(57)【要約】  注射可能な医薬組成物およびその調製方法。具体的には、該医薬組成物は、アピキサバンナノ粒子、表面安定剤を含み、沈降抑制剤を更に含み得る。該医薬組成物は優れた安定性を有し、工業的な大量生産に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アピキサバンナノ粒子と表面安定剤とを含む注射可能な医薬組成物。
【請求項２】
前記表面安定剤は、非イオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤および両性イオン性表面安定剤の１つ以上、好ましくはポビドン、ポリビニルアルコール、ドクサートナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｔｗｅｅｎ  ８０、レシチン、デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、ポロキサマーおよびポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレートの１つ以上から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記アピキサバンナノ粒子および前記表面安定剤は、１：０．０１〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：１０、より好ましくは１：０．２〜１：５、最も好ましくは１：０．３〜１：４から選択される重量比で存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記表面安定剤は、第１の表面安定剤および／または第２の表面安定剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第１の表面安定剤は、非イオン性表面安定剤および／または両性イオン性表面安定剤、好ましくはポビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ポロキサマー、ポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレートおよびレシチンの１つ以上、より好ましくはポビドン、ポロキサマーおよびＴｗｅｅｎ  ８０の１つ以上から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第２の表面安定剤は、アニオン性表面安定剤、好ましくはデオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウムおよびドクサートナトリウムの１つ以上、より好ましくはデオキシコール酸ナトリウムから選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記アピキサバンナノ粒子および前記第１の表面安定剤は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：１０、より好ましくは１：０．１〜１：５、最も好ましくは１：０．１〜１：３から選択される重量比で存在する、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記アピキサバンナノ粒子および前記第２の表面安定剤は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：５、より好ましくは１：０．１〜１：２から選択される重量比で存在する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記アピキサバンナノ粒子は、５００ｎｍ未満、好ましくは２００ｎｍ未満、更に好ましくは１７０ｎｍ未満の平均粒子サイズまたはＤ５０を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記アピキサバンは、前記アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物が得るため、前記表面安定剤の部分または全部と一緒に共粉砕され、ここで、前記アピキサバンが前記表面安定剤の部分と一緒に共粉砕される場合に、前記アピキサバンおよび前記表面安定剤の部分は、好ましくは、１：２〜１：１００、好ましくは１：２〜１：５０、より好ましくは１：２〜１：２０、最も好ましくは１：３〜１：１５から選択される重量比で存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
沈降抑制剤を更に含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記沈降抑制剤は、マンニトール、スクロース、デキストラン４０、トレハロース、グリセロール、ポビドン、グリシンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの１つ以上、好ましくはマンニトール、スクロースおよびデキストロース４０の１つ以上、より好ましくはマンニトールから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記アピキサバンナノ粒子および前記沈降抑制剤は、１：０．１〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０、より好ましくは１：０．５〜１：３０、最も好ましくは１：１〜１：３０から選択される重量比で存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
凍結乾燥された医薬組成物である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
好ましくは水、塩類溶液およびベニバナ種子油の１つ以上、より好ましくは水から選択される液体媒体を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記アピキサバンナノ粒子は、０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬから選択される含有量を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の医薬組成物を凍結乾燥することによって得られる、または、請求項１５または１６に記載の医薬組成物を得るため前記凍結乾燥された医薬組成物を前記液体媒体中で再構成される、ここで、再構成のために使用される前記液体媒体は、好ましくは水である、凍結乾燥された医薬組成物。
【請求項１８】
アピキサバンナノ粒子と、第１の表面安定剤と、第２の表面安定剤と、沈降抑制剤とを含む注射可能な医薬組成物であって、前記第１の表面安定剤は、好ましくは非イオン性表面安定剤および／または両性イオン性表面安定剤、更に好ましくはポビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ポロキサマー、ポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレートおよびレシチンの１つ以上、より好ましくはポビドン、ポロキサマーおよびＴｗｅｅｎ  ８０の１つ以上から選択され、前記第２の表面安定剤は、好ましくはアニオン性表面安定剤、更に好ましくはデオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウムおよびドクサートナトリウムの１つ以上、より好ましくはデオキシコール酸ナトリウムから選択され、前記沈降抑制剤は、好ましくはマンニトール、スクロース、デキストラン４０、トレハロース、グリセロール、ポビドン、グリシンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの１つ以上、更に好ましくはマンニトール、スクロースおよびデキストロース４０の１つ以上、より好ましくはマンニトールから選択され、前記アピキサバンナノ粒子は、好ましくは、５００ｎｍ未満、好ましくは２００ｎｍ未満の平均粒子サイズまたはＤ５０を有する、医薬組成物。
【請求項１９】
アピキサバンナノ粒子と、ポビドンと、デオキシコール酸ナトリウムと、マンニトールとを含む医薬組成物であって、前記アピキサバンナノ粒子および前記ポビドンは、好ましくは１：０．０１〜１：１０から選択される重量比で存在し、前記アピキサバンナノ粒子および前記デオキシコール酸ナトリウムは、好ましくは１：０．０１〜１：１０から選択される重量比で存在し、前記アピキサバンナノ粒子および前記マンニトールは、好ましくは１：０．１〜１：１００から選択される重量比で存在する、医薬組成物。
【請求項２０】
アピキサバンナノ粒子と、ポビドンと、デオキシコール酸ナトリウムと、マンニトールとを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物中の前記アピキサバンナノ粒子は、好ましくは０．１％〜１％（ｗ／ｖ）であり、前記ポビドンは、好ましくは０．５％〜５％（ｗ／ｖ）であり、前記デオキシコール酸ナトリウムは、好ましくは０．１％〜３％（ｗ／ｖ）である、医薬組成物。
【請求項２１】
単位用量で前記アピキサバンナノ粒子の含有量は２．５ｍｇである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
