(57)【要約】  開示される発明は、組織から１以上の生物材料を抽出することを含む分子検査のためのカートリッジ、方法、及びカートリッジ処理システムを提供する。カートリッジは、ベースの内側に容器を有するベース、容器の上に配置された蓋、及びベース内のガスケットを含む。ベースは、容器の下に配置された透明な窓を含み、容器は、その上に組織が配置されるスライドを含む。フィルムは蓋の内面上に配置され、フィルムは組織から１以上の生物材料を抽出するのに適している。ガスケットはスライドを囲み、蓋は、スライドを囲むガスケットの周りに密閉チャンバーを作り、真空吸引がベースのポートを通して適用されて、フィルムをスライド上の組織に押し付ける。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織から１以上の生物材料を抽出することを含む分子検査用のカートリッジであって、
ベースの内側に容器を有するベースであって、前記ベースが、前記容器の下に配置された透明な窓を含み、かつ前記容器が、その上に組織が配置されるスライドを含む、ベース；
前記容器の上に配置された蓋であって、フィルムが、前期蓋の内面に配置され、かつ前記フィルムが、前記組織から前記１以上の生物材料を抽出するのに適している、蓋；
前記スライドを囲むベース内のガスケットであって、前記蓋が、前記スライドを囲む前記ガスケットの周りに密閉チャンバーを作り、かつ真空吸引が、前記ベースのポートを通じて適用されて前記フィルムを前記スライド上の組織に押し付ける、ガスケット、
を含むカートリッジ。
【請求項２】
プルタブが、前記フィルムに接着されて前記フィルムを前記カートリッジから除去する、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項３】
前記ベース及び蓋の少なくとも１つが、前記スライドの外側の領域を押して緊密な真空密閉を確実にするリップを有する、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項４】
前記蓋が、前記フィルムを前記蓋の内面から除去することを可能にするために開放され得る又は取り除かれ得る前記蓋の少なくとも１つの構成要素を有する、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項５】
前記蓋が、前期ベースに取り外し可能に接着される、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項６】
前記フィルムを押すローリングピンをさらに含み、前記ローリングピンが、前記フィルムを巻き上げて前記フィルムを前記組織から剥離することができる、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項７】
前記フィルムの材料が、乾燥するか若しくは他の方法で硬化して可撓性の、半可撓性の、又は剛性のカバーを形成するポリマー、ポリスチレン、ワックス、ゴム、シリコン、シリコーン、紙、布、金属、合金、含浸ウェブ、又は液体材料を含む、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項８】
前記スライドが、スライドガラスである、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項９】
前記分子検査が、遺伝的癌、癌バイオマーカー、心血管疾患、感染症、アルツハイマー病、又は糖尿病についての検査を含む、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項１０】
前記１以上の生物材料が、癌細胞、癌に関連するＤＮＡ、癌に関連するＲＮＡ、又は癌に関連するタンパク質を含む、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項１１】
前記組織が、免疫組織化学（ＩＨＣ）染色、一般的な癌についての染色、癌バイオマーカーについての染色、心血管疾患についての染色、又は感染症についての染色を含む、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項１２】
１以上の生物材料の分子検査のための方法であって、
組織をスライド上にマウントすることであって、前記組織が、１以上の生物材料を含む、マウントすること；
カートリッジの蓋の内面に配置されるフィルムを含むカートリッジの容器中に組織を有するスライドを装着することであって、前記フィルムが、前記組織から１以上の生物材料を抽出するのに適している、装着すること；
前記スライド上にマウントされた前記組織に前記フィルムを押し付けることであって、前記組織又は前記組織の少なくとも一部が、前記フィルムに接着する、押し付けること；
前記カートリッジから前記フィルムを取り出すこと；並びに
前記組織から前記１以上の生物材料を抽出すること、
を含む、方法。
【請求項１３】
前記フィルムを押し付けることが、前記カートリッジのポートを通して真空吸引を適用して前記フィルムを前記スライド上の組織に押し付けることを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記フィルムを除去することが、前記フィルムに接着されたプルタブを使用することにより前記フィルムを除去することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記フィルムを前記組織に押し付けることを終了することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記フィルム及び組織が、前記カートリッジの透明な窓を通して光で照射される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記組織が、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって染色される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記フィルムを除去することが、前記フィルム上でローリングピンを巻いて前記フィルムを巻き上げかつ前記組織から剥離することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記１以上の生物材料を抽出することが、
消化緩衝液で満たした容器中に前記剥離されたフィルムを有する前記ローリングピンを挿入すること；及び
前記消化緩衝液中で前記剥離されたフィルムと共に前記ローリングピンをかき混ぜること、
を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記フィルムの材料が、乾燥するか若しくは別の方法で硬化して可撓性の、半可撓性の、又は剛性のカバーを形成するポリマー、ポリスチレン、ワックス、ゴム、シリコン、シリコーン、紙、布、金属、合金、含浸ウェブ、又は液体材料を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記スライドが、スライドガラスである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記抽出された１以上の生物材料に対し分子検査を実施することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
前記分子検査が、遺伝的癌、癌バイオマーカー、心血管疾患、感染症、アルツハイマー病、又は糖尿病についての検査を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記１以上の生物材料が、癌細胞、癌に関連するＤＮＡ、癌に関連するＲＮＡ、又は癌に関連するタンパク質を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
前記組織が、免疫組織化学（ＩＨＣ）染色、一般的な癌についての染色、癌バイオマーカーについての染色、心血管疾患についての染色、又は感染症についての染色を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２６】
組織から１以上の生物材料を抽出することを含む分子検査用のカートリッジ処理システムであって、
密閉装置；
１以上のカートリッジ；及び
前記１以上のカートリッジを含みかつ各カートリッジを前記密閉装置に送達することを可能にするカルーセルであって、前記密閉装置が、前記密閉装置に配置された前記カートリッジに真空吸引を適用し、かつ各カートリッジが、
ベースの内側に容器を有するベースであって、前記ベースが、前記容器の下に配置された透明な窓を含み、かつ前記容器が、その上に前記組織が配置されるスライドを含む、ベース；
前記容器の上に配置された蓋であって、フィルムが、前記蓋の内面に配置され、かつ前記フィルムが、前記組織から前記１以上の生物材料を抽出するのに適している、蓋；並びに
前記スライドを囲む前記ベース内のガスケットであって、前記蓋が、前記スライドを囲む前記ガスケットの周りに密閉チャンバーを作り、かつ真空吸引が、前記ベースのポートから適用されて前記フィルムを前記スライド上の前記組織に押し付ける、ガスケット、
を含む、カルーセル
を含む、カートリッジ処理システム。
【請求項２７】
前記密閉装置に配置された前記カートリッジの透明な窓を通して前記フィルム及び組織に照明をあてるためのランプ又はフラッシュバルブをさらに備える、請求項２６に記載のカートリッジ処理システム。
【請求項２８】
前記密閉装置に配置された前記カートリッジの前記透明な窓を通して前記フィルム及び組織を写真撮影するための画像化システムをさらに備える、請求項２６に記載のカートリッジ処理システム。
【請求項２９】
組織から１以上の生物材料を抽出することを含む分子検査用のカートリッジ処理システムであって、
卓上プラットフォーム；
前記卓上プラットフォーム上に配置された蓋；及び
前記卓上プラットフォームと前記蓋の間に配置された１以上のカートリッジ
を含み、
前記１以上のカートリッジのそれぞれが、
ベースの内側に容器を有するベースであって、前記ベースが、前記容器の下に配置された透明な窓を含み、かつ前記容器が、その上に前記組織が配置されるスライドを含む、ベース；
前記容器の上に配置された蓋であって、フィルムが、前記蓋の内面に配置され、かつ前記フィルムが、前記組織から前記１以上の生物材料を抽出するのに適している、蓋；並びに
前記スライドを囲む前記ベース内のガスケットであって、前記蓋が、前記スライドを囲む前記ガスケットの周りに密閉チャンバーを作り、かつ真空吸引が、前記ベースのポートを通して適用されて前記フィルムを前記スライド上の前記組織に押し付ける、ガスケット、
を含む、カートリッジ処理システム。
【請求項３０】
前記卓上プラットフォームが、透明部分を含む、請求項２９に記載のカートリッジ処理システム。
【請求項３１】
前記卓上プラットフォームの透明部分を通して及び前記カートリッジの透明な窓を通して前記フィルム及び組織に照明をあてるためのランプ又はフラッシュバルブをさらに備える、請求項３０に記載のカートリッジ処理システム。
【請求項３２】
前記卓上プラットフォームの透明部分を通して及び前記密閉装置に配置されたカートリッジの透明な窓を通して前記フィルム及び組織を写真撮影するための画像化システムをさらに備える、請求項３０に記載のカートリッジ処理システム。
【請求項３３】
組織から１以上の生物材料を抽出することを含む分子検査用のカートリッジ処理システムであって、
卓上プラットフォーム；
前記卓上プラットフォーム上に配置された蓋；及び
前記蓋と前記卓上プラットフォームの間の蓋の内面に配置されたフィルムであって、前記フィルムが、前記組織から１以上の生物材料を抽出するのに適し、その上に組織が配置される、１以上のスライドが、前記卓上プラットフォーム上に配置され、かつ前記フィルムが、１以上のスライドを覆う、フィルム、
を含む、カートリッジ処理システム。
【請求項３４】
前記卓上プラットフォームが、透明部分を含む、請求項３３に記載のカートリッジ処理システム。
【請求項３５】
前記卓上プラットフォームの前記透明部分を通して前記フィルム及び組織に照明をあてるためのランプ又はフラッシュバルブをさらに備える、請求項３４に記載のカートリッジ処理システム。
【請求項３６】
前記卓上プラットフォームの透明部分を通して前記フィルム及び組織を写真撮影するための画像化システムをさらに備える、請求項３４に記載のカートリッジ処理システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月７日出願で、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、「目的の生物試料領域及び分子を抽出するための装置並びにカートリッジ」と題された米国仮出願第６２／７１５,５４１号の優先権を主張する。
【０００２】
分野
本開示は、特に、特別に設計されたバイオカートリッジを利用する自動化されたプロセスの使用を通して、生物試料から目的の領域及び分子を抽出する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
患者又は医学的及び科学的研究の対象から得られた生物試料から特定の生物学的標的を抽出するために、様々な技術が使用されてきた。伝統的に、そのような技術は、目に見える組織学的特徴に従って識別された個々の細胞の量を得るために、かみそり、針又は他の操作装置を使用して、しばしば困難な（かつ粗雑な）手による解剖を必要とした。
【０００４】
患者を効果的に診断し、治療する際の重要な新たな課題は、タンパク質、ヌクレオチド、薬物並びに他の診断及び／又は分子のスクリーニングを、患者試料からの十分な量の精製された生物学的材料に適用することである。例えば、癌の種類又は効果的な抗癌剤若しくは治療法について、癌患者を遺伝的にスクリーニングするために、実施者は、周囲の非癌性細胞からの材料によって惑わされることなく、それらの細胞に対して遺伝子又は薬物スクリーニングを実行できるように十分な癌細胞を持たなければならない。患者の試料では、組織と細胞のごく一部のみが癌性である可能性があり、それらの細胞は組織又は生物試料中で複雑な形状を占める可能性がある。周囲の非癌性細胞からではなく、癌細胞から十分な遺伝物質を収集するために、かつ良好なシグナル対ノイズ比（非癌性細胞からの遺伝物質よりも多い癌細胞からの遺伝物質）を有するために、患者試料から病気の物質を精製することが都合よく、精製は、その後の患者の分析、診断、経過観察、及び治療と統合されなければいけない。
【０００５】
米国特許出願第１４／３４１，５２３号は、生物試料領域及び材料の抽出並びに精製を、患者の分析、診断、経過観察、及び治療と統合するための方法、装置、及びシステムを開示している。本発明は、開示された基板、カートリッジ、及びカートリッジ処理機器又は複数の機器を、標準的な診療所又は病理学研究室のワークフローに挿入する手段を提供する。具体的には、本発明は、標準的な病理スライドを、手動、半自動、自動、又はロボット手段のいずれかによって、開示されたカートリッジ及びカートリッジ処理機器に挿入するための方法、装置、及びシステムを開示する。米国特許出願第１４／３４１，５２３号に開示されている方法、装置、及びシステムは、本明細書に組み込まれる。
【０００６】
米国特許第８，５９７，７１５号は、生物試料と接触する転写表面を配置し、次に、生物試料からの標的の選択的分離を可能にするために転写表面を局所的に変更することを含む、生物試料から標的を除去する方法を開示している。標的は組織切片の細胞又は細胞成分であり、転写表面は、標的を転写表面に接着させるために局所的に変えることができるフィルムである。続いてフィルムを組織切片から分離すると、接着した標的が組織切片から選択的に除去される。転写表面は、標的によって局所的に変化し（例えば、色素又はマーカーの抗体結合からの光学的に誘導される加熱によって）、次に、その変化が活性化されて、標的を転写表面に接着させる。そのようなインサイチュ変化は、生物試料を、標的（又は標的の成分）に特異的に結合する免疫試薬に曝露することによって達成することができる。免疫試薬は、直接（例えば、免疫試薬によって運ばれる熱生成酵素を用いて）、又は間接的に（例えば、光学照明から熱を吸収し、その熱を標的に局所的に伝達することによって）転写表面を変えることができる。活性化は、例えば、標的を照射又は加熱して、熱可塑性転写面に接着させることによって生じさせることができる。免疫試薬は、周囲の組織と比較してその光吸収を増加させる標的中の沈殿物を堆積させることができるため、生物学的標本を光に曝して、標的を選択的に加熱することができる。あるいは、免疫試薬は、光を吸収して熱を放出するフルオロフォアを運ぶ免疫蛍光剤である。米国特許第８,５９７,７１５号、及びその関連特許の米国特許第７,６９５,７５２号、及び米国特許第７,７０９,０４７号に開示されている方法及び基質は、本明細書に組み込まれる。
【０００７】
以下に、生物試料領域及び材料の抽出並びに精製を、患者の分析、診断、経過観察、及び治療と統合するための方法、装置、及びシステムを開示する。
