(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、ｍ、ｎ、弾頭部、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書で定義されている）の化合物を含む。さらに、これらの化合物を用いて、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、および炎症性障害を治療する方法が開示されている。2021514390.tif 000032
2021514390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021514390.tif 000024
（式中、
Ｑ１は、５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ２は、５〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｑ３は、５員のヘテロアリールであり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１は、それぞれ独立してＣ（Ｒａ）またはＮであり、
Ｒ１およびＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、オキソ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、アルキル−Ｒａ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、−アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、＝ＮＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールが、１つまたは複数のＲｄで任意選択で置換されており、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、または低級アルキルであり、
Ｒ１基のうちの２つは、それらが結合している原子と共に、１つまたは複数のＲｄで任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを、任意選択で形成してもよく、
Ｒ５基のうちの２つは、それらが結合している原子と共に、１つまたは複数のＲｄで任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを、任意選択で形成してもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立してＨ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、−Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、−アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、＝ＮＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールが、１つまたは複数のＲｅで任意選択で置換されており、
Ｒｅは、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、それぞれ独立して０、１、２、３、または４であり、
弾頭部は、
【化２】
2021514390.tif 000025
である）
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、または式（Ｉ）の前記化合物もしくはそのＮ−オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化３】
2021514390.tif 000026
（式中、
ｋは、０、１、または２であり、
ｓは、０、１、２、または３であり、
Ｑ４は、５〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルである）
によって示される、請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2021514390.tif 000027
（式中、
ｒは、０、１、２、または３である）
によって示される、請求項２に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化５】
2021514390.tif 000028
（式中、
ｋは、１または２であり、
ｒは、１または２である）
によって示される、請求項２に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−３−（イソプロピルスルホニル）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２’Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
である、請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、または式（Ｉ）の前記化合物もしくはそのＮ−オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
腫瘍性疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患を治療する方法であって、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、または式（Ｉ）の前記化合物もしくはそのＮ−オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグを有効量で、それを必要としている対象に投与することを含む方法。
【請求項８】
前記自己免疫疾患および炎症性障害が、尋常性天疱瘡、関節リウマチ（ＲＡ）、喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはアレルギーである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記腫瘍性疾患が、Ｂ細胞悪性腫瘍（Ｂ−ｃｅｌｌ  ｍａｌｉｇａｎｃｅ）または固形腫瘍である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記腫瘍性疾患が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または多発性骨髄腫（ＭＭ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
【化６】
2021514390.tif 000029
の調製のためのプロセスであって、標的化合物を作製するために十分な時間および条件下で、
【化７】
2021514390.tif 000030
を
【化８】
2021514390.tif 000031
と接触させることを含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１８年２月１９日に出願された米国特許仮出願第６２／６３１，９４５号の出願日の利益を主張し、その全体の内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔｅｃファミリー非受容体プロテインキナーゼであり、Ｔ細胞ではなく、Ｂ細胞、肥満細胞、およびマクロファージなどの大半の造血細胞、ナチュラルキラー細胞、ならびに形質細胞において発現される［Ｓｍｉｔｈ、Ｃ．Ｉ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９４）、１５２（２）、５５７〜６５］。Ｂｔｋは、ＢＣＲおよびＦｃＲシグナル伝達経路の決定的な役割を担っており、Ｂｔｋの標的化阻害は、Ｂ細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患、および炎症性障害など、多くの異なるヒト疾患を治療するための新たなアプローチである［Ｕｃｋｕｎ、Ｆａｔｉｈ  Ｍ．ら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）、Ｓｈｉｎｏｈａｒａら、Ｃｅｌｌ１３２（２００８）７９４〜８０６頁；Ｐａｎ、Ｚｈｅｎｇｙｉｎｇ、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ＆Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ（２００８）、２１（７）；７（６）、６２４〜６３２頁；Ｇｉｌｆｉｌｌａｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ２８８（２００９）１４９〜１６９頁；Ｄａｖｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ、４６３（２０１０）８８〜９４頁］。
【０００３】
イブルチニブおよびアカラブルチニブを含む共有結合性ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤は、慢性リンパ性白血病、ワルデンストロームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、および辺縁帯リンパ腫を含む複数のＢＴＫ依存性のＢ細胞悪性腫瘍の治療状況を一変した。Ｂ細胞悪性腫瘍に対するイブルチニブの臨床的応答が顕著であるにもかかわらず、一次耐性および二次耐性を示して転帰不良となる症例が出現し、治療の選択肢が制限されている。イブルチニブのような不可逆的ＢＴＫ阻害剤に対して耐性を示すＣＬＬ患者の大多数は、ＢＴＫ−Ｃ４８１Ｓ変異を生じている。ＣＬＬを再発する患者の８０％がＣ４８１Ｓ変異を有するであろうことが報告されている［Ｍａｄｄｏｃｋｓ  ＫＪら、ＪＡＭＡ  Ｏｎｃｏｌ．２０１５；１：８０〜８７］。オハイオ州立大学の別の研究グループは、４年目に、イブルチニブ投与中の患者のおよそ２０％が臨床的に進行したことを、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［３５巻、１３号、２０１７年、１４３７頁］で報告した。再発したこれらの患者のうち、８５％は、Ｃ４８１Ｓ変異を獲得していた。さらに、これらの変異は，平均して、再発前の９カ月間にわたって検出された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
イブルチニブのようなＢＴＫ阻害剤およびＡＣＰ−１９６は、当該技術分野に大きく貢献しているが、ＷＴ  ＢＴＫを不可逆的に阻害するだけではなく、Ｃ４８１Ｓ変異ＢＴＫを可逆的に阻害することができる、非常に強力で選択的なＢＴＫ阻害剤に関するこの技術分野における研究の継続が強く必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ＷＴ  ＢＴＫを不可逆的に阻害するだけでなく、Ｃ４８１Ｓ変異ＢＴＫを可逆的に阻害するよう論理的に設計された強力で選択的なＢｔｋ阻害剤のクラスに関する。このため、本発明の化合物は、特にＢＴＫにＣ４８１Ｓ変異を有し、イブルチニブおよびＡＣＰ−１９６（アカラブルチニブ）のような第一世代ＢＴＫ阻害剤に耐性を示す患者／第一世代ＢＴＫ阻害剤が無効である患者を治療する際に有用である可能性がある。本発明の化合物は、自己免疫疾患のような疾患または炎症性障害を有する患者を治療する際に有用である可能性がある。
【０００６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2021514390.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ｑ１は、５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ２は、５〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Ｑ３は、５員のヘテロアリールであり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１は、それぞれ独立してＣ（Ｒａ）またはＮであり、
Ｒ１およびＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、オキソ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、アルキル−Ｒａ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、−アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、＝ＮＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールが、１つまたは複数のＲｄで任意選択で置換されており、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、または低級アルキルであり、
Ｒ１基のうちの２つは、それらが結合している原子と共に、１つまたは複数のＲｄで任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを、任意選択で形成してもよく、
Ｒ５基のうちの２つは、それらが結合している原子と共に、１つまたは複数のＲｄで任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを、任意選択で形成してもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立してＨ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、−Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、−アルキル−Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、＝ＮＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールが、１つまたは複数のＲｅで任意選択で置換されており、
Ｒｅは、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、それぞれ独立して０、１、２、３、または４であり、
弾頭部は、
【０００９】
【化２】
2021514390.tif 000004
【００１０】
である）
の化合物もしくはそのＮ−オキシド、または式（Ｉ）の前記化合物もしくはそのＮ−オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグに関する。
【００１１】
好ましい実施形態において、前記化合物は、式（ＩＩ）：
【００１２】
【化３】
2021514390.tif 000005
【００１３】
（式中、
ｋは、０、１、または２であり、
ｓは、０、１、２、または３であり、
Ｑ４は、５〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、残りの可変基は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
によって示される。
【００１４】
より好ましい実施形態において、前記化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化４】
2021514390.tif 000006
【００１６】
（式中、
ｒは、０、１、２、または３であり、残りの可変基は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で定義されたとおりである）
によって示される。
【００１７】
より好ましい実施形態において、前記化合物は、式（ＩＶ）：
【００１８】
【化５】
2021514390.tif 000007
【００１９】
（式中、
ｋは、１または２であり、
ｒは、１または２であり、残りの可変基は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で定義されたとおりである）
によって示される。
【００２０】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有してもよい。したがって、前記化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはその混合物として存在することがある。前記不斉炭素原子は、それぞれＲまたはＳ立体配置であってもよく、これらの立体配置はいずれも本発明の範囲内である。
【００２１】
修飾されていない化合物と比較して、薬剤の溶解度、安定性、バイオアベイラビリティ、および／または治療指数が改善される（例えば、増強する、増大する）修飾を含めて、このような化合物のうちの任意の１つの修飾された化合物も検討される。例示的な修飾物には、（以下に限定されないが）適用可能なプロドラッグ誘導体および重水素富化化合物が含まれる。
【００２２】
本発明の化合物は、塩または溶媒和物の形態で存在する場合があり、塩または溶媒和物の形態で任意選択で投与される場合があることは、認識されるべきである。本発明は、上記の化合物およびその修飾物のうちの任意の１つの薬学的に許容される任意の塩および溶媒和物を包含する。
【００２３】
腫瘍性疾患、自己免疫疾患、および炎症性障害の治療に使用するための上記の化合物、その修飾物、および／または塩のうちの１種または複数を含有する医薬組成物、その治療的使用、ならびに前記疾患／障害を治療するための薬剤の製造のための前記化合物の使用も本発明の範囲内である。
【００２４】
本発明は、腫瘍性疾患、特に、以下に限定されないが、Ｂ細胞性リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む）、ヘアリー細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むＢ細胞悪性腫瘍、多発性骨髄腫、慢性および急性骨髄性白血病、ならびに慢性および急性リンパ性白血病を、上記の化合物、その修飾物、および／または塩、ならびにその組成物のうちの１種または複数を有効量で、それを必要とする対象に投与することによって治療する方法にも関する。
【００２５】
本発明に記載の化合物および組成物の使用で影響され得る自己免疫疾患および／または炎症性疾患には、以下に限定されないが、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応、移植された臓器の超急性拒絶反応、喘息、全身性エリテマトーデス（および関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連血管炎および他の血管炎）、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（ならびに関連する糸球体腎炎および肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性の特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、ならびに重症筋無力症が含まれる。
【００２６】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、以下の説明に明記される。本発明の他の特徴、目的、利点は、説明および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。実施例および出願当初の特許請求の範囲に記載されている任意の具体的な特徴を含む、本明細書に記載されている本発明の全ての実施形態／特徴（化合物、医薬組成物、生成／使用の方法など）は、適用不可能ではない限り、または明確に否認されない限り、相互に組み合わせることが可能であることは、理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書に記載されている例示的な化合物には、以下に限定されないが、以下のものが含まれる：
Ｎ−（３−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（３−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（３−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（３−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（（２Ｓ）−４−（２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２’Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）−５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（（２Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（３−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド、
Ｎ−（５−（（６−（３−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド、
Ｎ−（５−（（６−（３−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（３−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド、
（Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（３−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エンアミド、
（Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（３−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エンアミド、
（Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（３−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチル−４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ペンタ−２−エンアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−モルホリノプロパン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（ピペリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−３−（イソプロピルスルホニル）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２’Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド。
【００２８】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有してもよい。したがって、前記化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはその混合物として存在することがある。前記化合物の合成には、出発物質または中間体として、ラセミ体、ジアステレオマー、またはエナンチオマーを採用してもよい。ジアステレオマー化合物は、クロマトグラフ法または晶析法によって分離されてもよい。同様に、エナンチオマー混合物は、同じ技術または当該分野で知られている他の技術を使用して分離されてもよい。前記不斉炭素原子は、それぞれＲまたはＳ立体配置であってもよく、これらの立体配置は、いずれも本発明の範囲内である。
【００２９】
修飾されていない化合物と比較して、薬剤の溶解度、安定性、バイオアベイラビリティ、および／または治療指数が改善される（例えば、増強する、増大する）修飾を含めて、このような化合物のうちの任意の１つの修飾された化合物も検討される。修飾物の例には、以下に限定されないが、プロドラッグ誘導体および重水素富化化合物が含まれる。例えば：
−  プロドラッグ誘導体：プロドラッグは、対象への投与において、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性な化合物に変換されるものである［Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８年、第７巻、２５５頁］。尚、多くの場合、プロドラッグは、それ自体も本発明に記載の化合物の範囲内である。本発明の化合物のプロドラッグは、標準的な有機反応、例えば、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）またはアシル化剤と反応させることによって調製され得る。プロドラッグを作製する方法および戦略のさらなる例は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４年、第４巻、１９８５頁に記載されている。
−  重水素富化化合物：重水素（Ｄまたは２Ｈ）は、水素の安定した非放射性同位体であり、原子量が２．０１４４である。水素は、同位体であるＸＨ（水素または軽水素）、Ｄ（２Ｈまたは重水素）、およびＴ（３Ｈまたはトリチウム）の混合物として天然に存在する。重水素の天然存在比は、０．０１５％である。当業者は、Ｈ原子を有する全ての化学物質において、そのＨ原子は、ＨおよびＤの混合物であり、Ｄが約０．０１５％を占めることを実際には示していると認識している。このため、富化されて、０．０１５％のその天然存在比よりも高くなったレベルの重水素を有する化合物は、非天然のものとみなされるべきであり、結果として、富化されていないその対応物に対して新規のものとみなされるべきである。
【００３０】
本発明の化合物は、塩または溶媒和物の形態で存在する場合があり、塩または溶媒和物の形態で任意選択で投与される場合があることは、認識されるべきである。例えば、本発明の化合物を、薬学的に許容される塩の形態に変換することおよび薬学的に許容される塩の形態で使用することは、本発明の範囲内であり、この薬学的に許容される塩は、当該分野で公知の手順に従って、様々な有機および無機の酸および塩基から得られる。
【００３１】
本発明の化合物が遊離塩基の形態を持つ場合、この化合物は、この化合物の遊離塩基の形態を、薬学的に許容される無機酸または有機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの他の鉱酸、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、ならびに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩などの他の有機酸およびその対応する塩と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として調製され得る。さらなる本発明の酸付加塩には、以下に限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸由来）、ガラクトウロン酸塩、グルコヘプトン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｏａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、およびフタル酸塩が含まれる。遊離塩基の形態は、通常、極性溶媒に対する溶解度のような物理的性質において、それぞれの塩の形態とは多少異なるであろうが、その他の点では、これらの塩は、本発明の目的において、それぞれの遊離塩基の形態と同等であることは、認識されるべきである。