アピキサバンナノ粒子と、ポビドンと、デオキシコール酸ナトリウムとを１０：２：１の重量比で含む、好ましくは（ｉ）１０％（ｗ／ｖ）の前記アピキサバンナノ粒子と、２％（ｗ／ｖ）の前記ポビドンと、１％（ｗ／ｖ）の前記デオキシコール酸ナトリウムとを含む、または、（ｉｉ）５％（ｗ／ｖ）の前記アピキサバンナノ粒子と、１％（ｗ／ｖ）の前記ポビドンと、０．５％（ｗ／ｖ）の前記デオキシコール酸ナトリウムとを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
（ｉ）０．５％（ｗ／ｖ）の前記アピキサバンナノ粒子と、０．５７５％（ｗ／ｖ）の前記ポビドンと、０．２８７５％（ｗ／ｖ）の前記デオキシコール酸ナトリウムと、２．３７５％の前記マンニトールとを含む、または、（ｉｉ）０．２５％（ｗ／ｖ）の前記アピキサバンナノ粒子と、０．５２５％（ｗ／ｖ）の前記ポビドンと、０．２５％（ｗ／ｖ）の前記デオキシコール酸ナトリウムと、５．３２％（ｗ／ｖ）の前記マンニトールとを含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
表面安定剤および前記アピキサバンを共粉砕して、前記アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物を調製することを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２５】
第１の表面安定剤および／または第２の表面安定剤を前記アピキサバンと一緒に共粉砕して、前記アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物を調製することを含む、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２６】
前記表面安定剤を前記アピキサバンと一緒に共粉砕して、前記アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物を調製すること、および、沈降抑制剤を前記医薬組成物と混合することを含み、ここで、前記表面安定剤は、好ましくは、第１の表面安定剤および／または第２の表面安定剤を含む、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２７】
第１の表面安定剤の部分および第２の表面安定剤の部分を前記アピキサバンと一緒に共粉砕して、前記アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物を調製すること、および、沈降抑制剤、前記第１の表面安定剤の他の部分および前記第２の表面安定剤の他の部分を前記アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物と混合することを含む、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２８】
凍結乾燥の工程を更に含む、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２９】
ポビドンおよびデオキシコール酸ナトリウムを前記アピキサバンと一緒に共粉砕して、前記アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物を調製することを含む、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３０】
ポビドンおよびデオキシコール酸ナトリウムを前記アピキサバンと一緒に共粉砕して、前記アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物を調製すること、および、マンニトールを前記アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物と混合することを含む、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３１】
前記ポビドンおよび前記デオキシコール酸ナトリウムを２つの部分に分けて前記医薬組成物中に混合し、前記ポビドンおよび前記デオキシコール酸ナトリウムの一方の部分を前記アピキサバンと一緒に共粉砕し、希釈の間に前記ポビドンおよび前記デオキシコール酸ナトリウムの他の部分を混合し、ここで、希釈係数は、好ましくは、１倍〜１００倍、好ましくは５倍〜５０倍、最も好ましくは１０倍〜３０倍から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３２】
（ｉ）１０％の前記アピキサバンナノ粒子と、２％の前記ポビドンと、１％の前記デオキシコール酸ナトリウムと、水とを含む懸濁液を、２．５％の前記マンニトールと、０．５％の前記ポビドンと、０．２５％の前記デオキシコール酸ナトリウムとを含む希釈剤で希釈することを含み、ここで、前記希釈された医薬組成物において、前記アピキサバンナノ粒子の含有量は、好ましくは、０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬであり、または、（ｉｉ）５％の前記アピキサバンナノ粒子と、１％の前記ポビドンと、０．５％の前記デオキシコール酸ナトリウムと、水とを含む懸濁液を、５．６％の前記マンニトールと、０．５％の前記ポビドンと、０．２３６８％の前記デオキシコール酸ナトリウムとを含む希釈剤で希釈することを含み、ここで、前記希釈された医薬組成物において、前記アピキサバンナノ粒子の含有量は、好ましくは、０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬである、請求項２３に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３３】
前記希釈された医薬組成物を凍結乾燥する工程を更に含み得る、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項３４】
静脈血栓症の予防または治療用の薬剤の調製における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３５】
皮下注射による投与に適している、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
１日１回の投与に適している、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年８月１４日付で出願された中国特許出願ＣＮ２０１８１０９１９３４３．６号の優先権を主張する。上記特許出願の内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、医薬製剤の分野に関する。具体的には、本発明は、アピキサバンナノ粒子を含む注射可能な医薬組成物およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アピキサバンは、生理学的ｐＨ（１．２〜６．８）でイオン化しない白色から淡黄色の粉末であり、生理学的ｐＨ範囲でのその溶解度は、約０．０４ｍｇ／ｍｌである。アピキサバンのＬｏｇＰは３．５３であり、優れた透過性を有する。アピキサバンは、血栓症の予防および治療のために、特に選択的股関節置換術または選択的膝置換術を受けた成人患者における静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の予防のために臨床的に使用される。アピキサバンの経口バイオアベイラビリティーは、およそ５０％と高くなく、その溶解度がアピキサバン吸収の限定要因である。アピキサバンは、高い選択性、高い安全性、凝固能を常に検出する必要がなく、食品との相互作用がほとんどなく、そして患者の年齢、性別、体質および人種に応じた投与量の調節の必要がないという利点を有する。近年、市販のアピキサバン錠剤は、単回剤形で１日２回経口で服用され、経口バイオアベイラビリティーが低い。更に、錠剤は小児および昏睡状態の患者には嚥下し易くないため、安全で、効果的かつ使いやすいアピキサバンの新たな剤形を開発することに大きな臨床的価値がある。
【０００４】
国際公開第２０１１１０６４７８号パンフレット（特許文献１）は、約８９μｍと同等またはそれ未満のＤ９０を有する結晶性アピキサバン粒子と薬学的に許容可能な沈降抑制剤または担体とを含む医薬組成物を開示している。中国特許出願公開第１０４７３６１４２号明細書（特許文献２）は、アピキサバンと、水と、少なくとも２種の可溶化剤とを含む経口液体製剤を開示している。中国特許出願公開第１０１３４０９３３号明細書（特許文献３）は、置換β−シクロデキストリンとアピキサバンとを含む注射可能な製剤を開示している。中国特許出願公開第１０２８０２６０８号明細書（特許文献４）は、アピキサバンの制御放出をもたらすアピキサバンの溶解度を改善した形態を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１１０６４７８号
【特許文献２】中国特許出願公開第１０４７３６１４２号
【特許文献３】中国特許出願公開第１０１３４０９３３号
