画が互いにあまりにも異なり、指定された研究では問題が調査されていないため、注入時間が腎毒性に及ぼす影響に関する結論を出すことはできない。
【００１７】
ｉｎ  ｖｉｖｏではＡＵＣ及びＣｍａｘの両方がビスホスフォネートの腎耐性を決定するように見えるが、臨床的に腎合併症は、これには限らないが、ほとんどがビスホスフォネートのＩＶ（静脈内投与）で報告されている。これは、薬剤に対する腎臓の一時的な暴露ではあるが、より大きなものと一致している。ＡＫＩ（急性腎障害）は、エチドロネートのＩＶ、クロドロネートの経口投与、パミドロネートのＩＶ、アレンドロネートの経口投与、経口のライズドロネート、イバンドロネートのＩＶ、及び、ゾレドロン酸のＩＶで報告されている（非特許文献１１）。
【００１８】
したがって、腎臓への影響が主にビスホスフォネートのＩＶで見られることを示すヒトの臨床データは、腎毒性に対するＣｍａｘの影響を示唆している。しかしながら、ネリドロン酸については、適切な注入時間の分析が行われていないか、報告されていない。したがって、ＣＲＰＳに罹患した患者、特に腎機能の低下又は障害を有する患者にネリドロン酸を安全かつ効果的に投与する方法の必要性が残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｂｒｕｅｈｌ  Ｓ  ＢＭＪ  ２０１５；３５０：ｈ２７３０
【非特許文献２】Ｇａｔｔｉ  Ｄ，Ｒｏｓｓｉｎｉ  Ｍ，Ａｄａｍｉ  Ｓ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ  Ｉｎｔ  ２０１６；２７：２４２３
【非特許文献３】Ｈａｒｄｅｎ  ＲＮ，Ｂｒｕｅｈｌ  Ｓ，Ｇａｌｅｒ  ＳＲ，Ｐａｉｎ  １９９９；８３：２１１−９
【非特許文献４】Ｈａｒｄｅｎ  ＲＮ  ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ  ２０１０；１５０：２６８−２７４
【非特許文献５】Ｂｉｒｋｌｅｉｎ  Ｆ，Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  Ｄ，Ｓｃｈｌｅｒｅｔｈ  Ｔ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１５；８４：８９−９６
【非特許文献６】Ｖａｒｅｎｎａ  Ｍ，Ｍａｎａｒａ  Ｍ，Ｒｏｖｅｌｌｉ  Ｆ，Ｚｕｃｃｈｉ  Ｆ，Ｓｉｎｉｇａｇｌｉａ  Ｌ  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１７；１８：１１３１−１１３８
【非特許文献７】Ｖａｒｅｎｎａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０１３；５２：５３４−５４２
【非特許文献８】Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｔ，Ａｔｚｐｏｄｉｅｎ  Ｅ，Ｂｏｈｒｍａｎｎ  Ｂ，Ｆｒｉｅｄｅｒ  Ｂ  Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２００５；９７（６）：３７４−８１５
【非特許文献９】Ｐｅｒａｚｅｌｌａ  ＭＡ，Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ  ＧＳ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ２００８；７４（１１）：１３８５−９３
【非特許文献１０】Ｖｅｒｈｕｌｓｔ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１５；１０（３）：ｅ０１２１８６１．
【非特許文献１１】Ｈｉｒｓｃｈｂｅｒｇ  Ｒ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ．２０１２；６（３）：３４２−７
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、ＣＲＰＳ又はＣＲＰＳに関連する１つ以上の症状の治療を必要とする被験者に、ＣＲＰＳ又はＣＲＰＳに関連する１つ以上の症状の治療に有効な量のネリドロン酸を静脈内投与することによる、ＣＲＰＳの治療方法及び／又はＣＲＰＳに関連する症状の治療方法を対象とする。
【００２１】
さらに本発明による方法は、患者、特に腎機能の低下又は障害を有する患者の安全域を増加させるのに特に適している。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、１日目に１００ｍｇのネリドロン酸を２時間又は４時間注入した後の中央区画における最終的なＰｏｐＰＫモデルで予測されたネリドロン酸の濃度を示す。
【図２】図２は、１、４、７及び１０日目に１００ｍｇのネリドロン酸（累積投与量４００ｍｇ）を２時間又は４時間注入した後の中央区画における最終的なＰｏｐＰＫモデルで予測されたネリドロン酸の濃度を示す。
【図３】図３は、ＮＲＳスコアのベースラインからの平均変化量と９５％信頼区間を用いて、ＣＲＰＳの持続時間に依存した疼痛の軽減を示す。臨床的に関連する疼痛の軽減は、主要エンドポイント（８４日目）でＣＲＰＳに最大２年間罹患している患者のサブグループで示され、平均−２．２９の減少である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の第１の態様は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療方法であって、
それを必要とする被験者に治療有効量のネリドロン酸を投与することを含み、
治療有効量のネリドロン酸が、個別の単位用量で１回又は２回以上静脈内投与され、
ネリドロン酸の個別の各用量が、少なくとも３時間、少なくとも４時間、又は少なくとも５時間の持続時間にわたって静脈内注入によって被験者に投与される治療方法。
【００２４】
本発明の第１の態様の一実施形態は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療方法で使用するためのネリドロン酸に関し、
該治療方法は、それを必要とする被験者に治療有効量のネリドロン酸を投与することを含み、
有効量のネリドロン酸が、個別の単位用量で１回又は２回以上静脈内投与され、そして、
ネリドロン酸の各用量が、少なくとも３時間、少なくとも４時間、又は少なくとも５時間の持続時間にわたって静脈内注入によって被験者に投与されることを特徴とする。
【００２５】
定義
「治療する」又は「治療」なる用語は、ヒトもしくは哺乳動物などの被験者における疾患の診断、治癒、緩和、もしくは予防を含むあらゆる種類の治療活動、又は、そうでなければヒトもしくは哺乳類などの被験者の身体の構造もしくは機能に影響を与えるあらゆる活動を含む。
【００２６】
「方法」又は「治療方法」なる用語は、明示的に異なって定義されない限り、本明細書では「ＣＲＰＳ又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療方法」なる用語と同義的に使用される。
【００２７】
「ネリドロン酸」なる用語は、全ての形態の遊離酸及びその溶媒和物（例えば、水和物）、その生理学的に許容される塩（「ネリドロン酸塩」）、代替の固体形態（例えば、多形体、分子複合体）、並びに、本明細書に記載の通りネリドロン酸が使用される条件下でネリドロン酸に急速に変換する可能性がある他の化学種に関する。
【００２８】
特に、「ネリドロン酸」なる用語は、遊離酸、その生理学的に許容される塩、及び遊離酸又はその生理学的に許容される塩の溶媒和物に関する。本明細書で与えられるネリドロン酸の量はいずれも常に遊離酸の量を示す。
【００２９】
好ましいネリドロン酸の塩は、そのアルカリ金属塩であり、特に好ましいのは、ネリドロン酸のナトリウム塩（ネリドロン酸ナトリウム）である。最も好ましいのは、ネリドロン酸一ナトリウムである。
【００３０】
好ましいネリドロン酸の溶媒和物は、半水和物を含むが水和物であるが、これに限定されない。
【００３１】
ネリドロン酸を含む組成物又は製剤は、有効量のネリドロン酸を含む静脈内投与に適した組成物として定義される。
【００３２】
好ましい実施形態では、ネリドロン酸を含む製剤は、ネリドロン酸と、任意に静脈内投与に適したさらなる賦形剤を含む水溶液である。
【００３３】
「静脈内」なる用語は、被験者の静脈内又は静脈中に投与されるものとして定義される。
【００３４】
複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）は、灼熱痛、栄養神経症、急性骨萎縮、ズディック骨萎縮、外傷後の疼痛を伴う骨粗鬆症、急性末梢神経萎縮、外傷性血管痙攣、外傷後骨粗鬆症、外傷性血管攣縮、反射性肢筋ジストロフィー、軽度及び重度の灼熱痛、梗塞後手指硬化症、肩手症候群、有痛性骨萎縮症、骨形成異常、軽症型灼熱痛、疼痛神経ジストロフィー、交感神経持続性疼痛症候群、交感神経依存性疼痛、機能亢進交感神経症候群、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）又は複合性局所疼痛疾患（ＣＲＰＤ）としても知られている。（非特許文献２）。「複合性局所疼痛症候群」なる用語は、本明細書では、上記の用語の同義語として理解される。
【００３５】
本明細書では、ＣＲＰＳの症状は、疼痛、知覚過敏、痛覚過敏もしくは異痛症などの異常な感覚の所見；温度非対称性、皮膚色変化もしくは皮膚色非対称性などの血管運動の所見；浮腫、発汗変化もしくは発汗非対称性などの発汗の所見；運動範囲の減少などの運動の所見；又は脱力、振戦もしくはジストニアなどの運動機能障害；及び髪、爪もしくは皮膚などにおける栄養変化として定義される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、複合性局所疼痛症候群Ｉ型（ＣＲＰＳ−Ｉ）又は複合性局所疼痛症候群Ｉ型に関連する１つ以上の症状の治療に関する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、複合性局所疼痛症候群Ｉ型に関連する疼痛の治療に関する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型（ＣＲＰＳ−ＩＩ）又は複合性局所疼痛症候群ＩＩ型に関連する１つ以上の症状の治療に関する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型に関連する疼痛の治療に関する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＣＲＰＳ−Ｉ及びＣＲＰＳ−ＩＩ、又はＣＲＰＳ−Ｉ及びＣＲＰＳ−ＩＩに関連する１つ以上の症状の治療に関する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＣＲＰＳ−Ｉ及びＣＲＰＳ−ＩＩに関連する疼痛の治療に関する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明の治療方法は、温かい又は冷たいＣＲＰＳについてはＣＲＰＳのサブタイプに依存しないので、温かいＣＲＰＳと冷たいＣＲＰＳとの間の区別は、治療の応答率において特定されない。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明の治療方法は、発病の要因となる事象に依存しないので、骨折などの様々な発病の要因となる事象を有する患者間の区別は、治療の応答率において識別されない。
【００４１】
複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）を治療する本発明の方法は、本明細書では、ＣＲＰＳ自体の治療、及び上記で定義されたＣＲＰＳの症状の治療として理解される。特に、ＣＲＰＳの治療には、ＣＲＰＳに関連する疼痛の治療が含まれる。
【００４２】
一実施形態では、ＣＲＰＳに関連する疼痛の治療は、ＣＲＰＳに関連する疼痛の緩和、及び治療対象の生活の質を改善するＣＲＰＳの症状の全ての変化、改善又は軽減である。
【００４３】
生活の質の改善は、治療対象の日常生活における改善された可動性及び活動を含むことができる。
【００４４】
本発明では、「被験者」なる用語は、哺乳動物、例えば、ラット、マウス、イヌ、サル又はヒトを指し、特にヒトが好ましい。
【００４５】
いくつかの実施形態では、例えば、ネリドロン酸製剤の投与により、ネリドロン酸によってＣＲＰＳ又はＣＲＰＳに関連する疼痛を治療されるヒトは、少なくとも１８歳、少なくとも４０歳、少なくとも５０歳、約１０歳〜約９０歳、約２０歳〜約８０歳、約３０歳〜約７５歳、約４０歳〜約７０歳、約４５歳〜約６５歳、又は約５０歳〜約６０歳の年齢である。
【００４６】
「有効量」又は「治療有効量」なる用語は、一般に、少なくとも所望の治療効果を提供するのに十分な薬剤（この場合、ネリドロン酸）の量として理解される。（可能であれば、毒性のないレベルの活性剤を使用することが好ましい）。正確な必要量は、年齢、被験者の一般的な状態、治療されている状態の重症度などに応じて、被験者ごとに異なる。したがって、本明細書では、「有効量」又は「治療有効量」なる用語は、全ての被験者又は被験者の特定のサブグループにおいて所望の平均治療効果を提供するのに十分な薬剤の量として定義される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本発明で使用されるネリドロン酸の有効量は、被験者の体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇの間のネリドロン酸、好ましくは被験者の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの間のネリドロン酸、好ましくは被験者の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ〜約１２ｍｇの間のネリドロン酸、好ましくは被験者の体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇ〜約１０ｍｇの間のネリドロン酸、好ましくは被験者の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇ〜約７．５ｍｇの間のネリドロン酸、最も好ましくは被験者の体重１ｋｇあたり約６．０ｍｇのネリドロン酸である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ネリドロン酸の有効量は、約２０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約７２０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約５２０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、及び、好ましくは約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの範囲である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、ネリドロン酸の有効量は、約６００＋／−４００ｍｇ、約６００＋／−３００ｍｇ、約６００＋／−２００ｍｇ、約５００＋／−４００ｍｇ、約５００＋／−２５０ｍｇ、約５００＋／−２００ｍｇ、約５００＋／−１２０ｍｇ、約４５０＋／−３００ｍｇ、約４５０＋／−２５０ｍｇ、約４５０＋／−２００ｍｇ、約４５０＋／−１２０ｍｇ、約４５０＋／−１００ｍｇ、約４５０＋／−８０ｍｇ、約４５０＋／−６０ｍｇ、約４５０＋／−５０ｍｇ、約４００＋／−２００ｍｇ、約４００＋／−１５０ｍｇ、約４００＋／−１２０ｍｇ、約４００＋／−１００ｍｇ、約４００＋／−８０ｍｇ、約４００＋／−６０ｍｇ、約４００＋／−４０ｍｇ、約３２０＋／−２００ｍｇ、約３２０＋／−１６０ｍｇ、約３２０＋／−１２０ｍｇ、約３２０＋／−１００ｍｇ、約３２０＋／−８０ｍｇ、約３２０＋／−６０ｍｇ、約３２０＋／−４０ｍｇ、約２５０＋／−１５０ｍｇ、約２５０＋／−１２５ｍｇ、約２５０＋／−１００ｍｇ、約２５０＋／−７５ｍｇ、約２５０＋／−５０ｍｇ、約２５０＋／−４０ｍｇ、約２５０＋／−２５ｍｇ、約１５０＋／−７５ｍｇ、約１５０＋／−６０ｍｇ、約１５０＋／−５０ｍｇ、約１５０＋／−４０ｍｇ、約１５０＋／−３０ｍｇ、約１５０＋／−２５ｍｇ、約１５０＋／−１５ｍｇである。
