(57)【要約】  医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスは、ポリマーマトリックスを含むポリマーフィルムを含み、フィルムは、約４〜約９の範囲のｐＨ及びポリマーフィルムの表面上に配置された医薬活性組成物を有する。組成物は、粒子の形態の少なくとも１つの医薬活性成分を含み、粒子は、約１００ｎｍ〜約５ミクロンの平均粒子サイズ、抗結晶化剤、及びｐＨ調整剤を含み、医薬活性成分の濃度は、医薬活性組成物の総重量に対して少なくとも２０ｗ／ｗ％である。送達デバイスは、約５分〜約３０分の範囲の対象の口内での滞留時間を示し、舌の下に舌下に置かれるか、又は頬の内壁に頬側に置かれると、粘膜表面に実質的に粘膜付着性である。
2021515034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスであって、
ａ）ポリマーマトリックスを含むポリマーフィルム、及び
ｂ）約４〜約９の範囲のｐＨを有する、前記ポリマーフィルムの表面上に配置された医薬活性組成物を含み、前記組成物が、
-約１００ｎｍ〜約５ミクロンの平均粒子サイズを有する粒子の形態の少なくとも１つの医薬活性成分、
-抗結晶化剤、
-前記医薬活性成分の濃度が、前記医薬活性組成物の総重量に対して少なくとも２０ｗ／ｗ％であるｐＨ調整剤、及び
-結合ポリマー
を含み、前記送達デバイスが、約５分〜約３０分の範囲の対象の口内での滞留時間を示し、舌の下に舌下に置かれるか、又は頬の内壁に頬側に置かれると、粘膜表面に実質的に粘膜付着性である、送達デバイス。
【請求項２】
医薬活性組成物が、ゲル化剤をさらに含み、活性成分が、約９０分未満で対象において最大血漿濃度に達し、前記対象に経口投与される同じ活性成分と比較して、１２５％を超えるバイオアベイラビリティを有する、請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項３】
抗結晶化剤が、ソルビトール、マンニトール、及びキシリトールからなる群から選択される構成成分を含む、請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項４】
ｐＨ調整剤が、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、アルギニン緩衝液、ＴＲＩＳ緩衝液、ヒスチジン緩衝液、グリシルリジン酸アンモニウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される構成成分を含む、請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項５】
医薬活性組成物が、速溶性ポリマー、自己集合もしくは自己凝集部分又はそれらの構成成分、分散剤、脱酸素剤、薬物可溶化剤、バイオエンハンサー、フレーバー剤、及び矯味剤からなる群から選択される１つ以上の構成成分をさらに含む、請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項６】
速溶性ポリマーが、対象の口内に置かれると、約１分〜約３分で溶解するポリマーを含む、請求項５に記載の送達デバイス。
【請求項７】
自己集合又は自己凝集部分が、リン脂質、胆汁酸、胆汁酸塩、ナノ血小板構造、イオン性ヒドロゲルポリマーと組み合わせた二価塩、及び食用粘土のうちの１つ以上から選択される、請求項５に記載の送達デバイス。
【請求項８】
自己集合又は自己凝集部分が、疎水性自己集合部分を含む、請求項７に記載の送達デバイス。
【請求項９】
分散剤が、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３４／４４、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＮＦ、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５  ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４  ＣＳ、及びそれらの混合物からなる群から選択される構成成分を含む、請求項５に記載の送達デバイス。
【請求項１０】
二価塩が、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、又は他のＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋、Ｚｎ＋＋ベースのＧＲＡＳ許容塩であり、イオン性ヒドロゲルポリマーが、アルギン酸ナトリウム又はカッパカラギーナン、及びそれらの混合物である、請求項７に記載の送達デバイス。
【請求項１１】
薬物可溶化剤が、エタノールＮＦ、プロピレングリコールＵＳＰ、グリセロールＵＳＰ、メタノール、水、及びそれらの混合物からなる群から選択される構成成分を含む、請求項５に記載の送達デバイス。
【請求項１２】
分散剤及び薬物可溶化剤が、医薬活性成分のための溶媒系を含み、前記溶媒系が、１つ以上の分散剤と１つ以上の可溶化剤との混合物を含む、請求項５に記載の送達デバイス。
【請求項１３】
溶媒系が、エタノール、水、プロピレングリコール、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、グリセリン、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ、及び／又はＭ１９４４  ＣＳのうちの１つ以上を様々な比率で含む、請求項５に記載の送達デバイス。
【請求項１４】
脱酸素剤が、１つ以上のポリ酸、ポリ核酸、タンパク質、多糖類、ポリペプチド、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩、グルタミン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、ホスホナート、ヒスチジン、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、トランスフェリン、デフェロキサミン、ビタミンＥアセタート、トコフェロール、ならびにそれらの組み合わせから選択される、請求項５に記載の送達デバイス。
【請求項１５】
矯味剤が、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項５に記載の送達デバイス。
【請求項１６】
香味剤が、ペパーミントのオイル、メントール、スペアミントのオイル、バニラ、シナモンのオイル、ウィンターグリーンのオイル、レモンオイル、オレンジオイル、グレープオイル、ライムオイル、グレープフルーツオイル、リンゴ、アプリコットエッセンス、クローブオイル、アニスオイル、カルダモンオイル、コリアンダーオイル、ユーカリオイル、フェンネルオイル、レモングラスオイル、ナツメグオイル、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項５に記載の送達デバイス。
【請求項１７】
医薬活性組成物のｐＨが、約５〜約８のｐＨ範囲である、請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項１８】
医薬活性成分が、エース阻害剤（ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、モキセプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、及び／又はトランドラプリルなど）、中毒薬（ブプレノルフィン、ジスルフィラム、ナルメフェン、ナルトレキソン、カンナビジオール、ナルフラフィン、ナルトレキソン、及び／又はバレニクリンなど）、アルファ-１アドレナリン遮断薬（アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、及び／又はテラゾシンなど）、ＡＬＳ薬（リルゾールなど）、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、及び／又はメマンチンなど）、アレルギー、解熱薬、ならびに抗生物質の薬（アロプリノール、アゼラスチン、ベクロメタゾン、ブデソニド、デスモプレシン、フルチカゾン、フェニレフリン、バルビツラート、メトロニダゾール、カルバマゼピン、シメチジン、イブプロフェン、ペニシリン、アモキシシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、チカルシリン、フェニトイン、キニジン、ストレプトマイシン、及び／又はバンコマイシンなど）、鎮痛薬ならびに麻酔薬（ケタミン、ペントゾシン、プロポフォール、フェンタニル、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、及び／又はナルブフィン）；アンレキサノクス、ベンゾカイン、カルバミド、過酸化物、ナイスタチン、リドカイン、及び／又はピロカルピンなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（カンデサルタン、メシル酸エプロサルタン、オルメサルタン、テルミサルチン、及び／又はバルサルタンなど）、抗不整脈薬（アデノシン、アミオダロン、アトロピン、エピネフリン、メキシレチン、モリシジン、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジン、ソタロール、及び／又はベラパミルなど）、鎮痙薬ならびに抗コリン作用薬（ヒヨスチアミン、スコポラミン、ダリフェナシン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジン、グリコピロラート、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、プロパンテリン、スコポラミン、プロメタジン、フラボキサート、トロスピウム、及び／又はトルテロジンなど）、抗けいれん薬（カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、エトスクシミド、フェルバマート、プレガバリン、レベチラセタム、ラモトリギン、ロラゼパム、ミダゾラム、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、チアガビン、トピラマート、及び／又はバルプロ酸など）、抗うつ薬（アセナピン、ブプロプリオン、ブプレノルフィン、シタロプラム、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、ノルトリプチリン、セルトラリン、トラゾドン、及び／又はベンラファキシンなど）、下痢止め剤（ジフェノキシラート、アトロピン、ロパリミド、及び／又はサブサリチル酸ビスマスなど）、抗糖尿病薬（アカルボース、ミグリトール、及びメトホルム、Ａｖａｎｄａｍｅｔ（登録商標）、グルコバンス、メタグリプ、メタグリプ、ロシグリタゾン、オシグリタゾン、レパグリニド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブリド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド、グルカゴン、エキセナチド、及び／又はプラムリンチ��など）、抗体ならびに免疫薬（アダリムマブ、アナキンラ、アリトレチノイン、ベカペレミン、カラミン、ドキセピン、フルオロウラシル、マソプロコール、ピメクロリムス、タクロリムス、オーラノフィン、アザチオプリン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、及び／又はスルファサラジンなど）、制吐剤（アプレピタント、ドラセトロン、ドロペリドール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、プロクロルペラジン、スコポラミン、プロメタジン、及び／又はトリメトベンズアミドなど）、抗真菌薬（アムホテリシンＢ、アニデュラファンギン、カスポファンギン、クロトリマゾールフルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ナイスタチン、ポサコナゾール、テルビナフィン、ボリコナゾール、ブテナフィン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エンコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ナイスタチン、オキシコナゾールテルビナフィン、ブテナフィン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ナイスタチン、オキシコナゾール、テルビナフィンクリンダマイシン、メトロニダゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、テルコナゾール及びチオコナゾール、ならびに／又はトルナフタートなど）、抗肝炎薬（アデフォビル、エンテカビル、ラミブジン、ペグインターフェロンアルファ-２ａ、ペグインターフェロンアルファ-２ｂ、レベトロン、及び／又はリバビリンなど）、抗ヘルペス剤（アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビル、ドコサノール、及び／又はペンシクロビルなど）、抗ヒスタミン剤（セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、及び／又はヒドロキシジンなど）、抗高血圧症（ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ロサルタン、バルサルタン、アテノロール＆クロルタリドン、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール＆ベンドロフルメタジド、プロプラノロール、チモロール、アムロジピン＆ベナゼプリル、ベラパミル＆トランドラプリル、アミロライド、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロニジン、ヒドララジン、メチルドーパ、及び／又はプラゾシン＆ポリチアジドなど）、降圧薬（アリスキレン、アリスキレン、エポプロステノール、フェノルドパム、ヒドララジン、ミノキシジル、ニトロプルシド、フェントラミン、及び／又はトレプロスチニルなど）、抗インフルエンザ薬（リン酸オセルタミビル、リマントアジン、及び／又はザナミビルなど）、抗マラリア薬、抗原虫薬、アメビサイド（アトバクオン、クロロキン、ヨードキノール、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、ピリメタミン、ピルビウム、スルファドキシン、及び／又はキニーネなど）、抗血小板薬（アブシキシマブ、ジピリダモール／ＡＳＡ、アナグレリド、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチファバチド、チクロピジン、及び／又はチロフィバンなど）、抗精神病薬（アリピプラゾール、クロルプロマジン、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、アマンタジン、リマンタジン、及びメマンチン、オランゼピン、ペルフェナジン、ピモジド、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキシン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ならびに／又はリチウムなど）、鎮痙薬（ジシクロミン、ドナタルエクスタブ、プロパンテリン、シメチコン、ヒヨスチアミン、リブラックス、テガセロド、バクロフェン、カリスプロドール、シクロベンザプリン、シクロベンザプリン、ジアゼパム、メタキサロン、オルフェナドリン、及び／又はベレルガル-Ｓなど）、抗ヘルペス剤（アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ドコサノール、及び／又はペンシクロビルなど）、降圧薬（カプトプリル、クロニジン、エナラプリラート、エスモロール、フェノルドパムメシラート、ヒドララジン、ラベタロール、ニカルジピン、及び／又はニトログリセリンなど）、鎮咳薬／去痰薬（ベンゾナタート及び／又はグアイフェネシンなど）、アトピー性皮膚炎薬（ピメクロリム及び／又はタクロリムスなど）、抗不安薬（アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロラゼパート、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エスズピクロン、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、ラメルテオン、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、ならびにゾルピデムのようなベンゾジアゼピン系及び非ベンゾジアゼピン系鎮静剤；アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、及び／又はチモロールなどのベータ遮断薬）、胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレセベラム、及び／又はコレスチポールなど）、ビスホスホナート（アレンドロナート、エチドロナート、パミドロナート、リセドロナート、チルドロナート、及びゾレドロン酸、ラロキシフェン、ならびに／又はテリパラチドなど）、良性前立腺肥大薬（アルフゾシン、ドキサゾシン、デュタステリド、フィナステリド、タムスロシン、及び／又はテラゾシンなど）、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、及び／又はニソルジピンなど）、セファロスポリン（セファドロキシル、セファゾリン、セファラジン、セファレキシン、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、及び／又はセフェピムなど）、コロニー刺激因子（ダルベポエチンアルファ、エリスロポエチン、フィルグラスチム、オプレルベキン、ペグフィルグラスチム、及び／又はサルグラモスチムなど）、コルチコステロイド（ブデソニド、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾン、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ジプロピオン酸アクロメタゾン、デソニド、フルシノロンアセ��ニド、ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ピバル酸クロコルトロン、デソキシメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノライド、プロピオン酸フルチカゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルバート、トリアムシノロン、アンシノニド、増補ジプロピオン酸ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート、デソキシメタゾン、ジフロラゾンジアセタート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、クロベタゾールプロピオナート、ジフロラゾンジアセタート及びハロベタソールプロピオナート、ならびに／又はトリアムシノロンアセトニドなど）、充血除去剤（フェニレフリン及び／又はプソイドエフェドリンなど）、利尿薬（アセタゾラミド、アミロリド、アミロリド及びＨＣＴＺベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エプレネロン、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ＨＣＴＺ／トリアムプテレン、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メタゾラミド、メチクロチアジド、メチクロチアジド、メトラゾン、ポリチアジド、スピロノラクトン、スピロノラクトン、ＨＣＴＺトルセミド、トリクロルメチアジド、ならびに／又はトリアムテレンなど）、内分泌剤（ブロモクシナカルセトコシントロピン、リプチン、カベルゴリン、カルシトニン、デスモプレシン、ロイプロリド、オクトレオチド、及び／又はバソプレシンなど）、勃起不全薬（シルデナフィル、タダラフィル、及び／又はバルデナフィルなど）、フィブラート（クロフィブラート、フェノフィブラート、及び／又はゲムフィブロジルなど）、フルオロキノロン（シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、及び／又はオフロキサシンなど）、胃腸薬（アロセトロン、インフリキシマブ、メサラミン、ミソプロストール、ネオマイシン、オクトレオチデフ、オサラジン、オルリスタット、スクララファート、バソプレシナルロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、バルサラジド、ブデソニド、インフリキシマブ、メサラミン、オルサラジン、及び／又はスルファサラジンなど）、
インターフェロン（インターフェロンアルファ-２Ａ、インターフェロンアルファ-２ｂ、インターフェロンアルファ-２ｂ、及びリバビリンコンボパック、インターフェロンアルファ-Ｎ３、インターフェロンベータ-１Ａ、インターフェロンベータ-１Ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、シロスタゾール、ならびに／又はペントキシフィリンなど）、予防接種（Ｃｏｍｖａｘ、ジフテリア破傷風トキソイド、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、インフルエンザワクチン、フルゾン、ライム病ワクチン、及び／又はＰＮＥＵＭＯＶＡＸ（登録商標）２３など）、ヘパリン（ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、チンザパリン、及び／又はフォンダパリヌクスなど）、マクロライド（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、及び／又はエリスロマイシンなど）、片頭痛薬（アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、及び／又はジヒドロエルゴタミンなど）、神経筋遮断薬（アトラクリウム、シサトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、サクシニルコリン、ベクロニウム、ミバクリウム、ラパクロニウム、ロクロニウム、スクシニルコリン、アトラクリウム、シサトラクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ドキサキュリウム、ピペクロニウム、及び／又はツボクラリンなど）、ニトラート（二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、及び／又はニトログリセリンなど）、ＮＳＡＩＤ（アルスロテック、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、スリンダク、トルメンチン、ジフルニサルサルサラートメロキシカム、ピロキシカム、ナブメトンフルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、及び／又はバルデコキシブなど）、オピアート（コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メペリジンメタドン、モルヒネ、オキシコドン、プロポキシフェン、トラマドール、パラセトモール、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、ナルメフェン、ナロキソン、ジコノチドメペリジン、及び／又はモルヒネなど）、パーキンソン病治療薬（アマンタジン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、トルカポン、及び／又はトリヘキシフェニジルなど）、プロトンポンプ阻害剤（エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、及び／又はラベプラゾールナトリウムなど）、乾癬薬（アシトレチン、アレファセプト、アントラリン、カルシポトリエン、エファリズマブ、及び／又はタザロテンなど）、肺用薬（イプラトロピウム、チオトロピウム、アルブテロール、ビトルテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、メタプロテレノール、ホルモテロール、サルメテロール、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アセチルシステイン、及び／又はアミノフィリン／テオフィリンなど）、ＨＭＧ  ＣＯＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シバスタチン、及び／又はエゼチミベなど）、興奮剤（アトモキセチン、ベンズフェタミン、カフェイン、デクスメチルフェニダート、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、メチルフェニダート、モダフィニル、ペモリン、フェンジメトリジン、フェンテルミン、及びシブトラミンなど）、テトラサイクリン（ドキシサイクリン、ミノサイクリン、及び／又はテトラサイクリンなど）、泌尿器用薬（ペントサン、ベタネコール、及び／又はフェナゾピリジンなど）、血管拡張剤ならびに昇圧剤（フェノルドパムメシラート、ヒドララジン、ネシリチド、ニトログリセリン、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、イナミノン、ミルリノン、ニコチン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、及び／又はバソプレシンなど）のうちの１つ以上から選択される構成成分を含む、請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項１９】
活性成分が、ナルメフェン又はその塩を含む、請求項１８に記載の送達デバイス。
【請求項２０】
ナルメフェンが、約２０ｗ／ｗ％〜約６０ｗ／ｗ％の濃度範囲で活性組成物中に存在する、請求項１８に記載の送達デバイス。
【請求項２１】
ポリマーフィルムが、約１５，０００ｃＰ〜約２５，０００ｃＰ、及び約１８，０００ｃＰ〜約２２，０００ｃＰを含む約１０，０００ｃＰ〜約３５，０００ｃＰの粘度を有する、請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項２２】
ポリマーマトリックスが、フィルム形成ポリマー及び粘膜付着性ポリマーを含む、請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項２３】
フィルム形成ポリマーが、水溶性、水膨潤性、及び／又は水侵食性ポリマーを含む、請求項２２に記載の送達デバイス。
【請求項２４】
ポリマーマトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、プルラン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ペクチン、キサンタンガム、トラガンカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、ポリアクリル酸、ジビニルグリコールでクロスラインされたポリアクリル酸、メチルメタクリラートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、天然及び加水分解デンプン、ゼラチンＡ及びＢタイプ、カラギーナン、又はそれらの組み合わせを含む、請求項２３に記載の送達デバイス。
【請求項２５】
ポリマーフィルムが、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、矯味剤、及び香味剤をさらに含む、請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項２６】
浸透促進剤が、親油性溶媒、界面活性剤、メントール、脂肪酸エステル、及び多価アルコールのうちの１つ以上から選択される、請求項２５に記載の送達デバイス。
【請求項２７】
ｐＨ調整剤が、ホスファート、アセタート、シトラート、アルギニン、ＴＲＩＳ、及びヒスチジン緩衝液のうちの１つ以上から選択される、請求項２５に記載の送達デバイス。
【請求項２８】
表面での薬物組成物のｐＨが、フィルムを構成するポリマーマトリックスのｐＨとは異なり得る、請求項２５に記載の送達デバイス。
【請求項２９】
表面での薬物組成物とポリマーマトリックスのｐＨとの間の異なるｐＨが、０．３ｐＨ単位を超える、請求項２８に記載の送達デバイス。
【請求項３０】
矯味剤が、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項２５に記載の送達デバイス。
【請求項３１】
香味剤が、ペパーミントのオイル、メントール、スペアミントのオイル、バニラ、シナモンのオイル、ウィンターグリーンのオイル、レモンオイル、オレンジオイル、グレープオイル、ライムオイル、グレープフルーツオイル、リンゴ、アプリコットエッセンス、クローブオイル、アニスオイル、カルダモンオイル、コリアンダーオイル、ユーカリオイル、フェンネルオイル、レモングラスオイル、ナツメグオイル、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項２５に記載の送達デバイス。
【請求項３２】
ポリマーフィルムと医薬活性組成物との間に配置された中間層をさらに含み、結合層が、自己集合又は自己凝集部分を含み、前記自己集合又は自己凝集部分が、リン脂質、胆汁酸、胆汁酸塩、ナノ血小板構造、及び食用粘土のうちの１つ以上から選択される、請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項３３】
自己集合又は自己凝集部分が、疎水性自己集合部分を含む、請求項３２に記載の送達デバイス。
【請求項３４】
医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスを製造する方法であって、
-ポリマーマトリックスとｐＨ調整剤とをブレンドすること；
-前記ブレンドを可溶化すること；
-前記ブレンドを湿潤ポリマーフィルムにキャストすること；
-前記ポリマーフィルムを乾燥すること；
-前記ポリマーフィルムの表面上に医薬活性組成物を適用することであって、前記組成物の粘度が、約１ｃＰ〜約１００ｃＰである、適用すること；及び
-前記医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスを形成するために、前記医薬活性組成物が適用された前記ポリマーフィルムを加熱すること、を含む方法。
【請求項３５】
