(57)【要約】発明は、式Ｉの化合物を調製する方法に関する。2021535101.tif 000033Ｒ１は、Ｈおよびアルキルから選択され、Ｒ２はＨ、アルキル、ＯＲ’から選択され、ここでＲ’はアルキル、シリル、ＣＯ−アルキルから選択され、Ｒ３は、ＣＯ（Ｒ’’）型のアシル基、およびＣＯ（ＯＲ’’）、ＣＯ（ＮＲ’’Ｒ’’’）、ＰＯ（ＯＲ’’）（ＯＲ’’’）、ＰＯ（ＯＲ’’）（Ｒ’’’）基から選択され、Ｒ’’およびＲ’’’は、互いに独立して、Ｈおよびアルキルから選択され、Ｒは、Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）基を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、Ｈ、直鎖状または環状のアルキルおよびアルケニル、アリール、アルキルアリールから選択されるか、またはＲ４とＲ５が一緒になって飽和または不飽和の、置換または非置換の環を形成し、  式IIの化合物から2021535101.tif 000034  または、式IIIの化合物から、式Ｉの化合物を調製する。2021535101.tif 000035ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義を有する。
2021535101.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
2021535101.tif 000024
Ｒ１はＨとアルキルから選択され、
Ｒ２はＨ、アルキル、ＯＲ’から選択され、Ｒ’はアルキル、シリル、ＣＯ−アルキルから選択され、
Ｒ３は、ＣＯ（Ｒ’’）タイプのアシル基、およびＣＯ（ＯＲ’’）、ＣＯ（ＮＲ’’Ｒ’’’）、ＰＯ（ＯＲ’’）（ＯＲ’’’）、ＰＯ（ＯＲ’’）（Ｒ’’’）基から選択され、Ｒ’’とＲ’’’は、互いに独立して、Ｈとアルキルから選択され、
Ｒは、Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）基を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｈ、直鎖状または環状のアルキルおよびアルケニル、アリール、アルキルアリールから選択されるか、またはＲ４とＲ５が一緒になって飽和または不飽和の、置換または非置換の環を形成し、
式（II）の化合物を反応することで、
2021535101.tif 000025
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、強塩基の存在下または金属触媒の存在下での上記の定義を有する、
式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物を調製するワンポット法であって、
2021535101.tif 000026
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルから選択される。
Ｒ２はＨ、アルキル、ＯＲ’から選択され、Ｒ’はアルキル、シリル、ＣＯ−アルキルから選択され、
Ｒ３は、ＣＯ（Ｒ’’）タイプのアシル基、およびＣＯ（ＯＲ’’）、ＣＯ（ＮＲ’’Ｒ’’’）、ＰＯ（ＯＲ’’）（ＯＲ’’’）、ＰＯ（ＯＲ’’）（Ｒ’’’）グループから選択され、Ｒ’’とＲ’’’は、互いに独立して、Ｈとアルキルから選択され、
Ｒは、Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）基を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｈ、直鎖状または環状のアルキルおよびアルケニル、アリール、アルキルアリールから選択されるか、またはＲ４とＲ５が一緒になって飽和または不飽和の、置換または非置換の環を形成し、
式（III）の化合物から
2021535101.tif 000027
Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は上記の定義し、
前記方法は、式（II）の化合物の形成を含み、
2021535101.tif 000028
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記の定義を有し、化合物（II）から化合物（I）への形成する請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（IV）の化合物を調製するための、請求項１または２に記載の方法であって、
2021535101.tif 000029
