(57)【要約】  本発明は、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善するための、鉄キレーターの組み合わせ、より具体的には、非鉄金属−デスフェリオキサミンＢ錯体と追加の鉄キレーターとの組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属−デスフェリオキサミンＢ錯体（金属−ＤＦＯ錯体）又はその薬学的に許容される塩（ここでは、前記金属は、鉄でも追加の鉄キレーターでもない）と、薬学的に許容される担体との組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記金属−ＤＦＯ錯体が、亜鉛−、ガリウム−、マンガン−、銅−、アルミニウム−、バナジウム−、インジウム−、クロム−、金−、銀−、若しくは白金−ＤＦＯ錯体、ランタニド−ＤＦＯ錯体、又はそれらの混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記金属−ＤＦＯ錯体が、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体、Ｇａ−ＤＦＯ錯体、又はそれらの混合物である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記金属−ＤＦＯ錯体が、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体とＧａ−ＤＦＯ錯体との混合物であり、前記混合物内の前記Ｚｎ−ＤＦＯ錯体と前記Ｇａ−ＤＦＯ錯体との量比が、１００：１から１：１００の範囲である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記追加の鉄キレーターが、デスフェリオキサミンＤ、及びデスフェリオキサミンＥ（ノカルダミン）などの天然のシデロフォア；デスフェリオキサミンＢ類似体などの化学修飾されたシデロフォア；デスフェリチオシン；コウジ酸；ジヒドロキシ安息香酸；合成キレーター、例えばデフェリプロン、エチレンジアミン四酢酸、クリオキノール、ジメルカプトコハク酸、Ｏ−トレンソックス、デフェラシロクス、デクスラゾキサン、タクピル、トリアピン、ジメルカプロール、ペニシラミン、ピリドキサールソニコチノイルヒドラゾン、及びジ−２−ピリジルケトンチオセミカルバゾンなど；ファイトケミカル、例えばゲニステイン、フィチン酸、テアフラビン、没食子酸エピガロカテキン、ケルセチン、リグストラジン、バイカリン、バイカレイン、フロラノール、コラビロン、アポシニン、フラバン−３−オール、及びクルクミン；又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記追加の鉄キレーターが、金属を伴わない形態である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記追加の鉄キレーターが、亜鉛、ガリウム、マンガン、銅、アルミニウム、バナジウム、インジウム、クロム、金、銀、白金、又はランタニド、又はそれらの混合物との錯体である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組み合わせ内の前記金属−ＤＦＯ錯体と前記追加の鉄キレーターとの量比が、１００：１から１：１００の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
経口、舌下、頬側、直腸内、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、胸膜内、気管内、皮膚、皮下、経皮、皮内、経鼻、膣内、点眼、点耳、又は局所投与のために、又は吸入のために製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ＰＫＡＮ）、ヒト免疫不全ウイルス感染症及び後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）、脳内出血、骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肝不全、腎不全、鎌状赤血球症、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症、サラセミア、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳内鉄沈着を伴う神経変性症（ＮＢＩＡ）、脳表ヘモジデリン沈着症、造影剤に起因する急性腎障害（ＣＩ−ＡＫＩ）、幹細胞移植による鉄過剰症、ムコール症、急性骨髄性白血病（ＡＣＭ）、ダイアモンド・ブラックファン貧血、溶血性貧血、晩発性皮膚ポルフィリン症、マラリア、急性リンパ性白血病、ヘモジデリン沈着症、非アルコール性脂肪性肝炎、再生不良性貧血、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、関節リウマチ、内毒血症、脳卒中、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、全身性強皮症、ウィルソン病、メンケス病、膠芽腫、肺線維症、特発性肺線維症、慢性血友病性滑膜炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、シスチン尿症、胆汁性肝硬変、リーシュマニア症、多発性硬化症、胆管癌、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、重金属中毒、自己免疫性脳脊髄炎、癌、線維肉腫、線維腫、組織球腫、粘液肉腫、血管粘液腫、腺腫、中皮腫、肝芽腫、腺癌、胆管癌、嚢胞腺腫、黒色腫、肉腫、血管腫、奇形腫、腺筋腫、平滑筋肉腫、膨大細胞腫、内反性乳頭腫、乳頭腫、化学療法剤誘発鉄過剰症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、糖尿病、メタボリックシンドローム、又は乾癬の治療のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
傷害、例えば、機械的な力、虚血、有毒薬剤など、例えば、除草剤若しくは殺虫剤、又は出血などによって引き起こされる傷害によって誘発される障害又は状態の治療のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善するのに使用するための、金属−デスフェリオキサミンＢ錯体（金属−ＤＦＯ錯体）又はその薬学的に許容される塩（ここでは、前記金属は、鉄でも追加の鉄キレーターでもない）の組み合わせ。
【請求項１４】
鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善するための医薬組成物の調製における、金属−デスフェリオキサミンＢ錯体（金属−ＤＦＯ錯体）又はその薬学的に許容される塩（ここでは、前記金属は、鉄でも追加の鉄キレーターでもない）の組み合わせの使用。
【請求項１５】
（ｉ）金属−デスフェリオキサミンＢ錯体（金属−ＤＦＯ錯体）又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物Ａ；又は医薬組成物Ｂ及びＣ（ここでは、医薬組成物Ｂは、ＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩を含み、医薬組成物Ｃは、金属のイオンを含み、前記金属は鉄ではない）；
（ｉｉ）追加の鉄キレーターを含む医薬組成物Ｄ；及び
（ｉｉｉ）前記ＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩と前記金属イオンとの錯体形成時に、金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩をインサイチュで形成するように、（ａ）医薬組成物Ａ及びＤを、任意の順序で且つ３６時間を超えない時間内に、同時に又は連続的に；又は（ｂ）医薬組成物Ｂ、Ｃ、及びＤを、任意の順序で且つ３６時間を超えない時間内に、同時に又は連続的に投与し、それによって、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善するための説明書
を含むキット。
【請求項１６】
前記金属−ＤＦＯ錯体が、亜鉛−、ガリウム−、マンガン−、銅−、アルミニウム−、バナジウム−、インジウム−、クロム−、金−、銀−、若しくは白金−ＤＦＯ錯体、ランタニド−ＤＦＯ錯体、又はそれらの組み合わせである；又は、前記医薬組成物Ｃが、亜鉛、ガリウム、マンガン、銅、アルミニウム、バナジウム、インジウム、クロム、金、銀、白金、ランタニド、又はそれらの混合物のイオンを含む、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
前記金属−ＤＦＯ錯体が、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体、Ｇａ−ＤＦＯ錯体、又はそれらの混合物である；又は、前記医薬組成物Ｃが、Ｚｎ、Ｇａ、又はＺｎとＧａの両方のイオンを含む、請求項１５に記載のキット。
【請求項１８】
前記金属−ＤＦＯ錯体が、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体とＧａ−ＤＦＯ錯体との混合物であり、前記混合物内の前記Ｚｎ−ＤＦＯ錯体と前記Ｇａ−ＤＦＯ錯体との量比が、１００：１から１：１００の範囲である；又は、前記医薬組成物Ｃが、ＺｎとＧａの両方のイオンを含み、ＺｎイオンとＧａイオンとの量比が、１００：１から１：１００の範囲である、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
前記追加の鉄キレーターが、デスフェリオキサミンＤ、及びデスフェリオキサミンＥ（ノカルダミン）などの天然のシデロフォア；デスフェリオキサミンＢ類似体などの化学修飾されたシデロフォア；デスフェリチオシン；コウジ酸；ジヒドロキシ安息香酸；合成キレーター、例えばデフェリプロン、エチレンジアミン四酢酸、クリオキノール、ジメルカプトコハク酸、Ｏ−トレンソックス、デフェラシロクス、デクスラゾキサン、タクピル、トリアピン、ジメルカプロール、ペニシラミン、ピリドキサールソニコチノイルヒドラゾン、及びジ−２−ピリジルケトンチオセミカルバゾンなど；若しくはファイトケミカル、例えばゲニステイン、フィチン酸、テアフラビン、没食子酸エピガロカテキン、ケルセチン、リグストラジン、バイカリン、バイカレイン、フロラノール、コラビロン、アポシニン、フラバン−３−オール、及びクルクミン；又はその薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載のキット。
【請求項２０】
前記追加の鉄キレーターが、金属を伴わない形態である、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
前記追加の鉄キレーターが、亜鉛、ガリウム、マンガン、銅、アルミニウム、バナジウム、インジウム、クロム、金、銀、白金、ランタニド、又はそれらの混合物との錯体である、請求項１９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鉄過剰症を予防、阻害、軽減、又は改善し、それによって、より具体的には、鉄過剰症、又は組織内の過剰レベルの不安定な及び酸化還元活性のある鉄を特徴とする又はこれに伴う疾患、障害、及び状態を治療するための、方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
