(57)【要約】  フルチカゾン粒子又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、ビランテロール粒子又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び１，１−ジフルオロエタンを含む組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルチカゾン粒子又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物；
ビランテロール粒子又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物；及び
１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）；
を含む組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記フルチカゾン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルである、組成物。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の組成物であって、前記ビランテロール又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩である、組成物。
【請求項４】
請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の組成物であって、前記噴射剤は、実質的に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）から成る、組成物。
【請求項５】
キャニスタ内に収容された請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の組成物であって、前記キャニスタ内の前記フルチカゾン粒子の大きさは、約２マイクロメートルから４マイクロメートルの間である、組成物。
【請求項６】
キャニスタ内に収容された請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記キャニスタ内の前記ビランテロールトリフェニル酢酸塩粒子の大きさは、約１マイクロメートルから２マイクロメートルの間である、組成物。
【請求項７】
請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の組成物であって、前記フルチカゾンの濃度は、約１．０ｍｇ／ｇから２．５ｍｇ／ｇの間である、組成物。
【請求項８】
請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の組成物であって、前記フルチカゾンの濃度は、約２．０ｍｇ／ｇから４．５ｍｇ／ｇの間である、組成物。
【請求項９】
請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ビランテロールトリフェニル酢酸塩の濃度は、約０．２ｍｇ／ｇから１．０ｍｇ／ｇの間である、組成物。
【請求項１０】
フルチカゾン粒子又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物；
ビランテロール粒子又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物；及び
１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む組成物であって、フルチカゾン及びビランテロール又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、前記組成物における唯一の有効成分である、組成物。
【請求項１１】
請求項１０の組成物であって、前記フルチカゾン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルである、組成物。
【請求項１２】
請求項１０〜請求項１１のいずれか１項に記載の組成物であって、前記噴射剤は、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン又は１，１，１，２-テトラフルオロエタンをさらに含む、組成物。
【請求項１３】
請求項１０〜請求項１２のいずれか１項に記載の組成物であって、前記噴射剤は、実質的に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）から成る、組成物。
【請求項１４】
キャニスタ内に収容された請求項１０〜請求項１３のいずれか１項に記載の組成物であって、前記キャニスタ内の前記フルチカゾン粒子の大きさは、約２マイクロメートルから４マイクロメートルの間である、組成物。
【請求項１５】
キャニスタ内に収容された請求項１０〜請求項１４のいずれか１項に記載の組成物であって、前記キャニスタ内の前記ビランテロールトリフェニル酢酸塩粒子の大きさは、約１マイクロメートルから２マイクロメートルの間である、組成物。
【請求項１６】
請求項１０〜請求項１５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記フルチカゾンの濃度は、約１．０ｍｇ／ｇから２．５ｍｇ／ｇの間である、組成物。
【請求項１７】
請求項１０〜請求項１６のいずれか１項に記載の組成物であって、前記フルチカゾンの濃度は、約２．０ｍｇ／ｇから４．５ｍｇ／ｇの間である、組成物。
【請求項１８】
請求項１０〜請求項１７のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ビランテロールトリフェニル酢酸塩の濃度は、約０．２ｍｇ／ｇから１．０ｍｇ／ｇの間である、組成物。
【請求項１９】
請求項１〜請求項１８のいずれか１項に記載の組成物を含む、エアロゾルキャニスタ。
【請求項２０】
有機連結基によって分離された、２又はそれ以上の反応性シラン基を有するシランを含むプライマ組成物を有する少なくとも１の表面を含む、請求項１９のエアロゾルキャニスタであって、前記プライマ組成物は、少なくとも部分的にフッ素化された化合物を含むコーティング組成物を含む、エアロゾルキャニスタ。
【請求項２１】
請求項２０に記載のエアロゾルキャニスタであって、前記少なくとも部分的にフッ素化された化合物は、ポリフルオロポリエーテルシランである、エアロゾルキャニスタ。
【請求項２２】
請求項２０又は請求項２１に記載のエアロゾルキャニスタであって、前記少なくとも１の表面は、バルブ表面の少なくとも一部である、エアロゾルキャニスタ。
【請求項２３】
請求項１〜請求項１８のいずれか１項に記載の組成物、又は請求項１９〜請求項２２のいずれか１項に記載のエアロゾルキャニスタを含む、吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般的に、一例として、吸入剤形、及びエアロゾルキャニスタ、それを含む定量吸入器等の吸入器に使用される製剤に関する。特に、本開示は、フルチカゾン及びビランテロールを含む製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、フルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールトリフェニル酢酸塩を含むドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）が、市販されている。これらは、GlaxoSmithKline社のRelvar（登録商標）Ellipta（登録商標）及びBreo（登録商標）Ellipta（登録商標）ＤＰＩを包含する。
【発明の概要】
【０００３】
加圧噴霧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）は、ＤＰＩに比べていくつかの利点がある。例えば、患者に一定容量を送達するようにＤＰＩ中の微粉化薬剤の安定性を制御することは、困難な可能性がある。また、場合によっては、ｐＭＤＩの製造は、ＤＰＩ製品に比べてより安価に行うことができ得る。
【０００４】
本開示によると、フルチカゾン粒子又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、ビランテロール粒子又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む組成物が提供される。
【０００５】
実施形態において、フルチカゾン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルであってよい。
【０００６】
実施形態において、ビランテロール又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩である。
【０００７】
実施形態において、噴射剤は、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含んでよく、又は実質的に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）から成ってよい。
【０００８】
実施形態において、フルチカゾンのキャニスタサイズは、約２マイクロメートルから４マイクロメートルの間であってよい。
【０００９】
実施形態において、ビランテロールトリフェニル酢酸塩のキャニスタサイズは、約１マイクロメートルから２マイクロメートルの間であってよい。
【００１０】
実施形態において、フルチカゾンの濃度は、約１．０ｍｇ／ｇから２．５ｍｇ／ｇの間であってよい。
【００１１】
実施形態において、フルチカゾンの濃度は、約２．０ｍｇ／ｇから４．５ｍｇ／ｇの間であってよい。
【００１２】
実施形態において、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の濃度は、約０．２ｍｇ／ｇから１．０ｍｇ／ｇの間であってよい。