医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスを製造する方法であって、
-ポリマーマトリックスとｐＨ調整剤とをブレンドすること；
-前記ブレンドを可溶化すること；
-前記ブレンドを湿潤ポリマーフィルムにキャストすること；
-前記湿潤ポリマーフィルムの表面上に医薬活性組成物を適用することであって、前記組成物の粘度が、約１ｃＰ〜約１００ｃＰである、適用すること；及び
-前記医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスを形成するために、前記医薬活性組成物が適用された前記ポリマーフィルムを加熱すること、を含む方法。
【請求項３６】
医薬活性組成物を適用することが、ポリマーフィルム上への液滴付着、エレクトロスプレーなどのスプレー、超音波アトマイザー、噴霧コーティング、及び／又は極薄ウェブコーティングプロセスによって、前記フィルムの表面上に医薬活性成分を適用することを含む、請求項３４又は請求項３５に記載の製造方法。
【請求項３７】
医薬活性組成物の粘度が、約１ｃＰ〜約５０ｃＰである、請求項３６に記載の製造方法。
【請求項３８】
活性組成物が適用されたポリマーフィルムを加熱することが、約５０℃〜約１５０℃の範囲の温度で実行される、請求項３６に記載の製造方法。
【請求項３９】
活性組成物が適用されたポリマーフィルムを加熱することが、約３分〜約１０分間実行される、請求項３６に記載の製造方法。
【請求項４０】
医薬活性成分を適用することが、フィルムの表面上への前記医薬活性成分の滴下付着を含む、請求項３４又は請求項３５に記載の製造方法。
【請求項４１】
医薬活性組成物の粘度が、約２０ｃＰ〜約１００ｃＰである、請求項４０に記載の製造方法。
【請求項４２】
医薬活性組成物の液滴がその上に堆積されるときのポリマーフィルムの温度が、約９０℃〜約１５０℃の範囲である、請求項４０に記載の製造方法。
【請求項４３】
活性組成物が適用されたポリマーフィルムを加熱することが、約１０分〜約２０分間実行される、請求項４０に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月２２日に出願された米国仮出願第６２／６３３，９０７号に対する優先権を主張する国際出願であり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書にて開示される主題は、経粘膜フィルム組成物、ならびに開示される組成物を作製及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
経口薄膜は、医薬中間体、生物活性剤、栄養補助食品などのような医薬活性物質を対象に投与するための便利な方法を提供する。しかしながら、そのようなフィルムにはいくつかの欠点がある。例えば、現在のフィルムは、高用量強度を必要とし、水溶性が乏しく、経口バイオアベイラビリティが低く、かつ／又は酵素的、酸、もしくは植物相の破壊の影響を受けやすい医薬活性物質には不向きである。特に、先行技術のフィルムは、唾液と接触すると溶解し、医薬活性物質が飲み込まれ、医薬活性物質が胃腸系に入る。天然の体液（例えば、唾液）は、局所的に適用された医薬活性物質を急速に洗い流す傾向があるため、特に薬物作用の速い発現、高いバイオアベイラビリティ、及び代謝産物のピーク血漿濃度の大幅な低下が必要である場合、湿潤粘膜組織の局所治療は、問題が多い。加えて、先行技術のフィルムは、フィルム保護剤及び薬物送達システムとしてペーストを組み込んでいる。しかしながら、そのようなペーストのフィルム形成挙動及び生体接着は、持続せず、製品は、限定された滞留時間を示す。さらに、複数の層を含む先行技術のフィルムは、単層フィルムと比較して、製造が困難であり、製造するのにより費用がかかる。したがって、先行技術の短所に対処する改善されたフィルムデバイスを提供することは有益である。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の第１の態様では、医薬活性物質含有単層の自立性経粘膜送達デバイスは、ポリマーマトリックスを含むポリマーフィルムを含み、フィルムは、ポリマーフィルムの表面上に配置された医薬活性組成物を有する。組成物は、約４〜約９の範囲のｐＨを有し、粒子の形態の少なくとも１つの医薬活性成分を含み、粒子は、約１００ｎｍ〜約５ミクロンの平均粒子サイズを有する。組成物は、抗結晶化剤及びｐＨ調整剤をさらに含む。医薬活性成分の濃度は、医薬活性組成物の総重量に対して少なくとも１０ｗ／ｗ％であり、フィルム組成物の表面に対して少なくとも３０ｗ／ｗ％である。送達デバイスは、約５分〜約３０分の範囲の対象の口内での滞留時間を示し、舌の下に舌下に置かれるか、又は頬の内壁に頬側に置かれると、粘膜表面に実質的に粘膜付着性である。
【０００５】
医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスでは、ポリマーフィルムは、ポリマーフィルムの総重量に基づいて、約８０重量パーセントのポリマーマトリックスならびに約１０重量パーセントの、浸透促進剤、ｐＨ調整緩衝液剤、矯味剤、及び香味剤のうちの１つ以上を含み得る。本発明のこの態様では、表面での薬物組成物のｐＨは、ポリマーマトリックスのｐＨとは異なり得る。
【０００６】
医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスは、自己凝集部分、自己集合部分、又は両方をさらに含み得る。自己凝集又は自己集合部分の構成成分は、送達デバイスの同じドメイン中にあってもなくてもよい。例えば、塩化カルシウムをアルギン酸ナトリウムと組み合わせて使用して、自己集合バリアゲルを作成することができる。塩化カルシウムは、医薬活性組成物の構成成分であり得るか、又はそれは、ポリマーフィルムの構成成分であり得る。同様に、アルギン酸ナトリウムは、医薬活性組成物の構成成分であり得るか、又はそれは、ポリマーフィルムの構成成分であり得る。
【０００７】
本発明の第２の態様では、医薬活性物質をそれを必要とする対象に送達する方法は、対象の口腔粘膜を医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【０００８】
本発明の第３の態様では、医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスを製造する方法は、ポリマーマトリックスとｐＨ調整剤とをブレンドすること；ブレンドを可溶化すること；ブレンドを湿潤ポリマーフィルムにキャストすること；ポリマーフィルムを乾燥すること；ポリマーフィルムの表面上に医薬活性組成物を適用することであって、組成物の粘度が、約１ｃＰ〜約１００ｃＰである、適用すること；及び医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスを形成するために、医薬活性組成物が適用されたポリマーフィルムを加熱することを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ポリマーフィルムの厚さは、適用された医薬活性組成物の厚さよりも大きい（例えば、医薬活性組成物の厚さの約５００％、７５０％、１０００％、２０００％、３０００％、４０００％、５０００％、７５００％、又は１００００％）。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ポリマーフィルムの表面積は、適用された医薬活性組成物の表面積と等しいか又はそれよりも小さい。
【００１１】
いくつかの実施形態では、医薬活性組成物は、ポリマーフィルムから物理的に分離不可能である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ポリマーフィルムは、医薬活性組成物に直接隣接して位置する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ポリマーフィルムの局所ｐＨは、約４．０〜約８．５であり、医薬活性組成物の局所ｐＨは、約４〜約９であり、２つのドメインのｐＨは、異なる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、水溶性、水膨潤性、及び／又は水侵食性ポリマー、例えば、（これらに限定されないが）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、プルラン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ペクチン、キサンタンガム、トラガンカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、ポリアクリル酸、ジビニルグリコールでクロスラインされたポリアクリル酸、メチルメタクリラートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、天然及び加水分解デンプン、ゼラチンＡ及びＢタイプ、カラギーナン、又はそれらの組み合わせから選択される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ポリマーフィルムは、フィルムの総重量に基づいて、約１０〜約９０重量パーセントのポリマーマトリックスを含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、浸透促進剤は、親油性溶媒、界面活性剤、メントール、脂肪酸エステル、及び多価アルコールのうちの１つ以上から選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、緩衝液又はｐＨ調整剤は、ホスファート、アセタート、シトラート、アルギニン、ＴＲＩＳ、及びヒスチジン緩衝液のうちの１つ以上から選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、矯味剤は、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、及びそれらの組み合わせから選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、香味剤は、ペパーミントのオイル、メントール、スペアミントのオイル、バニラ、シナモンのオイル、ウィンターグリーンのオイル、レモンオイル、オレンジオイル、グレープオイル、ライムオイル、グレープフルーツオイル、リンゴ、アプリコットエッセンス、クローブオイル、アニスオイル、カルダモンオイル、コリアンダーオイル、ユーカリオイル、フェンネルオイル、レモングラスオイル、ナツメグオイル、及びそれらの組み合わせから選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、医薬活性成分又は医薬活性物質は、食品又は栄養補助食品の生物活性剤である。いくつかの実施形態では、医薬活性物質は、１つ以上のイソフラボン、フィトエストロゲン、リコピン、アントシアニン、エピガロカテキンガラート、レスベラトロール、オオバコ種子殻、スルフォラファン、イソフラボン、フラボノイド、抗酸化剤、又はアルファ−リノレン酸から選択される。いくつかの実施形態では、医薬活性物質は、１つ以上の化粧剤、獣医用薬剤、機能性成分、又はそれらの組み合わせを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、医薬活性組成物は、組成物の総重量に基づいて、約０．１〜約５重量パーセントの自己凝集部分、自己集合部分、又はその両方もしくはその構成成分をさらに含む。いくつかの実施形態では、自己凝集又は自己集合部分は、１つ以上のリン脂質、胆汁酸、胆汁酸塩、ナノ血小板構造、又は食用粘土から選択される。例えば、塩化カルシウムをアルギン酸ナトリウムと組み合わせて使用して、自己集合バリアゲルを作成することができる。医薬活性物質対自己凝集又は自己集合部分の比率は、重量で約１００：１〜約１：１０であり得る。
【００２２】
いくつかの実施形態では、医薬活性組成物医薬活性組成物は、約０．１〜約５重量パーセントの脱酸素剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、脱酸素剤は、１つ以上のポリ酸、ポリ核酸、タンパク質、多糖類、ポリペプチド、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩、グルタミン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、ホスホナート、ヒスチジン、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、トランスフェリン、デフェロキサミン、ビタミンＥアセタート、トコフェロール、ならびにそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、医薬活性物質対脱酸素剤の比率は、重量で約１００：１〜約１：１０、５０：１〜約１：５、又は２０：１〜１：１である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、医薬活性組成物医薬活性組成物は、約０．１〜約５重量パーセントの薬物可溶化剤をさらに含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、送達デバイスは、ヒトなどの対象の口腔粘膜と接触して置かれると、医薬活性物質の指向性送達を提供するように構成される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ポリマーフィルムは、水侵食性である。いくつかの実施形態では、ポリマーフィルムは、医薬活性物質を実質的に欠いている。
【００２６】
いくつかの実施形態では、送達デバイスは、１つ以上の追加の医薬活性組成物を含み、追加の医薬活性組成物のそれぞれは、実質的に、ポリマーフィルムから物理的に分離不可能である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、送達デバイスは、使用時にポリマーフィルムが対象の粘膜組織と接触して置かれるように構成される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、第３の層は、層の総重量に基づいて、約５〜１００重量パーセントのポリマーマトリックスを含む。
【００２９】
前述の概要及び以下の詳細な説明は、本開示の主題のいくつか（すべてではない）の実施形態を示す図面を考慮して読まれるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１ａ】ポリマーフィルム及び医薬活性組成物を含む経粘膜送達デバイスの表示である。
【図１ｂ】ポリマーフィルム及び医薬活性組成物を含む経粘膜送達デバイスの表示である。
【図１ｃ】ポリマーフィルム及び医薬活性組成物を含む経粘膜送達デバイスの表示である。
【図１ｄ】ポリマーフィルム及び医薬活性組成物を含む経粘膜送達デバイスの表示である。
【図１ｅ】ポリマーフィルム及び医薬活性組成物を含む経粘膜送達デバイスの表示である。
【図１ｆ】ポリマーフィルム及び医薬活性組成物を含む経粘膜送達デバイスの表示である。
【図２】製造プロセスのための例示的なプロセスフロー図の概略図である。
【図３】例５による、ナルメフェンの溶解度をｐＨの関数として示す写真である。
【図４】異なるｐＨ条件でのナルメフェンのメルクインデックス溶解度データを示すチャートである。
【図５】様々な比率での一塩基性リン酸ナトリウムと二塩基性リン酸ナトリウムとの組み合わせの緩衝能力を示すチャートである。
