(57)【要約】  本書では、分析されるキャリア流体の屈折率を考慮し、調整する光粒子計数器のシステムおよび方法が提供される。提供されるシステムは堅牢であり、不明瞭な光、反射光、放射光および散乱光粒子計数器を含む様々な光粒子計数器に実装することができる。記載されたシステムは、気体または液体を含む任意の流体で有用である。場合によっては、このシステムは、２つの液体、例えば、超純水と、硫酸、塩酸、フッ化水素酸、酢酸、リン酸、クロムリン酸などの酸との間の屈折率の差を説明することができる。また、キャリア流体の屈折率を考慮することによって、記載されたシステムおよび方法は、より感度が高く、ナノスケールサイズの粒子を含む、より小さな粒子をより正確に検出し、特徴付けることができる。【選択図】  図１
2021535999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学式粒子分析器において、
電磁放射線のビームを発生させるための光源と、
電磁放射線のビームを通して流動方向に沿って粒子を包含する流体を流動させることによって、散乱または放射された電磁放射線を発生させるための流動チャンバと、
観察領域からの前記散乱または放射された電磁放射線を収集し、検出器に向ける光収集システムと、
前記流動流体の屈折率に基づいて、粒子の前記流動流体中の電磁放射線の前記ビームの焦点を制御し、前記検出器による前記電磁放射線の収集を最適化するために、前記光源、前記光収集システム、または前記検出器のうちの１つ以上に動作可能に接続された屈折率オプティマイザと、
を備える、光学式粒子分析器。
【請求項２】
前記屈折率オプティマイザは、前記光源と前記流動チャンバとの間に光学的に配置されたビーム成形光学アセンブリを含み、前記屈折率オプティマイザは、前記流動チャンバ内の前記電磁放射線のビーム形状又はビーム位置を調整する、請求項１に記載の光学式粒子分析器。
【請求項３】
前記屈折率オプティマイザは、前記光源によって発生される電磁放射線の前記ビームの方向を調整するために、前記光源に動作可能に接続されたポジショナ及び／又は光学部品を備え、前記光源はレーザである、請求項１または２に記載の光学式粒子分析器。
【請求項４】
前記屈折率オプティマイザは、前記レーザを移動させるか、または前記レーザによって出力される電磁放射線の前記ビームの方向および／または形状を制御する前記光学部品を移動させるポジショナを備える、請求項３に記載の光学式粒子分析器。
【請求項５】
前記屈折率オプティマイザは、前記光収集システムに動作可能に接続され、前記検出器の位置に対応するように前記流動チャンバに対する前記収集システムの焦点深度を調整する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の光学式粒子分析器。
【請求項６】
前記屈折率オプティマイザは、前記検出器に動作可能に接続され、前記流動チャンバに対する前記検出器の位置を調整するポジショナを備える、請求項１〜５のいずれか一項に記載の光学式粒子分析器。
【請求項７】
前記屈折率オプティマイザは、ｘ軸、ｙ軸、またはｚ軸のうちの１つ以上における前記光源、前記収集システム、または前記検出器のうちの１つ以上の３次元位置を調整するポジショナを備える、請求項１に記載の光学式粒子分析器。
【請求項８】
前記屈折率オプティマイザは、前記検出器からの出力信号を流体の屈折率に基づいて最大化するように、前記光源、前記光収集システム、または前記検出器のうちの１つ以上を配置するように構成される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の光学式粒子分析器。
【請求項９】
前記屈折率は、ユーザによって前記光学式粒子分析器又は前記屈折率オプティマイザに入力される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の光学式粒子分析器。
【請求項１０】
前記流動チャンバおよび前記屈折率オプティマイザに動作可能に接続された屈折計を更に備え、
前記屈折計は、前記屈折率を測定し、前記屈折率オプティマイザに前記屈折率を提供する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の光学式粒子分析器。
【請求項１１】
前記屈折計および前記屈折率オプティマイザに動作可能に接続されたプロセッサを更に備え、
前記プロセッサは、
測定された屈折率に基づいて前記焦点を決定し、
前記屈折率オプティマイザに制御信号を送り、電磁放射線の前記ビームの方向、前記光収集システムの光学パラメータ、または前記検出器による前記電磁放射線の収集を最適化するための前記検出器の位置のうちの１つ以上を制御するように構成される、請求項１０に記載の光学式粒子分析器。
【請求項１２】
前記屈折率オプティマイザは、コントラスト検出自動合焦（ＣＤＡＦ）または位相検出自動合焦（ＰＤＡＦ）を提供するように構成される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の光学式粒子分析器。
【請求項１３】
前記流動流体は、１．３〜１．６の範囲から選択される屈折率を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の光学式粒子分析器。
【請求項１４】
電磁放射線のビームを発生させるためのレーザと、
