(57)【要約】  分枝基によってＮ−１位に結合している置換基を有するイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン化合物、これらの化合物の単一の鏡像異性体、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物を作製する方法が開示される。ヒト又は動物において、並びに感染症及び腫瘍性疾患を含めた疾患の治療において、サイトカイン生合成を誘導するための免疫応答調節剤として、これらの化合物を使用する方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩
【化１】
2021515755.tif 000025
［式中、
ｎは、０又は１の整数であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキル、アラルキルであり、前記アルキル、又は前記アラルキルのアルキル部分は、１つ以上の非ペルオキシド−Ｏ−原子が任意に介在してもよく、前記アラルキルのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせによって任意に置換されてもよい］。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【化２】
2021515755.tif 000026
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【化３】
2021515755.tif 000027
【請求項４】
−Ｏ−Ｒ３基がパラ位にある、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１〜７アルキル、−Ｃ１〜７アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ３が、少なくとも４個の炭素原子かつ最大１２個の炭素原子を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ３が−Ｃ４〜１２アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
ワクチンアジュバントとして使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＩＦＮ−αの生合成を誘導する方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＴＮＦ−αの生合成を誘導する方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物又は塩の治療有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年２月２８日に出願された米国特許仮出願第６２／６３６３６７号の優先権を主張するものであり、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（背景技術）
いくつかの薬剤化合物は、免疫システムの一定の重要な側面を刺激することによって、及び一定の他の側面を抑制することによって、作用する（例えば、米国特許第６，０３９，９６９号（Ｔｏｍａｉ  ｅｔ  ａｌ．）、及び同６，２００，５９２号（Ｔｏｍａｉ  ｅｔ  ａｌ．））。これらの化合物は、時として、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）と呼ばれる。いくつかのＩＲＭ化合物は、ウイルス性疾患、腫瘍形成、及びＴＨ２−媒介性疾患を治療するのに有用である。いくつかのＩＲＭ化合物は、ワクチンアジュバントとして有用である。
【０００３】
ＩＲＭ化合物は、次の二環系及び三環系に基づいて報告されてきた：１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（例えば、米国特許第４，６８９，３３８号（Ｇｅｒｓｔｅｒ））；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（例えば、米国特許第５，４４６，１５３号（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．））；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（例えば、米国特許第６，１９４，４２５号（Ｇｅｒｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．））；チアゾロ［４，５−ｃ］キノロン−４−アミン及びオキサゾロ［４，５−ｃ］キノロン−４−アミン（例えば、米国特許第６，１１０，９２９号（Ｇｅｒｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．））；６，７，８，９−１Ｈ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（例えば、米国特許第５，３５２，７８４号（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．））；２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノロン−４−アミン（例えば、米国特許第７，５４４，６９７号（Ｈａｙｓ  ｅｔ  ａｌ．））；並びにＮ−１及び２置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（例えば、米国特許第６，３３１，５３９号（Ｃｒｏｏｋｓ  ｅｔ  ａｌ．）、同第６，４５１，８１０号（Ｃｏｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、同第６，６６４，２６４号（Ｄｅｌｌａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．）、同第８，６９１，８３７号（Ｋｒｅｐｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．）、同第８，０８８，７９０号（Ｋｓｈｉｒｓａｇａｒ  ｅｔ  ａｌ．）、同第８，６７３，９３２号（Ｋｓｈｉｒｓａｇａｒ  ｅｔ  ａｌ．）、同第８，６９７，８７３号（Ｋｒｅｐｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．）、同第７，９１５，２８１号（Ｋｒｅｐｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．））。
【発明の概要】
【０００４】
ヒト及び動物におけるサイトカイン生合成を誘導するのに有用であり得る新規化合物が開示される。このような化合物（又はその塩）は、次の式（Ｉ）：
【化１】
2021515755.tif 000002
［式中、
ｎは、０又は１の整数であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキル、アラルキルであり、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、１つ以上の非ペルオキシド−Ｏ−原子が任意に介在してもよく、アラルキルのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせによって任意に置換されてもよい］のものである。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−１の分枝基にキラル中心を有する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物（若しくはその塩）に分割することができる（及び／又はそのような化合物は、キラル出発材料を使用する周知の技法を使用して合成することができる）
【化２】
2021515755.tif 000003
［式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上に定義したとおりである］。
【０００６】
これらの化合物及び塩、例えば、これらの化合物の製薬上許容される塩は、ヒト又は動物に投与された場合に、サイトカイン生合成を誘導する（例えば、少なくとも１種のサイトカインの合成を誘導する）能力、及び他の機構によって免疫応答を調節する能力があることから、免疫応答調節剤として使用することができる。したがって、これらの化合物は、こうした免疫応答の変化に応答するウイルス性疾患及び腫瘍などの様々な状態の治療に使用することができる。これらの化合物は、ワクチンと組み合わせて投与する場合、ワクチンアジュバントとして使用することもできる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物（又は製薬上許容されるその塩を含む、その塩）、例えば、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、又はこれらの組み合わせの有効量を含有する医薬組成物が開示される。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物、例えば、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、又はこれらの組み合わせ、及び／又は製薬上許容されるその塩を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法、ヒト又は動物におけるウイルス性疾患を治療する方法、及びヒト又は動物における腫瘍性疾患を治療する方法も開示される。
【０００９】
用語「アルキル」は、アルカンの基である一価の基を指し、直鎖、分枝状、環式、及び二環式のアルキル基、並びにこれらの組み合わせを含む。別段の指示がない限り、アルキル基は、典型的には、１〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、又は１〜３個の炭素原子を含有する。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ヘプチル、エチルヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
用語「アルキレン」は、アルカンの基である二価の基を指し、直鎖、分枝状、環式、二環式、又はこれらの組み合わせである基を含む。別段の指示がない限り、アルキレン基は、典型的には、１〜２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する。「アルキレン」基の例としては、メチレン、エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン、１，４−ブチレン、１，４−シクロヘキシレン、及び１，４−シクロヘキシルジメチレンが挙げられる。
【００１１】
１つ以上の非ペルオキシド−Ｏ−原子が任意に「介在する」炭素原子を有するアルキル基又はアルキレン基とは、−Ｏ−の両側に炭素原子を有することを指す。例としては、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２〜４−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜５、及び−（ＣＨ２）２〜６−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜４などが挙げられる。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、アルキル基に直接結合しているオキシ基を有する一価の基を指す。
【００１３】
用語「Ｃｘ〜ｙアルキル」、「Ｃｘ〜ｙアルコキシ」、及び「Ｃｘ〜ｙアルキレン」は、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子を有する直鎖基、分枝鎖基、環式基、及びこれらの組み合わせを含む。例えば、「Ｃ１〜５アルキル」は、１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素、４個の炭素、及び５個の炭素のアルキル基を含む。「Ｃ１〜５アルキル」のいくつかの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、異性体ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、及び−ＣＨ２−シクロプロピルが挙げられる。
【００１４】
用語「アリール」は、芳香族の、かつ任意に炭素環である、一価の基を指す。アリールは、少なくとも１つの芳香環を有する。任意の更なる環は、不飽和、部分飽和、飽和、又は芳香族であってもよい。任意に、芳香環は、芳香環に縮合した１つ以上の更なる炭素環を有し得る。別段の指示がない限り、アリール基は、典型的には、６〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アリール基は６〜１８個、６〜１６個、６〜１２個、又は６〜１０個の炭素原子を含有する。アリール基の例としては、フェニル（本明細書では、略称「Ｐｈ」で表記する）、ナフチル、ビフェニル、フェナントリル、及びアントラシル（anthracyl）が挙げられる。
【００１５】
用語「アラルキル」は、アリール基によって置換されたアルキル基である一価の基（例えば、ベンジル基など）を指す。別段の指示がない限り、どちらの基においても、アルキレン基であると考えてもよいアルキル部分は多くの場合、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有し、アリール部分は多くの場合、６〜２０個の炭素原子、６〜１８個の炭素原子、６〜１６個の炭素原子、６〜１２個の炭素原子、又は６〜１０個の炭素原子を有する。
【００１６】
化合物の「塩」としては、製薬上許容される塩、例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｍ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，ｐａｇｅｓ  １−１９に記載されている塩などが挙げられる。例えば、塩は、遊離塩基化合物（すなわち、塩形態でない化合物）を、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、キシナホ酸、及びシュウ酸などと反応させることによって調製できる。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「製薬上許容される担体」としては、本開示の化合物又は塩のうちの１種以上の治療有効量又は予防有効量を、選択した投与経路によって対象に送達でき、対象によって概ね耐容され、かつ許容可能な毒性プロファイル（好ましくは、投与用量で微毒〜無毒）を有する担体が挙げられる。いくつかの好適な製薬上許容される担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．に記載されており、当業者は容易に選択できる。典型的な製薬上許容される塩としては、塩酸塩及び二塩酸塩が挙げられる。
【００１８】
「有効量」（「治療有効量」及び「予防有効量」を含む）は、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、及び／又は抗ウイルス活性などの、治療作用又は予防作用を誘導するのに十分な化合物又は塩の量として定義される。疾患若しくは状態、所望のサイトカインプロファイル、及び／又は副作用の許容可能なレベルに応じて、有効量は変動し得る。例えば、望ましくない副作用を避けるため、少量の非常に活性な化合物若しくは塩、又は大量の低活性な化合物若しくは塩を使用することができる。
【００１９】
「治療する」及び「治療」、並びにそれらの変化形は、任意の程度で、症状又は状態に関連する兆候を、低減する、進行を制限する、回復させる、防止する、又は解消することを指す。