【図６】様々な比率でのグリシルリジン酸アンモニウム−二塩基性リン酸ナトリウムの組み合わせの緩衝能力を示すチャートである。
【図７】ｐＨ４．２で従来利用可能なナルメフェンとの比較で、本明細書に記載される送達デバイスの例示的な実施形態の使用時のｅｘ  ｖｉｖｏのブタの頬側流動を比較したチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
現在開示されている主題は、より広い発明の主題の１つ以上の特定の実施形態の理解を提供するのに十分な詳細で紹介されている。説明は、本発明の主題を明示的に説明された実施形態及び特徴に限定することなく、それらの実施形態の特徴を詳しく説明し、例示する。これらの説明を考慮した考察は、現在開示されている主題の範囲から逸脱することなく、追加の同様の実施形態及び特徴をもたらす可能性が高い。
【００３２】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、現在開示されている主題が関連する当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様又は同等の任意の方法、デバイス、及び材料を、本開示の主題の実施又は試験において使用することができるが、代表的な方法、デバイス、及び材料がここで説明される。
【００３３】
長年にわたる特許法の慣例に従い、「ａ（１つ）」、「ａｎ（１つ）」、及び「ｔｈｅ（その）」という用語は、特許請求の範囲を含む本明細書で使用される場合、「１つ以上」を指す。したがって、例えば、「フィルム」への言及は、複数のそのようなフィルムなどを含むことができる。
【００３４】
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される構成要素、条件などの量を表すすべての数は、「約」という用語によってすべての場合に変更されるものとして理解されるべきである。したがって、そうでないことが示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本開示の主題によって得られることが求められる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、質量、重量、時間、体積、濃度、及び／又はパーセンテージの値又は量を指す場合、具体的な量から、いくつかの実施形態では＋／−２０％、いくつかの実施形態では＋／−１０％、いくつかの実施形態では＋／−５％、いくつかの実施形態では＋／−１％、いくつかの実施形態では＋／−０．５％、いくつかの実施形態では＋／−０．１％の変動値を包含することができ、そのような変動は、開示されたパッケージ及び方法において適切である。
【００３６】
本明細書に記載されているのは、ポリマーフィルム及びポリマーフィルムの表面上に配置された医薬活性組成物を含む医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスである。ポリマーフィルムは、ポリマーマトリックスを含む。医薬活性組成物は、約４〜約９の範囲のｐＨを有する。組成物は、粒子の形態の少なくとも１つの医薬活性成分を含み、粒子は、約１００ｎｍ〜約５ミクロンの平均粒子サイズを有する。組成物は、抗結晶化剤及びｐＨ調整剤をさらに含み、医薬活性成分の濃度は、医薬活性組成物の総重量に対して少なくとも２０ｗ／ｗ％である。薬物組成物のｐＨは、０．３ｐＨ単位よりも大きいことにより、ポリマーマトリックスのｐＨとは異なり得る。送達デバイスは、約５分〜約３０分の範囲の対象の口内での滞留時間を示し、舌の下に舌下に置かれるか、又は頬の内壁に頬側に置かれると、粘膜表面に実質的に粘膜付着性である。
【００３７】
抗結晶化剤は、例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、イソマルトなどのうちの１つ以上を含む様々な糖アルコール及びジアルコールを含み得る。抗結晶化剤は、活性成分の約１０ｗ／ｗ％〜４０ｗ／ｗ％の量で組成物中に存在し得る。例えば、抗結晶化剤は、活性成分の約１０ｗ／ｗ％、１５ｗ／ｗ％、２０ｗ／ｗ％、２５ｗ／ｗ％、３０ｗ／ｗ％、３５ｗ／ｗ％、又は４０ｗ／ｗ％の量で組成物中に存在し得る。例えば、活性成分の重量が２０ｍｇであり、使用されている抗結晶化剤の量が活性成分の１０重量％であった場合、組成物中の抗結晶化剤の重量は、２ｍｇである。抗結晶化剤は、１つ以上の糖アルコールの組み合わせ、例えば、ソルビトールとマンニトールとの組み合わせを含み得る。抗結晶化剤としてソルビトール及びマンニトールをまとめて使用する場合、それぞれの量は、変動し得る。例えば、ソルビトール対マンニトールの量の比率は、１〜２０：１（ソルビトール：マンニトール）で変動し得る。したがって、ソルビトール対マンニトールの比率は、１：１、５：１、１０：１、１５：１、及び／もしくは２０：１、又は１〜２０：１の範囲内の任意の比率であり得る。
【００３８】
ｐＨ調整剤は、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、アルギニン緩衝液、ＴＲＩＳ緩衝液、ヒスチジン緩衝液、グリシルリジン酸アンモニウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される構成成分を含み得る。
【００３９】
医薬活性組成物は、速溶性ポリマー、ヒドロゲルポリマー、自己集合又は自己凝集部分、分散剤、脱酸素剤、薬物可溶化剤、バイオエンハンサー、フレーバー剤、及び矯味剤からなる群から選択される１つ以上の構成成分をさらに含み得る。速溶性ポリマーは、対象の口内に置かれると、約１分〜約３分で溶解するポリマーを含み得る。自己集合又は自己凝集部分は、リン脂質、胆汁酸、胆汁酸塩、ナノ血小板構造、及び食用粘土のうちの１つ以上を含み得る。さらに、カルシウム、マグネシウム、及び亜鉛塩などの二価塩を、アルギン酸ナトリウム及びカッパカラギーナンなどのヒドロゲルと組み合わせて使用して、自己集合バリア層を形成し得る。二価塩は、医薬活性組成物中に存在してもよく、又はポリマーフィルム中に存在してもよいことが理解されよう。同様に、ヒドロゲルは、医薬活性組成物中に存在してもよく、又はポリマーフィルム中に存在してもよい。実施形態では、ヒドロゲル及び二価塩の一方は、医薬活性組成物中にあり、ヒドロゲル及び二価塩の他方は、ポリマーフィルム中にあり、その結果、二価塩とヒドロゲルとが互いに接触すると、それらは、バリア層を形成する。自己集合又は自己凝集部分は、疎水性自己集合部分も含み得る。
【００４０】
送達デバイスにおいて、医薬活性成分は、２０％の重量活性成分／重量活性組成物以上の濃度で、比較的薄いポリマーフィルムの表面上に直接粒子の形態で配置される。送達デバイスは、初回通過代謝を回避しながら、高活性なバイオアベイラビリティ及び迅速な作用開始を提供することができる。活性粒子の平均直径は、１００ナノメートル未満〜最大５マイクロメートルのサイズの範囲であり得る。
【００４１】
実施形態では、送達デバイスは、医薬活性成分の組成物を含み、医薬活性成分は、経口ポリマーフィルムの表面上に高濃度（２０ｗ／ｗ％以上）で存在する。ポリマーフィルムは、約５〜約３０分の滞留時間制御をもたらす薬物を含まない溶解速度を制御する粘膜付着性ポリマーを含み、医薬活性成分の効果的な矯味、及び舌の下（舌下）又は対象の口の内側の頬の内壁（頬側）に適用した場合に十分な粘膜付着性を提供する。医薬活性組成物は、医薬活性成分のナノ粒子又はマイクロ粒子、抗結晶化剤、ｐＨ制御緩衝剤、結合ヒドロゲルポリマー、及び速溶性ポリマーを含む。
【００４２】
送達デバイスは、舌の下（舌下）又は対象の口内の頬の内壁（頬側）に適用すると、浸透性の向上、作用の急速な開始、高活性吸収、及び代謝物の減少をもたらすことができる。
【００４３】
本明細書で使用される「フィルム」という用語は、薄い可撓性材料シートを指し、コーティングされたフィルム及びフィルム製品を包含することが意図される。本明細書で使用される「医薬活性物質」又は「医薬活性成分」という用語は、対象の状態の予防及び／又は治療に有用な物質又は組成物を指す。本明細書で使用される「対象」という用語は、霊長類（サル、類人猿、ヒトなど）又は非霊長類（ウシ、ウマ、ブタ、ネコ、イヌ、ラット、マウス、鳥、魚など）を含む動物を指す。
【００４４】
図１ａは、ポリマーフィルム及び医薬活性物質又はその塩を含む医薬活性組成物を含む単層送達デバイス５の一実施形態を示す。特に、送達デバイス５は、１つ以上のポリマーマトリックスを含むポリマーフィルム１０及び医薬活性物質２０（又はその塩）を含む医薬活性組成物１５を含む。重要なことに、医薬活性組成物１５は、自立性ではなく、ポリマーフィルムから物理的に分離することはできない。いくつかの実施形態では、ポリマーフィルム１０は、自立性である。いくつかの実施形態では、ポリマーフィルムは、医薬活性組成物に隣接して又は直接隣接して位置する。本明細書で使用される場合、「隣接する」という用語は、互いに直接又はその間の別の層と接触する２つの層の位置付けを指す。「直接隣接する」という用語は、その間にいかなる他の層もなく互いに接触している層を指す。
【００４５】
図１ｂは、医薬活性組成物が非自立性であり、複数の医薬活性物質２０を含む送達デバイス５の代替の実施形態を示す。「非自立性」という用語は、物理的に分離して機械的完全性を維持することができない構造を表す。そのようなドメインは、極めて薄く、壊れやすく、別個の、かつ／又は非近接的な領域を含むことができる（がこれらに限定されない）。図１ｃ及び１ｄは、医薬活性物質２０がポリマーフィルムの表面上のバリアマトリックスとして構成された医薬活性組成物１５中に存在する送達デバイス５の代替の実施形態を示す。図１ｄに示すように、医薬活性組成物１５は、フィルムの全体の厚さよりも少なくとも一桁薄いなど、ポリマーフィルム１０と比較して実質的に薄くすることができる。例えば、ポリマーフィルム１０の厚さは、医薬活性組成物１５の厚さの約５００％、７５０％、１０００％、２０００％、３０００％、４０００％、５０００％、７５００％、又は１００００％であり得る。いくつかの実施形態では、送達デバイス５の医薬活性組成物は、ポリマーフィルムから物理的に分離不可能であり得る。同様に、例えば、ポリマーフィルム１０の表面積は、医薬活性組成物１５の表面積の約１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、又は５００％であり得る。いくつかの実施形態では、送達デバイス５の医薬活性組成物は、ポリマーフィルムポリマーフィルムから物理的に分離不可能であり得る。
【００４６】
図１ｅ及び図１ｆは、医薬活性組成物が比較的高濃度の医薬活性成分を有する送達デバイス５の追加の代替実施形態を示す。図１ｅでは、組成物は、ポリマーフィルムが医薬活性組成物を完全に取り囲むように、ポリマーフィルムの表面上に存在する。すなわち、医薬組成物は、ポリマーフィルムの表面にわたってその縁部まで延在しない。図１ｆでは、医薬活性組成物は、組成物をポリマーフィルムの表面に結合する速溶性ポリマーを含む。図１ｅのように、組成物は、ポリマーフィルムが医薬活性組成物を完全に取り囲むように、ポリマーフィルムの表面上に存在する。上記のように、送達デバイス５は、単層である。「単層」という用語は、例えば、領域を互いから引き剥がす、又はウェッジングすることによって、互いに容易に分離することができる複数の層を含まない構造を指す。したがって、開示された送達デバイスは、その上に配置された医薬活性組成物を有するポリマーフィルムを有する単層を含むが、多層の積層構造ではない。ポリマーフィルム１０及び医薬活性組成物１５は、近接的でなければならない層とは異なり、構造が別個であっても、近接的であってもよいことを理解されたい。いくつかの実施形態では、送達デバイスは、非水和状態で５００μｍ以下の厚さを有する少なくとも１つの構成要素（すなわち、ポリマーフィルム又は医薬活性組成物）を含む。いくつかの実施形態では、送達デバイス５の各構成要素は、５００μｍ以下の厚さを有する。
【００４７】
ポリマーフィルム１０は、１つ以上のポリマーマトリックス、ならびに任意選択で、１つ以上の浸透促進剤、ｐＨ調整緩衝液もしくはｐＨ調整剤、矯味剤、及び／又はフレーバーを含む。水溶性、水膨潤性、及び／又は水侵食性ポリマーを含む（がこれらに限定されない）任意の所望のポリマーマトリックスを使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、プルラン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ペクチン、キサンタンガム、トラガントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、及びそれらの組み合わせ、ポリアクリル酸、Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ（登録商標）、メチルメタクリラートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、天然加水分解デンプン、ゼラチンＡ及びＢタイプ、カラギーナン、ならびにそれらの組み合わせから選択することができる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「水溶性ポリマー」という語句及びその変形は、少なくとも部分的に水に溶解するか、完全にもしくは主に水に溶解するか、又は水を吸収するポリマーを指す。水を吸収するポリマーは、多くの場合、水膨潤性ポリマーと呼ばれる。いくつかの実施形態では、ポリマーフィルム１０のポリマーマトリックスで使用される材料は、室温及び／又は室温を超える温度などの他の温度で水溶性又は水膨潤性であり得る。
【００４９】
いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスは、ポリマーフィルムの総重量の約５〜１００重量パーセント（例えば、ドメインの総重量に基づいて、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００重量パーセントの量）で存在することができる。ポリマーマトリックスは、自立性構造及びバイオアベイラビリティを改善させるための所望の滞留時間を提供する。
【００５０】
ポリマーフィルム１０は、任意選択で、当技術分野で既知の又は使用されている任意の既知の浸透促進剤を含むことができる。「浸透促進剤」という用語は、皮膚を通して医薬活性物質の浸透速度を高めるために使用される構成成分を指す。好適な浸透促進剤には、親油性溶媒、界面活性剤、メントール、脂肪酸エステル及び誘導体、多価アルコール、胆汁酸塩、キレート剤、シクロデキストリン及びキトサン、ならびにそれらの組み合わせが含まれ得る（がこれらに限定されない）。例えば、好適な浸透促進剤には、キトビオース、キトサン、イメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、リノール酸（ＬＡ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、グリコデオキシコール酸ナトリウム（ＧＤＣ）、ベータシクロデキストリン、オレイン酸（ＯＡ）、及びそれらの組み合わせが含まれ得る（がこれらに限定されない）。いくつかの実施形態では、浸透促進剤は、ポリマーフィルムの総重量の約０〜５重量パーセント（例えば、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、又は５重量パーセント）の量で存在することができる。
【００５１】
