(57)【要約】本明細書に記載されるのは、被験者における免疫系をモニター又は調整する方法、炎症を治療、低減若しくはモニターする方法、血圧をモニターする方法、高血圧を治療する方法、又は埋め込まれた医療装置を使用して脾神経を電気的に刺激するか若しくは脾神経活性を検出することによって、患者の炎症又は高血圧の治療を実施若しくは調整するための方法である。また、本明細書に記載されるのは、そのような方法を行うための埋め込み可能な医療装置である。埋め込まれた医療装置は、超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成される超音波変換器と、脾神経を電気的に刺激するか又は脾神経活性を検出するように構成される、超音波変換器と電気的に通信する２つ以上の電極と、任意に脾神経取り付け部とを含む。
2021522032.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の免疫系を調整する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
前記超音波からのエネルギーを、前記被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、前記装置は前記被験者の脾神経と電気的に連絡している２つ以上の電極を備える、変換することと、
前記装置を使用して前記脾神経を電気的に刺激することと、 
を備える、方法。
【請求項２】
被験者の炎症を低減する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
前記超音波からのエネルギーを、前記被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、前記装置は前記被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、
前記装置を使用して前記脾神経を電気的に刺激することであって、その刺激は、前記被験者の炎症を低減するよう構成される、刺激することと、
を備える、方法。
【請求項３】
被験者の炎症性疾患を治療する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
前記超音波からのエネルギーを、前記炎症性疾患を有する前記被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、前記装置は前記被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、
前記装置を使用して前記脾神経を電気的に刺激することであって、その刺激は前記被験者の炎症を低減するように構成される、刺激することと、
を備える、方法。
【請求項４】
被験者の炎症性サイトカインの血中濃度を調整する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
前記超音波からのエネルギーを、前記被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、前記装置は前記被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、
前記装置を使用して前記脾神経を電気的に刺激することであって、その刺激は、前記被験者の前記炎症性サイトカインの前記血中濃度を調整するよう構成される、刺激することと、
を備える、方法。
【請求項５】
前記方法が、前記炎症性サイトカインの脾臓放出を調整する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記方法が、前記被験者の前記炎症性サイトカインの前記血中濃度を増加させる、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、前記炎症性サイトカインの前記血中濃度を低減させる、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項８】
前記炎症性サイトカインは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、又は高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）である、請求項４乃至７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記脾神経を電気的に刺激することが、前記被験者の１つ以上の免疫細胞の活性化を調整する、請求項１乃至８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記脾神経を電気的に刺激することが、前記被験者の前記１つ以上の免疫細胞の活性化を高める、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記脾神経を電気的に刺激することが、前記被験者の前記１以上の免疫細胞の活性化を低減する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記脾神経を電気的に刺激することが、前記被験者のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性化を調整する、請求項９乃至１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記脾神経が、１ｍｓ未満の長さの１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項１乃至１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記脾神経が、約１００μｓ〜４００μｓの長さの１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項１乃至１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記脾神経が、約７５０μＡ〜約１０ｍＡの振幅を有する１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項１乃至１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記脾神経が、１つ以上の方形波電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項１乃至１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記脾神経が、二相電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項１乃至１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記二相電気パルスは、カソード相が続くアノード相を備える、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記脾神経は、２つ以上の電気パルスを備える複数のパルス列を使用して電気的に刺激され、前記パルス列は約５００ｍｓ以上の滞留時間によって分離される、請求項１乃至１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
被験者の免疫系をモニターする方法であって、
外部の超音波変換器から超音波を受信することと、
前記超音波からのエネルギーを、前記被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、前記装置は前記被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、
前記脾神経の電気的活性を検出することと、
前記脾神経の前記電気的活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射することと、
前記被験者の前記免疫系の状態の変化を示す、ベースラインの電気的活性に対する電気活性の偏位をモニターすることと、
を備える、方法。
【請求項２１】
前記脾神経の前記電気的活性の増加が免疫系活性の増加を示す、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法は、前記被験者の炎症をモニターすることであって、前記脾神経の前記電気的活性の変化が、前記被験者における炎症の変化を示す、モニターすることを備える、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法は、前記被験者に実施される療法をモニターすることを備える、請求項２０乃至２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記療法を前記被験者に実施することをさらに備える、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記療法が抗炎症療法である、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗炎症療法が、検出された炎症の増加に応じて実施される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
被験者の炎症に対する療法を実施する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
前記超音波からのエネルギーを、前記被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、前記装置は前記被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、
前記脾神経の電気的活性を検出することと、
前記脾神経の電気活性を符号化する超音波後方散乱を放射することと、
前記脾神経の前記電気活性の偏位を、前記脾神経のベースラインの電気的活性と比較してモニターすることと、
前記脾神経の前記電気的活性の前記偏位が炎症応答を示している場合に抗炎症療法を実施することと、
を備える、方法。
【請求項２８】
被験者に実施される療法を調節する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
前記超音波からのエネルギーを、前記被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、前記装置は前記被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、
前記脾神経の電気的活性を検出することと、
前記脾神経の電気活性を符号化する超音波後方散乱を放射することと、
外部装置で前記超音波後方散乱を受信することと、
前記脾神経の前記電気的活性の偏位を、前記脾神経のベースラインの電気的活性と比較してモニターすることであって、前記偏位は、前記被験者の免疫系状態の変化を示す、モニターすることと、
前記被験者の免疫系状態の前記変化に基づいて前記療法を調節することと、
を備える、方法。
【請求項２９】
免疫系状態の前記変化は炎症応答の変化である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記被験者に前記療法を実施することをさらに備える、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記療法が抗炎症療法である、請求項２８乃至３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗炎症療法が所望の効果をもたらさないか、又は望ましくない炎症応答をもたらす場合に、前記抗炎症療法が調節される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗炎症療法が所望の効果を得る場合、前記抗炎症療法は中止される、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
被験者の血圧を調整する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
前記超音波からのエネルギーを、前記被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、前記装置は前記被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、
前記装置を使用して前記脾神経を電気的に刺激することであって、その刺激は、前記被験者の血圧を調整するよう構成される、刺激することと、
を備える、方法。
【請求項３５】
被験者の高血圧を治療する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
前記超音波からのエネルギーを、前記被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、前記装置は前記被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、
前記装置を使用して前記脾神経を電気的に刺激することであって、その刺激は、前記被験者の高血圧を低減するよう構成される、刺激することと、
を備える、方法。
【請求項３６】
前記脾神経を電気的に刺激することが、脾神経活性を遮断することを備える、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３７】
埋め込み可能なの前記医療装置が電池を含まない、請求項１乃至３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
埋め込み可能なの前記医療装置が無線周波数通信システムを含まない、請求項１乃至３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記埋め込まれた医療装置が、最長寸法で約５ｍｍ以下の長さを有する、請求項１乃至３８の何れか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記埋め込まれた医療装置が、約５ｍｍ３以下の体積を有する、請求項１乃至３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記被験者が抗環状シトルリン化ペプチド（抗ＣＣＰ）陽性であるか、又は疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に応答しない、請求項１乃至４０の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記被験者がヒトである、請求項１乃至４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
埋め込み可能な医療装置であって、
超音波を受信し、前記超音波からのエネルギーを前記装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成される超音波変換器を備える本体と、
前記超音波変換器と電気的に連絡する２つ以上の電極であって、前記電極は脾神経を電気的に刺激するか、又は脾神経活性を検出するように構成される、電極と、
前記本体に取り付けられる脾神経取り付け部であって、前記脾神経取り付け部は前記装置を前記脾神経又は脾動脈に取り付け、前記２つ以上の電極を前記脾神経と電気的に連絡するように配置するように寸法決めされ、構成される、脾神経取り付け部と
を備える、埋め込み可能な医療装置。
【請求項４４】
前記２つ以上の電極が、
前記脾神経を電気的に刺激するように構成される第１の電極及び第２の電極と、
前記脾神経活性を検出するように構成される第３の電極及び第４の電極と、を備える、請求項４３に記載の埋め込み可能な医療装置。
【請求項４５】
請求項４３又は４４に記載の埋め込み可能な医療装置と、
前記埋め込み可能な医療装置に前記超音波を送信するように構成されるインテロゲータであって、前記超音波は、検出された脾神経活性、検出された脾神経活性の変化、生理学的状態、又は生理学的状態の変化に応答してトリガ信号をさらに符号化する、インテロゲータと、
を備える閉ループシステム。
【請求項４６】
複数の二相電気パルスを備えるパルス列を使用して被験者の脾神経を電気的に刺激することを備える、前記被験者の免疫系を調整する方法。
【請求項４７】
前記二相電気パルスは、カソード相が続くアノード相を備える、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願に対する相互参照］
本出願は２０１８年４月１９日に出願された米国仮出願第６２／６６０，１０９号に対する優先権の利益を主張し、これは、あらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［技術分野］  本発明は、免疫系をモニター若しくは調整する方法、炎症を治療、軽減若しくはモニターする方法、血圧をモニター若しくは調整する方法、高血圧を治療する方法、又は埋め込まれた医療装置を使用して脾神経を電気的に刺激するか若しくは脾神経活性を検出することによって、患者における炎症若しくは高血圧のための療法を実施若しくは調節する方法に関する。本発明はさらに、そのような方法を行うための埋め込み可能な医療装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、脊椎炎などの炎症性疾患は世界中で何百万人もの人々が罹患し、毎年数十億ドルを超える年間の医療費がかかっている。さらに、多くの炎症性疾患に対して、医薬品で治療される患者は、最終的にこれらの薬物への感度を減じることになる。炎症症状は、炎症を引き起こす免疫細胞やサイトカインを血流中に放出させる働きのある脾臓の活動を調整することで制御できる。
【０００４】
迷走神経に電気パルスを放射する埋め込み可能な装置が開発されており、これは炎症を調整するのに役に立つことができる。迷走神経は、肝臓、胃、心臓、肺、腎臓、及び腸を含む、他の多くの臓器と接続する神経のネットワークを介して、脾臓につながる脾神経に影響を及ぼし、連絡している。したがって、迷走神経に伝達される電気パルスは脾臓の活動だけでなく、多くの他の器官の活動も調整し、望ましくない副作用をもたらす。例えば、迷走神経刺激は、声帯痛、心拍数の低下、及び脳の長期変化をもたらしうる。
【０００５】
本明細書で参照されるすべての刊行物、特許、及び特許出願の開示は、それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる任意の参照が本開示と矛盾する場合、本開示が優先するものとする。
【発明の概要】
【０００６】
免疫系をモニター若しくは調整する方法、炎症を治療、軽減若しくはモニターする方法、血圧をモニター若しくは調整する方法、高血圧を治療する方法、又は埋め込まれた医療装置を使用して脾神経を電気的に刺激するか若しくは脾神経活性を検出することによって、患者における炎症若しくは高血圧のための療法を実施若しくは調節する方法が本明細書で記載される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、脾神経活性及び刺激が閉ループ系において行われ、ここで脾神経は、検出された脾神経活性又は検出された脾神経活性の変化に応答して刺激される。これらの方法を行うための埋め込み可能な医療装置が、本明細書でさらにさらに記載される。いくつかの実施形態では、被験者の免疫系を調節する方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者の脾神経と電気的に連絡している２つ以上の電極を含む、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、装置を使用して脾神経を電気的に刺激することと、を備える方法がある。免疫系は例えば、炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、又は高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）など）の血中濃度を調整（増加又は減少）し、及び／又は免疫細胞活性化を調整（増加又は減少）すること（ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性化の減少など）によって調節され得る。
【０００８】
いくつかの実施形態では、被験者の炎症を低減する方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、装置を使用して脾神経を電気的に刺激することと、を備え、その刺激が被験者の炎症を低減するように構成される方法がある。いくつかの実施形態では、炎症は自己免疫疾患によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、炎症は、関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、又は脊椎炎によって引き起こされる。
【０００９】
いくつかの実施形態では、被験者の炎症性疾患を治療する方法であって、外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、前記超音波からのエネルギーを、炎症性疾患を有する被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を含む、変換することと、装置を用いて脾神経を電気的に刺激することであって、その刺激は被験者の炎症を低減するように構成される、刺激することと、を含む方法がある。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、又は脊椎炎である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、装置を使用して脾神経を電気的に刺激することであって、その刺激は、被験者の炎症性サイトカインの血中濃度を低減するように構成される、刺激することと、を備える、被験者の炎症性サイトカインの血中濃度を調整する方法がある。いくつかの実施形態では、炎症性サイトカインの血中濃度は、被験者において増加する。いくつかの実施形態では、炎症性サイトカインの血中濃度は、被験者において減少する。いくつかの実施形態では、この方法は、炎症性サイトカインの脾臓放を減少させる。いくつかの実施形態では、炎症性サイトカインは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、（インターロイキン−１β、ＩＬ−１βなどの）インターロイキン−１（ＩＬ−１）、又は高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）である。
【００１１】
上記方法のいくつかの実施形態では、脾神経を電気的に刺激することはトリガ信号に応答して生じる。いくつかの実施形態では、トリガ信号が、埋め込まれた医療装置によって受信された超音波において符号化される。いくつかの実施形態では、トリガ信号が脾神経活性に基づく。いくつかの実施形態では、トリガ信号がベースラインの脾神経活性からの偏位に基づく。いくつかの実施形態では、脾神経活性が、埋め込まれた医療装置によって検出される。いくつかの実施形態では、トリガ信号が、測定された生理学的条件にさらに基づく。いくつかの実施形態では、生理学的条件が温度、脈拍数、又は血圧である。いくつかの実施形態では、生理学的条件が、埋め込まれた医療装置によって測定される。
【００１２】
上記方法のいくつかの実施形態では、この方法が、脾神経活性又は生理学的条件に関連する超音波後方散乱符号化情報を放射することを備える。いくつかの実施形態では、脾神経活性又は生理学的条件に関連する情報を符号化する超音波後方散乱が、外部装置によって受信される。いくつかの実施形態では、超音波後方散乱が、装置の状態に関連する情報、又は装置によって放射される１つ以上の電気パルスをさらに符号化する。
【００１３】
上記方法のいくつかの実施形態では、この方法は、外部装置において、トリガ信号を符号化する超音波を送信することを備える。
【００１４】
いくつかの実施形態では、被験者の免疫系をモニターする方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、脾神経の電気的活性を検出することと、脾神経の前記電気的活性に関連する超音波後方散乱符号化情報を発することと、被験者の前記免疫系の状態の変化を示す、ベースラインの電気的活性に対する電気活性の偏位をモニターすることと、を備える方法がある。いくつかの実施形態では、脾神経の電気的活性の増加が免疫系活性の増加を示す。
【００１５】
免疫系をモニターする上記方法のいくつかの実施形態では、この方法は、被験者の炎症をモニターすることを備え、ここで、脾神経の電気的活性の変化が被験者の炎症の変化を示す。いくつかの実施形態では、脾神経の電気的活性の増加が被験者の炎症の変化を示す。いくつかの実施形態では、脾神経の電気的活性の減少が被験者の炎症の低減を示す。いくつかの実施形態では、炎症は自己免疫疾患によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、炎症は、関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、又は脊椎炎によって引き起こされる。
【００１６】
免疫系をモニターする上記方法のいくつかの実施形態では、この方法は、被験者に実施される療法をモニターすることを備える。いくつかの実施形態では、この方法は被験者に療法を実施することをさらに備える。いくつかの実施形態では、療法は抗炎症療法である。いくつかの実施形態では、抗炎症療法は、検出された炎症の増加に応答して実施される。いくつかの実施形態では、抗炎症療法は薬物療法である。いくつかの実施形態では、抗炎症療法は、神経を電気的に刺激することを備える。いくつかの実施形態では、神経は、被験者の迷走神経、腹腔神経節、横隔膜下迷走神経、内臓神経、上腸間膜神経、又は脾神経である。
【００１７】
免疫系をモニターする上記方法のいくつかの実施形態では、この方法は、外部装置で超音波後方散乱を受信することを備える。
【００１８】
いくつかの実施形態では、被験者の炎症に対する治療を実施する方法であって、外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、脾神経の電気的活性を検出することと、脾神経の電気活性を符号化する超音波後方散乱を放射することと、脾神経の電気活性の偏位を、脾神経のベースラインの電気的活性と比較してモニターすることと、脾神経の電気的活性の偏位が炎症反応を示している場合に抗炎症療法を実施することと、備える方法がある。いくつかの実施形態では、療法は薬物療法を備える。いくつかの実施形態では、療法が、神経を電気的に刺激することを備える。いくつかの実施形態では、神経は、被験者の迷走神経、腹腔神経節、横隔膜下迷走神経、内臓神経、上腸間膜神経、又は脾神経である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、被験者に実施される治療を調節する方法であって、外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、脾神経の電気的活性を検出することと、脾神経の電気活性を符号化する超音波後方散乱を放射することと、外部装置で超音波後方散乱を受信することと、脾神経の電気的活性の偏位を、脾神経のベースラインの電気的活性と比較してモニターすることであって、この偏位は、被験者の免疫系状態の変化を示す、モニターすることと、被験者の免疫系状態の変化に基づいて治療を調節することと、を備える方法がある。いくつかの実施形態では、免疫系状態の変化が炎症応答の変化である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、被験者に実施される療法を調節する方法は、被験者にその療法を実施することをさらに備える。いくつかの実施形態では、療法は抗炎症療法である。いくつかの実施形態では、抗炎症療法が抗炎症療法が所望の効果をもたらさないか、又は望ましくない炎症応答をもたらす場合に調節される。いくつかの実施形態では、抗炎症療法は、抗炎症療法が所望の効果を得た場合に中止される。いくつかの実施形態では、療法は薬物療法を備える。いくつかの実施形態では、療法は、被験者に実施される療法の周波数又は用量を調節することを備える。いくつかの実施形態では、療法が、神経を電気的に刺激することを備える。いくつかの実施形態では、神経は、被験者の迷走神経、腹腔神経節、横隔膜下迷走神経、内臓神経、上腸間膜神経、又は脾神経である。いくつかの実施形態では、療法を調整することは、神経を電気的に刺激するために使用される１つ以上の電気パルスの周波数、電圧、電流、又は持続時間を調節することを備える。いくつかの実施形態では、被験者は、炎症を引き起こす自己免疫疾患を有する。いくつかの実施形態では、被験者は、関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、又は脊椎炎を有する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、被験者の血圧を調整する方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、装置を使用して脾神経を電気的に刺激することと、を備え、その刺激が被験者の血圧を調整するように構成される、方法がある。
