(57)【要約】ＣＤ２０＋がん、特にリンパ腫、を治療するためのレジメンが開示される。当該レジメンは、適切な投薬量及び投薬間隔での数サイクルの抗ＣＤ２０抗体及び抗ＣＤ４７抗体の投与を含む。2021515805.tif 000026
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ２０＋がんを有するヒト対象を治療するか、または前記ヒト対象の前記ＣＤ２０＋がんのサイズを縮小させる方法であって、（ａ）体重１ｋｇ当たり抗体１０ｍｇ以上の用量で抗ＣＤ４７抗体を前記対象に投与することと、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を前記対象に投与することと、を含む、前記方法。
【請求項２】
前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び前記抗ＣＤ２０抗体を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、
第１の前記サイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇの追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、
第２の前記サイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第２のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、１つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体が、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で８週間に１回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗ＣＤ４７抗体がＨｕ５Ｆ９−Ｇ４であり、任意選択的に、前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象が、少なくとも１ライン、２ライン、３ライン、４ライン、５ライン、６ライン、７ライン、８ライン、９ライン、１０ライン、または１０ライン超の以前のがん治療に対して再発または抵抗性である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、リツキシマブに対して抵抗性である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
リツキシマブ抵抗性の状態が、いずれの以前のリツキシマブ含有レジメンにも応答しなかったか、もしくは前記レジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から６ヶ月以内に進行した状態である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
リツキシマブ抵抗性の状態が、前回の以前のリツキシマブ含有レジメンに応答しなかったか、もしくは前記レジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から６ヶ月以内に進行した状態である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＤ２０＋がんが、Ｂ細胞がんである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｂ細胞がんが、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＮＨＬが、低悪性リンパ腫である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記低悪性リンパ腫が、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記低悪性リンパ腫が、辺縁帯リンパ腫である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＮＨＬが、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＣＤ２０＋がんが、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症／リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、未分類のＢ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、または移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）であり、任意選択的に、前記ＣＤ２０＋がんが、組織病理学、フローサイトメトリー、分子分類、１つ以上の等価なアッセイ、またはそれらの組み合わせに基づいて分類される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＣＤ２０＋がんが、ダブルヒットリンパ腫またはｍｙｃ再構成を伴うリンパ腫である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有し、少なくとも２つの事前全身療法を受けたことがある、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有し、リツキシマブ含有レジメンの後に再発したか、または前記レジメンに対して抵抗性である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、２ライン以上の全身療法の後に再発または治療抵抗性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、フロントライン治療に対して抵抗性またはセカンドラインサルベージレジメンもしくは自家造血細胞移植に対して再発もしくは抵抗性の、デノボまたは形質転換大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有し、リツキシマブ含有レジメンを含む２ライン以上の全身療法の後に再発したかまたは治療抵抗性である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗ＣＤ４７抗体が、ＣＤ４７への結合についてＨｕ５Ｆ９−Ｇ４と競合する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗ＣＤ４７が、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４と同じＣＤ４７エピトープに結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗ＣＤ４７抗体が、ＩｇＧ４  Ｆｃを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ＣＤ４７抗体が、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４を含むかまたはそれからなる、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗ＣＤ４７抗体が、体重１ｋｇ当たり抗体１０〜３０、２０〜３０、１０、２０、または３０ｍｇの用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ＣＤ４７抗体の投与が、９０％以上の受容体飽和度、任意選択的に９０〜１００、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の受容体飽和度をもたらし、任意選択的に、受容体飽和度が、フローサイトメトリーまたは等価なアッセイを使用して測定される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ＣＤ２０抗体が、ＣＤ２０への結合についてリツキシマブと競合する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗ＣＤ２０抗体が、ＣＤ２０への結合について、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー（ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ）、またはウブリツキシマブと競合する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブと同じＣＤ２０エピトープに結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー（ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ）、またはウブリツキシマブと同じＣＤ２０エピトープに結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＣＤ２０抗体が、ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰのうちの少なくとも１つが可能なＦｃを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗ＣＤ２０抗体が、野生型Ｆｃと比較して増強されたＡＤＣＣ及び／またはＡＤＣＰ活性をもたらす１つ以上の修飾を含むＦｃを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー（ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ）、またはウブリツキシマブと比較して、ＣＤ２０に対する高い結合親和性を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブを含むかまたはそれからなる、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー（ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ）、またはウブリツキシマブを含むかまたはそれらからなる、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗ＣＤ２０抗体が、抗体３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗ＣＤ２０抗体が、週に１回、月に１回、または２ヶ月に１回、任意選択的に各関連時点で抗体３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗ＣＤ４７抗体及び前記抗ＣＤ２０抗体が同時または逐次投与され、任意選択的に前記抗ＣＤ２０抗体が前記抗ＣＤ４７抗体より前に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗ＣＤ４７抗体が、薬学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物に製剤化される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ＣＤ４７抗体が、静脈内投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗ＣＤ２０抗体が、薬学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物に製剤化される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＣＤ２０抗体が、静脈内投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗ＣＤ４７抗体が、体重１ｋｇ当たり抗体約２０〜約６７．５ｍｇの範囲、任意選択的に体重１ｋｇ当たり抗体２０〜３０ｍｇ、任意選択的に体重１ｋｇ当たり抗体２０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり抗体３０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり抗体４５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり抗体６０ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり抗体６７．５ｍｇの用量として前記対象に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗ＣＤ４７抗体が、毎週１回、２週間に１回、または３週間に１回、前記対象に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
（ａ）より前に、プライミング用量の前記抗ＣＤ４７抗体を前記対象に投与することをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗ＣＤ４７抗体が、体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量として前記対象に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記プライミング用量が、約３時間にわたって前記対象に投与される、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗ＣＤ４７抗体が、１日目の体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量、続いて、毎週１回の体重１ｋｇ当たり抗体３０ｍｇの用量を、１１日目（２週目）の少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに含む第１のサイクルで、前記対象に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記第１のサイクルの期間が４週間である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗ＣＤ２０抗体が、前記第１のサイクルにおいて抗体３７５ｍｇ／ｍ２の用量で毎週１回、前記対象に投与される、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗ＣＤ４７抗体が、２週間に１回の体重１ｋｇ当たり抗体３０ｍｇの用量を含む第２のサイクルで、前記対象に投与される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記第２のサイクルの期間が４週間である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗ＣＤ２０抗体が、前記第２のサイクルにおいて抗体３７５ｍｇ／ｍ２の用量で４週間に１回、前記対象に投与される、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも１つの追加のサイクル、任意選択的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２０超の追加のサイクルをさらに含む、請求項４７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの追加のサイクルの投薬レジメンが、前記第２のサイクルと同じ投薬レジメンであり、任意選択的に、前記投薬レジメンの前記抗ＣＤ２０抗体部分が、合計６サイクルを完了した後に中止される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１つの追加のサイクルの期間が４週間である、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記方法が、前記対象に客観的奏効（ＯＲ）をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記方法が、前記対象に疾患制御をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記方法が、前記対象に部分奏効（ＰＲ）をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記方法が、前記対象に完全奏効（ＣＲ）をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記方法が、前記対象に病勢安定（ＳＤ）をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記方法が、前記がんのサイズをベースラインと比較して縮小させ、ここでベースラインは抗ＣＤ４７抗体の投与前に決定される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記対象がリツキシマブに対して抵抗性であり、前記方法がリツキシマブに対する抵抗性の解消をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗体のうちの一方または両方が、医療従事者、任意選択的に医師によって投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記抗体のうちの一方または両方が、前記対象によって投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記対象がＣＤ２０＋がんを有するヒト対象であり、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、第１の前記サイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２の前記サイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第２のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、１つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体が、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で８週間に１回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗ＣＤ４７抗体がＨｕ５Ｆ９−Ｇ４であり、任意選択的に、前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象がリンパ腫、任意選択的にＮＨＬを有するヒト対象であり、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、第１の前記サイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２の前記サイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第２のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、１つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体が、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で８週間に１回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗ＣＤ４７抗体がＨｕ５Ｆ９−Ｇ４であり、任意選択的に、前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記対象がＤＬＢＣＬを有するヒト対象であり、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、第１の前記サイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２の前記サイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第２のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、１つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体が、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で８週間に１回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗ＣＤ４７抗体がＨｕ５Ｆ９−Ｇ４であり、任意選択的に、前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記対象が低悪性リンパ腫を有するヒト対象であり、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、第１の前記サイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２の前記サイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第２のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、１つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体が、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で８週間に１回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗ＣＤ４７抗体がＨｕ５Ｆ９−Ｇ４であり、任意選択的に、前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記対象がＦＬを有するヒト対象であり、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、第１の前記サイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２の前記サイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第２のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、１つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体が、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で８週間に１回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗ＣＤ４７抗体がＨｕ５Ｆ９−Ｇ４であり、任意選択的に、前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記対象が辺縁帯リンパ腫を有するヒト対象であり、前記方法が、前記抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、第１の前記サイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２の前記サイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第２のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、１つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体が、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で８週間に１回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗ＣＤ４７抗体がＨｕ５Ｆ９−Ｇ４であり、任意選択的に、前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、請求項６８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月１２日出願の米国仮出願第６２／６２９，３４０号、２０１８年５月３１日出願の米国仮出願第６２／６７８，４６８号、２０１８年１０月９日出願の米国仮出願第６２／７４３，０６０号、及び２０１８年１０月１０日出願の米国仮出願第６２／７４３，８７５号の優先権を主張し、これらの各々は、あらゆる目的のため参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０１９年２月６日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、４２４９１ＷＯ＿ＣＲＦ＿ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔという名称であり、サイズは１８，３４２バイトである。
【背景技術】
【０００３】
ＣＤ４７は、自然免疫系による食作用のがん細胞回避を媒介する重要な分子として同定されている。ＣＤ４７は、それらの食作用を促進する「自分を食べろ（ｅａｔ  ｍｅ）」というシグナルの多くの場合の固有の表現に打ち勝つ、がん幹細胞を含むがん細胞による重要な手段であると思われる。正常細胞からがん細胞への進行は、プログラムされた細胞死（ＰＣＤ）及びプログラムされた細胞の除去（ＰＣＲ）を誘発する遺伝子及び／または遺伝子発現の変化に関与し得る。がんの進行におけるステップのうちの多くは、ＰＣＤの複数の機序を覆し、抗食作用シグナルであるＣＤ４７の発現は、重要なチェックポイントを代表し得る。
【０００４】
ＣＤ４７発現は、次の、頭頸部、黒色腫、乳房、肺、卵巣、膵臓、結腸、膀胱、前立腺、平滑筋肉腫、膠芽腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠腫、リンパ腫、白血病、及び多発性骨髄腫の原発性悪性腫瘍を含む多数の多様なヒトの腫瘍の種類由来の多くのがん細胞の表面で増加する。マウス異種移植研究では、ＣＤ４７遮断抗体が、様々な血液悪性腫瘍及びいくつかの固形腫瘍由来のがん細胞の食作用及び排除を可能にすることにより、ヒトのがんの成長及び転移を阻害することが示されている。
【０００５】
ＣＤ４７は、マクロファージ及び樹状細胞を含む食細胞上で発現するＳＩＲＰαのリガンドとして機能する。ＳＩＲＰαがＣＤ４７との結合によって活性化されると、シグナル伝達カスケードが開始され、食作用の阻害が生じる。このように、ＣＤ４７は、食細胞に対して優勢な阻害シグナルを送達することによって、抗食作用シグナルとして機能する。
【０００６】
がんを有するヒトにおいてＣＤ４７遮断抗体を効果的に送達するための方法は、臨床的に興味深く、本明細書で提供される。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書で開示されるのは、ＣＤ２０＋がんを有するヒト対象を治療するか、またはヒト対象のＣＤ２０＋がんのサイズを縮小させる方法であって、（ａ）体重１ｋｇ当たり抗体１０ｍｇ以上の用量で抗ＣＤ４７抗体を対象に投与することと、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を対象に投与すること、を含む、方法である。
【０００８】
いくつかの態様では、ＣＤ２０＋がんはＢ細胞がんである。いくつかの態様では、Ｂ細胞がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
【０００９】
いくつかの態様では、ＮＨＬは、低悪性度リンパ腫である。いくつかの態様では、低悪性度リンパ腫は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの態様では、低悪性度リンパ腫は、辺縁帯リンパ腫である。
【００１０】
いくつかの態様では、ＮＨＬは、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【００１１】
いくつかの態様では、ＣＤ２０＋がんは、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症／リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、未分類のＢ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、または移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）であり、任意選択的に、ＣＤ２０＋がんは、組織病理学、フローサイトメトリー、分子分類、１つ以上の等価なアッセイ、またはそれらの組み合わせに基づいて分類される。いくつかの態様では、ＣＤ２０＋がんは、ダブルヒットリンパ腫である。いくつかの態様では、ＣＤ２０＋がんは、ｍｙｃ再構成を伴うリンパ腫である。
【００１２】
いくつかの態様では、対象は、少なくとも１ライン、２ライン、３ライン、４ライン、５ライン、６ライン、７ライン、８ライン、９ライン、１０ライン、または１０ライン超の以前のがん治療に対して再発または抵抗性である。いくつかの態様では、対象は、リツキシマブに対して抵抗性である。いくつかの態様では、リツキシマブ抵抗性の状態とは、いずれの以前のリツキシマブ含有レジメンにも応答しなかったか、もしくはそのレジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から６ヶ月以内に進行した状態である。いくつかの態様では、リツキシマブ抵抗性の状態とは、前回の以前のリツキシマブ含有レジメンに応答しなかったか、もしくはそのレジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から６ヶ月以内に進行した状態である。