ポリマーフィルム１０は、１つ以上のｐＨ調整緩衝液をさらに含むことができる。ｐＨの変化に抵抗できる緩衝液ならどれでも使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、緩衝液は、ホスファート、アセタート、シトラート、アルギニン、ＴＲＩＳ、及びヒスチジン緩衝液から選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、クエン酸緩衝液を使用することができる。いくつかの実施形態では、緩衝液は、ポリマーフィルムの総重量の約０〜５重量パーセント（例えば、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、又は５重量パーセント）の量で存在することができる。
【００５２】
ポリマーフィルムは、任意選択で、フィルムのフレーバーを改善するために、矯味剤及び／又は香味剤を含むことができる。「矯味剤」という用語は、１つ以上の不快な味覚構成成分の味をマスクするために組成物に添加される薬剤を指す。「香味剤」という用語は、開示されたフィルムに所望の味又は香りを与える任意の添加剤を指す。好適な矯味剤は、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、及びそれらの組み合わせが含まれ得る（がこれらに限定されない）。好適な香味剤には、ペパーミントのオイル、メントール、スペアミントのオイル、バニラ、シナモンのオイル、ウィンターグリーンのオイル、レモンオイル、オレンジオイル、グレープオイル、ライムオイル、グレープフルーツオイル、アップルフレーバーオイル、ラズベリーオイル、ストロベリーオイル、ナシオイル、ブルーベリーオイル、ブラックベリーオイル、スイカフレーバー、チェリーオイル、リコリスオイル、アプリコットエッセンス、クローブオイル、アニスオイル、カルダモンオイル、コリアンダーオイル、ユーカリオイル、フェンネルオイル、レモングラスオイル、ナツメグオイル、ならびにそれらの組み合わせなどの天然及び人工のフレーバーが含まれ得る（がこれらに限定されない）。いくつかの実施形態では、矯味剤及び／又は香味剤は、ポリマーフィルムの総重量の約０〜５重量パーセント（例えば、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、又は５重量パーセントの量）で存在することができる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ポリマーフィルムの局所ｐＨは、約３．５〜約８．５、例えば、約３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、又は８．５である。いくつかの実施形態では、医薬活性組成物の局所ｐＨは、４〜９、例えば、５〜８、又は６〜７である。いくつかの実施形態では、送達デバイス５のｐＨは、３〜９、例えば、４．５〜７．５、又は５〜７である。
【００５４】
医薬活性組成物１５は、少なくとも１つの医薬活性物質２０又はその塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬活性物質２０は、エース阻害剤（ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、モキセプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、及び／又はトランドラプリルなど）、中毒薬（ブプレノルフィン、ジスルフィラム、ナルメフェン、ナルトレキソン、カンナビジオール、ナルフラフィン、ナルトレキソン、及び／又はバレニクリンなど）、アルファ−１アドレナリン遮断薬（アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、及び／又はテラゾシンなど）、ＡＬＳ薬（リルゾールなど）、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、及び／又はメマンチンなど）、アレルギー、解熱薬、ならびに抗生物質の薬（アロプリノール、アゼラスチン、ベクロメタゾン、ブデソニド、デスモプレシン、フルチカゾン、フェニレフリン、バルビツラート、メトロニダゾール、カルバマゼピン、シメチジン、イブプロフェン、ペニシリン、アモキシシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、チカルシリン、フェニトイン、キニジン、ストレプトマイシン、及び／又はバンコマイシンなど）、鎮痛薬ならびに麻酔薬（ケタミン、ペントゾシン、プロポフォール、フェンタニル、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、及び／又はナルブフィン）；アンレキサノクス、ベンゾカイン、カルバミド、過酸化物、ナイスタチン、リドカイン、及び／又はピロカルピンなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（カンデサルタン、メシル酸エプロサルタン、オルメサルタン、テルミサルチン、及び／又はバルサルタンなど）、抗不整脈薬（アデノシン、アミオダロン、アトロピン、エピネフリン、メキシレチン、モリシジン、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジン、ソタロール、及び／又はベラパミルなど）、鎮痙薬ならびに抗コリン作用薬（ヒヨスチアミン、スコポラミン、ダリフェナシン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジン、グリコピロラート、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、プロパンテリン、スコポラミン、プロメタジン、フラボキサート、トロスピウム、及び／又はトルテロジンなど）、抗けいれん薬（カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、エトスクシミド、フェルバマート、プレガバリン、レベチラセタム、ラモトリギン、ロラゼパム、ミダゾラム、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、チアガビン、トピラマート、及び／又はバルプロ酸など）、抗うつ薬（アセナピン、ブプロプリオン、ブプレノルフィン、シタロプラム、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、ノルトリプチリン、セルトラリン、トラゾドン、及び／又はベンラファキシンなど）、下痢止め剤（ジフェノキシラート、アトロピン、ロパリミド、及び／又はサブサリチル酸ビスマスなど）、抗糖尿病薬（アカルボース、ミグリトール、及びメトホルム、Ａｖａｎｄａｍｅｔ（登録商標）、グルコバンス、メタグリプ、メタグリプ、ロシグリタゾン、オシグリタゾン、レパグリニド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブリド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド、グルカゴン、エキセナチド、及び／又はプラムリンチドなど）、抗体ならびに免疫薬（アダリムマブ、アナキンラ、アリトレチノイン、ベカペレミン、カラミン、ドキセピン、フルオロウラシル、マソプロコール、ピメクロリムス、タクロリムス、オーラノフィン、アザチオプリン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、及び／又はスルファサラジンなど）、制吐剤（アプレピタント、ドラセトロン、ドロペリドール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、プロクロルペラジン、スコポラミン、プロメタジン、及び／又はトリメトベンズアミドなど）、抗真菌薬（アムホテリシンＢ、アニデュラファンギン、カスポファンギン、クロトリマゾールフルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ナイスタチン、ポサコナゾール、テルビナフィン、ボリコナゾール、ブテナフィン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エンコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ナイスタチン、オキシコナゾールテルビナフィン、ブテナフィン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ナイスタチン、オキシコナゾール、テルビナフィンクリンダマイシン、メトロニダゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、テルコナゾール及びチオコナゾール、ならびに／又はトルナフタートなど）、抗肝炎薬（アデフォビル、エンテカビル、ラミブジン、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、レベトロン、及び／又はリバビリンなど）、抗ヘルペス剤（アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビル、ドコサノール、及び／又はペンシクロビルなど）、抗ヒスタミン剤（セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、及び／又はヒドロキシジンなど）、抗高血圧症（ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ロサルタン、バルサルタン、アテノロール＆クロルタリドン、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール＆ベンドロフルメタジド、プロプラノロール、チモロール、アムロジピン＆ベナゼプリル、ベラパミル＆トランドラプリル、アミロライド、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロニジン、ヒドララジン、メチルドーパ、及び／又はプラゾシン＆ポリチアジドなど）、降圧薬（アリスキレン、アリスキレン、エポプロステノール、フェノルドパム、ヒドララジン、ミノキシジル、ニトロプルシド、フェントラミン、及び／又はトレプロスチニルなど）、抗インフルエンザ薬（リン酸オセルタミビル、リマントアジン、及び／又はザナミビルなど）、抗マラリア薬、抗原虫薬、アメビサイド（アトバクオン、クロロキン、ヨードキノール、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、ピリメタミン、ピルビウム、スルファドキシン、及び／又はキニーネなど）、抗血小板薬（アブシキシマブ、ジピリダモール／ＡＳＡ、アナグレリド、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチファバチド、チクロピジン、及び／又はチロフィバンなど）、抗精神病薬（アリピプラゾール、クロルプロマジン、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、アマンタジン、リマンタジン、及びメマンチン、オランゼピン、ペルフェナジン、ピモジド、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキシン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ならびに／又はリチウムなど）、鎮痙薬（ジシクロミン、ドナタルエクスタブ、プロパンテリン、シメチコン、ヒヨスチアミン、リブラックス、テガセロド、バクロフェン、カリスプロドール、シクロベンザプリン、シクロベンザプリン、ジアゼパム、メタキサロン、オルフェナドリン、及び／又はベレルガル−Ｓなど）、抗ヘルペス剤（アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ドコサノール、及び／又はペンシクロビルなど）、降圧薬（カプトプリル、クロニジン、エナラプリラート、エスモロール、フェノルドパムメシラート、ヒドララジン、ラベタロール、ニカルジピン、及び／又はニトログリセリンなど）、鎮咳薬／去痰薬（ベンゾナタート及び／又はグアイフェネシンなど）、アトピー性皮膚炎薬（ピメクロリム及び／又はタクロリムスなど）、抗不安薬（アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロラゼパート、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エスズピクロン、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、ラメルテオン、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、ならびにゾルピデムのようなベンゾジアゼピン系及び非ベンゾジアゼピン系鎮静剤；アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、及び／又はチモロールなどのベータ遮断薬）、胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレセベラム、及び／又はコレスチポールなど）、ビスホスホナート（アレンドロナート、エチドロナート、パミドロナート、リセドロナート、チルドロナート、及びゾレドロン酸、ラロキシフェン、ならびに／又はテリパラチドなど）、良性前立腺肥大薬（アルフゾシン、ドキサゾシン、デュタステリド、フィナステリド、タムスロシン、及び／又はテラゾシンなど）、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、及び／又はニソルジピンなど）、セファロスポリン（セファドロキシル、セファゾリン、セファラジン、セファレキシン、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、及び／又はセフェピムなど）、コロニー刺激因子（ダルベポエチンアルファ、エリスロポエチン、フィルグラスチム、オプレルベキン、ペグフィルグラスチム、及び／又はサルグラモスチムなど）、コルチコステロイド（ブデソニド、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾン、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ジプロピオン酸アクロメタゾン、デソニド、フルシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ピバル酸クロコルトロン、デソキシメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノライド、プロピオン酸フルチカゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルバート、トリアムシノロン、アンシノニド、増補ジプロピオン酸ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート、デソキシメタゾン、ジフロラゾンジアセタート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、クロベタゾールプロピオナート、ジフロラゾンジアセタート及びハロベタソールプロピオナート、ならびに／又はトリアムシノロンアセトニドなど）、充血除去剤（フェニレフリン及び／又はプソイドエフェドリンなど）、利尿薬（アセタゾラミド、アミロリド、アミロリド及びＨＣＴＺベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エプレネロン、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ＨＣＴＺ／トリアムプテレン、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メタゾラミド、メチクロチアジド、メチクロチアジド、メトラゾン、ポリチアジド、スピロノラクトン、スピロノラクトン、ＨＣＴＺトルセミド、トリクロルメチアジド、ならびに／又はトリアムテレンなど）、内分泌剤（ブロモクシナカルセトコシントロピン、リプチン、カベルゴリン、カルシトニン、デスモプレシン、ロイプロリド、オクトレオチド、及び／又はバソプレシンなど）、勃起不全薬（シルデナフィル、タダラフィル、及び／又はバルデナフィルなど）、フィブラート（クロフィブラート、フェノフィブラート、及び／又はゲムフィブロジルなど）、フルオロキノロン（シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、及び／又はオフロキサシンなど）、