観察領域で電磁放射線のビームを通る流動方向に沿って粒子を包含する流体を流動させることによって、散乱または放射された電磁放射線を発生させるように構成された流動チャンバと、
光収集システムと、
前記光収集システムと光通信する検出器であって、前記光収集システムが、前記観察領域から前記散乱または放射された電磁放射線を収集し、前記検出器上に導く検出器と、
前記レーザに動作可能に接続されたビーム成形光学アセンブリであって、前記ビーム成形光学アセンブリは、前記電磁放射線のビーム形状またはビーム位置を調整するビーム成形光学アセンブリと、
を備える光学式粒子分析器であって、
前記ビーム成形光学アセンブリは、前記流体の屈折率に基づいて前記ビーム形状又は前記ビーム位置を調整する、光学式粒子分析器。
【請求項１５】
前記流体の前記屈折率を測定するために、前記流動チャンバに動作可能に接続された屈折計と、
前記屈折計及び前記ビーム成形光学アセンブリに動作可能に接続されたプロセッサと、
を更に含み、
前記プロセッサは、 
前記屈折率に基づいて、最適なビーム形状及び／又はビーム位置を決定し、
前記ビーム成形光学アセンブリを制御して前記ビーム形状および／または位置を最適化する、請求項１４に記載の光学式粒子分析器。
【請求項１６】
前記屈折率オプティマイザは、コントラスト検出自動合焦（ＣＤＡＦ）または位相検出自動合焦（ＰＤＡＦ）を提供するように構成される、請求項１４〜１５のいずれか一項に記載の光学式粒子分析器。
【請求項１７】
光粒子計数器の信号出力を最大化する方法において、
前記光学式粒子分析器は、
電磁放射線のビームを発生させるためのレーザと、
電磁放射線のビームを通して流動方向に沿って粒子を包含する流体を流動させることによって、散乱または放射された電磁放射線を発生させるための流動チャンバと、
観察領域からの前記散乱または放射された電磁放射線を収集し、検出器に向ける光収集システムと、
前記レーザに動作可能に接続されたビーム成形光学アセンブリと、
を備え、
前記方法は、
光学式粒子分析器を準備するステップと、
流動チャンバを通る流体の流動させるステップと、
前記流動チャンバ内の前記流体の屈折率を測定するステップと、
前記測定された屈折率に基づいて前記流動チャンバに入る前記電磁放射線のビーム形状および／またはビーム位置に対する前記ビーム成形光学アセンブリ、または前記測定された屈折率に基づいて前記レーザ、前記光収集システム、前記検出器、またはこれらの任意の組合せの位置のうちの一つを調整し、前記流動チャンバに入る前記電磁放射線および／または前記検出器に与えられる前記電磁放射線の焦点深度を最適化する、ステップと、
を含み、
これにより、前記検出器に到達する電磁放射線の量が増加し、前記光粒子計数器の前記信号出力が最大になる、方法。
【請求項１８】
屈折率は、前記流体に作動可能に接続された屈折計によって自動的に測定される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
屈折率は時変屈折率である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
屈折率は、既知の屈折率を有する流体を流動チャンバに導入することによって手動で決定される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
さらに、ルックアップテーブルによって屈折率の値を決定し、屈折率の値を光学式粒子分析器に手動で入力するステップを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ビーム成形光学アセンブリを、前記流動チャンバに入る前記電磁放射線のビーム形状および／またはビーム位置に調節するステップを更に含む、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記レーザ、前記光収集システム、前記検出器、またはそれらの任意の組合せの位置を調整するステップを更に含む、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
[0001]本出願は、２０１８年８月３１日に出願された米国仮特許出願第62/725,777号の優先権の利益を主張するものであり、この仮特許出願の全体が、本書と矛盾しない範囲で、参照により本書に組み込まれる。
【０００２】
【発明の背景】
【０００３】
[0002]粒子計数器は、半導体製造および製薬またはバイオテクノロジー生産を含む様々な産業において問題となるマイクロおよびナノスケールの粒子の環境を監視するため、現代の製造技術において重要な役割を果たす。製造プロセスが進歩するにつれて、ますます小さな粒子の検出、特徴付け、または除去の必要性が必要とされている。
【０００４】
[0003]粒子計数器の1つの一般的なタイプは、光学式粒子計数器である。これらの計数器は、流体の流れを監視し、（典型的にはレーザーを介して）流動セルに電磁放射線を投射することによって、その中の粒子を特徴付ける。電磁放射線は、流動セル内に見出される粒子と相互作用（散乱、反射、不明瞭化、放出など）する。次いで、電磁放射線を分析して、流動セル中に存在する粒子の数または特徴を決定する。
【０００５】
