(57)【要約】  本発明は、ＩＬ−２２（例えば、炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ：ＵＣ（例えば、中等度〜重度のＵＣ））及びクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＤ））、並びに移植片対宿主病（ｇｒａｆｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＧＶＨＤ）（例えば、急性又は慢性ＧＶＨＤ））に関連する疾患を治療するための、方法、使用、及び組成物（例えば、製品及びキット）に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＩＢＤ）を有する対象を治療する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を前記対象に投与することを含み、ここで、前記第１の投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇの前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、前記第１の投与サイクルで前記対象に投与される、方法。
【請求項２】
前記投与が、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に前記対象へ投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
合計約９０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、又は約５４０μｇ／ｋｇの前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、前記第１の投与サイクルで前記対象へ投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の投与サイクルの長さが、約５週間〜約１５週間である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の投与サイクルの長さが、約８週間である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の投与サイクルが、前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の投与サイクルが、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、及び前記Ｃ１Ｄ３からなる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、及び前記Ｃ１Ｄ３が、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、及び前記Ｃ１Ｄ３が、それぞれ約３０μｇ／ｋｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、及び前記Ｃ１Ｄ３が、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、及び前記Ｃ１Ｄ３が、それぞれ約９０μｇ／ｋｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、及び前記Ｃ１Ｄ３を、前記第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に投与することを含む、請求項６〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与計画が、第２の投与サイクルを更に含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の投与サイクルの長さが、約１０週間〜約４０週間である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２の投与サイクルが、無期限に続く、又は臨床的寛解まで続く、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の投与サイクルが、前記臨床的寛解後に停止され、次いで前記ＩＢＤの再発後に再開される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の投与サイクルの前記投与が、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、６週間毎（ｑ６ｗ）、８週間毎（ｑ８ｗ）、１０週間毎（ｑ１０ｗ）、又は１２週間毎（ｑ１２ｗ）に前記対象へ投与される、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の投与サイクルの前記投与が、８週間毎（ｑ８ｗ）に前記対象へ投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２の投与サイクルの各投与が、約３０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の投与サイクルの各投与が、約６０μｇ／ｋｇである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の投与サイクルの前記第１の投与が、前記第１の投与サイクルの最後の投与から約６週間後〜約１０週間後に前記対象へ投与される、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の投与サイクルの前記第１の投与が、前記第１の投与サイクルの最後の投与から約７週間後〜約９週間後に前記対象へ投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の投与サイクルの前記第１の投与が、前記第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に前記対象へ投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
投与計画を含むＩＢＤを有する対象を治療する方法であって、前記投与計画は、対象がＩＢＤの臨床的寛解となるまで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を４週間毎（ｑ４ｗ）に前記対象へ投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記投与計画の各投与が、約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与計画の各投与が、約６０μｇ／ｋｇである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＩＢＤを有する対象を治療する方法であって、約８週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を前記対象へ投与することを含み、ここで、前記投与サイクルは、前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、及び前記Ｃ１Ｄ３は、それぞれ、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇであり、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、及び前記Ｃ１Ｄ３は、前記投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に前記対象へ投与される、方法。
【請求項２８】
ＩＢＤを有する対象を治療する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を前記対象へ投与することを含み、ここで、
（ａ）前記第１の投与サイクルは、約８週の長さであり、前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、及び前記Ｃ１Ｄ３は、それぞれ、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇであり、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、及び前記Ｃ１Ｄ２は、前記第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に前記対象へ投与され、
（ｂ）前記第２の投与サイクルは、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇの前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を前記対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、前記第２の投与サイクルの前記第１の投与が、前記第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に前記対象へ投与される、方法。
【請求項２９】
（ｉ）前記治療が前記ＩＢＤの１つ以上の症状を回復させる、及び／又は前記治療が臨床的寛解をもたらす、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＩＢＤの１つ以上の症状が、排便回数、直腸出血、又は粘膜外観を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記臨床的寛解が、修正Ｍａｙｏ臨床的スコア（Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｓｃｏｒｅ：ＭＣＳ）約２点以下、及びＭａｙｏ直腸出血サブスコア０点、並びに他のＭａｙｏサブスコア約１点以下である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記臨床的寛解が、持続的寛解である、請求項２９又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記治療が、（ｉ）臨床反応、（ｉｉ）内視鏡的治癒、（ｉｉｉ）内視鏡的寛解、（ｉｖ）潰瘍性大腸炎患者報告アウトカム徴候及び症状（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  Ｐａｔｉｅｎｔ−Ｒｅｐｏｒｔｅｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｓｉｇｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ：ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳ）スコアによって評価された、前記対象の腸管運動の徴候及び症状におけるベースラインからの変化、（ｖ）前記ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価された、前記対象の腹部徴候及び症状におけるベースラインからの変化、（ｖｉ）炎症性腸疾患質問票（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：ＩＢＤＱ）スコアによって評価された、前記対象の患者報告による健康関連の生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ：ＱＯＬ）、（ｖｉｉ）粘膜治癒、（ｖｉｉｉ）前記対象のＵＣ内視鏡重症度指数（ＵＣ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ）におけるベースラインからの変化、及び／又は（ｉｘ）組織学的治癒をもたらす、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記臨床反応が、（ｉ）ベースラインｍＭＣＳスコアに対する前記対象のｍＭＣＳスコアでの低減、又は（ｉｉ）ベースラインＭａｙｏ直腸出血サブスコア又はＭａｙｏ直腸出血サブスコア０若しくは１点に対する、前記対象のＭａｙｏ直腸出血サブスコアでの低減を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＩＢＤの１つ以上の症状の回復、臨床的寛解、及び／又は臨床反応が、前記治療終了から少なくとも１ヶ月間維持される、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記症状の回復、臨床的寛解、及び／又は臨床反応が、前記治療終了から少なくとも３ヶ月間維持される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＩＢＤが、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ：ＵＣ）又はクローン病である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＩＢＤが、ＵＣである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＵＣが、中等度〜重度のＵＣである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＩＢＤが、クローン病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が、先行する免疫抑制治療に対する不充分な反応、反応の損失、又は不耐性を有した、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
対象における移植片対宿主病（ｇｒａｆｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＧＶＨＤ）を治療又は予防する方法であって、投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含み、ここで、前記投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇの前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、前記投与サイクルで前記対象に投与される、方法。
【請求項４３】
前記投与が、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に前記対象へ投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記投与が、２週間毎（ｑ２ｗ）に前記対象へ投与される、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記投与サイクルの前記第１の投与が、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の約３（±２）日前に、前記対象へ投与される、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記第２の投与が、前記ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから、１１日目に、又は約１１日目に投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
合計約４８０μｇ／ｋｇの前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、前記投与サイクルで前記対象へ投与される、請求項４２〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記投与サイクルが、前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含む、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記投与サイクルが、前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）からなる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、前記Ｃ１Ｄ３、前記Ｃ１Ｄ４、前記Ｃ１Ｄ５、前記Ｃ１Ｄ６、前記Ｃ１Ｄ７、及び前記Ｃ１Ｄ８が、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、前記Ｃ１Ｄ３、前記Ｃ１Ｄ４、前記Ｃ１Ｄ５、前記Ｃ１Ｄ６、前記Ｃ１Ｄ７、及び前記Ｃ１Ｄ８が、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記投与サイクルの長さが、約２週間〜約２０週間である、請求項４２〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記投与サイクルの長さが、約９６日間である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
投与計画を含む対象におけるＧＶＨＤを治療する方法であって、前記投与計画は、対象がＧＶＨＤの臨床的寛解となるまで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を２週間毎（ｑ２ｗ）に前記対象へ投与することを含む、方法。
【請求項５５】
前記ＧＶＨＤが、慢性ＧＶＨＤ又は急性ＧＶＨＤである、請求項４２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＧＶＨＤが、急性ＧＶＨＤである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記方法が、ＧＶＨＤを予防する方法である、請求項４２〜５３、５５、又は５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
対象における急性ＧＶＨＤを予防する方法であって、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、前記投与サイクルが、前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、前記Ｃ１Ｄ３、前記Ｃ１Ｄ４、前記Ｃ１Ｄ５、前記Ｃ１Ｄ６、前記Ｃ１Ｄ７、前記及び前記Ｃ１Ｄ８が、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、前記Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、前記Ｃ１Ｄ２が、前記ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、前記Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、前記Ｃ１Ｄ２の投与後に前記対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、方法。
【請求項５９】
前記ＧＶＨＤが、腸管ＧＶＨＤである、請求項４２〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記方法が、グレードＩＩ〜ＩＶの急性ＧＶＨＤである、請求項４２〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記方法が、前記ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから１００日後におけるグレードＩＩ〜ＩＶの急性ＧＶＨＤを予防する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記グレードＩＩ〜ＩＶの急性ＧＶＨＤが、ＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類によって評価される、請求項６０又は６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記方法が、皮膚、腸管、及び肝臓のステージ１、ステージ２、ステージ３、又はステージ４である急性ＧＶＨＤの発生を低減する、請求項４２〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記皮膚、腸管、及び肝臓のステージ１、ステージ２、ステージ３、又はステージ４である急性ＧＶＨＤの発生が、ＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類によって評価される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記方法が、グレードＩ、グレードＩＩ、グレードＩＩＩ、又はグレードＩＶである急性ＧＶＨＤの前記発生を低減する、請求項４２〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記グレードＩ、グレードＩＩ、グレードＩＩＩ、又はグレードＩＶである急性ＧＶＨＤの発生が、前記ＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類によって評価される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記方法が、（ｉ）前記対象の消化管（ＧＩ）急性ＧＶＨＤ無病生存率を改善する、（ｉｉ）前記対象の全生存率を改善する、（ｉｉｉ）前記対象の無再発生存率を改善する、及び／又は（ｉｖ）前記対象における慢性ＧＶＨＤの前記発生を低減する、請求項４２〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、リンカーによってＦｃ領域と連結したＩＬ−２２ポリペプチドを含む、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＩＬ−２２ポリペプチドがグリコシル化されている、及び／又は前記Ｆｃ領域がグリコシル化されていない、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
（ｉ）前記Ｆｃ領域のＥＵインデックスでの２９７位のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ又はＡｌａである、及び／又は（ｉｉ）前記Ｆｃ領域の前記ＥＵインデックスでの２９９位の前記アミノ酸残基が、Ａｌａ、Ｇｌｙ、又はＶａｌである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４のＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む、請求項６８〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記Ｆｃ領域が、ＩｇＧ４の前記ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８の前記アミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６の前記アミノ酸配列を含む、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８のアミノ酸配列を含む、又は配列番号８のアミノ酸配列からなる、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、二量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質である、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、単量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質である、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＩＬ−２２ポリペプチドが、ヒトＩＬ−２２ポリペプチドである、請求項６８〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記ＩＬ−２２ポリペプチドが、配列番号４の前記アミノ酸配列を含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記リンカーが、前記アミノ酸配列ＲＶＥＳＫＹＧＰＰ（配列番号４４）を含む、又は前記アミノ酸配列ＲＶＥＳＫＹＧＰＰ（配列番号４４）からなる、請求項６８〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、ＩＬ−２２受容体へ結合する、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記ＩＬ−２２受容体が、ヒトＩＬ−２２受容体である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、医薬組成物で前記対象へ投与される、請求項６８〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記医薬組成物が、前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記医薬組成物が、前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、前記対象へ単剤療法として投与される、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、前記対象へ併用療法として投与される、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、追加の治療剤と同時に前記対象へ投与される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、追加の治療剤の前記投与前に、前記対象へ投与される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、アミノサリチレート、免疫調節剤、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ：ＴＮＦ）アンタゴニスト、抗インテグリン剤、粘膜アドレシン細胞接着分子（ｍｕｃｏｓａｌ  ａｄｄｒｅｓｓｉｎ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ：ＭＡｄＣＡＭ）アンタゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−１２アンタゴニスト、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３アンタゴニスト、抗生物質、又はコルチコステロイドから選択される、追加のＩＢＤ療法と組み合わせて投与される、請求項８７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、免疫抑制剤、化学療法剤、ＴＮＦアンタゴニスト、ステロイド、光線療法、ヒドロキシクロロキン、抗線維化剤、モノクローナル抗体、又はそれらの組合せから選択される、追加のＧＶＨＤ療法と組み合わせて投与される、請求項８７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記追加のＧＶＨＤ療法が、免疫抑制剤である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記免疫抑制剤が、シクロスポリン又はタクロリムスである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記追加のＧＶＨＤ療法が、急性ＧＶＨＤ予防の標準治療である、請求項９１〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記投与が、静脈内注入によるものである、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記投与が、皮下投与によるものである、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、請求項１〜４１、６８〜９０、９５、及び９６のいずれか一項に記載の方法に従ってＩＢＤに罹患している対象へ前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キット。
【請求項９８】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、請求項４２〜８９及び９１〜９６のいずれか一項に記載の方法に従って、ＧＶＨＤに罹患している対象又はＧＶＨＤのリスクがある対象へ、前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キット。
【請求項９９】
ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質であって、前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルを含む投与計画において前記対象に投与されるためのものであり、ここで、前記投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇの前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、前記投与サイクルで前記対象に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項１００】
ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質であって、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与計画において前記対象に投与されるためのものであり、ここで、前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、前記対象が前記ＩＢＤの臨床的寛解となるまで、４週間毎（ｑ４ｗ）に前記対象へ投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項１０１】
対象におけるＧＶＨＤを治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質であって、前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルを含む投与計画において前記対象に投与されるためのものであり、ここで、前記投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇの前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、前記投与サイクルで前記対象に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項１０２】
対象におけるＧＶＨＤ治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質であって、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与計画において前記対象に投与されるためのものであり、ここで、前記ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、前記対象が前記ＧＶＨＤの臨床的寛解となるまで、２週間毎（ｑ２ｗ）に前記対象へ投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［配列表］
本出願には、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出されており、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１９年２月１９日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーは、５０４７４−１７３ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿２．１９．１９という名称であり、１０６，５３７バイトのサイズである。
【０００２】
本発明は、炎症性腸障害（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＩＢＤ）及び移植片対宿主病（ｇｒａｆｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＧＶＨＤ）などの障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
インターロイキン（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ：ＩＬ）−２２は、例えば、Ｔｈ２２細胞、ＮＫ細胞、リンパ組織誘導（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｄｕｃｅｒ：ＬＴｉ）細胞、樹状細胞、及びＴｈ１７細胞によって産生されるサイトカインのＩＬ−１０ファミリのメンバである。ＩＬ−２２はＩＬ−２２Ｒ１／ＩＬ−１０Ｒ２受容体抱合体に結合する。これは、自然細胞（ｉｎｎａｔｅ  ｃｅｌｌ）（例えば、上皮細胞、肝細胞、及びケラチノサイト）、並びにいくつかの臓器のバリア上皮組織（例えば、真皮、膵臓、腸、及び呼吸器系）で発現する。
【０００４】
ＩＬ−２２は、粘膜免疫において重要な役割を果たし、病原性細菌の付着及び消失に対する初期の宿主防御を媒介する。ＩＬ−２２は、上皮細胞からの抗菌ペプチド及び炎症性サイトカインの産生を促進し、腸管における結腸上皮細胞の増殖及び遊走を刺激する。細菌感染により、ＩＬ−２２ノックアウトマウスは、腸管上皮再生障害、高細菌負荷、及び死亡率増加を示した。同様に、ＩＬ−２２ノックアウトマウスのインフルエンザウイルス感染は、重篤な体重減少、並びに気管及び気管支上皮細胞の再生障害をもたらした。このように、ＩＬ−２２は、炎症反応における上皮再生での抗炎症保護的役割と同様に、微生物感染の抑制において炎症促進的な役割を果たす。
【０００５】
潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ：ＵＣ）及びクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＤ）、並びにＧＶＨＤなどのＩＬ−２２に関連する他の障害を含む、ＩＢＤ治療のための改善された方法が依然として必要である。例えば、急性移植片対宿主病（ａｃｕｔｅ  ｇｒａｆｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａＧＶＨＤ）は、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の一般的かつ生死にかかわる合併症であり、予防及び治療のための効果的な非免疫抑制療法に対する高いアンメットニーズを伴う。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、とりわけ、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ（中等度〜重度のＵＣなど）及びクローン病）、ＧＶＨＤ、化膿性汗腺炎、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＯＰＤ）、及び非アルコール性脂肪酸肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ＮＡＳＨ））などのＩＬ−２２関連疾患を治療する方法、並びに関連組成物、使用、及びキットを提供する。
【０００７】
一態様では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象を治療する方法を特徴とし、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含み、ここで、第１の投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、第１の投与サイクルで対象に投与される、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、合計約９０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、又は約５４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、第１の投与サイクルで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルの長さは、約５週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルの長さは、約８週間である。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含む。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルは、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に投与することを含む。
【０００８】
別の態様では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象を治療する方法を特徴とし、投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含み、ここで、投与サイクルが、２〜６回の投与を含み、合計約３０μｇ／ｋｇ〜約７２０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルで対象に投与される、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、合計約５４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、合計約３６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、合計約２７０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、合計約１８０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、合計約９０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与される。
【０００９】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画において対象に投与されるためのものであり、ここで、第１の投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、第１の投与サイクルで対象に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に対象へ投与されるべきである。いくつかの実施形態では、合計約９０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、又は約５４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、第１の投与サイクルで対象へ投与されるべきである。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルの長さは、約５週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルの長さは、約８週間である。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画において対象へ投与されるためのものであり、ここで、第１の投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、第１の投与サイクルで対象に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とする。いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に対象へ投与されるべきである。いくつかの実施形態では、合計約９０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、又は約５４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、第１の投与サイクルで対象へ投与されるべきである。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルの長さは、約５週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルの長さは、約８週間である。
【００１１】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルを含む投与計画において対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルが、２〜６回の投与を含み、合計約３０μｇ／ｋｇ〜約７２０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルで対象に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に対象へ投与されるべきである。いくつかの実施形態では、合計約５４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与されるべきである。いくつかの実施形態では、合計約３６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与されるべきである。いくつかの実施形態では、合計約２７０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与されるべきである。いくつかの実施形態では、合計約１８０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与されるべきである。いくつかの実施形態では、合計約９０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与されるべきである。
【００１２】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、投与サイクルの長さ（例えば、第１の投与サイクル）は、約５週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の長さは、８週間〜１２週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の長さは、約８週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の長さは、約１０週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の長さは、最大約１０週間である。
【００１３】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２を第一投与サイクルの、それぞれ、０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に、対象へ投与することを含む。
【００１４】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約２０μｇ／ｋｇ〜約４０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を投与することを含む。他の実施形態では、方法は、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。
【００１５】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６を投与することを含む。
【００１６】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、投与計画は、更なる（例えば、第２の）投与サイクルを更に含む。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約１０週間〜約４０週間である。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約１５週間〜約２５週間である。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約２０週間である。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルは、無期限に続く、又は臨床的寛解まで続く。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルは、臨床的寛解後に停止され、次いでＩＢＤの再発後に再開される。
【００１７】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、６週間毎（ｑ６ｗ）、８週間毎（ｑ８ｗ）、１０週間毎（ｑ１０ｗ）、又は１２週間毎（ｑ１２ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの投与は、８週間毎（ｑ８ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの各投与は、約３０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの各投与は、約６０μｇ／ｋｇである。
【００１８】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含む。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３を投与することを含む。
【００１９】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、第２の投与サイクルの第１の投与は、第１の投与サイクルの最後の投与から約６週間〜約１０週間後に対象へ投与される。
【００２０】
別の態様では、本発明は、投与計画を含む、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、この投与計画は、対象がＩＢＤの臨床的寛解となるまで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を４週間毎（ｑ４ｗ）に対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約９０μｇ／ｋｇである。
【００２１】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与計画において対象に投与されるためのものであり、投与計画は、対象がＩＢＤの臨床的寛解となるまで、４週間毎（ｑ４ｗ）に対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与することを含む、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約９０μｇ／ｋｇである。
【００２２】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製において使用するＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与計画において対象に投与されるためのものであり、ここで、投与計画は、対象がＩＢＤの臨床的寛解となるまで、４週間毎（ｑ４ｗ）に対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与することを含む、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約９０μｇ／ｋｇである。
【００２３】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、約８週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。
【００２４】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。
【００２５】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、投与サイクルの、それぞれ０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に対象へ投与される、方法を特徴とする。
【００２６】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、方法を特徴とする。
【００２７】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、約８週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、方法を特徴とする。
【００２８】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、方法を特徴とする。
【００２９】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に対象へ投与される、方法を特徴とする。
【００３０】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法を特徴とする。
【００３１】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法を特徴とする。
【００３２】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法を特徴とする。
【００３３】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法を特徴とする。
【００３４】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法を特徴とする。
【００３５】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約８週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。
【００３６】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。
【００３７】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、投与サイクルの、それぞれ、０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に対象へ投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００３８】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００３９】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００４０】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約８週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００４１】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、投与サイクルの、それぞれ０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に対象へ投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００４２】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に対象へ投与されるべきであり、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００４３】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与されるべきであり、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００４４】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与されるべきであり、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００４５】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与されるべきであり、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００４６】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に対象へ投与されるべきであり、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００４７】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約８週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。
【００４８】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。
【００４９】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、投与サイクルの、それぞれ、０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に対象へ投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とする。
【００５０】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約８週の長さである投与サイクルを含む投薬計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とする。
【００５１】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とする。
【００５２】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とする。
【００５３】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約８週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とする。
【００５４】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に対象へ投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とする。
【００５５】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に対象へ投与されるべきであり、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００５６】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるために処方され、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与されるべきであり、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とする。
【００５７】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与されるべきであり、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００５８】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与されるべきであり、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００５９】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に対象へ投与されるべきであり、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与されるべきである、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００６０】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、ＩＢＤの１つ以上の症状を回復させる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤの１つ以上の症状は、排便回数、直腸出血、又は粘膜外観を含む。いくつかの実施形態では、粘膜外観は、紅斑、血管像の減少若しくは欠如、脆弱性（ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）、びらん、突発性出血、及び／又は潰瘍形成を含む。
【００６１】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、臨床的寛解をもたらす。先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約１０週間以内に臨床的寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約６週間以内に臨床的寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、臨床的寛解は、修正Ｍａｙｏ臨床的スコア（Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｓｃｏｒｅ：ＭＣＳ）約２点以下、及びＭａｙｏ直腸出血サブスコア０点、並びに他のＭａｙｏサブスコア約１点以下である。いくつかの実施形態では、臨床的寛解は、持続的寛解である。いくつかの実施形態では、持続的寛解は、第１の投与から約１０週間及び第１の投与から約３０週間での臨床的寛解である。いくつかの実施形態では、持続的寛解は、少なくとも約３０週間、又は少なくとも約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、若しくは約１２ヶ月の長さである。
【００６２】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、臨床反応をもたらす。いくつかの実施形態では、臨床反応は、ベースラインｍＭＣＳスコアに対する対象のｍＭＣＳスコアでの低減を含む。いくつかの実施形態では、対象のｍＭＣＳスコアにおける低減は、ベースラインｍＭＣＳスコアと比較して、少なくとも約１点以上の低減である。いくつかの実施形態では、対象のｍＭＣＳスコアにおける低減は、ベースラインｍＭＣＳスコアと比較して、少なくとも約３点以上の低減である。いくつかの実施形態では、臨床反応は、ベースラインＭａｙｏ直腸出血サブスコア又はＭａｙｏ直腸出血サブスコア０若しくは１点に対する、対象のＭａｙｏ直腸出血サブスコアにおける低減を含む。いくつかの実施形態では、対象のＭａｙｏ直腸出血サブスコアにおける低減は、ベースラインＭａｙｏ直腸出血サブスコアと比較して、約１点以上の低減である。いくつかの実施形態では、臨床反応は、第１の投与から約６週間後に示される。いくつかの実施形態では、臨床反応は、第１の投与から約１０週間後に示される。いくつかの実施形態では、臨床反応は、第１の投与から約３０週間後に示される。
【００６３】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、内視鏡的治癒をもたらす。いくつかの実施形態では、内視鏡的治癒は、Ｍａｙｏ内視鏡的サブスコア約１点以下である。いくつかの実施形態では、内視鏡的治癒は、第１の投与から約６週間後に示される。いくつかの実施形態では、内視鏡的治癒は、第１の投与から約１０週間後に示される。いくつかの実施形態では、内視鏡的治癒は、第１の投与から約３０週間後に示される。
【００６４】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、内視鏡的寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、内視鏡的寛解は、Ｍａｙｏ内視鏡的サブスコア０点である。いくつかの実施形態では、内視鏡的寛解は、第１の投与から約６週間後に示される。いくつかの実施形態では、内視鏡的寛解は、第１の投与から約１０週間後に示される。いくつかの実施形態では、内視鏡的寛解は、第１の投与から約３０週間後に示される。
【００６５】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、潰瘍性大腸炎患者報告アウトカム徴候及び症状（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  Ｐａｔｉｅｎｔ−Ｒｅｐｏｒｔｅｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｓｉｇｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ：ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳ）スコアによって評価された、対象の腸管運動の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される対象の腸管運動の徴候及び症状におけるベースラインからの変化は、第１の投与から約１０週間後に示される。いくつかの実施形態では、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される対象の腸管運動の徴候及び症状におけるベースラインからの変化は、第１の投与から約３０週間後に示される。
【００６６】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、潰瘍性大腸炎患者報告アウトカム徴候及び症状（ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳ）スコアによって評価された、対象の腹部の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価された対象の腹部の徴候及び症状におけるベースラインからの変化は、第１の投与から約１０週間後に示される。いくつかの実施形態では、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価された対象の腹部の徴候及び症状におけるベースラインからの変化は、第１の投与から約３０週間後に示される。
【００６７】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、炎症性腸疾患質問票（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：ＩＢＤＱ）スコアによって評価された、対象の患者報告による健康関連の生活の質（ｐａｔｉｅｎｔ−ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ：ＱＯＬ）においてベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＢＤＱスコアによって評価された対象の患者報告による健康関連ＱＯＬにおけるベースラインからの変化は、第１の投与から約１０週間後に示される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤＱスコアによって評価された対象の患者報告による健康関連ＱＯＬにおけるベースラインからの変化は、第１の投与から約３０週間後に示される。
【００６８】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、粘膜治癒をもたらす。いくつかの実施形態では、粘膜治癒は、Ｒｏｂａｒｔｓ組織学的指数によって評価された、約６以下の内視鏡的治癒及び組織学的寛解である。いくつかの実施形態では、粘膜治癒は、第１の投与から約６週間後に示される。いくつかの実施形態では、粘膜治癒は、第１の投与から約１０週間後に示される。いくつかの実施形態では、粘膜治癒は、第１の投与から約３０週間後に示される。
【００６９】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの変化は、第１の投与から約６週間後に示される。いくつかの実施形態では、対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの変化は、第１の投与から約１０週間後に示される。いくつかの実施形態では、対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの変化は、第１の投与から約３０週間後に示される。
【００７０】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、組織学的治癒をもたらす。いくつかの実施形態では、組織学的治癒は、Ｎａｎｃｙ組織学的指数によって評価された、Ｎａｎｃｙスコア０又は１点である。いくつかの実施形態では、組織学的治癒は、第１の投与から約６週間後に示される。いくつかの実施形態では、組織学的治癒は、第１の投与から約１０週間後に示される。いくつかの実施形態では、組織学的治癒は、第１の投与から約３０週間後に示される。
【００７１】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＢＤの１つ以上の症状の回復、臨床的寛解、及び／又は臨床反応は、治療終了から少なくとも１ヶ月間維持される。いくつかの実施形態では、症状の回復、臨床的寛解、及び／又は臨床反応は、治療終了から少なくとも３ヶ月間維持される。
【００７２】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病である。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。いくつかの実施形態では、ＵＣは、中等度〜重度のＵＣである。いくつかの実施形態では、中等度〜重度のＵＣは、治療前に、内視鏡的サブスコア約２点以上、直腸出血サブスコア約１点以上、及び排便回数サブスコア約１点以上である５〜９点のｍＭＣＳとして定義される。いくつかの実施形態では、対象は、ベースライン時の内視鏡検査によって測定される肛門縁から最小で約２０ｃｍのＵＣを有する。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に左側大腸炎、広範囲の大腸炎（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、又は全大腸炎を有する。
【００７３】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、先行する免疫抑制治療に対する不充分な反応、反応の損失、又は不耐性を有した。いくつかの実施形態では、先行する免疫抑制治療は、アミノサリチレート、免疫調節剤、腫瘍壊死因子（ある態様において、先行する免疫抑制治療は、アミノサリチレート、免疫調節剤、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ：ＴＮＦ）アンタゴニスト、及び／又はコルチコステロイドによる治療である。いくつかの実施形態では、対象は、治療より前５年以内に、アザチオプリン（ＡＺＡ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、及び／又はメトトレキサート（ＭＴＸ）の少なくとも１つの１２週間レジメンによって治療したにもかかわらず、活動性疾患の徴候又は症状が持続していた。いくつかの実施形態では、対象は、治療より前５年以内に、ＡＺＡ、６−ＭＰ、又はＭＴＸに対する不耐性の病歴を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療より前５年以内に、インフリキシマブ、アダリムマブ、又はゴリムマブの少なくとも２つの導入投与によって治療したにもかかわらず、活動性疾患の徴候又は症状が持続していた。いくつかの実施形態では、対象は、インフリキシマブ、アダリムマブ、又はゴリムマブによる導入療法に対する初期反応後の維持中に、活動性疾患の徴候又は症状が再発していた。いくつかの実施形態では、対象は、ＴＮＦアンタゴニストに不耐性であった。いくつかの実施形態では、（ｉ）対象は、治療より前５年以内に、少なくとも２週間にわたる３０ｍｇ／日の経口プレドニゾン（又は同等量）、又は少なくとも１週間にわたる３０ｍｇ／日のＩＶプレドニゾン（又は同等量）を含む少なくとも１回の４週間導入レジメンによって治療したにもかかわらず、活動性疾患の徴候又は症状が持続していたか、（ｉｉ）対象は、経口プレドニゾンの１０ｍｇ／日未満のコルチコステロイド（又は同等量）を漸減させる試みに２回失敗していたか、又は（ｉｉｉ）対象は、治療より前５年以内にコルチコステロイドに対して不耐性の病歴を有する。
【００７４】
別の態様では、本発明は、対象における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を治療又は予防する方法を特徴とし、投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含み、ここで、投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルで対象に投与される、方法を特徴とする。
【００７５】
別の態様では、本発明は、対象における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルを含む投与計画において対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルで対象に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００７６】
別の態様では、本発明は、対象における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を治療又は予防する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とし、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルを含む投与計画において対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルで対象に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を特徴とする。
【００７７】
いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、投与は、２週間毎（ｑ２ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、投与サイクルの第１の投与は、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の約３（±２）日前に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第２の投与は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから、１１日後に、又は約１１日後に投与される。いくつかの実施形態では、合計約４８０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約２週間〜約２０週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約９６日間である。
【００７８】
別の態様では、本発明は、投与計画を含む、対象におけるＧＶＨＤを治療する方法を特徴とし、この投与計画は、対象がＧＶＨＤの臨床的寛解となるまで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を２週間毎（ｑ２ｗ）に対象へ投与することを含む。
【００７９】
別の態様では、本発明は、対象におけるＧＶＨＤを治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与計画において対象へ投与されるためのものであり、投与計画は、対象がＧＶＨＤの臨床的寛解となるまで、２週間毎（ｑ２ｗ）に対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与することを含む、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００８０】
別の態様では、本発明は、対象におけるＧＶＨＤを治療する方法で使用するための医薬の調製において使用するＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与計画において対象に投与されるためのものであり、ここで、投与計画は、対象がＧＶＨＤの臨床的寛解となるまで、２週間毎（ｑ２ｗ）に対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与することを含む、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。
【００８１】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＧＶＨＤは、慢性ＧＶＨＤ又は急性ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、ＧＶＨＤは、急性ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、方法は、ＧＶＨＤを予防する方法である。
【００８２】
別の態様では、本発明は、対象における急性ＧＶＨＤを予防する方法を特徴とし、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルが、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、方法を特徴とする。
【００８３】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＧＶＨＤは、腸管ＧＶＨＤである。
【００８４】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、グレードＩＩ〜ＩＶの急性ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、方法は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから１００日後におけるグレードＩＩ〜ＩＶの急性ＧＶＨＤを予防する。いくつかの実施形態では、グレードＩＩ〜ＩＶの急性ＧＶＨＤは、ＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類によって評価される。
【００８５】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法が、皮膚、腸管、及び肝臓のステージ１、ステージ２、ステージ３、又はステージ４である急性ＧＶＨＤの発生を低減する。いくつかの実施形態では、皮膚、腸管、及び肝臓のステージ１、ステージ２、ステージ３、又はステージ４である急性ＧＶＨＤの発生は、ＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類によって評価される。いくつかの実施形態では、方法は、グレードＩ、グレードＩＩ、グレードＩＩＩ、又はグレードＩＶである急性ＧＶＨＤの発生を低減する。いくつかの実施形態では、グレードＩ、グレードＩＩ、グレードＩＩＩ、又はグレードＩＶである急性ＧＶＨＤの発生は、ＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類によって評価される。
【００８６】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）対象の消化管（ＧＩ）急性ＧＶＨＤ無病生存率を改善する、（ｉｉ）対象の全生存率を改善する、（ｉｉｉ）対象の無再発生存率を改善する、及び／又は（ｉｖ）対象における慢性ＧＶＨＤの発生を低減する。
【００８７】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、リンカーによってＦｃ領域と連結したＩＬ−２２ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、グリコシル化されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、Ｎ−グリコシル化されている。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、グリコシル化されていない。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域のＥＵインデックスでの２９７位のアミノ酸残基は、Ｇｌｙである。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域のＥＵインデックスでの２９７位のアミノ酸残基は、Ａｌａである。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域のＥＵインデックスでの２９９位のアミノ酸残基は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、又はＶａｌである。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４のＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ４のＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
【００８８】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【００８９】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１０のアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１６のアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｎグリコシル化されていない。
【００９０】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、二量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質である。先行する態様のいずれかの他の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、単量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質である。
【００９１】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、ヒトＩＬ−２２ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、配列番号４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＲＶＥＳＫＹＧＰＰ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＲＶＥＳＫＹＧＰＰ（配列番号４４）のアミノ酸配列からなる。
【００９２】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−２２受容体に結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２受容体は、ヒトＩＬ−２２受容体である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−２２ＲＡ１及び／又はＩＬ−１０Ｒ２に結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−２２ＲＡ１に結合する。
【００９３】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、医薬組成物で対象へ投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モル（例えば、約８モル、約９モル、約１０モル、約１１モル、又は約１２モル）のシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。他の実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり９モルのシアル酸で平均シアル酸含量を有する。いくつかの実施形態では、シアル酸は、Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり１モル未満のＮＧＮＡで平均ＮＧＮＡ含量を有する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、Ｎ−グリコシル化されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、配列番号４のアミノ酸残基Ａｓｎ２１、Ａｓｎ３５、Ａｓｎ６４、及び／又はＡｓｎ１４３に対応する１つ以上の位置でグリコシル化されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、リンカーによってＦｃ領域に連結されたグリコシル化ＩＬ−２２ポリペプチドを含み、ここで、ＩＬ−２２ポリペプチドは、配列番号４のアミノ酸残基Ａｓｎ２１、Ａｓｎ３５、Ａｓｎ６４、及び／又はＡｓｎ１４３に対応する１つ以上の位置でグリコシル化され、ここで、（ａ）残基Ａｓｎ２１におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、７０〜９０の範囲であり、（ｂ）残基Ａｓｎ３５におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、９０〜１００の範囲であり、（ｃ）残基Ａｓｎ６４におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、９０〜１００の範囲であり、及び／又は（ｄ）残基Ａｓｎ１４３におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、２５〜３５の範囲である。
【００９５】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体組成物である。
【００９６】