鉄、すなわちヒトの体を含めた哺乳類の組織中に豊富な金属元素は、生命にとって必須の要素であり、様々な生物系において重要な役割を果たしている。健康な成人では、鉄の総量は、３〜４ｇであり、そのうちの約１％は、細胞呼吸及び電子伝達に関与するタンパク質を含めた、鉄含有酵素及び酸化還元活性のあるタンパク質に結合されている、
【０００３】
「不安定鉄プール（Ｌａｂｉｌｅ  ｉｒｏｎ  ｐｏｏｌ）」（ＬＩＰ）は、鉄の総量のごく一部である。ＬＩＰは、本質的な細胞性の目的、並びにヒドロキシルラジカルなどのフリーラジカルを含めた活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｓｐｅｃｉｅｓ）（ＲＯＳ）の産生の触媒作用を果たす、不安定な及び酸化還元活性のある鉄からなる。ＲＯＳは、酸化ストレスを生じること、また、組織傷害及び炎症を引き起こすことが公知である。
【０００４】
重度の鉄過剰は、約２世紀の間、高度に毒性であると認識されてきた。慢性鉄過剰症の最も一般的な原因は、遺伝性ヘモクロマトーシス（ＨＨＣ）及びサラセミアを含めた、遺伝性の、輸血による、及び後天性の障害である。１９７０年代の終わりに初めて、正常よりも低い鉄状態であっても、ＬＩＰが、広範囲の病態をもたらす細胞及び組織傷害を引き起こす可能性があることが明らかになった。
【０００５】
これらの病理学的状態は、遷移金属のレベルの不均衡を伴い、例えば、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、及び後天性免疫不全症候群、脳内出血、骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肝不全、腎不全、鎌状赤血球症、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症、サラセミア、筋萎縮性側索硬化症、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、脳表ヘモジデリン沈着症（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｓｉｄｅｒｏｓｉｓ）、造影剤に起因する急性腎障害、幹細胞移植による鉄過剰症、ムコール症、急性骨髄性白血病、ダイアモンド・ブラックファン貧血、溶血性貧血、晩発性皮膚ポルフィリン症、マラリア、急性リンパ性白血病、ヘモジデリン沈着症、非アルコール性脂肪性肝炎、再生不良性貧血、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、関節リウマチ、内毒血症、脳卒中、慢性腎臓病、全身性強皮症、ウィルソン病、メンケス病、膠芽腫、肺線維症、特発性肺線維症、慢性血友病性滑膜炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、シスチン尿症、胆汁性肝硬変、リーシュマニア症、多発性硬化症、胆管癌、原発性硬化性胆管炎、重金属中毒、自己免疫性脳脊髄炎、癌、線維肉腫、線維腫、組織球腫、粘液肉腫、血管粘液腫、腺腫、中皮腫、肝芽腫、腺癌、胆管癌、嚢胞腺腫、黒色腫、肉腫、血管腫、奇形腫、腺筋腫、平滑筋肉腫、膨大細胞腫、内反性乳頭腫、乳頭腫、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、糖尿病、及び乾癬が含まれる。さらに、心臓への不安定な酸化還元活性のある鉄の過剰蓄積は、いくつかの化学療法薬の心毒性作用の原因となることが報告されている（Ｇａｍｍｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【０００６】
他の点では健康な人における鉄過剰症の慣例的な治療は、定期的に予定される瀉血からなる。日常的な血液採取に耐えることができない患者は、鉄キレート剤として作用する医薬品を使用することができる。
【０００７】
最も広く使用されている鉄キレート薬は、デスフェリオキサミンＢ（ＤＦＯ）のメシル酸塩であるデスフェラール（登録商標）である。ＤＦＯは、シデロフォア、すなわち、三価鉄（ｆｅｒｒｉｃ  ｉｒｏｎ）に対する高い親和性を有する小分子であり、これは、微生物によって分泌され、周囲（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ）鉄の捕捉剤として、及び、鉄の微生物細胞への移入のための往復輸送体（ｓｈｕｔｔｌｅ）として働く。ＤＦＯは、一般に安全と認められる（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ａｓ  ｓａｆｅ）（ＧＲＡＳ）放線菌門ストレプトマイセス・ピロサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｉｌｏｓｕｓ）によって合成される。デスフェラール（登録商標）は、鉄過剰の排除のための医薬品として、Ｃｉｂａ  Ｇｅｉｇｙ社によって開発され、１９６４年に臨床使用についてＦＤＡによって承認された。ヘモクロマトーシスの患者の異なる組織内に沈着する大量の鉄、及び脂質相中のデスフェラール（登録商標）の低溶解度に起因して、＞４０００ｍｇ／１日／１人の１日用量が患者に投与され、今でも投与されている。構造的には、ＤＦＯは、長い直鎖の親水性分子であり、細胞膜をゆっくりと控えめに透過し、ほとんど組織に入ることはない。したがって、デスフェラール（登録商標）投与の経路は、筋肉内、皮下、及び静脈内注射のみに限られる。
【０００８】
上に記載したデスフェラール（登録商標）の臨床使用の制限に打ち勝つために、ＤＦＯの「非鉄」金属−イオン錯体、例えばＤＦＯの亜鉛及びガリウム錯体などが調製された（米国特許第５，０７５，４６９号明細書及び同第５，６１８，８３８号明細書）。これらの錯体は、鉄介在性細胞及び組織傷害の治療において、デスフェラール（登録商標）単体よりも有効であることが判明した。これらの制限に打ち勝つための別の手法では、デスフェラール（登録商標）は、鉄への親和性がより低い別の鉄キレート剤、好ましくは細胞透過性のもの（Ｈｉｄｅｒ，２０１０）、例えばデフェリプロン（これは、細胞膜を容易に透過する、且つ経口的に投与することもできる）などと共に投与される。使用されるどちらのキレーターの１日用量も、３０ｍｇ／ｋｇを超えている（Ｏｒｉｇａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。
【０００９】
おそらく、こうした組み合わせで投与されると、デフェリプロンは、様々な細胞内区画から細胞の外側に鉄を排出し、その場所で鉄をＤＦＯに移す、輸送体（ｓｈｕｔｔｌｅ）として作用する。けれども、鉄キレーターの長期の投与は、腸出血又は注射部位の痛みを含めて、重症度が異なる様々な有害な副作用を頻繁に伴う。
【００１０】
Ｚｎ−ＤＦＯ及びＧａ−ＤＦＯ錯体の空間構造は、ＤＦＯ単体の空間構造とは著しく異なり、ＤＦＯに金属イオンが巻き付いているより密度が高い構造を特徴とし、錯体が細胞及び組織に浸透する細胞能力の向上がもたらされており（Ｃｈｅｖｉｏｎ，１９９８及び１９９１）、これによって、細胞内の三価鉄イオンによる、ＤＦＯが結合した亜鉛（又はガリウム）イオンの交換を通じた、ＬＩＰの捕捉が可能になる。Ｚｎ−ＤＦＯ又はＧａ−ＤＦＯ錯体は、広範囲の濃度、典型的には、その金属を伴わない形態のＤＦＯよりも著しく低い２〜６ｍｇ／ｋｇで投与することができる。既に示されている通り、２〜６ｍｇ／ｋｇの量のＺｎ−ＤＦＯ錯体の投与は、ヒト喘息のマウス／卵白アルブミンモデルにおける喘息の発生からの防御を提供する（Ｂｉｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様では、本発明は、それを必要とする対象における鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な（したがって酸化還元活性のある）鉄を予防、阻害、軽減、又は改善し、それによって、より具体的には、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を特徴とする又はこれに伴う疾患、障害、又は状態を治療するための方法であって、金属−デスフェリオキサミンＢ錯体（金属−ＤＦＯ錯体）又はその薬学的に許容される塩（ここでは、前記金属は、鉄でも追加の鉄キレーターでもない）を含む治療有効量の組み合わせを、前記対象に投与することを含む前記方法に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩（ここでは、前記金属は、鉄でも追加の鉄キレーターでもない）と、薬学的に許容される担体との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。こうした医薬組成物は、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善し、それによって、より具体的には、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を特徴とする又はこれに伴う疾患、障害、又は状態を治療するのに有用である。
【００１３】
さらに別の態様では、本発明は、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善するのに使用するための、金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩（ここでは、前記金属は、鉄でも追加の鉄キレーターでもない）の組み合わせに関する。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明は、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善するための医薬組成物の調製における、金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩（ここでは前記金属は鉄でも追加の鉄キレーターでもない）の組み合わせの使用に関する。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は、
（ｉ）金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物Ａ；又は医薬組成物Ｂ及びＣ（ここでは、医薬組成物Ｂは、ＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩を含み、医薬組成物Ｃは、金属のイオンを含み、前記金属は鉄ではない）；
（ｉｉ）追加の鉄キレーターを含む医薬組成物Ｄ；及び
（ｉｉｉ）前記ＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩と前記金属イオンとの錯体形成時に、金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩をインサイチュで形成するように、（ａ）医薬組成物Ａ及びＤを、任意の順序で且つ３６時間を超えない時間内に、同時に又は連続的に；又は（ｂ）医薬組成物Ｂ、Ｃ、及びＤを、任意の順序で且つ３６時間を超えない時間内に、同時に又は連続的に投与し、それによって、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善するための説明書
