(57)【要約】様々な態様および実施形態において、患者における認知の改善および／または神経変性疾患の治療を必要とする患者を特定するための、およびそのような患者を治療するための、組成物および方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者を脳画像診断に供する段階と、
前記脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
その後、β１−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前記患者に投与する段階と
を含む、方法。
【請求項２】
認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者を脳画像診断に供する段階と、
前記脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
前記患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、β１−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前記患者に投与する段階と、
その後、認知機能の任意の改善および／または前記神経変性疾患の治療を判定するために、前記患者を脳画像診断に再び供する段階と
を含む、方法。
【請求項３】
患者の認知機能を判定するために、前記患者を脳画像診断に供する段階と、
前記脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
β１−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前記患者に投与する段階と、
その後、認知機能の任意の改善を判定するために、前記患者を脳画像診断に再び供する段階と
を含む、方法。
【請求項４】
前記脳画像診断が、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）スキャン、磁気共鳴画像検査−動脈スピン標識（ＭＲＩ−ＡＳＬ）、または磁気共鳴画像検査−血液酸素化レベル依存性コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ−ＢＯＬＤ）である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記β１−ＡＤＲアゴニストが、キサモテロールまたはピンドロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者を脳画像診断に供する段階と、
前記脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
その後、β２−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前記患者に投与する段階と
を含む、方法。
【請求項７】
認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者を脳画像診断に供する段階と、
前記脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
前記患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、β２−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前記患者に投与する段階と、
その後、認知機能の任意の改善および／または前記神経変性疾患の治療を判定するために、前記患者を脳画像診断に再び供する段階と
を含む、方法。
【請求項８】
患者の認知機能を判定するために、前記患者を脳画像診断に供する段階と、
前記脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
β２−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前記患者に投与する段階と、
その後、認知機能の任意の改善を判定するために、前記患者を脳画像診断に再び供する段階と
を含む、方法。
【請求項９】
前記β２−ＡＤＲアゴニストが、前記患者の体重に対して約０．１μｇ／ｋｇ〜１．５ｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記β２−ＡＤＲアゴニストが、前記患者の体重に対して約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記β２−ＡＤＲアゴニストが、マブテロール、リトドリン、サルメテロール、バンブテロール、ホルモテロール、およびクレンブテロールからなる群から選択される１つ以上である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者を脳画像診断に供する段階と、
前記脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
その後、プレナルテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前記患者に投与する段階と
を含む、方法。
【請求項１３】
認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者を脳画像診断に供する段階と、
前記脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
前記患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、プレナルテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前記患者に投与する段階と、
その後、認知機能の任意の改善および／または前記神経変性疾患の治療を判定するために、前記患者を脳画像診断に再び供する段階と
を含む、方法。
【請求項１４】
患者の認知機能を判定するために、前記患者を脳画像診断に供する段階と、
前記脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
プレナルテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前記患者に投与する段階と、
その後、認知機能の任意の改善を判定するために、前記患者を脳画像診断に再び供する段階と
を含む、方法。
【請求項１５】
認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者を脳画像診断に供する段階と、
前記脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
その後、ツロブテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前記患者に投与する段階と
を含む、方法。
【請求項１６】
認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者を脳画像診断に供する段階と、
前記脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
前記患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、ツロブテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前記患者に投与する段階と、
その後、認知機能の任意の改善および／または前記神経変性疾患の治療を判定するために、前記患者を脳画像診断に再び供する段階と
を含む、方法。
【請求項１７】
患者の認知機能を判定するために、前記患者を脳画像診断に供する段階と、
前記脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
ツロブテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前記患者に投与する段階と、
その後、認知機能の任意の改善を判定するために、前記患者を脳画像診断に再び供する段階と
を含む、方法。
【請求項１８】
前記末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、存在する場合、ナドロール、アテノロール、ソタロール、およびラベタロールからなる群から選択される１つ以上である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、ナドロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、アテノロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記プレナルテロール、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、および／または末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、それぞれ経口投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記プレナルテロール、β１−ＡＤＲアゴニスト、および／またはβ２−ＡＤＲアゴニストが、鼻腔内投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記プレナルテロール、β１−ＡＤＲアゴニスト、および／またはβ２−ＡＤＲアゴニストが、鼻腔内投与され、前記末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、存在する場合、末梢に（例えば、経口、静脈内、もしくは吸入によって）投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記神経変性疾患が、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、およびダウン症候群からなる群から選択される１つ以上である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記神経変性疾患が、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、およびＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）からなる群から選択される１つ以上である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者がアルツハイマー病を有しない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者がダウン症候群を有しない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者がパーキンソン病を有しない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者がレビー小体型認知症を有しない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記プレナルテロールが、（Ｒ）−プレナルテロールを実質的に含まない（Ｓ）−プレナルテロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記プレナルテロールが、（Ｓ）−プレナルテロールを実質的に含まない（Ｒ）−プレナルテロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ツロブテロールが、（Ｒ）−ツロブテロールを実質的に含まない（Ｓ）−ツロブテロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ツロブテロールが、（Ｓ）−ツロブテロールを実質的に含まない（Ｒ）−ツロブテロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者を試験に供する段階と、
前記試験結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
その後、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、またはこれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物を前記患者に投与する段階と
を含む、方法。
【請求項３５】
認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前記患者を試験に供する段階と、
前記試験結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
前記患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、医薬組成物を前記患者に投与する段階であって、前記医薬組成物が、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、またはこれらの任意の組み合わせを含む、段階と、
その後、認知機能の任意の改善および／または前記神経変性疾患の治療を判定するために、前記患者を前記試験に再び供する段階と
を含む、方法。
【請求項３６】
患者の認知機能を判定するために、前記患者を試験に供する段階と、
前記試験結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、
β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、またはこれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物を前記患者に投与する段階と、
その後、認知機能の任意の改善を判定するために、前記患者を前記試験に再び供する段階と
を含む、方法。
【請求項３７】
認知機能が低下した、ならびに／または認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているもしくは望んでいると特定された対象を、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、またはこれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物を前記対象に投与することによって治療する段階
を含む、方法。
【請求項３８】
前記治療の有効性を評価する段階をさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記治療が、改善された認知機能または前記神経変性疾患の回復を評価するために前記対象を試験に供することによって評価される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記医薬組成物の投与量および／または前記医薬組成物の投与時期を調整することによって、前記医薬組成物の投与を調節する段階
をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記試験が、脳画像診断である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記試験が、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）スキャン、磁気共鳴画像検査−動脈スピン標識（ＭＲＩ−ＡＳＬ）、または磁気共鳴画像検査−血液酸素化レベル依存性コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ−ＢＯＬＤ）である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記医薬組成物が、β１−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬組成物が、β２−ＡＤＲアゴニストおよびＰＡＢＲＡを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記医薬組成物が、プレナルテロールおよび任意でＰＡＢＲＡを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記医薬組成物が、ツロブテロールおよび任意でＰＡＢＲＡを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記β１−ＡＤＲアゴニストが、キサモテロールまたはピンドロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記β２−ＡＤＲアゴニストが、前記患者の体重に対して約０．１μｇ／ｋｇ〜１．