(57)【要約】  本発明は、式Iによる化合物を開示する:【化１】2021527106.tif 000435(式中、R1、R2a、X、Y、及びZは、本明細書で定義される通りである)。本発明は、化合物、その製造のための方法、それを含む医薬組成物、及びそれを用いる治療の方法に関し、これらは、該本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のためのものである。【選択図】なし
2021527106.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iによる化合物:
【化１】
2021527106.tif 000432
(式中、
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCR2bであり;
Zは、
− -NHR3a、
− N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個以上の独立に選択されるR15基で任意に置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
− -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R1は、
− 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4〜8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R2a及びR2bは、
− ハロ、
− C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
− -NR6aR6b
から独立に選択され;
R3aは、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
であり;
R3bは、H、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル及びC1-6アルキルから選択され;
各R4は独立に、
− ハロ、
− -OH、
− -CN、
− フェニル、
− -C(=O)OH、
− -O-C(=O)-C1-4アルキル、
− -O-S(=O)2-C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択される
o -OH、
o C1-4アルコキシ、
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
o -NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)
で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
− -NR11aR11b、
− -C(=O)-C1-4アルコキシ、及び
− -C(=O)-NR12aR12b
から選択され;
− 各R5は、
− ハロ、
− -CN、及び
− -NR13aR13b
から選択され;
各R6a及びR6bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R10は、
− -OH、
− フェニル、
− =NH、
− ハロ、
− オキソ、
− -CN、
− -C(=O)H、
− -C(=O)NH2、
− -C(=O)OH、
− -NR14aR14b、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルキル、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
− -C(=O)-C1-6アルコキシ
から選択され;
各R11a、R11bは独立に、
− H、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;
各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a、及びR13bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R14a及びR14bは独立に、H、C1-4アルキル、及び-S(=O)2-C1-4アルキルから選択され;かつ
各R15は独立に、-OH、-CN、及び1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルから選択される)。
【請求項２】
Zが、
− -NHR3a、又は
− -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R1が、
− 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R3aが、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
− C3-7シクロアルキル
であり;
各R4が独立に、
− ハロ、
− -OH、
− -CN、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
− -NR11aR11b、及び
− -C(=O)-NR12aR12b
から選択され;
各R10が、
− ハロ、
− オキソ、
− -CN、
− -C(=O)H、
− -NR14aR14b、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルキル、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
− -C(=O)-C1-6アルコキシ
から選択され;
各R11a、R11bが独立に、
− H、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;かつ
各R14a、及びR14bが独立に、H及びC1-4アルキルから選択される、
請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
Xが、CHである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
Yが、CR2bであり、かつR2bが、C1-4アルコキシである、請求項1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
R2aが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された-O-CH3である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
Zが、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
前記化合物が、式IIIa〜IIIc:
【化２】
2021527106.tif 000433
のいずれか1つによるものである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
R1が、1個のR4基でそれぞれが置換された、-CH3又は-CH2CH3である、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
前記化合物が、式IVa〜式IVf:
【化３】
2021527106.tif 000434
のいずれか1つによるものである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
R4が、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、又は-N(CH3)-CH2CHF2である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
R4が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
R4が、モルホリニルである、請求項1〜9及び11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
R4が、ジオキサニルである、請求項1〜9及び11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１４】
医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬における使用のための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項14記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、化合物、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための使用及び方法に関する。特に、本発明の化合物は、塩誘導性キナーゼ(「SIK」キナーゼ)を阻害し得る。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
プロテインキナーゼは、多様な細胞のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連した酵素の大ファミリーに属する。特に、これらは、例えば、増殖、代謝、及びアポトーシスを含む細胞機能における鍵となるレギュレーターであることが示されている。その結果、制御されないシグナル伝達に繋がるタンパク質リン酸化の制御の欠陥は、例えば、炎症、アレルギー、がん、自己免疫疾患、CNS障害、及び血管新生を含む多くの疾患に関与している。
【０００３】
【０００４】
健康な個体においては、炎症は、自己限定的であり、消散は、負のフィードバックループの一部として産生される「抑制性」又は「調節性」細胞によって産生される抗炎症性メディエーター及びサイトカイン、例えば、インターロイキン-10(IL-10)の放出によって制御される。
【０００５】
実際に、体内での炎症の正常なプロセスにおいては、初めの炎症促進性反応に続いて、損傷が回復した後に炎症を止める消散促進性反応が生じ、IL-10及びTGF-βなどの抗炎症サイトカインのレベルの増加と合わせてTNFα及びIL-12などの炎症促進性サイトカインの減少をもたらし、その結果、いわゆる免疫寛容誘発環境が生じる。
【０００６】
アデノシンモノリン酸活性化プロテインキナーゼ(AMPK)は、プロテインキナーゼファミリーに属しており、これは、体内で広く発現されており、特に、細胞のエネルギーホメオスタシスに関与しているセリン/スレオニンキナーゼのファミリーである塩誘導性キナーゼ(SIK)を含む。3種のSIKアイソフォームが確認されており、SIK1(SNFI様キナーゼ(SNF1LK)又は心筋Snfl様キナーゼ(MSK)とも称される)、SIK2(SNF1LK2又はKIAA0781)、及びSIK3(KIAA0999)(Katohらの文献、2004年)と名付けられている。
【０００７】
SIKは、異なる細胞型においていくつかの役割を果たしている。SIKは、CREB反応性転写共活性化因子(CRTC)タンパク質、及びヒストンデアセチラーゼ(HDAC)タンパク質を含むいくつかの基質をリン酸化し、それによって、いくつかの異なる遺伝子の転写を調節することが分かっている。CRTCシグナル伝達の役割の一つは、マクロファージの表現型の制御、特に、炎症促進性サイトカインIL-12分泌の低下及び同時の消散促進性サイトカインIL-10分泌の増加によって測定される、CRTC3のリン酸化によるマクロファージの極性化に関する(Clarkらの文献、2012;Ozanneらの文献、2015)。
【０００８】
近年、肥満マウスにおいて、SIK1が、骨格筋感受性に関与することが示されており、SIK1は、II型糖尿病(Nixonらの文献、2016)、及び糖尿病性腎症(Yuらの文献、2013)を予防するための興味深い標的であり得る。
【０００９】
SIK1によるALK5の調節(Yuらの文献、2013)及び原発性硬化性胆管炎のリスク遺伝子座としてのSIK2遺伝子の特定(Liuらの文献、2013)は、線維性疾患におけるSIKタンパク質の役割を示唆する。
【００１０】
近年、SIK2及びSIK3が、高レベルの抗炎症サイトカイン、特に、インターロイキン-10(IL-10)及び非常に低いレベルの炎症促進性サイトカイン、例えば、TNFαの分泌を通じて炎症において役割を果たすことが確認されている(Darlingの文献、2017)。
【００１１】
近年、Tヘルパー(Th)1細胞分化におけるSIK2の役割が、IFNγ及びIL-12シグナル伝達の調節を通じて説明され、これは、SIK2が、炎症性疾患の興味深い標的となり得ることを示唆している(Yaoらの文献、2013)。
【００１２】
近年、PTHのような小分子SIK阻害剤が、HDAC4/5及びCRTC2の低減したリン酸化及び増加した核移行を引き起こすことも示されている。小分子SIK阻害剤YKL-05-099での処理は、マウスにおいて骨形成及び骨質量を増加させ(Weinらの文献、2016)、骨代謝回転疾患の治療におけるSIK阻害の妥当性が確認された。
【００１３】
さらに、酸素-グルコース遮断後のSIK2の阻害がニューロンの生存を強化し(Sasakiらの文献、2011)又は黒色腫細胞におけるメラニン形成を促進する(Kumagaiらの文献、2011)ことが示された。これに関連して、治療方針は、ストレス細胞応答、例えば、虚血の間及び組織の再灌流後におけるもの、心リモデリングの慢性期におけるもの、糖尿病及び神経変性状態におけるものなどを調節する必要があるために、複数種のストレス後の、SIKタンパク質の迅速な活性化又は分解が、これらを、炎症性疾患、心疾患、又は代謝性疾患、及び神経変性障害における興味深い標的としている。また、SIK阻害は、美容術又はメラニン形成を誘導する色素沈着関連疾患でも応用され得る。
【００１４】
SIK1によるALK5の調節(Yuらの文献、2013)及び原発性硬化性胆管炎のリスク遺伝子座としてのSIK2遺伝子の特定(Liuらの文献、2013)は、線維性疾患におけるSIKタンパク質の役割を示唆する。
【００１５】
細胞エネルギーホメオスタシスにおける重要な機能のほかに、SIKタンパク質は、細胞周期の調節にも関与している。SIK2のより高い発現は、高悪性度漿液性卵巣がんの患者での低い生存率と顕著に相関した(Ashour Ahmedらの文献、2010)。さらに、SIK3の発現は、卵巣がんにおいて、特に、漿液性のサブタイプ及びその後のステージにおいて上昇していた(Charoenfuprasertらの文献、2011)。従って、SIK阻害は、がんの治療において有用であり得る。
この20年間での、抗TNFαのような、炎症促進性サイトカインを標的とする抗体に基づく、自己免疫性障害に罹患している患者の治療の大きな進歩にもかかわらず、かなりの割合の患者が、これらの療法に反応しないか、又は日和見感染症などの重篤な有害事象を経験している。従って、大きな満たされていない医学的必要性が、これらの疾患の治療のために依然として存在しており、上で言及された疾患の予防及び/又は治療のための新たな薬剤が必要とされている。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
(図面の簡単な説明)
【図１】図1は、実施例4.2に関連し、ビヒクル(塗りつぶされたひし形)、エンブレル(登録商標)(塗りつぶされた正方形)、10mg/kg、1日2回で投与された化合物88(十字形)、30mg/kg、1日2回で投与された化合物88(三角形)、及び60mg/kg、1日2回で投与された化合物88(アステリスク)についての、CIAマウスモデルにおける臨床スコアの推移を示す。
【発明の概要】
【００１７】
(発明の概要)
本発明は、新規化合物の特定、およびそれらの、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用に基づくものである。特に、本発明の化合物は、SIK阻害剤、より特定的には、SIK1、SIK2、及び/又はSIK3阻害剤であり得る。本発明はまた、これら化合物の製造のための方法、これら化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
【００１８】
従って、本発明の第1の態様において、式Iを有する本発明の化合物が提供される:
【化１】
2021527106.tif 000003
(式中、
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCR2bであり;
Zは、
− -NHR3a、
− N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個以上の独立に選択されるR15基で任意に置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
− -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R1は、
− 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4〜8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R2a及びR2bは、
− ハロ、
− C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
− -NR6aR6b
から独立に選択され;
R3aは、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
であり;
R3bは、H、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル及びC1-6アルキルから選択され;
各R4は独立に、
− ハロ、
− -OH、
− -CN、
− フェニル、
− -C(=O)OH、
− -O-C(=O)-C1-4アルキル、
− -O-S(=O)2-C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択される
o -OH、
o C1-4アルコキシ、
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
o -NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)
で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル
− -NR11aR11b、
− -C(=O)-C1-4アルコキシ、及び
− -C(=O)-NR12aR12b
から選択され;
各R5は、
− ハロ、
− -CN、及び
− -NR13aR13b
から選択され;
各R6a及びR6bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R10は、
− -OH、
− フェニル、
− =NH、
− ハロ、
− オキソ、
− -CN、
− -C(=O)H、
− -C(=O)NH2、
− -C(=O)OH、
− -NR14aR14b、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルキル、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
− -C(=O)-C1-6アルコキシ
から選択され;
各R11a、R11bは独立に、
− H、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;
各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a、及びR13bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R14a及びR14bは独立に、H、C1-4アルキル、及び-S(=O)2-C1-4アルキルから選択され;かつ
各R15は独立に、-OH、-CN、及び1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルから選択される)。
【００１９】
特定の態様において、本発明の化合物は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のために提供される。
【００２０】
更に、予想外に、本発明の化合物が、SIK、特に、SIK1、SIK2、及び/又はSIK3、より特定的には、SIK2及び/又はSIK3に対する効力を示すことも示されており、このことは、免疫寛容誘発療法(すなわち、IL-10及びTGF-βなどの抗炎症サイトカインのレベルの増加と合わせた、TNFα及びIL-12などの炎症促進性サイトカインの減少)をもたらし得る。
【００２１】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせた使用に適したさらなる治療活性成分をさらに含み得る。より特定の態様において、該さらなる治療活性成分は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の治療のための薬剤である。
【００２２】
さらに、本明細書で開示される医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製時及び使用時に医薬として許容し得るものである。
【００２３】
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に列挙されるもの、特に、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患から選択される疾病に罹患している哺乳動物、特に、ヒトを治療する方法であって、本明細書に記載されるように有効量の本発明の医薬組成物又は化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００２４】
本発明はまた、医薬における使用のための、本発明の化合物、及び適当な医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のためのものである。
【００２５】
追加の態様において、本発明は、本明細書において以下に開示される代表的な合成プロトコール及び経路を用いて、本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
【００２６】
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考察から、当業者には明らかになるであろう。
【００２７】
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、かつ本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
【００２９】
化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を包含し得る本発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、特記されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分はいずれも、種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義が、そのような置換部分を以下に示されるようなその範囲内に含むように意図されていることも理解されるべきである。特記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるように定義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。
【００３０】
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、当該冠詞の文法上の対象の、1つ又は1つを超える(すなわち、少なくとも1つ)を指すように使用され得る。例として、「類似物(an analogue)」は、1つの類似物又は1つを超える類似物を意味する。
【００３１】
「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、1〜6個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を有する。分岐鎖は、メチル、エチル、又はプロピルのような１個以上のアルキル基が直鎖アルキル鎖に結合されていることを意味する。特定のアルキル基は、メチル(-CH3)、エチル(-CH2-CH3)、n-プロピル(-CH2-CH2-CH3)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、n-ブチル(-CH2-CH2-CH2-CH3)、tert-ブチル(-C(CH3)3)、sec-ブチル(-CH(CH3)-CH2CH3)、イソブチル(-CH2-CH(CH3)2)、n-ペンチル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、n-ヘキシル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、及び1,2-ジメチルブチル(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)である。特定のアルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００３２】
「アルケニル」は、明示された数の炭素原子を有する一価オレフィン系(不飽和)炭化水素基を指す。特定のアルケニルは、2〜8個の炭素原子、及びより特定的には2〜6個の炭素原子を有し、それは直鎖でも分岐していてもよく、且つ少なくとも1個、特に1〜2個のオレフィン系不飽和を有する。特定のアルケニル基は、エテニル(-CH＝CH2)、n-プロペニル(-CH2CH＝CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)＝CH2)等を包含する。
【００３３】
「アルキレン」は、直鎖又は分岐していてもよい、明示された数の炭素原子を、特定的には1〜6個の炭素原子を、より特定的には1〜4個の炭素原子を有する、二価アルケンラジカル基を指す。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、又は-CH(CH3)-等のような基によって実例が示される。
【００３４】
「アルキニレン」は、直鎖又は分岐していてもよい、明示された数の炭素原子及び明示された数の三重結合を、特に、2〜6個の炭素原子を、より特定的には2〜4個の炭素原子を有する、二価アルキンラジカル基を指す。この用語は、-C≡C-、-CH2-C≡C-、及び-C(CH3)H-C≡CH-のような基によって実例が示される。
【００３５】
「アルコキシ」は、アルキル基が明示された数の炭素原子を有する基O-アルキルを指す。特に、当該用語は、基-O-C1-6アルキルを指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち1〜6個の炭素原子を有するものである。さらに特定的なアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００３６】
「アミノ」はラジカル-NH2を指す。
【００３７】
「アリール」は、元の芳香環系の単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。具体的には、アリールは、明示された数の環原子を有する、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を指す。特に、当該用語は、6〜10個の環員を含む基を包含する。特定のアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００３８】
「シクロアルキル」は、明示された数の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ環式の非芳香族ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、3〜12個の炭素原子特に、3〜10個、より特定的には3〜7個の炭素原子を有し得る。そのようなシクロアルキル基としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような単環構造が挙げられる。
【００３９】
「シアノ」はラジカル-CNを指す。
【００４０】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)を指す。特定のハロ基は、フルオロかクロロのいずれかである。
【００４１】
本明細書で使用される、「多環式」という用語は、いくつかの閉じた原子の環を特徴とする化学基を指す。特に、これは、2個、3個、又は4個の原子の環、より特定的には、2個又は3個の原子の環、最も特定的には、2個の原子の環を特徴とする基を指す。
【００４２】
化合物又は化合物上に存在する基を説明するために使用される場合の「ヘテロ」は、当該化合物又は基中の1個以上の炭素原子が窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子により置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1〜4個、特に、1〜3個のヘテロ原子、より典型的には1又は2個のヘテロ原子、例えば単一のヘテロ原子を有するアルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキル、アリール、例えばヘテロアリールなどのような、上述のヒドロカルビル基のいずれにも適用され得る。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、O、N及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子及び明示された数の環原子を含む、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を意味する。特に、該芳香環構造は、5〜9個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員の単環式環であり得るか、又は縮合した5員環及び6員環からもしくは2個の縮合した6員環から、又はさらなる例として2個の縮合した5員環から形成された縮合二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される4個までのヘテロ原子を含有し得る。典型的には、該ヘテロアリール環は、4個までのヘテロ原子を、より典型的には3個までのヘテロ原子を、より通常には2個まで、例えば単一のヘテロ原子を含有するであろう。特に、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合におけるように塩基性であり得、又はインドールもしくはピロール窒素の場合におけるように本質的に非塩基性であり得る。一般的に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環のあらゆるアミノ基置換基を含めて、5個未満であろう。
【００４４】
5員の単環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が挙げられる。
【００４５】
6員の単環式ヘテロアリール基の例として、これらに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられる。
【００４６】
別の5員環に縮合した5員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、イミダゾチアゾリル及びイミダゾイミダゾリルが挙げられる。
【００４７】
5員環に縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、及びピラゾロピリジニル基が挙げられる。
【００４８】
2個の縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられる。具体的なヘテロアリール基は、チオフェニル、ピロリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジニル、キノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル及びピラジニルから誘導されるものである。
【００４９】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる：
【化２】
2021527106.tif 000004
(式中、各Yは、＞C=O、NH、O、及びSから選択される)。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキル」は、O、N、及びSから独立に選択される１個以上のヘテロ原子及び明示された数の環原子を含む、単環式、縮合多環式、スピロ環式、又は架橋多環式の非芳香族完全飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、4〜12個の環員、特に、4〜10個の環員、及びより特定的には4〜7個の環員を有し得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される、4個までのヘテロ原子を含み得る。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、4個までのヘテロ原子、より典型的には3個までのヘテロ原子、より普通には2個まで、例えば単一のヘテロ原子を含むであろう。ヘテロ環式環の例としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル及び3-ピロリジニル)、テトラヒドロフラニル(例えば、1-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニル及び3-テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロチオフェニル(例えば、1-テトラヒドロチオフェニル、2-テトラヒドロチオフェニル及び3-テトラヒドロチオフェニル)、ピペリジニル(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル及び4-ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例えば、4-テトラヒドロチオピラニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルが挙げられる。
【００５１】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも1個の二重結合を含む「ヘテロシクロアルキル」を意味する。ヘテロシクロアルケニル基の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化３】
2021527106.tif 000005
(式中、各Wは、CH2、NH、O及びSから選択され；各Yは、NH、O、C(＝O)、SO2、及びSから選択され；かつ各Zは、N又はCHから選択される)。
【００５２】
単環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化４】
2021527106.tif 000006
(式中、各W及びYは独立に、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。
【００５３】
縮合二環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化５】
2021527106.tif 000007
(式中、各W及びYは独立に、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から選択される)。
【００５４】
架橋二環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化６】
2021527106.tif 000008
(式中、各W及びYは独立に、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から選択される)。
【００５５】
スピロ環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
【化７】
2021527106.tif 000009
(式中、各Yは、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から選択される)。
【００５６】
「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを指す。
【００５７】
「オキソ」は、ラジカル＝Oを指す。
【００５８】
「置換された」は、1個以上の水素原子が、それぞれ独立に、同じ又は異なる置換基(複数可)により置換されている基を指す。
【００５９】
「スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hのようなラジカルを指す。
【００６０】
「チオール」は、基-SHを指す。
【００６１】
本明細書において使用されるとき、「1個以上により置換された」という用語は、1〜4個の置換基を指す。特に、この用語は、1〜3個の置換基を指す。より特定的には、この用語は、1又は2個の置換基を指す。最も特定的には、この用語は、1個の置換基を指す。
【００６２】
有機合成の分野の当業者は、安定で、化学的に実現可能なヘテロ環式環中のヘテロ原子の最大数が、芳香族であるか非芳香族であるかに関わらず、環のサイズ、不飽和度及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、ヘテロ環式環は、該芳香族ヘテロ環が化学的に実現可能で且つ安定である限り、1〜4個のヘテロ原子を有し得る。
【００６３】
「医薬として許容し得る」とは、動物、より具体的にはヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されている又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する。
【００６４】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得て且つ親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を指す。具体的には、そのような塩は非毒性であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩は：(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された、酸付加塩；或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン等のような有機塩基と配位するときに形成される塩を包含する。塩は、さらに一例としてのみであるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等；及び化合物が塩基性官能性を含有する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等のような無毒な有機酸又は無機酸の塩を含む。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオン等により例示される。
【００６５】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。
【００６６】
「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そのような例としては、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。
【００６７】
「溶媒和物」は、溶媒と、通常は加溶媒分解反応によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。慣用の溶媒としては、水、EtOH、酢酸等が挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得且つ溶媒和又は水和され得る。好適な溶媒和物は、水和物のような医薬として許容し得る溶媒和物を含み、且つさらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両者を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、1個以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能溶媒和物との両者を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート及びメタノラートを包含する。
【００６８】
「対象」は、ヒトを含む。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００６９】
「有効量」は、疾患を治療するために対象に投与されたとき、そのような疾患のための治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されるべき対象の年齢、体重等によって多様となり得る。
【００７０】
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を得てしまう又は発症するリスクの低下(すなわち、疾患を引き起こす原因物質に暴露され得るか、又は疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患の発症前に疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
【００７１】
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、且つその目的が、疾患を治療し又は治癒させることというよりは、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与；例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与；及びマラリアが風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的領域への訪問に先立つ、クロロキンのような抗マラリア剤の投与が挙げられる。
【００７２】
任意の疾患もしくは障害の「治療すること」又は「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善させること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲、もしくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、対象によって認識され得ない少なくとも1つの身体的パラメーターを改善させることを指す。また別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、身体的に調節する(例えば、認識可能な症状の安定化)かもしくは生理的に調節すること(例えば、身体的パラメーターの安定化)、又はその両者を指す。さらなる実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
【００７３】
本明細書において使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、内毒素により推進される病態(例えば、バイパス手術後の合併症又は、例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)、及び関節の疾患のような軟骨が関与する関連疾患を含む病態の群を指す。特に、当該用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患を指す。最も特定的には、当該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患を指す。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「自己炎症性疾患」という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)、及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を含む疾患の群を指す。
【００７５】
本明細書において使用される場合、「自己免疫疾患」という用語は、COPD、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、小児喘息)、特定的には慢性又は難治性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道過剰反応性)のような病態を含む閉塞性の気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝疾患(例えば、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、及び原発性胆汁性肝硬変)、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を含む疾患の群を指す。特に、当該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
【００７６】
本明細書において使用される場合、「増殖性疾患」という用語は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫もしくは前立腺がん)、骨髄増殖性障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症のような病態を指す。特に、当該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
【００７７】
本明細書において使用される場合、「がん」という用語は、皮膚における、又は身体器官、例えば、限定されるものではないが、乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃もしくは腸における、細胞の悪性又は良性増殖を指す。がんは、隣接組織に浸潤し、且つ遠隔器官、例えば、骨、肝臓、肺、又は脳に広がる(転移する)傾向にある。本明細書において使用されるとき、がんという用語は、転移性腫瘍細胞型(例えば、限定されるものではないが、黒色腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び肥満細胞腫)と組織癌腫型(例えば、限定されるものではないが、結腸直腸がん、前立腺がん、小細胞肺がん及び非小細胞性肺がん、乳がん、膵臓がん、膀胱がん、腎臓がん、胃がん、膠芽腫、原発性肝がん、卵巣がん、並びに子宮平滑筋肉腫)の双方を包含する。特に、「がん」という用語は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん(骨肉腫及び悪性線維性組織球腫)、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃(gastric)(胃(stomach))がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞性腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞(肝臓)がん、下咽頭がん、眼内メラノーマ、膵島細胞腫瘍(膵内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、有毛細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃(stomach)(胃(gastric))がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍を指す。
【００７８】
本明細書において使用される場合、「白血病」という用語は、血液及び造血器官の腫瘍性疾患を指す。そのような疾患は、宿主を極めて感染及び出血しやすい状態にする骨髄及び免疫系の機能障害を引き起こし得る。特に、白血病という用語は、急性骨髄性白血病(AML)、並びに急性リンパ芽球性白血病(ALL)及び慢性リンパ芽球性白血病(CLL)を指す。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「線維性疾患」という用語は、細胞外マトリックスの過剰な産生、沈着、及び収縮による過度の瘢痕化を特徴とし、細胞及び/もしくはフィブロネクチン及び/もしくはコラーゲンの異常な蓄積並びに/又は線維芽細胞動員の増加と関連し、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格、及び消化管などの個々の器官又は組織の線維症を含む疾患である疾患を指す。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF);嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患);放射線誘導性線維症;慢性閉塞性肺疾患;強皮症;ブレオマイシン誘導性肺線維症;慢性喘息;珪肺症;アスベスト誘導性肺線維症;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);腎線維症;尿細管間質線維症;糸球体腎炎;糖尿病性腎症、巣状分節状糸球体硬化症;IgA腎症;高血圧;アルポート症候群;腸線維症;肝線維症;肝硬変;アルコール誘導性肝線維症;毒物/薬物誘導性肝線維症;ヘモクロマトーシス;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);胆管損傷;原発性胆汁性肝硬変;感染症誘導性肝線維症;ウイルス誘導性肝線維症;及び自己免疫性肝炎;角膜瘢痕化;肥厚性瘢痕化;デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症;皮膚強皮症;全身性硬化症、脊髄損傷/線維症;骨髄線維症;デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)関連筋骨格線維症、血管再狭窄;アテローム性動脈硬化症;動脈硬化症;ウェゲナー肉芽腫症;ペロニー病、又は慢性リンパ球性を指す。より特定的には、「線維性疾患」という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「移植拒絶反応」という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主疾患を指す。
【００８１】
本明細書において使用される場合、「軟骨代謝回転の障害を伴う疾患」という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎のような病態を含む。
【００８２】
本明細書において使用される場合、「先天性軟骨奇形」という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症及び疑似軟骨異形成症のような病態、特に、限定されるものではないが、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全、及び関連する障害を含む。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「骨代謝回転の障害を伴う疾患」という用語は、骨粗鬆症(閉経後骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、グルココルチコステロイド誘導性骨粗鬆症、及び若年性骨粗鬆症を含む)、腫瘍性骨髄障害によって引き起こされる骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症(ビタミンD欠乏症、男性及び女性の性腺機能低下症)、ホルモン過剰症(高プロラクチン血症、グルココルチコイド過剰、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症)、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、低ホスファターゼ症のような病態を含む。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「IL-6の過剰分泌に関連する疾患」という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎のような病態を含む。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患」という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病のような病態を含む。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「呼吸器疾患」という用語は、鼻、のど、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉(例えば、横隔膜及び肋間筋)、並びに神経などの、呼吸に関与する器官に影響を及ぼす疾患を指す。特に、呼吸器疾患の例としては、喘息、成人呼吸促迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/又は気道炎症、嚢胞性線維症、並びに低酸素症が挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「内分泌及び/又は代謝性疾患」という用語は、体内でのあるホルモンの過大又は過少産生を伴う病態の群を指し、一方で、代謝障害は、体内のある栄養素及びビタミンを処理する能力に影響を及ぼす。特に、内分泌障害としては、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺疾患、糖尿病、副腎疾患(クッシング症候群及びアジソン病を含む)、並びに卵巣機能障害(多嚢胞性卵巣症候群を含む)が挙げられる。代謝障害の例の一部としては、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病が挙げられる。代謝障害の特定の例は、肥満症及び/又はII型糖尿病である。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「心血管系疾患」という用語は、心臓もしくは血管又は双方に影響を及ぼす疾患を指す。特に、心血管系疾患は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全を含む。より特定的には、心血管系疾患は、アテローム性動脈硬化症を指す。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「皮膚疾患」という用語は、皮膚障害を指す。特に、皮膚障害には、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹などの皮膚の増殖性又は炎症性の障害が含まれる。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「異常血管新生関連疾患」という用語は、血管新生を媒介するプロセスの調節不全によって引き起こされる疾患を指す。特に、異常血管新生関連疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。