【発明の概要】
【０００８】
生物試料から目的の領域及び分子を抽出するための装置、システム、ソフトウェア、アルゴリズム、並びに方法を開示する。また、抽出された領域及び分子を使用して、患者の健康、患者の疾患と病状、患者の経過観察をより適切に分析し、患者にとって最も効果的な治療選択（例えば、患者試料から抽出された領域及び分子に基づいて、患者を最もよくもしくはより良好に治療することが判明した薬物又は治療）を選択するための関連する方法、装置、及びシステムを開示する。関連分析は、ヌクレオチドスクリーニング（遺伝子領域の有無）、タンパク質スクリーニング、抗体結合、薬物又は治療薬の結合（例えば、患者の生物試料から抽出された癌細胞又は他の罹患細胞／材料／分子に有効であり得る薬物の選択のため）を含み得るが、これらに限定されない。さらに、それが可能にする試料抽出と試料精製（例えば、他の多くの種類の細胞を含む患者試料からの癌細胞の抽出）を、患者の診断と治療のための既存のかつ将来の装置、システム、及び方法と統合するための装置、システム、ソフトウェア、及びワークフロー（例えば、病理学研究室及び基準研究室のワークフロー）を開示する。例えば、患者試料からの疾患細胞（例えば、癌細胞）の抽出、並びに患者の診断、経過観察、及び治療を改善できるようにするために、その抽出と精製を、病理学研究室のセットに見られる装置、システム、及び方法と統合することを開示する。さらに、転写表面を生物材料、例えば、スライドガラス上の生物材料（生検スライド）に押し付けるためのカートリッジの設計を開示する。次にカートリッジから転写材料を除去し、転写材料を自動的に処理（例えば、溶解、粉砕）して、それが含む生物材料を放出する方法がさらに開示される。
【０００９】
これらの及び他の利点は、例えば、組織から１以上の生物材料を抽出することを含む分子検査用のカートリッジによって提供され得る。カートリッジは、ベースの内側に容器を有するベース、容器の上に配置された蓋、及びベース内のガスケットを含む。ベースは、容器の下に配置された透明な窓を含み、容器は、その上に組織が配置されるスライドを含む。フィルムは蓋の内面に配置され、フィルムは組織から１以上の生物材料を抽出するのに適している。ベース内のガスケットはスライドを囲む。蓋は、スライドを囲むガスケットの周りに密閉チャンバーを作り、真空吸引がベースのポートを介して適用され、スライド上の組織にフィルムを押し付ける。
【００１０】
これらの及び他の利点は、例えば、１以上の生物材料の分子検査のための方法によって提供され得る。本方法は、組織をスライドにマウントする工程、カートリッジの蓋の内面に配置されたフィルムを含むカートリッジの容器に組織を有するスライドを装着する工程、スライドにマウントされた組織にフィルムを押し付ける工程、カートリッジからフィルムを取り除く工程、及び組織から１以上の生物材料を抽出する工程を含む。組織は、１以上の生物材料を含む。フィルムは、組織から１以上の生物材料を抽出するのに適している。組織又は組織の少なくとも一部はフィルムに接着する。
【００１１】
これらの及び他の利点は、例えば、組織から１以上の生物材料を抽出することを含む分子検査のためのカートリッジ処理システムによって提供され得る。カートリッジ処理システムは、シーリング装置、１以上のカートリッジ、及び１以上のカートリッジを含み各カートリッジをシーリング装置に送達することを可能にするカルーセルを含む。シーリング装置は、シーリング装置に配置されたカートリッジに真空吸引を適用する。カートリッジは、ベースの内側に容器を有するベース、容器の上に配置された蓋、及びベース内のガスケットを含む。ベースは、容器の下に配置された透明な窓を含み、容器は、その上に組織が配置されるスライドを含む。蓋の内面にフィルムが配置され、フィルムは、組織から１以上の生物材料を抽出するのに適している。ベースのガスケットはスライドを囲む。蓋は、スライドを囲むガスケットの周りに密閉チャンバーを作り、真空吸引がベースのポートを介して適用されて、スライド上の組織にフィルムを押し付ける。
【００１２】
これらの及び他の利点は、例えば、組織から１以上の生物材料を抽出することを含む分子検査のためのカートリッジ処理システムによって提供され得る。カートリッジ処理システムは、テーブルトッププラットフォーム、テーブルトッププラットフォーム上に配置された蓋、及びテーブルトッププラットフォームと蓋との間に配置された１以上のカートリッジを含む。カートリッジは、ベースの内側に容器を有するベース、容器の上に配置された蓋、及びベース内のガスケットを含む。ベースは、容器の下に配置された透明な窓を含み、容器は、その上に組織が配置されるスライドを含む。フィルムは蓋の内面に配置され、フィルムは組織から１以上の生物材料を抽出するのに適している。ベース内のガスケットはスライドを囲む。蓋は、スライドを囲むガスケットの周りに密閉チャンバーを作り、真空吸引がベースのポートを介して適用されて、スライド上の組織にフィルムを押し付ける。
【００１３】
これらの及び他の利点は、例えば、組織から１以上の生物材料を抽出することを含む分子検査のためのカートリッジ処理システムによって提供され得る。カートリッジ処理システムは、テーブルトッププラットフォーム、テーブルトッププラットフォーム上に配置された蓋、及び蓋とテーブルトッププラットフォームとの間の蓋の内面に配置されたフィルムを含む。フィルムは、組織から１以上の生物材料を抽出するのに適している。その上に組織が配置される１以上のスライドはテーブルトッププラットフォーム上に配置される。フィルムは１以上のスライドをカバーする。
【００１４】
これらの及び他の利点は、例えば、癌患者から抽出された生物材料における遺伝子発現の分析のための装置によって提供され得る。装置は、癌遺伝子が発現するように患者からの癌遺伝子を生細胞に組み込むための機器と、患者からの癌遺伝子を発現する上記生細胞を含む生物試料を１以上のスライド又は１以上のカートリッジに移動させるための機構であって、そこで生物試料が１以上のスライドにマウントされているか、又はそこで１以上のカートリッジが、カートリッジとスライドが単一ユニットを形成するように、その上に生物試料がマウントされた１以上のスライドに接着されている機構と、上記１以上のスライド又は１以上のカートリッジを処理するための機器と、１以上のスライド又は１以上のカートリッジ上の生物試料から生物材料を抽出するための機器内の機構であって、手動、自動又はロボットによる手段によって動作し得る機構と、抽出された異なる生物材料を１以上の異なる個々の容器に入れることを制御し得る機器内のプロセッサーと、抽出生物試料を１以上の異なる個々の容器に入れるための機器内の機構と、１以上の異なる個々の容器を分析装置に機械的に、又は空気圧で、又は電気的に挿入する機器内の機構であって、そこで分析装置が、１以上の異なる個々の容器に入れられた異なる抽出された生物材料の特性の比較分析を含む分析を実行し得る、機構を含む。
【００１５】
これらの及び他の利点は、例えば、科学的分析のために生物試料から生物材料を精製及び抽出するための方法によって提供され得る。本方法は、生物試料が１以上のスライド上にマウントされているか、又は１以上のカートリッジが、カートリッジとスライドが単一ユニットを形成するように、その上に生物試料がマウントされた１以上のスライドに接着されている、上記スライド又はカートリッジを処理するための機器に１以上のスライド又は１以上のカートリッジを挿入すること、機器内で手動、自動、又はロボットによる手段によって実行される、１以上のスライド又は１以上のカートリッジ上の生物試料から生物材料を抽出すること、抽出生物材料の個々の容器の配置と機器内の各スライド又はカートリッジの配置を整列させること、１以上の個々の容器内に抽出生物材料を入れること、組織、細胞、ヌクレオチド、又はタンパク質を含む生物材料を精製するための装置に個々の容器を挿入すること、個々の容器内の抽出生物材料を精製すること、個々の容器内の抽出生物材料が分析装置による分析に利用できるようにされ、分析装置が細胞培養分析を含む分析を実行し得る、精製及び抽出された生物材料を機械的、空気圧、又は電気的手段によって分析装置へ移動させることを含む。
【００１６】
これらの及び他の利点は、例えば、生物試料から精製及び抽出された生物材料の科学的分析のための装置によって提供され得る。装置は、生物試料が１以上のスライド上にマウントされているか、又は１以上のカートリッジが、カートリッジ及びスライドが単一ユニットを形成するように、その上に生物試料がマウントされた１以上のスライドに接着されている、１以上のスライド又は１以上のカートリッジを処理するための機器と、１以上のスライド又は１以上のカートリッジ上の生物試料から生物材料を抽出するための機器内の機構であって、手動、自動、又はロボットによる手段によって実行され得る機構と、抽出された生物試料を１以上の個々の容器に入れるための機器内の機構と、組織、細胞、ヌクレオチド、又はタンパク質を含む生物材料を精製するための装置に個々の容器を機械的、又は空気圧、又は電気的に挿入する機器内の機構と、細胞培養分析を含む分析を実行し得る分析装置に抽出された生物材料を機械的に、又は空気圧、又は電気的に挿入する、生物材料を精製するための装置内の機構とを含む。
【００１７】
これらの及び他の利点は、例えば、科学的分析のために生物試料から生物材料を精製及び抽出するための方法によって提供され得る。本方法は、生物試料が１以上のスライド上にマウントされているか、又は１以上のカートリッジが、カートリッジとスライドが単一ユニットを形成するように、その上に生体試料がマウントされた１以上のスライドに接着されている、上記スライド又はカートリッジを処理するための機器に１以上のスライド又は１以上のカートリッジを挿入すること、機器内の手動、自動又はロボットによる手段によって実行される、１以上のスライド又は１以上のカートリッジ上の生物試料から生物材料を抽出すること、抽出された生物材料の個々の容器の配置と機器内の各スライド又はカートリッジの配置を整列させること、１以上の個々の容器内に抽出された生物材料を入れること、組織、細胞、ヌクレオチド、又はタンパク質を含む生物材料を精製するための装置に個々の容器を挿入すること、個々の容器内の抽出された生物試料を精製すること、個々の容器内の抽出生物試料が分析装置による分析に利用できるようにされ、分析装置が精製及び抽出された生物材料の薬物スクリーニング又は遺伝子スクリーニングを含む分析を実行し得る、精製及び抽出された生物材料を機械、空気圧、又は電気的手段によって分析装置へ移動させることを含む。さらなる実施形態は、抽出された生物材料を含む単一の個々の容器が生物材料を精製するための装置と分析装置の両方によって処理される方法を開示する。
【００１８】
これらの及び他の利点は、例えば、遺伝子分析のために生物試料から生物材料を抽出するための方法によって提供され得る。本方法は、生物試料が１以上のスライド上にマウントされているか、又は１以上のカートリッジが、カートリッジとスライドが単一ユニットを形成するように、その上に生物試料がマウントされた１以上のスライドに接着されている、上記スライド又はカートリッジを処理するための機器に１以上のスライド又は１以上のカートリッジを挿入すること、機器内で手動、自動、又はロボットによる手段によって実行され得る、１以上のスライド又は１以上のカートリッジ上の生物試料から生物材料を抽出すること、抽出された生物材料の個々の容器の配置と機器内の各スライド又はカートリッジの配置を整列させること、抽出された生物材料を１以上の個々の容器に入れること、個々の容器内の抽出された生物材料が遺伝子スクリーニング装置による分析に利用できるようにされる、機械的、空気圧、又は電気的手段によって個々の容器を遺伝子スクリーニング装置に挿入することを含む。
【００１９】
これらの及び他の利点は、例えば、生物試料から抽出された生物材料の遺伝子分析のための装置によって提供され得る。装置は、生物試料が１以上のスライド上にマウントされているか、又は１以上のカートリッジが、カートリッジとスライドが単一ユニットを形成するように、その上に生物試料がマウントされた１以上のスライド上に接着されている、１以上のスライド又は１以上のカートリッジを処理するための機器と、１以上のスライド又は１以上のカートリッジ上の生物試料から生物材料を抽出するための機器内の機構であって、手動、自動、又はロボットによる手段によって実行され得る機構と、抽出された生物材料を１以上の個々の容器に入れるための機器内の機構と、機械的、又は空気圧、又は電気的手段によって個々の容器を遺伝子スクリーニング装置に挿入する機器内の機構であって、機器及び遺伝子スクリーニング装置が、機器内の各スライド又はカートリッジの配置が抽出された生物材料のための個々の容器の配置と整列されるように空間的に配置された機構とを含む。
【００２０】
これらの及び他の利点は、例えば、科学的分析のために生物試料から生物材料を抽出するための方法によって提供され得る。本方法は、対象から生物試料を取得すること、生物試料をスライド上にマウントすること、任意選択で、スライド及びカートリッジが単一ユニットを形成するようにスライドをカートリッジに接着させること、１以上のスライド又は１以上のカートリッジを処理するための機器にスライド又はカートリッジを挿入すること、１以上のスライド又は１以上のカートリッジを処理して手動、自動、又はロボットの手段によって機器内の生物試料から生物材料を抽出すること、抽出された生物材料を科学的分析に利用できるようにする位置にある機器内に抽出された生物材料を入れること、遺伝子スクリーニング又はタンパク質スクリーニングを含む、抽出された生物材料の科学的分析を実行する分析装置に抽出された生物材料を手動、半自動、又はロボットの手段で移すこと、を含む。さらなる実施形態は、分析装置と機器が、単一ユニットを形成するように分析装置が機器と統合される方法と、分析装置が、手動、半自動又はロボットによる手段によって機器と接続される別々の装置である方法と、科学的分析が、臨床分析又は病理学分析である方法とを開示する。
【００２１】
これらの及び他の利点は、例えば、科学的分析のために生物試料から生物材料を抽出するためのシステムによって提供され得る。システムは、生物試料が１以上のスライド上にマウントされているか、又は１以上のカートリッジが、カートリッジとスライドが単一ユニットを形成するように、その上に生物試料がマウントされている１以上のスライドに接着されている、１以上のスライド又は１以上のカートリッジを処理するための機器と、１以上のスライド又は１以上のカートリッジ上の生物試料から生物材料を抽出するための機器内の機構であって、手動、自動、又はロボットによる手段によって実行され得る機構と、抽出された生物材料を科学分析に利用できるようにする機器内の位置に抽出された生物材料を入れるための機器内の機構と、抽出された生物材料が手動、自動、又はロボットによる手段によって分析装置に移されるように機器と接続される分析装置であって、遺伝子スクリーニング又はタンパク質スクリーニングを含む科学分析を実行する分析装置とを含む。
【００２２】
これらの及び他の利点は、例えば、科学的分析のために生物試料から生物材料を抽出するためのシステムによって提供され得る。システムは、生物試料が１以上のスライド上にマウントされているか、又は１以上のカートリッジが、カートリッジとスライドが単一ユニットを形成するように、その上に生物試料がマウントされた１以上のスライドに接着されている、１以上のスライド又は１以上のカートリッジを処理するための機器と、１以上のスライド又は１以上のカートリッジ上の生物試料から生物材料を抽出するための機器内の機構であって、手動、自動、又はロボットによる手段によって実行され得る機構と、抽出された生物材料を科学分析に利用できるようにする機器内の位置に抽出された生物材料を入れるための機器内の機構と、分析装置と機器が単一ユニットを形成するように機器と統合される分析装置であって、遺伝子スクリーニング又はタンパク質スクリーニングを含む科学分析を実行する分析装置とを含む。
【００２３】
これらの及び他の利点は、例えば、科学的分析のために生物試料から生物材料を抽出するためのシステムによって提供され得る。システムは、生物試料が１以上のスライド上にマウントされているか、又は１以上のカートリッジが、カートリッジとスライドが単一ユニットを形成するように、その上に生物試料がマウントされた１以上のスライドに接着されている、１以上のスライド又は１以上のカートリッジを処理するための機器と、１以上のスライド又は１以上のカートリッジ上の生物試料から生物材料を抽出するための機器内の機構であって、手動、自動、又はロボットによる手段によって実行され得る機構と、抽出された生物材料を科学分析に利用できるようにする機器内の位置に抽出された生物材料を入れるための機器内の機構とを含む。さらなる実施形態は、抽出された生物材料が、ヌクレオチド、ＤＮＡ及びｍＲＮＡのスクリーニングを含む遺伝子スクリーニングに利用できるシステムと、抽出された生物材料がタンパク質スクリーニングに利用できるシステムと、科学分析が機器自体の内部で実行されるか、又は機器が接続されている１以上の別々の分析装置によって実行されるシステムとを開示する。