[0004]粒子サイズが減少するにつれて、粒子を検出するための光学部品の複雑さは劇的に増加する。５０ｎｍ未満の（粒子サイズが減少するにつれて増加する）粒子の検出のために、非常に強力なレーザおよび検出器は、粒子を正確に検出および特徴付けするために正確に整列している必要があり、しばしば、効果的かつ正確であるために広範な較正を必要とする。しかしながら、多くの産業では、クリーンルーム内または制御された環境内で様々な異なる流体を使用し、屈折率の変化は、屈折率の変化が流動セルを通過する際の電磁放射線の経路を変化させるので、分析される流体の屈折率の変化は、粒子検出器の有効性を低下または排除し得る。経路の変化は、電磁放射線を分析する収集および／または検出システムのための理想的な測定点（焦点）を変化させ、流動セルを通過する粒子の正確な特徴付けを提供できなくなる可能性がある。場合によっては、粒子計数器を手動で再較正してもよいが、異なる屈折率を有する流体を粒子計数器で分析するたびに較正が必要となる。較正は時間がかかり、高価であり、粒子計数器をオフラインにする必要がある。
【０００６】
[0005]上記から分かるように、キャリア流体の屈折率を考慮することによって達成される再較正の必要なしに、異なる液体キャリア流体と共に使用することができる光学式粒子計数システムに対する当該技術分野における必要性が残っている。さらに、ナノスケール粒子（例えば、１００ｎｍ未満、より望ましくは５０ｎｍ未満、場合によっては２０ｎｍ未満）を検出することができ、複数のキャリア流体組成物と適合性がある、高度な光学粒子計数システムが必要である。
【０００７】
【発明の簡単な概要】
【０００８】
[0006]本書では、分析されるキャリア流体の屈折率を考慮し、調整する光学的粒子分析器または計数器、および関連する使用方法が提供される。分析器は堅牢であり、不明瞭な光、反射光、放射光及び散乱光粒子計数器を含む様々な光学式粒子計数器に実装することができる。分析器は、気体または液体を含む任意の流体で有用である。場合によっては、分析器は、２つの液体、例えば超純水と酸（例えば、硫酸、塩酸、フッ化水素酸、酢酸、リン酸、クロムリン酸など）との間の屈折率の差を説明することができる。分析器は、液体および気体を含む異なる流体間の屈折率の差を考慮するように構成することができる。キャリア流体の屈折率を考慮することによって、記載された分析器および方法は、また、より感度が高く、より小さい粒子（例えば、ナノスケール）をより正確かつ確実に検出および特徴付けることができる。
【０００９】
[0007]屈折率を考慮することによって、記載されたシステムおよび方法は、粒子の特徴付けのためにチャネル設定を最適化することもできる。屈折率が既知であるため（例えば、流体組成を知ることによって、および／または屈折計のような器具で屈折率を測定することによって）、粒子検出が改善されるだけでなく、粒子計数器によって決定されるサイズまたはサイズ範囲がより正確になる。
【００１０】
[0008]一態様において、光学式粒子分析器は：（ｉ）電磁放射線のビームを発生させるための光源（例えば、レーザ又はＬＥＤ）；ｉｉ）粒子を包含する流体を電磁放射線のビームを通る流れ方向に沿って流すことにより、散乱または放出された電磁放射線を発生させるための流動チャンバ；（ｉｉｉ）粒子を包含する観察領域（存在する場合）から散乱または放射された電磁放射線を収集し、検出器上に向けるための光学収集システム；ｉｖ）検出器による電磁放射線の収集を最適化するために、レーザ、光収集システムまたは検出器のうちの１つ以上に、光通信を含むように動作可能に接続された屈折率オプティマイザを備える。このようにして、屈折率オプティマイザは、他の光学構成要素と組み合わせて、かつ制御して、流れる流体の屈折率に基づいて、粒子の流れる流体中の電磁放射線のビームの焦点を制御し、検出器による電磁放射線の収集を最適化するように構成される。電磁放射線のビームは、流動セルの所望の部分に対応することを含む所望の観察領域に適切に焦点を合わせることができるだけでなく、流体試料との相互作用後に収集された放射線は、検出器に適切に焦点を合わせることができ、それによって、粒子分析器の感度、分解能、および／または精度を高めることができる。
【００１１】
[0009]本書に記載する分析器および方法は、多数の方法で屈折率の変化を迅速かつ自動的に説明することができる。たとえば、分析器は、例えば、電磁放射線収集システムを含む光源または光学部品を含む構成部品のいずれかの位置または角度をシフトするためのポジショナまたはモータ、または他の手段を有することができる。分析器は、ビーム形状、ビーム位置またはビーム強度を変更することによって、光源（例えば、レーザ）を調整することもできる。これらの各々は、流体屈折率に関係なく、ビームおよび収集／検出システムの焦点を最適化することによって、屈折率の変化を説明する。ポジショナまたはモータは、ミリメートルからミクロンの範囲の位置決め、例えば１０ｍｍから０．１μｍの範囲の位置決めを提供するように構成することができる。必要な運動の量は、予想される様々な屈折率によって異なる。屈折率の差がほとんどない小さな差に対しては、所望の最適化を達成するために、小さな運動が必要とされる。大きな差は、比較的大きな動きを必要とする。従って、ピコモータ平行移動ステージ、ラック・アンド・ピニオンウォームギア及び／又はリニアアクチュエータのような種々のポジショナ又はモータを利用することができる。同様に、ミラー、レンズ、または光源のような調整角度は、１０°から０．０１°の範囲でもよく、流体間の非常に僅かであるが有意な屈折率差を説明できる回転ピコモータステージを使用可能である。