前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約８，０００ｎｇ／ｍＬ〜約１９，０００ｎｇの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）を有し、（ｉｉ）ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、時点０〜最後の測定可能時点（ＡＵＣｌａｓｔ）までの血清中濃度−時間曲線下における面積が、約７，０００日ｎｇ／ｍＬ〜約２５，０００日ｎｇ／ｍＬであり、及び／又は（ｉｉｉ）ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約４０ｍＬ／ｋｇ／日〜約１４０ｍＬ／ｋｇ／日のクリアランス（ＣＬ）を有する。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及び／又はＣＬは、ＣＤ１マウスに対する約１，０００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の静脈内投与後に評価される。
【００９７】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、一分岐型（ｍｏｎｏａｎｔｅｎｎａｒｙ）、二分岐型、三分岐型、及び／又は四分岐型（ｔｅｔｒａａｎｔｅｎｎａｒｙ）構造を有するＮ−グリカンを含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約０．１％〜約２％は一分岐型構造を有し、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約２５％は二分岐型構造を有し、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約２５％〜約４０％は三分岐型構造を有し、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約３０％〜約５１％は四分岐型構造を有する。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの０．１％〜２％は一分岐型構造を有し、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜２５％は二分岐型構造を有し、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの２５％〜４０％は三分岐型構造を有し、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの３０％〜５１％は四分岐型構造を有する。
【００９８】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、０、１、２、３、又は４つのガラクトース部分を備えるＮ−グリカンを含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約９％〜約３２％はガラクトース部分を０備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約２０％はガラクトース部分を１つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約８％〜約２５％はガラクトース部分を２つ備え、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約１２％〜約２５％はガラクトース部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの約１２％〜約３０％はガラクトース部分を４つ備える。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの９％〜３２％はガラクトース部分を０備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜２０％はガラクトース部分を１つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの８％〜２５％はガラクトース部分を２つ備え、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの１２％〜２５％はガラクトース部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの１２％〜３０％はガラクトース部分を４つ備える。
【００９９】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、０、１、２、３、又は４つのシアル酸部分を備えるＮ−グリカンを含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約１２％〜約３５％はシアル酸部分を０備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約３０％はシアル酸部分を１つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約３０％はシアル酸部分を２つ備え、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約３０％はシアル酸部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの約１％〜約２０％はシアル酸部分を４つ備える。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの１２％〜３５％はシアル酸部分を０備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜３０％はシアル酸部分を１つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜３０％はシアル酸部分を２つ備え、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの１０％〜３０％はシアル酸部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの１％〜２０％はシアル酸部分を４つ備える。
【０１００】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端マンノース部分を含むＮ−グリカン約０％〜約１０％を備え、及び／又は（ｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）部分を含むＮ−グリカン約３０％〜約５５％を備える。いくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端マンノース部分を含むＮ−グリカン０％〜１０％を備え、及び／又は（ｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端ＧｌｃＮＡｃ部分を含むＮ−グリカン３０％〜５５％を備える。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端マンノース部分を含むＮ−グリカン０％〜１０％を備える。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端ＧｌｃＮＡｃ部分を含むＮ−グリカン３０％〜５５％を備える。
【０１０１】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｎ−グリカンは、１、２、３、又は４つの末端ＧｌｃＮＡｃ部位を備える。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約１％〜約２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を１つ備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１％〜約２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を２つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約５％〜約２５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を３つ備え、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約０％〜約１５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を４つ備える。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの１％〜２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を１つ備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１％〜２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を２つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの５％〜２５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を３つ備え、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの０％〜１５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を４つ備える。
【０１０２】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端ガラクトース（Ｇａｌ）部分を含むＮ−グリカン約２０％〜約４５％を備え、及び／又は（ｉｉ）Ｎ−グリカンは、１、２、又は３つの末端Ｇａｌ部分を含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端Ｇａｌ部分を含むＮ−グリカン２０％〜４５％を備え、及び／又は（ｉｉ）Ｎ−グリカンは、１、２、又は３つの末端Ｇａｌ部分を含む。
【０１０３】
前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約１５％〜約３０％は末端Ｇａｌ部分を１つ備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１％〜約１５％は末端Ｇａｌ部分を２つ備え、及び／又は（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約０．１％〜約６％は末端Ｇａｌ部分を３つ備える。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの１５％〜３０％は末端Ｇａｌ部分を１つ備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１％〜１５％は末端Ｇａｌ部分を２つ備え、及び／又は（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの０．１％〜６％は末端Ｇａｌ部分を３つ備える。
【０１０４】
前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、ガラクトースＮ−アセチルグルコサミン（ＬａｃＮＡｃ）反復を含むＮ−グリカンを備え、（ｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、フコシル化したＮ−グリカンを含むＮ−グリカンを備え、及び／又は（ｉｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、無フコシル化した（ａｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）Ｎ−グリカンを含むＮ−グリカンを備える。
【０１０５】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約８ｍｇ／ｍＬ〜約１２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬである。
【０１０６】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合体は、少なくとも約５００Ｌの体積を有する生産培養物から生産される。先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約５００Ｌ〜約５，０００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約１，０００Ｌ〜約３，０００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約１，５００Ｌ〜約２，５００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約２０００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。
【０１０７】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、単剤療法として対象へ投与される。先行する態様のいずれかの他の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、併用療法として対象へ投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、追加の治療剤と同時に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、追加の治療剤の投与前に、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、アミノサリチレート、免疫調節剤、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ：ＴＮＦ）アンタゴニスト、抗インテグリン剤、粘膜アドレシン細胞接着分子（ｍｕｃｏｓａｌ  ａｄｄｒｅｓｓｉｎ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ：ＭＡｄＣＡＭ）アンタゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−１２アンタゴニスト、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３アンタゴニスト、抗生物質、又はコルチコステロイドから選択される、追加のＩＢＤ療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加のＩＢＤ療法は、アミノサリチレートである。いくつかの実施形態では、アミノサリチレートは、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を含む。いくつかの実施形態では、追加のＩＢＤ療法は、免疫調節剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸、又はメトトレキサートである。いくつかの実施形態では、追加のＩＢＤ療法は、ＴＮＦアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、抗ＴＮＦ抗体又は可溶性ＴＮＦ受容体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、又はセルトリズマブペゴルである。いくつかの実施形態では、可溶性ＴＮＦ受容体は、エタネルセプトである。いくつかの実施形態では、追加のＩＢＤ療法は、抗インテグリン剤である。いくつかの実施形態では、追加の抗インテグリン剤は、抗インテグリン抗体である。いくつかの実施形態では、抗インテグリン抗体は、抗−α４−インテグリン抗体である。いくつかの実施形態では、抗−α４−インテグリン抗体は、ナタリズマブ又はベドリズマブである。いくつかの実施形態では、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニストは、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体は、ＰＦ−００５４７６５９又はＳＨＰ６４７である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストは、抗ＩＬ−２３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−２３抗体は、ブリアキズマブ（ｂｒｉａｋｉｚｕｍａｂ）、グセルクマブ、リサンキズマブ、ティロラキズマブ（ｔｉｌｏｒａｋｉｚｕｍａｂ）、又はウステキヌマブである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２アンタゴニストは、抗ＩＬ−１２抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１２抗体は、ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３アンタゴニストは、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３抗体は、ウステキヌマブ又はブリアキヌマ��である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、免疫抑制剤、化学療法剤、ＴＮＦアンタゴニスト、ステロイド、光線療法、ヒドロキシクロロキン、抗線維化剤、モノクローナル抗体、又はそれらの組合せから選択される、追加のＧＶＨＤ療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加のＧＶＨＤ療法は、免疫抑制剤である。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、シクロスポリン又はタクロリムスである。いくつかの実施形態では、追加のＧＶＨＤ療法は、急性ＧＶＨＤ予防（例えば、カルシニューリン（ＣＮ）阻害剤（例えば、シクロスポリン又はタクロリムス）＋メトトレキサート又はミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ））の標準治療である。
【０１０８】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、投与は、静脈内注入によるものである。先行する態様のいずれかの他の実施形態では、投与は、皮下投与である。先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１０９】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってＩＢＤに罹患している対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを特徴とする。
【０１１０】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、本明細書に記載の方法のいずれかに従って、ＧＶＨＤに罹患している対象又はＧＶＨＤのリスクがある対象へ、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを特徴とする。
【０１１１】
各実施形態及びいずれの実施形態も、文脈から明らかにそうでないことが示唆されない限り、組み合わせることができる。各実施形態及びいずれの実施形態も、文脈から明らかに異なることが示唆されない限り、本発明の各態様及びいずれの態様にも適用することができる。
【０１１２】
本発明の特定の実施形態は、特定の好ましい実施形態及び特許請求の範囲の、以下のより詳細な説明より明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】図１Ａ及び図１Ｂは、計画された用量漸増スキーム（図１Ａ）及び試験に対する変更（記号及び文字）、及び試験流れ図（図１Ｂ）を示す模式図である。＊対象４人（実薬３人：プラセボ１人）はコホートＣ（３μｇ／ｋｇ、ＳＣ）へ加えた。†コホートＬに対する服用レベルは２４０μｇ／ｋｇから９０μｇ／ｋｇに低減した。コホートＫではセンチネル投与のみ実施した。コホートＭはキャンセルされた（実施例２を参照のこと）。
【図２】図２Ａ〜図２Ｃは、皮膚科学的有害事象を示す。ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質ＩＶ及びＳＣコホートにおける皮膚乾燥有害事象の頻度、重症度、及び期間を、それぞれ図２Ａ−１及び図２Ａ−２に示す。投与後５日目〜１４日目までのコホートＧ（３０μｇ／ｋｇ、ＳＣ）における、対象２人の注射部位の紅斑及び落屑の代表的な画像を、図２Ｂに示す。スケールバー１ｃｍ。ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質ＳＣ注射部位から採取した皮膚生検のヘマトキシリン染色切片及びエオシン染色切片を、図２Ｃに示す。図２Ｃの左パネルは、コホートＣ（３μｇ／ｋｇ、ＳＣ）の対象から投与１７日後に採取した皮膚生検を示す。図２Ｃの左パネルは、表皮表面における軽度の血管周囲での炎症性細胞浸潤を伴う、軽度／中等度の表皮過形成を示す（矢印）。図２Ｃの右パネルは、コホートＥ（１０μｇ／ｋｇ、ＳＣ）の対象から投与１７日後に採取した皮膚生検を示し、乳頭間突起（星印）及び錯角化症（矢印）の増大した下方成長を特徴とする、中等度の乾癬状表皮過形成を示す。また、表皮表面には血管周囲での炎症性細胞浸潤もわずかに認められる（矢印）。
【図３】図３Ａ及び図３Ｂは、ＩＶ注入（図３Ａ）及びＳＣ注射（図３Ｂ）による単回投与量投与後のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質に関する、平均血清濃度−時間プロファイルを示す、一連のグラフである。
【図４】図４Ａ〜図４Ｄは、ＩＶ注入（図４Ａ及び図４Ｂ）又はＳＣ注射（図４Ｃ及び図４Ｄ）として投与されたＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の単回投与後の、用量正規化Ｃｍａｘ（図４Ａ及び図４Ｃ）、並びに無限大時間まで外挿された濃度−時間曲線下における用量正規化面積（ＡＵＣｉｎｆ）（図４Ｂ及び４Ｄ）に基づく、用量比例性の目視評価を示す一連のグラフである。低用量コホート（１、３μｇ／ｋｇ、ＩＶ；３μｇ／ｋｇ、ＳＣ）に対するＡＵＣｉｎｆは、ＬＬＯＱ（定量下限）より上の限られた末端ＰＫ濃度のため、計算されなかった。記号は個々の対象からの観察を表す。線は各服用レベルの中央値を表す。
【図５】図５Ａ〜図５Ｃは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質処理ＩＶ（図５Ａ）及びＳＣ（図５Ｂ）コホートにおける、ＲＥＧ３Ａ、ＣＲＰ、及びＳＡＡの血清レベルのベースラインからの平均パーセント変化を示す、一連のグラフである。ウイルス疾患の徴候を示したコホートＤ（１０μｇ／ｋｇ、ＩＶ）の対象１人は、図５Ａのプロットから除外した。図５Ｃは、この対象を含むＩＶコホートのプロットを示す。エラーバーは図５Ａ及び図５Ｂの標準誤差。ＲＥＧ３Ａ及びＳＡＡに対するＬＬＯＱ（定量下限）は、それぞれ０．１５ｎｇ／ｍＬ及び５７ｎｇ／ｍＬであった。
【図６】図６Ａ〜図６Ｃは、ＩＶコホートにおける個々の対象による、ＲＥＧ３Ａ（図６Ａ−１及び図６Ａ−２）、ＣＲＰ（図６Ｂ−１及び図６Ｂ−２）、並びにＳＡＡ（図６Ｃ−１及び６Ｃ−２）レベルの、ベースラインからのパーセント変化を示す一連のグラフである。
【図７】図７は、低用量ＳＣコホートにおける、ＲＥＧ３Ａ（上部パネル）、ＣＲＰ（中央パネル）、及びＳＡＡ（下部パネル）のベースラインからの平均パーセント変化を示す、一連のグラフである。エラーバーは標準誤差（ＳＥ）である。
【図８】図８Ａ及び図８Ｂは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質（ＩＶ又はＳＣ）又はプラセボで治療された対象における血清サイトカインレベルを示す、一連のグラフである。コホートＤ（１０μｇ／ｋｇ、ＩＶ）コホートの対象１名は、ＩＬ−２の定量下限（ＬＬＯＱ）を超えていたが、２日目にこの対象でＡＥは認められなかった。黒い破線は低いＬＬＯＱである。
【図９】図９は、異なる哺乳動物種である、ヒト（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｑ９ＧＺＸ６、配列番号４、チンパンジー（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＸＰ＿００３３１３９０６、配列番号４８）、オランウータン（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＸＰ＿００２８２３５４４、配列番号４９）、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｑ９ＪＪＹ９、配列番号５０）、及びイヌ（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＸＰ＿５３８２７４、配列番号５１）由来の、成熟ＩＬ−２２のアミノ酸配列アライメントを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１４】
Ｉ．  定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、表記、及び他の科学用語は、本発明が関係する当業者によって一般的に理解される意味を有することを意図する。いくつかの場合において、一般的に理解される意味を有する用語は、明確性及び／又は容易な参照のために本明細書に定義され、本明細書にそのような定義を含めることは、必ずしも、当技術分野において一般的に理解されるものに対する実質的な相違を表すと解釈されるべきではない。
【０１１５】
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書での「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「単離されたペプチド」とは、１つ以上の単離されたペプチドを意味する。
【０１１７】
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載された整数又は整数のグループの包含を意味するが、いかなる他の整数又は整数のグループの除外をも意味しないことが理解されるであろう。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質」又は「ＩＬ−２２融合タンパク質」又は「ＩＬ−２２Ｉｇ融合タンパク質」とは、ＩＬ−２２タンパク質又はポリペプチドがＩｇＧ  Ｆｃ領域に直接的又は間接的に連結されている、融合タンパク質を指す。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２タンパク質又はポリペプチドは、グリコシル化されている。特定の好ましい実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ヒトＩｇＧ  Ｆｃ領域に連結されたヒトＩＬ−２２タンパク質又はポリペプチドを含む。特定の実施形態では、ヒトＩＬ−２２タンパク質は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。しかしながら、挿入、欠失、置換、特に、ＩＬ−２２又はＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の機能及び／又は活性に影響しないＩＬ−２２又はＦｃの保存的アミノ酸置換などの軽微な配列変異もまた、本発明によって企図されることが理解される。本発明のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−２２受容体に結合することができ、ＩＬ−２２受容体下流シグナル伝達を導くことができる。特定の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−２２受容体に結合することができ、及び／又はＩＬ−２２受容体下流シグナル伝達を導くことができる。ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の機能及び／又は活性は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、リガンド−受容体結合アッセイ、及びＳｔａｔ３ルシフェラーゼアッセイを含むがこれらに限定されない当技術分野で公知の方法によって、アッセイすることができる。特定の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２２受容体に結合するＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供する。これは、ＩＬ−２２受容体下流シグナル伝達をもたらすことができ、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、及び配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、Ｆｃ領域はグリコシル化されていない。特定の具体的な実施形態では、ＩＬ−２２融合タンパク質のＦｃ領域は、エフェクタ活性（例えば、ＦｃγＩＩＩＲに結合しない）を有しない、又は全ての（例えば、野生型）ＩｇＧ抗体よりも実質的に低いエフェクタ活性を示す。特定の他の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のＦｃ領域は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）などの細胞傷害性を誘発しない。別段明記されない限り、「ＩＬ−２２融合タンパク質」、「ＩＬ−２２Ｆｃ融合」、「ＩＬ−２２Ｉｇ融合タンパク質」、「ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質」、又は「ＩＬ−２２Ｆｃ」は、本出願全体にわたって交換可能に使用される。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＬ−２２」又は「ＩＬ−２２ポリペプチド」又は「ＩＬ−２２タンパク質」とは、別段明記されない限り、霊長類（例えば、ヒト）並びにげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の哺乳動物源に由来する任意の天然ＩＬ−２２を指す。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＩＬ−２２、及び細胞におけるプロセシングから生じるＩＬ−２２の任意の形態を包含する。例えば、Ｎ末端リーダー配列を含有する全長ＩＬ−２２、及び成熟型ＩＬ−２２の両方が、本発明に包含される。リーダー配列（又はシグナルペプチド）は、内因性ＩＬ−２２リーダー配列、又は別の哺乳動物分泌タンパク質の外因性リーダー配列であり得る。特定の実施形態では、リーダー配列は、真核生物又は原核生物の分泌タンパク質に由来し得る。この用語はまた、ＩＬ−２２の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又はアレルバリアントを包含する。例示的なヒトＩＬ−２２のアミノ酸配列は、配列番号４（シグナルペプチドを有しない成熟型）に示される。特定の実施形態では、内因性リーダー配列を有する全長ＩＬ−２２タンパク質のアミノ酸配列は、配列番号７１で提供される一方で、他の実施形態では、外因性リーダー配列を有する成熟ＩＬ−２２タンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２で提供される。マイナーな配列変異、特にＩＬ−２２の機能及び／又は活性に影響しないＩＬ−２２の保存的アミノ酸置換（例えば、ＩＬ−２２受容体への結合）もまた、本発明によって企図される。図１は、いくつかの例示的な哺乳動物種由来の成熟ＩＬ−２２のアミノ酸配列アライメントを示す。星印は、ＩＬ−２２の機能及び／又は活性にとって重要である可能性が高い、種を超えて高度に保存されたアミノ酸残基を示す。したがって特定の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号４と、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２２ポリペプチドを含む。特定の他の実施形態では、ＩＬ−２２タンパク質は、配列番号７１と９５％以上の配列同一性、配列番号７１と９６％以上の配列同一性、配列番号７１と９７％以上の配列同一性、配列番号７１と９８％以上の配列同一性、又は配列番号７１と９９％以上の配列同一性を有する。本明細書に記載されるＩＬ−２２ポリペプチドは、ヒト組織から若しくは別の源からなどの多様な源から単離され得るか、又は組換え法若しくは合成法によって調製され得る。
【０１２０】
用語「ＩＬ−２２受容体」又は「ＩＬ−２２Ｒ」とは、ＩＬ−２２Ｒ１及びＩＬ−１０Ｒ２、又はそれらの天然に存在するアレルバリアントからなるヘテロ二量体を指す。例えば、Ｏｕｙａｎｇら（２０１１年）「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第２９巻第１５９〜６３頁を参照されたい。ＩＬ−１０Ｒ２は多くの細胞型で一様に発現し、ＩＬ−２２Ｒ１は、上皮細胞、肝細胞、及びケラチノサイトのような自然細胞でのみ発現する。ＩＬ−２２Ｒ１はまた、ＩＬ−２２Ｒａ１又はＩＬ−２２Ｒα１としても知られている。ＩＬ−２２Ｒ１は、他のポリペプチドと対合して、他のＩＬ−１０ファミリメンバ、例えばＩＬ−２０又はＩＬ−２４に対するヘテロ二量体受容体を形成し得る。例えば、Ｏｕｙａｎｇら（２０１１年）上記を参照のこと。
【０１２１】
「天然配列ＩＬ−２２ポリペプチド」又は「天然配列ＩＬ−２２Ｒポリペプチド」とは、天然由来の対応するＩＬ−２２又はＩＬ−２２Ｒポリペプチドと同じアミノ酸配列を含む、ポリペプチドを指す。このような天然配列ＩＬ−２２又はＩＬ−２２Ｒポリペプチドは、自然界から単離され得るか、又は組み換え手法若しくは合成手法によって産生され得る。この用語は、具体的には、特定のＩＬ−２２又はＩＬ−２２Ｒポリペプチド（例えば、関連するシグナルペプチドを欠くＩＬ−２２）の自然発生切断型若しくは分泌型、自然発生バリアント型（例えば、オルタナティブスプライシング型）、及びポリペプチドの自然発生アレルバリアントを包含する。本発明の種々の実施形態では、本明細書に開示される天然配列ＩＬ−２２又はＩＬ−２２Ｒポリペプチドは、成熟又は全長天然配列ポリペプチドである。例示的な全長天然ヒトＩＬ−２２は、配列番号７０（ＤＮＡ）及び配列番号７１（タンパク質）に示される。ＩＬ−２２及びＩＬ−２２Ｒポリペプチド配列は、本明細書中でアミノ酸１位として示されるメチオニン残基で始まることが示されているが、アミノ酸位置１の上流又は下流のいずれかに位置する他のメチオニン残基を、ＩＬ−２２又はＩＬ−２２Ｒポリペプチドの開始アミノ酸残基として使用することができると考えられ、かつ可能性がある。
【０１２２】
「ＩＬ−２２バリアント」、「ＩＬ−２２Ｒバリアント」、「ＩＬ−２２バリアントポリペプチド」、又は「ＩＬ−２２Ｒバリアントポリペプチド」とは、全長天然配列ＩＬ−２２又はＩＬ−２２Ｒポリペプチド配列と少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有する、上記で定義した活性ＩＬ−２２又はＩＬ−２２Ｒポリペプチドを意味する。通常、ＩＬ−２２又はＩＬ−２２Ｒポリペプチドバリアントは、全長又は成熟天然配列ＩＬ−２２又はＩＬ−２２Ｒポリペプチド配列に対して、少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８２％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８３％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８４％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８６％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８７％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８８％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８９％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９１％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９２％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９３％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９４％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９５％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９６％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９７％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約９８％のアミノ酸配列同一性、及びあるいは少なくとも約９９％のアミノ酸配列同一性を有する。
【０１２３】
用語「Ｆｃ領域」、「Ｆｃドメイン」、又は「Ｆｃ」とは、定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖の、Ｃ末端非抗原結合領域を指す。この用語は、天然Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む。特定の実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から重鎖のカルボキシル末端に及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、Ｆｃ領域の構造又は安定性に影響を及ぼすことなく、存在しても、又は存在しなくてもよい。本明細書で別段明記されない限り、Ｆｃ領域又は定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔら、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、メリーランド州ベセスダ（１９９１年）に記載される抗体のＥＵナンバリングシステム（ＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。
【０１２４】
特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒンジ領域（Ｃｙｓ２２６から開始）、ＩｇＧ  ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含む、免疫グロブリンＩｇＧ重鎖定常領域を指す。本明細書で使用される場合、用語「ヒンジ領域」又は「ヒンジ配列」とは、リンカーとＣＨ２ドメインとの間に位置するアミノ酸配列を指す。特定の実施形態では、ヒンジ領域は、アミノ酸配列ＣＰＰＣＰ（配列番号３１）を含む。特定の実施形態では、ＩＬ−２２  ＩｇＧ４  Ｆｃ融合タンパク質のヒンジ領域は、二量体化を促進するために、天然のＩｇＧ１ヒンジ領域に見出される配列であるＣＰＰＣＰ配列（配列番号３１）を含む。特定の他の実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒンジ領域で始まり、ＩｇＧ重鎖のＣ末端まで延びる。特定の具体的な実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４のＦｃ領域を含む。特定の具体的な実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ４のＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。特定の他の具体的な実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１のＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
【０１２５】
特定の実施形態では、ＩｇＧ  ＣＨ２ドメインはＡｌａ２３１で始まる。特定の他の実施形態では、ＣＨ３ドメインは、Ｇｌｙ３４１で始まる。ヒトＩｇＧのＣ末端Ｌｙｓ残基は、任意に非存在であり得ることが理解される。Ｆｃの所望の構造及び／又は安定性に影響を及ぼすことのないＦｃ領域の保存的アミノ酸置換が、本発明の範囲内で意図されることもまた理解される。
【０１２６】
特定の実施形態では、ＩＬ−２２は、リンカーを介してＦｃ領域に連結される。特定の具体的な実施形態では、リンカーは、本明細書に記載される、ＩＬ−２２のＣ末端をＦｃ領域に接続するペプチドである。特定の実施形態では、天然ＩｇＧ配列は、リンカー及び／又はヒンジ領域に存在して、免疫原性のリスクを最小化及び／又は回避する。他の実施形態では、製造を容易にするために、少量の配列変異を天然配列に導入することができる。高い活性（例えば、ルシフェラーゼアッセイによって測定されるような）を示す外因性リンカー又はヒンジ配列を含むＩＬ−２２Ｆｃ融合構築物もまた、本発明の範囲内である。特定の実施形態では、リンカーは、８〜２０アミノ酸、８〜１６、８〜１５、８〜１４、８〜１３、８〜１２、８〜１１、８〜１０、８〜９、１０〜１１、１０〜１２、１０〜１３、１０〜１４、１０〜１５、１０〜１６、１１〜１６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６アミノ酸長である、アミノ酸配列を含む。特定の他の実施形態では、リンカーは、アミノ酸配列ＤＫＴＨＴ（配列番号３２）を含む。特定の具体的な実施形態では、リンカーは、配列Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号４５）、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号４６）、又はＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号４７）を含まない。
【０１２７】
特定の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、リンカーによってＦｃ領域と連結したＩＬ−２２ポリペプチドを含む。用語「に連結した（ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ）」又は「に融合した（ｆｕｓｅｄ  ｔｏ）」とは、２つの部分の間に形成される共有結合、例えばペプチド結合を指す。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、用語「グリコシル化（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）」及び「グリコシル化した」とは、生体分子（例えば、タンパク質又は脂質）に結合した炭水化物（例えば、「グリカン」とも呼ばれるオリゴ糖又は多糖）の存在を指す。具体的な実施形態では、グリコシル化は、タンパク質（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質）又は目的のタンパク質の一部（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のＩＬ−２２ポリペプチド部分）に結合した、グリカン（例えば、Ｎ−グリカン）の存在を指す。Ｎ連結グリコシル化とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニン（ここで、Ｘは、プロリンを除く任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素結合の認識配列である。Ｏ連結グリコシル化は、糖類であるＮ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリン又は５−ヒドロキシリジンもまた、Ｏ連結グリコシル化に含まれ得る。グリコシル化の概説に関しては、例えば、Ｖａｒｋｉら、「Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ」、第３版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、（２０１５〜２０１７年）を参照されたい。
【０１２９】
本明細書で互換的に使用される場合、用語「脱グリコシル化した（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）」又は「グリコシル化されていない（ｎｏｔ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）」とは、グリコシル化されていない（例えば、Ｎ−グリコシル化されていない）タンパク質又は目的のタンパク質の一部（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のＦｃ領域）を指す。いくつかの実施形態では、目的のタンパク質の一部（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質）はグリコシル化されている（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のＩＬ−２２ポリペプチド部分）一方で、目的のタンパク質の別の部分はグリコシル化されていない（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のＦｃ領域）ことが理解される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域又はＣＨ２ドメインがグリコシル化されていないＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、本明細書で提供される。特定の実施形態では、ＣＨ２ドメインにおけるＮグリコシル化部位は、グリコシル化を防止するために変異される。例えば、脱グリコシル化されたＦｃ領域を有するＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインでＥＵインデックスにおけるように２９７位のアミノ酸残基を変異誘発することによって、作製することができる（例えば、Ｎ２９７）。特定の実施形態では、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインにおけるグリコシル化は、グリコシル化コンセンサス部位、すなわち、２９７位のＡｓｎ、続いて任意のアミノ酸残基（ヒトＩｇＧの場合、Ｓｅｒ）及びＴｈｒを改変することによって除去することができる。グリコシル化部位は、アミノ酸挿入、欠失、及び／又は置換によって改変させることができる。例えば、１つ以上のアミノ酸残基をＡｓｎとＳｅｒとの間、又はＳｅｒとＴｈｒとの間に挿入して、元のグリコシル化部位を変更することができる。ここで、挿入はＮグリコシル化部位を再生しない。特定の具体的な実施形態では、ヒトＩｇＧ  ＦｃのＣＨ２ドメイン内のＥＵインデックスにおける２９７位のアミノ酸残基（例えば、ＦｃのＮグリコシル化部位）が変異して、グリコシル化部位が消失する。特定の具体的な実施形態では、ＥＵインデックスにおけるような２９７位のアミノ酸残基（例えば、Ｎ２９７）は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、又はＧｌｕに変化する。いくつかの具体的な実施形態では、ＥＵインデックスにおける２９７位のアミノ酸残基（例えば、Ｎ２９７）は、Ｇｌｙ又はＡｌａに変化する。他の具体的な実施形態では、ＥＵインデックスにおける２９７位のアミノ酸残基（例えば、Ｎ２９７）は、Ｇｌｙに変化する。特定の他の実施形態では、ＥＵインデックスにおける２９９位のアミノ酸残基は、別のアミノ酸、例えば、Ａｌａ、Ｖａｌ、又はＧｌｙで置換することができる。特定の具体的な実施形態では、脱グリコシル化Ｆｃをもたらす突然変異は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の構造及び／又は安定性に影響を及ぼさない。
【０１３１】
特定の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ＣＨ２ドメイン中のＥＵインデックスにおける２９７位のアミノ酸残基が変異しているＦｃ領域を含む。特定の実施形態では、ＥＵインデックスにおける２９７位のアミノ酸残基は、Ｇｌｙ又はＡｌａ、好ましくはＧｌｙに変化する。特定の他の実施形態では、ＥＵインデックスにおける２９７位のアミノ酸残基は、欠失している。特定の実施形態では、ＥＵインデックスにおける２９７位のアミノ酸残基にアミノ酸置換を有するＦｃを含むＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、脱グリコシル化されている、又はグリコシル化されていない。
【０１３２】
他の実施形態では、ＥＵインデックスにおける２９７位の野生型アミノ酸残基に結合したＮ−グリカン（例えば、Ｎ２９７）は、例えば脱グリコシル化によって酵素的に除去することができる。好適な解糖酵素としては、ペプチド−Ｎ−グリコシダーゼ（ＰＮＧａｓｅ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、用語「グリコシル化占有率」とは、タンパク質が特定のグリコシル化部位でグリコシル化される確率（例えば、コンセンサスグリコシル化部位のＡｓｎ残基）、又は特定のグリコシル化部位でグリコシル化されるタンパク質の集団におけるタンパク質の割合を指す。例えば、ＩＬ−２２ポリペプチドは、配列番号４のアミノ酸残基Ａｓｎ２１、Ａｓｎ３５、Ａｓｎ６４、及び／又はＡｓｎ１４３上でグリコシル化され得る。更なる具体的な実施例では、（ａ）残基Ａｓｎ２１におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、７０〜９０の範囲であってもよく、（ｂ）残基Ａｓｎ３５におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、９０〜１００の範囲であってもよく、（ｃ）残基Ａｓｎ６４におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、９０〜１００の範囲であってもよく、及び／又は（ｄ）残基Ａｓｎ１４３におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、２５〜３５の範囲であってもよい。
【０１３４】
用語「シアリル化（ｓｉａｌｙｌａｔｉｏｎ）」及び「シアリル化した（ｓｉａｌｙｌａｔｅｄ）」とは、特にタンパク質に結合したグリカン（例えば、Ｎ−グリカン）鎖の成分として、タンパク質又は目的のタンパク質の一部におけるシアル酸の存在を指す。シアル酸（本明細書では、「シアル酸部分」とも呼ばれる）とは、一般に、ノイラミン酸のＮ−置換誘導体又はＯ−置換誘導体を指す。Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ又はＮｅｕ５Ａｃとしても知られる、５−アセトアミド−２−ケト−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクトノノン酸（ｇａｌａｃｔｏｎｏｎｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））は、哺乳動物で最も一般的なシアル酸である。他の例示的なシアル酸としては、２−ケト−３−デオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクトノノン酸（Ｋｄｎとしても知られる）、Ｎ−グリコリルノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ又はＮＧＮＡとしても知られる）、ノイラミン酸（Ｎｅｕとしても知られる）、及び２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｎｅｕ５Ａｃ（Ｎｅｕ２ｅｎ５Ａｃとしても知られる）が挙げられるが、これらに限定されない。遊離シアル酸（Ｓｉａ）は、ヌクレオチドドナーＣＭＰ−Ｓｉａ上で活性化された後のグリカン合成に用いることができる。真核生物のゴルジ系における、ＣＭＰ−Ｓｉａｓから新しく合成された複合糖質（例えば糖タンパク質）へのＳｉａの移動は、結合特異的シアリルトランスフェラーゼ（ＳＴ）のファミリによって触媒される。シアル酸は、典型的にはグリカン（例、Ｎ−グリカン）分枝鎖の末端残基である。いくつかの実施形態では、シアル酸は、最も一般的には、１つのシアル酸残基が別のシアル酸残基に結合している場合に、グリカン内の内部位置を占めることができる。シアリル化及びシアル酸の概説に関しては、例えば、Ｖａｒｋｉら、「Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ」、第３版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、（２０１５〜２０１７年）の第１５章を参照されたい。
【０１３５】
用語「シアル酸含量」とは、グリコシル化タンパク質（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質）又は目的のタンパク質の一部のシアリル化の、レベル又は量を指す。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり、約４〜約１６モル（例えば、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、又は約１６モル）のシアル酸であるシアル酸含量を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり、約８、９、１０、１１、又は１２モルのシアル酸であるシアル酸含量を有する。
【０１３６】
本発明に係るＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質（例えば、医薬組成物又はバッチ）を含有する組成物に関する用語「平均シアル酸含量」とは、組成物中のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たりの組成物中におけるシアル酸の総モル数を指す。したがって、例えば、そのような組成物は、異なるレベルのシアリル化（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり０〜２５モルのシアル酸の範囲）を有する組成物内に、個々のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質とのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の異種プール（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｐｏｏｌ）を含有することができる。別段明記されない限り、本明細書に記載される平均シアル酸含量を含むシアル酸含有量の全ての値は、二量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を指す。
【０１３７】
用語「無フコシル化（ａｆｕｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）」、「無フコシル化した（ａｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）」、又は「脱フコシル化した（ｄｅｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）」とは、例えばタンパク質又はタンパク質の一部（例えば、ＦｃのＣＨ２ドメイン）に結合したＮ−グリカンなどのＮ−グリカンからの、コアフコース（ｃｏｒｅ−ｆｕｃｏｓｅ）の不在又は除去を指す。
【０１３８】
用語「二量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質」とは、各単量体がＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む、二量体を指す。用語「単量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質」とは、一方の単量体がＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質（ＩＬ−２２Ｆｃアーム）を含み、他方のモノマーがＩＬ−２２ポリペプチド（Ｆｃアーム）を有しないＦｃ領域を含む、二量体を指す。したがって、二量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質はＩＬ−２２Ｒ結合に関して二価であり、一方で単量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質はＩＬ−２２Ｒ結合に関して一価である。単量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のヘテロ二量体化は、ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂ−ｉｎｔｏ−ｈｏｌｅ）技術によるヘテロ二量体化を含むが、これらに限定されない、当技術分野で公知の方法によって容易に為すことができる。ノブ・イントゥ・ホール技術の構造及び組立法は、例えば、米国特許第５，８２１，３３３号、米国特許第７，６４２，２２８号、米国特許出願公開第２０１１／０２８７００９号、及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５９８１０号に見出すことができ、これらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。この技術は、１つのＦｃのＣＨ３ドメインにおいて小さなアミノ酸残基を大きなアミノ酸残基で置換することによって「ノブ」を導入し、他のＦｃのＣＨ３ドメインにおいて１つ以上の大きなアミノ酸残基を小さなアミノ酸残基で置換することによって「ホール」（又は空洞）を導入することにより、開発された。特定の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合アームはノブを備え、Ｆｃのみのアームはホールを備える。
【０１３９】
ノブの形成に好ましい残基は、一般に、天然に存在するアミノ酸残基であり、好ましくはアルギニン（Ｒ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、及びトリプトファン（Ｗ）から選択される。トリプトファン及びチロシンが最も好ましい。一実施形態では、ノブを形成するための元の残基は、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、スレオニン、又はバリン等の小さい側鎖体積を有する。ノブを形成するためのＣＨ３ドメインにおける例示的なアミノ酸置換としては、Ｔ３６６Ｗ、Ｔ３６６Ｙ、又はＦ４０５Ｗ置換が挙げられるが、これに限定されない。
【０１４０】
ホールの形成に好ましい残基は、通常、天然に存在するアミノ酸残基であり、好ましくはアラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、及びバリン（Ｖ）から選択される。一実施形態では、ホールを形成するための元の残基は、チロシン、アルギニン、フェニルアラニン、又はトリプトファン等の大きい側鎖体積を有する。ホールを生成するためのＣＨ３ドメインにおける例示的なアミノ酸置換としては、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｆ４０５Ａ、Ｙ４０７Ａ、Ｙ４０７Ｔ、及びＹ４０７Ｖ置換が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ノブはＴ３６６Ｗ置換を含み、ホールはＴ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ置換を含む。特定の具体的な実施形態では、単量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のＦｃ領域は、ＩｇＧ１  Ｆｃ領域を含む。特定の具体的な実施形態では、単量体ＩＬ−２２  ＩｇＧ１  Ｆｃ融合体は、ＩＬ−２２Ｆｃノブアーム及びＦｃホールアームを含む。特定の実施形態では、ＩＬ−２２ＦｃノブアームはＴ３６６Ｗ置換（配列番号６１）を含み、Ｆｃホールアームは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ（配列番号６２）を含む。特定の他の実施形態では、両アームのＦｃ領域は、Ｎ２９７Ｇ又はＮ２９７Ａ突然変異を更に含む。特定の実施形態では、単量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、大腸菌細胞において発現される。ヘテロ二量体化を容易にする、当技術分野で公知のＦｃ領域に対する他の改変もまた、本出願により企図され、かつ包含されることが理解される。
【０１４１】
「親和性」は、分子（例えば、リガンド又は抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、受容体又は抗原）との間の、合計の非共有性相互作用の強度を指す。別段明記されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」とは、結合対のメンバ（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質とＩＬ−２２受容体との）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表され得る。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的かつ例示的な実施形態が、以下に記載される。
【０１４２】
用語「抗体」とは、本明細書では最も広い意味で使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含めた（これらに限定されない）、様々な抗体構造を包含する。
【０１４３】
「抗体断片」とは、インタクトな抗体が結合する抗原に結合する、インタクトな抗体の一部分を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例として、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、二重特異性抗体、線状抗体、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
抗体の「クラス」とは、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域のタイプを指す。５つの主要なクラスの抗体、つまり：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、並びにこれらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に更に分類することができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、σ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
【０１４５】
「エフェクタ機能」又は「エフェクタ活性」とは、抗体アイソタイプにより異なる抗体のＦｃ領域に起因し得る生物活性を指す。抗体エフェクタ機能の例として、以下のものが挙げられる：Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、並びにＢ細胞活性化が挙げられる。特定の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、いかなるエフェクタ機能、又はいかなる検出可能なエフェクタ機能も示さない。特定の他の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、実質的に減少したエフェクタ機能、例えば、約５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％減少したエフェクタ機能を示す。
【０１４６】
用語「全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」とは、本明細書では相互に交換可能に使用され、天然抗体構造と実質的に類似の構造を有するか、又は本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
【０１４７】
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は、相互に交換可能に使用され、外因性核酸が導入された細胞（そのような細胞の子孫を含む）を指す。宿主細胞としては、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これらには、初代形質転換細胞及び継代の数に関わらずそれに由来する子孫が含まれる。形質転換細胞は、一過性又は安定的に形質転換された細胞を含む。子孫は、核酸含量が親細胞と完全に同一ではない場合があるが、突然変異を含有することがある。元々の形質転換された細胞にあった、スクリーニング又は選択された機能及び生物活性と同じものを有する突然変異体子孫は、本明細書に含まれる。特定の実施形態では、宿主細胞は、外因性核酸で一時的にトランスフェクトされる。特定の他の実施形態では、宿主細胞は、外因性核酸で安定的にトランスフェクトされる。
【０１４８】
「免疫抱合体」とは、細胞傷害性剤を含むが、これに限定されない、抗体、又は１つ以上の異種分子に抱合される抗体の断片である。
【０１４９】
「単離された」ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、融合タンパク質を組換えによって産生する宿主細胞の環境から分離されたものである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動法（ＩＥＦ）、キャピラリ電気泳動法）、又はクロマトグラフ（例えば、イオン交換若しくは逆相ＨＰＬＣ）のアプローチによって決定される、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％を超える純度に精製される。
【０１５０】
「単離された」核酸とは、その自然環境の構成成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸には、核酸分子を通常含有する細胞内に含有される核酸分子が含まれるが、その核酸分子は、染色体外に存在するか、又はその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
【０１５１】
用語「ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質をコードする単離された核酸」とは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質をコードする１つ以上の核酸分子を指し、単一のベクター又は別個のベクター中のそのような核酸分子を、宿主細胞に一過性に又は安定してトランスフェクトされたそのような核酸分子を、及び宿主細胞中の１つ以上の位置に存在するそのような核酸分子を含む。
【０１５２】
用語「制御配列」とは、特定の宿主生物における作動可能に連結されたコード配列の発現に必要なＤＮＡ配列を指す。例えば、原核生物に好適な対照配列には、プロモータ、任意選択でオペレータ配列、及びリボソーム結合部位が挙げられる。真核細胞は、プロモータ、ポリアデニル化シグナル、及びエンハンサを利用することが知られている。
【０１５３】
核酸は、別の核酸配列と機能的関係に置かれるときに「作動可能に連結」される。例えば、プレ配列又は分泌リーダーのためのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現される場合に、ポリペプチドのためのＤＮＡに作動可能に連結され、プロモータ又はエンハンサは、配列の転写に影響する場合に、コード配列に作動可能に連結され、あるいはリボソーム結合部位は、翻訳を促進するように位置付けられる場合に、コード配列に作動可能に連結される。一般に、「作動可能に連結される」は、連結されるＤＮＡ配列が連続的であり、分泌リーダーの場合には、連続的であり、かつ読み相（ｒｅａｄｉｎｇ  ｐｈａｓｅ）にあることを意味する。しかしながら、エンハンサは連続的である必要はない。連結は、簡便な制限部位でのライゲーションによって達成される。かかる部位が存在しない場合には、合成オリゴヌクレオチドアダプタ又はリンカーが従来の慣例に従って使用される。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、同一である、かつ／又は同じエピトープに結合するが、例えば、天然に存在する変異を含有するか、又はモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる可能なバリアント抗体を除いて、そのようなバリアントは一般に、少量で存在する。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して指向される異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。よって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体の集団から得られるものとしての抗体の特徴を示しており、何らかの特定の方法による抗体の生成を必要とするものとして解釈するべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全て又は一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含めた（これらに限定されない）多様な技法によって作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。
【０１５５】
「天然抗体」とは、天然に存在する様々な構造を有する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖からなる約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメイン又は重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、続いて３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメイン又は軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、続いて定常軽（ＣＬ）ドメインを有する。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２種類の１つに割り当てられてもよい。
【０１５６】
「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する、抗体の重鎖又は軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は一般に、類似の構造を有し、各ドメインが４つの保存フレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。（例えば、Ｋｉｎｄｔら、「Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、第６版、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．、第９１頁（２００７年）を参照されたい。抗原結合特異性を与えるには、単一のＶＨ又はＶＬドメインで充分であり得る。さらに、ある特定の抗原に結合する抗体は、その抗原に結合する抗体からのＶＨ又はＶＬドメインを使用して相補的ＶＬ又はＶＨドメインのライブラリをそれぞれスクリーニングして、単離されてもよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１５０巻第８８０〜８８７頁（１９９３年）、Ｃｌａｒｋｓｏｎら、「Ｎａｔｕｒｅ」、第３５２巻第６２４〜６２８頁（１９９１年）を参照されたい。
【０１５７】
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、連結している別の核酸を増殖することができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、並びにそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれるベクターを含む。特定のベクターは、それらが作動可能に連結している核酸の発現を誘導し得る。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。
【０１５８】
「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域としては、天然配列ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２  Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３  Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域、並びにそれらの天然に存在するバリアントが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つ以上のアミノ酸置換によって天然配列Ｆｃ領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域又は親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域中又は親ポリペプチドのＦｃ領域中に約１〜約１０個のアミノ酸置換、及び好ましくは約１〜約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書におけるバリアントＦｃ領域は、好ましくは、天然配列Ｆｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、並びに最も好ましくは、それらと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくは、それらと少なくとも約９５％の相同性を保有する。特定の実施形態では、バリアントＦｃ領域は、グリコシル化されていない。
【０１６０】
本明細書で互換的に使用される場合、「障害」、「疾患」、又は「状態」は、本明細書に記載される方法（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む方法）による、又は本明細書に記載される化合物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその組成物（例えば、医薬組成物））による治療から利益を得るであろう、任意の状態である。これには、哺乳動物を問題の障害に罹りやすくする病理学的状態を含む慢性及び急性障害又は疾患が含まれる。いくつかの実施形態では、障害は、ＩＬ−２２関連障害である。例示的な障害としては、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ又はクローン病）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）（例えば、腸管ＧＶＨＤを含む急性又は慢性ＧＶＨＤ）、微生物感染、急性腎臓損傷、急性膵炎、創傷、心血管疾患、メタボリックシンドローム、急性内毒血症、敗血症、化膿性汗腺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化膿性汗腺炎、及び非アルコール性脂肪酸肝疾患（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な実施形態では、障害は、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ（中等度〜重度のＵＣなど）又はクローン病）である。他の具体的な実施形態では、障害は、ＧＶＨＤ（例えば、腸管ＧＶＨＤを含む急性又は慢性ＧＶＨＤ）である。
【０１６１】
本明細書で互換的に使用される場合、用語「炎症性腸障害（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」、「炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）」、又は「ＩＢＤ」とは、本明細書中で最も広い意味で使用され、その病因が小腸及び結腸を含む腸における再発性炎症を含む全ての疾患及び病理学的状態を含む。ＩＢＤには、例えば、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）が含まれる。ＩＢＤはＵＣ及びＣＤに限定されない。この疾患の顕在化には、炎症、及び腸における上皮完全性の低下が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
用語「潰瘍」とは、皮膚又は粘膜の損傷部位であり、膿の形成、組織の壊死を特徴とすることが多く、しばしば炎症反応を伴う。
【０１６３】
用語「腸」又は「腸管」とは、本明細書で互換的に使用される場合、小腸及び大腸を広く包含する。
【０１６４】
用語「移植片対宿主病」及び「ＧＶＨＤ」とは、本明細書で互換的に使用される場合、同種幹細胞移植の合併症を指す。ＧＶＨＤでは、ドナーの造血幹細胞が移植レシピエントを異物として認識し、患者の組織及び臓器を攻撃する。これは、組織又は臓器の機能を損なう、又は機能不全を引き起こす可能性がある。本明細書で使用される場合、ＧＶＨＤには、例えば、急性ＧＶＨＤ又は慢性ＧＶＨＤが含まれる。具体的な実施形態では、ＧＶＨＤは、急性ＧＶＨＤである。さらに、非限定的な例は、腸管ＧＶＨＤを含む。
【０１６５】
「低減又は阻害する」とは、好ましくは２０％以上の、より好ましくは５０％以上の、及びより好ましくは７５％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上の全体的な減少を生じる能力を意味する。低減又は阻害は、治療されている障害の症状、例えば、炎症又は潰瘍の存在又は量を指すことができる。
【０１６６】
「対象」、「個体」、又は「患者」は、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、並びに齧歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、個体、対象、又は患者は、ヒトである。
【０１６７】
薬剤、例えば、医薬製剤の「有効量」又は「治療有効量」とは、必要な投与量で必要な期間にわたって所望の治療又は予防結果を達成するのに有効な量を指す。
【０１６８】
「準最適量（ｓｕｂｏｐｔｉｍａｌ  ａｍｏｕｎｔ）」とは、特定の治療に典型的に使用される治療剤の最適量未満の量を指す。２つの治療剤が、同時に又は連続して対象に与えられる場合、各治療剤は、各治療剤が単独で与えられる場合の治療と比較して、準最適量で与えられ得る。例えば、特定の実施形態では、ＩＢＤ治療を必要とする対象は、本発明のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質及び準最適量のデキサメタゾンを含む医薬組成物と共に投与される。
【０１６９】
本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのその文法上の変形）とは、治療されている個体の自然経過を変更することを目的とした臨床介入を指し、予防のために、又は臨床病理の経過中に行われ得る。治療の望ましい効果には、疾患の発生又は再発の予防（例えば、ＧＶＨＤ（腸管ＧＶＨＤを含む急性又は慢性ＧＶＨＤなど）の予防）、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的病理学的帰結の縮小、転移の防止、疾患進行速度の減少、病状の回復又は緩和、及び寛解又は予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７０】
例えば、ＩＢＤに関して、「治療」とは、ＩＢＤを発症する可能性の減少、ＩＢＤを発症する割合の減少、及び疾患の重症度の減少を指し得る。治療を必要とする者としては、障害を既に有する者、並びに障害が予防されるべき者が挙げられる。治療の望ましい効果には、疾患の発生又は再発の予防、症状（例えば、下痢、発熱、疲労、腹痛、痙攣、血便、食欲減退、及び意図しない体重減少）の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的病理学的帰結の縮小、転移の防止、疾患進行速度の減少、病状の回復又は緩和、及び寛解又は予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、疾患の発症を遅延させるために、又は疾患の進行を遅らせるために使用される。
【０１７１】
ＩＢＤに関して、「寛解」は、ＩＢＤの徴候及び／又は症状の低減又は消失を意味する。寛解は、臨床的寛解、内視鏡的寛解、放射線学的寛解、組織学的寛解、外科的寛解、及び／又は生化学的寛解を含む。いくつかの実施形態では、臨床的寛解は、修正Ｍａｙｏ臨床的スコア（ＭＣＳ）約２点以下（例えば、約０点、約１点、又は約２点）、及びＭａｙｏ直腸出血サブスコア０点、並びに他のＭａｙｏサブスコア約１点以下（例えば、約０点又は約１点）である。
【０１７２】
用語「Ｍａｙｏ臨床的スコア」、「ＭＣＳ」、及び「Ｍａｙｏスコア」は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＳｃｈｒｏｅｄｅｒら、「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」、第３１７巻第２６号第１６２５〜１６２９頁（１９８７年）に記載されているような、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ（中等度〜重度のＵＣなど）又はクローン病）の評価のためのスコアリングシステムを指し、本明細書において交換可能に使用される。ＭＣＳには、排便回数、直腸出血、内視鏡所見、及び医師総合評価の４つの要素が含まれる。排便回数サブスコアは、次の基準に従って決定される。０＝対象の正常な排便回数、１＝正常より１〜２回多い排便、２＝正常より３〜４回多い排便、及び３＝正常よりも５回以上多い排便。直腸出血サブスコアは、次の基準に従って決定される。０＝血液は見られず、１＝半分より少ない場合で排便に伴う出血、２＝ほとんどの場合で排便に伴い明らかな出血、及び３＝血液のみが排出される。内視鏡所見（「内視鏡的」）サブスコアは、次の基準に従って決定される。０＝正常又は不活動性の疾患、１＝軽症（紅斑、血管像の減少、軽度の脆弱性）、２＝中等症（顕著な紅斑、血管像の欠如、脆弱性、びらん）、及び３＝重症（突発性出血、潰瘍形成）。医師総合評価は、次の基準に従って決定される。０＝正常、１＝軽度の疾患、２＝中等度の疾患、及び３＝重度の疾患。いくつかの実施形態では、対象のＭＣＳは、約０、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、又は約１２である。
【０１７３】