【００５０】
有効量のネリドロン酸は、１又は２以上の個別の単位用量で投与することができる。いくつかの実施形態は、ＣＲＰＳ又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療を含み、該治療は、第１の製剤を被験者に投与し、続いて第２の製剤又は複数の製剤を被験者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ネリドロン酸を含む製剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日ごとに；又は１５、１６、１７、１８、１９、２０もしくは２１日ごとに投与される。
【００５１】
本発明の方法は、有効量のネリドロン酸を、１日から１ヶ月の間隔のどれでも患者に投与することができる１つ以上の別個の単位用量の投与を含む。いくつかの実施形態では、第１の単位用量（又は前の単位用量）が投与された後、第２の単位用量（又は各連続単位用量）は、約１２時間〜約２８日、約２４時間〜約２１日、約２４時間〜約１４日、約２４時間〜約７日、又は約２４時間〜約３日で投与される。いくつかの実施形態では、各単位用量の投与間の間隔は等しい。
【００５２】
いくつかの実施形態では、治療有効量のネリドロン酸は、２又は３又は４又は５又は６単位用量を、２ヶ月以内、１ヶ月以内、４週間以内、３週間以内、２週間以内、１週間以内、１４日以内、１２日以内、１０日以内、８日以内、７日以内、６日以内、４日以内、３日以内、又は２日以内に投与される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、治療有効量のネリドロン酸は、２又は３又は４又は５単位用量を、３週間未満、好ましくは２週間未満で投与され、各単位用量の投与間の間隔は好ましくは等しい。
【００５４】
いくつかの実施形態では、治療有効量のネリドロン酸は、各投与の間を２日又は３日又は４日の間隔で２単位用量を投与され、その結果、それぞれ、１日目及び３日目の投与、又は１日目及び４日目の投与、又は１日目と５日目の投与となる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、治療有効量のネリドロン酸は、各投与の間を２日又は３日又は４日の間隔で３単位用量を投与され、その結果、それぞれ、１日目、３日目及び５日目の投与、又は１日目、４日目及び７日目の投与、又は１日目、５日目及び９日目の投与となる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、治療有効量のネリドロン酸は、各投与の間を２日又は３日又は４日の間隔で４単位用量を投与され、その結果、それぞれ、１日目、３日目、５日目及び７日目の投与、又は１日目、４日目、７日目及び１０日目の投与、又は１日目、５日目、９日目及び１３日目の投与の投与となる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、治療有効量のネリドロン酸は、各投与の間を２日又は３日又は４日の間隔で５単位用量を投与され、その結果、それぞれ、１日目、３日目、５日目、７日目及び９日目の投与、又は１日目、４日目、７日目、１０日目及び１３日目の投与、又は１日目、５日目、９日目、１３日目及び１７日目の投与の投与となる。
【００５８】
肝臓又は腎臓の損傷などの望ましくない副作用又は有害事象を回避するために、各単位用量は、一般に、被験者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約６ｍｇのネリドロン酸、被験者の体重１ｋｇあたり約０．１５ｍｇ〜約５ｍｇのネリドロン酸、被験者の体重１ｋｇあたり約０．２ｍｇ〜約４ｍｇのネリドロン酸、被験者の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜約３ｍｇのネリドロン酸、被験者の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇのネリドロン酸、好ましくは、被験者の体重１ｋｇあたり約１．２ｍｇ〜約１．８ｍｇのネリドロン酸、最も好ましくは、被験者の体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇのネリドロン酸である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ネリドロン酸の好ましい単位用量の範囲は、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、及び、最も好ましくは約９０ｍｇ〜約１２０ｍｇである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ネリドロン酸の好ましい単位用量は、約１５０＋／−１００ｍｇ、約１５０＋／−７５ｍｇ、約１５０＋／−５０ｍｇ、約１２０＋／−１００ｍｇ、約１２０＋／−６０ｍｇ、約１２０＋／−４０ｍｇ、約１２０＋／−３０ｍｇ、約１００＋／−７５ｍｇ、約１００＋／−６０ｍｇ、約１００＋／−５０ｍｇ、約１００＋／−３０ｍｇ、約１００＋／−２５ｍｇ、約１００＋／−２０ｍｇ、約１００＋／−１５ｍｇ、約１００＋／−１０ｍｇ、約８０＋／−５０ｍｇ、約８０＋／−４０ｍｇ、約８０＋／−３０ｍｇ、約８０＋／−２５ｍｇ、約８０＋／−２０ｍｇ、約８０＋／−１５ｍｇ、約８０＋／−１０ｍｇ、約６０＋／−５０ｍｇ、約６０＋／−４０ｍｇ、約６０＋／−３０ｍｇ、約６０＋／−２５ｍｇ、約６０＋／−２０ｍｇ、約６０＋／−１５ｍｇ、約６０＋／−１０ｍｇである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ネリドロン酸の好ましい単位用量は、１５０ｍｇ、１２０ｍｇ、１００ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、又は６０ｍｇである。
【００６２】
一実施形態では、治療有効量のネリドロン酸は、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇ又は約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ又は約５００ｍｇであり、２つの等しい単位用量を１日目と３日目、又は１日目と４日目、又は１日目と５日目に投与する。
【００６３】
一実施形態では、治療有効量のネリドロン酸は、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇ又は約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ又は約５００ｍｇであり、３つの等しい単位用量を１日目と３日目と５日目、又は１日目と４日目と７日目、又は１日目と５日目と９日目に投与する。
【００６４】
一実施形態では、治療有効量のネリドロン酸は、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇ又は約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ又は約５００ｍｇであり、４つの等しい単位用量を１日目、３日目、５日目と７日目、又は１日目、４日目、７日目と１０日目、又は１日目、５日目、９日目と１３日目に投与する。
【００６５】
一実施形態では、治療有効量のネリドロン酸は、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇ又は約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ又は約５００ｍｇであり、５つの等しい単位用量を１日目、３日目、５日目、７日目と９日目、又は１日目、４日目、７日目、１０日目と１３日目、又は１日目、５日目、９日目、１３日目と１７日目に投与する。
【００６６】
好ましい実施形態では、治療有効量のネリドロン酸は約４００ｍｇであり、４つの等しい単位用量を１日目、４日目、７日目、及び１０日目に投与する。
【００６７】
ネリドロン酸がほぼ完全に腎排泄によって取り除かれるとすれば、これは腎機能障害のある患者における主な検討事項である。ネリドロン酸を含む投薬の静脈内投与後、特に腎機能障害を有する被験者について、被験者に影響を与える有害事象を回避するために、ネリドロン酸塩を排泄する腎臓の能力を考慮すべきである。したがって、投薬の投与期間を最適化して、腎機能障害の状態に関わらず全ての被験者について腎臓の安全域を増大させること、及び、腎機能障害を有する被験者について十分な安全域を得ること、一方で、いずれかの被験者については投与を可能な限り短くして被験者による治療遵守への悪影響を回避することが必要である。
【００６８】
本発明の一態様では、本発明の治療方法は、腎機能障害の状態とは無関係に、全ての被験者の腎臓の安全域をさらに増加させる一方で、いずれかの被験者については投与時間を可能な限り短くして被験者による治療遵守への悪影響を回避する
【００６９】
本発明によれば、ネリドロン酸の各用量は、好ましくは、少なくとも３時間、少なくとも４時間、又は少なくとも５時間の時間にわたって静脈内注入によって被験者に投与される。いくつかの実施形態では、ネリドロン酸の用量の静脈内投与の好ましい持続時間は、約１８０分、約２１０±３０分、約２１０±１５分、約２４０±６０分、約２４０＋／−４５分、約２４０＋／−４０分、約２４０＋／−３０分、約２４０＋／−２０分、約２４０＋／−１５分、約２７０＋／−７５分、約２７０＋／−６０分、約２７０＋／−４５分、約２７０＋／−４０分、約２７０＋／−３０分、約２７０＋／−２０分、約２７０＋／−１５分、約３００＋／−１２０分、約３００＋／−９０分、約３００＋／−７５分、約３００＋／−６０分、約３００＋／−４５分、約３００＋／−３０分であり、好ましくは約２４０＋／−６０分、約２４０＋／−３０分、約２４０＋／−１５分、約３００＋／−１２０分、約３００＋／−９０分、約３００＋／−６０分、又は約３００＋／−３０分である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法はネリドロン酸の最大全身濃度（Ｃｍａｘ）の低下をもたらし、これは腎機能障害を有する被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域の改善をもたらすことができる。
【００７１】
「最大濃度」又は「Ｃｍａｘ」なる用語は、薬剤が投与された後、２回目の投与の投与前に、薬剤が特定の区画で到達するピーク濃度として定義される。本明細書において、Ｃｍａｘは、被験者の血液系における体積血液あたりのネリドロンのピーク質量濃度として定義される。
【００７２】
急性期反応（多発性関節痛及び／又は発熱及び／又は急性腎障害；Ａｄａｍｉ  Ｓ，Ｂｈａｌｌａ  ＡＫ，Ｄｏｒｉｚｚｉ  Ｒ，Ｍｏｎｔｅｓａｎｔｉ  Ｆ，Ｒｏｓｉｎｉ  Ｓ，Ｓａｌｖａｇｎｏ  Ｇ，Ｌｏ  Ｃａｓｃｉｏ  Ｖ，Ｃａｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ  １９８７，４１：３２６−３３１）のような有害事象は、ＮＯＡＥＬ（無有害量）を超える濃度レベルで発生する可能性が高い。いくつかの実施形態では、ＮＯＡＥＬは、約２５００＋／−２５０ｎｇ／ｍＬ、３０００＋／−２５０ｎｇ／ｍＬ、約３２５０＋／−２５０ｎｇ／ｍＬ、約３５００＋／−２５０ｎｇ／ｍＬ、約４０００＋／−２５０ｎｇ／ｍＬである。好ましい実施形態では、ＮＯＥＡＬは約３２５０＋／−２５０ｎｇ／ｍＬである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、被験者にネリドロン酸を投与したときに、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約３，５００ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ〜約３，２００ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ〜約３０００ｎｇ／ｍＬ、約７５０ｎｇ／ｍＬ〜約２，７５０ｎｇ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ／ｍＬ〜約２，５００ｎｇ／ｍＬ、約１，２５０ｎｇ／ｍＬ〜約２，２５０ｎｇ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬのネリドロン酸のＣｍａｘ、又はこれらの値のいずれかが境界となる範囲内、もしくは、これらの値のいずれかの間にある範囲内の任意のＣｍａｘを提供する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、約１，８５０＋／−７５０ｎｇ／ｍＬ、約１，８５０＋／−６００ｎｇ／ｍＬ、約１，８５０＋／−５００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１，８５０＋／−５００ｎｇ／ｍＬ、又は約１，２００＋／−７５０ｎｇ／ｍＬ、約１，２００＋／−６００ｎｇ／ｍＬ、約１，２００＋／−５００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１，２００＋／−５００ｎｇ／ｍＬ、又は約１，５００＋／−７５０ｎｇ／ｍＬ、約１，５００＋／−６００ｎｇ／ｍＬ、約１，５００＋／−５００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１，５００＋／−５００ｎｇ／ｍＬ、又は約１，７５０＋／−７５０ｎｇ／ｍＬ、約１，７５０＋／−６００ｎｇ／ｍＬ、約１，７５０＋／−５００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１，７５０＋／−５００ｎｇ／ｍＬ、又は約２，０００＋／−７５０ｎｇ／ｍＬ、約２，０００＋／−６００ｎｇ／ｍＬ、約２，０００＋／−５００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約２，０００＋／−５００ｎｇ／ｍＬ、又は約２，５００＋／−７５０ｎｇ／ｍＬ、約２，５００＋／−６００ｎｇ／ｍＬ、約２，５００＋／−５００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約２，５００＋／−７５０ｎｇ／ｍＬ、又は約３，０００＋／−１，２５０ｎｇ／ｍＬ、約３，０００＋／−７５０ｎｇ／ｍＬ、約３，０００＋／−５００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約３，０００＋／−１，２５０ｎｇ／ｍＬのネリドロン酸のＣｍａｘを提供する。
