(57)【要約】  本発明は、エンテロペプチダーゼ阻害活性を示す新規化合物、その薬学的に許容可能な塩、前記化合物または薬学的に許容可能な塩を含む肥満症、糖尿病または高脂血症などの代謝性疾患用薬学的組成物、および前記新規化合物を利用した代謝性疾患の予防または治療方法に関し、本発明の化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性によって摂取した飲食物が体内に吸収されずに体外へ排出されるが、脂肪だけでなくタンパク質も一緒に排出するので、脂肪便などの副作用が少なく、胃腸管だけで作用するのでうつ病などの副作用も少なくて肥満症または糖尿病、高脂血症などの多様な代謝性疾患の治療または予防剤として非常に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩：
［化学式１］
【化１】
2021521260.tif 000114
上記式中、
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種または２種のヘテロ原子を有する４〜１０員のモノまたはジヘテロサイクリック基であり；
点線は、結合の存在または不在を示し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑは、ＯまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキルであるか、またはＲ１およびＲ６は結合した窒素原子と一緒になって置換または非置換の５〜７員の複素環を形成し；
Ｒ２は、水素または置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ５は、アミジン、グアニジン、アミド、または非置換もしくは置換のアルキルアミンである。
【請求項２】
前記Ｈｅｔは、ＮおよびＳからなる群から選択される１種または２種のヘテロ原子を有する５〜９員のモノまたはジヘテロサイクリック基である、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｈｅｔは、チアゾールまたはベンゾチアゾールである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記化学式１の化合物は下記化学式１ａの構造を有する、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩：
［化学式１ａ］
【化２】
2021521260.tif 000115
上記式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑは、ＯまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＲ１およびＲ６は結合した窒素原子と一緒になって置換または非置換の５〜７員の複素環を形成し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ５はアミジン、置換または非置換のアルキルアミン、グアニジンまたはアミドである。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈまたは置換または非置換の炭素数１〜６のアルキルであるか、またはＲ１およびＲ６は結合した窒素原子と一緒になって置換または非置換の５〜６員の複素環を形成し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは置換または非置換の炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ５はアミジン、置換または非置換の炭素数１〜４のアルキルアミン、グアニジンまたはアミドである、請求項４に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ６は、Ｈまたは炭素数１〜３のアルキルであるか、またはＲ１およびＲ６は結合した窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆまたは置換または非置換の炭素数１〜３のアルキルであり、
Ｒ５はアミジン、グアニジンまたはアミド、または非置換もしくは非置換の炭素数１〜４のアルキルアミンであり、
Ｒ３からＲ５に対する前記置換基は−（ＣＲａ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から選択される１〜３種であり、この時、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、炭素数１〜４のアルキルまたはフェニルであり、ｎは１〜４の整数であり、前記炭素数１〜４のアルキルまたはフェニルは、非置換または１種または２種の−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、炭素数１〜４のアルコキシで置換され、Ｒｃは水素、炭素数１〜４のアルキルまたはベンジルである、請求項４に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５はそれぞれ独立してＣである、請求項４に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化学式１の化合物は下記化学式１ｂで表される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩：
［化学式１ｂ］
【化３】
2021521260.tif 000116
上記式中、
点線は、結合の存在または不在を示し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑは、ＯまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキルであるか、またはＲ１およびＲ６は結合した窒素原子と一緒になって置換または非置換の５〜７員の複素環を形成し；
Ｒ２は、Ｈまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ５はアミジン、置換または非置換のアルキルアミン、グアニジンまたはアミドである。
前記Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈまたは置換または非置換の炭素数１〜６のアルキルであるか、または結合した窒素原子と一緒になって置換または非置換の６員の複素環であり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換または非置換の炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは置換または非置換の炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ５はアミジン、グアニジン、アミド、または非置換もしくは置換の炭素数１〜４のアルキルアミンである、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ６は、Ｈまたは炭素数１〜３のアルキルであるか、またはＲ１およびＲ６は結合した窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成し、
Ｒ２は、Ｈまたは置換または非置換の炭素数１〜３のアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆまたは置換または非置換の炭素数１〜３のアルキルであり、
Ｒ５はアミジン、置換または非置換の炭素数１〜４のアルキルアミン、グアニジンまたはアミドであり、
Ｒ３からＲ５に対する前記置換基は炭素数１〜４のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’（この時、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立して、水素、ハロ、炭素数１〜４のアルキルまたはフェニル）からなる群から選択される１〜３個である、請求項８に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８はそれぞれ独立してＣである、請求項８に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化学式１ｂの化合物は下記化学式１ｂ−１で表される、請求項８に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩：
［化学式１ｂ−１］
【化４】
2021521260.tif 000117
上記式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑは、ＯまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ５は、アミジン、置換または非置換のアルキルアミン、グアニジンまたはアミドである。
【請求項１２】
前記化学式１ｂの化合物は下記化学式１ｂ−２で表される、請求項８に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩：
［化学式１ｂ−２］
【化５】
2021521260.tif 000118
上記式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑは、ＯまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈまたは置換または非置換のアルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ６は結合した窒素原子と一緒になって置換または非置換の５〜７員の複素環を形成し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ５はアミジン、置換または非置換のアルキルアミン、グアニジンまたはアミドである。
【請求項１３】
下記化合物１〜８８からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩：
１］３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパン酸；
２］１−（５−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
３］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
４］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
５］４−グアニジノフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
６］１−（５−（（４−グアニジノフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
７］１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
９］３−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）プロパン酸；
１０］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
１１］４−カルバミミドイルフェニル２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
１２］４−カルバミミドイルフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
１３］３−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン酸；
１４］３−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパン酸；
１５］４−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）ブタン酸；
１６］４−カルバミミドイルフェニル２−（３−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
１７］１−（５−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１８］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
１９］３−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
２０］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
２１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
２２］４−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）ブタン酸；
２３］メチル１−（５−（（４−グアニジノフェニル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
２４］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
２５］１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸；
２６］ジベンジル１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−Ｌ−アスパルテート；
２７］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
２８］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−ベンズアミドピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
２９］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
３０］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
３１］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
３２］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
３３］１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）グリシン；
３４］３−（１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）プロパン酸；
３５］４−（１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）ブタン酸；
３６］３−（１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３７］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
３８］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
３９］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
４０］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
４１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
４２］１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）グリシン；
４３］３−（１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）プロパン酸；
４４］４−（１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）ブタン酸；
４５］３−（１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸；
４６］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパノイル）−Ｌ−アスパルテート；
４７］（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン酸；
４８］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（４−カルバミミドイル）−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパノイル）−Ｄ−グルタメート；
