(57)【要約】  式(I):［化１］2021514992.tif 000237(式中、Ra、G、及びRbは本明細書に記載される値のいずれかを有する)の置換シクロヘキシル化学的構成体、及びそのような化学的構成体を含む組成物;それらを作製する方法; 並びに代謝性及び反応速度実験; 検出及び画像処理技術; 放射性治療法; ノシセプチン活性又はドーパミンシグナル伝達により媒介される障害をモジュレート及び治療すること; 神経学的障害、神経変性疾患、うつ病、及び統合失調症を治療すること; 認知訓練及び運動訓練の効率を強化すること; 並びに腎臓、呼吸器、消化管、肝臓、尿生殖器、代謝、及び炎症性障害を含めた末梢障害を治療することを含む、広範囲の方法におけるそれらの使用。
2021514992.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2021514992.tif 000230
（式中、
Gは、C(=O)、C(=N-OH)、CH2、CHR1B、又はC(R1B)2であり、
Raは、1〜4つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、6若しくは10員アリール又は6若しくは10員ヘテロアリールであり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Rbは、1〜7つのR1Bで任意選択により置換されていてもよい、-C3〜7シクロアルキル又は5〜10員ヘテロシクロアルキルであり、
各R1Bは、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-NHC(O)-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、5〜6員ヘテロシクロアルキル及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から独立して選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(Ia)：
【化２】
2021514992.tif 000231
（式中、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2、又は3であり、好ましくは、mは0、1、又は2であり、
Rbは、1〜4つのR1Bで任意選択により置換されていてもよい、-C5〜6シクロアルキル又は5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
各R1Bは、-H、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から独立して選択される）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(Ib)：
【化３】
2021514992.tif 000232
（式中、
各Yは、独立して、CH、CR1A、又はN(窒素)であり、
Xは、CH、CR1A、又はN(窒素)であり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Rbは、1〜4つのR1Bで任意選択により置換されていてもよい、-C5〜6シクロアルキル又は5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
各R1Bは、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から独立して選択される）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
XがCH、CR1A、又はN(窒素)であり、ここでXがN(窒素)である場合、各Yが独立してCH又はCR1Aである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式(Ic)：
【化４】
2021514992.tif 000233
（式中、
Raは、1〜4つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、6員アリール又はヘテロアリールであり、各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
J、L、及びMは、それぞれ独立して、S(O)2、NH、NR1B、C(=O)、CH2、CHR1B、C(R1B)2、又はO(酸素)であり、
ZはCH又はCR1Bであり、
rは0又は1である）
の構造:を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ZがCHである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ZがCR1Bであり、
R1Bが、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
J、L、及びMが、それぞれ独立してC(=O)、NR1B、CHR1B、又はC(R1B)2であり、各R1Bが、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から独立して選択され、好ましくはJがC(=O)であり、L及びMが、それぞれ独立して、NR1B、CHR1B、若しくはC(R1B)2であり、又は好ましくはLがC(=O)であり、J及びMが、それぞれ独立して、NR1B、CHR1B、若しくはC(R1B)2であり、又は好ましくはMがC(=O)であり、J及びLが、それぞれ独立して、NR1B、CHR1B、又はC(R1B)2である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Mが、NH、NR1B、CH2、CHR1B、C(R1B)2、又はO(酸素)である、請求項５から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Mが、NH、NR1B、又はO(酸素)である、請求項５から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
LがC(=O)、CH2、CHR1B、又はC(R1B)2である、請求項５から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
JがCH2、CHR1B、又はC(R1B)2である、請求項５から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式(Id)：
【化５】
2021514992.tif 000234
（式中、
Zは、CH又はCR1Bであり、
Raは、1〜4つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、6員アリール又はヘテロアリールであり、各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
R1Bは、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選択される）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式(Ie)：
【化６】
2021514992.tif 000235
（式中、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Eは、C(=O)、CH2、CHR1B、又はC(R1B)2であり、
Aは、NH又はNR1Bであり、
Zは、CH又はCR1Bであり、
各R1Bは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から独立して選択され、
rは0又は1である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
AがNHである、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
EがC(=O)又はCH2である、請求項１４又は１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ZがCHである、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式(If)：
【化７】
2021514992.tif 000236
（式中、
Q及びRは、それぞれ独立して、CH2CH2、CH2、CHR1B、又はC(R1B)2であり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Zは、CH又はCR1Bであり、
各R1Bは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から独立して選択され、
sは1又は2である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
QがCH2である、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
RがCH2である、請求項１８又は１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
ZがCR1Bであり、R1BがOH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選択される、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Raが、1〜3つのR1Aで任意選択により置換されていてもよいフェニルであり、各R1Aが、ハロ、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１及び５から２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Raが、1〜3つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、1又は2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、各R1Aが、ハロ、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１及び５から２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Raが、1〜2つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジン、ピリミジン、又はピラジンであり、各R1Aが、ハロ、-CN、-C1〜4アルキル、及び-C1〜4ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１及び５から２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Raが、1〜2つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、又はピラジンであり、各R1Aが、ハロ、-CN、-C1〜4アルキル、及び-C1〜4ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１及び５から２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Rbが、1〜3つのR1Bで任意選択により置換されていてもよい、C5〜6シクロアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Rbが、1〜2つのR1Bで任意選択により置換されていてもよい、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、各R1Bが、ハロ、=O、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Rbが、1〜3つのR1Bで任意選択により置換されていてもよい、5〜6員ヘテロシクロアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Rbが、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペリジノン、ピロリジン、又はピロリジノンであり、それぞれが1〜2つのR1Bで任意選択により置換されていてもよく、各R1Bが、ハロ、=O、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Rbが、テトラヒドロピラン又はテトラヒドロフランであり、それぞれが1〜2つのR1Bで任意選択により置換されていてもよく、各R1Bが、ハロ、-CN、-C1〜6アルキル、及び-C1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Rbが、ピペリジン、ピペリジノン、ピロリジン、又はピロリジノンであり、それぞれが1〜2つのR1Bで任意選択により置換されていてもよく、各R1Bが、ハロ、-CN、-C1〜6アルキル、及び-C1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Rbが、ピペリジノン又はピロリジノンであり、それぞれが1〜2つのR1Bで任意選択により置換されていてもよく、各R1Bが、ハロ、-C1〜6アルキル、及び-C1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
mが0、1、又は2である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
MがNH、CH2、又はOである、請求項５から７、１１及び１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
MがOである、請求項３４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
ZがCR1Bであり、R1Bが、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選択される、請求項５、１３から１６、１８から２０及び２２から３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
ZがCR1Bであり、R1Bが、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜3アルキル-OH、-C1〜3アルキル-O-C1〜2アルキル、-COOC1〜3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜3アルキル、及び-C(O)N(C1〜3アルキル)2からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
各R1Bが、ハロ、-OH、=O、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、及び-C(O)NH-C1〜4アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から６、９から１２、１４から２０、２２から２６、２８及び３３から３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
各R1Bが、ハロ、-OH、-CN、-C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル  -C1〜3アルキル-OH、-C1〜4アルコキシ、-C1〜4ハロアルコキシ、-C1〜3アルキル-O-C1〜2アルキル、-C(O)NH2、及び-C(O)NH-C1〜3アルキルからなる群から独立して選択される、請求項３８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
AがNH又はNR1Bであり、R1Bが、-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-C(O)C1〜3アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜3アルキル、-C(O)NH2、及び-C(O)NH-C1〜3アルキルからなる群から選択される、請求項１４、１７及び２２から２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
mが1、2、又は3である、請求項３８又は３９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
mが1又は2である、請求項４１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
rが0である、請求項５から１２、１４から１７及び４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
rが1である、請求項５から１２、１４から１７及び４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
sが1である、請求項１８から２５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
sが2である、請求項１８から２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Raが、1〜3つのR1Aで任意選択により置換されていてもよいフェニルであり、各R1Aが、ハロ、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜4アルコキシ、及び-C1〜4ハロアルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Raが、1〜2つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、6又は10員アリールであり、各R1Aが、ハロ、-C1〜4アルキル、及び-C1〜4ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Raが、1〜3つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、1又は2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、各R1Aが、ハロ、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜4アルコキシ、及び-C1〜4ハロアルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Raが、1〜2つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、又はピラジンであり、各R1Aが、ハロ、-C1〜4アルキル、及び-C1〜4ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
ZがCHである、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
ZがCR1Bであり、R1Bが、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜4アルコキシ、-C1〜4ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
ZがCR1Bであり、R1Bが、-C1〜3アルキル、-C1〜3ハロアルキル、-C1〜3アルキル-OH、-C1〜3アルキル-O-C1〜2アルキル、-C(O)NH2、及び-C(O)NH-C1〜3アルキルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
GがCH2である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
実施例1〜187からなる群から選択される、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
実施例3、5、8、9、11、12、14、15、16、17、18、19、20、21、58、59、61、73、74、78、79、80、81、87、88、89、90、91、92、99、100、101、102、103、及び104から選択される、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
実施例1、2、4、6、7、13、22、23、24、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、60、62、63、66、69、71、76、77、82、83、84、85、86、130、131、132、133、138、139、142、143、144、145、146、147、148、及び150から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
実施例25、26、55、56、及び57から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
実施例72に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
実施例10、64、94、95、96、97、98、27、53、54、65、67、68、70、75、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、140、141、及び149から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
実施例93、124、125、126、127、128、129、134、135、136、及び137から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
請求項1から61のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項６３】
対象において神経学的障害を治療する方法における、請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物の使用。
【請求項６４】
神経学的障害が中枢神経系(CNS)障害である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
CNS障害が、精神的及び精神医学的障害、認知障害、運動性障害、及び神経変性障害から選択される、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
CNS障害が、うつ病性障害、統合失調症スペクトラム障害、精神病性障害、及び統合失調症から選択される精神的及び精神医学的障害である、請求項６４に記載の使用。
【請求項６７】
CNS障害が統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)である、請求項６４に記載の使用。
【請求項６８】
CNS障害が、加齢に伴う認知機能低下及び心的外傷依存性機能喪失から選択される認知障害である、請求項６４に記載の使用。
【請求項６９】
認知障害が外傷依存性機能喪失である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
心的外傷依存性機能喪失が脳卒中である、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
認知障害が加齢に伴う認知機能低下である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７２】
加齢に伴う認知機能低下が加齢に伴う記憶障害(AAMI)又は軽度認知機能障害(MCI)である、請求項７１に記載の使用。
【請求項７３】
CNS障害が、基底核障害、パーキンソン病、ハンチントン病、運動過多性障害、運動低下性障害、及びジスキネジー障害から選択される運動性障害である、請求項６４に記載の使用。
【請求項７４】
運動性障害がパーキンソン病である、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
CNS障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、及び脊髄損傷から選択される神経変性障害である、請求項６４に記載の使用。
【請求項７６】
神経変性障害がパーキンソン病である、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
神経変性障害がパーキンソン病に伴う運動障害を含む、請求項７６に記載の使用。
【請求項７８】
神経変性障害がパーキンソン病に伴う認知欠損を含む、請求項７６に記載の使用。
【請求項７９】
神経変性障害が軽度認知機能障害(PD-MCI)に伴うパーキンソン病である、請求項７６に記載の使用。
【請求項８０】
末梢障害を治療する方法における請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物の使用。
【請求項８１】
末梢障害が、心血管障害、腎障害、呼吸障害、消化器疾患、肝臓障害、尿生殖器障害、代謝障害、及び炎症性障害から選択される、請求項８０に記載の使用。
【請求項８２】
末梢障害が、狭心症、冠動脈疾患、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、虚血性心臓疾患、心房及び心室性不整脈、高血圧性血管系疾患、末梢血管性疾患、肺動脈高血圧、並びにアテローム性動脈硬化症から選択される心血管障害である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８３】
末梢障害が、水排泄、ナトリウムイオン排泄、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)、腎臓動脈狭窄、腎盂腎炎、糸球体腎炎、腎臓腫瘍、多発性嚢胞腎、腎臓の損傷、放射線から生じた腎臓の損傷、及び常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)から選択される腎障害である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８４】
末梢障害が、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、閉塞性肺疾患、及び肺機能の変化から選択される呼吸障害である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８５】
末梢障害が、潰瘍、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、下痢、便秘から選択される消化器疾患である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８６】
末梢障害が、慢性肝疾患及び腹水を伴う肝硬変症から選択される肝臓障害である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８７】
末梢障害が、過活動性膀胱、多尿、便意切迫、切迫性尿失禁、頻尿、夜間頻尿、ストレス失禁、及び混合型尿失禁から選択される尿生殖器障害である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８８】
末梢障害が、真性糖尿病及び尿崩症から選択される代謝障害である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８９】
末梢障害が、敗血症、大腸炎、及び関節炎から選択される炎症性障害又は免疫媒介性障害である、請求項８０に記載の使用。
【請求項９０】
肥満を治療する方法における、請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物の使用。
【請求項９１】
肥満に対する治療後に体重を維持する方法における、請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物の使用。
【請求項９２】
肥満が過食性障害に伴うものである、請求項９０又は９１に記載の使用。
【請求項９３】
NOPにより媒介される異常な又は調節不全のシグナル伝達経路を含む障害を治療する方法における、請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物の使用。
【請求項９４】
それを必要とする対象に有効量の請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は組成物を投与する工程を含む、神経学的障害を治療する方法。
【請求項９５】
神経学的障害が中枢神経系(CNS)障害である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
CNS障害が、精神的及び精神医学的障害、認知障害、運動性障害、及び神経変性障害から選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
CNS障害が、うつ病性障害、統合失調症スペクトル障害、精神病性障害、及び統合失調症から選択される精神的及び精神医学的障害である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
CNS障害が統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)を含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９９】
CNS障害が年齢に伴う認知機能低下及び外傷依存性機能喪失から選択される認知障害である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１００】
認知障害が外傷依存性機能喪失である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
外傷依存性機能喪失が脳卒中である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
認知障害が年齢に伴う認知機能低下である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
年齢に伴う認知機能低下が年齢に伴う記憶障害(AAMI)又は軽度認知障害(MCI)である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
CNS障害が、基底核障害、パーキンソン病、ハンチントン病、運動過多性障害、運動低下性障害、及び運動障害から選択される運動性障害である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０５】
運動性障害がパーキンソン病である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
CNS障害がパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、及び脊髄損傷から選択される神経変性障害である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０７】
神経変性障害がパーキンソン病である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
神経変性障害がパーキンソン病に伴う運動障害を含む、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
神経変性障害がパーキンソン病に伴う認知欠損を含む、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
神経変性障害が軽度認知機能障害を有するパーキンソン病(PD-MCI)である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１１】
末梢障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項１１２】
末梢障害が、心血管障害、腎障害、呼吸障害、消化器疾患、肝臓障害、尿生殖器障害、代謝障害、又は炎症性障害である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
末梢障害が、狭心症、冠動脈疾患、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、心臓の虚血性疾患、心房性及び心室性不整脈、高血圧性血管系疾患、末梢血管性疾患、肺動脈高血圧、並びにアテローム性動脈硬化症から選択される心血管障害である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
末梢障害が、水排泄、ナトリウムイオン排泄、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)、腎臓動脈狭窄、腎盂腎炎、糸球体腎炎、腎臓腫瘍、多発性嚢胞腎、腎臓の損傷、放射線から生じた腎臓の損傷、及び常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)から選択される腎障害である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
末梢障害が、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、閉塞性肺疾患、及び肺機能の変化から選択される呼吸障害である、請求項111に記載の方法。
【請求項１１６】
末梢障害が、潰瘍、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、下痢、便秘から選択される消化器疾患である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１７】
末梢障害が、慢性肝疾患及び腹水を伴う肝硬変症から選択される肝臓障害である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１８】
末梢障害が、過活動性膀胱、多尿、便意切迫、切迫性尿失禁、頻尿、夜間頻尿、ストレス失禁、及び混合型尿失禁から選択される尿生殖器障害である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１９】
末梢障害が、真性糖尿病及び尿崩症から選択される代謝障害である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２０】
末梢障害が、敗血症、大腸炎、及び関節炎から選択される炎症性障害又は免疫媒介性障害である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２１】
肥満を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項１２２】
肥満に対する治療後の体重を維持する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項１２３】
肥満が過食性障害に伴うものである、請求項１２１又は１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
NOPにより媒介される異常な又は調節不全のシグナル伝達経路を含む障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は組成物を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の置換シクロヘキシル化合物及び関連化学的構成体、これらを含有する組成物、これらを作製するための方法、並びに神経可塑性の強化、及び神経学的、認知性、疼痛、心血管、腎臓、呼吸器、消化管、肝臓、尿生殖器、代謝、及び炎症性障害、並びにノシセプチン受容体シグナル伝達が関与している他の状態及び疾患の治療を含めた、様々な方法及び療法におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
古典的オピオイド受容体、すなわちデルタ、カッパ、及びミューのクローニングは、追加の受容体を探究するための分子ツールを提供した。総説については、Mogil及びPasternak、2001年、Pharmacol.、第53版、381〜415頁; Tollら、2016年、Pharmacol、第68版、419〜457頁を参照されたい。これらの探究により、マウス、ラット、及びヒトのオピオイド受容体様遺伝子が独立に単離された。例えば、Panら、1994年、Regul. Pept.、54巻、217〜218頁; Bunzowら、1994年、FEBS Lett.、347巻、284〜288頁; Mollerauら、1994年、FEBS Lett.、341巻、33〜38頁を参照されたい。従来ORL1と呼ばれていたこのヒト受容体はまた、ヒトノシセプチン受容体、NOP受容体、又はNOPとしても知られている。ヒトにおいて、NOPは、7つの膜貫通ドメインを含む典型的なGタンパク質共役受容体(GPCR)をコードする。Chenら、1994年、FEBS Lett.、347巻、279〜283頁。NOPの一次アミノ酸配列は哺乳動物に多く保存されており、ヒト、ラット、マウス、及びブタにおいて約90%同一性を示している。ヒトNOPは、ソマトスタチン受容体と遠く関係しているが、古典的オピオイド受容体とはより密接に関連している。Mollereauら、1994年、FEBS Lett.、341巻、33〜38頁。
【０００３】
NOPが発見された直後、その内因性ペプチドリガンドは、2つの異なる研究機関で単離され、それぞれにより異なる名称が付与された:その推定される痛覚促進活性を指すノシセプチン、並びに「オーファン」オピオイド受容体に対するその親和性及びその最初と最後のアミノ酸、フェニルアラニンとグルタミンを指すオルファニンFQである。Meunierら、1995年、Nature、377巻、532〜535頁; Reinscheidら、1995年、Science、270巻、792〜794頁。両方の名称とも共通使用されたまま残り、ペプチドはノシセプチン/オルファニンFQ (又はN/OFQ)とも呼ばれている。N/OFQペプチドは、17種のアミノ酸を含み、古典的オピオイドのように、前駆体タンパク質、プレプロノシセプチンのタンパク質分解プロセシングから誘導される。N/OFQは、古典的オピオイドペプチドに対して著しい相同性を示すが、機能的にははっきりと識別できず、デルタ、カッパ、及びミューオピオイド受容体に対して著しい親和性を示さない。Chiouら、2007年、Curr. Drug Targets、8巻、117〜135頁。
【０００４】
NOP及び古典的なオピオイドGPCRは類似のシグナル伝達経路に関与している。例えば、Knoflachら、1996年、J. Neurosci.、16巻、6657〜6664頁; Ikedaら、1997年、Mol. Brain Res.、45巻、117〜126頁; Moranら、2000年、Peptides、21巻、969〜976頁を参照されたい。いずれの場合も、GPCRに結合するアゴニストは百日咳毒素(PTX)感受性クラスのGi及びGoタンパク質を活性化し、これはいくつかのエフェクター機能を引き起こすができる: (1)アデニル酸シクラーゼを阻害することによりcAMPレベルを低減させる; (2)内向き整流K+チャネルを活性化することによりカリウム流を増加させる;及び(3)電圧依存性、N型チャネルを主に阻害することにより、カルシウム流を低減させる。
【０００５】
NOP及びN/OFQは脳内、脊髄、及び末梢神経系、並びに他の組織に広く発現する。例えば、Houtaniら、2000年、J. Comp. Neurol.、424巻、489〜508頁; Mollereau及びMouledous、2000年、Peptides、21巻、907〜917頁; O'Donnellら、2001年、J. Comp. Neurol.430巻、1〜11頁; Clarkeら、2002年、Eur. J. Neurosci.、16巻、1705〜1712頁を参照されたい。脳内では、例えば、それぞれが脳幹、視床下部、扁桃体、海馬、大脳皮質、及び前脳に見出されている。NOPはまた、末梢組織、例えば、消化管、平滑筋、及び免疫系にも発現する。このような発現は、NOP-N/OFQ系に対する一連の幅広い生理的役割を支持する。CNSにおいて、これらは学習及び記憶;シナプス可塑性;疼痛及び感覚認知;感情及びストレス応答;運動制御;報酬及びモチベーション経路;並びに概日リズムを含む。NOP-N/OFQ系はまた、腎臓、呼吸器、消化管、代謝性、及び炎症性役割を含む末梢機能にも関わっている。例えば、Reinscheidら、1995年、Science、270巻、792〜794頁; Meunier、1997年、Eur. J. Pharmacol.、340巻、1〜15頁; Civellioら、1998年、Crit. Rev. Neurobiol.、12巻、163〜176頁; Witkinら、2014年、Pharmacol Ther.、141巻、283〜289頁を参照されたい。
【０００６】
これら及び他の実験は、CNS及び末梢組織において多くの障害を治療し、生理学的プロセスをモジュレートするための標的としてのNOPへの関心を浮彫りにしている。例えば、Zaveri、2016年、J. Med. Chem.、59巻、7011〜7028頁を参照されたい。望ましい薬理学的及び治療上の特性、例えば、有効な潜在能力、吸収、選択性、及び安全性等を有するNOPモジュレーターに対する実質的な必要性が存在する。本発明は、特定の置換シクロヘキシル化学的構成体を、強力で、選択的な、及び十分許容されるNOP阻害剤として開示することにより、当技術分野におけるこれら及び他の必要性に対応する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第4,938,949号
【特許文献２】米国特許第7,868,015号
【特許文献３】米国特許第7,947,731号
【特許文献４】米国特許出願公開第2008-0188525号
【特許文献５】U.S.2009/0053140
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Mogil及びPasternak、2001年、Pharmacol.、第53版、381〜415頁
【非特許文献２】Tollら、2016年、Pharmacol、第68版、419〜457頁
【非特許文献３】Panら、1994年、Regul. Pept.、54巻、217〜218頁
【非特許文献４】Bunzowら、1994年、FEBS Lett.、347巻、284〜288頁
【非特許文献５】Mollerauら、1994年、FEBS Lett.、341巻、33〜38頁
【非特許文献６】Chenら、1994年、FEBS Lett.、347巻、279〜283頁
【非特許文献７】Mollereauら、1994年、FEBS Lett.、341巻、33〜38頁
【非特許文献８】Meunierら、1995年、Nature、377巻、532〜535頁
【非特許文献９】Reinscheidら、1995年、Science、270巻、792〜794頁
【非特許文献１０】Chiouら、2007年、Curr. Drug Targets、8巻、117〜135頁
【非特許文献１１】Knoflachら、1996年、J. Neurosci.、16巻、6657〜6664頁
【非特許文献１２】Ikedaら、1997年、Mol. Brain Res.、45巻、117〜126頁
【非特許文献１３】Moranら、2000年、Peptides、21巻、969〜976頁
【非特許文献１４】Houtaniら、2000年、J. Comp. Neurol.、424巻、489〜508頁
【非特許文献１５】Mollereau及びMouledous、2000年、Peptides、21巻、907〜917頁
【非特許文献１６】O’Donnellら、2001年、J. Comp. Neurol.430巻、1〜11頁
【非特許文献１７】Clarkeら、2002年、Eur. J. Neurosci.、16巻、1705〜1712頁
【非特許文献１８】Meunier、1997年、Eur. J. Pharmacol.、340巻、1〜15頁
【非特許文献１９】Civellioら、1998年、Crit. Rev. Neurobiol.、12巻、163〜176頁
【非特許文献２０】Witkinら、2014年、Pharmacol Ther.、141巻、283〜289頁
【非特許文献２１】Zaveri、2016年、J. Med. Chem.、59巻、7011〜7028頁
【非特許文献２２】S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms、(1984年)、McGraw-Hill Book Company社、New York
【非特許文献２３】Eliel, E.及びWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds、(1994年)、John Wiley & Sons, Inc.社、New York
【非特許文献２４】Paulekuhnら、2007年、J. Med. Chem.、50巻、6665〜6672頁
【非特許文献２５】Bergeら、1977年、J. Pharm. Sci.、1977年、66巻、1〜19頁
【非特許文献２６】Stahl及びWermuth(編)、Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use: 第2改訂版、Wiley-VCS社、Zurich、Switzerland(2011年)
【非特許文献２７】Bundgaard(編)、1985年、Design of prodrugs, Elsevier社
【非特許文献２８】Krogsgaard-Larsenら(編)、1991年、Design and Application of Prodrugs、Harwood Academic Publishers社
【非特許文献２９】Fleisherら、Adv. Drug Delivery Rev.、1996年、19巻、115〜130頁
【非特許文献３０】Robinsonら、1996年、J. Med. Chem.、39巻、10〜18頁
【非特許文献３１】Bertoliniら、1997年、J. Med. Chem.、40、2011〜2016頁
【非特許文献３２】Shanら、1997年、J. Pharm. Sci.、86、765〜767頁
【非特許文献３３】Bagshawe、1995年、Drug Dev. Res.、34、220〜230頁
【非特許文献３４】Bodor、1984年、Adv Drug Res.、13、224〜231頁
【非特許文献３５】Remington:  The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)
【非特許文献３６】Coxら、2015年、Br. J. Pharmacol.、172巻、317〜323頁
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【非特許文献３８】Wangら、1994年、FEBS Lett.、348巻、75〜79頁
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【非特許文献４２】Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (編集者Lieberman、Lachman及びSchwartz)現行版、Marcel Dekker, Inc.
【非特許文献４３】Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol編集)、1980、1553〜1593頁
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【非特許文献４５】Nealら、1999年、J. Comp. Neurol.、406巻、503〜547頁
【非特許文献４６】Nealら、1999年、J. Comp. Neurol.、412巻、563〜605頁
【非特許文献４７】Redrobeら、2000年、Br. J. Pharmacol.、131巻、1379〜1384頁
【非特許文献４８】Liuら、Neurosci. Lett.、416巻、155〜159頁
【非特許文献４９】Manabeら、1998年、Nature、394巻、577〜581頁
【非特許文献５０】Higginsら、2002年、Eur. J. Neurosci.、15巻、911〜922頁
【非特許文献５１】Mamiyaら、2003年、Mol. Psychiatry、8巻、752〜765頁
【非特許文献５２】DSM-5; 第5版、2013年、American Psychiatric Association
【非特許文献５３】Keefe and Harvey、2012年、Handb. Exp. Pharamacol.、213巻、11〜23頁
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【非特許文献５５】Gavioliら、2003年、Eur. J. Neurosci、17巻、1987〜1990
【非特許文献５６】Vitaleら、2009年、Psychopharmacology、207巻、173〜189頁
【非特許文献５７】Gavioli及びCalo、2013年、Pharmacol. Ther.、140巻、10〜25頁
【非特許文献５８】Postら、2015年、Neuropsychopharmacology、41巻、1803〜1812頁
【非特許文献５９】Holandaら、2016年、Psychopharmacology、233巻、2525〜2532頁
【非特許文献６０】Duzzioniら、2011年、Behav. Brain Res.、12巻、206〜211頁
【非特許文献６１】Zhangら、2015年、Br. J. Pharmacol.、172巻、751〜582頁
【非特許文献６２】Matsuhitaら、2009年、Endocrinology、150巻、2668〜2673頁
【非特許文献６３】Hardawayら、2016年、Behav. Brain. Re.、307巻、25〜34頁
【非特許文献６４】Kallupiら、2017年、Neuropsychopharmacology、42巻、695〜706頁
【非特許文献６５】Rorick-Kehnら、2016年、Alcohol Clin. Exp. Res.、40巻、945〜954頁
【非特許文献６６】Uedaら、1997年、Neurosci. Lett.、237巻、136〜138頁
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【非特許文献８５】Visanjiら、2008年、Mov. Disord.、23巻、1922〜1025頁
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【非特許文献８７】Martiら、2013年、Br. J. Pharmacol.、168巻、863〜879頁
【非特許文献８８】Arcuriら、2016年、Neurobiol. Dis.、89巻、55〜64頁
【非特許文献８９】Broedersら、2013年、Neurology、81巻、346〜352頁
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【非特許文献９１】Goldman及びLitvan、2011年、Minerva Med.、102巻、441〜459頁
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【非特許文献１０５】Lustigら、2009年、Neuropsychol. Rev.、19巻、504〜522頁
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【非特許文献１０７】Oujamaaら、2009年、Ann. Phys. Rehabil. Med.、52巻、269〜293頁
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【非特許文献１０９】Jaeggiら、2008年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、105巻、6829〜6833頁
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【非特許文献１１１】Fischerら、2007年、Top. Stroke Rehab.、14巻、1〜12頁
【非特許文献１１２】Jonsdottirら、2007年、Neurorehabil. Neural Repair、21巻、191〜194頁
【非特許文献１１３】Stewartら、2006年、J. Neurol. Sci.、244巻、89〜95頁
【非特許文献１１４】Krakauer、2006年、Curr. Opin. Neurol.、19巻、84〜90頁
【非特許文献１１５】Bellevilleら、2006年、Dement. Geriatr. Cogn. Disord.、22巻、486〜499頁
【非特許文献１１６】Klingbergら、2005年、J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry、44巻、177〜186頁
【非特許文献１１７】Deanら、2000年、Arch. Phys. Med. Rehabil.、81巻、409〜417頁
【非特許文献１１８】Whitallら、2000年、Stroke、31巻、2390〜2395頁
【非特許文献１１９】Hummelsheim及びEickhof、1999年、Scand. J. Rehabil. Med.、31巻、250〜256頁
【非特許文献１２０】Merzenichら、1996年、Science、271巻、77〜81頁
【非特許文献１２１】Merzenichら、1996年、Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol.、61巻、1〜8頁
【非特許文献１２２】Rider及びAbdulahad、1991年、Percept. Mot. Skills、73巻、219〜224頁
【非特許文献１２３】Goら、2014年、Circulation、129巻、e28〜e92頁
【非特許文献１２４】Winsteinら、2016年、Stroke、47巻、e98〜e169頁
【非特許文献１２５】1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation
【非特許文献１２６】Gordonら、2004年、Stroke、35巻、1230〜1240頁
【非特許文献１２７】Gowland、1982年、Physiother. Can.、34巻、77〜84頁
【非特許文献１２８】Kwakkelら、1996年、Age Ageing、25巻、479〜489頁
【非特許文献１２９】Nakayamaら、1994年、Arch. Phys. Med. Rehabil.、75巻、394〜398頁
【非特許文献１３０】Malinowskaら、2002年、J. Physiol. Pharmacol.、53巻、301〜324頁
【非特許文献１３１】Giulianiら、1998年、Br. J. Pharmacol.、124巻、1566〜1572頁
【非特許文献１３２】Lecciら、2000年、J. Urol.163巻、638〜45頁
【非特許文献１３３】Lecciら、2000年、Peptides、21巻、1007〜1021頁
【非特許文献１３４】Tariqら、2015年、Pancreas、44巻、602〜607頁
【非特許文献１３５】Brookesら、2007年、Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、293巻、H2977〜H2985頁
【非特許文献１３６】Gavioliら、2015年、Vitam. Horm.、97巻、241〜266頁
【非特許文献１３７】Fanselow、1984年、Behav. Neurosci.、98巻、269〜277頁
【非特許文献１３８】Fanselow、1984年、Behav. Neurosci.、98巻、79〜95頁
【非特許文献１３９】Phillips及びLeDoux、1992年、Behav. Neurosci.、106巻、274〜285頁
【非特許文献１４０】Kimら、1993年、Behav. Neurosci.、107巻、1093〜1098頁
【非特許文献１４１】Marenら、1997年、Behav. Brain Res.、88巻、261〜274頁
【非特許文献１４２】Marenら、1997年、Neurobiol. Learn. Mem.、67巻、142〜149頁
【非特許文献１４３】Franklandら、1998年、Behav. Neurosci.、112巻、863〜874頁
【非特許文献１４４】Bourtchouladzeら、1994年、Cell、79巻、59〜68頁
【非特許文献１４５】Bourtchouladzeら、1998年、Learn. Mem.、5巻、365〜374頁
【非特許文献１４６】Koganら、1997年、Current Biology、7巻、1〜11頁
【非特許文献１４７】Silvaら、1996年、Current Biology、6巻、1509〜1518頁
【非特許文献１４８】Abelら、1997年、Cell、88巻、615〜626頁
【非特許文献１４９】Gieseら、1998年、Science、279巻、870〜873頁
【非特許文献１５０】Logueら、1997年、Neuroscience、80巻、1075〜1086頁
【非特許文献１５１】Chenら、1996年、Behav. Neurosci.、110巻、1177〜1180頁
【非特許文献１５２】Nguyenら、2000年、Learn Mem.、7巻、170〜179頁
【非特許文献１５３】Tullyら、2003年、Nat. Rev. Drug Discov.、2巻、267〜277頁
【非特許文献１５４】Antunes及びBial、2012年、Congn. Process、13巻、93〜110頁
