(57)【要約】RPN13の分解を誘導し、それによりプロテアソーム機能を阻害するための、E3ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）の結合物質である部分（例えば、レナリドミド、サリドマイド）とユビキチン受容体RPN13の結合物質である別の部分（例えば、RA190）とを有する二官能性化合物を本明細書において提供する。また、該二官能性化合物を含む薬学的組成物、ならびに、疾患（例えば、増殖性疾患、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患）を処置ならびに/または予防する方法も提供する。さらに、対象において、本明細書に記載の二官能性化合物または組成物を投与することにより、ユビキチン受容体RPN13の分解を誘導する方法も提供し、該二官能性化合物の1つの構成要素はE3ユビキチンリガーゼの結合物質（例えば、レナリドミド、サリドマイド）であり、かつ該化合物の別の構成要素はユビキチン受容体RPN13の結合物質（例えば、RA190）である。2021514955.tif 000131
2021514955.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）もしくは（I'）：
2021514955.tif 000105
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体：
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
（i）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル；
（ii）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル；
（iii）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基；ならびに
（iv）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を含み；かつ第2の環が第1の環に3〜4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ8〜10員二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、該8〜10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つであり；
YはO、S、NR1、およびCR1R2からなる群より選択され、かつ
ここでR1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC1〜C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C1〜C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル、C1〜C14アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C14アルキルアミノ、C1〜C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；
R7は水素、C1〜6アルキル、または窒素保護基であり；
Zは、水素；C1〜C14直鎖、分岐、または環式アルキル；フェニル；ベンジル、1〜5置換ベンジル、C1〜C3アルキル-フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル部分は、ペルハロまでのハロゲン；ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル；-(CH2)q-Kで置換されていてもよく、ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1〜4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、またはO、N、およびSからなる群より選択される1〜4つのヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0〜4の範囲の整数であり；
Lはリンカーであり；かつ
DはE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【請求項２】
Dが、式：
2021514955.tif 000106
のものであり、
式中、
XAはC(O)またはC(R3A)2であり；
各R1Aは独立してハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
各R3Aは独立してHまたはC1〜C3アルキルであり；
各R3'は独立してC1〜C3アルキルであり；
各R4Aは独立してHまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；
R5AはH、C1〜C3アルキル、またはハロゲンであり；
mは0、1、2、または3であり；
nは0、1または2であり；かつ
a1は0または1である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項３】
a1が1である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R3Aが水素である、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
2つのR4Aが、それらが連結している炭素原子と一緒にC(O)を形成する、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
XAがC(O)である、請求項2に記載の化合物。
【請求項７】
XAが-CH2-である、請求項2に記載の化合物。
【請求項８】
mが0である、請求項2に記載の化合物。
【請求項９】
nが0である、請求項2に記載の化合物。
【請求項１０】
Dが、式：
2021514955.tif 000107
のものであり、
式中、
-X1-X2-はC(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり；
各R1Aは独立してハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
R3AはHまたはC1〜C3アルキルであり；
各R3'は独立してC1〜C3アルキルであり；
各R4Aは独立してHまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；
R5AはH、C1〜C3アルキル、またはハロゲンであり；
mは0、1、2、または3であり；
nは0、1、または2であり；かつ
a1は0または1である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項１１】
Dがサリドマイドである、請求項2に記載の化合物。
【請求項１２】
Dが式：
2021514955.tif 000108
のものである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
Dがレナリドミドである、請求項2に記載の化合物。
【請求項１４】
Dが式：
2021514955.tif 000109
のものである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
2021514955.tif 000110
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
2021514955.tif 000111
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Lが、結合、任意で置換もしくは無置換C1〜12炭化水素鎖の1つもしくは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、-S-、-NRb-、-N=、もしくは=N-で置き換えられている該炭化水素鎖、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアルキレンであり、
Rbのそれぞれの例が独立して、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意でRbの2つの例がそれらの介在原子と一緒に、置換もしくは無置換複素環式環または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項１８】
Aの各対において、一方のAが水素であり、かつ他方のAが、R1で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Aの各対において、一方のAが水素であり、かつ他方のAが、ハロゲンで置換されているフェニルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
Yの両方の例がOである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Yの一方の例がOであり、かつYの他方の例が-CH2である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Zがベンジルである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Lが、Dと
2021514955.tif 000112
部分とを共有結合している基である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Lが、Dと
2021514955.tif 000113
部分とを共有結合している基である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Lが無置換C1〜12炭化水素鎖であり、任意で該炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、または-NRb-で置き換えられている、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記炭化水素鎖の1つの鎖原子が独立して-O-で置き換えられている、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
Lが式：
2021514955.tif 000114
のものであり、ここでlAがDへの連結点を示し、かつlRが
2021514955.tif 000115
への連結点を示す、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
Lが式：
2021514955.tif 000116
のものである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Lが
2021514955.tif 000117
であり；
gが1〜5であり；
pが2〜5であり；かつ
sが1〜5である、
請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Lが
2021514955.tif 000118
であり；
gが2、3、または4であり；
pが0、1、2、3、4、または5であり；かつ
sが1、2、3、4、5、または6である、
請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Lが
2021514955.tif 000119
であり；
gが1〜5であり；かつ
g1が1〜5である、
請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Lが
2021514955.tif 000120
であり；
gが1〜5であり；かつ
g1が1〜5である、
請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Lが
2021514955.tif 000121
であり；
gが1〜5であり；かつ
sが2〜4である、
請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Lが
2021514955.tif 000122
であり；かつ
gが2、3、または4である、
請求項1〜25もしくは30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
pが0であり、かつsが2、3、4、5、または6である、請求項1〜25もしくは29〜34のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
gが3または4である、請求項1〜25もしくは29〜34のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
gが3である、請求項36に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
g1が3または4である、請求項1〜25もしくは29〜37のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
g1が3である、請求項38に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
sが3、4、または5である、請求項1〜25もしくは29〜39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
sが2または3である、請求項40に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
sが5である、請求項40に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Lが式：
2021514955.tif 000123
のものである、請求項1〜25もしくは29〜42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Lが式：
2021514955.tif 000124
のものである、請求項1〜25もしくは29〜43のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Lが、全て炭素の置換または無置換C1〜12炭化水素鎖である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
式：
2021514955.tif 000125
2021514955.tif 000126
2021514955.tif 000127
のものまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
式：
2021514955.tif 000128
2021514955.tif 000129
2021514955.tif 000130
のものならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグである、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体と、任意で薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４９】
それを必要としている対象における増殖性疾患を処置する際に使用するための前記化合物の治療的有効量を含む、請求項48に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
それを必要としている対象に、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは請求項48または49に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該対象における増殖性疾患を処置する方法。
【請求項５１】
前記増殖性疾患ががんである、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
前記がんが白血病である、請求項51に記載の方法。
【請求項５４】
前記がんがリンパ腫である、請求項51に記載の方法。
【請求項５５】
前記がんがプロテアソーム阻害物質に耐性である、請求項51に記載の方法。
【請求項５６】
前記がんがボルテゾミブに耐性である、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記がんがカルフィルゾミブに耐性である、請求項55に記載の方法。
【請求項５８】
対象に、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは請求項48または49に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該対象におけるRPN13の分解を誘導する方法。
【請求項５９】
細胞に、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは請求項48または49に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該細胞中のRPN13の分解を誘導する方法。
【請求項６０】
対象に、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは請求項48または49に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、プロテアソーム機能を阻害する方法。
【請求項６１】
10％まで、25％まで、50％まで、または90％までの分解を誘導する、請求項58〜60のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
対象に、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは請求項48または49に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該対象における細胞のアポトーシスを誘導する方法。
【請求項６３】
それを必要としている対象に、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは請求項48または49に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、該対象における疾患を処置および/あるいは予防するための化合物の使用。
【請求項６４】
請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいは請求項48または49に記載の薬学的組成物；および
該化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは該薬学的組成物を、対象に投与するか、または生体試料と接触させるための使用説明書
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下で2018年2月23日出願の米国特許仮出願第62/634,632号に対する優先権を主張し、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
政府支援
本発明は、米国立衛生研究所により授与された認可番号P50100707、R01CA207237、およびRO1CA050947の下、政府支援により行った。政府は本発明においてある特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合酵素との組み合わせで、イソペプチド結合（例えば、タンパク質の主鎖上に存在しないアミド結合）を介して標的タンパク質のリジンへのユビキチンの連結を促進するタンパク質である。標的タンパク質のユビキチン化は、プロテアソームによる標的タンパク質の分解を引き起こす。
【０００４】
RA190は、調節粒子19Sのユビキチン受容体RPN13（ADRM1）に共有結合し、これは次いでプロテアソーム機能を阻害する。米国特許出願公開第2016/0106725号参照。その後のポリユビキチン化タンパク質の蓄積は、細胞（例えば、がん細胞）におけるアポトーシスを誘導する。
【０００５】
多発性骨髄腫（MM）は、すべての血液悪性腫瘍の10％を占め、米国で毎年30,200名が新しく発症し、新規治療アプローチの開発の必要性を強調している。プロテアソーム阻害物質（「PI」）ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびイクサゾミブは、再発/難治性および新たに診断されたMMの処置のためにFDAが認可した薬物である1〜4。PI療法は大きな進歩に寄与してきたが、それらの臨床使用は有害作用および薬物耐性の出現に関連しており、疾患再発の根元である2〜5。重要なことに、通常の治療法に対する耐性を克服するPIの能力によって、MMの治療標的としてのユビキチンプロテアソームシステム（UPS）の有効性が確認された。PIによって標的とされる20Sプロテアソームホロ酵素6〜9の他に、UPS内には、PI耐性を増強または克服さえするための標的である、脱ユビキチン化酵素およびユビキチン受容体（UbR）を含む、他のいくつかの可能性がある治療標的がある。
【０００６】
他の研究は、がん、特にMMにおける20SプロテアソームのUbR Rpn13/ADRM1上流を検証し、標的にすることに焦点を当ててきた10〜14。Rpn13はプロテアソームの19S調節成分に関連しており、20Sプロテアソームを介した分解のためにユビキチン化基質を導く上で重要な役割を果たす15〜17。具体的には、Rpn13はユビキチン化タンパク質を基質として捕捉し、続いて19Sプロテアソームで脱ユビキチン化酵素UCH37によって基質からユビキチン部分を除去し；標的タンパク質は、次いで、20Sプロテアソームが媒介する分解のためにAAA-ATPアーゼによって折り畳み構造がほどける。今日まで、Rpn13の機能を描く戦略は、遺伝子調節および低分子阻害物質を使用した10、12、14、18、19。例えば、Rpn13発現レベルは正常な形質細胞よりもMM細胞において高く、Rpn13はMM細胞の成長および生存を媒介することが示され10；RNA干渉および概念実証Rpn13阻害物質RA19011はいずれも、Rpn13を阻害するとMM細胞の成長阻害が誘導されることを確認した10。別の研究は、抗腫瘍反応を示すためにペプトイドRpn13阻害物質を使用した13。しかし、現在のところ、Rpn13を標的とする臨床等級の作用物質はない。
【０００７】
低分子阻害物質は多くのがんにおいて臨床的有効性を示しているが、その有用性は以下の理由により制限され得る。（1）臨床上の利益を達成するには、疾患に関連する標的タンパク質を阻害するために高い全身濃度が必要とされ、これは非特異的結合活性を引き起こし；かつ（2）阻害物質は、通常、マルチドメインタンパク質の1つのドメインの活性を阻止し、他のドメインの機能的特性は完全なままにする。例えば、Rpn13阻害物質RA190は、Rpn13 Pruドメインのシステイン残基88（Cys88）と共有結合性に反応するが、Rpn13のDEUBADドメインとの相互作用は、好ましい結合ポケットがないためにより不安定であり11、20、21；かつ（3）標的タンパク質の阻害は、タンパク質の過剰発現/蓄積を含む代償的フィードバックメカニズムを誘発し、タンパク質の不十分な阻害をもたらす可能性がある22、23。低分子を利用して標的タンパク質分解を誘導する最近の戦略に鼓舞され、タンパク質レベルでRpn13を排除するための低分子系ディグレーダーを設計することにより、この代替戦略を探求した。
【０００８】
したがって、プロテアソーム機能を阻害するためにRPN13の分解を効果的に誘導し得る二官能性化合物を同定する必要があり、これは、増殖性疾患、がん、良性新生物、および炎症性疾患を含む、ある特定の病的状態を処理する際に有用であり得る。このRPN13分解誘導化合物と同時にE3ユビキチンリガーゼと結合する二官能性化合物は、RPN13の分解を誘導する1つの方法である。特に、RPN13の分解を標的とするために、タンパク質恒常性に関与する細胞機構（例えば、ユビキチン化およびプロテアソーム分解）を利用し得る化合物は、治療用物質として有用であり得る。
【発明の概要】
【０００９】
最近の研究により、E3ユビキチンリガーゼを動員して標的タンパク質分解を誘導するための、ヘテロ二官能性低分子リガンドを使用することによる、内因性標的タンパク質分解のためのメカニズムに基づく化学物質が発見された22〜28。タンパク質分解誘導キメラ（PROTAC）としても公知のデグロニミドは、セレブロン（CRBN）に結合するサリドマイドの類縁体またはフォンヒッペル-リンダウ（VHL）に結合するリガンドなどの、E3ユビキチンリガーゼ結合骨格に標的タンパク質の低分子結合物質を結合させることによって設計されている。メカニズムとしては、ディグレーダーは標的タンパク質を連結し、それらをE3ユビキチンリガーゼに動員し、それによりユビキチン化とその後のプロテアソームによる分解を促進する29。この戦略は、ブロモドメインおよび余剰末端（BET）ファミリー（BRD2、BRD3、BRD4）、BCR-ABL、FKBP12、ERRα、およびRIPK2を含む、いくつかのタンパク質に適用されている25、29〜31。本明細書における研究は、がん、特にMMにおける20Sプロテアソーム上流のUbR Rpn13/ADRM1を検証し、標的にすることも含む。阻害物質とディグレーダーの両方を用いて、タンパク質分解が、以下の低分子阻害物質のこれら前述の制限を克服し得るかどうかを、本明細書において評価した：（1）臨床上の利益を達成するために、疾患に関連する標的タンパク質を阻害するのに必要とされ、非特異的結合活性を誘発する高い全身濃度；および（2）阻害物質が、通常、マルチドメインタンパク質の1つのドメインの活性を阻止し、他のドメインの機能的特性は完全なままにすること。
【００１０】
本開示は、免疫調節イミド薬物（例えば、レナリドミド、サリドマイド）に基づくE3ユビキチンリガーゼ結合部分を含み、かつユビキチン受容体RPN13の結合物質（例えば、RA190）も含む、二官能性分子が、ユビキチン受容体RPN13のプロテアソーム分解を誘導し、それによりプロテアソーム機能を阻害し得るとの認識に由来する。この発見は、プロテアソーム機能を阻害する新しい様式を提供する。したがって、本開示は、この発見に基づき、様々な疾患（例えば、増殖性疾患、がん、良性新生物、および炎症性疾患）の処置のための新しい化合物、組成物、および方法を提供する。
【００１１】
本明細書において、式（I）および（I'）の二官能性化合物を記載する。本明細書に記載の化合物は、ユビキチン受容体RPN13に結合する構成要素およびE3ユビキチンリガーゼに結合する構成要素（例えば、レナリドミド、サリドマイド）を含み、したがってユビキチン受容体RPN13の分解を促進するのに有用であり得る。例えば、本明細書において、RPN13分解の例示的な誘導剤、WL40（WL40の構造については図2および以下の図2の簡単な説明を参照）を記載し、ここでRpn13阻害物質RA190は、CRBN E3リガーゼのリガンドとしての免疫調節薬（IMiD）（サリドマイド）に連結されている。例示化合物WL40はプロテアソームによるRpn13のリガンド誘導分解を促進し、これは標的タンパク質結合物質として共有結合性阻害物質を用いる。インビトロおよびインビボ前臨床モデルとMM患者細胞の両方を使用して、WL40が強力な抗MM活性を誘発し、PI耐性を克服することが確認されている。WL-40は有望な抗MM活性を示す。図1Aおよび図1Bは、本明細書に記載の二官能性化合物の背後にある設計原理を示す。この化合物は、それを必要としている対象における増殖性疾患（例えば、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患）などの疾患および状態を処置および/または予防する際に有用であり得る。また、本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物およびキットも提供する。
【００１２】
1つの局面において、本開示は、式（I）および（I'）：
2021514955.tif 000003
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供、式中、A、Y、R7、Z、L、およびDは本明細書において定義するとおりである。部分
2021514955.tif 000004
は、ユビキチン受容体RPN13の結合物質である、RA190から誘導される。
【００１３】
式（I）および（I'）において、DはE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。ある特定の態様において、Dは免疫調節イミド薬物から誘導される。ある特定の態様において、Dはレナリドミドから誘導される。ある特定の態様において、Dはサリドマイドから誘導される。ある特定の態様において、DはE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ここでDは式（IA）または（IB）のものである。
【００１４】
ある特定の態様において、Dは式（IA）：
2021514955.tif 000005
のものであり、式中、R1A、R3A、R4A、R5A、R3'、XA、a1、m、およびnは本明細書において定義するとおりである。
【００１５】
ある特定の態様において、Dは式（IB）：
2021514955.tif 000006
のものであり、式中、R1A、R3A、R4A、R3'、X1、X2、a1、m、およびnは本明細書において定義するとおりである。
【００１６】
式（I）および（I'）の例示的化合物には、
2021514955.tif 000007
2021514955.tif 000008
2021514955.tif 000009
、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
【００１７】
式（I）および（I'）の例示的化合物には、
2021514955.tif 000010
2021514955.tif 000011
2021514955.tif 000012
、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
【００１８】
別の局面において、本明細書において、本明細書に記載の化合物と、任意で薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を記載する。ある特定の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、本明細書に記載の化合物の治療的または予防的有効量を含む。薬学的組成物は、対象または細胞におけるRPN13の分解を誘導する際に、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患）を処置する際に、またはそれを必要としている対象における疾患を予防する際に有用であり得る。ある特定の態様において、投与または使用している化合物は、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患）を処置する際に、またはそれを必要としている対象における疾患を予防する際に、対象または細胞におけるRPN13の分解を誘導する。
【００１９】
さらに別の局面において、本明細書では、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を有する容器を含むキットを記載する。本明細書に記載のキットは、単一用量または複数用量の化合物または薬学的組成物を含んでもよい。記載のキットは、ユビキチン受容体RPN13の分解を誘導する際に有用であり得る。ある特定の態様において、本明細書に記載のキットは、キットに含まれる化合物または薬学的組成物の使用説明書をさらに含む。
【００２０】
ある特定の態様において、投与または使用している化合物は、ユビキチン受容体RPN13の分解を誘導する。ある特定の態様において、投与または使用している化合物は、細胞（例えば、対象の細胞）におけるプロテアソーム機能を阻害する。別の局面において、本開示は、細胞を死滅させる（例えば、がん細胞または腫瘍細胞を死滅させる）方法を提供し、該方法は、細胞を、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の有効量と接触させる段階を含む。別の局面において、本開示は、細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。別の局面において、本開示は、細胞におけるユビキチン化タンパク質の蓄積を誘導する方法を提供する。
【００２１】
本開示の別の局面は、それを必要としている対象における疾患を処置する方法に関し、該方法は、対象に、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む。別の局面において、本開示は、それを必要としている対象における疾患を予防する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の予防的有効量を投与する段階を含む。
【００２２】
さらに別の局面において、本開示は、本開示の方法（例えば、ユビキチン受容体RPN13の分解を誘導する方法、細胞（例えば、がん細胞または腫瘍細胞）を死滅させる方法、疾患（例えば、増殖性疾患）を処置する方法、または疾患（例えば、増殖性疾患）を予防する方法）において使用するための、本明細書に記載の化合物および薬学的組成物を提供する。
【００２３】
定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。化学元素はPeriodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙に従って同定し、特定の官能基は一般にその中に記載されるとおりに定義する。加えて、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示的リストによっていかなる様式でも限定されることはない。
【００２４】
本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含み得、したがって、様々な異性体形態、例えば、鏡像異性体および/またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および1つもしくは複数の立体異性体を多く含む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者には公知の方法によって、混合物から単離することができ；または好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33：2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。本開示は、本明細書に記載の化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、または様々な異性体の混合物として、さらに包含する。
【００２５】
値の範囲が挙げられる場合、それはその範囲内の各値および部分範囲を含むことが意図される。例えば、「C1〜6」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、およびC5〜6を含むことが意図される。
【００２６】
「脂肪族」なる用語は、飽和および不飽和両方の直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、非環式、環式、または多環式脂肪族炭化水素を含み、これらは1つまたは複数の官能基で置換されていてもよい。当業者には理解されるとおり、「脂肪族」は、本明細書において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むことが意図されるが、それらに限定されない。したがって、「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐、および環式アルキル基を含む。類似の規則は、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般的用語に適用される。さらに、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換および無置換の基の両方を含む。ある特定の態様において、「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、無置換、分岐、または非分岐）を示すために使用される。
【００２７】
ある特定の態様において、本開示において用いられるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。ある特定の他の態様において、本開示において用いられるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本開示において用いられるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本開示において用いられるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本開示において用いられるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は1〜4個の炭素原子を含む。したがって、例示的な脂肪族基には、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、ビニル、アリル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、-CH2-シクロブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、シクロペンチル、-CH2-シクロペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、シクロヘキシル、-CH2-シクロヘキシル部分などが含まれるが、それらに限定されず、これらはさらに1つまたは複数の置換基を有してもよい。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イルなどが含まれるが、それらに限定されない。代表的なアルキニル基には、エチニル、2-プロピニル（プロパルギル）、1-プロピニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００２８】
「アルキル」なる用語は、1〜10個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素基（「C1〜10アルキル」）のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルキル基は1〜9個の炭素原子を有する（「C1〜9アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜8個の炭素原子を有する（「C1〜8アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜7個の炭素原子を有する（「C1〜7アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する（「C1〜6アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜5個の炭素原子を有する（「C1〜5アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜4個の炭素原子を有する（「C1〜4アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜3個の炭素原子を有する（「C1〜3アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜2個の炭素原子を有する（「C1〜2アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1個の炭素原子を有する（「C1アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は2〜6個の炭素原子を有する（「C2〜6アルキル」）。C1〜6アルキル基の例には、メチル（C1）、エチル（C2）、プロピル（C3）（例えば、n-プロピル、イソプロピル）、ブチル（C4）（例えば、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル）、ペンチル（C5）（例えば、n-ペンチル、3-ペンタニル、アミル、ネオペンチル、3-メチル-2-ブタニル、tert-アミル）、およびヘキシル（C6）（例えば、n-ヘキシル）が含まれる。アルキル基のさらなる例には、n-ヘプチル（C7）、n-オクチル（C8）などが含まれる。特に記載がないかぎり、アルキル基のそれぞれの例は独立して、無置換である（「無置換アルキル」）か、または1つもしくは複数の置換基（例えば、Fなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の態様において、アルキル基は、無置換C1〜10アルキル（無置換C1〜6アルキル、例えば、-CH3（Me）、無置換エチル（Et）、無置換プロピル（Pr、例えば、無置換n-プロピル（n-Pr）、無置換イソプロピル（i-Pr））、無置換ブチル（Bu、例えば、無置換n-ブチル（n-Bu）、無置換tert-ブチル（tert-Buまたはt-Bu）、無置換sec-ブチル（sec-Bu）、無置換イソブチル（i-Bu）など）である。ある特定の態様において、アルキル基は置換C1〜10アルキル（置換C1〜6アルキル、例えば、-CF3、Bnなど）である。
【００２９】
「アルケニル」とは、2〜20個の炭素原子、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有し、三重結合を有しない、直鎖または分岐炭化水素基（「C2〜20アルケニル」）のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜10個の炭素原子を有する（「C2〜10アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜9個の炭素原子を有する（「C2〜9アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜8個の炭素原子を有する（「C2〜8アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜7個の炭素原子を有する（「C2〜7アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜6個の炭素原子を有する（「C2〜6アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜5個の炭素原子を有する（「C2〜5アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜4個の炭素原子を有する（「C2〜4アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜3個の炭素原子を有する（「C2〜3アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2個の炭素原子を有する（「C2アルケニル」）。1つまたは複数の炭素-炭素二重結合は内部（2-ブテニルなど）または末端（1-ブテニルなど）であり得る。C2〜4アルケニル基の例には、エテニル（C2）、1-プロペニル（C3）、2-プロペニル（C3）、1-ブテニル（C4）、2-ブテニル（C4）、ブタジエニル（C4）などが含まれる。C2〜6アルケニル基の例には、前述のC2〜4アルケニル基ならびにペンテニル（C5）、ペンタジエニル（C5）、ヘキセニル（C6）などが含まれる。アルケニルのさらなる例には、ヘプテニル（C7）、オクテニル（C8）、オクタトリエニル（C8）などが含まれる。特に記載がないかぎり、アルケニル基のそれぞれの例は独立して、置換されていてもよく、すなわち、無置換である（「無置換アルケニル」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある特定の態様において、アルケニル基は無置換C2〜10アルケニルである。ある特定の態様において、アルケニル基は置換C2〜10アルケニルである。アルケニル基中、立体化学が規定されていないC=C二重結合（例えば、-CH=CHCH3または
2021514955.tif 000013
）は、(E)-二重結合または(Z)-二重結合であってもよい。
【００３０】
