(57)【要約】  式（Ｉ）のリフィテグラストの製造方法に関し、【化１】2021526531.tif 000029この方法は、下記ａ）〜ｄ）：ａ）  式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との縮合により、式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、は独立して、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択される）の化合物を得、【化２】2021526531.tif 000030 ｂ）塩素化剤の存在下での化合物（ＩＶ）を塩素化し、【化３】2021526531.tif 000031 c) 化合物（Ｖ）とアミノ酸（ＶＩ）と縮合させて、化合物（Ｉ）を得、【化４】2021526531.tif 000032 ｄ）任意選択で、極性非プロトン性溶媒と水との混合物中で、粗リフィテグラストを精製する、を含む製造方法である。【選択図】    なし
2021526531.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のリフィテグラストの製造方法であって、
【化１】
2021526531.tif 000023
ａ)式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との縮合により、式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択される）の化合物を得ること、
【化２】
2021526531.tif 000024
ｂ)塩素化剤の存在下での化合物（ＩＶ）を塩素化すること、
【化３】
2021526531.tif 000025
ｃ）化合物（Ｖ）とアミノ酸（ＶＩ）との縮合により化合物（Ｉ）を得ること、および
【化４】
2021526531.tif 000026
ｄ）任意選択で、極性非プロトン性溶媒と水との混合物中で、粗リフィテグラストを結晶化すること、
を含む製造方法。
【請求項２】
工程ａ）が極性非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が塩化メチレンである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）が、塩素化剤としての触媒量のジメチルホルムアミドおよび塩化チオニルの存在下、極性非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
極性非プロトン性溶媒が塩化メチレンである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
塩化チオニルが式（ＩＶ）の化合物に対して４：１、好ましくは１．５：１の比で使用される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
工程ｃ）が極性非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１〜６の１つ以上に記載の方法。
【請求項８】
工程ｃ）が、−３０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃の範囲の温度で塩化メチレン中で行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程ｄ）が、１４：０．５ｖ／ｖ〜６：１、好ましくは１０：１ｖ／ｖの比でアセトニトリル：水の混合物中で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物が、対応する式（ＶＩＩ）の酸を塩素化剤と反応させることによって得られる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法：
【化５】
2021526531.tif 000027
【請求項１１】
反応が非極性非プロトン性溶媒中で行われ、塩素化剤が塩化チオニルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
反応がトルエン中で行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物（ＩＩＩ）が、化合物（ＶＩＩＩ）を第三級アミンＮＲ１Ｒ２Ｒ３（ここで、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基である）と反応させることによって得られる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【化６】
2021526531.tif 000028
【請求項１４】
前記第三アミンがジイソプロピルエチルアミンで請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、国際一般名がＮ−［［２−（６−ベンゾフラニルカルボニル）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］カルボニル］−３−（メチルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニンである、式（Ｉ）のリフィテグラストの製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2021526531.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
ドライアイ症候群としても知られる乾性角結膜炎（ＫＣＳ）の治療に使用されるリフィテグラストは、ＷＯ２００５０４４８１７(SARcode Bioscience Inc.)に記載されている。
【０００４】