【非特許文献１５５】Bourtchouladzeら、2003年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、100巻、10518〜10522頁
【非特許文献１５６】Delbertら、1999年、Neurology、52巻、1413〜1417頁
【非特許文献１５７】Mitchell、1998年、Behav. Brain Res.、97巻、107〜113頁
【非特許文献１５８】Tengら、2000年、J. Neurosci、20巻、3853〜3863頁
【非特許文献１５９】Cohenら、2015年、Behav. Brain Res.、285巻、105〜117頁
【非特許文献１６０】Clarkら、2000年、J. Neurosci,、20巻、8853〜8860頁
【非特許文献１６１】Broadbentら、2010年、Learning Mem.、17巻、5〜11頁
【非特許文献１６２】Bevins及びBesheer、2006年、Nat. Protoc.、1巻、1306〜1311頁
【非特許文献１６３】Hughesら、1975、Nature、258巻、577〜580頁
【非特許文献１６４】Burnstock、2010年、Trends Pharmacol. Sci.、31巻、131〜139頁
【非特許文献１６５】Sjostrand、1965年、Acta Physiologica.、Scandinavica.、257巻、S1〜S82頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本開示は、置換シクロヘキシル化学的構成体、そのような構成体を含む組成物、これらを作製するための方法、並びに本明細書で開示されているNOPに関連する神経学的及び末梢障害の治療を含めて、様々な方法におけるこれらの使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
いくつかの実施形態は、式(I)の化学的構成体、更に詳細には、式(I)：
【化１】
2021514992.tif 000003
(式中、Ra、Rb及びGは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物、又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ia)の化学的構成体、更に詳細には、式(Ia)：
【化２】
2021514992.tif 000004
(式中、R1A、Rb、及びmは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(Ia)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ib)の化学的構成体、更に詳細には、式(Ib)：
【化３】
2021514992.tif 000005
(式中、X、Y、及びRbは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(Ib)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ic)の化学的構成体、更に詳細には、式(Ic)：
【化４】
2021514992.tif 000006
(式中、J、L、M、Z、r、及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(Ic)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Id)の化学的構成体、更に詳細には、式(Id)：
【化５】
2021514992.tif 000007
(式中、Z及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(Id)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ie)の化学的構成体、更に詳細には、式(Ie)：
【化６】
2021514992.tif 000008
(式中、E、A、Z、r、及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(Ie)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(If)の化学的構成体、更に詳細には、式(If)：
【化７】
2021514992.tif 000009
(式中、Q、R、Z、s、及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(If)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、化学的構成体は、本明細書に記載又は例示されている種のいずれかから選択され、更に詳細には、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、化学的構成体、及びそのような構成体を含む組成物は、本明細書に記載されている広範囲な方法で使用される。いくつかの実施形態において、方法は、代謝及び反応の速度論研究、検出及び画像処理技術、並びに放射線治療を含む。いくつかの実施形態において、方法は、NOPを阻害すること、NOP又はノシセプチンによって媒介される障害を治療すること、NOP又はノシセプチンシグナル伝達における変化を特徴とする障害を治療すること、ニューロン可塑性を強化すること、神経保護を得ること、及びニューロン新生を促進することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、神経学的障害、特にCNS障害、更に詳細には、精神的及び精神医学的障害、認知障害、運動性障害、精神病性障害、並びに神経変性障害を治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、心血管、腎臓、呼吸器、消化管、肝臓、尿生殖器、代謝、及び炎症性障害を含む、末梢性障害を治療することを対象とする。
【００１９】
いくつかの実施形態において、化学的構成体、及びそのような構成体を含む組成物は、脳卒中後のリハビリテーション若しくは外傷後の脳傷害(TBI)リハビリテーション中の訓練を含む、認知及び運動訓練の効率を増加させ、非ヒト動物訓練プロトコルの効率を増加させる賦活剤として有用である。
【００２０】
本開示は、参照により本明細書に組み込まれる、本明細書に付属している独立請求項及び従属請求項によってそれぞれ定義された一般的実施形態及び特定実施形態を更に対象とする。本開示の追加の実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び例示的実施形態の実施から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、実施例を含めて、以下の説明を参照することによって、より深く理解されうる。別段の定義のない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語はすべて、当業者によって通常理解される意味と同じ意味をもつ。本明細書に記載するものに類似又は均等な方法及び材料を本発明の実施又は試験で使用することができるが、好適な方法及び材料を本明細書に述べる。更に、材料、方法、及び実施例は例示にすぎず、限定するものではない。
【００２２】
簡潔のために、本明細書に記載された特許出願、特許、及び他の引用文献を含めて、すべての出版物は参照によりそれらの全体として組み込まれる。しかし、そのようないずれの出版物の引用も、本発明に対する先行技術であると認めるものとは解釈しないものとする。
【００２３】
用語及び定義
本明細書の節に記載されている見出し及び小見出しの使用は、参照の便宜上のためにすぎず、本明細書の様々な実施形態を限定するものでなく、本明細書を全体として参照することによって解釈されなければならない。
【００２４】
一般
本明細書では、「約(about)」又は「約(approximately)」は、特定の値について当業者によって判断される許容される範囲内を意味し、その値の測定又は決定方法、例えば計測システム又は技法の限界によっても影響を受けうる。例えば、「約」は、所与の値の両側に最大20%、最大10%、最大5%、又は最大1%以下の範囲を意味することができる。より簡潔に説明するために、本明細書に記載された量的表現の一部は「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明記されていてもされていなくても、本明細書に記載されたあらゆる量は、実際の所与の値と、そのような所与の値の実験及び/又は測定条件による同等値及び近似値を含めて、当技術分野における通常の知識に基づいて合理的に推察されるはずのそのような所与の値の近似との両方を指すことになっていることも理解されよう。したがって、数値が、「約(about)」又は「約(approximately)」で前置きされている本開示の任意の実施形態に対して、本開示は、正確な値が列挙された実施形態を含む。逆に、数値が「約(about)」又は「約(approximately)」で前置きされていない本開示の任意の実施形態に対して、本開示は、値が「約(about)」又は「約(approximately)」で前置きされている実施形態を含む。
【００２５】
本明細書では、「a」、「an」、及び「the」という用語は、明らかに別段の記載のない限り単数と複数の両方を意味すると理解されるものとする。したがって、「a」、「an」、及び「the」(及び必要に応じてそれらの文法的変形)は1つ又は複数を指す。
【００２６】
更に、本実施形態の品目、要素又は成分は単数形で記載又は特許請求されてよいが、単数に限定されることが明記されていない限り、複数もそれらの範囲内であると考えられる。
【００２７】
「含んでいる(comprising)」及び「含んでいる(including)」という用語は本明細書においてオープンで非限定的な意味で使用されている。本文献で使用されている他の用語及びフレーズ、並びにそれらの変形は、別段の明記のない限り、オープンエンドとして、限定するものとは対照的に解釈されるべきである。前述の例として、「例」という用語は、論じている品目の網羅的又は限定的リストではなく、その品目の典型例を与えるために使用される。「通常の」、「普通の」、「公知の」、及び同様の意味を有する用語等の形容詞は、記載された品目を所与の時間又は所与の時間に利用可能な品目に限定するものと解釈されるべきではなく、代わりに、現在又は将来のいずれかの時点で利用可能又は公知でありうる通常の、又は普通の技術を包含すると解釈されるべきである。同様に、本文献が当業者に自明又は公知であるはずの技術を指す場合、そのような技術には、現在又は将来のいずれかの時点で当業者に自明又は公知である技術が包含される。
【００２８】
当業者が本文献を読んだ後に明らかになるように、説明された実施形態及びそれらの様々な代替形態は説明された例に拘束されることなく実施されうる。
【００２９】
化学的用語
「アルキル」という用語は、完全飽和脂肪族炭化水素基(すなわち、二重結合も三重結合も含有しない)を指す。アルキル部分は、1〜12個の炭素原子を鎖中に有する直鎖又は分枝鎖アルキル基であってもよく、更に詳細には、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素を鎖中に有する。好ましくは、アルキル部分は、-C1〜6アルキルであり、より好ましくはC1〜4アルキルである。アルキル基の例としては、メチル(Me、また記号
【化８】
2021514992.tif 000010
で構造を表すこともできる)、エチル(Et)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は1個又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、置換基としては、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、及びシアノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和の非環式脂肪族部分を指す。アルケニルという用語は、具体的に指摘されていない限り、前記アルケニル部分のE及びZ異性体を含む、すべての可能な幾何異性体を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、1,4-ブタジエニル等が挙げられる。
【００３１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、場合によって置換されている不飽和の非環式脂肪族部分を指す。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。
【００３２】
「ハロアルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子を鎖中に有し、1個又は複数の水素をハロゲンで置換している直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、及び-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「アルコキシ」は酸素原子を含む直鎖又は分枝状のアルキル基を包含し、酸素原子がアルキル基を分子の残りの部分に連結させている。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、及びペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。「アミノアルキル」、「チオアルキル」、及び「スルホニルアルキル」は、アルコキシと類似しており、アルコキシの末端の酸素原子がそれぞれNH(又はNR)、S、及びSO2で置換されており、ここで、Rは、本明細書で定義する水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5、6、9、又は10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００３４】
「ハロアルコキシ」という用語は、1個又は複数の水素をハロゲンで置換しているアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2Cl、-OCH2CF2CF3、及び-OCH(CH3)CHF2が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「アミノ基」という用語は-NH2基を指す。
【００３６】
「シアノ」という用語は-CN基を指す。
【００３７】
「アリール」という用語は、1個の環当たり3〜15個の環原子を有する(アリール基中の炭素原子はsp2混成である)単環式又は縮合若しくはスピロ多環式の芳香族炭素環(環原子がすべて炭素である環構造)を指す。アリール基の具体例としては、以下の部分:
【化９】
2021514992.tif 000011
等が挙げられる。
【００３８】
「フェニル」という用語は、以下の部分:
【化１０】
2021514992.tif 000012
を表す。
【００３９】
「アリールオキシ」という用語は、式-O-R(式中、Rはアリール基である)を有する基を指す。
【００４０】
「シクロアルキル」という用語は、炭素環1個当たり3〜15個の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋単環式、架橋多環式、スピロ環式、又はスピロ多環式の炭素環等の完全飽和又は部分飽和炭素環を指す。シクロアルキルという用語が単環式、縮合多環式、架橋多環式、スピロ環式、及びスピロ多環式等の特定の特徴付けによって修飾されている場合、そのようなシクロアルキルという用語は、そのように特徴付けされた炭素環のみを指す。シクロアルキル基の具体例としては、部分を適切に結合させた形をとる以下の構成体が挙げられる。
【化１１】
2021514992.tif 000013
【００４１】
「ヘテロシクロアルキル」とは、完全に飽和又は部分飽和であり、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を環骨格内に含む単環式、又は縮合、架橋、若しくはスピロ多環式の環構造を指す。ヘテロシクロアルキルは、任意の飽和度を有することができるが、ただし、多環式環構造内の少なくとも1つの環が芳香族でないものとする。ヘテロ原子(複数可)は、多環式構造内で非芳香族環又は芳香族環のいずれかで存在しうる。ヘテロシクロアルキル基は、3〜20環員(すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含めた、環骨格を構成している原子の数)を有することができるが、本発明の定義は、数値的範囲が指定されていない用語「ヘテロシクロアルキル」の存在もまた網羅する。ヘテロシクロアルキル基は、「3〜15員ヘテロシクロアルキル」、「4〜10員ヘテロシクロアルキル」、「3〜15員C2〜14ヘテロシクロアルキル」、「5〜9員C4〜8ヘテロシクロアルキル」、「5〜10員C4〜9ヘテロシクロアルキル」、「5員C3〜4ヘテロシクロアルキル」、「6員C4〜5ヘテロシクロアルキル」、「7員C5〜6ヘテロシクロアルキル」、「二環式若しくは三環式9〜15員C8〜14ヘテロシクロアルキル」、「単環式若しくは二環式3〜10員C2〜9ヘテロシクロアルキル」、「二環式8〜10員C4〜9ヘテロシクロアルキル」、「二環式8〜10員C5〜9ヘテロシクロアルキル」、「単環式4〜7員C3〜6ヘテロシクロアルキル」、「単環式5〜6員C3〜5ヘテロシクロアルキル」として、又は同様の命名で指定することができる。ヘテロシクロアルキルは5〜10員環であっても、又は窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む環系であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、単環式の5員環であってよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式の6員環であってよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む二環式の9員環であってよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む二環式の10員
環であってよい。ヘテロシクロアルキルは、場合によって置換されていてもよい。適切に結合した部分の形態での例示的な非置換ヘテロシクロアルキル構成体として、
【００４２】
【化１２Ａ】
2021514992.tif 000014
【００４３】
【化１２Ｂ】
2021514992.tif 000015
【００４４】
が挙げられる。
【００４５】
適切に結合した部分の形態での例示的炭素又は硫黄オキソ置換ヘテロシクロアルキル構成体として、
【化１３】
2021514992.tif 000016
が挙げられる。
【００４６】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を環骨格の中に有する、芳香族単環式、縮合二環式、又は縮合多環式の環又は環系を指す。ヘテロアリールが環系である場合、環系内の各環は完全に不飽和である。ヘテロアリール基は、5〜18環員を有することができるが(すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含む、環骨格を構成している原子の数)、本発明の定義は、数値的な範囲が指定されていない場合、用語「ヘテロアリール」の存在もまた網羅する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、5〜10環員又は5〜7環員を有する。ヘテロアリール基は、「5〜9員ヘテロアリール」、「5〜10員ヘテロアリール」、「5〜9員C4〜8ヘテロアリール」、「5〜10員C4〜9ヘテロアリール」、「5〜6員C3〜5ヘテロアリール」、「6員C4〜5ヘテロアリール」、「5員C3〜4ヘテロアリール」として、又は同様の命名で指定することができる。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員環又は環系であってよい。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式5員環であってよい。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環式6員環であってよい。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む二環式9員環であってよい。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む二環式10員環であってよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、平衡状態下でヘテロアリールが優位を占める形態である、ヘテロシクロアルキルの互変異性体であってもよい。ヘテロアリール基の具体例としては、適切に結合した部分の形態での以下の構成体:
【化１４】
2021514992.tif 000017
が挙げられる。
【００４７】
以上に列挙又は図示されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の種は網羅的でないこと、これらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択されうることを当業者は認識する。
【００４８】
「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００４９】
本明細書では「ヘテロ原子」という用語は、例えばO(酸素)、S(硫黄)、又はN(窒素)を指す。
【００５０】
「場合による」又は「場合によって」は、その後に記載されている事象又は状況が起こる可能性があり又は起こらない可能性があること、説明には事象又は状況が起こる例及び起こらない例又は状況が含まれることを意味する。例えば、「場合によって置換されているアルキル」は、以下に定義する「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。1つ又は複数の置換基を含むいかなる基に関しても、そのような基は、立体的に非現実的、合成上実行不可能及び/又は本質的に不安定であるいずれかの置換又は置換パターンを導入することを意図したものではないことが当業者には理解される。
【００５１】
「置換された」という用語は、1つ又は複数の置換基を保持する特定された基又は部分を意味する。置換された基は、1個若しくは複数の水素原子が別の原子若しくは基と交換された非置換の親基に由来するか、又は1個若しくは複数の原子若しくは基に炭素、窒素若しくは硫黄が付加された非置換の親基に由来する。別段の特定がない限り、「置換された」という用語は、置換が系上の任意の原子価が許容される位置において生じるように意図された構造的系について記載するために使用される。「非置換の」という用語は、特定された基が置換基を保持しないことを意味する。
【００５２】
わかりやすく述べると、1つより多くの結合点を有することが可能な(すなわち、二価、三価、多価)本明細書に記載された基は、共通の用語を用いて呼ぶことができる。例えば、「C3〜10シクロアルキル」という用語を使用して、-L1-L3(式中、L3は1つの結合点を有する)の場合のように一価であり、-L1-L2-L3(式中、L2は2つの結合点を有する)の場合のように二価(L2)であることもできる3〜10員シクロアルキル基(L3)を記載することができる。
【００５３】
本明細書で使用される場合、置換された基は、1個又は複数の水素原子が別の原子又は基と交換された非置換親基に由来する。別段の指示がない限り、基が「置換されている」とみなされた場合、これは、その基がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、C3〜C7-シクロアルキル-C1〜C6-アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3〜10員ヘテロシクロアルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3〜10員ヘテロシクロアルキル-C1〜C6-アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、アリール(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、アリール(C1〜C6)アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5〜10員ヘテロアリール(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5〜10員ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル(すなわち、エーテル)、アリールオキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3〜10員ヘテロシクロアルキル-オキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5〜10員ヘテロアリール-オキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、C3〜C7-シクロアルキル-C1〜C6-アルコキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3〜10員ヘテロシクロアルキル-C1〜C6-アルコキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、アリール(C1〜C6)アルコキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5〜10員ヘテロアリール(C1〜C6)アルコキシ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、スルフヒドリル(メルカプト)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、-CF3)、ハロ(C1〜C6)アルコキシ(例えば、-OCF3)、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-���ミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、及びオキソ(=O)から独立して選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることを意味する。基が「場合によって置換されている」と記載されている場合はいつでも、場合による置換基が別段の詳細な特定がない限り、その基は上記置換基で置換されうる。
【００５４】
本明細書に記載されている式はいずれも、構造式及びある種の変形又は形で表された構造を有する化合物を表すよう意図されている。特に、本明細書に記載されたいずれの式の化合物も不斉中心を有することができ、したがって異なる鏡像異性体の形で存在しうる。一般式の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は式の範囲内とみなされる。したがって、本明細書に記載された式はいずれも、ラセミ体、1つ又は複数の鏡像異性体の形、1つ又は複数のジアステレオマーの形、1つ又は複数のアトロプ異性体の形、及びそれらの混合物を表すよう意図されている。更に、ある種の構造は幾何異性体(すなわち、cis及びtrans異性体)、互変異性体、又はアトロプ異性体として存在しうる。
【００５５】
本明細書では「互変異性体」は、隣接する単結合と二重結合との間におけるプロトンの移動を指す。互変異性化プロセスは、可逆プロセスである。本明細書に記載される化合物は、化合物の物理的特性の範囲内であるいずれか可能な互変異性化を受けることができる。以下は、本明細書に記載される化合物において起こりうる互変異性化の例である。
【００５６】
【化１５】
2021514992.tif 000018
【００５７】
記号
【化１６】
2021514992.tif 000019
及び
【化１７】
2021514992.tif 000020
は、本明細書に示された化学構造において同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、記号
【化１８】
2021514992.tif 000021
及び
【化１９】
2021514992.tif 000022
は、本明細書に示された化学構造において同じ空間配置を意味するものとして使用される。
【００５８】
本明細書に記載された化合物が様々な互変異性形態で存在する場合、「化合物」という用語は、化合物のすべての互変異性形態(互変異性体)を含むことを意図する。
【００５９】
「キラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指す。
【００６０】
「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間における配置に関して異なる化合物である。
【００６１】
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラリティー中心を有し、その分子が互いに鏡像でない立体異性体である。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動、分割剤の存在下における結晶化、又は例えばキラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィー等の高分割能分析手順によって分離する。
【００６２】
「エナンチオマー」は、化合物の、互いに重ねることができない鏡像である2つの立体異性体である。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又は過程において立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じうる。
【００６３】
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣行は、一般にS. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms、(1984年)、McGraw-Hill Book Company社、New York; 並びにEliel, E.及びWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds、(1994年)、John Wiley & Sons, Inc.社、New Yorkに従う。多くの有機化合物は光学活性形で存在する。すなわち、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞D及びL又はR及びSを使用して、分子のそのキラル中心の周りの絶対配置を表す。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)を使用して、化合物による平面偏光の回転の符号を指定し、(-)又はlは、化合物が左旋性であるという意味である。(+)又はdを接頭辞として付けた化合物は右旋性である。
【００６４】
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、2つのエナンチオマー種の等モル(又は50:50)の混合物であり、光学活性がない。ラセミ混合物は、化学反応又は過程において立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じうる。
【００６５】
置換基が2価基として描かれている(すなわち、分子の残りへの結合点を2つ有する)場合はいつでも、置換基は、別段の指示がない限り、いずれの方向構成でも結合することができることを理解すべきである。したがって、例えば-AE-又は
【化２０】
2021514992.tif 000023
として描かれる置換基は、Aが分子の最も左側の結合点で結合しているように配向されている、同様にその場合にAが分子の最も右側の結合点で結合しているように配向されている置換基が含まれる。
【００６６】
化学的構成体
本明細書で使用される場合、「化学的構成体」という用語は、化合物を、その薬学的に許容される塩、キレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形態/多形体、互変異性体、プロドラッグ、代謝産物、及び混合物を含めた、すべてのその薬学的に許容される形態と共に総合的に指す。いくつかの実施形態において、化学的構成体は、化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００６７】
キレート
「キレート」という用語は、化合物が金属イオンに2点(以上)で配位することによって形成される化学的構成体を指す。
【００６８】
溶媒和物
更に、本明細書で付与されている任意の式は、たとえそのような形態が明示的に列挙されていなくとも、本明細書の化合物の、溶媒和物を含めて、水和物、及びその混合物も指すことを意図する。いくつかの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物、及び本明細書に記載される方法におけるそのような溶媒和物の使用を提供する。式(I)のいくつかの化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は溶媒和物として得ることができる。いくつかの実施形態において、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
【００６９】
更に詳細には、溶媒和物としては、本開示の化合物と1種又は複数の溶媒との相互作用又は複合体から溶液として又は固体若しくは結晶形として形成されたものが挙げられる。そのような溶媒分子は、受容者にとって無害であることが知られている、製薬技術においてよく使用されるもの、例えば水、エタノール、エチレングリコール等である。メタノール、メチルt-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、(S)-プロピレングリコール、(R)-プロピレングリコール、1,4-ブチン-ジオール等の他の溶媒は、より望ましい溶媒和物の調製において、中間溶媒和物として使用することができる。水和物としては、水分子を伴う化合物の分子が挙げられる。
【００７０】
配座異性体及び結晶形/多形体
いくつかの実施形態は、式(I)の化合物の配座異性体及び結晶形、並びに本開示の方法におけるこれらの使用を提供する。配座異性体は、立体配座異性体である構造である。立体配座異性は、同じ構造式を有するが回転結合の周りの原子の立体配座が異なる分子(配座異性体)の現象である。
【００７１】
多形体は、各形態又は結晶構造が他の形態(複数可)又は結晶構造(複数可)とは異なる1つより多くの形態又は結晶構造で存在することができる固形物を指す。したがって、単一化合物は、異なる及び別々の物理的特性、例えば、溶解度プロフィル、融点温度、吸湿性、粒子形状、密度、流動性、成形性及びエックス線回折ピークを有する様々な多形形態を生じうる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は結晶形で得られる。更に、式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩のいくつかの結晶形は共結晶として得ることができる。更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、いくつかの結晶多形の1つで、結晶形の混合物として、結晶多形として、又は非晶形として得ることができる。
【００７２】
化合物
本明細書では、「化合物」という用語は、(a)そのような化合物の実際に列挙された形; 及び(b)指名されたときそのような化合物の検討が行われている媒体中における化合物の形のいずれかのうちのいずれか1つを指す。例えば、本明細書においてR-OH等の化合物への言及は、例えばR-OH(s)、R-OH(sol)、及びR-O-(sol)のいずれか1つへの言及を包含する。この例において、R-OH(s)は、例えば錠剤又は何らかの他の固体医薬組成物又は調製物中に存在することができるような固体の化合物を指し、R-OH(sol)は溶媒中における化合物の非解離の形を指し、R-O-(sol)は、水性の環境中における化合物の解離した形等、そのような解離した形がR-OHに由来しようと、その塩に由来しようと、又は考慮中である媒体中で解離によってR-O-を生じる他の何らかの構成体に由来しようと、溶媒中における化合物の解離した形を指す。
【００７３】
別の例において、「NOP又は関連シグナル伝達経路の活性をモジュレートする」等の表現は、NOPをそのような曝露が行われる媒体中に存在する化合物R-OHの1つ又は複数の形(複数可)に曝露することを指す。この点に関しては、そのような化合物が、例えば、水性の環境中にある場合、化合物R-OHは同じそのような媒体中に存在し、したがってNOPは、それが媒体中に存在するように、R-OH(aq)及び/又はR-O-(aq)等の化合物に曝露されていることが理解されよう。ここで、下付き文字「(aq)」は化学及び生化学におけるその通常の意味に従って「水性」を表す。これらの命名例において、ヒドロキシル官能基を選択した。しかし、この選択は限定するものではなく、例示するものにすぎない。類似した例を他の官能基で提供できることが理解されよう。他の官能基としては、アミン中のもの等の塩基性窒素メンバー、及び化合物を含む媒体中で公知の方式に従って相互作用又は転換する他の何らかの基が挙げられるが、これらに限定されない。そのような相互作用及び転換としては、解離、会合、互変異性、加水分解を含めて、加溶媒分解、水和を含めて、溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。この点に関しては、所与の媒体中におけるこれらの相互作用及び転換はいずれの当業者にも公知であるので、別の例は本明細書に記載されていない。
【００７４】
本明細書で付与されている任意の式について言及する場合、特定された可変基に対して可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所で現れる可変基に対する同じ種の選択を規定することを意図しない。言い換えると、可変基が1回より多く現れる場合、特定されたリストからの種の選択は、別段の記載がない限り、式の他の箇所での同じ可変基に対する種の選択とは無関係である。
【００７５】
塩
本開示の実施形態は、式(I)で表される化合物の薬学的に許容される塩、及びそのような塩を使用する方法を含む。
【００７６】
「薬学的に許容される塩」は、非毒性、生物学的忍容性、又はその他の点で対象に投与するのに生物学的に適している、式(I)で表される化合物の遊離酸又は塩基の塩を意味するよう意図されている。一般に、Paulekuhnら、2007年、J. Med. Chem.、50巻、6665〜6672頁; Bergeら、1977年、J. Pharm. Sci.、66巻、1〜19頁; Stahl及びWermuth(編)、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use: 第2改訂版、(2011年)Wiley-VCS社、Zurich、Switzerlandを参照のこと。薬学的に許容される塩の例は、薬理学的に有効で、過度の毒性、刺激、又はアレルギー応答を生じることなく患者の組織と接触するのに適したものである。式(I)の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方のタイプの官能基を有することができ、したがっていくつかの無機又は有機塩基並びに無機及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩の塩基を形成し、無機及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。
【００７７】
薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、y-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
【００７８】
式(I)の化合物が塩基性窒素を含むとき、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の好適な方法で、例えば遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸等のピラノシジル酸、マンデル酸、クエン酸若しくは酒石酸等のα-ヒドロキシ酸、アスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸若しくはケイ皮酸等の芳香族酸、ラウリルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸、本明細書に例として記載されているもの等の酸の任意の相溶性混合物、並びに当技術分野における通常の技能レベルを考慮に入れて均等物又は許容される代替物とみなされる他の何らかの酸及びその混合物で処理することによって調製することができる。
【００７９】
式(I)の化合物がカルボン酸又はスルホン酸等の酸であるとき、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法で、例えば遊離酸をアミン(第一級、第二級又は第三級)、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物等の無機又は有機塩基、本明細書に例として記載されているもの等の塩基の任意の相溶性混合物、並びに当技術における通常の技能レベルを考慮に入れて均等物又は許容される代替物とみなされる他の何らかの塩基及びその混合物で処理することによって調製することができる。好適な塩の具体例としては、N-メチル-O-グルカミン、リシン、コリン、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、炭酸水素塩、第一級、第二級及び第三級アミン、トロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環式アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【００８０】
プロドラッグ
いくつかの実施形態は、式(I)の化合物のプロドラッグ、及び本開示の方法、特に治療方法におけるそのような薬学的に許容されるプロドラッグの使用を提供する。
【００８１】
「プロドラッグ」という用語は、最初に不活性であるか、又は部分的に不活性であり、対象への投与後、インビボで化学的若しくは生理的プロセス、例えば、加溶媒分解若しくは酵素的切断を介して、又は生理的条件下で化合物を生成する指定された化合物の前駆体を意味する(例えば、生理学的pHへと運ばれたプロドラッグは、式(I)の活性のある薬理学的化合物に変換される)。
【００８２】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、好ましくは非毒性、生物学的忍容性、及び他の点で対象に投与するのに生物学的に適しているプロドラッグである。プロドラッグは、ある状況では親薬物より投与するのが容易でありうるので有用である場合が多い。それらは、例えば経口投与により生物学的に利用可能でありうるが、親薬物は生物学的に利用可能でない。プロドラッグは、親薬物に比べて、医薬組成物に対して改善された溶解性も有することができる。
【００８３】
プロドラッグは、当技術分野において公知又は利用可能なルーチンの技術を使用して決定することができる。プロドラッグは、例えば遊離カルボキシル基、遊離ヒドロキシ基、又は遊離アミノ基を誘導体化することによって生成することができる。例えば、Bundgaard(編)、1985年、Design of prodrugs、Elsevier; Krogsgaard-Larsenら(編)、1991年、Design and Application of Prodrugs、Harwood Academic Publishers社; Fleisherら、Adv. Drug Delivery Rev.、1996年、19巻、115〜130頁; Robinsonら、1996年、J. Med. Chem. 39巻、10〜18頁を参照されたい。
【００８４】
互変異性体
いくつかの実施形態は、本開示の方法においても使用されうる、本明細書に更に定義される式(I)の化合物の互変異性体を提供する。
【００８５】
代謝産物
いくつかの実施形態は、本開示の方法においても使用されうる式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝産物を提供する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式(I)の化合物又はその塩の体内における薬理活性代謝産物を意味する。好ましくは、代謝産物は、身体外で単離させた形態である。
【００８６】
化合物の活性代謝産物は、当技術分野において公知又は利用可能なルーチンの技法を使用して決定することができる。例えば、単離された代謝産物は酵素的及び合成的に生成することができる(例えば、Bertoliniら、1997年、J. Med. Chem.、40、2011〜2016頁; Shanら、1997年、J. Pharm. Sci.、86、765〜767頁; Bagshawe、1995年、Drug Dev. Res.、34、220〜230頁; 及びBodor、1984年、Adv Drug Res.、13、224〜231頁)。
【００８７】
同位体
同位体は、記載された化合物中に存在しうる。本明細書に具体的に又は包括的に記載された化合物中に存在している各化学元素としては、元素のいずれの同位体も挙げることができる。本明細書に記載されたいずれの式も、化合物の非標識の形及び同位体標識された形を表すよう意図されている。同位体標識された化合物は、1個又は複数の原子が選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されていること以外、本明細書に記載された式によって表された構造を有する。実施形態の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、及び125I等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。
【００８８】
組成物
医薬組成物にみられるような「組成物」という用語は、活性成分(例えば、1つ又は複数の現在開示されている化学的構成体)、及び担体を構成する不活性成分(薬学的に許容される添加剤)を含む生成物、並びに成分のいずれか2種以上の組合せ、錯体化、若しくは凝集、又は成分の1種若しくは複数の解離、又は成分の1種若しくは複数の反応若しくは相互作用の他のタイプに直接的又は間接的に由来する任意の生成物を包含するよう意図されている。したがって、本開示の医薬組成物は、式(I)の化学的構成体と薬学的に許容される添加物を混合することによって作製されたいずれの組成物も包含する。
【００８９】
本開示の組成物に関連して使用される「薬学的に許容される」という用語は、生理的忍容性が良好であり、動物(例えば、ヒト)に投与されたとき有害反応を通常生みださない、そのような組成物の分子構成体及び他の成分を指す。「薬学的に許容される」という用語は、動物(例えば、哺乳類)、更に詳細にはヒトに使用するために、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認され、又は米国薬局方若しくは一般に認められている他の薬局方に列挙されているという意味でもありうる。
【００９０】
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、薬理学的組成物に添加され、又はその他の方法で媒体、担体、若しくは希釈剤として使用されて、作用剤の投与を容易にする不活性物質等、非毒性、生物学的忍容性、及びその他の点で対象に投与するのに生物学的に適しており、かつ作用剤と相溶である物質を指す。添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々なタイプの澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適な薬学的担体としては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)に記載されているものが挙げられる。
【００９１】
「薬学的に許容される塩」は、本明細書で以前に定義された式(I)で表される化合物の遊離酸又は塩基の塩を意味するよう意図されている。「担体」という用語は化合物と共に投与される佐剤、媒体、又は添加剤を指す。本開示の好ましい実施形態において、担体は固体の担体である。好適な薬学的担体としては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)に記載されているものが挙げられる。
【００９２】
本明細書では、「剤形」という用語は、用量が対象又は患者に投与される形態である。薬物は非医学的作用剤を含む製剤の一部分として投与されることが一般的である。剤形は独特の物理的及び薬学的特性を有する。例えば、剤形は固体、液体又は気体とすることができる。「剤形」としては、例えばカプセル剤、錠剤、カプレット剤、ゲルカプレット(ゲルキャップ)剤、シロップ剤、液体組成物、粉末、濃縮粉末、液体と混合された濃縮粉末、かみ砕き可能な形、嚥下可能な形、溶解可能な形、発泡剤、顆粒状の形、及び経口液体溶液を挙げることができる。特定の実施形態において、剤形は固体剤形であり、更に詳細には錠剤又はカプセル剤を含む。
【００９３】
本明細書では、「不活性」という用語は、記載された組成物の任意の不活性成分を指す。本明細書では「不活性成分」の定義は、米国連邦規則21巻201条3項(b)(8)に定義されている、米国食品医薬品局の定義に従い、薬剤の活性成分以外の任意の成分である。
【００９４】
本明細書では「経口投与に適している」は、組成物を対象に経口投与するといずれの不都合又は有害な作用も引き起こしそうにないように調製及び呈示される、医薬品の製造管理及び品質管理に関する基準(GMP)下で生成された無菌の医薬品を指す。別段の指定がない限り、本明細書に開示される組成物のすべては、経口投与に適している。
【００９５】
方法及び使用
本明細書では、「障害」という用語は、「疾患」又は「病態」と同義に使用される。例えば、CNS障害はCNS疾患又はCNS病態という意味でもある。
【００９６】
本明細書では、「認知機能障害」という用語は、「認知機能障害」又は「認知欠損」と同義に使用され、すべて同じ治療適応症を包含するとみなされる。
【００９７】
「治療すること」、「治療」、及び「治療する」という用語は、対象におけるある病状に対する治療方法を包含し、(i)特に対象が病状になりやすいが、病状になっているとまだ診断されていないとき、病状が発症するのを予防すること; (ii)病状を抑制すること、例えばその発生(進行)を阻止し、又はその発症を遅延させること; 及び(iii)病状を軽減すること、例えば所望のエンドポイントに到達するまで病状の退行を引き起こすことを含む。治療することには、疾患の症状を改善する(例えば、疼痛、不快、又は欠損を低減する)ことも含まれ、そのような改善は疾患に直接影響を及ぼす(例えば、疾患の原因、伝播、又は発現に影響を及ぼす)こともがあり、又は疾患に直接影響を及ぼさないこともありうる。特に進行性疾患の病状又は状態に関して、現状を維持する、又は症状の進行を止めることは、そのような症状の回復と考えられている。
【００９８】
本開示では、「有効量」という用語は「治療上有効量」と同義であり、本明細書に開示された特定の疾患、病態、又は障害を治療する際に有効な化合物又は組成物の量又は用量という意味であり、したがって「治療すること」は所望の予防、抑制、軽減、又は改善効果を生じることを包含する。本開示による治療方法において、本開示による少なくとも1個の化合物の「有効量」が対象(例えば、哺乳類)に投与される。「有効量」は、NOP又は関連シグナル伝達経路の活性をモジュレートするのに有効な化合物又は組成物の量又は用量という意味でもある。「有効量」は化合物、疾患、所望の治療のタイプ、及びその重症度、並びに年齢、体重等に応じて異なることになる。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「NOP」又は「NOP受容体」という用語は、ノシセプチン受容体をコードしているいずれか又はすべての遺伝子の転写によりコードされるすべての翻訳生成物を指す。様々な種のNOPをコードするアミノ酸及びヌクレオチド配列が当業者には公知であり、例えば、GenBankにおいて、受託番号NM_001318919、NM_001318948、NM_001318853.1、NP_001239494.1、NP_113757.1、NP_000904の下で見出すことができる。ノシセプチン受容体の命名法は多様であり、NOP受容体又はNOPという用語に加えて(Coxら、2015年、Br. J. Pharmacol.、172巻、317〜323頁)、これらに限定されないが、マウスにおけるKOR-3及びMOR-Cという用語、Panら、1994年、Regul. Pept.、54巻、217〜218頁; Nishiら、1994年、Biochem. Biophys. Res. Commun.、205巻、1353〜1357頁、ラットにおけるLC132、XOR1、Ratxor1、C3、及びROR-Cという用語、Bunzowら、1994年、FEBS Lett.、347巻、284〜288頁; Wangら、1994年、FEBS Lett.、348巻、75〜79頁; Chenら、1994年、FEBS Lett.、347巻、279〜283頁; Lachowiczら、1995年、J. Neurochem.、64巻、34〜40頁; Fukudaら、1994年、FEBS Lett.、343巻、42〜44頁;並びにヒトにおけるORL1という用語、Mollereauら、1994年、FEBS Lett.、341巻、33〜38頁を含むことを理解されたい。
【０１００】
「ノシセプチン」という用語は、NOP受容体に対する内因性リガンドを指し、オルファニンFQ及びN/OFQという用語と交換可能である。
【０１０１】
「動物」という用語は「対象」と同義であり、脊椎動物、特に哺乳類、更に詳細にはヒトとすることができ、臨床試験若しくはスクリーニング又は活性実験に関連して実験動物を包含する。したがって、当業者が容易に理解することができるように、本開示の組成物及び方法は任意の脊椎動物、具体的には哺乳類、更に詳細にはヒトに投与するのに特に適している。
【０１０２】
本明細書では、「対照動物」又は「正常動物」は、動物において転写依存性記憶形成を誘導するのに十分な条件下で訓練されたその動物と同じ種である、またその他の点でその動物に匹敵する(例えば、同様の年齢、性別)動物である。
【０１０３】
「強化する(enhance)」、「強化すること(enhancing)」、又は「強化(enhancement)」は、生化学的又は生理的な作用又は効果を正常に対して増強し、増加し、改善し、又は大きく若しくはよくする能力を意味する。例えば、長期記憶形成の強化は、動物における長期記憶形成を動物又は対照の正常な長期記憶形成に対して(又は「と比較して」)増強又は増加する能力を指す。その結果、長期記憶獲得はより速く又はよりよく保持される。認知タスクの強化性能は、動物による指定された認知タスクの性能を動物又は対照による認知タスクの正常な性能に対して増強又は改善する能力を指す。
【０１０４】
本明細書では、「訓練プロトコル」又は「訓練すること」という用語は「認知訓練」又は「運動訓練」を指す。
【０１０５】
次に、本開示の実施形態について言及し、それらの例を添付の実施例で示し、図面及び実施例に関連して説明する。いくつかの実施形態が本明細書に記載されているが、記載された実施形態は本発明の範囲を限定するものではないことが理解されよう。一方、本開示は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれうる代替形態、修正形態、及び均等形態を含むよう意図されている。
【０１０６】
化学的構成体
いくつかの実施形態は、例えば、NOP酵素活性の阻害剤として有用な、特定の置換シクロヘキシル化学的構成体を提供する。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、化学的構成体は、本明細書で開示される化合物及び薬学的に許容される塩、キレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形態/多形体、互変異性体、プロドラッグ、代謝産物、及びそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、化学的構成体は、本明細書で開示される化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態は、式(I)：
【化２１】
2021514992.tif 000024
(式中、G、Ra、及びRbは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体を提供する。
【０１０９】
式(I)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Gは、C(=O)、C(=N-OH)、CH2、CHR1B、又はC(R1B)2であり、
Raは、1〜4つのR1Aで場合によって置換されている、6若しくは10員アリール又は6若しくは10員ヘテロアリールであり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Rbは、1〜7つのR1Bで場合によって置換されている、C3〜7シクロアルキル又は5〜10員ヘテロシクロアルキルであり、
各R1Bは、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-NHC(O)-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、5〜6員ヘテロシクロアルキル及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から独立して選択される。
【０１１０】
