(57)【要約】本開示は、経口投与に好適な医薬組成物に関しており、より具体的には、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩を含有する、医薬錠剤組成物を包含する医薬組成物に関する。
2021515006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2021515006.tif 000055
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
2021515006.tif 000056
であり；
Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成するか；または
Ｒ6は、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／または、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩約１.０〜約３０ｗｔ％；
（ｂ）薬学的希釈剤約５５〜約７５ｗｔ％；
（ｃ）圧縮助剤約１５％〜約２５％；
薬学的崩壊剤約３.０％〜約５.０ｗｔ％；
（ｄ）薬学的流動促進剤約０.００〜約１.０ｗｔ％；および
（ｅ）薬学的潤滑剤約２〜約６ｗｔ％；
を含む（ここで、該成分の重量を合計すると１００になる）、医薬組成物。
【請求項２】
薬学的潤滑剤がベヘン酸グリセロールである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
薬学的希釈剤が微結晶セルロースである、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
圧縮助剤が二塩基性リン酸カルシウム・二水和物である、請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
薬学的崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
薬学的流動促進剤が二酸化ケイ素である、請求項１〜５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
錠剤形態の、請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに、錠剤コアを含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）で示される化合物が(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド（化合物Ａ）である、請求項１〜８いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
化合物Ａが約３〜約１０ｗｔ％存在する、請求項９記載の医薬組成物
【請求項１１】
薬学的潤滑剤がベヘン酸グリセロールであり、該ベヘン酸グリセロールが約２.５〜約４.５ｗｔ％存在する、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的流動促進剤が二酸化ケイ素であり、該二酸化ケイ素が約０.０５〜約０.２５ｗｔ％存在する請求項１０または１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
薬学的崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであり、該デンプングリコール酸ナトリウムが約３.５〜約４.５ｗｔ％存在する、請求項１０〜１２いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
圧縮助剤が二塩基性リン酸カルシウム・二水和物であり、該二塩基性リン酸カルシウム・二水和物が約１８〜約２２ｗｔ％存在する、請求項１０〜１３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
希釈剤が微結晶セルロースであり、該微結晶セルロースが約５５〜約７０ｗｔ％存在する、請求項１０〜１４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）で示される化合物が化合物Ａの遊離塩基である、請求項１〜１５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
式（Ｉ）で示される化合物が化合物Ａの薬学的に許容される塩である、請求項１〜１５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）で示される化合物が該組成物中に約５ｍｇ〜約５０ｍｇ存在する、請求項１〜１７いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）で示される化合物が該組成物中に約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ存在する、請求項１〜１７いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式（Ｉ）で示される化合物が該組成物中に１０ｍｇ存在する、請求項１〜１７いずれか１項記載の医薬組成。
【請求項２１】
式（Ｉ）で示される化合物が組成物中に２５ｍｇ存在する、請求項１〜１７いずれか１項記載の医薬組成。
【請求項２２】
式（Ｉ）で示される化合物が組成物中に４０ｍｇ存在する、請求項１〜１７いずれか１項記載の医薬組成。
【請求項２３】
気道の閉塞性疾患の治療を必要とする患者における気道の閉塞性疾患の治療方法であって、該患者に、請求項１〜２２いずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
気道の閉塞性疾患が気管支拡張症である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
気道の閉塞性疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
気道の閉塞性疾患が喘息である、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
喘息が気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または粉塵喘息である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
嚢胞性線維症の治療を必要とする患者における嚢胞性線維症の治療方法であって、該患者に、請求項１〜２２いずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎の治療を必要とする患者におけるＡＮＣＡ関連血管炎の治療方法であって、該患者に、請求項１〜２２いずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
治療が、治療前の患者の抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）血中濃度と比較して、患者のＡＮＣＡ血中濃度を減少させることを含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
患者のＡＮＣＡ血中濃度の減少が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
ＡＮＣＡ血中濃度が、患者の血漿、血清またはその組合せにおいて測定される、請求項３０または３１記載の方法。
【請求項３３】
ＡＮＣＡ濃度が、ＰＲ３  ＡＮＣＡ濃度である、請求項３０〜３２いずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
ＡＮＣＡ濃度がミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）ＡＮＣＡ濃度である、請求項３０〜３２いずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
ＡＮＣＡ関連血管炎が多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）である、請求項２９〜３４いずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
ＡＮＣＡ関連血管炎が顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である、請求項２９〜３４いずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
患者が、治療開始時にウェゲナー肉芽腫に特異的なバーミンガム血管炎活動性スコア（ＢＶＡＳ／ＷＧ）＞０を有しており、該治療が、治療前の患者のＢＶＡＳ／ＷＧスコアと比較して、患者のＢＶＡＳ／ＷＧスコアを減少させることを含む、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
患者が、治療開始時にＧＰＡ寛解状態である、請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
寛解が、ＢＶＡＳ／ＷＧスコア０と定義される、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
治療が、治療中または治療後に患者においてＧＰＡ寛解を維持することを含む、請求項３８または３９記載の方法。
【請求項４１】
治療が、患者のＢＶＡＳ／ＷＧスコアを１ポイント以上減少させることを含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４２】
治療が、患者のＢＶＡＳ／ＷＧスコアを０に減少させることを含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４３】
治療が、ＧＰＡフレアを阻害することを含み、ここで、フレアが１ポイント以上のＢＶＡＳ／ＷＧの増加と定義される、請求項３７記載の方法。。
【請求項４４】
患者が、該医薬組成物の投与前に、リツキシマブ、シクロホスファミド、ステロイド、またはそれらの組合せで治療されている、請求項３８〜４３いずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
患者が、該医薬組成物の投与前に、ステロイドで治療されている、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
ステロイドがコルチコステロイドである、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
コルチコステロイドがグルココルチコイドである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
患者が、該医薬組成物の投与前に、リツキシマブで治療されている、請求項４４記載の方法。
【請求項４９】
治療が、治療前の患者のショートフォーム健康調査質問票（ＳＦ−３６）スコアと比較して、患者のＳＦ−３６スコアを改善することを含む、請求項２９〜４８いずれか１項記載の方法。
【請求項５０】
治療が、治療前の患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞の数と比較して、患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞の数を減少させることを含む、請求項２９〜４９いずれか１項記載の方法。
【請求項５１】
方法が、治療前の血管炎損傷指数（ＶＤＩ）と比較して、患者のＶＤＩを改善することを含む、請求項２９〜５０いずれか１項記載の方法。
【請求項５２】
さらに、治療を必要とする患者に１つ以上のさらなる活性薬剤を投与することを含む、請求項２９〜５１いずれか１項記載の方法
【請求項５３】
１つ以上のさらなる活性薬剤が抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
抗ＣＤ２０モノクローナル抗体がリツキシマブである、請求項５３記載の方法。。
【請求項５５】
１つ以上のさらなる活性薬剤が抗ＴＮＦαモノクローナル抗体を含む、請求項５２〜５４いずれか１項記載の方法。
【請求項５６】
抗ＴＮＦαモノクローナル抗体がインフリキシマブである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
１つ以上のさらなる活性薬剤がシクロホスファミド（ＣＹＣ）を含む、請求項５２〜５６いずれか１項記載の方法。
【請求項５８】
１つ以上のさらなる活性薬剤がステロイドを含む、請求項５２〜５７いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年３月１日に出願された米国仮特許出願第６２／６３６,９４４号からの優先権を主張する（その開示内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、化合物(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド（または「化合物Ａ」）、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。化合物Ａは、以下の構造式：
【化１】
2021515006.tif 000003
を有する。
【０００３】
化合物Ａおよびその薬学的に許容される塩は、特許文献１においてジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ１；ＥＣ３.４.１４.１）の阻害剤として開示されている（全ての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。特許文献１は、また、呼吸器疾患（例えば、喘息、気管支拡張症および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））を包含する臨床状態の治療および／または予防における化合物Ａの使用、化合物Ａの治療用途、化合物Ａを含有する医薬組成物、および化合物Ａの製造方法を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１５／０２１０６５５号
【発明の概要】
【０００５】
一の態様では、式（Ｉ）：
【化２】
2021515006.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、
【化３】
2021515006.tif 000005
であり；
Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成するか；または
Ｒ6は、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／または、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩約１.０〜約３０ｗｔ％を含む医薬組成物が提供される。
【０００６】
該組成物は、さらに、薬学的希釈剤約５５〜約７５ｗｔ％、圧縮助剤約１５％〜約２５％、薬学的崩壊剤約３.０％〜約５.０ｗｔ％、薬学的流動促進剤約０.００〜約１.０ｗｔ％；および薬学的潤滑剤約２〜約６ｗｔ％を含む；ここで、該成分の重量は合計で１００になる。
【０００７】
本明細書で提供される組成物の一の実施態様では、該医薬組成物は、薬学的潤滑剤としてベヘン酸グリセロールを含む。
【０００８】
本明細書で提供される組成物の一の実施態様では、該医薬組成物は、希釈剤として微結晶セルロースを含む。
【０００９】
別の実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮助剤として二塩基性リン酸カルシウム・二水和物を含む。
【００１０】
本明細書で提供される組成物の一の実施態様は、薬学的崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムを含む組成物を包含する。
【００１１】
さらに別の実施態様は、流動促進剤として二酸化ケイ素を含む医薬組成物を対象とする。
【００１２】
一の実施態様では、該医薬組成物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド（化合物Ａ）約１.０〜約３０ｗｔ％；薬学的希釈剤約５５〜約７５ｗｔ％、圧縮助剤約１５％〜約２５％、薬学的崩壊剤約３.０％〜約５.０ｗｔ％、薬学的流動促進剤約０.００〜約１.０ｗｔ％；および薬学的潤滑剤約２〜約６ｗｔ％を含む；ここで、該成分の重量は合計で１００になる。さらなる実施態様では、希釈剤は微結晶セルロースであり、圧縮助剤は二塩基性リン酸カルシウム・二水和物であり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、流動促進剤は二酸化ケイ素であり、潤滑剤はベヘン酸グリセロールである。
【００１３】
本発明の別の態様は、気道の閉塞性疾患の治療を必要とする患者における気道の閉塞性疾患の治療方法を対象とする。該方法は、治療を必要とする患者に、本明細書で提供される組成物の１つを投与することを含む。一の実施態様では、該組成物は、式（Ｉ）で示される化合物として化合物Ａを含む。さらなる実施態様では、気道の閉塞性疾患は気管支拡張症または嚢胞性線維症である。さらなる実施態様では、気道の閉塞性疾患は気管支拡張症である。
【００１４】
本発明の別の態様は、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎の治療を必要とする患者におけるＡＮＣＡ関連血管炎の治療方法を対象とする。該方法は、治療を必要とする患者に、本明細書で提供される組成物の一つを投与することを含む。一の実施態様では、該組成物は、式（Ｉ）で示される化合物として化合物Ａを含む。一の実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎は多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）である。別の実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎は顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である。一の実施態様では、患者は、活動性ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、活動性ＧＰＡまたはＭＰＡ）を有する。別の実施態様では、患者はＡＮＣＡ関連血管炎の寛解期（例えば、ＧＰＡまたはＭＰＡの寛解期）である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明の組成物の１つを製造するための方法の実施態様のフロー図である。
【図２】図２は、ＡＰＩ（化合物Ａ）および標準と比較した、異なる潤滑剤を用いた３つの試験された組成物のクロマトグラムを重ね合わせたものである。クロマトグラムは、わかりやすくするためにわずかにオフセットされている。
【図３】図３は、賦形剤、温度または相対湿度（ＲＨ）の関数としての化合物Ａの５つの分解生成物についての多重線形回帰（ＭＬＲ）モデルから得られたスケーリングおよび中心化した係数値を示す。
【図４】図４は、試験された種々の賦形剤の保存可能期間予測データのＭＬＲ分析からのスケーリングおよび中心化した係数値を示す。
【図５】図５は、ＳＥＭ画像を使用して捕捉された製造プロセスのステップを示す。
【図６】図６は、製造プロセスの各ステップの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図７】図７は、製剤Ｎ１〜Ｎ１１の最終ブレンドの粒度分布のグラフである。
【図８】図８は、４０／７５での１か月後の分解の係数プロットである。
【図９】図９は、種々の製剤について、圧縮圧力（ＭＰａ）の関数としての潤滑試験からの錠剤の引張強度（ＭＰａ）のグラフである。
【図１０】図１０は、初期状態および４０／７５で１か月間貯蔵後の第１の潤滑試験（first lubrication trial）からの５ｍｇ製剤の溶出プロファイルである。
【図１１】図１１は、初期状態での第１の潤滑試験からの６５ｍｇ製剤の溶出プロファイルである。
【図１２】図１２は、ＡＰＩ用量の関数としての賦形剤レベル（コア重量のパーセンテージ）のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される場合、「Ｃ1-3」とは、１、２または３個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
【００１７】
用語「アルキル」は、特に断りのない限り、直鎖および分枝鎖の両方のアルキル基を包含し、置換されていても非置換であってもよい。「アルキル」基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルプロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「薬学的に許容される」は、特に断りのない限り、部分（例えば、塩、剤形、または賦形剤）を、健全な医学的判断に従って使用するのに適切であると特徴付けるために使用される。一般に、薬学的に許容される部分は、該部分が有する可能性のある有害な影響を上回る１つ以上の利点を有する。有害な影響には、例えば、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、ならびにその他の問題および合併症が含まれ得る。
【００１９】
「有効量」または「治療有効量」とは、所望の治療応答をもたらすのに十分な、本発明で使用される疾患修飾化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の量を意味する。
【００２０】
当業者は、特定の医薬賦形剤が、無水物形態または１以上の水和物形態で使用され得ることを理解するであろう。例えば、ラクトースは無水形態または一水和物として使用され得る。同様に、二塩基性リン酸カルシウムは、無水物形態または二水和物形態として使用され得る。本開示では、医薬賦形剤の水和レベルが明示的に言及されていない場合、ありとあらゆる従来の水和レベルがこの用語に含まれると解釈されるべきである。したがって、「ラクトース」（さらなる条件なし）には、ラクトース一水和物、無水物形態のラクトース、およびそれらの混合物が含まれる。