【特許文献４】中国特許出願公開第１０２８０２６０８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、アピキサバンナノ粒子と表面安定剤とを含む注射可能な医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、アピキサバンナノ粒子と表面安定剤とを含む安定な注射可能な医薬組成物を提供する。
【０００８】
ナノ粒子は、共粉砕、高圧均質化または貧溶媒法、好ましくは共粉砕によって調製され得る。共粉砕用の液体媒体は、水、ブライン溶液、ベニバナ種子油、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ヘキサンおよびエチレングリコールの１つ以上、好ましくは水、ブライン溶液およびベニバナ種子油の１つ以上、最も好ましくは水から選択され得る。本発明の好ましい溶液は液体媒体として水が使用されるべきであり、アピキサバンを表面安定剤と一緒に共粉砕して、ナノ粒子が調製される。
【０００９】
アピキサバンナノ粒子の平均粒子サイズまたはＤ５０は、２０００ｎｍ未満、好ましくは１０００ｎｍ未満、より好ましくは５００ｎｍ未満、更に好ましくは２００ｎｍ未満、更に好ましくは１７０ｎｍ未満、更に好ましくは１６０ｎｍ未満、最も好ましくは１５０ｎｍ未満であり得る。
【００１０】
表面安定剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性イオン性の化合物または界面活性剤であり得る。
【００１１】
表面安定剤は、非イオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤および両性イオン性表面安定剤の１つ以上であり得る。
【００１２】
表面安定剤は、ポビドン、ポリビニルアルコール、ドクサートナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ポロキサマー、ポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレート、レシチン、デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウムの１つ以上、好ましくはポロキサマー、デオキシコール酸ナトリウム、ポビドン、ドクサートナトリウムおよびＴｗｅｅｎ  ８０の１つ以上、更に好ましくはデオキシコール酸ナトリウムおよびポビドンから選択され得る。
【００１３】
本発明の医薬組成物に使用される表面安定剤は、注射に適さないラウリル硫酸ナトリウムまたはドデシル硫酸ナトリウムを含まない。
【００１４】
本発明の非イオン性表面安定剤には、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポロキサマー、Ｔｗｅｅｎ  ８０およびポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレートの１つ以上、好ましくはポビドン、ポロキサマーおよびＴｗｅｅｎ  ８０の１つ以上が含まれ得る。
【００１５】
本発明のアニオン性表面安定剤には、限定されるものではないが、コハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）、ドクサートナトリウム、コール酸ナトリウムおよびデオキシコール酸ナトリウムの１つ以上、好ましくはドクサートナトリウムおよび／またはデオキシコール酸ナトリウム、更に好ましくはデオキシコール酸ナトリウムが含まれ得る。
【００１６】
本発明のカチオン性表面安定剤には、限定されるものではないが、ポリ−Ｎ−メチルピリジニウム、塩化硫酸ピリジニウム（pyridinium chloride sulfate）、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリエチレンイミダゾール、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、ヘキシルメチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＭＡＢ）およびポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルジメチルメタクリレートスルフェートが含まれ得る。
【００１７】
本発明の両性イオン性表面安定剤は、限定されるものではないが、タンパク質、リン脂質および両性イオン性界面活性剤の１つ以上を含み得て、例えば、ホスファチジルコリン、アミノ酸界面活性剤、ビートアルカリ性界面活性剤、レシチンおよびゼラチンの１つ以上であり得る。
【００１８】
本発明の表面安定剤は、従来の意味で先に記載された表面安定剤を含み得るだけでなく、上記表面安定剤と同等である幾つかの添加剤を含むこともでき、例えば、デオキシコール酸とリン酸ナトリウムとの混合物は、デオキシコール酸ナトリウムと同等である。
【００１９】
アピキサバンナノ粒子：表面安定剤の重量比は、１：０．０１〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：１０、より好ましくは１：０．２〜１：５、更に好ましくは１：０．３〜１：４（例えば、１：０．２、１：０．３、１：０．４５、１：１．７２５または１：３．１）または１：０．３〜１：３から選択され得る。
【００２０】
本発明の表面安定剤は、第１の表面安定剤および／または第２の表面安定剤を含み得る。第１の表面安定剤がポロキサマー（poloxam）である場合に、表面安定剤は、第２の表面安定剤を更に含む。
【００２１】
第１の表面安定剤は、非イオン性表面安定剤および／または両性イオン性表面安定剤、好ましくはポビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ポロキサマー、ポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレートおよびレシチンの１つ以上、より好ましくはポビドン、ポロキサマーおよびＴｗｅｅｎ  ８０の１つ以上から選択され得る。
【００２２】
第２の表面安定剤は、アニオン性表面安定剤、好ましくはデオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウムおよびドクサートナトリウムの１つ以上、より好ましくはデオキシコール酸ナトリウムまたはドクサートナトリウム、最も好ましくはデオキシコール酸ナトリウムから選択され得る。
【００２３】
アピキサバンナノ粒子：第１の表面安定剤の重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：１０、より好ましくは１：０．１〜１：５、更に好ましくは１：０．１〜１：３、更に好ましくは１：０．２、１：０．３、１：１．１５または１：２．１から選択され得る。
【００２４】
アピキサバンナノ粒子：第２の表面安定剤の重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：５、より好ましくは１：０．１〜１：２または１：０．１〜１：１、更に好ましくは１：０．１、１：０．１５、１：０．５７５または１：１から選択され得る。
【００２５】
アピキサバンナノ粒子の平均粒子サイズまたはＤ５０は、２０００ｎｍ未満、好ましくは１０００ｎｍ未満、より好ましくは５００ｎｍ未満、更に好ましくは２００ｎｍ未満、更に好ましくは１７０ｎｍ未満、更に好ましくは１６０ｎｍ未満、最も好ましくは１５０ｎｍ未満であり得る。
【００２６】
本発明の医薬組成物の調製方法は、表面安定剤をアピキサバンと一緒に共粉砕して、アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物を調製することを含む。
【００２７】
本発明の医薬組成物の調製方法は、第１の表面安定剤および／または第２の表面安定剤をアピキサバンと一緒に共粉砕して、アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物を調製することを更に含み得る。
【００２８】
本発明は、アピキサバンを表面安定剤の部分または全部と一緒に共粉砕して、アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物を得るための技術的解決策を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
幾つかの実施形態では、アピキサバンが表面安定剤の全部と一緒に共粉砕される、つまり医薬組成物が共粉砕で使用される表面安定剤のみを含み、他の工程では更なる表面安定剤が添加されない場合に、アピキサバン：表面安定剤の重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：１０、より好ましくは１：０．２〜１：５（例えば、１：０．２、１：０．３、１：０．４５、１：１．７２５または１：３．１）、更に好ましくは１：０．３〜１：４または１：０．３〜１：１から選択され得る。表面安定剤は、第１の表面安定剤および／または第２の表面安定剤を含み得て、アピキサバン：第１の表面安定剤の重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：１０、より好ましくは１：０．１〜１：５、更に好ましくは１：０．１〜１：３、更に好ましくは１：０．２、１：０．３、１：１．１５または１：２．１から選択され得て、アピキサバン：第２の表面安定剤の重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：５、より好ましくは１：０．１〜１：２、更に好ましくは１：０．１、１：０．１５、１：０．５７５または１：１から選択され得る。