【００７５】
腎臓の安全域は、腎機能障害の証拠を示す患者にとって特に重要である。腎機能障害は、２００９年慢性腎臓病疫学共同研究［ＣＫＤ−ＥＰＩ］クレアチニン方程式（Ｌｅｖｅｙ  ＡＳ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２００９；１５０（９）：６０４−６１２）を使用し、３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過率［ｅＧＦＲ］によって、又は１５０ｍｇ／ｇを超える尿中アルブミン対クレアチニン比［ＡＣＲ］によって決定できる。軽度の腎機能障害のある被験者は、ｅＧＦＲが６０〜９０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２と定義される。中等度の腎機能障害のある被験者は、ｅＧＦＲが３０〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２、特に４５〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２又は３０〜４５未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２と定義される。ｅＧＦＲが９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を超える被験者は、腎機能障害がないと見なされる。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明の治療方法は、腎機能障害の有無にかかわらず、全ての患者に適している。腎機能障害のない患者の治療が好ましい場合がある。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明の治療方法は、４時間未満の継続時間にわたる静脈内注入により個別の単位用量のネリドロン酸が被験者に投与された場合よりも、腎機能の低下又は障害を伴う被験者の急性腎障害に対してさらに高い腎臓の安全域をもたらす。
【００７８】
いくつかの実施形態では、当該治療方法で使用されるネリドロン酸の量は、腎機能障害を有する患者では低下させて、腎臓の安全域を増加させる。一実施形態では、ｅＧＦＲが４５〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２の患者の治療におけるネリドロン酸の総量は、腎機能障害が無いか軽度にすぎない患者に使用されるネリドロン酸の量の約７５重量％に減らすことができる。別の実施形態では、ｅＧＦＲが３０〜４５未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２の患者の治療におけるネリドロン酸の総量は、腎機能障害が無いか軽度にすぎない患者に使用されるネリドロン酸の約６２．５重量％に減らすことができる。
【００７９】
腎臓の安全域は、Ｃｍａｘに対するＮＯＡＥＬの比として定義される。Ｃｍａｘに対するＮＯＡＥＬの比率が高いほど、治療中の腎臓の安全域が高くなり、有害事象の可能性が低くなる。
【００８０】
したがって、本発明の治療方法は、各患者の腎機能障害の状態に応じて様々となる可能性がある。
【００８１】
例えば、腎機能障害が無いか軽度の被験者の場合、１つのバイアルの全内容物（８ｍＬ、１００ｍｇのネリドロン酸に相当）を５００ｍＬの標準生理食塩水で希釈し、１日目、４日目、７日目及び１０日目にゆっくりとした静脈内注入によって、総投与量４００ｍｇのネリドロン酸を投与することができる；中等度の腎機能障害があり、ｅＧＦＲが４５〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２の被験者の場合、１つのバイアルからの６ｍＬの溶液（７５ｍｇのネリドロン酸に相当）を５００ｍＬの標準生理食塩水で希釈し、１日目、４日目、７日目及び１０日目にゆっくりとした静脈内注入によって、総投与量３００ｍｇのネリドロン酸を投与することができる；そして、中等度の腎機能障害があり、ｅＧＦＲが３０〜４５未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２の被験者の場合、１つのバイアルからの５ｍＬの溶液（６２．５ｍｇのネリドロン酸に相当）を５００ｍＬの標準生理食塩水で希釈し、１日目、４日目、７日目及び１０日目ゆっくりとした静脈内注入によって、総投与量２５０ｍｇのネリドロン酸を投与することができる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ネリドロン酸のＣｍａｘに対するＮＯＡＥＬの比が、約１．２、約１．３、約１．５、約１．７５、約２、約２．５、約３、約３．５、又は約５である。
【００８３】
ＣｍａｘとＮＯＡＥＬとの間の差は、腎臓の安全域の別の尺度として用いることができる：ＣｍａｘとＮＯＡＥＬの差が大きいほど、治療中の腎臓の安全域が高くなり、有害事象の可能性が低くなる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は腎臓の安全域として、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約２，５００ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ〜約２，５００ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約２，５００ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ〜約２，２５０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ〜約２，２５０ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ〜約１，８００ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ〜約１，８００ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ〜約１，８００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘとＮＯＡＥＬの間の差を提供する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、被験者、好ましくはヒトにおいて、約１０時間〜約７５時間、約１５時間〜約５０時間、約２０時間〜約３５時間、約２２時間〜約３０時間、又は約２５＋／−１０時間、好ましくは２５＋／−５時間、より好ましくは約２５＋／−２．５時間、より好ましくは約２４時間、約２５時間、約２６時間、もしくは約２７時間のネリドロン酸の消失半減期をもたらす。
【００８６】
本明細書で使用される「消失半減期」は、非コンパートメント分析によって得られた、見かけの一次最終血漿消失半減期を示す。最終血漿消失半減期は、疑似平衡に達した後、血漿濃度を半分に減らすのに必要な時間であり、投与量の半分が消失するのに必要な時間ではない。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、その特定の被験者、特にヒトにおけるネリドロン酸の血漿濃度曲線（ＡＵＣ）下の領域の所望の範囲をもたらす。いくつかの実施形態では、本発明の方法では被験者にネリドロン酸を投与したときに、約１，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１５０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１００，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１００，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約９０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約７５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約３０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約４０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約４５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのネリドロン酸のＡＵＣ、又はこれらの値のいずれかが境界となる範囲内、もしくは、これらの値のいずれかの間にある範囲内の任意のＡＵＣとなりうる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、４時間未満の時間にわたる１つ、２つ、又はそれ以上の個別の単位用量のネリドロン酸の静脈内投与と比較して、より低いネリドロン酸のＣｍａｘ及び実質的に同等のネリドロン酸のＡＵＣを提供する。
【００８９】
別段の指示がない限り、ＡＵＣは、無限大に外挿されたＡＵＣ（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））を示す。
【００９０】
ネリドロン酸などのビスホスフォネートの静脈内投与中の急性期反応（急性腎障害）は、典型的には用量と相関し、したがってＣｍａｘと相関する（Ａｄａｍｉ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ（１９８７）４１：３２６−３３１）。ビスホスフォネートの静脈内投与中の急性期反応を管理する１つの可能性は、ＡＰＡＰ（アセトアミノフェン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）アセトアミド）の同時投与である。しかしながら、高用量のＡＰＡＰは、肝障害の一因となる可能性もある（Ｔｉｔｔａｒｅｌｌｉ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ（２０１７）２１（１  Ｓｕｐｐｌ）：９５−１０１）。
【００９１】
本発明の別の実施形態では、本発明の方法は、ＡＰＡＰを同時投与する必要性を低減する。
【００９２】
好ましくは、治療中の急性期反応を防止するためのＡＰＡＰの同時投与は必要ではない。
【００９３】
製剤（治療用組成物）中のネリドロン酸の量は変動し得る。いくつかの実施形態では、本発明による静脈内投与用の液体製剤は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％〜約２５％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）、又は約４０％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）のネリドロン酸を含むことができる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、静脈内投与用の液体製剤は、約０．００５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのネリドロン酸を含むことができる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、静脈内投与用の液体製剤は、約１５０＋／−１００ｍｇ、約１５０＋／−７５ｍｇ、約１５０＋／−５０ｍｇ、約１２０＋／−１００ｍｇ、約１２０＋／−６０ｍｇ、約１２０＋／−４０ｍｇ、約１２０＋／−３０ｍｇ、約１００＋／−７５ｍｇ、約１００＋／−６０ｍｇ、約１００＋／−５０ｍｇ、約１００＋／−３０ｍｇ、約１００＋／−２５ｍｇ、約１００＋／−２０ｍｇ、約１００＋／−１５ｍｇ、約１００＋／−１０ｍｇ、約８０＋／−５０ｍｇ、約８０＋／−４０ｍｇ、約８０＋／−３０ｍｇ、約８０＋／−２５ｍｇ、約８０＋／−２０ｍｇ、約８０＋／−１５ｍｇ、約８０＋／−１０ｍｇ、約６０＋／−５０ｍｇ、約６０＋／−４０ｍｇ、約６０＋／−３０ｍｇ、約６０＋／−２５ｍｇ、約６０＋／−２０ｍｇ、約６０＋／−１５ｍｇ、又は約６０＋／−１０ｍｇのネリドロン酸を含むことができる。
【００９６】
ネリドロン酸を医薬担体と組み合わせて、本発明の製剤を形成することができる。いくつかの実施形態では、製剤は、単一の治療薬として、又は別の治療的に活性な薬剤と組み合わせて、ネリドロン酸を含むことができる。
【００９７】
本発明の第１の態様の一実施形態は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）の治療方法で使用するための、又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療方法で使用するためのネリドロン酸を含む組成物に関し、有効量のネリドロン酸が個別の単位用量で１回又は２回以上静脈内投与され、そして、ネリドロン酸の各用量が、少なくとも３時間、少なくとも４時間、又は少なくとも５時間の時間にわたって静脈内注入によって被験者に投与されることを特徴とする。
【００９８】
好ましくは、本発明の製剤は水溶液である。