「アルキニル」とは、2〜20個の炭素原子、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合、および任意で1つまたは複数の二重結合を有する、直鎖または分岐炭化水素基（「C2〜20アルキニル」）のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜10個の炭素原子を有する（「C2〜10アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜9個の炭素原子を有する（「C2〜9アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜8個の炭素原子を有する（「C2〜8アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜7個の炭素原子を有する（「C2〜7アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜6個の炭素原子を有する（「C2〜6アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜5個の炭素原子を有する（「C2〜5アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜4個の炭素原子を有する（「C2〜4アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜3個の炭素原子を有する（「C2〜3アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2個の炭素原子を有する（「C2アルキニル」）。1つまたは複数の炭素-炭素三重結合は内部（2-ブチニルなど）または末端（1-ブチニルなど）であり得る。C2〜4アルキニル基の例には、エチニル（C2）、1-プロピニル（C3）、2-プロピニル（C3）、1-ブチニル（C4）、2-ブチニル（C4）などが含まれるが、それらに限定されない。C2〜6アルケニル基の例には、前述のC2〜4アルキニル基ならびにペンチニル（C5）、ヘキシニル（C6）などが含まれる。アルキニルのさらなる例には、ヘプチニル（C7）、オクチニル（C8）などが含まれる。特に記載がないかぎり、アルキニル基のそれぞれの例は独立して、置換されていてもよく、すなわち、無置換である（「無置換アルキニル」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある特定の態様において、アルキニル基は無置換C2〜10アルキニルである。ある特定の態様において、アルキニル基は置換C2〜10アルキニルである。
【００３１】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、3〜10個の環炭素原子および非芳香族環系中にゼロのヘテロ原子を有する、非芳香族環式炭化水素基（「C3〜10カルボシクリル」）のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は3〜8個の炭素原子を有する（「C3〜8カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は3〜6個の炭素原子を有する（「C3〜6カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は3〜6個の炭素原子を有する（「C3〜6カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は5〜10個の炭素原子を有する（「C5〜10カルボシクリル」）。例示的C3〜6カルボシクリル基には、シクロプロピル（C3）、シクロプロペニル（C3）、シクロブチル（C4）、シクロブテニル（C4）、シクロペンチル（C5）、シクロペンテニル（C5）、シクロヘキシル（C6）、シクロヘキセニル（C6）、シクロヘキサジエニル（C6）などが含まれるが、それらに限定されない。例示的C3〜8カルボシクリル基には、前述のC3〜6カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（C7）、シクロヘプテニル（C7）、シクロヘプタジエニル（C7）、シクロヘプタトリエニル（C7）、シクロオクチル（C8）、シクロオクテニル（C8）、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル（C7）、ビシクロ[2.2.2]オクタニル（C8）などが含まれるが、それらに限定されない。例示的C3〜10カルボシクリル基には、前述のC3〜8カルボシクリル基ならびにシクロノニル（C9）、シクロノネニル（C9）、シクロデシル（C10）、シクロデセニル（C10）、オクタヒドロ-1H-インデニル（C9）、デカヒドロナフタレニル（C10）、スピロ[4.5]デカニル（C10）などが含まれるが、それらに限定されない。前述の例が示すとおり、ある特定の態様において、カルボシクリル基は単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合、架橋もしくはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式カルボシクリル」）を含み、かつ飽和であり得、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、前述の定義の炭素環が1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、ここで連結点は炭素環上である環系も含み、そのような例において、炭素数は引き続き炭素環系中の炭素数を示す。特に記載がないかぎり、カルボシクリル基のそれぞれの例は独立して、置換されていてもよく、すなわち、無置換である（「無置換カルボシクリル」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある特定の態様において、カルボシクリル基は無置換C3〜10カルボシクリルである。ある特定の態様において、カルボシクリル基は置換C3〜10カルボシクリルである。
【００３２】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、3〜10個の炭素原子を有する、単環式飽和カルボシクリル基である（「C3〜10シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は3〜8個の環炭素原子を有する（「C3〜8シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は3〜6個の環炭素原子を有する（「C3〜6シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は5〜6個の環炭素原子を有する（「C5〜6シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は5〜10個の環炭素原子を有する（「C5〜10シクロアルキル」）。C5〜6シクロアルキル基の例には、シクロペンチル（C5）およびシクロヘキシル（C5）が含まれる。C3〜6シクロアルキル基の例には、前述のC5〜6シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（C3）およびシクロブチル（C4）が含まれる。C3〜8シクロアルキル基の例には、前述のC3〜6シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（C7）およびシクロオクチル（C8）が含まれる。特に記載がないかぎり、シクロアルキル基のそれぞれの例は独立して、無置換である（「無置換シクロアルキル」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の態様において、シクロアルキル基は無置換C3〜10シクロアルキルである。ある特定の態様において、シクロアルキル基は置換C3〜10シクロアルキルである。
【００３３】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する、3〜10員非芳香族環系を指し、ここで各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素より選択される（「3〜10員ヘテロシクリル」）。1つまたは複数の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、連結点は、原子価が許容する場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環式系などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系（「二環式ヘテロシクリル」）のいずれかであり得、かつ飽和または部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、1つまたは両方の環中に1個または複数のヘテロ原子を含みうる。「ヘテロシクリル」は、前述の定義の複素環式環が1つまたは複数のカルボシクリル基と縮合しており、ここで連結点はカルボシクリルもしくは複素環式環上のいずれかである環系、または前述の定義の複素環式環が1つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、ここで連結点は複素環式環上である環系も含み、そのような例において、環構成員の数は引き続き複素環式環系中の環構成員の数を示す。特に記載がないかぎり、ヘテロシクリルのそれぞれの例は独立して、置換されていてもよく、すなわち、無置換である（「無置換ヘテロシクリル」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の態様において、ヘテロシクリル基は無置換3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、ヘテロシクリル基は置換3〜10員ヘテロシクリルである。
【００３４】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する、5〜10員非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素より選択される（「5〜10員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する、5〜8員非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される（「5〜8員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する、5〜6員非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される（「5〜6員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
【００３５】
1個のヘテロ原子を含む例示的3員ヘテロシクリル基には、アジルジニル（azirdinyl）、オキシラニル、およびチイラニルが含まれるが、それらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的4員ヘテロシクリル基には、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが含まれるが、それらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロシクリル基には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル-2,5-ジオンが含まれるが、それらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロシクリル基には、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン-2-オンが含まれるが、それらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロシクリル基には、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが含まれるが、それらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが含まれるが、それらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロシクリル基には、ピペラジニル、モルモリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが含まれるが、それらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロシクリル基には、トリアジナニルが含まれるが、それに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的7員ヘテロシクリル基には、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが含まれるが、それらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的8員ヘテロシクリル基には、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが含まれるが、それらに限定されない。C6アリール環に縮合した例示的5員ヘテロシクリル基（本明細書において5,6-二環式複素環式環とも呼ぶ）には、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾキサゾリノニルなどが含まれるが、それらに限定されない。アリール環に縮合した例示的6員ヘテロシクリル基（本明細書において6,6-二環式複素環式環とも呼ぶ）には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００３６】
「アリール」とは、芳香族環系において提供される、6〜14個の環炭素原子およびゼロのヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）4n＋2芳香族環系（例えば、環状配列において共有される6、10、または14個のπ電子を有する）（「C6〜14アリール」）を指す。いくつかの態様において、アリール基は6個の環炭素原子を有する（「C6アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの態様において、アリール基は10個の環炭素原子を有する（「C10アリール」；例えば、1-ナフチルおよび2-ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は14個の環炭素原子を有する（「C14アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」には、前述の定義のアリール環が1つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ここでラジカルまたは連結点はアリール環上である環系も含み、そのような例において、炭素原子数は引き続きアリール環系中の炭素原子数を示す。特に記載がないかぎり、アリール基のそれぞれの例は独立して、置換されていてもよく、すなわち、無置換である（「無置換アリール」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある特定の態様において、アリール基は無置換C6〜14アリールである。ある特定の態様において、アリール基は置換C6〜14アリールである。
【００３７】
「アラルキル」は、アルキルおよびアリールの部分集合であり、置換されていてもよいアリール基で置換されている、置換されていてもよいアルキル基を指す。ある特定の態様において、アラルキルは置換されていてもよいベンジルである。ある特定の態様において、アラルキルはベンジルである。ある特定の態様において、アラルキルは置換されていてもよいフェネチルである。ある特定の態様において、アラルキルはフェネチルである。
【００３８】
「ヘテロアリール」とは、芳香族環系において提供される環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する、5〜10員単環式または二環式4n＋2芳香族環系（例えば、環状配列において共有される6または10個のπ電子を有する）（「5〜10員ヘテロアリール」）を指し、ここで各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される。1個または複数の窒素原子を含むヘテロアリール基において、連結点は、原子価が許容する場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、1つまたは両方の環中に1個または複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、前述の定義のヘテロアリール環が1つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ここで連結点はヘテロアリール環上である環系を含み、そのような例において、環構成員の数は引き続きヘテロアリール環系中の環構成員の数を示す。「ヘテロアリール」は、前述の定義のヘテロアリール環が1つまたは複数のアリール基と縮合しており、ここで連結点はアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかである環系も含み、そのような例において、環構成員の数は縮合（アリール/ヘテロアリール）環系中の環構成員の数を示す。1つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、連結点はいずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、2-インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、5-インドリル）上のいずれかであり得る。
【００３９】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供される環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜10員芳香族環系（「5〜10員ヘテロアリール」）である。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供される、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜8員芳香族環系（「5〜8員ヘテロアリール」）である。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供される、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜6員芳香族環系（「5〜6員ヘテロアリール」）である。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1個の環ヘテロ原子を有する。特に記載がないかぎり、ヘテロアリール基のそれぞれの例は独立して、置換されていてもよく、すなわち、無置換である（「無置換ヘテロアリール」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の態様において、ヘテロアリール基は無置換5〜14員ヘテロアリールである。ある特定の態様において、ヘテロアリール基は置換5〜14員ヘテロアリールである。
【００４０】
1個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが含まれるが、それらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロアロール基には、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが含まれるが、それらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロアリール基には、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれるが、それらに限定されない。4個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロアリール基には、テトラゾリルが含まれるが、それに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロアリール基には、ピリジニルが含まれるが、それに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロアリール基には、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが含まれるが、それらに限定されない。3または4個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロアリール基には、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが含まれるが、それらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的7員ヘテロアリール基には、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが含まれるが、それらに限定されない。例示的5,6-二環式ヘテロアリール基には、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが含まれるが、それらに限定されない。例示的6,6-二環式ヘテロアリール基には、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００４１】
「ヘテロアラルキル」は、アルキルおよびヘテロアリールの部分集合であり、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されている置換されていてもよいアルキル基を指す。
【００４２】
「不飽和」または「部分不飽和」とは、少なくとも1つの二重または三重結合を含む基を指す。「部分不飽和」環系は、複数部位の不飽和を有する環が含まれることをさらに意図するが、芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図しない。同様に、「飽和」とは、二重または三重結合を含まない、すなわち、全て一重結合を含む基を指す。
【００４３】
二価の架橋基である、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基はさらに、接尾辞-エン、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンを用いることを指す。
【００４４】
本明細書に記載の原子、部分、または基は、特に記載がないかぎり、原子価が許容する場合、無置換または置換されていてもよい。「置換されていてもよい」なる用語は、置換または無置換を指す。
【００４５】
基は、特に記載がないかぎり、置換されていてもよい。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されているか、または無置換を指す。ある特定の態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は置換されていてもよい（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」 ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリールまたは「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換（された）」なる用語は、「任意で」なる用語が前につくかどうかにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも1つの水素が許容される置換基、例えば、置換後に安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などの変換を自発的に起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられていることを意味する。特に記載がないかぎり、「置換されている」基は、基の1つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における複数の位置が置換されている場合、置換基はそれぞれの位置で同じまたは異なっている。「置換（されている）」なる用語は、有機化合物のすべての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の任意の置換基による置換を含むことが企図される。本開示は、安定な化合物を得るための任意および全てのそのような組み合わせを企図する。本開示のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および/またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の任意の適切な置換基を有してもよい。ある特定の態様において、置換基は炭素原子置換基である。ある特定の態様において、置換基は窒素原子置換基である。ある特定の態様において、置換基は酸素原子置換基である。ある特定の態様において、置換基は硫黄原子置換基である。
【００４６】
例示的炭素原子置換基には、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3+X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rbb)2)2、-OP(=O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(=O)(Raa)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)3+X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3+X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3+X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリール、が含まれるが、それらに限定されず、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており；ここでX-は対イオンであるか；
または、炭素原子上の2つのジェミナルな水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、もしくは=NORccで置き換えられており； 
Raaのそれぞれの例は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRaa基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており；
Rbbのそれぞれの例は独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRbb基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており；ここでX-は対イオンであり；
Rccのそれぞれの例は独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRcc基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており；
Rddのそれぞれの例は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3+X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基で置換されており、または2つのジェミナルなRdd置換基は一緒になって=Oもしくは=Sを形成し得；ここでX-は対イオンであり；
Reeのそれぞれの例は独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基で置換されており；
Rffのそれぞれの例は独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRff基は一緒になって3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基で置換されており；かつ
Rggのそれぞれの例は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1〜6アルキル、-ON(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)3+X-、-NH(C1〜6アルキル)2+X-、-NH2(C1〜6アルキル)+X-、-NH3+X-、-N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、-N(OH)(C1〜6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1〜6アルキル、-SS(C1〜6アルキル)、-C(=O)(C1〜6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜6アルキル)、-OC(=O)(C1〜6アルキル)、-OCO2(C1〜6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜6アルキル)、-N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、-NHCO2(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)OC1〜6アルキル、-C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1〜6アルキル)、-SO2N(C1〜6アルキル)2、-SO2NH(C1〜6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1〜6アルキル、-SO2OC1〜6アルキル、-OSO2C1〜6アルキル、-SOC1〜6アルキル、-Si(C1〜6アルキル)3、-OSi(C1〜6アルキル)3-C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1〜6アルキル)、-C(=S)SC1〜6アルキル、-SC(=S)SC1〜6アルキル、-P(=O)(OC1〜6アルキル)2、-P(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり；または2つのジェミナルなRgg置換基は一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し得；ここでX-は対イオンである。
【００４７】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するために、正荷電基と結合した負荷電基である。アニオン性対イオンは一価（すなわち、1つの形式負電荷を含む）であってもよい。アニオン性対イオンは、二価または三価などの多価（すなわち、複数の形式負電荷を含む）であってもよい。例示的対イオンには、ハロゲンイオン（例えば、F-、Cl-、Br-、I-）、NO3-、ClO4-、OH-、H2PO4-、HCO3-、HSO4-、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホン酸、エタン-1-スルホン酸-2-スルホン酸イオンなど）、カルボン酸イオン（例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸イオンなど）、BF4-、PF4-、PF6-、AsF6-、SbF6-、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-、B(C6F5)4-、BPh4-、Al(OC(CF3)3)4-、およびカルボランアニオン（例えば、CB11H12-または(HCB11Me5Br6)-）が含まれる。多価であり得る例示的対イオンには、CO32-、HPO42-、PO43-、B4O72-、SO42-、S2O32-、カルボン酸アニオン（例えば、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸アニオンなど）、およびカルボランが含まれる。
【００４８】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、-F）、塩素（クロロ、-Cl）、臭素（ブロモ、-Br）、またはヨウ素（ヨード、-I）を指す。
【００４９】
「アシル」とは、-C(=O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、または-C(=S)SRaaからなる群より選択される部分を指し、ここでRaaおよびRbbは本明細書において定義するとおりである。
【００５０】
窒素原子は、原子価が許容する場合、置換されていても、または無置換でもよく、一級、二級、三級、および四級窒素原子が含まれる。例示的窒素原子置換基には、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールが含まれるが、それらに限定されず、またはN原子に連結している2つのRcc基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されており、かつここでRaa、Rbb、RccおよびRddは前述の定義のとおりである。
【００５１】
ある特定の態様において、窒素原子上に存在する置換基は窒素保護基（本明細書において「アミノ保護基」とも呼ぶ）である。窒素保護基には、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1〜10アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリール基が含まれるが、それらに限定されず、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されており、かつここでRaa、Rbb、RccおよびRddは本明細書において定義するとおりである。窒素保護基は当技術分野において周知で、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999中に詳細に記載されているものが含まれ、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【００５２】
例えば、アミド基（例えば、-C(=O)Raa）などの窒素保護基には、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトフェニルアセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド,（N'-ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンナミド、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミドおよびo-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドが含まれるが、それらに限定されない。
【００５３】
カルバメート基（例えば、-C(=O)ORaa）などの窒素保護基には、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9-フルオレニルメチルカルバメート（Fmoc）、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート（DBD-Tmoc）、4-メトキシフェナシルカルバメート（Phenoc）、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート（Troc）、2-トリメチルシリルエチルカルバメート（Teoc）、2-フェニルエチルカルバメート（hZ）、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバメート（Adpoc）、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート（DB-t-BOC）、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート（TCBOC）、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバメート（Bpoc）、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバメート（t-Bumeoc）、2-(2'-および4'-ピリジル)エチルカルバメート（Pyoc）、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t-ブチルカルバメート（BOCまたはBoc）、1-アダマンチルカルバメート（Adoc）、ビニルカルバメート（Voc）、アリルカルバメート（Alloc）、1-イソプロピルアリルカルバメート（Ipaoc）、シンナミルカルバメート（Coc）、4-ニトロシンナミルカルバメート（Noc）、8-キノリルカルバメート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Cbz）、p-メトキシベンジルカルバメート（Moz）、p-ニトベンジルカルバメート、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Msz）、9-アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバメート（Dmoc）、4-メチルチオフェニルカルバメート（Mtpc）、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート（Bmpc）、2-ホスホニオエチルカルバメート（Peoc）、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ppoc）、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート、5-ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバメート（Tcroc）、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシベンジルカルバメート、o-ニトロベンジルカルバメート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバメート、t-アミルカルバメート、S-ベンジルチオカルバメート、p-シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p-デシルオキシベンジルカルバメート、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバメート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1-ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、2-ヨードエチルカルバメート、イソボリニルイソボリンルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p-(p'-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1-メチルシクロブチルカルバメート、1-メチルシクロヘキシルカルバメート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバメート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、および2,4,6-トリメチルベンジルカルバメートが含まれるが、それらに限定されない。
【００５４】
スルホンアミド基（例えば、-S(=O)2Raa）などの窒素保護基には、p-トルエンスルホンアミド（Ts）、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド（Mtr）、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Mtb）、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド（Pme）、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド（Mte）、4-メトキシベンゼンスルホンアミド（Mbs）、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド（Mts）、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド（iMds）、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド（Pmc）、メタンスルホンアミド（Ms）、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド（SES）、9-アントラセンスルホンアミド、4-(4',8'-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド（DNMBS）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが含まれるが、それらに限定されない。他の窒素保護基には、フェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N'-p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N'-フェニルアミノチオアシル誘導体、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-アセチルメチオニン誘導体、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド（Dts）、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（STABASE）、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン（SEM）、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピルーリン-3-イル)アミン、四級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン（Tr）、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン（MMTr）、N-9-フェニルフルオレニルアミン（PhF）、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ（Fcm）、N-2-ピコリルアミノN'-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N',N'-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N'-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロム-またはタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Dpp）、ジメチルチオホスフィンアミド（Mpt）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ppt）、ジアルキルホスホラミデート、ジベンジルホスホラミデート、ジフェニルホスホラミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド（Nps）、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンア���ド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3-ニトロピリジンスルフェンアミド（Npys）が含まれるが、それらに限定されない。
【００５５】