【００３０】
幾つかの実施形態では、アピキサバンは、希釈の間に医薬組成物中に混合される表面安定剤の部分（すなわち、残りの部分）と一緒に共粉砕される。アピキサバンと一緒に共粉砕される表面安定剤：表面安定剤全体の比率は、１：２〜１：１００、好ましくは１：２〜１：５０、より好ましくは１：２〜１：２０、更に好ましくは１：３〜１：１５または１：３〜１：１０、更に好ましくは１：５．７５または１：１０．３から選択され得る。この実施形態によれば、最初に過剰な表面安定剤を添加することによる粉砕工程の間に工程に影響を及ぼす過度の発泡を避けることができ、希釈された医薬組成物は、表面安定剤を添加することによって安定化され得る。表面安定剤の２つの部分は、同じ種類の表面安定剤または異なる種類の表面安定剤であり得て、好ましい溶液は、表面安定剤の２つの部分が同じ種類であることである。アピキサバンを表面安定剤の一方の部分と一緒に共粉砕する場合に、アピキサバン：表面安定剤のその部分の重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：１０、より好ましくは１：０．２〜１：５、最も好ましくは１：０．３〜１：１から選択され得る。表面安定剤の一方の部分は、第１の表面安定剤および／または第２の表面安定剤を含み得て、アピキサバン：第１の表面安定剤の重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：１０、より好ましくは１：０．１〜１：５、最も好ましくは１：０．１〜１：０．３（例えば、１：０．２）から選択され得て、アピキサバン：第２の表面安定剤の重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：５、より好ましくは１：０．１〜１：１、最も好ましくは１：０．１〜１：０．５から選択され得る。表面安定剤の他の部分（すなわち、残りの部分）は、アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物で希釈され、希釈に使用される溶媒は、上記のように液体媒体から選択され得る。希釈係数は、混合の順序を限定することなく、１倍〜１００倍、好ましくは５倍〜５０倍、最も好ましくは１０倍〜３０倍から選択され得る。アピキサバン：表面安定剤の他の部分（すなわち、残りの部分）の重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：１０、より好ましくは１：０．１〜１：５、最も好ましくは１：１〜１：３から選択され得る。表面安定剤の他の部分（すなわち、残りの部分）は、第１の表面安定剤および／または第２の表面安定剤を含み得て、アピキサバン：第１の表面安定剤の重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：１０、より好ましくは１：０．１〜１：５（例えば、１：０．９５、１：１．９）、最も好ましくは１：１〜１：３から選択され得て、アピキサバン：第２の表面安定剤の重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：５（例えば、１：０．９、１：２）、より好ましくは１：０．１〜１：１、最も好ましくは１：０．３〜１：１から選択され得る。
【００３１】
本発明の医薬組成物はまた、沈降抑制剤を含み得る。沈降抑制剤は、ナノ粒子の沈降または凝集を或る一定期間にわたって抑制する。
【００３２】
沈降抑制剤は、糖、ポリオールおよびポリマーの１つ以上、例えばマンニトール、スクロース、アルブミン、デキストラン４０、トレハロース、グリセロール、ポビドン、グリシン、グリセロールおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの１つ以上、好ましくはマンニトール、スクロースおよびデキストロース４０の１つ以上、更に好ましくはマンニトールまたはスクロース、より好ましくはマンニトールから選択され得る。アピキサバンナノ粒子：沈降抑制剤の重量比は、１：０．１〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０、より好ましくは１：０．５〜１：３０（例えば、１：１〜１：３０）、更に好ましくは１：４．７５、１：１９または１：２１．２８から選択され得る。
【００３３】
幾つかの実施形態では、本発明の医薬組成物を調製する方法は、表面安定剤をアピキサバンと一緒に共粉砕して、アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物を調製することと、沈降抑制剤を上記医薬組成物と混合すること、または沈降抑制剤、表面安定剤の残りの部分を上記医薬組成物と混合することとを含み、ここで、表面安定剤は、第１の表面安定剤および／または第２の表面安定剤を含む。上記方法は、凍結乾燥の工程を更に含み得る。工程および経済性のために、アピキサバンおよび表面安定剤の全部または部分は、通常、共粉砕して、アピキサバンナノ粒子を含む濃縮された懸濁液を得た後に、該懸濁液を希釈して、凍結乾燥または直接使用に適したアピキサバンナノ粒子を含む希釈された懸濁液を得ることによって調製される。沈降抑制剤または沈降抑制剤および表面安定剤の残りの部分を、希釈の間にアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物と混合することにより、希釈された液体の安定性は維持され得る。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、凍結乾燥された医薬組成物であり得る。幾つかの実施形態では、凍結乾燥された医薬組成物は、液体媒体中で再構成されて、液体媒体を含む医薬組成物が得られる。液体媒体は、水、塩類溶液、ベニバナ種子油、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ヘキサンおよびエチレングリコールの１つ以上、好ましくは水、塩類溶液およびベニバナ種子油の１つ以上、最も好ましくは水から選択され得る。再構成された医薬組成物において、アピキサバンナノ粒子の含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ（例えば、２．５ｍｇ／ｍＬ）から選択され得る。
【００３５】
本発明の幾つかの実施形態では、再構成後の液体媒体を含む医薬組成物は、上記医薬組成物の技術的特徴を有し得る。
【００３６】
本発明はまた、水、塩類溶液、ベニバナ種子油、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ヘキサンおよびエチレングリコールの１つ以上、好ましくは水、塩類溶液およびベニバナ種子油、最も好ましくは水から選択され得る液体媒体を含む医薬組成物を提供する。液体媒体を含む医薬組成物中のアピキサバンナノ粒子の含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ（例えば、２．５ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬ）から選択され得る。液体媒体を含む医薬組成物が沈降抑制剤を含む場合に、医薬組成物中のアピキサバンの含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、２．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬ）から選択され得る。液体媒体を含む医薬組成物が沈降抑制剤を含まない場合に、医薬組成物中のアピキサバンの含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬ〜１０００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、５０ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬ）から選択され得る。液体媒体を含む医薬組成物を凍結乾燥させて、凍結乾燥された医薬組成物が調製され得る。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、アピキサバンナノ粒子と表面安定剤とを含む医薬組成物、またはアピキサバンを表面安定剤と一緒に共粉砕することによって調製されたアピキサバンを含むナノ粒子懸濁液、またはアピキサバンナノ粒子懸濁液を含む上記希釈された医薬組成物、または希釈された医薬組成物の凍結乾燥された医薬組成物、または凍結乾燥された医薬組成物を再構成した後の医薬組成物であり得る。
【００３８】
本発明の沈降抑制剤は、希釈の間にアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物と混合される。沈降抑制剤は、アピキサバンナノ粒子を含む希釈された懸濁液を或る一定期間にわたって安定化し得る。本発明の好ましい溶液は、表面安定剤の部分を希釈の間に混合することにより、希釈後にアピキサバンナノ粒子を含む懸濁液が安定化され得ることである。表面安定剤は上記の通りである。