【００１３】
いくつかの態様では、対象は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有し、少なくとも２つの事前全身療法を受けたことがある。いくつかの態様では、対象は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有し、リツキシマブ含有レジメンの後に再発したか、またはそのレジメンに対して抵抗性である。
【００１４】
いくつかの態様では、対象は、２ライン以上の全身療法の後に再発または治療抵抗性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。いくつかの態様では、対象は、フロントライン治療に対して抵抗性またはセカンドラインサルベージレジメンもしくは自家造血細胞移植に対して再発もしくは抵抗性の、デノボまたは形質転換大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。いくつかの態様では、対象は、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有し、リツキシマブ含有レジメンを含む２ライン以上の全身療法の後に再発したか、またはその後に治療抵抗性である。
【００１５】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合についてＨｕ５Ｆ９−Ｇ４と競合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４と同じＣＤ４７エピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ４  Ｆｃを含む。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４を含むかまたはそれからなる。
【００１６】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、体重１ｋｇ当たり抗体１０〜３０、２０〜３０、１０、２０、または３０ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体の投与は、９０％以上の受容体飽和度、任意選択的に９０〜１００、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の受容体飽和度をもたらし、任意選択的に、受容体飽和度は、フローサイトメトリーまたは等価なアッセイを使用して測定される。
【００１７】
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ＣＤ２０への結合についてリツキシマブと競合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ＣＤ２０への結合について、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｕｍａｂ）、リツキシマブのバイオシミラー（ブリジマ（ｂｌｉｔｚｉｍａ）、リテムヴィア（ｒｉｔｅｍｖｉａ）、ツキセラ（ｔｕｘｅｌｌａ））、またはウブリツキシマブと競合する。
【００１８】
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブと同じＣＤ２０エピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー（ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ）、またはウブリツキシマブと同じＣＤ２０エピトープに結合する。
【００１９】
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰのうちの少なくとも１つが可能なＦｃを含む。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、野生型Ｆｃと比較して増強されたＡＤＣＣ及び／またはＡＤＣＰ活性をもたらす１つ以上の修飾を含むＦｃを含む。
【００２０】
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー（ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ）、またはウブリツキシマブと比較して高いＣＤ２０への結合親和性を有する。
【００２１】
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブを含むかまたはそれからなる。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー（ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ）、またはウブリツキシマブを含むか、またはそれらからなる。
【００２２】
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、抗体３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、週に１回、月に１回、または２ヶ月に１回、任意選択的に各関連時点で抗体３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、投与される。
【００２３】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は同時または逐次投与され、任意選択的に抗ＣＤ２０抗体は抗ＣＤ４７抗体より前に投与される。
【００２４】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、薬学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物に製剤化される。
【００２５】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、静脈内投与される。
【００２６】
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、薬学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物に製剤化される。
【００２７】
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は静脈内投与される。
【００２８】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、体重１ｋｇ当たり抗体約２０〜約６７．５ｍｇの範囲、任意選択的に体重１ｋｇ当たり抗体２０〜３０ｍｇ、任意選択的に体重１ｋｇ当たり抗体２０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり抗体３０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり抗体４５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり抗体６０ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり抗体６７．５ｍｇの用量として対象に投与される。
【００２９】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、毎週１回、２週間に１回、または３週間に１回、対象に投与される。
【００３０】
いくつかの態様では、本明細書に開示の方法は、プライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することをさらに含む。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量として対象に投与される。いくつかの態様では、プライミング用量は、約３時間にわたって対象に投与される。
【００３１】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、１日目の体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量、続いて、毎週１回、体重１ｋｇ当たり抗体３０ｍｇの用量を、１１日目（２週目）の少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに含む第１のサイクルで対象に投与される。いくつかの態様では、第１のサイクルの期間４週間である。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、第１のサイクルにおいて抗体３７５ｍｇ／ｍ２の用量で毎週１回、対象に投与される。
【００３２】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、２週間に１回、体重１ｋｇ当たり抗体３０ｍｇの用量を含む第２のサイクルで対象に投与される。いくつかの態様では、第２のサイクルの期間４週間である。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、第２のサイクルにおいて抗体３７５ｍｇ／ｍ２の用量で４週間に１回、対象に投与される。
【００３３】
いくつかの態様では、本明細書に開示の方法は、少なくとも１つの追加のサイクル、任意選択的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２０超の追加のサイクルをさらに含む。いくつかの態様では、少なくとも１つの追加のサイクルの投薬レジメンは、第２のサイクルと同じ投薬レジメンであり、任意選択的に、投薬レジメンの抗ＣＤ２０抗体部分は、合計６サイクルを完了した後に中止される。いくつかの態様では、少なくとも１つの追加のサイクルの期間４週間である。
【００３４】
また本明細書で開示されるのは、ＣＤ２０＋がんを有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルの間、対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返されてもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与されてもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【００３５】
また本明細書で開示されるのは、リンパ腫を有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルの間、対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返されてもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与されてもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【００３６】
また本明細書で開示されるのは、ＮＨＬを有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルの間、対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返されてもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与されてもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【００３７】
また本明細書で開示されるのは、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルの間、対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０のサイクルなど）として繰り返されてもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与されてもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【００３８】
また本明細書で開示されるのは、低悪性度リンパ腫を有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルの間、対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返されてもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与されてもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【００３９】
また本明細書で開示されるのは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルの間、対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返されてもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与されてもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【００４０】
また本明細書で開示されるのは、辺縁帯リンパ腫を有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルの間、対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返されてもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与されてもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【００４１】
いくつかの態様では、本明細書に開示の方法は、対象に客観的奏効（ＯＲ）をもたらす。いくつかの態様では、本明細書に開示の方法は、対象に疾患制御をもたらす。いくつかの態様では、本明細書に開示の方法は、対象に部分奏効（ＰＲ）をもたらす。いくつかの態様では、本明細書に開示の方法は、対象に完全奏効（ＣＲ）をもたらす。いくつかの態様では、本明細書に開示の方法は、対象に病勢安定（ＳＤ）をもたらす。いくつかの態様では、本明細書に開示の方法は、抗ＣＤ４７抗体の投与前にベースラインが決定される場合、ベースラインと比較してがんのサイズを縮小させる。
【００４２】
いくつかの態様では、本明細書に開示の方法、対象は、リツキシマブに対して抵抗性であり、方法は、リツキシマブ抵抗性の解消をもたらす。
【００４３】
いくつかの態様では、本明細書に開示の方法、抗体のうちの一方または両方は、医療従事者、任意選択的に医師によって投与される。いくつかの態様では、本明細書に開示の方法、抗体のうちの一方または両方は、対象によって投与される。
【００４４】
いくつかの態様では、本明細書に開示の方法は、対象のリンパ腫組織におけるＣＤ４７の発現レベルを決定することをさらに含む。ＣＤ４７発現は、免疫組織化学、フローサイトメトリー、質量サイトメトリー（ＣｙＴＯＦ）によるタンパク質発現、またはＲＮＡ配列決定、マイクロアレイ分析による遺伝子発現、または他の遺伝子発現プロファイリング方法であり得る。いくつかの態様では、対象は、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬを有する。いくつかの態様では、対象は、非胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有する。いくつかの態様では、対象は、（正常な）対照と比較してＣＤ４７の発現が増加しており、抗ＣＤ４７抗体が対象に投与され、任意選択的に対象は、ＡＢＣまたは非胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有する。
【００４５】
いくつかの態様では、本明細書に開示の方法は、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を対象に投与することをさらに含む。Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤としては、ベネトクラックス、ナビトクラックス、及び／またはＡＺＤ０４６６、または他を挙げることができる。
【００４６】
いくつかの態様では、本明細書に開示の方法は、ＰＤ１／ＰＤＬ１阻害剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、ＰＤ１／ＰＤＬ１阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片である。ＰＤ１／ＰＤＬ１阻害剤としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、チスレリズマブ、及び／またはセミプリマブ、または他を挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
本発明のこれら及び他の特色、態様、及び利点は、以下の説明及び添付の図面を考慮してより良好に理解されるであろう。
【００４８】
【図１】再発／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫患者における、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブの組み合わせのフェーズ１ｂ／２試験のための研究設計スキーマを示す。５Ｆ９プライミング用量（１ｍｇ／ｋｇ）は、標的の貧血を緩和するために、標準的な３＋３設計でリツキシマブと組み合わせて、１０〜３０ｍｇ／ｋｇの維持用量に漸増しながら、利用された。
【図２Ａ】代償性網状赤血球増加症での貧血を示す。
【図２Ｂ】５Ｆ９及び／またはリツキシマブに対する治療関連の有害事象を示す。注入関連反応については、バーの左側がグレード２、右側がグレード３である。嘔吐については、バーの左側がグレード１、右側がグレード２である。吐き気については、バーの左側がグレード１、右側がグレード２である。肺血栓塞栓症については、バーはグレード３である。ＩＴＰについては、バーはグレード４である。血小板減少症については、バーの左側がグレード１、中央がグレード２、右がグレード４である。好中球減少症については、バーの左側がグレード１、右側がグレード４である。貧血については、バーの左側がグレード１、中央がグレード２、右がグレード３である。頭痛については、バーの左側がグレード１、右がグレード２である。腰痛については、バーはグレード２である。倦怠感については、バーの左側がグレード１、右がグレード２である。発熱については、バーの左側がグレード１、中央がグレード２、右がグレード３である。悪寒については、バーの左側がグレード１、中央がグレード２、右がグレード３である。
【図２Ｃ】コホートにわたって治療された２２人の患者のフェーズ１Ｂの用量漸増を示す。
【図３】Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４薬物動態を示す。
【図４Ａ】ＷＢＣ上の末梢血中のＣＤ４７受容体の占有率を示す。用量レベルにわたって高いＣＤ４７標的受容体占有率が急速に観察され、ＣＤ４７受容体占有率（ＲＯ）は、＞９０％の飽和率を実証する。
【図４Ｂ−１】２０１８年４月現在の再発または治療抵抗性ＮＨＬにおける５Ｆ９及びリツキシマブで観察された抗腫瘍活性を示す。１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇでの投薬を０軸上に表示しており、残りのバーは３０ｍｇ／ｋｇである。
【図４Ｂ−２】図４Ｂ−１の続きを示す。
【図４Ｃ−１】２０１８年４月現在のフェーズ１ｂのＤＬＢＣＬ及びＦＬ患者における奏効持続性を示す。
【図４Ｃ−２】図４Ｃ−１の続きを示す。
【図５−１】Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４＋リツキシマブでの治療を介して全てのがんが排除された重度の治療抵抗性疾患患者の２つの例を示す。
【図５−２】図５−１の続きを示す。
【図６Ａ−１】Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４＋リツキシマブでの治療を介して全てのがんが排除された、重度の治療抵抗性疾患患者の追加の例を示す。
【図６Ａ−２】図６Ａ−１の続きを示す。
【図６Ｂ】原発性治療抵抗性ＤＬＢＣＬを有し、２ラインの前治療歴があり、巨大腫瘤病変を有する、５６歳男性の一例を示す。
【図７−１】ＮＨＬサブグループ有効性分析を示す。
【図７−２】図７−１の続きを示す。
【図８】臨床試験のためのフェーズ２の用量セットを示す。
【図９】リツキシマブ耐性リンパ腫細胞株において、リツキシマブと組み合わせると、抗ＣＤ４７抗体がインビトロで腫瘍細胞食作用を増強させたことを示す。各群の左バーはリツキシマブ感受性であり、各群の右バーはリツキシマブ耐性である。
【図１０】ＮＨＬにおけるＨｕ５Ｆ９−Ｇ４＋リツキシマブのフェーズ１ｂ／２試験で治療されたＤＬＢＣＬのサブセットでの有効性を示す。
【図１１】扁桃腺でのＣＤ４７発現を示す。健常な患者の扁桃腺を、免疫組織化学によって抗ヒトＣＤ４７抗体で染色した。濃い染色は、陽性ＣＤ４７染色を示す。低倍率（上）及び高倍率（下）は、胚中心を表す、ＣＤ４７発現が存在しない試料エリアを表す矢印で示されている。
【図１２】２週間隔投薬に対して、毎週の投薬での５Ｆ９濃度がより高いことを示す。
【図１３】ＮＨＬ患者におけるＨｕ５Ｆ９−Ｇ４＋／−リツキシマブ治療の患者選択戦略としてのＣＤ４７発現の使用についての設計スキーマを示す。
【図１４】再発／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫患者での、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブ及びアテゾリズマブとの組み合わせのフェーズ１ｂ試験のための研究設計スキーマを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
詳細な説明
本明細書で開示されるのは、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４などの抗ＣＤ４７剤単独で、または抗ＣＤ２０剤などの１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて、がんを有する対象を治療する方法である。
【００５０】
本発明の方法及び組成物について説明する前に、本発明は記載された特定の方法または組成物に限定されず、したがって当然ながら変動し得ることを理解されたい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定を意図するものではないことも理解されたい。
【００５１】
値の範囲が提供される場合、文脈が明確に他のことを示さない限り、その範囲の上限と下限の間の各介在値は、下限の単位の１０分の１までが具体的に開示されることも理解される。所定の範囲内の任意の所定の値または介在値と、その所定の範囲内の任意の他の所定値または介在値の間の各々のより小さい範囲は、本発明に包含される。これらのより小さな範囲の上限と下限は、独立してこの範囲に含まれても除外されてもよく、どちらか一方の制限がより小さい範囲に含まれる、両方の制限とも含まれないまたは両方の制限が含まれる各範囲が、本発明に包含され、所定の範囲の任意の特に除外される制限にある。所定の範囲が制限の一方または両方を含む場合、それらの含まれた制限のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００５２】
別途定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または等価の任意の方法及び材料は、本発明の実施または試験に使用され得るが、いくつかの潜在的かつ好ましい方法及び材料をここで説明する。本明細書で言及される全ての刊行物は、その刊行物が引用される方法及び／またはそれに関連する材料を開示及び説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。本開示は、矛盾が存在する程度までは、組み込まれた刊行物のいかなる開示よりも優先されることが理解される。
【００５３】
この開示を読めば当業者には明らかであるように、本明細書で説明及び図示される個々の実施形態の各々は、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のうちの任意の特徴から容易に分離されるかまたはその特徴と組み合わされ得る個別の構成要素及び特徴を有する。任意の列挙された方法は、列挙された事象の順序で、または論理的に可能な任意の他の順序で実行され得る。
【００５４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ある、１つの（ａ：不定冠詞）」、「ある、１つの（ａｎ：不定冠詞）」、及び「この、その（ｔｈｅ：定冠詞）」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「ペプチド」への言及は、例えば、当業者に既知であるポリペプチドなど、１つ以上のペプチド及びそれらの等価物への言及を含む。
【００５５】
本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日より前のそれらの開示のためにのみ提供される。本明細書中のいかなるものも、本発明が先行発明によりそのような刊行物に先行する権利を与えられないことの承認として解釈されるべきではない。さらに、提供された発行日は、実際の発行日と異なる場合があり、個別に確認する必要がある場合がある。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「抗ＣＤ４７剤」という用語は、（例えば、標的細胞上の）ＣＤ４７の（例えば、食細胞上の）ＳＩＲＰαへの結合を低減する任意の薬剤を指す。好適な抗ＣＤ４７試薬の非限定的な例としては、限定されないが、高親和性ＳＩＲＰαポリペプチド、抗ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチド、及び抗ＣＤ４７抗体または抗体断片を含むＳＩＲＰα試薬が含まれる。いくつかの実施形態では、好適な抗ＣＤ４７剤（例えば、抗ＣＤ４７抗体、ＳＩＲＰα試薬など）は、ＣＤ４７に特異的に結合して、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を低減する。いくつかの実施形態では、好適な抗ＣＤ４７剤（例えば、抗ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチドなど）は、ＳＩＲＰαに特異的に結合して、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を低減する。ＳＩＲＰαに結合する好適な抗ＣＤ４７剤は、ＳＩＲＰαを活性化しない（例えば、ＳＩＲＰαを発現する食細胞において）。好適な抗ＣＤ４７剤の有効性は、その薬剤をアッセイすることにより評価され得る（以下でさらに説明される）。例示的なアッセイにおいて、標的細胞は、候補薬剤の存在下または不在下で培養される。本発明の方法で使用するための薬剤は、食作用を、その薬剤の不在下での食作用と比較して少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１４０％、少なくとも１６０％、少なくとも１８０％、または少なくとも２００％）まで上方制御する。同様に、ＳＩＲＰαのチロシンリン酸化のレベルに関するインビトロアッセイは、リン酸化が、候補薬剤の不在下で観察されたリン酸化と比較して少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％）の減少を示すであろう。
【００５７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７剤は、結合時にＣＤ４７を活性化しない。
【００５８】
ＣＤ４７が活性化されると、アポトーシス（すなわち、プログラムされた細胞死）に類似したプロセスが起こり得る（Ｍａｎｎａ  ａｎｄ  Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，１０２６−１０３６，Ｆｅｂ．１  ２００４）。したがって、いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７剤は、ＣＤ４７発現細胞の細胞死を直接誘発しない。
【００５９】