を含むキットを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書で互換的に使用される用語「ＤＦＯ」、「デフェロキサミン」、又は「デスフェリオキサミンＢ」は、化合物Ｎ’−［５−（アセチル−ヒドロキシ−アミノ）ペンチル］−Ｎ−［５−［３−（５−アミノペンチル−ヒドロキシ−カルバモイル）プロパノイルアミノ］ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ブタンジアミド、すなわち、６つの基本単位から構成され、且つ放線菌門ストレプトマイセス・ピロサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｉｌｏｓｕｓ）によって天然に産生される、細菌のシデロフォアを指す。ＤＦＯは、金属に結合されていない時には、細胞に控えめに浸透する線状の麺様の分子である；しかし、金属に結合すると、より極性が低くなり、細胞に浸透することが可能な球状の錯体の形態をとる。これらの考察は、ＤＦＯ錯体が何故、より容易に細胞膜を透過し、酸化還元活性のある組織損傷を媒介する細胞内の鉄に、より効率的に結合するのかという理由を説明する。
【００１７】
ＲＯＳ形成を阻害する際にＤＦＯによって発揮される有用な効果のいくつかは、三価鉄のキレート剤（キーラント（ｃｈｅｌａｎｔ）、キレーター、又は封鎖剤）としてのその作用を通じて達成されることが想定される。さらに、ＤＦＯは、ある種の（非鉄）金属イオンと共に、可溶性の錯体、すなわちキレート（これは、酸化還元不活性であり、したがって、他の元素又はイオンと通常は反応することができない）を形成することが可能である。こうしたキレートは、しばしば、キレーター又は金属イオン単体の特性とは著しく異なる化学及び生物学的特性を有する。
【００１８】
ＤＦＯは、鉄に加えて、亜鉛及びガリウムなどの酸化還元サイレントな金属との堅固な錯体を形成する。Ｈ９Ｃ２心筋細胞を使用する組織培養モデルにおける、ＤＦＯ単体及びＺｎ−ＤＦＯ錯体が細胞に浸透する能力を比較する最近の実験では、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体が、ＤＦＯ単体よりも３倍早く細胞に浸透することが判明している（データは示さない）。したがって、ＤＦＯの亜鉛（又は異なる非鉄金属）錯体を使用することは、酸化還元活性のある鉄がキレート化され、その酸化還元活性が阻止される、２ステップの抗酸化的保護を提供することができ；その後、ＤＦＯ錯体（これは、それ自体が抗酸化活性を有し、様々な酵素が適切に機能するために必要とされる）の一部であった亜鉛、又は他の非鉄金属は、制御された方式で放出される。
【００１９】
デスフェラール（登録商標）は、そのメタンスルホン酸（メシル酸）塩の形態で販売されている、市販品として入手可能なＤＦＯである。ＤＦＯの他の薬学的に許容される塩としては、限定はされないが、その塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、コハク酸塩、及びクエン酸塩が挙げられる。
【００２０】
Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）、及びＧａ（ＩＩＩ）とのＤＦＯ錯体についての相対的安定度定数は、それぞれ、１０３１、１０１４、１０１１、及び１０２８である（Ｋｅｂｅｒｌｅ，１９６４）。ランタニドイオンとのＤＦＯ錯体の安定度定数は、１０３１よりも低いことが予想される（Ｏｒｃｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。これらの熱力学的特性に基づくと、大量の不安定且つ酸化還元活性のあるＦｅ有する細胞への透過時に、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体は、ＺｎをＦｅと交換し、この錯体から放出された亜鉛は、追加の有益な抗酸化及び／又は他の効果を有するであろう。
【００２１】
本発明の基礎をなす治療概念は、細胞に浸透し、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を実質的により効率的に軽減又は改善することとなる、非鉄金属−ＤＦＯ錯体（本明細書では「Ｚｙｇｏｓｉｄ」とも称される）、例えばＺｎ−ＤＦＯ、Ｇａ−ＤＦＯ、又はそれらの混合物と、Ｚｎ又はＧａなどの非鉄金属に好ましくは結合された追加の異なる鉄キレーターとを含む、又はこれらからなる組み合わせの使用である。２つ以上のキレート（それぞれが、例えば亜鉛又はガリウムを含有する）の組み合わせの有効性は、両方のキレートが細胞内に位置する場合、様々な細胞内区画からの不安定な鉄の除去の有効性を著しく向上させることが期待される。したがって、本発明の治療概念は、体からの過剰な鉄の除去において、著しく低下させた用量のキレーターを非常に効果的に使用することを証明することが期待される。
【００２２】
一態様では、本発明は、それを必要とする対象における鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な（したがって酸化還元活性のある）鉄を予防、阻害、軽減、又は改善し、それによって、より具体的には、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を特徴とする又はこれに伴う疾患、障害、又は状態を治療するための方法であって、金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩（ここでは、前記金属は、鉄でも（本明細書では「非鉄金属−ＤＦＯ錯体」とも称される）、酸化還元活性のない金属イオンで部分的又は完全に飽和されている可能性がある追加の鉄キレーターでもない）を含む治療有効量の組み合わせを、前記対象に投与することを含む前記方法に関する。
【００２３】
ある種の実施形態では、本発明の方法に従って投与される非鉄金属−ＤＦＯ錯体は、亜鉛−ＤＦＯ錯体、ガリウム−ＤＦＯ錯体、マンガン−ＤＦＯ錯体、銅−ＤＦＯ錯体、アルミニウム−ＤＦＯ錯体、バナジウム−ＤＦＯ錯体、インジウム−ＤＦＯ錯体、クロム−ＤＦＯ錯体、金−ＤＦＯ錯体、銀−ＤＦＯ錯体、又は白金−ＤＦＯ錯体、ランタニド−ＤＦＯ錯体、又はそれらの混合物である。個々のランタニドとしては、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、及びルテチウムが挙げられ、これらのうち、ユウロピウム及びガドリニウムが好ましい。本発明によれば、２種以上の金属−ＤＦＯ錯体の混合物が投与される場合、前記混合物は、あらゆる量比で、前記金属−ＤＦＯ錯体を含むことができる。例えば、２種の金属−ＤＦＯ錯体の混合物が投与される場合、前記混合物は、約１００：１から約１：１００の量比で、例えば、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、又は約１：１００の量比で、前記２種の金属−ＤＦＯ錯体を含むことができる。同様に、３種の金属−ＤＦＯ錯体の混合物が投与される場合、前記混合物は、例えば、約１：１：１、約１：２：３、約１：１０：５０、約１：２０：５０、約１：１０：１００、又は約１：５０：１００の量比で、前記３種の金属−ＤＦＯ錯体を含むことができる。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明の方法に従って投与される非鉄金属−ＤＦＯ錯体は、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体、Ｇａ−ＤＦＯ錯体、又はＺｎ−ＤＦＯ錯体と、上に列挙した他の非鉄金属−ＤＦＯ錯体のいずれか１つ（例えばＧａ−ＤＦＯ錯体）との混合物である。より具体的なこうした実施形態では、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体と、追加の金属−ＤＦＯ錯体、例えばＧａ−ＤＦＯ錯体との混合物が投与され、例えば、ここでは、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体と他の金属−ＤＦＯ錯体の量比は、約１００：１から約１：１００、例えば、約５０：１から約１：５０、約４０：１から約１：４０、約３０：１から約１：３０、約２０：１から約１：２０、約１０：１から約１：１０、約５：１から約１：５、約４：１から約１：４、約３：１から約１：３、約２：１から約１：２、又は約１：１の範囲である。ある種のこうした混合物は、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体の量が、他の金属−ＤＦＯ錯体の量よりも多いもの、例えば、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体と他の金属−ＤＦＯ錯体の量比が約１０：１から約２：１、例えば、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、又は約２：１の範囲である混合物である。他のこうした混合物は、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体の量が、他の金属−ＤＦＯ錯体の量よりも少ないもの、例えば、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体と他の金属−ＤＦＯ錯体の量比が約１：２から約１：１０、例えば、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、又は約１：１０の範囲である混合物である。
【００２５】
用語「鉄キレーター」又は「鉄キレート剤／分子」は、鉄をキレート化する、すなわち、鉄イオンとの配位結合を形成することが可能な分子を表し、用語「鉄のキレート療法」は、鉄キレーターの投与による、体からの過剰な鉄の除去を指す。用語「追加の鉄キレーター」は、本明細書で使用する場合、ＤＦＯ、その非鉄金属錯体、又はその薬学的に許容される塩以外の鉄キレート分子を表す。
【００２６】
ある種の実施形態では、本発明の方法に従って投与される追加の鉄キレーターは、天然のシデロフォア、すなわち、細菌又は真菌などの微生物によって天然に産生及び分泌され、細胞膜を横切って鉄を輸送するのに役立つ、低分子の高親和性の鉄キレート化合物、又はその誘導体、すなわち、化学修飾されたシデロフォアである。天然のシデロフォアの例としては、限定はされないが、デスフェリオキサミンＤ（ＤＦＯ  Ｄ）、及びデスフェリオキサミンＥ（ＤＦＯ  Ｅ；ノカルダミン（ｎｏｃａｒｄａｍｉｎｅ））が挙げられ；化学修飾されたシデロフォアの例としては、限定はされないが、デスフェリオキサミンＢ類似体、例えば、あたかも本明細書に完全に開示されるかのように、参照によって本明細書にその全体が組み込まれる、Ｋｏｒｎｒｅｉｃｈ−Ｌｅｓｈｅｍ，２００３及び２００５に開示されているものが挙げられる。
【００２７】
他の実施形態では、本発明の方法に従って投与される追加の鉄キレーターは、デスフェリチオシン；コウジ酸；２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、又は３，５−ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢＡ）；合成キレーター、例えばデフェリプロン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クリオキノール、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、Ｏ−トレンソックス（Ｏ−ｔｒｅｎｓｏｘ）、デフェラシロクス、デクスラゾキサン、タクピル（ｔａｃｈｐｙｒ）、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、ジメルカプロール、ペニシラミン、ピリドキサールイソニコチノイルヒドラゾン（ｐｙｒｉｄｏｘａｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｈｙｄｒａｚｏｎｅ）（ＰＩＨ）、及びジ−２−ピリジルケトンチオセミカルバゾンなど；ファイトケミカル、例えばゲニステイン、フィチン酸、テアフラビン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ケルセチン、リグストラジン、バイカリン、バイカレイン、フロラノール、コラビロン（ｋｏｌａｖｉｒｏｎ）、アポシニン、フラバン−３−オール、及びクルクミン；又は前述のものの薬学的に許容される塩である。