用語「修正ＭＣＳ」又は「ｍＭＣＳ」とは、排便回数、直腸出血、及び内視鏡所見の３つのＭＣＳ評価の複合評価を指す。言い換えると、ｍＭＣＳには、排便回数、直腸出血、及び内視鏡的サブスコアが含まれるが、ＭＣＳの医師総合評価サブスコアは省略される。いくつかの実施形態では、対象のｍＭＣＳは、約０、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、又は約９である。
【０１７４】
用語「炎症性腸疾患質問票」、及び「ＩＢＤＱ」とは、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＩｒｖｉｎｅら、「Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．」、第２８巻第４号第Ｓ２３〜Ｓ２７頁（１９９９年）に記載されているような、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ（中等度〜重度のＵＣなど）又はクローン病）の評価のためのスコアリングシステムを指す。ＩＢＤＱには、３２点〜２２４点の範囲である１（最悪）〜７（最高）の７段階評価で採点される３２の問題が含まれている。
【０１７５】
用語「Ｒｏｂａｒｔｓ組織学的指数」とは、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＭｏｓｌｉら、「Ｇｕｔ」、第６６巻第１号第５０〜５８頁（２０１７年）に記載されているような、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ（中等度〜重度のＵＣなど）又はクローン病）の評価のためのスコアリングシステムを指す。
【０１７６】
用語「潰瘍性大腸炎内視鏡的重症度インデックス」及び「ＵＣＥＩＳ」とは、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＴｒａｖｉｓら、「Ｇｕｔ」、第６１巻第５３５〜５４２頁（２０１２年）に記載されているような、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ（中等度〜重度のＵＣなど）又はクローン病）の評価のためのスコアリングシステムを指す。ＵＣＥＩＳの記述子及び定義を表１に示す。
【０１７７】
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【０１７８】
用語「Ｎａｎｃｙ組織学的指数」とは、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＭａｒｃｈａｌ−Ｂｒｅｓｓｅｎｏｔら、「Ｇｕｔ」、第６６巻第１号第４３〜４９頁（２０１７年）に記載されているような、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ（中等度〜重度のＵＣなど）又はクローン病）の評価のためのスコアリングシステムを指す。
【０１７９】
疾患又は状態の「病理」には、対象の健康状態を損なう全ての現象が含まれる。
【０１８０】
「回復（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）」、「回復すること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」、「軽減（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）」、「軽減すること（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）」、又はこれらの同等物は、治療的処置、及び予防又は予防措置の両方を指し、ここで、目的は、疾患又は状態、例えば、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ（中等度〜重度のＵＣなど）若しくはクローン病）又はＧＶＨＤ（例えば、腸管ＧＶＨＤを含む急性若しくは慢性ＧＶＨＤ）を、改善、予防、減速（軽減）、低減、又は阻害することである。治療を必要とする者としては、疾患若しくは状態を既に有する者、並びに疾患若しくは状態を有する傾向にある者、又は疾患若しくは状態を予防する必要がある者が挙げられる。
【０１８１】
「慢性」投与とは、急性の形態に対して、初期の治療効果を長期間維持するような、連続的な様式での薬剤の投与を指す。
【０１８２】
「間欠的」投与は、中断なく連続的に行うのではなく、むしろ周期的な治療である。
【０１８３】
「添付文書」という用語は、治療用製品の市販のパッケージに通例含まれ、係る治療用製品の使用に関する指示、用法、用量、投与、併用療法、禁忌、及び／又は警告についての情報を含む指示書を指すために使用される。
【０１８４】
参照ポリペプチド配列に対する「アミノ酸配列同一性の割合（％）」は、最大の配列同一性の割合（％）を達成するように配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部としてみなさないときの、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の百分率として定義される。アミノ酸配列同一性の割合（％）を決定するためのアライメントは、当技術分野の範囲内の様々な方式で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたる最大のアライメントを達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含めた、配列を整列させるのに適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性（％）の値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．の著作であり、ソースコードは、ユーザ文書と共に米国著作権庁（Ｕ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  Ｏｆｆｉｃｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，２０５５９）に提出されて、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に利用可能であり、又はソースコードからコンパイルしてもよい。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ  Ｖ４．０Ｄを含めたＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用する場合はコンパイルするべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムによって設定され、変動しない。
ＡＬＩＧＮ−２がアミノ酸配列比較に用いられる状況下で、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、又はそれに対する所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、又はそれに対するある特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、又は含む所与のアミノ酸配列Ａと表現され得る）は、以下のように計算される：
分率Ｘ／Ｙ×１００
【０１８５】
式中、Ｘは、配列整列プログラムＡＬＩＧＮ−２によって、そのプログラムのＡとＢとのアライメントにおいて完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性（％）は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性（％）と等しくはならないことが理解されるだろう。特に別段明記されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性（％）の値は、ＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して直前の段落に記載されるように得られる。
【０１８６】
以下は、「比較タンパク質」又は「基準タンパク質」で示されるアミノ酸配列と、「ＩＬ−２２」で示されるアミノ酸配列との、アミノ酸配列同一性（％）を計算する方法の例であり、ここで、「ＩＬ−２２」は目的のＩＬ−２２ポリペプチドのアミノ酸配列を表し、「比較タンパク質」は、対象の「ＩＬ−２２」ポリペプチドが比較される、ポリペプチドのアミノ酸配列を表し、そして、「Ｘ」、「Ｙ」、及び「Ｚ」は、それぞれ異なるアミノ酸残基を表す。
【０１８７】
2021514354.tif 000003
【０１８８】
アミノ酸配列同一性（％）＝
（２つのポリペプチド配列間で完全に一致するアミノ酸残基の数）÷（ＩＬ−２２ポリペプチドのアミノ酸残基の総数）＝
５÷１５＝３３．３％
【０１８９】
2021514354.tif 000004
【０１９０】
アミノ酸配列同一性（％）＝
（２つのポリペプチド配列間で完全に一致するアミノ酸残基の数）÷（ＩＬ−２２ポリペプチドのアミノ酸残基の総数）＝
５÷１０＝５０％
【０１９１】
用語「アゴニスト」とは、最も広義に使用され、ＩＬ−２２ポリペプチドの生物活性を部分的又は完全に模倣する任意の分子を包含する。また、「アゴニスト」は、ポリペプチドをコードするｍＲＮＡの転写又は翻訳を刺激する分子を包含する。
【０１９２】
好適なアゴニスト分子には、例えば、アゴニスト抗体又は抗体断片、天然ポリペプチド、天然ポリペプチドの断片又はアミノ酸配列バリアント、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、有機小分子、及びポリペプチドアゴニスト又は抗体をコードする核酸が挙げられる。「アゴニスト（ａｎ  ａｇｏｎｉｓｔ）」とは、単一のアゴニスト又は２つ以上の異なるアゴニストの組み合わせを包含する。
【０１９３】
用語「ＩＬ−２２アゴニスト」とは、最も広義に使用され、天然配列ＩＬ−２２ポリペプチドの定性的な生物活性（上で定義したとおり）を模倣する任意の分子を包含する。ＩＬ−２２アゴニストは、具体的には、ＩＬ−２２Ｆｃ又はＩＬ−２２Ｉｇポリペプチド（イムノアドヘシン）を含むが、少なくとも１つのＩＬ−２２生物活性を模倣する小分子も含む。好ましくは、生物活性は、ＩＬ−２２受容体の結合、ＩＬ−２２ＢＰとの相互作用、又は自然免疫応答経路の促進である。
【０１９４】
ＩＬ−２２Ｒ１は他のタンパク質と対合して、特定のＩＬ−１０ファミリメンバの受容体としてヘテロ二量体を形成する。Ｏｕｙａｎｇら（２０１１年）上記を参照のこと。したがって、特定の実施形態では、ＩＬ−２２アゴニストは、ＩＬ−２２Ｒ１の下流シグナル伝達に結合し、これをトリガするサイトカイン（又は、融合タンパク質若しくはそのアゴニスト）を含む、ＩＬ−２２受容体アゴニストを含み得る。特定の実施形態では、ＩＬ−２２アゴニストは、抗ＩＬ−２２Ｒ１アゴニスト抗体を含むがこれらに限定されないＩＬ−２２Ｒ１アゴニスト、ＩＬ−２０ポリペプチド又はＩＬ−２０−Ｆｃ融合タンパク質を含むがこれらに限定されないＩＬ−２０アゴニスト、及びＩＬ−２４ポリペプチド又はＩＬ−２４融合タンパク質を含むがこれらに限定されないＩＬ−２４アゴニストを含む。特定の他の実施形態では、ＩＬ−２２Ｒ１アゴニストは、ＩＬ−１９ポリペプチド又はＩＬ−１９−Ｆｃ融合タンパク質を含むがこれらに限定されないＩＬ−１９アゴニスト、及びＩＬ−２６ポリペプチド又はＩＬ−２６−Ｆｃ融合タンパク質を含むがこれらに限定されないＩＬ−２６アゴニストを含む。ＩＬ−１９（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＧ１６７５５．１、配列番号７７）、ＩＬ−２０（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＨ６９３１１．１、配列番号７８）、ＩＬ−２４（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＨ０９６８１．１、配列番号７９）、及びＩＬ−２６（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿０６０８７２．１、配列番号８０）の例示的な配列が、本明細書に提供される。特定の実施形態では、ＩＬ−１９ポリペプチドは、配列番号７７のアミノ酸配列、又はシグナルペプチドを含まない成熟タンパク質を含む。特定の他の実施形態では、ＩＬ−２０ポリペプチドは、配列番号７８のアミノ酸配列、又はシグナルペプチドを含まない成熟タンパク質を含む。さらに他の実施形態では、ＩＬ−２４ポリペプチドは、配列番号７９のアミノ酸配列、又はシグナルペプチドを含まない成熟タンパク質を含む。特定の他の実施形態では、ＩＬ−２６ポリペプチドは、配列番号８０のアミノ酸配列、又はシグナルペプチドを含まない成熟タンパク質を含む。
【０１９５】
「小分子」は、約６００未満、好ましくは約１０００ダルトン未満の分子量を有すると本明細書で定義される。
【０１９６】
本明細書で使用される場合、「アゴニスト抗体」は、ＩＬ−２２ポリペプチドの生物活性を部分的又は完全に模倣する抗体である。
【０１９７】
用語「医薬製剤」又は「医薬組成物」は、本明細書では互換的に使用され、内部に含まれる活性成分の生物活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象が受け入れられない程度に毒性である追加の成分を含まない調製物を指す。
【０１９８】
「薬学的に許容される担体」とは、対象にとって無毒である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、緩衝剤、賦形剤、希釈剤、安定剤、又は防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９９】
本明細書で使用される場合、タンパク質（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質）の「生物活性」とは、その標的に結合するタンパク質（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質）の能力、例えばＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質がＩＬ−２２受容体に結合する能力を指す。これは、インビトロ又はインビボで測定され得る生物学的応答をさらに含み得る。係る活性は、アンタゴニスト活性又はアゴニスト活性であり得る。具体的な実施形態では、活性は、アゴニスト活性（例えば、受容体活性化）である。
【０２００】
本出願において、別段明記されない限り、利用される技術は、以下のようないくつかの周知の参考文献のいずれかに見出すことができる。「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」（Ｓａｍｂｒｏｏｋら（１９８９年）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）、「ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（Ｉｎｎｉｓら（１９９０年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）、及びＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８年）、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」、第１４章、（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニューヨーク州コールド・スプリング・ハーバ）を参照のこと。
【０２０１】
必要に応じて、市販のキット及び試薬の使用を含む手順は、別段明記されない限り、一般に、製造業者が定義したプロトコル及び／又はパラメータに従って実施される。したがって、本方法及び使用を記載する前に、本発明は、特定の方法論、プロトコル、細胞株、動物種又は属、構築物、及びそのように記載された試薬に限定されず、当然ながら、変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないことも理解されるべきである。
【０２０２】
ＩＩ．  治療方法
本明細書は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む、対象における、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ（中等度〜重度のＵＣなど）及びクローン病）、ＧＶＨＤ、化膿性汗腺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び非アルコール性脂肪酸肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））などのＩＬ−２２関連疾患を治療する方法を提供する。関連する使用、組成物、製品、及びキットもまた提供される。
【０２０３】
Ａ．投与計画及び投与
本願明細書に記載される本発明の方法及び使用は、ＩＬ−２２関連疾患、例えばＩＢＤ（例えば、ＵＣ（中等度〜重度のＵＣなど）又はクローン病）、ＧＶＨＤ、化膿性汗腺炎、ＣＯＰＤ、及び非アルコール性脂肪酸肝疾患（例えば、ＮＡＳＨ）を有する対象に、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与し、それによって対象を治療することを含む。ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質（例えば、配列番号８、１０、又は１６のアミノ酸配列を含む、又はこれらからなるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質）の適切な投与及び投与計画は、疾患の重症度及び経過、対象の臨床状態、対象の臨床歴及び治療に対する反応、並びに主治医の裁量に基づいて決定することができる。
【０２０４】
ＩＢＤ
本発明は、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ（中等度〜重度のＵＣなど）又はクローン病）を治療するための方法、投与計画、及び投与サイクルを提供する。
【０２０５】
一態様では、本発明は、投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、ここで、投与サイクルは、約１〜約２０回の投与（例えば、約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回、約１２回、約１３回、約１４回、約１５回、約１６回、約１７回、約１８回、約１９回、又は約２０回の投与）を含み、合計約１μｇ／ｋｇ〜約２０００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象に投与される、方法を提供する。
【０２０６】
例えば、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含み、ここで、第１の投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、第１の投与サイクルで対象に投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、合計約９０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、又は約５４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、第１の投与サイクルで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルの長さは、約５週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルの長さは、約８週間である。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含む。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルは、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に投与することを含む。
【０２０７】
別の実施例では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画において対象に投与されるためのものであり、ここで、第１の投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、第１の投与サイクルで対象に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、合計約９０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、又は約５４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、第１の投与サイクルで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルの長さは、約５週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルの長さは、約８週間である。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含む。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルは、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に投与することを含む。
【０２０８】
更に別の実施例では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を提供し、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画において対象へ投与されるためのものであり、ここで、第１の投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、第１の投与サイクルで対象に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を提供する。いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、合計約９０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、又は約５４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、第１の投与サイクルで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルの長さは、約５週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルの長さは、約８週間である。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含む。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクルは、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に投与することを含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、３週間毎（ｑ３ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、５週間毎（ｑ５ｗ）、６週間毎（ｑ６ｗ）、７週間毎（ｑ７ｗ）、８週間毎（ｑ８ｗ）、９週間毎（ｑ９ｗ）、１０週間毎（ｑ１０ｗ）、１２週間毎（ｑ１２ｗ）、１４週間毎（ｑ１４ｗ）、１６週間毎（ｑ１６ｗ）、１８週間毎（ｑ１８ｗ）、又は２０週間毎（ｑ２０ｗ）に対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、合計約５４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクル（例えば、１０週間の投与サイクルで、約５４μｇ／ｋｇ（ｑ１ｗ）、約９０μｇ／ｋｇ（ｑ２ｗ）、約１８０μｇ／ｋｇ（ｑ４ｗ）、又は約２７０μｇ／ｋｇ（ｑ６ｗ））で対象に投与される。いくつかの実施形態では、合計約２７０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクル（例えば、８週間の投与サイクルで、約３３．８μｇ／ｋｇ（ｑ１ｗ）、約５４μｇ／ｋｇ（ｑ２ｗ）、約９０μｇ／ｋｇ（ｑ４ｗ）、又は約１３５μｇ／ｋｇ（ｑ６ｗ））で対象に投与される。いくつかの実施形態では、合計約３６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクル（例えば、１０週間の投与サイクルで、約３６μｇ／ｋｇ（ｑ１ｗ）、約６０μｇ／ｋｇ（ｑ２ｗ）、約１２０μｇ／ｋｇ（ｑ４ｗ）、又は約１８０μｇ／ｋｇ（ｑ６ｗ））で対象に投与される。いくつかの実施形態では、合計約１８０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクル（例えば、１０週間の投与サイクルで、約１８μｇ／ｋｇ（ｑ１ｗ）、約３０μｇ／ｋｇ（ｑ２ｗ）、約６０μｇ／ｋｇ（ｑ４ｗ）、又は約９０μｇ／ｋｇ（ｑ６ｗ））で対象に投与される。いくつかの実施形態では、合計約９０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクル（例えば、１０週間の投与サイクルで、約９μｇ／ｋｇ（ｑ１ｗ）、約１５μｇ／ｋｇ（ｑ２ｗ）、約３０μｇ／ｋｇ（ｑ４ｗ）、又は約４５μｇ／ｋｇ（ｑ６ｗ））で対象に投与される。
【０２１０】
例えば、先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）は、約１〜約２０回の投与、約１〜約１９回の投与、約１〜約１８回の投与、約１〜約１７回の投与、約１〜約１６回の投与、約１〜約１５回の投与、約１〜約１４回の投与、約１〜約１３回の投与、約１〜約１２回の投与、約１〜約１１回の投与、約１〜約１０回の投与、約１〜約９回の投与、約１〜約８回の投与、約１〜約７回の投与、約１〜約６回の投与、約１〜約５回の投与、約１〜約４回の投与、約１〜約３回の投与、約１〜約２回の投与、約２〜約２０回の投与、約２〜約１９回の投与、約２〜約１８回の投与、約２〜約１７回の投与、約２〜約１６回の投与、約２〜約１５回の投与、約２〜約１４回の投与、約２〜約１３回の投与、約２〜約１２回の投与、約２〜約１１回の投与、約２〜約１０回の投与、約２〜約９回の投与、約２〜約８回の投与、約２〜約７回の投与、約２〜約６回の投与、約２〜約５回の投与、約２〜約４回の投与、約２〜約３回の投与、約３〜約２０回の投与、約３〜約１９回の投与、約３〜約１８回の投与、約３〜約１７回の投与、約３〜約１６回の投与、約３〜約１５回の投与、約３〜約１４回の投与、約３〜約１３回の投与、約３〜約１２回の投与、約３〜約１１回の投与、約３〜約１０回の投与、約３〜約９回の投与、約３〜約８回の投与、約３〜約７回の投与、約３〜約６回の投与、約３〜約５回の投与、約３〜約４回の投与、約４〜約２０回の投与、約４〜約１９回の投与、約４〜約１８回の投与、約４〜約１７回の投与、約４〜約１６回の投与、約４〜約１５回の投与、約４〜約１４回の投与、約４〜約１３回の投与、約４〜約１２回の投与、約４〜約１１回の投与、約４〜約１０回の投与、約４〜約９回の投与、約４〜約８回の投与、約４〜約７回の投与、約４〜約６回の投与、約４〜約５回の投与、約５〜約２０回の投与、約５〜約１９回の投与、約５〜約１８回の投与、約５〜約１７回の投与、約５〜約１６回の投与、約５〜約１５回の投与、約５〜約１４回の投与、約５〜約１３回の投与、約５〜約１２回の投与、約５〜約１１回の投与、約５〜約１０回の投与、約５〜約９回の投与、約５〜約８回の投与、約５〜約７回の投与、約５〜約６回の投与、約６〜約２０回の投与、約６〜約１９回の投与、約６〜約１８回の投与、約６〜約１７回の投与、約６〜約１６回の投与、約６〜約１５回の投与、約６〜約１４回の投与、約６〜約１３回の投与、約６〜約１２回の投与、約６〜約１１回の投与、約６〜約１０回の投与、約６〜約９回の投与、約６〜約８回の投与、約６〜約７回の投与、約７〜約２０回の投与、約７〜約１９回の投与、約７〜約１８回の投与、約７〜約１７回の投与、約７〜約１６回の投与、約７〜約１５回の投与、約７〜約１４回の投与、約７〜約１３回の投与、約７〜約１２回の投与、約７〜約１１回の投与、約７〜約１０回の投与、約７〜約９回の投与、約７〜約８回の投与、約８〜約２０回の投与、約８〜約１９回の投与、約８〜約１８回の投与、約８〜約１７回の投与、約８〜約１６回の投与、約８〜約１５回の投与、約８〜約１４回の投与、約８〜約１３回の投与、約８〜約１２回の投与、約８〜約１１回の投与、約８〜約１０回の投与、約８〜約９回の投与、約９〜約２０回の投与、約９〜約１９回の投与、約９〜約１８回の投与、約９〜約１７回の投与、約９〜約１６回の投与、約９〜約１５回の投与、約９〜約１４回の投与、約９〜約１３回の投与、約９〜約１２回の投与、約９〜約１１回の投与、約９〜約１０回の投与、約１０〜約２０回の投与、約１０〜約１９回の投与、約１０〜約１８回の投与、約１０〜約１７回の投与、約１０〜約１６回の投与、約１０〜約１５回の投与、約１０〜約１４回の投与、約１０〜約１３回の投与、約１０〜約１２回の投与、約１０〜約１１回の投与、約１１〜約２０回の投与、約１１〜約１９回の投与、約１１〜約１８回の投与、約１１〜約１７回の投与、約１１〜約１６回の投与、約１１〜約１５回の投与、約１１〜約１４回の投与、約１１〜約１３回の投与、約１１〜約１２回の投与、約１２〜約２０回の投与、約１２〜約１９回の投与、約１２〜約１８回の投与、約１２〜約１７回の投与、約１２〜約１６回の投与、約１２〜約１５回の投与、約１２〜約１４回の投与、約１２〜約１３回の投与、約１３〜約２０回の投与、約１３〜約１９回の投与、約１３〜約１８回の投与、約１３〜約１７回の投与、約１３〜約１６回の投与、約１３〜約１５回の投与、約１３〜約１４回の投与、約１４〜約２０回の投与、約１４〜約１９回の投与、約１４〜約１８回の投与、約１４〜約１７回の投与、約１４〜約１６回の投与、約１４〜約１５回の投与、約１５〜約２０回の投与、約１５〜約１９回の投与、約１５〜約１８回の投与、約１５〜約１７回の投与、約１５〜約１６回の投与、約１６〜約２０回の投与、約１６〜約１９回の投与、約１６〜約１８回の投与、約１６〜約１７回の投与、約１７〜約２０回の投与、約１７〜約１９回の投与、約１７〜約１８回の投与、約１８〜約２０回の投与、約１８〜約１９回の投与、又は約１９〜約２０回の投与を含む。
【０２１１】
例えば、先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、合計約１μｇ／ｋｇ〜約２０００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）において、例えば、約１μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約６５μｇ／ｋｇ、約７０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約８５μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ、約９５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１１０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１３０μｇ／ｋｇ、約１４０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１６０μｇ／ｋｇ、約１７０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約１９０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２１０μｇ／ｋｇ、約２２０μｇ／ｋｇ、約２３０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２６０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約２８０μｇ／ｋｇ、約２９０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３１０μｇ／ｋｇ、約３２０μｇ／ｋｇ、約３３０μｇ／ｋｇ、約３４０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、約３７０μｇ／ｋｇ、約３８０μｇ／ｋｇ、約３９０μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４１０μｇ／ｋｇ、約４２０μｇ／ｋｇ、約４３０μｇ／ｋｇ、約４４０μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４６０μｇ／ｋｇ、約４７０μｇ／ｋｇ、約４８０μｇ／ｋｇ、約４９０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５１０μｇ／ｋｇ、約５２０μｇ／ｋｇ、約５３０μｇ／ｋｇ、約５４０μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５６０μｇ／ｋｇ、約５７０μｇ／ｋｇ、約５８０μｇ／ｋｇ、約５９０μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ、約６２０μｇ／ｋｇ、約６３０μｇ／ｋｇ、約６４０μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６６０μｇ／ｋｇ、約６７０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約６９０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７１０μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７３０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７７０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約７９０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８１０μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８３０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８７０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約８９０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９１０μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９３０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９７０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約９９０μｇ／ｋｇ、約１０００μｇ／ｋｇ、約１０１０μｇ／ｋｇ、約１０２０μｇ／ｋｇ、約１０３０μｇ／ｋｇ、約１０４０μｇ／ｋｇ、約１０５０μｇ／ｋｇ、約１０６０μｇ／ｋｇ、約１０７０μｇ／ｋｇ、約１０８０μｇ／ｋｇ、約１０９０μｇ／ｋｇ、約１１００μｇ／ｋｇ、約１１１０μｇ／ｋｇ、約１１２０μｇ／ｋｇ、約１１３０μｇ／ｋｇ、約１１４０μｇ／ｋｇ、約１１５０μｇ／ｋｇ、約１１６０μｇ／ｋｇ、約１１７０μｇ／ｋｇ、約１１８０μｇ／ｋｇ、約１１９０μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１２１０��ｇ／ｋｇ、約１２２０μｇ／ｋｇ、約１２３０μｇ／ｋｇ、約１２４０μｇ／ｋｇ、約１２５０μｇ／ｋｇ、約１２６０μｇ／ｋｇ、約１２７０μｇ／ｋｇ、約１２８０μｇ／ｋｇ、約１２９０μｇ／ｋｇ、約１３００μｇ／ｋｇ、約１３１０μｇ／ｋｇ、約１３２０μｇ／ｋｇ、約１３３０μｇ／ｋｇ、約１３４０μｇ／ｋｇ、約１３５０μｇ／ｋｇ、約１３６０μｇ／ｋｇ、約１３７０μｇ／ｋｇ、約１３８０μｇ／ｋｇ、約１３９０μｇ／ｋｇ、約１４００μｇ／ｋｇ、約１４１０μｇ／ｋｇ、約１４２０μｇ／ｋｇ、約１４３０μｇ／ｋｇ、約１４４０μｇ／ｋｇ、約１４５０μｇ／ｋｇ、約１４６０μｇ／ｋｇ、約１４７０μｇ／ｋｇ、約１４８０μｇ／ｋｇ、約１４９０μｇ／ｋｇ、約１５００μｇ／ｋｇ、約１５１０μｇ／ｋｇ、約１５２０μｇ／ｋｇ、約１５３０μｇ／ｋｇ、約１５４０μｇ／ｋｇ、約１５５０μｇ／ｋｇ、約１５６０μｇ／ｋｇ、約１５７０μｇ／ｋｇ、約１５８０μｇ／ｋｇ、約１５９０μｇ／ｋｇ、約１６００μｇ／ｋｇ、約１６１０μｇ／ｋｇ、約１６２０μｇ／ｋｇ、約１６３０μｇ／ｋｇ、約１６４０μｇ／ｋｇ、約１６５０μｇ／ｋｇ、約１６６０μｇ／ｋｇ、約１６７０μｇ／ｋｇ、約１６８０μｇ／ｋｇ、約１６９０μｇ／ｋｇ、約１７００μｇ／ｋｇ、約１７１０μｇ／ｋｇ、約１７２０μｇ／ｋｇ、約１７３０μｇ／ｋｇ、約１７４０μｇ／ｋｇ、約１７５０μｇ／ｋｇ、約１７６０μｇ／ｋｇ、約１７７０μｇ／ｋｇ、約１７８０μｇ／ｋｇ、約１７９０μｇ／ｋｇ、約１８００μｇ／ｋｇ、約１８１０μｇ／ｋｇ、約１８２０μｇ／ｋｇ、約１８３０μｇ／ｋｇ、約１８４０μｇ／ｋｇ、約１８５０μｇ／ｋｇ、約１８６０μｇ／ｋｇ、約１８７０μｇ／ｋｇ、約１８８０μｇ／ｋｇ、約１８９０μｇ／ｋｇ、約１９００μｇ／ｋｇ、約１９１０μｇ／ｋｇ、約１９２０μｇ／ｋｇ、約１９３０μｇ／ｋｇ、約１９４０μｇ／ｋｇ、約１９５０μｇ／ｋｇ、約１９６０μｇ／ｋｇ、約１９７０μｇ／ｋｇ、約１９８０μｇ／ｋｇ、約１９９０μｇ／ｋｇ、又は約２０００μｇ／ｋｇで対象に投与される。
【０２１２】
例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含み、ここで、投与サイクルが、２〜６回の投与を含み、合計約３０μｇ／ｋｇ〜約７２０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルで対象に投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、合計約３０μｇ／ｋｇ〜約５４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、合計約９０μｇ／ｋｇ〜約３６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与される。
【０２１４】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の長さは、約１週間〜約３０週間、例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約２５週間、約２６週間、約２７週間、約２８週間、約２９週間、又は約３０週間である。
【０２１５】
例えば、いくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の長さは、約１週間〜約３０週間、約１週間約２５週間、約１週間〜約２０週間、約１週間〜約１５週間、約１週間〜約１１週間、約１週間〜約１０週間、約１週間〜約９週間、約１週間〜約８週間、約１週間〜約７週間、約１週間〜約６週間、約１週間〜約５週間、約１週間〜約４週間、約１週間〜約３週間、約１週間〜約２週間、約２週間〜約３０週間、約２週間約２５週間、約２週間〜約２０週間、約２週間〜約１５週間、約２週間〜約１１週間、約２週間〜約１０週間、約２週間〜約９週間、約２週間〜約８週間、約２週間〜約７週間、約２週間〜約６週間、約２週間〜約５週間、約２週間〜約４週間、約２週間〜約３週間、約３週間〜約３０週間、約３週間約２５週間、約３週間〜約２０週間、約３週間〜約１５週間、約３週間〜約１１週間、約３週間〜約１０週間、約３週間〜約９週間、約３週間〜約８週間、約３週間〜約７週間、約３週間〜約６週間、約３週間〜約５週間、約３週間〜約４週間、約４週間〜約３０週間、約４週間約２５週間、約４週間〜約２０週間、約４週間〜約１５週間、約４週間〜約１１週間、約４週間〜約１０週間、約４週間〜約９週間、約４週間〜約８週間、約４週間〜約７週間、約４週間〜約６週間、約４週間〜約５週間、約５週間〜約３０週間、約５週間約２５週間、約５週間〜約２０週間、約５週間〜約１５週間、約５週間〜約１１週間、約５週間〜約１０週間、約５週間〜約９週間、約５週間〜約８週間、約５週間〜約７週間、約５週間〜約６週間、約６週間〜約３０週間、約６週間約２５週間、約６週間〜約２０週間、約６週間〜約１５週間、約６週間〜約１１週間、約６週間〜約１０週間、約６週間〜約９週間、約６週間〜約８週間、約６週間〜約７週間、約７週間〜約３０週間、約７週間約２５週間、約７週間〜約２０週間、約７週間〜約１５週間、約７週間〜約１１週間、約７週間〜約１０週間、約７週間〜約９週間、約７週間〜約８週間、約８週間〜約３０週間、約８週間約２５週間、約８週間〜約２０週間、約８週間〜約１５週間、約８週間〜約１１週間、約８週間〜約１０週間、約８週間〜約９週間、約９週間〜約３０週間、約９週間約２５週間、約９週間〜約２０週間、約９週間〜約１５週間、約９週間〜約１１週間、約９週間〜約１０週間、約１０週間〜約３０週間、約１０週間約２５週間、約１０週間〜約２０週間、約１０週間〜約１５週間、約１０週間〜約１１週間、約１１週間〜約３０週間、約１１週間約２５週間、約１１週間〜約２０週間、約１１週間〜約１５週間、約１２週間〜約３０週間、約１２週間約２５週間、約１２週間〜約２０週間、約１２週間〜約１５週間、約１３週間〜約３０週間、約１３週間約２５週間、約１３週間〜約２０週間、約１３週間〜約１５週間、約１４週間〜約３０週間、約１４週間約２５週間、約１４週間〜約２０週間、約１４週間〜約１５週間、約１５週間〜約３０週間、約１５週間約２５週間、約１５週間〜約２０週間、約２０週間〜約３０週間、約２０週間約２５週間、又は約２５週間〜約３０週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の長さは、５週間〜１５週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の長さは、８週間〜１２週間である。具体的な実施形態では、投与サイクルの長さは、約８週間である。他の具体的な実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の長さは、約１０週間である。他の具体的な実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の長さは、最長約１０週間である。
【０２１６】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２からなる。Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、例えば、約１０週間の投与サイクルにおいてｑ６ｗで投与することができる。Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、同じ量又は異なる量のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ、約１μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、例えば、約１μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約６５μｇ／ｋｇ、約７０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約８５μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ、約９５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１１０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１３０μｇ／ｋｇ、約１４０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１６０μｇ／ｋｇ、約１７０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約１９０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２１０μｇ／ｋｇ、約２２０μｇ／ｋｇ、約２３０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２６０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約２８０μｇ／ｋｇ、約２９０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３１０μｇ／ｋｇ、約３２０μｇ／ｋｇ、約３３０μｇ／ｋｇ、約３４０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、約３７０μｇ／ｋｇ、約３８０μｇ／ｋｇ、約３９０μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４１０μｇ／ｋｇ、約４２０μｇ／ｋｇ、約４３０μｇ／ｋｇ、約４４０μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４６０μｇ／ｋｇ、約４７０μｇ／ｋｇ、約４８０μｇ／ｋｇ、約４９０μｇ／ｋｇ、又は約５００μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ、約１μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／���ｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、又は約４５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約４５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇである。具体的な実施形態では、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇである。例えば、いくつかの実施形態では、約９０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ｑ６ｗで対象へ投与される。他の具体的な実施形態では、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約４５μｇ／ｋｇである。例えば、いくつかの実施形態では、約４５μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ｑ６ｗで対象へ投与される。
【０２１７】
Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、先述する方法のいずれかにおいて、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の任意の好適な週に投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。いくつかの実施形態では、方法は第１の投与サイクルの、それぞれ０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に、対象へＣ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２を、投与することを含む。
【０２１８】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３からなる。Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、例えば、約１０週間の投与サイクルにおいてｑ４ｗで投与することができる。他の実施例では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、例えば、約８週間の投与サイクルにおいてｑ４ｗで投与することができる。Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、同じ量又は異なる量のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ、約１μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、例えば、約１μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約６５μｇ／ｋｇ、約７０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約８５μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ、約９５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１１０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１３０μｇ／ｋｇ、約１４０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１６０μｇ／ｋｇ、約１７０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約１９０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２１０μｇ／ｋｇ、約２２０μｇ／ｋｇ、約２３０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２６０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約２８０μｇ／ｋｇ、約２９０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３１０μｇ／ｋｇ、約３２０μｇ／ｋｇ、約３３０μｇ／ｋｇ、約３４０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、約３７０μｇ／ｋｇ、約３８０μｇ／ｋｇ、約３９０μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４１０μｇ／ｋｇ、約４２０μｇ／ｋｇ、約４３０μｇ／ｋｇ、約４４０μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４６０μｇ／ｋｇ、約４７０μｇ／ｋｇ、約４８０μｇ／ｋｇ、約４９０μｇ／ｋｇ、又は約５００μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ、約１μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜��４００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、又は約４５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約２０μｇ／ｋｇ〜約４０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである。具体的な実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇである。例えば、いくつかの実施形態では、約３０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ｑ４ｗで対象へ投与される。他の具体的な実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。例えば、いくつかの実施形態では、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ｑ４ｗで対象へ投与される。
【０２１９】
Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、先述する方法のいずれかにおいて、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の任意の好適な日に投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３は、投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。具体的な実施形態では、方法は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を投与することを含む。他の具体的な実施形態では、方法は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。
【０２２０】
例えば、いくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約２０μｇ／ｋｇ〜約４０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を投与することを含む。他の実施形態では、方法は、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。
【０２２１】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６からなる。Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、例えば、約１０週間の投与サイクルにおいてｑ２ｗで投与することができる。Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、同じ量又は異なる量のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ、約１μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、例えば、約１μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約６５μｇ／ｋｇ、約７０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約８５μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ、約９５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１１０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１３０μｇ／ｋｇ、約１４０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１６０μｇ／ｋｇ、約１７０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約１９０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２１０μｇ／ｋｇ、約２２０μｇ／ｋｇ、約２３０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２６０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約２８０μｇ／ｋｇ、約２９０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３１０μｇ／ｋｇ、約３２０μｇ／ｋｇ、約３３０μｇ／ｋｇ、約３４０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、約３７０μｇ／ｋｇ、約３８０μｇ／ｋｇ、約３９０μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４１０μｇ／ｋｇ、約４２０μｇ／ｋｇ、約４３０μｇ／ｋｇ、約４４０μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４６０μｇ／ｋｇ、約４７０μｇ／ｋｇ、約４８０μｇ／ｋｇ、約４９０μｇ／ｋｇ、又は約５００μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ、約１μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、又は約４５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである。具体的な実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。例えば、いくつかの実施形態では、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ｑ２ｗで対象へ投与される。他の具体的な実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇである。例えば、いくつかの実施形態では、約１５μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ｑ２ｗで対象へ投与される。他の具体的な実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇである。例えば、いくつかの実施形態では、約３０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ｑ２ｗで対象へ投与される。他の具体的な実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇである。例えば、いくつかの実施形態では、約９０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ｑ２ｗで対象へ投与される。
【０２２２】
Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、先述する方法のいずれかにおいて、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の任意の好適な日に投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３は、投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ４は、投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ５は、投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ６は、投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。具体的な実施形態では、方法は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６を投与することを含む。
【０２２３】
先述する方法のいずれにおいても、いくつかの実施形態では、投与計画は、更に１以上の更なる投与サイクルを含む。例えば、いくつかの実施形態では、投与計画は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の更なる投与サイクルを更に含む。具体的な実施形態では、投与計画は、第２の投与サイクルを更に含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルにおける投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、３週間毎（ｑ３ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、５週間毎（ｑ５ｗ）、６週間毎（ｑ６ｗ）、７週間毎（ｑ７ｗ）、８週間毎（ｑ８ｗ）、９週間毎（ｑ９ｗ）、１０週間毎（ｑ１０ｗ）、１２週間毎（ｑ１２ｗ）、１４週間毎（ｑ１４ｗ）、１６週間毎（ｑ１６ｗ）、１８週間毎（ｑ１８ｗ）、又は２０週間毎（ｑ２０ｗ）に対象に投与される。
【０２２５】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約５週間〜約８０週間、例えば、約５週間、約６週間、約７週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、約５２週間、約５４週間、約５６週間、約５８週間、約６０週間、約６２週間、約６４週間、約６６週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、又は約８０週間である。
【０２２６】
例えば、先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約５週間〜約８０週間、約５週間〜約７５週間、約５週間〜約７０週間、約５週間〜約６５週間、約５週間〜約６０週間、約５週間〜約５５週間、約５週間〜約５０週間、約５週間〜約４５週間、約５週間〜約４０週間、約５週間〜約３５週間、約５週間〜約３０週間、約５週間〜約２５週間、約５週間〜約２０週間、約５週間〜約１５週間、約５週間〜約１０週間、約１０週間〜約８０週間、約１０週間〜約７５週間、約１０週間〜約７０週間、約１０週間〜約６５週間、約１０週間〜約６０週間、約１０週間〜約５５週間、約１０週間〜約５０週間、約１０週間〜約４５週間、約１０週間〜約４０週間、約１０週間〜約３５週間、約１０週間〜約３０週間、約１０週間〜約２５週間、約１０週間〜約２０週間、約１０週間〜約１５週間、約１５週間〜約８０週間、約１５週間〜約７５週間、約１５週間〜約７０週間、約１５週間〜約６５週間、約１５週間〜約６０週間、約１５週間〜約５５週間、約１５週間〜約５０週間、約１５週間〜約４５週間、約１５週間〜約４０週間、約１５週間〜約３５週間、約１５週間〜約３０週間、約１５週間〜約２５週間、約１５週間〜約２０週間、約２０週間〜約８０週間、約２０週間〜約７５週間、約２０週間〜約７０週間、約２０週間〜約６５週間、約２０週間〜約６０週間、約２０週間〜約５５週間、約２０週間〜約５０週間、約２０週間〜約４５週間、約２０週間〜約４０週間、約２０週間〜約３５週間、約２０週間〜約３０週間、約２０週間〜約２５週間、約２５週間〜約８０週間、約２５週間〜約７５週間、約２５週間〜約７０週間、約２５週間〜約６５週間、約２５週間〜約６０週間、約２５週間〜約５５週間、約２５週間〜約５０週間、約２５週間〜約４５週間、約２５週間〜約４０週間、約２５週間〜約３５週間、約２５週間〜約３０週間、約３０週間〜約８０週間、約３０週間〜約７５週間、約３０週間〜約７０週間、約３０週間〜約６５週間、約３０週間〜約６０週間、約３０週間〜約５５週間、約３０週間〜約５０週間、約３０週間〜約４５週間、約３０週間〜約４０週間、約３０週間〜約３５週間、約３５週間〜約８０週間、約３５週間〜約７５週間、約３５週間〜約７０週間、約３５週間〜約６５週間、約３５週間〜約６０週間、約３５週間〜約５５週間、約３５週間〜約５０週間、約３５週間〜約４５週間、約３５週間〜約４０週間、約４０週間〜約８０週間、約４０週間〜約７５週間、約４０週間〜約７０週間、約４０週間〜約６５週間、約４０週間〜約６０週間、約４０週間〜約５５週間、約４０週間〜約５０週間、約４０週間〜約４５週間、約４５週間〜約８０週間、約４５週間〜約７５週間、約４５週間〜約７０週間、約４５週間〜約６５週間、約４５週間〜約６０週間、約４５週間〜約５５週間、約４５週間〜約５０週間、約５０週間〜約８０週間、約５０週間〜約７５週間、約５０週間〜約７０週間、約５０週間〜約６５週間、約５０週間〜約６０週間、約５０週間〜約５５週間、約５５週間〜約８０週間、約５５週間〜約７５週間、約５５週間〜約７０週間、約５５週間〜約６５週間、約５５週間〜約６０週間、約６０週間〜約８０週間、約６０週間〜約７５週間、約６０週間〜約７０週間、約６０週間〜約６５週間、約６５週間〜約８０週間、約６５週間〜約７５週間、約６５週間〜約７０週間、約７０週間〜約８０週間、約７０週間〜約７５週間、又は約７５週間〜約８０週間である。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約１０週間〜約４０週間である。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約１５週間〜約２５週間である。具体的な実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約２０週間である。
【０２２７】
先述する方法のいずれかの他の実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルは、無期限に続く、又は臨床的寛解まで続く。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルは、臨床的寛解後に停止され、次いでＩＢＤの再発後に再開される。
【０２２８】
更なる（例えば、第２の）投与サイクルは、任意の好適な投与回数、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、又は約２０回の投与を含んでもよい。例えば、先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルは、約１〜約２０回の投与、約１〜約１９回の投与、約１〜約１８回の投与、約１〜約１７回の投与、約１〜約１６回の投与、約１〜約１５回の投与、約１〜約１４回の投与、約１〜約１３回の投与、約１〜約１２回の投与、約１〜約１１回の投与、約１〜約１０回の投与、約１〜約９回の投与、約１〜約８回の投与、約１〜約７回の投与、約１〜約６回の投与、約１〜約５回の投与、約１〜約４回の投与、約１〜約３回の投与、約１〜約２回の投与、約２〜約２０回の投与、約２〜約１９回の投与、約２〜約１８回の投与、約２〜約１７回の投与、約２〜約１６回の投与、約２〜約１５回の投与、約２〜約１４回の投与、約２〜約１３回の投与、約２〜約１２回の投与、約２〜約１１回の投与、約２〜約１０回の投与、約２〜約９回の投与、約２〜約８回の投与、約２〜約７回の投与、約２〜約６回の投与、約２〜約５回の投与、約２〜約４回の投与、約２〜約３回の投与、約３〜約２０回の投与、約３〜約１９回の投与、約３〜約１８回の投与、約３〜約１７回の投与、約３〜約１６回の投与、約３〜約１５回の投与、約３〜約１４回の投与、約３〜約１３回の投与、約３〜約１２回の投与、約３〜約１１回の投与、約３〜約１０回の投与、約３〜約９回の投与、約３〜約８回の投与、約３〜約７回の投与、約３〜約６回の投与、約３〜約５回の投与、約３〜約４回の投与、約４〜約２０回の投与、約４〜約１９回の投与、約４〜約１８回の投与、約４〜約１７回の投与、約４〜約１６回の投与、約４〜約１５回の投与、約４〜約１４回の投与、約４〜約１３回の投与、約４〜約１２回の投与、約４〜約１１回の投与、約４〜約１０回の投与、約４〜約９回の投与、約４〜約８回の投与、約４〜約７回の投与、約４〜約６回の投与、約４〜約５回の投与、約５〜約２０回の投与、約５〜約１９回の投与、約５〜約１８回の投与、約５〜約１７回の投与、約５〜約１６回の投与、約５〜約１５回の投与、約５〜約１４回の投与、約５〜約１３回の投与、約５〜約１２回の投与、約５〜約１１回の投与、約５〜約１０回の投与、約５〜約９回の投与、約５〜約８回の投与、約５〜約７回の投与、約５〜約６回の投与、約６〜約２０回の投与、約６〜約１９回の投与、約６〜約１８回の投与、約６〜約１７回の投与、約６〜約１６回の投与、約６〜約１５回の投与、約６〜約１４回の投与、約６〜約１３回の投与、約６〜約１２回の投与、約６〜約１１回の投与、約６〜約１０回の投与、約６〜約９回の投与、約６〜約８回の投与、約６〜約７回の投与、約７〜約２０回の投与、約７〜約１９回の投与、約７〜約１８回の投与、約７〜約１７回の投与、約７〜約１６回の投与、約７〜約１５回の投与、約７〜約１４回の投与、約７〜約１３回の投与、約７〜約１２回の投与、約７〜約１１回の投与、約７〜約１０回の投与、約７〜約９回の投与、約７〜約８回の投与、約８〜約２０回の投与、約８〜約１９回の投与、約８〜約１８回の投与、約８〜約１７回の投与、約８〜約１６回の投与、約８〜約１５回の投与、約８〜約１４回の投与、約８〜約１３回の投与、約８〜約１２回の投与、約８〜約１１回の投与、約８〜約１０回の投与、約８〜約９回の投与、約９〜約２０回の投与、約９〜約１９回の投与、約９〜約１８回の投与、約９〜約１７回の投与、約９〜約１６回の投与、約９〜約１５回の投与、約９〜約１４回の投与、約９〜約１３回の投与、約９〜約１２回の投与、約９〜約１１回の投与、約９〜約１０回の投与、約１０〜約２０回の投与、約１０〜約１９回の投与、約１０〜約１８回の投与、約１０〜約１７回の投与、約１０〜約１６回の投与、約１０〜約１５回の投与、約１０〜約１４回の投与、約１０〜約１３回の投与、約１０〜約１２回の投与、約１０〜約１１回の投与、約１１〜約２０回の投与、約１１〜約１９回の投与、約１１〜約１８回の投与、約１１〜約１７回の投与、約１１〜約１６回の投与、約１１〜約１５回の投与、約１１〜約１４回の投与、約１１〜約１３回の投与、約１１〜約１２回の投与、約１２〜約２０回の投与、約１２〜約１９回の投与、約１２〜約１８回の投与、約１２〜約１７回の投与、約１２〜約１６回の投与、約１２〜約１５回の投与、約１２〜約１４回の投与、約１２〜約１３回の投与、約１３〜約２０回の投与、約１３〜約１９回の投与、約１３〜約１８回の投与、約１３〜約１７回の投与、約１３〜約１６回の投与、約１３〜約１５回の投与、約１３〜約１４回の投与、約１４〜約２０回の投与、約１４〜約１９回の投与、約１４〜約１８回の投与、約１４〜約１７回の投与、約１４〜約１６回の投与、約１４〜約１５回の投与、約１５〜約２０回の投与、約１５〜約１９回の投与、約１５〜約１８回の投与、約１５〜約１７回の投与、約１５〜約１６回の投与、約１６〜約２０回の投与、約１６〜約１９回の投与、約１６〜約１８回の投与、約１６〜約１７回の投与、約１７〜約２０回の投与、約１７〜約１９回の投与、約１７〜約１８回の投与、約１８〜約２０回の投与、約１８〜約１９回の投与、又は約１９〜約２０回の投与を含む。
【０２２９】
例えば、先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含む。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、ｑ８ｗで対象へ投与される。他の実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、ｑ４ｗで対象へ投与される。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルは、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３からなる。Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、同じ量又は異なる量のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ、約１μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、例えば、約１μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約６５μｇ／ｋｇ、約７０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約８５μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ、約９５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１１０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１３０μｇ／ｋｇ、約１４０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１６０μｇ／ｋｇ、約１７０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約１９０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２１０μｇ／ｋｇ、約２２０μｇ／ｋｇ、約２３０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２６０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約２８０μｇ／ｋｇ、約２９０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３１０μｇ／ｋｇ、約３２０μｇ／ｋｇ、約３３０μｇ／ｋｇ、約３４０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、約３７０μｇ／ｋｇ、約３８０μｇ／ｋｇ、約３９０μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４１０μｇ／ｋｇ、約４２０μｇ／ｋｇ、約４３０μｇ／ｋｇ、約４４０μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４６０μｇ／ｋｇ、約４７０μｇ／ｋｇ、約４８０μｇ／ｋｇ、約４９０μｇ／ｋｇ、又は約５００μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ、約１μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１５０��ｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約��５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、又は約４５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約２０μｇ／ｋｇ〜約４０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである。具体的な実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。
【０２３１】
Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、先述する方法のいずれかにおいて、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの任意の好適な日に投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１は、更なる投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ２は、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ３は、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの第０週目、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目、第５週目、第６週目、第７週目、第８週目、第９週目、第１０週目、第１１週目、第１２週目、第１３週目、第１４週目、第１５週目、第１６週目、第１７週目、第１８週目、第１９週目、第２０週目、第２１週目、第２２週目、第２３週目、第２４週目、第２５週目、第２６週目、第２７週目、第２８週目、第２９週目、又は第３０週目に投与される。具体的な実施形態では、方法は、更なる投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３を投与することを含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの投与は、８週間毎（ｑ８ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの各投与は、約３０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇ（例えば、約３０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約６５μｇ／ｋｇ、約７０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約８５μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇ）である。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの各投与は、約６０μｇ／ｋｇである。
【０２３３】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、任意の２つの投与サイクルの間の期間に、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与されない（例えば、対象は、第１の投与サイクルと更なる（例えば、第２の）投与サイクルとの間の期間にＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与されない）。いくつかの実施形態では、対象は、任意の２つの投与サイクル（例えば、第１の投与サイクルと更なる（例えば、第２の）投与サイクル）の間の、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、２年、３年（ｙｅａｒａｓ）、４年、５年、又はそれより長い期間に、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与されない。
【０２３４】
例えば、いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの第１の投与は、先行する（例えば、第１の）投与サイクルの最後の投与から約６週間〜約１０週間後に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの第１の投与は、先行する（例えば、第１の）投与サイクルの最後の投与から約７週間〜約９週間後に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの第１の投与は、先行する（例えば、第１の）投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される。
【０２３５】
別の態様では、本発明は、投与計画を含む、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、この投与計画は、対象が臨床的寛解となるまで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を４週間毎（ｑ４ｗ）に対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約１μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約２５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約１３５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、又は約４５０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与計画の各投与は、約９０μｇ／ｋｇである。
【０２３６】
一態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、投与サイクルの、それぞれ０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に対象へ投与される、方法を提供する。
【０２３７】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列からなる。
【０２３８】
更に別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列からなる。
【０２３９】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、約８週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列からなる。
【０２４０】
より更なる態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に対象へ投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列からなる。
【０２４１】
別の態様では、本発明は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを有する投薬計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列からなる。
【０２４２】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を特徴とし、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列からなる。
【０２４３】
更に別の態様において、本発明は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを有する投薬計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列からなる。
【０２４４】
更に別の態様では、本発明は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを有する投薬計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列からなる。
【０２４５】
よりいっそう更なる態様では、本発明は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを有する投薬計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列からなる。
