(57)【要約】  スフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体関連障害の治療方法が提供され、この方法は、それを必要とする個体に、標準用量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を処方および／または投与することを含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体関連障害を有する個体を治療する方法であって、
それを必要とする前記個体に、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む薬学的剤形を投与することを含み、
前記薬学的剤形が、約０．８〜約１．２５の血漿濃度対時間曲線下面積の平均摂食／絶食比、および約０．８〜約１．２５の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の平均摂食／絶食比を有する、方法。
【請求項２】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者が、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）基質、有機アニオン輸送体（ＯＡＴ）基質、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）基質、シトクロムＰ４５０  ２Ｃ８（ＣＹＰ２Ｃ８）阻害剤、シトクロムＰ４５０  ２Ｃ９（ＣＹＰ２Ｃ９）阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤も投与されており、
前記患者に治療有効量の前記Ｓ１Ｐ1調節剤を投与することを含み、
前記Ｓ１Ｐ1調節剤の前記治療有効量が、ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者に投与される量より少ない、方法。
【請求項３】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
前記患者に治療有効量の前記Ｓ１Ｐ1調節剤を投与することと、
その後前記患者がＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤による治療を開始することを決定することと、
前記Ｓ１Ｐ1調節剤を、ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者に投与される量より少ない量で投与することと、を含む、方法。
【請求項４】
前記患者または医療従事者に、ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤も投与されている患者への前記Ｓ１Ｐ1調節剤の投与が、ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者への前記Ｓ１Ｐ1調節剤の投与よりも高い前記Ｓ１Ｐ1調節剤の曝露をもたらすことを通知することをさらに含む、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記患者または医療従事者に、ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤も投与されている患者への前記Ｓ１Ｐ1調節剤の投与が、ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者への前記Ｓ１Ｐ1調節剤の投与よりも１つ以上の曝露関連有害反応のリスクの増加をもたらし得ることを通知することをさらに含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者が、膜輸送体の基質も投与されており、前記膜輸送体が、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）、ＢＣＲＰ（乳癌耐性タンパク質）、およびＯＡＴＰ１Ｂ１から選択され、
前記患者に治療有効量の前記Ｓ１Ｐ1調節剤を投与することを含む、方法。
【請求項７】
前記膜輸送体の前記基質に関連する毒性および臨床応答の徴候および症状について前記患者を監視することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記膜輸送体の前記基質に関する１つ以上の曝露関連有害反応に耐容性である前記患者の能力に基づいて、前記患者に投与される前記膜輸送体の前記基質の量を低減することをさらに含む、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは同位体バリアントから選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
前記患者に治療有効量の前記Ｓ１Ｐ1受容体調節剤を投与することと、
その後前記患者が膜輸送体の基質での治療を開始することを決定することであって、前記膜輸送体が、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）、ＢＣＲＰ（乳癌耐性タンパク質）、およびＯＡＴＰ１Ｂ１から選択される、決定することと、
前記治療有効量の前記Ｓ１Ｐ1受容体調節剤の前記患者への投与を継続することと、を含む、方法。
【請求項１０】
前記膜輸送体の前記基質に関連する毒性および臨床応答の徴候および症状について前記患者を監視することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記膜輸送体の前記基質に関する１つ以上の曝露関連有害反応に耐容性である前記患者の能力に基づいて、前記患者に投与される前記膜輸送体の前記基質の量を低減することをさらに含む、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者または医療従事者に、前記Ｓ１Ｐ1受容体調節剤および膜輸送体の前記基質の同時投与が、前記膜輸送体の前記基質の曝露の増加をもたらし得ることを通知することをさらに含む、請求項６〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者または医療従事者に、前記Ｓ１Ｐ1受容体調節剤および前記膜輸送体の前記基質の同時投与が、前記膜輸送体の前記基質に関連する１つ以上の曝露関連有害反応のリスクの増加をもたらし得ることを通知することをさらに含む、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
毒性および臨床応答の徴候および症状について監視することが、前記膜輸送体の前記基質の血清濃度を監視することを含む、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
毒性および臨床応答の徴候および症状について監視することが、前記患者が、前記膜輸送体の前記基質の血清濃度に関連する１つ以上の曝露関連有害反応を経験するかを決定することを含む、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
毒性および臨床応答の徴候および症状について監視することが、前記膜輸送体の前記基質の有効性を監視することを含む、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記膜輸送体が、Ｐ−糖タンパク質である、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記膜輸送体の前記基質が、ジゴキシン、ロペラミド、ベルベリン、イリノテカン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびフェキソフェナジンから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記膜輸送体が、ＢＣＲＰである、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記膜輸送体の前記基質が、ミトキサントロン、メトトレキサート、トポテカン、イマチニブ、イリノテカン、スタチン、硫酸抱合体、およびポルフィリンから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記膜輸送体が、ＯＡＴＰ１Ｂ１である、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記膜輸送体の前記基質が、ブロモスルホフタレイン、エストロン−３−硫酸塩、エストラジオール−１７β−グルクロニド、スタチン、レパグリニド、バルサルタン、オルメサルタン、ビリルビングルクロニド、ビリルビン、および胆汁酸から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記剤形が、絶食条件下で投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記剤形が、摂食条件下で投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法が、非性特異的である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療有効量が、約０．５〜約５．０ｍｇの化合物１に相当する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記個体に、ＴＮＦアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つの薬剤が以前に投与された、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記個体に、ベドリズマブが以前に投与された、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記個体が、少なくとも１つの薬剤との不十分な応答を有したか、これに対する応答を喪失したか、またはこれに対して不耐性であった、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記個体を活動性感染症について監視することをさらに含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記個体が活動性感染症を発症した場合に投与を中止することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
治療することが、臨床応答を誘導および／もしくは維持すること、粘膜の内視鏡的外観を改善すること、ならびに／または臨床寛解を誘導および／もしくは維持すること、を含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物１が、滴定なしで投与される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記投与することが、重篤な有害事象をもたらさない、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物１が、前記個体において急性心拍数低減または心臓ブロックを実質的に誘導することなく投与される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｓ１Ｐ1受容体関連障害が、炎症性腸疾患である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記炎症性腸疾患が、中等度〜重度活動性潰瘍性大腸炎である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記炎症性腸疾患が、クローン病である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記投与することの前に、前記個体が、少なくとも６の３コンポーネントメイヨークリニックスコアを有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記投与することが、前記個体の３コンポーネントメイヨークリニックスコアの改善をもたらす、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記投与することが、前記個体の２コンポーネントメイヨークリニックスコアの改善をもたらす、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記投与することが、前記個体のトータルメイヨークリニックスコアの改善をもたらす、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記投与することが、前記個体の前記粘膜の前記内視鏡的外観の改善をもたらす、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記投与することが、前記個体における臨床寛解を誘導することをもたらす、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
前記投与することが、前記個体における臨床寛解を維持することをもたらす、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
前記投与することが、前記個体における臨床寛解を誘導および維持することをもたらす、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
前記投与することが、前記個体における臨床応答を誘導することをもたらす、請求項３６に記載の方法。
【請求項４９】
前記投与することが、前記個体における臨床応答を維持することをもたらす、請求項３６に記載の方法。
【請求項５０】
前記投与することが、前記個体における臨床応答を誘導および維持することをもたらす、請求項３６に記載の方法。
【請求項５１】
前記個体が、前記化合物１が投与される前に絶食している、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記治療有効量が、１ｍｇの化合物１に相当する量である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記治療有効量が、２ｍｇの化合物１に相当する量である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記治療有効量が、３ｍｇの化合物１に相当する量である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が、１日１回前記個体に投与される、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与中に有害事象について監視することと、任意選択的に、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与を中断または終了することと、をさらに含む、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が、経口投与される、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が、経口投与に好適なカプセルまたは錠剤として製剤化される、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が、
化合物１、
化合物１のカルシウム塩、および
化合物１のＬ−アルギニン塩から選択される、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が、化合物１のＬ−アルギニン塩である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が、化合物１のＬ−アルギニン塩の無水非溶媒和結晶形態である、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が、化合物１の無水非溶媒和結晶形態である、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＣＹＰ基質が、ＣＹＰ２Ｃ８基質である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＣＹＰ基質が、ＣＹＰ２Ｃ９基質である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＵＧＴ基質が、ＵＧＴ１Ａ１基質である、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＵＧＴ基質が、ＵＧＴ１Ａ４基質である、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＵＧＴ基質が、ＵＧＴ１Ａ６基質である、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＵＧＴ基質が、ＵＧＴ１Ａ７基質である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＯＡＴ基質が、ＯＡＴＰ１Ｂ１基質である、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＯＡＴ基質が、ＯＡＴＰ１Ｂ３基質である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＯＡＴ基質が、ＯＡＴ１基質である、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＯＡＴ基質が、ＯＡＴ３基質である、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、またはＣＹＰ２Ｃ９誘導剤が、フルコナゾールである、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、またはＣＹＰ２Ｃ９誘導剤が、ゲムフィブロジルである、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、またはＣＹＰ２Ｃ９誘導剤が、リファンピンである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
ＯＡＴＰ１Ｂ１の前記基質が、リファンピンである、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
ＯＡＴＰ１Ｂ３の前記基質が、リファンピンである、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者に投与される量未満が、ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者に投与される量より約、少なくとも、または少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、または９０％少ない、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者に投与される量未満が、ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者に投与される量より約、少なくとも、または少なくとも約０．１、０．２、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．２５、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、または２．０ｍｇ少ない、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に安全に投与する方法であって、前記患者が、ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、またはＵＧＴ基質も投与されており、前記患者に２ｍｇ未満の１日用量の前記Ｓ１Ｐ1調節剤を投与することを含む、方法。
【請求項８１】
前記Ｓ１Ｐ1調節剤の１日用量が、１．０、１．２５、１．５、および１．７５ｍｇの前記Ｓ１Ｐ1調節剤から選択される、請求項７６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
スフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1またはＳＩＰ１）受容体関連障害の治療に有用な方法が提供される。
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体１−５は、７回膜貫通ドメインを持つＧタンパク質共役受容体のファミリーを構成する。Ｓ１Ｐ1〜Ｓ１Ｐ5と呼ばれるこれらの受容体（以前はそれぞれ、内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体−１、−５、−３、−６、および−８と呼ばれていた、Ｃｈｕｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５４：２６５−２６９，２００２）は、スフィンゴシンキナーゼ触媒によるスフィンゴシンのリン酸化によって生成されるスフィンゴシン−１−リン酸による結合を介して活性化される。Ｓ１Ｐ1、Ｓ１Ｐ4、およびＳ１Ｐ5受容体は、Ｇｉを活性化するが、Ｇｑを活性化せず、Ｓ１Ｐ2およびＳ１Ｐ3受容体は、ＧｉおよびＧｑの両方を活性化する。Ｓ１Ｐ1受容体ではなく、Ｓ１Ｐ3受容体が、アゴニストに反応して、細胞内カルシウムを増加させる。
【０００３】
Ｓ１Ｐ1受容体関連障害の治療に有用なＳ１Ｐ1アゴニストの増加する需要の観点から、化合物（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１、ＡＰＤ３３４）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物が、
【化１】
2021527050.tif 000003
重要な新しい化合物として浮上しており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４２６５号を参照されたい。化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、スフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体関連障害の治療のために意図された治験薬候補である。
【０００４】
多くのＳ１Ｐ1アゴニストは、副作用、特に心血管関連有害事象を引き起こし、医師が維持用量までゆっくりと患者に滴定することを必要とする。この滴定期間は、数週間またはさらに１か月かかり得る。滴定レジメンの複雑さおよび長さによって、維持用量に達する前に患者が治療を通常より早く中止するか、または医師が他の治療オプションを好む場合があり得る。
【０００５】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物での治療を必要とする個体を効果的に治療する必要性が存在する。本開示は、この必要性を満たし、関連する利点も提供する。
【０００６】
この出願全体を通したいかなる参考文献の引用も、そのような参照が本出願の先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【０００７】
スフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体関連障害を有する個体を治療する方法が提供され、それを必要とする個体に、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、または薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む薬学的剤形を投与することを含み、薬学的剤形は、約０．８〜約１．２５の血漿濃度対時間曲線下面積の平均摂食／絶食比、および約０．８〜約１．２５の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の平均摂食／絶食比を有する。
【０００８】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に投与する方法も提供され、患者は、シトクロムＰ４５０  ２Ｃ８（ＣＹＰ２Ｃ８）阻害剤、シトクロムＰ４５０  ２Ｃ９（ＣＹＰ２Ｃ９）阻害剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤も投与されており、患者に治療有効量のＳ１Ｐ1調節剤を投与することを含み、Ｓ１Ｐ1調節剤の治療有効量は、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者に投与される量より少ない。
【０００９】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に投与する方法も提供され、患者に治療有効量のＳ１Ｐ1調節剤を投与することと、その後患者がＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤での治療を開始することを決定することと、Ｓ１Ｐ1調節剤を、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者に投与される量より少ない量で投与することと、を含む。
【００１０】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に投与する方法も提供され、患者は、膜輸送体の基質も投与されており、膜輸送体は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）、ＢＣＲＰ（乳癌耐性タンパク質）、およびＯＡＴＰ１Ｂ１から選択され、患者に治療有効量のＳ１Ｐ1調節剤を投与することを含む。
【００１１】
Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは同位体バリアントから選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に投与する方法も提供され、患者に治療有効量のＳ１Ｐ1受容体調節剤を投与することと、その後患者が膜輸送体の基質での治療を開始することを決定することであって、膜輸送体が、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）、ＢＣＲＰ（乳癌耐性タンパク質）、およびＯＡＴＰ１Ｂ１から選択される、決定することと、治療有効量のＳ１Ｐ1受容体調節剤の患者への投与を継続することと、を含む。