【００９１】
「本発明の化合物(複数可)」及び等価な表現は、本明細書に記載される式(複数可)の化合物を包含することを意味し、文脈上許容される場合、この表現は、医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容し得る塩の溶媒和物を包含する。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されているかどうかに関わらず、文脈上許容される場合、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００９２】
本明細書において、例えば、限定されるものではないが、C1-8アルキルなどの範囲が言及される場合、範囲の引用は、当該範囲の各々の成員の表示とみなされるべきである。
【００９３】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両者で活性を有するが、しかし酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgaardの文献(1985))。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物のような、その分野の熟練者に周知の酸誘導体を包含する。本発明の化合物についている酸性基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、任意に置換されたC6-10アリール、及び(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)エステルである。
【００９４】
本開示は、(i)所与の原子番号の全ての原子が、自然界で優勢である質量数(又は複数の質量数の混合)を有する形態(本明細書において「天然同位体形態」と称される)であれ、(ii)1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で優勢である原子の質量数とは異なる質量数を有する原子で置き換えられている形態(本明細書において「非天然バリアント同位体形態」と称される)であれ、本明細書において提供される本発明の化合物の全ての同位体形態を含む。ある原子が、複数の質量数の混合物として天然に存在し得ることは理解される。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、自然界でより一般的ではない質量数を有する所与の原子番号の原子(本明細書では、「一般的でない同位体」と称される)の比率が、天然に存在するものと比較して、例えば、該原子番号の原子の数で＞20％、＞50％、＞75％、＞90％、＞95％、又は＞99％のレベルまで増加している実施態様を含む(後者の実施態様は、「同位体濃縮されたバリアント形態」と称される)。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、一般的でない同位体の比率が、天然に存在するものと比較して減少している実施態様も含む。同位体形態は、放射活性形態(すなわち、これは放射性同位元素を組み入れている)及び非放射活性形態を含み得る。放射活性形態は、通常、同位体濃縮されたバリアント形態である。
【００９５】
従って、化合物の非天然バリアント同位体形態は、1つ以上の原子において、1個以上の重水素(2H又はD)、炭素-11(11C)、炭素-13(13C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、窒素-15(15N)、酸素-15(15O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、リン-32(32P)、硫黄-35(35S)、塩素-36(36Cl)、塩素-37(37Cl)、フッ素-18(18F)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)などの人工同位体又は一般的でない同位体を含有してもよく、又は1つ以上の原子において、自然界で優勢である比率と比較して増加した比率の該同位体を含有してもよい。
【００９６】
放射性同位元素を含む非天然のバリアント同位体形態は、例えば、薬物及び/又は基質の組織分布研究に使用され得る。放射性同位元素トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち14C、は、それらの取込みが容易であり且つ検出手段が整っていることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち、2H又はDを組み入れた非天然のバリアント同位体形態は、より高い代謝的安定性、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要用量から生ずるある治療的利点をもたらし得、従って、ある状況では好ましいこともある。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体を組み入れた非天然バリアント同位体形態を調製してもよく、これは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出組織分布(PET)試験において有用であろう。
【００９７】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、又はそれらの原子の空間内での配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されるべきである。それらの原子の空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００９８】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、且つ互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4個の異なる基に結合されている場合、1組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、且つカーン及びプレローグのR-及びS-順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転する様式によって且つ右旋性もしくは左旋性(すなわち、それぞれ(＋)又は(-)-異性体)として名付けられて特徴付けられ得る。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしても、又はそれらの混合物としても存在し得る。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００９９】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、且つ水素原子及び電子の転位の点で異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常はH)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、それらが酸か塩基のいずれかによる処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の他の例は、フェニルニトロメタンのアシ形態及びニトロ形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。
【０１００】
互変異性形態は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得る。
【０１０１】
本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を有し得；したがって、そのような化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として製造され得る。
【０１０２】
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかにかかわらず、それらの混合物の両者を含むことが意図されている。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
【０１０３】
本発明の化合物が代謝されて、生物活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
【０１０４】
(本発明)
本発明は、新規化合物の特定、及びその炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用に基づくものである。特に、本発明の化合物は、SIK阻害剤、より特定的には、SIK1、SIK2及び/又はSIK3阻害剤であり得る。
【０１０５】
本発明はまた、これら化合物の製造のための方法、これら化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
【０１０６】
従って、本発明の第1の態様において、式Iを有する本発明の化合物が提供される:
【化８】
2021527106.tif 000010
(式中、
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCR2bであり;
Zは、
− -NHR3a、
− N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個以上の独立に選択されるR15基で任意に置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
− -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R1は、
− 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4〜8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R2a及びR2bは、
− ハロ、
− C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
− -NR6aR6b
から独立に選択され;
R3aは、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
であり;
R3bは、H、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル及びC1-6アルキルから選択され;
各R4は独立に、
− ハロ、
− -OH、
− -CN、
− フェニル、
− -C(=O)OH、
− -O-C(=O)-C1-4アルキル、
− -O-S(=O)2-C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択される
o -OH、
o C1-4アルコキシ、
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
o -NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)
で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル
− -NR11aR11b、
− -C(=O)-C1-4アルコキシ、及び
− -C(=O)-NR12aR12b
から選択され;
各R5は、
− ハロ、
− -CN、及び
− -NR13aR13b
から選択され;
各R6a及びR6bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R10は、
− -OH、
− フェニル、
− =NH、
− ハロ、
− オキソ、
− -CN、
− -C(=O)H、
− -C(=O)NH2、
− -C(=O)OH、
− -NR14aR14b、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルキル、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
− -C(=O)-C1-6アルコキシ
から選択され;
各R11a、R11bは独立に、
− H、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;
各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a、及びR13bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R14a及びR14bは独立に、H、C1-4アルキル、及び-S(=O)2-C1-4アルキルから選択され;かつ
各R15は独立に、-OH、-CN、及び1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルから選択される)。
【０１０７】
一実施態様において、本発明の化合物は、
Zが、
− -NHR3a、又は
− -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R1が、
− 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R3aが、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
− C3-7シクロアルキル
であり;
各R4が独立に:
− ハロ、
− -OH、
− -CN、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
− -NR11aR11b、及び
− -C(=O)-NR12aR12b
から選択され;
各R10が、
− ハロ、
− オキソ、
− -CN、
− -C(=O)H、
− -NR14aR14b、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルキル、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
− -C(=O)-C1-6アルコキシ
から選択され;
各R11a、R11bが独立に、
− H、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;かつ
各R14a、及びR14bが独立に、H及びC1-4アルキルから選択される、式Iによるものである。
【０１０８】
一実施態様において、本発明の化合物は、Xが、Nである、式Iによるものである。
【０１０９】
一実施態様において、本発明の化合物は、Xが、CHである、式Iによるものである。
【０１１０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、ハロである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R2aは、F、Cl、又はBrである。より特定の実施態様において、R2aは、Fである。
【０１１１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、C1-4アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R2aは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R2aは、-CH3である。
【０１１２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、C1-4アルコキシである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R2aは、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R2aは、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R2aは、-O-CH3である。
【０１１３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R2aは、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R2aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3、又はO-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された-O-CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで又はC1-4アルコキシ置換された-O-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R2aは、-O-CHF2又は-O-CH2CH2-O-CH2CH3である。
【０１１４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、-NR6aR6bであり、かつR6a及びR6bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、式Iによるものである。特定の実施態様において、R6a及びR6bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R6a及びR6bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R6a及びR6bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3である。
【０１１５】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成し、かつR3bは、既に述べた通りである)である、式Iによるものである。特定の実施態様において、Zは、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した3-ピロリン、1,2-ジヒドロピリジン、又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である。より特定の実施態様において、Zは、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である。
【０１１６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIa、式IIb、又は式IIcによるものである:
【化９】
2021527106.tif 000011
(式中、R1、R3b、及びYは、上述の通りである)。
【０１１７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、Hである、式I〜式IIcのいずれか1つによるものである。
【０１１８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、C3-7シクロアルキルである、式I〜式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3bは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。より特定の実施態様において、R3bは、シクロプロピルである。
【０１１９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、C1-6アルキルである、式I〜式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3bは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。より特定の実施態様において、R3bは、-CH2CH3である。
【０１２０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜式IIcのいずれか1つによるものである。R3bは、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R3bは、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別の特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R3bは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。より特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のより特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R3bは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらなるより特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R3bは、1個以上のF又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個のFで置換された-CH2CH3である。別の最も特定的な実施態様において、R3bは、-CH2-CNである。さらなる最も特定的な実施態様において、R3bは、-CH2CF3である。
【０１２１】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、Zは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。より特定の実施態様において、Zは、アゼチジニルである。
【０１２２】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、1個以上の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、Zは、1個以上の独立に選択されるR15基でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。別の特定の実施態様において、Zは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、Zは、1個以上の独立に選択されるR15基で置換されたアゼチジニルである。別のより特定の実施態様において、Zは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR15基でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。さらに別のより特定の実施態様において、Zは、1個又は2個の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルである。さらなるより特定の実施態様において、Zは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR15基で置換されたアゼチジニルである。別のさらなるより特定の実施態様において、Zは、1個又は2個の独立に選択されるR15基でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。最も特定的な実施態様において、Zは、1個又は2個の独立に選択されるR15基で置換されたアゼチジニルである。
【０１２３】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、1個以上の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつ及びR15が、-OH、-CN、又はC1-4アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R15は、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R15は、-OH又は-CNである。
【０１２４】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個以上の独立に選択されるR15基で置換されたN結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR15が、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-4アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R15は、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R15は、1個以上のF、Cl、Br、又は-CNで置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R15は、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換された-CH3である。別のより特定の実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R15は、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、又は-CNで置換されたC1-4アルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNで置換された-CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R15は、1個以上、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、又は-CNで置換された-CH3である。最も特定的な実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又は-CNで置換された-CH3である。
【０１２５】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、C1-6アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-CH2CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R3aは、-CH2CH3である。
【０１２６】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別の特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。より特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個以上のF又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個のFで置換された-CH2CH3である。別の最も特定的な実施態様において、R3aは、-CH2-CNである。さらなる最も特定的な実施態様において、R3aは、-CH2CF3である。
【０１２７】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、C3-7シクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3aは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。より特定の実施態様において、R3aは、シクロプロピルである。
【０１２８】
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、1個以上の独立に選択されるハロ又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるハロ又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。別の特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。別のより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。さらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。別のさらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個以上のF又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである。最も特定的な実施態様において、R3aは、
【化１０】
2021527106.tif 000012
である。さらなる最も特定的な実施態様において、R3aは、
【化１１】
2021527106.tif 000013
である。
【０１２９】
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、Nである、式I〜式IIcのいずれか1つによるものである。
【０１３０】
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、かつR2bが、ハロである、式I〜式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2bは、F、Cl、又はBrである。より特定の実施態様において、R2bは、Fである。
【０１３１】
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、かつR2bが、C1-4アルキルである、式I〜式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2bは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R2bは、-CH3である。
【０１３２】
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、かつR2bが、C1-4アルコキシである、式I〜式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2bは、-O-CH3、-O-CH2CH3、又はO-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R2bは、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R2bは、-O-CH3である。
【０１３３】
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、かつR2bが、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、式I〜式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2bは、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで又はC1-4アルコキシ置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R2bは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3、又はO-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された-O-CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで又はC1-4アルコキシ置換された-O-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R2bは、-O-CHF2又は-O-CH2CH2-O-CH2CH3である。
【０１３４】
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、R2bが、-NR6aR6bであり、かつR6a及びR6bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、式I〜式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R6a及びR6bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R6a及びR6bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R6a及びR6bは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3である。
【０１３５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIa、IIIb、又はIIIc:
【化１２】
2021527106.tif 000014
(式中、R1は、上述の通りである)
によるものである。
【０１３６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、C1-8アルキルである、式I〜式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)、CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3である。より特定の実施態様において、R1は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R1は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(CH3)3である。
【０１３７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、1個以上の独立に選択されるR4基で置換されたC1-8アルキルである、式I〜式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3である。別の特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR4基で置換されたC1-8アルキルである。より特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3である。さらに別のより特定の実施態様において、R1は、1個のR4基で置換されたC1-8アルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である。別のさらなるより特定の実施態様において、R1は、1個のR4基でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R1は、1個のR4基でそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である。
【０１３８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、フェニルである、式I〜式IIIcのいずれか1つによるものである。
【０１３９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、C3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである、式I〜式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。より特定の実施態様において、R1は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである。
【０１４０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、1個以上の独立に選択されるR5基で置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである、式I〜式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。別の特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR5基で置換された、C3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。さらに別のより特定の実施態様において、R1は、1個のR5基で置換された、C3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のさらなるより特定の実施態様において、R1は、1個のR5基でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。最も特定的な実施態様において、R1は、1個のR5基でそれぞれが置換された、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０１４１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4〜8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである。より特定の実施態様において、R1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
【０１４２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、又は6-チアスピロ[3.4]オクタニルである。より特定の実施態様において、R1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルである。
【０１４３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4〜8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである。より特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CN、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである。別のより特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。さらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CN、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。別のさらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2-CH2-CN、又は-CH2-C(=O)-O-CH2CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである。最も特定的な実施態様において、R1は、1個の-CH3、-CH2-CH2-CN、又は-CH2-C(=O)-O-CH2CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
【０１４４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、又は6-チアスピロ[3.4]オクタニルである。より特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、又は6-チアスピロ[3.4]オクタニルである。別のより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。さらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。別のさらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の-CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル��2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、又は6-チアスピロ[3.4]オクタニルである。最も特定的な実施態様において、R1は、1個の-CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。
【０１４５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールである、式I〜式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。より特定の実施態様において、R1は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。最も特定的な実施態様において、R1は、ピリジニルである。
【０１４６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R5が、ハロ又は-CNである、式I〜式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5は、F、Cl、Br、又は-CNである。より特定の実施態様において、R5は、F又は-CNである。
【０１４７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R5が、-NR13aR13bであり、かつ各R13a及びR13bが、既に述べた通りである、式I〜式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R13a及びR13bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R13a及びR13bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R13a及びR13bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R13a及びR13bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、各R13a及びR13bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R5は、-NH-CH3である。
【０１４８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe、又は式IVf:
【化１３】
2021527106.tif 000015
(式中、R4は、上述の通りである)
によるものである。
【０１４９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、ハロ、-OH、-CN、フェニル、又は-C(=O)OHである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、F、Cl、Br、-OH、-CN、フェニル、又は-C(=O)OHである。より特定の実施態様において、R4は、F、-OH、-CN、フェニル、又は-C(=O)OHである。
【０１５０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、ハロ、-OH、-CN、又はフェニルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、F、Cl、Br、-OH、-CN、又はフェニルである。より特定の実施態様において、R4は、F、-OH、-CN、又はフェニルである。
【０１５１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-O-C(=O)-C1-4アルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-CH2CH3、又は-O-C(=O)-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-O-C(=O)-CH3である。
【０１５２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-O-S(=O)2-C1-4アルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、-O-S(=O)2-CH3、-O-S(=O)2-CH2CH3、又は-O-S(=O)2-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-O-S(=O)2-CH3である。
【０１５３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、C1-4アルコキシである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。
【０１５４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択される4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルコキシである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択される4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む1個の4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択される4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換された-O-CH2CH3である。別のより特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む1個の4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換された、C1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む1個の4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換された-O-CH2CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。なおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である。別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である。さらに別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である。
【０１５５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換されたC1-4アルコキシである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換された-O-CH2CH3である。別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換された-O-CH2CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換された-O-CH2CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個以上の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換されたC1-4アルコキシである。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。なおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換された-O-CH2CH3である。別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換された-O-CH2CH3である。さらに別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個以上の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換された-O-CH2CH3である。さらに別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換された-O-CH2CH3である。別の最もより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換された-O-CH2CH3である。さらに別の最もより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換された-O-CH2CH3である。
【０１５６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、C3-7シクロアルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０１５７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されたC3-7シクロアルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別の特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されたC3-7シクロアルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2で置換されたC3-7シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルでそれぞれが置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2で置換されたC3-7シクロアルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bで置換されたC3-7シクロアルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bで置換されたC3-7シクロアルキルである。なおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個のFでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別の最も特定的な実施態様において、R4は、1個の-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０１５８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR8aR8bで置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR8a及びR8bが、既に述べた通りである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R8a及びR8bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R8a及びR8bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R8a及びR8bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R8a及びR8bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R8a及びR8bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。
【０１５９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR9a及びR9bが、既に述べた通りである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R9a及びR9bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R9a及びR9bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R9a及びR9bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R9a及びR9bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R9a及びR9bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。
【０１６０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールにそれぞれが縮合した、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。別の特定の実施態様において、R4は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンに縮合した1個又は2個のN原子を含む5〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンにそれぞれが縮合した、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1H,2H,3H,4H-ピロロ[1,2-a]ピラジニル、5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5H,6H,7H,8H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル、又は5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジニルである。
【０１６１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールにそれぞれが縮合したピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。別の特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換されたピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換されたピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンにそれぞれが縮合した、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個の-CH3で置換されたイミダゾールに縮合したピペリジニルである。