【００２８】
本発明の方法に従って投与される追加の鉄キレーターは、金属を伴わない形態でも、亜鉛、ガリウム、マンガン、銅、アルミニウム、バナジウム、インジウム、クロム、金、銀、白金、又はランタンなどのランタニド、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、及びルテチウムなどの非鉄金属との錯体でもよい。
【００２９】
本発明の方法によれば、投与される非鉄金属−ＤＦＯ錯体と追加の鉄キレーターは、あらゆる量比であり得る。ある種の実施形態では、前記組み合わせ中の前記金属−ＤＦＯ錯体と前記追加の鉄キレーターとの量比は、１００：１から１：１００の範囲、例えば、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、又は約１：１００の量比である。
【００３０】
ある種の実施形態では、上の実施形態のいずれか１つにおいて定義された本発明の方法に従って投与される非鉄金属−ＤＦＯ錯体及び追加の鉄キレーターは、１つ以上の投与経路を通じた、任意の順序の且つ３６時間を超えない時間内の同時又は連続的投与のための、別の、例えば２種の医薬組成物として製剤化される。本発明の方法によれば、投与される組成物のそれぞれ１つずつを、あらゆる好適な投与経路のために、例えば、経口、舌下、頬側、直腸内、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、胸膜内、気管内、皮膚、皮下、経皮、皮内、経鼻、膣内、点眼、点耳、又は局所投与のために、又は吸入のために、独立に製剤化することができる。
【００３１】
他の実施形態では、上の実施形態のいずれか１つにおいて定義された本発明の方法に従って投与される非鉄金属−ＤＦＯ錯体及び追加の鉄キレーターは、ただ一つの医薬組成物として製剤化される。こうした組成物は、あらゆる好適な投与経路のために、例えば、経口、舌下、頬側、直腸内、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、胸膜内、気管内、皮膚、皮下、経皮、皮内、経鼻、膣内、点眼、点耳、又は局所投与のために、又は吸入のために、製剤化することができる。
【００３２】
上で定義した実施形態のいずれか１つによる、本明細書に開示した方法は、非鉄金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩と、酸化還元活性のない金属イオンで任意に部分的又は完全に飽和された追加の鉄キレーターとを含む治療有効量の鉄キレーターの組み合わせ、（本明細書では活性な薬剤／薬物の組み合わせとも称される）を投与することによって、それを必要とする対象における、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善し、それによって、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を特徴とする又はこれに伴う疾患、障害、又は状態を治療することを目的とする。
【００３３】
用語「鉄過剰症」は、ヘモクロマトーシス（ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ）又は血色素症（ｈａｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ）としても公知であり、あらゆる原因による、体組織における鉄の蓄積を示す。最も重要な原因は、遺伝性血色素症、遺伝性障害、及び輸血の繰り返しに起因する可能性がある輸血による鉄過剰症である。血色素症は、原発性、すなわち遺伝性の若しくは遺伝子によって決定されるもの、又は続発性、すなわち低頻度であり生涯を通じて獲得されるものであり得る。原発性血色素症の大多数は、ヒトヘモクロマトーシスタンパク質（ＨＦＥ）遺伝子の変異によって決まるが、他のケースの原発性血色素症は、他の遺伝子の変異に起因し、さらに「非古典的（ｎｏｎ−ｃｌａｓｓｉｃａｌ）遺伝性血色素症」、「非ＨＦＥ関連遺伝性血色素症」、又は「非ＨＦＥ血色素症」と称される。続発性血色素症は、血管内溶血及び無効赤血球生成；遺伝性の貧血（重症型βサラセミア、鎌状赤血球貧血、及びダイアモンド・ブラックファン貧血など）を有する個人に、又は骨髄異形成症候群などの重度の後天性貧血を患う高齢の患者に必要とされる、複数回の頻繁な（全血若しくは赤血球）輸血；過剰な非経口鉄補助剤（例えば、鉄中毒）；及び過剰な食事鉄を含めた、あらゆる原因の重篤な慢性溶血などの様々な医学的状態に起因する可能性がある。用語「上昇した（又は過剰な）レベルの不安定な鉄」は、上昇したレベルのＬＩＰとしても公知であり、非タンパク質結合（時々誤って「遊離の鉄」と称される）であり、且つ不安定で酸化還元活性のある、したがって、病理学的プロセスをもたらすＲＯＳの生成のための触媒として働く、全組織鉄のごく一部の過剰量を表す。
【００３４】
本明細書で使用される用語「対象」は、あらゆる哺乳類、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、フェレット、イヌ、ネコ、ウシ、及びヤギを指す。好ましい実施形態では、用語「対象」は、ヒト、すなわち、個人を指す。
【００３５】
鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を特徴とする又はこれに伴う疾患、障害、又は状態に関して本明細書で使用される用語「治療」は、前記疾患、障害、又は状態に伴う所望されない症状を改善する；こうした症状の発現を、それが起こる前に予防する；前記疾患、障害、又は状態の進行を遅くする；症状の悪化を遅くする；寛解期の開始を増進する；前記疾患、障害、又は状態の進行性の慢性期において引き起こされる不可逆的な損傷を遅くする；前記進行性の段階の開始を遅延させる；前記疾患、障害、又は状態の重症度を下げる、又は治癒させる；生存率又はより急速な回復を向上させる；及び／又は前記疾患、障害、又は状態が発生するのを予防するのに有効である、上に記載した通りの治療有効量の鉄キレーターの組み合わせの投与を指す。
【００３６】
本発明の方法に従って投与される薬物の組み合わせに関して本明細書で使用される用語「治療有効量」は、特定の期間、例えば、数日、数週、数か月、又は数年間の、特定のレジメンでの投与時に、それが投与される対象の身体において生じる鉄過剰症を予防、阻害、軽減、又は改善するのに十分である、前記薬物の組み合わせの量、より具体的には、前記金属−ＤＦＯ錯体と前記追加の鉄キレーターとの量を指す。投与される金属−ＤＦＯ錯体と追加の鉄キレーターとの両方の実際の投薬量は、特定の対象及び投与様式について所望される予防／治療反応を達成するのに有効である、対象にとって毒性ではない、前記金属−ＤＦＯ錯体と前記追加の鉄キレーターの量が得られるように、変動し得る。選択される投薬レベルは、用いられる金属−ＤＦＯ錯体の活性、投与経路、治療の期間、及び用いられる薬物の組み合わせに加えて使用される他の薬物（もしあれば）、並びに治療される対象の年齢、性別、及び体重、及び医学的状態の重症度／進行を含めた、様々な因子に依存することとなる。一般に、予防的治療については、より低い用量が必要とされることとなるのに対して、前記鉄過剰症の病理学的表現型を既に示している対象の治療については、より高い用量が必要とされることとなると推定することができる。鉄キレーターの組み合わせの有効な用量が、前記組み合わせを構成するもののうちの１種だけの鉄キレーターを使用することによって同じ治療エンドポイント（結果）を達成するために必要とされる用量よりも低いものとなることを、さらに推定することができる。
【００３７】
ある種の実施形態では、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を特徴とする又はこれに伴う、したがって、本発明の方法によって予防、阻害、軽減、又は改善される、疾患、障害、又は状態には、限定はされないが、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、ヒト免疫不全ウイルス感染症及び後天性免疫不全症候群、脳内出血、骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肝不全、腎不全、鎌状赤血球症、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症、サラセミア、筋萎縮性側索硬化症、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、脳表ヘモジデリン沈着症、造影剤に起因する急性腎障害、幹細胞移植による鉄過剰症、ムコール症、急性骨髄性白血病、ダイアモンド・ブラックファン貧血、溶血性貧血、晩発性皮膚ポルフィリン症、マラリア、急性リンパ性白血病、ヘモジデリン沈着症、非アルコール性脂肪性肝炎、再生不良性貧血、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、関節リウマチ、内毒血症、脳卒中、慢性腎臓病、全身性強皮症、ウィルソン病、メンケス病、膠芽腫、肺線維症、特発性肺線維症、慢性血友病性滑膜炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、シスチン尿症、胆汁性肝硬変、リーシュマニア症、多発性硬化症、胆管癌、原発性硬化性胆管炎、重金属中毒、自己免疫性脳脊髄炎、癌、線維肉腫、線維腫、組織球腫、粘液肉腫、血管粘液腫、腺腫、中皮腫、肝芽腫、腺癌、胆管癌、嚢胞腺腫、黒色腫、肉腫、血管腫、奇形腫、腺筋腫、平滑筋肉腫、膨大細胞腫、内反性乳頭腫、乳頭腫、化学療法剤誘発鉄過剰症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、糖尿病、メタボリックシンドローム、並びに乾癬が含まれる。
【００３８】
他の実施形態では、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を特徴とする又はこれに伴う、したがって本発明の方法によって予防、阻害、軽減、又は改善される、障害又は状態は、傷害、例えば、機械的な力、虚血、有毒薬剤など、例えば、除草剤若しくは殺虫剤、又は出血などによって引き起こされる傷害によって誘発される。
【００３９】
別の態様では、本発明は、上で定義した通りの薬物の組み合わせ、すなわち、非鉄金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩と酸化還元活性のない金属イオンで任意に部分的又は完全に飽和された追加の鉄キレーターとの組み合わせと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明の医薬組成物内に含まれる薬物の組み合わせは、非鉄金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩と、追加の鉄キレーターとのあらゆる組み合わせであり得る。