【００２１】
同様に、当業者は、リン酸カルシウムが二塩基性形態または三塩基性形態で使用され得ることを理解するであろう。本開示では、「リン酸カルシウム」（さらなる条件なし）は、二塩基性形態、三塩基性形態、およびそれらの混合物を含む。
【００２２】
本開示では、「ｗｔ％」は「重量パーセント」をいい、技術分野で慣用的である通常の意味を有する。したがって、「ｗｔ％」は、組成物Ｙ中の成分Ｘの割合を指し、それぞれの場合、成分Ｘおよび組成物Ｙの重量に基づいて計算される（存在するモルの体積または数などの他の物理的パラメータとは対照的）。例えば、組成物Ｙの２０ｇ内に成分Ｘの２ｇが存在する場合、成分Ｘは組成物Ｙの１０ｗｔ％を構成する。
【００２３】
本明細書に記載されるように、医薬組成物の成分は、「部」を単位として記載され、ここで、「すべての部は重量による」。そのような言語は、単に成分の相対的な比率を定義すると理解すべきであり、ここで、該比率は、相対的な重量で定義される（存在するモルの体積または数などの他の物理的パラメータとは対照的）。一例として、成分Ｘの部と成分Ｚの部との合計が１００に等しいと定義されている混合物中に成分Ｘ  １ｇと成分Ｚ  ４ｇが存在している場合、この例では混合物中に成分Ｘが２０部および成分Ｚが８０部存在している。
【００２４】
組成物
一の態様では、本発明は、１つ以上の式（Ｉ）：
【化４】
2021515006.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、
【化５】
2021515006.tif 000007
であり；
Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成するか；または
Ｒ6は、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／または、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物に関する。
【００２５】
一の実施態様では、Ｒ1は、
【化６】
2021515006.tif 000008
であり；Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルであり；Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
【００２６】
さらなる実施態様では、Ｒ1は、
【化７】
2021515006.tif 000009
であり；Ｒ2は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣ1-3アルキルであり；Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＳＯ2Ｃ1-3アルキルである。
【００２７】
さらにさらなる実施態様では、Ｒ1は、
【化８】
2021515006.tif 000010
であり；Ｒ2は、水素、ＦまたはＣ1-3アルキルであり；Ｒ3は、水素、ＦまたはＣＮである。
【００２８】
別の実施態様では、Ｒ1は、
【化９】
2021515006.tif 000011
であり；ＸはＯ、ＳまたはＣＦ2であり；ＹはＯまたはＳであり；ＱはＣＨまたはＮであり；Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２もしくは３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよく；Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。
【００２９】
さらにさらなる実施態様では、Ｒ1は、
【化１０】
2021515006.tif 000012
であり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ6は、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、かつ、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。
【００３０】
さらにさらなる実施態様では、Ｒ1は、
【化１１】
2021515006.tif 000013
であり；ＸはＯ、ＳまたはＣＦ2であり；Ｒ6はＣ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよい；Ｒ7は水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。
【００３１】
さらにさらなる実施態様では、Ｒ1は、
【化１２】
2021515006.tif 000014
であり；ＸはＯであり；Ｒ6はＣ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく；Ｒ7は水素である。
【００３２】
一の実施態様では、Ｒ2は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルである。
【００３３】
さらなる実施態様では、Ｒ2は水素、Ｆ、ＣｌまたはＣ1-3アルキルである。
【００３４】
さらにさらなる実施態様では、Ｒ2は水素、ＦまたはＣ1-3アルキルである。
【００３５】
一の実施態様では、Ｒ3は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
【００３６】
さらなる実施態様では、Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＳＯ2Ｃ1-3アルキルから選択される。
【００３７】
さらにさらなる実施態様では、Ｒ3は水素、ＦまたはＣＮから選択される。
【００３８】
一の実施態様では、Ｒ6はＣ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、かつ、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランから選択される１つの置換基によって置換されていてもよい。
【００３９】
さらなる実施態様では、Ｒ6はＣ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよい。さらにさらなる実施態様では、Ｒ6はメチルまたはエチルである。さらにさらなる実施態様では、Ｒ6はメチルである。
【００４０】
一の実施態様では、Ｒ7は水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。さらなる実施態様では、Ｒ7は水素である。
【００４１】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド：
【化１３】
2021515006.tif 000015
；またはその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、以下のもの：
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,７−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
４'−[(２Ｓ)−２−シアノ−２−{[(２Ｓ)−１,４−オキサゼパン−２−イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル−３−イルメタンスルホネート、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−１,２−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(３',４'−ジフルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(６−シアノピリジン−３−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−７−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−７−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−{３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル}フェニル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(プロパン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(５−シアノチオフェン−２−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−(４'−カルバモイル−３'−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−７−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４'−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、または
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
の１つ以上、または上記のものの１つ以上のものの薬学的に許容される塩である。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物の合成方法はＰＣＴ出願公開第２０１５／１１０８２６号に開示されている（その開示はすべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【００４４】
一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は「化合物Ａ」である。化合物Ａは、本明細書で使用される場合、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミドである。IＮＳ１００７またはＡＺＤ７９８６としても知られている化合物Ａは、以下の構造式：
【化１４】
2021515006.tif 000016
を有する。
【００４５】
化合物Ａの合成方法は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０６５５号に開示されている（その開示はすべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【００４６】
化合物Ａは、遊離塩基形態で、または薬学的に許容される塩として、またはそれらの混合物として、使用され得る。特定の実施態様では、化合物Ａは遊離塩基形態である。「遊離塩基形態」とは、化合物Ａが塩の形態ではない場合をいうと解される。
【００４７】
本開示のいくつかの実施態様では、化合物Ａは薬学的に許容される塩の形態である。
【００４８】
化合物Ａの薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸を用いて形成され得る。薬学的に許容される塩は、例えば、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸から選択される無機酸を用いて形成され得る。薬学的に許容される塩はまた、例えばトリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびパラ−トルエンスルホン酸から選択される有機酸を用いて形成され得る。
【００４９】
いくつかの実施態様では、化合物Ａは、化合物Ａの遊離塩基形態の多形形態Ａである。化合物Ａの遊離塩基形態の多形形態Ａは、米国特許出願公開第２０１５／０２１０６５５号に開示されている（その開示はすべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【００５０】
いくつかの実施態様では、化合物Ａは、化合物Ａの遊離塩基形態であり、ＣｕＫα照射を使用して測定した約１２.２±０.２（°２θ）でピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。
【００５１】
いくつかの実施態様では、化合物Ａは、化合物Ａの遊離塩基形態であり、ＣｕＫα照射を使用して測定した約２０.６±０.２（°２θ）でピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。
【００５２】
いくつかの実施態様では、化合物Ａは、化合物Ａの遊離塩基形態であり、ＣｕＫα照射を使用して測定した約１２.２±０.２°および約２０.６±０.２（(°２θ）でピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。
【００５３】
いくつかの実施態様では、化合物Ａは、化合物Ａの遊離塩基形態であり、ＣｕＫα照射を使用して測定した約１２.２±０.２、約１４.３±０.２、約１６.２±０.２、約１９.１±０.２および約２０.６±０.２（°２θ）でピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。
【００５４】
本明細書で別段の定めがない限り、本明細書で提供されるＡＰＩ重量パーセントは、それぞれの遊離塩基形態に対するものである。
【００５５】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の組成物は、式（Ｉ）で示される化合物、例えば化合物Ａを、約１.０〜約３０ｗｔ％；約１.０〜約２５ｗｔ％；約１.０〜約２０ｗｔ％；約１.０〜約１５ｗｔ％；約１.０〜約１０ｗｔ％；約１.０〜約５ｗｔ％、または約１.０〜約３ｗｔ％の量で含む。
【００５６】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の組成物は、式（Ｉ）で示される化合物、例えば化合物Ａを、約１.５〜約３０ｗｔ％；約１.５〜約２５ｗｔ％；約１.５〜約２０ｗｔ％；約１.５〜約１５ｗｔ％；約１.５〜約１０ｗｔ％；または約１.５〜約５ｗｔ％の量で含む。
【００５７】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の組成物は、式（Ｉ）で示される化合物、例えば化合物Ａを、約３〜約３０ｗｔ％；約３〜約２５ｗｔ％；約３〜約２０ｗｔ％；約３〜約１５ｗｔ％；約３〜約１０ｗｔ％；または約３〜約５ｗｔ％の量で含む。
【００５８】
一の実施態様では、本明細書に記載の組成物は、式（Ｉ）で示される化合物、例えば化合物Ａを、約１ｗｔ％、約２ｗｔ％、約３ｗｔ％、約４ｗｔ％、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、約８ｗｔ％、約９ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１１ｗｔ％、約１２ｗｔ％、約１３ｗｔ％、約１４ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、約１８ｗｔ％、約１９ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２１ｗｔ％、約２２ｗｔ％、約２３ｗｔ％、約２４ｗｔ％、約２５ｗｔ％、約２６ｗｔ％、約２７ｗｔ％、約２８ｗｔ％、約２９ｗｔ％または約３０ｗｔ％の量で含む。
【００５９】
一の実施態様では、本明細書に記載の組成物は、式（Ｉ）で示される化合物、例えば化合物Ａを、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇの量で含む。さらなる実施態様では、本明細書に記載の組成物は、式（Ｉ）で示される化合物を１０ｍｇ、２５ｍｇまたは４０ｍｇの量で含む。さらにさらなる実施態様では、該化合物は化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
一の態様では、本開示は、
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩約１〜約３０ｗｔ％；
薬学的希釈剤約５５〜約７５ｗｔ％；
圧縮助剤約１５〜約２５ｗｔ％；
薬学的崩壊剤約３〜約５ｗｔ％；
薬学的流動促進剤約０.００〜約１ｗｔ％；および
薬学的潤滑剤約２〜約６ｗｔ％
を含む（ここで、該成分は合計で１００ｗｔ％になる）医薬組成物を提供する。
【００６１】
特定の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は化合物Ａの遊離塩基形態である。
【００６２】
本開示の医薬組成物は、ヒトへの経口投与に好適な固体剤形であり得る。
【００６３】
特定の実施態様では、本開示の医薬組成物は、医薬錠剤である。医薬錠剤は、例えば本明細書に記載される乾式混合／直接圧縮プロセス（実施例セクションを参照）を包含する、当業者に知られている方法を使用して調製することができる。
【００６４】
いくつかの実施態様では、医薬錠剤は、本明細書で定義されている医薬組成物を含む錠剤コアであってコーティングを含む錠剤コアを含む。いくつかの実施態様では、コーティングはフィルムコーティングである。好適なフィルムコーティングは本明細書で論じられている。
【００６５】
本開示の医薬組成物は、一の実施態様では、１つ以上の薬学的希釈剤を含む。用語「希釈剤」は、「充填剤」と互換的に使用される。
【００６６】
好適な薬学的希釈剤は、医薬製剤科学の技術分野の当業者に知られている。好適な薬学的希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、シュークロース、トレハロースおよびキシリトールが挙げられる。
【００６７】
一の実施態様では、１つ以上の薬学的希釈剤は微結晶セルロースである。微結晶セルロースは、経口錠剤およびカプセル製剤における結合剤／希釈剤であり、乾式造粒、湿式造粒および庁苦節圧縮プロセスで使用することができる。錠剤希釈剤として使用する場合の典型的な濃度は２０〜９０％である。
【００６８】
いくつかの実施態様では、本開示の医薬組成物は、２つ以上の薬学的希釈剤を含む。
【００６９】
一の実施態様では、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の薬学的希釈剤を、約４５〜約８５ｗｔ％、約４５〜約８０ｗｔ％、約４５〜約７５ｗｔ％、約４５〜約７０ｗｔ％、約４５〜約６５ｗｔ％、約４５〜約６０ｗｔ％、または約４５〜約５５ｗｔ％の量で含む。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的希釈剤は、微結晶セルロースを含む。さらにさらなる実施態様では、該製剤中のＡＰＩは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。
【００７０】
別の実施態様では、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の薬学的希釈剤を、約４５〜約８５ｗｔ％、約５０〜約８５ｗｔ％、約５０〜約７５ｗｔ％、約５５〜約８５ｗｔ％、約５５〜約７０ｗｔ％、約６０〜約８５ｗｔ％、約６５〜約８５ｗｔ％、約７０〜約８５ｗｔ％、または約７５〜約８５ｗｔ％の量で含む。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的希釈剤は、微結晶セルロースを含む。さらにさらなる実施態様では、該製剤中のＡＰＩは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。
【００７１】
一の実施態様では、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の薬学的希釈剤を、約４５ｗｔ％、約５０ｗｔ％、約５５ｗｔ％、約６０ｗｔ％、約６５ｗｔ％、約７０ｗｔ％、約７５ｗｔ％、約８０ｗｔ％または約８５ｗｔ％の量で含む。
【００７２】
特定の実施態様では、１つ以上の薬学的希釈剤は微結晶セルロースである。さらなるこのような実施態様では、１つ以上の薬学的希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、シュークロース、トレハロースおよびキシリトールを含む。
【００７３】
本明細書では、用語「崩壊剤」は、医薬製剤科学の文脈で解釈されることを意図している。したがって、崩壊剤は、例えば、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、キトサン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリシン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、またはそれらの組合せであり得る。
【００７４】
一の実施態様では、１つ以上の崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。一の実施態様における製剤において用いられる濃度（重量％）は、２％〜８％である。さらなる実施態様では、該濃度は、約２ｗｔ％、約２.５ｗｔ％、約３ｗｔ％、約３.５ｗｔ％、約４ｗｔ％または約４.５ｗｔ％である。デンプングリコール酸ナトリウムの物理的特性、したがって崩壊剤としてのその有効性は、架橋の程度、カルボキシメチル化の程度、および純度によって影響を受ける。
【００７５】
一の実施態様では、１つ以上の薬学的崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。
【００７６】
特定の実施態様では、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の薬学的崩壊剤を、約１〜約１５ｗｔ％、約２〜約１４ｗｔ％、約２〜約１３ｗｔ％、約２〜約１２ｗｔ％、約２〜約１１ｗｔ％、約２〜約１０ｗｔ％、約２〜約９ｗｔ％、約２〜約８ｗｔ％、約２〜約７ｗｔ％、約２〜約６ｗｔ％、約２〜約５ｗｔ％の量で含む。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的希釈剤は微結晶セルロースを含む。さらにさらなる実施態様では、製剤中のＡＰＩは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。
【００７７】