【００２２】
いくつかの実施形態では、被験者の高血圧を治療する方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者における完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する2つ以上の電極を備える、変換することと、装置を使用して脾神経を電気的に刺激することと、を備え、その刺激が被験者の高血圧を低減するように構成される、方法がある。いくつかの実施形態では、脾神経を電気的に刺激することは脾神経活性を遮断することを備える。いくつかの実施形態では、脾神経を電気的に刺激することは約１ｋＨｚ以上の周波数で複数の電気パルスを放射することを備える。
【００２３】
血圧を調整するか又は高血圧を治療する方法のいくつかの実施形態では、この方法は、トリガ信号に応答して生じる脾神経を電気的に刺激することを備える。いくつかの実施形態では、トリガ信号が、埋め込まれた医療装置によって受信された超音波において符号化される。いくつかの実施形態では、トリガ信号が脾神経活性に基づく。いくつかの実施形態では、トリガ信号がベースラインの脾神経活性からの偏位に基づく。いくつかの実施形態では、脾神経活性が、埋め込まれた医療装置によって検出される。いくつかの実施形態では、トリガ信号が、測定された生理学的条件にさらに基づく。いくつかの実施形態では、生理学的条件が温度、脈拍数、又は血圧である。いくつかの実施形態では、生理学的条件が、埋め込まれた医療装置によって測定される。
【００２４】
血圧を調節するか、又は高血圧を治療する方法のいくつかの実施形態では、この方法が、脾神経活性又は生理学的条件に関連する超音波後方散乱符号化情報を放射することを備える。いくつかの実施形態では、脾神経活性又は生理学的条件に関連する情報を符号化する超音波後方散乱が、外部装置によって受信される。いくつかの実施形態では、超音波後方散乱が、装置の状態に関連する情報、又は装置によって放射される１つ以上の電気パルスをさらに符号化する。
【００２５】
血圧を調節するか、又は高血圧を治療する方法のいくつかの実施形態では、この方法が、外部装置において、トリガ信号を符号化する超音波を送信することを備える。
【００２６】
上記方法の何れかのいくつかの実施形態では、この方法が、外部装置を使用して埋め込み可能な医療装置に電力を供給する超音波を送信することを備える。
【００２７】
上記方法の何れかのいくつかの実施形態では、埋め込まれた医療装置が、脾神経及び脾動脈を囲む血管周囲筋膜に完全に埋め込まれる。
【００２８】
上記方法の何れかのいくつかの実施形態では、脾神経が脾動脈から分離されない。
【００２９】
上記方法の何れかのいくつかの実施形態では、埋め込み可能な医療装置が電池を備えない。
【００３０】
上記方法の何れかのいくつかの実施形態では、埋め込み可能な医療装置が無線周波数通信システムを備えない。
【００３１】
上記方法の何れかのいくつかの実施形態では、埋め込まれた医療装置が装置の本体から延びる電気リード線を備えない。
【００３２】
上記方法の何れかのいくつかの実施形態では、埋め込まれた医療装置が超音波変換器を備える本体を備え、その装置の本体が脾神経又は脾動脈に取り付けられる。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な医療装置は、本体に取り付けられる脾神経取り付け部を含み、ここでこの脾神経取り付け部は、装置を脾神経又は脾動脈に取り付け、２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するよう配置するように寸法決めされ構成される。
【００３３】
上記方法の何れかのいくつかの実施形態では、埋め込まれた医療装置が最長寸法で約５ｍｍ以下の長さを有する。
【００３４】
上記方法の何れかのいくつかの実施形態では、埋め込まれた医療装置が約５ｍｍ３以下の体積を有する。
【００３５】
上記方法の何れかのいくつかの実施形態では、被験者が抗環状シトルリン化ペプチド（抗ＣＣＰ）陽性であるか、又は疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に応答しない。
【００３６】
上記方法の何れかのいくつかの実施形態では、被験者はヒトである。
【００３７】
埋め込み可能な医療装置であって、超音波を受信し、その超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器を備える本体と、超音波変換器と電気的に連絡する２つ以上の電極であって、電極は脾神経を電気的に刺激するか、又は脾神経活性を検出するように構成される、電極と、本体に取り付けられる脾神経取り付け部であって、脾神経取り付け部は装置を脾神経又は脾動脈に取り付け、２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するように寸法決めされ、構成される、脾神経取り付け部とを備える、埋め込み可能な医療装置が本明細書に記載されている。
【００３８】
埋め込み可能な医療装置のいくつかの実施形態では、脾神経取り付け部は、脾神経又は脾動脈を少なくとも部分的に取り囲むように構成されるクリップを備える。いくつかの実施形態では、クリップが本体の下方に延びる複数の可撓性脚部を備える。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置は、フック又はループを操作することに応答して、可撓性脚部のうちの少なくとも１つを操作するように構成されるフック又はループを備える。いくつかの実施形態では、フック又はループが可撓性脚部のうちの１つの端部に配置される。いくつかの実施形態では、フック又はループが本体の近位に配置される。いくつかの実施形態では、可撓性脚部が湾曲している。いくつかの実施形態では、この脚部は、脚部が本体の下方に延びるにつれて、本体に向かって湾曲する前に、本体から離れるように延びる。いくつかの実施形態では、複数の可撓性脚部が少なくとも１対の脚部を備え、ここでこの一対の脚部は、反対方向に本体から離れてかつ下方に延びる第１の脚部及び第２の脚部を備える。いくつかの実施形態では、第１の脚部及び第２の脚部は本体に接続されたクロスバーによって接続される。いくつかの実施形態では、クロスバーは、可撓部を介して装置の本体に接続される。いくつかの実施形態では、可撓部はヒンジである。いくつかの実施形態では、装置が２対の脚部を備え、この対の脚部それぞれは本体の反対側に配置される。いくつかの実施形態では、脚部が本体の底部表面を介して本体に取り付けられる。いくつかの実施形態では、脚部が本体の側壁を介して本体に取り付けられる。いくつかの実施形態では、脚部が金属、金属合金、セラミック、シリコン、又は非ポリマー材料を備える。
【００３９】
上記の埋め込み可能な医療装置のいくつかの実施形態では、脚部がエラストマーコーティング又は非エラストマーポリマーコーティングを備える。いくつかの実施形態では、エラストマーコーティング又は非エラストマーポリマーコーティングが生体不活性である。いくつかの実施形態では、エラストマーコーティング又は非エラストマーポリマーコーティングがシリコン、ポリ（ｐ−キシリレン）ポリマー、ウレタンポリマー、又はポリイミドである。いくつかの実施形態では、脚部のうちの少なくとも１つは、エラストマーコーティング又は非エラストマーポリマーコーティングでコーティングされた外面と、エラストマーコーティング又は非エラストマーポリマーコーティングでコーティングされていない少なくとも１つの電極を備える内面とを備える。
【００４０】
上記の埋め込み可能な医療装置のいくつかの実施形態では、本体は底部表面を含み、２つ以上の電極は本体の底部で終端する。
【００４１】
上記の埋め込み可能な医療装置のいくつかの実施形態では、２つ以上の電極がクリップ上に配置される。いくつかの実施形態では、クリップが本体の下方に延びる複数の可撓性脚部を備え、２つ以上の電極がその可撓性脚部上に配置される。
【００４２】
上記の埋め込み可能な医療装置のいくつかの実施形態では、本体がハウジングを備える。いくつかの実施形態では、ハウジングが生体不活性材料を備えるか、又は生体不活性材料でコーティングされる。いくつかの実施形態では、ハウジングは生体不活性材料を備え、そのハウジングの生体不活性材料はチタン又はセラミックを備える。いくつかの実施形態では、本体が超音波変換器及び２つ以上の電極に電気的に接続された集積回路を備える。
【００４３】
上記の埋め込み可能な医療装置のいくつかの実施形態では、集積回路はコンデンサを備えるエネルギー蓄積回路を備える。
【００４４】
上記の埋め込み可能な医療装置のいくつかの実施形態では、本体が最長寸法で約５ｍｍ以下の長さである。
【００４５】
上記の埋め込み可能な医療装置のいくつかの実施形態では、超音波変換器が、脾神経活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射するように構成される。いくつかの実施形態では、この情報が、生理学的条件、装置状態、又は放射された電気パルスに関連する情報をさらに備える。いくつかの実施形態では、超音波変換器が、埋め込み可能な装置を動作させるための命令を符号化する超音波を受信するように構成される。いくつかの実施形態では、この命令は、神経に電気パルスを放射させるために埋め込み可能な装置を動作させるトリガ信号を備える。
【００４６】
上記の埋め込み可能な医療装置のいくつかの実施形態では、脾神経取り付け部が、装置をヒトの脾神経に取り付けるように寸法決めされ、構成される。
【００４７】
上記の埋め込み可能な医療装置のいくつかの実施形態では、埋め込み可能な医療装置が電池を備えない。
【００４８】
上記の埋め込み可能な医療装置のいくつかの実施形態では、埋め込み可能な医療装置が無線周波数通信システムを備えない。
【００４９】
上記の埋め込み可能な医療装置のいくつかの実施形態では、埋め込まれた医療装置が脾神経取り付け部上で終端することなく、装置の本体から延びる電気リード線を備えない。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】埋め込み可能な装置の本体の側面図を示す。この本体は、コンデンサを有する電力回路を含む集積回路に電気的に接続された超音波変換器を含む。この本体はさらに、フィードスルーを含む底面を含み、この底面は、集積回路が装置上の他の場所に配置された電極と電気的に接続することを可能にする。
【００５１】
【図２】超音波変換器、集積回路、及びコンデンサを含む、埋め込み可能な装置の本体の上面図を示す。
【００５２】
【図３】超音波変換器と、集積回路と、生理学的条件を測定するように構成することができるセンサとを含む例示的な埋め込み可能な装置を示す。
【００５３】
【図４】直交して配置された２つの超音波変換器を含む埋め込み可能な装置の本体を示す。この本体はさらに、コンデンサを含む電力回路を有する集積回路を含む。
【００５４】
【図５】クリップに取り付けられた本体を有する例示的な埋め込み可能な装置を示す。この本体は、脾神経と電気的に連絡する２つ以上の電極に電気的に接続された超音波変換器及び集積回路を含む。このクリップは、神経からの電気生理学的パルスを電気的に刺激又は検出するために、本体を脾神経及び脾動脈に保持し、さらに、電極を所定の位置に保持する。
【００５５】
【図６】超音波変換器及び集積回路を囲むハウジングを有する本体を含む埋め込み可能な装置の別の例を示す。この本体は、脾神経及び脾動脈を少なくとも部分的に取り囲み、電極を神経と電気的に連絡するように配置するように構成される脚部を含むクリップに取り付けられる。
【００５６】
【図７】複数の脚部を有するクリップに取り付けられた本体を有する埋め込み可能な装置の別の実施形態の側面図を示す。このクリップは、本体の底面の下で本体に取り付けられる。この脚部は脚部の外側部分は被覆でコーティングされているが、脚部の内側部分はコーティングされていない。この電極はコーティングされておらず、脚部の内側部分に配置されている。
【００５７】
【図８Ａ】、
【図８Ｂ】脚部上に配置された電極を有する脚部の２つの例示的な構成を示す。図８Ａでは、脚部の内面に沿って配置される単一の電極を脚部が含む。図８Ｂでは、脚部の内面に沿った異なる位置で終端する複数の電極を脚部が含む。
【００５８】
【図９Ａ】脚部の末端にフックを有する脚部の一実施形態を示す。
【図９Ｂ】装置の本体の近位にフックを有する埋め込み可能な装置の一実施形態を示す。図９Ｂの装置上のフックは本体の反対側の脚部に接続されており、フックを操作することにより、脚部を外向きに屈曲させることが可能である。
【００５９】
【図１０】埋め込み可能な装置と共に使用することができる例示的なインテロゲータを示す。
【００６０】
【図１１】埋め込み可能な装置と通信するインテロゲータを示す。このインテロゲータは、トリガ信号を符号化することができる超音波を送信することができる。この埋め込み可能な装置は、情報を符号化するために埋め込み可能な装置によって調整され得る超音波後方散乱を放射する。
【００６１】
【図１２】集積回路に電気的に接続された超音波変換器及び電極を示す、埋め込み可能な装置の一実施形態の概略図を示す。この集積回路は電力回路を含み、この電力回路は、超音波変換器からの電気エネルギーを格納することができるコンデンサを含む。この集積回路は、情報を符号化するために、電力回路を動作させ超音波変換器を通って流れる電流を変調させることができるデジタル回路又はマルチ信号集積回路（デジタル回路又は変調回路を含むマルチ信号集積回路を有する）をさらに含む。
【００６２】
【図１３Ａ】、
【図１３Ｂ】長さ３００μｓ、１．８ｍＡのパルス振幅、及び二相パルス間の２００ｍｓの滞留時間を用いた、長さ３００μｓの単極性のカソード第１の二相性方形波パルス（１５０μｓのカソード相及び１５０μｓのアノード相、６０μｓの位相間隔を有する）を使用して、脾神経を２０分間刺激した、又は刺激しないラットにおけるＴＮＦ−α（図１３Ａ）及びＩＬ−１β（図１３Ｂ）血清濃度を示す。
【００６３】
【図１４Ａ】カソード第１の二相方形波パルスを使用して、変動振幅範囲（５０μＡ〜２．５ｍＡの範囲）で、２ｍｓ、１ｍｓ、４００μｓ、又は２００μｓ（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）の脾神経の刺激に対する誘発ピークトゥピーク（Ｐ２Ｐ）複合活動電位（ＣＡＰ）応答を示す。より長いパルスは、同じピークトゥピークＣＡＰ応答を引き起こすために、より低いパルス振幅を必要とした。
【図１４Ｂ】２ｍｓ、１ｍｓ、４００μｓ、又は２００μｓ（カソード相とアノード相との間で均等に分割された、６０μｓの位相間隔を有する）の間の脾神経の刺激に対する誘発ピークトゥピーク（Ｐ２Ｐ）複合活動電位（ＣＡＰ）応答を、変動電荷（印加電流振幅及びパルス長によって決定される）で示す。これは、所与のＣＡＰ応答に対して電荷を送出する場合に、より低いパルス長がより効率的であることを実証する。
【００６４】
【図１５】５Ｈｚで脾神経に印加された、３００μｓ（ｎ＝７）又は１ｍｓ（ｎ＝４）（６０μｓの相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割された）、又は刺激されていない（ｎ＝２４）１．８ｍＡパルスを使用した脾神経刺激（続いてＬＰＳ注入）の２０分間の完了後の時間の関数としての血清ＴＮＦ−αレベルを示す。より短いパルス長は、被験者のＴＮＦ−αレベルを調節するのにより有効であった。
【００６５】
【図１６】７５０μＡ（ｎ＝５）、１．０ｍＡ（ｎ＝６）、１．５ｍＡ（ｎ＝２）又は１．８ｍＡ（ｎ＝１２）の振幅を用いて、又は非刺激（ｎ＝２４）で、毎秒５パルス（５Ｈｚ）で適用された３００μｓパルス（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）の列を用いて、２０分間の脾神経刺激（続いてＬＰＳ注入）の完了後の時間の関数として、血清ＴＮＦ−αレベルを示す。血清ＴＮＦ−αレベルを低下させるのに全ての振幅が有効であった。
【００６６】
【図１７】ＬＰＳ注入の直前（ベースライン）に開始する時間の関数としての血清ＴＮＦ−αレベルを示す。ＬＰＳ投与に続く１０分間の休止期間の後、脾神経を、３００μｓ（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）パルス長を使用して（ｎ＝８）、又は非刺激で（ｎ＝２４）、３０／秒（３０Ｈｚ）の速度で、１．８ｍＡのアノード第１の二相方形波パルスの列を使用して、４０分間刺激した。
【００６７】
【図１８】（１）１．８ｍＡ（ｎ＝７）の規則的に間隔を置いたパルス（５Ｈｚ）、（２）５００ｍｓ間の１０パルス（２０Ｈｚ）の列、続いて１．５秒の滞留時間（ｎ＝５）、又は（３）非刺激（ｎ＝２４）の何れかを使用して、１０分間の安静及びＬＰＳ注入が続く、脾神経刺激の２０分の完了後に開始する時間の関数としての血清ＴＮＦ−αレベルを示す。滞留時間が続くパルス列は、被験者の血清ＴＮＦ−αレベルを調整する際に、規則的に間隔を置いたしたパルスと同じくらい有効であった。
【００６８】
【図１９】二相アノード第１の３００μｓパルス、又は二相カソード第１の３００μｓパルス（カソード相とアノード相との位相の間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）についての変動パルス振幅でのピークトゥピーク（Ｐ２）誘発応答を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
本明細書に記載されるのは免疫系をモニター若しくは調整する方法、炎症を治療、軽減若しくはモニターする方法、血圧をモニターする方法、高血圧を処置する方法、又は、例えば埋め込まれた医療装置を使用して、脾神経を電気的に刺激するか若しくは脾神経活性を検出することによって、患者の炎症又は高血圧のための療法を実施又は調節する方法である。埋め込み可能な医療装置は被験者に完全に埋め込まれ、（１）超音波変換器を有する本体、（２）超音波変換器と電気的に連絡し、脾神経を電気的に刺激するか、又は脾神経によって伝達される電気信号を検出するように構成される２つ以上の電極、及び（３）クリップなど、本体に取り付けられる脾神経取り付け部を含むことができる。脾神経取り付け部は、装置を脾神経又は脾動脈に取り付け、２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するように寸法決めされ、構成される。
【００７０】
埋め込み可能な装置は外部の超音波変換器によって送信され得る超音波を受信し、超音波からのエネルギーを、埋め込み可能な装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することができる。いくつかの実施形態では、脾神経活性を調整するために、埋め込み可能な装置が脾神経を電気的に刺激する。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置が脾神経によって送信された電気信号を検出し、検出された電気信号に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射する。
【００７１】
以前の埋め込み可能な装置は、迷走神経又は他の自律神経と接触して配置された末端を有する長い電気リード線に取り付けられた電池式刺激器を使用した。この刺激器から延びる電気リード線は、比較的大きな刺激器が標的神経から離れた位置に埋め込まれることを可能にした。しかし、電気リード線は損傷を受けやすく、埋め込まれた刺激器はその大きさのために悪影響となりやすい。加えて、刺激器内の電池は時間の経過と共に摩耗し、外科手技によって交換する必要がある。
【００７２】
炎症を治療するための公知の埋め込み可能な装置とは対照的に、本明細書に記載される埋め込み可能な装置は、超音波変換器が超音波エネルギーをこの装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するので、電池無しである。さらに、この埋め込み可能な装置は、電気リード線の損傷及び／又は破損を伴う合併症を回避するために、本体から延びる電気リード線（本体に取り付けられた脾神経取り付け部上に配置された電極を除く）を含まない。電気リード線の代わりに、この埋め込み可能な装置は、装置の本体を神経に直接取り付けるために埋め込むことができるほど十分に小さい。さらに、この埋め込み可能な装置は脾神経上に直接埋め込むことができるほど十分に小さく、これは標的外の神経刺激による合併症を制限する。
【００７３】
無線の埋め込まれた神経刺激装置では、効率的なエネルギー使用は重要な関心事である。無線電力送出は、被験者に不可逆的な損傷を引き起こし得る組織加熱に対する安全上の懸念によって制限される。さらに、刺激電極を介する高レベルの電荷注入は、水の電気分解及び電極材料への損傷をもたらし得る。したがって、最小量の電荷を使用して神経組織の最大活性化を達成するように構成される刺激パルスパラメータが一般に好ましい。例えば、いくつかの実施形態では、刺激電気パルスは、長さが１ｍｓ未満（例えば、長さが約１００μｓ〜約４００μｓ）である。この長さのパルスは被験者におけるサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、及び／又はＨＭＧＢ１）レベル又は免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞）活性化を効果的に調整し得る。埋め込み可能な装置は、被験者におけるサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、及び／又はＨＭＧＢ１）レベルを効果的に調節するために脾神経を刺激し、一方で、組織を刺激するために電荷を効率的に放出してもよい。
【００７４】
いくつかの埋め込み可能な装置について、刺激のエネルギー要求が、次の刺激パルスを送出するために十分に再充電されることのできる前に、エネルギー貯蔵装置を枯渇させるシナリオ。これらの状況では、その組織に電気パルスを連続的に印加することは望ましくない場合がある。被験者におけるサイトカインレベルの効果調整は、２つ以上の電気パルスを含むパルス列を適用することによって達成され得、ここで、パルス列は滞留時間によって分離されることが見出された。この滞留時間は装置時間が再充電することを可能にするが、依然として免疫系を効果的に調整する。
【００７５】
埋め込み可能な装置は被験者に埋め込まれ、その被験者は哺乳動物であってもよい。いくつかの実施形態では、この被験者は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、サル、又はげっ歯類（ネズミ又はマウスなど）である。いくつかの実施形態では、被験者が抗環状シトルリン化ペプチド（抗ＣＣＰ）陽性であるか、又は疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に応答しない。いくつかの実施形態では、被験者は高血圧を有する。いくつかの実施形態では、被験者は自己免疫疾患である場合のある炎症性疾患を有する。一例として、炎症性疾患は、限定されるわけではないが、関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、又は脊椎炎であってもよい。
【００７６】
本明細書で提供される方法は超音波変換器を有する埋め込まれた医療装置を使用して記載されるが、免疫系調整方法は完全に埋め込まれてもそうでなくてもよい他の適当な装置を使用して行われてもよいことが企図される。それにもかかわらず、記載される埋め込み可能な装置は、記載された免疫系調整方法を実装するために特によく適している。
【００７７】
［定義］
本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそわないことを指示しない限り、複数の参照を含む。
【００７８】
本明細書では、「約」若しくは「おおよそ」の値又はパラメータへの参照は、その値又はパラメータそれ自体に向けられた変動を含む（及び記載する）。例えば、「約Ｘ」を指す記載は「Ｘ」の記載を含む。
【００７９】
本明細書に記載される本発明の態様及び変形は、「それからなる」及び／又は「本質的にそれからなる」態様及び変形を含むことが理解される。
【００８０】
本明細書では、用語「被験者」及び「患者」は、脊椎動物を指すために互換的に使用される。
【００８１】
本明細書では、用語「治療する」、「治療すること」、「治療」、及び「療法」は、少なくとも１つの症状の軽減、阻害、抑制、若しくは排除を介した異常の改善、疾患若しくは異常の進行の遅延、疾患若しくは異常の再発の遅延、又は疾患若しくは異常の阻害を含む、病状又は異常に苦しむ被験者に利益を提供する任意の行為を同義に指す。
【００８２】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値、及びその明言された範囲内の任意の他の明言された値又は介在値は、本開示の範囲内に包含されることが理解されるべきである。明言された範囲が上限又は下限を含む場合、それらの何れかを除外する範囲もまた、本開示に含まれる。
【００８３】
本明細書で記載される様々な実施形態の特性のうちの１つ、いくつか、又はすべては、本発明の他の実施形態を形成するために組み合わせられてもよいことは理解されるべきである。本明細書で使用される項目見出しは、構成的な目的のためでしかなく、記載される主題を制限すると解釈すべきではない。
【００８４】
「実施形態」に関連して上述した特徴及び選好は別個の選好であり、その特定の実施形態のみに限定されるものではなく、技術的に実現可能な他の実施形態からの特徴と自由に組み合わせられてもよく、特徴の好ましい組み合わせを形成してもよい。この記載は当業者が本発明を作成及び使用することを可能にするために提示され、特許出願及びその要件の文脈で提供される。記載された実施形態に対する種々の変形は当業者に容易に明らかであり、本明細書での一般的な原理は他の実施形態に適用されてもよい。したがって、本発明は、示された実施形態に限定されることを意図するものではなく、本明細書に記載された原理及び特徴と一致する最も広い範囲を与えられるべきである。
【００８５】
［免疫系を調整する方法］
脾神経の電気刺激は、脾臓内にある又は脾臓を通過する（ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの）免疫細胞の活性を（減少又は増加させるなど）調整することと同じく、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）（インターロイキン−１β、ＩＬ−βなど）、及び高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）などの炎症誘発性サイトカインの放出を調整することにより、免疫系を調整することができる。例えば、脾神経への電気シグナルは増加したノルアドレナリン放出を引き起こすことがあり、これはアセチルコリン放出を増加させるために脾臓内のＴ細胞を刺激する。アセチルコリンは脾臓マクロファージによるＴＮＦα及びＩＬ−６放出の下方制御をシグナル伝達し、それにより、被験者の炎症を低減する。免疫系の調整は、被験者の炎症を低減すること、被験者の炎症性サイトカインの放出を減少させること、又は被験者の炎症性サイトカインの濃度を減少させることを可能にし得る。被験者の炎症は、自己免疫疾患、関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、脊椎炎、急性傷害、又は任意の他の炎症性疾患によって引き起こされる場合がある。従って、本明細書に記載される方法は、１つ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、及び／又はＨＭＧＢ１）の血中濃度を調整し及び／若しくは減少（又は増加）させ、並びに／又は１つ以上の免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞）の活性化を調整（増加又は減少）するために使用されてもよい。
【００８６】
既知の方法、例えば、関節における腫脹の低減、被験者によって報告される低減された疼痛又は不快感、放射線学に基づく炎症のスコアの変化、炎症によって引き起こされる骨又は組織の損傷の反転、又はサイトカイン濃度などの１つ以上の血液マーカーの測定を使用して、炎症の低減を決定することができる。血液中のサイトカインは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、質量分析、又は任意の他の適切な方法などの公知の方法によって測定することができる。
【００８７】