【００３２】
本発明の化合物が遊離酸の形態を持つ場合、薬学的に許容される塩基付加塩は、この化合物の遊離酸の形態を、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることによって調製され得る。このような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、カリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレートなどのアルカリ金属アルコキシド、ならびに水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。さらなる本発明の塩基塩には、以下に限定されないが、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩が含まれる。有機塩基塩には、以下に限定されないが、天然に存在する置換されたアミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）を含む置換されたアミンである第一級、第二級、および第三級アミンの塩が含まれる。遊離酸の形態は、通常、極性溶媒に対する溶解度のような物理的性質において、それぞれの塩の形態とは多少異なるであろうが、その他の点では、これらの塩は、本発明の目的において、それぞれの遊離酸の形態と同等であることは、認識されるべきである。
【００３３】
一態様において、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩（ｂｉｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸塩、水酸化ナトリウム塩、水酸化カルシウム塩、水酸化カリウム塩、トロメタミン塩、またはその混合物である。
【００３４】
第三級窒素含有基を含む本発明の化合物は、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物などのハロゲン化（Ｃ１〜４）アルキル、ジメチル、ジエチル、およびジアミルの硫酸塩などの硫酸ジ（Ｃ１〜４）アルキル、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物などのハロゲン化アルキル、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリール（Ｃ１〜４）アルキルのような薬剤を用いて四級化され得る。このような塩は、水溶性および油溶性の本発明の化合物の両方の調製を可能にする。
【００３５】
第三級窒素原子を有する抗癌剤であり、アミン−Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドとしても知られているアミンオキシドは、プロドラッグとして開発された［Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、２００４年３月、３（３）：２３３〜４４］。第三級窒素原子を含む本発明の化合物は、アミンオキシドを形成するために、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、カロ酸、またはメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）のような過酸のような薬剤によって酸化され得る。
【００３６】
本発明は、本発明の化合物および医薬賦形剤、加えて他の従来の薬学的に不活性な薬剤を含む医薬組成物を包含する。糖、多価アルコール、可溶性ポリマー、塩、および脂質など、担体または希釈剤として一般的に使用される任意の不活性な賦形剤は、本発明の組成物に使用されてもよい。採用され得る糖および多価アルコールには、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールが含まれるが、これらに限定されるものではない。採用され得る可溶性ポリマーの例示となるのは、ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、およびデキストランである。有用な塩には、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、および塩化カルシウムが含まれるが、これらに限定されるものではない。採用され得る脂質には、脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、糖脂質、およびリン脂質が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
さらに、前記医薬組成物は、結合剤（例えば、アカシアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、様々なｐＨおよびイオン強度の緩衝剤（例えば、ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、酢酸塩、リン酸塩）、表面への吸収を防ぐためのアルブミンもしくはゼラチンのような添加剤、デタージェント（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール、シクロデキストリン）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、高分子コーティング剤（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）、コーティング剤およびフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩）、ならびに／またはアジュバントをさらに含んでもよい。
【００３８】
一実施形態において、前記医薬組成物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む、放出制御製剤のような、前記化合物が身体から速やかに排泄されることを防ぐであろう担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤を調製するための方法は、当業者には明白であろう。これらの物質は、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃから市販でも入手可能である。リポソーム懸濁液（感染した細胞を標的とし、ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有するリポソームを含む）も、薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に知られている方法に従って調製され得る。
【００３９】
さらに、本発明は、任意の固体または液体といった物理的形態である本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。例えば、前記化合物は、結晶形態および非晶質形態であることが可能であり、任意の粒径を有する。この粒子は、微粒子化されるか、または凝集化されてもよく、粒状顆粒、粉末、油、油性懸濁液、または固体もしくは液体といった物理的形態の任意の他の形態であってもよい。
【００４０】
本発明に記載の化合物が不十分な溶解度を示す場合、この化合物を可溶化するための方法が使用されることがある。このような方法は、当業者に知られており、以下に限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００、ＰＥＧ４００、ＤＭＡ（１０〜３０％）、ＤＭＳＯ（１０〜２０％）、ＮＭＰ（１０〜２０％）などの共溶媒の使用、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０（１〜１０％）、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ６０（５〜１０％）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８／ポロキサマー１８８（２０〜５０％）、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５（２０〜５０％）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、およびｄ−α−トコフェリルＰＥＧ１０００コハク酸塩（２０〜５０％）などの界面活性剤の使用、ＨＰβＣＤおよびＳＢＥβＣＤ（１０〜４０％）などの複合体形成の使用、ならびにミセル、ポリマーの添加、ナノ粒子懸濁液、およびリポソーム形成などの先進的なアプローチの使用によるｐＨ調整および塩形成を含む。
【００４１】
多岐にわたる投与方法は、本発明の化合物と併せて使用されてもよい。本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸内に、経頬的に（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内に、リポソームとして（ｌｉｐｏｓｏｍａｌｌｙ）、吸入によって、腟内に、眼内に（ｉｎｔｒａｏｃｃｕｌａｒｌｙ）、局所送達によって（例えば、カテーテルまたはステントによって）、皮下に、脂肪組織内に、関節内に、または髄腔内に投与されてもよいし、または併用投与されてもよい。本発明に記載の化合物は、徐放性剤形としても投与されてもよいし、または併用投与されてもよい。化合物は、気体形態、液体形態、半液体形態、または固体形態であってもよく、使用される投与経路に適した方法で製剤化されてもよい。経口投与のための、適当な固体経口製剤には、錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、ペレット、小袋剤、および発泡粉末などが含まれる。適当な液体経口製剤には、液剤、懸濁剤、分散液、乳剤、油剤などが含まれる。非経口投与のための、凍結乾燥粉末の再構成は、通常使用される。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒによって示される置換基を含有するカルボニルを意味し、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル、または複素環置換アルキルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシ、炭素環、および複素環は、本明細書で定義されるとおりである。アシル基には、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、およびヘテロアロイルが含まれる。
【００４３】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖または分枝鎖の配列を特徴とする部分を意味し、飽和されているか、または１つもしくは複数の二重結合もしくは三重結合で部分的に不飽和であってもよい。
【００４４】
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。アルキルの例には、以下に限定されないが、メチル、メチレン、エチル、エチレン、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。好ましくは、前記アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、前記アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【００４５】
「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０）および１つまたは複数の二重結合を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。アルケニルの例には、以下に限定されないが、エテニル、プロペニル、およびアリルが含まれる。好ましくは、前記アルキレン基は、２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、前記アルキレン基は、２〜４個の炭素原子を有する。
【００４６】
「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０）および１つまたは複数の三重結合を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。アルキニルの例には、以下に限定されないが、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、ならびに１−メチル−２−ブチニルが含まれる。好ましくは、前記アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、前記アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する。
【００４７】
「アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒ）−アルキルを指し、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。
【００４８】
「アルコキシ」は、さらにアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合したアルコキシ基を意味する。
「オキソアルキル」は、さらにカルボニル基を置換されたアルキルを意味する。前記カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸、または酸塩化物であってもよい。
【００４９】
「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６）を有する飽和炭化水素環系を指す。シクロアルキルの例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。「シクロアルケニル」という用語は、３〜３０個の炭素（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２）および１つまたは複数の二重結合を有する非芳香族炭水化物環系を指す。例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが含まれる。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなど）を有する非芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルが含まれる。
【００５１】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなど）および１つまたは複数の二重結合を有する非芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系を指す。
【００５２】
「アリール」という用語は、６−炭素単環式、１０−炭素二環式、１４−炭素三環式芳香族環系を指す。アリール基の例には、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなど）を有する芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系を指す。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、およびチアゾリルが含まれる。
【００５３】
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアミノ、アリール、およびヘテロアリールには、置換部分および非置換部分のいずれも含まれる。アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールの置換基として可能なものには、以下に限定されないが、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、チオ、シリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、メルカプト、アミド、チオウレイド、チオシアン酸、スルホンアミド、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、およびカルボン酸エステルが含まれる。一方、アルキル、アルケニル、またはアルキニルの置換基として可能なものには、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル以外の上で列挙した全ての置換基が含まれる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールは、互いに縮合（ｆｕｓｅｄ）していてもよい。
【００５４】
「アミノ」は、各置換基の窒素に水素原子または炭素原子がα結合しているところに、さらに２つの置換基を有する窒素部分を意味する。別段の指定がない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物には、その保護誘導体が含まれてもよい。アミノ部分に対する適当な保護基には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。
【００５５】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を形成している部分を意味し、この環系の全ての原子はｓｐ２混成であり、π電子の総数は４ｎ＋２に等しい。芳香族環は、その環原子が炭素原子のみであるようなものでもよく、または炭素原子と非炭素原子を含んでもよい（ヘテロアリール参照）。
【００５６】
「カルバモイル」は、遊離基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂを意味し、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、さらなる２つの置換基であり、ここで、水素原子または炭素原子はその窒素に対してα位である。尚、カルバモイル部分には、その保護誘導体が含まれてもよい。カルバモイル部分に対する適当な保護基の例には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。尚、非保護誘導体および保護誘導体のいずれも本発明の範囲内である。
【００５７】
「カルボニル」は、遊離基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。尚、カルボニル遊離基は、酸、酸ハロゲン化物、アミド、エステル、およびケトンを含む異なるカルボニル基を形成するため、様々な置換基でさらに置換されてもよい。
【００５８】
「カルボキシ」は、遊離基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。尚、カルボキシ部分を含有する本発明の化合物には、その保護誘導体が含まれてもよく、すなわち、その酸素が保護基で置換されている。カルボキシ部分に対する適当な保護基には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。
【００５９】
「シアノ」は、遊離基−ＣＮを意味する。
「ホルミル」は、遊離基−ＣＨ＝Ｏを意味する。
「ホルムイミノ」は、遊離基−ＨＣ＝ＮＨを意味する。
【００６０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
単離された基またはより大きい基の一部としての「ハロ置換アルキル」は、このような用語が本出願で定義されるとおり、１つまたは複数の「ハロ」原子によって置換された「アルキル」を意味する。ハロ置換アルキルには、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどが含まれる。
【００６１】
「ヒドロキシ」は、遊離基−ＯＨを意味する。
「イミン誘導体」は、−Ｃ（＝ＮＲ）−部分を含む誘導体を意味し、式中、Ｒは、窒素に対してα位の水素原子または炭素原子を含む。
【００６２】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列が異なるか、または空間におけるその原子の配置が異なる任意の化合物を意味する。空間におけるその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれるか、時に「光学異性体」と呼ばれる。４つの同一ではない置換基に結合する炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティである２つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００６３】
「ニトロ」は、遊離基−ＮＯ２を意味する。
「保護誘導体」は、反応部位が保護基で遮断されている化合物の誘導体を意味する。保護誘導体は、薬剤の調製に有用であるか、またはそれ自体が阻害剤として活性であり得る。適当な保護基の包括的な一覧は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に見出すことができる。
【００６４】
「置換された」という用語は、１つの原子または原子団が、別の原子団に結合する置換基として、水素と置き換わっていることを意味する。アリールおよびヘテロアリール基において、「置換された」という用語は、こうした置換が許容される場合、任意のレベルの置換、すなわち、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタ−置換を指す。置換基は、独立して選択され、置換は、化学的に接近可能な任意の位置であってよい。「非置換の」という用語は、所与の部分が、利用可能な（非置換の）原子価を介した水素置換基のみからなってもよいことを意味する。
【００６５】
官能基が、「任意選択で置換された」と記載されている場合、その官能基は、（１）置換されていないか、または（２）置換されているかのいずれかであり得る。官能基の炭素が、置換基の一覧のうちの１つまたは複数で任意選択で置換されたと記載されている場合、この炭素上の水素原子のうちの１つまたは複数（存在する限りにおいて）は、独立して選択された任意の置換基で個別に、かつ／または一緒に置き換えられてもよい。
【００６６】
「スルフィド」は、−Ｓ−Ｒを意味し、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。特定のスルフィド基は、メルカプト、例えば、メチルスルフィド（−Ｓ−Ｍｅ）などのアルキルスルフィド、例えば、フェニルスルフィドなどのアリールスルフィド、例えば、ベンジルスルフィドなどのアラルキルスルフィドである。
【００６７】
「スルフィニル」は、遊離基−Ｓ（Ｏ）−を意味する。尚、スルフィニル遊離基は、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、およびスルホキシドを含む異なるスルフィニル基を形成するため、様々な置換基でさらに置換されてもよい。
【００６８】
「スルホニル」は、遊離基−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−を意味する。尚、スルホニル遊離基は、スルホン酸、スルホンアミド、スルホンエステル、およびスルホンを含む異なるスルホニル基を形成するため、様々な置換基でさらに置換されてもよい。
【００６９】
「チオカルボニル基」は、遊離基−Ｃ（Ｓ）−を意味する。尚、チオカルボニル遊離基は、チオ酸、チオアミド、チオエステル、およびチオケトンを含む異なるチオカルボニル基を形成するため、様々な置換基でさらに置換されてもよい。
【００７０】
「動物」には、ヒト、ヒト以外の哺乳動物（例えば、ヒト以外の霊長類、げっ歯類、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）、および非哺乳動物（例えば、鳥類など）が含まれる。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「バイオアベイラビリティ」は、未変化のまま体循環に到達する薬物または医薬組成物の投与量に対する割合または百分率である。一般に、医薬品が静脈内に投与される場合、そのバイオアベイラビリティは１００％である。しかし、医薬品が他の経路を介して（例えば、経口で）投与される場合、そのバイオアベイラビリティは低下する（例えば、不完全な吸収および初回通過代謝による）。このバイオアベイラビリティを改善するための方法には、プロドラッグアプローチ、塩合成、粒径の縮小、複合体形成、物理的形態の変更、固体分散体、噴霧乾燥、およびホットメルト押出が含まれる。
【００７２】
「疾患」には、具体的に、動物またはその一部のあらゆる不健康な状態が含まれ、その動物に施された医学的療法または獣医学的療法によって生じ得るか、または医学的療法または獣医学的療法に付随し得る不健康な状態、すなわち、このような療法の「副作用」が含まれる。
【００７３】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用であるものを意味し、獣医学的使用に加えて、ヒト医薬的使用に許容されるものを含む。
【００７４】
「薬学的に許容される塩」は、上記で定義されたとおりに薬学的に許容され、望ましい薬理活性を有する、本発明の化合物の有機または無機塩を意味する。このような塩には、無機酸または有機酸を用いて形成された酸付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応する能力がある場合に形成され得る塩基付加塩も含まれる。例示的な塩には、以下に限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、およびアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸塩イオン、または他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に２つ以上の電荷を帯びた原子を有してもよい。複数の電荷を帯びた原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有することができる。このため、薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の電荷を帯びた原子および／または１つまたは複数の対イオンを有することができる。
【００７５】
「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物、すなわち、患者への投与が可能な剤形を形成するために本発明の化合物と混合される非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、または他の物質を意味する。薬学的に許容される担体の例には、適当なポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、または環状多糖（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）、ポリマー、リポソーム、ミセル、ナノスフェアなどが含まれる。