【００２０】
「回復させる」及び「回復」は、特定の疾患又は状態の範囲、重症度、頻度、及び／又は症状若しくは臨床的特徴の確度における、任意の減少を指す。
【００２１】
「抗原」は、ある程度免疫特異的な方法で抗体に結合され得る、任意の物質を指す。
【００２２】
本明細書では、用語「含む」及びその変化形は、これらの用語が明細書及び特許請求の範囲に出現する場合、限定的な意味を有するものではない。このような用語は、記載されたある１つの工程若しくは要素、又は複数の工程若しくは要素の群が含まれることを示唆するが、いかなる他の工程若しくは要素、又は複数の工程若しくは要素の群も排除されないことを示唆するものと理解される。「からなる」は、この語句「からなる」が続くいかなるものも含み、これらに限定することを意味する。したがって、語句「からなる」は、列挙された要素が必要又は必須であり、他の要素が存在し得ないことを示す。「から本質的になる」は、この語句の前に列挙されるいかなる要素も含み、これらの列挙された要素に関して本開示で特定した活性又は作用に干渉又は寄与しない他の要素に限定されることを意味する。したがって、語句「から本質的になる」は、列挙された要素が必要又は必須であるが、他の要素は任意であり、列挙された要素の活性又は作用に実質的に影響を及ぼすか否かに応じて、存在してもよく、しなくてもよいことを意味する。オープンエンド言語（例えば、「を含む」とその派生語）で本明細書に記載される要素又は要素の組み合わせはいずれも、クローズドエンド言語（例えば、「からなる」とその派生語）及び部分的クローズドエンド言語（例えば、「から本質的になる」とその派生語）で更に記載されていると考えられる。
【００２３】
単語「好ましい」及び「好ましくは」は、一定の状況下で一定の利益を提供できる、本開示の実施形態を指す。しかしながら、同一又は他の状況下では、他の請求項が好ましい場合もある。更に、１つ以上の好ましい請求項についての説明は、他の請求項が有用でないことを示唆するものではなく、かつ他の請求項を本開示の範囲から除外することを意図するものでもない。
【００２４】
本出願において、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などは、１つの実体のみを指すことを意図するものではなく、説明のために具体例が使用され得る一般的な部類の実体を含む。用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、用語「少なくとも１つ」と互換的に使用される。列挙に後続する語句「のうちの少なくとも１つ」及び「のうちの少なくとも１つを含む」は、列挙内の項目のうちの任意の１つ、及び列挙内の２つ以上の項目の任意の組み合わせを指す。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「又は」は、内容がそうでない旨を特に明示しない限り、概して「及び／又は」を含む通常の意味で用いられる。
【００２６】
用語「及び／又は」は、列挙された要素のうちの１つ若しくは全て、又は列挙された要素のうちの任意の２つ以上の組み合わせを意味する。
【００２７】
更に本明細書では、全ての数は用語「約」によって修飾されるものとみなされ、一定の実施形態では、好ましくは、用語「正確に」によって修飾されるものとみなされる。本明細書で使用する場合、測定した量との関連において、用語「約」は、測定を行い、測定の目的及び使用される測定機器の精度に見合うレベルの注意を払う当業者によって予測されるような測定量の変動を指す。本明細書において、「最大」数字（例えば、最大５０）は、その数（例えば、５０）を含む。
【００２８】
更に本明細書では、端点による数値範囲の記載は、その範囲内に包含される全ての数及びその端点を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５等を含む）。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「周囲温度」又は「室温」は、２０℃〜２５℃又は２２℃〜２５℃の温度を指す。
【００３０】
用語「の範囲」又は「の範囲内」（及び類似の記載）は、その記載された範囲の端点を含む。
【００３１】
本明細書に開示の代替要素又は実施形態の群分けは、限定されるものと解釈するべきではない。各群のメンバーは、個々に、又は、その群の他のメンバー若しくはその群の中に見出される他の要素との任意の組み合わせで、言及及び特許請求することができる。便宜上及び／又は特許性の理由から、群の１つ以上のメンバーが群に含まれ得るか、又は、群から削除され得ることが見込まれる。任意のこのような包含又は削除が生じた場合、明細は、本明細書において改変され、したがって、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュ群の記載内容を実現する群を含有するものとみなされる。
【００３２】
ある基が本明細書に記載の式中に複数存在する場合、具体的に記載されているか否かに関わらず、各基は「独立して」選択される。例えば、式中に２つ以上のＲ基が存在するとき、各Ｒ基は独立して選択される。
【００３３】
本明細書を通しての「一実施形態」、「実施形態」、「一定の実施形態」、又は「いくつかの実施形態」等の言及は、実施形態に関して記載された特定の特性、構成、組成、又は特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な箇所におけるこのような語句の出現は、必ずしも、本発明の同一の実施形態を指しているわけではない。更に、特定の特性、構成、組成、又は特徴は、１つ以上の実施形態において、任意の適切な方法で組み合わせてもよい。
【００３４】
本開示の上記の「発明の概要」は、本発明の各開示された実施形態又は全ての実施態様の記載を意図するものではない。以下の説明は、例示的な実施形態をより具体的に例示する。本出願を通して、数箇所において、例の列挙を通じて指針が提供されており、これらの例は、様々な組み合わせで使用することができる。いずれの場合にも、記載された列挙項目は、代表的な群としての役割のみを果たすものであり、排他的な列挙として解釈されるべきではない。したがって、本開示の範囲は、本明細書に記載の特定の例示的な構造に限定されるべきではなく、むしろ、少なくとも特許請求の範囲の文言によって説明される構造、及びこれらの構造の同等物にまで拡大する。本明細書において選択肢として積極的に記載されている要素はいずれも、所望に応じた任意の組み合わせで、請求項に明示的に含めてもよく、又は請求項から除外してもよい。様々な理論及び可能な機構が本明細書で説明可能であるが、いかなる場合であっても、このような説明は、特許請求可能な主題を限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本開示は、次の式（Ｉ）の化合物（又はその塩）を提供する。
【化３】
2021515755.tif 000004
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−１の分枝基にキラル中心を有する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物（又はその塩）に分割することができる
【化４】
2021515755.tif 000005
［式中、
ｎは、０又は１の整数であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキル、アラルキルであり、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、１つ以上の非ペルオキシド−Ｏ−原子が任意に介在してもよく、アラルキルのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせによって任意に置換されてもよい］。
【００３７】
疾患若しくは状態、所望のサイトカインプロファイル、及び／又は副作用の許容可能なレベルに応じて、式（ＩＩ）の化合物又は塩が、式（ＩＩＩ）の化合物又は塩より望ましい場合がある。典型的には、サイトカイン生合成を誘導することに関して、式（ＩＩ）の化合物又は塩は、式（ＩＩＩ）の化合物又は塩より活性である。一般には、より活性な式（ＩＩ）の化合物又は塩が使用には望ましいであろうが、一方、例えば、望ましくない副作用を避けるため、一定の状況では、より活性でない式（ＩＩＩ）の化合物又は塩が使用され得る。
【００３８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、−Ｏ−Ｒ３基はメタ又はパラ位にあるが、いくつかの実施形態では、−Ｏ−Ｒ３基はパラ位にある。
【００３９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１〜７アルキル、−Ｃ１〜７アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒは、ヒドロキシ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される。
【００４０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００４１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００４２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はメチルである。
【００４３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、少なくとも４個、少なくとも５個、又は少なくとも６個の炭素原子を有する。
【００４４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、最大１８個、最大１６個、又は最大１４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、最大１２個の炭素原子を有する。
【００４５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、非ペルオキシド−Ｏ−原子が任意に介在する、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｏ−原子が介在しないアルキルである。
【００４６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は直鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）１１ＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）１１ＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）５ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）７ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。
【００４７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は分枝アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。
【００４８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３はアラルキルであり、そのアルキル部分は、非ペルオキシド−Ｏ−原子が任意に介在する。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｏ−原子が介在しないアルキルを有するアラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２−フェニルである。
【００４９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３は−Ｃ４〜１２アルキルであり、ｎは０である。
【００５０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３は−Ｃ４〜１２アルキルであり、ｎは０である。これらの化合物又はその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。これらの化合物又はその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）１１ＣＨ３からなる群から選択される。これらの化合物又はその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）１１ＣＨ３からなる群から選択される。これらの化合物又はその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）３ＣＨ３であり、化合物は、１−［（１Ｓ）−１−［（４−ブトキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンであり得る。これらの化合物又はその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）５ＣＨ３であり、化合物は、１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−（４−ヘキソキシフェニル）エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンであり得る。これらの化合物又はその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）７ＣＨ３であり、化合物は、１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−（４−オクトキシフェニル）エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンであり得る。これらの化合物又はその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）１１ＣＨ３であり、化合物は、１−［（１Ｓ）−１−［（４−ドデコキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンであり得る。
【００５１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、これらの化合物は、塩の形態で存在する。塩は、典型的には、製薬上許容される塩である。最も一般的には、塩は塩酸塩である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の混合物が存在する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率（８０％ｅｅ）の鏡像異性体純度を有する。式（ＩＩ）の化合物の鏡像異性体純度は、式（ＩＩＩ）の化合物に対するものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率（９０％ｅｅ）の鏡像異性体純度を有する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率（９５％ｅｅ）の鏡像異性体純度を有する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも９７％の鏡像異性体過剰率（９７％ｅｅ）の鏡像異性体純度を有する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも９８％の鏡像異性体過剰率（９８％ｅｅ）の鏡像異性体純度を有する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率（９９％ｅｅ）の鏡像異性体純度を有する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも９９．５％の鏡像異性体過剰率（９９．５％ｅｅ）の鏡像異性体純度を有する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも９９．８％の鏡像異性体過剰率（９９．８％ｅｅ）の鏡像異性体純度を有する。