用語「流動促進剤」は、医薬製剤科学の文脈で解釈されることを意図している。したがって、流動促進剤は、例えば、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびタルクであり得る。
【００７８】
したがって、特定に実施態様では、１つ以上の薬学的流動促進剤（ｄ）は、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびタルクから選択される１つ以上の薬学的流動促進剤を含む。
【００７９】
一の実施態様では、流動促進剤は二酸化ケイ素である。その小さな粒径および大きな比表面積は、錠剤化およびカプセル充填などの多くのプロセスで乾燥粉末の流動特性を改善するために利用される望ましい流動特性を提供する。本明細書で使用するための典型的な二酸化ケイ素濃度は、約０.０５〜約１.０ｗｔ％の範囲である。多孔質シリカゲル粒子も流動促進剤として使用することができ、これは、いくつかの製剤にとって有利であり得、典型的な濃度は０.２５〜１％である。
【００８０】
一の実施態様では、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の薬学的流動促進剤を、約０.００〜約２ｗｔ％；約０.００〜約１.７５ｗｔ％；約０.００〜約１.５０ｗｔ％；約０.００〜約１.２５ｗｔ％；約０.００〜約１.００ｗｔ％；約０.００〜約０.７５ｗｔ％；約０.００〜約０.５０ｗｔ％；約０.００〜約０.２５ｗｔ％；または約０.００〜約０.２０ｗｔ％の量で含む。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的流動促進剤は、二酸化ケイ素を含む。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的希釈剤は、微結晶セルロースを含む。さらにさらなる実施態様では、該組成物中のＡＰＩは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。
【００８１】
一の実施態様では、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の薬学的流動促進剤を、約０.０５〜約２ｗｔ％；約０.０５〜約１.７５ｗｔ％；約０.０５〜約１.５０ｗｔ％；約０.０５〜約１.２５ｗｔ％；約０.０５〜約１.００ｗｔ％；約０.０５〜約０.７５ｗｔ％；約０.０５〜約０.５０ｗｔ％；約０.０５〜約０.２５ｗｔ％；または約０.０５〜約０.２０ｗｔ％の量で含む。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的流動促進剤は、二酸化ケイ素を含む。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的希釈剤は微結晶セルロースを含む。さらにさらなる実施態様では、該組成物中のＡＰＩは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。
【００８２】
一の実施態様では、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の薬学的流動促進剤を、約０.００〜約２ｗｔ％；０.０５〜約２ｗｔ％；０.１０〜約２ｗｔ％；０.２〜約２ｗｔ％；０.３〜約２ｗｔ％；または約０.４０〜約２ｗｔ％の量で含む。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的流動促進剤は二酸化ケイ素を含む。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的希釈剤は微結晶セルロースを含む。さらにさらなる実施態様では、該組成物中のＡＰＩは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。
【００８３】
用語「潤滑剤」は、明細書で使用される場合、医薬製剤科学の文脈で解釈されることを意図している。したがって、潤滑剤は、例えば、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセリンのベヘン酸エステルの混合物（例えば、ビベヘン酸グリセリル、トリベヘニンおよびベヘン酸グリセリルの混合物）、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、トリベヘニンおよびステアリン酸亜鉛であり得る。
【００８４】
したがって、特定の実施態様では、１つ以上の薬学的潤滑剤（ｅ）は、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセリンのベヘン酸エステルの混合物（例えば、ビベヘン酸グリセリル、トリベヘニンおよびベヘン酸グリセリルの混合物）、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、トリベヘニンおよびステアリン酸亜鉛から選択される１つ以上の薬学的潤滑剤を含む。
【００８５】
他の特定の実施態様では、１つ以上の薬学的潤滑剤（ｅ）は、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセリンのベヘン酸エステルの混合物（例えば、ビベヘン酸グリセリル、トリベヘニンおよびベヘン酸グリセリルの混合物）、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、トリベヘニンおよびステアリン酸亜鉛から選択される１つ以上の薬学的潤滑剤を含む。
【００８６】
化合物Ａを含む医薬組成物は、ステアリルフマル酸ナトリウムが潤滑剤である場合に特定の分解物を示す。表８（下記）のデータは、相対保持時間１.０３での不純物（すなわち、化合物Ａ−フマル酸塩マイケル付加付加物）が、ステアリルフマル酸ナトリウムが潤滑剤である場合にのみ存在することを示している。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、１つ以上の薬学的潤滑剤（ｅ）を含み、該潤滑剤は、ステアリルフマル酸ナトリウムではない。
【００８７】
一の実施態様では、本明細書で提供される製剤は、潤滑剤としてベヘン酸グリセロールを含む。
【００８８】
本開示の一の実施態様に従って、１つ以上の薬学的潤滑剤（ｅ）は、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはそれらの組合せを含む。
【００８９】
一の実施態様では、該潤滑剤は、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せである。
【００９０】
一の実施態様では、１つ以上の薬学的潤滑剤は、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび／または１つ以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含む。
【００９１】
一の実施態様に従って、該医薬組成物は、１つ以上の薬学的潤滑剤を、約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、１ｗｔ％〜約９ｗｔ％、１ｗｔ％〜約８ｗｔ％、１ｗｔ％〜約７ｗｔ％、１ｗｔ％〜約６ｗｔ％、１ｗｔ％〜約５ｗｔ％、約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約２.５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、約２ｗｔ％〜約８ｗｔ％、約２ｗｔ％〜約７ｗｔ％、約２ｗｔ％〜約６ｗｔ％、約２ｗｔ％〜約５ｗｔ％、約２ｗｔ％〜約４.５ｗｔ％、または約２.５ｗｔ％〜約４.５ｗｔ％の量で含む。さらなる実施態様では、該組成物中の１つ以上の薬学的潤滑剤はベヘン酸グリセロールである。さらなる実施態様では、該組成物中の１つ以上の薬学的流動促進剤は二酸化ケイ素を含む。さらなる実施態様では、該組成物中の１つ以上の薬学的崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的希釈剤は微結晶セルロースを含む。さらにさらなる実施態様では、該組成物中のＡＰＩは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９２】
別の実施態様では、１つ以上の薬学的潤滑剤（ｅ）は、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび／または１つ以上のグリセリンのベヘン酸エステルまたはそれらの混合物からなる。
【００９３】
別の実施態様では、１つ以上の薬学的潤滑剤（ｅ）は、ステアリルフマル酸ナトリウム、ジベヘン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、トリベヘニンまたはそれらの混合物からなる。
【００９４】
一の実施態様では、１つ以上の薬学的潤滑剤は、ステアリルフマル酸ナトリウムを含む。別の実施態様では、１つ以上の薬学的潤滑剤は、ステアリルフマル酸ナトリウムからなる。
【００９５】
一の実施態様では、１つ以上の薬学的潤滑剤は、１つ以上のグリセリンのベヘン酸エステル（すなわち、ジベヘン酸グリセリル、トリベヘニンおよびベヘン酸グリセリルの１つ以上）を含む。
【００９６】
一の実施態様では、本明細書で提供される製剤は、圧縮助剤を含む。さらなる実施態様では、圧縮助剤はリン酸二カルシウム・二水和物、二塩基性リン酸カルシウム・二水和物（ＤＣＰＤ）である。ＤＣＰＤは、賦形剤として、また栄養補助食品中のカルシウムおよびリンの供給源として、錠剤製剤に使用される。
【００９７】
一の実施態様では、本明細書に記載の組成物は、圧縮助剤、例えばＤＣＰＤを、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、約１８ｗｔ％、約１９ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２１ｗｔ％、約２２ｗｔ％、約２３ｗｔ％または約２４ｗｔ％を含む約１０〜約３０ｗｔ％の量で含む。さらなる実施態様では、圧縮助剤は約２０％（ｗｔ％）で存在する。
【００９８】
一の実施態様では、本明細書に記載の組成物は、圧縮助剤、例えばＤＣＰＤを、約１０〜約２５ｗｔ％、約１０〜約２０ｗｔ％、約１０〜約１５ｗｔ％、約１５〜約２５ｗｔ％、または約２０〜約２５ｗｔ％の量で含む。さらなる実施態様では、該組成物中の１つ以上の薬学的潤滑剤はベヘン酸グリセロールである。さらなる実施態様では、該組成物中の１つ以上の薬学的流動促進剤は二酸化ケイ素を含む。さらなる実施態様では、該組成物中の１つ以上の薬学的崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。さらなる実施態様では、１つ以上の薬学的希釈剤は微結晶セルロースを含む。さらにさらなる実施態様では、該組成物中のＡＰＩは化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
一の実施態様では、本明細書で提供される組成物は、錠剤であり、フィルムコーティングを有する。該フィルムコーティングは、当業者に知られている慣用方法を使用して適用することができる。機能性コーティングは、例えば、湿気侵入または光劣化に対する保護を提供するため、製剤を着色するために使用することができる。さらに、機能性コーティングは、組成物からのＡＰＩの放出を改変または制御するために使用することができる。
【０１００】
改変および制御放出コーティングは、当業者に知られており、例えば、腸溶コーティング（例えば、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸／メチルメタクリレート３０コポリマー、シェラック、およびそれらの混合物）、逆腸溶コーティング（例えば、マルトリン（maltrin）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（タイプＥｌ  ００またはＥＰＯ）の商品名で入手可能なアミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、例えば、三共株式会社（東京（日本））から入手可能なＡＥＡ（登録商標）など；およびそれらの混合物）および水不溶性ポリマーコーティング（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、中性メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、ＲＳ、およびＮＥ３０Ｄなど）、およびそれらの混合物）が挙げられる。
【０１０１】
本開示による組成物に適用することができる好適なコーティング、例えばフィルムコーティングは、フィルム形成剤、例えば糖、またはより特にフィルム形成ポリマーを含む。好適な糖衣は、当業者に周知であり、例えばシュークロースまたはラクトースを副宇ことができる。
【０１０２】
一の実施態様では、該フィルムコーティングは、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ならびに赤色酸化鉄、黄色酸化鉄および黒色酸化鉄の混合物、例えば、Ａｑｕａｒｉｕｓ  Ｐｒｉｍｅ  Ｂｒｏｗｎ  ＢＡＰ  ３１２５４２（Ashland）の商品名で販売されている混合物を含む。
【０１０３】
他の好適なフィルムコーティングは、組成物に適用する前に水および所望によりＨＰＭＣのようなセルロースエーテルおよびポリエチレングリコールのような可塑剤で希釈することができる濃縮物として市販されている。このような濃縮物としては、ColorconからのＯｐａｓｐｒａｙTMコーティング、例えば、ＯｐａｓｐｒａｙTM  Ｂｒｏｗｎ  Ｍ−１−２５０９２およびＯｐａｓｐｒａｙ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｍ−１−２２８４２が挙げられる。
【０１０４】
好適なフィルム形成剤としては、例えばフィルム形成ポリマー、例えばセルロースエーテル、エステル、およびエーテルとエステルの混合物が挙げられ、水溶性セルロースエーテルのエステル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；フィルム形成アクリルポリマー、例えばメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー；ならびにフィルム形成ビニルポリマー、例えばポリビニルアルコールまたはポリビニルアセテートフタレートを含む。いくつかの実施態様では、フィルム形成ポリマーは、水溶性フィルム形成ポリマー、特に水溶性セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（特に２〜１８ｃＰの動的粘度（２０℃の２％ｗ／ｖ溶液中で測定）を有し、例えば上記で定義したグレード１８２８、２２０８、２９０６、および特に２９１０から選択される、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）である。使用されるフィルム形成剤の量は、フィルムコーティングの所望の特性に依存し、所望の特性を達成するために必要な特定の量は、当業者によって選択され得る。一般に、フィルム形成剤は、フィルムコーティングの４０〜９０重量％、例えば、フィルムコーティングの５０〜８０重量％の量で存在する。特定の実施態様では、フィルム形成剤は、典型的には、製剤の約０.５〜５重量％で存在する。他の実施態様では、前記フィルム形成剤は、製剤の約２.５〜５重量％で存在する。
【０１０５】
所望により、フィルムコーティングは、可塑剤、着色料、分散助剤および乳白剤などのさらなる成分を含有する。可塑剤は、フィルムの可撓性および耐久性、ならびにフィルムコーティングの粘着特性を改善するために使用することができる。好適な可塑剤としては、例えば、グリセリン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、分子量２００〜５００、特に３００のポリエチレングリコール）、トリアセチン（三酢酸グリセロール）、トリグリセリド（例：ヒマシ油）、またはフタル酸エステル（例えば、ジエチルフタレート）が挙げられる。一般に、可塑剤は、使用される場合、フィルムコーティングの１〜２０重量％、例えば５〜１５重量％の量で存在する。
【０１０６】
好適な乳白剤および着色料は、周知であり、例えば、二酸化チタン、酸化第二鉄（例えば、酸化鉄）が挙げられる。
【０１０７】
好適な分散助剤としては、例えば、タルクが挙げられる。
【０１０８】
いくつかの実施態様では、フィルムコーティングは、
（ｉ）  水溶性セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に２〜１８ｃＰの動的粘度（２０℃の２％ｗ／ｖ溶液中で測定）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、５〜７ｃＰの動的粘度を有する上記で定義したグレード２９１０、１８２８、２２０８または２９０６）  ５０〜１００（例えば、５０〜８０）部；
（ｉｉ）  可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、例えば、分子量２００〜５００のポリエチレングリコール）  ０〜２５（特に５〜２０部）部；および
（ｉｉｉ）  乳白剤（例えば、二酸化チタン）、着色料（例えば、酸化鉄）および分散助剤の合計  ０〜５０（特に０〜３０）部
を含み、ここで、全ての部は、重量によるものであり、部の総計（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＝１００である。
【０１０９】
コーティングは、例えば、組成物の０.５〜１０ｗｔ％、例えば、約１〜６％、または約２〜５ｗｔ％を含み得る。
【０１１０】
本明細書で提供される組成物の１つ以上は、一の実施態様では、必要とする患者において気道の閉塞性疾患を治療するために使用される。気道の閉塞性疾患は、一の実施態様では、間欠性および持続性の両方ならびに全ての重症度の、喘息（気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息（アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む）および粉塵喘息を含む）、ならびに気道過敏症の他の原因；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支炎（感染性気管支炎および好酸球性気管支炎を含む）；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；α１アンチトリプシン欠乏症；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症（特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍療法および慢性感染症（結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を含む）を合併した線維症を含む）；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性障害および血栓性障害、および肺高血圧症；気道の炎症性および分泌性状態に関連する慢性咳嗽、および医原性咳嗽の治療を含む鎮咳作用；急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む）；通年性および季節性のアレルギー性鼻炎（神経性鼻炎（枯草熱）を含む）；鼻ポリポーシス；急性ウイルス感染症（風邪、ならびに呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）およびアデノウイルスに起因する感染症を含む）、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ならびに上記の吸気疾患状態のそれぞれの増悪である。一の実施態様では、該組成物は化合物Ａの有効量を含む。
【０１１１】
一の実施態様では、治療は、喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または粉塵喘息、特に慢性喘息または難治性喘息（例えば、遅発型喘息または気道過敏症））、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）またはアレルギー性鼻炎の治療である。
【０１１２】
本明細書で提供される組成物は、一の実施態様では、治療を必要とする気管支拡張症患者に経口投与することができる。気管支拡張症は、嚢胞性線維症の患者、または嚢胞性線維症ではない患者（しばしば「嚢胞性線維症と無関係の気管支拡張症」または「非ＣＦ気管支拡張症」と称される）におけるものであり得る。投与スケジュールは、方法の使用者、例えば処方医が決定することができる。一の実施態様では、投与は１日１回である。別の実施態様では、投与は１日２回である。別の実施態様では、投与は１日おき、週３回または週４回である。
【０１１３】
非ＣＦ気管支拡張症は、遺伝性疾患から気道異物遺残へと多岐にわたる多数の病因に起因または関連することが報告されており、全身性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような一般的な呼吸器疾患、およびサルコイドーシスのような珍しい疾患の患者に存在することが報告されている（Chang and Bilton (2008). Thorax 63, pp. 269-276（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））。
【０１１４】
気管支拡張症は、多くの疾患過程から生じる病理学的エンドポイントと見なされており、拡張した厚壁気管支を特徴とする持続性または進行性の状態である。症状は、影響を受ける肺の領域に限局した喀痰および感染の間欠性エピソードから、しばしば大量の膿性痰の持続的な毎日の喀痰までさまざまである。気管支拡張症は、他の非特異的な呼吸器症状と関連している可能性がある。理論に拘束されることを望まずに、気管支拡張症の根底にある病理学的プロセスは、炎症がプロセスの中心であるイベントまたは一連のイベントに起因する気道への損傷として報告されている（Guideline for non-CF Bronchiectasis, Thorax, July 2010, V. 65(Suppl 1)（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。式（Ｉ）で示される化合物を使用して気管支拡張症を治療する方法は、米国特許出願公開第２０１８／００２８５４１号に記載されている（これは、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【０１１５】