特定の実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ia)：
【化２２】
2021514992.tif 000025
(式中、R1A、m、及びRbは本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(Ia)の化合物、又は式(Ia)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１１１】
式(Ia)の化学的構成体の特定の実施形態において、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2、又は3であり、
Rbは、1〜4つのR1Bで場合によって置換されている、-C5〜6シクロアルキル又は5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
各R1Bは、-H、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から独立して選択される。
【０１１２】
特定の実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ib)：
【化２３】
2021514992.tif 000026
(式中、X、Y、及びRbは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(Ib)の化合物、又は式(Ib)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１１３】
式(Ib)の化学的構成体の特定の実施形態において、
各Yは、独立して、CH、CR1A、又はN(窒素)であり、
Xは、CH、CR1A、又はN(窒素)であり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Rbは、1〜4つのR1Bで場合によって置換されている、-C5〜6シクロアルキル又は5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
各R1Bは、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から独立して選択される。
【０１１４】
本明細書で開示されている式(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Xは、CH、CR1A、又はN(窒素)であり、ここでXがN(窒素)である場合、各Yは、独立して、CH、又はCR1Aである。
【０１１５】
特定の実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ic)：
【化２４】
2021514992.tif 000027
(式中、J、L、M、Z、r、及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(Ic)の化合物、又は式(Ic)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１１６】
式(Ic)の化学的構成体の特定の実施形態において、
Raは、1〜4つのR1Aで場合によって置換されている、6員アリール又はヘテロアリールであり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
J、L、及びMは、それぞれ独立して、S(O)2、NH、NR1B、C(=O)、CH2、CHR1B、C(R1B)2、又はO(酸素)であり、
Zは、-CH又は-CR1Bであり、
rは、0又は1である。
【０１１７】
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Zは-CHである。
【０１１８】
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Zは、CR1Bであり、
R1Bは、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選択される。
【０１１９】
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
J、L、及びMは、それぞれ独立して、-NR1B、-CHR1B、-C(R1B)2であり、各R1Bは、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)ル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる独立して群から選択される。
【０１２０】
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Mは、-NH、-NR1B、-CH2、-CHR1B、C(R1B)2、又はO(酸素)である。
【０１２１】
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Mは、-NH、-NR1B又はO(酸素)である。
【０１２２】
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Lは、C(=O)、CH2、CHR1B、又はC(R1B)2である。
【０１２３】
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Jは、CH2、CHR1B、又はC(R1B)2である。
【０１２４】
特定の実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Id)：
【化２５】
2021514992.tif 000028
(式中、Z及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(Id)の化合物、又は式(Id)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
式(Id)の化学的構成体の特定の実施形態において、
Zは、-CH又は-CR1Bであり、
Raは、1〜4つのR1Aで場合によって置換されている、6員アリール又はヘテロアリールであり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
R1Bは、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選択される。
【０１２６】
特定の実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ie)：
【化２６】
2021514992.tif 000029
(式中、Z、E、A、r、及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(Ie)の化合物、又は式(Ie)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１２７】
式(Ie)の化学的構成体の特定の実施形態において、
Raは、1〜4つのR1Aで場合によって置換されている、6員アリール又はヘテロアリールであり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Eは、-C(=O)、-CH2、-CHR1B、又は-C(R1B)2であり、
Aは、-NH又は-NR1Bであり、
各R1Bは、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から独立して選択され、
rは0又は1である。
【０１２８】
本明細書で開示されている式(Ie)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Aは-NHである。
【０１２９】
本明細書で開示されている式(Ie)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
EはC(=O)又はCH2である。
【０１３０】
本明細書で開示されている式(Ie)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
ZはCHである。
【０１３１】
特定の実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(If)：
【化２７】
2021514992.tif 000030
(式中、Q、R、Z、s、及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(If)の化合物、又は式(If)の化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１３２】
式(If)の化学的構成体の特定の実施形態において、
Q及びRは、それぞれ独立して、-CH2、-CHR1B、又は-C(R1B)2であり、
Zは、CH又はCR1Bであり、
各R1Bは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から独立して選択され、
Raは、1〜4つのR1Aで場合によって置換されている、6員アリール又はヘテロアリールであり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
sは1又は2である。
【０１３３】
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、フェニルである。
【０１３４】
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、ナフチルである。
【０１３５】
本明細書で開示されている式(I)、(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、それぞれ窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、単環式又は二環式の6又は10員C3〜9ヘテロアリールである。
【０１３６】
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、それぞれ窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、単環式6員C3〜5ヘテロアリールである。
【０１３７】
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、それぞれ窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、単環式の6員C4〜5ヘテロアリールである。
【０１３８】
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、1又は2個の窒素原子を含む、単環式の6員C4〜5ヘテロアリールである。
【０１３９】
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、2個の窒素原子を含む、単環式6員C4ヘテロアリールである。
【０１４０】
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、1個の窒素原子を含む、単環式6員C5ヘテロアリールである。
【０１４１】
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、それぞれが窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、単環式又は二環式5〜10員C4〜9ヘテロシクロアルキルである。
【０１４２】
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、それぞれが窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、単環式又は二環式3〜10員C2〜9ヘテロシクロアルキルである。
【０１４３】
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、それぞれが窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、単環式4〜7員C3〜6-ヘテロシクロアルキルである。
【０１４４】
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、それぞれが窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、単環式5〜6員C3〜5-ヘテロシクロアルキルである。
【０１４５】
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、1〜2個の窒素原子を含む、単環式4〜7員C3〜6-ヘテロシクロアルキルである。
【０１４６】
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、1〜2個の酸素原子を含む、単環式4〜7員C3〜6-ヘテロシクロアルキルである。
【０１４７】
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、1個の窒素原子を含む、単環式5〜6員C3〜5-ヘテロシクロアルキル。
【０１４８】
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、1個の酸素原子を含む、単環式5〜6員C3〜5-ヘテロシクロアルキルである。
【０１４９】
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、単環式3〜6員シクロアルキルである。
【０１５０】
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、単環式5〜6員シクロアルキルである。
【０１５１】
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)又は(Icc)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
各R1Bは、それぞれが窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、単環式5〜6員C3〜5-ヘテロシクロアルキルである。
【０１５２】
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)若しくは(Icc)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
各R1Bは、1〜2個の窒素原子を含む、単環式の5〜6員C3〜5-ヘテロシクロアルキルである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、化学的構成体は、薬学的に許容されるキレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形態/多形体、塩、プロドラッグ、及び薬学的活性のある代謝産物を含めた、実施例1〜187の化合物、及びすべてのその薬学的に許容される形態から選択される。他の実施形態において、化学的構成体は、実施例1〜187の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される。更なる他の実施形態において、化学的構成体は、実施例1〜187から選択される化合物である。更なる他の実施形態において、化学的構成体は、実施例1〜5、6〜10、11〜15、16〜20、21〜25、26〜30、31〜35、36〜40、41〜45、46〜50、51〜55、56〜60、61〜65、66〜70、71〜75、76〜80、81〜85、86〜90、91〜95、96〜100、101〜105、106〜110、111〜115、116〜120、121〜125、126〜130、131〜135、136〜140、141〜145、146〜150、151〜155、156〜160、161〜165、166〜170、171〜175、176〜180、及び181〜187から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１５４】
更なる実施形態は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の互変異性体、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的活性のある代謝産物により提供される。
【０１５５】
同位体標識された化合物
式(I)の化合物は、1個又は複数の原子が、普通自然界に見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子により置き換えられている、任意の同位体を含んでもよい。例えば、同位体は、11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、及び99mTcを含めて、炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、及びテクネチウムの同位体でありうる。
【０１５６】
上記の同位体又は他の原子の他の同位体を含む本開示の化合物(及び薬学的に許容される塩等、そのような化合物のすべての形)は本発明の範囲内である。本実施形態の同位体標識化合物は、薬物及び基質の組織分布並びに標的占有率アッセイに加えて結合親和力研究において有用である。例えば、同位体標識化合物は、本明細書に更に記述されるように、SPECT(単光子放射コンピュータ断層撮影)及びPET(陽電子放射断層撮影)において特に有用である。更に、同位体標識化合物は、薬物の吸収、分布、代謝及び/又は排泄(ADME)特性を改善するのに有用である。例えば、1個又は複数の水素原子の重水素(2H)による置換は、代謝クリアランスをインビボで低下させ、半減期を延ばし、Cmaxを低減し、又は潜在的に毒性のある代謝産物のレベルを低減することによって、薬物の代謝を修正し、代謝プロファイルを改善することができる。
【０１５７】
組成物
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されている化学的構成体、更に詳細には、化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で又は医薬組成物を製剤化するための1種又は複数種の追加の活性成分と組み合わせて使用される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、(a)有効量の本開示の少なくとも1つの化学的構成体、及び(b)薬学的に許容される担体を含むことができる。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示される実施形態及び実施例のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩; 及び薬学的に許容される担体を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、実施例1〜187のいずれか1つの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む。
【０１６０】
製剤及び投与
本開示による化合物を投与するのに適している様々な製剤を調製するための手順を記載する標準的文献が多数利用可能である。可能性のある製剤及び調製物の例が、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association(現行版); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(編集者Lieberman、Lachman及びSchwartz)現行版、Marcel Dekker, Inc.社によって出版、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences (Osol編)、1980、1553〜1593頁に含まれている。
【０１６１】
動物、特にヒトに本開示の化合物の有効投与量を提供するために、好適な任意の投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸内、局所的、非経口、眼球、肺、経鼻等の経路を用いることができる。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散体、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤等が挙げられる。
【０１６２】
好適な担体、希釈剤及び添加剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料が挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤、又は添加剤は、本開示の化合物が適用されている手段及び目的に依存する。溶媒は一般的に、動物に投与しても安全である(GRAS)と当業者に認知されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)等、及びそれらの混合物が挙げられる。製剤は、1種又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動化剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、矯味剤、及び薬物(すなわち、本開示の化合物又はその医薬組成物)の優れた提示をもたらし、又は薬学的製品(すなわち、医薬品)を製造する助けとなる他の公知の添加物も含んでよい。
【０１６３】
製剤は、通常の溶解及び混合の手順を使用して調製することができる。例えば、バルク原薬[すなわち、本開示の化合物又は化合物の安定化させた形(例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体)]を上述の添加剤の1種又は複数の存在下で好適な溶媒に溶解する。典型的には、本開示の化合物を薬学的剤形に製剤化して、薬物の容易に制御可能で適切な投与量を実現する。
【０１６４】
医薬組成物(又は製剤)は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて様々な方式で包装することができる。一般に、流通用物品は容器を含み、その中に薬学的製剤が適切な形で配置されている。好適な容器は当業者に周知であり、ビン(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、ビニール袋、金属円筒等の材料が挙げられる。容器としては、パッケージの内容物への不用意な接近を防止するための不正開封防止組立体も挙げることができる。更に、容器の表面には、容器の内容物を記載するラベルが配置されている。ラベルには、適切な警告も含めることができる。
【０１６５】
剤形
化学的構成体、更に詳細には、化合物及びその薬学的に許容される塩は、不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体等の薬学的に許容される媒体と組み合わせて、全身投与、例えば、経口投与することができる。それらは、硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができ、錠剤に圧縮することができ、又は患者の食事の食物と直接混ぜ合わせることができる。経口治療投与には、活性化合物を1種又は複数の添加剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハ等の形で使用することができる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有するべきである。組成物及び調製物の百分率は、当然様々であってよく、所与の単位剤形の1質量%〜65質量%又は2〜60質量%の範囲であることが好都合でありうる。そのような治療上有用な組成物の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるような程度である。
【０１６６】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン若しくはゼラチン等の結合剤; リン酸二カルシウム等の添加剤; トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸等の崩壊剤; ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤; 及びスクロース、フルクトース、ラクトース、若しくはアスパルテーム等の甘味剤も含有してよく、又はペパーミント、ウィンターグリーン油、若しくはサクランボフレーバリング等の矯味剤を加えてよい。単位剤形がカプセル剤であるとき、上記のタイプの材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコール等の液体担体を含有することができる。様々な他の材料がコーティングとして又はその他の方法で固体単位剤形の物理的形を改変するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセルをゼラチン、ワックス、シェラック、又は糖等でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロース又はフルクトース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、並びにサクランボ又はオレンジフレーバ等の矯味剤を含有することができる。当然、任意の単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は薬学的に許容されるものであり、使用量において実質的に非毒性であるべきである。更に、活性化合物を持効性調製物及び装置に組み入れることができる。
【０１６７】
活性化合物は、注入又は注射により静脈内又は腹腔内投与してもよい。活性化合物又はその塩の溶液は水中で調製することができ、非毒性界面活性剤と場合によって混合される。分散体は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物中並びに油中で調製することもできる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
【０１６８】
注射又は注入に適した薬学的剤形としては、リポソームで場合によってカプセル化された、無菌水溶液若しくは分散体、又は注射可能若しくは注入可能な無菌溶液若しくは分散体の即時調製に適応させた、活性成分を含む無菌粉末を挙げることができる。どの場合でも、最終的な剤形は無菌であり、流体であり、かつ製造及び貯蔵の条件下で安定であるべきである。液体担体又は媒体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等)、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は液体分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散体の場合に必要とされる粒径の維持によって、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用は、様々な抗菌抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって阻止することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤、又は塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中で使用することによってもたらすことができる。
【０１６９】
無菌注射可能溶液は、典型的には所要量の活性化合物を適切な溶媒中で以上に列挙された様々なその他の成分と共に混ぜ合わせ、続いて必要に応じて濾過滅菌を行うことによって調製される。無菌注射可能溶液を調製するための無菌粉末の場合、よくみられる調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技法であり、事前に無菌濾過された溶液中に存在している活性成分に任意の追加の所望成分を加えたものの粉末が得られる。
【０１７０】
局所投与では、本化合物は純粋な形、すなわち液体であるとき適用することができる。しかし、それらを固体でも液体でもよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせた組成物又は製剤として皮膚に投与することが一般的に望ましい。これらの組成物及び製剤は当技術分野における通常の知識に基づいて調整することができる。
【０１７１】
有用な固体担体としては、タルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微細化固形物が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール若しくはグリコール又は水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられ、それらの液体担体に、本化合物は非毒性界面活性剤の助けによって有効なレベルで溶解又は分散することができる。芳香や追加の抗菌剤等の佐剤を添加して、特性を所与の使用に最適化することができる。得られた液体組成物は吸収パッドから適用され、包帯及び他の包帯材に含浸させるために使用され、又はポンプ型若しくはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧されうる。
【０１７２】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性鉱物材料等の粘稠化剤を液体担体と共に用いて、展延可能なペースト、ゲル、軟膏、石けん等を形成し、使用者の皮膚に直接塗布することもできる。
【０１７３】
投与量
本開示の化学的構成体及び化合物(活性剤)の有用な用量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することにより決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野に公知である。式(I)の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野に公知である(例えば、米国特許第4,938,949号)。
【０１７４】
本開示の活性剤の有効量又は用量は、モデリング、用量漸増研究又は臨床試験等のルーチンの方法によって、また通常の因子、例えば投与又は薬物送達の様式又は経路、作用剤の薬物動態、疾患、障害又は病態の重症度及び過程、対象の以前又は継続中の療法、対象の健康状態及び薬物に対する応答、併用薬、及び治療に当たる医師の判断を考慮することによって確認することができる。例示的な用量は、1日当たり活性剤0.0001〜200mg、1日当たり0.001〜200mg、1日当たり0.05〜100mg、1日当たり0.1〜10mg、1日当たり1〜200mg、又は1日当たり5〜50mgの範囲であることができる。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、所望の用量は、単位剤形、例えば、単位剤形1個当たり0.01〜1000mg、0.1〜200mg、0.5〜100mg、又は1〜50mgの活性成分を含有する組成物で提示されてもよい。
【０１７６】
他の実施形態において、所望の用量は、適当な間隔で、例えば、1日当たり2回、3回、4回、又はそれよりも多くの分割用量(例えば、BID、TID、QID)で投与される分割用量で提示されてもよい。分割用量それ自体は、例えば、本開示の組成物及び方法に従い使用されるいくつかの一時的に別々の投与へと更に分割されてもよい。
【０１７７】
方法及び使用
同位体標識された化合物の使用
いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の同位体標識された化合物を、(i)代謝研究(例えば、14Cを用いて)、及び反応速度論研究(例えば、2H又は3Hを用いて)、(ii)薬物又は基質組織分布アッセイを含む、検出又は画像処理技術[例えば、陽電子放出断層撮影(PET)又は単光子放射コンピュータ断層撮影(SPECT)等]、又は(iii)患者の放射線治療において使用する方法を提供する。
【０１７８】
式(I)の同位体標識化合物及び関連する化学的構成体は一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用して、後述のスキーム又は実施例及び調製で開示された手順を実施することによって調製することができる。18F又は11Cで標識された化合物はPETに特に好ましい可能性があり、123I標識化合物はSPECT研究に特に好ましい可能性がある。式(I)の化合物の重水素(すなわち、2H)等のより重い同位体による別の置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大又は必要投与量の低減によって生じるある種の治療上の利点をもたらすことができる。
【０１７９】
治療方法
概要
本開示の化学的構成体及び組成物は、それを必要とする対象に、本明細書の化学的構成体又は組成物を投与することを含む、様々な治療方法(又はそのような方法で使用するための医薬の製造)において有用である。特定の態様において、化学的構成体は式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１８０】
そのような治療方法は、神経学的障害、神経変性障害、認知障害、及び多くの末梢障害に伴う認知又は運動障害を含む、本明細書で更に記載されているような広範囲な徴候を対象とすることができる。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、NOP活性を阻害する方法であって、NOPを、有効量の本明細書で開示されている実施形態のいずれか1つの化学的構成体又は組成物に曝露する工程を含む方法において、本明細書の化学的構成体及び組成物は有用である。いくつかの実施形態において、NOPは、動物に、更に詳細には、ヒト対象内に存在する。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、NOP活性によって媒介される障害を患っている又はその障害と診断された対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書における実施形態のいずれか1つの化学的構成体又は化合物を投与する工程を含む方法において、本明細書の化学的構成体又は化合物は有用である。一態様において、対象は、NOP活性によって媒介される障害と診断される。別の態様において、対象は、NOP活性によって媒介される障害を患っている。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本明細書の化学的構成体及び組成物は、多くのCNS障害においては損なわれるおそれがあり、健康な動物においては増大することができる脳の不可欠な特性であるニューロン可塑性を強化する方法において有用である。N/OFQ及びその受容体は海馬、扁桃体、及び大脳皮質において高密度で発現し、学習及び記憶におけるこの系に対する役割を示唆している。Darland及びGrandy、1998年、Br. J. Anaesth.81巻、29〜37頁; Nealら、1999年、J. Comp. Neurol.、406巻、503〜547頁; Nealら、1999年、J. Comp. Neurol.、412巻、563〜605頁; Redrobeら、2000年、Br. J. Pharmacol.、131巻、1379〜1384頁; Liuら、Neurosci. Lett.、416巻、155〜159頁。更に、NOP活性を減少させる薬学的及び遺伝的操作は、行動可塑性及びシナプス可塑性を強化することができる。例えば、ペプチドアンタゴニストRet-Noc-OMeを投与することで、受動的回避試験においてマウスの記憶保持が強化される。同様に、ORL1受容体又はN/OFQ前駆体のいずれかのノックアウトは、マウスにおいて長期記憶形成及び長期的増強を促進する。Manabeら、1998年、Nature、394巻、577〜581頁; Higginsら、2002年、Eur. J. Neurosci.、15巻、911〜922頁; Mamiyaら、2003年、Mol. Psychiatry、8巻、752〜765頁。
【０１８４】
したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、ニューロン可塑性を強化する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の実施形態のいずれか1つの化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態において、認知又は運動機能を強化する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される実施形態のいずれか1つの化学的構成体又は化合物を投与する工程を含む方法において、本開示の化学的構成体は有用である。いくつかの実施形態において、認知機能は記憶であり、更に詳細には、長期的記憶である。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本明細書の化学的構成体及び組成物は、例えば、ニューロンの成長及び生存を強化することにより神経保護薬として使用される。したがって、本開示は、神経保護を付与する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、化学的構成体及び組成物は、NOPにより媒介される異常な又は調節不全のシグナル伝達経路を含む障害を治療するものとして本明細書で使用される。このようなNOP関連シグナル伝達経路として、これらに限定されないが、ノシセプチン、内向き整流K+チャネル、及び電圧依存性、N-型チャネルが関与するものが挙げられる。
【０１８７】
特定の態様では、化学的構成体及び組成物は、ドーパミン作動性シグナル伝達をモジュレートすること、又はドーパミンシグナル伝達の変化を特徴とする障害を治療するのに有用である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、化学的構成体及び組成物は、脳において標的とされた「ドメイン」(又は「機能」)の機能再構築を促進する訓練プロトコルの効率を増加する「作用剤」(又は「賦活剤」)として使用される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、化学的構成体及び組成物は、本明細書で更に記載されているような他の療法又は他の活性剤と組み合わせて使用される。
【０１９０】
神経学的障害
いくつかの実施形態において、本開示は、神経学的障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の態様では、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、方法は、神経学的障害の病理に伴う認知機能障害(「認知欠損」)又は運動機能障害(「運動欠損」)を含む、神経学的障害に伴う神経学的機能障害(「神経学的欠損」)を対象とする。
【０１９２】
認知機能障害は、例えば、注意(例えば、持続的注意、分割的注意、選択的注意、処理速度); 実行機能(例えば、計画、決定、及び作業記憶); 記憶(例えば、即時記憶; 自由再生、手掛かり再生、及び認識記憶を含めて、近接記憶; 並びにエピソード記憶、意味記憶、及び自伝的記憶等の顕在記憶(例えば、陳述記憶)と、潜在記憶(例えば、手続記憶)とに分類することができる長期記憶); 呼称、喚語、流暢さ、文法、及び構文を含めて表出性言語;発言又は書き物を理解する(例えば、失語症); 知覚-運動機能(例えば、視覚認知、視覚構成、知覚-運動実行、及び認識の下に包含された能力); 並びに社会的認知(例えば、感情認知、心の理論)における欠損として表れうる。いくつかの実施形態において、認知欠損は、記憶の欠損、更に詳細には、長期記憶の欠損である。
【０１９３】
運動機能障害は、例えば、衰弱又は麻痺、上肢及び下肢機能における欠損、平衡又は協応に関する問題、粗大運動技能の機能障害、及び微細運動技能の欠損として表れうる。
【０１９４】
神経学的障害(又は病態又は疾患)は身体の神経系の何らかの障害である。神経学的障害は、原発罹患部位、関連機能障害の主要種別、及び原因の主要種別に応じて分類することができる。最も大まかに分類すると、中枢神経系(CNS)(脳内及び脊髄内の神経を含む)の障害と、末梢神経系(PNS)(脳外及び脊髄外の神経を含む)の障害に分けられる。
【０１９５】
多くのCNS障害は、本明細書で論じたものを含む、化学的構成体及び組成物での治療に適している。本明細書では、「神経発達障害」、「統合失調症スペクトル及び他の精神病性障害」、「双極性及び関連障害」、「うつ病性障害」、「不安障害」、「強迫性及び関連障害」、「解離性障害」、「破壊的、衝動制御、及び行為障害」、「心的外傷及びストレス因関連障害」、「栄養補給及び摂食障害」、「睡眠障害」、「性的障害」、「物質関連及び嗜癖性障害」、「人格障害」、「身体症状障害」、「神経変性障害」、「神経認知障害」、「せん妄」、「認知症」、及び「加齢に伴う認知欠損」という用語は、精神疾患の診断用及び統計マニュアル(DSM-5; 第5版、2013年、American Psychiatric Association)に記載されているこれらのCNS状態及び障害(及び関連CNS状態及び障害)の診断及び分類を包含する。当業者は、代替の命名法及び分類系がこれらのCNS障害には存在すること、これらの体系は医学的及び科学的進行と共に進展することを認識する。したがって、この段落のこれらの用語は、他の診断資料に記載されている同様の障害も包含するように意図されている。
【０１９６】
精神的及び精神医学的障害:
いくつかの実施形態において、本明細書の化学的構成体及び組成物は、精神的又は精神医学的障害、更に詳細には、そのような障害の病理に伴う認知機能障害を治療するのに有用である。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１９７】
精神的及び精神医学的障害は当技術分野において周知であり、以下のうちの1つ又は複数が挙げられるが、これらに限定されない:
- 知的能力低下障害(例えば、ルビンスタイン・テイビ症候群、ダウン症候群、及び脆弱X症候群); コミュニケーション障害; 自閉症スペクトラム障害;ADHDなどの注意欠陥/多動性障害; 特異的学習、言語、又は読字(例えば、失読症)障害; 運動障害;胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD); 及び他の神経発達障害等の神経発達(又は「発達」障害)、
- 統合失調症、統合失調型(人格)障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調感情障害、物質/医薬誘発精神病性障害、別の医学的状態による精神病性障害、緊張病、別の精神的障害に伴う緊張病(緊張病の特定用語)、別の医学的状態による緊張病性障害、特定不能の緊張病、統合失調症様障害、並びに他の統合失調症スペクトラム及び精神病性障害等の統合失調症スペクトラム及び他の精神病性障害、
- I型及びII型双極障害、気分循環性障害、並びに他の双極性及び関連障害等の双極性及び関連障害、
- 大うつ病性障害、持続性うつ病性障害(気分変調)、軽度、中等度又は重度型の大うつ病エピソード、憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード、緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード、季節性うつ病(季節性感情障害)、重篤気分調節障害、月経前不快気分障害、物質/医薬誘発うつ病性障害、別の医学的状態によるうつ病性障害、医学的全身状態による気分障害、及び他のうつ病性障害等のうつ病性障害、
- 特定の恐怖症、広場恐怖、社交不安障害(社交恐怖)、パニック発作、パニック障害、急性ストレス障害、全般不安障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、及び他の不安障害等の不安障害、
- 強迫性障害(OCD)、身体醜形障害、ためこみ症、抜毛癖(抜毛症)、表皮剥脱障害(皮膚むしり症)、物質/医薬誘発強迫性及び関連障害、別の医学的状態による強迫性及び関連障害、並びに他の特定される強迫性及び関連障害と特定不能の強迫性及び関連障害(例えば、身体集中反復行動症、強迫的な嫉妬)、並びに他の強迫性及び関連障害等の強迫性及び関連障害、
- 解離性同一性障害、解離性健忘、離人感/現実感消失症、解離性障害の下位病型(他の障害との組合せ)、及び他の解離性障害等の解離性障害、
- 行為障害、反社会性人格障害、放火癖、窃盗癖、並びに他の破壊的、衝動制御、及び行為障害等の破壊的、衝動制御、及び行為障害、
- 反応性愛着障害、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、適応障害、並びに他の心的外傷及びストレス因関連障害等の心的外傷及びストレス因関連障害、
- 異食症、反すう障害、回避/制限性食物摂取障害、食欲不振、過食症、過食性障害、並びに他の栄養補給及び摂食障害等の栄養補給及び摂食障害、
- 睡眠覚醒障害、不眠障害、過眠障害、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠覚醒障害、非急速眼球運動(NREM)睡眠からの覚醒障害、悪夢障害、急速眼球運動(REM)睡眠行動障害、レストレスレッグス症候群、及び物質/医薬誘発睡眠障害、睡眠時随伴症、並びに他の睡眠覚醒障害等の睡眠障害、
- 覚醒障害、性欲障害、機能障害、物質/医薬誘発機能障害、インポテンス、及び他の性的障害等の性的障害、
- アルコール、薬物、刺激薬、オピオイド、タバコが関与するもの、及び非物質関連嗜癖性障害等の物質関連及び嗜癖性障害、
- 反社会性人格障害、境界型人格障害、演技性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害、妄想性人格障害、統合失調質人格障害、統合失調型人格障害、別の医学的状態による人格変化、及び他の人格障害等の人格障害、
- 身体症状障害、病気不安障害(心気症)、虚偽性障害、他者に負わせる作為症、疼痛障害、変換症、並びに他の身体症状症及び関連障害等の身体症状及び関連障害。
【０１９８】
統合失調症:
特定の実施形態において、精神的又は精神医学的障害は、統合失調症スペクトラム又は精神病性障害、特に、統合失調症である。統合失調症は、症状の組合せを特徴とする重篤な神経学的障害であり、これらの症状は陰性、陽性、又は認知症状を含みうる。陰性症状として、平坦な情動(感情的応答の欠如又は低下)、失語症(発話能力の欠如又は低下)、意欲消失(モチベーションの欠如又は低下)、快感消失(普通楽しいと思われる活動から喜びを経験することができない)、及び反社会的行動(社会的交流を行うモチベーションの欠如、又は単独行動を好む)を挙げることができる。陽性症状として、妄想症、幻覚、及び妄想が挙げられる。認知症状としては、注意、記憶、推論、及び処理速度等の機能における機能障害を挙げることができる。例えば、Keefe及びHarvey、2012年、Handb. Exp. Pharmacol.、213巻、11〜23頁を参照されたい。ドーパミンD1及び様々なセロトニン受容体の細胞内シグナル伝達は、環状ヌクレオチドを介してシグナルを送るものであるが、統合失調症、並びにうつ病及び他の認知障害において不良であることが知られている。更に詳細には、N/OFQは、皮質辺縁回路において発現し、NOPアンタゴニストはLTMを強化し、NOP-/-マウスは、NMDA-R依存性LTPの増加及びシナプトソーム調製におけるMK801の結合の増加を示す。
【０１９９】
したがって、本開示は、統合失調症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、治療は、統合失調症の陽性症状を対象とする。いくつかの実施形態において、治療は、統合失調症の陰性症状を対象とする。いくつかの実施形態において、治療は、統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)を対象とする。いくつかの実施形態において、治療はまた認知訓練プロトコルを含む。
【０２００】
うつ病性障害:
特定の実施形態において、精神的又は精神医学的障害はうつ病性障害である。薬理学的及び遺伝的実験は、NOP受容体阻害により媒介される抗うつ様作用を支持する。例えば、Redrobeら、2002年、Naunyn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol.、365巻、164〜167頁; Gavioliら、2003年、Eur. J. Neurosci、17巻、1987〜1990頁; Vitaleら、2009年、Psychopharmacology、207巻、173〜189頁; Gavioli及びCalo、2013年、Pharmacol. Ther.、140巻、10〜25頁; Postら、2015年、Neuropsychopharmacology、41巻、1803〜1812頁; Holandaら、2016年、Psychopharmacology、233巻、2525〜2532頁を参照されたい。
【０２０１】
不安障害:
特定の実施形態において、精神的又は精神医学的障害は不安障害である。例えば、NOPアンタゴニスト、UFP-101の中枢内投与は、高架式T迷路相を使用して評価したラットにおいて抗不安様作用を示している。Duzzioniら、2011年、Behav. Brain Res.、12巻、206〜211頁。同様に、NOPアンタゴニスト、JTC-801は、外傷後ストレス障害のラットモデルにおいて疼痛及び不安症状を逆転することができる。Zhangら、2015年、Br. J. Pharmacol.、172巻、751〜582頁。
【０２０２】
したがって、本開示は、不安障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。特定の態様において、不安障害は、全般不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、社交恐怖/社交不安を含む恐怖、又はこれらの組合せである。
【０２０３】
栄養補給障害及び摂食障害:
特定の実施形態において、精神的又は精神医学的障害は栄養補給障害若しくは摂食障害である。N/OFQの長期投与は、多食症を誘発し、エネルギー消費を減少させることにより体重を増加させる。Matsuhitaら、2009年、Endocrinology、150巻、2668〜2673頁。加えて、NOPアンタゴニストLY2940094は、げっ歯類において過剰な摂食行動を阻害し、NOPアンタゴニストSB612111は、高脂肪食事の過食を減少させる。Hardawayら、2016年、Behav. Brain. Re.、307巻、25〜34頁。
【０２０４】
したがって、本開示は、栄養補給障害又は摂食障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、栄養補給障害又は摂食障害は過食性障害(BED)である。
【０２０５】
嗜癖障害:
特定の実施形態において、精神的又は精神医学的障害は嗜癖障害である。NOPの遺伝子欠失は薬物乱用に対する弾性を付与することから、薬物中毒の治療におけるNOPアンタゴニストの使用を支持する。Kallupiら、2017年、Neuropsychopharmacology、42巻、695〜706頁。NOPアンタゴニスト、LY2940094を、過剰なエタノール消費を示すラットへ投与することにより、エタノールの自己投与及びエタノールで刺激された挙動、ストレス誘発性エタノール探索、及び脳報酬経路のエタノール誘発性刺激を減弱させる。Rorick-Kehnら、2016年、Alcohol Clin. Exp. Res.、40巻、945〜954頁。
【０２０６】
したがって、本開示は、嗜癖障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一態様において、対象は、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト(例えば、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、スフェンタニル、又はヘロイン)、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、及び精神刺激剤、例えば、コカイン又はアンフェタミンからなる群から選択される常習性作用剤の中毒者である。更に詳細には、中毒はアルコール依存症である。別の態様において、中毒は強迫性障害に伴う。別の態様において、障害は、1次性衝動制御障害、例えば、病理的ギャンブル、ポルノグラフィー中毒、セックス中毒、強迫性浪費、摂食障害、過食症、窃盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫過剰運動、又は強迫性過労等に伴う。別の態様において治療はアルコール又は他の常習性作用剤に対する禁断症状を対象とする。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体及び組成物は、麻薬及びオピエートに対する耐性を治療する方法において有用である。例えば、モルヒネ耐性は、NOPノックアウトマウスにおいて低減し、N/OFQは、モルヒネ中毒に見られる禁断症状と類似した症状を誘発する可能性があり、NOPアンタゴニストはモルヒネ耐性、依存性、及び禁断症状型症状を改善することができる。Uedaら、1997年、Neurosci. Lett.、237巻、136〜138頁; Malinら、2000年、Psychopharmacology、151巻、344〜350頁; Uedaら、2000年、J. Neurosci.、20巻、7640〜7647頁。
【０２０８】
したがって、本開示は、麻薬又はオピエートに対する耐性、依存性、又はこれらによる禁断症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態において、化学的構成体は式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一態様において、麻薬はモルヒネである。
【０２０９】
認知障害:
特定の実施形態において、本開示は、認知障害、更に詳細には、障害に伴う神経学的機能障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０２１０】
「認知障害」(又は「神経認知障害」)とは、第一次臨床特徴が損なわれた認知、すなわち誕生又は非常に若年期から第一次認知欠損が存在しなかった、したがって、以前に達成された機能レベルからの低下を表す障害である。そのような障害は、以下のうちの1つ又は複数を含む:
- せん妄、例えば、物質中毒(又は禁断症状)せん妄、薬物誘発性せん妄、及び他の形態のせん妄;
- 後天性疾患、例えば、HIV感染症、又は伝染性脳症等による; 又は神経変性若しくは進行性神経系疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病(特にパーキンソン病認知症(PDD))、ハンチントン病、レビー小体病、ピック病、プリオン疾患(例えば、クロイツフェルトヤコブ病)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、前頭側頭葉変性症(FTLD)、及び皮質基底核変性症等による認知症及び他の認知機能障害; 血管系疾患(「血管系疾患」)による認知症; 自己免疫障害; 並びに他の認知症及び神経変性疾患等。
- 加齢に関係する記憶機能障害(AMI)とも呼ばれる、加齢に伴う記憶機能障害(AAMI)を含む、加齢に伴う認知機能低下(例えば、Crookら、1986年、Devel. Neuropsychol.、2巻、261〜276頁を参照されたい); 及び認知機能低下の初期段階で患者に影響を及ぼす認知機能低下、例えば、軽度認知機能障害(MCI)(例えば、Arnaiz及びAlmkvist、2003年、Acta Neurol. Scand. Suppl. 179巻、34〜41頁を参照されたい);
- 血管系疾患、例えば、脳卒中(例えば、虚血性若しくは出血性脳卒中)又は虚血; 脳及び心筋を含む梗塞; 糖尿病又は関節硬化症から生じる微小血管又は大血管疾患; 外傷性脳傷害(TBI)、例えば、硬膜下血腫及び脳腫瘍を含む頭部外傷; 頭部外傷(閉鎖及び穿通性); 頭部外傷; 腫瘍、例えば、視床又は側頭葉に影響する脳腫瘍を含む神経系がん; 低酸素、及びウイルス性、菌類、又は細菌感染症(例えば、脳炎、又は髄膜炎); 興奮毒性; 並びに発作を含む機能の心的外傷依存性損失、並びに
- 化学療法による認知機能障害、例えば、化学療法後認知機能障害(PCCI); 化学療法誘発性認知機能不全又は機能障害; ケモブレイン; 又はケモフォッグ。
【０２１１】
そのような認知障害は、認知機能障害以外の神経学的機能障害を含むことができる。例えば、機能の心的外傷依存性損失、例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、頭部外傷、及び頭部外傷等は、複数の神経学的機能における機能障害、例えば、運動機能における機能障害等を含むことができる。
【０２１２】
加齢に伴う認知機能低下:
特定の実施形態において、認知障害は加齢に伴う認知機能低下である。
【０２１３】
一態様において、加齢に伴う認知機能低下は、加齢に伴う記憶機能障害(AAMI)である。AAMIは、正常な高齢化に伴う様々な認知性能力、特に記憶能力の低下である。例えば、AAMIの対象は、事象又は事実における新規記憶、並びに作業記憶をコードする能力の低下を示す(Hedden及びGabrieli、2004年、Nat. Rev. Neurosci.、5巻、87〜96頁)。加えて、AAMI対象は、年齢を合致させた対照と比較した場合、前頭葉機能に関連する実行機能の試験において、損傷があるように見える。これら及び他の研究は、高齢者の人々の記憶損失において、前頭葉機能不全が重要な役割を果たしていることを示唆している。(Nilsson、2003年、Acta Scand. Suppl.、179巻、7〜13頁)。一般的に、AAMI診断は、認知症の診断を保証するほどまで十分に認知機能低下が損なわれていない、記憶損失が主観的及び客観的に証明される人間を特定する。例えば、NIH作業群は、50才又はこれよりも年上の人間において、AAMIの診断に対して複数の基準を確立し、これは主観的記憶低下の存在、記憶損失の客観的証拠、十分な知的機能の証拠、及び認知症の不在(又は他の記憶に影響する疾患)を含む(Crookら、1986年、Devel. Neuropsychol.、2巻、261〜276頁)。AAMIを有する個人は、AAMI基準を満たしていない個人よりも認知症発症に対する危険性が3倍高いことが示されている(Goldman及びMorris、2002年、Alzheimer Dis. Assoc. Disord.、75巻、72〜79頁)。