４９］（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパノイル）−Ｄ−グルタミン酸；
５０］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
５１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−（（３−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
５２］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）（エチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
５３］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）（エチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
５４］３−（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパンアミド）安息香酸；
５５］４−（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパンアミド）安息香酸；
５６］３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
５７］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
５８］１−（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
５９］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
６０］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
６１］４−カルバミミドイルフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
６２］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）プロパン酸；
６３］４−カルバミミドイルフェニル２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
６４］４−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）ブタン酸；
６５］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン酸；
６６］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパン酸；
６７］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
６８］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
６９］４−カルバミミドイルフェニル２−（エチル（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
７０］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
７１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
７２］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
７３］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
７４］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
７５］３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
７６］４−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）ブタン酸；
７７］３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）プロパン酸；
７８］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
７９］１−（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８０］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
８１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
８２］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−ベンゾアミドピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
８３］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−ベンゾアミドピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
８４］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
８５］３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパン酸；
８６］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
８７］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル（Ｚ）−３−エチル−２（（３−メトキシ−２，２ジメチル−３−オキソプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；および
８８］（Ｚ）−３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）−３−エチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−イルリジン）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩を含む、エンテロペプチダーゼ抑制用薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩を含む、代謝性疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項１６】
前記代謝性疾患は肥満症、糖尿病または高脂血症である、請求項１５に記載の代謝性疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩を投与する段階を含む、エンテロペプチダーゼ抑制方法。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩を投与する段階を含む、代謝性疾患の予防または治療方法。
【請求項１９】
前記代謝性疾患は肥満症、糖尿病または高脂血症である、請求項１８に記載の代謝性疾患の予防または治療方法。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、または非置換もしくは置換の炭素数１〜６のアルキルであるか、またはＲ１およびＲ６は結合した窒素原子と一緒になって非置換または置換の６員の複素環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、または非置換または置換の炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または非置換もしくは非置換の炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ５は、アミジン、グアニジン、アミド、または非置換もしくは置換の炭素数１〜４のアルキルアミンである、
請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願の相互参照]
本出願は、２０１８年５月９日付の韓国特許出願第１０−２０１８−００５３３１５号および同日付の韓国特許出願第１０−２０１８−００５３３１６号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
【０００２】
本発明は、エンテロペプチダーゼ阻害活性を示す新規化合物、その薬学的に許容可能な塩および前記化合物または薬学的に許容可能な塩を含む肥満症、糖尿病または高脂血症などの代謝性疾患用薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
エンテロペプチダーゼは、食事後に膵臓から分泌されるトリプシノーゲンをトリプシンに変換するセリンプロテアーゼである。エンテロペプチダーゼにより活性化されたトリプシンは、その後、キモトリプシノーゲン、プロカルボキシペプチダーゼおよびプロエラスターゼなどのプロテアーゼ前駆体を活性化する。これら活性型プロテアーゼが食事由来のタンパク質をアミノ酸単位に分解し、生成されたアミノ酸は小腸より吸収される。したがって、エンテロペプチダーゼ阻害剤は、タンパク質の分解および吸収を抑制することができ、肥満症治療薬として有用であることが報告されている。
【０００４】
従来の経口用肥満治療剤中のゼニカルは、胃腸管で脂肪分解酵素の作用を抑制する作用機序を有している。このような作用により脂肪が体内に吸収されずに体外へ排出されるが、この時、患者は自覚しない状態で脂肪便が現れる副作用がある。
【０００５】
また、ベルビク、コントラーブおよびキューシミアなどの薬は脳での食欲抑制作用を通した肥満治療剤として使用されているが、うつ病や自殺衝動などの深刻な副作用がある。
【０００６】
これに関連して、米国特許登録第９，３４６，８２１号においては肥満の治療または予防のためにセリンプロテアーゼ阻害活性を示すヘテロ環カルボン酸エステル誘導体を開示しており、韓国特許公開第１０−２０１６−０１１３２９９号においてはエンテロペプチダーゼ阻害作用を有する縮合複素環化合物、およびこれらの肥満症、糖尿病などの治療または予防のための医薬としての用途を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】韓国特許出願第１０−２０１８−００５３３１５号
【特許文献２】韓国特許出願第１０−２０１８−００５３３１６号
【特許文献３】米国特許登録第９，３４６，８２１号
【特許文献４】韓国特許公開第１０−２０１６−０１１３２９９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
このような背景の下、依然として優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性を示して、効果的に肥満症、糖尿病または高脂血症などの代謝性疾患の予防または治療に有用な化合物の持続的な開発が要求される。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病または高脂血症などの代謝性疾患の予防または治療に有用な新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩、これを含む薬学的組成物および前記新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩を利用した代謝性疾患の予防または治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は上記目的を達成するために、下記化学式１の構造を有する化合物、その光学異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。化学式１の化合物は優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性を示して、肥満症、糖尿病、高脂血症などの多様な代謝性疾患の治療に有用である。
［化学式１］
【化１】
2021521260.tif 000002
上記式中、
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種または２種のヘテロ原子を有する４〜１０員のモノまたはジヘテロサイクリック基であり；
点線は、結合の存在または不在を示し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑは、ＯまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキルであるか、またはＲ１およびＲ６は結合した窒素原子と一緒になって置換または非置換の５〜７員の複素環を形成し；
Ｒ２は、水素または置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ５は、アミジン、グアニジン、アミド、または非置換もしくは置換のアルキルアミンである。
【００１１】
前記化学式１中の「結合の存在または不在」について、前記結合が存在する場合にはＨｅｔの炭素原子中の環外（ｅｘｏｃｙｃｌｉｃ）窒素原子（すなわち、ＮＲ１Ｒ６のＮ）と結合した炭素原子と、前記環外窒素原子間の結合が二重結合を形成することを意味する（この時、前記ＮＲ１Ｒ６と連結されたＨｅｔ基中の炭素原子に結合した環外（ｅｘｏｃｙｃｌｉｃ）窒素原子は前記Ｈｅｔの置換体としてのイミノ基となり、Ｒ６は存在しない）。
【００１２】
また、好ましくは、前記Ｈｅｔは、ＮおよびＳからなる群から選択される１種または２種のヘテロ原子を有する５〜９員のモノまたはジヘテロサイクリック基であり、より好ましくは、チアゾールまたはベンゾチアゾールである。
【００１３】
また、好ましくは、前記置換基は−（ＣＲａ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から選択される１〜３種であり、この時、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、炭素数１〜４のアルキルまたはフェニルであり、ｎは１〜４の整数であり、前記炭素数１〜４のアルキルまたはフェニルは、非置換または１種または２種の−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、炭素数１〜４のアルコキシで置換され、Ｒｃは水素、炭素数１〜４のアルキルまたはベンジルである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明に係る新規化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性によりタンパク質、脂質および糖質の消化能力を低下させ、肥満または糖尿病、高脂血症などの多様な代謝性疾患の治療または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明をより詳しく説明する。
【００１６】
本明細書で使用される各置換基の定義について詳しく説明する。明示しない限り各置換基は以下の定義を有する。
【００１７】
本明細書中、「ハロ」の例はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００１８】
本明細書中、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の脂肪族飽和炭化水素基を意味し、好ましくは炭素数１〜６のアルキル、より好ましくは炭素数１〜４のアルキルである。このようなアルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチルおよび２−エチルブチルが挙げられる。
【００１９】
本明細書中、「複素環」は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族環を意味し、好ましくは１〜４の前記ヘテロ原子を含む４〜１０員、より好ましくは５〜９員の芳香族または非芳香族環を含む。このような芳香族環の例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。また、このような非芳香族環の例としては、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒトロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニルおよびアゼピニルが挙げられる。
【００２０】