【００１３】
さらに、本開示によると、フルチカゾン粒子又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、ビランテロール粒子又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む組成物が提供され、ここでフルチカゾン及びビランテロール又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、該組成物における唯一の有効成分である。
【００１４】
実施形態において、フルチカゾン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルであってよい。
【００１５】
実施形態において、ビランテロール又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩である。
【００１６】
実施形態において、噴射剤は、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含んでよく、又は実質的に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）から成ってよい。
【００１７】
実施形態において、フルチカゾンのキャニスタサイズは、約２マイクロメートルから４マイクロメートルの間であってよい。
【００１８】
実施形態において、ビランテロールトリフェニル酢酸塩のキャニスタサイズは、約１マイクロメートルから２マイクロメートルの間であってよい。
【００１９】
実施形態において、フルチカゾンの濃度は、約１．０ｍｇ／ｇから２．５ｍｇ／ｇの間であってよい。
【００２０】
実施形態において、フルチカゾンの濃度は、約２．０ｍｇ／ｇから４．５ｍｇ／ｇの間であってよい。
【００２１】
実施形態において、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の濃度は、約０．２ｍｇ／ｇから１．０ｍｇ／ｇの間であってよい。
【００２２】
さらに、本開示によると、開示された実施形態の組成物を含むエアロゾルキャニスタが提供される。
【００２３】
実施形態において、エアロゾルキャニスタは、有機連結基によって分離された２又はそれ以上の反応性シラン基を有するシランを含む、プライマ組成物を有する少なくとも１つの表面を包含してよく、ここでプライマ組成物は、少なくとも部分的にフッ素化された化合物を含むコーティング組成物を有する。
【００２４】
実施形態において、少なくとも部分的にフッ素化された化合物は、ポリフルオロポリエーテルシランである。
【００２５】
実施形態において、少なくとも１つの表面は、バルブ表面の少なくとも一部である。
【００２６】
さらに、本開示によると、開示された実施形態のいずれか１つの組成物、又は開示された実施形態のいずれか１つのエアロゾルキャニスタを含む吸入器が提供される。
【００２７】
本開示のその他の特徴及び態様は、詳細な説明を検討することにより明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本開示全体において、「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」等の単数形は、便益のために用いられる；単数形は、明示的に単数形のみが指定されているか、又は文脈によって明確に示されている場合を除き、複数形を含むことを意味する。数値範囲、例えば「ｘからｙの間」又は「ｘからｙまで」は、ｘ及びｙの端点の値を包含する。
【００２９】
本出願において使用されるいくつかの用語は、本明細書中で記載されるように特定の意味を有する。全てのその他の用語は、当業者にとって既知であり、本発明の時点で当業者がそれらに与えたであろう意味が与えられる。
【００３０】
本明細書における「一般的な」及び「一般的に使用される」と称される要素、及び類似の語句は、本開示の組成物、吸入器及び定量吸入器等の物品、及び方法の文脈において一般的であると理解されるべきであり、この用語は、これらの特徴が先行技術において存在すること、ましてや一般的であることを意味するために使われていない。特に指定されない限り、本出願の背景技術の部分のみが先行技術に関する。
【００３１】
単一粒子の「粒子径」は、粒子を包み込むことができる最小の仮想中空球の大きさである。
【００３２】
複数の粒子の「質量中央径」又はＭＭＤとは、その複数の粒子の質量の５０％の粒子がその値よりも小さい粒子径を有し、かつ、その複数の粒子の質量の５０％の粒子がその値よりも大きい粒子径を有する粒子径の値を指す。
【００３３】
複数の粒子の「キャニスタサイズ」とは、製剤が調製されるときの、複数の粒子の質量平均粒子径を指す。
【００３４】
複数の粒子の「アクチュエータ外サイズ」とは、米国薬局方＜６０１＞に記載の手順で測定される、複数の粒子が定量吸入器等の吸入器のアクチュエータを通り抜けた後の、複数の粒子の空気力学的質量中央径（又はＭＭＡＤ）を指す。
【００３５】
本出願においてフルチカゾンの濃度が議論される場合、便宜上、本開示において最も一般的に使用されるフルチカゾンの形態、すなわち、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの濃度に関して言及される。したがって、フルチカゾンの別の形態又はフルチカゾンの塩が使用される場合、その別の形態又は塩の濃度は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルに基づいて計算されるべきであることを理解されたい。関連する技術の当業者は、使用されるフルチカゾンの形態又は塩の分子量を、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの分子量と比較することにより、この計算を容易に実施することができる。
【００３６】
本出願においてビランテロールの濃度が議論される場合、便宜上、別段の指定がない限り、本開示において最も一般的に使用されるビランテロールの形態、すなわち、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の濃度について言及される。したがって、ビランテロールの別の形態又は塩が使用される場合、その別の形態又は塩の濃度は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩に基づいて計算されるべきであることを理解されたい。関連する技術の当業者は、使用されるビランテロールの形態又は塩の分子量を、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の分子量を比較することにより、この計算を容易に実施することができる。
【００３７】
製剤
医薬製剤は、フルチカゾン粒子を含む。フルチカゾンは、遊離塩基であってよいが、フルチカゾンフランカルボン酸エステル及びフルチカゾンプロピオン酸エステル等の１種又は複数種の薬学的に許容される塩、又は溶媒和物の形態であってよい。
【００３８】
フルチカゾンフランカルボン酸エステル等のフルチカゾンは、粒子の形態であってよい。フルチカゾンフランカルボン酸エステル等のフルチカゾン粒子のキャニスタサイズは、任意の適切なキャニスタサイズであってよい。例示的な好適なキャニスタサイズは、１マイクロメートル以上、１．５マイクロメートル以上、２マイクロメートル以上、２．５マイクロメートル以上、３マイクロメートル以上、３．５マイクロメートル以上、４マイクロメートル以上、又は４．５マイクロメートル以上であってよい。例示的な好適なキャニスタサイズはまた、５マイクロメートル以下、４．５マイクロメートル以下、４．０マイクロメートル以下、３．５マイクロメートル以下、３．０マイクロメートル以下、２．５マイクロメートル以下、２．０マイクロメートル以下、又は１．５マイクロメートル以下であってよい。１マイクロメートルから５マイクロメートルまでが一般的である。実施形態において、キャニスタサイズは、２．０から４．０マイクロメートルの間であってよい。実施形態において、キャニスタサイズは、２．０から３．０マイクロメートルの間であってよい。
【００３９】
フルチカゾンフランカルボン酸エステル粒子等の、フルチカゾン粒子のアクチュエータ外サイズは、任意の適切なアクチュエータ外サイズであってよい。例示的な好適なアクチュエータ外サイズは、１マイクロメートル以上、１．５マイクロメートル以上、２マイクロメートル以上、２．５マイクロメートル以上、３マイクロメートル以上、３．５マイクロメートル以上、４マイクロメートル以上、又は４．５マイクロメートル以上であってよい。例示的な好適なアクチュエータのサイズはまた、５マイクロメートル以下、４．５マイクロメートル以下、４．０マイクロメートル以下、３．５マイクロメートル以下、３．０マイクロメートル以下、２．５マイクロメートル以下、２．０マイクロメートル以下、又は１．５マイクロメートル以下であってよい。１マイクロメートルから５マイクロメートルまでが一般的である。実施形態では、アクチュエータ外サイズは、２．０から４．０マイクロメートルの間であってよい。実施形態において、アクチュエータ外サイズは、２．５から３．５マイクロメートルの間であってよい。
【００４０】
フルチカゾンフランカルボン酸エステル等のフルチカゾンは、製剤中に任意の適切な濃度で存在してよい。フルチカゾンの濃度が製剤のｍｇ／ｇを単位として表される場合、フルチカゾンの濃度は、０．１以上、０．２以上、０．３以上、０．４以上、０．５以上、０．６以上、０．７以上、０．８以上、０．９以上、１．０以上、１．５以上、又は２．０以上であってよい。また、ｍｇ／ｇに基づいて、フルチカゾンの濃度は、１０．０以下、８．０以下、６．０以下、５．０以下、４．０以下、３．０以下、２．５以下、２．２以下、又は２．０以下であってよい。１つの例示的な範囲は、１．０ｍｇ／ｇから２．５ｍｇ／ｇまでである。別の例示的な範囲は、２．０ｍｇ／ｇから４．５ｍｇ／ｇまでである。別の例示的な範囲は、１．０ｍｇ／ｇから５ｍｇ／ｇまでである。別の例示的な範囲は、２．０ｍｇ／ｇから１０．０ｍｇ／ｇまでである。いくつかの用途では、約１．７ｍｇ／ｇの濃度が使用される。他の用途では、約３．５ｍｇ／ｇの濃度が使用される。