【０２１４】
別の態様において、加齢に伴う認知機能低下は、軽度認知機能障害(MCI)であり、これは、個人の記憶が、その年齢群に対して正常と考えられるレベル未満に低下した場合に診断されうる。言い換えると、MCIは、人々が、彼らの年齢の平均的人間より頻繁に記憶問題に直面する状態である。症状は、多くの場合、物を置き忘れる、行事又は約束を忘れる、及び望ましい単語を思い出せないことを含む(例えば、Arnaiz及びAlmkvist、2003年、Acta Neurol. Scand. Suppl.、179巻、34〜41頁)。MCIは、正常な加齢の認知性の変化と、アルツハイマー病(AD)との間の移行状態を表すことができる。軽度認知機能障害を経験する多くの人々は、アルツハイマー病を発症するハイリスクがある。MCIと診断された65才又はこれよりも年上の人々の約12%が、1年以内にアルツハイマー病を発症し、約40%が3年以内にアルツハイマー病を発症する。これは、65才又はこれよりも年上の人々の約1%のみがアルツハイマー病を毎年発症する一般集団よりもずっと高い割合である。したがって、MCIを有する人々は、アルツハイマー病を発症する危険性が増大すると考えられる。しかし、MCIの患者の中には、決してADへと進行しない患者もいる。
【０２１５】
したがって、本開示は、加齢に伴う認知機能低下、更に詳細には、加齢に伴う記憶機能障害又は軽度認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を含む。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０２１６】
心的外傷依存性機能喪失:
特定の実施形態において、認知障害は、心的外傷依存性機能喪失、更に詳細には、脳卒中又はTBIである。例えば、NOP受容体アンタゴニスト、SB-612111による爆風後治療は、前庭運動に関連する脳領域内の脳傷害誘発性低酸素及びシグナル伝達タンパク質を低減させる。Awwadら、2018年、Behav. Brain Res.、340巻、183〜194頁。
【０２１７】
食欲障害:
特定の実施形態において、本開示は、食欲挙動の障害を治療する方法を提供する。N/OFQ及びNOPは、食欲及び代謝の規制に関与している視床下部の主要核内に局在している。Florinら、2000年、Brain Res.、880巻、11〜16頁; Gehlertら、2005年、Neuropeptides、40巻、95〜105頁。N/OFQを、満腹のマウス若しくはラットの脳に、又は脂肪を好むラットのCNSに投与すると、栄養補給を刺激する。Olszewskiら、2002年、Pharmacol. Biochem. Behav.、73巻、529〜535頁; Olszewskiら、2010年、Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physio.、299巻、R655〜R663頁。NOP受容体ノックアウトマウスは、野生型対照と比べて絶食誘発性栄養補給の低減を示し、食事誘発性肥満ラットにおいて、NOPアンタゴニストは30%カロリー制限により誘発される栄養補給及び体重再増加を阻害し、更に、自由に入手可能な高エネルギー食の1日当たりの摂取を減少させる。Statnickら、2016年、J. Pharmacol. Exp. Ther.、356巻、493〜502頁。更に、NOPアンタゴニストSB612111は絶食誘発性栄養補給を阻害し、これは、NOP受容体欠損マウスには存在しない作用である。Witkinら、2014年、Pharmacol. Ther.、141巻、283〜299頁。同様に、
【０２１８】
したがって、本開示は、食欲挙動の障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を含む。特定の態様において、化学的構成体は式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、障害は過食である。いくつかの実施形態において、障害は肥満である。いくつかの実施形態において、肥満は、過食症又は多食症に伴う。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化学的構成体又は組成物は、体重を維持する(又は体重維持)方法において有用であり、肥満に対する後治療を含む。
【０２１９】
運動性障害:
いくつかの実施形態において、本開示は、運動性及び運動障害、更に詳細には、そのような障害の病理に伴う運動性又は運動機能障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化学的構成体又は組成物の有効量を投与する工程を含む方法を提供する。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０２２０】
NOPは、運動制御に関与している皮質及び皮膚下の運動領域に広く表され、N/OFQは黒質網様体に位置する受容体を介して運動挙動及び1次性運動皮質の出力をモジュレートする。Martiら、2009年、Neuropsychopharm.、34巻、341〜355頁。黒質網様体におけるORL1アンタゴニストUFP-101の注射はロータロッド試験に対する運動性能を強化する。Martiら、2004年、J. Neurosci.、24巻、6659〜6666頁。同様に、ORL1の薬理学的遮断(又は遺伝子欠失)は、自然な移動運動には影響を与えないが、運動誘発性運動活性を増加させる。ORL1アンタゴニストはまた、霊長類モデルにおいてパーキンソン病に伴う運動障害を逆転することが示されており、運動低下に対する最も大きな効力を示す。Viaroら、2008年、Neurobio. Dis.、30巻、430〜438頁。
【０２２１】
運動性障害として、基底核障害、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン応答性ジストニー、ハレルフォルデンスパッツ症候群(HSS)、下肢静止不能症候群、ウィルソン病、シャイドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠中の周期性四肢運動(PLMS)、トゥレット症候群、下肢静止不能症候群(RLS); 舞踏病、例えば、ハンチントン病におけるもの; ミオクローヌス等(全身性ミオクローヌス及び限局性ミオクローヌスを含む); チック(単純なチック、複雑なチック及び症候性チックを含む); 及び運動過多性、運動低下性、及びジスキネジー障害;薬物誘発による運動性障害、線条体機能低下に伴う疾患; 並びに他の運動性及び運動障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２２】
特定の実施形態において、ジスキネジア障害は、薬物誘発性ジスキネジアである。更に詳細には、ジスキネジア障害は、薬物誘発性ジスキネジアの最も一般的な形を表すレボドパ誘発性ジスキネジア(LID)又は遅発性ジスキネジア(TD)である。例えば、直接線条体黒質路における過敏化ドーパミンD1受容体の無制御な刺激は、LIDを媒介すると考えられている。更に、基底核におけるドーパミンD2受容体のドーパミンD2アンタゴニスト(例えば、神経遮断薬)による長期遮断は、ドーパミン受容体及びTDの代償性過敏をもたらすことができる。したがって、特定の実施形態において、本開示は、LID(又はTD)を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される実施形態のいずれかの化学的構成体を投与する工程を含む方法を提供する。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、運動性障害は基底核障害である。
【０２２４】
他の実施形態において、運動性障害として、動揺病及び無動強固症候群、例えば、パーキンソン病又は皮質基底核変性症等; トゥレット症候群、てんかん、筋肉の痙縮、及び筋肉の痙攣又は衰弱に伴う障害; 安静時振戦、姿勢時振戦及び企図振戦等の振戦を含むジスキネジーが挙げられる。
【０２２５】
特定の実施形態において、運動性障害は、本明細書で更に論じられているようなパーキンソン病又はハンチントン病である。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、方法は、運動性又は運動障害の病理に伴う特定の運動性異常を対象とする。運動性異常として、振戦、静止時振戦、硬直、動作緩慢、及び不十分な姿勢反射が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
神経発達障害
特定の実施形態において、本開示は、神経発達障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。更に詳細には、学習障害は学習障害又はADHDである。
【０２２８】
神経変性障害:
特定の実施形態において、開示は、神経変性障害を治療する、更に詳細には、神経変性障害の病理に伴う神経学的機能障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化学的構成体又は組成物の有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【０２２９】
神経変性障害は、第一次神経系疾患又は第一次神経系損傷から生じる可能性がある。
【０２３０】
したがって、いくつかの実施形態において、治療方法は、第一次神経系疾患から生じた神経変性障害を対象とする。そのような疾患として、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体病、ピック病、プリオン疾患(例えば、クロイツフェルトヤコブ病)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、前頭側頭葉変性症(FTLD)、及び皮質基底核変性症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
他の実施形態において、治療方法は、第一次神経系損傷から生じた神経変性障害を対象とする。そのような第一次傷害として、出血性脳卒中及び虚血性脳卒中を含む脳卒中; スポーツへの参加により引き起こされたものを含む閉鎖性頭部傷害及び鈍的外傷並びに穿通性外傷、例えば、銃弾による外傷等を含むことができる外傷性脳傷害(TBI); 脊髄傷害; 緑内障、脳虚血、又は腫瘍切除等の手術により引き起こされた損傷を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０２３２】
パーキンソン病:
特定の実施形態において、本開示は、パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化学的構成体又は組成物の有効量を投与する工程を含む方法を提供する。パーキンソン、特発性パーキンソニズム、又は原発性パーキンソニズムとしても公知のパーキンソン病(PD)は、世界中で500万人を超える人々を苦しめていると予測されるCNSの変性的障害である。これは、振戦、凝り、動作の緩慢さ(動作緩慢)及び平衡の損失を特徴とするゆっくりと進行する神経系の状態である。N/OFQ及びNOPはげっ歯類及びヒトの基底核に発現し、N/OFQの脳間質レベルはパーキンソン病において上昇する。Martiら、2010年、Mov. Disord.、25巻、1723〜1732頁。更に、NOPアンタゴニストは、PDのげっ歯類及びNHPモデルにおいてドーパミン細胞損失及び運動障害を減弱させる。例えば、Visanjiら、2008年、Mov. Disord.、23巻、1922〜1025頁; Viaroら、2008年、Neurobiol. Dis.、30巻、430〜438頁; Martiら、2013年、Br. J. Pharmacol.、168巻、863〜879頁; Arcuriら、2016年、Neurobiol. Dis.、89巻、55〜64頁を参照されたい。
【０２３３】
パーキンソン病は、その運動の顕著な特徴により定義されるが、非運動特徴、例えば、認知機能障害及び認知症等が次第に認識される。例えば、MCIは認知症ではないPD患者の有意な割合(20%〜50%の範囲と予測される)において共通している。例えば、Broedersら、2013年、Neurology、81巻、346〜352頁を参照されたい。診断基準は完全に均一ではないが、MCIを有するPD患者(PD-MCI患者)は通常、認知性ドメイン、例えば、実行機能、注意、及び空間視覚機能等における非健忘性欠損を示す(Litvanら、2012年、Mov. Disord.、27巻、349〜356頁)。しかし、PD-MCIの認知表現型は不均一であり、健忘性欠損を実証する患者もいる。ある特定のPD-MCI患者は、認知症の発症に対してハイリスクを持ちうる。(例えば、Goldman及びLitvan、2011年、Minerva Med.、102巻、441〜459頁)。
【０２３４】
よって、特定の実施形態において、本明細書の化学的構成体及び組成物は、PDに伴う運動障害を治療するため、及び他の実施形態において、PD-MCI対象における治療を含めて、PDに伴う認知機能障害を治療するために使用することができる。他の実施形態において、化学的構成体及び組成物は、パーキンソン病における運動機能障害の管理において、L-DOPAへの補助的治療として使用される。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０２３５】
疼痛:
特定の実施形態において、本開示は、疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０２３６】
NOP及びN/OFQペプチドは、脊髄の後角、大縫線核、及び中脳水道周囲灰白質領域を含む疼痛の処理に関与しているいくつかの領域内で集中した発現を示す。Nealら、1999年、J. Comp. Neurol.、406巻、503〜547頁; Nealら、1999年、J. Comp. Neurol.、412巻、563〜605頁。加えて、NOPアンタゴニストは疼痛モジュレーションに関わっている。Zaratinら、2004年、J. Pharmacol. Exp. Ther.、308巻、454〜461頁; Shinkaiら、2000年、J. Med. Chem.、43巻、4667〜04677頁; Zhangら、2015年、Br. J. Pharmacol.、172巻、571〜582頁。疾患又は外傷を介して実質的な損傷が体組織に生じた場合、侵害受容器活性化の特徴は変化し、末梢で、損傷周辺で局在的に、及び侵害受容器が終結する箇所で中心的に増感作用が存在する。これらの作用は、増大した疼痛感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機序は、修理プロセスの発生をより良く可能にしうる保護的挙動を推進するのに有用となり得る。多くの慢性疼痛状態では、過敏症は治癒プロセスよりはるかに長く続き、多くの場合神経系損傷による。この損傷は、多くの場合不適応及び異常な活性に伴う感覚神経線維の異常をもたらす(Woolf & Salter、2000年、Science、288巻、1765〜1768頁)。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、疼痛は急性疼痛である。急性疼痛は突然始まり、短命である(普通12週又はそれ未満)。急性疼痛は普通、特定の原因、例えば、手術、歯科技工、筋挫傷又は捻挫に起因する特定の損傷を伴い、多くの場合鋭く、激しい。急性疼痛は一般的に、いかなる持続性の心理的応答ももたらさない。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。急性疼痛とは対照的に、慢性疼痛は長期的疼痛であり、通常3カ月超持続し、著しい心理的及び情緒的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的例は神経障害性疼痛(例えば、有痛性の糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛)、手根管症候群、背痛、頭痛、がん性疼痛、関節炎疼痛及び慢性術後痛である。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、疼痛は臨床的疼痛である。臨床的疼痛は、患者の症状の中でも不快感及び異常な感受性を特徴とする場合に存在する。患者はかなり不均一な傾向にあり、様々な疼痛症状を示しうる。このような症状として以下が挙げられる: 1)鈍い、焼けるような、又は突き刺すような痛みとなり得る自発痛; 2)侵害刺激に対して誇張された疼痛反応(痛覚過敏);及び3)通常無害な刺激により生じる疼痛(異痛症; Meyerら、1994年、Textbook of Pain、13〜44頁を参照されたい)。様々な形態の急性疼痛及び慢性疼痛を患っている患者は類似の症状を有しうるが、根底にある機序は異なることがあり、したがって、異なる治療戦略が必要となり得る。したがって、疼痛はまた、侵害受容性、炎症性及び神経障害性疼痛を含めた異なる病態生理に従い、いくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、疼痛は神経障害性疼痛であり、この神経障害性疼痛は現在、神経系における一次病巣又は機能障害により開始される又は引き起こされる疼痛と定義される。神経損傷は外傷及び疾患により引き起こされる可能性があり、よって「神経障害性疼痛」という用語は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。これらの障害として、これらに限定されないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、がんニューロパシー、HIVニューロパシー、幻肢痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後中枢性疼痛、並びに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん及びビタミン欠損症に伴う疼痛が挙げられる。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、疼痛は炎症性疼痛である。炎症過程は、複雑な一連の生化学的及び細胞性事象であり、組織傷害又は生体異物の存在に応答して活性化し、その結果、膨潤及び疼痛を生じる(Levine及びTaiwo、1994年、Textbook of Pain、45〜56頁)。関節炎疼痛は最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は先進国において最も一般的な慢性炎症性状態の1つであり、関節リウマチは能力障害の一般的な原因である。別のタイプの炎症性疼痛は炎症性腸疾患(IBD)に伴う疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連する疼痛である。これらの器官は生殖器官、脾臓及び消化系の一部を含む。内臓に関連する疼痛は、消化内臓痛及び非消化内臓痛に分類することができる。疼痛を引き起こす、共通して遭遇する消化管(GI)障害として、機能性腸疾患(FBD)及び炎症性腸疾患(IBD)が挙げられる。これらのGI障害は、現在では中等度にしか制御されていない広範囲な病態を含み、これら病態として、FBDに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS)及び機能性腹痛症候群(FAPS)、並びにIBDに関しては、クローン病、回腸炎及び潰瘍性大腸炎が挙げられ、これらすべては内臓痛を定期的に起こす。他のタイプの内臓痛として、月経困難症、膀胱炎及び膵炎及び骨盤痛に伴う疼痛が挙げられる。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、疼痛は頭痛であり、更に詳細には、片頭痛の頭痛又は片頭痛である。
【０２４３】
賦活訓練
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体及びその組成物は、神経系機能を強化する又は神経学的障害に伴う神経学的機能障害を治療するための訓練プロトコルの効率を増加するための方法において賦活剤として使用される。そのような方法は、「賦活訓練」、更に詳細には、認知機能障害の場合には「賦活認知訓練」、運動機能障害の場合には「賦活運動訓練」として公知である。賦活剤は、認知又は運動機能を修復(又は強化)する方法が改善された性能又は機能的な向上に帰着する時間を短縮することによって、働くことができる。したがって、そのような賦活訓練は、根本的な陳述記憶、微細運動技能の性能、特定の移動機能、言語獲得、実行機能等特定の脳機能のための特定の訓練プロトコル、及び本開示の賦活剤の一般管理を含む。
【０２４４】
訓練(又は「訓練プロトコル」)は、所望の利益を達成するために、例えば脳卒中後の運動欠損又は言語欠損を修復するために多くのセッションを必要とするのが一般的である。これは費用と時間がかかり、服薬遵守及び長い時間にわたって持続する現実世界の利益の実現を妨げるおそれがある。そのような訓練プロトコルの効率は、ある種の作用剤(賦活剤と呼ばれている)を訓練プロトコルと共に投与することによって改善されうる(例えば、米国特許第7,868,015号; 米国特許第7,947,731号; 米国特許出願公開第2008-0188525号を参照のこと)。訓練プロトコル(又は「訓練」)と組み合わせて投与されると、賦活剤は脳において標的とされたドメイン(又は「機能」)の機能再構築を強化する。
【０２４５】
訓練プロトコルによって標的とされうる認知領域(又は「機能」)としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない。注意(例えば、持続的注意、分割的注意、選択的注意、処理速度); 実行機能(例えば、計画、決定、及び作業記憶); 学習及び記憶(例えば、即時記憶;自由再生、手掛かり再生、及び認識記憶を含めて、近接記憶; 並びにエピソード記憶、意味記憶、及び自伝的記憶等の顕在記憶(例えば、陳述記憶)と潜在記憶(例えば、手続記憶)とに分類することができる長期記憶); 言語(例えば、呼称、喚語、流暢さ、文法、及び構文を含めて表出性言語; 並びに受容性言語); 知覚-運動機能(例えば、視覚認知、視覚構成、知覚-運動、実行、及び認識の下に包含された能力); 並びに社会的認知(例えば、感情認知、心の理論)。特定の実施形態において、認知機能は学習及び記憶であり、更に詳細には長期記憶である。
【０２４６】
訓練プロトコルによって標的とされうる運動ドメイン(又は機能)としては、全身制御、協応、姿勢、及び平衡; 両側協応; 上肢及び下肢の協応;筋力及び敏捷さ; 歩行運動及び動き; 運動計画及び統合; 手の協応及び器用さ ;粗大及び微細運動技能; 並びに目と手の協応に関与するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
訓練プロトコル
訓練プロトコル(又は「モジュール」)は、認知訓練及び運動訓練プロトコルを含む。訓練プロトコルは、当技術分野において周知であり、典型的にプロセス固有又は技能ベースでありうる一連の異なったエクササイズを含む。例えば、Kimら、2014年、J. Phys. Ther. Sci.、26巻、1〜6頁、Allenら、2012年、Parkinson's Dis.、1〜15頁; Jaeggiら、2011年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、108巻、10081〜10086頁; Cheinら、2010年、Psychon. Bull. Rev.、17巻、193〜199頁; Klingberg、2010年、Trends Cogn. Sci.、14巻、317〜324頁; Owenら、2010年、Nature、465巻、775〜778頁; Tsaoら、2010年、J. Pain、11巻、1120〜1128頁; Lustigら、2009年Neuropsychol. Rev.、19巻、504〜522頁; Park及びReuter-Lorenz、2009年、Ann. Rev. Psych.、60巻、173〜196頁; Oujamaaら、2009年、Ann. Phys. Rehabil. Med.、52巻、269〜293頁; Frazzittaら、2009年、Movement Disorders、8巻、1139〜1143頁; Jaeggiら、2008年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、105巻、6829〜6833頁; Volpeら、2008年、Neurorehabil. Neural Repair、22巻、305〜310頁; Fischerら、2007年、Top. Stroke Rehab.、14巻、1〜12頁; Jonsdottirら、2007年、Neurorehabil. Neural Repair、21巻、191〜194頁; Stewartら、2006年、J. Neurol. Sci.、244巻、89〜95頁; Krakauer、2006年、Curr. Opin. Neurol.、19巻、84〜90頁; Bellevilleら、2006年、Dement. Geriatr. Cogn. Disord.、22巻、486〜499頁; Klingbergら、
2005年、J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry、44巻、177〜186頁; Deanら、2000年、Arch. Phys. Med. Rehabil.、81巻、409〜417頁; Whitallら、2000年、Stroke、31巻、2390〜2395頁; Hummelsheim及びEickhof、1999年、Scand. J. Rehabil. Med.、31巻、250〜256頁; Merzenichら、1996年、Science、271巻、77〜81頁; Merzenichら、1996年、Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol.、61巻、1〜8頁; Rider及びAbdulahad、1991年、Percept. Mot. Skills、73巻、219〜224頁を参照のこと。
【０２４８】
プロセス特定の訓練は、注意、記憶、言語、実行機能又は運動機能等特定のドメインを改善することに集中する。ここで、訓練の目標は、同じ認知若しくは運動機能又はドメインに基づいて訓練活動から未訓練活動に移る一般的な改良を得ることである。
【０２４９】
技能ベースの訓練は、新しい言語を学習する、楽器を演奏する、記憶を改善する、又は微細運動技能を学習する等特定の活動又は能力の性能を改善することを目標とする。そのようなプロトコル内の異なるエクササイズは、技能の基礎をなす1つ又は複数のドメイン内のコア成分に集中する。例えば、記憶を増加させるためのモジュールは、記憶処理、例えば事実の認識及び使用、並びに系統立った知識規則の獲得及び理解に関与する特定のドメインを対象とするタスクを含むことができる。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、一連のエクササイズは、単一の訓練セッションの一部分として投与される。一態様において、訓練プロトコルは複数の訓練セッションを含み、それぞれ別個の間隔で分かれている。別の態様において、性能を改善するのに十分な訓練セッションの数は、訓練単独で生成されたのに比べて低減されている。
【０２５１】
別の態様において、賦活剤はNOP阻害剤であり、更に詳細には本開示の化学的構成体であり、訓練と共に投与される。「共に」という語句は、賦活剤が訓練時においてCREB経路機能を強化するという意味である。いくつかの実施形態において、欠損は運動欠損である。他の実施形態において、欠損は認知欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の両方の欠損を含むことができる。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。一態様において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は非ヒトであり、更に詳細には霊長類又はイヌである。
【０２５２】
一態様において、本開示の化学的構成体又は組成物は、脳における認知機能をモジュレートすることが意図されている任意の心理療法の手法と共に賦活剤として使用され、それによって訓練の量、例えば、利益を達成するのに必要なセッションの数を低減させることによって、そのような療法の効能を強化させることができる。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０２５３】
したがって、いくつかの実施形態において、開示は、神経学的障害を治療するための賦活訓練の方法であって、(a)神経学的障害に伴う神経学的機能障害の治療を必要とする動物に、前記動物による神経学的機能の性能の改善を生じるのに十分な条件下で訓練を提供する工程であって、その欠損は前記神経学的機能障害に伴うものである工程と、(b)前記訓練と併せて、動物に化学的構成体又は組成物を投与する工程と、(c)前記提供する工程及び投与する工程を1回又は複数回繰り返す工程と、(d)訓練単独で生じた性能の改善と比べて、性能の改善を生じるのに十分な訓練の量を低減させる工程とを含む方法における本明細書の化学的構成体又は組成物の使用を提供する。特定の実施形態において、動物はヒト対象である。一部の態様において、賦活訓練は賦活認知訓練である。一部の態様において、神経学的機能障害は認知機能障害である。一部の態様において、神経学的機能障害は運動機能障害である。特定の態様において、神経学的障害は脳卒中又は外傷性脳傷害である。一部の態様において、賦活訓練は、更に本明細書で記載されているような脳卒中後のリハビリテーション中に脳卒中患者に提供される。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、訓練は間隔をあけた訓練セッションを含む。他の実施形態において、訓練は集中した訓練セッションを含む。
【０２５４】
動物技能プロトコル:
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体は、動物における認知及び運動技能を対象とする訓練プロトコルの効率を促進するために使用される。そのような賦活訓練(賦活剤及び訓練)は、認知又は運動技能を獲得するのに必要な時間を低減させ、及び/又は非ヒト動物における訓練単独で可能と考えられることを超える程度にまで機能又は認知能力を促進する。
【０２５５】
特定の実施形態において、動物は非ヒト動物であり、更に詳細には介助動物である。介助動物は、イヌ、ミニチュアホース、及びオマキザルが挙げられるが、これらに限定されないカテゴリーである。介助動物は、公益事業又は民間事業に関与することができ、訓練プロトコルはこれらの支障に適宜対応する。例えば、公益事業を対象とする訓練プロトコルは公序維持、捜索及び救助、並びに密輸品探知を含み、民間事業を対象とする訓練プロトコルは民間警備、障害者支援、ヘルスケア、精神医療支援、及び病害虫防除を含む。
【０２５６】
訓練プロトコルは、単一の技能、例えば、介助動物による特定の密輸品カテゴリーの検出等を対象とすることができる。他の実施形態において、訓練プロトコルは、介助動物の捜索及び救済訓練の基礎をなすもの等、技能の複雑なセットを対象とすることができる。したがって、技能の複雑なセットの場合、訓練は1つより多くのタスクを含むことになる。
【０２５７】
したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、非ヒト動物に1種又は複数の技能を教示する方法であって、(a)それを必要とする非ヒト動物にNOP阻害剤を投与する工程と、(b)1種又は複数の技能の性能を改善するのに十分な条件で、動物に訓練を供する工程と、(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、性能を改善するのに十分な訓練の量が、訓練単独で生じたのに比べて低減される工程とを含む方法を提供する。
【０２５８】
脳卒中
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体及び組成物は、心的外傷依存性機能喪失、更に詳細には、脳卒中を治療する方法において有用である。脳卒中は、成人における重篤な長期的能力障害の主な原因であり、世界中で2番目に多い死因である(例えば、Goら、2014年、Circulation、129巻、e28〜e92頁)。脳卒中は、2つの主要な種類で構成される: 1)虚血性脳卒中、これは、脳に血液を供給する血管が凝血塊の形成により遮断された場合生じる(すべての脳卒中の85%)及び2)出血性脳卒中、これは、脳内で血管が断裂した場合生じる(すべての脳卒中の13〜15%)。脳卒中のケアは、脳卒中の急性期及び脳卒中の脳卒中後期の間に機能を修復することを対象とするその後のリハビリ療法の間の医学的介入を含む時間的連続体である。
【０２５９】
急性期治療:
脳卒中の発症後の治療は、虚血性又は出血性脳卒中によって引き起こされた初期損傷を直接標的とする。虚血性脳卒中に対する急性期治療のオプションは、凝血塊を凝固分析するための静脈内組み換え型組織プラスミノゲン活性因子(r-tPA)を用いた薬物療法、又は凝血塊を物理的に除去する血管内手術又は機械的血栓切除術の使用を含む。出血性脳卒中に対する急性期治療オプションは通常、介して断裂を物理的に修理するための血管内又は外科手術を含む。
【０２６０】
脳卒中後のリハビリテーション:
脳卒中の急性期後、通常では、患者が医学的に安定化した後、脳卒中治療の焦点は、リハビリテーションにより機能を修復することに移動する。脳卒中の重症度及び場所並びに急性の治療介入のタイミング及び有効性に応じて、脳卒中後の症状は持続することもあり、運動欠損(例えば、不全片麻痺、失行症)、発話能力機能障害(例えば、失語症)、視力機能障害(例えば、視野損失)、感情及び挙動の変化(例えば、うつ病、不安)、並びに精神的及び認知性の変化(例えば、混乱、感情鈍麻、認知機能障害)を含むことができる(Winsteinら、2016年、Stroke、47巻、e98〜e169頁)。リハビリテーション(「脳卒中リハビリテーション」又は「脳卒中後のリハビリテーション」とも呼ばれる)は、脳卒中後の欠損、例えば、初期脳卒中損傷後に持続する認知及び運動欠損を対象とする。目標は、神経学的機能、例えば、物理的、知的、心理学的、及び社会的機能をできる限り元に戻し、回復させて、永久組織損失を補償することである(例えば、1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation)。
【０２６１】
脳卒中リハビリテーションは、典型的に医療専門家のチームによって調整される包括的プログラムであり、作業療法士、言語療法士、及び理学療法士を含むことができる。チームの理学療法士は、例えば患肢における動き及び強さの範囲を維持する及び元に戻す、歩行時の動きやすさを最大限にする、手先の器用さを改善する、かつ他の運動及び感覚運動機能を修復することに集中することができる。精神保健専門家は、認知的技能の損失の治療に関与することができる。リハビリテーションサービスはリハビリテーション病院、長期療養施設、外来診療所、又は自宅等複数の環境で行われうる。
【０２６２】
脳卒中によって影響を受けた(またリハビリテーション時に標的とされうる)神経学的機能としては、認知及び運動機能の機能障害が挙げられる。認知機能障害は、例えば発言又は書き物を理解する際の欠損(失語症)として、正しい単語を知っているが、それらをはっきりと言うのに苦労する際の欠損(構音障害)として、かつ注意、推論、計画、実行、並びに学習及び記憶等他の認知機能における欠損として表れうる。運動機能障害は、例えば平衡又は協応に関する問題として、歩調や歩行速度等の粗大運動技能における欠損として、微細運動技能又は手先の器用さにおける欠損として、かつ上肢及び下肢機能における欠損として、全側面又は腕若しくは脚のみに影響を及ぼしうる身体の片側の衰弱(不全片麻痺)又は麻痺(片麻痺)として表れうる。
【０２６３】
米国では、70万人を超える人々が毎年脳卒中を患っており、これらの3分の2が生存し、リハビリテーションを必要とする。残念なことに、回復は一般的に部分的でしかなく、かなりの欠損が多くの患者において持続する(例えば、Gordonら、2004年、Stroke、35巻、1230〜1240頁)。例えば、標準的なリハビリテーション後、およそ30%〜60%の患者が彼らの麻痺性/麻痺の腕を機能的に使用できないままであり(Gowland、1982年、Physiother. Can.、34巻、77〜84頁; Kwakkelら、1996年、Age Ageing、25巻、479〜489頁)、集中的リハビリテーションの努力にもかかわらず、自分の腕の完全な機能的回復に到達するのはおよそ5%〜20%のみである(Nakayamaら、1994年、Arch. Phys. Med. Rehabil.、75巻、394〜398頁)。
【０２６４】
本明細書で論じたように、本開示の化学的構成体、及びその組成物は、神経学的機能障害を治療するための訓練プロトコルの効率を増加させるために賦活剤として使用され、これは、脳卒中等の外傷性事象による機能障害を包含する。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、脳卒中後のリハビリテーション中に神経学的欠損を治療する方法であって、(a)それを必要とする対象に、対象の脳卒中からの回復中に本明細書で開示されているNOP阻害剤を投与する工程と、(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件で、対象に訓練を供する工程であって、その機能障害は欠損による障害である工程と、(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返すことによって、訓練単独でもたらされる量と比較して、性能を改善させるための訓練の量が低減する工程とを含む方法を提供する。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、投与は、急性段階の間に開始することができる。他の実施形態において、NOP阻害剤は急性段階の後のみ、すなわち、脳卒中後のリハビリテーションの間に投与され、これは、亜急性及び慢性段階を含んでもよい。いくつかの実施形態において、投与は、急性段階及び脳卒中後の段階の間に生じる。いくつかの実施形態において、NOP阻害剤は慢性的に投与されるが、これは、脳卒中の急性段階が終了し、患者が医学的に安定化した後の長期的使用にNOP阻害剤が適応されることを意味する。
【０２６６】
他の実施形態において、対象は脳卒中後の患者であり、及びNOP阻害剤は、損なわれた神経学的機能から生じた脳卒中の欠損(又は「脳卒中後の欠損」)を治療するために脳卒中リハビリテーションの間に投与される。いくつかの実施形態において、欠損は、上肢又は下肢の運動欠損を含む運動欠損である。他の実施形態において、欠損は、認知欠損、例えば、失語症、失行症等、並びに精神的及び認知性の変化、特に、記憶形成の欠損、更に詳細には、長期的記憶形成における欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の欠損を含むことができる。別の態様において、訓練は、神経学的機能を対象とする一連のタスクを含む。特定の態様において、訓練の量の低減は訓練セッションの数の低減である。
【０２６７】
別の実施形態において、投与する工程(a)は訓練する工程(b)と共に行われる。一態様において、対象はヒトである。別の態様において、対象はニューロン幹細胞操作を受けた。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。
【０２６８】
外傷性脳傷害:
いくつかの実施形態において、化学的単位及び組成物は外傷性脳傷害(TBI)を治療する方法に有用であり、更に具体的な実施形態において、初期の外傷後のTBIのリハビリテーション時に運動又は認知機能障害を治療するのに有用である。
【０２６９】
脳内損傷としても公知のTBIは、外部の力で脳が損傷した場合に生じる。TBIは、重症度、機序(閉鎖性又は穿通性の頭部外傷)、又は他の特徴(例えば、特定の場所又は広範囲に及ぶ領域にわたり生じる)に基づき分類することができる。TBIは、物理的、認知性、社会的、感情的、及び挙動の症状をもたらすことができる。原因には、転倒、車の衝突、銃弾による傷害、及び火薬が含まれる。結果は、完全な回復から永久の能力障害又は死亡までの範囲にわたりうる。
【０２７０】
脳卒中ケアのように、TBIの事例は、損傷それ自体を対象とする急性の(又は亜急性)治療及び機能の修復を対象とするその後のリハビリ療法を含む時間的連続体である。
【０２７１】
したがって、いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体及び組成物は、TBIの急性の(又は亜急性)段階の間有用であり、この間、これらの投与は、以下の第一次損傷の後の神経炎症及び神経変性の事象を治療することができる。
【０２７２】
いくつかの実施形態は、障害を受けた神経学的機能によって生じたTBI欠損(又は「TBI後の欠損」)を治療するためのTBIリハビリテーション時、NOP阻害剤の使用を提供する。いくつかの実施形態は、TBI後のリハビリテーション時に神経学的欠損を治療する方法であって、(a)それを必要とする対象に、対象のTBIからの回復時にNOP阻害剤を投与する工程と、(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件下で対象に訓練を供する工程であって、その機能障害は欠損によるものである工程と、(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、性能を改善するのに十分な訓練の量が訓練単独で生成されたのに比べて低減される工程とを含む方法を提供する。
【０２７３】
一態様において、NOP阻害剤は、本開示の化学的構成体、更に詳細には、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、欠損は運動欠損である。他の実施形態において、欠損は認知欠損であり、特に記憶形成における欠損であり、更に詳細には長期記憶形成の欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の欠損を含むことができる。別の態様において、訓練は、神経学的機能を対象とする一連のタスクを含む。特定の態様において、訓練の量の低減は訓練セッションの数の低減である。
【０２７４】
別の実施形態において、投与する工程(a)は訓練する工程(b)と共に行われる。一態様において、対象はヒトである。別の態様において、対象はニューロン幹細胞操作を受けた。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。
【０２７５】
末梢障害
いくつかの実施形態において、本開示は、末梢障害(すなわち、第一次神経学的障害以外の障害)を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。これらの方法の一実施形態において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０２７６】
本開示の化合物及び組成物で治療することができる末梢障害は、これらに限定されないが、心血管、腎臓、肺(呼吸器)、消化管、肝臓、尿生殖器、代謝、及び炎症性障害を含む。末梢障害はまた、ノシセプチン若しくはNOPシグナル伝達の変化又はドーパミン作動性シグナル伝達活性の低減を特徴とする疾患及び状態(第一次神経学的障害以外)を含む。
【０２７７】
特定の実施形態において、末梢障害は心血管障害であり、この心血管障害は、動脈圧障害、狭心症、冠動脈疾患、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、心臓の虚血性疾患、心房及び心室性不整脈、高血圧性血管系疾患、末梢血管性疾患、肺動脈高血圧、及びアテローム性動脈硬化症を含む。例えば、NOP受容体は、血管及び心臓を神経支配する交感神経及び副交感神経線維上に見出される。とりわけ、これらの受容体は持続的に活性化されるようにはみえず、代わりに炎症、動脈の高血圧、及び心臓又は脳の循環虚血の病態生理においてある役割を果たしているようにみえる。Malinowskaら、2002年、J. Physiol. Pharmacol.、53巻、301〜324頁。
【０２７８】
特定の実施形態において、末梢障害は腎障害であり、腎障害は、水排泄、ナトリウムイオン排泄、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)、腎臓動脈狭窄、腎盂腎炎、糸球体腎炎、腎臓腫瘍、多発性嚢胞腎、腎臓の損傷、放射線から生じた腎臓の損傷、及び常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)を含む。
【０２７９】
特定の実施形態において、末梢障害は呼吸障害であり、呼吸障害は、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、閉塞性肺疾患、及び肺機能の変化を含む。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、末梢障害は消化器疾患であり、消化器疾患は、潰瘍、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、下痢、便秘を含む。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、末梢障害は肝臓障害であり、肝臓障害は、慢性肝疾患及び腹水を伴う肝硬変症を含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、末梢障害は尿生殖器障害であり、尿生殖器障害は、過活動性膀胱、多尿、便意切迫、尿失禁(UI)、切迫性尿失禁、頻尿、夜間頻尿、ストレス失禁、及び混合型尿失禁を含む。ラットにおいて静脈内又は側脳室内に投与された場合、例えば、N/OFQは排尿反射を阻害する。Giulianiら、1998年、Br. J. Pharmacol.、124巻、1566〜1572頁; Lecciら、2000年、J. Urol.163巻、638〜45頁; Lecciら、2000年、Peptides、21巻、1007〜1021頁。これら及び他の実験は、NOPアンタゴニストは排尿反射応答を増加させ、膀胱能力を減少させ、又は排尿反射の機能障害により保持状態を逆転させることができることを示唆している。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、末梢障害は代謝障害、例えば、真性糖尿病及び尿崩症を含む糖尿病である。例えば、ノシセプチン反応性細胞は、正常ラットと糖尿病性ラットの両方の膵臓の膵島の中心部及び末梢領域に見出されるが、対照と比較して糖尿病性ラットでは有意により低い。Tariqら、2015年、Pancreas、44巻、602〜607頁。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、末梢障害は炎症性又は免疫媒介性障害であり、敗血症、大腸炎、パーキンソン病、又は関節炎を含む。免疫系由来の細胞はNOPを発現し、並びにN/OFQを分泌する。より小さな血管内で(15〜40μm)、N/OFQはまた、炎症性応答と共に拡大、例えば、後毛細管細静脈内の浸透率及び白血球内皮の相互作用の増加を誘発する。Brookesら、2007年、Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、293巻、H2977〜H2985頁。NOP活性化は白血球移動、サイトカイン及びケモカイン産生、及びリンパ球増殖に影響を与えることができる。Gavioliら、2015年、Vitam. Horm.、97巻、241〜266頁。
【０２８５】
組合せ治療
本開示の化学的構成体及び組成物は、単剤療法として、又は組合せ療法の一部として投与することができる。「単剤療法」とは、1つの(例えば、1つ及び1つのみの)治療的に有効な化学的構成体又はその組成物の送達に基づく治療レジメンを指す。
【０２８６】
組合せ療法では、本開示の1種又は複数の化学的構成体又は組成物は、同時投与する、又は1種又は複数の追加の作用剤(又は療法)、例えば、当技術分野で公知の追加の薬剤(又は治療法)と組み合わせて使用することができる。そのような投与は同時でも、逐次でも、時間差でもよい。特定の実施形態において、追加の薬剤(又は療法)は、異なる標的又は様式(例えば、NOP阻害剤ではないもの)に基づく。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、組合せは、付加物(又は補助的)療法の一部として投与され、この場合1種の作用剤は、第一次作用剤の有効性を補助する又は最大にするために、第一次作用剤に加えて付与される。
【０２８８】
特定の実施形態において、組合せを投与して、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、不安及びうつ病性障害、又は脳卒中を治療する。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されている化学的構成体又は組成物は、パーキンソン病又は関連障害を治療するための、レボドパ等のドーパミン前駆体と併せて、補助療法として投与される。
【０２８９】
統合失調症の例示的な治療剤としては、クロザピン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、及びイロペリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９０】
パーキンソン病の例示的な治療剤としては、ドーパミン製剤(レボドパなどのドーパミン前駆体を含む)、ドーパミンアゴニスト、又はCOMT剤(カテコールメチルトランスフェラーゼの作用を阻害する薬物)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９１】
アルツハイマー病の例示的な治療剤としては、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、大麻様カンナビノイド、及びメマンチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９２】
ハンチントン病(又は他の運動障害)の例示的な治療剤としては、テトラベナジン、並びにハロペリドール、クロルプロマジン、リスペリドン、及びクエチアピン等の抗精神病薬、並びに舞踏病又は関連運動障害を治療する際に有益でありうるレベチラセタムやクロナゼパム等の抗てんかん薬を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０２９３】
不安又はうつ病の例示的な治療剤としては、ベンゾジアゼピン及び他の抗不安薬; セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン等のセロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、及びトラゾドン; デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、及びベンラファキシン等のセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI); アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、及びトリミプラミン等の三環式抗うつ薬(TCA); イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリン、及びトラニルシプロミン等のモノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI); 並びに、マプロチリン、ブプロピオン、ビラゾドン、ネファゾドン、トラゾドン、ボルチオキセチン、及びミルタザピン等の他のクラスの薬物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９４】
脳卒中を治療するための例示的な作用剤として、血栓溶解剤(例えば、ストレプトキナーゼ、アシル化プラスミノゲン-ストレプトキナーゼ活性因子複合体(APSAC)、ウロキナーゼ、単鎖ウロキナーゼ-プラスミノゲン活性因子(scu-PA)、抗炎症剤、トロンビン様酵素、組織プラスミノゲン活性因子(t-PA); 抗凝血剤(例えば、ワルファリン又はヘパリン); 抗血小板薬(例えば、アスピリン); 糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤; グリコサミノグリカン; クマリン; GCSF; メラトニン; アポトーシス阻害剤(例えば、カスパーゼ阻害剤)、抗酸化剤(例えば、NXY-059); 及び神経保護剤(例えば、NMDA受容体アンタゴニスト又はカンナビノイドアンタゴニスト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９５】
片頭痛の頭痛を治療するための例示的薬剤として、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコミン、エルゴコミニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルジドオキセトロン、及びピゾチリンが挙げられる。
【０２９６】
追加の活性剤の上記の一覧は、完全に包括したものではなく例示したものである。上記リストに含まれていない追加の活性剤は、式(I)の化合物、例えば、本明細書に記載されている末梢障害を治療することが知られているもの等と組み合わせて投与することができる。追加の活性剤は、その承認された処方情報に従って投与されるが、いくつかの実施形態において、追加の活性剤を典型的に処方される用量より少なく投与してもよい。
【実施例】
【０２９７】
本開示を以下の非限定的な実施例によって更に説明する。これらの実施例は、例示にすぎないと考えられ、1つ又は複数の実施形態の範囲を限定するもの、また添付の特許請求の範囲で定義されるものであると解釈されるべきではない。
【０２９８】
調製例
次に、例示的化合物を、下記のそれらの一般調製のための例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することにより記載する。
【０２９９】
本明細書中の様々な化合物を得るために、出発材料は、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために適宜保護を行い又は行わずに反応スキームを通して保有されるように、適当に選択されうることを当業者は認識する。或いは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して保有され、所望の置換基で適宜置換されうる好適な基を用いることが必要であり又は望ましいことがある。別段の指定のない限り、可変要素は、式(I)を参照して以上に定義されている通りである。反応は、-100℃から溶媒の還流温度の間で実施することができる。反応は、通常の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱することができる。反応は、密封圧力容器内で溶媒の通常の還流温度を超えて行うこともできる。
【０３００】
略語
明細書には多数の略語が含まれるが、それらの定義を次の表１に列挙する。
【０３０１】
【表１Ａ】
2021514992.tif 000031
【０３０２】
【表１Ｂ】
2021514992.tif 000032
【０３０３】
【表１Ｃ】
2021514992.tif 000033
【０３０４】
【表１Ｄ】
2021514992.tif 000034
【０３０５】
合成スキーム
【０３０６】
【化２８】
2021514992.tif 000035
【０３０７】
スキームAに従い、場合によって置換されている、2-(2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール(IV-A)は、市販の出発材料から3つのステップで合成することができる。例えば、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテートを式(I-A)の置換アリールハロゲン化物(式中、XはI、Cl又はBrである)で、n-ブチルリチウム等の塩基を使用して、THF等の溶媒中、-78℃〜rtの範囲の温度で処理することにより、式(II-A)のヒドロキシ置換化合物(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R1は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)が得られる。次に、トリフルオロ酢酸を用いた、ジクロロメタン等の溶媒中での処理、又はp-トルエンスルホン酸を用いた、トルエン等の溶媒中での処理により、式(III-A)のシクロヘキセン化合物が得られる。代替として、式(II-A)の化合物を、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム水酸化物(バージェス試薬)で、トルエン等の溶媒中で、rt〜100℃の範囲の温度で、時には80℃で処理することによっても、式(III-A)のシクロヘキセン化合物が得られる。
【０３０８】