【００１２】
[0010]屈折率オプティマイザは、光学的意味で、光レーザと流動チャンバとの間に配置されたビーム成形光学アセンブリであってもよく、屈折率オプティマイザは、電磁放射線の収集を最適化するために、流動チャンバ内の電磁放射線のビーム形状またはビーム位置を調整する。
【００１３】
[0011]屈折率オプティマイザは、レーザに動作可能に接続されて、流動チャンバに対するレーザの位置を調整して、電磁放射線の収集を最適化することができる。調整は、当技術分野で既知の任意の手段によって行うことができ、例えば、電気モータ、圧電アクチュエータ、移動ステージ、マイクロメータ、ピコメータなどのポジショナを使用して、レーザを含む光源などの光学部品を確実に位置決めすることができる。次に、レーザの向きの調整は、電磁放射線ビームの方向を調整し、それによって、流体（例えば、液体またはガス組成物）の屈折率を考慮して、ビームの焦点が観察窓と交差することを保証する。
【００１４】
[0012]本書に記載の分析器および方法は、光源の光学的に下流にある光学部品を位置決めまたは制御するポジショナまたはコントローラとも互換性がある。例えば、光源の位置を制御する代わりに、モータ、ポジショナ及び／又はアクチュエータを介して光学ミラー、レンズ等を制御して、（位置を含む）電磁放射線のビームを変化させることができる。
【００１５】
[0013]屈折率オプティマイザは、収集システムに動作可能に接続され、電磁放射線の収集を最適化するために、流動チャンバに対する収集システムの焦点深度を調整することができる。この動作可能な接続は、レンズ位置制御および／またはレンズの曲率または型式の制御（レンズの交換または曲率制御可能なレンズの制御を含む）を指す。
【００１６】
[0014]屈折率オプティマイザは、検出器に動作可能に接続され、モータ、ポジショナ、またはアクチュエータのうちの任意の一つ又は複数によるなど、電磁放射線の収集を最適化するために、流動チャンバに対する検出器の位置を調整することができる。
【００１７】
[0015]屈折率オプティマイザは、ｘ軸、ｙ軸、ｚ軸またはそれらの任意の組合せにおけるレーザ、収集システムまたは検出器の位置を調整することができる。屈折率オプティマイザは、検出器からの出力信号を最大化することができる。
【００１８】
[0016]様々な方法を使用して、本書に記載の分析器に、分析される流体の実際のまたは推定屈折率を提供することができる。屈折率は、例えば、屈折率が数として提供されるか、または流体組成および／または濃度が提供され、屈折率がルックアップテーブルから決定される場合、ユーザによって、光粒子計数器または屈折率オプティマイザに入力されてもよい。
【００１９】
[0017]分析器および方法は、流動チャンバ、より具体的には流動チャンバに導入された流体に動作可能に接続された屈折計、および屈折率オプティマイザを更に含むことができ、屈折計は、屈折率オプティマイザに屈折率を提供する。記載された分析器および方法は、光学式粒子計数器および屈折率オプティマイザに動作可能に接続されたプロセッサを更に含むことができ、光学式粒子計数器は屈折計として機能する。屈折率オプティマイザは、１．３〜１．６から選択された屈折率における電磁放射線の収集を最適化することができる。屈折率オプティマイザは、コントラスト検出自動合焦（ＣＤＡＦ）または位相検出自動合焦（ＰＤＡＦ）を提供することができる。
【００２０】
[0018]本書で提供される装置および方法のいずれかは、好ましくは、装置または方法の自動化を容易にするためのプロセッサを含む。例えば、プロセッサへの既知または測定された屈折率入力に基づいて、プロセッサは、光源の位置および向き、ビーム形状、光学収集システム構成、および／または検出器の位置などの１つまたは複数の入射光を制御するために、制御信号を屈折率オプティマイザに送信することを含む焦点を決定してもよく、それによって、アクティブなユーザの介入を回避する。「光学収集システム構成」は、光学収集システムの光学構成要素の位置／向きおよび／またはレンズ型式またはレンズ形状のような光学構成要素の型式を含む光学パラメータによって表されてもよい。
【００２１】
[0019]一態様において、計数器を含む光学粒子分析器であって、ｉ）電磁放射線のビームを発生させるためのレーザと、ｉｉ）粒子を包含する流体を電磁放射線のビームを通る流動方向に沿って流すことにより、散乱または放出された電磁放射線を発生させるための流動チャンバと、ｉｉｉ）観察領域から散乱または放射された電磁放射線を収集し、検出器に向けるための光学収集システムと、ｉｖ）レーザに動作可能に接続されたビーム成形光学アセンブリであって、電磁放射線のビーム形状またはビーム位置を調整する、ビーム成形光学アセンブリと、を備え、ビーム成形光学アセンブリは、流体の屈折率に基づいて、ビーム形状またはビーム位置を調整することを特徴とする。
【００２２】
[0020]光学粒子分析器は、流体の屈折率を決定するために流動チャンバに動作可能に接続された屈折計を更に備え、屈折計と、屈折計によって決定された屈折率に基づいてビーム形状またはビーム位置を調整するビーム成形光学アセンブリとに動作可能に接続されたプロセッサとを更に備える。
【００２３】