【００２４】
これらの及び他の利点は、例えば、１以上の生物試料から生物材料を抽出するためのスライド処理システムによって提供され得る。システムは、その上に生物試料がマウントされた１以上のスライドが、手動又は自動又はロボットの手段によって配置され得る、１以上のスロットを含むカルーセルと、上記１以上のスライドがカルーセル上の順序付けられた一連の位置を通ってカルーセル上の最初の位置に移動するように回転される、カルーセルの回転の機構と、スライドが、スライド上にマウントされた生体試料に対して押し付けられたフィルムを有し、フィルムが、生物試料から生物材料を抽出するのに適している基板を含み、かつフィルムが画像化され得る、カルーセル上の第１の位置と、フィルムが、生物試料からの抽出に望まれる生物材料がフィルムに接着するように活性化され得る、カルーセル上の第２の位置と、フィルムが、手動又は自動又はロボットの手段によってフィルムを生物試料に対しての押し付けから取り除かれる、カルーセル上の第３の位置と、フィルムが再画像化され得る、カルーセル上の第４の位置と、フィルムが、抽出された生物材料のさらなる分析のために容器に入れられ得る、カルーセル上の第５の位置とを含む。さらなる実施形態は、抽出された生物材料の分析が、カルーセル内の１以上の個々の容器、又はカルーセルと接続される別の機器に抽出された生物材料を入れることを含むスライド処理システムを開示する。
【００２５】
これらの及び他の利点は、例えば、１以上の生物試料から生物材料を抽出するためのカートリッジ処理システムによって提供され得る。システムは、その中に生物試料を含む１以上のカートリッジを入れることができる１以上のスロットを含むカルーセルと、上記１以上のカートリッジが回転されて装置内に入り、上記装置がシーリング機構を操作し、上記シーリング機構が機械的、油圧的、又は電気的手段によって、又は真空を課すことによって装置及びカートリッジを密閉することができる、カルーセルの回転機構と、装置とカートリッジがシーリング機構によって密閉される期間を制御するタイミング機構であって、装置とカートリッジが密閉されている期間が経過すると、カートリッジがカルーセルによって回転されて装置から外れる、タイミング機構とを含む。さらなる実施形態は、回転の機構が手動又は自動又はロボット手段によって動作し得るカートリッジ処理システムを開示し、カートリッジが手動又は自動又はロボット手段によってカルーセル上に配置されるか、又はカルーセルから取り外されるカートリッジ処理システムと、カルーセルのスロットに挿入されている間に、カートリッジに照明を当てるか、又はカートリッジを画像化することができるカートリッジ処理システムと、生物試料を獲得すること、生物試料をカートリッジの裏打ちに向けるか、又はカートリッジの裏打ちを生物試料に向けること、カートリッジ上に予め装着されたフィルムを生物試料に対して押し付けること、次に、手動又は自動又はロボット手段によってカートリッジを密閉することを含む方法によって、手動、自動、又はロボットによる処理の前にカートリッジが組み立てられるカートリッジ処理システムと、生物試料が組織切片、全組織試料、組織学スライド、生検材料又は試料、凍結又は固定（例えば、ホルマリン、パラフィン、又はエタノール固定）された試料、細胞検体又は細胞調製物、細胞塗抹標本、細胞診標本であり得るカートリッジ処理システムと、スタンプ、ローリング、若しくは他の種類の加圧によって、シュリンクシーリングによって、又は他の機械的若しくは化学的手段によってフィルムがカートリッジの裏打ちに接着されるカートリッジ処理システムと、カートリッジによって生物試料から生物材料を抽出するのに必要な試薬を含むキットと共にカートリッジが供給されるカートリッジ処理システムであって、キットが光学的、電磁的、又は熱によって活性化された分子、化学物質、生体物質、液体又は固体の試薬、リガンド、抗体、融合分子、ポリマー、視覚化薬剤、タンパク質、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、酵素、脂質、及び炭水化物を含み得る、カートリッジ処理システムと、抽出された生物材料がカルーセルの下に位置付けられた個々の容器に入れられ得るカートリッジ処理システムとを開示する。
【００２６】
これらの及び他の利点は、例えば、１以上の生物試料から生物材料を抽出するためのカートリッジ処理システムによって提供され得る。システムは、生物試料を含むカートリッジを装置内に搬送するための機構を含む卓上プラットフォームであって、上記装置が、機械的、油圧的、又は電気的手段によって、又は真空を課すことによって装置及びカートリッジを密封することができる密封機構を作動させる、卓上プラットフォームと、装置とカートリッジがシーリング機構によって密閉される期間を制御するタイミング機構であって、装置とカートリッジが密閉されている期間が経過すると、カートリッジが装置の外に運ばれる、タイミング機構とを含む。さらなる実施形態は、装置とカートリッジが密閉機構によって密閉されている期間が終了するとタイミング機構が聴覚又は視覚シグナルを活性化する、カートリッジ処理システムと、カートリッジが手動又は自動又はロボット手段によって卓上プラットフォーム上に置かれるか、又は卓上プラットフォームから取り除かれる、カートリッジ処理システムとを開示する。
【００２７】
これらの及び他の利点は、例えば、１以上の生物試料から生物材料を抽出するためのカートリッジ処理システムによって提供され得る。システムは、ヒンジ機構によって連結された上半分及び下半分を含むカートリッジ処理機器であって、上記下半分は、その上に生物試料がマウントされる１以上のカートリッジを置くためのステージを形成し、上記上半分は蓋を形成し、上記蓋は、カートリッジがカートリッジ処理機器によって完全に囲まれるように、カートリッジ上で閉じることができるカートリッジ処理機器と、上記下半分に接着されるフィルムであって、カートリッジにマウントされた生物試料から生物材料を抽出するのに適する基質を含み、１以上のカートリッジの蓋を閉じると、フィルムが１以上の生物試料に押し付けられるように上記上半分にも接着されるフィルムと、カートリッジ処理機器の蓋が開いている時に、手動又は自動又はロボット手段によってカートリッジが機器内に位置付けられ得る空間と、機械的、油圧的、又は電気的手段によって、又は真空を課すことによってカートリッジに押し付けられたフィルム及び機器を密封することができる、カートリッジ処理機器の密封機構とを含む。さらなる実施形態は、システムが、卓上プラットフォームが密閉機構によって密閉される期間を制御するタイミング機構をさらに含むカートリッジ処理システムと、卓上プラットフォームが密閉機構によって密閉されている期間が終了するとタイミング機構が聴覚又は視覚シグナルを活性化するカートリッジ処理システムと、抽出された生物材料の分析が、卓上プラットフォーム、又は卓上プラットフォームと接続される別の機器内の１以上の個々の容器上に抽出された生物材料を置くことを含む、カートリッジ処理システムとを開示する。
【００２８】
これらの及び他の利点は、例えば、１以上の生物試料から生物材料を抽出するためのスライド処理システムによって提供され得る。システムは、ヒンジ機構によって連結された上半分及び下半分を含むスライド処理機器であって、上記下半分が、その上に生物試料がマウントされる１以上のスライドを配置するためのステージを形成し、上記上半分は蓋を形成し、スライドがスライド処理機器によって完全に囲まれるように、スライド上で蓋を閉じることができるスライド処理機器と、上記下半分に接着されるフィルムであって、スライド上にマウントされた生物試料から生物材料を抽出するのに適する基質を含み、１以上のスライド上の蓋を閉じると、フィルムが１以上の生物試料に押し付けられるように上記上半分にも接着されるフィルムと、スライド処理機器の蓋が開いた時に、手動又は自動又はロボットの手段によってスライドを機器の内部に位置付けることができる空間と、機械的、油圧的、又は電気的手段によって、又は真空を課すことによってスライドに押し付けられたフィルム及び機器を密封することができる、スライド処理機器の密封機構とを含む。さらなる実施形態は、スライド処理機器がシーリング機構によって密閉される期間を制御するタイミング機構をさらに含む、スライド処理システムと、スライド処理機器が密閉機構によって密閉される期間が終了するとタイミング機構が聴覚又は視覚シグナルを活性化する、スライド処理システムと、抽出された生物材料の分析が卓上プラットフォーム、又は卓上プラットフォームと接続される別の機器内の１以上の個々の容器上に抽出された生物材料を置くことを含む、スライド処理システムとを開示する。
【００２９】
これらの及び他の利点は、例えば、１以上の生物試料から生物材料を抽出するためのスライド処理システムによって提供され得る。システムは、ヒンジ機構によって連結された上半分及び下半分を含む卓上プラットフォームであって、上記下半分が、その上に生物試料がマウントされる１以上のスライドを配置するためのステージを形成し、上記上半分は蓋を形成し、スライドが卓上プラットフォームによって完全に囲まれるように１以上のスライド上で蓋を閉じることができる卓上プラットフォームと、蓋に接着されるフィルムであって、スライド上にマウントされた生物試料から生物材料を抽出するのに適する基質を含み、１以上のスライドの蓋を閉じると、フィルムが１以上の生物試料に押し付けられるフィルムと、機械的、油圧的、又は電気的手段によって、又は真空を課すことによってスライドに押し付けられたフィルム及びプラットフォームを密封することができる、卓上プラットフォームの密封機構とを含む。
【００３０】
これらの及び他の利点は、例えば、１以上の生物試料から生物材料を抽出するためのカートリッジ処理システムによって提供され得る。システムは、ヒンジ機構によって連結された上半分及び下半分を含む卓上プラットフォームであって、上記下半分が、生物試料を含む１以上のカートリッジを配置するためのステージを形成し、上記上半分は蓋を形成し、カートリッジが卓上プラットフォームによって完全に囲まれるように１以上のカートリッジ上で蓋を閉じることができる卓上プラットフォームと、機械的、油圧的、又は電気的手段によって、又は真空を課すことによってプラットフォーム及びカートリッジを密封することができる、卓上プラットフォームの密封機構とを含む。
【００３１】
これらの及び他の利点は、例えば、生物試料から生物材料を抽出するためのキットによって提供され得る。キットは、生物試料がスライド上にマウントされ得るスライドと、スライド上で生物試料がカートリッジに接着されて単一ユニットを形成し得るカートリッジと、カートリッジにフィルムが事前に装着されており、生物試料から生物材料を抽出するのに適する基質を含むフィルムとを含む。
【００３２】
これらの及び他の利点は、例えば、生物試料から生物材料を抽出する方法によって提供され得る。本方法は、生物試料をスライドにマウントすること、予め装着したフィルムを含むカートリッジにスライドを接着することであって、フィルムが生物試料から生物材料を抽出するのに適する基質を含む、接着すること、スライド上にマウントされた生物試料に対してフィルムを押し付けること、スライド上にマウントされた生物試料に対してフィルムを押し付けることを終了すること、フィルムに接着されたプルタブを使用してカートリッジからフィルムを取り除くこと、フィルムに接着した生物試料から生体材料を抽出すること、を含む。
【００３３】
これらの及び他の利点は、例えば、生物試料から生物材料を抽出するためのカートリッジによって提供され得る。カートリッジは、生物試料から生物材料を抽出するのに適する基質を含む、カートリッジ上に事前に装着されたフィルムと、その上に生物試料がマウントされたスライドにカートリッジを接着するための調整可能なリンクであって、スライドにカートリッジを接着させた後にカートリッジ及びスライドが単一ユニットを形成する、調整可能なリンクと、スライドがカートリッジに接着される時にスライド上にマウントされた生物試料にフィルムを押し付ける機構と、スライドがカートリッジに接着される時にスライド上にマウントされた生物試料に対するフィルムの押し付けを終了する機構と、カートリッジからフィルムが取り除かれるのを可能にする、フィルムに接着されるプルタブとを含む。
【００３４】
これらの及び他の利点はまた、真空密閉を提供し、かつカートリッジ内のスライドガラス上の組織にフィルムを真空密閉するために真空の適用を可能にするポートを含む、単回使用カートリッジによって達成され得る。実施形態はまた、カートリッジからの組織を含むフィルムの自動除去及びカートリッジの外側のフィルムからの細胞の除去を可能にする、ローリングピンを含み得る。
【００３５】
本発明のさらなる態様及び利点は、添付の図面と併せて、以下の説明から明らかになるであろう。
【００３６】
本発明の上記及び他の目的並びに利点は、同様の参照文字は、全体を通して同様の部分を指す添付の図と併せて、以下の詳細な説明を検討することで明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１Ａは、その上に生物試料がマウントされた顕微鏡スライド上に「スナップ」するように設計された使い捨てカートリッジの好ましい実施形態の図である。図１Ｂは、顕微鏡スライド上の所定の位置にスナップされたカートリッジを示す。
【図２】図２Ａは、その上に生物試料がマウントされた顕微鏡スライドを受け入れるように設計された再利用可能なカートリッジの、別の好ましい実施形態の図である。図２Ｂは、カートリッジ内に挿入され含まれるスライドを有するカートリッジを示す。図２Ｃは、スライド上の試料からの生物材料の抽出が行われた後に開かれたカートリッジを示す。図２Ｄは、その上に抽出された生物材料が接着され、カートリッジの上半分から取り除かれたフィルムを示す。
【図３】図３Ａは、カートリッジ処理プラットフォームの蓋が閉じられた時にユーザーがカートリッジ上で真空密閉の操作ができるように設計された手動操作の卓上カートリッジ処理システムである、好ましい実施形態の図である。図３Ｂは、生物試料がマウントされたスライドが、蓋が閉じられた時に基質を試料と接触させるように設計された卓上プラットフォーム上に平行に配置される、本発明の代替実施形態を示す。
【図４】図４は、半自動で動作するように設計された、「直列」のカートリッジ処理システムである、好ましい実施形態の図である。
【図５】図５は、組織を有するカートリッジがスロットに入れられかつカルーセルの回転が各カートリッジを処理させる、カルーセルとして設計され得るカートリッジ処理システムの好ましい実施形態の図である。
【図６】図６は、自動化されたプロセスを通じてカートリッジ装置を作成及び処理するためのカートリッジ組み立てシステムである、好ましい実施形態の図である。
【図７】図７Ａ-図７Ｃ。図７Ａ〜７Ｃは、真空密閉することができるカートリッジの好ましい実施形態の図である。
【図８】図８は、開かれて又は取り除かれて下にあるフィルムに容易にアクセスできる蓋を備えたカートリッジの実施形態の斜視図である。
【図９】図９Ａ-図９Ｄ。図９Ａ〜９Ｄは、１以上の構成要素を有する蓋を備えたカートリッジであり、蓋のこれらの構成要素のうちの１つが開かれて又は取り除かれて下にあるフィルムに容易にアクセスできるカートリッジの好ましい実施形態の断面図である。
【図１０】図１０Ａ-図１０Ｃ。図１０Ａ〜１０Ｃは、カートリッジからの組織を有するフィルムの自動除去及びフィルムからの組織細胞の自動除去を可能にするカートリッジの好ましい実施形態の図である。
【図１１】図１１は、開示された発明の方法及びシステムを使用して分子検査を実施及び改善することができる、例示的な種類の癌並びに遺伝子変異のリストを含む表を示す。
【図１２】図１２は、開示された本発明の実施形態のカートリッジ内のフィルムを撮影する例示的な画像化システムの図である。
【図１３】図１３は、カートリッジ処理システムが、組織を有するカートリッジが水平プレートに入れられるカルーセルとして設計され得る、好ましい実施形態の図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明を実施するための１つのモードを、本明細書で図１に示されるその好ましい実施形態に関して提示する。しかしながら、本発明は記載された実施形態に限定されず、本発明の基本概念から逸脱することなく、本発明の他の多くの実施形態が可能であり、そのような回避策もまた本発明の範囲内にあることを当業者なら理解するであろう。本発明の他の様式及び構成は、本発明の教示に容易に組み込むことができることが想定され、範囲の限定としてではなく、明確化及び開示の目的で、１つの特定の構成のみが示され、説明される。
【００３９】
本明細書で使用される見出しは、単なる組織化の目的のためであり、説明又は特許請求の範囲を制限するために使用されることを意図するものではない。この出願全体で使用されているように、「可能性がある（ｍａｙ）」という単語は、必須の意味（つまり、絶対必要という意味）ではなく、許容的な意味（つまり、可能性を有する意味）で使用される。本明細書における「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」という用語は、数量の制限を示すのではなく、むしろ、参照される項目のうちの少なくとも１つの存在を示す。