【００７６】
国際純正応用化学連合によって定義された「ファーマコフォア」は、特定の生物学的標的との至適な超分子相互作用を確実にし、その生物学的反応を引き起こす（または遮断する）ために必要な立体的および電子的特徴の集合体である。例えば、カンプトテシンは、公知の薬物であるトポテカンおよびイリノテカンのファーマコフォアである。メクロレタミンは、メルファラン、シクロホスファミド、ベンダムスチンなどのような広く使用されているナイトロジェンマスタード薬の一覧のファーマコフォアである。
【００７７】
「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、本発明に記載の活性薬剤に代謝的に変換可能な化合物を意味する。例えば、水酸基を含む阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、加水分解によってヒドロキシル化合物に変換されるエステルとして投与されてもよい。
【００７８】
「安定性」は、概して、薬物が効力を損なうことなく、その性質を維持する期間の長さを指す。時に、これは貯蔵寿命といわれる。薬物の安定性に影響を及ぼす因子には、とりわけ、その薬物の化学構造、その製剤中の不純物、ｐＨ、含水量に加えて、温度、酸化、光、および相対湿度などの環境因子が含まれる。安定性は、適当な化学的および／または結晶修飾（例えば、水和動力学（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を変え得る表面修飾、異なる性質を持ち得る異なる結晶）、賦形剤（例えば、剤形中の有効成分以外の全て）、包装条件、保存条件などを提供することによって改善され得る。
【００７９】
本明細書に記載されている組成物の「治療上有効な量」は、任意の医学的治療に適用できる妥当な利益／リスク比のもと、治療される対象に治療効果をもたらす組成物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーで測定可能）、または主観的（すなわち、対象が効果について示唆するか、または効果を感じる）であってもよい。上記の組成物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．２〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。有効用量は、投与経路に加えて、他の薬剤との共使用（ｃｏ−ｕｓａｇｅ）の可能性に応じても変化するであろう。しかし、本発明の組成物の合計の１日使用量は、医学的良識の範囲内で主治医によって決定されるであろうことは理解されるであろう。任意の特定の患者のための具体的な治療上有効な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度、採用された特定の化合物の活性、採用された特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事、採用された特定の化合物の投与時点、投与経路、および排泄速度、治療期間、採用された特定の化合物と組み合わせてか、または同時に使用される薬物、医療技術分野で公知の同様の因子を含む、様々な因子によって左右されるであろう。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「治療すること」という用語は、腫瘍性障害もしくは免疫障害を有するか、またはその障害の症状もしくはその障害に対する素因を有する対象に、前記障害、その障害の症状、またはその障害に対する素因を治すか、癒すか、軽減するか、緩和するか、変えるか、矯正するか、改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）か、改善する（ｉｍｐｒｏｖｅ）か、影響を与える目的で、化合物を投与することを指す。「有効量」という用語は、前記対象に、意図した治療効果をもたらすために必要とされる活性薬剤の量を指す。有効量は、当業者に認識されているとおり、投与経路、賦形剤の使用量、および他の薬剤との共使用の可能性に応じて変化することがある。
【００８１】
「対象」は、ヒトおよびヒト以外の動物を指す。ヒト以外の動物の例には、全ての脊椎動物、例えば、ヒト以外の霊長類（特に、高等霊長類）、イヌ、げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ネコなどの哺乳動物、および鳥類、両生類、爬虫類などの非哺乳動物が含まれる。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。別の実施形態において、対象は、実験動物または疾患モデルとして適当な動物である。
【００８２】
「組合せ療法」には、他の生物学的に活性な成分（以下に限定されないが、２つ目の異なる抗腫瘍剤など）および非薬物療法（以下に限定されないが、手術または放射線治療など）とさらに組み合わせた本発明の対象化合物の投与が含まれる。例として、本発明の化合物は、他の薬学的に活性な化合物または非薬物療法、好ましくは、本発明の化合物の効果を増強することができる化合物と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物は、他の療法と同時に（単一調製または個別の調製として）、または他の療法に続けて投与され得る。一般に、療法の組合せは、療法の１サイクルまたはコースの間に、２種以上の薬物／治療の投与を想定している。
【００８３】
一実施形態において、本発明の化合物は、従来の化学療法剤のうちの１種または複数と組み合わせて投与される。従来の化学療法剤は、腫瘍学の分野における広範囲の治療上の処置を包含する。これらの薬剤は、腫瘍を縮小させる目的、術後に残った残存癌細胞を破壊する目的、寛解をもたらす目的、寛解を維持する目的、および／または癌もしくはその治療に関連する症状を軽減する目的のため、疾患の様々な段階で投与される。このような薬剤の例には、以下に限定されないが、ニトロジェンマスタード（例えば、ベンダムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イソホスファミド）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン）、エチレンイミン（例えば、チオテパ、ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｎｉｎｅ））、アルキルスルホン酸塩（例えば、ブスルファン）、ヒドラジンおよびトリアジン（例えば、アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジン、およびテモゾロミド）などのアルキル化剤；白金製剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチン）；ポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド（Ｔｅｎｉｓｏｐｉｄｅ））、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビノレルビン）などの植物アルカロイド；クロモマイシン（例えば、ダクチノマイシンおよびプリカマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、およびイダルビシン）、ならびにマイトマイシンおよびブレオマイシンなどの多岐にわたる抗生物質などの抗腫瘍抗生物質；葉酸拮抗剤（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン（Ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン）、プリン拮抗薬（例えば、６−メルカプトプリンおよび６−チオグアニン）、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン、およびペントスタチン）などの代謝拮抗薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤（トポテカン、イリノテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド）などのトポイソメラーゼ阻害剤、ならびにリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（ヒドロキシウレア）、副腎皮質ステロイド阻害剤（ミトタン）、抗微小細管剤（エストラムスチン）、およびレチノイド（ベキサロテン、イソトレチノイン、トレチノイン（ＡＴＲＡ））などの多岐にわたる抗新生物薬が含まれる。
【００８４】
本発明の一態様において、前記化合物は、様々な疾患状態に関与するプロテインキナーゼを調節する１種または複数の標的化抗癌剤と組み合わせて投与されてもよい。このようなキナーゼの例には、以下に限定されないが、ＡＢＬ１、ＡＢＬ２／ＡＲＧ、ＡＣＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ１／ＡＣＶＲＬ１、ＡＬＫ２／ＡＣＶＲ１、ＡＬＫ４／ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＬＫ５／ＴＧＦＢＲ１、ＡＬＫ６／ＢＭＰＲ１Ｂ、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ１／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ１／Ｇ２）、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ１／Ｇ３）、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ２／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ２／Ｂ１／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ２／Ｂ２／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ２／Ｂ２／Ｇ２）、ＡＲＡＦ、ＡＲＫ５／ＮＵＡＫ１、ＡＳＫ１／ＭＡＰ３Ｋ５、ＡＴＭ、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ２、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＲＡＦ、ＢＲＫ、ＢＲＳＫ１、ＢＲＳＫ２、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１ａ、ＣＡＭＫ１ｂ、ＣＡＭＫ１ｄ、ＣＡＭＫ１ｇ、ＣＡＭＫＩＩａ、ＣＡＭＫＩＩｂ、ＣＡＭＫＩＩｄ、ＣＡＭＫＩＩｇ、ＣＡＭＫ４、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ７−ＤＢＦ４、ＣＤＫ１−サイクリンＡ、ＣＤＫ１−サイクリンＢ、ＣＤＫ１−サイクリンＥ、ＣＤＫ２−サイクリンＡ、ＣＤＫ２−サイクリンＡ１、ＣＤＫ２−サイクリンＥ、ＣＤＫ３−サイクリンＥ、ＣＤＫ４−サイクリンＤ１、ＣＤＫ４−サイクリンＤ３、ＣＤＫ５−ｐ２５、ＣＤＫ５−ｐ３５、ＣＤＫ６−サイクリンＤ１、ＣＤＫ６−サイクリンＤ３、ＣＤＫ７−サイクリンＨ、ＣＤＫ９−サイクリンＫ、ＣＤＫ９−サイクリンＴ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１ａ１、ＣＫ１ｄ、ＣＫ１イプシロン、ＣＫ１ｇ１、ＣＫ１ｇ２、ＣＫ１ｇ３、ＣＫ２ａ、ＣＫ２ａ２、ｃ−ＫＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ｃ−ＭＥＲ、ｃ−ＭＥＴ、ＣＯＴ１／ＭＡＰ３Ｋ８、ＣＳＫ、ｃ−ＳＲＣ、ＣＴＫ／ＭＡＴＫ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＣＡＭＫＬ２、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ／ＭＡＰ３Ｋ１２、ＤＭＰＫ、ＤＭＰＫ２／ＣＤＣ４２ＢＰＧ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＤＲＡＫ１／ＳＴＫ１７Ａ、ＤＹＲＫ１／ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＤＹＲＫ４、ＥＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４／ＧＣＮ２、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１、ＥＲＫ５／ＭＡＰＫ７、ＦＡＫ／ＰＴＫ２、ＦＥＲ、ＦＥＳ／ＦＰＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１／ＶＥＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４／ＶＥＧＦＲ３、ＦＭＳ、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＦＹＮ、ＧＣＫ／ＭＡＰ４Ｋ２、ＧＲＫ１、ＧＲＫ２、ＧＲＫ３、ＧＲＫ４、ＧＲＫ５、ＧＲＫ６、ＧＲＫ７、ＧＳＫ３ａ、ＧＳＫ３ｂ、ハスピン、ＨＣＫ、ＨＧＫ／ＭＡＰ４Ｋ４、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１／ＭＡＰ４Ｋ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫａ／ＣＨＵＫ、ＩＫＫｂ／ＩＫＢＫＢ、ＩＫＫｅ／ＩＫＢＫＥ、ＩＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＲＲ／ＩＮＳＲＲ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＣＫ、ＬＣＫ２／ＩＣＫ、ＬＫＢ１、ＬＩＭＫ１、ＬＯＫ／ＳＴＫ１０、ＬＲＲＫ２、ＬＹＮ、ＬＹＮＢ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰＫ５／ＰＲＡＫ、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２／ＰＡＲ−１Ｂａ、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫＫ２、ＭＥＫＫ３、ＭＥＬＫ、ＭＩＮＫ／ＭＩＮＫ１、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＬＣＫ／ＭＹＬＫ、ＭＬＣＫ２／ＭＹＬＫ２、ＭＬＫ１／ＭＡＰ３Ｋ９、ＭＬＫ２／ＭＡＰ３Ｋ１０、ＭＬＫ３／ＭＡＰ３Ｋ１１、ＭＮＫ１、ＭＮＫ２、ＭＲＣＫａ／、ＣＤＣ４２ＢＰＡ、ＭＲＣＫｂ／、ＣＤＣ４２ＢＰＢ、ＭＳＫ１／ＲＰＳ６ＫＡ５、ＭＳＫ２／ＲＰＳ６ＫＡ４、ＭＳＳＫ１／ＳＴＫ２３、ＭＳＴ１／ＳＴＫ４、ＭＳＴ２／ＳＴＫ３、ＭＳＴ３／ＳＴＫ２４、ＭＳＴ４、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ３、ＭＹＯ３ｂ、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ３、ＮＥＫ４、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＥＫ１１、ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４、ＮＬＫ、ＯＳＲ１／ＯＸＳＲ１、Ｐ３８ａ／ＭＡＰＫ１４、Ｐ３８ｂ／ＭＡＰＫ１１、Ｐ３８ｄ／ＭＡＰＫ１３、Ｐ３８ｇ／ＭＡＰＫ１２、Ｐ７０Ｓ６Ｋ／ＲＰＳ６ＫＢ１、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ／、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＳＫ、ＰＢＫ／ＴＯＰＫ、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＤＫ１／ＰＤＰＫ１、ＰＤＫ１／ＰＤＨＫ１、ＰＤＫ２／ＰＤＨＫ２、ＰＤＫ３／ＰＤＨＫ３、ＰＤＫ４／ＰＤＨＫ４、ＰＨＫｇ１、ＰＨＫｇ２、ＰＩ３Ｋａ、（ｐ１１０ａ／ｐ８５ａ）、ＰＩ３Ｋｂ、（ｐ１１０ｂ／ｐ８５ａ）、ＰＩ３Ｋｄ、（ｐ１１０ｄ／ｐ８５ａ）、ＰＩ３Ｋｇ（ｐ１２０ｇ）、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＫＡ、ＰＫＡｃｂ、ＰＫＡｃｇ、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ１、ＰＫＣｂ２、ＰＫＣｄ、ＰＫＣイプシロン、ＰＫＣエータ、ＰＫＣｇ、ＰＫＣイオタ、ＰＫＣミュー／ＰＲＫＤ１、ＰＫＣニュー／ＰＲＫＤ３、ＰＫＣシータ、ＰＫＣゼータ、ＰＫＤ２／ＰＲＫＤ２、ＰＫＧ１ａ、ＰＫＧ１ｂ、ＰＫＧ２／ＰＲＫＧ２、ＰＫＮ１／ＰＲＫ１、ＰＫＮ２／ＰＲＫ２、ＰＫＮ３／ＰＲＫ３、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４／ＳＡＫ、ＰＲＫＸ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ３、ＲＩＰＫ５、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＮ／ＭＳＴ１Ｒ、ＲＯＳ／ＲＯＳ１、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＳＧＫ１、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３／ＳＧＫＬ、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、ＳＬＫ／ＳＴＫ２、ＳＮＡＲＫ／ＮＵＡＫ２、ＳＲＭＳ、ＳＳＴＫ／ＴＳＳＫ６、ＳＴＫ１６、ＳＴＫ２２Ｄ／ＴＳＳＫ１、ＳＴＫ２５／ＹＳＫ１、ＳＴＫ３２ｂ／ＹＡＮＫ２、ＳＴＫ３２ｃ／ＹＡＮＫ３、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３８／ＮＤＲ１、ＳＴＫ３８Ｌ／ＮＤＲ２、ＳＴＫ３９／ＳＴＬＫ３、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ２／ＴＡＯ１、ＴＡＯＫ３／ＪＩＫ、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ２／ＴＥＫ、ＴＬＫ１、ＴＬＫ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＲＰＭ７／ＣＨＡＫ１、ＴＳＳＫ２、ＴＳＳＫ３／ＳＴＫ２２Ｃ、ＴＴＢＫ１、ＴＴＢＫ２、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ１／ＬＴＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３／ＳＫＹ、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、ＶＲＫ１、ＶＲＫ２、ＷＥＥ１、ＷＮＫ１、ＷＮＫ２、ＷＮＫ３、ＹＥＳ／ＹＥＳ１、ＺＡＫ／ＭＬＴＫ、ＺＡＰ７０、ＺＩＰＫ／ＤＡＰＫ３、ＫＩＮＡＳＥ、ＭＵＴＡＮＴＳ、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｇ２５０Ｅ）、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、ＡＬＫ  （Ｃ１１５６Ｙ）、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＬＫ  （Ｆ１１７４Ｌ）、ＡＬＫ  （Ｒ１２７５Ｑ）、ＢＲＡＦ（Ｖ５９９Ｅ）、ＢＴＫ（Ｅ４１Ｋ）、ＣＨＫ２（Ｉ１５７Ｔ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ａ８２９Ｐ）、ｃ−ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ｃ−ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｄ８２０Ｅ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｎ８２２Ｋ）、Ｃ−Ｋｉｔ（Ｔ６７０Ｉ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｖ５５９Ｄ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｖ５５９Ｄ／Ｖ６５４Ａ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｖ５５９Ｄ／Ｔ６７０Ｉ）、Ｃ−Ｋｉｔ（Ｖ５６０Ｇ）、ｃ−ＫＩＴ（Ｖ６５４Ａ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｄ１２２８Ｈ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｄ１２２８Ｎ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｆ１２００Ｉ）、ｃ−ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ａ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ｃ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ｄ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ｈ）、ｃ−Ｓｒｃ（Ｔ３４１Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ、（Ｌ８５８Ｒ，Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０）、ＥＧＦＲ（ｄ７４７−７４９／Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４７−７５２／Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（ｄ７５２−７５９）、ＦＧＦＲ１（Ｖ５６１Ｍ）、ＦＧＦＲ２（Ｎ５４９Ｈ）、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ３（Ｋ６５０Ｅ）、ＦＧＦＲ３（Ｋ６５０Ｍ）、ＦＧＦＲ４（Ｎ５３５Ｋ）、ＦＧＦＲ４（Ｖ５５０Ｅ）、ＦＧＦＲ４（Ｖ５５０Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＪＡＫ２  （Ｖ６１７Ｆ）、ＬＲＲＫ２  （Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＲＲＫ２  （Ｉ２０２０Ｔ）、ＬＲＲＫ２  （Ｒ１４４１Ｃ）、ｐ３８ａ（Ｔ１０６Ｍ）、ＰＤＧＦＲａ（Ｄ８４２Ｖ）、ＰＤＧＦＲａ（Ｔ６７４Ｉ）、ＰＤＧＦＲａ（Ｖ５６１Ｄ）、ＲＥＴ（Ｅ７６２Ｑ）、ＲＥＴ（Ｇ６９１Ｓ）、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｒ７４９Ｔ）、ＲＥＴ（Ｒ８１３Ｑ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＥＴ（Ｙ７９１Ｆ）、ＴＩＦ２（Ｒ８４９Ｗ）、ＴＩＦ２（Ｙ８９７Ｓ）、およびＴＩＦ２（Ｙ１１０８Ｆ）が含まれてもよい。
【００８５】
本発明の別の態様において、対象化合物は、キナーゼ以外の生物学的標的、経路、または過程を調節する１種または複数の標的化抗癌剤と組み合わせて投与されてもよい。このような標的経路または過程には、以下に限定されないが、熱ショックタンパク質（例えば、ＨＳＰ９０）、ポリ−ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、プロテオソーム、Ｗｎｔ／ヘッジホッグ／ノッチシグナル伝達タンパク質、ＴＮＦ−α、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、アポトーシス経路（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）、およびメチルトランスフェラーゼ（例えば、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼなど）が含まれる。
【００８６】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、以下に限定されないが、遺伝子療法、ＲＮＡｉ癌療法、化学的保護剤（例えば、アミホスチン（ａｍｆｏｓｔｉｎｅ）、メスナ、およびデクスラゾキサン）、薬物抗体コンジュゲート（例えば、ブレンツキシマブベドチン、イブリツモマブチウケセタン（ｔｉｏｘｅｔａｎ））、インターロイキン−２、癌ワクチン（例えば、シプリューセル−Ｔ）、またはモノクローナル抗体（例えば、ベバシズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブなど）のような癌免疫療法を含む他の抗癌剤のうちの１種または複数と組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の別の態様において、対象化合物は、放射線療法または手術と組み合わせて投与される。放射線は、一般的に、内部で（癌部位付近への放射性物質の移植）か、または光子（Ｘ線またはγ線）もしくは粒子線を用いる機械による外部から送達される。組合せ療法が、さらに放射線治療を含む場合、この放射線治療は、治療剤と放射線治療の組合せによる相互作用からの有益な効果が得られる限りの任意の適当な期間に実施されてもよい。例えば、適切な症例では、放射線治療が治療剤の投与から一時的に切り離された場合、おそらく数日または数週間でさえ、この有益な効果は、依然として得られる。
【００８８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、放射線療法、手術、または以下に限定されないが、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗微小管剤、キナーゼ阻害剤、エピジェネティック剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、薬物抗体コンジュゲート、およびＶＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ５０、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３などを標的とする抗体を含む抗癌剤のうちの１つまたは複数と組み合わせて投与される。