[0021]一態様において、光学式粒子計数器の信号出力を最大化する方法において、ｉ）光学式粒子計数器を準備するステップであって、光学式粒子計数器は、ａ）電磁放射線ビームを発生させるためのレーザ、ｂ）粒子を包含する流体を電磁放射線のビームを通る流動方向に沿って流すことにより、散乱または放射された電磁放射線を発生させるための流動チャンバ、ｃ）観察領域から散乱または放射された電磁放射線を収集し、検出器に向けるための光学収集システム、ｄ）レーザに動作可能に接続されたビーム成形光学アセンブリを備える、ステップと、ｉｉ）流動チャンバ内の流体の屈折率を測定するステップと、ｉｉｉ）以下のうち少なくとも１つを調整するステップとを含む。測定された屈折率に基づく、流動チャンバに入る電磁放射線のビーム形状および／またはビーム位置に対するビーム成形光学アセンブリ、または、流動チャンバに入り、検出器に与えられる電磁放射線の焦点深度を最適化し、それによって、検出器に到達する電磁放射線の量を増加させ、光粒子計数器の信号出力を最大化する為に、測定された屈折率に基づく、レーザ、光収集システム、検出器、またはこれらの任意の組合せのいずれかの位置。
【００２４】
[0022]屈折率は、流体に動作可能に接続された屈折計によって自動的に測定することができる。この態様は、ユーザが流体組成を決定する必要がない場合、または流体組成が、バッチ間変動または通常異なる流体組成に遭遇する器具を含めて、時間とともに変化し得る場合に好ましい。換言すれば、屈折率は、時変屈折率であってもよく、対象とする用途に応じて、屈折率が時間と共に変化するように、流体組成は、時間と共に十分に変化してもよい。
【００２５】
[0023]しかしながら、この方法は、既知の屈折率を有する流体を流動チャンバに導入することによって手動で決定される屈折率と両立する。例えば、ユーザが流体組成を提供された場合、その流体の屈折率は、屈折率オプティマイザの粒子分析器への対応する入力と共に、測定の代わりにルックアップされる。したがって、この方法は、ルックアップテーブルによって屈折率の値を決定し、屈折率の値を手動で粒子分析器に入力するステップをさらに含むことができる。
【００２６】
[0024]この方法は、屈折率に基づいて、最適化されたビーム形状および／または流動チャンバに入る電磁放射線のビーム位置を提供するために、ビーム成形光学アセンブリを調節するステップを更に含むことができる。
【００２７】
[0025]この方法は、レーザ、光収集システム、検出器、またはこれらの任意の組合せの位置を調整するステップを更に含むことができる。
【００２８】
[0026]一態様において、光学式粒子計数器の信号出力を最大化する方法において、ｉ）光学式粒子計数器を準備するステップであって、光学式粒子計数器は、ａ）電磁放射線のビームを発生させるためのレーザ、ｂ）粒子を包含する流体を電磁放射線のビームを通る流動方向に沿って流すことにより、散乱または放射された電磁放射線を発生させるための流動チャンバ、ｃ）観察領域から散乱または放射された電磁放射線を収集し、検出器に向けるための光学収集システムを備える、ステップと、ｉｉ）流動チャンバ内の流体の屈折率を測定するステップと、ｉｉｉ）レーザ、光学収集システム、検出器、またはそれらの任意の組合せの位置を調節して、流動チャンバに入る電磁放射線の焦点深度を最適化し、それによって、検出器に到達する電磁放射線の量を増加させ、光粒子計数器の信号出力を最大化するステップと、を含む。
【００２９】
[0027]特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本書に開示された装置および方法に関連する基本原理の信念または理解について、本書において解説することができる。いかなる機械論的説明または仮説の最終的な正確さにかかわらず、本発明の実施形態は、それでもなお有効かつ有用であることが認識される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、統合型屈折率オプティマイザと光粒子計数器を図示する。
【図２】図２は、観察される平面に直交する流動方向を有する粒子計数器の上面図である。
【図３】図３は、硫酸中の光学粒子によって検出された粒子を比較する。左の列は、高屈折率（〜１．６）で検出するように特別に較正された粒子計数器を使用して検出された粒子の数を表し、右は、水のような低屈折率流体（〜１．３）で粒子を検出するように較正された粒子計数器を使用して同一流体を分析することを表す。大きさの差は、キャリア流体の屈折率が考慮されない場合、計数が重大かつ有意に影響を受けることを反映する。
【発明の詳細な説明】
【００３１】
[0031]一般に、本書で使用される用語および語句は、それらの技術的に認識された意味を有し、当業者に知られている標準テキスト、ジャーナル参照、および文脈を参照することによって見出すことができる。以下の定義は、本発明の文脈におけるそれらの具体的な使用を明確にするために提供される。
【００３２】
[0032]「屈折率オプティマイザ」とは、光粒子計数器に設けられたシステムまたはサブシステムを指し、粒子計数器によって分析されるキャリア流体の屈折率に基づいて、粒子計数器の光学系の焦点の移動を可能にする。屈折率オプティマイザは、モータ、電子装置、他の移動システム、これらの一連の移動システムを使用して、一つ又は複数の光学システム（例えば、光源、収集システム、検出器、ビーム成形システムなど）の位置または角度を、流動セルに対して調整することができる。また、屈折率オプティマイザは、ビーム成形システムを調整してもよく、光源は、流動セル内のビーム形状、ビーム強度又はビーム目標を変更してもよい。屈折率オプティマイザは、制御ユニット、一つ又は複数のモータ、ディスプレイ、入力（例えば、キーボードまたはタッチスクリーン、あるいはコンピュータまたはスマートフォンのような別の装置へのデータリンク）、プロセッサおよび／または屈折計を含むことができる。