【００５３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の例示的な化合物を表１〜６に提示する。表１〜６において、各行は、定義されたｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３を有する特定の化合物を表す。
【表１】
2021515755.tif 000006
【表２】
2021515755.tif 000007
【表３】
2021515755.tif 000008
【表４】
2021515755.tif 000009
【表５】
2021515755.tif 000010
【表６】
2021515755.tif 000011
【００５４】
本開示は、式（ＩＩ）及び／若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの塩であり得る、式（Ｉ）の上記実施形態のいずれか１つからなる群から選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。
【００５５】
本開示は、式（ＩＩ）及び／若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの塩であり得る、式（Ｉ）の上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてＩＦＮ−α生合成を誘導する方法を提供する。
【００５６】
本開示は、式（ＩＩ）及び／若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの塩であり得る、式（Ｉ）の上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてＩＦＮ−γ生合成を誘導する方法を提供する。
【００５７】
本開示は、式（ＩＩ）及び／若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの塩であり得る、式（Ｉ）の上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてＴＮＦ−α生合成を誘導する方法を提供する。
【００５８】
本開示は、式（ＩＩ）及び／若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの塩であり得る、式（Ｉ）の上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてＩＰ−１０生合成を誘導する方法を提供する。
【００５９】
本開示は、式（ＩＩ）及び／若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの塩であり得る、式（Ｉ）の上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物におけるウイルス性疾患を治療するための方法を提供する。
【００６０】
本開示は、式（ＩＩ）及び／若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの塩であり得る、式（Ｉ）の上記実施形態のいずれか１つから選択される化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物における腫瘍性疾患を治療するための方法を提供する。
【００６１】
本開示の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を考慮することで、化学技術分野において周知のプロセスに類似したプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）のような商業的供給源から一般的に入手可能であり、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−２６，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｕｍｅ  １−６，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９５）；Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９１）；又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．Ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に概ね記載されている方法によって調製される）。
【００６２】
本開示の化合物は、例えば、反応スキームＩ及びＩＩによって調製することができ、式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは上記のとおりである。反応スキームＩの工程（１）において、式（ＩＶ）の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロパン酸（チロシンの二保護版）を、クロロギ酸イソブチル及びＮ−メチルモルホリンと反応させ、続いて工程（２）において水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、式（Ｖ）のアルコールをもたらすことができる。式（Ｖ）のアルコールを、工程（３）において、例えば、硫酸ジアルキル又はハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤でアルキル化することによって、式（ＶＩ）のアルキルエーテルをもたらすことができる。反応スキームＩの工程（４）において、エタノール中で加熱しながら、濃塩酸を使用して式（ＶＩ）の化合物から保護基を除去し、式（ＶＩＩ）の化合物をもたらすことができる。
【００６３】
反応スキームＩＩでは、工程（５）において、式（ＶＩＩＩ）の４−クロロ−３−ニトロキノリンを式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＸ）の３−ニトロキノリン−４−アミンをもたらす。反応は、式（ＶＩＩ）のアミンを、トリエチルアミンなどの三級アミンの存在下、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中の式（ＶＩＩＩ）の溶液に加えることによって行うことができる。式（ＶＩＩＩ）の４−クロロ−３−ニトロキノリン化合物及び置換類似体は、既知の化合物である（例えば、米国特許第３，７００，６７４号（Ｄｉｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．）、同第５，３８９，６４０号（Ｇｅｒｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、同第６，１１０，９２９号（Ｇｅｒｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、同第７，９２３，５６０号（Ｗｉｇｈｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、及びこれらが引用する参照文献を参照されたい）。多くの場合、式（ＶＩＩＩ）の置換類似体（例えば、ｎ＝１であり、Ｒはハロゲン、アルコキシ、又はベンジルオキシ基である）は、市販の置換アニリンから開始して調製することができる。
【００６４】
反応スキームＩＩの工程（６）において、式（ＩＸ）のニトロ基をアミノ基に還元することができる。還元は、水素と、炭素上の触媒量のパラジウム又は白金と、メタノール、アセトニトリル、トルエン、又はこれらの組み合わせなどの溶媒とを使用して、圧力ボトル内で行うことができる。反応は、Ｐａｒｒ機器によって行うことができる。反応スキームＩＩの工程（７）において、得られた３，４−ジアミン化合物をカルボン酸（Ｒ２ＣＯ２Ｈ）と反応させ、式（Ｘ）の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをもたらすことができる。塩化アシル、チオエステル、及び１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートなどの、好適なカルボン酸の等価物を使用することもできる。カルボン酸又は等価物は、式（Ｘ）の化合物に、所望のＲ２置換基をもたらすように選択する。例えば、オルトギ酸トリエチルは、Ｒ２が水素である化合物をもたらし、オルト吉草酸トリメチルは、Ｒ２がｎ−ブチルである化合物をもたらすであろう。反応は、溶媒なしで、又は不活性溶媒によって、行うことができる。任意に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含んでもよい。
【００６５】
反応スキームＩＩの工程（８）において、従来の合成方法を使用して、式（Ｘ）の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、式（ＸＩ）のエーテルに変換する。例えば、式（Ｘ）の化合物を、不活性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、好適なハロゲン化アルキル（臭化アルキル又は塩化アルキル）、及び塩基（炭酸セシウムなど）と反応させることができる。ハロゲン化アルキルは、式（ＸＩ）の化合物に、所望のＲ３置換基をもたらすように選択する。
【００６６】
反応スキームＩＩの工程（９）において、Ｎ−オキシドを形成することができる従来の酸化剤を使用して、式（ＸＩ）の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化し、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをもたらすことができる。好ましくは、クロロホルム又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中の式（ＸＩ）の化合物の溶液を、３−クロロ過安息香酸と周囲温度で反応させる。
【００６７】
反応スキームＩＩの工程（１０）において、Ｎ−オキシド化合物をアミノ化して、式（ＸＩＩ）の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをもたらすことができる。工程（１０）には、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの不活性溶媒中、Ｎ−オキシド化合物を、スルホニル化剤及びアミノ化剤と反応させることが関与する。好適なスルホニル化剤としては、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、又は塩化パラトルエンスルホニルなどの塩化アルキルスルホニル又は塩化アリールスルホニルが挙げられる。水酸化アンモニウムは、好適なアミノ化剤である。式（ＸＩＩ）は、式（Ｉ）の実施形態である。
【化５】
2021515755.tif 000012
【００６８】
本開示の化合物は、反応スキームＩ及びＩＩによって調製することができ、式（ＩＶ）の出発化合物は、ホモチロシン、３−アミノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）ブタン酸、４−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸、又は４−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸の、同様の二保護版で置き換えることができる。
【００６９】
式（ＩＩ）及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物であり得る式（Ｉ）の化合物は、反応スキームを、高い鏡像異性体純度を有する反応物で開始することによって、調製することができる。あるいは、反応物質のラセミ混合物、又は低い鏡像異性体純度の反応物質（例えば、１０〜７０％の鏡像異性体過剰率）を使用することができ、鏡像異性体の混合物の分割のための任意の好適な手順を使用して、最終生成物を、所望の式（ＩＩ）の鏡像異性体として単離する。鏡像異性体の混合物の分割のための周知の方法は、キラル固定相（chiral stationary phase、ＣＳＰ）を有するカラムを使用するＨＰＬＣクロマトグラフィーである。鏡像異性体の混合物の分割のための別の標準法には、混合物を光学的に純粋なカルボン酸と反応させて、例えば再結晶法又はクロマトグラフィー法によって、容易に分離することができるジアステレオマー塩を形成することが関与する。遊離塩基の再生によって、分割プロセスが完了する。高い鏡像異性体純度で入手可能な分割剤の例としては、（＋）−酒石酸、（−）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、及び（＋）−２，３−ジベンゾイル酒石酸が挙げられるが、これらに限定されない。必要な場合、所望の鏡像異性体純度を達成するため、異なる種類の分割工程を組み合わせることができ、複数の分割工程を利用することができる。鏡像異性体純度は、百分率の鏡像異性体過剰率（percent enantiomeric excess、％ｅｅ）として表される。異性体の分割のための方法は、参照文献：Ｙ．Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００８，３７，ｐａｇｅｓ  ２５９３−２６０８；Ｇ．Ｇｕｂｉｔｚ，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２００１，２２，ｐａｇｅｓ  ２９１−３３６；及びＳ．Ｍａｎｅ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０１６，８，ｐａｇｅｓ  ７５６７−７５８６に記載されている。
【００７０】
本開示の化合物の調製において、中間体化合物の特定の官能基を保護しながら、他の官能基を反応させることが必要となり得ることを、当業者は理解する。このような保護の必要性は、特定の官能基の性質及び特定の反応工程の条件に応じて異なる。官能基の保護及び脱保護のための反応のレビューは、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，２０１４に見ることができる。
【００７１】
本開示の組成物に使用するＩＲＭ化合物を単離するため、分離及び精製の従来の方法及び技法を使用することができる。このような技法としては、例えば、あらゆる種類のクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（high performance liquid chromatography、ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を使用したカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶化、並びに分別（すなわち、液−液）抽出技法を挙げることができる。
【００７２】
本開示の化合物の鏡像異性体過剰率は、キラル固定相（ＣＳＰ）を有するカラムによる、ガスクロマトグラフィー又はＨＰＬＣなど、標準的な分析アッセイを使用して決定することができる。ＣＳＰを有する好適なカラムは、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）から入手可能である。