いくつかの病原体（例えば、ポックスウイルス、粘液腫（Ｍｙｘｏｍａ）ウイルス、鹿痘（Ｄｅｅｒｐｏｘ）ウイルス、豚痘ウイルス、山羊痘ウイルス、羊痘ウイルスなど）は、感染を可能にする毒性因子として作用するＣＤ４７類似体（すなわち、ＣＤ４７模倣物）（例えば、Ｍ１２８Ｌタンパク質）を発現し（Ｃａｍｅｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．２００５  Ｊｕｎ  ２０；３３７（１）：５５−６７）、一部の病原体は、宿主細胞で内因性ＣＤ４７の発現を誘導する。したがって、ＣＤ４７類似体を発現する病原体に感染した細胞は、病原体が提供するＣＤ４７類似体を排他的にまたは内因性ＣＤ４７と組み合わせてのいずれかで発現し得る。この機序により、病原体は、内因性ＣＤ４７のレベルを増加させるか、または増加させずに、感染した細胞における（ＣＤ４７アナログの発現を介して）ＣＤ４７発現を増加させることを可能にする。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７剤（例えば、抗ＣＤ４７抗体、ＳＩＲＰα試薬、ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチドなど）は、ＣＤ４７類似体（すなわち、ＣＤ４７模倣物）のＳＩＲＰαへの結合を低減し得る。場合によっては、好適な抗ＣＤ４７剤（例えば、ＳＩＲＰα試薬、抗ＣＤ４７抗体など）は、ＣＤ４７類似体（すなわち、ＣＤ４７模倣物）に結合して、ＣＤ４７類似体のＳＩＲＰαへの結合を低減し得る。場合によっては、好適な抗ＣＤ４７剤（例えば、抗ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチドなど）がＳＩＲＰαに結合し得る。ＳＩＲＰαに結合する好適な抗ＣＤ４７剤は、ＳＩＲＰαを活性化しない（例えば、ＳＩＲＰαを発現する食細胞において）。抗ＣＤ４７剤は、病原体がＣＤ４７類似体を提供する病原体であるとき、本明細書で提供される方法のうちのいずれかで使用することができる。言い換えると、本明細書で使用される「ＣＤ４７」という用語は、ＣＤ４７ならびにＣＤ４７類似体（すなわち、ＣＤ４７模倣物）を包含する。
【００６０】
ＳＩＲＰα試薬は、認識可能な親和性でＣＤ４７に結合するのに十分であるＳＩＲＰαの部分（これは通常、シグナル配列と膜貫通ドメインの間にある）、または結合活性を保持するその断片を含む。好適なＳＩＲＰα試薬は、天然タンパク質ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の相互作用を低減する（例えば、遮断、防止など）。ＳＩＲＰα試薬は通常、ＳＩＲＰαの少なくともｄ１ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα試薬は、例えば、第２のポリペプチドとインフレームで融合された融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、例えば、融合タンパク質が循環から急速に除去されないように、融合タンパク質のサイズを増加させることが可能である。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、免疫グロブリンＦｃ領域の一部または全体である。Ｆｃ領域は、「自分を食べろ（ｅａｔ  ｍｅ）」シグナルを提供することによって食作用を助け、高親和性ＳＩＲＰα試薬によって提供される「自分を食べるな（ｄｏｎ’ｔ  ｅａｔ  ｍｅ）」シグナルの遮断を増強する。他の実施形態では、第２のポリペプチドは、Ｆｃと実質的に同様である任意の好適なポリペプチドであり、例えば、サイズの増加、ドメインの多量体化、及び／またはＩｇ分子との追加の結合もしくは相互作用を提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、対象抗ＣＤ４７剤は、ＳＩＲＰα由来のポリペプチド及びその類似体を含む「高親和性ＳＩＲＰα試薬」である。高親和性ＳＩＲＰα試薬は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１３／２１９３７号に記載されており、参照により本明細書に明確に組み込まれる。高親和性ＳＩＲＰα試薬は、天然ＳＩＲＰαタンパク質のバリアントである。いくつかの実施形態では、高親和性ＳＩＲＰα試薬は可溶性であり、ポリペプチドはＳＩＲＰα膜貫通ドメインを欠き、野生型ＳＩＲＰα配列と比較して少なくとも１つのアミノ酸変化を含み、アミノ酸変化はＣＤ４７へのＳＩＲＰαポリペプチドの結合親和性を、例えば、解離速度を少なくとも１０分の１、少なくとも２０分の１、少なくとも５０分の１、少なくとも１００分の１、少なくとも５００分の１、またはそれ超に減少させることによって、増加させる。
【００６２】
高親和性ＳＩＲＰα試薬は、通常はシグナル配列と膜貫通ドメインの間にある認識可能な親和性、例えば高親和性でＣＤ４７に結合するのに十分であるＳＩＲＰαの部分、または結合活性を保持するその断片を含む。高親和性ＳＩＲＰα試薬は通常、親和性を高めるために修飾されたアミノ酸残基を有するＳＩＲＰαの少なくともｄ１ドメインを含むであろう。いくつかの実施形態では、本発明のＳＩＲＰαバリアントは、例えば、第２のポリペプチドとインフレームで融合された融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、例えば、融合タンパク質が循環から急速に除去されないように、融合タンパク質のサイズを増加させることが可能である。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、免疫グロブリンＦｃ領域の一部または全体である。Ｆｃ領域は、「自分を食べろ（ｅａｔ  ｍｅ）」シグナルを提供することによって食作用を助け、高親和性ＳＩＲＰα試薬によって提供される「自分を食べるな（ｄｏｎ’ｔ  ｅａｔ  ｍｅ）」シグナルの遮断を増強する。他の実施形態では、第２のポリペプチドは、Ｆｃと実質的に同様である任意の好適なポリペプチドであり、例えば、サイズの増加、ドメインの多量体化、及び／またはＩｇ分子との追加の結合もしくは相互作用を提供する。親和性の増加を提供するアミノ酸の変化はｄ１ドメインに限局しているため、高親和性ＳＩＲＰα試薬は、ヒトＳＩＲＰαのｄ１ドメインを含み、ｄ１ドメイン内の野生型配列と比較して少なくとも１つのアミノ酸が変化している。そのような高親和性ＳＩＲＰα試薬は、任意選択的に、追加のアミノ酸配列、例えば抗体Ｆｃ配列（野生型のヒトの部分）を含む。
【００６３】
限定されないが天然タンパク質またはその断片の残基１５０〜３７４を含む、ｄ１ドメイン以外のＳＩＲＰαタンパク質、通常はｄ１ドメインに隣接する断片など。高親和性ＳＩＲＰα試薬は、単量体または多量体、すなわち二量体、三量体、四量体などであってもよい。
【００６４】
いくつかの実施形態では、対象抗ＣＤ４７剤は、ＳＩＲＰαに特異的に結合する抗体（すなわち、抗ＳＩＲＰα抗体）であり、ある細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの間の相互作用を低減する。ＳＩＲＰαの活性化は食作用を阻害するので、好適な抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαを通じたシグナル伝達を活性化または刺激することなく、ＳＩＲＰαに結合し得る。代わりに、好適な抗ＳＩＲＰα抗体は、正常な細胞を上回って影響を受けた細胞の優先的な食作用を促進する。他の細胞（非感染細胞）と比較してより高いレベルのＣＤ４７を発現する細胞（例えば感染細胞）は、優先的に貪食されるであろう。したがって、好適な抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαに特異的に結合し（食作用を阻害するのに十分なシグナル伝達反応を活性化／刺激することなく）、ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の相互作用を遮断する。好適な抗ＳＩＲＰα抗体としては、そのような抗体の完全ヒト型、ヒト化型またはキメラ型が含まれる。ヒト化抗体は、低い抗原性に起因して、ヒトでのインビボの適用に特に有用である。同様にイヌ化、ネコ化などの抗体は、それぞれイヌ、ネコ、及び他の種での適用に特に有用である。目的の抗体としては、ヒト化抗体、またはイヌ化、ネコ化、ウマ化、ウシ化、ブタ化などの抗体及びそれらのバリアントが挙げられる。
【００６５】
可溶性ＣＤ４７ポリペプチド。いくつかの実施形態では、対象抗ＣＤ４７剤は、ＳＩＲＰαに特異的に結合し、各々の間の相互作用を低減する可溶性ＣＤ４７ポリペプチドである。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「抗ＣＤ４７抗体」とは、（例えば、標的細胞上の）ＣＤ４７の（例えば、食細胞上の）ＳＩＲＰαなどのＣＤ４７リガンドへの結合を低減する任意の抗体を指す。非限定的な例は、以下でより詳細に説明され、限定されないがＨｕ５Ｆ９−Ｇ４が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象抗ＣＤ４７剤は、ＣＤ４７に特異的に結合する抗体（すなわち、抗ＣＤ４７抗体）であり、ある細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの間の相互作用を低減する。いくつかの実施形態では、好適な抗ＣＤ４７抗体は、結合時にＣＤ４７を活性化しない。好適な抗体の非限定的な例としては、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６、及びＣ３が挙げられる（例えば、参照により本明細書に明確に組み込まれる国際特許公開第ＷＯ２０１１／１４３６２４号に記載されている）。好適な抗ＣＤ４７抗体としては、抗体の完全ヒト型、ヒト化型、またはキメラ型が挙げられる。ヒト化抗体（例えば、ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４）は、それらの低い抗原性に起因して、ヒトのインビボ適用に特に有用である。同様にイヌ化、ネコ化などの抗体は、それぞれイヌ、ネコ、及び他の種での適用に特に有用である。目的の抗体としては、ヒト化抗体、またはイヌ化、ネコ化、ウマ化、ウシ化、ブタ化などの抗体及びそれらのバリアントが挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「抗体」は、特定の抗原（例えばＣＤ４７）と免疫学的に反応する免疫グロブリンに基づく分子への言及を含み、ポリクローナル及びモノクローナル抗体の両方を含む。この用語はまた、キメラ抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）及びヘテロコンジュゲート抗体などの遺伝子操作された形態を含む。「抗体」という用語はまた、抗原結合能を有する断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、及びｒＩｇＧ）を含む、抗体の抗原結合形態を含む。この用語はまた、組み換え単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）も指す。抗体という用語はまた、二価または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディを含む。抗体という用語の追加の説明は、以下に見られる。
【００６８】
本発明の目的での「患者」としては、ヒト及び他の動物の両方、ペット及び実験動物、例えば、マウス、ラット、ウサギなどを含む、特に哺乳動物が挙げられる。したがって、方法は、ヒト療法及び獣医学的用途の両方に適用可能である。一実施形態では、患者は哺乳動物、好ましくは霊長類である。他の実施形態では、患者はヒトである。
【００６９】
「対象」、「個体」、及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用され、治療について評価されている及び／または治療されている哺乳動物を指す。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。「対象」、「個体」、及び「患者」という用語は、がんを有する個体を非限定的に包含する。対象はヒトであってもよいが、他の哺乳動物、特にヒトの疾患の実験モデルとして有用な哺乳動物、例えばマウス、ラットなども含む。
【００７０】
患者に関する「試料」という用語は、生物学的起源の血液及び他の液体試料、生検標本もしくは組織培養物などの固形組織試料、またはそれらに由来する細胞及びそれらの子孫を包含する。定義には、試薬による処理など、調達後に任意の方式で操作されたか、洗浄されたか、またはがん細胞などのある特定の細胞集団の濃縮を受けた試料も含まれる。定義としてはまた、特定の種類の分子、例えば核酸、ポリペプチドなどを濃縮した試料を含む。「生物学的試料」という用語には、臨床試料が包含され、外科的切除によって得られた組織、生検によって得られた組織、培養中の細胞、細胞上清、細胞溶解物、組織試料、臓器、骨髄、血液、血漿、血清なども含まれる。「生物学的試料」としては、患者のがん細胞から得られた試料、例えば、患者のがん細胞から得られたポリヌクレオチド及び／またはポリペプチドを含む試料（例えば、ポリヌクレオチド及び／またはポリペプチドを含む細胞溶解物または他の細胞抽出物）、ならびに患者由来のがん細胞を含む試料が挙げられる。患者由来のがん細胞を含む生体試料は、非がん性細胞も含み得る。
【００７１】
「診断」という用語は、本明細書では、乳がん、前立腺がん、または他の種類のがんの分子サブタイプの同定などの、分子または病理学的状態、疾患または状態の同定を指すために使用される。
【００７２】
「予後診断」という用語は、本明細書では、リンパ腫などの腫瘍性疾患の再発、転移性拡散、及び薬物耐性を含む、がんに起因する死亡または進行の可能性の予測を指すために使用される。「予測」という用語は、本明細書では、観察、経験、または科学的推論に基づいて、予告または推定する行為を指すために使用される。一例では、医師は、原発腫瘍の外科的除去及び／またはある特定の化学療法後、ある一定期間、がんが再発することなく、患者が生存するであろう可能性を予測し得る。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などの用語は、効果を得る目的のために、薬剤を投与すること、または手順を実行することを指す。この効果は、疾患及び／または疾患の症状を部分的または完全に治癒する効果に関して治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」は、哺乳動物、特にヒトの腫瘍の治療を含み得、限定されないが、疾患を阻害する、すなわちその進行を阻むこと、及び疾患を緩和する、すなわち疾患の退行を引き起こすことを含む。
【００７４】
治療とは、軽減、寛解、症状の軽減もしくは疾患状態を患者にとってより忍容可能なものにすること、変性もしくは衰退の速度を遅らせること、または、変性の最終点をより衰弱させないようにすることなどの任意の客観的または主観的パラメータを含む、がんの治療または改善における成功の兆候を指し得る。症状の治療または改善は、医師による検査の結果を含む客観的または主観的パラメータに基づいてもよい。「療法的効果」という用語は、対象における疾患、疾患の症状、または疾患の副作用の低減、排除、または防止を指す。
【００７５】
「と組み合わせて」、「併用療法」及び「併用製品」とは、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤の患者への同時投与を指す。組み合わせて投与するとき、各成分は同じ時点に投与されてもよく、または異なる時点で任意の順序で逐次投与されてもよい。したがって、各成分は、所望の治療効果を提供するように、別々であるが時間的に十分接近して投与されてもよい。
【００７６】
本明細書に開示の方法における活性薬剤の「同時投与」は、その薬剤が同じ時点で治療効果を有するであろうような時点で試薬とともに投与されることを意味する。そのような併用投与は、薬剤の同時（すなわち、同じ時点）の、前の、またはその後の投与を含み得る。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「相関する」または「と相関する」という用語及び同様の用語は、事象が数、データセットなどを含む、２つの事象の事例間の統計的関連付けを指す。例えば、その事象が数を含むとき、正の相関（本明細書では「直接相関」とも称される）は、一方が増加すると、他方も同様に増加することを意味する。負の相関（本明細書では「逆相関」とも称される）は、一方が増加すると他方が減少することを意味する。
【００７８】
「投薬量単位」または「用量」とは、治療される特定の個体のための単一投与量として適した物理的に別個の単位を指す。各単位は、薬学的担体と共に所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有し得る。投薬量単位形態の仕様は、（ａ）活性化合物の独特の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、及び（ｂ）そのような活性化合物を配合する技術分野に固有の制限によって決定され得る。
【００７９】
「治療上有効な量」とは、疾患を治療するために対象に投与されるとき、その疾患の治療が効果を有するのに十分である量を意味する。
【００８０】
受容体占有（ＲＯ）アッセイは、ＣＤ４７結合剤、例えば抗ＣＤ４７抗体（Ａｂ）によるＣＤ４７占有のレベルを測定する。ＣＤ４７  ＲＯのレベルを測定する目的は、ＣＤ４７結合剤の用量、ＣＤ４７受容体の飽和、及び薬理学的効果の間の関係を決定することである。経時的に受容体占有率は、所望の薬理効果をもたらすために必要な薬物の量または曝露期間に関する有用な情報を提供し得る。このアッセイは、代理細胞上の、例えば、ＣＤ４５陰性（−）赤血球（ＲＢＣ）及びＣＤ４５陽性（＋）白血球（ＷＢＣ）、または他の細胞集団、例えば組織生検を通じて得られた骨髄もしくは組織細胞上のＣＤ４７  ＲＯを測定することにより、体内の全体的なＲＯを決定するために使用され得る。ＲＯアッセイはまた、ＣＤ４７結合及び／または遮断療法では、標的細胞、例えば、ＲＢＣ、白血病細胞、または固形腫瘍細胞上のＣＤ４７  ＲＯを決定するためにも使用され得る。
【００８１】
興味深いのは、このアッセイを使用して、所望の薬理効果と相関するＣＤ４７受容体占有の閾値を決定することである。この閾値は、エキソビボ（インビトロ）で実施されるアッセイによって、またはインビボ投薬／治療中の試料の分析によって決定され得る。
【００８２】
アッセイの一実施形態では、目的の細胞の細胞上のＣＤ４７結合標準曲線は、様々な濃度の蛍光色素結合抗体を使用することによって作製される。標的細胞を異なる濃度で非標識抗体と培養することにより、受容体の占有率を測定し、次いで細胞をインビトロ食作用でアッセイするか、または標準曲線に基づいて標識抗体の飽和濃度で培養するかのいずれかを行い、及びフローサイトメトリーによる結合のために分析した。受容体占有率は次のように計算された：
％ＲＯ＝１００−（（ＭＦＩ試験−ＭＦＩ非標識）／（ＭＦＩ標識ＳＴＤ−ＭＦＩ非標識））×１００
【００８３】
他の実施形態では、アッセイは、定義された用量の抗体を患者に注入すること、組織試料、例えば、血液試料を患者から、通常は抗体の注入前後に得ることによって実施される。組織試料を飽和濃度の標識抗体と培養し、フローサイトメトリーによって分析する。分析は、例えば、赤血球、白血球、がん細胞などに基づいてゲーティングされてもよい。
【００８４】
ＲＢＣ上でＣＤ４７の少なくとも約８０％飽和を達成するプライミング用量は、貧血の代償を誘導し、その後の用量で貧血の程度を低減するのに十分であることが見出されている。ヒトでは、プライミング用量は上で考察されたように、すなわち約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、例えば１ｍｇ／ｋｇであることが見出されている。いくつかの実施形態では、受容体占有アッセイを、候補ＣＤ４７結合剤を用いて実施して、ＲＢＣで少なくとも約５０％飽和、少なくとも約６０％飽和、少なくとも約７０％飽和、少なくとも約８０％飽和、少なくとも約９０％飽和、少なくとも約９５％飽和、少なくとも約９９％飽和、またはそれ超を提供するプライミング用量のレベルを決定する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、受容体占有アッセイを実施して、候補抗ＣＤ４７剤、例えば、ＣＤ４７に結合する抗体、ＳＩＲＰαポリペプチドなどの適切なプライミング用量を決定する。
【００８６】
抗体
本明細書に記載の方法は、抗体の投与、すなわち、抗ＣＤ４７抗体の投与、及びいくつかの実施形態では、追加の抗体の投与を含む。上述のように、「抗体」という用語は、特定の抗原と免疫学的に反応する免疫グロブリン分子への言及を含み、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体の両方を含む。この用語はまた、キメラ抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）及びヘテロコンジュゲート抗体などの遺伝子操作された形態を含む。「抗体」という用語はまた、抗原結合能を有する断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、及びｒＩｇＧ）を含む、抗体の抗原結合形態を含む。この用語はまた、組み換え単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）も指す。抗体という用語はまた、二価または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディを含む。
【００８７】
抗体の選択は、選択性、親和性、細胞傷害などを含む、多様な基準に基づくことができる。抗体と「特異的に（または選択的に）結合する」または「と特異的に（または選択的に）免疫反応性である」という句は、タンパク質またはペプチドを指すとき、タンパク質及び他の生物製剤の不均一な集団における、タンパク質の存在を決定する結合反応を指す。したがって、指定された免疫アッセイ条件下で、特定された抗体は、バックグラウンドの少なくとも２倍、より典型的にはバックグラウンドの１０〜１００倍超の特定のタンパク質配列に結合する。一般に、本発明の抗体は、エフェクター細胞（ナチュラルキラー細胞またはマクロファージなど）の存在下で標的細胞の表面上の抗原に結合する。エフェクター細胞のＦｃ受容体は、結合した抗体を認識する。
【００８８】
特定の抗原と免疫学的に反応する抗体は、ファージもしくは同様のベクターにおける組み換え抗体のライブラリーの選択などの組み換え方法によって、または抗原もしくは抗原をコードするＤＮＡで動物を免疫することによって、生成することができる。ポリクローナル抗体を調製する方法は、当業者に既知である。あるいは、抗体はモノクローナル抗体であってもよい。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ方法を使用して調製されてもよい。ハイブリドーマ方法では、適切な宿主動物を典型的には免疫剤で免疫して、免疫剤に特異的に結合するであろう抗体を産生するかまたは産生することが可能なリンパ球を誘発する。あるいは、このリンパ球はインビトロで免疫されてもよい。次いで、リンパ球を、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用して不死化細胞株と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する。
【００８９】
ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野で既知の様々な技術を使用して生成されることができる。同様に、ヒト抗体は、内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活性化されているトランスジェニック動物、例えばマウスにヒト免疫グロブリン遺伝子座を導入することによって作製されてもよい。チャレンジすると、ヒト抗体産生が観察され、これは、遺伝子再構成、アセンブリ、及び抗体レパートリーを含む、あらゆる点でヒトに見られるものと非常によく似ている。
【００９０】
抗体はまた、様々なペプチダーゼでの消化により生成される、多数の十分に特徴付けられた断片として存在する。したがって、ペプシンはヒンジ領域のジスルフィド結合の下の抗体を消化して、それ自体がジスルフィド結合によってＶＨ−ＣＨ１に結合した軽鎖であるＦａｂの二量体であるＦ（ａｂ）’２を生成する。Ｆ（ａｂ）’２は穏やかな条件下で還元されて、ヒンジ領域のジスルフィド結合を破壊し得、それによりＦ（ａｂ）’２二量体をＦａｂ’単量体に変換する。Ｆａｂ’単量体は本質的にヒンジ領域の一部を備えたＦａｂである。様々な抗体断片がインタクトな抗体の消化に関して定義されるが、当業者は、そのような断片が化学的または組み換えＤＮＡ方法論を使用することのいずれかによってデノボに合成され得ることを理解するであろう。したがって、本明細書で使用される抗体という用語はまた、抗体全体の修飾によって生成されたか、または組み換えＤＮＡ方法論（例えば、一本鎖Ｆｖ）を使用してデノボ合成されたか、またはファージディスプレイライブラリーを使用して同定されたかのいずれかの抗体断片を含む。
【００９１】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する免疫グロブリン分子である。ヒト化抗体には、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）が含まれ、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性、及び容量を有する、マウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲからの残基で置換されている。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体、または移入されたＣＤＲもしくはフレームワーク配列のいずれにも見られない残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲに対応し、フレームワーク領域（ＦＲ）の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のＦＲである。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリン定常領域の抗体も含む。
【００９２】
目的の抗体は、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害）またはＡＤＣＰ（抗体依存性細胞貪食）を誘導するそれらの能力について試験され得る。抗体関連のＡＤＣＣ活性は、溶解した細胞からの標識もしくは乳酸脱水素酵素の放出のいずれかの検出、または標的細胞の生存率の低減の検出（例えば、アネキシンアッセイ）を通じてモニター及び定量化することができる。アポトーシスのアッセイは、ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介ジゴキシゲニン−１１−ｄＵＴＰニックエンドラベリング（ＴＵＮＥＬ）アッセイ（Ｌａｚｅｂｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ：３７１，３４６（１９９４）によって実施されてもよい。細胞毒性はまた、Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．）の細胞毒性検出キット（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ）など、当技術分野で既知の検出キットによって直接検出することができる。
【００９３】
抗ＣＤ４７剤
本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ４７抗体の投与を含む。
【００９４】
ＣＤ４７は、単一のＩｇ様ドメイン及び５つの膜貫通領域を有する広範に発現される膜貫通糖タンパク質であり、ＳＩＲＰαのＮＨ２末端Ｖ様ドメインを通じて媒介される結合を有するＳＩＲＰαの細胞リガンドとして機能する。ＳＩＲＰαは、造血幹細胞を含む、マクロファージ、顆粒球、骨髄樹状細胞（ＤＣ）、肥満細胞、及びそれらの前駆体を含む、骨髄細胞で主に発現する。ＣＤ４７結合を媒介するＳＩＲＰα上の構造決定要因は、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７９：７７４１−７７５０、Ｈａｔｈｅｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．３１（２）：２６６−７７、Ｈａｔｈｅｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｂ．Ｃ．２８２：１４５６７−７５によって考察されており、ＣＤ４７結合におけるＳＩＲＰαシス二量化の役割は、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｂ．Ｃ．２８５：３７９５３−６３によって考察されている。正常細胞の食作用を阻害するＣＤ４７の役割と一致して、ＳＩＲＰαは、遊走段階の直前及びその間に造血幹細胞（ＨＳＣ）及び前駆細胞で一過性に上方制御されること、ならびにこれらの細胞のＣＤ４７のレベルによって、それらがインビボで飲み込まれる確率を決定するという証拠がある。
【００９５】
「抗ＣＤ４７剤」または「ＣＤ４７遮断を提供する薬剤」という用語は、（例えば、標的細胞上の）ＣＤ４７の（例えば、食細胞上の）ＳＩＲＰαなどのＣＤ４７リガンドへの結合を低減する任意の薬剤を指す。好適な抗ＣＤ４７試薬の非限定的な例としては、限定されないが、高親和性ＳＩＲＰαポリペプチド、抗ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチド、及び抗ＣＤ４７抗体または抗体断片を含むＳＩＲＰα試薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、好適な抗ＣＤ４７剤（例えば、抗ＣＤ４７抗体、ＳＩＲＰα試薬など）は、ＣＤ４７に特異的に結合して、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を低減する。