【００４０】
カートリッジの設計
本発明によれば、カートリッジは、単一の工程を含む、迅速かつ効率的な方法で生物試料の所望の領域の抽出を可能にするように設計されている。各カートリッジは、基質が組織又は生物試料に接触すること、目的の領域に焦点を合わせるように基質と生物試料との間の相互作用が基質を変化させること、次に、基質が特定の組織領域、細胞、及び目的の分子（例えば、他の多くの細胞の環境からの癌細胞）に選択的に結合するように変化が活性化され、次に、それらの組織領域、細胞、及び目的の分子を抽出することを確実にする。
【００４１】
図１Ａを参照すると、本発明の１つの好ましい実施形態が示され、生物材料を抽出するのに適する基質から作製されたフィルム４が事前に装着されたカートリッジ３が、生物試料２がマウントされている顕微鏡スライド１上に「スナップ」するように設計されている。カートリッジはスライドと組み合わされて、試料よりも剛性の高い裏打ちと試料よりも剛性の低いシーリングフィルムの間に挟まれた生物試料を含む単一ユニットを形成する。図１Ｂに示されるように、カートリッジは、フィルムがスライド上にマウントされた生物試料に７を押し付けられるように、顕微鏡スライド上に適合するように設計されている。使用されるカートリッジのサイズは、使用可能なスライドのサイズに合わせて異なる場合がある。示されているように、各カートリッジは、ユーザーがプルタブを効果的に握ることができるように、カートリッジの一端から十分遠くまで延びるプルタブ５に接続されたフィルムを含む。カートリッジをスライドに接着させる実際の機構は、例えば、カートリッジを接着した６の位置でスライドを保持できるのに十分な可撓性を維持するプラスチックフックなどの、当技術分野で知られている方法に従って変えることができるが、抽出プロセスが完了した後に、カートリッジを取り外すこともできる。フィルムは、当技術分野で一般に知られている手段を介してカートリッジに接着される。
【００４２】
図１Ｂは、本発明の１つの好ましい実施形態に従って一緒に接着されたカートリッジ及びスライドを示す。カートリッジとスライドを一緒に押し付けると、スライド上の生物試料とカートリッジ上のフィルムが結合され、これは、光学、電磁、又は熱活性化基質であるか、又は生物試料の所望の標的領域を抽出できる特定の分子を含む。スライドがカートリッジに挿入されるときに、例えば、カートリッジ内で、又はカートリッジの外側から実行する、フィルムを組織に押し付ける機構を機械的、電気的、又は光学的に誘発することによって、フィルムを組織上に置くことができる。押し付けは、機械的、油圧的、又は電気的手段によって、あるいは好ましくは真空を課すことによって達成することができる。或いは、スライドを挿入した後に、ユーザーがカートリッジを押して、又はボタン若しくはスイッチをアクティブにして、又はカートリッジが自己活性化されて、基質と組織の間で接触を開始できる。実行されている特定の種類の抽出に従い当業者によって、又はタイマー若しくは他の手段によって決定され得る適切な期間の後、カートリッジがスライドから取り除かれ、その時点で、使用される特定の抽出技術に従って、生物材料もフィルムに接着される。いくつかの実施形態では、本出願のカートリッジ装置は、分子標的化を介した所望の細胞又は組織の調達を可能にする技術である発現微小解剖（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍｉｃｒｏ−ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）に使用される。
【００４３】
好ましくは、シーリングフィルムは、光学的又は熱的に活性化された接着剤を含むか、又はそれに接着している。カートリッジ装置はさらに、生物試料領域、領域、又は目的の分子がその後シーリングフィルムから分離され得るように設計されている。タブ、ハンドル、溝若しくは複数の溝、フィルムの材料特性、又はシーリングフィルムへの一時的又は永続的な接着は、ユーザー又はユーザーがカートリッジを挿入する親カートリッジ処理システムにより、試料から簡単に取り外され得る。例えば、親システム又はユーザーは、プルタブをつかむこと、溝に収まる小さなピン又はガイドを使用してフィルムを引き抜くこと、又は可撓性のシーリングフィルムの上面に一時的に接着している引き抜き用ローラーによってフィルムを除去する。除去されると、シーリングフィルムは、それと一緒に、発現顕微解剖の場合などでは、生物試料から所望の領域、目的の領域又は分子を取る。次に、プルタブがユーザによりはめられて、カートリッジからフィルムを取り除く。シーリングフィルムはまた、カートリッジが処理のために挿入されたより大きな装置の一部として、機械的手段によってカートリッジから自動的に除去され得る。フィルムは、スライドの上に押し付けられている間に、スライドからカートリッジを最初に取り外した後に、又はプルタブによってフィルム自体がカートリッジから取り外された後に、画像化され得る。フィルムがカートリッジから取り出された後に、フィルムは、ユーザーの実験目標に従ってさらに分析され得るが、カートリッジ自体は廃棄される。この好ましい実施形態でのカートリッジは、安価であるが耐久性のある、使い捨てプラスチック又は代替の同様の材料でできている。カートリッジが作られる材料は、本発明を限定するものではない。カートリッジ装置はさらに、生物試料領域、目的の領域又は分子が、その後、シーリングフィルムから分離され得るように設計されている。
【００４４】
好ましい実施形態では、シーリングフィルム材料は、それが容易に溶解されるように、又はその接着を逆転させて、より大きなカートリッジ処理システムの一部を形成するチャンバー又は検査管に生物試料の標的部分を放出することができるように選択／設計される。或いは、生物学的領域又は分子は、カートリッジ処理システムの内部又は外部で、他の手段によって、削り取られるか、洗い流されるか、又は除去することができる。
【００４５】
カートリッジの裏打ち材料の例は、ガラス、シリコン、ポリマー、ポリスチレン、プラスチック、ゴム、紙、木材、金属、又は合金を含むが、これらに限定されない。シーリングフィルム材料の例は、乾燥するか、又は別の方法で硬化して、可撓性、半可撓性、又は剛性のカバーを形成するためのポリマー、ポリスチレン、ワックス、ゴム、シリコン、シリコーン、紙、布、金属、合金、含浸ウェブ、又は液体材料を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
本発明は、カートリッジ設計の特定の実施形態に依存しない。例えば、一実施形態では、カートリッジは、スライドの片側にのみに接着され得るか、又は別の実施形態では、カートリッジは、スライドの全ての角で、もしくはいくつかの端部（例えば、スライドの３つのエッジの周りにフィットするＣ型）上でのみスライドに接触するように設計され得る。カートリッジ装置は、剛性、半剛性、又は可撓性の層を含み得る。カートリッジは、それが特定のカートリッジ処理システム内で正しく方向付けられるように特定の方法で成形できこれは照明や生物試料の除去機構との調整が必要な場合を含む。生物試料は、カートリッジ装置の可撓性の、半可撓性の、又は剛性の部分上で、上向き又は下向きに向けることができる。カートリッジ装置は、単に最小限の層数を有するか、又は生物試料からの標的の除去若しくはその後の処理を容易にするか、改善するか、又は迅速にするためにそれがより多くの層を含むことは好都合であり得る。
【００４７】
図２Ａを参照して、本発明の１つの好ましい実施形態が示され、カートリッジ装置１０は、その上に生物試料９がマウントされた顕微鏡スライド８を完全に囲むように設計されている。図に示すように、カートリッジは、顕微鏡スライドがカートリッジ装置の下半分１４に収まるように設計されている。使用するカートリッジのサイズは、利用可能なスライドのサイズに合わせて異なる場合がある。示されるように、各カートリッジの上半分１３は、ユーザーがプルタブを効果的に握ることができるようにカートリッジの一端から十分遠くまで延びるプルタブ１２に接続されたフィルム１１を含む。カートリッジの上半分と下半分が相互作用する手段は、当技術分野で一般に知られている手段に従って変えてもよい。カートリッジの上半分をカートリッジの下半分に接着させる実際の機構は、本発明で限定されない。例えば、カートリッジは、カートリッジの上半分がスライド上の位置から上向きにスナップされ得るように一端でヒンジ固定されるか、又はカートリッジは、スライドの上半分がスライドの下半分から完全に取り外せるように設計されてもよい。スライドは、カートリッジの上半分がカートリッジの下半分と相互作用する方法に関係なく、カートリッジの下半分にしっかりと含まれている。フィルムは、当技術分野で一般に知られている手段を介してカートリッジの上半分に接着される。
【００４８】
図２Ｂは、本発明の１つの好ましい実施形態に従って一緒に接着されたカートリッジ及びスライドを示す。この好ましい実施形態では、スライド１５は、それが周囲の環境からアクセスできないようにカートリッジ１６内に完全に含まれている。カートリッジとスライドを一緒に押し付けると、スライド上の生物試料１７が、光学、電磁、又は熱により活性化される基質であるか、又は生物試料の所望の標的領域を抽出することを可能にする特定の分子を含むカートリッジ上のフィルムと結合する。フィルムを、例えば、フィルムを組織に押し付けるカートリッジ内の機構を機械的、電気的、又は光学的に誘発することにより、スライドがカートリッジの下半分に挿入された後に、試料上に置くことができる。押し付けは、機械的、油圧的、又は電気的手段によって、或いは好ましくは、真空を課すことによって達成することができる。或いは、スライドが挿入された後に、ユーザーがカートリッジ上で押して、又はボタン若しくはスイッチをアクティブにして、又はカートリッジが自己アクティブにされて、基質と組織との間の接触を開始してもよい。
【００４９】
図２Ｃは、抽出が完了し、かつフィルム２１が、本発明の好ましい一実施形態に従って除去され得るように、カートリッジの上半分２０がカートリッジの下半分から持ち上げられるか又は取り外された後のカートリッジ１８及びスライド１９の下半分を示す。実行されている特定の種類の抽出に従い当業者によって決定され得る適切な期間の後に、カートリッジの上半分がスライドから持ち上げられ、その時点で生物材料２２も、使用される特定の抽出技術に従ってフィルムに接着される。次に、プルタブ２３がユーザーによってはめられて、カートリッジの上半分からフィルムを除去する。
【００５０】
スライドの上に押し付けられている間に、又はフィルム自体がプルタブによってカートリッジから取り除かれた後に、フィルムは画像化され得る。図２Ｄは、プルタブ２３によってカートリッジの上半分２０から取り除かれたフィルム２１を示す。次に、フィルムは、示されるように、検査管、バイアル、又は他の適切な容器に配置され得る。フィルムがカートリッジの上半分から取り除かれた後に、フィルムは、さらに、ユーザーの実験目標に従って分析され得るが、カートリッジ自体は、再利用又は廃棄され得る。この好ましい実施形態でのカートリッジは、再利用可能なプラスチック又は代替の同様の材料でできていてもよく、これらは両方とも安価であるが、耐久性がある。カートリッジが作られる材料は、本発明では限定されない。
【００５１】
実施形態は、開示される基質、カートリッジ、及びカートリッジ処理機器又は複数のカートリッジ処理機器を、標準的な診療所又は病理学研究室のワークフローに挿入するための手段を提供する。具体的には、標準的な病理スライドを、開示されるカートリッジ及びカートリッジ処理機器に手動、半自動、自動、又はロボット手段のいずれかで挿入するための方法、装置、及びシステムを開示する。さらに、遺伝子スクリーニング、タンパク質スクリーニング、薬物又は治療スクリーニングを実行するためのシステム及び機器に、それらの接着材料（抽出及び精製された組織、細胞、分子、タンパク質、ヌクレオチド）を基質に提供するための方法、装置、及びシステム、並びに患者の診断を示唆する（例えば、形態を評価し、疾患を診断するために遺伝子スクリーニングによって、又は自動化されたコンピュータによる視覚化又はイメージング及びソフトウェア処理によって）、患者の経過観察を示唆及び追跡する、かつ患者の治療を提案又は選択する、システム並びに方法を開示する。その後のスクリーニング及び診断工程は、例えば、精製された材料を下流のＤＮＡ分析機器に提供するスライド及びカートリッジ処理機器を有することによって、開示されるスライドに連結された機器及びカートリッジ処理機器によって実行される。或いは、２つのシステムを、両方の又はより多くの作業を実行する１つの機器へと組み合わせることもできる。
【００５２】
これらの及び他の利点は、例えば、対象から抽出生物材料の分析方法によって提供され得る。本方法は、対象から１以上の生物試料を採取又は取得し、生物試料が１以上のスライドにマウントされるか、又は１以上のカートリッジが、カートリッジとスライドが単一ユニットを形成するように、その上に生物試料がマウントされた１以上のスライド上に接着されている１以上のスライド又は１以上のカートリッジに生物試料を移し、上記１以上のスライド又は１以上のカートリッジを、上記１以上のスライド若しくは１以上のカートリッジを処理するための機器に挿入し、１以上のスライド又は１以上のカートリッジ上の生物試料から生物材料を抽出し、１以上の生物試料から抽出された生物材料を個々の容器に入れ、生物材料を精製するための機器及び装置が単一ユニットとして統合されるか、又は接続される別々のユニットとして存在する、組織、細胞、ヌクレオチド、又はタンパク質を含む生物試料を精製するための装置に個々の容器を挿入し、分析装置が遺伝子分析又はタンパク質分析を含む分析を実行し得る、分析装置に精製及び抽出された生物材料を移すことができる。
【００５３】
カートリッジ処理システム
カートリッジ処理システムは、患者の組織を有する１以上のスライドが１つの親装置中に置かれるように「並列」又は「直列」で機能できる。ここで図３Ａを参照して、カートリッジが、手動で操作されるように設計された「並列」カートリッジ処理システムによって処理される、１つの好ましい実施形態が示されている。そのような「並列」カートリッジ処理システムは、正方形、長方形、又は任意の他の適切な形状であり得る卓上プラットフォームとして設計され得る。示されるように、システムは、生物試料を含む手動で組み立てられたカートリッジ２４を、その目的のために設計された「ワッフルアイロンスタイル」の卓上プラットフォーム２５に配置できるように設計されている。次に、プラットフォームは、カートリッジ上に密封されるヒンジ付きの蓋２６を備え、真空が適用されて、当技術分野で知られている標準的な手段によってカートリッジを密封する。カートリッジ処理システムは、真空が適用される期間を制御するためのタイマーを備えていてよい。プラットフォームから発せられる光又は音のいずれかを介して、真空密閉プロセスの完了をユーザーに警告してよい。次に、ヒンジ付きの蓋をユーザーが開き、ユーザーが望むようなさらなる処理／分析のために、カートリッジは手動で取り出され、フィルムも取り除かれ得る。ヒンジ付き蓋は、例えば、光源又は熱源を含むように設計されてよく、これを使用して、各カートリッジに含まれるフィルムへの、抽出のための生物材料の接着を活性化することができる。
【００５４】
そのような実施形態では、患者組織を有する１つ又は多くのスライドを、例えば、カートリッジ処理システム内で優先的に平面構成に配置された容器に組織を上又は下に置くことによって、「ワッフルアイロンスタイル」の卓上プラットフォームに置くことができる。スライドは、スロットとガイドにより、ローラーにより、モーターにより、他の機械的手段により、空気圧手段により、若しくはロボット配置により手動又は自動的で配置され得る。本発明は、カートリッジがカートリッジ処理システムに配置される特定の方法、又はプロセスが手動であるか若しくは自動であるかによって制限されない。
【００５５】
図３Ｂは、スライド２７上で密封される蓋２８を備えた卓上プラットフォーム２５を含む「並列」カートリッジ処理システムの代替実施形態を示す。真空吸引を適用して、当技術分野で知られている標準的な手段によってスライドを密封してよい。カートリッジ処理システムの蓋２８が、組織を有するスライド２７の上部で閉じられると、全てのスライドを覆うのに十分な大きさの基質フィルム２９がスライドの組織と接触する。接触は、蓋が閉じている時に、空気圧手段により（例えば、空気吸引により）又は機械的手段（基質をスライドの組織上に押し下げるパッド）により改善することができる。全ての試料について基質と生体組織との間の適切な接触を確実にする手段は、スライド又はカートリッジごとに設計できるか（例えば、多くの個々のプレス、各組織試料若しくはカートリッジの上にそれぞれ１つずつ）、又は全てのスライド若しくはカートリッジに一回で作用するように構成できる（例えば、平面カートリッジ処理機器内の全てのスライド又はカートリッジをカバーするのに十分な大きさの１つの大きなプレス）ことが理解される。スライド又はカートリッジが処理されるかどうかは本発明では限定されず、本明細書に開示される全ての装置は、スライド又はカートリッジと共に動作するように設計され得ることも理解される。