免疫系は、神経学的信号を誘導するため、又は神経学的信号をブロックするために脾神経を電気的に刺激することによって調整することができる。免疫系調整の方向（すなわち、サイトカイン放出及び／若しくは免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞）活性化の増加又は減少）は、（例えば、パルス長、パルス周波数、及び／又は電流振幅によって制御される）ような脾神経に送出される電荷の量及び／又はパルスの極性（又は二相パルスについての極性シーケンス）に依存し得る。例えば、脾神経に送達される少量の電荷はサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）血中レベル及び／又はＮＫ細胞活性化を減少させることができるが、脾神経に送出されるより多量の電荷は被験者のサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）血中レベル及び／又はＮＫ細胞活性化を増加させることができる。パルスの、カソード又はアノードのような極性（又はカソード第１又はアノード第１のような二相パルスにおけるパルスの極性のシーケンス）は、また、脾神経の誘発応答に影響を及ぼすこともでき、それによって、送出される電荷の効率（及び影響）を変更する。例えば、脾神経に投与されるカソード第１二相パルスは、脾神経に投与されるアノード第１二相パルスと同じ誘発応答を得るために、増加したパルス振幅を必要とする。
【００８８】
正弦波パルスを使用した脾神経の高周波対低周波電気刺激も、免疫系調整の方向に影響を及ぼし得る。例えば、（約１ｋＨｚ〜約１０ｋＨｚなどの）高周波電気刺激は脾神経の神経活性を遮断又は制限し、炎症誘発性サイトカイン放出を増加させることができるが、一方で（約１Ｈｚ〜約１ｋＨｚなどの）低周波電気刺激は脾神経の神経活性を増加させ、炎症誘発性サイトカイン放出を阻害又は減少させることができる。
【００８９】
本明細書に記載される埋め込み可能な医療装置は、埋め込み可能な装置に電力を供給し動作させる超音波を受信するように構成される超音波変換器に加え、被験者の脾神経と電気的に連絡する電極を含む。この埋め込み可能な装置は、例えば外部の超音波変換器（例えば、インテロゲータ）から超音波を受信し、その超音波からのエネルギーを、埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換する。次に、この埋め込み可能な医療装置は、脾神経を電気的に刺激することができる。
【００９０】
この埋め込み可能な医療装置は、被験者に完全に埋め込まれる。いくつかの実施形態では、この装置が脾神経及び脾動脈を取り囲む血管周囲筋膜に完全に埋め込まれる。脾神経を脾動脈から分離する必要はない。本明細書にさらに記載されるように、埋め込み可能な医療装置は、この装置を脾神経及び／又は脾動脈に取り付け、この装置の２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置する寸法決めされ構成される、脾神経取り付け部を含んでもよい。
【００９１】
脾神経を電気的に刺激するために、埋め込まれた医療装置は、１つ以上の電気パルスを放射することができる。埋め込まれた装置によって放射される１つ以上の電気パルスは、１つ以上の直流パルス又は１つ以上の交流パルスであり得る。いくつかの実施形態では、２つ以上の電気パルスが滞留時間によって分離される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、電気パルスが約１マイクロ秒（μｓ）以上（約５μｓ以上、約１０μｓ以上、約２０μｓ以上、約５０μｓ以上、約１００μｓ以上、約１５０μｓ以上、約２５０μｓ以上、約５００μｓ以上、約１ミリ秒（ｍｓ）以上、約５ｍｓ以上、約１０ｍｓ以上、約２５ｍｓ以上、約５０ｍｓ以上、約１００ｍｓ以上、約２００ｍｓ以上、又は約５００ｍｓ以上など）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスが約１０００ｍｓ以下（約５００ｍｓ以下、約２００ｍｓ以下、約１００ｍｓ以下、又は約５０ｍｓ以下、約２５ｍｓ以下、約１０ｍｓ以下、約５ｍｓ以下、約１ｍｓ以下、約５００μｓ以下、約２５０μｓ以下、約１５０μｓ以下、約１００μｓ以下、約５０μｓ以下、約２０μｓ以下、約１０μｓ以下、又は約５μｓ以下など）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスは長さが１ｍｓ未満、例えば、長さが約５０μｓ〜約４５０μｓ、長さが約１００μｓ〜約４００μｓ、又は長さが約２００μｓ〜約４００μｓである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、電気パルス間の滞留時間が約１マイクロ秒（μｓ）以上（約５μｓ以上、約１０μｓ以上、約２０μｓ以上、約５０μｓ以上、約１００μｓ以上、約２５０μｓ以上、約５００μｓ以上、約１ミリ秒（ｍｓ）以上、約５ｍｓ以上、約１０ｍｓ以上、約２５ｍｓ以上、又は約５０ｍｓ以上など）である。いくつかの実施形態では、滞留時間が約１００ｍｓ以下（約５０ｍｓ以下、約２５ｍｓ以下、約１０ｍｓ以下、約５ｍｓ以下、約１ｍｓ以下、約５００μｓ以下、約２５０μｓ以下、約１００μｓ以下、約５０μｓ以下、約２０μｓ以下、約１０μｓ以下、又は約５μｓ以下など）である。
【００９４】
この埋め込み可能な装置はパルス列において複数の電気パルスを放射してもよく、パルス列は滞留時間によって分離することができる。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置が、滞留時間の間電力回路を充電する。いくつかの実施形態では、滞留時間が約０．５秒以上（約０．７秒以上、約１秒以上、約１．５秒以上、約２秒以上、約５秒以上、又は約１０秒以上など）である。いくつかの実施形態では、パルス列間の滞留時間が約１５秒以下（約１０秒以下、約４秒以下などの約５秒以下、約３秒以下、約２秒以下、約１．５秒以下、又は約１．５秒以下など）である。例として、いくつかの実施形態では、パルス列間の滞留時間が約０．５秒〜約１５秒、又はそれらの間の任意の値である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスが約１マイクロアンペア（μＡ）以上（約５μＡ以上、約１０μＡ以上、約２５μＡ以上、約５０μＡ以上、約１００μＡ以上、約２５０μＡ以上、約５００μＡ以上、約１ミリアンペア（ｍＡ）以上、約５ｍＡ以上、約１０ｍＡ以上、又は約２５ｍＡ以上など）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスが約５０ｍＡ以下（例えば、約２５ｍＡ以下、約１０ｍＡ以下、約５ｍＡ以下、約１ｍＡ以下、約５００μＡ以下、約２５０μＡ以下、約１００μＡ以下、約５０μＡ以下、約２５μＡ以下、約１０μＡ以下、約５μＡ以下、又は約１μＡ以下）である。例として、いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスの振幅が約５００μＡ〜約１０ｍＡ（約７５０μＡ〜約５ｍＡ、又は約１ｍＡ〜約１．８ｍＡなど）である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスが約０．１Ｈｚ以上（約０．５Ｈｚ以上、約１Ｈｚ以上、約５Ｈｚ以上、約１０Ｈｚ以上、約２５Ｈｚ以上、約５０Ｈｚ以上、約１００Ｈｚ以上、約２００Ｈｚ以上、約３００Ｈｚ以上、約４００Ｈｚ以上、約５００Ｈｚ以上、約６００Ｈｚ以上、約７００Ｈｚ以上、約８００Ｈｚ以上、約１ｋＨｚ以上、約２ｋＨｚ以上、又は約５ｋＨｚ以上など）の周波数を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスが約１０ｋＨｚ以下（約５ｋＨｚ以下、約２ｋＨｚ以下、約１ｋＨｚ以下、約８００Ｈｚ以下、約７００Ｈｚ以下、約６００Ｈｚ以下、約５００Ｈｚ以下、約４００Ｈｚ以下、約３００Ｈｚ以下、約２００Ｈｚ以下、約１００Ｈｚ以下、約５０Ｈｚ以下、約２５Ｈｚ以下、約１０Ｈｚ以下、約５Ｈｚ以下、約１Ｈｚ以下、又は約０．５Ｈｚ以下など）の周波数を有する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、埋め込まれた医療装置が脾神経で電圧パルスを生成する。いくつかの実施形態では、電圧が約５０ｍＶ以上（例えば、約１００ｍＶ以上、約２５０ｍＶ以上、約５００ｍＶ以上、約１Ｖ以上、約２．５Ｖ以上、約５Ｖ以上、又は約１０Ｖ以上）である。いくつかの実施形態では、電圧が約２０Ｖ以下（例えば、約１５Ｖ以下、約１０Ｖ以下、約５Ｖ以下、約２．５Ｖ以下、約１Ｖ以下、約５００ｍＶ以下、約２５０ｍＶ以下、又は約１００ｍＶ以下）である。
【００９８】
脾神経に投与される電気パルスは、正弦波、正方形、鋸歯状、又は任意の他の適切な形状であってもよい。電気パルスは単相（すなわち、カソード相のみ又はアノード相のみを有する）又は二相（すなわち、カソード相及びアノード相の両方を有する）であってもよい。本明細書で使用される「二相パルス」は、アノード相及びカソード相を有する単一パルスを指す。二相パルスにおけるカソード相及びアノード相の順序はいずれの順序（すなわち、アノード優先又はカソード優先）であってもよい。二相パルスのアノード相及びカソード相は中間間隔（例えば、約１０μｓ〜約１５０μｓの長さ、例えば、約１０μｓ〜約２０μｓ、約２０μｓ〜約４０μｓ、約４０μｓ〜約６０μｓ、約６０μｓ〜約８０μｓ、約８０μｓ〜約１００μｓ、又は約１００μｓ〜約１５０μｓの長さ）によって分離されてもよい。この中間間隔は一般に、偶発的な酸化還元反応の反転を可能にするのに十分に短く、電荷が反転する前に神経の実質的な脱分極を可能にするのに十分に長い。二相パルスの長さは、アノード相及びカソード相の長さを指し、二相パルスの任意選択的に存在する中間間隔の長さを除外する。
【００９９】
いくつかの実施形態では、被験者の脾神経を電気的に刺激することを含む、被験者の免疫系を調整する（炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β又はＨＭＧＢ１のうちの１つ以上など）の血中濃度を増加若しくは減少させることによる調整、及び／又は１つ以上の免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞）の活性化を増加若しくは減少させることによる調整）方法がある。いくつかの実施形態では、複数の電気パルスを含むパルス列を使用して膜神経が電気的に刺激される。パルス列の電気パルスは例えば、方形波パルス又は正弦波パルスを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では方形波パルスは単相（例えば、カソード方形波パルス又はアノード方形波パルス）であり、いくつかの実施形態では方形波パルスは二相（アノード位相及びカソード位相を含む）であり、これらの方形波パルスは任意に、中間間隔によって分離される。二相パルスのいくつかの実施形態ではカソード相がアノード相に続き、二相パルスのいくつかの実施形態ではアノード相がカソード相に続く。いくつかの実施形態では、電気パルスの長さは１ｍｓ未満である。いくつかの実施形態では、電気パルスの周波数は約１００Ｈｚ以下である。この方法は例えば、本明細書に記載される完全に埋め込み可能なな装置などの埋め込み可能な装置を使用して実装されてもよい。いくつかの実施形態では、この方法は、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、その超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することとをさらに含み、この装置は被検体の脾神経と電気的に連絡する２つ以上の電極を備える。
【０１００】
いくつかの実施形態では、複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して被験者の脾神経を電気的に刺激することを含む、被験者の免疫系を調節する（例えば、１つ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β又はＨＭＧＢ１のうちの１つ以上）の血中濃度を増加又は減少させることによって、及び／又は１つ以上の免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞）の活性化を増加又は減少させることによって、調節する）方法がある。パルス列の電気パルスは例えば、方形波パルス又は正弦波パルスを含んでいてもよい。二相パルスのいくつかの実施形態ではカソード相がアノード相に続き、二相パルスのいくつかの実施形態ではアノード相がカソード相に続く。いくつかの実施形態では、電気パルスの長さは１ｍｓ未満である。いくつかの実施形態では、電気パルスの周波数は約１００Ｈｚ以下である。この方法は例えば、本明細書に記載される完全に埋め込み可能なな装置などの埋め込み可能な装置を使用して実装されてもよい。いくつかの実施形態では、この方法は、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、その超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することとをさらに含み、この装置は被検体の脾神経と電気的に連絡する２つ以上の電極を備える。
【０１０１】
脾神経の電気刺激は、トリガ信号に応答して起こり得る。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な医療装置によって受信された超音波が、脾神経を電気的に刺激するように埋め込み可能な医療装置に命令するトリガ信号を符号化する。トリガ信号は、埋め込み可能な装置によって放射される電気パルスの周波数、振幅、持続時間、パルスパターン、パルス形状、又は滞留時間を含む命令を含んでもよい。例えば、トリガ信号は埋め込み可能な装置に、神経活性を刺激するために第１の周波数で脾神経を刺激し、神経活性を遮断するために第２の周波数で脾神経を刺激するように命令することができる。
【０１０２】
トリガ信号は、脾神経の活性、免疫系状態の変化、炎症の増加若しくは低減、又は炎症応答に基づくことができる。本明細書でさらに記載するように、埋め込み可能な医療装置は、脾神経活性を検出し、その脾神経活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射するように構成することができる。この超音波後方散乱は、脾神経活性に関連する情報を得るために超音波後方散乱を復号することのできるインテロゲータによって受信することができる。この情報は、インテロゲータによって分析されるか、又はその情報を分析するために別のコンピュータシステムに中継されることができる。脾神経の活性に基づいて、インテロゲータは埋め込まれた医療装置にトリガ信号を送信し、装置に脾神経を電気的に刺激するよう命令することができる。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、ベースラインの脾神経活性と比較した脾神経活性の増加に基づく。ベースラインの脾神経活性は例えば、個々の被験者において確立することができ、そのトリガ信号は、ベースラインの脾神経活性からの偏位に基づくことができる。
【０１０３】
トリガ信号は例えば、ある期間にわたって脾神経から測定された電圧電位変化又は電圧電位変化パターンに基づくことができる。電圧変化（例えば、電圧スパイク）は脾神経を通過する活動電位を示すものであり、これは、埋め込まれた装置上の電極によって検出される。電圧スパイクの周波数及び／又は振幅の差（活動電位の単一電圧スパイク又は複合電圧スパイク）は、１つ以上の電気パルスを脾神経に放射することによって調整される場合のある免疫活性の変化を示し得る。
【０１０４】
トリガシステムはまた、埋め込み可能な医療装置又は任意の他の装置若しくは方法によって測定される場合のある、生理学的条件などの１つ以上の追加の因子又は代わりの因子に基づいてもよい。トリガ信号が基礎とすることができる例示的な生理学的条件は温度、血圧、又は脈拍数を含むが、これらに限定されない。生理学的条件は、例えば被験者が発熱を有する場合には、免疫系が調整されるべきでない、又は急性疾患などの何らかの理由で、異なる電気パルスパターンを使用して調整されるべきでないことを実証する場合がある。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、トリガ信号は、脾神経活性パターンの分析、及び温度、脈拍、又は血圧などの検出された生理学的条件に基づく。脾神経活性は、埋め込み可能な医療装置、又は他の何らかの装置若しくは方法によって検出されてもよい。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、トリガ信号は、過去の期間にわたって、例えば、数分、数時間、又は数日間にわたって検出された集計情報（例えば、脾神経活性及び／又は生理学的条件）に関連する情報に基づくことができる。例えば、いくつかの実施形態では、トリガが約３０秒、約１分、約５分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約２日、約４日、又は約７日以内から検出される脾神経活性に関連する情報に基づく。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、埋め込まれた医療装置は、その埋め込まれた装置に電力を供給し動作させる超音波を送信することができるインテロゲータを使用して動作させることができる。本明細書でさらに説明するように、このインテロゲータは超音波を埋め込まれた装置に送信し、及び／又は埋め込まれた装置から放射された超音波後方散乱を受信することができる超音波変換器を含む装置である。いくつかの実施形態では、インテロゲータが被験者の外部の装置であり、被験者が着用することができる。いくつかの実施形態では、インテロゲータによって送信される超音波がトリガ信号を符号化する。
【０１０８】
一例では、被験者の免疫系を調整する方法は、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者の脾神経と電気的に連絡している２つ以上の電極を含む、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、装置を使用して脾神経を電気的に刺激することと、を含む。いくつかの実施形態では、脾神経を電気的に刺激することはトリガ信号に応答して生じる。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、埋め込まれた医療装置によって受信された超音波に符号化され、外部のインテロゲータによって送信されてもよい。いくつかの実施形態では、トリガ信号はベースラインの脾神経活性からの偏位などの脾神経活性に基づく。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、温度、脈拍数、及び／又は血圧などの生理学的条件にさらに基づく。いくつかの実施形態では、脾神経活性及び／又は生理学的条件は、埋め込まれた医療装置によって検出又は測定され、脾神経活性又は生理学的条件に関連する情報は、埋め込まれた医療装置によって放射される超音波後方散乱に符号化される。いくつかの実施形態では、この方法は、脾神経活性又は生理学的条件に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射することを含み、これは外部装置（例えば、インテロゲータ）によって受信されてもよい。
【０１０９】
別の例では、被験者の炎症を低減する方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を含む、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、装置を使用して脾神経を電気的に刺激することと、を含み、その刺激が被験者の炎症を低減するように構成される方法がある。いくつかの実施形態では、被験者の炎症が自己免疫疾患によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、被験者の炎症は、関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、又は脊椎炎によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、この方法は被験者の炎症をモニターすることを含む。いくつかの実施形態では、脾神経を電気的に刺激することはトリガ信号に応答して生じる。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、埋め込まれた医療装置によって受信された超音波に符号化され、外部のインテロゲータによって送信されてもよい。いくつかの実施形態では、トリガ信号はベースラインの脾神経活性からの偏位などの脾神経活性に基づく。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、温度、脈拍数、及び／又は血圧などの生理学的条件にさらに基づく。いくつかの実施形態では、脾神経活性及び／又は生理学的条件は、埋め込まれた医療装置によって検出又は測定され、脾神経活性又は生理学的条件に関連する情報は、埋め込まれた医療装置によって放射される超音波後方散乱に符号化される。いくつかの実施形態では、この方法は、脾神経活性又は生理学的条件に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射することを含み、これは外部装置（例えば、インテロゲータ）によって受信されてもよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、被験者の炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）（ＩＬ−１βなど）、又は高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）など）の血中濃度を低下させる方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を含む、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、装置を使用して脾神経を電気的に刺激することとを含み、その刺激が被験者の炎症性サイトカインの血中濃度を低下させるように構成される、方法がある。いくつかの実施形態では、この方法は、炎症性サイトカインの脾臓放出を減少させる。いくつかの実施形態では、この方法は、炎症性サイトカインの血中濃度を測定することを含む。いくつかの実施形態では、脾神経を電気的に刺激することはトリガ信号に応答して生じる。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、埋め込まれた医療装置によって受信された超音波に符号化され、外部のインテロゲータによって送信されてもよい。いくつかの実施形態では、トリガ信号はベースラインの脾神経活性からの偏位などの脾神経活性に基づく。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、温度、脈拍数、及び／又は血圧などの生理学的条件にさらに基づく。いくつかの実施形態では、脾神経活性及び／又は生理学的条件は、埋め込まれた医療装置によって検出又は測定され、脾神経活性又は生理学的条件に関連する情報は、埋め込まれた医療装置によって放射される超音波後方散乱に符号化される。いくつかの実施形態では、この方法は、脾神経活性又は生理学的条件に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射することを含み、これは外部装置（例えば、インテロゲータ）によって受信されてもよい。
【０１１１】
［被験者の免疫系状態又は炎症をモニターする方法］
埋め込まれた医療装置は、個体の免疫系状態又は炎症をモニターするために使用され得る。前述したように、脾神経活性は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１（例えば、ＩＬ−１β）、及びＨＭＧＢ１などの炎症誘発性サイトカインを含む脾臓サイトカイン放出に加え、脾臓内に存在するかは脾臓を通過する免疫細胞の活性に関連付けられている。したがって、脾神経活性のモニターをすることで、免疫系及び炎症のモニターが可能となる。本明細書でさらに記載されるように、埋め込まれた医療装置は、脾神経活性を検出するように構成される２つ以上の電極を含むことができる。脾神経活性を検出するように構成される２つ以上の電極は、脾神経を電気的に刺激するように構成される２つ以上の電極と同じであっても異なっていてもよい。
【０１１２】
脾神経活性を介して免疫系状態をモニターすることで、炎症応答などの免疫応答の開始、オフセット、又は規模のモニターが可能となる。さらに、埋め込まれた医療装置によって検出された脾神経活性の変化は、自己免疫疾患、関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、又は脊椎炎などの炎症性疾患に関連する情報を提供することができる。したがって、本明細書に記載の方法は、炎症性疾患又は抗炎症療法をモニターすることを可能にする。免疫系応答のモニターはまた、本明細書中にさらに記載されるように、抗炎症療法を含む種々の療法に対する調節を可能にする。
【０１１３】
免疫系の状態の変化は、ベースライン脾神経活性と比較して、脾神経活性の増加、脾神経活性の減少、又は脾神経活性のパターンの変化によって検出されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、炎症の増加が、脾神経活性の減少又は脾神経活性のパターンの変化によって示される。
【０１１４】
免疫系をモニターするための埋め込み可能な医療装置は、脾神経活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射するように構成される超音波変換器を含む。この情報は、例えば、周波数、電圧、形状、又はパルスパターンなど、脾神経によって送信される電気生理学的パルスに関連する情報を含むことができる。情報を符号化する超音波後方散乱波は、インテロゲータによって受信され、情報を復号するために分析されることができる。埋め込まれた医療装置の超音波変換器はまた、埋め込まれた装置に電力を供給する超音波を受信することができ、この超音波は、超音波後方散乱を受信するように構成されるインテロゲータ又は別個のインテロゲータによって送信されてもよい。埋め込み可能な医療装置の超音波変換器は、外部変換器から超音波を受信し、超音波からのエネルギーを埋め込み可能な医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換する。
【０１１５】
電流は超音波変換器を通して流れ、この電流は脾神経活性に関連する情報を符号化するように変調され得る。例えば、埋め込まれた医療装置は、超音波変換器に電気的に接続された集積回路と、脾神経活性を検出するように構成される電極とを含むことができる。この集積回路は、脾神経活性に関連する情報を符号化するために電流を変調する変調回路を含むことができる。超音波後方散乱は超音波変換器を介して流れる電流によって影響されるので、超音波変換器によって放射される超音波後方散乱は変調された電流へと符号化された脾神経活性情報を符号化する。
【０１１６】
埋め込まれた医療装置によって検出された電気信号の偏位は、免疫系の状態の変化を示す。例えば、ある期間にわたる脾神経の電圧電位の上昇は、被験者の炎症の増加を示す。脾神経活性のベースライン信号の偏位から、炎症応答の開始、オフセット、及び規模を決定することが可能である。
【０１１７】
埋め込まれた医療装置によって放射された超音波後方散乱は外部装置（例えば、インテロゲータ）によって受信され得、超音波後方散乱に符号化された情報は、免疫系の状態、又は炎症応答などの免疫系の状態の変化を決定するために分析され得る。
【０１１８】
炎症の増加などの免疫応答の変化は、抗炎症療法のような療法が被験者に実施されるべきであることを示すことができる。したがって、いくつかの実施形態では、抗炎症療法などの療法が免疫系状態の変化に応答して被験者に実施される。いくつかの実施形態では、薬物療法は、免疫系の状態の変化に応答して被験者に実施される。いくつかの実施形態では、この療法は、迷走神経、脾神経、腹腔神経節、横隔膜下迷走神経、内臓神経、及び／又は上腸間膜神経などの神経の電気的刺激である。
【０１１９】