【００９６】
抗ＣＤ４７剤としては、ＳＩＲＰαまたはその一部分を含むＳＩＲＰα剤を挙げることができる。例えば、抗ＣＤ４７剤は、ＳＩＲＰα系のＦｃ融合物を含み得る。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＫｉｐｐ  Ｗｅｉｓｋｏｐｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃ  ３４１，８８（２０１３）を参照されたい。
【００９７】
抗ＣＤ４７剤は、あらゆる目的のため参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１４／０９４１２２に開示のＳＩＲＰα剤を含み得る。例えば、ＳＩＲＰα剤は、ＷＯ２０１４／０９４１２２に開示の配列番号３、２５、または２６の配列を含み得、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【００９８】
抗ＣＤ４７剤は、あらゆる目的のため参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１７／１７７３３３に開示のＳＩＲＰα剤を含み得る。例えば、ＳＩＲＰα剤は、ＷＯ２０１７／１７７３３３に開示の配列番号３または８の配列を含み得、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【００９９】
抗ＣＤ４７剤は、あらゆる目的のため参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１６／０２３０４０に開示のＳＩＲＰα剤を含み得る。例えば、ＳＩＲＰα剤は、ＷＯ２０１６／０２３０４０に開示の配列番号７８〜８５、９８〜１０４、１０７〜１１３、１１６〜１２２、１３５〜１３７、または１５２〜１５９の配列を含み得、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１００】
抗ＣＤ４７剤は、あらゆる目的のため参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１７／０２７４２２に開示のＳＩＲＰα剤を含み得る。例えば、ＳＩＲＰα剤は、ＷＯ２０１７／０２７４２２に開示の配列番号３〜３４の配列を含み得、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、対象抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合し、１つの細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの間の相互作用を低減する。いくつかの実施形態では、好適な抗ＣＤ４７抗体は、結合時にＣＤ４７を活性化しない。いくつかの抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を低減せず、そのような抗体は「非遮断抗ＣＤ４７抗体」と称され得る。「抗ＣＤ４７剤」である好適な抗ＣＤ４７抗体は、「ＣＤ４７遮断抗体」と称され得る。好適な抗体の非限定的な例としては、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６、及びＣ３が挙げられる（例えば、参照により本明細書に明確に組み込まれる国際特許公開第ＷＯ２０１１／１４３６２４号に記載されている）。好適な抗ＣＤ４７抗体としては、そのような抗体の完全ヒト型、ヒト化型またはキメラ型が挙げられる。ヒト化抗体（例えば、ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４）は、それらの低い抗原性に起因して、ヒトのインビボ適用に特に有用である。同様にイヌ化、ネコ化などの抗体は、それぞれイヌ、ネコ、及び他の種での適用に特に有用である。目的の抗体としては、ヒト化抗体、またはイヌ化、ネコ化、ウマ化、ウシ化、ブタ化などの抗体及びそれらのバリアントが挙げられる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ヒトＩｇＧ  Ｆｃ領域、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４定常領域を含む。一実施形態では、ＩｇＧ  Ｆｃ領域は、ＩｇＧ４定常領域である。ＩｇＧ４ヒンジは、アミノ酸置換Ｓ２４１Ｐによって安定化することができる（参照により本明細書に明確に組み込まれる、Ａｎｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１）：１０５−１０８を参照されたい）。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合についてＨｕ５Ｆ９−Ｇ４と競合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４と同じＣＤ４７エピトープに結合する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、体重１ｋｇ当たり抗体１０〜３０、２０〜３０、１０、２０、または３０ｍｇの用量で投与される。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、９０％以上の受容体飽和度、任意選択的に９０〜１００、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％の受容体飽和度をもたらし、任意選択的に、受容体飽和度は、フローサイトメトリーまたは等価なアッセイを使用して測定される。
【０１０６】
抗ＣＤ４７抗体は、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に製剤化することができる。
【０１０７】
抗ＣＤ４７抗体は、静脈内投与することができる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ４７抗体Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、Ｈｕ５ｆ９−Ｇ４の配列と少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％同一の配列（軽鎖、重鎖及び／またはＣＤＲ）を有する抗ＣＤ４７抗体の投与を含む。表１に、Ｈｕ５ｆ９−Ｇ４抗体の重鎖及び軽鎖の配列を含む。ＣＤＲ領域は太字で示されている。
【０１０９】
（表１）
2021515805.tif 000003
【０１１０】
抗ＣＤ２０抗体
本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ２０抗体の投与を含む。一般に、抗ＣＤ２０抗体は、抗ＣＤ４７抗体と併せて投与される。
【０１１１】
抗ＣＤ２０抗体は、ＣＤ２０への結合についてリツキシマブと競合することができる。
【０１１２】
抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブと同じＣＤ２０エピトープに結合することができる。
【０１１３】
抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブを含むか、またはリツキシマブからなり得る。
【０１１４】
抗ＣＤ２０抗体は、ＣＤ２０への結合について、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オカラツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー（ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ）、またはウブリツキシマブと競合することができる。
【０１１５】
抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オカラツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー（ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ）、またはウブリツキシマブと同じＣＤ２０エピトープに結合することができる。
【０１１６】
抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オカラツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー（ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ）、またはウブリツキシマブを含むか、またはそれらからなり得る。
【０１１７】
抗ＣＤ２０抗体は、活性Ｆｃまたは野生型ＦｃなどのＦｃを含むことができる。抗ＣＤ２０抗体は、ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰのうちの少なくとも１つが可能なＦｃを含むことができる。抗ＣＤ２０抗体は、野生型Ｆｃと比較して増強されたＡＤＣＣ及び／またはＡＤＣＰ活性をもたらす１つ以上の修飾を含むＦｃを含む。
【０１１８】
抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー（ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ）、またはウブリツキシマブと比較して高いＣＤ２０への結合親和性を有し得る。
【０１１９】
抗ＣＤ２０抗体は、抗体の抗体３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与され得る。抗ＣＤ２０抗体は、週に１回、２週間に１回、月に１回、４週間に１回、８週間に１回、または２ヶ月に１回、任意選択的に各関連時点で抗体３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、投与され得る。
【０１２０】
抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は同時または逐次投与され得、任意選択的に抗ＣＤ２０抗体は抗ＣＤ４７抗体より前に投与される。
【０１２１】
抗ＣＤ２０抗体は、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に製剤化することができる。抗ＣＤ２０抗体及び抗ＣＤ４７抗体は、一緒に製剤化することができる。
【０１２２】
抗ＣＤ２０抗体は、静脈内投与することができる。
【０１２３】
表２は、リツキシマブ抗体の重鎖及び軽鎖の配列を含む。
【０１２４】
（表２）
2021515805.tif 000004
【０１２５】
使用方法
治療用量の抗ＣＤ４７剤で対象を治療するための方法が提供される。例えば、方法は、ＣＤ２０＋がんを有するヒト対象を治療すること、またはヒト対象のＣＤ２０＋がんのサイズを縮小させることを含み得、（ａ）体重１ｋｇ当たり抗体１０ｍｇ以上の用量で抗ＣＤ４７抗体を対象に投与することと、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を対象に投与すること、を含む。
【０１２６】
方法は、プライミング剤を対象に投与するステップと、続いて治療上有効な用量の抗ＣＤ４７剤を対象に投与するステップとを含み得る。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量を投与するステップは、プライミング剤の投与を始めた後、少なくとも約３日（例えば、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも８日、少なくとも約９日、または少なくとも約１０日）後に実施される。この期間は、例えば、個体による網赤血球産生の増強を提供するのに十分である。
【０１２７】
治療上有効な用量の抗ＣＤ４７剤の投与は、多くの異なる方式で達成され得る。場合によっては、プライミング剤が投与された後、２回以上の治療上有効な用量が投与される。治療上有効な用量の好適な投与は、単一用量の投与を伴う場合があるか、または毎日、週に２回、毎週、２週間に１回、１ヶ月に１回、１年に１回などの用量の投与を伴い得る。場合によっては、治療上有効な用量は、（ｉ）全ての用量が治療用量であるか、または（ｉｉ）治療用量未満（または２回以上の治療用量未満）が最初に与えられ、治療用量は当該漸増によって達成される、漸増濃度の２回以上の用量（すなわち、増加用量）として投与される。漸増濃度（すなわち、用量の増加）を説明するための１つの非限定的な例として、治療上有効な用量を、治療用量未満（例えば、５ｍｇ／ｋｇの用量）から始めて毎週投与してもよく、その後の各用量は、特定の増分ずつ（例えば、５ｍｇ／ｋｇずつ）または可変増分で、治療用量（例えば、３０ｍｇ／ｋｇ）に到達するまで増加されてもよく、この時点で、投与は中止されても、または継続されてもよい（例えば、継続的な治療用量、例えば、３０ｍｇ／ｋｇの用量）。漸増濃度（すなわち、用量の増加）を説明するための別の非限定的な例として、治療上有効な用量は、治療用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇの用量）から始めて毎週投与されてもよく、その後の各用量は、特定の増分ずつ（例えば、１０ｍｇ／ｋｇずつ）または可変増分で、治療用量（例えば、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇなど）に到達するまで増加されてもよく、この時点で、投与は中止されても、または継続されてもよい（例えば、継続的な治療用量、例えば、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇなどの用量）。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量の投与は、連続注入であってもよく、そして用量は、経時的に変化し得る（例えば、漸増し得る）。
【０１２８】
投薬量及び頻度は、患者における抗ＣＤ４７剤の半減期に応じて変動し得る。当業者であれば、そのようなガイドラインは、例えば、抗体断片の使用において、抗体コンジュゲートの使用において、ＳＩＲＰα試薬の使用において、可溶性ＣＤ４７ペプチドの使用においてなど、活性薬剤の分子量で調節されるであろうことを理解するであろう。投薬量はまた、局所的投与、例えば鼻腔、吸入などで、または全身投与、例えばｉ．ｍ．、ｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．などに対して変動させてもよい。
【０１２９】
限定されないが、プライミング用量を含むＣＤ４７結合剤の初回用量は、注入直後の期間に血球凝集をもたらし得る。理論に束縛されるものではないが、多価ＣＤ４７結合剤の初回用量は、その剤に結合したＲＢＣの架橋を引き起こし得ると考えられている。本発明のある特定の実施形態では、ＣＤ４７結合剤は、ＲＢＣ及びその薬剤の高い局所濃度が存在する、血液微小環境の可能性を低減する期間及び／または濃度にわたって、初回用量で、及び任意選択的にその後の用量で患者に注入される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７結合剤の初回用量は、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、少なくとも約４時間、少なくとも約４．５時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間以上の期間にわたって注入される。いくつかの実施形態では、初回用量は、約２．５時間〜約６時間の期間、例えば、約３時間〜約４時間にわたって注入される。いくつかのそのような実施形態では、注入剤中の薬剤の用量は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約０．２５ｍｇ／ｍｌである。
【０１３１】
他の実施形態では、ＣＤ４７結合剤の初回用量、例えば、プライミング用量は、連続注入、例えば浸透圧ポンプ、送達パッチなどとして、投与され、この用量は少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間の期間にわたって投与される。多くのそのようなシステムが当技術分野で既知である。例えば、ＤＵＲＯＳ技術は、ピストンで分離された２区画システムを提供する。区画のうちの１つは、過剰な固体ＮａＣｌで特別に配合された浸透圧エンジンからなり、そのため送達期間全体を通して存在し続け、一定の浸透圧勾配をもたらす。それはまた、半透膜からなり、その一端を通して水が浸透エンジンに引き込まれ、組織の水と浸透エンジンとの間に大きくかつ一定の浸透勾配を確立する。他の区画は、浸透圧勾配に起因して薬物が放出される開口部を備える薬物溶液からなる。これは、ヒトに埋め込まれると、部位特異的及び全身的な薬物送達を提供するのに役立つ。好ましい移植部位は、上腕の内側の皮下留置である。
【０１３２】
プライミング剤の投与、及び網状赤血球産生の増加に有効な期間を与えた後、治療用量の抗ＣＤ４７剤が投与される。治療用量は、多数の異なる方式で投与することができる。いくつかの実施形態では、プライミング剤が投与された後に、２回以上の治療上有効な用量が投与される（例えば、毎週の投薬スケジュールで）。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７剤は、漸増濃度の２回以上の用量として投与され、場合によっては、用量は等しい。プライミング投与後の血球凝集は低減される。
【０１３３】
追加の薬剤は、抗ＣＤ４７薬剤の有効性を増強し得る。抗ＣＤ４７抗体は、追加の薬剤と組み合わせて投与されても、または追加の薬剤より前に投与されてもよい。
【０１３４】
抗ＣＤ４７抗体と本明細書に記載の追加の薬剤との組み合わせは、これらの治療に応答する腫瘍サブタイプ患者に与えられる。本明細書に記載されるように、これらの腫瘍は、より高い頻度の変異によって定義され得、より多くの腫瘍抗原を生じ、したがって、より免疫原性である。いくつかの実施形態では、併用療法で治療された患者は、免疫活性化因子またはチェックポイント阻害剤による治療に反応性であるが、しかしながら、これは特定の潜在的に反応性の腫瘍サブタイプ内の患者のおよそ２５％のサブセットを表す。いくつかの実施形態では、個体は、プラチナ療法感受性であっても、または耐性であってもよい。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、対象方法は、プライミング剤を対象に投与するステップと、続いて治療上有効な用量の抗ＣＤ４７抗体及び追加の薬剤を対象に投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量を投与するステップは、プライミング剤の投与を始めた後、少なくとも約３日（例えば、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも８日、少なくとも約９日、または少なくとも約１０日）後に実施される。この期間は、例えば、個体による網赤血球産生の増強を提供するのに十分である。
【０１３６】
治療上有効な用量の抗ＣＤ４７抗体及び／または追加の薬剤の投与は、多くの異なる方式で達成することができる。場合によっては、プライミング剤が投与された後、２回以上の治療上有効な用量が投与される。治療上有効な用量の好適な投与は、単一用量の投与を伴う場合があるか、または毎日、週に２回、毎週、２週間に１回、１ヶ月に１回、１年に１回などの用量の投与を伴い得る。場合によっては、治療上有効な用量は、（ｉ）全ての用量が治療用量であるか、または（ｉｉ）治療用量未満（または２回以上の治療用量未満）が最初に与えられ、治療用量は当該漸増によって達成される、漸増濃度の２回以上の用量（すなわち、増加用量）として投与される。漸増濃度（すなわち、用量の増加）を説明するための１つの非限定的な例として、治療上有効な用量を、治療用量未満（例えば、５ｍｇ／ｋｇの用量）から始めて毎週投与してもよく、その後の各用量は、特定の増分ずつ（例えば、５ｍｇ／ｋｇずつ）または可変増分で、治療用量（例えば、３０ｍｇ／ｋｇ）に到達するまで増加されてもよく、この時点で、投与は中止されても、または継続されてもよい（例えば、継続的な治療用量、例えば、３０ｍｇ／ｋｇの用量）。漸増濃度（すなわち、用量の増加）を説明するための別の非限定的な例として、治療上有効な用量は、治療用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇの用量）から始めて毎週投与されてもよく、その後の各用量は、特定の増分ずつ（例えば、１０ｍｇ／ｋｇずつ）または可変増分で、治療用量（例えば、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇなど）に到達するまで増加されてもよく、この時点で、投与は中止されても、または継続されてもよい（例えば、継続的な治療用量、例えば、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇなどの用量）。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量の投与は、連続注入であってもよく、そして用量は、経時的に変化し得る（例えば、漸増し得る）。
【０１３７】
投薬量及び頻度は、患者における抗ＣＤ４７抗体及び／または追加の薬剤の半減期に応じて変動し得る。当業者であれば、そのようなガイドラインは、例えば、抗体断片の使用において、抗体コンジュゲートの使用において、ＳＩＲＰα試薬の使用において、可溶性ＣＤ４７ペプチドの使用においてなど、活性薬剤の分子量で調節されるであろうことを理解するであろう。投薬量はまた、局所的投与、例えば鼻腔、吸入などで、または全身投与、例えばｉ．ｍ．、ｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．などに対して変動させてもよい。
【０１３８】
本発明のある特定の実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ＲＢＣ及び薬剤の局所濃度が高い、血液学的微小環境の可能性が低減される、期間及び／または濃度にわたって、最初の用量で、及び任意選択的にその後の用量で患者に注入される。
【０１３９】
本発明のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の初回用量は、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、少なくとも約４時間、少なくとも約４．５時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間以上の期間にわたって注入される。いくつかの実施形態では、初回用量は、約２．５時間〜約６時間の期間、例えば、約３時間〜約４時間にわたって注入される。いくつかのそのような実施形態では、注入剤中の薬剤の用量は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約０．２５ｍｇ／ｍｌである。
【０１４０】
がん
「がん」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書では互換的に使用され、自律的で無秩序な成長を呈し、その結果、細胞増殖に対する制御の有意な喪失を特徴とする異常な成長表現型を呈する細胞を指す。本出願における検出、分析、または治療の対象の細胞としては、前がん性（例えば、良性）、悪性、前転移性、転移性、及び非転移性細胞が挙げられる。ほぼ全ての組織のがんが知られている。「がん負荷」という語句は、対象におけるがん細胞の量またはがんの体積を指す。したがって、がん負荷を低減するとは、対象のがん細胞の数またはがんの体積を低減することを指す。本明細書で使用される「がん細胞」という用語は、がん細胞であるか、またはがん細胞に由来する任意の細胞、例えば、がん細胞のクローンを指す。がん腫、肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄腫などの固形腫瘍、及び白血病などの循環がんを含む、多くの種類のがんが当業者に既知である。
【０１４１】
がんの「病理」としては、患者の健康を損なう全ての現象が挙げられる。これには、限定されないが、異常または制御不能な細胞の成長、転移、隣接する細胞の正常な機能への干渉、異常なレベルでのサイトカインまたは他の分泌産物の放出、炎症性または免疫学的応答の抑制または悪化、新生物、前悪性、悪性腫瘍、リンパ節などの周囲もしくは遠隔組織または臓器への浸潤などが挙げられる。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「がん再発」及び「腫瘍再発」という用語、ならびにそれらの文法的変形は、がんの診断後の腫瘍性またはがん性細胞のさらなる成長を指す。特に、がん性組織でさらなるがん性細胞の成長が生じると、再発が生じ得る。「腫瘍の広がり」は、同様に、腫瘍の細胞が局所または遠隔の組織及び臓器に播種したときに発生する、したがって、腫瘍の広がりには腫瘍の転移を包含する。「腫瘍浸潤」は、腫瘍の成長が局所的に広がって、正常な臓器機能の圧迫、破壊、または妨害によって、関与する組織の機能が損なわれると発生する。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「転移」という用語は、元のがん性腫瘍の臓器に直接接続していない、臓器または身体部分におけるがん性腫瘍の成長を指す。転移とは、微小転移を含むと理解され、これは、元のがん性腫瘍の臓器に直接接続していない臓器または身体部分における検出不可能な量のがん性細胞の存在である。転移はまた、元の腫瘍部位からのがん細胞の離脱、ならびに身体の他の部分へのがん細胞の移動及び／または浸潤などの過程のいくつかのステップとして定義してもよい。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、患者は、低い突然変異負荷を有する。いくつかの実施形態では、患者は、高い突然変異負荷を有する。当技術分野で知られているように、がんの種類は、平均または特定の程度の変異で変動し得、より高いレベルの変異は、ネオ抗原の発現の増加と関連している。例えば、上記のＶｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）を参照されたい。低い変異負荷とは、腫瘍当たりの平均、または個々の腫瘍での特定数が最大約１０、最大約２０、最大約３０、最大約４０、最大約５０の腫瘍当たりの非同義変異を有するがんの種類であり得る。高い突然変異負荷とは、腫瘍当たり約５０超の、約７５超の、約１００超の、約１２５超の、約１５０超の非同義変異を有するがんの種類であり得る。
【０１４５】
ＣＤ２０＋がん
本明細書で提供されるのは、ＣＤ２０＋がんを有する個体を治療するか、または対象におけるそのようながんのサイズを縮小させるための方法であって、対象に治療上有効な量の抗ＣＤ４７抗体、及び任意選択的に、治療上有効な量の抗ＣＤ２０剤などの少なくとも１つの追加の薬剤を対象に投与することを含む、方法である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２０＋がんは、Ｂ細胞がんである。Ｂ細胞がんとしては、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を挙げることができる。
【０１４７】
ＮＨＬとしては、低悪性リンパ腫を挙げることができる。低悪性リンパ腫としては、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を挙げることができる。低悪性リンパ腫としては、辺縁帯リンパ腫を挙げることができる。
【０１４８】
ＮＨＬとしては、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を挙げることができる。ＮＨＬとしては、デノボＤＬＢＣＬまたは形質転換ＤＬＢＣＬなどのＤＬＢＣＬサブタイプをさらに挙げることができる。ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞、胚中心Ｂ細胞、及びダブルヒットリンパ腫を含む異なる原発細胞に由来し得る。
【０１４９】
ＣＤ２０＋がんとしては、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症／リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、未分類のＢ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、または移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）を挙げることができる。本明細書に開示されるものなどの所与のＣＤ２０＋がんサブタイプは、組織病理学、フローサイトメトリー、分子分類、１つ以上の等価のアッセイ、またはそれらの組み合わせに基づいて分類され得る。
【０１５０】
ＣＤ２０＋がんとしては、ダブルヒットリンパ腫（例えば、ＭＹＣ及びＢＣＬ２及び／またはＢＣＬ６再構成を有する高悪性度Ｃ細胞リンパ腫）を挙げることができる。ＣＤ２０＋がんは、ｍｙｃ再構成を伴うリンパ腫を挙げることができる。
【０１５１】