【０２４６】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、約８週の長さである第１の投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、方法を提供する。Ｃ１Ｄ１は、第１週の第０日目に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０２４７】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、約８週の長さである第１の投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、方法を提供する。Ｃ１Ｄ１は、第１週の第０日目に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０２４８】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、約８週の長さである第１の投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、方法を提供する。Ｃ１Ｄ１は、第１週の第０日目に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０２４９】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約８週の長さである第１の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０２５０】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約８週の長さである第１の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０２５１】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、約８週の長さである第１の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０２５２】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、約８週の長さである第１の投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する、方法を提供する。Ｃ１Ｄ１は、第１週の第０日目に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０２５３】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、約８週の長さである第１の投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する、方法を提供する。Ｃ１Ｄ１は、第１週の第０日目に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０２５４】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、約８週の長さである第１の投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する、方法を提供する。Ｃ１Ｄ１は、第１週の第０日目に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０２５５】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を備える医薬組成物を提供し、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ここで、医薬組成物は、約８週の長さである第１の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０２５６】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を備える医薬組成物を提供し、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ここで、医薬組成物は、約８週の長さである第１の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０２５７】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を備える医薬組成物を提供し、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ここで、医薬組成物は、約８週の長さである第１の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０２５８】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、投与計画は、更なる（例えば、第２の）投与サイクルを更に含む。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約１０週間〜約４０週間である。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約１５週間〜約２５週間である。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約２０週間である。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルは、無期限に続く、又は臨床的寛解まで続く。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルは、臨床的寛解後に停止され、次いでＩＢＤの再発後に再開される。
【０２５９】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、６週間毎（ｑ６ｗ）、８週間毎（ｑ８ｗ）、１０週間毎（ｑ１０ｗ）、又は１２週間毎（ｑ１２ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの投与は、８週間毎（ｑ８ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの各投与は、約３０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの各投与は、約６０μｇ／ｋｇである。
【０２６０】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含む。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３を投与することを含む。
【０２６１】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第２の投与サイクルの第１の投与は、第１の投与サイクルの最後の投与から約６週間〜約１０週間後に対象へ投与される。
【０２６２】
別の態様では、本明細書は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを有する投薬計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を提供する。Ｃ１Ｄ１は、第１週の第０日目に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０２６３】
別の態様では、本明細書は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを有する投薬計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を提供する。Ｃ１Ｄ１は、第１週の第０日目に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０２６４】
別の態様では、本明細書は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを有する投薬計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を提供する。Ｃ１Ｄ１は、第１週の第０日目に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０２６５】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０２６６】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０２６７】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０２６８】
別の態様では、本明細書は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を対象へ投与することを含む、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を提供する。Ｃ１Ｄ１は、第１週の第０日目に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０２６９】
別の態様では、本明細書は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を対象へ投与することを含む、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を提供する。Ｃ１Ｄ１は、第１週の第０日目に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０２７０】
別の態様では、本明細書は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を対象へ投与することを含む、ＩＢＤを有する対象を治療する方法を提供し、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を提供する。Ｃ１Ｄ１は、第１週の第０日目に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０２７１】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ここで、医薬組成物は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で対象に投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０２７２】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ここで、医薬組成物は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で対象に投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０２７３】
別の態様では、本明細書は、ＩＢＤを有する対象を治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ここで、医薬組成物は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で対象に投与されるためのものであり、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は、第１週の０日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０２７４】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、医薬組成物、例えばＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中に含まれ得る。
【０２７５】
先述する方法のいずれにおいても、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８モルの平均シアル酸含量を有し得る。先述する方法のいずれかの他の実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり９モルの平均シアル酸含量を有し得る。いくつかの実施形態では、シアル酸は、Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり１モル未満のＮＧＮＡで平均ＮＧＮＡ含量を有する。
【０２７６】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＬ−２２ポリペプチドはＮ−グリコシル化され得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、配列番号４のアミノ酸残基Ａｓｎ２１、Ａｓｎ３５、Ａｓｎ６４、及び／又はＡｓｎ１４３に対応する１つ以上の位置でグリコシル化されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、リンカーによってＦｃ領域に連結されたグリコシル化ＩＬ−２２ポリペプチドを含み、ここで、ＩＬ−２２ポリペプチドは、配列番号４のアミノ酸残基Ａｓｎ２１、Ａｓｎ３５、Ａｓｎ６４、及び／又はＡｓｎ１４３に対応する１つ以上の位置でグリコシル化され、ここで、（ａ）残基Ａｓｎ２１におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、７０〜９０の範囲であり、（ｂ）残基Ａｓｎ３５におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、９０〜１００の範囲であり、（ｃ）残基Ａｓｎ６４におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、９０〜１００の範囲であり、及び／又は（ｄ）残基Ａｓｎ１４３におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、２５〜３５の範囲である。
【０２７７】
先述する方法のいずれにおいても、医薬組成物は、液体組成物であり得る。
【０２７８】
先述する方法のいずれにおいても、（ｉ）ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約８，０００ｎｇ／ｍＬ〜約１９，０００ｎｇの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）を有することができ、（ｉｉ）ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、時点０〜最後の測定可能時点（ＡＵＣｌａｓｔ）までの血清中濃度−時間曲線下における面積が、約７，０００日ｎｇ／ｍＬ〜約２５，０００日ｎｇ／ｍＬであってもよく、及び／又は（ｉｉｉ）ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約４０ｍＬ／ｋｇ／日〜約１４０ｍＬ／ｋｇ／日のクリアランス（ＣＬ）を有することができる。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及び／又はＣＬは、ＣＤ１マウスに対する約１，０００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の静脈内投与後に評価される。
【０２７９】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＬ−２２ポリペプチドは、一分岐型、二分岐型、三分岐型、及び／又は四分岐型構造を有するＮ−グリカンを含み得る。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約０．１％〜約２％は一分岐型構造を有し、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約２５％は二分岐型構造を有し、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約２５％〜約４０％は三分岐型構造を有し、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約３０％〜約５１％は四分岐型構造を有する。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの０．１％〜２％は一分岐型構造を有し、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜２５％は二分岐型構造を有し、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの２５％〜４０％は三分岐型構造を有し、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの３０％〜５１％は四分岐型構造を有する。
【０２８０】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、０、１、２、３、又は４つのガラクトース部分を備えるＮ−グリカンを含み得る。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約９％〜約３２％はガラクトース部分を０備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約２０％はガラクトース部分を１つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約８％〜約２５％はガラクトース部分を２つ備え、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約１２％〜約２５％はガラクトース部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの約１２％〜約３０％はガラクトース部分を４つ備える。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの９％〜３２％はガラクトース部分を０備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜２０％はガラクトース部分を１つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの８％〜２５％はガラクトース部分を２つ備え、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの１２％〜２５％はガラクトース部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの１２％〜３０％はガラクトース部分を４つ備える。
【０２８１】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、０、１、２、３、又は４つのシアル酸部分を備えるＮ−グリカンを含み得る。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約１２％〜約３５％はシアル酸部分を０備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約３０％はシアル酸部分を１つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約３０％はシアル酸部分を２つ備え、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約３０％はシアル酸部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの約１％〜約２０％はシアル酸部分を４つ備える。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの１２％〜３５％はシアル酸部分を０備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜３０％はシアル酸部分を１つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜３０％はシアル酸部分を２つ備え、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの１０％〜３０％はシアル酸部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの１％〜２０％はシアル酸部分を４つ備える。
【０２８２】
先述する方法のいずれにおいても、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端マンノース部分を含むＮ−グリカン約０％〜約１０％を備えることができ、及び／又は（ｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）部分を含むＮ−グリカン約３０％〜約５５％を備えることができる。いくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端マンノース部分を含むＮ−グリカン０％〜１０％を備え、及び／又は（ｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端ＧｌｃＮＡｃ部分を含むＮ−グリカン３０％〜５５％を備える。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端マンノース部分を含むＮ−グリカン０％〜１０％を備える。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端ＧｌｃＮＡｃ部分を含むＮ−グリカン３０％〜５５％を備える。
【０２８３】
先述する方法のいずれにおいても、Ｎ−グリカンは、１、２、３、又は４つの末端ＧｌｃＮＡｃ部位を備えることができる。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約１％〜約２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を１つ備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１％〜約２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を２つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約５％〜約２５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を３つ備え、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約０％〜約１５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を４つ備える。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの１％〜２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を１つ備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１％〜２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を２つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの５％〜２５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を３つ備え、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの０％〜１５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を４つ備える。
【０２８４】
先述する方法のいずれにおいても、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端ガラクトース（Ｇａｌ）部分を含むＮ−グリカン約２０％〜約４５％を備え、及び／又は（ｉｉ）Ｎ−グリカンは、１、２、又は３つの末端Ｇａｌ部分を含み得る。いくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端Ｇａｌ部分を含むＮ−グリカン２０％〜４５％を備え、及び／又は（ｉｉ）Ｎ−グリカンは、１、２、又は３つの末端Ｇａｌ部分を含む。
【０２８５】
先述する方法のいずれにおいても、（ｉ）Ｎ−グリカンの約１５％〜約３０％は末端Ｇａｌ部分を１つ備えることができ、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１％〜約１５％は末端Ｇａｌ部分を２つ備えることができ、及び／又は（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約０．１％〜約６％は末端Ｇａｌ部分を３つ備えることができる。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの１５％〜３０％は末端Ｇａｌ部分を１つ備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１％〜１５％は末端Ｇａｌ部分を２つ備え、及び／又は（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの０．１％〜６％は末端Ｇａｌ部分を３つ備える。
【０２８６】
先述する方法のいずれにおいても、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、ガラクトースＮ−アセチルグルコサミン（ＬａｃＮＡｃ）反復を含むＮ−グリカンを備えることができ、（ｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、フコシル化したＮ−グリカンを含むＮ−グリカンを備えることができ、及び／又は（ｉｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、無フコシル化したＮ−グリカンを含むＮ−グリカンを備えることができる。
【０２８７】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の任意の好適な濃度を使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約８ｍｇ／ｍＬ〜約１２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬである。
【０２８８】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＬ−２２Ｆｃ融合体は、少なくとも約５００Ｌの体積を有する生産培養物から生産され得る。先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約５００Ｌ〜約５，０００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約１，０００Ｌ〜約３，０００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約１，５００Ｌ〜約２，５００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約２０００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。
【０２８９】
先述する方法のいずれにおいても、治療は、ＩＢＤの１つ以上の症状を回復させることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＢＤの１つ以上の症状は、排便回数、直腸出血、又は粘膜外観を含む。いくつかの実施形態では、粘膜外観は、紅斑、血管像の減少若しくは欠如、脆弱性（ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）、びらん、突発性出血、及び／又は潰瘍形成を含む。
【０２９０】
先述する方法のいずれにおいても、治療は、臨床的寛解をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、約５２週間、約５４週間、約５６週間、約５８週間、約６０週間、約６２週間、約６４週間、約６６週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、又は約８０週間以内に臨床的寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約１０週間以内に臨床的寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約６週間以内に臨床的寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約６週間及び第１の投与から約１０週間で臨床的寛解をもたらす。
【０２９１】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、臨床的寛解は、修正Ｍａｙｏ臨床的スコア（ＭＣＳ）約２点以下（例えば、約０点、約１点、又は約２点）、及びＭａｙｏ直腸出血サブスコア０点、並びに他のＭａｙｏサブスコア約１点以下（例えば、約０点又は約１点）である。
【０２９２】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、臨床的寛解は、持続的寛解である。例えば、いくつかの実施形態では、持続的寛解は、第１の投与から、約１０週間、約１５週間、約２０週間、約２５週間、約３０週間、約３５週間、約４０週間、約４５週間、約５０週間、約５２週間、約５５週間、約６０週間、約６５週間、約７０週間、約７２週間、約７５週間、約８０週間、約８５週間、約９０週間、約９５週間、約１００週間、約１０２週間、約１０５週間、又は約１１０週間における臨床的寛解である。いくつかの実施形態では、持続的寛解は、第１の投与から約１０週間及び第１の投与から約３０週間での臨床的寛解である。いくつかの実施形態では、持続的寛解は、少なくとも約３０週間、又は少なくとも約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、若しくは約１２ヶ月の長さである。
【０２９３】
先述する方法のいずれにおいても、治療は、臨床反応をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、臨床反応は、ベースラインｍＭＣＳスコアに対する対象のｍＭＣＳスコアでの低減を含む。いくつかの実施形態では、対象のｍＭＣＳスコアの減少は、ベースラインのｍＭＣＳスコアに対して少なくとも約１点以上、例えば、ベースラインのｍＭＣＳスコアに対して、約１点以上、約２点以上、約３点以上、約４点以上、約５点以上、約６点以上、約７点以上、約８点以上、又は約９点の減少である。いくつかの実施形態では、対象のｍＭＣＳスコアにおける低減は、ベースラインｍＭＣＳスコアと比較して、少なくとも約３点以上の低減である。いくつかの実施形態では、臨床反応は、ベースラインＭａｙｏ直腸出血サブスコア又はＭａｙｏ直腸出血サブスコア０若しくは１点に対する、対象のＭａｙｏ直腸出血サブスコアにおける低減を含む。いくつかの実施形態では、対象のＭａｙｏ直腸出血サブスコアにおける減少は、ベースラインＭａｙｏ直腸出血サブスコアに対して約１点以上、例えば、Ｍａｙｏ直腸出血サブスコアに対して約１点以上、約２点以上、又は約３点の減少である。
【０２９４】
先述する方法のいずれにおいても、臨床反応は、第１の投与から、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、約５２週間、約５４週間、約５６週間、約５８週間、約６０週間、約６２週間、約６４週間、約６６週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、又は約８０週間以内に示され得る。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約３０週間以内に臨床反応をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約１０週間以内に臨床反応をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約６週間以内に臨床反応をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から、約６週間、約１０週間、及び約３０週間で臨床反応をもたらす。
【０２９５】
先述する方法のいずれにおいても、治療は、内視鏡的治癒をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、内視鏡的治癒は、Ｍａｙｏ内視鏡的サブスコア約２点以下（例えば、約０点、約１点、又は約２点）である。いくつかの実施形態では、内視鏡的治癒は、Ｍａｙｏ内視鏡的サブスコア約１点以下である。いくつかの実施形態では、内視鏡的治癒は、第１の投与から、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、約５２週間、約５４週間、約５６週間、約５８週間、約６０週間、約６２週間、約６４週間、約６６週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、又は約８０週間以内に示され得る。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約３０週間以内に内視鏡的治癒をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約１０週間以内に内視鏡的治癒をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約６週間以内に内視鏡的治癒をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から、約６週間、約１０週間、及び約３０週間で内視鏡的治癒をもたらす。
【０２９６】
先述する方法のいずれにおいても、治療は、内視鏡的寛解をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、内視鏡的寛解は、Ｍａｙｏ内視鏡的サブスコア零（０）点である。いくつかの実施形態では、内視鏡的寛解は、第１の投与から、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、約５２週間、約５４週間、約５６週間、約５８週間、約６０週間、約６２週間、約６４週間、約６６週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、又は約８０週間以内に示され得る。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約３０週間以内に内視鏡的寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約１０週間以内に内視鏡的寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約６週間以内に内視鏡的寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から、約６週間、約１０週間、及び約３０週間で内視鏡的寛解をもたらす。
【０２９７】
先述する方法のいずれにおいても、治療は、潰瘍性大腸炎患者報告アウトカム徴候及び症状（ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳ）スコアによって評価された、対象の腸管運動の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される対象の腸管運動の徴候及び症状におけるベースラインからの変化は、第１の投与から、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、約５２週間、約５４週間、約５６週間、約５８週間、約６０週間、約６２週間、約６４週間、約６６週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、又は約８０週間以内に示され得る。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約３０週間以内に、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される対象の腸管運動の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約１０週間以内に、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される対象の腸管運動の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約６週間以内に、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される対象の腸管運動の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から、約６週間、約１０週間、及び約３０週間で、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される対象の腸管運動の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらす。
【０２９８】
先述する方法のいずれにおいても、治療は、潰瘍性大腸炎患者報告アウトカム徴候及び症状（ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳ）スコアによって評価された、対象の腹部の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される対象の腹部の徴候及び症状におけるベースラインからの変化は、第１の投与から、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、約５２週間、約５４週間、約５６週間、約５８週間、約６０週間、約６２週間、約６４週間、約６６週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、又は約８０週間以内に示され得る。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約３０週間以内に、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される対象の腹部の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約１０週間以内に、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される対象の腹部の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約６週間以内に、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される対象の腹部の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から、約６週間、約１０週間、及び約３０週間で、ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される対象の腹部の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらす。
【０２９９】
先述する方法のいずれにおいても、治療は、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアによって評価された、対象の患者報告による健康関連の生活の質（ＱＯＬ）においてベースラインからの変化をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、ＩＢＤＱスコアによって評価された対象の患者報告による健康関連ＱＯＬにおけるベースラインからの変化は、第１の投与から、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、約５２週間、約５４週間、約５６週間、約５８週間、約６０週間、約６２週間、約６４週間、約６６週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、又は約８０週間以内に示され得る。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約３０週間以内に、ＩＢＤＱスコアによって評価された対象の患者報告による健康関連ＱＯＬにおけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約１０週間以内に、ＩＢＤＱスコアによって評価された対象の患者報告による健康関連ＱＯＬにおけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約６週間以内に、ＩＢＤＱスコアによって評価された対象の患者報告による健康関連ＱＯＬにおけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から、約６週間、約１０週間、及び約３０週間で、ＩＢＤＱスコアによって評価された対象の患者報告による健康関連ＱＯＬにおけるベースラインからの変化をもたらす。
【０３００】
先述する方法のいずれにおいても、治療は、粘膜治癒をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、粘膜治癒は、Ｒｏｂａｒｔｓ組織学的指数によって評価された、約６以下の内視鏡的治癒及び組織学的寛解である。いくつかの実施形態では、粘膜治癒は、第１の投与から、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、約５２週間、約５４週間、約５６週間、約５８週間、約６０週間、約６２週間、約６４週間、約６６週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、又は約８０週間以内に示され得る。いくつかの実施形態では、粘膜治癒は、第１の投与から約３０週間以内に示される。いくつかの実施形態では、粘膜治癒は、第１の投与から約１０週間以内に示される。いくつかの実施形態では、粘膜治癒は、第１の投与から約６週間以内に示される。いくつかの実施形態では、粘膜治癒は、第１の投与から、約６週間、約１０週間、及び約３０週間で示される。
【０３０１】
先述する方法のいずれにおいても、治療は、対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの変化をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの変化は、第１の投与から、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、約５２週間、約５４週間、約５６週間、約５８週間、約６０週間、約６２週間、約６４週間、約６６週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、又は約８０週間以内に示され得る。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約３０週間以内に対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約１０週間以内に対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約６週間以内に対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの変化をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約６週間、約１０週間、及び約３０週間で、対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの変化をもたらす。
【０３０２】
先述する方法のいずれにおいても、治療は、組織学的治癒をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、組織学的治癒は、Ｎａｎｃｙ組織学的指数によって評価された、Ｎａｎｃｙスコア０又は１点である。いくつかの実施形態では、組織学的治癒は、第１の投与から、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、約５２週間、約５４週間、約５６週間、約５８週間、約６０週間、約６２週間、約６４週間、約６６週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、又は約８０週間以内に示され得る。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約３０週間以内に組織学的治癒をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約１０週間以内に組織学的治癒をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から約６週間以内に組織学的治癒をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、第１の投与から、約６週間、約１０週間、及び約３０週間で組織学的治癒をもたらす。
【０３０３】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＢＤは、ＵＣ又はクローン病であり得る。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。いくつかの実施形態では、ＵＣは、中等度〜重度のＵＣである。いくつかの実施形態では、中等度〜重度のＵＣは、治療前に、内視鏡的サブスコア約２点以上、直腸出血サブスコア約１点以上、及び排便回数サブスコア約１点以上である５〜９点のｍＭＣＳとして定義される。いくつかの実施形態では、対象は、ベースライン時の内視鏡検査によって測定される肛門縁から最小で約２０ｃｍのＵＣを有する。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に左側大腸炎、広範囲の大腸炎（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、又は全大腸炎を有する。
【０３０４】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＢＤの１つ以上の症状の回復、臨床的寛解、及び／又は臨床反応は、治療終了後から少なくとも１ヶ月（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、又はそれより長く）維持される。いくつかの実施形態では、症状の回復、臨床的寛解、及び／又は臨床反応は、治療終了から少なくとも３ヶ月間維持される。
【０３０５】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、先行する免疫抑制治療に対する不充分な反応、反応の損失、又は不耐性を有した。いくつかの実施形態では、先行する免疫抑制治療は、アミノサリチレート、免疫調節剤、腫瘍壊死因子（ある態様において、先行する免疫抑制治療は、アミノサリチレート、免疫調節剤、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ：ＴＮＦ）アンタゴニスト、及び／又はコルチコステロイドによる治療である。いくつかの実施形態では、対象は、治療より前５年以内に、アザチオプリン（ＡＺＡ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、及び／又はメトトレキサート（ＭＴＸ）の少なくとも１つの１２週間レジメンによって治療したにもかかわらず、活動性疾患の徴候又は症状が持続していた。いくつかの実施形態では、対象は、治療より前５年以内に、ＡＺＡ、６−ＭＰ、又はＭＴＸに対する不耐性の病歴を有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療より前５年以内に、インフリキシマブ、アダリムマブ、又はゴリムマブの少なくとも２つの導入投与によって治療したにもかかわらず、活動性疾患の徴候又は症状が持続していた。いくつかの実施形態では、対象は、インフリキシマブ、アダリムマブ、又はゴリムマブによる導入療法に対する初期反応後の維持中に、活動性疾患の徴候又は症状が再発していた。いくつかの実施形態では、対象は、ＴＮＦアンタゴニストに不耐性であった。いくつかの実施形態では、（ｉ）対象は、治療より前５年以内に、少なくとも２週間にわたる３０ｍｇ／日の経口プレドニゾン（又は同等量）、又は少なくとも１週間にわたる３０ｍｇ／日のＩＶプレドニゾン（又は同等量）を含む少なくとも１回の４週間導入レジメンによって治療したにもかかわらず、活動性疾患の徴候又は症状が持続していたか、（ｉｉ）対象は、経口プレドニゾンの１０ｍｇ／日未満のコルチコステロイド（又は同等量）を漸減させる試みに２回失敗していたか、又は（ｉｉｉ）対象は、治療より前５年以内にコルチコステロイドに対して不耐性の病歴を有する。
【０３０６】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、以下の小項目１に記載される、任意のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質であり得る。
【０３０７】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、単剤療法として患者へ投与される。他の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、併用療法として対象へ投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、追加の治療剤と同時に対象へ投与される。他の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、追加の治療剤の投与前に、対象へ投与される。他の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、追加の治療剤の投与後に、対象へ投与される。
【０３０８】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、アミノサリチレート、免疫調節剤、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、抗インテグリン剤、粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）アンタゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−１２アンタゴニスト、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３アンタゴニスト、抗生物質、又はコルチコステロイドから選択される、追加のＩＢＤ療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加のＩＢＤ療法は、アミノサリチレートである。いくつかの実施形態では、アミノサリチレートは、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を含む。いくつかの実施形態では、追加のＩＢＤ療法は、免疫調節剤（例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸、又はメトトレキサート）である。いくつかの実施形態では、追加のＩＢＤ療法は、ＴＮＦアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、抗ＴＮＦ抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル、これらの断片、若しくはこれらの誘導体）、又は可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、エタネルセプト、その断片、若しくはその誘導体）である。いくつかの実施形態では、追加のＩＢＤ療法は、抗インテグリン剤である。いくつかの実施形態では、抗インテグリン剤は、抗インテグリン抗体（例えば、抗−α４−インテグリン抗体（ナタリズマブ、ベドリズマブ、これらの断片、又はこれらの誘導体など））である。いくつかの実施形態では、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニストは、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体（例えば、ＰＦ−００５４７６５９又はＳＨＰ６４７）である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−２３アンタゴニストは、抗ＩＬ−２３抗体（例えば、ブリアキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、ティロラキズマブ、又はウステキヌマブ）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２アンタゴニストは、抗ＩＬ−１２抗体（例えば、ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３アンタゴニストは、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３抗体（例えば、ウステキヌマブ又はブリアキヌマブ）である。
【０３０９】
先述する方法のいずれにおいても、本発明のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質（及び任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、局所及び鼻腔内、並びに所望に応じて局所治療のための病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。投薬は、投与が短時間であるか、又は慢性的であるかに部分的に応じて、例えば、任意の好適な経路によるもの、例えば、静脈内注射又は皮下注射などの注射によるものであり得る。単回又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書では企図される。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内、例えば静脈内注入又は注射によるものである。他の実施形態では、投与は、皮下投与、例えば注射によるものである。
【０３１０】
別の態様では、医薬として使用するための組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）が提供される。更なる態様では、ＵＣ及びＣＤを含むＩＢＤの治療に使用するための組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）が提供される。特定の実施形態では、治療の方法に使用するための組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）が提供される。特定の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の有効量を投与することを含む、ＵＣ又はＣＤを有する対象を治療する方法で使用するための組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）を提供する。そのような一実施形態では、本方法は、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を対象に投与することを更に含む。更なる実施形態では、本発明は、上皮の増殖、分化、及び／又は遊走の増強に使用するための組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）を提供する。特定の具体的な実施形態では、上皮組織は、腸上皮組織である。特定の実施形態では、本発明は、上皮の増殖、分化、及び／又は遊走を増強するための有効量の組成物を対象に投与することを含む、対象における上皮の増殖、分化、及び／又は遊走を増強する方法で使用するための組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）を提供する。
【０３１１】
更なる態様では、本発明は、医薬の製造又は調製における組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）の使用のために提供する。一実施形態では、医薬は、ＩＢＤ及び創傷治癒の治療用である。更なる実施形態では、医薬は、ＩＢＤを有する対象に有効量の医薬を投与することを含む、ＩＢＤ及び創傷治癒を治療する方法における使用のためのものである。そのような一実施形態では、本方法は、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を対象に投与することを更に含む。更なる実施形態では、医薬は、腸管上皮細胞における炎症反応を抑制するためのものである。更なる実施形態では、医薬は、上皮の増殖、分化、及び／又は遊走を増強するために有効な量の医薬を個体に投与することを含む、対象における上皮の増殖、分化、及び／又は遊走を増強する方法で使用されるためのものである。
【０３１２】
更なる態様では、本発明は、ＵＣ及びＣＤを含むＩＢＤを治療するための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、有効量の組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）を、ＩＢＤを有する対象に投与することを含む。そのような一実施形態では、本方法は、以下に記載されるように、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を対象に投与することを更に含む。
【０３１３】
更なる態様では、本発明は、対象における上皮の増殖、分化及び／又は遊走を増強するための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、上皮の増殖、分化及び／又は遊走を増強するために、有効量の組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）を、対象に投与することを含む。
【０３１４】
先述する方法、使用、及び組成物のいずれにおいても、対象は、ヒトであり得る。
【０３１５】
移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）
移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、同種造血前駆細胞移植の、最も頻度が高く、かつ死に至る可能性のある合併症である。ドナー由来の免疫適格性Ｔ細胞が、レシピエント由来の抗原を異物として認識する場合に現れる。免疫応答はドナーＴ細胞を活性化し、受容体組織を破壊する。この免疫応答の臨床像は、急性及び慢性ＧＶＨＤと呼ばれる。急性ＧＶＨＤ（ａＧＶＨＤ）は、同種造血前駆細胞移植後の最初の月の主要で致死的な合併症であるが、慢性ＧＶＨＤ（ｃＧＶＨＤ）は、患者の死亡率、罹患率、及び生活の質の低下の有意な長期的割合を占める。
【０３１６】
ａＧＶＨＤは、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の一般的かつ生死にかかわる合併症であり、予防及び治療のための効果的な非免疫抑制療法に対する高いアンメットニーズを伴う。ａＧＶＨＤは、宿主抗原提示細胞（ｈｏｓｔ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ  ｃｅｌｌ：ＡＰＣ）を活性化する前処置レジメン（骨髄破壊的対骨髄非破壊的）による初期組織損傷（消化（ＧＩ）管を含む）、その後ＡＰＣがドナーＴ細胞を活性化して、皮膚、消化管、及び肝臓を含む宿主組織の破壊へ最終的につながるという、３段階に要約することができる。ａＧＶＨＤを発達させる危険因子としては、ドナーとレシピエントとの間のヒト白血球抗原（ＨＬＡ）ミスマッチの程度、ドナーとレシピエントとの関連性、女性ドナーと男性レシピエント、末梢血幹細胞移植片の使用、及び前処置レジメンの強度が挙げられる。
【０３１７】
ａＧＶＨＤの診断は、標的臓器の臨床的な検査及び生検によって異なる。ａＧＶＨＤの重症度は、皮膚、消化管、及び／又は肝臓の合併症の程度に応じて、Ｇｌｕｃｋｓｂｅｒｇスケール（Ｇｌｕｃｋｓｂｅｒｇ  Ｈら、「Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ」（１９７４年）、第１８巻第４号第２９５〜３０４頁）に基づいてグレードＩ〜ＩＶに分類ですることができ、グレードＩＶが最も重度の疾患を表す。Ｍｏｕｎｔ  Ｓｉｎａｉ  Ａｃｕｔｅ  ＧＶＨＤ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＭＡＧＩＣ）は、ａＧＶＨＤの臨床病期分類基準を更新して、ａＧＶＨＤグレーディングに対するより標準化されたアプローチを可能にした（Ｈａｒｒｉｓら、「Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ」（２０１６年）、第２２巻第４〜１０頁）。
【０３１８】
ａＧＶＨＤに関連する徴候及び症状には、発疹、皮膚炎、肝炎、黄疸、腹痛、及び下痢が挙げられる。ａＧＶＨＤは皮膚及び消化管を侵すことが最も多く、皮膚は最も頻度が高く、通常最も初期の臨床病態である。消化管併発を伴うａＧＶＨＤ（消化管又は腸管ＧＶＨＤ）は最も治療が困難であり、ＧＶＨＤ関連の罹病率及び死亡率が最も高い。
【０３１９】
予防はａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受ける患者の管理に不可欠な要素である。現在に至るまで、ａＧＶＨＤ予防のための薬物療法は承認されていない。ａＧＶＨＤに対する普遍的な予防レジメンは存在しないが、大半の施設では、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン又はタクロリムス）とメトトレキサートとの組合せを使用している。追加の予防薬には、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、抗胸腺細胞チモグロブリン（ＡＴＧ）、及び移植後シクロホスファミドがある。免疫抑制性のため、現在の予防薬は重篤な感染症を増加させ、血液学的回復を遅らせ、移植片対腫瘍効果を低下させて、再発率を上昇させる可能性がある。予防的な使用にもかかわらず、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後の患者のおよそ３５％〜５０％にグレードＩＩ〜ＩＶのａＧＶＨＤが発生し、およそ１５％に重度のａＧＶＨＤ（グレードＩＩＩ〜ＩＶ）が発生する。その後、グレードＩＩ〜ＩＶのａＧＶＨＤを発症した患者のおよそ５９％〜８５％が、慢性ＧＶＨＤを発症する。このように、ａＧＶＨＤを予防するための非免疫抑制効果的治療法、及びａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受ける患者における疾患に関連した有意な長期罹患率及び死亡率に対する、重要なアンメットメディカルニーズがある。
【０３２０】
ｃＧＶＨＤには新しい治療法もまた必要である。ｃＧＶＨＤを発症するリスクが高い患者は、ＨＬＡ（ヒト白血球抗原）不適合血縁ドナーから又はＨＬＡ適合非血縁ドナーから幹細胞／骨髄を投与されたことのある患者、すでに急性ＧＶＨＤを経験している可能性のある患者、及び高齢のレシピエントである。慢性ＧＶＨＤは、同種移植後、又は移植後数年経過した時点で現れることがある。慢性ＧＶＨＤは、皮膚、肝臓、眼、口、肺、消化管、神経筋系、又は泌尿生殖器に発生し得る。
【０３２１】
慢性ＧＶＨＤは、以下の重要な臨床症状である、皮膚粘膜、筋膜、肺、及び「その他」を呈し、基本的に体内の任意の器官系に影響を及ぼす。特徴的な特徴には、眼、口腔、食道、皮膚、関節及び筋膜、並びに生殖器の組織が関与する、比較的無細胞性であり得るの慢性炎症性変化を挙げることができる。重症化した個体では、外皮系、筋骨格系、気道消化器系、消化管系、心呼吸系、生殖系、及び末梢神経系において複数の器官が関与する、臨床的に有意な線維化への進行が起こる。慢性ＧＶＨＤのまれであるが重篤な臨床症状には、多発性漿膜炎（心膜及び胸水を伴う）、又は重度の筋力低下及び筋酵素レベルの上昇を伴う多発性筋炎もまた含まれる。ｃＧＶＨＤの徴候及び症状の概説、並びに現在の治療法については、Ｋ．Ｒ．Ｃｏｏｋｅら、「Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ」、第２３巻（２０１７年）、第２１１〜２３４頁を参照のこと。
【０３２２】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、対象においてＧＶＨＤを治療又は予防するための、方法、投与計画、及び投与サイクルを提供する。例えば、上述の又は本明細書に記載された方法、投与計画、及び／又は投与サイクルのいずれかを、ＧＶＨＤを治療又は予防する方法において使用することができる。いくつかの実施形態では、ＧＶＨＤは、慢性ＧＶＨＤ又は急性ＧＶＨＤである。具体的な実施形態では、ＧＶＨＤは、急性ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態では、ＧＶＨＤは、腸管ＧＶＨＤである。他の実施形態では、ＧＶＨＤは、皮膚ＧＶＨＤ又は肝臓ＧＶＨＤである。そのような方法は、ＧＶＨＤの臨床的及び／又は組織学的及び／又は生化学的及び／又は病理学的指標（症状と徴候との両方を含む）の発症に対する予防効果、又は進行に対する治療効果を提供することができる。本明細書に記載される方法によるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその組成物の投与は、疼痛、発疹、皮膚の厚さ、黄色の皮膚若しくは眼、口腔乾燥若しくは潰瘍、味覚異常、ドライアイ、感染症、又は体重減少を含むＧＶＨＤの１つ以上の症状を低減し得る。
【０３２３】
一態様では、本発明は、投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む、対象におけるＧＶＨＤを治療又は予防する方法を提供し、ここで、投与サイクルは、約１〜約２０回の投与（例えば、約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回、約１２回、約１３回、約１４回、約１５回、約１６回、約１７回、約１８回、約１９回、又は約２０回の投与）を含み、合計約１μｇ／ｋｇ〜約２０００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象に投与される、方法を提供する。
【０３２４】
一態様では、本発明は、対象における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルを含む投与計画において対象に投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、約１〜約２０回の投与（例えば、約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回、約１２回、約１３回、約１４回、約１５回、約１６回、約１７回、約１８回、約１９回、又は約２０回の投与）を含み、合計約１μｇ／ｋｇ〜約２０００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
【０３２５】
例えば、本明細書は、投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む、対象におけるＧＶＨＤを治療又は予防する方法を提供し、ここで、投与サイクルは、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルで対象に投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与サイクルの第１の投与は、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の約３（±２）日前に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第２の投与は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから、１１日後に、又は約１１日後に投与される。いくつかの実施形態では、合計約４８０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約２週間〜約２０週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約９６日間である。
【０３２６】
別の態様では、本発明は、対象における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とし、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルを含む投与計画において対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルで対象に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を特徴とする。いくつかの実施形態では、投与サイクルの第１の投与は、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の約３（±２）日前に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第２の投与は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから、１１日後に、又は約１１日後に投与される。いくつかの実施形態では、合計約４８０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約２週間〜約２０週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約９６日間である。
【０３２７】
別の態様では、本明細書は、対象における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を治療又は予防する方法で使用するための医薬の調製におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を提供し、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルを含む投与計画において対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルが、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルで対象に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を提供する。いくつかの実施形態では、投与サイクルの第１の投与は、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の約３（±２）日前に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第２の投与は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから、１１日後に、又は約１１日後に投与される。いくつかの実施形態では、合計約４８０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約２週間〜約２０週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約９６日間である。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、３週間毎（ｑ３ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、５週間毎（ｑ５ｗ）、６週間毎（ｑ６ｗ）、７週間毎（ｑ７ｗ）、８週間毎（ｑ８ｗ）、９週間毎（ｑ９ｗ）、１０週間毎（ｑ１０ｗ）、１２週間毎（ｑ１２ｗ）、１４週間毎（ｑ１４ｗ）、１６週間毎（ｑ１６ｗ）、１８週間毎（ｑ１８ｗ）、又は２０週間毎（ｑ２０ｗ）に対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に対象へ投与される。具体的な実施形態では、投与は、２週間毎（ｑ２Ｗ）に対象へ投与される。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、合計約７２０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクル（例えば、９６日間投与サイクルにおけるｑ２ｗの約９０μｇ／ｋｇ）で対象へ投与される。いくつかの実施形態では、合計約４８０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクル（例えば、９６日間投与サイクルにおけるｑ２ｗの約６０μｇ／ｋｇ）で対象へ投与される。いくつかの実施形態では、合計約２４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクル（例えば、９６日間投与サイクルにおけるｑ２ｗの約３０μｇ／ｋｇ）で対象へ投与される。
【０３３０】
例えば、先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、投与サイクルは、約１〜約２０回の投与、約１〜約１９回の投与、約１〜約１８回の投与、約１〜約１７回の投与、約１〜約１６回の投与、約１〜約１５回の投与、約１〜約１４回の投与、約１〜約１３回の投与、約１〜約１２回の投与、約１〜約１１回の投与、約１〜約１０回の投与、約１〜約９回の投与、約１〜約８回の投与、約１〜約７回の投与、約１〜約６回の投与、約１〜約５回の投与、約１〜約４回の投与、約１〜約３回の投与、約１〜約２回の投与、約２〜約２０回の投与、約２〜約１９回の投与、約２〜約１８回の投与、約２〜約１７回の投与、約２〜約１６回の投与、約２〜約１５回の投与、約２〜約１４回の投与、約２〜約１３回の投与、約２〜約１２回の投与、約２〜約１１回の投与、約２〜約１０回の投与、約２〜約９回の投与、約２〜約８回の投与、約２〜約７回の投与、約２〜約６回の投与、約２〜約５回の投与、約２〜約４回の投与、約２〜約３回の投与、約３〜約２０回の投与、約３〜約１９回の投与、約３〜約１８回の投与、約３〜約１７回の投与、約３〜約１６回の投与、約３〜約１５回の投与、約３〜約１４回の投与、約３〜約１３回の投与、約３〜約１２回の投与、約３〜約１１回の投与、約３〜約１０回の投与、約３〜約９回の投与、約３〜約８回の投与、約３〜約７回の投与、約３〜約６回の投与、約３〜約５回の投与、約３〜約４回の投与、約４〜約２０回の投与、約４〜約１９回の投与、約４〜約１８回の投与、約４〜約１７回の投与、約４〜約１６回の投与、約４〜約１５回の投与、約４〜約１４回の投与、約４〜約１３回の投与、約４〜約１２回の投与、約４〜約１１回の投与、約４〜約１０回の投与、約４〜約９回の投与、約４〜約８回の投与、約４〜約７回の投与、約４〜約６回の投与、約４〜約５回の投与、約５〜約２０回の投与、約５〜約１９回の投与、約５〜約１８回の投与、約５〜約１７回の投与、約５〜約１６回の投与、約５〜約１５回の投与、約５〜約１４回の投与、約５〜約１３回の投与、約５〜約１２回の投与、約５〜約１１回の投与、約５〜約１０回の投与、約５〜約９回の投与、約５〜約８回の投与、約５〜約７回の投与、約５〜約６回の投与、約６〜約２０回の投与、約６〜約１９回の投与、約６〜約１８回の投与、約６〜約１７回の投与、約６〜約１６回の投与、約６〜約１５回の投与、約６〜約１４回の投与、約６〜約１３回の投与、約６〜約１２回の投与、約６〜約１１回の投与、約６〜約１０回の投与、約６〜約９回の投与、約６〜約８回の投与、約６〜約７回の投与、約７〜約２０回の投与、約７〜約１９回の投与、約７〜約１８回の投与、約７〜約１７回の投与、約７〜約１６回の投与、約７〜約１５回の投与、約７〜約１４回の投与、約７〜約１３回の投与、約７〜約１２回の投与、約７〜約１１回の投与、約７〜約１０回の投与、約７〜約９回の投与、約７〜約８回の投与、約８〜約２０回の投与、約８〜約１９回の投与、約８〜約１８回の投与、約８〜約１７回の投与、約８〜約１６回の投与、約８〜約１５回の投与、約８〜約１４回の投与、約８〜約１３回の投与、約８〜約１２回の投与、約８〜約１１回の投与、約８〜約１０回の投与、約８〜約９回の投与、約９〜約２０回の投与、約９〜約１９回の投与、約９〜約１８回の投与、約９〜約１７回の投与、約９〜約１６回の投与、約９〜約１５回の投与、約９〜約１４回の投与、約９〜約１３回の投与、約９〜約１２回の投与、約９〜約１１回の投与、約９〜約１０回の投与、約１０〜約２０回の投与、約１０〜約１９回の投与、約１０〜約１８回の投与、約１０〜約１７回の投与、約１０〜約１６回の投与、約１０〜約１５回の投与、約１０〜約１４回の投与、約１０〜約１３回の投与、約１０〜約１２回の投与、約１０〜約１１回の投与、約１１〜約２０回の投与、約１１〜約１９回の投与、約１１〜約１８回の投与、約１１〜約１７回の投与、約１１〜約１６回の投与、約１１〜約１５回の投与、約１１〜約１４回の投与、約１１〜約１３回の投与、約１１〜約１２回の投与、約１２〜約２０回の投与、約１２〜約１９回の投与、約１２〜約１８回の投与、約１２〜約１７回の投与、約１２〜約１６回の投与、約１２〜約１５回の投与、約１２〜約１４回の投与、約１２〜約１３回の投与、約１３〜約２０回の投与、約１３〜約１９回の投与、約１３〜約１８回の投与、約１３〜約１７回の投与、約１３〜約１６回の投与、約１３〜約１５回の投与、約１３〜約１４回の投与、約１４〜約２０回の投与、約１４〜約１９回の投与、約１４〜約１８回の投与、約１４〜約１７回の投与、約１４〜約１６回の投与、約１４〜約１５回の投与、約１５〜約２０回の投与、約１５〜約１９回の投与、約１５〜約１８回の投与、約１５〜約１７回の投与、約１５〜約１６回の投与、約１６〜約２０回の投与、約１６〜約１９回の投与、約１６〜約１８回の投与、約１６〜約１７回の投与、約１７〜約２０回の投与、約１７〜約１９回の投与、約１７〜約１８回の投与、約１８〜約２０回の投与、約１８〜約１９回の投与、又は約１９〜約２０回の投与を含む。
【０３３１】
例えば、先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、合計約１μｇ／ｋｇ〜約２０００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルにおいて、例えば、約１μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約６５μｇ／ｋｇ、約７０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約８５μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ、約９５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１１０μｇ／ｋｇ、約１２０μｇ／ｋｇ、約１３０μｇ／ｋｇ、約１４０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１６０μｇ／ｋｇ、約１７０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約１９０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２１０μｇ／ｋｇ、約２２０μｇ／ｋｇ、約２３０μｇ／ｋｇ、約２４０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２６０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約２８０μｇ／ｋｇ、約２９０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３１０μｇ／ｋｇ、約３２０μｇ／ｋｇ、約３３０μｇ／ｋｇ、約３４０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、約３７０μｇ／ｋｇ、約３８０μｇ／ｋｇ、約３９０μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４１０μｇ／ｋｇ、約４２０μｇ／ｋｇ、約４３０μｇ／ｋｇ、約４４０μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４６０μｇ／ｋｇ、約４７０μｇ／ｋｇ、約４８０μｇ／ｋｇ、約４９０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５１０μｇ／ｋｇ、約５２０μｇ／ｋｇ、約５３０μｇ／ｋｇ、約５４０μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５６０μｇ／ｋｇ、約５７０μｇ／ｋｇ、約５８０μｇ／ｋｇ、約５９０μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６１０μｇ／ｋｇ、約６２０μｇ／ｋｇ、約６３０μｇ／ｋｇ、約６４０μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６６０μｇ／ｋｇ、約６７０μｇ／ｋｇ、約６８０μｇ／ｋｇ、約６９０μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７１０μｇ／ｋｇ、約７２０μｇ／ｋｇ、約７３０μｇ／ｋｇ、約７４０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７６０μｇ／ｋｇ、約７７０μｇ／ｋｇ、約７８０μｇ／ｋｇ、約７９０μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８１０μｇ／ｋｇ、約８２０μｇ／ｋｇ、約８３０μｇ／ｋｇ、約８４０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８６０μｇ／ｋｇ、約８７０μｇ／ｋｇ、約８８０μｇ／ｋｇ、約８９０μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９１０μｇ／ｋｇ、約９２０μｇ／ｋｇ、約９３０μｇ／ｋｇ、約９４０μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９６０μｇ／ｋｇ、約９７０μｇ／ｋｇ、約９８０μｇ／ｋｇ、約９９０μｇ／ｋｇ、約１０００μｇ／ｋｇ、約１０１０μｇ／ｋｇ、約１０２０μｇ／ｋｇ、約１０３０μｇ／ｋｇ、約１０４０μｇ／ｋｇ、約１０５０μｇ／ｋｇ、約１０６０μｇ／ｋｇ、約１０７０μｇ／ｋｇ、約１０８０μｇ／ｋｇ、約１０９０μｇ／ｋｇ、約１１００μｇ／ｋｇ、約１１１０μｇ／ｋｇ、約１１２０μｇ／ｋｇ、約１１３０μｇ／ｋｇ、約１１４０μｇ／ｋｇ、約１１５０μｇ／ｋｇ、約１１６０μｇ／ｋｇ、約１１７０μｇ／ｋｇ、約１１８０μｇ／ｋｇ、約１１９０μｇ／ｋｇ、約１２００μｇ／ｋｇ、約１２１０μｇ／ｋｇ、約１２２０μｇ／ｋｇ、約１２３０μｇ／ｋｇ、約１２４０μｇ／ｋｇ、約１２５０μｇ／ｋｇ、約１２６０μｇ／ｋｇ、約１２７０μｇ／ｋｇ、約１２８０μｇ／ｋｇ、約１２９０μｇ／ｋｇ、約１３００μｇ／ｋｇ、約１３１０μｇ／ｋｇ、約１３２０μｇ／ｋｇ、約１３３０μｇ／ｋｇ、約１３４０μｇ／ｋｇ、約１３５０μｇ／ｋｇ、約１３６０μｇ／ｋｇ、約１３７０μｇ／ｋｇ、約１３８０μｇ／ｋｇ、約１３９０μｇ／ｋｇ、約１４００μｇ／ｋｇ、約１４１０μｇ／ｋｇ、約１４２０μｇ／ｋｇ、約１４３０μｇ／ｋｇ、約１４４０μｇ／ｋｇ、約１４５０μｇ／ｋｇ、約１４６０μｇ／ｋｇ、約１４７０μｇ／ｋｇ、約１４８０μｇ／ｋｇ、約１４９０μｇ／ｋｇ、約１５００μｇ／ｋｇ、約１５１０μｇ／ｋｇ、約１５２０μｇ／ｋｇ、約１５３０μｇ／ｋｇ、約１５４０μｇ／ｋｇ、約１５５０μｇ／ｋｇ、約１５６０μｇ／ｋｇ、約１５７０μｇ／ｋｇ、約１５８０μｇ／ｋｇ、約１５９０μｇ／ｋｇ、約１６００μｇ／ｋｇ、約１６１０μｇ／ｋｇ、約１６２０μｇ／ｋｇ、約１６３０μｇ／ｋｇ、約１６４０μｇ／ｋｇ、約１６５０μｇ／ｋｇ、約１６６０μｇ／ｋｇ、約１６７０μｇ／ｋｇ、約１６８０μｇ／ｋｇ、約１６９０μｇ／ｋｇ、約１７００μｇ／ｋｇ、約１７１０μｇ／ｋｇ、約１７２０μｇ／ｋｇ、約１７３０μｇ／ｋｇ、約１７４０μｇ／ｋｇ、約１７５０μｇ／ｋｇ、約１７６０μｇ／ｋｇ、約１７７０μｇ／ｋｇ、約１７８０μｇ／ｋｇ、約１７９０μｇ／ｋｇ、約１８００μｇ／ｋｇ、約１８１０μｇ／ｋｇ、約１８２０μｇ／ｋｇ、約１８３０μｇ／ｋｇ、約１８４０μｇ／ｋｇ、約１８５０μｇ／ｋｇ、約１８６０μｇ／ｋｇ、約１８７０μｇ／ｋｇ、約１８８０μｇ／ｋｇ、約１８９０μｇ／ｋｇ、約１９００μｇ／ｋｇ、約１９１０μｇ／ｋｇ、約１９２０μｇ／ｋｇ、約１９３０μｇ／ｋｇ、約１９４０μｇ／ｋｇ、約１９５０μｇ／ｋｇ、約１９６０μｇ／ｋｇ、約１９７０μｇ／ｋｇ、約１９８０μｇ／ｋｇ、約１９９０μｇ／ｋｇ、又は約２０００μｇ／ｋｇで対象に投与される。