一例では、被験者の免疫系をモニターする方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を含む、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、脾神経の電気的活性を検出することと、脾神経の電気的活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射することと、を含み、この電気的活性の偏位が被験者の免疫系の状態の変化を示す、方法がある。いくつかの実施形態では、この方法は、外部装置（例えば、インテロゲータ）で超音波後方散乱を受信することを含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、被験者の炎症をモニターする方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を含む、被験者における完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、脾神経の電気的活性を検出することと、脾神経の電気的活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射することと、電気的活性の偏位をモニターすることとを含み、この電気的活性の偏位が被験者の炎症の変化を示す、方法がある。いくつかの実施形態では、電気活性の増加は、炎症の増加を示す。いくつかの実施形態では、電気活性の減少は、炎症の低減を示す。いくつかの実施形態では電気的活性の識別可能なパターンの変化（例えば、電圧振幅又は周波数の変化）は炎症の低減を示す。いくつかの実施形態では、炎症は、自己免疫疾患、関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、又は脊椎炎によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、抗炎症薬又は神経の電気的刺激などの抗炎症療法が、炎症の増加に応答して被験者に実施される。いくつかの実施形態では、この方法は、外部装置（例えば、インテロゲータ）で超音波後方散乱を受信することを含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、被験者の炎症応答をモニターする方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を含む、被験者における完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、脾神経の電気的活性を検出することと、脾神経の電気的活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射することと、電気的活性の偏位をモニターすることとを含み、この電気的活性の増加が被験者の炎症応答を示す、方法がある。いくつかの実施形態では、電気活性の増加は、炎症の増加を示す。いくつかの実施形態では、電気活性の減少は、炎症の低減を示す。いくつかの実施形態では、電気的活性の識別可能なパターンの変化は、炎症の低減を示す。いくつかの実施形態では、抗炎症薬又は神経の電気刺激などの抗炎症療法が、炎症応答に応答して被験者に実施される。いくつかの実施形態では、この方法は、外部装置（例えば、インテロゲータ）で超音波後方散乱を受信することを含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、被験者における抗炎症療法をモニターする方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を含む、被験者における完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、脾神経の電気的活性を検出することと、脾神経の電気的活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射することと、電気的活性の偏位をモニターすることとを含み、電気的活性の偏位が抗炎症療法に対する応答を示す、方法がある。いくつかの実施形態では、方法が被験者に抗炎症療法を施すことを含む。いくつかの実施形態では、抗炎症療法は薬物療法又は（迷走神経、脾神経、腹腔神経節、横隔膜下迷走神経、内臓神経、又は上腸間膜神経などの）神経の電気的刺激であり、いくつかの実施形態では、この方法は外部装置（例えば、インテロゲータ）で超音波後方散乱を受信することを含む。
【０１２３】
［炎症の療法を実施又は調節する方法］
上述したように、埋め込まれた医療装置は脾神経活性を検出することができ、脾神経活性の変化は、被験者の炎症応答の増加又は減少を示すことができる。埋め込み可能な装置によって検出された脾神経活性に基づいて、免疫系、例として炎症応答をモニターすることができる。いくつかの実施形態では、脾臓活性の偏位が炎症応答を示す場合、抗炎症療法を被験者に実施することができる。いくつかの実施形態では、個体の炎症応答状態の変化に応答して抗炎症療法が調節される。
【０１２４】
調節される場合のある例示的な療法は、神経の電気的刺激又は薬物の投与を含むが、これらに限定されない。刺激される場合のある例示的な神経は、脾神経、迷走神経、腹腔神経節、横隔膜下迷走神経、内臓神経、及び／又は上腸間膜神経を含む。例示的な薬物は、ＴＮＦ−α阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−１阻害剤（例えば、ＩＬ−１β阻害剤）、又は疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）などの抗炎症薬を含むが、これらに限定されない。例えば、抗炎症薬は、アバタセプト、アダリムマブ、アザチオプリン、セルトリズマブペゴル、シクロホスファミド、シクロスポリン、エントラセプト、ゴリムマブ、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ、スルファサラジン、又はトシリズマブのうち任意の１つ以上でよい。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される埋め込み可能な医療装置が抗炎症療法を実施するために閉ループ（すなわち、フィードバック）システム内で動作する。例えば、埋め込まれた医療装置は、脾神経活性に基づいて炎症応答を検出するために使用され得、炎症応答が検出される場合には脾神経を電気的に刺激する。いくつかの実施形態では、脾神経活性を遮断するために、埋め込まれた医療装置が脾神経を電気的に刺激する。脾神経活性に関連する情報は、埋め込まれた医療装置の超音波変換器によって放射される超音波後方散乱に符号化することができ、この超音波後方散乱は、インテロゲータによって受信することができる。脾神経の電気的活性の偏位はモニターすることができ、脾神経の電気的活性が炎症応答を示している場合には抗炎症療法を実施することができる。
【０１２６】
追加の又は代わりの抗炎症療法が実施される場合があるので、脾神経活性を検出し、脾神経の電気刺激を実施する、その両方のために、埋め込まれた医療装置を使用する必要はない。例えば、抗炎症療法は、迷走神経、腹腔神経節、横隔膜下迷走神経、内臓神経、及び／又は上腸間膜神経などの、脾神経以外の神経の電気的刺激であってよい。神経の刺激は、自動であってもよく、被験者によって制御されてもよい。いくつかの実施形態では、抗炎症療法は薬物療法である。
【０１２７】
一例として、いくつかの実施形態では、被験者の炎症に対する療法を実施する方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を含む、被験者における完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、脾神経の電気的活性を検出することと、脾神経の電気的活性を符号化する超音波後方散乱を放射することと、脾神経の電気活性の偏位をモニターすることと、その脾神経の電気的活性の偏位が炎症応答を示す場合に抗炎症療法を実施することと、を含む方法がある。いくつかの実施形態では、抗炎症療法は、脾神経、迷走神経、腹腔神経節、横隔膜下迷走神経、内臓神経、及び／又は上腸間膜神経などの神経の刺激である。いくつかの実施形態では、抗炎症療法は薬物療法である。
【０１２８】
埋め込まれた医療装置はまた、その療法に対する免疫応答（例えば、炎症応答）に基づいて、被験者に実施される療法を調節するために使用され得る。この療法は、抗炎症療法、又は被験者の免疫応答に影響を与える場合のある何らかの他の療法であってもよい。例えば、炎症性副作用を有する薬物が患者に投与されてもよく、その薬物の用量は、炎症応答に基づいて調節されてもよい。その療法が所望の効果をもたらさない場合、又はその療法が望ましくない炎症応答を引き起こす場合、その療法は調節されてもよい。いくつかの実施形態では、その療法（例えば、抗炎症療法）は、その療法が所望の効果を得た場合に中止される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、その療法に対する調節は、その療法（例えば、薬物療法）が被験者に実施される頻度又は投薬量に対する調節であってもよい。いくつかの実施形態では、療法に対する調節は、神経の電気的刺激の周波数、パターン、又は振幅に対する調節であってもよい。
【０１３０】
［血圧を調節する、又は高血圧を治療する方法］
脾神経の電気的刺激はまた、埋め込み可能な医療装置を使用して、被験者の心血管状態を調節するために使用され得る。例えば、脾神経の電気的刺激は、被験者の血圧を調整するために、又は高血圧を治療するために使用され得る。神経系、免疫系、及び血圧間の結びつきは以前から確立されている。Carnevaleらの、A cholinergic-sympathetic pathway primes immunity in hypertension and mediates brain-to-spleen communication（Nature Communications, vol.7、２０１６年）を参照されたい。脾神経活性及び免疫機能は、被験者の血圧及び高血圧状態と関連付けられる。本明細書中に記載されるように、埋め込まれた医療装置を使用する脾神経活性の調整は、被験者の血圧を調整するため、及び／又は高血圧を治療するために使用される。
【０１３１】
血圧は、神経学的信号を誘導するため、又は神経学的信号をブロックするために脾神経を電気的に刺激することによって調整することができる。例えば、（約１ｋＨｚ〜約１０ｋＨｚなどの）高周波電気刺激は、血圧を低下させ、及び／又は高血圧を低下させるために脾神経の神経活性を遮断又は制限することができ、一方で高振幅で印加される（約１Ｈｚ〜約１ｋＨｚなどの）低周波電気刺激は、血圧を上昇させるために脾神経の神経活性を増大させることができる。
【０１３２】
本明細書に記載される埋め込み可能な医療装置は、埋め込み可能な装置に電力を供給し動作させる超音波を受信するように構成される超音波変換器に加え、被験者の脾神経と電気的に連絡する電極を含む。この埋め込み可能な装置は、例えば外部の超音波変換器（例えば、インテロゲータ）から超音波を受信し、その超音波からのエネルギーを、埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換する。次いでこの埋め込み可能な医療装置は、血圧を調節するため、及び／又は高血圧を治療するために脾神経を電気的に刺激することができる。
【０１３３】
この埋め込み可能な医療装置は、脾神経と電気的に連絡する電極を用いて、被験者に完全に埋め込まれる。いくつかの実施形態では、この装置が脾神経及び脾動脈を取り囲む血管周囲筋膜に完全に埋め込まれる。脾神経を脾動脈から分離する必要はない。本明細書にさらに記載されるように、埋め込み可能な医療装置は、この装置を脾神経及び／又は脾動脈に取り付け、この装置の２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置する寸法決めされ構成される、脾神経取り付け部を含んでもよい。
【０１３４】
脾神経を電気的に刺激するために、埋め込まれた医療装置は、血圧を調節するように、及び／又は高血圧を治療するように構成される１つ以上の電気パルスを放射することができる。埋め込まれた装置によって放射される１つ以上の電気パルスは、１つ以上の直流パルス又は１つ以上の交流パルスを含むことができる。いくつかの実施形態では、２つ以上の電気パルスが滞留時間によって分離される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、電気パルスが約１マイクロ秒（μｓ）以上（約５μｓ以上、約１０μｓ以上、約２０μｓ以上、約５０μｓ以上、約１００μｓ以上、約２５０μｓ以上、約５００μｓ以上、約１ミリ秒（ｍｓ）以上、約５ｍｓ以上、約１０ｍｓ以上、約２５ｍｓ以上、約５０ｍｓ以上、約１００ｍｓ以上、約２００ｍｓ以上、又は約５００ｍｓ以上など）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスが約１０００ｍｓ以下（約５００ｍｓ以下、約２００ｍｓ以下、約１００ｍｓ以下、又は約５０ｍｓ以下、約２５ｍｓ以下、約１０ｍｓ以下、約５ｍｓ以下、約１ｍｓ以下、約５００μｓ以下、約２５０μｓ以下、約１００μｓ以下、約５０μｓ以下、約２０μｓ以下、約１０μｓ以下、又は約５μｓ以下など）である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、電気パルス間の滞留時間が約１マイクロ秒（μｓ）以上（約５μｓ以上、約１０μｓ以上、約２０μｓ以上、約５０μｓ以上、約１００μｓ以上、約２５０μｓ以上、約５００μｓ以上、約１ミリ秒（ｍｓ）以上、約５ｍｓ以上、約１０ｍｓ以上、約２５ｍｓ以上、又は約５０ｍｓ以上など）である。いくつかの実施形態では、滞留時間が約１００ｍｓ以下（約５０ｍｓ以下、約２５ｍｓ以下、約１０ｍｓ以下、約５ｍｓ以下、約１ｍｓ以下、約５００μｓ以下、約２５０μｓ以下、約１００μｓ以下、約５０μｓ以下、約２０μｓ以下、約１０μｓ以下、又は約５μｓ以下など）である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスが約１マイクロアンペア（μＡ）以上（約５μＡ以上、約１０μＡ以上、約２５μＡ以上、約５０μＡ以上、約１００μＡ以上、約２５０μＡ以上、約５００μＡ以上、約１ミリアンペア（ｍＡ）以上、約５ｍＡ以上、約１０ｍＡ以上、又は約２５ｍＡ以上など）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスが約５０ｍＡ以下（約２５ｍＡ以下、約１０ｍＡ以下、約５ｍＡ以下、約１ｍＡ以下、約５００μＡ以下、約２５０μＡ以下、約１００μＡ以下、約５０μＡ以下、約２５μＡ以下、約１０μＡ以下、約５μＡ以下、又は約１μＡ以下など）である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスが約０．１Ｈｚ以上（約０．５Ｈｚ以上、約１Ｈｚ以上、約５Ｈｚ以上、約１０Ｈｚ以上、約２５Ｈｚ以上、約５０Ｈｚ以上、約１００Ｈｚ以上、約２００Ｈｚ以上、約３００Ｈｚ以上、約４００Ｈｚ以上、約５００Ｈｚ以上、約６００Ｈｚ以上、約７００Ｈｚ以上、約８００Ｈｚ以上、約１ｋＨｚ以上、約２ｋＨｚ以上、又は約５ｋＨｚ以上など）の周波数を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスが約１０ｋＨｚ以下（約５ｋＨｚ以下、約２ｋＨｚ以下、約１ｋＨｚ以下、約８００Ｈｚ以下、約７００Ｈｚ以下、約６００Ｈｚ以下、約５００Ｈｚ以下、約４００Ｈｚ以下、約３００Ｈｚ以下、約２００Ｈｚ以下、約１００Ｈｚ以下、約５０Ｈｚ以下、約２５Ｈｚ以下、約１０Ｈｚ以下、約５Ｈｚ以下、約１Ｈｚ以下、又は約０．５Ｈｚ以下など）の周波数を有する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、埋め込まれた医療装置が脾神経に電圧パルスを生成する。いくつかの実施形態では、電圧が約５０ｍＶ以上（例えば、約１００ｍＶ以上、約２５０ｍＶ以上、約５００ｍＶ以上、約１Ｖ以上、約２．５Ｖ以上、約５Ｖ以上、又は約１０Ｖ以上）である。いくつかの実施形態では、電圧が約２０Ｖ以下（例えば、約１５Ｖ以下、約１０Ｖ以下、約５Ｖ以下、約２．５Ｖ以下、約１Ｖ以下、約５００ｍＶ以下、約２５０ｍＶ以下、又は約１００ｍＶ以下）である。
【０１４０】
血圧を調整するための、及び／又は高血圧を治療するための脾神経の電気的刺激は、トリガ信号に応答して起こり得る。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な医療装置によって受信された超音波が、脾神経を電気的に刺激するように埋め込み可能な医療装置に命令するトリガ信号を符号化する。トリガ信号は、埋め込み可能な装置によって放射される電気パルスの周波数、振幅、持続時間、パルスパターン、パルス形状、又は滞留時間を含む命令を含んでもよい。例えば、トリガ信号は埋め込み可能な装置に、神経活性を刺激するために第１の周波数で脾神経を刺激し、神経活性を遮断するために第２の周波数で脾神経を刺激するように命令することができる。
【０１４１】
トリガ信号は、脾神経活性若しくは血圧、又は脾神経活性若しくは血圧の変化に基づくことができる。血圧は、埋め込まれた医療装置を使用して、又は任意の他の適切な装置によって測定されてもよい。本明細書でさらに説明するように、埋め込み可能な医療装置は、脾神経活性を検出し、その脾神経活性及び／又は血圧に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射するように構成することができる。この超音波後方散乱は、脾神経活性及び／又は血圧に関連する情報を得るために超音波後方散乱を復号することができるインテロゲータによって受信することができる。この情報は、インテロゲータによって分析されるか、又はその情報を分析するために別のコンピュータシステムに中継されることができる。脾神経の活性及び／又は測定された血圧に基づいて、インテロゲータは埋め込まれた医療装置にトリガ信号を送信し、装置に脾神経を電気的に刺激するように命令することができる。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、ベースラインの脾神経活性と比較した脾神経活性の増加に基づく。ベースラインの脾神経活性は例えば、個々の被験者において確立することができ、そのトリガ信号は、ベースラインの脾神経活性からの偏位に基づくことができる。
【０１４２】
トリガ信号は例えば、ある期間にわたって脾神経から測定された電圧電位変化又は電圧電位変化パターンに基づくことができる。電圧変化（例えば、電圧スパイク）は脾神経を通過する活動電位を示すものであり、これは、埋め込まれた装置上の電極によって検出される。電圧スパイクの周波数及び／又は振幅の差（活動電位の単一電圧スパイク又は複合電圧スパイク）を検出することができ、脾神経を刺激するために１つ以上の電気パルスが放射されてもよい。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、脾神経活性パターンの分析及び測定された血圧に基づく。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、トリガ信号は、過去の期間にわたって、例えば、数分、数時間、又は数日間にわたって検出された集計情報（例えば、脾神経活性及び／又は血圧）に関連する情報に基づくことができる。例えば、いくつかの実施形態では、トリガが約３０秒、約１分、約５分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約２日、約４日、又は約７日以内から検出される脾神経活性に関連する情報に基づく。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、埋め込まれた医療装置は、その埋め込まれた装置に電力を供給し動作させる超音波を送信することができるインテロゲータを使用して動作させることができる。本明細書でさらに説明するように、このインテロゲータは超音波を埋め込まれた装置に送信し、及び／又は埋め込まれた装置から放射された超音波後方散乱を受信することができる超音波変換器を含む装置である。いくつかの実施形態では、インテロゲータが被験者の外部の装置であり、被験者が着用することができる。いくつかの実施形態では、インテロゲータによって送信される超音波がトリガ信号を符号化する。
【０１４５】
一例では、被験者の血圧を調整する方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を含む、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、装置を使用して脾神経を電気的に刺激することと、を含み、その刺激が被験者の血圧を調整するように構成される、方法がある。いくつかの実施形態では、この方法は、被験者の血圧を測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、血圧が埋め込まれた医療装置を使用して測定され、脾神経活性から決定されてもよい。いくつかの実施形態では、脾神経が約１ｋＨｚ以上（例えば、約１ｋＨｚ〜約１０ｋＨｚ）の周波数で電気的に刺激される。いくつかの実施形態では、脾神経を電気的に刺激することはトリガ信号に応答して生じる。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、埋め込まれた医療装置によって受信された超音波に符号化され、外部のインテロゲータによって送信されてもよい。いくつかの実施形態では、トリガ信号はベースラインの脾神経活性からの偏位などの脾神経活性、及び／又は測定された血圧に基づく。いくつかの実施形態では、この方法は、脾神経活性及び／又は血圧に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射することを含み、これは外部装置（例えば、インテロゲータ）によって受信されてもよい。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、被験者の高血圧を治療する方法であって、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを、被験者の脾神経に接触する2つ以上の電極を含む、被験者における完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、装置を使用して脾神経を電気的に刺激することと、を含み、その刺激が被験者の高血圧を低減するように構成される、方法がある。いくつかの実施形態では、この方法は、被験者の血圧を測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、血圧が埋め込まれた医療装置を使用して測定され、脾神経活性から決定されてもよい。いくつかの実施形態では、脾神経が約１ｋＨｚ以上（例えば、約１ｋＨｚ〜約１０ｋＨｚ）の周波数で電気的に刺激される。いくつかの実施形態では、脾神経を電気的に刺激することはトリガ信号に応答して生じる。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、埋め込まれた医療装置によって受信された超音波に符号化され、外部のインテロゲータによって送信されてもよい。いくつかの実施形態では、トリガ信号はベースラインの脾神経活性からの偏位などの脾神経活性、及び／又は測定された血圧に基づく。いくつかの実施形態では、この方法は、脾神経活性及び／又は血圧に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射することを含み、これは外部装置（例えば、インテロゲータ）によって受信されてもよい。
【０１４７】
［血圧及び高血圧をモニターする方法］
被験者の自律神経の神経活性は、被験者の血圧と関連付けられている。例えば、Ｈｅｌｌｙｅｒらの、Autonomic Nerve Activity and Blood Pressure in Ambulatory Dogs（Heart Rhythm, vol.11, no.2  ３０７〜３１３ページ、２０１４年）を参照されたい。被験者における血圧又は高血圧をモニターするために、（脾神経活性又は迷走神経活性などの）自律神経活性を検出し分析することができる。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、脾神経活性は、脾神経と電気的に連絡する２つ以上の電極を有する埋め込まれた医療装置を使用して検出され、この検出された脾神経活性は被験者の血圧又は高血圧をモニターするために使用することができる。例えば、被験者の血圧の増加又は減少が存在するかどうかを決定するために、脾神経活性の変化を使用することができる。脾神経活性を検出するように構成される２つ以上の電極は、脾神経を電気的に刺激するように構成される２つ以上の電極と同じであっても異なっていてもよい。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、埋め込まれた医療装置は、血圧を測定又はモニターするために使用することができる圧力センサを含む。例えば、圧力センサは、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）センサであってもよい。
【０１５０】
圧力センサを使用して取得されてもよく、脾神経活性から推測されてもよい、脾神経活性及び／又は血圧に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射するように構成される超音波変換器を、埋め込まれた医療装置が含む。この情報は例えば、周波数、電圧、形状、又はパルスパターンなど、脾神経によって送信される電気生理学的パルスに関連する情報、又はその電気生理学的パルスの変化に関連する情報を含むことができる。情報を符号化する超音波後方散乱波は、インテロゲータによって受信され、情報を復号するために分析されることができる。埋め込まれた医療装置の超音波変換器はまた、埋め込まれた装置に電力を供給する超音波を受信することができ、この超音波は、超音波後方散乱を受信するように構成されるインテロゲータ又は別個のインテロゲータによって送信されてもよい。埋め込み可能な医療装置の超音波変換器は、外部変換器から超音波を受信し、超音波からのエネルギーを埋め込み可能な医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換する。
【０１５１】
電流は超音波変換器を通して流れ、この電流は脾神経活性及び／又は血圧に関連する情報を符号化するように変調され得る。例えば、埋め込まれた医療装置は、超音波変換器に電気的に接続された集積回路と、脾神経活性を検出するように構成される電極と、又は圧力センサを含むことができる。この集積回路は、脾神経活性及び／又は検出された血圧に関連する情報を符号化するために電流を変調する変調回路を含むことができる。超音波後方散乱は超音波変換器を流れる電流によって影響されるので、超音波変換器によって放射される超音波後方散乱は変調された電流へと符号化された脾神経活性情報及び／又は血圧情報を符号化する。
【０１５２】
埋め込まれた医療装置によって検出された電気信号の偏位は、血圧の変化を示す。例えば、ある期間にわたる脾神経の電圧電位の上昇は、上昇した血圧及び／又は高血圧を示す。すなわち、脾神経活性の測定されたサイクリック電圧エンベロープの振幅の増加は、血圧の上昇及び／又は高血圧を示すことができる。脾神経活性のベースライン信号の偏位から、血圧変化の開始、オフセット、及び規模を決定することができる。
【０１５３】
埋め込まれた医療装置によって放射された超音波後方散乱は外部装置（例えば、インテロゲータ）によって受信され得、超音波後方散乱に符号化された情報は、血圧、血圧変化、又は高血圧をモニターするために分析され得る。
【０１５４】
血圧の変化は、降圧療法などの療法が被験者に実施されるべきであることを示すことができる。したがって、いくつかの実施形態では、高血圧の療法が血圧の変化に応答して被験者に実施される。いくつかの実施形態では、薬物療法は、血圧の変化に応答して被験者に実施される。いくつかの実施形態では、この療法は、迷走神経、脾神経、腹腔神経節、横隔膜下迷走神経、内臓神経、及び／又は上腸間膜神経などの神経の電気的刺激である。
【０１５５】
［埋め込まれた医療装置］
埋め込まれた医療装置は、脾神経と電気的に連絡するように構成される２つ以上の電極を含む。いくつかの実施形態では、埋め込まれた医療装置は、１つ以上の超音波変換器を収容する本体と、装置を動作させる集積回路とを含む。この超音波変換器は超音波を受信し、受信した超音波を装置に電力を供給する電気エネルギーに変換する。この装置の本体は、超音波変換器と（例えば、集積回路を介して）電気で連絡する２つ以上の電極又はセンサを含むか、又はそれらに接続され得る。いくつかの実施形態では、超音波変換器を流れる電流は、超音波変換器によって放射される超音波後方散乱波に情報を符号化するために変調され得る。超音波後方散乱波に符号化された情報は、例えば、センサによって検出された（温度、パルス、及び／又は血圧などの）生理学的条件、電極によって検出された電気生理学的信号、装置の状態（例えば、装置が超音波に符号化された信号を受信していることを確認している状態、集積回路の動作を確認している状態、又は装置が電力供給されていることを確認している状態）、又は埋め込み可能な装置によって放射された電気パルスに関連する情報を含んでいてもよい。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置は、装置を脾神経又は脾神経動脈に取り付けるよう寸法決めされ構成される本体にに取り付けられた、クリップなどの脾神経取り付け部を備える。脾神経取り付け部はさらに、２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するよう寸法決めされ構成される。いくつかの実施形態では、脾神経取り付け部は、脾神経を少なくとも部分的に取り囲み、２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成されるクリップである。
【０１５７】
［埋め込み可能な装置の本体］