さらなる併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、少なくとも１つの追加の治療剤とともに投与される。任意の好適な追加の治療剤は、本明細書で提供される抗体とともに投与されてもよい。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、免疫刺激剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は、免疫細胞の阻害受容体またはそのリガンドのシグナル伝達を遮断する薬剤である。いくつかの態様では、阻害受容体またはそのリガンドは、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１である。いくつかの態様では、薬剤は、抗ＰＤ−１抗体（例えばペムブロリズマブまたはニボルマブ）、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ）、及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、薬剤は、ペムブロリズマブである。いくつかの態様では、薬剤は、ニボルマブである。いくつかの態様では、薬剤は、アテゾリズマブである。
【０１５３】
表３は、アテゾリズマブの重鎖及び軽鎖配列を含む。
【０１５４】
（表３）アテゾリズマブ配列
2021515805.tif 000005
【０１５５】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を阻害する薬剤である。いくつかの態様では、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を阻害する追加の治療剤は、抗体、ペプチド模倣物、及び小分子から選択される。いくつかの態様では、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を阻害する追加の治療剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、チスレリズマブ、セミプリマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、スルファモノメトキシン１、スルファメチゾール２、及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を阻害する追加の治療剤は、例えばその全体が参照により組み込まれる、Ｗｅｉｎｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１６，１４：１５７６（ＤＯＩ：１０．１００２／ｃｍｄｃ．２０１５００５６６）に記載のように、そのような活性を有すると当技術分野で既知の任意の治療剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を阻害する薬剤は、同じ医薬組成物及び本明細書で提供される抗体中に製剤化される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を阻害する薬剤は、本明細書で提供される抗体とは異なる医薬組成物中に製剤化される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を阻害する薬剤は、本明細書で提供される抗体の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を阻害する薬剤は、本明細書で提供される抗体の投与後に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を阻害する薬剤は、本明細書で提供される抗体と同時に投与されるが、薬剤及び抗体は、別々の医薬組成物中で投与される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を含む。Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤としては、ベネトクラックス、ナビトクラックス、及び／またはＡＺＤ０４６６、または他を挙げることができる。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、同じ医薬組成物及び本明細書で提供される抗体に製剤化される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、本明細書で提供される抗体とは異なる医薬組成物に製剤化される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、本明細書で提供される抗体の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、本明細書で提供される抗体の投与後に投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、本明細書で提供される抗体と同時に投与されるが、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤及び抗体は、別々の医薬組成物中で投与される。
【０１５７】
対象の状況及び選択
抗ＣＤ４７剤及び抗ＣＤ２０剤を投与されるがんを有する対象は、ある特定の状況を有し得る。状況は、対象の選択に使用することができる。状況は、所与の対象の、両方の薬剤の投与から利益を得る可能性を高めることができる。
【０１５８】
対象は、少なくとも１ライン、２ライン、３ライン、４ライン、５ライン、６ライン、７ライン、８ライン、９ライン、１０ライン、または１０ライン超の以前のがん治療に対して再発または抵抗性であり得る。
【０１５９】
対象は、リツキシマブに対して抵抗性であり得る。対象は、リツキシマブに耐性であり得る。
【０１６０】
リツキシマブ抵抗性の状態とは、いずれの以前のリツキシマブ含有レジメンにも応答しなかったか、もしくはそのレジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から６ヶ月以内に進行した状態であり得る。
【０１６１】
リツキシマブ抵抗性の状態とは、前回の以前のリツキシマブ含有レジメンに応答しなかったか、もしくはそのレジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から６ヶ月以内に進行した状態である。
【０１６２】
いくつかの態様では、対象は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有し、少なくとも２つの事前全身療法を受けたことがある。いくつかの態様では、対象は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有し、リツキシマブ含有レジメンの後に再発したか、またはそのレジメンに対して抵抗性である。
【０１６３】
いくつかの態様では、対象は、２ライン以上の全身療法の後に再発または治療抵抗性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。いくつかの態様では、対象は、フロントライン治療に対して抵抗性またはセカンドラインサルベージレジメンもしくは自家造血細胞移植に対して再発もしくは抵抗性の、デノボまたは形質転換大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。いくつかの態様では、対象は、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有し、リツキシマブ含有レジメンを含む２ライン以上の全身療法の後に再発したか、またはその後に治療抵抗性である。
【０１６４】
いくつかの態様では、対象のリンパ腫組織におけるＣＤ４７の発現レベルは、アッセイによって決定することができる。ＣＤ４７発現は、免疫組織化学、フローサイトメトリー、質量サイトメトリー（ＣｙＴＯＦ）によるタンパク質発現、またはＲＮＡ配列決定、マイクロアレイ分析による遺伝子発現、または他の遺伝子発現プロファイリング方法であり得る。
【０１６５】
ＣＤ４７のアッセイの例としては、ＤＮＡアッセイ（全ゲノムまたはエキソーム配列決定を含む）、マイクロアレイ、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ、サザンブロット、ノーザンブロット、抗体結合アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、タンパク質アッセイ、ウェスタンブロット、ネフェロメトリー、タービディメトリー、クロマトグラフィー、質量分析、限定されないが、ＲＩＡ、免疫蛍光、免疫化学発光、免疫電気化学発光、または競合免疫アッセイ、及び免疫沈降を含む免疫アッセイが挙げられる。アッセイからの情報は定量的であり、本発明のコンピュータシステムに送信することができる。情報はまた、パターンまたは蛍光を観察するなど、定性的であってもよく、ユーザによって、または読み取り装置もしくはコンピュータシステムによって自動的に、定量的な尺度に変換され得る。一実施形態では、対象はまた、人種、身長、体重、年齢、性別、目の色、髪の色、家族の病歴、及び臨床的要因などのユーザにとって有用であり得る任意の他の情報などのアッセイ情報以外の情報を、コンピュータシステムに提供してもよい。
【０１６６】
タンパク質検出アッセイは、試料から所与のタンパク質の発現レベルを検出するために使用されるアッセイである。タンパク質検出アッセイは、当技術分野で一般に既知であり、免疫アッセイ、タンパク質結合アッセイ、抗体に基づくアッセイ、抗原結合タンパク質に基づくアッセイ、タンパク質に基づくアレイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、タンパク質アレイ、ブロット、ウェスタンブロット、ネフェロメトリー、タービディメトリー、クロマトグラフィー、質量分析、酵素活性、ならびにＲＩＡ、免疫蛍光、免疫化学発光、免疫電気化学発光、免疫電気泳動、競合免疫アッセイ、及び免疫沈降から選択される免疫アッセイを挙げることができる。
【０１６７】
改変核酸によってコードされるポリペプチドに特異的に結合する上述の抗体または非改変核酸によってコードされるポリペプチドに特異的に結合する抗体、または核酸によってコードされる特定のスプライシングバリアントに特異的に結合する抗体を使用するタンパク質に基づく分析は、特定のスプライシングバリアントまたは多型もしくは改変核酸によってコードされるポリペプチドの試験試料中の存在、あるいは特定のスプライシングバリアントまたは非多型もしくは非改変核酸によってコードされるポリペプチドの試験試料中の不在を同定するために使用することができる。多型もしくは改変核酸によってコードされるポリペプチドの存在、または非多型もしくは非改変核酸によってコードされるポリペプチドの不在は、冠動脈疾患への感受性についての診断に用いられる。
【０１６８】
一態様では、試験試料中の核酸によってコードされるポリペプチドのレベルまたは量は、対照試料中の核酸によってコードされるポリペプチドのレベルまたは量と比較される。その差が統計的に有意であり、核酸によってコードされるポリペプチドの発現の変化を示すような、対照試料中のポリペプチドのレベルまたは量よりも高いかまたは低い試験試料中のポリペプチドのレベルまたは量は、診断に用いられる。あるいは、試験試料中の核酸によってコードされるポリペプチドの組成物を、対照試料中の核酸によってコードされるポリペプチドの組成物と比較する（例えば、異なるスプライシングバリアントの存在）。対照試料中のポリペプチドの組成物と比較した、試験試料中のポリペプチドの組成物の差は、診断に用いられる。別の態様では、ポリペプチドのレベルまたは量及び組成物の両方は、試験試料中及び対照試料中で評価することができる。対照試料と比較した試験試料中のポリペプチドの量もしくはレベルの差、対照試料と比較した試験試料中の組成物の差、または量もしくはレベルの差の両方、及び組成物の差は、増加させたかまたは減少させたかのいずれの抗ＣＤ４７抗体で対象を治療するべきかを示す。
【０１６９】
加えて、当業者はまた、一般に上記の方法を使用して多型を含まないマーカーを検出することができることを理解するであろう。いくつかの態様では、試料がアッセイのために採取される対象は、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬを有する。いくつかの態様では、試料がアッセイのために採取される対象は、非胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有する。いくつかの態様では、対象は、（正常な）対照と比較してＣＤ４７の発現が増加しており、抗ＣＤ４７抗体が対象に投与され、任意選択的に対象は、ＡＢＣまたは非胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬを有する。ＡＢＣまたはＧＣＢ状況の決定は、例えば、遺伝子発現プロファイリングによって実施することができる。
【０１７０】
投薬
本明細書に記載の方法は、治療上有効な用量の組成物、すなわち、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７抗体及び、任意選択的に、追加の薬剤の投与を含む。
【０１７１】
上述のように、組成物は、標的細胞を実質的に除去するのに十分な量で患者に投与される。これを達成するのに十分な量は、「治療上有効な用量」と定義され、これにより、全生存率の改善がもたらされ得る。組成物の単回または複数回投与は、必要に応じ、かつ患者が忍容する投薬量及び頻度に応じて投与してもよい。治療に使用される特定の用量は、哺乳動物の医学的状態及び病歴、ならびに年齢、体重、性別、投与経路、効率などの他の要因に依存するであろう。
【０１７２】
がんの治療のための本発明の併用薬剤の有効な用量は、投与手段、標的部位、患者の生理学的状況、患者がヒトであるか動物であるか、投与される他の薬物療法、及び治療が予防的であるかまたは治療的であるかを含む多くの異なる要因に応じて変動する。通常、患者はヒトであるが、非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどのようなコンパニオンアニマル、ウサギ、マウス、ラットなどのような実験用哺乳動物なども治療することができる。安全性及び有効性を最適化するために、治療投薬量を滴定してもよい。
【０１７３】
抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量は、使用される特定の薬剤に依存し得るが、通常、約２０ｍｇ／ｋｇ体重以上（例えば、約２０ｍｇ／ｋｇ以上、約２５ｍｇ／ｋｇ以上、約３０ｍｇ／ｋｇ以上、約３５ｍｇ／ｋｇ以上、約４０ｍｇ／ｋｇ以上、約４５ｍｇ／ｋｇ以上、約５０ｍｇ／ｋｇ以上、または約５５ｍｇ／ｋｇ以上、または約６０ｍｇ／ｋｇ以上、または約６５ｍｇ／ｋｇ以上、または約７０ｍｇ／ｋｇ以上）、または約２０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６７．５ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ）である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量は、２０、３０、４５、６０、または６７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量は、２０〜６０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量は、２０〜６７．５ｍｇ／ｋｇである。
【０１７５】
抗ＣＤ４７抗体の用量は、固定用量であってもよい。例えば、固定用量は、特定の対象の体重と関係なく与えてもよい。あるいは、特定の体重範囲、例えば１００ｋｇ以下の第１の範囲、または１００ｋｇ以上の第２の範囲内にある、特定の対象の体重に基づいて、固定用量を与えてもよい。固定用量は、例えば、１０００〜５０００、２０００〜４０００、２０００〜３５００、２４００〜３５００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２００、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００、５０００ｍｇ、またはその中間数のｍｇであり得る。
【０１７６】
投与される組成物の特定の血清レベルを達成及び／または維持するために必要とされる用量は、用量間の時間の量に比例し、投与される用量の回数に反比例する。したがって、投薬の頻度が増加すると、必要な用量は減少する。投薬戦略の最適化は、当業者によって容易に理解され、実施されるであろう。例示的な治療レジメンは、２週間に１回または月１回、または３〜６ヶ月に１回の投与を必要とする。本発明の治療単位（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｎｔｉｔｙ）は、通常、複数の機会に投与される。単回投薬の間隔は、毎週であっても、毎月であっても、または毎年であってもよい。患者の治療単位の血中濃度を測定することによって示されるように、間隔はまた不規則であってもよい。あるいは、本発明の治療単位は、徐放性製剤として投与されてもよく、その場合、より少ない頻度の投与を使用する。投薬量及び頻度は、患者のポリペプチドの半減期に応じて変動する。
【０１７７】
「維持用量」は、治療上有効な用量であることを意図した用量である。例えば、治療上有効な用量を決定するための実験では、複数の異なる維持用量が異なる対象に投与され得る。このように、維持用量のいくつかは治療上有効な用量であってもよく、他の維持用量は治療用量未満であってもよい。
【０１７８】
予防的適用では、比較的低い投薬量が長期間にわたって比較的まれな間隔で投与されてもよい。一部の患者は、一生涯治療を受け続ける。他の治療用途では、場合によっては疾患の進行が低減または終息するまで、及び好ましくは患者が疾患の症状の部分的または完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高い投薬量で使用される。その後、患者は予防レジメンを施されてもよい。
【０１７９】
さらに他の実施形態では、本発明の方法は、がん腫、血液がん、黒色腫、肉腫、神経膠腫などを含むがんの腫瘍成長、腫瘍の転移、または腫瘍の浸潤の治療、低減、または防止を含む。予防的用途では、医薬組成物または薬品は、疾患にかかりやすいか、そうでなければ疾患のリスクがある患者に対して、その疾患の生化学的、組織学的、及び／または行動的症状、その合併症及びその疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含むその疾患のリスクを排除または低減するか、重症度を軽減するか、または発症を遅らせるのに十分な量で投与される。
【０１８０】
本明細書に記載の組み合わせた薬剤の毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順により、例えば、ＬＤ５０（集団のうちの５０％に致死的な用量）またはＬＤ１００（集団のうちの１００％に致死的な用量）を決定することにより決定され得る。毒性と治療効果との間の用量比が治療的指数である。これらの細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用に毒性のない投薬量範囲の策定に使用され得る。本明細書に記載のタンパク質の投薬量は、毒性がほとんどないか全くない有効用量を含む血中濃度の範囲内にあることが好ましい。投薬量は、採用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。正確な製剤化、投与経路及び投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択し得る。
【０１８１】
プライミング剤及びプライミング用量
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７抗体を個体に投与する前に、プライミング剤を投与する。好適なプライミング剤としては、赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）、及び／または抗ＣＤ４７抗体のプライミング用量が挙げられる。プライミング剤の投与後、網状赤血球産生の増加に有効な期間を与えた後、治療用量の抗ＣＤ４７抗体が投与される。投与は、参照により本明細書に明確に組み込まれる同時係属特許出願第ＵＳＳＮ１４／７６９，０６９号に記載の方法に従って行ってもよい。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、本発明の薬剤の組み合わせの投与は、患者のヘマトクリットを増加させる薬剤、例えばエリスロポエチン刺激剤（ＥＳＡ）の有効用量と組み合わせられる。そのような薬剤としては、例えば、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）→（ダルベポエチンアルファ）、エポジェン（Ｅｐｏｇｅｎ）→ＮＦ／プロクリット（Ｐｒｏｃｒｉｔ）→ＮＦ（エポエチンアルファ）、オモンチス（Ｏｍｏｎｔｙｓ）→（ペジネサチド）、プロクリット（Ｐｒｏｃｒｉｔ）→などが挙げられ、当技術分野で既知であり、使用されている。
【０１８３】
「プライミング用量」という用語は、または本明細書で使用される場合、治療上有効な用量がＲＢＣの深刻な喪失（ヘマトクリットの低減またはヘモグロビンの低減）をもたらさないように、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７剤の投与のために対象をプライミングする抗ＣＤ４７剤の用量を指す。抗ＣＤ４７剤の特定の適切なプライミング用量は、使用される薬剤の性質及び多数の対象特異的因子（例えば、年齢、体重など）に応じて変動し得る。抗ＣＤ４７剤の好適なプライミング用量の例としては、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、好ましくは１ｍｇ／ｋｇである。
【０１８４】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、抗体約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲、任意選択的に抗体１ｍｇ／ｋｇのプライミング用量として対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、抗体約２０〜約６７．５ｍｇ／ｋｇの範囲、任意選択的に抗体２０ｍｇ／ｋｇ、抗体３０ｍｇ／ｋｇ、抗体４５ｍｇ／ｋｇ、抗体６０ｍｇ／ｋｇ、または抗体６７．５ｍｇ／ｋｇの用量として対象に投与される。
【０１８５】
抗ＣＤ４７抗体のプライミング用量は、固定プライミング用量であってもよい。例えば、固定プライミング用量は、特定の対象の体重と関係なく与えてもよい。あるいは、特定の体重範囲、例えば１００ｋｇ以下の第１の範囲、または１００ｋｇ以上の第２の範囲内にある、特定の対象の体重に基づいて、固定プライミング用量を与えることができる。固定プライミング用量は、例えば１０〜２００、５０〜１００、７０〜９０、７５〜８５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００ｍｇ、またはその中間数のｍｇであり得る。
【０１８６】
本発明のいくつかの実施形態では、プライミング剤は、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７剤を個体に投与する前に投与される。好適なプライミング剤としては、赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）、及び／またはプライミング用量の抗ＣＤ４７剤が挙げられる。プライミング剤の投与、及び網状赤血球産生の増加に有効な期間を与えた後、治療用量の抗ＣＤ４７剤が投与される。治療用量は、多数の異なる方式で投与することができる。いくつかの実施形態では、プライミング剤が投与された後、２回以上の治療上有効な用量が投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７剤は、漸増濃度の２回以上の用量として投与され、場合によっては、用量は等しい。
【０１８７】
本発明のいくつかの実施形態では、ヒトの有効プライミング用量は、約１ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ〜最大で約５ｍｇ／ｋｇまで、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ〜最大で約１．２５ｍｇ／ｋｇまで、少なくとも約０．９５ｍｇ／ｋｇ〜最大で約１．０５ｍｇ／ｋｇまでであり、及び約１ｍｇ／ｋｇであり得る、Ｈｕ−５Ｆ９Ｇ４の有効プライミング用量が提供される。
【０１８８】
本発明のいくつかの実施形態では、ＣＤ４７結合剤の初回用量は、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、少なくとも約４時間、少なくとも約４．５時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間以上の期間にわたって注入される。いくつかの実施形態では、初回用量は、約２．５時間〜約６時間の期間、例えば、約３時間〜約４時間にわたって注入される。いくつかのそのような実施形態では、注入剤中の薬剤の用量は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約０．２５ｍｇ／ｍｌである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、プライミング用量は、当技術分野で既知であるように、注射、パッチ、浸透圧ポンプなどによって、皮下経路を通じて送達されてもよい。
【０１９０】
プライミング剤の投与、及び網状赤血球産生の増加に有効な期間を与えた後、治療用量の抗ＣＤ４７剤が投与される。治療用量は、多数の異なる方式で投与することができる。いくつかの実施形態では、プライミング剤が投与された後に、２回以上の治療上有効な用量が投与される（例えば、毎週の投薬スケジュールで）。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７剤は、漸増濃度の２回以上の用量として投与され、場合によっては、用量は等しい。
【０１９１】
他の実施形態では、ＣＤ４７結合剤の初回用量、例えば、プライミング用量は、連続注入、例えば浸透圧ポンプ、送達パッチなどとして、投与され、この用量は少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間の期間にわたって投与される。多くのそのようなシステムが当技術分野で既知である。例えば、ＤＵＲＯＳ技術は、ピストンで分離された２区画システムを提供する。区画のうちの１つは、過剰な固体ＮａＣｌで特別に配合された浸透圧エンジンからなり、そのため送達期間全体を通して存在し続け、一定の浸透圧勾配をもたらす。それはまた、半透膜からなり、その一端を通して水が浸透エンジンに引き込まれ、組織の水と浸透エンジンとの間に大きくかつ一定の浸透勾配を確立する。他の区画は、浸透圧勾配に起因して薬物が放出される開口部を備えた薬物溶液からなる。これは、ヒトに埋め込まれると、部位特異的及び全身的な薬物送達を提供するのに役立つ。好ましい移植部位は、上腕の内側の皮下留置である。
【０１９２】
プライミング剤の投与、及び網状赤血球産生の増加に有効な期間を与えた後、治療用量の抗ＣＤ４７抗体が投与される。治療用量は、多数の異なる方式で投与することができる。いくつかの実施形態では、プライミング剤が投与された後に、２回以上の治療上有効な用量が投与される（例えば、毎週の投薬スケジュールで）。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７抗体は、漸増濃度の２回以上の用量として投与され、用量は等価である場合もある。プライミング投与後の血球凝集は低減される。
【０１９３】
投薬サイクル
ＣＤ２０＋がんを有するヒト対象を治療するか、またはヒト対象におけるＣＤ２０＋がんのサイズを縮小させる方法は、（ａ）体重１ｋｇ当たり抗体１０ｍｇ以上の用量で抗ＣＤ４７抗体を対象に投与すること、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を対象に投与すること、のうちの少なくとも１つのサイクルを含み得る。
【０１９４】
投与は、１つ以上のサイクルで行ってもよく、例えば第１のサイクルは、第１の投薬スキームを有し得、１つ以上のその後のサイクルは、第１のサイクルとは異なる（または同じ）投薬スキームを有し得る。
【０１９５】
抗ＣＤ４７抗体は、体重１ｋｇ当たり抗体約２０〜約６７．５ｍｇの範囲、任意選択的に体重１ｋｇ当たり抗体２０〜３０ｍｇ、任意選択的に体重１ｋｇ当たり抗体２０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり抗体３０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり抗体４５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり抗体６０ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり抗体６７．５ｍｇの用量として所与のサイクルで対象に投与され得る。
【０１９６】
抗ＣＤ４７抗体は、所与のサイクルで、例えば、毎週１回、２週間に１回、または３週間に１回、対象に投与することができる。
【０１９７】
体重１ｋｇ当たり抗体１０ｍｇ以上の用量で対象に抗ＣＤ４７抗体を投与する前の、所与のサイクルでの対象へのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体。プライミング用量は、体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇであってもよい。プライミング用量は、対象に約３時間投与されてもよい。
【０１９８】