５ｇ／ｋｇの用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記β２−ＡＤＲアゴニストが、前記患者の体重に対して約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記β２−ＡＤＲアゴニストが、マブテロール、リトドリン、サルメテロール、バンブテロール、ホルモテロール、およびクレンブテロールからなる群から選択される１つ以上である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記プレナルテロールが、（Ｒ）−プレナルテロールを実質的に含まない（Ｓ）−プレナルテロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記プレナルテロールが、（Ｓ）−プレナルテロールを実質的に含まない（Ｒ）−プレナルテロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ツロブテロールが、（Ｒ）−ツロブテロールを実質的に含まない（Ｓ）−ツロブテロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ツロブテロールが、（Ｓ）−ツロブテロールを実質的に含まない（Ｒ）−ツロブテロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記医薬組成物の投与量が、前記試験結果に基づいて調整される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、存在する場合、ナドロール、アテノロール、ソタロール、およびラベタロールからなる群から選択される１つ以上である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、ナドロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、アテノロールである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記医薬組成物が経口投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記医薬組成物が鼻腔内投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記医薬組成物が鼻腔内投与され、前記末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、存在する場合、末梢に（例えば、経口、静脈内、または吸入によって）投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記神経変性疾患が、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、およびダウン症候群からなる群から選択される１つ以上である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記神経変性疾患が、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、およびＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）からなる群から選択される１つ以上である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記患者がアルツハイマー病を有しない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記患者がダウン症候群を有しない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記患者がパーキンソン病を有しない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記患者がレビー小体型認知症を有しない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、２０１８年６月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／６８５，２４４号、２０１８年６月１８日に出願された同第６２／６８６，６５４号、および２０１９年３月２８日に出願された同第６２／８２５，６１９号の利益を主張するものである。前述の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本開示の様々な態様および実施形態は、患者の認知の改善および／または神経変性疾患の治療のための、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
米国特許出願公開第２０１３／００９６１２６号（特許文献１）には、「神経変性障害による学習、記憶、またはその両方の障害を有する哺乳類において、学習または記憶、その両方を増強する方法であって、β１アドレナリン受容体アゴニスト、部分的アゴニストまたは受容体リガンドである少なくとも１つの化合物またはその塩を、前述の哺乳類の学習、記憶、またはその両方を改善するのに有効な量で投与する工程を伴う方法」が開示されている。
【０００４】
米国特許出願公開第２０１４／０２３５７２６号（特許文献２）には、「ダウン症候群患者の認知を改善する方法であって、１つ以上のβ２アドレナリン受容体アゴニストを、文脈学習試験により測定された患者の認知を改善するのに有効な量および頻度で患者に投与することを伴う方法」が開示されている。
【０００５】
米国特許出願公開第２０１６／０１８４２４１号（特許文献３）には、「ダウン症候群患者の認知を改善する方法であって、１つ以上のβ２−ＡＤＲアゴニストもしくは薬理学的に許容される塩のいずれか、またはその両方を、測定された文脈学習試験として患者の認知を改善するのに有効な量および頻度で患者に鼻腔内投与することを伴う方法」が開示されている。
【０００６】
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１７／１１５８７３号（特許文献４）には、「アルツハイマー病（ＡＤ）の予防または治療薬であり、化合物１〜１３０で表される化合物からなる群より選択される２つ以上の化合物の組み合わせ」が開示されており、「前述の目的を達成するために、本発明者らは、ＡＤ患者由来のｉＰＳ細胞から分化するように誘導された神経細胞を使用することによって、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された１２８０種類の薬学的化合物からなる既存の薬物ライブラリをスクリーニングし、ＡＤの治療薬候補として神経細胞におけるＡβ病態を改善する１２９種類の化合物（１つの併用薬物を含む）を抽出した」と述べられている。
【０００７】
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００６／１０８４２４号（特許文献５）には、「本発明は、さらに、皮膚感作性を有さず、β２アドレナリン受容体アゴニストの鏡像異性体的に純粋または濃縮されたＲエナンチオマーを含有する皮膚学的組成物に関する」と述べられている。
【０００８】
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１８／１９５４７３号（特許文献６）は、「シヌクレイン症（例えばパーキンソン病）を有する対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量のβ２アドレナリン受容体アゴニストおよび少なくとも１つの治療薬を投与することを含む方法」を提供するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１３／００９６１２６号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１４／０２３５７２６号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１６／０１８４２４１号
【特許文献４】ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１７／１１５８７３号
【特許文献５】ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００６／１０８４２４号
【特許文献６】ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１８／１９５４７３号
【発明の概要】
【００１０】
概要
一態様では、方法が提供され、本方法は、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、その後、前述の患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、β１−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、または磁気共鳴画像検査（ＭＲＩ）およびＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用される、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）である。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、磁気共鳴画像検査−動脈スピン標識（ＭＲＩ−ＡＳＬ）、もしくは磁気共鳴画像検査−血液酸素化レベル依存性コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ−ＢＯＬＤ）であるか、またはこれらを含むことができる。本明細書に開示される態様および実施形態のいくつかの実施形態では、患者の「認知の改善および／または神経変性疾患の治療」は、認知機能および実行機能の改善、脳試料もしくは脳脊髄液（ＣＳＦ）試料の炎症状態の改善、タンパク質変異量の減衰（例えば、画像診断もしくはＣＳＦ試料に基づいて）、ならびに／または患者の局所的脳代謝状態（可逆的な低代謝）の改善を含むことができる。同様に、ある特定の実施形態では、「認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかまたは望んでいる患者を特定すること」は、認知機能および実行機能の改善、脳試料もしくは脳脊髄液（ＣＳＦ）試料の炎症状態の改善、タンパク質変異量の減衰（例えば、画像診断もしくはＣＳＦ試料に基づいて）、ならびに／または局所的脳代謝状態（可逆的な低代謝）の改善を必要としているかあるいは望んでいる患者を特定することを含むことができる。別の態様では、方法が提供され、本方法は、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、β１−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化において、認知機能の任意の改善および／または前述の神経変性疾患の治療を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、またはＭＲＩおよびＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用されるＦＤＧ−ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ−ＡＳＬもしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤであるか、またはこれらを含むことができる。さらに別の態様では、方法が提供され、本方法は、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化を判定するために、患者を脳画像診断に供する段階と、β１−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化において、認知機能の任意の改善を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、またはＭＲＩおよびＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用されるＦＤＧ−ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ−ＡＳＬもしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤであるか、またはこれらを含むことができる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、脳画像診断結果の空間パターンを生成することができる、検出可能な標識が提供される。いくつかの実施形態では、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８ＦＤＧ）は、脳代謝の特徴的な空間パターンを提供でき、臨床医が、適切な管理または予測のために、合理的に正確かつ早期の診断をする助けとなるＦＤＧ−ＰＥＴとして使用できる。
【００１２】
いくつかの態様では、方法が提供され、本方法は、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、その後、前述の患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、β２−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、または磁気共鳴画像検査（ＭＲＩ）およびＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用されるフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）である。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ−ＡＳＬもしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤであるか、またはこれらを含むことができる。本明細書に開示される態様および実施形態のいくつかの実施形態では、患者の「認知の改善および／または神経変性疾患の治療」は、認知機能および実行機能の改善、脳試料もしくは脳脊髄液（ＣＳＦ）試料の炎症状態の改善、タンパク質変異量の減衰（例えば、画像診断もしくはＣＳＦ試料に基づいて）、ならびに／または患者の局所的脳代謝状態（可逆的な低代謝）の改善を含むことができる。同様に、ある特定の実施形態では、「認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかまたは望んでいる患者を特定すること」は、認知機能および実行機能の改善、脳試料もしくは脳脊髄液（ＣＳＦ）試料の炎症状態の改善、タンパク質変異量の減衰（例えば、画像診断もしくはＣＳＦ試料に基づいて）、ならびに／または局所的脳代謝状態（可逆的な低代謝）の改善を必要としているかあるいは望んでいる患者を特定することを含むことができる。別の態様では、方法が提供され、本方法は、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、β２−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化において、認知機能の任意の改善および／または前述の神経変性疾患の治療を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、またはＭＲＩおよびＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用されるＦＤＧ−ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ−ＡＳＬもしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤであるか、またはこれらを含むことができる。さらに別の態様では、方法が提供され、本方法は、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化を判定するために、患者を脳画像診断に供する段階と、β２−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化において、認知機能の任意の改善を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、またはＭＲＩおよびＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用されるＦＤＧ−ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ−ＡＳＬもしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤであるか、またはこれらを含むことができる。いくつかの実施形態では、患者はアルツハイマー病を有しない。いくつかの実施形態では、患者はダウン症候群を有しない。いくつかの実施形態では、患者はパーキンソン病を有しない。いくつかの実施形態では、患者はレビー小体型認知症を有しない。いくつかの実施形態では、β２−ＡＤＲアゴニストは、患者の体重に対して約０．１μｇ／ｋｇ〜１．５ｇ／ｋｇの用量で投与できる。いくつかの実施形態では、β２−ＡＤＲアゴニストは、患者の体重に対して約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与できる。
【００１３】
一態様では、方法が提供され、本方法は、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、その後、前述の患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、プレナルテロールもしくは任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、または磁気共鳴画像検査（ＭＲＩ）およびＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用されるフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）である。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ−ＡＳＬもしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤであるか、またはこれらを含むことができる。本明細書に開示される態様および実施形態のいくつかの実施形態では、患者の「認知の改善および／または神経変性疾患の治療」は、認知機能および実行機能の改善、脳試料もしくは脳脊髄液（ＣＳＦ）試料の炎症状態の改善、タンパク質変異量の減衰（例えば、画像診断もしくはＣＳＦ試料に基づいて）、ならびに／または患者の局所的脳代謝状態（可逆的な低代謝）の改善を含むことができる。同様に、ある特定の実施形態では、「認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかまたは望んでいる患者を特定すること」は、認知機能および実行機能の改善、脳試料もしくは脳脊髄液（ＣＳＦ）試料の炎症状態の改善、タンパク質変異量の減衰（例えば、画像診断もしくはＣＳＦ試料に基づいて）、ならびに／または局所的脳代謝状態（可逆的な低代謝）の改善を必要としているかあるいは望んでいる患者を特定することを含むことができる。別の態様では、方法が提供され、本方法は、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、プレナルテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化において、認知機能の任意の改善および／または前述の神経変性疾患の治療を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、またはＭＲＩおよびＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用されるＦＤＧ−ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ−ＡＳＬもしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤであるか、またはこれらを含むことができる。さらに別の態様では、方法が提供され、本方法は、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化を判定するために、患者を脳画像診断に供する段階と、プレナルテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化において、認知機能の任意の改善を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、またはＭＲＩおよびＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用されるＦＤＧ−ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ−ＡＳＬもしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤであるか、またはこれらを含むことができる。
