(57)【要約】  本発明はガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法を提供する。当該加水分解方法は、触媒を用いてｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解するステップを含み、前記触媒の調製方法は、ジルコニアと塩化チタンを、硫酸と水の存在下、固体が溶解するまで６０℃〜９０℃で反応させ、シリカを加えて１〜５ｈ反応させ、固体を濾取して洗浄した後に焼成するステップを含む。当該加水分解方法には酸などの除去しにくい他の物質が取り扱われていなく、加水分解の効率が高く、得られる生成物の純度が高い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒を用いてｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解するステップを含み、
前記触媒の調製方法は、ジルコニアと塩化チタンを、硫酸と水の存在下、固体が溶解するまで６０℃〜９０℃で反応させ、シリカを加えて１〜５ｈ反応させ、固体を濾取して洗浄した後に焼成するステップを含む
ことを特徴とするガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法。
【請求項２】
前記ジルコニアと塩化チタンのモル比は１：（０．１〜１）であり、１：（０．４〜０．５）であることが好ましいことを特徴とする請求項１に記載の加水分解方法。
【請求項３】
前記硫酸と水の体積比は（０．５〜３）：１０であり、（１〜１．５）：１０であることが好ましいことを特徴とする請求項１又は２に記載の加水分解方法。
【請求項４】
前記ジルコニアとシリカの質量体積比は１：（１０〜２０）であり、１：（１２〜１５）であることが好ましいことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の加水分解方法。
【請求項５】
前記焼成の温度は５００℃〜７００℃であり、５５０℃〜６００℃であることが好ましいことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の加水分解方法。
【請求項６】
前記ｔｅｒｔ−ブチルエステルは（ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−（（２−（（２−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−３−（４−エトキシフェニル）プロピル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）アザ）ジアセテートまたは一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかで表される構造を有するものであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の加水分解方法。
2021527621.tif 000010
【請求項７】
前記ｔｅｒｔ−ブチルエステルと前記触媒の質量比は１：（１〜１０００）であり、１：（５０〜１００）であることが好ましいことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の加水分解方法。
【請求項８】
前記加水分解の温度は７０℃〜９０℃であり、時間は８〜２４ｈであり、好ましくは、前記加水分解の温度は８５℃〜９０℃であり、時間は１２〜１５ｈであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の加水分解方法。
【請求項９】
触媒の調製方法は、ジルコニアと塩化チタンを、硫酸と水の存在下、固体が溶解するまで６０℃〜９０℃で反応させ、シリカを加えて１〜５ｈ反応させ、固体を濾取して洗浄した後に焼成するステップを含むことを特徴とするガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解用触媒。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１９年０１月２８日に出願された、中国特許出願２０１９１００７８７５６．０に基づく優先権を主張し、その全内容を参照により本出願に援用する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、画像診断に用いられる造影剤の技術分野に関するものであり、具体的には、ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
核磁気共鳴画像法（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ、ＮＭＲと略称される。）は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）とも呼ばれ、非侵襲的で、解剖学的画像の解像度が高く、生体に毒性も損傷も与えないといったメリットがあるため、既に臨床医学診断における通常の診断技術となっている。核磁気共鳴画像法では、人体内の水素原子核が外部磁場の条件でエネルギーの高い状態からエネルギーの低い状態に緩和することにより画像が生じる。画像の品質は人体内の水素原子核の密度と分布状況によって影響され、明晰な磁気共鳴画像法による解剖学的画像が得られないことが多く、疾患や損傷を正確に判断することが困難である。造影剤は、その周囲にある水素原子核の緩和時間を変え、検査する標的部位と周囲の背景組織とのコントラストを向上させ、ＮＭＲＩの感度と精度を改善することができる。
【０００４】
今まで、臨床で最も広く使用されているのは、ガドリニウムを中心とする錯体系標的磁気共鳴技術である。ガドリニウム（Ｇｄ）は、外層に七つの不対電子を持つため、強力な常磁性イオンである。結合状態ではないガドリニウムイオンは毒性を有するが、毒性のない有機キレート剤と錯体を形成した後、常磁性作用に顕著な影響を与えることがなく、ガドリニウムの毒性作用をほとんど解消することができる。静脈内注射が可能であるガドリニウムのさまざまなキレート剤、例えば、ガドブトロールまたはガドテリドールは、既に磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）技術の不可欠な一部となっている。