いくつかの実施形態では、静脈内投与用の投薬形態は、ネリドロン酸に加えて、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、ｐＨ緩衝剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム）、共溶媒又は可溶化剤（例えば、ジメチルアセトアミド）、アルコール溶媒（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００）、プロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、レシチン）、安定化剤及び抗酸化剤（例えば、グリシン、クエン酸、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸）、充填剤、増粘剤又は粘度低下剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、保存剤、及び補助剤などのさらなる賦形剤を含む。
【００９９】
静脈内投与用の好適な製剤は、以下を含むことができる。
【０１００】
【表１】
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【０１０１】
製剤の好ましい実施形態は、Ｎｅｒｉｘｉａ（商品名）の商品名で入手可能なイタリアの製剤である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、静脈内投与用の製剤は、ｐＨ約４〜ｐＨ約８、好ましくはｐＨ約４．５〜ｐＨ約７、より好ましくはｐＨ約４．５〜ｐＨ約５．５のｐＨ値（２５℃で測定）を有する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、静脈内投与用の製剤は、バイアル、ＩＶバッグ、アンプル、カートリッジ、及びプレフィルドシリンジに保存することができる。
【０１０４】
本発明のＣＲＰＳに関連する疼痛の治療方法の一実施形態では、疼痛緩和は短期間（例えば、製剤の投与後、数時間）の場合があり、及び／又は、疼痛緩和は長期間（例えば、ネリドロン酸の投与後、数日、数週間、もしくは数ヶ月続く）の場合がある。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、ネリドロン酸の投与後、少なくとも約３時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、又は少なくとも約３週間で、ＣＲＰＳに関連する疼痛からの有意な疼痛緩和を経験する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの哺乳動物は、ネリドロン酸の投与後、約３時間〜約２週間、約３時間〜約３週間、約３時間〜約２４時間、約６時間〜約２週間、又は約６時間〜約２４時間、約３日〜約２週間、約６日〜約２週間の間に、ＣＲＰＳに関連する疼痛からの有意な疼痛緩和を経験する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、治療されているヒトは、ネリドロン酸の投与後、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、又は１年で有意な疼痛緩和を有する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、治療されるヒトは、ＣＲＰＳに関連する疼痛からの長期にわたる疼痛緩和を経験する。本明細書で使用される「長期にわたる疼痛緩和」なる用語は、ＣＲＰＳに関連する疼痛の緩和が、１日を超える期間、２日を超える期間、３日を超える期間、４日を超える期間、５日を超える期間、６日を超える期間、１週間を超える期間、２週間を超える期間、３週間を超える期間、４週間を超える期間、６週間を超える期間、１か月を超える期間、２か月を超える期間、３か月を超える期間、４か月を超える期間、５ヶ月を超える期間、６ヶ月を超える期間、９ヶ月を超える期間、及び、好ましくは１２ヶ月を超える期間であることを定義する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、「有意な疼痛緩和」は、ＮＲＳスケールで、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント又は少なくとも７ポイントの疼痛強度スコア（ＮＲＳ）に照らした疼痛緩和を示す。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、「有意な疼痛緩和」は、ベースラインの疼痛からの疼痛の強さにおいて、おおよそ少なくとも約２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の疼痛緩和を示す。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、疼痛緩和、すなわち平均疼痛強度スコア（電子日記に毎日記録される疼痛値の週平均）のベースラインから１２週目への変化を、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、又は少なくとも４ポイントのＮＲＳスケールで経験する。疼痛強度スコアは、１１ポイントの数値評価尺度（ＮＲＳ）を使用した現在の疼痛強度評価の平均値として定義される。０＝「無痛」、１０＝「想像できるひどい痛み」である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、ベースラインから１２週目への平均疼痛強度スコアの変化を、ＮＲＳスケールの少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントで、又は少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％で経験する（被験者によって記録された通り）。
【０１１３】
平均疼痛強度スコアは、現在の疼痛強度評価の平均値として定義される。被験者は１１ポイントの数値評価尺度（０＝「無痛」、及び１０＝「想像できるひどい痛み」）を使用して、１日１回、彼らの平均疼痛強度を評価する。平均疼痛強度の評価は、ＣＲＰＳに冒された四肢に関連している。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、ベースラインから１２週目への平均疼痛強度スコアの変化をＮＲＳスケールの少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントで、又は少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、疼痛緩和、すなわちベースラインから２６週目への平均疼痛強度スコアの変化を、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、又は少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで経験する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、ベースラインから２６週目への平均疼痛強度スコアの変化を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する（被験者によって記録された通り）。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、疼痛緩和、すなわちベースラインから２６週目への変化を平均疼痛強度スコアに照らし、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで、又は少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、疼痛緩和、すなわち平均疼痛強度スコア（電子日記に毎日記録される疼痛値の週平均）（ＮＲＳ）のベースラインから５２週目への変化を、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、又は少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで経験する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、ベースラインから５２週目への平均疼痛強度スコアの変化を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する（被験者によって記録された通り）。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、疼痛緩和、すなわちベースラインから５２週目への変化を、平均疼痛強度スコアに照らし、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで、又は少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、疼痛緩和、すなわち平均疼痛強度スコアの２６週目から５２週目への変化を、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、又は少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで経験する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、２６週目から５２週目への平均疼痛強度スコアの変化を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する（被験者によって記録された通り）。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、疼痛緩和、すなわち、２６週目から５２週目への変化を、平均疼痛強度スコアに照らし、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで、又は少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、動的機械的異痛症（ＤＭＡ）における疼痛緩和、すなわち、ＤＭＡの疼痛強度レベルにおけるベースラインから１２週目への変化を経験する。
【０１２５】
異痛症は、非侵害刺激に応答する疼痛として定義される。機械的異痛症の場合、毛髪のわずかな曲がりなどの穏やかな機械的刺激でさえ、疼痛を引き起こす可能性がある。ＤＭＡの調査では、冒された四肢の皮膚上に１回の掃引動作（長さ１ｃｍ〜２ｃｍ）で、触覚刺激が適用される。被験者は、ＮＲＳ（０〜１０）を使用して刺激強度を評価することが求められる。この場合の「０」は「無痛」を意味する。「刺すような痛み」、「ヒリヒリする痛み」又は「灼熱感」の感覚のそれぞれは、有痛性の感覚として定義され、常に「０」より大きい値を与えて評価すべきである。「１０」という値は、個々人が考えうる最大の疼痛に相当する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、疼痛緩和、すなわちＤＭＡの疼痛強度レベルにおけるベースラインから１２週目への変化を、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで、又は少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％で経験する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、疼痛緩和、すなわちＤＭＡの疼痛強度レベルのベースラインから１２週目への変化を、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで、又はベースラインの少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、もしくは少なくとも４０％である１２週目の平均疼痛強度で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、動的機械的異痛症（ＤＭＡ）における疼痛緩和、すなわちベースラインから６週目、２６週目、３６週目、又は５２週目へのＤＭＡの疼痛強度レベルの変化を経験する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、疼痛緩和、すなわちベースラインから６週目、２６週目、３６週目、又は５２週目へのＤＭＡの疼痛強度レベルの変化を少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで、又は少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％で経験する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、疼痛緩和、すなわちＤＭＡの疼痛強度レベルのベースラインから６週目、２６週目、３６週目、又は５２週目への変化を、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで、又はベースラインの少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、もしくは少なくとも４０％である１２週目の平均疼痛強度で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、圧痛閾値（ＰＰＴ）比においてベースラインから１２週目への変化を経験する。
【０１３２】
ＰＰＴは、関節深部又は筋肉の疼痛を引き起こす圧力のレベルを評価している。ＣＲＰＳの被験者においては、軽い、通常は疼痛を伴わない圧力が関節や筋肉にかかると、身体の深部組織に疼痛が生じる。
【０１３３】
圧力アルゴメータ（接触面積１ｃｍ２）を使用して圧痛閾値を調べる際には、圧力誘発性疼痛の閾値は、母指球筋／母趾外転筋において、ゆっくりと増加する刺激強度（約５０ｋＰａ／ｓの速度）の３連で測定する。次いで、閾値を３連の平均値（単位：ｋＰａ）で決定する。
【０１３４】