【００７３】
鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）は、式１によって計算する。
【数１】
2021515755.tif 000013
【００７４】
鏡像異性体過剰率（ｅｅ％）は、式２により、多い方の鏡像異性体と少ない方の鏡像異性体との信号のピーク面積を比較することによって、キラルＨＰＬＣクロマトグラムから計算することができる。
【数２】
2021515755.tif 000014
【００７５】
開示した化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で開裂することができる官能基を、化合物に結合することによっても調製することができる。典型的には、開裂可能な官能基は、様々な機構（化学（例えば、加水分解）又は酵素変換など）によってｉｎ  ｖｉｖｏで開裂し、本開示の化合物を与えることになる。プロドラッグの使用の説明は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【００７６】
医薬組成物及び生物活性
本開示の医薬組成物も想到される。本開示の医薬組成物は、本開示（本明細書に記載）の化合物又は塩の治療有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含有する。
【００７７】
式（ＩＩ）及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物であり得る式（Ｉ）の化合物は、対象（ヒト又は動物）への投与に好適な任意の医薬組成物において提供してよく、任意の好適な形態で（例えば、溶液、懸濁液、エマルション、又は任意の形態の混合物として）医薬組成物中に存在し得る。医薬組成物は、任意の製薬上許容される賦形剤、担体、又はビヒクルによって製剤され得る。いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、水（例えば、リン酸緩衝生理食塩水又はクエン酸緩衝生理食塩水）を含む。いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、油（例えば、トウモロコシ油、ゴマ油、綿実油、大豆油、又はベニバナ油）を含む。医薬組成物は、懸濁化剤、界面活性剤、分散剤、及び防腐剤（抗酸化剤など）を含めた１種以上の添加剤を、更に含んでもよい。
【００７８】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物であり得る式（Ｉ）の化合物を、均一に分散した製剤中に組み込むことができる。医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物であり得る式（Ｉ）の化合物を、乳化製剤中に組み込むことができる。医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物であり得る式（Ｉ）の化合物を、水中油型製剤中に組み込むことができる。水中油型製剤は、油成分と、水性成分と、１種以上の界面活性剤とを含むことができる（例えば、大豆油と、Ｔｗｅｅｎ  ８０と、ＳＰＡＮ  ８５と、リン酸緩衝生理食塩水とを含む製剤）。医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物であり得る式（Ｉ）の化合物を、リポソーム製剤中に組み込むことができる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗原に対する免疫応答を発生させるために有効な量で、抗原を更に含むことができる。いくつかの実施形態では、抗原はワクチンである。
【００８０】
医薬組成物は、任意の好適な方法（非経口又は経口）で投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、又は静脈内注射によって、投与することができる。
【００８１】
式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物の任意の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉ）の化合物に対して、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９６％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９６％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９７％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９８％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９９．５％の鏡像異性体、又は少なくとも９９．８％の鏡像異性体過剰率で、組成物中に存在する。
【００８２】
式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物の任意の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物と反対の鏡像異性体は、組成物中に、１０％未満、５％未満、２．５％未満、２％未満、１．５％未満、１％未満、０．５％未満、０．２５％未満、又は０．１％未満存在する。
【００８３】
本開示の医薬組成物に使用される化合物又は塩の正確な量は、化合物又は塩の物理化学的性質、担体の性質、及び意図される投与計画などの当業者に既知の要因によって変動するであろう。
【００８４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の式（ＩＩ）及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物であり得る式（Ｉ）の化合物の濃度は、少なくとも０．０００５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．００１ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも０．０５ｍｇ／ｍＬであってよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の式（ＩＩ）及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物であり得る式（Ｉ）の化合物の濃度は、最大２．４ｍｇ／ｍＬ、最大０．０６ｍｇ／ｍＬ、最大０．０１ｍｇ／ｍＬ、又は最大０．００５ｍｇ／ｍＬであってよい。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも１００ナノグラム毎キログラム（ｎｇ／ｋｇ）、又は少なくとも１０マイクログラム毎キログラム（μｇ／ｋｇ）の用量の化合物又は塩を、対象に提供するのに十分な活性成分又はプロドラッグを含有するであろう。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、最大５０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、又は最大５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物又は塩を、対象に提供するのに十分な活性成分又はプロドラッグを含有するであろう。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、例えば、Ｄｕｂｏｉｓ法によって計算して０．０１ｍｇ／ｍ２〜５．０ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な活性成分又はプロドラッグを含有し（この方法では、対象の体表面積（ｍ２）を対象の体重を使用して計算する：ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４）、ただしいくつかの実施形態では、本方法を、この範囲に入らない用量の化合物、若しくは塩、又は組成物を投与することによって実行してもよい。これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、０．１ｍｇ／ｍ２〜２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、０．４ｍｇ／ｍ２〜１．２ｍｇ／ｍ２の用量を、対象に提供するのに十分な化合物を投与することを含む。
【００８７】
本開示の化合物又は塩をヒト又は動物に投与するために、種々の剤形が使用され得る。使用できる剤形としては、例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、非経口製剤、クリーム剤、軟膏剤、局所ゲル剤、エアロゾル製剤、液体製剤（例えば、水性製剤）、及び経皮パッチなどが挙げられる。これらの剤形は、従来の製薬上許容される担体及び添加剤と共に、従来の方法を使用して調製でき、当該方法は、概ね、活性成分を担体と会合させる工程を含む。好ましい剤形は、水性製剤中に溶解した本開示の化合物又は塩のうちの１つ以上を有する。
【００８８】
本明細書に開示する化合物又は塩は、実施例の記載に従って実行した実験において、一定のサイトカインの産生を誘導する。これらの結果は、これらの化合物又は塩が、複数の異なる方法で免疫応答を増強するのに有用であり、そのため種々の障害の治療に有用であることを示す。
【００８９】
本明細書に記載の化合物若しくは塩は、治療計画において単一の治療剤として投与することができ、又は本明細書に記載の化合物若しくは塩を、抗ウイルス剤、抗生物質、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体等を含めた他の活性剤と組み合わせて投与してもよい。
【００９０】
本明細書に記載の化合物又は塩は、下記の試験により行われる実験において、サイトカイン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＰ−１０）の産生を誘導する。これらの結果は、本開示の化合物又は塩が、複数の異なる方法で免疫応答を活性化するのに有用であり、そのため種々の障害の治療に有用であることを示す。それ故、本開示の化合物又は塩（特に式ＩＩの化合物又は塩）は、サイトカイン生合成及び産生のアゴニスト、特にＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＩＰ−１０のサイトカイン生合成及び産生のアゴニストである。
【００９１】
本開示の化合物又は塩（特に式ＩＩの化合物又は塩）がサイトカイン産生を誘導する１つの方法は、免疫システムにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、特にＴＬＲ−７及び／又はＴＬＲ−８の活性化によるものと考えられるが、他の機構も関与し得る。サイトカイン誘導の免疫システム経路（すなわち、機構）において、本開示の化合物又は塩（特に式ＩＩの化合物又は塩）は、主にＴＬＲ−７及び／又はＴＬＲ−８のアゴニストとして作用すると考えられるが、他の経路又は活性も関与し得る。
【００９２】
本明細書に記載の化合物又は塩の投与は、細胞において、インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、及びＩＰ−１０の産生を誘導することができる。本開示の化合物又は塩によって生合成を誘導できるサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＰ−１０、及びその他の種々のサイトカインが挙げられる。他の作用の中でもとりわけ、これらのサイトカインはウイルスの産生及び腫瘍細胞の増殖を阻害することができ、そのため、これらの化合物又は塩は、ウイルス性疾患及び腫瘍性疾患の治療に有用である。したがって、本開示は、本開示の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン産生の誘導のために化合物又は塩が投与されるヒト又は動物は、下記の１つ以上の疾患、障害、又は状態、例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患を有してもよく、化合物又は塩の投与は、治療処理を提供し得る。あるいは、化合物又は塩の投与が予防処置を提供し得るように、ヒト又は動物が疾患になる前に、化合物又は塩をヒト又は動物に投与してもよい。
【００９３】
サイトカインの産生を誘導する能力に加えて、本明細書に記載の化合物又は塩は、自然免疫応答の他の側面にも影響し得る。例えば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激され得るが、これはサイトカイン誘導による作用と考えられる。化合物又は塩は、マクロファージも活性化する場合があり、これは次に一酸化窒素の分泌及び追加のサイトカインの産生を刺激する。更に、化合物又は塩は、Ｂリンパ球の増殖及び分化を引き起こす場合がある。
【００９４】
本明細書で特定される化合物、若しくは塩、又は組成物を治療に使用され得る状態としては、限定するものではないが、
ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、若しくはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、天然痘若しくはワクシニアなどのオルソポックスウイルス、若しくは伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス若しくはエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザ）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、若しくは足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス若しくはデングウイルス）、又はレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）、エボラウイルスによる感染によって引き起こされる疾患；
腫瘍性疾患、例えば、膀胱癌、子宮頚部形成異常、子宮頸癌、日光角化症、基底細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、ＨＰＶ関連頭頸部癌（例えば、ＨＰＶ陽性中咽頭扁平上皮癌）、カポジ肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、食道癌、及びその他の癌；
アトピー性皮膚炎又は湿疹、好酸球増加、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオメン症候群などのＴＨ２媒介性アトピー性疾患；
創傷修復に関連する疾患、例えば、ケロイド形成及び他の種類の瘢痕化の阻害（例えば、慢性創傷を含む創傷治癒の促進）など；並びに
マラリア、リーシュマニア症、クリプトスポリジア症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーマ感染症などを含むがこれらに限定されない寄生虫疾患が挙げられる。
【００９５】
更に、本明細書に記載の化合物、塩、又は医薬組成物は、体液性免疫応答及び／又は細胞媒介性免疫応答のいずれも／いずれかを増大させる任意の材料、例えば、腫瘍抗原（例えば、ＭＡＧＥ−３、ＮＹ−ＥＳＯ−１）；生きている、ウイルスイムノゲン、細菌イムノゲン、又は寄生虫のイムノゲン；不活化された、ウイルスイムノゲン、原生動物イムノゲン、真菌イムノゲン、又は細菌イムノゲン；トキソイド；毒素；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家ワクチン；組換えタンパク質などと併用して、ワクチンアジュバントとして使用してもよい。