【０００５】
先行技術では、ガドリニウムのキレート剤の調製方法が複数提供されているが、それらの調製方法では、窒素原子を含むエステルを酸に変換するステップが取り込まれ、当該ステップにおいて、酸でエステルを酸に変換するとともに、樹脂で目的生成物と不純物とを分離するのが一般的である。当該ステップにより、大規模生産の場合、生産プロセス全体として、コストが高く、収率が低く、目的生成物の純度が悪い。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、第１、触媒を用いてｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解するステップを含み、前記触媒の調製方法は、ジルコニアと塩化チタンを、硫酸と水の存在下、固体が溶解するまで６０℃〜９０℃で反応させ、シリカを加えて１〜５ｈ反応させ、固体を濾取して洗浄した後に焼成するステップを含む、ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明の好ましい一実施形態では、前記ジルコニアと塩化チタンのモル比は１：（０．１〜１）であり、１：（０．４〜０．５）であることが好ましい。
【０００８】
本発明の好ましい一実施形態では、前記硫酸と水の体積比は（０．５〜３）：１０であり、（１〜１．５）：１０であることが好ましい。
【０００９】
本発明の好ましい一実施形態では、前記ジルコニアとシリカのモル比は１：（１０〜２０）であり、１：（１２〜１５）であることが好ましい。
【００１０】
本発明の好ましい一実施形態では、前記焼成の温度は５００℃〜７００℃であり、５５０℃〜６００℃であることが好ましい。
【００１１】
本発明の好ましい一実施形態では、前記ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、（ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−（（２−（（２−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−３−（４−エトキシフェニル）プロピル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）アザ）ジアセテートまたは一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかで表される構造を有するものである。
2021527621.tif 000002
【００１２】
本発明の好ましい一実施形態では、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステルと前記触媒の質量比は１：（１〜１０００）であり、１：（５０〜１００）であることが好ましく、１：１００であることがさらに好ましい。
【００１３】
本発明の好ましい一実施形態では、加水分解の温度は７０℃〜９０℃であり、時間は８〜２４ｈである。さらに好ましくは、前記加水分解の温度は８５℃〜９０℃であり、時間は１２〜１５ｈである。
【００１４】
上記の加水分解反応において、水の添加量と前記ｔｅｒｔ−ブチルエステルの重量比は２０：１〜２０：５である。
【００１５】
本発明の好ましい一実施形態では、好ましくは、加水分解は、具体的に、上記のガドリニウム系イオン性造影剤の中間体と水を混合させ、上記の触媒を加え、７０℃〜９０℃で８〜２４ｈ反応させることを含んでもよい。
【００１６】
加水分解において、加水分解の反応終了後の反応液を濾過し、水で洗浄して濃縮した後に、エタノールおよび／またはアセトンで再結晶することをさらに含んでもよい。
【００１７】
本発明の他の目的は、ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解用触媒を提供することにある。当該触媒の調製方法は、ジルコニアと塩化チタンを、硫酸と水の存在下、固体が溶解するまで６０℃〜９０℃で反応させ、シリカを加えて１〜５ｈ反応させ、固体を濾取して洗浄した後に焼成するステップを含む。他の条件の最適化は、上記の関連内容で述べた通りであり、ここでは贅言しない。
【００１８】
本発明の加水分解方法には、酸などの除去しにくい他の物質が取り扱われていなく、加水分解の効率が高く、得られる生成物の純度が高く（純度は９８％を超え、収率は８８％を超え、より好ましくは、純度は９９％を超え、収率は９０％を超える。）、ガドリニウム系造影剤の調製過程における生産コストを大幅に低減させ、調製過程で生じた排ガス、排水及び残渣を効率的に低減することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、実施例を結合しながら本発明の具体的な実施形態についてさらに詳細に説明する。以下の実施例は、本発明を説明するために記載されたものであり、本発明の範囲を限定するために記載されたものではない。
【００２０】
実施例で使用される技術手段は、特に断りのない限り、当業者が熟知する通常の手段であり、使用される原料はいずれも市販品である。
【００２１】
実施例１
本実施例は、ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法を提供し、反応式は下記の通りである。
2021527621.tif 000003
【００２２】
本実施例で提供される加水分解方法は下記のステップを含む：
式（ＩＩＩ）で表される化合物を、蒸留水が２００ｍＬ入った５００ｍＬの反応フラスコに加え、撹拌しながら触媒を加え（式（ＩＩＩ）で表される化合物と触媒の質量比は１：１００である。）、９０℃で１２時間反応させ、濾過し、少量の水で洗浄し、乾固するまで減圧濃縮し、９５％エタノールで再結晶させ、テリドール（ｔｅｒｉｄｏｌ）として白色固体１７ｇが得られた。
【００２３】
そのうち、触媒の調製方法は下記の通りである：ＺｒＯ２５ｇ、ＴｉＣｌ４３ｇを蒸留水１００ｍＬに加え、硫酸１０ｍＬを加え、固体が完全に溶解するまで８０℃程度で加熱し、ＳｉＯ２６０ｍｌを加えて２時間吸着させ、濾過し、水で二回洗浄し、１０％ＮａＯＨ５０ｍｌで二回洗浄し、中性になるまで蒸留水で洗浄し、５５０℃で焼成して触媒が得られた。