Ｒは、Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）基を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、Ｈ、直鎖状または環状のアルキルおよびアルケニル、アリール、アルキルアリールから選択されるか、またはＲ４とＲ５が一緒になって飽和または不飽和の、置換または非置換の環を形成し。
式５の化合物を反応させるか、
2021535101.tif 000030
または、式５の化合物の中間物を介して、式６の化合物を反応させることによる方法。
2021535101.tif 000031
【請求項４】
ビタミンＡアセテート、デヒドロファルネシルアセテートおよびデヒドロシトラールアセテートから選択される式（I）または（IV）の化合物を得るために、式（II）または（V）の化合物が、それぞれ１１，１２−ジヒドロレチナールエノールアセテート、デヒドロファルネシルエノールアセテートおよびデヒドロシトラールエノールアセテートから選択されることを特徴とする、請求項１または３記載の方法。
【請求項５】
ビタミンＡアセテート、デヒドロファルネシルアセテートおよびデヒドロシトラールアセテートから選択される式（I）または（IV）の化合物を得るための、請求項２または３に記載の方法であって、式（III）の化合物が、それぞれ、１１，１２−ジヒドロレチナールまたは７，８−ジヒドロレチナール、ファルネサルおよびシトラールから選択されることを特徴とする方法。
【請求項６】
強塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項１、３及び４のいずれか１項に記載の方法であって、例えば、P2Etなどのホスファゼン類、１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ「５.４．０」ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）などのアミノイド類、およびカリウムテルブトキシドなどのアルコラート類から選択される強塩基が用いられる方法。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ’２は、Ｈおよびアルキルから選択され、
Ｒは、Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）基を表し、ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、Ｈ、直鎖状または環状のアルキルおよびアルケニル、アリール、アルキルアリールから選択されるか、または、Ｒ４およびＲ5が一緒になって飽和または不飽和の、置換または非置換の環を形成し、
請求項１に記載の化合物（II）を化合物（I）にアシル化する方法を含む、式（II）の化合物から、または、
請求項２に記載の式（I）の化合物への前記化合物（III）のワンポット異性化／アシル化方法を含む、式（III）の化合物から
式VIIの化合物を調製する方法。
2021535101.tif 000032
【請求項８】
ファルネサルエノールアセテートからデヒドロファルネシルスルホンを調製するための請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ファルネセンからビタミンＡを合成する方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法を少なくとも含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
中間体化合物としての１１，１２−ジヒドロレチナールのエノールアセテート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＡ（Ｃ２０Ｈ３０Ｏ）、その前駆体およびその誘導体へのアクセスの経路を開くことを可能にするセスキテルペン化合物を変換するための新しい反応に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＡの工業的規模の合成は、様々な従来の方法で行われている。中でもビタミンＡは、いわゆるＣ１５＋Ｃ５縮合経路、例えばスルホンの化学反応を伴ういわゆるＪｕｌｉａ反応によって得ることができる。この反応では、ビニル-β-イオノールをフェニルスルフィネートアニオンで処理してＣ１５スルホンを得、これに臭化アリルを加えてＣ２０スルホンを得る。このスルホンは消去法でビタミンＡアセテートに変換されるが、このビタミンＡは非常に不安定なので、そのまま使用するか、ケン化してビタミンＡにするのが一般的である。