ある特定の態様において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基（本明細書において「ヒドロキシル保護基」とも呼ぶ）である。酸素保護基には、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3+X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、および-P(=O)(N(Rbb) 2)2が含まれるが、それらに限定されず、ここでX-、Raa、Rbb、およびRccは本明細書において定義するとおりである。酸素保護基は当技術分野において周知で、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999中に詳細に記載されているものが含まれ、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【００５６】
例示的酸素保護基には、メチル、メトキシルメチル（MOM）、メチルチオメチル（MTM）、t-ブチルチオメチル,（フェニルジメチルシリル)メトキシメチル（SMOM）、ベンジルオキシメチル（BOM）、p-メトキシベンジルオキシメチル（PMBM),（4-メトキシフェノキシ)メチル（p-AOM）、グアイアコルメチル（GUM）、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル（POM）、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル（MEM）、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル（SEMOR）、テトラヒドロピラニル（THP）、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル（MTHP）、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジn-4-イル（CTMP）、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル（Bn）、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4',4''-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾル-1-イル)ビス(4',4''-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンズイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル（TMS）、トリエチルシリル（TES）、トリイソプロピルシリル（TIPS）、ジメチルイソプロピルシリル（IPDMS）、ジエチルイソプロピルシリル（DEIPS）、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル（TBDMS）、t-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（DPMS）、t-ブチルメトキシフェニルシリル（TBMPS）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート（レブリネート）、4,4-(エチレンジチオ)��ンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、9-フルオレニルメチルカーボネート（Fmoc）、エチルカーボネート、2,2,2-トリクロロエチルカーボネート（Troc）、2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート（TMSEC）、2-(フェニルスルホニル)エチルカーボネート（Psec）、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート（Peoc）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、t-ブチルカーボネート（BOCまたはBoc）、p-ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、p-メトキシベンジルカーボネート、3,4-ジメトキシベンジルカーボネート、o-ニトロベンジルカーボネート、p-ニトロベンジルカーボネート、S-ベンジルチオカーボネート、4-エトキシ-1-ナプトチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、2-ヨードベンゾエート、4-アジドブチレート、4-ニトロ-4-メチルペンタノエート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)ブチレート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)-2-メチル-2-ブテノエート、o-(メトキシアシル)ベンゾエート、α-ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N',N'-テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルN-フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ts）が含まれるが、それらに限定されない。
【００５７】
ある特定の態様において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基（「チオール保護基」とも呼ぶ）である。硫黄保護基には、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3+X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、および-P(=O)(N(Rbb) 2)2が含まれるが、それらに限定されず、ここでRaa、Rbb、およびRccは本明細書において定義するとおりである。硫黄保護基は当技術分野において周知で、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999中に詳細に記載されているものが含まれ、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【００５８】
本明細書において用いられる「脱離基」（LG）は、不均一結合開裂において電子対と共に離れる分子断片を指す、当技術分野において理解されている用語であり、ここで分子断片はアニオンまたは中性分子である。本明細書において用いられる脱離基は、求核剤によって置換され得る原子または基であり得る。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)を参照されたい。例示的脱離基には、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化置換ヒドロキシル基（例えば、-OC(=O)SRaa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-OC(=O)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-OS(=O)Raa、-OSO2Raa、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-OP(=O)2Raa、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、および-OP(=O)(NRbb)2、ここでRaa、Rbb、およびRccは本明細書において定義するとおりである）が含まれるが、それらに限定されない。
【００５９】
「炭化水素鎖」とは、置換または無置換二価アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、（1）炭化水素鎖の2つのラジカルの直接の間の1つまたは複数の炭素原子鎖；（2）任意で炭素原子鎖上の1つまたは複数の水素原子；および（3）任意で炭素原子鎖上の1つまたは複数の置換基（水素ではない「非鎖状置換基」）を含む。炭素原子鎖は連続的に連結された炭素原子（「鎖原子」）からなり、水素原子またはヘテロ原子を含まない。しかし、炭化水素鎖の非鎖状置換基は、水素原子、炭素原子、およびヘテロ原子を含む任意の原子を含んでもよい。例えば、炭化水素鎖-CAH(CBH2CCH3)-は1つの鎖原子CA、CA上の1つの水素原子、および非鎖状置換基-(CBH2CCH3)を含む。xが正の整数である「Cx炭化水素鎖」なる用語は、炭化水素鎖の2つのラジカルの間にx個の鎖原子を含む、炭化水素鎖を指す。複数の可能なxの値がある場合、炭化水素鎖の定義のために可能な最小値のxを用いる。例えば、-CH(C2H5)-はC1炭化水素鎖であり、かつ
2021514955.tif 000014
はC3炭化水素鎖である。値の範囲を用いる場合、範囲の意味は本明細書に記載のとおりである。例えば、C3〜10炭化水素鎖とは、炭化水素鎖の2つのラジカルの直接の間の最も短い炭素原子鎖の鎖原子数が3、4、5、6、7、8、9、または10である炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は飽和（例えば、-(CH2)4-）であってもよい。炭化水素鎖は不飽和であってもよく、炭化水素鎖中のどこにでも1つまたは複数のC=Cおよび/またはC≡C結合を含む。例えば、-CH=CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-、および-C≡C-CH=CH-はすべて無置換および不飽和炭化水素鎖の例である。ある特定の態様において、炭化水素鎖は無置換（例えば、-C≡C-または-(CH2)4-）である。ある特定の態様において、炭化水素鎖は置換されている（例えば、-CH(C2H5)-および-CF2-）。炭化水素鎖上の任意の2つの置換基は一緒になって、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよい。例えば、
2021514955.tif 000015
はすべて炭化水素鎖の例である。これに対して、ある特定の態様において、
2021514955.tif 000016
は本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲内ではない。Cx炭化水素鎖の鎖原子がヘテロ原子で置き換えられている場合、得られる基は、Cx-1炭化水素鎖に対して、鎖原子がヘテロ原子で置き換えられているCx炭化水素鎖と呼ぶ。例えば、
2021514955.tif 000017
は、1つの鎖原子が酸素原子で置き換えられているC3炭化水素鎖である。
【００６０】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適し、妥当な損益比に釣り合った塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、Berge et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機酸および塩基由来のものが含まれる。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成される、あるいはイオン交換などの当技術分野において公知の他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基由来の塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1〜4アルキル)4-塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適宜、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの、対イオンを用いて形成された非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
【００６１】
本明細書において用いられる、「少なくとも1つの例」なる語句の使用は、1、2、3、4つ、またはそれ以上の例を指すが、範囲、例えば、1〜4、1〜3、1〜2、2〜4、2〜3、または3〜4つ（両端の数字を含む）の例も包含する。
【００６２】
「非水素基」とは、水素ではない特定の変数について定義される任意の基を指す。
【００６３】
これらおよび他の例示的置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲において詳細に記載する。本発明は、前述の例示的な置換基のリストによっていかなる様式でも制限されるものではない。
【００６４】
他の定義
以下の定義は、本出願の全体で使用される一般的な用語である。
【００６５】
「溶媒和物」なる用語は、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒と結合している化合物、またはその塩の形態を指す。この物理的結合は水素結合を含み得る。通常の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテルなどが含まれる。本明細書に記載の化合物は、例えば、結晶形態で調製してもよく、溶媒和していてもよい。適切な溶媒には薬学的に許容される溶媒が含まれ、さらに化学量論的溶媒および非化学量論的溶媒の両方が含まれる。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば、1つまたは複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれると、単離可能となる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒の両方を含む。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノール和物、およびメタノール和物が含まれる。
【００６６】
「水和物」なる用語は、水と結合している化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数の一定の比である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式R・xH2Oで表してもよく、ここでRは化合物であり、かつxは0よりも大きい数である。所与の化合物は、例えば、一水和物（xは1である）、低級水和物（xは0よりも大きく、1よりも小さい数であり、例えば、半水和物（R・0.5H2O））、および多水和物（xは1よりも大きい数であり、例えば、二水和物（R・2H2O）および六水和物（R・6H2O））を含む、複数の種類の水和物を形成してもよい。
【００６７】
「互変異性体」または「互変異性の」なる用語は、水素原子の少なくとも1つのホルマール移動（formal migration）、および原子価における少なくとも1つの変化（例えば、一重結合から二重結合、三重結合から一重結合、または逆も同様）に起因する、2つまたはそれ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性体対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒され得る。例示的互変異性化には、ケト-エノール、アミド-イミド、ラクタム-ラクチム、エナミン-イミン、およびエナミン-（異なるエナミン）互変異性化が含まれる。
【００６８】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の特性もしくは配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ぶことも理解されるべきである。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ぶ。
【００６９】
互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼び、互いに重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する、例えば、4つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、カーン・プレローグのR-およびS-配列則によって、または分子が偏光面を回転させる様式で記載し、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ(+)もしくは(-)-異性体）と呼ぶ。キラル化合物は個々の鏡像異性体またはその混合物のいずれかで存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００７０】
「多形体」なる用語は、化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態を指す。全ての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常は異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、および他の因子は、1つの結晶形態が優勢になる原因となり得る。化合物の様々な多形体を、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【００７１】
「プロドラッグ」なる用語は、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解により、または生理的条件下で、インビボで薬学的に活性である本明細書に記載の化合物になる、化合物を指す。そのような例には、コリンエステル誘導体など、N-アルキルモルホリンエステルなどが含まれるが、それらに限定されない。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感受性形態では、哺乳動物における溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供することが多い（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985参照）。プロドラッグには、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換もしくは無置換アミンとの反応によって調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物などの、当業者には周知の酸誘導体が含まれる。本明細書に記載の化合物上の酸性側基から誘導される単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は特定のプロドラッグである。いくつかの場合に、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、C7〜C12置換アリール、およびC7〜C12アリールアルキルエステルが好ましいこともある。
【００７２】
本明細書において用いられる「阻害する」または「阻害」なる用語は、酵素の文脈において、例えば、酵素の文脈において、タンパク質の分解を促進することによるタンパク質レベルの低下を指す。タンパク質レベルの低下は、したがって、タンパク質の活性のレベルを低下させる。本明細書において用いられる「阻害する」または「阻害」なる用語は、例えば、プロテアソームの文脈において、プロテアソームによる活性のレベルの低下を指し、プロテアソーム分解のレベルを低下させる。いくつかの態様において、この用語は、プロテアソーム活性のレベルの、例えば、プロテアソーム活性の基準線レベルであり得る、初期レベルよりも統計学的有意に低いレベルへの低下を指す。いくつかの態様において、この用語は、プロテアソーム活性のレベルの、例えば、プロテアソーム活性の基準線レベルであり得る、初期レベルの75％未満、50％未満、40％未満、30％未満、25％未満、20％未満、10％未満、9％未満、8％未満、7％未満、6％未満、5％未満、4％未満、3％未満、2％未満、1％未満、0.5％未満、0.1％未満、0.01％未満、0.001％未満、または0.0001％未満のレベルへの低下を指す。
【００７３】
化合物、薬学的組成物、方法、使用、またはキットが標的（例えば、酵素、E3リガーゼまたはRPN13）を「選択的」、「特異的」、または「競合的」に阻害すると言及される場合、化合物、薬学的組成物、方法、使用、またはキットは、標的酵素を、異なる標的（例えば、酵素、E3リガーゼまたはRPN13）を阻害するよりも大きく（例えば、2倍以上、5倍以上、10倍以上、30倍以上、100倍以上、1,000倍以上、もしくは10,000倍以上；および/または2倍以下、5倍以下、10倍以下、30倍以下、100倍以下、1,000倍以下、もしくは10,000倍以下）阻害する。
【００７４】
「組成物」および「製剤」なる用語は、交換可能に使用される。
【００７５】
投与が企図される「対象」とは、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、または青年）もしくは成人対象（例えば、若年成人、中壮年者、または高齢者）または非ヒト動物を指す。ある特定の態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザルまたはアカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）、または鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、または七面鳥などの商業的に関連する鳥）である。ある特定の態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類である。非ヒト動物は、任意の発達段階のオスまたはメスであり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作動物であってもよい。「患者」とは、疾患の処置を必要としているヒト対象を指す。対象は植物であってもよい。ある特定の態様において、植物は陸上植物である。ある特定の態様において、植物は非維管束陸上植物である。ある特定の態様において、植物は維管束陸上植物である。ある特定の態様において、植物は種子植物である。ある特定の態様において、植物は栽培植物である。ある特定の態様において、植物は双子葉植物である。ある特定の態様において、植物は単子葉植物である。ある特定の態様において、植物は顕花植物である。いくつかの態様において、植物は穀類植物、例えば、メイズ、コーン、小麦、米、オート麦、大麦、ライ麦、またはキビである。いくつかの態様において、植物はマメ科植物、例えば、豆植物、例えば、大豆植物である。いくつかの態様において、植物は木または低木である。
【００７６】
「生体試料」なる用語は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例えば、細胞学的スメア（Papまたは血液スメアなど）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）または細胞画分、断片もしくは小器官（例えば、細胞を溶解し、遠心分離またはそれ以外によってその構成要素を分離することにより得られる）を含む、任意の試料を指す。生体試料の他の例には、血液、血清、尿、精液、排泄物、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科的生検または針生検によって得られる）、乳頭吸引液、乳、膣液、唾液、スワブ（頬側スワブなど）、または最初の生体試料由来の生体分子を含む任意の材料が含まれる。
【００７７】
「組織」なる用語は、血管および/またはリンパ管を含む、対象（細胞、身体部分、または器官の群を含む）またはその一部の任意の生体組織を指し、これは本発明の化合物、粒子、および/または組成物が送達される対象物である。組織は異常または不健康な組織であり得、処置が必要であり得る。組織は、異常または不健康になるリスクが正常よりも高い、正常または健康な組織でもあり得、予防が必要であり得る。ある特定の態様において、組織は中枢神経系である。ある特定の態様において、組織は脳である。
【００７８】
「投与する」、「投与すること」、または「投与」なる用語は、本明細書に記載の化合物、またはその組成物を、対象中または対象に接して、埋め込む、吸収する、摂取する、注射する、吸入する、またはそれ以外には導入することを指す。
【００７９】
「処置」、「処置する」、および「処置すること」なる用語は、本明細書に記載の疾患の発症を逆転させる、緩和させる、遅延させる、または疾患の進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の1つまたは複数の徴候または症状が発症した後、または観察された後に投与してもよい。他の態様において、処置は、疾患の徴候または症状がない場合に投与してもよい。例えば、処置は、症状の発症前に（例えば、症状の既往に照らして）、感受性の対象に投与してもよい。処置は、症状が回復した後、例えば、再発を遅延させるまたは予防するために継続してもよい。
【００８０】
「状態」、「疾患」、および「障害」なる用語は交換可能に使用される。
【００８１】
本明細書に記載の化合物の「有効量」とは、所望の生物学的反応を誘発するのに十分な量を指す。本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬物動態、処置中の状態、投与様式、ならびに対象の年齢および健康などの因子に応じて変動し得る。ある特定の態様において、有効量は治療的に有効な量である。ある特定の態様において、有効量は予防的処置である。ある特定の態様において、有効量は、単一の用量中の本明細書に記載の化合物の量である。ある特定の態様において、有効量は、複数の用量中の本明細書に記載の化合物の合わせた量である。
【００８２】
本明細書に記載の化合物の「治療的有効量」は、状態の処置において治療上の利益を提供するのに、または状態に関連する1つもしくは複数の症状を遅延させるもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、状態の処置において治療上の利益を提供する、治療用物質の、単独でのまたは他の治療法と組み合わせた量を意味する。「治療的有効量」なる用語は、全体的な治療を改善する、症状、徴候、もしくは状態の原因を低減もしくは回避し、かつ/または別の治療用物質の治療効果を増強する量を包含し得る。ある特定の態様において、治療的有効量は、標的（例えば、タンパク質（例えば、E3リガーゼまたはRPN13））に結合する（、および/または標的（例えば、タンパク質（例えば、E3リガーゼまたはRPN13））の分解を誘導する）のに十分な量である。
【００８３】
本明細書に記載の化合物の「予防的有効量」は、状態、または状態に関連する1つもしくは複数の徴候もしくは症状を防止するのに、あるいはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、状態の防止において予防上の利益を提供する、治療用物質の、単独でのまたは他の剤と組み合わせた量を意味する。「予防的有効量」なる用語は、全体的な予防を改善する、または別の予防剤の予防効果を増強する量を包含し得る。ある特定の態様において、予防的有効量は、標的（例えば、タンパク質（例えば、E3リガーゼまたはRPN13）に結合するのに十分な量である。ある特定の態様において、予防的有効量は、増殖性疾患（例えば、がん）を処置するのに十分な量である。ある特定の態様において、予防的有効量は、標的（例えば、タンパク質（例えば、E3リガーゼまたはRPN13）に結合し、かつ/または標的（例えば、タンパク質（例えば、E3リガーゼまたはRPN13）の分解を誘導するのに、ならびに増殖性疾患（例えば、がん）を処置するのに十分な量である。
【００８４】
「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な成長または拡大のために起こる疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、（1）正常な休止細胞の病的増殖；（2）正常な位置からの細胞の病的遊走（例えば、新生細胞の転移）；（3）マトリックスメタロプロテイナーゼなどのタンパク質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、エラスターゼ）の病的発現；または（4）増殖性網膜症および腫瘍転移などでの病的血管新生に関連し得る。例示的な増殖性疾患には、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患が含まれる。
【００８５】
「血管新生」なる用語は、既存の血管から新しい血管が形成される生理学的プロセスを指す。血管新生は血管形成とは異なり、中皮細胞前駆体からの内皮細胞の新規形成である。発生中の胚の最初の血管は血管形成を通して形成され、その後、正常または異常な発生中のほとんどの血管の成長を血管新生が担う。血管新生は、成長および発生において、ならびに創傷治癒および肉芽組織の形成において重要なプロセスである。しかし、血管新生は、腫瘍を良性状態から悪性状態に移行させる基本的な段階でもあり、がんの処置における血管新生阻害物質の使用をもたらした。血管新生は、成長因子（例えば、VEGF）などの血管新生タンパク質によって化学的に刺激され得る。「病的血管新生」とは、疾患に等しいかつ/または関連する、異常な（例えば、過剰または不十分な）血管新生を指す。
【００８６】
「新生物」および「腫瘍」なる用語は、本明細書において交換可能に使用され、腫瘤の成長が上回り、正常な組織の成長と協調しない、組織の異常な腫瘤を指す。新生物または腫瘍は、細胞分化の程度（形態および機能性を含む）、成長速度、局所浸潤、および転移などの特徴に応じて、「良性」または「悪性」であり得る。「良性新生物」は、一般に、十分に分化し、悪性新生物よりも特徴的に遅い成長を示し、原発部位に局在し続ける。加えて、良性新生物は、遠隔部位に浸潤、侵入、または転移する能力を持たない。例示的な良性新生物には、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および皮脂腺過形成が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの例において、ある特定の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を生じる可能性があり、これは腫瘍の新生細胞の亜集団におけるさらなる遺伝的変化に起因し得、かつこれらの腫瘍は「前悪性新生物」と呼ぶ。例示的な前悪性新生物は奇形腫である。これに対し、「悪性新生物」は一般に分化が不十分（退形成）であり、進行性の浸潤、侵入、および周囲組織の破壊を伴う特徴的に急速な成長を示す。さらに、悪性新生物は一般に遠隔部位に転移する能力を有する。「転移」、「転移性」、または「転移する」なる用語は、初発または原発腫瘍から別の器官または組織へのがん細胞の広がりまたは遊走を指し、典型的には原発または初発腫瘍の組織型の「二次腫瘍」または「二次細胞腫瘤」の存在によって識別され、二次（転移）腫瘍が位置する器官の存在でも組織の存在でもない。例えば、骨に遊走した前立腺がんは、転移前立腺がんであると言われ、骨組織中で成長するがん性前立腺がん細胞を含む。
【００８７】
「がん」なる用語は、制御不能に増殖し、正常な身体組織に浸潤して破壊する能力を有する、異常細胞の発生によって特徴づけられる疾患のクラスを指す。例えば、Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を参照されたい。例示的ながんには、血液悪性腫瘍が含まれるが、それらに限定されない。さらなる例示的ながんには、肺がん（例えば、気管支原性がん、小細胞肺がん（SCLC）、非小細胞肺がん（NSCLC）、肺の腺がん）；腎臓がん（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞がん）；聴神経腫；腺がん；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆道がん（例えば、胆管がん）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳がん、乳房の髄様がん）；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽細胞腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頸がん（例えば、子宮頸腺がん）；絨毛がん；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺がん）；結合組織がん；上皮がん；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺がん、バレット腺がん）；ユーイング肉腫；眼のがん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺がん）；胃腸間質腫瘍（GIST）；生殖細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮がん）、咽頭がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、中咽頭がん））；重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病；血管芽細胞腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞アミロイドーシス；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（HCC）、悪性肝腫）；平滑筋肉腫（LMS）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉がん；骨髄異形成症候群（MDS）；中皮腫；骨髄増殖性障害（MPD）（例えば、真性多血症（PV）、本態性血小板増加症（ET）、原発性骨髄化生（AMM）別名骨髄線維症（MF）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性好中球性白血病（CNL）、好酸球増加症候群（HES））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（NF）1型または2型、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例えば、胃腸膵臓神経 内分泌腫瘍（GEP-NET）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺がん、卵巣胎児性がん、卵巣腺がん）；乳頭腺がん；膵臓がん（例えば、膵臓アンデノカルチノーマ、膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉腫瘍 （PNT）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺がん）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮がん（SCC）、角化棘細胞腫（KA）、黒色腫、基底細胞がん（BCC））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（MFH）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺がん；小腸がん；汗��がん；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胎児性がん）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭がん、甲状腺乳糖がん（PTC）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；および外陰がん（例えば、外陰部のパジェット病）が含まれるが、それらに限定されない。
【００８８】
「血液病」には、造血細胞または組織を冒す疾患が含まれる。血管病には、異常な血液内容物および/または機能に関連する疾患が含まれる。血液病の例には、がんに対する骨髄照射または化学療法処置が原因の疾患、悪性貧血、出血性貧血、溶血性貧血、再生不良性貧血、鎌状赤血球貧血、鉄芽球性貧血、マラリア、トリパノソーマ症、HTV、肝炎ウイルスまたは他のウイルスなどの慢性感染症に関連する貧血、骨髄欠乏が原因の骨髄癆性貧血、貧血が原因の腎不全、貧血、赤血球増加症、伝染性単核球症（EVI）、急性非リンパ性白血病（ANLL）、急性骨髄性白血病（AML）、急性前骨髄球性白血病（APL）、急性骨髄単球性白血病（AMMoL）、真性多血症、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、血友病、血栓症の高いリスクに関連する障害、疱疹、地中海貧血症、輸血反応および赤芽球症などの抗体仲介性障害、微小血管症性溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫斑病および播種性血管内凝固などの赤血球への機械的外傷、マラリア原虫などの寄生虫による感染症、例えば鉛中毒による化学的損傷、ならびに脾機能亢進が含まれる。ある特定の態様において、血液病は血液悪性腫瘍である。「血液悪性腫瘍」なる用語は、血液、骨髄、および/またはリンパ節を冒す腫瘍を指す。例示的な血液悪性腫瘍には、白血病、例えば急性リンパ性白血病（ALL）（例えば、B細胞ALL、T細胞ALL）、急性骨髄性白血病（AML）（例えば、B細胞AML、T細胞AML）、慢性骨髄性白血病（CML）（例えば、B細胞CML、T細胞CML）、および慢性リンパ性白血病（CLL）（例えば、B細胞CLL、T細胞CLL））；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（HL）（例えば、B細胞HL、T細胞HL）および非ホジキンリンパ腫（NHL）（例えば、B細胞NHL、例えばびまん性大細胞リンパ腫（DLCL）（例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL、例えば、活性化B細胞（ABC）DLBCL（ABC-DLBCL）））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫（CLL/SLL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、辺縁帯B細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（MALT）リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫）、原発性縦隔B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンストロームのマクログロブリン血症（WM、リンパ形質細胞性リンパ腫）、有毛細胞白血病（HCL）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（CNS）リンパ腫（例えば、原発性CNSリンパ腫および二次性CNSリンパ腫）；ならびにT細胞NHL、例えば前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢T細胞リンパ腫（PTCL）（例えば、皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーT細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）；免疫特権部位のリンパ腫（例えば、脳リンパ腫、眼リンパ腫、胎盤のリンパ腫、胎児のリンパ腫、精巣リンパ腫）；前述の1つまたは複数の白血病/リンパ腫の混合物；骨髄異形成；ならびに多発性骨髄腫（MM）が含まれるが、それらに限定されない。
【００８９】
「炎症性疾患」なる用語は、炎症が原因である、炎症から生じる、または炎症をもたらす、疾患を指す。「炎症性疾患」なる用語は、異常な組織損傷および/または細胞死につながるマクロファージ、顆粒球、および/またはTリンパ球によって過度の反応を引き起こす、調節不全の炎症反応を指すこともある。炎症性疾患は、急性または慢性いずれの炎症状態でもあり得、感染性または非感染性の原因から生じ得る。炎症性疾患には、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫障害、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発性筋痛（PMR）、痛風関節炎、変性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、I型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合結合組織疾患、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常型間質性肺炎（UIP）、石綿症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム症、タルク肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ球様間質性肺炎、巨大細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連型の血管炎（側頭動脈炎および結節性多発性動脈炎）、炎症性皮膚疾患、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ポイゾンアイビー皮膚炎）、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、枯草熱、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血傷害）、再灌流傷害、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性小腸結腸炎が含まれるが、それらに限定されない。眼炎症疾患には、術後炎症が含まれるが、それらに限定されない。
【００９０】
「自己免疫疾患」とは、通常体内に存在する物質および組織に対する対象の身体の不適切な免疫応答から生じる疾患を指す。すなわち、免疫系は体の一部を病原体と間違え、自身の細胞を攻撃する。これは、ある特定の器官に限定される（例えば、自己免疫性甲状腺炎において）か、または異なる場所の特定の組織を含む（例えば、肺および腎臓の両方の基底膜を冒し得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の処置は、典型的には、免疫抑制、例えば、免疫応答を低下させる医薬による。例示的な自己免疫疾患には、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性結腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎/多発筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ANCA関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症が含まれるが、それらに限定されない。
【００９１】