本明細書中、「置換基」はハロ、シアノ基、ニトロ基、置換または非置換のアルキル基および置換または非置換のカルボキシル基を含む置換または非置換のアミノ基、置換または非置換の炭化水素基、置換または非置換の複素環基、アシル基、置換または非置換のアミノ基、置換または非置換のカルバモイル基、置換または非置換のチオカルバモイル基、置換または非置換のスルファモイル基、置換または非置換のヒドロキシ基、置換または非置換のスルファニル（ＳＨ）基および置換または非置換のシリル基を含む。
【００２１】
好ましい様態において、前記化学式１の化合物は下記化学式１ａの化合物で表される。
［化学式１ａ］
【化２】
2021521260.tif 000003
上記式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑは、ＯまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキルであるか、またはＲ１およびＲ６は結合した窒素原子と一緒になって置換または非置換の５〜７員の複素環を形成し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ５はアミジン、グアニジン、アミド、または非置換もしくは置換のアルキルアミンである。
【００２２】
好ましい様態において、
前記化学式１ａ中、
前記Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立してＣである。
【００２３】
前記Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈまたは置換または非置換の炭素数１〜６のアルキルであり、より好ましくは、Ｈまたは炭素数１〜３のアルキルである。
【００２４】
また、Ｒ１およびＲ６は、結合した窒素原子と一緒になって置換または非置換の５員または６員の複素環、より好ましくは、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成することもできる。
【００２５】
また、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは置換または非置換の炭素数１〜６のアルキルであり、より好ましくは、Ｈ、Ｆまたは置換または非置換の炭素数１〜３のアルキルである。
【００２６】
また、Ｒ５はアミジン、グアニジン、アミド、または非置換もしくは置換の炭素数１〜４のアルキルアミンである。
【００２７】
また、前記置換基は−（ＣＲａ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から選択される１以上、好ましくは１〜３種であり、この時、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、炭素数１〜４のアルキルまたはフェニルであり、ｎは１〜４の整数であり、前記炭素数１〜４のアルキルまたはフェニルは、非置換または１種または２種の−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、炭素数１〜４のアルコキシで置換され、
Ｒｃは水素、炭素数１〜４のアルキルまたはベンジルである。
【００２８】
さらに他の好ましい様態において、化学式１の化合物は、下記化学式１ｂの化合物で表される。
［化学式１ｂ］
【化３】
2021521260.tif 000004
上記式中、
点線は、結合の存在または不在を示し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑは、ＯまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキルであるか、またはＲ１およびＲ６は結合した窒素原子と一緒になって置換または非置換の５〜７員の複素環を形成し；
Ｒ２は、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ５はアミジン、グアニジン、アミド、または非置換もしくは置換のアルキルアミンである。
【００２９】
化学式１ｂの化合物での点線は、結合の存在または不在を示し、結合が存在する場合はベンゼン環と結合したＳおよびＮからなる５員の複素環中のＳおよびＮの間の炭素原子と複素環中の窒素原子間に二重結合を形成するか（この時、前記炭素原子に結合した環外窒素原子（すなわち、ＮＲ１Ｒ６のＮ）は前記５員の複素環の置換体としてのアミノ基となり、Ｒ２は存在しない）、または５員の複素環中のＳおよびＮの間の炭素原子と環外窒素原子間に二重結合を形成して、前記環外窒素原子はイミノ基となり、Ｒ６は存在しない。
【００３０】
好ましくは、本発明に係る化学式１ｂは、次の化学式１ｂ−１の化合物で表される：
［化学式１ｂ−１］
【化４】
2021521260.tif 000005
上記式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑは、ＯまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ５は、アミジン、グアニジン、アミド、または非置換もしくは置換のアルキルアミンである。
【００３１】
また、好ましくは、本発明に係る化学式１ｂは次の化学式１ｂ−２の化合物で表される：
［化学式１ｂ−２］
【化５】
2021521260.tif 000006
上記式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｑは、ＯまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈまたは置換または非置換のアルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ６は結合した窒素原子と一緒になって置換または非置換の５〜７員の複素環を形成し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロまたは置換または非置換のアルキルであり；
Ｒ５はアミジン、グアニジン、アミド、または非置換もしくは置換のアルキルアミンである。
【００３２】
好ましい様態において、
前記化学式１、１ｂ−１および１ｂ−２中、
前記Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８は、それぞれ独立してＣである。
【００３３】
前記Ｒ１およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈまたは置換または非置換の炭素数１〜６のアルキルであり、より好ましくは、Ｈまたは炭素数１〜３のアルキルである。
【００３４】
また、Ｒ１およびＲ６は、結合した窒素原子と一緒になって置換または非置換の６員の複素環、より好ましくはピペリジニルを形成することができる。
【００３５】
また、Ｒ２はＨまたは置換または非置換の炭素数１〜６のアルキルであり、より好ましくは、Ｈまたは置換または非置換の炭素数１〜３のアルキルである。
【００３６】
また、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは置換または非置換の炭素数１〜６のアルキルであり、より好ましくは、Ｈ、Ｆまたは置換または非置換の炭素数１〜３のアルキルである。
【００３７】
また、Ｒ５はアミジン、グアニジン、アミド、または非置換もしくは置換の炭素数１〜４のアルキルアミンである。
【００３８】
また、前記置換基は炭素数１〜４のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’または−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’であり、この時、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立して、水素、ハロ、炭素数１〜４のアルキルまたはフェニルであり、このような置換基は１以上、好ましくは１〜３個が置換され得る。
【００３９】
本発明に係る化学式１の代表的な化合物として下記化合物が含まれるが、これらのみに限定されるものではない。
１］３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパン酸；
２］１−（５−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
３］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
４］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
５］４−グアニジノフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
６］１−（５−（（４−グアニジノフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
７］１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
９］３−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）プロパン酸；
１０］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
１１］４−カルバミミドイルフェニル２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
１２］４−カルバミミドイルフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
１３］３−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン酸；
１４］３−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパン酸；
１５］４−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）ブタン酸；
１６］４−カルバミミドイルフェニル２−（３−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
１７］１−（５−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１８］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
１９］３−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
２０］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
２１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
２２］４−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）ブタン酸；
２３］メチル１−（５−（（４−グアニジノフェニル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
２４］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
２５］１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸；
２６］ジベンジル（１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−Ｌ−アスパルテート；
２７］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
２８］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−ベンズアミドピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
２９］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
３０］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
３１］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
３２］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
３３］１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）グリシン；
３４］３−（１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）プロパン酸；
３５］４−（１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）ブタン酸；
３６］３−（１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３７］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
３８］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
３９］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
４０］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
４１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
４２］１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）グリシン；
４３］３−（１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）プロパン酸；
４４］４−（１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）ブタン酸；
４５］３−（１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸；
４６］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパノイル）−Ｌ−アスパルテート；
４７］（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン酸；
４８］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（４−カルバミミドイル）−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパノイル）−Ｄ−グルタメート；
４９］（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパノイル）−Ｄ−グルタミン酸；
５０］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
５１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−（（３−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
５２］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）（エチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
５３］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）（エチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート；
５４］３−（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパンアミド）安息香酸；
５５］４−（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパンアミド）安息香酸；
５６］３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
５７］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
５８］１−（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
５９］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