抗ＣＤ４７抗体は、１日目の体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量、続いて、毎週１回の体重１ｋｇ当たり抗体３０ｍｇの用量を含む第１のサイクルで、対象に投与され得る。第１のサイクルの期間は４週間であってもよい。抗ＣＤ２０抗体は、第１のサイクルにおいて抗体３７５ｍｇ／ｍ２の用量で毎週１回、対象に投与され得る。
【０１９９】
抗ＣＤ４７抗体は、２週間に１回、体重１ｋｇ当たり抗体３０ｍｇの用量を含む第２のサイクルで投与され得る。第２のサイクルの期間は４週間であってもよい。抗ＣＤ２０抗体は、第２のサイクルにおいて抗体３７５ｍｇ／ｍ２の用量で４週間に１回、対象に投与され得る。
【０２００】
追加のサイクルを使用してもよい。例えば、少なくとも１つの追加のサイクル、任意選択的に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２０超の追加のサイクルを使用してもよい。少なくとも１つの追加のサイクルの投薬レジメンは、第２のサイクルと同じ投薬レジメンであり得、任意選択的に、投薬レジメンの抗ＣＤ２０抗体部分は、合計６サイクルを完了した後に中止される。任意選択的に、所与のサイクルの抗ＣＤ２０部分は、例えば、毎月１回または隔月１回の投薬治験実施計画を続けることによって、６つのサイクルを完了した後に継続してもよい。少なくとも１つの追加のサイクルの期間は４週間であってもよい。
【０２０１】
本明細書で開示されるのはまた、ヒト対象におけるがんのサイズを治療または低減する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返してもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与してもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。がんは、ＣＤ２０＋がん、Ｂ細胞がん、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、低悪性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫、またはびまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のうちの少なくとも１つであり得る。
【０２０２】
本明細書で開示されるのはまた、ヒト対象におけるＣＤ２０＋がんのサイズを治療または低減する方法であって、抗ＣＤ４７抗体すなわちＨｕ５Ｆ９−Ｇ４及び抗ＣＤ２０抗体すなわちリツキシマブを各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返してもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与してもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。ＣＤ２０＋がんは、Ｂ細胞がん、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、低悪性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫、またはびまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のうちの少なくとも１つであり得る。
【０２０３】
本明細書で開示されるのはまた、ＣＤ２０＋がんを有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返してもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与してもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【０２０４】
本明細書で開示されるのはまた、リンパ腫を有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返してもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与してもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【０２０５】
本明細書で開示されるのはまた、ＮＨＬを有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返してもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与してもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【０２０６】
本明細書で開示されるのはまた、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返してもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与してもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【０２０７】
本明細書で開示されるのはまた、低悪性リンパ腫を有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返してもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与してもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【０２０８】
本明細書で開示されるのはまた、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返してもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与してもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【０２０９】
本明細書で開示されるのはまた、辺縁帯リンパ腫を有するヒト対象を治療する方法であって、抗ＣＤ４７抗体（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ）を各々４週間の少なくとも２つの別個のサイクルで対象に投与することを含み、第１のサイクルが、（１）０時間目（Ｔ０）に体重１ｋｇ当たり抗体１ｍｇのプライミング用量の抗ＣＤ４７抗体を投与することと、（２）１１日目（２週目）における少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の追加の（任意選択の）負荷用量とともに、Ｔ０の１週間後から始めて体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を毎週１回投与することと、（３）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を毎週１回投与することと、を含み、第２のサイクルが、（１）体重１ｋｇ当たり少なくとも３０ｍｇ（例えば、３０〜５０、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ）の用量の抗ＣＤ４７抗体を２週間に１回投与することと、（２）３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を４週間に１回投与することと、を含む、方法である。第２のサイクルは、制限なく、または例えば臨床的利益が低減もしくは失われるまで、追加のサイクル（例えば、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０など）として繰り返してもよい。６サイクル目に到達すると、６サイクル目から開始してそれ以降、抗ＣＤ２０抗体は、代わりに８週間に１回、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与してもよい。一般に、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＣＤ２０抗体は、例えばＣＲまたは死亡を介して対象が臨床的利益を失うまで、上のように対象への投与が継続されるであろう。抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり得る。抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり得る。
【０２１０】
投与
本明細書に記載の方法では、組成物、例えば、抗ＣＤ４７抗体及び、任意選択的に、追加の薬剤が対象に投与される。組成物は、非経口、局所、静脈内、腹腔内、腫瘍内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内または筋肉内の手段によって投与されてもよい。典型的な投与経路は、静脈内または腫瘍内であるが、他の経路も同様に効果的であり得る。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／または追加の薬剤は、腹腔内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／または追加の薬剤は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／または追加の薬剤は、腫瘍内に投与される。一実施形態では、抗ＣＤ４７抗体のプライミング用量が投与され、プライミング用量が皮下送達される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び追加の薬剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び追加の薬剤は逐次投与される。
【０２１２】
活性薬剤は、宿主内のがん細胞の枯渇に対して相加効果または相乗効果をもたらすために、ある期間内に投与される。投与する方法としては、限定されないが、全身投与、腫瘍内投与などが挙げられる。通常、抗ＣＤ４７抗体は、追加の薬剤と約４５日、約３０日、約２１日、約１４日、約１０日、約８日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、約１日の期間内に、または実質的に同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、追加の薬剤より前に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、追加の薬剤の後に投与される。両方の薬剤の血清レベルが同じ時点で治療レベルになるような投与スケジュールである場合、薬剤は組み合わされていると考えてもよい。がん細胞集団の枯渇のために、必要に応じて投与を繰り返してもよい。
【０２１３】
本明細書に開示の１つ以上の抗体は、医療従事者、任意選択的に医師によって投与されてもよい。
【０２１４】
本明細書に開示の１つ以上の抗体は、対象によって投与されてもよい。
【０２１５】
臨床エンドポイント
本明細書に記載される方法は、ベースラインと比較して少なくとも１つの改善されたエンドポイントをもたらす。
【０２１６】
本明細書に開示の方法は、対象に客観的奏効（ＯＲ）をもたらすことができる。客観的奏効は、Ｃｈｅｓｏｎ、Ｌｕｇａｎｏ、または同様のＮＨＬ奏効基準によって定義される部分奏効または完全寛解である。
【０２１７】
本明細書に開示の方法は、対象に疾患制御をもたらすことができる。疾患制御は、病勢安定に客観的奏効が加わったものである。
【０２１８】
本明細書に開示の方法は、対象に部分奏効（ＰＲ）をもたらすことができる。ＰＲは、画像化基準（ＣＴまたはＰＥＴ／ＣＴ）による、腫瘍のうちの少なくとも５０％の縮小であり、腫瘍病変が完全に消失していない。ＰＥＴ／ＣＴ基準によるＰＲは、上述のものであるか、またはベースライン及び任意のサイズの残留質量と比較して低減した代謝取り込みによる（Ｌｕｇａｎｏ基準、Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、ＪＣＯ  ２０１４）。
【０２１９】
本明細書に開示の方法は、対象に完全奏効（ＣＲ）をもたらすことができる。Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＣＯ  ２０１４。
【０２２０】
本明細書に開示の方法は、対象に病勢安定（ＳＤ）をもたらすことができる。Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＣＯ  ２０１４。
【０２２１】
本明細書に開示の方法は、抗ＣＤ４７抗体の投与前にベースラインが決定される場合、ベースラインと比較して対象のがんのサイズを縮小させることができる。
【０２２２】
本明細書に開示の方法は、対象のリツキシマブ抵抗性の解消をもたらすことができる。
【０２２３】
医薬組成物
本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ４７抗体及び／または追加の薬剤を含む医薬組成物の投与を含む。
【０２２４】
典型的には、組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかで注射剤として調製され、注射前に液体ビヒクル中の溶液または懸濁液に好適な固体形態も調製され得る。調製物はまた、上で考察されたように、増強されたアジュバント効果のために、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはコポリマーなどのリポソームまたは微粒子に乳化またはカプセル化してもよい。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７，１９９０  ａｎｄ  Ｈａｎｅｓ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２８：９７−１１９，１９９７．本発明の薬剤は、活性成分の持続的またはパルス的な放出を可能にするための様式で製剤化され得るデポ注射またはインプラント調製物の形態で投与され得る。医薬組成物は、一般に、無菌で、実質的に等張であり、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の全ての適正製造基準（ＧＭＰ）規制に完全に準拠して製剤化されている。
【０２２５】
医薬組成物は、投与方法に応じて、多様な単位剤形で投与されてもよい。例えば、経口投与に好適な単位剤形としては、限定されないが、粉末剤、錠剤、丸薬、カプセル及びロゼンジが挙げられる。本発明の組成物は、経口投与されると、消化から保護されるはずであることが認識されている。これは典型的には、分子を組成物と複合体化して、酸性及び酵素的加水分解に対して耐性にするか、または分子をリポソームもしくは保護バリアなどの適切な耐性担体にパッケージすることのいずれかによって達成される。消化から薬剤を保護する手段は、当技術分野で周知である。
【０２２６】
投与用の組成物は、一般的に薬学的に許容される担体、好ましくは水性担体に溶解された抗体または他の削磨剤（ａｂｌａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を含む。多様な水性担体、例えば、緩衝生理食塩水などを使用してもよい。これらの溶液は無菌であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌され得る。組成物は、ｐＨ調節及び緩衝剤、毒性調節剤など、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどのおよその生理学的条件に必要な薬学的に許容される補助物質を含有してもよい。これらの製剤中の活性薬剤の濃度は、幅広く変動し得、主に、選択された特定の投与モード及び患者のニーズに従って、体液量、粘度、体重などに基づいて選択されるであろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１５ｔｈ  ｅｄ．，１９８０）及びＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９６））。
【０２２７】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般的に安全で非毒性であり、所望の医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合は気体であってもよい。
【０２２８】
「薬学的に許容される塩及びエステル」とは、薬学的に許容され、所望の薬理学的特性を有する塩及びエステルを意味する。そのような塩としては、化合物中に存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応可能である場合に形成され得る塩が挙げられる。好適な無機塩としては、アルカリ金属、例えば、ナトリウム及びカリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムで形成された塩が挙げられる。好適な有機塩としては、アミン塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎメチルグルカミンなどの有機塩基で形成された塩が挙げられる。そのような塩としてはまた、無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）及び有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにアルカンスルホン酸及びアレーンスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸）で形成される酸付加塩も挙げられる。薬学的に許容されるエステルとしては、化合物中に存在するカルボキシ、スルホニルオキシ、及びホスホノキシ基から形成されるエステル、例えば、Ｃ１−６アルキルエステルが挙げられる。２つの酸性基が存在するとき、薬学的に許容される塩またはエステルは、一酸一塩もしくはエステル、または二塩もしくはエステルであってもよく、同様に、３つ以上の酸性基が存在する場合、そのような基の一部または全てを塩化またはエステル化してもよい。本発明で命名された化合物は、非塩化もしくは非エステル化形態で存在してもよく、または塩化及び／もしくはエステル化形態で存在してもよく、そのような化合物の命名は、元の（非塩化及び非エステル化）化合物及びその薬学的に許容される塩及びエステルの両方を含むことが意図される。また、本発明で命名されたある特定の化合物は、２つ以上の立体異性体で存在する場合があり、そのような化合物の命名は、そのような立体異性体の全ての単一の立体異性体及び全ての混合物（ラセミであっても、それ以外であっても）を含むことを意図する。
【０２２９】
用語「薬学的に許容される」、「生理学的に忍容可能な」及びそれらの文法的変化形は、組成物、担体、希釈剤及び試薬を指す場合、互換的に使用され、組成物の投与を妨げるであろう程度の望ましくない生理学的効果をもたらすことなく、その物質がヒトにまたはヒト上に投与可能であることを表す。
【０２３０】
キット
また、本明細書に記載されるのは、活性薬剤、例えば抗ＣＤ４７抗体、及び任意選択的に追加の薬剤、及びそれらの製剤、ならびに使用説明書を含むキットである。キットは、少なくとも１つの追加の試薬、例えばリツキシマブなどの抗ＣＤ２０剤をさらに収容してもよい。キットは、典型的にはキットの内容の使用目的を示すラベルを含む。ラベルという用語には、キット上もしくはキットとともに提供される、またはキットに付随する、任意の書面または記録された資料が含まれる。
【０２３１】
本明細書に開示の様々な方法で使用するためのキットも提供される。本発明のキットは、プライミング剤及び抗ＣＤ４７剤を含む。いくつかの実施形態では、キットは２つ以上のプライミング剤を含む。いくつかの実施形態では、キットは、２つ以上の抗ＣＤ４７剤を含む。いくつかの実施形態では、プライミング剤は、剤形（例えば、プライミング剤形）で提供される。いくつかの実施形態では、プライミング剤は、２つ以上の異なる剤形（例えば、２つ以上の異なるプライミング剤形）で提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７剤は、剤形（例えば、療法上有効な剤形）で提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７剤は、２つ以上の異なる剤形（例えば、２つ以上の異なる治療上有効な剤形）で提供される。キットの文脈では、プライミング剤及び／または抗ＣＤ４７剤は、任意の便利なパッケージング（例えば、スティックパック、用量パックなど）で、液体または販売された形態で提供され得る。
【０２３２】
上記の構成要素に加えて、本発明のキットは、本発明の方法を実施するための（ある特定の実施形態では）説明書をさらに備えてもよい。これらの説明書は、本発明のキットに多様な形態で存在してもよく、そのうちの１つ以上がキットに存在してもよい。これらの説明書が存在し得る１つの形態は、好適な媒体または基質、例えば情報が印刷された紙片、キットのパッケージ、添付文書などに印刷された情報である。これらの説明書のさらに別の形態は、情報が記録されている、例えばディスケット、コンパクトディスク（ＣＤ）、フラッシュドライブなどのコンピュータ可読媒体である。存在し得るこれらの説明書のさらに別の形態は、削除された部位の情報にアクセスするためにインターネット経由で使用され得るウェブサイトアドレスである。
【０２３３】
配列
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される配列、例えば、本明細書に記載の重鎖、軽鎖、及び／またはＣＤＲ配列を有する抗体の投与を含む。投与される抗体の配列は、本明細書に記載される配列と例えば、少なくとも９５、９６、９７、９８、９９、または１００％同一であり得る。
【０２３４】
２つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈における「同一性」パーセントという用語は、以下に記載されている配列比較アルゴリズムのうちの１つを使用して（例えば、ＢＬＡＳＴＰ及びＢＬＡＳＴＮまたは当業者が利用できる他のアルゴリズム）、または目視検査によって測定された、比較及び最大対応に合わせてアラインメントされると、ヌクレオチドまたはアミノ酸残基の特定の割合が同じである２つ以上の配列または部分配列を指す。用途に応じて、「同一性」パーセントは、比較される配列の領域にわたって、例えば、機能ドメインにわたって存在してもよく、または、比較されるべき２つの配列の全長にわたって存在してもよい。
【０２３５】
配列比較のために、典型的には、１つの配列は、試験配列が比較される参照配列として機能する。シーケンス比較アルゴリズムを使用するとき、試験配列及び参照配列をコンピュータに入力し、必要に応じてサブ配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムのパラメータを指定する。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメータに基づいて、参照配列と比較した試験配列の配列同一性のパーセントを計算する。
【０２３６】
比較のための配列の最適なアラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の相同性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ＆  Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性アラインアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ  ＆  Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４（１９８８）の同様の方法の検索によって、これらのアルゴリズムのコンピュータ化された実施態様によって（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）、または目視検査によって（一般には以下のＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．を参照されたい）実行することができる。
【０２３７】
パーセント配列同一性及び配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの一例は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）に記載のＢＬＡＳＴアルゴリズムである。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアは、国立バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）（＜ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／＞）を通じて公開されている。
【実施例】
【０２３８】
以下は、本発明を実行するための特定の実施形態の例である。この実施例は、例示のみを目的として提供されており、決して本発明の範囲を限定することは意図していない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確を期すために努力が払われてきたが、当然ながら、いくつかの実験誤差及び偏差は許容されるべきである。
【０２３９】
本発明の実施は、別段の指示がない限り、当技術分野の範囲内のタンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法を使用する。そのような技術は文献で完全に説明されている。例えば、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｎ．Ｋａｐｌａｎ  ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）Ｖｏｌｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ（１９９２）を参照されたい。
【０２４０】
実施例１：再発／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫ヒト患者における、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブの組み合わせ。
序文
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、アメリカ及びヨーロッパでは、中でも最も一般的ながんであり、それぞれ新しく毎年７０，０００件超及び９３，０００件超が診断されている。びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、再発率が高く、長期生存率が悪いＮＨＬの侵襲性サブタイプである。加えて、リツキシマブに対して再発または抵抗性である低悪性リンパ腫患者には、利用可能な治療オプションがほとんどない。これらの高い満たされていない医療ニーズに対処するためには、新規かつ効果的な治療が必要である。Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４は、抗食作用細胞表面タンパク質ＣＤ４７を標的とするモノクローナル抗体である。非臨床研究は、この抗体を通じたＣＤ４７シグナル伝達の遮断が、マクロファージによる食作用の促進を通じてＮＨＬを含むヒト腫瘍細胞を排除することを実証している。追加の非臨床研究は、抗ＣＤ４７抗体が、リツキシマブを含むＦｃ受容体活性化抗がん抗体と相乗効果を有し得ることを実証している。Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４と抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるリツキシマブとの併用療法は、ＮＨＬの非臨床モデルにおいて、いずれかの薬剤単独と比較して相乗的な抗がん応答を実証した。
【０２４１】
このフェーズ１ｂ／２試験は、再発／治療抵抗性Ｂ細胞ＮＨＬ患者におけるＨｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブの組み合わせの安全性及び忍容性ならびに投薬戦略を確立する。Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４及びリツキシマブの両方を静脈内投与した。最初に、この試験は、低い開始用量のＨｕ５Ｆ９−Ｇ４を、全用量のリツキシマブとの組み合わせで用いた。その後の用量コホートでは、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４の用量を漸増した。加えて、この抗体組み合わせを用いて予備的な抗がん活性の調査を行った。
【０２４２】
患者資格
選択基準は次の通りであった。
１．成人≧１８歳
２．フェーズ１ｂのみ：再発または治療抵抗性の少なくとも２ラインの前治療歴がある、免疫組織化学（ＩＨＣ）またはフローサイトメトリーによるＣＤ２０発現Ｂ細胞ＮＨＬ
３．ＤＬＢＣＬフェーズ２コホート：フロントライン治療に対して抵抗性またはセカンドラインサルベージレジメンもしくは自家造血細胞移植に対して再発性もしくは抵抗性の、ＩＨＣまたはフローサイトメトリーによってＣＤ２０を発現する組織学的に新規で確認されたＤＬＢＣＬまたは形質転換ＤＬＢＣＬ
４．低悪性リンパ腫フェーズ２コホート：少なくとも２ラインの以前の治療に対して再発または抵抗性である、ＩＨＣまたはフローサイトメトリーによって組織学的に確認されたＣＤ２０を発現する辺縁帯または濾胞性リンパ腫（グレード１〜３ａ）