【００３９】
本発明は、アピキサバンナノ粒子と、第１の表面安定剤と、第２の表面安定剤と、沈降抑制剤とを含む注射可能な医薬組成物を提供する。第１の表面安定剤、第２の表面安定剤および沈降抑制剤は上記の通りである。アピキサバンナノ粒子：第１の表面安定剤の重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：１０、より好ましくは１：０．１〜１：５、更に好ましくは１：０．１〜１：３（例えば、１：０．２、１：０．３、１：１．１５または１：２．１）から選択され得る。アピキサバンナノ粒子：第２の表面安定剤の重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：５、より好ましくは１：０．１〜１：２、更に好ましくは１：０．１〜１：１（例えば、１：０．１、１：０．１５、１：０．５７５または１：１）から選択され得る。アピキサバンナノ粒子：沈降抑制剤の重量比は、１：０．１〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０、より好ましくは１：０．５〜１：３０（例えば、１：４．７５、１：１９または１：２１．２８）から選択され得る。アピキサバンナノ粒子の平均粒子サイズまたはＤ５０は、５００ｎｍ未満、好ましくは２００ｎｍ未満、更に好ましくは１７０ｎｍ未満、更に好ましくは１６０ｎｍ未満、更により好ましくは１５０ｎｍ未満であり得る。
【００４０】
本発明は、第１の表面安定剤の部分および第２の表面安定剤の部分をアピキサバンと一緒に共粉砕して、アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物を調製することと、沈降抑制剤、第１の表面安定剤の他の部分および第２の表面安定剤の他の部分を上記のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物と混合することとを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。上記の方法は、凍結乾燥の工程を更に含み得る。
【００４１】
本発明は、アピキサバンナノ粒子と、ポビドンと、デオキシコール酸ナトリウムとを含む医薬組成物を提供する。更に、アピキサバンナノ粒子：ポビドンの重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：１０、より好ましくは１：０．１〜１：５、更に好ましくは１：０．１〜１：３または１：０．１〜１：２、最も好ましくは１：０．２〜１：０．３から選択され得て、アピキサバンナノ粒子：デオキシコール酸ナトリウムの重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：５、より好ましくは１：０．１〜１：１または１：０．１〜１：０．３、最も好ましくは１：０．１または１：０．１５から選択され得る。
【００４２】
本発明は、アピキサバンナノ粒子と、ポビドンと、デオキシコール酸ナトリウムと、マンニトールとを含む医薬組成物を提供する。更に、アピキサバンナノ粒子：ポビドンの重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：１０、より好ましくは１：０．１〜１：５、更に好ましくは１：０．１〜１：３、最も好ましくは１：１〜１：３から選択され得て、アピキサバンナノ粒子：デオキシコール酸ナトリウムの重量比は、１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．１〜１：５、より好ましくは１：０．１〜１：１、最も好ましくは１：０．５〜１：１から選択され得て、アピキサバンナノ粒子：マンニトールの重量比は、１：０．１〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：５０、より好ましくは１：０．５〜１：３０（例えば、１：４．７５、１：２１．２８）から選択され得る。
【００４３】
本発明は、アピキサバンナノ粒子と、ポビドンと、デオキシコール酸ナトリウムと、マンニトールとを含む医薬組成物であって、医薬組成物中のアピキサバンナノ粒子の重量：体積比が、好ましくは０．１％〜１％、より好ましくは０．１％〜０．５％（例えば、０．２５％または０．５％）であり、ポビドンの重量：体積比が、好ましくは０．５％〜５％、より好ましくは０．５％〜１％（例えば、０．５７５％または０．５２５％）であり、デオキシコール酸ナトリウムの重量：体積比が、好ましくは０．１％〜３％、より好ましくは０．１％〜０．５％（例えば、０．２８７５％または０．２５％）であり、マンニトールの重量：体積比が、好ましくは１％〜１０％、より好ましくは２％〜７％（例えば、２．３７５％または５．３２％）である、医薬組成物を提供する。
【００４４】
本発明は、アピキサバンナノ粒子：ポビドン：デオキシコール酸ナトリウムの重量比が１０：２：１である医薬組成物、好ましくは１０％（ｗ／ｖ）のアピキサバンナノ粒子と、２％（ｗ／ｖ）のポビドンと、１％（ｗ／ｖ）のデオキシコール酸ナトリウムとを含む医薬組成物、または５％（ｗ／ｖ）のアピキサバンナノ粒子と、１％（ｗ／ｖ）のポビドンと、０．５％（ｗ／ｖ）のデオキシコール酸ナトリウムとを含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
更に、本発明は、０．５％（ｗ／ｖ）のアピキサバンナノ粒子と、０．５７５％（ｗ／ｖ）のポビドンと、０．２８７５％（ｗ／ｖ）のデオキシコール酸ナトリウムと、２．３７５％（ｗ／ｖ）のマンニトールとを含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
更に、本発明は、０．２５％（ｗ／ｖ）のアピキサバンナノ粒子と、０．５２５％（ｗ／ｖ）のポビドンと、０．２５％（ｗ／ｖ）のデオキシコール酸ナトリウムと、５．３２％（ｗ／ｖ）のマンニトールとを含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
幾つかの実施形態では、本発明の医薬組成物において、アピキサバンナノ粒子の含有量は、単位用量当たり２．０ｍｇ〜５．０ｍｇ、好ましくは単位用量当たり２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇまたは５．０ｍｇであり得る。本発明はまた、ポビドンおよびデオキシコール酸ナトリウムをアピキサバンと一緒に共粉砕して、アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物を調製することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。更に、上記のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物をマンニトールと混合し、好ましくは、上記のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物をマンニトールを含む水溶液で希釈する。更に、ポビドンおよびデオキシコール酸ナトリウムは２つの部分に分けて医薬組成物中に混合され、ポビドンおよびデオキシコール酸ナトリウムの一方の部分はアピキサバンと一緒に共粉砕され、希釈の間にポビドンおよびデオキシコール酸ナトリウムの他の部分が混合され、ここで、希釈係数は、１倍〜１００倍、好ましくは５倍〜５０倍、最も好ましくは１０倍〜３０倍から選択され、希釈に使用される溶媒は、上記の液体媒体から選択され得る。この溶液において、「部分」または「他の部分」は、表面安定剤が２つの部分に分けて医薬組成物中に混合されることを示す。
【００４８】
本発明は、１０％のアピキサバンナノ粒子と、２％のポビドンと、１％のデオキシコール酸ナトリウムと、水とを含む懸濁液を２．５％のマンニトールと、０．５％のポビドンと、０．２５％のデオキシコール酸ナトリウムとを含む希釈剤で希釈することによって調製される医薬組成物およびその方法を提供する。希釈係数は、１倍〜１００倍、好ましくは５倍〜５０倍、最も好ましくは１０倍〜３０倍から選択され得て、例えば１０倍、２０倍または３０倍であり得る。方法は以下の通りである。１０％のアピキサバンナノ粒子と、２％のポビドンと、１％のデオキシコール酸ナトリウムと、水とを含む懸濁液を２．５％のマンニトールと、０．５％のポビドンと、０．２５％のデオキシコール酸ナトリウムとを含む希釈剤で希釈し、ここで、希釈係数は、１倍〜１００倍、好ましくは５倍〜５０倍、最も好ましくは１０倍〜３０倍から選択され得て、例えば１０倍、２０倍または３０倍であり得る。
【００４９】
本発明は、５％のアピキサバンナノ粒子と、１％のポビドンと、０．５％のデオキシコール酸ナトリウムと、水とを含む懸濁液を５．６％のマンニトールと、０．５％のポビドンと、０．２３６８％のデオキシコール酸ナトリウムとを含む希釈剤で希釈することによって調製される医薬組成物およびその方法を提供し、ここで、希釈係数は、１倍〜１００倍、好ましくは５倍〜５０倍、最も好ましくは１０倍〜３０倍から選択され得て、例えば１０倍、２０倍または３０倍であり得る。方法は以下の通りである。５％のアピキサバンナノ粒子と、５％のポビドンと、０．５％のデオキシコール酸ナトリウムと、水とを含む懸濁液を５．６％のマンニトールと、０．５％のポビドンと、０．２３６８％のデオキシコール酸ナトリウムとを含む希釈剤で希釈し、ここで、希釈係数は、１倍〜１００倍、好ましくは５倍〜５０倍、最も好ましくは１０倍〜３０倍から選択され得て、例えば１０倍、２０倍または３０倍であり得る。