「神経疾患」なる用語は、中枢神経系（脳、脳幹、および小脳）、末梢神経系（脳神経を含む）、および自律神経系（その一部は中枢神経系および末梢神経系の両方に位置する）を含む、神経系の任意の疾患を指す。神経変性疾患とは、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、タウオパチー（前頭側頭型認知症を含む）、およびハンチントン病を含むが、それらに限定されない、神経細胞の損失によって特徴づけられる神経疾患のうちの一種類を指す。神経疾患の例には、頭痛、昏迷および昏睡、認知症、発作、睡眠障害、外傷、感染症、新生物、神経眼科学、運動障害、脱髄性疾患、脊髄障害、ならびに末梢神経、筋肉および神経筋接合の障害が含まれるが、それらに限定されない。双極性障害および統合失調症を含むが、それらに限定されない、嗜癖および精神病も神経疾患の定義に含まれる。神経疾患のさらなる例には、後天性てんかん様失語症；急性播種性脳脊髄炎；副腎白質ジストロフィー；脳梁欠損症；失認；アイカルディ症候群；アレクサンダー病；アルパー病；交代性片麻痺；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；無脳症；アンジェルマン症候群；血管腫症；無酸素症；失語症；失行症；くも膜嚢胞；くも膜炎；アーノルド・キアリ奇形；動静脈奇形；アスペルガー症候群；毛細血管拡張性運動失調；注意欠陥多動性障害；自閉症；自律神経機能障害；背部痛；バッテン病；ベケット病；ベル麻痺；良性特発性眼瞼痙攣；良性焦点；筋萎縮；良性頭蓋内圧亢進；ビンスワンガー病；眼瞼痙攣；ブロッホ・スルツベルガー症候群；腕神経叢損傷；脳膿瘍；脳損傷；脳腫瘍（多形性神経膠芽腫を含む）；脊髄腫瘍；ブラウン-セカール症候群；カナバン病；手根管症候群（CTS）；灼熱痛；中枢痛症候群；橋中心髄鞘崩壊；頭部障害；脳動脈瘤；脳動脈硬化症；脳萎縮；脳性巨人症；脳性麻痺；シャルコー・マリー・トゥース病；化学療法誘導性神経障害および神経因性疼痛；キアリ奇形；舞踏病；慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（CIDP）；慢性疼痛；慢性局所疼痛症候群；コフィン・ローリー症候群；持続的植物状態を含む昏睡；先天性両側顔面神経麻痺；大脳皮質基底核変性症；頭蓋動脈炎；頭蓋骨癒合症；クロイツフェルト-ヤコブ病；累積外傷性障害；クッシング症候群；巨細胞性封入体病（CIBD）；サイトメガロウイルス感染症；ダンシングアイズ・ダンシングフィート症候群（dancing eyes-dancing feet syndrome）；ダンディ・ウォーカー症候群；ドーソン病（Dawson disease）；ドモルシア症候群；腕神経叢ニューロパチー；認知症；皮膚筋炎；糖尿病性神経障害；びまん性硬化症；自律神経障害；書字障害；失読症；ジストニア；早期乳児てんかん性脳症；エンプティセラ症候群；脳炎；脳ヘルニア；脳三叉神経領域血管腫症；てんかん；エルブ麻痺；本態性振戦症；ファブリー病；ファール症候群；失神；家族性痙性麻痺；熱性痙攣；フィッシャー症候群；フリードライヒ失調症；前頭側頭型認知症および他の「タウオパチー」；ゴーシェ病；ゲルストマン症候群；巨細胞性動脈炎；巨細胞性封入体病；グロボイド細胞白質ジストロフィー；ギラン・バレー症候群；HTLV-1関連脊髄症；ハラーホルデン・スパッツ症候群；頭部損傷；頭痛；片側顔面痙攣；遺伝性痙性対麻痺；多発神経炎型遺伝性運動��調症；耳帯状疱疹；帯状疱疹；平山症候群（Hirayama syndrome）；HIV関連認知症およびニューロパチー（AIDSの神経症状も参照）；全前脳症；ハンチントン病および他のポリグルタミン反復疾患；水無脳症；水頭症；副腎皮質ホルモン過剰症；低酸素症；免疫介在性脳脊髄炎；封入体筋炎；色素失調症；乳児；フィタン酸蓄積症；乳児レフスム病；点頭てんかん；炎症性ミオパチー；頭蓋内嚢胞；頭蓋内圧亢進；ジュベール症候群；カーンズ・セイヤー症候群；ケネディ病；キンズボーン症候群（Kinsbourne syndrome）；クリッペル・ファイル症候群；クラッベ病；クーゲルベルク・ヴェランダー病；クールー病；ラフォラ病；ランバート・イートン症候群；ランドウ・クレフナー症候群；延髄外側（ワレンベルグ）症候群；学習障害；リー病；レンノックス・ガストー症候群；レッシュ・ナイハン症候群；白質ジストロフィー；レビー小体型認知症；脳回欠損；閉じ込め症候群；ルー・ゲーリック病（別名運動ニューロン疾患または筋萎縮性側索硬化症）；腰部椎間板症；ライム病-神経性後遺症；マシャド・ジョセフ病；巨大脳髄症；巨脳症；メルカーソン・ローゼンタール症候群；メニエール病；髄膜炎；メンケス病；異染性白質ジストロフィー；小頭症；片頭痛；ミラー・フィッシャー症候群；小発作；ミトコンドリア筋症；メビウス症候群；単肢筋萎縮症；運動ニューロン疾患；もやもや病；ムコ多糖症；多発脳梗塞性認知症；多巣性運動ニューロパチー；多発性硬化症および他の脱髄性障害；体位性低血圧を伴う多系統萎縮症；筋ジストロフィー；重症筋無力症；ミエリン崩壊性びまん性硬化症；乳児ミオクローヌス性脳症；ミオクローヌス；ミオパチー；先天性筋緊張症；ナルコレプシー；神経線維腫症；神経遮断薬悪性症候群；AIDSの神経症状；ループスの神経性後遺症；神経性筋強直症；ニューロンセロイド脂褐素症；ニューロン遊走障害；ニーマン・ピック病；オサリバン・マクラウド症候群（O'Sullivan-McLeod syndrome）；後頭神経痛；潜在性脊椎癒合不全の続発；大田原症候群；オリーブ橋小脳萎縮症；眼球クローヌス・ミオクローヌス；視神経炎；起立性低血圧症；オーバーユース症候群；感覚異常症；パーキンソン病；先天性パラミオトニア；腫瘍随伴疾患；発作；パリー・ロンベルク症候群；ペリツェウス・メルツバッヘル病；周期性四肢麻痺；末梢性ニューロパチー；有痛性ニューロパチーおよび神経因性疼痛；持続的植物状態；広汎性発達障害；光くしゃみ反射；フィタン酸蓄積症；ピック病；はさまれた神経；下垂体腫瘍；多発性筋炎；孔脳症；ポリオ後症候群；ヘルペス後神経痛（PHN）；麻疹後脳脊髄炎；体位性低血圧症；プラダー・ウィリー症候群；原発性側索硬化症；プリオン病；進行性；顔面片側萎縮症；進行性多巣性白質脳症；進行性硬化性ポリオジストロフィー；進行性核上性麻痺；偽脳腫瘍；ラムゼイ・ハント症候群（I型およびII型）；ラスムッセン脳炎；反射性交感神経性ジストロフィー症候群；レフサム病；反復性運動障害；反復性ストレス損傷；レストレスレッグス症候群；レトロウイルス関連脊髄症；レット症候群；ライ症候群；舞踏病；サンドホフ病；シルダー病；裂脳症；中隔視神経異形成症；揺さぶられっ子症候群；帯状疱疹；シャイ・ドレーガー症候群；シェーグレン症候群；睡眠時無呼吸；ソトス症候群；痙縮；二分脊椎症；脊髄損傷；脊髄腫瘍；脊髄性筋萎縮症；全身硬直症候群；脳卒中；スタージ・ウェーバー症候群；亜急性硬化性全脳炎；くも膜下出血；皮質下動脈硬化性脳症；シドナム舞踏病；失神；脊髄空洞症；遅発性ジスキネジア；テイ・サックス病；側頭動脈炎；脊髄係留症候群；トムゼン病；胸郭出口症候群；有痛性チック；トッド麻痺；トゥレット症候群；一過性脳虚血発作；伝達性海綿状脳症；横断性脊髄炎；外傷性脳損傷；振戦；三叉神経痛；熱帯性痙性不全対麻痺症；結節性硬化症；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症）；側頭動脈炎を含む脈管炎；フォンヒッペル・リンダウ病（VHL）；ワレンベルグ症候群；ウェルドニッヒ・ホフマン病；ウエスト症候群；むち打ち症；ウィリアムズ症候群；ウィルソン病；ならびにツェルウェガー症候群が含まれる。
【００９２】
「代謝障害」なる用語は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、またはその組み合わせの正常な代謝における変化を含む任意の障害を指す。代謝障害は、核酸、タンパク質、脂質、および/または炭水化物の代謝の不均衡をもたらす、代謝経路の欠損または過剰のいずれかに関連する。代謝に影響を与える因子には、内分泌（ホルモン）制御系（例えば、インスリン経路、GLP-1、PYYなどを含む腸内分泌ホルモン）、神経制御系（例えば、脳内のGLP-1）などが含まれるが、それらに限定されない。代謝障害の例には、糖尿病（例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病）、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、および肥満が含まれるが、それらに限定されない。
【００９３】
「低分子」なる用語は、天然または人工的作製物（例えば、化学合成を介して）のいずれであっても、比較的低分子量を有する分子を指す。典型的には、低分子は有機化合物である（すなわち、炭素を含む）。低分子は、複数の炭素-炭素結合、立体中心、および他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、および複素環など）を含んでもよい。ある特定の態様において、低分子の分子量は約1,000g/mol以下、約900g/mol以下、約800g/mol以下、約700g/mol以下、約600g/mol以下、約500g/mol以下、約400g/mol以下、約300g/mol以下、約200g/mol以下、または約100g/mol以下である。ある特定の態様において、低分子の分子量は少なくとも約100g/モル、少なくとも約200g/モル、少なくとも約300g/mol、少なくとも約400g/mol、少なくとも約500g/mol、少なくとも約600g/mol、少なくとも約700g/mol、少なくとも約800g/mol、または少なくとも約900g/mol、または少なくとも約1,000g/molである。上記範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約200g/mol、および約500g/mol以下）も可能である。ある特定の態様において、低分子は、薬物（例えば、連邦規則集（C.F.R.）において提供される米国食品医薬品局によって承認された分子）などの治療活性作用物質である。また、低分子は、1つまたは複数の金属原子および/または金属イオンと錯化してもよい。この場合、低分子は「有機金属低分子」とも呼ばれる。好ましい低分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて生物学的効果を生じるという意味で生物学的に活性である。低分子には、放射性核種および造影剤が含まれるが、それらに限定されない。ある特定の態様において、低分子は薬物である。好ましくは、必ずしもそうではないが、薬物は、適切な政府機関または規制機関によって、ヒトまたは動物での使用に対して安全かつ有効であるとすでに見なされているものである。例えば、ヒト使用に対して承認された薬物は、FDAによって21 C.F.R.§§330.5、331〜361、および440〜460の下で挙げられ、これらは参照により本明細書に組み入れられ；獣医用薬物は、FDAによって21 C.F.R.§§500〜589の下で挙げられ、これらは参照により本明細書に組み入れられる。
【００９４】
「タンパク質」、「ペプチド」、または「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。この用語は、任意のサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドを指す。典型的には、タンパク質は少なくとも3アミノ酸長である。タンパク質は、個々のタンパク質またはタンパク質の集合を指してもよい。本発明のタンパク質は、好ましくは、天然アミノ酸のみを含むが、非天然アミノ酸（すなわち、天然では存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込み得る化合物）および/または当技術分野において公知のアミノ酸類縁体を代わりに用いてもよい。また、タンパク質中の1つまたは複数のアミノ酸を、例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファネシル基、脂肪酸基、結合もしくは官能基化のためのリンカー、または他の修飾などの、化学実体の添加により修飾してもよい。タンパク質は、単一分子であってもよいか、または多分子複合体であってもよい。タンパク質は、天然タンパク質またはペプチドの断片であってもよい。タンパク質は、天然、組換え、合成、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。
【００９５】
「治療用物質」なる用語は、所望の、通常は有益な効果を生じる治療特性を有する任意の物質を指す。例えば、治療用物質は、疾患を処置、改善、および/または予防することができる。治療用物質は、本明細書に開示されるとおり、生物製剤または低分子治療薬であってもよい。
【００９６】
「E3ユビキチンリガーゼ」または「E3リガーゼ」なる用語は、ユビキチンがロードされたE2ユビキチン結合酵素を動員し、タンパク質基質を認識し、E2タンパク質からタンパク質基質へのユビキチンの転移を補助または直接触媒する、任意のタンパク質を指す。E3ユビキチンリガーゼについて、GenBank: ACH72645.1（ヒト（Homo sapiens））の例示的配列には
2021514955.tif 000018
が含まれる。E3ユビキチンリガーゼについて、GenBank: AAP47175.1（ヒト）の例示的配列には
2021514955.tif 000019
が含まれる。E3ユビキチンリガーゼについて、GenBank: AAP47174.1（ヒト）の例示的配列には
2021514955.tif 000020
が含まれる。
【００９７】
「ユビキチンRPN13受容体」、「26Sプロテアソーム調節サブユニットRpn13」、または「プロテアソームユビキチン受容体ADRM1」なる用語は、ADRM1遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。ユビキチンRPN13受容体について、GenBank: NP_783163.1（ヒトプロテアソームユビキチン受容体ADRM1イソ型1）の例示的配列には
2021514955.tif 000021
が含まれる。ユビキチンRPN13受容体について、GenBank: NP_001268367.1（ヒトプロテアソームユビキチン受容体ADRM1イソ型2）の例示的配列には
2021514955.tif 000022
が含まれる。ユビキチンRPN13受容体は、19Sプロテアソーム複合体のサブユニットである。19S調節粒子は26Sプロテアソームの2つの異なる部分複合体の1つであり、他の1つは20Sコア粒子である。GenBank: AAB61616.1（ヒト26Sプロテアソーム調節サブユニット）の例示的配列には
2021514955.tif 000023
が含まれる。
【００９８】
「結合物質」なる用語は、タンパク質に結合する化合物を指す。結合物質は50,000nM未満、20,000nM未満、10,000nM未満、5,000nM未満、2,500nM未満、1,000nM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、90nM未満、80nM未満、70nM未満、60nM未満、50nM未満、40nM未満、30nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、または1nM未満のKdでタンパク質に結合する。
【００９９】
「プロテアソーム」なる用語は、細胞周期進行およびアポトーシスを制御するタンパク質を調節する重要な役割を果たす、多サブユニットの酵素複合体を指す。プロテアソームは選択したタンパク質のタンパク質分解を行う。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
（図１Ａ）本明細書に記載の二官能性化合物の背後にある設計原理を示す。図1Aは、RPN13の分解を誘導するための、ImiD系ディグレーダーである免疫調節イミド薬物（iMiD）に基づく部分と合わせた、RPN13低分子阻害物質（RA190）設計の使用を示す。
（図１Ｂ）本明細書に記載の二官能性化合物の背後にある設計原理を示す。図1Bは、RPN13の共有結合性阻害物質としてのRA190の使用、およびE3リガーゼ（例えば、セレブロン（CRBN））に結合するためのImiD系ディグレーダーを示す。
（図２）WL40またはWL44により200nMおよび400nMで4時間処理；WL40またはWL44により200nM、400nM、および800nMで8時間処理；ならびにWL40またはWL44により200nM、400nM、および800nMで16時間処理したMM.1S細胞を示す。タンパク質溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗αチューブリンおよびRpn13抗体を用いて免疫ブロットした。ウェスタンブロットは例示的二官能性化合物WL40およびWL44がRPN13を分解することを示す。図2は、例示的二官能性化合物の
WL4またはWL-4またはJQRA
2021514955.tif 000024
、WL40またはWL-40
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、およびWL44
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の構造も示す。
（図３）RA190（1μM）；WL40（0.5μM、1.0μM、および2.0μM）；およびWL44（0.5μM、1.0μM、および2.0μM）で16時間処理した、プロテアソーム分解を構成的に標的とする、Ub標識GFPを発現するレポーター細胞株を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗GFP、および抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。ブロットは、例示的二官能性化合物WL40およびWL44がプロテアソーム機能を阻止することを示す。
（図４）図4Aおよび4Bは、RA190、WL40、およびWL44により、表示の濃度で24時間処理した、多発性骨髄腫1S（MM.1S）細胞を示す。Wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図4Aおよび4Bは、例示的二官能性化合物WL40およびWL44が化合物RA190に比べて、低いIC50で多発性骨髄腫1Sの細胞生存度を低下させることを示す。
（図５）図5Aおよび5Bは、WL40およびWL44により表示の濃度で48時間処理した、正常な健常供与者由来のPBMCを示す。Wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図5Aおよび5Bは、例示的二官能性化合物WL40（図5A）およびWL44（図5B）がIC50で正常末梢血単核球（PBMC）の生存度に有意に影響しないことを示す。
（図６）図6Aおよび6Bは、WL40またはWL44により、表示の濃度で48時間処理した、多発性骨髄腫細胞株を示す。Wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図6Aおよび6Bは、例示的二官能性化合物WL40およびWL44の多発性骨髄腫細胞株に対する効果を示す。例示的二官能性化合物WL40（図6A）およびWL44（図6B）は、いくつかの細胞株において高いIC50を有する。
（図７）図7Aおよび7Bは、MM.1SおよびMM.1S CRBN KO（多発性骨髄腫1S-セレブロンノックアウト）細胞株をWL40またはWL44により、表示の濃度で24時間処理したことを示す。Wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図7Aおよび7Bは、例示的二官能性化合物WL40（図7A）およびWL44（図7B）が多発性骨髄腫細胞株1S-セレブロンノックアウト（MM.1S CRBN KO）において細胞生存度を低下させることを示す。
（図８）図8Aおよび8Bは、WL40またはWL44により、表示の濃度で48時間処理した、HCT116およびHCT116- Rpn13KO細胞株を示す。Wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図8Aおよび8Bは、例示的二官能性化合物WL40（図8A）およびWL44（図8B）の細胞毒性がRPN13依存性であることを示す。
（図９）図9Aおよび9Bは、WL40またはWL44により、表示の濃度で48時間処理した、患者由来のCD138+ MM細胞を示す。CTGアッセイを用いて細胞生存度を試験した。図9Aおよび9Bは、ある特定の濃度（nM）の例示的二官能性化合物WL40（図8A）およびWL44（図8B）の、患者における細胞の生存度に対する効果を示す。
（図１０）RPN13のディグレーダーを含む他の例示的二官能性化合物の開発を示す。
（図１１）合成スキームを含む、RPN13プローブ分子およびディグレーダーによる例示的二官能性化合物の開発のスキームを示す。
（図１２）例示的化合物dRPN13-3の構造を示す。
（図１３）図13Aおよび13Bは、RA190が例示的化合物JQRAに比べて、より強いMM細胞毒性を誘導することを示し、かつ例示的化合物JQRAの構造を示す。図13Aは、例示的化合物JQRAの構造を示す。図13Bにおいて、多発性骨髄腫細胞（MM.1S）をRA190または化合物JQRAにより表示の濃度で72時間処理し、生存細胞のパーセンテージを測定した。
（図１４）RA190が例示的化合物JQRAに比べて、MM.1S、MM.1S-len耐性、およびCRBN-KO細胞においてより強力なMM細胞毒性を誘導したことを示す。実験を2回繰り返し、2回目にJQRA濃度を高めた（表示のとおり）。MM.1S Len耐性（MM.1Sレナリドミド耐性）細胞は、野生型MM.1Sに比べて、例示的化合物JQRAに対してより感受性である。図14において、多発性骨髄腫細胞（MM.1SRまたはMM.1S）をRA190または化合物JQRAにより表示の濃度で72時間処理し、生存細胞のパーセンテージを測定した。
（図１５）JQRAによる処理はHCT116およびHCT-Rpn13KO細胞の生存度のパーセンテージに影響しないことを示す。図15において、HCT116およびHCT-Rpn13KO細胞をJQRAにより72時間処理し、生存細胞のパーセンテージを測定した。
（図１６）異なる表示の多発性骨髄腫細胞株において、RA190がJQRAよりも強い細胞毒性を誘導することを示す。図16において、MM.1S細胞株をJQRAまたはRA190により72時間処理し、72時間の時点で生存細胞のパーセンテージを測定した。
（図１７）JQRAがRPN13を、ある特定の時点で分解することを示す。図17において、MM.1S細胞をRA190またはJQRAにより、それぞれ200nMおよび400nMで48時間処理；ならびにRA190またはJQRAにより、それぞれ200nMおよび800nMで48時間処理した。タンパク質溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗αチューブリンおよびRpn13抗体を用いて免疫ブロットした。ウェスタンブロットは例示的二官能性化合物JQRAがRPN13を分解することを示す。
（図１８）JQRAはプロテアソーム機能を、RA190が阻止するようには阻止しないことを示す。図18において、プロテアソーム分解を構成的に標的とする、Ub標識GFPを発現するレポーター細胞株を、RA190（312μM、625μM、1250μM、2500μM、5000μM）；およびJQRA（312μM、625μM、1250μM、2500μM、5000μM）により16時間処理した。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗GFP、および抗αチューブリン抗体を用いて免疫ブロットした。ブロットは、例示的二官能性化合物JQRAはプロテアソーム機能を、RA190が阻止するようには阻止しないことを示す。
（図１９Ａ）例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Aは、WL40の合成を示す。WL40を、Rpn13阻害物質RA190をCRBN E3リガーゼのリガンドとしてのIMiDサリドマイドに、PEGリンカーを介して連結することにより作製した。
（図１９Ｂ）例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Bは、ビオチン化ポマリドミドプローブの置換を測定するための、Cereblon AlphaScreenアッセイの結果（三つ組平均±SD）を示す。
（図１９Ｃ）例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Cは、阻害物質のRPN13タンパク質との結合活性を測定するための、新規AlphaScreenアッセイに関する模式図である。
（図１９Ｄ）例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Dは、阻害物質のRPN13タンパク質との結合活性を測定するための、RPN13 AlphaScreenアッセイの結果（三つ組平均±SD）を示す。
（図１９Ｅ）例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Eは、多発性骨髄腫1S（MM.1S）細胞の免疫ブロット分析を示し、細胞をWL40またはRA190により表示の濃度および時間で処理し；タンパク質溶解物を、抗Rpn13または抗チューブリン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。
（図１９Ｆ）例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Fは、MM.1S細胞のフローサイトメトリー分析を示し、細胞をDMSO対照、WL40（400nM）、またはRA190（500nM）により16時間処理し；次いで細胞を洗浄し、AlexaFluor-647と結合したRpn13抗体で染色し、続いてフローサイトメトリー分析を行った。AlexaFluor-647と結合したイソ型抗体を非特異的結合の対照として用いた。データをFACS Diva（BD Biosciences、USA）およびFlowJo（FlowJo LLC、USA）を用いて定量した。
（図１９Ｇ）例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Gは、MM.1S-CRBN KO細胞の免疫ブロット分析を示し、細胞をWL40（400nM）またはRA190（500nM）により16時間処理し；タンパク質溶解物を、抗Rpn13または抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。挿入図：MM.1S.WT対照およびMM.1S-CRBN KO細胞からのタンパク質溶解物を、抗CRBNまたは抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。
（図１９Ｈ）例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Hは、表示の濃度のWL40およびRA190で16時間処理した、GFPu-1レポーター細胞株におけるUb-GFP蓄積のレベルを示す免疫ブロットである。示したブロットは3つの独立した実験の代表である。
（図１９Ｉ）例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Iは、HCT116-WTおよびHCT116-CRISPR Rpn13KO細胞の細胞生存度の評価を示し、細胞をWL40またはRA190により表示の濃度で48時間処理し、続いてWSTアッセイを用いて細胞生存度を評価した（平均±SD；p＜0.001；n＝3）。挿入図：Rpn13-WTおよびKO細胞からのタンパク質溶解物を、抗Rpn13またはβアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。
（図２０Ａ）WL40が、プロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することなく、プロテアソーム媒介性タンパク質分解を阻止することを示す。図20Aは、DMSO対照を用いた標準化後のプロテアソーム活性パーセントを示す棒グラフである（平均±SD；n＝3）。MM.1S細胞をDMSO対照、ボルテゾミブ、またはWL40により表示の濃度で3時間処理し；タンパク質溶解物を異なるプロテアソーム活性（CT-L、キモトリプシン様；T-L、トリプシン様；C-L、カスパーゼ様）について分析した。
（図２０Ｂ）WL40が、プロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することなく、プロテアソーム媒介性タンパク質分解を阻止することを示す。図20Bは、DMSO対照を用いた標準化後のプロテアソーム活性パーセントを示す棒グラフである（平均±SD；n＝3）。組換え20SプロテアソームをDMSO、ボルテゾミブ、またはWL40と共に30分間インキュベートし、続いて前述のプロテアソーム活性を評価した。
（図２０Ｃ）WL40が、プロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することなく、プロテアソーム媒介性タンパク質分解を阻止することを示す。MM.1S細胞を例示的プロテアソーム阻害物質MG132（10μM）で1時間前処理し、続いてWL40（400nM）を加えて8時間処理した。WL-40誘導性Rpn13分解の陽性対照として、細胞をWL40単独でも8時間処理した。全タンパク質溶解物をRpn13およびαチューブリンに対する免疫ブロットに供した。
（図２０Ｄ）WL40が、プロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することなく、プロテアソーム媒介性タンパク質分解を阻止することを示す。図20Dは、RPMI-8226細胞の免疫ブロット分析を示し、細胞をWL40（400nM）で16時間処理し；タンパク質溶解物を抗Rpn13または抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。
（図２０Ｅ）WL40が、プロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することなく、プロテアソーム媒介性タンパク質分解を阻止することを示す。ANBL6.BR細胞をWL40（400nM）またはRA190（500nM）で16時間処理し；タンパク質溶解物を抗Rpn13または抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。
（図２０Ｆ）WL40が、プロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することなく、プロテアソーム媒介性タンパク質分解を阻止することを示す。図20Fは、MM.1S細胞の免疫ブロット分析を示し、細胞をDMSO対照、ボルテゾミブ（5nM）、RA190（300nM）、またはWL40（200nM）で表示の時間処理し；タンパク質溶解物を抗ポリユビキチンまたは抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した（左図）。図20Fは、ANBL6.BR細胞を対照としてのDMSOまたはWL40（1μM）で6時間処理し；タンパク質溶解物を抗ポリユビキチンまたは抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供したことを示す（右図）。
（図２１Ａ）WL40が抗MM活性を誘発すること、ならびにボルテゾミブ耐性およびMM骨髄（BM）微小環境の細胞保護活性を克服することを示す。図21Aは、MM.1SおよびMM.1R細胞の細胞生存度の評価を示し、細胞をDMSO対照、WL40、またはRA190により表示の濃度で48時間処理し、続いて標準WST（細胞生存度および増殖）アッセイを用いて細胞生存度を評価した（両方の細胞株でp＜0.05；n＝3）。表：ANBL6.WT（形質細胞性骨髄腫；野生型）、ANBL6.BR（形質細胞性骨髄腫；ボルテゾミブ耐性）、RPMI-8226（B-リンパ球）、またはINA6 MM（形質細胞性骨髄腫）細胞株を対照としてのDMSOまたはWL40で48時間処理し、続いて細胞生存度を評価した。細胞株に対するWL40のIC50を示す。
（図２１Ｂ）WL40が抗MM活性を誘発すること、ならびにボルテゾミブ耐性およびMM骨髄（BM）微小環境の細胞保護活性を克服することを示す。図21Bは、異なる患者（患者1〜4）の生存細胞のパーセンテージを示す棒グラフである。精製したCD138+患者MM細胞を、DMSO対照またはWL40により表示の濃度で48時間処理し、続いてCellTiter-Gloアッセイを用いて細胞生存度を評価した（三つ組の培養物の平均±SD；p＜0.001）。
（図２１Ｃ）WL40が抗MM活性を誘発すること、ならびにボルテゾミブ耐性およびMM骨髄（BM）微小環境の細胞保護活性を克服することを示す。図21Cは、PBMC内の生存細胞のパーセンテージを示す棒グラフである。健常供与者からの正常PBMCを、DMSO対照またはWL40により表示の濃度で48時間処理し、次いでCellTiter-Gloアッセイを用いて細胞生存度を分析した（四つ組の培養物の平均±SD）。
（図２１Ｄ）WL40が抗MM活性を誘発すること、ならびにボルテゾミブ耐性およびMM骨髄（BM）微小環境の細胞保護活性を克服することを示す。図21Dは、患者BMSC（骨髄間質細胞）と共培養したMM細胞内の生存細胞のパーセンテージを示す棒グラフである。MM.1S細胞をWL40存在下または非存在下、患者BMSCと共に、または患者BMSCなしで、48時間培養し、細胞増殖をWSTアッセイにより測定した（平均±SD；n＝3；p＜0.0001）。
（図２１Ｅ）WL40が抗MM活性を誘発すること、ならびにボルテゾミブ耐性およびMM骨髄（BM）微小環境の細胞保護活性を克服することを示す。図21Eは、患者形質細胞様樹状細胞（pDC）と共培養したMM細胞内の生存細胞のパーセンテージを示す棒グラフである。MM.1S細胞をWL40存在下または非存在下、患者pDCと共に、または患者pDCなしで、48時間培養し、細胞増殖をWSTアッセイにより測定した（平均±SD；n＝3；p＜0.0001）。
（図２２Ａ）WL40誘導性MM細胞死のメカニズムを示す。図22Aは、対照DMSまたはWL40によるMM.1S細胞の処理を考慮したアポトーシスの分析を示す。MM.1S細胞をDMSO対照またはWL40（200nM）で16時間処理し、次いでAnnexin V/PI二重染色アッセイを用いてアポトーシスについて分析した（平均±SD；n＝3；p＜0.001）。
（図２２Ｂ）WL40誘導性MM細胞死のメカニズムを示す。図22Bは、MM.1SおよびANBL6.BR細胞の免疫ブロットであり、細胞をDMSO対照またはWL40（MM.1Sは200nM；ANBL6.BRは1μM）で16時間処理し；次いでタンパク質溶解物を、ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）、カスパーゼ3、カスパーゼ7、カスパーゼ8、カスパーゼ9、またはβアクチンに対する抗体を用いて免疫ブロッティングに供した。FL、全長；CF、切断断片。
（図２２Ｃ）WL40誘導性MM細胞死のメカニズムを示す。図22Cは、酵素活性を測定する棒グラフである。MM.1S細胞をDMSO対照またはWL40（200nM）で12時間処理し、続いてカスパーゼ3、カスパーゼ8、またはカスパーゼ9酵素活性を測定した（平均±SD；n＝3；p＜0.0001）。
（図２２Ｄ）WL40誘導性MM細胞死のメカニズムを示す。図22Dは、MM.1SおよびANBL6.BR細胞の免疫ブロットであり、細胞をDMSO対照またはWL40（MM.1Sは200nM；ANBL6.BRは1μM）で16時間処理し；次いでタンパク質溶解物を、サイクリン-B1、CDC25C（Cell Division Cycle 25C）、CDC2（Cell Division Cycle 2）、またはβアクチンに対する特異抗体を用いて免疫ブロッティングに供した。
（図２２Ｅ）WL40誘導性MM細胞死のメカニズムを示す。図22Eは、ANBL6.BR細胞の免疫ブロットであり、細胞を対照としてのDMSO、WL40（1μM）、またはRA190（1μM）で表示の時間処理し；タンパク質溶解物を、p53、p21、BIP、PERK、p-eIF2α、カルネキシン、LC3A/B、およびβアクチンに対する特異抗体を用いて免疫ブロッティングに供した。
（図２２Ｆ）WL40誘導性MM細胞死のメカニズムを示す。図22Fは、MM.1S細胞の免疫ブロットであり、細胞を対照としてのDMSO、WL40（200nM）、またはRA190（300nM）で表示の時間処理し；タンパク質溶解物を、p53、p21、BIP、PERK、p-eIF2α、カルネキシン、LC3A/B、およびβアクチンに対する特異抗体を用いて免疫ブロッティングに供した。示したブロットは3つの独立した実験の代表である。
（図２３Ａ）WL40が異種移植したヒトMM細胞成長を阻害し、宿主の生存時間を延長することを示す。図23Aは、時間に対してWL40およびRA190による表示の濃度での処理後の腫瘍体積（平均腫瘍体積±SD（mm3）、10匹/群）を示す。ヒトMM.1S MM腫瘍を有するマウスを、ビヒクル対照、WL40（14.7μM/kg；i.p.）、またはRA190（26.8μM/kg；i.p.）のいずれかで1週間に2回、18日間処理した。
（図２３Ｂ）WL40が異種移植したヒトMM細胞成長を阻害し、宿主の生存時間を延長することを示す。図23Bは、マウスの生存を示すカプラン・マイヤープロットである。
（図２３Ｃ）WL40が異種移植したヒトMM細胞成長を阻害し、宿主の生存時間を延長することを示す。図23Cは、対照マウス、ならびにWL40およびRA190処理マウスから回収した腫瘍の溶解物の免疫ブロット分析を示す。溶解物を、抗ポリユビキチン、抗切断カスパーゼ8、または抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。
（図２３Ｄ）WL40が異種移植したヒトMM細胞成長を阻害し、宿主の生存時間を延長することを示す。図23Dは、抗ポリユビキチン、Ki67、カスパーゼ3（切断型）、およびCD31抗体で染色した、ビヒクル対照、およびWL40処理マウスからの腫瘍切片を示す。スケールバー、10μm。
（図２４Ａ）WL40のポマリドミド、レナリドミド、またはボルテゾミブとの組み合わせは、相乗的抗MM活性を誘発することを示す。図24Aは、WL40、ポマリドミド、またはWL40＋ポマリドミドで48時間処理し、次いでWSTアッセイを用いて生存度を評価した、MM.1S細胞を示す。アイソボログラム分析は、WL40とポマリドミドとの相乗的細胞毒性効果を示す。グラフは表に示す値から誘導している（下図）。併用指数（CI）＜1は相乗作用を示す。
（図２４Ｂ）WL40のポマリドミド、レナリドミド、またはボルテゾミブとの組み合わせは、相乗的抗MM活性を誘発することを示す。図24Bは、WL40、レナリドミド、またはWL40＋レナリドミドで48時間処理し、次いでWSTアッセイを用いて生存度を評価した、MM.1S細胞を示す。相乗的抗MM活性を、図24Aのとおりに分析した。
（図２４Ｃ）WL40のポマリドミド、レナリドミド、またはボルテゾミブとの組み合わせは、相乗的抗MM活性を誘発することを示す。図24Cは、WL40、ボルテゾミブ、またはWL40＋ボルテゾミブで48時間処理し、次いでWSTアッセイを用いて生存度を評価した、MM.1S細胞を示す。相乗的抗MM活性を、図24Aのとおりに分析した。
（図２５Ａ）WL40のNMRスペクトルを示す。化合物WL40を1H NMRを用いて詳細に特徴決定した。
（図２５Ｂ）WL40のNMRスペクトルを示す。化合物WL40を13C NMR（図25B）を用いて詳細に特徴決定した。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
発明のある特定の態様の詳細な説明
本明細書に記載の二官能性化合物は、E3ユビキチンリガーゼおよびユビキチン受容体RPN13（ADRM1）と相互作用する。本明細書に記載のとおり、いかなる特定の理論にも拘束されたくはないが、治療効果は、本明細書に記載の化合物によるE3ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）の分解、調節、または結合の結果であり得る。例えば、治療効果は、RPN13などの標的タンパク質のユビキチン化を誘導する、E3ユビキチンリガーゼの調節、標的化、結合、または修飾による、E3ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）の動員、およびE3ユビキチンリガーゼをRPN13の近くに運ぶ、ユビキチン受容体RPN13の結合物質（例えば、RA190）の使用の結果であり得る。E3ユビキチンリガーゼをRPN13の近くに運び、これはRPN13のユビキチン化と、続くプロテアソームによるその分解を引き起こす。
【０１０２】
化合物は、本明細書に記載の任意の組成物、キット、または方法において用いるために、その薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、またはプロドラッグとして提供してもよい。
【０１０３】
ある特定の態様において、RPN13に結合する化合物は、2014年5月6日出願の米国特許出願第14/889,768号に記載の化合物から誘導される化合物であり、前記開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０４】
ある特定の態様において、式（I）および（I'）の二官能性化合物のE3ユビキチンリガーゼ結合部分は、2016年5月6日出願の米国特許出願第15/148,253号、2015年5月8日出願の米国特許出願第14/707,930号、2014年12月23日出願の米国特許出願第62/096,318号、2015年3月4日出願の米国特許出願第62/128,457号、2015年4月17日出願の米国特許出願第62/149,170号に記載の二官能性化合物のE3ユビキチンリガーゼ結合部分（免疫調節イミド薬物（例えば、レナリドミド、サリドマイドの誘導体に基づく）から誘導され、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０５】
ある特定の態様において、式（I）の二官能性化合物のE3ユビキチンリガーゼ結合部分は、2016年5月6日出願の米国特許出願第15/148,253号、2015年5月8日出願の米国特許出願第14/707,930号、2014年12月23日出願の米国特許出願第62/096,318号、2015年3月4日出願の米国特許出願第62/128,457号、2015年4月17日出願の米国特許出願第62/149,170号に記載の二官能性化合物内のE3ユビキチンリガーゼ結合部分から誘導され、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０６】
1つの局面において、式（I）および（I'）：
2021514955.tif 000027
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体が開示され、
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは
（i）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル；
（ii）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル；
（iii）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基；ならびに
（iv）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を含み；かつ第2の環が第1の環に3〜4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ8〜10員二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、該8〜10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つであり；
YはO、S、NR1、およびCR1R2からなる群より選択され、かつ
ここでR1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC1〜C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C1〜C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル、C1〜C14アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C14アルキルアミノ、C1〜C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；
R7は水素、C1〜6アルキル、または窒素保護基であり；
ここでZは、水素；C1〜C14直鎖、分岐、または環式アルキル；フェニル；ベンジル、1〜5置換ベンジル、C1〜C3アルキル-フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル部分は、ペルハロまでのハロゲン；ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル；-(CH2)q-Kで置換されていてもよく、ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1〜4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、またはO、N、およびSからなる群より選択される1〜4つのヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0〜4の範囲の整数であり；
Lはリンカーであり；かつ
DはE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【０１０７】
基D