【００５６】
基質はまた、バッグの形態であり得るか、又はバッグの一部であり得る。バッグの底部は、例えば、スライド処理機器の底部に接着されてよく、一方でバッグの上部は、スライド処理機器の蓋に接着される。蓋が開いている時には、バッグも開いているので、スライド又はカートリッジは、手動又は自動又はロボットの手段によってスライド処理機器の内部に配置されてよい。機器を閉じると、バッグは密閉され、次に、真空にされる（空気を抜く）か、機械的手段で押されて、基質と全てのスライド又は開いているカートリッジの間で適切な接触を確実にすることができる。
【００５７】
別の実施形態では、カートリッジ処理機器は、スライド又はカートリッジごとに１つのバッグ、又はいくつかのスライド又はカートリッジごとに１つのバッグを含む、多くの基質バッグが存在するように構成することができる。バッグを完全に基質材料で作る必要はないが、組織又は生物試料と接触するバッグの部分のみが、目的の組織領域又は分子に結合することができる基質で作られるべきであることが理解される。
【００５８】
上記の「並列」カートリッジ処理機器は、多くの異なる構成で構成することができ、例えば、カートリッジ又はスライド又は他の生物試料を水平又は垂直に又は角度を付けて配置することができ、基質はスライド若しくはカートリッジの上又は下に存在してよく、当技術分野に精通している人には明らかな他の変更があることが理解される。この機器は、スライド上又はカートリッジ内又はカートリッジ上の組織に対して基質を置く工程を「並行して」実行する。基質は、生物試料との相互作用によって変更され、次に、例えば、照明によって活性化され、その結果、目的の標的領域が基質に接着する。活性化後、基質は、抽出された／所望の組織、細胞、及び分子が基質上にある状態で（例えば、機器の蓋を開け組織又は生物試料から基質を剥がすことによって）引き抜かれる。抽出後、基質は容器内に入れられ、各単一容器は単一のスライド又はカートリッジと関連付けられ、次に、処理されて（抽出された材料が放出される、又は基質が溶解される）、「並列」のカートリッジ処理機器又は後続の機器のいずれかでのその後の分析のために、患者試料からの所望の選択及び精製された材料を個々の容器に入れることができる。後続の機器（例えば、ＤＮＡスクリーニング機器）の場合は、スライド又はカートリッジ処理機器からの精製された材料の移動は、機械的又は空気圧的又はロボット的手段によって達成することができる。特に、カートリッジ処理機器と後続機器は、一方から他方への材料の移動が簡単で、信頼性が高く、高速で、かつ便利であるように適合接触面（試料用のスロットの同じ場所）を有してよい。
【００５９】
ここで図４を参照して、カートリッジが、半自動で動作するように設計された「直列」カートリッジ処理システムによって処理される、１つの好ましい実施形態が示されている。生物試料３０を含むカートリッジは、手動で組み立てられ、次に、直列にカートリッジを真空密閉装置３２に運ぶように設計されたプラットフォーム（コンベヤーベルト３１など）の上に配置されてよい。真空密閉プロセスが適用された後、カートリッジ処理システムは、次に、カートリッジを真空密閉装置から運び出すように設計され、その後、ユーザーの希望に応じてさらなる処理／分析のためにフィルムを抽出してよい。本発明は、「直列」搬送システムの設計、フィルムを密封する方法、又は装置が主に手動で操作されるか自動で操作されるかによって制限されない。
【００６０】
ここで図５を参照して、本発明の１つの好ましい実施形態では、カートリッジ処理システムは、組織を有するスライド又はカートリッジ３５がスロット３４に入れられ、カルーセルの回転が各カートリッジを処理する、カルーセル３３として設計され得る。生物試料を含むカートリッジは、手動で組み立てられ、次に、真空密閉装置３６又は異なる密閉機構（例えば、カートリッジ／スライドの内側又は外側の機構によって誘発される密閉への機械的押圧力）を備えた装置に直列にカートリッジを運ぶように設計されたカルーセル上に配置されてよい。真空密閉プロセスが適用された後、カートリッジ処理システムは、カートリッジを密閉装置から運び出すように設計され、その後、ユーザーの希望に応じてさらなる処理／分析のためにフィルムを抽出してよい。本発明は、カルーセルの設計、フィルムを密封する方法、又は装置が主に手動で操作されるか自動で操作されるかによって制限されない。
【００６１】
いくつかの実施形態では、スライド又はカートリッジは、カートリッジに照明を当て画像化する、カートリッジ処理システムに挿入することができる。そのようなカートリッジ処理システムは、そのような画像を記録しながら、１以上のカートリッジを効率的かつ自動的に処理するように設計されてよい。
【００６２】
ここで図６を参照して、本発明の別の実施形態では、スライド又はカートリッジは、カートリッジに照明を当て画像化する、親カートリッジ処理システムに挿入することができ、カートリッジ設計は、単一の工程に含まれる迅速かつ効率的な方法での生物試料の所望の領域の抽出を可能にする。このような親機器は、１以上のカートリッジを効率的かつ自動的に処理する。それは、基質が組織又は生物試料と接触することを確実にし、基質を活性化して特定の組織領域、細胞、及び目的の分子（例えば、他の多くの細胞の環境からの癌細胞）に選択的に結合し、次にそれらの組織領域、細胞、及び目的の分子を抽出する。親カートリッジ処理システムは、組織を有するスライドがスロットに入り、かつカルーセルの回転が各スライドを処理させる、カルーセルとして設計することができる。
【００６３】
例えば、第１の場所３７では、基質をスライド上の組織に対して重ねて画像化することができ、第２の場所３８では、基質を活性化することができ、第３の場所３９では、基質は、基質上の抽出された／所望の組織、細胞、及び分子と共に引き抜かれ、第４の場所４０では、スライドを再画像化することができ、第５の場所４１では、基質を容器に入れ、処理して（抽出された材料が放出されるか、又は基質が溶解される）、患者試料から所望の選択及び精製された材料を容器に入れることができる。組織試料又は他の生物試料を有するスライドは、ある場所から次の場所に移動されるため、カルーセルカートリッジ処理システムによって多くの患者スライドが順番に処理されることが確実になる。各試料について抽出及び精製された材料は、次に、親カートリッジ処理システム内で分析（ＤＮＡスクリーニング、タンパク質分析、薬物又は治療法のスクリーニング又は結合分析）され得るか、又は下流の機器若しくはシステムによって手動又は自動で提供され得る。
【００６４】
スライド又はカートリッジ処理機器から別の後続の分析機器への精製材料の移動は、機械的又は空気圧的又はロボット的手段によって達成することができる。特に、カートリッジ処理機器及び任意の後続の機器は、一方から他方への材料の移動が簡単で、信頼性が高く、高速で、便利であるように、適合接触面（試料用のスロットの同じ場所）を有し得る。
【００６５】
開示される発明のこれらの及び他の利点は、例えば、対象から抽出された生物材料を分析するための自動化されたシステムによって提供され得る。システムは、自動化された手段によって対象から１以上の生物試料を採取するための機器と、生物試料が１以上のスライドにマウントされるか、又は１以上のカートリッジが、カートリッジとスライドが単一ユニットを形成するように、その上に生物試料がマウントされた１以上のスライドに接着している、１以上のスライド又は１以上のカートリッジに生物試料を移すための機器内の機構と、上記１以上スライド又は１以上のカートリッジを処理するための機器内の機構と、１以上のスライド又は１以上のカートリッジ上で生物試料から生物材料を抽出するための機器内の機構と、１以上の生物試料から抽出された生物材料を個々の容器に入れることを制御し得る機器内のプロセッサーと、１以上の生物試料から抽出された生物材料を個々の容器に入れるための機器内の機構と、並びに組織、細胞、ヌクレオチド、又はタンパク質を含む生物材料を精製するための装置に個々の容器を機械的、又は空気圧的、又は電気的に挿入する機器内の機構とを含む。生物材料を精製するためのシステムは、単一ユニットとして統合されるか、又は自動手段によって接続される別々のユニットとして存在してよく、システムはまた、遺伝子分析又はタンパク質分析を含む分析を実行し得る分析装置に抽出された生物材料を機械的又は空気圧的又は電気的に移す、生物材料を精製するための機構を含んでよい。
【００６６】
カートリッジ組み立てシステム
カートリッジ装置を作成するためのカートリッジ組み立てシステムも開示する。この組み立てシステムは、カートリッジ装置を処理するカートリッジ処理システムの一部でありうるか、又は別々のシステムであり得る。カートリッジ組み立てシステムでは、組織切片、全組織試料、組織スライド、生検材料又は試料、凍結又は固定（例えば、ホルマリン、パラフィン、又はエタノール固定）された試料、細胞標本又は細胞調製物、細胞塗抹標本、細胞診標本、及びバイオフィルムなどの生物試料は、スタンピング、ローリング、又は他の種類の印加圧力、シュリンクシーリング、又は他の機械的若しくは化学的手段によってカートリッジの裏打ちに接着される。組み立てシステムは、生物試料を取り込み、それをカートリッジの裏打ちに向けるか、又はカートリッジの裏打ちを生物試料に向け、次に、上記の手段によってカートリッジを作成し、密閉する。
【００６７】
カートリッジはまた、ユーザーに供給されるキットの中で提供される必要な試薬と組み合わせることができる。例えば、カートリッジ組み立てシステムは、生物試料、カートリッジ材料（例えば、裏打ち、フィルムなど）、及びキットで提供される任意の必要な試薬（例えば、光学的、電磁的、又は熱によって活性化される分子、化学物質、生体分子、液体又は固体試薬、リガンド、抗体、融合分子、ポリマー、視覚化剤、タンパク質、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、酵素、脂質、炭水化物など）を取り込み、それらを処理して、組み立てられたカートリッジ装置を作成する。一緒に、キット内のカートリッジ材料及び試薬は、生物試料からの所望の領域、複数の領域、又は分子の抽出を実行するのに必要な全ての材料を提供するであろう。
【００６８】
カートリッジ処理後の分析
スライド又はカートリッジは、試料ごとの遺伝子（ＤＮＡ、ｍＲＮＡなど）、タンパク質、癌細胞、又は患者試料からの他の材料／分子を抽出及び精製する、「直列」又は「並列」のカートリッジ処理機器のいずれかによって処理される。このプロセスの後に、組織、細胞、及び分子の抽出及び精製を遺伝子及びタンパク質のスクリーニングと統合するために、精製された材料は、当技術分野で知られている方法を使用してヌクレオチド又はタンパク質についてスクリーニングされる。
【００６９】
例えば、カートリッジ処理機器で処理した後に、精製された試料は、自動的に若しくはロボットでバイアル又は検査管に入れられ、各試料からの精製材料は、別々のバイアル又は検査管に入れられる。カルーセルの「直列」の構成では、バイアル又は検査管はカルーセルの下にあってよく、各試料が抽出及び精製されると、バイアル又は検査管に入れられる。
【００７０】
同様に、「並列」スライド又はカートリッジ処理機器では、スライド又はバイアル又は他の容器は、例えば、各スライド又はカートリッジの下に配置され、精製された材料はそれらに入れられる。好ましい実施形態では、各スライド又はカートリッジからの精製された材料は、１つのバイアル又は容器に入れられる。次に、遺伝物質が分析され、例えば、現在知られている方法又は将来の方法を使用して、１つ若しくは多くの特定の遺伝子又は遺伝子断片又はＤＮＡ又はｍＲＮＡ配列の有無についてスクリーニングされる。同様に、タンパク質又は他の材料も、既知の方法又は将来の方法を使用して、スクリーニング、定量化、又は分析することができる。このような分析は、同じ機器内で実行されるか、又は下流の機器で実行され得る。下流の機器の場合には、材料の信頼性が高く、高速で、便利な移動のための２つの機器間の接続の設計を開示する。例えば、機器は２つの層で動作するように設計でき、１つの層は抽出を実行し、別の層は分析ステージを実行する。
【００７１】
例えば、ＤＮＡ分析は、スライド又はカートリッジ分析機器の下に配置された機器内で生じ得、そこでは、バイアル又は検査管（それぞれが単一の試料からの精製された材料で満たされている）が、落下するか、又はＤＮＡスクリーニング機器中に機械的又は空気圧的又は電気的に下げられる。２つの機器は、一方から他方への材料の移動が便利で、エラーがなく、単純で、高速であるようにスライド／カートリッジとバイアル／検査管（又は他の容器）の空間配置が同じである。他の実施形態が可能であり、例えば、材料の移動は、垂直ではなく水平であり得、下ではなく上であり得、ある角度で、ロボット的に又は他の手段によって達成することができることが理解される。
【００７２】
本発明はまた、生物試料精製を、患者のための薬物又は治療法のスクリーニング及び選択と統合するための方法を開示する。上記のように、精製された材料（例えば、組織、細胞、ヌクレオチド、タンパク質、又は他の生物物質）は、同じ機器の別の部分又は後続の機器に提供されるであろう。次に、薬物又は治療法が、既知の方法を使用して、未精製の材料よりも精製された材料に対してより効果的にスクリーニングされる。例えば、各バイアル、検査管、又は他の容器（好ましい実施形態では、患者試料ごとに１つの容器）内で、既知の又は将来の薬物選択スクリーニングを実施することができる。精製された材料への薬物若しくは治療薬の結合又は活性は、容器ごとに検査することができる。
【００７３】
精製された患者材料を生細胞培養物に提供すること、生細胞におけるヌクレオチドの発現を検査すること、又は各患者試料からの精製された材料と組み合わされた生細胞に対して薬物及び治療薬のスクリーニングを実行することも有利であり得る。
【００７４】
例えば、患者からの癌遺伝子は、生細胞に組み込まれ、発現され、次いで、薬物又は他の治療法に対して検査され得る。複数の容器及び生細胞培養に入れられた一人の患者の試料からの異なる材料（例えば、その患者の癌遺伝子を発現している細胞をより良好に殺すために、薬物が患者の免疫応答を調節することができるか否かを検査するための、細胞を有する１つのバイアルに患者の癌遺伝子、第２のバイアルに患者の免疫細胞）を有することは有利な場合がある。このように、本発明はまた、１つの試料からの材料を複数の異なる容器に入れる機器を開示する。例えば、抽出用の１層と分析用の別の層の２層で設計された機器では、各スライド／カートリッジ用の分析層は、将来の分析のための抽出生物材料を入れるための最大３つ又はそれより多い異なるバイアルを提供し得る。
【００７５】
逆に、本発明はまた、例えば、さらなる材料濃縮のために、複数の試料からの材料を１つの容器に入れることを開示する（例えば、その患者のためにより多くのＤＮＡを提供するために、同じ患者からの５つのスライドからの癌細胞のＤＮＡを全て１つのバイアルに入れる）。コンピュータプログラムとソフトウェアは、どの試料がどこにあるかを追跡できる。無線周波数（ＲＦ）タグ、色付きのマーキング、機械式タブ、又は他の既知の若しくは将来の手段を使用して、カートリッジ、バイアル、及び検査管にマークを付け追跡を続けて、どの試料がどこにあるかを知るために追跡の追加層を提供してもよい。
【００７６】
これらの及び他の利点は、例えば、科学的分析のために生物試料から生物材料を精製及び抽出するための方法によって提供され得る。本方法は、生物試料が１以上のスライド上にマウントされているか、又は１以上のカートリッジが、カートリッジとスライドが単一ユニットを形成するように、その上に生物試料がマウントされた、１以上のスライドに接着された上記スライド又はカートリッジを処理するための機器に１以上のスライド又は１以上のカートリッジを挿入し、抽出が手動、自動、又は機器内のロボット手段によって動作され得る、１以上のスライド又は１以上のカートリッジ上の生物試料から生物材料を抽出し、機器内の各スライド又はカートリッジの配置と抽出された生物材料用の個々の容器の配置を整列させ、１以上の個々の容器に抽出された生物材料を入れ、組織、細胞、ヌクレオチド、又はタンパク質を含む生物材料を精製するための装置に個々の容器を挿入し、個々の容器内の抽出された生物材料を精製し、精製及び抽出された生物材料を機械的、空気圧的又は電気的手段によって分析装置に移し、その際、個々の容器内の抽出された生物材料は分析装置によって分析するのに利用でき、分析装置は、画像分析を含む分析を行うことができ、画像分析からの医療情報を表示し、その際、医療情報がネットワーク接続を介してコンピュータデータベースに伝達される。さらなる実施形態は、画像分析が診断及び治療の情報の表示を含むことを開示し、画像分析は、形態、遺伝子スクリーニング、タンパク質スクリーニング、又は疾患に関連する生体分子からの情報を含むコンピュータデータベースに含まれる情報へのネットワーク接続による接続を含み、画像分析は、医療情報の表示を可能にするコンピュータコードへのアクセスを含み、上記医療情報は診断又は治療の情報を含み、画像分析は、１）癌の種類を示し、かつ基質に結合し視覚化される発現された抗体を有する細胞の割合、および２）癌のその種類と関連する遺伝子、を含む追加の測定基準の表示を含み、画像分析は、階層化された情報の表示を含み、上記階層化された情報は、形態、遺伝子、又は生細胞の応答に関する情報を含む。