【００１２】
本明細書に開示される本発明のこれらおよび他の態様は、特許開示が進むにつれてより詳細に記載されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】摂食対絶食条件下で投与された化合物１の錠剤製剤のための平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書で使用される場合、以下の単語および句は、それらが使用される文脈が特に示す限りを除いて、一般に、以下に記載される意味を有することを意図している。
【００１５】
化合物１：本明細書で使用される場合、「化合物１」は、その結晶形を含む（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を意味する。非限定的な例として、化合物１は、ＷＯ２０１０／０１１３１６（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されるように、無水非溶媒和結晶形態として存在し得る。別の非限定的な例として、化合物１のＬ−アルギニン塩は、ＷＯ２０１０／０１１３１６およびＷＯ２０１１／０９４００８（これらの各々は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる）に記載されるように、無水非溶媒和結晶形態として存在し得る。別の非限定的な例として、化合物１のカルシウム塩は、ＷＯ２０１０／０１１３１６（その全体が本明細書に参照によって組み込まれる）に記載されるように、結晶形態として存在し得る。
【００１６】
投与すること：本明細書で使用される場合、「投与すること」は、個体が化合物を内在化するように、化合物または他の療法、治療薬、もしくは治療を提供することを意味する。
【００１７】
同時投与する：本明細書で使用される場合、「同時投与する（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」および「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」ならびにそれらの変形は、少なくとも２つの薬物の患者への、その後、同時、または結果的のいずれかで互いに時間的に近接した（例えば、同じ日、または週もしくは３０日の期間内の、または少なくとも２つの薬剤の各々を血漿中で同時に検出することができる十分に近接した）投与を意味する。同時投与される場合、２つ以上の活性剤を同じ組成物の一部として同時製剤化するか、または別々の製剤として投与することができる。これはまた、本明細書において「併用」投与またはその変形と呼ばれ得る。
【００１８】
処方すること：本明細書で使用される場合、「処方すること」は、薬物または他の療法、治療薬、もしくは治療の使用を指示、許可、または推奨することを指す。いくつかの実施形態において、医療従事者は、化合物、投与レジメン、または他の治療の個体への使用を口頭で助言、推奨、または許可することができる。この場合、医療従事者は、化合物、投与レジメン、または治療についての処方箋を提供してもしなくてもよい。さらに、医療従事者は、推奨される化合物または治療を提供してもしなくてもよい。例えば、医療従事者は、個体に、化合物を提供することなく、どこで化合物を入手するかを助言することができる。いくつかの実施形態において、医療従事者は、化合物、投与レジメン、または治療についての処方箋を個体に提供することができる。例えば、医療従事者は、書面または口頭の処方箋を個体に与えることができる。処方箋は、紙、または例えば、ハンドヘルドコンピュータデバイス上の、コンピュータファイルなどの電子媒体に書き込むことができる。例えば、医療従事者は、化合物、投与レジメン、または治療についての処方箋を有する紙片または電子媒体を変換することができる。加えて、処方箋は、薬局または調剤室に（口頭で）電話するか、（書面で）ファックスするか、またはインターネットを介して電子的に提出することができる。いくつかの実施形態において、化合物の試料または治療を個体に与えることができる。本明細書で使用される場合、化合物の試料を与えることは、化合物についての暗黙の処方箋を構成する。世界中の異なる健康管理システムは、化合物または治療を処方および／または投与するための異なる方法を使用し、これらの方法は、本開示によって包含される。
【００１９】
処方箋は、例えば、個体の名前および／または生年月日などの識別情報を含むことができる。加えて、例えば、処方箋は、医薬品名、医薬品強度、用量、投与頻度、投与経路、調剤される数または量、再投薬数、医師名、医師署名などを含むことができる。さらに、例えば、処方箋は、ＤＥＡ番号および／または状態番号を含むことができる。
【００２０】
医療従事者は、例えば、スフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体関連障害の治療のための化合物（薬物）を処方または投与することができる医師、看護師、診療看護師、または他の関連する医療専門家を含むことができる。加えて、医療従事者は、例えば、保険業者を含む、個体が化合物または薬物を受けることを推奨、処方、投与、または予防することができる者を含むことができる。
【００２１】
予防する（ＰＲＥＶＥＮＴ）、予防すること（ＰＲＥＶＥＮＴＩＮＧ）、または予防（ＰＲＥＶＥＮＴＩＯＮ）：本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語、例えば、スフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体関連障害または特定の障害に関連する１つ以上の症状の発生もしくは発症の予防は、必ずしも障害の完全な予防を意味するわけではない。例えば、「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患または状態の少なくとも１つの症状を最終的に示し得るが、まだそうしていない個体に対する予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）な療法の実施を意味する。そのような個体は、疾患のその後の発生と相関することが知られている危険因子に基づいて識別することができる。代替的に、予防療法は、予防手段として、危険因子の事前の識別なしに実施することができる。少なくとも１つの症状の発症を遅らせることも、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）とみなすことができる。
【００２２】
治療する（ＴＲＥＡＴ）、治療すること（ＴＲＥＡＴＩＮＧ）、または治療（ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ）：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を既に示すか、または疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を以前に示した個体への療法の実施を意味する。例えば、「治療すること」は、疾患もしくは状態の症状を軽減すること、減少すること、もしくは改善すること、追加の症状を予防すること、症状を引き起こす根本的な代謝を改善すること、疾患もしくは状態を阻害すること、例えば、疾患もしくは状態の発生を防止すること、疾患もしくは状態を緩和すること、疾患もしくは状態の退行を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を緩和すること、または疾患もしくは状態の症状を停止することを含むことができる。例えば、障害に関して「治療すること」という用語は、その特定の障害に関連する１つ以上の症状の重症度の低減を意味する。したがって、障害の治療は、必ずしも障害に関連する全ての症状の重症度の低下を意味するものではなく、障害に関連する１つ以上の症状の重症度の完全な低下を必ずしも意味しない。
【００２３】
耐容性がある：本明細書で使用される場合、その個体へのその用量の投与が、許容されない有害事象または許容されない有害事象の組み合わせをもたらさない場合、個体はある用量の化合物に「耐容性がある」と言われる。当業者であれば、耐容性が主観的な尺度であり、１つの個体に耐えられ得るものが異なる個体には耐えられない場合があることを理解するであろう。例えば、１つの個体は、頭痛に耐えられない場合があり、第２の個体は、頭痛には耐えられるが嘔吐には耐えることができない場合があり、第３の個体について、頭痛のみまたは嘔吐のみのいずれかは耐えられるが、個体は、各々の重症度が単独で経験される場合未満であっても、頭痛および嘔吐の組み合わせに耐えることができない。
【００２４】
有害事象：本明細書で使用される場合、「有害事象」は、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物による治療に関連する不都合な医学的出来事である。一実施形態において、有害事象は、白血球減少症、便秘、下痢、悪心、腹痛、好中球減少症、嘔吐、腰痛、および月経障害から選択される。一実施形態において、有害事象は、心臓ブロック、例えば、第１度房室心臓ブロックである。一実施形態において、有害事象は、急性心拍数低減である。一実施形態において、有害事象は、８０％未満のＦＥＶ１、ＦＶＣなどの異常な肺機能検査所見である。一実施形態において、有害事象は、ＡＬＴおよびＡＳＴの＞２Ｘ  ＵＬＮの上昇などの異常な肝機能検査である。一実施形態において、有害事象は、黄斑浮腫である。
【００２５】
治療を必要とするおよびそれを必要とする：本明細書で使用される場合、「治療を必要とする」および治療に言及する場合の「それを必要とする」は、個体または動物が治療を必要とするか、または治療によって利益を得られるであろうという、介助者（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、診療看護婦など、非ヒト哺乳動物を含む動物の場合、獣医師）によって下される判断を意味するように、交換可能に使用される。この判断は、介助者の専門知識の範疇である多様な要因に基づいて行われるが、これには、個体または動物が、本発明の化合物によって治療可能な疾患、状態、または疾患の結果として病気であるか、または病気になるという知識が含まれる。したがって、本発明の化合物は、保護的もしくは予防的方法で使用することができるか、または本発明の化合物は、疾患、状態、もしくは障害を緩和、阻害、もしくは改善するために使用することができる。
【００２６】
個体：本明細書で使用される場合、「個体」は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を意味する。いくつかの実施形態において、ヒト個体は、「患者」と呼ばれる。
【００２７】
急性心拍数低減：本明細書で使用される場合、「急性心拍数低減」は、例えば、毎分１０拍（ｂｐｍ）以上、例えば、約５ｂｐｍ未満、例えば、約４ｂｐｍ未満または約３ｂｐｍ未満または２ｂｐｍ未満の、正常洞調律からの心拍数減少を意味し、それは薬物投与後、数時間、例えば、１〜３時間以内に最大であり、その後、心拍数は投与前の値に戻る。
【００２８】
正常洞調律：本明細書で使用される場合、「正常洞調律」は、治療を受けていないときの個体の洞調律を意味する。正常洞調律の評価は、医師の能力の範囲内である。正常洞調律は、一般的に、６０〜１００ｂｐｍの範囲の心拍数をもたらすであろう。
【００２９】
用量：本明細書で使用される場合、「用量」は、疾患または障害を１つの特定の時点で治療または予防するために個体に与えられる、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の量を意味する。
【００３０】
標準用量：本明細書で使用される場合、「標準用量」は、疾患または障害を治療または予防するために個体に与えられる、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の用量を意味する。いくつかの実施形態において、標準用量の投与は、末梢血リンパ球数の目標とする低減、例えば、少なくとも３５％、例えば、少なくとも４０％、例えば、少なくとも４５％、例えば、少なくとも５０％、例えば、少なくとも５５％、例えば、少なくとも６０％、例えば、少なくとも６５％、例えば、少なくとも７０％のベースラインの低減を達成する。いくつかの実施形態において、標準用量の投与は、約３５％〜約７０％、例えば、約４０％〜約６５％、例えば、約５０％〜約６５％のベースラインの低減を達成する。いくつかの実施形態において、標準用量の投与は、目標とする末梢血リンパ球数、例えば、マイクロリットル当たり１０００個未満のリンパ球、例えば、マイクロリットル当たり４００〜８００個のリンパ球を達成する。目標用量は、治療される疾患の性質および重症度に応じて変動し得る。
【００３１】
治療有効量：本明細書で使用される場合、薬剤、化合物、薬物、組成物、または組み合わせの「治療有効量」は、非毒性であり、対象または患者（例えば、ヒト対象または患者）への投与時にいくらかの所望の治療効果を生成するために有効な量である。対象のための正確な治療有効量は、例えば、対象のサイズおよび健康、状態の性質および程度、投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせ、ならびに当業者に知られている他の変数に依存し得る。所与の状況についての有効量は、日常的な実験によって決定され、臨床医の判断の範囲内である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、標準用量である。
【００３２】
絶食した個体：本明細書で使用される場合、「絶食した個体」は、いかなる食品も食べていない、すなわち、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与前に、少なくとも６〜８時間、例えば、約８時間絶食しており、いかなる食品も食べず、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与後に、少なくとも１時間絶食を継続する個体を意味する。特定の実施形態において、個体はまた、絶食期間中に特定の非食品物質を摂取することを控え得る。例えば、特定の実施形態において、個体は、絶食期間中にいかなるサプリメントおよび／または薬物も摂取しない。特定の実施形態において、個体は、絶食期間中にいかなる高カロリー液体も摂取しない。特定の実施形態において、個体は、絶食期間中に水以外のいかなる液体も摂取しない。特定の実施形態において、個体は、少量の低カロリー飲料、例えば、茶、コーヒー、または希釈ジュースを摂取し得る。
【００３３】
メイヨークリニックスコア（ＭＣＳ）：本明細書で使用される場合、「メイヨークリニックスコア」または「ＭＣＳ」は、潰瘍性大腸炎の疾患活動性を測定するために設計された道具を意味し、最大４つのサブスコア：排便頻度、直腸出血、軟性直腸Ｓ状結腸鏡検査の所見、および医師による全般評価からなり、各コンポーネントは、０〜３の範囲である（０＝正常、１＝軽度、２＝中等度、３＝重度）。したがって、合計スコアは、０〜１２の範囲であり、より高いスコアは、より重度の疾患を示す。６ポイントメイヨースコアは、電子患者日記を使用して毎日収集される排便頻度および直腸出血ＰＲＯに基づき、内視鏡検査の所見および医師による全般評価を除外する。３ポイントメイヨースコアは、排便頻度、直腸出血、および内視鏡検査の所見に基づき、０〜９の範囲の合計スコアを有する。２ポイントメイヨースコアは、直腸出血および内視鏡検査の所見に基づき、０〜６の範囲の合計スコアを有する。医師による全般評価は、ＭＣＳの３つの他の基準所見、腹部不快感および一般的な幸福感の個体の毎日の記録、ならびに身体的所見および個体のパフォーマンスなどの他の観察を認める。
【００３４】
軽度〜中等度活動性潰瘍性大腸炎：本明細書で使用される場合、「軽度〜中等度活動性潰瘍性大腸炎」は、４〜１０の４コンポーネントＭＣＳを特徴とする潰瘍性大腸炎を意味する。
【００３５】
中等度〜重度活動性潰瘍性大腸炎：本明細書で使用される場合、「中等度〜重度活動性潰瘍性大腸炎」は、≧２の内視鏡サブスコアおよび≧１の直腸出血スコアを含む４〜９の３コンポーネントＭＣＳを特徴とする潰瘍性大腸炎を意味する。３コンポーネントＭＣＳは、完全ＭＣＳの４つのコンポーネントのうちの３つ（内視鏡的所見、直腸出血、および排便頻度）を使用する。
【００３６】
臨床寛解：本明細書で使用される場合、潰瘍性大腸炎に関する「臨床寛解」は、以下の３コンポーネントメイヨークリニックスコアを意味する：ベースラインサブスコアから≧１ポイント減少した、０または１の内視鏡検査スコア（軟性直腸Ｓ状結腸鏡検査を使用）、０の直腸出血スコア、および０または１の排便頻度スコア。
【００３７】
臨床応答：本明細書で使用される場合、潰瘍性大腸炎に関する「臨床応答」は、≧１の直腸出血サブスコアまたは０もしくは１の絶対直腸出血スコアの減少を伴う≧２ポイントの３コンポーネントメイヨークリニックスコアの低減およびベースラインからの≧３０％の減少を意味する。
【００３８】
内視鏡的改善：本明細書で使用される場合、潰瘍性大腸炎に関する「内視鏡的改善」とは、≦１ポイントのメイヨー内視鏡サブスコア（軟性直腸Ｓ状結腸鏡検査の所見を使用）を特徴とする潰瘍性大腸炎を意味する。
【００３９】
内視鏡的寛解：本明細書で使用される場合、潰瘍性大腸炎に関する「内視鏡的寛解」は、メイヨークリニックスコア＝０の軟性直腸Ｓ状結腸鏡検査サブスコアからの所見を特徴とする潰瘍性大腸炎を意味する。
【００４０】
直腸出血の改善：本明細書で使用される場合、潰瘍性大腸炎に関する「直腸出血の改善」は、ベースラインからの変化＜０を意味する。
【００４１】
組織学的治癒／組織学的改善：本明細書で使用される場合、潰瘍性大腸炎に関する「組織学的（ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ）治癒」、「組織学的（ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ）治癒」、「組織学的（ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ）改善」、または「組織学的（ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ）改善」は、Ｇｅｂｏｅｓ指数で＜３．１のスコアを意味する。
【００４２】
組織学的寛解：本明細書で使用される場合、潰瘍性大腸炎に関する「組織学的（ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ）寛解」または「組織学的（ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ）寛解」は、Ｇｅｂｏｅｓ指数で＜２．０のスコアを意味する。
【００４３】
粘膜治癒：本明細書で使用される場合、「粘膜治癒」は、内視鏡的改善および組織学的寛解の両方である。
【００４４】
排便頻度の改善：本明細書で使用される場合、潰瘍性大腸炎に関する「排便頻度の改善」は、ベースラインからの変化＜０を意味する。
【００４５】
５−アミノサリチル酸塩：本明細書で使用される場合、「５−アミノサリチル酸塩」は、例えば、ＣＡＮＡＳＡ（登録商標）（メサラミン）、ＣＯＬＡＺＡＬ（登録商標）（バルサラジド二ナトリウム）、ＡＳＡＣＯＬ（登録商標）（メサラミン）、ＤＥＬＺＩＣＯＬ（登録商標）（メサラミン）、およびＤＩＰＥＮＴＵＭ（登録商標）（オルサラジン）を含む、薬物のクラスを意味する。
【００４６】
免疫抑制剤：本明細書で使用される場合、「免疫抑制剤」は、例えば、ＡＺＡＳＡＮ（登録商標）（アザチオプリン）、ＩＭＵＲＡＮ（登録商標）（アザチオプリン）、ＧＥＮＧＲＡＦ（登録商標）（シクロスポリン）、ＮＥＯＲＡＬ（登録商標）（シクロスポリン）、およびＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（シクロスポリン）を含む、薬物のクラスを意味する。
【００４７】
糖質コルチコステロイド：本明細書で使用される場合、「糖質コルチコステロイド」は、例えば、ＵＣＥＲＩＳ（登録商標）（ブデソニド）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）（プレドニゾン）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）（メチルプレドニゾロン）、およびヒドロコルチゾンを含む、薬物のクラスを意味する。
【００４８】
ＴＮＦαアンタゴニスト：本明細書で使用される場合、「ＴＮＦαアンタゴニスト」または「腫瘍壊死因子−αアンタゴニスト」は、例えば、ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標）（ゴリムマブ）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、およびＣＩＭＺＩＡ（登録商標）（セルトリズマブペゴル）を含む、薬物のクラスを意味する。
【００４９】
インテグリン受容体アンタゴニスト：本明細書で使用される場合、「インテグリン受容体アンタゴニスト」は、例えば、ＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（ベドリズマブ）を含む、薬物のクラスを意味する。
【００５０】
薬学的組成物：本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」は、これらに限定されないが、化合物１の塩、溶媒和物、および水和物を含む、化合物１などの少なくとも１つの活性成分を含む、組成物を意味し、組成物は、哺乳動物（例えば、限定なしに、ヒト）における特定の有効な転帰についての調査を受けることができる。当業者は、活性成分が当業者の必要に基づいて所望の有効な結果を有するかどうかを決定するために適切な技術を理解し、認識するであろう。
【００５１】
アゴニスト：本明細書で使用される場合、「アゴニスト」は、Ｓ１Ｐ1受容体などのＧタンパク質共役受容体と相互作用し、それを活性化する部分を意味し、それによって、その受容体に特徴的な生理学的または薬理学的応答を開始することができる。例えば、アゴニストは、受容体への結合時に細胞内応答を活性化するか、または膜へのＧＴＰ結合を増強する。特定の実施形態において、本発明のアゴニストは、持続的なＳ１Ｐ1受容体の内在化を促進することができるＳ１Ｐ1受容体アゴニストである（例えば、Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４２７，３５５，２００４を参照されたい）。
【００５２】
アンタゴニスト：本明細書で使用される場合、「アンタゴニスト」は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じ部位で受容体に競合的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される細胞内応答を活性化しない部分を意味し、それによって、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの不在下で、ベースライン細胞内応答を減少させない。
【００５３】
インバースアゴニスト：本明細書で使用される場合、「インバースアゴニスト」は、受容体の内因性形態もしくは受容体の構成的に活性化された形態に結合し、アゴニストもしくは部分アゴニストの不在下で観察される活動性の正常ベースレベル未満の受容体の活性形態によって開始されるベースライン細胞内応答を阻害するか、または膜へのＧＴＰ結合を減少させる部分を意味する。いくつかの実施形態において、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの存在下で少なくとも３０％阻害される。いくつかの実施形態において、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの存在下で少なくとも５０％阻害される。いくつかの実施形態において、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの不在下でのベースライン応答と比較して、インバースアゴニストの存在下で少なくとも７５％阻害される。
【００５４】
水和物：本明細書で使用される場合、「水和物」は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００５５】
安全性集団：本明細書で使用される場合、「安全性集団」は、試験薬を受けた全てのランダム化された対象を意味する。
【００５６】
溶媒和物：本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性、および／または微量のヒトへの投与に許容されるものである。
【００５７】
本発明による化合物は、任意選択的に、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性酸から調製される薬学的に許容可能な酸付加塩を含む薬学的に許容可能な塩として存在し得る。代表的な酸としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）によって列挙された薬学的に許容可能な塩など、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得られ得る。代替では、遊離塩基は、好適な酸を含有する好適な溶媒に溶解され、塩は、溶媒を蒸発させるか、または別様に塩および溶媒を分離することによって単離され得る。本発明の化合物は、当業者に知られている方法を使用して標準的な低分子量溶媒で溶媒和物を形成し得る。
【００５９】
化合物１を指すときに「薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物」という句または「薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物」という句が使用される場合、それは、化合物１の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物、化合物１の薬学的に許容される塩、ならびに化合物１の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することが理解される。塩である化合物１を指すときに「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」という句または「薬学的に許容される溶媒和物または水和物」という句が使用される場合、それは、そのような塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することも理解される。