【０１６２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。より特定の実施態様において、R4は、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。
【０１６３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで置換された、前記ヘテロアリールである。さらに別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルで置換された、前記ヘテロアリールである。より特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はオキサジアゾリルである。別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。さらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はオキサジアゾリルである。別のさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルでそれぞれが置換された、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又はシクロプロピルでそれぞれが置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はオキサジアゾリルである。
【０１６４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-チア-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-チア-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、6-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-9-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、9-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、9-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサ���ル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。より特定の実施態様において、R4は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
【０１６５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。より特定の実施態様において、R4は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
【０１６６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-チア-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-チア-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、6-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-9-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、9-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、9-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜11員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10で置換された前記ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニルである。別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-チア-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-チア-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、6-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-9-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、9-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、9-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニルである。
【０１６７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、���オモルホリニル、ピペラジニルである。別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。
【０１６８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルであり、かつR10が、既に述べた通りである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R10は、-OH、フェニル、=NH、ハロ、オキソ、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-NR14aR14b、1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(=O)2-C1-4アルキル、又は-C(=O)-C1-6アルコキシである。より特定の実施態様において、R10は、-OH、フェニル、=NH、F、Cl、Br、オキソ、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH(CH3)-CN、-C(CH3)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、-CH2-C(CH3)2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-C(CH3)2-OH、-CH(CH3)-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3、-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3、-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3、-C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)2、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である。最も特定的な実施態様において、R10は、-OH、フェニル、=NH、F、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、シクロプロピル、オキセタニル、-C(=O)-CH3、-S(=O)2-CH3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である。
【０１６９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルであり、かつR10が、既に述べた通りである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R10は、ハロ、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(=O)2-C1-4アルキル、又は-C(=O)-C1-6アルコキシである。より特定の実施態様において、R10は、F、Cl、Br、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)2、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である。最も特定的な実施態様において、R10は、F、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-O-CH3、シクロプロピル、-C(=O)-CH3、-S(=O)2-CH3、-C(=O)-O-CH3、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である。
【０１７０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された前記ヘテロシクロアルキルであり、R10が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bが、既に述べた通りである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R14a及びR14bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R14a及びR14bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキル又は-S(=O)2-C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R14a及びR14bは独立に、C1-4アルキル又は-S(=O)2-C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R14a及びR14bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-S(=O)2-CH3である。別のより特定の実施態様において、R14a及びR14bは独立に、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-S(=O)2-CH3である。
【０１７１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルであり、R10が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bが、既に述べた通りである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R14a及びR14bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R14a及びR14bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R14a及びR14bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R14a及びR14bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R14a及びR14bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。
【０１７２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、かつR11a及びR11bが、既に述べた通りである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11aは、Hである。別の特定の実施態様において、R11aは、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R11aは、CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-CH2CHF2である。最も特定的な実施態様において、R11aは、CH3である。
【０１７３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、H又はフェニルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。最も特定的な実施態様において、R4は、-NH2である。
【０１７４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、C1-4アルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、又は-N(CH3)-CH2CHF2である。
【０１７５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R11bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R11bは、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R11bは、1個のF、-OH、-CN、又は-O-CH3でそれぞれが置換された、CH3又は-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R11bは、CH2-CN、-CH2CH2-OH、又は-CH2CH2-O-CH3である。
【０１７６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、C3-7シクロアルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より特定の実施態様において、R11bは、シクロプロピルである。
【０１７７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、-C(=O)-C1-4アルコキシである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R11bは、-C(=O)-O-CH3である。
【０１７８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、-C(=O)-C1-4アルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、又は-C(=O)-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R11bは、-C(=O)-CH3である。
【０１７９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、1個以上の独立に選択されるハロで置換された-C(=O)-C1-4アルキルである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、1個、2個、又は3個のF、Cl、又はBrでそれぞれが置換された、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、又は-C(=O)-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R11bは、1個、2個、又は3個のFで置換された-C(=O)-CH3である。最も特定的な実施態様において、R11bは、-C(=O)-CHF2である。
【０１８０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。より特定の実施態様において、R11bは、ピリジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。
【０１８１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-C(=O)-C1-4アルコキシである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-C(=O)-O-CH2CH3である。
【０１８２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-C(=O)-NR12aR12bであり、かつ各R12a及びR12bが、既に述べた通りである、式I〜式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R12a及びR12bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R12a及びR12bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R12a及びR12bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R12a及びR12bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、各R12a及びR12bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R12a及びR12bは、-CH3である。
【０１８３】
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、以下:
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-テトラヒドロピラン-4-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-3-ピペリジル)オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(7-テトラヒドロピラン-4-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-[(1-メチル-3-ピペリジル)オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メチル-2-モルホリノ-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチル-2-モルホリノ-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチルイミダゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-モルホリノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-メチル-2-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-4-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-アセトアミドエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-シアノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキサゾール-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキサゾール-5-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-シアノ-2-メチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキセタン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-フルオロエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(エチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-4-[7-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(チアゾール-4-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(チアゾール-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-エチル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(3-モルホリノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2-エトキシエトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
メチル 1-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパンカルボキシレート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-ノルボルナン-2-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロピラン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキサゾール-4-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(シクロペンチルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(3,3-ジフルオロシクロペントキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-テトラヒドロピラン-4-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2,2-ジメチルプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-[6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル]アセトニトリル、
4-(7-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(シクロヘキシルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(シクロブチルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-エトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[(3,3-ジフルオロシクロペンチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(4,4-ジフルオロシクロヘキソキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[[(2R)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-エチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[(3-メチルイミダゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
tert-ブチル 2-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(2,2-ジフルオロエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピリミジン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(チアゾール-5-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルイミダゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(4-ピリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチル-プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(3-アミノシクロブチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(アゼチジン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2R)-1-メチル-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(モルホリン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(3-アミノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[1-(アミノメチル)シクロブチル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピペリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-3-メチル-ブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(オキセタン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(オキサゾール-5-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルスルホニル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
メチル 2-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
4-[7-(2-アミノブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(2S)-2-アミノ-4-メチル-ペントキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-テトラヒドロフラン-3-イル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-テトラヒドロピラン-4-イル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-テトラヒドロフラン-2-イル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-シクロプロピル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2S)-1-メチル-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-エトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
4-[7-[(1-アセチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-ホルミル-3-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピペリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピリジルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-(メチルアミノ)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[[1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-(ジフルオロメトキシ)-6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
4-[7-(シクロブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキセタン-3-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-メチル-2-(メチルアミノ)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピロリジン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ビス(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-フェノキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-(7-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(メチルアミノ)シクロブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-テトラヒドロフラン-3-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
4-[7-(3-シアノシクロブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-(メチルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-(メチルアミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(2-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[(1-アミノシクロヘキシル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(3-アミノオキセタン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(1-アミノシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(2-メチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-エチルイミダゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(1-アミノシクロブチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピルイミダゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(3-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[2-(3-シアノモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(2-ピリジル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(N-メチルアニリノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-メチル-アゼチジン-1-カルボキシレート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(2S)-4,4-ジフルオロ-1-メチル-ピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[[(2R)-4-メチルモルホリン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[[(2S)-4-メチルモルホリン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(2-シクロプロピルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-シクロプロピル-8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(2,5-ジメチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(4-メチルモルホリン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-メチルピラゾール-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2H-イソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3-フルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[2-(2-シアノモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-メチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[2-[シアノメチル(メチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[2-(3-シアノ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1,3-ジメチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-メトキシ-6-メチル-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(4-ピリジル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-シクロプロピル-8-(ジフルオロメトキシ)-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピリダジン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(4-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(3-メチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[シクロプロピル(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[2,2-ジフルオロエチル(メチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[2,2-ジフルオロエチル(2-メトキシエチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(ピリミジン-2-イル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(ピリミジン-4-イル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(ピリダジン-4-イル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、
2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
6-[7-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-(ジフルオロメトキシ)-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
tert-ブチル 3-フルオロ-3-[[3-[8-メトキシ-1-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 3-[[3-[8-メトキシ-1-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-メチル-アゼチジン-1-カルボキシレート、
6-[7-[(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[(3-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[(3-フルオロ-1-メチル-アゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[(1,3-ジメチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-3-メトキシ-5-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[7-(1-シアノシクロペントキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-(7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-5-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-メトキシ-5-[7-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[7-(1-シアノ-1-メチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
6-(7-エトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
5-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン、
N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメトキシ)-5-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
エチル 2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシアセテート、
4-[7-[[1-(シアノメチル)-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[(1S,5R)-8-(2-シアノエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 2-[(1R,5S)-3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]アセテート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[3-(アゼチジン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピペラジン-1-イルプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピル-3-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル アセテート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(4-イソプロピルモルホリン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(2,6-ジメチル-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[3-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2,6-ジメチル-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピルピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(6-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-2-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(1-イソプロピルピロリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[3-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(2-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(6,8-ジヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3S)-ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3S)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3S)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3S)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3S)-1-(オキセタン-3-イル)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-ヒドロキシ-3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[1-(シアノメチル)アゼチジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[1-(2-シアノエチル)アゼチジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(3-メチル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-[4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-1-ピペリジル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(1-イミノ-1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(3-ヒドロキシ-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3S)-1-イソプロピル-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノ-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(1,1-ジオキソ-1A≫＾{6}-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル メタンスルホネート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3R)-ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3R)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3R)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3R)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3R)-1-イソプロピル-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3R)-1-(オキセタン-3-イル)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アゼチジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[3-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[3-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[3-(3-シアノ-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(4-メチルスルホニル-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[(3S)-1-(2-シアノエチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[(3S)-1-(2-シアノエチル)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-1-ピペリジル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル]-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロブチル]-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
[2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
2-[1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル]アセトニトリル、
N-(シアノメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボニトリル、
[2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]-[3-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル]メタノン、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル]-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロブチル]-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-[4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボキシレート、
4-[7-(3-アミノ-2,2-ジフルオロ-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
メチル N-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2,2-ジフルオロ-プロピル]カルバメート、
1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボン酸、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-ピリジルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(ピリミジン-2-イルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(ピリミジン-4-イルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[(2,2-ジフルオロアセチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-ピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-ヒドロキシ-3-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-ヒドロキシ-3-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボキシレート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-プロピル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-プロピル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-プロピル]-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-3-メチル-アゼチジン-3-カルボキシレート、
メチル (2S)-4-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-プロピル]モルホリン-2-カルボキシレート、
メチル (2S)-4-[2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシエチル]モルホリン-2-カルボキシレート、
エチル 1-[2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシエチル]-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボキシレート、
tert-ブチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
エチル 1-[2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシエチル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
メチル 1-[2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシエチル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
tert-ブチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-プロピル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ酢酸、及び
エチル 2-[2-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-1-ピペリジル]アセテート
から選択される、式Iによるものである。
【０１８４】
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、以下:
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-テトラヒドロピラン-4-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-3-ピペリジル)オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(7-テトラヒドロピラン-4-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-[(1-メチル-3-ピペリジル)オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メチル-2-モルホリノ-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチル-2-モルホリノ-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチルイミダゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-モルホリノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-メチル-2-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-4-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-アセトアミドエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-シアノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキサゾール-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキサゾール-5-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-シアノ-2-メチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキセタン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-フルオロエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(エチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-4-[7-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(チアゾール-4-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(チアゾール-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-エチル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(3-モルホリノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2-エトキシエトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
メチル 1-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパンカルボキシレート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-ノルボルナン-2-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロピラン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキサゾール-4-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(シクロペンチルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(3,3-ジフルオロシクロペントキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-テトラヒドロピラン-4-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2,2-ジメチルプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-[6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル]アセトニトリル、