【００８９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、アバレリクス、アビラテロン酢酸塩、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クロミフェン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、ダサチニブ、リポソームダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、エピルビシン、エリブリンメシル酸塩、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドリン酸塩、エベロリムス、エキセメスタン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンα２ａ、イピリムマブ、イクサベピロン、ラパチニブ二トシル酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、パミドロン酸塩、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ラロキシフェン、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タモキシフェン、テムシロリムス、テニポシド、サリドマイド、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラムスチン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビノレルビン、ゾレドロン酸塩、放射線療法、または手術のうちの１つまたは複数と組み合わせて投与される。
【００９０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数の抗炎症剤と組み合わせて投与される。抗炎症剤には、以下に限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｇｅｎａｓｅ）酵素阻害剤、金化合物、副腎皮質ステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、免疫抑制剤、およびメトトレキサートが含まれる。ＮＳＡＩＤの例には、以下に限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ならびにハイドロキシクロロキンが含まれる。ＮＳＡＩＤの例には、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、および／またはエトリコキシブなどのＣＯＸ−２特異的阻害剤も含まれる。
【００９１】
いくつかの実施形態において、前記抗炎症剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩には、以下に限定されないが、アセチルサリチル酸すなわちアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびマグネシウムが含まれる。前記抗炎症剤は、副腎皮質ステロイドであってもよい。例えば、前記副腎皮質ステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、またはプレドニゾンであってもよい。
【００９２】
追加の実施形態において、前記抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンなどの金化合物である。
本発明は、前記抗炎症剤が、メトトレキサートのようなジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤またはレフルノミドのようなジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤などの代謝阻害剤である実施形態も含む。
【００９３】
本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の抗炎症性化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブまたはペキセリズマブなど）、エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）のようなＴＮＦ拮抗薬、または抗ＴＮＦαモノクローナル抗体であるインフリキシマブである組合せに関する。
【００９４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数の免疫抑制剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、前記免疫抑制剤は、糖質コルチコイド、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、およびミコフェノール酸モフェチル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、またはミトラマイシン、またはフィンゴリモドである。
【００９５】
本発明は、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、および／または炎症性疾患の予防または治療のための方法をさらに提供する。一実施形態において、本発明は、治療を必要としている対象における腫瘍性疾患、自己免疫疾患、および／または炎症性疾患を治療する方法であって、前記対象に本発明の化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本発明は、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、および／または炎症性疾患の進行を停止させるか、または減退させるための薬剤の製造における本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【００９６】
一実施形態において、腫瘍性疾患は、以下に限定されないが、Ｂ細胞性リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む）、ヘアリー細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むＢ細胞悪性腫瘍、多発性骨髄腫、慢性および急性骨髄性白血病、ならびに慢性および急性リンパ性白血病である。
【００９７】
本発明に記載の化合物および組成物を使用することで、影響を受ける可能性のある自己免疫疾患および／または炎症性疾患には、以下に限定されないが、アレルギー、アルツハイマー病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、皮膚筋炎、糖尿病１型、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群（ならびに関連する糸球体腎炎および肺出血）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、エリテマトーデス、限局性強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、パーキンソン病、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、統合失調症、敗血症性ショック、強皮症、シャーグレン病、全身性エリテマトーデス（および関連する糸球体腎炎）、側頭動脈炎、組織移植片拒絶反応および移植された臓器の超急性拒絶反応、血管炎（ＡＮＣＡ関連血管炎および他の血管炎）、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
【００９８】
本発明は、本明細書に示され、記載されている特定の実施形態に限定されるものではないが、様々な変更および修正は、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行われ得ることは理解されるべきである。
【００９９】
本発明に記載の化合物は、様々な反応スキームに従って合成され得る。必然の出発物質は、有機化学の標準的な手順によって入手してもよい。本発明の化合物およびプロセスは、例示としてのみ意図され、本発明の範囲を制限するものではない以下の代表的な合成スキームおよび実施例に関連してより良く理解されるであろう。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者にとって明白あると考えられ、以下に限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、および／または方法に関連するものを含むこのような変更および修正は、本発明の趣旨および添付した特許請求の範囲のから逸脱することなく行われ得る。
【０１００】
スキームＡにおいて、反応物５は、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オンと適切なアニリンとの反応によって調製され得る。反応物５のニトロ基は、保護されたアミン基のような他の基、または−ＮＨＣ（Ｏ）−弾頭部であり得る。
【０１０１】
【化６】
2021514390.tif 000008
【０１０２】
典型的な出発物質（ＣＡＳ１３４６６７４−２３−４）は、市販されている。しかし、例えば、ＷＯ２０１３０６７２７４で報告されているこの中間体までの経路は、少なくとも７つの合成ステップを必要とする。この合成は、単に長いだけではなく、毒性または危険性のある複数の試薬および溶媒も含み、環境責任を示している。本発明者らは、スキーム１における、サステイナブルケミストリーの使用に重点を置いた新規の、より効率的な、費用対効果の優れた経路（３つの合成ステップ）を本明細書に記載している。
【０１０３】
【化７】
2021514390.tif 000009
【０１０４】
スキーム１において、出発物質３−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オンは、標準的な有機反応によって、高収率で３，３−ジメチルシクロペンタン−１−オンに変換され、これはさらに中間体３に変換され得る。最終的に、中間体３は、ピペラジン−２−オンと反応して、標的分子のＣＡＳ１３４６６７４−２３−４を生じ得る。
【０１０５】
【化８】
2021514390.tif 000010
【０１０６】
この中間体は、異なる出発物質および試薬を使用することによって、スキーム１と同様の方法で生成され得る。
【０１０７】
【化９】
2021514390.tif 000011
【０１０８】
この中間体は、異なる出発物質および試薬を使用することによってか、または標準的な有機反応によって、スキーム１と同様の方法で生成され得る。
【０１０９】
【化１０】
2021514390.tif 000012
【０１１０】
この中間体は、異なる出発物質および試薬を使用することによってか、または標準的な有機反応によって、スキーム１と同様の方法で生成され得る。
式（ＩＶ）の化合物を合成するための典型的なアプローチ
【０１１１】
【化１１】
2021514390.tif 000013
【０１１２】
（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨである）は、スキームＡに記載されている。一般的なスキームＡにおけるＲ１、Ｒ４、Ｘ、弾頭部、およびｍは、上記の発明の概要の項に記載されたものと同じである。
【０１１３】
【化１２】
2021514390.tif 000014
【０１１４】
スキームＡにおいて、適切な出発物質１は、２と反応して、中間体３を形成し、これは、標準的な有機反応によって、高収率で４に変換され得る。一方、中間体５は、市販の３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ８７４８６−３４−８）と適切な４−置換３−ニトロアニリンとの反応によって入手することができる。次に、４と５とのカップリング反応は、ニトロ中間体６を生じると考えられ、これは、還元されてアミン中間体７となり得る。最終的に、７は、還元されてアルコール中間体８となり得て、これは、適切な塩化アクリロイルと反応して式（ＩＶ）が得られる。
【０１１５】
【化１３】
2021514390.tif 000015
【０１１６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、異なる出発物質および試薬を使用することによって、スキームＡと同様の方法で生成され得る。
【０１１７】
【化１４】
2021514390.tif 000016
【０１１８】
式（ＩＩ）の化合物は、異なる出発物質および試薬を使用することによって、スキームＡと同様の方法で生成され得る。
【０１１９】
【化１５】
2021514390.tif 000017
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物は、異なる出発物質および試薬を使用することによって、スキームＡと同様の方法で生成され得る。
本発明の化合物およびプロセスは、例示としてのみ意図され、本発明の範囲を制限するものではない以下の実施例に関連してより良く理解されるであろう。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者にとって明白あると考えられ、以下に限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、および／または方法に関連するものを含むこのような変更および修正は、本発明の趣旨および添付した特許請求の範囲から逸脱することなく行われ得る。
【０１２１】
ＮＭＲデータが示される場合、１Ｈスペクトルは、ＸＬ４００（４００ＭＨｚ）で得られ、捕捉的に示されたヘルツにおける陽子の数、多重度、および結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場として報告される。ＨＰＬＣデータが示される場合、分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００システムを使用して実施された。ＬＣ／ＭＳデータが示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを使用して実施された：
実施例１
７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（６Ｈ）−オンの調製。
【０１２２】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された１０００ｍＬの丸底フラスコに、ＣｕＩ（４７．６ｇ、２４９．９３ｍｍｏｌ、１．２０当量）のエーテル溶液（５００ｍＬ）を入れた。この溶液に、０℃でＭｅＬｉ（２８６ｍＬ／２Ｍ、２．２０当量）を加え、この混合物を、同じ温度で２時間撹拌した。この溶液に、同じ温度で３−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン（２０ｇ、２０８．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を、水／氷浴にて０℃で２時間撹拌した。次に、５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加えて、この反応をクエンチし、この時、ＳＭが消失していることはＴＬＣによって示された（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）。得られた溶液を、２００ｍＬのエーテルで３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これによって、無色の油状物として２１ｇ（９０％）の３，３−ジメチルシクロペンタン−１−オンが得られた。
【０１２３】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１．６ｇ、５６９．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）を入れた。この溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（５７．３ｇ、３７３．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、次に、この反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。この溶液に、同じ温度で３，３−ジメチルシクロペンタン−１−オン（２１．０ｇ、１８７．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を、油浴にて５５℃で一晩撹拌した。次に、２００ｍＬのＮａＡｃＯ水溶液を加えて、この反応をクエンチし、この時、反応が終了していることはＴＬＣによって示された（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）。得られた溶液を、２００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これによって、褐色の油状物として３０ｇ（粗物）の２−クロロ−４，４−ジメチルシクロペント−１−エン−１−カルバルデヒドが得られた。
【０１２４】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ピペラジン−２−オン（１８．７ｇ、１８６．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（２４．２ｇ、１８７．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮＭＰ溶液（４５ｍＬ）を入れ、次に、この溶液に、１００℃で２−クロロ−４，４−ジメチルシクロペント−１−エン−１−カルバルデヒド（２９．７ｇ、１８７．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を、油浴にて１００℃で３０分間撹拌した。次に、２００ｍＬの水を加えて、この反応をクエンチし、この時、反応が終了していることはＴＬＣによって示された（ＥＡ）。固体を、濾過によって回収した。これによって、類白色の固体として２０ｇ（５２％）の４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ7.38(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.92(t, J=5.9Hz, 2H), 3.45(m, 2H), 2.50(s, 2H), 2.38(s, 2H), 1.19(s, 6H).
実施例２
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１００ｇ、０．６４ｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（２５６ｇ、２．５６ｍｏｌ）の混合物を、エタノールに溶解する。
この混合物を、２４時間還流し続け、次に、この混合物を、室温まで冷却させ、その反応物を、減圧下で濃縮して濾過し、赤色の固体として４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロアニリン（１３１ｇ、８６％）を得た。1H-NMR  (300MHZ, CDCl3) 7.11(d,1H), 7.02(d,1H), 6.807-6.845(m,1H), 3.76(s,2H), 2.98(m,4H), 2.557(m,4H), 2.35(s,3H).
得られた懸濁液に窒素を３０分間バブリングして通した後の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロアニリン（１４．５３ｇ、０．０６１５ｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１６．５ｇ、０．０６１５ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０．１ｇ、０．１２３ｍｏｌ）、ＤＭＦ（１４ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）の混合物に、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｎｓ）（３．５ｇ、０．００６１５ｍｏｌ）およびｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．３ｇ、０．００６１５ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１００℃で２時間加熱し、その後、この混合物を、室温まで冷却させ、９０：１０の塩化メチレン／メタノール（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈し、層を分離させ、その水層を、９０：１０の塩化メチレン／メタノール（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過によって乾燥剤を除去し、濾液を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０の塩化メチレン／メタノール）によって精製してＤを得た（１２ｇ、４６％）。1H-NMR (300MHZ, CDCl3), 8.31(d,2H), 7.85(m,1H),  7.23(d,1H), 6.82(s,1H), 3.55(s,3H), 3.08(m,4H), 2.59(m,4H), 2.38(s,3H).
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の市販の出発物質４−クロロ−２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（ＣＡＳ＃１４３４０５０−５５−１、１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＫＯＡｃ（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で４時間還流した。この混合物を、室温まで冷却させて濾過した。この濾液を濃縮して、褐色の油状物として（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−ホルミルピリジン−４−イル）ボロン酸（３．０ｇ）を得て、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５４．２。
【０１２５】
ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−ホルミルピリジン−４−イル）ボロン酸（先行ステップからの粗物、４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ブロモ−１−メチル−３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）アミノ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、９００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。この混合物を、室温まで冷却させて濃縮し、その残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）、褐色の固体として２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−メチル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（６００ｍｇ、２つのステップＹ：４０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５２．１。
【０１２６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（４−メチル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロフェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（６００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、２０質量％）の混合物を、Ｈ２圧雰囲気下、室温で１６時間水素化した。セライトパッドを通して触媒を濾去し、濾液を濃縮し、褐色の固体として４−（６−（（３−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（６００ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２２．１。
【０１２７】
４−（６−（（３−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（先行するステップからの粗物、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、０℃でＮａＢＨ４（７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を、室温で１６時間撹拌した。濃縮し、その残留物を、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ）によって精製し、褐色の固体として２−（４−（６−（（３−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（６Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、２つのステップＹ：５６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２４．１。
【０１２８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−（６−（（３−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（６Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、アクリル酸（２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＴＥＡ（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ、０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ）によって精製し、褐色の固体としてＮ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（３８ｍｇ、Ｙ：２３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７８．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.24 (s, 1H), 9.06 (s, 1H),  8.88 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.33-6.28 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 3H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.67-2.57 (m, 6H), 2.43 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.22(s, 6H).