冒された肢と冒されていない肢の閾値の比を計算する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、母指球筋／母趾外転筋のＰＰＴ比について、ベースラインから１２週目への変化を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、母指球筋／母趾外転筋のＰＰＴ比について、ベースラインから１２週目への変化を、好ましくはベースラインの少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、圧痛閾値（ＰＰＴ）比について、ベースラインから６週目、２６週目、３６週目、又は５２週目への変化を経験する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、母指球筋／母趾外転筋のＰＰＴ比について、ベースラインから６週目、２６週目、３６週目、又は５２週目への変化を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、母指球筋／母趾外転筋のＰＰＴ比について、ベースラインから６週目、２６週目、３６週目、又は５２週目への変化を、好ましくはベースラインの少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、治療の開始後１２週目に、手又は足の浮腫の変化、特に軽減を経験する。
【０１４１】
浮腫の変化を調査するために、ベースラインにおいてＣＲＰＳ重症度スコアに浮腫のＣＲＰＳ徴候を有する被験者について、冒された肢と対側の冒されていない肢の両方で、手又は足の周囲を８の字法を使用し、測定テープを用いて研究者が測定する。好ましくは、３つの測定値の平均がさらなる分析のために使用される。冒された肢と冒されていない肢の平均の比率が計算される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、冒された肢と冒されていない肢の８回の測定値の比について、ベースラインから１２週目への減少を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、冒された肢と冒されていない肢の８回の測定値の比について、ベースラインから１２週目への変化を、好ましくはベースラインの少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、冒された肢と冒されていない肢の８回の測定値の比について、ベースラインから６週目、２６週目、３６週目、又は５２週目への変化を経験する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、冒された肢と冒されていない肢の８回の測定値の比について、ベースラインから６週目、２６週目、３６週目、又は５２週目への減少を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、罹患した肢（例えば、腕又は脚）においてＣＲＰＳの徴候及び症状を示し、対側の肢に関して非対称性を示す。別の実施形態では、ヒトなどの被験者では、ＣＲＰＳの徴候及び症状に対する引き金となる事象として骨折がある。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、冒された肢と冒されていない肢の８回の測定値の比について、ベースラインから６週目、２６週目、３６週目、又は５２週目への変化を、好ましくはベースラインの少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、患者の全体的な印象の変化（ＰＧＩＣ）に照らし、ベースラインから治療の開始後６週目、１２週目、１６週目、１６週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目及び５２週目への改善を、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４の評価で経験する。
【０１４９】
ＰＧＩＣは、調査の開始以降の全体的な状態について知覚された変化の自己報告された尺度として定義される。被験者は、「非常に改善された」から「非常に悪い」までの７つの回答から１つを選択する。非常に改善された、又はかなり改善されたという回答は、通常、臨床的に重要な結果と見なされる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、患者の全体的な印象の変化（ＰＧＩＣ）に照らし、ベースラインから治療の開始後６週目、１２週目、１６週目、１６週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目及び５２週目への改善を、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４の評価で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ−Ｓ）に照らし、ベースラインから治療の開始後６週目、１２週目、１６週目、１６週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目及び５２週目への改善を、好ましくは少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４の評価で経験する。
【０１５２】
ＰＧＩ−Ｓは、特定の状態（１つの状態スケール）の重症度を評価するために使用できる全体的指数である。通常、それは患者の疾患の重症度の印象を評価するために設計された１項目の質問票である。被験者は、過去１週間の彼らのＣＲＰＳの症状を、５つの予想される回答（なし、軽度、中等度、重度、非常に重度）のうちの１つを用いて最もよい説明を求められる。それは、臨床医が直感的に理解できる、シンプルで直接的な使いやすいスケールである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ−Ｓ）に照らし、ベースラインから治療の開始後６週目、１２週目、１６週目、１６週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目及び５２週目への改善を、好ましくは少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４の評価で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、ＰＧＩ−Ｓに照らし、２６週目から５２週目への変化を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ＰＧＩ−Ｓに照らし、２６週目から５２週目への変化を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、ＥｕｒｏＱｏｌ−５項目・５段階（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）インデックススコアに照らし、ベースラインから治療の開始後１２週目及び／又は２６週目及び／又は５２週目への変化を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１５７】
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌインデックススコアは、被験者の全体的な健康状態の説明として定義され、健康の５項目（可動性、自己管理、通常の活動、疼痛と不快感、不安と鬱状態）の自己申告スコアから導き出される。被験者は各項目を５段階の１つで評価する。レベル１は最高の健康状態（問題なし）を示し、レベル５は最悪の健康状態（例えば、歩き回ることができない）を示す。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌインデックススコアの範囲は０〜１で、０は死亡を表し、１．０は完全な健康を表す。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌインデックススコアについて、ベースラインから治療の開始後１２週目及び／又は２６週目及び／又は５２週目への変化を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、ＥｕｒｏＱｏｌ−５項目・５段階（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）インデックススコアに照らし、２６週目から５２週目への変化を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、ＥｕｒｏＱｏｌ−５項目・５段階（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）インデックススコアに照らし、２６週目から５２週目への変化を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、健康関連視覚アナログ評価法（ＶＡＳ）スコアに照らし、ベースラインから治療の開始後１２週目及び／又は２６週目及び／又は５２週目への変化を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１６２】
健康関連視覚アナログ評価法（ＶＡＳ）スコアは、被験者の「本日」の全体的な健康の自己報告された尺度として定義される。被験者は、０は「想像できる最悪の健康」、１００は「想像できる最高の健康」とラベル付けされた０から１００までの数字が振られた２０ｃｍの垂直スケールにマークを付ける。ＥＱ  ＶＡＳの範囲は０〜１００で、スコアが高いほど全体的な状態が良好であることを表す。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、ＶＡＳスコアについて、ベースラインから治療の開始後１２週目及び／又は２６週目及び／又は５２週目への変化を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、ＶＡＳスコアに照らし、２６週目から５２週目への変化を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、ＶＡＳスコアに照らし、２６週目から５２週目への変化を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、手又は足でそれぞれ測定された能動的可動域（ＡＲＯＭ）比（冒された肢と冒されていない肢）について、ベースラインから６週目、１２週目、１６週目、１６週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目及び５２週目への変化を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１６７】
ＡＲＯＭは、米国医師会のガイドライン及び米国ハンドセラピスト協会の臨床評価の推薦によって推奨されるガイダンスに基づいて、ユニバーサルハンドヘルドゴニオメーターを使用して測定される。
【０１６８】
ＡＲＯＭは、被験者が隣接する筋肉を使用して関節を能動的に（支援なしで）動かすことができる可動域として定義される。ＡＲＯＭの測定には、外部からの刺激は含まれない。被験者は触れられることなく、どこまで動くかを決定する。ＡＲＯＭの大きさは、被験者の意欲など、関節に直接関係しない他の要因の影響を受ける可能性がある。測定の信頼性を最大化するために、厳格な測定プロトコル、及び有効で信頼性の高い測定機器が開発された。詳細な説明書と徹底した訓練が調査員に提供される。その後の測定と治療の結果に影響を与える可能性のある不満の増加を避けるために、被験者は疼痛の限界を超えないように指導されなければならない。
【０１６９】
ベースライン時にＡＲＯＭが低下している被験者（臨床的判断に基づいて診断：ベースライン時のＣＲＰＳ重症度スコアにおいて、表示「運動異常」の「はい」にチェック、サブカテゴリ「ＡＲＯＭの低下」の「はい」にチェック）の場合、冒された肢と冒されていない肢の両方についてゴニオメーターを使用して測定する。最初に冒されていない肢で患者を測定に慣れさせ、次に冒された肢を測定する。ＡＲＯＭは、手首又は足首のそれぞれの能動的な回旋及び伸展（すなわち、矢状面、横断面）の間にのみ測定される。冒された肢と冒されていない肢のＡＲＯＭの比率を計算する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、手又は足でそれぞれ測定された能動的可動域（ＡＲＯＭ）比（冒された肢と冒されていない肢）について、ベースラインから６週目、１２週目、１６週目、１６週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目及び５２週目への変化を、好ましくは少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、最悪の疼痛強度スコアに照らし、ベースラインから１２週目への変化を、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで、経験する。
【０１７２】
最悪の疼痛強度スコアは、最悪の疼痛強度評価の平均値として定義される。被験者は１１ポイントの数値評価尺度（０＝「無痛」、及び１０＝「想像できるひどい痛み」）を使用して、１日１回、彼らの最悪の疼痛強度を評価する。最悪の疼痛強度の評価は、ＣＲＰＳに冒された四肢に関連している。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、最悪の疼痛強度スコアにおいて、ベースラインから１２週目への変化を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する
【０１７４】
いくつかの実施形態では、ベースラインから１２週目への最悪の疼痛強度スコアの変化をＮＲＳスケールの少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントで、又は少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、ベースラインから２６週目又は５２週目への最悪の疼痛強度スコアの変化を、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、又は少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで経験する。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、ベースラインから２６週目又は５２週目への最悪の疼痛強度スコアの変化を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ベースラインから２６週目又は５２週目への最悪の疼痛強度スコアの変化をＮＲＳスケールの少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントで、又は少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、２６週目から５２週目への最悪の疼痛強度スコアの変化を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、２６週目から５２週目への最悪の疼痛強度スコアの変化をＮＲＳスケールの少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントで、又は少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、ベースラインから１２週目への現在の疼痛強度スコアの変化を、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、又は少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで経験する。