埋め込み可能な装置の本体は、１つ以上の超音波変換器、並びにセンサ及び／又は電極対を含む。この電極対は、電気パルスからの電気生理学的信号を検出するか、又は電気パルスを放射するように構成することができる。電気生理学的信号を検出し、検出されたその電気生理学的信号に関連する情報を符号化することができる例示的な埋め込み可能な装置は、国際公開第２０１８／００９９１０Ａ２号に記載される。電気パルスを放射するために超音波を使用して動作できる例示的な埋め込み可能な装置は、国際公開第２０１８／００９９１２Ａ２号に記載される。センサは、例えば生理学的条件を検出又は測定することができる（温度センサ、酸素センサ、ｐＨセンサ、歪みセンサ、圧力センサ、インピーダンスセンサ、又は検体の濃度を検出することができるセンサなどの）センサであってもよい。超音波によって電力供給され、検出された生理学的条件を符号化する超音波後方散乱を放射することができる例示的な埋め込み可能な装置は、国際公開第２０１８／００９９０５Ａ２号及び国際公開第２０１８／００９９１１Ａ２号に記載される。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置がセンサと電極対の両方を含む。いくつかの実施形態では、集積回路が埋め込み可能な装置に含まれており、この埋め込み可能な装置は電極又はセンサと超音波変換器との間を電気的に接続し、それらの間で連絡することができる。この集積回路は変調回路を含むことができ、この変調回路は、電流内のデータを符号化するために１つ以上の超音波変換器を流れる電流を変調する。変調された電流は超音波変換器が放射する超音波後方散乱波に影響し、その超音波後方散乱波はデータを符号化する。
【０１５８】
図１は、超音波変換器１０２及び集積回路１０４を備えた、例示的な埋め込み可能な装置本体の側面図を示す。図示される実施形態では、集積回路１０４は、コンデンサ１０６を含む電力回路を含む。このコンデンサは超音波変換器によって超音波エネルギーから変換された電気的エネルギーを一時的に格納することができ、エネルギーを格納又は放出するために集積回路１０４によって動作することができる。超音波変換器１０２、集積回路１０４、及びコンデンサ１０６は、プリント回路基板であってもよい背面板１０８上に据えられる。基部１０８は、底面１１０と側壁１１２ａ及び１１２ｂとを含むハウジング内にセットされる。このハウジングは、ハウジング内の本体構成要素をふさぐ頂部（図示せず）を更に含むことができる。底面１１０は、背面版及び／又は集積回路を１つ以上の電極に電気的に接続する１つ以上のフィードスルー１１４ａ、１１４ｂ、及び１１４ｃを含んでいてもよい。この１つ以上の電極は、例えばハウジングの底面１１０の下に設置されてもよく、又は本明細書に記載されるようにクリップ上に設置されてもよい。この構成では、電極は神経と電気的に連絡することができ、本体の構成要素は、例えば本明細書で述べられるようなクリップを使用して、埋め込み可能な装置が埋め込まれ神経に取り付けられるときに、その神経の上に配置される。超音波変換器１０２は集積回路１０４と電気的に接続され、集積回路１０４はフィードスルーを介して電極と電気的に接続され、それによって、超音波変換器１０２を電極に電気的に接続する。
【０１５９】
図２は、ハウジングの頂部を再び除いた、図１に示されるものと同様の本体の上面図を図示する。ハウジングは４つの側壁１１２ａ、１１２ｂ、１１２ｃ、及び１１２ｄを用いて示されているが、ハウジングは任意の適切な形状（例えば、３つ、４つ、５つ、６つ、若しくはそれ以上の側壁を有する、又は円形若しくは楕円形の単一の湾曲した側壁を有する）であり得ることが理解される。
【０１６０】
図３は、超音波変換器３０２と、集積回路３０４と、（温度、圧力、歪み、検体濃度、酸素、又はｐＨを検出することができるセンサなどの）センサ３０６とを有する例示的な埋め込み可能な装置の概略図を図示する。超音波変換器３０２は集積回路３０４に電気的に接続されており、この集積回路は、センサ３０６に電気的に接続されている。図示される実施形態は集積回路を用いて示されているが、このセンサは超音波変換器に直接接続され得ることも構想されている。さらに、本明細書で述べられるように、１つ以上のセンサは、電気パルスを検出及び／又は放射するように構成される電極をさらに有する埋め込み可能な装置上に含めることができる。
【０１６１】
超音波変換器は超音波を受信し、その超音波からのエネルギーを電気エネルギーに変換するように構成される。電気エネルギーは、装置に電力を供給するために集積回路に送出される。埋め込み可能な装置は、超音波を介して情報を受信又は送信するように動作することもできる。埋め込み可能な装置によって受信された超音波（例えば、インテロゲータによって送出されたもの）は、埋め込み可能な装置を動作させるための命令を符号化することができる。この命令は、例えば電極を通して電気パルスを放射するように埋め込み可能な装置に命令するトリガ信号を含んでいてもよい。トリガ信号は例えば、電気パルスがいつ放射されるべきか、パルス周波数、パルス電力若しくは電圧、パルス形状、及び／又はパルス持続時間に関する情報を含んでいてもよい。
【０１６２】
埋め込み可能な装置は、インテロゲータによって受信され得る情報を送信するようにも動作できる。埋め込み可能な装置上の超音波変換器は、超音波を受信し、超音波後方散乱を発し、これにより、この埋め込み可能な装置によって送信される情報を符号化することができる。電流は超音波変換器を通して流れ、情報を符号化するために変調され得る。この電流は、例えば電流を変調するセンサに電流を通すことによって直接的に変調されてもよく、例えば検出された生理学的条件又は電気生理学的パルスに基づいて変調回路を使用して電流を変調することによって間接的に変調されてもよい。いくつかの実施形態では、超音波に符号化された情報が、検出された生理学的条件又は埋め込み可能な装置によって検出された電気生理学的パルスに関連しない情報を含む。例えば、情報は、埋め込み可能な装置の状態若しくは電気パルスが放射されたことを確認する確認信号に関連する情報、及び任意で、電力、周波数、電圧、持続時間、又は放射された電気パルスに関連する他の情報を含むことができる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、本体がハウジングを含み、このハウジングは基部、１つ以上の側壁、及び頂部を含むことができる。このハウジングは、１つ以上の超音波変換器及び集積回路を囲むことができる。間質液が超音波変換器及び／又は集積回路と接触するのを防止するために、ハウジングは（例えば、はんだ付け又はレーザ溶接によって）密閉されてもよい。神経と電気的に連絡するように構成される電極は、ハウジングによって囲まれていない。ハウジングは好ましくは生体不活性金属（例えば、鋼又はチタン）又は生体不活性セラミック（例えば、チタニア又はアルミナ）などの生体不活性材料から作成される。ハウジング（又はハウジングの頂部）は、超音波がハウジングを貫通することを可能にするように薄くてもよい。いくつかの実施形態では、ハウジングの厚さは約７５マイクロメートル（μｍ）以下、約５０μｍ以下、約２５μｍ以下、又は約１０μｍ以下など、約１００μｍ以下の厚さである。いくつかの実施形態では、ハウジングの厚さは約５μｍ〜約１０μｍ、約１０μｍ〜約２５μｍ、約２５μｍ〜約５０μｍ、約５０μｍ〜約７５μｍ、又は約７５μｍ〜約１００μｍの厚さである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本体がハウジング内にポリマーなどの素材を備える。この素材はハウジングの外部の組織とハウジング内の組織との間の音響インピーダンス不整合を低減するために、ハウジング内の空きスペースを埋めることができる。したがって、装置の本体は、好ましくは空気が全くない又は真空である。
【０１６５】
埋め込み可能な装置の本体は比較的小さく、これは、埋め込み可能な装置にしばしば関連付けられる組織炎症を制限する一方で、快適かつ長期間の埋め込みを可能にする。いくつかの実施形態では、装置の本体の最長寸法は、長さが約５ｍｍ以下、約４ｍｍ以下、約３ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、約１ｍｍ以下、約０．５ｍｍ以下、約０．３ｍｍ以下、約０．１ｍｍ以下である。いくつかの実施形態では、装置の本体の最長寸法は、装置の最長寸法において、約０．０５ｍｍ以上、約０．１ｍｍ以上、約０．３ｍｍ以上、約０．５ｍｍ以上、約１ｍｍ以上、約２ｍｍ以上、又は約３ｍｍ以上である。いくつかの実施形態では、装置の本体の最長寸法は、長さが約０．０４ｍｍ〜約５ｍｍ、長さが約０．０５ｍｍ〜約４ｍｍ、長さが約０．０７ｍｍ〜約３ｍｍ、長さが約０．０８ｍｍ〜約３ｍｍ、又は長さが約１ｍｍ〜約２ｍｍである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、埋め込み可能な装置の本体は（約４ｍｍ３以下、３ｍｍ３以下、２ｍｍ３以下、又は１ｍｍ３以下など、）約５ｍｍ３以下の容積を有する。ある実施形態では、埋め込み可能な装置の本体が約０．５ｍｍ３〜約５ｍｍ３、約１ｍｍ３〜約５ｍｍ３、約２ｍｍ３〜約５ｍｍ３、約３ｍｍ３〜約５ｍｍ３、又は約４ｍｍ３〜約５ｍｍ３の体積を有する。埋め込み可能な装置の小さなサイズにより、その装置の腹腔鏡移植が可能になり、それによって、装置を埋め込む際の組織損傷が最小限になる。
【０１６７】
埋め込み可能な装置は、１つ、２つ、又は３つ以上の超音波変換器などの１つ以上の超音波変換器を含む。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置は、第１の偏波軸を有する第１の超音波変換器と、第２の偏波軸を有する第２の超音波変換器とを含み、ここで第２の超音波変換器は第２の偏波軸が第１の偏波軸と直交するように配置され、第１の超音波変換器及び第２の超音波変換器は、装置に電力を供給し超音波後方散乱を放射する超音波を受信するように構成される。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な医療装置は、第１の偏波軸を有する第１の超音波変換器と、第２の偏波軸を有する第２の超音波変換器と、第３の偏波軸を有する第３の超音波変換器とを含み、第２の超音波変換器は、第２の偏波軸が第１の偏波軸及び第３の偏波軸に直交するように配置され、第３の超音波変換器は、第３の偏波軸が第１の偏波及び第２の偏波軸に直交するように位置決めされ、第１の超音波変換器及び第２の超音波変換器は、装置に電力を供給し超音波後方散乱を放射する超音波を受信するように構成される。１つ、２つ、又は３つ以上の超音波変換器を有する埋め込み可能な装置は、神経などの組織と電気的に連絡するように構成されるセンサ又は２つ以上の電極をさらに含んでいてもよい。任意で、この埋め込み可能な装置は集積回路をさらに含む。
【０１６８】
図４は、２つの直交して配置された超音波変換器を含む装置の本体を示す。この本体は、プリント回路基板などの背面板４０２と、コンデンサ４０６を含む電力回路である集積回路４０４とを含む。本体は、集積回路４０４に電気的に接続された第１の超音波変換器４０８と、集積回路４０４に電気的に接続された第２の超音波変換器４１０とをさらに含む。第１の超音波変換器４０８は第１の偏波軸４１２を含み、第２の超音波変換器４１０は第２の偏波軸４１４を含む。第１の超音波変換器４０８及び第２の超音波変換器は、第１の偏波軸４１２が第２の偏波軸４１４に直交するように配置される。ハウジング（図示せず）は本体構成要素を囲み、任意にふさぐことができる。さらに、集積回路は、センサ又は電極に電気的に結合することができる。
【０１６９】
埋め込み可能な装置の超音波変換器は、容量型微細加工超音波変換器（ＣＭＵＴ）若しくは圧電微細加工超音波変換器（ＰＭＵＴ）などの微細加工超音波変換器とすることができ、又はバルク圧電変換器とすることができる。バルク圧電変換器は、結晶、セラミック、又はポリマーなどの任意の天然又は合成材料とすることができる。例示的なバルク圧電変換器データは、チタン酸バリウム（ＢａＴｉＯ３）、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）、酸化亜鉛（ＺＯ）、窒化アルミニウム（ＡｌＮ）、水晶、ベルリナイト（ＡｌＰＯ４）、トパズ、ランガサイト（Ｌａ３Ｇａ５ＳｉＯ１４）、オルトリン酸ガリウム（ＧａＰＯ４）、ニオブ酸リチウム（ＬｉＮｂＯ３）、タンタル酸リチウム（ＬｉＴａＯ３）、ニオブ酸カリウム（ＫＮｂＯ３）、タングステン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｗｏ３）、ビスマスフェライト（ＢｉＦｅＯ３）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、及びニオブ酸鉛マグネシウム−チタン酸鉛（ＰＭＮ−ＰＴ）を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、バルク圧電変換器はほぼ立方体（すなわち、約１：１：１（長さ：幅：高さ）のアスペクト比）である。いくつかの実施形態では、圧電変換器は、長さ又は幅アスペクトの何れかにおいて、約７：５：１以上、又は約１０：１０：１以上など、約５：５：１以上のアスペクト比を有する板状である。いくつかの実施形態では、バルク圧電変換器は、約３：１：１以上のアスペクト比で長く狭く、その最長寸法は超音波後方散乱波の方向（すなわち、分極軸）に整列される。いくつかの実施形態では、バルク圧電変換器の１寸法は、変換器の駆動周波数又は共振周波数に対応する波長（λ）の１／２に等しい。この共振周波数において、変換器の何れかの面に衝突する超音波は、逆位相に達するために１８０°の位相シフトを受け、２つの面の間で最大の変位を引き起こすだろう。いくつかの実施形態では、圧電変換器の高さは（約４０μｍ〜約４００μｍ、約１００μｍ〜約２５０μｍ、約２５０μｍ〜約５００μｍ、又は約５００μｍ〜約１０００μｍなど）約１０μｍ〜約１０００μｍである。いくつかの実施形態では、圧電変換器の高さは（約４ｍｍ以下、約３ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、約１ｍｍ以下、約５００μｍ以下、約４００μｍ以下、２５０μｍ以下、約１００μｍ以下、又は約４０μｍ以下など）約５ｍｍ以下である。いくつかの実施形態では、圧電変換器の高さは、長さが（約４０μｍ以上、約１００μｍ以上、約２５０μｍ以上、約４００μｍ以上、約５００μｍ以上、約１ｍｍ以上、約２ｍｍ以上、約３ｍｍ以上、又は約４ｍｍ以上など）約２０μｍ以上である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、超音波変換器は、最長寸法において（約４ｍｍ以下、約３ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、約１ｍｍ以下、約５００μｍ以下、約４００μｍ以下、２５０μｍ以下、約１００μｍ以下、又は約４０μｍ以下など）約５ｍｍ以下の長さを有する。いくつかの実施形態では、超音波変換器は、最長寸法において（約４０μｍ以上、約１００μｍ以上、約２５０μｍ以上、約４００μｍ以上、約５００μｍ以上、約１ｍｍ以上、約２ｍｍ以上、約３ｍｍ以上、又は約４ｍｍ以上など）約２０μｍ以上の長さを有する。
【０１７２】
この超音波変換器は、集積回路との電気通信を可能にするために、２つの電極と接続される。第１の電極は変換器の第１の面に取り付けられ、第２の電極は変換器の第２の面に取り付けられ、ここで第１の面及び第２の面は、１つの寸法に沿って変換器の対向する側面である。いくつかの実施形態では、電極は、銀、金、白金、白金黒、ポリ（３，４−エチレンジオキシチオフェン（ＰＥＤＯＴ））、導電性ポリマー（導電性ＰＤＭＳ又はポリイミドなど）、又はニッケルを備える。いくつかの実施形態では、変換器の電極間の軸が変換器の動きと直交する。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置は、脾神経と電気的に連絡する２つ以上の電極を備える。埋め込み可能な装置は例えば、脾神経と電気的に連絡するように電極を配置し留めるために、本明細書に記載されるような脾神経取り付け部を含むことができる。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置によって放射される１つ以上の電気パルスが脾神経活性を刺激する。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置によって放射される１つ以上の電気パルスが脾神経活性を遮断する。
【０１７４】
埋め込み可能な装置は、複数の電極を備える。いくつかの実施形態では、この電極は対になっている。電極対は２つの電極から形成され得、したがって、３つの電極を有する埋め込み可能な装置は３つの電極対を有することができる。脾神経活性は電極対の電極間で検出することができ、又はこの脾神経は、電極対の何れかを使用して刺激することができる。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上、又は１５以上の電極対を備える。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置が２、３、５、６、７、８、９、１０個又はそれより多くの電極を備える。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置は、電気パルスを放射するために電極対内の電極を選択することができる、又は脾神経活性を検出する電極対を選択することができるマルチプレクサを含む。
【０１７５】
脾神経に電気的に接続される２つ以上の電極は、その神経に沿って直線的に配列される必要はない。例えば、電極は神経と係合してもよく、又はその神経に対して横軸に沿う他の組織と係合してもよく、これは横方向にパルスを放射できる。２つ以上の電極は、横軸に沿って、正反対（すなわち１８０°）、又は１８０°未満（例えば、約１７０°以下、約１６０°以下、約１５０°以下、約１４０°以下、約１３０°以下、約１２０°以下、約１１０°以下、約１００°以下、約９０°以下、約８０°以下、約７０°以下、約６０°以下、約５０°以下、約４０°以下、又は約３０°以下）などの任意の角度で脾神経に係合することができる。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、電極対の電極は（約４ｍｍ以下、約３ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、約１．５ｍｍ以下、約１ｍｍ以下、又は約０．５ｍｍ以下など）約５ｍｍ以下で分離される。いくつかの実施形態では、電極対の電極は（約１ｍｍ以上、約１．５ｍｍ以上、約２ｍｍ以上、約３ｍｍ以上、又は約４以上など）約０．５ｍｍ以上離れている。いくつかの実施形態では、電極は、約０．５ｍｍ〜約１ｍｍ、約１ｍｍ〜約１．５ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約２ｍｍ、約２ｍｍ〜約３ｍｍ、約３ｍｍ〜約４ｍｍ、又は約４ｍｍ〜約５ｍｍだけ離れている。
【０１７７】
この電極は、埋め込み可能な装置の本体内の集積回路に電気的に結合される。いくつかの実施形態では、電極は、本体の下に、例えば、本体構成要素（例えば、超音波変換器、集積回路など）に対向する本体ハウジングの基部の面上に配置されるか、又は終端する。いくつかの実施形態では、本明細書で詳述するように、電極はクリップの脚部に沿って終端する。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が、脚部のうちの１つの端から端までの少なくとも一部に沿って露出される。
【０１７８】
電極は、ハウジングの基部内の１つ以上のフィードスルーを介して集積回路に電気的に結合されてもよい。このフィードスルーは例えば、（銀、銅、金、白金、白金黒、又はニッケルを含む金属などの）金属、サファイア、又は導電性セラミック（例えば、インジウムスズ酸化物（ＩＴＯ））であってもよい。電極は、はんだ付け、レーザ溶接、又はフィードスルーを電極に圧着するなどの任意の適切な手段を使用してフィードスルーと接続されてもよい。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置が１つ以上のセンサを含む。このセンサは、温度、酸素濃度、ｐＨ、（グルコースなどの）検体、歪み、又は圧力などの生理学的条件を検出するように構成される。生理学的条件の変動はインピーダンスを調整し、インピーダンスは次に、埋め込み可能な装置上の超音波変換器を流れる電流を変調する。上述のように、この超音波変換機はインテロゲータによって検出される超音波後方散乱を生成し、超音波後方散乱波の変化は生理学的条件に関する情報を反映する。いくつかの実施形態では、このシステムが、生理学的システムの変化を検出するように構成される。いくつかの実施形態では、このシステムが、例えば超音波後方散乱を既知の値に較正することによって、生理学的条件の値又は凡その値を検出するように構成される。埋め込み可能な装置は、同じ生理学的条件又は異なる生理学的条件を検出する場合のある（２、３、４、５つ又はそれ以上など、）１つ以上のセンサを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置が１０、９、８、７、６、又は５つ以下のセンサを備える。例えば、いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置は、温度を検出するように構成される第１のセンサと、酸素を検出するように構成される第２のセンサとを含む。両方の生理学的条件の変化は超音波後方散乱波に符号化することができ、この超音波後方散乱波は、外部コンピューティングシステムによって解読することができる。
【０１８０】
集積回路は、超音波変換器とセンサ及び／又は電極との間で通信する。例えば、超音波変換器は超音波に符号化された情報を受信し、その情報を符号化する電流を生成することができ、この電流は集積回路に送信される。電流に符号化された情報は、電極及び／又はセンサを動作させるための命令を含むことができ、集積回路は、この命令に従って電極及び／又はセンサを動作させることができる。集積回路はまた、センサ及び／又は電極から信号を受信することができ、センサ及び電極から受信された信号に関連する情報を符号化するために、超音波変換器を通して流れる電流を変調することができる。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置は、情報を符号化する超音波後方散乱を放射する。超音波後方散乱は、インテロゲータによって受信され、例えば符号化された情報を決定するために解読され得る。この情報は、埋め込み可能な装置の集積回路内の変調回路を使用して符号化することができる。この変調回路は情報（例えば、検出された電気生理学的パルス又は生理学的条件に関連する情報、又は装置状態に関連する情報）を符号化するために、超音波変換器を通して流れる電流を変調することができる。変調された電流は、超音波後方散乱を調整するために超音波変換器を通して流れ、それによって超音波後方散乱波中の情報を符号化する。変調回路は、オン／オフスイッチ又は電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）などの１つ以上のスイッチを含む。埋め込み可能な装置のいくつかの実施形態と共に使用することができる例示的なＦＥＴは、金属−酸化物−半導体電界効果トランジスタ（ＭＯＳＦＥＴ）である。変調回路は、超音波変換器を流れる電流のインピーダンスを変更することができ、この変換器を通して流れる電流の変動は、電気生理学的信号を符号化する。いくつかの実施形態では、超音波後方散乱に符号化された情報は、埋め込み可能な装置に対する一意の識別子を含む。これは、例えば、複数の埋め込み可能な装置が被験者に埋め込まれたときに、インテロゲータが正しい埋め込み可能な装置と連絡することを確実にするために有用であり得る。いくつかの実施形態では、超音波後方散乱に符号化された情報は、埋め込み可能な装置によって放射された電気パルスを検証する検証信号を含む。いくつかの実施形態では、超音波後方散乱に符号化された情報は、エネルギー蓄積回路（又はエネルギー蓄積回路内の１つ以上のコンデンサ）に格納されたエネルギー量又は電圧を含む。いくつかの実施形態では、超音波後方散乱に符号化された情報は、検出されたインピーダンスを含む。インピーダンス測定値の変化は、瘢痕組織又は電極の経時的な劣化を識別することができる。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、変調回路は、デジタル回路又は混合信号集積回路によって動作され、デジタル化信号又はアナログ信号で情報を能動的に符号化することができる。デジタル回路又は混合信号集積回路は、メモリと、埋め込み可能な装置を動作させるための１つ以上の回路ブロック、システム、又はプロセッサとを含んでいてもよい。これらのシステムは例えば、搭載マイクロコントローラ若しくはプロセッサ、有限状態機械実装、又はインプラント上に格納された若しくはインテロゲータと埋め込み可能な装置との間の超音波通信を介して提供された１つ以上のプログラムを実行することができるデジタル回路を含むことができる。いくつかの実施形態では、デジタル回路又は混合信号集積回路は、アナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）を含み、これは、デジタル回路又は混合信号集積回路によって信号が処理され得るように、インテロゲータから放射される超音波に符号化されたアナログ信号を変換することができる。デジタル回路又は混合信号集積回路は、例えば組織を刺激するための電気パルスを生成するように、電力回路を動作させることもできる。いくつかの実施形態では、デジタル回路又は混合信号集積回路は、インテロゲータによって送信された超音波に符号化されたトリガ信号を受信し、そのトリガ信号に応答して電気パルスを放電するように電力回路を動作させる。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、集積回路は、エネルギー蓄積回路を含むことのできる電力回路を含む。超音波によって電力供給される埋め込み可能な装置は、好ましくは電池無しであるが、電気エネルギーを一時的に蓄積するために、エネルギー蓄積回路は１つ以上のコンデンサを含むことができる。超音波からのエネルギーは超音波変換器で電流に変換され、エネルギー蓄積回路に蓄積できる。このエネルギーは、デジタル回路、変調回路、又は１つ以上の増幅器に電力を供給するなど、埋め込み可能な装置を動作させるために使用することができ、又は組織を刺激するために使用される電気パルスを生成するために使用することができる。いくつかの実施形態では、電力回路は例えば、整流器及び／又はチャージポンプをさらに含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、集積回路は、１つ以上のセンサ及び／又は電極に電流を供給する駆動回路を含む。任意に、駆動回路は、存在する場合には、デジタル回路又は混合信号集積回路によって動作される。いくつかの実施形態では、１つ以上の増幅器は、駆動回路とデジタル回路との間に配列れる。いくつかの実施形態では、集積回路は、センサ及び／又は電極から信号を受信することができる（ＣＭＯＳフロントエンドなどの）フロントエンド回路を含む。このフロントエンド回路で受信した信号はデジタル回路に中継できる。
【０１８５】
図１２は、集積回路と、電気パルスを放射するように構成される電極とを含む埋め込み可能な装置の実施形態の概略図を示す。この埋め込み可能な装置は、超音波変換器と、（１つ以上のコンデンサ（「ＣＡＰ」）を含むことができる）エネルギー蓄積回路を含む電力回路と、デジタル回路又はマルチ信号集積回路と、１対の電極とを含む。超音波変換器は電力回路に接続されており、これは、超音波からのエネルギーをエネルギー蓄積回路に蓄積することを可能にする。電力回路は、デジタル回路又はマルチ信号集積回路が電力回路を動作させることができるように、デジタル回路又はマルチ信号集積回路に接続される。デジタル回路又はマルチ信号集積回路は、超音波変換器にも接続される。トリガ信号が超音波変換器によって受信された超音波に符号化されると、デジタル回路又はマルチ信号集積回路は、トリガ信号を検出することができる。次いで、デジタル回路又はマルチ信号集積回路は、エネルギー回路に格納されたエネルギーを放出するために電力回路を動作させ、それによって、電極を使用して電気パルスを放射することができる。任意に、デジタル回路又はマルチ信号集積回路は、埋め込み可能な装置の動作に関連する情報、又は電極によって検出された電気パルスに関連する情報などの情報を符号化するために、超音波変換器を通して流れる電流を変調することができる変調回路を動作させる、又は含むことができる。
【０１８６】
［脾神経取り付け部］
いくつかの実施形態では、埋め込み可能な医療装置は、本体に取り付けられる脾神経取り付け部を含み、ここでこの脾神経取り付け部は、装置を脾神経又は脾動脈に取り付け、２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するよう配置するように寸法決めされ構成される。いくつかの実施形態では、脾神経取り付け部は、２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するよう配置するために、神経を少なくとも部分的に取り囲むように構成される、本体に取り付けられるクリップである。脾神経は脾動脈に取り付けられていてもよく、脾神経取り付け部は、脾神経と脾動脈とを少なくとも部分的に取り囲むように構成することができる。
【０１８７】