【００５０】
本発明は、１０％のアピキサバンナノ粒子と、２％のポビドンと、１％のデオキシコール酸ナトリウムと、水とを含む懸濁液を２．５％のマンニトールと、０．５％のポビドンと、０．２５％のデオキシコール酸ナトリウムとを含む希釈剤で希釈することによって調製される医薬組成物およびその調製方法を提供し、ここで、希釈された医薬組成物中のアピキサバンナノ粒子の含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬから選択され得る。方法は以下の通りである。１０％のアピキサバンナノ粒子と、２％のポビドンと、１％のデオキシコール酸ナトリウムと、水とを含む懸濁液を２．５％のマンニトールと、０．５％のポビドンと、０．２５％のデオキシコール酸ナトリウムとを含む希釈剤で希釈し、ここで、希釈された医薬組成物中のアピキサバンナノ粒子の含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬから選択され得る。
【００５１】
本発明は、５％のアピキサバンナノ粒子と、１％のポビドンと、０．５％のデオキシコール酸ナトリウムと、水とを含む懸濁液を５．６％のマンニトールと、０．５％のポビドンと、０．２３６８％のデオキシコール酸ナトリウムとを含む希釈剤で希釈することによって調製される医薬組成物およびその調製方法を提供し、ここで、希釈された医薬組成物中のアピキサバンナノ粒子の含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、例えば１ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬまたは３ｍｇ／ｍＬから選択され得る。方法は以下の通りである。５％のアピキサバンナノ粒子と、５％のポビドンと、０．５％のデオキシコール酸ナトリウムと、水とを含む懸濁液を５．６％のマンニトールと、０．５％のポビドンと、０．２３６８％のデオキシコール酸ナトリウムとを含む希釈剤で希釈し、ここで、希釈された医薬組成物中のアピキサバンナノ粒子の含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、例えば１ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬまたは３ｍｇ／ｍＬから選択され得る。
【００５２】
本発明の好ましい溶液は、表面安定剤を医薬組成物中に２つの部分に分けて混合することであり、ここで、表面安定剤の一方の部分をアピキサバンと混合して、アピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物を調製し、表面安定剤の他の部分および沈降抑制剤を上記のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物中に混合することにより、アピキサバンナノ粒子を含むより安定な希釈された医薬組成物を調製する。医薬組成物中の溶媒は、有機溶媒の導入を回避する水であり得る。
【００５３】
本発明はまた、注射用の凍結乾燥された医薬組成物の再構成された医薬組成物を提供する。
【００５４】
本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、アピキサバンナノ粒子の平均粒子サイズは、５００ｎｍ未満、好ましくは３００ｎｍ未満、より好ましくは２００ｎｍ未満、更により好ましくは１７０ｎｍ未満、更により好ましくは１６０ｎｍ未満、最も好ましくは１５０ｎｍ未満であり得る。本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、アピキサバンナノ粒子のＰＤＩは、０．５未満、好ましくは０．３未満、最も好ましくは０．２未満であり得る。本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、アピキサバンナノ粒子のＤ５０は、５００ｎｍ未満、好ましくは３００ｎｍ未満、より好ましくは２００ｎｍ未満、最も好ましくは１７０ｎｍ未満であり得る。
【００５５】
本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、アピキサバンナノ粒子の平均粒子サイズは、２℃〜８℃、２５℃／６０％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月等の期間にわたって貯蔵した後に、５００ｎｍ未満、好ましくは３００ｎｍ未満、より好ましくは２００ｎｍ未満、最も好ましくは１５０ｎｍ未満であり得る。本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、アピキサバンナノ粒子のＰＤＩは、２℃〜８℃、２５℃／６０％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月等の期間にわたって貯蔵した後に、０．５未満、好ましくは０．３未満、最も好ましくは０．２未満であり得る。本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、アピキサバンナノ粒子のＤ５０は、２℃〜８℃、２５℃／６０％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月等の期間にわたって貯蔵した後に、５００ｎｍ未満、好ましくは３００ｎｍ未満、より好ましくは２００ｎｍ未満、最も好ましくは１７０ｎｍ未満であり得る。
【００５６】
本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、アピキサバンナノ粒子の平均粒子サイズは、４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月等の期間にわたって貯蔵した後に、５００ｎｍ未満、好ましくは３００ｎｍ未満、より好ましくは２００ｎｍ未満、更に好ましくは１６０ｎｍ未満であり得る。本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、アピキサバンナノ粒子のＰＤＩは、４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月等の期間にわたって貯蔵した後に、０．５未満、好ましくは０．３未満、最も好ましくは０．２未満であり得る。本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、アピキサバンナノ粒子のＤ５０は、４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月等の期間にわたって貯蔵した後に、５００ｎｍ未満、好ましくは３００ｎｍ未満、より好ましくは２００ｎｍ未満、更に好ましくは１７０ｎｍ未満であり得る。
【００５７】
本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、アピキサバンナノ粒子の平均粒子サイズは、２℃〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月等の期間にわたって貯蔵した後に、基本的に不変であり、アピキサバンナノ粒子のＰＤＩは、２℃〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月等の期間にわたって貯蔵した後に、基本的に不変であり、アピキサバンナノ粒子のＤ５０は、２℃〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月等の期間にわたって貯蔵した後に、基本的に不変である。「基本的に不変」という用語は、変化が３０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満であることを意味する。
【００５８】
本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物の貯蔵前に、アピキサバンナノ粒子の含有量は１００％として計算され、２℃〜８℃で５日間にわたって貯蔵した後に、貯蔵前の医薬組成物に対するアピキサバンナノ粒子の含有量は、９５％〜１０５％、好ましくは９８％〜１０２％であり、２５℃／６０％ＲＨで５日間にわたって貯蔵した後に、貯蔵前の医薬組成物に対するアピキサバンナノ粒子の含有量は、９５％〜１０５％、好ましくは９８％〜１０２％であり、４０℃／７５％ＲＨで５日間にわたって貯蔵した後に、貯蔵前の医薬組成物に対するアピキサバンナノ粒子の含有量は、９５％〜１０５％、好ましくは９８％〜１０２％である。本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物の貯蔵前に、最大の単一不純物の含有量は０．５％未満、好ましくは０．１％未満、最も好ましくは０．０５％未満であり得て、２℃〜８℃で５日間にわたって貯蔵した後に、最大の単一不純物の含有量は、０．５％未満、好ましくは０．１％未満、最も好ましくは０．０５％未満であり得て、２５℃／６０％ＲＨで５日間にわたって貯蔵した後に、最大の単一不純物の含有量は、０．５％未満、好ましくは０．１％未満、最も好ましくは０．０５％未満であり得て、４０℃／７５％ＲＨで５日間にわたって貯蔵した後に、最大の単一不純物の含有量は、０．５％未満、好ましくは０．１％未満、最も好ましくは０．０５％未満であり得る。本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物の貯蔵前に、全体の不純物の含有量は１％未満、好ましくは０．５％未満であり得て、２℃〜８℃で５日間にわたって貯蔵した後に、全体の不純物の含有量は、１％未満、好ましくは０．５％未満であり得て、２５℃／６０％ＲＨで５日間にわたって貯蔵した後に、全体の不純物の含有量は、１％未満、好ましくは０．５％未満であり得て、４０℃／７５％ＲＨで５日間にわたって貯蔵した後に、全体の不純物の含有量は、１％未満、好ましくは０．５％未満であり得る。