【００３３】
[0033]「流動方向」とは、流体が流動しているときに流体の大半が移動する方向に平行な軸を指す。直線状の流動セルを通って流れる流体の場合、流動方向は、流体の大半が通る経路に対して平行である。湾曲した流動セルを通って流れる流体の場合、流動方向は、流体の大半が取る経路に対して接線方向であると考えることができる。
【００３４】
[0034]「光通信」とは、光または電磁放射線が構成要素間で伝達されるように配置された構成要素を指す。
【００３５】
[0035]「光学部品」は、本書において、電磁放射線、具体的には、流体試料に導入され、流体中に懸濁された任意の粒子を含む流体と相互作用した電磁放射線を発生、制御／方向付け、および検出するのに有用な構成要素を指すために広く使用される。実施例としては、ミラー、レンズおよびフィルタが挙げられる。
【００３６】
[0036]「動作可能に接続」とは、本書において、１つの要素の作用または反応が別の要素に影響を与えるが、各要素の機能性を保つような要素の構成を指すために広く使用される。例えば、この用語は、互いに光学的に通信し、必ずしも物理的に接触しない要素を含むことができる。例えば、レーザなどの光源に動作可能に接続された屈折率オプティマイザは、ミラー、レンズ、フィルタ、または光ビーム出力の一つ又は複数の特性に影響を与えるが、レーザ自体を直接制御しない他の光学部品などの要素を含むことができる。同様に、検出器に動作可能に接続された屈折率最適化は、出力ビームが検出器に適切に導かれることを保証するために、出力ビームの制御を含むことができる。もちろん、動作可能な接続は、レーザ、検出器、および／/または光収集システムの構成要素の物理的移動をもたらすポジショナを含む屈折率オプティマイザのような、より直接的な物理的相互接続が存在する態様も含む。
【００３７】
[0037]「ポジショナ」は、信頼性があり、かつ再現可能な方法で、ミクロンレベルまでを含む構成要素を確実に移動させる当技術分野の任意の既知の手段を指すために広く使用される。実施例としては、限定されるものではないが、電気モータ、圧電アクチュエータ、バネ負荷駆動、マイクロメータ駆動位置決めステージ、マイクロメータが挙げられる。本書で提供されるシステムおよび方法は、手動または自動で制御されるポジショナと互換性がある。屈折率が既知である限り、ユーザまたはプロセッサを使用して、所望の位置に光学部品を配置することができる。
【００３８】
[0038]「光源」とは、試料に電磁放射線を送達することができる装置または装置構成要素を指す。この用語は、可視光線ビームなどによる可視光線に限定されるものではなく、任意の電磁放射線を含む広い意味で使用される。光源は、ダイオードレーザ、ダイオードレーザアレイ、ダイオードレーザ励起固体レーザ、LED、LEDアレイ、気相レーザ、固体レーザ、またはこれらの組み合わせなどのレーザまたはレーザアレイとして具現化することができる。特に記載がない限り、用語「光レーザ」は置き換えられる。
【００３９】
[0039]用語「電磁放射線」および「光」は、本書において同義的に使用され、電場および磁場の波を指す。本発明の方法に有用な電磁放射線は、限定されるものではないが、紫外線、可視光、赤外線、または約１００ナノメートル（ｎｍ）〜約１５ミクロン（μｍ）の波長を有する任意の組合せを含む。
【００４０】
[0040]「粒子を検出する」という表現は、広義には、感知すること、粒子の存在を同定すること、さらに／または、粒子を特徴付けることを指す。一部の実施態様において、粒子を検出することは、粒子を計数することを指す。一部の実施態様において、粒子を検出することは、粒径、断面寸法、形状、サイズ、空気力学的サイズ、またはこれらの任意の組合せなどの、粒子の物理的特性を特徴付けること、さらに／または、測定することを指す。
【００４１】
[0041]「粒子」とは、しばしば汚染物質とみなされる小さな物体を指す。粒子は、たとえば、２つの表面が機械的に接触し、機械的な動きがあるとき、摩擦の作用によって生成される任意の物質でもよいる。粒子は、ダスト、汚れ、煙、灰、水、すす、金属、鉱物、またはこれらの任意の組合せ若しくは他の物質もしくは汚染物質などの物質の凝集体から構成されてもよい。また、「粒子」は、生物学的粒子、例えば、ウイルス、胞子、および細菌、真菌、古細菌、原生生物、他の単細胞微生物を含む微生物、および特に１−１５μｍのオーダーのサイズを有する微生物を指してもよい。粒子は、光を吸収または散乱し、したがって、光粒子計数器によって検出可能である任意の小さな物体を指してもよい。本書で使用される場合、「粒子」は、キャリア流体の個々の原子または分子、例えば、水分子、プロセス化学分子、酸素分子、ヘリウム原子、窒素分子などを排除することを意図する。システムおよび方法は、１０ｎｍ、２０ｎｍ、３０ｎｍ、５０ｎｍ、１００ｎｍ、５００ｎｍ、１μｍ以上、または１０μｍ以上のサイズを有する材料の凝集体を含む粒子を検出し、サイズを決定し、さらに／または計数することができる。具体的な粒子としては、２０ｎｍ以上５０ｎｍ以下、５０ｎｍ以上５０μｍ以下、１００ｎｍ以上１０μｍ以下、５００ｎｍ以上５μｍ以下の粒子が挙げられる。