【０１８１】
現在の疼痛強度スコアは、現在の疼痛強度評価の平均値として定義される。被験者は１１ポイントの数値評価尺度（０＝「無痛」、及び１０＝「想像できるひどい痛み」）を使用して、１日１回、彼らの現在の疼痛強度を評価する。現在の疼痛強度の評価は、ＣＲＰＳに冒された四肢に関連している。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、ベースラインから１２週目への現在の疼痛強度スコアの変化を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、ベースラインから１２週目への現在の疼痛強度スコアの変化をＮＲＳスケールの少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントで、又は少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、現在の疼痛強度スコアに照らし、ベースラインから２６週目又は５２週目への変化を、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで、経験する。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、ベースラインから２６週目又は５２週目への現在の疼痛強度スコアの変化を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、ベースラインから２６週目又は５２週目への現在の疼痛強度スコアの変化をＮＲＳスケールの少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントで、又は少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、現在の疼痛強度スコアに照らし、２６週目から５２週目への変化を、少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントのＮＲＳスケールで、経験する。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、ヒトなどの被験者は、２６週目から５２週目への現在の疼痛強度スコアの変化を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％で経験する。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、２６週目から５２週目への現在の疼痛強度スコアの変化をＮＲＳスケールの少なくとも１ポイント、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、少なくとも５ポイント、少なくとも６ポイント、もしくは少なくとも７ポイントで、又は少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％で経験しているヒトなどの被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％である。
【０１９０】
本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、ＣＲＰＳ又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療を受けている被験者は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも６ヶ月、又は少なくとも１年間の期間、ＣＲＰＳの徴候及び症状を示す。
【０１９１】
本発明によれば、被験者がＣＲＰＳの徴候及び症状を示す期間は、ＣＲＰＳの徴候及び症状の発症からの期間として定義される。ＣＲＰＳの兆候と症状は、国際疼痛学会が推奨する臨床診断基準（ＩＡＳＰ；「ブダペスト臨床基準」）に従って確定される（Ｈａｒｄｅｎ  ＲＮ，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２０１３  １４（２）：１８０−２２９）。この分析は、遡及的に実行することもできる。
【０１９２】
本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、ＣＲＰＳ又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療を受けている被験者は、５年以下、４年以下、３年以下、３０か月以下、２年以下、１８か月以下、１２か月以下、９か月以下、又は６か月以下の期間、ＣＲＰＳの徴候及び症状を示す。
【０１９３】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態では、ＣＲＰＳ又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療を受け、且つ、好ましくは上記の疼痛緩和、変化、改善又は軽減を経験しているヒトなどの被験者は、９か月以下、１年以下、１５か月以下、１８か月以下、２１か月以下、２年以下、２７か月以下、３０か月以下、３３か月以下、３年以下、４２か月以下、４年以下、もしくは５年以下、好ましくは、９か月以下、１年以下、１５か月以下、１８か月以下、２１か月以下、２年以下、３０か月以下、３年以下、もしくは４年以下、より好ましくは、１年以下、１８ヶ月以下、２年もしくは３年未満の期間、及び、さらに好ましくは、２年未満の期間、ＣＲＰＳの徴候及び症状を示す。
【０１９４】
第２の態様では、さらに本発明は、ＣＲＰＳ治療を必要とする被験者に、ＣＲＰＳの治療の提供に効果的な有効量のネリドロン酸を投与することを含む、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）の治療方法を提供する。有効量のネリドロン酸は、個別の単位用量で１回又は２回以上静脈内投与され、被験者がＣＲＰＳの兆候及び症状を５年以下の期間示すことを特徴とする。
【０１９５】
第２の態様の一実施形態では、さらに本発明は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）の治療方法で使用するための、又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療方法で使用するためのネリドロン酸を提供する。治療有効量のネリドロン酸は、個別の単位用量で１回又は２回以上静脈内投与され、被験者がＣＲＰＳの兆候及び症状を５年以下の期間示すことを特徴とする。
【０１９６】
本発明の第２の態様のいくつかの実施形態では、ＣＲＰＳの治療方法は、ＣＲＰＳに関連する疼痛の治療に関する。
【０１９７】
本発明の第２の態様の好ましい実施形態では、ネリドロン酸の投与によってＣＲＰＳ又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療を受け、且つ、好ましくは上記の疼痛緩和、変化、改善又は軽減を経験しているヒトなどの被験者は、９か月以下、１年以下、１５か月以下、１８か月以下、２１か月以下、２年以下、２７か月以下、３０か月以下、３３か月以下、３年以下、４２か月以下、４年以下、もしくは５年以下、好ましくは、９か月以下、１年以下、１５か月以下、１８か月以下、２１か月以下、２年以下、３０か月以下、３年以下、もしくは４年以下、より好ましくは、１年以下、１８ヶ月以下、２年以下、もしくは３年以下の期間、及び、さらに好ましくは、２年以下の期間、ＣＲＰＳの徴候及び症状を示す。
【０１９８】
本発明の別の態様の実施形態は、本発明の第２の態様と同様に適用され、逆もまた同様である。
【０１９９】
第３の態様では、さらに本発明は、治療有効量のネリドロン酸を含む、本質的に治療有効量のネリドロン酸からなる、又は治療有効量のネリドロン酸からなる、少なくとも１つの容器と、任意に概容器の投与に関する説明書を含むキットを提供する。例えば、本発明は以下を含むキットを提供する：治療有効量のネリドロン酸を含む、本質的に治療有効量のネリドロン酸からなる、もしくは治療有効量のネリドロン酸からなる、第１の容器；又は、第１の容器及び第２の容器（両者が、治療有効量のネリドロン酸を含む、本質的にネリドロン酸からなる、もしくは治療有効量のネリドロン酸からなる）；又は、第１の容器、第２の容器、及び第３の容器（各々が、治療有効量のネリドロン酸を含む、本質的に治療有効量のネリドロン酸からなる、もしくは治療有効量のネリドロン酸からなる）；又は、第１の容器、第２の容器、第３の容器、及び第４の容器（各々が、治療有効量のネリドロン酸を含む、本質的に治療有効量のネリドロン酸からなる、もしくは治療有効量のネリドロン酸からなる）等。１つ以上の容器に存在できるネリドロン酸の総量は、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約２５０ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇである。すなわち、例えば、キットが４つの容器を含み、例えば、総量約１００ｍｇのネリドロン酸が投与される場合、４つの容器の各々は、約２５ｍｇのネリドロン酸を含むことができる。
【０２００】
キットの１つ以上の容器は、約１ｍＬ〜約２０ｍＬの全内容物、例えば、約５ｍＬ〜約１０ｍＬ、好ましくは約８ｍＬの全内容物とすることができる。そして、１つ以上の容器の全内容物は、例えば、所望のネリドロン酸の総用量を得るために、生理食塩水で希釈することができる。例えば、第１の容器（８ｍＬ）は約１００ｍｇのネリドロン酸を含むことができ、第１の容器全体を５００ｍＬの生理食塩水で希釈し、それを必要とする被験者に投与してネリドロン酸の総投与量を約１００ｍｇとすることができる。あるいは、例えば６ｍＬの第１の容器（８ｍＬ、１００ｍｇのネリドロン酸）を５００ｍＬの生理食塩水で希釈し、それを必要とする被験者に投与して、ネリドロン酸の総投与量を約７５ｍｇとすることができる。又は、例えば５ｍＬの第１の容器（８ｍＬ、１００ｍｇのネリドロン酸）を５００ｍＬの生理食塩水で希釈し、それを必要とする被験者に投与してネリドロン酸の総投与量を約６２．５ｍｇとすることができる。
【０２０１】
このようにして本発明の方法のいずれか１つに従って、１つ以上の容器を被験者に投与することができる。例えば、本発明のキットは、それぞれが１００ｍｇのネリドロン酸を含む４つの８ｍＬ容器を含むことができ、そして４つの容器のそれぞれの全内容物は、１日目、３日目、５日目及び７日目に被験者に投与することができ、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目に投与することができ、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に投与することができる。また４つの容器のそれぞれの内容物は、少なくとも４時間の時間にわたって、被験者に静脈内投与することができる。約４００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量を被験者に提供するために、例えば第１の容器（すなわち、８ｍＬ）の全内容物を１日目に５００ｍＬの生理食塩水で希釈し、少なくとも４時間の時間にわたって被験者に静脈内投与し、次いで第２の容器の全内容物を４日目に５００ｍＬの生理食塩水で希釈し、少なくとも４時間の時間にわたって被験者に静脈内投与し、次いで第３の容器の全内容物を７日目に５００ｍＬの生理食塩水で希釈し、少なくとも４時間の時間にわたって被験者に静脈内投与し、そして最後に第４の容器の全内容物を１０日目に５００ｍＬの生理食塩水で希釈し、少なくとも４時間の時間にわたって被験者に静脈内投与することができる。４つの容器を有する同じキットを使用して約３００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量を被験者に提供するために、例えば約１００ｍｇのネリドロン酸を含む８ｍＬ容器のそれぞれの６ｍＬを連続投与日１、４、７、及び１０日目に５００ｍＬの生理食塩水中で希釈することができる。例えば、各容器の希釈された内容物を、各連続投与日に少なくとも４時間の時間にわたって被験者に静脈内投与することができる。また４つの容器を有する同じキットを使用して約２５０ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量を被験者に提供するために、例えば約１００ｍｇのネリドロン酸を含む８ｍＬの容器のそれぞれの５ｍＬを連続投与日１、４、７、及び１０日目に５００ｍＬの生理食塩水中で希釈することができる。例えば、各容器の希釈された内容物を、各連続投与日に少なくとも４時間の時間にわたって被験者に静脈内投与することができる。
【０２０２】
容器の内容物を適用するとき、５００ｍＬの生理食塩水に代えて、２５０ｍＬや１０００ｍＬなどの別の容量、又は注射用の生理学的に適切な別の溶液（デキストロース溶液など）を使用することができる。
【０２０３】
好ましくは、本発明のキットは約１００ｍｇのネリドロン酸を含む第１の容器（８ｍＬ）を含む。また、第１の容器（８ｍＬ）、第２の容器（８ｍＬ）、第３の容器（８ｍＬ）、及び第４の容器（８ｍＬ）を含み、４つの容器のそれぞれが約１００ｍｇのネリドロン酸を含むキットも好ましい。
【０２０４】
本明細書で使用される「容器」なる用語は、ネリドロン酸を保持、貯蔵、及び／又は適用することができる任意の容器又はアプリケータの手段を示す。当該容器は、バイアル、ＩＶバッグ、アンプル、カートリッジ、注射器、ポーチ、瓶、ジャー又はボックスなどの当業者に既知の任意の容器構成であってもよいが、これらに限定されない。容器は、そこに含まれる前駆体材料に適した任意の材料で作ることができ、さらに、任意の種類の温度下での短期及び／又は長期の保管に適している。当該材料としては、例として、Ｉ型ガラス（アンバー色のガラスを含む）、セラミック、金属（例えば、アルミニウム、スズ、及びスズでコーティングされたチューブ）などの無機材料、及び、ポリオレフィン（例えば、高密度ポリエチレン）、フッ素化ポリオレフィンなどを含む不活性ポリマーなどの有機材料を挙げることができる。適切な容器には、例えば水分に対するバリアを提供することによって、その内容物の無菌状態及び完全な状態を維持するものが含まれる。また好ましい容器は、例えば、照射を含む、任意の選択された滅菌方法に適合する容器である。適切な容器は、被験者にネリドロン酸を容器から分配するための適切なアプリケータ手段を有することができる。容器は、別個の物品として密封することができ、又は容器間にバリアを有する単一の製品に組み込むことができる。当該バリアには、壊すことができる又は押しつぶせるバリア又は包体が含まれる。本発明の好ましい実施形態では、容器はバイアルである。