ある特定の態様において、DはE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。Dは、任意のE3ユビキチンリガーゼに結合する、または結合することができる、全ての部分を含む。例えば、ある特定の態様において、Dは、セレブロンなどのE3ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある特定の態様において、Dは、複数の異なるE3ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある特定の態様において、Eはセレブロンに結合する。ある特定の態様において、Dは免疫調節イミド薬物に基づく。ある特定の態様において、Dはレナリドミドから誘導される。ある特定の態様において、Dはサリドマイドから誘導される。
【０１０８】
ヒトセレブロン（CRBN）は、約51kDaの見かけ分子量を有する442アミノ酸のタンパク質である（GenBank: AAH17419）。（CRBNタンパク質配列については、Higgins et al., Neurology. 2004, 63, 1927-31を参照されたい。CRBN構造に関するさらなる情報については、Hartmann et al., PLoS One. 2015, 10, e0128342を参照されたい。）ヒトCRBNは、保存されたWalker AおよびWalker Bモチーフ、11カゼインキナーゼIIリン酸化部位、4タンパク質キナーゼCリン酸化部位、1N-連結グリコシル化部位、および2ミリストイル化部位を持たないATP依存性LonプロテアーゼドメインのN末端部分（81〜317の237アミノ酸）を含む。CRBNは、精巣、脾臓、前立腺、肝臓、膵臓、胎盤、腎臓、肺、骨格筋、卵巣、小腸、末梢血白血球、結腸、脳、および網膜において広範に発現される。CRBNは細胞質、核、および周辺膜中に位置する。（Chang et al., Int. J. Biochem. Mol. Biol. 2011, 2, 287-94。）
【０１０９】
セレブロンはE3ユビキチンリガーゼであり、損傷DNA結合タンパク質1（DDB1）、カリン-4A（CUL4A）、およびカリン1の調節因子（ROC1）とE3ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、いくつかの他のタンパク質をユビキチン化する。完全に解明されていないメカニズムを通して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子8（FGF8）および線維芽細胞成長因子10（FGF10)のレベル増大をもたらす。次いで、FGF8は、肢および耳胞形成などの、いくつかの発生プロセスを調節する。
【０１１０】
ある特定の態様において、Dは、セレブロンのモジュレーター、結合物質、阻害物質、またはリガンドである。ある特定の態様において、Dはセレブロンのモジュレーターである。ある特定の態様において、Dはセレブロンの結合物質である。ある特定の態様において、Dはセレブロンの阻害物質である。ある特定の態様において、Dはセレブロンのリガンドである。ある特定の態様において、Dは、2015年7月6日出願の米国特許出願第14/792,414号、2015年5月8日出願の米国特許第14/707,930号、および2013年8月3日出願の国際特許出願PCT/US2013/054663において開示された、セレブロンの任意のモジュレーター、結合物質、阻害物質、またはリガンドであり、前記の開示はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。ある特定の態様において、Dは、セレブロン変異体のモジュレーター、結合物質、阻害物質、またはリガンドである。ある特定の態様において、Dは、セレブロンイソ型のモジュレーター、結合物質、阻害物質、またはリガンドである。
【０１１１】
ある特定の態様において、Dはヘテロアリール環を含む。ある特定の態様において、Dは、縮合二環式ヘテロアリール環を含む。ある特定の態様において、Dは、縮合二環式ヘテロアリール環および複素環式環を含む。ある特定の態様において、Dは、縮合二環式ヘテロアリール環および複素環式環を含み、ここで複素環式環は少なくとも1つの窒素を含む。ある特定の態様において、Dは、縮合二環式ヘテロアリール環および複素環式環を含み、ここで縮合二環式ヘテロアリール環および複素環式環はそれぞれ少なくとも1つの窒素を含む。ある特定の態様において、Dは、縮合二環式ヘテロアリール環および複素環式環を含み、ここで縮合二環式ヘテロアリール環および複素環式環はそれぞれ1つの窒素を含む。ある特定の態様において、Dは、フタルイミド基、またはその類縁体もしくは誘導体を含む。ある特定の態様において、Dは、フタルミミド-グルタルイミド基、またはその類縁体もしくは誘導体を含む。
【０１１２】
ある特定の態様において、Dは式（E-I）：
2021514955.tif 000028
のものであり、
式中、
環Aは、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環であり；
各R1Aは独立して、ハロゲン、-OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
各R3Aは独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり；
各R3'は独立して、C1〜C3アルキルであり；
各R4Aは独立して、HまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；
R5AはH、C1〜C3アルキル、F、またはClであり；
mは0、1、2、または3であり；かつ
nは1または2である。
【０１１３】
ある特定の態様において、式（E-I）は、免疫調節イミド薬物から誘導される（例えば、レナリドミドまたはサリドマイドから誘導される）。ある特定の態様において、式（E-I）は式（IA）または式（IB）のものである。
【０１１４】
ある特定の態様において、Dは式（IA）：
2021514955.tif 000029
のものであり、
式中、
XAはC(O)またはC(R3A)2であり；
各R1Aは独立してハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
R3AはHまたはC1〜C3アルキルであり；
各R3'は独立してC1〜C3アルキルであり；
各R4Aは独立してHまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；
R5AはH、C1〜C3アルキル、またはハロゲンであり；
mは0、1、2、または3であり；
nは0、1または2であり；かつ
a1は0または1である。
【０１１５】
ある特定の態様において、Dは式（IA-a）：
2021514955.tif 000030
のものであり、
式中、
XAはC(O)またはC(R3A)2であり；
各R1Aは独立して、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
各R4Aは独立して、HまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；
R5AはH、C1〜C3アルキル、F、またはClであり；かつ
mは0、1、2、または3である。
【０１１６】
ある特定の態様において、Dは式（IA-b）：
2021514955.tif 000031
のものであり、
式中、
XAはC(O)またはC(R3A)2であり；
各R4Aは独立して、HまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；かつ
R5AはH、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
【０１１７】
ある特定の態様において、Dは式（IA-c）：
2021514955.tif 000032
のものであり、
式中、
各R4Aは独立して、HまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；かつ
R5AはH、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
【０１１８】
ある特定の態様において、Dは式（IA-d）：
2021514955.tif 000033
のものであり、
式中、
各R4Aは独立して、HまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；かつ
R5AはH、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
【０１１９】
ある特定の態様において、Dは式（IB）：
2021514955.tif 000034
のものであり、
式中、
-X1-X2-はC(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり；
各R1Aは独立してハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
R3AはHまたはC1〜C3アルキルであり；
各R3'は独立してC1〜C3アルキルであり；
各R4Aは独立してHまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；
R5AはH、C1〜C3アルキル、またはハロゲンであり；
mは0、1、2、または3であり；
nは0、1、または2であり；かつ
a1は0または1である。
【０１２０】
ある特定の態様において、Dは式（IB-a）：
2021514955.tif 000035
のものであり、
式中、
X1-X2はC(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり；
各R1Aは独立して、ハロゲン、-OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
各R3Aは独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり；
各R4Aは独立して、HまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；
R5AはH、C1〜C3アルキル、F、またはClであり；かつ
mは0、1、2、または3である。
【０１２１】
ある特定の態様において、Dは式（IB-b）
2021514955.tif 000036
のものであり、
式中、
X1-X2はC(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり；
各R3Aは独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり；
各R4Aは独立して、HまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；
R5AはH、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
【０１２２】
ある特定の態様において、Dは式（IB-c）：
2021514955.tif 000037
のものであり、
式中、
各R4Aは独立して、HまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；
R5AはH、C1〜C3アルキル、F、またはClである。
【０１２３】
式（IA）、（IA-a）、および（IA-b）は置換基XAを含む。ある特定の態様において、XAはC(O)である。ある特定の態様において、XAはC(R3A)2である。
【０１２４】
式（IA）、（IA-a）、および（IA-b）は置換基-X1-X2を含む。ある特定の態様において、-X1-X2-はC(R3A)=Nである。ある特定の態様において、-X1-X2-はC(H)=Nである。ある特定の態様において、-X1-X2-はC(C1〜C3アルキル)=Nである。ある特定の態様において、-X1-X2-はC(R3A)2-C(R3A)2である。ある特定の態様において、-X1-X2-はC(H)2-C(H)2である。ある特定の態様において、-X1-X2-はC(H)2-C(C1〜C3アルキル)2である。ある特定の態様において、-X1-X2-はC(H)2-C(C1〜C3アルキル)2である。ある特定の態様において、-X1-X2-はC(H)2-C(C1〜C3アルキル)2である。ある特定の態様において、-X1-X2-はC(C1〜C3アルキル)2-C(C1〜C3アルキル)2である。
【０１２５】
式（E-I）は環Aを含む。ある特定の態様において、環Aは置換または無置換ヘテロシクリル環である。ある特定の態様において、環Aは、置換または無置換ヘテロシクリル環であり、環炭素原子および1〜4つの環ヘテロ原子を有する3〜10員非芳香環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、または硫黄より選択される。ある特定の態様において、環Aは置換または無置換ヘテロアリール環である。ある特定の態様において、環Aは、置換または無置換ヘテロシクリル環であり、芳香環系内に提供される環炭素原子および1〜4つの環ヘテロ原子を有する5〜10員単環式または二環式4n+2芳香環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。ある特定の態様において、環Aは置換または無置換ピロリジン-2-オンである。ある特定の態様において、環Aは置換または無置換ピロリジン-2,5-ジオンである。ある特定の態様において、環Aは置換または無置換5,6-ジヒドロピリミジン-4(3H)-オンである。ある特定の態様において、環Aは置換または無置換テトラヒドロピリミジン-4(1H)-オンである。
【０１２６】
式（E-I）、（IA-a）、（IA）、（IB）、および（IB-a）は置換基R1Aを含む。ある特定の態様において、R1Aは独立してハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。ある特定の態様において、R1Aの少なくとも1つの例はハロゲン（例えば、F、Cl、Br、またはI）である。ある特定の態様において、R1Aの少なくとも1つの例はOHである。ある特定の態様において、R1Aの少なくとも1つの例はC1〜C6アルキル（例えば、メチル、エチル）である。ある特定の態様において、R1Aの少なくとも1つの例はC1〜C6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）である。ある特定の態様において、mは0である。ある特定の態様において、mは1である。ある特定の態様において、mは2である。ある特定の態様において、mは3である。
【０１２７】
式（E-I）、（IA）、（IB）、（IB-a）、および（IB-b）は置換基R3Aを含む。ある特定の態様において、R3Aの少なくとも1つの例はHである。ある特定の態様において、R3Aの少なくとも1つの例はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル）である。ある特定の態様において、R3'の少なくとも1つの例はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル）である。ある特定の態様において、nは0である。ある特定の態様において、nは1である。ある特定の態様において、nは2である。
【０１２８】
式（E-I）、（IA-a）、（IA-b）、（IA-c）、（IA-d）、（IA）、（IB）、（IB-a）、（IB-b）、および（IB-c）は置換基R5Aを含む。ある特定の態様において、R5AはHである。ある特定の態様において、R5Aは重水素である。ある特定の態様において、R5AはC1〜C3アルキルである。ある特定の態様において、R5Aはハロゲン（例えば、F、Cl、Br、またはI）である。
【０１２９】
ある特定の態様において、a1は0である。ある特定の態様において、a1は1である。
【０１３０】
式（E-I）、（IA-a）、（IA-b）、（IA-c）、（IA-d）、（IA）、（IB）、（IB-a）、（IB-b）、および（IB-c）は置換基R4Aを含む。ある特定の態様において、R4Aの少なくとも1つの例はHである。ある特定の態様において、R4Aの少なくとも1つの例はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル）である。ある特定の態様において、2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O）、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成する。
【０１３１】
ある特定の態様において、mおよびnはいずれも0であり；R3AはHであり；2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)を形成し；かつR5AはHである。
【０１３２】
ある特定の態様において、a1は1であり；mおよびnはいずれも0であり；R3AはHであり；２つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)を形成し；R5AはHであり；かつXAはC(O)である。ある特定の態様において、a1は1であり；mおよびnはいずれも0であり；R3AはHであり；2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)を形成し；R5AはHであり；かつXAはC(R3A)2である。ある特定の態様において、2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)を形成し；R5AはHであり；かつXAはC(O)である。ある特定の態様において、2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)を形成し；R5AはHであり；かつXAはC(R3A)2である。ある特定の態様において、2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)を形成し；かつR5AはHである。
【０１３３】
ある特定の態様において、-X1-X2-はC(R3A)=Nであり；R3AはHであり；かつ2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)を形成する。ある特定の態様において、-X1-X2-はC(R3A)2-C(R3A)2であり；R3AはHであり；かつ2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)を形成する。ある特定の態様において、-X1-X2-はC(R3A)=Nであり；R5AはHであり；かつ2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)を形成する。ある特定の態様において、-X1-X2-はC(R3A)2-C(R3A)2であり；R5AはHであり；かつ2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)を形成する。
【０１３４】
ある特定の態様において、Dはサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、CC-885（Matyskiela et al., Nature 2016, 535, 252-257）、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、またはその類縁体もしくは誘導体である。ある特定の態様において、Dはサリドマイドである。ある特定の態様において、Dはレナリドミドである。
【０１３５】
ある特定の態様において、Dは、
2021514955.tif 000038
である。
【０１３６】
ある特定の態様において、Dは、
2021514955.tif 000039
である。
【０１３７】
ある特定の態様において、Dは、
2021514955.tif 000040
である。
【０１３８】
ある特定の態様において、Dは式：
2021514955.tif 000041
のものである。
【０１３９】
ある特定の態様において、E3リガーゼ結合部分はE3ユビキチンリガーゼに、50,000nM未満、20,000nM未満、10,000nM未満、5,000nM未満、2,500nM未満、1,000nM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、90nM未満、80nM未満、70nM未満、60nM未満、50nM未満、40nM未満、30nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、または1nM未満のKdで結合する。
【０１４０】
ある特定の態様において、E3リガーゼ結合部分はセレブロンに、50,000nM未満、20,000nM未満、10,000nM未満、5,000nM未満、2,500nM未満、1,000nM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、90nM未満、80nM未満、70nM未満、60nM未満、50nM未満、40nM未満、30nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、または1nM未満のKdで結合する。
【０１４１】
ある特定の態様において、E3リガーゼ結合部分はE3ユビキチンリガーゼに、別のタンパク質に比べて選択的に結合する。いくつかの態様において、E3リガーゼ結合部分はセレブロンに、別のタンパク質よりも選択的に結合する。いくつかの態様において、E3リガーゼ結合部分はセレブロンに、別のE3ユビキチンリガーゼよりも選択的に結合する。ある特定の態様において、選択性は約2倍〜約5倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約5倍〜約10倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約10倍〜約20倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約20倍〜約50倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約50倍〜約100倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約100倍〜約200倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約200倍〜約500倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約500倍〜約1000倍の間である。ある特定の態様において、選択性は少なくとも約1000倍である。
【０１４２】
置換基A、Y、Z、R1、R2、R7
式（I）および（I'）の化合物は、一方の末端でユビキチン受容体RPN13に結合し、他方の末端でE3リガーゼに結合する、二官能性化合物である。式（I）および（I'）の化合物について、E3リガーゼ結合部分は置換基A、Y、Z、R1、およびR2を含む。
【０１４３】
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
（i）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル；
（ii）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル；
（iii）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基；ならびに
（iv）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を含み；かつ第2の環が第1の環に3〜4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ8〜10員二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、8〜10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つである。
【０１４４】
Aの各対において、いくつかの態様において、一方のAは、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、またはOCF3を含む1〜5つの置換基で置換されていてもよい、フェニルである。いくつかの態様において、一方のAはフェニルである。いくつかの態様において、一方のAはハロゲンで置換されているフェニルである。いくつかの態様において、Aの各対において、一方のAは水素であり；かつ他方のAはR1で置換されていてもよい、フェニルである。いくつかの態様において、Aの各対において、一方のAは水素であり；かつ他方のAはハロゲン（例えば、F、Cl、Br、またはI）で置換されているフェニルである。
【０１４５】
Aの各対において、いくつかの態様において、一方のAは、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、またはOCF3を含む1〜5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチルである。
【０１４６】
いくつかの態様において、Aの各対において、一方のAは水素であり；かつ他方のAはR1で置換されていてもよい、フェニルである。いくつかの態様において、Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAはハロゲンで置換されているフェニルである。いくつかの態様において、Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAはFで置換されているフェニルである。いくつかの態様において、Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAはClで置換されているフェニルである。いくつかの態様において、Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAはBrで置換されているフェニルである。いくつかの態様において、Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAはIで置換されているフェニルである。いくつかの態様において、Aの各対において、両方のAは、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、またはOCF3を含む1〜5つの置換基で置換されていてもよい、フェニルである。いくつかの態様において、Aの各対において、両方のAはR1で置換されていてもよい、フェニルである。
【０１４７】
いくつかの態様において、Yの少なくとも1つの例はO、S、NR1、およびCR1R2からなる群より選択される。いくつかの態様において、Yの少なくとも1つの例はOである。いくつかの態様において、両方のYはOである。いくつかの態様において、Yの1つの例はOであり、かつYの他の例は-CH2である。いくつかの態様において、Yの両方の例は-CH2である。
【０１４８】
いくつかの態様において、R1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C1〜C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル、C1〜C14アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C14アルキルアミノ、C1〜C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様において、R1は置換または無置換アルキル（例えば、置換または無置換C1〜6アルキル）である。いくつかの態様において、R1はハロゲン（例えば、F、Br、Cl）である。いくつかの態様において、R2は置換または無置換アルキル（例えば、置換または無置換C1〜6アルキル）である。いくつかの態様において、R1の全ての例は同じである。
【０１４９】
いくつかの態様において、R7は水素である。いくつかの態様において、R7はC1〜6アルキル（例えば、置換または無置換C1〜6アルキル）（例えば、メチル、エチル、またはプロピル））である。いくつかの態様において、R7は窒素保護基（例えば、ベンジル（Bn）、t-ブチルカーボネート（BOCまたはBoc）、ベンジルカルバメート（Cbz）、9-フルオレニルメチルカーボネート（Fmoc）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはp-トルエンスルホンアミド（Ts））である。
【０１５０】
いくつかの態様において、Zは、水素；C1〜C14直鎖、分岐、または環式アルキル；フェニル；ベンジル、1〜5置換ベンジル、C1〜C3アルキル-フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル部分は、ペルハロまでのハロゲン；ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル；および-(CH2)q-Kで置換されていてもよい。いくつかの態様において、Kは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1〜4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である、5もしくは6員単環式複素環式環、または、O、N、およびSからなる群より選択される1〜4つのヘテロ原子を有する、8〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0〜4の範囲の整数である。ある特定の態様において、qは0である。ある特定の態様において、qは1である。ある特定の態様において、qは2である。ある特定の態様において、qは3である。ある特定の態様において、qは4である。
【０１５１】
いくつかの態様において、Zはフェニルである。いくつかの態様において、Zはベンジルである。いくつかの態様において、Zは無置換ベンジルである。
【０１５２】
ある特定の態様において、式（I）の化合物は、式：
2021514955.tif 000042
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５３】
ある特定の態様において、式（I）の化合物は、式：
2021514955.tif 000043
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５４】
ある特定の態様において、式（I）の化合物は、式：
2021514955.tif 000044
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５５】
ある特定の態様において、式（I）の化合物は、式：
2021514955.tif 000045
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５６】
ある特定の態様において、式（I）の化合物は、式：
2021514955.tif 000046
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５７】
リンカーL
式（I）において、Lは基Dを
2021514955.tif 000047
の部分（すなわち、RPN13結合部分）に連結している二価の部分である。式（I）において、Lは基Dを
2021514955.tif 000048
の部分に共有結合している。
【０１５８】
式（I）および（I'）において、Lは二価の部分である。ある特定の態様において、Lは結合、任意で置換もしくは無置換C1〜12炭化水素鎖の1つもしくは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、-S-、-NRb-、-N=、もしくは=N-で置き換えられている該炭化水素鎖、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである。ある特定の態様において、Lは、2015年5月8日出願の米国特許出願第14/707,930号に記載の任意の「L0」基または「リンカー」基であり、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。ある特定の態様において、Lは、2015年7月6日出願の米国特許出願第14/792,414号に記載の任意の「L」基であり、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１５９】
ある特定の態様において、リンカーLの鎖は、Dと
2021514955.tif 000049
の部分との間の最短経路として、水素原子を除く、50個までの原子を含む。ある特定の態様において、リンカーLの鎖は、水素原子を除く、50個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、40個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、30個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、20個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、14個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、15個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、12個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、10個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、9個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、6個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、5個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、3個までの原子を含む。
【０１６０】
ある特定の態様において、L中の任意の原子は置換され得る。ある特定の態様において、リンカーL中のどの原子も置換されない。ある特定の態様において、リンカー中のどの炭素原子も置換されない。
【０１６１】
ある特定の態様において、Lは置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである。ある特定の態様において、Rbのそれぞれの例は独立して、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意でRbの2つの例はそれらの介在原子と一緒に、置換もしくは無置換複素環式環または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１６２】
ある特定の態様において、Lは、最適には置換または無置換C1〜14炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-O-または-NRb-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、最適には置換または無置換C12〜14炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-O-または-NRb-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、最適には置換または無置換C14炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-O-または-NRb-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、最適には置換または無置換C12炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-O-または-NRb-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、最適には置換または無置換C1〜12炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-O-または-NRb-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、最適には置換または無置換C8〜12炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-O-または-NRb-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、最適には置換または無置換C8炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-O-または-NRb-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、最適には置換または無置換C12炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して、-O-または-NRb-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは置換または無置換C1〜12炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lの炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子は独立して、-C(=O)-、-O-、-S-、-NRb-、-N=、または=N-で置き換えられている。ある特定の態様において、Lは、置換または無置換C1〜12炭化水素鎖の1つの鎖原子が独立して-O-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは無置換C1〜3炭化水素鎖である。
【０１６３】
ある特定の態様において、Lは全て炭素の置換または無置換C6〜12炭化水素鎖である。
【０１６４】
ある特定の態様において、Lは全て炭素の置換または無置換C1〜12炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の置換または無置換C1〜6炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000050
のものであり、ここでaは0、1、2、3、4、5、または6である。ある特定の態様において、aは0である。ある特定の態様において、Lは結合である。ある特定の態様において、aは1である。ある特定の態様において、aは2である。ある特定の態様において、aは3である。ある特定の態様において、aは4である。ある特定の態様において、aは5である。ある特定の態様において、aは6である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000051
のものであり、ここでlAはDへの連結点を示し、かつlRは式
2021514955.tif 000052
の部分への連結点を示す。ある特定の態様において、Lは式
2021514955.tif 000053
のものである。
【０１６５】
ある特定の態様において、Lは、任意で置換または無置換C1〜12炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、-S-、-NRb-、-N=、または=N-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜12炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-O-または-NRb-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜2炭化水素鎖の1つの鎖原子が-O-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000054
のものであり、ここでlAはDへの連結点を示し、かつlRは
2021514955.tif 000055
部分への連結点を示す。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000056
のものである。ある特定の態様において、Lは、置換C1〜6炭化水素鎖の1つの鎖原子が-N-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000057
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000058
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000059
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000060
のものである。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-C(=O)-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-S-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-NRb-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-N=で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜3炭化水素鎖の1つの鎖原子が=N-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。
【０１６６】
ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000061
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000062
のものである。
【０１６７】
ある特定の態様において、LはLは
2021514955.tif 000063
であり；かつgは2、3、または4であり；pは0、1、2、3、4、または5であり；かつsは1、2、3、4、5、または6である。ある特定の態様において、gは2である。ある特定の態様において、gは3である。ある特定の態様において、gは4である。ある特定の態様において、pは0である。ある特定の態様において、pは1である。ある特定の態様において、pは2である。ある特定の態様において、pは3である。ある特定の態様において、pは4である。ある特定の態様において、pは5である。ある特定の態様において、sは1である。ある特定の態様において、sは2である。ある特定の態様において、sは3である。ある特定の態様において、sは4である。ある特定の態様において、sは5である。ある特定の態様において、sは6である。ある特定の態様において、Lは
2021514955.tif 000064
であり；かつgは2、3、または4である。ある特定の態様において、Lは
2021514955.tif 000065
であり、ここでpは0であり、かつsは2、3、4、5、または6である。ある特定の態様において、Lは
2021514955.tif 000066
であり、ここでpは0であり；かつsは4、5、または6である。ある特定の態様において、pは0であり；かつsは2、3、4、5、または6である。ある特定の態様において、pは0であり；かつsは3、4、または5である。ある特定の態様において、sは3、4、または5である。
【０１６８】
ある特定の態様において、Lは
2021514955.tif 000067
であり；gは1〜5であり；pは2〜5であり；かつsは1〜5である。ある特定の態様において、gは1である。ある特定の態様において、gは2である。ある特定の態様において、gは3である。ある特定の態様において、gは4である。ある特定の態様において、gは5である。ある特定の態様において、pは2である。ある特定の態様において、pは3である。ある特定の態様において、pは4である。ある特定の態様において、pは5である。ある特定の態様において、sは1である。ある特定の態様において、sは2である。ある特定の態様において、sは3である。ある特定の態様において、sは4である。ある特定の態様において、sは5である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の置換または無置換C1〜12炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の置換C1〜12炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の無置換C1〜12炭化水素鎖である。
【０１６９】
ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000068