【００４１】
ある種の実施形態では、本発明の医薬組成物内に含まれる非鉄金属−ＤＦＯ錯体は、亜鉛−ＤＦＯ錯体、ガリウム−ＤＦＯ錯体、マンガン−ＤＦＯ錯体、銅−ＤＦＯ錯体、アルミニウム−ＤＦＯ錯体、バナジウム−ＤＦＯ錯体、インジウム−ＤＦＯ錯体、クロム−ＤＦＯ錯体、金−ＤＦＯ錯体、銀−ＤＦＯ錯体、若しくは白金−ＤＦＯ錯体、ランタニド−ＤＦＯ錯体、又はそれらの混合物である。金属−ＤＦＯ錯体の混合物は、使用される場合、あらゆる量比の、例えば、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、又は約１：１００の量比の、２種の金属−ＤＦＯ錯体を含むことができる。他の混合物は、あらゆる量比の、例えば、約１：１：１、約１：２：３、約１：１０：５０、約１：２０：５０、約１：１０：１００、又は約１：５０：１００の量比の、３種の金属−ＤＦＯ錯体を含むことができる。
【００４２】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物内に含まれる金属−ＤＦＯ錯体は、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体、Ｇａ−ＤＦＯ錯体、又はＺｎ−ＤＦＯ錯体と上に列挙した他の非鉄金属−ＤＦＯ錯体のいずれか１つ（例えばＧａ−ＤＦＯ錯体）との混合物である。より具体的なこうした実施形態では、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体と、追加の金属−ＤＦＯ錯体、例えばＧａ−ＤＦＯ錯体との混合物が使用され、例えば、ここでは、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体と他の金属−ＤＦＯ錯体の量比は、約１００：１から約１：１００、例えば、約５０：１から約１：５０、約４０：１から約１：４０、約３０：１から約１：３０、約２０：１から約１：２０、約１０：１から約１：１０、約５：１から約１：５、約４：１から約１：４、約３：１から約１：３、約２：１から約１：２、又は約１：１の範囲である。ある種のこうした混合物は、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体の量が、他の金属−ＤＦＯ錯体の量よりも多いもの、例えば、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体と他の金属−ＤＦＯ錯体の量比が約１０：１から約２：１、例えば、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、又は約２：１の範囲である混合物である。他のこうした混合物は、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体の量が、他の金属−ＤＦＯ錯体の量よりも少ないもの、例えば、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体と他の金属−ＤＦＯ錯体の量比が約１：２から約１：１０、例えば、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、又は約１：１０の範囲である混合物である。
【００４３】
ある種の実施形態では、本発明の医薬組成物内に含まれる追加の鉄キレーターは、天然のシデロフォア又はその誘導体である。天然のシデロフォア及びその誘導体の例は、上に列挙している。他の実施形態では、本発明の医薬組成物内に含まれる追加の鉄キレーターは、デスフェリチオシン；コウジ酸；ＤＨＢＡ；合成キレーター、例えばデフェリプロン、ＥＤＴＡ、クリオキノール、ＤＭＳＡ、Ｏ−トレンソックス、デフェラシロクス、デクスラゾキサン、タクピル、トリアピン、ジメルカプロール、ペニシラミン、ＰＩＨ、及びジ−２−ピリジルケトンチオセミカルバゾンなど；ファイトケミカル、例えばゲニステイン、フィチン酸、テアフラビン、ＥＧＣＧ、ケルセチン、リグストラジン、バイカリン、バイカレイン、フロラノール、コラビロン、アポシニン、フラバン−３−オール、及びクルクミン；又は前述のものの薬学的に許容される塩である。本発明の医薬組成物内に含まれる追加の鉄キレーターは、金属を伴わない形態でも、亜鉛、ガリウム、マンガン、銅、アルミニウム、バナジウム、インジウム、クロム、金、銀、白金、又はランタニドなどの金属との錯体でもよい。
【００４４】
本発明の医薬組成物内に含まれる薬物の組み合わせは、あらゆる量比の非鉄金属−ＤＦＯ錯体と追加の鉄キレーターを含有することができる。ある種の実施形態では、薬物の組み合わせ中の前記金属−ＤＦＯ錯体と前記追加の鉄キレーターとの量比は、１００：１から１：１００の範囲、例えば、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、又は約１：１００の量比である。
【００４５】
本発明の方法及び組成物による使用のための金属−ＤＦＯ錯体は、当技術分野で公知のあらゆる技術又は手順を利用して、例えば国際公開第２０１１０２１２０３号パンフレットに記載されている通りに調製することができる。特定の金属：ＤＦＯ化学量論比を有するＺｎ−ＤＦＯ及びＧａ−ＤＦＯ錯体の調製のための可能な手順を、本明細書において以下に提供する。異なる金属：ＤＦＯ化学量論比を有する他のこうした錯体も、同様の手順を使用して調製することができる。
【００４６】
１．０：１．０のＺｎ：ＤＦＯ化学量論比を有するＺｎ−ＤＦＯ錯体は、例えば、ＤＦＯの１０ｍＭ溶液を等体積の１０ｍＭ  ＺｎＣｌ２溶液と混合し、５．０から７．５のｐＨに調整し、この混合物を４５℃まで３０分間加熱し、冷却することによって調製することができる。或いは、こうした錯体は、１瓶（５００ｍｇ、０．７６ミリモル）のデスフェラール（登録商標）の内容物を、１６８ｍｇの酢酸亜鉛無水物（０．７６ミリモル）を添加することによって乾燥させ、この内容物が十分に溶解するまで２倍の蒸留水を添加し（約１０ｍｌ）、この溶液を４０℃まで４５分間温め、冷却することによって調製することができる。
【００４７】
１．０：１．２５のＺｎ：ＤＦＯ化学量論比を有するＺｎ−ＤＦＯ錯体は、例えば、ＤＦＯの１０ｍＭ溶液を等体積の６ｍＭ  ＺｎＣｌ２溶液と混合し、５．０から７．５のｐＨに調整し、４５℃まで３０分間加熱し、冷却することによって調製することができる。
【００４８】
０．６：１．０のＺｎ：ＤＦＯ化学量論比を有するＺｎ−ＤＦＯ錯体は、例えば、１０ｍＭ  ＤＦＯ溶液を等体積の１２．５ｍＭ  ＺｎＣｌ２溶液及び１０ｍｌの５．５ｍＭヒスチジンと混合し、５．０から７．５のｐＨに調整し、４５℃まで３０分間加熱し、冷却することによって調製することができる。
【００４９】
０．２：１．０のＺｎ：ＤＦＯ化学量論比を有するＺｎ−ＤＦＯ錯体は、例えば、５０ｍＭ  ＤＦＯ溶液を１／５体積の５０ｍＭ  ＺｎＳＯ４溶液と混合し、上に挙げた同じｐＨに調整し、４０℃まで４５分間加熱し、冷却することによって調製することができる。
【００５０】
１．０：１．０のＧａ：ＤＦＯ化学量論比を有するＧａ−ＤＦＯ錯体は、例えば、ＤＦＯの１０ｍＭ溶液を等体積の１０ｍＭ  ＧａＣｌ３溶液と混合し、約５．０のｐＨに、その後６．０から７．５のｐＨに（ＮａＯＨを使用して）調整することによって調製することができる。０．６：１．０のＧａ：ＤＦＯ化学量論比を有する同様の錯体は、例えば、５ｍＭ  ＤＦＯ溶液を等体積の３ｍＭ  ＧａＣｌ３溶液と混合し、５．０から７．５のｐＨに調整することによって調製することができる。
【００５１】
本明細書に開示した医薬組成物は、従来の技術によって、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．，１９９５に記載された通りに調製することができる。この組成物は、例えば、活性な薬剤、すなわち、非鉄金属−ＤＦＯ錯体（１種又は複数）、及び酸化還元活性のない金属イオンで任意に部分的又は完全に飽和された追加の鉄キレーターを、液体担体、微粉化した固体担体、又はこれらの両方と均一且つ完全に混合し、次いで、必要であれば、この生成物を所望される製剤に成形することによって調製することができる。活性な薬剤は、そのままで適用することもできるし、１つ以上の薬学的に許容される基、例えば糖、デンプン、アミノ酸、ポリエチレン−グリコール（ＰＥＧ）、ポリグリセロールに基づく化合物、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン、又はハロゲン化物などと複合体化させることもできる。この組成物は、液体（例えば、溶液、乳濁液、若しくは懸濁液）、ゲル、クリーム、固体、半固体、フィルム、フォーム、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）、又はエアロゾルの形態であり得、また、薬学的及び生理学的に許容される充填剤、担体、希釈剤、又は補助剤、並びに他の不活性な成分及び賦形剤をさらに含むことができる。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、ナノ粒子又は微小粒子として製剤化される。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、あらゆる好適な投与経路、例えば、経口、舌下、頬側、直腸内、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、胸膜内、気管内、皮膚、皮下、経皮、皮内、経鼻、膣内、点眼、点耳、又は局所投与のために、又は吸入のために製剤化することができる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、経口投与のために製剤化される場合、あらゆる好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁剤、分散可能な散剤若しくは顆粒剤、乳剤、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシルであり得る。ある種の実施形態では、前記錠剤は、可溶性の活性な薬剤（１種又は複数）の放出が、活性な薬剤（１種又は複数）を、溶解液（インビトロ）又は胃腸液（インビボ）と接触した親水性ポリマーの膨潤後に形成されるゲルを通して拡散させることによって制御される、マトリックス錠の形態である。こうしたゲル、例えば、セルロースの誘導体、特にセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、又はメチルヒドロキシプロピルセルロースなどを形成することが可能な多くのポリマーが記載されており、様々な商用グレードのこれらのエーテルの中では、かなり高い粘度を示すものである。他の実施形態では、錠剤は、共に圧縮された、２つ以上の異なる層の造粒物（個々の層は互いに重なっており、それぞれ別の層は異なる活性な薬剤を含有する）から構成される二層又は多層錠剤として製剤化される。各層又は帯の端が露出しているので、二層錠剤は、サンドイッチの外観を有する。さらなる実施形態では、組成物は、制御放出のために、マイクロカプセル化された剤形（ここでは、数マイクロメートルから数ミリメートルの範囲内の粒子を形成するために、活性な薬剤（１種又は複数）の小滴が、コーティング又は膜によって取り囲まれている）に製剤化された活性な薬剤（１種又は複数）を含む。
【００５４】