【０００３】
また、他の方法も用いられる。このように、ビタミンAは、Wittig反応によるＣ１５＋Ｃ５カップリング法で作ることができる。この方法では、Ｃ５アセテートのような発がん性、変異原性、生殖毒性（ＣＭＲ）のある中間体が生成されたり、毒性の強いホスゲンでホスフィンを再生する装置が必要になるなどの問題がある。
【０００４】
このように、文献ＦＲ２３５９８２２Ａ１によれば、水溶液中のβ-イオニリデン-エチル-トリフェニルホスホニウム塩と-アセトキシ-グリチルアルデヒドを反応させることにより、ビニル-β-イオノールからビタミンAアセテートを合成する方法が知られている。
【０００５】
もう一つのアクセス経路は、アルキン化学によるＣ６＋Ｃ１４カップリング法であるが、アセチレンやnButyl-Liなど、明らかにＨＳＥ（Health-Safety-Environment）リスクのある特定の原料を使用することや、安定性が低く毒性のあるエポキシ中間体を使用することが難点である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これらの合成法は、その発見以来、真の進化を遂げておらず、現在では、より安全で経済的な新しい工業的合成法を用いることが重要となっている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、セスキテルペン、特にファルネセン、またはセスキテルペン誘導体からＣ１５スルホンを合成する独自の経路を提供し、ビタミンＡの合成に新たなパラダイムを開くものである。試薬資源は無尽蔵であるため、本発明は従来の方法のコスト問題に対する持続可能な解決策を提供し、ビタミンＡの製造だけでなく、他の合成のための中間体の製造においても真の進歩に貢献するものである。
【０００８】
本発明の対象となる反応のうち、ビタミンＡの合成の鍵となる反応は、酸の存在下で環化反応を行い、デヒドロファルネサールからデヒドロシクロファルネサールを調製する方法である。
【０００９】
本発明の目的の1つは、式（I）の化合物を調製する方法である。
2021535101.tif 000003
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルから選択され、
Ｒ２はＨ、アルキル、ＯＲ’から選択され、ここでＲ’はアルキル、シリル、ＣＯ−アルキルから選択され、
Ｒ３は、ＣＯ（Ｒ’’）型のアシル基、およびＣＯ（ＯＲ’’）、ＣＯ（ＮＲ’’Ｒ’’’）、ＰＯ（ＯＲ’’）（ＯＲ’’’）、ＰＯ（ＯＲ’’）（Ｒ’’’）基から選択され、Ｒ’’とＲ’’’は、互いに独立して、Ｈとアルキルから選択され、一例として、Ｒ３は、ＣＯ（ＣＨ３）又はＣＯ（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
Ｒは、Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）基を表し、ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、Ｈ、直鎖状または環状のアルキルおよびアルケニル、アリール、アルキルアリールから選択されるか、または、Ｒ４及びＲ５が一緒になって、飽和または不飽和の、置換または非置換の環を形成する。
【００１０】
例を挙げると、Ｒは、
以下に例示するレチノイドの１の炭素原子から１０の炭素原子までの構造部分、
2021535101.tif 000004
または、以下に例示する７，８−ジヒドロレチノイドの１の炭素原子から１０の炭素原子までの構造部分、
2021535101.tif 000005
または、以下に例示するレチノイドの１の炭素原子から６の炭素原子までの構造部分である。
2021535101.tif 000006
前記式（I）の化合物は、式（II）の化合物を反応させることによって得られる。
2021535101.tif 000007
ここで、強塩基の存在下または金属触媒の存在下で、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記の定義を有する。
【００１１】
本発明の要点を構成する本発明の別の目的は、式（III）の化合物から上記の化合物（Ｉ）を得るためのワンポット法である。
2021535101.tif 000008
Ｒ、Ｒ１及びＲ２は上記の定義を有する。
【００１２】
前記方法は、式（II）の化合物の形成を含む。
2021535101.tif 000009