【００１４】
プレナルテロールは、以下の化学構造を有する、β１アゴニストである。
2021527712.tif 000002
【００１５】
ある特定の実施形態では、本明細書で使用されるプレナルテロールは、ラセミ混合物を示す。他の実施形態では、本明細書で使用されるプレナルテロールは、（Ｒ）−プレナルテロール異性体を実質的に含まない（Ｓ）−プレナルテロールであってもよい。他の実施形態では、本明細書で使用されるプレナルテロールは、（Ｓ）−プレナルテロール異性体を実質的に含まない（Ｒ）−プレナルテロールであってもよい。
【００１６】
一態様では、方法が提供され、本方法は、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、その後、前述の患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、ツロブテロールもしくは任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、または磁気共鳴画像検査（ＭＲＩ）およびＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用されるフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）である。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ−ＡＳＬもしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤであるか、またはこれらを含むことができる。本明細書に開示される態様および実施形態のいくつかの実施形態では、患者の「認知の改善および／または神経変性疾患の治療」は、認知機能および実行機能の改善、脳試料もしくは脳脊髄液（ＣＳＦ）試料の炎症状態の改善、タンパク質変異量の減衰（例えば、画像診断もしくはＣＳＦ試料に基づいて）、ならびに／または患者の局所的脳代謝状態（可逆的な低代謝）の改善を含むことができる。同様に、ある特定の実施形態では、「認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかまたは望んでいる患者を特定すること」は、認知機能および実行機能の改善、脳試料もしくは脳脊髄液（ＣＳＦ）試料の炎症状態の改善、タンパク質変異量の減衰（例えば、画像診断もしくはＣＳＦ試料に基づいて）、ならびに／または局所的脳代謝状態（可逆的な低代謝）の改善を必要としているかあるいは望んでいる患者を特定することを含むことができる。別の態様では、方法が提供され、本方法は、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、ツロブテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化において、認知機能の任意の改善および／または前述の神経変性疾患の治療を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、またはＭＲＩおよびＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用されるＦＤＧ−ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ−ＡＳＬもしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤであるか、またはこれらを含むことができる。さらに別の態様では、方法が提供され、本方法は、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化を判定するために、患者を脳画像診断に供する段階と、ツロブテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、前脳、中脳および脳幹領域の局所的代謝活性化において、認知機能の任意の改善を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、単独で、またはＭＲＩおよびＣＴなどの他の画像診断手法と組み合わせて使用されるＦＤＧ−ＰＥＴである。いくつかの実施形態では、脳画像診断は、ＭＲＩ−ＡＳＬもしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤであるか、またはこれらを含むことができる。
【００１７】
ツロブテロールは、以下の化学構造を有する、長時間作用型β２アゴニストである。
2021527712.tif 000003
【００１８】
ツロブテロールは、経皮吸収パッチとして投与するラセミ混合物として日本で市販されている。ある特定の実施形態では、本明細書で使用されるツロブテロールは、ラセミ混合物を示す。他の実施形態では、本明細書で使用されるツロブテロールは、（Ｒ）−ツロブテロール異性体を実質的に含まない（Ｓ）−ツロブテロールであってもよい。他の実施形態では、本明細書で使用されるツロブテロールは、（Ｓ）−ツロブテロール異性体を実質的に含まない（Ｒ）−ツロブテロールであってもよい。
【００１９】
いくつかの態様では、認知機能が低下した、ならびに／または認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているもしくは望んでいると特定された対象を、この対象にβ１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、またはこれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物を投与することによって治療することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、治療の有効性を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態では、治療は、対象を試験に供して、改善された認知機能または神経変性疾患の回復を評価することによって、評価される。いくつかの実施形態では、方法は、医薬組成物の投与量および／または投与時期を調整することによって、医薬組成物の投与を調節することをさらに含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はβ１−ＡＤＲアゴニストおよびＰＡＢＲＡを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はβ２−ＡＤＲアゴニストおよびＰＡＢＲＡを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はプレナルテロールおよび任意でＰＡＢＲＡを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はツロブテロールおよび任意でＰＡＢＲＡを含む。いくつかの実施形態では、β２−ＡＤＲアゴニストは、患者の体重に対して約０．１μｇ／ｋｇ〜１．５ｇ／ｋｇの用量で投与できる。いくつかの実施形態では、β２−ＡＤＲアゴニストは、患者の体重に対して約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与できる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「β１アゴニスト」という用語は、β１アドレナリン受容体アゴニストまたはβ１−ＡＤＲアゴニストを意味するために使用される。ある特定の実施形態では、β１アゴニストという用語は、当然のことながら主にβ１アゴニストである化合物を含むが、β２アドレナリン受容体などの他のアドレナリン受容体に対して何らかの末梢活性化作用を示す場合もある。本出願において、「β１アドレナリン受容体アゴニスト」、「β１−ＡＤＲアゴニスト」、「β１ＡＲアゴニスト」および「β１アゴニスト」という用語は、区別なく使用されてよい。ある特定の実施形態では、β１−ＡＤＲアゴニストという用語は、選択的アゴニストと部分的アゴニストの両方、およびバイアスをかけたアゴニストとバイアスをかけていないアゴニストを明示的に含む。β１アドレナリンアゴニストの例としては、例えば、キサモテロール、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドーパミン、ピンドロールおよびドブタミン、および上述のいずれかの薬理学的に許容される塩が挙げられる。β１−ＡＤＲの部分的アゴニストおよびリガンドが既知である。さらに、Ｋｏｌｂらの方法論を用いるが、代わりにβ１−ＡＤＲに関して、当業者は、構造に基づく発見によって新しいリガンドを決定することができる。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００９，１０６，６８４３−６４８を参照されたい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「β２アゴニスト」という用語は、β２アドレナリン受容体アゴニストまたはβ２−ＡＤＲアゴニストを意味するために使用される。ある特定の実施形態では、β２アゴニストという用語は、当然のことながら主にβ２アゴニストである化合物を含むが、β１アドレナリン受容体などの他のアドレナリン受容体に対して何らかの末梢活性化作用を示す場合もある。本出願において、「β２アドレナリン受容体アゴニスト」、「β２−ＡＤＲアゴニスト」、「β２ＡＲアゴニスト」および「β２アゴニスト」という用語は、区別なく使用されてよい。いくつかの実施形態では、β２−ＡＤＲアゴニストという用語は、選択的アゴニストと部分的アゴニストの両方を明示的に含む。本開示の様々な態様および実施形態により使用される得るβ２アゴニストは、短時間作用型、長時間作用型または超長時間作用型であってよい。使用され得る短時間作用型β２アゴニストの例は、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、メシル酸ビトルテロール、オリトドリン、イソプレナリン、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、およびイソエタリンである。使用され得る長時間作用型β２アゴニストの例は、サルメテロール、バンブテロール、ホルモテロール、およびクレンブテロールである。超長時間作用型β２アゴニストの例として、インダカテロール、ビランテロール、およびオロダテロールが挙げられる。β２アゴニストの他の例としては、ツロブテロール、マブテロール、およびリトドリンが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）」という用語は、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、または単にβ１、β２もしくは非選択的β遮断薬を意味する。本明細書に開示される方法のある特定の実施形態において使用され得る選択的末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の例としては、ナドロール、アテノロール、ソタロール、およびラベタロールが挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書の方法で使用することができるβ遮断薬は、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メタプロロール、およびネビボロールからなる群から選択される１つ以上であり、他の実施形態では、本方法は、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メタプロロール、またはネビボロールをβ遮断薬として使用しない。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ナドロールの有無にかかわらず、キサモテロールおよびクレンブテロールが患者に投与される。いくつかの実施形態では、ナドロールの有無にかかわらず、キサモテロールおよびホルモテロールが患者に投与される。いくつかの実施形態では、ナドロールの有無にかかわらず、キサモテロールおよびアルブテロールが患者に投与される。
【００２５】
ある特定の実施形態では、末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２ーＡＤＲアゴニスト、プレナルテロール、および／またはツロブテロールの投与前に患者に投与され、他の実施形態では、末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、プレナルテロール、および／またはツロブテロールの投与と同時に患者に投与される。
【００２６】
本明細書に提供される組成物および方法のある特定の実施形態では、１つ以上の末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、プレナルテロール、および／もしくはツロブテロールの前に、またはそれと同時に、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、プレナルテロール、および／もしくはツロブテロールによる末梢β１および／もしくはβ２アドレナリン受容体の活性化作用を阻害または排除するために投与される。様々な実施形態では、治療されるヒトへの任意の有害な末梢心臓作用を排除する、または少なくとも最小限に抑えるために、本開示の前述の組成物および方法に従って、末梢β１および／もしくはβ２アドレナリン受容体を遮断することが好ましい。
【００２７】
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、プレナルテロールおよび／またはツロブテロールは、経口、静脈内、筋肉内、吸入によってまたは鼻腔内に、投与される。本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、プレナルテロールおよび／またはツロブテロールは、経口投与される。本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、プレナルテロールおよび／またはツロブテロールは、鼻腔内投与される。本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、プレナルテロールおよび／またはツロブテロールは、吸入によって投与される。
【００２８】
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、投与される場合、経口、静脈内、筋肉内、吸入によってまたは鼻腔内に、投与される。本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、投与される場合、経口投与される。本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、投与される場合、吸入によって投与される。
【００２９】
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、プレナルテロール、またはツロブテロールは、患者に鼻腔内投与され、末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、末梢に投与される（例えば、経口、静脈内、筋肉内、もしくは吸入によって）。
【００３０】
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、プレナルテロールおよび／またはツロブテロール、および末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、患者に経口投与される。本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、プレナルテロールおよび／またはツロブテロール、および末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、患者に経口投与され、両方の薬剤は錠剤に含まれている。
【００３１】
本明細書に提供される態様および実施形態のいくつかの実施形態では、患者は、ＭＣＩ（軽度認知機能障害）、ａＭＣＩ（健忘型軽度認知機能障害）、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、アルツハイマー病（ＡＤ）、早期アルツハイマー病、およびダウン症候群（ＤＳ）からなる群より選択される１つ以上の神経変性疾患を有すると特定される。いくつかの実施形態では、患者は、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、およびＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）からなる群から選択される１つ以上の神経変性疾患を有すると特定される。いくつかの実施形態では、患者はアルツハイマー病（ＡＤ）を有しない。いくつかの実施形態では、患者はダウン症候群を有しない。いくつかの実施形態では、患者はパーキンソン病を有しない。いくつかの実施形態では、患者はレビー小体型認知症を有しない。
【００３２】