【０３３２】
例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるＧＶＨＤを治療又は予防する方法を提供し、投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含み、ここで、投与サイクルが、２〜６回の投与を含み、合計約３０μｇ／ｋｇ〜約７２０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルで対象に投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、合計約３０μｇ／ｋｇ〜約５４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象へ投与される。
【０３３３】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、１週間〜３０週間、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、又は３０週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約９６日間である。
【０３３４】
例えば、いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約１週間〜約３０週間、約１週間約２５週間、約１週間〜約２０週間、約１週間〜約１５週間、約１週間〜約１１週間、約１週間〜約１０週間、約１週間〜約９週間、約１週間〜約８週間、約１週間〜約７週間、約１週間〜約６週間、約１週間〜約５週間、約１週間〜約４週間、約１週間〜約３週間、約１週間〜約２週間、約２週間〜約３０週間、約２週間約２５週間、約２週間〜約２０週間、約２週間〜約１５週間、約２週間〜約１１週間、約２週間〜約１０週間、約２週間〜約９週間、約２週間〜約８週間、約２週間〜約７週間、約２週間〜約６週間、約２週間〜約５週間、約２週間〜約４週間、約２週間〜約３週間、約３週間〜約３０週間、約３週間約２５週間、約３週間〜約２０週間、約３週間〜約１５週間、約３週間〜約１１週間、約３週間〜約１０週間、約３週間〜約９週間、約３週間〜約８週間、約３週間〜約７週間、約３週間〜約６週間、約３週間〜約５週間、約３週間〜約４週間、約４週間〜約３０週間、約４週間約２５週間、約４週間〜約２０週間、約４週間〜約１５週間、約４週間〜約１１週間、約４週間〜約１０週間、約４週間〜約９週間、約４週間〜約８週間、約４週間〜約７週間、約４週間〜約６週間、約４週間〜約５週間、約５週間〜約３０週間、約５週間約２５週間、約５週間〜約２０週間、約５週間〜約１５週間、約５週間〜約１１週間、約５週間〜約１０週間、約５週間〜約９週間、約５週間〜約８週間、約５週間〜約７週間、約５週間〜約６週間、約６週間〜約３０週間、約６週間約２５週間、約６週間〜約２０週間、約６週間〜約１５週間、約６週間〜約１１週間、約６週間〜約１０週間、約６週間〜約９週間、約６週間〜約８週間、約６週間〜約７週間、約７週間〜約３０週間、約７週間約２５週間、約７週間〜約２０週間、約７週間〜約１５週間、約７週間〜約１１週間、約７週間〜約１０週間、約７週間〜約９週間、約７週間〜約８週間、約８週間〜約３０週間、約８週間約２５週間、約８週間〜約２０週間、約８週間〜約１５週間、約８週間〜約１１週間、約８週間〜約１０週間、約８週間〜約９週間、約９週間〜約３０週間、約９週間約２５週間、約９週間〜約２０週間、約９週間〜約１５週間、約９週間〜約１１週間、約９週間〜約１０週間、約１０週間〜約３０週間、約１０週間約２５週間、約１０週間〜約２０週間、約１０週間〜約１５週間、約１０週間〜約１１週間、約１１週間〜約３０週間、約１１週間約２５週間、約１１週間〜約２０週間、約１１週間〜約１５週間、約１２週間〜約３０週間、約１２週間約２５週間、約１２週間〜約２０週間、約１２週間〜約１５週間、約１３週間〜約３０週間、約１３週間約２５週間、約１３週間〜約２０週間、約１３週間〜約１５週間、約１４週間〜約３０週間、約１４週間約２５週間、約１４週間〜約２０週間、約１４週間〜約１５週間、約１５週間〜約３０週間、約１５週間約２５週間、約１５週間〜約２０週間、約２０週間〜約３０週間、約２０週間約２５週間、又は約２５週間〜約３０週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、５週間〜１５週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、８週間〜１２週間である。具体的な実施形態では、投与サイクルの長さは、約８週間である。他の具体的な実施形態では、投与サイクルの長さは、約１０週間である。より他の具体的な実施形態では、投与サイクルの長さは、約１１週間である。より他の具体的な実施形態では、投与サイクルの長さは、約１２週間である。より他の具体的な実施形態では、投与サイクルの長さは、約１３週間である。より他の具体的な実施形態では、投与サイクルの長さは、約１４週間である。より他の具体的な実施形態では、投与サイクルの長さは、約１５週間である。
【０３３５】
本明細書に記載の方法のいずれにおいても、投与サイクルの第１の投与は、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の前に対象へ投与され得る。投与サイクルの第１の投与は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前の任意の好適な時点で投与することができる。例えば、投与サイクルの第１の投与は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの、約０．５日前、約１日前、約２日前、約３日前、約４日前、約５日前、約６日前、約７日前、約８日前、約９日前、約１０日前、約１１日前、約１２日前、約１３日前、約１４日前、約１５日前、約１６日前、約１７日前、約１８日前、約１９日前、約２０日前、約２１日前、約２２日前、約２３日前、約２４日前、約２５日前、約２６日前、約２７日前、約２８日前、約２９日前、約３０日前、約３１日前、約２ヶ月前、約３ヶ月前、約４ヶ月前、約５ヶ月前、約６ヶ月前、約７ヶ月前、約８ヶ月前、約９ヶ月前、約１０ヶ月前、約１１ヶ月前、又は約１年前に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、投与サイクルの第１の投与は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの対象へ約３（±２）日前に投与される。
【０３３６】
少なくとも第１の投与及び第２の投与を含む投与サイクルにおいて、第２の投与は、任意の好適な時点で対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、第２の投与は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから、１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、３０日後、３１日後に、又は約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約７日後、約８日後、約９日後、約１０日後、約１１日後、約１２日後、約１３日後、約１４日後、約１５日後、約１６日後、約１７日後、約１８日後、約１９日後、約２０日後、約２１日後、約２２日後、約２３日後、約２４日後、約２５日後、約２６日後、約２７日後、約２８日後、約２９日後、約３０日後、約３１日後に、対象へ投与される。例えば、いくつかの実施形態では、第２の投与は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから、１１日後に、又は約１１日後に投与される。
【０３３７】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。
【０３３８】
別の実施例では、本明細書は、投与計画を含む対象におけるＧＶＨＤを治療又は予防する方法を提供し、この投与計画は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を２週間毎（ｑ２ｗ）に対象へ投与することを含む。
【０３３９】
別の実施例では、本明細書は、対象におけるＧＶＨＤを治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与計画において対象へ投与されるためのものであり、投与計画は、２週間毎（ｑ２ｗ）に対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与することを含む、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
【０３４０】
別の実施例では、本明細書は、対象におけるＧＶＨＤを治療又は予防する方法で使用するための方法で使用する医薬の調製で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与計画において対象へ投与されるためのものであり、投与計画は、２週間毎（ｑ２ｗ）に対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与することを含む、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
【０３４１】
別の実施例では、本明細書は、投与計画を含む対象におけるＧＶＨＤを治療する方法を提供し、この投与計画は、対象がＧＶＨＤの臨床的寛解となるまで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を２週間毎（ｑ２ｗ）に対象へ投与することを含む。
【０３４２】
別の実施例では、本明細書は、対象におけるＧＶＨＤを治療する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与計画において対象へ投与されるためのものであり、投与計画は、対象がＧＶＨＤの臨床的寛解となるまで、２週間毎（ｑ２ｗ）に対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与することを含む、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
【０３４３】
別の実施例では、本明細書は、対象におけるＧＶＨＤを治療する方法で使用するための医薬の調製において使用するＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与計画において対象に投与されるためのものであり、ここで、投与計画は、対象がＧＶＨＤの臨床的寛解となるまで、２週間毎（ｑ２ｗ）に対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与することを含む、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供する。
【０３４４】
先述する方法のいずれにおいても、ＧＶＨＤは、急性ＧＶＨＤ又は慢性ＧＶＨＤであり得る。具体的な実施形態では、ＧＶＨＤは、急性ＧＶＨＤである。
【０３４５】
先述する方法いずれかは、ＧＶＨＤ（例えば、急性腸管ＧＶＨＤを含む急性ＧＶＨＤを予防する方法）を予防する方法であり得る。
【０３４６】
別の実施例では、本明細書は、対象における急性ＧＶＨＤを予防する方法を提供し、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルが、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、方法を提供する。
【０３４７】
別の実施例では、本明細書は、対象における急性ＧＶＨＤを予防する方法を提供し、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルが、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、方法を提供する。
【０３４８】
別の実施例では、本明細書は、対象における急性ＧＶＨＤを予防する方法を提供し、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含み、ここで、投与サイクルが、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０３４９】
別の実施例では、本明細書は、対象におけるＧＶＨＤを治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルが、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０３５０】
別の実施例では、本明細書は、対象におけるＧＶＨＤを治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルが、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０３５１】
別の実施例では、本明細書は、本明細書は、対象におけるＧＶＨＤを治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供し、提供し、ここで、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画において、対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルが、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０３５２】
別の実施例では、本明細書は、対象における急性ＧＶＨＤを予防する方法を提供し、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を対象へ投与することを含み、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ここで、投与サイクルが、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０３５３】
別の実施例では、本明細書は、対象における急性ＧＶＨＤを予防する方法を提供し、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を対象へ投与することを含み、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ここで、投与サイクルが、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０３５４】
別の実施例では、本明細書は、対象における急性ＧＶＨＤを予防する方法を提供し、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を対象へ投与することを含み、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ここで、投与サイクルが、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０３５５】
別の実施例では、本明細書は、対象におけるＧＶＨＤを治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画において対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、ここで、Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０３５６】
別の実施例では、本明細書は、対象におけるＧＶＨＤを治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画において対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、ここで、Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０３５７】
別の実施例では、本明細書は、本明細書は、対象におけるＧＶＨＤを治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を提供し、提供し、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有し、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画において対象へ投与されるためのものであり、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、ここで、Ｃ１Ｄ１が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０３５８】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、医薬組成物、例えばＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中に含まれ得る。
【０３５９】
先述する方法のいずれにおいても、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８モルの平均シアル酸含量を有し得る。先述する方法のいずれかの他の実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり９モルの平均シアル酸含量を有し得る。いくつかの実施形態では、シアル酸は、Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり１モル未満のＮＧＮＡで平均ＮＧＮＡ含量を有する。
【０３６０】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＬ−２２ポリペプチドはＮ−グリコシル化され得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、配列番号４のアミノ酸残基Ａｓｎ２１、Ａｓｎ３５、Ａｓｎ６４、及び／又はＡｓｎ１４３に対応する１つ以上の位置でグリコシル化されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、リンカーによってＦｃ領域に連結されたグリコシル化ＩＬ−２２ポリペプチドを含み、ここで、ＩＬ−２２ポリペプチドは、配列番号４のアミノ酸残基Ａｓｎ２１、Ａｓｎ３５、Ａｓｎ６４、及び／又はＡｓｎ１４３に対応する１つ以上の位置でグリコシル化され、ここで、（ａ）残基Ａｓｎ２１におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、７０〜９０の範囲であり、（ｂ）残基Ａｓｎ３５におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、９０〜１００の範囲であり、（ｃ）残基Ａｓｎ６４におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、９０〜１００の範囲であり、及び／又は（ｄ）残基Ａｓｎ１４３におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、２５〜３５の範囲である。
【０３６１】
先述する方法のいずれにおいても、医薬組成物は、液体組成物であり得る。
【０３６２】
先述する方法のいずれにおいても、（ｉ）ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約８，０００ｎｇ／ｍＬ〜約１９，０００ｎｇの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）を有することができ、（ｉｉ）ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、時点０〜最後の測定可能時点（ＡＵＣｌａｓｔ）までの血清中濃度−時間曲線下における面積が、約７，０００日ｎｇ／ｍＬ〜約２５，０００日ｎｇ／ｍＬであってもよく、及び／又は（ｉｉｉ）ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約４０ｍＬ／ｋｇ／日〜約１４０ｍＬ／ｋｇ／日のクリアランス（ＣＬ）を有することができる。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及び／又はＣＬは、ＣＤ１マウスに対する約１，０００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の静脈内投与後に評価される。
【０３６３】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＬ−２２ポリペプチドは、一分岐型、二分岐型、三分岐型、及び／又は四分岐型構造を有するＮ−グリカンを含み得る。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約０．１％〜約２％は一分岐型構造を有し、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約２５％は二分岐型構造を有し、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約２５％〜約４０％は三分岐型構造を有し、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約３０％〜約５１％は四分岐型構造を有する。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの０．１％〜２％は一分岐型構造を有し、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜２５％は二分岐型構造を有し、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの２５％〜４０％は三分岐型構造を有し、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの３０％〜５１％は四分岐型構造を有する。
【０３６４】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、０、１、２、３、又は４つのガラクトース部分を備えるＮ−グリカンを含み得る。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約９％〜約３２％はガラクトース部分を０備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約２０％はガラクトース部分を１つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約８％〜約２５％はガラクトース部分を２つ備え、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約１２％〜約２５％はガラクトース部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの約１２％〜約３０％はガラクトース部分を４つ備える。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの９％〜３２％はガラクトース部分を０備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜２０％はガラクトース部分を１つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの８％〜２５％はガラクトース部分を２つ備え、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの１２％〜２５％はガラクトース部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの１２％〜３０％はガラクトース部分を４つ備える。
【０３６５】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、０、１、２、３、又は４つのシアル酸部分を備えるＮ−グリカンを含み得る。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約１２％〜約３５％はシアル酸部分を０備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約３０％はシアル酸部分を１つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約３０％はシアル酸部分を２つ備え、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約３０％はシアル酸部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの約１％〜約２０％はシアル酸部分を４つ備える。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの１２％〜３５％はシアル酸部分を０備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜３０％はシアル酸部分を１つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜３０％はシアル酸部分を２つ備え、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの１０％〜３０％はシアル酸部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの１％〜２０％はシアル酸部分を４つ備える。
【０３６６】
先述する方法のいずれにおいても、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端マンノース部分を含むＮ−グリカン約０％〜約１０％を備えることができ、及び／又は（ｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）部分を含むＮ−グリカン約３０％〜約５５％を備えることができる。いくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端マンノース部分を含むＮ−グリカン０％〜１０％を備え、及び／又は（ｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端ＧｌｃＮＡｃ部分を含むＮ−グリカン３０％〜５５％を備える。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端マンノース部分を含むＮ−グリカン０％〜１０％を備える。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端ＧｌｃＮＡｃ部分を含むＮ−グリカン３０％〜５５％を備える。
【０３６７】
先述する方法のいずれにおいても、Ｎ−グリカンは、１、２、３、又は４つの末端ＧｌｃＮＡｃ部位を備えることができる。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約１％〜約２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を１つ備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１％〜約２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を２つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約５％〜約２５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を３つ備え、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約０％〜約１５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を４つ備える。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの１％〜２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を１つ備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１％〜２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を２つ備え、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの５％〜２５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を３つ備え、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの０％〜１５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を４つ備える。
【０３６８】
先述する方法のいずれにおいても、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端ガラクトース（Ｇａｌ）部分を含むＮ−グリカン約２０％〜約４５％を備え、及び／又は（ｉｉ）Ｎ−グリカンは、１、２、又は３つの末端Ｇａｌ部分を含み得る。いくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端Ｇａｌ部分を含むＮ−グリカン２０％〜４５％を備え、及び／又は（ｉｉ）Ｎ−グリカンは、１、２、又は３つの末端Ｇａｌ部分を含む。
【０３６９】
先述する方法のいずれにおいても、（ｉ）Ｎ−グリカンの約１５％〜約３０％は末端Ｇａｌ部分を１つ備えることができ、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１％〜約１５％は末端Ｇａｌ部分を２つ備えることができ、及び／又は（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約０．１％〜約６％は末端Ｇａｌ部分を３つ備えることができる。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの１５％〜３０％は末端Ｇａｌ部分を１つ備え、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１％〜１５％は末端Ｇａｌ部分を２つ備え、及び／又は（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの０．１％〜６％は末端Ｇａｌ部分を３つ備える。
【０３７０】
先述する方法のいずれにおいても、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、ガラクトースＮ−アセチルグルコサミン（ＬａｃＮＡｃ）反復を含むＮ−グリカンを備えることができ、（ｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、フコシル化したＮ−グリカンを含むＮ−グリカンを備えることができ、及び／又は（ｉｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、無フコシル化したＮ−グリカンを含むＮ−グリカンを備えることができる。
【０３７１】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の任意の好適な濃度を使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約８ｍｇ／ｍＬ〜約１２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬである。
【０３７２】
先述する方法のいずれにおいても、ＩＬ−２２Ｆｃ融合体は、少なくとも約５００Ｌの体積を有する生産培養物から生産され得る。先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約５００Ｌ〜約５，０００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約１，０００Ｌ〜約３，０００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約１，５００Ｌ〜約２，５００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約２０００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。
【０３７３】
先述する方法のいずれにおいても、いくつかの実施形態では、投与計画は、更に１以上の更なる投与サイクルを含む。例えば、いくつかの実施形態では、投与計画は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の更なる投与サイクルを更に含む。具体的な実施形態では、投与計画は、第２の投与サイクルを更に含む。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルにおける投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、３週間毎（ｑ３ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、５週間毎（ｑ５ｗ）、６週間毎（ｑ６ｗ）、７週間毎（ｑ７ｗ）、８週間毎（ｑ８ｗ）、９週間毎（ｑ９ｗ）、１０週間毎（ｑ１０ｗ）、１２週間毎（ｑ１２ｗ）、１４週間毎（ｑ１４ｗ）、１６週間毎（ｑ１６ｗ）、１８週間毎（ｑ１８ｗ）、又は２０週間毎（ｑ２０ｗ）に対象に投与される。
【０３７５】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約５週間〜約８０週間、例えば、約５週間、約６週間、約７週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、約５２週間、約５４週間、約５６週間、約５８週間、約６０週間、約６２週間、約６４週間、約６６週間、約６８週間、約７０週間、約７２週間、約７４週間、約７６週間、約７８週間、又は約８０週間である。
【０３７６】
例えば、先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約５週間〜約８０週間、約５週間〜約７５週間、約５週間〜約７０週間、約５週間〜約６５週間、約５週間〜約６０週間、約５週間〜約５５週間、約５週間〜約５０週間、約５週間〜約４５週間、約５週間〜約４０週間、約５週間〜約３５週間、約５週間〜約３０週間、約５週間〜約２５週間、約５週間〜約２０週間、約５週間〜約１５週間、約５週間〜約１０週間、約１０週間〜約８０週間、約１０週間〜約７５週間、約１０週間〜約７０週間、約１０週間〜約６５週間、約１０週間〜約６０週間、約１０週間〜約５５週間、約１０週間〜約５０週間、約１０週間〜約４５週間、約１０週間〜約４０週間、約１０週間〜約３５週間、約１０週間〜約３０週間、約１０週間〜約２５週間、約１０週間〜約２０週間、約１０週間〜約１５週間、約１５週間〜約８０週間、約１５週間〜約７５週間、約１５週間〜約７０週間、約１５週間〜約６５週間、約１５週間〜約６０週間、約１５週間〜約５５週間、約１５週間〜約５０週間、約１５週間〜約４５週間、約１５週間〜約４０週間、約１５週間〜約３５週間、約１５週間〜約３０週間、約１５週間〜約２５週間、約１５週間〜約２０週間、約２０週間〜約８０週間、約２０週間〜約７５週間、約２０週間〜約７０週間、約２０週間〜約６５週間、約２０週間〜約６０週間、約２０週間〜約５５週間、約２０週間〜約５０週間、約２０週間〜約４５週間、約２０週間〜約４０週間、約２０週間〜約３５週間、約２０週間〜約３０週間、約２０週間〜約２５週間、約２５週間〜約８０週間、約２５週間〜約７５週間、約２５週間〜約７０週間、約２５週間〜約６５週間、約２５週間〜約６０週間、約２５週間〜約５５週間、約２５週間〜約５０週間、約２５週間〜約４５週間、約２５週間〜約４０週間、約２５週間〜約３５週間、約２５週間〜約３０週間、約３０週間〜約８０週間、約３０週間〜約７５週間、約３０週間〜約７０週間、約３０週間〜約６５週間、約３０週間〜約６０週間、約３０週間〜約５５週間、約３０週間〜約５０週間、約３０週間〜約４５週間、約３０週間〜約４０週間、約３０週間〜約３５週間、約３５週間〜約８０週間、約３５週間〜約７５週間、約３５週間〜約７０週間、約３５週間〜約６５週間、約３５週間〜約６０週間、約３５週間〜約５５週間、約３５週間〜約５０週間、約３５週間〜約４５週間、約３５週間〜約４０週間、約４０週間〜約８０週間、約４０週間〜約７５週間、約４０週間〜約７０週間、約４０週間〜約６５週間、約４０週間〜約６０週間、約４０週間〜約５５週間、約４０週間〜約５０週間、約４０週間〜約４５週間、約４５週間〜約８０週間、約４５週間〜約７５週間、約４５週間〜約７０週間、約４５週間〜約６５週間、約４５週間〜約６０週間、約４５週間〜約５５週間、約４５週間〜約５０週間、約５０週間〜約８０週間、約５０週間〜約７５週間、約５０週間〜約７０週間、約５０週間〜約６５週間、約５０週間〜約６０週間、約５０週間〜約５５週間、約５５週間〜約８０週間、約５５週間〜約７５週間、約５５週間〜約７０週間、約５５週間〜約６５週間、約５５週間〜約６０週間、約６０週間〜約８０週間、約６０週間〜約７５週間、約６０週間〜約７０週間、約６０週間〜約６５週間、約６５週間〜約８０週間、約６５週間〜約７５週間、約６５週間〜約７０週間、約７０週間〜約８０週間、約７０週間〜約７５週間、又は約７５週間〜約８０週間である。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約１０週間〜約４０週間である。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約１５週間〜約２５週間である。具体的な実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの長さは、約２０週間である。
【０３７７】
方法、投与計画、及び投与サイクルは、腸、皮膚、及び肝臓を含む任意の臓器における、ＧＶＨＤを治療するために使用され得る。いくつかの実施形態では、ＧＶＨＤは、腸管ＧＶＨＤである。
【０３７８】
本明細書に記載の方法のいずれかは、例えば、ＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類によって評価されたグレードＩＩ〜ＩＶの急性ＧＶＨＤを予防することができる（例えば、Ｈａｒｒｉｓら、Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．」、第２２巻第１号第４〜１０頁（２０１６年）を参照のこと）。いくつかの実施形態では、方法、投与計画、及び投与サイクルは、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから１００日後のＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類によって評価された、グレードＩＩ〜ＩＶの急性ＧＶＨＤを予防する。
【０３７９】
本明細書に記載の方法のいずれかは、例えばＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類によって評価された、皮膚、腸管、及び肝臓のステージ１、ステージ２、ステージ３、又はステージ４である急性ＧＶＨＤの発生を低減することができる。いくつかの実施形態では、方法は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから１００日後に、例えばＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類によって評価された、皮膚、腸管、及び肝臓のステージ１、ステージ２、ステージ３、又はステージ４である急性ＧＶＨＤの発生を低減することができる。
【０３８０】
本明細書に記載の方法のいずれかは、例えばＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類によって評価された、グレードＩ、グレードＩＩ、グレードＩＩＩ、又はグレードＩＶである急性ＧＶＨＤの発生を低減し得る。いくつかの実施形態では、方法は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから１００日後に、ＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類によって評価された、グレードＩ、グレードＩＩ、グレードＩＩＩ、又はグレードＩＶである急性ＧＶＨＤの発生を低減し得る。
【０３８１】
本明細書に記載の方法のいずれかは、（ｉ）対象の消化管（ＧＩ）急性ＧＶＨＤ無病生存率を改善すし、（ｉｉ）対象の全生存率を改善し、（ｉｉｉ）対象の無再発生存率を改善する、及び／又は（ｉｖ）対象における慢性ＧＶＨＤの発生を低減することができる。消化管急性ＧＶＨＤの生存率は、移植から１８０日後にグレードＩＩ〜ＩＶの消化管急性ＧＶＨＤを発症しなかった対象の割合として定義することができる。全生存率は、移植から１８０日後又は３６５日後に何らかの原因による死亡を経験していない対象の割合として定義することができる。無再発生存率は、移植から１８０日後又は３６５日後に、いずれか早い時点で原疾患の再発又は死亡のうちいずれか先に生じるものを経験していない対象の割合として定義してもよい。慢性ＧＶＨＤの発生率は、移植から３６５日後に国立保健研究所ｃＧＶＨＤスコアに従って評価することができる（例えば、Ｊａｇａｓｉａら、「Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．」、第２１巻第３号第３８９〜４０１頁、ｅ１（２０１５年）を参照のこと）。
【０３８２】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその組成物は、例えば、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、若しくはタクロリムス）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス若しくはエベロリムス））、化学療法剤（例えば、イマチニブ、ペントスタチン、メトトレキサート、若しくはサリドマイド）、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト）、ステロイド（例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、局所ステロイド、若しくはステロイド点眼薬）、光線療法（例えば、体外循環式光化学療法）、ヒドロキシクロロキン、抗線維化剤（例えば、ハロフギノン）、モノクローナル抗体（例えば、アレムツズマブ、インフリキシマブ、若しくはリツキシマブ）、又はそれらの組合せを含む、追加のＧＶＨＤ治療と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、追加のＧＶＨＤ療法は、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン又はタクロリムス）である。いくつかの実施形態では、追加のＧＶＨＤ療法は、急性ＧＶＨＤ予防（例えば、カルシニューリン（ＣＮ）阻害剤（例えば、シクロスポリン又はタクロリムス）＋メトトレキサート又はミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ））の標準治療である。任意の好適な標準治療ａＧＶＨＤ予防を用いることができる（例えば、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる、Ｇａｔｚａら、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．」、第４巻第３号第１１３〜１２６頁（２０１５年）を参照されたい）。
【０３８３】
先述する方法、使用、及び組成物のいずれにおいても、対象は、ヒトであり得る。
【０３８４】
その他の適応症
上記の方法、投与計画、及び／又は投与サイクルのいずれかを、化膿性汗腺炎、ＣＯＰＤ、非アルコール性脂肪酸肝疾患（例えば、ＮＡＳＨ）、又は他のＩＬ−２２関連疾患を治療する方法において使用することができるということを理解されたい。
【０３８５】
先述する方法、使用、及び組成物のいずれにおいても、対象は、ヒトであり得る。
【０３８６】
１．  本方法で使用するための例示的なＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質
任意の好適なＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を、本明細書に記載される方法、使用、製品、及びキットにおいて使用することができる。一般的には、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、リンカーによってＦｃ領域と連結したＩＬ−２２ポリペプチドを含む。その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第９，８１５，８８０号に記載されているＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のいずれも、本明細書に記載の方法及び使用において使用することができる。先述のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃ領域はグリコシル化されていない。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域のＥＵインデックスでの２９７位のアミノ酸残基は、Ｇｌｙである。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域のＥＵインデックスでの２９７位のアミノ酸残基は、Ａｌａである。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域のＥＵインデックスでの２９９位のアミノ酸残基は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、又はＶａｌである。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４のＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ４のＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
【０３８７】
先述する方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、及び配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号８のアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１０のアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１６のアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｎ−グリコシル化されていない。
【０３８８】
先述のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のいずれも、二量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質であり得る。他の実施形態では、先述のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のいずれも、単量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質であり得る。
【０３８９】
先述のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のいずれも、ヒトＩＬ−２２ポリペプチドを含むことができる。いくつかの実施形態では、配列番号４のアミノ酸配列。
【０３９０】
任意の好適なリンカーは、本明細書中に記載されるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質において使用することができる。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＲＶＥＳＫＹＧＰＰ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＲＶＥＳＫＹＧＰＰ（配列番号４４）のアミノ酸配列からなる。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のいずれも、ＩＬ−２２受容体に結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２受容体は、ヒトＩＬ−２２受容体である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−２２ＲＡ１及び／又はＩＬ−１０Ｒ２に結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−２２ＲＡ１に結合する。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、先述のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のいずれも、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を発現することができる宿主細胞を培養する工程を含む方法によって産生される。いくつかの実施形態では、方法は、細胞培養又は培養培地からＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を得る工程を更に含む。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、ＣＨＯ細胞である。
【０３９３】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のいずれも、ＩＬ−２２受容体活性又はシグナル伝達に結合してこれを誘導し、及び／又はＩＬ−２２受容体活性のアゴニストである。
【０３９４】
別の態様では、本明細書に示されるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有するポリペプチドを含む。他の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有するポリペプチドを含み、基準配列と比較して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有するが、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−２２受容体に結合する能力を保持する配列を含む。特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸は、配列番号８、１０、１２、１４、１６、２４、又は２６において、置換、挿入、及び／又は欠失されている。特定の実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＩＬ−２２の外側の領域内で（すなわち、Ｆｃ内で）生じる。いくつかの実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のリンカー、ヒンジ、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３メインであり得る。特定の具体的な実施形態では、ＦｃのＣ末端Ｌｙｓ残基は、欠失される。特定の他の実施形態では、ＦｃのＣ末端Ｇｌｙ及びＬｙｓ残基は、両方とも欠失される。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、その全体が参照により本明細書に組み込まれている国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１５２７７号に記載されているＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその組成物（例えば、医薬組成物）は、本明細書に記載されている方法、投与計画、及び投与サイクルにおいて使用することができる。いずれか１つの特定の理論又は作用機構に拘束されることを意図するものではないが、いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の効力及び薬物動態特性の両方が所望の範囲内にあるように（例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１５２７７号で詳細に記載されているように）、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モルのシアル酸の範囲である平均シアル酸含量（例えば、約８、約９、約１０、約１１、又は約１２モル）を有することが好ましい。この発見は、部分的には、製造プロセスによって影響を受け、分子の活性及びＰＫ／ＰＤ特性に影響を与える分子の特定の特性を同定することに関連してなされた。例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１５２７７号に記載されているような、全体的に低いグリコシル化（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質、及びＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり約８モル未満のシアル酸である平均シアル酸含量を有するその組成物を含むが、これらに限定されない）を有する、そのようなＩＬ−２２Ｆｃ含有組成物は、インビボでのクリアランスが望ましくないほど速い。更に、これらの組成物の高グリコシル化（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質、及びＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり約１２モルを超えるシアル酸を有するその組成物を含むが、これらに限定されない）は、ＩＬ−２２受容体への望ましくない結合特性を有し得る。したがって、特定の態様において、指摘された問題に対する解決策は、好適なクリアランス速度及び好適な結合活性の両方を有するＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質及びその組成物についての平均シアル酸含量の範囲を同定することであった。詳細な実施形態では、本明細書に記載される方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質及びその組成物（例えば、ＵＣ若しくはＣＤなどのＩＢＤを治療する方法、又は例えば、急性ＧＶＨＤ若しくは慢性ＧＶＨＤなどのＧＶＨＤを治療若しくは予防する方法）の平均シアル酸含量の特に好ましい範囲は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たりシアル酸８〜９モルである。
【０３９６】
例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜１２モル（例えば、約８モル、約９モル、約１０モル、約１１モル、又は約１２モル）のシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、Ｎ−グリコシル化されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、配列番号４のアミノ酸残基Ａｓｎ２１、Ａｓｎ３５、Ａｓｎ６４、及び／又はＡｓｎ１４３に対応する１つ以上の位置でグリコシル化されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、リンカーによってＦｃ領域に連結されたグリコシル化ＩＬ−２２ポリペプチドを含み、ここで、ＩＬ−２２ポリペプチドは、配列番号４のアミノ酸残基Ａｓｎ２１、Ａｓｎ３５、Ａｓｎ６４、及び／又はＡｓｎ１４３に対応する１つ以上の位置でグリコシル化され、ここで、（ａ）残基Ａｓｎ２１におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、７０〜９０の範囲であり、（ｂ）残基Ａｓｎ３５におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、９０〜１００の範囲であり、（ｃ）残基Ａｓｎ６４におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、９０〜１００の範囲であり、及び／又は（ｄ）残基Ａｓｎ１４３におけるＮ−グリコシル化部位占有率は、２５〜３５の範囲である。
【０３９７】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８〜９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８又は９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり８モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。他の実施形態では、組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり９モルのシアル酸の範囲で平均シアル酸含量を有する。
【０３９８】
本願明細書に記載される組成物のいずれにおいても、シアル酸は、Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）であり得る。
【０３９９】
組成物のいずれも、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり１モル未満のＮＧＮＡで平均ＮＧＮＡ含量を有し得る。
【０４００】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質１モル当たり１モル未満のＮＧＮＡである平均Ｎ−グリコリルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）含量を有する。
【０４０１】
先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、組成物は、液体組成物である。
【０４０２】
前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約８，０００ｎｇ／ｍＬ〜約１９，０００ｎｇの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）を有し、（ｉｉ）ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、時点０〜最後の測定可能時点（ＡＵＣｌａｓｔ）までの血清中濃度−時間曲線下における面積が、約７，０００日ｎｇ／ｍＬ〜約２５，０００日ｎｇ／ｍＬであり、及び／又は（ｉｉｉ）ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約４０ｍＬ／ｋｇ／日〜約１４０ｍＬ／ｋｇ／日のクリアランス（ＣＬ）を有する。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及び／又はＣＬは、ＣＤ１マウスに対する約１，０００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の静脈内投与後に評価される。
【０４０３】
組成物のいずれにおいても、ＩＬ−２２ポリペプチドは、一分岐型、二分岐型、三分岐型、及び／又は四分岐型構造を有するＮ−グリカンを含み得る。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約０．１％〜約２％は一分岐型構造を有し、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約２５％は二分岐型構造を有し、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約２５％〜約４０％は三分岐型構造を有し、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約３０％〜約５１％は四分岐型構造を有する。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの０．１％〜２％は一分岐型構造を有し、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜２５％は二分岐型構造を有し、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの２５％〜４０％は三分岐型構造を有し、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの３０％〜５１％は四分岐型構造を有する。
【０４０４】
組成物のいずれにおいても、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、０、１、２、３、又は４つのガラクトース部分を含むＮ−グリカンを含み得る。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約９％〜約３２％はガラクトース部分を０含み、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約２０％はガラクトース部分を１つ含み、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約８％〜約２５％はガラクトース部分を２つ含み、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約１２％〜約２５％はガラクトース部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの約１２％〜約３０％はガラクトース部分を４つ含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの９％〜３２％はガラクトース部分を０含み、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜２０％はガラクトース部分を１つ含み、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの８％〜２５％はガラクトース部分を２つ含み、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの１２％〜２５％はガラクトース部分を３つ備え、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの１２％〜３０％はガラクトース部分を４つ含む。
【０４０５】
組成物のいずれにおいても、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、０、１、２、３、又は４つのシアル酸部分を含むＮ−グリカンを含み得る。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約１２％〜約３５％はシアル酸部分を０含み、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約３０％はシアル酸部分を１つ含み、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約３０％はシアル酸部分を２つ含み、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約１０％〜約３０％はシアル酸部分を３つ含み、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの約１％〜約２０％はシアル酸部分を４つ含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの１２％〜３５％はシアル酸部分を０含み、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜３０％はシアル酸部分を１つ含み、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの１０％〜３０％はシアル酸部分を２つ含み、（ｉｖ）Ｎ−グリカンの１０％〜３０％はシアル酸部分を３つ含み、及び／又は（ｖ）Ｎ−グリカンの１％〜２０％はシアル酸部分を４つ含む。
【０４０６】
組成物のいずれにおいても、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端マンノース部分を含むＮ−グリカン約０％〜約１０％を含むことができ、及び／又は（ｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）部分を含むＮ−グリカン約３０％〜約５５％を含むことができる。いくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端マンノース部分を含むＮ−グリカン０％〜１０％を備え、及び／又は（ｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端ＧｌｃＮＡｃ部分を含むＮ−グリカン３０％〜５５％を備える。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端マンノース部分を含むＮ−グリカン０％〜１０％を備える。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端ＧｌｃＮＡｃ部分を含むＮ−グリカン３０％〜５５％を備える。
【０４０７】
組成物のいずれにおいても、Ｎ−グリカンは、１、２、３、又は４つの末端ＧｌｃＮＡｃ部位を含むことができる。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの約１％〜約２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を１つ含み、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１％〜約２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を２つ含み、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約５％〜約２５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を３つ含み、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの約０％〜約１５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を４つ含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの１％〜２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を１つ含み、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１％〜２０％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を２つ含み、（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの５％〜２５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を３つ含み、及び／又は（ｉｖ）Ｎ−グリカンの０％〜１５％は末端ＧｌｃＮＡｃ部分を４つ含む。
【０４０８】
組成物のいずれにおいても、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端ガラクトース（Ｇａｌ）部分を含むＮ−グリカン約２０％〜約４５％を備え、及び／又は（ｉｉ）Ｎ−グリカンは、１、２、又は３つの末端Ｇａｌ部分を含み得る。いくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、末端Ｇａｌ部分を含むＮ−グリカン２０％〜４５％を備え、及び／又は（ｉｉ）Ｎ−グリカンは、１、２、又は３つの末端Ｇａｌ部分を含む。
【０４０９】
組成物のいずれにおいても、（ｉ）Ｎ−グリカンの約１５％〜約３０％は末端Ｇａｌ部分を１つ含むことができ、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの約１％〜約１５％は末端Ｇａｌ部分を２つ含むことができ、及び／又は（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの約０．１％〜約６％は末端Ｇａｌ部分を３つ含むことができる。いくつかの実施形態では、（ｉ）Ｎ−グリカンの１５％〜３０％は末端Ｇａｌ部分を１つ含み、（ｉｉ）Ｎ−グリカンの１％〜１５％は末端Ｇａｌ部分を２つ含み、及び／又は（ｉｉｉ）Ｎ−グリカンの０．１％〜６％は末端Ｇａｌ部分を３つ含む。
【０４１０】
組成物のいずれにおいても、（ｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、ガラクトースＮ−アセチルグルコサミン（ＬａｃＮＡｃ）反復を含むＮ−グリカンを含むことができ、（ｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、フコシル化したＮ−グリカンを含むＮ−グリカンを含むことができ、及び／又は（ｉｉｉ）ＩＬ−２２ポリペプチドは、無フコシル化したＮ−グリカンを含むＮ−グリカンを含むことができる。
【０４１１】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の任意の好適な濃度を使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約８ｍｇ／ｍＬ〜約１２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬである。
【０４１２】
本明細書に記載のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、少なくとも約５００Ｌの体積を有する生産培養物から生産され得る。先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約５００Ｌ〜約５，０００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約１，０００Ｌ〜約３，０００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約１，５００Ｌ〜約２，５００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、約２０００Ｌの体積を有する生産培養物から生産されている。
【０４１３】
ある特定の実施形態では、１つ又は複数のアミノ酸置換を有するＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質バリアントが提供される。保存的置換は、表２において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表２において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される通りである。アミノ酸置換は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質及び所望の活性（例えば、ＩＬ−２２受容体結合の保持／向上、免疫原性の低下、又はＩＬ−２２受容体シグナル伝達の向上）についてスクリーニングされた産物に導入されていてもよい。
【０４１４】
表２
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【０４１５】
アミノ酸は、一般的な側鎖の性質に従ってグループ化することができる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０４１６】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバを別のクラスと交換することを伴うことになる。
【０４１７】
変異誘発の標的とされ得るタンパク質の残基又は領域の識別のための有用な方法は、「アラニンスキャニング変異誘発」と称され、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ（１９８９年）、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、第２４４巻第１０８１〜１０８５頁に記載されている。この方法では、一残基又は一群の標的残基（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、及びＧｌｕなどの荷電残基）が特定され、中性又は負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換えられて、タンパク質のその結合パートナーとの相互作用が影響を受けたかどうかが決定される。この最初の置換に対して機能的感受性を示したアミノ酸の場所に、更なる置換が導入されてもよい。あるいは、又は加えて、タンパク質抱合体（例えば、サイトカイン受容体抱合体）の結晶構造を用いて、タンパク質とその結合パートナーとの間の接触点を同定することができる。そのような接触残基及び近隣の残基は、置換候補として標的とされても、又は置換候補から除外されてもよい。バリアントをスクリーニングして、それらが所望の性質を含有するかどうかを決定してもよい。
【０４１８】
アミノ酸配列挿入には、１残基〜１００残基以上を含有するポリペプチドの長さに及ぶアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列中への挿入が含まれる。
【０４１９】
本明細書では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質をコードする核酸が提供される。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号２４、又は配列番号２６、好ましくは配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６、より好ましくは配列番号８のアミノ酸配列を含むＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質をコードする。特定の他の実施形態では、核酸は、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号２３、又は配列番号２５のポリヌクレオチド配列を含む。特定の具体的な実施形態では、核酸は、配列番号７、又は配列番号１１、好ましくは配列番号７のポリヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態では、単離された核酸は、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号２３、又は配列番号２５のポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性である、ポリヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態では、単離された核酸は、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号２３、又は配列番号２５のポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性であるポリヌクレオチド配列を含み、ここで、単離された核酸は、ＩＬ−２２Ｒに結合し、及び／又はＩＬ−２２Ｒ活性を誘発することができるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質をコードすることができ、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のＦｃ領域は、グリコシル化されていない。特定の実施形態では、単離された核酸は、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号２３、又は配列番号２５のポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性であるポリヌクレオチド配列を含み、ここで、単離された核酸は、配列番号８、１０、１２、又は１４のアミノ酸配列を含むＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質をコードすることができる。関連する態様では、本発明は、上記核酸を含むベクター、及びこのベクターを含む宿主細胞を提供する。特定の実施形態では、宿主細胞は、原核性細胞又は真核細胞である。特定の具体的な実施形態では、宿主細胞は、限定されるものではないが、大腸菌細胞を含む原核性細胞である。特定の他の実施形態では、宿主細胞は、限定されるものではないが、ＣＨＯ細胞を含む真核細胞である。特定の実施形態では、宿主細胞は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質をコードする核酸を含む、ベクターを含む。
【０４２０】
ａ）  グリコシル化バリアント
特定の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、融合タンパク質又はその一部（例えば、融合タンパク質のＦｃ部分）がグリコシル化されている程度を増加又は低減させるように改変される。タンパク質へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作り出されるか、又は除去されるようにアミノ酸配列を改変させることにより好都合に達成され得る。
【０４２１】
融合タンパク質がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐型オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔら、「ＴＩＢＴＥＣＨ」、第１５巻第２６〜３２頁（１９９７年）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐型オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態では、特定の改善された特性によってＦｃバリアントを作製するために、抗体又は抗体のＦｃ領域中にオリゴ糖の修飾が行われ得る。
【０４２２】
Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインに結合したフコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるように、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法によって測定するとき、Ａｓｎ２９７又はＮ２９７に結合した全ての糖鎖構造（例えば、抱合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計と比べた、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を算出することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵナンバリング）に位置するアスパラギン残基を指す。しかし、Ａｓｎ２９７はまた、抗体における小規模な配列変異に起因して、２９７位から約±３アミノ酸の上流又は下流、すなわち、２９４〜３００位の間に位置してもよい。かかるフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号、同第２００４／００９３６２１号を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠損」抗体バリアントに関する刊行物の例としては、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号、国際公開第２０００／６１７３９号、国際公開第２００１／２９２４６号、米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号、米国特許出願公開第２００２／０１６４３２８号、米国特許出願公開第２００４／００９３６２１号、米国特許出願公開第２００４／０１３２１４０号、米国特許出願公開第２００４／０１１０７０４号、米国特許出願公開第２００４／０１１０２８２号、米国特許出願公開第２００４／０１０９８６５号、国際公開第２００３／０８５１１９号、国際公開第２００３／０８４５７０号、国際公開第２００５／０３５５８６号、国際公開第２００５／０３５７７８号、国際公開第２００５／０５３７４２、国際公開第２００２／０３１１４０号、Ｏｋａｚａｋｉら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」、第３３６巻第１２３９〜１２４９頁（２００４年）、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉら、「Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．」、第８７巻第６１４頁（２００４年）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３  ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａら、「Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．」、第２４９巻第５３３〜５４５頁（１９８６年）、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号、及び国際公開第２００４／０５６３１２Ａ１号、特に実施例１１）、及びα−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉら、「Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．」、第８７巻第６１４頁（２００４年）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ら、「Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．」、第９４巻第４号第６８０〜６８８頁（２００６年）、及び国際公開第２００３／０８５１０７号）などのノックアウト細胞株を挙げることができる。