６０］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
６１］４−カルバミミドイルフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
６２］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）プロパン酸；
６３］４−カルバミミドイルフェニル２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
６４］４−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）ブタン酸；
６５］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン酸；
６６］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパン酸；
６７］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
６８］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
６９］４−カルバミミドイルフェニル２−（エチル（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
７０］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
７１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
７２］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
７３］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
７４］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
７５］３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
７６］４−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）ブタン酸；
７７］３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）プロパン酸；
７８］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
７９］１−（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
８０］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
８１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
８２］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−ベンゾアミドピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
８３］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−ベンゾアミドピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
８４］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
８５］３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパン酸；
８６］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
８７］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル（Ｚ）−３−エチル−２（（３−メトキシ−２，２ジメチル−３−オキソプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；および
８８］（Ｚ）−３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）−３−エチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−イルリジン）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；および
８８］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル（Ｚ）−３−エチル−２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【００４０】
また、上述した一実施形態の新規化合物は非対称炭素中心を有することができ、ラセミ体、あるいは個々の光学異性体の形態で存在することができる。このような光学異性体を含んで任意の形態の異性体もまた一実施形態の化合物の範疇に属することはもちろんである。以下に使用される用語「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物を総称し、「光学異性体」は、同じ幾何異性体を含んで一実施形態の化合物に対して存在できる任意の立体異性体を総称する。
【００４１】
本発明の一実施形態による化学式１の化合物で、各置換基は炭素原子のキラル中心に付着できると理解される。そして、前記一実施形態の化合物上の任意の非対称炭素原子は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ、Ｓ）−配位のいかなる形態で存在することもあり、好適にはそれぞれの分離された形態の（Ｒ）−または（Ｓ）−配位に存在する。また、一実施形態の化合物は、可能な限り任意の異性体またはこれらの混合物中のいかなる形態で存在することもあり、例えば、純粋幾何異性体、ジアステレオマー、光学異性体、ラセミ体またはこれらの混合物の任意の形態で存在する。さらに、一実施形態の化合物が二重結合を有する場合、二重結合に結合した各置換基はＥまたはＺ配列である。また、一実施形態の化合物が二置換されたシクロアルキルを含有する場合、このようなシクロアルキルの各置換基はシスまたはトランス配列を有し得る。
【００４２】
また、以下に使用される用語「薬学的に許容される塩」は、一実施形態による化学式１の化合物の生物学的有効性および特性を同様に保有し、薬学的、生物学的または異なる特性の観点から好ましい任意の塩を総称する。このような塩の非制限的な例としては、化学式１の化合物に無機塩基または有機塩基の付加塩あるいは酸付加塩が挙げられる。このような酸付加塩を形成可能な有機酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはサリチル酸などが挙げられ、無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などが挙げられる。
【００４３】
上述した一実施形態の化合物の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、遊離塩基形態の化合物やこれから誘導される任意の塩基性または酸性残基から合成することができる。さらに、第１の薬学的に許容される塩から第２の薬学的に許容される塩を合成することもできる。具体的な例として、遊離塩基形態の化合物と、化学量論量の適切な酸と反応させて一実施形態の化合物の酸付加塩を得ることができる。この時、前記反応は水、有機溶媒またはこれらの混合物中で行うことができ、具体的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒質中で行うことができる。その他にも薬学的に許容される塩形態により、当業者にとって自明の通常の反応により各形態の塩が得られる。
【００４４】
このような本発明の化学式１の化合物は、エンテロペプチダーゼに対する抑制作用を示すことによって胃腸管で脂肪だけでなく、タンパク質消化酵素を効果的に阻害する作用を有している。摂取した飲食物は体内に吸収されずに体外へ排出されるが、脂肪だけでなくタンパク質も一緒に排出されるため脂肪便などの副作用は少ない。また、胃腸管だけで作用するので、うつ病などの副作用がないのが特徴である。
【００４５】
また、本発明のさらに他の実施形態によれば、前記化学式１の化合物、その異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含み、エンテロペプチダーゼ阻害活性を示す薬学組成物が提供される。このような薬学組成物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性を示して、エンテロペプチダーゼ酵素活性に関連する任意の疾患、例えば、肥満症、糖尿病などの代謝性疾患の予防や治療に適切に使用することができる。具体的には、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、症候性肥満または単純肥満に基づく肥満症、肥満に伴う病態または疾患、摂食障害、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例えば、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例えば、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、代謝症候群（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、逆流性食道炎などの予防または治療剤として使用することができる。
【００４６】
このような薬学組成物は、通常の医薬品製剤の形態で用いられる。すなわち、前記薬学組成物は、実際に臨床投与時に経口または非経口の多様な剤形で投与することができ、好適には経口剤形で投与することができる。また、各剤形により通常の充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤または表面活性剤などの希釈剤あるいは賦形剤をさらに含んで錠剤化することができる。
【００４７】
経口投与のための固形製剤では、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤などが挙げられて、このような固形製剤はデンプン、炭酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（Ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（Ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを有効成分と混合して提供することができる。また、賦形剤以外にもステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどの潤滑剤を使用することもできる。そして、経口投与のための液状製剤では、懸濁剤、内服用液剤、乳剤またはシロップ剤などが挙げられ、このような液状製剤は、単純希釈剤の水、リキッドパラフィン以外に様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤および保存剤などを含むことができる。さらに、非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、または坐薬などが挙げられる。このような非経口の製剤には非水性溶剤が含まれ、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物性油、またはオレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどを使用することができる。坐薬の基剤としてはウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロールおよびゼラチンなどを使用することができる。
【００４８】
本発明のさらに他の実施形態によれば、本発明は、化学式１の化合物、その異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩を上述した薬学組成物の形態で薬学的に有効な量で投与する段階を含むエンテロペプチダーゼ抑制方法、または代謝性疾患の予防または治療方法を提供する。本発明の用語「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵／危険割合で疾患を治療するのに十分で副作用を起こさないほどの量を意味し、有効容量水準は、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物活性、薬物に対する感度、投与方法、投与時間、投与経路および排出割合、治療期間、配合または同時使用される薬品をはじめとする因子およびその他の医学分野でよく知られた因子により決定され得る。本発明の化学式１の化合物、その異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩を含む薬学組成物は、個別の治療剤として投与するか、または他の治療剤と併用して投与することができ、従来の治療剤と順次または併用投与することができ、単一または多重投与することができる。前記要素を全て考慮して副作用なしに最小限の量で最大効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者によって容易に決定され得る。例えば、投与経路、疾患の重症度、性別、体重、年齢などにより増減することができるので、前記投与量はいかなる方法においても本発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物の望ましい投与量は、患者の状態および体重、疾患の程度、薬物形態、投与経路および期間により異なるが、当業者によって適切に選択可能である。投与は、１日１回または分割して、経口的または非経口的に投与することができる。
【００４９】
また、本発明の前記化学式１の化合物がチアゾール環を含む場合下記反応式１の製造方法によって製造することができる。
［反応式１］
【化６】
2021521260.tif 000007
【００５０】
上記反応式１に示すように、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（化学式２）出発物質とアミノアルカン酸（化学式３）を炭酸カリウムなどの塩基存在下、加熱して結合反応により化学式４の化合物を作成する。さらに、炭酸カリウムなどの塩基存在下、ヨードエチルなどのアルキルハロゲンを処理すれば化学式５の化合物を合成することができる。
【００５１】
この時、得られた化合物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの有機酸または無機酸存在下、ｔ−ブチルなどのカルボン酸の保護基を選択的に除去して化学式６の化合物を得た。次いで、エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）などのカップリング試薬を用いて化学式７の化合物との結合反応により化学式８の化合物を製造した。最後に、酸存在下、アルキルカルボン酸エステルを選択的に加水分解して、目的化合物の化学式１’の化合物を得た。
【００５２】
また、化学式１の化合物中のＲ１およびＲ６が結合した窒素原子と一緒になって置換または非置換の５〜７員の複素環を形成する構造を有する化合物の場合、化学式３−１の化合物のような２級アミノアルカン酸を用いて、中間体の化学式４の製造方法と同様に合成して化学式４−２の化合物に製造することができ、上記の目的化合物の化学式１’の化合物の製造方法と同様の方法を用いて目的化合物を得ることができた。
【００５３】
さらに、本発明に係る化合物がベンゾチアゾール環を有する場合次のような反応式２によって製造することができる。
［反応式２］
【化７】
2021521260.tif 000008
【００５４】
上記反応式２に示すように、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（化学式９）をアミノアルカン酸（化学式１０）と、炭酸カリウムなどの塩基存在下で加熱して結合反応により化学式１１の化合物を作成する。この時、得られた化合物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの有機酸または無機酸の存在下でｔｅｒｔ−ブチルなどのカルボン酸の保護基を選択的に除去して化学式１２の化合物を得た。次いで、エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）などのカップリング試薬を用いて化学式１５の化合物との結合反応により化学式１６の化合物を製造した。最後に、酸存在下、アルキルカルボン酸エステルを選択的に加水分解して、目的化合物（化学式１’’）を得た。