【００６０】
本明細書に記載される剤形が、活性成分として、化合物１もしくは薬学的に許容される塩のいずれか、またはその溶媒和物もしくは水和物として含み得ることは当業者には明らかであろう。さらに、化合物１およびそれらの塩の様々な水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造において中間体として使用される。本明細書に言及されるもの以外の好適な水和物および溶媒和物を作製および識別するための典型的な手順は、当業者に周知であり、例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄ．Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ，Ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９中のＫ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ”の２０２−２０９ページを参照されたい。したがって、本開示の一態様は、当該技術分野で既知の方法、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析、ＴＧＡ−赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折などによって単離および特徴付けすることができる、化合物１および／またはその薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物を処方および／または投与する方法に関する。溶媒和物および水和物を日常的に識別するための迅速かつ効率的なサービスを提供するいくつかの商業的実体が存在する。これらのサービスを提供する企業の例としては、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ）が挙げられる。
【００６１】
本開示は、本化合物、塩、溶媒和物、および水和物で生じる原子の全ての同位体を含む。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が含まれる。本発明の一態様は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置換された本化合物、塩、溶媒和物、および水和物における１つ以上の原子のあらゆる組み合わせを含む。１つのそのような例は、本化合物、塩、溶媒和物、および水和物のうちの１つに見られる、1Ｈまたは12Ｃなどの最も天然に豊富な同位体である原子の、2Ｈもしくは3Ｈ（1Ｈを置換）、または11Ｃ、13Ｃ、もしくは14Ｃ（12Ｃを置換）などの最も天然に豊富な同位体ではない異なる原子での置換である。そのような置換が行われた場合、一般に、同位体標識されていると呼ばれる。本化合物、塩、溶媒和物、および水和物の同位体標識は、当業者に既知の様々な異なる合成方法のいずれか１つを使用して達成することができ、彼らはそのような同位体標識を実施するために必要な合成方法および利用可能な試薬を理解すると容易に考えられる。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体には、  2Ｈ（重水素）および3Ｈ（トリチウム）が含まれる。炭素の同位体には、  11Ｃ、  13Ｃおよび14Ｃが含まれる。窒素の同位体には、  13Ｎと15Ｎが含まれる。酸素の同位体には、  15Ｏ、  17Ｏおよび18Ｏが含まれる。フッ素の同位体には、  18Ｆが含まれる。硫黄の同位体には、35Ｓが含まれる。塩素の同位体には、36Ｃｌが含まれる。臭素の同位体には、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、および82Ｂｒが含まれる。ヨウ素の同位体には、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、および131Ｉが含まれる。本発明の別の態様は、本化合物、塩、溶媒和物、および水和物のうちの１つ以上を含む、合成、プレフォーミュレーションなどの間に調製されたものなどの組成物、および本明細書に記載される障害の１つ以上の治療のために哺乳動物に使用することを目的として調製されたものなどの薬学的組成物を含み、組成物中の同位体の天然に存在する分布が摂動されている。本発明の別の態様は、本明細書に記載される化合物、塩、溶媒和物、および水和物を含む組成物および薬学的組成物を含み、塩が最も天然に豊富な同位体以外の同位体で１つ以上の位置で濃縮されている。そのような同位体の摂動または濃縮を質量分析法などで測定する方法は容易に利用可能であり、放射性同位体である同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣに関連して使用される無線検出器などの追加の方法が利用可能である。
【００６２】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当該技術分野において知られている特定の化学基で修飾され、個体に投与されるとき生体内変化を受けて親化合物を与える化合物を意味する。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を変更または排除するために一時的に使用される１つ以上の特殊化された非毒性保護基を含有する本発明の化合物とみなすことができる。１つの一般的な態様において、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を容易にするために利用される。徹底的な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供され、それらの両方は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６３】
ＡＵＣ：本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」は、投与事象後の経時的な活性薬学的成分または代謝産物の血漿濃度の、曲線下面積、または積分を指す。
【００６４】
ＡＵＣ0-t：本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ0-t」は、時間０（投与）から時間「ｔ」までの血漿濃度曲線下の積分である。
【００６５】
ＡＵＣ0-∞：本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ0-∞」は、時間０（投与）から時間無限大までのＡＵＣである。特に記載されない限り、ＡＵＣは、ＡＵＣ0-∞を指す。
【００６６】
Ｃｍａｘ：本明細書で使用される場合、Ｃｍａｘ（またはＣmax）は、活性薬学的成分の送達後に観察される最大血漿濃度を示す薬物動態パラメータである。Ｃｍａｘは、最大血漿濃度の時間、ｔmaxで発生する。
【００６７】
ｔmax：本明細書で使用される場合、「ｔmax」は、活性薬学的成分の送達後の最大血漿濃度までの時間を示す薬物動態パラメータである。
【００６８】
ｔ1/2：本明細書で使用される場合、「ｔ1/2」または「血漿半減期」または「排出半減期」などは、見かけの血漿終末相半減期、すなわち、薬物の吸収および分布が完了した後、血漿濃度が半分に低下するまでの時間を示す薬物動態パラメータである。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「狭い治療指数を有する物質」は、米国食品医薬品局またはその後継機関によって公布された狭い治療指数の任意の定義に該当する物質、例えば、半数致死量（ＬＤ５０）および半数有効量（ＥＤ５０）値において２倍未満の差を有するか、または血中の最小毒性濃度および最小有効濃度において２倍未満の差を有し、物質の安全で効果的な使用には注意深い滴定および患者モニタリングを必要とする、物質を意味する。
【００７０】
本明細書で使用される場合、物質は、物質に対する酵素の作用によって化学的に変換され得る場合、酵素活性の「基質」である。「酵素活性」は、酵素の比活性（すなわち、酵素が酵素の１ｍｇまたは１モル当たりの基質を変換する速度）、およびそのような変換の代謝効果を広く指す。したがって、物質は、酵素の比活性または比活性の代謝効果を、そのような減少の正確なメカニズムに関係なく、物質の存在によって減少させることができる場合、酵素活性の「阻害剤」である。例えば、物質は、酵素の発現を減少させること、または他の直接もしくは間接メカニズムによる、競合的、非競合的、アロステリック、または他のタイプの酵素阻害による酵素活性の阻害剤であり得る。同様に、物質は、酵素の比活性または比活性の代謝効果を、そのような増加の正確なメカニズムに関係なく、物質の存在によって増加させることができる場合、酵素活性の「誘導剤」である。例えば、物質は、反応速度を増加させることによって、酵素の発現を増加させることによって、アロステリック活性化、または他の直接もしくは間接メカニズムによって、酵素活性の誘導剤であり得る。酵素活性に対するこれらの効果のいずれも、臨床的有意性に関係なく、単一の試料、ドナー、または患者における所与の濃度の活性剤で発生し得る。物質は、酵素活性の基質、阻害剤、または誘導剤である可能性がある。例えば、物質は、１つのメカニズムによる酵素活性の阻害剤であり、別のメカニズムによる酵素活性の誘導剤であり得る。酵素の活性に関する物質の機能（基質、阻害剤、または誘導剤）は、環境条件に依存し得る。ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤、誘導剤、および基質のリストは、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｍｅｄｒｘ．ｃｏｍ／Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ＿Ｐ４５０＿Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ＿Ｔａｂｌｅ．ｐｈｐ、および他のサイトで見つけることができる。
【００７１】
本明細書に開示される方法で整数が使用される場合、「約」という用語は、整数の前に挿入することができる。
【００７２】
本明細書全体を通して、文脈が別段に要求しない限り、「含む」という語、または「含む」または「含むこと」などの変形は、任意の他のステップもしくは要素もしくは整数、または要素もしくは整数の群の除外ではなく、記載されるステップもしくは要素もしくは整数、またはステップもしくは要素もしくは整数の群の包含を意味すると理解されるであろう。
【００７３】
本明細書全体を通して、特に明記されない限り、または文脈が別段に要求しない限り、単一のステップ、組成物、ステップの群、または組成物の群への言及は、１つおよび複数（すなわち、１つ以上）のそれらのステップ、組成物、ステップの群、または組成物の群を包含すると解釈されるものとする。
【００７４】
本明細書に記載される各実施形態は、特に明記されない限り、必要な変更を加えて、それぞれ全ての他の実施形態に適用されるものとする。
【００７５】
当業者であれば、本明細書に記載される本発明（複数可）が、具体的に記載されるもの以外の変形および修正を受けやすいことを理解するであろう。本発明（複数可）は全てのそのような変形および修正を含むことが理解されたい。本発明（複数可）はまた、本明細書で個別にまたは集合的に言及または示される全てのステップ、特徴、組成物、および化合物、ならびに特に明記されない限り、当該ステップまたは特徴の任意および全ての組み合わせまたは任意の２つ以上を含む。
【００７６】
本発明（複数可）は、例示のみの目的を意図する、本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。機能的に同等の製品、組成物、および方法は、明らかに本明細書に記載される本発明（複数可）の範囲内である。
【００７７】
別個の実施形態の文脈で、明瞭さのために、記載される本発明（複数可）の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできることが理解される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の文脈で記載される本発明（複数可）の様々な特徴は、別々に、または任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を処方および／または投与することを挙げる方法は、２つの方法、化合物１またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を処方することを挙げる１つの方法、および化合物１またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを挙げる他の方法に分けることができる。加えて、例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を処方することを挙げる方法、および化合物１またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを挙げる本発明の別の方法を、化合物１またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を処方および／または投与することを挙げる単一の方法に組み合わせることができる。
【００７８】
化合物１を別の薬物と同時投与する方法が本明細書に提供される。別の薬物と同時投与される場合に化合物１の投与量を低減する方法も本明細書に提供される。化合物１と同時投与される場合に別の薬物の投与量を低減する方法も本明細書に提供される。個体に別の薬物が投与される場合に化合物１の投与を中止する方法も本明細書に提供される。個体に化合物１が投与される場合に別の薬物の投与を中止する方法も本明細書に提供される。個体に別の薬物が投与される場合に化合物１の投与を継続する方法も本明細書に提供される。個体に化合物１が投与される場合に別の薬物の投与を継続する方法も本明細書に提供される。化合物１および別の薬物が同時投与される個体を監視する方法も本明細書に提供される。別の薬物と同時投与される場合に化合物１の投与量を滴定する方法も本明細書に提供される。化合物１と同時投与される場合に別の薬物の投与量を滴定する方法も本明細書に提供される。前述の方法の組み合わせを伴う方法も本明細書で提供される。
【００７９】
スフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体関連障害を有する個体を治療する方法が提供され、それを必要とする個体に、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、または薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む薬学的剤形を投与することを含み、薬学的剤形は、約０．８〜約１．２５の血漿濃度対時間曲線下面積の平均摂食／絶食比、および約０．８〜約１．２５の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の平均摂食／絶食比を有する。
【００８０】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に投与する方法も提供され、患者は、シトクロムＰ４５０  ２Ｃ８（ＣＹＰ２Ｃ８）阻害剤、シトクロムＰ４５０  ２Ｃ９（ＣＹＰ２Ｃ９）阻害剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤も投与されており、患者に治療有効量のＳ１Ｐ1調節剤を投与することを含み、Ｓ１Ｐ1調節剤の治療有効量は、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者に投与される量より少ない。
【００８１】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に投与する方法も提供され、患者に治療有効量のＳ１Ｐ1調節剤を投与することと、その後患者がＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤での治療を開始することを決定することと、Ｓ１Ｐ1調節剤を、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者に投与される量より少ない量で投与することと、を含む。
【００８２】
いくつかの実施形態において、方法は、患者または医療従事者に、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤も投与されている患者へのＳ１Ｐ1調節剤の投与が、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤が投与されていない患者へのＳ１Ｐ1調節剤の投与よりも高いＳ１Ｐ1調節剤の曝露をもたらすことを通知することをさらに含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、方法は、患者または医療従事者に、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤も投与されている患者へのＳ１Ｐ1調節剤の投与が、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤が投与されていない患者へのＳ１Ｐ1調節剤の投与よりも１つ以上の曝露関連有害反応のリスクの増加をもたらし得ることを通知することをさらに含む。
【００８４】
いくつかの実施形態において、患者はまた、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤が投与されている。いくつかの実施形態において、患者はまた、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤が投与されている。いくつかの実施形態において、患者はまた、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤が投与されている。いくつかの実施形態において、患者はまた、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤が投与されている。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤は、ゲムフィブロジル、リトナビル、クロピドグレル、ロピナビル、デフェラシロクス、ラパチニブ、トリメトプリム、チアゾリジンジオン、モンテルカスト、ケルセチン、カンデサルタンシレキセチル（カンデサルタンのシクロヘキシルカーボネートエステルプロドラッグ）、ザフィルルカスト、クロトリマゾール、フェロジピン、モメタゾンフロエート、サルメテロール、ラロキシフェン、フェノフィブレート、リトナビル、レボチロキシン、タモキシフェン、ロラタジン、オキシブチニン、メドロキシプロゲステロン、シムバスタチン、ケトコナゾール、エチニルエストラジオール、スピロノラクトン、ロバスタチン、ニフェジピン、またはイルベサルタンである。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤は、ゲムフィブロジルである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤は、アミオダロン、ジスルフラム、ドキシフルリジン、エファビレンズ、フルコナゾール、イマチニブ、レフルオノミド、メトロニダゾール、ミコナゾール、フェニトイン、スルファメトキサゾール、スルファペナゾン、シルデナフィル、ザフィルルカスト、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ボリコナゾール、タモキシフェン、ロサルタン、ワルファリン、エトドラク、メフェナミン酸、メロキシカム、スプロフェン、イルベサルタン、イブプロフェン、フルバスタチン、セルトラリン、フルボキサミン、パントプラゾール、ロシグリタゾン、ランソプラゾール、リトナビル、ニカルジピン、アプレピタント、デラビルジン、デスロラタジン、グリブリド、ケトコナゾール、ゲムフィブロジル、アセノクマロール、アバシミベ、ロスバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、キニン、クロザピン、またはジアゼパムである。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤は、フルコナゾールである。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤は、ゲムフィブロジルである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤は、チクロピジン、オメプラゾール、パロキセチン、バルサルタン、ボルテゾミブ、バルプロン酸、ネビラピン、アゼラスチン、ロルノキシカム、フェノフィブレート、イソニアジド、フェニルブタゾン、プロベネシド、スルファフェナゾール、テニポシド、エトラビリン、スルファジアジン、スルフィンピラゾン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、レフルノミド、ニロチニブ、ピリメタミン、ソラフェニブ、カペシタビン、フルオロウラシル、シタキセンタン、トラニルシプロミン、アミノフェナゾン、クロピドグレル、ベラパミル、エトリコキシブ、プロポフォール、ケトプロフェン、セラトロダスト、スルファモキソール、アムロジピン、アモジアキン、アナストロゾール、アトバコン、クロラムフェニコール、シクロスポリン、シメチジン、クロトリマゾールコカイン、コルヒチン、コレカルシフェロール、シクリジン、デキスフェンフルラミン、デキストロプロポキシフェン、ジクマロール、ジルチアゼム、ジスルフィラム、エピネフリン、エプロサルタン、エタノール、フェロジピン、フレカイニド、ヒスタミン、インジナビル、ロピナビル、ロラタジン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、メタゾラミド、モクロベミド、モダフィニル、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニルタミド、ニルバジピン、オランザピン、フェンテルミン、ピオグリタゾン、プランルカスト、プラバスタチン、プロメタジン、プロパフェノン、キニジン、ルチン、サキナビル、セレギリン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファピリジン、テガセロド、メチマゾール、チオリダジン、チオコナゾール、トルカポン、トリアゾラム、トログリタゾン、ビカルタミド、ラベプラゾール、アルモダフィニル、ジエチルスチルベストロール、アゴメラチン、ノスカピン、クレビジピン、シスプラチン、ヒト血清アルブミン、スルコナゾール、ビスモデギブ、レゴラフェニブ、ゲフィチニブ、パレコキシブ、ルマカフトール、アビラテロン、チカグレロール、セリチニブ、フロクスウリジン、クリサボロールミドスタウリン、ベリノスタット、リフィテグラスト、レイン、ジアセレイン、ドコネキセント、トピロキソスタット、ズカプサイシン、スチリペントール、ロべグリタゾン、ドスレピン、ベンズブロマロン、マニジピン、エナシデニブ、カンデサルタン、ルカパリブ、イザブコナゾール、シミシフガラセモース、ナビロン、アセチルスルフィソキサゾール、またはクルクミンである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１阻害剤は、アデニン、プロポフォール、インドメタシン、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、フルニトラゼパム、エルロチニブ、ソラフェニブ、エナシデニブ、ピブレンタスビル、グレカプレビル、ルカパリブ、エルツグリフロジン、またはフォスタマチニブである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ６阻害剤は、トログリタゾンである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ＵＧＴ基質は、ジクロフェナクである。
【００９１】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に投与する方法も提供され、患者は、膜輸送体の基質も投与されており、膜輸送体は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）、ＢＣＲＰ（乳癌耐性タンパク質）、およびＯＡＴＰ１Ｂ１から選択され、患者に治療有効量のＳ１Ｐ1調節剤を投与することを含む。
【００９２】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは同位体バリアントから選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に投与する方法も提供され、患者に治療有効量のＳ１Ｐ1受容体調節剤を投与することと、その後患者が膜輸送体の基質での治療を開始することを決定することであって、膜輸送体が、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）、ＢＣＲＰ（乳癌耐性タンパク質）、およびＯＡＴＰ１Ｂ１から選択される、決定することと、治療有効量のＳ１Ｐ1受容体調節剤の患者への投与を継続することと、を含む。
【００９３】
いくつかの実施形態において、方法は、膜輸送体の基質に関連する毒性および臨床応答の徴候および症状について患者を監視することをさらに含む。
【００９４】
いくつかの実施形態において、方法は、膜輸送体の基質に関する１つ以上の曝露関連有害反応に耐容性である患者の能力に基づいて、患者に投与される膜輸送体の基質の量を低減することをさらに含む。
【００９５】
いくつかの実施形態において、方法は、患者または医療従事者に、Ｓ１Ｐ1受容体調節剤および膜輸送体の基質の同時投与が、膜輸送体の基質の曝露の増加をもたらし得ることを通知することをさらに含む。
【００９６】
いくつかの実施形態において、方法は、患者または医療従事者に、Ｓ１Ｐ1受容体調節剤および膜輸送体の基質の同時投与が、膜輸送体の基質に関連する１つ以上の曝露関連有害反応のリスクの増加をもたらし得ることを通知することをさらに含む。
【００９７】
いくつかの実施形態において、毒性および臨床応答の徴候および症状について監視することは、膜輸送体の基質の血清濃度を監視することを含む。
【００９８】