５．米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）スコア０〜２
６．リンパ腫についてのＬｕｇａｎｏ分類に従って奏効が測定可能または評価可能な疾患
７．検査測定、血球数：
○ヘモグロビン≧９．５ｇ／ｄＬ
○好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．０×１０９／ｍＬ
○血小板≧５０×１０９／ｍＬ
８．検査測定、肝機能：
○アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＜５×正常値上限（ＵＬＮ）
○ビリルビン≦１．５×または３．０×ＵＬＮ、かつ患者がギルバート症候群または遺伝的に等価の既往歴が文書化されている場合は主に非抱合型
９．検査測定、腎機能：
○血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ、または計算された糸球体濾過速度（ＧＦＲ）＞４０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
１０．妊娠能力のある女性では登録前３０日以内及びＨｕ５Ｆ９−Ｇ４の最初の投与前７２時間以内の尿または血清妊娠試験に陰性。
１１．妊娠能力のある女性は、研究中、及びリツキシマブの前回の投薬後１２ヶ月間、またはＨｕ５Ｆ９−Ｇ４の前回の投薬後４ヶ月間のいずれか直近に発生する間、１つの効果が高い避妊方法を使用する意思があるべきである
１２．パートナーが妊娠能力のある女性である場合、男性は、研究中、及びリツキシマブの前回の投薬後１２ヶ月間、またはＨｕ５Ｆ９−Ｇ４の前回の投薬後４ヶ月間のいずれか直近に発生する間、１つの効果的な避妊方法を使用する意思があるべきである
１３．対象はインフォームドコンセントを提供している
１４．研究治験実施計画に概説されている診療所での受診及び手順を遵守する意思があり可能である必要がある
１５．フェーズ２のみ：調査者が決定して実現可能でない場合を除き、１回の必須の治療前腫瘍生検及び１回の治療中腫瘍生検に同意する意思がある（理由としては、限定されないが、生検のための腫瘍組織の入手可能性の欠如及び患者の安全性の問題が挙げられる）
【０２４３】
除外基準は次の通りであった。
１．活性な脳転移を有する患者。（治療を受けた安定した中枢神経系［ＣＮＳ］病変を有し、少なくとも３週間、コルチコステロイド療法を休止している患者は、活性ではないとみなす。）
２．Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４投薬前２週間以内または少なくとも４半減期（最大４週間）以内のいずれか長いほうの化学療法、ホルモン療法、または治験薬を含む、以前の抗がん療法。全ての状況において、最大必要なウォッシュアウト期間は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４での最初の治療日の４週間以内であろう。低用量ステロイド（経口プレドニゾンまたは１日当たり≦２０ｍｇ等量）、局所非ＣＮＳ放射線療法、ＬＨＲＨアゴニストでの既存の前立腺がんの以前のホルモン療法、ならびにビスホスホネート及びＲＡＮＫＬ阻害剤での治療は除外の基準ではない。
３．既知の活性もしくは慢性のＢ型もしくはＣ型肝炎感染症、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）。
４．スクリーニング前の４週間の期間中に２単位超のＲＢＣ輸血を必要とすると定義された赤血球（ＲＢＣ）輸血依存。スクリーニング中及び登録前に、ヘモグロビン選択基準を満たすために、ＲＢＣ輸血は許可される。
５．過去３ヶ月の溶血性貧血またはエバンス症候群の病歴。
６．直接抗グロブリン試験（ＤＡＴ）に陽性。
７．ＣＤ４７またはシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）標的化剤による以前の治療。
８．治療された基底細胞、もしくは局所扁平上皮がん腫、局所前立腺がんを除く第２の悪性腫瘍、または除外基準２に定義される抗がん療法を受けていない患者では他の悪性腫瘍。
９．活性物質、マウスタンパク質、または以下に列挙されるリツキシマブの他の賦形剤のうちのいずれかに対する過敏症：リツキサン（登録商標）（リツキシマブ）処方情報
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄ／ｐｄｆ／ｒｉｔｕｘａｎ＿ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ．ｐｄｆ、ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）（リツキシマブ）処方情報  
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｄｏｃｓ／ｅｎ＿ＧＢ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ＿ｌｉｂｒａｒｙ／ＥＰＡＲ＿−＿Ｐｒｏｄｕｃｔ＿Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｈｕｍａｎ／０００１６５／ＷＣ５０００２５８２１．ｐｄｆ。各リンクは２０１７年４月２７日現在のものである。
１０．研究に参加するリスク対効果比を実質的に増加させるであろう、調査者及びスポンサーによって評価される、有意な医学的疾患または状態。これには、限定されないが、過去６ヶ月以内の急性心筋梗塞、不安定狭心症、制御不能な真性糖尿病、有意に活性な感染症、重度の免疫不全の状況、及びうっ血性心不全ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩ〜ＩＶが挙げられる。
１１．治験実施計画の要件を遵守するか、インフォームドコンセントを提出する能力を妨げるおそれのある精神疾患または薬物乱用の履歴。
１２．妊娠または、現在授乳期間中。
【０２４４】
研究目的
主要目的
（１）Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブの組み合わせの安全性及び忍容性の調査、ならびにフェーズ２用量の定義。
【０２４５】
（２）フェーズ２では、全奏効率（ＯＲＲ）によって測定した、低悪性リンパ腫及びＤＬＢＣＬ患者におけるＨｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブの組み合わせの有効性の評価。
【０２４６】
副次目的
（１）フェーズ１ｂ及び２では、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブの組み合わせの薬物動態（ＰＫ）プロファイルの評価。
【０２４７】
（２）フェーズ１ｂ及び２では、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブの組み合わせの免疫原性の評価。
【０２４８】
（３）フェーズ２では、奏効期間、最良の全奏効、無増悪生存期間、及び全生存期間によって測定した、低悪性リンパ腫及びＤＬＢＣＬにおけるＨｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブの組み合わせの有効性の評価。
【０２４９】
（４）リンパ腫のＬＹＲＩＣ基準に従った奏効率の評価。
【０２５０】
探索的目的
（１）Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブの組み合わせの免疫細胞有効性及び腫瘍浸透のバイオマーカーの評価。
【０２５１】
（２）ＮＨＬの分子サブタイプにおける有効性の評価。
【０２５２】
エンドポイント
主要エンドポイント
（１）用量制限毒性（ＤＬＴ）（フェーズ１ｂのみ）及びＮＣＩ  ＣＴＣＡＥバージョン４．０３に従った有害事象（ＡＥ）。
【０２５３】
（２）フェーズ２：リンパ腫のＬｕｇａｎｏ分類に従った客観的奏効。
【０２５４】
副次的エンドポイント
（１）フェーズ１ｂ及び２：最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、最終半減期（ｔ１／２）、曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ）、及び最終フェーズ中の分布量（Ｖｚ）を含む、リツキシマブ及びＰＫパラメータと組み合わせたＨｕ５Ｆ９−Ｇ４の濃度対時間測定値。
【０２５５】
（２）フェーズ１ｂ及び２：Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４及びリツキシマブに対する抗薬物抗体。
【０２５６】
（３）フェーズ２：奏効期間（ＤＯＲ）、最良の全奏効（ＢＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び全生存期間（ＯＳ）。
【０２５７】
（４）リンパ腫のＬＹＲＩＣ基準に従った客観的奏効。
【０２５８】
探索的エンドポイント
（１）末梢ＲＢＣ及び白血球（ＷＢＣ）上の、ならびに該当する場合、リンパ腫細胞上のＣＤ４７受容体占有率。
【０２５９】
（２）限定されないが、循環サイトカインプロファイル、循環Ｔ細胞上のＴ細胞受容体配列決定、循環白血球の質量サイトメトリー（ＣｙＴＯＦ）／フローサイトメトリー、及びＴ細胞活性化研究を含む可能性がある、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４生物学的活性の薬力学的マーカー。
【０２６０】
（３）腫瘍生検を受ける患者では、腫瘍細胞のＨｕ５Ｆ９−Ｇ４飽和度、ならびに限定されないが、マクロファージ及びＴ細胞腫瘍浸潤を含む腫瘍微小環境の変化。
【０２６１】
（４）腫瘍生検を受ける患者では、限定されないが、ＤＬＢＣＬの起源細胞を含むＮＨＬの分子サブタイプの抗がん応答と、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、及びＭＹＣ変異／発現状況との相関。
【０２６２】
介入及び送達モード
Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４は、ＣＤ４７に対するヒト化モノクローナル抗体であり、リツキシマブは、ＣＤ２０に対するキメラモノクローナル抗体である。両方の薬物を静脈内投与した。Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４は、全フェーズ１ｂサイクルの１、８、１５、及び２２日目に投与し、リツキシマブは、第１のサイクルでは８、１５、及び２２日目に、続いて２〜６サイクル目では１日目に投与した。
【０２６３】
介入期間及び評価
フェーズ１ｂ／２：研究のフェーズ１ｂ部分では、標準的な３＋３用量漸増設計のＨｕ５Ｆ９−Ｇ４及びリツキシマブで患者を治療した。最大忍容量（ＭＴＤ）の決定に使用されるＤＬＴ安全性評価は、最初の４週間以内に行った。疾患の進行まで２サイクル（８週間）ごとに奏効評価を行った。リツキシマブは、合計６サイクル投与したか、または投与しているが、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４治療は、疾患の進行がない患者には６サイクルを超えて延長したか、または延長している。
【０２６４】
患者数
フェーズ１ｂ：患者数合計９〜１８人
用量レベル当たり：
レベル１：３〜６
レベル２：３〜６
レベル３：３〜６
【０２６５】
フェーズ２：患者数４８人（低悪性リンパ腫患者２４人、ＤＬＢＣＬ患者２４人）
【０２６６】
研究合計：患者数５７〜６６人（フェーズ２のステージ２までの進行を想定）
【０２６７】
統計学的方法
有効性解析対象集団（ＥＡＳ）を、フェーズ２の主要有効性エンドポイントの分析に使用する。フェーズ１ｂでは、ＤＬＴ解析対象集団を使用してＭＴＤを決定した。フェーズ２では、全解析対象集団（ＦＡＳ）をＯＳ、ＰＦＳ、及び安全性分析に使用する。治験実施計画（ＰＰ）対象集団及びＰＫ解析対象集団（ＰＡＳ）に従って、追加の解析に使用したか、または使用する。ＰＡＳは、ＰＫ濃度データ及びＰＫパラメータの要約に使用したか、または使用する。フェーズ１ｂ及びフェーズ２からのデータは、別々に要約しているか、または別々に要約する。フェーズ２では、低悪性リンパ腫及びＤＬＢＣＬのデータを別々に要約する。
【０２６８】
試料サイズ計算
フェーズ１ｂ：試料サイズは、評価された用量レベル数及び新興の研究薬物に関連する毒性に基づいて決定された。このフェーズは、最大１８人の患者を含む。
【０２６９】
フェーズ２：サイモンの二段階ミニマックスデザイン
【０２７０】
低悪性リンパ腫：真の奏効率が２０％であるという帰無仮説を、片側検定対立仮説に対して試験する。２０％の帰無仮説は、以前に治療され、リツキシマブに対して抵抗性の患者での単一薬剤であるリツキシマブ活性に基づく。Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブの組み合わせは、少なくとも４０％の全奏効率（ＯＲＲ）をもたらすであろうと仮定する。第１ステージでは、１４人の患者が発生するであろう。少なくとも８週間の研究登録後、これら１４人の患者における奏効が２人以下の場合、この群への登録は中止する。または、合計２８人の患者では、追加で１０人の患者が発生するであろう。２４人の患者中８人以上の奏効が観察される場合、帰無仮説は却下されるであろう。この設計では、真の奏効率が４０％のとき、０．１０の第一種過誤及び０．８０の検出力が得られる。
【０２７１】
ＤＬＢＣＬ：真の奏効率が２０％であるという帰無仮説を、片側検定対立仮説に対して試験する。２０％の帰無仮説は、少なくとも２ラインのリツキシマブ含有治療歴がある患者での単一薬剤であるリツキシマブ活性に基づく。Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブの組み合わせは、少なくとも４０％のＯＲＲをもたらすであろうと仮定する。第１ステージでは、１４人の患者が発生するであろう。少なくとも８週間の研究登録後、これら１４人の患者における奏効が２人以下の場合、この群への登録は中止する。または、合計２４人の患者では、追加で１０人の患者が発生するであろう。２４人の患者中８人以上の奏効が観察される場合、帰無仮説は却下されるであろう。この設計では、真の奏効率が４０％のとき、０．１０の第一種過誤及び０．８０の検出力が得られる。
【０２７２】
研究設計スキーマ及び概要
図１は、以下のための研究設計スキーマを示す。再発／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫患者におけるＨｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブの組み合わせのフェーズ１ｂ／２試験。
【０２７３】
適格な患者は、少なくとも２ラインの以前の治療に対して再発性／抵抗性であるＣＤ２０発現Ｂ細胞リンパ腫、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）（Ｏｋｅｎ  ＭＭ，Ｃｒｅｅｃｈ  ＲＨ，Ｔｏｒｍｅｙ  ＤＣ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ１９８２；５：６４９−５５．）パフォーマンスステータススコア０〜２（数値が高いほど障害が大きく反映される５ポイントスケール）、ヘモグロビン≧９．５ｇ／ｄＬ、好中球絶対数≧１×１０９／ｍＬ、及び血小板≧５０×１０９／ｍＬを有する。
【０２７４】
フェーズ１ｂ試験は、全ての用量レベルにコホート当たり最低３人の患者を登録し、次のコホートでは用量漸増を知らせる安全性プロファイルを用いる３＋３設計を使用して３つの用量漸増コホートを有した（Ｌｅ  Ｔｏｕｒｎｅａｕ  Ｃ，Ｌｅｅ  ＪＪ，Ｓｉｕ  ＬＬ．Ｄｏｓｅ  ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２００９；１０１：７０８−２０．）。用量制限毒性を最初の２８日間で評価した。全ての患者に、プライミング用量１ｍｇ／ｋｇの５Ｆ９を静脈内投与し、続いて１週間後より１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇの漸増維持用量を週１回与えた。３０ｍｇ／ｋｇコホートでは、１１日目に追加用量３０ｍｇ／ｋｇを与えた。全てのコホートでは、１サイクル目開始２週目に、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、次いで２〜６サイクル目を通して月１回、リツキシマブを静脈内投与した。５Ｆ９は、疾患の進行、臨床的利益の欠如、または許容できない毒性があるまで投与した。主要目的は、安全性、忍容性を評価し、リツキシマブと組み合わせた５Ｆ９の推奨される２フェーズ用量範囲を決定した。副次目的は、５Ｆ９の有効性、及び薬物動態（ＰＫ）、及び免疫原性プロファイルを評価した。
【０２７５】
有害事象は、研究中及び前回の研究薬物投薬の３０日後に、国立がん研究所有害事象共通用語基準バージョン４．０３（Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ＵＳＤｏＨａＨ．Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）．Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０３．２０１０）によって評価した。治療中に発生した有害事象は、治療開始後に（因果関係なく）発生したか、または強度もしくは頻度が悪化した有害事象として定義した。治療関連の有害事象は、調査者によって評価された研究薬物（５Ｆ９及び／またはリツキシマブのいずれか）に関連する上述の有害事象として定義された。コンピュータ断層撮影及び１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース位置放出断層撮影を用いて、８週間毎に患者への有効性を評価した。調査者が評価した有効性は、Ｌｕｇａｎｏ基準（Ｃｈｅｓｏｎ  ＢＤ，Ｆｉｓｈｅｒ  ＲＩ，Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＳＦ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｉｎｉｔｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ｓｔａｇｉｎｇ，ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｏｄｇｋｉｎ  ａｎｄ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｔｈｅ  Ｌｕｇａｎｏ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１４；３２：３０５９−６８）によって評価した。スクリーニング時に疾患の関与が存在した場合、完全奏効を確認するために骨髄生検が必要であった。リツキシマブ抵抗性の状態は、いずれの以前のリツキシマブ含有レジメン（単剤療法または化学療法との組み合わせ）にも応答しなかったかもしくはそのレジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から６ヶ月以内に進行した状態として定義した（Ｓｅｈｎ  ＬＨ，Ｃｈｕａ  Ｎ，Ｍａｙｅｒ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ  ｐｌｕｓ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｉｔｕｘｉｍａｂ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｉｎｄｏｌｅｎｔ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＧＡＤＯＬＩＮ）：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｈａｓｅ  ３  ｔｒｉａｌ．Ｔｈｅ  ｌａｎｃｅｔ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１６；１７：１０８１−９３．）。
【０２７６】
検証されたＥＬＩＳＡアッセイを使用して、５Ｆ９血清レベルを測定した。検証された電気化学発光アッセイを使用する段階的（スクリーニング、確認、及び滴定）アプローチを使用して、抗薬物抗体を測定した。フローサイトメトリーに基づくアッセイを使用して、標的細胞上のＣＤ４７受容体占有率を評価した。免疫組織化学によって測定した抗ヒトＩｇＧ４抗体を使用して、５Ｆ９抗体腫瘍浸透性を検出した。
【０２７７】
実施例２：ヒトでの結果
Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４の安全性
表Ａは、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４が、単剤療法環境において安全かつ十分に忍容性であったことを示す。
【０２７８】
（表Ａ）固形腫瘍単独療法の概要
2021515805.tif 000006
【０２７９】
赤血球の所見は臨床的に有意ではなく、独自のプライミング投与戦略によって容易に管理された。高曝露または延長曝露では一貫したＡＥ、及び抗腫瘍抗体との重複毒性は観察されなかった。最大４５ｍｇ／ｋｇの用量漸増及び＞１３０人の治療患者ではＭＴＤに到達しなかった。患者は、安全性シグナルの増加が観察されることなく、＞７２週間にわたって治療した。
【０２８０】
貧血
図２Ａは、代償性網状赤血球増加症での貧血を示す。初回プライミング投与は、おそらく老化ＲＢＣのクリアランスを通じた、ヘモグロビンレベルの早期、一時的、かつ軽度の衰退をもたらす。有意に高い用量（例えば最大３０ｍｇ／ｋｇ）で５Ｆ９での継続的な治療を行っても、ヘモグロビンレベルはベースラインに戻る。
【０２８１】
貧血：Ｈｇｂは１．５〜２ｇ／ｄＬに低下し、次いで次第に解消される。１回目の用量から７〜１０日以内に発症した、貧血Ｇｒ１〜２が観察された。これらの所見は、ＮＨＰ毒性学研究と一致する。関連する可逆性網状赤血球増多症が観察され、投薬期間中に解消される。これまで（２０１８年１月現在）１人の腫瘍患者（固形腫瘍）のみが輸血を必要とした（ｎ＞５８人の患者）。
【０２８２】
Ｂ細胞ＮＨＬにおけるＨｕ５Ｆ９−Ｇ４＋リツキシマブの試験及び安全性
表Ｂは、Ｂ細胞ＮＨＬにおけるＨｕ５Ｆ９−Ｇ４＋リツキシマブの忍容性を示す。
【０２８３】
（表Ｂ）
2021515805.tif 000007
【０２８４】
図２Ｂは、５Ｆ９及び／またはリツキシマブに対する治療関連の有害事象を示す。５Ｆ９＋リツキシマブは十分に忍容性であった。一般的な治療関連のＡＥは、悪寒、頭痛、貧血、及び発熱であった。３つのＧ３のＡＥ（悪寒、発熱、貧血）を除いて、全てグレード１〜２であった。５Ｆ９のプライミング／維持投薬は、自発的回復を伴うほぼ最初の投薬効果として、標的の貧血を有意に軽減した。１回の輸血を必要とした患者は２人のみであった。１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルにわたって、３つの別々のＤＬＴが観察された。自己免疫ＡＥは見られず、最小グレード３／４の毒性が観察された。２０１８年４月現在、２２人の患者のうちの１人のみ（４．５％）にＡＥに起因する治療中止が発生した。患者は、有意に遅い安全シグナルなしに長期（最大１８ヶ月＋）治療した。最大忍容量（ＭＴＤ）は、毎週最大３０ｍｇ／ｋｇの５Ｆ９投薬に到達しなかった。
【０２８５】
５Ｆ９は、リツキシマブと組み合わせて十分に忍容性であるが、これまでにＭＴＤは達成されていない。標的の貧血は一過性であり、プライミング／維持投薬レジメンの使用によって有意に軽減される。
【０２８６】
図２Ｃは、コホートにわたって治療された２２人の患者のフェーズ１Ｂの用量漸増を示す。
【０２８７】
Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４は、臨床用量で標的ＰＫレベルを達成する
図３は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４薬物動態を示す。
【０２８８】
Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４は、１０ｍｇ／ｋｇ以上で非直線的なＣＤ４７組織抗原シンクを克服する。飽和後の抗体の半減期は、約１４日間であった。血漿遊離薬物レベルは、臨床前活性閾値（＞１００〜２５０μｇ／ｍＬ）を超えた。
【０２８９】
ＣＤ４７受容体占有率及び５Ｆ９腫瘍浸透
図４Ａは、ＷＢＣ上の末梢血中のＣＤ４７受容体の占有率を示す。用量レベルにわたって高いＣＤ４７標的受容体占有率が急速に観察され、ＣＤ４７受容体占有率（ＲＯ）は、＞９０％の飽和率を実証し、循環ＷＢＣ上でほぼ１００％の飽和率に近づいた。加えて、５Ｆ９腫瘍浸透は、ＤＬＢＣＬ患者における治療の３６日目に腫瘍環境で観察されている（データは示さず、２０ｍｇ／ｋｇの５Ｆ９維持量を与え、抗ＩｇＧ４染色を使用して鎖骨上リンパ節で５Ｆ９を検出した）。
【０２９０】
抗腫瘍活性及び期間
表Ｃ１は、２０１８年１月現在のＲ／Ｒ−ＮＨＬにおけるＨｕ５Ｆ９とリツキシマブとの組み合わせで観察された抗腫瘍活性の概要を示す。
【０２９１】
（表Ｃ１）
2021515805.tif 000008
【０２９２】
表Ｃ２は、２０１８年４月現在のＲ／Ｒ−ＮＨＬにおけるＨｕ５Ｆ９とリツキシマブとの組み合わせで観察された抗腫瘍活性の概要を示す。
【０２９３】
（表Ｃ２）
2021515805.tif 000009
【０２９４】
評価可能な奏効を有する患者（ＤＬＢＣＬ及びＦＬ）のうちの９０％（９／１０）が治療を継続しており、耐久性を示唆しており、治療は９〜５４週＋であり、継続中である（データは示さず）。
【０２９５】
２０１８年４月現在で、奏効を有する患者のうちの９０％は、奏効が持続しており、１３ヶ月＋（フォローアップの中央値は４．４ヶ月）継続した１人の患者を含む。２０１８年４月現在、ＯＲＲは５０％、３６％がＣＲを達成した。ＯＲＲ／ＣＲ％は、それぞれＤＬＢＣＬでは４０／３３であり、ＦＬでは７１／４３であった。ＤＬＢＣＬのフォローアップ期間の中央値は６．２ヶ月、ＦＬでは８．１ヶ月であり、患者のうちの９０％超において奏効が持続した。このデータカットオフ時に奏効が最も長い患者は、１４．８ヶ月であり、継続中であった。
【０２９６】
図４Ｂは、２０１８年４月現在の再発または治療抵抗性ＮＨＬにおける５Ｆ９及びリツキシマブで観察された抗腫瘍活性を示す。ＤＬＢＣＬ及びＦＬのフェーズ１ｂ集団の両方では、複数のＣＲが観察されている。最初の２ヶ月以内の奏効までの中央値時間は迅速である。有効性は、リツキシマブ抵抗性患者において観察される。
【０２９７】
図４Ｃは、２０１８年４月現在のフェーズ１ｂのＤＬＢＣＬ及びＦＬ患者における奏効持続性を示す。奏効を有する患者１１人のうちの１人が、６ヶ月超のフォローアップの中央値で疾患の進行を有している。１人のＤＬＢＣＬ患者は、２ヶ月目にＰＲから回復して、４ヶ月目ではＣＲである（かつ進行中）。いずれのコホートでも、奏効期間の中央値に到達しなかったが、最も長い患者は１４ヶ月超の間ＣＲである。
【０２９８】
フェーズ１ｂのＮＨＬ患者人口統計
表Ｄ１は、２０１８年１月現在のフェーズ１ｂのＮＨＬ患者人口統計を示す。
【０２９９】
（表Ｄ１）
2021515805.tif 000010
2021515805.tif 000011
【０３００】
表Ｄ２は、２０１８年４月現在のフェーズ１ｂのＮＨＬ患者人口統計を示す。
【０３０１】
（表Ｄ２）
2021515805.tif 000012
【０３０２】
留意点：リツキシマブ抵抗性（任意のレジメン）とは、いずれの以前のリツキシマブ含有レジメンにも応答しなかったか、もしくはそのレジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から６ヶ月以内に進行したことを意味し（Ｓｅｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６：ＧＡＤＯＬＩＮ  ｔｒｉａｌ：Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ  ａｐｐｒｏｖａｌ  ｉｎ  ＦＬ）、リツキシマブ抵抗性（前回のレジメン）とは、前回の以前のリツキシマブ含有レジメンに応答しなかったか、もしくはそのレジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から６ヶ月以内に進行したことを意味する。
【０３０３】
患者集団は、前治療歴の中央値が４ラインである、事前治療を受けた重度の集団であり、一部の患者は９ラインまたは１０ラインの前治療歴があった。試験した全てのＦＬ患者は、事前のリツキシマブ及びアルキル化剤治療歴があった。患者のうちの９０％超は、事前のリツキシマブ含有レジメンに対して抵抗性であった。
【０３０４】
Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４＋リツキシマブは、２人の重度の治療抵抗性患者の疾患を排除する
図５は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４＋リツキシマブでの治療を介して全てのがんが排除された重度の治療抵抗性疾患患者の２つの例を示す。濾胞性リンパ腫及びびまん性大型Ｂ細胞リンパ腫の両方の患者は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４＋リツキシマブ療法でがんの完全な排除を達成している。
【０３０５】
Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４＋リツキシマブは、追加の重度の治療抵抗性患者の疾患を排除する
図６Ａは、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４＋リツキシマブでの治療を介して全てのがんが排除された、重度の治療抵抗性疾患患者の追加の例を示す。