【０４２３】
例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐型オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃにより二分される、二分されたオリゴ糖を有する抗体バリアントが更に提供される。かかる抗体バリアントは、低減されたフコシル化機能を有しても、及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有してもよい。かかる抗体バリアントの例は、例えば国際公開第２００３／０１１８７８号、米国特許第６，６０２，６８４号、及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号に記載される。Ｆｃ領域に付着しているオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を含む抗体バリアントも提供される。そのような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。かかる抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号、国際公開第１９９８／５８９６４号、及び国際公開第１９９９／２２７６４号に記載されている。
【０４２４】
ｂ）  Ｆｃ領域バリアント
特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供されるＦｃ融合タンパク質のＦｃ領域に導入され、それによりＦｃ領域バリアントが生成され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４  Ｆｃ領域）を含み得る。例えば、ヒンジは、例えばＣＰＰＣＰ（配列番号３１）のアミノ酸配列中の太字かつ下線付きＰｒｏ残基に示されるように、ＳｅｒからＰｒｏへの置換を含み得る。そのようなＳｅｒからＰｒｏへの置換は、分子の安定性を増加し得る。
【０４２５】
特定の実施形態では、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクタ機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期又はＦｃ領域を含む融合タンパク質が重要ではあるが、特定のエフェクタ機能（補体及びＡＤＣＣなど）が不要又は有害である用途に望ましい候補となるＦｃバリアントを企図する。インビトロ及び／又はインビボ細胞傷害性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低減／欠乏を確認してもよい。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体又はＦｃがＦｃγＲ結合を欠く（故にＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にし得る。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞が、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈら、「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第９巻第４５７〜４９２頁（１９９１年）の４６４頁に記載の表３に概説されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第８３巻第７０５９〜７０６３頁（１９８６年）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第８２巻第１４９９〜１５０２頁（１９８５年）を参照のこと）、米国特許第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．」、第１６６巻第１３５１〜１３６１頁（１９８７年）を参照のこと）に記載される。あるいは、非放射性アッセイ法が用いられ得る（例えば、フローサイトメトリのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ；及びＣＹＴＯＴＯＸ  ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい））。そのようなアッセイに有用なエフェクタ細胞としては、末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。あるいは、又は加えて、目的とする分子のＡＤＣＣ活性は、例えばＣｌｙｎｅｓら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第９５巻第６５２〜６５６頁（１９９８年）に開示されるような動物モデルにおいて、インビボで評価することができる。Ｃ１ｑ結合アッセイを実行して、抗体又はＦｃがＣ１ｑに結合することができないためにＣＤＣ活性を欠くことを確認してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号における、Ｃ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第２０２巻第１６３頁（１９９６年）、Ｃｒａｇｇら、「Ｂｌｏｏｄ」、第１０１巻第１０４５〜１０５２頁（２００３年）、及びＣｒａｇｇら、「Ｂｌｏｏｄ」、第１０３巻第２７３８〜２７４３頁（２００４年）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減���決定もまた、当技術分野において公知である方法を使用して実行し得る（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａら、「Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１８巻第１２号第１７５９〜１７６９頁（２００６年）を参照されたい）。
【０４２６】
低下したエフェクタ機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有するものが挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号）。かかるＦｃ変異体としては、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含む、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７、及び３２７のうちの２つ以上での置換を有するＦｃ変異体が挙げられる（米国特許第７，３３２，５８１号）。
ＦｃＲへの改善又は縮小した結合を有する特定の抗体又はＦｃバリアントが、記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、国際公開第２００４／０５６３１２号、及びＳｈｉｅｌｄｓら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、第９巻第２号第６５９１〜６６０４頁（２００１年）を参照されたい。）
【０４２７】
特定の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、例えば、Ｆｃ領域の２９７位での置換によりＮ−グリコシル化部位を除去しながらも、ＦｃＲｎ結合活性（残基のＥＵナンバリング）を保持する、ＡＤＣＣを減少させる１以上のアミノ酸置換を有するＦｃバリアントを含む。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１６４巻第４１７８〜４１８４頁（２０００年）に記載されるように、減少したＣ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）をもたらす変化が、Ｆｃ領域において行われる。
【０４２９】
母体ＩｇＧの胎児への移入の原因である、増加した半減期及び新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１１７巻第５８７頁（１９７６年）及びＫｉｍら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第２４巻第２４９頁（１９９４年））は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載される。それらの抗体は、Ｆｃ領域のＦｃＲｎへの結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃバリアントとしては、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するバリアントを含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【０４３０】
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ、「Ｎａｔｕｒｅ」、第３２２巻７３８〜４０頁（１９８８年）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
【０４３１】
ｃ）  システイン操作バリアント
特定の実施形態では、抗体のＦｃ領域の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作されたＦｃ融合タンパク質を作製することが望ましい場合がある。具体的な実施形態では、置換された残基は、Ｆｃの利用しやすい部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基がＦｃのアクセス可能な部位に位置付けられ、それを使用して、Ｆｃを他の部分（薬物部分又はリンカー−薬物部分など）に抱合して、本明細書に更に記載される免疫抱合体を作製することができる。例えば、重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）をＣｙｓで置換することができる。例えば、米国特許第７，５２１，５４１号を参照されたい。
【０４３２】
２．  例示的なＩＬ−２２ポリペプチド
任意の好適なＩＬ−２２ポリペプチドを、本明細書に記載される方法、使用、製品、及びキットにおいて使用されるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質中に含めることができる。例えば、本明細書に記載のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のいずれかにおいて、ＩＬ−２２ポリペプチドは、配列番号７１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド（内因性ＩＬ−２２リーダー配列を有するヒトＩＬ−２２）、又は配列番号７１と少なくとも８０％の配列同一性（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％，又は少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むことができる。特定の実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、配列番号４を含むアミノ酸配列（リーダー配列を有しないヒトＩＬ−２２）、又は配列番号４と少なくとも８０％の配列同一性（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％，又は少なくとも９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。特定の実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドは、配列番号４を含むアミノ酸配列を含む。
【０４３３】
天然ＩＬ−２２分子の調製は、それらの核酸及びポリペプチド配列と共に、当業者に公知の方法によって達成することができる。例えば、ＩＬ−２２ポリペプチドは、ＩＬ−２２核酸を含有するベクターで形質転換又はトランスフェクトされた細胞を培養することによって生産することができる。もちろん、ＩＬ−２２を調製するために、当技術分野で公知の代替方法を用いることができることが企図される。例えば、ＩＬ−２２配列又はその一部は、固相技術（例えば、Ｓｔｅｗａｒｔら（１９６９年）、「Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｃｏ．、カリフォルニア州サンフランシスコ、Ｃａｌｉｆ．（１９６９年）、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（１９６３年）、第８５巻第２１４９〜２１５４年）を用いる直接ペプチド合成によって生産することができる。インビトロでのタンパク質合成は、手動技術又は自動化によって行うことができる。自動合成は、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（カリフォルニア州フォスターシティ）を使用し、製造業者の指示書を用いて達成することができる。ＩＬ−２２の種々の部分を、別々に化学的合成し、化学的又は酵素的な方法を用いて組み合わせて、全長ＩＬ−２２を生成することができる。
【０４３４】
ＩＬ−２２バリアントは、天然配列ＩＬ−２２ポリペプチドをコードするＤＮＡに適切なヌクレオチド変化を導入することによって、又は所望のＩＬ−２２ポリペプチドの合成によって、調製することができる。当業者は、アミノ酸変化が、グリコシル化部位の数若しくは位置を変化させる、又は膜アンカ特性を変化させるなど、ＩＬ−２２の翻訳後プロセスを変化させることができるということを理解するであろう。
【０４３５】
本明細書に記載される天然配列ＩＬ−２２ポリペプチドの変異は、例えば、米国特許第５，３６４，９３４号などに記載されている保存的及び非保存的突然変異のための技術及びガイドラインのいずれかを用いて作製することができる。変異は、対応する天然配列又はバリアントＩＬ−２２と比較して、そのアミノ酸配列の変化をもたらす、天然配列又はバリアントＩＬ−２２をコードする１つ以上のコドンの置換、欠失、又は挿入であり得る。任意に、変異は、天然配列ＩＬ−２２ポリペプチドのドメインの１つ以上における、少なくとも１つのアミノ酸の任意の他のアミノ酸での置換によるものである。どのアミノ酸残基が所望の活性に悪影響を及ぼすことなく挿入、置換、又は欠失され得るかを決定する際の手引きは、ＩＬ−２２の配列を同種の既知のタンパク質分子の配列と比較すること、及び相同性の高い領域にできたアミノ酸配列変化の数を最小限に抑えることによって見出され得る。アミノ酸置換は、ロイシンのセリンによる置換、すなわち保存的アミノ酸置換のような、類似する構造的及び／又は化学的特性を有する別のアミノ酸で１つのアミノ酸を置換する結果であり得る。挿入又は欠失は、任意に１〜５個のアミノ酸の範囲であり得る。許容される変異は、配列中のアミノ酸の挿入、欠失、又は置換を系統的に行い、得られたバリアントの活性を、例えば、以下の実施例に記載されるインビトロアッセイにおいて試験することによって、決定することができる。
【０４３６】
具体的な実施形態では、目的の保存的置換は、表２において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。かかる置換が生物活性の変化をもたらす場合、表２に例示的な置換と表示されるか、又はアミノ酸クラスを参照して以下にさらに記載されるより実質的な変化が導入され、産物がスクリーニングされる。
【０４３７】
本発明の範囲内に含まれるＩＬ−２２ポリペプチドの共有結合的修飾の別のタイプは、ポリペプチドの天然グリコシル化パターンを改変することを含む。「天然グリコシル化パターンの改変」とは、本明細書において、天然配列ＩＬ−２２に見出される１つ以上の炭水化物部分の欠失、並びに／又は天然配列ＩＬ−２２に存在しない１つ以上のグリコシル化部位の付加、並びに／又はグリコシル化部位に結合した糖残基の比率及び／若しくは組成の改変を意味することを目的とするよう意図される。
【０４３８】
ポリペプチドのグリコシル化は典型的には、Ｎ連結型又はＯ連結型のいずれかである。ＩＬ−２２ポリペプチドへのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を改変することによって達成することができる。この改変は、例えば、１つ以上のセリン又はスレオニン残基の天然配列ＩＬ−２２への付加若しくはそれによる置換（Ｎ−結合グリコシル化部位）、又はＯ連結グリコシル化のための認識配列の付加によって行うことができる。ＩＬ−２２アミノ酸配列は、ＤＮＡレベルでの変化、特に、所望のアミノ酸に翻訳するコドンが生成されるように予め選択された塩基でＩＬ−２２ポリペプチドをコードするＤＮＡを変異させることによって、任意に改変され得る。
【０４３９】
ＩＬ−２２ポリペプチド上の炭水化物部分の数を増加させる別の手段は、ポリペプチドへのグリコシドの化学的又は酵素的カップリングによるものである。そのような方法は、当技術分野において、例えば、国際公開第８７／０５３３０号、及びＡｐｌｉｎら、「ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、第２５９〜３０６頁（１９８１年）において記載されている。
【０４４０】
ＩＬ−２２ポリペプチド上に存在する炭水化物部分の除去は、化学的若しくは酵素的に、又はグリコシル化の標的としての機能を果たすアミノ酸残基をコードするコドンの変異置換によって達成され得る。化学的脱グリコシル化技術は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｈａｋｉｍｕｄｄｉｎら、「Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．」、第２５９巻第５２頁（１９８７年）及びＥｄｇｅら、「Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、第１１８巻第１３１頁（１９８１年）によって記載されている。ポリペプチド上の炭水化物部分の酵素的切断は、Ｔｈｏｔａｋｕｒａら、「Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．」、第１３８巻３５０頁（１９８７年）によって記載されているように、種々のエンドグリコシダーゼ及びエキソグリコシダーゼの使用によって達成することができる。
【０４４１】
変異は、オリゴヌクレオチド媒介（部位特異的）変異導入、アラニンスキャニング、及びＰＣＲ変異導入のような、当技術分野で公知の方法を用いて作製することができる。部位特異的変異導入（Ｃａｒｔｅｒら（１９８６年）、「Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．」、第１３巻第４３３１頁、Ｚｏｌｌｅｒら（１９８７年）、「Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．」、第１０巻第６４８７頁）、カセット変異導入（Ｗｅｌｌｓら（１９８５年）、「Ｇｅｎｅ」第３４巻第３１５頁）、制限部位選択変異導入（Ｗｅｌｌｓら（１９８６）、「Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄｏｎ  Ａ」、第３１７巻第４１５頁）、又は他の公知の技術を、クローン化ＤＮＡに実施して、ＩＬ−２２バリアントＤＮＡを作製することができる。
【０４４２】
ＩＬ−２２ポリペプチドの断片もまた、本明細書に提供される。そのような断片は、Ｎ末端若しくはＣ末端で切断されてもよいし、又は例えば、全長天然タンパク質と比較して、内部残基を欠く場合もある。特定の断片は、本発明のＩＬ−２２ポリペプチドの所望の生物活性に必須ではないアミノ酸残基を欠く。したがって、特定の実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチドの断片は生物学的に活性である。特定の実施形態では、全長ＩＬ−２２の断片は、Ｎ末端シグナルペプチド配列を欠く。
【０４４３】
天然配列及びバリアントＩＬ−２２ポリペプチドの共有結合的修飾は、本発明の範囲内に含まれる。共有結合的修飾の１つのタイプは、ＩＬ−２２の標的アミノ酸残基を、ＩＬ−２２ポリペプチドの選択された側鎖、又はＮ末端残基若しくはＣ末端残基と反応することができる有機誘導化剤と、反応させることを含む。二官能性剤による誘導体化は、例えば、抗ＩＬ−２２抗体を精製する方法において使用するために、例えば、ＩＬ−２２を水不溶性支持体マトリックス又は表面に架橋するために有用である。一般的に使用される架橋剤としては、例えば、１，１−ビス（ジアゾ−アセチル）−２−フェニルエタン、グルタルアルデヒド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、例えば、４−アジドサリチル酸とのエステル、３，３’−ジチオビス（スクシンイミジル−プロピオネート）などのジスクシンイミジルエステルを含むホモ二官能性イミドエステル、ビス−Ｎ−マレイミド−１，８−オクタンなどの二官能性マレイミド、及びメチル−３−［（ｐ−アジドフェニル）ジチオ］プロピオイミデートなどが挙げられる。
【０４４４】
他の修飾としては、グルタミニル及びアスパラギニル残基のそれぞれ対応するグルタミル及びアスパルチル残基への脱アミド化、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリル又はトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のα−アミノ基のメチル化（Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ（１９８３年）、「Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．、サンフランシスコ、第７９〜８６ｉ頁）、Ｎ末端アミンのアセチル化、並びに任意のＣ末端カルボキシル基のアミド化が挙げられる。
【０４４５】
ＩＬ−２２の共有結合的修飾の別のタイプは、ＩＬ−２２ポリペプチドを、例えば米国特許第４，６４０，８３５号、同第４，４９６，６８９号、同第４，３０１，１４４号、同第４，６７０，４１７号、同第４，７９１，１９２号、又は同第４，１７９，３３７号に記載されている方法で、種々の非タンパク質性ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、又はポリオキシアルキレンの１つに連結することを含む。天然配列及びバリアントＩＬ−２２はまた、別の異種ポリペプチド又はアミノ酸配列に融合された、ＩＬ−２２の断片を含むＩＬ−２２を含むキメラ分子を形成するように改変され得る。
【０４４６】
一実施形態では、そのようなキメラ分子は、ＩＬ−２２と、抗タグ抗体が選択的に結合し得るエピトープを提供するタグポリペプチドとの融合を含む。エピトープタグは、一般に、ＩＬ−２２ポリペプチドのアミノ末端又はカルボキシル末端に位置する。かかるエピトープタグ形態のＩＬ−２２ポリペプチドの存在は、タグポリペプチドに対する抗体を使用して検出され得る。エピトープタグの提供により、抗タグ抗体又はエピトープタグに結合する別の種類の親和性マトリックスを使用してＩＬ−２２ポリペプチドが親和性精製によって容易に精製されることも可能になる。種々のタグポリペプチド及びそれらのそれぞれの抗体は、当技術分野において周知である。例として、ポリヒスチジン（ｐｏｌｙ−ｈｉｓ）又はポリヒスチジングリシン（ｐｏｌｙ−ｈｉｓ−ｇｌｙ）タグ、インフルエンザＨＡタグポリペプチド及びその抗体１２ＣＡ５（Ｆｉｅｌｄら（１９８８年）、「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」、第８巻第２１５９〜２１６５頁）、ｃ−ｍｙｃタグ及びそれに対する８Ｆ９、３Ｃ７、６Ｅ１０、Ｇ４、及び９Ｅ１０抗体（Ｅｖａｎら（１９８５年）、「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」、第５巻第３６１０〜３６１６頁）、並びに単純ヘルペスウイルス糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）タグ及びその抗体（Ｐａｂｏｒｓｋｙら（１９９０）、「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」、第３巻第６号第５４７〜５５３頁）が挙げられる。他のタグポリペプチドとしては、フラグペプチド（Ｈｏｐｐら（１９８８年）、「ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、第６巻第１２０４〜１２１０頁）、ＫＴ３エピトープペプチド（Ｍａｒｔｉｎら（１９９２年）、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、第２５５巻第１９２〜１９４頁）、チューブリンエピトープペプチド（Ｓｋｉｎｎｅｒら（１９９１年）、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、第２６６巻第１５１６３〜１５１６６頁）、及びＴ７遺伝子１０タンパク質ペプチドタグ（Ｌｕｔｚ−Ｆｒｅｙｅｒｍｕｔｈら（１９９０年）、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第８７巻第６３９３〜６３９７頁）。
【０４４７】
別の実施形態では、キメラ分子は、ＩＬ−２２ポリペプチド又はその断片と、免疫グロブリン又は免疫グロブリンの特定の領域との融合を含み得る。キメラ分子の二価形態については、そのような融合は、ＩｇＧ分子のＦｃ領域に対するものであり得る。これらの融合ポリペプチドは、異種タンパク質（「アドヘシン」）の結合特異性と、免疫グロブリン定常ドメインのエフェクタ機能とを組み合わせた抗体様分子であり、しばしばイムノアドヘシンと呼ばれる。構造的に、イムノアドヘシンは、ＩＬ−２２のアミノ酸配列又はそのバリアントと、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合体を含む。イムノアドヘシン分子のアドヘシン部分は典型的には、少なくとも受容体又はリガンドの結合部位を含む近接アミノ酸配列である。イムノアドヘシン中の免疫グロブリン定常ドメイン配列は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、又はＩｇＭなどの任意の免疫グロブリンから得ることができる。特定の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、改変されたエフェクタ活性を示す。
【０４４８】
ＩＬ−２２ポリペプチド又はその断片を、例えば、免疫グロブリン重鎖定常領域配列に融合して、ＩＬ−２２−Ｉｇ融合タンパク質（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質）を生成することができる。ＩＬ−２２ポリペプチドは、ヒト又はマウスＩＬ−２２であり得る。免疫グロブリン重鎖定常領域配列は、ヒト又はマウス免疫グロブリン重鎖定常領域であり得る。
【０４４９】
Ｂ．  本方法で使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法
本明細書に記載される方法、使用、製品、及びキットにおいて使用されるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、任意の好適な方法、例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質、断片、又はそれらのバリアントをコードする核酸を含むベクターで形質転換又はトランスフェクトされた細胞の培養によって、調製することができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１５２７７号に記載されている方法によって産生される。任意のそのようなベクターを含む宿主細胞もまた提供される。任意の好適な宿主細胞、例えば哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）、大腸菌、又は酵母を使用することができる。本明細書に記載されたＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のいずれかを産生するための方法が更に提供され、一般には、所望のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で宿主細胞を培養し、所望のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を細胞培養物から回収し、任意に精製することを含む。
【０４５０】
宿主細胞は、ＩＬ−２２ポリペプチド産生のために本明細書に記載された発現又はクローニングベクターでトランスフェクト又は形質転換され、プロモータの誘導、形質転換体の選択、又は所望の配列をコードする遺伝子の増幅に適切なものとして修飾された従来の栄養培地中で培養される。培地、温度、及びｐＨなどの培養条件は、当業者が過度の実験を行うことなく選択することができる。一般的に、細胞培養の生産性を最大化するための原則、プロトコル、及び実用的な技術は、「Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｍ．Ｂｕｔｌｅｒ編、（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１年）、及び上記のＳａｍｂｒｏｏｋらに見出すことができる。
【０４５１】
トランスフェクションの方法、例えば、ＣａＰＯ４及び電気穿孔による方法が、当業者に既知である。使用される宿主細胞に応じて、形質転換が係る細胞に適切な標準の技法を用いて実施される。上記のＳａｍｂｒｏｏｋらに記載されているような塩化カルシウムを用いるカルシウム処理又は電気穿孔は、一般に、実質的な細胞壁バリアを不含有する原核生物又は他の細胞に使用される。Ｓｈａｗら、「Ｇｅｎｅ」、第２３巻３１５頁（１９８３年）、及び１９８９年６月２９日に公開された国際公開第８９／０５８５９号に記載されているように、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓによる感染は、ある種の植物細胞の形質転換に用いられる。このような細胞壁を有しない哺乳動物細胞については、Ｇｒａｈａｍ及びｖａｎ  ｄｅｒ  Ｅｂ、「Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、第５２巻第４５６〜４５７頁（１９７８年）のリン酸カルシウム沈殿法を使用することができる。哺乳動物細胞宿主系形質転換の一般的な態様は、米国特許第４，３９９，２１６号に記載されている。酵母への形質転換は、典型的には、Ｖａｎ  Ｓｏｌｉｎｇｅｎら、「Ｊ．Ｂａｃｔ」、第１３０巻第９４６頁（１９７７年）及びＨｓｉａｏら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」（米国）、第７６巻第３８２９頁（１９７９年）の方法に従って行われる。しかしながら、細胞にＤＮＡを導入するための他の方法、例えば、核微量注入、電気穿孔、無傷細胞との細菌原形質融合、又はポリカチオン、例えばポリブレン、ポリオルニチンを用いることもできる。哺乳動物細胞を形質転換するための種々の技術については、Ｋｅｏｗｎら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、第１８５巻第５２７〜５３７頁（１９９０年）及びＭａｎｓｏｕｒら、「Ｎａｔｕｒｅ」、第３３６巻第３４８〜３５２号（１９８８年）を参照されたい。
【０４５２】
本発明の組換え発現ポリペプチドは、培地又は宿主細胞溶解物から回収することができる。以下の手順は、好適な精製手順の例示である：イオン交換カラム上での分画による；エタノール沈殿；逆相ＨＰＬＣ；シリカ上、又はＤＥＡＥのような陽イオン交換樹脂上でのクロマトグラフィ；クロマトフォーカシング；ＳＤＳ−ＰＡＧＥ；硫酸アンモニウム沈殿；例えばＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５を用いたゲル濾過；ＩｇＧなどの汚染物質を除去するためのタンパク質Ａセファロースカラム；及び、本発明のポリペプチドのエピトープ標識形態に結合する金属キレートカラム。タンパク質精製の種々の方法を使用することができ、そのような方法は当技術分野で公知であり、例えば、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、第１８２巻（１９９０年）、Ｓｃｏｐｅｓ、「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク（１９８２年）に記載されている。選択される精製工程は、例えば、使用される製造プロセスの性質、及び生成される特定のポリペプチドに依存する。
【０４５３】
本発明のポリペプチドを調製するために、当技術分野で公知の代替方法を用いることができることができる。例えば、ポリペプチドをコードする配列又はその一部は、固相技術を用いる直接ペプチド合成によって生産することができる（例えば、Ｓｔｅｗａｒｔら（１９６９年）、「Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｃｏ．、カリフォルニア州サンフランシスコ、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、「Ｊ．１９６３，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、第８５巻第２１４９〜２１５４頁を参照されたい）。インビトロでのタンパク質合成は、手動技術又は自動化によって行うことができる。自動合成は、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（カリフォルニア州フォスターシティ）を使用し、製造業者の指示書を用いて達成することができる。本発明のポリペプチドの種々の部分又はその部分を、別々に化学的に合成し、化学的又は酵素的方法を用いて組み合わせて、全長ポリペプチド又はその部分を製造することができる。
【０４５４】
他の実施形態では、本発明は、異種ポリペプチド又はアミノ酸配列に融合された、本明細書に記載のポリペプチドのいずれかを含むキメラ分子を提供する。このようなキメラ分子の例としては、免疫グロブリンのエピトープタグ配列又はＦｃ領域に融合された、本明細書に記載のポリペプチドのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５５】
本明細書におけるベクター中のＤＮＡのクローニング又は発現に好適な宿主細胞は、原核生物、酵母、又はより高次の真核生物細胞を含む。好適な原核生物には、グラム陰性又はグラム陽性の生物などの真正細菌、例えば、大腸菌などのＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅを挙げることができるが、これらに限定されない。大腸菌Ｋ１２株ＭＭ２９４（ＡＴＣＣ３１，４４６）、大腸菌Ｘ１７７６（ＡＴＣＣ３１，５３７）、大腸菌株Ｗ３１１０（ＡＴＣＣ２７，３２５）、及びＫ５７７２（ＡＴＣＣ５３，６３５）などの種々の大腸菌株が市販されている。
【０４５６】
原核生物に加えて、糸状真菌又は酵母等の真核微生物が、ＩＬ−２２コードベクターに好適なクローニング又は発現宿主である。Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅは、一般的に使用される下等真核生物宿主微生物である
【０４５７】
グリコシル化ＩＬ−２２の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物から得られる。無脊椎動物細胞の例としては、ショウジョウバエＳ２及びスポドプテラＳｆ９などの昆虫細胞、並びに植物細胞が挙げられる。有用な哺乳動物宿主細胞株の例としては、チャイニーズハムスタ卵巣（ＣＨＯ）及びＣＯＳ細胞が挙げられる。より具体的な例としては、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１細胞（ＣＯＳ−７、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ１６５１）、ヒト胚性腎臓細胞（Ｇｒａｈａｍら、「Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．」、第３６巻５９頁（１９７７年）懸濁培養で増殖するためにサブクローン化した２９３個又は２９３個の細胞）、チャイニーズハムスタ卵巣細胞／−ＤＨＦＲ（ＣＨＯ、Ｕｒｌａｕｂ及びＣｈａｓｉｎ、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第７７巻４２１６頁（１９８０年））、マウスセルトリ細胞（ＴＭ４、Ｍａｔｈｅｒ、「Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．」、第２３巻第２４３〜２５１頁（１９８０年））、ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ７５）、ヒト肝細胞（ＨｅｐＧ２、ＨＢ８０６５）、及びマウス乳腺腫瘍細胞（ＭＭＴ０６０５６２、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ５１）を挙げることができる。適切な宿主細胞の選択は、当技術分野の技能の範囲内であると考えられる。
【０４５８】
核酸ＩＬ−２２をコードする核酸（例えば、ｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡ）は、クローニング（ＤＮＡの増幅）又は発現のために、複製可能なベクターへ挿入することができる。様々なベクターが一般に公開されている。ベクターは、例えば、プラスミド、コスミド、ウイルス粒子、又はファージの形態であり得る。適切な核酸配列は、種々の手順によってベクターへ挿入することができる。一般に、ＤＮＡは、当技術分野で公知の技術を用いて適切な制限エンドヌクレアーゼ部位に挿入される。ベクター成分としては、一般に、シグナル配列、複製起点、１つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサ要素、プロモータ、及び転写終結配列のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。これらの成分の１つ以上を含有する好適なベクターの構築は、当業者に公知である標準的なライゲーション技術を用いる。
【０４５９】
ＩＬ−２２ポリペプチドは、直接のみならず、異種ポリペプチドとの融合ポリペプチドとしても組換え的に産生され得、このＩＬ−２２ポリペプチドは、成熟タンパク質又はポリペプチド、及びＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のＮ末端に特異的切断部位を有するシグナル配列又は他のポリペプチドであり得る。一般に、シグナル配列は、ベクターの成分であり得るか、又はベクターに挿入されるＩＬ−２２  ＤＮＡの一部であり得る。シグナル配列は、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、１ｐｐ、又は熱安定性エンテロトキシンＩＩリーダーの群から選択される、原核生物シグナル配列であり得る。酵母分泌について、シグナル配列は、例えば、酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダー（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ及びＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓのα因子リーダーを含み、後者は米国特許第５，０１０，１８２号に記載されている）、若しくは酸性ホスファターゼリーダー、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓグルコアミラーゼリーダー（１９９０年４月４日公開の欧州特許第３６２，１７９号）、又は１９９０年１１月１５日公開の国際公開第９０／１３６４６号に記載されたシグナルであり得る。哺乳動物細胞発現において、哺乳動物シグナル配列は、同一又は関連する種の分泌ポリペプチド、及びウイルス分泌リーダーからのシグナル配列などのタンパク質の分泌を指示するために使用することができる。
【０４６０】
発現ベクターもクローニングベクターもいずれも、ベクターが１つ以上の選択された宿主細胞内で複製することを可能にする核酸配列を含む。かかる配列は、様々な細菌、酵母、及びウイルスについて周知である。プラスミドｐＢＲ３２２由来の複製起点が大半のグラム陰性細菌に好適であり、２：プラスミド起点が酵母に好適であり、様々なウイルス起点（ＳＶ４０、ポリオーマ、アデノウイルス、ＶＳＶ、又はＢＰＶ）が哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。
【０４６１】
発現ベクター及びクローニングベクターは、典型的には、選択マーカーとも命名される選択遺伝子を含むであろう。典型的な選択遺伝子は、（ａ）抗生物質若しくは他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、若しくはテトラサイクリンへの耐性を与えるか、（ｂ）栄養要求性欠損を補完するか、又は（ｃ）複合培地から入手不可能な重要な栄養素を供給するタンパク質、例えば、ＢａｃｉｌｌｉについてＤ−アラニンラセマーゼをコードする遺伝子をコードする。
【０４６２】
哺乳動物細胞に対する好適な選択マーカーの例は、ＤＨＦＲ又はチミジンキナーゼのようなＩＬ−２２核酸を取り込む能力のある細胞の同定を可能にするものである。野生型ＤＨＦＲが使用される場合の適切な宿主細胞は、Ｕｒｌａｕｂら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第７７巻第４２１６頁（１９８０年）によって記載されるように調製され増殖された、ＤＨＦＲ活性が欠損したＣＨＯ細胞株である。酵母での使用に適した選択遺伝子は、酵母プラスミドＹＲｐ７中に存在するｔｒｐ１遺伝子である（例えば、Ｓｔｉｎｃｈｃｏｍｂら、「Ｎａｔｕｒｅ」、第２８２巻第３９頁（１９７９年）、Ｋｉｎｇｓｍａｎら、「Ｇｅｎｅ」、第７巻第１４１頁（１９７９年）、Ｔｓｃｈｅｍｐｅｒら、「Ｇｅｎｅ」、第１０巻第１５７頁（１９８０年）を参照されたい）。ｔｒｐ１遺伝子は、トリプトファン中で成長する能力を欠く酵母の変異菌株に対する選択マーカー、例えば、ＡＴＣＣ番号４４０７６又はＰＥＰ４−１を提供する（Ｊｏｎｅｓ、「Ｇｅｎｅｔｉｃｓ」、第８５巻第１２頁（１９７７年））。
【０４６３】
発現ベクター及びクローニングベクターは、通常、ｍＲＮＡ合成を指示するためにＩＬ−２２核酸配列へ動作可能に連結されたプロモータを含有する。様々な潜在的宿主細胞によって認識される多数のプロモータが周知である。原核生物宿主での使用に好適なプロモータには、四量体ラクタマーゼ及びラクトースプロモータ系（例えば、Ｃｈａｎｇら、「Ｎａｔｕｒｅ」、第２７５巻６１５頁（１９７８年）、Ｇｏｅｄｄｅｌら、「Ｎａｔｕｒｅ」、第２８１巻第５４４頁（１９７９年）を参照のこと）、アルカリホスファターゼ、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモータ系（例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ、「Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．」、第８巻第４０５７頁（１９８０年）、欧州特許第３６，７７６号を参照のこと）、及びｔａｃプロモータなどのハイブリッドプロモータ（例えば、ｄｅＢｏｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第８０巻第２１〜２５頁（１９８３年））が挙げられる。細菌系で使用されるプロモータは、ＩＬ−２２をコードするＤＮＡに動作可能に連結されるシャイン・ダルガノ（Ｓ．Ｄ．）配列も含む。
【０４６４】
酵母宿主と共に使用するのに適したプロモータ配列の例としては、３−ホスホグリセリン酸キナーゼ（例えば、Ｈｉｔｚｅｍａｎら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ」、第２５５巻第２０７３頁（１９８０年））、又は他の解糖酵素（例えば、Ｈｅｓｓら、「Ｊ．Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇ．」、第７巻第１４９頁（１９６８年）、Ｈｏｌｌａｎｄ、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第１７巻第４９００頁（１９７８年））、例えばエノラーゼ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、３−ホスホグリセリン酸ムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、及びグルコキナーゼといったプロモータが挙げられる。
【０４６５】
成長条件によって制御された転写の更なる利点を有する誘導性プロモータである他の酵母プロモータは、アルコールデヒドロゲナーゼ２、イソシトクロムＣ、酸性ホスファターゼ、窒素代謝に関連する分解酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、並びにマルトース及びガラクトース利用に関与する酵素のプロモータ領域である。酵母発現での使用に好適なベクター及びプロモータは、欧州特許第７３，６５７号に更に記載されている。
【０４６６】
哺乳類宿主細胞におけるベクターからのＩＬ−２２転写は、例えば、ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス（１９８９年７月５日公開の英国特許第２，２１１，５０４号）、アデノウイルス（アデノウイルス２等）、ウシ乳頭腫ウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、及びシミアンウイルス４０（ＳＶ４０）等のウイルスのゲノムから、異種哺乳動物プロモータ、例えば、アクチンプロモータ又は免疫グロブリンプロモータから、及び熱ショックプロモータから得られるプロモータによって制御されるが、但し、かかるプロモータが宿主細胞系と適合性であることを条件とする。
【０４６７】
より高次の真核生物によるＩＬ−２２ポリペプチドをコードするＤＮＡの転写は、エンハンサ配列をベクターに挿入することによって増加し得る。エンハンサは、その転写を増加させるようにプロモータに作用する、通常約１０〜３００ｂｐのＤＮＡのシス作用要素である。哺乳動物遺伝子（グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン、及びインスリン）由来の多くのエンハンサ配列が現在知られている。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサが使用されるであろう。例としては、複製起点の後半側のＳＶ４０エンハンサ（ｂｐ１００〜２７０）、サイトメガロウイルス初期プロモータエンハンサ、複製起点の後半側のポリオーマエンハンサ、及びアデノウイルスエンハンサが挙げられる。エンハンサは、ＩＬ−２２コード配列の５’位又は３’位でベクターにスプライスされ得るが、好ましくは、プロモータから５’部位に位置する。
【０４６８】
真核宿主細胞（酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、又は他の多細胞生物由来の有核細胞）で使用される発現ベクターは、転写終結及びｍＲＮＡの安定化に必要な配列も含む。かかる配列は一般的に、真核又はウイルスＤＮＡ又はｃＤＮＡの５’非翻訳領域、時折、３’非翻訳領域から入手可能である。これらの領域は、ＩＬ−２２をコードするｍＲＮＡの非翻訳部分内のポリアデニル化断片として転写されたヌクレオチドセグメントを含む。
【０４６９】
さらに他の方法、ベクター、及び組換え脊椎動物細胞培養におけるＩＬ−２２合成への適応に好適な宿主細胞は、Ｇｅｔｈｉｎｇら、「Ｎａｔｕｒｅ」、第２９３巻第６２０〜６２５頁（１９８１年）、Ｍａｎｔｅｉら、「Ｎａｔｕｒｅ」、第２８１巻第４０４６頁（１９７９年）、欧州特許第１１７，０６０号、及び欧州特許第１１７，０５８号に記載されている。
【０４７０】
遺伝子増幅及び／又は発現は、例えば、ｍＲＮＡの転写を定量するための従来のサザンブロット法、ノーザンブロット法（例えば、Ｔｈｏｍａｓ、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第７７巻第５２０１〜５２０５頁（１９８０年）を参照されたい）、ドットブロット法（ＤＮＡ分析）、又は本明細書中に提供される配列に基づいて適切に標識されたプローブを用いたインサイツハイブリダイゼーションによって、試料中で直接測定することができる。あるいは、ＤＮＡ二本鎖、ＲＮＡ二本鎖、及びＤＮＡ−ＲＮＡハイブリッド二本鎖、又はＤＮＡ−タンパク質二本鎖を含む特異的二本鎖を認識することができる抗体を使用することができる。次いで、抗体を標識し、二本鎖が表面に結合しているところでアッセイを行って、表面上で二本鎖を形成することができると、二本鎖に結合した抗体の存在を検出することができる。
【０４７１】
あるいは、遺伝子発現は、遺伝子産物の発現を直接定量するために、細胞又は組織切片の免疫組織化学的染色、及び細胞培養又は体液のアッセイのような免疫学的方法によって測定することができる。試料流体の免疫組織化学的染色及び／又はアッセイに有用な抗体は、モノクローナル又はポリクローナルのいずれかであり得、任意の哺乳動物において調製され得る。好都合なことに、抗体は、本明細書で提供されるＤＮＡ配列に基づく天然配列ＩＬ−２２ポリペプチド若しくは合成ペプチドに対して、又はＩＬ−２２ＤＮＡに融合され、特異的抗体エピトープをコードする外因性配列に対して、調製することができる。
【０４７２】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、培養培地又は宿主細胞溶解物から回収され得る。膜に結合している場合には、好適な界面活性剤溶液（例えば、ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００）を用いるか、又は酵素切断によって、膜から解離させることができる。ＩＬ−２２の発現に用いられる細胞は、様々な物理的又は化学的手段、例えば、凍結融解サイクル、超音波処理、機械的破壊、又は細胞溶解剤によって破壊され得る。
【０４７３】
組換え細胞タンパク質又はポリペプチドから、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を精製することが望ましい場合がある。以下の手順は、好適な精製手順の例示である：イオン交換カラム上での分画による；エタノール沈殿；逆相ＨＰＬＣ；シリカ上、又はＤＥＡＥのような陽イオン交換樹脂上でのクロマトグラフィ；クロマトフォーカシング；ＳＤＳ−ＰＡＧＥ；硫酸アンモニウム沈殿；例えばＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５を用いたゲル濾過；ＩｇＧなどの汚染物質を除去するためのタンパク質Ａセファロースカラム；及び、ＩＬ−２２ポリペプチドのエピトープ標識形態に結合する金属キレートカラム。タンパク質精製の種々の方法を使用することができ、そのような方法は当技術分野で公知であり、例えば、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、第１８２巻（１９９０年）、Ｓｃｏｐｅｓ、「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク（１９８２年）に記載されている。選択される精製工程は、例えば、使用される製造プロセスの性質、及び生成される特定のＩＬ−２２に依存する。上記の一般的な方法は、ＩＬ−２Ｆｃ融合タンパク質の調製にも適用することができる。
【０４７４】
同様に、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、例えば、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」（Ｓａｍｂｒｏｏｋら（１９８９年）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）、「ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（Ｉｎｎｉｓら（１９９０年）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）に記載されるような、組換え方法及び組成物を用いて作製することができる。一実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質をコードする単離された核酸が提供される。更なる実施形態では、そのような核酸を含む１つ又は複数のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。更なる実施形態では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態では、宿主細胞は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター（例えば、このベクターで形質転換されている）を含む。特定の実施形態では、ベクターは、発現ベクターである。一実施形態では、宿主細胞は、真核生物のもの、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞又はリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を作製する方法が提供され、ここで、本方法は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質をコードする核酸を含む宿主細胞を、上記に提供されるように、Ｆｃ融合タンパク質の発現に適した条件下で培養すること、及び場合によってＦｃ融合タンパク質を宿主細胞（又は宿主細胞培地）から回収することを含む、方法が提供される。
【０４７５】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の組換え産生のために、例えば、本明細書に記載されるＦｃ融合タンパク質をコードする核酸が単離され、１つ以上のベクター内に挿入されて、宿主細胞内で更にクローニング及び／又は発現される。そのような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、融合タンパク質をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離し、配列決定することができる。特定の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を調製する場合、ＩＬ−２２ポリペプチド又はその断片をコードする核酸を、定常ドメイン上の特定の位置で免疫グロブリン定常ドメイン配列をコードする核酸に連結して、ＩＬ−２２のＣ末端でのＦｃ融合をもたらすことができるが、しかしながら、Ｎ末端融合もまた可能である。
【０４７６】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を構築する例として、ＩＬ−２２をコードするＤＮＡは、ＩＬ−２２をコードするＤＮＡの３末端若しくはその近位、及び成熟ポリペプチドのＮ末端をコードするＤＮＡの位置若しくはその近傍（異なるリーダーの使用が考えられる場合）、又はＩＬ−２２全長タンパク質のＮ末端コード領域の位置若しくはその近位（天然シグナルが使用される場合）において、制限酵素によって切断される。次いで、このＤＮＡ断片は、免疫グロブリン軽鎖又は重鎖定常領域をコードするＤＮＡへ容易に挿入され、必要であれば、欠失性突然変異導入によって調整される。好ましくは、融合タンパク質がヒトのインビボ療法を目的とする場合、これはヒト免疫グロブリンである。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−２２免疫グロブリンキメラは、単量体、ヘテロ若しくはホモ多量体、又は二量体若しくは四量体として組み立てられる。一般に、これらの組み立てられた免疫グロブリンは、以下の図によって表されるような既知の単位構造を有する。基本的な四本鎖構造単位は、ＩｇＧ、ＩｇＤ、及びＩｇＥが存在する形態である。高分子量の免疫グロブリンでは、四本鎖単位が繰り返される。ＩｇＭは、一般に、塩基性の四本鎖単位の五量体として存在し、ジスルフィド結合によって結合している。ＩｇＡグロブリン、及び時としてＩｇＧグロブリンは、血清中に多量体として存在することがある。多量体の場合、各四本鎖単位は、同じであっても又は異なっていてもよい。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｃａｐｏｎらの米国特許第５，１１６，９６４号もまた参照されたい。
【０４７８】
免疫グロブリン軽鎖又は重鎖定常領域をコードするＤＮＡは、既知であるか、又はｃＤＮＡライブラリから容易に入手可能であるか、又は合成される。例えば、Ａｄａｍｓら、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第１９巻第２７１１〜２７１９頁（１９８０年）、Ｇｏｕｇｈら、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第１９巻第２７０２〜２７１０頁（１９８０年）、Ｄｏｌｂｙら、「Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．ＵＳＡ」、第７７巻第６０２７〜６０３１頁（１９８０年）、Ｒｉｃｅら、Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ  ＵＳＡ」、第７９巻７８６２〜７８６５頁（１９８２年）、Ｆａｌｋｎｅｒら、「Ｎａｔｕｒｅ」、第２９８巻２８６〜２８８頁（１９８２年）、及びＭｏｒｒｉｓｏｎら、「Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第２巻第２３９〜２５６頁（１９８４年）を参照されたい。内因性リーダー配列を有するヒトＩＬ−２２をコードするＤＮＡ配列が、本明細書に提供される（配列番号７０）。既知である、又はｃＤＮＡライブラリから容易に入手可能である他の所望の結合パートナーをコードするＤＮＡ配列は、本発明の実施において好適である。
【０４７９】
本発明のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質をコードするＤＮＡを、発現のため宿主細胞にトランスフェクトする。多量体が所望される場合、多量体を構成する各鎖をコードするＤＮＡで宿主細胞を形質転換し、所望の様式で多量体の鎖を組み立てることができるように宿主細胞を最適に選択する。宿主細胞がトランスフェクションの前に免疫グロブリンを産生している場合、ヘテロ抗体を産生するために、軽鎖又は重鎖に融合した結合パートナーでトランスフェクトするだけでよい。結合パートナードメインを保有する１つ以上のアーム、及びコンパニオン可変領域を保有する１つ以上のアームを有する先述の免疫グロブリンは、結合パートナーリガンド、及び抗原又は治療部分に対する二重特異性をもたらす。多重同時形質転換細胞を上述の組換え方法と共に用いて、上述のヘテロ四量体免疫グロブリンのような多重特異性を有するポリペプチドを産生する。
【０４８０】
免疫グロブリン軽鎖の存在は本発明のイムノアドヘシンにおいて必要とされないが、免疫グロブリン軽鎖は、ＩＬ−２２免疫グロブリン重鎖融合ポリペプチドに共有結合して存在し得る。この場合、免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡは、典型的には、ＩＬ−２２免疫グロブリン重鎖融合タンパク質をコードするＤＮＡと共発現される。分泌の際、ハイブリッド重鎖及び軽鎖は共有結合して、２つのジスルフィド結合免疫グロブリン重鎖−軽鎖対を含む免疫グロブリン様構造を提供する。そのような構造の調製に好適な方法は、例えば、１９８９年３月２８日に登録された米国特許第４，８１６，５６７号に開示されている。標的タンパク質をコードするベクターのクローニング又は発現に好適な宿主細胞としては、本明細書に記載の原核又は真核細胞が挙げられる。例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクタ機能が必要とされない又は有害である場合に、細菌中で産生され得る。細菌でのポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照されたい。Ｃｈａｒｌｔｏｎ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第２４８巻（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ編、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、ニュージャージー州トトワ（２００３年）、第２４５〜２５４頁も参照のこと（大腸菌における抗体断片の発現を記載している）。発現後、Ｆｃ融合タンパク質は、可溶性画分中で細菌細胞ペーストから単離され得、更に精製され得る。実施例のセクションで例示したように、更なる精製方法は、タンパク質Ａカラムを使用する精製を含むが、これに限定されない。
【０４８１】
原核生物に加えて、糸状菌又は酵母などの真核微生物は、好適なクローニング又は発現宿主であり、そうしたものには真菌及び酵母株が含まれ、それらのグリコシル化経路が「ヒト化」されていることによって、部分的又は完全なヒトのグリコシル化パターンを有する抗体の産生がもたらされる。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ、「Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．」、第２２巻第１４０９〜１４１４頁（２００４年）、及びＬｉら、「Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．」、第２４巻第２１０〜２１５頁（２００６年）を参照されたい。
【０４８２】
グリコシル化タンパク質の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）にも由来する。無脊椎動物細胞の例として、植物及び昆虫細胞が挙げられる。昆虫細胞と併せて（特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションに）使用することができる、多数のバキュロウイルス株が特定されている。
【０４８３】
植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載している）を参照されたい。
【０４８４】
脊椎動物細胞も、宿主として使用されてもよい。例えば、懸濁液中で増殖するように適合された哺乳動物細胞株が、有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ−７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胎児性腎株（例えば、Ｇｒａｈａｍら、「Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．」、第３６巻第５９頁（１９７７年）エラー! ブックマークが定義されていません。に記載される２９３又は２９３細胞）；ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ、「Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．」、第２３巻第２４３〜２５１頁（１９８０年）エラー! ブックマークが定義されていません。に記載されるＴＭ４細胞；サル腎細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ−７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ  ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２）；マウス乳癌（ＭＭＴ  ０６０５６２）；ＴＲＩ細胞、例えば、Ｍａｔｈｅｒら、「Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」、第３８３巻第４４〜６８頁（１９８２年）に記載されるもの；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳類宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、第７７巻第４２１６頁（１９８０年））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、並びにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ及びＷｕ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第２４８巻（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ編、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、ニュージャージー州トトワ）、第２５５〜２６８頁（２００３年）を参照されたい。
【０４８５】
Ｃ．  アッセイ
本明細書に記載される方法、使用、製品、及びキットにおける使用のための組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）は、当技術分野で公知の種々のアッセイによって、それらの物理的／化学的特性、及び／又は生物学的活性について、同定、スクリーニング、又は特徴付けられ得る。
【０４８６】
１．  結合アッセイ及び他のアッセイ
一態様では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、その受容体結合活性について、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット分析、Ｓｃａｔｃｈａｒｄによる細胞表面結合、表面プラズモン共鳴などの公知の方法によって試験される。別の態様では、競合アッセイを使用して、ＩＬ−２２受容体への結合について、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と競合する抗体を同定するために用いることができる。更なる態様では、本発明のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、生物学的試料中に存在するＩＬ−２２受容体又はＩＬ−２２結合タンパク質（可溶性受容体）の存在又は量を検出するために使用することができる。更なる態様では、本発明のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、生物学的試料中に存在するＩＬ−２２受容体の存在又は量を検出するために使用することができる。特定の実施形態では、生物学的試料は、最初に、試料中の任意のＦｃ受容体を飽和させるために、非特異的イソタイプ制御抗体でブロックされる。例示的なアッセイは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願第国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１５２６８号の実施例１に記載されている。
【０４８７】
２．  活性アッセイ
一態様では、組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）の生物活性を同定するためのアッセイが提供される。組成物（例えば、医薬組成物）におけるＩＬ−２２ポリペプチド又はＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の生物活性は、例えば、ＩＬ−２２受容体への結合、ＩＬ−２２シグナル伝達の刺激、及びＳＴＡＴ３又はＲＥＧ３（肝細胞癌−腸−膵臓／膵臓関連タンパク質（ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ−ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ−ｐａｎｃｒｅａｓｅ／ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ））の発現の誘導を含み得る。更に、心血管疾患又は状態の場合、生物活性は、アテローム硬化性プラークの形成に影響を与え、特にアテローム硬化性プラークの形成を阻害することを含み得る。プラーク形成の阻害は、当業者に公知の任意の好適な画像化方法によって評価することができる。
【０４８８】
３．  安定性アッセイ
一態様では、組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）の安定性を決定するためのアッセイが提供される。例えば、組成物（医薬組成物など）は、凝集体形成の評価（例えば、サイズ排除クロマトグラフィを使用して、濁度を測定することにより、かつ／又は又は目視検査により）；ＲＯＳ形成の評価（例えば、光ストレスアッセイ又は２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩（ＡＡＰＨ）ストレスアッセイを使用することにより）；タンパク質の特定のアミノ酸残基の酸化（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のＭｅｔ残基）；カチオン交換クロマトグラフィ、画像キャピラリ等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）、又はキャピラリゾーン電気泳動を使用した電荷不均一性の評定；アミノ末端又はカルボキシ末端配列分析；質量分光分析；還元されたインタクトなポリペプチドを比較するためのＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質）；ペプチドマップ（例えば、トリプシン又はＬＹＳ−Ｃ）分析；並びに、タンパク質の生物活性又は標的結合機能（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のＩＬ−２２受容体への結合）などの評価等を含む様々な異なる方法で質的及び／又は量的に評価され得る。不安定性は、凝集、脱アミド（例えば、Ａｓｎ脱アミド）、酸化（例えば、Ｍｅｔ酸化及び／又はＴｒｐ酸化）、異性化（例えば、Ａｓｐ異性化）、クリッピング／加水分解／断片化（例えば、ヒンジ領域断片化）、スクシンイミド形成、不対システイン、Ｎ末端伸長、Ｃ末端プロセシング、及びグリコシル化差異などのうちのいずれか１つ以上を伴い得る。例示的なアッセイは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６２／６２２，７０４号の実施例１及び実施例３に記載されている。
【０４８９】
Ｄ．  本方法で使用するための抱合体
本明細書に記載される方法、使用、製品、及びキットのいずれにおいても、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、検出、処方、半減期延長、免疫原性の緩和、又は組織浸透のための１つ以上の剤に抱合された、本明細書に記載されるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む抱合体であり得る。結合の例示的なタイプは、限定されるものではないが、ＰＥＧ化、及び放射性同位体への抱合を含む。
【０４９０】
別の実施形態では、抱合体は、放射性原子に抱合されて放射性抱合体を形成する、本明細書に記載されるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む。放射性抱合体の産生には、様々な放射性同位体が利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体が挙げられる。放射性コンジュゲートが検出のために使用される場合、それは、シンチグラフィー研究のための放射性原子、例えば、ｔｃ９９ｍ若しくはＩ１２３、又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法（別名、磁気共鳴画像法、ＭＲＩ）のためのスピン標識、例えば、この場合もやはりヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１、インジウム−１１１、フッ素−１９、炭素−１３、窒素−１５、酸素−１７、ガドリニウム、マンガン、若しくは鉄を含み得る。
【０４９１】
Ｅ．  追加の治療方法及び使用
本発明は、以下に記載される追加の治療方法及び使用を提供する。
【０４９２】
本明細書に記載される方法、投薬計画、及び投与サイクルのいずれも、心血管疾患及び状態、メタボリックシンドローム、急性内毒血症及び敗血症、皮膚障害（例えば、化膿性汗腺炎）、ＣＯＰＤ、非アルコール性脂肪酸肝疾患（例えば、ＮＡＳＨ）、並びに糖尿病を治療するために使用され得る。所与の疾患又は状態の重症度における、予防、治療、又は低減のために、本発明の組成物の適切な投与は、上記に定義される治療される疾患又は状態の種類、疾患又は状態の重症度及び経過、予防目的若しくは治療目的で本剤が投与されるかどうか、以前の療法、対象の病歴及び化合物への反応、並びに主治医の裁量に依存するだろう。化合物は、一度に、又は一連の治療にわたって対象に好適に投与される。好ましくはヒトにおける試験前に、最初にインビトロで、その後、有用な動物モデルにおいて用量反応曲線及び本発明の医薬組成物を決定することが望ましい。本明細書に記載される投与計画及び投与サイクルのいずれも、心血管疾患及び状態、メタボリックシンドローム、急性内毒血症及び敗血症、並びに糖尿病を治療するために使用することができる。
【０４９３】
一態様では、本発明は、心血管疾患又は障害、メタボリックシンドローム、急性内毒血症及び敗血症、皮膚障害（例えば、化膿性汗腺炎）、並びにインスリン関連障害に対する治療方法を提供する。一実施形態では、本方法は、治療有効量（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）を、治療の必要がある対象に投与することを含む。別の態様では、本発明は、心血管疾患又は障害、メタボリックシンドローム、皮膚障害（例えば、化膿性汗腺炎）、及びインスリン関連障害の進行を遅延する又は遅らせる方法を提供する。一実施形態では、本方法は、有効量の組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）を、疾患、状態又は障害と診断された対象に投与することを含む。別の態様では、本発明は、心血管疾患又は障害、及びインスリン関連障害の徴候を予防する方法を提供する。一実施形態では、本方法は、有効量の組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）を、疾患、状態、又は障害のリスクがある対象に投与することを含み、ここで、この組成物は、疾患、状態、又は障害の徴候の発現に対して有効である。
【０４９４】
１．  心血管疾患及び状態
一態様では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、対象における心血管疾患又は状態の、臨床的及び／又は組織学的及び／又は生化学的及び／又は病理学的指標（症状と徴候との両方を含む）の発生又は進行に対して、治療的、予防的又は予防的効果を提供する方法を提供する。本明細書に記載された方法、投与計画、及び投与サイクルのいずれも、対象における心血管疾患又は状態を治療又は予防する方法において使用することができる。一実施形態では、疾患又は状態は、アテローム性動脈硬化症である。一実施形態では、指標は、アテローム硬化性プラーク形成及び／又は血管炎症を含む。別の実施形態では、対象は、心血管疾患のリスクがある。一般に、リスクを有する対象は、本明細書に記載されるような心血管疾患若しくは状態を以前に有していたか、又は心血管疾患若しくは状態に対する遺伝的素因を有する。
【０４９５】
心血管疾患及び状態の治療の有効性は、心血管疾患の評価に一般的に使用される種々の評価によって測定することができる。例えば、循環器系疾患を評価することができる。循環器系疾患は、限定されるものではないが、例えば、血液検査（例えば、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、Ｃ反応性タンパク質、フィブリノーゲン、ホモシステイン、空腹時インスリン、フェリチン、リポタンパク質、及びＬＰＳ）、血圧、聴診、心電図、心臓ストレス試験、心臓画像（例えば、冠動脈カテーテル法、心エコー図、血管内超音波、ポジトロンエミッショントモグラフィー、コンピュータ断層撮影血管造影、及び磁気共鳴画像法）によって評価することができる。
【０４９６】
２．  メタボリックシンドローム
一態様では、本明細書に記載の方法、投与計画、又は投与サイクルは、対象におけるメタボリックシンドローム（又は代謝障害若しくは疾患）の、臨床的及び／又は組織学的及び／又は生化学的及び／又は病理学的指標（症状と徴候との両方を含む）の発生又は進行に対して、治療的、予防的又は予防的効果を提供する方法を提供する。一以上の実施形態では、対象は、メタボリックシンドロームのリスクを有する。
【０４９７】
メタボリックシンドロームの治療の有効性は、メタボリックシンドロームの評価に一般的に用いられる様々な評価により測定できる。例えば、肥満を測定することができる。更なる例として、高血糖症、脂質異常症、インスリン抵抗性、慢性脂肪組織炎症、及び／又は高血圧症を測定することができる。Ｃ反応性タンパク質、ＩＬ−６、ＬＰＳ、及びプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１の１つ以上のレベルの低下を測定することができる。これらの測定は、当技術分野で周知の任意の方法によって行うことができる。
【０４９８】
３．  インスリン関連障害
本明細書に記載された方法、投与計画、及び投与サイクルのいずれも、対象におけるインスリン関連障害を治療又は予防する方法において使用することができる。インスリン関連障害について、用語「治療」とは、障害に対する治療的処置、及び予防的又は妨害的測定の両方を指し、ここでの目的は、標的とされる病理学的状態又は障害を予防又は減速（軽減）することである。治療が必要なものとしては、インスリン関連障害を既に有するもの、並びにそのような障害を有する傾向にあるもの、又は障害を予防する必要があるものが挙げられる。
【０４９９】
一態様では、方法は、対象におけるインスリン関連障害の臨床的及び／又は組織学的及び／又は生化学的及び／又は病理学的指標（症状と徴候との両方を含む）の発症又は進行に対する治療又は妨害効果を提供する。一実施形態では、障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、又は妊娠糖尿病である。一実施形態では、病理学又は病理学的指標は、膵臓（例えば、膵島細胞）によるインスリン産生がほとんど又は全くないこと、インスリン抵抗性、及び高血糖のうちの１つ以上を含む。別の実施形態では、対象は、インスリン関連障害のリスクがある。一般に、リスクを有する対象は、インスリン関連障害の遺伝的素因を有し、膵島細胞の自己免疫破壊を誘発するウイルス（例えば、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、又はサイトメガロウイルス）に曝露されているか、肥満であるか、前糖尿病（正常血糖値より高い）であるか、又は妊娠糖尿病である。
【０５００】
インスリン関連障害の治療の有効性は、そのような障害の評価に一般的に用いられる様々な評価により測定できる。例えば、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病の両方は、糖化ヘモグロビン検査（Ａ１Ｃ）、定期的な血糖検査、及び空腹時血糖検査のうち１つ以上を用いて評価することができる。Ｉ型はまた、血液中の自己抗体、及び／又は尿中のケトン体の検査によっても評価することができる。ＩＩ型はまた、経口ブドウ糖負荷試験によっても評価することができる。
【０５０１】
４．  急性内毒血症及び敗血症
本明細書に記載された方法、投与計画、及び投与サイクルのいずれも、対象における急性内毒血症又は敗血症を治療又は予防する方法において使用することができる。一態様では、方法は、対象における急性内毒血症、敗血症、又は両方の、臨床的及び／又は組織学的及び／又は生化学的及び／又は病理学的指標（症状と徴候との両方を含む）の発症又は進行に対する、治療学的な、治療又は妨害効果を提供する。一以上の実施形態では、対象は、急性内毒血症、敗血症、又は両方のリスクを有する。
【０５０２】
急性内毒血症、敗血症、又は両方の治療の有効性は、急性内毒血症、敗血症、又は両方の評価に一般的に用いられる、様々な評価法によって測定することができる。例えば、ＬＰＳ又は炎症マーカーのレベルにおける低下を測定することができる。これらの測定は、当技術分野で周知の任意の方法によって行うことができる。
【０５０３】
５．  創傷治癒
本明細書に記載された方法、投与計画、及び投与サイクルのいずれも、対象における創傷を治療又は予防する方法において使用することができる。創傷治癒を測定する方法は様々である。多くの場合、長さ寸法、周長、及び面積を計算するために画像が撮影される。ＮＩＨは、画像から創傷面積を測定することができる、Ｉｍａｇｅ  Ｊという無料のプログラムを有する。最終的な治癒予後は、末梢から中心への移動に基づく、初期治癒率から推定することができる。これは多くの数式を使用して行われ、その中で最も一般的なものは、修正Ｇｉｌｍａｎ方程式である。目視検査に加えて、創傷治癒測定は、分光法又はＭＲＩによっても補助することができる。例えば、Ｄａｒｇａｖｉｌｌｅら、「Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ」（２０１３年）、第４１巻第３０〜４２頁、Ｔａｎら（２００７年）、「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．」、第８０巻第９３９〜４８頁を参照されたい。治癒が遅い／不充分である場合、感染症及び悪性腫瘍を除外又は確定するために、創傷縁の生検を行ってもよい。特定の実施形態では、創傷治癒の加速又は改善は、ＩＬ−２２治療創傷及び対照創傷における創傷閉鎖を比較することによって、評価することができる。特定の実施形態では、創傷治癒の加速又は改善は、対照よりも少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、若しくは９０％速く、又は良好である。
【０５０４】
特定の態様では、本発明は、創傷内の活性感染、微生物汚染、又はコロニー形成がある場合又はない場合とがある、創傷の治癒を促進／加速／改善するための方法を提供する。これらの方法は、感染創傷を治療するため、又は感染創傷治癒を促進／加速／改善するために使用することができる。特定の実施形態では、この方法は、感染の存在下において、創傷を治療するため、又は創傷治癒を促進／加速／改善するために使用することができる。いくつかの実施形態では、この方法は、微生物汚染又は感染リスクを伴う定着の存在下において、創傷を治療するため、又は創傷治癒を促進／加速／改善するために使用することができる。更なる実施形態では、創傷治癒治療を必要とする患者は、糖尿病患者であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、創傷は、糖尿病性創傷、例えば糖尿病性足部潰瘍である。いくつかの更なる実施形態では、創傷は、感染糖尿病性創傷、例えば、感染糖尿病性足部潰瘍である。
【０５０５】
６．  皮膚障害
本明細書に記載された方法、投与計画、及び投与サイクルのいずれも、対象における皮膚障害（例えば、化膿性汗腺炎）を治療又は予防する方法において使用することができる。一態様では、方法は、対象における皮膚障害（例えば、化膿性汗腺炎）の、臨床的及び／又は組織学的及び／又は生化学的及び／又は病理学的指標（症状と徴候との両方を含む）の発症又は進行に対する、治療学的な、治療又は妨害効果を提供する。一以上の実施形態では、対象は、皮膚障害（例えば、化膿性汗腺炎）のリスクがある。