脾神経取り付け部は、埋め込み可能な装置を脾神経及び／又は脾動脈上の所定の位置に保持する。いくつかの実施形態では、脾神経取り付け部は、脾神経及び／又は脾動脈上の埋め込み可能な装置の何らかの回転運動を可能にする。いくつかの実施形態では、脾神経取り付け部は、脾神経及び／又は動脈に内向きの圧力を働かせることによって、その神経及び／又は動脈を把持する。脾神経取り付け部によって働く内向きの圧力の量は、クリップ脚部などの脾神経取り付け部構成要素のばね定数によるのに加えて、脾神経取り付け部のサイズ及び曲率に基づいて、決定することができる。この内向きの圧力は、挿入後に組織が治癒する間、埋め込み可能な装置を所定の位置に保持するのに十分であるべきであるが、脚部に接触する神経上膜又は血管壁が損傷されるほど高くはないべきである。いくつかの実施形態では、神経又は糸状組織への内向きの圧力は、（約０．７ＭＰａ以下、約０．５ＭＰａ以下、又は約０．３ＭＰａ以下など、）約１ＭＰａ以下である。いくつかの実施形態では、神経又は糸状組織への内向きの圧力は、（約０．１ＭＰａから約０．３ＭＰａ、約０．３ＭＰａから約０．５ＭＰａ、約０．５ＭＰａから約０．７ＭＰａ、又は約０．７ＭＰａから約１ＭＰａなど、）約０．１ＭＰａから約１ＭＰａである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、埋め込み可能な医療装置は、超音波を受信し、超音波からのエネルギーを、装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成される超音波変換器を備える本体と、超音波変換器と電気的に連絡する２つ以上の電極と、本体に取り付けられる脾神経取り付け部と、を含み、この脾神経取り付け部は、装置を脾神経又は脾動脈に取り付け、２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するよう配置するように寸法決定され構成される。いくつかの実施形態では、脾神経取り付け部は、脾神経又は脾動脈を少なくとも部分的に取り囲むように構成されるクリップを備える。
【０１８９】
このクリップは、埋め込み可能な装置の本体の下方に延びる複数の可撓性脚部を含むことができる。いくつかの実施形態では、この脚部は湾曲している。例えば、いくつかの実施形態では、この脚部は、脚部が本体の下方に延びるにつれて、本体に向かって湾曲する前に、本体から離れるように延びる。クリップは一対の脚部を含んでもよく、その対の各脚部は本体から離れるように反対方向に延びる。この構成は、脚部が脾神経及び／又は脾動脈に巻きつく（又は少なくとも部分的に脾神経及び／又は脾動脈に巻きつく）ことを可能にする。一対の脚部の脚部は、脚部が互い違いの構成に配置されることを可能にするクロスバーによって接続することができ、対の脚部の一方は、他方の脚部よりも本体に近接して配置される。脚部を装置の本体から異なる距離で互い違いにすることによって、この脚部は、脾神経及び／又は脾動脈を完全に取り囲むように、脚部の端部が互いに通り過ぎて延びるように延びることができる。いくつかの実施形態では、一対の脚部の脚部及びクロスバーが金属、金属合金、セラミック、シリコン、又は非ポリマー材料などの材料の単一片（例えば、同時押出成形又は同時印刷）である。装置の脚部又はクロスバーは、装置の本体に接続される。埋め込み可能な装置がそれぞれクロスバーによって接続された２対の脚部を含む場合、そのクロスバーは、本体の反対端で本体に取り付けられてもよい。本体に取り付けられたクロスバーの端から端までは、脾神経及び／又は脾動脈の軸に平行であり得る同じ軸に沿うことができる。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置の脚部又はクロスバーは、ヒンジ（例えば、ばねヒンジ）などの可撓部を介して装置の本体に接続される。脚部及び可撓部の可撓性は、クリップの脚部を屈曲させることによって、埋め込み可能な装置が神経上の所定の配置に操作されることを可能にし、これは、装置の電極を神経と電気的に連絡するよう正確に配置するために、それらのデフォルト位置へと戻ることができる。
【０１９１】
図５は、クリップを有する埋め込み可能な装置の一例を示す。この埋め込み可能な装置は、超音波変換器５０４及び集積回路５０６を含む本体５０２を含む。超音波変換器５０４はインテロゲータから超音波を受信することができ、この超音波変換器は、超音波からのエネルギーを、装置に電力を供給する電気エネルギーに変換する。超音波変換器５０４は、超音波変換器５０４を通して流れる電流で情報を符号化することのできる集積回路５０６に電気的に接続されている。超音波変換器５０４は、受信した電流に基づいて超音波後方散乱を放射し、この超音波後方散乱は、電流に符号化された情報を符号化する。
【０１９２】
埋め込み可能な装置は、例えば集積回路５０６を通して超音波変換器５０４と電気的に連絡している２つ以上の電極を含む。いくつかの構成では、電極は、例えば集積回路５０６によって動作されることによって神経に電気パルスを放射するように構成される。任意に、脾神経活性は電極によって検出され、検出された脾神経活性に基づいて超音波変換器５０４を通して流れる電流を調節することのできる、集積回路５０６に連絡される。埋め込み可能な装置の本体５０２は、クリップ５０８に取り付けられる。このクリップは神経５１０を取り囲み、２つ以上の電極を神経と電気的に連絡するよう配置するように構成される。
図５に図示される実施形態では、電極は神経５１０と接触する本体５０２の底部に沿って配置される。いくつかの実施形態では、２つ以上の電極が神経と物理的に接触しているが、電極が脾神経と電気的に連絡したままである限り、埋め込み可能な装置のいくらかの移動が許容されてもよい。電極は、脾神経の神経上膜を貫通する必要はない。
【０１９３】
クリップは、脾神経５１０の対向側に配置された第１の脚部５１２及び第２の脚部５１４を含む。クリップの脚部は、クリップを脾神経上に配置するためにその脚部が外側に屈曲することができるように、任意に可撓性である。脚部が解放されると、脚部は内側に跳ね返り、電極を脾神経と電気的に連絡した状態に維持する。脚部のサイズ及び間隔は、脾神経及び／又は脾動脈と係合し取り付けるように構成される。図５に図示される実施形態では、脚部５１４が本体５０２とほぼ同じ長さの幅を有する。脚部５１４は、神経５１０の側面に沿って本体から神経５１０の下まで延びる第１のセグメント５１６と、第１の部分の底部から神経５１０の下方に向かって延びる第２のセグメント５１８とを含む。可撓部５２０（例えば、ばねヒンジなどのヒンジ）は、第１のセグメント５１６と第２のセグメント５１８とを接合し、これは、埋め込み可能な装置が神経上に配置されているときに、第２のセグメント５１８が第１のセグメント５１６に向かって屈曲することを可能にする。第２のセグメント５１８の端部は解放され、第２のセグメント５１８は神経５１０の下方の配置に跳ね返る。任意に、第２の可撓部５２２（例えば、ヒンジであってもよい）が、脚部５０８を本体５０２に取り付ける。第２の可撓部５２２は、埋め込み可能な装置を神経５１０上に配置するときに、脚部５１４が外向きに屈曲することを可能にする。
【０１９４】
図６は、本体６０２と、複数の可撓性脚部６０４、６０６、６０８、及び６１０を備える、神経を少なくとも部分的に取り囲むように構成されるクリップとを含む、埋め込み可能な装置の別の例を示す。本体６０２はハウジングを含み、超音波を受け取り、その超音波からのエネルギーを埋め込み可能な装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成される超音波変換器を収容する。この埋め込み可能な装置は、本体ハウジングの底部に配置された複数の電極をさらに含む。電極は、例えば埋め込み可能な装置の本体６０２内に収容される集積回路を介して、超音波変換器と電気的に連絡している。このクリップが神経を少なくとも部分的に取り囲むように神経上に配置されるときに、電極は脾神経と電気的に連絡するように配置される。
【０１９５】
埋め込み可能な装置の脚部６０４、６０６、６０８、及び６１０は、本体６０２の下方に延びて湾曲しており、これは、脚部が脾神経及び／又は脾動脈の周りに巻き付くことを可能にする。脚部の上部は本体６０２から離れるように延び、その脚部は、本体の下方に延びるにつれて本体６０２に向かって後方に湾曲する。図６に図示されるクリップは、第１の一対の脚部６０４及び６０６と、第２の一対の脚部６０８及び６１０とを含む。対になった脚部は、本体から離れて反対方向に延びている。脚部６０４及び６０６の上部はクロスバー６１２によって接続され、脚部６０８及び６１０の上部はクロスバー６１４によって接続される。クロスバー６１２は可撓部６１６を介して本体６０２に接続され、クロスバー６１４は第２の可撓部（図示せず）を介して本体６０２に接続される。可撓部は例えば、（ばねヒンジなどの）ヒンジであってもよい。クロスバーは本体６０２の対向側に接続され、クロスバーの端から端までは、同じ方向（すなわち、神経に平行）に向けられる。
【０１９６】
クリップは、クリップの脚部が脾神経及び／又は脾動脈を少なくとも部分的に取り囲むことを可能にするように設計される。いくつかの実施形態では、図６に示す装置のクリップなど、脚部の内面が、脾神経及び／又は脾動脈が通過する円筒状空間を形成する。いくつかの実施形態では、装置の脚部は、約５００μｍ〜約８ｍｍ（例えば、約５００μｍ〜約１ｍｍ、約１ｍｍ〜約１．５ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ、約２．５ｍｍ〜約５ｍｍ、又は約５ｍｍ〜約８ｍｍ）の直径を有する円筒形空間を形成する。脾神経は、埋め込み可能な装置を所定の位置にして脾臓動脈に取り付けられる場合があるので、いくつかの実施形態では、その円筒形空間が（約２ｍｍ〜約３ｍｍ、約３ｍｍ〜約４ｍｍ、約４ｍｍ〜約５ｍｍ、約５ｍｍ〜約６ｍｍ、約６ｍｍ〜約７ｍｍ、約７ｍｍ〜約８ｍｍなど、）約２ｍｍ〜約８ｍｍの直径を有する。
【０１９７】
装置の脚部はまた、脾神経に最適に係合するよう寸法決めされてもよく、いくつかの実施形態では、（約２００μｍ〜約４００μｍ、約４００μｍ〜約１ｍｍ、約１ｍｍ〜約１．５ｍｍ、又は約１．５ｍｍ〜約２ｍｍなど、）約２００μｍ〜約２ｍｍの幅（脚部上の任意のコーティング材料を含む）を有していてもよい。いくつかの実施形態では、クリップの脚部は、脾神経及び脾動脈に最適に係合するよう寸法決めされ、（約５００μｍ〜約１ｍｍ、約１ｍｍ〜約１．５ｍｍ、又は約１．５ｍｍ〜約２ｍｍなど、）約５００μｍ〜約２ｍｍの幅（脚部上の任意のコーティング材料を含む）を有していてもよい。
【０１９８】
図７は、クリップを有する埋め込み可能な装置の別の実施形態の側面図を示す。図６に示す埋め込み可能な装置と同様に、埋め込み可能な装置は、脾神経を少なくとも部分的に取り囲むように構成されるクリップを有する本体７０２を含む。クリップは脚部７０４及び７０６を含むが、この装置は、任意に、追加の脚部及び／又は１つ以上のクロスバーを含むことが企図される。ハウジング７０２の底面７０８は、フィードスルー７１０、７１２、及び７１４を含む。このフィードスルーは、装置本体内の集積回路を電極に電気的に接続する。例えば、フィードスルー７１０はコネクション７１８を介して電極７１６に電気的に接続され、フィードスルー７１４はコネクション７２２を介して電極７２０に電気的に接続される。コネクション７１８及び７２２は、例えば、フィードスルーを電極に接続するはんだ、溶接部、又はクリンプであってもよい。電極７１６は脚部７０４の内面に配置され、電極７２０は脚部７０６の内面に配置される。電極は、例えばフィードスルーを介して埋め込み可能な装置の本体７０２内に収容される集積回路を介して、超音波変換器と電気的に連絡している。クリップが少なくとも部分的に神経を取り囲むように神経上に配置されると、電極は、その神経と電気的に連絡するように配置される。脚部７０４及び脚部７０６は、封止材料７２４を介して装置の本体７０２に固定される。この封止材料は、コネクション７１８及び７２２をふさぐこともできる。いくつかの実施形態では、封止材料がエポキシ又はポリマー（シリコーン又はウレタンポリマーなど）である。
【０１９９】
埋め込み可能な装置の脚部は、金属、金属合金、セラミック、シリコン、又は非ポリマー材料を備えることができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が脚部の内面に配置される。脚部は可撓性であり、好ましくは、脚部が神経及び／又は糸状組織の周りに配置され得るように、弾かれる。いくつかの実施形態では、脚部又は脚部の一部は、ポリジメチルシオロキサン（ＰＤＭＳ）、シリコン、ウレタンポリマー、ポリ（ｐ−キシリレン）ポリマー（ＰＡＲＹＬＥＮＥ（登録商標）の商品名で販売されているポリ（ｐ−キシリレン）ポリマーなど）、又はポリイミドなど、好ましくは生体不活性であるエラストマーコーティング又は非エラストマーコーティングでコーティングされる。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置は、脚部の内面上に１つ以上の電極を含む。いくつかの実施形態では、脚部の内面上の１つ以上の電極は、エラストマーコーティング又は非エラストマーポリマーコーティングでコーティングされないが、導電性材料でコーティングされてもよい（例えば、電極の電気的特性を改善するためにＰＥＤＯＴポリマー又は金属で電気めっきされてもよい）。したがって、いくつかの実施形態では、脚部の外面のみが被覆でコーティングされる。任意に、この被覆は、本体のハウジングをさらにコーティングする。例として図７を参照すると、脚部７０４及び７０６の外面は、被覆７２６でコーティングされている。しかしながら、電極７１６及び７２０は脚部７０４及び７０６の内側表面上にあるので、被覆７２６は脚部の内側表面をコーティングしない。
【０２００】
図８Ａ及び図８Ｂは、クリップの脚部に電極を備えた２つの例示的な構成を図示する。図８Ａに示すように、脚部８０２は、エラストマーポリマー又は非エラストマーポリマーなどの被覆８０４でコーティングされる。単一の電極がエラストマー又は非エラストマーポリマーを通して露出され、これは、神経と電気的に連絡し得る。図８Ｂは、脚の内面に沿って複数の電極８０８を有する脚８０６を図示する。図８Ｂに図示される実施形態では、脚部８０６は、エラストマーポリマー又は非エラストマーポリマーでコーティングされていない。しかしながら、脚部８０６は、脚部８０６の外面上のポリマーで任意にコーティングされ得る。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、脚部の末端に近接して配置されてもよく、又は脚部の端から端までに沿って配置されてもよい、１つ以上のフック又はループを、脚部が備える。
このフック又はループは、クリップを適所に操作、屈曲、又は配置するのに役立つよう使用することができる。いくつかの実施形態では、フック又はループが埋め込み可能な装置の本体に向かって湾曲し、いくつかの実施形態ではフック又はループが埋め込み可能な装置の本体から離れるように湾曲する。図９Ａは、脚部の末端にフックを有する脚部の一実施形態を示す。脚部９０２は、開始端９０４で装置の本体に接続し、本体の下方に、本体から離れるように延びる。脚部９０２は、９０８で外向きに湾曲する前に、９０６で内向きに湾曲し、脚部の終端９１２でフック９１０を形成する。いくつかの実施形態では、クリップは、例えば図９Ｂに示すように、クリップの脚部を操作するように構成されるフック又はループを含む。埋め込み可能な装置は、本体９１４の下方に、本体から離れるように延びる脚部９１６に取り付けられた本体９１４を含む。脚部９１６は、例えば連続部（例えば、金属又は非エラストマープラスチック）を介して、本体９１４の反対側のフック９１８に接続される。フック９１８及び脚部９１６は、例えば、この連続部を形成するために、同時押出成形又は同時印刷されてもよい。フック９１８が下向きに押されると、脚部９１６は外向きに押し出される。この機構により、埋め込み可能な装置は、例えば腹腔鏡移植により、神経上に適切に配置することができる。
【０２０２】
埋め込み可能な装置の２つ以上の電極は、クリップによって、神経と電気的に連絡するように配置される。いくつかの実施形態では、２つ以上の電極が神経に直接接触する。いくつかの実施形態では、２つ以上の電極が神経の約２ｍｍ以内（約１．８ｍｍ以内、約１．６ｍｍ以内、約１．４ｍｍ以内、約１．２ｍｍ以内、約１．０ｍｍ以内、約０．８ｍｍ以内、約０．６ｍｍ以内、約０．４ｍｍ以内、又は約０．２ｍｍ以内）に配置される。この電極は、本体の底部に、又は１つ以上のクリップ脚部上に配置されてもよい。本体の下方に延びる脚部は本体を神経に固定し、電極を本体の底部上に配置することによって、この電極は、神経と電気的に連絡するよう配置される。
【０２０３】
［インテロゲータ］
インテロゲータは、埋め込み可能な装置に電力を供給する及び／又は動作させるために使用される超音波を使用して、１つ以上の埋め込み可能な装置と無線で通信することができる。例えば、インテロゲータは、埋め込み可能な装置に電気パルスを放射するように命令するトリガ信号などの、装置を動作させるための命令を符号化する超音波を送信することができる。インテロゲータは、埋め込み可能な装置によって送信された情報を符号化する、埋め込み可能な装置からの超音波後方散乱をさらに受信することができる。この情報は例えば、検出された電気生理学的パルス、埋め込み可能な装置によって放射された電気パルス、及び／又は測定された生理学的条件に関連する情報を含んでいてもよい。インテロゲータは、超音波送信機及び／又は超音波受信機として（又は超音波を代替的に送信又は受信するように構成され得るトランシーバとして）動作することができる１つ以上の超音波変換器を含む。１つ以上のこの変換器は変換器アレイとして配置することができ、インテロゲータは１つ以上の変換器アレイを任意に含むことができる。いくつかの実施形態では、超音波送信機能は、別個の装置上の超音波受信機能から分離される。すなわち、任意に、インテロゲータは、超音波を埋め込み可能な装置に送信する第１の装置と、埋め込み可能な装置から超音波後方散乱を受信する第２の装置とを備える。いくつかの実施形態では、アレイ内の変換器は、規則的な間隔、不規則な間隔を有する、又は疎に位置づけることができる。いくつかの実施形態では、アレイは可撓性である。いくつかの実施形態では、アレイは平面であり、いくつかの実施形態ではアレイは非平面である。
【０２０４】
例示的なインテロゲータが図１０に示されている。図示されたインテロゲータは、複数の超音波変換器を有する変換器アレイを示す。いくつかの実施形態では、変換器アレイは、１個以上、２個以上、３個以上、５個以上、７個以上、１０個以上、１５個以上、２０個以上、２５個以上、５０個以上、１００個以上、２５０個以上、５００個以上、１０００個以上、２５００個以上、５０００個以上、又は１００００個以上の変換器を含む。いくつかの実施形態では、変換器アレイは、１００，０００個以下、５０，０００個以下、２５，０００個以下、１０，０００個以下、５０００個以下、２５００個以下、１０００個以下、５００個以下、２００個以下、１５０個以下、１００個以下、９０個以下、８０個以下、７０個以下、６０個以下、５０個以下、４０個以下、３０個以下、２５個以下、２０個以下、１５個以下、１０個以下、７個以下、又は５個以下の変換器を含む。変換器アレイは、例えば５０個以上の超音波変換器画素を備えるチップとすることができる。
【０２０５】
図１０に示されるインテロゲータは単一の変換器アレイを図示するが、このインテロゲータは１つ以上、２つ以上、又は３つ以上の別個のアレイを含むことができる。いくつかの実施形態では、インテロゲータは、（９、８、７、６、５、４、３、２、又は１個の変換器アレイなど、）１０個以下の変換器アレイを含む。この別個のアレイは例えば、被験者の異なる地点に位置づけることができ、同じ又は異なる埋め込み可能な装置と通信することができる。いくつかの実施形態では、アレイが埋め込み可能な装置の対向側に設置される。インテロゲータは、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を含むことができ、ＡＳＩＣは、変換器アレイ内の各変換器のためのチャネルを含む。いくつかの実施形態では、チャネルが（「Ｔ／Ｒｘ」によって図１０に示される）スイッチを含む。このスイッチは、代替的に、超音波を送信するか又は超音波を受信するように、チャネルに接続された変換器を構成することができる。このスイッチは、超音波受信回路を、より高電圧の超音波送信回路から分離することができる。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、チャネルに接続された変換器は、超音波を受信するためだけに、又は超音波を送信するためだけに構成され、スイッチはチャネルから任意に省略される。チャネルは、送信された超音波を制御するように動作する遅延制御部を含むことができる。遅延制御部は例えば、位相シフト、時間遅延、パルス周波数及び／又は波形（振幅及び波長を含む）を制御することができる。遅延制御部は、超音波を送信するために変換器によって使用されるより高い電圧に遅延制御からの入力パルスをシフトする、レベルシフタに接続することができる。いくつかの実施形態では、各チャネルの波形及び周波数を表すデータが、「波テーブル」に格納され得る。これは、各チャネルの送信波形を異ならせることを可能にする。次いで、このデータを変換器アレイへの実際の送信信号へと「流れ」ださせるために、遅延制御及びレベルシフタを使用することができる。いくつかの実施形態では、各チャネルに対する送信波形は、マイクロコントローラ又は他のデジタルシステムの高速シリアル出力によって直接生成され、レベルシフタ又は高電圧増幅器を介して変換器素子に送られることができる。いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣは、ＡＳＩＣに供給される第１の電圧を、チャネルに印加されるより高い第２の電圧に変換するために、チャージポンプ（図１０に図示）を含む。チャネルは、遅延制御部を動作させるデジタルコントローラなどのコントローラによって制御することができる。
【０２０７】
超音波受信回路では、受信された超音波は、変換器（受信モードに設定）によって電流に変換され、データ取り込み回路に送信される。いくつかの実施形態では、増幅器、アナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）、可変利得増幅器、若しくは組織損失を補償する時間利得制御可変利得増幅器、及び／又は帯域通過フィルタが受信回路に含まれる。ＡＳＩＣは、（インテロゲータの着用可能な実施形態に好ましい）電池などの電源から電力を引き出すことができる。図１０に図示される実施形態では、ＡＳＩＣに１．８Ｖの電源が供給され、これはチャージポンプによって３２Ｖに増加されるが、任意の適切な電圧を使用することができる。いくつかの実施形態では、インテロゲータは、プロセッサと非一時的コンピュータ可読メモリとを含む。いくつかの実施形態では、上述のチャネルがＴ／Ｒｘスイッチを含まず、代わりに、良好な飽和回復を有する低ノイズ増幅器の形態の高電圧Ｒｘ（受信器回路）を有する独立したＴｘ（送信）及びＲｘ（受信）を収容する。いくつかの実施形態では、Ｔ／Ｒｘ回路はサーキュレーターを含む。いくつかの実施形態では、変換器アレイがインテロゲータ送信／受信回路内の処理チャネルよりも多くの変換器素子を含み、マルチプレクサはパルスごとに送信素子の異なるセットを選択する。例えば、３：１マルチプレクサを介して１９２個の物理変換器素子に接続された６４個の送信受信チャネルであって、６４個の変換器素子のみが所与のパルス上でアクティブである。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、インテロゲータは埋め込み可能なである。いくつかの実施形態では、インテロゲータは外部にある（すなわち、埋め込まれていない）。例として、外部インテロゲータは、着用可能であり得、ストラップ又は接着剤によって本体に固定されてもよい。別の例では、外部インテロゲータは、ワンドであり得、（医療専門家などの）ユーザに保持されてもよい。いくつかの実施形態では、インテロゲータは、縫合糸、単純な表面張力や、布ラップ、スリーブ、弾性バンドなどの衣類ベースの固定装置を介して、又は皮下固定によって本体に保持することができる。インテロゲータの変換器又は変換器アレイは、変換器の残りの部分とは別個に配置されてもよい。例えば、変換器アレイは、第１の位置（例えば、１つ以上の埋め込まれた装置の近位）で被験者の皮膚に固定され得、インテロゲータの残りは、第２の位置に配置されてよく、ワイヤは変換器又は変換器アレイをインテロゲータの残りに繋ぐ。
【０２０９】
変換器アレイの具体的な設計は、アレイ内の個々の変換器の所望の貫通深さ、開口サイズ、及びサイズに依存する。変換器アレイのレイリー距離Ｒは、次のように計算される。
【数１】
2021522032.tif 000003
ここで、Ｄは開口部のサイズであり、λは伝播媒体（すなわち組織）内の超音波の波長である。当技術分野で理解されるように、レイリー距離は、アレイによって放射されるビームが完全に形成される距離である。すなわち、受信電力を最大にするために、その圧力場は、レイリー距離での自然焦点に収束する。したがって、いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置は、変換器アレイからレイリー距離とほぼ同じ距離にある。
【０２１０】
変換器アレイ内の個々の変換器は、ビームフォーミング又はビームステアリングのプロセスを通して、レイリー距離と、変換器アレイによって放射される超音波のビームの位置とを制御するように調整することができる。線形拘束最小分散（ＬＣＭＶ）ビームフォーミングなどの技術は、複数の埋め込み可能な装置を外部の超音波トランシーバと通信させるために使用することができる。例えば、Ｂｅｒｔｒａｎｄらの、Beamforming Approaches for Untethered、Ultrasonic Neural Dust Motes for Cortical Recording（a Simulation Study、IEEE EMBC，２０１４年８月）を参照されたい。いくつかの実施形態では、ビームステアリングは、アレイ内の変換器によって放射される超音波の電力又は位相を調節することによって行われる。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、インテロゲータは、１つ以上の変換器を使用して超音波をビームステアリングするための命令、１つ以上の埋め込み可能な装置の相対位置を決定するための命令、１つ以上の埋め込み可能な装置の相対移動をモニターするための命令、１つ以上の埋め込み可能な装置の相対移動を記録するための命令、及び複数の埋め込み可能な装置からの後方散乱を逆畳み込みするための命令のうちの１つ以上を含む。
【０２１２】
任意に、インテロゲータは、モバイル装置（例えば、スマートフォン又はテーブル）などの別個のコンピュータシステムを使用して制御される。コンピュータシステムは、例えばネットワーク接続、無線（ＲＦ）接続、又はＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）を介して、インテロゲータに無線通信することができる。コンピュータシステムは例えば、インテロゲータをオン又はオフしてもよく、又はインテロゲータによって受信された超音波に符号化された情報を分析してもよい。
【０２１３】
［埋め込み可能な装置とインテロゲータとの間の通信］
埋め込み可能な装置とインテロゲータとは、超音波を使用して互いに無線で通信する。埋め込み可能な装置は、埋め込み可能な装置上の１つ以上の超音波変換器を介してインテロゲータから超音波を受信し、この超音波は、埋め込み可能な装置を動作させるための命令を符号化することができる。埋め込み可能な装置上の超音波変換器の振動は、この変換器の電気端子間に電圧を生成し、集積回路を含む装置を通して電流が流れる。電流はエネルギー蓄積回路を充電するために使用することができ、このエネルギー蓄積回路は、例えばトリガ信号を受信した後に電気パルスを放射するために使用されるエネルギーを格納することができる。このトリガ信号は、インテロゲータから埋め込み可能な装置に送信され、電気パルスが放射されるべきであるということを知らせることができる。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、周波数、振幅、パルス長、又はパルス形状（例えば、交流、直流、又はパルスパターン）など、放射されるべき電気パルスに関する情報を含む。デジタル回路はトリガ信号を解読し、パルスを放射するために電極及び電気蓄積回路を動作させることができる。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、超音波後方散乱が埋め込み可能な装置から放射され、これは、埋め込み可能な装置、埋め込み可能な装置によって放射された電気パルス、埋め込み可能な装置によって検出された電気生理学的パルス、又は検出された生理学的条件に関する情報を符号化することができる。例えば、超音波後方散乱は、電気パルスが放射されたことを検証する検証信号を符号化することができる。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置が電気生理学的信号を検出するように構成され、検出された電気生理学的信号に関する情報は超音波後方散乱によってインテロゲータに送信されることができる。超音波後方散乱で信号を符号化するために、埋め込み可能な装置の超音波変換器を通して流れる電流は、検出された電気生理学的信号又は測定された生理学的条件などの符号化された情報の関数として変調される。いくつかの実施形態では、電流の変調はアナログ信号であり得、これは、例えば、検出された脾神経活性によって直接変調され得る。いくつかの実施形態では、電流の変調はデジタル化された信号を符号化し、これは集積回路内のデジタル回路によって制御され得る。後方散乱は、外部の超音波トランシーバ（初期超音波を送信した外部の超音波トランシーバと同じであっても、異なっていてもよい）によって受信される。したがって、電気生理学的信号からの情報は、後方散乱超音波の振幅、周波数、又は位相の変化によって符号化することができる。