【００９６】
本明細書で特定される化合物、塩、又は組成物のワクチンアジュバントとしての使用が有益となり得るワクチンの例としては、ＢＣＧワクチン、コレラワクチン、ペストワクチン、腸チフスワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、Ａ型インフルエンザワクチン、Ｂ型インフルエンザワクチン、マラリアワクチン、パラインフルエンザワクチン、ポリオワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、風疹ワクチン、黄熱病ワクチン、破傷風ワクチン、ジフテリアワクチン、ヘモフィルス・インフルエンザｂ型ワクチン、結核ワクチン、髄膜炎菌ワクチン及び肺炎球菌ワクチン、アデノウイルスワクチン、ＨＩＶワクチン、水痘ワクチン、サイトメガロウイルスワクチン、デング熱ワクチン、ネコ白血病ワクチン、家禽ペストワクチン、ＨＳＶ−１ワクチン及びＨＳＶ−２ワクチン、豚コレラワクチン、日本脳炎ワクチン、ＲＳウイルスワクチン、ロタウイルスワクチン、パピローマウイルスワクチン、黄熱病ワクチン、エボラウイルスワクチンが挙げられる。
【００９７】
本明細書で特定される化合物、塩、又は医薬組成物は、大腸癌、頭頸部癌、乳癌、肺癌及び黒色腫に関連する腫瘍抗原と併用したときに、ワクチンアジュバントとして特に有用となり得る。
【００９８】
本明細書で特定される化合物、塩、又は医薬組成物は、免疫機能が低下した個体に特に有用となり得る。例えば、化合物、塩、又は組成物は、例えば、臓器移植患者、癌患者、及びＨＩＶ患者における細胞媒介性免疫の抑制後に発症する日和見感染症及び腫瘍の治療に使用してもよい。
【００９９】
上記疾患又は疾患の種類の１つ以上、例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患は、治療を必要とする（疾患を有する）ヒト又は動物において、化合物、塩、又は組成物の治療有効量をヒト又は動物に投与することによって、治療され得る。
【０１００】
ヒト又は動物はまた、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物の有効量を、ワクチンアジュバントとして投与することによって、予防接種され得る。一実施形態では、ヒト又は動物を予防接種する方法は、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物の有効量を、ワクチンアジュバントとしてヒト又は動物に投与することを含む。ワクチンアジュバントは、体液性免疫応答及び細胞媒介性免疫応答の１つ以上を増大させる材料と、それぞれを同じ組成物中に含むことによって、同時投与することができる。あるいは、ワクチンアジュバントと、体液性免疫応答及び／又は細胞媒介性免疫応答のいずれも／いずれかを増大させる材料とは、別々の組成物中にあってもよい。
【０１０１】
本明細書で特定される化合物、塩、又は組成物は、獣医学用途における予防用又は治療用ワクチンアジュバントであってもよい。本明細書で特定される化合物、塩、又は組成物は、例えば、ブタ、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、家禽（例えば、ニワトリ又はシチメンチョウ）等に投与してもよい。
【０１０２】
本明細書で特定される化合物、若しくは塩、又は組成物は、膀胱癌、子宮頚部形成異常、日光角化症、基底細胞癌、性器疣贅、ヘルペスウイルス感染症、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を治療するための有効量がヒト又は動物に投与されたときに、特に有用となり得る。これらの状態について、本開示の化合物、塩、又は組成物の投与は、好ましくは局所的（すなわち、腫瘍、病変、疣贅、又は感染した組織等の表面への直接適用）である。
【０１０３】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物、例えば、水性組成物の有効量は、少なくとも１つの膀胱腫瘍を有するヒト又は動物の膀胱に、膀胱内注入（例えば、カテーテルを使用する投与）によって投与される。
【０１０４】
サイトカイン生合成の誘導に有効な量の化合物又は塩は、典型的には、単球、マクロファージ、樹状細胞、及びＢ細胞などの１つ以上の細胞種に、１種以上のサイトカイン、例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びＩＰ−１０を、これらのサイトカインのバックグラウンドレベルを超えて増大（誘導）された量で産生させるであろう。正確な用量は、当該技術分野において既知の要因によって変動するが、典型的には、１００ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量である。他の実施形態では、この量は、例えば、０．０１ｍｇ／ｍ２〜５．０ｍｇ／ｍ２（上記のＤｕｂｏｉｓ法によって計算）であり得るが、他の実施形態では、サイトカイン生合成の誘導は、この範囲に入らない用量で化合物又は塩を投与することによって実行してもよい。これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、０．１ｍｇ／ｍ２〜２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、０．４ｍｇ／ｍ２〜１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供するのに十分な化合物、若しくは塩、又は組成物を投与することを含む。
【０１０５】
ヒト又は動物におけるウイルス感染症を治療する方法、及びヒト又は動物における腫瘍性疾患を治療する方法は、本明細書に記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含み得る。
【０１０６】
ウイルス感染症を治療又は阻害するための有効量とは、未治療のヒト又は動物と比較して、ウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルス産生速度、及び死亡率などのウイルス感染症の発現のうちの１つ以上の低減をもたらす量であり得る。このような治療のために有効である正確な量は、当該技術分野において既知の要因によって変動するが、通常、１００ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量である。
【０１０７】
腫瘍性状態を治療するために有効な化合物又は塩の量は、腫瘍のサイズ又は腫瘍病巣の数の低減をもたらす量であり得る。正確な量は、当該技術分野において既知の要因によって変動するが、典型的には、１００ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、この量は典型的には、例えば、０．０１ｍｇ／ｍ２〜５．０ｍｇ／ｍ２（上記のＤｕｂｏｉｓ法によって計算）であるが、いくつかの実施形態では、サイトカイン生合成の誘導は、この範囲に入らない用量で化合物又は塩を投与することによって実行してもよい。これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、０．１ｍｇ／ｍ２〜２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば、０．４ｍｇ／ｍ２〜１．２ｍｇ／ｍ２の用量を対象に提供するのに十分な化合物、若しくは塩、又は組成物を投与することを含む。
【０１０８】
実施形態
実施形態１は、式（Ｉ）の化合物又はその塩
【化６】
2021515755.tif 000015
［式中、
ｎは、０又は１の整数であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキル、アラルキルであり、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、１つ以上の非ペルオキシド−Ｏ−原子が任意に介在してもよく、アラルキルのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はこれらの組み合わせによって任意に置換されてもよい］である。
【０１０９】
実施形態２は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩である、実施形態１に記載の化合物又は塩である
【化７】
2021515755.tif 000016
【０１１０】
実施形態３は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩である、実施形態１に記載の化合物又は塩である
【化８】
2021515755.tif 000017
【０１１１】
実施形態４は、−Ｏ−Ｒ３基がメタ又はパラ位にある、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１１２】
実施形態５は、−Ｏ−Ｒ３基がパラ位にある、実施形態４に記載の化合物又は塩である。
【０１１３】
実施形態６は、Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１〜７アルキル、−Ｃ１〜７アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルからなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１１４】
実施形態７は、Ｒが、ヒドロキシ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、実施形態６に記載の化合物又は塩である。
【０１１５】
実施形態８は、Ｒが、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される、実施形態７に記載の化合物又は塩である。
【０１１６】
実施形態９は、ｎが０である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１１７】
実施形態１０は、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１１８】
実施形態１１は、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１０に記載の化合物又は塩である。
【０１１９】
実施形態１２は、Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１２０】
実施形態１３は、Ｒ２が、水素又はメチルである、実施形態１２に記載の化合物又は塩である。
【０１２１】
実施形態１４は、Ｒ３が、少なくとも４個、少なくとも５個、又は少なくとも６個の炭素原子を有する、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１２２】
実施形態１５は、Ｒ３が、最大１８個、最大１６個、又は最大１４個の炭素原子を有する、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１２３】
実施形態１６は、Ｒ３が最大１２個の炭素原子を有する、実施形態１５に記載の化合物又は塩である。
【０１２４】
実施形態１７は、Ｒ３がアルキルである、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１２５】
実施形態１８は、Ｒ３が、−Ｏ−原子が介在しないアルキルである、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１２６】
実施形態１９は、Ｒ３が直鎖アルキルである、実施形態１７又は１８に記載の化合物又は塩である。
【０１２７】
実施形態２０は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）１１ＣＨ３からなる群から選択される、実施形態１３に記載の化合物又は塩である。
【０１２８】
実施形態２１は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）１１ＣＨ３からなる群から選択される、実施形態２０に記載の化合物又は塩である。
【０１２９】
実施形態２２は、Ｒ３が−（ＣＨ２）３ＣＨ３である、実施形態２１に記載の化合物又は塩である。
【０１３０】
実施形態２３は、Ｒ３が−（ＣＨ２）５ＣＨ３である、実施形態２１に記載の化合物又は塩である。
【０１３１】
実施形態２４は、Ｒ３が−（ＣＨ２）７ＣＨ３である、実施形態２１に記載の化合物又は塩である。
【０１３２】
実施形態２５は、Ｒ３が−（ＣＨ２）１１ＣＨ３である、実施形態２１に記載の化合物又は塩である。
【０１３３】
実施形態２６は、Ｒ３が分枝アルキルである、実施形態１７又は１８に記載の化合物又は塩である。
【０１３４】
実施形態２７は、Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）３ＣＨ３である、実施形態２６に記載の化合物又は塩である。
【０１３５】
実施形態２８は、Ｒ３がアラルキルである、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１３６】
実施形態２９は、Ｒ３が、−Ｏ−原子が介在しないアルキルを有するアラルキルである、実施形態２８に記載の化合物又は塩である。
【０１３７】
実施形態３０は、Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルである、実施形態２９に記載の化合物又は塩である。
【０１３８】
実施形態３１は、Ｒ１が−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３が−Ｃ４〜１２アルキルであり、ｎが０である、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１３９】
実施形態３２は、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Ｒ３が−Ｃ４〜１２アルキルであり、ｎが０である、実施形態３１に記載の化合物又は塩である。
【０１４０】
実施形態３３は、Ｒ２が水素である、実施形態３２に記載の化合物又は塩である。
【０１４１】
実施形態３４は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）１１ＣＨ３からなる群から選択される、実施形態３２又は３３に記載の化合物又は塩である。
【０１４２】
実施形態３５は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）１１ＣＨ３からなる群から選択される、実施形態３４に記載の化合物又は塩である。
【０１４３】
実施形態３６は、Ｒ３が−（ＣＨ２）３ＣＨ３である、実施形態３５に記載の化合物又は塩である。
【０１４４】
実施形態３７は、化合物が、１−［（１Ｓ）−１−［（４−ブトキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである、実施形態３６に記載の化合物又は塩である。
【０１４５】
実施形態３８は、Ｒ３が−（ＣＨ２）５ＣＨ３である、実施形態３５に記載の化合物又は塩である。
【０１４６】
実施形態３９は、化合物が、１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−（４−ヘキソキシフェニル）エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである、実施形態３６に記載の化合物又は塩である。
【０１４７】
実施形態４０は、Ｒ３が−（ＣＨ２）７ＣＨ３である、実施形態３５に記載の化合物又は塩である。
【０１４８】
実施形態４１は、化合物が、１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−（４−オクトキシフェニル）エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである、実施形態４０に記載の化合物又は塩である。