【００４１】
組成物はまた、ビランテロールトリフェニル酢酸塩等のビランテロールを含む。ビランテロールトリフェニル酢酸塩等のビランテロールはまた、粒子の形態であってよい。ビランテロール粒子のキャニスタサイズは、任意の適切なキャニスタサイズであってよい。例示的な好適なキャニスタサイズは、１マイクロメートル以上、１．５マイクロメートル以上、２マイクロメートル以上、２．５マイクロメートル以上、３マイクロメートル以上、３．５マイクロメートル以上、４マイクロメートル以上、又は４．５マイクロメートル以上であってよい。例示的な好適なキャニスタサイズはまた、５マイクロメートル以下、４．５マイクロメートル以下、４．０マイクロメートル以下、３．５マイクロメートル以下、３．０マイクロメートル以下、２．５マイクロメートル以下、２．０マイクロメートル以下、又は１．５マイクロメートル以下であってよい。１マイクロメートルから５マイクロメートルが一般的である。実施形態において、キャニスタサイズは、３．０から４．５マイクロメートルの間であってよい。実施形態において、キャニスタサイズは、１．０から２．０マイクロメートルの間であってよい
【００４２】
ビランテロールトリフェニル酢酸塩等のビランテロール粒子のアクチュエータ外サイズは、任意の適切なアクチュエータ外サイズであってよい。例示的な好適なアクチュエータ外サイズは、１マイクロメートル以上、１．５マイクロメートル以上、２マイクロメートル以上、２．５マイクロメートル以上、３マイクロメートル以上、３．５マイクロメートル以上、４マイクロメートル以上、又は４．５マイクロメートル以上であってよい。例示的な適切なアクチュエータのサイズはまた、５マイクロメートル以下、４．５マイクロメートル以下、４．０マイクロメートル以下、３．５マイクロメートル以下、３．０マイクロメートル以下、２．５マイクロメートル以下、２．０マイクロメートル以下、又は１．５マイクロメートル以下であってよい。１マイクロメートルから５マイクロメートルが一般的である。実施形態において、アクチュエータ外サイズは、１．０から４．０マイクロメートルの間であってよい。実施形態では、アクチュエータ外サイズは、１．５から２．５マイクロメートルの間であってよい。
【００４３】
ビランテロールは、任意の適切な濃度で使用されてよい。ｍｇ／ｇに基づいて、例示的な濃度は、０．０５以上、０．１０以上、０．１５以上、０．２０以上、０．２５以上、０．３０以上、０．３５以上、０．４０以上、０．４５以上、又は０．５以上である。例示的な濃度はまた、２．０以下、１．９以下、１．８以下、１．７以下、１．６以下、１．５以下、１．４以下、１．３以下、１．２以下、１．１以下、１．０以下、０．９以下、０．８以下、０．７以下、０．６以下、又は０．５以下である。一般的な濃度は、０．２ｍｇ／ｇから２．０ｍｇ／ｇまで、例えば、０．２ｍｇ／ｇから１．０ｍｇ／ｇ、又は０．４ｍｇ／ｇから０．８ｍｇ／ｇである。一部の用途では、０．４ｍｇ／ｇの濃度が使用される。他の用途では、０．７ｍｇ／ｇの濃度が使用される。さらに他の用途では、０．９ｍｇ／ｇの濃度が使用される。
【００４４】
実施形態において、上記のフルチカゾン及びビランテロールは、組成物中の唯一の有効成分であり得る。
【００４５】
噴射剤もまた、製剤に含まれる。噴射剤は、（ＨＦＡ−１５２ａとしても知られている）１，１−ジフルオロエタンであってよい。特定の実施形態において、噴射剤は、（ＨＦＡ−２２７又はＨＦＣ−２２７としても知られている）１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、及び／又は（ＨＦＡ−１３４又はＨＦＣ−１３４としても知られている）１，１，１，２-テトラフルオロエタンを、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）と組み合わせてさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、噴射剤は実質的に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）から成る。噴射剤はまた、フルチカゾンフランカルボン酸エステル等のフルチカゾン、及びビランテロールトリフェニル酢酸塩等のビランテロールの粒子の分散剤としても機能し得る。
【００４６】
フルチカゾンフランカルボン酸エステル等のフルチカゾン、及びビランテロールトリフェニル酢酸塩等のビランテロールの粒子は、製剤中に溶解しなくてもよい。代わりに、フルチカゾンフランカルボン酸エステル等のフルチカゾン、及びビランテロールトリフェニル酢酸塩等のビランテロールの粒子は、噴射剤中に懸濁されている。
【００４７】
いくつかの実施形態において、組成物は、実質的にフルチカゾン、ビランテロール、及び１種又は複数種の噴射剤から成る。
【００４８】
この懸濁を促進するため、追加成分が製剤に添加されてもよい。そのような追加成分の１つは、エタノールである。そのような別の追加成分は、界面活性剤である。これらの追加成分は、特に指定されない限り、必須ではない。
【００４９】
エタノールが使用される場合、エタノールは比較的低い濃度で使用されてよい。質量パーセントに基づいて、使用されるエタノールの量は、使用される場合には、５以下、４．５以下、４．０以下、３．５以下、３．０以下、２．５以下、２．０以下、１．５以下、１．４以下、１．３以下、１．２以下、１．１以下、１．０以下、０．９以下、０．８以下、０．７以下、０．６以下、又は０．５以下であってよい。質量パーセントに基づいて、使用されるエタノールの量は、使用される場合には、０．５以上、０．６以上、０．７以上、０．８以上、０．９以上、１．０以上、１．１以上、１．１以上、１．２以上、１．３以上、１．４以上、１．５以上、２．０以上、２．５以上、３．０以上、３．５以上、４．０以上、４．５以上、又は５．０以上であってよい。エタノールが含まれる場合のエタノール濃度の例示的な範囲は、０．１質量％から５質量％まで、例えば、０．５質量％から４質量％までである。場合によっては、１質量％のエタノール濃度が使用されてよい。
【００５０】
１種又は２種以上の界面活性剤が、製剤中の粒子の懸濁を促進するために使われてもよい。しかしながら、界面活性剤を含まない製剤は、いくつかの目的にとって有利であり得るし、特に明記しない限り、界面活性剤は必要とされない。
【００５１】
任意の薬学的に許容される界面活性剤が使用されてよい。そのようなほとんどの界面活性剤は、吸入器での使用に好適である。例示的な界面活性剤には、オレイン酸、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリオレエート、大豆レシチン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、又はそれらの組み合わせが含まれる。オレイン酸、ポリビニルピロリドン、又はそれらの組み合わせが最も一般的である。ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールの組み合わせもまた、一般的に使用される。ポリビニルピロリドンを使用する場合、ポリビニルピロリドンは、任意の適切な分子量を有することができる。適切な重量平均分子量の例は、１０から１００キロダルトンまでであり、１０から５０まで、１０から４０、１０から３０、又は１０から２０キロダルトンであってよい。ポリエチレングリコールを使用する場合、ポリエチレングリコールは、任意の適切なグレードであり得る。ＰＥＧ１０００及びＰＥＧ３００が最も一般的に使用される。
【００５２】
使用する場合、界面活性剤は、質量パーセントに基づいて、０．０００１以上、０．０１以上、０．０２以上、０．０３以上、０．０４以上、０．０５以上、０．０６以上、０．０７以上、０．０８以上、０．０９以上、０．１０以上、０．１５以上、０．２０以上、０．２５以上、０．３以上、０．４以上、０．５以上、０．６以上、０．７以上、０．８以上、０．９以上、又は１以上の量で存在してよい。界面活性剤は、質量パーセントに基づいて、１以下、０．９以下、０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．５以下、０．４以下、０．３以下、０．２５以下、０．２０以下、０．１５以下、０．１４以下、０．１３以下、０．１２以下、０．１１以下、０．１０以下、０．０９以下、０．０８以下、０．０７以下、０．０６以下、０．０５以下、０．０４以下、０．０３以下、０．０２以下、又は０．０１以下の量で存在してよい。濃度範囲は、０．０００１質量％から１質量％まで、例えば０．００１質量％から０．１質量％であってよい。特定の用途では、０．０１質量％の界面活性剤を使用する。
【００５３】
特に、オレイン酸は、上記のいずれかの濃度で使用されてもよい。特に、ポリビニルピロリドンは、上記のいずれかの濃度で使用されてもよい。特に、ポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドンの組み合わせは、上記のいずれかの濃度で使用されてもよい。特に、ソルビタントリオレエートは、上記のいずれかの濃度で使用されてもよい。
【００５４】
上記の製剤は、本技術分野で既知の定量吸入器に使用されてもよい。
【００５５】