4-(7-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(シクロヘキシルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(シクロブチルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-エトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[(3,3-ジフルオロシクロペンチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(4,4-ジフルオロシクロヘキソキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[[(2R)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-エチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[(3-メチルイミダゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
tert-ブチル 2-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(2,2-ジフルオロエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピリミジン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(チアゾール-5-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルイミダゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(4-ピリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチル-プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(3-アミノシクロブチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(アゼチジン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2R)-1-メチル-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(モルホリン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(3-アミノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[1-(アミノメチル)シクロブチル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピペリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-3-メチル-ブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(オキセタン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(オキサゾール-5-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルスルホニル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
メチル 2-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
4-[7-(2-アミノブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(2S)-2-アミノ-4-メチル-ペントキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-テトラヒドロフラン-3-イル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-テトラヒドロピラン-4-イル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-テトラヒドロフラン-2-イル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-シクロプロピル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2S)-1-メチル-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-エトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
4-[7-[(1-アセチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-ホルミル-3-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピペリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピリジルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-(メチルアミノ)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[[1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-(ジフルオロメトキシ)-6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
4-[7-(シクロブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキセタン-3-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-メチル-2-(メチルアミノ)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピロリジン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ビス(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-フェノキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-(7-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(メチルアミノ)シクロブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-テトラヒドロフラン-3-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
4-[7-(3-シアノシクロブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-(メチルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-(メチルアミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(2-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[(1-アミノシクロヘキシル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(3-アミノオキセタン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(1-アミノシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(2-メチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-エチルイミダゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(1-アミノシクロブチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピルイミダゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(3-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[2-(3-シアノモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(2-ピリジル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(N-メチルアニリノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-メチル-アゼチジン-1-カルボキシレート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(2S)-4,4-ジフルオロ-1-メチル-ピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[[(2R)-4-メチルモルホリン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[[(2S)-4-メチルモルホリン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(2-シクロプロピルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-シクロプロピル-8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(2,5-ジメチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(4-メチルモルホリン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-メチルピラゾール-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2H-イソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3-フルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[2-(2-シアノモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-メチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[2-[シアノメチル(メチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[2-(3-シアノ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1,3-ジメチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-メトキシ-6-メチル-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(4-ピリジル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-シクロプロピル-8-(ジフルオロメトキシ)-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピリダジン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(4-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(3-メチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[シクロプロピル(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[2,2-ジフルオロエチル(メチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[2,2-ジフルオロエチル(2-メトキシエチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(ピリミジン-2-イル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(ピリミジン-4-イル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(ピリダジン-4-イル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、
2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
6-[7-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-(ジフルオロメトキシ)-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
tert-ブチル 3-フルオロ-3-[[3-[8-メトキシ-1-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 3-[[3-[8-メトキシ-1-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-メチル-アゼチジン-1-カルボキシレート、
6-[7-[(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[(3-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[(3-フルオロ-1-メチル-アゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[(1,3-ジメチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-3-メトキシ-5-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[7-(1-シアノシクロペントキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-(7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-5-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-メトキシ-5-[7-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[7-(1-シアノ-1-メチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
6-(7-エトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
5-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン、及び
N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメトキシ)-5-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
から選択される、式Iによるものである。
【０１８５】
一実施態様において、本発明の化合物は、以下
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2,2-ジメトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
6-[7-(2,2-ジメトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン
エチル 2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノエート、
4-[7-(アゼチジン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシエチル メタンスルホネート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピロリジン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、及び
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピロリジン-2-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド
から選択される、式Iによるものである。
【０１８６】
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンである、式Iによるものである。
【０１８７】
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンではない、式Iによるものである。
【０１８８】
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンである、式Iによるものである。
【０１８９】
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンではない、式Iによるものである。
【０１９０】
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
【０１９１】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
【０１９２】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【０１９３】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、前記化合物の溶媒和物である。
【０１９４】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
【０１９５】
各々の実施態様についての明示された基が、一般に先に個別に列記されてきたが、本発明の化合物は、上記の式及び本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の実施態様が、各々の変数についてそれぞれ指定された特定のメンバー又は基の1個以上から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１９６】
各々の実施態様についての明示された基が、一般に先に個別に列記されてきたが、本発明の化合物は、1個以上の変数(例えば、R基)が、先に列記された式(複数可)のいずれかによる1つ以上の実施態様から選択されるものであり得る。したがって、本発明は、開示された実施態様のいずれかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図されている。
【０１９７】
或いは、ある基もしくはある実施態様、又はそれらの組合せに由来する明示された変数の一つ以上の排除も、本発明によって企図されている。
【０１９８】
ある態様において、本発明は、上記の式による化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に開裂可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。
【０１９９】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態と酸誘導体形態の双方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物生体における溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgaardの文献(1985))。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物のようなものが包含される。本発明の化合物についている酸性基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、アリール、C7〜C12置換アリール、及びC7〜C12アリールアルキルエステルである。
(条項)
1. 式Iによる化合物:
【化１４】
2021527106.tif 000016
(式中、
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCR2bであり;
Zは、
− -NHR3a、
− N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個以上の独立に選択されるR15基で任意に置換された、N結合型4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
− -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R1は、
− 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4〜8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R2a及びR2bは独立に
− ハロ、
− C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
− -NR6aR6b
から選択され;
R3aは、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
であり;
R3bは、H、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル及びC1-6アルキルから選択され;
各R4は独立に、
− ハロ、
− -OH、
− -CN、
− フェニル、
− -C(=O)OH、
− -O-C(=O)-C1-4アルキル、
− -O-S(=O)2-C1-4アルキル、
− 1個以上の独立に選択される
o -OH、
o C1-4アルコキシ、
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
o -NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)
で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
− -NR11aR11b、
− -C(=O)-C1-4アルコキシ、及び
− -C(=O)-NR12aR12b
から選択され;
各R5は、
− ハロ、
− -CN、及び
− -NR13aR13b
から選択され;
各R6a及びR6bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R10は、
− -OH、
− フェニル、
− =NH、
− ハロ、
− オキソ、
− -CN、
− -C(=O)H、
− -C(=O)NH2、
− -C(=O)OH、
− -NR14aR14b、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルキル、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
− -C(=O)-C1-6アルコキシ
から選択され;
各R11a、R11bは独立に、
− H、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;
各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a、及びR13bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R14a及びR14bは独立に、H、C1-4アルキル、及び-S(=O)2-C1-4アルキルから選択され;かつ
各R15は独立に、
-OH、-CN、及び1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルから選択される;)
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは該溶媒和物の塩。
2. Zが、
− -NHR3a、又は
− -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R1が、
− 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R3aが、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
− C3-7シクロアルキル
であり;
各R4が独立に:
− ハロ、
− -OH、
− -CN、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
− -NR11aR11b、及び
− -C(=O)-NR12aR12b
から選択され;
各R10が、
− ハロ、
− オキソ、
− -CN、
− -C(=O)H、
− -NR14aR14b、
− 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルキル、
− -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
− -C(=O)-C1-6アルコキシ
から選択され;
各R11a、R11bが独立に、
− H、
− フェニル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
− C3-7シクロアルキル、
− -C(=O)-C1-4アルキル、及び
− N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;かつ
各R14a、及びR14bが独立に、H及びC1-4アルキルから選択される、
条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
3. Xが、Nである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4. Xが、CHである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5. R2aが、F、Cl、又はBrである、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6. R2aが、Fである、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7. R2aが、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8. R2aが、CH3である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9. R2aが、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10. R2aが、-O-CH3である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11. R2aが、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12. R2aが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで又はC1-4アルコキシ置換された-O-CH2CH3である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13. R2aが、-O-CH2CH2-O-CH2CH3である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14. R2aが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された-O-CH3である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15. R2aが、-O-CHF2である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16. R2aが、-NR6aR6bであり、かつR6a及びR6bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17. R2aが、-NR6aR6bである、かつR6a及びR6bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18. R2aが、-NH-CH3である、条項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19. Zが、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5〜6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)である、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20. Zが、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した3-ピロリン、1,2-ジヒドロピリジン、又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21. Zが、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22. 前記化合物が、式IIa〜式IIc:
【化１５】
2021527106.tif 000017
のいずれか1つによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23. R3bが、Hである、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24. R3bが、C3-7シクロアルキルである、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25. R3bが、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26. R3bが、シクロプロピルである、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27. R3bが、C1-6アルキルである、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28. R3bが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29. R3bが、-CH2CH3である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30. R3bが、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31. R3bが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32. R3bが、-CH2-CNである、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33. R3bが、1個、2個、又は3個のFで置換された-CH2CH3である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34. R3bが、-CH2CF3である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35. Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルである、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36. Zが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37. Zが、1個以上の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4〜7員ヘテロシクロアルキルである、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38. Zが、1個以上の独立に選択されるR15基でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39. Zが、1個以上の独立に選択されるR15基で置換されたアゼチジニルである、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40. R15が、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項37〜39のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41. R15が、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項37〜39のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42. R15が、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項37〜39のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43. R15が、1個以上、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、又は-CNで置換された-CH3である、条項37〜39のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、C1-6アルキルである、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、-CH2CH3である、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、-CH2-CNである、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、1個、2個、又は3個のFで置換された-CH2CH3である、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、-CH2CF3である、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、C3-7シクロアルキルである、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、シクロプロピルである、条項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55. Yが、Nである、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56. Yが、CR2bであり、かつR2bが、ハロである、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57. Yが、CR2bであり、かつR2bが、Fである、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58. Yが、CR2bであり、かつR2bが、C1-4アルキルである、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-CH3である、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61. Yが、CR2bであり、かつR2bが、C1-4アルコキシである、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-O-CH3、-O-CH2CH3、又はO-CH(CH3)2である、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-O-CH3である、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65. Yが、CR2bであり、かつR2bが、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66. Yが、CR2bであり、かつR2bが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-O-CHF2又は-O-CH2CH2-O-CH2CH3である、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-O-CHF2である、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69. Yが、CR2bであり、R2bが、-NR6aR6bであり、かつR6a及びR6bが双方とも、Hである、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70. Yが、CR2bであり、R2bが、-NR6aR6bであり、かつR6a及びR6bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-NH-CH3である、条項1〜54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72. 前記化合物が、式IIIa〜IIIc:
【化１６】
2021527106.tif 000018
のいずれか1つによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73. R1が、C1-8アルキルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74. R1が、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75. R1が、CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(CH3)3である、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76. R1が、1個以上の独立に選択されるR4基で置換されたC1-8アルキルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77. R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78. R1が、1個のR4基でそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79. R1が、フェニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80. R1が、C3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81. R1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
82. R1が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83. R1が、1個以上の独立に選択されるR5基で置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84. R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
85. R1が、1個のR5基でそれぞれが置換された、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86. R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4〜8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
87. R1が、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
88. R1が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
89. R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
90. R1が、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、又は6-チアスピロ[3.4]オクタニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
91. R1が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
92. R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4〜8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
93. R1が、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
94. R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CN、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
95. R1が、1個の-CH3、-CH2-CH2-CN、又は-CH2-C(=O)-O-CH2CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
96. R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
97. R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、
1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、又は6-チアスピロ[3.4]オクタニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
98. R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
99. R1が、1個の-CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
100. R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
101. R1が、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
102. R1が、ピリジニルである、条項1〜72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
103. R5が、ハロ又は-CNである、条項1〜72及び83〜85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
104. R5が、F、Cl、Br、又は-CNである、条項1〜72及び83〜85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
105. R5が、F又は-CNである、条項1〜72及び83〜85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
106. R5が、-NR13aR13bであり、かつR13a及びR13bが双方とも、Hである、条項1〜72及び83〜85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
107. R5が、-NR13aR13bであり、かつR13a及びR13bが双方とも、C1-4アルキルである、条項1〜72及び83〜85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
108. R5が、-NR13aR13bであり、R13a及びR13bの一方が、Hであり、かつ他方が、C1-4アルキルである、条項1〜72及び83〜85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
109. R5が、-NH-CH3である、条項1〜72及び83〜85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
110.前記化合物が、式IVa〜式IVf:
【化１７】
2021527106.tif 000019
のいずれか1つによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
111. R4が、ハロ、-OH、-CN、フェニル、又は-C(=O)OHである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
112. R4が、F、-OH、-CN、フェニル、又は-C(=O)OHである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
113. R4が、ハロ、-OH、-CN、又はフェニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
114. R4が、F、Cl、Br、-OH、-CN、又はフェニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
115. R4が、F、-OH、-CN、又はフェニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
116. R4が、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-CH2CH3、又は-O-C(=O)-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
117. R4が、-O-C(=O)-CH3である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
118. R4が、-O-S(=O)2-CH3、-O-S(=O)2-CH2CH3、又は-O-S(=O)2-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
119. R4が、-O-S(=O)2-CH3である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
120. R4が、C1-4アルコキシである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
121. R4が、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
122. R4が、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
123. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択される4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルコキシである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
124. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択される4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
125. R4が、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個以上の独立に選択されるアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルコキシである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
126. R4が、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個以上の独立に選択されるアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
127. R4が、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個のピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
128. R4が、1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7bで置換されたC1-4アルコキシである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
129. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7bでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
130. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
131. R4が、1個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
132. R4が、1個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換された-O-CH2CH3である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
133. R4が、C3-7シクロアルキルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
134. R4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
135. R4が、1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されたC3-7シクロアルキルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
136. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
137. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
138. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
139. R4が、1個の-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
140. R8a及びR8bが双方とも、Hである、条項1〜72、76〜78、110、及び135〜139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
141. R8a及びR8bの一方が、Hであり、かつ他方が、C1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、110、及び135〜139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
142. R8a及びR8bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、110、及び135〜139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
143. R8a及びR8bが双方とも、C1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、110、及び135〜139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
144. R8a及びR8bが独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、110、及び135〜139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
145. R9a及びR9bが双方とも、Hである、条項1〜72、76〜78、110、及び135〜139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
146. R9a及びR9bの一方が、Hであり、かつ他方が、C1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、110、及び135〜139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
147. R9a及びR9bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、110、及び135〜139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
148. R9a及びR9bが双方とも、C1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、110、及び135〜139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
149. R9a及びR9bが独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、110、及び135〜139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
150. R4が、1個、2個、又は3個のFでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
151. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールに縮合した1個又は2個のN原子を含む5〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
152. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールにそれぞれが縮合したピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
153. R4が、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンに縮合した1個又は2個のN原子を含む5〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
154. R4が、1H,2H,3H,4H-ピロロ[1,2-a]ピラジニル、5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5H,6H,7H,8H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル、又は5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
155. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
156. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換されたピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンに縮合した1個又は2個のN原子を含む5〜6員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
157. R4が、1個の-CH3で置換されたイミダゾールに縮合したピペリジニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
158. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
159. R4が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
160. R4が、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
161. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
162. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールであって、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
163. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
164. R4が、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又はシクロプロピルでそれぞれが置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はオキサジアゾリルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
165. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
166. R4が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
167. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
168. R4が、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
169. R4が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
170. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個、2個、又は3個の独立して選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
171. R4が、1個以上の独立に選択されるR10でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
172. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
173. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
174. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
175. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
176. R10が、-OH、フェニル、=NH、ハロ、オキソ、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-NR14aR14b、1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜6員の単環式ヘテロシクロアルキル、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(=O)2-C1-4アルキル、又は-C(=O)-C1-6アルコキシである、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
177. R10が、-OH、フェニル、=NH、F、Cl、Br、オキソ、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH(CH3)-CN、-C(CH3)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、-CH2-C(CH3)2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-C(CH3)2-OH、-CH(CH3)-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3、-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3、-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3、-C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)2、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
178. R10が、-OH、フェニル、=NH、F、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、シクロプロピル、オキセタニル、-C(=O)-CH3、-S(=O)2-CH3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
179. R10が、ハロ、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(=O)2-C1-4アルキル、又は-C(=O)-C1-6アルコキシである、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
180. R10が、F、Cl、Br、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)2、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
181. R10が、F、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-O-CH3、シクロプロピル、-C(=O)-CH3、-S(=O)2-CH3、-C(=O)-O-CH3、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
182. R10が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bが双方とも、Hである、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
183. R10が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bの一方が、Hであり、かつ他方が、C1-4アルキル又は-S(=O)2-C1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
184. R10が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-S(=O)2-CH3である、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
185. R10が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bが独立に、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-S(=O)2-CH3である、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
186. R14a及びR14bが双方とも、Hである、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
187. R14a及びR14bの一方が、Hであり、かつ他方が、C1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
188. R14a及びR14bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
189. R14a及びR14bが双方とも、C1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
190. R14a及びR14bが独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、及び110、並びに170〜175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
191. R4が、-NR11aR11bである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
192. R11aが、Hである、条項1〜72、76〜78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
193. R11aが、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
194. R11aが、CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-CH2CHF2である、条項1〜72、76〜78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
195. R11aが、CH3である、条項1〜72、76〜78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
196. R11bが、H又はフェニルである、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
197. R4が、-NH2である、条項1〜72、76〜78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
198. R11bが、C1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
199. R11bが、CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
200. R4が、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、又は-N(CH3)-CH2CHF2である、条項1〜72、76〜78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
201. R11bが、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、110、及び191、並びに144〜148のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
202. R11bが、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
203. R11bが、1個のF、-OH、-CN、又は-O-CH3でそれぞれが置換された、CH3又は-CH2CH3である、条項1〜72、76〜78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
204. R11bが、CH2-CN、-CH2CH2-OH、又は-CH2CH2-O-CH3である、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
205. R11bが、C3-7シクロアルキルである、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
206. R11bが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
207. R11bが、シクロプロピルである、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
208. R11bが、-C(=O)-C1-4アルコキシである、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
209. R11bが、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
210. R11bが、-C(=O)-O-CH3である、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
211. R11bが、-C(=O)-C1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
212. R11bが、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、又は-C(=O)-CH(CH3)2である、条項1〜62、66〜68、93、及び144〜148のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
213. R11bが、-C(=O)-CH3である、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
214. R11bが、1個以上の独立に選択されるハロで置換された-C(=O)-C1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
215. R11bが、-C(=O)-CHF2である、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
216. R11bが、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式ヘテロアリールである、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
217. R11bが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
218. R11bが、ピリジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項1〜72、76〜78、110、及び191〜195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
219. R4が、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
220. R4が、-C(=O)-NR12aR12bである、条項1〜72、76〜78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
221. R12a及びR12bが双方とも、Hである、条項1〜72、76〜78、110、及び220のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
222. R12a及びR12bの一方が、Hであり、かつ他方が、C1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、110、及び220のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
223. R12a及びR12bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、110、及び220のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
224. R12a及びR12bが双方とも、C1-4アルキルである、条項1〜72、76〜78、110、及び220のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
225. 各R12a及びR12bが独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜72、76〜78、110、及び220のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
226. R12a及びR12bが、-CH3である、条項1〜72、76〜78、110、及び220のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
227. 前記化合物が、表IIIから選択される、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
228. 医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の条項1〜227のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物。
229. さらなる治療剤を含む、条項228記載の医薬組成物。
230. 医薬における使用のための、条項1〜227のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項228又は229記載の医薬組成物。
231. 炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、条項1〜227のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項228又は229記載の医薬組成物。
232. さらなる治療薬剤と組み合わせて投与される、条項1〜227のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項228又は229記載の医薬組成物。
233. 前記さらなる治療薬剤が、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項229記載の医薬組成物、又は条項232記載の使用。
【０２００】
(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、式Iによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されることになる状態、選択された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師により決定される。
【０２０１】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
【０２０２】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、より少ない成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０２０３】
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、着色料、香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモジェル、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミントもしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。
【０２０４】
注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。上述の通り、そのような組成物中の式Iによる本発明の活性化合物は、通常、より少ない成分であって、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、残りは、注射用担体などである。
【０２０５】
経皮組成物は、通常、活性成分を、一般に、約0.01〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約10重量％、より好ましくは、約0.5〜約15重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり、通常、活性成分又は製剤の皮膚透過性又は安定性を強化する追加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【０２０６】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型もしくは多孔性膜型又は固体マトリクス型のいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。
【０２０７】
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技法などは、引用により本明細書中に組み込まれる、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第17版、1985、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
【０２０８】
本発明の化合物は、持続放出形態で、又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Remingtonの文献、1985年)に見出すことができる。
【０２０９】
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０２１０】
(製剤1-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240〜270mg錠(1錠当たり80〜90mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【０２１１】
(製剤2-カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
【０２１２】
(製剤3-液剤)
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られた混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
【０２１３】
(製剤4-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450〜900mg錠(150〜300mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【０２１４】
(製剤5-注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
【０２１５】
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られた混合物を凝固するまで撹拌することができる。
【０２１６】
(治療の方法)
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２１７】
一実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
【０２１８】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
【０２１９】
治療態様の追加の方法において、本発明は、炎症性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
【０２２０】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、炎症性疾患治療剤である。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
【０２２１】
一実施態様において、本発明は、自己炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
【０２２２】
別の実施態様において、本発明は、自己炎症性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
【０２２３】
治療態様の追加の方法において、本発明は、自己炎症性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
【０２２４】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、自己炎症性疾患治療剤である。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
【０２２５】
一実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
【０２２６】
別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
【０２２７】
治療態様の追加の方法において、本発明は、自己免疫疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
【０２２８】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、自己免疫疾患治療剤である。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
【０２２９】
一実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
【０２３０】
別の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
【０２３１】
治療態様の追加の方法において、本発明は、増殖性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
【０２３２】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、増殖性疾患治療剤である。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
【０２３３】
一実施態様において、本発明は、線維性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
【０２３４】
別の実施態様において、本発明は、線維性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
【０２３５】
治療態様の追加の方法において、本発明は、線維性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
【０２３６】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、線維性疾患治療剤である。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
【０２３７】
一実施態様において、本発明は、移植拒絶反応の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
【０２３８】
別の実施態様において、本発明は、移植拒絶反応の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
【０２３９】
治療態様の追加の方法において、本発明は、移植拒絶反応に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
【０２４０】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、移植拒絶反応治療剤である。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
【０２４１】
一実施態様において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
【０２４２】
別の実施態様において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
【０２４３】
治療態様の追加の方法において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
【０２４４】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の治療剤である。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
【０２４５】
一実施態様において、本発明は、先天性軟骨奇形の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
【０２４６】
別の実施態様において、本発明は、先天性軟骨奇形の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
【０２４７】
治療態様の追加の方法において、本発明は、先天性軟骨奇形に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
【０２４８】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、先天性軟骨奇形治療剤である。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
【０２４９】
一実施態様において、本発明は、骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
【０２５０】
別の実施態様において、本発明は、骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
【０２５１】
治療態様の追加の方法において、本発明は、骨代謝回転の障害を伴う疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
【０２５２】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、骨代謝回転の障害を伴う疾患の治療剤である。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
【０２５３】
一実施態様において、本発明は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
【０２５４】
別の実施態様において、本発明は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
【０２５５】
治療態様の追加の方法において、本発明は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
【０２５６】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患の治療剤である。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
【０２５７】
一実施態様において、本発明は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
【０２５８】
別の実施態様において、本発明は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
【０２５９】
治療態様の追加の方法において、本発明は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
【０２６０】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患の治療剤である。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
【０２６１】
一実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
【０２６２】
別の実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
【０２６３】
治療態様の追加の方法において、本発明は、呼吸器疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
【０２６４】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、呼吸器疾患治療剤である。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
【０２６５】
一実施態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害、及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
【０２６６】
別の実施態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害、及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
【０２６７】
治療態様の追加の方法において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害、及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
【０２６８】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、内分泌及び/又は代謝性疾患の治療剤である。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害、及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
【０２６９】
一実施態様において、本発明は、心血管系疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、又は単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
【０２７０】
別の実施態様において、本発明は、心血管系疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、又は単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
【０２７１】
治療態様の追加の方法において、本発明は、心血管系疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、又は単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
【０２７２】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、心血管系疾患治療剤である。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、又は単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
【０２７３】
一実施態様において、本発明は、皮膚疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。
【０２７４】
別の実施態様において、本発明は、皮膚疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。
【０２７５】
治療態様の追加の方法において、本発明は、皮膚疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。
【０２７６】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、皮膚疾患治療剤である。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。
【０２７７】
一実施態様において、本発明は、異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
【０２７８】
別の実施態様において、本発明は、異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
【０２７９】
治療態様の追加の方法において、本発明は、異常血管新生関連疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
【０２８０】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、異常血管新生関連疾患治療剤である。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
【０２８１】
注射用量レベルは、全てが約1〜約120時間、及び特に24〜96時間の間に、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれを超える前負荷ボーラス(preloading bolus)が投与され得る。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者の場合、約1g/日を超えないと考えられる。
【０２８２】
退行性状態のような長期間の病態の予防及び/又は治療のための治療用レジメンは、通常、数カ月又は数年にわたり、したがって患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、1日に1〜4回(1〜4)の常用量、特に、1日に1〜3回(1〜3)の常用量、典型的には、1日に1〜2回(1〜2)の常用量、及び最も典型的には、1日に1回(1)の常用量が代表的なレジメンである。或いは、長期持続作用型薬物について、経口投薬の場合、2週間に1回、1週間に1回、及び1日に1回が代表的なレジメンである。具体的には、投薬レジメンは、1〜14日ごと、より具体的には1〜10日ごと、さらにより具体的には1〜7日ごと、及び最も具体的には1〜3日ごとであり得る。
【０２８３】
これらの投薬パターンを用いて、各々の用量は、約1〜約1000mgの本発明の化合物を提供するが、具体的な用量は、各々約10〜約500mgを提供し、特に約30〜約250mgを提供する。
【０２８４】
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
【０２８５】
病態の発症を妨げるために使用する場合、本発明の化合物は、当該病態を発症するリスクのある患者に、典型的には医師の助言に従い、且つその監督下で、上記の投薬量レベルで投与されるであろう。特定の病態を発症するリスクのある患者には、通常、当該病態の家族歴を有する者、又は遺伝子検査若しくはスクリーニングによって当該病態を特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。
【０２８６】
本発明の化合物は、唯一の活性薬剤として投与され得、或いはそれは、同一若しくは同様の治療活性を示し且つそのような併用投与に安全且つ有効であることが明らかにされている、本発明の他の化合物を含む、別の治療剤との組合せで投与され得る。具体的な実施態様において、二種(又はそれより多く)の薬剤の共投与が、それぞれの著しく少ない用量の使用を可能とし、それにより、認められる副作用を低減させる。
【０２８７】
一実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬として投与される。具体的な実施態様において、当該医薬組成物は、さらなる有効成分をさらに含む。
【０２８８】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、オルソクローン(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられる。
【０２８９】
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具合的な薬剤としては、これらに限定されないが、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド、合成DMARD(例えば、限定されるものではないが、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシチニブ、バリシチニブ、ホスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARD(例えば、限定されるものではないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられる。
【０２９０】
一実施態様において、本発明の化合物は、増殖性障害の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具合的な薬剤としては、これらに限定されないが、メトトレキセート、ロイコボリン、アドリアマイシン、プレドニゾン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗HER2モノクローナル抗体(例えば、ハーセプチン(登録商標))、カペシタビン、塩酸ラロキシフェン、EGFR阻害剤(例えば、イレッサ(登録商標)、タルセバ(登録商標)、エルビタックス(登録商標))、VEGF阻害剤(例えば、アバスチン(登録商標))、プロテアソーム阻害剤(例えば、ベルケイド(登録商標))、グリベック(登録商標)及びhsp90阻害剤(例えば、17-AAG)が挙げられる。さらに、式Iによる本発明の化合物は、放射線療法又は外科手術を含むがこれらに限定されない他の療法との組合せで投与され得る。具体的な実施態様において、当該増殖性障害は、がん、骨髄増殖性疾患、又は白血病から選択される。
【０２９１】
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための他の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤(例えば、プリン類似物)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェン・マスタード(シクロホスファミド)、ニトロソウレア、本発明の白金化合物、及びその他)、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、アザチオプリン及びメルカプトプリン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイシン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、アトガム(登録商標)及びサイモグロブリン(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ)、ミコフェノレート、フィンゴリモド及びミリオシンが挙げられる。
【０２９２】
一実施態様において、本発明の化合物は、移植拒絶反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン又はタクロリムス(FK506))、mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス)、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸)、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン)、抗体(例えば、モノクローナル抗IL-2Rα受容体抗体、バジリキシマブ、ダクリズマブ)、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、抗リンパ球グロブリン(ALG))が挙げられる。
【０２９３】
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、β2-アドレナリン受容体作動薬(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入型又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口用又は吸入型)、長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン／サルメテロール、ブデソニド／ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、シンナリジン、フェキソフェナジン)並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン及びトラマゾリン)が挙げられる。
【０２９４】
さらに、本発明の化合物は、喘息及び/又はCOPDの緊急治療との組合せで投与され得、そのような治療としては、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール又はテルブタリン(抗コリン作動薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に組み合わされる)、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非特異的β-作動薬、注射又は吸入(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール)、抗コリン作動薬(静脈注射又は噴霧、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張作用を有する吸入麻酔薬(例えば、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン)、ケタミン及び静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。
【０２９５】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)合成疾患修飾性免疫調整剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン及びシクロスポリン)並びに生体疾患修飾性免疫調整剤(インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられる。
【０２９６】
一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、ヒトモノクローナル抗体(ベリムマブ(ベンリスタ))、抗マラリア薬(例えば、プラケニル、ヒドロキシクロロキン)のような疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート及びアザチオプリン)、シクロホスファミド及びミコフェノール酸、非ステロイド性抗炎症薬のような免疫抑制薬及び鎮痛薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド(例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン、又はメタドン)並びにフェンタニル・デュラジェシック経皮パッチが挙げられる。
【０２９７】
一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、コールタール、ジトラノール(アントラリン)、コルチコステロイド様デスオキシメタゾン(トピコート(登録商標))、フルオシノニド、ビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリオール)、アルガン油、及びレチノイド(エトレチナート、アシトレチン、タザロテン)を含有する浴用液、保湿剤、薬用クリーム及び軟膏剤のような局所治療薬、メトトレキセート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、フマル酸エステルのような全身治療薬、又はアメビブ(登録商標)、エンブレル(登録商標)、ヒュミラ(登録商標)、レミケード(登録商標)、ラプティバ(登録商標)及びウステキヌマブ(IL-12及びIL-23遮断薬)のような生物製剤を包含する。さらに、本発明の化合物は、光線療法又は光化学療法(例えば、ソラレン及び紫外線A療法(PUVA))を含むがこれらに限定されない他の療法との組合せで投与され得る。
【０２９８】
一実施態様において、本発明の化合物は、アレルギー反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、レボセチリジン)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン)、エピネフリン、テオフィリン又は抗ロイコトリエン剤(例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト)、抗コリン剤及び充血除去剤が挙げられる。
【０２９９】
当業者には明らかであるように、共投与により、2種以上の治療剤を同じ治療レジメンの一部として患者に送達するあらゆる手段が包含される。当該2種以上の薬剤は、単一の製剤中で、すなわち単一の医薬組成物として同時に投与され得るが、これは必須ではない。当該薬剤は、異なる製剤中で且つ異なる時間に投与され得る。
【実施例】
【０３００】
(化学的合成法)
(全般)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から、調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力その他)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によりルーチンの最適化手順により決定され得る。
【０３０１】
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、慣用の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野において周知である(Wuts及びGreeneの文献(2006))。
【０３０２】
以下の方法は、本明細書において上で定義されている本発明の化合物の調製及び比較例に関して、詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者により公知の又は市販の出発物質及び試薬から調製され得る。
【０３０３】
全ての試薬は、商用等級のものであり、特に断りのない限り、さらに精製することなく、入手したものをそのまま使用する。市販の無水溶媒を、不活性雰囲気下で実施される反応に使用する。別途規定されない限り、試薬等級溶媒を、他の全ての場合に使用する。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60(35〜70μm)で又はBiotage(登録商標) SNAP KP-NH、Biotage(登録商標) SNAP Ultra、もしくはInterchim(登録商標) PuriFlash(登録商標) Si HC フラッシュクロマトグラフィーカートリッジを用いて行われる。薄層クロマトグラフィーは、プレコートされたシリカゲルF-254プレート(厚さ0.25mm)を用いて実施される。Biotage(登録商標) ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーター(例えば、カタログ番号120-1907-E)が、水相分離に使用される。1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400 NMR分光計(400MHz)又はBruker Avance 300 NMR分光計(300MHz)で記録される。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部参照としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適当な残留溶媒ピーク、すなわち、CHCl3(δ 7.27)と比較して百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quin)、多重線(m)、及びブロード(br)として与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、UV PDA検出器及びWaters SQD又はSQD2質量分析計に連結されたWaters Acquity H-クラスUPLCシステムで得る。用いられるカラムは: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×30/50mm L; Waters Acquity UPLC CSH C18 1.7μm、2.1mm ID×50/100mm L; Waters Acquity UPLC CSH PhenylHexyl 1.7μm、2.1mm ID×100mm L; Waters Acquity UPLC HSS PFP 1.8μm、2.1mm ID×100mm Lである。この方法は、双方の移動相中に0.1％のギ酸を含むか、双方の移動相中に0.05％のNH3を含むか、又はH2O中に10mMのNH4HCO3を含む(アンモニアでpH 10に調整)、ACN/H2O又はMeOH/水のグラジエントを用いる。分取HPLCは、Waters XBRIDGE BEH C18 OBD 30mm ID×100/150mm L カラム及び双方の移動相中に0.1％のギ酸を含むか、双方の移動相中に0.1％のジエチルアミンを含むか、H2O中に0.1％のギ酸を含むか、又はH2O中に10mMのNH4HCO3を含む (アンモニアでpH 10に調整)ACN/H2Oグラジエントを用いて、UV及びMS検出を用いるWaters AutoPurificationシステムで行われる。マイクロ波加熱は、Biotage(登録商標) Initiatorを用いて行われる。