【０１４９】
実施形態４２は、Ｒ３が−（ＣＨ２）１１ＣＨ３である、実施形態３５に記載の化合物又は塩である。
【０１５０】
実施形態４３は、化合物が、１−［（１Ｓ）−１−［（４−ドデコキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである、実施形態４２に記載の化合物又は塩である。
【０１５１】
実施形態４４は、製薬上許容される塩が塩酸塩である、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１５２】
実施形態４５は、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【０１５３】
実施形態４６は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率で存在する、実施形態４５に記載の医薬組成物である。
【０１５４】
実施形態４７は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率で存在する、実施形態４６に記載の医薬組成物である。
【０１５５】
実施形態４８は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率で存在する、実施形態４７に記載の医薬組成物である。
【０１５６】
実施形態４９は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、少なくとも９７％の鏡像異性体過剰率で存在する、実施形態４８に記載の医薬組成物である。
【０１５７】
実施形態５０は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、少なくとも９８％の鏡像異性体過剰率で存在する、実施形態４９に記載の医薬組成物である。
【０１５８】
実施形態５１は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率で存在する、実施形態５０に記載の医薬組成物である。
【０１５９】
実施形態５２は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、少なくとも９９．５％の鏡像異性体過剰率で存在する、実施形態５１に記載の医薬組成物である。
【０１６０】
実施形態５３は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、少なくとも９９．８％の鏡像異性体過剰率で存在する、実施形態５２に記載の医薬組成物である。
【０１６１】
実施形態５４は、抗原を更に含む、実施形態４５〜５３のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
【０１６２】
実施形態５５は、ヒト又は動物における感染症の治療において使用するための、実施形態４５〜５４のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
【０１６３】
実施形態５６は、ヒト又は動物におけるウイルス、細菌、真菌、又は寄生虫感染の治療に使用するための、実施形態５５に記載の医薬組成物である。
【０１６４】
実施形態５７は、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法である。
【０１６５】
実施形態５８は、実施形態２及び実施形態２に従属する実施形態４〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、実施形態５７に記載の方法である。
【０１６６】
実施形態５９は、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＩＦＮ−αの生合成を誘導する方法である。
【０１６７】
実施形態６０は、実施形態２及び実施形態２に従属する実施形態４〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、実施形態５９に記載の方法である。
【０１６８】
実施形態６１は、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＩＦＮ−γの生合成を誘導する方法である。
【０１６９】
実施形態６２は、実施形態２及び実施形態２に従属する実施形態４〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、実施形態６１に記載の方法である。
【０１７０】
実施形態６３は、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＴＮＦ−αの生合成を誘導する方法である。
【０１７１】
実施形態６４は、実施形態２及び実施形態２に従属する実施形態４〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、実施形態６３に記載の方法である。
【０１７２】
実施形態６５は、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてＩＰ−１０の生合成を誘導する方法である。
【０１７３】
実施形態６６は、実施形態２及び実施形態２に従属する実施形態４〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、実施形態６５に記載の方法である。
【０１７４】
実施形態６７は、ヒト又は動物における感染症の治療において、ワクチンアジュバントとして使用するための、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１７５】
実施形態６８は、ヒト又は動物における感染症の治療において、ワクチンアジュバントとして使用するための、実施形態２及び実施形態２に従属する実施形態４〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１７６】
実施形態６９は、ヒト又は動物におけるウイルス、細菌、真菌、又は寄生虫感染の治療において、ワクチンアジュバントとして使用するための、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１７７】
実施形態７０は、ヒト又は動物におけるウイルス、細菌、真菌、又は寄生虫感染の治療において、ワクチンアジュバントとして使用するための、実施形態２及び実施形態２に従属する実施形態４〜４４のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【０１７８】
実施形態７１は、治療が治療処置又は予防処置である、実施形態６７〜７０のいずれか１つに記載の化合物又は塩である。
【実施例】
【０１７９】
本開示の目的及び利点を、本明細書に記載の実施例によって更に例示する。これらの実施例で引用される特定の材料及びそれらの量、並びにその他の条件及び詳細は、単なる例示にすぎず、本開示を制限することを意図するものではない。当業者は、本開示の全体を慎重に検討した後で、実施例に具体的に記載されたものに追加して、材料及び条件を使用できるであろう。
【０１８０】
化合物のカラムクロマトグラフィー精製は、ＩＳＯＬＡＲＡ  ＨＰＦＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）から入手可能な自動高速フラッシュクロマトグラフィー精製装置）を使用して実施した。各精製のために使用する溶離剤は、実施例に記載する。
【０１８１】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）分析は、ＢＲＵＫＥＲ  Ａ５００  ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ））を使用して実施した。
【０１８２】
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、炭素上の１０％パラジウム、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、１−ヨードオクタン、１−ブロモヘキサン、２−エチルヘキシルヨージド、及びＮ−メチルモルホリンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。
【０１８３】
硫酸ジエチル、オルトギ酸トリエチル、炭素上の３％白金、臭化ベンジル、１−ブロモブタン、酢酸ｎ−プロピル、塩化パラ−トルエンスルホニル、及びピリジン塩酸塩は、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ，ＭＡ）から入手した。
【０１８４】
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロパン酸（ＣＡＳ番号４７３７５−３４−８）、クロロギ酸イソブチル、塩化テトラブチルアンモニウム、及び３−クロロ過安息香酸（約８０％  ＭＣＰＢＡ、Ｂｒａｕｎ，Ｇ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  １９３２，１，４３１に従ってヨウ素滴定により決定）は、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（Ｅｓｔｉｌｌ，ＳＣ）から入手した。
【０１８５】
１−ブロモドデカンは、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｈｅｙｓｈａｍ，ＵＫ）から入手した。
【０１８６】
実施例１
１−［（１Ｓ）−１−［（４−ドデコキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化９】
2021515755.tif 000018
【０１８７】
Ａ剤
１５ｍＬの無水テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran、ＴＨＦ）中の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロパン酸（５．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、氷／メタノール浴中で−１５℃に冷却した。冷却された溶液をＮ−メチルモルホリン（１．６３ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）と合わせ、続いてクロロギ酸イソブチル（１．９２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。５分間の撹拌後、反応混合物を濾過し、少量のＴＨＦですすいでＮ−メチルモルホリン塩酸塩を除去した。得られた濾液を冷浴に戻し、７ｍＬの水中の１．１２ｇのＮａＢＨ４の溶液を注意深く加えた。２０分間の撹拌後、反応混合物を７５ｍＬの水と合わせ、続いて１００ｍＬの酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を更に２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のシロップを得た。シロップをヘプタンから濃縮して、４．５６ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメートを、白色固体として得た。
【０１８８】
Ｂ剤
４０ｍＬのヘプタン中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメート（４．５６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を３５℃に加熱し、２．８ｇの５０％  ＮａＯＨ溶液及び硫酸ジエチル（２．３１ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）と合わせた。次いで、反応混合物を、３９０ｍｇの塩化テトラブチルアンモニウム水和物と合わせた。２時間の撹拌後、反応混合物を、１５ｍＬの飽和ＮＨ４ＯＨ溶液でクエンチした。１時間の撹拌後、水を反応物に加えると、層を分離した。水層を、更に２０ｍＬのヘプタンで抽出した。合わせた有機部分を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４．１７ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］カルバメートを、無色油として得た。
【０１８９】
Ｃ剤
濃塩酸（４ｍＬ）を、３０ｍＬのエタノール中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］カルバメート（４．１７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を加熱し、２時間還流させた。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、無色のシロップを得た。シロップを再びエタノールから濃縮し、得られたシロップを、１５ｍＬの高温アセトニトリルに溶解させた。結晶が形成され、これを濾過によって単離した。濾液を濃縮し、アセトニトリルから結晶の第２の収穫を得た。合わせた収穫は、２．０９ｇの４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−エトキシ−プロピル］フェノール塩酸塩を、白色固体として生じた。
【０１９０】
Ｄ剤
４０ｍＬのジクロロメタン中の４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−エトキシ−プロピル］フェノール塩酸塩（２．０９ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（４．００ミリリットル、２８．８ｍｍｏｌ）と合わせ、続いて４−クロロ−３−ニトロキノリン（１．９９ｇ、９．５９ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、黄色固体を得た。この固体を７５ｍＬの温かい酢酸エチル中に溶解させ、水（２×）及び飽和食塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３．２３ｇの４−［（２Ｓ）−３−エトキシ−２−［（３−ニトロ−４−キノリル）アミノ］プロピル］フェノールを、黄色固体として得た。
【０１９１】
Ｅ剤
１５０ｍＬのアセトニトリル／トルエン１：１混合物中の４−［（２Ｓ）−３−エトキシ−２−［（３−ニトロ−４−キノリル）アミノ］プロピル］フェノール（３．２３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、圧力ボトルに入れ、３００ｍｇの炭素上の３％白金を加えた。次いで、ボトルを、水素雰囲気下（４０ＰＳＩ）で１８時間振盪した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、アセトニトリルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、２．９６ｇの４−［（２Ｓ）−２−［（３−アミノ−４−キノリル）アミノ］−３−エトキシ−プロピル］フェノールを、黄色の泡として得た。
【０１９２】
Ｆ剤