【００５５】
また、ベンゾチアゾール環の窒素で置換または非置換のアルキルを置換基として有するベンゾチアゾリジン化合物の製造のためには、前記中間体の化学式１１の化合物に前記反応式２のヨードエチルなどの置換または非置換のハロゲン化アルキルを加えて炭酸セシウムなどの塩基存在下で加熱して化学式１３の化合物を得ることができ、この時、得られた化合物をトリフルオロカルボン酸などの有機酸または無機酸の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルなどのカルボン酸の保護基を選択的に除去して化学式７の化合物を得た。その後、エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）などのカップリング試薬を用いて化学式１５の化合物との結合反応により化学式１７の化合物を製造した。最後に、酸存在下、アルキルカルボン酸エステルを選択的に加水分解して、目的化合物（化学式１’’’）を得た。
【実施例】
【００５６】
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例および実験例は本発明をより容易に理解するために提供されているに過ぎず、これによって本発明の内容が限定されるものではない。
【００５７】
［製造例１］２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸
【化８】
2021521260.tif 000009
メチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート２０．０ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５０ｍＬと水５０ｍＬに溶かした後、水酸化リチウム一水和物３．７８ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）を常温で添加して１２時間攪拌した。前記反応混合物のテトラヒドロフランが除去されるまで減圧下で濃縮し、残っている水溶液層に１Ｎ塩化水素水溶液をｐＨ２になるまで添加した。前記水溶液に酢酸エチルを添加し、これを抽出して有機層を合わせた。合わせた有機層を再び硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、目的化合物１７．０ｇ（９１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５８】
［製造例２］ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート
【化９】
2021521260.tif 000010
製造例１で得られた化合物２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸４．８６ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール３１ｍＬとジクロロメタン１６ｍＬに溶かした後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート６．４４ｍＬ（２８．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ  ０．２８５ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）、およびピリジン０．７５６ｍＬ（９．３４ｍｍｏｌ）を常温で添加して２４時間攪拌した。前記反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと０．５Ｎ塩化水素水溶液をｐＨ６になるまで添加した後、２回抽出して有機層を合わせた。合わせた有機層を再び０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と塩水で洗浄した。前記合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、目的化合物４．８９ｇ（７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５９】
［実施例１］（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパン酸
【化１０】
2021521260.tif 000011
【００６０】
段階１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化１１】
2021521260.tif 000012
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート２．０ｇ（７．５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶かした後、メチル３−アミノプロパノエート塩化水素塩１．１６ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１．５７ｇ（１１．３６ｍｍｏｌ）を常温で添加して６０℃で１６時間攪拌した。前記反応混合液を室温で冷却させた後、反応混合物に水を注いで反応を止め、酢酸エチルで３回抽出して有機層を合わせた。前記合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮しＭＰＬＣで精製して、黄色固体の目的化合物１．８ｇ（８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
段階２．ｔｅｒｔ−ブチル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化１２】
2021521260.tif 000013
前記段階１で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート１．８ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２５ｍＬに溶かした後、炭酸カリウム１．３０ｇ（９．４３ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル１．１７６ｇ（７．５４ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で５時間攪拌した。前記反応混合液を室温で冷却させた後、反応混合物に水を注いで反応を止め、酢酸エチルで３回抽出して有機層を合わせた。前記合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮しＭＰＬＣで精製して、淡黄色液体の目的化合物１．５ｇ（７６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６２】
段階３．２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボン酸
【化１３】
2021521260.tif 000014
前記段階２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート１．５ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かした後、トリフルオロ酢酸５．０ｍＬ（６５．３ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１時間攪拌した。前記反応混合液を減圧下で濃縮し、精製段階なしで黄色液体の目的化合物１．７ｇ（ｑｕａｎｔ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６３】
段階４．４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化１４】
2021521260.tif 000015
前記段階３で得られた化合物２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボン酸１．７ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）をピリジン７ｍＬに溶かした後、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズイミドアミド塩化水素塩１．３８ｇ（７．２４ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ  ２．２７ｇ（１１．８５ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で３時間攪拌した。前記反応混合液を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、白い固体の目的化合物２．０ｇ（７７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６４】
段階５．３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパン酸
【化１５】
2021521260.tif 000016
前記段階４で得られた化合物４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート１．２ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）に４ｍＬ  ＨＣＬ（４Ｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ）と４ｍＬ  ＨＣｌ（４Ｎ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ）を室温で添加した後、４０℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、前記反応混合液を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、白い固体の目的化合物０．６８ｇ（５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）７．９３−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６５】
［実施例２］１−（５−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１６】
2021521260.tif 000017
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、２Ｈ）、９．１１−８．９８（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６６】
［実施例３］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化１７】
2021521260.tif 000018
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６７】
［実施例４］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化１８】
2021521260.tif 000019
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄ、Ｊ＝３．１，１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６８】
［実施例５］４−グアニジノフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化１９】
2021521260.tif 000020
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６９】
［実施例６］１−（５−（（４−グアニジノフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化２０】
2021521260.tif 000021
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率１２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７０】
［実施例７］１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化２１】
2021521260.tif 000022
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
［実施例８］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化２２】
2021521260.tif 000023
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
［実施例９］３−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）プロパン酸
【化２３】
2021521260.tif 000024
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率１０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．９２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】
［実施例１０］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化２４】
2021521260.tif 000025
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７４】
［実施例１１］４−カルバミミドイルフェニル２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化２５】
2021521260.tif 000026
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
［実施例１２］４−カルバミミドイルフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化２６】
2021521260.tif 000027
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．
７５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７６】
［実施例１３］３−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン酸
【化２７】
2021521260.tif 000028
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．８６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７７】
［実施例１４］３−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパン酸
【化２８】
2021521260.tif 000029
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率１６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３−１．１５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
［実施例１５］４−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）ブタン酸
【化２９】
2021521260.tif 000030
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
［実施例１６］４−カルバミミドイルフェニル２−（３−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化３０】
2021521260.tif 000031
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
［実施例１７］１−（５−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化３１】