(表I. 実験セクションで用いられる略語のリスト:)
【表１】
2021527106.tif 000020
2021527106.tif 000021
2021527106.tif 000022
(本発明の化合物の合成による調製)
(実施例1. 一般合成法)
(1.1. 合成方法の概要)
一般的方法A: 7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体に対するアルコールのSNAr
一般的方法B: イミダゾピリジンの3位に対するC-H活性化
一般的方法C: ボロン酸エステルの7-フルオロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジンとの鈴木カップリング
一般的方法D: 三置換ベンズアミドに対するアルコキシドでのフッ素置換
一般的方法E: LiHMDSを用いるラクタムのアルキル化
一般的方法F: BCl3又はBBr3を用いる芳香族メトキシ置換基の脱メチル化
一般的方法G: フェノール中間体のジフルオロメチル化
一般的方法H: アミンのアルキル化
一般的方法I: Et3Nを用いる又は用いないアルデヒドの脱保護及び還元的アミノ化
一般的方法J: 還元的アミノ化によるアゼチジン誘導体のメチル化
一般的方法J1: 還元的アミノ化によるアミンのアルキル化
一般的方法K: TFAを用いるBocの切断
一般的方法K1: HClを用いるBocの切断
一般的方法L: マイケル付加
一般的方法M: メシレート置換
一般的方法N: ペプチドカップリング
一般的方法O: エポキシドのアミノリシス
一般的方法P: シリル脱保護
一般的方法Q: Rhを触媒とするC-H活性化による3,4-ジヒドロ-1(2H)-イソキノリノンの合成
【０３０４】
(1.2. 一般的方法)
(1.2.1. 方法A: 7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体に対するアルコールのSNAr)
【化１８】
2021527106.tif 000023
5℃又は室温のDMF中のアルコール(2〜10当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、2〜10当量)を加え、混合物を、5〜20分間撹拌する。その後、7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体(1当量)を同じ温度で加え、反応混合物を、室温から80℃で1時間から5日間撹拌する。さらなるアルコール(0〜81当量)及びNaH(鉱油中60％分散物、0〜18当量)を反応時間の間分割添加する。その後、反応混合物に対して直接、分取HPLC又はワークアップを行う:反応混合物を、乾固するまで濃縮し、精製を行う。
別のワークアップ1:反応混合物を、乾固するまで濃縮し、残渣を、EtOAcに溶解させ、濾過する。その後、濾液を濃縮する。
別のワークアップ2:反応混合物を濃縮し、残渣を、EtOAc及び2NのNaOH水に溶解させる。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を濃縮する。
別のワークアップ3:反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を直接蒸発させるか、又は乾燥剤で乾燥させ、濾過し、蒸発させるか、又はブラインで洗浄し、フェーズセパレーターに通し、濃縮する。
別のワークアップ4:反応混合物を、2NのNaOH水でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。
別のワークアップ5:反応混合物を、DCM及び水で希釈する。水相を、DCMで抽出し、合わせた有機層を濃縮するか、又はNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
【０３０５】
得られた残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによってもしくは分取HPLCによって又は双方の精製方法の組合せによって精製して、期待される化合物を得る。
【０３０６】
(中間体31の例示的な合成)
【化１９】
2021527106.tif 000024
乾燥DMF(8mL)中の2,2-ジメトキシエタノール(CAS＃30934-97-5;385μL、1.27mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、152mg、3.81mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。中間体2(500mg、1.27mmol)を加え、反応混合物を、室温で1時間撹拌する。反応混合物を、2NのNaOH水溶液で加水分解し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗体をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製(DCM中10〜100％のEtOAc、その後、DCM中2〜4％のMeOHで溶出)して、期待される化合物である中間体31を得る。
【０３０７】
(化合物18の例示的な合成)
【化２０】
2021527106.tif 000025
乾燥DMF(6.8mL)中の2-(ジメチルアミノ)エタノール(CAS＃108-01-0;512mg、5.08mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、122mg、5.08mmol)を加え、混合物を、室温で5分間撹拌する。中間体2(200mg、0.51mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、フェーズセパレーターに通し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される化合物である化合物18を得る。
【０３０８】
(化合物71の例示的な合成)
【化２１】
2021527106.tif 000026
5℃の乾燥DMF(1mL)中のシクロブチルメタノール(CAS＃4415-82-1;29μL、0.31mmol、4当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、12mg、0.31mmol、4当量)を加え、混合物を、5℃で10分間撹拌する。中間体1(30mg、0.08mmol、1当量)を加え、反応混合物を、45℃で2時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、DCM及び水で希釈する。水相を、DCMで抽出し、合わせた有機層を濃縮する。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜3％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される生成物である化合物71を得る。
【０３０９】
(1.2.2. 方法B: イミダゾピリジンの3位に対するC-H活性化)
イミダゾピリジン誘導体(1当量)、ブロモ誘導体(0.7〜1.5当量)、及びKOAc(2〜3当量)を、乾燥DMAC中に懸濁させ、混合物を、N2で脱気してからPd(dppf)Cl2・DCM付加物(CAS＃95464-05-4、0.03〜0.1当量)を加えるか、又は全ての試薬を、脱気した乾燥DMAC中に懸濁させるか、又は全ての試薬を、乾燥DMAC中に懸濁させる。混合物を、105〜120℃で1時間〜20時間撹拌する。反応媒体を濃縮するか、又はEtOAcで希釈しもしくは希釈せずに、セライト(登録商標)で濾過し、濾液を、真空下濃縮する。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCによって精製して、期待される生成物を得る。
【０３１０】
(中間体2の例示的な合成)
【化２２】
2021527106.tif 000027
脱気した乾燥DMAC(17mL)中の中間体39(1.40g、4.14mmol)の溶液に、7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0;620mg、4.55mmol)、KOAc(1.0g、10.35mmol)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(CAS＃95464-05-4;237mg、0.29mmol)を添加し、混合物を、120℃で3時間撹拌する。溶媒を、真空下濃縮し、粗物質を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜100％のEtOAcのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
【０３１１】
(1.2.3. 方法C: ボロン酸エステルの7-フルオロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジンとの鈴木カップリング)
【化２３】
2021527106.tif 000028
ジオキサン及び水(4/1)の脱気混合物中の7-フルオロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃2089326-83-8、1当量)の溶液に、ピナコールボロン酸エステル(1.2当量)、Cs2CO3(2当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(0.1当量)を加え、反応混合物を、90℃で1時間から2時間撹拌する。反応媒体を、室温まで冷却し、濃縮する。残渣を、飽和NaHCO3水溶液に溶解させ、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させて濾過するか、又はフェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される生成物を得る。
【０３１２】
(中間体29の例示的な合成)
【化２４】
2021527106.tif 000029
ジオキサン/水(14.2mL/3.5mL)の脱気混合物中の7-フルオロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃2089326-83-8;264mg、1.01mmol、1当量)の溶液に、中間体54(444mg、1.21mmol、1.2当量)、Cs2CO3(657mg、2.02mmol、2当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(82mg、0.10mmol、0.1当量)を添加し、反応混合物を、90℃で1.5時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、真空下濃縮し、粗物質を、飽和NaHCO3水溶液で加水分解する。水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜80％のEtOAcで溶出)によって精製して、中間体29を得る。
【０３１３】
(1.2.4. 方法D: 三置換ベンズアミドに対するアルコキシドでのフッ素置換)
【化２５】
2021527106.tif 000030
THF又はDMF中のフルオロ誘導体(1当量)の溶液に、MeONa(MeOH中25％、1.2当量)又はEtONa(EtOH中25％、1.2当量)を滴加し、懸濁液を、1.5時間から20時間撹拌する。さらなるアルコキシド溶液(0〜4.8当量)を添加して、転化をさらに進めることができる。反応を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、有機溶媒を、真空下で蒸発させる。水相に沈殿物が生じた場合には、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、期待される生成物を得る。析出が生じない場合には、水相を、DCMで抽出し、有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、期待される化合物を得る。
【０３１４】
(中間体40の例示的な合成)
【化２６】
2021527106.tif 000031
THF(30mL)中の6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(CAS＃1242157-15-8;3g、12.29mmol、1当量)の撹拌溶液に、MeOH中25w％のMeONaの溶液(3.35mL、14.75mmol、1.2当量)を滴加する。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、THFを蒸発させる。残った水相中に得られた固体を濾過して、所望の化合物である中間体40を得る。
【０３１５】
(1.2.5. 方法E: LiHMDSを用いるラクタムのアルキル化)
0℃のTHF中のラクタム誘導体(1当量)の溶液に、LiHMDS(THF中1M、1〜1.5当量)を滴加し、混合物を、0℃で20〜45分間撹拌する。その後、適切なトリフレート試薬(1〜1.5当量)を添加し、反応混合物を、20時間室温まで昇温させ。追加のLiHMDS及びトリフレート試薬を、転化率がそれ以上上昇しなくなるまで添加する。その後、反応を水又は飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、THFを濃縮し、水相をEtOAcで抽出する。合わせた有機相を乾燥剤で乾燥させ濾過するか又はフェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される中間体を得る。
【０３１６】
(中間体39の例示的な合成)
【化２７】
2021527106.tif 000032
0℃のTHF(240mL)中の中間体40(10g、39.1mmol、1当量)の撹拌溶液に、LiHMDS(THF中1N、59mL、58.6mmol、1.5当量)の溶液を滴加する。生じた混合物を、45分間0℃で撹拌し、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(CAS＃6226-25-1;8.44mL、58.6mmol、1.5当量)を、0℃で滴加する。反応混合物を、室温までゆっくりと温め、室温で22時間撹拌する。反応混合物を、水及びブラインでクエンチする。THFを、蒸発させ、水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜99/1で溶出)によって精製して、中間体39を得る。
【０３１７】
(1.2.6. 方法F: BCl3又はBBr3を用いる芳香族メトキシ置換基の脱メチル化)
【化２８】
2021527106.tif 000033
0℃のDCM中のメトキシ誘導体(1当量)の溶液に、BCl3(DCM中1M、2.2当量)又はBBr3(DCM中1M、2.2当量)を滴加し、混合物を、0℃で45分〜3時間撹拌する。反応媒体を、0.1NのHCl水/氷/DCM混合物中に注ぎ、水層をDCM及び数滴のMeOHで抽出する。有機相を、乾燥剤で乾燥させて濾過するか、又はフェーズセパレーターに通す。その後、濾液を濃縮し、残渣を、そのまま使用するか、又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される中間体を得る。
【０３１８】
(中間体56の例示的な合成)
【化２９】
2021527106.tif 000034
0℃のDCM(26.7mL)中の中間体53(400mg、1.95mmol)の溶液に、DCM中1MのBCl3(4.3mL、4.29mmol)を滴加し、反応混合物を、0℃で3時間撹拌する。反応を、0.1NのHCl水/氷/DCM混合物中に注ぐ。水層を、数滴のMeOHを含むDCMで抽出する。有機層をフェーズセパレーターに通し、濾液を濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜5％のMeOHのグラジエントで溶出し、その後ヘプタン中0〜40％のEtOAcのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体56を得る。
【０３１９】
(1.2.7. 方法G: フェノール中間体のジフルオロメチル化)
【化３０】
2021527106.tif 000035
0℃のACN中のフェノール中間体(1当量)の溶液に、水中のKOH(10当量)の冷却溶液(水/ACN 1/1 終濃度)を加える。ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;1.4当量)を、温度を20℃未満に保ちながら滴加する。反応を、添加の終了時にワークアップするか、又は30分間0℃で撹拌する。水を加え、水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ濾過するか、又はフェーズセパレーターに通す。濾液を、乾固するまで濃縮し、残渣を、そのまま使用するか、又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される生成物を得る。
【０３２０】
(中間体15の例示的な合成)
【化３１】
2021527106.tif 000036
(工程i: 4-ブロモ-2-フルオロ-6-ヒドロキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド)
【化３２】
2021527106.tif 000037
DMSO(459μL)中の中間体44(300mg、0.94mmol、1.0当量)の溶液に、4MのNaOH水溶液(521μL、2.36mmol、2.5当量)を加える。混合物を、90℃で20時間撹拌する。反応媒体を、室温まで冷却し、HCl 2Mを加えてpH 3とする。析出が生じ、懸濁液を、5分間撹拌する。その後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させる。固体を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜10％のEtOAcのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 316.1; m/z MW (obsd): 314.0/316.1 (M-H)
【０３２１】
(工程ii: 中間体15)
【化３３】
2021527106.tif 000038
0℃のACN(750μL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-6-ヒドロキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(150mg、0.47mmol、1当量)の溶液に、水(750μL)中のKOH(266mg、4.75mmol、10当量)の冷却溶液を加える。ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;118μL、0.66mmol、1.4当量)を、温度を20℃未満に保ちながら滴加する。添加の終了時に、反応媒体を室温まで温め、水で希釈する。水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中EtOAc 0〜20％のグラジエントで溶出)によって精製して、中間体15を得る。
【０３２２】
(1.2.8. 方法H: アミンのアルキル化)
乾燥ACN中のアミン(1当量)の溶液に、ブロモエタノール(CAS＃540-51-2、1.1当量)及びK2CO3(1.5当量)を添加し、混合物を、20時間から4日間室温で撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、pHを、7に調整し、混合物を、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される生成物を得る。
【０３２３】
(中間体63の例示的な合成)
【化３４】
2021527106.tif 000039
(3S)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(CAS＃136725-53-6;100mg、0.80mmol)、2-ブロモエタノール(CAS＃540-51-2; 62.1μL、0.88mmol)、及びK2CO3(660.7mg、4.78mmol)を、乾燥ACN(1mL)中に入れ、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応媒体を、水で希釈し、pHを、7に調整し、混合物を、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜7％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体63を得る。
【０３２４】
(1.2.9. 方法I: Et3Nを用いる又は用いないアルデヒドの脱保護及び還元的アミノ化)
【化３５】
2021527106.tif 000040
DCM/TFA 1/1混合物中の保護されたアルデヒド(1当量)の溶液を、室温で4〜5時間撹拌してから、濃縮する。残渣を、トルエンに溶解させ、溶媒を、乾固するまで蒸発させる。その後、粗体残渣をDCMに溶解させ、アミン(1.5当量)及びNaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;1.5当量)を添加する。任意に、Et3N(1.5当量)を混合物に添加することができる。その後、反応混合物を、室温で2時間から20時間撹拌する。反応媒体を、濃縮するか、又はNaOH水(1N又は2Nの水溶液)でクエンチし、DCMで抽出し、フェーズセパレーターに通す。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって又は分取HPLCによって精製して、期待される化合物を得る。
【０３２５】
(化合物177の例示的な合成)(Et3N不使用)
【化３６】
2021527106.tif 000041
DCM(3mL)及びTFA(3mL)中の中間体18(200mg、0.42mmol)の溶液を、室温で5時間撹拌してから、濃縮する。残渣を、トルエンに溶解させ、溶媒を、乾固するまで蒸発させる。その後、粗体残渣の一部(50mg、0.15mmol、1当量)を、DCM(2mL)に溶解させ、2,6-ジメチルモルホリン(CAS＃141-91-3;19mg、0.16mmol、1.5当量)及びNaBH(OAc)3(34mg、0.16mmol、1.5当量)を添加する。混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、1NのNaOH水で加水分解する。水相を、DCMで抽出し、フェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、粗体残渣を、分取HPLCによって精製して、化合物177を得る。
【０３２６】
(化合物244の例示的な合成)(Et3Nを使用)
【化３７】
2021527106.tif 000042
乾燥DCM(2mL)中の中間体31(150mg、0.31mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加え、反応混合物を、室温で5時間撹拌してから濃縮する。残渣を、トルエンに溶解させ、溶媒を、乾固するまで蒸発させる。乾燥DCM(2mL)中の後者の中間体(50mg、0.10mmol)の溶液に、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAS＃288315-03-7;13.5mg、0.16mmol)、Et3N(22μL、0.16mmol)、及びNaBH(OAc)3(34mg、0.16mmol)を添加し、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。溶媒を、減圧下除去し、粗物質を、分取HPLCによって精製して、化合物244を得る。
【０３２７】
(化合物257及び化合物258の例示的な合成(Et3Nを使用))
【化３８】
2021527106.tif 000043
乾燥DCM(2mL)中の中間体31(150mg、0.31mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加え、反応混合物を、室温で5時間撹拌してから、濃縮する。残渣をトルエンに溶解させ、溶媒を乾固するまで蒸発させる。乾燥DCM(3mL)中の後者の中間体(75mg、0.16mmol、1当量)の溶液に、(3S)-3-メチルモルホリン塩酸塩(CAS＃1022094-03-6;24mg、0.23mmol)、Et3N(33μL、0.23mmol、1.5当量)、及びNaBH(OAc)3(49mg、0.23mmol、1.5当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、1NのNaOH水で加水分解する。水相を、DCMで抽出し、フェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、粗体残渣を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中のAcOEt 0〜100％のグラジエントで溶出し、その後DCM中のMeOH 0〜4％のグラジエントグラジエントで溶出)によって精製して、期待される化合物である化合物257、及び反応の副生成物としての化合物258を得る。
【０３２８】
(1.2.10. 方法J: 還元的アミノ化によるアゼチジン誘導体のメチル化)
【化３９】
2021527106.tif 000044
DCM中のアゼチジン誘導体(1当量)の溶液に、ホルムアルデヒド(水中37％、5.5当量)及びNaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;1.4当量)を添加する。Et3N(1.4当量)を添加することもできる。混合物を、室温で20時間撹拌し、溶媒を乾固するまで濃縮する。残渣を、分取HPLCによって精製して、期待される生成物を得る。
【０３２９】
(化合物253の例示的な合成)
【化４０】
2021527106.tif 000045
DCM(1.5mL)中の化合物251(33mg、0.7mmol、1当量)の溶液に、ホルムアルデヒド(水中37％、27μL、5.5当量)、及びNaBH(OAc)3(22mg、0.10mmol、1.4当量)、及びEt3N(15μL、0.10mmol、1.4当量)を添加する。混合物を、室温で20時間撹拌し、溶媒を乾固するまで濃縮する。残渣を、分取HPLCによって精製して、化合物253を得る。
【０３３０】
(1.2.11. 方法J1: 還元的アミノ化によるアミンのアルキル化)
THF又はアセトン中のアミン誘導体(1当量)の溶液に、2滴のAcOHを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、NaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;2〜5当量)を添加し、それに続き、ケトン誘導体(2〜10当量)を添加する。反応混合物を、室温まで昇温させ、2〜72時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０３３１】
(化合物287の例示的な合成)
【化４１】
2021527106.tif 000046
中間体99(100mg、0.21mmol、1当量)を、乾燥アセトン(2mL)に溶解させ、2滴のAcOHを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、NaBH(OAc)3(89.7mg、0.42mmol、2当量)を添加する。反応混合物を、室温まで昇温させ、2時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜30％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物287を得る。
【０３３２】
(化合物288の例示的な合成)
【化４２】
2021527106.tif 000047
中間体99(82mg、0.17mmol、1当量)を、乾燥THF(2mL)に溶解させ、2滴のAcOHを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、オキセタン-3-オン(CAS＃6704-31-0;125mg、1.7mmol、10当量)及びNaBH(OAc)3(73.6mg、0.34mmol、2当量)を添加する。反応混合物を、室温まで昇温させ、2時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物288を得る。
【０３３３】
(1.2.12. 方法K: TFAを用いるBocの切断)
【化４３】
2021527106.tif 000048
DCM中のBocで保護されたアミン(1当量)に、TFA(DCM/TFA 1/1)を加え、混合物を、室温で1.5時間から2時間撹拌し、溶媒を、真空下で蒸発させる。残渣を、直接分取HPLCによって精製して標的化合物を得るか、又は水及び1N NaOH水に溶解させ、EtOAc/i-PrOH混合物で抽出する。得られた有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮する。その後、残渣を、分取HPLCによって精製して、期待される生成物を得る。
【０３３４】
(化合物251の例示的な合成)
【化４４】
2021527106.tif 000049
DCM(1mL)中の化合物249(80mg、0.14mmol、1当量)の溶液に、TFA(1mL)を加え、混合物を、室温で2時間撹拌する。溶媒を、真空下で蒸発させ、残渣を、分取HPLCによって精製して、期待される化合物を得る。
【０３３５】
(1.2.13. 方法K1: HClを用いるBocの切断)
Bocで保護されたアミン(1当量)に、HCl(1,4-ジオキサン中4N)を加える。混合物を、室温で2時間撹拌する。溶媒を、真空下で蒸発させて、期待される生成物を塩酸塩として得るか、又は別のワークアップを行う:残渣を、DCMに溶解させ、その後、水及び飽和NaHCO3水溶液を添加する。混合物を、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、期待される生成物を遊離塩基として得る。
【０３３６】
(中間体99の例示的な合成)
【化４５】
2021527106.tif 000050
tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(282mg、0.49mmol、1当量)を、HCl(1,4-ジオキサン中4N、2mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DCMを用いて溶解させ、分液漏斗に移す。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、中間体99を得る。
【０３３７】
(化合物270の例示的な合成)
【化４６】
2021527106.tif 000051
HCl(1,4-ジオキサン中4N、1.84mL)を、tert-ブチル (1R,5S)-3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートに加える。反応混合物を、室温で撹拌する。2時間後、反応混合物を、減圧下で蒸発させて、化合物270を得る。
【０３３８】
(化合物314の例示的な合成)
【化４７】
2021527106.tif 000052
tert-ブチル (3S)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(446mg、0.78mmol、1当量)を、HCl(1,4-ジオキサン中4N、3mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DCMを用いて溶解させ、分液漏斗に移す。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物314を得る。
【０３３９】
(1.2.14. 方法L: マイケル付加)
アミン誘導体(遊離塩基又は塩酸塩、1当量)及びアクリロニトリル誘導体(14.7〜20当量)の混合物に、DIPEA(2〜4.8当量)を加える。混合物を、室温で2から18時間撹拌する。反応媒体を、水で希釈し、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０３４０】
(化合物271の例示的な合成)
【化４８】
2021527106.tif 000053
化合物270(40mg、0.075mmol、1当量)及びアクリロニトリル(CAS＃107-13-1;0.980mL、1.5mmol、20当量)の混合物に、DIPEA(0.064mL、0.36mmol、4.8当量)を加える。混合物を、室温で18時間撹拌する。その後、反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される生成物である化合物271を得る。
【０３４１】
(1.2.15. 方法M: メシレート置換)
メシル酸塩誘導体(1当量)、アミン誘導体(1.2〜2.0当量)、ヨウ化カリウム(1.1〜1.3当量)、及びNaHCO3(2.2〜3.2当量)の懸濁液を、DMF中で85℃で2〜5時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCによって精製して、期待される生成物を得る。
【０３４２】
(化合物363の例示的な合成)
【化４９】
2021527106.tif 000054
乾燥DMF(0.7mL)中の化合物333(50mg、0.093mmol、1当量)、エチル 4-フルオロピペリジン-1-イウム-4-カルボキシレートクロリド(CAS＃845909-49-1;23.7mg、0.112mmol、1.2当量)、ヨウ化カリウム(20.3mg、0.121mmol、1.3当量)、及びNaHCO3(23.5mg、0.280mmol、3当量)の懸濁液を、85℃で2時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮する。生じた粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜7％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物363を得る。
【０３４３】
(化合物324の例示的な合成)
【化５０】
2021527106.tif 000055
乾燥DMF(1mL)中の化合物333(45.0mg、0.0848mmol、1当量)、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩(CAS＃5052-96-0;27.8mg、0.144mmol)、NaHCO3(22.8mg、0.271mmol、3.2当量)、及びヨウ化カリウム(17.1mg、0.102mmol、1.2当量)の懸濁液を、85℃で5時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、1mLのDMFで希釈し、濾過する。濾液を、蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(グラジエントDCM/(水中DCM/MeOH/NH3 90/9.5/0.5) 100/0〜25/75で溶出)によって精製する。蒸発させた後に得られる残渣を、1mLのDCMに溶解させ、濃縮して、化合物324を得る。
【０３４４】
(化合物331の例示的な合成)
【化５１】
2021527106.tif 000056
乾燥DMF(2mL)中の化合物333(121mg、0.226mmol、1当量)の溶液に、チオモルホリン1,1-二酸化物(CAS＃39093-93-1;35.8mg、0.259mmol、1.5当量)、ヨウ化カリウム(45.4mg、0.271mmol、1.2当量)、及びNaHCO3(56.9mg、0.677mmol、3当量)を添加する。反応混合物を、85℃で2時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、EtOAc(15mL)で希釈し、水で洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過する。濾液を、蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1〜8％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物331を得る。
【０３４５】
(化合物286の例示的な合成)
【化５２】
2021527106.tif 000057
化合物333(100mg、0.186mmol、1当量)、アゼチジン-3-オール(CAS＃45347-82-8;28.7mg、0.373mmol)、ヨウ化カリウム(34.4mg、0.205mmol、1.1当量)、及びNaHCO3(34.5mg、0.410mmol、2.2当量)の懸濁液を、乾燥DMF(1mL)中85℃で2時間撹拌する。反応混合物を、1mLのDMFで希釈し、濾過する。濾液由来の溶媒を、蒸発させ、生じた粗体を、分取HPLCによって精製して、化合物286を得る。
【０３４６】
(1.2.16. 方法N: ペプチドカップリング)
乾燥DMSO中の酸誘導体(1当量)の溶液に、HATU(2当量)及びDIPEA(3〜6当量)を加える。混合物を、室温で5分間撹拌し、その後、アミン誘導体(2.0当量)を添加する。混合物を、室温で2〜18時間撹拌し、その後、分取HPLCによって精製して、期待される生成物を得る。
【０３４７】
(化合物357の例示的な合成)
【化５３】
2021527106.tif 000058
乾燥DMSO(0.5mL)中の中間体94(43mg、0.090mmol、1当量)の溶液に、HATU(41mg、0.179mmol、2当量)及びDIPEA(47μL、0.269mmol、3当量)を加える。混合物を、室温で5分間撹拌し、その後、3-シアノアゼチジン塩酸塩(CAS＃345954-83-8;21mg、0.178mmol、2.0当量)を添加する。混合物を、室温で2時間撹拌し、その後、分取HPLCによって精製して、化合物357を得る。
【０３４８】
(1.2.17. 方法O: エポキシドのアミノリシス)
エポキシド誘導体を、DMSOに溶解させ、その後、水又はACNを加え、それに続き、アミン誘導体(1.2〜5当量)を加え、該アミン誘導体が塩である場合には、任意に、Et3N(5当量)を加える。反応混合物を、室温で18〜72時間撹拌し、その後、EtOAcで希釈する。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される生成物を得る。
【０３４９】
(化合物330の例示的な合成)
【化５４】
2021527106.tif 000059
中間体92(250mg、0.561mmol、1当量)を、DMSO(10mL)に溶解させ、水(10mL)を加え、それに続き、モルホリン(CAS＃110-91-8;242μL、2.81mmol、5当量)を加える。反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、EtOAcで希釈し、分液漏斗に移す。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(グラジエントDCM/(水中DCM/MeOH/NH3 90/9.5/0.5) 100/0〜20/80で溶出)によって精製して、化合物330を得る。
【０３５０】
(化合物321の例示的な合成)
【化５５】
2021527106.tif 000060
中間体92(25mg、0.056mmol、1当量)を、DMSO(0.5mL)に溶解させ、水(1mL)を加え、それに続き、ピペリジン(CAS＃110-89-4;6.65μL、0.067mmol、1.2当量)を加える。反応混合物を、室温で48時間撹拌する。再度ピペリジン(6.65μL、0.067mmol、1.2当量)を添加する。反応混合物を、室温で48時間撹拌する。再度ピペリジン(6.65μL、0.067mmol、1.2当量)を添加する。反応混合物を、室温で18時間撹拌し、DCMで希釈し、分液漏斗に移す。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(グラジエントDCM/(水中DCM/MeOH/NH3 90/9.5/0.5) 0〜80％で溶出)によって精製して、化合物321を得る。
【０３５１】
(1.2.18. 方法P: シリル脱保護)
シリルエーテル誘導体(1当量)を、ACNに溶解させ、水を加え、それに続き3滴の濃HClを加える。反応混合物を、室温で撹拌する。30分後、反応混合物を、乾固するまで蒸発させる。分取HPLCによって精製して、期待される生成物を得る。
【０３５２】
(化合物340の例示的な合成)
【化５６】
2021527106.tif 000061
4-[7-[[(3S)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(66mg、0.1mmol、1当量)を、ACN(2mL)に溶解させ、水(100μL)を加え、それに続き、3滴の濃HClを加える。反応混合物を、室温で撹拌する。30分後、反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DMSO(1mL)に溶解させ、分取HPLCによって精製して、化合物340を得る。
【０３５３】
(化合物370の例示的な合成)
【化５７】
2021527106.tif 000062
4-[7-[[(3R)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(63mg、0.1mmol、1当量)を、ACN(2mL)に溶解させ、水(100μL)を加え、それに続き、3滴の濃HClを加える。反応混合物を、室温で撹拌する。30分後、反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DMF(1mL)に溶解させ、分取HPLCによって精製して、化合物370を得る。
【０３５４】
(1.2.19. 方法Q: Rhを触媒とするC-H活性化による3,4-ジヒドロ-1(2H)-イソキノリノンの合成)
【化５８】
2021527106.tif 000063
(1.2.19.1. 工程i: 4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼンカルボヒドロキサミック)
メチル 4-ブロモ-2-メトキシベンゾエート(CAS＃139102-34-4;1当量)及びヒドロキシルアミン(水中50wt％;10当量)の懸濁液を、60〜63℃で5時間から17時間加熱する。その後、反応混合物を、室温まで冷却する。懸濁液を濾過し、固体を水ですすぎいで、4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼンカルボヒドロキサミックを得る。
【０３５５】
(1.2.19.2. 工程ii: アシルヒドロキサマート)
THF又はMTBE中の4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼンカルボヒドロキサミック(1.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(1.05〜1.1当量)を加える。反応混合物を、10℃まで冷却し、酸塩化物(例えば、塩化アセチル、塩化2,2-ジメチルプロパノイル、又は塩化ベンゾイル;1.0〜1.1当量)を滴加する。反応混合物を、1〜3時間20℃で撹拌する。反応混合物を、EtOAc又はMTBEで希釈する。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を得る。あるいは、水洗の代わりにヘプタンを用いる溶媒交換を行い、溶媒を、部分的に蒸発させると、所望の生成物が沈殿するので、濾過により取り出す。
【０３５６】
(1.2.19.3. 工程iii: 中間体40)
圧力反応器内に、i-PrOH中のアシル ヒドロキサマート(1.0当量)、K2CO3(0.3当量)、ピバル酸(1当量)、ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム(III)クロリド二量体(CAS＃12354-85-7;2.5mol％)を加える。生じた混合物を、真空下に10秒間置く。エチレンガスを、3〜4バールで充填し、反応混合物を、20℃で12〜24時間激しく撹拌する。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー又は再スラリー化(水/ヘプタン)によって精製して、中間体40を得る。
【０３５７】
([(4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ] 2,2-ジメチルプロパノエートを経由する中間体40の例示的な合成)
【化５９】
2021527106.tif 000064
(工程i: 4-ブロモ-N-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアミド)
ヒドロキシルアミン(水中50wt％、2859mL、10当量)中のメチル 4-ブロモ-2-メトキシベンゾエート(CAS＃139102-34-4;4.328mol、1当量)の懸濁液を、60〜63℃で14時間加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、懸濁液を濾過する。固体を、水(10L)で洗浄し、真空オーブン内で50℃で乾燥させて、4-ブロモ-N-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 246.1; m/z MW (obsd): 246.0/248.0 (M＋H)
【０３５８】
(工程ii: 4-ブロモ-2-メトキシ-N-(ピバロイルオキシ)ベンズアミド)
メチル tertブチル エーテル(10.3L)を仕込んだ単一ジャケット付きプロセス反応器内に、4-ブロモ-N-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアミド(1030g、4.186mol、1.0当量)及びEt3N(613mL、4.40mol、1.05当量)を加える。生じた懸濁液を、10℃で冷却し、塩化2,2-ジメチルプロパノイル(521mL、4.23mol、1.01当量)を、反応温度を20℃未満に維持するように滴加する。反応混合物を、20℃で1時間撹拌する。反応混合物を、水(2×3L)で抽出する。合わせた水層を、MTBE(1L)で抽出する。全てのMTBE層を合わせて、ヘプタン(4L)を添加する。有機相を、全てのMTBEが除去されるまで濃縮し、その時点で、懸濁液が得られる。固体を濾過し、乾燥させて、4-ブロモ-2-メトキシ-N-(ピバロイルオキシ)ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 330.2; m/z MW (obsd): 330.0/332.0 (M＋H)
【０３５９】
(工程iii: 中間体40)
2Lの圧力容器中に、i-PrOH(1L)中の4-ブロモ-2-メトキシ-N-(ピバロイルオキシ)ベンズアミド(200g、0.606mol、1.0当量)、K2CO3(25.1g、0.182mol、0.3当量)、ピバル酸(62g、0.606mol、1当量)、ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム(III)クロリド二量体(CAS＃12354-85-7;9.4g、15.14mmol、2.5mol％)を加える。生じた混合物を、真空下に10秒間置く。エチレンガスを、3〜4バールで加え、反応混合物を、20℃で17時間激しく撹拌する。2回の同一の反応を、ワークアップのために合わせる。合わせた反応混合物を濃縮し、ヘプタン(700mL)及び水(700mL)を添加し、生じた混合物を、20℃で1時間撹拌する。沈殿物を濾過して取り出し、ヘプタン(500mL)で洗浄し、中間体40を得る。
LCMS: MW (calcd): 256.1; m/z MW (obsd): 256.1/258.0 (M＋H)
【０３６０】
(化合物370の例示的な合成)
【化６０】
2021527106.tif 000065
4-[7-[[(3R)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(63mg、0.1mmol、1当量)を、ACN(2mL)に溶解させ、水(100μL)を加え、それに続き、3滴の濃HClを加える。反応混合物を、室温で撹拌する。30分後、反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DMF(1mL)に溶解させ、分取HPLCによって精製して、化合物370を得る。
【０３６１】
(実施例2. 本発明の化合物の調製)
(2.1. 中間体1)
【化６１】
2021527106.tif 000066
乾燥DMAC(40mL)中の7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0;2g、14.7mmol)の溶液を、N2で脱気し、その後、中間体11(6g、17.6mmol)、KOAc(4.3g、44.1mmol)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(CAS＃95464-05-4;600mg、0.73mmol)を添加する。混合物を、N2で10分間脱気し、その後、110℃で4時間撹拌する。反応媒体を濾過し、濾液を濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0〜2％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、固体を得て、それを、EtOH中でトリチュレートして、中間体1を得る。
【０３６２】
(2.2. 中間体3)
【化６２】
2021527106.tif 000067
乾燥DMF(8mL)中の2-(ジメチルアミノ)エタノール(CAS＃108-01-0;890μL、8.81mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、352mg、8.81mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0;200mg、1.47mmol)を加え、反応混合物を、室温で4.5時間撹拌する。反応媒体を、水及び飽和NaHCO3水溶液の混合物でクエンチし、EtOAcで希釈する。相を分離し、水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、DCM中でトリチュレートし、ろ過し、ペンタンですすぎ、濾液を濃縮して、中間体3を得る。
【０３６３】
(2.3. 中間体4)
【化６３】
2021527106.tif 000068
DMSO(5mL)中の中間体88(1g、3.62mmol、1当量)及びナトリウムメトキシド(0.23g、4.35mmol、1.2当量)の混合物を、60℃で24時間加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、水(50mL)に注ぐ。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、中間体4を得る。
【０３６４】
(2.4. 中間体5)
【化６４】
2021527106.tif 000069
乾燥THF(6mL)中の中間体40(300mg、1.17mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、52mg、1.29mmol)を加え、混合物を、室温で45分間撹拌する。ヨードエタン(104μL、1.29mmol)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌する。NaH(鉱油中60％分散物、25mg、0.62mmol)を加え、混合物を、室温で20分間撹拌する。ヨードエタン(104μL、1.29mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応を、水でクエンチし、THFを濃縮し、懸濁液を、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、フェーズセパレーターに通し、濾液を濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜80％のEtOAcのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体5を得る。
【０３６５】
(2.5. 中間体8)
【化６５】
2021527106.tif 000070
乾燥THF(6mL)中の中間体40(300mg、1.17mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、70mg、1.76mmol)を加え、混合物を、室温で45分間撹拌する。2-ブロモアセトニトリル(CAS＃590-17-0;123μL、1.76mmol)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌する。反応を、飽和NH4Cl水溶液及び水でクエンチする。THFを真空下除去し、懸濁液を、EtOAcで抽出する。有機相を、フェーズセパレーターに通し、濾液を濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜3％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体8を得る。
【０３６６】
(2.6. 中間体10)
【化６６】
2021527106.tif 000071
乾燥NMP(3mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-オール(CAS＃896139-85-8;100mg、0.745mmol)の溶液に、2-フルオロピリジン(CAS＃372-48-5;218mg、2.24mmol)及びK2CO3(309mg、2.24mmol)を添加し、混合物を、N2で5分間脱気する。その後、バイアルを密閉し、マイクロ波照射下で160℃で2時間加熱する。反応媒体を、水及び飽和NaHCO3水溶液の混合物でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗体をシリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中1〜3％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体10を得る。
【０３６７】
(2.7. 中間体11)
【化６７】
2021527106.tif 000072
(2.7.1. 工程i: 4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化６８】
2021527106.tif 000073
15Lの単一ジャケット付きプロセス反応器内で、NaOMe(717g、13.27mol、3.5当量)を、N2雰囲気下、DMSO(5V、5200mL)中の中間体42(1040g、3.79mol、1当量)の溶液に20分かけて加える。反応混合物を、100℃に加熱し(30分かけて20℃から100℃のジャケット温度)、250rpmで1晩撹拌する。