５０ｍＬの酢酸ｎ−プロピル中の４−［（２Ｓ）−２−［（３−アミノ−４−キノリル）アミノ］−３−エトキシ−プロピル］フェノール（２．９６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、オルトギ酸トリエチル（２．９１ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）及び３００ｍｇのピリジン塩酸塩と合わせ、混合物を一晩、１００℃に加熱した。更に３ｍＬのオルトギ酸トリエチルを反応混合物に加え、加熱を５時間継続した。冷却した反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色シロップを得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから７．５％メタノール／クロロホルム）による精製によって、２．２０ｇの４−［（２Ｓ）−３−エトキシ−２−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル−プロピル］フェノールを、オフホワイトの泡として得た。
【０１９３】
Ｇ剤
１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（dimethylformamide、ＤＭＦ）中の４−［（２Ｓ）−３−エトキシ−２−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル−プロピル］フェノール（６９５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−ブロモドデカン（４９６マイクロリットル、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、６５℃に加熱した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られたシロップを５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、水（２×）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから５％メタノール／クロロホルム）による精製によって、７１３ｍｇの１−［（１Ｓ）−１−［（４−ドデコキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、琥珀色シロップとして得た。
【０１９４】
Ｈ剤
２０ｍＬのジクロロメタン中の１−［（１Ｓ）−１−［（４−ドデコキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７１３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、２９７ｍｇのＭＣＰＢＡと合わせ、５０分間撹拌した。次いで、水中のＮａ２ＣＯ３の１０％溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を、更に２０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。層を分離した。有機部分を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、７ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液及び塩化パラトルエンスルホニル（２８９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と合わせた。４５分間の急速撹拌後、反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水（３×）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから１０％メタノール／クロロホルム）による精製によって、５３６ｍｇの琥珀色の泡を得た。泡を１０ｍＬのエタノールに溶解させ、０．２５ｍＬの濃塩酸と合わせ、次いで減圧下で濃縮した。得られたシロップをアセトニトリルから濃縮し、固体をもたらした。固体を濾過によって単離し、冷アセトニトリルですすぎ、吸引によって乾燥させて、２７９ｍｇの１−［（１Ｓ）−１−［（４−ドデコキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、塩酸塩（白色粉末）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，１６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９５】
実施例２
１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−（４−オクトキシフェニル）エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１０】
2021515755.tif 000019
【０１９６】
Ａ剤
１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−［（２Ｓ）−３−エトキシ−２−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル−プロピル］フェノール（６９５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−ヨードオクタン（３９７マイクロリットル、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、６５℃に加熱した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたシロップを５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、水（３×）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから５％メタノール／クロロホルム）による精製によって、７０９ｍｇの１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−（４−オクトキシフェニル）エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、琥珀色シロップとして得た。
【０１９７】
Ｂ剤
２０ｍＬのジクロロメタン中の１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−（４−オクトキシフェニル）エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７０９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、３３２ｍｇのＭＣＰＢＡと合わせ、５０分間撹拌した。次いで、水中のＮａ２ＣＯ３の１０％溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を、更に２０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。層を分離した。有機部分を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、７ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液及び塩化パラトルエンスルホニル（３２２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と合わせた。１時間の急速撹拌後、反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水（３×）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから１０％メタノール／クロロホルム）による精製によって、５６０ｍｇの琥珀色シロップを得た。シロップを１０ｍＬのエタノールに溶解させ、０．２５ｍＬの濃塩酸と合わせ、次いで減圧下で濃縮した。次いで、得られたシロップをアセトニトリルから濃縮し、固体を得た。固体を濾過によって単離し、冷アセトニトリルですすぎ、吸引によって乾燥させて、３９０ｍｇの１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−（４−オクトキシフェニル）エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、塩酸塩（白色粉末）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，８Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９８】
実施例３
１−［（１Ｓ）−１−［（４−ブトキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１】
2021515755.tif 000020
【０１９９】
Ａ剤
５ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−［（２Ｓ）−３−エトキシ−２−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル−プロピル］フェノール（７９１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−ブロモブタン（２７０マイクロリットル、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、６５℃に加熱した。一晩の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたシロップを５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、水（３×）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから５％メタノール／クロロホルム）による精製によって、６４４ｍｇの１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−（４−ブトキシフェニル）エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、琥珀色シロップとして得た。
【０２００】
Ｂ剤
２５ｍＬのジクロロメタン中の１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−（４−ブトキシフェニル）エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（６４４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、３４４ｍｇのＭＣＰＢＡと合わせ、５０分間撹拌した。次いで、水中のＮａ２ＣＯ３の１０％溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を、更に２０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。層を分離した。有機部分を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた材料を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、７ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液及び塩化パラトルエンスルホニル（３３３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と合わせた。１時間の急速撹拌後、反応混合物を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水（３×）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから１０％メタノール／クロロホルム）による精製によって、５６０ｍｇの琥珀色シロップを得た。シロップを１０ｍＬのエタノールに溶解させ、０．２５ｍＬの濃塩酸と合わせ、次いで減圧下で濃縮した。得られたシロップを、アセトニトリルから結晶化させた。結晶を濾過によって単離し、冷アセトニトリルですすぎ、吸引によって乾燥させて、３０１ｍｇの１−［（１Ｓ）−１−［（４−ブトキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、塩酸塩（クリーム色粉末）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０１】
実施例４
１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−（４−ヘキソキシフェニル）エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１２】
2021515755.tif 000021
【０２０２】
Ａ剤
４ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解した４−［（２Ｓ）−３−エトキシ−２−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル−プロピル］フェノール（４９５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６９９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−ブロモヘキサン（２１９マイクロリットル、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、６５℃に加熱した。一晩の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたシロップを５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、水（３×）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから５％メタノール／クロロホルム）による精製によって、３３０ｍｇの１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−（４−ヘキソキシフェニル）エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、琥珀色シロップとして得た。
【０２０３】
Ｂ剤
２５ｍＬのジクロロメタン中の１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−（４−ヘキソキシフェニル）エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１６５ｍｇのＭＣＰＢＡと合わせ、５０分間撹拌した。次いで、水中のＮａ２ＣＯ３の１０％溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を、更に２０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。層を分離した。有機部分を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた材料を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、続いて７ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液及び塩化パラトルエンスルホニル（１６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間の急速撹拌後、反応混合物を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水（３×）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから１０％メタノール／クロロホルム）による精製によって、琥珀色シロップを得た。シロップを１０ｍＬのエタノールに溶解させ、０．２５ｍＬの濃塩酸と合わせ、次いで減圧下で濃縮した。得られたシロップを、アセトニトリルから結晶化させた。結晶を濾過によって単離し、冷アセトニトリルですすぎ、吸引によって乾燥させて、１８１ｍｇの１−［（１Ｓ）−１−［（４−ヘキソキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、塩酸塩（オフホワイト粉末）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０４】