【０５０６】
皮膚障害（例えば、化膿性汗腺炎）の治療の有効性は、そのような皮膚障害の評価に一般的に用いられる様々な評価により測定できる。例えば、にきび、膿瘍、腫れもの、病斑、できもの、しこり、及び／又は瘢痕の数又は重症度の低減を測定することができる。これらの測定は、当技術分野で周知の任意の方法によって行うことができる。
【０５０７】
７．  併用療法
本明細書に記載される方法、使用、製品、及びキットにおいて、組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）は、単独で、又は療法において他の薬剤と組み合わせて、使用することができる。例えば、本明細書に記載の組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）は、少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与され得る。特定の実施形態では、追加の治療剤は、炎症反応を低減させる免疫抑制剤であり、これには、メトトレキサート、ＴＮＦ阻害剤、ＴＮＦアンタゴニスト、メサラジン、ステロイド、デキサメタゾン、アザチオプリン、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。炎症反応を低減させる好適な追加の治療剤としては、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、メルカプトプリン（６−メルカプトプリン又は６−ＭＰとも呼ばれる）、又はこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）は、ＩＢＤの治療のための炎症反応（例えば、５−ＡＳＡ、６−ＭＰ、又はＴＮＦアンタゴニスト）を低減させる、１つ以上の追加の治療剤と同時投与することができる。特定の他の実施形態では、組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）は、ＩＢＤの治療のために、エトロリズマブなどのインテグリンアンタゴニストと同時投与することができる。一実施形態では、組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）は、ＩＬ−２２アゴニストと組み合わせて使用される。
【０５０８】
糖尿病性足部潰瘍の治療のためのような慢性創傷治癒を加速するために、組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）の投与を、１つ以上の追加の創傷治癒剤と組み合わせることができる。好適な追加の創傷治癒剤としては、成長因子（例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ＩＧＦ、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ、及びＶＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血管新生因子（例えば、ＨＧＦ、ＴＮＦ−α、アンジオゲニン、ＩＬ−８、アンジオポエチン１及び２、Ｔｉｅ−２、インテグリンα５、マトリックスメタロプロテイナーゼ、一酸化窒素、及びＣＯＸ−２）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリのメンバ（例えば、ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ、及びＰＤＧＦ−Ｄ）、インスリン成長因子（ＩＧＦ）ファミリーのメンバ（例えば、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）ファミリのメンバ（例えば、ＴＧＦ−α及びＴＧＦ−β）、並びにタンパク質同化酸素（真空療法）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）は、本明細書に記載される１つ以上の追加の創傷治癒剤、及び／又は局所投与での使用に好適な１つ以上の抗菌剤又は抗生物質と同時投与することができる。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第２００６／１３８４６８号を参照されたい。そのような実施形態では、抗生物質は、スルファジアジン銀、すなわちシルバデン（ｓｉｌｖａｄｅｅｎ）を含むがこれらに限定されない硫黄抗生物質であり得る。同時投与される１以上の追加の薬剤は、組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）と同時に、交互に、又は連続的に投与することができる。
【０５０９】
更なる例示的な実施形態では、標的が心血管疾患若しくは状態、又はメタボリックシンドロームの予防又は治療である場合、組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）の投与は、コレステロール低下剤、例えばスタチン（例えば、ロバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、及びシンバスタチン）、胆汁酸結合樹脂（コレスチポール、コレスチラミンスクロース、及びコレセベラム）、エゼチミブ、又はエゼチミブ・シンバスタチン併用剤；抗血小板剤、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、アスピリン）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤（例えば、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、及びチクロピジン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シロスタゾール）、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン）、アデノシン再取込み阻害剤（例えば、ジピリダモール）、トロンボキサン阻害剤（例えば、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、及びテルトロバン）；ベータ遮断薬、例えば、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、トチュウ樹皮、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、ブトキサミン、ＩＣＩ−１１８５５１、及びＳＲ５９２３０Ａ：アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ジカルボン酸含有剤（例えば、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、及びゾフェノプリル），ホスホネート含有剤（例えば、フォシノプリル）、カソキニン（ｃａｓｏｋｉｎｉｎｓ）、ラクトキニン（ｌａｃｔｏｋｉｎｉｎｓ）、ラクトトリペプチド（例えば、プロバイオティクス・ラクトバチルス・ヘルベティカスによって生成されるか又はカゼイン由来のＶａｌ−Ｐｒ−−Ｐｒｏ、及びＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ）；カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ジヒドロピリジン（例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びプラニジピン）、フェニルアルキルアミン（例えば、ベラパミル）、ベンゾチアゼピン（例えば、ジルチアゼム）、ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレン、及びフェンジリン；利尿薬、例えば、強力ループ利尿薬（例えば、フロセミド、エタクリン酸、トルセミド、及びブメタニド）、チアジド（例えば、ヒドロクロロチアジド酸）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミド及びメタゾラミド）、カリウム保持性利尿薬（例えば、アルドステロンアンタゴニスト：スピロノラクトン、及び上皮ナトリウムチャネル遮断薬：アミロリド及びトリアムテレン）、及びカルシウム保持性利尿薬、並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体の投与と組合わせるか又はこれらが補充される。
【０５１０】
インスリン関連障害又はメタボリックシンドロームでは、組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）の投与を、種々の治療剤の投与と組み合わせて、又はそれらで補うことができる。Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病又はＩＤＤＭ）の場合、本明細書に記載されるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、レギュラーインスリン補充療法（速効型及び持続型インスリンを含む）、免疫抑制治療、膵島移植、及び幹細胞療法のうちの１つ以上と組み合わせることができる。一実施形態では、レギュラーインスリン補充療法としては、限定するものではないが、レギュラーインスリン（例えば、ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｒ（登録商標）、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ（登録商標））、インスリンイソフェン（例えば、ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｎ（登録商標）、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ（登録商標））、インスリンリスプロ（例えば、ＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標））、インスリンアスパルト（例えば、ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標））、インスリングラルギン（例えば、ＬＡＮＴＵＳ（登録商標））、及びインスリンデテミル（例えば、ＬＥＶＥＭＩＲ（登録商標））が含まれる。他の実施形態では、インスリン補充療法は、プラムリンチド（ＳＹＭＬＩＮ（登録商標））を更に含む。
【０５１１】
ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病又はＮＩＤＤＭ）又はメタボリックシンドロームの場合では、本明細書に記載の組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物）を、（上で検討された）インスリン補充療法、肝臓によるグルコース産生を低下させる薬剤、インスリンの膵臓での産生及び放出を刺激する薬剤、炭水化物の酵素的崩壊を阻止し又はインスリン感受性を増加させる薬剤の１つ以上と組み合わせることができる。一実施形態では、グルコース産生を低下させる薬剤は、メトホルミンである（例えばＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）及びＧＬＵＭＥＴＺＡ（登録商標））。別の実施形態では、インスリンの膵臓での産生及び放出を刺激する薬剤は、グリピジド（例えば、ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ及びＧＬＵＣＯＴＲＯＬ  ＸＬ）、グリブリド（例えば、ＤＩＡＢＥＴＡ（登録商標）及びＧＬＹＮＡＳＥ（登録商標））、及びグリメピリド（例えば、ＡＭＡＲＹＬ（登録商標））である。他の一実施形態では、炭水化物の酵素的崩壊を阻止し又はインスリン感受性を増加させる薬剤は、ピオグリタゾン（例えば、Ａｃｔｏｓ）である。別の実施形態では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を、次のメトホルミン置換物の１つと組合わせることができる：シタグリプチン（例えば、ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））、サクサグリプチン（例えば、ＯＮＧＬＹＺＡ（登録商標））、レパグリニド（例えば、ＰＲＡＮＤＩＮ（登録商標））、及びナテグリニド（例えば、ＳＴＡＲＬＩＸ（登録商標））、エクセナチド（例えば、ＢＹＥＴＴＡ（登録商標））、及びリラグルチド（例えば、ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標））。別の実施形態では、組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物）は、経口血糖降下薬、例えばスルホニル尿素と組合わせることができる。
妊娠性糖尿病又はメタボリックシンドロームの場合には、本明細書に記載の組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）は、経口血糖コントロール薬と組み合わせることができる。一実施形態では、薬は、グリブリドである
【０５１２】
併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的な」、すなわち、共に使用される活性成分が化合物を別個に使用することからもたらされる効果の合計より大きい場合に達成される効果を証明し得る。相乗効果は、活性成分が、（１）複合単位用量製剤中で同時製剤化され、同時に投与又は送達されるか、（２）別個の製剤として交互に又は並行して送達されるか、あるいは（３）何らかの他のレジメンによるときに獲得され得る。交互療法で送達される場合、相乗効果は、例えば、化合物が別個のシリンジ中の異なる注射によって逐次的に投与又は送達されるときに獲得され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効な投薬量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方、併用療法においては、２つ以上の活性成分の有効な投薬量は、一緒に投与される。
【０５１３】
上記のそのような併用療法は、併用投与（２つ以上の治療剤が同じ又は別個の製剤中に含まれる場合）、並びに組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）の投与が、追加の治療剤（複数可）の投与の前、それと同時、かつ／又はそれに続いて生じ得る、別個投与を包含する。一実施形態では、組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）の投与及び追加の治療剤の投与は、互いに約１ヶ月以内、又は約１、２、若しくは３週間以内、又は約１、２、３、４、５、若しくは６日以内に行われる。
【０５１４】
本明細書に記載の組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）（及び任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、局所及び鼻腔内、並びに所望に応じて局所治療のための病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。投薬は、投与が短時間であるか、又は慢性的であるかに部分的に応じて、例えば、任意の好適な経路によるもの、例えば、静脈内注射又は皮下注射などの注射によるものであり得る。単回又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書では企図される。
【０５１５】
本明細書に記載の組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）は、良好な医療行為と一致した様式で、製剤化され、用量決定され、投与されるであろう。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）は、問題の障害を予防又は治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤とともに製剤化される必要はないが、任意選択で製剤化される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する融合タンパク質の量、障害又は治療の種類、及び上で考察された他の因子に応じる。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、又は本明細書に記載の投薬量の約１〜９９％、又は適切であると経験的／臨床的に決定される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
【０５１６】
疾患の予防又は治療について、本発明の組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）の適切な投与量（単独で、又は１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）は、治療される疾患の種類、Ｆｃ領域の種類、疾患の重症度及び経過、融合タンパク質が予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前の治療法、患者の臨床歴、及びＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質に対する応答、並びに主治医の裁量に依存するだろう。組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物）は、一度に又は一連の治療にわたって適切に患者に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば、１回以上の別個の投与によるか、又は連続注入によるかにかかわらず、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１μｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ））のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、患者に投与するための初回候補投与量であり得る。１つの典型的な日用量は、上で言及した因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であってもよい。数日以上にわたって繰り返される投与に関して、状態に応じて、治療は、疾患の症状の所望される抑制が発生するまで、一般に持続される。ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の１つの例示的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。特定の他の投与は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、及び約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲を含む。したがって、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ（又は、任意のこれらの組合せ）の１回以上の投与が、患者へ投与され得る。局所創傷治癒に対しては、約０．００１ｍｇ／ｃｍ２〜約１０ｍｇ／ｃｍ２創傷面積、約０．０５ｍｇ／ｃｍ２〜約５ｍｇ／ｃｍ２創傷面積、約０．０１ｍｇ／ｃｍ２〜約１ｍｇ／ｃｍ２創傷面積、約０．０５ｍｇ／ｃｍ２〜約０．５ｍｇ／ｃｍ２創傷面積、約０．０１ｍｇ／ｃｍ２〜約０．５ｍｇ／ｃｍ２創傷面積、約０．０５ｍｇ／ｃｍ２〜約０．２ｍｇ／ｃｍ２創傷面積、又は約０．１ｍｇ／ｃｍ２〜約０．５ｍｇ／ｃｍ２創傷面積（又は、任意のこれらの組合せ）の１回以上の投与が、患者へ投与され得る。特定の実施形態では、約０．０１ｍｇ／ｃｍ２、０．０２ｍｇ／ｃｍ２、０．０３ｍｇ／ｃｍ２、０．０４ｍｇ／ｃｍ２、０．０５ｍｇ／ｃｍ２、０．０６ｍｇ／ｃｍ２、０．０７ｍｇ／ｃｍ２、０．０８ｍｇ／ｃｍ２、０．０９ｍｇ／ｃｍ２、０．１ｍｇ／ｃｍ２、０．１５ｍｇ／ｃｍ２、０．２ｍｇ／ｃｍ２、０．２５ｍｇ／ｃｍ２、０．３ｍｇ／ｃｍ２、０．４ｍｇ／ｃｍ２、又は０．５ｍｇ／ｃｍ２創傷面積の１回以上の投与が、患者へ投与され得る。かかる用量は、間欠的に、例えば、毎週又は３週間毎（例えば、患者が約２〜約２０回、又は例えば約６回用量のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を受けるように）に投与され得る。最初のより高い負荷用量が投与されて、１つ以上のさらに低い用量が続いてもよい。しかしながら、他の投薬計画が有用であってもよい。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０５１７】
上記の製剤又は治療方法のいずれも、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の代わりに、又はそれに加えて、本発明の抱合体を使用して実行され得ることが理解される。
【０５１８】
Ｆ．  医薬製剤
本発明はまた、本明細書に記載される方法、使用、製品、及びキットにおいて使用するためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む、組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。本明細書に記載のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のいずれかを、組成物中で使用することができる。いくつかの実施形態では、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１５２６８号に記載されている医薬組成物のいずれかを、本明細書に記載の方法、使用、製品、及びキットにおいて使用することができる。
【０５１９】
医薬製剤は、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、所望の純度の活性成分を、１つ以上の任意の薬学的に許容される担体（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１６版、Ｏｓｏｌ編著（１９８０年）、及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第２０版、編著Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００年）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、ペンシルベニア州フィラデルフィアを参照されたい）と混合することによって、当技術分野で公知の標準的な方法を用いて調製することができる。薬学的に許容される担体は一般的に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、及びｍ−クレゾール等）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属抱合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質抱合体）、並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含むある特定の例示のｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、コンドロイチナーゼなどの１つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
【０５２０】
任意に、製剤は、薬学的に許容される塩、好ましくは塩化ナトリウムを、好ましくは約生理学的濃度で含有する。
【０５２１】
任意選択的に、本発明の製剤は、薬学的に許容される防腐剤を含有することができる。いくつかの実施形態では、防腐剤濃度は、０．１〜２．０（典型的にはｖ／ｖ）％の範囲である。好適な防腐剤には、薬学分野で既知の防腐剤が含まれる。ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及びプロピルパラベンが、好ましい防腐剤である。任意選択的に、本発明の製剤は、薬学的に許容される界面活性剤を、例えば、０．００５〜０．０２％の濃度で含むことができる。
【０５２２】
本明細書における製剤は、治療されている特定の適応症に対する必要に応じて、１つよりも多い活性化合物、好ましくは相互に悪影響を及ぼさない相補的活性を有する活性化合物も含有し得る。かかる分子は、意図される目的に有効な量で、組み合わせで好適に存在する。
【０５２３】
例示的な凍結乾燥製剤については、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及び同第国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが含まれ、後者の製剤は、ヒスチジン−酢酸緩衝剤を含む。
【０５２４】
本明細書における製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な２つ以上の活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。例えば、ステロイド、ＴＮＦアンタゴニスト、又は他の抗炎症治療薬をさらに提供することが望ましい。かかる活性成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
【０５２５】
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、若しくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、又はマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。かかる技法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１６版、Ｏｓｏｌ編著（１９８０年）に開示されている。
【０５２６】
徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例としては、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。持続放出性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン−酢酸ビニル及び乳酸−グリコール酸等のポリマーが１００日間にわたる分子の放出を可能にする一方で、ある特定のヒドロゲルは、より短い期間にわたってタンパク質を放出する。カプセル化された抗体が長期間にわたって体内に留まる場合、それらは、３７℃の水分への曝露の結果として変性又は凝集し、生物活性の損失及び免疫原性の変化の可能性をもたらし得る。関与する機構に応じて、安定化のための合理的な戦略が講じられ得る。例えば、凝集機序がチオ−ジスルフィド交換による分子間Ｓ−Ｓ結合の形成であると見出されたならば、安定化は、スルフヒドリル残基を修飾し、酸性溶液から凍結乾燥し、水分含量を制御し、適切な添加剤を使用し、特定のポリマーマトリクス組成物を開発することにより達成してもよい。
【０５２７】
局所投与のための医薬組成物は、例えば局所ゲルの形態で処方することができる。例えば、米国特許第４，７１７，７１７号、米国特許第５，１３０，２９８号、米国特許第５，４２７，７７８号、米国特許第５，４５７，０９３号、米国特許第５，７０５，４８５号、米国特許第６，３３１，３０９号、及び国際公開第２００６／１３８，４６８号を参照されたい。特定の実施形態では、組成物は、セルロース誘導体の存在下で処方され得る。特定の他の実施形態では、局所製剤は、投与前に充分な緩衝剤又は希釈剤を用いて、凍結乾燥製剤から再構成することができる。特定の実施形態では、ＩＬ−２２ポリペプチド又はＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、上皮創傷治癒における欠損を有する対象へ局所投与で処方される。特定の具体的な実施形態では、上皮創傷治癒は、皮膚において起こる。特定の他の具体的な実施形態では、対象は、創傷治癒に欠損を有するヒトである。特定の他の実施形態では、本発明のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を含む局所製剤を使用して、内部又は外部の外科的切開後の創傷治癒を改善することができる。
【０５２８】
本発明の一実施形態では、創傷治癒の加速、促進、又は改善に使用するためのＩＬ−２２ポリペプチド又はＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、局所ゲルの処方、例えば予め充填された注射器又は容器中にあるか、又はあるいは、本発明の化合物は、患者への局所投与の直前にゲルマトリックスと混合することができる。特定の実施形態では、追加の治療剤もまた、同時に又は連続して局所的に投与される。他の投与経路もまた任意に使用することができ、例えば、非経口、皮下、腹腔内、肺内、脳脊髄内、皮下、関節内、関節滑液嚢内、髄腔内、経口、及び鼻腔内投与を含むが、これらに限定されない、任意の好適な手段によって投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。
【０５２９】
典型的には、創傷治癒では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、部位特異的送達のために処方される。局所的に適用する場合、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、担体及び／又はアジュバントなどの他の成分と好適に組み合わせる。そのような他の成分の性質に制限はないが、それらは、それらの意図された投与に対して薬学的に受容可能かつ有効でなければならず、組成物の活性成分の活性を低下させることができない。好適なビヒクルの例には、精製コラーゲンを含む又は含まない、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、又は懸濁液が含まれる。組成物はまた、無菌包帯、経皮パッチ、貼付剤、及び包帯中に、任意に液体又は半液体形態で含浸されてもよい。酸化された再生セルロース／コラーゲンマトリックスはまた、例えば、ＰＲＯＭＯＧＲＡＮマトリックス創傷包帯、又はＰＲＯＭＯＧＲＡＮ  ＰＲＩＳＭＡマトリックスを使用することもできる。
【０５３０】
ゲル製剤を得るためには、液体組成物中に配合されたＩＬ−２２ポリペプチド又はＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を、有効量の水溶性多糖類又は合成ポリマーと混合して、ポリエチレングリコールのようなゲル（例えば、ゲル化剤）を形成して、局所適用される適切な粘度の製剤を形成することができる。使用され得る多糖類又はゲル化剤としては、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、及びアルキルヒドロキシアルキルセルロースを含むエーテル化セルロース誘導体などのセルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；ＰＯＥ−ＰＯＰブロックポリマー：様々なグレードのポロキサマーＵＳＰ；ヒアルロン酸；カルボポール９４０などのポリアクリル酸；でんぷん及び分画でんぷん；寒天；アルギン酸及びアルギン酸塩；アラビアゴム；プルラン（ｐｕｌｌｕｌｌａｎ）；アガロース；カラギーナン；デキストラン；デキストリン；フルクタン；イヌリン；マンナン；キシラン；アラビナン；キトサン；グリコーゲン；グルカン；及び合成生体高分子；並びにキサンタンガムなどのガム；グア―ガム；ローカストビーンガム；アラビアゴム；トラガカントゴム；及びカラヤガム；並びにこれらの誘導体、組合せ、及び混合物を挙げることができる。本発明の一実施形態では、本明細書におけるゲル化剤は、例えば、生物学的システムに対して不活性であり、無毒であり、調製が簡単であり、及び／又はあまり緩くないか若しくは粘稠であり、その中に保持されているＩＬ−２２ポリペプチド又はＩＬ−２２Ｆｃ融合体を不安定化しないものである。
【０５３１】
本発明の特定の実施形態では、多糖はエーテル化セルロース誘導体であり、別の実施形態では、よく定義され、精製され、ＵＳＰに列挙されているものであり、例えば、メチルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（全てがセルロース系薬剤と呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、多糖は、ヒドロキシエチルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０５３２】
ゲル化に有用なポリエチレングリコールは、典型的には、適切な粘度を得るための低分子量ポリエチレングリコールと高分子量ポリエチレングリコールとの混合物である。例えば、分子量４００〜６００のポリエチレングリコールと、分子量１５００のポリエチレングリコールとの混合物は、適切な比率で混合してペーストを得る場合に、この目的に有効であろう。
【０５３３】
多糖類及びポリエチレングリコールに適用される用語「水溶性」とは、コロイド溶液及び分散体を含むことを意味する。一般に、セルロース誘導体の溶解度はエーテル基の置換度によって決定され、本明細書で有用な安定化誘導体は、誘導体を水溶性にするためには、セルロース鎖中のアンヒドログルコース単位当たりに充分な量のそのようなエーテル基を有するべきである。アンヒドログルコース単位当たり少なくとも０．３５個のエーテル基のエーテル置換度は、一般には、充分である。更に、セルロース誘導体は、アルカリ金属塩、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、又はＣｓ塩の形態であってもよい。
【０５３４】
特定の実施形態では、メチルセルロースは、ゲルに使用され、例えば、約１〜５％、又は約１％、約２％、約３％、約４％、又は約５％のゲルを含み、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ゲル１ｍｌ当たり約５０〜２０００μｇ、１００〜２０００μｇ、又は１００〜１０００μｇの量で存在する。特定の実施形態では、局所投与による創傷治癒のためのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の有効量は、創傷範囲１ｃｍ２当たり、約２５μｇ〜約５００μｇ、約５０μｇ〜約３００μｇ、約１００μｇ〜約２５０μｇ、約５０μｇ〜約２５０μｇ、約５０μｇ〜約１５０μｇ、約７５μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇ、約１５０μｇ、約１７５μｇ、約２００μｇ、約２２５μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、又は約３５０μｇであり得る。
【０５３５】
インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に達成され得る。
【０５３６】
心血管疾患若しくは状態、メタボリックシンドローム、急性内毒血症若しくは敗血症、又は糖尿病の予防又は治療のための本発明の化合物は、典型的には、静脈内注射によって投与される。
【０５３７】
限定されるものではないが、静脈内、皮下、腹腔内、肺内、鼻腔内、眼内、眼球内、硝子体内、病巣内、脳脊髄内、関節内、関節滑液嚢内、髄腔内、経口、又は吸入投与などの、他の投与方法も使用することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。加えて、本明細書に記載される化合物は、ボーラスとしての静脈内投与、又は一定期間にわたる連続注入などの公知の方法に従って、ヒト対象に投与される。
【０５３８】
Ｇ．  製品及びキット
本発明の別の態様では、本明細書に記載される方法及び使用に有用な物質を含有する製品又は「キット」が提供される。製品は、本明細書で提供される任意の組成物（例えば、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はその組成物（例えば、医薬組成物））を含み得る。製品及びキットは、容器、及び容器上の又は容器に関連するラベル又は添付文書を含んでもよい。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグ等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、それ自体で、又は別の組成物との組み合わせで、病態の治療、予防、及び／又は診断に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈内注射用溶液バッグ又は皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルであり得る）。いくつかの実施形態では、組成物中の少なくとも１つの活性剤は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択される病態を治療するために使用されることを示す。いくつかの実施形態では、製品又は容器は、光から保護される。製品は、本明細書に記載される任意の組成物（例えば、医薬組成物）を含むことができる。
【０５３９】
本発明は、本明細書に記載のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のいずれかと、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を、本明細書に記載の方法のいずれかに従って、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ（中等度〜重度のＵＣ）若しくはクローン病）、ＧＶＨＤ、化膿性汗腺炎、ＣＯＰＤ、又は非アルコール性脂肪酸肝疾患（例えば、ＮＡＳＨ）などのＩＬ−２２関連疾患に罹患しているか、又はそのリスクがある対象に投与するための指示書とを含む、キットを提供する。
【０５４０】
例えば、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む方法において、ＩＢＤを有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、投与サイクルは、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、第１の投与サイクルで対象に投与される、キットを提供する。いくつかの実施形態では、合計約９０μｇ／ｋｇ、約１８０μｇ／ｋｇ、約２７０μｇ／ｋｇ、約３６０μｇ／ｋｇ、又は約５４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、第１の投与サイクルで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約５週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、８週間〜１２週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約８週間である。
【０５４１】
別の実施例では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む方法において、ＩＢＤを有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、投与サイクルは、２〜６回の投与を含み、合計約３０μｇ／ｋｇ〜約７２０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、投与サイクルで対象に投与される、キットを提供する。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約５週間〜約１５週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、８週間〜１２週間である。いくつかの実施形態では、投与サイクルの長さは、約１０週間である。
【０５４２】
先述のキットのいずれかのいくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、３週間毎（ｑ３ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、５週間毎（ｑ５ｗ）、６週間毎（ｑ６ｗ）、７週間毎（ｑ７ｗ）、８週間毎（ｑ８ｗ）、９週間毎（ｑ９ｗ）、１０週間毎（ｑ１０ｗ）、１２週間毎（ｑ１２ｗ）、１４週間毎（ｑ１４ｗ）、１６週間毎（ｑ１６ｗ）、１８週間毎（ｑ１８ｗ）、又は２０週間毎（ｑ２０ｗ）に対象に投与されるべきである。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に対象へ投与されるべきである。いくつかの実施形態では、合計約５４０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクル（例えば、１０週間の投与サイクルで、約５４μｇ／ｋｇ（ｑ１ｗ）、約９０μｇ／ｋｇ（ｑ２ｗ）、約１８０μｇ／ｋｇ（ｑ４ｗ）、又は約２７０μｇ／ｋｇ（ｑ６ｗ））で対象に投与されるべきである。いくつかの実施形態では、合計約３６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクル（例えば、１０週間の投与サイクルで、約３６μｇ／ｋｇ（ｑ１ｗ）、約６０μｇ／ｋｇ（ｑ２ｗ）、約１２０μｇ／ｋｇ（ｑ４ｗ）、又は約１８０μｇ／ｋｇ（ｑ６ｗ））で対象に投与されるべきである。いくつかの実施形態では、合計約１８０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクル（例えば、１０週間の投与サイクルで、約１８μｇ／ｋｇ（ｑ１ｗ）、約３０μｇ／ｋｇ（ｑ２ｗ）、約６０μｇ／ｋｇ（ｑ４ｗ）、又は約９０μｇ／ｋｇ（ｑ６ｗ））で対象に投与されるべきである。いくつかの実施形態では、合計約９０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクル（例えば、１０週間の投与サイクルで、約９μｇ／ｋｇ（ｑ１ｗ）、約１５μｇ／ｋｇ（ｑ２ｗ）、約３０μｇ／ｋｇ（ｑ４ｗ）、又は約４５μｇ／ｋｇ（ｑ６ｗ））で対象に投与されるべきである。
【０５４３】
先行するキットのいずれかのいくつかの実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約４５μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は第１の投与サイクルの、それぞれ０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に、対象へＣ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２を、投与することを含む。
【０５４４】
先述のキットのいずれかの他の実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約２０μｇ／ｋｇ〜約４０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を投与することを含む。他の実施形態では、方法は、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）の、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を投与することを含む。
【０５４５】
先述するキットのいずれかの更に他の実施形態では、投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル）は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含む。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６からなる。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６を投与することを含む。
【０５４６】
先行するキットのいずれかのいくつかの実施形態では、投与計画は、更なる（例えば、第２の）投与サイクルを更に含む。いくつかの実施形態では、更なる投与サイクルの長さは、約１０週間〜約４０週間である。いくつかの実施形態では、更なる投与サイクルの長さは、約１５週間〜約２５週間である。いくつかの実施形態では、更なる投与サイクルの長さは、約２０週間である。他の実施形態では、第２の投与サイクルは、無期限に続く、又は臨床的寛解まで続く。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルは、臨床的寛解後に停止され、次いでＩＢＤの再発後に再開される。いくつかの実施形態では、更なる投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含む。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、方法は、更なる投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３を投与することを含む。
【０５４７】
先述のキットのいずれかのいくつかの実施形態では、更なる投与サイクルの投与は、８週間毎（ｑ８ｗ）に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、更なる投与サイクルの各投与は、約３０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇ（例えば、約３０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約５５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、約６５μｇ／ｋｇ、約７０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ、約８５μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇ）である。いくつかの実施形態では、更なる投与サイクルの各投与は、約６０μｇ／ｋｇである。
【０５４８】
先行するキットのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、任意の２つの投与サイクルの間の期間に、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与されない（例えば、対象は、第１の投与サイクルと更なる（例えば、第２の）投与サイクルとの間の期間にＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与されない）。いくつかの実施形態では、対象は、任意の２つの投与サイクル（例えば、第１の投与サイクルと更なる（例えば、第２の）投与サイクル））の間の、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、２年、３年（ｙｅａｒａｓ）、４年、５年、又はそれより長い期間に、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与されない。
【０５４９】
例えば、いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの第１の投与は、先行する（例えば、第１の）投与サイクルの最後の投与から約６週間〜約１０週間後に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの第１の投与は、先行する（例えば、第１の）投与サイクルの最後の投与から約７週間〜約９週間後に対象へ投与される。いくつかの実施形態では、更なる（例えば、第２の）投与サイクルの第１の投与は、先行する（例えば、第１の）投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される。
【０５５０】
別の実施例では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、投与計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む方法において、ＩＢＤを有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、投与計画は、対象がＩＢＤの臨床的寛解となるまで、４週間毎（ｑ４ｗ）に対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与することを含む、キットを提供する。更に別の実施例では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、約８週の長さである投与サイクルを含む投与計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む方法において、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、キットを提供する。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０５５１】
別の実施例では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、約８週の長さである投与サイクルを含む投与計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む方法において、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、キットを提供する。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０５５２】
更なる実施例では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、約８週の長さである投与サイクルを含む投与計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む方法において、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、キットを提供する。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０５５３】
更に別の実施例では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む方法において、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、約８週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ、約３０μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ、又は約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ１週目、４週目、及び８週目に、又は約１週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルが、無期限に続くか、又は臨床的寛解まで続き、約６０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ８週間毎（ｑ８ｗ）に投与することを含み、ここで、第２の投与サイクルの第１の投与が、第１の投与サイクルの最後の投与から約８週間後に対象へ投与される、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。他の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
【０５５４】
例えば、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む方法において、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、投与サイクルの、それぞれ０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に対象へ投与される、キットを提供する。
【０５５５】
別の実施例では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む方法において、ＩＢＤを有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、キットを提供する。
【０５５６】
更に別の実施例では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む方法において、ＩＢＤを有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与される、キットを提供する。
【０５５７】
更なる実施例では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む方法において、ＩＢＤを有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に対象へ投与される、キットを提供する。
【０５５８】
より更なる実施例では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む方法において、ＩＢＤを有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、キットを提供する。
【０５５９】
より更なる実施例では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む方法において、ＩＢＤを有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、キットを提供する。
【０５６０】
更に別の実施例では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む方法において、ＩＢＤを有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ２は、第１の投与サイクルの、それぞれ、０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、キットを提供する。
【０５６１】
更に別の実施例では、本発明は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む方法において、ＩＢＤを有する対象へＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、（ａ）第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、及びＣ１Ｄ６は、投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、５週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約５週目、約８週目、及び約１０週目に対象へ投与され、（ｂ）第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、及びＣ２Ｄ３は、第２の投与サイクルの、それぞれ、４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、キットを提供する。
【０５６２】
別の実施例では、本明細書は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、投与サイクルを含む投与計画でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象に投与することを含む、対象における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を治療又は予防する方法におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を使用するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、投与サイクルは、２〜１０回の投与を含み、合計約６０μｇ／ｋｇ〜約９００μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、投与サイクルで対象に投与される、キットを提供する。
【０５６３】
別の実施例では、本明細書は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、約９６日の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を対象へ投与することを含む、対象における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を治療又は予防する方法でＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を使用するための指示書とを含む、キットを提供し、ここで、投与サイクルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、第６の投与（Ｃ１Ｄ６）、第７の投与（Ｃ１Ｄ７）、及び第８の投与（Ｃ１Ｄ８）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、Ｃ１Ｄ１は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約３（±２）日前に対象へ投与され、Ｃ１Ｄ２が、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴから約１１日後に投与され、Ｃ１Ｄ３、Ｃ１Ｄ４、Ｃ１Ｄ５、Ｃ１Ｄ６、Ｃ１Ｄ７、及びＣ１Ｄ８が、Ｃ１Ｄ２の投与後に対象へ２週間毎（ｑ２ｗ）に投与される、キットを提供する。
【０５６４】
先述する方法のいずれにおいても、ＧＶＨＤは、急性又は慢性ＧＶＨＤであり得る。具体的な実施形態では、ＧＶＨＤは、急性ＧＶＨＤである。具体的な実施形態では、キットは、ＧＶＨＤを予防する方法についての指示書を含む。いくつかの実施形態では、ＧＶＨＤは、腸管ＧＶＨＤである。
【０５６５】
上記の製品のいずれも、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の代わりに、又はそれに加えて本発明の抱合体を含み得ることが理解される。
【実施例】
【０５６６】
以下は、本発明の方法及び組成物の例である。上述の一般的な説明を前提として、種々の他の実施形態を実施することができ、実施例は特許請求の範囲の範囲を限定することを意図しないということが理解される。
【０５６７】
実施例１：健常人における上皮損傷に対する療法としてのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の安全性、薬物動態、及び薬力学
このフェーズ１ヒト初回投与試験では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を健常人に単回投与して、静脈内（ＩＶ）及び皮下（ＳＣ）投与の安全性、耐容性、及び薬物動態（ＰＫ）を特性化した。その上、種々の血清ＰＤバイオマーカーに対する効果を評価して、標的結合（ｔａｒｇｅｔ  ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）の証拠を示した。
【０５６８】
Ａ．方法
試験デザイン
この試験（ＥＵＤＲＡＣＴ：２０１４−００２２５２−１０）は、ベルギーの単回フェーズ１のユニットで実施された、健常人を対象としたランダム化オブザーバ盲検プラセボ対照単回用量漸増試験であった。最初に、対象を、第１のＩＶ用量コホート（１μｇ／ｋｇ）へランダムに割り当てた。安全性評価委員会（ＳＭＣ）は、各コホートの累積臨床データ及び安全性データを検討した後に、その後のコホートに対する用量漸増の決定を行った（図１）。どの対象も１つ以上のコホートに含めることはできなかった。安全性、薬物動態、及び薬力学的バイオマーカーをモニターするために、対象を５７日間追跡した。
【０５６９】
スクリーニング、ランダム化、盲検化、及び用量漸増
スクリーニングはランダム化前２８日以内に実施された。対象は、ＳＡＳソフトウェア（バージョン９．３、ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州ケ−リー）を用いてランダム化され、現場の薬剤師がマスターランダム化リストから一意の識別番号を割り当てた。全対象及び試験実施施設の担当者は、試験期間を通じて治療割り付けについて盲検化された。ＩＶコホートの対象は３日間（−１日目〜２日目）拘束され、ＳＣコホートの対象は５日間（−１日目〜４日目）拘束された。１日目に単回投与し、５半減期の予測時間に相当する５７日目まで、追跡評価を行った。１０μｇ／ｋｇ（ＩＶ）コホートの最後の対象が１５日目の評価を完了した後、ＰＫ試料を最初の４つのＩＶコホートについて分析し、用量漸増の決定に通知した。用量漸増の決定は、治験依頼者の安全性評価委員会、治験責任医師、及び必要に応じて独立した専門家と協議の上、治験プロトコルに従って行われた。
【０５７０】
参加者
参加者は、肥満度指数（ＢＭＩ）１８〜３２ｋｇ／ｍ２、体重４０〜１２０ｋｇ、及び目立った病歴なし、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、及びバイタルサインを有する、１８〜５０歳の健常人であった。併用薬及び市販のサプリメントは、治験責任医師と治験依頼者との双方が受け入れ可能と判断しない限り、概して認められなかった。標的皮膚効果及び腫瘍促進の可能性に関連する重要な除外基準としては、乾癬、乾癬性関節炎、又は過去１年以内に治療を必要としたアトピー性皮膚炎の病歴；過去１年以内に治療を必要とする、あらゆる湿疹性皮膚障害；酒さ、若しくはあらゆる他の炎症性皮膚障害；がんの病歴；又は１人の第一度近親者又は２人の第二度近親者と定義される、消化管がん及び／又は結腸がんの既知の家族歴が挙げられる。
【０５７１】
安全性評価項目
本研究では、有害事象（ＡＥ）、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）、用量制限有害事象、及び死亡の発生率、性質、及び重症度を調べた。現地の治験責任医師が、バイタルサイン、身体所見、臨床検査結果、及びＥＣＧの変化をモニターし、記録した。皮膚への影響の重症度は、掻痒、紅斑、及びメラニン増加症について視覚的アナログ尺度を用いて評価した。耐用性は０〜１０の重症度スケールで評価され、１０は、あり得る限り最悪のかゆみ、又は耐えがたい苦痛を表した（Ｒｅｉｃｈら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、第１８５巻第５５３１〜５５３８頁（２０１０年））。治験責任医師はまた、各事象の部位及び体表全体への影響も評価した。一部の対象は、診断及び治療のために試験皮膚科医に紹介された。一部の対象では、標準的な皮膚科学的手法を用いて患部の皮膚を生検し、標準的な手法を用いて現地の検査室で組織を固定し、染色した。
【０５７２】
薬物動態評価項目
血清ＰＫ試料は、投与前、及び１日目は注入終了から、０．５時間後、４時間後、及び８時間後、並びに２日目、３日目、５日目、８日目、１１日目、１５日目、２２日目、２９日目、４３日目、及び５７日目、又は初期終了来院時に採取した。定量下限（ＬＬＯＱ）が６ｎｇ／ｍｌである、検証済み酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いて、血清ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質濃度を定量した。血清中濃度−時間プロファイルから得られたＰＫパラメータが定義され、以下の表８に列挙されている。用量正規化した最大観察血清濃度（Ｃｍａｘ）、及び無限時間まで外挿した濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）を図４にプロットし、これを用いて用量比例性を評価した。ＳＣ注射後の生物学的利用能を以下のように評価した。
【０５７３】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質投与前後の複数時点における血清中の抗薬物抗体（ＡＤＡ）発生率を、段階的戦略を用いて評価した。血清試料は、検証済み架橋酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）で最初にスクリーニングされた。陽性試料を、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質との競合的結合によって確認し、次いで、反復アッセイで使用するために希釈して、力価単位の値を得た。ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質に対する、ＡＤＡのベースライン有病率（ベースライン時の評価可能対象のＡＤＡ陽性率）及びベースライン後発生率（治療誘発性ＡＤＡを発症した試験集団の割合）をリストし、要約した。研究期間中に治療を受けた全対象について、関連する臨床的安全性及び活動性評価項目に対する、ＡＤＡ応答、及び応答の潜在的相関を評価した。内因性ＩＬ−２２を中和するＡＤＡを測定するアッセイは、本研究では利用できなかった。
【０５７４】
薬力学的（ＰＤ）評価項目
本研究では、投与前時点及びプロトコル指定投与後時点で採取した、血清試料中の循環バイオマーカーＣＲＰ、ＲＥＧ３Ａ、及びＳＡＡ、並びに炎症性サイトカインのベースラインレベル及び治療後のレベルを測定した。
【０５７５】
ＣＲＰ血清濃度は、Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＢＮＩＩ  Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｅｒを用いた免疫腎測定によって、Ｃｏｖａｎｃｅで実施したＣＲＰ高感度アッセイを用い定量した。
【０５７６】
ＲＥＧ３Ａ血清濃度は、Ｄｙｎａｂｉｏ（フランス、マルセイユ）からヒト用に開発された市販のキットを用いて、適格なＥＬＩＳＡにより測定した。全ての試料は製造業者の仕様書に従って実施した（ＬＬＯＱ：１５０ｐｇ／ｍＬ）。循環ＳＡＡレベルは、ＳＡＡの全てのイソ型を認識する市販のキット（Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ、ワシントン州）を用いて、検証済みＥＬＩＳＡにより血清中で定量した（ＬＬＯＱ：０．５６３ｎｇ／ｍＬ）。
【０５７７】
血清中の炎症性サイトカインのレベルを評価するために、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、及びＴＮＦ−αを検出するためのＳＩＭＰＬＥＰＬＥＸ（商標）イムノアッセイ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｉｍｐｌｅ、カリフォルニア州サンノゼ）と、ＩＬ−６、ＩＬ−８、及びＩＬ−１０を検出するためのＩＭＰＡＣＴ  Ｃｈｉｐプラットフォーム分析（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、ペンツブルグ、ドイツ）と、を行った。各々の多重免疫測定法は、健常人と炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者との両方の血清で使用するために、予め適格化した。ＳＩＭＰＬＥＰＬＥＸ（商標）イムノアッセイのための健常人血清中の平均サイトカインレベル（ＩＦＮ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、及びＴＮＦ−α）を、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｉｍｐｌｅによって測定した。ＩＬ−６、ＩＬ−８、及びＩＬ−１０について室内で試験した平均サイトカインレベルは、それぞれ、２．４ｐｇ／ｍＬ、５４１ｐｇ／ｍＬ、及び２２ｐｇ／ｍＬであった。
【０５７８】
治験薬及び用量選択
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質（ＩＬ−２２Ｆｃ）は、ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ４の結晶化可能断片（Ｆｃ）に連結したヒトＩＬ−２２の融合タンパク質であって、インビボでその安定性及び半減期を増加させる。変異（Ｎ２９７Ｇ）をＦｃ領域に導入して、潜在的ＩｇＧ４エフェクタ機能を最小化した。ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サンフランシスコ））を、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、２４０ｍＭのスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０で、ｐＨ７．１中の２ｍＬバイアル中１０ｍｇ／ｍＬにて供給した。ＩＶ投与では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質をコホート当たり所定の濃度で１時間にわたって注入した。ＳＣ投与では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を腹部へＳＣ注射によって投与した。
【０５７９】
ヒト初回投与量は、カニクイザルにおけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の１１週間反復投与毒性試験からの、無有害作用量（ＮＯＡＥＬ）より算出した安全係数に基づいた。
【０５８０】
検定方法
この試験の症例数は用量漸増規則に基づいており、いかなる統計的基準にも基づいていない。実薬を投与された対象４人の安全性データは、用量漸増の決定を支持する適切な情報を提供することが期待された。充分な数の対象をスクリーニングして、対象４人が実薬を投与された各コホートで対象およそ６人を確保した。
【０５８１】
年齢、性別、人種、及び体重などの人口統計学的特性及びベースライン特性は、連続変数の平均値及び標準偏差、並びにカテゴリー変数の割合を、適宜用いて要約した。ＴＥＡＥの頻度（ＡＥ数、ＡＥを経験した対象数、及びＡＥを経験した対象の割合）を、治療群、並びにＭｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（バージョン１７．０）システムの臓器クラス及び優先用語によって要約した。統計的要約は記述的であった（例えば、平均、標準偏差、及びパーセンタイル）。対象は実際に受けた治療に従って分析のためにグループ分けされた。安全性分析には、治験薬又はプラセボを少なくとも１回投与された全ランダム化対象を含めた。
【０５８２】
ＰＫ評価は、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（バージョン６．４、Ｃｅｒｔａｒａ、ニュージャージー州プリンストン）の標準非コンパートメント解析を用いて、血清ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質濃度−時間データに対して実施した。実際の採取時間を使用した。以下の血清ＰＫパラメータを測定した：最大観察濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、最終消失半減期（ｔ１／２）、最終測定時点までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０‐ｔ）、無限時間に外挿した濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）、ＳＣで投与した薬物に対するクリアランス（ＣＬ）又は見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）、ＳＣで投与した薬物に対する分布容積（Ｖ）又は見かけのＶ（Ｖ／Ｆ）、及び絶対バイオアベイラビリティ（Ｆ）。
【０５８３】
ＳＣ注射後の絶対バイオアベイラビリティを、各服用レベルにおいて、ＳＣ投与とＩＶ投与との間のＡＵＣｉｎｆ（又は、ＡＵＣｉｎｆが計算できなかった場合、ＡＵＣ０−ｔ）を比較することにより評価した。観察数（ｎ）、平均及び標準偏差（ＳＤ）、又は変動係数（ＣＶ）を含む、治療コホートによってグループ化したＰＫパラメータに対する記述統計を計算した。
【０５８４】
Ｂ．結果
試験の流れ及び参加者の特徴
１５７人の対象がスクリーニングを受け、６８人が試験に参加して終了した。４４人にはＩＶ又はＳＣでＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与し、２４人にはプラセボを投与した（図１Ｂ；表３）。年齢中央値は、プールしたＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質コホートで２５歳、プラセボ群で２６歳であった。全対象は、男性、白色人種、及び健常者であった（表３）。
【０５８５】
最初の対象は２０１４年１１月に投与され、最後の対象は２０１５年１２月に最後の安全性追跡調査訪問を受けた。概して、計画された対象数は、コホートＣ及びＫを除いて、各コホートにランダムに割り付けられた。コホートＣ（３μｇ／ｋｇ、ＳＣ）を、４人の対象（ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質３人：プラセボ１人、図１Ｂ）によって拡張して、次の服用レベルに漸増する前に、局所皮膚効果に関する追加情報を得た。コホートＪにおける中等度の皮膚科ＡＥ（１２０μｇ／ｋｇ、ＩＶ）が用量制限と考えられたため、コホートＬへランダムに割り付けられた対象には、ＩＶで２４０μｇ／ｋｇの代わりにＩＶで９０μｇ／ｋｇが投与された。コホートＫ（１２０μｇ／ｋｇ、ＳＣ）では、９０μｇ／ｋｇのＩＶコホートでみられたものと類似したＡＥが認められたが、これらのＡＥは用量制限的なものではなかったため、治験責任医師の裁量でセンチネル対象のみが投与された。その後、コホートＫが完了しなかったため、コホートＭ（２４０μｇ／ｋｇ、ＳＣ）は取り消された（図１Ｂ；以下の詳細を参照されたい）。
【０５８６】
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【０５８７】
安全性
全体で６４人の対象が、研究中に３８４のＴＥＡＥを経験した（表４〜表７）。ＴＥＡＥで脱落した対象はなく、死亡もなかった。ＴＥＡＥはほぼ全てのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質処理対象で発生した：ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質ＩＶ対象２６人中２５人（９６．２％）、及びＳＣ対象１８人中１８人（１００％）（表４）。ＴＥＡＥの大部分は、軽度（対象の９７．７％、２６４件）又は中等度（対象の２９．５％、４８件）（表３）であった。２人の対象が重篤なＴＥＡＥ）を経験し（１回の治療に関連；表７）、研究完了によってほぼ全てのＴＥＡＥが解消した。
【０５８８】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質治療コホートをプラセボから区別した主なＴＥＡＥは、皮膚乾燥、皮膚剥脱、紅斑、及び掻痒、並びに紅斑、変色、及び過敏症の注射部位事象を含む、ＩＬ−２２薬理学と一致する皮膚作用であった。口唇乾燥はまた、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質でも高頻度に生じた（表４）。
【０５８９】
ＡＥ発生率及び皮膚影響の重症度は、ＩＶコホートで服用レベルの増加と共に増した（表４）。例えば、３０μｇ／ｋｇ以上の用量では、ＩＶコホートで皮膚乾燥事象の頻度及び重症度が増加した（図２Ａ）。これらの事象は概して治療後１週間以内に発現し、およそ２週間以内に消失した。コホートＪの対象４人中３人（１２０μｇ／ｋｇ、ＩＶ）が、中等度の皮膚有害反応を発現し、これは可逆的であったが、その服用レベルでは耐用性が制限されていた。２人の対象が５回の紅斑を経験し、２人の対象が２回の軽度〜中等度の掻痒を経験し、３人の対象が第９日〜第１７日の間に複数回の軽度〜中等度の皮膚知覚過敏を経験した。現場の治験責任医師は、これらの対象のうち２人に局所コルチコステロイドを経験的に投与した。その結果、コホートＬの服用レベルは、２４０μｇ／ｋｇのＩＶから９０μｇ／ｋｇのＩＶまで低下し、充分な耐用性が得られた。
【０５９０】
ＳＣコホートの対象は全て、皮膚乾燥を含む局所ＩＬ−２２反応による、予測されていた皮膚反応を経験した（表４、図２Ａ〜図２Ｃ）。ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質ＳＣ治療された各対象は、局所的紅斑性パッチを示した。このパッチは、投与後５〜１０日以内に現れ、その後鱗状になり、注射後２〜３週間で最大強度に達し（図２Ｂ）、そしておよそ６０日間で消失した。ＳＣ皮膚反応は、時おり軽度の皮膚不快感又は掻痒を伴ったが、局所エモリエントで治療し、充分な耐用性が得られた。高用量（６０μｇ／ｋｇ以上のＳＣ）では、少数の治療対象が口唇乾燥を経験し（表４）、これらのＳＣ用量が、注射部位から離れた場所で反応を引き起こしたことが示された。
【０５９１】
２人の対象は、４つの重篤な治療発現有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した（表４）。１０μｇ／ｋｇのＳＣコホートの対象１人が、試験治療に関連しないＳＡＥとまた見做された３つの事象である、転倒、意識消失、及び縫合が必要な頭部創傷を経験した。第３９日にＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質（１２０μｇ／ｋｇ，静注）を投与された第２の対象は、治療関連急性喘息を経験し、これはコルチコステロイド注射で治療され、２日以内に消失した。この対象は運動誘発性喘息と一致する病歴を有しており、そのための医療は求められていなかった。本事象では、対象は救急外来を受診せず、気管支拡張薬による治療を受けていなかった。
【０５９２】
９件のＴＥＡＥは試験終了時に消失しなかった。これらのＴＥＡＥには、歯痛、白血球尿、膿尿、血尿、結膜炎アレルギー（目；２件）、眼瞼感染、クラミジア感染、及び注射部位紅斑が含まれた。注射部位紅斑事象（３μｇ／ｋｇ、ＳＣ；第１１日）のみが、治験薬と関連があると考えられた。事象は軽度と評価され、試験終了時に消失した。残り全てのＴＥＡＥは消失したと考えられ、試験終了まで更なる追跡調査は必要なかった。
【０５９３】
１９名の対象はＴＥＡＥとして記録された化学試験所見を有した。血中クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、カリウム、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、及びグルコース測定値の増加は、４例の中等度ＣＰＫ上昇を除いて、主に軽度であった。これらに先立って激しい運動が行われ、試験治療に関連したものはなかった。１人の対象では、軽度で臨床的に有意な、ヘマトクリットの低減、ヘモグロビンの低減、赤血球数の低減が認められたが、これらは試験治療とは無関係であった。
【０５９４】
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【０５９５】
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【０５９６】
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【０５９７】
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【０５９８】
コホートＣ（対象３人）、コホートＤ（対象１人）、コホートＥ（対象４人）、及びコホートＧ（対象１人）による９人の対象は、皮膚科医との相談後に、皮膚科ＡＥの更なる評価のために皮膚生検を受けた。組織病理学的生検所見は、非臨床試験で観察されたものと同様であり、分離した斑状の軽度血管周囲リンパ形質細胞性浸潤を伴う、表皮表面における血管分布の様々な増加のある乾癬様表皮過形成を示した（図２Ｃ）。増殖は正常であり異型性はなかった。
【０５９９】
コホートＫ（１２０μｇ／ｋｇ、ＳＣ）では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与したセンチネル対象は、軽度〜中等度の局所的及び全身的な皮膚科的ＡＥ及びドライアイを経験した。治験責任医師は、これらの皮膚科的ＡＥは用量制限ではなく、９０μｇ／ｋｇのＩＶで観察されたもの（コホートＬ）と類似していると判断したため、コホートへの追加投与は不要であると判断した。コホートＫ（１２０μｇ／ｋｇ、ＳＣ）が完了しなかったため、コホートＭ（２４０μｇ／ｋｇ、ＳＣ）は取り消された。
【０６００】
安全性データ（血液検査、尿検査、心電図、バイタルサイン、又は体重を含む）は、ＣＲＰ（以下の詳細を参照）及びフィブリノーゲン（何人かの対象でわずかに上昇）を除き、治療と関係した、臨床的に有意な異常を示さなかった。ＣＲＰと同様に、非臨床結果と一致して、フィブリノーゲンの可逆的増加は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質治療した対象でのみ見られ、臨床的に有意ではないと考えられ、肝細胞からのフィブリノーゲン産生の直接刺激によるようであった。
【０６０１】
ＳＣ低用量群（３μｇ／ｋｇ）の対象１人（２．３％）は、投与前及び４３日目までＡＤＡ陰性であったが、５７日目（試験終了）にはＡＤＡ陽性であった。２人の対象（１０μｇ／ｋｇ、ＳＣ；プラセボＳＣ）はベースライン及び投与後に検出可能なＡＤＡを有したが、投与後のＡＤＡ力価はそれぞれのベースライン値を超えては上昇しなかった。これらの対象では、ＡＤＡの存在と、安全性又はＰＫパラメータのいずれとの間にも関連は認められなかった。
【０６０２】
薬物動態
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の単回ＩＶ又はＳＣ用量投与後のＰＫパラメータを、表８に概説する。ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の薬物動態は、ＩＶ注入後、初期急速分布相に続いて緩徐消失相の二相配置を示した（図３Ａ）。最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）及び無限時間に外挿した曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）に基づく全身暴露は、１０〜１２０μｇ／ｋｇの服用レベルにおおよそ用量比例していた（図４Ａ及び図４Ｂ）。最高服用レベル（１２０μｇ／ｋｇ）の平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆは、それぞれ、１１１０ｎｇ／ｍＬ及び７２８０ｎｇ＊ｄ／ｍＬであった。平均半減期値は、１０〜１２０μｇ／ｋｇの投与で６．０３〜１１．２日の範囲であった。平均ＣＬ値は、１．２６〜１．７７Ｌ／日の範囲の１０〜１２０μｇ／ｋｇの服用レベルで一般的に類似しており、この用量範囲内で用量比例ＰＫを示した。
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【０６０３】