経口投与のための医薬組成物は、活性な薬剤が加水分解することによる胃の内容物の酸性化を避けるために、胃での活性な薬剤の片方又は両方の放出を阻害する、すなわち、活性な薬剤の片方又は両方の放出を、剤形の少なくとも一部分が胃を通り抜けるまで遅延させるように製剤化してもよい。具体的なこうした組成物は、活性な薬剤がｐＨ依存性腸溶コーティングポリマーによってコーティングされたものである。ｐＨ依存性腸溶コーティングポリマーの例としては、限定はされないが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリル酸）、１：２）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ５５（ポリ（メタクリル酸、エチルアクリル酸）、１：１）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）（ポリ（メタクリル酸、エチルアクリル酸）、１：１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、及びその組み合わせが挙げられる。ｐＨ依存性腸溶コーティングポリマーは、全組成物の重量に対して約１０％から約９５％の量で、組成物中に存在することができる。
【００５５】
ある種の実施形態では、本発明は、固体であり、且つ造粒物（ｇｒａｎｕｌａｔｅ）、顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）、粒状物（ｇｒａｉｎ）、ビーズ、又はペレットの形態であり得る、又は混合してカプセル若しくは小袋（ｓａｃｈｅｔ）に充填することができる、又は従来の方法によって錠剤に圧縮することができる、経口投与のための医薬組成物を提供する。いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物は、二層又は多層錠剤の形態であり、ここでは、これらの層のそれぞれ１つずつが、２種の活性な薬剤のうちの１種を含み、且つこれらの層は、中間の不活性な層、例えば、１種又は複数の崩壊剤を含む層によって任意に分離される。
【００５６】
別の企図される製剤は、生分解性ポリマーをベースにするデポー系である。ポリマーが分解するにつれて、活性な薬剤（１種又は複数）がゆっくりと放出される。最も一般的なクラスの生分解性ポリマーは、乳酸、グリコール酸、又はこれらの２つの分子の組み合わせから調製される、加水分解的に不安定なポリエステルである。これらの個々のモノマーから調製されるポリマーには、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）、及びコポリマー：ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧ）が含まれる。
【００５７】
経口投与のための医薬組成物は、当技術分野で公知のあらゆる方法に従って調製することができ、薬学的に洗練され且つ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤、及び保存剤から選択される１つ以上の作用物質をさらに含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性な薬剤を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなど；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアラビアゴム；並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる持続作用を提供するために、公知の技術を利用してコーティングすることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。これらはまた、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号明細書、同第４，１６６，４５２号明細書、及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技術を使用してコーティングすることもできる。本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。
【００５８】
医薬組成物の有用な剤形には、限定はされないが固体、半固体、及び液体系を含めた口腔内崩壊系（崩壊若しくは溶解錠が含まれる）、ソフト又はハードカプセル、ゲル、急速分散剤形、制御分散剤形、カプレット、フィルム、ウエハー（ｗａｆｅｒ）、膣坐剤（ｏｖｕｌｅ）、顆粒剤、頬側／粘膜付着性貼付剤、散剤、フリーズドライ（凍結乾燥）ウエハー、頬側／口腔内で唾液で崩壊する咀嚼錠、並びにその組み合わせが含まれる。有用なフィルムには、限定はされないが、単層の単独型（ｓｔａｎｄ−ａｌｏｎｅ）フィルム及び多層の単独型乾燥フィルムが含まれる。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。例えば、錠剤は、少なくとも１種の充填剤、例えば、ラクトース、エチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース；少なくとも１種の崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリジノン；少なくとも１種の結合剤、例えば、ポリビニルピリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；少なくとも１種の界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム；少なくとも１種の流動化剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；及び少なくとも１種の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含むことができる。
【００６０】
直腸内投与のための医薬組成物は、あらゆる好適な形態、例えば、浣腸を使用する直腸を経由する腸の下部への注入のための液体又はゲルであってもよいし、座剤、すなわち、直腸への挿入のための固体剤形として製剤化されてもよい。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であり得、これは、好適な分散剤、湿潤剤、又は懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。用いることができる許容される賦形剤及び溶媒には、限定はされないが、水、リンゲル液、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）、Ｔｗｅｅｎ−８０などの界面活性剤、及び等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。
【００６２】
本発明による医薬組成物は、吸入のために製剤化される場合、あらゆる好適な形態、例えば、液体又は微粉末であり得、当技術分野で公知のあらゆる好適な装置、例えば加圧定量噴霧式吸入器、液体ネブライザー、ドライパウダー吸入器、噴霧器、熱気化器（ｔｈｅｒｍａｌ  ｖａｐｏｒｉｚｅｒ）、電気流体力学的エアロゾル発生器（ｅｌｅｃｔｒｏｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ）などを利用して投与することができる。
【００６３】
上の実施形態のいずれか１つにおいて定義された本発明の医薬組成物は、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善し、それによって、より具体的には、上で定義した通りの、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を特徴とする又はこれに伴う疾患、障害、又は状態を治療することにおいて有用である。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、様々な期間、例えば、数週、数か月、数年、又は数十年の間、例えば、連続的に、毎日、１日２回、１日３回、又は１日４回、投与することができる。投薬量は、患者の状態に依存することとなり、医者（ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）によって適切であるとみなされた場合に時折、決定されることとなる。例えば、医師（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）又は獣医師は、所望される治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで、医薬組成物中で用いられる活性な薬剤の投与を開始し、所望される効果が得られるまで、投薬量を徐々に増大させることができるであろう。
【００６５】
さらに別の態様では、本発明は、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善するのに使用するための、上で定義した通りの鉄キレーターの組み合わせ、すなわち、非鉄金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩と、酸化還元活性のない金属イオンで任意に部分的又は完全に飽和された追加の鉄キレーターとの組み合わせに関する。
【００６６】
さらに別の態様では、本発明は、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善するための医薬組成物の調製における、非鉄金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩と、酸化還元活性のない金属イオンで任意に部分的又は完全に飽和された追加の鉄キレーターとのとの組み合わせの使用に関する。
【００６７】
以前に示された通り、ＤＦＯは、インビトロで、ヒト血漿からＦｅ及びＺｎなどの金属を抽出することが可能である（Ｓｏｏｒｉｙａａｒａｃｈｃｈｉ  ａｎｄ  Ｇａｉｌｅｒ，２０１０）。したがって、生理的条件下で、２つの別の組成物からの、ＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩、及び金属イオン、例えばＺｎ−若しくはＧａ−イオンの同時又は連続的投与は、（２つの成分の投与の間隔が、最初に投与される成分の少なくとも主要な量が、第２の成分が投与される時点で、循環中で利用可能である（すなわち、まだ排出されていない）ように決定されるという条件で）、金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩のインサイチュでの形成をもたらすこととなることが想定される。
【００６８】
したがって、本発明は、さらに、それを必要とする対象における鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善するための、上に定義した方法と同様の方法であって、治療有効量の非鉄金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩を投与する代わりに、前記対象が、ある量の（ｉ）ＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩と；（ｉｉ）鉄以外の少なくとも１つの金属のイオンを、前記対象における鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善するために投与される追加の鉄キレーターと共に作用する前記ＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩と前記金属イオンとの錯体形成時に、治療有効量の前記非鉄金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩をインサイチュで形成するように、任意の順序で且つ３６時間を超えない時間内に、同時に又は連続的に投与される方法に関する。