一の実施態様における用語「治療すること」とは、（１）様態（state）、障害または状態に苦しむ可能性があるかまたはその素因がある可能性があるが、様態、障害または状態の臨床症状または不顕性症状をまだ経験していないかまたは呈していない患者において発症する様態、障害または状態の臨床症状の出現を予防することまたは遅延させること；（２）様態、障害または状態を阻害すること（例えば、少なくとも１つの臨床症状もしくは不顕性症状の疾患の発症、または維持治療の場合にはその再発を抑止、軽減または遅延させること）；（３）状態を緩和すること（例えば、様態、障害もしくは状態、またはその臨床症状もしくは不顕性症状の少なくとも１つの退行を引き起こすこと）を含む。一の実施態様では、臨床症状は、肺の悪化および／または（４）気管支拡張症、例えば、非ＣＦ気管支拡張症の予防である。
【０１１６】
予防は、特に、気管支拡張症の以前のエピソードに苦しんでいるかまたはそうでなければ気管支拡張症のリスクが高いと考えられている人の治療に関連すると予想される。したがって、本発明の一の実施態様では、必要とする患者に気管支拡張症の予防を提供するための方法が提供される。必要とする患者は、一の実施態様では、気管支拡張症の以前のエピソードに苦しんでいるかまたは気管支拡張症と診断されるリスクが高い。この方法は、本明細書で提供される組成物の１つを患者に投与することを含む。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「肺増悪」は、患者が少なくとも４８時間呈する以下の症状のうちの３つ以上である：（１）咳の増加；（２）喀痰量の増加または喀痰粘稠度の変化；（３）喀痰膿性の増加；（４）息切れの増加および／または運動耐容能の低下；（５）疲労および／または倦怠感；（６）喀血。一の実施態様では、３つ以上の症状は、症状を示す患者に抗生物質を処方するという医師の決定をもたらす。
【０１１８】
一の実施態様では、本明細書で提供される組成物を投与することによる治療は、未治療の気管支拡張症患者における肺増悪までの時間の長さと比較して、肺増悪までの時間の長さを増加させることを含む。例えば、いくつかの実施態様では、肺増悪までの時間の長さは、未治療の気管支拡張症患者における肺増悪までの時間の長さと比較して、少なくとも約２０日増加する。他の実施形態では、肺増悪までの時間の長さは、未治療の気管支拡張症患者における肺増悪までの時間の長さと比較して、約２０日〜約１００日増加する。別の実施態様では、肺増悪までの時間の長さは、未治療の気管支拡張症患者における肺増悪までの時間の長さと比較して、約２５〜約１００日、約３０〜約１００日、約３５〜約１００日、または約４０〜約１００日増加する。他の実施態様では、増加は、未治療の気管支拡張症患者における肺増悪までの時間の長さと比較して、約２５〜約７５日、約３０〜約７５日、約３５〜約７５日、または約４０〜約７５日である。他の実施態様では、肺増悪までの時間の増加は、未治療の気管支拡張症患者における肺増悪までの時間の長さと比較して、約３０〜約６０日である。さらなる実施態様では、組成物中の化合物は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の有効量である。
【０１１９】
一の実施態様では、肺増悪間の時間の増加は、約１日、約３日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間または約６週間の増加、または少なくとも約１日、少なくとも約３日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間または少なくとも約６週間の増加を含む。別の実施態様では、増加は、約２０日〜約１００日、または約３０日〜約１００日、約２０日〜約７５日、または約２０日〜約５０日、または約２０日〜約４０日の増加を含む。さらなる実施態様では、組成物中の化合物は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の有効量である。
【０１２０】
さらに別の実施態様では、治療を必要とする患者に本明細書で提供される組成物の１つを投与することを含む、気管支拡張症、例えば非ＣＦ気管支拡張症の治療方法が提供される。一の実施態様では、化合物は１日１回投与される。治療は、治療前に患者が経験した肺増悪の割合と比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較して、肺増悪の割合を低下させることを含む。肺増悪の割合は、増悪の数を、特定の期間、例えば、１日、１週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１５か月、約１８か月、約２１か月、または約２４か月で割ることによって、算出することができる。増悪の割合の低下は、一の実施態様では、治療前に患者が経験した肺増悪の割合と比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較して、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、少なくとも約７０％の低下である。
【０１２１】
別の実施態様では、増悪の割合の低下は、一の実施態様では、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％の低下である。一の実施態様では、組成物中の化合物は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の有効量である。
【０１２２】
さらに別の実施態様では、治療を必要とする患者に、本明細書で提供される組成物の１つを投与することを含む、気管支拡張症、例えば非ＣＦ気管支拡張症の治療方法が提供される。一の実施態様では、化合物は１日１回投与される。該方法は、治療前に患者が経験した肺増悪の期間と比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較して、肺増悪の期間を減少させることを含む。肺増悪の期間減少は、約１２時間、約２４時間、約４８時間または約７２時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約７２時間、少なくとも約９６時間、少なくとも約１２０時間、少なくとも約１４４時間、または少なくとも約１６８時間の期間減少である。別の実施態様では、肺増悪の期間減少は、約６時間〜約９６時間、約１２時間〜約９６時間、約２４時間〜約９６時間、約４８時間〜約９６時間、または約４８時間〜約１６８時間の期間減少である。さらに別の実施態様では、肺増悪の期間減少は、約１日〜約１週間、約２日〜約１週間、約３日〜約１週間、約４日〜約１週間、約５日〜約１週間、または約６日〜約１週間の期間減少である。さらに別の実施態様では、肺増悪の期間減少は、約１日〜約２週間、約２日〜約２週間、約４日〜約２週間、約６日〜約２週間、約８日〜約２週間、または約１０日〜約２週間の期間減少である。
【０１２３】
期間減少は、別の実施態様では、約６時間〜約９６時間、約１２時間〜約９６時間、約２４時間〜約９６時間、約４８時間〜約９６時間、または約４８時間〜約１６８時間の減少である。
【０１２４】
一の実施態様における期間減少は、治療の間に経験した増悪の平均減少である。さらなる実施態様では、組成物は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
【０１２５】
別の実施態様では、治療を必要とする患者に、本明細書で提供される組成物を投与することを含む、気管支拡張症、例えば非ＣＦ気管支拡張症の治療方法が提供される。一の実施態様では、化合物は、１日１回、経口投与される。この実施態様では、治療は、治療前の患者の肺増悪関連入院回数と比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較して、患者の肺増悪関連入院回数を減少させることを含む。入院回数は、一の実施態様では、治療期間にわたって測定され、治療前または未治療の気管支拡張症患者における同期間と比較される。さらなる実施態様では、組成物中の化合物は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の有効量である。
【０１２６】
本明細書で提供される方法の一の実施態様では、必要とする患者に本明細書で提供される組成物の１つを投与することを含む、気管支拡張症、例えば非ＣＦ気管支拡張症の治療方法であって、治療前の患者の肺機能と比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較して、患者の肺機能を増大させることを含む、方法が提供される。一の実施態様では、組成物中の化合物は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の有効量である。
【０１２７】
一の実施態様における肺機能の増大は、スパイロメトリーによって測定される。
【０１２８】
肺機能増大は、一の実施態様では、治療前の各値と比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較して、気管支拡張薬後の１秒間の強制呼気量（ＦＥＶ1）を増加させること、強制肺活量（ＦＶＣ）を増加させること、最大呼気流速（ＰＥＦＲ）を増加させること、または２５％〜７５％のＦＶＣの強制呼気流量（ＦＥＦ２５−７５）を増加させることを含む。増加は、一の実施態様では、各値の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％である。増加は、一の実施態様では、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％または少なくとも約５０％である。さらに別の実施態様では、増加は、約５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約５％〜約３０％または約５％〜約２０％である。さらに別の実施態様では、増加は、約１０％〜約５０％、約１５％〜約５０％、約２０％〜約５０％または約２５％〜約５０％である。
【０１２９】
一の実施態様では、例えばＦＥＶ1、ＰＥＦＲまたはＦＥＦ25-75測定を介した、肺機能の評価は、治療前、例えば治療直前の患者の肺機能を、治療中の時点、治療中に取られた測定値の平均値、または治療が終了した後と比較することを含む。
【０１３０】
本明細書で提供されるように、一の実施態様では、本発明の方法による治療は、患者の肺機能を改善することを含み、ここで該肺機能はスパイロメトリーによって測定される。スパイロメトリーは、個人がどのように大量の空気を吸息または呼息するかを測定する生理学的検査である。スパイロメトリーで測定される主信号は、体積または流量であり得る。本明細書に記載の方法において、スパイロメトリー（例えば、ＦＥＶ1、ＦＶＣ、ＰＥＦＲおよびＦＥＦ25-75）による肺機能検査（ＰＦＴ）は、米国胸部学会（American Thoracic Society）（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（European Respiratory Society）（ＥＲＳ）基準に従って、例えばMilllerら（Miller et al. (2005). Standardization of Spirometry. Eur. Respir. J. 26, pp. 319-38（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））によって記載されるように、実施される。
【０１３１】
一の実施態様では、スパイロメータは、１５秒以上、例えば、２０秒以上、２５秒以上、３０秒以上、３５秒以上の間、体積を蓄積することができる。一の実施態様におけるスパイロメータは、０〜１４Ｌ・ｓ-1の間の流量で、少なくとも読み取り値の±３％または±０.０５０Ｌのいずれか大きい方の精度で、≧８Ｌの体積を測定することができる（ＢＴＰＳ）。一の実施態様では、１４Ｌ・ｓ-1でのスパイロメータの気流に対する総抵抗は、＜１.５ｃｍＨ2Ｏ・Ｌ-1・ｓ-1（０.１５ｋＰａ・Ｌ-1・ｓ-1）である。一の実施態様では、スパイロメータの総抵抗は、患者とスパイロメーターとの間に挿入されてもよいチューブ、バルブ、プレフィルターなどを含めて測定される。水蒸気の凝縮に起因する抵抗の変化を示す装置に関して、一の実施態様では、スパイロメータの精度要件は、ＢＴＰＳ（体温、周囲圧力、水蒸気で飽和）条件下で、装置からの吸気（inspiration）なしで１０分間に実行される最大８つの連続したＦＶＣ手技（maneuver）について満たされる。
【０１３２】
本明細書に記載された強制呼気手技に関して、一の実施態様では、Millerら（Miller et al. (2005). Standardization of Spirometry. Eur. Respir. J. 26, pp. 319-38（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））の表６に記載されているような範囲および精度の推奨事項が満たされている。
【０１３３】
一の実施態様では、肺機能の改善とは、強制肺活量（ＦＶＣ）、すなわち、最大吸気から最大強制努力で呼息した最大空気量の改善である。この測定値は、体温および水蒸気で飽和した周囲圧力（ＢＴＰＳ）でのリットルで表される。
【０１３４】
「強制肺活量」（ＦＶＣ）は、完全な吸気の位置から始まって完全な呼気で終わる強制呼気の間に呼息される気体の量を示し、治療効果の１つの尺度である。本明細書で提供される方法の一の実施態様では、患者の肺機能を改善することは、治療前の患者のＦＶＣと比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較して、患者のＦＶＣを改善することを含む。一の実施態様では、治療した患者のＦＶＣは、治療前の患者のＦＶＣと比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較して、約１％多い、約２％多い、約３％多い、約４％多い、約５％多い、約６％多い、約７％多い、約８％多い、約９％多い、約１０％多い、約１１％多い、約１２％多い、約１３％多い、約１４％多い、約１５％多い、約１６％多い、約１７％多い、約１８％多い、約１９％多い、約２０％多い、約２５％多い、約３０％多い、約３５％多い、約４０％多い、約４５％多い、約５０％多い、約５５％多い、約６０％多い、約６５％多い、約７０％多い、約７５％多い、約８０％多い、約８５％多い、または約９０％多い。
【０１３５】
ＦＶＣ手技は、当業者に知られている手順に従って実行することができる。簡単に言うと、ＦＶＣ手技の３つの異なるフェーズは、（１）最大呼気；（２）呼息の「ブラスト（blast）」；および（３）テストの終わり（ＥＯＴ）まで継続する完全な呼息である。手技は、閉回路法または開回路法を介して実行することができる。いずれの場合も、被験者は迅速かつ完全に吸入し、総肺気量（ＴＬＣ）で１秒未満休止する。次に、被験者は、直立姿勢を維持しながら空気を排出できなくなるまで最大限に呼息する。呼息は、肺からの空気の「ブラスト」から始まり、完全に呼息することが促される。被験者の熱心なコーチングは、最低３回の手技の間継続される。
【０１３６】
一の実施態様では、肺機能の改善は、治療直前の肺機能と比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較して、改善することである。さらなる実施態様では、肺機能の改善は、治療前の患者の１秒間の強制呼気量（ＦＥＶ1）と比較して、または未治療の気管支拡張症患者のＦＥＶ1と比較して、患者のＦＥＶ1を増加させることを含む。ＦＥＶは、強制肺活量手技の開始から所定時間（典型的には１秒、すなわちＦＥＶ1）で呼息する気体の量である（Quanjer et al. (1993). Eur. Respir. J. 6, Suppl. 16, pp. 5-40（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））。
【０１３７】
一の実施態様では、ＦＥＶ1の増加は、少なくとも約５％、例えば、約５％〜約５０％、または約１０％〜約５０％、または約１５％〜約５０％の増加である。別の実施態様では、治療した患者のＦＥＶ1は、治療前の患者のＦＥＶ1と比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較して、約１％多い、約２％多い、約３％多い、約４％多い、約５％多い、約６％多い、約７％多い、約８％多い、約９％多い、約１０％多い、約１１％多い、約１２％多い、約１３％多い、約１４％多い、約１５％多い、約１６％多い、約１７％多い、約１８％多い、約１９％多い、約２０％多い、約２５％多い、約３０％多い、約３５％多い、約４０％多い、約４５％多い、約５０％多い、約５５％多い、約６０％多い、約６５％多い、約７０％多い、約７５％多い、約８０％多い、約８５％多い、または約９０％多い。
【０１３８】
別の実施態様では、肺機能改善は、治療前の患者のＦＥＶ1と比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較して、患者のＦＥＶ1を、約２５ｍＬ〜約５００ｍＬ、または約２５ｍＬ〜約２５０ｍＬ、または約５０ｍＬ〜約２００ｍＬ増加させることを含む。
【０１３９】
一の実施態様では、肺機能改善は、治療前の患者のＦＶＣの２５％〜７５％の平均強制呼気流量（ＦＥＦ25-75）（最大中間呼気流量とも称される）と比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較して、患者のＦＥＦ25-75を改善することを含む。測定は、ＦＶＣ測定の有効性および呼気努力のレベルに依存する。ＦＥＦ25-75指数は、ＦＥＶ1およびＦＶＣの合計が最大となる一撃（the blow）から取得される。
【０１４０】
一の実施態様では、肺機能改善は、患者の最大呼気流速（ＰＥＦＲ）の改善を含む。該改善は、治療直前のＰＥＦＲと比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較しての改善である。ＰＥＦＲは、被験者が呼気することができる最速の空気速度を測定する。一の実施態様では、治療した患者のＰＥＦＲは、治療前の患者のＰＥＦＲと比較して、または未治療の気管支拡張症患者と比較して、約１％大きい、約２％大きい、約３％大きい、約４％大きい、約５％大きい、約６％大きい、約７％大きい、約８％大きい、約９％大きい、約１０％大きい、約１１％大きい、約１２％大きい、約１３％大きい、約１４％大きい、約１５％大きい、約１６％大きい、約１７％大きい、約１８％大きい、約１９％大きい、約２０％大きい、約２５％大きい、約３０％大きい、約３５％大きい、約４０％大きい、約４５％大きい、約５０％大きい、約５５％大きい、約６０％大きい、約６５％大きい、約７０％大きい、約７５％大きい、約８０％大きい、約８５％大きい、または約９０％大きい。
【０１４１】
本発明のさらに別の実施態様では、必要とする患者に、本明細書で提供される組成物の１つを投与することを含む、気管支拡張症の治療方法であって、治療が、治療前の患者のクオリティ・オブ・ライフと比較して、例えばベースライン値と比較して、患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を増大させることを含む、方法が提供される。さらなる実施態様では、組成物中の化合物は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の有効量である。
【０１４２】
一の実施態様では、患者のＱＯＬは、クオリティ・オブ・ライフ−気管支拡張症（ＱＯＬ−Ｂ）質問票によって評価される。ＱＯＬ−Ｂ質問票は、気管支拡張症を有する被験者について症状、機能および健康関連ＱＯＬを評価する有効な自己記入式患者報告アウトカム（ＰＲＯ）である（Quittner et al.  (2014). Chest 146(2), pp. 437-448；Quittner et al.  (2015) Thorax 70(1), pp. 12-20（それぞれ、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））。ＱＯＬ−Ｂには、８つのドメイン（呼吸器症状、身体機能、役割機能、感情的機能、社会的機能、活力、健康認識および治療負担）で３７の項目が含まれている。
【０１４３】
別の実施態様では、患者のＱＯＬは、レスター咳質問票（Leicester Cough Questionnaire）（ＬＣＱ）によって評価される。一の実施態様におけるＱＯＬの改善は、患者のＬＣＱスコアのベースライン（治療前）からの変化である。ＬＣＱは、気管支拡張症および咳が一般的な症状である他の状態を有する被験者においてＱＯＬで咳を評価する有効な質問票である（Murray et al. (2009). Eur Respir J. 34: 125-131（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））。ＬＣＱは、１９の項目を含んでおり、５〜１０分で完了する。各項目は、過去２週間の症状または症状の影響を７ポイントＬｉｋｅｒｔ尺度で評価する。３つのドメイン（身体的、心理的および社会的）のスコアは、各ドメインの平均値として算出される（範囲１〜７）。ドメインのスコアを合計して合計スコアを算出する（範囲３〜２１）。スコアが高いほどＱＯＬが良いことを示す。
【０１４４】