【００２４】
本実施例で得られたテリドールの純度は９９．８％であり、収率は９６％であった。本実施例で得られた製品の元素分析結果は、Ｃ：５０．３７％、Ｎ：１３．８０％、Ｈ：８．０９％であり、Ｃ１７Ｈ３２Ｎ４Ｏ７の理論値は、Ｃ：５０．４４％、Ｎ：１３．８５％、Ｈ：８．０１％である。そのうち、本実施例で得られた製品の赤外吸収スペクトルと１Ｈ ＮＭＲ スペクトルは、いずれも得られた物質がテリドールであることを示した。
【００２５】
実施例２
本実施例は、ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法を提供し、反応式は下記の通りである。
2021527621.tif 000004
【００２６】
ｔｅｒｔ−ブチルエステルが式（ＩＩ）で表される化合物であり、再結晶に用いられる溶剤がエタノール／アセトン（６：４）であったこと以外、実施例１におけるステップと同じであった。当該実施例ではブトロール２１ｇが得られた。
【００２７】
本実施例で得られたブトロールの純度は９９．７％であり、収率は９５％であった。本実施例で得られた製品の元素分析結果は、Ｃ：４７．８２％、Ｎ：１２．３２％、Ｈ：７．６４％であり、Ｃ１８Ｈ３４Ｎ４Ｏ９の理論値は、Ｃ：４７．９７％、Ｎ１２．４３％、Ｈ：７．６２％である。そのうち、本実施例で得られた製品の赤外吸収スペクトルと°１Ｈ ＮＭＲ スペクトルは、いずれも得られた物質がブトロールであることを示した。
【００２８】
実施例３
本実施例は、ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法を提供し、反応式は下記の通りである。
2021527621.tif 000005
【００２９】
ｔｅｒｔ−ブチルエステルが式（Ｉ）で表される化合物であったこと以外、実施例１におけるステップと同じであった。
【００３０】
本実施例で得られた生成物の純度は９９％であり、収率は９６％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１（ｔ（７Ｈｚ）、２．４７（ｄｄ（１４．７Ｈｚ），１Ｈ）、２．７８−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ，３Ｈ）、３．２０−３．５０（ｍ，９Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｑ（７Ｈｚ），２Ｈ）、６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、８−１２（ｍ，５Ｈ）。
【００３１】
実施例４
本実施例は、ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法を提供し、反応式は下記の通りである。
2021527621.tif 000006
【００３２】
本実施例で提供される加水分解方法は下記のステップを含む：
式（ＩＩＩ）で表される化合物を、蒸留水が２００ｍＬ入った５００ｍＬの反応フラスコに加え、撹拌しながら触媒を加え（式（ＩＩＩ）で表される化合物と触媒の質量比は１：１である。）、７０℃で２４時間反応させ、濾過し、少量の水で洗浄し、乾固するまで減圧濃縮し、９５％エタノールで再結晶させ、白色固体が得られた。そのうち、使用された触媒は、実施例１における触媒と同じものであった。本実施例で得られたテリドールの元素分析結果、赤外吸収スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは実施例１のと同じであった。本実施例で得られたテリドールの純度は９９％であり、収率は９０％であった。
【００３３】
実施例５
本実施例は、ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法を提供し、反応式は下記の通りである。
2021527621.tif 000007
【００３４】
本実施例で提供される加水分解方法は下記のステップを含む：
式（ＩＩＩ）で表される化合物を、蒸留水が２００ｍＬ入った５００ｍＬの反応フラスコに加え、撹拌しながら触媒を加え（式（ＩＩＩ）で表される化合物と触媒の質量比は１：５０である。）、９０℃で１５時間反応させ、濾過し、少量の水で洗浄し、乾固するまで減圧濃縮し、９５％エタノールで再結晶させ、白色固体が得られた。そのうち、使用された触媒は、実施例１における触媒と同じものであった。本実施例で得られたテリドールの元素分析結果、赤外吸収スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは実施例１のと同じであった。本実施例で得られたテリドールの純度は９９．５％であり、収率は９２％であった。
【００３５】
実施例６
本実施例は、ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法を提供し、反応式は下記の通りである。
2021527621.tif 000008
【００３６】
ｔｅｒｔ−ブチルエステルが式（ＩＩ）で表される化合物であり、再結晶に用いられる溶剤がエタノール／アセトン（６：４）であったこと以外、実施例５におけるステップと同じであった。本実施例で得られたブトロールの純度は９９．５％であり、収率は９３％であった。本実施例で得られた生成物の元素分析結果、赤外吸収スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは実施例２のと同じであった。
【００３７】
実施例７
本実施例は、ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法を提供し、反応式は下記の通りである。
2021527621.tif 000009
【００３８】
ｔｅｒｔ−ブチルエステルが式（Ｉ）で表される化合物であったこと以外、実施例５におけるステップと同じであった。本実施例で得られた生成物の純度は９９％であり、収率は９０％であった。本実施例で得られた生成物の元素分析結果、赤外吸収スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは実施例３のと同じであった。
【００３９】
実施例８