【００６９】
ある種の実施形態では、ＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩と、金属のイオンは、最初に投与される成分の少なくとも主要な量が、第２の成分が投与される時点で、循環中で利用可能であり、したがって、前記金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩が、インサイチュで形成され得るように、任意の順序で同時に又は連続的に、且つ３６時間を超えない時間内に、例えば、最大約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、又は３６時間の期間内に、同じ又は異なる投与様式を使用して、２つの別の医薬組成物から投与される。
【００７０】
上に記載した方法に従って投与することができる金属イオン及び鉄キレーターの例は、上に列挙している。特定の実施形態では、投与される金属イオンは、Ｚｎ；Ｇａ；又はＺｎの混合物のイオン、及び上に列挙した他の非鉄金属イオンのいずれか１つ（例えばＧａ）であり、例えば、ここでは、Ｚｎイオンと他の非鉄金属イオンとの量比は、１００：１から１：１００の範囲である。
【００７１】
投与される金属イオンは、あらゆる可能な価電子状態（具体的な金属に応じて）の陽イオン（塩）の形態、又はヘテロ原子含有部分を有する芳香族及び非芳香族化合物、例えば、カルボニル化合物、ヒドロキシ化合物、複素環式化合物などの有機化合物との錯体であり得る。金属錯体を形成する配位子（単座、二座、三座など）の非限定的な例は、酢酸、グルコン酸、及びアセチルアセトン、トリス（２−アミノエチル）アミン、クラウンエーテル、ポルフィリン、ジアルキルジチオリン酸などのリン酸アルキル、並びにテルピリジンなどの複素環、ピリチオン、及びメタロセンである。
【００７２】
例えば、亜鉛イオンは、亜鉛塩、例えばＺｎＣｌ２の形態で、又は、酢酸亜鉛、亜鉛−クラウンエーテル、Ｚｎ−ポルフィリン／クラウンエーテル結合体、亜鉛−プロトポルフィリン、亜鉛−クロロフィル及びバクテリオクロロフィル、ジアルキルジチオリン酸亜鉛モノマー、亜鉛−アセチルアセトン（３量体；Ｚｎ３（ＡｃＡｃ）６）、亜鉛−テルピリジン（三座；［Ｚｎ（Ｔｅｒｐｙ）Ｃｌ２］）、亜鉛−トリス（２−アミノエチル）アミン、炭酸脱水酵素（Ｚｎ金属酵素）、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（Ｚｎ金属酵素）、ジエチル亜鉛（Ｉ）及びデカメチルジジンコセン（ｄｅｃａｍｅｔｈｙｌｄｉｚｉｎｃｏｃｅｎｅ）（ＩＩ）などの有機亜鉛化合物、グルコン酸亜鉛、並びにジンクピリチオンなどの錯体で存在することができる。ガリウムイオンは、ガリウム塩、例えばＧａＣｌ３の形態で存在することができる。
【００７３】
上で定義した通り、インサイチュで形成される非鉄金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩と、投与される追加の鉄キレーターは、あらゆる量比で、例えば、上で定義した通りの１００：１から１：１００の範囲の量比であり得る。
【００７４】
さらなる態様では、本発明は、（ｉ）非鉄金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物Ａ；又は医薬組成物Ｂ及びＣ（ここでは、医薬組成物Ｂは、ＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩を含み、医薬組成物Ｃは、非鉄金属のイオンを含む）；（ｉｉ）酸化還元活性のない金属イオンで任意に部分的又は完全に飽和された追加の鉄キレーターを含む医薬組成物Ｄ；及び（ｉｉｉ）前記ＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩と前記金属イオンとの錯体形成時に、非鉄金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩をインサイチュで形成するように、（ａ）医薬組成物Ａ及びＤを、任意の順序で且つ３６時間を超えない時間内に、例えば、最大約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、又は３６時間の期間内に、同時に又は連続的に投与し、それによって、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善する、したがって、より具体的には、鉄過剰症又は上昇したレベルの不安定な鉄（総体内鉄含量の正常範囲よりも低くても）を特徴とする又は鉄過剰症に伴う疾患、障害、又は状態を治療する；又は（ｂ）医薬組成物Ｂ、Ｃ、及びＤを、任意の順序で且つ３６時間を超えない時間内に、同時に又は連続的に投与し、それによって、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善する、したがって、より具体的には、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄（総体内鉄含量の正常範囲よりも低くても）を特徴とする又はこれに伴う疾患、障害、又は状態を治療するための説明書を含むキットを提供する。
【００７５】
ある種の実施形態では、医薬組成物Ａ内に含まれる非鉄金属−ＤＦＯ錯体は、亜鉛−ＤＦＯ錯体、ガリウム−ＤＦＯ錯体、マンガン−ＤＦＯ錯体、銅−ＤＦＯ錯体、アルミニウム−ＤＦＯ錯体、バナジウム−ＤＦＯ錯体、インジウム−ＤＦＯ錯体、クロム−ＤＦＯ錯体、金−ＤＦＯ錯体、銀−ＤＦＯ錯体、若しくは白金−ＤＦＯ錯体、ランタニド−ＤＦＯ錯体、又はあらゆる量比のそれらの混合物である。他の実施形態では、医薬組成物Ｃ内に含まれる非鉄金属イオンは、亜鉛、ガリウム、マンガン、銅、アルミニウム、バナジウム、インジウム、クロム、金、銀、白金、ランタニドのイオン、又はあらゆる量比のそれらの混合物である。これらの金属イオンは、あらゆる可能な価電子状態の陽イオンの形態、又は上で定義した通りのヘテロ原子含有部分を有する芳香族及び非芳香族化合物などの有機化合物との錯体であり得る。
【００７６】
ある種の実施形態では、医薬組成物Ａ内に含まれる非鉄金属−ＤＦＯ錯体は、Ｚｎ−ＤＦＯ錯体、Ｇａ−ＤＦＯ錯体、又はＺｎ−ＤＦＯ錯体と上に列挙した他の非鉄金属−ＤＦＯ錯体のいずれか１つ（例えばＧａ−ＤＦＯ錯体）との混合物（例えば、ここでは、前記混合物内の前記Ｚｎ−ＤＦＯ錯体と他の金属−ＤＦＯ錯体との量比は、１００：１から１：１００の範囲である）である；又は、前記医薬組成物Ｃは、Ｚｎ、Ｇａ、若しくはＺｎのイオン、及び上に列挙した他の金属イオンのいずれか１つ（例えばＧａ）を含み、例えば、ここでは、Ｚｎイオンと他の金属イオンとの量比は、１００：１から１：１００の範囲である。
【００７７】
ある種の実施形態では、医薬組成物Ａに含まれる非鉄金属−ＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩の量、又は代わりに医薬組成物Ｂに含まれるＤＦＯ錯体又はその薬学的に許容される塩の量、及び医薬組成物Ｃに含まれる非鉄金属イオンの量は、投与される又はインサイチュで形成される金属−ＤＦＯ錯体と追加の鉄キレーターが、あらゆる量比、例えば、上で定義した通りの１００：１から１：１００の範囲の量比であるように決定される。
【００７８】
本発明のキット内に含有される医薬組成物は、上で定義した通りのあらゆる好適な投与経路のために、それぞれ独立に製剤化することができる。
【００７９】
本明細書に開示したキットは、例えば局所、経鼻、又は経口投与のための液体として製剤化された、すぐに使用できる形態の組成物のそれぞれ１つずつを含むこともできるし、または代わりに液体経口剤形を提供するために溶媒で再構成することができる固体の組成物として、組成物の片方又は両方を含むこともできる。１種以上の組成物が、溶媒での再構成のための固体形態で提供される場合、キットは、投与前に前記溶媒に前記固体組成物を溶解するための再構成溶媒及び説明書をさらに含むことができる。こうした溶媒は、薬学的に許容されているべきであり、例えば、水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの水性の液体、非水性の液体、又は水性の液体と非水性の液体との組み合わせであり得る。好適な非水性の液体には、限定はされないが、油、エタノールなどのアルコール、グリセリン、並びにポリエチレングリコール及びプロピレングリコールなどのグリコールが含まれる。
【００８０】
上で定義した実施形態のいずれか１つによる本発明のキットは、鉄過剰症、又は上昇したレベルの不安定な鉄を予防、阻害、軽減、又は改善するために、したがって、こうした医学的状態を特徴とする又はこうした医学的状態に伴う疾患、障害、又は状態を治療するために有用である。
【００８１】
他に指示がない限り、本発明の説明及び特許請求の範囲において使用される成分などの量を表す数値はすべて、すべての場合において、用語「約」によって修飾されるものと理解されるべきである。したがって、そうではないと示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記述される数値パラメータは、本発明によって得ることが求められる所望される性質に応じて最大でプラスマイナス１０％変化させることができるおおよその値である。
【００８２】
本発明を、今から、以下の非限定的な実施例によって例示することとする。
【実施例】
【００８３】
実施例１．マウスモデルにおける慢性腎臓病の治療
この研究では、組み合わせて共に投与される、Ｚｎ−ＤＦＯと、経口の鉄キレーター：デフェラシロクスの亜鉛錯体（Ｚｎ−ＤＦＸ）の治療効果を、ラットのＣＫＤモデル（Ｎａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）で試験する。ＣＫＤは、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける５／６腎摘出によって誘発する。手術の８週後に、５／６腎摘出ラットを、次の通りに５つの群に分ける：第１群：治療されない；第２群：経口胃管栄養によって３週間、デフェラシロクス（ＤＦＸ）（３０ｍｇ／ｋｇ／日）で毎日治療される；第３群：経口胃管栄養によって３週間、Ｚｎ−ＤＦＸ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）で毎日治療される；第４群：週３回、３週間、ｉ．ｐ．注射（６ｍｇ／ｋｇ）によってＺｎ−ＤＦＯで治療される；第５群：Ｚｎ−ＤＦＯ（ｉ．ｐ．注射、４ｍｇ／ｋｇ、週３回、３週間）と共に、経口胃管栄養によってＺｎ−ＤＦＸ（１０ｍｇ／ｋｇ／日）で治療される。偽治療された動物が、対照群の役割を果たす。治療後の３週の間、収縮期血圧、尿タンパク質分泌、及び血清クレアチニンを観察する。手術の６週後に、ラットを安楽死させ、鉄含有量及び腎線維症の半定量的評価のために腎臓を切除する。
【００８４】
ＤＦＸ、Ｚｎ−ＤＦＸ、又はＺｎ−ＤＦＯ単体での治療は、ＣＫＤラットにおける尿タンパク質分泌及び血清クレアチニンを３０％低下させることが期待されるが、血圧に対する効果は期待されない。Ｚｎ−ＤＦＯとＺｎ−ＤＦＸでの組み合わせられた治療は、別々に与えられた場合よりも低い用量であっても、尿タンパク質分泌及び血清クレアチニンを、正常レベルよりもわずかに上まで、約８０％低下させることが期待される。さらに、組み合わせられた治療は、収縮期血圧を、約１５５ｍｍＨｇから約１２０ｍｍＨｇまで低下させることが期待されるが、対照動物は、１００ｍｍＨｇの値を示すこととなる。