実施例５
１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−［４−（２−エチルヘキソキシ）フェニル］エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１３】
2021515755.tif 000022
【０２０５】
Ａ剤
４ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−［（２Ｓ）−３−エトキシ−２−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル−プロピル］フェノール（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−エチルヘキシルヨージド（２５８マイクロリットル、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、６５℃に加熱した。一晩の撹拌後、更に２００マイクロリットルの２−エチルヘキシルヨージド及び６００ｍｇのＣｓ２ＣＯ３を反応混合物に加え、加熱を２４時間継続した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られたシロップを５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、水（３×）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから１０％メタノール／クロロホルム）による精製によって、２５５ｍｇの１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−［４−（２−エチルヘキソキシ）フェニル］エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、琥珀色シロップとして得た。
【０２０６】
Ｂ剤
１０ｍＬのジクロロメタン中の１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−［４−（２−エチルヘキソキシ）フェニル］エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０ｍｇのＭＣＰＢＡと合わせ、６０分間撹拌した。次いで、水中のＮａ２ＣＯ３の１０％溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を、更に１０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。層を分離した。有機部分を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた材料を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、続いて６ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液及び塩化パラトルエンスルホニル（１２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間の急速撹拌後、反応混合物を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水（３×）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから１０％メタノール／クロロホルム）による精製、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％メタノール／ＮＨ４ＯＨ飽和クロロホルム）による第２の精製によって、琥珀色シロップを得た。シロップを１０ｍＬのエタノールに溶解させ、０．２５ｍＬの濃塩酸と合わせ、次いで減圧下で濃縮した。得られたシロップを、アセトニトリルから結晶化させた。結晶を濾過によって単離し、冷アセトニトリルですすぎ、減圧下で乾燥させて、７２ｍｇの１−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２−［４−（２−エチルヘキソキシ）フェニル］エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、塩酸塩（綿毛状白色固体）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．２８（ｍ，８Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
実施例６
１−［（１Ｓ）−１−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１４】
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【０２０８】
Ａ剤
４ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−［（２Ｓ）−３−エトキシ−２−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル−プロピル］フェノール（４９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６９９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化ベンジル（１８７マイクロリットル、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、６５℃に加熱した。一晩の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたシロップを５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、水（３×）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから１０％メタノール／クロロホルム）による精製によって、３９２ｍｇの１−［（１Ｓ）−１−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、黄金色シロップとして得た。
【０２０９】
Ｂ剤
２５ｍＬのジクロロメタン中の１−［（１Ｓ）−１−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３９２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、１９３ｍｇのＭＣＰＢＡと合わせ、５０分間撹拌した。次いで、水中のＮａ２ＣＯ３の１０％溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を、更に２０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。層を分離した。有機部分を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた材料を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、続いて５ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液及び塩化パラトルエンスルホニル（１８８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間の急速撹拌後、反応混合物を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水（３×）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノール／クロロホルムから１０％メタノール／クロロホルム）による精製によって、琥珀色シロップを得た。シロップを１０ｍＬのエタノールに溶解させ、０．２５ｍＬの濃塩酸と合わせ、次いで減圧下で濃縮した。得られたシロップを、アセトニトリルから結晶化させた。結晶を濾過によって単離し、冷アセトニトリルですすぎ、吸引によって乾燥させて、２３２ｍｇの１−［（１Ｓ）−１−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−２−エトキシ−エチル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、塩酸塩（琥珀色結晶）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１０】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
健康なヒト供与者からの全血を、静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含有するバキュテイナー管又はシリンジに採取した。密度勾配遠心分離によって、ヒト末梢血単核細胞（peripheral blood mononuclear cell、ＰＢＭＣ）を全血から精製した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ  １０７７（１５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））を、６×５０ｍＬ滅菌ポリプロピレン製コニカルチューブに移した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅに、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ  ＮＹ））で１：２に希釈した血液１５〜２５ｍＬを重層した。次いで、チューブを、２０℃、１３７０ｒｐｍで３０分間、中断なく遠心分離した（４００×ｇ、ＧＨ  ３．８Ａ  Ｒｏｔｏｒ）。
【０２１１】
ＰＢＭＣを含有する境界面（軟膜）を回収し、新たな滅菌５０ｍＬコニカルポリプロピレン遠心チューブに入れた。ＰＢＭＣを同体積のＨＢＳＳと混合し（境界面からの約２０ｍＬと約２０ｍＬのＨＢＳＳ）、次いで、１０９０ｒｐｍ、１０分、２０℃、中断ありで遠心分離した（２７０×ｇ、ＧＨ  ３．８Ａ  Ｒｏｔｏｒ）。遠心分離完了後、細胞を、２〜３ｍＬのＡＣＫ赤血球溶解バッファー（塩化アンモニウムカリウム溶液、Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に再懸濁し、２０℃で２〜５分間インキュベートした。次に、ＨＢＳＳ（４０ｍＬ）を細胞に加え、試料を２０℃、２７０×ｇで１０分間遠心分離した。上清をデカンテーションし、細胞ペレットを５ｍＬのＡＩＭ  Ｖ培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に再懸濁した。細胞溶液をＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  ７０ミクロンナイロン製セルストレーナ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ））を通して濾過することによって、細胞凝集体及び破片を除去した。
【０２１２】
生細胞数を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＦＡＣＳ装置（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））で計数することによって、又は血球計を使用することによって、決定した。血球計で細胞生存性を決定するため、細胞を０．４％トリパンブルー及びＨＢＳＳで１／１０に希釈した（具体的には、５０マイクロリットルのトリパンブルー＋４０マイクロリットルのＨＢＳＳ＋１０マイクロリットルの細胞溶液をマイクロチューブに加え、混合した）。次いで、希釈した細胞１０マイクロリットルを、血球計に適用し、生存ＰＢＭＣの数を、顕微鏡により決定した。
【０２１３】
次いで、ＰＢＭＣ試料を、９６ウェルプレート内で、８×１０５細胞／ウェルの濃度で、０．１ｍＬのＡＩＭ−Ｖ培地中に再懸濁させた。各化合物をＤＭＳＯに可溶化し、３ｍＭの原液を調製した。次いで、原液をＡＩＭ−Ｖ培地で更に希釈して、段階希釈液を調製した。次いで、希釈化合物（１００マイクロリットル）をＰＢＭＣに移し、３０、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１μＭの最終化合物濃度を達成した。プレートは、陽性対照及び陰性対照の両方を有していた。陰性対照のウェルは、実施例の化合物なしで、ＡＩＭ−Ｖ培地のみを含有した。陽性対照のウェルは、３０、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１μＭの濃度に段階希釈したイミキモドを含有した。次いで、プレートを、３７℃／５％  ＣＯ２で２１〜２４時間培養した。９６ウェルプレートを、２１００ｒｐｍ、２３℃で１０分間遠心分離することによって、無細胞の上清を回収した。次いで、約１６０マイクロリットルの上清をＮＵＮＣ  ９６ウェルプレートに保存し、圧縮キャップで覆い、サイトカイン分析を行うまで−８０℃で保管した。
【０２１４】
ＩＦＮ−αサイトカインのレベル（ピコグラム／ｍＬ）は、ＥＬＩＳＡ（ヒトＩＦＮ−α、ｐａｎ特異的、Ｍａｂｔｅｃｈ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ））により測定した。ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αのレベル（ピコグラム／ｍＬ）は、製造業者の指示に従って、マルチプレックスビーズアッセイ（磁気ビーズ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））によって測定した。
【０２１５】
データを分析し、各化合物について、アッセイにおいて特定のサイトカインの誘導が観察された最小有効濃度（ＭＥＣ）を決定した。具体的には、各化合物の最小有効濃度（μＭ）は、測定するサイトカイン応答を、陰性対照のウェルで観察されたレベルよりも少なくとも２倍高いレベル（ピコグラム（pictogram）／ｍＬ）で誘導する化合物の最低濃度として決定した。結果を表７に提示する。表記「≦０．０１」は、アッセイにおいて評価した化合物の最低濃度で、サイトカイン誘導が観察されたことを示す。
【表７】
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【０２１６】
本明細書に引用した特許、特許文献、及び刊行物の全開示は、それぞれが個別に組み込まれたかのごとく、それらの全体が参照により組み込まれる。本発明の範囲及び趣旨から逸脱しない本発明の様々な改変及び変更は、当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書に記載の例示的な実施形態及び実施例によって不当に限定されることを意図するものではなく、このような実施例及び実施形態は例としてのみ提示されており、本発明の範囲は、本明細書で以下のとおり記載の特許請求の範囲によってのみ限定されることを意図しているものと理解されたい。
【国際調査報告】
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