最後に、エチルエステルの還元は、当業者に公知の標準的条件下で、還元剤の添加により達成することができる。例えば、(III-A)を水素化リチウムアルミニウムで、THF等の溶媒中、-78℃〜rtの範囲の温度で、時には0℃〜rtの範囲の温度で処理することにより、式(IV-A)のアルコール(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R1は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)が得られる。代替として、DIBALによる、THF等の溶媒中、-78℃の温度での処理により、第一級アルコール生成物が得られる。
【０３０９】
【化２９】
2021514992.tif 000036
【０３１０】
式(V-B)の置換シクロヘキシル化合物は、スキームBにおいて上に示されている通り、いくつかの方式で合成することができる。
【０３１１】
1つの事例では、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテートを、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド及びリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基により、THF等の溶媒中、-78℃〜0℃の範囲の温度で、時には-40℃の温度で処理することにより、エチル2-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテートが得られる。トリフル酸塩生成物と、式(I-B)又は(II-B)のそれぞれ置換ボロン酸又はボロン酸エステル(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R2は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)とを、当業者に公知の条件下、例えば、炭酸ナトリウム等の塩基、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の触媒の存在下、ジメトキシエタン等の溶媒中、rt〜100℃の範囲の温度、時には70℃の温度で鈴木カップリングすることにより、式(III-B)の化合物が得られる。代替として、エチル2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテートと、式(IV-B)の臭化アリールとを、上記に記載されている条件と類似の条件下、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体等の存在下、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、ジオキサン等の溶媒中、rt〜100℃、時には70℃の範囲の温度で鈴木カップリングして、式(III-B)の化合物が得られる。
【０３１２】
当業者に公知の様々な水素化条件下での、(III-B)の二重結合のその後の還元、これに続くエチルエステルの第一級アルコールへの還元により、式(V-B)の化合物(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R2は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)が得られる。例えば、式(III-B)の化合物を、活性化パラジウム担持炭素等の触媒で、水素気体雰囲気下、メタノール又は酢酸エチル等の溶媒中、rt〜80℃の範囲の温度で、時には50℃で処理することにより、置換シクロヘキシル類似体が得られる。代替として、二重結合のHAT(水素原子移動)還元は、式(III-B)の化合物を、トリス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)マンガン(III)(Shenvi水素化触媒)で、フェニルシラン及びtert-ブチルヒドロペルオキシドの存在下、イソプロパノール等の溶媒中、rt〜80℃の範囲の温度、時には50℃で処理することにより達成される。その後のエチルエステルの還元を、当業者に公知の条件、例えば、スキームAに記載されているような、水素化リチウムアルミニウム又はDIBALによる処理を用いて達成することにより、式(V-B)の化合物がcis及びtrans異性体の混合物として得られる。同様の方式で、式(V-B)の化合物は、式(IV-A)の化合物の二重結合の還元により合成することができる。例えば、酸化白金(IV)等の触媒により、水素雰囲気下、時には200psiの水素の雰囲気下、酢酸イソプロピル等の溶媒中、rt〜50℃の範囲の温度で、時にはrtで処理することにより、式(V-B)の化合物(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R2は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)が得られる。
【０３１３】
最後に、式(V-B)の化合物のキラルSFC分離により、式(VI-B)及び(VII-B)のそれぞれ純粋なcis及びtrans異性体が得られる。
【０３１４】
【化３０】
2021514992.tif 000037
【０３１５】
式(V-C)のメチル置換アリールシクロヘキシル化合物の合成は、スキームCに従い5つのステップで達成することができる。
【０３１６】
エチル2-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート及びビス(ピナコラト)ジボロンを、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等のリガンド、酢酸カリウム等の塩基、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体等の触媒、及びジオキサン等の溶媒の存在下、rt〜100℃の範囲の温度で、時には80℃で、パラジウム触媒カップリングすることにより、エチル2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテートが得られる。式(I-C)のブロモ-置換アリールヨウ化物を、炭酸ナトリウム等の塩基、及びジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体等の触媒、及びジオキサン等の溶媒の存在下、rt〜100℃の範囲の温度で、時には70℃で鈴木カップリングすることにより、式(II-C)の臭化アリール(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R3は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)が得られる。(II-C)とトリメチルボロキシンとを、炭酸カリウム等の塩基、及びジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体等の触媒、及びN,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒の存在下、rt〜100℃の範囲の温度で、別の鈴木カップリングを行うことにより、式(III-C)のメチル-置換アリールシクロヘキセンが得られる。
【０３１７】
当業者に公知の様々な水素化条件下での(III-C)の二重結合のその後の還元、これに続く、エチルエステルの第一級アルコールへの還元により,式(V-C)の化合物が得られる。例えば、式(III-C)の化合物を、活性化パラジウム担持炭素等の触媒で、水素気体雰囲気下、100psiの圧力で、メタノール又は酢酸エチル等の溶媒中、rt〜80℃の範囲の温度で、時には50℃で処理することにより、置換シクロヘキシル(IV-C)が得られる。エチルエステルのその後の還元を、当業者の公知の条件を使用して、スキームAに記載されているような水素化リチウムアルミニウム又はDIBALによる処理で達成することにより、式(V-C)の第一級アルコール(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R3は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)が、cis及びtrans異性体の混合物として得られる。
【０３１８】
【化３１】
2021514992.tif 000038
【０３１９】
スキームDに従い、2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エタン-1-オールは、市販の出発材料から4つのステップで合成することができる。n-ブチルリチウム等の塩基を使用して、THF等の溶媒中で、スキームAに記載されている方式と類似の方式で、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテートを、2-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロピリジンで処理することにより、予期せぬ化合物エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテートが得られる。次に、エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテートを、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム水酸化物(バージェス試薬)で、スキームAに記載されているように、例えば、トルエン中、80℃で処理することにより、エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテートが得られる。バージェス試薬の代替として、スキームAに記載されているような、トリフルオロ酢酸又はp-トルエンスルホン酸での処理によってもまた、エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテートが得られる。
【０３２０】
二重結合の還元は、V-Bの合成に対してスキームBに記載されているように、当業者に公知の様々な方法で達成される。1つの事例において、トリス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)マンガン(III)(Shenvi水素化触媒)による、フェニルシラン及びtert-ブチルヒドロペルオキシドの存在下、イソプロパノール等の溶媒中、rt〜80℃の範囲の温度での、時にはrtでの、二重結合のHAT(水素原子移動)還元により、エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)アセテートが得られる。その後のエチルエステルの還元を、当業者に公知の条件を使用して、スキームAに記載されているように、水素化リチウムアルミニウム又はDIBALで処理することで達成することにより、2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エタン-1-オールが、cis及びtrans異性体の混合物として得られる。
【０３２１】
【化３２】
2021514992.tif 000039
【０３２２】
式(VI-E)の場合によって置換されている、4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニルは、4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(IV-E)から、スキームEに示されているようにいくつかの方式で合成することができる。
【０３２３】
4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(IV-E)の合成は、市販のエチル2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)アセテート(I-E)から開始して4つのステップで達成される。エチル2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)アセテート(I-E)を、水素化リチウムアルミニウム又はDIBAL等の還元剤で、以前に記載されている通り処理することにより、第一級アルコールが得られる。次いで、水素化ナトリウムによる、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中での処理、これに続く臭化ベンジルの添加により、8-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(II-E)が得られる。次に、ジオキソランのケトンへの変換を、塩酸等の酸による、アセトン等の溶媒中での処理により達成することで、4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサン-1-オン(III-E)が得られる。次いで、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドを、LHMDS等の塩基の存在下、THF等の溶媒中で、0℃〜rtの範囲の温度で加えることで、4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(IV-E)が得られる。
【０３２４】
4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(IV-E)は、(IV-E)とボロン酸又はボロン酸エステルとの直接的鈴木カップリングにより、又はトリフレートのボロン酸エステルへの変換、これに続くハロゲン化アリール又はヘテロアリールハロゲン化物での処理のいずれかにより、式(VI-E)の化合物へと変換することができる。例えば、(IV-E)を、式(V-E)のボロン酸(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R5は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)により、当業者に公知の条件を使用して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の触媒の存在下、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、ジメトキシエタンと水の混合物中で、rt〜100℃の範囲の温度で、時には85℃で処理することにより、式(VI-E)の化合物が得られる。代替として、(IV-E)を、ビス(ピナコラト)ジボロンにより、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等の触媒の存在下、ジオキサン等の中で、30℃〜100℃の範囲の温度、時には70℃で処理することにより,2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(VII-E)が得られる。その後、式(VIII-E)のハロゲン化アリール(式中、XはI、Cl又はBrである)で、以前に記述された鈴木カップリング条件を使用して処理することにより、式(VI-E)の化合物(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R5は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)が得られる。
【０３２５】
二重結合の還元及びベンジル保護基の除去を、1つのステップ、又は2つの、順次的ステップで達成して、式(X-E)の化合物を得ることができる。アルケン及びベンジル基の同時還元は、活性化パラジウム担持炭素又は酸化白金(IV)等の触媒を使用して、水素雰囲気下、1atm〜200psiの範囲の圧力、時には30psi、時には50psi又は時には100psiで、メタノール又は酢酸エチル等の溶媒中、rt〜50℃の範囲の温度で水素化することにより達成される。代替として、保護基の連続的還元及び除去は、最初に、(VI-E)をトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)ジクロリドで、水素雰囲気内で、メタノール等の中で処理することにより達成され、式(IX-E)の化合物が得られる。次いで、ベンジル保護基の除去をジクロロメタン中で三塩化ホウ素を加えて達成することにより、式(X-E)の化合物(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R5は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)が、cis及びtrans異性体の混合物として得られる。
【０３２６】
【化３３】
2021514992.tif 000040
【０３２７】
式(VII-F)のcis化合物を得るための面選択的合成は、スキームFに示されているように市販の出発材料から5つのステップで達成される。最初に、式(I-F)の化合物を1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(II-F)へ、2-メチルテトラヒドロフラン等の溶媒中、0℃〜rtの範囲の温度でグリニャール添加することにより、式(III-F)に対するヒドロキシル置換化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R6は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)が得られる。エタン-1,2-ジオールの存在下、トルエン等の中で、50℃〜120℃の範囲の温度で、時には120℃で、p-トルエンスルホン酸で処理して、脱水を達成することにより式(IV-F)の化合物が得られる。
【０３２８】
二重結合の還元を塩基の存在下での水素化により達成することにより、式(V-F)の化合物が得られる。例えば、(IV-F)を酸化白金(IV)で、水素下、及び水素大気で、1atm〜200psiの範囲の圧力で、時には200psiで、炭酸セシウム等の塩基の存在下、酢酸エチル等の中で処理することにより、式(V-F)の化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R6は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)が得られる。酸性条件下でのその後のジオキソラン基の除去、例えば、p-トルエンスルホン酸により、水とトルエンの溶媒混合物中、rt〜100℃の範囲の温度で、時には90℃で処理することにより、式(VI-F)のシクロヘキサノンが得られる。Horner-WadsworthEmmonsオレフィン化、これに続く二重結合及びエチルエステルの連続的還元により、cisとtransの比>98:2で、式(VII-F)のcis-化合物が得られる。例えば、tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテートを、Tert-ブトキシドナトリウム等の塩基で、テトラヒドロフラン等の溶媒中、50℃で処理し、これに続いて(VI-F)を0℃で加えることにより、中間体エノンが得られる。その後、L-セレクトリドを、-30℃〜0℃の範囲の温度で加えることにより、二重結合の還元が生じ、cis-異性体が得られる。rt〜50℃の範囲の温度での更なる還元により、エチルエステルの第一級アルコールへの還元が生じ、式(VII-F)の化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R6は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)が得られる。
【０３２９】
【化３４】
2021514992.tif 000041
【０３３０】
スキームGに従い、tert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)カルバメート(VI-G)は、市販の2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタン-1-オール(I-G)から5つのステップで合成することができる。最初に、(I-G)を、塩化トシルにより、トリエチルアミン、及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の中で処理して、トシレートの形成を達成することにより、2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(II-G)が得られる。次いで、tert-ブチルN-(オキサン-4-イル)カルバメートを、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド等の中で、rt〜100℃の範囲の温度で、時には50℃で加えることで、tert-ブチル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(III-G)を生成する。tert-ブチル(2-(4-オキソシクロヘキシル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(IV-G)を得るためのジオキソラン基の除去は、ヨウ素により、アセトン等の中で、rt〜80℃の範囲の温度で、時には60℃で処理することにより達成される。トリフレートの形成、これに続く、スキームEに記載されている条件と類似の、当業者に公知の条件を使用した、ビス(ピナコラト)ジボロンによる鈴木カップリングにより、tert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)カルバメート(VI-G)が得られる。
【０３３１】
【化３５】
2021514992.tif 000042
【０３３２】
式(III-H)の4置換-4-アミノテトラヒドロピランは、スキームHに示されているように、2つの独立した合成経路を使用して、2つのステップで合成することができる。1つの事例では、当業者に公知の標準的なアミドカップリング条件、例えば、DIEA等の塩基の存在下、DMF等の溶媒中、rt〜100℃の範囲の温度での、HATUでの処理を使用して、式(I-H)の酸と、置換アミンとのアミドカップリングを行うことにより、式(II-H)のアミド(式中、R7はC1〜4アルキルである)が得られる。酸性条件下でのt-ブトキシカルボニル保護基のその後の除去、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸での、ジオキサン又はジクロロメタン等の溶媒中、rt〜50℃の範囲の温度での、数時間の処理により、式(III-H)の置換テトラヒドロピランアミンが得られる。
【０３３３】
代替方法を使用して、ベンジル(4-(メチルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(IV-H)を、塩化オキサリルにより、触媒量のDMFの存在下、ジクロロメタン等の溶媒中で処理することにより、3,8-ジオキサ-1-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン(V-H)が得られる。THF及びIPA等の溶媒混合物中、rt〜100℃の範囲の温度で、時には70℃でのその後の置換アミンの添加により、式(III-H)の化合物(式中、R7はC1〜4アルキルである)が得られる。
【０３３４】
【化３６】
2021514992.tif 000043
【０３３５】
式(IV-I)及び(V-I)の化合物、並びに式(VIII-I)及び(IX-I)の化合物は、スキームIに従い、式(I-I)の第一級アルコールから3つのステップで合成することができる。式(II-I)のアルデヒドは、ジクロロメタン等の溶媒中、0℃〜80℃の範囲の温度でのデスマーチン酸化により得ることができる。次いで、4置換テトラヒドロピラン-4-アミンによる、当業者に公知の条件下での還元的アミノ化により、式(III-I)の化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R8は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、及び-C1〜6ハロアルコキシである)が得られる。具体的には、還元的アミノ化条件は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロエタン等の溶媒中でのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の添加を含み得る。代替として、式(II-I)のアルデヒドを、ジクロロエタン及びメタノール中、室温で、4置換テトラヒドロピラン-4-アミンで処理することにより、イミンの形成が得られ、これを、続いて水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を使用して還元させることにより、式(III-I)の化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R8は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシであり、R9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、-C(O)NH-(C1〜3アルキル-C3〜6シクロアルキル)、又は-C(O)N(C1〜4アルキル)2である)を、cis及びtrans異性体の混合物として得ることができる。キラルSFCでの分離により、式(IV-I)の純粋なtrans-異性体及び式(V-I)の純粋なcis-異性体が得られる。
【０３３６】
類似の方式による、上記に記載されている条件下でのエチル4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレートでの還元的アミノ化により、式(VI-I)のエステル化合物が得られる。塩基性条件下で、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム等により、エタノール及びテトラヒドロフラン等の混合物中、rt〜60℃の範囲の温度で、エチルエステルを連続的に加水分解し、これに続いて当業者に公知の条件下でアミドカップリングすることにより、式(VII-I)のアミド(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R8は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシであり、R10は-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、又は-C3〜6シクロアルキルである)が、cis及びtrans異性体の混合物として得られる。キラルSFCでの分離により、式(VIII-I)の純粋なtrans-異性体及び式(IX-I)の純粋なcis-異性体が得られる。
【０３３７】
【化３７】
2021514992.tif 000044
【０３３８】
式(IV-J)及び(V-J)の化合物は、スキームJに従い、式(I-J)の第一級アルコールから3つのステップで合成することができる。式(II-J)のアルデヒドは、スキームIに記載されているように、デスマーチン酸化により得ることができる。次いで、4置換テトラヒドロピラン-4-アミンによる、当業者に公知の条件下での還元的アミノ化により、式(III-J)の化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R11は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシであり、R12は、独立して、ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選択される)が得られる。スキームIに記載されているような、当業者に公知の条件下でのその後の還元アミノ化により、式(III-J)の化合物が、cis及びtrans異性体の混合物として得られる。二重結合の還元は、当業者に公知の水素化条件、例えば、パラジウム担持炭素又は酸化白金(IV)の、エタノール又はメタノール等の溶媒中、水素雰囲気下での添加を使用して達成される。キラルSFCでの分離により、式(IV-J)の純粋なtrans-異性体及び式(V-J)の純粋なcis-異性体(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R11は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシであり、R12は、独立して、ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選択される)が得られる。
【０３３９】
【化３８】
2021514992.tif 000045
【０３４０】
スキームKに示されている通り、式(III-K)の化合物は、トシレート又はメシレート中間体を介して式(I-K)の第一級アルコールから合成することができる。1つの事例では、式(I-K)の化合物を、塩化p-トルエンスルホニルで、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の中で処理することにより、式(II-K)のトシレートが得られる。置換テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを、炭酸カリウム及びヨウ化ナトリウム等の塩基の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド等の中で、50℃〜120℃の範囲の温度で、時には90℃で使用して置換することにより、式(III-K)の化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R14は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシであり、R14は、独立して、ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜4アルキル-OH、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C1〜4アルキル-O-C1〜3アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COOC1〜4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜4アルキル、及び-C(O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選択される)が得られる。同様に、式(IV-K)のメシレート中間体の形成は、第一級アルコールを塩化メシルで、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の中で処理することにより達成される。上記に記載されている条件と類似の当業者に公知の条件下でのその後の置換により、式(III-K)の化合物が得られる。具体的に、メシレートの置換は、炭酸水素カリウム及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、アセトニトリル等の中で、50℃〜120℃の範囲の温度で達成することができる。
【０３４１】
【化３９】
2021514992.tif 000046
【０３４２】
スキームLに従い、式(I-L)のヘテロアリールハロゲン化物(式中、XはCl、Br又はIである)と、4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート又はtert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)カルバメートとの、当業者に公知の標準的条件下での鈴木カップリングにより、式(II-L)の化合物が得られる。具体的に、炭酸カリウム等の塩基、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体等の触媒の存在下、ジオキサン、水及び酢酸エチル等の溶媒混合物中で、rt〜120℃、時には80℃の範囲の温度での鈴木カップリングにより、式(II-L)の化合物(式中、R15は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)が得られる。二重結合の還元は、以前に記述された条件と類似の標準的水素化条件を使用して達成される。例えば、式(II-L)のアルケンを、活性化パラジウム担持炭素で、メタノール又はエタノール等の溶媒中、HClの存在下、水素雰囲気下で処理することにより、式(III-L)の化合物が得られる。HCl又はトリフルオロ酢酸を使用した、t-ブトキシカルボニル保護基のその後の除去により、式(IV-L)の化合物(式中、R15は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、-CN、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、又は-C1〜6ハロアルコキシである)が得られる。
【０３４３】
実施例
化学:
下記の実施例に記載される化合物及び対応する分析データを得る際、別段の指示がない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
【０３４４】
別段の記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下に室温(rt)で電磁撹拌した。溶液を「乾燥」させた場合、それらは一般に、Na2SO4又はMgSO4等の乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」させた場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮させた。
【０３４５】
マイクロ波照射条件下での反応は、Activentマイクロ波反応装置を備えるCEM社製Discover-SP、型番909150、又はBiotage Initiator、型番355302中で行った。
【０３４６】
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)は、充填された、又は予備包装されたカートリッジを用いるシリカ(SiO2)で、示された溶媒で溶出して実施した。
【０３４７】
分析LC/MSは、Waters社製2695分離ユニット、2487二波長吸光度検出器、ESIプローブを備えたMicromass社製ZQ、又はPDA eλ及びSQ検出器を備えたWaters社製Acquity(商標) Ultra performance LC (UPLC)で得られた。或いは、LC-MSは、Acquity UPLC BEH C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を装備したWaters社製Acquity UPLC-MS機器を用いて、溶媒系A:H2O中0.1%HCOOH及びB:ACN中0.1%HCOOHで行われた。カラム温度は45℃であった。化合物はすべて、同じ溶離グラジエント、すなわち溶媒B 5%〜95%(0.75分)を用いて流速1mL/分で実行された。
【０３４８】
SFC-MS分析は、Acquity UPC2 BEH 2-エチルピリジンカラム(1.7μm、2.1×50mm)を装備したWaters UPC2-MS機器を用いて、溶媒系A:CO2及びB:MeOH中0.1%NH4OHで行われた。カラム温度は55℃であった。化合物はすべて、同じ溶離グラジエント、すなわち溶媒B 3%〜35%(0.75分)を用いて流速2.5mL/分で実行された。
【０３４９】
分取HPLCは、Waters SunFire(商標) OBD (5μm、30×100mm)C18カラムを使用するShimadzu SIL-10APシステムを用いて、水中アセトニトリル10〜100%(15分)のグラジエントで、0.05%トリフルオロ酢酸を改質剤として両相に添加して行われた。溶離プロファイルは、254及び220nmのUVにより監視された。
【０３５０】
XBridge Prep C18 OBDカラム(5μm、19×50mm)を装備したWaters Fractionlynxシステム及び溶媒系: H2O:AcCN及びH2O中2%TFAを使用して、いくつかの化合物を精製した。特定の溶離グラジエントは、UPLC-MS分析で得られた保持時間をベースにしたが、一般にH2O及びACNの溶離グラジエントはすべて、5.9分のランタイムにわたって流速40mL/分で実行された。オートブレンド方法を使用して、各実行を通して0.1%TFAの濃度を確実にした。
【０３５１】
XBridge PrepC18 OBDカラム(5μm、30×100mm)を装備したWaters Fractionlynxシステム及び溶媒系: H2O:AcCN及びH2O中2%TFAを使用して、いくつかの化合物を精製した。特定の溶離グラジエントは、UPLC-MS分析で得られた保持時間をベースにしたが、一般にH2O及びACNの溶離グラジエントはすべて、9分のランタイムにわたって流速60mL/分で実行された。オートブレンド方法を使用して、各実行を通して0.1%TFAの濃度を確実にした。
【０３５２】
分取SFC-MSは、Viridis 2-エチルピリジンOBDカラム(5μm、30×100mm)を装備したWaters Prep100 SFC-MSシステム及び溶媒系: CO2:MeOH及びMeOH中0.2%NH4OHを共溶媒として実行された。特定の溶離グラジエントは、UPC2-MS分析で得られた保持時間をベースにしたが、一般にCO2及びMeOHの溶離グラジエントはすべて、3.6分のランタイムにわたって流速100mL/分及びカラム温度55℃で実行された。オートブレンド方法を使用して、各実行を通して0.2%NH4OHの濃度を確実にした。
【０３５３】
核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、Agilent 300MHz VNMR(Varian 300MHz NMR)又はVarian 400MHz若しくはBruker 400MHz NMRで得た。試料を重水素化アセトン((CD3)2CO)、クロロホルム(CDCl3)、MeOH-d4(CD3OD)、N,N-ジメチルホルムアミド-d7(DMF-d7)又はジメチルスルホキシド-d6(DMSO-d6)のいずれか中で分析した。(CD3)2CO試料では、1Hの2.05における残存中央共鳴ピークを1H NMRスペクトルの化学シフト帰属に使用した。CDCl3試料では、1Hの7.26における残存中央共鳴ピークを1H NMRスペクトルの化学シフト帰属に使用した。CD3ODでは、1Hの3.31における残存中央共鳴ピークを化学シフト帰属に使用し、DMF-d7では、1Hの2.92又は2.75における残存中央共鳴ピークを化学シフト帰属に使用した。DMSO-d6では、1Hの2.50ppmにおける残存中央共鳴ピークを化学シフト帰属に使用した。以下の1H NMRデータの形式は、テトラメチルシランを基準にして低磁場側のppm単位で表される化学シフト(多重度、Hzでの結合定数J、積算)であり、主要ピークの指名に通常の略語、例えば、s、一重線; d、二重線; t、三重線; q、四重線; p、五重線; m、多重線; br、ブロードを使用する。
【０３５４】
化学名は、ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.社、Cambridge、MA)、ChemDraw Professional 15.1(CambridgeSoft Corp.社、Cambridge、MA)又はChemAxonを使用して生成した。
【０３５５】
いくつかの中間体及び/又は実施例化合物は、遊離塩基として単離し、その他は塩として単離した。ある事例では、化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離してもよいし、他の事例では、塩は塩酸塩として単離してもよい。場合によっては、塩として単離した化合物の1HNMRスペクトルは、当業者により予想されるように、塩の水素原子に対応する追加のプロトンシグナルを含有し得る。
【０３５６】
中間体1. 2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]エタン-1-オール。
【０３５７】
【化４０】
2021514992.tif 000047
【０３５８】
ステップ1.エチル2-(4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート。n-ブチルリチウムのヘキサン(1.6M、81.4mL、130mmol)中溶液を、2-クロロ-4-フルオロ-1-ヨードベンゼン(16.6mL、130mmol)のテトラヒドロフラン(197mL)中溶液に-78℃で滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(19.2mL、109mmol)を一度に加えた。反応物を室温に温め、室温で1時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液(500mL)でクエンチし、EtOAc(3×150mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0〜40%EtOAcで溶出する、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色油状物として得た(26.7g、78%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (dd, J = 8.86, 6.30 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 5H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.46 - 2.18 (m, 10H), 2.15 - 1.82 (m, 6H), 1.78 - 1.34 (m, 7H), 1.34 - 1.22 (m, 7H).  [M-H2O+H] = 283.1.
【０３５９】
ステップ2.エチル2-(2'-クロロ-4'-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート。2,2,2-トリフルオロ酢酸(127mL、1.65mol)を、エチル2-(4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(25g、80.4mmol)のジクロロメタン(127mL)中溶液に加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、生成物を無色油状物として得た(21.6g、91%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.93 (td, J = 8.28, 2.63 Hz, 1H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.09 Hz, 2H), 2.48 - 2.13 (m, 6H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.30 (t, J = 7.09 Hz, 3H). [M+H] = 297.1.
【０３６０】
ステップ3. 2-(2'-クロロ-4'-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール。エチル2-(2'-クロロ-4'-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート(7.59g、25.6mmol)のテトラヒドロフラン(152mL)中冷却溶液に0℃で、水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン(1M、51.2mL、51.2mmol)中溶液を滴下添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、水(10mL)、10%NaOH(20mL)及び水(10mL)でクエンチした。反応物をEtOAcで希釈し、セライトを介して濾過し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0〜40%EtOAcで溶出する、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色油状物として得た(6.6g、101%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 3.77 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 2.32 (ddd, J = 9.57, 3.94, 2.38 Hz, 4H), 1.97 - 1.74 (m, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.32 (m, 1H).
【０３６１】
中間体2. 2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０３６２】
【化４１】
2021514992.tif 000048
【０３６３】
500mLのステンレススチール反応容器内で、2-(2'-クロロ-4'-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタノール(10.0g、39.3mmol)を酢酸イソプロピル(100mL)に溶解し、酸化白金(IV)(446mg、1.96mmol)を加え、反応物を室温、水素下、200PSIで24時間撹拌した。反応物を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0〜50%EtOAcで溶出する、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をcis-とtrans-異性体の混合物として得た(6.7g、66%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24 (ddd, J = 6.2, 8.7, 12.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 1H), 2.02 - 1.10 (m, 12H).
【０３６４】
中間体3及び4. 2-[(1S,4S)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール及び2-[(1R,4R)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０３６５】
【化４２】
2021514992.tif 000049
【０３６６】
中間体2をキラルSFCで更に精製して、純粋なcis-異性体: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (dd, J = 6.2, 8.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 2.7, 8.3 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (tt, J = 3.4, 11.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.55 (m, 11H);及び純粋なtrans-異性体: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (tt, J = 2.8, 12.1 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.61 - 1.32 (m, 6H), 1.26 - 1.12 (m, 2H).を得た。
【０３６７】
中間体5. 2-[4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０３６８】
【化４３】
2021514992.tif 000050
【０３６９】
ステップ1.エチル2-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート。エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(0.50g、2.71mmol)のテトラヒドロフラン(2.71mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(4.07mL、1.00M、4.07mmol)中溶液をゆっくりと加えた。反応物を-40℃に冷却し、次いで1時間撹拌し、次いでN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.16g、3.26mmol)のテトラヒドロフラン(0.90mL)中溶液を-40℃で滴下添加した。反応物を室温まで温め、追加の3時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー0〜30%EtOAc/ヘプタンを介して、粗製の油を精製して、表題化合物を無色油状物として得た(300mg、35%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 - 5.56 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.33 (td, J = 2.6, 5.0 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 317.1.
【０３７０】
ステップ2.エチル2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート。バイアルにエチル2-[4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート(1.71g、0.01mol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(150mg、0.27mmol)、酢酸カリウム(1.59g、16.2mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.51g、5.94mmol)を投入した。バイアルをN2(×3)でパージし、次いでジオキサン(5.4mL)を加え、混合物を5分間脱気した。次いで、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(221mg、0.27mol)を加え、生成した混合物を再度5分間脱気した。生成したオレンジ色の反応混合物を80℃で終夜撹拌した。18時間後、反応物を室温に冷却した。NaHCO3(2mL)の飽和水性溶液を加え、水性層をEtOAc(3×2mL)で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0〜10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(1.17g、73.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.09 Hz, 2H), 1.99 - 2.36 (m, 6H), 1.69 - 1.91 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.21 - 1.34 (m, 15H).
【０３７１】
ステップ3.エチル2-(2'-ブロモ-4',6'-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート。密閉したマイクロ波チューブ内で、エチル2-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート(200mg、0.68mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(24.9mg、0.03mmol)、1-ブロモ-3,5-ジフルオロ-2-ヨードベンゼン(260mg、0.82mmol)及び炭酸ナトリウム(0.85mL、2.0M、1.7mmol)のジオキサン(3.40mL)中混合物を70℃で20時間加熱した。反応完了時に、反応混合物を、セライトを介して濾過し、EtOAcで十分に洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘプタン)を介して精製して、表題化合物を無色油状物として(210mg、86%)得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (td, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).  [M+H] = 361.0.
【０３７２】
ステップ4.エチル2-(2',4'-ジフルオロ-6'-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート。エチル2-(2'-ブロモ-4',6'-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート(235mg、0.65mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6.54mL)中溶液に、窒素環境下でトリメチルボロキシン(182.9μL、1.31mmol)及び炭酸カリウム(180.8mg、1.31mmol)を加え、これに続いてジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(53.4mg、0.07mmol)を加えた。反応物を100℃で3時間加熱し、rtに冷却し、次いでセライトパッド上で濾過した。濾液をEtOAc及び水で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)を介して粗生成物を精製して、表題化合物を無色油状物として得た(141mg、73.2%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62 (dt, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 8H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  [M+H] = 295.2.
【０３７３】
ステップ5.エチル2-(4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル)アセテート。小さなPARRボンベ反応器内で、エチル2-[4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート(130mg、0.44mmol)のメタノール(2.21mL)中溶液に、10%パラジウム担持炭素(47.0mg、0.04mmol)を加え、容器を水素下で100psiに加圧し、50℃で終夜撹拌した。反応完了時に、混合物を、セライトを介して濾過し、MeOHでよくすすぎ、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。粗生成物を次の反応で更に精製せずに使用した。[M+H]=297.2
【０３７４】
ステップ6. 2-(4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。エチル2-[4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル]アセテート(130mg、0.44mmol)のテトラヒドロフラン(4.39mL)中溶液に、水素化リチウムアルミニウム(0.48mL、1.00M、0.48mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。水(2mL)、NaOH(2M、2mL)の溶液及び水(2mL)を逐次的に加えた。反応物をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブライン飽和溶液で洗浄し、有機物を乾燥(Na2SO4)し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得、これを更に精製せずに次のステップに回した。[M+H-H2O]=237.2。
【０３７５】
中間体6. 2-[4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０３７６】
【化４４】
2021514992.tif 000051
【０３７７】
ステップ1.エチル2-[4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート。エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(7.70g、41.8mmol)のテトラヒドロフラン(41.8mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M、46.0mL、46.0mmol)のTHF中溶液をゆっくりと加えた。反応物を-40℃(MeCN/ドライアイス槽)で1時間撹拌し、次いでN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(17.9g、50.2mmol)のテトラヒドロフラン(13.9mL)中溶液を-40℃で滴下添加した。反応物をrtまで温め、追加の3時間撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水性溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗製の油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ISCOアミンカラム、0〜30%EtOAc/ヘプタン上で15分間)により精製して、表題化合物を半固体として得た(7.00g、53.0%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (br. s., 1H), 4.16 (d, J = 7.21 Hz, 2H), 2.24 - 2.54 (m, 5H), 2.14 (d, J = 3.79 Hz, 1H), 1.84-1.99 (m, 2H), 1.47 - 1.60 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.15 Hz, 3H).  [M+H] = 317.20.