胃腸薬（アロセトロン、インフリキシマブ、メサラミン、ミソプロストール、ネオマイシン、オクトレオチデフ、オサラジン、オルリスタット、スクララファート、バソプレシナルロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、バルサラジド、ブデソニド、インフリキシマブ、メサラミン、オルサラジン、及び／又はスルファサラジンなど）、インターフェロン（インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、及びリバビリンコンボパック、インターフェロンアルファ−Ｎ３、インターフェロンベータ−１Ａ、インターフェロンベータ−１Ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、シロスタゾール、ならびに／又はペントキシフィリンなど）、予防接種（Ｃｏｍｖａｘ、ジフテリア破傷風トキソイド、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、インフルエンザワクチン、フルゾン、ライム病ワクチン、及び／又はＰＮＥＵＭＯＶＡＸ（登録商標）２３など）、ヘパリン（ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、チンザパリン、及び／又はフォンダパリヌクスなど）、マクロライド（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、及び／又はエリスロマイシンなど）、片頭痛薬（アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、及び／又はジヒドロエルゴタミンなど）、神経筋遮断薬（アトラクリウム、シサトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、サクシニルコリン、ベクロニウム、ミバクリウム、ラパクロニウム、ロクロニウム、スクシニルコリン、アトラクリウム、シサトラクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ドキサキュリウム、ピペクロニウム、及び／又はツボクラリンなど）、ニトラート（二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、及び／又はニトログリセリンなど）、ＮＳＡＩＤ（アルスロテック、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、スリンダク、トルメンチン、ジフルニサルサルサラートメロキシカム、ピロキシカム、ナブメトンフルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、及び／又はバルデコキシブなど）、オピアート（コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メペリジンメタドン、モルヒネ、オキシコドン、プロポキシフェン、トラマドール、パラセトモール、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、ナルメフェン、ナロキソン、ジコノチドメペリジン、及び／又はモルヒネなど）、パーキンソン病治療薬（アマンタジン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、トルカポン、及び／又はトリヘキシフェニジルなど）、プロトンポンプ阻害剤（エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、及び／又はラベプラゾールナトリウムなど）、乾癬薬（アシトレチン、アレファセプト、アントラリン、カルシポトリエン、エファリズマブ、及び／又はタザロテンなど）、肺用薬（イプラトロピウム、チオトロピウム、アルブテロール、ビトルテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、メタプロテレノール、ホルモテロール、サルメテロール、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アセチルシステイン、及び／又はアミノフィリン／テオフィリンなど）、ＨＭＧ  ＣＯＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シバスタチン、及び／又はエゼチミベなど）、興奮剤（アトモキセチン、ベンズフェタミン、カフェイン、デクスメチルフェニダート、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、メチルフェニダート、モダフィニル、ペモリン、フェンジメトリジン、フェンテルミン、及びシブトラミンなど）、テトラサイクリン（ドキシサイクリン、ミノサイクリン、及び／又はテトラサイクリンなど）、泌尿器用薬（ペントサン、ベタネコール、及び／又はフェナゾピリジンなど）、血管拡張剤ならびに昇圧剤（フェノルドパムメシラート、ヒドララジン、ネシリチド、ニトログリセリン、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、イナミノン、ミルリノン、ニコチン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、及び／又はバソプレシンなど）であり得る。
【００５５】
いくつかの実施形態では、医薬活性物質は、健康状態の変化に関与する食品及び／又は栄養補助食品中の１つ以上の構成要素から選択される食品又は栄養補助食品の生物活性剤であり得る。例えば、医薬活性物質は、果物及び野菜などの植物の構成成分、例えば、大豆に含まれるイソフラボン及び植物エストロゲン、トマトに含まれるリコピン、ベリーに含まれるアントシアニンなどのフラボノイド、緑茶に含まれるエピガロカテキンガラート（ＥＧＣＧ）、赤ブドウ製品に含まれるレスベラトロール、オオバコ種子の殻、ブロッコリーのスルフォラファン、大豆又はクローバーのイソフラバノイド、フラボノイド、抗酸化剤、亜麻の種子のアルファリノレン酸などの水溶性食物繊維製品、高麗人参、ニンニク油などの抽出物などを含むことができる（がこれらに限定されない）。
【００５６】
いくつかの実施形態では、医薬活性物質は、生物活性物質（例えば、健康への有益な効果（植物ステロールのコレステロール低下効果など）ならびに／又は健康への潜在的な有益な効果（植物化学物質及び／もしくは植物栄養素）があることが証明されている植物中の生理活性物質）であり得る。例えば、好適な生物活性物質には、葉、茎、根、塊茎、芽、果物、種子、及び花、ならびに植物由来の飲食物（茶、コーヒー、アルコール飲料など）中の植物化学物質が含まれ得る（がこれらに限定されない）。好適な生物活性物質は、茶、ワイン、タマネギ、リンゴ、及びベリーを含む、様々な植物由来の食品に含まれるフラボノイド；紅茶及びコーヒーに含まれるフェノール酸；ならびに／又は赤、緑、及びオレンジ色の果物及び野菜に多く見られるカロチノイド（その一部は、ビタミンＡの前駆体である）をさらに含むことができる。
【００５７】
医薬活性物質２０は、１つ以上の化粧品、獣医用医薬品、機能性成分などをさらに含むことができる。例には、アルファリノール酸（ＡＬＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、コエンザイムＱ１０、クルクミン、コンドロイチン、グルコサミン、グルタミン、麻油、ルテイン、Ｌ−カルニチン、メラトニン、メチオニン、ニーム、オメガ−３及び−６魚油、Ｓｔジョンワート、ノコギリパルメット、ユビキノン、ビタミン、キシリトール、又はゼアザンチンが含まれる。
【００５８】
医薬活性物質２０は、固溶体、アモルファス、及び／又は単形の結晶性微粒子状態であり得る。例えば、医薬活性物質は、固溶体として、又は第１の別個のドメインの表面上に存在する実質的に均一な、分散されたアモルファス微粒子として存在することができる。本明細書で使用される「固溶体」という用語は、ドメインに分子的に分散されてガラス状態を形成する固体を指す。本明細書で使用される「アモルファス」という用語は、ＸＲＤ回折によって評価されるような明確な幾何学的形状又は格子パターンを有さない分子構造を有する固体材料を指す。アモルファス粒子は、ガラス点、ゲル点を有する可能性があり、結晶格子構造を欠く可能性がある。実施形態では、アモルファス粒子は、医薬活性成分のバイオアベイラビリティを増加させるために好ましい。「単形結晶状態」とは、１つの格子構成の結晶状態を指す。実施形態では、本明細書で使用される「マイクロ粒子」という用語は、約０．００１〜１００μｍの直径を有する粒子を指す。いくつかの実施形態では、好適なアモルファス微粒子は、約２５μｍ、１０μｍ、５μｍ、１μｍ、０．５μｍ、又は０．１μｍ未満の直径を有する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、医薬活性組成物１５は、浸透増強特性を提供する１つ以上の自己凝集及び／又は自己集合部分を含むことができる。本明細書で使用される「自己集合」という用語は、誘導された物理的変化及び／又は誘発された相転移時にそれ自体を整えて、システムの全体的な自由エネルギーを最小化し、熱力学的に安定なシステムをもたらす分子構造を指す。「自己凝集」という用語は、分子が高濃度ドメイン又は「リッチドメイン」に凝集する能力から生じる構造を指す。いくつかの実施形態では、自己凝集及び／又は自己集合部分は、医薬活性組成物の総重量の約０〜５重量パーセント（例えば、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、又は５重量パーセント）の量で存在することができる。自己凝集及び／又は自己集合部分は、指向性浸透を提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、好適な自己凝集及び／又は自己集合部分は、リン脂質、胆汁酸塩、ナノ血小板、粘土、極性脂質、又はそれらの組み合わせを含み得る（がこれらに限定されない）。例えば、塩化カルシウムをアルギン酸ナトリウムと組み合わせて使用して、自己集合バリアゲルを作成することができる。塩化カルシウムは、医薬活性組成物中に存在してもよく、又はポリマーフィルム中に存在してもよいことが理解されよう。同様に、アルギン酸ナトリウムは、医薬活性組成物中に存在してもよく、又はポリマーフィルム中に存在してもよい。実施形態では、アルギン酸ナトリウム及び塩化カルシウムの一方は、医薬活性組成物中にあり、アルギン酸ナトリウム及び塩化カルシウムの他方は、ポリマーフィルム中にあり、その結果、それらが互いに接触すると、それらは、バリア層を形成する。さらに、自己凝集部分及び／又は自己集合部分の好適な例には、ホスファチジルコリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールホスファート、ホスファチジルイノシトールビスホスファート、ホスファチジルイノシトールトリホスファート、及び／又はスフィンゴミエリンが含まれ得る。より具体的には、自己凝集及び／又は自己集合部分は、１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（ナトリウム塩）、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール．．．）（ナトリウム塩）、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（ナトリウム塩）、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３［ｐホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム塩）、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（アンモニウム塩）、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（ナトリウム塩）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１グリセロール．．．）（ナトリウム塩）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール．．．）（アンモニウム塩）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール．．．）（ナトリウム／アンモニウム塩）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（ナトリウム塩）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール．．．）（ナトリウム塩）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（ナトリウム塩）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール。）（ナトリウム塩）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（アンモニウム塩）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（ナトリウム塩）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール．．．）（ナトリウム塩）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）アンモニウム塩）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）、水素化卵ＰＣ、水素化大豆ＰＣ、１−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ミリストイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ３−ホスホコリン、１−ミリストイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］（ナトリウム塩）、１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；ベントナイトナトリウム、ポリホスファート、モンモリロナイト、カオリン、クロイサイトなどの食用粘土構成成分；コール酸、ナトリウム及びカルシウムのコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ナトリウム及びカルシウムのケノデオキシコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ナトリウム及びカルシウムのケノデオキシコール酸塩、グリココール酸、ナトリウム及びカルシウムのグリココール酸塩を含む胆汁酸及び塩、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ナトリウム、タウロコール酸、ナトリウム及びカルシウムのタウロコール酸塩、リトコール酸、ナトリウム及びカルシウムのリトコール酸塩；ナノプレートレット、ベントナイト、クロイサイト、ならびに／又はそれらの組み合わせを含むことができる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、医薬活性組成物１５は、任意選択で、１つ以上の脱酸素剤を含むことができる。本明細書で使用される「脱酸素剤」という用語は、望ましくない酸化生成物の生成を低減又は排除する組成物を指す。いくつかの実施形態では、脱酸素剤は、酸素を吸収するのに効果的である。医薬活性組成物１５に組み込むことができる好適な脱酸素剤には、アスコルバート、イソアスコルバート、タンニン、サルファイト、酸化可能ポリマー、ポリ酸、ポリ核酸、タンパク質、多糖類、ポリペプチド、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩、有機グルタミン酸及びその塩、クエン酸及びその塩、ホスホナート、ヒスチジン、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、トランスフェリン、デフェロキサミン、ビタミンＥアセタート、トコフェロール、ならびにそれらの組み合わせが含まれる（がこれらに限定されない）。いくつかの実施形態では、脱酸素剤は、医薬活性組成物の総重量の約０〜５重量パーセント（例えば、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、又は５重量パーセント）の量で存在することができる。