のものであり；gは1〜5であり；かつg1は1〜5である。ある特定の態様において、gは1、2、3、4、または5である。ある特定の態様において、g1は1、2、3、4、または5である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000069
のものであり；gは3または4であり；かつg1は3または4である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000070
のものであり；gは3であり；かつg1は3または4である。ある特定の態様において、gは1である。ある特定の態様において、gは2である。ある特定の態様において、gは3である。ある特定の態様において、gは4である。ある特定の態様において、gは5である。ある特定の態様において、g1は1である。ある特定の態様において、g1は2である。ある特定の態様において、g1は3である。ある特定の態様において、g1は4である。ある特定の態様において、g1は5である。
【０１７０】
ある特定の態様において、Lは
2021514955.tif 000071
であり；gは1、2、3、4、または5であり；かつsは2、3、または4である。ある特定の態様において、Lは
2021514955.tif 000072
であり；gは3または4であり；かつsは2、3、または4である。ある特定の態様において、Lは
2021514955.tif 000073
であり；gは3または4であり；かつsは2または3である。ある特定の態様において、Lは
2021514955.tif 000074
であり；gは3または4であり；かつsは2、3、または4である。ある特定の態様において、Lは
2021514955.tif 000075
であり；gは3または4であり；かつsは2または3である。ある特定の態様において、gは1である。ある特定の態様において、gは2である。ある特定の態様において、gは3である。ある特定の態様において、gは4である。ある特定の態様において、gは5である。ある特定の態様において、sは2である。ある特定の態様において、sは3である。ある特定の態様において、sは4である。
【０１７１】
ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000076
のものであり、ここで；gは1〜5であり；かつg1は1〜5である。ある特定の態様において、gは1である。ある特定の態様において、gは2である。ある特定の態様において、gは3である。ある特定の態様において、gは4である。ある特定の態様において、gは5である。ある特定の態様において、g1は1である。ある特定の態様において、g1は2である。ある特定の態様において、g1は3である。ある特定の態様において、g1は4である。ある特定の態様において、g1は5である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000077
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000078
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000079
のものである。
【０１７２】
ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000080
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000081
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000082
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000083
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000084
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514955.tif 000085
のものである。
【０１７３】
ある特定の態様において、式（I）または（I'）の化合物は、式：
2021514955.tif 000086
2021514955.tif 000087
2021514955.tif 000088
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１７４】
ある特定の態様において、式（I）または（I'）の化合物は、式：
2021514955.tif 000089
2021514955.tif 000090
2021514955.tif 000091
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１７５】
ある特定の態様において、式（I）または（I'）の化合物は、実施例1に示す最終生成物化合物である。ある特定の態様において、式（I）または（I'）の化合物は、実施例2に示す生成物化合物である。ある特定の態様において、式（I）または（I'）の化合物は、実施例1または実施例2に示す生成物化合物である。ある特定の態様において、式（I）または（I'）の化合物は、図の1つに示す生成物化合物である。
【０１７６】
いくつかの態様において、式（I）または（I'）の化合物は、ユビキチン受容体RPN13に、別のタンパク質よりも選択的に結合する。いくつかの態様において、式（I）または（I'）の化合物は、ユビキチン受容体RPN13に、別のユビキチン受容体よりも選択的に結合する。ある特定の態様において、選択性は約2倍〜約5倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約5倍〜約10倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約10倍〜約20倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約20倍〜約50倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約50倍〜約100倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約100倍〜約200倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約200倍〜約500倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約500倍〜約1000倍の間である。ある特定の態様において、選択性は少なくとも約1000倍である。
【０１７７】
ある特定の態様において、式（I）または（I'）の化合物は、100,000nMもしくはそれ未満、50,000nMもしくはそれ未満、20,000nMもしくはそれ未満、10,000nMもしくはそれ未満、5,000nMもしくはそれ未満、3,500nMもしくはそれ未満、2,500nMもしくはそれ未満、1,000nMもしくはそれ未満、900nMもしくはそれ未満、800nMもしくはそれ未満、700nMもしくはそれ未満、600nMもしくはそれ未満、500nMもしくはそれ未満、400nMもしくはそれ未満、300nMもしくはそれ未満、200nMもしくはそれ未満、100nMもしくはそれ未満、90nMもしくはそれ未満、80nMもしくはそれ未満、70nMもしくはそれ未満、60nMもしくはそれ未満、50nMもしくはそれ未満、40nMもしくはそれ未満、30nMもしくはそれ未満、20nMもしくはそれ未満、10nMもしくはそれ未満、5nMもしくはそれ未満、4nMもしくはそれ未満、3nMもしくはそれ未満、2nMもしくはそれ未満、または1nMもしくはそれ未満の濃度で、ユビキチン受容体RPN13の10％まで、15％まで、20％まで、25％まで、30％まで、35％まで、40％まで、45％まで、50％まで、55％まで、60％まで、65％まで、70％まで、75％まで、80％まで、85％まで、90％まで、95％まで、99％まで、または100％までの分解を誘導する。
【０１７８】
ある特定の態様において、式（I）または（I'）の化合物は、100,000nMもしくはそれ未満、50,000nMもしくはそれ未満、20,000nMもしくはそれ未満、10,000nMもしくはそれ未満、5,000nMもしくはそれ未満、3,500nMもしくはそれ未満、2,500nMもしくはそれ未満、1,000nMもしくはそれ未満、900nMもしくはそれ未満、800nMもしくはそれ未満、700nMもしくはそれ未満、600nMもしくはそれ未満、500nMもしくはそれ未満、400nMもしくはそれ未満、300nMもしくはそれ未満、200nMもしくはそれ未満、100nMもしくはそれ未満、90nMもしくはそれ未満、80nMもしくはそれ未満、70nMもしくはそれ未満、60nMもしくはそれ未満、50nMもしくはそれ未満、40nMもしくはそれ未満、30nMもしくはそれ未満、20nMもしくはそれ未満、10nMもしくはそれ未満、5nMもしくはそれ未満、4nMもしくはそれ未満、3nMもしくはそれ未満、2nMもしくはそれ未満、または1nMもしくはそれ未満の濃度で、ユビキチン受容体RPN13の分解速度を10％まで、15％まで、20％まで、25％まで、30％まで、35％まで、40％まで、45％まで、50％まで、55％まで、60％まで、65％まで、70％まで、75％まで、80％まで、85％まで、90％まで、95％まで、99％まで、または100％まで上昇させる。
【０１７９】
薬学的組成物、キット、および投与
本開示は、式（I）もしくは（I'）の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグと、任意で薬学的に許容される賦形剤と含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、式（I）もしくは（I'）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０１８０】
ある特定の態様において、式（I）または（I'）の化合物を、薬学的組成物中の有効量で提供する。ある特定の態様において、有効量は治療的有効量である。ある特定の態様において、有効量は予防的有効量である。ある特定の態様において、有効量は、それを必要としている対象における増殖性疾患を処置するのに有効な量である。ある特定の態様において、有効量は、それを必要としている対象における増殖性疾患を予防するのに有効な量である。ある特定の態様において、有効量は、それを必要としている対象におけるがんを処置するのに有効な量である。ある特定の態様において、有効量は、それを必要としている対象におけるがんを予防するのに有効な量である。ある特定の態様において、有効量は、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患またはがん）を発症するリスクを低減するのに有効な量である。
【０１８１】
ある特定の態様において、対象は動物である。動物はいずれの性であってもよく、いかなる発生段階であってもよい。ある特定の態様において、本明細書に記載の対象はヒトである。ある特定の態様において、対象は非ヒト動物である。ある特定の態様において、対象は哺乳動物である。ある特定の態様において、対象は非ヒト哺乳動物である。ある特定の態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼育動物である。ある特定の態様において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。ある特定の態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜である。ある特定の態様において、対象は動物園の動物である。別の態様において、対象は、齧歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある特定の態様において、動物は遺伝子操作された動物である。ある特定の態様において、動物はトランスジェニック動物（例えば、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ）である。ある特定の態様において、対象は魚または爬虫類である。
【０１８２】
ある特定の態様において、有効量は、細胞中のユビキチン受容体RPN13の少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、少なくとも約98％、または少なくとも約99％の分解を誘導するのに有効な量である。ある特定の態様において、有効量は、細胞中のユビキチン受容体RPN13の分解を、本段落に記載のパーセンテージと本段落に記載の別のパーセンテージとの間の範囲（両端を含む）で誘導するのに有効な量である。
【０１８３】
本開示は、それを必要としている対象における増殖性疾患を処置する際に使用するための、E3ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）およびユビキチン受容体RPN13と相互作用する化合物を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の態様において、組成物は神経変性疾患を処置する際に使用するためである。ある特定の態様において、組成物はがんを処置する際に使用するためである。ある特定の態様において、組成物はプロテアソーム阻害物質に耐性の多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、またはがんを処置する際に使用するためである。ある特定の態様において、組成物はボルテゾミブに耐性のがんを処置する際に使用するためである。ある特定の態様において、組成物はカルフィルゾミブに耐性のがんを処置する際に使用するためである。ある特定の態様において、組成物は多発性骨髄腫を処置する際に使用するためである。
【０１８４】
薬学的組成物は、バルクで、単一の単位用量として、および/または複数の単一単位用量として、調製、包装、および/または販売することができる。「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む薬学的組成物の分離した量である。活性成分の量は一般には、対象に投与される活性成分の用量に、および/または、そのような用量の好都合な小部分、例えば、そのような用量の2分の1もしくは3分の1に等しい。
【０１８５】
本明細書に記載の薬学的組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、および/または任意の追加の成分の相対量は、処置する対象の同一性、サイズ、および/または状態に依存して、かつ組成物を投与する経路にさらに依存して、変動することになる。組成物は0.1％（w/w）〜100％（w/w）の間の活性成分を含んでもよい。
【０１８６】
提供する薬学的組成物の製造において使用する薬学的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、分散剤および/もしくは造粒剤、界面活性剤および/もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、ならびに/または油が含まれる。カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、着香、および芳香剤も組成物中に存在してもよい。
【０１８７】
例示的な希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム乳糖、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、およびその混合物が含まれる。
【０１８８】
例示的な造粒剤および/または分散剤には、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の果肉、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニルピロリドン)（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、α化デンプン（スターチ1500）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびその混合物が含まれる。
【０１８９】
例示的な界面活性剤および/または乳化剤には、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末化セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween(登録商標)20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween(登録商標)60）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween(登録商標)80）、モノパルミチン酸ソルビタン（Span(登録商標)40）、モノステアリン酸ソルビタン（Span(登録商標)60）、トリステアリン酸ソルビタン（Span(登録商標)65）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Span(登録商標)80）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Myrj(登録商標)45）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびSolutol(登録商標)）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Cremophor(登録商標)）、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij(登録商標)30））、ポリ(ビニルピロリドン)、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic(登録商標)F-68、ポロキサマーP-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および/またはその混合物が含まれる。
【０１９０】
例示的な結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、サイリウムハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ(ビニルピロリドン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum(登録商標)）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、ならびに/またはその混合物が含まれる。
【０１９１】
例示的な保存剤には、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存剤、抗真菌保存剤、抗原虫保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が含まれる。ある特定の態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の態様において、保存剤はキレート剤である。
【０１９２】
例示的な抗酸化剤には、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル（acorbyl）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１９３】
例示的なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）とその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸とその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸とその塩および水和物、リンゴ酸とその塩および水和物、リン酸とその塩および水和物、ならびに酒石酸とその塩および水和物が含まれる。例示的な抗微生物保存剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが含まれる。
【０１９４】
例示的な抗真菌保存剤には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が含まれる。
【０１９５】
例示的なアルコール保存剤には、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが含まれる。
【０１９６】
例示的な酸性保存剤には、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が含まれる。
【０１９７】
他の保存剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテルオキシム（deteroxime）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（hydroxytoluened）（BHT）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（SLES）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant(登録商標)Plus、Phenonip(登録商標)、メチルパラベン、Germall(登録商標)115、Germaben(登録商標)II、Neolone(登録商標)、Kathon(登録商標)、およびEuxyl(登録商標)が含まれる。
【０１９８】
例示的な緩衝剤には、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、D-グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェン除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびその混合物が含まれる。
【０１９９】
例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、ベヘン酸（behanate）グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物が含まれる。
【０２００】
例示的な天然油には、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババスー、ベルガモット、クロスグリ（black current）種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ひまし、シナモン、カカオ脂、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、コーン、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、グレープシード、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、モモ核、落花生、ケシの実、カボチャ種子、菜種、米糠、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サスクアナ（sasquana）、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油が含まれる。例示的な合成油には、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびその混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０２０１】
経口および非経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ひまし、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含んでもよい。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および芳香剤を含み得る。非経口投与のためのある特定の態様において、本明細書に記載の結合体を、可溶化剤、例えば、Cremophor(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびその組み合わせと混合する。
【０２０２】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散または湿潤化剤および懸濁剤を用い、公知の技術に従って製剤することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば、1,3-ブタンジオール中の液剤としての、滅菌注射用液剤、懸濁剤、または乳剤であり得る。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、米国薬局方リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の非刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製において用いる。
【０２０３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通したろ過により、または使用前に滅菌水または他の滅菌注用媒質中に溶解または分散させ得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。
【０２０４】
薬物の効果を延長するために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水難溶性の結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用により達成することができる。薬物の吸収速度は、したがって、その溶解速度に依存し、これはまた結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。または、非経口投与された薬物形態の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成し得る。
【０２０５】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には坐剤であり、これは、本明細書に記載の結合体を、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔において融解して活性成分を放出する、適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより、調製することができる。
【０２０６】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、活性成分を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに/または（a）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、（b）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、（c）グリセロールなどの保湿剤、（d）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（e）パラフィンなどの溶解遅延剤、（f）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（g）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（h）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、および（i）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝化剤を含んでもよい。
【０２０７】
類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟または硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の分野において周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルと共に調製することもできる。それらは任意で乳白剤を含んでもよく、かつ活性成分を、腸管の特定の部位においてのみ、またはその部位で優先的に、任意で遅延様式で放出する、組成物のものであり得る。使用し得るカプセル化組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、ゼラチン軟または硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。
【０２０８】
活性成分は、前述のような1つまたは複数の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および製剤の分野において周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルと共に調製することもできる。そのような固体剤形において、活性成分を、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、通常の実施のとおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの打錠用滑沢剤および他の打錠補助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。それらは任意で乳白剤を含んでもよく、かつ活性成分を、腸管の特定の部位においてのみ、またはその部位で優先的に、任意で遅延様式で放出する、組成物のものであり得る。使用し得るカプセル化組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０２０９】
本明細書に記載の化合物の局所および/または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、および/またはパッチが含まれ得る。一般に、活性成分を、無菌条件下、必要となり得る場合の、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤ならびに/または任意の必要な保存剤および/もしくは緩衝剤と混合する。加えて、本開示は経皮パッチの使用を企図し、これはしばしば、活性成分の身体への制御送達を提供するという、追加の利点を有する。そのような投与形態は、例えば、活性成分を適切な媒質中で溶解および/または分配することにより調製することができる。代わりにまたは加えて、速度制御膜を提供することにより、ならびに/または活性成分をポリマーマトリックスおよび/もしくはゲル中に分散させることにより、速度を制御することができる。
【０２１０】
本明細書に記載の皮内用医薬組成物の送達において用いるのに適したデバイスには短針デバイスが含まれる。皮内用組成物は、皮膚中への有効な針の浸透長を限定するデバイスにより投与することができる。代わりにまたは加えて、皮内投与の古典的なマントゥー法において、通常のシリンジを用いることもできる。液体ジェットインジェクターを介して、および/または角質層を穿孔して真皮に到達するジェットを発生させる針を介して、液体製剤を真皮に送達するジェットインジェクションデバイスが適切である。圧縮ガスを用いて粉末形態の化合物を皮膚の外層を通して真皮へと加速させる、弾道的な粉末/粒子送達デバイスが適切である。
【０２１１】
局所投与に適した製剤には、リニメント、ローション、水中油および/もしくは油中水乳剤、例えば、クリーム、軟膏、および/もしくはペースト、ならびに/または液剤および/もしくは懸濁剤などの、液体および/または半液体製剤が含まれるが、それらに限定されない。局所投与可能な製剤は、例えば、約1％（w/w）〜約10％（w/w）の活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度までの高い濃度であり得る。局所投与用製剤はさらに、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。
【０２１２】
本明細書に記載の薬学的組成物は、口腔からの肺投与に適した製剤で調製、包装、および/または販売することができる。そのような製剤は、活性成分を含み、約0.5〜約7ナノメートル、または約1〜約6ナノメートルの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。そのような組成物は、好都合には、粉末を分散させるために噴射剤の気流をそれに向けることができる乾燥粉末のリザーバを含むデバイスを用いる投与、ならびに/または自己噴射溶媒/粉末分配容器、例えば、密封容器中で低沸点の噴射剤中に溶解および/もしくは懸濁した活性成分を含むデバイスを用いる投与のための、乾燥粉末の形態である。そのような粉末は、粒子の少なくとも98重量％が0.5ナノメートルを超える直径を有し、かつ粒子の少なくとも95％の数が7ナノメートル未満の直径を有する、粒子を含む。または、粒子の少なくとも95重量％が1ナノメートルを超える直径を有し、かつ粒子の少なくとも90％の数が6ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体の微細粉末希釈剤を含んでもよく、単位剤形で好都合に提供される。
【０２１３】
低沸点噴射剤は一般に、大気圧で65°F未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は組成物の50〜99.9％（w/w）を構成してもよく、活性成分は組成物の0.1〜20％（w/w）を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体非イオン性および/もしくは固体アニオン性界面活性剤、ならびに/または固体希釈剤（これは活性成分を含む粒子とほぼ同じ粒径を有し得る）などの、さらなる成分を含んでもよい。
【０２１４】
肺送達用に製剤した本明細書に記載の薬学的組成物は、活性成分を液剤および/または懸濁剤の液滴の形態で提供してもよい。そのような製剤は、活性成分を含む、任意で無菌の、水性および/または希釈アルコール溶液および/または懸濁液として、調製、包装、および/または販売することができ、任意の噴霧化および/または微粒化デバイスを用いて、好都合に投与してもよい。そのような製剤は、さらに、サッカリンナトリウムなどの着香剤、揮発性オイル、緩衝剤、界面活性剤、および/またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存剤を含むが、それらに限定されない、1つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。この投与経路により提供される液滴は、約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均直径を有してもよい。
【０２１５】
肺送達のために有用であるとして本明細書に記載の製剤は、本明細書に記載の薬学的組成物の鼻内送達のためにも有用である。鼻内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約0.2〜500マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。そのような製剤は、鼻孔の近くに保持した粉末の容器から鼻腔を通した急速吸入により投与する。
【０２１６】
鼻投与用の製剤は、例えば、わずか約0.1％（w/w）から100％（w/w）までもの活性成分を含んでもよく、本明細書に記載のさらなる成分の1つまたは複数を含んでもよい。本明細書に記載の薬学的組成物は、頬側投与用の製剤で調製、包装、および/または販売することができる。そのような製剤は、例えば、通常の方法を用いて作製した錠剤および/またはロゼンジの形態であってもよく、例えば、0.1〜20％（w/w）の活性成分、経口で溶解可能および/または分解可能な組成物を含む残部、ならびに、任意で本明細書に記載のさらなる成分の1つまたは複数を含んでもよい。または、頬側投与用の製剤は、活性成分を含む散剤ならびに/またはエアロゾル化および/もしくは微粒化した液剤および/もしくは懸濁剤を含んでもよい。そのような粉末化、エアロゾル化、および/またはエアロゾル化した製剤は、分散すると、約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均粒子および/または液滴サイズを有してもよく、さらに、本明細書に記載のさらなる成分の1つまたは複数を含んでもよい。
【０２１７】
本明細書において提供する薬学的組成物の記載は、主にヒトへの投与に適した薬学的組成物を目的とするが、当業者であれば、そのような組成物は一般に全ての種類の動物への投与に適していることを理解するであろう。ヒトへの投与に適した薬学的組成物を様々な動物への投与に適したものにするための改変はよく理解されており、通常の技術を有する獣医薬理学者は、通常の実験によりそのような改変を設計および/または実施することができる。
【０２１８】
本明細書において提供する化合物は、典型的には、投与の容易さおよび用量の均一性のために、単位剤形で製剤する。しかし、本明細書に記載の組成物の合計1日使用量は、医師が健全な医学的判断の範囲内で決定するであろう。任意の特定の対象または生物に対する具体的な治療的有効用量レベルは、処置中の疾患および障害の重症度；使用する具体的活性成分の活性；使用する具体的組成物；対象の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および使用する具体的活性成分の排出速度；処置の期間；使用する具体的活性成分と組合せて、または同時に用いる薬物；ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存するであろう。
【０２１９】
本明細書において提供する化合物および組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏、クリーム、および/または滴剤による）、粘膜、鼻、頬側、舌下を含む任意の経路により；気管内滴下、気管支滴下、および/もしくは吸入により；かつ/または経口噴霧、鼻噴霧、および/もしくはエアロゾルとして投与することができる。特に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および/もしくはリンパ供給を介する局部投与、ならびに/または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、作用物質の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および/または対象の状態（例えば、対象が経口投与を耐容し得るか否か）を含む様々な因子に依存するであろう。
【０２２０】
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、および全身の状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の同一性、投与の様式などに依存して、対象毎に変動するであろう。有効量は単一用量（例えば、単一経口用量）または複数用量（例えば、複数経口用量）中に含まれてもよい。ある特定の態様において、複数用量を、対象に投与する、または生体試料、組織、もしくは細胞に適用する場合、複数用量の任意の2用量は、本明細書に記載の化合物の異なる量または実質的に同じ量を含む。ある特定の態様において、複数用量を、対象に投与する、または生体試料、組織、もしくは細胞に適用する場合、複数用量を対象に投与する、または複数用量を生体試料、組織、もしくは細胞に適用する頻度は、1日3回、1日2回、1日1回、2日毎、3日毎、毎週、隔週、3週間毎、または4週間毎である。ある特定の態様において、複数用量を対象に投与する、または複数用量を生体試料、組織、もしくは細胞に適用する頻度は、1日1回である。ある特定の態様において、複数用量を対象に投与する、または複数用量を生体試料、組織、もしくは細胞に適用する頻度は、1日2回である。ある特定の態様において、複数用量を対象に投与する、または複数用量を生体試料、組織、もしくは細胞に適用する頻度は、1日3回である。ある特定の態様において、複数用量を、対象に投与する、または生体試料、組織、もしくは細胞に適用する場合、複数用量の最初の用量と最後の用量との間の期間は、1日、2日、4日、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年、または対象、組織、もしくは細胞の生存期間である。ある特定の態様において、複数用量の最初の用量と最後の用量との間の期間は3ヶ月、6ヶ月、または1年である。ある特定の態様において、複数用量の最初の用量と最後の用量との間の期間は対象、組織、または細胞の生存期間である。ある特定の態様において、本明細書に記載の用量（例えば、単一用量、または複数用量の任意の用量）は独立して、0.1μg〜1μgの間、0.001mg〜0.01mgの間、0.01mg〜0.1mgの間、0.1mg〜1mgの間、1mg〜3mgの間、3mg〜10mgの間、10mg〜30mgの間、30mg〜100mgの間、100mg〜300mgの間、300mg〜1,000mgの間、または1g〜10gの間（両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。ある特定の態様において、本明細書に記載の用量は独立して、1mg〜3mgの間（両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。ある特定の態様において、本明細書に記載の用量は独立して、3mg〜10mgの間（両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。ある特定の態様において、本明細書に記載の用量は独立して、10mg〜30mgの間（両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。ある特定の態様において、本明細書に記載の用量は独立して、30mg〜100mgの間（両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。
【０２２１】
本明細書に記載の用量範囲は、提供する薬学的組成物の成人への投与のための指標を提供する。例えば、小児または青年に投与すべき量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与するものより低いか、または同じであり得る。
【０２２２】
本明細書に記載の化合物または組成物は、1つまたは複数の追加の薬剤（例えば、治療的および/または予防的活性作用物質）との組合せで投与することができる。化合物または組成物は、それらの活性（例えば、それを必要としている対象における疾患を処置する際の、それを必要としている対象における疾患を予防する際の、標的タンパク質の分解を誘導する際の、および/またはそれを必要としている対象における疾患発生のリスクを低減する際の活性（例えば、効力および/または有効性））を改善し、バイオアベイラビリティーを改善し、血液脳関門を通過するそれらの能力を改善し、安全性を改善し、薬物耐性を低減し、代謝を低下させかつ/もしくは改変し、排出を阻害し、かつ/または対象もしくは細胞における分布を改変する、追加の薬剤との組み合わせで、投与することができる。また、使用する治療は、同じ障害に対する所望の効果を達成し得ること、および/または異なる効果を達成し得ることも理解されるであろう。ある特定の態様において、本明細書に記載の化合物および追加の薬剤を含む、本明細書に記載の薬学的組成物は、化合物および追加の薬剤の一方を含むが、両方は含まない薬学的組成物においては存在しない相乗効果を示す。
【０２２３】
前記化合物または組成物は、例えば、併用療法として有用であり得る、1つまたは複数の追加の薬剤と同時に、それより前に、またはその後に投与することができる。薬剤には治療的活性作用物質が含まれる。薬剤には予防的活性作用物質も含まれる。薬剤には薬物化合物などの有機低分子（例えば、連邦規則集（CFR）において提供される米国食品医薬品局によってヒトまたは獣医学的使用について承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結された低分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が含まれる。ある特定の態様において、追加の薬剤は、疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を処置および/または予防するのに有用な薬剤である。各追加の薬剤は、その薬剤について決定された用量および/またはタイムスケジュールで投与し得る。追加の薬剤は単一用量で互いおよび/または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と共に投与してもよいか、あるいは異なる用量で別々に投与してもよい。レジメンにおいて使用するための特定の組み合わせは、本明細書に記載の化合物の追加の薬剤との適合性、ならびに/または達成すべき所望の治療および/もしくは予防効果を考慮することになるであろう。一般に、組み合わせでの追加の薬剤は、それらを個々に用いるレベルを超えないレベルで使用することが予期される。いくつかの態様において、組み合わせで用いるレベルは個々に用いるものよりも低いであろう。