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の定義を有しており、上記の化合物（III）から、上記の異性化方法に従って、化合物（II）を形成する。有利には、化合物（II）は単離されない。このワンポット異性化／アシル化法は、ビタミンＡ、その前駆体およびその誘導体の合成における真の進歩を意味する。
【００１３】
本発明をより詳細に説明する前に、本文で使用する用語の定義を以下に示す。
【００１４】
不飽和化合物という言葉は、その化合物の異性体、特にそのレジオ異性体および立体異性体にも及ぶ。
【００１５】
例えば、ファルネセンという用語は、以下に例示するように、ファルネセンのαおよびβのレジオ異性体、ならびにそれらの各々の立体異性体を含む。
−以下の式を有するα-ファルネセン（３，７，１１−トリメチル−１，３，６，１０−ドデカテトラエン）
2021535101.tif 000010
これは、次の４つの異性体（３Ｅ、６Ｅ）、（３Ｅ、６Ｚ）、（３Ｚ、６Ｚ）、および（３Ｚ、６Ｅ）として存在し得る。および、
−以下式を有するβ-ファルネセン（７，１１−ジメチル−３−メチレン−１，６，１０−ドデカトリエン）
2021535101.tif 000011
これは、次の２つの異性体（６Ｅ）および（６Ｚ）の形で存在し得る。
【００１６】
この定義は、特にファルネサール、デヒドロファルネサール、ファルネソール、レチナール、ジヒドロレチナール、それらのアセテートおよびそれらのエノールアセテートに適用され、その名称はそれらのすべての異性体を網羅している。
【００１７】
本発明によれば、アルキル基とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む飽和した一価の直鎖状、環状および／または分岐状の炭化水素鎖を意味し、その代表的な要素としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、iso-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。環状炭化水素鎖を有するアルキル基とは、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子と、１つまたは複数の環（複数可）を含む飽和一価炭化水素鎖を意味する。代表的なものとしては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基などが挙げられる。
【００１８】
アルケニル基とは、２〜２０個の炭素原子からなる一価の直鎖状、環状および／または分岐状のモノまたはポリ不飽和炭化水素鎖を意味する。
【００１９】
シリル基とは、Ｈおよびアルキルから選択される同一または異なる３つの置換基で置換されたＳｉ原子からなる基を意味し、例えばトリメチルシリルなどが挙げられる。
【００２０】
本発明によるアリール基とは、６〜２０個の炭素原子からなる、芳香族、単官能、単環式または多環式の炭化水素鎖を意味する。例として、ベンジル基、ナフチル基、ビフェニル基を挙げることができる。
【００２１】
上で定義した「アルキル」および「アリール」という用語は、例えば−ＣＯ−アルキル基やアルキルアリール基のように、基の名前を含む場合でも同じ定義を維持している。
【００２２】
上記２つの方法のいずれか1つの変形例によれば、本発明は、式（IV）の化合物の調製に関するものである。
2021535101.tif 000012
Ｒは、式（I）について先に定義したとおりである。
【００２３】
式（V）の化合物を反応させることによって、
2021535101.tif 000013
または、式（VI）の化合物を反応させることによって、
2021535101.tif 000014
式（V）の中間化合物を経由する。有利には、化合物（V）は単離されない。
【００２４】
したがって、以下の式（I）または（IV）の化合物：ビタミンＡアセテート、デヒドロ−β−ファルネシルアセテートおよびデヒドロ−シトラールアセテートのいずれか１つを得ることができる。
-１１，１２−ジヒドロレチナールエノールアセテート、デヒドロ−β−ファルネシルエノールアセテートおよびデヒドロ-シトラールエノールアセテートからそれぞれ選択される式（II）または（V）の化合物から、本発明のアシル化ステップに従って、または
-好ましくは、対応するアセテート中間体を単離することなく、それぞれ11,12-ジヒドロレチナール、ファルネサルおよびシトラールから選択される式（III）または（VI）の化合物から、本発明によるワンポットアシル化／異性化法に従って得ることができる。
【００２５】