いくつかの実施形態では、患者は、前述の投与後に認知試験またはモデルに供される。いくつかの実施形態では、患者は、前述の投与後に認知試験またはモデルに供され、それは記憶試験であり、精神状態、脳機能、精神条件の診断指標であり、文脈学習試験および／もしくは脳画像診断である。いくつかの実施形態では、患者は、前述の投与前に認知試験またはモデルに供される。いくつかの実施形態では、患者は、前述の投与前に認知試験またはモデルに供され、それは記憶試験であり、精神状態、脳機能、精神条件の診断指標であり、文脈学習試験および／もしくは脳画像診断である。いくつかの実施形態では、患者は、前述の投与前に記憶試験、精神状態、脳機能、精神条件の診断指標、文脈学習試験および／もしくは脳画像診断などの認知試験またはモデルに供され、そしてその認知試験またはモデルを用いて、本明細書に提供される方法および組成物に従って、認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているもしくは望んでいる患者を特定する。いくつかの実施形態では、患者は、前述の投与前および後に認知試験またはモデルに供される。いくつかの実施形態では、患者は、前述の投与前および後に認知試験またはモデルに供され、それは記憶試験であり、精神状態、脳機能、精神条件の診断指標であり、文脈学習試験および／もしくは脳画像診断である。
【００３３】
ある特定の実施形態では、患者は、前述の投与後に改善された認知を示す。いくつかの実施形態では、患者の記憶試験、精神状態、脳機能、精神条件の診断指標、文脈学習試験、脳画像診断などの認知試験またはモデルにおいての改善によって実証されるように、患者は改善された認知を示す。
【００３４】
「認知の改善」、「改善された認知」、または「認知における改善」とは、個人の認知能力、または記憶などの改善を意味する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、患者の認知試験、記憶試験、脳画像診断および／または文脈学習試験の改善によって実証されるように、認知の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者の文脈学習試験の改善をもたらすものであり、その文脈学習試験は、空間的文脈学習試験またはアリゾナ認知テストバッテリー（ＡＣＴＢ）である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、患者は哺乳類である。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、患者は小児である。いくつかの実施形態では、患者は成人である。本明細書で使用される場合、小児は約５〜２０歳のヒトを意味する。本明細書で使用される場合、成人は約２１歳以上のヒトを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
具体的な態様の詳細な説明
本開示のある特定の態様および実施形態では、組成物および方法は、患者の認知の改善、脳代謝活性の上昇、および／または炎症制御の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、患者の記憶試験、精神状態、脳機能、精神条件の診断指標、文脈学習試験などの認知試験またはモデルにおいての改善によって実証されるように、認知の改善をもたらす。前述の認知試験、診断およびモデルは、当技術分野で周知である。様々な態様および実施形態では、動物もしくはヒトのための多くの許容される文脈学習試験のいずれかを使用して、ベースライン認知機能を評価する、および／または改善された認知機能を測定もしくは定量化することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、以下の１つ以上の試験、診断およびモデルの改善をもたらし得る。同様に、上昇した脳代謝活性および改善された炎症制御について、ある特定の実施形態では、これらは、ＦＤＧ−ＰＥＴを介して、および脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプリングを介して画像化されることがあり、炎症性サイトカインおよびグリア細胞活性化のマーカーの測定を可能にする。いくつかの実施形態では、磁気共鳴画像検査−動脈スピン標識（ＭＲＩ−ＡＳＬ）を神経画像処理に使用することができる。いくつかの実施形態では、磁気共鳴画像検査−血液酸素化レベル依存性コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ−ＢＯＬＤ）を神経画像処理に使用することができる。様々な実施形態では、ＦＤＧ−ＰＥＴは、単独で、あるいは、ＣＴならびに／またはＭＲＩ−ＡＳＬおよび／もしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤを含むＭＲＩと組み合わせて、使用することができる。例えば、ＦＤＧ−ＰＥＴおよびＭＲＩ−ＢＯＬＤが使用されてもよく、またはＦＤＧ−ＰＥＴおよびＭＲＩ−ＡＳＬが使用されてもよい。あるいは、ＦＤＧ−ＰＥＴ、ＭＲＩ−ＢＯＬＤ、およびＭＲＩ−ＡＳＬが、使用されてもよい。あるいは、ＭＲＩ−ＢＯＬＤおよびＭＲＩ−ＡＳＬを含むＭＲＩは、単独でまたは組み合わせて使用されてもよく、任意でＣＴと併用されてもよい。
【００３７】
動物モデル／試験
いくつかの実施形態では、動物モデルに適合した脳画像診断は、認知機能を監視するため、および／または本明細書に記載のような治療の有効性を評価するために使用してよい。いくつかの実施形態では、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）は、例えば、Ｍｉｒｂｏｌｏｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ，（２０１５）６９：９６−９８、およびＣａｔｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２０１１）１６２：１７００−１７１５に記載の神経画像処理に使用してもよい。Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＲａｄｉｏＧｒａｐｈｉｃｓ，（２０１４）３４：６８４−７０１、およびＳｈｉｖａｍｕｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＪＲ，（２０１５）２０４：Ｗ７６−Ｗ８５も参照されたい。
【００３８】
新しい環境における探索活動。  アクティビティチャンバー（Ｍｅｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，Ｖｔ．）は、一般的な活動、総運動活動、および探索的行動の評価のために使用してよい。評価は、薄暗い光の下、特別設計の６６×５５．９×５５．９ｃｍの防音チャンバー内に３面の赤外線検出器が設置された、４３．２×４３．２ｃｍの正方形アリーナで行うことができる。動物は試験アリーナの中央に置かれ、自動追跡システムによって追跡されながら３０分間自由に移動させる。移動距離、速度、休憩時間、および垂直カウント（立ち上がり）を記録する。
【００３９】
ＰｈｅｎｏＴｙｐｅｒ。  ＰｈｅｎｏＴｙｐｅｒ（登録商標）（Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）は、ホームケージ内でのマウスの行動を測定する赤外線ビデオ型自動観察システムである（ｄｅ  Ｖｉｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００６を参照）。ホームケージの環境はストレスまたは不快感を最小限に抑え、マウスはＰｈｅｎｏＴｙｐｅｒ（登録商標）チャンバー内のすべてのアクセサリーに自由にアクセスできる。それぞれ１匹のマウスを収容したＰｈｅｎｏＴｙｐｅｒ（登録商標）は、長期間にわたってデータを取得できるＥｔｈｏｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ＸＴ（Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を実行中のコンピュータに接続できる。ベースライン活動記録の３日後、各ケージにランニングホイールを配置する。移動距離、移動速度、ならびに避難所、フードゾーン、ウォーターゾーン、およびランニングホイールに費やした時間を実験中に測定し、明暗周期間で別々に記録する。
【００４０】
ＣａｔＷａｌｋ。  ＣａｔＷａｌｋ（登録商標）装置（Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）は、蛍光ビームで照射されたグラスフロアで構成されている。足裏がグラスフロアに接触して発光することによって、暗い部屋での評価を可能にする。輝画素の画像は、ガラスフロアのウォークウェイ真下にあるカメラによって記録され、デジタル変換される。足の画素は、担当者によって盲検的に識別および分析され、歩行関連測定値（Ｓｔａｒｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）を生成する。ホームケージの動機付けを使用して、歩行評価の１日前から、マウスはＣａｔＷａｌｋ（登録商標）装置を横断するように試行される。試行により、動物が躊躇せずウォークウェイを安定歩行することまたは探索的行動が保証される。試験日に、マウスに３回連続走行させ、そのたびにホームケージに戻す。エンドゾーン通過に８秒超かかる走行、後方歩行、逆方向歩行、または後ずさりは除外され、動物は再度走行を許される。各動物の３回走行の平均を記録する。本研究では、一般的な歩行パラメータ（規則性指数、歩幅パターン、および走行時間）、ならびに各個体の足跡パラメータ（強度、歩幅面積、スタンド持続時間、および歩幅長）を分析する。
【００４１】
自発的交替行動。  Ｙ字およびＴ字迷路を用いて自発的交替行動を測定する。Ｙ字型迷路は、１２０°の角度で対称となっている３本の白色固体プラスチック製アーム（長さ４０ｃｍ、幅８ｃｍ、高さ１５ｃｍ）で構成される。各セッションは、マウスを迷路の中心に置くことにより開始する。マウスは、３つのアームを８分間自由に探索することができる。アームエントリーは、４肢すべてがアーム内であると定義される。セッションの合間に１０％エタノールで迷路を洗浄し、臭いの痕跡を除去する。３回のエントリー数を推定される交替行動の数で割って、１００をかけることで導き出される交替行動率を算出するために、アームエントリーの数および３回のエントリー数を記録する。迷路の各アームに進入する場合、３回を１セットのアームエントリーとして定義する。
【００４２】
Ｔ字迷路は３つの等しいアーム（長さ３０ｃｍ、幅１０ｃｍ、高さ２０ｃｍ）を有する。スタートアームと２つのゴールアームはギロチンゲートを有する。本試験は、馴染みのあるアームではなく、Ｔ字迷路の新しいアームを体験するげっ歯類の選好性に基づくものである（Ｇｅｒｌａｉ，１９９８）。各試行において、マウスをスタートアームに置く。ゲートが開き、マウスはアームを自由に探索することができる。マウスが１つのゴールアームに進入すると、他のゴールアームのスライドゲートが閉じられる。マウスは最終的にスタートアームに戻り、次の試行が開始される。次の試行では、マウスは、以前に選択したゴールアームを認識し、前回訪れたアームを再訪するのではなく、新しいアームを探索することを選択する可能性がある。本試行は、３日間連続して１日１１回、合計３３回の試行が繰り返される。試行の合間に５０％エタノールで迷路を洗浄し、臭いを除去する。交替行動率（各ゴールアームの回転数）を分析に使用する。本プロトコルは、Ｂｅｌｉｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）によって以前記載されていて、Ｄｅａｃｏｎ  ａｎｄ  Ｒａｗｌｉｎｓ（２００６）プロトコル（Ｄｅａｃｏｎ  ａｎｄ  Ｒａｗｌｉｎｓ，２００６、Ｂｅｌｉｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）から修正されている。
【００４３】
インテリケージ。  集団飼育マウスのホームケージ内の学習行動が、Ｉｎｔｅｌｌｉｃａｇｅ（登録商標）装置（ＮｅｗＢｅｈａｖｉｏｒ  ＡＧ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して試験される。Ｉｎｔｅｌｌｉｃａｇｅ（登録商標）は、場所評価とオペラント学習のためのホームケージ型自動システムである（詳細については、Ｇａｌｓｗｏｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００５、Ｋｎａｐｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６を参照）。Ｉｎｔｅｌｌｉｃａｇｅ（登録商標）各ケージに６〜１０匹のマウスを無作為に割り当てる。対象は、試験前にこの群で集団飼育される。Ｉｎｔｅｌｌｉｃａｇｅ（登録商標）へ収容される４８時間前に、各動物をイソフルラン吸入によって麻酔にかけて、ＲＦＩＤトランスポンダー（Ｄａｔａｍａｒｓ  ＳＡ，Ｂｅｄａｎｏ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で皮下注射する。一般的なケージでの馴化後、動物は、２４時間毎に２回の飲水セッション中、水へのアクセスを学習するためのノーズポーク適応を受ける。これらの適応期間後、動物は、場所学習、場所回避、および新しいサテライトボックスへの立ち入り、の、３つの異なる試験を受けた。場所学習試験では、各マウスはケージの１つのコーナーだけで水へアクセスでき、４日間連続で、水へのアクセスと、このケージの特定なコーナーとの関連付けを学習する。すべての試行において、飲水セッション中の正確な訪問率が記録される。場所学習セッションの後に、すべての動物はＩｎｔｅｌｌｉｃａｇｅ（登録商標）から取り出される。このセッションの後に、正確なコーナーの総訪問数を評価するプローブ試行のため、Ｉｎｔｅｌｌｉｃａｇｅ（登録商標）にすべての動物を戻すまで７２時間の遅延が生じる。「場所回避試験」において、動物は、空気圧の嫌悪刺激に遭遇するコーナーを回避することを学ぶ。４日間の訓練セッション後、プローブ試行のために、マウスは７２時間装置から取り出され、その後Ｉｎｔｅｌｌｉｃａｇｅ（登録商標）に戻される。プローブ試行中、動物は空気圧を受けない。全コーナーに対する、前回罰を受けたコーナーへの訪問率を、各日の不正確訪問率（誤り）として記録する。新規探索試験において、Ｉｎｔｅｌｌｉｃａｇｅ（登録商標）に動物を収容する前に、Ｉｎｔｅｌｌｉｃａｇｅ（登録商標）に最も近い端に、入口をブロックした、より小さなエントランスボックスを取り付ける。マウスはすべてのコーナーで水にアクセスできる。その後、トンネルプラグが除去され、動物は新しいサテライトボックスを自由に探索できる。サテライトボックスの最初の入口での潜在と訪問頻度が記録される。
【００４４】
水迷路における遅延場所合わせ。  遅延場所合わせ（ＤＭＰ）水迷路課題は、ラット用にＳｔｅｅｌとＭｏｒｒｉｓによって最初に設計されたように（Ｓｔｅｅｌｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，１９９９）、学習および記憶を評価するために使用され得る。対象に、２２．０±１．５℃の温度の不透明な水で満たした大型水槽（直径１７８ｃｍ）で、およそ８〜１０分間の間隔で、４回の一連の試行を与える。１５ｃｍの円形プラットフォームを水表面下１ｃｍに浸漬し、毎日位置を変化させた状態で無作為にプールに配置する。プールに放つ位置は、実験のセットアップに基づいて変更する。各動物は、浸漬したプラットフォームを見つけるのに最大９０秒間が与えられる。その時間内にプラットフォームを見つけることができない場合、動物はそれに物理的に誘導される。１０秒間プラットフォーム上に放置した後、動物を取り出し、乾燥ケージに置く。この工程を７日間繰り返す。ＤＭＰの試行後、総感覚運動障害または視覚障害がないことを確認するために、対象に可視プラットフォーム試行を与える。可視プラットフォーム試行中、プラットフォームには１０ｃｍの木製スティックに取り付けた黒と白のピンポン球で目印を付ける。動物の遊泳経路は、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ（登録商標）３．１コンピュータ接続カメラ追跡システム（Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で記録し、その後分析する。水は頻繁に交換され、水槽は消毒される。
【００４５】
恐怖条件付けおよび驚愕反応試験。  文脈的および手がかり恐怖条件付けは、試験において恐怖による学習と検索の評価に対して行われる。試験は、Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ，Ｐａ．）のチャンバーを使用して行われる。初日に、動物をベースライン記録のために３分間チャンバー（コンテクストＡ）に入れ、続いて５回のトーンショックをペアで行う。トーン（７０ｄＢ、２ｋＨｚ、２０秒間）の後に、条件／無条件刺激のペアでショック（０．５ｍＡ、２秒間）を与える。２日目に、新しいチャンバー（コンテクストＢ：新しい部屋、新しい嗅覚環境、床の質感、壁用青色プラスチック製インサート、追加のブルーライト光源、および視覚的手がかり）を、手がかり試験に使用する。３分間のプレトーン期間後に、３分間の試行期間中に、ショックを伴わない３つのトーンを動物に与える。実験の最終日に、マウスを条件刺激および無条件刺激のいずれもなしで、コンテクストＡに５分間放置する（Ｓａｘｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００６に記載される方法から修正される）。ＦｒｅｅｚｅＦｒａｍｅ（登録商標）ソフトウェア（Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｃｓ，Ｅｖａｎｓｔｏｎ，Ｉｌｌ．）によって測定されるように、フリージングは、最小０．７５秒間まったく動かない状態と定義される。各期間におけるフリージング率を記録する。驚愕反応制御試験のために、音響驚愕反応装置（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，Ｖｔ．）を使用する。対象を、実験前の３日間連続して合計１５分間、驚愕ボックス内の動物ホルダーに馴化させる。１０〜２０秒間の無作為に変わる試行間間隔を有する、２５回の異なる試行に、動物を曝露する。０、９０、１００、１１０および１２０ｄＢの５つの異なる強度の驚愕パルスを無作為に使用し、各動物を、驚愕パルスの各強度に、無作為に５回曝露する。各驚愕パルスの持続時間は４０ｍｓｅｃであり、各試行における驚愕応答のピーク振幅を分析のために記録する。装置上の保持ケージは、各動物の合間に１０％アルコールで洗浄される。