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された１０００ｍＬの丸底フラスコに、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（５０ｇ、３２０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）、ＮＭＭ（６４．７ｇ、６３９．６４ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｂｚ−Ｃｌ（８７．４ｇ、５１２．３４ｍｍｏｌ、１．６０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、黄色の固体として４５ｇ（４８％）のベンジルＮ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１。1H-NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.15(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.42-7.32(m, 5H), 7.22(m, 1H), 6.80(s, 2H), 5.22(s, 2H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバメート（１０ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ溶液（１００ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（７．５８ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．６７ｇ、５１．６１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴にて１１０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を、水で希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、褐色の油状物として１０ｇ（６２％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−ニトロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１。1H-NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ7.86(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.44-7.31(m, 7H), 5.21(s, 2H), 3.90(t, J=11.4Hz, 2H), 3.21-3.02(m, 3H), 2.79-2.72(m, 2H), 1.49(s, 9H), 0.80(d, J=6.3Hz ,3H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−ニトロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２．５ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン溶液（１００ｍＬ）、塩化水素ジオキサン（２５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、褐色の油状物として１２．５ｇ（粗物）のベンジルＮ−［４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−ニトロフェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−ニトロフェニル］カルバメート（１２．５ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール溶液（１００ｍＬ）、オキセタン−３−オン（２．２ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．６７ｇ、２６．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、褐色の油状物として５ｇ（３５％）のベンジルＮ−［４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ニトロフェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ7.86(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.48-7.31(m, 6H), 5.21(s, 2H), 4.75-4.55(m, 5H), 3.55(m, 1H), 3.26-3.10(m, 2H), 2.97-2.72(m, 3H), 2.30-2.11(m, 3H),1.80(t, J=4.7Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 0.80(d, J=6.3Hz ,3H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−３−ニトロフェニル］カルバメート（５．０ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール溶液（５０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（７．０ｇ、１１６．５７ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。続けて、Ｚｎ粉末（４．６ｇ、６．００当量）を加えた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムに通した。これによって、褐色の油状物として１．０ｇ（２２％）のベンジルＮ−［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋ 1H-NMR(300 MHz, CD3OD, ppm): δ7.46-7.31(m, 5H), 7.02(m, 2H), 6.75(d, J=8.4, 1H), 5.20(s, 2H), 4.85-4.64(m, 4H), 3.67-3.55 (m, 3H),3.17(m, 1H), 2.92-2.78(m, 4H), 2.25(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.80(d, J=6.0Hz ,3H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］カルバメート（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）、ＮＭＭ（５１０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８２０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、褐色の油状物として０．９ｇ（７２％）のベンジルＮ−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル）カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
Ｈ２の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル）カルバメート（９００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール溶液（１０ｍＬ）、パラジウム炭素（０．１ｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。この固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、褐色の油状物として０．６ｇ（９１％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−アミノ−２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH-:(300 MHz, CD3OD, ppm): δ7.46-7.31(m, 5H), 7.02(m, 2H), 6.75(d, J=8.4, 1H), 4.78-4.64(m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.10-2.70(m, 5H), 2.22(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.77(d, J=6.0Hz ,3H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−アミノ−２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］カルバメート（１．２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＩＰＡ溶液（１０ｍＬ）、３，５−ジブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（９８０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（６４０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴にて８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、褐色の油状物として１．２ｇ（６６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.31(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.20(d, J=8.7, 1H), 6.95(d, J=8.7, 1H), 6.75(s, 1H), 4.78-4.64(m, 5H), 3.60 (m, 1H), 3.20-2.72(m, 7H), 2.22(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.79(d, J=6.0Hz ,3H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］カルバメート（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、褐色の油状物として５００ｍｇ（粗物）の３−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、３−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）溶液、（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−４−イル）ボロン酸（４３１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（３０７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴にて１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。これによって、褐色の油状物として５００ｍｇ（５９％）の１０−［４−［６−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（粗物）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、１０−［４−［６−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴にて４０℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、褐色の固体として８０ｍｇ（１８％）の１０−［４−［６−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、１０−［４−［６−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ溶液（１ｍＬ）、プロパ−２−エン酸（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（４９．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＮＭＭ（１７．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、類白色の固体として２７ｍｇ（３１％）のＮ−（５−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル）プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.25(s, 1H), 9.19(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.49(d, J=5.1Hz, 1H), 7.95(d, J=5.1Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.60(d, J=8.7, 1H), 7.25(d, J=8.7, 1H), 6.63-6.57(m, 2H), 6.30(m, 1H), 5.80(d, J=3.9Hz,1H), 5.02(m, 1H), 4.65-4.41(m, 6H), 4.35-4.15(m, 3H), 3.85(m, 1H), 3.60-3.43 (m, 4H), 3.10(m, 1H), 2.85-2.54(m, 6H), 2.45(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.95(t, J=6.6Hz, 1H), 1.25(s, 6H), 0.76(d, J=6.0Hz ,3H).
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（３−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（３．０ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン溶液（３０ｍＬ）、２，６−ジブロモベンズアルデヒド（４．６５ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．６ｇ、２９．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴にて１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、類白色の固体として４．０ｇ（７０％）の２−ブロモ−６−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］ベンズアルデヒドが得られた。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR:(300 MHz, CD3OD, ppm): δ10.36(s, 1H), 7.43(d, J=7.8Hz, 1H),7.25(m, 2H), 6.60(s, 1H), 3.99(t, J=6.0Hz, 2H), 3.63(t, J=6.0Hz, 3H), 2.55(s, 2H), 2.45(s, 2H), 1.24(s, 6H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−６−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］ベンズアルデヒド（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．６４ｇ、２．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＫＯＡｃ（７６０ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴にて１００℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、褐色の固体として４００ｍｇ（４４％）の（３−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−２−ホルミルフェニル）ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、（３−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−２−ホルミルフェニル）ボロン酸（３４６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（４４１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）溶液、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴にて１００℃で１時間撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、褐色の油状物として５００ｍｇ（７５％）の２−［６−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−６−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］ベンズアルデヒドが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、２−［６−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−６−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール溶液（１０ｍＬ）、ＮａＢＨ４（１６．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．６０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、淡褐色の固体として２４０ｍｇ（４８％）の１０−［３−［６−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された１０ｍＬの丸底フラスコに、１０−［３−［６−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（２４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ溶液（１０ｍＬ）、プロパ−２−エン酸（３０．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１４７．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＮＭＭ（７１．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、類白色の固体として６０ｍｇ（２３％）のＮ−（５−［［６−（３−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル）プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７３３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.17(m, 2H), 8.91(s, 1H), 7.82-7.63(m, 2H), 7.49-7.42(m, 2H), 7.40-7.23(m, 2H), 6.67-6.49(m, 2H), 6.25(m, 1H), 5.80(d, J=10.5Hz, 1H), 4.81(m, 1H),  4.62-4.40(m, 6H), 4.25-4.02(m, 3H), 3.93(m, 1H), 3.60-3.40(m, 4H), 3.10(m, 1H), 2.80-2.60(m, 4H), 2.55(s, 2H), 2.45(s, 2H), 2.22(m, 1H), 1.95(t, J=6.8Hz, 1H), 1.22(s, 6H), 0.73(d, J=6.0Hz, 3H).
実施例５
Ｎ−（３−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの調製
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノフェニル）カルバメート（５ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，５−ジブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（５．８ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（４．９ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ｉ−プロパノール（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、３０分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００／２０をＰＥ：ＥＡ＝１００／５０まで増加させるフラッシュによって精製した。これによって、淡黄色の固体として７．４ｇ（７８％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。1H-NMR-:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ9.32(s, 1H), 9.28(s, 1H),7.91(s, 1H), 7.52(d, J=5.4Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 3.45(s, 3H), 1.47(s, 9H).
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルバメート（４００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、黄色の固体として３００ｍｇ（９０％）の３−［（３−アミノフェニル）アミノ］−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５。
【０１３７】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［（３−アミノフェニル）アミノ］−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−４−イル）ボロン酸（２９８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（２８１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（１２ｍＬ）、水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、１００℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、冷却後に減圧下で濃縮した。得られた溶液を、メタノールで希釈した。この粗生成物を、１３分以内にＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝２５／７５をＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５０／５０まで増加させるフラッシュによって精製した。これによって、褐色の固体として２８０ｍｇ（６８％）の１０−（４−［６−［（３−アミノフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０。
【０１３８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１０−（４−［６−［（３−アミノフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈した。この溶液のｐＨ値を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いて８に調整した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、無色の油状物として１５０ｍｇ（７６％）の１０−（４−［６−［（３−アミノフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７１４−４：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６。
【０１３９】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１０−（４−［６−［（３−アミノフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパ−２−エン酸（２０．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＭ（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、類白色の固体として３２．４ｍｇ（１８％）のＮ−（３−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アミノ］フェニル）プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０。1H-NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ9.99(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.47(m, 2H), 7.84-7.73(m, 2H), 7.60(d, J=7.5Hz, 1H), 7.30-7.20(m, 2H), 6.58(s, 1H), 6.55-6.25(m, 2H), 5.76(d, J=9.9Hz, 1H), 4.97(m, 1H), 4.64-4.45(m, 2H), 4.33-4.15(m, 3H), 3.88(m, 1H), 3.57(s, 3H), 2.59(d, J=5.1Hz, 2H), 2.42(d, J=5.1Hz, 2H), 1.22(s, 6H).
実施例７
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−３−ニトロアニリン（５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、４５．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（１９ｇ、１３７．４７ｍｍｏｌ、６．００当量）、ジオキサン（８０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、９０℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、３０分以内にＰＥ：ＥＡ＝５０／５０をＰＥ：ＥＡ＝２０／８０まで増加させるフラッシュによって精製した。これによって、淡黄色の油状物として５．７ｇ（７７％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−１：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０。1H-NMR-PH--1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ7.05(m, 2H), 6.80(d, J=8.1Hz, 1H),5.74(s, 2H), 5.49(s, 1H), 3.88(m, 2H), 3.46(t, J=10.8Hz, 2H), 2.17(s, 2H).
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（１０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（４．６ｇ、４３．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌した。続けて、０℃で５分間撹拌しながら、Ｃｂｚ−Ｃｌ（４．５ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下して加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、１００ｍＬのブラインを用いて２回洗浄した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として７ｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−２：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４。1H-NMR-PH--2:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ10.27(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.32(m, 7H),5.62(s, 1H), 5.19(s, 2H), 3.92(m, 2H), 3.53(t, J=10.8Hz, 2H), 2.24(s, 2H).
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素／ジオキサン（４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、淡黄色の固体として４．５ｇ（粗物）のベンジルＮ−［３−ニトロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−３：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４。
【０１４０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［３−ニトロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］カルバメート（４．５ｇ、２５．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキセタン−３−オン（１．３５ｇ、３７．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＮａＣＮＢＨ３（１．６ｇ、５０．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、５０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、１００ｍＬの塩化ナトリウムを用いて２回洗浄した。この固体を、減圧下のオーブンで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これによって、白色の固体として３．６ｇ（６１％）のベンジルＮ−［３−ニトロ−４−［１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−４：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０。1H-NMR-PH--4:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ10.27(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.32(m, 6H),5.59(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.56(t, J=9Hz, 2H), 4.49(t, J=9Hz, 2H), 3.60(m, 1H), 2.92(s,  2H), 2.48(m,  2H), 2.26(s, 2H).
５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［３−ニトロ−４−［１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］フェニル］カルバメート（３．６ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（５．２５ｇ、８７．４２ｍｍｏｌ、１０．００当量）、エタノール（２５ｍＬ）、亜鉛（２．８ｇ、４２．８１ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。固体を濾去する。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈した。このｐＨを、炭酸ナトリウム（１ｍｏｌ／Ｌ）を用いて８に調整した。得られた混合物を、２００ｍＬのＨ２Ｏを用いて２回洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、４５分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００／３０をＰＥ：ＥＡ＝１００／５０まで増加させるフラッシュによって精製した。これによって、黄色の油状物として２．５ｇ（７５％）のベンジルＮ−［３−アミノ−４−［１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−５：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０。1H-NMR-PH--5:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.61(s, 1H), 7.52-7.28(m, 5H), 6.87(s, 1H), 6.77(d, J=7.8Hz, 1H), 6.61(d, J=8.1Hz, 1H), 5.60(s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.57(t, J=9Hz, 2H), 4.50(t, J=9Hz, 2H), 3.52(m, 1H), 2.92(s,  2H), 2.48(m,  2H), 2.28(s, 2H).
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［３−アミノ−４−［１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］フェニル］カルバメート（２．５ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、６５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、２５分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００／３０をＰＥ：ＥＡ＝１００／５０まで増加させるフラッシュによって精製した。これによって、黄色の油状物として２ｇ（６３％）のベンジルＮ−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］フェニル）カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−６：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０。1H-NMR-PH--6:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.74(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.47-7.28(m, 6H), 7.24(d, J=8.1Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 5.75(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.57(s, 2H), 4.57(t, J=9Hz, 2H), 4.50(t, J=9Hz, 2H), 3.54(m, 1H), 2.92(s,  2H), 2.48(m,  2H), 2.28(s, 2H), 1.22(s, 9H).
Ｈ２の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］フェニル）カルバメート（１．４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（１４０ｍｇ、０．１０当量）、酢酸エチル（４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、淡黄色の固体として６１０ｍｇ（６０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−アミノ−２−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８。1H-NMR-PH--7:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ8.26(s, 1H), 6.90(d, J=7.8Hz, 1H), 6.40(m, 2H), 4.87(s, 2H), 4.54(t, J=7.2Hz, 2H), 4.46(t, J=7.2Hz, 2H), 3.37(m, 1H), 2.78(d,  J=10.8Hz, 2H), 2.60(m,  1H), 1.80-1.45(m, 6H), 1.21(s, 9H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−アミノ−２−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］カルバメート（６００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，５−ジブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（５５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（４３５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ｉ−プロパノール（２５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝１００／８５を用いたフラッシュによって精製した。これによって、淡黄色の固体として６００ｍｇ（６５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］−２−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−８：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４。1H-NMR-PH--8:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.40(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 4.54(t, J=6.3Hz, 2H), 4.46(t, J=6.3Hz, 2H), 3.45-3.37(m, 5H), 2.83-2.70(m, 3H), 1.83-1.52(m, 6H), 1.38(s, 9H).
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］−２−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］カルバメート（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。得られた溶液を、メタノールで希釈し、ｐＨを、炭酸カリウムを用いて８に調整した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、淡黄色の固体として４１０ｍｇ（８４％）の３−（［３−アミノ−４−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−９：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４。
【０１４１】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（［３−アミノ−４−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−４−イル）ボロン酸（３５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、１００℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。得られた溶液を、メタノールで希釈した。この粗生成物を、１２分以内にＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝２０／８０をＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５５／４５まで増加させるフラッシュによって精製した。これによって、淡黄色の固体として２１０ｍｇ（８１％）の１０−［４−［６−（［３−アミノ−４−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−１０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４９。
【０１４２】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１０−［４−［６−（［３−アミノ−４−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（２１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、ｐＨを、炭酸水素ナトリウム溶液を用いて８に調整した。得られた混合物を、ＥＡで抽出し、ブラインを用いて洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これによって、淡黄色の固体として１３５ｍｇ（７２％）の１０−［４−［６−（［３−アミノ−４−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−１１：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５。1H-NMR-PH--11:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.55(d, J=5.1Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.76(d, J=5.1Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.23(d, J=5.7Hz, 1H), 7.23(d, J=5.4Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 5.02(m, 1H), 4.82-4.37(m, 7H), 4.20(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.70-3.50(m, 5H), 2.98(m, 2H), 2.62-2.47(m, 5H), 2.07-1.82(m, 6H), 1.73-1.45(m, 5H), 1.28(s, 6H).
２５ｍＬの丸底フラスコに、１０−［４−［６−（［３−アミノ−４−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパ−２−エン酸（１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＮＭＭ（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、白色の固体として１５．２ｍｇ（１１％）のＮ−（５−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アミノ］−２−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル）プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１９。1H-NMR-PH--0:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ9.54(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.45(d, J=4.8Hz, 1H), 8.32(m, 1H), 7.79-7.70(m, 3H), 7.25(d, J=8.7Hz, 1H), 6.61-6.44(m, 2H), 6.27(m, 1H), 5.75(d, J=10.8Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 4.67-4.42(m, 6H), 4.35-4.15(m, 3H), 3.87(m, 1H), 3.57(s, 3H), 3.40(m, 1H), 2.85-2.57(m, 5H), 2.45(m, 2H), 1.84-1.55(m, 6H), 1.23(s, 6H).
実施例８
Ｎ−（５−（（６−（３−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、３−（［３−アミノ−４−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−２−ホルミルフェニル）ボロン酸（２６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（２８６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（１５ｍＬ）、水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２時間１００℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。得られた溶液を、メタノールで抽出し、有機層を合わせた。この粗生成物を、１２分以内にＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３０／７０をＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６５／３５まで増加させるフラッシュによって精製した。これによって、淡黄色の固体として２６８ｍｇ（５９％）の２−［６−（［３−アミノ−４−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−６−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］ベンズアルデヒドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−１：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−［６−（３−アミノ−４−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−６−４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イルベンズアルデヒド（２４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ４（７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．５０当量）、エタノール（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、メタノールで希釈した。このｐＨを、炭酸カリウムを用いて８に調整した。固体を濾去し、濾液を、減圧下で濃縮した。これによって、淡黄色の油状物として１３２ｍｇ（５５％）の１０−［３−［６−（［３−アミノ−４−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−２：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--2:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ8.71(s, 1H), 7.53-7.25(m, 5H), 7.04(d, J=8.4Hz, 1H), 6.90(d, J=8.4Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 4.81(m, 3H),  4.62-4.40(m, 6H), 4.25-4.02(m, 3H), 3.93(m, 1H), 3.55(s, 1H), 3.35(m, 1H),2.80(m, 2H), 2.55(s, 2H), 2.45(s, 2H), 1.95-1.4(m, 7H), 1.22(s, 6H).