本明細書に記載される医薬製剤のための例示的な定量吸入器は、バルブ付きのエアロゾルキャニスタを備える。キャニスタは、任意の適切な容積を有してよい。キャニスタの最大容量は、キャニスタを満たすために使用される製剤の量によって異なる。例示的な用途では、キャニスタは、５ｍＬから５００ｍＬ、例えば、１０ｍＬから５００ｍＬ、２５ｍＬから４００ｍＬ、５ｍＬから５０ｍＬ、８ｍＬから３０ｍＬ、１０ｍＬから２５ｍＬ、又は５から２０ｍＬ等の容積を有してよい。キャニスタは、大抵、適切な回数の投与のために十分な薬剤を含むために十分な容積を有し得る。投与の適切な数については、本明細書において議論される。バルブは、キャップ又はフェルールを介して、キャニスタに貼着され、又は圧着（crimpled）されてもよい。キャップ又はフェルールは、しばしば、アルミニウム又はアルミニウム合金でできており、それらはバルブアセンブリの一部であってよい。１又は複数のシールがキャニスタとフェルールの間に位置してよい。シールは、１又は複数のＯリングシール又はガスケットシールであってよい。バルブは、定量バルブであってよい。例示的なバルブサイズの範囲は、２０マイクロリットルから１００マイクロリットルまでである。一般的に使用される特定のバルブサイズは、２５、５０、６０、及び６３マイクロリットルのバルブサイズを包含する。
【００５６】
コンテナ及びバルブは、アクチュエータを包含してもよい。ほとんどのアクチュエータは、キャニスタに含まれる製剤を送達するための患者ポートを有し、これはマウスピースであってよい。患者ポートは、製剤の意図された投与先に応じ、様々な方法で構成されてよい。例えば、鼻腔への投与用に設計された患者ポートは、一般に、製剤を鼻に向けるために上向きの傾斜を有し得る。アクチュエータは、最も一般的には、プラスチック材料で作られる。この目的のための例示的なプラスチック材料は、ポリエチレン及びポリプロピレンのうち少なくとも１種を包含する。例示的なＭＤＩは、オリフィス直径を備えたアクチュエータを有する。任意の好適なオリフィス直径が使用されてよい。例示的なオリフィス直径は、０．２ｍｍから０．６５ｍｍである。例示的なオリフィス噴出長は、０．５ｍｍからｌ．５ｍｍである。具体的な例としては、０．２ｍｍ、０．２５ｍｍ、０．３ｍｍ、０．４ｍｍ、０．５ｍｍ、又は０．６ｍｍのオリフィス直径を包含し、いずれも０．８ｍｍ、１．０ｍｍ、又は１．５ｍｍのオリフィス噴出長を有してよい。
【００５７】
定量バルブが存在してもよく、定量バルブは大抵、キャニスタ内に少なくとも部分的に配置され、かつ、少なくとも部分的にアクチュエータと連通するように配置される。例示的な定量バルブは、バルブステムが通過する内側バルブ本体によって少なくとも部分的に画定された計量チャンバを包含する。バルブステムは、内側タンクシール及び外側ダイヤフラムシールとスライド密封係合するように、圧縮ばねによって外側に付勢され得る。バルブはまた、本体空け（body emptier）の形状の第２のバルブ本体を含み得る。主要バルブ本体と呼ばれることもある内部バルブ本体は、部分的に、計量チャンバを画定する。二次バルブ本体と呼ばれることもある第２のバルブ本体は、ボトル空け（bottle emptier）としての役割に加えて、プレ計量領域（プレ計量チャンバと呼ばれることもある）を部分的に画定する。キャニスタ内部に位置する定量バルブの部分の外壁、及びキャニスタの内壁は、医薬製剤を含む製剤チャンバを画定する。
【００５８】
使用時には、医薬製剤は製剤チャンバから計量チャンバに入る。計量チャンバへの移動において、製剤は、二次バルブ本体（又は二次バルブ本体のフランジ）と主要バルブ本体の間の環状空間を通過して、上記のプレ計量チャンバに入ることができる。バルブステムをコンテナの内側へ押すことでバルブが作動し、これにより、医薬製剤が、プレ計量チャンバからバルブステムの側穴を通り、バルブステムの出口を通り、アクチュエータノズルに至り、そして最後に患者ポートを通って患者に至る。バルブステムが解放されると、医薬製剤が、環状空間を通過してバルブ内、例えばプレ計量チャンバ等に入り、次に、計量チャンバに移動する。
【００５９】
医薬製剤は、任意の既知の方法で、キャニスタに入れられてよい。２つの最も一般的な方法は、コールドフィリング及び圧送注入である。コールドフィリング工程では、医薬製剤は適切な温度にまで冷却され、キャニスタに注入される。ここで噴射剤ＨＦＡ  １５２ａ、ＨＦＡ  １３４ａ、ＨＦＡ  ２２７、又はそれらの組み合わせを用いる製剤の場合には、温度は−４０℃から−６０℃であってよい。続いて、定量バルブはキャニスタに圧着（crimpled）される。キャニスタが常温に温まると、医薬製剤と関連した蒸気圧が上昇し、それによりキャニスタ内に適切な圧力が提供される。
【００６０】
圧送注入法では、定量バルブは、最初に空のキャニスタに圧着（crimpled）されてよい。続いて、加圧によって、製剤がバルブを通ってコンテナ内に注入され得る。代替として、キャニスタにバルブが圧着（crimpled）される前に、全ての不揮発性成分が最初に空のキャニスタ内に注入されてもよい。噴射剤は、その後、圧力をかけることにより、バルブを通してキャニスタ内に加えられてよい。
【００６１】
作動時に、本明細書に記載された製剤のいずれかで充填された例示的な定量吸入器は、１回の作動あたり５ｍｃｇから２０ｍｃｇまでのビランテロールの微粒子質量、特に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の微粒子質量、及び１回の作動あたり１０ｍｃｇから４０ｍｃｇまでのフルチカゾンの微粒子質量、特に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの微粒子質量を生成することができる。特定の場合、定量吸入器等の吸入器は、１回の作動あたり６ｍｃｇから１２ｍｃｇまでのビランテロールの微粒子質量、特に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の微粒子質量、及び１回の作動あたり１５ｍｃｇから２５ｍｃｇまでのフルチカゾンの微粒子質量、特に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの微粒子質量を生成することができる。特定の場合、定量吸入器等の吸入器は、１回の作動あたり６ｍｃｇから１２ｍｃｇまでのビランテロールの微粒子質量、特に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の微粒子質量、及び１回の作動あたり２５ｍｃｇから３５ｍｃｇまでのフルチカゾンの微粒子質量、特に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの微粒子質量を生成することができる。微粒子質量は、本開示の実施例の部分に記載される手順によって計算することができる。
【００６２】
上記で議論される微粒子質量は、ビランテロール、特に、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の微粒子画分、及びフルチカゾン、特に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの微粒子画分と一致してよく、微粒子画分は、２０％から６５％まで、特定の場合には２０％から４０％まで、さらに特定の場合には２５％から３５％までであってよい。微粒子画分は、本開示の実施例の部分に記載される手順によって計算することができる。
【００６３】
例示的な定量吸入器は、医薬製剤の特定の服用数を送達するように設計されている。ほとんどの場合、特定の服用数は、１５から４００までであり、例えば１２０から２５０まで、又は例えば１５から６０までである。一般的に使用されるある定量吸入器は、１２０回の用量を提供するように設計されており、これは、本明細書に記載される製剤又は吸入器の種類のいずれかと共に使用されてよい。別の一般的に使用される定量吸入器は、２４０回の用量を提供するように設計されており、これは、本明細書に記載される製剤又は吸入器の種類のいずれかと共に使用されてよい。別の実施形態において、定量吸入器は、３０回の用量を提供してもよい。
【００６４】
定量吸入器は、服用数を数えるための用量カウンタを備えることができる。好適な用量カウンタは、本技術分野において既知であり、例えば、米国特許第８７４００１４号明細書、第８４７９７３２号明細書、及び第８８１４０３５号明細書、並びに米国特許出願公開第２０１２／０２３４３１７号明細書に記載されており、これらは全て、用量カウンタの開示についての参照によりその全体が援用される。
【００６５】
米国特許第８７４００１４号明細書に詳細が記載される、ある例示的な用量カウンタは（その用量カウンタの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる）、吸入器内の作動要素と用量カウンタとの間の相反移動と連動し、相反移動をするように構築及び配置される固定ラチェット要素及びトリガ要素を有する。相反移動は、往行程（吸入器に対して外向き）、及び復行程を含んでよい。復行程は、トリガ要素を往行程の前の位置に戻す。カウンタ要素は、この種類の用量カウンタにも包含される。カウンタ要素は、用量が投与される度に、あらかじめ決められているカウント動作を行うように構築及び配置されている。カウンタ要素は、固定ラチェット及びトリガ要素の方に付勢されており、トリガ要素の相反移動の方向に実質的に直交する方向の動きを数えることができる。
【００６６】
上述の用量カウンタにおけるカウンタ要素は、トリガ部材と相互作用する第１の領域を含む。第１の領域は、トリガ部材の往行程の間にトリガ部材に係合される、少なくとも１つの傾斜面を含む。往行程の間のこの係合により、カウンタ要素はカウンタ動作を行う。カウンタ要素はまた、ラチェット部材と相互作用する第２の領域を有する。第２の領域は、カウンタ要素のさらなるカウント動作の実行を引き起こす、トリガ要素の復行程の間にラチェット要素と係合される、少なくとも１つの傾斜面を含み、それによってカウント動作が終了する。カウンタ要素は、通常、カウンタ・リングの形状であり、トリガ要素の往行程及びトリガ要素の復行程で部分的に前進する。トリガの往行程が、バルブの発射（及び定量吸入器の場合には、内容物の計量も行う）を引き起こすバルブステムの押下と連動することができ、復行程はバルブステムの休止位置への戻りと連動することができるため、用量カウンタは正確な用量を数えることができる。