【０３６８】
反応混合物を20℃まで冷却(ジャケット温度;45分で100℃から10℃までの勾配)し、HCl(2N、5.3L、10.6mol、0.8当量/NaOMe)を、内温を30℃未満に維持しながら2時間で加える。懸濁液を、20℃まで冷却し、15分間撹拌し、濾過する。ケーキを、水(2×2L、2×2V)で洗浄する。固体を、真空オーブン中で50℃で乾燥させる。
【０３６９】
15Lの反応器内で、粗固体(1040g)を、アセトン(3L、3V)に溶解させる。溶液を、15℃で冷却(20分で20℃から10℃のジャケット温度)し、水(3L、3V)を、30分かけて連続的に添加する。800mLの水を添加した後に、結晶化が始まる。添加の終了時に、懸濁液を、15℃まで冷却し、15分間撹拌する。懸濁液を濾過し、ケーキを、水(2×3L、2×3V)で洗浄する。固体を、真空オーブン中で50℃で乾燥させて、4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 286.1; m/z MW (obsd): 286.3 - 288.2 (M＋H)
【０３７０】
(2.7.2. 工程ii: 中間体11)
【化６９】
2021527106.tif 000074
15Lの単一ジャケット付きプロセス反応器内で、水酸化カリウム(10当量、243g)を、ACN/水(ACN/H2O 1/1、10V、1240mL)中の4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド(1当量、124g)の溶液に加える。反応混合物を、5℃まで冷却する(40分間で20℃から0℃のジャケット温度)。ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;2当量、154mL)を、5℃(ジャケット温度は0℃に設定)の溶液中に、反応温度を18℃未満に保ちながら1時間かけてニートで加える。添加の終了時に、反応混合物を、20℃まで温め、20℃で30分間撹拌する。
【０３７１】
水相を、EtOAc(3*650mL、3×5V)で3回抽出する。有機相を合わせ、NaCl 20％(5V、650mL)で1回洗浄し、濃縮する。
【０３７２】
粗生成物を、MTBE(3V/理論質量、400mL)中に30分間20℃で再スラリー化する。懸濁液を濾過し、固体を、MTBE(140mL)で洗浄する。固体を乾燥させ、中間体11を得る。
LCMS: MW (calcd): 275.3; m/z MW (obsd): 276.3 (M＋H)
【０３７３】
(2.8. 中間体13)
【化７０】
2021527106.tif 000075
還流冷却器を取り付けたフラスコ内で、メチルアミン塩酸塩(CAS＃593-51-1;63mg、0.93mmol)及びDIPEA(CAS＃7087-68-5;322μL、1.85mmol)を、乾燥DMAC(1.5mL)中の中間体12(100mg、0.31mmol)の溶液に添加する。反応混合物を、80℃で1時間撹拌し、その後、100℃で2日間撹拌する。メチルアミン塩酸塩(63mg、0.93mmol)及びDIPEA(322μL、1.85mmol)を添加し、反応混合物を、100℃で2時間撹拌する。反応混合物を、バイアル内に移し、バイアルを密閉し、100℃で1晩加熱する。反応を、水でクエンチすると、沈殿物が生じ、懸濁液を、10分間撹拌してから濾過する。固体を水ですすいで、中間体13を得る。
【０３７４】
(2.9. 中間体14)
【化７１】
2021527106.tif 000076
(2.9.1. 工程i: 6-ブロモ-2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン)
【化７２】
2021527106.tif 000077
6-ブロモ-2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを、BBr3を用いて一般的方法Fに従い中間体6から調製する。
LCMS: MW (calcd): 306.1; m/z MW (obsd): 305.9 (M-H)
【０３７５】
(2.9.2. 工程ii: 中間体14)
【化７３】
2021527106.tif 000078
0℃の乾燥ACN(5mL)中の6-ブロモ-2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(529mg、1.73mmol、1当量)の溶液に、水(2.65mL)中のKOH(971mg、17.3mmol、10当量)の冷却溶液、及びジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;430μL、2.42mmol、1.4当量)を滴加する。混合物を、5分間0℃で撹拌し、EtOAcを加え、相を分離する。水層を、EtOAcで再度抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄してから、乾固するまで蒸発させる。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体14を得る。
【０３７６】
(2.10. 中間体16)
【化７４】
2021527106.tif 000079
(2.10.1. 工程i: 4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-ベンズアミド)
【化７５】
2021527106.tif 000080
4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-ベンズアミドは、BCl3を用いて一般的方法Fに従い中間体11から調製される。
LCMS: MW (calcd): 322.1; m/z MW (obsd): 322.1/324.1 (M＋H)
【０３７７】
(2.10.2. 工程ii: 中間体16)
【化７６】
2021527106.tif 000081
中間体16は、一般的方法Gに従い4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-ベンズアミドから調製される。
【０３７８】
(2.11. 中間体17)
【化７７】
2021527106.tif 000082
乾燥NMP(2mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-オール(CAS＃896139-85-8;128mg、0.955mmol)の溶液に、Cs2CO3(311mg、0.955mmol)を加える。反応混合物を、N2で5分間脱気し、室温で45分間撹拌する。塩化銅(I)(CAS＃7758-89-6;10mg、0.10mmol)及びブロモベンゼン(CAS＃108-86-1;100mg、0.64mmol)を添加し、混合物を、マイクロ波照射下で160℃で3時間撹拌する。塩化銅(I)(10mg、0.10mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下で160℃で1時間加熱する。イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-オール(86mg、0.64mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下で160℃で1時間加熱する。反応媒体を、水及び飽和NaHCO3水溶液混合物でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。微量のNMPを窒素気流下で除去して、中間体17を得て、それをそのまま使用する。
【０３７９】
(2.12. 中間体19)
【化７８】
2021527106.tif 000083
(2.12.1. 工程i: 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド)
【化７９】
2021527106.tif 000084
4-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドは、BCl3を用いて一般的方法Fに従い中間体47から調製される。
LCMS: MW (calcd): 328.1; m/z MW (obsd): 328.1/330.1 (M＋H)
【０３８０】
(2.12.2. 工程ii: 中間体19)
【化８０】
2021527106.tif 000085
中間体19は、一般的方法Gに従い4-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドから調製される。
【０３８１】
(2.13. 中間体20)
【化８１】
2021527106.tif 000086
(2.13.1. 工程i: 6-ブロモ-8-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン)
【化８２】
2021527106.tif 000087
DMAC(4.0mL)中の6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(CAS＃1242157-15-8;200mg、0.82mmol)の溶液に、メチルアミン塩酸塩(CAS＃593-51-1;166mg、2.46mmol)及びDIPEA(856μL、4.92mmol)を添加する。バイアルを密閉し、混合物を、100℃で2日間撹拌する。反応媒体を、水でクエンチすると、析出が生じる。混合物を、10分間撹拌し、その後、濾過する。固体を、水ですすぎ、1晩減圧下乾燥して、期待される6-ブロモ-8-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを得る。
LCMS: MW (calcd): 255.1; m/z MW (obsd): 255.1/257.1 (M＋H)
【０３８２】
(2.13.2. 工程ii: 中間体20)
【化８３】
2021527106.tif 000088
中間体20は、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネートを用いて一般的方法Eに従い6-ブロモ-8-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンから調製される。
【０３８３】
(2.14. 中間体25)
【化８４】
2021527106.tif 000089
DMF(22mL)中の2-モルホリノエタノール(CAS＃622-40-2;1.6mL、13.2mmol、6当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、13.2mmol、6当量)を分割添加する。室温で30分間撹拌後、7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0、2.2mmol、1.0当量)を加え、混合物を、室温で20時間撹拌する。反応媒体を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、室温で15分間撹拌する。固体を濾過し、濾液を減圧下濃縮する。得られた残渣に対し、ペンタンを加え、その後、ペンタンを、パスツールピペットで除去する。この操作を3回行う。残りの粗物質を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中MeOHが0〜10％のグラジエントで溶出)によって精製して、中間体25を得る。
【０３８４】
(2.15. 中間体26)
【化８５】
2021527106.tif 000090
DMF(0.2mL)中の中間体51(100mg、0.39mmol、1当量)の溶液に、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨード-エタン(CAS＃353-83-3;58μL、0.59mmol、1.5当量)及びCs2CO3(192mg、0.59mmol、1.5当量)を添加し、混合物を、50℃で20時間撹拌する。その後、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨード-エタン(19μL、0.0.20mmol、0.5当量)を加え、反応を、さらに2時間50℃で撹拌する。その後、反応混合物を、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮する。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5％のメタノールで溶出し、その後ヘプタン中0〜40％のEtOAcで溶出)によって2回精製して、中間体26を得る。
【０３８５】
(2.16. 中間体28)
【化８６】
2021527106.tif 000091
(2.16.1. 工程i: 6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン)
【化８７】
2021527106.tif 000092
6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンは、BBr3を用いて一般的方法Fに従い中間体49から調製される。
【０３８６】
(2.16.2. 工程ii: 中間体28)
【化８８】
2021527106.tif 000093
0℃の乾燥ACN(5mL)中の6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(99mg、0.35mmol、1当量)の溶液に、水(5mL)中のKOH(197mg、3.5mmol、10当量)の冷却溶液を添加し、その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;131mg、0.79mmol、1.4当量)を分割添加する。混合物を、室温までゆっくりと昇温させ、室温で20時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体28を得る。
【０３８７】
(2.17. 中間体33)
【化８９】
2021527106.tif 000094
無水DMF(1mL)中の5-ブロモ-3-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸(CAS＃1142191-66-9、60mg、0.26mmol、1.0当量)の溶液に、DIPEA(68μL、0.39mmol、1.5当量)及びHATU(108mg、0.28mmol、1.1当量)を添加する。反応媒体を、室温で1時間撹拌し、シクロプロピルアミン(CAS＃765-30-0、22μL、0.31mmol、1.2当量)を添加する。反応媒体を、室温で20時間撹拌してから、濃縮する。残渣を、DCMで希釈し、NaOHの1N水溶液で洗浄し、フェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 8/2〜1/9で溶出)によって精製して、中間体33を得る。
【０３８８】
(2.18. 中間体34)
【化９０】
2021527106.tif 000095
無水DMF(8.3mL)中の5-ブロモ-3-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸(CAS＃1142191-66-9、500mg、2.15mmol、1.0当量)の溶液に、DIPEA(563μL、3.23mmol、1.5当量)及びHATU(901mg、2.37mmol、1.1当量)を添加する。混合物を、室温で30分間撹拌し、2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩(CAS＃373-88-6、350mg、2.59mmol、1.2当量)を添加する。反応混合物を、室温で20時間撹拌し、その後、乾固するまで蒸発させる。残渣を、DCMで希釈すると、沈殿物が形成される。固体を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 10/0〜1/1で溶出)によって精製して、中間体34を得る。
【０３８９】
(2.19. 中間体36)
【化９１】
2021527106.tif 000096
乾燥DMF(13.4mL)中の[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メタノール(CAS＃406913-93-7;635mg、5.38mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、215mg、5.38mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0;183mg、1.34mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。乾燥DMF(1mL)中の[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メタノール(159mg、1.34mmol)及びNaH(鉱油中60％分散物、54mg、1.34mmol)の混合物を加え、反応混合物を、室温で3時間撹拌する。反応媒体を、水及び飽和NaHCO3水溶液の混合物でクエンチし、EtOAcで希釈する。相を分離し、水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体36を得る。
【０３９０】
(2.20. 中間体38)
【化９２】
2021527106.tif 000097
(2.20.1. 工程i: メチル 5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボキシレート)
【化９３】
2021527106.tif 000098
メチル 5-ブロモ-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキシレート(CAS＃1242320-57-5;50mg、0.215mmol)、ナトリウム クロロジフルオロアセテート(CAS＃1895-39-2;35mg、0.26mmol)、及びK2CO3(60mg、0.63mmol)を、ACN(1.5mL)中に混合し、反応混合物を、還流させて2時間撹拌する。反応媒体を、飽和NaHCO3水溶液及び氷でクエンチする。混合物を、DCMで抽出し、その後、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘプタン中のEtOAcで溶出)によって精製して、所望のメチル 5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボキシレートを得る。
LCMS: MW (calcd): 282.0; m/z MW (obsd): 282.0/284.0 (M＋H)
【０３９１】
(2.20.2. 工程ii: 5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボン酸)
【化９４】
2021527106.tif 000099
THF/水(1mL/1mL)中のメチル 5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボキシレート(30mg、0.11mmol)の溶液に、LiOH.H2O(14mg、0.32mmol)を加え、混合物を、室温で2時間撹拌する。THFを、蒸発させ、懸濁液を、水で希釈する。混合物を、2NのHCl水溶液でpH 2に酸性化し、その後、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボン酸を得る。
LCMS: MW (calcd): 268.0; m/z MW (obsd): 268.0/270.0 (M＋H)
【０３９２】
(2.20.3. 工程iii: 中間体38)
【化９５】
2021527106.tif 000100
DMF(0.5mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボン酸(24mg、0.09mmol)の溶液に、HATU(38mg、0.10mmol、1.1当量)及びDIPEA(22μL、0.13mmol、1.5当量)を添加し、混合物を、室温で15分間撹拌する。その後、シクロプロピルアミン(CAS＃765-30-0;6mg、0.11mmol、1.2当量)を加え、混合物を、17時間室温で撹拌する。反応を、飽和NaHCO3水溶液で加水分解し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 9/1〜7/3で溶出)によって精製して、中間体38を得る。
【０３９３】
(2.21. 中間体39(別の合成))
【化９６】
2021527106.tif 000101
撹拌下、THF(2.4L)中の中間体40(600g、2.34mol、1.0当量)の溶液を、15℃まで冷却する。LiHMDS(THF中1.3M、2001mL、2.60mol、1.11当量)を、反応温度を25℃未満に維持するように1時間で滴加する。反応混合物を、20℃で2時間撹拌し、その後、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(CAS＃6226-25-1;429mL、2.98mol、1.27当量)を、反応温度を30℃未満に維持して10分間で滴加する。反応混合物を、65〜70℃で2時間加熱する。反応混合物を、10℃まで冷却し、追加のLiHMDS(THF中1.0M、200mL、0.200mol、0.085当量)を15分間で滴加する。反応混合物を、20℃で30分間撹拌する。その後、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(CAS＃6226-25-1;30mL、0.208mmol、0.09当量)を一度に加え、反応混合物を、20℃から65℃まで1時間で加熱する。その後、反応混合物を、10℃まで冷却し、1NのHCl水溶液を、pH 1となるまで滴加する(約4L)。懸濁液を、1時間20℃で撹拌し、THFを、減圧下完全に蒸発させる。生じた懸濁液を濾過し、固体を、水(1.8L)で2回洗浄する。固体を、MTBE(2L)中に懸濁させ、室温で1時間撹拌する。懸濁液を濾過し、固体を、ヘプタン(2L)で洗浄し、乾燥させて、中間体39を得る。
【０３９４】
(2.22. 中間体42)
【化９７】
2021527106.tif 000102
15Lのジャケット付き反応器内で、4NのNaOH水(2155mL、8.62mol、2.5当量)を、DMSO(2V、1.9L)中の中間体88(952g、3.45mol、1当量)の溶液に一度に加える。懸濁液を、90℃に加熱する(20分間で50℃から90℃のジャケット温度、その後、90℃で2時間保持)。
【０３９５】
その後、反応混合物を、25℃に冷却し(45分間で90℃から5℃のジャケット温度)、2NのHCl(2.7L、5.4mol、0.63当量/NaOH)を、pH 3となるまで加える。HCl添加の間、温度を30℃未満に保つ(20分かけて添加、ジャケット温度は5℃に設定)。懸濁液を、温度を20℃まで下げながら、200rpmで2時間撹拌する(ジャケット温度は、5℃に設定)。その後、懸濁液を濾過する。湿ったケーキを水(2Lで2回、2×2V)で洗浄し、固体を、フリット漏斗上で1晩乾燥させる。
【０３９６】
固体を、真空オーブン中で50℃で3日間乾燥させて、中間体42を得る。
【０３９７】
(2.23. 中間体44)
【化９８】
2021527106.tif 000103
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(90.5g、381.86mmol、1.0当量)を、SOCl2(181mL、2体積、6.5当量)に加える。反応混合物を、還流させながら撹拌する。6時間の還流後、加熱を停止し、反応混合物を、室温まで冷却し、その後、真空下濃縮する。残渣を、トルエン(181mL、2体積)で希釈し、濃縮して残留する塩化チオニルを除去する。
【０３９８】
液体残渣を、DCM(453mL、5体積)で希釈する。トリフルオロエチルアミン塩酸塩(54.34g、400.95mmol、1.05当量)を、N2雰囲気下、反応混合物に加え、後者を、5℃まで冷却する。その後、Et3N(117.09mL、840.08mmol、2.2当量)を、反応混合物の温度を27℃未満に保って滴加する。その後、反応混合物を、N2下室温で14時間撹拌する。懸濁液を、DCM(1000mL、10体積)で希釈する。有機相を、水(500mL、5体積)及び飽和NaHCO3(500mL、5体積)で洗浄する。有機相を、Na2SO4(100g)で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ヘプタン(500mL、6体積)でトリチュレートする。懸濁液を濾過し、ヘプタン(500mL、6体積)で洗浄し、固体を、減圧下乾燥して、中間体44を得る。
【０３９９】
(2.24. 中間体47)
【化９９】
2021527106.tif 000104
N2下NMP(551mL、5体積)中の中間体44(110.20g、346.50mmol、1.0当量)の溶液に、ナトリウムメトキシド(56.15g、1.04mol.、3当量)を加える。反応混合物を、90℃まで加熱する。90℃で1.5時間後に、反応混合物を、室温まで冷却し、水(1100mL、10体積)を加えると、析出が起こる。懸濁液を濾過し、ケーキを水(3×1100mL)で洗浄する。固体を、真空下55℃で乾燥させて(3日)、期待される中間体47を得る。
【０４００】
(2.25. 中間体49)
【化１００】
2021527106.tif 000105
(2.25.1. 工程i: 6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン)
【化１０１】
2021527106.tif 000106
乾燥THF(20.5mL)中の6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(CAS＃1242157-15-8;500mg、2.05mmol)の溶液に、Et3N(1.4mL、10.2mmol)、ピリジン(1.3mL、16.4mmol)、Cu(OAc)2(818mg、4.10mmol)、及びシクロプロピルボロン酸(CAS＃411235-57-9;528mg、6.15mmol)を添加する。反応混合物を、70℃で1晩撹拌する。シクロプロピルボロン酸(176mg、2.05mmol)を加え、反応混合物を、70℃で2時間撹拌する。反応媒体を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜60％のEtOAcのグラジエントで溶出)によって2回精製して、期待される6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを得る。
LCMS: MW (calcd): 284.1; m/z MW (obsd): 284.2/286.2 (M＋H)
【０４０１】
(2.25.2. 工程ii: 中間体49)
【化１０２】
2021527106.tif 000107
中間体49は、MeONaを試薬として用いて一般的方法Dに従い6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンから調製される。
【０４０２】
(2.26. 中間体52)
【化１０３】
2021527106.tif 000108
脱気したTHF(5.9mL)中の中間体53(400mg、1.95mmol、1当量)の溶液に、B2pin2(CAS＃73183-34-3;1.24g、4.87mmol、2.5当量)、[Ir(OMe)(COD)]2(CAS＃12148-71-9;129mg、0.20mmol、0.1当量)、及びBBBPY(CAS＃72914-19-3;52mg、0.20mmol、0.1当量)を添加する。反応混合物を、70℃で5時間撹拌する。[Ir(OMe)(COD)]2(65mg、0.10mmol、0.05当量)及びBBBPY(26mg、0.10mmol、0.05当量)を添加し、反応混合物を、70℃で16時間撹拌する。その後、[Ir(OMe)(COD)]2(65mg、0.10mmol、0.05当量)及びBBBPY(26mg、0.10mmol、0.05当量)を添加し、反応混合物を、70℃で4時間撹拌する。反応混合物を、真空下濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜5％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される化合物を、中間体53との混合物として得る(70％の中間体52/30％の中間体53)。
【０４０３】
(2.27. 中間体53)
【化１０４】
2021527106.tif 000109
乾燥DMF(37.6mL)中の2-メトキシ-6-メチル-安息香酸(CAS＃6161-65-5;1.0g、6.02mmol)及びHATU(CAS＃148893-10-1;2.5g、6.62mmol)の溶液に、DIPEA(CAS＃7087-68-5;3.2mL、12.04mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。シクロプロパンアミン(CAS＃765-30-0;503μL、7.22mmol)を加え、反応混合物を、室温で4時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで濃縮し、粗物質を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体53を得る。
【０４０４】
(2.28. 中間体54)
【化１０５】
2021527106.tif 000110
(2.28.1. 工程i: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-ベンズアミド)
【化１０６】
2021527106.tif 000111
中間体56(284mg、1.49mmol)を、ACN(1.4mL)/H2O(1.4mL)の混合物中に懸濁させる。水酸化カリウム(833mg、14.85mmol)を、0℃で分割添加する。その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;528μL、2.97mmol)を、温度を20℃未満に保ちながら滴加する。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、その後、それを、室温まで昇温させる。水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物であるN-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-ベンズアミドを得て、それをそのまま使用する。
LCMS: MW (calcd): 241.2; m/z MW (obsd): 242.3 (M＋H)
【０４０５】
(2.28.2. 工程ii: 中間体54)
【化１０７】
2021527106.tif 000112
脱気したTHF(3.77mL)中のN-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-ベンズアミド(300mg、1.24mmol)の溶液に、B2pin2(CAS＃73183-34-3;632mg、2.49mmol)を加える。混合物を、70℃で撹拌し、その後、[Ir(OMe)(COD)]2(CAS＃12148-71-9;41mg、0.06mmol)、及びBBBPY(CAS＃72914-19-3;17mg、0.06mmol)を添加し、反応混合物を、70℃で2.5時間撹拌する。溶媒を、真空下で蒸発させ、粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜5％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、所望の生成物である中間体54を対応するボロン酸との混合物中に得る。
【０４０６】
(2.29. 中間体57)
【化１０８】
2021527106.tif 000113
(2.29.1. 工程i: 2-メトキシ-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド)
【化１０９】
2021527106.tif 000114
乾燥DMF(37.6mL)中の2-メトキシ-6-メチル-安息香酸(CAS＃6161-65-5;1.0g、6.02mmol)及びHATU(CAS＃148893-10-1;2.5g、6.62mmol)の溶液に、DIPEA(CAS＃7087-68-5;3.2mL、12.04mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩(CAS＃373-88-6;979mg、7.22mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、乾固するまで濃縮する。残渣を、DCM/EtOAc及び数滴のMeOHで希釈すると、沈殿物が生成する。固体を濾過し、濾液を濃縮する。粗体をシリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜5％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される2-メトキシ-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 247.2; m/z MW (obsd): 248.2 (M＋H)
【０４０７】
(2.29.2. 工程ii: 2-ヒドロキシ-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド)
【化１１０】
2021527106.tif 000115
2-ヒドロキシ-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドは、BCl3を用いて一般的方法Gに従い2-メトキシ-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドから調製される。
【０４０８】
(2.29.3. 工程iii: 2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド)
【化１１１】
2021527106.tif 000116
2-ヒドロキシ-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(490mg、2.10mmol)を、ACN(2.5mL)/H2O(2.5mL)混合物中に懸濁させる。KOH(1.18g、21.01mmol)を、0℃で分割添加する。その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;747μL、4.20mmol)を、温度を20℃未満に保って滴加する。反応混合物を、0℃で30分間撹拌してから、室温まで温める。水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、フェーズセパレーターに通し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜20％のEtOAcのグラジエントで溶出)によって精製して、所望の2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 283.2; m/z MW (obsd): 284.2 (M＋H)
【０４０９】
(2.29.4. 工程iv: 中間体57)
【化１１２】
2021527106.tif 000117
脱気したTHF(3.4mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(314mg、1.11mmol)の溶液に、B2pin2(CAS＃73183-34-3;563mg、2.22mmol)を加える。混合物を、70℃で撹拌し、その後、[Ir(OMe)(COD)]2(CAS＃12148-71-9;37mg、0.055mmol)及びBBBPY(CAS＃72914-19-3;15mg、0.055mmol)を添加し、反応混合物を、70℃で2.5時間撹拌する。[Ir(OMe)(COD)]2(37mg、0.055mmol)及びBBBPY(15mg、0.055mmol)を添加し、反応混合物を、70℃でさらに1.5時間撹拌する。反応混合物を、濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜3％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、所望の生成物を、2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド出発物質との混合物として得る。
【０４１０】
(2.30. 中間体65)
【化１１３】
2021527106.tif 000118
(2.30.1. 工程i: 2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ-2-メチル-プロパン-1-オール)
【化１１４】
2021527106.tif 000119
0℃の乾燥THF(2mL)中の中間体67(65mg、0.26mmol)の溶液に、LiAlH4(THF中1M、1.04mL、1.05mmol)を滴加する。添加の終了時に、混合物を、1時間室温までゆっくりと昇温させる。反応混合物を、濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc中0〜15％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ-2-メチル-プロパン-1-オールを得る。
LCMS: MW (calcd): 206.2; m/z MW (obsd): 207.1 (M＋H)
【０４１１】
(2.30.2. 工程ii: 中間体65)
【化１１５】
2021527106.tif 000120
0℃の乾燥THF(2mL)中の2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ-2-メチル-プロパン-1-オール(34mg、0.16mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％、7mg、0.16mmol)を加え、混合物を、0℃で10分間撹拌する。ヨードメタン(CAS＃74-88-4;10μL、0.16mmol)を0℃で加え、混合物を、室温で20時間撹拌する。反応媒体を、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc中0〜15％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体65を得る。
【０４１２】
(2.31. 中間体67)
【化１１６】
2021527106.tif 000121
乾燥DMF(4mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-オール(CAS＃896139-85-8;100mg、0.745mmol)の溶液に、エチル 2-ブロモ-2-メチル-プロパノエート(CAS＃600-00-0;444μL、2.98mmol)及びK2CO3(412mg、2.98mmol)を添加する。混合物を、60℃で6時間撹拌する。反応媒体を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体67を得る。
【０４１３】
(2.32. 中間体68)
【化１１７】
2021527106.tif 000122
(2.32.1. 工程i: 2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ-2-メチル-プロパンアミド)
【化１１８】
2021527106.tif 000123
0℃の25％のアンモニア水(3mL)に、中間体67(146mg、1.49mmol)を加え、反応混合物を、室温まで温め、1晩撹拌する。反応媒体を、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ-2-メチル-プロパンアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 219.2; m/z MW (obsd): 220.1 (M＋H)
(2.32.2. 工程ii: 中間体68)
【化１１９】
2021527106.tif 000124
2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ-2-メチル-プロパンアミド(92mg、0.42mmol)に、ジエチル クロロホスフェート(CAS＃814-49-3;72mg、0.42mmol)を加え、反応混合物を、120℃で10分間加熱する。反応媒体を、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体68を得る。
【０４１４】
(2.33. 中間体71)
【化１２０】
2021527106.tif 000125
乾燥DCM(4mL)中の2-ピペリジルメタノール(CAS＃3433-37-2;200mg、1.74mmol)及びアセトン(CAS＃67-64-1;1.05mL、34.73mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;552mg、2.60mmol)を加え、反応混合物を、室温で2日間撹拌する。反応媒体を、DCM、10％のNaOH水溶液で希釈する。混合物を、室温で2時間撹拌する。相を分離し、水層を、DCMで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、約0.5mLまで濃縮する。シクロヘキサンを加えると、固体が沈殿する。固体を濾過し、濾液を濃縮して、中間体71を得る。
【０４１５】
(2.34. 中間体72)
【化１２１】
2021527106.tif 000126
0℃の乾燥THF(6mL)中の2-ピペリジルメタノール(CAS＃3433-37-2;200mg、1.74mmol)の溶液に、Cs2CO3(848mg、2.60mmol)を加え、混合物を、0℃で20分間撹拌する。2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(CAS＃74427-22-8;346μL、2.60mmol)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌する。反応媒体を、乾固するまで濃縮し、残渣を、DCM及び水で希釈する。相を分離し、水層を、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜2％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体72を得る。
【０４１６】
(2.35. 中間体73)
【化１２２】
2021527106.tif 000127
(2.35.1. 工程i: 4-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド)
フラスコに、7-ブロモ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1246184-55-3、2g、6.19mmol、1当量)、中間体89(2.37g、6.19mmol、1当量)、Cs2CO3(4.04g、12.39mmol、2当量)、及びジオキサン/水の溶媒混合物:4/1(70mL)を仕込み、N2で脱気する。Pd(PPh3)4(537mg、0.46mmol、0.075当量)を加え、系を、N2でパージし、その後、混合物を、90℃に20時間撹拌する。ジオキサンを、蒸発させ、水を加え、混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、約100mLのEtOAcが残るまで真空下濃縮する。析出する固体を濾過し、EtOAcですすぎ、その後Et2Oですすぐいで、期待されるブロモ誘導体を得る。
LCMS: MW (calcd): 452.2; m/z MW (obsd): 452.1-454.1 (M＋H)
【０４１７】
(2.35.2. 工程ii: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-(7-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化１２３】
2021527106.tif 000128
ジオキサン及び水(10mL/1.6mL)の混合物中の4-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(1.0g、2.21mmol)及びKOH(620mg、11.06mmol)の溶液を、Arで10分間脱気する。tBuBrettPhos Pd G3(CAS＃1536473-72-9;38mg、0.044mmol)を加え、反応媒体を、N2で5分間脱気する。反応混合物を、50℃で1晩撹拌する。反応媒体を濃縮して、残渣を、水に溶解させ、pHを、6に調整する。水相を、i-PrOH/DCM混合物で抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜4％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、所望の生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 389.4; m/z MW (obsd): 390.7 (M＋H)
【０４１８】
(2.35.3. 工程iii: 中間体73)
【化１２４】
2021527106.tif 000129
乾燥DMF(1.5mL)中のN-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-(7-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ベンズアミド(70mg、0.18mmol)の溶液に、K2CO3 (99mg、0.72mmol)及びエチル 2-ブロモ-2-メチル-プロパノエート(CAS＃600-00-0;105μL、0.72mmol)を添加し、混合物を、60℃で1晩撹拌する。反応媒体を、濃縮し、残渣を、DCM及び水で希釈する。相を分離し、水層を、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体73を得る。
【０４１９】
(2.36. 中間体76)
【化１２５】
2021527106.tif 000130
乾燥THF(1mL)中の2-(メチルアミノ)エタノール(CAS＃109-83-1;49.4μL、0.67mmol)の溶液に、4-ブロモピリジン塩酸塩(CAS＃19524-06-2;156mg、0.80mmol)、RuPhos Pd G3(CAS＃1445085-77-7;25mg、0.03mmol)、RuPhos(CAS＃787618-22-8;19mg、0.04mmol)、及びt-BuOK (226mg、2.35mmol)を添加する。反応混合物を、N2で脱気し、90℃で1晩撹拌する。反応媒体をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮して、中間体76を得て、それをそのまま使用する。
【０４２０】
(2.37. 中間体77)
【化１２６】
2021527106.tif 000131
乾燥THF(2mL)中の2-ブロモピリミジン(CAS＃4595-60-2;211mg、1.33mmol)の溶液に、2-(メチルアミノ)エタノール(CAS＃109-83-1;99μL、1.33mmol)を加え、反応混合物を、室温で1時間撹拌する。反応媒体を、濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体77を得る。
【０４２１】
(2.38. 中間体78)
【化１２７】
2021527106.tif 000132
(2.38.1. 工程i: 2-[(2-クロロピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]エタノール)
【化１２８】
2021527106.tif 000133
乾燥THF(10mL)中の2,4-ジクロロピリミジン(CAS＃3934-20-1;992mg、6.66mmol)の溶液に、2-(メチルアミノ)エタノール(CAS＃109-83-1;494μL、6.66mmol)を加え、反応混合物を、室温で4.5時間撹拌する。反応媒体を、濃縮し、残渣を、クロロホルムに溶解させる。析出する固体を、濾過して除き、濾液を濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 187.6; m/z MW (obsd): 188.4 (M＋H)
【０４２２】
(2.38.2.  工程ii: 中間体78)
【化１２９】
2021527106.tif 000134
MeOH(5mL)中の2-[(2-クロロピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]エタノール(400mg、2.13mmol)の溶液に、10％ Pd/C(40mg、0.23mmol)を加え、反応混合物を、H2雰囲気(1atm)下に4時間置く。触媒をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮して、中間体78を得る。
【０４２３】
(2.39. 中間体80)
【化１３０】
2021527106.tif 000135
乾燥THF(1mL)中の2-(メチルアミノ)エタノール(CAS＃109-83-1;49μL、0.67mmol、1当量)の溶液に、4-ブロモピリダジン臭化水素酸塩(CAS＃1220039-64-4;240mg、1.0mmol、1.5当量)、RuPhos Pd G3(CAS＃1445085-77-7;25mg、0.03mmol、0.05当量)、RuPhos(CAS＃787618-22-8;19mg、0.04mmol、0.06当量)、及びt-BuOK(226mg、2.35mmol、3.5当量)を添加する。混合物を、N2で脱気し、90℃で4時間撹拌する。その後、それを、室温まで冷却し、ブラインで加水分解する。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機相を、真空下で蒸発させる。残渣を、MeOH/Et2O混合物に溶解させ、得られた沈殿物を、濾過して取り出し、固体を乾燥させ、中間体80を得る。
【０４２４】
(2.40. 中間体81)
【化１３１】
2021527106.tif 000136
(2.40.1. 工程i: メチル 1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシシクロペンタンカルボキシレート)
【化１３２】
2021527106.tif 000137
乾燥DMF(3mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-オール(CAS＃896139-85-8;35mg、0.26mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％、42mg、1.04mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。メチル 1-ブロモシクロペンタン-1-カルボキシレート(CAS＃51572-54-4;143μL、1.04mmol)を加え、混合物を、50℃で20時間加熱する。反応混合物を、濃縮し、残渣を、水、DCMで希釈する。水相を、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、期待される化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 260.3; m/z MW (obsd): 261.6 (M＋H)
【０４２５】
(2.40.2. 工程ii: 1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシシクロペンタンカルボキサミド)
【化１３３】
2021527106.tif 000138
25％のアンモニア水(724μL、4.70mmol)に、メチル 1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシシクロペンタンカルボキシレート(80mg、0.307mmol)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌する。25％のアンモニア水(724μL、4.70mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。揮発性物質を、真空下除去し、残渣を、MeOH中に懸濁させ、溶媒を、減圧下除去して、所望の生成物を得る。
【０４２６】
(2.40.3. 工程iii: 中間体81)
【化１３４】
2021527106.tif 000139
0℃の乾燥DMF(1mL)中の1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシシクロペンタンカルボキサミド(67mg、0.27mmol)の溶液に、POCl3(56μL、0.60mmol)を加え、混合物を、室温で1時間撹拌する。反応混合物を、氷水(200mL)の上にゆっくりと注ぎ、混合物を、2NのNaOH水溶液でpH 7に中和する。水相を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(1％のアンモニアを含むDCM中0〜5％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体81を得る。
【０４２７】
(2.41. 中間体84)
【化１３５】
2021527106.tif 000140
(2.41.1. 工程i: N-(6-ベンジルオキシピリミジン-4-イル)ホルムアミド)
【化１３６】
2021527106.tif 000141
乾燥DMF(10mL)中のフェニルメタノール(CAS＃100-51-6;800μL、6.40mmol)の溶液に、NaH(鉱油中水素化ナトリウムの60％分散物、400mg、10.0mmol)を加え、混合物を、室温で30分間撹拌する。6-クロロピリミジン-4-アミン(CAS＃5305-59-9;260mg、2.0mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、濃縮し、残渣を、DCM及び水で取り出す。相を分離する。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、DCM、Et2O、及びペンタン中でトリチュレートし、その後、固体を濾過し、期待される化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 229.3; m/z MW (obsd): 230.2 (M＋H)
【０４２８】
(2.41.2. 工程ii: 6-ベンジルオキシピリミジン-4-アミン)
【化１３７】
2021527106.tif 000142
MeOH (50mL)中のN-(6-ベンジルオキシピリミジン-4-イル)ホルムアミド(320mg、1.40mmol)の溶液に、2NのNaOH水溶液(3mL)を加え、混合物を、室温で5時間撹拌する。反応混合物を、濃縮し、残渣を、DCM及び水で取り出す。相を分離する。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物を得る。