【００４２】
[0042]「光学液体粒子計数器」および「粒子計数器」という用語は、本書において互換的に使用され、液体中に懸濁された粒子を検出することができるシステム、液体中に懸濁された粒子のサイズを決定することができるシステム、液体中に懸濁された粒子を計数することができるシステム、液体中に懸濁された粒子を分類することができるシステム、またはこれらの任意の組合せを指す。典型的な光学的液体粒子計数器は、いくつかの構成要素、例えば、電磁放射線のビームを発生させるためのソース、流体試料が流れる領域、例えば、流動セルを通って流れる液体またはガスにビームを向けるための光学系から構成される。また、典型的な光学的液体粒子計数器は、２次元光検出器のような光検出器と、ビームを通過する粒子によって不明瞭にされ、散乱され、または放射される電磁放射線を検出するための集光光学系と、電流−電圧変換器および信号フィルタリングおよび増幅電子機器を含む光検出器によって生成される電気信号の処理および分析のための他の電子機器とを含む。光粒子計数器はまた、電磁ビームが存在する検出領域に液体試料を導入するための流れを生成するためのポンプを含んでもよい。
【００４３】
[0043]「流体連通」とは、２以上の物体の配置を指し、流体は、１つの物体に輸送、１つの物体を通過して輸送、または１つの物体から別の物体へ輸送される。例えば、一部の実施形態において、流体流路が２つの物体の間に直接設けられる場合、２つの物体は互いに流体連通している。一部の実施形態において、２つの物体間に１つ以上の他の物体または流路を含めることなどによって、流体流路が２つの物体間に間接的に提供される場合、２つの物体は互いに流体連通する。一実施形態において、流体の本体内に存在する２つの物体は、第１物体からの流体が、例えば流路に沿って、第２物体に引き寄せられ、第２物体を通過し、さらに／または、第２物体を通過しない限り、必ずしも互いに流体連通しない。
【００４４】
[0044]以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、もちろん、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００４５】
[0045]この実施例は、システムの焦点が許容範囲内に位置決めされ、発生させるデータが正確であることを保証するために、システムの様々な態様（例えば、構成要素の位置決め、ビーム特性）を調整する屈折率オプティマイザを含む光粒子計数器を示す。これらのシステムにおいて、屈折率オプティマイザは、電磁放射線が収集され、次いで、試料または流動セル内の理想的な測定点から検出器上に収集または拡大されることを保証する能動的設計要素である。
【００４６】
[0046]流体屈折率の変動は、ビームの形状および位置、ならびに光が収集され、検出器上に適切に収集されるセル内の領域に影響を及ぼし得る測定セル内の光学システム焦点のシフトを引き起こす。これらの変動は、個別にまたは組み合わせて、いくつかの方法で粒子計数器の性能に影響を与える。
【００４７】
[0047]統合型屈折率オプティマイザおよび光粒子計数器が図１に提供される。点線で示すように、屈折率オプティマイザ１０１は、光源２２０、光収集システム２３０、検出システム２４０、屈折計１０２、および／またはビーム成形光学アセンブリ２０３のうちの１つ以上に動作可能に接続される。液体粒子計数器１００は、粒子３１を有する液体が粒子計数器の流動チャンバ２１０を通って流れるように、液体導管１５０と流体連通して設けられる。レーザまたは発光ダイオードなどの光源２２０は、流動チャンバ２１０を通過する電磁放射線２２１のビームを発生させ、このビームは、流動チャンバ２１０内の特定流体のための焦点を含む観察領域２１１において粒子が流動チャンバを通過するので、これらの粒子と相互作用する。透過、散乱または放射された電磁放射線は、収集システム２３０によって収集され、流動セルを通過する粒子または粒子の特性に対応する電気信号を発生させる検出器システム２４０に向けられる。
【００４８】
[0048]屈折率オプティマイザは、集光システム２３０からの透過光が、理想的には、検出器システム２４０の検出器素子に対応する平面上に集光されるように、焦点深度２３１を制御するために使用されてもよく、それによって、流動流体３０内の粒子３１によって散乱または放射される電磁放射線の収集がさらに最適化される。焦点深度の制御は、ｘ、ｙおよびｚ方向のうちのいずれか一つ又は複数の方向における一つ又は複数の光学部品の位置を調整すること、ならびに収集レンズおよびそのようなレンズの曲率によって行われることを含む、当該技術分野における様々な手段のいずれかによって行われる。同様に、検出器の検出平面の位置が焦点深度２３１に対応するように、実際の検出器２４０を移動させてもよい。
【００４９】
[0049]図１は、液体粒子計数器の遮蔽又は排除を図示す概略図である。しかしながら、本書に記載される概念及び実施形態は、散乱光又は放射光粒子計数器を含む他の形式の粒子計数器にも適用可能である。図２は、例えば、散乱液体粒子計数器の構成を示し、検出システムは、光源２２０からの電磁放射線２２１の経路から（例えば、９０度だけ）オフセットされる。図２は、液体粒子計数器の上面図を提供し、流動方向は、観察される平面に直交する。この観点から、流動チャンバ２１０の上流または下流のいずれかに設けられた流体モニタリングシステムは、図２には示されていない。