【０２０５】
本明細書で使用される場合、キットの文脈で使用される場合の「説明書」なる用語は、その指定された用途のためのキットの有用性を伝えるために使用できる刊行物、記録、図、又は任意の他の表現媒体を含む。説明書は、例えば、キットの容器に貼り付けたり、容器に入れたりすることができる。
【０２０６】
上記のように、本発明のキットは、ＣＲＰＳ又はＣＲＰＳに関連する疼痛を治療する前述の方法のいずれかに使用することができる。
【０２０７】
本発明の別の態様の実施形態は、本発明の第３の態様と同様に適用され、逆もまた同様である。
【０２０８】
第４の態様では、さらに本発明は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療のための医薬組成物の調製のためのネリドロン酸の使用を提供する。必要としている被験者は、有効量のネリドロン酸で治療される。有効量のネリドロン酸は、１つ又は２つ以上の個別の単位用量として静脈内投与され、ネリドロン酸の各用量は、少なくとも３時間、少なくとも４時間又は少なくとも５時間の時間にわたって静脈内注入によって被験者に投与される。
【０２０９】
本発明の別の態様の実施形態は、本発明の第４の態様と同様に適用され、逆もまた同様である。
【０２１０】
第５の態様では、さらに本発明は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療方法であって、それを必要とする被験者に治療有効量のネリドロン酸を投与することを含む治療方法を提供する。当該方法は以下のステップを含む：
（ａ）被験者の腎機能が低下又は障害しているか否かを下記方法で判断する：
被験者から得られた生物学的サンプルを入手する又は受け取る；そして、
２００９年慢性腎臓病疫学コラボレーションのクレアチニン方程式を使用して、決定した当該生体サンプルの推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を確定する又は獲得する。
（ｂ）ｉ．被験者のｅＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上の場合、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に、約４００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与して結果的に４００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与し；
ｉｉ．被験者のｅＧＦＲが４５〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に、約３００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与して結果的に３００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与し；
ｉｉｉ．被験者のｅＧＦＲが３０〜４５未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に、約２５０ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与して結果的に２５０ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与する。
ここで、ｅＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域は、４００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなり；
ここで、ｅＧＦＲが４５〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域は、３００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなり；
ここで、ｅＧＦＲが３０〜４５未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域は、２５０ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなる。
【０２１１】
第５の態様の一実施形態では、さらに本発明は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療方法であって、それを必要とする被験者に治療有効量のネリドロン酸を投与することを含む治療方法で使用するためのネリドロン酸を提供する。当該方法は以下のステップを含む：
（ａ）被験者の腎機能が低下又は障害しているか否かを下記方法で判断する：
被験者から得られた生物学的サンプルを入手する又は受け取る；そして、
２００９年慢性腎臓病疫学コラボレーションのクレアチニン方程式を使用して、決定した当該生体サンプルの推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を確定する又は獲得する。
（ｂ）ｉ．被験者のｅＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上の場合、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に、約４００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与して結果的に４００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与し；
ｉｉ．被験者のｅＧＦＲが４５〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に、約３００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与して結果的に３００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与し；
ｉｉｉ．被験者のｅＧＦＲが３０〜４５未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に、約２５０ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与して結果的に２５０ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与する。
ここで、ｅＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域は、４００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなり；
ここで、ｅＧＦＲが４５〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域は、３００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなり；
ここで、ｅＧＦＲが３０〜４５未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域は、２５０ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目、及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなる。
【０２１２】
本発明の方法の一実施形態では、被験者のｅＧＦＲは６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上であり、
１日目、４日目、７日目、及び１０日目に、約４００ｍｇのネリドロン酸が４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与され結果的に４００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量となり、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量が静脈内注入により投与され、そして、
ｅＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域は、４００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、４日目、７日目、及び１０日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなる。
【０２１３】
本発明の方法の一実施形態では、被験者のｅＧＦＲは４５〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２であり、
１日目、４日目、７日目、及び１０日目に、約３００ｍｇのネリドロン酸が４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与され結果的に３００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量となり、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量が静脈内注入により投与され、そして、
ｅＧＦＲが４５〜６０未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域は、３００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、４日目、７日目、及び１０日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなる。
【０２１４】
本発明の方法の一実施形態では、被験者のｅＧＦＲは３０〜４５未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２であり、
１日目、４日目、７日目、及び１０日目に、約２５０ｍｇのネリドロン酸が４つの等しい個別の単位用量で被験者に静脈内投与され結果的に２５０ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量となり、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量が静脈内注入により投与され、そして、
ｅＧＦＲが３０〜４５未満ｍＬ／分／１．７３ｍ２である被験者の急性腎障害に対する腎臓の安全域は、２５０ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、４日目、７日目、及び１０日目に被験者に静脈内投与し、且つ、４時間未満の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与した場合よりも高くなる。
【０２１５】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法は、Ｃｍａｘに対する無有害量（ＮＯＡＥＬ）の比によって決定される約１．２の腎臓の安全域を提供する。
【０２１６】
本発明の当該態様のさらなる一実施形態は方法であり、当該方法は、Ｃｍａｘと無有害量（ＮＯＡＥＬ）との差によって決定される約１００ｎｇ／ｍＬ〜約２５００ｎｇ／ｍＬの腎臓の安全域を提供する。
【０２１７】
本発明の別の態様の実施形態は、本発明の第５の態様と同様に適用され、逆もまた同様である。
【０２１８】
第６の態様では、さらに本発明は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療方法であって、それを必要とする被験者に治療有効量のネリドロン酸を投与することを含む治療方法を提供する。当該方法は以下のステップを含む：
（ａ）被験者がＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間か否か、及び／又は罹患した肢にＣＲＰＳの兆候と症状を示し、且つ、対側の肢に関して非対称性を示すか否かを判断する；
（ｂ）被験者がＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間の場合、及び／又は罹患した肢にＣＲＰＳの兆候と症状を示し、且つ、対側の肢に関して非対称性を示した場合、約２５０ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇの治療有効量のネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に被験者に静脈内投与して結果的にネリドロン酸の治療有効量に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与する。
【０２１９】
第６の態様の一実施形態では、さらに本発明は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療方法であって、それを必要とする被験者に治療有効量のネリドロン酸を投与することを含む治療方法で使用するためのネリドロン酸を提供する。当該方法は以下のステップを含む：
（ａ）被験者がＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間か否か、及び／又は罹患した肢にＣＲＰＳの兆候と症状を示し、且つ、対側の肢に関して非対称性を示すか否かを判断する；
（ｂ）被験者がＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間の場合、及び／又は罹患した肢にＣＲＰＳの兆候と症状を示し、且つ、対側の肢に関して非対称性を示した場合、約２５０ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇの治療有効量のネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目、及び７日目、又は１日目、４日目、７日目及び１０日目、又は１日目、５日目、９日目、及び１３日目に被験者に静脈内投与して結果的にネリドロン酸の治療有効量に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を静脈内注入により投与する。