【００４６】
３チャンバー社会性および社会新奇性試験。  既定の３チャンバーボックス試験（Ｍｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４、Ｃｒａｗｌｅｙ，２００７、Ｍｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）は、社会性および社会新奇性に対して示す興味を評価するために使用することができる。試験前に、対象マウスを３日間連続で、１日１０ｍｍ、ペンシルカップに馴化させる。対象の合間に、ボックスとペンシルカップを、ペーパータオルと希釈エタノールで洗浄する。試験は、３つの１０分間セッションで構成され、最初の「馴化」セッションでは、対象マウスは自由に３つのチャンバーボックスを探索できる。次に、未遭遇Ｃ５７Ｂ１／６Ｊ雄マウスをペンシルカップの１つに入れる「社会性」セッションが続く。対象を試験している間、見知らぬマウスの位置を、左から右へ交互に移動させる。「社会新奇性」セッションでは、第二の未遭遇Ｃ５７Ｂ１／６Ｊ雄マウスを第二のペンシルカップの下に置く。試行は、後続の評価のためにビデオ録画される。測定されたパラメータは、チャンバーへの進入回数、チャンバーでの滞在時間、およびペンシルカップを嗅ぐ時間である。
【００４７】
社会性記憶試験。  社会性記憶試験の前に、無作為に選んだ、単独飼育された卵巣摘出Ｃ５７Ｂ１／６Ｊ雌マウス（ＯＥＦ）を、性行動を低減するために、５〜７日間、１日４時間まで対象マウスのホームケージに入れる。
【００４８】
２試行試験：  未遭遇ＯＥＦを、試験動物のホームケージに入れる。試験動物のホームケージに５試行のために配置し、その後取り出す。３０ｍｍの試行間間隔（ＩＴＩ）の後、同じＯＥＦをホームケージ内に５ｍｍ間、新しい未遭遇ＯＥＦとともに戻す。試行は、録画され、５試行の社会記憶試験として分析される。
【００４９】
５試行試験：  １０分間の試行間間隔で、４回の１分間曝露で、未遭遇試験動物のホームケージに、単独のＯＥＦを入れる。１０分後の５試行では、馴染みのあるＯＥＦの代わりに、新しい未遭遇ＯＥＦを試験動物のホームケージに１分間入れる。全試行は録画され、その後嗅覚調査のために分析される。調査は、侵入動物に対する試験動物の、鼻から体までの接触として定義される。肛門生殖器調査、口腔周囲調査、および身体調査を含む全調査は、２個の３０秒ビンで測定される。
【００５０】
嗅覚馴化試験。  試験は、３分間の試行間間隔で、分けられた液体１００μＬを使って浸漬した６つの異なる綿棒の２分間の提示から構成され得る。綿棒の先端は、立ち上がりなしの調査を可能にするように、ホームケージの床敷より１ｃｍ上に配置される。蒸留水を３回提示後、動物は、単独飼育の未遭遇ＯＥＦマウスからのきれいな尿、またはアーモンドの香り付きのもの（蒸留水中で１：１００）のいずれかについて、３つの提示を受ける。試行は、後続のスコア付けのために録画される。鼻と綿棒との間の直接的な物理的接触をスコア化し、綿棒の咀嚼は除外される。
【００５１】
ヒトモデル／試験
様々な実施形態では、ベースライン認知機能を評価するため、および／またはヒト対象において改善された認知機能を測定もしくは定量化するために、本明細書に開示される組成物および方法とともに使用してよい、当技術分野では認識および／または許容されている文脈学習試験が多くある。例えば、使用される文脈学習試験は、シングルタスク学習、マルチタスク学習、または空間的文脈記憶に基づいてもよい。空間的文脈記憶に基づく文脈学習試験評価は、例えば、個人がショッピングモール、近隣、または市内交通機関もしくは地下鉄システムをどの程度良好に案内できるかを評価する際に、ならびに本明細書に記載の治療方法から生じるこれらのタスクを実行する能力の任意の改善を評価する際に、有利であり得る。
【００５２】
単純な空間的文脈学習試験の一例は、文脈手がかりであり、この場合ヒトは、空間構成を繰り返し使用してターゲット探索を容易にすることを学習する。より高い順序の空間的文脈学習試験は、シリアル学習であり、この場合ヒトは、微妙な配列規則性を使用して一連の事象により迅速かつ正確に応答することを学習する。例えば、Ｊ．Ｈ．Ｈｏｗａｒｄ  Ｊｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１８（１），Ｊａｎｕａｒｙ  ２００４，１２４−１３４を参照されたい。
【００５３】
いくつかの実施形態では、認知は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）および／またはモントリオール認知評価（ＭＯＣＡ）を使用して評価されてもよい。
【００５４】
アリゾナ認知テストバッテリー（ＡＣＴＢ）。  様々な実施形態では、使用され得る試験プロトコルは、アリゾナ認知テストバッテリー（ＡＣＴＢ）である。Ｅｄｇｉｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐ．（２０１０）２：１４９−１６４を参照されたい。ＡＣＴＢは、ＤＳにおける認知表現型を評価するために特に開発されており、様々なタスク要求と脳機能との関連を伴う様々な試験が含まれている。より詳細には、１）ＫＢＩＴ  ＩＩ言語サブスケールおよびＫＢＩＴ  ＩＩ非言語サブスケールＩＱ試験などの、ベンチマーク、２）海馬機能、３）前頭前野機能、４）小脳機能、５）指連続性決定タスク、６）ＮＥＰＳＹ視覚運動精度、および７）単純な反応時間についての試験が含まれる。
【００５５】
ＡＣＴＢに従って評価されるドメイン／試験、試験の説明、および主要能力の相関を以下に示す。
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【００５６】
いくつかの実施形態では、時間的制約の下、試験の実用的な必要性によってバランスされたすべての主要な認知プロセスを評価するために、上述のテストバッテリーをすべて行うことができる。本明細書の認知試験は、ある特定の実施形態では、本明細書で治療を受けている患者において使用されて、患者の認知状態および進行を監視され得る。
【００５７】
いくつかの実施形態では、テストバッテリーは、本明細書に記載される組成物および方法の様々な態様および実施形態の有効性を実証するために、試験群の個人、および対照群の個人で行うことができる。試験群は、本明細書に記載の治療レジメンのいずれかで治療でき、対照群は、鼻腔内投与による５％デキストロース生理食塩水溶液などのプラセボで治療できる。
【００５８】
本明細書に定義される認知機能の改善は、例えば、ＡＴＣＢに列挙される試験のうちの少なくとも１つ、好ましくは２つ以上において、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％のスコア改善である。上述のＡＴＣＢのために列挙されたドメイン／テストのいずれかは、改善が行われたかどうかの評価に含まれてもよい。試験は、治療後または治療中に実施して、投与量または治療頻度の変更が必要かどうかを確認することができる。
【００５９】
脳画像診断。  一般的に、脳病理のベースライン（存在するまたは存在しない）を確立し、そこから治療プロトコルのベースラインも両方確立するために、任意の非侵襲的処置を使用できる。しかしながら、いくつかの実施形態では、磁気共鳴画像検査（ＭＲＩ）は、脳構造、特に海馬および関連領域の３次元（３Ｄ）量の正確な測定を可能にするため、神経画像処理検査のために好ましい場合がある。そのような技術は、米国特許第６，４９０，４７２号に記載されるように周知であり、この特許は、全体が本明細書に組み込まれる。
【００６０】
さらに、非侵襲性光学的画像診断システムを、神経病理学的事象を監視するためにも使用することができる。例えば、全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１１／０２８６９３２号を参照されたい。本明細書に記載される技術は、Ａβペプチドを染色するための蛍光マーカーをヒトに投与し、光学的画像診断システムでＤＳヒトの網膜を撮像し、染色されたＡβペプチドについての画像を検査して、脳病理学（ＡＤ脳病理学など）の発症が生じたかどうかを判定することを伴う。
【００６１】
ある特定の実施形態では、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）は、本明細書に記載の組成物および方法に従って、認知機能を判定する、および／または神経変性疾患を特定するために神経画像診断に使用されてもよい。認知機能を監視する、および／もしくは認知障害もしくは神経変性疾患を診断する、ならびに／または認知機能を改善するために治療を必要としているもしくは望んでいる患者を特定するためのＦＤＧ−ＰＥＴの使用に関しては、例えば、Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＲａｄｉｏＧｒａｐｈｉｃｓ，（２０１４）３４：６８４−７０１およびＳｈｉｖａｍｕｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＪＲ，（２０１５）２０４：Ｗ７６−Ｗ８５に記載され、両方とも参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。様々な実施形態では、ＦＤＧ−ＰＥＴは、単独で、あるいは、ＣＴならびに／またはＭＲＩ−ＡＳＬおよび／もしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤを含むＭＲＩと組み合わせて、使用することができる。例えば、ＦＤＧ−ＰＥＴおよびＭＲＩ−ＢＯＬＤが使用されてもよく、またはＦＤＧ−ＰＥＴおよびＭＲＩ−ＡＳＬが使用されてもよい。あるいは、ＦＤＧ−ＰＥＴ、ＭＲＩ−ＢＯＬＤ、およびＭＲＩ−ＡＳＬが、使用されてもよい。あるいは、ＭＲＩ−ＢＯＬＤおよびＭＲＩ−ＡＳＬを含むＭＲＩは、単独でまたは組み合わせて使用されてもよく、任意でＣＴと併用されてもよい。
【００６２】
アルツハイマー病
ＡＤ脳病理は、近接脳の領域に病変を引き起こす高分解耐性アミロイド線維の蓄積を指す。神経毒性レベルにこれらのアミロイド線維が蓄積することにより、神経線維が破壊され、さらにアルツハイマー型認知症に関連した行動が観察されるようになる。疾患の進行とともに段階的に重症化する観察された行動症状には、語彙の喪失、誤った単語置換（錯語症）、読み書きスキルの喪失、転倒、徘徊、言葉の喪失、無気力、さらには筋肉量の喪失のリスクの増加が含まれることが多い。
【００６３】
ダウン症候群
数種のトリソミーマウスモデルの作製によって、ＤＳにおける認知機能障害の神経生物学的根拠の解明が大いに容易になった。マウスモデルの中で、Ｔｓ６５Ｄｎマウスが最も特徴的である。これは、ヒト２１番染色体（ＨＳＡ２１）上の遺伝子とオーソロガスである、１６番染色体上の約１４０マウス遺伝子の追加コピーを有する。神経系異常に潜在的な役割を有するＨＳＡ２１のほぼすべての遺伝子は、Ｔｓ６５Ｄｎマウスにも見出される。ＤＳと同様に、Ｔｓ６５Ｄｎマウスにおいて、海馬の構造および機能の変化、ならびに長期増強（ＬＴＰ）が誘導されないことが広く報告されている。Ｔｓ６５Ｄｎマウスは、ＤＳ研究において最も広く使用され、ヒトのＤＳに関する調査のための当技術分野で許容されるモデルであると考えられる。Ｏｌｓｏｎ，Ｌ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｄｙｎ．２００４  Ｊｕｌｙ；２３０（３）：５８１−９。
【００６４】
ＤＳは、中枢神経系（ＣＮＳ）における複数のニューロン集団の変性および機能障害を特徴とする。その中で、海馬体（すなわち文脈学習過程のための主要部位）は、ＤＳの問題となる異常を示す。結果として、文脈学習の不全が、ＤＳを有するヒトには多く認められる。ＤＳにおいて文脈学習の不全の神経生物学的根拠を明らかにするために、海馬体に広く投射される皮質下領域の完全性が調べられている。広範な神経支配を通じて、これらの皮質下領域は、海馬ニューロンに強い修飾的影響を与える。これらの皮質下領域の中で、ＬＣは特に重要である。脳幹内のＬＣニューロンは、海馬にとってノルエピネフリン（ＮＥ）を唯一大量放出する作動性神経終末であり、覚醒性、注意力、およびナビゲーションメモリにおいて重要な役割を果たす。Ｔｓ６５ＤｎマウスにおいてＬＣのＮＥ作動性ニューロンの問題となる加齢変性が認められた。興味深いことに、Ｔｓ６５ＤｎマウスにおけるＬＣ終末の欠損により、これらのマウスにおいて認知機能障害のさらなる悪化をもたらす。同様に、ＬＣニューロンは、ＤＳにおいて広範な加齢変性を受ける。Ｔｓ６５Ｄｎの認知機能障害におけるＮＥ作動性系機能障害の重要な役割は、Ｌ−スレオ−３，４−ジヒドロキシフェニルセリン（Ｌ−ＤＯＰＳ）、すなわちＮＥプロドラッグを用いて、脳でＮＥレベルが増加すると、Ｔｓ６５Ｄｎの文脈学習が回復したという事実によって裏付けられている。Ｌ−ＤＯＰＳは、パーキンソン病に関連する原発性自律神経機能不全の治療に対する第ＩＩＩ相臨床試験中であるが、ＦＤＡによりまだ承認されておらず、特に小児への長期的な効果についてはまだ検討されていない。
【００６５】
本明細書に記載の薬剤に関して、「調節する」および「調節」という用語は、反応のアップレギュレーション（すなわち、活性化もしくは刺激）またはダウンレギュレーション（すなわち、阻害もしくは抑制）を示す。「調節因子」は調節する薬剤、化合物、または分子であって、例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、活性化剤、刺激剤、抑制剤、または阻害剤であってもよい。本明細書で使用される「阻害する」「低減する」「除去する」という用語は、発現、活性または症状における任意の阻害、低減、減少、抑制、ダウンレギュレーション、または防止を示し、活性または症状の部分的または完全な阻害を含む。部分的阻害とは、例えば、阻害されない発現、活性または症状の９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満もしくは５％未満である、発現、活性または症状のレベルを意味することができる。「除去する」または「根絶する」という用語は、活動または症状の完全な減少を示す。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「障害」または「疾患」という用語は、機能の任意の乱れまたは異常、つまり身体的または精神的に病的な状態を示す。Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．２７ｔｈ  ｅｄ．１９８８）を参照されたい。
【００６７】
本明細書で使用される場合、一実施形態では、認知の疾患もまたは障害を「治療すること」または「治療」という用語は、疾患または障害を回復させること（すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を、遅らせる、停止させるまたは減少させること）を示す。別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、患者によって識別できない可能性があるものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを緩和または回復させることを示す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか、またはその両方で調節することを示す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の、発病、発症または進行を、防止することまたは遅らせることを示す。
【００６８】
いくつかの実施形態では、光学的に純粋な（Ｓ）−βアゴニストは、β２アゴニストが、（Ｒ）−βアゴニストを実質的に含まない立体中心を有する程度まで使用される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋な（Ｒ）−βアゴニストが使用され、これは（Ｓ）−βアゴニストを実質的に含まない。「純粋」という用語は、本明細書で使用される場合、それらが本質的に会合しているか、または最初に生成された時に、または精製前に会合した時に、少なくとも一部または大部分の成分から分離された物質を示す。一般的に、そのような精製は、ヒトの手を介した動作を必要とする。純粋な薬剤は、部分的に精製される、実質的に精製される、または純粋であってよい。そのような薬剤は、例えば、少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または純粋な９９％超でもよい。いくつかの実施形態では、核酸、ポリペプチド、または小分子は、調製物に存在する全核酸、ポリペプチド、または小分子材料のそれぞれの少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上を構成するように精製される。いくつかの実施形態では、有機物質、例えば、核酸、ポリペプチド、または小分子は、調製物中に存在する全有機物質の少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上を構成するように精製される。純度は、例えば、乾燥重量、クロマトグラフィートレーシング上のピークのサイズ（ＧＣ、ＨＰＬＣなど）、分子存在量、電気泳動法、ゲル上のバンドの強度、分光データ（例えば、ＮＭＲ）、元素分析、ハイスループットシーケンシング、質量分析、または任意の技術分野で許容される定量法に基づいてもよい。いくつかの実施形態では、水、緩衝剤、イオン、および／または小分子（例えば、ヌクレオチドもしくはアミノ酸などの合成前駆体）は、任意で、精製調製物中に存在することができる。精製剤は、他の物質（例えば、他の気泡材料）から精製剤を分離することによって、または所望の純度を達成するような方法で生成することによって調製されてよい。
【００６９】
いくつかの実施形態では、企図される方法は、例えば、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ、またはその医薬組成物を投与することを含んでもよい。「プロドラッグ」という用語は、開示される化合物、または化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を得るために、インビボで変換される化合物を示す。この変換は、様々な位置（例えば、腸管腔内、または腸、血液、もしくは肝臓の輸送時）における様々な機構（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的および／または還元的代謝）によって生じてよい。プロドラッグは当技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照）。いくつかの実施形態では、プロドラッグ構造は、米国特許第９，８４９，１３４号の開示に従って構築され、これは参照により、全体が本明細書に組み込まれる。