また、7,8−ジヒドロレチナールからビタミンＡアセテートを得るための本発明のワンポットアシル化/異性化法の実現性も確認された。本発明によれば、デヒドロ−シクロファルネシルエノールアセテートから得ることができるが、好ましくはデヒドロ−シクロファルネシルエノールアセテートを単離することなくシクロファルネサルからワンポットで得ることができる。
【００２６】
本発明の有利な実施形態では、化合物（II）または（V）の化合物（I）または（IV）への異性化は、強塩基の存在下で行われ、例えば、P2Etなどのホスファゼン類、1,8-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-7-エン（DBU）などのアミニド類、およびカリウム・テルブトキシドなどのアルコラート類から選択される強塩基を用いることができる。
【００２７】
化合物(III)または(VI)をそれぞれ化合物(II)または(V)にアセチル化する方法は、従来から当業者に知られている条件、例えば無水酢酸とピリジンの存在下で行われている。
【００２８】
ファルネサールは容易に入手できる試薬である。実際に、当業者に知られた方法に従って、ファルネセン、ファルネソール、ファルネソエートエチル、ネロリドールまたはデヒドロネロリドールから合成的に製造することができる（Tetrahedron Letters 2016, 57, 40, 4496-4499; New Journal ofChemistry 2001, 25, 7, 917-929; Catal. Comm. 2014, 44, 40-45）が、レモングラスの精油などからも単離することができる。ファルネサルは、少なくとも1つの貴金属、主にパラジウムの存在下、ワッカー式プロセスの触媒条件で、ファルネセンの酸化によって製造することができる。有利には、反応媒体は、PdCl2などのパラジウム（II）塩、銅塩および酸化剤からなる。例としては、PdCl2（CH2CH2）、CuCl2-LiMoO4の存在下で反応が行われる。
【００２９】
本発明の主要な関心事の一つは、式（VII）の化合物の調製に関するものである。
2021535101.tif 000015
Ｒ及びＲ１は、式（I）について以前に与えられた定義を有し、Ｒ’２は、Ｈおよびアルキルから選択される。
【００３０】
この方法は、本発明の目的でもあり、以下のように構成されている。
【００３１】
上述の式（II）の化合物から、式（VII）のスルホンを調製することであって、前記化合物（II）を化合物（I）にアシル化する方法を含む、または
前記式（III）の化合物から式（VII）のスルホンを調製するには、前記化合物を式（I）の化合物にワンポットで異性化／アシル化する方法を含んでいる。
【００３２】
前記化合物（I）、（II）および（III）は、先に定義したとおりである。
本発明の変形例では、デヒドロファルネシルスルホンをファルネサルエノールアセテートから調製する。
【００３３】
興味の一つは、ファルネセンまたはその誘導体からビタミンＡを製造することであり、これは本発明のもう一つの目的であり、この合成は、上述の方法の少なくともいずれか一つからなる。本発明の異なる目的およびその応用は、以下の実施例で説明される。
実施例では、使用される略語を以下に定義する。
TTは、変換率を定義する。
RRは、試薬に対する収率を定義する。
RRisolatedは、分離後の試薬の収率を定義する。
RRassayedは、反応媒体中で測定された試薬の収率を意味する。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００３４】
〈実施例１：１１，１２−ジヒドロレチナールからの酢酸ビタミンＡの調製〉
この調製は、２つのステップ、１１，１２−ジヒドロレチナールから本発明の主の化合物である１１，１２−ジヒドロレチナールの酢酸エノールを得る第１のステップ、次いで11,12-ジヒドロレチナールの酢酸エノールのビタミンＡ酢酸塩へ変換する本発明の異性化方法を含む第２のステップを含む。
【００３５】
１．１）１１，１２−ジヒドロレチナールの酢酸エノールおよび異性体へのアセチル化
2021535101.tif 000016
操作条件は以下のとおりである。
【００３６】
試薬は次の順序で窒素下に導入される。
-１１，１２−ジヒドロレチナール(DHR)、2g(4.47mmol)
-DMAP、1g(8.10mmol)
-ピリジン、10g（126mmol）
-無水酢酸、10g（96mmol）
反応媒体を光のない状態で１１５℃で１時間撹拌する。２５℃に冷却した後、反応媒体を、１００ｍＬの水、１００ｍＬのＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、および１００ｍＬのシクロヘキサンからなる混合物に注ぐ。分離後、水相を１００ｍＬのシクロヘキサンで再抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌの飽和水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。