いくつかの実施形態において、毒性および臨床応答の徴候および症状について監視することは、患者が、膜輸送体の基質の血清濃度に関連する１つ以上の曝露関連有害反応を経験するかを決定することを含む。
【００９９】
いくつかの実施形態において、毒性および臨床応答の徴候および症状について監視することは、膜輸送体の基質の有効性を監視することを含む。
【０１００】
いくつかの実施形態において、膜輸送体は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）である。いくつかの実施形態において、膜輸送体は、ＢＣＲＰ（乳癌耐性タンパク質）である。いくつかの実施形態において、膜輸送体は、ＯＡＴＰ１Ｂ１である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、膜輸送体は、Ｐ−糖タンパク質である。いくつかの実施形態において、膜輸送体の基質は、ジゴキシン、ロペラミド、ベルベリン、イリノテカン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびフェキソフェナジンから選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、膜輸送体は、ＢＣＲＰである。いくつかの実施形態において、膜輸送体の基質は、ミトキサントロン、メトトレキサート、トポテカン、イマチニブ、イリノテカン、スタチン、硫酸抱合体、およびポルフィリンから選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、膜輸送体は、ＯＡＴＰ１Ｂ１である。いくつかの実施形態において、膜輸送体の基質は、ブロモスルホフタレイン、エストロン−３−硫酸塩、エストラジオール−１７β−グルクロニド、スタチン、レパグリニド、バルサルタン、オルメサルタン、ビリルビングルクロニド、ビリルビン、および胆汁酸から選択される。いくつかの実施形態において、膜輸送体の基質は、リファンピンである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、膜輸送体は、ＯＡＴＰ１Ｂ３である。いくつかの実施形態において、膜輸送体の基質は、リファンピンである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、剤形は、絶食条件下で投与される。いくつかの実施形態において、剤形は、摂食条件下で投与される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、方法は、非性特異的である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、個体は、経口コルチコステロイドおよびアミノサリチル酸塩から独立して選択される１つ以上の薬剤も投与されている。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、個体は、ナタリズマブ、エファリズマブ、およびリツキシマブから独立して選択される１つ以上の薬剤が投与されていない。いくつかの実施形態において、化合物１の投与は、個体にナタリズマブ、エファリズマブ、およびリツキシマブから独立して選択される１つ以上の薬剤が投与されている場合、開始されない。いくつかの実施形態において、化合物１の投与は、個体にナタリズマブ、エファリズマブ、およびリツキシマブから独立して選択される１つ以上の薬剤が投与されている場合、中止される。いくつかの実施形態において、化合物１の用量は、個体にナタリズマブ、エファリズマブ、およびリツキシマブから独立して選択される１つ以上の薬剤が投与されている場合、低減される。いくつかの実施形態において、個体は、生物学的薬剤が投与されていなかった。いくつかの実施形態において、個体は、２つ以上の生物学的薬剤が投与されていなかった。いくつかの実施形態において、個体は、３つ以上の生物学的薬剤が投与されていなかった。いくつかの実施形態において、個体は、生物学的薬剤が投与されていない。いくつかの実施形態において、個体は、２つ以上の生物学的薬剤が投与されていない。いくつかの実施形態において、個体は、３つ以上の生物学的薬剤が投与されていない。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、標準用量は、滴定なしで投与され、個体は、重度の関連有害事象を経験しない。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、治療有効量は、個体が活動性感染症を有さない場合、約０．５〜約５．０ｍｇの化合物１に相当する。いくつかの実施形態において、化合物１は、個体が活動性感染症を有する場合、個体１に投与されない。いくつかの実施形態において、活動性感染症は、重篤な活動性感染症である。いくつかの実施形態において、方法は、個体を活動性感染症について監視することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、個体が活動性感染症を発症した場合、投与を中止することをさらに含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、方法は、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与中に有害事象について監視することと、任意選択的に、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の投与を中断または終了することと、をさらに含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、治療は、投与中に心拍数を監視すること、投与中に肺機能を監視すること、または投与中に肝機能を監視することをさらに含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、治療は、投与中に心拍数を監視することをさらに含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、治療は、投与中に肺機能を監視することをさらに含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、治療は、投与中に肝機能を監視することをさらに含む。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、方法は、スフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体関連障害の治療に起因する有害事象の発生率および重症度を低減する。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、有害事象は、重篤な有害事象である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、重篤な有害事象は、白血球減少症、便秘、下痢、悪心、腹痛、好中球減少症、嘔吐、腰痛、および月経障害から選択される。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、方法は、重篤な有害事象をもたらさない。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、標準用量は、個体において急性心拍数低減または心臓ブロックを実質的に誘導することなく投与される。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、化合物１は、心拍数の６ｂｐｍを超える低減を引き起こすことなく投与される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、化合物１は、他のＳ１Ｐ受容体調節剤で見られる心拍数に対する初回用量効果なしに投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、他のＳ１Ｐ受容体調節剤で見られるＡＶ伝導に対する初回用量効果なしに投与される。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、個体は、ＴＮＦアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つの薬剤が以前に投与された。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、個体は、少なくとも１つの薬剤との不十分な応答を有したか、これに対する応答を喪失したか、またはこれに対して不耐性であった。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、個体は、以前の３か月の期間にわたって、経口５−アミノサリチル酸塩、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＴＮＦαアンタゴニスト、およびインテグリンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの薬剤に対する不十分な応答、応答の喪失、または不耐性を示していた。いくつかの実施形態において、個体は、以前の６か月の期間にわたって、経口５−アミノサリチル酸塩、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＴＮＦαアンタゴニスト、およびインテグリンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの薬剤に対する不十分な応答、応答の喪失、または不耐性を示していた。いくつかの実施形態において、個体は、以前の９か月の期間にわたって、経口５−アミノサリチル酸塩、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＴＮＦαアンタゴニスト、およびインテグリンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの薬剤に対する不十分な応答、応答の喪失、または不耐性を示していた。いくつかの実施形態において、個体は、以前の１年の期間にわたって、経口５−アミノサリチル酸塩、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＴＮＦαアンタゴニスト、およびインテグリンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの薬剤に対する不十分な応答、応答の喪失、または不耐性を示していた。いくつかの実施形態において、個体は、以前の２年の期間にわたって、経口５−アミノサリチル酸塩、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＴＮＦαアンタゴニスト、およびインテグリンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの薬剤に対する不十分な応答、応答の喪失、または不耐性を示していた。いくつかの実施形態において、個体は、以前の３年の期間にわたって、経口５−アミノサリチル酸塩、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＴＮＦαアンタゴニスト、およびインテグリンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの薬剤に対する不十分な応答、応答の喪失、または不耐性を示していた。いくつかの実施形態において、個体は、以前の４年の期間にわたって、経口５−アミノサリチル酸塩、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＴＮＦαアンタゴニスト、およびインテグリンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの薬剤に対する不十分な応答、応答の喪失、または不耐性を示していた。いくつかの実施形態において、個体は、以前の５年の期間にわたって、経口５−アミノサリチル酸塩、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＴＮＦαアンタゴニスト、およびインテグリンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの薬剤に対する不十分な応答、応答の喪失、または不耐性を示していた。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、標準用量は、滴定なしで投与される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、個体は、標準用量が投与される前に絶食している。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、治療することは、臨床応答を誘導および／もしくは維持すること、粘膜の内視鏡的外観を改善すること、ならびに／または臨床寛解を誘導および／もしくは維持すること、を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、治療することは、組織学的改善を誘導および／または維持することを含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、治療することは、組織学的寛解を誘導および／または維持することを含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、治療することは、粘膜治癒を誘導および／または維持することを含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、投与前に、個体は、少なくとも６の３コンポーネントメイヨークリニックスコアを有する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、方法は、個体の３コンポーネントメイヨークリニックスコアの改善をもたらす。いくつかの実施形態において、方法は、個体の２コンポーネントメイヨークリニックスコアの改善をもたらす。いくつかの実施形態において、方法は、個体のトータルメイヨークリニックスコアの改善をもたらす。
【０１３４】
炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、内視鏡的改善、例えば、粘膜の内視鏡的外観の改善をもたらす。
【０１３５】
炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、臨床寛解を誘導することをもたらす。炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、臨床寛解を維持することをもたらす。炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、臨床寛解を誘導および維持することをもたらす。
【０１３６】
炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、臨床応答を誘導することをもたらす。炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、臨床応答を維持することをもたらす。炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、臨床応答を誘導および維持することをもたらす。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、治療は、個体におけるリンパ球数を少なくとも４０％低減する。いくつかの実施形態において、治療は、個体におけるリンパ球数を少なくとも４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％低減する。
【０１３８】
炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、コルチコステロイドフリー寛解をもたらす。
【０１３９】
炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、内視鏡的寛解をもたらす。
【０１４０】
炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、直腸出血の改善をもたらす。
【０１４１】
炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、組織学的治癒をもたらす。
【０１４２】
炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、排便頻度の改善をもたらす。
【０１４３】
炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、便中カルプロテクチンのレベルのレベルを監視することをさらに含む。
【０１４４】
炎症性腸疾患、例えば、中等度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸炎の治療方法のいくつかの実施形態において、治療は、ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルのレベルを監視することをさらに含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、治療することは、潰瘍性大腸炎の徴候および／または症状を低減することである。いくつかの実施形態において、治療することは、潰瘍性大腸炎の徴候を低減することである。いくつかの実施形態において、治療することは、潰瘍性大腸炎の症状を低減することである。いくつかの実施形態において、治療することは、クローン病の徴候および／または症状を低減することである。いくつかの実施形態において、治療することは、クローン病の徴候を低減することである。いくつかの実施形態において、治療することは、クローン病の症状を低減することである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、治療することは、臨床寛解を誘導および／または維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床寛解を誘導および維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床寛解および／または臨床応答を誘導および／または維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床寛解および臨床応答を誘導および維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床寛解および／または臨床応答を誘導することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床寛解および／または臨床応答を維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床寛解および臨床応答を誘導することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床寛解および臨床応答を維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床寛解および／または粘膜治癒を誘導および／または維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床寛解および粘膜治癒を誘導および維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、粘膜治癒を誘導および維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床寛解を誘導および維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床寛解を誘導することである。いくつかの実施形態において、治療することは、粘膜治癒を誘導することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床寛解を維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、粘膜治癒を維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、誘導レスポンダーにおいて臨床寛解を達成および／または持続することである。いくつかの実施形態において、治療することは、誘導レスポンダーにおいて臨床寛解を達成および持続することである。いくつかの実施形態において、治療することは、誘導レスポンダーにおいて臨床寛解を達成することである。いくつかの実施形態において、治療することは、誘導レスポンダーにおいて臨床寛解を持続することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床応答を誘導および／または維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床応答を誘導および維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床応答を誘導することである。いくつかの実施形態において、治療することは、臨床応答を維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、内視鏡的改善を誘導することである。いくつかの実施形態において、治療することは、内視鏡的改善を維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、内視鏡的改善の達成である。いくつかの実施形態において、治療することは、内視鏡的寛解を改善することである。いくつかの実施形態において、治療することは、内視鏡的寛解を維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、組織学的治癒を誘導することである。いくつかの実施形態において、治療することは、組織学的治癒を維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、排便頻度を改善することである。いくつかの実施形態において、治療することは、排便頻度の改善を維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、粘膜の内視鏡的外観を改善することである。いくつかの実施形態において、治療することは、粘膜の内視鏡的改善を維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、誘導中に粘膜の内視鏡的外観を改善することである。いくつかの実施形態において、治療することは、コルチコステロイド使用の必要性を排除する。いくつかの実施形態において、治療することは、コルチコステロイド使用の低減を可能にする。いくつかの実施形態において、治療することは、より低用量のコルチコステロイドの使用を可能にする。いくつかの実施形態において、治療することは、コルチコステロイドフリー寛解を達成することである。いくつかの実施形態において、治療することは、コルチコステロイドフリー寛解を持続することである。いくつかの実施形態において、治療することは、直腸出血を改善することである。いくつかの実施形態において、治療することは、直腸出血の改善を維持することである。いくつかの実施形態において、治療することは、内視鏡サブスコアを改善することである。いくつかの実施形態において、治療することは、内視鏡サブスコアの改善を維持することである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎は、２コンポーネントメイヨークリニックスコアを使用して診断されている。例えば、いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎は、直腸出血および内視鏡所見について０〜９の範囲のスコアを使用して診断されている。いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎は、３コンポーネントメイヨークリニックスコアを使用して診断されている。例えば、いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎は、排便頻度、直腸出血、および内視鏡所見について０〜９の範囲のスコアを使用して診断されている。いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎は、トータルメイヨースコアを使用して診断されている。例えば、いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎は、排便頻度、直腸出血、内視鏡所見、および医師による全般評価について０〜１２の範囲のスコアを使用して診断されている。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎の改善は、２コンポーネントメイヨークリニックスコアを使用して測定される。いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎の改善は、３コンポーネントメイヨークリニックスコアを使用して測定される。いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎の改善は、トータルメイヨースコアを使用して測定される。いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎の改善は、臨床寛解によって測定される。いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎の改善は、リンパ球低減によって測定される。いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎の改善は、内視鏡的改善によって測定される。いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎の改善は、６ポイントメイヨースコアによって測定される。例えば、いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎の改善は、排便頻度および直腸出血によって測定される。いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎の改善は、統計的に有意である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、化合物１は、活動性重度感染症を有する個体において推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１は、活動性感染症を有する個体において推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１は、重度感染症を有する個体において推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１は、活動性重度感染症を有する個体において、感染症が制御されるまで推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１は、活動性感染症を有する個体において、感染症が制御されるまで推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１は、重度感染症を有する個体において、感染症が制御されるまで推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１の投与は、活動性感染症中に開始されない。いくつかの実施形態において、個体は、感染について監視される。いくつかの実施形態において、化合物１の投与は、個体が感染症を発症した場合、停止される。いくつかの実施形態において、化合物１の投与は、感染症が重篤となった場合、停止される。いくつかの実施形態において、化合物１の投与は、個体が感染症を発症した場合、中止される。いくつかの実施形態において、化合物１は、感染症を有する個体に投与されない。いくつかの実施形態において、化合物１は、活動性感染症中に投与されない。いくつかの実施形態において、化合物１の投与は、活動性感染症中に開始されず、個体は、感染症が投与中に発生するか監視され、投与は、感染症が重篤となった場合、停止される。いくつかの実施形態において、感染症は、軽度である。いくつかの実施形態において、感染症は、中等度である。いくつかの実施形態において、感染症は、重度である。いくつかの実施形態において、感染症は、重篤である。いくつかの実施形態において、感染症は、重篤な有害事象である。いくつかの実施形態において、感染症は、呼吸器感染症である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、化合物１は、重度有害事象を引き起こすことなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、心拍数に関する重度有害事象を引き起こすことなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、心拍数変化に関する重度有害事象を引き起こすことなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、心拍数の上昇に関する重度有害事象を引き起こすことなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、徐脈に関する重度有害事象を引き起こすことなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＡＶブロックに関する重度有害事象を引き起こすことなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＡＶ伝導に関する重度有害事象を引き起こすことなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、徐脈を引き起こすことなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＡＶブロックを引き起こすことなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、治療の初日に心拍数の軽度を超える減少（例えば、＞１０ｂｐｍ）を引き起こすことなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、他のＳ１Ｐ受容体調節剤で見られる初回用量効果なしに投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、他のＳ１Ｐ受容体調節剤で見られる初回用量心血管効果なしに投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、心拍数の症候性変化なしに投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、心臓リズムの症候性変化なしに投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、他のＳ１Ｐ受容体調節剤で見られる初回用量効果を回避するために滴定を必要とすることなく投与される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、化合物１は、肝機能検査（ＬＦＴ）を増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＬＦＴの上昇を引き起こすことなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＡＬＴを増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＡＳＴを増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＡＬＴを＞３Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＡＬＴを＞２．５Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＡＬＴを＞２Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＡＬＴを＞１．５Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＡＳＴを＞３Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＡＳＴを＞２．５Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＡＳＴを＞２Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＡＳＴを＞１．５Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ビリルビンを増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ビリルビンを＞３Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ビリルビンを＞２．５Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ビリルビンを＞２Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ビリルビンを＞１．５Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）を増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＧＧＴを＞３Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＧＧＴを＞２．５Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＧＧＴを＞２Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＧＧＴを＞１．５Ｘ  ＵＬＮに増加させることなく投与される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、化合物１は、肺機能検査における異常を引き起こすことなく投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、黄斑浮腫を引き起こすことなく投与される。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、個体は、炎症性腸疾患の治療のための別の薬剤との不十分な応答を有したか、これに対する応答を喪失したか、これに対して不耐性であったか、またはこれに対する依存性を示した。いくつかの実施形態において、個体は、炎症性腸疾患の治療のための他の薬剤との不十分な応答を有した。いくつかの実施形態において、個体は、炎症性腸疾患の治療のための別の薬剤に対する応答を喪失した。いくつかの実施形態において、個体は、炎症性腸疾患の治療のための別の薬剤に対して不耐性であった。いくつかの実施形態において、個体は、継続的なステロイド療法を必要とする。いくつかの実施形態において、他の薬剤は、腫瘍壊死腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、コルチコステロイド、インテグリンアンタゴニスト、および免疫抑制剤、ならびにアミノサリチル酸塩から選択される少なくとも１つの薬剤である。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、個体は、従来療法との不十分な応答を有したか、これに対する応答を喪失したか、またはこれに対して不耐性であった。いくつかの実施形態において、個体は、従来療法に対して不十分な応答を有した。いくつかの実施形態において、個体は、従来療法に対する応答を喪失した。いくつかの実施形態において、個体は、従来療法に対して不耐性であった。いくつかの実施形態において、従来療法は、腫瘍壊死腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、コルチコステロイド、インテグリンアンタゴニスト、および免疫抑制剤、ならびにアミノサリチル酸塩から選択される少なくとも１つの薬剤から選択される。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、個体は、コルチコステロイドおよび／またはアミノサリチル酸塩が以前に投与された。いくつかの実施形態において、個体は、腫瘍壊死腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、および／または免疫抑制剤が以前に投与された。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、経口コルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦ−α遮断剤である。いくつかの実施形態において、アミノサリチル酸塩は、５−アミノサリチル酸塩である。いくつかの実施形態において、インテグリンアンタゴニストは、インテグリン受容体アンタゴニストと呼ばれる。いくつかの実施形態において、ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦ遮断剤と呼ばれる。いくつかの実施形態において、免疫抑制剤は、免疫調節剤と呼ばれる。いくつかの実施形態において、事前従来療法は、事前治療と呼ばれる。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、個体は、治療用量のチオプリンが投与されない。いくつかの実施形態において、個体は、治療用量のアザチオプリンが投与されない。いくつかの実施形態において、個体は、治療用量の６−メルカプトプリンが投与されない。いくつかの実施形態において、個体は、治療用量のチオグアニン（チオグアニンまたは６−チオグアニンとも呼ばれる）が投与されない。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、阻害剤は、中程度の阻害剤である。いくつかの実施形態において、阻害剤は、強力な阻害剤である。いくつかの実施形態において、誘導剤は、中程度の誘導剤である。いくつかの実施形態において、誘導剤は、強力な誘導剤である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、化合物１がＣＹＰ基質と同時投与される場合、注意される。いくつかの実施形態において、化合物１がＵＧＴ基質と同時投与される場合、注意される。いくつかの実施形態において、化合物１がＯＡＴ基質と同時投与される場合、注意される。いくつかの実施形態において、化合物１が強力な阻害剤と同時投与される場合、注意される。いくつかの実施形態において、強力な阻害剤は、強力なＣＹＰ阻害剤である。いくつかの実施形態において、強力な阻害剤は、ＣＹＰ２Ｃ８である。いくつかの実施形態において、化合物１が中程度の阻害剤と同時投与される場合、注意される。いくつかの実施形態において、中程度の阻害剤は、中程度のＣＹＰ阻害剤である。いくつかの実施形態において、中程度の阻害剤は、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤である。いくつかの実施形態において、化合物１が強力な誘導剤と同時投与される場合、注意される。いくつかの実施形態において、強力な阻害剤は、強力なＣＹＰ誘導剤である。いくつかの実施形態において、化合物１が中程度の誘導剤と同時投与される場合、注意される。いくつかの実施形態において、中程度の誘導剤は、中程度のＣＹＰ阻害剤である。いくつかの実施形態において、中程度の誘導剤は、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤である。いくつかの実施形態において、中程度の誘導剤は、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、化合物１の用量は、ＣＹＰ基質と共に使用される場合に制限される。いくつかの実施形態において、化合物１の用量は、ＵＧＴ基質と共に使用される場合に制限される。いくつかの実施形態において、化合物１の用量は、ＯＡＴ基質と共に使用される場合に制限される。いくつかの実施形態において、化合物１の用量は、強力な阻害剤と共に使用される場合に制限される。いくつかの実施形態において、化合物１の用量は、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、もしくは２．０ｍｇに限定されるか、または約０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、もしくは２．０ｍｇに限定され、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、もしくは２．０ｍｇを超えないか、または約０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、もしくは２．０ｍｇを超えない。いくつかの実施形態において、化合物１は、強力な阻害剤と共に使用される場合、最低用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物１の用量は、中程度の阻害剤と共に使用される場合に制限される。いくつかの実施形態において、化合物１は、中程度の阻害剤と共に使用される場合、最低用量で投与される。いくつかの実施形態において、最低用量は、最低有効用量である。いくつかの実施形態において、最低用量は、最低市販用量である。いくつかの実施形態において、最低用量は、米国における最低市販用量である。いくつかの実施形態において、化合物１の最低用量は、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、もしくは２．０ｍｇであるか、または約０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、もしくは２．０ｍｇである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、同時投与される化合物の用量は、化合物１と共に使用される場合に制限される。いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、ＣＹＰ基質である。いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、ＵＧＴ基質である。いくつかの実施形態において、同時投与される化合物の用量は、ＯＡＴ基質である。いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、強力な誘導剤である。いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、強力な阻害剤である。いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、中程度の誘導剤である。いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、中程度の阻害剤である。いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、最低用量で投与される。いくつかの実施形態において、最低用量は、最低有効用量である。いくつかの実施形態において、最低用量は、最低市販用量である。いくつかの実施形態において、最低用量は、米国における最低市販用量である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、化合物１は、ＣＹＰ基質と共に使用されない。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＵＧＴ基質と共に使用されない。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＯＡＴ基質と共に使用されない。いくつかの実施形態において、化合物１は、強力な誘導剤と共に使用されない。いくつかの実施形態において、化合物１は、中程度の誘導剤と共に使用されない。いくつかの実施形態において、化合物１は、強力な阻害剤と共に使用されない。いくつかの実施形態において、化合物１は、中程度の阻害剤と共に使用されない。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、化合物１のＣＹＰ基質との併用は、推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１のＵＧＴ基質との併用は、推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１のＯＡＴ基質との併用は、推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１の強力な誘導剤との併用は、推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１の中程度の誘導剤との併用は、推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１の強力な阻害剤との併用は、推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１の中程度の阻害剤との併用は、推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１のＣＹＰ２Ｃ８阻害剤との併用は、推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１のＣＹＰ２Ｃ８誘導剤との併用は、推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１のＣＹＰ２Ｃ９阻害剤との併用は、推奨されない。いくつかの実施形態において、化合物１のＣＹＰ２Ｃ８誘導剤との併用は、推奨されない。
【０１６４】
いくつかの実施形態は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物で個体を安全に治療する方法を提供する。
【０１６５】
いくつかの実施形態は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を安全に投与する方法を提供する。
【０１６６】
いくつかの実施形態は、個体がＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、またはＵＧＴ基質を同時に受けている場合、化合物１の１日用量を投与する方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物１の１日用量は、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．７５、２．８、２．９、もしくは３．０ｍｇ以下であるか、または約０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．７５、２．８、２．９、もしくは３．０ｍｇ以下である。いくつかの実施形態において、化合物１の１日用量は、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．７５、２．８、２．９、もしくは３．０ｍｇ未満であるか、または約０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．２５、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．７５、２．８、２．９、もしくは３．０ｍｇ未満である。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ基質は、ＣＹＰ２Ｃ８基質である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ基質は、ＣＹＰ２Ｃ９基質である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、ＵＧＴ基質は、ＵＧＴ１Ａ１基質である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、ＵＧＴ基質は、ＵＧＴ１Ａ４基質である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、ＵＧＴ基質は、ＵＧＴ１Ａ６基質である。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、ＵＧＴ基質は、ＵＧＴ１Ａ７基質である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、ＯＡＴ基質は、ＯＡＴＰ１Ｂ１基質である。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、ＯＡＴ基質は、ＯＡＴＰ１Ｂ３基質である。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、ＯＡＴ基質は、ＯＡＴ１基質である。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、ＯＡＴ基質は、ＯＡＴ３基質である。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、またはＣＹＰ２Ｃ９誘導剤は、フルコナゾールである。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、またはＣＹＰ２Ｃ９誘導剤は、ゲムフィブロジルである。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、またはＣＹＰ２Ｃ９誘導剤は、リファンピンである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、ＯＡＴＰ１Ｂ１の基質は、リファンピンである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、ＯＡＴＰ１Ｂ３の基質は、リファンピンである。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤である。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤である。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤である。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、フルコナゾールである。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、ゲムフィブロジルである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は、リファンピンである。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者に投与される量未満は、ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＧＴ１Ａ６阻害剤も投与されていない患者に投与される量より約、少なくとも、または少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、または９０％少ない。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＧＴ１Ａ６阻害剤を投与されていない患者に投与される量未満は、ＣＹＰ基質、ＯＡＴ基質、ＵＧＴ基質、ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤、ＣＹＰ２Ｃ９誘導剤、ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、またはＵＧＴ１Ａ６阻害剤も投与されていない患者に投与される量より約、少なくとも、または少なくとも約０．１、０．２、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．２５、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．７５、１．８、１．９、または２．０ｍｇ少ない。
【０１９１】