【０３７８】
ステップ2.エチル2-[4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート。密閉したマイクロ波チューブ内で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(96.9mg、0.08mmol)、(2,4,6-トリフルオロフェニル)ボロン酸(227mg、1.29mmol)、エチル2-[4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート(340mg、1.07mmol)及び炭酸ナトリウム(2.52mL、2.0M、5.03mmol)の1,2-ジメトキシエタン(8.38mL)中混合物を70℃で20時間加熱した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、EtOAcで十分洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカ、0〜20%EtOAc/ヘプタン)、表題化合物を無色油状物として得た。(130mg、40.5%)。
【０３７９】
ステップ3.エチル2-[4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテート。小さなPARRボンベ内で、エチル2-[4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート(130mg、0.44mmol)のメタノール(2.18mL)中混合物に、10%パラジウム担持炭素(46.4mg、0.04mmol)(50%水)を加え、容器を100psiw/H2まで加圧し、50℃で終夜撹拌した。反応物にEtOH及び0.20モル%Pd(OH)2を再投入し、100psiのH2で、50℃で終夜撹拌した。反応完了時に、反応混合物を、セライトを介して濾過し、セライトパッドをMeOHですすぎ、溶媒を真空で除去した。粗生成物を、次の反応で更に精製せずに使用した。[M+H]=301.2。
【０３８０】
ステップ4. 2-(4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。エチル2-[4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテート(130mg、0.43mmol)のテトラヒドロフラン(4.33mL)中溶液に、水素化リチウムアルミニウム(0.48mL、1.0M、0.48mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。反応完了時に、水(2mL)、NaOHの溶液(2M、2mL)及び水(2mL)を順次加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブライン飽和溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、粗生成物白色の固体を得、これを次の反応で更に精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (dt, J = 2.3, 8.7 Hz, 2H), 3.95 - 3.60 (m, 2H), 3.16 - 2.62 (m, 1H), 2.06 - 1.53 (m, 10H), 1.27 - 0.97 (m, 2H).  [M+H-H2O] = 241.1.
【０３８１】
中間体7. 2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０３８２】
【化４５】
2021514992.tif 000052
【０３８３】
ステップ1. 2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタン-1-オール。THF(1000mL)の容積に、0℃で、LiAlH4(36.6g、964mmol)をゆっくりと加え、これに続いてエチル2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)アセテート(220g、964mmol)のTHF(1000mL)中溶液を滴下添加した。懸濁液を0℃で1時間撹拌した。TLCでモニターした反応完了時に、反応物を0℃で維持し、水(36mL)を滴下添加し、次いでNaOH溶液(10%、36mL)を滴下添加し、これに続いて水(110mL)を滴下添加した。生成した懸濁液を25℃で30分間撹拌し、MgSO4(50g)を加えた。懸濁液を20℃で1時間撹拌した。反応を同一条件で合計3時間行い、合わせた懸濁液を濾過し、フィルターケーキをEtOAc(1L×5)で洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物(456g、85%)を無色のガムとして得、これを次のステップで、更なる精製なしでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 4H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.71 (m, 4H), 1.54 - 1.44 (m, 5H), 1.28 - 1.25 (m, 2H).
【０３８４】
ステップ2. 8-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン。2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタン-1-オール(228g、1.2mol)のDMF(1.2L)中溶液に、0〜10℃でNaH(58.8g、1.5mol、60%純度)を加え、次いで溶液を20℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃で冷却し、臭化ベンジル(159mL、1.3mol)を滴下添加し、次いで溶液を20℃で2時間撹拌した。TLCで決定された反応完了時に、懸濁液を冷水(4L)に注ぎ入れた。反応を同一条件下で繰り返し、合わせた反応混合物をMTBE(2L×3)で抽出した。合わせた有機層を水(1L)及びブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物(600g、89%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.27 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.71 (m, 4H), 1.58 - 1.53 (m, 5H), 1.27 -1.24 (m, 2H).
【０３８５】
ステップ3. 4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサン-1-オン。8-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(300g、1.1mol)のアセトン(500mL)中溶液に、25℃でHCl(2M、1.1L)を加えた。溶液を50℃で3時間撹拌した。TLC(7:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.45)で決定された反応完了時に、溶液を濃縮した。反応を同一条件下で繰り返し、合わせた反応残渣をEtOAc(1L×3)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液(1L)、水(500mL)及びブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物(480g、95%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.30 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 4H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 2H), 1.44 - 1.41 (m, 2H).
【０３８６】
ステップ4. 4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート。4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサン-1-オン(400g、172mmol)のTHF(600mL)中溶液に、LiHMDSのTHF(1M、194mL、194mmol)中溶液を加えた。反応混合物を-20℃で1時間撹拌した。次いで、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(73.9g、207mmol)のTHF(200mL)中溶液を滴下添加した。添加後、溶液を20℃に温め、もう3時間撹拌した。TLC(6:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.6)で決定された反応完了時に、反応を冷たいNH4Cl溶液(1000mL)でクエンチし、次いでEtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物(520g、83%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.73 - 5.71 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.40 (m, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 3H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 1.49 -1.46 (m, 1H).
【０３８７】
ステップ5. 4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2'-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニル。4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(18.0g、49.4mmol)、(2-クロロフェニル)ボロン酸(9.3g、59.3mmol)、Na2CO3(15.7g、148mmol)及びPd(PPh3)4(2.8g、2.5mmol)のDME(200mL)及びH2O(40mL)中溶液を85℃で16時間を撹拌した。TLC(20:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.5)で決定された反応完了時に、反応物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物(10.5g、65%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33 (m, 6H), 7.19 - 7.16 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 -2.29 (m, 3H), 1.89 -1.86 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.45 - 1.43 (m, 1H).
【０３８８】
ステップ6. 2-(4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2'-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニル(24.0g、73.4mmol)及びPtO2(1.2g、5.1mmol)のEtOAc(200mL)中懸濁液をH2大気(30psi)下、25℃で50分間撹拌した。TLC(3:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.3)で決定された反応完了時に、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1〜5:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物(10.0g、57%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 1.93 - 1.91 (m, 3H), 1.77 - 1.73 (m, 8H), 1.20 - 1.14 (m, 1H).
【０３８９】
中間体8. 2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０３９０】
【化４６】
2021514992.tif 000053
【０３９１】
ステップ1. 2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン。4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体7、ステップ4、100g、220mmol)、Pin2B2(66.9g、263mmol)、KOAc(53.9g、549mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(9.0g、11.0mmol)のジオキサン(800mL)中懸濁液を、N2で、3回脱気し、次いで70℃で20時間撹拌した。TLC(8:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.45)で決定された反応完了時に、反応物懸濁液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100:1〜10:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物(110g、73%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 - 7.17 (m, 5H), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.78 - 1.57 (m, 3H), 1.50 (td, J = 6.8, 14.2 Hz, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 13H).
【０３９２】
ステップ2. 4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2'-クロロ-3'-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニル。2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(30.0g、87.6mmol)、1-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロ-ベンゼン(22.0g、105mmol)、K2CO3(18.2g、131mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.6g、4.4mmol)のDMF(200mL)中懸濁液を、N2(×5)で脱気し、100℃で16時間撹拌した。TLC(6:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.6)で決定された反応完了時に、反応懸濁液を水(500mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100:1〜20:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物(21.0g、69%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 6.96 -6.94 (m, 1H), 5.67 - 5.66 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 3H), 1.89 - 1.86 (m, 3H), 1.70 - 1.68 (m, 2H), 1.45 - 1.42 (m, 1H).
【０３９３】
ステップ3. 2-(4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。表題化合物は、4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2'-クロロ-3'-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニルを用いて、中間体7、ステップ6に従い合成した。cis及びtrans異性体の混合物としての表題化合物を、淡黄色油状物(11.3g、76%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 3H), 1.76 - 1.71 (m, 6H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.20 - 1.17 (m, 1H).
【０３９４】
中間体9. 2-[4-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０３９５】
【化４７】
2021514992.tif 000054
【０３９６】
ステップ1. 4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2'-クロロ-4',6'-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニル。密閉したマイクロ波チューブ内で、2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エチル]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体8、ステップ1、350mg、1.02mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(37.4mg、0.05mmol)、2-ブロモ-1-クロロ-3,5-ジフルオロベンゼン(279mg、1.23mmol)及び炭酸ナトリウム(1.28mL、2M、2.56mmol)のジオキサン(5.11mL)中混合物を70℃で20時間加熱した。LCMSで決定された反応完了時に、反応混合物を、セライトを介して濾過し、EtOAcで十分に洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%EtOAc/ヘプタン)を介して精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(216mg、58.2%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.31 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.13 (m, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.40 (m, 1H).
【０３９７】
ステップ2. 2-(4-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エチル]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-クロロ-3,5-ジフルオロベンゼン(220mg、0.61mmol)の酢酸エチル(4.40mL)溶液に、酸化白金(IV)(20.7mg、0.09mmol)を加えた。反応物を4時間水素(100psi)下に置いた。LCMSで決定された反応完了時に、混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘプタン)を用いて精製して、表題化合物を透明な半固体として(65mg、39%)、cis及びtrans異性体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (td, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.47 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 - 2.97 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 5H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.19 - 1.06 (m, 1H).  [M+H-H2O] = 257.1.
【０３９８】
中間体10. 2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０３９９】
【化４８】
2021514992.tif 000055
【０４００】
ステップ1. 2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルピリジン。表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体8、ステップ2に従い合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 5.73 - 5.72 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 6H), 1.92 - 1.87 (m, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.49 - 1.46 (m, 1H).
【０４０１】
ステップ2. 2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルピリジン(20.0g、65.1mmol)、Pd/C(5g)及びHCl(19.8g、195mmol、純度36%)のMeOH(200mL)中懸濁液を、H2大気(50psi)下、30℃で4時間撹拌した。LCMSで決定された反応完了時に、反応懸濁液を濾過し、フィルターケーキをMeOH(50mL×3)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して残渣を得、次いでNaHCO3の飽和水溶液をpH=8まで加え、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1〜1:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物をcis及びtrans異性体の混合物(9.0g、63%)として、淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.94 - 1.56 (m, 11H), 1.17 - 1.12 (m, 1H).
【０４０２】
中間体11. 2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０４０３】
【化４９】
2021514992.tif 000056
【０４０４】
ステップ1. 2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-クロロピリジン。表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体8、ステップ2に従い合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.49 - 1.47 (m, 1H).
【０４０５】
ステップ2. 2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキシル)-3-クロロピリジン。2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-クロロピリジン(16.0g、48.8mmol)、Rh(PPh3)3Cl(1.8g、2.0mmol)のMeOH(200mL)中懸濁液を、H2大気(50psi)下、50℃で3時間撹拌した。TLC(3:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.4)で決定された反応完了時に、溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1〜2:1石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、表題化合物(15.0g、93%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 8.42 (m, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 4H), 1.68 - 1.58 (m, 6H), 1.16 - 1.13 (m, 1H).
【０４０６】
ステップ3. 2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキシル)-3-クロロピリジン(13.0g、39.4mmol)のDCM(150mL)中溶液に、BCl3のDCM(1M、158mL、158mmol)中溶液を0℃で滴下添加した。次いで、溶液を0℃で1時間撹拌した。TLC(2:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.2)で決定された反応完了時に、溶液を、NaHCO3飽和水溶液(100mL)に注ぎ入れ、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1〜2:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物を、cis及びtrans異性体の混合物(11.3g、86%)として、黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 1.92 -1.66 (m, 9H), 1.54 - 1.53 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 1H).
【０４０７】
中間体12. 2-[(cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０４０８】
【化５０】
2021514992.tif 000057
【０４０９】
ステップ1. 8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール。4-フルオロ-1-ヨード-2-メチルベンゼン(43.6mL、330mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(650mL)中溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン(2M、165mL、330mmol)中溶液を0℃で30分間にわたりゆっくりと加えた。反応物を室温に温め、室温で追加の30分間撹拌した。1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(43.0g、275mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(65mL)中懸濁液を10分間にわたり加えた。穏やかな反応発熱が観察されたので、氷浴を10分間導入して、過剰の加熱を阻止し、次いで氷浴を取り除いた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液(1000mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×200mL)で抽出し、次いで合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗材料を最小量のジクロロメタン(200mL)中に溶解させ、生成物を静置して沈殿させた。ヘキサン(約100mL)を加え、懸濁液を濾過し、固体を追加のヘキサン(100mL)で洗浄して、表題化合物を白色の粉末(52g、71%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.35 - 2.05 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.5 Hz, 2H). [M+H-H2O] = 249.2.
【０４１０】
ステップ2. 8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン。8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(50.6g、190mmol)のトルエン(253mL)中溶液に、エタン-1,2-ジオール(253mL)を加え、これに続いてp-トルエンスルホン酸(8.18g、47.5mmol)を加え、反応物をDean-Stark条件下で、120℃に15時間加熱した。反応物を水(1000mL)の中に注ぎ入れ、層を分離し、水性層をトルエン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(500mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物を無色油状物(42g、89%)として得た。[M+H]=249.2
【０４１１】
ステップ3. 8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン。8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン(42.0g、169mmol)の酢酸エチル(420mL)中溶液に、炭酸セシウム(5.51g、16.9mmol)を加え、これに続いて酸化白金(IV)(1.92g、8.46mmol)を加え、反応物を、高圧反応器内で、水素雰囲気下(200PSI)、室温で15時間激しく撹拌した。生成した懸濁液を、セライトを介して濾過し、ケーキを追加のEtOAc(200mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物(41.8g、99%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 5.9, 9.4 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 2.8, 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 4H), 2.74 (tt, J = 4.8, 9.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 6H).
【０４１２】
ステップ4. 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキサノン。8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(41.8g、167mmol)のトルエン(209mL)中溶液に、水(418mL)を加え、これに続いてp-トルエンスルホン酸(28.8g、170mmol)を一度に加え、二相性反応物を、15時間激しく撹拌しながら、90℃で加熱した。層を分離し、有機物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(500mL)及び水(500mL)で洗浄し、有機物を減圧下で濃縮して、表題化合物をろう状の白色粉末(34.1g、99%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (dd, J = 5.8, 8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H), 3.20 (tt, J = 3.2, 12.1 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H). [M+H] = 207.2.
【０４１３】
ステップ5. 2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。Tert-ブトキシドナトリウム(7.93g、80.0mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液に、tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(19.2mL、80mmol)を加え、反応物を50℃で0.5時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキサノン(15.0g、72mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液を約2分間にわたり滴下添加した。反応物を室温に温め、室温で1時間撹拌した。反応物を-15℃に冷却し、L-セレクトリドのテトラヒドロフラン(1M、160mL、160mmol)中溶液を滴下添加し、反応物を-15℃で4時間撹拌した。テトラヒドロフラン(1M、124mL、124mmol)中の追加のL-セレクトリドを滴下添加し、反応物をゆっくりと室温に温め、15時間撹拌し、次いで50℃で追加の15時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、H2O(20mL)の慎重な滴下添加によりクエンチした。MTBE(50mL)を加え、これに続いて水酸化ナトリウム溶液(1M、182mL、182mmol)を滴下添加し、反応物を室温で10分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、次いで30%過酸化水素溶液(24mL、1091mmol)を0℃で30分間にわたりゆっくりと加えた(発熱に注意)。混合物を50℃で3時間撹拌した。有機層をヘプタン(100mL)で希釈し、1M水酸化ナトリウム溶液(50mL)及び塩化アンモニウム飽和溶液(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、cisのtransに対する比:>98:2を有する表題化合物を油状物として得た(17.1g、99%)。[M+H-H2O]=219.2。
【０４１４】
中間体13. 3-[4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル]-2-メチルベンゾニトリル。
【０４１５】
【化５１】
2021514992.tif 000058
【０４１６】
ステップ1.エチル2-(3'-シアノ-2'-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート。表題化合物は、3-ブロモ-2-メチルベンゾニトリル及び任意の適当な出発材料の置換を用いて、中間体5、ステップ3と同様の方式で調製した。[M+H]=284.2。
【０４１７】
ステップ2.エチル2-(4-(3-シアノ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)アセテート。エチル2-(3'-シアノ-2'-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート(190mg、0.671mmol)の2-プロパノール(1.34mL)中溶液に、フェニルシラン(82.7μL、0.671mmol)を加え、これに続いてtert-ブチルヒドロペルオキシドのデカン(5〜6M、201μL、1.0mmol)中溶液を加えた。5分間N2を吹き込むことにより混合物を脱気し、次いで[Mn(dpm)3](28.3mg、0.0671mmol)をすばやく一度に加えた。反応混合物を追加の30秒間脱気し、続いて室温で撹拌した。1時間後、LCMS分析で決定されたように反応が完了した。反応混合物をDCM(2mL)で希釈し、小さなCelite(登録商標)のパッドを介して濾過した。濾液を真空で濃縮し、生成した粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(118mg、61%)を無色油状物として、cis及びtrans異性体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.40 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 2H),  2.93 - 2.68 (m, 1H), 2.56 - 2.23 (m, 5H), 2.01 -1.41 (m, 9H), 1.35 - 1.12 (m, 3H).
【０４１８】
ステップ3. 3-(4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)-2-メチルベンゾニトリル。エチル2-[4-(3-シアノ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]アセテート(110mg、0.39mmol)のテトラヒドロフラン(963.6μL)中撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1.0M、848μL、0.86mmol)を-78℃滴下添加した。LCMSでモニターされる反応の完了に到達するまで、無色の溶液を-78℃で10分間撹拌した。EtOAc(10mL)の添加により反応混合物をクエンチし、次いでロッシェル塩の溶液を加え、反応混合物をかき混ぜた。有機層を分離し、EtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、表題化合物を粗生成物として、cis及びtrans異性体の混合物(94mg、100%)として得、これを、次のステップで更なる精製なしに使用した。[M+H]=244.2。
【０４１９】
中間体14. 4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート。
【０４２０】
【化５２】
2021514992.tif 000059
ステップ1. 2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート。2-{1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}エタン-1-オール(11.0g、59.1mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(360.8mg、2.95mmol)、及びトリエチルアミン(9.85mL、71.1mmol)のジクロロメタン(59.1mL)中溶液に、4-塩化トルエンスルホニル(13.5g、70.9mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで生成した懸濁液をNaHCO3飽和水溶液(100mL)に注ぎ入れた。水性層をEtOAc(3×100mL)で抽出し、次いで溶媒を真空で除去した。残留する残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%EtOAc/hep)により精製して、表題化合物を無色油状物(18.2g、91%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.86 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 4.03 - 4.13 (m, 2H), 3.86 - 3.98 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.08 - 1.75 (m, 11H).
【０４２１】
ステップ2.tert-ブチル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート。tert-ブチルN-(オキサン-4-イル)カルバメート(1.77g、8.81mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(29.4mL)中溶液に、水素化ナトリウム(60質量%、353mg、8.81mmol)を一度に加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(3.00g、8.81mmol)のDMF(10mL)中溶液を1分間にわたり加え、次いで反応混合物を50℃で撹拌した。3時間後、水素化ナトリウム(60質量%、353mg、8.81mmol)の第2部分を加え、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、NH4Cl飽和水溶液(10mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を真空で濃縮し、生成した粗生成物混合物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/hep)により精製して、表題化合物(2.01g、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 - 4.17 (m, 7H), 3.35 - 3.52 (m, 2H), 3.05 - 3.17 (m, 2H), 1.22 - 1.84 (m, 24H).
【０４２２】
ステップ3.tert-ブチル(2-(4-オキソシクロヘキシル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート。tert-ブチル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(2.0g、5.41mmol)のアセトン(54.1mL)中溶液に、ヨウ素(137mg、0.54mmol)を一度に加えた。オレンジ色の溶液を60℃で終夜撹拌した。16時間後、LCMS分析で決定されたように反応混合が完了した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜100%EtOAc/hep)を介して精製して、表題化合物(1.60g、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 - 3.93 (m, 3H), 3.53 - 3.35 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.50 - 2.24 (m, 4H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.36 (m, 18H).
【０４２３】
ステップ4.rac-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート。内部温度-78℃を付近に保ちながら、tert-ブチル(2-(4-オキソシクロヘキシル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(2.0g、6.15mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1.0M、7.37mL;7.38mmol)中溶液を-78℃でゆっくりと加えた。1時間同じ温度で撹拌後、N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)-5-クロロ-2-ピリジルアミン(2.90g、7.38mmol)を加え、生成した黄色-オレンジ色の混合物を室温で20時間撹拌し、続いて水(100mL)の添加によりクエンチした。生成した水性混合物をEtOAc(3×60mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、Na2SO4で脱水した。生成した粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/Hep)により精製して、表題化合物を得、これを更なる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87 - 5.66 (m, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.50 - 2.23 (m, 3H), 2.00 - 1.43 (m, 19H).
【０４２４】
中間体15.tert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)カルバメート。
【０４２５】
【化５３】
2021514992.tif 000060
【０４２６】
rac-tert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)カルバメート。反応容器に、ジオキサン(18.2mL)中の4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(2.50g、5.46mmol)、酢酸カリウム(1.07g、10.9mmol)、ジクロロメタン(446mg、0.546mmol)との[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体、及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.67g、6.55mmol)を投入した。混合物をN2でパージし、密閉し、次いで80℃で撹拌した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、目的のビニルボロネート(1.02g、43%)をオレンジ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (m, 1H), 4.27 - 4.02 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.39 - 2.02, (m, 3H), 1.87 - 1.28 (m, 31H).
【０４２７】
中間体16. 2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。
【０４２８】
【化５４】
2021514992.tif 000061
【０４２９】
ステップ1.エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート。2-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロピリジン(5.03g、23.9mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)中溶液に、-78℃でn-ブチルリチウムのヘキサン(2.5M、10.4mL、26.1mmol)中溶液を滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(3.85mL、21.7mmol)を一度に加えた。反応物を室温に温め、1時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0〜40%EtOAcで溶出する、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、予期せぬ生成物を無色油状物(2.65g、39%)として得た。[M+H]=316.1。
【０４３０】
ステップ2.エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート。エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(2.6g、8.23mmol)のトルエン(26mL)中溶液に、バージェス試薬(2.35g、9.9mmol)を一度に加えた。生成した混合物を80℃で15時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0〜40%EtOAc)により精製して、所望の生成物(1.8g、73%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.94 - 5.61 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.18 (m, 6H), 2.05 -1.87 (m, 2H), 1.55 (dtd, J = 5.4, 10.2, 12.9 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  [M+H] = 298.1.
【０４３１】
ステップ3.エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)アセテート。エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート(1.22g、4.10mmol)の乾燥2-プロパノール(16.4mL)中溶液に、フェニルシラン(0.51mL、4.10mmol)を加え、これに続いて2,4,8,10-テトラ-tert-ブチル-1λ3,5,7λ3,11-テトラオキサ-6-マンガナスピロ[5.5]ウンデカ-1,3,7,9-テトラエン(0.17g、0.41mmol)を一度に加えた。懸濁液を介して窒素を2分間吹き込んだ後、2-ヒドロペルオキシ-2-メチルプロパンのデカン(5.0M、1.23mL、6.15mmol)中溶液を滴下添加した(発熱に注意)。反応物を6時間撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、セライトのパッドを介して濾過し、水とEtOAc(それぞれ100mL)との間で分配し、層を分離した。水性層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機物を塩化アンモニウム飽和溶液(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出する、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(1.23g、66%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.35 (m, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 4.17 (dq, J = 3.1, 7.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.46 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 1.54 (m, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  [M+H] = 300.14.
【０４３２】
ステップ4. 2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)アセテート(800mg、2.67mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、-78℃で、DIBAL-HのTHF(1.0M、8.01mL、8.01mmol)中溶液を加え、反応物を-78℃で0.5時間撹拌した。ロッシェル塩(10mL)の30%水溶液で反応をクエンチし、DCM(20mL)で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出する、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.61g、89%)をcis及びtrans異性体の混合物として得た。[M+H]=258.12。
【０４３３】
中間体17. 2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール。
【０４３４】
【化５５】
2021514992.tif 000062
【０４３５】
ステップ1.エチル2-(4-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート。2-ブロモ-1,3-ジクロロベンゼン(22.6g、0.1mol)のTHF(200mL)中溶液に、N2下、-78℃でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、40mL、0.1mol)を滴下添加した。1時間撹拌後、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(18.4g、0.1mol)のTHF(100mL)中溶液を加え、生成した混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応物をブライン(100mL)でクエンチし、EtOAc(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物(31g)を、粗生成物黄色の油状物として得、これを次のステップで更に精製せずに使用した。
【０４３６】
ステップ2.エチル2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート。粗製のエチル2-(4-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(31g)のトルエン(150mL)中溶液に、p-TSA(3.0g、17.4mmol)を加えた。混合物を6時間加熱還流した。rtに冷却後、混合物を飽和水性NaHCO3(40mL)でクエンチし、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100:1PE/EtOAc)により精製して、表題化合物(2.8g、2ステップ通算収率9%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz,, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.19 (m, 6H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０４３７】
ステップ3. 2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール。LiAlH4(0.78g、21.0mmol)のTHF(60mL)中懸濁液に、エチル2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート(4.3g、13.8mmol)の溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでH2O(2mL)、NaOH(10%、2mL)でクエンチし、濾過した。濾液をMgSO4で脱水し、次いで濃縮することによって粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1PE/EtOAc)により精製して、表題化合物(3.6g、96.7%収率)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.35 (br s, 1H).
【０４３８】
中間体18. 2-{4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}エタン-1-オール。
【０４３９】
【化５６】
2021514992.tif 000063
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体6と同様の方式で合成した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.06 - 2.71 (m, 1H), 2.01 - 1.42 (m, 11H), 1.28 - 1.04 (m, 1H).
【０４４０】
中間体19. 2-[4-(3,4-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０４４１】
【化５７】
2021514992.tif 000064
【０４４２】
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体6と同様の方式で合成した。[M+CH3CN+H]=296.2
中間体20. 2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０４４３】
【化５８】
2021514992.tif 000065
【０４４４】
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体8と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 2.15 - 1.05 (m, 12H).  [M-H2O+H] = 239.1
【０４４５】
中間体21. 2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０４４６】
【化５９】
2021514992.tif 000066
【０４４７】
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体8と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.98 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 1.92 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 3H).  [M-H2O+H] = 239.1
中間体22. 2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０４４８】
【化６０】
2021514992.tif 000067
【０４４９】
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体8と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.01 (m, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 5H), 1.55 - 1.41 (m, 3H), 1.16 - 1.13 (m, 1H).  [M-H2O+H] = 239.1
【０４５０】
中間体23. 2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０４５１】
【化６１】
2021514992.tif 000068
【０４５２】
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体9、ステップ1〜3、5及び6と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 1.91 - 1.52 (m, 11H), 1.16 - 1.12 (m, 1H).  [M+H] = 258.
【０４５３】
中間体24. 2-{4-[5-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロヘキシル}エタン-1-オール。
【０４５４】
【化６２】
2021514992.tif 000069
【０４５５】
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体9ステップ1〜3、5及び6と同様の方式で合成した。[M+H]=292.2。
【０４５６】
中間体25. 2-[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０４５７】
【化６３】
2021514992.tif 000070
【０４５８】
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体10と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 6.57 (m, 2H), 3.74 (br s, 2H), 2.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.27 (br s, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 4H), 1.57 (br s, 3H), 1.46 - 1.03 (m, 2H).  [M-H2O+H] = 237.2.
【０４５９】
中間体26. 2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０４６０】
【化６４】
2021514992.tif 000071
【０４６１】
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体10と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.29 - 1.43 (m, 11H), 1.15 - 1.12 (m, 1H).  [M+H] = 220.1.
【０４６２】
中間体27. 2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０４６３】
【化６５】
2021514992.tif 000072
【０４６４】
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体10と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.39 (m, 1H), 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 4H), 1.97 - 1.55 (m, 10H), 1.14 - 1.11 (m, 1H).  [M+H] = 220.
【０４６５】
中間体28. 2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０４６６】
【化６６】
2021514992.tif 000073
【０４６７】
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体10と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 5H), 1.55 - 1.40 (m, 4H), 1.20 -1.10 (m, 1H).  [M-H2O+H] = 223.1.
【０４６８】
中間体29. 2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０４６９】
【化６７】
2021514992.tif 000074
【０４７０】
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体10と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 2.70 -2.62 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.94 - 1.68 (m, 6H), 1.57 - 1.40 (m, 5H), 1.14 - 1.13 (m, 1H).  [M-H2O+H] = 219.1.
【０４７１】
中間体30. 2-[4-(5-クロロチオフェン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
【０４７２】
【化６８】
2021514992.tif 000075
【０４７３】
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体11と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 2.94 - 2.67 (m, 1H), 2.03 -1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.34 (m, 10H), 1.11 - 1.07 (m, 1H).  [M+H] = 245.1.
【０４７４】
中間体31. 4-アミノ-N-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩。
【０４７５】
【化６９】
2021514992.tif 000076
【０４７６】
ステップ1.tert-ブチルN-[4-(エチルカルバモイル)オキサン-4-イル]カルバメート。エタンアミン(5.3mL、0.01mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(32.6mL)中溶液に、HATU(4.65g、0.01mol)、4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}オキサン-4-カルボン酸(2.00g、0.01mol)及びDIEA(4.79mL、0.03mol)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。反応物をEtOAc(3×15mL)で抽出し、層を分離し、有機物をブライン飽和溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0〜10%MeOH)により精製して、所望の生成物をオフホワイト色の固体(2.10g、94.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (br s, 1H), 7.02 - 6.62 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 2H), 2.03 - 1.70 (m, 4H), 1.38 (br s, 9H), 0.97 (t, J = 6.6 Hz, 3H).  [M+H] = 273.3.
【０４７７】
ステップ2. 4-アミノ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩。tert-ブチルN-[4-(エチルカルバモイル)オキサン-4-イル]カルバメート(2.5g、9.18mmol)のジオキサン(2.29mL)中溶液に、HCl(4.0M、18.4mL、73.4mmol)を加え、白色沈殿物が形成されるまで、反応混合物を室温で2時間激しく撹拌した。白色沈殿物を濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、真空下で脱水して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０４７８】
中間体32. 4-アミノ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
【０４７９】
【化７０】
2021514992.tif 000077
ステップ1. 3,8-ジオキサ-1-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン。4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}オキサン-4-カルボン酸(10.0g、35.8mmol)のジクロロメタン(150mL)中懸濁液に、rtで塩化オキサリル(4.61mL、53.7mmol)を加え、これに続いて触媒量のN,N-ジメチルホルムアミド(27.72μL)を加え、rtで24時間撹拌を継続した。1HNMRで測定された反応完了時に、溶液を真空で濃縮して、オフホワイト色のろう状残渣を得、これをMTBE(20mL)で粉砕し、超音波処理した。オフホワイト色の固体を濾過によって収集し、数時間真空下で乾燥して、表題化合物を粗製の固体(5.28g、86.2%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 - 9.74 (m, 1H), 3.75 - 3.85 (m, 2H), 3.55 - 3.68 (m, 2H), 1.89 - 2.03 (m, 2H), 1.71 - 1.82 (m, 2H).
【０４８０】
ステップ2.撹拌棒を備えた500mL圧力容器に、rtで撹拌しながら、3,8-ジオキサ-1-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン(10.7g、62.3mmol)及びメタンアミンのTHF(2.0M、186.9mL、373.7mmol)中溶液を加えた。添加の際、激しい吹き込み、発煙及び温度上昇が観察された。次いで2-プロパノール(26.7mL)を加えて、反応混合物を可溶化し、容器をテフロン圧力キャップで密閉し、次いで70℃で60分間加熱した。いくらかの白色沈殿物が形成され(副産物)、これを高温の濾過で収集し、MTBE(3×5mL)ですすいだ。濁った濾液溶液を真空で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体(9.78g、100%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 8.07 (m, 1H), 3.55 - 3.71 (m, 4H), 2.59 (d, J = 4.77 Hz, 3H), 1.98 - 2.26 (m, 1H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.12 - 1.27 (m, 2H).  [M+H] = 159.1.
(実施例1及び2)
4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
【０４８１】
【化７１】
2021514992.tif 000078
【０４８２】
ステップ1. 2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド。2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール(15.2g、0.06mol)を、デス-マーチンペルヨージナン(50.1g、0.12mol)と共にジクロロメタン(300mL)(DCMを水と共に振盪し、分離し、「湿った」まま使用した)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNaHCO3飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中30〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(9.98g、66%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (t, J = 2.26 Hz, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 3.25 - 1.14 (m, 12H).
【０４８３】
ステップ2. 4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(124mg、0.59mmol)を、2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(50mg、0.20mmol)及び4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(37mg、0.25mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.50mL)及びDIEA(0.17ml、0.98mmol)中溶液に加え、反応物を室温で15時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液(10mL)を加え、EtOAc(3×5mL)で抽出し、層を分離し、有機物をNaHCO3飽和溶液(10mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。CH3CN:H2Oで溶出するLCMSにより精製して、所望の生成物をcis及びtrans異性体の混合物として得た。SFCで更に精製して、純粋なcis及びtrans異性体、単一異性体生成物1を、無色油状物として(9.3mg、12%)1H NMR (400 MHz,アセトン) δ 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 4H), 3.23 (tt, J = 3.8, 10.3 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 3H), 1.79 - 1.53 (m, 11H).  [M+H]  = 384.3;及び単一異性体生成物2を、無色油状物として(10.1mg、13%)1H NMR (400 MHz,アセトン) δ 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.15 (tt, J = 3.4, 11.8 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 (dt, J = 4.5, 9.1 Hz, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.76 - 1.37 (m, 8H), 1.21 - 1.06 (m, 2H).  [M+H] = 384.4.得た。
【０４８４】
(実施例3)
N-{2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
【０４８５】
【化７２】
2021514992.tif 000079
【０４８６】
ステップ1. 2-(4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド。表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例1、ステップ1と類似の方式で調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 1.90 - 1.41 (m, 8H), 1.27 - 1.15 (m, 1H).
【０４８７】
ステップ2.N-(2-(4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。2-(4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(25.5mg、0.1mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(10.4μL、0.1mmol)の1,2-ジクロロエタン(400μL)及びMeOH(200μL)中溶液を室温で一晩撹拌した。16時間後、水素化ホウ素ナトリウム(ジグリム中0.5M、400μL、0.2mmol)の溶液をゆっくりと加えた。添加終了後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでCelite(登録商標)のパッドを介して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を収集し、分取HPLCで精製して、表題生成物(13.6mg、40%)をcis及びtrans異性体の混合物として得た。[M+H]=340.2。
【０４８８】
(実施例4)
4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド塩酸塩。
【０４８９】
【化７３】
2021514992.tif 000080
【０４９０】
ステップ1. 2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート。2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール(640mg、2.49mmol)のジクロロメタン(6.40mL)中溶液に、トリエチルアミン(1.74mL、12.5mmol)及び4-メチルベンゼン-1-塩化スルホニル(570mg、2.99mmol)を加え、反応物を室温で15時間撹拌した。反応物をDCM(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出するISCOにより精製して、生成物を無色油状物(956mg、93%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 6H), 1.51 - 1.37 (m, 2H).
【０４９１】
ステップ2. 4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(442mg、3.07mmol)及び2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(630mg、1.53mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(6.30mL)中に溶解させ、ヨウ化ナトリウム(1.15g、7.67mmol)及び炭酸カリウム(636mg、4.60mmol)を加え、懸濁液を90℃で2時間加熱した。NaHCO3の飽和溶液(20mL)を加え、EtOAc(3×10mL)で抽出し、層を分離し、有機物をNaHCO3飽和溶液(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。H2O中30〜50%CH3CNで溶出する逆相により精製して、所望の生成物を半固体として得た。生成物をジオキサン(3.15mL)中に溶解させ、HClのジオキサン(4N、1.92mL、7.67mmol)中溶液を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をMTBE(約10mL)で粉砕し、次いで懸濁液を濾過し、追加のMTBE(5mL)で洗浄し、減圧下で脱水して、生成物を白色の粉末(106mg、17%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (br s, 2H), 8.05 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.44 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.30 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 5H), 1.70 - 1.52 (m, 8H).  [M+H] =383.4.
【０４９２】
(実施例5)
N-(2-((trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
【０４９３】
【化７４】
2021514992.tif 000081
【０４９４】
ステップ1. 2-((trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチルメタンスルホン酸塩。2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール(80mg、0.312mmol)及びトリエチルアミン(69.5μL、0.499mmol)のジクロロメタン(1.56mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(42.8mg、0.373mmol)を滴下添加した。生成した溶液を室温で2時間撹拌し、次いでNaHCO3飽和水溶液(2mL)の添加によりクエンチした。次いで混合物をEtOAc(2mL)で希釈し、層を分離した。水性層をEtOAc(2×2mL)で更に抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、粗製のメシレートを得、これを次のステップでそのまま使用した。
【０４９５】
ステップ2.N-(2-((trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチルメタンスルホネート(100mg、0.299mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(19.3mg、0.0597mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(61.8μL、0.596mmol)のアセトニトリル(1.49mL)中溶液に、炭酸カリウム(82.6mg、0.597mmol)を加えた。生成した混合物を70℃で1時間撹拌し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(53.2μL、0.299mmol)を加え、混合物をマイクロ波内で、120℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過して、塩を除去し、濾液を真空で濃縮した。生成した油性残渣を分取HPLC(10〜60%ACN/H2O、0.05%TFA)により15分間にわたり精製して、表題生成物をTFA塩(58.3mg、46%)として、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (dd, J = 6.17, 8.74 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.57, 8.68 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 4.58, 11.80 Hz, 2H), 3.36 - 3.52 (m, 3H), 3.16 - 2.97 (m, 3H), 2.14 - 1.51 (m, 15H).  [M+H] = 340.3.