【００３７】
黄橙色の油２．０１ｇが得られた。
【００３８】
TTDHR=100％（TLC）
RRisolated=57％のエキソ／エンド異性体の混合物（80/20）
力価（HPLC）＝41％（エキソ33％＋エンド8％）。
【００３９】
１．２）酢酸ジヒドロレチナールエノールのビタミンＡ酢酸塩への異性化
2021535101.tif 000017
【００４０】
一般的な操作条件は次のとおりである。
試薬を、磁気撹拌を備えたピルボックスに窒素下で導入した：酢酸エノール（上記1.2の反応から生じる混合物、50mg、0.076mmol）、溶媒（1.15mL、DMSOを除く：2.3mL）、塩基（tBu0K：3.6mg）（DMSO、NMP、イソプロパノール、THFの場合は溶液に添加）;ハイドロタルサイト：25mg;KOH：30mg片、力価85％;ソーダ水溶液：300g/Lで500μL）。光のない状態で反応媒体を撹拌した。
【００４１】
反応モニタリングでは、有機相の各サンプル（50μL）を、0.5mLの水、0.5mLのNaHCO3飽和水溶液、および0.5mLのシクロヘキサンの混合物で加水分解する。シクロヘキサン相のアリコートをシリカプレートに置き、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（90／10）で溶出する。
【００４２】
さまざまな条件がテストされた。最も代表的なものを表1に示す。
【００４３】
【表１】
2021535101.tif 000018
【００４４】
〈実施例２：１１，１２−ジヒドロレチナールからの酢酸ビタミンＡの調製〉
この実施例は、本発明によるアシル化／異性化法を含む、実施例１の「ワンポット」代替案である。
2021535101.tif 000019
【００４５】
操作条件は以下のとおりである。
試薬は次の順序で窒素下に導入された。
−ジヒドロレチナール、3.62g(12mmol)
−アセトニトリル、141.5g(180mL)
−Ac2O、1.86g(18mmol)
−DBU、9.23g(60mmol)
【００４６】
（均一な暗黄色の）反応媒体を、光のない状態で75℃で10時間撹拌する。25℃に冷却した後、（均一な暗褐色の）反応媒体を[シクロヘキサン（600mL）+飽和重炭酸ナトリウム水溶液（600mL）+水（600mL）]の撹拌混合物に注ぐ。水相（pH=9）を100mLのシクロヘキサンで再抽出し、次にシクロヘキサン相を合わせ、水（100mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、3.97gの赤褐色の油を得た。
【００４７】
得られた粗反応は、以下の特徴を有する。
TT（DHR）=100%(TLC)
RRisolated=77%の（trans+13-cis+9-cis）異性体の混合物
力価（HPLC）=77%(trans+13-cis+9-cis)
異性体の分布：trans/13-cis/9-cis=75/16/9
上記の反応粗生成物を以下のように結晶化させた。
【００４８】
3.8mLのn-ヘプタン中の3.91gの前の油の溶液を-20℃に冷却し、トランスビタミンAアセテートの結晶（n-ヘプタンでの前の結晶化中に得られた）を播種する。-20°Cで4時間後、大規模な結晶化が起こる。次に、懸濁液を40℃に16時間冷却し、次に濾過する。オレンジ色の結晶2.41ｇ（乾燥後）および赤褐色の母液4.3ｍl（3.37ｇ）が得られる。
【００４９】
結晶の特性評価：
トランス異性体の結晶化収率=88％
トランスタイター（HPLC）=81％
力価（トランス+13-シス+9-シス、HPLC）=90％
異性体分布：トランス/13-シス/9-シス=90/8/2
母液の特性評価：
タイター（トランス+13-シス+9-シス、HPLC）=23％
異性体分布：トランス/13-シス/9-シス=37/37/26
〈実施例３：本発明の「ワンポット」代替法による７，８−ジヒドロレチナールからのビタミンＡアセテートの調製〉
この例は、本発明によるアシル化／異性化法を含む、酢酸ビタミンＡを製造するための別の「ワンポット」代替物である。
2021535101.tif 000020
【００５０】
操作条件は以下のとおりである。
試薬は、25℃の窒素下で次の順序で導入された。
−7,8-ジヒドロレチナール、0.2g(0.628mmol)
−アセトニトリル、0.42mL