いくつかの実施形態は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるスフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体調節剤を、それを必要とする患者に安全に投与する方法を提供し、患者は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）阻害剤、ＣＹＰ誘導剤、有機アニオン輸送体（ＯＡＴ）基質、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素阻害剤、またはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素阻害剤も投与されており、患者に２ｍｇ未満の１日用量のＳ１Ｐ1調節剤を投与することを含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1調節剤の１日用量は、１．０、１．２５、１．５、および１．７５ｍｇのＳ１Ｐ1調節剤から選択される。
【０１９３】
Ｓ１Ｐ1受容体に対してアゴニスト活性を有するＳ１Ｐ受容体アゴニストは、リンパ球減少症を迅速かつ可逆的に誘導することが示されている（末梢リンパ球低下（ＰＬＬ）とも呼ばれる、Ｈａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：３３５１−３３５５，２００４）。これは、Ｔ細胞およびＢ細胞を、二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）に、よって炎症および臓器移植片の部位から離れて隔離することによる臨床的に有用な免疫抑制を伴う（Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９５：１６０−１７７，２００３、Ｓｃｈｗａｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８：１２９５−１３０１，２００７）。例えば、リンパ節における、このリンパ球隔離は、Ｔ細胞上のＳ１Ｐ1受容体のアゴニスト駆動機能的アンタゴニズム（これによってリンパ節からのＴ細胞の退出を動員するＳ１Ｐの能力が低減する）およびリンパ節内皮上のＳ１Ｐ1受容体の持続的アゴニズム（これによってリンパ球のバリア機能対向移動が増加する）の同時発生の結果であると考えられている（Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４２７：３５５−３６０，２００４、Ｂａｕｍｒｕｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７）。Ｓ１Ｐ1受容体のみのアゴニズムがリンパ球隔離を達成するために十分であり（Ｓａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：１３８３９−１３８４８，２００４）、これが全身感染に対する免疫応答を損なうことなく起こることが報告されている（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７２：７６４−７６９，２００１、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，３３：５３０−５３１，２００１）。
【０１９４】
内皮Ｓ１Ｐ1受容体のアゴニズムが血管完全性の促進においてより広い役割を有することは、マウス皮膚および肺において毛細管完全性におけるＳ１Ｐ1受容体の関連を示す研究によって支持される（Ｓａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２：４３４−４４１，２００６）。血管完全性は、例えば、敗血症、大外傷、および急性肺損傷または呼吸窮迫症候群につながる手術に由来し得る炎症性プロセスによって損なわれ得る（Ｊｏｈａｎ  Ｇｒｏｅｎｅｖｅｌｄ，Ｖａｓｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：２４７−２５６，２００３）。
【０１９５】
Ｓ１Ｐ1受容体に対してアゴニスト活性を有する例示的なＳ１Ｐ受容体アゴニストは、臨床試験を受けた免疫抑制剤であるＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）であり（Ｍａｒｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：５０５−５１８，２００７）、臨床悪化の頻度を低減し、身体障害の蓄積を遅らせるために、再発型の多発性硬化症（ＭＳ）を有する個体の治療のためにＦＤＡによって最近承認された。ＦＴＹ７２０は、インビボでリン酸化されるプロドラッグとして機能し、リン酸化誘導体は、（Ｓ１Ｐ2受容体ではなく）Ｓ１Ｐ1、Ｓ１Ｐ3、Ｓ１Ｐ4、およびＳ１Ｐ5受容体のアゴニストである（Ｃｈｉｂａ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０８：３０８−３１９，２００５）。ＦＴＹ７２０は、リンパ球減少症を迅速かつ可逆的に誘導することが示されている（Ｈａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：３３５１−３３５５，２００４）。これは、Ｔ細胞およびＢ細胞を、二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）に、よって炎症および臓器移植片の部位から離れて隔離することによる臨床的に有用な免疫抑制を伴う（Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９５：１６０−１７７，２００３、Ｓｃｈｗａｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８：１２９５−１３０１，２００７）。
【０１９６】
臨床試験では、ＦＴＹ７２０は、Ｓ１Ｐ3受容体のそのアゴニズムに起因し得る有害事象（すなわち、一過性無症候性徐脈）を誘導した（Ｂｕｄｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１３：１０７３−１０８３，２００２、Ｓａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：１３８３９−１３８４８，２００４、Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＢＲＣ，３６１：６２１−６２８，２００７）。
【０１９７】
ＦＴＹ７２０は、少なくとも自己免疫性心筋炎のラットモデルおよび急性ウイルス性心筋炎のマウスモデル（Ｋｉｙａｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５：４１０−４１６，２０００、Ｍｉｙａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，３７：１７１３−１７１８，２００１）、大腸炎を含む炎症性腸疾患のマウスモデル（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．，１０：１８２−１９２，２００４、Ｄｅｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，１６：６９９−７０３，２００６、Ｆｕｊｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９１：Ｇ２６７−Ｇ２７４，２００６、Ｄａｎｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７８：２４５８−２４６８，２００７）、進行性メサンギウム増殖性糸球体腎炎のラットモデル（Ｍａｒｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９２：Ｆ１７６１−Ｆ１７７０，２００７）、Ｓ１Ｐ1受容体アゴニストＳＥＷ２８７１を使用した研究に基づいて主にＳ１Ｐ1受容体によることが示された、喘息のマウスモデル（Ｉｄｚｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１６：２９３５−２９４４，２００６）、気道炎症および気管支過敏性の誘導のマウスモデル（Ｓａｗｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１；６２０６−６２１４，２００３）、アトピー性皮膚炎のマウスモデル（Ｋｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２７：１３９２−１３９６，２００４）、虚血−再灌流傷害のマウスモデル（Ｋａｕｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，３９：４９９−５０２，２００７）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）のマウスモデル（Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２９：７０７−７１６，２００２、Ｈｅｒｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，８：３２９−３３６，２００７）、リウマチ性関節炎のラットモデル（Ｍａｔｓｕｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３２３−３３１，２０００、Ｍａｔｓｕｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４９：４０４−４１０，２０００）、自己免疫性ブドウ膜炎のラットモデル（Ｋｕｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，７０：７−１５，２０００）、Ｉ型糖尿病のマウスモデル（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２、Ｍａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７４：１６８４−１６８６，２００２、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０７：３０−３５，２００３、Ｍａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７９：１０５１−１０５５，２００５）、アテローム性動脈硬化症のマウスモデル（Ｎｏｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１５：５０１−５０８，２００７、Ｋｅｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２７：６０７−６１３，２００７）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後の脳炎症反応のラットモデル（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１１：３０７−３１４，２００７）、ならびに移植片冠状動脈疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のマウスモデル（Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１００：１３２２−１３２９，１９９９、Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１０：３４８０−３４８８，２００７）において治療有効性を有することが報告されている。インビトロ結果は、ＦＴＹ７２０がアルツハイマー病を含むβ−アミロイド関連炎症性疾患について治療有効性を有し得ることを示す（Ｋａｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１８：３０９−３１１，２００４）。Ｓ１Ｐ1受容体に対してアゴニスト活性を有するＳ１Ｐ受容体アゴニストであるＫＲＰ−２０３は、自己免疫性心筋炎のラットモデルにおいて治療有効性を有することが報告されている（Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＢＲＣ，３６１：６２１−６２８，２００７）。Ｓ１Ｐ1受容体アゴニストＳＥＷ２８７１を使用して、内皮Ｓ１Ｐ1受容体のアゴニズムが、Ｉ型糖尿病血管内皮における炎症誘発性単球／内皮相互作用を防止し（Ｗｈｅｔｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，９９：７３１−７３９，２００６）、ＴＮＦα媒介性単球／内皮相互作用に対して血管系を保護することが示されている（Ｂｏｌｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２５：９７６−９８１，２００５）。
【０１９８】
追加的に、ＦＴＹ７２０は、ラットおよびマウス、ヒト多発性硬化症のモデルにおいて実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）における治療有効性を有することが報告されている（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：２１４５３−２１４５７，２００２、Ｆｕｊｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０５：７０−７７，２００３、Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，１５３：１０８−１２１，２００４、Ｒａｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２０：１６−２４，２００４、Ｋａｔａｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２：４３９−４４８，２００５、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７、Ｂａｕｍｒｕｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７、Ｂａｌａｔｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，７４：３０７−３１６，２００７）。さらに、ＦＴＹ７２０は、臨床試験において多発性硬化症について治療有効性を有することがわかっている。再発寛解型多発性硬化症の第ＩＩ相臨床試験では、ＦＴＹ７２０は、多発性硬化症を有する個体において磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）および臨床疾患活動性によって検出される病変の数を低減することがわかった（Ｋａｐｐｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５５：１１２４−１１４０，２００６、Ｍａｒｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：５０５−５１８，２００７、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：８４５−８５０，２００７、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７）。寛解再発型多発性硬化症を有する患者におけるＦＴＹ７２０による第ＩＩＩ相臨床試験が報告されている（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７、Ｂａｕｍｒｕｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７、Ｄｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。
【０１９９】
ＦＴＹ７２０は、抗ウイルス活性を有することも報告されている。特定のデータは、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）マウスモデルにおいて提示されており、マウスは、ＬＣＭＶのＡｒｍｓｔｒｏｎｇまたはクローン１３株のいずれかに感染していた（Ｐｒｅｍｅｎｋｏ−Ｌａｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５４，８９４，２００８）。
【０２００】
ＦＴＹ７２０は、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓに感染した樹状細胞の縦隔リンパ節への遊走を損ない、それによってその細菌コロニー形成を低減することが報告されている。Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓは、野兎病、潰瘍性腺感染症、呼吸器感染症、および腸チフス疾患に関連している（Ｅ．Ｂａｒ−Ｈａｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，４（１１）：ｅ１０００２１１，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ２１  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００８；ｉｎｆｏ：ｄｏｉ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１０００２１１，２００８）。
【０２０１】
短期高用量のＦＴＹ７２０が、実験的自己免疫性ブドウ膜網膜炎において眼浸潤を急速に低減したことも最近報告されている。眼炎症の初期段階で与えられる場合、ＦＴＹ７２０は、網膜損傷を迅速に予防した。ＦＴＹ７２０は、標的臓器の浸潤を予防するだけでなく、既存の浸潤を低減することも報告された（Ｒａｖｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１２６（１０），１３９０，２００８）。
【０２０２】
ＦＴＹ７２０による治療は、骨表面に付着した成熟破骨細胞の数を低減することによって、マウスにおける卵巣摘出誘導性骨粗鬆症を軽減したことが報告されている。データは、Ｓ１Ｐが破骨細胞前駆体の遊走挙動を制御し、骨ミネラル恒常性を動的に調節したという証拠を提供した（Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，８  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００９，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０７７１３）。
【０２０３】
Ｓ１Ｐ1受容体のアゴニズムは、オリゴデンドロサイト前駆細胞の生存の向上に関与している。オリゴデンドロサイト前駆細胞の生存は、髄鞘再形成プロセスの必要なコンポーネントである。多発性硬化症病変の髄鞘再形成は、臨床的再発からの回復を促進すると考えられる（Ｍｉｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６３：６１−７１，２００８、Ｃｏｅｌｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３２３：６２６−６３５，２００７、Ｄｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。Ｓ１Ｐ1受容体は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）誘導性オリゴデンドロサイト前駆細胞有糸分裂誘発において役割を果たすことも示されている（Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｉａ，５５：１６５６−１６６７，２００７）。
【０２０４】
Ｓ１Ｐ1受容体のアゴニズムは、脊髄損傷のラットモデルを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷領域への神経幹細胞の遊走を媒介することも報告されている（Ｋｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，２５：１１５−１２４，２００７）。
【０２０５】
Ｓ１Ｐ1受容体のアゴニズムは、ケラチノサイト増殖の阻害に関与しており（Ｓａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：３８４７１−３８４７９，２００４）、Ｓ１Ｐがケラチノサイト増殖を阻害するという報告と一致している（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ，１６：８９−９５，２００４）。次いでブロックされ得る、毛包への入口でのケラチノサイトの過剰増殖、および関連する炎症は、ざ瘡の重要な病原性因子である（Ｋｏｒｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０６：９６−１０５，２００３、Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｃｕｔｉｓ，７６（２  Ｓｕｐｐｌ）：４−７，２００５）。
【０２０６】
ＦＴＹ７２０は、腫瘍発生において発生し得るものなどの病理学的血管新生の阻害に治療有効性を有することが報告されている。ＦＴＹ７２０による血管新生の阻害は、Ｓ１Ｐ1受容体のアゴニズムを含むと考えられている（Ｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２；９０８２−９０８９，２００７、Ｓｃｈｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：２５９−２７０，２００７）。ＦＴＹ７２０は、黒色腫のマウスモデルにおいて原発性および転移性腫瘍成長の阻害に治療有効性を有することが報告されている（ＬａＭｏｎｔａｇｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６６：２２１−２３１，２００６）。ＦＴＹ７２０は、転移性肝細胞癌のマウスモデルにおいて治療有効性を有することが報告されている（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１１：８４５８８４６６，２００５）。
【０２０７】
マウスへのＦＴＹ７２０の経口投与は、ＶＥＧＦ誘導性血管透過性、血管新生、炎症、ならびに病理学的状態、例えば、敗血症、低酸素症、および固形腫瘍成長に関連する重要なプロセスを強力にブロックしたことが報告されている（Ｔ  Ｓａｎｃｈｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（４７），４７２８１−４７２９０，２００３）。
【０２０８】
シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６（カルシニューリン阻害剤）は、移植された臓器の拒絶を予防するために使用される薬物である。それらは移植拒絶の遅延または抑制に効果的であるが、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６などの古典的な免疫抑制剤は、腎毒性、神経毒性、β細胞毒性、および胃腸不快感を含む、いくつかの望ましくない副作用を引き起こすことが知られている。例えば、同種抗原反応性Ｔ細胞の移植組織への遊走を阻害し、それによって移植片生存を延長するために、単剤療法として、または古典的な免疫抑制剤と組み合わせて有効である、これらの副作用を有さない免疫抑制剤について、臓器移植における満たされていないニーズがある。
【０２０９】
ＦＴＹ７２０は、単剤療法として、ならびにシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、およびＲＡＤ（ｍＴＯＲ阻害剤）を含む、古典的な免疫抑制剤との相乗的組み合わせの両方で、移植拒絶において治療有効性を有することが示されている。古典的な免疫抑制剤であるシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、およびＲＡＤとは異なり、ＦＴＹ７２０は、一般的な免疫抑制を誘導することなく、移植片生存の延長に有効性を有し、薬剤作用におけるこの違いは、組み合わせで観察される相乗効果に関連すると考えられることが示されている（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．，３３：５３０−５３１，２００１、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７２：７６４−７６９，２００１）。
【０２１０】