リフィテグラストは白血球上に存在する細胞表面タンパク質であるインテグリンＬＦＡ−１と結合し、眼表面の炎症に重要な役割を果たす細胞間接着分子（ＩＣＡＭ−１）との相互作用を阻害する。
【０００５】
多数の合成法が記載されており、これは中間体の酸基および塩基性基の一連の保護および脱保護を含み、したがって最後の工程として、リフィテグラストエステルの転化によって所望の生成物が得られる。前記工程は制御されなければ、低純度の最終化合物を製造することになるので、非常にデリケートである。従って、先行技術はエステルから酸への転化の異なる方法を開発し、前記欠点を排除するために種々の条件下で操作することを追求した。
【０００６】
ＵＳ７３１４９３８（ＷＯ２００５０４４８１７）に開示された第１の合成法は、工程Ｎ‐１において、（Ｓ）−ベンジル−２−アミノ−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸メチルエステルと、２−（６‐ベンゾフラニルカルボニル）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリン−カルボン酸との縮合反応、およびその後の得られた化合物のリフィテグラストを与える塩基性加水分解を含む。
【０００７】
【化２】
2021526531.tif 000004
【０００８】
２−（６−ベンゾフランイルカルボニル）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリン−カルボン酸は、あらかじめそのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基から脱保護された５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルのアミノ基と６−ベンゾフランカルボン酸との縮合によって得られる。
【０００９】
最後の工程は、メチルエステルを加水分解してカルボン酸を得ることである。
【００１０】
【化３】
2021526531.tif 000005
【００１１】
（Ｓ） 塩酸塩としての−ベンジル−２−アミノ−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸塩は、（Ｒ，Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリングリシンアミドから、以下のスキームで報告される合成に従って得られる：
【００１２】
【化４】
2021526531.tif 000006
【００１３】
国際公開第２００９１３９８１７号パンフレットでは、上述の合成ステップが反転されている。２−（ＢＯＣ）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトライソキノリン−６−カルボン酸をベンジル（Ｓ）−ベンジル−２−アミノ−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオネートと縮合させ、次にアミノ保護基を除去して化合物を、６−ベンゾフランカルボン酸アシルクロリドと縮合させる。
【００１４】
【化５】
2021526531.tif 000007
【００１５】
これに続いてベンジルエステルの水素化反応が起こり、リフィテグラストが生成される。
【００１６】
【化６】
2021526531.tif 000008
【００１７】
ＷＯ２０１１０５０１７５は、特にリフィテグラストエステルの酸／塩基媒体、とりわけベンジルエステルの最後の加水分解段階を開示している。
【００１８】
【化７】
2021526531.tif 000009
【００１９】
国際公開第２０１４０１８７４８号パンフレットは、シリル基を含む化合物をリフィテグラスト前駆物質エステルとして使用して、最終化合物をより難なく加水分解することによって、最終加水分解反応を改善することを目的としている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
驚くべきことに、リフィテグラストの中間体の縮合反応中のアミノ基または酸基の保護を回避することができ、したがって、より少ない化合物を単離し、それぞれの保護および脱保護工程を回避することができることが見出された。このようにして、工程数が最適化されるだけでなく、微妙な最終加水分解反応が回避され、その結果、純粋な生成物が良好な収率で得られる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
従って、本発明の目的は、式（Ｉ）のリフィテグラストの製造方法である。
【００２２】
【化８】
2021526531.tif 000010
【００２３】
この方法は、
ａ） 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との縮合により、式（ＩＶ）の化合物を得ること、
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基である）
【００２４】
【化９】
2021526531.tif 000011
【００２５】
ｂ）塩素化剤の存在下で式（ＩＶ）の化合物を塩素化すること、
【００２６】
【化１０】
2021526531.tif 000012
【００２７】
ｃ） 式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のアミノ酸との縮合により、リフィテグラスト（Ｉ）を得ること、
および
【００２８】
【化１１】
2021526531.tif 000013
【００２９】
ｄ）任意選択で、粗リフィテグラストを極性非プロトン性溶媒と水との混合物中で精製すること、
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】実施例５で得られたリフィテグラストのＸ線回析チャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