【０４２９】
(2.41.3. 工程iii: 中間体84)
【化１３８】
2021527106.tif 000143
EtOH (5mL)中の6-ベンジルオキシピリミジン-4-アミン(240mg、1.19mmol)の溶液に、2-クロロアセトアルデヒド(CAS＃107-20-0;320μL、5.95mmol)及びNaHCO3(450mg、5.95mmol)を添加する。反応混合物を、110℃で5時間撹拌する。2-クロロアセトアルデヒド(43μL、0.595mmol)及びNaHCO3(50mg、0.595mmol)を添加し、反応混合物を、110℃で20時間撹拌する。2-クロロアセトアルデヒド(86μL、1.19mmol)及びNaHCO3(100mg、1.19mmol)を添加し、混合物を、110℃で6時間撹拌する。反応混合物を、濃縮し、残渣を、DCM、水、及び飽和NH4Cl水溶液に溶解させる。相を分離し、その後、水層を、2NのNaOH水溶液で塩基性とし、クロロホルム/i-PrOHの1/1混合物で抽出する。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体84を得る。
【０４３０】
(2.42. 中間体88)
【化１３９】
2021527106.tif 000144
15Lのジャケット付き反応器内で、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(CAS＃183065-68-1;900g、3.80mol、1当量)を、トルエン(2V、1800mL)中のSOCl2(5当量、1385mL、19.07mol、5当量)にN2流下20℃(ジャケット温度)で加える。その後、懸濁液を、80℃に17時間加熱する(ジャケット温度は、80℃に設定)。
【０４３１】
反応混合物を、40℃まで冷却し、濃縮する(200mLのトルエンを用いて、反応器を洗浄する)。トルエン(1V、900mL)を残渣に加え、溶液を濃縮する。
【０４３２】
液体残渣(940g)を、N2下DCMに(5V、4.5L)溶解させ、15Lの反応器内に入れる。反応混合物を、13℃まで冷却し(ジャケット温度:5℃)、Et3N(582.22mL、4.18mol、1.1当量)及びシクロプロピルアミン(CAS＃765-30-0;276.21mL、3.99mol、1.1当量)の混合物を、温度を25℃未満に保って(添加の間ジャケット温度は、5℃に設定)1.3時間かけて加える。反応混合物を、N2下20℃で14時間撹拌する。
【０４３３】
水(2.2V、2L)を懸濁液加える。二相性の溶液を、15分間撹拌する(200rpm)。その後、有機相を、5％のNaHCO3(1.1V、1L)及び20％のNaCl溶液(1.1V、1L)で連続的に洗浄する。DCM層を集め、15Lの反応器に入れる。
【０４３４】
溶媒交換を、15Lの反応器内で行う:DCM層に、1Lのヘプタンを加える。ジャケット温度を65℃に設定して、混合物を、連続的に加熱し、DCMを、43℃〜50℃で除去する。2LのDCMを除去した後に、1Lのヘプタンを加える。合計で4Lの溶媒を除去した後に、1Lのヘプタンを加え、混合物を、20分で20℃まで冷却する。最後に、1Lのヘプタンを加え(合計で4Lのヘプタンを加える)、混合物を、20℃で45分間撹拌する。
【０４３５】
懸濁液を濾過し、ケーキを、1.5Lのヘプタンで洗浄する。
【０４３６】
固体を、50℃で真空下1晩乾燥させて、中間体88を得る。
【０４３７】
(2.43. 中間体89)
【化１４０】
2021527106.tif 000145
(2.43.1. 工程i: N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化１４１】
2021527106.tif 000146
6-メトキシサリシル酸（6-methoxysalicyclic acid）(CAS＃3147-64-6;10g、0.06mmol、1当量)を、DMF(50mL)に溶解させ、HATU(33.93g、0.09mmol、1.5当量)を加え、続いて、15分後に、シクロプロピルアミン(CAS＃765-30-0;10.18g、0.18mmol、3当量)及びDIPEA(34.55g、0.26mmol、4.5当量)を加える。反応混合物を、室温で18時間撹拌する;その後、1当量のHATU、2当量のシクロプロピルアミン、及び2当量のDIPEAを添加する。反応混合物を、室温で68時間撹拌する。反応混合物を、真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50で溶出)によって精製を行う。集めた画分を真空下濃縮し、MeOH/Et2Oで2回トリチュレートする。濾液を真空下濃縮して、所望の生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 207.2; m/z MW (obsd): 208.4 (M＋H)
【０４３８】
(2.43.2. 工程ii: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化１４２】
2021527106.tif 000147
不活性雰囲気下、N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド(2.80g、0.013mmol、1当量)を、ACN(20mL)に溶解させ、-20℃まで冷却する。水(20mL)中のKOH(7.57g、0.13mmol、10当量)の溶液を加え、混合物を、10分間撹拌し、その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;10.9g、0.04mmol、3.1当量)をゆっくりと加える。反応混合物を、-20℃で30分間撹拌し、その後、室温でさらに30分間撹拌する。水を加え、EtOAcで3回抽出を行う。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜0/100のグラジエントで溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 257.2; m/z MW (obsd): 258.4 (M＋H)
【０４３９】
(2.43.3. 工程iii: 中間体89: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド及び4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシフェニルボロン酸の混合物)
【化１４３】
2021527106.tif 000148
不活性雰囲気下、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(2.80g、10.89mmol、1当量)、B2pin2(8.30g、32.68mmol、3当量)、[Ir(OCH3)(COD)](360mg、0.54mmol、0.05当量)、及びBBBPY(120mg、0.45mmol、0.04当量)を、脱気したTHF(70mL)中に溶解させる。反応混合物を、N2下70℃で3時間撹拌し、その後、室温で1晩撹拌する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜30/70のグラジエントで溶出)によって精製して、対応するボロン酸との混合物中に期待される生成物を得る。
【０４４０】
(2.44. 中間体90)
【化１４４】
2021527106.tif 000149
乾燥DMSO(4mL)中の7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0;100mg、0.73mmol、1当量)、中間体47(502mg、1.47mmol、2当量)、KOAc(216mg、2.20mmol、3当量)、及びPd(dppf)Cl2.DCM(CAS＃95464-05-4;29mg、0.04mmol、0.05当量)の溶液を、N2で曝気し、その後、110℃で6時間撹拌する。反応媒体を、飽和NH4Cl水溶液で希釈し、得られた沈殿物を濾過する。その後、水相を、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、AcOEtで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1〜3％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される生成物である中間体90を得る。
【０４４１】
(2.45. 中間体91)
【化１４５】
2021527106.tif 000150
（2.45.1. 工程i: 6-ブロモ-8-(トリジュウテリオメトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン）
【化１４６】
2021527106.tif 000151
0℃のTHF(31mL)中のCD3OD(CAS＃811-98-3;3.1mL、76.2mmol、6当量)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60％分散、366mg、15.24mmol、1.2当量)を分割添加する。反応混合物を、0℃で20分間撹拌し、6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(CAS＃1242157-15-8、3.1g、12.7mmol、1当量)を一度に加える。反応を、室温で1.5時間撹拌し、NaH(鉱油中60％分散、60mg、2.5mmol、0.2当量)を添加する。反応混合物を、室温で18時間撹拌する。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液でクエンチする。THFを、蒸発させ、懸濁液に、水(31mL)を加える。懸濁液を、室温で1時間撹拌し、その後、濾過する。固体を、水ですすぎ、真空下乾燥させて、期待される生成物を得る。
【０４４２】
(2.45.2. 工程ii: 中間体91)
【化１４７】
2021527106.tif 000152
10℃のTHF(32.8mL)中の6-ブロモ-8-(トリジュウテリオメトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(3.28g、12.66mmol、1当量)の撹拌溶液に、LiHMDS(THF中1M、13.3mL、13.3mmol、1.05当量)の溶液を滴加する。生じた混合物を、20分間室温で撹拌する。2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(CAS＃6226-25-1;2.19mL、15.19mmol、1.2当量)を15℃で滴加する。反応混合物を、65℃で3.5時間加熱する。反応混合物を、15℃まで冷却し、LiHMDS(THF中1M、0.53mL、0.53mmol、0.04当量)を加え、それに続き、10分後に、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(CAS＃6226-25-1;0.087mL、0.60mmol、0.05当量)を加える。反応混合物を、65℃で30分間加熱し、その後、10℃まで冷却し、1NのHCl水溶液を、pH 1となるまで加える。THFを、減圧下完全に蒸発させる。生じた懸濁液を濾過し、固体を、水で2回洗浄する。固体を、MTBE(10mL)中に懸濁させ、室温で1時間撹拌する。懸濁液を濾過し、固体を、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、中間体91を得る。
【０４４３】
(2.46. 中間体92)
【化１４８】
2021527106.tif 000153
(2.46.1. 工程i: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2,2-ジメトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド)
【化１４９】
2021527106.tif 000154
2,2-ジメトキシエタノール(CAS＃30934-97-5;2.5g、0.024mol、5当量)を、5℃の無水のDMF中のNaH(鉱油中60％、952mg、0.0238mol、5当量)の懸濁液に加える。10分後、中間体1(1.92g、4.76mmol、1当量)を、反応混合物に加える。反応混合物を、室温まで昇温させ、1晩撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜6％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2,2-ジメトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミドを得る。
【０４４４】
(2.46.2. 工程ii: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-オキソエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド)
【化１５０】
2021527106.tif 000155
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2,2-ジメトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド(100mg、0.186mmol、1当量)を、乾燥DCMに溶解させ、TFA(2mL、0.0269mmol、64.3当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、乾固するまで減圧下で蒸発させる。トルエン(2mL)を加え、反応混合物を、乾固するまで蒸発させて、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-オキソエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミドを得る。
【０４４５】
(2.46.3. 工程iii: 中間体92)
【化１５１】
2021527106.tif 000156
トリメチル スルホキソニウム ヨージド(CAS＃1774-47-6;81.1mg、0.369mmol、1当量)を、乾燥DMSO(2mL)に溶解させ、NaH(鉱油中60％、29.5mg、7.37mmol、2当量)を添加する。反応混合物を、室温で1時間撹拌する。その後、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-オキソエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド(159mg、0.369mmol、1当量)を添加し、反応混合物を、室温で4時間撹拌する。その後、反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜20％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体92を得る。
【０４４６】
(2.47. 中間体93)
【化１５２】
2021527106.tif 000157
(2.47.1. 工程i: tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレート)
【化１５３】
2021527106.tif 000158
NaH(鉱油中60％;81.8mg、2.04mmol、4.0当量)を、5℃の無水DMF(5mL)中のtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(CAS＃142253-56-3;402mg、2.15mmol、4.2当量)の溶液に加える。10分後、中間体1(200mg、0.51mmol、1.0当量)を、反応混合物に加え、反応を、室温で18時間撹拌する。反応を、EtOAc(35mL)で希釈し、水(5mL)を加え、混合物を、分液漏斗に移す。水層を除去し、有機層を、飽和NaHCO3水溶液(5×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレートを得る。
【０４４７】
(2.47.2. 工程ii: 中間体93)
【化１５４】
2021527106.tif 000159
TFA(572μL、7.47mmol、15当量)を、無水DCM(4mL)中のtert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(278mg、0.498mmol、1.0当量)の溶液に室温で撹拌下加える。反応混合物を、2.5時間室温で撹拌し、乾固するまで蒸発させる。粗生成物を、1mLの水に溶解させ、pHを、NaHCO3の飽和水溶液で7.5に調整する。水溶液を、i-PrOH/DCM(5×10mL)混合物で抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、中間体93を得る。
【０４４８】
(2.48. 中間体94)
【化１５５】
2021527106.tif 000160
(2.48.1. 工程i: tert-ブチル 4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾエート)
【化１５６】
2021527106.tif 000161
THF(320mL)中のtert-ブチル 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート(CAS＃955887-09-9;19g、65mmol、1.0当量)の溶液に、ナトリウムメトキシド(15g、260mmol、4.0当量)を加える。反応を、室温で1晩撹拌する。混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、tert-ブチル 4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 305.1; m/z MW (obsd): 305.3-307.2 (M＋H)
【０４４９】
(2.48.2. 工程ii: tert-ブチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾエート)
【化１５７】
2021527106.tif 000162
N2雰囲気下、0℃のDMF(100mL)中の2-(メチルスルホニル)エタノール(CAS＃15205-66-0;16g、120mmol、1.5当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、9g、230mmol、2.7当量)を加える。反応混合物を、0℃で10分間撹拌し、DMF(60mL)中のtert-ブチル 4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾエート(25g、82mmol、1.0当量)の溶液を添加する。反応混合物を、0℃まで撹拌し、室温まで1晩で昇温させる。反応混合物を、2NのHCl(170mL、4.0当量)の添加によってクエンチし、EtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機層水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮して、tert-ブチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 303.1; m/z MW (obsd): 301.1-303.2 (M-H)
【０４５０】
(2.48.3. 工程iii: tert-ブチル 4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンゾエート)
【化１５８】
2021527106.tif 000163
N2下-35℃のACN(78.3g、100mL、1910mmol、23当量)中のtert-ブチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾエート(19g、53.79mmol、0.65当量)の溶液に、水(100mL)中の水酸化カリウム(46g、820mmol、10当量)の冷却溶液を5分かけて滴加する。反応混合物を、-35℃で15分間撹拌し、その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6、45g、30mL、160mmol、2.0当量)を、温度を-35℃に保ち5分かけて滴加する。反応混合物を、1.5時間かけて室温まで昇温させる。反応混合物を、水でクエンチする。水層を、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜10％のEtOAcで溶出)によって精製して、tert-ブチル 4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンゾエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 353.1; m/z MW (obsd): 353.1-355.1 (M＋H)
【０４５１】
(2.48.4. 工程iv: tert-ブチル 2-(ジフルオロメトキシ)-4-(7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ベンゾエート)
【化１５９】
2021527106.tif 000164
一般的方法Bを用いて、7-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0)及びtert-ブチル 4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンゾエートから出発して、tert-ブチル 2-(ジフルオロメトキシ)-4-(7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ベンゾエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 408.1; m/z MW (obsd): 407.3 (M-H)
【０４５２】
(2.48.5. 工程v: tert-ブチル 2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾエート)
【化１６０】
2021527106.tif 000165
乾燥DMF(4.7mL)中の1-ピペリジンプロパノール(CAS＃104-58-5;0.440mL、2.91mmol、2.2当量)の溶液に、0℃のNaH(鉱油中60％分散物、125mg、3.12mmol、2.4当量)を分割添加する。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、その後、tert-ブチル 2-(ジフルオロメトキシ)-4-(7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ベンゾエート(540mg、1.32mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、4時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc中0〜5％のMeOHで溶出)によって精製して、tert-ブチル 2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 531.2; m/z MW (obsd): 532.5 (M＋H)
【０４５３】
(2.48.6. 工程vi: 中間体94)
【化１６１】
2021527106.tif 000166
DCM(26mL)中のtert-ブチル 2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾエート(332mg、0.627mmol、1当量)の溶液に、TFA(3mL)を加え、反応混合物を、室温で18時間撹拌する。トルエン(10mL)を加え、反応混合物を、乾固するまで濃縮し、中間体94を得る。
【０４５４】
(2.49. 中間体95)
【化１６２】
2021527106.tif 000167
(2.49.1. 工程i: エチル 1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボキシレート)
【化１６３】
2021527106.tif 000168
乾燥MeOH(10mL)中のエチル 1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(CAS＃1454-53-1;500mg、1.646mmol、1当量)の溶液に、Et3N(0.241mL、1.728mmol、1.05当量)を0℃で加える。反応混合物を、0℃で10分間撹拌し、その後、NaBH4(187mg、4.937mmol、3当量)を分割添加する。反応混合物を、0℃で2時間撹拌し、4M HClを加えてpH 3とする。溶媒の一部を真空下除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜60％のEtOAcで溶出)によって精製して、エチル 1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボキシレートを得る。
LCMS: MW (calcd): 263.2; m/z MW (obsd): 264.2 (M＋H)
【０４５５】
(2.49.2. 工程ii: エチル (3S,4S)-1-ベンジル-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-ピペリジン-3-カルボキシレート/エチル (3R,4R)-1-ベンジル-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-ピペリジン-3-カルボキシレート混合物)
【化１６４】
2021527106.tif 000169
乾燥DMF(8mL)中のエチル 1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボキシレート(320mg、1.191mmol、1当量)の懸濁液に、イミダゾール(45mg、0.655mmol、0.55当量)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(90mg、0.595mmol、0.5当量)を加える。反応混合物を、室温で1晩撹拌する。さらなるtert-ブチルジメチルシリルクロリド(90mg、0.595mmol、0.5当量)を加え、反応混合物を、室温で5時間撹拌する。反応混合物を、水中の氷の混合物に注ぎ、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜60％のEtOAcで溶出)によって精製して、(3S,4S)-エチル 1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキシレート(ラセミ混合物)を第1の溶出化合物として得て、エチル (3S,4S)-1-ベンジル-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-ピペリジン-3-カルボキシレート(ラセミ混合物)を第2の溶出化合物として得る。
LCMS: MW (calcd): 377.2; m/z MW (obsd): 378.2 (M＋H)
【０４５６】
(2.49.3. 工程iii: 中間体95)
【化１６５】
2021527106.tif 000170
乾燥THF(10mL)中のエチル (3S,4S)-1-ベンジル-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-ピペリジン-3-カルボキシレート(124mg、0.328mmol、1当量)の懸濁液に、LiBH4(14mg、0.657mmol、2当量)を加える。反応混合物を、24時間還流させ、その後、室温まで冷却する。飽和NaHSO4水溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜30％のEtOAcで溶出)によって精製して、中間体95(ラセミ混合物)を得る。
【０４５７】
(2.50. 中間体96)
【化１６６】
2021527106.tif 000171
化合物68(1.22g、2.45mmol、1当量)を、水(20mL)中に懸濁させ、濃HCl(20mL)を添加する。反応混合物を、60℃で1晩撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、40％のNaOH水でそのpHを約9に調整し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/(水中DCM-MeOH-NH3 80/19/1) 100/0〜20/80のグラジエントで溶出)によって精製して、中間体96を得る。
【０４５８】
(2.51. 中間体97)
【化１６７】
2021527106.tif 000172
2-ヨードプロパン(323μL、3.31mmol)を、ACN(10.0mL)中の2-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)エタノール(CAS＃13349-82-1;550mg、3.16mmol)及びK2CO3(567mg、4.10mmol)の懸濁液に加え、反応混合物を、室温で18時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DCM中に懸濁させ、濾過する。このDCM溶液を、乾固するまで蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜20％のMeOHで溶出)によって精製して、中間体97を得る。
【０４５９】
(2.52. 中間体98)
【化１６８】
2021527106.tif 000173
化合物30(873mg、1.76mmol、1.0当量)を、乾燥DCM(20mL)に溶解させ、Et3N(335μL、2.40mmol、1.36当量)及びメタンスルホニルクロリド(173μL、2.23mmol、1.26当量)を添加する。混合物を、室温で2時間撹拌したままとする。混合物を、DCM(50mL)で希釈し、水(2×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させる。生じた粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜7％のMeOHで溶出)によって精製して、中間体98を得る。
【０４６０】
(2.53. 中間体99)
【化１６９】
2021527106.tif 000174
(2.53.1. 工程i: tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート)
【化１７０】
2021527106.tif 000175
tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(CAS＃114214-69-6;103mg、0.5mmol、2当量)を、乾燥DMF中に溶解させ、氷浴中で冷却し、NaH(鉱油中60％分散物、40.9mg、1mmol、2当量)を分割添加する。反応混合物を、10分間撹拌し、その後、中間体1(200mg、0.5mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、撹拌下室温までゆっくりと昇温させ、1晩撹拌したままとする。もう一度tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(51.5mg、0.25mmol、1当量)及びNaH(鉱油中60％分散物、20.4mg、0.5mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、1晩室温で撹拌し、その後、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOHで溶出)によって精製して、tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレートを得る。
【０４６１】
(2.53.2. 工程ii: 中間体99)
【化１７１】
2021527106.tif 000176
tert-ブチル3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(282mg、0.49mmol、1当量)を、HCl(1,4-ジオキサン中4N、2mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DCMを用いて溶解させ、分液漏斗に移す。水及びNaHCO3飽和溶液を添加し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、中間体99を得る。
【０４６２】
(2.54. 化合物4)
【化１７２】
2021527106.tif 000177
室温のDMF(1mL)中のテトラヒドロピラン-4-オール(CAS＃2081-44-9;31μL、0.30mmol、4当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、12mg、0.30mmol、4当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体90(30mg、0.08mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌する。テトラヒドロピラン-4-オール(31μL、0.30mmol、4当量)及びNaH(鉱油中60％分散物、12mg、0.30mmol、4当量)を添加し、反応を、室温で72時間撹拌する。溶媒を、乾固するまで蒸発させ、残渣を、飽和NaHCO3水溶液/DCM混合物に溶解させ、その後、それを、フェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜3％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物4を得る。
【０４６３】
(2.55. 化合物5)
【化１７３】
2021527106.tif 000178
室温のDMF(1mL)中の1-メチルピペリジン-3-オール(CAS＃3554-74-3;35μL、0.30mmol、4当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、12mg、0.30mmol、4当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体90(30mg、0.08mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌する。1-メチルピペリジン-3-オール(35μL、0.30mmol、4当量)及びNaH(鉱油中60％分散物、12mg、0.30mmol、4当量)を添加し、反応を、室温で72時間撹拌する。溶媒を、乾固するまで蒸発させ、残渣を、飽和NaHCO3水溶液/DCM混合物に溶解させ、その後、それを、フェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物5を得る。
【０４６４】
(2.56. 化合物6)
【化１７４】
2021527106.tif 000179
乾燥DMF(1mL)中の2-(ジメチルアミノ)エタノール(CAS＃108-01-0;27mg、0.306mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、13mg、0.306mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。中間体1(30mg、0.076mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。溶媒を、減圧下除去し、残渣を、水及びDCMに溶解させる。相をフェーズセパレーターで分離し、濾液を濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中5〜10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、化合物6を得る。
【０４６５】
(2.57. 化合物13)
【化１７５】
2021527106.tif 000180
室温のDMF(1mL)中の3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オール(CAS＃3179-63-3;117μL、1.0mmol、10当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、16mg、0.41mmol、4当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体1(40mg、0.10mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で72時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOHで溶出、その後、DCM/MeOH 90/10(1％のEt3N含有))によって精製する。その後、得られた残渣を、水及び2NのNaOH水に溶解させ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物13を得る。
【０４６６】
(2.58. 化合物14)
【化１７６】
2021527106.tif 000181
室温のDMF(1mL)中の(1-メチルアゼチジン-3-イル)メタノール(CAS＃1499172-23-4;115μL、1.0mmol、10当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、16mg、0.41mmol、4当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体1(40mg、0.10mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で72時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOHで溶出、その後、DCM/MeOH 90/10(1％ Et3N含有))によって精製する。その後、得られた残渣を、水及び2NのNaOH水に溶解させ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物14を得る。
【０４６７】
(2.59. 化合物56)
【化１７７】
2021527106.tif 000182
2-エトキシエタノール(0.5mL)中の化合物51(27mg、0.065mmol、1当量)の溶液に、tBuOK(22mg、0.20mmol、3当量)を加え、混合物を、80℃で20時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、DCMで希釈し、水でクエンチする。溶液をフェーズセパレーターに通し、濾液を真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0〜4％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物56を得る。
【０４６８】
(2.60. 化合物86)
【化１７８】
2021527106.tif 000183
0℃の乾燥DMF(100mL)中の[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メタノール(CAS＃406913-93-7;6.00g、50.84mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、2.00g、50.84mmol)を分割添加し、混合物を、室温で20分間撹拌する。混合物を、0℃まで冷却し、中間体2(5.00g、12.71mmol)を一度に加える。乾燥DMF(100mL)を加え、反応混合物を、室温で3時間撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。水層を、固体NaClで飽和させ、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗体残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc中1〜10％のMeOHのグラジエントで溶出)に苣ꎁ臣뺲ꏨ馁苣芀뻥覂苣龁觧ꪳ苣膀瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢궸臣袃菣膃菣것菣袃臣膀뿦躁臣膀매ꖇ臣鮁臣膀賥袐觧㢩銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ㈨㘮⸱隌郥ꦉ㠸㰩牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵ㄷ㘰琮晩㸢〲ㄲ㈵ㄷ㘰琮晩ꃂ〰㄰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†莄臣뺹蟧䒥䙍㈨〰䱭궸臣㊮ꊃ菣鮃菣躃苣뾂菣벃菣⢫䅃莼㈶ⴲ〴㈭㜻㠮洰膀㤶㔮洵潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣亁䡡놉닦궸〶볯蚈闦ꦉ胣㊁〮朰胣㖁⸰㐸浭汯銂룤ꚺ臣ꂊ臣膀럦袐觧銂胣め蓢ꞁ〱裥鎖鋦貋臣讂胣鎁臣ꦸ뫥ꞁ胣궸雩鎽⠲⸵〰膀㈱㜮洱潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀芙雩릒详馁苣芀迥鲿럦袐觧銂胣め蓢뺁臣랆跥鞁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦誏臣뒰臣꾂苣뎃菣馁苣芀럦袐觧銂胣䖁佴捁臣붊蟥馁苣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂胣鞲뷤议룦銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䍄궸鲀薼臣䶮佥꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥⦺臣袂臣ꚁ닧붣臣讂胣鞾苣貂臣ꦉ돨銂胣䒁䵃臣뚺꟨閁臣膀串臣亮佡뒰뫦늶臣㊧鯥鞴뗦馁苣芀鯧銂胣閃苣벃苣뮂菣것菣뾂菣ꮁ胩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣讂胣议룦銂胣蒂뗦ꦸ뫥ꞁ瑅䅏⡣⸷嘵ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣ꞁ铦랆臣讂胣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁胣랆跥䖴佴捁臣馁臣躁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣隌郥ꦉ㠸苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 䴠佥⡈㔲洰⥌룤꺁賥袐觧㢩⠸〲㘮膀〴㠮洳潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣䶁佥궸⸱㔲꺁䍈뚺뛦⢲㌱洰⥌苣ꂊ臣膀럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ㔴裥鎖鋦貋臣讂胣뚺ꫥ銂胣鮸鳥许駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢궸臣袃菣膃菣것菣袃臣膀뿦躁臣讂胣몛뷤銂胣鮸鳥许〴蓢ꞁꖗ雩뺹蟧閁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣貺ꇥ뢅ꇥꢁ臣ꚁ뻥讂胣㲂牢ਾ䍌卍›坍⠠慣捬⥤›〵⸴‵⽭⁺坍⠠扯摳㨩㔠㔰㌮⠠讼⥈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㜲〱⸶楴≦㈾㈰㔱㜲〱⸶楴쉦゠〰㠱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖⠊⸲㈶‮賥袐觧㢩⠸裥꺁郥邈⤩戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼��醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㜲〱⸶楴≦㈾㈰㔱㜲〱⸶楴쉦゠〰㠱㰶愯㰾䐯噉ਾ 丠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢鯩늛냦许胣ㆁ㐬뢂苣궂苣뎃㌨⥌룤꺁룤鎖뷤㎓⠹㤵朷胣ㆁ㜮㐶潭膀⸱㌱뷥辇꺁뫦늶臣膀룤鎖뷤㊓銂臩ꊛꇥ몟迥뎁뫤䢌汃ꇥ꺁럦袐觧⢩〵朰胣ㆁ㔮ㄶ潭膀鎽蟩⦏臣鞁臣ꂊ臣讂胣릒详许胣䮁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㜨㔵膀⸵㘴洳汯胣㎁㔮뷥辇膀菣邃菣뢅䌨十볯㞃ⴵ㠹㤭胣ㆁ㤵膀⸱㘵洱汯胣ㆁ뷥辇膀迥뎁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳䰱銂胣趏뿥랷郥ꦉ臣뮷諥馁苣芀摐搨灰⥦汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢菣䒻䵃䌨十볯㦃㐵㐶〭ⴵ㬴㌶㜮膀⸰㜰洸汯胣め〮鎽蟩⦏迥뎁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳䰱銂럦ꂊ臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀〱莄臣ㆧ芙雩ꂊ蛧馁苣芀迥鲿럦袐觧銂胣㊁莄臣ꞁ蛥뒍臣膀뿦馴臣誸苣蚦臣龁楄慣楬整蚕꣦⦙臣醃菣覃臣뺿臩馁苣芀뿦躁苣벃苣銂胣䒁䵃㈨⥌臣馁臣邁胣뺿뛦銂胣鮸鳥许臣뢒駧閁臣ꚁ胣龔臣龁닧龔裦ꦉ苣膀菣ꮃ苣뎃ㄨㄮ⥌迥뎁瑅䅏⡣⸱䰱꺁럦袐觧궸臣뢇뿦閁臣讂胣뢇뿦늶苣膀苩膵臣㒧蚈雩ꂊ蛧鞁胣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣뺿臩馁苣芀鯥鎽苣膀瑅䅏⡣⸱䰱ꞁ臣馁臣芀鯥鎽苣膀䍄⡍⸳䰳ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣랂菣ꮂ臣邵郥鞁臣㊟㐬㘬袃菣ꆃ菣ꮂ菣袃菣ꪃ苣뢂菣⢳楓楬䵡瑥⡓駧늌闥馨 䵄ⱔ匠汩䍩捹敬ꓧ膀苣뾂菣낂闧랏㝒〹〳㭂㜳朱銂럦ꂊ臣讂胣뢇뿦늶苣膀㔳蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁胣㊁莄臣ꞁ蛥뒍臣膀蓧邵볦鞖臣뺿臩馁苣芀뿦躁苣벃苣銂胣䒁䵃ㄨ㐮⥌臣馁臣躁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁苣芀껦ꎸ苣膀껥ꦸ臣㊧駦鎖瑅䅏⡣⸰䰸궸臣趆苣ꦃ菣벃賥馁苣芀蟦膿뛦銂뿦躁臣膀鯥鎽苣膀瑅䅏⡣⸰䰸ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣膀賥袐觧㢩銂臩ꊛꇥ몟臣鞁臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ㄠ莄臣䖮佴⡈⸱䰲궸臣隌郥ꦉ㠸㔨㈹⥧臣뚺뛦ꮁ胣ㆁ㐬뢂苣궂苣뎃룤㒭꺁䍈꺁뫦늶ㄨ㈮⥌苣蚂臣辁苣뮷諥馁苣芀蟦膿뛦銂胣ㆁ莄臣㒧蚈雩릒详鞁胣꒮룦뺁臣ꦸ苣讂胣뢇뿦늶苣뺿臩鞁胣몛뷤銂胣ꊂ苣袃菣⢳⸱䰵ꞁ듦蒵臣膀鳧목苣벃菣뎃룤ꞁ㔴蓢ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뫤ꦡ藩ꦡ臣鞁臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 䰠䵃㩓䴠⁗挨污摣㨩㔠㐰㔮洠稯䴠⁗漨獢⥤›〵⸵′䴨볯䢋਩䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ㈨㘮⸳隌郥ꦉ〱⤱戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㜲〱⸶楴≦㈾㈰㔱㜲〱⸶楴쉦゠〰㠱㰷愯㰾䐯噉ਾ ꒮룦ꞁ䵄⡆洱⥌룤꺁ㄨꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣뾂菣벃菣⢫䅃莼ㄠ㈷㤸㈭ⴵ㬷㌴杭胣め㌮洸潭膀鎽蟩⦏臣뚺뛦ꮁ胣亁䡡놉닦궸〶볯蚈闦ꦉ胣ㆁ洶膀⸰㠳浭汯胣㖁뷥辇銂諥袁胣랷郥ꦉ苣膀〱裥鎖鋦貋臣讂胣鶁臣貾胣궸雩鎽⠱〳杭胣め〮洸潭膀鎽蟩⦏苣ꂊ臣膀迥��럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ〲駦鎖鋦貋臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀매몛臣讂臣ꞁ뿦꺸臣膀닧ꦉ돨銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䐨䵃룤キ胣㞜볯꺁敍䡏臣뚺蟥⦺臣袂臣ꚁ닧붣臣讂胣鶁臣貾胣鞾苣貂臣议룦銂胣䒁䵃룤ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣覜ꧦ뢛苣膀串臣亮佡뒰뫦늶臣鞴뗦鞁胣鶁臣貾胣閃苣벃苣뮂菣것菣뾂菣ꮁ胩馁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣隌郥ꦉ〱銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ㈨㘮⸴隌郥ꦉ〱⤹戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㜲〱⸶楴≦㈾㈰㔱㜲〱⸶楴쉦゠〰㠱㰸愯㰾䐯噉ਾ 䐠䵃〨㈮䱭궸臣隌郥ꦉ㜸ㄨ洴膀⸰㈰洵潭膀鎽蟩⦏臣뚺뛦ꮁ胣咁䅆〨㈮䱭銂諥袁胣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣ㆧ駦鎖鋦貋臣讂胣뚺ꫥ銂뿦꺸臣讂胣议룦銂胣뒰臣뚺꟨閁臣膀냦뢛苣膀䍄ꞁ듦蒵臣膀丱臣亮佡뒰뫦늶臣炧⁈〱臣ꞁꇥ몟胦隌臣讂胣袲껦ꦉ臣龔裦鞁胣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣ㆧ蚈雩릒详鞁胣뺿臩馁苣芀鯥鎽苣뒰臣㊧鯥鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣隌郥ꦉ〱銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ㈨㘮⸵隌郥ꦉㄱ⤳戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㜲〱⸶楴≦㈾㈰㔱㜲〱⸶楴쉦゠〰㠱㰹愯㰾䐯噉ਾ ꒮룦ꞁ䵄⡆洳⥌룤꺁整瑲隃菣ꮃ㌠⠭菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃꊃ菣鮃菣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈䅃莼㜴㤳㌲㔭ⴶ㬷㜲洸膀⸱㠲浭汯胣㖁뷥辇꺁뫦늶臣膀慎⡈觩릲룤㚭薼裥ꎕ觧膀ㄵ杭胣ㆁ㈮洸潭膀鎽蟩⦏苣ꂊ臣膀럦袐觧銂胣㊁蚈雩릒详馁苣芀臣꺁뻥膀룤鎖뷤㆓ㄨ〰杭胣め㈮洶潭膀鎽蟩⦏苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ〲駦鎖鋦貋臣讂胣璂牥⵴菣膃菣₫ⴳ銃菣궃苣랂菣膃菣⦫菣ꮃ菣ꪃ菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㈨㠷杭胣ㆁ㈮洸潭膀鎽蟩⦏迥뎁慎⡈觩릲룤㚭薼裥ꎕ觧膀ㄵ杭胣ㆁ㈮洸潭膀鎽蟩⦏苣뮷諥鞁胣趏뿥銂胣꒮룦ꞁ〲駦鎖鋦貋臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀瑅䅏ꞁ諦몇臣讂胣覜ꧦ뢛苣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣䶁卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许뿦꺸臣讂胣议룦銂胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧ꞁ臣讂賥袐觧ㆩ㌱苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖⠊⸲㘶‮賥袐觧ㆩ㈲㰩牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵ㄷ㘰琮晩㸢〲ㄲ㈵ㄷ㘰琮晩ꃂ〰㄰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥ꦸ臣䒮䙍ㄨ䱭궸臣㊮⠭ⴱ菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫苣뾂菣벃菣⢫䅃莼㜶〰ⴴ㐶㈭㘻츳䲼胣め㐮洶潭膀鎽蟩⦏臣뚺뛦ꮁ胣亁䡡놉닦궸〶볯蚈闦ꦉ胣ㆁ洸膀⸰㘴浭汯胣㚁뷥辇銂諥袁胣랷郥ꦉ苣膀〱裥鎖鋦貋臣讂胣鶁臣貾胣궸雩鎽⠲〳杭胣め〮洸潭膀鎽蟩⦏苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ〲駦鎖鋦貋臣讂胣㊂⠭ⴱ菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫苣뾂菣벃菣⢫㌶볎膀⸰㘴浭汯胣㚁뷥辇誏臣亳䡡놉닦궸〶��蚈闦ꦉ胣ㆁ洸膀⸰㘴浭汯胣㚁뷥辇銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ芙雩릒详馁苣芀迥鲿ꫥ鎽苣莿룧鞁臣膀껦ꎸ苣膀瑅䅏ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣뺿臩馁苣芀뿦늶苣莿룧鞁胣鞲觧ꪳ苣膀裥随偈䍌臣袂臣ꚁ닧붣臣讂胣鞾苣貂臣议룦銂胣䖁佴捁臣뚺꟨閁臣膀丱臣亮佡뒰臣鞴뗦鞁胣뒰鯧銂胣䖁佴捁臣㊧鯥붊蟥馁苣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂胣閃苣벃苣뮂菣것菣뾂菣ꮁ胩鞁胣莿룧鞁臣膀賥袐觧ㆩ㈲苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖⠊⸲㜶‮賥袐觧ㆩ㤲㰩牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵ㄷ㘰琮晩㸢〲ㄲ㈵ㄷ㘰琮晩ꃂ〰㄰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†䍄⡍⸰洶⥌룤꺁賥袐觧ㆩ㤱㌨洰膀⸰㘰浭汯胣ㆁ뷥辇誏臣䖳㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵举ㄨ츳䲼胣め〮洹潭膀⸱鎽蟩⦏臣뚺뛦ꮁ胣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣⢉츴䲼胣め〮洵潭膀⸰鎽蟩⦏苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ芙雩릒详馁苣芀䍄ꞁ룥袇臣龁뻥ꮁ胣覜ꧦ뢛苣뒰臣鞴뗦鞁胣꒱苣閃苣벃苣뮂菣것菣뾂菣ꮁ胩馁胣뺿뛦銂胣뺹鯥馁苣뺁臣莿룧鞁胣议룦銂胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧ㆩ㤲苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖⠊⸲㠶‮賥袐觧ㆩ〳㰩牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵ㄷ㘰琮晩㸢〲ㄲ㈵ㄷ㘰琮晩ꃂ〰㄰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†䍄⡍⸰洶⥌룤꺁賥袐觧ㆩ㤱㌨洰膀⸰㘰浭汯胣ㆁ뷥辇誏臣䖳㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵举ㄨ츳䲼胣め〮洹潭膀⸱鎽蟩⦏臣뚺뛦ꮁ胣꾂菣궃苣뢅菣膃菣⢫츴䲼胣め〮洵潭膀⸰鎽蟩⦏苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ芙雩릒详馁苣芀䍄ꞁ룥袇臣龁뻥ꮁ胣覜ꧦ뢛苣뒰臣鞴뗦鞁胣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