Ｓ１Ｐ1受容体のアゴニズムは、マウスおよびラット皮膚同種移植片モデルにおいて同種移植片生存の延長に治療有効性を有することが報告されている（Ｌｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．，３６：１０１５−１０１７，２００４、Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６：３６７９−３６８３，２００６）。ＦＴＹ７２０は、ラット心臓同種移植片モデルにおいて同種移植片生存の延長に治療有効性を有することが報告されている（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４：２５２−２５５，１９９６）。ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗的に作用して、ラット皮膚同種移植片生存を延長し（Ｙａｎａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０：５４９３−５４９９，１９９８）、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６と相乗的に作用して、ラット心臓同種移植片生存を延長し、シクロスポリンＡと相乗的に作用して、イヌ腎同種移植片生存およびサル腎同種移植片生存を延長することが報告されている（Ｃｈｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３：１１−１９，２００６）。Ｓ１Ｐ受容体アゴニストであるＫＲＰ−２０３は、ラット皮膚同種移植片モデルにおいて、単剤療法として、およびラット心臓同種移植片モデルにおけるシクロスポリンＡとの相乗的組み合わせの両方で、同種移植片生存の延長に治療有効性を有することが報告されている（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１１：２２２−２２９，２００５）。ＫＲＰ−２０３はまた、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ、活性代謝産物が、ミコフェノール酸、プリン生合成の阻害剤である、プロドラッグ）と組み合わせて、ラット腎同種移植片モデルおよびラット心像同種移植片モデルの両方において同種移植片生存の延長に治療有効性を有することが報告されている（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：３０２−２０９，２００６、Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：８２５−８３３，２００６）。Ｓ１Ｐ1受容体のアゴニストであるＡＵＹ９５４は、治療用量以下のＲＡＤ００１（Ｃｅｒｔｉｃａｎ／Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、ｍＴＯＲ阻害剤）と組み合わせて、ラット心臓同種移植片生存を延長することができることが報告されている（Ｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，１３：１２２７−１２３４，２００６）。ラット小腸同種移植片モデルでは、ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗的に作用して、小腸同種移植片生存を延長することが報告されている（Ｓａｋａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３：１６１−１６８，２００４）。ＦＴＹ７２０は、マウス膵島移植片モデル（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，２７：３００−３０４；２００７）およびヒト膵島機能に有害な効果がないことを証明するヒト膵島細胞を使用した試験において治療有効性を有することが報告されている（Ｔｒｕｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ���，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７：２０３１−２０３８，２００７）。
【０２１１】
ＦＴＹ７２０は、プロスタグランジン合成に依存しない神経因性疼痛の神経部分損傷モデルにおける侵害行動を低減することが報告されている（Ｏ．Ｃｏｓｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２（３），９９５−１００４，２００８）。
【０２１２】
ＦＴＹ７２０は、マウス接触過敏症（ＣＨＳ）の開始を損なうことが報告されている。感作相中にＦＴＹ７２０で治療されたマウスからの免疫化リンパ節細胞の養子移入は、レシピエントにおいてＣＨＳ応答を誘導することが実質的にできなかった（Ｄ．Ｎａｋａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１２８（１２），２８３３−２８４１，２００８）。
【０２１３】
ＦＴＹ７２０の予防的経口投与（１ｍｇ／ｋｇ、週３回）が、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける実験的自己免疫性重症筋無力症（ＥＡＭＧ）の発症を完全に予防したことが報告されている（Ｔ．Ｋｏｈｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２８（４），７３６−７３９，２００５）。
【０２１４】
一実施形態において、本発明は、Ｓ１Ｐ3受容体に対して選択性を有するＳ１Ｐ1受容体のアゴニストである化合物を包含する。Ｓ１Ｐ受容体ヌルマウスで組み合わされた化学的なアプローチを使用して、Ｓａｎｎａらは、持続性徐脈が、野生型マウスでは非選択的Ｓ１Ｐ受容体免疫抑制アゴニストによって誘導されたが、Ｓ１Ｐ3−／−マウスでは消失し、Ｓ１Ｐ1選択的アゴニストが徐脈を引き起こさなかったことを報告した。したがって、Ｓ１Ｐ1受容体ではなく、Ｓ１Ｐ3受容体が徐脈の原因であったことを示す（Ｓａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：１３８３９−１３８４８，２００４）。したがって、少なくともＳ１Ｐ3受容体に対して選択性のＳ１Ｐ1受容体アゴニストは、向上された治療濃度域によって現在の療法に対する利点を有し、より高い投与でより良い耐容性を可能にし、よって療法としての有効性を改善する。本発明は、Ｓ１Ｐ1受容体のアゴニストであり、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）ラットにおいて徐脈を全くまたは実質的に示さなかった、化合物１（ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物）を包含する（ＷＯ２０１０／０１１３１６、実施例９を参照されたい）。
【０２１５】
化合物１による第１相試験は、０．１ｍｇ、０．３５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、および５ｍｇの単回投与で実施された。化合物１をＬ−アルギニン塩として投与した。０．１ｍｇ〜３ｍｇの低用量は、軽度の有害事象のみが報告された対象によって十分に耐容性であり、その最も一般的なものは、頭痛および接触皮膚炎であった。＞０．３５ｍｇの全ての用量で心拍数の用量依存的低減が見られたが、５ｍｇ用量よりも低い用量では徐脈に関連する有害事象は報告されなかった。用量制限有害事象は、５ｍｇの用量で、１度または２度房室（ＡＶ）ブロックを伴う徐脈の４つのＡＥを経験する３人（５０％）の対象で観察され、その結果、用量漸増が中止された。この試験における最大耐量は、３ｍｇであった。試験では、死亡または重篤な有害事象はなかった。
【０２１６】
末梢血リンパ球数に対する予想される薬理学的効果を除いて、バイタルサイン、ＥＣＧ、肺機能検査、検眼鏡検査、または臨床検査に関して、他の臨床的に重大な安全性の問題はなかった。３ｍｇおよび５ｍｇでの投与は、末梢血Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、およびＴＥＭ細胞を除く全てのＴ細胞サブセットの絶対数の用量応答性低下を誘導した。総末梢血リンパ球（ＰＢＬ）数は、投与後２〜４時間で低減し、８時間で最下点に達し、これは２４時間持続し、次の４日をかけてベースラインに回復した。ＰＢＬ数は、３ｍｇおよび５ｍｇの用量レベルで約４０％および約５５％低減した。ＴＥＭ細胞は、ＣＣＲ７を発現せず、Ｓ１Ｐ受容体発現とは独立して再循環することができる。したがって、これらの所見は、前臨床試験およびヒトにおけるＳ１Ｐ受容体アゴニストの予想される薬力学的効果と一致している（Ｇｅｒｇｅｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １６７（５）：１０３５−１０４７，２０１２、Ｂｒｏｓｓａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１３  Ａｐｒ  １８．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｃｐ．１２１２９．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］  ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：２３５９４１７６、およびＫｏｖａｒｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４４（５）：５３２−５３７，２００４．）。
【０２１７】
Ｓ１Ｐ1受容体アゴニストは、Ｓ１Ｐ1受容体の免疫系またはアゴニズムの抑制が正常である状態、例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植拒絶、自己免疫性疾患および障害、炎症性疾患および障害、ならびに血管完全性に根本的な欠陥を有するか、または病理学的であり得るものなどの血管新生に関連する状態を治療または予防するために有用である。
【０２１８】
一実施形態において、本発明は、良好な全体的な物理的特性および生物学的活性を有し、実質的に少なくともＳ１Ｐ1受容体で活性を有する以前の化合物の有効性を有するＳ１Ｐ1受容体のアゴニストである化合物を包含する。
【０２１９】
Ｓ１Ｐ1受容体アゴニストは、Ｓ１Ｐ1受容体の免疫系またはアゴニズムの抑制が正常である状態、例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植拒絶、自己免疫性疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性炎症性状態）、癌、ならびに血管完全性に根本的な欠陥を有するか、または病理学的であり得るものなど（例えば、炎症、腫瘍発生、およびアテローム性動脈硬化症で発生し得るものなど）の血管新生に関連する状態を治療または予防するために有用である。Ｓ１Ｐ1受容体の免疫系またはアゴニズムの抑制が正常であるそのような状態としては、リンパ球によって媒介される疾患および障害；血管完全性に根本的な欠陥を有する状態；自己免疫性疾患および障害；炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性炎症性状態）；細胞の急性または慢性拒絶；組織または固形臓器移植片；乾癬性関節炎、およびリウマチ性関節炎を含む、関節炎；Ｉ型糖尿病を含む、糖尿病；多発性硬化症を含む、脱髄疾患；腎臓および心臓虚血−再灌流傷害を含む、虚血−再灌流傷害；乾癬；アトピー性皮膚炎、およびざ瘡を含む、炎症性皮膚疾患；ざ瘡を含む、過剰増殖性皮膚疾患；クローン病、および潰瘍性大腸炎を含む、炎症性腸疾患；全身性紅斑性狼瘡；喘息；ブドウ膜炎；心筋炎；アレルギー；アテローム性動脈硬化症；アルツハイマー病、および外傷性脳損傷後の脳炎症性反応を含む、脳炎症；強直性脊椎炎；脊髄損傷、または脳梗塞を含む、中枢神経系疾患；原発性および転移性腫瘍成長で発生し得るものを含む、病理学的血管新生；リウマチ性関節炎；糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症；癌；慢性肺疾患；急性肺損傷；急性呼吸器疾患症候群；敗血症などが挙げられる。加えて、Ｓ１Ｐ1受容体アゴニストは、微生物感染症、およびウイルス感染症または疾患を治療するために有用である。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、スフィンゴシン１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）受容体関連障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫性疾患または障害、炎症性疾患または障害、強直性脊椎炎、胆汁性肝硬変、癌、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ姓関節炎、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血−再灌流傷害、ならびにざ瘡から選択される。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害である。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、自己免疫性疾患または障害である。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、炎症性疾患または障害である。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、強直性脊椎炎である。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、胆汁性肝硬変である。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、原発性胆汁性胆管炎である。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、癌である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、乾癬である。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、結節性紅斑である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、壊疽性膿皮症である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、乾癬性関節炎である。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、リウマチ性関節炎である。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、クローン病である。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、移植拒絶である。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、多発性硬化症である。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、全身性紅斑性狼瘡である。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、炎症性腸疾患の活動性皮膚腸外症状である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、潰瘍性大腸炎の活動性皮膚腸外症状である。いくつかの実施形態において、活動性皮膚腸外症状は、乾癬である。いくつかの実施形態において、活動性皮膚腸外症状は、結節性紅斑である。いくつかの実施形態において、活動性皮膚腸外症状は、壊疽性膿皮症である。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、中等度〜重度活動性潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、中等度活動性潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、重度活動性潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、軽度〜中等度活動性潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、軽度活動性潰瘍性大腸炎である。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、Ｉ型糖尿病である。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、高血圧性腎症である。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、糸球体硬化症である。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害は、心筋虚血−再灌流傷害である。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、ざ瘡である。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ1受容体関連障害は、自己免疫性肝炎である。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、標準用量は、１ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、標準用量は、２ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、標準用量は、３ｍｇの化合物１に相当する量である。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、標準用量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、１日１回個体に投与される。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、経口投与される。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、経口投与に好適なカプセルまたは錠剤として製剤化される。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１、化合物１のカルシウム塩、および化合物１のＬ−アルギニン塩から選択される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１のＬ−アルギニン塩である。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１のＬ−アルギニン塩の無水非溶媒和結晶形態である。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１の無水非溶媒和結晶形態である。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、個体はまた、治療用量の経口５−ＡＳＡ化合物が投与される。いくつかの実施形態において、個体はまた、安定な用量の経口５−ＡＳＡ化合物が投与される。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、個体はまた、治療用量の経口コルチコステロイド療法が投与される。いくつかの実施形態において、個体はまた、安定な用量の経口コルチコステロイド療法が投与される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、プレドニゾン、例えば、≦１０ｍｇ／日もしくは２０ｍｇ／日の用量のプレドニゾン、または同等のステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、例えば、≦９ｍｇ／日のブデソニド、または同等のステロイドである。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、個体はまた、治療用量の免疫抑制剤が投与される。いくつかの実施形態において、個体はまた、治療用量のチオプリンが投与される。いくつかの実施形態において、個体はまた、治療用量のアザチオプリンが投与される。いくつかの実施形態において、個体はまた、治療用量の６−メルカプトプリンが投与される。いくつかの実施形態において、個体はまた、治療用量のチオグアニン（チオグアニンまたは６−チオグアニンとも呼ばれる）が投与される。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、個体はまた、治療用量のプロバイオティクスが投与される。いくつかの実施形態において、個体はまた、治療用量のＣｕｌｔｕｒｅｌｌｅが投与される。いくつかの実施形態において、個体はまた、治療用量のＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉが投与される。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、個体はまた、治療用量の止瀉薬が投与される。いくつかの実施形態において、個体はまた、治療用量のロペラミドが投与される。いくつかの実施形態において、個体はまた、治療用量のジフェノキシレートおよびアトロピンが投与される。
【０２５８】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される化合物実施形態のうちのいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書に記載される少なくとも１つの既知の薬剤および薬学的に許容可能な担体と共に混合することを含む、「併用療法」のための薬学的組成物を生成する方法を含む。
【０２５９】
標準用量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物、および任意選択的に、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物も提供される。化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物、任意選択的に、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物も提供される。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに過度に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、生または純粋化学物質として、例えば、カプセル製剤中の粉末として投与される。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物は、１つ以上の薬学的に許容される担体をさらに含む、薬学的組成物として製剤化される。
【０２６２】
薬学的組成物は、任意の好適な方法によって、典型的には、活性化合物（複数可）を、液体もしくは微粉化固体担体、または両方と、必要な割合で均一に混合し、次いで必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製され得る。
【０２６３】
結合剤、充填剤、許容可能な湿潤剤、錠剤化潤滑剤、および崩壊剤のような従来の賦形剤を、経口投与用の錠剤およびカプセルに使用することができる。本明細書に記載される化合物は、当業者に周知の技術を使用して薬学的組成物に製剤化することができる。本明細書で言及されるもの以外の好適な薬学的に許容可能な担体は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．）を参照されたい。
【０２６４】
経口投与について、薬学的組成物は、例えば、錠剤またはカプセルの形態であり得る。薬学的組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で作製される。そのような剤形単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンのような従来の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンのような結合剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチル−セルロースナトリウムのような崩壊剤；およびタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を有する、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、または懸濁液である。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
【０２６５】
粉末では、担体は、微粉化活性成分との混合物中にある微粉化固体である。
【０２６６】
錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０２６７】
粉末および錠剤は、変動する割合量の活性化合物を含有し得る。粉末または錠剤中の代表的な量は、活性化合物の０．５〜約９０パーセントであり得る。しかしながら、当業者であれば、この範囲外の量がいつ必要であるかを知っているであろう。粉末および錠剤に好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。「調製物」という用語は、活性成分が、担体の有無にかかわらず、担体によって囲まれ、したがってそれと会合しているカプセルを提供する担体としてカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含む。同様に、カシェおよびロゼンジも含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【０２６８】
薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装は、パケット化された錠剤またはカプセルのような、別個の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセルもしくは錠剤自体であり得るか、または包装形態での適切な数のこれらのうちのいずれかであり得る。
【０２６９】
さらなる実施形態は、以下の実施例に開示される実施形態を含み、これは、いかなる方法においても限定的であると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２７０】
実施例１
化合物１のＬ−アルギニン塩を含有する即時放出硬質ゼラチンカプセルからなる製剤を、表１に示されるように調製した。
【表１】
2021527050.tif 000004
【０２７１】
実施例２
化合物１のＬ−アルギニン塩を含有する即時放出錠剤からなる製剤を、表２に示されるように調製した。
【表２】
2021527050.tif 000005
【０２７２】
実施例３
ヒト肝ミクロソームにおけるシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）およびＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素の阻害剤としての化合物１のインビトロ評価
化合物１は、同時投与される薬物の代謝を阻害する化合物１の潜在能力を確認することを目的として、ヒト肝ミクロソームにおけるシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４／５（２つの異なるマーカー基質を使用）ならびにＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）酵素ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ１Ａ９、ＵＧＴ２Ｂ７、およびＵＧＴ２Ｂ１７の潜在的な阻害について評価した。
【０２７３】