【０２２０】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、約２５０ｍｇを４つの等しい個別の単位用量で、１日目、４日目、７日目及び１０日目に被験者に静脈内投与して結果的に２５０ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を投与する。
【０２２１】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、約３００ｍｇを４つの等しい個別の単位用量で、１日目、４日目、７日目及び１０日目に被験者に静脈内投与して結果的に３００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を投与する。
【０２２２】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、約４００ｍｇを４つの等しい個別の単位用量で、１日目、４日目、７日目及び１０日目に被験者に静脈内投与して結果的に４００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を投与する。
【０２２３】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である被験者、及び／又は罹患した肢にＣＲＰＳの兆候と症状を示し、且つ、対側の肢に関して非対称性を示す被験者は、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年を超える期間の対照被験者、又は罹患した肢にＣＲＰＳの兆候と症状を示し、且つ、対側の肢に関して非対称性を示さない対照被験者に、同じ治療有効量のネリドロン酸を静脈内投与した場合よりも、平均疼痛強度の大幅な低下を経験する。
【０２２４】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である被験者は、ベースラインから１２週目への平均疼痛強度スコアの変化をＮＲＳスケールの少なくとも１ポイントで経験する。
【０２２５】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である被験者は、ベースラインから１２週目への平均疼痛強度スコアの変化を少なくとも２０％で経験する。
【０２２６】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である２名以上の被験者が治療され、ベースラインから１２週目への平均疼痛強度スコアの変化を少なくとも１ポイントのＮＲＳスケールで経験している被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも２０％である。
【０２２７】
本発明の別の態様の実施形態は、本発明の第６の態様と同様に適用され、逆もまた同様である。
【０２２８】
第７の態様では、さらに本発明は、ＣＲＰＳ又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療方法で使用するためのネリドロン酸に関する。当該方法では、有効量のネリドロン酸は１つ又は２つ以上の個別の単位用量として静脈内投与され、ネリドロン酸の個別の単位用量は少なくとも３時間、少なくとも４時間、又は少なくとも５時間の時間にわたって静脈内注入によって被験者に投与される。
【０２２９】
本発明の別の態様の実施形態は、本発明の第７の態様と同様に適用され、逆もまた同様である。
【０２３０】
第８の態様では、さらに本発明は、ＣＲＰＳ又はＣＲＰＳに関連する疼痛の治療方法で使用するためのネリドロン酸に関する。当該方法では、有効量のネリドロン酸は１つ又は２つ以上の個別の単位用量として静脈内投与され、被験者は２年未満の期間、ＣＲＰＳの徴候及び症状を示す。
【０２３１】
本発明の別の態様の実施形態は、本発明の第８の態様と同様に適用され、逆もまた同様である。
【０２３２】
第９の態様では、さらに本発明は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛に罹患している被験者の平均疼痛強度を低下させる方法であって、治療有効量のネリドロン酸を必要とする被験者に投与することを含む方法に関する。当該方法では、治療有効量のネリドロン酸は１つ又は２つ以上の個別の単位用量として静脈内投与され、被験者は、２年以下の期間、ＣＲＰＳの兆候及び症状を示す。
【０２３３】
第９の態様の一態様では、さらに本発明は、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）又はＣＲＰＳに関連する疼痛に罹患している被験者の平均疼痛強度を低下させる方法で使用するためのネリドロン酸に関し、当該方法は、治療有効量のネリドロン酸を必要とする被験者に投与することを含む。当該方法では、治療有効量のネリドロン酸は１つ又は２つ以上の個別の単位用量として静脈内投与され、被験者は、２年以下の期間、ＣＲＰＳの兆候及び症状を示す。
【０２３４】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である被験者は、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年を超える期間の対照被験者に、同じ治療有効量のネリドロン酸を静脈内投与した場合よりも、平均疼痛強度の大幅な低下を経験する。
【０２３５】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である被験者は、ベースラインから１２週目への平均疼痛強度スコアの変化をＮＲＳスケールの少なくとも１ポイントで経験する。
【０２３６】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である被験者は、ベースラインから１２週目への平均疼痛強度スコアの変化を少なくとも２０％で経験する。
【０２３７】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である２名以上の被験者が治療され、ベースラインから１２週目への平均疼痛強度スコアの変化を少なくとも１ポイントのＮＲＳスケールで経験している被験者の割合は、治療された被験者の総数の少なくとも２０％である。
【０２３８】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である被験者に、約２５０ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目と７日目、又は１日目、４日目、７日目と１０日目、又は１日目、５日目、９日目と１３日目に静脈内投与して結果的に２５０ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を投与する。
【０２３９】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である被験者に、約３００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目と７日目、又は１日目、４日目、７日目と１０日目、又は１日目、５日目、９日目と１３日目に静脈内投与して結果的に３００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を投与する。
【０２４０】
本発明の当該態様の一実施形態は方法であり、当該方法では、ＣＲＰＳの兆候と症状を示すのが２年以下の期間である被験者に、約４００ｍｇのネリドロン酸を４つの等しい個別の単位用量で、１日目、３日目、５日目と７日目、又は１日目、４日目、７日目と１０日目、又は１日目、５日目、９日目と１３日目に静脈内投与して結果的に４００ｍｇのネリドロン酸に等しい総投与量とし、且つ、少なくとも４時間の時間にわたって個別の各々の単位用量を投与する。
【０２４１】
本発明の別の態様の実施形態は、本発明の第９の態様と同様に適用され、逆もまた同様である。
【実施例】
【０２４２】
実施例１−Ｃｍａｘ及びＡＵＣデータ
【０２４３】
第ＩＩ／ＩＩＩ相試験［ＮＣＴ０２４０２５３０（臨床試験Ｇｏｖ  Ｎｏ．）；２０１４−００１９１５−３７（ＥｕｄｒａＣＴ  Ｎｏ．）］及び腎機能障害研究の第Ｉ相試験（３つのグループについて、３５ｍｇのネリドロン酸を単回投与。各グループには、それぞれの推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）［ｅＧＦＲ＞９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２；ｅＧＦＲ＝６０〜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２；及びｅＧＦＲ＝３０〜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２］に対応する正常被験者、軽度もしくは中等度の腎機能障害の被験者が８名含まれる）のデータを使用し、ネリドロン酸の臨床開発をサポートするために集団薬物動態（ＰｏｐＰＫ）モデルが開発された（ファーマコメトリクス・レポートＰＰ００６４Ｐ）。ＰｏｐＰＫ分析は、非線形混合効果モデル（Ｓｈｅｉｎｅｒ  ＬＢ，Ｂｅａｌ  ＳＬ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ  １９８０；８（６）：５５３−７１）を使用して実行された。非線形混合効果モデルは、統計的分布によって説明される個々にまたがるモデルパラメーターの変動性を前提とする。
【０２４４】
ＰｏｐＰＫモデルの開発とシミュレーションは、ＰｏｐＰＫモデルの固定効果と変量効果のパラメータ値を推定するための非線形モデル適合アルゴリズムの機能を備えたＮＯＮＭＥＭバージョン７．２を使用して実行された。モデルシミュレーションの表とグラフ表示は、Ｌｉｎｕｘ用のＲバージョン３．０．１を使用して行われた。最終モデルには、中央区画からの化合物クリアランスの共変量として推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が含まれ、浅い区画の体積の共変量としてベースラインの個別の重量が含まれていた。
【０２４５】
最終的なＰｏｐＰＫモデルを使用してシミュレーションを実行し、ネリドロン酸の１００ｍｇ注入終了時の中央区画（すなわち、血漿）のピーク濃度（Ｃｍａｘ  ｃｅｎｔｒａｌ）を予測し、さらに、２時間又は４時間のいずれかの注入時間で１、４、７、及び１０日目に１００ｍｇの注入を行う（累積投与量４００ｍｇ）治療の開始後０〜１２日目（ＡＵＣｃｅｎｔｒａｌ  ｄａｙ１−１２）の中央区画のＰＫ濃度の曲線下面積の範囲を予測した。８０ｋｇの典型的な重量と９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の典型的なｅＧＦＲ値を使用した。シミュレーションは、残余誤差なしで個体間変動（ＩＩＶ）を説明した。再現数は１０００であった。シミュレートされた薬物動態（ＰＫ）エンドポイントの９７．５パーセンタイルを、２時間注入した被験者と４時間注入した被験者の間で比較した。
【０２４６】
結果を表１に示す。
表１：１、４、７、及び１０日目に１００ｍｇのネリドロン酸（累積投与量４００ｍｇ）を２時間又は４時間注入した後の最終的なＰｏｐＰＫモデルで予測されたＣｍａｘ  ｃｅｎｔｒａｌ及びＡＵＣｃｅｎｔｒａｌ  ｄａｙ１−１２。
【０２４７】
【表２】
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【０２４８】
Ｃｍａｘ  ｃｅｎｔｒａｌ及びＡＵＣｃｅｎｔｒａｌ  ｄａｙ１−１２は、１３日間にわたるシミュレートされたＰＫ−時間プロファイルに基づいて得られた。
ＡＵＣｃｅｎｔｒａｌ  ｄａｙ１−１２＝１、４、７、及び１０日目に行われた１００ｍｇのネリドロン酸（累積投与量４００ｍｇ）注入による治療開始後の０〜１２日目における中央区画のＰＫ濃度の曲線下面積；Ｃｍａｘ  ｃｅｎｔｒａｌ＝１００ｍｇのネリドロン酸の１回の注入の終了時の中央区画のＰＫピーク濃度。％ＣＶ：変動係数；ＰｏｐＰＫ＝集団薬物動態。
【０２４９】
実施例２−ＣＲＰＳの兆候と症状の持続期間
ＣＲＰＳの被験者の静脈内のネリドロン酸の安全性と忍容性を調査するために、累積投与量４００ｍｇの静脈内ネリドロン酸のマルチサイト単群非盲検の第ＩＩＩ相安全性試験がＣＲＰＳの被験者で実施された。
【０２５０】
被験製品は、ガラスバイアルで供給され、各バイアルには、総量８ｍＬに１１１．２ｍｇのネリドロン酸ナトリウム半水和物（１００ｍｇのネリドロン酸に相当）が含まれていた。それぞれの注入のために、使用前に被験製品を滅菌生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ、例えば、注射用の米国薬局方（ＵＳＰ）グレードの生理食塩水）で約５００ｍＬの容量に希釈し、１日目、４日目、７日目及び１０日目に、ゆっくりとした静脈内注入（２４０分［最大２６０分］）により投与し、結果的に合計４００ｍｇのネリドロン酸とした。
【０２５１】
さらに、この試験は、４００ｍｇのネリドロン酸の有効性と長期有効性ついて裏付けとなるデータを提供した。タブレットコンピューターで１１ポイントの数値評価尺度を使用して、平均疼痛強度、最悪の疼痛強度（両方とも２４時間の想起期間）及び現在の疼痛強度を試験訪問時に測定した。
試験には、最長６０日間続く記録期間、１０日間にわたるネリドロン酸の４回の注入からなる治療期間、及び約５０週間の追跡期間が含まれていた。
【０２５２】
この試験のデータの中間調査は、２１６人の被験者が第１２週の時点、すなわち最初の注入の開始から８４日目の試験訪問に達したときに実行された。ベースラインから８４日目までの平均疼痛強度の平均的な低下は、ＣＲＰＳの期間が２年以下（≦２年）の被験者の方が、ＣＲＰＳの兆候及び症状の期間が２年を超える（＞２年）被験者よりも実質的かつ臨床的に関連性が高いことが分かった（図３）。ベースラインから８４日目までの変化の平均（標準偏差）は、ＣＲＰＳ期間が２年以下の被験者で−２．２９（２．１９３）、ＣＲＰＳ期間が２年を超える被験者で−１．２２（２．１９７）であった。両方のサブグループにおけるベースラインから８４日目までの疼痛強度の平均的な低下の９５％信頼区間は重複せず、ＣＲＰＳ期間が２年以下の被験者では［−２．８２、−１．７６］、ＣＲＰＳ期間が２年を超える被験者では［１．５９、−０．８５］であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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