【００５９】
本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、２℃〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月等の期間にわたって貯蔵した後に、貯蔵前の医薬組成物に対するアピキサバンナノ粒子の含有量は、９５％〜１０５％、好ましくは９８％〜１０２％であり、最大の単一不純物の含有量は、０．５％未満、好ましくは０．１％未満、最も好ましくは０．０５％未満であり得て、全体の不純物の含有量は、１％未満、好ましくは０．５％未満であり得る。
【００６０】
本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、アピキサバンナノ粒子の含有量は、２℃〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月等の期間にわたって貯蔵した後に、基本的に不変であり、本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、最大の単一不純物の含有量は、２℃〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月等の期間にわたって貯蔵した後に、基本的に不変であり、本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物において、全体の不純物の含有量は、２℃〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月等の期間にわたって貯蔵した後に、基本的に不変である。「基本的に不変」とは、変化が２０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満であることを意味する。
【００６１】
本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物は、好ましくは、注射投与、特に皮下注射投与に適している。本発明のアピキサバンナノ粒子組成物は、高いバイオアベイラビリティー、平滑な薬物−時間プロファイル、ならびに皮下注射後のより優れた安全性および有効性を有する。本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物は、好ましくは、１日１回または１日２回の投与に適している。
【００６２】
本発明のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物の１日投与量は、１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２ｍｇ〜５ｍｇ、より好ましくは２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇまたは５．０ｍｇから選択され得る。
【００６３】
本発明に適した粉砕装置は、分散ミル、例えば、ボールミル、グラインダー、振動ミル、ならびに、媒体ミル、例えばサンドミルおよびビーズミル、を含む。これらの分散ミルは、当該技術分野でよく知られている。
【００６４】
本発明のアピキサバンは、リバーロキサバン、エドキサバン、ベトリキサバン等の任意の第Ｘａ因子阻害剤を表し得る。
【００６５】
本発明はまた、血栓塞栓性疾患の予防または治療用の薬物の調製における本発明の医薬組成物の使用、例えば、血栓塞栓性疾患の予防または治療用の薬物の調製におけるアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物の使用に関する。具体的には、本発明はまた、静脈血栓症、深部静脈血栓症または急性冠症候群の予防または治療用の薬物の調製における本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００６６】
（本発明の詳細な説明）
本出願の明細書および特許請求の範囲においては、特段の指定がない限り、そこで使用される科学用語および技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有する。しかしながら、本発明をより良く理解するために、幾つかの関連する用語の定義および解釈を以下に示す。
【００６７】
本発明で使用される希釈剤を希釈するための溶媒は液体媒体であり得て、再構成に使用される溶媒は液体媒体であり得て、そして共粉砕に使用される溶媒は液体媒体であり得る。液体媒体は上記と同じである。
【００６８】
本発明に記載される塩類溶液には、限定されるものではないが、生理食塩溶液、緩衝生理食塩溶液が含まれる（限定されるものではないが、アンモニア−塩化アンモニウム緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液およびリン酸緩衝液が含まれる）。
【００６９】
本発明に記載される平均粒子サイズは、マルバーン社のナノ粒子サイズポテンショメーターＺｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳで測定された平均粒子サイズを指す。
【００７０】
本発明の全ての物質の含有量のパーセンテージ（％）は重量：体積比を指し、本発明の「重量：体積比」は、１００ｍＬの液体系当たりの成分の重量（単位ｇ）、すなわちｇ／１００ｍＬを指す。例外は、実施形態３の凍結乾燥された製剤の場合である。初期段階、２℃〜８℃で５日、２５℃／６０％ＲＨで５日、４０℃／７５％ＲＨで５日、２５℃／６０％ＲＨで５日、４０℃／７５％ＲＨで５日の４通りの場合に、アピキサバン含有量（％）は、出発含有量を１００％としてＨＰＬＣ法を使用して測定された他の貯蔵条件下でのアピキサバンの含有量を指し、最大の単一不純物および全体の不純物の含有量をＨＰＬＣ法によって得て、ピーク面積比が計算された。本発明の医薬組成物中の物質が重量：体積比によって表現される場合に、医薬組成物は液体媒体を更に含み、液体媒体は上記と同じである。
【００７１】
本発明における「ＰＤＩ」は、試料の粒子サイズ分布幅の多分散指数を指す。「Ｄ５０」は、光エネルギーが５０％に蓄積されたときの試料の粒子サイズを指し、Ｄ１０およびＤ９０の定義はＤ５０と類似している。
【００７２】
本発明に記載される様々な物質の含有量（パーセンテージの含有量を含む）およびこれらの物質間の比率は、全て±５％の誤差を有することが許容され、例えば、「組成物中のアピキサバンナノ粒子の含有量は、５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬである」とは、組成物中の４．７５ｍｇ／ｍＬ〜１０．５ｍｇ／ｍＬのアピキサバンナノ粒子が本発明の範囲内であることを意味し、「１０％のアピキサバンナノ粒子を含む」とは、９．５％〜１０．５％のアピキサバンナノ粒子を含むことが本発明の範囲内であることを意味し、「アピキサバンナノ粒子：沈降抑制剤の重量比は、１：０．１〜１：１００から選択される」とは、１：０．０９５〜１：１０５から選択するアピキサバンナノ粒子：沈降抑制剤の重量比が本発明の範囲内であることを意味する。本発明において、「約」とは、±５％の誤差を含む技術的解決策を意味する。
【００７３】
本発明における「〜中に混合する」および「〜と混合する」とは、成分の添加の順序が限定されないことを意味する。例えば、ＡがＢ中に混合される場合に、ＡがＢに添加されることを意味することができ、またはＢがＡに添加されることを意味することもできる。ＡがＢと混合される場合に、ＡがＢと混合されることを意味することができ、またはＢがＡと混合されることを意味することもできる。
【００７４】
［発明の効果］
本発明は、注射用のアピキサバンナノ粒子を含む医薬組成物に表面安定剤を添加することにより懸濁液中のナノ粒子の分散性を改善する。本発明は、マンニトール等の沈降抑制剤を該組成物に添加することによりナノ粒子の沈降または凝集を抑制する。本発明の好ましい技術的解決策では、懸濁液を希釈する工程で表面安定剤の部分が添加され、これにより懸濁液の希釈された溶液の安定性が更に改善される。本発明は、調製方法において使用される水等の液体媒体を凍結乾燥によって除去するとともに、加水分解不純物の生成を妨げることによって、長期貯蔵の間の医薬組成物中でのナノ粒子の安定性が改善され、それらの臨床的利用が促進される。
【実施例】
【００７５】