【００７０】
例えば、本開示の化合物、または化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１〜２）アルキルアミノ−（Ｃ２〜３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜３）アルキルなどの基を有する酸性基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含むことができる。
【００７１】
同様に、本開示の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシ）エチル（（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシ）メチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１〜４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびα−アミノアルキルカルボニル、またはα−アミノアルキルカルボニルα−アミノアルキルカルボニルなどの基を有するアルコール基の水素原子の置換によって形成されることができ、各α−アミノアルキルカルボニル基は、天然に存在するＬアミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型ヒドロキシル基の除去から生じている基）から独立して選択される。
【００７２】
本開示の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドもしくはカルバメート、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの作製によって形成することができる。加えて、二級アミンは、代謝的に切断されて、生体活性一級アミンを生成することができるか、または三級アミンは、代謝的に切断されて、生体活性一級アミンもしくは二級アミンを生成することができる。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，１３，５１９およびその参照文献を参照されたい。
【００７３】
本明細書で使用される「治療有効量」とは、細胞、細胞集団、組織、個体、患者などに少なくとも１つの望ましい変化を引き起こす化合物または組成物（本明細書に記載されるような）の量を意味する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される治療有効量とは、疾患もしくは病状または本明細書に記載の疾患もしくは病状の１つ以上の特徴に関する臨床的に有意な変化を予防するかまたは提供する（例えば、少なくとも約３０パーセント、少なくとも約５０パーセント、または少なくとも約９０パーセント減少）、化合物または組成物（本明細書に記載されるような）の量を意味する。いくつかの実施形態では、「治療有効量」という用語は、患者の認知を改善するおよび／または神経変性疾患を治療するのに有効もしくは十分な、本明細書に記載されるような化合物または組成物の量を意味する。それに関連する「頻度」という用語は、患者の認知の改善および／または神経変性疾患の治療の結果を得るために、患者に投与が行われる回数を意味する。
【００７４】
診断と治療の評価
様々な態様では、本開示の方法は、診断を行うこと、または別な方法で患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定することを含む。本明細書で示すように、これは、本明細書で示されるようなおよび当技術分野で周知の、様々な方法で行われてもよい。例えば、患者の診断は、脳画像診断によって行われてよい。様々な実施形態では、ＦＤＧ−ＰＥＴは、単独で、あるいは、ＣＴならびに／またはＭＲＩ−ＡＳＬおよび／もしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤを含むＭＲＩと組み合わせて使用することができる。例えば、ＦＤＧ−ＰＥＴおよびＭＲＩ−ＢＯＬＤが使用されてもよく、またはＦＤＧ−ＰＥＴおよびＭＲＩ−ＡＳＬが使用されてもよい。あるいは、ＦＤＧ−ＰＥＴ、ＭＲＩ−ＢＯＬＤ、およびＭＲＩ−ＡＳＬが、使用されてもよい。あるいは、ＭＲＩ−ＢＯＬＤおよびＭＲＩ−ＡＳＬを含むＭＲＩは、単独でまたは組み合わせて使用されてもよく、任意でＣＴと併用されてもよい。
【００７５】
治療に好適な患者を特定するとともに、投与されるべき治療の種類およびモードの様々な態様に関して、診断によってさらなる判定が可能になる。例えば、診断に応じて、投与されるべき薬学的活性剤、そのような活性剤の投与量、ならびに投与のタイミングスケジュールに関して判定されてもよい。
【００７６】
本開示の方法とともに利用される診断方法は、認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要とするもしくは望んでいる患者を診断する、または別な方法で特定するために検出可能な標識を利用してもよい。「標識」（「検出可能な標識」とも称される）という用語は、それを構成しているか、またはそれに結合される実体の検出および、任意で定量化を容易にするいずれかの部分を示す。標識は、生物学的または他の方法を問わず、様々な実体にコンジュゲートされるか、または別な方法で結合されることができる。一般に、標識は、例えば、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的、化学的、または他の手段によって検出可能であり得る。いくつかの実施形態では、検出可能な標識は、光学的に検出可能なシグナル（例えば、光の放出および／または吸収）を生成し、これは、例えば、視覚的に、または光顕微鏡、分光光度計、蛍光顕微鏡、蛍光試料リーダー、蛍光活性化細胞選別機、カメラ、もしくは光検出器を含む任意の装置などの好適な計装を使用して、検出され得る。様々な実施形態では、使用され得る標識は、例えば、有機材料（有機小分子フルオロフォア（場合によっては「色素」と称される）、消光剤（例えば、暗消光剤）、ポリマー、蛍光タンパク質を含む）；酵素；金属キレート、金属粒子、コロイド金属、金属および半導体ナノ結晶（例えば、量子ドット）などの無機材料；天然または合成ルシフェリンなどの酵素触媒酸化時に発光を示す化合物（例えば、ホタルルシフェリンまたはセレンテラジン、および構造関連化合物）；ハプテン（例えば、ビオチン、ジニトロフェニル、ジゴキシゲニン）；放射性原子（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉなどの放射性同位体）、安定同位体（例えば、１３Ｃ、２Ｈ）；磁性または常磁性分子または粒子などを含む。蛍光色素としては、例えば、アクリジン色素、ＢＯＤＩＰＹ、クマリン、シアニン色素、ナフタレン（例えば、塩化ダンシル、ダンシルアミド）、キサンテン色素（例えば、フルオレセイン、ローダミン）、および前述のいずれかの誘導体が挙げられる。蛍光染料の例としては、少数を挙げれば、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、Ａｌｅｘａ（登録商標）Ｆｌｕｏｒ染料、ＤｙＬｉｇｈｔ（登録商標）Ｆｌｕｏｒ染料、ＦＩＴＣ、ＴＡＭＲＡ、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ染料、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄが挙げられる。蛍光タンパク質としては、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、青色蛍光タンパク質、サファイア蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、オレンジ蛍光タンパク質、およびシアン蛍光タンパク質、ならびに増強ＧＦＰ（ｅＧＦＰ）などの蛍光変異形、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＴｏｍａｔｏ、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙなどのｍＦｒｕｉｔｓ；Ｒ−フィコエリトリンなどが挙げられる。標識として有用な酵素としては、例えば、着色、蛍光、または発光物質を産生するために基質に作用する酵素が挙げられる。例としては、ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、およびアルカリホスファターゼが挙げられる。ルシフェラーゼとしては、様々な昆虫（例えば、ホタル、カブトムシ）および海洋生物（例えば、レニラなどの刺胞動物（例えば、レニラ・レニホルミス（Renilla reniformis））、ガウシア（例えば、ガウシア・プリンセプス（Gaussia princeps））またはメトリジア（例えば、メトリジア・ロンガ（Metridia longa）、メトリジア・パシフィカ（Metridia pacifica））などの橈脚類）由来のもの、ならびに天然に存在するタンパク質の修飾バージョンが挙げられる。標識または標識された実体を標識するおよび／または検出するための多種多様なシステムが当技術分野で既知である。核酸もしくはタンパク質などの生体分子へのそれらの使用、検出、修飾、および／もしくはそれらの組み込み、またはそれらへのコンジュゲーション（例えば、共有結合もしくは非共有結合）のための多数の検出可能な標識および方法は、Ｉａｉｎ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｉ．，ａｎｄ  Ｓｐｅｎｃｅ，Ｍ．Ｔ．Ｚ．（Ｅｄｓ．）、Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（登録商標）Ｈａｎｄｂｏｏｋ−−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｂｅｓ  ａｎｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．１１ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）、ｔｈｅ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのウェブサイトで利用できる（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅ／ｕｓ／ｅｎ／ｈｏｍｅ／Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｐｒｏｂｅｓ−Ｔｈｅ−Ｈａｎｄｂｏｏｋ．ｈｔｍｌ）、およびＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ  Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（２００８）に記載されている。好都合に、適切な第２の官能基を含む生体分子または他の目的の実体に標識がコンジュゲートされ得るように、多くの標識は、反応性官能基に結合または組み込まれる誘導体として、利用可能である（この第２の官能基は、生体分子内で天然に存在し得るか、または合成中もしくは合成後に導入され得る）。例えば、活性エステル（例えば、スクシンイミジルエステル）、カルボキシレート、イソチオシアネート、またはヒドラジン基は、アミノ基と反応させることができ、カルボジイミドは、カルボキシル基と反応させることができ、マレイミド、ヨードアセトアミド、または臭化アルキル（例えば、臭化メチル）は、チオール（スルフヒドリル）と反応させることができ、アルキンは、アジドと反応させることができる（銅触媒または銅フリーアジドアルキンシクロアドディションなどのクリック化学反応を介して）。したがって、例えば、フルオロフォアまたはハプテン（ビオチンなど）のＮ−ヒドロキシコハクシニド（ＮＨＳ）官能化誘導体は、合成中に核酸に組み込まれるタンパク質中のリジン側鎖またはアミノアリル修飾ヌクレオチド中に存在するものなどの一級アミンと反応することができる。標識は、様々な実施形態では、実体に直接結合され得るか、または例えば、アルキル、アルキレン、アミノアリル、アミノアルキニル、もしくはオリゴエチレングリコールスペーサーもしくは連結基を介して実体に結合され得るもので、それは、例えば、１個〜４個、４〜８個、８〜１２個、１２〜２０個の原子もしくはそれ以上の長さを有し得る。標識または標識された実体は、様々な実施形態では、直接検出可能または間接的に検出可能であり得る。標識または標識部分は、直接的に検出可能であってもよい（すなわち、検出可能であるためにさらなる反応もしくは試薬を必要とせず、例えば、フルオロフォアは直接的に検出可能である）、または間接的に検出可能であってもよい（例えば、検出可能である別の実体との反応もしくは結合を通じて検出可能にされ、例えば、ハプテンは、フルオロフォアまたは酵素などのレポーターを含む適切な抗体との反応後に免疫染色によって検出可能であり、酵素は、基質上に作用して直接的に検出可能なシグナルを生成する）。標識または標識された実体の検出に加えて、またはその代わりに、様々な目的のために、標識は使用され得る。例えば、標識を含むかまたは標識が結合している物質を分離または精製するために、標識は使用され得る。
【００７７】
「標識された」という用語は、本明細書では、実体が検出され得るように、実体（例えば、生物学的もしくは小分子、有機化合物、プローブ、細胞、組織などの分子）が標識を含むか、またはそれと物理的に会合する（例えば、共有結合もしくは非共有結合を介して）ことを示すために使用される。いくつかの実施形態では、検出可能な標識は、測定可能であり、その強度が標識の量に関連する（例えば、標識の量に比例する）シグナルを生成するように選択される。いくつかの実施形態では、２つ以上の異なる標識または標識された実体が、組成物中で使用されるかまたは組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、標識は互いに区別可能であるように選択されてよい。例えば、それらは、異なる波長の光を吸収または放射してもよい。いくつかの実施形態では、標識は互いに相互作用するように選択されてよい。例えば、第１の標識は、共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）、例えば、フェルスター共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ、一般に蛍光共鳴エネルギー移動とも呼ばれる）におけるように、非放射性双極子−双極子カップリングを介してアクセプター分子として機能する、第２の標識にエネルギーを伝達するドナー分子であってもよい。
【００７８】
核画像法は、米国だけで毎年推定１２００万〜１４００万の核医学処置が行われる診断医療の最も重要なツールの１つである。したがって、静的構造的外観に基づいて疾患の存在を判定する放射線学的研究とは対照的に、臓器機能に基づいて医学的問題の原因を判定する研究にとって診断的核画像法は重要である。
【００７９】
診断用放射性医薬品および放射性トレーサーは、しばしば、抗体、特異的阻害剤、または他の標的特異的リガンドなどの結合部分によって、特異的受容体に選択的に結合することができるように設計または選択される。したがって、これらの標的マーカーは、炎症を起こした組織、腫瘍、機能不全の臓器、またはある特定のタンパク質の発現増加を受ける臓器などの関心領域により迅速に濃縮し得る。したがって、血液循環放射性医薬品は、他の組織または非病理組織とは異なる程度で、特定の臓器または病理組織で採取される。例えば、高度に血管新生した組織（例えば、増殖している腫瘍の）は、放射性医薬品がより濃縮され得る一方、虚血性組織は、周囲の組織よりも放射性医薬品が濃縮され得ない。核画像法は、異なる組織および異なる病理に応じた放射性医薬品の分布が変化するこれらの一般的な現象に依存する。結果として、特定の組織種（例えば、腫瘍組織）は、放射性放出画像法では、他の組織と区別することができる。
【００８０】
病理の鑑別診断の過程で使用され得る放射性医薬品は、標的指向（認識結合）部分にコンジュゲートされてもよく、後述のように、広範囲の放射性同位体を含む。したがって、そのような放射性医薬品としては、例えば、モノクローナル抗体（高度に特異的な所定の標的に結合する）、フィブリノーゲン（血液凝固中にフィブリンに変換される）、グルコース、ならびに他の化学部分および薬剤などの認識部分が挙げられる。一般的に使用される診断共役放射性医薬品としては、例えば、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８ＦＤＧ）、１１１インペンテトレオチド（［１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ１］−オクトレオチド）、Ｌ−３−［１２３Ｉ］−イオド−α−メチルチロシン（ＩＭＴ）、Ｏ−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−Ｌ−チロシン（Ｌ−［１８Ｆ］ＦＥＴ）、１１１インカプロマブペンデチド（ＣＹＴ−３５６，Ｐｒｏｓｔａｓｃｉｎｔ）、および１１１インサツモマブペンデチド（Ｏｎｃｏｓｃｉｎｔ）が挙げられる。
【００８１】
核画像法には、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）および単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）の２つの基本的な技術が広く使用されている。ＰＥＴは、撮像される対象、例えば患者に配置された診断用放射性医薬品トレーサーからの陽電子消滅を通して生成された光子を検出し、光子エネルギーおよび軌道を分析して患者の断層撮影画像を生成する。ＳＰＥＣＴは、ガンマ放射性同位体を有する診断用放射性医薬品トレーサーからの光子放射事象のコンピュータ分析によって画像を生成する。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴの両方は、背景放射線と比較して低い信号対ノイズ比および希少性を特徴とする単一光子事象の検出および分析を必要とする。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴ画像品質に対する他の制約としては、データ取得プローブ装置（例えば、光電子増倍管など）の感度、時間および空間分解能、ダイナミックレンジ、応答時間、ならびに計数率特性が挙げられる。