【００６７】
米国特許第８４７９７３２号明細書に詳細が記載される、別の好適な用量カウンタは（その用量カウンタの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる）、特に定量吸入器での使用に適合されている。この用量カウンタは、第１表示体支持面を有する、第１カウント表示器を含む。第１カウント表示器は、第１軸線周りに回転可能である。用量カウンタはまた、第２表示体支持面を有する、第２カウント表示器を含む。第２カウント表示器は、第２軸線周りに回転可能である。第１及び第２軸線は、それらが鈍角を成すように配置される。上記の鈍角は、任意の鈍角であってよいが、有利には、１２５°から１４５°である。鈍角は、第１及び第２の表示体支持面が服用数カウントの少なくとも一部分をまとめて示すために、共通視認領域において整列する。第１及び第２表示体支持面のうちの１つ又は両方は、視認領域を通して一緒に表示されたときに、数字が服用数を提供するように、数字でマークされることができる。例えば、２つの表示体支持面を一緒に読んだときに、服用数を表す０００から９９９の間の数字が提供されるように、第１及び第２表示体支持面のうちの一方が「１００」及び「１０」の位を有し、他方が「１」の位を有してもよい。
【００６８】
さらに別の好適な用量カウンタは、米国特許出願公開第２０１２／０２３４３１７号明細書に詳細が記載される（その用量カウンタの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる）。このような用量カウンタは、用量が投与される度に、あらかじめ決定されたカウント動作を実行するカウンタ要素を包含する。カウント動作は、垂直、又は実質的に垂直であってよい。カウント表示要素もまた含まれる。用量が投与される度にあらかじめ決定されたカウント表示動作を行うカウント表示要素は、カウンタ要素と相互作用する第１領域を含む。
【００６９】
カウンタ要素は、カウント表示要素と相互作用する領域を有する。特に、カウント要素は、カウント表示要素と相互作用する第１領域を含む。第１領域は、前述のカウント表示要素の第１領域の少なくとも１の表面に係合する、少なくとも１の表面を含む。カウンタ要素の第１領域、及びカウント表示要素の第１の表面は、カウンタ表示部材が、カウンタ要素のカウント動作と連動するカウント表示動作を完了するように配置され、カウンタ要素の動作中に、かつ、動作によって誘発されて、カウント誘発要素が回転運動又は実質的な回転運動を行うように配置される。実際には、カウンタ要素又はカウンタ表示要素の第１領域は、例えば、１又は複数のチャンネルを含んでよい。他の要素の第１領域は、前記１又は複数のチャンネルと係合するように適合された、１又は複数の突起を含んでよい。
【００７０】
さらに別の好適な用量カウンタは、米国特許第８８１４０３５号明細書に詳細が記載される（その用量カウンタの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる）。そのような用量カウンタは、第１軸線に沿って作動する相互アクチュエータを備える吸入器での使用に、特に適合される。用量カウンタは、第２軸線の周りを回転可能な表示要素を含む。表示要素は、１又は複数の用量が投与されたときに、あらかじめ決定された１又は複数のカウント表示動作を行うように適合される。第２軸線は、第１軸線に対して鈍角に位置する。用量カウンタはまた、ウォーム軸線の周りを回転可能なウォームを含む。ウォームは、表示要素を駆動させるために適合されている。それは、例えば、表示要素の領域と相互作用をし、かつ、巻き込む領域を備えることによって行ってもよい。ウォーム軸線及び第２軸線は、交差せず、かつ、垂直に配列されない。ウォーム軸線はまた、ほとんどの場合、第１軸線と同軸の列に配置されない。しかしながら、第１及び第２軸線は交差してもよい。
【００７１】
本明細書で記載したような定量吸入器等の吸入器の様々な内部構成要素のうち少なくとも１つは、例えば、キャニスタ、バルブ、ガスケット、シール、又はＯリングのうち１又は複数は、１又は複数種のコーティングで被覆されていてもよい。これらのコーティングのうちいくつかは、低い表面エネルギーを提供する。そのようなコーティングは、全ての吸入器の正常な動作に必須ではないため、必要とされない。
【００７２】
使用可能ないくつかのコーティングは、米国特許第８４１４９５６号明細書、及び第８８１５３２５号明細書、並びに米国特許出願公開第２０１２／００９７１５９号明細書に記載され、これらは全て、吸入器及び吸入器構成要素のためのコーティングの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。その他のコーティング、例えば、フッ素化エチレンプロピレン樹脂、すなわちＦＥＰもまた好適である。ＦＥＰは、キャニスタのコーティングでの使用に特に好適である。
【００７３】
第１の許容されるコーティングは、以下の方法によって提供されてよい：
ａ）定量吸入器等の吸入器の、１又は複数の構成要素を提供すること、
ｂ）有機連結基によって分離される２又はそれ以上の反応性シラン基を有するシランを含むプライマ組成物を提供すること、
ｃ）少なくとも部分的にフッ素化された化合物を含むコーティング組成物を提供すること、
ｄ）構成要素の表面の少なくとも一部分にプライマ組成物を適用すること、
ｅ）プライマ組成物の適用の後に、構成要素の表面の前記部分にコーティング組成物を適用すること。
【００７４】
少なくとも部分的にフッ素化された化合物は、通常、１又は複数の反応性官能基を有し、その反応性官能基又は各反応性官能基は、通常、反応性シラン基であり、例えば、加水分解性シラン基又はヒドロキシシラン基である。このような反応性シラン基は、部分的にフッ素化された化合物と、プライマの反応性シラン基の１又は複数との反応を可能にする。このような反応は、しばしば縮合反応である。
【００７５】
使用され得るシランの一例は、以下の式を有し
Ｘ３−ｍ（Ｒ１）ｍＳｉ−Ｑ−Ｓｉ（Ｒ２）ｋＸ３−ｋ
ここでＲ１及びＲ２は、独立して選択される１価の基であり、Ｘは、加水分解性基又はヒドロキシ基であり、ｍ及びｋは、独立して０、１又は２の数値であり、Ｑは、２価の有機連結基である。
【００７６】
このようなシランの有用な例は、１，２−ビス（トリアルコキシシリル）エタン、１，６−ビス（トリアルコキシシリル）ヘキサン、１，８−ビス（トリアルコキシシリル）オクタン、１，４−ビス（トリアルコキシシリルエチル）ベンゼン、ビス（トリアルコキシシリル）イタコネート、及び４，４’−ビス（トリアルコキシシリル）−１、ｌ’−ジフェニルのうち１種、又は２種若しくはそれ以上の混合物を包含し、ここで任意のトリアルコキシ基は、独立してトリメトキシ又はトリエトキシであり得る。
【００７７】
コーティングの溶媒は、一般的にアルコール又はハイドロフルオロエーテルを含む。
【００７８】
コーティングの溶媒がアルコールである場合、好ましいアルコールは、Ｃ１〜Ｃ４アルコールであり、特に、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールから選択されるアルコール、又はこれらのアルコールの２種若しくはそれ以上の混合物である。
【００７９】
コーティングの溶媒がハイドロフルオロエーテルである場合、コーティングの溶媒がＣ４〜Ｃ１０ハイドロフルオロエーテルを含む場合が好ましい。一般的に、ハイドロフルオロエーテルは次の式であり、
ＣｇＦ２ｇ＋１ＯＣｈＨ２ｈ＋１
ここでｇは、２、３、４、５、又は６であり、ｈは１、２、３、又は４である。好適なハイドロフルオロエーテルの例は、メチルヘプタフルオロプロピルエーテル、エチルヘプタフルオロプロピルエーテル、メチルノナフルオロブチルエーテル、エチルノナフルオロブチルエーテル、及びこれらの混合物から成る群から選択されるものを含む。
【００８０】
ポリフルオロポリエーテルシランは、次の式であってよく、
ＲｆＱ１ｖ［Ｑ２ｗ−［Ｃ（Ｒ４）２−Ｓｉ（Ｘ）３−ｘ（Ｒ５）ｘ］ｙ］ｚ
ここで：
Ｒｆは、ポリフルオロポリエーテル部位であり；
Ｑ１は、３価の連結基であり；
各Ｑ２は、独立して選択される２価又は３価の有機連結基であり；
各Ｒ４は、独立して水素又はＣ１−４アルキル基であり；
各Ｘは、独立して加水分解性基又は水酸基であり；
Ｒ５はＣ１−８のアルキル又はフェニル基であり；
ｖ及びｗは、独立して０又は１であり、ｘは、０又は１又は２であり；ｙは、１又は２であり、ｚは、２、３、又は４である。
【００８１】
ポリフルオロポリエーテル部位Ｒｆは、−（ＣｎＦ２ｎＯ）−、−（ＣＦ（Ｚ）Ｏ）−、−（ＣＦ（Ｚ）ＣｎＦ２ｎＯ）−、−（ＣｎＦ２ｎＣＦ（Ｚ）Ｏ）−、−（ＣＦ２ＣＦ（Ｚ）Ｏ）−、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるペルフルオロ繰り返し単位を含んでよく；ここで、ｎは１から６までの整数であり、Ｚは、ペルフルオロアルキル基、酸素含有ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、又は酸素置換ペルフルオロアルコキシ基であり、これらはそれぞれ、直鎖状、分岐状、又は環状であってよく、酸素含有又は酸素置換の場合、１から５個の炭素原子、及び最大４個までの酸素原子を有し、ここでＺを含む繰り返し単位の場合、連続する炭素原子の数は、最大で６個までである。特に、ｎは１から４までの整数であってよく、より具体的には、１から３までの整数であってよい。Ｚを含む繰り返し単位の場合、連続する炭素原子の数は、最大で４個までであってよく、より具体的には、最大３個までであってよい。一般的に、ｎは１又は２であり、Ｚは−ＣＦ３基であり、さらにここでｚは２であり、Ｒｆは、−ＣＦ２Ｏ（ＣＦ２Ｏ）ｍ（Ｃ２Ｆ４Ｏ）ｐＣＦ２−、−ＣＦ（ＣＦ３）Ｏ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ）ｐＣＦ（ＣＦ３）−、−ＣＦ２Ｏ（Ｃ２Ｆ４Ｏ）ｐＣＦ２−、−（ＣＦ２）３Ｏ（Ｃ４Ｆ８Ｏ）ｐ（ＣＦ２）３−、−ＣＦ（ＣＦ３）−（ＯＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３））ｐＯ−ＣｔＦ２ｔ−Ｏ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ）ｐＣＦ（ＣＦ３）−から成る群から選択され、ここでｔは２、３又は４であり、ここでｍは１から５０であり、ｐは３から４０である。