以下の実施形態および実験実施形態によって、本発明を更に詳細に説明する。これらの実施形態および実験実施形態は、例示のみを目的とするものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００７６】
以下の実施例でナノ粒子注射薬の粒子サイズを検出する方法は、中国薬局方２０１５年版四部通則０９８２の３番目の方法を参照している。
【００７７】
粒子サイズの測定のために、マルバーン社のナノ粒子サイズポテンショメーターＺｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳを使用し、以下のパラメーターを採用する。すなわち分散媒体：精製水、希釈係数：約０．１ｍｇ／ｍｌのアピキサバンの濃度への希釈、試験温度：２５℃、吸収率：０．０１、屈折率１．５９、平衡時間：１２０秒、試験場：最適な場所。
【００７８】
以下の実施形態では、ナノ粒子注射薬における不純物含有量をＨＰＬＣによって検出し、検出条件は、以下の通りである。充填剤としてオクタデシルシラン結合シリカゲル（Ｗａｔｅｒｓ社のＸｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）を使用し、移動相はアセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝溶液であり、検出波長は２８０ｎｍである。
【００７９】
比較実施形態１  アピキサバンナノエマルジョン製剤の処方
【００８０】
【表１】
2021535094.tif 000002
【００８１】
調製方法は以下の通りである。処方量のポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレート、中鎖トリグリセリドおよび大豆油を混合し、６０±５℃に加熱した。総量の約２０％の注射用水を４５±５℃の温度で油相に添加し、３００ｒｐｍで２０分間以上撹拌して、乳化物（colostrum）を調製した。乳化物に処方量のアピキサバン原材料を添加し、その混合物を原材料が溶解するまで４５±５℃、３００ｒｐｍで３０分間以上撹拌した。１５℃〜３０℃の注射用水を使用して、エマルジョンを総量の９０％に希釈し、均一に撹拌した。無水リン酸水素二ナトリウムと塩化ナトリウムとを混合した水溶液を添加し、混合物を均一に撹拌し、それによりｐＨを７．０〜８．０の範囲に調整した。最後に、注射用水を最大容量まで添加したところ、この時点でＡＰＩの沈降が観察された。
【００８２】
比較実施形態２  シクロデキストリン包接化合物製剤の処方
【００８３】
【表２】
2021535094.tif 000003
【００８４】
調製方法は以下の通りである。処方量のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびＰＥＧ４００を適量の水で溶解させ、アピキサバン原材料を添加した。水を最大容量にまで加え、混合物を撹拌して溶解させたところ、この時点でＡＰＩの沈降が観察された。
【００８５】
実施形態１  アピキサバンナノ粒子懸濁液の処方
【００８６】
【表３】
2021535094.tif 000004
【００８７】
調製方法は以下の通りである。処方量の表面安定剤を水で溶解させ、アピキサバン原材料を添加し、混合物を撹拌して分散液を均一にした。粉砕ビーズを添加した後に、混合物を撹拌して分散液を均一にし、混合物をボールミルで４時間粉砕して、アピキサバンナノ粒子懸濁液を調製した。
【００８８】
比較実施形態１および比較実施形態２の製剤の薬物負荷量を実施形態１の薬物負荷量と比較すると、アピキサバンは比較実施形態１および比較実施形態２の製剤中では効果的に可溶化され得ず、実施形態１の処方におけるアピキサバンの薬物負荷量は１００ｍｇ／ｍＬに達し得ることが見出された。
【００８９】
処方（２）を除いて、本発明におけるアピキサバンナノ粒子懸濁液の平均粒子サイズは１００ｎｍから５００ｎｍの間であり、ＰＤＩは０．５未満であり、そして薬物の粒子サイズおよび分布は理想的である。
【００９０】
実施形態２  処方（４）および処方（５）のアピキサバンナノ粒子懸濁液の希釈および凍結乾燥
【００９１】
【表４】
2021535094.tif 000005
【００９２】
調製方法は以下の通りである。実施形態１で調製された処方（４）のアピキサバンナノ粒子懸濁液を、アピキサバンの濃度がそれぞれ５ｍｇ／ｍＬになるまで、２．５％のマンニトール、２．５％のグリセロール水溶液、１０％のスクロース水溶液、２．５％のマンニトール＋０．５％のポビドン＋０．２５％のデオキシコール酸ナトリウム水溶液で希釈し、３つの希釈物中のナノ粒子の粒子サイズおよび分布をそれぞれ測定し、希釈物を２℃〜８℃で４日間貯蔵し、３つの希釈物中のナノ粒子の粒子サイズおよび分布をそれぞれ測定し、または希釈物を直接的に凍結乾燥させ、３つの希釈剤を３つの希釈剤中で凍結乾燥させた後にナノ粒子の粒子サイズおよび分布をそれぞれ測定した。実施形態１で調製された処方（５）のアピキサバンナノ粒子懸濁液を、アピキサバンの濃度が２．５ｍｇ／ｍＬになるまで、５．６％のマンニトール＋０．５％のポビドン＋０．２３６８％のデオキシコール酸ナトリウム水溶液で希釈し、ナノ粒子の粒子サイズおよび分布を、粉砕後、凍結乾燥前、２℃〜８℃で２４時間貯蔵、凍結乾燥後にそれぞれ測定した（注釈：処方（５）のナノ粒子懸濁液を希釈し、０．２２ミクロンのフィルターエレメントを通じて滅菌した後に凍結乾燥させた）。
【００９３】
実施形態３  処方（４）および処方（５）の凍結乾燥された製剤の安定性調査
処方（４）のアピキサバンナノ粒子懸濁液を、２．５％のマンニトール＋０．５％のポビドン＋０．２５％のデオキシコール酸ナトリウムを含む水溶液で希釈した後に、凍結乾燥された製剤を、それぞれ２℃〜８℃、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの条件下に置き、水で再構成した後に、粒子サイズ分布、含有量および関連物質を測定し、安定性をモニターした。詳細については、表５（バッチ１）を参照のこと。処方（５）のアピキサバンナノ粒子懸濁液を、５．６％のマンニトール＋０．５％のポビドン＋０．２３６８％のデオキシコール酸ナトリウムを含む水溶液で希釈した後に、凍結乾燥された製剤を、それぞれ２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの条件下に置き、水で再構成した後に、粒子サイズ分布、含有量および関連物質を測定し、安定性をモニターした。詳細については、表５（バッチ２、バッチ３、バッチ４）を参照のこと。処方（５）のアピキサバンナノ粒子懸濁液を、５．６％のマンニトール＋０．５％のポビドン＋０．２３６８％のデオキシコール酸ナトリウムを含む水溶液で希釈した後に、凍結乾燥し、水で再構成した。粒子サイズ分布を、室温および２℃〜８℃で１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、２４時間後、４８時間後に調査した。詳細については、表６を参照のこと。
【００９４】
【表５】
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【００９５】
【表６】
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【００９６】
表５の結果から、アピキサバンナノ粒子の凍結乾燥された製剤は、種々の条件下で比較的安定しており、粒子サイズ分布、含有量および関連物質は、出発物質と比較してあまり変化しないことが分かる。表６の結果から、アピキサバンナノ粒子の凍結乾燥された製剤の粒子サイズ分布は再構成後に均一であることが分かり、こうして、アピキサバンナノ粒子の凍結乾燥された製剤の粒子サイズ分布の安定性は再構成後に良好であることが示される。アピキサバンおよび関連物質の含有量は、ＨＰＬＣによって測定した。
【００９７】
実施形態４  薬物動態研究
処方（５）のアピキサバンナノ粒子懸濁液を、５．６％のマンニトール＋０．５％のポビドン＋０．２３６８％のデオキシコール酸ナトリウムを含む水溶液で希釈し、凍結乾燥し、水で再構成して、２．５ｍｇ／ｍＬのアピキサバン注射薬を調製した。１ｍＬのアピキサバン注射薬をそれぞれ３人の被験体に皮下投与した。血漿薬物濃度を表７に示す。
【００９８】
【表７】
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【００９９】
実験データにより、アピキサバンナノ粒子医薬組成物の皮下注射薬の半減期が１１．１時間であることが示され、こうして、ナノ粒子医薬組成物の皮下投与がヒトにおいて持続放出効果を有することを示している。ＰＫ曲線は比較的平滑であり、血中の薬物濃度は投与後１時間〜１６時間で２１ｎｇ／ｍＬより高く、これは１日１回の投与方式に適合し得る。２．５ｍｇの単回皮下投与のＣｍａｘは低く（５１．２）、投与の安全性は制御可能である。
【０１００】
本発明の特定の実施形態を上記で説明したが、当業者は、これらが単に例示的なものであって、本発明の原理および趣旨から逸脱することなく、これらの実施形態に様々な変化または変更を加えることができことを理解するであろう。したがって、本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。
【国際調査報告】
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