【０４９６】
(実施例6及び7)
4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
【０４９７】
【化７５】
2021514992.tif 000082
ステップ1. 2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド。表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例1、ステップ1と類似の方式で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (m, 1H), 7.28 - 6.73 (m, 3H), 6.85 - 1.14 (m, 12H).
【０４９８】
ステップ2.エチル4-((2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート。2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(2.0g、0.84mmol)及びエチル4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(189mg、1.09mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.0mL)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(534mg、2.52mmol)及びDIEA(0.44mL、2.52mmol)を加え、反応物を60℃で15時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液(10mL)を加え、層を分離し、水性層をDCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、アミンカラムを使用して、ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をcis及びtrans異性体の混合物(320mg、96%)として得た。[M+H]=396.2。
【０４９９】
ステップ3. 4-((2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸。エチル4-((2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(300mg、0.76mmol)のエタノール(2.0mL)及びテトラヒドロフラン(2.0mL)中溶液に、水酸化リチウム(2M、0.76mL、1.52mmol)の溶液を加え、反応物を60℃で5時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮して、白色の粉末(297mg)を得、これを次のステップで、更なる精製なしでそのまま使用した。[M+H]=368.2。
【０５００】
ステップ4. 4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。4-((2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(100mg、0.27mmol)のジメチルアセトアミド(1.0mL)中溶液に、DIEA(0.19mL、1.09mmol)、HATU(155mg、0.41mmol)及びメタンアミンのTHF(2M、0.68mL、1.36mmol)中溶液を加え、反応物を室温で15時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液(10mL)を加え、反応物をEtOAc(3×5mL)で抽出し、層を分離し、有機物をNaHCO3飽和溶液(10mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、CH3CN:H2Oで溶出するHPLCにより精製して、所望の生成物をcis及びtrans異性体の混合物として得た。生成物をSFCで更に精製して、単一異性体のうちの一方を半固体(15mg、14%)として: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 6.8, 8.7 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 2.6, 9.3, 10.9 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.9, 8.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.41 (m, 12H), 1.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.13 - 0.96 (m, 2H). [M+H]=381.2、他方の単一異性体を半固体(19mg、18%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 - 7.64 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 6.7, 8.
7 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 2.6, 9.4, 11.0 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.62 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 3H), 1.70 - 1.41 (m, 12H).  [M+H] = 381.2.として得た。
【０５０１】
(実施例8及び9)
N-(2-((cis)-4-(2,6-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(2,6-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
【０５０２】
【化７６】
2021514992.tif 000083
【０５０３】
ステップ1.エチル2-(4-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート。2-ブロモ-1,3-ジクロロベンゼン(22.6g、0.1mol)のTHF(200mL)中溶液に、N2下、-78℃でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、40mL、0.1mol)を滴下添加した。1時間撹拌後、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(18.4g、0.1mol)のTHF(100mL)中溶液を加え、生成した混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応をブライン(100mL)でクエンチし、EtOAc(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を粗製の黄色油状物(31g)として得、これを、次のステップで更に精製せずに使用した。
【０５０４】
ステップ2.エチル2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート。粗製のエチル2-(4-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(31g、93.9mmol)のトルエン(150mL)中溶液に、p-TSA(3.0g、17.4mmol)を加えた。混合物を6時間加熱還流した。rtに冷却後、混合物をNaHCO3飽和水溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、100:1PE/EtOAc)により精製して、表題化合物(2.8g、9%2ステップ通算収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz,, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.19 (m, 6H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０５０５】
ステップ3. 2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール。LiAlH4(0.78g、21.0mmol)のTHF(60mL)中懸濁液に、エチル2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート(4.3g、13.8mmol)の溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでH2O(2mL)及びNaOH(10%、2mL)でクエンチし、濾過した。濾液をMgSO4で脱水させ、次いで濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10:1PE/EtOAc)により精製して、表題化合物(3.6g、96.7%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz,, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.35 (br, 1H).
【０５０６】
ステップ4. 2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセトアルデヒド。2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール(3.6g、13.3mmol)のDCM(100mL)中溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(8.6g、20mmol)を加え、混合物をrtで4時間撹拌した。混合物をNaOH(10%、30mL)及びブライン(100mL)でクエンチし、次いでDCM(200mL×3)で抽出し、有機層をNaSO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、100:1PE/EtOAc)により精製して、表題化合物(2.5g、70%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz,, 1H), 5.57 (s, 1H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 1H).  [M+H] = 268.8.
【０５０７】
ステップ5.N-(2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。2-[4-(2,6-ジクロロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセトアルデヒド(500mg、1.86mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(212μL、2.05mmol)のメタノール(3.72mL)中溶液を室温で撹拌した。24時間後、ジクロロメタン(3.72mL)を加え、これに続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(591mg、2.76mmol)を加え、出発材料の消費が完了するまで、生成した混合物を室温で5時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(10mL)の添加により反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、モノアルキル化及びビスアルキル化生成物の混合物として目的のアミンを得、混合物を更に精製せずに使用した。少量の試料を分析用に分取HPLC(ACN/H2O、0.05%TFA)で精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 4.65, 11.74 Hz, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 3H), 3.16 (dd, J = 6.42, 8.99 Hz, 2H), 2.50 - 1.47 (m, 13H).  [M+H] =354.5.
【０５０８】
ステップ6.表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、PtO2次いでPd/Cを使用して、中間体5、ステップ5と同様の方式でcis及びtrans異性体の混合物として調製した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、純粋なcis-及びtrans-異性体を得たが、これらの割当は確認しなかった。
【０５０９】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.05 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 4.58, 11.68 Hz, 2H), 3.62 (tt, J = 3.91, 12.72 Hz, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 3H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.51 (dq, J = 4.34, 13.02 Hz, 2H), 2.08 - 1.55 (m, 11H), 1.49 - 1.34 (m, 2H).  [M+H] = 356.1.
【０５１０】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 4.52, 11.62 Hz, 2H), 3.58 (tt, J = 3.55, 12.53 Hz, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.45 (dq, J = 3.42, 12.88 Hz, 2H), 2.11 - 1.89 (m, 4H), 1.74 - 1.43 (m, 7H), 1.19 (dq, J = 3.55, 12.51 Hz, 2H).  [M+H] = 356.1.
【０５１１】
(実施例10)
N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
【０５１２】
【化７７】
2021514992.tif 000084
【０５１３】
アルデヒド(0.33M、0.3mL、0.10mmol)の無水DMA:メタノール混合物(3:1)中溶液に、アミン((0.67M、0.3mL、0.20mmol)及びDIEA(0.225mmol)の無水DMA中溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間振盪した。次いで、塩化亜鉛(0.5当量)の無水メタノール中溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウムの無水メタノール(1.2M)中溶液に加えた。生成した亜鉛シアノホウ化水素溶液(0.6M、0.2mL、0.12mmol、1.2当量)をアルデヒドとアミンの溶液に移し、反応混合物を室温で18時間振盪した。UPLC-MS分析において開始アルデヒド又はイミンが存在した場合、ジグリム中NaBH4(0.5M、0.10mL、0.05mmol)を加え、反応物を1時間振盪した。激しい気体の発生がウェル内で観察された。反応完了時に、粗製の反応混合物を濾過し、精製して、表題化合物を得た。[M+H]=308.4
(実施例11及び12)
N-(2-((cis)-4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
【０５１４】
【化７８】
2021514992.tif 000085
【０５１５】
ステップ1.tert-ブチル(2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート。バイアルにtert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)カルバメート(中間体16、150mg、0.344mmol)、2-ブロモ-5-フルオロピリミジン(73.2mg、0.413mmol)、炭酸カリウム(142.8mg、1.03mmol)及びPd(dppf)Cl2(14.1mg、0.019mmol)を投入し、N2(3×)でフラッシュした。次いで、ジオキサン(0.57mL)、酢酸エチル(0.43mL)及び水(0.17mL)を導入し、混合物を素早く脱気した(3×1分間)。ボロン酸の完全な変換まで、生成した混合物を80℃で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0〜70%EtOAc/Hep)により精製して、表題化合物をオフホワイト色の粘着性固体(110mg、78.7%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 4.02 (br dd, J = 11.31, 4.34 Hz, 2H), 3.44 (br t, J = 11.19 Hz, 2H), 3.19 (br s, 2H), 2.78 (br dd, J = 17.91, 2.26 Hz, 1H), 2.57 - 2.36 (m, 2H), 2.08 - 1.37 (m, 20H).  [M+H] = 406.3.
【０５１６】
ステップ2.tert-ブチル(2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート。反応容器に、tert-ブチル(2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(105mg、0.259mmol)、10質量%パラジウム担持炭素(11.0mg、0.010mmol)及びメタノール(2.6mL)を投入した。反応容器を真空排気し、N2(3×)を充填し戻し、真空排気し、H2(100psi)を充填し戻し、次いで、反応が完了するまで反応混合物をrtで16時間撹拌した。シリカ/セライトのパッドを介して、反応混合物を濾過した。濾液を真空で、ほぼ無色の油状物まで濃縮し、これを、次のステップで更なる精製なしに使用した。[M+H-t-Bu]=352.2。
【０５１７】
ステップ3.N-(2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。粗製のtert-ブチル(2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(105mg)のDCM(2mL)中溶液に、TFA(1mL)を加え、反応物の反応が完了するまで、反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗生成物を残渣として、cis及びtrans異性体の混合物として得た。cis及びtrans異性体をキラルHPLCで分離して、第1の単一異性体:11.0mg、14%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 3.95 (br dd, J = 11.07, 3.73 Hz, 2H), 3.41 (td, J = 11.92, 1.83 Hz, 2H), 3.03 (tt, J = 8.41, 4.13 Hz, 1H), 2.87 - 2.60 (m, 3H), 2.22 - 2.01 (m, 2 H), 1.94 - 1.29 (m, 13H).  [M+H] = 308.3;及び第2の単一異性体:11.4mg、14%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 - 8.52 (m, 2H), 3.96 (br dd, J = 11.07, 3.85 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 11.92, 1.83 Hz, 2H), 2.96 - 2.61 (m, 4H), 1.81 - 2.10 (m, 6H), 1.66 (qd, J = 12.84, 3.18 Hz, 2H), 1.55 - 1.32 (m, 5H), 1.22 - 1.05 (m, 2H).  [M+H] = 308.3.を得た。
【０５１８】
実施例13〜実施例52は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例1と同様の方式で調製した。
【０５１９】
(実施例13)
4-((2-((trans)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
【０５２０】
【化７９】
2021514992.tif 000086
【０５２１】
1H NMR (400MHz,アセトン) δ 7.23 (dd, J = 6.2, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 4H), 2.91 - 2.64 (m, 3H), 2.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.01 (td, J = 4.4, 9.1 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 6H), 1.23 - 1.08 (m, 2H).  [M+H] = 363.3.
【０５２２】
(実施例14及び15)
N-(2-((cis)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
【０５２３】
【化８０】
2021514992.tif 000087
【０５２４】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (dd, J = 4.77, 1.47 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.07, 1.59 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J = 8.07, 4.65 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.49, 4.52 Hz, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H),  2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.02 - 1.61 (m, 16H).  [M+H] = 323.54.
【０５２５】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (dd, J = 4.65, 1.47 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.07, 1.59 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.07, 4.77 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.70, 3.97 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 11.92, 2.08 Hz, 2H), 3.22 (tt, J = 11.88, 3.47 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 6H), 1.61 - 1.77 (m, 2H), 1.54 - 1.33 (m, 5H), 1.25 - 1.09 (m, 2H).  [M+H] = 323.54.
【０５２６】
(実施例16及び17)
N-(2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
【０５２７】
【化８１】
2021514992.tif 000088
【０５２８】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (td, J = 8.56, 6.48 Hz, 1H), 7.03 - 6.71 (m, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.42 (td, J = 11.92, 1.96 Hz, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 1.96 - 1.58 - 1.31 (m, 15H).  [M+H] = 324.56.
【０５２９】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 - 7.18 (m, 1H), 6.98 - 6.71 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 10.88, 3.91 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 11.92, 1.96 Hz, 2H), 2.88 - 2.60 (m, 4H), 2.00 - 1.75 (m, 6H), 1.65 - 1.31 (m, 7H), 1.26 - 1.06 (m, 2H).  [M+H] = 324.56.
【０５３０】
(実施例18及び19)
N-(2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
【０５３１】
【化８２】
2021514992.tif 000089
【０５３２】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 3.42 (td, J = 11.92, 1.96 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 10.88, 4.03 Hz, 2H), 2.82 - 2.51 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 3H),  1.72 (br s, 10H), 1.48 - 1.35 (m, 2H).  [M+H] = 320.60.
【０５３３】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 - 7.11 (m, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 2H),  2.84 - 2.62 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.07 - 1.72 (m, 6H), 1.66 - 1.33 (m, 7H), 1.27 - 1.11 (m, 2H).  [M+H] = 320.60.
【０５３４】
(実施例20及び21)
N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
【０５３５】
【化８３】
2021514992.tif 000090
【０５３６】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.09 (m, 2H), 7.00 (ddd, J = 11.52, 7.86, 1.65 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.82, 3.97 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 3H), 2.13 (d, J = 13.20 Hz, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.79 - 1.59 (m, 6H), 1.55 - 1.33 (m, 4H).  [M+H] = 340.52.
【０５３７】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 - 7.09 (m, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 11.19, 4.22 Hz, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.97 - 2.72 (m, 3H), 2.10 - 1.82 (m, 6H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 5H), 1.25 - 1.03 (m, 2H).  [M+H] = 340.52.
【０５３８】
(実施例22)
N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-シクロプロピルオキサン-4-アミン。
【０５３９】
【化８４】
2021514992.tif 000091
【０５４０】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 - 8.24 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.31, 2.57 Hz, 1H), 4.02 - 3.62 (m, 4H), 3.36 - 3.21 (m, 1H), 3.31 - 3.08 (m, 3H), 2.05 - 1.19 (m, 14H), 1.09 - 1.05 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 2H), 0.69 (q, J = 5.67 Hz, 2H).  [M+H] = 381.2.
【０５４１】
(実施例23及び24)
N-(2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)-4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)-4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
【０５４２】
【化８５】
2021514992.tif 000092
【０５４３】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 1.99 - 1.50 (m, 17H).  [M+H] = 385.2.
【０５４４】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 3.5, 10.4 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 3.9, 11.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07 (td, J = 2.2, 4.4 Hz, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 7H), 1.21 - 1.08 (m, 2H).  [M+H] = 385.2.
【０５４５】
(実施例25)
4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-3-オール。
【０５４６】
【化８６】
2021514992.tif 000093
【０５４７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.80, 2.69 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.44, 2.69 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.77 (ddd, J = 11.28, 9.20, 6.17 Hz, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 2H), 1.97 (ddt, J = 13.25, 4.33, 1.97, 1.97 Hz, 1H), 1.85 (tq, J = 7.07, 3.40 Hz, 1H), 1.79 - 1.57 (m, 10H), 1.49 - 1.35 (m, 1H).  [M+H] = 356.2.
【０５４８】
(実施例26)
(3S,4S)-N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
【０５４９】
【化８７】
2021514992.tif 000094
【０５５０】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (dd, J = 8.74, 6.17 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.80, 2.69 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.47, 2.75 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.75, 1.27 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 5H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 10.67, 5.29, 3.12 Hz, 1H), 2.74 - 2.51 (m, 2H), 1.93 - 1.55 (m, 13H).  [M+H] = 370.3.
【０５５１】
(実施例27)
2-((2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)シクロペンタン-1-オール。
【０５５２】
【化８８】
2021514992.tif 000095
【０５５３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.80, 2.69 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.44, 2.69 Hz, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.89 (td, J = 7.58, 5.26 Hz, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.51 (m, 14H), 1.37 (dq, J = 12.85, 8.06 Hz, 1H).  [M+H] = 340.3.
【０５５４】
(実施例28及び29)
4-((2-((cis)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
【０５５５】
【化８９】
2021514992.tif 000096
【０５５６】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (dd, J = 1.3, 4.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.9, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (td, J = 4.4, 12.5 Hz, 2H), 3.65 (ddd, J = 2.7, 9.5, 12.3 Hz, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.42 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.10 - 1.83 (m, 6H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.54 (dt, J = 3.3, 7.3 Hz, 1H), 1.35 - 1.12 (m, 2H).  [M+H] = 366.1.
【０５５７】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 3.95 (td, J = 4.5, 12.6 Hz, 2H), 3.66 (ddd, J = 2.8, 9.4, 12.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.42 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 7H), 1.81 - 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.66 (m, 2H).  [M+H] = 366.1.
【０５５８】
(実施例30及び31)
4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
【０５５９】
【化９０】
2021514992.tif 000097
【０５６０】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.37 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 3.1, 10.1 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 3.1, 7.9, 8.7 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 3.2, 8.1, 11.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 3.5, 7.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 12H).  [M+H] = 383.1.
【０５６１】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.36 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.1, 10.1 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 3.0, 8.3 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 3.2, 8.1, 11.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 2.99 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 4H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 5H), 1.25 - 1.10 (m, 2H).  [M+H] = 383.1.
【０５６２】
(実施例32及び33)
4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
【０５６３】
【化９１】
2021514992.tif 000098
【０５６４】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (dt, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 3.3, 8.1, 11.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.18 - 2.99 (m, 1H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.57 (m, 12H).  [M+H] = 383.1.
【０５６５】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.27 (dd, J = 5.5, 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 3.83 (dt, J = 4.1, 7.7 Hz, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 4H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 5H), 1.27 - 1.09 (m, 2H).  [M+H] = 383.1.
【０５６６】
(実施例34及び35)
4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
【０５６７】
【化９２】
2021514992.tif 000099
【０５６８】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.21 (m, 1H), 7.03 - 6.73 (m, 2H), 3.84 (ddd, J = 3.2, 8.1, 11.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 3.7, 6.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.54 (m, 12H).  [M+H] = 367.2.
【０５６９】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.18 (m, 1H), 7.05 - 6.63 (m, 2H), 3.83 (ddd, J = 3.3, 8.1, 11.5 Hz, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 2.80 (tt, J = 3.2, 12.2 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.74 - 1.41 (m, 7H), 1.25 - 1.04 (m, 2H).  [M+H] = 367.2.
【０５７０】
(実施例36及び37)
4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
【０５７１】
【化９３】
2021514992.tif 000100
【０５７２】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.09 (br s, 1H), 6.95 (td, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J = 2.6, 8.7, 11.5 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.70 (ddd, J = 3.1, 8.8, 11.7 Hz, 2H), 3.27 - 3.03 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19 (ddd, J = 3.9, 9.1, 13.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.89 (br s, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 9H), 1.56 - 1.46 (m, 2H).  [M+H] = 401.2.
【０５７３】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.09 (br s, 1H), 6.95 (td, J = 2.3, 7.9 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J = 2.6, 8.7, 11.5 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.12 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.57 (br s, 2H), 2.20 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.72 (m, 6H), 1.47 (br s, 4H), 1.11 (d, J = 10.9 Hz, 2H).  [M+H] = 401.2.
【０５７４】
(実施例38及び39)
4-((2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
【０５７５】
【化９４】
2021514992.tif 000101
【０５７６】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.6, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.7, 9.4 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.72 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.56 (br s, 2H), 2.20 (br s, 2H), 1.92 (td, J = 3.4, 6.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.53 (m, 12H).  [M+H] = 417.2.
【０５７７】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 (dd, J = 5.6, 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 2.88 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (ddd, J = 4.0, 9.1, 13.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 5H), 1.30 - 1.06 (m, 2H).  [M+H] = 417.2.
【０５７８】
(実施例40及び41)
4-((2-((cis)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
【０５７９】
【化９５】
2021514992.tif 000102
【０５８０】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.06 - 6.87 (m, 2H), 3.99 - 3.63 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 2.78 - 2.47 (m, 3H), 2.28 (s, 5H), 1.90 (dd, J = 3.7, 7.2 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 3.6, 5.9 Hz, 5H), 1.64 - 1.46 (m, 7H).  [M+H] = 381.2.
【０５８１】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.95 (ddd, J = 8.3, 11.8, 15.7 Hz, 2H), 4.21 - 3.54 (m, 4H), 2.74 - 2.49 (m, 2H), 2.27 (s, 4H), 1.99 - 1.78 (m, 4H), 1.74 - 1.02 (m, 11H).  [M+H] = 381.2.
【０５８２】
(実施例42及び43)
4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
【０５８３】
【化９６】
2021514992.tif 000103
【０５８４】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.73 - 6.56 (m, 2H), 5.39 (br s, 1H), 3.94 - 3.66 (m, 4H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.59 (br s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (br s, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (br s, 1H), 1.82 - 1.56 (m, 9H), 1.51 - 1.43 (m, 2H).  [M+H] = 381.2.
【０５８５】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.11 (br s, 1H), 6.75 - 6.43 (m, 2H), 5.40 (br s, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 2.71 (br s, 1H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.55 (m, 5H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 - 0.96 (m, 2H).  [M+H] = 381.2.
【０５８６】
(実施例44及び45)
4-((2-((cis)-4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
【０５８７】
【化９７】
2021514992.tif 000104
【０５８８】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 6.78 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.84 (ddd, J = 3.2, 8.1, 11.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 1H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 8H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 2H).  [M+H] = 385.2.
【０５８９】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.45 (br s, 1H), 3.94 - 3.64 (m, 4H), 3.08 - 2.82 (m, 1H), 2.63 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 3H), 1.82 - 1.58 (m, 10H), 1.51 (br s, 2H).  [M+H] = 385.2.
【０５９０】
(実施例46及び47)
N-メチル-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド及びN-メチル-4-({2-[(trans)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド。
【０５９１】
【化９８】
2021514992.tif 000105
【０５９２】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.63 (dd, J = 5.5, 8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 2H), 3.83 (ddd, J = 3.1, 8.4, 11.5 Hz, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 2.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 4.3, 9.0 Hz, 2H), 1.92 (br s, 1H), 1.82 - 1.50 (m, 12H).  [M+H] = 431.3.
【０５９３】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 (dd, J = 5.5, 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.8, 9.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.65 (ddd, J = 3.0, 9.1, 11.8 Hz, 2H), 2.88 (br s, 1H), 2.84 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (ddd, J = 4.0, 9.4, 13.7 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.62 - 1.40 (m, 9H).  [M+H] = 431.48.
【０５９４】
(実施例48及び49)
4-((2-((cis)-4-(3,4-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3,4-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
【０５９５】
【化９９】
2021514992.tif 000106
【０５９６】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.10 - 6.89 (m, 2H), 3.84 (ddd, J = 3.3, 8.1, 11.5 Hz, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 3.5, 7.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.49 (m, 12H).  [M+H] = 381.2.
【０５９７】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.00 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.84 (ddd, J = 3.1, 8.1, 11.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 5H), 1.25 - 1.10 (m, 2H).  [M+H] = 381.3.
【０５９８】
(実施例50及び51)
4-((2-((cis)-4-(5-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(5-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
【０５９９】
【化１００】
2021514992.tif 000107
【０６００】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.63 (m, 4H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.61 - 2.03 (m, 4H), 1.91 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.83 - 1.49 (m, 10H).  [M+H] = 432.3.
【０６０１】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 3.0, 8.6, 11.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.23 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 - 1.92 (m, 4H), 1.86 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 10H).  [M+H] = 432.3.
【０６０２】
(実施例52)
N-エチル-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド。
【０６０３】
【化１０１】
2021514992.tif 000108
【０６０４】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62 (dd, J = 5.6, 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 3.1, 8.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.92 (br s, 1H), 2.47 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.83 - 1.53 (m, 11H), 1.38 - 1.32 (m, 6H).  [M+H] = 445.3.
【０６０５】
実施例53〜実施例60は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例3と同様の方式で調製した。
【０６０６】
(実施例53)
(1S,3R)-N-{2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-3-フルオロシクロペンタン-1-アミン。
【０６０７】
【化１０２】
2021514992.tif 000109
【０６０８】
[M+H]=342.2。
【０６０９】
(実施例54)
3,3-ジフルオロ-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン。
【０６１０】
【化１０３】
2021514992.tif 000110
【０６１１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (dd, J = 6.30, 8.50 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.69, 8.68 Hz, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 3.93-3.44 (m, 2H), 3.15-2.96 (m, 3H), 2.81-2.57 (m, 1H), 2.49 - 2.07 (m, 4H), 1.98 - 1.52 (m, 12H).  [M+H] = 360.5.
【０６１２】
(実施例55)
N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
【０６１３】
【化１０４】
2021514992.tif 000111
【０６１４】
表題化合物は、立体異性体の混合物として単離した。[M+H]=358.5。
【０６１５】
(実施例56及び57)
N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの2つのエナンチオマー。
【０６１６】
【化１０５】
2021514992.tif 000112
【０６１７】
実施例55の更なる分離により、2つの単一エナンチオマーを得たが、これらの絶対構造は未確定であった。
【０６１８】
2つの単一エナンチオマーのうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 - 7.34 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 2.69, 8.80 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 2.69, 8.44 Hz, 1H), 4.80 - 4.60 (m, 1H), 4.09 (t, J = 12.84 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 3.64 - 3.40 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.92 - 2.60 (m, 3H), 1.89 - 1.55 (m, 13H).  [M+H] = 358.2.
【０６１９】
他方の単一エナンチオマー: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.35 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 2.69, 8.80 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 2.69, 8.44 Hz, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 3.65 - 3.43 (m, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.63 (m, 3H), 1.92 - 1.56 (m, 13H).  [M+H] = 358.2.
【０６２０】
(実施例58及び59)
N-(2-((cis)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
【０６２１】
【化１０６】
2021514992.tif 000113
【０６２２】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H) 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.19 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 2H), 3.43 (td, J = 11.92, 1.96 Hz, 2H), 2.91 - 2.64 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.80 - 1.57 (m, 10H), 1.51 - 1.35 (m, 2H).  [M+H] = 303.3.
【０６２３】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 - 8.29 (m, 1H), 8.18 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 4.03, 11.13 Hz, 2H), 3.42 (dt, J = 1.71, 11.92 Hz, 2H), 2.88 - 2.62 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.03 - 1.74 (m, 6H), 1.67 - 1.34 (m, 7H), 1.30 - 1.08 (m, 2H).  [M+H] = 303.3.
【０６２４】
(実施例60)
4-((2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
【０６２５】
【化１０７】
2021514992.tif 000114
【０６２６】
1H NMR (400MHz,アセトン) δ 7.28 (dd, J = 6.1, 14.2 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.98 - 6.75 (m, 2H), 6.25 (br s, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 4H), 2.88 - 2.69 (m, 3H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 6H), 1.71 - 1.53 (m, 8H).  [M+H] = 363.3.
【０６２７】
実施例61〜実施例84は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例4と同様の方式で調製した。
【０６２８】
(実施例61)
N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
【０６２９】
【化１０８】
2021514992.tif 000115
【０６３０】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (dd, J = 6.17, 8.74 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.57, 8.68 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 2.69, 8.44 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 4.58, 11.80 Hz, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 3H), 3.16 - 2.97 (m, 3H), 2.14-1.51 (m, 15H).  [M+H] = 340.3.
【０６３１】
(実施例62及び63)
4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
【０６３２】
【化１０９】
2021514992.tif 000116
【０６３３】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.51 - 8.38 (m, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.46 (br s, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 4H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.77 - 1.51 (m, 10H).  [M+H] = 398.4.
【０６３４】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.15 (tt, J = 3.3, 11.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 5H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 5H), 1.23 - 1.04 (m, 2H).  [M+H] = 398.4.
【０６３５】
(実施例64)
N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
【０６３６】
【化１１０】
2021514992.tif 000117
【０６３７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.29 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 2.69, 8.68 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 2.69, 8.44 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 7.21 Hz, 1H), 3.14-2.91 (m, 3H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.95-1.54 (m, 17H).  [M+H] = 324.2.
【０６３８】
(実施例65)
2,2-ジフルオロ-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン。
【０６３９】
【化１１１】
2021514992.tif 000118
【０６４０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J = 6.11, 8.68 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.69, 8.80 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 2.69, 8.44 Hz, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 1H), 3.21 - 2.97 (m, 3H), 2.48 - 2.17 (m, 3H), 2.06 - 1.56 (m, 14H).  [M+H] = 360.2.
【０６４１】
(実施例66)
[4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-イル]メタノール。
【０６４２】
【化１１２】
2021514992.tif 000119
【０６４３】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (br s, 2H), 7.22 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 4H), 3.54 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.11 - 2.92 (m, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.59 (m, 12H), 1.57 - 1.41 (m, 2H).  [M+H] = 370.3.
【０６４４】
(実施例67)
N,N-ジメチル-1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０６４５】
【化１１３】
2021514992.tif 000120
【０６４６】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br s, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (dt, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 3.05 - 2.81 (m, 9H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 7H), 1.72 - 1.50 (m, 8H).  [M+H] = 395.3.
【０６４７】
(実施例68)
1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０６４８】
【化１１４】
2021514992.tif 000121
【０６４９】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (br s, 2H), 7.88 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.54 (m, 13H).  [M+H] = 367.3.
【０６５０】
(実施例69)
4-({2-[(trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド。
【０６５１】
【化１１５】
2021514992.tif 000122
【０６５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (br s, 2H), 7.84-8.15 (m, 2H), 7.32-7.47 (m, 2H), 7.19 (dt, J = 2.69, 8.50 Hz, 1H), 3.77-3.94 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 3H), 2.28 (d, J = 13.94 Hz, 2H), 1.74-1.92 (m, 6H), 1.54-1.63 (m, 2H), 1.37-1.50 (m, 3H), 1.06-1.19 (m, 2H).  [M+H] = 383.4.
【０６５３】
(実施例70)
N-メチル-1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０６５４】
【化１１６】
2021514992.tif 000123
【０６５５】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br s, 2H), 8.07 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.16 - 1.93 (m, 4H), 1.90 - 1.71 (m, 7H), 1.69 - 1.49 (m, 8H).  [M+H] = 381.3.
【０６５６】
(実施例71)
3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-3-カルボキサミド。
【０６５７】
【化１１７】
2021514992.tif 000124
【０６５８】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.93 (br s, 1H), 2.83 (br s, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 8H).  [M+H] = 383.2.
【０６５９】
(実施例72)
3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキソランe-3-カルボキサミド。
【０６６０】
【化１１８】
2021514992.tif 000125
【０６６１】
1H NMR (400MHz,アセトン) δ 7.64 - 7.46 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.06 - 3.78 (m, 2H), 3.17 - 2.91 (m, 7H), 2.58 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.85 - 1.50 (m, 9H).  [M+H] = 369.1.
【０６６２】
(実施例73及び74)
N-(2-((cis)-4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
【０６６３】
【化１１９】
2021514992.tif 000126
【０６６４】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (br s, 2H), 7.31 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 3.97, 10.94 Hz, 2H), 3.43 (dt, J = 1.96, 11.98 Hz, 2H), 2.87 - 2.61 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.99 - 1.54 (m, 13H), 1.43 (dq, J = 4.58, 12.12 Hz, 2H).  [M+H] = 303.3.
【０６６５】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (br s, 2H), 8.40 - 8.12 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 3.79, 11.25 Hz, 2H), 4.40 (dt, J = 1.83, 11.92 Hz, 2H), 3.94-3.56 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.02 - 2.65 (m, 7H), 2.31 - 2.61 (m, 7H), 2.24 - 2.07 (m, 2H).  [M+H] = 303.3.
【０６６６】
(実施例75)
N-(シクロプロピルメチル)-1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０６６７】
【化１２０】
2021514992.tif 000127
【０６６８】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (br s, 2H), 8.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.80 (br s, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 7H), 1.69 - 1.47 (m, 8H), 1.03 - 0.90 (m, 1H), 0.45 - 0.37 (m, 2H), 0.23 - 0.16 (m, 2H).  [M+H] = 421.5.
【０６６９】
(実施例76)
N-メチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド。
【０６７０】
【化１２１】
2021514992.tif 000128
【０６７１】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br s, 2H), 8.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.41 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 4H), 2.30 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 5H), 1.71 - 1.44 (m, 9H).  [M+H] = 397.3.
【０６７２】
(実施例77)
N-エチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド。
【０６７３】
【化１２２】
2021514992.tif 000129
【０６７４】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br s, 2H), 8.50 - 8.29 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.41 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 3.13 - 2.70 (m, 4H), 2.32 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 5H), 1.69 - 1.52 (m, 7H), 1.18 - 0.88 (m, 3H).  [M+H] = 411.4.
【０６７５】
(実施例78及び79)
N-(2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
【０６７６】
【化１２３】
2021514992.tif 000130
【０６７７】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.57, 8.31 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 4.10, 10.82 Hz, 2H), 3.42 (dt, J = 1.96, 11.98 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.84 - 2.62 (m, 3H), 1.99 - 1.56 (m, 13H), 1.42 (dq, J = 4.58, 12.12 Hz, 2H).  [M+H] = 341.6.
【０６７８】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 - 8.34 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 2.63, 8.38 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 4.03, 10.88 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 1.96, 11.92 Hz, 2H), 3.19 (tt, J = 3.44, 11.84 Hz, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 3H), 2.02 - 1.78 (m, 6H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 5H), 1.30 - 1.06 (m, 2H).  [M+H] = 341.6.
【０６７９】
(実施例80及び81)
N-(2-((cis)-4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
【０６８０】
【化１２４】
2021514992.tif 000131
【０６８１】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (dd, J = 4.83, 1.28 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.58, 0.86 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.70, 4.89 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.76, 4.03 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 11.92, 2.08 Hz, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 5H),  1.80 - 1.64 (m, 6H),  1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 2H).  [M+H] = 303.6.
【０６８２】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (dd, J = 4.77, 1.34 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.58, 4.89 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.76, 4.03 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 11.92, 1.96 Hz, 2H), 2.92 (tt, J = 11.42, 3.87 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 2.35 (s, 3 H), 1.98 - 1.82 (m, 4H), 1.81 - 1.63 (m, 4H), 1.55 - 1.33 (m, 5H), 1.26 - 1.08 (m, 2H).  [M+H] = 303.6.
【０６８３】
(実施例82)
4-(メトキシメチル)-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
【０６８４】
【化１２５】
2021514992.tif 000132
【０６８５】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br s, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 2.8, 12.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.47 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 3H), 1.89 - 1.53 (m, 13H).  [M+H] = 384.5.
【０６８６】
(実施例83及び84)
4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
【０６８７】
【化１２６】
2021514992.tif 000133
【０６８８】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.42 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.17 (m, 1H), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 4H), 1.80 - 1.63 (m, 6H), 1.55 (dd, J = 3.3, 13.4 Hz, 4H).  [M+H] = 398.1.
【０６８９】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (br s, 2H), 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 3.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.72 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.32 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 6H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.48 (br s, 1H), 1.15 - 0.96 (m, 2H).  [M+H] = 398.1.
【０６９０】
実施例85〜実施例86は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例6と同様の方式で調製した。
【０６９１】
(実施例85及び86)
4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
【０６９２】
【化１２７】
2021514992.tif 000134
【０６９３】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.35 - 3.18 (m, 3H), 2.77 (br s, 2H), 2.21 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.52 (m, 14H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  [M+H] = 412.4.
【０６９４】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.15 (tt, J = 3.4, 11.8 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 5H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 5H), 1.22 - 1.06 (m, 5H).  [M+H] = 412.4.
【０６９５】
実施例87〜実施例92は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例11と同様の方式で調製した。
【０６９６】
(実施例87及び88)
N-(2-((cis)-4-(3-メチルピラジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(3-メチルピラジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
【０６９７】
【化１２８】
2021514992.tif 000135
【０６９８】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 - 8.34 (m, 1H), 8.26 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.19, 4.22 Hz, 2H), 3.45 (td, J = 11.98, 1.83 Hz, 2H), 3.04 (tt, J = 10.58, 3.79 Hz, 1H), 2.92 (tt, J = 11.19, 4.03 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.04 - 1.41 (m, 15H).  [M+H] = 304.2.
【０６９９】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 - 8.33 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 3.98 (br dd, J = 11.43, 4.10 Hz, 2H), 3.43 (br t, J = 11.86 Hz, 2H), 3.03 - 2.74 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.02 - 1.11 (m, 16H).  [M+H] = 304.2.
【０７００】
(実施例89及び90)
3-((cis)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)フェノール及び3-((trans)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)フェノール。
【０７０１】
【化１２９】
2021514992.tif 000136
【０７０２】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.70 - 6.50 (m, 3H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.41 (d, J = 1.83 Hz, 2H), 2.86 - 2.61 (m, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 6H), 1.61 - 1.31 (m, 7H),  1.20 - 1.01 (m, 2H).  [M+H] = 304.3.。
【０７０３】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 - 6.99 (m, 1H), 6.76 - 6.47 (m, 3H), 3.95 (br dd, J = 10.88, 4.03 Hz, 2H), 3.41 (td, J = 11.92, 1.83 Hz, 2H), 2.89 - 2.61 (m, 3H), 2.56 - 2.39 (m, 1H), 1.92 - 1.53 (m, 12H),  1.52 - 1.31 (m, 3H).  [M+H] = 304.3.