【００８２】
架橋剤が含まれてもよい。例示的な架橋剤は、テトラメトキシシラン；テトラエトキシシラン；テトラプロポキシシラン；テトラブトキシシラン；メチルトリエトキシシラン；ジメチルジエトキシシラン；オクタデシルトリエトキシシラン；３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン；３−グリシドキシプロピルトリエトキシシラン；３−アミノプロピルトリメトキシシラン；３−アミノプロピルトリエトキシシラン；ビス（３−トリメトキシシリルプロピル）アミン；３−アミノプロピルトリ（メトキシエトキシエトキシ）シラン；Ｎ（２−アミノエチル）３−アミノプロピルトリメトキシシラン；ビス（３−トリメトキシシリルプロピル）エチレンジアミン；３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン；３−メルカプトプロピルトリエトキシシラン；３−トリメトキシシリルプロピルメタクリレート；３−トリエトキシシリルプロピルメタクリレート；ビス（トリメトキシシリル）イタコネート；アリルトリエトキシシラン；アリルトリメトキシシラン；３−（Ｎ−アリルアミノ）プロピルトリメトキシシラン；ビニルトリメトキシシラン；ビニルトリエトキシシラン；及びこれらの混合物が包含される。
【００８３】
コーティングされる構成要素は、コーティングの前に、洗浄等による前処理がなされてもよい。洗浄は、ハイドロフルオロエーテル、例えば、ＨＦＥ７２ＤＥ、又は約７０％ｗ／ｗトランスジクロロエチレン；３０％ｗ／ｗのメチル及びエチルノナフルオロブチル及びノナフルオロイソブチルエーテルの混合物の共沸混合物等の溶媒を用いて行われてもよい。
【００８４】
前述の最初の許容されるコーティングは、バルブステム、ボトル空け（bottle emptier）、ばね、及びタンクのうち１又は複数を包含するバルブ構成要素をコーティングするために特に有用である。このコーティング系は、本明細書に記載の任意の種類の吸入器及び製剤と共に使用してよい。実施形態において、本発明のＭＤＩの医薬性能は、参照の吸入器の医薬性能と同様になるように制御される。例えば、実施形態において、本発明のＭＤＩの医薬性能は、個々の用量が１００マイクログラムのフルチカゾンフランカルボン酸エステル、及び２５マイクログラムのビランテロールトリフェニル酢酸塩を含む、ドライパウダー吸入器製品であるRelvar（登録商標）Ellipta（登録商標）１００／２５の医薬性能と同様である。Relvar（登録商標）Ellipta（登録商標）１００／２５のビランテロール用量は、塩基当量として与えられ、すなわち、用量は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の形で存在する２５マイクログラムのビランテロール塩基である。これは、以下に記載の他のRelvar及びBreo製品の各ビランテロール用量についても同様である。実施形態において、本開示のＭＤＩの医薬性能は、個々の用量が２００マイクログラムのフルチカゾンフランカルボン酸エステル、及び２５マイクログラムのビランテロールトリフェニル酢酸塩を含む、ドライパウダー吸入器製品であるRelvar（登録商標）Ellipta（登録商標）２００／２５の医薬性能と同様である。実施形態において、本開示のＭＤＩの医薬性能は、個々の用量が１００マイクログラムのフルチカゾンフランカルボン酸エステル、及び２５マイクログラムのビランテロールトリフェニル酢酸塩を含む、ドライパウダー吸入器製品であるBreo（登録商標）Ellipta（登録商標）１００／２５の医薬性能と同様である。実施形態において、本開示のＭＤＩの医薬性能は、個々の用量が２００マイクログラムのフルチカゾンフランカルボン酸エステル、及び２５マイクログラムのビランテロールトリフェニル酢酸塩を含む、ドライパウダー吸入器製品であるBreo（登録商標）Ellipta（登録商標）２００／２５の医薬性能と同様である。実施形態において、本開示のＭＤＩの医薬性能は、１吸入あたり９２マイクログラムのフルチカゾンフランカルボン酸エステル、及び２２マイクログラムのビランテロールトリフェニル酢酸塩の公称用量を送達する、ドライパウダー吸入器製品であるRelvar（登録商標）Ellipta（登録商標）９２／２２の医薬性能と同様である。実施形態において、本開示のＭＤＩの医薬性能は、１吸入あたり１８４マイクログラムのフルチカゾンフランカルボン酸エステル、及び２２マイクログラムのビランテロールトリフェニル酢酸塩の公称用量を送達する、ドライパウダー吸入器製品であるRelvar（登録商標）Ellipta（登録商標）１８４／２２の医薬性能と同様である。実施形態において、本開示のＭＤＩの医薬性能は、１吸入あたり９２マイクログラムのフルチカゾンフランカルボン酸エステル、及び２２マイクログラムのビランテロールトリフェニル酢酸塩の公称用量を送達する、ドライパウダー吸入器製品であるBreo（登録商標）Ellipta（登録商標）９２／２２の医薬性能と同様である。実施形態において、本開示のＭＤＩの医薬性能は、１吸入あたり１８４マイクログラムのフルチ���ゾンフランカルボン酸エステル、及び２２マイクログラムのビランテロールトリフェニル酢酸塩の公称用量を送達する、ドライパウダー吸入器製品であるBreo（登録商標）Ellipta（登録商標）１８４／２２の医薬性能と同様である。
【００８５】
同様の医薬性能は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ試験法のいずれかによって評価することができる。
【００８６】
好適なｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験法は、これに限定されないが、単一作動含量、及び空気力学的粒子径分布を包含する。単一作動含量は、２８．３Ｌ／分の流量を利用して、ＭＤＩの寿命の開始、中間、及び／又は終了時に測定してよい。米国薬局方＜６０１＞装置Ａ、又はその他の好適な装置が使用されてよい。空気力学的粒子径分布は、２８．３Ｌ／分の流量を利用して、寿命の開始、中間、及び／又は終了時に測定してよい。米国薬局方＜６０１＞装置１、装置６、又はその他の好適な装置が使用されてよい。単一作動含量は、微粒子質量（ＦＰＭ）及び／又はインパクタステージ質量（ＩＳＭ）を決定するために、さらに分析されてもよい。空気力学粒子径分布は、空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を決定するために、さらに分析されてもよい。
【００８７】
好適なｉｎ  ｖｉｖｏ試験法は、これに限定されないが、薬物動態（ＰＫ）生物学的同等性試験、及び臨床薬力学の生物学的同等性試験を包含する。本技術分野の当業者は、生物学的同等性を確立するために必要とされる、好適な変数及び範囲を理解し得る。例示的なＰＫ生物学的同等性試験は、血漿中の活性及び／又は活性代謝物の曲線下面積（ＡＵＣ）及びＣｍａｘ（最大濃度）が、８０〜１２５％の範囲内に収まる試験品と参照品との間の比の幾何学的平均値について９０％信頼区間を有する場合に、生物学的同等性が確立されているとみなされる。例示的な臨床薬力学の生物学的同等性試験は、ＦＥＶ１等の１又は複数の肺機能の臨床測定値が、８０〜１２５％の範囲内に収まる試験品と参照品との間の比の幾何学的平均値について９０％信頼区間を有する場合に、生物学的同等性が確立される。
【００８８】
例示的な実施形態の一覧
以下の実施形態は、例示を意図するものであり、特に明記しない限り、限定することを意図するものではない。
１．フルチカゾン粒子又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物；
ビランテロールトリフェニル酢酸塩粒子；及び
１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）；
を含む組成物。
２．実施形態１に記載の組成物であって、前記フルチカゾン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルである、組成物。
３．前記実施形態のいずれかに記載の組成物であって、前記ビランテロール又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩である、組成物。
４．前記実施形態のいずれかに記載の組成物であって、前記噴射剤は、実質的に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）から成る、組成物。
５．前記実施形態のいずれかに記載の組成物であって、前記フルチカゾンのキャニスタサイズは、約２マイクロメートルから４マイクロメートルの間である、組成物。
６．前記実施形態のいずれかに記載の組成物であって、前記ビランテロールトリフェニル酢酸塩のキャニスタサイズは、約１マイクロメートルから２マイクロメートルの間である、組成物。
７．前記実施形態のいずれかに記載の組成物であって、前記フルチカゾンの濃度は、約１．０ｍｇ／ｇから２．５ｍｇ／ｇの間である、組成物。
８．前記実施形態のいずれかに記載の組成物であって、前記フルチカゾンの濃度は、約２．０ｍｇ／ｇから４．５ｍｇ／ｇの間である、組成物。
９．前記実施形態のいずれかに記載の組成物であって、前記ビランテロールトリフェニル酢酸塩の濃度は、約０．２ｍｇ／ｇから１．０ｍｇ／ｇの間である、組成物。