本実施例は、ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法を提供する。本実施例において、下記のような触媒の調製方法が使用されたこと以外、実施例１におけるステップと同じであった。当該触媒の調製方法において、ＺｒＯ２５ｇ、ＴｉＣｌ４０．７６ｇを、蒸留水１００ｍＬに加え、硫酸５ｍＬを加え、固体が完全に溶解するまで８０℃程度で加熱し、ＳｉＯ２５０ｍｌを加えて２時間吸着させ、濾過し、水で二回洗浄し、１０％ＮａＯＨ５０ｍｌで二回洗浄し、中性になるまで蒸留水で洗浄し、５００℃で焼成して触媒が得られた。
【００４０】
本実施例で得られたテリドールの元素分析結果、赤外吸収スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは実施例１のと同じであった。本実施例で得られたテリドールの純度は９９％であり、収率は８８％であった。
【００４１】
実施例９
本実施例は、ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法を提供する。本実施例において、下記のような触媒の調製方法が使用されたこと以外、実施例１におけるステップと同じであった。当該触媒の調製方法において、ＺｒＯ２５ｇ、ＴｉＣｌ４７．５９ｇを、蒸留水１００ｍＬに加え、硫酸３０ｍＬを加え、固体が完全に溶解するまで８０℃程度で加熱し、ＳｉＯ２１００ｍｌを加えて２時間吸着させ、濾過し、水で二回洗浄し、１０％ＮａＯＨ５０ｍｌで二回洗浄し、中性になるまで蒸留水で洗浄し、７００℃で焼成して触媒が得られた。
【００４２】
本実施例で得られたテリドールの元素分析結果、赤外吸収スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは実施例１のと同じであった。本実施例で得られたテリドールの純度は９８．５％であり、収率は９０％であった。
【００４３】
最後に、本発明の方法は好ましい実施案にすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。本発明の技術的思想および趣旨の範疇内のいかなる修正、同等な置き換え、改善などは、いずれも本発明の保護範囲に包含される。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明は、触媒を用いてｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解するステップを含み、前記触媒の調製方法は、ジルコニアと塩化チタンを、硫酸と水の存在下、固体が溶解するまで６０℃〜９０℃で反応させ、シリカを加えて１〜５ｈ反応させ、固体を濾取して洗浄した後に焼成するステップを含む、ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法を提供する。本発明が提供する加水分解方法は、工業上、大規模生産することができ、従来の方法が小規模生産のみに適用され、純度が不十分で、加水分解の效率が低いといった欠点を補う。
【手続補正書】
【提出日】令和2年12月21日(2020.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒を用いてｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解するステップを含み、
前記触媒の調製方法は、ジルコニアと塩化チタンを、硫酸と水の存在下、固体が溶解するまで６０℃〜９０℃で反応させ、シリカを加えて１〜５ｈ反応させ、固体を濾取して洗浄した後に焼成するステップを含む
ことを特徴とするガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解方法。
【請求項２】
前記ジルコニアと塩化チタンのモル比は１：（０．１〜１）であることを特徴とする請求項１に記載の加水分解方法。
【請求項３】
前記硫酸と水の体積比は（０．５〜３）：１０であることを特徴とする請求項１又は２に記載の加水分解方法。
【請求項４】
前記ジルコニアとシリカの質量体積比は１：（１０〜２０）であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の加水分解方法。
【請求項５】
前記焼成の温度は５００℃〜７００℃であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の加水分解方法。
【請求項６】
前記ｔｅｒｔ−ブチルエステルは一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかで表される構造を有するものであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の加水分解方法。
2021527621.tif 000011
【請求項７】
前記ｔｅｒｔ−ブチルエステルと前記触媒の質量比は１：（１〜１０００）であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の加水分解方法。
【請求項８】
前記加水分解の温度は７０℃〜９０℃であり、時間は８〜２４ｈであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の加水分解方法。
【請求項９】
触媒の調製方法は、ジルコニアと塩化チタンを、硫酸と水の存在下、固体が溶解するまで６０℃〜９０℃で反応させ、シリカを加えて１〜５ｈ反応させ、固体を濾取して洗浄した後に焼成するステップを含むことを特徴とするガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解用触媒。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の好ましい一実施形態では、好ましくは、加水分解は、具体的に、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステルと水を混合させ、上記の触媒を加え、７０℃〜９０℃で８〜２４ｈ反応させることを含んでもよい。
【国際調査報告】
2021527621.tif 000012
2021527621.tif 000013
2021527621.tif 000014
2021527621.tif 000015