【００６２】
いくつかの実施形態では、医薬活性物質対脱酸素剤の比率は、約１００：１〜約１：１０、例えば、約１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、又は１：１０である。脱酸素剤は、医薬活性物質又はその医薬的に許容される塩の酸化安定性を改善できることを理解されたい。脱酸素剤は、開示されたフィルム又は層中に存在する場合、１つ以上の自己凝集及び／又は自己集合部分の酸化安定性をさらに改善することができる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、医薬活性組成物１５は、任意選択で、１つ以上の薬物可溶化剤を含むことができる。本明細書で使用される「薬物可溶化剤」という用語は、医薬活性物質の可溶化相を形成する薬剤を指す。好適な薬物可溶化剤には、溶媒、油、界面活性剤、又はリン脂質が含まれ得る（がこれらに限定されない）。いくつかの実施形態では、薬物可溶化剤は、医薬活性組成物の総重量の約０〜５重量パーセント（例えば、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、又は５重量パーセント）の量で存在することができる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、送達デバイス５は、ポリマーフィルム及び医薬活性組成物以外のものを含むことができる。例えば、開示されたデバイスは、フィルム形成ポリマーマトリックスならびに任意選択で、１つ以上のｐＨ調整緩衝液、矯味剤、及び／又はフレーバーを含むポリマーフィルムを含み、効果的な矯味及び／又は指向性浸透を提供することができる。デバイスは、自己集合リン脂質及び／又は胆汁酸塩を含む第２のポリマーフィルムを含み、透過性を高めることができる。デバイスは、少なくとも１つの医薬活性物質又はその塩、ならびに任意選択で、粘膜付着性ポリマー、ｐＨ調整緩衝液、及び／又は脱酸素剤を含む医薬活性組成物をさらに含み、口腔粘膜と接触して置かれると、粘膜付着及び／又は高濃度の微小環境から生じる高推進力を提供することができる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、送達デバイス５は、粘膜付着性フィルムであり得る。本明細書で使用される「粘膜付着性」という用語は、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ  Ｒ，「Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｏｎ／ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｏｎ」ｉｎ  Ｇｕｒｎｙ  Ｒ．，Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ，Ｈ．Ｅ．ｅｄｓ．Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｏｎ：Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅｎｄｓ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ｐａｇｅｓ  Ｖｏｌ．１３  ｐａｇｅ  １５（１９９０）によって定義される、生物学的基質への合成又は天然ポリマーの付着を指し、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。現在、ポリマーフィルム及びその上に配置された医薬活性組成物を含む既知の単層送達デバイスはなく、医薬活性組成物は、医薬活性物質が豊富であり、医薬活性組成物又はポリマーフィルムの少なくとも１つは、医薬活性組成物が口腔粘膜と接触して置かれると、効果的な矯味及び増強された経粘膜吸収を提供する。いくつかの実施形態では、医薬活性組成物又はポリマーフィルムの少なくとも１つは、増強された経粘膜吸収を提供する。いくつかの実施形態では、粘膜付着性ポリマーは、ポリマーフィルムが対象の粘膜組織と接触して置かれると吸収を増強する。
【００６６】
実施形態では、医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスを製造する方法は、ポリマーマトリックスとｐＨ調整剤とをブレンドすること；ブレンドを可溶化すること；ブレンドを湿潤ポリマーフィルムにキャストすること；ポリマーフィルムを乾燥すること；ポリマーフィルムの表面上に医薬活性組成物を適用することであって、組成物の粘度が、約１ｃＰ〜約１００ｃＰである、適用すること；医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスを形成するために、医薬活性組成物が適用されたポリマーフィルムを加熱することを含む。図２は、製造プロセスの例示的な概略プロセスフロー図を提供する。
【００６７】
実施形態では、製造方法は、ドメインポリマーフィルム及び医薬活性組成物を含む連続かつ均一な単層活性送達デバイスを形成する方法を含み得、ポリマーフィルム及び組成物は、実質的に分離不可能である。例えば、送達デバイスは、第１の溶媒を使用して、湿潤ポリマーマトリックスならびに浸透促進剤、ｐＨ調整緩衝液、矯味剤、及び／又はフレーバー剤のうちの１つ以上を含むポリマーフィルムを調製することによって構築することができる。湿潤ポリマーフィルムは、湿潤ポリマーマトリックスをキャスティングすることにより形成される。乾燥装置を使用して、湿潤ポリマーマトリックスを乾燥させ、湿潤ポリマーフィルムを第１の溶媒を蒸発させるのに十分な温度に曝し、それによりポリマーフィルムを連続単層フィルムラミネートとして乾燥させることができる。次いで、第２の溶媒を使用して、医薬活性物質を含む第２の湿潤溶液又は懸濁液を調製することができる。所定量の第２の湿潤溶液が、第１の乾燥ポリマーフィルムの表面上の選択されたエリア上に、スプレー、エレクトロスプレー、噴霧コーティング、及び／又は超薄ウェブコーティングプロセスを介して適用される。次いで、医薬活性組成物が適用されたフィルムを乾燥装置で乾燥させ、第２の溶媒を蒸発して医薬活性物質含有送達デバイスを形成するのに十分な温度に曝す。いくつかの実施形態では、加熱及び乾燥温度は、ほぼ室温から約２５０℃の範囲であり得る。
【００６８】
送達デバイス５が経粘膜単層フィルムデバイスである実施形態では、フィルム送達デバイスは、好適なベンダー（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｔｈｅｒａｐｉｅ  Ｓｙｓｔｅｍｅ（ＬＴＳ），Ｔａｐｅｍａｒｋ  Ｉｎｃ，Ａｑｕｅｓｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，又はＡＲｘ  ＬＬＣなど）から薬物を含まない乾燥したウェブコーティングされたポリマーマトリックスラミネートロールを生成することによって調製される。次いで、第２の溶媒を使用して、医薬活性物質を含む第２の湿潤溶液又は懸濁液を調製することができる。所定量の第２の湿潤溶液又は懸濁液を、スプレー、エレクトロスプレー、噴霧コーティング、及び／又は極薄ウェブコーティングプロセスによって、乾燥ポリマーフィルムの表面の選択されたエリア上に適用することができる。次いで、医薬活性組成物が適用された湿潤フィルムを乾燥装置に堆積させ、第２の溶媒を蒸発するのに十分な加熱温度（例えば、約室温〜２５０℃）に曝して、医薬活性物質含有送達デバイスを形成することができる。いくつかの実施形態では、医薬活性物質を含む医薬活性組成物は、ポリマーフィルムより実質的に薄い。
【００６９】
いくつかの実施形態では、経粘膜単層送達デバイス５は、第１の溶媒を使用して、第１の湿潤ポリマーマトリックスならびに浸透促進剤、ｐＨ調整緩衝液、矯味剤、及び／又はフレーバーのうちの１つ以上を調製することによって構築することができる。第１の湿潤フィルムは、湿潤ポリマーマトリックスをキャスティングすることにより形成することができる。医薬活性物質２０（もしくはその塩）ならびに脱酸素剤及び／又は薬物可溶化剤を含む第２の湿潤溶液又は懸濁液は、第２の溶媒中で調製することができる。次いで、所定量の第２の湿潤溶液又は懸濁液を、スプレー、エレクトロスプレー、噴霧コーティング、及び／又は極薄ウェブコーティングプロセスを使用して第１の湿潤ポリマーフィルムの表面上に適用して、湿潤マルチドメインフィルムを形成することができる。湿潤マルチドメインフィルムを乾燥装置に堆積させ、第１及び第２の溶媒を蒸発するのに十分な加熱温度（例えば、約室温〜２５０℃）に曝して、ポリマーフィルム及び医薬活性組成物を含む送達デバイスを形成することができる。いくつかの実施形態では、医薬活性組成物は、ポリマーフィルムよりも実質的に薄い。
【００７０】
いくつかの実施形態では、送達デバイス５は、第１の溶媒を使用して、第１の湿潤ポリマーマトリックスならびに浸透促進剤、ｐＨ調整緩衝液、矯味剤、自己凝集部分（ベントナイトなど）、及び／又はフレーバーのうちの１つ以上を調製することによって構築することができる。第１の湿潤フィルムは、湿潤ポリマーマトリックスをキャスティングすることにより形成することができる。第１の湿潤ポリマーマトリックスを乾燥装置に堆積して、第１の溶媒を蒸発するのに十分な温度に曝して、連続単層フィルムラミネートとしてキャストされる第１の乾燥フィルムを形成することができる。次いで、医薬活性物質２０（又はその塩）ならびに任意選択で、酸素スカベンジャー及び／又は薬物可溶化剤（自己集合リン脂質及び／もしくは胆汁酸塩など）を含む第２の湿潤溶液又は懸濁液を第２の溶媒中で調製することができる。所定量の第２の湿潤溶液又は懸濁液を、スプレー、エレクトロスプレー、噴霧コーティング、及び／又は極薄ウェブコーティングプロセスを使用して、ポリマーフィルムの表面上（もしくは表面の選択されたエリア上）に適用することができる。湿潤マルチドメインフィルムを乾燥装置に堆積させ、第１及び／又は第２の溶媒を蒸発するのに十分な加熱温度（例えば、約室温〜２５０℃）に曝して、乾燥した連続単層の医薬活性物質含有送達デバイスを形成することができる。いくつかの実施形態では、医薬活性組成物は、ポリマーフィルムよりも実質的に薄い。
【００７１】
送達デバイス５は、フィルムストリップ、シート、ディスク、ウェハーなど（これらに限定されない）のような任意の所望の形態で構成することができる。送達デバイスは、約５０〜約５００μｍなどの任意の所望の厚さを有することができるが、より厚い又はより薄い厚さのフィルムが、本開示の主題の範囲内に含まれる。送達デバイス５は、長方形、正方形、円形、三角形、抽象的などのような任意の所望の形状に構成することができる。送達デバイス５は、意図される用途に好適な任意の所望の厚さ及び／又はサイズを有することができることを理解されたい。例えば、送達デバイスは、使用者の口腔内に置かれることになる単回用量サイズのユニットであり得る。
【００７２】
送達デバイス５は、フィルムの連続ロールから形成され得るか、又は所望の長さ及び幅にサイズ決定され得る。
【００７３】
医薬活性物質含有経粘膜送達デバイスの例示的な実施形態は、医薬活性成分がナルメフェンを含む送達デバイスを含む。ナルメフェンを含む送達デバイスは、結節性痒疹（ＰＮ）及び掻痒症関連慢性腎疾患（ＣＫＤ−ａＰ）の治療に使用することができる。結節性痒疹は、皮膚の重度の掻痒性結節を特徴とする慢性の皮膚病状である。結節性痒疹に罹患している人は、通常、複数の剥離した病変を有する。この状態は、慢性腎疾患に罹患している患者によく見られ、その結果、表面が鱗屑状又は痂皮状の別個の、結節性、剥脱性、色素沈着亢進性／紫斑性のしこりを形成する「掻痒」サイクルが生じる。様々な用量強度が考えられる。例えば、用量強度には、医薬活性組成物中に１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇのナルメフェンが含まれ得る。
【００７４】
組成物での使用が考えられる賦形剤は、既存の市販製品で使用されており、ＦＤＡの不活性成分データベースにある。賦形剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ、ポリエチレンオキシドＮＦ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースＮＦ、ナトリウムサッカリンＵＳＰ、ソルビトールＮＦ、青色ＦＤ＆Ｃ染料、ペパーミントオイルＮＦ、一塩基性リン酸ナトリウムＵＳＰ、二塩基性リン酸ナトリウムＵＳＰ、ＰＥＧ４００  ＮＦ、グリセリンＵＳＰ、プロピレングリコールＮＦ、グリチルリチン酸アンモニウムＮＦ、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｏ２、エタノールＮＦ、及び水ＮＦが含まれる。
【００７５】
例示的なフィルムは、幅が２．５インチで長さが３．５インチの白色の不透明な個々の密封されたシェブロンポーチに包装することができる。各ポーチには、１片の３０１Ｐホイルにヒートシールされた１片のＳｔｅｒｉＦｌｅｘ  ３０１ホイルを含めることができる。フィルムは、２５℃の室温で保存することができる。ヒートシールの幅は、０．２５インチであり得、ポーチを開くには０．６〜３．０ポンドの剥離力が必要である。ポーチは、ヒートシールの下をハサミで切断することによって開く。
【００７６】
ポーチから取り出した後、送達デバイスを舌下に（舌の下に）投与することができる。