【００８５】
これらのＣＫＤモデルにおける腎線維症の組織学的評価は（Ｎａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５に記載されている通り）、ＣＫＤ群における２．５から、Ｚｎ−ＤＦＯ−及びＺｎ−ＤＦＸ治療群のそれぞれ１つずつにおける１．５（以下）まで、また、２種の錯体の組み合わせで治療された群における０．９までの重症度スコアの減少を示すことが期待される。腎臓の鉄含有量スコアは、ＣＫＤ群における２．７から、Ｚｎ−ＤＦＯ又はＺｎ−ＤＦＸで治療された群のそれぞれ１つずつにおける１．８まで、また、２種の錯体の組み合わせで治療された群における１．５まで減少することが期待される。正常な腎臓の鉄含有量スコアは、１．５であることが期待される。
【００８６】
実施例２．化学療法剤誘発心筋症の治療
この研究の目的は、Ｇａ−ＤＦＯと共に又は伴わずに投与される、デクスラゾキサン又は亜鉛−デクスラゾキサン錯体の、ドキソルビシン誘発心筋症に対する防御効果を評価することであった。
【００８７】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、ドキソルビシン（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を１回注射し、次いで、次の５つの群に分ける：第１群：治療されない；第２群：４００ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）のデクスラゾキサン単回投与で治療される；第３群：１００ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）のデクスラゾキサンの亜鉛錯体の単回投与で治療される；第４群：Ｇａ−ＤＦＯ錯体６ｍｇ／ｋｇで治療される；及び第５群：Ｇａ−ＤＦＯ（４ｍｇ／ｋｇ）と共に、５０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）のデクスラゾキサンの亜鉛錯体の単回投与で治療される。これらの動物を、２１日間観察し、その生存を測定する（カプラン・マイヤー曲線）。第２１日に、動物を屠殺し、その心臓を、心臓リモデリング及び肥大（コラーゲン（％）又は面積）について、組織学的に評価する。
【００８８】
ドキソルビシンを注射するが治療を行わないマウスの約９０％は、研究の第１５日までに死亡することが予想されるが、デクスラゾキサン単体又は亜鉛−デクスラゾキサン錯体又はＧａ−ＤＦＯ錯体のそれぞれ１つずつは、この時点での生存を、さらなる低下を伴わずに、約５０％まで向上させることが期待される。亜鉛−デクスラゾキサン錯体とＧａ−ＤＦＯとの組み合わせられた投与は、生存を、約６５％まで向上させることが期待される。
【００８９】
治療されていない群では、コラーゲンは、面積の約１０〜１２％に到達することが予想されるが、デクスラゾキサン単体、亜鉛−デクスラゾキサン錯体、又はＧａ−ＤＦＯ錯体のそれぞれ１つずつは、それぞれ、この値を約９％、約６％、及び約６％まで減少させることが期待される。亜鉛−デクスラゾキサン錯体とＧａ−ＤＦＯでの組み合わせられた治療は、これをさらに約５％まで減少させることが期待される。
【００９０】
参考文献
Ｂｉｂｉ  Ｈ．，  Ｖｉｎｏｋｕｒ  Ｖ．，  Ｗａｉｓｍａｎ  Ｄ．，  Ｅｌｅｎｂｅｒｇ  Ｙ．，  Ｌａｎｄｅｓｂｅｒｇ  Ａ．，  Ｆａｉｎｇｅｒｓｈ  Ａ．，  Ｙａｄｉｄ  Ｍ．，  Ｂｒｏｄ  Ｖ．，  Ｐｅｓｉｎ  Ｊ．，  Ｂｅｒｅｎｓｈｔｅｉｎ  Ｅ．，  Ｅｌｉａｓｈａｒ  Ｒ．，  Ｃｈｅｖｉｏｎ  Ｍ．，  Ｚｎ／Ｇａ−ＤＦＯ  ｉｒｏｎ  ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ．  Ｒｅｄｏｘ  Ｂｉｏｌ．，  ２０１４，  ２，  ８１４−８１９
Ｃｈｅｖｉｏｎ  Ｍ．，  Ａ  ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄａｍａｇｅ：  ｔｈｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｒｅｄｏｘ−ａｃｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｍｅｔａｌｓ．  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．，  １９８８，  ５，  ２７−３７
Ｃｈｅｖｉｏｎ  Ｍ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｍｅｔａｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄａｍａｇｅ：  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ“ｐｕｌｌ“  ａｎｄ“ｐｕｓｈ“  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９９１，  １２−１３，  ６９１−６９６
Ｇａｍｍｅｌｌａ  Ｅ．，  Ｍａｃｃａｒｉｎｅｌｌｉ  Ｆ．，  Ｂｕｒａｔｔｉ  Ｐ．，  Ｒｅｃａｌｃａｔｉ  Ｓ．，  Ｃａｉｒｏ  Ｇ．，  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｒｏｎ  ｉｎ  ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ  ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．  Ｆｒｏｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０１４，  ５，  ２５
Ｈｉｄｅｒ  Ｒ．Ｃ．，  Ｃｈａｒｇｅ  ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  ｄｅｆｅｒａｓｉｒｏｘ−ｆｅｒｒｉｃ  ｉｒｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．，  ２０１０，  ５５，  ６１４−６１５
Ｋｅｂｅｒｌｅ  Ｈ．，  Ｔｈｅ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．  Ａｎｎ．  ＮＹ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  １９６４，  １１９，  ７５８−７６８
Ｋｏｒｎｒｅｉｃｈ−Ｌｅｓｈｅｍ  Ｈ．，  Ｐｈ．Ｄ．  Ｔｈｅｓｉｓ  “Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｓｉｄｅｒｏｐｈｏｒｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｒｏｎ  ｃｈｅｌａｔｏｒｓ；  ２００３；  Ｔｈｅ  Ｗｅｉｚｍａｎｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｉｓｒａｅｌ
Ｋｏｒｎｒｅｉｃｈ−Ｌｅｓｈｅｍ  Ｈ．，  Ｚｉｖ  Ｃ．，  Ｇｕｍｉｅｎｎａ−Ｋｏｎｔｅｃｋａ  Ｅ．，  Ａｒａｄ−Ｙｅｌｌｉｎ  Ｒ．，  Ｃｈｅｎ  Ｙ．，  Ｅｌｈａｂｉｒｉ  Ｍ．，  Ａｌｂｒｅｃｈｔ−Ｇａｒｙ  Ａ．Ｍ．，  Ｈａｄａｒ  Ｙ．，  Ｓｈａｎｚｅｒ  Ａ．，  Ｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ  Ｂ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ：  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＦｏｘＡ  ｕｐｔａｋｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００５，  １２７（４），  １１３７−１１４５
Ｎａｉｔｏ  Ｙ．，  Ｆｕｊｉｉ  Ａ．，  Ｓａｗａｄａ  Ｈ．，  Ｏｂｏｓｈｉ  Ｍ．，  Ｉｗａｓａｋｕ  Ｔ．，  Ｏｋｕｈａｒａ  Ｙ．，  Ｍｏｒｉｓａｗａ  Ｄ．，  Ｅｇｕｃｈｉ  Ａ．，  Ｈｉｒｏｔａｎｉ  Ｓ．，  Ｍａｓｕｙａｍａ  Ｔ．，  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｒｅｎａｌ  ｉｒｏｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  Ｒｅｓ．  ２０１５，  ３８，  ４６３−４７０
Ｏｒｃｕｔｔ  Ｋ．Ｍ．，  Ｊｏｎｅｓ  Ｗ．Ｓ．，  ＭｃＤｏｎａｌｄ  Ａ．，  Ｓｃｈｒｏｃｋ  Ｄ．，  Ｗａｌｌａｃｅ  Ｋ．Ｊ．，  Ａ  ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ−ｂａｓｅｄ  ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｏｒ  ｆｏｒ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｆｅ３＋  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｓｉｄｅｒｏｐｈｏｒｅ：  ａｎ  ａｓｓａｙ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｐｐｒｏａｃｈ．  Ｓｅｎｓｏｒｓ  （Ｂａｓｅｌ），  ２０１０，  １０，  １３２６−１３３７
Ｏｒｉｇａ  Ｒ，  Ｂｉｎａ  Ｐ，  Ａｇｕｓ  Ａ，  Ｃｒｏｂｕ，  Ｇ．，  Ｄｅｆｒａｉａ，  Ｅ．，  Ｄｅｓｓｉ，  Ｃ．，  Ｌｅｏｎｉ  Ｇ．，  Ｍｕｒｏｎｉ  Ｐ．  Ｐ．，  Ｇａｌａｎｅｌｌｏ，  Ｒ．，  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈａｌａｓｓｅｍｉａ  ｍａｊｏｒ．  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，  ２００５，  ９０，  １３０９−１３１４
Ｓｏｏｒｉｙａａｒａｃｈｃｈｉ  Ｍ．，  Ｇａｉｌｅｒ  Ｊ．，  Ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  Ｆｅ３＋ａｎｄ  Ｚｎ２＋ｆｒｏｍ  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  ｉｒｏｎ  ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｄｅｐｉｃｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＳＥＣ−ＩＣＰ−ＡＥＳ．  Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，  ２０１０，  ３９，  ７４６６−７４７３
【国際調査報告】
2021521209.tif 000002
2021521209.tif 000003
2021521209.tif 000004
2021521209.tif 000005
2021521209.tif 000006