１０．フルチカゾン粒子又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物；
ビランテロール粒子又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物；及び
１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む組成物であって、フルチカゾン及びビランテロール又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、前記組成物における唯一の有効成分である、組成物。
１１．実施形態１０の組成物であって、前記フルチカゾン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルである、組成物。
１２．実施形態１０〜実施形態１１のいずれかに記載の組成物であって、前記ビランテロール又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩である、組成物。
１３．実施形態１０〜実施形態１２のいずれかに記載の組成物であって、前記噴射剤は、実質的に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）から成る、組成物。
１４．実施形態１０〜実施形態１３のいずれかに記載の組成物であって、前記フルチカゾンのキャニスタサイズは、約２マイクロメートルから４マイクロメートルの間である、組成物。
１５．実施形態１０〜実施形態１４のいずれかに記載の組成物であって、前記ビランテロールトリフェニル酢酸塩のキャニスタサイズは、約１マイクロメートルから２マイクロメートルの間である、組成物。
１６．実施形態１０〜実施形態１５のいずれかに記載の組成物であって、前記フルチカゾンの濃度は、約１．０ｍｇ／ｇから２．５ｍｇ／ｇの間である、組成物。
１７．実施形態１０〜実施形態１６のいずれかに記載の組成物であって、前記フルチカゾンの濃度は、約２．０ｍｇ／ｇから４．５ｍｇ／ｇの間である、組成物。
１８．実施形態１０〜実施形態１７のいずれかに記載の組成物であって、前記ビランテロールトリフェニル酢酸塩の濃度は、約０．２ｍｇ／ｇから１．０ｍｇ／ｇの間である、組成物。
１９．前記実施形態のいずれかに記載の組成物を含む、エアロゾルキャニスタ。
２０．有機連結基によって分離された、２又はそれ以上の反応性シラン基を有するシランを含むプライマ組成物を有する少なくとも１の表面を含む、実施形態１９のエアロゾルキャニスタであって、前記プライマ組成物は、少なくとも部分的にフッ素化された化合物を含む、エアロゾルキャニスタ。
２１．実施形態２０に記載のエアロゾルキャニスタであって、前記少なくとも部分的にフッ素化された化合物は、ポリフルオロポリエーテルシランである、エアロゾルキャニスタ。
２２．実施形態２０又は実施形態２１に記載のエアロゾルキャニスタであって、前記少なくとも１の表面は、バルブ表面の少なくとも一部である、エアロゾルキャニスタ。
２３．実施形態１〜実施形態１８のいずれかに記載の組成物、又は実施形態１９〜実施形態２３のいずれかに記載のエアロゾルキャニスタを含む、吸入器。
【実施例】
【００８９】
１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）は、Mexichem（Runcorn、イギリス）から入手した。ビランテロールトリフェニル酢酸塩は、Hovione（ポルトガル）から入手した。フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、Hovione（ポルトガル）から入手した。
【００９０】
例１
ＦＥＰ（IntraPac International社製、Mooresville、ノースカロライナ州、アメリカ合衆国）で被覆された１６ｍＬアルミニウムキャニスタ、ＰＢＴ（ポリブチレンテレフタレート）ステム及びＥＰＤＭ（エチレン−プロピレンジエンターポリマーエラストマー）ダイヤフラムシール（３Ｍ社製）を備えた６３マイクロリットルの３Ｍリテンションタイプのバルブ、及び一体型用量カウンタが取り付けられた０．２５ｍｍ出口オリフィス径３Ｍ  Ｍｋ６アクチュエータ（Oechsler、Ansbach、ドイツ)を用いた定量吸入器（ＭＤＩ）が準備された。バルブは、Jinksらの米国特許出願公開第２０１７／０１５２３９６号明細書の例２に記載された一般的なプロセスに従って、フルオロポリマーコーティングで被覆された。ビランテロールトリフェニル酢酸塩は、微粉化され、約１．５ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）を提供した。フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、高圧均質化され、約３．５ミクロンの範囲の質量中央径（ＭＭＤ）を提供した。キャニスタはフルチカゾンフランカルボン酸エステルを０．１７４４％、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を０．０６９８％、及びＨＦＡ−１５２ａを９９．７５５８％含む懸濁製剤でコールドフィリングされた。個々のキャニスタをコールドフィリングするためのバルク製剤は、−４０℃未満に冷却された容器内で、フルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールトリフェニル酢酸塩を、ＨＦＡ−１５２ａ噴射剤と混合することによって調製された。懸濁物は、シルバーソンミキサー（Silverson社製、Chesham、イギリス）を用いて１０分間、高せん断混合された。
【００９１】
送達用量試験
単位寿命の開始時の送達用量は、フィルタが嵌合された標準ユニットスプレー収集装置（ＵＳＣＡ）を使用して決定した。各決定において、カプラを用いてＭＤＩをＵＳＣＡに取り付け、１回作動させた。取り付けの直前、ＭＤＩを激しく振った。試験サンプルの収集前に、ＭＤＩを４回作動させることによって準備した。各準備作動の前にＭＤＩを激しく振った。機器を通る流量は、２８．３Ｌ／分±０．５Ｌ／分に調整された。ＵＳＣＡ内に堆積した試験サンプルは既知の体積の収集溶液ですすぐことによって収集された。回収されたサンプルは、その後、既知の標準物質を参照するＨＰＬＣ分析を使用して、サンプル含有量が分析された。ＵＶ検出器（０分において２２０ｎｍ、５分において２４０ｎｍ）、及びsymmetry shield  ＲＰ１８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ（３．５μｍ）カラム（温度２５℃）を備えるＨＰＬＣ装置が使用された。移動相は、１０ｍＭ  ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）、６０：４０（ｖ／ｖ）アセトニトリル：５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（硫酸アンモニウム）、ｐＨ５．５０であった。注入量は５０μｌで、流量は１．０ｍＬ／分であった。
【００９２】
寿命開始時の投与量の均一性は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルでは９０．０ｍｃｇ／作動であり、ビランテロールでは２３．１ｍｃｇ／作動であった。
【００９３】
次世代インパクタ（ＮＧＩ）試験
各ＭＤＩから放出される空気力学粒子径分布は、次世代インパクタ装置（ＭＳＰ社製、Shoreview、ミネソタ州)を使用して評価された。各試験にについて、ＭＤＩをＮＧＩ器具のスロート部（Emmace anatomical throat、Emmace Consulting社製、Lund、スウェーデン）に取り付け、器具の中に６回作動させた。各作動の前に、ＭＤＩを激しく振った。取り付けの直前、ＭＤＩを４回作動させることによって準備した。各準備噴射の前に、ＭＤＩを激しく振った。試験中に器具を通過する流量は、３０Ｌ／分で調整された。バルブステム、アクチュエータ、スロートアセンブリ（Emmace anatomical throat）、独立した無被覆の収集カップ１〜７、マイクロオリフィスコレクタ（ＭＯＣ）、及び最終フィルタ構成要素に堆積した試験サンプル（フルチカゾンフランカルボン酸エステル、及びビランテロールトリフェニル酢酸塩）は、それぞれの独立した構成要素を既知の体積の収集溶液ですすぐことによって収集された。回収されたサンプルは、その後、既知の標準物質を参照するＨＰＬＣ分析を使用して、サンプル含有量が分析された。ＵＶ検出器（０分で２２０ｎｍ、５分で２４０ｎｍ）、及びsymmetry shield  ＲＰ−１８、４．６−１５０ｍｍカラム（２５℃のカラム温度）を備えるＨＰＬＣ装置が使用された。移動相は１０ｍＭ  ＳＤＳ、６０：４０（ｖ／ｖ）アクリロニトリル：５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ５．５であった。注入量は５０マイクロリットルで、流量は１．０ｍＬ／分であった。
【００９４】
表１に、フルチカゾンフランカルボン酸エステル（ＦＦ）及びビランテロール（Ｖ）の微粒子質量（ＦＰＭ）、インパクタサイズ質量（ＩＳＭ）、空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、及びスロート保持量のデータを示す。各時点で、３つの独立したＭＤＩが試験され、結果は平均値として表される。
【００９５】
スロート保持量は、スロートアセンブリからのサンプル含有量をバルブ外総含有量で割った比率として決定された。
【００９６】
【表１】
2021527057.tif 000002
【００９７】
微粒子質量（ＦＰＭ）は、ＣＩＴＤＡＳ（Copley Inhaler Testing Data Analysis Software、Copley Scientific社、Nottingham、イギリス）を使用して、粒子径が５マイクロメートル（ｕｍ）未満のサンプル含有量の合計として計算され、１回の作動あたりのマイクログラム（ｍｃｇ／作動）として報告された。