【０２１５】
図１１は、埋め込み可能な装置と通信するインテロゲータを示す。外部の超音波トランシーバは、組織を通過することができる超音波（「搬送波」）を放射する。搬送波は、小型化された超音波変換器（例えば、小型化されたバルク圧電変換器、ＰＵＭＴ、又はＣＭＵＴ）に機械的振動を生じさせる。超音波変換器の両端に電圧が生成され、これは、埋め込み可能な装置上の集積回路を通して流れる電流を付与する。超音波変換器を通して流れる電流は、埋め込み可能な装置上の変換器に、後方散乱超音波を放射させる。いくつかの実施形態では、集積回路は、情報を符号化するために超音波変換器を通して流れる電流を変調し、結果としてもたらされた超音波後方散乱波が情報を符号化する。後方散乱波は、インテロゲータによって検出することができ、超音波後方散乱に符号化された情報を解釈するために分析することができる。
【０２１６】
インテロゲータと埋め込み可能な装置との間の通信は、超音波を送受信するパルスエコー法を使用することができる。パルスエコー法では、インテロゲータが所定の周波数で一連のインテロゲーションパルスを送信し、次いで、埋め込まれた装置から後方散乱エコーを受信する。いくつかの実施形態では、このパルスは、正方形、長方形、三角形、鋸歯状、又は正弦波である。いくつかの実施形態では、出力されるパルスは、２レベル（ＧＮＤ及びＰＯＳ）、３レベル（ＧＮＤ、ＮＥＧ、ＰＯＳ）、５レベル、又は任意の他の複数レベル（例えば、２４ビットＤＡＣを使用する場合）とすることができる。いくつかの実施形態では、パルスは、動作中にインテロゲータによって連続的に送信される。いくつかの実施形態では、パルスがインテロゲータによって連続的に送信されるとき、そのインテロゲータ上の変換器の一部は超音波を受信するように構成され、そのインテロゲータ上の変換器の一部は超音波を送信するように構成される。超音波を受信するように構成される変換器と、超音波を送信するように構成される変換器とは、インテロゲータの同じ変換器アレイ上にあることができ、異なる変換器アレイ上にあることもできる。いくつかの実施形態では、インテロゲータ上の変換器が超音波を代替的に送信又は受信するように構成することができる。例えば、変換器は、１つ以上のパルスを送信することと、休止期間との間をサイクルすることができる。この変換器は、１つ以上のパルスを送信するときに超音波を送信するように構成され、次いで、休止期間中に受信モードに切り替えることができる。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、後方散乱超音波は、埋め込み可能な装置によってデジタル化される。例えば埋め込み可能な装置は、オシロスコープ又はアナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）及び／又はメモリを含むことができ、これらは、電流（又はインピーダンス）変動における情報をデジタル的に符号化することができる。情報を符号化することができるデジタル化された電流変動は、超音波変換器によって受信され、これは、次いでデジタル化された音波を送信する。デジタル化されたデータは、例えば特異値分解（ＳＶＤ）と最小二乗法に基づく圧縮とを使用することによって、アナログデータを圧縮することができる。いくつかの実施形態では、この圧縮は相関器又はパターン検出アルゴリズムによって行われる。後方散乱信号は、単一の時点で再構成データポイントを生成するために、後方散乱領域の第４順のバターワースバンドパスフィルタ整流積分などの、一連の非線形変換を経てもよい。このような変換は、ハードウェア（すなわち、ハードコーディングされた）又はソフトウェアの何れかで行うことができる。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、デジタル化されたデータが一意の識別子を含むことができる。この一意の識別子は、例えば、複数の埋め込み可能な装置及び／又は複数の電極対を備える埋め込み可能な装置を備えるシステムにおいて有用であり得る。例えば一意の識別子は、複数の埋め込み可能な装置からのものであるとき、例えば埋め込み可能な装置から（検証信号などの）情報を送信するときに、発端の埋め込み可能な装置を識別することができる。いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置は複数の電極対を備え、これらの電極対は、単一の埋め込み可能な装置によって同時に又は代替的に電気パルスを放射してもよい。電極の異なる対は例えば、異なる組織（例えば、異なる神経若しくは異なる筋肉）又は同じ組織の異なる領域において電気パルスを放射するように構成され得る。デジタル化された回路は、どの電極対が電気パルスを放射したかを識別及び／又は検証するために、一意の識別子を符号化することができる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、デジタル化された信号はアナログ信号のサイズを圧縮する。デジタル化された信号の減少したサイズは、超音波後方散乱で符号化された情報のより効率的な報告を可能にすることができる。デジタル化を通じて送信される情報のサイズを圧縮することによって、潜在的に重複する信号を正確に送信することができる。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、インテロゲータは複数の埋め込み可能な装置と通信する。これは、例えば、多入力多出力（ＭＩＭＯ）システム理論を使用して行うことができる。例えば、時分割多重化、空間多重化、又は周波数多重化を使用した、インテロゲータと複数の埋め込み可能な装置との間の通信。インテロゲータは、逆畳み込みされ得る複数の埋め込み可能な装置からの結合された後方散乱を受信することができ、それによって、各埋め込み可能な装置から情報を抽出する。いくつかの実施形態では、インテロゲータは、変換器アレイからの送信された超音波を、ビームステアリングを介して特定の埋め込み可能な装置へと集束させる。このインテロゲータは、送信された超音波を第１の埋め込み可能な装置に集束させ、第１の埋め込み可能な装置からの後方散乱を受信し、送信された超音波を第２の埋め込み可能な装置に集束させ、第２の埋め込み可能な装置からの後方散乱を受信する。いくつかの実施形態では、インテロゲータは超音波を複数の埋め込み可能な装置に送信し、次いで、複数の埋め込み可能な装置から超音波を受信する。
【０２２１】
［例示的な実施形態］
以下の実施形態は例示的なものであり、本発明を限定するものと考えるべきではない。
【０２２２】
［実施形態１］
被験者の免疫系を調整する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経と電気的に連絡している２つ以上の電極を備える、変換することと、装置を用いて脾神経を電気的に刺激することと、を備える、方法。
【０２２３】
［実施形態２］
被験者の炎症を減少させる方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、装置を用いて脾神経を電気的に刺激することであって、その刺激は、被験者の炎症を低減するよう構成される、刺激することと、を備える方法。
【０２２４】
［実施形態３］
炎症が自己免疫疾患によって引き起こされる、実施形態２に記載の方法。
【０２２５】
［実施形態４］
炎症が関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、又は脊椎炎によって引き起こされる、実施形態２又は３に記載の方法。
【０２２６】
［実施形態５］
被験者の炎症性疾患を治療する方法であって
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
超音波からのエネルギーを、炎症性疾患を有する被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、装置を用いて脾神経を電気的に刺激することであって、その刺激は、被験者の炎症を低減するよう構成される、刺激することと、を備える方法。
【０２２７】
［実施形態６］
炎症性疾患が自己免疫疾患である、実施形態５に記載の方法。
【０２２８】
［実施形態７］
炎症性疾患が関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、又は脊椎炎である、実施形態５又は６に記載の方法。
【０２２９】
［実施形態８］
被験者の炎症性サイトカインの血中濃度を低下させる方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、装置を使用して脾神経を電気的に刺激することであって、その刺激は、被験者の炎症性サイトカインの血中濃度を低減するように構成される、刺激することと、を備える方法。
【０２３０】
［実施形態９］
その方法が、炎症性サイトカインの脾臓放出を減少させる、実施形態８に記載の方法。
【０２３１】
［実施形態１０］
炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、又は高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）である、実施形態８又は９に記載の方法。
【０２３２】
［実施形態１１］
脾神経を電気的に刺激することが、被験者の１つ以上の免疫細胞の活性化を低下させる、実施形態１乃至１０の何れか一つに記載の方法。
【０２３３】
［実施形態１２］
脾神経を電気的に刺激することが、被験者のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性化を低下させる、実施形態１１に記載の方法。
【０２３４】
［実施形態１３］
脾神経が、５００μｓ未満の長さの１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態１乃至１２の何れか一つに記載の方法。
【０２３５】
［実施形態１４］
脾神経が、約１００μｓ〜２００μｓの長さの１つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態１乃至１３の何れか一つに記載の方法。
【０２３６】
［実施形態１５］
１つ以上の電気パルスが、約７５０μＡ〜約１０ｍＡの振幅を有する、実施形態１３又は１４に記載の方法。
【０２３７】
［実施形態１６］
脾神経が、２つ以上の電気パルスを備える複数のパルス列を使用して電気的に刺激され、そのパルス列は約５００ｍｓ以上の滞留時間によって分離される、実施形態１乃至１５の何れか一つに記載の方法。
【０２３８】
［実施形態１７］
脾神経を電気的に刺激することが、トリガ信号に応答して生じる、実施形態１乃至１６の何れか１つに記載の方法。
【０２３９】
［実施形態１８］
トリガ信号が、埋め込み可能な医療装置によって受信された超音波内で符号化される、実施形態１７に記載の方法。
【０２４０】
［実施形態１９］
トリガ信号が脾神経活性に基づく、実施形態１７又は１８に記載の方法。
【０２４１】
［実施形態２０］
トリガ信号が、ベースライン脾神経活性からの偏位に基づく、実施形態１７乃至１９の何れか１つに記載の方法。
【０２４２】
［実施形態２１］
脾神経活性が埋め込まれた医療装置によって検出される、実施形態１９又は２０に記載の方法。
【０２４３】
［実施形態２２］
トリガ信号が、測定された生理学的条件にさらに基づく、実施形態１７乃至２１の何れか１つに記載の方法。
【０２４４】
［実施形態２３］
生理学的条件が温度、脈拍数、又は血圧である、実施形態２２に記載の方法。
【０２４５】
［実施形態２４］
生理学的条件が埋め込まれた医療装置によって測定される、実施形態２２又は２３に記載の方法。
【０２４６】
［実施形態２５］
脾神経活性又は生理学的条件に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射することを備える、実施形態２２乃至２４の何れか１つに記載の方法。
【０２４７】
［実施形態２６］
脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する超音波後方散乱が、外部装置によって受信される、実施形態２５に記載の方法。
【０２４８】
［実施形態２７］
超音波後方散乱は、装置の状態に関連する情報、又は装置によって放射される１つ以上の電気パルスをさらに符号化する、実施形態２５又は２６に記載の方法。
【０２４９】
［実施形態２８］
外部装置において、トリガ信号を符号化する超音波を送信することを備える、実施形態１９乃至２７の何れか１つに記載の方法。
【０２５０】
［実施形態２９］
被験者の免疫系をモニターする方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、
脾神経の電気的活性を検出することと、
脾神経の電気的活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射することと、被験者の免疫系の状態の変化を示す、ベースラインの電気的活性に対する電気的活性の偏位をモニターすることと、を備える方法。
【０２５１】
［実施形態３０］
脾神経の電気的活性の増加が免疫系活性の増加を示す、実施形態２９に記載の方法。
【０２５２】
［実施形態３１］
被験者の炎症をモニターすることであって、脾神経の電気的活性の変化が、被験者の炎症の変化を示す、実施形態２９又は３０に記載の方法。
【０２５３】
［実施形態３２］
脾神経の電気的活性の増加が、被験者の炎症の変化を示す、実施形態３１に記載の方法。
【０２５４】
［実施形態３３］
脾神経の電気的活性の減少が、被験者の炎症の低減を示す、実施形態３１又は３２に記載の方法。
【０２５５】
［実施形態３４］
炎症が自己免疫疾患によって引き起こされる、実施形態３１乃至３３の何れか一つに記載の方法。
【０２５６】
［実施形態３５］
炎症が関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、又は脊椎炎によって引き起こされる、実施形態３１乃至３４の何れか一つに記載の方法。
【０２５７】
［実施形態３６］
その方法が、被験者に投与される療法をモニターすることを備える、実施形態２９乃至３５の何れか１つに記載の方法。
【０２５８】
［実施形態３７］
その療法を被験者に実施することをさらに備える、実施形態３６に記載の方法。
【０２５９】
［実施形態３８］
その療法が抗炎症療法である、実施形態３６又は３７に記載の方法。
【０２６０】
［実施形態３９］
抗炎症療法が、検出された炎症の増加に応じて実施される、実施形態３８に記載の方法。
【０２６１】
［実施形態４０］
抗炎症療法が薬物療法である、実施形態３８又は３９に記載の方法。
【０２６２】
［実施形態４１］
抗炎症療法が神経を電気的に刺激することを備える、実施形態３８又は３９に記載の方法。
【０２６３】
［実施形態４２］
神経が、被験者の迷走神経、腹腔神経節、横隔膜下迷走神経、内臓神経、上腸間膜神経、又は脾神経である、実施形態４１に記載の方法。
【０２６４】
［実施形態４３］
超音波後方散乱を外部装置で受信することを備える、実施形態２９乃至４２の何れか１つに記載の方法。
【０２６５】
［実施形態４４］
被験者に炎症の療法を実施する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、
脾神経の電気的活性を検出することと、
脾神経の電気的活性を符号化する超音波後方散乱を放射することと、
脾神経の電気的活性のベースラインの電気的活性と比較して脾神経の電気的活性の偏位をモニターすることと、脾神経の電気的活性の偏位が炎症応答を示す場合に抗炎症療法を実施することと、を備える方法。
【０２６６】
［実施形態４５］
その療法が薬物療法である、実施形態４４に記載の方法。
【０２６７】
［実施形態４６］
その療法は、神経を電気的に刺激することを備える、実施形態４４に記載の方法。
【０２６８】
［実施形態４７］
神経が、被験者の迷走神経、腹腔神経節、横隔膜下迷走神経、内臓神経、上腸間膜神経、又は脾神経である、実施形態４６に記載の方法。
【０２６９】
［実施形態４８］
被験者に実施される療法を調節する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、
脾神経の電気的活性を検出することと、
脾神経の電気的活性を符号化する超音波後方散乱を放射することと、
外部装置での超音波後方散乱を受信することと、
脾神経のベースラインの電気的活性と比較した脾神経の電気的活性の偏位をモニターすることであって、その偏位は、被験者の免疫システム状態の変化を示す、モニターすることと、被験者の免疫システム状態の変化に基づいて療法を調節することと、を備える方法。
【０２７０】
［実施形態４９］
免疫系状態の変化が炎症応答の変化である、実施形態４８に記載の方法。
【０２７１】
［実施形態５０］
その療法を被験者に実施することをさらに含む、実施形態４８又は４９に記載の方法。
【０２７２】
［実施形態５１］
その療法が抗炎症療法である、実施形態４８乃至５０の何れか一つに記載の方法。
【０２７３】
［実施形態５２］
抗炎症療法が所望の効果をもたらさないか、又は望ましくない炎症応答をもたらす場合に、抗炎症療法が調節される、実施形態５１に記載の方法。
【０２７４】
［実施形態５３］
抗炎症療法が所望の効果を得る場合、抗炎症療法は中止される、実施形態５１又は５２に記載の方法。
【０２７５】
［実施形態５４］
その療法が薬物療法を含む、実施形態４８乃至５３の何れか一つに記載の方法。
【０２７６】
［実施形態５５］
療法を調節することが、被験者に実施される療法の周波数又は用量を調節することを備える、実施形態５４に記載の方法。
【０２７７】
［実施形態５６］
その療法は、神経を電気的に刺激することを含む、実施形態４８乃至５４の何れか１つに記載の方法。
【０２７８】
［実施形態５７］
神経が、被験者の迷走神経、腹腔神経節、横隔膜下迷走神経、内臓神経、上腸間膜神経、又は脾神経である、実施形態５６に記載の方法。
【０２７９】
［実施形態５８］
療法を調整することが、神経を電気的に刺激するために使用される１つ以上の電気パルスの周波数、電圧、電流、又は持続時間を調節することを備える、実施形態５６又は５７に記載の方法。
【０２８０】
［実施形態５９］
被験者が、炎症を引き起こす自己免疫疾患を有する、実施形態４４乃至５８の何れか一つに記載の方法。
【０２８１】
［実施形態６０］
被験者が、関節リウマチ、クローン病、大腸炎、ループス、又は脊椎炎を有する、実施形態４４乃至５９の何れか１つに記載の方法。
【０２８２】
［実施形態６１］
被験者の血圧を調整する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、装置を使用して脾神経を電気的に刺激することであって、その刺激は、被験者の血圧を調整するように構成される、刺激することと、を備える方法。
【０２８３】
［実施形態６２］
被験者の高血圧を治療する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することであって、装置が被験者の脾神経に接触する２つ以上の電極を備える、変換することと、装置を用いて脾神経を電気的に刺激することであって、その刺激は、被験者の高血圧を低減するよう構成される、刺激することと、を備える方法。
【０２８４】
［実施形態６３］
脾神経を電気的に刺激することが、脾神経活性を遮断することを備える、実施形態６１又は６２に記載の方法。
【０２８５】
［実施形態６４］
脾神経を電気的に刺激することが、約１ｋＨｚ以上の周波数で複数の電気パルスを放射することを備える、実施形態６１乃至６３の何れか１つに記載の方法。
【０２８６】
［実施形態65］
脾神経を電気的に刺激することが、トリガ信号に応答して生じる、実施形態６０乃至６３の何れか１つに記載の方法。
【０２８７】
［実施形態６６］
トリガ信号が、埋め込み可能な医療装置によって受信された超音波内で符号化される、実施形態６５に記載の方法。
【０２８８】
［実施形態６７］
トリガ信号が脾神経活性に基づく、実施形態６５又は６６に記載の方法。
【０２８９】
［実施形態６８］
トリガ信号が、ベースライン脾神経活性からの偏位に基づく、実施形態６５乃至６７の何れか１つに記載の方法。
【０２９０】
［実施形態６９］
脾神経活性が埋め込まれた医療装置によって検出される、実施形態６７又は６８に記載の方法。
【０２９１】
［実施形態７０］
トリガ信号が、測定された生理学的条件にさらに基づく、実施形態６７乃至６９の何れか１つに記載の方法。
【０２９２】
［実施形態７１］
生理学的条件が温度、脈拍数、又は血圧である、実施形態７０に記載の方法。
【０２９３】
［実施形態７２］
生理学的条件が埋め込まれた医療装置によって測定される、実施形態７０又は７１に記載の方法。
【０２９４】
［実施形態７３］
脾神経活性又は生理学的条件に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射することを備える、実施形態６９乃至７０の何れか１つに記載の方法。
【０２９５】
［実施形態７４］
脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する超音波後方散乱が、外部装置によって受信される、実施形態７３に記載の方法。
【０２９６】
［実施形態７５］
超音波後方散乱は、装置の状態に関連する情報、又は装置によって放射される１つ以上の電気パルスをさらに符号化する、実施形態７３又は７４に記載の方法。
【０２９７】
［実施形態７６］
外部装置において、トリガ信号を符号化する超音波を送信することを備える、実施形態６５乃至７５の何れか１つに記載の方法。
【０２９８】
［実施形態７７］
外部装置を使用して埋め込み可能な医療装置に電力を供給する超音波を送信することを備える、実施形態１乃至７６の何れか一項に記載の方法。
【０２９９】
［実施形態７８］
埋め込まれた医療装置が、脾神経及び脾動脈を囲む血管周囲筋膜に完全に埋め込まれる、実施形態１乃至７７の何れか一つに記載の方法。
【０３００】
［実施形態７９］
脾神経が脾動脈から分離されない、実施形態１乃至７８の何れか一つに記載の方法。
【０３０１】
［実施形態８０］
埋め込み可能なの医療装置が電池を備えない、実施形態１乃至７９の何れか１つに記載の方法。
【０３０２】
［実施形態８１］
埋め込み可能なの医療装置が無線周波数通信システムを備えない、実施形態１乃至８０の何れか１つに記載の方法。
【０３０３】
［実施形態８２］
埋め込み可能なの医療装置は、装置の本体から延びる電気リード線を備えない、実施形態１乃至８１の何れか１つに記載の方法。
【０３０４】
［実施形態８３］
埋め込まれた医療装置は、超音波変換器を備える本体を備え、その装置の本体が脾神経又は脾動脈に取り付けられる、実施形態１乃至８２の何れか一つに記載の方法。
【０３０５】
［実施形態８４］
埋め込まれた医療装置は、本体に取り付けられた脾神経取り付け部を備え、この脾神経取り付け部は、装置を脾神経又は脾臓動脈に取り付け、２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するよう配置するように寸法決めされ構成される、実施形態８３に記載の方法。
【０３０６】
［実施形態８５］
埋め込まれた医療装置は、最長寸法で約５ｍｍ以下の長さを有する、実施形態１乃至８４の何れか１つに記載の方法。
【０３０７】
［実施形態８６］
埋め込み可能な医療装置が、約５ｍｍ３以下の体積を有する、実施形態１乃至８４の何れか１つに記載の方法。
【０３０８】
［実施形態８７］
被験者が抗環状シトルリン化ペプチド（抗ＣＣＰ）陽性であるか、又は疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に応答しない、実施形態１乃至８６の何れか１つに記載の方法。
【０３０９】
［実施形態８８］
被験者がヒトである、実施形態１乃至８７の何れか一つに記載の方法。
【０３１０】
［実施形態８９］
埋め込み可能な医療装置であって、
超音波を受信し、その超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成される超音波変換器を備える本体と、
超音波変換器と電気的に連絡する２つ以上の電極であって、この電極は脾神経を電気的に刺激するか、又は脾神経活性を検出するように構成される、電極と、
本体に取り付けられる脾神経取り付け部であって、この脾神経取り付け部は装置を脾神経又は脾動脈に取り付け、２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するように寸法決めされ、構成される、脾神経取り付け部と、を備える埋め込み可能な医療装置。
【０３１１】
［実施形態９０］
脾神経取り付け部が、脾神経又は脾動脈を少なくとも部分的に取り囲むように構成されるクリップを含む、実施形態８９に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３１２】
［実施形態９１］
クリップは、本体の下方に延びる複数の可撓性脚部を備える、実施形態９０に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３１３】
［実施形態９２］
埋め込み可能な装置は、フック又はループを操作することに応答して、可撓性脚部のうちの少なくとも１つを操作するように構成されるフック又はループを備える、実施形態９１に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３１４】
［実施形態９３］
フック又はループが、可撓性脚部のうちの１つの端部に配置される、実施形態９２に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３１５】
［実施形態９４］
フック又はループが、本体の近位に配置される、実施形態９２に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３１６】
［実施形態９５］
可撓性脚部が湾曲している、実施形態９１乃至９４の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３１７】
［実施形態９６］
脚部が本体の下方に延びるにつれて、脚部が本体に向かって湾曲する前に本体から離れるように延びる、実施形態９５に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３１８】
［実施形態９７］
複数の可撓性脚部は少なくとも１対の脚部を備え、この一対の脚部は、反対方向に本体から離れて下方に延びる第１の脚部及び第２の脚部を備える、実施形態９６に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３１９】
［実施形態９８］
第１の脚部及び第２の脚部は、本体に接続されたクロスバーによって接続される、実施形態９７に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３２０】
［実施形態９９］
クロスバーは、可撓部を介して装置の本体に接続される、実施形態９８に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３２１】
［実施形態１００］
可撓部がヒンジである、実施形態９９に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３２２】
［実施形態１０１］
装置が２対の脚部を備え、この対の脚部それぞれは本体の反対側に配置される、実施形態９７乃至１００の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３２３】
［実施形態１０２］
脚部が、本体の底面を通して本体に取り付けられる、実施形態９１乃至１０１の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３２４】
［実施形態１０３］
脚部が、本体の側壁を通して本体に取り付けられる、実施形態９１乃至１０１の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３２５】
［実施形態１０４］
脚部が、金属、金属合金、セラミック、シリコン、又は非ポリマー材料を備える、実施形態９１乃至１０３の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３２６】
［実施形態１０５］
脚部が、エラストマーコーティング又は非エラストマーポリマーコーティングを備える、実施形態９１乃至１０４の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３２７】
［実施形態１０６］