２５ｍＬの丸底フラスコに、１０−［３−［６−（［３−アミノ−４−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパ−２−エン酸（１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、白色の固体として２０．５ｍｇ（２０％）のＮ−（５−［［６−（３−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アミノ］−２−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル）プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７１８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--0:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.28(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.70-7.20(m, 7H), 6.80(s, 1H), 6.45-6.25(m, 2H), 5.73(s, 1H), 4.70(m, 4H),  4.62-4.37(m, 3H), 4.25-4.10(m, 3H), 3.95(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.55(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.70-2.45(m, 6H), 2.04-1.80(m, 5H), 1.26(s, 6H).
実施例９
Ｎ−（３−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−ブロモ−３，５−ジニトロベンゼン（５．５ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン溶液（５０ｍＬ）、１−メチルピペラジン（２．６４ｇ、２６．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．５ｇ、４４．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。続けて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（７７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。得られた溶液を、油浴にて１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、２５℃まで冷却した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、黄色の固体として４．０ｇ（６７％）の１−（３，５−ジニトロフェニル）−４−メチルピペラジンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−１：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
Ｈ２の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（３，５−ジニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（１．３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール溶液（１０ｍＬ）、パラジウム炭素（０．１ｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、褐色の油状物として１．０ｇ（９９％）の５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−２：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH-1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ5.44(s, 2H), 5.38(s, 1H), 4.49(s, 4H), 2.95(t, J=6.5Hz, 4H), 2.38(t, J=6.5Hz , 4H), 2.19(s, 3H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＩＰＡ溶液（１０ｍＬ）、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（５３０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴にて４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、２５℃まで冷却した。固体を、濾過によって回収した。これによって、褐色の固体として０．５ｇ（３４％）の３−［［３−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ］−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−３：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［［３−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ］−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）溶液、（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−４−イル）ボロン酸（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。続けて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた溶液を、油浴にて１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）を用いてカラムに通した。これによって、褐色の固体として１９０ｍｇ（３５％）の１０−［４−（６−［［３−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−４：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、１０−［４−（６−［［３−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴にて４０℃で２０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、褐色の油状物として１９０ｍｇ（粗物）の１０−［４−（６−［［３−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−５：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、プロパ−２−エン酸（２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（１２２．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮＭＭ（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物に、１０−［４−（６−［［３−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。この粗生成物を、フラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、淡褐色の固体として２３ｍｇ（１１％）のＮ−（３−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アミノ］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH-1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.88(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.49(d, J=5.1Hz, 1H), 7.80-7.74(m, 3H), 7.50(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.52-6.25(m, 2H), 5.75(d, J=9.6H, 1H), 5.02(m, 1H), 4.67-4.49(m, 2H), 4.32-4.15(m, 3H), 3.90(m, 1H), 3.55(s, 3H), 3.13(m, 4H), 2.60(m, 2H), 2.45(m, 6H), 2.25(s, 3H), 1.23(s, 3H).
実施例１０
Ｎ−（３−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミドの調製
１−［（３，５−ジニトロフェニル）メチル］−４−メチルピペラジンの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（クロロメチル）−３，５−ジニトロベンゼン（３ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−メチルピペラジン（１．３８ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．７３ｍｍｏｌ、２．５０当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、エーテルからの再結晶化によって精製した。これによって、黄色の固体として３ｇ（７７％）の１−［（３，５−ジニトロフェニル）メチル］−４−メチルピペラジンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７１８−１：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--718-1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 8.73 (s, 1H) , 8.56 (s, 2H), 3.74 (s, 2H),  2.44 (br s, 4H) , 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H).
５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゼン−１，３−ジアミンの合成：Ｈ２の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−［（３，５−ジニトロフェニル）メチル］−４−メチルピペラジン（２．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（０．２ｇ、０．１０当量）、メタノール（４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。これによって、無色の油状物として１．１ｇ（７０％）の５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゼン−１，３−ジアミンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７１８−２：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--718-2:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 5.76 (s, 2H) , 5.70 (s, 1H), 4.61 (s, 4H) , 3.12 (s, 2H), 2.30 (br s, 8H), 2.15 (s, 3H).
３−（［３−アミノ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オンの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１．０ｇ、１．００当量）、５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゼン−１，３−ジアミン（０．７ｇ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ｉ−プロパノール（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、淡黄色の固体として１５３ｍｇ（１４％）の３−（［３−アミノ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７１８−３：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--718-3:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 8.92 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H),  6.95-6.93 (m, 2H), 6.28 (s, 1H) , 5.01 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.39-2.36 (m, 8H), 2.15 (s, 3H).
１０−［４−［６−（［３−アミノ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンの合成：窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（［３−アミノ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−４−イル）ボロン酸（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、８０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、褐色の固体として３０ｍｇ（１７％）の１０−［４−［６−（［３−アミノ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７１８−４：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
１０−［４−［６−（［３−アミノ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンの合成：２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）、１０−４−［６−（３−アミノ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として２０ｍｇ（７４％）の１０−［４−［６−（［３−アミノ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。
ＬＣ−ＭＳ−−７１８−５：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
Ｎ−（３−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アミノ］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル）プロパ−２−エンアミドの合成：２５ｍＬの丸底フラスコに、プロパ−２−エン酸（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０−４−［６−（３−アミノ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（２．７ｍｇ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、１．２０当量）、ＮＭＭ（８ｍｇ、２．５０当量）、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、褐色の固体として５ｍｇ（３％）のＮ−（３−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アミノ］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル）プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７１８−０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--718-0:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 8.56-8.52 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.30 (s, 2H), 6.82 (s, 1H ), 6.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.56-2.51 (m, 13H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
２，４−ジブロモ−３−メチルピリジンの合成：窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＨ（３．１９ｇ、１．５０当量）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を入れた。続けて、−３０℃でｎ−Ｃ４Ｈ９Ｌｉ（１０ｍＬ、１．５当量）を加え、この混合物を、同じ温度で３０分間撹拌した。続けて、−７０℃で２，４−ジブロモピリジン（５ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、この混合物を、同じ温度で３０分間撹拌した。上記の溶液に、−７０℃でヨードメタン（４．５ｇ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を、−７０℃で３０分間撹拌した。次に、１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、この反応をクエンチした。得られた溶液を、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、白色の固体として３．０ｇ（５７％）の２，４−ジブロモ−３−メチルピリジンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２７−１：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--727-1:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H).
１０−（４−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンの合成：窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）を入れた。次に、２，４−ジブロモ−３−メチルピリジン（１．５９ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１９ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）を、この混合物に加えた。得られた溶液を、油浴にて１００℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、褐色の固体として１．０ｇ（５５％）の１０−（４−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２７−２（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--727-1:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.49 (s, 2H),  2.34 (s, 3H),  1.25 (s, 6H).
（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸の合成：窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、１０−（４−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン溶液（５ｍＬ）を入れ、次に、この溶液に、Ｐｉｎ２Ｂ２（８５０ｍｇ、２．５０当量）、ＫＯＡｃ（４００ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた溶液を、油浴にて１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この残留物を、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）を用いたフラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、褐色の固体として１５０ｍｇ（３３％）の（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２７−３：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
１０−［４−［６−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−メチルピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンの合成：窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン溶液（１ｍＬ）を入れ、次に、この溶液に、３−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を、油浴にて１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、フラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、褐色の固体として１２０ｍｇ（５１％）の１０−［４−［６−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−メチルピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２７−４：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
Ｎ−（５−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル）プロパ−２−エンアミドの合成：窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、１０−［４−［６−（［３−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−メチルピリジン−２−イル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ溶液（１ｍＬ）を入れ、次に、この溶液に、プロパ−２−エン酸（２１．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＭ（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、淡黄色の固体として２１．１ｍｇ（１０％）のＮ−（５−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル）プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２７−０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７１８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--727-1:(300 MHz, d6-DMSO3, ppm): δ 8.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.64-6.55 (m, 2H), 6.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 4H), 4.19-4.09 (m, 4H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.30-3.12 (m, 3H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.40 (s, 2H),  2.26 (s, 3H),  1.18 (s, 6H), 0.74-0.71 (m, 3H).
実施例１２
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１８ｇ、８４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、モルホリン（８ｇ、９１．８３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＮａＣＮＢＨ３（１０ｇ、２．００当量）、エタノール（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、無色の油状物として９．４ｇ（３９％）のｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−１：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--729-1:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 4.01-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.27(d, J = 6.3 Hz, 3H).
４−（２−メチルピペリジン−４−イル）モルホリンの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素／ジオキサン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、ＭｅＣＮで希釈し、炭酸カリウムを用いて塩基化した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。これによって、白色の固体として３ｇ（９３％）の４−（２−メチルピペリジン−４−イル）モルホリンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−２：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ベンジルＮ−［４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−ニトロフェニル］カルバメートの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（２−メチルピペリジン−４−イル）モルホリン（３ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジルＮ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバメート（５．６ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸カリウム（６．７５ｇ、４８．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、９０℃で一晩撹拌した。固体を、濾過によって回収した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（７５：２５）を用いてシリカゲルカラムに通した。この粗生成物を、１２分以内にＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＝２０／８０をＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＝４５／５５まで増加させるフラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、黄色の固体として１．５ｇ（２１％）のベンジルＮ−［４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−ニトロフェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−３：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--729-3: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 10.21 (s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 3H), 3.20-2.97 (m, 4H), 2.69 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H), 0.74 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
ベンジルＮ−［３−アミノ−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］カルバメートの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−ニトロフェニル］カルバメート（１．２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（１．０ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１．７ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ、１２．００当量）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。固体を、濾過によって回収した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、褐色の固体として０．８４ｇ（７５％）のベンジルＮ−［３−アミノ−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−４：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ベンジルＮ−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル）カルバメートの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［３−アミノ−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］カルバメート（０．５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．３８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（０．３８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、２．５０当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、７５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７５：２５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、淡黄色の固体として０．５ｇ（８０％）のベンジルＮ−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル）カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−５：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--729-5:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 9.69 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.59 (br s, 4H), 2.90-2.47 (m, 4H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.0-1.82 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.50-1.32 (m, 12H), 0.71 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−アミノ−２−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］カルバメートの合成：Ｈ２の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル）カルバメート（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（５０ｍｇ）、メタノール（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２５℃で３時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、無色の油状物として３８１ｍｇ（粗物）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−アミノ−２−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−６：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］−２−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］カルバメートの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−アミノ−２−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］カルバメート（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）、３，５−ジブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（２５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．２１当量）、ＤＩＥＡ（２５０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、２．５２当量）、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮した。この残留物を、酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、黄色の固体として２６５ｍｇ（５９．７３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］−２−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−７：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--729-7:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 9.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 2.92-2.52 (m, 4H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 13H), 0.73-0.69 (m, 3H).
３−（［３−アミノ−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オンの合成：２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］−２−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これによって、淡黄色の固体として１６０ｍｇ（９６．４５％）の３−（［３−アミノ−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−８：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
１０−（４−［６−［（３−アミノフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンの合成：窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、３−（［３−アミノ−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）、（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−４−イル）ボロン酸（１４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ジオキサン（５ｍＬ、無限大（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）ｍｍｏｌ、無限大当量）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、９０℃で４０分間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮し、フラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、固体として２１０ｍｇ（７９．１２％）の１０−（４−［６−［（３−アミノフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−９：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
１０−（４−［６−［（３−アミノフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、１０−（４−［６−［（３−アミノフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基化した。固体を濾去し、濾液を、減圧下で濃縮した。これによって、無色の油状物として１３０ｍｇ（７６％）の１０−（４−［６−［（３−アミノフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−１０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
Ｎ−（３−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アミノ］フェニル）プロパ−２−エンアミドの合成：２５ｍＬの丸底フラスコに、１０−（４−［６−［（３−アミノフェニル）アミノ］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパ−２−エン酸（１３．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＭ（３８．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、類白色の固体として１９．７ｍｇ（１８％）のＮ−（３−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アミノ］フェニル）プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７６２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--729-0:(300 MHz, DMSO, ppm): δ 9.23 (s, 2H), 9.14 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.65-4.40 (m, 2H), 4.32-4.16 (m, 4H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 7H), 3.01-2.72 (m, 2H), 2.71-2.52 (m, 4H), 2.48-2.25 (m, 4H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 0.76 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
実施例１３
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
黄色の固体としてのベンジルＮ−［４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ニトロフェニル］カルバメートの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（５ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジルＮ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバメート（９．３ｇ、３２．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（１０．８ｇ、１０６．８９ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＦ（８０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。次に、２００ｍＬの水を加えて、この反応をクエンチした。得られた溶液を、２００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。この有機混合物を、２００ｍＬのブラインを用いて２回洗浄した。この有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＭｅＣＮからの再結晶化によって精製した。これによって、黄色の固体として５．２ｇ（５０．６２％）のベンジルＮ−［４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ニトロフェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−Ｃ−１：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--729-C-1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 9.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 6H), 7.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.30-3.27 (m,1H), 3.13-3.01 (m,3H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.83-1.71 (m, 1H).
ベンジルＮ−［３−アミノ−４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］カルバメートの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ニトロフェニル］カルバメート（５ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ、１当量）、亜鉛（５．１ｇ、７８．０４ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（８．３ｇ、１５６．０７ｍｍｏｌ、１２．００当量）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これによって、灰色の固体として３．９ｇ（８４．６０％）のベンジルＮ−［３−アミノ−４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−Ｃ−２：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
ベンジルＮ−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル）カルバメートの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［３−アミノ−４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］カルバメート（３ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ、１当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．７３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、７５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５０：５０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、黄色の固体として２．６ｇ（６８％）のベンジルＮ−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル）カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−Ｃ−３：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--729-C-3:(300 MHz, DMSO, ppm): δ 9.51(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 3H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.09-2.00 (m, 1H),1.78-1.65 (m,1H) ,1.44 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−アミノ−２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］カルバメートの合成：Ｈ２の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル）カルバメート（２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。得られた混合物を濃縮した。これによって、褐色の油状物として１．１５ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−アミノ−２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−Ｃ−４：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］−２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］カルバメートの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−アミノ−２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］カルバメート（１ｇ、１当量）、３，５−ジブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１ｇ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１ｇ、２．４９当量）、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮した。この残留物を、ＥＡ／ＰＥ（５０：５０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、黄色の固体として１ｇ（６０．６２％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］−２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−Ｃ−５：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
３−（［３−アミノ−４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オンの合成：２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］−２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］カルバメート（１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これによって、淡黄色の固体として７５０ｍｇ（９３．４３％）の３−（［３−アミノ−４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−Ｃ−６：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
Ｎ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］−２−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］プロパ−２−エンアミドの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（［３−アミノ−４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（６００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）、プロパ−２−エン酸（１２７．２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（６７２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＮＭＭ（５９６ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、淡黄色の固体として３０７ｍｇ（４５．２５％）のＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］−２−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−Ｃ−１：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドの合成：窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ］−２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル］プロパ−２−エンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３７．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．５当量）、ジオキサン（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。固体を濾去した。この濾液を濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、白色の固体として１４ｍｇ（１８．６７％）のＮ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７２９−Ｃ−０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR-PH--729-C-0:(300 MHz, DMSO, ppm): δ 9.38 (d, J = 5.1Hz,1H), 9.17 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.76-7.63 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62-6.48 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.70-4.38 (m, 2H), 4.29-4.20 (m, 3H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.14-3.07 (m, 3H), 2.74-2.49 (m, 6H), 2.15 (s, 6H), 2.05 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.23 (s, 6H).