【０２２４】
追加の薬剤には、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心血管作動薬、コレステロール低下薬、抗糖尿病薬、抗アレルギー薬、避妊薬、鎮痛剤、およびその組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。ある特定の態様において、追加の薬剤は抗増殖剤（例えば抗がん剤）である。ある特定の態様において、追加の薬剤は抗白血病剤である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ADE、Adriamycin RDF（塩酸ドキソルビシン）、Ambochlorin（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、ARZERRA（オファツムマブ）、BOSULIF（ボスチニブ）、BUSULFEX（ブスルファン）、CAMPATH（アレムツズマブ）、CERUBIDINE（塩酸ダウノルビシン）、CLAFEN (シクロホスファミド)、CLOFAREX（クロファラビン）、CLOLAR（クロファラビン）、CVP、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN (シクロホスファミド)、ERWINAZE（黒脚病菌（Erwinia Chrysanthemi）由来アスパラギナーゼ）、FLUDARA（リン酸フルダラビン）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、GAZYVA（オビヌツズマブ）、GLEEVEC（メシル酸イマチニブ）、Hyper-CVAD、ICLUSIG（塩酸ポナチニブ）、IMBRUVICA（イブルチニブ）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、MARQIBO（硫酸ビンクリスチンリポソーム）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、塩酸ミトキサントロン、MUSTARGEN（塩酸メクロレタミン）、MYLERAN（ブスルファン）、NEOSAR（シクロホスファミド）、ONCASPAR（ペグアスパラガーゼ）、PURINETHOL（メルカプトプリン）、PURIXAN（メルカプトプリン）、ルビドマイシン（塩酸ダウノルビシン）、SPRYCEL（ダサチニブ）、SYNRIBO（オマセタキシン・メペサクシネート）、TARABINE PFS（シタラビン）、TASIGNA（ニロチニブ）、TREANDA（塩酸ベンダムスチン）、TRISENOX（三酸化ヒ素）、VINCASAR PFS（硫酸ビンクリスチン）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある特定の態様において、追加の薬剤は抗リンパ腫剤である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS（ブレンツキシマブベドチン）、ADRIAMYCIN PFS（塩酸ドキソルビシン）、ADRIAMYCIN RDF（塩酸ドキソルビシン）、AMBOCHLORIN（クロラムブシル）、AMBOCLORIN（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、BEACOPP、BECENUM（カルムスチン）、BELEODAQ（ベリノスタット）、BEXXAR（トシツモマブおよびヨウ素I131トシツモマブ）、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CARMUBRIS（カルムスチン）、CHOP、CLAFEN（シクロホスファミド）、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DEPOCYT（リポソーマルシタラビン）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EPOCH、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLOTYN（プララトレキサート）、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA（イブルチニブ）、INTRON A（組み換えインターフェロンα-2b）、ISTODAX（ロミデプシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、ロムスチン、MATULANE（塩酸プロカルバジン）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MOPP、MOZOBIL（プレリキサホル）、MUSTARGEN（塩酸メクロレタミン）、NEOSAR（シクロホスファミド）、OEPA、ONTAK（デニロイキンジフチトクス）、OPPA、R-CHOP、REVLIMID（レナリドミド）、RITUXAN（リツキシマブ）、STANFORD V、TREANDA（塩酸ベンダムスチン）、VAMP、VELBAN（硫酸ビンブラスチン）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（硫酸ビンブラスチン）、VINCASAR PFS（硫酸ビンクリスチン）、ZEVALIN（イブリツモマブチウキセタン）、ZOLINZA（ボリノスタット）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある特定の態様において、追加の薬剤は、REVLIMID（レナリドミド）、DACOGEN（デシタビン）、VIDAZA（アザシチジン）、CYTOSAR-U（シタラビン）、IDAMYCIN（イダルビシン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、NEOSAR (シクロホスファミド)、FLUDARA（フルダラビン）、LEUSTATIN（クラドリビン）、またはその組み合わせである。ある特定の態様において、追加の薬剤は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ABRAXANE（パクリタキセル・アルブミン安定化ナノ粒子製剤）、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS（塩酸ドキソルビシン）、ADRUCIL（フルオロウラシル）、AFINITOR（エベロリムス）、AFINITOR DISPERZ（エベロリムス）、ALDARA（イミキモド）、ALIMTA（ペメトレキセド二ナトリウム）、AREDIA（パミドロン酸二ナトリウム）、ARIMIDEX（アナストロゾール）、AROMASIN（エキセメスタン）、AVASTIN（ベバシズマブ）、BECENUM（カルムスチン）、BEP、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CAF、CAMPTOSAR（塩酸イリノテカン）、CAPOX、CAPRELSA（バンデタニブ）、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS（カルムスチン）、CASODEX（ビカルタミド）、CEENU（ロムスチン）、CERUBIDINE（塩酸ダウノルビシン）、CERVARIX（組み換えHPV二価ワクチン）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CMF、COMETRIQ（カボザンチニブ-s-リンゴ酸）、COSMEGEN（ダクチノマイシン）、CYFOS（イホスファミド）、CYRAMZA（ラムシルマブ）、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DACOGEN（デシタビン）、DEGARELIX、DOXIL（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、塩酸ドキソルビシン、DOX-SL（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EFUDEX（フルオロウラシル）、ELLENCE（塩酸エピルビシン）、ELOXATIN（オキサリプラチン）、ERBITUX（セツキシマブ）、ERIVEDGE（ビスモデギブ）、ETOPOPHOS（リン酸エトポシド）、EVACET（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、FARESTON（トレミフェン）、FASLODEX（フルベストラント）、FEC、FEMARA（レトロゾール）、FLUOROPLEX（フルオロウラシル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL（組み換えヒトパピローマウイルス（HPV）四価ワクチン）、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR（塩酸ゲムシタビン）、GILOTRIF（二マレイン酸アファチニブ）、GLEEVEC（メシル酸イマチニブ）、GLIADEL（カルムスチンインプラント）、GLIADEL WAFER（カルムスチンインプラント）、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、HYCAMTIN（塩酸トポテカン）、IFEX（イホスファミド）、IFOSFAMIDUM（イホスファミド）、INLYTA（アキシチニブ）、INTRON A（組み換えインターフェロンα-2b）、IRESSA（ゲフィチニブ）、IXEMPRA（イクサベピロン）、JAKAFI（リン酸ルキソリチニブ）、JEVTANA（カバジタキセル）、KADCYLA（ado-トラスツズマブ・エムタンシン）、KEYTRUDA（ペンブロリズマブ）、KYPROLIS（カーフィルゾミブ）、LIPODOX（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、LUPRON（酢酸リュープロリド）、LUPRON DEPOT（酢酸リュープロリド）、LUPRON DEPOT-3 MONTH（酢酸リュープロリド）、LUPRON DEPOT-4 MONTH（酢酸リュープロリド）、LUPRON DEPOT-PED（酢酸リュープロリド）、MEGACE（酢酸メゲストロール）、MEKINIST（トラメチニブ）、METHAZOLASTONE（テモゾロミド）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX（マイトマイシンc）、MOZOBIL（プレリキサホル）、MUSTARGEN（塩酸メクロレタミン）、MUTAMYCIN（マイトマイシンc）、MYLOSAR（アザシチジン）、NAVELBINE（酒石酸ビノレルビン）、NEOSAR （シクロホスファミド）、NEXAVAR（トシル酸ソラフェニブ）、NOLVADEX（クエン酸タモキシフェン）、NOVALDEX（クエン酸タモキシフェン）、OFF、PAD、PARAPLAT（カルボプラチン）、PARAPLATIN（カルボプラチン）、PEG-INTRON（ペグインターフェロンα-2b）、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA（ペルツズマブ）、PLATINOL（シスプラチン）、PLATINOL-AQ（シスプラチン）、POMALYST（ポマリドミド）、プレドニゾン、PROLEUKIN（アルデスロイキン）、PROLIA（デノスマブ）、PROVENGE（シプロイセル-t）、REVLIMID（レナリドミド）、RUBIDOMYCIN（塩酸ダウノルビシン）、SPRYCEL（ダサチニブ）、STIVARGA（レゴラフェニブ）、SUTENT（リンゴ酸スニチニブ）、SYLATRON（ペグインターフェロンα-2b）、SYLVANT（シルツキシマブ）、SYNOVIR（サリドマイド）、TAC、TAFINLAR（ダブラフェニブ）、TARABINE PFS（シタラビン）、TARCEVA（塩酸エルロチニブ）、TASIGNA（ニロチニブ）、TAXOL（パクリタキセル）、TAXOTERE（ドセタキセル）、TEMODAR（テモゾロミド）、THALOMID（サリドマイド）、TOPOSAR（エトポシド）、TORISEL（テムシロリムス）、TPF、TRISENOX（三酸化ヒ素）、TYKERB（トシル酸ラパチニブ）、VECTIBIX（パニツムマブ）、VEIP、VELBAN（硫酸ビンブラスチン）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（硫酸ビンブラスチン）、VEPESID（エトポシド）、VIADUR（酢酸リュープロリド）、VIDAZA（アザシチジン）、VINCASAR PFS（硫酸ビンクリスチン）、VOTRIENT（塩酸パゾパニブ）、WELLCOVORIN（ロイコボリンカルシウム）、XALKORI（クリゾチニブ）、XELODA（カペシタビン）、XELOX、XGEVA（デノスマブ）、XOFIGO（塩化ラジウム223）、XTANDI（エンザルタミド）、YERVOY（イピリムマブ）、ZALTRAP（ziv-アフリベルセプト）、ZELBORAF（ベムラフェニブ）、ZOLADEX（酢酸ゴセレリン）、ZOMETA（ゾレドロン酸）、ZYKADIA（セリチニブ）、ZYTIGA（酢酸アビラテロン）、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸塩（TKI258、CHIR-258）、BIBW 2992（TOVOK(商標)）、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF(登録商標)）、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228）、プロテアソーム阻害物質（例えば、ボルテゾミブ（Velcade））、mTOR阻害物質（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リダフォロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）およびOSI-027（OSI））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン（procarbizine）、プレ��ニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（campathecin）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミン、またはその組み合わせである。ある特定の態様において、追加の薬剤はタンパク質キナーゼ阻害物質（例えば、チロシンタンパク質キナーゼ阻害物質）である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、エピジェネティックまたは転写モジュレーター（例えば、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害物質、ヒストンデアセチラーゼ阻害物質（HDAC阻害物質）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害物質）、抗有糸分裂薬（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体モジュレーター（例えば、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレーター）、細胞シグナル伝達経路阻害物質（例えば、チロシンタンパク質キナーゼ阻害物質）、タンパク質安定性のモジュレーター（例えば、プロテアソーム阻害物質）、Hsp90阻害物質、グルココルチコイド、オールトランスレチノイン酸、および分化を促進する他の作用物質からなる群より選択される。ある特定の
態様において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物は、手術、放射線療法、移植（例えば、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法、および化学療法を含むが、それらに限定されない、抗がん療法と組み合わせて投与することができる。
【０２２５】
キット（例えば、薬学的パック）も本開示によって含まれる。提供するキットは、本明細書に記載の薬学的組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および/もしくはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供するキットは任意でさらに、本明細書に記載の薬学的組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含む第2の容器を含んでもよい。いくつかの態様において、第1の容器中に提供する本明細書に記載の薬学的組成物または化合物および第2の容器を組み合わせて1つの単位剤形を形成する。
【０２２６】
したがって、1つの局面において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を含む第1の容器を含むキットを提供する。ある特定の態様において、キットは、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を処置するのに有用である。ある特定の態様において、キットは、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を予防するのに有用である。ある特定の態様において、キットは、細胞のアポトーシスを誘導するのに有用である。
【０２２７】
ある特定の態様において、本明細書に記載のキットはさらに、キット中に含まれる化合物または薬学的組成物を使用するための使用説明書を含む。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局（FDA）などの規制機関によって要求される情報を含んでもよい。ある特定の態様において、キット中に含まれる情報は処方の情報である。ある特定の態様において、キットおよび使用説明書は、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を処置することを提供する。ある特定の態様において、キットおよび使用説明書は、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を予防することを提供する。ある特定の態様において、キットおよび使用説明書は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるRPN13の分解を誘導することを提供する。ある特定の態様において、キットおよび使用説明書は、細胞のアポトーシスを誘導することを提供する。本明細書に記載のキットは、別の組成物として本明細書に記載の1つまたは複数の追加の薬剤を含んでもよい。
【０２２８】
処置方法および使用
本明細書に記載の化合物は、E3ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）およびRPN13に結合（例えば、可逆的に結合または不可逆的に結合）し、RPN13の分解を誘導することができる。したがって、本開示は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるRPN13の分解を誘導する方法も提供する。本開示はさらに、それを必要としている対象における増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害などの広範な疾患の処置するための方法を提供する。
【０２２９】
ある特定の態様において、本出願は、ユビキチン受容体RPN13に結合し、かつRPN13の分解を促進する方法を提供する。別の局面において、本開示は、それを必要としている対象におけるRPN13の分解を誘導する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む。別の局面において、本開示は、生体試料、組織、または細胞におけるRPN13の分解を誘導する方法を提供し、該方法は、生体試料、組織、または細胞を、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の有効量と接触させる段階を含む。別の局面において、本開示は、生体試料、組織、または細胞におけるRPN13の分解を誘導する方法を提供し、該方法は、生体試料、組織、または細胞を、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の有効量と接触させる段階を含む。
【０２３０】
ある特定の態様において、本出願は、E3ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）およびRPN13に結合し、ユビキチン受容体RPN13の分解を誘導する方法を提供する。ある特定の態様において、ユビキチン受容体はRPN13である。ある特定の態様において、ユビキチン受容体はRPN13である。ある特定の態様において、ユビキチン受容体RPN13の結合物質はRA190（下記）である。
2021514955.tif 000092
【０２３１】
E3ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）およびユビキチン受容体RPN13を結合する二官能性化合物の使用は、RPN13に関連する疾患（例えば、増殖性疾患）を処置するための戦略を提供する。
【０２３２】
本開示は、それを必要としている対象における増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害などの疾患の処置において用いるための、式（I）または（I’）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物も提供する。
【０２３３】
本開示は、それを必要としている対象における増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害などの疾患の処置用医薬の製造における、式（I）または（I’）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物の使用も提供する。
【０２３４】
ある特定の態様において、本開示の方法は、対象に、式（I）または（I’）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグまたは組成物の有効量を対象に投与する段階を含む。いくつかの態様において、有効量は治療的有効な量である。いくつかの態様において、有効量は予防的有効量である。
【０２３５】
ある特定の態様において、処置中の対象は動物である。動物はいずれの性であってもよく、いかなる発生段階であってもよい。ある特定の態様において、対象は哺乳動物である。ある特定の態様において、処置中の対象はヒトである。ある特定の態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼育動物である。ある特定の態様において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。ある特定の態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜である。ある特定の態様において、対象は動物園の動物である。別の態様において、対象は、齧歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある特定の態様において、動物は遺伝子操作された動物である。ある特定の態様において、動物はトランスジェニック動物である。
【０２３６】
本明細書に記載のある特定の方法は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて1つまたは複数の追加の薬剤を投与する段階を含んでもよい。追加の薬剤は、式（I）もしくは（I'）の化合物と同時に、または式（I）もしくは（I'）の化合物と異なる時点で投与してもよい。例えば、式（I）または（I'）の化合物および任意の追加の薬剤は、同じ投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールであってもよい。式（I）または（I'）の化合物の全てまたは一部の用量を、追加の薬剤の全てもしくは一部の用量の前、追加の薬剤の全てもしくは一部の用量の後、追加の薬剤の投与スケジュール内、またはその組み合わせで投与してもよい。式（I）または（I'）の化合物および追加の薬剤の投与のタイミングは、異なる追加の薬剤で異なってもよい。
【０２３７】
ある特定の態様において、追加の薬剤は、それを必要としている対象における増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害などの疾患の処置において有用な剤を含む。ある特定の態様において、追加の薬剤は、増殖性疾患の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、炎症性疾患の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、多発性骨髄腫の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、白血病の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、リンパ腫の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、非ホジキンリンパ腫の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、プロテアソーム阻害物質に耐性の（例えば、ボルテゾミブに耐性またはカルフィルゾミブに耐性の）がんの処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、ボルテゾミブに耐性のがんの処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、カルフィルゾミブに耐性のがんの処置において有用である。
【０２３８】
別の局面において、本開示は、RPN13の分解を誘導するための方法を提供し、該方法は、対象に、式（I）または（I'）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物を投与する段階を含む。
【０２３９】
別の局面において、本開示は、E3ユビキチンリガーゼを結合し、ユビキチン受容体RPN13の分解を促進するための方法を提供し、該方法は、対象に、式（I）または（I'）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物を投与する段階を含む。1つの局面において、本開示は、RPN13のユビキチン化を誘導する方法を提供する。1つの局面において、本開示はアルキル、対象におけるプロテアソーム機能を阻害および/または阻止する方法を提供する。1つの局面において、本開示は、細胞中のプロテアソーム機能を阻害および/または阻止する方法を提供する。
【０２４０】
さらに別の局面において、本開示は、E3ユビキチンリガーゼおよびRPN13を結合し、ユビキチン受容体RPN13の分解を促進する際；対象、生体試料、組織、または細胞におけるRPN13のユビキチン化を誘導する際；増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害を処置および/または予防する際；ならびに細胞中のプロテアソーム機能を阻害および/または阻止する際に使用するための、本明細書に記載の薬学的組成物を提供する。本開示は、対象における細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む。
【実施例】
【０２４１】
本開示がより完全に理解され得るように、以下の実施例を示す。本出願に記載の合成および生物学的実施例は、本明細書において提供する化合物、薬学的組成物、および方法を例示するために提供され、いかなる様式でもその範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０２４２】
本明細書において提供する化合物は、容易に入手可能な出発原料から、以下の一般的方法および手法または当技術分野において公知の方法を用いて調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧など）が与えられている場合、特に記載がないかぎり、他のプロセス条件も使用し得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、用いる特定の反応物または溶媒により変動し得るが、そのような条件は当業者であれば日常的な最適化手法によって決定することができる。
【０２４３】
式（I）または（I'）の化合物は、以下に詳述する合成スキームおよび手法を用いて調製してもよい。
【０２４４】
実施例1. RPN13化合物の合成のための実験手法
LW-RPN13-4の合成
例示的合成において、LW-RPN13-4をスキーム1に示す段階を用いて合成した。
2021514955.tif 000093
2021514955.tif 000094
スキーム1.  LW-RPN13-4の例示的合成
【０２４５】
（1）N1-((S)-1-(3,5-ビス((E)-3,4-ジクロロベンジリデン)-4-オキソピペリジン-1-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-N5-(15-オキソ-19-((4S)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾル-4-イル)-4,7,10-トリオキサ-14-アザノナデシル)グルタルアミド：DMF（0.2mL）中のN-ビオチニル-(PEG)2-COOH.DIPEA（20原子）（5.37mg、0.0077mmol）、RA190（4.46mg、0.0080mmol）およびHATU（4.36mg、0.0115mmol）の溶液に、DIPEA（6mg、0.0400mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、HPLC（0.1％TFA/MeCN）で精製して、LW-RPN13-4（6.79mg）を得た。MS: m/z (M+1) +: 1103.42。
【０２４６】
LW-RPN13-1の合成
例示的合成において、LW-RPN13-1をスキーム2に示す段階を用いて合成した。
2021514955.tif 000095
スキーム2.  LW-RPN13-1の例示的合成
【０２４７】
（2）N-((S)-1-(3,5-ビス((E)-3,4-ジクロロベンジリデン)-4-オキソピペリジン-1-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパンアミド：DMF（0.2mL）中のLW-9296-034（3.2mg、0.0067mmol）、RA190（4mg、0.0070mmol）およびHATU（2.80mg、0.0074mmol）の溶液に、DIPEA（8.6mg、0.067mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、HPLC（0.1％TFA/MeCN）で精製して、LW-RPN13-1（4.32mg）を得た。MS: m/z (M+1) +: 1021.08。
【０２４８】
LW-RPN13-2の合成
例示的合成において、LW-RPN13-2をスキーム3に示す段階を用いて合成した。
2021514955.tif 000096
スキーム3.  LW-RPN13-2の例示的合成
【０２４９】
（3）N-((S)-1-(3,5-ビス((E)-3,4-ジクロロベンジリデン)-4-オキソピペリジン-1-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパンアミド：DMF（0.2mL）中のLW-9296-043（3.43mg、0.0072mmol）、RA190（4.14mg、0.0074mmol）およびHATU（3.01mg、0.0080mmol）の溶液に、DIPEA（9.3mg、0.072mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、HPLC（0.1％TFA/MeCN）で精製して、LW-RPN13-2（2.13mg）を得た。MS: m/z (M+1) +: 1020.98。
【０２５０】
実施例2.  例示的RPN13ディグレーダーWL40
プロテアソーム阻害は多発性骨髄腫（MM）に対する有効な処置であるが；ユビキチン-プロテアソーム系（UPS）の異なる構成要素を標的にすることは達成困難なままである。本明細書に記載のRNA干渉試験は、MM細胞の成長および生存のメディエーターとしてプロテアソーム関連ユビキチン受容体Rpn13を同定した。ここで、Rpn13の例示的ディグレーダーであるWL40を、このUPS構成要素を選択的に分解するための低分子誘導性標的タンパク質分解戦略を用いて開発した。Rpn13共有結合性阻害物質RA190をセレブロン（CRBN）結合リガンドのサリドマイドと連結することによって、WL40を合成した。WL40は、Rpn13およびCRBNの両方に結合して、細胞Rpn13の分解を誘発し、したがってディグレーダーの開発のための共有結合性阻害物質を開発する上で有益である。生化学的および細胞学的試験は、WL40誘導性Rpn13分解がCRBN E3リガーゼおよびRpn13の両方に依存性であることを示している。重要なことに、WL40は、ボルテゾミブに耐性のものであっても、MM細胞株および患者MM細胞の生存性を低下させる。メカニズム的に、WL40は、Rpn13機能を妨害し、カスパーゼアポトーシスカスケード、ERストレス反応、およびp53/p21シグナル伝達を活性化する。動物モデル試験において、WL40は、異種移植ヒトMM細胞の成長を阻害し、生存時間を延長させる。全体として、データは強力な抗MM活性を有するUbR Rpn13ディグレーダーの開発を示している。
【０２５１】
材料と方法
WL40の化学合成
すべての化学試薬は、適切な品質管理を行っているSigma-Aldrichから購入した。化合物WL40は、1H NMR（図25A参照）、13C NMR（図25B参照）、およびMSを用いて特徴決定した。RA190およびWL40をQi実験室で合成し、1H NMR、13C NMR、およびMSを用いて特徴決定した。
2021514955.tif 000097
【０２５２】
化合物WL40の合成のための手法：
化合物1（221mg、0.463mmol、1当量）およびHATU（184mg、0.467mmol、1.01当量）を25mL丸底フラスコに加えた。DMF（2mL）を加えて無色溶液を得、次いでDIPEA（400μL、5当量）を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌した。RA190（260mg、0.463mmol、1当量）を反応フラスコに加え、室温で持続的に撹拌しながら30分間反応を続けた。次いで、反応混合物をHPLC（0.1％TFA、水/MeCN）で直接精製して、WL40を黄色粉末で得た。440mg、収率：93.2％。
2021514955.tif 000098
【０２５３】
化合物WL40。440mg、収率：93.2％；黄色粉末。NMR特徴決定を図25Aおよび25Bに示す。
2021514955.tif 000099
【０２５４】
本明細書に記載のアッセイの手法
CRBN AlphaScreen
アッセイを、製造業者のプロトコール（PerkinElmer、USA）から最小限の変更で実施した。すべての試薬を50mM HEPES、150mM NaCl、0.1％w/v BSA、0.01％w/v Tween20、pH7.5中で希釈し、プレートに添加する前に室温に平衡化した。マスター溶液にAlphaビーズを加えた後、続くすべての段階を弱光条件下で実施した。CRBN-DDB1の最終濃度50nMの構成要素の2倍溶液、20μg/mlのNiコーティングしたアクセプタービーズ、および15nMのビオチン化ポマリドミドを10μLで384穴プレート（AlphaPlate-384、PerkinElmer、USA）に添加した。プレートを150×gで遠心沈降し、ストックプレートからDMSO中の化合物100nLをJanus Workstation（PerkinElmer、USA）を用いてピン転写により添加した。ストレプトアビジンコーティングしたドナービーズ（20μg/ml最終）を、溶液に2×、10μLの量で添加した。この添加に続き、プレートを、光曝露および蒸発を防止するためにホイルで密封した。プレートを150gで再度遠心沈降した。プレートを室温で1時間インキュベートし、製造業者のプロトコールを用いてEnvision 2104（PerkinElmer、USA）で読み取った。
【０２５５】
RPN13 AlphaScreen
アッセイを、製造業者のプロトコール（PerkinElmer、USA）から最小限の変更で実施した。すべての試薬を50mM HEPES、150mM NaCl、0.1％w/v BSA、0.01％w/v Tween20、pH7.5中で希釈し、プレートに添加する前に室温に平衡化した。マスター溶液にAlphaビーズを加えた後、続くすべての段階を弱光条件下で実施した。RPN13の最終濃度670nMの構成要素の2倍溶液、20μg/mlのNiコーティングしたアクセプタービーズ、および5nMのビオチン化ポリUb K48連結鎖（UCB-230、BostonBiochem、USA）を10μLで384穴プレート（AlphaPlate-384、PerkinElmer、USA）に添加した。プレートを150×gで遠心沈降し、ストックプレートからDMSO中の化合物100nLをJanus Workstation（PerkinElmer、USA）を用いてピン転写により添加した。ストレプトアビジンコーティングしたドナービーズ（20μg/ml最終）を、前記と同様に溶液に2×、10μLの量で添加した。この添加に続き、プレートを、光曝露および蒸発を防止するためにホイルで密封した。プレートを150gで再度遠心沈降した。プレートを室温で1時間インキュベートし、製造業者のプロトコールを用いてEnvision 2104（PerkinElmer、USA）で読み取った。
【０２５６】
細胞培養および試薬
ヒトMM細胞株MM.1S、MM.1R、RPMI-8226、ANBL6.WT、ANBL6.BR、DOX40、INA6、および通常のPBMCを、RPMI1640完全培地中で培養した。インフォームドコンセントを、ヘルシンキ宣言のプロトコールに従ってすべての患者から得た。MM患者からのMM CD138陽性細胞、骨髄間質細胞（BMSC）、および形質細胞様樹状細胞（pDC）を単離し、以前に記載のとおりに培養した32。
【０２５７】
免疫ブロッティング
細胞タンパク質抽出物を、RIPA溶解緩衝液（50mM Tris-HCl、150mM NaCl、1％NP-40、0.5％デオキシコール酸ナトリウム、および0.1％SDS）を用いて調製した。タンパク質溶解物を、ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP、BD Bioscience Pharmingen、San Diego、CA）、カスパーゼ3、カスパーゼ8、p53（Santa Cruz Biotechnology）、カスパーゼ9、p-eIF2α（Abcam、Cambridge、MA）、カスパーゼ7、サイクリンB1、CDC25C、CDC2、p21、Rpn13、PERK、BIP、カルネキシン、GFP、LC3A/B、αチューブリン（Cell Signaling、Beverly、MA）、ポリユビキチン（Enzo Life Sciences、Inc.、Farmingdale、NY）、またはβ-アクチン（Sigma-Aldrich、St. Louis、MO）に対する抗体を用いての免疫ブロッティングに供した。
【０２５８】
プロテアソーム活性アッセイ
MM.1S細胞をWL40（1μMまたは10μM）またはボルテゾミブ（1μM）で3時間処理し；次いで、細胞を回収し、溶解緩衝液中で溶解し、続いて遠心沈降によってデブリを除去した。全タンパク質（25μg）を、以前に記載のとおり20Sプロテアソームアッセイキット（Calbiochem）を用いてプロテアソーム活性について分析した33。
【０２５９】
細胞生存度およびアポトーシス分析
細胞生存度を、以前に記載のとおりWST-1/CellTiter-Glo Luminescentアッセイによって判定した34。アポトーシスを、Annexin/PI染色を用いて測定した33。カスパーゼ活性アッセイおよび細胞周期分析を以前に記載のとおりに行った35。
【０２６０】
CRISPR/Cas9ノックアウト細胞株の生成
CRISPR-Cas9ゲノム編集を実施して、Rpn13ノックアウト（Rpn13-KO）HCT116およびMM.1S細胞株を生成した。細胞に、Lipofectamine 2000（Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA、USA）または細胞株Nucleofector Kit V（Amaxa Biosystems、Cologne、Germany）をそれぞれ用いて、Rpn13-CRISPR/Cas9ノックアウト（KO）プラスミド（Santa Cruz Biotechnology、Inc.、Santa Cruz、CA、USA）をトランスフェクトした。48時間のインキュベーション後、緑色蛍光タンパク質（GFP）陽性細胞を選別した。Rpn13 KOが、タンパク質発現試験およびDNA塩基配列決定の両方により確認された。
【０２６１】
ヒトMM異種移植モデル
動物モデル試験を、以前に記載のとおりに行った32、33、36。簡単に言うと、CB17 SCIDマウスにMM.1S細胞5.0×106個を皮下接種した。MM細胞注射後約3週で腫瘍が測定可能（100mm3）であれば、マウス（10匹/群）を、ビヒクル単独、WL40、またはRA190により週2回のスケジュールで処置した。マウスを、腫瘍体積が施設の限界（2000mm3）に達した時点で安楽死させた。すべての動物実験プロトコールは、Dana-Farber Cancer InstituteにおけるInstitutional Animal Care and Use Committeeの関連規制基準によって承認され、それに適合した。
【０２６２】
マウス腫瘍の分析
腫瘍をWL40処置動物および対照動物から回収した。腫瘍切片を、以前に記載のとおりに、成長阻害（Ki67）、アポトーシス（切断カスパーゼ3）、ポリユビキチン化（ポリU）、および血管新生（CD31）を検出するための免疫染色用に固定し、パラフィン包埋した32、34。対照ビヒクル処置マウスおよびWL40処置マウスからの腫瘍タンパク質溶解物を、免疫ブロット分析を用いてカスパーゼ8、ポリユビキチン、またはβアクチンレベルについて分析した。
【０２６３】
統計分析
統計学的有意性は両側スチューデンツt検定を用いて得られた。マウスの生存をGraphPad Prismソフトウェアにより分析した。
【０２６４】
結果と考察
Rpn13ディグレーダーの開発
ディグレーダーの合成設計の根底にある主な原理は、二価の分子が標的タンパク質およびE3リガーゼと同時に相互作用して標的タンパク質のユビキチン化を誘導し得ることである。したがって、Rpn13 PruドメインのCys88に共有結合する、低分子Rpn13阻害物質であるRA190を用いた。Rpn13へのRA190の共有結合は、プロテアソームによるその後の分解の合図となる、ポリユビキチン化タンパク質の認識を妨害する。分解戦略は、E3リガーゼ、CRBN、およびその結合分子である免疫調節薬（IMiD）を用い、そのうちの1つはサリドマイドである。これらのIMiDはE3ユビキチンリガーゼ複合体（CUL4-RBX-DDB1 CRBN/CRL4CRBN）に結合し、MMの処置に使用されている。より具体的には、RA190を、アルキルリンカーまたはポリエチレングリコール（PEG）リンカーのいずれかを介してサリドマイドと連結し、可能性のある一連のディグレーダーを作製した。これらの化合物の中で、短いPEGリンカーによってRA190をサリドマイドに連結することにより作製したWL40は、強力なディグレーダーとしての有望な活性を示した（図19A）37。
【０２６５】
WL40の特異性および機能性