【００７７】
階層化された画像化
癌及び他の疾患において、患者診断の大部分は、組織と細胞の形状及び色（組織／細胞形態）の観察である。本発明は、組織試料の抽出前及び抽出後の画像を提供すること、ならびに組織画像上にヌクレオチド及びタンパク質及び他の分子情報を重ねることによる改善された形態分析を開示する。開示されたスライド及びカートリッジ処理機器では、高解像度のカメラ又は複数のカメラ及びソフトウェアが提供される。カメラ又は複数のカメラは、各段階で全ての試料の高解像度写真を撮影する。最初の画像は、診療所及び病理学研究室ですでに日常的に使用されている形態（組織学）の画像（例えば、Ｈ＆Ｅ染色又は他の染色又は未染色）に類似している可能性がある。目的の組織（例えば、癌細胞、又は他の疾患細胞）が取り出されると、取り出された組織及び残存組織の写真又は画像が撮影される。
【００７８】
次に、取り出された組織の位置（例えば、癌の位置）は、各患者の試料の元の画像の上に重ねられて臨床医又は病理医に正確に表示され得る。これは、臨床医／病理医に追加の情報（例えば、癌がどこにあるか、及びスライドのどの領域が採取されたか）を提供し、診断とその後の治療選択に役立つ。さらに、画像分析は、試料から取り出された生物材料の量の推定を提供することができ、この情報は、下流の検査の量及び／又は種類に関するより良い決定を可能にし得る（例えば、大量の組織が採取される場合、ソフトウェアは、少量の組織のみが採取され単一の検査のみが提供される場合と比較して、多数の下流検査に十分な細胞材料があると判断し得る）。
【００７９】
例えば、どの癌遺伝子がその患者の癌細胞に存在するかの追加情報が収集された時に、その情報はまた、有用な方法で（透明な色として、アニメーション化された層として、３次元レイヤード画像として、クリック可能な画像として、又は視覚的に効果的な情報を提供する他の既知又は将来の手段によって）画像の上に重ねることができる。これは、診断と治療の能力をさらに向上させる。ここで臨床医又は病理医は、例えば、どの遺伝子がどこに存在するかを確認し、より良好に診断し、治療を選択できるであろう。
【００８０】
例えば、これは、患者の腫瘍の程度のより良い推定を可能にするであろう。タンパク質、抗体、及び他の情報も画像に重ねることができる。さらなる追加情報、例えば、この領域の遺伝子が細胞内で発現した時期、この薬物がそれらの細胞を治療することができたという情報も、重ねることができた。実施者には、患者の診断と治療に役立つ豊富な情報が提供され、例えば、実施者は腫瘍のどの領域にどの薬が役立つかを確認でき、腫瘍全体を治療できる薬物の組み合わせを選択する、又は薬物を患者の腫瘍の浸潤性要素に集中させる。
【００８１】
当技術分野に精通している人は、ここに提示されたものと同等である、他の多くの実施形態、様々な遺伝子スクリーニング、様々な薬物スクリーニング、様々な視覚的提示が存在することを認識するであろう。患者の試料精製を遺伝子分析、タンパク質分析、及び薬物分析と統合し、そのデータを臨床医及び病理学者に提示することで、患者の診断及び治療を劇的に改善できる。
【００８２】
本発明はさらに、診断及び治療を提案するための自動画像処理を開示する。疾患に関連付けられる細胞の形状及び色はある程度知られている。疾患に関連付けられる遺伝子及びタンパク質のプロファイルも知られるようになり始めており、将来さらによく知られるようになるだろう。
【００８３】
本発明は、上記のように、組織試料の画像を保存、検索及び結合する機器を、形態、遺伝子スクリーニング、タンパク質スクリーニング、及び疾患データベースに関連する他の生体分子と共に開示し、および診断と治療のオプションを医師に提案するソフトウェアを開示する。
【００８４】
例えば、患者の組織試料の画像が、癌と潜在的に相関する形状を示すが、細胞の形状及び着色が癌の診断を行うのに十分でない場合に、１）癌を示し、かつ発明者らの基質に結合し可視化される発現される抗体を有する細胞の割合、及び２）その種類の癌と相関する遺伝子、などの追加の測定基準を加えることを開示する。形態学と抗体と癌の遺伝子証拠を臨床医に自動的に提示することは、はるかにより高く癌の可能性を示唆し、ソフトウェアが癌の診断を提案できるようにする。同様に、例えば、形態、遺伝子、及び生細胞応答からの情報を一緒に階層化することも、治療法を示唆することができる。もし臨床医が、腫瘍の浸潤部分が特定の種類の遺伝子を有すること、かつそれらの遺伝子が細胞内で発現され特定の薬物に十分に応答した時期を調べることができるならば、それは、この薬物がその患者にとって実行可能な治療選択であり得ることを示す。
【００８５】
データ処理、患者記録
本発明は、自動化された試料及びデータ管理のためのタグ（例えば、色、ＲＦタグ、機械的タグ、電気的タグ、その他）並びにソフトウェア及びハードウェアを開示する。一実施形態では、各スライド又はカートリッジは、試料又は患者固有の識別子でマークされる。それ以降、プロセスの全ての工程で、試料の場所、状態、及び処理がタグとソフトウェアによって追跡される。機器とソフトウェアのリーダーは、組織抽出の前後に、各試料に画像（例えば、形態写真）を割り当てる。抽出された組織及び残された組織の画像が撮影され、以前の画像に関連付けられる。精製された材料がバイアル、検査管、又は容器に入れられると、その容器はソフトウェアとハードウェアで追跡される。
【００８６】
その後の分析（遺伝子スクリーニング、タンパク質スクリーニング、薬物又は治療スクリーニング、生細胞培養スクリーニング）も、どのスクリーニングがどの元の試料に適用されるかを追跡するために、容器上のタグ及びソフトウェアによって再び追跡される。遺伝子及び薬物スクリーニングからの情報が組織試料の元の画像に重ねられると、それもソフトウェアによって追跡され、データベースに保存される。臨床医又は病理医は、プロセスのどの部分も照会できるであろう。つまり、任意の段階で任意の画像又はデータを取得して、調べることができる。
【００８７】
さらに、好ましい実施形態では、収集されたデータは、患者の記録に自動的に送信される。臨床医が患者の記録を確認する際に、その患者の試料の豊富な階層データが利用可能であろう。臨床医は、患者の試料処理後又は処理中のいずれかに、保存されたデータベースからそのようなデータにリモートでアクセスできる。別の実施形態では、臨床医又は病理医は、試料精製を実行し、画像及びデータを収集する機器を遠隔操作することができるであろう。
【００８８】
本発明はさらに、患者の疾患及び治療が進行する時に、患者を追跡する方法を開示する。患者が経過観察訪問のために戻った時に、彼又は彼女の試料は、その同じ患者に関連付けられる患者識別子で識別される。患者試料の分析は上記のように進行するが、加えて、経過観察訪問のデータ及び画像は、前回の訪問のデータ及び画像に関連づけられる。元の画像と経過観察画像及びデータは、臨床医若しくは病理医に並べて表示されるか、又は一方を他方の上に重ねるか、アニメーションとして、又は他の既知若しくは将来の手段によって提示されるため、実施者は、患者の進行を容易に判断でき、治療が効果的に機能しているかどうかを評価できる。これは、臨床医が患者の転帰と治療の有効性をより正確に追跡することを可能にし、患者の治療のより良い選択を可能にする。
【００８９】
実施者は、データ及び画像に遠隔でアクセスできるであろう。ソフトウェアと基質、スライド、カートリッジ、及びカートリッジ処理機器のハードウェアを病理学研究室のワークフローと統合し、既存及び新規の遺伝子、タンパク質、及び薬物スクリーニングと統合することは、患者の優れた分析、診断、経過観察、及び治療を可能にする。これらのシステムと統合されたソフトウェアは、臨床医や病理学者に改善されたサービスを提供し、改善された患者ケアを可能にする。
【００９０】
実施者が患者の優れた分析、診断、経過観察、及び治療を得ることができるようにする一方で、患者もまた、発明者らのシステムによって利益を得るであろう。実施者と患者の間の追加のソフトウェアとコミュニケーションツールも開発されて、電子医療記録に記録される情報を含めるだけでなく、治療の経過観察、治療の選択及び疾患管理プロトコルなどの健康関連情報を患者に提供する。
【００９１】
本発明はさらに、収集されたデータ及び画像を既存の疾患並びに病理学データベースに関連づけることを開示する。一実施形態では、収集された形態画像及び癌の重ねられた遺伝子マーカーは、細胞形態の既存のデータベース（例えば、癌進行スコア化検査）及び癌の遺伝子マーカーと相互参照される。検索アルゴリズムは、臨床医又は病理医に、癌データベース内の関連するヒット（類似の細胞形態、共有遺伝子マーカー）への関連を提供する。そのため、臨床医又は病理医が患者の記録を確認する際に、発明者らの開示されるシステムは、遺伝子情報と潜在的な薬物応答測定基準を重ね合わせた組織試料の形態を提供するだけでなく、既知の癌データベースに対してその形態及び遺伝子プロファイルをスコア化する。
【００９２】
追加の指示／全体的な使用
上記では、主に癌についての例示的な例が提供されてきた。しかしながら、当技術分野に精通している人は、同じ方法が癌以外の他の疾患及び病状にも有用であることを認識するであろう。発明者らは、遺伝的素因若しくは構成要素を伴う疾患又は病状を含む他の疾患又は病状に対して上記の方法を使用することを開示する。
【００９３】
開示される統合されたハードウェアとソフトウェアシステムは、患者の試料で始まり、１つの自動化された全体的なシステムにおいて、最初のマウントから精製を経て、遺伝子及び薬物スクリーニングへとずっとその試料を進める。これは、最初の患者試料から最終的な疾患診断及び治療スクリーニングに至る、全て１つの実験室で１セットの機器を使用して統合され及び自動化されたワークフローを実施者に提供する。結果は、自動的に患者の記録と結び付けられ、リモートでリアルタイムにアクセスでき、かつその後の経過観察訪問を通して治療に対する患者の応答を監視できる。
【００９４】
さらなる改善
さらなる実施形態は、本明細書に記載のカートリッジに、圧力密閉及びフィルム剥離、浸軟、消化、及び加熱を追加する。実施形態は、圧力密閉（フロントエンド）とフィルムの剥離の両方、浸軟、及び消化（バックエンド）を可能にする単回使用カートリッジを含む。
【００９５】
本明細書に記載のカートリッジの実施形態は、組織とフィルムの間の真空密閉を可能にする。ここで図７Ａ〜Ｃを参照して、カートリッジ１０１の実施形態及び組織試料１０３から生物試料を抽出する過程を示す。そのような各カートリッジは、組織試料１０３が存在するスライドガラス１０４（例えば、ヒト生検試料をマウントするために一般的に使用される７５ｍｍ×２６ｍｍのスライドガラス）を受け入れる。カートリッジ１０１がクランプで閉じられると、フィルム１０２は組織上に置かれ、転写フィルム１０２と空気出口ポート１０７の間に気密空間を提供する。カートリッジ１０１は、カートリッジ内部に真空を適用することを可能にするポート１０７を有し、真空密閉を達成できるように気密密閉されている。機器、例えば、カートリッジ処理システムに挿入されると、カートリッジ処理システムは、カートリッジに存在するポート１０７を介して真空を適用する。この真空は、フィルム１０２を組織１０３に押し付けて、組織とフィルムとの間の良好な熱接触を確実にする。カートリッジ内にフィルムと密閉を含めることは、カートリッジ処理システムが、フードバッグ及びフードシーラーなどの外部真空源に頼らなければいけない代わりに、真空を適用することを可能にする。
【００９６】
一実施形態では、図７Ａ〜７Ｃに示されるように、各カートリッジは、組織を備えた１枚のスライドガラスを受け入れることができる（図７Ａ参照）。カートリッジ１０１は、フィルム１０２を組織１０３の上に置き、かつフィルムと右下の出口ポート１０７との間に気密空間を提供するために、しっかり閉じる（図７Ｂ参照）。カートリッジ処理システムは、出口ポート１０７を通して真空にし、それはフィルム１０２を組織に押し付ける（図７Ｃ参照）。これは、フードバッグ及び真空シーラーなどの外部シーラーを不要にする。カートリッジ１０１の底部に透明な（ｃｌｅａｒ）（透明な（ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ））窓１０５があって、光がカートリッジ内に差し込み組織及びフィルムに到達することを可能にする。
【００９７】
十分な圧力、例えば、０．８気圧以上の真空を適用できる真空ポンプは、カートリッジ処理システムに容易に統合され得る。カートリッジは、簡単な開閉、優れた真空密閉、及びフラッシュ光のフィルムへの効率的な透過を可能にする。実施形態は、スライドガラスを受け入れ、かつカートリッジで開閉して気密密閉を提供する、カートリッジ内のバッグポーチを含み得る。
【００９８】
図８を参照して、カートリッジの一実施形態の斜視図が示されている。カートリッジ１０１ａは、底部プレート１１１及び上部プレート１１２を含むベース１１０を有する。ベース１１０の内部に、その上に組織１０３が配置されるスライド１０４を受け入れる容器１１４がある。上部プレート１１２は、ヒンジ又はヒンジ機構によって下部プレート１１１に接続され得る。カートリッジ１０１ａは、容器１１４を覆う蓋１０６を含む。蓋１０６は、上部プレート１１２から取り外されても、開かれてもよい。図８に示される実施形態は、例示的に、トッププレート１１２から取り外すことができる蓋１０６を表す。ヒンジ機構の反対側である、トッププレート１１２の前側において、ベース１１０は、溝又は開口部１０８、及び容器を囲むことができるリップ１０９Ａを有してよい。カートリッジ１０１ａは、その上に組織１０３が配置されるスライド１０４を受け取る。フィルム１０２は、蓋１０６の下面上に配置される。スライド１０４を覆うようにフィルム１０２が配置される場合には、フィルム１０２の端部又はフィルムの端部に接着されたプルタブは、組織上の生物試料がフィルムに抽出された後にフィルムを容易に除去できるように、開口部１０８に配置され得る（図９Ｂ及び９Ｄ参照）。
【００９９】
カートリッジ１０１ａのベースは、その上にヒト又は動物の組織１０３を有するスライドガラス１０４を受け入れるための容器を有してよい。容器の下の領域は、光がカートリッジを通りシステム又は装置により投射されスライドガラス及び組織に到達できるように、透明な材料（例えば、ガラス又は透明なプラスチック）で完全に又は部分的に構成できる透明な窓１０５を有する。容器のリップ１０９Ａ、又はそうでなければ容器の周り（例えば、リップの上又は下）に、例えば、２つの表面間で押された時に良好な真空密閉を提供する、ある程度変形可能な材料から構成されるガスケット１１３が存在し得る。カートリッジの蓋１０６は、蓋が機械的、半機械的、手動又はロボットの手段によって閉じられる時に、カートリッジのベース、変形可能なガスケット、及び蓋の間に真空気密密閉が作られるように、下向きのリップ又は突起１０９Ｂを有してよい。組織を備えたスライドガラスの周りに真空密封されたチャンバーを提供する、カートリッジのベース、ガスケット、及び蓋のこの構成は、さらに少なくとも１つのポートを有してよい。このポートは、カートリッジのベースに、カートリッジの蓋に、又はガスケットの開口部に、カートリッジの前面、背面、若しくは側面に存在し得る。カートリッジが機器又は装置の内部に配置されると、カートリッジ内の密閉された容器から空気を取り除かれるように、このポートはエアポンプへの接続に対して密閉される。このような空気の除去により、フィルムがスライドガラス上にある組織を押し下げる。さらに、カートリッジのベース及び蓋は、フィルムが真空密閉された容器の上部を形成し、かつこの容器が、床としてのカートリッジのベース、側面としてのガスケットの４つの壁、及び天井としてのフィルムによって実質的に６つの側面で構成され、スライドガラスを組織で完全に囲むように設計され得ることが開示される。したがって、空気がポートから引き出されると、フィルムは真空によって押されて、スライドガラスの上部の組織を覆い、あらゆる場所でフィルムとスライドガラスの上部の組織との間に良好な接触を作り出す。光フラッシュの適用後に、フィルムは活性化され、組織の所望の部分（例えば、全ての腫瘍細胞）がフィルムに接着される。次に、カートリッジは、機械的、半機械的、手動、又はロボットの手段で開かれ得る。カートリッジの蓋は、１つ又は複数の構成要素を有してよく、蓋の構成要素の１つは、フィルムへの容易なアクセスを提供するために、開くことができるか、又は取り除くことができる。フィルムは次に、機械的、半機械的、手動、又はロボットによる手段で取り除かれてよい。例えばフィルムは、フィルムに接着されたタブを使用して剥がされ得る。