実施例１４
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（ピペリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−２−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートの合成：窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（８．５５ｇ、２７．６４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、４−ブロモ−３−ニトロアニリン（５．００ｇ、２３．０３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＣＨ２Ｃｌ２（１．８８ｇ、２．３０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（６．３７ｇ、４６．０９１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジオキサン（８０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、１００℃で２時間撹拌した。固体を濾去した。合わせた有機層を濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（６０：４０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、白色の固体として７ｇ（９５．１４％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−２−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５１−１：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートの合成：２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−２−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（７．００ｇ、２１．９１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４．６５ｇ、４３．８３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）を入れた。続けて、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）を加えて０℃で撹拌した。これに、０℃でクロロギ酸ベンジル（４．４９ｇ、２６．３０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、水を加えて、この反応をクエンチした。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。これによって、淡黄色の油状物として９ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５１−２：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１１．０２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（３．０８ｇ、５５．１２７ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（２０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。この溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３を用いて７に調整した。得られた混合物を、ブラインを用いて洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（６０：４０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、黄色の固体として４ｇ（８５．６６％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５１−３：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR--751-3: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.49 (s, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.78-5.70 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.89 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25-2.13 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、９．４４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１２ｇ、１８．８９０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．６１ｇ、１８．８８５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジオキサン（８０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、水を加えて、この反応をクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を、ブラインを用いて洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４０：６０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、白色の固体として５ｇ（１０１．１０％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５１−４：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR--751-4: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.42 (s, 18H).
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−カルボキシレート（５．００ｇ、９．５４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（５００．００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＥＡ（５０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。固体を、濾過によって回収した。合わせた有機層を濃縮した。これによって、無色の油状物として３．４ｇ（９０．９５％）のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５１−５：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４０ｇ、８．６８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２−オン（２．５６ｇ、９．５５３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｉ−ＰｒＯＨ（５０．００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２．２４ｇ、１７．３６９ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。得られた溶液を、９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４０：６０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、淡黄色の固体として４ｇ（７９．６２％）のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。
ＬＣ−ＭＳ−−７５１−６：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
３−［［３−アミノ−４−（ピペリジン−３−イル）フェニル］アミノ］−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オンの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ）を入れた。上記のものに、ＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（８０．００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これによって、白色の固体として２．９ｇの３−［［３−アミノ−４−（ピペリジン−３−イル）フェニル］アミノ］−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５１−７：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−アミノ−４−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［［３−アミノ−４−（ピペリジン−３−イル）フェニル］アミノ］−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オン（２．９０ｇ、７．６６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８４ｇ、８．４３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＥＡ（１．５５ｇ、１５．３３３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。この粗生成物を、エチルエーテルからの再結晶化によって精製した。これによって、白色の固体として２．５ｇ（６８．１７％）のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−アミノ−４−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５１−８：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR--751-8: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.99 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.84-2.54 (m, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−アミノ−４−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．００ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アクリロイル（１４１．９０ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮＭＭ（２１１．４３ｍｇ、２．０９０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７０：３０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、黄色の固体として３００ｍｇ（５３．９１％）のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５１−９：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR--751-9: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.67 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 2H), 6.58-6.43 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10-3.81 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.83-2.62 (m, 3H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル］アミノ］−２−（プロパ−２−エンアミド）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：窒素の不活性雰囲気で維持された４０ｍＬのマイクロ波管に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−（プロパ−２−エンアミド）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００．００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イルボロン酸（２４８．４６ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＣＨ２Ｃｌ２（４６．０１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１５５．５１ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＥ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４０：６０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、黄色の固体として２４０ｍｇ（５７．０３％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル］アミノ］−２−（プロパ−２−エンアミド）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５１−１０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
Ｎ−（５−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル］アミノ］−２−（ピペリジン−３−イル）フェニル）プロパ−２−エンアミドの合成：２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル］アミノ］−２−（プロパ−２−エンアミド）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（８．００ｍＬ）、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次に、ＮａＨＣＯ３を加えて、この反応をクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した。得られた混合物を、ブラインを用いて洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、白色の固体として８０ｍｇ（６１．５９％）のＮ−（５−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル］アミノ］−２−（ピペリジン−３−イル）フェニル）プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５１−０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR--751-0: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.61 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60-6.47 (m, 2H), 6.23 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.30-4.11 (m, 3H), 3.84 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.99-2.73 (m, 3H), 2.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.58-1.37 (m, 2H), 1.23 (s, 7H).
実施例１５
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドの調製
メチル２−アミノ−４−ニトロベンゾエートの合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（２．００ｇ）、ＳＯＣｌ２（４．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、５５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却した。この粗生成物を、エーテルからの再結晶化によって精製した。固体を、濾過によって回収した。これによって、黄色の固体として１ｇのメチル２−アミノ−４−ニトロベンゾエートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５２−１：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR--752-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.05 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H).
メチル２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ニトロベンゾエートの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−アミノ−４−ニトロベンゾエート（１．００ｇ、５．０９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．３４ｇ、１５．２９３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＥＡ（１．０３ｇ、１０．１９６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（０．０６ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。次に、水を加えて、この反応をクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。これによって、黄色の固体として１．８ｇ（８９．０８％）のメチル２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ニトロベンゾエートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５２−２：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR--752-2: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.26 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.42 (s, 18H).
２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ニトロ安息香酸の合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ニトロベンゾエート（１．８０ｇ、１当量）、ＬｉＯＨ（３００．００ｍｇ）、Ｈ２Ｏ（４．００ｍＬ）、ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、この反応溶液に加えた１Ｎ塩酸水溶液の添加によって、この反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。これによって、黄色の固体として１ｇ（５７．５９％）の２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ニトロ安息香酸が得られた。
ＬＣ−ＭＳ−−７５２−３：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−５−ニトロフェニル］カルバメートの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、２．６１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペラジン、１−メチル−（０．３１ｇ、３．１３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１．４９ｇ、３．９２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＮＭＭ（０．５３ｇ、５．２３１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１００：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、淡黄色の固体として５００ｍｇ（４１．１６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−５−ニトロフェニル］カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５２−４：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメートの合成：Ｈ２の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−５−ニトロフェニル］カルバメート（５００．００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（５００．００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を、室温で６時間撹拌した。固体を、濾過によって回収した。合わせた有機層を濃縮した。これによって、無色の油状物として４００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５２−５：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメートの合成：窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（４００．００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２−オン（３６９．９２ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６８．５９ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（２１３．０５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、０．４当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５９９．８５ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ、２．０当量）、トルエン（２５．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７０：３０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、淡黄色の固体として２００ｍｇ（３４．９６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメートが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５２−６：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
３−［［３−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミノ］−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オンの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（２００．００ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１０．００ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これによって、白色の固体として１２０ｍｇの３−［［３−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミノ］−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５２−７：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
Ｎ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］プロパ−２−エンアミドの合成：５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［［３−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミノ］−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オン（１２０．００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アクリロイル（２８．３６ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＮＭＭ（５７．６２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。この粗生成物を、９分以内に０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝３０％を０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝５８％まで増加させるフラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、白色の固体として８０ｍｇ（５９．０９％）のＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５２−８：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
−７５２−０の合成：窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された８ｍＬのバイアルに、Ｎ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（８０．００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イルボロン酸（７３．００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＣＨ２Ｃｌ２（１３．７４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４６．５２ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＥ（８．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、９０℃で１時間撹拌した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、白色の固体として２０ｍｇ（１７．２３％）のＮ−（５−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル］アミノ］−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５２−０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６９０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR--752-0: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.76 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59-6.44 (m, 2H), 6.24 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 4.29-4.10 (m, 3H), 3.86 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.29 (s, 7H), 2.16 (s, 3H), 1.23 (s, 6H).
実施例１６
Ｎ−（５−（（６−（２−（７，７−ジメチル−１−オキソ−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）−２−（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
５−ブロモ−１−メチル−３−（［４−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−３−ニトロフェニル］アミノ）ピラジン−２−オンの合成：窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、４−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−３−ニトロアニリン（４００．００ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２−オン（４９８．７２ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３１．１３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（１６５．７１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９３３．１１ｍｇ、２．８６４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジオキサン（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、１００℃で４時間撹拌した。固体を、濾過によって回収した。合わせた有機層を濃縮した。この粗生成物を、ＭｅＣＮからの再結晶化によって精製した。これによって、褐色の固体として３５０ｍｇ（５２．４１％）の５−ブロモ−１−メチル−３−（［４−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−３−ニトロフェニル］アミノ）ピラジン−２−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５３−１：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR--753-1: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.90 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.53-3.39 (m, 7H), 2.53-2.47(m, 2H), 2.23 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.29 (s, 6H).