別の実施態様では、患者のＱＯＬは、セントジョージ呼吸器質問票（St. George’s Respiratory Questionnaire）（ＳＧＲＱ）によって評価される。一の実施態様におけるＱＯＬの改善は、患者のＳＧＲＱスコアのベースライン（治療前）からの変化である。セントジョージ呼吸器質問票（ＳＧＲＱ）は、慢性気流制限を有する被験者の健康関連の健康状態を測定し、定量化するように設計された５０の質問で自己記入される（Jones et al. (1991). Respir Med. 85 Suppl B 25-31; discussion 33-7（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））。ＳＧＲＱは、３つの健康ドメイン：（１）症状（呼吸器症状によって引き起こされる窮迫）、（２）活動性（運動性および身体活動に対する障害の影響）、（３）影響（雇用、個人的な健康管理、投薬の必要性などの要因に対する疾患の影響）を評価することにより、健康関連クオリティ・オブ・ライフを評価する。喘息およびＣＯＰＤの被験者において、３つのドメインの確立された尺度とよく相関することが示されている。また、ＮＣＦＢＥでの使用についても検証されている。複合合計スコアは、症状、活動性および影響のドメインスコアの合計として導出され、０が可能な限り最高のスコアであり、１００が可能な限り最悪のスコアである。４単位のスコアの低下は、一般的に臨床的に意味のあるＱＯＬの改善として認識される。
【０１４５】
本明細書で提供される気管支拡張症の治療方法の別の実施態様では、本明細書で提供される組成物の１つが必要とする患者に投与され、ここで、該方法は、治療前の患者の好中球エラスターゼ（ＮＥ）痰濃度と比較して、活性ＮＥ痰濃度を減少させることを含む。一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物を含む組成物は、経口投与によって投与される。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日おき、週２回、週３回または週４回である。さらなる実施態様では、組成物中の化合物は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の有効量である。
【０１４６】
一の実施態様では、活性ＮＥ痰濃度の減少は、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少することを含む。別の実施態様では、活性ＮＥ痰濃度の減少は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％減少することを含む。
【０１４７】
本明細書で提供される気管支拡張症の治療方法のさらに別の実施態様では、本明細書で提供される組成物の１つが該治療を必要とする患者に投与され、この方法は、Murray 2009の喀痰カラーチャート（Murray et al. (2009). Eur Respir J. 2009; 34:361-364（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））によって測定されるように、治療前の患者の喀痰の色と比較して、患者の喀痰の色を明化すること（lightening）を含む。一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物を含む組成物は、経口投与によって投与される。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日おき、週２回、週３回または週４回である。一の実施態様では、組成物中の化合物は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の有効量である。
【０１４８】
一の実施態様では、色の明化（lightening）は、単一諧調によって明るくなることである。例えば、一の実施態様では、明化は、化膿性（暗黄色（dark yellow）および／または暗緑色（dark green））から粘液膿性（淡黄色（pale yellow）および／または淡緑色（pale green））への明化である。別の実施態様では、明化は、粘液膿性（淡黄色および／または淡緑色）から粘液性（透明）への明化である。
【０１４９】
別の実施態様では、色の変化は、２諧調の明化であり、すなわち、明化は、化膿性（暗黄色および／または暗緑色）から粘液性（透明）への明化である。
【０１５０】
患者が自分自身で痰を生成できない場合、喀痰誘導が行われる。一の実施態様では、喀痰誘導は、生理食塩水の患者ネブライゼーションを介して開始される。生理食塩水の割合、例えば３％または７％または１０％または１３％は、使用者の方法選好（the user of the method's preference）に基づいて決定される。選択した生理食塩水はネブライザーに入れられ、被験者は座位またはセミファーラー位（semi-fowler position）である。一の実施態様における被験者は、ネブライゼーションの間じゅう、ノーズクリップを着用する。被験者は、ネブライザーマウスピースを通してゆっくりと深く呼吸して塩水ミストを吸入する。被験者は、急速に呼吸をするのではなく、ゆっくりと深呼吸をし、粒子の沈着を可能にするために最大吸気時に一時停止することを思い出させられる。一の実施態様におけるネブライゼーション時間は１０分である。
【０１５１】
ネブライゼーションの終わりに、被験者は、数回深呼吸し、口中の余分な唾液を飲み込み、咳をして喀痰サンプルを吐き出すことを試みるように指示される。被験者は、深く咳き込む方法（deep coughing method）および／または「ハフィング」咳法を使用して力強く咳をすることが奨励される。全ての喀痰を検体容器に入れる。回収した痰の量、例えば、１ｍＬ未満、２ｍＬ未満、または３ｍＬ未満が十分でない場合は、この手順を繰り返すことができる。
【０１５２】
一の実施態様では、本明細書で提供される組成物は、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ＧＰＡまたはＭＰＡ）の治療を必要とする患者に経口投与することができる。式（Ｉ）で示される化合物を用いるＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ＧＰＡまたはＭＰＡ）の治療方法は米国出願第１６／２６９,１９１号（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【０１５３】
ＧＰＡは、小血管の希少な全身性自己免疫性壊死性肉芽腫性炎症および全身性血管炎である（Pagnoux (2016). Eur J Rheumatol. 3(3), pp. 122-33；Schoenermarck et al. (2015). Nephrol Dial Transplant. 2015;30(Suppl1): i46-52（それぞれ、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））。最も一般的には、上気道および／または下気道、腎臓、皮膚ならびに末梢神経に影響を及ぼす。ＧＰＡの病理発生には、好中球およびＡＮＣＡが関与している。ＧＰＡを有するほとんどの患者では、ＡＮＣＡは膜結合ＰＲ３（ｍＰＲ３）に結合し、活性ＮＳＰ（ＰＲ３、ＮＥおよびＣａｔＧ）を含むＲＯＳおよびプロテアーゼの放出を伴う好中球活性化を引き起こす。この細胞外タンパク質分解活性は、ＧＰＡ患者で観察される内皮細胞の血管壊死の一因となる（Jerke et al. (2015). Kidney Int. 88(4):764-775；Kettritz (2016). Immunol Rev. 273(1): 232-248（それぞれ、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）)。
【０１５４】
治療せずに放置すると、ＧＰＡは、多臓器不全による死亡につながる重篤で進行性の疾患である（Millet et al. (2013). Ann Rheum Dis. 72(8):1273-9; Yates and Watts (2017). Clin Med (Lond). 17(1):60-64（それぞれ、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））。標準的な治療法としては、シクロホスファミドのような細胞毒性免疫抑制剤および最近ではリツキシマブと、高用量の糖質コルチコイドとの併用が挙げられる。治療にもかかわらず、疾患の再発は一般的であり（Guillevin et al. (2014). N Engl J Med. 371(19): 1771-80；Jayne et al. (2003). N Engl J Med. 2003;349(1):36-44；Pagnoux et al. (2008). N Engl J Med. 359(26):2790-2803（それぞれ、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））、死亡率は高いままである（Heijl et al. (2017). RMD open; Volume 3, Issue 1, p:e000435; Pearce et al. (2017). Rheumatology (Oxford). 56(4):589-96（それぞれ、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））。さらに、全身毒性のため、現行療法の安全域は狭い。まとめると、依然として、ＧＰＡの適切な治療について、特に寛解維持について、満たされていない高い必要性がある。この未解決の満たされていない必要性は、本発明の方法によって達成され得るような新規の治療戦略を開発する必要性を強調している。
【０１５５】
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される方法は、ＧＰＡおよび／またはＭＰＡなどであるがこれらに限定されないＡＮＣＡ関連血管炎を治療するための方法において、式（Ｉ）で示される、リソソームシステインプロテアーゼであるジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）可逆的阻害剤を使用する。理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書で提供される方法により投与される式（Ｉ）で示される化合物は、ＤＰＰ１の上流阻害を介したＰＲ３活性化の阻害を介して有益な効果を有すると考えられる。理論に拘束されることを望むものではないが、ＤＰＰ１の阻害は、好中球の脱顆粒中に放出に利用できる活性化されたＮＳＰの量を減少させる。さらにまた、ＰＲ３活性化の阻害は、次に、ＰＲ３相互作用および好中球膜表面（ｍＰＲ３）での発現の欠如をもたらす。減少したｍＰＲ３は、次に、ＰＲ３特異的ＡＮＣＡが結合することができる標的を制限し得、次に、好中球の活性化を弱める。さらに、理論に拘束されることを望むものではないが、ＭＰＡ患者の自己抗体は表面ＰＲ３に結合し、および／またはＮＳＰ放出とその後の組織損傷を刺激するため、好中球に対する化合物Ａの薬理学的効果は、ＮＳＰの活性を低下させて好中球の脱顆粒後の組織損傷を減少させることによって、ＭＰＡおよび他のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）−ＡＮＣＡ関連障害を治療し得る。
【０１５６】
炎症部位での好中球活性化の際に細胞外環境に豊富に分泌される３つのＮＳＰは、活性酸素種と組み合わせて作用して、ファゴリソソーム内に貪食された微生物の分解を助けると考えられている。放出されたプロテアーゼの一部は原形質膜の外面に活性型で結合したままであるため、可溶性ＮＳＰおよび膜結合型ＮＳＰの両方が、ケモカイン、サイトカイン、成長因子および細胞表面受容体などのさまざまな生体分子の活性を調節することができる。調節は、それぞれの生体分子を活性型に変換することによって、またはタンパク質切断により生体分子を分解することによって、生じると考えられている。分泌されたプロテアーゼは、粘液分泌を刺激し、粘液線毛クリアランスを阻害することができるが、リンパ球を活性化し、アポトーシス分子および粘着分子を切断することもできる（Bank and Ansorge (2001). J Leukoc Biol. 69, pp. 197-206；Pham (2006). Nat Rev Immunol. 6, pp. 541-550；Meyer-Hoffert (2009). Front Biosci. 14, pp. 3409-3418；Voynow et al. (2004). Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 287, pp. L1293-302（それぞれ、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）)。
【０１５７】
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される治療方法は、ＡＮＣＡ関連血管炎の治療を必要とする患者への、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物の投与を含む。一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を含む組成物は、経口投与される。一の実施態様では、該化合物は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、週２回、週３回または週４回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回経口である。
【０１５８】
本明細書で提供される治療方法の一の実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎について患者を治療することは、治療前のバーミンガム血管炎活動性スコア（Birmingham Vasculitis Activity Score）（ＢＶＡＳ）と比較して、患者のＢＶＡＳを減少させることを含む（Suppiah et al. (2011). Rheumatology 50, pp. 899-905；Mukhtyar et al (2009). “Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3) ARD 2009 68:1827（それぞれ、すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））。一の実施態様におけるこのような減少は、０への減少、すなわち、治療がＡＮＣＡ関連血管炎の寛解を達成した場合であり得る。
【０１５９】
別の実施態様では、患者の治療は、ＢＶＡＳスコアを０に維持すること、すなわち寛解を維持することを含む。ＢＶＡＳスコアは、さまざまな全身性血管炎の患者の疾患活動性を測定し、活動性血管炎の存在に起因する異常をスコアリングするSelga et al. (2006). Rheumatology 45, pp. 1276-1281（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【０１６０】
ＢＶＡＳ評価フォームは、９つのグループおよび「その他」のセクションで特徴付けられる５６の疾患項目を含む。ＢＶＡＳ評価フォームの項目は、活動性血管炎に起因する場合にのみカウントされる。可能な最大スコアは６３である。スコア０は疾患の寛解を示し、１以上のスコアは活動性疾患状態を示す（Suppiah et al. (2011). Rheumatology 50, pp. 899-905（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする））。
【０１６１】
一の実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎は顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）であり、ＭＰＡ寛解中の患者を治療するためおよび患者における寛解を維持するための方法が提供される。該方法は、該患者に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物を投与することを含む。一の実施態様では、寛解は、治療前のＢＶＡＳスコア０および治療中または治療後のＢＶＡＳスコア０によって測定される。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、該組成物は、経口投与される。さらにさらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、週２回、週３回または週４回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回である。一の実施態様では、投与は１日１回経口である。
【０１６２】
一の実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎は顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）であり、ＭＰＡ患者を治療する方法は、患者のＢＶＡＳスコアを１以上から０に減少させることを含む。該方法は、該患者に、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を含む組成物を投与することを含む。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、該組成物は、経口投与される。さらにさらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、週２回、週３回または週４回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回経口である。
【０１６３】
一の実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎は多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）であり、ＧＰＡの治療を必要とする患者におけるＧＰＡの治療方法が提供される。該患者は、例えばウェゲナー肉芽腫に特異的なバーミンガム血管炎活動性スコア（ＢＶＡＳ／ＷＧ）によって測定されるように、活動性疾患状態であっても寛解中であってもよい。Stone et al. (2001).  A disease-specific activity index for Wegener’s Granulomatosis.  Arthritis & Rheumatism 44(4), pp. 912-920（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【０１６４】
ＢＶＡＳ／ＷＧ評価フォームは、以下のものを含んでいる：（１）９つのグループに分類される３４の別個の疾患項目；（２）「その他」のセクション；（３）１５の重要な項目（すなわち、患者の生命または重要な臓器の機能に対する差し迫った脅威を構成する項目）によるアスタリスク；（４）新しい／悪いまたは持続性の疾患を示すチェックボックス；（５）スコアを合計する欄；（６）疾患状態を指定するセクション；（７）医師による疾患活動性尺度の包括的評価（ＰＧＡ）；および（８）患者識別コードおよび臨床センターに関する情報を含む管理用ボックス。ＢＶＡＳ／ＷＧ評価フォームの項目は、活動性ＷＧに起因するものであって、以前に活動性だったＷＧまたは別の病状による損傷に起因するものではない場合にのみカウントされる。ＢＶＡＳ／ＷＧには、疾患状態の定義に重要な項目と軽微な項目を組み込んだカテゴリー評価が含まれている。Stone et al. (2001). Arthritis & Rheumatism 44(4), pp. 912-920（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。４つの疾患状態は以下のとおりである：
（１）重度の疾患／フレア（重要な新しい／悪い項目の発生）、
（２）限られた疾患／フレア（軽微な新しい／悪い項目の発生）、
（３）持続性疾患（患者の前回の評価以降継続している活動性疾患を表す１以上の項目の存在）、および
（４）寛解（活動性疾患なし、すなわち、新しい／悪いおよび持続性の項目が存在しない）。
【０１６５】
ＢＶＡＳ／ＷＧスコアは、重要な項目（新しい／悪いまたは持続性のいずれか）の数に３を掛け、この数を軽微な項目の総数に加算することによって算出される。したがって、１以下の重要な「その他」の項目および１以下の軽微な「その他」の項目が存在すると想定して、最大ＢＶＡＳ／ＷＧスコアは６８である。Stone et al. (2001). Arthritis & Rheumatism 44(4), pp. 912-920（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）。
【０１６６】
活動性疾患状態の患者の場合、一の実施態様では、この方法は、治療前のウェゲナー肉芽腫症に特異的なバーミンガム血管炎活動スコア（ＢＶＡＳ／ＷＧ）スコアと比較して、患者のＢＶＡＳ／ＷＧスコアを減少させることを含む。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を含む組成物は、経口投与される。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。さらにさらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、週２回、週３回または週４回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回経口である。
【０１６７】
本明細書で提供される治療方法の一の実施態様では、該治療を必要とする患者におけるＧＰＡの治療は、ＧＰＡフレアを阻害することである。ＧＰＡフレアは、本明細書で使用される場合、一の実施態様では、１ポイント以上のＢＶＡＳ／ＷＧスコアの増加と定義される。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を含む組成物は、ＧＰＡフレアを阻害するために経口投与される。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。さらにさらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、週２回、週３回または週４回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回経口である。
【０１６８】