2021521260.tif 000032
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．２３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
［実施例１８］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化３２】
2021521260.tif 000033
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
［実施例１９］３−（（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化３３】
2021521260.tif 000034
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８３】
［実施例２０］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化３４】
2021521260.tif 000035
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
［実施例２１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化３５】
2021521260.tif 000036
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
［実施例２２］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化３６】
2021521260.tif 000037
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、９．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
［実施例２３］メチル１−（５−（（４−グアニジノフェニル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【化３７】
2021521260.tif 000038
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８７】
［実施例２４］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化３８】
2021521260.tif 000039
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．７３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
［実施例２５］１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸
【化３９】
2021521260.tif 000040
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
［実施例２６］ジベンジル１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−Ｌ−アスパルテート
【化４０】
2021521260.tif 000041
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１０Ｈ）、５．１１−５．０４（ｍ、４Ｈ）４．６９（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
［実施例２７］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化４１】
2021521260.tif 000042
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．９８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
［実施例２８］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−ベンズアミドピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化４２】
2021521260.tif 000043
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
［実施例２９］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化４３】
2021521260.tif 000044
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
［実施例３０］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化４４】
2021521260.tif 000045
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．９７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
［実施例３１］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化４５】
2021521260.tif 000046
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、１Ｈ、ｒｏｔａｍｅｒ、−ＯＣＨ３）、３．５７（ｓ、２Ｈ、ｒｏｔａｍｅｒ−ＯＣＨ３）、３．３８−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ、ｒｏｔａｍｅｒ−ＣＨ３）、２．９９−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、１Ｈ、ｒｏｔａｍｅｒ−ＣＨ３）、２．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１７０（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
［実施例３２］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化４６】
2021521260.tif 000047
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
［実施例３３］１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）グリシン
【化４７】
2021521260.tif 000048
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
［実施例３４］３−（１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）プロパン酸
【化４８】
2021521260.tif 000049
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．４６−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
［実施例３５］４−（１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）ブタン酸
【化４９】
2021521260.tif 000050
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ、ｒｏｔａｍｅｒ−ＣＨ３）、３．００−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ、ｒｏｔａｍｅｒ−ＣＨ３）、２．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
［実施例３６］３−（１−（５−（（４−カルバミミドイル）フェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化５０】
2021521260.tif 000051
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
［実施例３７］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化５１】
2021521260.tif 000052
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）７．９３−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、２Ｈ）１．６８−１．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
［実施例３８］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化５２】
2021521260.tif 000053
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．２４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ、３Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
［実施例３９］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化５３】
2021521260.tif 000054
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
［実施例４０］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化５４】
2021521260.tif 000055
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１０−８．９６（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
［実施例４１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化５５】
2021521260.tif 000056
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率１６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ、ｒｏｔａｍｅｒ、−ＯＣＨ３）、３．５８（ｓ、２Ｈ、ｒｏｔａｍｅｒ−ＯＣＨ３）、３．３９−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ、ｒｏｔａｍｅｒ−ＣＨ３）、３．０２−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、１Ｈ、ｒｏｔａｍｅｒ−ＣＨ３）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−１７７（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
［実施例４２］１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）グリシン
【化５６】
2021521260.tif 000057
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
［実施例４３］３−（１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）プロパン酸
【化５７】
2021521260.tif 000058
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７０（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
［実施例４４］４−（１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド）ブタン酸
【化５８】
2021521260.tif 000059
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、２Ｈ、ｒｏｔａｍｅｒ−ＣＨ３）、２．９９−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、１Ｈ、ｒｏｔａｍｅｒ−ＣＨ３）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５１（ｍ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
［実施例４５］３−（１−（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化５９】
2021521260.tif 000060
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
［実施例４６］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパノイル）−Ｌ−アスパルテート
【化６０】
2021521260.tif 000061
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
［実施例４７］（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン酸
【化６１】
2021521260.tif 000062
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、２Ｈ）、４．５６−４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
［実施例４８］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（（４−カルバミミドイル）−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパノイル）−Ｄ−グルタメート
【化６２】
2021521260.tif 000063
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
［実施例４９］（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパノイル）−Ｄ−グルタミン酸
【化６３】
2021521260.tif 000064
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
［実施例５０］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化６４】
2021521260.tif 000065
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
［実施例５１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−（（３−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化６５】
2021521260.tif 000066
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１２−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
［実施例５２］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）（エチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化６６】
2021521260.tif 000067
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１０．００（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３−８．５０（ｍ、４Ｈ）、４．６９−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、９Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