【０７０４】
(実施例91及び92)
2-メチル-3-((cis)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)ベンゾニトリル及び2-メチル-3-((trans)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)ベンゾニトリル。
【０７０５】
【化１３０】
2021514992.tif 000137
【０７０６】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.70, 1.10 Hz, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 1H), 3.96 (br dd, J = 10.82, 3.97 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 11.95, 2.02 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.96 - 1.51 (m, 13H), 1.42 (qd, J = 12.10, 4.52 Hz, 2H).  [M+H] = 327.3.
【０７０７】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.64, 1.16 Hz, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 1H), 3.95 (br dd, J = 10.88, 4.03 Hz, 2H), 3.41 (td, J = 11.92, 1.96 Hz, 2H), 2.89 - 2.62 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.00 - 1.76 (m, 6H), 1.61 - 1.33 (m, 7H), 1.28 - 1.07 (m, 2H).  [M+H] = 327.3.
【０７０８】
実施例93は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例3と同様の方式で調製した。
【０７０９】
(実施例93)
(cis)-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロヘキサン-1-カルボニトリル。
【０７１０】
【化１３１】
2021514992.tif 000138
【０７１１】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.28 (br s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 19.4 Hz, 4H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.29 - 1.86 (m, 8H), 1.83 - 1.47 (m, 10H).  [M+H] = 397.3.
【０７１２】
実施例94〜実施例150は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例10と同様の方式で調製した。
【０７１３】
(実施例94)
N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
【０７１４】
【化１３２】
2021514992.tif 000139
【０７１５】
[M+H]=287.13。
【０７１６】
(実施例95)
N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
【０７１７】
【化１３３】
2021514992.tif 000140
【０７１８】
[M+H]=324.15。
【０７１９】
(実施例96)
N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
【０７２０】
【化１３４】
2021514992.tif 000141
【０７２１】
[M+H]=324.16。
【０７２２】
(実施例97)
N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
【０７２３】
【化１３５】
2021514992.tif 000142
【０７２４】
[M+H]=304.43。
【０７２５】
(実施例98)
N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
【０７２６】
【化１３６】
2021514992.tif 000143
【０７２７】
[M+H]=324.17。
【０７２８】
(実施例99)
N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
【０７２９】
【化１３７】
2021514992.tif 000144
【０７３０】
[M+H]=322.14。
【０７３１】
(実施例100)
N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
【０７３２】
【化１３８】
2021514992.tif 000145
【０７３３】
[M+H]=303.2。
【０７３４】
(実施例101)
N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
【０７３５】
【化１３９】
2021514992.tif 000146
【０７３６】
[M+H]=340.18。
【０７３７】
(実施例102)
N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
【０７３８】
【化１４０】
2021514992.tif 000147
【０７３９】
[M+H]=320.22。
【０７４０】
(実施例103)
N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
【０７４１】
【化１４１】
2021514992.tif 000148
【０７４２】
[M+H]=340.15。
【０７４３】
(実施例104)
N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
【０７４４】
【化１４２】
2021514992.tif 000149
【０７４５】
[M+H]=303.22。
【０７４６】
(実施例105)
N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
【０７４７】
【化１４３】
2021514992.tif 000150
【０７４８】
[M+H]=320.4。
【０７４９】
(実施例106)
N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
【０７５０】
【化１４４】
2021514992.tif 000151
【０７５１】
[M+H]=338.19。
【０７５２】
(実施例107)
N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
【０７５３】
【化１４５】
2021514992.tif 000152
【０７５４】
[M+H]=322.23。
【０７５５】
(実施例108)
N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
【０７５６】
【化１４６】
2021514992.tif 000153
【０７５７】
[M+H]=339.17。
【０７５８】
(実施例109)
N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
【０７５９】
【化１４７】
2021514992.tif 000154
【０７６０】
[M+H]=321.17。
【０７６１】
(実施例110)
1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン。
【０７６２】
【化１４８】
2021514992.tif 000155
【０７６３】
[M+H]=301.25。
【０７６４】
(実施例111)
1-メチル-N-{2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン。
【０７６５】
【化１４９】
2021514992.tif 000156
【０７６６】
[M+H]=301.23。
【０７６７】
(実施例112)
N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
【０７６８】
【化１５０】
2021514992.tif 000157
【０７６９】
[M+H]=338.2。
【０７７０】
(実施例113)
1-({2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０７７１】
【化１５１】
2021514992.tif 000158
【０７７２】
[M+H]=349.2。
【０７７３】
(実施例114)
1-({2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０７７４】
【化１５２】
2021514992.tif 000159
【０７７５】
[M+H]=367.16。
【０７７６】
(実施例115)
1-({2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０７７７】
【化１５３】
2021514992.tif 000160
【０７７８】
[M+H]=351.21。
【０７７９】
(実施例116)
1-({2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０７８０】
【化１５４】
2021514992.tif 000161
【０７８１】
[M+H]=350.35。
【０７８２】
(実施例117)
1-({2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０７８３】
【化１５５】
2021514992.tif 000162
【０７８４】
[M+H]=330.25。
【０７８５】
(実施例118)
1-({2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０７８６】
【化１５６】
2021514992.tif 000163
【０７８７】
[M+H]=330.29。
【０７８８】
(実施例119)
N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
【０７８９】
【化１５７】
2021514992.tif 000164
【０７９０】
[M+H]=318.44。
【０７９１】
(実施例120)
N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
【０７９２】
【化１５８】
2021514992.tif 000165
【０７９３】
[M+H]=338.38。
【０７９４】
(実施例121)
1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン。
【０７９５】
【化１５９】
2021514992.tif 000166
【０７９６】
[M+H]=301.2。
【０７９７】
(実施例122)
1-({2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０７９８】
【化１６０】
2021514992.tif 000167
【０７９９】
[M+H]=367.18。
【０８００】
(実施例123)
1-({2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０８０１】
【化１６１】
2021514992.tif 000168
【０８０２】
[M+H]=330.25。
【０８０３】
(実施例124)
N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
【０８０４】
【化１６２】
2021514992.tif 000169
【０８０５】
[M+H]=338.4。
【０８０６】
(実施例125)
N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
【０８０７】
【化１６３】
2021514992.tif 000170
【０８０８】
[M+H]=322.23。
【０８０９】
(実施例126)
N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
【０８１０】
【化１６４】
2021514992.tif 000171
【０８１１】
[M+H]=339.19。
【０８１２】
(実施例127)
N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
【０８１３】
【化１６５】
2021514992.tif 000172
【０８１４】
[M+H]=321.39。
【０８１５】
(実施例128)
N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
【０８１６】
【化１６６】
2021514992.tif 000173
【０８１７】
[M+H]=301.25。
【０８１８】
(実施例129)
N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
【０８１９】
【化１６７】
2021514992.tif 000174
【０８２０】
[M+H]=338.17。
【０８２１】
(実施例130)
N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン。
【０８２２】
【化１６８】
2021514992.tif 000175
【０８２３】
[M+H]=336.18。
【０８２４】
(実施例131)
N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン。
【０８２５】
【化１６９】
2021514992.tif 000176
【０８２６】
[M+H]=355.2。
【０８２７】
(実施例132)
N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン。
【０８２８】
【化１７０】
2021514992.tif 000177
【０８２９】
[M+H]=337.17。
【０８３０】
(実施例133)
4-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
【０８３１】
【化１７１】
2021514992.tif 000178
【０８３２】
[M+H]=317.22。
【０８３３】
(実施例134)
N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
【０８３４】
【化１７２】
2021514992.tif 000179
【０８３５】
[M+H]=338.19。
【０８３６】
(実施例135)
N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
【０８３７】
【化１７３】
2021514992.tif 000180
【０８３８】
[M+H]=318.22。
【０８３９】
(実施例136)
N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
【０８４０】
【化１７４】
2021514992.tif 000181
【０８４１】
[M+H]=338.17。
【０８４２】
(実施例137)
N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
【０８４３】
【化１７５】
2021514992.tif 000182
【０８４４】
[M+H]=301.2。
【０８４５】
(実施例138)
N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン。
【０８４６】
【化１７６】
2021514992.tif 000183
【０８４７】
[M+H]=334.24。
【０８４８】
(実施例139)
4-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
【０８４９】
【化１７７】
2021514992.tif 000184
【０８５０】
[M+H]=317.22。
【０８５１】
(実施例140)
1-({2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０８５２】
【化１７８】
2021514992.tif 000185
【０８５３】
[M+H]=382.4。
【０８５４】
(実施例141)
1-({2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０８５５】
【化１７９】
2021514992.tif 000186
【０８５６】
[M+H]=364.2。
【０８５７】
(実施例142)
N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
【０８５８】
【化１８０】
2021514992.tif 000187
【０８５９】
[M+H]=366.35。
【０８６０】
(実施例143)
N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
【０８６１】
【化１８１】
2021514992.tif 000188
【０８６２】
[M+H]=384.33。
【０８６３】
(実施例144)
N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
【０８６４】
【化１８２】
2021514992.tif 000189
【０８６５】
[M+H]=368.36。
【０８６６】
(実施例145)
N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
【０８６７】
【化１８３】
2021514992.tif 000190
【０８６８】
[M+H]=385.31。
【０８６９】
(実施例146)
N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
【０８７０】
【化１８４】
2021514992.tif 000191
【０８７１】
[M+H]=367.32。
【０８７２】
(実施例147)
4-(メトキシメチル)-N-{2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
【０８７３】
【化１８５】
2021514992.tif 000192
【０８７４】
[M+H]=347.41。
【０８７５】
(実施例148)
N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
【０８７６】
【化１８６】
2021514992.tif 000193
【０８７７】
[M+H]=384.33。
【０８７８】
(実施例149)
1-({2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド。
【０８７９】
【化１８７】
2021514992.tif 000194
【０８８０】
[M+H]=381.32。
【０８８１】
(実施例150)
N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
【０８８２】
【化１８８】
2021514992.tif 000195
【０８８３】
[M+H]=384.39。
【０８８４】
実施例151〜実施例154は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例1と同様の方式で調製した。
【０８８５】
(実施例151及び152)
(R)-4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン及び(R)-4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン。
【０８８６】
【化１８９】
2021514992.tif 000196
【０８８７】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.76 - 2.53 (m, 3H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.51 (m, 12H).  [M+H] = 354.1.
【０８８８】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.57, 8.31 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 4H), 1.74 - 1.37 (m, 6H), 1.24 - 1.09 (m, 2H).  [M+H] = 354.1.
【０８８９】
(実施例153及び154)
(S)-4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン及び(S)-4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン。
【０８９０】
【化１９０】
2021514992.tif 000197
【０８９１】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.83 - 7.47 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.29- 3.15 (m, 2H), 3.02 (ddt, J = 3.24, 5.72, 9.46 Hz, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 3H), 2.21 - 2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.52 (m, 12H).  [M+H] = 354.1.
【０８９２】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.57, 8.31 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 3H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.40 (m, 6H), 1.29 - 1.08 (m, 2H).  [M+H] = 354.1.
【０８９３】
実施例155〜実施例163は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例20と同様の方式で調製した。
【０８９４】
(実施例155)
1-メタンスルホニル-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン-4-アミン。
【０８９５】
【化１９１】
2021514992.tif 000198
【０８９６】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (br. s., 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.22 (br. s., 2H), 3.04 - 2.88 (m, 6H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.12 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.48 (m, 12H).  [M+H] = 417.4.
【０８９７】
(実施例156)
1-[4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
【０８９８】
【化１９２】
2021514992.tif 000199
【０８９９】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.51 - 9.18 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.24 (m, 5H), 3.13 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 3H), 2.63 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.56 - 1.40 (m, 2H).  [M+H] = 381.3.
【０９００】
(実施例157)
1-[3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピロリジン-1-イル]エタン-1-オン。
【０９０１】
【化１９３】
2021514992.tif 000200
【０９０２】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br. s., 2H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 3H), 3.09 - 2.87 (m, 3H), 2.36 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 3H), 1.89 - 1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.49 (m, 8H).  [M+H] = 367.3.
【０９０３】
(実施例158)
4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
【０９０４】
【化１９４】
2021514992.tif 000201
【０９０５】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (br. s., 2H), 7.77 (br. s., 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.88 - 1.51 (m, 11H).  [M+H] = 353.3.
【０９０６】
(実施例159)
1-メチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
【０９０７】
【化１９５】
2021514992.tif 000202
【０９０８】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (br. s., 2H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 2H), 3.05 - 2.87 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 4.0, 16.8 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.50 (m, 11H).  [M+H] = 367.3.
【０９０９】
(実施例160)
3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピロリジン-2-オン。
【０９１０】
【化１９６】
2021514992.tif 000203
【０９１１】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 8.88 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 2H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 3.11 (br. s., 1H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.73 (td, J = 5.4, 10.9 Hz, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 7H).  [M+H] = 339.1.
【０９１２】
(実施例161)
(4R)-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
【０９１３】
【化１９７】
2021514992.tif 000204
【０９１４】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (br. s., 2H), 7.77 (br. s., 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 3.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 4.0, 11.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 4.2, 16.8 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.51 (m, 12H).  [M+H] = 353.2.
【０９１５】
(実施例162)
(4S)-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
【０９１６】
【化１９８】
2021514992.tif 000205
【０９１７】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br s, 2H), 7.77 (br. s., 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (dt, J = 4.1, 11.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 4.2, 16.9 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.89 - 1.51 (m, 12H).  [M+H] = 353.3.
【０９１８】
(実施例163)
ラセミ-4-({2-[(trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
【０９１９】
【化１９９】
2021514992.tif 000206
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (br s, 2H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.19 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.12 (dt, J = 3.9, 11.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.65 (dd, J = 4.5, 16.9 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 5H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 3H), 1.22 - 1.05 (m, 2H).  [M+H] = 353.3.
【０９２０】
実施例164〜実施例168は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例4と同様の方式で調製した。
【０９２１】
(実施例164)
4-({2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド。
【０９２２】
【化２００】
2021514992.tif 000207
【０９２３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.57 Hz, 1 H), 7.79 - 7.63 (m, 1H), 4.15 (d, J = 14.06 Hz, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 3H),  2.97 - 2.75 (m, 2H), 2.11 (d, J = 11.98 Hz, 2H), 2.43 - 2.02 (m, 12H), 1.11 - 1.39 (m, 2H).  [M+H] = 383.2.
【０９２４】
(実施例165及び166)
4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-2-オン及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-2-オン。
【０９２５】
【化２０１】
2021514992.tif 000208
【０９２６】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 - 8.31 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.31, 2.57 Hz, 1H),  3.52 - 3.33 (m, 2H), 3.25 - 3.01 (m, 3H), 2.71 - 2.48 (m, 2H), 2.17 - 1.82 (m, 6H), 1.77 - 1.60 (m, 4H), 1.56 - 1.43 (m, 4H), 1.29 - 1.12 (m, 2H).  [M+H] = 368.2.
【０９２７】
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.84 - 7.60 (m, 1H), 3.54 - 3.24 (m, 3H), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.70 - 2.47 (m, 2H), 2.17 - 1.58 (m, 13H), 1.46 (s, 3H).  [M+H] = 368.2.
【０９２８】
(実施例167)
4-メチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
【０９２９】
【化２０２】
2021514992.tif 000209
【０９３０】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.68, 2.69 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.47, 2.75 Hz, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 3H), 2.70 - 2.49 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.97 - 1.56 (m, 11H), 1.48 (s, 3H).  [M+H] = 367.2.
【０９３１】
(実施例168)
4-(メトキシメチル)-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
【０９３２】
【化２０３】
2021514992.tif 000210
【０９３３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (dd, J = 8.68, 6.11 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.68, 2.69 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.14 - 2.96 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1,99 (m, 1H), 1.99 - 1.58 (m, 11H).  [M+H] = 397.2.
【０９３４】
実施例169〜実施例170は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例3と同様の方式で調製した。
【０９３５】
(実施例169及び170)
(R)-4-((2-((cis)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン及び(R)-4-((2-((trans)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン
【０９３６】
【化２０４】
2021514992.tif 000211
【０９３７】
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.91 (br s, 1H), 3.65 - 3.40 (m, 3H), 3.37 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 4H), 2.39 - 2.24 (m, 4H), 2.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 6H), 1.59 - 1.49 (m, 4H).  [M+H] = 351.2.
【０９３８】
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.10 - 6.81 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 2.7, 12.1 Hz, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.37 - 2.19 (m, 4H), 2.06 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 5H), 1.74 (br. s., 2H), 1.56 - 1.33 (m, 5H), 1.23 - 1.06 (m, 2H).  [M+H] = 351.2.
【０９３９】
実施例171〜実施例187は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例10と同様の方式で調製した。
【０９４０】
(実施例171)
1-[4-({2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
【０９４１】
【化２０５】
2021514992.tif 000212
【０９４２】
[M+H]=381.2。
【０９４３】
(実施例172)
1-[4-({2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
【０９４４】
【化２０６】
2021514992.tif 000213
【０９４５】
[M+H]=382.2。
【０９４６】
(実施例173)
1-[4-({2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
【０９４７】
【化２０７】
2021514992.tif 000214
【０９４８】
[M+H]=364.19。
【０９４９】
(実施例174)
1-[4-({2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
【０９５０】
【化２０８】
2021514992.tif 000215
【０９５１】
[M+H]=344.26。
【０９５２】
(実施例175)
1-[4-({2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
【０９５３】
【化２０９】
2021514992.tif 000216
【０９５４】
[M+H]=344.29。
【０９５５】
(実施例176)
1-[4-({2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
【０９５６】
【化２１０】
2021514992.tif 000217
【０９５７】
[M+H]=381.22。
【０９５８】
(実施例177)
1-[4-({2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
【０９５９】
【化２１１】
2021514992.tif 000218
【０９６０】
[M+H]=361.21。
【０９６１】
(実施例178)
1-[4-({2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
【０９６２】
【化２１２】
2021514992.tif 000219
【０９６３】
[M+H]=381.22。
【０９６４】
(実施例179)
N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
【０９６５】
【化２１３】
2021514992.tif 000220
【０９６６】
[M+H]=353.13。
【０９６７】
(実施例180)
N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
【０９６８】
【化２１４】
2021514992.tif 000221
【０９６９】
[M+H]=354.39。
【０９７０】
(実施例181)
N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
【０９７１】
【化２１５】
2021514992.tif 000222
【０９７２】
[M+H]=336.19。
【０９７３】
(実施例182)
1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン-4-アミン。
【０９７４】
【化２１６】
2021514992.tif 000223
【０９７５】
[M+H]=316.25。
【０９７６】
(実施例183)
N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
【０９７７】
【化２１７】
2021514992.tif 000224
【０９７８】
[M+H]=353.2。
【０９７９】
(実施例184)
N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
【０９８０】
【化２１８】
2021514992.tif 000225
【０９８１】
[M+H]=353.21。
【０９８２】
(実施例185)
N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
【０９８３】
【化２１９】
2021514992.tif 000226
【０９８４】
[M+H]=333.23。
【０９８５】
(実施例186)
N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
【０９８６】
【化２２０】
2021514992.tif 000227
【０９８７】
[M+H]=353.17。
【０９８８】
(実施例187)
1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン-4-アミン。
【０９８９】
【化２２１】
2021514992.tif 000228
【０９９０】
[M+H]=316.25。
【０９９１】
薬理学的例
本開示を以下の薬理学的例によって更に説明する。これらの例は、例示にすぎないと理解され、本明細書に開示される本発明の範囲を限定するものではない。
【０９９２】
細胞ベースのNOPアッセイ
アッセイ
細胞ベースのcAMPアッセイにおいて、LANCE cAMP Detection Kit、Perkin Elmer社(Waltham、MA)を使用して、ノシセプチン受容体(NOP)のアンタゴニズムについて式(I)化合物を試験した。このアッセイ(LANCE cAMP)は、アデニリルシクラーゼ活性のモジュレーションの際にGタンパク質共役受容体(GPCR)で生成されるcAMPを測定するように設計されている、均一な、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動法(TR-FRET)イムノアッセイである
【０９９３】
プロトコル
ヒトオピオイドNOP (ValiScreen  細胞株、cat # ES-230-C Perkin Elmer社(Waltham、MA)を発現する細胞を、シミュレーション緩衝液(Hanks Buffered Saline Solution中、5mM Hepes、0.1% BSA、0.5mM IBMX)中、1ウェル当たり2.5μLの細胞(細胞400個/ウェル)として、1536白色TC処理アッセイプレートへと分注した。次いで化合物を加え、プレートを室温で15分間インキュベートした。各ウェルに、刺激緩衝液で希釈したホルスコリン(最終3μM)及びノシセプチンペプチド(最終390pM)を含有する2.5μLの溶液を加え、プレートを室温で30分間インキュベートした。各ウェルに、5μLのLANCE Ultra検出(抗cAMP ULightの1:300希釈とcAMP Detection Bufferで希釈したEu-cAMPトレイサーの1:100希釈)試薬を分注し、プレートを室温で1時間インキュベートした。次いで、曝露時間60秒及び遅延50μsで、LANCE1536プロトコルを使用して、プレートをViewLuxマイクロプレートリーダー(Perkin Elmer社、Waltham、MA)で読み取った。このプロトコルは、励起波長340nm(DUG11フィルター)及び発光波長615nm (Eu-Donor)及び665nm (Alexa 647 cAMP抗体受容体)を有する。
【０９９４】
データ分析
ACAS (John McNeil & Co.社)を使用して、データを分析し、正規化し、視覚化した。ビヒクル(DMSO)の活性を0%効力として、及び対応する基準ポジティブコントロール(SCH221510、Tocris Bioscience社(Pittsburgh、PA)、カタログ番号3240)の活性を100%効力として使用して、効力を計算した。供与体と受容体の発光の比として、活性を計算した。非直線回帰モデルを使用して、すべての曲線フィット及びIC50判定を実施した。最大半量の応答が計算された濃度でIC50値を測定した。
【０９９５】
結果
Table 2(表2)は、式(I)の化合物に対するNOP活性に関して、最大半量のモル阻害濃度(pIC50)の負の対数を提示している。
【０９９６】
【表２】
2021514992.tif 000229
【０９９７】
NOP及びオピオイド受容体結合
アッセイ
シンチレーション近接アッセイ(SPA)技術を使用して、NOP、MOP、KOP、又はDOPのいずれかを発現する膜調製物への結合について、例示的式(I)化合物を試験した。SPA技術は、酵素及び受容体標的、ラジオイムノアッセイ、及び分子の相互作用に基づくものを含めて、広範囲な生物学的プロセスの急速な及び感受性アッセイを提供する。
【０９９８】
プロトコル
簡潔に述べると、試験化合物をアッセイ緩衝液(50mM Tris HCl、pH7.4、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.2% BSA)中で希釈し、マルチ-ウェルアッセイプレートに加えた。次いで、各ウェルに、NOP結合アッセイ用125I-Tyr14-ノシセプチン、並びにMOP、KOP、及びDOP結合アッセイ用3H-DAMGOを含む放射リガンドを加えた。次いで、各ウェルに、ヒトNOP、MOP、KOP、又はDOPを所望のアッセイ濃度(通常、NOP結合アッセイに対して50μg/ml、MOP結合アッセイに対して75μg/ml、KOP結合アッセイに対して62.5μg/ml、及びDOP結合アッセイに対して18.75μg/mL)で発現する膜アリコートを加えた。RTで1時間のアッセイプレートのインキュベーション後、小麦胚芽アグルチニン(細胞膜に結合)をコーティングしたSPAシンチレーションビーズを各ウェルに加え、RTで1時間、振盪機上でプレートをインキュベートした。5000RPMで5分間遠心分離した後、MicroBeta Microplateカウンターを使用してプレートを読み取った。
【０９９９】
データ分析
ACAS (John McNeil & Co.社)を使用して、データを分析し、正規化し、視覚化した。ビヒクル(DMSO)の活性を0%効力として、適当な基準ポジティブコントロールの活性を100%効力又は結合として使用して、効力を計算した。非直線回帰モデルを使用して、すべての曲線フィット及びKi判定を実施した。放射リガンドのKd及び非直線回帰モデルから得た曲線フィットを利用することによって、Ki値を決定した。
【１０００】
結果
例示的式(I)化合物は、MOP、KOP、及びDOPと比較して、NOPへの高度な選択的結合を示している。試験した大部分の化合物について、MOP/NOP、KOP/NOP、及びDOP/NOPに対するKi比は、少なくとも1000であり、個々のKi比は1000〜150,000超の範囲であった。
【１００１】
生物学的例
本開示を以下の生物学的例によって更に説明する。これらの例は、例示にすぎないと理解され、本明細書に開示される本発明の範囲を限定するものではない。
【１００２】
例示的化合物の記憶に対する作用
これらの研究は、ラットにおける、記憶に対する本開示の例示的化合物の作用を評価した。
【１００３】
恐怖条件づけ
原理的説明
文脈的恐怖条件づけは、動物が、以前にフットショック等の嫌悪刺激(無条件刺激、US)と一対にされた訓練環境(条件刺激、CS)を認識することを学習する連合学習の形をとる。条件づけ動物は後に同じ文脈に曝露されると、すくみ行動を含めて様々な条件恐怖応答を示す。例えば、Fanselow、1984年、Behav. Neurosci.、98巻、269〜277頁; Fanselow、1984年、Behav. Neurosci.、98巻、79〜95頁; Phillips及びLeDoux、1992年、Behav. Neurosci.、106巻、274〜285頁を参照されたい。
【１００４】
文脈条件づけは、恐怖動機づけ学習を媒介する神経基質を調査するために使用されてきた。例えば、Phillips及びLeDoux、1992年、Behav. Neurosci.、106巻、274〜285頁; Kimら、1993年、Behav. Neurosci.、107巻、1093〜1098頁を参照されたい。マウス及びラットにおける研究は、文脈条件づけ訓練時に海馬系と非海馬系の間の機能的相互作用を示す証拠を提供している。例えば、Marenら、1997年、Behav. Brain Res.、88巻、261〜274頁; Marenら、1997年、Neurobiol. Learn. Mem.、67巻、142〜149頁; Franklandら、1998年、Behav. Neurosci.、112巻、863〜874頁を参照されたい。具体的には、海馬の訓練後病変は文脈的恐怖を大幅に低減した(が訓練前病変はそうではなかった)。これは、1)海馬は文脈記憶に不可欠であるが、文脈学習自体には不可欠ではないこと、2)訓練時において、海馬の非存在下で、非海馬系は文脈条件づけを支援できることを示唆している。
【１００５】
文脈条件づけは、様々な突然変異の海馬依存性学習に及ぼす影響、並びにマウスにおける記憶及び系統の差異を研究するために広範囲に使用されてきた。例えば、Bourtchouladzeら、1994年、Cell、79巻、59〜68頁; Bourtchouladzeら、1998年、Learn Mem.、5巻、365〜374頁; Koganら、1997年、Current Biology.、7巻、1〜11頁; Silvaら、1996年、Current Biology、6巻、1509〜1518頁; Abelら、1997年、Cell、88巻、615〜626頁; Gieseら、1998年、Science、279巻、870〜873頁; Logueら、1997年、Neuroscience、80巻、1075〜1086頁; Chenら、1996年、Behav. Neurosci.、110巻、1177〜1180頁; Nguyenら、2000年、Learn Mem.、7巻、170〜179頁を参照されたい。
【１００６】
ロバスト学習は数分の訓練セッションで引き起こすことができるので、文脈条件づけは、短期及び長期記憶の時間的に別々のプロセスの生物学を研究するために特に有用であった。例えば、Kimら、1993年、Behav. Neurosci.、107巻、1093〜1098頁; Abelら、1997年、Cell、88巻、615〜626頁; Bourtchouladzeら、1994年、Cell、79巻、59〜68頁; Bourtchouladzeら、1998年、Learn. Mem.、5巻、365〜374頁を参照されたい。よって、文脈条件づけは、海馬依存性記憶形成における様々な新規遺伝子の役割を評価するための優れたモデルを提供する。
【１００７】
過去の研究は、1×又は2×CS-USのペアリングを用いた訓練が、野生型マウスにおいて最大下の(弱い)記憶を誘発することを確立した。例えば、U.S.2009/0053140; Tullyら、2003年、Nat. Rev. Drug Discov.、2巻、267〜77頁; Bourtchouladzeら、1998年、Learn. Mem.、5巻、365〜374頁を参照されたい。ここでの実験は、ラットの記憶に対する、本開示の例示的化合物の作用を評価した。
【１００８】
方法
対象
雄のLong Evansラット(平均重量400g、Envigo社又はTaconic Biosciences社)を、ラットの物体認識及び文脈的恐怖条件づけのタスクのために使用した。ラットを2匹の群にして標準ケージ内で飼い、12: 12時間の明暗サイクルを維持した。実験は明相サイクルの間に行った。訓練中及び試験中を除いて、動物に飼料と水を自由摂取させた。すべての手順は、国立衛生研究所(National Institutes of Health (NIH))のガイドラインに合致させ、Dart Neuroscience LLC施設用動物ケア及び使用委員会Dart Neuroscience LLC Institutional Animal Care and Use Committeeにより承認された。
【１００９】
薬物投与
NOP阻害剤は、1ml/kgの容積で10% NMP、50% PEG400及び40%H2Oを含有するビヒクルで投薬した。動物には、訓練の60分前に経口的に投薬した。
【１０１０】
文脈的恐怖条件づけ
プロトコル
文脈的条件づけは、自動化恐怖条件づけシステム(Med Associates社)を使用して行った。ラットを条件づけチャンバーに配置し、2分間散策させた。ショック間に1分間の間隔を設けて、合計2回のフットショックを送った(0.4mA、2秒の期間;「弱い訓練」)。5回のフットショック群(0.4mA、2秒の期間、「強い訓練」)をポジティブコントロールとして使用した。最終のフットショック後、ラットは、チャンバー内に30秒とどめ、次いで取り出してこれらのホームケージに入れた。弱い訓練条件は、対照ラットにおいて最大下の、又は弱い記憶をもたらし、よって、本開示のNOP阻害剤が記憶形成を強化することができるかどうかの評価を可能にする。
【１０１１】
記憶は、ラットを訓練状況に戻すことにより、24時間の訓練後に評価し、フットショックの不在下でチャンバーへ3分間再曝露させた間のすくみの時間パーセントを測定した。
【１０１２】
物体認識記憶
原理的説明
新規物体認識(NOR)は、認識学習及び記憶のアッセイであり、それは、新規物体を見慣れたものと比較して調査するげっ歯類の自発的嗜好を利用する。
【１０１３】
NOR試験は、ハイスループットスクリーニングに由来する新規化合物の潜在的認知強化特性を評価するために広範囲に使用されてきた。物体認識は、負の強化(すなわち、フットショック)から生じない動物行動学的に関連した記憶タスクである。このタスクは、げっ歯類の環境において、見慣れたものよりも、新規の物体を探究するげっ歯類の自然の好奇心に依存する(Antunes及びBial、2012年、Congn. Process、13巻、93〜110頁)。「見慣れ」ている物体について、動物は、以前にそれに注目し、その経験を覚えていたに違いない。したがって、より良好な記憶を有する動物は、見慣れた物体よりも新たな物体に注目し、探索する。試験時に、動物は、訓練用物体及び第2の新規物体を提示される。訓練用物体の記憶によって、その物体は動物にとって見慣れたものとなり、次に動物は見慣れたものより新たな新規物体を探索するのに多くの時間を費やす。Bourtchouladzeら、2003年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、100巻、10518〜10522頁を参照されたい。
【１０１４】
研究は、NOR手順は、海馬及び鼻周囲皮質を含むいくつかの脳領域を含むことを示唆している。最近のヒトにおける神経画像処理研究はまた、物体認識記憶が前頭前皮質(PFC)に依存することを実証している。Delbertら、1999年、Neurology、52巻、1413〜1417頁を参照されたい。これらの知見と一致して、PFC病変を有するラットは、見慣れた物体と新規の物体とを判別しなければならない場合、弱い作業記憶を示す。Mitchell、1998年、Behav. Brain Res.、97巻、107〜113頁を参照されたい。サル及びげっ歯類を用いた他の実験は、海馬が新規の物体認識に対して重要であることを示唆している。例えば、Tengら、2000年、J. Neurosci、20巻、3853〜3863頁; Cohenら、2015年、Behav. Brain Res.、285巻、105〜117頁; Clarkら、2000年、J. Neurosci、20巻、8853〜8860頁; Broadbentら、2010年、Learning Mem.、17巻、5〜11頁を参照されたい、。したがって、物体認識は、海馬及び皮質の機能に伴う記憶タスクに対する薬物化合物作用を評価するための優れた挙動モデルを提供する。
【１０１５】
プロトコル
ラットのための新規の標準的物体認識システム(Stoelting社)を使用して、新規の物体認識タスクをBevins及びBesheer、2006年、Nat. Protoc.、1巻、1306〜1311頁に記載されているものと同様に実施した。物体を試験領域の中心の場所に配置し、試験は低い照明下で行われ、自動化Ethovision動物追跡ソフトウエアを使用して、物体を調べる時間を評価した。
【１０１６】
3日間連続して、ラットを取扱い、空の訓練領域に7分間入れて慣らした。翌日、訓練の60分前、ラットをビヒクル又は薬物で処置し、次いで領域に配置し、2個の灰色のブロック又は2個の白色のボール(幅/直径約4cm)のいずれかを3分間調べさせた。訓練のおよそ24時間後、ラットを、今度は1つの見慣れた物体及び1つの新規の物体(白色のボールが灰色のブロックに置き換えられ、逆もまた同様)を含む領域に戻し、各物体を調べるのに費やした時間を測定した。識別指数((TN-TF)/(TN+TF)*100;群間の比較)の計算により記憶を採点した。
【１０１７】
統計的分析
挙動実験はすべての、均衡方式で設計し行った: (i)各実験条件に対して(例えば、特定の用量作用)、等しい数の実験及び対照ラットを使用した; (ii)各実験条件は数回繰り返した、並びに(iii)新規物体の場所は、動物及び処置群の全域で釣り合いを取った。各実験において、実験者は、訓練及び試験中、対象の処置を知らされていなかった(盲検)。訓練期中及び試験期の間少なくとも5秒間物体を調べなかった動物は分析から除外した。JMPソフトウエアを使用して、データをANOVAで分析し、これに続いて処置群をビヒクルと比較する対比分析を行った。
【１０１８】
結果
本開示の例示的な化合物は、物体認識アッセイにおいて24時間記憶を有意に促進することが判明した。対照実験は、化合物の投与は、進んだ累積距離又は全調査時間に有意に影響しなかったことを示した。有意な作用は、薬物に応じて0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg又は3.0mg/kgにおいて認められた。
【１０１９】
本開示の例示的な化合物はまた、恐怖条件づけアッセイにおいて文脈記憶を促進することが判明した。有意な作用は、化合物に応じて、0.3〜3.0mg/kgの範囲の1つの又はいくつかの濃度において認められた。
【１０２０】
輸精管収縮に対する例示的化合物の作用
アッセイ
本開示の例示的化合物は、輸精管アッセイを使用して、NOPに対するアンタゴニズムについて評価する。輸精管は高密度の交感神経の神経支配を有し、これにより、交感神経の神経機能を研究するため、及び収縮性応答により測定されるような、神経伝達を改変する薬物を研究するために有用なシステムとなっている。例えば、これは、エンケファリン、内因性オピエートの発見のためのバイオアッセイのために使用されてきた。Hughesら、1975、Nature、258巻、577〜580頁; Burnstock、2010年、Trends Pharmacol. Sci.、31巻、131〜139頁; Sjostrand、1965年、Acta Physiologica.、Scandinavica.、257巻、S1〜S82頁を参照されたい。
【１０２１】
プロトコル
マウス輸精管のセグメントを、酸素化した(95%O2及び5%CO2)及び予め温めた(37℃)生理食塩水(118mM NaCl、4.7mM KCl、2.5mM CaCl2、1.2mM KH2PO4、25mM NaHCO3、及び11mMグルコース、pH7.4)を充填した20ml器官槽内に懸濁させた。Yohimbine(1μM)、AM281(1μM)、アトロピン(1μM)及びナロキソン(1μM)もまた、2-アドレナリン作動性、CB1、ムスカリン及びオピオイド受容体をそれぞれ遮断するために実験全体にわたり存在する。組織は、アイソメトリック張力を記録するための力変換器に連結させる。これらを安静時張力0.5gまで延伸し、次いで60分間平衡化させ、この時間の間、これらを繰り返し洗浄し、張力を再調整する。その後、定電流刺激装置により送られる長方形パルス(最大強度、1msの期間、0.1Hz)で、これらを電気的に刺激する。
【１０２２】
基準アゴニストノシセプチン(0.1μM)の最大下濃度に組織を曝露させて、対照応答を得た。ノシセプチン誘発性応答の安定化後、次第に増加する濃度の試験化合物又は基準アンタゴニスト、UFP-101に組織を曝露する。濃度を累積的に加え、安定した応答が得られるまで、又は最大15分間の間それぞれを組織に接触させたままにしておいた。試験化合物によるノシセプチン誘発性応答の阻害は、ノシセプチン受容体におけるアンタゴニスト活性を示唆している。
【１０２３】
結果
輸精管アッセイにおいて、本開示のいくつかの化合物の投与は、推定EC50値(μM) 0.010〜0.046の範囲で、ノシセプチンの作用を阻害した。
【１０２４】
本明細書に記載されている実施形態は本発明の範囲を限定しないことは当業者により理解されている。実施例を含めた明細書は、単なる例示に過ぎないことを意図し、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく、様々な修正及び変化形が本発明において作製され得ることは当業者には明らかである。
【１０２５】
更に、本開示におけるある特定の詳細は、添付の特許請求の範囲で定義されているような本発明の十分な理解を伝えるように提供されているが、ある特定の実施形態は、これらの詳細なしに実施することができることは当業者にとって明らかである。更に、ある特定の場合、周知の方法、手順、又は他の特定の詳細は、添付の特許請求の範囲により定義された本発明の態様をいたずらに不明瞭にすることを回避するために記載されている。
【国際調査報告】
2021514992.tif 000238
2021514992.tif 000239