３−（［３−アミノ−４−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オンの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−３−（［４−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−３−ニトロフェニル］アミノ）ピラジン−２−オン（３５０．００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、１．００の当量）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１３５２．１３ｍｇ、２２．５１６ｍｍｏｌ、３０．００当量）、Ｚｎ（７３６．３７ｍｇ、１１．２５８ｍｍｏｌ、１５．００当量）、ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。固体を、濾過によって回収した。合わせた有機層を濃縮した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を、ブラインを用いて洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。これによって、褐色の油状物として３００ｍｇ（９１．６０％）の３−（［３−アミノ−４−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５３−２：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
Ｎ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］プロパ−２−エンアミドの合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（［３−アミノ−４−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］アミノ）−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２−オン（３００．００ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アクリロイル（７４．６７ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮＭＭ（１３９．０８ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。この粗生成物を、９分以内に０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３：ＭｅＣＮ＝３０％を０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３：ＭｅＣＮ＝７０％まで増加させるフラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、白色の固体として２６０ｍｇ（７７．１１％）のＮ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５３−３：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR--753-3: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.75 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 2H), 6.61-6.44 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.44 (s, 3H), 2.36 (s, 4H), 1.35 (s, 6H).
Ｎ−（５−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル］アミノ］−２−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル）プロパ−２−エンアミドの合成：窒素の不活性雰囲気で維持された４０ｍＬのマイクロ波管に、Ｎ−［５−［（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル）アミノ］−２−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル］プロパ−２−エンアミド（２００．００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イルボロン酸（１９３．６７ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、１．４０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＣＨ２Ｃｌ２（３３．３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１２．７３ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＥ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、９５℃で２時間撹拌した。この粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、淡褐色の固体として１５０ｍｇ（５２．１８％）のＮ−（５−［［６−（２−［４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル］−３−メチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−オキソピラジン−２−イル］アミノ］−２−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］フェニル）プロパ−２−エンアミドが得られた。ＬＣ−ＭＳ−−７５３−０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR--753-0: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.78 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.38 -8.29 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 -6.45 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.31-4.10 (m, 3H), 3.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 4H), 2.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.34 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.34 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.23 (s, 6H).
【０１７６】
【表１−１】
2021514390.tif 000018
【０１７７】
【表１−２】
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【０１７８】
【表１−３】
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【０１７９】
【表１−４】
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【０１８０】
生物学的実施例１：結合定数（Ｋｄ）決定
化合物のＫｄは、膨大な数のヒトキナーゼに対して化合物をスクリーニングするための、この業界で最も包括的なハイスループットシステムであるＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）アッセイによって決定された。ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）アッセイは、化合物が活性部位指向性の固定化リガンドと競合する能力を定量的に測定する競合結合アッセイに基づく。このアッセイは、３つの構成要素である、ＤＮＡタグ付きキナーゼ、固定化リガンド、および試験化合物を組み合わせることによって行われる。試験化合物が固定化リガンドと競合する能力は、ＤＮＡタグの定量的ＰＣＲを介して測定される。キナーゼタグ付きＴ７ファージ株を、ＢＬ２１菌株由来の大腸菌宿主内に調製した。大腸菌を、対数期まで増殖させ、Ｔ７ファージに感染させて、溶菌するまで３２℃で振盪培養した。この溶菌液を遠心分離し、濾過して細胞片を除去した。残りのキナーゼは、ＨＥＫ−２９３細胞において産生させ、続いてｑＰＣＲ検出のため、ＤＮＡを用いてタグ付けした。ストレプトアビジンコーティング磁気ビーズを、ビオチン化低分子リガンドを用いて、室温で３０分間処理し、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を生成した。このリガンド化ビーズを、過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｎｅｎｔｉｆｉｃ  Ｋ．Ｋ．）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）を用いて洗浄することで、結合していないリガンドを除去し、非特異的な結合を減少させた。結合反応は、キナーゼ、リガンド化親和性ビーズ、および試験化合物を、１×結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中で組み合わせることによって組み立てられた。全ての反応は、ポリスチレン製９６ウェルプレート上で、最終体積０．１３５ｍＬにて行われた。このアッセイ用プレートを、室温で１時間振盪しながらインキュベートし、親和性ビーズを、洗浄緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）を用いて洗浄した。次に、このビーズを、溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁させ、室温で３０分間振盪しながらインキュベートした。この溶出液中のキナーゼ濃度を、ｑＰＣＲによって測定した。各試験化合物について、１１点３倍連続希釈液を、１００％ＤＭＳＯ中、１００×最終試験濃度で調製し、続いて、前記アッセイにおいて１×に希釈した（ＤＭＳＯの最終濃度＝１％）。大半のＫｄは、化合物の最高濃度＝３０，０００ｎＭを使用して決定された。決定した最初のＫｄが０．５ｎＭ未満（試験された最低濃度）であった場合、より低い最高濃度で連続希釈を開始して、測定を再度行った。Ｋｄ値が４０，０００ｎＭであると報告されることは、Ｋｄが３０，０００ｎＭを上回ることが決定されたことを示唆する。結合定数（Ｋｄ）は、ヒルの式：反応＝バックグラウンド＋（シグナル−バックグラウンド）／［１＋（Ｋｄヒルの傾き／用量ヒルの傾き）］を使用し、標準用量反応曲線を用いて算出された。ヒルの傾きを−１に設定した。非線形最小二乗適合を使用し、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ��ルゴリズムを用いて、曲線を適合させた。試験化合物の用量の範囲で実施されたこのようなアッセイは、概算のＫｄ値の決定を可能にする。本発明の化合物のＫｄは、予想どおり構造変化によって異なるが、これらの薬剤によって一般的に示される活性は、Ｋｄ＝０．１〜１０００ｎＭの範囲内である。
【０１８１】
生物学的実施例２：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ透析アッセイ（不可逆的アッセイ）
試験化合物のＩＣ５０は、０．１ｎＭ酵素および４０ｍＭ  ＡＴＰの存在下で決定された。０．００３ｍＭ化合物（３９×ＩＣ５０＠４０ｍＭ  ＡＴＰ）を、ＡＴＰ非含有のアッセイ用緩衝液中、２ｎＭ  ＢＴＫと共に予めインキュベートした。化合物−酵素複合体を、４０ｍＭ  ＡＴＰを添加した同じ緩衝液に対して２４時間透析した。累積的な透析係数（ｄａｉａｌｙｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ）＞１６０，０００×。透析後、ＢＴＫ活性を、４０ｍＭ  ＡＴＰおよび１ｍＭ基質ペプチドの存在下で測定し、透析を行っていないサンプルにおけるＢＴＫ活性と比較した。アッセイ用緩衝液：１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；０．１％ＢＳＡ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００；５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ  ＤＴＴ。本試験において、イブルチニブ（ＦＤＡ既承認の不可逆的ＢＴＫ阻害剤）は陽性対照として使用され、スタウロスポリン（Ｓａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）（可逆的ＢＴＫ阻害剤）は陰性対照として使用された。以下の表は、２４時間透析後の回復率を示す。
【０１８２】
本アッセイにおいて、可逆的ＢＴＫ阻害剤であるＧＤＣ−０８５３は、参照化合物として使用された。ＷＯ２０１３０６７２７４で開示されているＧＤＣ−０８５３は、経口で生物学的に利用可能であり、選択的で、可逆的なブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤であり、全血溶解物中の好塩基球活性化、Ｂ細胞受容体活性化、および構成的ｐ−ＢＴＫ活性に対するそのＩＣ５０が、２〜９ｎＭの範囲である。１，２ラットでは、７日間より長期間の処置によって、膵毒性を招くが、マウスまたはイヌでは、より高用量においてさえ膵毒性を生じない。ＧＤＣ−０８５３を含有する製剤は、第Ｉ相臨床試験において忍容性が高く、関節リウマチ、エリテマトーデス、および他の自己免疫疾患に関する追加の臨床試験においてもそうである。
【０１８３】
ＷＴ  ＢＴＫ透析アッセイのデータから、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｎｉｂ）、実施例２、実施例３、実施例１１、実施例１２は、ＷＴ  ＢＴＫの不可逆的阻害剤であるが、ＧＤＣ−０８５３は、可逆的ＷＴ  ＢＴＫ阻害剤であることが明確に示される。
【０１８４】
【表２】
2021514390.tif 000022
【０１８５】
Ｃ４８１Ｓ  ＢＴＫ酵素において、イブルチニブおよび実施例２のような本発明者らの化合物は、そのシステイン残基が、もはや共有結合に利用不可能であるため、Ｃ４８１Ｓ  ＢＴＫに可逆的に結合する。
【０１８６】
生物学的実施例３：ＷＴおよびＣ４８１Ｓ  ＢＴＫに対する生化学的酵素アッセイ（ＩＣ５０）
Ｃａｌｉｐｅｒ式キナーゼアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を使用して、本開示の化合物によるＷＴおよびＣ４８１Ｓ  Ｂｔｋキナーゼ活性の阻害を測定した。イブルチニブおよびＡＣＰ−１９６（ＡＣＰ＝１９６）は、対照化合物として使用された。試験化合物の連続希釈液を、ヒト組換えＷＴ  ＢＴＫまたはＣ４８１Ｓ  Ｂｔｋ（０．５ｎＭ）、ＡＴＰ（１６μＭ）、およびホスホアクセプターペプチド基質ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２（１μＭ）と共に、室温で３時間インキュベートした。次に、この反応を、ＥＤＴＡを用いて停止させ、最終濃度が２０ｍＭであり、リン酸化された反応生成物を、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｄｅｓｋｔｏｐ  Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ  ３０００）で定量した。各化合物の希釈液について、パーセント阻害を算出し、５０％阻害を生じる濃度を算出した。
【０１８７】
以下の表は、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｎｉｔｉｂ）、ＡＣＰ−１９６、本開示の特定の化合物について、ＷＴ  ＢＴＫのＩＣ５０、Ｃ４８１Ｓ  ＢＴＫのＩＣ５０、およびＣ４８１Ｓ対ＷＴ  ＢＴＫのＩＣ５０比を示す。予想どおり、イブルチニブおよびＡＣＰ−１９６は共に、Ｃ４８１Ｓ  ＢＴＫ酵素に対する結合親和性を大きく喪失しており、イブルチニブは、Ｃ４８１Ｓ  ＢＴＫにおいて、ＷＴ  ＢＴＫに対する結合親和性の９９０分の１を下回り、ＡＣＰ−１９６は、Ｃ４８１Ｓ  ＢＴＫにおいて、ＷＴ  ＢＴＫに対する結合親和性の４８３分の１を下回る。これに反して、本発明者は、本発明者らの化合物が、ＷＴ  ＢＴＫに対する阻害と比較して、依然としてＣ４８１Ｓ  ＢＴＫを強力に阻害することを予想外に見出した。Ｃ４８１Ｓ  ＢＴＫのアッセイにおいて、実施例２は、イブルチニブの６４倍を上回って強力であり、ＡＣＴ−１９６の４７７倍を上回って強力である。これらのデータから、実施例２のような本発明者らの化合物は、イブルチニブおよびＡＣＰ−１９６のような従来の共有結合性ＢＴＫ阻害剤とは異なる機序によってＢＴＫと可逆的に結合し、このため、本発明者らの化合物は、Ｃ４８１結合部位における変異のため、イブルチニブおよびＡＣＰ−１９６に対する耐性を示す患者のための重要な選択肢になり得ることが示唆される。
【０１８８】
【表３】
2021514390.tif 000023
【０１８９】
生物学的実施例４：カルシウム流出蛍光（ｆｌｕｏｒｅｓｅｎｃｅ）アッセイ
カルシウム流出蛍光（ｆｌｕｏｒｅｓｅｎｃｅ）アッセイを、製造業者の使用説明書に従って、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ３８４蛍光定量画像化プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  ＬＬＣ）にて実施した。要約すると、１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｎｅｎｔｉｆｉｃ  Ｋ．Ｋ．）を添加したＲＰＭｌ培地で活発に増殖しているＲａｍｏｓ細胞（ＡＴＣＣ）を洗浄し、９６ウェルプレート上のウェル毎に、１００μＬあたり約５×１０５細胞で、低血清培地に再度播種した。分析する化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、次に、０〜１０μＭの範囲の最終濃度まで低血清培地で希釈した（０．３の希釈係数）。次に、希釈した化合物を各ウェルに加え（ＤＭＳＯの最終濃度は０．０１％）、５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７度にて１時間インキュベートした。その後、（カルシウム３アッセイキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  ＬＬＣからの）カルシウム感受性色素１００μＬを各ウェルに加え、さらに１時間インキュベートした。化合物で処理した細胞を、ヤギ抗ヒトＩｇＭ抗体（８０ｕｇ／ｍＬ、Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．）で刺激し、λＥｘ＝４８５ｎｍおよびλＥｍ＝５３８ｎｍを使用したＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ３８４で２００秒間読み取った。相対蛍光単位（ＲＦＵ）およびＩＣ５０を記録し、内蔵ＳｏｆｔＭａｘプログラム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  ＬＬＣ）を使用して分析した。
【０１９０】
生物学的実施例５：Ｂ細胞活性化の阻害−Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害は、抗ＩｇＭで刺激されたＢ細胞の応答に対する試験化合物の作用を決定することによって実証される。Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体の刺激による細胞内のカルシウム増加に対する潜在的な阻害剤の作用を決定するための細胞に基づく機能的方法である。Ｒａｍｏｓ細胞（ヒトバーキットリンパ腫細胞株、ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＲＬ−１５９６）を、増殖培地（以下に記載）で培養した。アッセイの前日に、Ｒａｍｏｓ細胞を、新たな増殖培地（上記と同じ）に再懸濁し、組織培養フラスコ内で、０．５×１０６／ｍＬの濃度に調整した。アッセイ当日、細胞を計数し、組織培養フラスコ内で、１μΜ  ＦＬＵＯ−３ＡＭ（ＴＥＦＬａｂｓ,  Ｉｎｃ．  Ｃａｔ−Ｎｏ．０１１６、無水ＤＭＳＯおよび１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ酸で調製）を添加した増殖培地中１×１０６／ｍＬの濃度に調整し、３７℃（５％ＣＯ２）で１時間インキュベートした。細胞外の色素を除去するために、細胞を遠心分離（５分間、１０００ｒｐｍ）によって回収し、ＦＬＩＰＲ緩衝液（以下に記載）に再懸濁して１×１０６細胞／ｍＬとし、次に、ウェルあたり１×１０５細胞で、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンコーティング黒色／透明プレート（ＢＤ  Ｃａｔ−Ｎｏ．３５６６９２）に分注した。試験化合物を、１００μΜ〜０．０３μΜの範囲の様々な濃度（７つの濃度、以下に詳細記載）で加え、細胞と共に室温で３０分間インキュベートした。Ｒａｍｏｓ細胞のＣａ２＋シグナル伝達を、１０μｇ／ｍＬ抗ＩｇＭ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ−Ｎｏ．２０２０−０１）の添加によって刺激し、ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  ＬＬＣ、４８０ｎＭ励起のアルゴンレーザーと共にＣＣＤカメラを使用して９６ウェルプレートの画像を取り込む）にて測定した。
−  増殖培地：Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｎｅｎｔｉｆｉｃ  Ｋ．Ｋ．、Ｃａｔ−Ｎｏ．６１８７０−０１０）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｓｕｍｍｉｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃａｔ−Ｎｏ．ＦＰ−１００−０５）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｎｅｎｔｉｆｉｃ  Ｋ．Ｋ．、  Ｃａｔ．Ｎｏ．１１３６０−０７０）を含むＲＰＭＩ１６４０培地。
−  ＦＬＩＰＲ緩衝液：ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｎｅｎｔｉｆｉｃ  Ｋ．Ｋ．、Ｃａｔ−Ｎｏ．１４１１７５−０７９）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．ＬＬＣ．、  Ｃａｔ−Ｎｏ．Ｃ−４９０１）、ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｎｅｎｔｉｆｉｃ  Ｋ．Ｋ．、Ｃａｔ−Ｎｏ．１５６３０−０８０）、２．５ｍＭプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．ＬＬＣ．、Ｃａｔ−Ｎｏ．Ｐ−８７６１）、０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．ＬＬＣ．、Ｃａｔ−Ｎｏ．Ａ−７９０６）、１１ｍＭグルコース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．ＬＬＣ．、Ｃａｔ−Ｎｏ．Ｇ−７５２８）、
−  アッセイおよび分析：細胞内のカルシウム増加量は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  ＬＬＣ社製ＦＬＩＰＲ制御および統計値転送ソフトウェアを使用して、刺激性抗体の添加によって生じたピークから静止ベースラインを減算する、最大−最小統計値を使用して報告された。非線形曲線適合（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して、ＩＣ５０を決定した。
【０１９１】
生物学的実施例６：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗増殖アッセイ
細胞の抗増殖性は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＴＰｌｉｔｅ（商標）発光アッセイ系によって分析される。要約すると、様々な試験癌細胞株を、ウェルあたり約１×１０４細胞の密度で、Ｃｏｓｔａｒ９６ウェルプレートに播種し、５％ＦＢＳを添加した培地で、異なる濃度の化合物と共に約７２時間インキュベートする。次に、１本の凍結乾燥基質溶液バイアルに、５ｍＬの基質緩衝液を加えて再構成し、この溶液が均質になるまで、穏やかに撹拌する。約５０μＬの哺乳動物細胞溶解液を、マイクロプレートのウェルあたり１００μＬの細胞懸濁液に加え、このプレートを、オービタルシェーカーで約７００ｒｐｍにて、約５分間振盪する。この手順を使用して、細胞を溶解し、ＡＴＰを安定化する。次に、５０μＬの基質溶液を、前記ウェルに加えて、マイクロプレートを、オービタルシェーカーで約７００ｒｐｍにて、５分間振盪する。最後に、発光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンターによって測定する。このようなアッセイは、試験化合物の用量の範囲で実施され、本発明の化合物に関する細胞の抗−抗増殖性ＩＣ５０の決定を可能にする。
【０１９２】
生物学的実施例７：ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植片試験
通常、６〜８週齢の無胸腺ヌードマウス（ＣＤ−１  ｎｕ／ｎｕ）またはＳＣＩＤマウスを供給業者から入手し、最短７日間訓化させた。次に、癌細胞をこのヌードマウスに移植する。特定の腫瘍の種類に応じて、腫瘍は、通常、移植後約２週間で検出可能となる。腫瘍サイズが約１００〜２００ｍｍ３に達したら、感知可能な腫瘍サイズおよび形状を有する動物を、溶媒対照群を１群および処置群を含む、各々マウス８匹からなる群に無作為に割り付ける。投与は、各試験の目的および期間に応じて変更され、試験は、通常、約３〜４週間続行する。腫瘍サイズおよび体重は、通常、１週間に３回測定される。腫瘍サイズの変化の決定に加えて、最終の腫瘍の測定値を使用して、国立癌研究所が開発した異種移植片の腫瘍評価のための標準測定基準である腫瘍サイズの変化率（Ｔ／Ｃ値）を得る。ほとんどの場合、％Ｔ／Ｃ値は、以下の式：ΔＴ＞０の場合、％Ｔ／Ｃ＝１００×ΔＴ／ΔＣを使用して算出される。しかし、腫瘍退縮が生じている場合（ΔＴ＜０）、以下の式：％Ｔ／Ｔ０＝１００×ΔＴ／Ｔ０を使用する。値が＜４２％の場合、有意であると判断される。
【０１９３】
生物学的実施例８：マウスコラーゲン誘導関節炎（ｍＣＩＡ）
０日目、マウスの尾の付け根または背中の複数箇所に、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のＩＩ型コラーゲンのエマルジョンを注射する（ｉ．ｄ．）。コラーゲン免疫化後、動物は、およそ２１〜３５日で関節炎を発症するであろう。２１日目、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ、ｉ．ｄ．）中のコラーゲンの全身投与によって、関節炎の発生は同時となる（ブーストされる）。２０日目の後、ブーストのシグナルである軽度関節炎（１または２のスコア、下記のスコア説明を参照）の全ての発生について、動物を毎日検査する。ブースト後、マウスを採点し、所定期間（通常２〜３週間）および１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）といった投与頻度で、候補治療剤を投与する。足および四肢関節に発症した炎症を、下記の判定基準に従った４つの足の評価に関する採点システムを使用して数値化する：
採点：
１＝足または１趾の腫脹および／または発赤。
２＝２箇所以上の関節の腫脹。
３＝２箇所を上回る関節が関与する足の大きな腫脹。
４＝足および趾全体の重度の関節炎。
【０１９４】
評価は、ベースライン測定値のために０日目に行われ、最初の徴候または腫脹時に、最大週３回で再開し、実験終了まで行われる。各マウスの関節炎の指数は、足別の４つのスコアを加算することによって得られ、これは動物１匹あたり最大１６スコアとなる。
【０１９５】
生物学的実施例９：ラットコラーゲン誘導関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目、ラットの背中の複数箇所に、皮内注射（ｉ．ｄ．）される不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中のウシＩＩ型コラーゲンのエマルジョンをラットに注射する。コラーゲンエマルジョンのブースター注射を、７日目頃、尾の付け根または背中の代替部位に投与する（ｉ．ｄ．）。関節炎は、最初のコラーゲン注射後の１２〜１４日目に概ね観察される。１４日目以降、動物を、下記（関節炎の評価）のとおりに関節炎の発症について評価してよい。動物には、候補治療剤を、予防的方法で第二チャレンジの時点で投与開始し、所定期間（通常２〜３週間）および１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）といった投与頻度で投与する。足および四肢関節に発症した炎症を、上記の判定基準に従った４つの足の評価に関する採点システムを使用して数値化する。評価は、ベースライン測定値のために０日目に行われ、最初の徴候または腫脹時に、最大週３回で再開し、実験終了まで行われる。各マウスの関節炎の指数は、足別の４つのスコアを加算することによって得られ、これは動物１匹あたり最大１６スコアとなる。
【０１９６】
生物学的実施例１０：ラットｉｎ  ｖｉｖｏ喘息モデル
雄のブラウンノルウェーラットを、ミョウバン０．２ｍＬ中のＯＡ（卵白アルブミン）１００μｇを用いて、３週間、週１回の腹腔内注射で感作させる（０、７、および１４日目）。２１日目（最後の感作後１週間）、ラットに、溶媒または化合物製剤のいずれかを、ＯＡエアロゾルチャレンジ（４５分間１％ＯＡ）の０．５時間前に１日１回で皮下投与し、チャレンジの４または２４時間後にラットを屠殺する。屠殺時に、血清および血漿を、それぞれ血清学および薬物動態学のために、全ての動物から採取する。気管カニューレを挿入し、肺を、ＰＢＳで３回洗浄する。このＢＡＬ液を、総白血球数および白血球百分率について分析する。細胞の一定量（２０〜１００μｉ）中の総白血球数を、コールターカウンターによって決定する。白血球百分率のため、５０〜２００μｉのサンプルを、Ｃｙｔｏｓｐｉｎで遠心分離し、そのスライドを、Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｋで染色する。単球、好酸球、好中球、およびリンパ球の割合を、標準的な形態学的判定基準を使用して光学顕微鏡下で計数し、百分率で表示する。Ｂｔｋの代表的な阻害剤では、対照のレベルと比較して、ＯＡで感作し、チャレンジしたラットのＢＡＬ中の総白血球数の減少が示される。
【国際調査報告】
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