【００８２】
高エネルギーγおよび／または低エネルギーγ、βおよび／または陽電子放射線の両方を放射し、それ自体または放射性医薬品としての化合物の一部に使用することができる放射性同位体としては、限定するものではないが、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）、ガリウム−６７（６７Ｇａ）、タリウム−２０１（２０１Ｔｌ）、１１１インジウム−（１１１Ｉｎ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）、キセノン−１３３（１３３Ｘｅ）、およびフッ素−１８（１８Ｆ）が挙げられる。９９ｍＴｃ、１３１Ｉ、および１３３Ｘｅを除くこれらの同位体はすべて、粒子加速器で生成される。
【００８３】
一般的に使用される放射線トレーサーの非限定的な例としては、結腸直腸癌に罹患している大腸組織を撮像するためのモノクローナル抗体である９９ｍＴｃ−アルチツモマブ（ＣＥＡ−ＳｃａｎＴＭ）、心筋灌流の対象の心臓を撮像するための９９ｍＴｃ−セスタミビ（ＣａｒｄｉｏｌｉｔｅＴＭ）および９９ｍＴｃ−テトロホスミン（ＭｙｏｖｉｅｗＴＭ）、前立腺癌に罹患している前立腺組織を撮像するためのモノクローナル抗体である１１１Ｉｎ−カプロマブペンデチド（ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔＴＭ）、炎症性および感染性組織を撮像するためのモノクローナル抗体である９９ｍＴｃ−ファノレソマブ（ＮｅｕｔｒｏＳｐｅｃＴＭ）、ならびに正常および悪性Ｂリンパ球の表面に存在するＣＤ２０抗原に対するモノクローナル抗体である９０Ｙ／１１１Ｉｎ−ゼバリン（イブリツモマブチウキセタン）が挙げられる。
【００８４】
本実施形態のキットでは、任意の診断用放射性医薬品を利用することができる。本発明の文脈で利用することができる例示的な放射性医薬品としては、３Ｈ−水、３Ｈ−イヌリン、１１Ｃ−一酸化炭素、１３Ｎ−アンモニア、１４Ｃ−イヌリン、１５Ｏ−Ｈ２Ｏ、１５Ｏ−酸素、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース、１８Ｆ−フッ化ナトリウム、５１Ｃｒ−赤血球（ＲＢＣ）、５７Ｃｏ−ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、５８Ｃｏ−ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、５９Ｆｅ−クエン酸塩、６０Ｃｏ−ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、６７Ｇａ−クエン酸塩、６８Ｇａ−クエン酸塩、７５Ｓｅ−セレノメチオニン、８１ｍＫｒ−クリプトン吸入、経口投与または注射、８２Ｒｂ、８５Ｓｒ−硝酸塩、９０Ｙ／１１１Ｉｎ−イブリツモマブチウキセタン（９０Ｙ／１１１Ｉｎ−ゼバリン）、９９ｍＴｃ−アルブミン微粒子、９９ｍＴｃ−ジソフェニン、リドフェニンおよびメブロフェニン、９９ｍＴｃ−ＤＭＳＡ、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（注射）、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（エアロゾル）、９９ｍＴｃ−ＥＣＤ（エチレンシステートダイマー）、９９ｍＴｃ−エキサメタジム（ＨＭＰＡＯ）、９９ｍＴｃ−グルコヘプトン酸塩、９９ｍＴｃ−ＨＥＤＰ、９９ｍＴｃ−ＨＭＤＰ、９９ｍＴｃ−ＨＳＡ、９９ｍＴｃ−ＭＡＡ、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ．ｓｕｂ．３、９９ｍＴｃ−ＭＤＰ、９９ｍＴｃ−テトロホスミン（Ｍｙｏｖｉｅｗ）、９９ｍＴｃ−セスタミビ（Ｃａｒｄｉｏｌｉｔｅ）、９９ｍＴｃ−経口投与、９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩、９９ｍＴｃ−ピロリン酸塩、９９ｍＴｃ−ＲＢＣインビトロおよびインビボでの標識、９９ｍＴｃ−硫黄コロイド、９９ｍＴｃ−テボロキシム、９９ｍＴｃ−白血球、１１１Ｉｎ−イブリツモマブチウキセタン（１１１Ｉｎ−ゼバリン）、１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ、１１１Ｉｎ−血小板、１１１Ｉｎ−ＲＢＣ、１１１Ｉｎ−白血球、１２３Ｉ−ヒプラン、１２３Ｉ−ＩＭＰ、１２３Ｉ−ｍＩＢＧ、１２３Ｉ−ヨウ化ナトリウム、１２４Ｉ−ヨウ化ナトリウム、１２５Ｉ−フィブリノーゲン、１２５Ｉ−ＩＭＰ、１２５Ｉ−ｍＩＢＧ、１２５Ｉ−ヨウ化ナトリウム、１２６Ｉ−ヨウ化ナトリウム、１３０Ｉ−ヨウ化ナトリウム、１３１Ｉ−ヒプラン、１３１Ｉ−ＨＳＡ、１３１Ｉ−ＭＡＡ、１３１Ｉ−ｍＩＢＧ、１３１Ｉ−Ｒｏｓｅ  Ｂｅｎｇａｌ、１３１Ｉ−ヨウ化ナトリウム、１２７Ｘｅ−吸入および注射、１３３Ｘｅ−吸入および注射、１９７Ｈｇ−クロルメロドリン、１９８Ａｕ−コロイドならびに２０１Ｔｌ−塩化物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書に記載の診断方法はまた、特定の治療レジメンの有効性を評価するために利用されてもよい。例えば、認知機能および／もしくは神経変性疾患の治療の改善を必要としているかまたは望んでいると特定され、治療されている患者は、治療レジメンの有効性を判定するために診断される、あるいはそれ以外の方法で評価され得る。診断または評価は、当技術分野で周知の任意の方法で行われてよいが、認知機能の改善もしくは疾患の回復を判定するために、認知試験または脳画像診断が使用されてもよい。実施形態では、認知検査もしくは脳画像診断は、単独でまたは組み合わせて使用されてもよい。脳画像診断が利用される実施形態では、ＦＤＧ−ＰＥＴは、単独で、ＣＴならびに／またはＭＲＩ−ＡＳＬおよび／もしくはＭＲＩ−ＢＯＬＤを含むＭＲＩと組み合わせて使用することができる。例えば、ＦＤＧ−ＰＥＴおよびＭＲＩ−ＢＯＬＤが使用されてもよく、またはＦＤＧ−ＰＥＴおよびＭＲＩ−ＡＳＬが使用されてもよい。あるいは、ＦＤＧ−ＰＥＴ、ＭＲＩ−ＢＯＬＤ、およびＭＲＩ−ＡＳＬが、使用されてもよい。あるいは、ＭＲＩ−ＢＯＬＤおよびＭＲＩ−ＡＳＬを含むＭＲＩは、単独でまたは組み合わせて使用されてもよく、任意でＣＴと併用されてもよい。
【００８６】
治療有効性の評価を利用して、患者の治療レジメンを変更することができる。例えば、評価は、投薬、投与時期、および／または医薬組成物の活性を変更するために利用することができる。実施形態では、患者に投与される特定の医薬品の投薬量は、異なる薬剤と組み合わせて投与することよって低減することができる。このようにして、治療は、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、および末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の異なる組み合わせを含むように医薬組成物を変更することで最適化できる。投与時期に応じて投与量も変更され得る。例えば、医薬組成物の各投与間の期間が短いほど、活性剤の投与量を少なくする必要があり得るが、一方で医薬組成物の各投与間の期間が長いほど、活性剤の投与量を多くする必要があるが、これらのいずれかは、患者の診断または評価によって判定されるように治療レジメンを改善してもよい。
【００８７】
一実施形態では、患者は、治療期間中に単回評価されて、治療レジメンを最適化されてもよい。あるいは、患者は、医療専門家の指示に従って治療レジメンを継続的に最適化するために、治療期間中に複数回評価されてもよい。
【００８８】
投与量、投与、および医薬製剤
「薬学的に許容される塩」という用語は、ヒトまたは獣医学で一般的に使用され、使用上安全であると判断される酸付加塩を意味する。本開示の例として、例えば、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、ヒプリル酸、臭化水素酸、イセチオン酸、乳酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、および酒石酸から得られる塩が挙げられるが、これらに限定されない。そのような塩のいかなる水和物も、この定義に含まれる。したがって、例えば、フマル酸塩およびヘミフマル酸塩は両方、それらの水和物とともに、具体的に企図される。例えば、フマル酸塩二水和物が具体的に挙げられてもよい。
【００８９】
いくつかの実施形態では、製剤は、単位剤形であってもよい。そのような剤形では、製剤は、適切量の活性成分を含有する単位用量に細分化される。単位剤形は、包装製剤であってもよく、その包装には、パケット化錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの離散量の製剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤そのものであってもよく、またはこれらのいずれかの適切数が包装された剤形であってもよい。組成物は、所望される場合、他の適合性のある治療薬も含有することができる。好ましい製剤は、徐放性製剤で本開示の化合物を送達することができる。
【００９０】
本開示による結合剤、組成物、または化合物について、剤形は、任意で液体剤形であってもよい。溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤またはポリソルベートなどの乳化剤と適切に混合した水で調製することができる。分散体も、アルコール有りまたは無しでグリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、およびそれらの混合物で、ならびに油で、調製することができる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。好適な製剤の選択および調製のための従来の手順および成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３−２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）（１９９９年に発行）に記載されている。製剤は、限定されないが、緩衝剤、抗酸化剤、安定剤、担体、希釈剤、およびｐＨ調整用剤を含む賦形剤を任意で含有する。注射液の使用に適した剤形としては、滅菌水溶液、または滅菌注射液もしくは分散液を即時調製するための分散液および滅菌粉末が挙げられる。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、使用される投薬量および濃度ではレシピエントに対して非毒性であって、それらとしては、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物；ヘキサメトニウム塩化物；ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール、およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清、アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質複合体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳもしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性物質が挙げられる。
【００９１】
治療において、薬剤の用量は、任意で、対象の体重に対して約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、および約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲である。他の実施形態では、投与量は、対象の体重に対して約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、および約７５０ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｇ／ｋｇの範囲である。例えば、疾患の種類および重症度に応じて、例えば、１回以上の別個の投与によるか、または連続注入によるかを問わず、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）の薬剤が、患者に投与する候補投薬量である。典型的な１日投与量は、上述の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲である。数日間またはそれ以上にわたる反復投与については、病状に応じて、病徴の所望の抑制が生じるまで治療は継続される。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。単位用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇおよび３００ｍｇなどの約５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり得る。療法の進行は、従来の技法およびアッセイによって監視される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、薬剤は、約１μｇ／ｋｇ未満、例えば、約０．３５〜約０．７５μｇ／ｋｇまたは約０．４０〜約０．６０μｇ／ｋｇの有効量（または用量）でヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤の用量は、約０．３５μｇ／ｋｇ、約０．４０μｇ／ｋｇ、約０．４５μｇ／ｋｇ、約０．５０μｇ／ｋｇ、約０．５５μｇ／ｋｇ、約０．６０μｇ／ｋｇ、約０．６５μｇ／ｋｇ、約０．７０μｇ／ｋｇ、約０．７５μｇ／ｋｇ、約０．８０μｇ／ｋｇ、約０．８５μｇ／ｋｇ、約０．９０μｇ／ｋｇ、約０．９５μｇ／ｋｇまたは約１μｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、薬剤の絶対用量は、約２μｇ／対象〜約４５μｇ／対象、または約５〜約４０、約１０〜約３０、もしくは約１５〜約２５μｇ／対象である。いくつかの実施形態では、薬剤の絶対用量は、約２０μｇ、約３０μｇ、または約４０μｇである。
【００９３】
様々な実施形態では、薬剤の用量は、ヒト患者の体重によって判定され得る。例えば、薬剤の絶対用量は、約０〜約５ｋｇ（例えば、約０、約１、約２、約３、約４、もしくは約５ｋｇ）の小児患者に対して約２μｇ；または約６〜約８ｋｇ（例えば、約６、約７、もしくは約８ｋｇ）の小児患者に対して約３μｇ、または約９〜約１３ｋｇ（例えば、９、約１０、約１１、約１２、もしくは約１３ｋｇ）の小児患者に対して約５μｇ；または約１４〜約２０ｋｇ（例えば、約１４、約１６、約１８、もしくは約２０ｋｇ）の小児患者に対して約８μｇ、または約２１〜約３０ｋｇ（例えば、約２１、約２３、約２５、約２７、もしくは約３０ｋｇ）の小児患者に対して約１２μｇ、または約３１〜約３３ｋｇ（例えば、約３１、約３２、もしくは約３３ｋｇ）の小児患者に対して約１３μｇ、または約３４〜約５０ｋｇ（例えば、約３４、約３６、約３８、約４０、約４２、約４４、約４６、約４８、もしくは約５０ｋｇ）の成人患者に対して約２０μｇ、または約５１〜約７５ｋｇ（例えば、約５１、約５５、約６０、約６５、約７０、もしくは約７５ｋｇ）の成人患者に対して約３０μｇ、または約１１４ｋｇ（例えば、約１１４、約１２０、約１３０、約１４０、もしくは約１５０ｋｇ）を超える成人患者に対して約４５μｇである。
【００９４】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法に従って薬剤は、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、鼻腔内または局所的に投与される。本明細書に記載の薬剤の投与は、１日１〜４回、または１ヶ月に１〜４回、または１年に１〜６回、または２、３、４、もしくは５年に１回で、それぞれに行うことができる。投与は、１日または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年の期間であってもよく、ヒト患者の寿命の期間であってもよい。用量は、単回用量として投与されるか、または複数の用量に分割されてもよい。いくつかの実施形態では、薬剤は、約１〜約３回（例えば、１、２または３回）投与される。
【実施例】
【００９５】
本開示は、本開示の範囲を限定するものではない以下の実施例においてさらに記載される。
【００９６】
実施例１：動物モデル
本実験では、９〜１２ヶ月齢の、雄および雌のＴｓ６５Ｄｎマウス（Ｂ６ＥｉＣ３Ｓｎ−ａｌ  Ａ−Ｔｓ（１７１６）６５Ｄｎ）、ならびにそれらの、年齢が適合する正常体型（２Ｎ）の同腹仔を使用する。すべての動物の遺伝子型は、実験を開始する前に、リアルタイム定量ＰＣＲによって判定される。網膜変性１突然変異遺伝子（Ｒｄ１）はマウスのバックグラウンドで保因されており、この遺伝子は劣性であるため、Ｒｄ１に関してホモ接合性のマウスは試験に使用されない。すべての動物は、水と食べ物に自由にアクセスできる、温度および湿度が制御された環境で、１２時間の暗／明周期で飼育される。すべての試験は明周期で行われる。
【００９７】
動物は、治療群および対照群に分けられ、本明細書に記載の治療レジメンのうちの１つに供される。動物は、治療レジメンの投与前、および再度治療または対照レジメンの後に、脳画像診断、および任意で本明細書に記載の認知試験のうちの１つ以上に供される。治療レジメンを受ける動物は、脳画像診断および／または認知試験の改善を示すが、対照動物は改善を示さない。
【００９８】
実施例２：ヒト患者の治療
患者は、ＦＤＧ−ＰＥＴ脳画像診断を使用してスクリーニングされる。ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、またはＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）のうちの１つ以上と診断されたものとして特定される。ナドロールが患者に投与され、続いて、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、プレナルテロールおよび／またはツロブテロールが鼻腔内投与される。治療レジメンは１ヶ月継続される。患者は、治療レジメンの開始前と治療レジメンの開始から約４週間後に、本明細書に記載の認知試験およびＦＤＧ−ＰＥＴ画像診断を受ける。患者は、治療レジメン後に認知試験の改善を示し、ＦＤＧ−ＰＥＴ画像診断は、脳疾患の指標に関して改善を示す。いくつかの実施形態では、磁気共鳴画像検査−動脈スピン標識（ＭＲＩ−ＡＳＬ）を神経画像処理に使用することができる。いくつかの実施形態では、磁気共鳴画像検査−血液酸素化レベル依存性コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ−ＢＯＬＤ）を神経画像処理に使用することができる。