【０１００】
図９Ａ〜９Ｄを参照して、フィルムが活性化された後に、フィルムに近づくためのシステム及び方法が示されている。カートリッジ１０１ａの蓋１０６は、手動、半手動、自動手段、又はロボットのいずれかによって開けたり、取り除いたりすることができる1つ又は複数の構成要素を有してよい。そうすることにより、フィルム１０２が例えばプルタブによって除去され得るように、下のフィルムへの容易なアクセスの追加が提供できる。フィルムはまた、手動、半手動、自動、又はロボットによる手段を含む他の手段によっても取り除くことができる。一実施形態では、図９Ａ〜９Ｄに示されるように、カートリッジ１０１ａは、組織１０３を備えたスライド１０４を受け取る（図９Ａ参照）。組織１０３の上にフィルム１０２を置くために、カートリッジ１０１ａをクランプで閉じる（図９Ｂ参照）。フィルム又はフィルムに接着されたプルタブの端が、カートリッジを超えて外側に突き出てもよい。しかしながら、上記のように、蓋を閉じると、カートリッジのベース、変形可能なガスケット、及び蓋の間に真空気密密閉が作られる。真空が、フィルム１０２を組織１０３に押し付ける出口ポート１０７を通して適用され得る（図９Ｃ参照）。標的細胞などの生物材料が組織１０３から抽出された後に、蓋１０６が開かれ、生物材料を有するフィルム１０２がカートリッジ１０１ａから取り除かれる（図９Ｄ参照）。
【０１０１】
ここで図１０Ａ〜１０Ｃを参照して、フィルムからの細胞の放出又は除去を自動化するためのシステム及び方法が示されている。自動処理システムは、蓋１０６の下のカートリッジ１０１ｂの端部に配置されたローリングピン２０１を有する。カートリッジ１０１ｂは、組織１０３が存在するスライドガラス１０４を受け入れ、カートリッジ１０１ｂがクランプで閉じられると、フィルム１０２は、組織１０３上に配置され、転写フィルム１０２と空気出口ポート１０７との間に気密空間を提供する。カートリッジ１０１ｂは、カートリッジの内部に真空を適用することを可能にするポート１０７を有し、図７Ａ〜７Ｃを参照して説明したように、真空密閉を達成できるように気密密封される。使用時に、本明細書に記載の実施形態は、下流の精密分子検査のために組織試料から標的細胞を抽出することができる。非標的細胞と比較して標的細胞を暗く染色する、任意の免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を使用することができる（工程１）。このような染色は、日常的に臨床で使用されており、多くの染色が利用可能である。その上に組織試料１０３が存在しかつファイル１０２が組織１０３上に置かれるスライドガラス１０４を受け取った後、ローリングピン２０１は、フィルム１０２の端部を押すことができる。ローリングピン２０１をしっかりと押して蓋１０６が閉じられ、真空が出口ポート１０７を通して適用される。この真空は、フィルム１０２を組織１０３に押し付けて、組織とフィルムとの間の良好な熱接触を確実にする。次に、フィルムが、その上に組織１０３が存在するスライドに押し付けられた後（工程２）、電球２０２が点滅する（工程３、図１０Ａ参照）。暗い染色は光を吸収し、かつ局所的にフィルムを加熱し溶かし、その結果、フィルムは染色された細胞にのみ接着する。次に、ローリングピン２０１を使用してフィルムを剥がし（工程４、図１０Ｂ参照）、フィルム１０２上の細胞を溶液２０３に放出する（工程５、図１０Ｃ参照）。全体のプロセスは簡便で、迅速であり、高い特異性と効率で標的細胞を回収する。
【０１０２】
図１０Ａ〜１０Ｃに示されるシステム及び方法は、本明細書で説明される工程４及び５を自動化するために使用され得る。機器内のバルブ２０２が点滅して、カートリッジ１０１ｂの底部にある透明な窓１０５を通して点灯して、組織１０３の標的細胞をフィルム１０２に結合させた後、ローリングピン２０１は転写フィルム１０２をスライド１０４から剥がす。剥がれたフィルムはローリングピンを包んでよい。このローリングピンは、ピンがフィルムの上にあるので、フィルム１０２と真空ポート１０７との間の気密密閉を破壊しない。示される実施形態は、カートリッジ内のローリングピンと、収集された材料をフィルムから放出するための単回使用の事前に充填された鋸歯状バイアル２０４を使用する。示されるように、ライトがカートリッジの底部にある透明な窓を通して当たり、標的細胞をフィルムに結合させた後（図１０Ａ参照）、ローリングピン２０１を適用して、フィルム１０２をスライド１０４から剥離する（図１０Ｂ参照）。このローリングピンを追加しても、ピンはフィルムの上にあるため、フィルムと真空ポートの間の気密密閉は破壊されない（図７Ａ〜７Ｃを参照して説明される）。機器（自動処理システム）は、ピン（灰色の矢印）を平行移動及び回転させて、フィルムを静かに巻き上げる。フィルムが巻かれたローリングピンは、単回使用の事前に充填されたバイアル２０４に挿入される（図１０Ｃ参照）。このバイアル（及びカートリッジ）を単回使用にすることで、患者試料間の混入の可能性を回避できる。ピンを上下に動かし、バイアルの鋸歯状の縁に対して回転させて、フィルムを破壊し、事前に充填された消化緩衝液２０３をフィルムの全ての部分に浸透させて、標的細胞を放出させることを可能にする（図１０Ｃ参照）。軽度の熱（例、５５℃又は別の選択された温度）も適用され得る。浸軟及び消化が完了すると、標的物質を含む流体は、底部のバイアル出口ポート２０５を通して排出され得る（図１０Ｃ参照）。
【０１０３】
一実施形態では、カートリッジは、単一の可動部分、ローリングピンを使用して、細胞をフィルムから解放するために必要な全ての工程を達成する。ピンは単回使用のカートリッジの一部であるため（自動システムはフィルムに触れることなく、ピンのベースのみを把持する）、かつ事前に充填された鋸歯状のバイアルも単回使用であるため、ある患者の試料から別の試料への相互混入の可能性はない。また、バイアルは小さく、ピン及びフィルムよりもそれほど大きくないため、これはバッファーの量を減少させ、濃縮された試料を下流の機器に提供する（高いシグナル対ノイズ比を可能にするため）。
【０１０４】
図１３を参照して、本発明の１つの好ましい実施形態では、カートリッジ処理システム４００は、ベース又はスロットが水平に配置されたカルーセル４０１として設計され得る。例示的な実施形態では、生検組織４０２を有するスライドは、カルーサル４０１に固定された８つの、例えば、ベース４０３の１つに直接配置され得る。消耗品は、カバー、フィルム及びフレームを含む３つの構成要素からなる。これらは供給業者において組み立てられ、研究所に送られてもよい。組み立ては、スライドをすでに含むベース４０３の上に配置され得る。窓及びガスケットを備えたベース４０３は、カルーサル４０１に固定されてよいが、サービスのために取り外すことができる。カルーセルを回転させると、各カートリッジが処理される。生物試料を含むカートリッジ又はベースは、真空密閉装置４０４に連続してカートリッジを運ぶように設計されたカルーセル上に配置され得る。真空密閉プロセスが適用された後に、カートリッジ処理システム４００は、次に、密閉装置からカートリッジを運ぶように設計され、その後、フィルムは、ユーザーが所望するさらなる処理／分析のために抽出され得る。
【０１０５】
本明細書に開示される方法及びシステムは、分子検査を実施及び改善するために部分的に使用することができる。組織試料から標的領域、標的細胞（例えば、腫瘍細胞）、標的細胞小器官を抽出するためにフィルムを活性化すると、分子検査を可能又は改善するために必要な分子が精製される。例えば、スライドガラス上の組織試料から癌細胞を抽出すると、精製された癌細胞が下流の分子検査（例えば、乳癌用のＯｎｃｏｔｙｐｅ ＤＸ、又はＮｅｏｇｅｎｏｍｉｃｓ分子検査、又は他の多くの同様の検査）に提供される。試料から癌細胞を抽出すると、癌に関連するＤＮＡ、ＲＮＡ、又はタンパク質からのシグナルが増加し（シグナルの増加）、癌に関連付けられないシグナルが減少する（分子検査に提供される非癌細胞が少ないほど、ノイズは少なくなる）。そのため、本明細書に開示される方法及びシステムは、分子検査により多くの材料を提供してそれらを可能にし、検査の品質及び成功を改善することができる（例えば、シグナル対ノイズ比を改善することによって）。特に、組織試料精製のために開示されたシステム及び方法を使用して、遺伝子癌、癌のバイオマーカー、個別化医療のための分子検査（腫瘍又は疾患部位の遺伝的もしくはプロテオミクスプロファイルの測定に基づいて、癌若しくは他の疾患の薬物又は治療法を選択する検査）を可能にし、結果を改善することができる。
【０１０６】
図１１を参照して、開示される本発明の方法及びシステムを使用して分子検査を実施及び改善できる例示的な種類の癌及び遺伝子変異のリスを含む表が示される。
【０１０７】
開示される本発明の方法及びシステムは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、カポシ肉腫（軟部肉腫）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫（リンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞癌、胆汁乳管癌、膀胱癌、骨癌（ユーイング肉腫及び骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルシノイド腫瘍（胃腸）、原発不明の癌、心臓（Ｃａｒｄｉａｃ）（心臓(Ｈｅａｒｔ)）腫瘍、中枢神経系、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、胚性腫瘍、生殖細胞腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、頸部癌、胆管癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚性腫瘍、中枢神経系、子宮内膜癌（子宮癌）、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫（頭頸部癌）、ユーイング肉腫（骨癌）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨線維性組織球腫、悪性、及び骨肉腫、胆嚢癌、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃(Ｓｔｏｍａｃｈ)）癌、胃腸癌腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（軟組織肉腫）、胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌（頭頸部癌）、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポシ肉腫（軟組織肉腫）、腎臓（腎細胞）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌（頭頸部癌）、白血病、唇及び口腔癌（頭頸部癌）、肝臓癌、肺癌（非小細胞及び小細胞）、リンパ腫、男性乳癌、骨及び骨肉腫の悪性線維性組織球腫、黒色腫、黒色腫、眼内（眼）、メルケル細胞癌（皮膚癌）、中皮腫、悪性、転移性癌、潜在性原発性の転移性扁平上皮癌（頭頸部癌）、ＮＵＴ遺伝子変化を伴う正中線管癌、口癌（頭頸部癌）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉症（リンパ腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄増殖性新生物、慢性、鼻腔及び傍鼻洞癌（頭頸部癌）、鼻咽頭癌（頭頸部癌）、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、唇及び口腔癌及び中咽頭癌（頭頸部癌）、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、膵臓癌、膵臓神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫（小児喉頭）、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌（頭頸部癌）、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌（頭頸部癌）、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠及び乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、再発癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌（頭頸部癌）、肉腫、ユーイング肉腫（骨癌）、カポシ肉腫（軟部肉腫）、骨肉腫（骨癌）、軟部肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、皮膚の扁平上皮肉腫、潜在性原発性の扁平上皮頸部癌、転移性（頭��部癌）、胃（胃）癌、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚、精巣癌、喉癌（頭頸部癌）、鼻咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎骨盤及び尿管の移行上皮癌（腎臓（腎細胞）癌）、尿管及び腎骨盤、移行細胞癌（腎臓（腎細胞）癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、血管腫瘍（軟部肉腫）、外陰癌、及びウィルムス腫瘍及びその他の小児腎臓腫瘍を含み得るが、これらに限定されない癌及び疾患の分子検査に使用され得る。
【０１０８】
本明細書に開示される方法及びシステムは、複数のＩＨＣ（免疫組織化学）染色を使用することができる。本明細書に開示されるのは、ＩＨＣ染色によって吸収される光による組織内の標的領域又は細胞に結合するフィルムの活性化である。これらのＩＨＣ染色は、組織内の標的領域及び細胞と、非標的領域及び細胞とを区別するのに役立つ、一般的に使用される任意の染色であり得る。具体的には、遺伝性の癌又は遺伝的構成要素を伴う疾患のための染色。
【０１０９】
染色の例は、Ａ−１−抗キモトリプシン（ポリクローナル）、Ａ−１−抗トリプシン（ポリクローナル）、ＡＣＴＨ（ポリクローナル）、アクチン、筋肉特異的（ＨＨＦ３５）、アクチン、平滑筋（１Ａ４）マウスモノクローナル抗体、アクチン筋肉（ＨＵＣ１−１）一次抗体、ＡＬＫ（Ｄ５Ｆ３）ＣＤｘアッセイ、ＡＬＫ１（ＡＬＫ０１）一次抗体、アルファ胎児タンパク質ウサギポリクローナル抗体、アンドロゲン受容体（ＳＰ１０７）ウサギモノクローナル一次抗体、アネキシンＡ１（ＭＲＱ−３）、抗Ｓ１００Ｐ（１６／ｆ５）マウスモノクローナル一次抗体、アルギナーゼ−１（ＳＰ１５６）、ウサギモノクローナル一次抗体、基底細胞カクテル（３４βＥ１２＋ｐ６３）、５０、基底細胞カクテル（３４βＥ１２＋ｐ６３）、２５０、ＢＣＡ−２２５（Ｃｕ−１８）、ｂｃｌ−２（１２４）マウスモノクローナル一次抗体、ｂｃｌ−２（ＳＰ６６）ウサギモノクローナル一次抗体、ｂｃｌ−６（ＧＩ１９１Ｅ／Ａ８）、ベータカテニン（１４）、ＢＧ８、ルイス（Ｆ３）、ＢＯＢ．１（ＳＰ９２）、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ（ＶＥ１）、ｃ−ＫＩＴ（９．