化合物１をＣＹＰ活性の直接および代謝依存性阻害剤として、ならびにＵＧＴ活性の直接阻害剤として評価するために、２００個体のプールからのヒト肝ミクロソームを、０、１、または１０μＭの濃度の化合物１の存在または不在下でマーカー基質とインキュベートした。ＣＹＰ酵素の代謝依存性阻害について、マーカー基質とのインキュベーションの前に、化合物１をＮＡＤＰＨ再生システムで３０分間ヒト肝ミクロソームとプレインキュベートした。ＣＹＰおよびＵＧＴ酵素の既知の代謝依存性および／または直接阻害剤は、該当する場合、陽性対照として含まれた。
【０２７４】
ｒＣＹＰ酵素との１２０分のインキュベーション後、化合物１喪失は、ｒＣＹＰ２Ｃ８で最大に観察され（最大７５％）、ｒＣＹＰ２Ｃ９、ｒＣＹＰ２Ｃ１９、およびｒＣＹＰ３Ａ４で１２〜３６％の範囲であった。化学的阻害剤を含まないＨＬＭにおいて、化合物１の全体的な喪失はごくわずかであった（０〜１３．０％）。選択的ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（ゲムフィブロジル）は、化合物１の２つの酸化代謝産物およびケトン代謝産物への限定的な変換を、それぞれ、８５％、４７％、および６０％阻害した。化合物１の第２の酸化代謝産物への限定的な変換も、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤（チエニル酸）によって阻害された（７２％）。
【０２７５】
ＣＹＰ２Ｃ８活性の直接阻害は、化合物１の存在下、１μＭで２２％、１０μＭで約１００％であった。１０μＭまでの化合物１濃度の存在下では、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４／５活性の直接阻害はほとんどまたは全く観察されなかった。加えて、ＣＹＰの代謝依存性阻害の証拠はほとんどまたは全く見られなかった。
【０２７６】
化合物１による培養ヒト肝細胞の処理は、ＣＹＰ１Ａ２  ｍＲＮＡに対する誘導能を有さないことがわった。追加的に、ｍＲＮＡの＞２倍増加および陽性対照で見られるｍＲＮＡ増加の≧２０％である誘導基準に基づいて、ＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ３Ａ４の誘導能は見られなかった。
【０２７７】
化合物１は、試験された最高濃度（１０μＭ）で、ＵＧＴ１Ａ１およびＵＧＴ１Ａ６活性をそれぞれ最大２８％および４８％直接阻害した。１０μＭまでの化合物１濃度の存在下では、８％未満の阻害としてのＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ９、ＵＧＴ２Ｂ７、またはＵＧＴ２Ｂ１７の直接阻害が観察された証拠はなかった。
【０２７８】
ＣＹＰ反応表現型への２つのアプローチからの結果に基づいて、ＣＹＰ２Ｃ８およびＣＹＰ２Ｃ９は、化合物１の酸化代謝産物への変換において主要な役割を果たすことが確立され、ＣＹＰ２Ｃ８もケトン代謝産物の形成において主要な役割を果たす。しかしながら、化合物１の代謝産物への全体的な変換は、ＨＬＭではごくわずかであり、直接作用型および代謝依存性選択的ＣＹＰ阻害剤の存在および不在下で見られる化合物１の喪失にはほとんど差がなかった。ＣＹＰ２Ｃ８活性の直接阻害は、化合物１の存在下、１μＭで２２％、１０μＭで約１００％であった。しかしながら、任意の他のＣＹＰについて化合物１による直接阻害はほとんどまたは全く観察されなかった。化合物１は、試験された最高濃度（１０μＭ）で、ＵＧＴ１Ａ１およびＵＧＴ１Ａ６活性を、それぞれ最大２８％および４８％直接阻害したが、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ９、ＵＧＴ２Ｂ７、またはＵＧＴ２Ｂ１７の直接阻害の証拠はなかった。化合物１（最大１０μＭ）は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、およびＣＹＰ３Ａ４／５の潜在的な誘導剤ではなかった。
【０２７９】
実施例４
化合物１は、ヒトＡＢＣ輸送体Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、およびＢＳＥＰまたはヒトＳＬＣ輸送体ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＣＴ１、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１、およびＭＡＴＥ２−Ｋの潜在的な基質および／または阻害剤として評価した。Ｐ−ｇｐおよびＢＣＲＰは、多くの組織の頂端膜に発現する。Ｐ−ｇｐおよびＢＣＲＰは、腸細胞の管腔膜、脳の内皮細胞、腎近位尿細管の刷子縁膜、および肝細胞の小管膜で発現し、腸吸収、血液−脳関門浸透を制限し、胆汁および尿への排泄を促進する。ＢＳＥＰは、主に肝細胞の小管膜で発現し、胆汁への排泄を促進する。ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、およびＯＣＴ１は、肝細胞の類洞膜で発現し、さらなる代謝または胆汁への排泄のために内因性および生体異物化合物の肝細胞への蓄積を促進する。ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、およびＯＣＴ２は、腎近位尿細管の側底膜で発現し、尿へのさらなる排泄のために近位尿細管への化合物の蓄積を促進する。ＭＡＴＥ１およびＭＡＴＥ２−Ｋ（多剤および毒素排出タンパク質）は、主に近位尿細管細胞の管腔（頂端）膜で発現し、カチオンおよび双性イオンの尿への排泄において役割を果たすと考えられている。ＭＡＴＥ１はまた、肝臓において肝細胞の小管膜で発現し、カチオン性薬物の胆汁中排泄を媒介する。ＭＡＴＥ１およびＭＡＴＥ２−Ｋは、肝細胞の小管膜および近位尿細管の側底膜で発現するＯＣＴ輸送体と連携して機能して、排泄を媒介し得る。輸送体の基質または阻害剤である化合物は、薬物間相互作用の被害者または加害者であり得る。
【０２８０】
ヒト透過性−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）および乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）を過剰発現する、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫＩＩ）を使用して、化合物１をＰ−ｇｐおよびＢＣＲＰの基質として、ならびにＢＣＲＰの阻害剤として評価した。ヒト結腸癌（Ｃａｃｏ  ２）細胞に由来する、分極細胞株を使用して、化合物１をＰ−ｇｐの阻害剤として評価した。胆汁酸塩排出ポンプ（ＢＳＥＰ）を発現する膜小胞を小胞輸送体アッセイにおいて使用して、化合物１をＢＳＥＰの阻害剤として評価した。有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１）、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ３（ＯＡＴＰ１Ｂ３）、有機アニオン輸送体１（ＯＡＴ１）、有機アニオン輸送体３（ＯＡＴ３）、有機カチオン輸送体１（ＯＣＴ１）、有機カチオン輸送体２（ＯＣＴ２）のヒト輸送体ｃＤＮＡを含有するベクターでトランスフェクトされたヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）、および対照細胞（ベクターのみでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞）を実験において使用して、化合物１をＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＣＴ１、およびＯＣＴ２の基質および阻害剤として評価した。腎多剤および毒素排出輸送体１および２−Ｋ（ＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２−Ｋ）を含有するベクターでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、化合物１をＭＡＴＥ１およびＭＡＴＥ２−Ｋの阻害剤として評価するために使用した。ＡＢＣおよびＳＬＣ輸送体の既知の基質および阻害剤は、全ての実験において陽性対照として含まれていた。
【０２８１】
１０μＭではＰ−ｇｐ阻害はなかった。１００μＭの化合物１の存在下で、Ｃａｃｏ−２細胞にわたるジゴキシン（１０μＭ）の排出比は、約５０％低減し、化合物１が約１００μＭのＩＣ５０値を有するＰ−ｇｐの阻害剤であることを示した。
【０２８２】
化合物１（１０および１００μＭ）の存在下では、ＭＤＣＫＩＩ−ＢＣＲＰ細胞にわたるプラゾシン（１μＭ）の補正された排出比は、５０％超低減したが、化合物１の阻害可能性は、アッセイ後ＴＥＥＲ値が許容基準を下回り、ルシファーイエローＰａｐｐ値が１０および１００μＭの両方で許容範囲を上回ったため、決定することができなかった。ＩＣ５０を決定するために、０．０３〜３０μＭの範囲の７つの濃度の化合物１で第２の実験を実行した。得られたＩＣ５０値は、３５．７μＭであった。
【０２８３】
化合物１（１および１０μＭ）の存在下で、ＢＳＥＰ発現小胞における［３Ｈ］−タウロコール酸のＡＴＰ依存性取り込みは、５０％未満低減し、化合物１が評価された濃度でＢＳＥＰの阻害剤ではないことを示した。
【０２８４】
１μＭの化合物１ではＯＡＴＰ１Ｂ１阻害はなかった。１０μＭの化合物１の存在下で、［３Ｈ］−エストラジオール−１７β−グルクロニド（５０ｎＭ）のＯＡＴＰ１Ｂ１発現細胞への取り込み率は、約５０％低減し、化合物１が約１０μＭのＩＣ５０値でＯＡＴＰ１Ｂ１の阻害剤であることを示した。
【０２８５】
化合物１（１および１０μＭ）の存在下で、［３Ｈ］−エストラジオール−１７β−グルクロニド（５０ｎＭ）のＯＡＴＰ１Ｂ３発現細胞への取り込み率は、５０％未満低減し、化合物１が評価された濃度（ＩＣ５０＞１０μＭ）でＯＡＴＰ１Ｂ３の阻害剤ではないことを示した。
【０２８６】
化合物１（１および１０μＭ）の存在下で、［３Ｈ］−ｐ−アミノ馬尿酸塩（１μＭ）のＯＡＴ１発現細胞への取り込み率は、５０％未満低減し、化合物１が評価された濃度（ＩＣ５０＞１０μＭ）でＯＡＴ１の阻害剤ではないことを示した。
【０２８７】
化合物１（１および１０μＭ）の存在下で、［３Ｈ］−エストロン−３−硫酸塩（５０ｎＭ）のＯＡＴ３発現細胞への取り込み率は、５０％未満低減し、化合物１が評価された濃度（ＩＣ５０＞１０μＭ）で阻害剤ではないことを示した。
【０２８８】
化合物１（１および１０μＭ）の存在下で、［１４Ｃ］−テトラエチルアンモニウムブロミド（５μＭ）のＯＣＴ１発現細胞への取り込み率は、５０％未満低減し、化合物１が評価された濃度（ＩＣ５０＞１０μＭ）で阻害剤ではないことを示した。
【０２８９】
化合物１（１および１０μＭ）の存在下で、［１４Ｃ］−メトホルミン（１０μＭ）のＯＣＴ２発現細胞への取り込み率は低減せず、化合物１が評価された濃度（ＩＣ５０＞１０μＭ）でＯＣＴ２の阻害剤ではないことを示した。
【０２９０】
ＭＤＣＫＩＩ−Ｐ−ｇｐ細胞にわたる化合物１（１μＭ）の排出比は、１．１２であり、Ｐ−ｇｐ阻害剤バルスポダール（１０μＭ）の存在下で３．０８に増加した。ＭＤＣＫＩＩ−Ｐ−ｇｐ細胞にわたる化合物１（１０μＭ）の排出比は、３．１７であり、バルスポダールの存在下で低減しなかった。これらの結果は、化合物１の排出比が阻害剤の存在下で低減しなかったので、化合物１がＰ−ｇｐの基質ではないことを示す。化合物１回収は１８〜６０％の範囲で低く、プレートへの非特異的結合による可能性が高いことが留意されるべきである。
【０２９１】
ＭＤＣＫＩＩ−ＢＣＲＰ細胞にわたる化合物１の排出比は、ＢＣＲＰ阻害剤Ｋｏ１４３（１μＭ）の不在下および存在下で、１μＭで２未満、および１０μＭで２超であった。１０μＭでの化合物１の排出比は７．３６であり、Ｋｏ１４３（１μＭ）の存在下で３．１７に低減したが、１μＭでの化合物１の排出比データは、化合物１がＢＣＲＰの基質ではないことを示す。ＢＣＲＰ輸送体の基質として検討するために、化合物１の排出比は、高濃度（１０μＭ）よりも低濃度（１μＭ）でかなり高く、結果として生じる阻害効果は、低濃度（１μＭ）でより高い可能性がある。化合物１回収は２７〜４８％の範囲で低く、プレートへの非特異的結合による可能性が高いことが留意されるべきである。
【０２９２】
化合物１（１および１０μＭ）のＯＡＴＰ１Ｂ１発現細胞への取り込み比は、ＯＡＴＰ１Ｂ１阻害剤リファンピンの不在下および存在下で２未満であった。これらの結果は、化合物１がＯＡＴＰ１Ｂ１の基質ではないことを示す。
【０２９３】
化合物１（１および１０μＭ）のＯＡＴＰ１Ｂ３発現細胞への取り込み比は、ＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤リファンピンの不在下および存在下で２未満であった。これらの結果は、化合物１がＯＡＴＰ１Ｂ３の基質ではないことを示す。
【０２９４】
化合物１（１および１０μＭ）のＯＡＴ１発現細胞への取り込み比は、ＯＡＴ１阻害剤プロベネシド（１００μＭ）の不在下および存在下で２未満であった。これらの結果は、化合物１がＯＡＴ１の基質ではないことを示す。
【０２９５】
化合物１（１および１０μＭ）のＯＡＴ３発現細胞への取り込み比は、ＯＡＴ３阻害剤プロベネシド（１００μＭ）の不在下および存在下で２未満であった。これらの結果は、化合物１がＯＡＴ３の基質ではないことを示す。
【０２９６】
化合物１（１および１０μＭ）のＯＣＴ１発現細胞への取り込み比は、ＯＣＴ１阻害剤キニジン（１００μＭ）の不在下および存在下で２未満であった。これらの結果は、化合物１がＯＣＴ１の基質ではないことを示す。
【０２９７】
化合物１（１および１０μＭ）のＯＣＴ２発現細胞への取り込み比は、ＯＣＴ２阻害剤キニジン（３００μＭ）の不在下および存在下で２未満であった。これらの結果は、化合物１がＯＣＴ２の基質ではないことを示す。
【表３】
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【表４】
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【０２９８】
全体として、この試験の結果は、次のことを示す。
化合物１は、評価された条件下、Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＣＴ１、およびＯＣＴ２輸送体の基質ではなかった。化合物１は、それぞれ、約１００、３５．７、および約１０μＭのＩＣ50値で、Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、およびＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害した。化合物１（最大１０μＭ）は、調査された全ての他の輸送体（ＢＳＥＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＣＴ１、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１、およびＭＡＴＥ２−Ｋ）の５０％未満の阻害を引き起こした。
【０２９９】
化合物１は、それぞれ、約１００、３５．７、および約１０μＭのＩＣ５０値で、Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、およびＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害した。
【０３００】
化合物１（最大１０μＭ）は、調査された他の輸送体（ＢＳＥＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＣＴ１、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１、およびＭＡＴＥ２−Ｋ）の５０％未満の阻害を引き起こした。化合物１は、ＢＳＥＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＣＴ１、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１、およびＭＡＴＥ２−Ｋ輸送体に対してＩＣ５０＞１０μＭで阻害可能性を有さないことがわかった。
【０３０１】
実施例５
化合物１を評価して、絶食状態での２ｍｇの錠剤およびカプセル製剤の単回用量相対経口バイオアベイラビリティを評価し、２ｍｇの錠剤の薬物動態に対する食品の効果を決定し、化合物１薬物動態における潜在的な性差を評価し、健康な成人対象における安全性および耐容性を評価した。
【０３０２】
ランダム化、単回用量、非盲検、３期間、交差、第１相試験を健康な成人対象において実施した。合計１４人の対象（男性７人、女性７人）を、２つの群、シーケンス１およびシーケンス２に１：１でランダム化した。第１の治療期間における絶食条件下で、シーケンス１群は、化合物１の硬質ゼラチンカプセル製剤の単回２ｍｇ用量（治療Ａ）を受け、シーケンス２群は、化合物１の錠剤製剤の単回２ｍｇ用量（治療Ｂ）を受けた。７日のウォッシュアウト後、２つの群は第２の治療期間に交差し、絶食条件下で代替治療を受けた。さらに７日のウォッシュアウト後、全ての対象は、第３の治療期間において治療Ｃ（摂食条件、すなわち、ＦＤＡ標準高脂肪高カロリー食下での化合物１の錠剤製剤の単回２ｍｇ用量）を受けた。化合物１の血漿濃度を決定するための血液試料は、投与後１２０時間までの事前に指定された時点で収集した。検証済みＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して、血漿試料を化合物１について分析した。化合物１血漿濃度−時間データを、Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（バージョン６．３、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）においてノンコンパートメント法によって分析し、ピーク濃度（Ｃmax）、ピーク濃度までの時間（Ｔmax）、および時間ゼロから最後の定量化可能な濃度の時間（ＡＵＣ0-t）または無限大（ＡＵＣinf）までの濃度−時間曲線下面積を含む血漿薬物動態パラメータを決定した。生物学的同等性についての二重片側検定と一致して、分散分析（ＡＮＯＶＡ）をｌｎ変換されたＡＵＣ0-t、ＡＵＣinf、およびＣmax値に対して実行し、幾何平均比（試験／参照処理、処理指示については表３および表４を参照されたい）およびそれらの関連９０％信頼区間を決定して、相対的なバイオアベイラビリティおよび食品効果を評価した。薬物動態の結果はまた、男性と女性との間の任意の潜在的な差を評価するために、性別によって層別化した。安全性および耐容性は、身体検査、眼科検査、神経学的および進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）検査、バイタルサイン測定（臥位血圧、心拍数、体温、および呼吸数）、臨床検査評価、心電図（ＥＣＧ）、テレメトリーモニタリング、結核（ＴＢ）スクリーニング、肺機能検査（ＰＦＴ、肺活量測定を使用）、および報告または観察された有害事象（ＡＥ）を使用して評価した。
【０３０３】
絶食条件下の錠剤およびカプセル製剤について、化合物１平均血漿濃度−時間プロファイル間に有意差は見られなかった（図１）。錠剤対カプセル製剤を比較する、化合物１ピーク（Ｃmax）および総（ＡＵＣ）血漿曝露尺度の幾何平均比の９０％信頼区間は、生物学的同等性を確立するために許容される８０％〜１２５％の範囲内であった（表５）。
【０３０４】
摂食対絶食条件下で投与された錠剤製剤について、化合物１平均血漿濃度−時間プロファイル間に有意差は見られなかった（図１）。摂食対絶食条件下での錠剤を比較する、化合物１ピーク（Ｃmax）および総（ＡＵＣ）血漿曝露尺度の幾何平均比の９０％信頼区間は、食品効果がないことを確立するために許容される８０％〜１２５％の範囲内であった。
【０３０５】
化合物１平均血漿濃度および曝露パラメータは、治療全体で男性と比較して女性において中等度にのみ高かった。
【０３０６】
合計８つのＡＥが、試験の経過にわたって３人の対象によって報告され、健康なボランティア試験において以前に見られたものと一致していた。全てのＡＥは治療中に発生したとみなされ、３つのＡＥのみが試験薬の投与に関連するとみなされた。重篤なＡＥ（ＳＡＥ）または対象の中止につながるＡＥはなかった。ＥＣＧまたは身体検査において臨床的に重大な異常は観察されなかった。臨床的に重大な範囲外のバイタルサインに関連するＡＥはなかった。
【０３０７】
化合物１カプセルおよび錠剤製剤は、生物学的同等性（交換可能）であることがわかった。絶食および摂食条件下で投与された錠剤製剤の化合物１曝露において有意差は示されず、よって化合物１は食事に関係なく摂取することができる。ＰＫ曝露尺度において観察された控えめな性差は、臨床的に有意な可能性は低いとみなされた。全体として、治験製品は、摂食および絶食条件の両方の下で２ｍｇの単回用量として投与された場合、健康な対象において十分に耐容性であった。
【表５】
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【表６】
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【０３０８】
実施例６
化合物１（１ｍｇ、２ｍｇ）は、健康な成人対象においてフルコナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９の中程度の阻害剤）、ゲムフィブロジル（ＣＹＰ２Ｃ８の強力な阻害剤）、またはリファンピン（ＣＹＰ２Ｃ８およびＣＹＰ２Ｃ９の両方の中程度の誘導剤）の投与の存在および不在下で血漿薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、安全性、および耐容性を評価するために、非盲検、３つの治療、ランダム化、固定シーケンス試験において評価される。
【０３０９】
完了したインビトロ代謝試験およびヒト質量平衡臨床試験からの結果に基づいて、化合物１は、酸化（ＣＹＰ２Ｃ８およびＣＹＰ２Ｃ９）および抱合（ＵＧＴ１Ａ７、わずかなＵＧＴ１Ａ１およびＵＧＴ１Ａ４）経路によって広範囲に代謝される（全体で＞２５％）ようである。化合物１は、主に代謝および胆汁中／糞便中排泄によって、体循環から排除される。化合物１薬物動態の潜在的な変化は、これらの代謝／排出経路の１つ以上に影響を及ぼし得る同時投与薬物、有意なＣＹＰ阻害効果によるフルコナゾールまたはゲムフィブロジル、および有意なＣＹＰ誘導効果によるリファンピンの存在および不在下で評価される。
【０３１０】
試験は、３つの治療：１）化合物１（１ｍｇ）のみ、および定常状態フルコナゾール（４００ｍｇの負荷用量、続いて１日経口用量２００ｍｇ）の存在下、２）化合物１（１ｍｇ）のみ、および定常状態ゲムフィブロジル（６００ｍｇのＢＩＤ経口用量）の存在下、３）化合物１（２ｍｇ）のみ、および定常状態リファンピン（６００ｍｇの１日経口用量）の存在下、のうちの１つを伴う。
【０３１１】
各治療は、２つの期間：期間１（化合物１のみの単回経口用量の投与）および期間２（阻害剤または誘導剤薬物の存在下での化合物１の投与）からなる。各期間は、７日のウォッシュアウト期間によって区切られる。
【０３１２】
期間１では、１日目に、一晩の絶食後、対象（治療群あたりｎ＝１６）は、単回経口用量の化合物１（治療Ａおよび治療Ｂでは１ｍｇ、治療Ｃでは２ｍｇ）を受け、単回用量ＰＫが次の７日間にわたって評価される。
【０３１３】
期間２では、各治療群からの１６人の対象全ては、以下の通り治療される。
【０３１４】
治療Ａ：８日目に、対象は、フルコナゾールの単回用量（４００ｍｇ）が投与され、続いて１日１回フルコナゾール（２００ｍｇ）が２３日目まで投与される。１２日目に、少なくとも８時間の一晩の絶食後、化合物１の単回用量（１ｍｇ）が、フルコナゾールの１日用量の３０分後に投与される。
【０３１５】
治療Ｂ：８日目に、対象は、１日２回ゲムフィブロジル（６００ｍｇ）が２３日目まで投与される。１２日目に、少なくとも８時間の一晩の絶食後、化合物１の単回用量（１ｍｇ）が、ゲムフィブロジルの１日用量の３０分後に投与される。
【０３１６】
治療Ｃ：８日目に、対象は、１日１回リファンピン（６００ｍｇ）が２３日目まで投与される。１５日目に、少なくとも８時間の一晩の絶食後、化合物１の単回用量（２ｍｇ）が、リファンピンの１日用量の３０分後に投与される。
【０３１７】
化合物１のＰＫおよびＰＤプロファイルは、１日目（化合物１のみ）および１２／１５日目（定常状態ＣＹＰ２Ｃ８／ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤または誘導剤の存在下）の用量投与後に評価される。測定されたＰＫパラメータは、各比較（すなわち、化合物１のみ対ＣＹＰ２Ｃ８／ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤または誘導剤）についての共分散モデルの分析を使用して評価される以下を含むであろう。
Ｃｍａｘ：濃度時間プロファイルから直接決定された最大濃度
ｔｍａｘ：濃度−時間プロファイルから直接決定された薬物投与後に最大血漿濃度に達するまでの時間
ｔ１／２：ｌｎ２／λｚとして計算された終末排出半減期
λｚ：濃度−時間曲線の終末相での少なくとも３つのデータ点の選択によって決定された終末排出速度定数
ＡＵＣ０−２４：線形対数台形公式を使用して計算された０〜２４時間の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）
ＡＵＣ０−１６８：線形対数台形公式を使用して計算された０〜１６８時間の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）
ＡＵＣ０−ｔ
ＡＵＣｌａｓｔ：線形対数台形公式を使用して計算された時間ゼロから最後の定量可能な濃度（ｔｌａｓｔ）の時間までのＡＵＣ
ＡＵＣ0-∞：線形対数台形公式を使用して計算された時間ゼロから無限大までのＡＵＣ
ＣＬ／Ｆ：経口投与後の全身クリアランス
Ｖｚ／Ｆ：終末相に基づく経口投与後の見かけの分布容積
ＭＲ：ＡＵＣ０−１６８（代謝産物）／ＡＵＣ０−１６８（親）として計算された代謝比
【０３１８】
一次分析は、化合物１および潜在的な主要代謝産物のＰＫを評価して、薬物間相互作用の程度を評価する。
【０３１９】
開示される方法の他の用途は、とりわけ、この特許文献の再考察に基づいて、当業者には明らかになるであろう。
【図１】
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【国際調査報告】
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