【００９９】
実施例３：実質的に遊離したプレナルテロール立体異性体の調製
光学的に純粋な（Ｓ）−プレナルテロールは、当技術分野で周知の化学合成方法を使用して、以下のスキームに従って調製される。
2021527712.tif 000005
【０１００】
当業者であれば、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーなどの日常的な精製技術を利用して、上述の反応から混合物を精製し、（Ｒ）−プレナルテロールを実質的に含まない、光学的に純粋な（Ｓ）−プレナルテロールを得ることができる。あるいは、光学的に純粋な（Ｓ）−フェナルテロールは、例えば、特許ＪＰ５４１５１９３５に概説されている手順に従って、または日常的なキラルＨＰＬＣ分離技術（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，２０１８，７０−８１）、およびＳＦＣ分離技術（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ，２０１４，８５−９７）を使用することによって、ラセミ混合物から単離できる。いくつかの実施形態では、フェノール基は、スキーム１に概説されるように、提案された合成を行う前に保護できる。
【０１０１】
逆に、（Ｓ）−プレナルテロールを実質的に含まない、光学的に純粋な（Ｒ）−プレナルテロールは、上述のスキームに従って調製されるが、スキーム中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンに置き換える。（Ｓ）−プレナルテロールを実質的に含まない、光学的に純粋な（Ｒ）−プレナルテロールはまた、光学的に純粋な（Ｓ）−プレナルテロールを得るために、上述の方法を使用してラセミ混合物から単離できる。
【０１０２】
実施例４：実質的に遊離したツロブテロール立体異性体の調製
光学的に純粋な（Ｓ）−ツロブテロールは、当技術分野で周知の化学合成方法を使用して、以下のスキームに従って調製される。
2021527712.tif 000006
【０１０３】
当業者であれば、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーなどの日常的な精製技術を利用して、上述の反応から混合物を精製し、（Ｒ）−ツロブテロールを実質的に含まない、光学的に純粋な（Ｓ）−ツロブテロールを得ることができる。あるいは、光学的に純粋な（Ｓ）−ツロブテロールは、例えば、特許ＪＰ５４１５１９３５に概説されている手順に従って、または日常的なキラルＨＰＬＣ分離技術（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，２０１８，７０−８１）、およびＳＦＣ分離技術（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ，２０１４，８５−９７）を使用することによって、ラセミ混合物から単離できる。
【０１０４】
逆に、（Ｓ）−ツロブテロールを実質的に含まない、光学的に純粋な（Ｒ）−ツロブテロールは、上述のスキームに従って調製されるが、スキーム中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンに置き換える。（Ｓ）−ツロブテロールを実質的に含まない、光学的に純粋な（Ｒ）−ツロブテロールはまた、光学的に純粋な（Ｓ）−ツロブテロールを得るために、上述の方法を使用してラセミ混合物から単離できる。
【０１０５】
本開示の態様および実施形態
一態様では、本開示は、認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、その後、β１−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前記患者に投与する段階と、を含む方法を提供する。
【０１０６】
別の態様では、本開示は、認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、前述の患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、β１−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、認知機能の任意の改善および／または前述の神経変性疾患の治療を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む方法を提供する。
【０１０７】
さらに別の態様では、本開示は、患者の認知機能を判定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、β１−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、認知機能の任意の改善を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む方法を提供する。
【０１０８】
さらに別の態様では、本開示は、認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、その後、β２−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、を含む方法を提供する。
【０１０９】
別の態様では、本開示は、認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、前述の患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、β２−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、認知機能の任意の改善および／または前述の神経変性疾患の治療を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む方法を提供する。
【０１１０】
別の態様では、本開示は、患者の認知機能を判定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、β２−ＡＤＲアゴニストおよび末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、認知機能の任意の改善を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む方法を提供する。
【０１１１】
別の態様では、本開示は、認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、その後、プレナルテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、を含む方法を提供する。
【０１１２】
別の態様では、本開示は、認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、前述の患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、プレナルテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、認知機能の任意の改善および／または前述の神経変性疾患の治療を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む方法を提供する。
【０１１３】
別の態様では、本開示は、患者の認知機能を判定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、プレナルテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、認知機能の任意の改善を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む方法を提供する。
【０１１４】
別の態様では、本開示は、認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、その後、ツロブテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、を含む方法を提供する。
【０１１５】
別の態様では、本開示は、認知機能を判定するために、ならびに／または患者が認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているかどうかもしくは望んでいるかどうかを特定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、前述の患者の認知を改善するために、および／または神経変性疾患を治療するために、ツロブテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、認知機能の任意の改善および／または前述の神経変性疾患の治療を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供しする段階と、を含む方法を提供する。
【０１１６】
別の態様では、本開示は、患者の認知機能を判定するために、前述の患者を脳画像診断に供する段階と、前述の脳画像診断結果の空間パターンに基づいて神経変性疾患の特定の種別を特定する段階と、ツロブテロールおよび任意で末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を前述の患者に投与する段階と、その後、認知機能の任意の改善を判定するために、前述の患者を脳画像診断に再び供する段階と、を含む方法を提供する。
【０１１７】
別の態様では、本開示は、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）、またはこれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物を対象に投与することで、認知機能が低下した、ならびに／または認知機能の改善および／もしくは神経変性疾患の治療を必要としているもしくは望んでいると特定された対象を治療することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、治療の有効性を評価することをさらに含み、治療は、改善された認知機能または神経変性疾患の回復を評価する試験を対象に行うことによって、評価できる。いくつかの実施形態では、方法は、医薬組成物の投与量および／または投与時期を調整することによって、医薬組成物の投与を調節することをさらに含む。
【０１１８】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、脳画像診断は、フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）スキャン磁気共鳴画像検査−動脈スピン標識（ＭＲＩ−ＡＳＬ）、または磁気共鳴画像検査−血液酸素化レベル依存性コンピュータ断層撮影（ＭＲＩ−ＢＯＬＤ）である。
【０１１９】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述のβ１−ＡＤＲアゴニストはキサモテロールまたはピンドロールである。
【０１２０】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述のβ２−ＡＤＲアゴニストは、患者の体重に対して約０．１μｇ／ｋｇ〜１．５ｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１２１】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述のβ２−ＡＤＲアゴニストは、患者の体重に対して約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１２２】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述のβ２−ＡＤＲアゴニストは、マブテロール、リトドリン、サルメテロール、バンブテロール、ホルモテロール、およびクレンブテロールからなる群から選択される１つ以上である。
【０１２３】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述の末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、存在する場合、ナドロール、アテノロール、ソタロール、およびラベタロールからなる群から選択される１つ以上である。
【０１２４】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述の末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）はナドロールである。
【０１２５】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述の末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）はアテノロールである。
【０１２６】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述のプレナルテロール、β１−ＡＤＲアゴニスト、β２−ＡＤＲアゴニスト、および／または末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）はそれぞれ、経口投与される。
【０１２７】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述のプレナルテロール、β１−ＡＤＲアゴニスト、および／またはβ２−ＡＤＲアゴニストは、鼻腔内投与される。
【０１２８】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述のプレナルテロール、β１−ＡＤＲアゴニスト、および／またはβ２−ＡＤＲアゴニストは、鼻腔内投与され、前述の末梢作用型β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、存在する場合、末梢に（例えば、経口、静脈内、もしくは吸入によって）投与される。
【０１２９】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述の神経変性疾患は、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、およびダウン症候群から選択される１つ以上である。
【０１３０】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述の神経変性疾患は、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、およびＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）から選択される１つ以上である。
【０１３１】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述の患者はアルツハイマー病を有しない。
【０１３２】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述の患者はダウン症候群を有しない。
【０１３３】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述の患者はパーキンソン病を有しない。
【０１３４】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述の患者は、レビー小体型認知症を有しない。
【０１３５】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述のプレナルテロールは、（Ｒ）−プレナルテロールを実質的に含まない（Ｓ）−プレナルテロールである。
【０１３６】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述のプレナルテロールは、（Ｓ）−プレナルテロールを実質的に含まない（Ｒ）−プレナルテロールである。
【０１３７】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述のツロブテロールは、（Ｒ）−ツロブテロールを実質的に含まない（Ｓ）−ツロブテロールである。
【０１３８】
本明細書に記載の本開示の任意の態様または実施形態の実施形態では、前述のツロブテロールは、（Ｓ）−ツロブテロールを実質的に含まない（Ｒ）−ツロブテロールである。
【０１３９】
本開示は、特定の実施形態（そのうちのいくつかは好ましい実施形態である）を参照して特に示され、説明されているが、本明細書に示すように本開示の要旨および範囲から逸脱することなく、その中で様々な形態および詳細の変更が行われ得ることを当業者によって理解されたい。
【０１４０】
本開示において参照されるすべての参照文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本開示の様々な実施形態は、本段落の後の段落（および本出願の最後に提供される実際の特許請求の範囲の前）に列挙される潜在的な特許請求の範囲によって特徴付けられ得る。これらの潜在的な特許請求の範囲は、本出願の記載の一部を形成する。したがって、以下の潜在的な特許請求の主題は、本出願または本出願に基づいて優先権を主張する任意の出願に関わる後続の手続きにおいて、実際の特許請求の範囲として提示され得る。そのような潜在的な特許請求の範囲を含むことは、実際の特許請求の範囲が潜在的な特許請求の範囲の主題をカバーしないことを意味するものと解釈されるべきではない。したがって、後続の手続きにおいてこれらの潜在的な特許請求の請求を提示しないという決定は、主題を公衆に寄付するものと解釈されるべきではない。
【０１４１】
上述の開示の実施形態は、単なる例示であることを意図しており、多数の変形および修正は、当業者には明白であろう。すべてのそのような変形および修正は、任意の添付の特許請求の範囲で定義される本開示の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2021527712.tif 000007
2021527712.tif 000008