７）一次抗体、ｃ−ＭＹＣ（Ｙ６９）ウサギモノクローナル一次抗体、Ｃ３ｄウサギポリクローナル抗体、Ｃ４ｄ（ポリクローナル）、Ｃ４ｄ（ＳＰ９１）、ＣＡ−１２５（ＯＣ１２５）、ＣＡ１９−９（１２１ＳＬＥ）、カドヘリン１７（ＳＰ１８３）、ウサギモノクローナル一次抗体、カルシトニン（ポリクローナル）、カルシトニン（ＳＰ１７）、ウサギモノクローナル一次抗体、カルデスモン（Ｅ８９）、カルポニン−１（ＥＰ７９８Ｙ）、カルレチニン（ＳＰ６５）ウサギモノクローナル一次抗体、炭酸アンヒドラーゼＩＸ（ＥＰ１６１）ウサギモノクローナル一次抗体、カベオリン−１（ＳＰ４３）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ１ａ（ＥＰ３６２２）、ＣＤ２（ＭＲＱ−１１）、ＣＤ３（２ＧＶ６）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ４（ＳＰ３５）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＯＮＦＩＲＭ、ＣＤ５（ＳＰ１９）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ７（ＳＰ９４）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ８（ＳＰ５７）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ１０（ＳＰ６７）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ１３（ＳＰ１８７）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ１４（ＥＰＲ３６５３）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ１５（ＭＭＡ）マウスモノクローナル一次抗体、ＣＤ１６（ＳＰ１７５）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ２０（Ｌ２６）一次抗体、ＣＤ２１（２Ｇ９）、ＣＤ２１（ＥＰ３０９３）、ＣＤ２２（ＳＰ１０４）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ２３（ＳＰ２３）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ２５（４Ｃ９）、ＣＤ３０（Ｂｅｒ−Ｈ２）マウスモノクローナル一次抗体、ＣＤ３１（ＪＣ７０）、ＣＤ３３（ＳＰ２６６）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ３４（ＱＢＥｎｄ／１０）一次抗体、ＣＤ３８（ＳＰ１４９）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ４３（Ｌ６０）マウスモノクローナル一次抗体、ＣＤ４４（ＳＰ３７）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ４５（ＬＣＡ）（２Ｂ１１＆ＰＤ７／２６）、ＣＤ４５、ＬＣＡ（ＲＰ２/１８）一次抗体、ＣＤ４５Ｒ（ＭＢ１）、ＣＤ４５��Ｏ（ＵＣＨＬ−１）一次抗体、ＣＤ５６（１２３Ｃ３）マウスモノクローナル一次抗体、ＣＤ５６（ＭＲＱ−４２）、ＣＤ５７（ＮＫ−１）、ＣＤ６１（２ｆ２）、ＣＤ６３（ＮＫＩ／Ｃ３）、ＣＤ６８（ＫＰ−１）一次抗体、ＣＤ７１（ＭＲＱ−４８）マウスモノクローナル一次抗体、ＣＤ７９ａ（ＳＰ１８）ウサギモノクローナル一次抗体、ＣＤ９９（Ｏ１３）マウスモノクローナル一次抗体、ＣＤ１３８／シンデカン−１（Ｂ−Ａ３８）、ＣＤ１６３（ＭＲＱ−２６）、ＣＤＸ−２（ＥＰＲ２７６４Ｙ）、ＣＥＡ（ＣＥＡ３１）マウスモノクローナル一次抗体、ＣＥＡ（ＴＦ  ３Ｈ８−１）一次抗体、クロモグラニンＡ（ＬＫ２Ｈ１０）一次抗体、ＣＬＤＮ１８（４３−１４Ａ）アッセイ、コラーゲンＩＶ型（ＣＩＶ２２）、ＣＯＸ−２（ＳＰ２１）、サイクリンＤ１（ＳＰ４−Ｒ）ウサギモノクローナル一次抗体、サイトケラチン（３５ｂｅｔａＨ１１）、サイトケラチン（ＡＥ１）一次抗体、サイトケラチン（ＣＡＭ５．２）マウスモノクローナル一次抗体、サイトケラチン５（ＳＰ２７）ウサギモノクローナル一次抗体、サイトケラチン５／６（Ｄ５／１６Ｂ４）マウスモノクローナル一次抗体、サイトケラチン５／１４（ＥＰ１６０１Ｙ／ＬＬ００２）ウサギ及びマウスモノクローナル一次抗体、サイトケラチン７（ＳＰ５２）ウサギモノクローナル一次抗体、サイトケラチン８＆１８（Ｂ２２．１＆Ｂ２３．１）、サイトケラチン１０（ＳＰ９９）ウサギモノクローナル一次抗体、サイトケラチン１４（ＬＬ００２）、サイトケラチン１４（ＳＰ５３）ウサギモノクローナル一次抗体、サイトケラチン１７（ＳＰ９５）ウサギモノクローナル一次抗体、サイトケラチン１９（Ａ５３−Ｂ／Ａ２．２６）、サイトケラチン２０（ＳＰ３３）ウサギモノクローナル一次抗体、デスミン（ＤＥ−Ｒ−１１）一次抗体、デスモグレイン３（５Ｇ１１）マウスモノクローナル一次抗体、ＤＬＬ３（ＳＰ３４７）アッセイ、ＤＯＧ１（ＳＰ３１）ウサギモノクローナル抗体、Ｅ−カドヘリン（３６）マウスモノクローナル一次抗体、Ｅ−カドヘリン（ＥＰ７００Ｙ）、ＥＧＦＲ（３Ｃ６）一次抗体、ＥＧＦＲ（５Ｂ７）ウサギモノクローナル一次抗体、ＥＧＦＲ  Ｅ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ（ＳＰ１１１）ウサギモノクローナル一次抗体、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ（ＳＰ１２５）ウサギモノクローナル一次抗体、ＥＭＡ（Ｅ２９）マウスモノクローナル一次抗体、Ｅｐ−ＣＡＭ（Ｂｅｒ−ＥＰ４）、上皮関連抗原（ＭＯＣ−３１）マウスモノクローナル一次抗体、ＥＲＧ（ＥＰＲ３８６４）ウサギモノクローナル一次抗体、エストロゲン受容体（ＥＲ）（ＳＰ１）ウサギモノクローナル一次抗体、エストロゲン受容体（ＥＲ）（ＳＰ１）ウサギモノクローナル一次抗体、ＥＺＨ２（ＳＰ１２９）ウサギモノクローナル一次抗体、因子ＶＩＩＩ−Ｒ  Ａｇ（ポリクローナル）、因子ＸＩＩＩａ（ＡＣ−１Ａ１）、因子ＸＩＩＩａ（ＥＰ３３７２）、ファスチン（５５ｋ−２）、ＦＩＴＣアルブミン一次抗体、ＦＩＴＣ Ｃ１ｑ一次抗体、ＦＩＴＣ  Ｃ３一次抗体、ＦＩＴＣフィブリノゲン一次抗体、ＦＩＴＣ  ＩｇＡ一次抗体、ＦＩＴＣ ＩｇＧ一次抗体、ＦＩＴＣ ＩｇＭ一次抗体、ＦＩＴＣカッパ一次抗体、ＦＩＴＣラムダ一次抗体、濾��樹状細胞、ＦＯＸＡ１（２Ｆ８３）マウスモノクローナル一次抗体、ＦｏｘＰ１（ＳＰ１３３）ウサギモノクローナル一次抗体、ＦＳＨ（ポリクローナル）、ガレクチン−３（９Ｃ４）、ガストリン（ポリクローナル）、ＧＡＴＡ３（Ｌ５０−８２３）マウスモノクローナル一次抗体、ＧＣＤＦＰ−１５（ＥＰ１５８２Ｙ）ウサギモノクローナル抗体、ＧＨ（ポリクローナル）、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）（ＥＰ６７２Ｙ）、グルカゴンウサギポリクローナル一次抗体、ＧＬＵＴ１ウサギポリクローナル抗体、グルタミン合成酵素（ＧＳ−６）マウスモノクローナル一次抗体、グリコフォリンＡ（ＧＡ−Ｒ２）、グリピカン−３（１Ｇ１２）、グリピカン３（ＧＣ３３）マウスモノクローナル一次抗体、グランザイムＢ（ポリクローナル）、ＨＡアッセイ、ＨＢＭＥ−１（ＨＢＭＥ−１）、ｈＣＧ（ポリクローナル）、ヘリコバクター・ピロリ（ＳＰ４８）ウサギモノクローナル一次抗体、ヘリコバクター・ピロリ（ＳＰ４８）ウサギモノクローナル一次抗体、ヘモグロビンＡ（ＳＰ２１２）ウサギモノクローナル一次抗体、肝細胞特異的抗原（ＯＣＨ１Ｅ５）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（４Ｂ５）ウサギモノクローナル一次抗体、ＨＧＡＬ（ＭＲＱ−４９）マウスモノクローナル一次抗体、ヒト平衡型ヌクレオシド輸送体１（ＳＰ１２０）ウサギモノクローナル一次抗体、ヒト胎盤性ラクトゲン（ｈＰＬ）（ポリクローナル）、ＩｇＡ（ポリクローナル）、ＩｇＤ（ポリクローナル）、ＩＧＦ−１Ｒ（Ｇ１１）ウサギモノクローナル一次抗体、ＩｇＧ（ポリクローナル）、ＩｇＧ４（ＭＲＱ−４４）マウスモノクローナル一次抗体、ＩｇＭ（ポリクローナル）、インヒビン、アルファ（ＭＲＱ−６３）ウサギモノクローナル一次抗体、インヒビン、アルファ（Ｒ１）、ＩＮＩ−１（ＭＲＱ−２７）マウスモノクローナル一次抗体、カッパーウサギポリクローナル一次抗体、ケラチン（３４βＥ１２）マウスモノクローナル一次抗体、ケラチン（ＡＥ３）一次抗体、Ｋｉ−６７（３０−９）ウサギモノクローナル一次抗体、Ｋｓｐ−カドヘリン（ＭＲＱ−３３）、ラムダウサギポリクローナル一次、ＬＨ（ポリクローナル）、ＬＭＯ２（１Ａ９−１）マウスモノクローナル一次抗体、ＬＭＯ２（ＳＰ５１）、リゾチーム（ポリクローナル）、マクロファージ（ＨＡＭ−５６）、マンマグロビン（３１Ａ５）、ＭＡＲＴ−１／メランＡ（Ａ１０３）マウスモノクローナル一次抗体、黒色腫関連抗原（ＫＢＡ．６２）マウスモノクローナル一次抗体、黒色腫関連抗原（ＰＮＬ２）マウスモノクローナル一次抗体、黒色腫トリプルカクテル（ＨＭＢ４５＋Ａ１０３＋Ｔ３１１）一次抗体、メラノソーム（ＨＭＢ４５）マウスモノクローナル一次抗体、ＭＩＴＦ（Ｃ５／Ｄ５）マウスモノクローナル一次抗体、ＭＬＨ１（Ｍ１）、ＭＳＨ２（Ｇ２１９−１１２９）、ＭＳＨ６（ＳＰ９３）、ＭＳＬＮ（ＳＰ７４）アッセイ、ＭＵＣ１（Ｈ２３）マウスモノクローナル一次抗体、ＭＵＣ２（ＭＲＱ−１８）、ＭＵＣ５ＡＣ（ＭＲＱ−１９）、ＭＵＣ６（ＭＲＱ−２０）、ＭＵＭ１（ＥＰ１９０）ウサギモノクローナル一次抗体、ＭＵＭ１（ＭＲＱ−４３）、ミエロペルオキシダーゼ（ポリクローナル）、ＭｙｏＤ１（ＥＰ２１２）ウサギモノクローナル一次抗体、ミオゲニン（Ｆ５Ｄ）、ミオグロビン（ポリクローナル）、ミオシン、平滑筋（ＳＭＭＳ−１）、ナプシンＡ（ＭＲＱ−６０）マウスモノクローナル一次抗体、ナプシンＡ（ポリクローナル）、陰性対照（モノクローナル）、陰性対照ウサギＩｇ、神経成長因子受容体（ＮＧＦＲ）（ＭＲＱ−２１）、ニューロフィラメント（２Ｆ１１）、好中球エラスターゼ（ＳＰ２０３）ウサギモノクローナル一次抗体、ＮＫＸ３．１（ＥＰ３５６）ウサギモノクローナル一次抗体、ＮＳＥ（ＭＲＱ−５５）マウスモノクローナル一次抗体、Ｏｃｔ−２（ＭＲＱ−２）、Ｏｃｔ−４（ＭＲＱ−１０）、Ｏｌｉｇ２（ＥＰ１１２）ウサギモノクローナル一次抗体、ｐ２１ＷＡＦ１（ＤＣＳ−６０．２）、ｐ２７Ｋｉｐ１（ＳＸ５３ｇ８）、ｐ４０（ＢＣ２８）マウスモノクローナル一次抗体、ｐ５３（Ｂｐ５３−１１）一次抗体、ｐ５３（ＤＯ−７）一次抗体、ｐ５７Ｋｉｐ２（Ｋｐ１０）マウスモノクローナル一次抗体、ｐ６３（４Ａ４）マウスモノクローナル一次抗体、ｐ１２０カテニン（９８）マウスモノクローナル一次抗体、ｐ５０４ｓ（ＳＰ１１６）ウサギモノクローナル一次抗体、ｐａｎ−ＴＲＫ（ＥＰＲ１７３４１）アッセイ、パンケラチン（ＡＥ１／ＡＥ３／ＰＣＫ２６）一次抗体、パンケラチン（ＡＥ１／ＡＥ３／ＰＣＫ２６）一次抗体、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（ＭＲＱ−３１）マウスモノクローナル一次抗体、ＰＡＸ−８（ＭＲＱ−５０）、ＰＡＸ５（ＳＰ３４）ウサギモノクローナル一次抗体、ＰＤ−１（ＮＡＴ１０５）マウスモノクローナル一次抗体、ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイ、ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ２６３）アッセイ、ＰＤ−Ｌ１（ＳＰ２６３）ウサギモノクローナル一次抗体、パーフォリン（ＭＲＱ−２３）、ＰＧＰ９．５ウサギポリクローナル抗体、リン酸化ヒストンＨ３（ＰＨＨ３）、ＰＬＡＰ（ＮＢ１０）、ＰＭＳ２（Ａ１６−４）、ポドプラニン（Ｄ２−４０）マウスモノクローナル一次抗体、プロゲステロン受容体（ＰＲ）（１Ｅ２）ウサギモノクローナル一次抗体、プロゲステロン受容体（ＰＲ）（１Ｅ２）ウサギモノクローナル一次抗体、プロラクチン（ポリクローナル）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）ウサギポリクローナル一次抗体、ＰＳＡ（ＥＲ−ＰＲ８）、ＰＳＡＰ（ＰＡＳＥ／４ＬＪ）、ＰＳＭＡ（ＥＰ１９２）ウサギモノクローナル一次抗体、ＰＴＥＮ（ＳＰ２１８）ウサギモノクロー
ナル一次抗体、ウサギモノクローナル陰性対照Ｉｇ、腎細胞癌（ＰＮ−１５）、ＲＯＳ１（ＳＰ３８４）ウサギモノクローナル一次抗体、Ｓ１００（４Ｃ４．９）一次抗体、Ｓ１００（ポリクローナル）一次抗体、ＳＡＬＬ４（６Ｅ３）マウスモノクローナル一次抗体、スムーセリン（Ｒ４Ａ）マウスモノクローナル一次抗体、ソマトスタチン（ポリクローナル）、ＳＯＸ−２（ＳＰ７６）、ＳＯＸ−１０（ＳＰ２６７）ウサギモノクローナル一次抗体、ＳＯＸ−１１（ＭＲＱ−５８）マウスモノクローナル一次抗体、スペクトリン（ＲＢＣ２／３Ｄ５）、シナプトフィシン（ＭＲＱ−４０）ウサギモノクローナル抗体、シナプトフィシン（ＳＰ１１）ウサギモノクローナル一次抗体、Ｔ−ｂｅｔ（ＭＲＱ−４６）ウサギモノクローナル抗体、ＴＡＧ−７２（Ｂ７２．３）、ＴｄＴ（ポリクローナル）、ＴＦＥ３（ＭＲＱ−３７）ウサギモノクローナル一次抗体、ＴＦＦ３（７Ｆ１．２１）マウスモノクローナル一次抗体、チミジンホスホリラーゼ（Ｐ−ＧＦ．４４Ｃ）マウスモノクローナル一次抗体、チログロブリン（２Ｈ１１＋６Ｅ１）、甲状腺転写因子−１（８Ｇ７Ｇ３／１）マウスモノクローナル一次抗体、甲状腺転写因子−１（ＳＰ１４１）ウサギモノクローナル一次抗体、トポイソメラーゼＩＩα（ＪＳ５Ｂ４）ウサギモノクローナル一次抗体、全ｃ−ＭＥＴ（ＳＰ４４）ウサギモノクローナル一次抗体、ＴＲＡｃＰ（９Ｃ５）マウスモノクローナル一次抗体、トリプターゼ（Ｇ３）、ＴＳＨ（ポリクローナル）、チロシナーゼ（Ｔ３１１）マウスモノクローナル一次抗体、ウロプラキンＩＩＩ（ＳＰ７３）ウサギモノクローナル抗体、ビリン（ＣＷＷＢ１）、ビメンチン（Ｖ９）一次抗体、ビメンチン（Ｖｉｍ  ３Ｂ４）一次抗体、ＷＴ１（６Ｆ−Ｈ２）、及びＺＡＰ−７０（２Ｆ３．２）を含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
開示される本発明の方法及びシステムは、心血管遺伝病、感染症、アルツハイマー病、及び糖尿病の分子検査に使用することができる。感染症は、マラリア、マイコバクテリア病（ハンセン病及び結核）、及びウイルス性疾患（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎ウイルス）を含み得るが、これらに限定されない。心血管遺伝性疾患は、遺伝性心疾患、肥大性、制限性、不整脈源性右心室、及び拡張型心筋症として一般に知られる遺伝性心臓病、ＬｏｎｇＱＴ及びブルガダ症候群などの遺伝性心調律障害、家族性心臓アミロイド、並びに他の遺伝性心臓病を含み得るが、これらに限定されない。
【０１１１】
開示される方法及びシステムはまた、組織学的及び病理学又は生検画像化機能と組み合わせることができる。特に、組織試料は、領域／細胞抽出の前後に画像化されて、領域の抽出前及び抽出後の組織の組織像、形態、又は画像を記録することができる。スライド上に残っている組織の両方を記録することができ、フィルムによって抽出された組織を画像化し記録することができる（カートリッジの蓋に接着されたまま若しくはフィルムが取り除かれた後にフィルムを撮影することによって、又はフィルム上の画像は元の画像から抽出後に残っているものの画像を差し引いたものを意味する減算のプロセスによって）。一般的に使用される画像化プラットフォームは、統合された構成要素として、接着モジュールとして、又は下流の能力として、開示されるシステム及び方法と結合させるか、又は組み合わせることができる。
【０１１２】
図１２を参照して、カートリッジ１０１、１０１ａ又は１０１ｂ内のフィルムを撮影する例示的な画像化システムが示されている。イメージングシステム３０１は、透明ウィンドウ１０５に面して配置され、イメージングシステム３０１の動作を制御し、イメージングシステム３０１によりキャプチャされた画像を収集できる画像制御システム３０２に接続される。イメージングシステムは、静止画カメラやビデオカメラなどの一般的に使用される任意の画像化プラットフォームを含み得る。
【０１１３】
本発明の特定の実施形態の前述の説明を、例示及び説明の目的で提示してきた。それらは、網羅的であること、又は本発明及び使用方法を、開示される正確な形態に限定することを意図するものではない。上記の教示に照らして、明らかに多くの修正及び変形が可能である。状況が好都合を示唆又は提供する可能性があるため、同等物の様々な省略又は置換が企図されるが、本発明の特許請求の趣旨又は範囲から逸脱することなく、適用又は実施をカバーすることを意図することが理解される。
【図１Ａ】
2021535403.tif 000003
【図１Ｂ】
2021535403.tif 000004
【図２Ａ】
2021535403.tif 000005
【図２Ｂ】
2021535403.tif 000006
【図２Ｃ】
2021535403.tif 000007
【図２Ｄ】
2021535403.tif 000008
【図３Ａ】
2021535403.tif 000009
【図３Ｂ】
2021535403.tif 000010
【図４】
2021535403.tif 000011
【図５】
2021535403.tif 000012
【図６】
2021535403.tif 000013
【図７Ａ】
2021535403.tif 000014
【図７Ｂ】
2021535403.tif 000015
【図７Ｃ】
2021535403.tif 000016
【図８】
2021535403.tif 000017
【図９Ａ】
2021535403.tif 000018
【図９Ｂ】
2021535403.tif 000019
【図９Ｃ】
2021535403.tif 000020
【図９Ｄ】
2021535403.tif 000021
【図１０Ａ】
2021535403.tif 000022
2021535403.tif 000023
【図１０Ｃ】
2021535403.tif 000024
【図１１】
2021535403.tif 000025
【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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