別の実施態様では、ＡＮＣＡ関連血管炎は多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）であり、患者は、例えば０のＢＶＡＳ／ＷＧによって示されるように、ＧＰＡ寛解状態である。一の実施態様における方法は、患者においてＧＰＡの寛解を維持することを含む。該患者は、治療前に少なくとも３０日間、６０日間、９０日間または１２０日間寛解状態であり得る。患者は、一の実施態様では、治療中および／または治療後、寛解を維持する。寛解は、一の実施態様では、治療の１日後、７日後、１４日後、３０日後、６０日後、９０日後または１２０日後に測定することができる。本明細書で提供される方法の１つで治療される患者は、一の実施態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、シクロホスファミド、またはステロイド（例えば、グルココルチコイドなどのコルチコステロイド）によるＧＰＡ治療を受けたことがあるかまたは現在受けている。一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、該組成物は経口投与される。さらにさらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、週２回、週３回または週４回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回経口である。一の実施態様では、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、例えば１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは４０ｍｇで、１日１回経口投与される。別の実施態様では、化合物Ａは４０ｍｇで１日１回経口投与される。
【０１６９】
本開示の治療方法は、ＧＰＡ寛解中の患者を治療して該寛解を維持するために使用することができる。別法として、本開示の方法は、患者の寛解に影響を与えるために、活動性ＧＰＡを有する患者を治療するために使用され得る。
【０１７０】
いくつかの実施態様では、治療効果は、本明細書で提供される方法の１つを介して治療されていない患者と比較して、再発の欠如、または再発の遅延によって定義される。再発は、重度の再発であっても軽度の再発であってもよい。重度の再発は、以下のことを伴う疾患の再発または悪化と定義される：（１）ＢＶＡＳ／ＷＧ＞０および少なくとも１つの主要臓器の関与、（２）生命を脅かす症状、または（３）（１）と（２）の両方。軽度の再発は、ＢＶＡＳ／ＷＧ＞０を伴い、重度の再発には対応しないが、軽度の治療強化を必要とする、疾患の再発または悪化と定義される。
【０１７１】
有効性の他の尺度には、フレアの割合、再発までの時間、血管炎損傷指数（ＶＤＩ）のベースラインからの変化、コルチコステロイド総経口用量およびコルチコステロイド経口使用期間に基づく全身コルチコステロイド使用、ならびに、例えばショートフォーム健康調査質問票（ＳＦ−３６）スコア（以下で説明）によって測定されるクオリティ・オブ・ライフのベースラインからの変化が含まれる。
【０１７２】
ＶＤＩは、全身性血管炎における損傷の標準化された臨床的尺度である。Exley et al. (1997), Arthritis Rheum. 40(2):371-80（その全体として出典明示により本明細書の一部とする）を参照。ＶＤＩは、次のように１０の臓器系および１つの一般的なカテゴリーを含む１１のグループに分けられた６４項目の損傷の有無を記録する：（１）筋骨格の損傷；（２）皮膚の損傷；（３）耳、鼻および喉の損傷；（４）肺の損傷；（５）心血管の損傷；（６）腎臓の損傷；（７）胃腸の損傷；（８）末梢血管の損傷；（９）眼球の損傷；（１０）神経精神医学的損傷；（１１）その他の損傷。
【０１７３】
ＶＤＩスコアは、損傷項目の単純な合計であり、累積的な、すなわち以前にスコア付けされたすべての項目は、その後の各評価に持ち越されるので、安定したままであるか、または増加することしかできない。
【０１７４】
本明細書で提供される治療方法の別の実施態様では、該治療を必要とする患者の治療は、治療前の患者のショートフォーム健康調査質問票（ＳＦ−３６）スコアと比較して、患者のＳＦ−３６スコアを改善することを含む。ＳＦ−３６は、８つのスケール：身体機能（ＰＦ）、日常役割機能（身体）（role physical）（ＲＰ）、体の痛み（ＢＰ）、全体的健康感（ＧＨ）、活力（ＶＴ）、社会生活機能（social function）（ＳＦ）、日常役割機能（精神）（role emotional）（ＲＥ）、および心の健康（ＭＨ）を測定する。例えば、Lins and Carvalho (2016). SAGE Open Medicine 4, pp. 1-12（すべての目的のためにその全体として出典明示により本明細書の一部とする）を参照。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を含む組成物は、経口投与される。さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。さらにさらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、週２回、週３回または週４回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回経口である。
【０１７５】
本明細書で提供されるＡＮＣＡ関連血管炎の治療方法の別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物は必要とする患者に投与される。該方法は、治療前の患者の白血球内プロテイナーゼ３（ＰＲ３）活性と比較して、白血球内ＰＲ３活性を低下させることを含む。さらなる実施態様における式（Ｉ）で示される化合物は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、該組成物は、治療を必要とする患者に経口投与される。さらにさらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、週２回、週３回または週４回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回経口である。
【０１７６】
一の実施態様では、ＰＲ３活性は、患者の全血から得られる白血球（例えば、好中球）内で測定される。別の実施態様では、ＰＲ３活性は、患者の痰から得られる白血球（例えば、好中球）内で測定される。一の実施態様では、減少は、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％である。別の実施態様では、ＰＲ３活性の減少は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％の減少を含む。一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、該組成物は、経口投与される。さらにさらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、週２回、週３回または週４回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回経口である。
【０１７７】
本明細書で提供される治療方法の別の実施態様では、該治療を必要とする患者の治療は、該患者に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を投与すること、および、治療前のプロテイナーゼ３の好中球細胞表面発現と比較して、患者のプロテイナーゼ３の好中球細胞表面発現を減少させることを含む。一の実施態様では、減少は、ＰＲ３好中球細胞表面発現を約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させることを含む。別の実施態様では、プロテイナーゼ３細胞表面発現の減少は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少させることを含む。一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施態様では、該組成物は、経口投与される。さらにさらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、週２回、週３回または週４回である。さらにさらなる実施態様では、投与は１日１回である。したがって、一の実施態様では、該組成物は１日１回経口投与される。
【０１７８】
ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ＧＰＡまたはＭＰＡ）の治療方法の別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物は、治療を必要とする患者に投与され、ここで、該方法は、治療前の患者の血中の好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）活性と比較して、患者のＮＳＰ活性を減少させることを含む。一の実施態様における式（Ｉ）で示される化合物は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、該組成物は、経口投与される。一の実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、週２回、週３回または週４回である。さらなる実施態様では、投与は１日１回である。さらなる実施態様では、投与は１日１回経口である。さらにさらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は化合物Ａである。ＮＳＰは、好中球エラスターゼ（ＮＥ）、プロテイナーゼ３（ＰＲ３）および／またはカテプシンＧ（ＣａｔＧ）であり得る。一の実施態様では、ＮＳＰ活性の減少は、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％の減少である。別の実施態様では、ＮＳＰ活性の減少は、ＮＳＰ活性を少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少させることを含む。
【０１７９】
本明細書で提供されるＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ＧＰＡまたはＭＰＡ）の治療方法のさらに別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む本明細書で提供される組成物は、該治療を必要とする患者に投与され、ここで、該方法は、治療前の患者のＡＮＣＡ血中濃度と比較して、患者のＡＮＣＡ血中濃度を減少させることを含む。一の実施態様では、該組成物は、経口投与によって投与される。一の実施態様における式（Ｉ）で示される化合物は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、ＡＮＣＡ血中濃度は、患者の血漿または血清中にて測定される。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、週２回、週３回または週４回である。一の実施態様では、投与は１日１回経口である。
【０１８０】
一の実施態様では、該方法は、患者のＡＮＣＡ血中濃度を約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させることを含む。別の実施態様では、ＡＮＣＡ血中濃度の減少は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少させることを含む。一の実施態様では、ＡＮＣＡ血中濃度は、患者の血漿または血清中にて測定される。
【０１８１】
一の実施態様では、ＡＮＣＡ抗体濃度の減少は、治療前のＰＲ３ＡＮＣＡ抗体濃度と比較して、患者におけるＰＲ３ＡＮＣＡ抗体濃度を減少させることを含む。別の実施態様では、ＡＮＣＡ抗体濃度の減少は、治療前のＭＰＯＡＮＣＡ抗体濃度と比較して、患者におけるＭＰＯＡＮＣＡ抗体濃度を減少させることを含む。
【０１８２】
本明細書で提供されるＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ＧＰＡまたはＭＰＡ）の治療方法のさらに別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む本明細書で提供される組成物は該治療を必要とする患者に投与され、ここで、該方法は、治療前の患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞の数と比較して、患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞の数を減少させることを含む。式（Ｉ）で示される化合物は、一の実施態様では、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。一の実施態様では、該組成物は、経口投与によって投与される。さらなる実施態様では、投与は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、週２回、週３回または週４回である。一の実施態様では、投与は１日１回である。別の実施態様では、投与は１日１回経口である。
【０１８３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、本明細書に記載の方法の１つにより、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ＧＰＡまたはＭＰＡ）の治療に使用されるさらなる化合物と併せて投与することもできる。
【０１８４】
該さらなる化合物は、ＡＮＣＡ関連血管炎の治療のために、式（Ｉ）で示される化合物を含む組成物と、同時に、連続して、または混合して投与される。
【０１８５】
該さらなる化合物は、一の実施態様では、抗ＴＮＦα抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴルおよびゴリムマブである。さらなる実施態様では、抗ＴＮＦα抗体はインフリキシマブである。
【０１８６】
該さらなる化合物は、別の実施態様では、抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、トシツモマブおよびウブリツキシマブである。さらなる実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。
【０１８７】
さらに別の実施態様では、該さらなる化合物は、ステロイドである。さらなる実施態様では、ステロイドはコルチコステロイドである。さらにさらなる実施態様では、該さらなる化合物はグルココルチコイドである。
【０１８８】
さらに別の実施態様では、該さらなる化合物は、単独の、または１つ以上のグルココルチコイドと組み合わせたシクロホスファミド（ＣＹＣ）である。
【０１８９】
一の併用療法実施態様では、本開示の組成物は、上記で提供されたものの１つ以上から選択される１つ以上のさらなる活性成分と同時にまたは連続して投与される。例えば、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、ＡＮＣＡ関連血管炎治療用医薬として使用するためのさらなる医薬組成物と同時にまたは連続して投与され得る。該さらなる医薬組成物は、患者がすでに処方され得る医薬（例えば、既存の標準治療薬）であり得、それ自体、上記で定義されたものから選択される１つ以上の有効成分を含む組成物であり得る。
【実施例】
【０１９０】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに例示される。しかしながら、これらの実施例は、上記の実施態様と同様に、例示的なものであり、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないことに留意すべきである。
【０１９１】
実施例１  −  化合物Ａを含むフィルムコーティング錠剤の製造
フィルムコーティング錠剤は、乾式造粒プロセス、それに続く打錠成型を用いて製造される。次いで、錠剤を、コーティング賦形剤を精製水に懸濁させたヒプロメロース系フィルムコートでコーティングする。製造に有機溶剤は使用しない。
【０１９２】
コア錠剤製造プロセスの簡単な要約、およびコーティングプロセスの要約を以下に示す。化合物Ａを、微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム・二水和物、デンプングリコール酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素と乾式ブレンドする。化合物Ａは、必要に応じて、分注する前に塊を取り除くことができる。化合物Ａの量は純度に対して補正され、微結晶性セルロースを犠牲にしてそれに応じて配合が調整される。
【０１９３】
ブレンドは、共粉砕され、次いで、顆粒内ベヘン酸グリセリルと乾式ブレンドされる。潤滑剤は、最初の乾式ブレンド工程から除外された同量の微結晶セルロースと一緒に充填することができる。
【０１９４】
潤滑剤処理した乾燥ブレンドをローラー圧縮することによってリボンを製造する。続いて、該リボンを顆粒に粉砕する。該顆粒を顆粒外のベヘン酸グリセリルとブレンドした後、錠剤コアに圧縮する。
【０１９５】
最後に、錠剤コアを、非機能性の美的フィルムコートでコーティングする。該フィルムコーティング混合物は、適切なサイズの容器内で混合しながら、コーティング賦形剤を精製水に加えることによって調製される。スプレープロセスパラメータは、錠剤あたりの目標重量増加を達成するために、プロセス全体で調整することができる。完了すると、錠剤を乾燥し、適切なバルク容器に放出させる。
【０１９６】
錠剤コア中の賦形剤および対応する標準を以下の表１に要約する。
【０１９７】
【表１】
2021515006.tif 000017
【０１９８】
錠剤コーティングに含まれる賦形剤およびそれらの対応する標準を表２に要約する。これらは、独自の混合物（composite）、例えばＡｑｕａｒｉｕｓ  Ｐｒｉｍｅ  ＢＡＰ３１２５４２として加えることができる。
【０１９９】
【表２】
2021515006.tif 000018
【０２００】
実施例２  −  化合物Ａとの賦形剤適合性
賦形剤適合性実験は、２つ以上のレベルの定性的因子を有する線形Ｄ最適設計として設計された。これらの実験で使用した製剤は、直接錠剤に圧縮することができる。乾式処理については、３つの因子、つまり２成分充填剤組合せ（binary filler combination）、崩壊剤の選択、および潤滑剤の選択を評価した。以下に示す実験計画（表３を参照）では、ＨＰＭＣ系フィルムコートおよびコロイド状二酸化ケイ素添加の効果をリピートコーナー（repeat corners）を使用して評価した。
【０２０１】
賦形剤適合性のために、２種類の異なる充填剤組合せ、すなわち、リン酸二カルシウム・二水和物（ＤＣＰＤ）と組み合わせた微結晶セルロース（ＭＣＣ）、およびＭＣＣと組み合わせたマンニトール（ＭＡＮ）を選択した。
【０２０２】
この研究では、３つの崩壊剤を評価した：（ｉ）クロスカルメロースナトリウム（内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはＮａＣＭＣ）、（ｉｉ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、および（ｉｉｉ）デンプングリコール酸ナトリウム（ＮａＳＧ）。同様の崩壊力を得るために崩壊剤の量を変えた。
【０２０３】
潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）およびステアリルフマル酸ナトリウム（ＮａＳＦ）をベヘン酸グリセリルと比較した。同様の潤滑効果を得るために、潤滑剤の量を変えた。
【０２０４】
化合物Ａの凝集性（cohesive nature）のために、高薬物負荷製剤について流動促進剤を評価した。したがって、この研究にはコロイド状二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を含んだ。２つの実験の錠剤を、世界的に受け入れられる３つの酸化鉄を含有するフィルムコートでコーティングした。
【０２０５】
【表３】
2021515006.tif 000019
【０２０６】
【表４】
2021515006.tif 000020
【０２０７】
Ｎ１（表４）は当初第一選択と考えられていたため、一リピートコーナーとして使用され、そのリピート実験はフィルムコーティングされた。Ｎ５はＮ１の反対であり、もう一方のリピートコーナーとして使用した。
そのリピート実験にコロイド状二酸化ケイ素を添加した。最後に、高薬物負荷の改変Ｎ１製剤をローラー圧縮（ＲＣ）して、その製造ルートを使用することの影響がないことを確認した。
【０２０８】
使用した加速安定性プログラムを以下の表５に示す。すべての条件において参照として純粋な原薬を含んだ。
【０２０９】
【表５】
2021515006.tif 000021
【０２１０】
結果
試験した錠剤中の製剤は、すべての試験条件において、純粋な原薬（すなわち、化合物Ａ）よりも著しく速い速度で分解する。したがって、すべての賦形剤間に不適合性があるが、一部の賦形剤は他の賦形剤よりも分解を加速する。これは図２に示されている。ここでは、５０／７５で４５日間保存された錠剤を、同じ条件で保存された純粋な原薬および同じ原薬バッチから新たに調製された標準溶液と比較している。クロマトグラムは、分解の順に積み重ねられている（わかりやすくするためにわずかにシフトさせている）。
【０２１１】
ほとんどの分解が、潤滑剤としてＮａＳＦを含有するバッチＮ７で見られる。ほとんどの分解ピークが他のバッチよりも大幅に大きく、１つのピークは他のバッチには存在しなかった。このピークは、ＮａＳＦと化合物Ａの間の特定の非適合性に関連している可能性がある。Ｎ１もＮ４よりもわずかに多く分解されるが、安定性に関する原薬と新たに調製された標準との間にほとんど違いはない。
【０２１２】