工程ａ）は、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンまたは塩化メチレン、好ましくは塩化メチレン中で、−１０℃〜４０℃の範囲の温度で実施される。
【００３２】
工程ｂ）は、０℃〜３０℃の範囲の温度で、テトラヒドロフラン、トルエンまたは塩化メチレン、好ましくは塩化メチレンなどの適切な溶媒中で行われる。塩化チオニルは、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で、式（ＩＶ）の化合物に対して４：１〜１．２：１、好ましくは１．５〜１の比で塩素化剤として使用される。
【００３３】
工程ｃ）は、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンまたは塩化メチレン、好ましくは塩化メチレン中で、−３０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃の範囲の温度で実施される。
【００３４】
工程ｄ） 粗リフィテグラストの精製は、極性非プロトン性溶媒と水との混合物中で、好ましくはアセトニトリルと水との混合物、１４：０．５ｖ／ｖ〜６：１の範囲の比率中で、有利にはアセトニトリル／水１０：１ｖ／ｖ中で行われる。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の酸を塩素化剤と反応させることによって得られる：
【００３６】
【化１２】
2021526531.tif 000014
【００３７】
反応は従来の条件下で、例えば、塩基および／または触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、２０℃と溶媒の沸点との間の範囲の温度で非プロトン性溶媒中で行われる。反応は、好ましくは３０〜６０℃の範囲の温度でトルエン中で行われる。
【００３８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＶＩＩＩ）を第三級アミンＮＲ１Ｒ２Ｒ３と反応させることによって得られ、ここで、同一または異なる基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が好ましい。
【００３９】
反応は、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド、好ましくは塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中、溶媒の還流温度で行われる。
【００４０】
【化１３】
2021526531.tif 000015
【００４１】
リフィテグラストを調製するための公知の方法は、多数の化学工程を含む。
【００４２】
これとは逆に、本発明による方法は、アシルクロリド（ＩＩ）から出発して、公知の方法の大部分に存在する微妙な最終加水分解工程を排除することによって、高純度、高収率およびより少数の工程でリフィテグラストを生成する。
【実施例】
【００４３】
本発明は、以下の実施例において詳細に記載される。
【００４４】
実施例１    化合物（ＩＩ）の合成
【００４５】
【化１４】
2021526531.tif 000016
【００４６】
ベンゾフラン−６−カルボン酸（５０．０ｇ、０．３０８モル）、トルエンおよび触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を、Ｎ２大気中の反応器に順次添加する。懸濁液を撹拌下で５５±５℃に加熱する。
【００４７】
トルエンに溶解したＳＯＣｌ２（０．３７０モル）をゆっくり添加し、転化が完了するまで５５±５℃に保つ。次いで、この溶液を、ほぼ固体の黄色残渣が得られるまで、真空下で濃縮する。
【００４８】
残渣＝５５．６ｇ、モル収率＝定量的。
【００４９】
１ＨＮＭＲ (３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．３２ （ｓ，１Ｈ）、８．０１ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．３１Ｈｚ，J２＝１．３４Ｈｚ）、７．８７ （ｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．０８Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ）、６．８８(br d,１Ｈ）。
【００５０】
実施例２    化合物（ＩＶ）の合成
【００５１】
【化１５】
2021526531.tif 000017
【００５２】
５，７‐ジクロロ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐カルボン酸塩酸塩（３０．６ｇ、０．１０８モル）、ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＩＰＥＡを、Ｎ２大気中の反応器に順次添加する。懸濁液を２時間〜２時間３０分間加熱還流する。
【００５３】
懸濁液を５±５℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した化合物(ＩＩ)(０．２１２モル）をゆっくり滴下し、温度を維持する。
【００５４】
懸濁液を完全に溶解するまで室温で撹拌し、前記温度で１６時間放置する。
【００５５】
希ＨＣｌを添加し、温度を２０±５℃に維持することによって反応を停止させる。得られた懸濁液を１５〜２０℃で１〜３時間撹拌し、固形物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２および水洗する。粗固体を真空下、５５〜６０℃で１６〜２０時間乾燥させる。単離固体＝４２．０ｇ、モル収率＝９９．０％。
【００５６】
1ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１４．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１１ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1 ＝２．２Ｈｚ， J２＝０．８Ｈｚ）、４．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５．７４ Ｈｚ）。
【００５７】
13ＣＮＭＲ (７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１６９．９１（ｓ）、１６５．９８ （ｓ）、１５４．１３（ｓ）、１４８．１４（ｄ）、１３７．８６（ｓ）、１３３．７０ （ｓ）、１３２．６４（ｓ）、１３２．１１（ｓ）、１３０．３８（ｓ）、１２９．１１（ｓ）、１２７．４５（ｓ）、１２６．４５（ｄ）、１２２．４９（ｄ）、１２１．８６（ｄ）、１１０．８１（ｄ）、１０７．２８（ｄ）、４８．９２（ｔ）、４４．３３（ｔ）、２６．８９(ｔ) ppm。
【００５８】
実施例３    化合物（Ｖ）の合成
【００５９】
【化１６】
2021526531.tif 000018
【００６０】
化合物ＩＶ(２０．０ｇ、０．０５１３モル）、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦおよびＳＯＣｌ2（０．１８０モル）を、２０±５℃のＮ2雰囲気下で反応器に順次添加した。転化が完了するまで、懸濁液を撹拌しながら還流下で加熱する。溶液を真空下で残渣になるまで濃縮し、トルエンを加え、そして溶液を固体が得られるまで濃縮した。固体残渣＝ ２１．０ｇ、モル収率＝定量的。
【００６１】
実施例４    化合物（Ｖ）の合成
【００６２】
【化１７】
2021526531.tif 000019
【００６３】
化合物ＩＶ(２０．０ｇ、０．０５１３モル）、ＣＨ２Ｃｌ２、触媒量のＤＭＦおよびＳＯＣｌ2（０．０９０モル）を、２０±５℃のＮ２雰囲気下で反応器に順次添加した。転化が完了するまで、懸濁液を撹拌しながら還流下で加熱する。溶液を真空下で残渣になるまで濃縮し、トルエンを加え、そして溶液を固体が得られるまで濃縮する。固体残渣＝ ２１．０ｇ、モル収率＝定量的。
【００６４】
実施例５    リフィテグラスト(Ｉ)の合成
【００６５】
【化１８】
2021526531.tif 000020
【００６６】
（Ｓ） ２−アミノ−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン酸塩酸塩（０．０６８５モル）およびＣＨ２Ｃｌ２を、２０±５℃のＮ2雰囲気下の反応器に順次添加する。ＤＩＰＥＡを撹拌しながら混合物にゆっくり加える。冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した化合物Ｖ（２０．０ｇ、０．０４８９モル）をゆっくり加え、０〜５℃に維持する。反応物を撹拌下に０〜５℃で１時間３０分〜２時間放置し、次いでＭｅＯＨを添加する。混合物を３０±５℃に加熱し、次いで２０±５℃に冷却する。希ＨＣｌを添加する。相を分離し、有機相を水（２×１２０ｍＬ）で洗浄する。有機相を真空下で一定重量まで濃縮する。単離された粗固体＝３４．０ｇ、モル収率＝定量的。
【００６７】
ＣＨ２Ｃｌ２中の粗リフィテグラスト（３４．０ｇ）は、Ｎ２雰囲気下の反応器に分解される。シリカゲルを添加し、残渣が得られるまで懸濁液を真空下で濃縮する。８０倍容量の９９．０％ ＡｃＯＥｔ−ＡｃＯＨ混合物を添加し、懸濁液を２０±５℃で３０分〜１時間撹拌する。シリカを濾過し、９９．０％ＡｃＯＥｔ−ＡｃＯＨ混合物５倍容量で洗浄する。泡が得られるまで、溶液を真空下で濃縮する。
【００６８】
メチルエチルケトン（１６５ｍＬ）を発泡体に添加し、溶液を２０±５℃で撹拌しながら維持し、プライマーを添加する。懸濁液を２０±５℃で１２〜１６時間撹拌し続ける。固体を濾過し、メチルエチルケトンで洗浄する。固体を４０〜４５℃で一定重量まで乾燥させる。
【００６９】
粗固体を、メチルエチルケトン（７倍容量ｌ）中で還流下で１時間〜１時間３０分間処理する。懸濁液を２０±５℃に冷却し、４〜８時間後に濾過する。固体をメチルエチルケトンで洗浄する。最終的に単離された固体を４０〜４５℃で一定重量まで乾燥させる。単離固体＝２３．２ｇ、モル収率＝７７．０％。
【００７０】
その結果、得られた生成物のＣｕＫα波長で測定されたＸ線回析チャート（図１）は、特許ＵＳ８３６７７０１で報告されているリフィテグラストの形態Ａのもの（図５、５頁）と同じであった。
【００７１】
１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１２．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．０２ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１２ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８８ （ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．４９−７．３２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1 ＝２．２ Ｈｚ，J２＝０．９Ｈｚ）、４．８０ （ｂｒ．ｍ，３Ｈ）、３．７１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．０Ｈｚ，J２＝４．５Ｈｚ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１ ＝１４．０Hz，J２＝１０．４Ｈｚ）、２．７８ （ｂｒ．ｓ，２H) ppm.