WL40の特異性を確認するためにいくつかの実験を行った。まず、WL40-CRBN結合活性を、以前に記載のとおり、インビトロAlphaScreenアッセイを用いて評価した27。生化学的CRBN結合分析は、サリドマイドおよびレナリドミドを陽性対照として用い、WL40がE3ユビキチン受容体CRBNと相互作用することを確認した（図19B）。予想通り、Rpn13阻害物質RA190だけではCRBNへの結合を示さなかった（図19B）。次いで、二価の分子WL40がRpn13に結合できるかどうかを調べた。新規生化学的AlphaScreenアッセイは、Rpn13に対する化合物結合を測定するように設計された（図19C）。Rpn13はポリユビキチン（ポリUb）を認識するため、GST標識Rpn13およびビオチン化ポリUbを、AlphaScreenアッセイのアクセプタービーズおよびドナービーズ（PerkinElmerから入手）に固定する。励起されると、ドナービーズは一重項酸素を放出し、これはアクセプタービーズに到達し、発光を生じる。RA190とWL40の結合は、この認識事象を妨害し、信号を除去する。RA190を陽性対照として用い、WL40がRpn13に結合し、Rpn13のビオチン化ポリユビキチン尾部の認識を妨害することがさらに確認された。（図19D）。したがって、WL40がRpn13およびCRBN複合体の両方に結合し得ることが確認された。
【０２６６】
次に、WL40がMM細胞中の細胞Rpn13レベルを低下させるかどうかを調べた。MM.1S細胞を、様々な濃度のWL40（20 0nM、400nM、または800nM）で4時間、8時間、および16時間処理し；次いで、タンパク質溶解物を、免疫ブロット分析を用いてRpn13レベルについて分析した。WL40処理細胞では、時間依存的様式でRpn13レベルの著しい低下が示された（図19E、上図）。Rpn13レベルの低下は、WL40処置後8時間という早い時期に検出可能であり、16時間で最大（95％）に低下した。Rpn13タンパク質レベルの低下はRA190処理では観察されなかった（図19E、下図）。負荷対照として用いたチューブリンのタンパク質レベルに変化はなかった（図19E）。この知見をさらに実証するために、MM.1S細胞をWL40で処理し、次いでフローサイトメトリーを用いてRpn13の細胞内変化を分析した。免疫ブロット分析を用いて得たデータと一致して、DMSO、またはRA190処理細胞に対しWL40処理細胞で、Rpn13発現の有意な減少が見られた（図19E）。
【０２６７】
CRBNの存在が細胞内のWL40の機能にとって必須であることを確認するために、CRBNノックアウト（KO）MM.1S細胞27、38を用い、Rpn13の分解に対するWL40の効果を調べた。図19Gに示すとおり、DMSO対照処理CRBN-KO細胞に対してWL40処理細胞でRpn13レベルの低下は観察されなかった。これらのデータは、WL40がRpn13をCRBN依存的様式で分解することを示している（図19G）。次に、プロテアソームによる構成的分解の印である、Ub標識GFPを発現する緑色蛍光タンパク質（GFP）u-1レポーター細胞株を用いた。GFPu-1細胞をWL40で処理し、次いで免疫ブロッティングを用いてGFPレベルを分析した。図19Hに示すとおり、WL40処理はGFPレベルを増大させ、プロテアソーム媒介性GFP分解の阻止を示している。同様の結果が、RA190処理細胞でも観察された。これらの所見は、その活性のためにWL40によるRpn13の結合が必要であるとの証拠を提供するものである。したがって、RPN13およびセレブロン（CRBN）の両方に同時に結合し、標的タンパク質分解を誘導することができる、新規ディグレーダーが開発された。
【０２６８】
WL40がプロテアソーム機能におよぼす可能性のある影響を排除するために、WL40のプロテアソーム活性に対する効果を評価した。WL-40処理MM細胞からの細胞抽出物および精製した組換え20Sプロテアソームの両方の試験により、WL40は20Sプロテアソーム活性（キモトリプシン様、トリプシン様、またはカスパーゼ様活性）を阻害しないことが判明した（図20Aおよび20B）。プロテアソーム阻害物質であるMG132によるMM.1S細胞の前処理は、WL40媒介性Rpn13分解を阻止し、Rpn13分解はプロテアソームを通じて起こること、およびWL40誘導性RPN13分解にプロテアソーム機能が必要であることを示唆し、これは標的タンパク質分解の他の報告と一致した（図20C）。まとめると、これらの生化学的および細胞所見は、WL40が細胞内のCRBNおよびRpn13に結合し、Rpn13のユビキチン化を促進し、続いてRpn13のプロテアソーム分解が起こることを示している。
【０２６９】
次に、p53変異RPMI-8226細胞またはボルテゾミブ耐性ANBL6.BR細胞を含む、さらなるMM細胞株に対するWL40の効果を評価した。WL40（400nM）処理は、両方の細胞株でRPN13分解を誘導した（図20Dおよび20E）。また、これらの細胞株において、プロテアソーム阻害中の特徴的事象である、ポリユビキチン化（ポリUb）タンパク質の蓄積をWL40が誘発するかどうかも調べた39、40。MM.1SおよびANBL6.BR細胞をWL40で処理し、続いて免疫ブロッティングを用いてユビキチン化タンパク質を分析した。DMSO処理細胞に対してWL40処理細胞でポリUbタンパク質の顕著な増加が検出された（図20F）。ポリUbの増加は、WL40曝露細胞で観察されたものよりも少ない程度ではあるが、ボルテゾミブおよびRA190処理細胞においても観察された（図20F）。WL40がボルテゾミブよりも迅速かつ高分子量のポリUbを誘発したとの知見は、これらの作用物質の異なる作用機序（MOA）を示唆している。事実、ボルテゾミブは20Sプロテアソーム活性のみを標的とし、したがって低分子量ポリUbタンパク質の凝集を引き起こすが；WL40は19Sプロテアソームを阻止し、基質の脱ユビキチン化を防止し、それにより高分子量ポリUbタンパク質を生じる。まとめると、これらのデータは、WL40が20Sプロテアソーム上流のプロテアソーム媒介性タンパク質分解を阻止し、プロテアソーム活性を阻害することなくRPN13分解を選択的に促進することを示している。
【０２７０】
WL40の抗MM活性
WL40誘発性Rpn13分解がMM細胞の生存度に影響を与えるかどうかを調べるために、細胞遺伝学的に異なるMMサブタイプの代表的な株を含む、通常の（デキサメタゾン、アルキル化剤、アントラサイクリン）または新規（ボルテゾミブ）療法に感受性または耐性の一連のMM細胞株を用いた。WL40は、デキサメタゾン感受性MM.1Sおよび耐性MM.1R同質遺伝子MM細胞株に対し、親Rpn13阻害物質RA190よりも細胞毒性が高く（図21A）、Rpn13を分解するその能力のために、RA190に対しWL40の強力な抗MM活性を示す。MM.1SおよびMM.1R細胞の両方に対するIC50値は、Rpn13のDC50と相関する。重要なことに、WL40はボルテゾミブ耐性を克服し、ボルテゾミブ感受性（ANBL6.WT）および耐性（ANBL6.BR）細胞に対する同様のIC50値によって証明された（図21A、表）。加えて、WL40の細胞傷害活性が、p53変異RPMI-8226細胞およびMM成長因子IL-6依存性INA6 MM細胞に対しても観察された（図21A、表）。これらのデータは、WL40がMMで薬物耐性を付与する高リスクの特徴であるp53変異を克服することができ、成長促進因子および生存促進因子IL-6存在下でもMM細胞死を誘発することを示唆している。
【０２７１】
新規ディグレーダーの臨床的可能性をさらに評価するために、MM患者細胞におけるWL40の効果を次に検討した。まず、新たに診断された（患者#4）およびボルテゾミブ/レナリドミド不応性（患者#2〜4）MMからの原発腫瘍（CD138+）細胞を分析した（図21B）。WL40による処理は、すべてのCD138+患者細胞の生存度を低下させた（IC50範囲：95nM〜170nM）（図21B）。重要なことに、MM細胞に対するIC50でのWL40は、正常なPBMCの生存度に影響をおよぼさず（図21C）、好ましい治療指標を示唆している。
【０２７２】
骨髄間質細胞（BMSC）へのMM細胞の接着は、MM促進成長因子を誘導し、抗MM薬の細胞傷害活性から保護する42、43。さらに、形質細胞様樹状細胞（pDC）などのBMアクセサリー細胞も、MM細胞増殖、生存、および薬剤耐性を誘発し得る32。したがって、次に、インビトロ共培養アッセイにおいて患者のMM-BMSCまたはMM-pDCを用いてWL40の効果を評価した。BMSCまたはpDCとのこれらの共培養でも、WL40はMM細胞の生存度の用量依存的低下を誘導した。（図21Dおよび21E）。これらのデータは、WL40が腫瘍保護的なMM宿主BM微小環境において抗MM活性を保持していることを示している。
【０２７３】
Rpn13分解誘導性シグナル伝達
次に、Rpn13分解中にWL40によって誘発された下流シグナル制御を調べた。WL40処理は、免疫ブロッティングにより、ポリ(ADP)リボースポリメラーゼ（PARP）のタンパク質分解性切断に関連する、早期（アネキシンV+/PI-）および後期（アネキシンV+/PI+）アポトーシスの増加を誘導し、同時にカスパーゼ酵素活性アッセイにより評価して、カスパーゼ-3、カスパーゼ-7、カスパーゼ-8、およびカスパーゼ-9の活性化も誘導する（それぞれ、図22Aおよび図22B、ならびに図22C）。さらに、WL40によるMM.1SおよびANBL6.BR細胞の処理は、細胞周期制御タンパク質（サイクリンB1、CDC25C、およびCDC2）のレベルの低下を誘発し、これらの細胞における成長停止を示している（図22D）。p53/p21アポトーシスシグナル伝達軸の試験は、Rpn13阻害物質であるRA190処理ANBL6.BR細胞に対し、WL40処理細胞においてこの経路のより早期の誘導を示した（図22E）。
【０２７４】
小胞体（ER）関連タンパク質分解（ERAD）シグナル伝達の亢進はMMの特徴であり、プロテアソーム阻害物質に高い感受性を与える。WL40は、ボルテゾミブと同様に、ポリUb蓄積を誘発する（図20F）ため、次にこれがERストレスを増大させ、関連する小胞体ストレス応答（UPR）シグナル伝達を誘発するかどうかを調べた。事実、WL40処理したANBL6.BRおよびMM.1S細胞において、UPRタンパク質（BIP、PERK、リン酸化eIF2α、またはレクチンタンパク質カルネキシン）の迅速かつ強い誘導が見られた（それぞれ、図22Eおよび図22F）。注目すべきことに、Rpn13阻害物質であるRA190もUPRシグナル伝達を誘発したが、Rpn13ディグレーダーのWL40よりも動力学は遅く、程度も小さかった。以前の研究では、ERストレスが誤って折り畳まれたタンパク質の分解のための代替リソソーム経路（オートファジー）も誘導することを確立した40。ここで、WL40はオートファジーシグナル伝達における主要な構成要素であるPERKを誘導することが判明した。WL40によるオートファジーの活性化をさらに確認するため、オートファジー分子LC3/Atg8における変化を調べた。オートファジー中に、LC3/Atg8が処理され、ホスファチジルエタノールアミンとの結合によってオートファゴソーム膜に付着する。免疫ブロット分析は、DMSO処理したANBL6.BRまたはMM.1S細胞に対し、WL40処理細胞でLC3A/Bの有意な増加を示した（それぞれ、図22Eおよび図22F）。ANBL6.BR細胞におけるUPRシグナル伝達について、RA190処理よりもWL40処理の後により顕著なLC3活性化が見られた。全体として、これらの知見は、WL40誘導性アポトーシスがカスパーゼカスケード、p53/p21シグナル伝達、ERストレス応答シグナル伝達、およびオートファジーの活性化に関連していることを示している。重要なことに、Rpn13の分解は、ドメイン特異的Rpn13阻害よりも、MM細胞においてより顕著な生物学的続発事象を誘発することが示されている。
【０２７５】
WL40のインビボ抗MM活性
RPN13ディグレーダーの治療的可能性を十分に理解するために、WL40のインビボ有効性を、ヒト形質細胞腫異種移植マウスモデルを用いて評価した3、34。このモデルは、新規抗MM療法のボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、レナリドミド、およびポマリドミドを検証するのに有用であり、これらは臨床試験およびFDA承認に移行した。WL40（14.7μM/kg）の腹腔内（IP）注射によるMM.1Sを有するマウスの処置は、MMの成長を阻害し、宿主生存時間を延長する（図23A）。Rpn13阻害物質のRA190（26.8μM/kg）もMM腫瘍の進行を弱め、マウスの生存時間を延長する（それぞれ、図23Aおよび23B）。重要なことに、RA190に対し、WL40の等モル用量の半分の使用でも、同様の程度の腫瘍成長阻害および宿主生存が達成される。これらの知見は、Rpn13分解がRpn13阻害よりも、腫瘍進行を阻止する上でより強力な戦略であり得ることを示唆している。WL40は十分に耐容され、WL40処置マウスで有意な体重減少を伴わなかった（データは示していない）。処置マウスから回収した腫瘍の分析により、WL40が対照マウスからの腫瘍に比べて、ポリUbタンパク質の蓄積の増加を誘導することが示された（図23Cおよび23D）。WL40は、それぞれKi67、切断カスパーゼ-3、およびCD31染色によって評価して、回収した腫瘍において増殖を減少させ、アポトーシスを誘導し、および血管新生を阻止する（図23D）。したがって、これらのデータは、RA190に対し、例示的化合物WL40のより強力なインビボ抗MM活性を示す。
【０２７６】
要約すると、UbR Rpn13を標的とする低分子ディグレーダーWL40の開発を、本明細書において記載し、その特異性および機能性を、生化学的および遺伝的モデルの両方を用いて検証する。重要なことに、MMのインビトロおよびインビボ前臨床モデルの両方を用いた試験は、WL40の強力な抗MM活性を示す。新規知見には下記が含まれる。（1）Rpn13の共有結合阻害物質に基づくヘテロ二官能性ディグレーダー分子の開発が示され；（2）薬理学的アッセイおよびインビボ腫瘍有効性モデルの両方を使用して、細胞保護的な腫瘍BM微小環境の存在下であっても、Rpn13ディグレーダーが細胞透過性であり、強力な抗MM活性を誘発し、ボルテゾミブ耐性を克服し、かつ変異p53の状況においても活性であることが示され；（3）Rpn13分解は、RPN13阻害よりも、MM細胞死のより効率的な誘導剤であり、これはRA190よりもWL40によるERストレス応答/UPR-およびp53/p21アポトーシスシグナル伝達のより迅速かつ強い誘導によって証明され；（4）MM異種移植モデル試験は、Rpn13阻害物質のRA190に対し、WL40の等モル用量の半分を使用して、有意な腫瘍成長阻害を達成し得ることを示し；かつ（5）この試験は、デグロニミド戦略を用いたUPS内の腫瘍促進タンパク質の分解が、特にMMなどのERストレス/UPRシグナル伝達が上昇しているがんにおいて、妥当な治療アプローチであることを強く示唆している。
【０２７７】
最後に、IMiDであるレナリドミドの抗MM活性は、イカロスタンパク質、IKZF1およびIKZF3のCRBN複合体媒介性分解を介して起こる38。この知見は、化学的に合成した低分子ディグレーダーを介して腫瘍原性標的タンパク質の分解を誘導する戦略の治療的可能性を裏付ける。重要なことに、大規模な前臨床研究は、ディグレーダーには以下の可能性があることを示している：標的阻害およびインビボでの有効性のために高い全身阻害物質レベルを維持する必要性を低減させる；標的タンパク質の発現および機能を高レベルでも中和する；ならびに、基質を分解し、それにより遺伝子変異またはコピー数の変化などの耐性メカニズムを回避する。全体として、本明細書において、UPSに基づくディグレーダー療法の開発のための例示的な原理を提供し、これはさらにMMにおける患者の転帰を改善するための、UbR Rpn13を標的とする新規治療法の潜在的な臨床的有用性を示す。
【０２７８】
参照文献
2021514955.tif 000100
2021514955.tif 000101
2021514955.tif 000102
2021514955.tif 000103
2021514955.tif 000104
【０２７９】
等価物および範囲
特許請求の範囲において、「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」などの冠詞は、反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限り、1つまたは複数を意味してもよい。群の1つまたは複数のメンバーの間に「または（or）」を含む、特許請求の範囲または記載は、反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限り、群のメンバーの1つ、複数、または全てが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、使用される、または他にそれに関連する場合、満たされると考えられる。本開示は、群のちょうど1つのメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、使用される、または他にそれに関連する態様を含む。本開示は、群のメンバーの複数、または全てが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、使用される、または他にそれに関連する態様を含む。
【０２８０】
さらに、本開示は、列挙される請求項の1つまたは複数からの1つまたは複数の限定、要素、条項、および記述的用語が別の請求項に導入される、全ての変動、組み合わせ、および置き換えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項において見出される1つまたは複数の限定を含むように改変することができる。要素が、リストとして、例えば、マーカッシュ形式で提示される場合、要素の各サブグループもまた開示され、任意の要素を群から除去することができる。一般に、本開示、または本明細書に記載の局面が特定の要素および/または特徴を含むと言及される場合、本明細書に記載のある特定の態様または本明細書に記載の局面は、そのような要素および/または特徴からなるか、または本質的にそれらからなることが理解されるべきである。単純化のために、それらの態様は、本明細書において言葉通りに（in haec verba）具体的に記載していない。「含む（comprising）」および「含む（containing）」なる用語は、非制限的であることが意図され、さらなる要素または段階の包含を許容することも留意されたい。範囲が示される場合、エンドポイントは含まれる。さらに、特に記載がないか、または文脈および当業者の理解から他に明らかでない限り、範囲として表わされる値は、本明細書に記載の異なる態様において、記載される範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、文脈が他に明らかに示していない限り、その範囲の下限の単位の10分の1まで想定することができる。
【０２８１】
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術文献の記事、および他の刊行物を参照しているが、これらは全て参照により本明細書に組み入れられる。任意の参照文献と本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書を優先するものとする。さらに、先行技術に含まれる本開示の任意の特定の態様は、本請求項の任意の1つまたは複数から明確に除外され得る。そのような態様は当業者には公知であると考えられるため、本明細書において明確に除外が示されていない場合でも、それらは除外され得る。本明細書に記載の任意の特定の態様は、先行技術の存在に関連するか否かに関わらず、いかなる理由があっても、任意の請求項から除外することができる。
【０２８２】
当業者は、本明細書に記載の特定の態様に対する多くの等価物を、通常の実験のみを用いて理解する、または確認することができよう。本明細書に記載の本発明の態様の範囲は、前述の記載に限定されることが意図されるものではなく、むしろ、添付の特許請求の範囲において示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲において定義される、本開示の精神または範囲から逸脱することなく、この記載に対する多様な変更および改変を行い得ることを理解するであろう。
【図１Ａ】
2021514955.tif 000132
【図１Ｂ】
2021514955.tif 000133
【図２】
2021514955.tif 000134
【図３】
2021514955.tif 000135
【図４】
2021514955.tif 000136
【図５】
2021514955.tif 000137
【図６】
2021514955.tif 000138
【図７】
2021514955.tif 000139
【図８】
2021514955.tif 000140
【図９】
2021514955.tif 000141
【図１０】
2021514955.tif 000142
【図１１】
2021514955.tif 000143
【図１２】
2021514955.tif 000144
【図１３】
2021514955.tif 000145
【図１４】
2021514955.tif 000146
【図１５】
2021514955.tif 000147
【図１６】
2021514955.tif 000148
【図１７】
2021514955.tif 000149
【図１８】
2021514955.tif 000150
【図１９Ａ】
2021514955.tif 000151
【図１９Ｂ】
2021514955.tif 000152
【図１９Ｃ】
2021514955.tif 000153
【図１９Ｄ】
2021514955.tif 000154
【図１９Ｅ】
2021514955.tif 000155
【図１９Ｆ】
2021514955.tif 000156
【図１９Ｇ】
2021514955.tif 000157
【図１９Ｈ】
2021514955.tif 000158
【図１９Ｉ】
2021514955.tif 000159
【図２０Ａ】
2021514955.tif 000160
【図２０Ｂ】
2021514955.tif 000161
【図２０Ｃ】
2021514955.tif 000162
【図２０Ｄ】
2021514955.tif 000163
【図２０Ｅ】
2021514955.tif 000164
【図２０Ｆ】
2021514955.tif 000165
【図２１Ａ】
2021514955.tif 000166
【図２１Ｂ】
2021514955.tif 000167
【図２１Ｃ】
2021514955.tif 000168
【図２１Ｄ】
2021514955.tif 000169
【図２１Ｅ】
2021514955.tif 000170
【図２２Ａ】
2021514955.tif 000171
【図２２Ｂ】
2021514955.tif 000172
【図２２Ｃ】
2021514955.tif 000173
【図２２Ｄ】
2021514955.tif 000174
【図２２Ｅ】
2021514955.tif 000175
【図２２Ｆ】
2021514955.tif 000176
【図２３Ａ】
2021514955.tif 000177
【図２３Ｂ】
2021514955.tif 000178
【図２３Ｃ】
2021514955.tif 000179
【図２３Ｄ】
2021514955.tif 000180
【図２４Ａ】
2021514955.tif 000181
【図２４Ｂ】
2021514955.tif 000182
【図２４Ｃ】
2021514955.tif 000183
【図２５Ａ】
2021514955.tif 000184
【図２５Ｂ】
2021514955.tif 000185
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月26日(2020.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2021514955000001.app
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
「プロテアソーム」なる用語は、細胞周期進行およびアポトーシスを制御するタンパク質を調節する重要な役割を果たす、多サブユニットの酵素複合体を指す。プロテアソームは選択したタンパク質のタンパク質分解を行う。
[本発明1001]
式（I）もしくは（I'）：
2021514955.tif 000186
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体：
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
（i）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル；
（ii）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル；
（iii）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基；ならびに
（iv）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を含み；かつ第2の環が第1の環に3〜4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ8〜10員二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、該8〜10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つであり；
YはO、S、NR1、およびCR1R2からなる群より選択され、かつ
ここでR1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC1〜C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C1〜C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル、C1〜C14アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C14アルキルアミノ、C1〜C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；
R7は水素、C1〜6アルキル、または窒素保護基であり；
Zは、水素；C1〜C14直鎖、分岐、または環式アルキル；フェニル；ベンジル、1〜5置換ベンジル、C1〜C3アルキル-フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル部分は、ペルハロまでのハロゲン；ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル；-(CH2)q-Kで置換されていてもよく、ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1〜4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、またはO、N、およびSからなる群より選択される1〜4つのヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0〜4の範囲の整数であり；
Lはリンカーであり；かつ
DはE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
[本発明1002]
Dが、式：
2021514955.tif 000187
のものであり、
式中、
XAはC(O)またはC(R3A)2であり；
各R1Aは独立してハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
各R3Aは独立してHまたはC1〜C3アルキルであり；
各R3'は独立してC1〜C3アルキルであり；
各R4Aは独立してHまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；
R5AはH、C1〜C3アルキル、またはハロゲンであり；
mは0、1、2、または3であり；
nは0、1または2であり；かつ
a1は0または1である、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
[本発明1003]
a1が1である、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
R3Aが水素である、本発明1002の化合物。
[本発明1005]
2つのR4Aが、それらが連結している炭素原子と一緒にC(O)を形成する、本発明1002の化合物。
[本発明1006]
XAがC(O)である、本発明1002の化合物。
[本発明1007]
XAが-CH2-である、本発明1002の化合物。
[本発明1008]
mが0である、本発明1002の化合物。
[本発明1009]
nが0である、本発明1002の化合物。
[本発明1010]
Dが、式：
2021514955.tif 000188
のものであり、
式中、
-X1-X2-はC(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり；
各R1Aは独立してハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
R3AはHまたはC1〜C3アルキルであり；
各R3'は独立してC1〜C3アルキルであり；
各R4Aは独立してHまたはC1〜C3アルキルであるか；あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3〜C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し；
R5AはH、C1〜C3アルキル、またはハロゲンであり；
mは0、1、2、または3であり；
nは0、1、または2であり；かつ
a1は0または1である、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
[本発明1011]
Dがサリドマイドである、本発明1002の化合物。
[本発明1012]
Dが式：
2021514955.tif 000189
のものである、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
Dがレナリドミドである、本発明1002の化合物。
[本発明1014]
Dが式：
2021514955.tif 000190
のものである、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
式：
2021514955.tif 000191
のものまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
式：
2021514955.tif 000192
のものまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1017]
Lが、結合、任意で置換もしくは無置換C1〜12炭化水素鎖の1つもしくは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、-S-、-NRb-、-N=、もしくは=N-で置き換えられている該炭化水素鎖、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアルキレンであり、
Rbのそれぞれの例が独立して、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意でRbの2つの例がそれらの介在原子と一緒に、置換もしくは無置換複素環式環または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
[本発明1018]
Aの各対において、一方のAが水素であり、かつ他方のAが、R1で置換されていてもよいフェニルである、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Aの各対において、一方のAが水素であり、かつ他方のAが、ハロゲンで置換されているフェニルである、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
Yの両方の例がOである、本発明1001〜1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
Yの一方の例がOであり、かつYの他方の例が-CH2である、本発明1001〜1019のいずれかの化合物。
[本発明1022]
Zがベンジルである、本発明1001〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
Lが、Dと
2021514955.tif 000193
部分とを共有結合している基である、本発明1001〜1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
Lが、Dと
2021514955.tif 000194
部分とを共有結合している基である、本発明1001〜1022のいずれかの化合物。
[本発明1025]
Lが無置換C1〜12炭化水素鎖であり、任意で該炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、または-NRb-で置き換えられている、本発明1001〜1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
前記炭化水素鎖の1つの鎖原子が独立して-O-で置き換えられている、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
Lが式：
2021514955.tif 000195
のものであり、ここでlAがDへの連結点を示し、かつlRが
2021514955.tif 000196
への連結点を示す、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
Lが式：
2021514955.tif 000197
のものである、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1029]
Lが
2021514955.tif 000198
であり；
gが1〜5であり；
pが2〜5であり；かつ
sが1〜5である、
本発明1001〜1025のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1030]
Lが
2021514955.tif 000199
であり；
gが2、3、または4であり；
pが0、1、2、3、4、または5であり；かつ
sが1、2、3、4、5、または6である、
本発明1001〜1025のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1031]
Lが
2021514955.tif 000200
であり；
gが1〜5であり；かつ
g1が1〜5である、
本発明1001〜1025のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1032]
Lが
2021514955.tif 000201
であり；
gが1〜5であり；かつ
g1が1〜5である、
本発明1001〜1025のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1033]
Lが
2021514955.tif 000202
であり；
gが1〜5であり；かつ
sが2〜4である、
本発明1001〜1025のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1034]
Lが
2021514955.tif 000203
であり；かつ
gが2、3、または4である、
本発明1001〜1025もしくは1030のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1035]
pが0であり、かつsが2、3、4、5、または6である、本発明1001〜1025もしくは1029〜1034のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1036]
gが3または4である、本発明1001〜1025もしくは1029〜1034のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1037]
gが3である、本発明1036の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1038]
g1が3または4である、本発明1001〜1025もしくは1029〜1037のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1039]
g1が3である、本発明1038の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1040]
sが3、4、または5である、本発明1001〜1025もしくは1029〜1039のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1041]
sが2または3である、本発明1040の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1042]
sが5である、本発明1040の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1043]
Lが式：
2021514955.tif 000204
のものである、本発明1001〜1025もしくは1029〜1042のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1044]
Lが式：
2021514955.tif 000205
のものである、本発明1001〜1025もしくは1029〜1043のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1045]
Lが、全て炭素の置換または無置換C1〜12炭化水素鎖である、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1046]
式：
2021514955.tif 000206
2021514955.tif 000207
2021514955.tif 000208
のものまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1045のいずれかの化合物。
[本発明1047]
式：
2021514955.tif 000209
2021514955.tif 000210
2021514955.tif 000211
のものならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグである、本発明1001〜1045のいずれかの化合物。
[本発明1048]
本発明1001〜1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体と、任意で薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1049]
それを必要としている対象における増殖性疾患を処置する際に使用するための前記化合物の治療的有効量を含む、本発明1048の薬学的組成物。
[本発明1050]
それを必要としている対象に、本発明1001〜1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該対象における増殖性疾患を処置する方法。
[本発明1051]
前記増殖性疾患ががんである、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記がんが多発性骨髄腫である、本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記がんが白血病である、本発明1051の方法。
[本発明1054]
前記がんがリンパ腫である、本発明1051の方法。
[本発明1055]
前記がんがプロテアソーム阻害物質に耐性である、本発明1051の方法。
[本発明1056]
前記がんがボルテゾミブに耐性である、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記がんがカルフィルゾミブに耐性である、本発明1055の方法。
[本発明1058]
対象に、本発明1001〜1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該対象におけるRPN13の分解を誘導する方法。
[本発明1059]
細胞に、本発明1001〜1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該細胞中のRPN13の分解を誘導する方法。
[本発明1060]
対象に、本発明1001〜1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、プロテアソーム機能を阻害する方法。
[本発明1061]
10％まで、25％まで、50％まで、または90％までの分解を誘導する、本発明1058〜1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
対象に、本発明1001〜1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該対象における細胞のアポトーシスを誘導する方法。
[本発明1063]
それを必要としている対象に、本発明1001〜1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、該対象における疾患を処置および/あるいは予防するための化合物の使用。
[本発明1064]
本発明1001〜1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物；および
該化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは該薬学的組成物を、対象に投与するか、または生体試料と接触させるための使用説明書
を含むキット。
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月28日(2020.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
「E3ユビキチンリガーゼ」または「E3リガーゼ」なる用語は、ユビキチンがロードされたE2ユビキチン結合酵素を動員し、タンパク質基質を認識し、E2タンパク質からタンパク質基質へのユビキチンの転移を補助または直接触媒する、任意のタンパク質を指す。E3ユビキチンリガーゼについて、GenBank: ACH72645.1（ヒト（Homo sapiens））の例示的配列には
2021514955.tif 000212
（SEQ ID NO:1）が含まれる。E3ユビキチンリガーゼについて、GenBank: AAP47175.1（ヒト）の例示的配列には
2021514955.tif 000213
（SEQ ID NO:2）が含まれる。E3ユビキチンリガーゼについて、GenBank: AAP47174.1（ヒト）の例示的配列には
2021514955.tif 000214
（SEQ ID NO:3）が含まれる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
「ユビキチンRPN13受容体」、「26Sプロテアソーム調節サブユニットRpn13」、または「プロテアソームユビキチン受容体ADRM1」なる用語は、ADRM1遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。ユビキチンRPN13受容体について、GenBank: NP_783163.1（ヒトプロテアソームユビキチン受容体ADRM1イソ型1）の例示的配列には
2021514955.tif 000215
（SEQ ID NO:4）が含まれる。ユビキチンRPN13受容体について、GenBank: NP_001268367.1（ヒトプロテアソームユビキチン受容体ADRM1イソ型2）の例示的配列には
2021514955.tif 000216
（SEQ ID NO:5）が含まれる。ユビキチンRPN13受容体は、19Sプロテアソーム複合体のサブユニットである。19S調節粒子は26Sプロテアソームの2つの異なる部分複合体の1つであり、他の1つは20Sコア粒子である。GenBank: AAB61616.1（ヒト26Sプロテアソーム調節サブユニット）の例示的配列には
2021514955.tif 000217
（SEQ ID NO:6）が含まれる。
【国際調査報告】
2021514955.tif 000218
2021514955.tif 000219