−Ac2O、0.097g(0.943mmol)
−DBU、0.483g(3.142mmol)
（均質な暗黄色の）反応媒体を、光がない状態で、80℃で撹拌する。サンプルは24時間の反応中に採取される。
【００５１】
TT（7,8-DHR）=100％（HPLC）
RRassayedVitaminAアセテート=4時間後の（trans+13-cis+9-cis）異性体の混合物の4％
異性体分布：トランス/13-シス/9-シス=86/10/4
〈実施例４：本発明の「ワンポット」代替法によるシトラールからのトリエンオールアセテートの調製〉
2021535101.tif 000021
【００５２】
操作条件は以下のとおりである。
試薬は次の順序で窒素下に導入された。
−シトラール、7.7g(48mmol)
−アセトニトリル、72mL
−Ac2O、7.47g(72mmol)
−DBU、36.5g(240mmol)
（均一な）反応媒体を光のない状態で82℃で24時間撹拌する。 25℃に冷却した後、（均一な）反応媒体を[シクロヘキサン（300mL）+塩化アンモニウムの飽和水溶液（300mL）+水（300mL）]の撹拌混合物に注ぐ。水相（pH＝5）を100mLのシクロヘキサンで再抽出し、次にシクロヘキサン相を合わせ、乾燥し（Na2SO4）、濃縮して、9.34gの褐色の油を得た。
【００５３】
TT(DHR)=100%(TLC)
RRisolated=80%
力価(1H NMR)=80%
〈実施例５：本発明の「ワンポット」代替法によるファルネサルからの酢酸デヒドロファルネシルの調製〉
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【００５４】
操作条件は以下のとおりである。
Ac2Oは、窒素雰囲気下で、マグネチックスターラーバーと温度計を備えた500mLの3つ口フラスコ内のCH3CN中のファルネサルの溶液に添加される。培地を25℃で5分間撹拌し、次にDBUを反応媒体中で撹拌する。反応媒体の組成の変化に続いてTLCが行われる。午後6時を過ぎると、ファルネサルの変換が完了する。反応媒体をNH4Cl（2x50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下（40℃、10mbar）で濃縮する。クロマトグラフィー（SiOH、120g、シクロヘキサン→シクロヘキサン/AcOEt=98：2）による精製により、4.5gのオレンジ油を酢酸デヒドロファルネサルから単離することができる。
【００５５】
TTファルネサル=100%(GC)
RRassayedデヒドロファルネサールアセテート=89%(GC)
RRisolatedデヒドロファルネサールアセテート=75%(クロマトグラフィー)
酢酸デヒドロファルネサールの力価＝90％（1HNMR推定値）
〈実施例６：実施例５で得られたデヒドロファルネシルアセテートからのデヒドロファルネシルスルホンの調製〉
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【００５６】
操作条件は以下のとおりである。
磁気撹拌棒を備えたショット管に、窒素雰囲気下で、Pd(p-allylCl)2（0.028g、0.075mmoles）と1,1'-フェロセンジイル-ビス（ジフェニルホスフィン（dppf））（0.126g、0.21mmol）をCH2Cl2（4.4mL）に入れて脱気したもの（N2）を、PhSO2Na（1.1g、7.57mmol）とMe4NBr（0.15g、0.038mmol）をH2O（12.4mL）に入れた溶液と、デヒドロファレシルアセテート（1.1g、3.79mmol）をCH2Cl2（8.8mL）に入れた溶液に加えます。反応媒体の組成の変化を、有機相のTLCで追跡する。25℃で5時間後、デヒドロファルネシルアセテートの変換が完了する。反応媒体をCH2Cl2（2x20mL）で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下（40℃、10mbar）で濃縮する。クロマトグラフィー（SiOH、40g、シクロヘキサン／AcoEt＝95：5）による精製により、デヒドロファルネシルスルホンの淡黄色オイル1gを単離した。
【００５７】
TTデヒドロファレシルアセテート＝100%(GC)
RRassayedデヒドロファルネシルスルホン＝76％（GC）
RRisolatedデヒドロ-ファルネシルスルホン＝68％（クロマトグラフィー）
デヒドロファルネシルスルホンの力価＝90％（1H NMR推定値）
【国際調査報告】
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