７０／７５で２１日間保存されたバッチからのデータは、二次分解を含む極端なレベルの分解を示し、したがって、そのデータは、賦形剤の相対的安定性についての結論を引き出すために使用されなかった。しかしながら、他の条件からの一般的な傾向はまだ見られる。７０／ＸＸでは、分解プロファイルは他の条件とは大幅に異なって見えた。これは、特定の理論に拘束されることを望まずに、化合物Ａの物理的形態変化に関連すると考えられる。５０／ＸＸおよび７０／７５で見られる分解プロファイルは、５０／７５および６０／４０のものと一致したので、原薬は、少なくとも研究期間中、これらの条件で物理的に安定していたと考えられる。これに基づいて、７０／ＸＸデータは保存可能期間予測モデルから除外された。
【０２１３】
２メガパスカル（ＭＰａ）を超える錠剤引張強度（ＴＳ）が、１５０ＭＰａをはるかに下回る圧縮圧力（ＣＰ）で達成された（表６）。すべてのバッチの正規化された圧縮圧力（ＣＰnorm）は１００ＭＰａ未満であり、優れている。最後に、質量変動はすべて１.５％未満であり、ほとんどが１％ＲＳＤ未満である。しかしながら、これらの値は、ローラー圧縮も含む最適な製剤およびプロセスでは大幅に変化する。
【０２１４】
【表６】
2021515006.tif 000022
【０２１５】
５つの異なるピークが５つの異なる条件でモニターされた。しかしながら、上記のように、形態Ｂへの高可能性変換に基づいて、７０／ＸＸ条件は除外された。全体として、ベヘン酸グリセリルを含有する錠剤中の化合物Ａは、ステアリン酸マグネシウムよりもわずかに分解が少ないようである。
【０２１６】
ＭＣＣ／ＤＣＰＤは、多湿条件ではわずかに有利であり得るが、ＭＡＮ／ＭＣＣは、乾燥した条件で有利であった。しかしながら、違いはわずかであったため、圧縮特性によって充填剤の最終的な選択が決まった。
【０２１７】
ある条件では、Ｌ−ＨＰＣは安定性が低いように見え、他の条件では、ＮａＣＭＣであった。したがって、ＮａＳＧは化学的適合性の観点から最適であるように思われる。
【０２１８】
Ｎ１０は、Ｎ１と直接比較して、製剤の安定性に対するＨＰＭＣ系フィルムコートの効果を評価することができる。Ｎ１１をＮ５と直接比較して、コロイド状二酸化ケイ素の効果を評価することができる。Ｎ１２はＮ１に基づいていたが、ローラー圧縮され、１.２５％ではなく２５％の薬物負荷が含まれていた。したがって、そのバッチの主な目的は、提案された製造ルートが高薬物負荷製剤に対して実行可能であることを確認することであった。
【０２１９】
重回帰（ＭＬＲ）分解モニタリング
安定性条件は、温度、湿度、および選択された賦形剤に基づいて分解を決定するために、実験計画法で選択された。したがって、該データは多重線形回帰（ＭＬＲ）を使用して評価された。７０／ＸＸで４５日間保存するとフォームが変更される可能性があるため、そのデータは除外された。Ｎ１０、Ｎ１１およびＮ１２からのデータと同様に、上記の評価ではＮ１およびＮ５からの変化は取るに足らないものではないことが示されたためである。
【０２２０】
５つの分解生成物についてのＭＬＲモデルからのスケーリングおよび中心化した係数を図３に示す。要するに、ＧｌｙＢｅｈはＭｇＳｔよりも良好に見えるが、最も重要な選択はＮａＳＦから離れることである。湿度は大きな問題ではないが、温度が上昇すると分解が大きくなる。
【０２２１】
保存可能期間予測
賦形剤と化合物Ａとの間の化学的非適合性は、式１に示される修正アレニウス式を使用して評価した。このアプローチは、異なる保存条件における仕様限界までの時間を使用して、他の条件における保存可能期間を予測する（表７を参照）。
【数１】
2021515006.tif 000023
式中、ｋは分解生成物の分解速度定数であり、ｋ0は前指数因子であり、Ｔは絶対温度（ケルビン単位）であり、Ｅaは分解の活性化エネルギーであり、Ｒはユニバーサルガス定数であり、ｂは湿度感度であり、係数およびＨrは相対湿度である。
【０２２２】
表７に示される結果は、計算から７０／ＸＸデータを除外することによって生成された。さらに、信頼できないと判断されたモデルは、示された結果から無視された。例えば、ＲＲＴ０.９１ピークに対して信頼できるモデルを作成することはできなかった。しかしながら、その分解生成物はどの実験でも最大ではなかったため、保存可能期間を制限する可能性は低い。表７の情報をＭＬＲでさらに評価し、各賦形剤が製剤保存可能期間に与える影響を理解した。モデルは、０．９６のＲ2および０.５２のＱ2を提供した。係数プロットを図４に示す。このモデルは、化合物Ａの化学的安定性の点でＧｌｙＢｅｈがＭｇＳｔよりも安全な選択である上記の結果をサポートしている。
【０２２３】
【表７】
2021515006.tif 000024
【０２２４】
本明細書に記載の分解ピークは、おそらく、以下の表８に従って割り当てることができる。ジアステレオ異性体ＡＺ１３７０３９７８および二量体ＡＺ１３７８５４８９は、賦形剤適合性研究で有意に変化しなかったため、本明細書では説明しない。
【０２２５】
【表８】
2021515006.tif 000025
【０２２６】
錠剤化性能データが収集された。得られたモデルは非常に良好で、回帰係数（Ｒ2）は０.９８、相互相関係数（Ｑ２）は０.９０であった。結果は、ＭＣＣ／ＤＣＰＤがＭＡＮ／ＭＣＣよりも好ましく、Ｌ−ＨＰＣおよびＮａＳＦがそれぞれ崩壊剤および潤滑剤に対して最悪の結果となったことを示している。
【０２２７】
実施例３  −  定量的製剤の開発
化合物Ａの性能に対する賦形剤の範囲および１つの重要なプロセスパラメータの影響を評価するために、一部実施要因実験（Fractional Factorial Resolution）ＩＩＩの実験計画が設定された（表９）。これらの実験で使用した材料を表１０に示す。
【０２２８】
【表９】
2021515006.tif 000026
【０２２９】
【表１０】
2021515006.tif 000027
【０２３０】
薬物負荷
化合物Ａの可能な用量範囲は５ｍｇ〜６５ｍｇであり、したがって、薬物負荷は、その範囲に対応するように選択され、１.２５％〜１６.２５％に換算された。原薬の量は、１：１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の水分含有量を除いて、純度について補正されなかった。８.７５％の中心点レベルが選択された。
【０２３１】
２成分充填剤レベル（Binary filler level）
一次充填剤である微結晶セルロースは、組成における他のすべての変化を説明するために自由に変化させることができた。二次充填剤である二塩基性リン酸カルシウム・二水和物は、１５％〜２５％の間で変化した。これらのレベルは、各製剤の降伏圧力およびひずみ速度感受性がそれぞれ１１０〜１６０ＭＰａおよび２％〜２５％になるように選択された。微結晶セルロースの最大量および最小量は、それぞれ７６％および４７％であった。
【０２３２】
崩壊剤の量
崩壊剤の量は、医薬賦形剤の使用説明書に基づいた、すなわち、製剤に使用される通常の濃度は２％〜８％の間である。多くの場合、使用される濃度は約４％であるが、多くの場合２％で十分である。したがって、２％が低レベルとして選択され、４％が中心点として選択された。対称性に基づいて、６％が高レベルに使用された。
【０２３３】
流動促進剤の量
分解に対する流動促進剤の効果は実施例２からは明らかではなかったが、化合物Ａとコロイド状二酸化ケイ素との間の非適合性の兆候が認められた。このため、低レベルは０％に設定した。実施例２の適合性研究では、０.２５％のＳｉＯ2が使用されたため、このレベルが中心点として選択された。実施例２では、コロイド状二酸化ケイ素、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（Cabot Corp., Boston, MA, USA）が使用されたが、この実験では、取り扱いを改善するために二酸化ケイ素Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４ＦＰが選択された。対称性の理由から、上位レベルの０.５％が選択された。
【０２３４】
潤滑剤の量
実施例２において、２％のベヘン酸グリセリルは、１.２５％の薬物負荷を含む直接圧縮製剤を潤滑するには不十分であることが認められた。十分な量の潤滑剤を使用した場合にベヘン酸グリセリルで見られる安定性の利点が低下しないことを確認するために、３％のベヘン酸グリセリルを使用する追加の実験が行われた。３％が低レベルの潤滑剤として選択された。原薬は非常に粘着性であるため、薬物負荷が高いほど潤滑が必要になるため、上位レベルとして５％を選択し、中心点として４％を使用した。
【０２３５】
フィルムコートの量
実施例３のコーティング実験では、４.８ｍｇ／ｃｍ2に相当する３％のコーティング固体の総量が選択された。
【０２３６】
プロセスパラメータの変動
製剤プロセスがどのように相互作用するかを理解するために、圧縮力を変化させた。Ｖｅｃｔｏｒ  ＴＦＣ−Ｌａｂｏローラー圧縮機の適切な範囲は４ＭＰａ〜８ＭＰａである。
【０２３７】
実験計画の評価
実験計画は、多重線形回帰（ＭＬＲ）を使用して、以下に論じられる応答に関して評価された。主に線形係数のみが評価されたが、上記で説明したように、一部実施要因実験計画は相互作用係数も評価することができる。安定性データは、縮小実験計画法を使用して評価された。
【０２３８】
走査型電子顕微鏡
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を、中心点バッチの１つ、すなわちＮ１１からのすべてのステップについて収集した。Ｃｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ  １０８  Ａｕｔｏｇｏｌｄスパッタリング装置は、金で材料をコーティングした。画像は、Ｅｖｅｒｈａｒｔ  Ｔｈｏｒｎｌｅｙ（ＳＥ）検出器を備えたＦＥＩ  Ｑｕａｎｔａ  ２００走査型電子顕微鏡を用いて撮影した。
【０２３９】
ロール圧縮の特性評価
リボンの特性評価
代表的な二次ブレンドの真密度は、ＡｃｃｕＰｙｃ  １３３０を使用して二重に決定した。リボンのエンベロープ密度は、ＧｅｏＰｙｃ  １３６０  Ｅｎｖｅｌｏｐｅ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して測定した。分析は、次の設定を使用して二重に行った：
・サンプルの量：  約２ｇ
・サンプルチャンバーの直径：  ２５.４ｍｍ
・サイクル数：  ７
・圧密力：  ５１Ｎ
・換算係数：  ０.５１５３ｃｍ3／ｍｍ
【０２４０】
材料の残りの適合性の良好な測定基準であるリボンの相対密度は、リボンエンベロープ密度を代表的な二次ブレンドの真密度で割ることによって算出した。
【０２４１】
細粒（fines）の量
細粒の基本的な測定値は、リボンをローラー圧縮機から２ｍｍメッシュ上に収集することによって決定された。リボンはスクリーン上にちりばめられ、メッシュを通過するすべてのものが計量され、細粒と称した。これを、ローラー圧縮機を排出される材料の総量と比較した。
【０２４２】
顆粒の特性評価
ローラー圧縮プロセスによってもたらされる密度増加の尺度として、二次ブレンドのかさ密度を最終ブレンドのかさ密度と比較した。かさ密度はＵＳＰに従って決定した。
【０２４３】
顆粒サイズ分布
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK）レーザー回折分析器を、粒度分布（ＰＳＤ）測定に使用した。サンプル調製は、分散ユニットに配置する前に、測定トレイにサンプル１ｇを静かに加えることによって行った。各サンプルに対して３つの測定を行い、Ｍａｌｖｅｒｎソフトウェアで平均ｄ[０.１]、ｄ[０.２]、ｄ[０.５]、ｄ[０.８]およびｄ[０.９]を算出した。さらに、サイズ分布の幅の測定基準としてスパンを算出した。
【０２４４】
流動性の決定
透過性
粉末床全体の圧力降下を測定するために、Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＦＴ４  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ（Freeman Technology, Tewkesbury, UK）を使用した。測定は、１〜３０ｋＰａの法線応力を増加させ、２ｍｍ／秒の一定の気流速度で行った。各垂直応力で、気流速度が２ｍｍ／秒で平衡に達した後、圧力降下を粉末床で測定した。加えられた法線応力の関数として粉末床全体の圧力降下をプロットする散布図を作成した。データの解析は、ＦＴ４データ解析ソフトウェアで行った。
【０２４５】
壁摩擦角
壁摩擦試験は、ＦＴ４  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを使用して、減少パターンでサンプルに壁法線応力を加えることによって行われる。測定を開始する前に、ブレードを使用してサンプルを調整し、局部応力および過剰な空気を取り除く。その後、ベント付き金属ピストンが上から圧力をかけ、粉末床を圧縮する。最後に、溝の深さが１.２μｍのステンレス鋼のプレートを備えた金属ピストンが、回転しながら粉末サンプルを圧縮して摩擦抵抗を測定する。負荷は１ｋＰａから１５ｋＰａまで変化した。壁摩擦ディスクの粗さはＲａ  １.２μｍであった。３０°以上の角度は粘着性であると見なされる。１５°よりも大幅に小さい角度では、ローラー圧縮中のグリップが不十分になり得、打錠成型中の圧縮特性が低下し、大幅な過潤滑に関連する場合は溶出問題が発生する可能性がある。
【０２４６】
質量流量
質量流量は、Ｅｒｗｅｋａ  ＧＴＢフローテスターで測定した。フローテスターは、ホッパーから一定期間（秒）排出される粉末の事前定義された量（ｇ）を測定する（Erweka GmbH, Heusenstamm, Germany）。１０ｍｍのオリフィスを使用した。試験時間は、スターラー設定２で１０秒に設定した。典型的には、打錠成型中の適切なダイ充填には、５ｇ／秒以上の値が必要である。
【０２４７】
製剤の特性評価
圧縮特性
圧縮特性は、Ｅｒｗｅｋａ  ＭｕｌｔｉＣｈｅｃｋ  Ｔｕｒｂｏ  ３を使用して決定した。
【０２４８】
溶出
溶出は、最初はすべてのバッチについて決定したが、安定性保存の間（during stability storage）は表９に従って決定した。
【０２４９】
分解
アッセイおよび有機不純物は、最初はすべてのバッチについて決定したが、安定性保存の間は表９に従って分解を決定した。
【０２５０】
結果
当初、ローラー圧縮機は、表面が鋸歯状のパンチタイプのロールを備えていたが、ダイタイプのロールは表面が滑らかだった。滑らかなロールのグリップが不十分だったため、ローラー圧縮が機能しなかった。そこで、滑らかなパンチタイプのロールを、表面が鋸歯状のものに変更し、実験計画全体をそのセットアップで完了した。最初の２つの実験を再実行したが、ここではＮ５およびＮ８と称した。
【０２５１】
ローラー圧縮の特性評価
ローラー圧縮プロセスは、各バッチのエンベロープ密度（ＥＤ）を決定し、次にリボンの相対密度（ＲＤ）をコンピュータ処理することによって研究した。
【０２５２】
プロセスをスケールアップするときの充填量を理解するために、粉末および顆粒のかさ密度（それぞれ、ＰＤＢおよびＧＢＤ）を決定した。しかしながら、密度増加値（ＤＩ）は、ローラー圧縮ユニット操作中の材料の高密度化の尺度としても算出した。バッチＮ１は非常に最小限の高密度化として際立っているが、Ｎ６ではかさ密度が７５％増加した。Ｎ１１は、他の２つの中心点と比較して明らかな外れ値です。
【０２５３】
最後に、ローラー圧縮ユニット操作後に残っている細粒の量を決定した。バッチ間の細粒の違いは関連尺度であると考えられているが、サイドシールの摩耗に起因して、この研究で使用した小規模装置からの全体的な細粒レベルはより大きい。
【０２５４】
流動性の決定
最終ブレンドの流動性は、３つの異なる方法論を使用して分析した（表１１）。透過性は最終ブレンドの凝集特性の尺度であるが、壁摩擦角はブレンドの粘着性を決定する。最後に、質量流量はブレンドの流動性の直接的な尺度である。
【０２５５】
【表１１】
2021515006.tif 000028
【０２５６】
製剤の特性評価
最も関連性のある物理的な錠剤特性を表１２に示す。ＣＰｎｏｒｍは、引張強度が２.０ＭＰａの錠剤を製造するために必要とされる圧縮圧力の概算である。質量変動は、１０錠の重量の相対標準偏差である。表１２のデータから明らかなように、すべてのバッチの質量変動は１.０％以下である。
【０２５７】
【表１２】
2021515006.tif 000029
【０２５８】
すべてのバッチの溶出データを表１３に記載する。すべてのバッチは１５分以内に８５％溶出に達し、Ｎ１を除くすべてのバッチについて、すべての化合物Ａは１０分以内に放出される。
【０２５９】
【表１３】
2021515006.tif 000030
【０２６０】
６つの選択されたバッチを安定性保存し、溶出に関して分析した。Ｎ１のみが、１か月後にさまざまな保存条件の影響を受けた。表１４、表１５および表１６を参照。
【０２６１】
【表１４】
2021515006.tif 000031
【０２６２】
【表１５】
2021515006.tif 000032
【０２６３】
【表１６】
2021515006.tif 000033
【０２６４】
１か月の安定性保存からの有機不純物データもさまざまな条件で収集した。５／ＸＸおよび２５／６０での保存の間に有意差は見られず、全体的に低い薬物負荷は分解の増加につながる。分解は４０／７５および５０／ＸＸの両方で有意であった。
【０２６５】
最終製剤に対する処理経路の影響をよりよく理解するために製造プロセスの各ステップのＳＥＭ画像を取り込んだ。図５は、ＳＥＭ画像を使用して取り込んだ製造プロセスのステップを示している。製造プロセスの各ステップからのＳＥＭ画像の選択を図６に示す。ここに示した結果およびさまざまなステップからの材料の画像に基づいて、粉砕ブレンドステップおよび流動促進剤ブレンドステップには製剤の品質についてほとんど利点がないという結論が導き出されたが、製造ルートからそれらが除外されると、市販製剤実施化を検討する場合、製剤の製造可能性の側面が改善されるであろう。
【０２６６】
すべてのバッチの最終ブレンドの粒度分布（ＰＳＤ）を図７に示す。すべての分布は三峰性である。１０μｍ未満にこぶが１つある。これは、圧縮されていないＡＰＩに関連している可能性が高い。最も顕著なピークは１００μｍを超えたところであり、これは圧縮されていない材料に関連している。最後のピークは、最終ブレンド中の顆粒の量に関連している。
【０２６７】
溶出は、依然として急速な溶出を示したＮ１を除いて、すべての試験されたバッチについて即時であった。薬物放出は、１か月保存後に溶出の有意な低下を示したバッチＮ１を除いて、保存の間にほとんど影響を受けなかった。しかしながら、各条件で２０分以内に約８５％溶出に達した。
【０２６８】
統計的評価
実験計画の要因に関連する各応答のモデルを確立しようとして、多重線形回帰を用いてすべての結果を評価した。上記のように、バッチＮ１１は、他の２つの中心点Ｎ９およびＮ１０と比較して外れ値である。関連するモデルを構築するには、Ｎ１１の結果をすべてのモデルから除外する必要があった。ほとんどの要因のレベルが低い極端なコーナーであるＮ１は、ＰＳＤモデル、および顆粒密度のようなそれに関連するモデルから除外する必要があった。最後に、バッチＮ４は、そのバッチから錠剤を製造することができなかったため、最終製剤のすべてのモデルから除外する必要があった。
【０２６９】
表１７には、最も関連性のあるモデルが要約されている。相関係数Ｒ２は、データがモデルにどの程度適合しているかを説明するものである。相互相関係数Ｑ２は、モデルの予測パウダーを説明するものである。正と負の列には、モデルにとって有意またはほぼ有意な要因が重要度の順にリストされている。例えば、粉末密度の場合、ＤＣＰＤは粉末の密度増加に最も影響を与える要因である。化合物Ａの量はモデルに負の影響を及ぼし、これは、製剤中の化合物Ａの量が増えると、粉末のかさ密度が低下することを意味する。
【０２７０】
【表１７】
2021515006.tif 000034
【０２７１】
崩壊剤の量を増やすと、溶出が改善された。やや低い薬物放出プロファイルを示した唯一のバッチは最小崩壊剤レベルの１バッチであったため、それを超える量の崩壊剤で十分なはずである。ＡＰＩの量を増やすと、全体的な溶出にも有益であったが、潤滑剤を増やすと、溶出に悪影響を及ぼした。薬物負荷も流動性を低下させたが、溶出に正の効果を奏した。
【０２７２】
製剤の分解に関しては、ＳｉＯ２はいくつかのピークの分解の増加をもたらしたが、予想通り、薬物負荷の減少も全体的な分解を増加させた（図８を参照）。
【０２７３】
賦形剤レベルの選択
ＤＣＰＤは、いくつかの応答にわずかな負の影響を及ぼしたが、製剤のひずみ速度感受性を制御するために必要であり、したがって、ＤＣＰＤを２０％の中心点レベルに維持すると結論付けられた。ＮａＳＧは薬物放出に有益であったが、中心点レベルは１５分で完全な溶出を確実にするのに十分であった。潤滑剤ベヘン酸グリセリルは、圧縮特性および溶出に負の影響を及ぼしたが、ローラーの圧縮には正の影響を及ぼした。
【０２７４】
最も影響力のある賦形剤は二酸化ケイ素であった。本研究では、水和二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４ＦＰ）を使用した。本明細書の結果に基づいて、ＳｉＯ２は分解に負の影響を及ぼす。しかしながら、ＳｉＯ２は、製剤の流動性および圧縮特性を改善した。最も低い薬物負荷では、ＳｉＯ２を製剤中に含まないことが示唆されるが、薬物負荷が増加するにつれて、ＳｉＯ２のレベルも増加する。
【０２７５】
実施例４  −  潤滑剤スクリーン
異なる潤滑剤および量を研究した。３つの潤滑剤を試験し、これらはベヘン酸グリセリル（ＧｌｙＢｅｈ）、ステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）およびステアリン酸（ＳｔＡｃ）であった。錠剤は、直接圧縮により、または乾式造粒プロセスを用いて製造した。直接圧縮された低用量錠剤の有機不純物を分析した後、ＳｔＡｃは、製剤が他の２つの製剤よりもわずかに悪い分解プロファイルを示したため、本試験から除外した。
【０２７６】
３つの異なる潤滑剤（ＧｌｙＢｅｈ、ＭｇＳｔおよびＳｔＡｃ）を研究し、３つの異なる用量強度（５、２５および６５ｍｇ）の錠剤を製造した。低用量錠剤を、３つの異なる条件、すなわち、４０℃／７５ＲＨ（密閉）、５０℃（開放）および５０℃／７５ＲＨ（開放）で保存した。次に、２つの潤滑剤（ＧｌｙＢｅｈおよびＭｇＳｔ）を選択し、２つの異なる用量強度（５ｍｇおよび４５ｍｇ）を生成した。最後に、最終潤滑剤ＧｌｙＢｅｈを含む錠剤を、３つの異なる用量強度（４.８ｍｇ、２４ｍｇおよび４３ｍｇ）で製造した。最終製剤の薬物負荷は、１.３％〜１１.４％であり、純度を考慮すると１.２％〜１０.７％に相当する。錠剤の安定性を研究し、５つの異なる条件、すなわち、−２０℃、２５℃／６０ＲＨ、３０℃／７５ＲＨ、４０℃／７５ＲＨおよび５０℃で保存した。