【０３０６】
患者は、ＤＬＢＣＬ、リツキシマブ抵抗性、巨大腫瘤病変を有する５８歳の女性であり、研究参加前に急速に疾患が進行し、前治療歴は４ラインであった。８週間の治療は、全てのリンパ腫病変及び骨髄疾患の排除を含むＣＲを達成した。日常生活の活動の実質的な改善とともにＢ症状（発熱、体重減少）の解消が、数週間以内に報告／観察された。
【０３０７】
図６Ｂは、原発性治療抵抗性ＤＬＢＣＬ、２ラインの前治療歴、巨大腫瘤病変を有する５６歳男性の一例を示す。８週間でＣＲを達成した。
【０３０８】
ＮＨＬサブグループの有効性分析
２０１８年１月現在で再発／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）患者における、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブの組み合わせの試験の用量漸増フェーズ１ｂ部分で治療された全ての患者の、患者人口統計（表Ｄ）及び有効性分析（表Ｅ）が示されている。奏効データの予備時間を表Ｆに示す。１サイクル目における毎週及び２〜６サイクル目における毎月の３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブの投薬を、１日目のプライミング用量１ｍｇ／ｋｇのＨｕ５Ｆ９−Ｇ４と、その後の１０ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇへと毎週漸増した維持用量のＨｕ５Ｆ９−Ｇ４と組み合わせて用いた。びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の両方の患者をフェーズ１ｂ部分に登録した。患者は、少なくとも２ラインの以前の治療に対して少なくとも再発または抵抗性であったが、登録された患者は概して、２つの臨床定義によって患者の大部分がリツキシマブに対して抵抗性であった、事前治療を受けたはるかに重度の集団を表した（表Ｄ）。加えて、登録された患者のうちの多くは、有意な病勢進行に起因して急速に治療を必要としていた。広範な事前治療、及びほとんどが以前のリツキシマブ療法に対して抵抗性であったにもかかわらず、有意な割合の患者が客観的奏効を経験した。
【０３０９】
図７は、ＮＨＬサブグループ有効性分析を示す。
【０３１０】
（表Ｅ１）２０１８年１月現在のフェーズ１ｂ用量漸増集団における評価可能な患者の有効性データ。
2021515805.tif 000013
2021515805.tif 000014
2021515805.tif 000015
【０３１１】
（表Ｅ２）２０１８年４月現在のフェーズ１ｂ  ＤＬＢＣＬサブセットにおける評価可能な患者の有効性データ
2021515805.tif 000016
【０３１２】
（表Ｆ）個々の患者による奏効期間
2021515805.tif 000017
１リツキシマブ抵抗性−任意のレジメン：いずれの以前のリツキシマブ含有レジメン（単剤療法または化学療法との組み合わせ）にも応答しなかったか、もしくはそのレジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から６ヶ月以内に進行したこととして定義する（Ｓｅｈｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ：ＧＡＤＯＬＩＮ  ｔｒｉａｌ  ２０１６）。
２リツキシマブ抵抗性−前回のレジメン：前回の以前のリツキシマブ含有レジメン（単剤療法または化学療法との組み合わせ）に応答しなかったか、もしくはそのレジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から６ヶ月以内に進行したこととして定義する。
３前回のレジメンに対して抵抗性：前回の事前レジメンに応答しなかったか、もしくはそのレジメン中に進行したか、または前回の治療用量から６ヶ月以内に進行したこととして定義する。毒性に起因して前回の事前治療を中止した患者は、前回のレジメンに対して抵抗性として計上しない。
４ダブルヒットリンパ腫は、リンパ新生物についてのＷＨＯの分類に従って、ＭＹＣ、ならびにＢＣＬ２及び／またはＢＣＬ６再構成を有する高悪性度Ｂ細胞リンパ腫として定義する（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１６）。
５最良奏効を示す
６奏効期間は、最初に文書化された客観的奏効のときから、進行が文書化されたとき、または進行の証拠がなければ２０１８年１月２２日のデータカットオフ日までの時間として定義する＊患者は、ＣＲで同種幹細胞移植に進み、奏効期間は研究訪問の終了時に打ち切った
＋データカットオフ時に奏効が持続中であることを示す
【０３１３】
有効性との明確な用量反応相関が観察された。リツキシマブ抵抗性患者における有効性は、全ての患者と同様であることが見出された。有効性は、ＡＢＣ、ＧＣＢの両方、及びダブルヒットリンパ腫ＤＬＢＣＬサブタイプにおいて観察されている。
【０３１４】
試験では、デノボ（非形質転換）ＤＬＢＣＬ患者（２／８、２５％）と比較して、形質転換ＤＬＢＣＬ患者（４／７、５７％）では、より高い客観的奏効率が観察されている（図１０）。形質転換ＤＬＢＣＬ患者は、低悪性リンパ腫（すなわち、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、または小リンパ球性リンパ腫）を先に有し、これはその後侵襲性ＤＬＢＣＬ表現型に形質転換する。多くの場合、形質転換ＤＬＢＣＬ患者は、低悪性及び侵襲性Ｂ細胞リンパ腫の特色の混合型を有する。形質転換ＤＬＢＣＬに見られる客観的奏効の増加は、ＦＬにおける初期奏効率が７１％であったため、５Ｆ９＋リツキシマブが低悪性疾患をより効果的に排除する能力に起因し得る（図４Ｂ）。
【０３１５】
概要及び結論
２０１６年１１月〜２０１７年１０月に、再発／治療抵抗性ＤＬＢＣＬまたはＦＬを有する２２人の患者を、３つの用量コホートにわたって登録した。２０１８年４月までのデータを提示する。５Ｆ９は、リツキシマブと組み合わせて十分に忍容性であったが、これまでにＭＴＤは達成されていない。標的の貧血は一過性であり、プライミング／維持投薬レジメンの使用によって有意に軽減された。抗腫瘍活性は、それぞれ、２０１８年４月現在で、ＤＬＢＣＬ及びＦＬにおいて３３％及び４３％のＣＲ率で観察された。６．２〜８．１ヶ月のフォローアップでは、奏効期間の中央値に到達しなかった。
【０３１６】
ベースライン患者の特徴としては、５９歳（範囲４４〜８２歳）の中央値年齢、０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する患者２１人（９５％）、及び事前自家幹細胞移植患者４人（１８％）が挙げられた。前治療歴の中央値は、４ライン（範囲２〜１０ライン）であり、２１人（９５％）の患者は、事前リツキシマブに対して抵抗性の腫瘍を有し、１４人（６４％）の患者は、前回の治療レジメンに対して抵抗性の腫瘍を有した。多様なＤＬＢＣＬ分子表現型を有するＤＬＢＣＬ患者を登録した。
【０３１７】
治療期間の中央値は、２２週間であった（１．７〜７１．１週間の範囲、かつ継続中）。およそ２週間で有害事象（特発性血小板減少性紫斑病）からの研究薬物中止に起因して、有効性を評価できない１人の患者を含む、全２２人の患者は、５Ｆ９及びリツキシマブを受けた。この１人の患者は、有効性評価において（非応答者として）分母に追加した。全体的に、３人の患者が死亡し、いずれも１４％の全原因死亡率の疾患進行に起因した。
【０３１８】
安全性
治療中に発生した有害事象の大部分は、グレード１及び２であった。最も一般的な治療関連の有害事象は、悪寒（４１％）、頭痛（４１％）、貧血（４１％）、及び注入関連の反応（３６％）であった（図Ｓ３Ａ）。治療関連の有害事象の大部分は、最初の数週間以内に発生し、長期毒性は観察されなかった。重篤な有害事象は上述されている。３つの用量制限毒性が観察された。コホート２では、グレード３の肺血栓塞栓症が見られた。この患者は、５Ｆ９注入中に呼吸器症状を経験し、その後、肺血栓塞栓症の原因である可能性が高いリンパ腫からの血管圧迫の結果としての、潜深部静脈血栓症を有することが見出された。症状解消を伴う抗凝固で患者を治療し、数週間後に疾患が進行するまで治療を継続した。この毒性は、追加の用量制限毒性は観察されず、６人の患者へのコホート拡大に至った。コホート３は、用量制限毒性が観察されなかった６人の患者を最初に登録した。このコホートを１３人の患者に拡大して、追加のＰＫ及び薬物力学データを収集した。追加の２人の患者は用量制限毒性を有した：１人はグレード４の好中球減少症、１人はグレード３の特発性血小板減少症紫斑病を有した。グレード４の好中球減少症患者は、Ｇ−ＣＳＦサポートで解消し、さらなる成長因子サポートなしに好中球減少症が完全に解消して研究を継続した。グレード３の特発性血小板減少性紫斑病患者は治療を中止し、血小板減少症の解消を伴うグルココルチコイド及び静脈内免疫グロブリン治療を受けた。コホート３の用量制限毒性頻度は、最大忍容量閾値を超えるであろう３３％の比率を下回る１５％であった。したがって、最大忍容量には到達しなかった。リツキシマブと組み合わせた３０ｍｇ／ｋｇの５Ｆ９維持用量は、循環細胞上でのＣＤ４７結合の飽和度を記録する薬物動態データ及び薬物力学データに基づいて、さらなる研究のための推奨フェーズ２用量として確立した。
【０３１９】
貧血は、ＣＤ４７を遮断する標的薬力学的効果が期待される。ＣＤ４７遮断は、老化した赤血球（ＲＢＣ）の排除を加速させ、２次的に老化したＲＢＣ上の食作用促進シグナル（ｐｒｏ−ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌ）をアンマスクすることができる。ＲＢＣが老化するにつれて、ＣＤ４７発現を失い、食作用促進シグナルの発現を得て、恒常性クリアランスをもたらす（Ｏｌｄｅｎｂｏｒｇ  ＰＡ，Ｚｈｅｌｅｚｎｙａｋ  Ａ，Ｆａｎｇ  ＹＦ，Ｌａｇｅｎａｕｒ  ＣＦ，Ｇｒｅｓｈａｍ  ＨＤ，Ｌｉｎｄｂｅｒｇ  ＦＰ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＤ４７  ａｓ  ａ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ｓｅｌｆ  ｏｎ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００；２８８：２０５１−４．）。この標的の貧血を緩和するために、１ｍｇ／ｋｇのプライミング用量の５Ｆ９を投与して、食作用促進シグナルが欠如した若いＲＢＣを残しながら、老化したＲＢＣを選択的に排除した。このプライミング用量は、一過性の軽度の貧血、続いてＲＢＣの年齢を古いＲＢＣから若いＲＢＣに移行させる代償性網状赤血球増加症をもたらした。次いでその後より高い維持用量を投与し、再発することなく貧血を解消することができた。このプライミング／維持用量戦略は、非ヒト霊長類の５Ｆ９についての将来性のある研究に基づいて、標的の貧血を実質的に軽減した（Ｌｉｕ  Ｊ，Ｗａｎｇ  Ｌ，Ｚｈａｏ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  Ａｎｔｉ−ＣＤ４７  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｗｉｔｈ  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１５；１０：ｅ０１３７３４５．）。この観察の裏付けでは、リンパ腫患者で観察された治療関連の貧血は、主にグレード１及びグレード２であり、主に１週間目に発生した。溶血の最小限の証拠が観察され、間接ビリルビンの軽度かつ一過性の上昇は、初期の一過性貧血と相関する。最初の２週間の治療後に正常化した患者のうちの３／２２（１４％）では、正常範囲を下回るハプトグロビンの一時的な減少が観察された。治療前のヘモグロビンの平均は、１２．１ｇ／ｄＬであった。全５Ｆ９用量にわたる平均ヘモグロビン低下は、０．９１ｇ／ｄＬであった（最大低下２．４ｇ／ｄＬ）。３人の患者は、研究中にＲＢＣ輸血を必要とした：２人の患者は１回のみ輸血（２単位）を受け、３人目は４回の輸血（８単位）を受けた。全ての輸血が正常に投与され、輸血後のヘモグロビンは予想通り増加した。
【０３２０】
薬物動態、薬力学、及び抗薬物抗体
１０〜３０ｍｇ／ｋｇの用量では、４回目の維持用量後に用量に比例する薬物動態的プロファイルが観察され、ＣＤ４７抗原シンクの飽和を示した。飽和が達成されると、５Ｆ９の明らかな最終半減期は、およそ１３日間であった。ベースライン時及び５Ｆ９治療開始後の１人（４．５％）の対象からの血清試料を、抗５Ｆ９抗体が陽性かどうかを試験した。この患者の薬物動態に影響はなかった。ＣＤ４７受容体占有率を薬力学的エンドポイントとして測定した。１ｍｇ／ｋｇの５Ｆ９プライミング用量、続いて３０ｍｇ／ｋｇの維持投薬で、循環ＲＢＣ及びＷＢＣ上でほぼ１００％のＣＤ４７受容体占有率が観察された。５Ｆ９で治療したＤＬＢＣＬ患者において、５Ｆ９抗体腫瘍透過が観察された。
【０３２１】
有効性
治療意図分析では、全ての患者の全体的な奏効率は５０％であり、３６％が完全奏効を達成した。ＤＬＢＣＬでは、奏効率は６／１５（４０％）であり、５／１５（３３％）が完全反応を達成した。ＦＬでは、奏効率は５／７（７１％）であり、３／７（４３％）が完全反応を達成した。奏効までの時間の中央値は、１．７ヶ月（範囲１．６〜６．６ヶ月）であった。それぞれ６．２ヶ月及び８．１ヶ月のフォローアップの中央値を有するＤＬＢＣＬまたはＦＬのいずれかの患者の奏効期間の中央値に到達しなかった。奏効患者１１人のうちの１０人（９１％）は、データカットオフ時に奏効の持続を維持している。巨大腫瘤病変及び骨髄浸潤が自家幹細胞移植から３ヶ月以内に再発した、事前治療を受けた重度の１人のＤＬＢＣＬ患者は、研究中に完全奏効を達成した。次いでこの患者は、関連ドナーが適合し、同種幹細胞移植に進み、データカットオフ時には７ヶ月を超えて完全奏効の持続が継続していた。研究中の２人のＤＬＢＣＬ患者は、療法中に経時的に奏効性が改善した。１人の患者は、６ヶ月目に安定した疾患から完全奏効に改善し、別の患者は、２ヶ月目に部分奏効に、４ヶ月目には完全奏効に改善した。両方の患者は、データカットオフ時に完全奏効を継続していた。巨大腫瘤病変患者にも完全奏効が見られた。複数のＤＬＢＣＬサブタイプにわたる奏効も観察されている。
【０３２２】
結論
前治療歴の中央値が４（範囲２〜１０）である２２人の患者［１５人のびまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び７人の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）］が登録され、９５％はリツキシマブ抵抗性であった。有害事象は、主にグレード１／２であった。一般的なほとんどの有害事象は、貧血及び注入反応であった。貧血（予想される標的への効果）は、５Ｆ９プライミング／維持投薬によって緩和された。用量制限の副作用は観察されなかった。３０ｍｇ／ｋｇの５Ｆ９用量を選択したフェーズ２は、循環白血球及び赤血球上で約１００％のＣＤ４７受容体占有率を達成した。患者のうちの５０％が客観的奏効を、３６％が完全奏効を有した。奏効／完全奏効は、ＤＬＢＣＬで４０％／３３％、ＦＬで７１％／４３％であった。ＤＬＢＣＬでは６．２ヶ月、ＦＬでは８．１ヶ月のフォローアップの期間の中央値では、奏効のうちの９１％が持続中である。
【０３２３】
フェーズ２投薬レジメン
図８は、臨床試験のためのフェーズ２の用量セットを示す。
【０３２４】
独自のプライミング用量戦略は、標的の赤血球効果を軽減する
【０３２５】
１サイクル目、毎週：急速に抗原シンクを飽和する。
【０３２６】
２サイクル目以降、２週間ごと。
【０３２７】
実施例３：抗ＣＤ４７抗体は、リツキシマブ耐性リンパ腫細胞株においてリツキシマブと組み合わせると、インビトロで腫瘍細胞食作用を増強する
Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブとの組み合わせは、リツキシマブのＦｃ受容体による抗体依存性細胞食作用を介した食作用促進シグナルの増強とともに抗食作用ＣＤ４７シグナルの同時遮断を通じて、独特なＭＯＡの食作用相乗効果を有する。臨床前モデルでは、この新規のＭＯＡは、リツキシマブ抵抗性／耐性環境で抗腫瘍有効性をもたらしている。
【０３２８】
マウス骨髄由来マクロファージを、リツキシマブ感受性または耐性Ｒａｊｉリンパ腫細胞の存在下で示される抗体とともに培養した。リツキシマブは、感受性細胞株と比較して、耐性において有意に低い食作用を誘導した。しかしながら、抗ＣＤ４７＋リツキシマブは、リツキシマブ感受性及び耐性環境の両方で堅牢な食作用を誘導した。Ｒａｊｉ細胞を複数の経路にわたってリツキシマブ及びマクロファージで連続培養して、リツキシマブに耐性のあるクローンを選出した。
【０３２９】
抗ＣＤ４７抗体＋リツキシマブの組み合わせは、リツキシマブに耐性であったリンパ腫細胞株で、インビトロでの食作用の増強をもたらした（図９）。抗ＣＤ４７抗体＋リツキシマブの組み合わせた活性は、感受性細胞株と同様の耐性細胞株でさらに観察された。
【０３３０】
これらのデータは、リツキシマブ抵抗性ＮＨＬ患者におけるＨｕ５Ｆ９−Ｇ４＋リツキシマブの有効性の科学的根拠を裏付けている。
【０３３１】
実施例４：ＮＨＬ患者を治療するためのリツキシマブと組み合わせたプライミング、負荷、維持用量戦略における３０または４５ｍｇ／ｋｇのＨｕ５Ｆ９−Ｇ４用量の利用
ＣＤ４７は正常組織の大部分で発現され、したがってＣＤ４７は、大きな組織抗原シンクを表す。したがって、高用量のＨｕ５Ｆ９−Ｇ４を使用して、この正常な抗原シンクを克服し、腫瘍内への抗体浸透をもたらして、抗がん有効性を達成する。この課題を克服するために、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４は、プライミング、負荷、及び維持用量スケジュールを投薬し、それにより、標的の貧血を緩和するために初回低（プライミング）用量を与え、続いて２週目に追加の負荷用量を伴う維持用量を与え、２サイクル目を通して毎週の維持投薬を継続する（表Ｇ）。次いで、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４は、３サイクル目以降は２週間隔（Ｑ２Ｗ）での投薬が開始される。追加の負荷用量パラダイムを用いた毎週の維持量は、ＣＤ４７正常抗原シンクを急速に飽和させるように設計され、抗体腫瘍浸透をもたらし、それにより飽和後に直線的な薬物動態が観察される。実際に、最初の２サイクル（数ヶ月）の間、追加の２週目の負荷用量を伴う毎週の５Ｆ９投薬は、第１サイクルのみの毎週５Ｆ９投薬と比較して、より高い５Ｆ９濃度をもたらした（図１２）。飽和薬物濃度を急速に達成することに加えて、より高い用量の５Ｆ９はまた、療法有効性を増強し得る。上述のフェーズ１ｂ試験では、プラトーに達成せずに、１０、２０、及び３０ｍｇ／ｋｇの範囲の５Ｆ９用量で有効性を有する明確な用量反応が観察された。したがって、３０ｍｇ／ｋｇ超の用量は、有効性の増強をもたらし得る。この所見に基づいて、５Ｆ９は、３０ｍｇ／ｋｇの投薬レジメンに加えて、４５ｍｇ／ｋｇの投薬レジメン（表Ｇ）で試験し、有効性を実証する。
【０３３２】
（表Ｇ）ＮＨＬ患者における５Ｆ９＋リツキシマブ投薬レジメン
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略称：ＩＶ＝静脈内。
【０３３３】
実施例５：ＣＤ４７発現に基づく患者選択
ＤＬＢＣＬ患者は、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）及び活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）の遺伝子発現パターンに基づいて起源細胞カテゴリに細分化することができ、これにより有意な予後診断及び治療的実施態様がもたらされた。上のフェーズ１ｂ／２試験における小さい試料のサイズでは、ＡＢＣ表現型を有するＤＬＢＣＬ患者３人のうちの２人（６７％）が客観的奏効を有し、一方、ＧＣＢ患者６人のうちの１人（１７％）が奏効を有した（図１０）。この臨床奏効性の差は、ＡＢＣ表現型患者の有効性の充実、またはＧＣＢ患者の除外を可能にし得る。
【０３３４】
ＣＤ４７発現レベルは、ＡＢＣ患者とＧＣＢ患者との間の潜在的な異なる有効性で決定要因であり得る。興味深いことに、健常な患者の扁桃腺を、ヒトＣＤ４７発現について染色すると、胚中心はＣＤ４７発現が陰性であった（図１１）。これらの観察は、ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ患者が、ＣＤ４７発現の不在または減少に起因して、５Ｆ９によるより低い相対的有効性を有し得ることを示唆している。この所見は、リンパ腫組織におけるＣＤ４７発現を評価することを通じて、５Ｆ９（＋／−リツキシマブ）の臨床的有効性を増加することができることを示唆している。
【０３３５】
図１３は、ＮＨＬ患者におけるＨｕ５Ｆ９−Ｇ４＋／−リツキシマブ治療の患者選択戦略としてのＣＤ４７発現の使用についての設計スキーマを示す。
【０３３６】
実施例６：Ｂ細胞ＮＨＬ患者における５Ｆ９＋ベネトクラックス＋／−リツキシマブの治療的組み合わせ
タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーは、アポトーシス経路の主要な媒介物質である。特異的タンパク質Ｂｃｌ−２は、細胞の生存を促進する抗アポトーシスタンパク質である。いくつかのＮＨＬサブタイプは、多くの場合、Ｂｃｌ−２を複数の様式で過剰発現する（ＢＣＬ２に関与する転座、染色体１８ｑ２１増幅、及びＢｃｌ−２発現を調節するマイクロＲＮＡの変化）。これらのリンパ腫におけるＢｃｌ−２の過剰発現は、細胞増殖の増加をもたらす。それによってリンパ腫細胞のアポトーシス及び細胞死をもたらすＢｃｌ−２機能を阻害するための、複数の薬剤が開発されている。例えば、ＦＤＡ承認の経口Ｂｃｌ−２阻害剤であるベネトクラックスは、Ｂｃｌ−２タンパク質に直接結合し、カスパーゼ活性化を誘発することによってアポトーシスを回復する。ベネトクラックス及びナビトクラックスなどのＢｃｌ−２阻害剤がアポトーシスを誘導することを考慮すると、これらの薬剤はまた、アポトーシスをもたらす食作用促進シグナルを誘導し得る。この見地によれば、ＣＤ４７遮断は、抗食作用シグナルＣＤ４７の遮断と組み合わせたリンパ腫細胞上の食作用促進シグナルの誘導を通じて、Ｂｃｌ−２阻害との相乗効果を有し得る。次いで、ＣＤ４７遮断がＢｃｌ−２阻害と組み合わせられると、これらの相補的機序は、増強された食作用をもたらすであろう。例えば、５Ｆ９とベネトクラックスとの組み合わせは、いずれかの薬剤単独と比較して、ＮＨＬ患者における抗リンパ腫活性の増強をもたらし得る。加えて、抗ＣＤ２０抗体及びベネトクラックスと５Ｆ９の三重の組み合わせはまた、Ｂｃｌ−２阻害による誘導及びＦｃ受容体係合を通じたリツキシマブによる外的食作用促進シグナルの送達の２つの方式で、リンパ腫細胞上での食作用促進シグナルの送達を通じて有効性を増強する可能性を有する。加えて、ＮＨＬ患者における５Ｆ９＋リツキシマブ及びベネトクラックス＋リツキシマブによる臨床活性。５Ｆ９＋リツキシマブでは、ＤＬＢＣＬとＦＬとの組み合わせの患者のフェーズ１ｂ試験において、５０％のＯＲＲが観察された。リツキシマブ＋ベネトクラックスでは、慢性リンパ性白血病患者の８６％がＯＲＲ（Ｓｅｙｍｏｕｒ  ＪＦ，Ｋｉｐｐｓ  ＴＪ，Ｅｉｃｈｈｏｒｓｔ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ−Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  ｉｎ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１８；３７８：１１０７−２０）、及びＦＬ患者では３３％のＯＲＲ（Ｚｉｎｚａｎｉ  ＰＬ  ＴＭ，Ｙｕｅｎ  Ｓ，Ｒｕｓｃｏｎｉ  Ｃ，Ｆｌｅｕｒｙ  Ｉ，Ｐｒｏ  Ｂ，Ｇｒｉｔｔｉ  Ｇ，Ｃｒｕｍｐ  Ｍ，Ｈｓｕ  Ｗ，Ｐｕｎｎｏｏｓｅ  Ｅ，Ｈｉｌｇｅｒ  Ｊ，Ｍｏｂａｓｈｅｒ  Ｍ，Ｈｉｄｄｅｒｍａｎｎ  Ｗ．Ｐｈａｓｅ  ２  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ  Ｐｌｕｓ  Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  ｏｒ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｖｅｎ  Ｐｌｕｓ  Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ＋Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（ＢＲ）Ｖｅｒｓｕｓ  ＢＲ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ／Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｉｎｔｅｒｉｍ  Ｄａｔａ．Ｂｌｏｏｄ  ＡＳＨ  ａｂｓｔｒ���ｃｔ  ２０１６；１２８：６１７．）が観察された。臨床データと科学的根拠との組み合わせは、５Ｆ９＋ベネトクラックスの二重の組み合わせ、または５Ｆ９＋ベネトクラックス＋リツキシマブの三重の組み合わせの強い根拠をもたらす。
【０３３７】
ベネトクラックスの分子式は、Ｃ４５Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７Ｓである。
【０３３８】
例示的な治療レジメンは次の通りである：
【０３３９】
１．ベネトクラックス２０ｍｇ  ＰＯを７日間、続いて推奨１日用量４００ｍｇまでの毎週のランプアップ投薬スケジュール
【０３４０】
２．ベネトクラックス２０ｍｇ  ＰＯ×１週間、５０ｍｇ  ＰＯ×１週間、１００ｍｇ  ＰＯ×１週間、次いで２００ｍｇ  ＰＯ×１週間、及び毎日２００ｍｇの投薬を継続
【０３４１】
３．ベネトクラックス２０ｍｇ  ＰＯ×１週間、５０ｍｇ  ＰＯ×１週間、１００ｍｇ  ＰＯ×１週間、次いで２００ｍｇ  ＰＯ×１週間、４００ｍｇ  ＰＯ×１週間、次いで毎週４００ｍｇ投与
【０３４２】
４．ベネトクラックス５０ｍｇ  ＰＯ×１週間、１００ｍｇ  ＰＯ×１週間、２００ｍｇ  ＰＯ×１週間、次いで４００ｍｇ  ＰＯ×１週間、及び毎日４００ｍｇの投薬を継続
【０３４３】
５．ベネトクラックス１００ｍｇ  ＰＯ×１週間、２００ｍｇ  ＰＯ×１週間、４００ｍｇ  ＰＯ×１週間、次いで８００ｍｇ  ＰＯ×１週間、及び毎日８００ｍｇの投薬を継続
【０３４４】
実施例７：再発／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫患者における、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４と、リツキシマブ及びアテゾリズマブとの組み合わせ
以下は、再発／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫患者における、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブ及びアテゾリズマブとの組み合わせを評価するための治験実施計画である。
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【０３４５】
図１４は、再発／治療抵抗性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫患者での、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４とリツキシマブ及びアテゾリズマブとの組み合わせのフェーズ１ｂ試験のための研究設計スキーマを示す。
【０３４６】
本発明は、好ましい実施形態及び様々な代替実施形態を参照して特に示し説明されてきたが、形態及び詳細の様々な変更が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくそこで行われ得ることが当業者によって理解される。
【０３４７】
本明細書の本文内で引用された全ての参考文献、発行された特許及び特許出願は、あらゆる目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ−１】
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【図４Ｂ−２】
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【図４Ｃ−１】
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【図４Ｃ−２】
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【図５−１】
2021515805.tif 000037
【図５−２】
2021515805.tif 000038
【図６Ａ−１】
2021515805.tif 000039
【図６Ａ−２】
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【図６Ｂ】
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【図７−１】
2021515805.tif 000042
【図７−２】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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