【００７７】
従来の経口フィルム製造とは異なり、活性成分は、ポリマーフィルムのマトリックス内又は送達デバイス内に組み込まれない。代わりに、薬物溶液は、スプレーされるか、又は活性物質がその中に組み込まれていないポリマーフィルムの表面上に直接堆積されるかのいずれかである。活性成分が、（医薬活性組成物中に）溶解している溶媒が急速に蒸発すると、組成急冷が起こり、それにより、核を形成することなく、結合ポリマー中で活性物質を相分離させる。
【００７８】
ナノ粒子を作成する典型的な方法は、複雑で、高価で、時間がかかる。典型的なプロセスは、多段階であり、多くの場合、粒子の凝集の問題に挑戦する。記載された方法は、ナノ粒子又はマイクロ粒子が、適用中に医薬活性物質の凝集を防止する適用方法を使用して作成され、その後、ポリマーフィルムの表面上の適所に固定される単一ステッププロセスを使用することにより、これらの懸念を回避する。
【００７９】
有利には、記載された方法は、商業的使用のために拡大縮小することができる。単一ステップ製造を提供することで、製品原価が大幅に削減される。さらに、記載された方法は、製造プロセスに有利な均一性及び一貫性を提供する。製造方法は、目標用量の９０％〜１１０％以内の用量を有する送達デバイスを一貫して生成する。例えば、３．７５ｍｇの目標用量について、記載された方法を使用して作製された送達デバイスは、３．３７５ｍｇ〜４．１２５ｍｇの範囲内の用量を有する。製造プロセスにおける均一性及び一貫性により、生産時間及び原材料の使用量の効率化を提供することで、コスト削減、収益性の増加、及び生産時間の短縮につながる。
【００８０】
使用において、医薬活性物質を含む記載された送達デバイスは、それを必要とする対象に投与することができる。例えば、開示されたフィルムは、対象の口腔粘膜と接触して置くことができる。医薬活性物質が粘膜のすぐ近くの微小環境中に分子状態の高濃度で存在する単層生体適合性フィルムの製造が、医薬活性物質の急速な経粘膜吸収を提供するために重要であることを理解されたい。そのようなシステムが機能するためには、医薬活性物質の溶解速度が、マトリックスの溶解速度よりも大幅に速くなければならない。さらに、薬物が別個の高濃度ドメインとして存在するそのようなデバイスは、（二層フィルムに類似しているが区別される）医薬活性物質への唾液の流れを最小限にする。
【００８１】
開示されたフィルムは、効果的な矯味、指向性浸透、急速な吸収、及び／又は医薬活性物質のバイオアベイラビリティの向上を提供することができる。いくつかの実施形態では、第１の別個のドメインは、フィルム形成ポリマーマトリックス、ｐＨ調整緩衝液、矯味剤、自己集合リン脂質もしくは胆汁酸塩、及び／又は香味剤を含み、効果的な矯味及び／又は指向性浸透を提供する。いくつかの実施形態では、第１の別個のフィルムドメインは、医薬活性物質５を含む第２の別個のドメインと比較して遅い溶解速度を有する。
【００８２】
有利には、開示された単層フィルム構造は、複数の別個のドメインを含み、別個のドメインのうちの少なくとも１つは、医薬活性物質又はその塩が豊富である。
【００８３】
さらに、本開示の主題は、複数の別個のドメインを含む単層フィルム構造を含み、ドメインのうちの少なくとも１つは、医薬活性物質又はその塩が豊富であり、医薬活性物質は、固溶体、アモルファス、又は単形の結晶性微粒子状態で存在する。
【００８４】
開示された単層フィルム構造は、医薬活性物質を含む別個のドメインが対象の口腔粘膜と接触して置かれると、効果的な矯味及び／又は向上した経粘膜吸収を提供する少なくとも１つの別個のドメインをさらに含む。
【００８５】
例
以下の例は、現在開示されている主題の代表的な実施形態を実施するための当業者へのガイダンスを提供するために含まれている。本開示及び当業者の一般的なレベルに照らして、当業者は、以下の例が例示のみを意図するものであり、多くの変更、修正、及び改変が現在開示されている主題の範囲から逸脱することなく採用できることを理解することができる。
【００８６】
仮想例１
フィルム組成物１の構築
フィルム組成物１は、ポリマーとヒドロキシメチルセルロースＵＳＰ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦ、マンニトールＮＦ、サッカリンナトリウム、ホスホチジルコリン、ジオレイン酸グリセロール、着色剤、クエン酸、及びオレンジフレーバーから選択された１つ以上の賦形剤とのブレンドを調製することによって構築する。ブレンドを可溶化し、構成成分を水に分散する。次いで、ブレンドをＬｏｐｅｒｅｘ（登録商標）などのリリースライナー表面上で、規定された厚さのウェットフィルムにキャストする。対流式オーブンにおいて、６０℃で２０分間制御して乾燥すると、フィルムは、乾燥し、ホスホチジルコリン及びグリセロールジオレアートがフィルム表面で自己集合する。その結果、２つのドメインを有する単層フィルムが構築される。医薬活性物質（スコポラミンなど）及びｐＨ調整緩衝液（クエン酸など）をスプレー噴霧によりポリマーフィルムの表面上に組み込み、フィルムの表面上に第３のドメインを作成する。フィルム製品を、約１．１４ｃｍ２の個々のディスクユニットデバイスに切断する。
【００８７】
仮想例２
フィルム組成物２の構築
フィルム組成物２は、ポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦ、マンニトールＮＦ、サッカリンナトリウムＮＦ、ホスホチジルグリセロール、着色剤、及びペパーミントフレーバーから選択される１つ以上の賦形剤とのブレンドを調製することによって構築する。ブレンドを可溶化し、水に分散する。次いで、ブレンドをＬｏｐｅｒｅｘ（登録商標）などのリリースライナー表面上で、規定された厚さのウェットフィルムにキャストする。対流式オーブンにおいて、１６０℃で１２分間制御して乾燥すると、ポリマーフィルムを含むフィルムが構築される。所定量の医薬活性剤（アセナピンＨＣｌ  ＵＳＰ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦ、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）ポリカルボフィルＡＡ−１  ＮＦ、及びナトリウムシトラートＮＦなど）をポリマーフィルムの表面上にスプレーし、医薬活性組成物を作成する。医薬活性組成物は、ポリマーフィルムの表面上にスプレーとして堆積された所定量の医薬活性物質（アセナピンＨＣｌ  ＵＳＰ）を表す。フィルム製品を、２．６ｃｍ２の個々のディスクユニットデバイスに切断する。
【００８８】
仮想例３
フィルム組成物３の構築
フィルム組成物３は、ポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ、サッカリンナトリウムＮＦ、ナトリウムベンゾアートＮＦ、ＦＤ＆Ｃ着色剤、クエン酸、マンニトールＮＦ、及びレモンミントフレーバーから選択される１つ以上の賦形剤とのブレンドを調製することによって構築する。ブレンドを可溶化し、水に分散する。次いで、ブレンドをＬｏｐｅｒｅｘ（登録商標）などのリリースライナー表面上で、規定された厚さのウェットフィルムにキャストする。対流式オーブンにおいて、１２０℃で１５分間制御して乾燥すると、ポリマーフィルムを含むフィルムが構築される。所定量の医薬活性物質がスプレーとしてポリマーフィルムの表面上に堆積され、医薬活性組成物を作成する。医薬活性物質は、トレプロスチニルＵＳＰ、ビタミンＥアセタート、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）ポリカルボフィルＡＡ−１  ＮＦ、及びナトリウムシトラートＮＦを含む。フィルム製品を、２．６ｃｍ２の個々のディスクユニットデバイスに切断する。
【００８９】
仮想例４
フィルム組成物４の構築
２つのドメインを有する単層フィルムは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ、サッカリンナトリウムＮＦ、ホスホチジルコリン、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、酢酸ビタミンＥ、ナトリウムベンゾアートＮＦ、ＦＤ＆Ｃ着色剤、Ｌｙｃａｓｉｎ（登録商標）マルチトール８０／５５、レモンフレーバー、及び水の湿潤ポリマーブレンドを生成することにより作成する。ポリマーブレンドは、約１ｍｍの湿潤厚さのＬｏｐｅｒｅｘ（登録商標）リリースライナー上に所定厚さでキャストし、その後６０℃で３０分間乾燥させて、第１の乾燥フィルムを形成する。
【００９０】
所定量の医薬活性物質、ナルメフェンＨＣｌ  ＵＳＰ、ビタミンＥアセタート、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）ポリカルボフィルＡＡ−１  ＮＦ、クエン酸、及びナトリウムシトラートＮＦを含む第２の湿潤薬物溶液を調製する。得られたフィルムは、対流式オーブンにおいて、９５℃で１０分間乾燥する。フィルム製品を、１．１４ｃｍ２の個々のディスクユニットデバイスに切断する。
【００９１】
例５
医薬活性成分溶解度
例示的な医薬活性成分の溶解度を決定するために、１００ｍｇ／ｍＬの５つの異なるｐＨ条件−ｐＨ２．２５、４．０、６．８、８．０、９．６で視覚的評価研究（曇り点を模倣）を実行した。例示的な医薬活性成分は、ナルメフェン（遊離塩基として表される）であった。実験を実施し、曇り点を決定した。図３は、試験した５つのｐＨレベルのサンプルの写真である。示されるように、図３は、試験した様々なｐＨレベルでの曇り点を示す。左から右に、水性媒体のｐＨは、増加した。６．８で観察した曇り点（バイアル３Ａ）は、溶解性屈曲ｐＨを実証し、これは、例示的な医薬活性成分についてメルクインデックス、１９版（２００１）で提示されたデータと一致する。メルクインデックスで提供される溶解度データのチャートを図４に示す。
【００９２】
例６
医薬活性成分溶解度
試験を実行して、溶解度増強極性溶媒及び可溶化剤における例示的な医薬活性成分の溶解性を評価した。例示的な活性物質は、１００ｍｇ／ｍＬのナルメフェンＨＣＬ一水和物であった。考慮された異なる溶媒には、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、メタノール、及び水が含まれていた。表１は、溶解度評価の観察結果を示す。
【００９３】
【表１】
2021515034.tif 000003
【００９４】
加えて、様々な濃度でのナルメフェンの溶解度を、溶媒系の異なる組み合わせを使用して評価した。溶媒系には、極性溶媒と異なる界面活性剤との組み合わせが含まれていた。例示的な界面活性剤には、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３４／４４、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ  １５、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＮＦ、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５  ＣＳ、及びＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４  ＣＳが含まれていた。
【００９５】
表２は、溶解度評価の観察結果を示す。
【表２】
2021515034.tif 000004
【００９６】
例７
医薬活性組成物と共に使用するための緩衝剤
試験を実行して、例示的な医薬活性組成物のｐＨを５．７５〜９の範囲で制御するための緩衝液の組み合わせを評価した。様々な濃度比の一塩基性リン酸ナトリウムと二塩基性リン酸ナトリウムとの組み合わせを試験した。結果を図５に示す。
【００９７】
さらに、矯味剤としてより慣用的に使用されるグリシルリジン酸アンモニウムは、６．２５〜９の緩衝範囲で好適な緩衝剤として二塩基性リン酸ナトリウムと組み合わせて使用できることが決定された。図６は、グリシルリジン酸アンモニウムと二塩基性リン酸ナトリウムとの様々な比率での組み合わせを含む、例示的な緩衝剤の組み合わせのｐＨ制御を示すグラフである。分かるように、これらの組み合わせは、比較的高いｐＨ条件でのｐＨ制御を提供した。グリシルリジン酸アンモニウムと二塩基性リン酸ナトリウムとの緩衝液の組み合わせを使用して、７．５以上などのより高いｐＨ条件でｐＨを制御することができる。
【００９８】
例８
医薬活性組成物についての賦形剤の考慮
様々な構成成分を含む例示的な組成物を考慮して、評価した。経口フィルム剤形における活性物質の核形成及び成長を低減及び／又は防止するための様々な抗結晶化剤を考慮した。さらに、好適な粘膜付着性及びｐＨ属性を備えた、口内での滞留時間に影響を与える賦形剤を考慮した。滞留時間は、例えば約８分〜約１０分などの約５分〜約３０分の範囲であり得る。さらに、アルギン酸ナトリウムを瞬時にゲル化して、それによりポリマーフィルムへの活発な移動を防止する二価のカルシウムイオンを試験した。さらに、異なる香味剤及び／又は矯味剤を試験した。
【００９９】
ポリマー、分子量、及びポリマー比の様々な選択を有する例示的な製剤を調製した。さらに、香味剤、着色剤、矯味剤、甘味料、可塑剤、保湿剤、バイオエンハンサー、及び緩衝剤の様々な選択及び量を有する例示的な製剤を調製した。
【０１００】
例示的な組成物についての構成成分、量、及び組成関係の要約を表３に提供する。
【表３】
2021515034.tif 000005
【０１０１】
異なる薬物濃度を使用するさらなる例示的な組成物を以下の表４に示す。
【表４】
2021515034.tif 000006
【０１０２】
例９
溶解及びＥｘ  Ｖｉｖｏ浸透試験
溶解及びｅｘ  ｖｉｖｏ浸透は、５．７５、７．０、及び８．３のｐＨ値を含む様々なｐＨ条件で試験した。ナルメフェンＨＣｌ一水和物を含む例示的な送達デバイスを試験した。送達デバイスの組成物は、変動したｐＨを除いて同じであった。様々なｐＨでの送達デバイスを、ｐＨ値４．２のナルメフェンタブレットと比較して試験した。各例示的なデバイス及び参照タブレットについて、２つのサンプルを試験した。Ｅｘ−ｖｉｖｏのブタの頬粘膜を考慮し、ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／ＱＷＰ／６０８９２４／２０１４、ならびに化学物質の試験のためのＯＥＣＤ−ガイドライン２８及び４２８ガイドライン、皮膚吸収−ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法に従う頬粘膜フランツセルで使用した。結果を図７に示す。図７から分かるように、送達デバイスごとの浸透性は、参照の浸透性よりも高く、７．０のｐＨを有する送達デバイスが最も高い浸透性を有していた。
【図１ａ】
2021515034.tif 000007
【図１ｂ】
2021515034.tif 000008
【図１ｃ】
2021515034.tif 000009
【図１ｄ】
2021515034.tif 000010
【図１ｅ】
2021515034.tif 000011
【図１ｆ】
2021515034.tif 000012
【図２】
2021515034.tif 000013
【図３】
2021515034.tif 000014
【図４】
2021515034.tif 000015
【図５】
2021515034.tif 000016
【図６】
2021515034.tif 000017
【図７】
2021515034.tif 000018
【国際調査報告】
2021515034.tif 000019
2021515034.tif 000020
2021515034.tif 000021