【０２７７】
この研究で使用された材料は、表１９に提供されている。
【表１８】
2021515006.tif 000035
【０２７８】
機器および設定
錠剤は、ローラー圧縮（ＲＣ）を使用して製造した。しかしながら、第１の潤滑試験では、５ｍｇの１％ＩＧ  ＧｌｙＢｅｈ製剤を除いて、製剤は直接圧縮した。他のすべてのバッチは、ＲＣを使用して作成した。ＲＣによって製造された製剤に使用した製薬単位操作（pharmacautical unit operation）は、ブレンド、共粉砕、ブレンド、ローラー圧縮、粉砕、最終ブレンドおよび圧縮であり、直接圧縮によって製造される錠剤の場合、製造ステップは、ブレンド、共粉砕、最終ブレンドおよび圧縮であった。支持安定性（supportive stability）試験中の錠剤はフィルムコーティングも行った。すべての機器および設定を表２０に示す。
【０２７９】
【表１９】
2021515006.tif 000036
【０２８０】
ブレンドＩ
第１のブレンドステップにおいて、ＡＰＩ、ＭＣＣ、ＤＣＰＤ、ＮａＳＧおよびＳｉＯ２（存在する場合）を２Ｌ容器内で３０ｒｐｍで１０分間混合した。
【０２８１】
共粉砕
粉末ブレンドを粉砕してブレンド中の二酸化ケイ素をよりよく分散させ、後続単位操作の十分な流れを確保した。一次粒子が確実に無傷のままであるように８１３μｍのスクリーンを使用し、材料にかかるエネルギーを低く抑えるために１５００ｒｐｍの速度を使用した。共粉砕ステップ後、成分の物理的変化は見られなかった。
【０２８２】
ブレンドＩＩ
第２のブレンドステップにおいて、潤滑剤の総量の５０％を添加した（第１の潤滑試験では、潤滑剤の総量の６０％を添加した）。０.５ｍｍのふるいを通して少量のブレンドＩに潤滑剤を加えることによってプレブレンドを調製した。該プレブレンドを手動で混合し、ブレンドＩに加え、次いで、３０ｒｐｍで５分間（第１の潤滑試験）または１０分間（第２の潤滑試験および支持安定性）ブレンドした。分析のためにサンプル（ＲＣブレンド）を取り出した。
【０２８３】
ローラーの圧縮および粉砕
次に、ブレンドを表２０の設定に従ってローラー圧縮した。該プロセスの間にリボンのサンプルを収集した。リボンおよび細粒を秤量し、粉砕した。
【０２８４】
最終ブレンド
最終ブレンド時に、潤滑剤の総量の残りの５０％（第１の潤滑試験では４０％）を加えた。０.５ｍｍのふるいを通して少量の顆粒に潤滑剤を加えることによってプレブレンドを調製した。該プレブレンドを手動で混合し、残りの顆粒に加え、ついで、３０ｒｐｍで１０分間ブレンドした。分析のために最終ブレンドのサンプルを取り出した。
【０２８５】
圧縮
錠剤の重量は、すべてのバッチで４００ｍｇであった。第１の潤滑試験はＫｏｒｓｃｈ  ＥＫ０で圧縮し、他の２つの試験はＫｏｒｓｃｈ  ＸＬ−１００で圧縮した。圧縮プロファイルは、異なる圧縮力（低、中および高）で第２の潤滑試験で錠剤を圧縮することによって研究した。錠剤の厚さおよび破壊力を各圧縮力で測定して、それらのＩＰＣと圧縮力との関係を確立した。残りの材料は、第１の潤滑試験からのすべての材料および支持安定性にも当てはまる引張強度２ＭＰａの錠剤に圧縮した。
【０２８６】
フィルムコーティング
表２０の設定に従って、Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳを使用して、支持安定性試験からの錠剤をＡｓｈｌａｎｄプレミックスでコーティングした。該プレミックスは精製水中の１０〜１５％固体懸濁液として適用した。添加量は、１錠あたり約４.８ｍｇ／ｃｍ2の重量増加に相当する。
【０２８７】
分析および応答
流動関数係数および壁摩擦角
ブレンドＩＩ後に取り出した粉末ブレンドを、Ｓｃｈｕｌｚｅ  Ｒｉｎｇ  Ｓｈｅａｒ試験機を使用して、流動関数係数（ｆｆｃ）および壁摩擦角について分析した。使用した設定は表２１に示されており、試験は、支持安定性試験からのブレンドに対して１回、他の試験に対して２回行った。流動関数係数は、Jenikeに従って分類した。表２２に示すように、固体の保存および流れ。
【０２８８】
【表２０】
2021515006.tif 000037
【０２８９】
【表２１】
2021515006.tif 000038
【０２９０】
粉末密度
支持安定性試験からのブレンドＩＩの真密度は、以下の設定でＡｃｃｕＰｙｃ  １３３０を使用して分析した：１０ｍｌサンプルセル、パージ充填圧力１９.５ｐｓｉでのパージ１０回、実行充填圧力（run fill pressure）１９.５ｐｓｉでの実行１０回、平衡化速度０.０２ｐｓｉ／分、ただし、４.８ｍｇ製剤にはパージ２０回および実行２０回を用いた。２回反復実行した。
【０２９１】
リボン密度
リボンのエンベロープ密度は、ＧｅｏＰｙｃ  １３６０  Ｅｎｖｅｌｏｐｅ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して測定した。分析は、以下の設定を使用して２回実行した：サンプルチャンバー直径２５.４ｍｍ、サイクル数５、圧密力５１Ｎおよび換算係数０.５１５３ｃｍ3／ｍｍ。
【０２９２】
錠剤の特性
第２の潤滑試験および支持安定性試験からの錠剤を、Ｅｒｗｅｋａ  Ｍｕｌｔｉｃｈｅｃｋ  Ｔｕｒｂｏ  ３錠剤テスターを使用して、重量、厚さおよび破壊力について分析した（第２の潤滑試験からの錠剤についてはｎ＝１０、支持安定性からの錠剤についてはｎ＝２０）。生成されたデータを使用して、重量変動（％ＲＳＤ）および錠剤引張強度を算出した。
【０２９３】
有機不純物
第１の潤滑試験からの５ｍｇ錠剤（ＥＢ１５−３２９７０１、ＥＢ１５−３２９７０６およびＥＢ１５−３２９７０４）を、０.０３％ＴＦＡを添加した水：アセトニトリル（５０／５０（ｖ／ｖ））からなる希釈剤に溶解したサンプルあたり５つの錠剤のＵＰＬＣ勾配溶離分析によって分解生成物について研究した。サンプル濃度は０.１〜０.５ｍｇ／ｍＬであった。クロマトグラフィーカラムは、長さが５０ｍｍまたは１００ｍｍであり、内径が２.１ｍｍであり、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８粒子１.７μｍが充填されていた。２つの移動相成分は、水中０.０３％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０.０３％ＴＦＡであった。線形勾配溶離と定組成溶離の組み合わせが適用され、合計分析時間は１８分であった。サンプルの不純物プロファイルの後に、２２７ｎｍでのＵＶ検出を行った。
【０２９４】
溶出
第１の潤滑試験からの５ｍｇおよび６５ｍｇの用量強度を有する錠剤（ＥＢ１５−３２９７０１、ＥＢ１５−３２９７０６、ＥＢ１５−３２９７０４、ＥＢ１５−３２９７０３およびＥＢ１５−３２９７０７）を溶出について分析した。溶出試験は、３つの錠剤を使用して５０ｒｐｍの回転速度でＵＳＰ装置２を使用して、３７℃のＨＣｌ  ０.１Ｍで行った。サンプルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５および１２０分目に取り出した。試験の終わりに、無限大時点（infinity time points）として回転速度を２００ｒｐｍに上げ、１３５分目および１５０分目で追加の測定を行った。使用される設定のさらなる情報を表２３に示す。
【０２９５】
【表２２】
2021515006.tif 000039
【０２９６】
第１の潤滑試験からの５ｍｇ製剤（ＥＢ１５−３２９７０１、ＥＢ１５−３２９７０６およびＥＢ１５−３２９７０４）のローラー圧縮は、粉末がロールをグリップせず、頑丈なリボンを形成できなかったため、機能しなかった。これは、製剤の過剰な潤滑を示しており、壁摩擦角もこれを示している。ローラー圧縮の問題のため、５ｍｇ製剤はすべて直接圧縮し、得られた錠剤は安定性の低下について分析した。有機不純物の結果は、ＳｔＡｃが分解生成物に関して最悪の選択であり、ＧｌｙＢｅｈが最良のプロファイルを持っており、ＭｇＳｔがそれに密接に続いていたことを示した。
【０２９７】
低用量製剤の有機不純物を分析した後、ＳｔＡｃを研究から除外し、高薬物負荷製剤（６５ｍｇ）をＧｌｙＢｅｈおよびＭｇＳｔで製造した。これらのバッチのローラー圧縮はかなり良好に機能した。ＭｇＳｔを含有する製剤では問題はなかったが、ＧｌｙＢｅｈを含む製剤では、粉末がロールを覆って潤滑不足（ＷＦＡ＝２８°）を示す問題があった。ＲＣプロセスを停止し、プロセス中にロールを洗浄する必要があった。
【０２９８】
すべてのバッチの溶出プロファイルは、ＧｌｙＢｅｈが最も速い溶出プロファイルを有し、次にＭｇＳｔおよびＳｔＡｃが続いたことを示している。
【０２９９】
第１の５ｍｇ製剤は過剰に潤滑されたので、潤滑剤および流動促進剤を用いずに新しい５ｍｇ製剤を製造した。この製剤のローラー圧縮も機能せず、ロールが軋み、潤滑不足であることを示した。顆粒内ＧｌｙＢｅｈの１％が追加され、ローラー圧縮はうまく動作した（ＥＢ１６−２５７４０１）。しかしながら、リボンが薄すぎて（相対密度＜０.５）、潤滑剤の量とローラー圧縮機のさまざまなプロセスパラメータに関するさらなる実験を研究する必要がある。
【０３００】
第２の潤滑試験では、ＧｌｙＢｅｈおよびＭｇＳｔを潤滑剤として使用し、５ｍｇおよび４５ｍｇの用量強度を有する製剤を製造した。これらのバッチのローラー圧縮は、４５ｍｇＧｌｙＢｅｈ製剤を除いて順調に進んだ。粉末がロールへのオリフィスのプラグを形成し、ＲＣプロセスを停止し、漏斗およびロールを洗浄する必要があった。フィーダースクリュー速度を２４ｒｐｍから２１ｒｐｍに下げ、材料のごく一部を追加した場合、ＲＣプロセスは満足のいく方法で進行した。錠剤特性評価からのデータは、ＭｇＳｔを含有する錠剤はＧｌｙＢｅｈを含有する錠剤と比較して引張強度が低いことを示した。したがって、製造プロセス中の経験と、ＧｌｙＢｅｈがＭｇＳｔと比較して優れた溶出プロファイルおよび錠剤引張強度を持っているという事実とに基づいて、最終的な潤滑剤としてＧｌｙＢｅｈを選択した。
【０３０１】
支持安定性
３か月保存後の崩壊、溶出および有機不純物について考察する。崩壊の分析はＥｒｗｅｋａ  ＺＴ３２（ｎ＝３、ＭｉｌｌｉＱ水、３７℃、ディスクなし）を用いて行った。
【０３０２】
結果
リボン密度および粉体密度
平均リボン密度および粉末密度の結果を表２４に示す。
【０３０３】
【表２３】
2021515006.tif 000040
【０３０４】
流動関数係数および壁摩擦角
ブレンドＩＩの流動関数係数および壁摩擦角の結果を表２５に示す。Jenikeによる分類システムによれば、すべてのブレンドＩＩは、易流動性（ｆｆｃ  ４〜１０）または自由流動性（ｆｆｃ＞１０）のいずれかに分類される。
【０３０５】
【表２４】
2021515006.tif 000041
【０３０６】
錠剤特性評価
錠剤特性の結果を、表２６に平均として要約する。図９には、第２の潤滑試験からの錠剤の圧縮圧力および引張強度のプロットを示す。
【０３０７】
第２の潤滑試験からの錠剤の平均錠剤重量は高かった。支持安定性試験の平均錠剤重量は公称値に近く、錠剤重量変動（％ＲＳＤ）は２４ｍｇおよび４３ｍｇ錠剤で低かった（０.６〜１.１％）が、低用量では高かった（３.６％）。支持安定性試験からの錠剤の圧縮に関して、すべてのバッチは流れがかなり良好であったが、パンチ分離および充填深さの調整に敏感であった。
【０３０８】
【表２５】
2021515006.tif 000042
【０３０９】
有機不純物
１か月間、４０℃／７５（密閉）、５０℃（開放）および５０℃／７５（開放）で保存した最初の潤滑試験からの３つの異なる潤滑剤ＧｌｙＢｅｈ、ＳｔＡｃおよびＭｇＳｔを含む５ｍｇ錠剤（ＥＢ１５−３２９７０１、ＥＢ１５−３２９７０６およびＥＢ１５−３２９７０４）の分解生成物プロファイルを分析した。潤滑剤としてＧｌｙＢｅｈを使用した錠剤も、上記の環境で３か月間保存した後、有機不純物について分析した。
【０３１０】
時間ゼロでの有機不純物は、ＡＰＩの不純物プロファイルに対応する３つの５ｍｇ錠剤タイプすべてにおいて０.７％であった。したがって、製剤の製造プロセスは分解生成物を増加させない。
【０３１１】
４０℃／７５％ＲＨ（密閉）で１か月間保存すると、０.９％（ＧｌｙＢｅｈ）、１.０％（ＳｔＡｃ）および１.１％（ＭｇＳｔ）の総有機不純物が生じた。ＡＰＩからの寄与を差し引くと、有機不純物のレベルの増加は０.２％（ＧｌｙＢｅｈ）、０.３％（ＳｔＡｃ）および０.４％（ＭｇＳｔ）であった。
【０３１２】
５０℃（開放）で１か月保存すると、２.８％（ＧｌｙＢｅｈ）、６.７％（ＳｔＡｃ）および３.０％（ＭｇＳｔ）の総有機不純物が生じた。ＡＰＩからの寄与を差し引くと、有機不純物のレベルの増加は２.１％（ＧｌｙＢｅｈ）、６.０％（ＳｔＡｃ）および２.３％（ＭｇＳｔ）であった。不純物の増加は、主に化合物Ａのピークに近いピークを含んでいた。不純物ＡＺ１３７０１２１４は、３種類の錠剤すべてで約０.１％増加したが、７.７分目に溶出する２つのジアステレオ異性体はＳｔＡｃ錠剤で大幅に増加した。
【０３１３】
５０℃／７５％ＲＨ（開放）で１か月間保存すると、４.８％（ＧｌｙＢｅｈ）、５.０％（ＳｔＡｃ）および４.５％（ＭｇＳｔ）の総有機不純物レベルが生じた。物質からの寄与を差し引くと、有機不純物のレベルの増加は４.１％（ＧｌｙＢｅｈ）、４.３％（ＳｔＡｃ）および３.８％（ＭｇＳｔ）であった。合成不純物ＡＺ１３７０１２１４が増加し、化合物Ａのピークに近いピーク、および１２分目に遅く溶出する不純物が増加した。
【０３１４】
３つの異なる条件で１か月間保存した後の有機不純物の結果から、潤滑剤としてＳｔＡｃを有する製剤が他の２つの製剤と比較して分解プロファイルがわずかに悪いことが明らかになった。
【０３１５】
４０℃／７５％（密閉）、５０℃（開放）および５０℃／７５％ＲＨ（密閉）で３か月間保存した後の、潤滑剤としてＧｌｙＢｅｈを有する５ｍｇ錠剤（ＥＢ１５−３２９７０１）の分解生成物も分析した。４０℃／７５％ＲＨ（密度）で３か月間保存した後、不純物の総量は、時間ゼロでの０.７面積％から１.４面積％に増加した（０.７面積％（時間ゼロ）−０.９面積％（１か月）−１.４面積％（３か月））。３か月後のＲＲＴ  ０.７９でのＡＺ１３７０１２１４は、０.３面積％から０.５面積％に増加した。ＲＲＴ  １.３１でのホルムアミド／ジアステレオ異性体の１つＡＺ１３７８５４８８は、同じ条件下で０.２面積％から０.３面積％にわずかに増加した。
【０３１６】
５０℃（開放）での３か月の保存後、総不純物は、時間ゼロでの０.７面積％から４.４面積％に増加した（０.７面積％（時間ゼロ）−２.８面積％（１か月）−４.４面積％（３か月）。増加したのは、主に化合物Ａのメインピークの後に溶出する不純物であった。ＲＲＴ  １.０５での不純物は、時間ゼロでの＜０.０５面積％から３か月後の１.０面積％に増加した。ＲＲＴ  １.３０およびＲＲＴ  １.３１でのホルムアミドジアステレオ異性体ＡＺ１３７８５４８８およびＡＺ１３９１０５３７は、それぞれ０.２面積％から０.７面積％および０.８面積％に増加した。
【０３１７】
５０℃／７５％ＲＨ（開放）で３か月の保存後、総不純物は、時間ゼロでの０.７面積％から９.９面積％に増加した（０.７面積％（時間ゼロ）−４.８面積％（１か月）−９.９面積％（３か月））。これらの条件下では、化合物Ａのメインピークの前後の両方で溶出する不純物の増加が見られた。例えば、ＲＲＴ  ０.７９での不純物ＡＺ１３７０１２１４は、時間ゼロでの０.３面積％から３か月後の２.５面積％に増加した。ＲＲＴ  ０.９および１.１で溶出する他の不純物は、時間ゼロでの＜０.０５面積％から３か月保存後の約１.４面積％に増加した。
【０３１８】
２２７ｎｍでＵＶ吸収性が低い、ＡＺ１３７０１２１４の直前のＲＲＴ  ０.７６で溶出する合成副産物ＡＺ１３９０５４７２は、異なる錠剤組成および保存条件によって影響されないことが示された。
【０３１９】
有機不純物の総量は、４０℃／７５％ＲＨで３か月間密閉保存した後、０.５面積％増加した。５０℃で３か月間開放保存では、不純物の総量が３.７面積％増加し、５０℃／７５％ＲＨでは９.２面積％増加した。
【０３２０】
溶出
第１の潤滑試験
第１の潤滑試験からの錠剤の溶出プロファイルを図１０および図１１に示す。図１０には、初期条件および４０℃／７５で１か月間保存後の５ｍｇ錠剤（ＥＢ１５−３２９７０１、ＥＢ１５−３２９７０６およびＥＢ１５−３２９７０４）からの結果が示されている。図１１には、初期状態での６５ｍｇ錠剤（ＥＢ１５−３２９７０３およびＥＢ１５−３２９７０７）の結果が示されている。溶出は両方の用量強度で急速であり、１０分以内に８０％が溶出する。
【０３２１】
支持安定性  −  有機不純物
−２０℃、２５℃／６０、４０℃／７５および５０℃で１か月および３か月間保存した錠剤の有機不純物の分析の結果を、それぞれ４.８ｍｇ、２４ｍｇおよび４３ｍｇについて表２７、表２８および表２９に示す。検出可能なピークはすべて仕様の範囲内であった。
【０３２２】
【表２６】
2021515006.tif 000043
【０３２３】
【表２７】
2021515006.tif 000044
【０３２４】
【表２８】
2021515006.tif 000045
【０３２５】
溶出
表３０には、初期状態ならびに−２０℃、２５℃／６０、４０℃／７５および５０℃での３か月保存後の溶出の結果が、すべての用量強度について示されている。結果は３回（初期状態では６回）の測定の平均として表示され、報告された値は１５分で読み取られた時間である。溶出は、すべての条件ですべての用量強度で迅速であり、すべてのバッチについて１５分で１００％近くが溶出する。
【０３２６】
【表２９】
2021515006.tif 000046
【０３２７】
崩壊
表３１には、５つの異なる条件で３か月間保存したコーティングされた錠剤の崩壊時間の結果が、最大３つの錠剤として示されている。崩壊時間はすべてのバッチで急速であり（４分１０秒以内）、この時間は薬物負荷の増加および温度／湿度の上昇とともに増加した。
【０３２８】
【表３０】
2021515006.tif 000047
【０３２９】
コーティング剤として非機能性の美的ヒプロメロース系フィルムコートを使用する。錠剤サイズに関係なく良好なコーティング被覆率を確保するために、錠剤の表面積に基づいてフィルムコートの量を変化させる。該製剤に約４.８ｍｇ／ｃｍ2のフィルムコートを塗布し、これは、４００ｍｇの錠剤コア（ここで使用される１０ｍｍ正規凹面円形）の３％および３００ｍｇの錠剤コア（９ｍｍ正規凹面円形）の３.３％に相当する。
【０３３０】
３つの製造された支持安定性バッチの組成を表３２に示す。
【０３３１】
【表３１】
2021515006.tif 000048
【０３３２】
実施例５  −  例示的組成物
４００ｍｇ錠剤の場合、化合物Ａ  ４５ｍｇを含む剤形は、４００ｍｇ錠剤に対して１１.２５％の薬物負荷を有し、化合物Ａ  ５ｍｇ（４００ｍｇ錠剤に対して１.２５％の薬物負荷）。可能な最低用量は５ｍｇであったため、同じ４００ｍｇコア重量に対して１.２５％の薬物負荷が必要になる。製剤は、原薬として化合物Ａ、希釈剤として微結晶セルロースおよび二塩基性リン酸カルシウム・二水和物、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウム、流動促進剤として二酸化ケイ素、潤滑剤としてベヘン酸グリセリルを含有する。ベヘン酸グリセリルは、顆粒内および顆粒外の両方に添加する。臨床研究用にサイズが一致した製剤を提供するために、二酸化ケイ素およびベヘン酸グリセリルは、良好な製剤安定性を維持しながら、製剤の凝集特性と粘着特性のバランスをとるために、薬物負荷に応じて変化する。また、微結晶セルロースの量を変更して、製剤の目標重量を取得し、原薬の純度を補正する。各成分の量は表３３に従って算出される。錠剤コアの組成を表３４に示す。
【０３３３】
【表３２】
2021515006.tif 000049
【０３３４】
【表３３】
2021515006.tif 000050
【０３３５】
例示的組成物、例えば、化合物Ａの１０ｍｇ、２５ｍｇおよび４０ｍｇの組成物は、図１２ならびに以下の表３５、表３６、表３８および表３９および表３６に提供される。
【０３３６】
【表３４】
2021515006.tif 000051
【０３３７】
【表３５】
2021515006.tif 000052
【０３３８】
【表３６】
2021515006.tif 000053
【０３３９】
【表３７】
2021515006.tif 000054
【０３４０】
＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊
本出願を通して引用されるすべての文書、特許、特許出願、刊行物、製品説明およびプロトコルは、出典明示によりすべての目的のためにそれらの全体を本明細書の一部とする。
【０３４１】
本明細書で例示および説明されている実施態様は、本発明を作成および使用するために本発明者に知られている最良の方法を当業者に教示することのみを意図している。上記の教示に照らして当業者に理解されるように、本発明の上記の実施態様の改変および変形は、本発明から逸脱することなく可能である。したがって、特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載されている以外の方法で実施され得ることが理解される。
【図１】
2021515006.tif 000057
【図２】
2021515006.tif 000058
【図３】
2021515006.tif 000059
【図４】
2021515006.tif 000060
【図５】
2021515006.tif 000061
【図６】
2021515006.tif 000062
【図７】
2021515006.tif 000063
【図８】
2021515006.tif 000064
【図９】
2021515006.tif 000065
【図１０】
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【図１１】
2021515006.tif 000067
【図１２】
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【国際調査報告】
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