［実施例５３］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロピル）（エチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化６７】
2021521260.tif 000068
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
［実施例５４］３−（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパンアミド）安息香酸
【化６８】
2021521260.tif 000069
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
［実施例５５］４−（３−（（５−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパンアミド）安息香酸
【化６９】
2021521260.tif 000070
製造例２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートを実施例１と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
［製造例３］ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化７０】
2021521260.tif 000071
２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸７．０ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール６０ｍＬとテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶かした後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート７．４８ｍＬ（３２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ  ０．６６３ｇ（５．４２ｍｍｏｌ）、およびピリジン６．５８ｍＬ（８１．０ｍｍｏｌ）を常温で添加した後、７０℃で５時間攪拌した。前記反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル、水および１Ｎ塩化水素水溶液をｐＨ６になるまで添加した後、１時間攪拌して析出した固体をろ過した。前記ろ過液の酢酸エチルと水溶液層を抽出して有機層を合わせた。合わせた有機層を再び硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮しＭＰＬＣで精製して、黄色固体の目的化合物３．４ｇ（４０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
［実施例５６］３−（（６−（（４−カルバミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化７１】
2021521260.tif 000072
【０１２１】
段階１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化７２】
2021521260.tif 000073
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート２．５ｇ（７．９６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶かした後、メチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエート塩化水素塩１．３９ｇ（８．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１．６５ｇ（１１．９４ｍｍｏｌ）を常温で添加した後、６０℃で１６時間攪拌した。前記反応混合液を室温で冷却させた後、酢酸エチルおよび塩水で抽出して有機層を合わせた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮しＭＰＬＣで精製して、黄色固体の目的化合物３．０ｇ（７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
段階２．２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
【化７３】
2021521260.tif 000074
段階１で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート２．３ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かした後、トリフルオロ酢酸５ｍＬ（６５．３ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１時間攪拌した。前記反応混合物を減圧下で濃縮し、精製段階なしで、淡黄色液体の目的化合物２．６ｇ（ｑｕａｎｔ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
段階３．４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化７４】
2021521260.tif 000075
段階２で得られた化合物２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１．３ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）をピリジン７ｍＬに溶かした後、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズイミドアミド塩化水素塩０．６５ｇ（３．３９ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ  １．０６ｇ（５．５４ｍｍｏｌ）を添加した後、５０℃で４時間攪拌した。前記反応混合物を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、象牙色固体の目的化合物０．８ｇ（５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
段階４．３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化７５】
2021521260.tif 000076
段階３で得られた化合物４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート０．８ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）に３ｍＬ  ＨＣＬ（４Ｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ）と３ｍＬ  ＨＣｌ（４Ｎ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ）を添加した後、４０℃で３時間攪拌した。前記反応混合物を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、白い固体の目的化合物０．６ｇ（７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．２２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．５７−８．５２（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
［実施例５７］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化７６】
2021521260.tif 000077
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．５８−７．５４（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
［実施例５８］１−（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化７７】
2021521260.tif 000078
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率１０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
［実施例５９］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化７８】
2021521260.tif 000079
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
［実施例６０］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化７９】
2021521260.tif 000080
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
［実施例６１］４−カルバミミドイルフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化８０】
2021521260.tif 000081
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
［実施例６２］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）プロパン酸
【化８１】
2021521260.tif 000082
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
［実施例６３］４−カルバミミドイルフェニル２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化８２】
2021521260.tif 000083
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率１６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−１．８９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
［実施例６４］４−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）ブタン酸
【化８３】
2021521260.tif 000084
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、３Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
［実施例６５］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン酸
【化８４】
2021521260.tif 000085
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
［実施例６６］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパン酸
【化８５】
2021521260.tif 000086
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．９３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
［実施例６７］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化８６】
2021521260.tif 000087
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．５７−８．５０（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
［実施例６８］４−カルバミミドイルフェニル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化８７】
2021521260.tif 000088
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
［実施例６９］４−カルバミミドイルフェニル２−（エチル（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化８８】
2021521260.tif 000089
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率１９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）、１．２２−１．１７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
［実施例７０］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化８９】
2021521260.tif 000090
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）、１．２２−１．１７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
［実施例７１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（４−メトキシ−４−オキソブチル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化９０】
2021521260.tif 000091
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率１８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−１．８９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
［実施例７２］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化９１】
2021521260.tif 000092
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率１６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．２４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
［実施例７３］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化９２】
2021521260.tif 000093
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．５３−８．４８（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
［実施例７４］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化９３】
2021521260.tif 000094
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．２１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．１８（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
［実施例７５］３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化９４】
2021521260.tif 000095
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．２２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．１８（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
［実施例７６］４−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）ブタン酸
【化９５】
2021521260.tif 000096