エラストマーコーティング又は非エラストマーポリマーコーティングは生体不活性である、実施形態１０５に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３２８】
［実施形態１０７］
エラストマーコーティング又は非エラストマーポリマーコーティングが、シリコン、ポリ（ｐ−キシリレン）ポリマー、ウレタンポリマー、又はポリイミドである、実施形態１０５又は１０６に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３２９】
［実施形態１０８］
脚部のうちの少なくとも１つは、エラストマーコーティング又は非エラストマーポリマーコーティングでコーティングされた外面と、エラストマーコーティング又は非エラストマーポリマーコーティングでコーティングされていない少なくとも１つの電極を備える内面とを備える、実施形態１０５乃至１０７の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３３０】
［実施形態１０９］
本体が底面を備え、２つ以上の電極が本体の底面上で終端される、実施形態８９乃至１０８の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３３１】
［実施形態１１０］
２つ以上の電極がクリップ上に配置される、実施形態８９乃至１０９の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３３２】
［実施形態１１１］
クリップが本体の下方に延びる複数の可撓性脚部を備え、２つ以上の電極がその可撓性脚部上に配置される、実施形態１１０に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３３３】
［実施形態１１２］
本体がハウジングを含む、実施形態８９乃至１１１の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３３４】
［実施形態１１３］
ハウジングが、生体不活性材料を備えるか、又はそれでコーティングされる、実施形態１１２に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３３５】
［実施形態１１４］
ハウジングが生体不活性材料を備え、ここで、ハウジングの生体不活性材料がチタン又はセラミックを備える、実施形態１１３に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３３６】
［実施形態１１５］
本体は、超音波変換器及び２つ以上の電極に電気的に接続された集積回路を備える、実施形態８９乃至１１４の何れか一項に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３３７】
［実施形態１１６］
集積回路は、コンデンサを備えるエネルギー蓄積回路を備える、実施形態１１５に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３３８】
［実施形態１１７］
本体は、最長寸法で約５ｍｍ以下の長さである、実施形態８９乃至１１６の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３３９】
［実施形態１１８］
超音波変換器は、脾神経活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放射するように構成される、実施形態８９乃至１１７の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３４０】
［実施形態１１９］
情報が、生理学的条件、装置状態、又は放射された電気パルスに関連する情報をさらに備える、実施形態１１８に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３４１】
［実施形態１２０］
超音波変換器は、埋め込み可能な装置を操作するための命令を符号化する超音波を受信するように構成される、実施形態８９乃至１１９の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３４２】
［実施形態１２１］
命令が、電気パルスを神経に放射するように埋め込み可能な装置を動作させるトリガ信号を備える、実施形態１２０に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３４３】
［実施形態１２２］
脾神経取り付け部が、装置をヒトの脾神経に取り付けるように寸法決めされ、構成される、実施形態８９乃至１２１の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３４４】
［実施形態１２３］
埋め込み可能な医療装置が電池を備えない、実施形態８９乃至１２２の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３４５】
［実施形態１２４］
埋め込み可能な医療装置が無線周波数通信システムを備えない、実施形態８９乃至１２３の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３４６】
［実施形態１２５］
埋め込み可能な医療装置は、脾神経取り付け部上で終端することなく装置の本体から延びる電気リード線を備えない、実施形態８９乃至１２４の何れか一項に記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３４７】
［実施形態１２５］
２つ以上の電極は、脾神経を電気的に刺激し脾神経活性を検出するように構成される、実施形態８９乃至１２５の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３４８】
［実施形態１２７］
２つ以上の電極が、
脾神経を電気的に刺激するように構成される第１の電極及び第２の電極と、
脾神経活性を検出するように構成される第３の電極及び第４の電極とを備える、実施形態８９乃至１２６の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置。
【０３４９】
［実施形態１２８］
実施形態８９乃至１２７の何れか１つに記載の埋め込み可能な医療装置と、
埋め込み可能な医療装置に超音波を送信するように構成されるインテロゲータであって、この超音波は、検出された脾神経活性、検出された脾神経活性の変化、生理学的条件、又は生理学的条件の変化に応答してトリガ信号をさらに符号化する、インテロゲータと、を備える閉ループシステム。
【０３５０】
［実施形態１２９］
被験者の脾神経活性を調整する方法であって、
外部の超音波変換器からの超音波を受信することと、
超音波からのエネルギーを、被験者の脾神経と電気的に連絡している２つ以上の電極を備える、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、装置を用いて脾神経を電気的に刺激することと、を備える、方法。
【０３５１】
［実施形態１３０］
複数の二相電気パルスを備えるパルス列を使用して被験者の脾神経を電気的に刺激することを備える、被験者の免疫系を調整する方法。
【０３５２】
［実施形態１３１］
二位相性電気パルスは、カソード相が続くアノード相を備える、実施形態１３０に記載の方法。
【０３５３】
［実施形態１３２］
パルス列が、１つ以上の炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、実施形態１３０又は１３１に記載の方法。
【０３５４】
［実施形態１３３］
パルス列が、１つ以上の炎症性サイトカインの血中濃度を低下させるように構成される、実施形態１３０又は１３１に記載の方法。
【０３５５】
［実施形態１３４］
１つ以上の炎症性サイトカインが、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β又はＨＭＧＢ１のうちの１つ以上を含む、実施形態１３２又は１３３に記載の方法。
【０３５６】
［実施形態１３５］
パルス列が、免疫細胞の活性化を増加させるように構成される、実施形態１３０又は１３１に記載の方法。
【０３５７】
［実施形態１３６］
パルス列が、免疫細胞の活性化を減少させるように構成される、実施形態１３０又は１３１に記載の方法。
【０３５８】
［実施形態１３７］
免疫細胞がナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、実施形態１３５又は１３６記載の方法。
【０３５９】
［実施形態１３８］
電気パルスが１ミリ秒未満の長さである、実施形態１３０乃至１３７の何れか１つに記載の方法。
【０３６０】
［実施形態１３９］
電気パルスの周波数が約１００Ｈｚ以下である、実施形態１３０乃至１３８の何れか１つに記載の方法。
【０３６１】
［実施形態１４０］
その方法が、本明細書に記載の完全に埋め込み可能なの装置などの埋め込み可能な装置を使用して実装される、実施形態１３０乃至１３９の何れか１つに記載の方法。
【０３６２】
［実施形態１４１］
この方法が、外部の超音波変換器から超音波を受信することと、その超音波からのエネルギーを、被験者に完全に埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することとをさらに備え、この装置は被検体の脾神経と電気的に連絡する２つ以上の電極を備える、実施形態１３０乃至１４０の何れか１つに記載の方法。
【０３６３】
［実施例］
本出願は、本出願の例示的な実施形態として提供される以下の非限定的な実施例を参照することによって、より良く理解される場合がある。以下の実施例は、実施形態をより完全に説明するために提示され、本出願の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本出願の特定の実施形態を本明細書に示し、説明したが、そのような実施形態が単に例として提供されることは明らかであろう。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換が当業者に想起されてもよい。本明細書に記載された方法を実施する際に、本明細書に記載された実施形態の様々な代替形態が採用されてもよいことは理解されたい。
【０３６４】
［実施例１：免疫系を調整する脾神経の刺激］
この実施例では、脾神経刺激は、リポ多糖類の静脈内注入によってトリガされる急性免疫チャレンジに対する炎症応答を低減させるための方法として使用された。体重がおよそ２５０〜４００グラムである成体の雌雄のルイス・ラットは、ＭＡのウィルミントンにあるチャールズ・リバー・ラボラトリーズ社から調達した。ラットを１２時間の光／暗サイクルでペアで飼育し、自由に給餌した。すべての実験は、地域の動物実験委員会のガイドラインに従って行われた。
【０３６５】
動物を、デジタル気化器（Kent Scientific、Ｔｏｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＣＴ）を使用して純酸素と混合したイソフルランガスを用いて完全に麻酔した。動物を仰臥位に置き、中心温度をモニターし赤外線加熱パッドを制御するために直腸体温計を挿入し、酸素飽和度をモニターするためにパルスオキシメーター（Kent Scientific、Ｔｏｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＣＴ）を右前足にクリップした。左側側面と腹部との毛皮を刈り込んだ。左大腿動脈及び静脈は、医療グレードのマイクロウレタンチューブ（Scientific Commodities、Ｉｎｃ．、Lake Havasu City、ＡＺ）を使用してカテーテル処理され、ブタ腸粘膜由来の５０Ｕ／ｍｌヘパリンナトリウム溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）でカテーテルを固定した。動脈圧波形を取り込むために、動脈ラインを圧力変換器（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Wood Dale、ＩＬ）に接続し、静脈ラインを、後の工程における注入及び回収点として使用した。
【０３６６】
腹腔へのアクセスを得るために正中開腹術を施行した。脾神経血管束を同定し、腹腔動脈からの近位起始部と、脾門部に入る前に動脈が分岐する遠位点の間で区域を選択した。動脈のおよそ３ｍｍの断片を、その付随する脾神経枝と共に静脈及び周囲組織から穏やかに単離し、１ｍｍ間隔で位置づけられた３×５０μｍ幅の白金電極（Ｍｉｃｒｏｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を収容する神経カフに入れた。３ｍｍ×３ｍｍの正方形の０．００４インチの白金シートから作成された特注の対電極を、カフから数ミリメートル離れて膵臓組織と接触して近くに位置づけた。最後に、Ａｇ／Ｃｌペレット接地電極（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を腹腔内に位置づけた。
【０３６７】
神経カフ電極が脾神経と電気的に接触していることを検証するために、カフの３つの電極及び接地電極は、疑似三極構成で差動増幅器（Ａ−Ｍシステム、Ｓｅｑｕｉｍ、ＷＡ）に接続された。信号を１０００ｘに増幅し、１００Ｈｚと５ｋＨｚの間で帯域通過フィルタをかけ、デジタルオシロスコープ（Ｔｅｋｔｒｏｎｉｘ、Ｂｅａｖｅｒｔｏｎ、ＯＲ）で見た。自発的交感神経活性の存在は、カフが正しく位置づけられており、外科手技によって神経が損傷されていなかったことを示す指標として用いられた。手技の次の段階に進む前に、安定な神経活性を１５分間モニターした。
【０３６８】
適切な電極配置の検証に続いて、定電流絶縁パルス刺激器（Ａ−Ｍ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｅｑｕｉｍ、ＷＡ）を使用して脾神経を刺激した。刺激装置の正端子を対電極に接続し、負端子を神経カフの中央電極に接続した。パルスは、以下のパラメータ、３００μｓパルス長（１５０μｓカソード相、６０μｓ位相間隔、１５０μｓアノード相）、１ｍＡと１．８ｍＡとの間のパルス振幅、及び２０分間にわたる５Ｈｚの平均周波数で、を有する単極のカソード第１の二相方形波パルスであった。合計２７匹のラットに刺激パルスを与え、２４匹のラットに刺激パルスを与えなかった（コントロール）。
【０３６９】
先天性免疫応答をトリガするために、Ｅ．  ｃｏｌｉ由来の致死量未満のリポ多糖（ＬＰＳ）（Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、刺激の終了の１０分後に、５００μｌの生理食塩水ボーラス中に６０μｇ／ｋｇの濃度で静脈カテーテルを通して注入した。ＬＰＳは、−２０℃で凍結した１ｍｇ／ｍｌアリコートから毎日新鮮に調製した。
【０３７０】
約２００μｌの血液を、以下の間隔、１５分間の自然記録期間の終了に対応し、刺激の開始の直前である「ベースライン」、次いで、ＬＰＳの注入の４５、９０、１３５、及び１８０分後で、静脈カテーテルから採取した。血液を室温で３０分間凝固させ、次いで２０分間遠心分離し、その後、血清を直ちに抽出し、さらなる分析まで−２０℃で凍結した。
【０３７１】
血清サイトカイン（ＴＮＦ−α及びＩＬ−１β）レベルは、製造業者の指示に従って定量的ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄシステム、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を使用して決定した。蛍光吸収は、９６ウェルプレートリーダ（Thermo-Fisher Scientific、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して測定した。４パラメーターロジスティック回帰曲線が、製造業者によって供給された既知の標準試料に曲線を適合させることによって、試料中のサイトカイン濃度を計算するために使用された。
【０３７２】
各サンプルにおいて測定されたＴＮＦ−α及びＩＬ−１βの血清濃度を、ＬＰＳ注入の開始に対して、それぞれ図１３Ａ及び図１３Ｂに示す。図１３Ｂでは、より低い振幅の刺激はＩＬ−１βレベルに影響を及ぼさないように見えたので、１．５ｍＡと１．８ｍＡとの間のトニック刺激パルスを受けた動物のみが示されている。両コホートのＴＮＦ−α血清濃度はＬＰＳ投与に続いて約９０分でピークに達した。免疫抑制神経刺激は、免疫抑制神経刺激を受けなかったラットの血清濃度と比較して、ピークＴＮＦ−α血清濃度の大幅な減少をもたらした（それぞれ３８７２ｐｇ／ｍｌ対１４２４ｐｇ／ｍｌ）。免疫抑制神経刺激を受けたラットのＩＬ−１β血清濃度は、免疫抑制神経刺激を受けなかったラットのＩＬ−１β血清濃度よりも低かった（１８０分後、それぞれ２９２ｐｇ／ｍｌ対２９６ｐｇ／ｍｌ）が、ＩＬ−１β血清濃度は１８０分の実験の間、増加し続けた。
【０３７３】
［実施例２：脾神経刺激−応答曲線と刺激応答効率］
脾神経における誘発化合物活動電位（ＣＡＰ）を引き出すための異なる刺激パルスパラメータの有効性をテストするために、脾神経血管束を露出させ、実施例１に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。２つの約３ｍｍの長さの神経／動脈複合体が電極配置のために同定される。近位位置は、腹腔動脈からの脾神経及び動脈の分岐点のすぐ遠位になるように選択した。遠位位置は、脾門に入る前に脾動脈がいくつかの分岐に分裂する点のすぐ近位になるように選択した。これは、神経応答が刺激アーチファクトによって不明瞭にならないであろうことを確実にするために、記録電極と刺激電極との間の距離を最大にするために行われた。近位位置と遠位位置との間の典型的な間隔は、１０ｍｍと１５ｍｍとの間であった。刺激のためのカフ電極を近位位置に位置づけ、記録のためのカフ電極を遠位位置に位置づけた。変動するパラメータ（パルス長及び／又は振幅）の刺激カソード第１の二相方形波パルスを刺激電極に送出し、誘発されたＣＡＰを測定し、記録電極で記録した。パラメータの各セットについて、測定可能なＣＡＰを（μＶで）誘発するために必要な最小振幅パルスを（ｍＡで）決定し、次いで、刺激パルスが神経内の軸索の全てを活性化していたパルス振幅飽和点の増加に伴って、ＣＡＰのピークトゥピーク点がもはや成長しなくなるまで、振幅を段階的に増加させることによって、補充曲線を生成した。各パルス振幅レベルについて、脾神経を１００のパルスで刺激し、ピークトゥピーク応答を計算するために、これらの１００回の試行の平均ＣＡＰが使用された。方形電流パルスによって送出される電荷は振幅と持続時間との積であるので、神経から所与の振幅ＣＡＰを誘発するために必要な電荷量に関して、パラメータの各セットの効率の直接比較がこのようにして比較され得る。
【０３７４】
異なるパルス幅が異なる充電効率を有するかどうかを決定するために、変動パルス幅に対する電荷送出の関数として誘発された脾神経応答の振幅をプロットする補充曲線を生成した。所与のパルス振幅に対して、より長いパルスは、脾神経からより大きな複合活動電位（ＣＡＰ）を引き出すことが見出された。５０μＡから２．５ｍＡの範囲の変動振幅の２００μｓ、４００μｓ、１ｍｓ、又は２ｍｓ（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）のカソード第１の二相方形波パルスを刺激電極で送出し、誘発ＣＡＰを記録電極で測定及び記録した。所与のパルス振幅について、より長いパルスは、脾神経からより大きなＣＡＰを引き出した（例示的な結果については図１４Ａを参照のこと）。しかしながら、所与のパルスで注入された全電荷の関数として誘発応答をプロットすることによって、検出された信号におけるより大きなピークトゥピーク誘発応答によって決定されるように、２００μｓパルスがより長いパルス幅より優れていることがわかる。例示的な結果については図１４Ｂを参照されたい。したがって、刺激パルスの送出は、より短いパルス幅を使用するとより効率的である。図１４Ａ及び図１４Ｂに示される結果は、それぞれ単一の動物から得られたが、異なるパルス長及び／又は振幅で異なる動物について同様の結果が観察された。
【０３７５】
２００μｓのパルス長を有する刺激パルスについて、脾神経応答を引き出すためのパルス振幅閾値は、およそ１ｍＡであり、およそ１．８ｍＡで飽和し、より大きな振幅パルスは誘発応答に関して減少するリターンを生成した。
【０３７６】
［実施例３：サイトカイン放出調整のための脾神経刺激パルス長］
脾神経刺激パルス長が脾神経の刺激後の被験者の血清ＴＮＦ−αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、ラットのコホートにおいて一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。脾神経血管束を露出させ、実施例１に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。ラットの脾神経を、３００μｓ（ｎ＝７）又は１ｍｓパルス長（ｎ＝４）（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）を使用して、５パルス／秒（５Ｈｚ）で印加された１．８ｍＡのカソード第１の二相方形波パルスの列を使用して２０分間刺激し、その後、１０分間休止し、続いてラットに、静脈カテーテルを通して５００μｌの生理食塩水ボーラス中の６０μｇ／ｋｇのＬＰＳを注入した。コントロールのコホート（ｎ＝２４）に電極を埋め込み、ＬＰＳを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清ＴＮＦ−αレベルを、ＬＰＳ注入に続いて０分、４５分、９０分、及び１８０分の時点で、実施例１に記載されるように測定した。ＬＰＳ注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清ＴＮＦ−αレベルを図１５に示す。１．８ｍＡパルス振幅を用いた刺激は、２００μｓパルス長で送出された場合、ＬＰＳチャレンジ後のＴＮＦ−α放出を減少させるのに有効であったが、１ｍｓパルス長を使用した場合には有効ではなかった。したがって、パルス長は、有効な刺激を生成するのに必要な電力を低減するために選択された。
【０３７７】
［実施例４：サイトカイン放出の調整のための脾神経刺激パルス振幅］
脾神経刺激パルス振幅が脾神経の刺激後の被験者の血清ＴＮＦ−αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、ラットのコホートにおいて一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。脾神経血管束を露出させ、実施例１に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。ラットの脾神経を、１０分間安静の前に７５０μＡ（ｎ＝５）、１．０ｍＡ（ｎ＝４）、１．５ｍＡ（ｎ＝２）又は１．８ｍＡ（ｎ＝７）の振幅を使用して、５パルス／秒（５Ｈｚ）で印加された２００μｓの（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）カソード第１の二相方形波パルスの列を用いて２０分間刺激し、その後１０分間休止し、続いてラットに、静脈カテーテルを通して５００μｌの生理食塩水ボーラス中の６０μｇ／ｋｇのＬＰＳを注入した。コントロールのコホート（ｎ＝２４）に電極を埋め込み、ＬＰＳを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清ＴＮＦ−αレベルを、ＬＰＳ注入に続いて０分、４５分、９０分、及び１８０分の時点で、実施例１に記載されるように測定した。ＬＰＳ注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清ＴＮＦ−αレベルを図１６に示す。
【０３７８】
ＬＰＳ注入後の血清ＴＮＦ−αレベルを減少させるのに全てのパルス振幅が有効であり、１ｍＡ以上の電流が最も有効なＴＮＦ−α減少を生じた。
【０３７９】
［実施例５：サイトカイン放出増加のための脾神経刺激］
刺激パラメータ（例えば、パルス周波数及び／又はパルス極性）を変更することによってサイトカインレベル（例えば、ＴＮＦ−αレベル）を増加させることもできることを実証するために、実験も行った。本実験では、ＬＰＳの静脈注入によってトリガされた急性免疫攻撃に対する炎症応答を増加させる方法として、脾神経刺激を用いた。ラットのコホートに、実施例１に記載したように、脾神経血管束の周囲にカフを配置することにより、脾神経刺激電極カフを埋め込んだ。ラットの脾神経を、３００μｓのパルス長（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの相間隔を有する）を使用して（ｎ＝８）、３０／秒（３０Ｈｚ）の速度の３１．８ｍＡのアノード第１の二相方形波パルスの列を使用して４０分間刺激した。刺激期間は、静脈カテーテルを通して生理食塩水の５００μｌボーラス中の６０μｇ／ｋｇのＬＰＳをラットに注入した１０分後に開始した。コントロールのコホート（ｎ＝２４）に電極を埋め込み、ＬＰＳを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清ＴＮＦ−αレベルを、ＬＰＳ注入に続いてベースライン（ＬＰＳ投与直前）、４５分、９０分、及び１８０分の時点で、実施例１に記載されているように測定した。ＬＰＳ注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清ＴＮＦ−αレベルを図１７に示す。これらのパラメーターを使用して脾神経刺激を受けたラットは、コントロールの動物と比較して有意に高いＴＮＦ−α濃度を、４５分の時点（それぞれ６８６ｐｇ／ｍｌと比較して１５３６ｐｇ／ｍｌ）に加え、９０分の時点（それぞれ３８６９ｐｇ／ｍｌと比較して７１２３ｐｇ／ｍｌ）で有した。これらのデータは、脾神経刺激が免疫応答を増強する可能性を実証している。
【０３８０】
［実施例６：サイトカイン放出調整のための脾神経刺激パルスパターン］
脾神経刺激パルスパターンが脾神経の刺激後の被験者の血清ＴＮＦ−αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、パルス列間の滞留時間（すなわち静止期）を有するラットのコホートにおいて、一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。これを、刺激期間を通して定常周波数でパルスを送出するトニック刺激パラダイムと比較した。２秒間に送出されるパルスの総数を、研究群間で制御した。
【０３８１】
脾神経血管束を露出させ、実施例１に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。脾神経を、１．８ｍＡの「バースト」パルス列（１０の３００μｓパルス（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）で２０Ｈｚを５００ｍｓ、続いて１．５秒の滞留時間、ｎ＝５）又は１．８ｍＡの「トニック」パルス列（連続３００μｓパルス（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）で５Ｈｚ、ｎ＝７）で２０分間刺激し、その後１０分間休止し、続いてラットに、静脈カテーテルを通して５００μｌの生理食塩水ボーラス中の６０μｇ／ｋｇのＬＰＳを注入した。コントロールのコホート（ｎ＝２４）に電極を埋め込み、ＬＰＳを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清ＴＮＦ−αレベルを、ＬＰＳ注入に続いてベースライン、４５分、９０分、及び１８０分の時点で、実施例１に記載されるように測定した。ＬＰＳ注入及び刺激の完了後の時間の関数としての血清ＴＮＦ−αレベルが図１８に示されており、バーストパターンは強直パターンと比較してＴＮＦ−α放出を低減するのに等しく有効であり、したがって、装置が滞留時間中に充電できるように、無線で充電された埋め込み装置を使用して刺激を送出する場合に最適な方法である場合があることが見出された。
【０３８２】
［実施例７：脾神経活性の調整のための脾神経刺激パルス極性］
この実施例では、より低いパルス振幅で脾神経応答をトリガし、したがってエネルギー効率を改善するアノード第１パルスの能力を実証するために、二相パルスの順序を変えた。ラットのコホートにおいて、脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例２に記載されるように神経／動脈複合体上に埋め込んだ。近位電極に刺激を送出し、遠位電極でＣＡＰを記録することによって、１００μＡ〜２．６ｍＡの範囲の変動振幅の、３００μｓの長さのアノード又はカソード第１の二相方形波パルス（カソード相とアノード相との間で均等に分割され、６０μｓの位相間隔を有する）について、補充曲線を生成した。代表的な動物からのデータを図１９に示す。各点は１００の誘発応答の平均である。ＣＡＰを引き出すための閾値は、その閾値及び中間範囲応答ゾーンにおけるアノード第１パルスについてより低く、アノード第１パルスがカソード第１パルスより少ない電流でＣＡＰ応答をトリガすることができることを実証した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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