皮下投与したＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、遅い吸収、それに続く遅い単相の低下（図３Ｂ）を特徴とする薬物動態を示し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆに基づく全身曝露もまた、服用レベルの増加と共に増した（図４Ｃ及び図４Ｄ）。最高用量のコホート（１２０μｇ／ｋｇ；ｎ＝１）で観察されたＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆは、それぞれ、３３５ｎｇ／ｍＬ及び５８２０ｎｇ＊ｄ／ｍＬであった。Ｔｍａｘ中央値は、４〜６．９９日の範囲であった。半減期は５．８６〜１１．１日の範囲であり、１０μｇ／ｋｇではでは高服用レベルよりも短かった。ＳＣの生物学的利用能は、ＳＣ注射後ＡＵＣｉｎｆと、ＩＶ注入後のものとを比較する最小二乗平均比（９０％の信頼区間［ＣＩ］）を用いて、１０、３０、及び６０μｇ／ｋｇ服用レベルで、それぞれ、７２．９％（４５．４、１１７．０）、５２．７％（４３．１、６４．４）、及び７８．６％（５２．９、１１６．７）であった。
【０６０４】
薬力学バイオマーカー  非臨床研究は、ＩＬ−２２Ｒシグナル伝達の関連ＰＤバイオマーカーとしてＲＥＧ３Ａ、ＣＲＰ、及びＳＡＡを確立したため、ベースライン及びＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質投与後のそれらの血清レベルが評価された。ベースラインに正規化した血清ＲＥＧ３Ａレベルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のＩＶ及びＳＣ用量の両方の後に、用量依存的に増加した（図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ）。ＩＶコホートでは、経時的なＲＥＧ３Ａレベルのベースラインからの平均割合変化は５日目頃にピークに達し、高用量コホートでは最大３００〜４００％増加した（図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ）。観察された増加率が最大であったのは、９０μｇ／ｋｇであった（３／４の対象がおよそ４００％以上の増加を示し、１２０μｇ／ｋｇでは４／４の対象で増加が４００％未満であった）。３０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、及び１２０μｇ／ｋｇのＳＣコホートでは、ＲＥＧ３Ａ比率の増加は、ＩＶ注射と比較して、１１日目にピークに達した（図５Ｂ）。増加率の大きな患者間変動はより低いＳＣ服用レベル（３及び１０μｇ／ｋｇ；図７）で生じたが、全てのＳＣ服用レベルは、８日目では１５日目と比較して同程度の増加率を示したものの、６０μｇ／ｋｇのコホートでは１１日目のピーク後に急激に減少したことを除き、全てのＳＣ服用レベルは１５日目と比較して８日目に同程度の増加率を示した（図５Ｂ）。服用レベルの増加に伴って観察されたＲＥＧ３Ａの上昇は、より高いＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質用量（６０μｇ／ｋｇ以上）で、試験終了（第８週）までにほぼベースラインのレベルまで戻った。プラセボ群では変化が見られなかったが、ＲＥＧ３Ａレベルは全てのＩＶ及びＳＣのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質コホートで増加し（図５Ａ及び図５Ｂ）、低服用レベルでは、約３０％〜４５％（１〜３μｇ／ｋｇ、ＩＶ）及び約３０％〜５５％（３〜１０μｇ／ｋｇ、ＳＣ）の相対的増加が見られた（図７）。
【０６０５】
ベースラインに正規化された血清ＳＡＡ及びＣＲＰレベルは、２日目と３日目との間で３〜１２０μｇ／ｋｇのＩＶコホートにおいてピークを迎えた（図５Ａ、図５Ｃ、図６Ｂ、及び図６Ｃ）。１０μｇ／ｋｇのＩＶコホートの対象１人は、８日目にＣＲＰレベルの追加ピークを示したが、これはウイルス性疾患の徴候と一致し、この追加スパイクは薬物関連ではないことを示唆した（図５Ｃ及び図６Ｂ）。１０〜１２０μｇ／ｋｇのＳＣコホートでは、ＳＡＡピーク値はＩＶコホートと比較して低く、概して遅れており、５日目〜８日目に発生した（図５Ｂ）。６０〜１２０μｇ／ｋｇのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質ＳＣコホートでは、ＣＲＰの用量依存的増加は、概して２日目〜８日目にピークに達した（図５Ｂ）。ＳＡＡ及びＣＲＰのレベルは、ＩＶ治療群及びＳＣ治療群の全用量で、それぞれ第２週及び第４週までに、ベースライン近くまで回復した（図５）。プラセボコホート及び最低ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質用量コホート（１μｇ／ｋｇのＩＶ及び３μｇ／ｋｇのＳＣ）のいずれも、ＳＡＡ及びＣＲＰの増加を示さなかった（図５Ａ〜図５Ｃ、図６Ａ〜図６Ｃ、及び図７）。
【０６０６】
ＣＲＰの増加は非臨床試験の結果と一致しており、特に、発熱、白血球増多、及びバイタルサインの変化などの炎症の徴候がない場合に発現した。また、炎症反応に関連するサイトカインである、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＴＮＦ−α、及びＩＦＮ−γの血清レベルを試験した（図８Ａ及び図８Ｂ）。重要なことに、いずれのサイトカインもＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質に応答して用量依存的な増加を一切示しておらず、ＣＲＰの増加が、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質投与による正確な用量依存的効果であったという観察を裏付けるものであった。ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＴＮＦ−αレベルは、健常人の範囲内であった。全対象のＩＦＮγ−及びＩＬ−２レベルは、２日目にＩＬ−２レベルが増加した１０μｇ／ｋｇのＩＶコホートの対象１人を除いて、検出限界以下であった（図８Ａ及び図８Ｂ）。しかしながら、その時点では、この対象はＡＥを示さなかった。
【０６０７】
Ｃ．結論及び考察
この第１ａ相試験では、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の単回投与量を、ＩＶ注入（１〜９０μｇ／ｋｇ）又はＳＣ注射（３〜６０μｇ／ｋｇ）で投与したところ、健康な男性対象に充分な耐用性が認められ、標的に関連した皮膚効果が示された。４人の対象のうち３人に中等度で可逆性の皮膚反応が認められたため、１２０μｇ／ｋｇのＩＶ服用レベルは、これらの健常人における最大耐用量を超えていると判断された。ＳＣコホートにおけるプロトコルで定義された最大耐用量は決定されなかったが、全身性のＩＬ−２２曝露及び薬理学に一致するＡＥを考慮して、用量漸増は治験責任医師により中止された。ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、およそ１週間の半減期を示し、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のＩＶ又はＳＣでの単回投与後の総被曝量は、ほぼ用量比例的に増加した。
【０６０８】
非臨床試験の結果と一致して、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を３μｇ／ｋｇのＩＶ投与以上で治療した場合の皮膚科的効果の増加は、ＩＬ−２２シグナル伝達経路の活性化及び用量依存的な薬理活性を示した。皮膚ＡＥのピークは、ヒステリシスの一例である本剤の投与からおよそ２週間後に発生した。ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与された対象、特にＳＣ注射によってＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与された対象の皮膚生検は、しばしば、乾癬状の特徴を有する表皮過形成を示した。この組織学的外観は、ＳＣ注射によってＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与されたミニブタで見られたものと非常に類似しており、乾癬の病態にＩＬ−２２を示唆する証拠と一致している。
【０６０９】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の、高用量での末梢性ＰＤバイオマーカーＲＥＧ３Ａ、ＳＡＡ、及びＣＲＰの用量依存的な増加は、標的結合及び薬理活性を更に確認した。これらのバイオマーカーの上昇は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の薬剤レベルと相関しており、ＳＣ投与に比べてＩＶ投与後の濃度が高く、早い時期にピークを迎えた。これらの増加は、ＩＶ及びＳＣのＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の両方が、様々な上皮組織において活性を有することを示唆している。具体的には、ＣＲＰ及びＳＡＡの上昇は肝細胞の刺激を示し、ＲＥＧ３Ａの上昇は膵臓及び又は腸の上皮の刺激を示す。１２０μｇ／ｋｇのＩＶ投与でのＲＥＧ３Ａのパーセント増加は、９０μｇ／ｋｇの投与での増加よりも少なかったが、対象数が少なすぎて、ＲＥＧ３Ａレベルが一巡したと結論づけるには不充分であった。ＳＣの投与は、注射部位（ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質組織濃度がかなり高いと思われた場所）で局所的に顕著な皮膚効果を引き起こしたが、高用量では遠隔的な効果も観察された（例えば、口唇乾燥）。ＳＣコホートのＰＫデータと、バイオマーカーの用量依存的増加とを合わせて、これは、高用量コホートにおけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のＳＣ投与が全身的な効果を引き起こしたことを示唆している。
【０６１０】
ＣＲＰは炎症の診断マーカーとして臨床的に使用されているが、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質誘導性ＣＲＰ増加は、バイタルサイン、臨床検査値、又は炎症性サイトカインにおける変化を含む炎症の徴候又は症状を伴わず、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が肝細胞に直接作用したことを示している。炎症性サイトカインの増加がないことは、カニクイザルの非臨床研究、及び健康な対象にＣＲＰを注入しても炎症促進作用が誘導されないことを示す研究と一致していた。ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質誘導性ＣＲＰ上昇の時間的パターンは高い再現性を示した。この研究では、このパターンからの有意な逸脱は、ウイルス性疾患を併発していた対象１人にのみ発生した。ＣＲＰ上昇に関連する疾患におけるＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の将来の使用は、疾患活性をモニタリングする際に、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質誘導性ＣＲＰ上昇を考慮する必要がある。
【０６１１】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質活性に影響を与え得る因子は、ＩＬ−２２Ｒ１サブユニットの可溶性形態であり、ＩＬ−２２シグナル伝達の重要な負の調節因子である、ＩＬ−２２結合タンパク質（ＩＬ−２２ＢＰ）である。ＩＬ−２２ＢＰは、受容体の膜結合型よりもＩＬ−２２に対する親和性が高く、複数の組織及び細胞型におけるその発現レベルは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質のシグナル伝達を多様に妨害する可能性がある。この干渉は、炎症性腸疾患のような異なる組織又は疾患で、あるいは個体においても、ＩＬ−２２−経路活性を変化させる可能性がある。この研究のためのＰＫアッセイにおいて、ＩＬ−２２ＢＰは、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質濃度の測定を妨害しなかった。さらに、ＩＬ−２２ＢＰの循環レベルは、本研究で達成されたＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の濃度よりも桁違いに低いので、ＩＬ−２２ＢＰがＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の全身レベルに実質的に影響を与える可能性は低い。
【０６１２】
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、ＩＬ−２２受容体を介してＳＴＡＴ３のリン酸化及び活性化を誘導し、その後の上皮細胞増殖を誘導することから、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質は、既往の上皮腫瘍の増殖を促進する可能性がある。これまでの研究では、ＩＬ−２２が、扁平上皮がん及び基底細胞がん、並びに結腸直腸がんなどを含む、上皮性腫瘍の進行を促進することが報告されている。
【０６１３】
この研究では、悪性又は前腫瘍病変の個人歴又は家族歴がある場合には対象を除外したが、腫瘍成長促進の証拠は見られなかった。
【０６１４】
この単回投与漸増試験では、ＡＤＡの発生率は低く、持続性のあるＡＤＡは認められなかった。しかしながら、投与を繰り返すことでＡＤＡの可能性は高まり得る。ＡＤＡは、ＰＫ及び／又はＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の効力に影響を与えるだけでなく、内因性のＩＬ−２２を中和することもできるので、ＡＤＡは、今後の研究でモニターされるであろう。ＩＬ−２２を欠いたマウスは正常かつ健康だが、特定の細菌又は真菌の感染に対してより脆弱になる可能性がある。  ヒトにおけるＩＬ−２２欠損症は完全には解明されていないが、患者は特定の粘膜皮膚感染症及び／又は日和見感染症にかかりやすい可能性がある。
【０６１５】
結論として、本第１ａ相試験では、健常人を対象に、ＩＬ−２２Ｒの結合、及びＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の用量依存的な薬理活性の証拠を示すと共に、充分な安全性及び薬物動態が示された。ＩＬ−２２経路の活性化は、例えば、大腸炎、肝炎、急性腎損傷、膵炎、及び皮膚創傷治癒など、上皮の損傷又は機能障害を伴う疾患に対して幅広い治療上の利点を提供することが期待されている。ＩＬ−２２はまた、胸腺などの他の組織の再生を援助し、肺又は腸に由来する全身性の細菌感染症から保護することがでる。これらのデータは、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ（例えば、中等度〜重度のＵＣ）及びクローン病）、化膿性汗腺炎、ＣＯＰＤ、及び非アルコール性脂肪酸肝疾患（例えば、ＮＡＳＨ）などの上皮機能障害及び／又は損傷を伴う炎症性疾患に対する、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の使用を支持する。
【０６１６】
実施例２：中等度〜重度のＵＣ患者を対象とする、ベドリズマブと比較したＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の安全性、有効性、及び薬物動態の第ＩＩ相試験
中等度〜重度のＵＣ患者を対象に、ベドリズマブと比較したＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の安全性、有効性、及び薬物動態を評価するために、第ＩＩ相ランダム化並行群二重盲検二重ダミー多施設共同試験に患者を登録する。本研究の具体的な目的及び対応する評価項目を表９に概説する。内視鏡スコアは中央読影者による読影に基づく。
【０６１７】
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【０６１８】
Ａ．試験デザイン
本試験は、中等度〜重度のＵＣの治療におけるベドリズマブと比較して、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の有効性、安全性、及び薬物動態を評価するための、第ＩＩ相ランダム化並行群二重盲検二重ダミー多施設共同試験である。
【０６１９】
この試験では、最大４週間のスクリーニング期間を含み、治療期間は、臨床的寛解の誘導を試験する１０週間のフェーズ（パートＡ）、及び臨床寛解の持続性を試験する２０週間のフェーズ（パートＢ）、及び８週間の安全性追跡調査期間と、からなる。本試験に登録された患者は、適格であれば、延長試験に参加する可能性がある。
【０６２０】
以下の表１０に概要を示すように、患者は、９つの治療群のうち１つに、１：１：１：１：１：１：１：１：２の比率でランダムに割り付けられる。指示された療法は、指示された週の最初の日に行われる。
【０６２１】
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【０６２２】
試験期間中の患者の状態は、患者が救済療法を受けているかどうか、又は以下に定義するような臨床反応若しくは疾患再燃の基準を満たしているかどうかに基づいて、決定される。
【０６２３】
（ｉ）救済療法であって、ベースラインと比較した、ＵＣに対する任意の治療の開始、又は経口の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）若しくは経口のコルチコステロイドの増量として定義される（ランダム化）シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、及び抗インテグリン剤は、救済療法として認められていない。
（ｉｉ）臨床反応であって、以下の基準の両方を満たしていると定義される：
（ａ）修正Ｍａｙｏ臨床的スコア（ｍＭＣＳ）のベースラインからの３点以上の減少であって、排便回数、直腸出血、及び中央読取り内視鏡検査の３つのＭＣＳ評価複合評価として定義される；及び、
（ｂ）直腸出血サブスコアのベースラインからの１点以上の減少、又は直腸出血サブスコアが０又は１点
（ｉｉｉ）疾患フレアであって、パートＢ中に以下の基準のいずれか１つを満たすものとして定義される：
（ａ）部分ＭＣＳ（ｐＭＣＳ）における１０週目からの増加であって、３つのＭＣＳ評価である、排便回数、直腸出血、医師総合評価の複合評価が
３点以上、ｐＭＣＳの絶対値が５点以上、及び内視鏡検査サブスコアが２点以上として定義される；又は、
（ｂ）絶対ｐＭＣＳスコアが７点以上、及び内視鏡検査サブスコアが２点以上。
【０６２４】
パートＡ
パートＡの間、患者は、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質プラセボのいずれかのＩＶ注入を受ける。０週目、２週目、及び６週目には、患者はまた、ベドリズマブ又はベドリズマブプラセボのいずれかのＩＶ注入を受ける（上記の治療レジメンを参照のこと）。
【０６２５】
６週目及び１０週目に、患者は生検を伴う軟性Ｓ状結腸鏡検査を受け、完全なＭＣＳを評価する。ｍＭＣＳ及びｐＭＣＳは、ＭＣＳから派生したものである。
【０６２６】
救済療法を受けた患者、及び救済療法が適応となる疾患が持続又は悪化している患者は、治験責任医師が判断したように、軟性Ｓ状結腸鏡検査及びＭＣＳ評価を含む疾患評価のための来院のため、できる限り早く臨床に戻ることが期待される。疾患評価来院は、救済療法の開始後１週間以内に実施される予定である。救済療法を受けている患者は治験薬を中止し、１０週目までに予定されている全ての臨床評価を受けるが、すでに疾患評価来院時に軟性Ｓ状結腸鏡検査が実施されている場合は例外とする。１０週目の来院が完了した時点で、これらの患者は、適格であれば、延長試験に参加することができる。
【０６２７】
１０週目に臨床反応への基準に適合した（救済療法を用いない）患者は、パートＢに進む。臨床反応の基準を満たさない患者は、治験薬を中止し、資格であれば、延長試験に登録することができる。
【０６２８】
延長試験に参加できない、又は参加しないことを選択した患者は、安全性追跡調査期間に入る。
【０６２９】
パートＢ
パートＢの間、患者は、上記に概説した治療レジメンに従って、１４週目、２２週目、及び３０週目に、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質及びベドリズマブプラセボ（群１Ａ、群２Ａ、群３Ａ、及び群４Ａ）、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質プラセボ及びベドリズマブプラセボ（群１Ｂ、群２Ｂ、群３Ｂ、及び群４Ｂ）、又はベドリズマブ及びＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質プラセボ（群５）のＩＶ注入を受けている。
【０６３０】
ベースラインで経口コルチコステロイドを併用している患者には、１０週目からコルチコステロイドの投与量を中止するまで漸減する。
【０６３１】
ＵＣ症状の再発又はコルチコステロイド中止の症状を経験せず、コルチコステロイド漸減に耐えられない患者では、コルチコステロイドの用量を増量してもよい。コルチコステロイドの用量がベースラインレベルを超えて増加していない場合、これらの患者は、２週間以内に上記レジメンに従ってコルチコステロイドの用量漸減を再開することが期待される。２回目の漸減に耐えられない患者は、治験薬を中止し、適合するのであれば、延長試験に登録してもよいし、又は治験責任医師の決定に従って盲検下の試験を継続してもよい。ベースライン用量を超えるコルチコステロイドによる治療は、救済療法とみなされる。
【０６３２】
救済療法を受けた患者、及び救済療法が適応となる疾患が悪化している患者は、治験責任医師が判断したように、軟性Ｓ状結腸鏡検査及びＭＣＳ評価を含む疾患評価のための来院のため、できる限り早く臨床に戻ることが期待される。疾患評価来院は、救済療法の開始後１週間以内に実施される予定である。
【０６３３】
救済療法を受けた患者、又は疾患再燃を経験した患者は、治験薬を中止し、適合するのであれば、延長試験に登録してもよい。延長試験に参加できない、又は参加しないことを選択した患者は、安全性追跡調査期間に入る。
【０６３４】
パートＢ（すなわち、３０週目まで）を完了した患者は、安全性追跡調査期間に入る。
【０６３５】
安全性追跡調査期間
投与期間（パートＡ及びパートＢ）を終了した患者、及び延長試験に登録せず治験薬の投与を中止した患者は、安全性追跡調査期間に入り、治験薬の最後の投与から４週間後及び８週間後に評価を受ける。
【０６３６】
治療期間（パートＡ及びパートＢ）及び安全性追跡調査期間を終了した患者は、適合するのであれば、延長試験に登録することができる。
【０６３７】
延長試験
１０週目に又はパートＢ中に延長試験に登録した（すなわち、維持治療を完全には行わない）患者は、非盲検のＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質による治療を受ける。
【０６３８】
治療期間（パートＡ及びパートＢ）及び安全性追跡調査期間を終了した、群１Ａ、群１Ｂ、群２Ａ、群２Ｂ、群３Ａ、群３Ｂ、群４Ａ、及び群４Ｂの患者に、延長試験ＧＡ４０２０９中、ベドリズマブプラセボが盲検化された。第ＩＩ相試験が非盲検化された後、延長試験もまた非盲検化され、群１Ａ、群１Ｂ、群２Ａ、群２Ｂ、群３Ａ、群３Ｂ、群４Ａ、及び群４Ｂの患者はベドリズマブプラセボ注入を中止する。延長試験中の任意の時点で疾患再燃を経験した患者は、非盲検ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を用いた治療を受ける。
【０６３９】
治療期間（パートＡ及びパートＢ）及び安全性追跡調査期間を終了した群５の患者に、延長試験中、ベドリズマブが盲検化された。第ＩＩ相試験が非盲検化された後、群５の患者は、延長試験で非盲検ベドリズマブを投与される。延長試験中の任意の時点で疾患再燃を経験した患者は、ベドリズマブを中止し、非盲検ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与される。
【０６４０】
Ｂ．患者数
世界中の治験実施施設でおよそ３００人の患者が本試験に登録されている。
【０６４１】
Ｃ．試験の終了
この試験の終了は、最後の患者が最後の安全性追跡調査来院を完了した日と定義される。試験終了は、最後の患者が治療を開始してから、およそ３８週間後に予定されている。
【０６４２】
Ｄ．試験の長さ
最初の患者のスクリーニングから試験終了までの、試験の全期間は、およそ３６ヶ月と予想される。
【０６４３】
Ｅ．治験薬
この試験のための治験薬は、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質及びベドリズマブ（実薬対照）である。
【０６４４】
テスト製品（治験薬）
ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質プラセボをＩＶ注入により投与する。
【０６４５】
パートＡの間、患者は、投与計画に従って、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質プラセボの注入を受ける。
群１Ａ及び群１Ｂ：０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目にＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質６０μｇ／ｋｇ
群２Ａ及び群２Ｂ：０週目、４週目、及び８週目にＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質６０μｇ／ｋｇ；２週目、６週目、及び１０週目にＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質プラセボ
群３Ａ及び群３Ｂ：０週目、４週目、及び８週目にＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質３０μｇ／ｋｇ；２週目、６週目、及び１０週目にＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質プラセボ
群４Ａ及び群４Ｂ：０週目及び６週目にＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質９０μｇ／ｋｇ；２週目、４週目、８週目、及び１０週目にＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質プラセボ
群５：０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目にＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質プラセボ
【０６４６】
パートＢの間、患者は、投与計画に従って、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質又はＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質プラセボの注入を受ける。
群１Ａ、群２Ａ、群３Ａ、及び群４Ａ：１４週目、２２週目、及び３０週目にＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質６０μｇ／ｋｇ
群１Ｂ、群２Ｂ、群３Ｂ、群４Ｂ、及び群５：１４週目、２２週目、及び３０週目にＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質プラセボ
【０６４７】
対照
ベドリズマブ３００ｍｇ又はベドリズマブプラセボは、ＩＶ注入によって投与される。
【０６４８】
パートＡ及びパートＢの間、群１〜４の患者は、０週目、２週目、６週目、１４週目、２２週目、及び３０週目にベドリズマブプラセボの注入を受ける。
【０６４９】
パートＡ及びパートＢの間、群５の患者は、０週目、２週目、６週目、１４週目、２２週目、及び３０週目に３００ｍｇのベドリズマブの注入を受ける。
【０６５０】
実施例３：健常人、及び中等度〜重度のＵＣ患者を対象とした臨床試験
第１相臨床試験では、健常人及びＵＣ患者を、プラセボ、又はＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質（ＵＴＴＲ１１４７Ａ）の以下の投与計画のいずれかで治療した：６０μｇ／ｋｇを４週間毎に３回投与（ｑ４ｗ×３）、６０μｇ／ｋｇを２週間毎に６回投与（ｑ２ｗ×６）、及び９０μｇ／ｋｇを２週間毎に６回投与（ｑ２ｗ×６）。中間分析では、実施例１に記載した他のパラメータと同様に、患者の臨床反応を評価した。プラセボを投与されたＵＣ患者では臨床反応は観察されなかったが、３つの投与計画の全てで治験薬を投与された患者のサブセットにおいて、臨床的反応及び／又は臨床的寛解が観察され、治験薬の臨床的活性の初期徴候が得られた。驚くべきことに、観察された臨床的有効性は、少なくとも最後の投与から３ヶ月後（試験終了）まで維持され、治験薬が長期的に有効であることを示した。
【０６５１】
実施例４：同種造血幹細胞移植を受けた患者での急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）の予防における標準治療と併用したＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質（ＵＴＴＲ１１４７Ａ）の、安全性、有効性、及び薬物動態を評価する多施設試験
本試験では、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受けた患者におけるａＧＶＨＤを予防するために、標準治療（ＳＯＣ）ａＧＶＨＤ予防と併用して投与した場合の、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質（ＵＴＴＲ１１４７Ａ）対プラセボの有効性、安全性、及び薬物動態を評価する。
【０６５２】
試験デザイン
患者は、６０μｇ／ｋｇのＵＴＴＲ１１４７ＡのＩＶと標準治療との併用、又はＵＴＴＲ１１４７Ａプラセボと標準治療ａＧＶＨＤ予防の併用のいずれかに、１：１の比率でランダムに割り付けられる。全ての患者は、施設により決定された以下の治療の組合せの１つからなる標準治療を受ける。  カルシニューリン（ＣＮ）阻害剤＋メトトレキサート又はミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）。ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの３（±２）日前に治験薬（ＵＴＴＲ１１４７Ａ又はプラセボ）の第１の投与を行い、１１日目に第２の投与を行い、その後の投与は、９６日目まで治験薬をＱ２Ｗで計８回投与する。
【０６５３】
この試験の主要な有効性の目的は、以下の評価項目に基づいて標準治療と併用して投与される、ＵＴＴＲ１１４７Ａの有効性を評価することである。
【０６５４】
●ＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類による、移植後１００日目のグレードＩＩ−ＩＶのａＧＶＨＤの発生率（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｈａｒｒｉｓら、「Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ」、第２２巻第１号第４〜１０頁（２０１６年）。
【０６５５】
この試験の副次的な有効性の目的は、以下の評価項目に基づいて、ＵＴＴＲ１１４７Ａ＋標準治療の有効性を、プラセボ＋標準治療と比較して評価することである：
●ＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類による、移植後１００日目の、皮膚、腸管、及び肝臓のａＧＶＨＤ（すなわち、ステージ１、ステージ２、ステージ３、又はステージ４）の各４段階の発生率
●ＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類による、移植後１００日目のａＧＶＨＤ（すなわち、グレードＩ、グレードＩＩ、グレードＩＩＩ、又はグレードＩＶ）の各４段階の発生率
●移植後１８０日目の無消化管ａＧＶＨＤ−生存率であって、移植後１８０日目にグレードＩＩ−ＩＶの消化管ａＧＶＨＤを有しない患者の割合として定義
●移植後１８０日目の全生存（ＯＳ）率、移植後１８０日目に何らかの原因による死亡を経験していない患者の割合として定義
●移植後３６５日目のＯＳ率、移植後３６５日目に何らかの原因による死亡を経験していない患者の割合として定義
●移植後１８０日目の無再発生存率、移植後１８０日目に原疾患の再発又は死亡のいずれか早い方を経験しなかった患者の割合として定義
●移植後３６５日目の無再発生存率、移植後３６５日目に原疾患の再発又は死亡のいずれか早い方を経験しなかった患者の割合として定義
●国立保健研究所ｃＧＶＨＤスコアによる移植後３６５日目の慢性ＧＶＨＤの発生率
【０６５６】
主な有効性の評価項目
主な有効性の評価項目は、移植後１００日目におけるグレードＩＩ〜ＩＶのａＧＶＨＤの発生率であり、グレードＩＩ〜ＩＶのＧＶＨＤの発生率は、グレードＩＩ〜ＩＶのａＧＶＨＤと診断された患者数と定義され、ここで、ａＧＶＨＤのグレードは、ＭＡＧＩＣ  ＧＶＨＤ標的臓器病期分類を用いて盲検の治験責任医師が評価する。
【０６５７】
副次的な有効性の評価項目
●副次的有効性評価項目は、以下の計算に基づいて、記述統計によって要約する。移植後１００日目の臓器特異的ａＧＶＨＤ（すなわち、皮膚、消化管、又は肝臓）患者の割合
●移植後１００日目のａＧＶＨＤ（すなわち、グレードＩ、グレードＩＩ、グレードＩＩＩ、又はグレードＩＶ）の各４段階の患者の割合
●移植後１８０日目にグレードＩＩ−ＩＶの消化管ａＧＶＨＤを有しなかった患者の割合
●移植後１８０日目に何らかの原因による死亡を経験していない患者の割合
●移植後３６５日目に何らかの原因による死亡を経験していない患者の割合
●移植後１８０日目に原疾患の再発又は死亡のいずれか早い方を経験しなかった患者の割合
●移植後３６５日目に原疾患の再発又は死亡のいずれか早い方を経験しなかった患者の割合
●移植後３６５日目の慢性ＧＶＨＤ患者の割合
【０６５８】
他の実施形態
本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態は、以下の番号付き実施形態のいずれかに従って定義することができる。
【０６５９】
１．炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する対象を治療する方法であって、  投与サイクルを含む投与計画においてＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を該対象に投与することを含み、ここで、該投与サイクルが、２〜６回の投与を含み、合計約３０μｇ／ｋｇ〜約７２０μｇ／ｋｇの該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、該投与サイクルで該対象に投与される、方法。
【０６６０】
２．該投与が、毎週（ｑ１ｗ）、２週間毎（ｑ２ｗ）、４週間毎（ｑ４ｗ）、又は６週間毎（ｑ６ｗ）に該対象へ投与される、実施形態１に記載の方法。
【０６６１】
３．合計約５４０μｇ／ｋｇの該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、該投与サイクルで該対象へ投与される、実施形態１又は２に記載の方法。
【０６６２】
４．合計約３６０μｇ／ｋｇの該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、該投与サイクルで該対象へ投与される、実施形態１又は２に記載の方法。
【０６６３】
５．合計約１８０μｇ／ｋｇの該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、該投与サイクルで該対象へ投与される、実施形態１又は２に記載の方法。
【０６６４】
６．合計約９０μｇ／ｋｇの該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、該投与サイクルで該対象へ投与される、実施形態１又は２に記載の方法。
【０６６５】
７．該投与サイクルの長さが、約５週間〜約１５週間である、実施形態１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【０６６６】
８．該投与サイクルの長さが、約８週間〜約１２週間である、実施形態７に記載の方法。
【０６６７】
９．該投与サイクルの長さが、約１０週間である、実施形態７に記載の方法。
【０６６８】
１０．該投与サイクルが、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含む、実施形態１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【０６６９】
１１．該投与サイクルは、該Ｃ１Ｄ１及び該Ｃ１Ｄ２からなる、実施形態１０に記載の方法。
【０６７０】
１２．該Ｃ１Ｄ１及び該Ｃ１Ｄ２が、それぞれ約３０μｇ／ｋｇ〜約１３５μｇ／ｋｇである、実施形態１０又は１１に記載の方法。
【０６７１】
１３．該Ｃ１Ｄ１及び該Ｃ１Ｄ２が、それぞれ約９０μｇ／ｋｇである、実施形態１２に記載の方法。
【０６７２】
１４．該方法が、該Ｃ１Ｄ１及び該Ｃ１Ｄ２を、該投与サイクルの、それぞれ０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に、該対象へ投与することを含む、実施形態１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【０６７３】
１５．該投与サイクルが、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含む、実施形態１〜１０及び１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【０６７４】
１６．該投与サイクルが、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ３からなる、実施形態１５に記載の方法。
【０６７５】
１７．該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ３が、それぞれ約１５μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである、実施形態１５又は１６に記載の方法。
【０６７６】
１８．該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ３が、それぞれ約２０μｇ／ｋｇ〜約４０μｇ／ｋｇである、実施形態１７に記載の方法。
【０６７７】
１９．該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ３が、それぞれ約３０μｇ／ｋｇである、実施形態１８に記載の方法。
【０６７８】
２０．該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ３が、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである、実施形態１７に記載の方法。
【０６７９】
２１．該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ３が、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである、実施形態２０に記載の方法。
【０６８０】
２２．該方法が、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ３を、該投与サイクルの、それぞれ０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に投与することを含む、実施形態１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【０６８１】
２３．該投与サイクルが、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含む、実施形態１〜１０、１２〜１５、及び１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【０６８２】
２４．該投与サイクルが、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、該Ｃ１Ｄ３、該Ｃ１Ｄ４、該Ｃ１Ｄ５、及び該Ｃ１Ｄ６からなる、実施形態２３に記載の方法。
【０６８３】
２５．該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、該Ｃ１Ｄ３、該Ｃ１Ｄ４、該Ｃ１Ｄ５、及び該Ｃ１Ｄ６が、それぞれ約３０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである、実施形態２３又は２４に記載の方法。
【０６８４】
２６．該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、該Ｃ１Ｄ３、該Ｃ１Ｄ４、該Ｃ１Ｄ５、及び該Ｃ１Ｄ６が、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである、実施形態２５に記載の方法。
【０６８５】
２７．該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、該Ｃ１Ｄ３、該Ｃ１Ｄ４、該Ｃ１Ｄ５、及び該Ｃ１Ｄ６が、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである、実施形態２６に記載の方法。
【０６８６】
２８．該方法が、該投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、該Ｃ１Ｄ３、該Ｃ１Ｄ４、該Ｃ１Ｄ５、及び該Ｃ１Ｄ６を投与することを含む、実施形態２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【０６８７】
２９．該投与計画が、更なる投与サイクルを更に含む、実施形態１〜１０、１２〜１５、１７〜２３、及び２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【０６８８】
３０．該更なる投与サイクルの長さが、約１０週間〜約４０週間である、実施形態２９に記載の方法。
【０６８９】
３１．該更なる投与サイクルの長さが、約１５週間〜約２５週間である、実施形態３０に記載の方法。
【０６９０】
３２．該更なる投与サイクルの長さが、約２０週間である、実施形態３１に記載の方法。
【０６９１】
３３．該更なる投与サイクルが、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含む、実施形態３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【０６９２】
３４．該Ｃ２Ｄ１、該Ｃ２Ｄ２、及び該Ｃ２Ｄ３が、それぞれ約３０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇである、実施形態３３に記載の方法。
【０６９３】
３５．該Ｃ２Ｄ１、該Ｃ２Ｄ２、及び該Ｃ２Ｄ３が、それぞれ約５０μｇ／ｋｇ〜約７０μｇ／ｋｇである、実施形態３４に記載の方法。
【０６９４】
３６．該Ｃ２Ｄ１、該Ｃ２Ｄ２、及び該Ｃ２Ｄ３が、それぞれ約６０μｇ／ｋｇである、実施形態３５に記載の方法。
【０６９５】
３７．該方法が、該Ｃ２Ｄ１、該Ｃ２Ｄ２、及び該Ｃ２Ｄ３を、該更なる投与サイクルの、それぞれ４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与することを含む、実施形態３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【０６９６】
３８．ＩＢＤを有する対象を治療する方法であって、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を該対象へ投与することを含み、ここで、該投与サイクルは、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含み、該Ｃ１Ｄ１及び該Ｃ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、該Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、該投与サイクルの、それぞれ０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に該対象へ投与される、方法。
【０６９７】
３９．ＩＢＤを有する対象を治療する方法であって、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を該対象へ投与することを含み、ここで、該投与サイクルは、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ３は、それぞれ、約３０μｇ／ｋｇであり、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ３は、該投与サイクルの、それぞれ０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に該対象へ投与される、方法。
【０６９８】
４０．ＩＢＤを有する対象を治療する方法であって、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を該対象へ投与することを含み、ここで、該投与サイクルは、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ３は、それぞれ、約６０μｇ／ｋｇであり、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ３は、該投与サイクルの、それぞれ０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に該対象へ投与される、方法。
【０６９９】
４１．ＩＢＤを有する対象を治療する方法であって、約１０週の長さである投与サイクルを含む投与計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を該対象へ投与することを含み、ここで、該投与サイクルは、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含み、該Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、該Ｃ１Ｄ３、該Ｃ１Ｄ４、該Ｃ１Ｄ５、及び該Ｃ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、該Ｃ１Ｄ３、該Ｃ１Ｄ４、該Ｃ１Ｄ５、及び該Ｃ１Ｄ６は、該投与サイクルの、それぞれ、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に該対象へ投与される、方法。
【０７００】
４２．ＩＢＤを有する対象を治療する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を該対象へ投与することを含み、ここで、
（ａ）該第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）及び第２の投与（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここで、該Ｃ１Ｄ１及び該Ｃ１Ｄ２は、それぞれ約９０μｇ／ｋｇであり、該Ｃ１Ｄ１及び該Ｃ１Ｄ２は、該第１の投与サイクルの、それぞれ０週目及び６週目に、又は約０週目及び約６週目に該対象へ投与され、
（ｂ）該第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、該Ｃ２Ｄ１、該Ｃ２Ｄ２、及び該Ｃ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、該Ｃ２Ｄ１、該Ｃ２Ｄ２、及び該Ｃ２Ｄ３は、該第２の投与サイクルの、それぞれ４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法。
【０７０１】
４３．ＩＢＤを有する対象を治療する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を該対象へ投与することを含み、ここで、
（ａ）該第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ３は、それぞれ約３０μｇ／ｋｇであり、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ２は、該第１の投与サイクルの、それぞれ０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に該対象へ投与され、
（ｂ）該第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、該Ｃ２Ｄ１、該Ｃ２Ｄ２、及び該Ｃ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、該Ｃ２Ｄ１、該Ｃ２Ｄ２、及び該Ｃ２Ｄ３は、該第２の投与サイクルの、それぞれ４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法。
【０７０２】
４４．ＩＢＤを有する対象を治療する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を該対象へ投与することを含み、ここで、
（ａ）該第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ１Ｄ３）を含み、ここで、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、及び該Ｃ１Ｄ２は、該第１の投与サイクルの、それぞれ０週目、４週目、及び８週目に、又は約０週目、約４週目、及び約８週目に該対象へ投与され、
（ｂ）該第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、該Ｃ２Ｄ１、該Ｃ２Ｄ２、及び該Ｃ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、該Ｃ２Ｄ１、該Ｃ２Ｄ２、及び該Ｃ２Ｄ３は、該第２の投与サイクルの、それぞれ４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法。
【０７０３】
４５．ＩＢＤを有する対象を治療する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投薬計画において、ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を該対象へ投与することを含み、ここで、
（ａ）該第１の投与サイクルは、約１０週の長さであり、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ１Ｄ１）、第２の投与（Ｃ１Ｄ２）、第３の投与（Ｃ１Ｄ３）、第４の投与（Ｃ１Ｄ４）、第５の投与（Ｃ１Ｄ５）、及び第６の投与（Ｃ１Ｄ６）を含み、ここで、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、該Ｃ１Ｄ３、該Ｃ１Ｄ４、該Ｃ１Ｄ５、及び該Ｃ１Ｄ６は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、該Ｃ１Ｄ１、該Ｃ１Ｄ２、該Ｃ１Ｄ３、該Ｃ１Ｄ４、該Ｃ１Ｄ５、及び該Ｃ１Ｄ６は、該投与サイクルの、それぞれ０週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目に、又は約０週目、約２週目、約４週目、約６週目、約８週目、及び約１０週目に該対象へ投与され、
（ｂ）該第２の投与サイクルは、約２０週の長さであり、該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質の第１の投与（Ｃ２Ｄ１）、第２の投与（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の投与（Ｃ２Ｄ３）を含み、ここで、該Ｃ２Ｄ１、該Ｃ２Ｄ２、及び該Ｃ２Ｄ３は、それぞれ約６０μｇ／ｋｇであり、該Ｃ２Ｄ１、該Ｃ２Ｄ２、及び該Ｃ２Ｄ３は、該第２の投与サイクルの、それぞれ４週目、１２週目、及び２０週目に、又は約４週目、約１２週目、及び約２０週目に投与される、方法。
【０７０４】
４６．該治療が、該ＩＢＤの１つ以上の症状を回復させる、実施形態１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【０７０５】
４７．該ＩＢＤの１つ以上の症状が、排便回数、直腸出血、又は粘膜外観を含む、実施形態４６に記載の方法。
【０７０６】
４８．粘膜外観が、紅斑、血管像の減少若しくは欠如、脆弱性、びらん、突発性出血、及び／又は潰瘍形成を含む、実施形態４７に記載の方法。
【０７０７】
４９．該治療が、臨床的寛解をもたらす、実施形態１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【０７０８】
５０．該治療が、該第１の投与から約１０週間以内に臨床的寛解をもたらす、実施形態４９に記載の方法。
【０７０９】
５１．該治療が、該第１の投与から約６週間以内に臨床的寛解をもたらす、実施形態５０に記載の方法。
【０７１０】
５２．該臨床的寛解が、修正Ｍａｙｏ臨床的スコア（ＭＣＳ）約２点以下、及びＭａｙｏ直腸出血サブスコア０点、並びに他のＭａｙｏサブスコア約１点以下である、実施形態４９〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【０７１１】
５３．該臨床的寛解が、持続的寛解である、実施形態４９〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【０７１２】
５４．該持続的寛解が、該第１の投与から約１０週間及び該第１の投与から約３０週間での臨床的寛解である、実施形態５３に記載の方法。
【０７１３】
５５．該治療が、臨床反応をもたらす、実施形態１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【０７１４】
５６．該臨床反応は、ベースラインｍＭＣＳスコアに対する該対象のｍＭＣＳスコアでの低減を含む、実施形態５５に記載の方法。
【０７１５】
５７．該対象のｍＭＣＳスコアにおける該低減が、該ベースラインｍＭＣＳスコアと比較して、少なくとも約１点以上の低減である、実施形態５６に記載の方法。
【０７１６】
５８．該対象のｍＭＣＳスコアにおける該低減が、該ベースラインｍＭＣＳスコアと比較して、少なくとも約３点以上の低減である、実施形態５７に記載の方法。
【０７１７】
５９．該臨床反応が、ベースラインＭａｙｏ直腸出血サブスコア又はＭａｙｏ直腸出血サブスコア０若しくは１点に対する、該対象のＭａｙｏ直腸出血サブスコアにおける低減を含む、実施形態５５〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【０７１８】
６０．該対象のＭａｙｏ直腸出血サブスコアにおける低減が、該ベースラインＭａｙｏ直腸出血サブスコアと比較して、約１点以上の低減である、実施形態５９に記載の方法。
【０７１９】
６１．該臨床反応が、該第１の投与から約６週間後に示される、実施形態５５〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【０７２０】
６２．該臨床反応が、該第１の投与から約１０週間後に示される、実施形態５５〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【０７２１】
６３．該臨床反応が、該第１の投与から約３０週間後に示される、実施形態５５〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【０７２２】
６４．該治療が、内視鏡的治癒をもたらす、実施形態１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【０７２３】
６５．該内視鏡的治癒が、Ｍａｙｏ内視鏡的サブスコア約１点以下である、実施形態６４に記載の方法。
【０７２４】
６６．該内視鏡的治癒が、該第１の投与から約６週間後に示される、実施形態６３〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【０７２５】
６７．該内視鏡的治癒が、該第１の投与から約１０週間後に示される、実施形態６３〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【０７２６】
６８．該内視鏡的治癒が、該第１の投与から約３０週間後に示される、実施形態６３〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【０７２７】
６９．該治療が、内視鏡的寛解をもたらす、実施形態１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【０７２８】
７０．該内視鏡的寛解が、Ｍａｙｏ内視鏡的サブスコア０点である、実施形態６９に記載の方法。
【０７２９】
７１．該内視鏡的寛解が、該第１の投与から約６週間後に示される、実施形態６９又は７０に記載の方法。
【０７３０】
７２．該内視鏡的寛解が、該第１の投与から約１０週間後に示される、実施形態６９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【０７３１】
７３．該内視鏡的寛解が、該第１の投与から約３０週間後に示される、実施形態６９〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【０７３２】
７４．該治療が、潰瘍性大腸炎患者報告アウトカム徴候及び症状（ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳ）スコアによって評価された、該対象の腸管運動の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらす、実施形態１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【０７３３】
７５．該ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される該対象の腸管運動の徴候及び症状におけるベースラインからの該変化が、該第１の投与から約１０週間後に示される、実施形態７４に記載の方法。
【０７３４】
７６．該ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される該対象の腸管運動の徴候及び症状におけるベースラインからの該変化が、該第１の投与から約３０週間後に示される、実施形態７５に記載の方法。
【０７３５】
７７．該治療が、該潰瘍性大腸炎患者報告アウトカム徴候及び症状（ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳ）スコアによって評価された、該対象の腹部の徴候及び症状におけるベースラインからの変化をもたらす、実施形態１〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【０７３６】
７８．該ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される該対象の腹部の徴候及び症状におけるベースラインからの該変化が、該第１の投与から約１０週間後に示される、実施形態７７に記載の方法。
【０７３７】
７９．該ＵＣ−ＰＲＯ／ＳＳスコアによって評価される該対象の腹部の徴候及び症状におけるベースラインからの該変化が、該第１の投与から約３０週間後に示される、実施形態７８に記載の方法。
【０７３８】
８０．該治療が、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアによって評価された、該対象の患者報告による健康関連の生活の質（ＱＯＬ）においてベースラインからの変化をもたらす、実施形態１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【０７３９】
８１．該ＩＢＤＱスコアによって評価された該対象の患者報告による健康関連ＱＯＬにおけるベースラインからの該変化が、該第１の投与から約１０週間後に示される、実施形態８０に記載の方法。
【０７４０】
８２．該ＩＢＤＱスコアによって評価された該対象の患者報告による健康関連ＱＯＬにおけるベースラインからの該変化が、該第１の投与から約３０週間後に示される、実施形態８１に記載の方法。
【０７４１】
８３．該治療が、粘膜治癒をもたらす、実施形態１〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【０７４２】
８４．該粘膜治癒が、Ｒｏｂａｒｔｓ組織学的指数によって評価された、約６以下の内視鏡的治癒及び組織学的寛解である、実施形態８３に記載の方法。
【０７４３】
８５．該粘膜治癒が、該第１の投与から約６週間後に示される、実施形態８３又は８４に記載の方法。
【０７４４】
８６．該粘膜治癒が、該第１の投与から約１０週間後に示される、実施形態８３〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【０７４５】
８７．該粘膜治癒が、該第１の投与から約３０週間後に示される、実施形態８３〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【０７４６】
８８．該治療が、該対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの変化をもたらす、実施形態１〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【０７４７】
８９．該対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの該変化が、該第１の投与から約６週間後に示される、実施形態８７又は８８に記載の方法。
【０７４８】
９０．該対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの該変化が、該第１の投与から約１０週間後に示される、実施形態８７〜８９に記載の方法。
【０７４９】
９１．該対象のＵＣ内視鏡重症度指数におけるベースラインからの該変化が、該第１の投与から約３０週間後に示される、実施形態８７〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【０７５０】
９２．該治療が、組織学的治癒をもたらす、実施形態１〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【０７５１】
９３．該組織学的治癒が、Ｎａｎｃｙ組織学的指数によって評価された、Ｎａｎｃｙスコア０又は１点である、実施形態９２に記載の方法。
【０７５２】
９４．該組織学的治癒が、該第１の投与から約６週間後に示される、実施形態９２又は９３に記載の方法。
【０７５３】
９５．該組織学的治癒が、該第１の投与から約１０週間後に示される、実施形態９２〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【０７５４】
９６．該組織学的治癒が、該第１の投与から約３０週間後に示される、実施形態９２〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【０７５５】
９７．該ＩＢＤが、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病である、実施形態１〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【０７５６】
９８．該ＩＢＤが、ＵＣである、実施形態９７に記載の方法。
【０７５７】
９９．該ＵＣが、中等度〜重度のＵＣである、実施形態９８に記載の方法。
【０７５８】
１００．該中等度〜重度のＵＣが、該治療前に、内視鏡的サブスコア約２点以上、直腸出血サブスコア約１点以上、及び排便回数サブスコア約１点以上である５〜９点のｍＭＣＳとして定義される、実施形態９９に記載の方法。
【０７５９】
１０１．該対象が、ベースライン時の内視鏡検査によって測定される肛門縁から最小で約２０ｃｍのＵＣを有する、実施形態９７〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【０７６０】
１０２．該ＩＢＤが、クローン病である、実施形態９７に記載の方法。
【０７６１】
１０３．該対象が、該治療前に左側大腸炎、広範囲の大腸炎、又は全大腸炎を有する、実施形態９７〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【０７６２】
１０４．該対象が、先行する免疫抑制治療に対する不充分な反応、反応の損失、又は不耐性を有した、実施形態１〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
【０７６３】
１０５．該先行する免疫抑制治療が、アミノサリチレート、免疫調節剤、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、及び／又はコルチコステロイドによる治療である、実施形態１０４に記載の方法。
【０７６４】
１０６．該対象が、該治療より前５年以内に、アザチオプリン（ＡＺＡ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、及び／又はメトトレキサート（ＭＴＸ）の少なくとも１つの１２週間レジメンによって治療したにもかかわらず、活動性疾患の徴候又は症状が持続していた、実施形態１０４又は１０５に記載の方法。
【０７６５】
１０７．該対象が、該治療より前５年以内に、ＡＺＡ、６−ＭＰ、又はＭＴＸに対する不耐性の病歴を有する、実施形態１０４〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【０７６６】
１０８．該対象が、該治療より前５年以内に、インフリキシマブ、アダリムマブ、又はゴリムマブの少なくとも２つの導入投与によって治療したにもかかわらず、活動性疾患の徴候又は症状が持続していた、実施形態１０４〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【０７６７】
１０９．該対象が、インフリキシマブ、アダリムマブ、又はゴリムマブによる導入療法に対する初期反応後の維持中に、活動性疾患の徴候又は症状が再発していた、実施形態１０４〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【０７６８】
１１０．該対象が、ＴＮＦアンタゴニストに不耐性であった、実施形態１０４〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【０７６９】
１１１．
（ｉ）該対象が、該治療より前５年以内に、３０ｍｇ／日の経口プレドニゾン（若しくは同等物）を少なくとも２週間、又は３０ｍｇ／日のＩＶプレドニゾン（若しくは同等物）を少なくとも１週間用いた、少なくとも１回の４週間導入レジメンによる治療にもかかわらず、活性疾患の持続的な徴候又は症状を有し、
（ｉｉ）該対象が、１０ｍｇ／日の経口プレドニゾン（又は同等物）より低くコルチコステロイドを漸減する２回の試みに失敗しており、又は
（ｉｉｉ）該対象が、該治療より前５年以内に、コルチコステロイドに対する不耐性の病歴を有する、実施形態１０４〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【０７７０】
１１２．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、リンカーによってＦｃ領域と連結したＩＬ−２２ポリペプチドを含む、実施形態１〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【０７７１】
１１３．該ＩＬ−２２ポリペプチドが、グリコシル化されている、実施形態１１２に記載の方法。
【０７７２】
１１４．該ＩＬ−２２ポリペプチドが、Ｎ−グリコシル化されている、実施形態１１３に記載の方法。
【０７７３】
１１５．該Ｆｃ領域が、グリコシル化されていない、実施形態１１２〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
【０７７４】
１１６．該Ｆｃ領域のＥＵインデックスでの２９７位のアミノ酸残基が、Ｇｌｙである、実施形態１１５に記載の方法。
【０７７５】
１１７．該Ｆｃ領域の該ＥＵインデックスでの２９７位の該アミノ酸残基が、Ａｌａである、実施形態１１５に記載の方法。
【０７７６】
１１８．該Ｆｃ領域の該ＥＵインデックスでの２９９位の該アミノ酸残基が、Ａｌａ、Ｇｌｙ、又はＶａｌである、実施形態１１５〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【０７７７】
１１９．該Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４のＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む、実施形態１１２〜１１８のいずれか一項に記載の方法。
【０７７８】
１２０．該Ｆｃ領域が、ＩｇＧ４の該ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む、実施形態１１９に記載の方法。
【０７７９】
１２１．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８の該アミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
【０７８０】
１２２．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８の該アミノ酸配列に少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１２１に記載の方法。
【０７８１】
１２３．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８の該アミノ酸配列に少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１２２に記載の方法。
【０７８２】
１２４．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８の該アミノ酸配列に少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１２３に記載の方法。
【０７８３】
１２５．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８の該アミノ酸配列に少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１２４に記載の方法。
【０７８４】
１２６．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８、配列番号１０、又は配列番号１６の該アミノ酸配列を含む、実施形態１〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
【０７８５】
１２７．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８の該アミノ酸配列を含む、実施形態１２６に記載の方法。
【０７８６】
１２８．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８の該アミノ酸配列からなる、実施形態１２７に記載の方法。
【０７８７】
１２９．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１０の該アミノ酸配列を含む、実施形態１２６に記載の方法。
【０７８８】
１３０．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１０の該アミノ酸配列からなる、実施形態１２９に記載の方法。
【０７８９】
１３１．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１６の該アミノ酸配列を含む、実施形態１２６に記載の方法。
【０７９０】
１３２．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１６の該アミノ酸配列からなる、実施形態１３１に記載の方法。
【０７９１】
１３３．該Ｆｃ領域が、Ｎ−グリコシル化されていない、実施形態１１２〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【０７９２】
１３４．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、二量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質である、実施形態１〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
【０７９３】
１３５．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、単量体ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質である、実施形態１〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
【０７９４】
１３６．該ＩＬ−２２ポリペプチドが、ヒトＩＬ−２２ポリペプチドである、実施形態１１２〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
【０７９５】
１３７．該ＩＬ−２２ポリペプチドが、配列番号４の該アミノ酸配列を含む、実施形態１３６に記載の方法。
【０７９６】
１３８．該リンカーが、該アミノ酸配列ＲＶＥＳＫＹＧＰＰ（配列番号４４）を含む、実施形態１１２〜１３７のいずれか一項に記載の方法。
【０７９７】
１３９．該リンカーが、該アミノ酸配列ＲＶＥＳＫＹＧＰＰ（配列番号４４）からなる、実施形態１３８に記載の方法。
【０７９８】
１４０．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、ＩＬ−２２受容体へ結合する、実施形態１〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
【０７９９】
１４１．該ＩＬ−２２受容体が、ヒトＩＬ−２２受容体である、実施形態１４０に記載の方法。
【０８００】
１４２．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、ＩＬ−２２ＲＡ１及び／又はＩＬ−１０Ｒ２に結合する、実施形態１４０又は１４１に記載の方法。
【０８０１】
１４３．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、ＩＬ−２２ＲＡ１に結合する、実施形態１４２に記載の方法。
【０８０２】
１４４．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、該対象へ単剤療法として投与される、実施形態１〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
【０８０３】
１４５．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、該対象へ併用療法として投与される、実施形態１〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
【０８０４】
１４６．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、追加の治療剤と同時に該対象へ投与される、実施形態１４５に記載の方法。
【０８０５】
１４７．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、追加の治療剤の該投与前に、該対象へ投与される、実施形態１４５に記載の方法。
【０８０６】
１４８．該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質が、アミノサリチレート、免疫調節剤、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、抗インテグリン剤、粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）アンタゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−１２アンタゴニスト、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３アンタゴニスト、抗生物質、又はコルチコステロイドから選択される、追加のＩＢＤ療法と組み合わせて投与される、実施形態１４５〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
【０８０７】
１４９．追加のＩＢＤ療法が、アミノサリチレートである、実施形態１４８に記載の方法。
【０８０８】
１５０．該アミノサリチレートが、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を含む、実施形態１４９に記載の方法。
【０８０９】
１５１．該追加のＩＢＤ療法が、免疫調節剤を含む、実施形態１４８に記載の方法。
【０８１０】
１５２．該免疫調節剤が、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸、又はメトトレキサートである、実施形態１５１に記載の方法。
【０８１１】
１５３．該追加のＩＢＤ療法が、ＴＮＦアンタゴニストである、実施形態１４８に記載の方法。
【０８１２】
１５４．該ＴＮＦアンタゴニストが、抗ＴＮＦ抗体又は可溶性ＴＮＦ受容体である、実施形態１５３に記載の方法。
【０８１３】
１５５．該抗ＴＮＦ抗体が、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、又はセルトリズマブペゴルである、実施形態１５４に記載の方法。
【０８１４】
１５６．該可溶性ＴＮＦ受容体が、エタネルセプトである、実施形態１５４に記載の方法。
【０８１５】
１５７．該追加のＩＢＤ療法が、抗インテグリン剤である、実施形態１４８に記載の方法。
【０８１６】
１５８．該抗インテグリン剤が、抗インテグリン抗体である、実施形態１５７に記載の方法。
【０８１７】
１５９．該抗インテグリン抗体が、抗−α４−インテグリン抗体である、実施形態１５８に記載の方法。
【０８１８】
１６０．該抗−α４−インテグリン抗体が、ナタリズマブ又はベドリズマブである、実施形態１５９に記載の方法。
【０８１９】
１６１．該ＭＡｄＣＡＭアンタゴニストが、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体である、実施形態１４８に記載の方法。
【０８２０】
１６２．該抗ＭＡｄＣＡＭ抗体が、ＰＦ−００５４７６５９又はＳＨＰ６４７である、実施形態１６１に記載の方法。
【０８２１】
１６３．該ＩＬ−２３アンタゴニストが、抗ＩＬ−２３抗体である、実施形態１４８に記載の方法。
【０８２２】
１６４．該抗ＩＬ−２３抗体が、ブリアキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、ティロラキズマブ、又はウステキヌマブである、実施形態１６３に記載の方法。
【０８２３】
１６５．該ＩＬ−１２アンタゴニストが、抗ＩＬ−１２抗体である、実施形態１４８に記載の方法。
【０８２４】
１６６．該抗ＩＬ−１２抗体が、ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５である、実施形態１６５に記載の方法。
【０８２５】
１６７．該ＩＬ−１２／ＩＬ−２３アンタゴニストが、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３抗体である、実施形態１４８に記載の方法。
【０８２６】
１６８．該抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３抗体が、ウステキヌマブ又はブリアキヌマブである、実施形態１６７に記載の方法。
【０８２７】
１６９．該投与が、静脈内注入によるものである、実施形態１〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
【０８２８】
１７０．該投与が、皮下投与によるものである、実施形態１〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
【０８２９】
１７１．該対象が、ヒトである、実施形態１〜１７０のいずれか一項に記載の方法。
【０８３０】
１７２．ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質と、実施形態１〜１７１のいずれか一項に記載の方法に従ってＩＢＤに罹患している対象へ該ＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質を投与するための指示書とを含む、キット。
【０８３１】
本明細書は、当業者が本発明を実践することを可能にするのに充分なものであるとみなされる。前述の発明は、明確な理解のために例証及び例によっていくらか詳細に記載されているが、説明及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。実際、本明細書に示され、記載される修正に加えて、本発明の種々の修正が前述の説明から当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲内にある。
【図１Ａ】
2021514354.tif 000024
【図１Ｂ】
2021514354.tif 000025
【図２Ａ−１】
2021514354.tif 000026
【図２Ａ−２】
2021514354.tif 000027
【図２Ｂ−Ｃ】
2021514354.tif 000028
【図３】
2021514354.tif 000029
【図４】
2021514354.tif 000030
【図５Ａ】
2021514354.tif 000031
【図５Ｂ】
2021514354.tif 000032
【図５Ｃ】
2021514354.tif 000033
【図６Ａ−１】
2021514354.tif 000034
【図６Ａ−２】
2021514354.tif 000035
【図６Ｂ−１】
2021514354.tif 000036
【図６Ｂ−２】
2021514354.tif 000037
【図６Ｃ−１】
2021514354.tif 000038
【図６Ｃ−２】
2021514354.tif 000039
【図７】
2021514354.tif 000040
【図８Ａ】
2021514354.tif 000041
【図８Ｂ】
2021514354.tif 000042
【図９】
2021514354.tif 000043
【配列表】
2021514354000001.app
【国際調査報告】
2021514354.tif 000044
2021514354.tif 000045
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