１３ＣＮＭＲ(７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １７２．５（ｓ）、１６９．８９（ｓ）、１６４．０２（ｓ）、１５４．１２（ｓ）、１４８．１８（ｄ）、１４１．１３（ｓ）、１３９．５６（ｓ）、１３７．５１（ｓ）、１３５．０１（ｓ）、１３４．９１（ｄ）、１３２．１４（ｓ）、１３２．０８（ｓ）、１３１．６２（ｓ）、１２９．７１（ｄ）、１２９．１４（ｓ）、１２８．８７（ｓ）、１２８．１９（ｄ）、１２６．１８（ｄ）、１２５．５１（ｄ）、１２２．４７（ｄ）、１２１．８９（ｄ）、１１０．７８（ｄ）、１０７．３０（ｄ）、５３．５２（ｄ）、４４．７０（ｔ）、４４．０９（ｑ）、３６．８４（ｔ）、３６．３２（ｔ）、２６．８９（ｔ)ｐｐｍ。
【００７２】
実施例６    リフィテグラスト（Ｉ）の合成
【００７３】
【化１９】
2021526531.tif 000021
【００７４】
（Ｓ）２−アミノ−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン酸塩酸塩（０．０５８７モル）およびＣＨ２Ｃｌ２を、２０±５℃のＮ2雰囲気中の反応器に順次添加する。ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した化合物Ｖ（２０．０ｇ、０．０４８９モル）を添加し、２０±５℃に維持する。溶液を撹拌下に５〜１０分間放置し、−５±５℃に冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＩＰＥＡの溶液を加え、５〜６時間−５±５℃で維持する。希ＨＣｌを添加する。相を２０±５℃で分離し、水を加える。混合物を２０±５℃で一晩撹拌し、固体を濾過する。パネルをＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏで洗浄する。一定の重量になるまでパネルを真空下５０℃で乾燥する。単離された粗固体＝２７．７ｇ、モル収率＝９２．０％。
【００７５】
粗リフィテグラスト（２７．７ｇ）および１４：１v/v ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合液（５容積）を２０±５℃で、Ｎ２雰囲気下の反応器中に順次添加した。混合物を撹拌しながら７５±５℃で溶解する。混合物を１〜２時間で２０〜２５℃に冷却し、２０〜２５℃で２０〜２４時間撹拌下に維持する。懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏ(５０ｇ） とＣＨ３ＣＮ(２ｘ３０ｇ）で洗浄する。湿った固形物を１０：１v/v ＣＨ３ＣＮ／Ｈ2 Ｏに溶解する（推定乾燥物質の４容量）。混合物を７５±５℃で撹拌しながら脱色木炭と共に溶解し、３０〜４０分間維持する。溶液を濾過し、１容量の混合物で洗浄する。混合物を１〜２時間で２０〜２５℃に冷却し、２０〜２５℃で２０〜２４時間撹拌下に維持する。懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏ(２ｘ３０ｇ） で洗浄する。単離された粗固体＝２１．６ｇ、モル収率＝７６．０％。
【００７６】
実施例７     ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏからのリフィテグラストの結晶化
【００７７】
【化２０】
2021526531.tif 000022
【００７８】
リフィテグラスト（３１７ｇ）および１０：１v/v ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ 混合物（１５８５ｍｌ、５倍容量）を２０±５℃のＮ２雰囲気下の反応器中に順次添加した。混合物を撹拌しながら７５±５℃で溶解する。混合物を１〜２時間で２０〜２５℃に冷却し、２０〜２５℃で８〜１２時間撹拌下に維持する。懸濁液を濾過し、パネルをＨ２Ｏ（２ｘ３００ｇ）で２回洗浄する。固体を真空下５０〜５５℃で一定重量になるまで乾燥させる。単離された粗固体＝２８０．０ｇ、モル収率＝８８．３％。
【００７９】
得られた生成物は、特許ＵＳ８３６７７０１（図５、５頁）で報告されているリフィテグラストの形態ＡのＣｕＫα波長で測定したＸ線回折スペクトルと同一であった。
【図１】
2021526531.tif 000033
【国際調査報告】
2021526531.tif 000034
2021526531.tif 000035
2021526531.tif 000036