【００９８】
空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）は、ＣＩＴＤＡＳ（Copley Inhaler Testing Data Analysis Software）を使用して計算された。
【００９９】
インパクタサイズ質量（ＩＳＭ）は、カップ２〜７、ＭＯＣ、及びフィルタについて決定されたサンプル含有量の合計として決定され、１回の作動あたりのマイクログラム（ｍｃｇ／作動）として報告された。
【０１００】
例２
ＦＥＰ（IntraPac International社製、Mooresville、ノースカロライナ州、アメリカ合衆国）で被覆された１６ｍＬアルミニウムキャニスタ、ＰＢＴステム及びＥＰＤＭダイヤフラムシール（３Ｍ社製）を備えた２５マイクロリットルの３Ｍリテンションタイプのバルブ、及び噴射長０．８ｍｍの０．２５ｍｍ出口オリフィス径３Ｍ  Ｍｋ６アクチュエータを用いた定量吸入器（ＭＤＩ）が準備された。アクチュエータは、一体型用量カウンタを備えた。バルブは、Jinksらの米国特許出願公開第２０１７／０１５２３９６号明細書の例２に記載された一般的なプロセスに従って、フルオロポリマーコーティングで被覆された。ビランテロールトリフェニル酢酸塩は、微粉化され、約１．５ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）を提供した。フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、高圧均質化され、約３．５ミクロンの範囲の質量中央径（ＭＭＤ）を提供した。キャニスタはフルチカゾンフランカルボン酸エステルを０．８７９１質量％、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を０．１７５８質量％、及びＨＦＡ−１５２ａを９８．９４５１質量％含む懸濁製剤でコールドフィリングされた。充填手順において、フルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールトリフェニル酢酸塩が各キャニスタに注入され、続いて冷却された（約−５５℃〜−６０℃）ＨＦＡ−１５２ａが注入された。各キャニスタは、バルブと圧着（crimped）され、その後、懸濁物を分散させるために１０分間超音波処理された。組み立てられたＭＤＩは、前述のＮＧＩ試験手順に従って試験された。フルチカゾンフランカルボン酸エステルについて、計算されたＦＰＭは、１０４．９マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは３．５マイクロメートルであった。ビランテロールについて、計算されたＦＰＭは１３．６マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは２．６マイクロメートルであった。
【０１０１】
例３
５０マイクロリットルのバルブを使用し、製剤がフルチカゾンフランカルボン酸エステルを０．４３９６質量％、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を０．０８７９質量％、及びＨＦＡ−１５２ａを９９．４７２５質量％含むことを除き、例２に記載の手順に従って、ＭＤＩが準備された。組み立てられたＭＤＩは、前述のＮＧＩ試験手順に従って試験された。フルチカゾンフランカルボン酸エステルについて、計算されたＦＰＭは、６９．３マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは３．４マイクロメートルであった。ビランテロールについて、計算されたＦＰＭは８．８マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは２．７マイクロメートルであった。
【０１０２】
例４
６３マイクロリットルのバルブを使用し、製剤がフルチカゾンフランカルボン酸エステルを０．３４８９質量％、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を０．０６９８質量％、及びＨＦＡ−１５２ａを９９．５８１３質量％含むことを除き、例２に記載の手順に従って、ＭＤＩが準備された。ＭＤＩは、前述のＮＧＩ試験手順に従って試験された。フルチカゾンフランカルボン酸エステルについて、計算されたＦＰＭは、５５．９マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは３．３マイクロメートルであった。ビランテロールについて、計算されたＦＰＭは６．７マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは２．３マイクロメートルであった。
【０１０３】
例５
１００マイクロリットルのバルブを使用し、製剤がフルチカゾンフランカルボン酸エステルを０．２１９８質量％、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を０．０４４０質量％、及びＨＦＡ−１５２ａを９９．７３６２質量％含むことを除き、例２に記載の手順に従って、ＭＤＩが準備された。組み立てられたＭＤＩは、前述のＮＧＩ試験手順に従って試験された。フルチカゾンフランカルボン酸エステルについて、計算されたＦＰＭは、４５．２マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは３．３マイクロメートルであった。ビランテロールについて、計算されたＦＰＭは５．５マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは２．５マイクロメートルであった。
【０１０４】
例６
製剤がフルチカゾンフランカルボン酸エステルを０．４３９６質量％、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を０．１７５８質量％、及びＨＦＡ−１５２ａを９９．３８４６質量％含むことを除き、例２に記載の手順に従って、ＭＤＩが準備された。組み立てられたＭＤＩは、前述のＮＧＩ試験手順に従って試験された。フルチカゾンフランカルボン酸エステルについて、計算されたＦＰＭは、４１．０マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは３．１マイクロメートルであった。ビランテロールについて、計算されたＦＰＭは１１．４マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは２．１マイクロメートルであった。
【０１０５】
例７
５０マイクロリットルのバルブを使用し、製剤がフルチカゾンフランカルボン酸エステルを０．２１９８質量％、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を０．０８７９質量％、及びＨＦＡ−１５２ａを９９．６９２３質量％含むことを除き、例２に記載の手順に従って、ＭＤＩが準備された。組み立てられたＭＤＩは、前述のＮＧＩ試験手順に従って試験された。フルチカゾンフランカルボン酸エステルについて、計算されたＦＰＭは、２６．３マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは２．９マイクロメートルであった。ビランテロールについて、計算されたＦＰＭは７．７マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは２．２マイクロメートルであった。
【０１０６】
例８
６３マイクロリットルのバルブを使用し、製剤がフルチカゾンフランカルボン酸エステルを０．１７４４質量％、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を０．０６９８質量％、及びＨＦＡ−１５２ａを９９．７５５８質量％含むことを除き、例２に記載の手順に従って、ＭＤＩが準備された。組み立てられたＭＤＩは、前述のＮＧＩ試験手順に従って試験された。フルチカゾンフランカルボン酸エステルについて、計算されたＦＰＭは、２３．８マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは３．０マイクロメートルであった。ビランテロールについて、計算されたＦＰＭは５．９マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは２．３マイクロメートルであった。
【０１０７】
例９
１００マイクロリットルのバルブを使用し、製剤がフルチカゾンフランカルボン酸エステルを０．１０９９質量％、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を０．０４４０質量％、及びＨＦＡ−１５２ａを９９．８４６１質量％含むことを除き、例２に記載の手順に従って、ＭＤＩが準備された。組み立てられたＭＤＩは、前述のＮＧＩ試験手順に従って試験された。フルチカゾンフランカルボン酸エステルについて、計算されたＦＰＭは、１９．３マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは３．２マイクロメートルであった。ビランテロールについて、計算されたＦＰＭは４．２マイクログラム／作動であり、計算されたＭＭＡＤは２．６マイクロメートルであった。
【０１０８】
本明細書で引用される全ての参考文献及び刊行物は、参照によりその全体が本開示に明示的に援用される。
【０１０９】
本開示の種々の特徴及び態様は、以下の特許請求の範囲に記載されている。
【国際調査報告】
2021527057.tif 000003
2021527057.tif 000004
2021527057.tif 000005
2021527057.tif 000006
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