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．２２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｐ、Ｊ＝７．２、１４．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
［実施例７７］３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）プロパン酸
【化９６】
2021521260.tif 000097
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．２３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
［実施例７８］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化９７】
2021521260.tif 000098
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７０１．６０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
［実施例７９］１−（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化９８】
2021521260.tif 000099
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３［ＭＨ］＋
【０１４８】
［実施例８０］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化９９】
2021521260.tif 000100
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
［実施例８１］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化１００】
2021521260.tif 000101
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
［実施例８２］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（４−ベンゾアミドピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化１０１】
2021521260.tif 000102
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｂｒ、２Ｈ）、９．１４（ｂｒ、２Ｈ）、８．６５（ｄ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、８．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１４（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
［実施例８３］４−カルバミミドイルフェニル２−（４−ベンゾアミドピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化１０２】
2021521260.tif 000103
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ、２Ｈ）、９．０６（ｓ、２Ｈ）、８．６３−８．６３（ｄ、１Ｈ）、８．３６−８．３４（ｓ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−８．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６−７．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．５３−７．５１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｔ、２Ｈ）、４．１５−４．１３（ｄ、３Ｈ）、３．４５−３．３９（ｔ、２Ｈ）、２．００−１．９７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
［実施例８４］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル２−（エチル（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化１０３】
2021521260.tif 000104
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
［実施例８５］３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）プロパン酸
【化１０４】
2021521260.tif 000105
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
［実施例８６］３−（（６−（（４−カルバミミドイルフェノキシ）カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１０５】
2021521260.tif 000106
製造例３で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを実施例５６と同様に反応させて、表題化合物を得た（収率３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．２４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
［実施例８７］４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル（Ｚ）−３−エチル−２（（３−メトキシ−２，２ジメチル−３−オキソプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化１０６】
2021521260.tif 000107
【０１５６】
段階１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−エチル−２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化１０７】
2021521260.tif 000108
実施例５６の段階２で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート４．６７ｇ（１２．８２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２６ｍＬに溶かした後、炭酸セシウム８．３５ｇ（２５．６０ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル１．５５ｍｌ（１９．２３ｍｍｏｌ）を添加した後、９０℃で１６時間攪拌した。前記反応混合液を室温で冷却させた後、酢酸エチルおよび塩水で抽出して有機層を合わせた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮しＭＰＬＣで精製して、淡黄色固体の目的化合物２．１０ｇ（４１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
段階２．（Ｚ）−３−エチル−２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
【化１０８】
2021521260.tif 000109
前記段階１で得られた化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−エチル−２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート２．１０ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶かした後、トリフルオロ酢酸６ｍｌ（７８ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１時間攪拌した。前記反応混合液を減圧下で濃縮し、精製段階なしで、黄色液体の目的化合物１．８０ｇ（ｑｕａｎｔ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
段階３．４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル（Ｚ）−３−エチル−２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化１０９】
2021521260.tif 000110
前記段階２で得られた化合物（Ｚ）−３−エチル−２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸１．８０ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）をピリジン１８ｍＬに溶かした後、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズイミドアミド塩化水素塩１．１２ｇ（５．８９ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ  １．８５ｇ（９．６４ｍｍｏｌ）を添加した後、５０℃で１６時間攪拌した。前記反応混合液を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製して、白い固体の目的化合物を得た。反応後に残った出発物質を回収して前記反応過程を繰り返し、総収率１．２８ｇ（５１％）で目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、２Ｈ  Ｊ＝８．５６Ｈｚ）、７．９４（ｄ、２Ｈ  Ｊ＝１０．１６Ｈｚ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ  Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、４．０６−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）１．１２−１．１７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
［実施例８８］（Ｚ）−３−（（６−（（４−カルバミミドイル−２−フルオロフェノキシ）カルボニル）−３−エチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−イルリジン）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１１０】
2021521260.tif 000111
前記実施例８７の段階３で得られた化合物４−カルバミミドイル−２−フルオロフェニル（Ｚ）−３−エチル−２−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート１．２８４ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）に４ｍＬ  ＨＣＬ（４Ｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ）と４ｍＬ  ＨＣｌ（４Ｎ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ）を添加した後、室温で４時間、その後７０°Ｃで１時間攪拌した。前記反応混合液を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製して、白い固体の目的化合物０．６６ｇ（５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ  ｓａｌｔ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、２Ｈ  Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．９３（ｄ、２Ｈ  Ｊ＝１０．１２Ｈｚ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ  Ｊ＝８．６８Ｈｚ）、４．０８−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）１．１８−１．１５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
［実験例］本発明に係る化合物のエンテロペプチダーゼ阻害活性確認
本発明に係る化合物のエンテロペプチダーゼ阻害活性を測定するために次のような試験を行った。
【０１６１】
活性測定方法（Ｅｎｔｅｒｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）
精製して得られたＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｎｔｅｒｏｐｅｐｔｉｄａｓｅと基質のＡｃｅｔｙｌ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−ＡＦＣ（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ）を利用して、合成されたエンテロペプチダーゼ（Ｅｎｔｅｒｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害剤の阻害活性を測定した。
【０１６２】
９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ社製）に緩衝溶液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．５）に希釈した７．２ｎｇ／ｍＬのエンテロペプチダーゼ（Ｅｎｔｅｒｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、３０μＭ  Ａｃｅｔｙｌ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−ＡＦＣ、様々な濃度のエンテロペプチダーゼ（Ｅｎｔｅｒｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害剤（１％ＤＭＳＯ濃度）を最終体積が１００μＬとなるように分注した後、３０°Ｃで酵素反応を１時間進行させた。この時、陽性対照群ウェルには化合物の代わりに１％ＤＭＳＯ、基質、エンテロペプチダーゼ（Ｅｎｔｅｒｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）を、陰性対照群ウェルには１％ＤＭＳＯ、基質を分注した。酵素反応は、蛍光分光器で励起（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）波長３８０ｎｍ、放出（ｅｍｉｓｓｉｏｎ）波長５００ｎｍを利用して反応開始後２０分から６０分の間における蛍光の増加速度（ｍｉｌｌｉ−ｕｎｉｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｎ）を測定した。
【０１６３】
各濃度別に希釈した阻害剤によって減少する蛍光測定値は陽性対照群（１００％の反応度）と陰性対照群（０％の反応度）に対する相対的な％値に換算して、ＩＣ５０値の計算で使用された。ＩＣ５０は、酵素活性を５０％阻害した阻害剤の濃度でＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて計算した。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ  ｅｑｕａｔｉｏｎを用いてＩＣ５０値から計算された。
【表１】
2021521260.tif 000112
【０１６４】
【表２】
2021521260.tif 000113
【０１６５】
上記表１および表２から分かるように、本発明に係る化合物は、ＴＭＰＲＳＳ１５阻害活性を示すことが確認された。
【０１６６】
このように本発明の化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性を示すことが確認された。したがって、エンテロペプチダーゼ阻害活性を有する本発明の化合物は、脂肪便などの副作用が少なく、かつタンパク質、脂質および糖質の消化能力を低下させ、肥満または糖尿病、高脂血症などの多様な代謝性疾患の治療または予防剤として有効であることを確認することができた。
【国際調査報告】
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