【００５０】
[0050]図１に示すように、屈折率オプティマイザ１０１は、多くの異なる方法で屈折率の変化を調整することができる。例えば、光源２２０、光収集システム２３０、および／または検出器２４０のうちの一つ又は複数は、他の構成要素に対してモータまたは他の位置変更手段を含むことができ、これにより、屈折率の変化が入力または検出されたときに、システムの焦点を屈折率オプティマイザ１０１によって調整することができる。分析器は、流動セル２１０の理想的な焦点（測定）点に対して、光学アセンブリの一つ又は複数の構成要素の、X軸、Y軸またはZ軸のシフトおよび／またはこれらの軸を中心とした回転を含む、オフラインまたはオンラインのいずれかの様々な構成要素の位置または方向を調整することができる。屈折率オプティマイザ１０１は、光源２２０又は光学部品（例えば、ビーム成形光学システム）２０３に動作可能に接続されてもよく、屈折率オプティマイザ１０１は、ビーム形状、ビーム強度又はビーム位置を調整してもよい。粒子計数器は、様々な一般的な流体または屈折率に対して、予め較正された別個の位置を有することができる。
【００５１】
[0051]屈折率オプティマイザ１０１は、いくつかの方法でキャリア流体の屈折率の変化で更新することができる。例えば、屈折率オプティマイザはプロセッサ１０３を含み、検出器２４０または他の構成要素から受信したデータを利用して、流体の屈折率を計算または推定することができる。屈折率オプティマイザ１０１は、入力および／またはディスプレイを有するか、または粒子計数システム１００の入力および／またはディスプレイに動作可能に接続されてもよく、ユーザまたは入力が流体の屈折率、または流体の化学組成および／または濃度を入力し、次いで、屈折率オプティマイザ１０１は、ルックアップテーブルまたはアルゴリズムを使用して、屈折率を決定する。屈折計１０２（または類似の装置）は、キャリア流体（導管１５０または流動チャンバ２１０を介したエーテル）と流体連通し、屈折率オプティマイザ101とデータ通信するように設けられてもよい。屈折計１０２は、例えばリアルタイムで、計算された又は推定された屈折率を屈折率オプティマイザ１０１に提供することができる。また、屈折計１０２は、データ通信を介して、屈折率オプティマイザ１０１に信号を提供し、次いで、流体の屈折率を解釈または計算する。
【００５２】
[0052]加えて、記載されたシステムおよび方法は、キャリア流体の屈折率の変化を調整するために、オートフォーカス方法を利用してもよい。一般に、レーザは、電磁放射線のビームを発生させるために使用される。流体流路に沿った粒子は、流れる流体自体の分子と同様に、電磁放射線を通って流れる。散乱光収集集束光学系が、屈折率を有する既知の流体に対して整列される場合、二乗平均スポットサイズ、したがって、粒子または分子のいずれかの散乱光の画像が、検出器上に集束される。衝突レーザによって引き起こされた流体の分子散乱は、それ自体で流体内部のレーザの電磁放射線の画像を生み出し、システム検出器によって画像化される。このレーザ画像は、自動焦点法で解析できる。多次元アレイ検出を適用する場合、オートフォーカスは、例えば、コントラスト検出自動合焦（ＣＤＡＦ）または位相検出自動合焦（ＰＤＡＦ）方法によって達成することができる。単一のまたは個別の検出では、試料流体の変化が屈折率を変化させ、検出器上の画像の焦点ズレおよび収集された入射パワーの損失を引き起こす。これらの自動焦点方法およびパワー損失は、レーザの電磁放射線および粒子散乱放射線の両方のパワーを再集束し、最大化するための光学レンズアセンブリ運動を通してレーザビームおよび散乱光収集の両方を再形成するために、屈折率オプティマイザにリアルタイム出力情報とすることができる。
【００５３】
[0053]図３は、硫酸中の光学粒子によって検出された粒子を比較する。グラフの左側は、高屈折率（〜１．６）で検出するように特別に較正された粒子計数器を使用して検出された粒子の数を表し、右側は、水のような低屈折率（〜１．３）の流体で粒子を検出するように較正された粒子計数器を使用した同じ流体の分析を表す。図３は、この実施例において、屈折率を説明するために較正されていない粒子計数器を使用することにより、より高い屈折率のために検出能力が低下することを示している。
【００５４】
【参照による援用及び変形に関する陳述】
【００５５】
[0054]刊行物、特許出願、および特許を含む、本書に引用される全ての参考文献は、各参考文献が参照により援用されることが個々にかつ具体的に示され、その全体が本書に記載されているかのように、参照により本書に援用される。
【００５６】
[0055]発明を説明する文脈において（特に、以下の請求項の文脈において）、用語「a」、「an」、「the」及び「少なくとも１つの」及び同様の指示対象の使用は、本書に別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方をカバーするものと解釈されるべきである。「少なくとも１つ」という用語の後に１つ以上の項目のリスト（例えば、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」）が続く使用は、本書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、リストされた項目（ＡまたはＢ）から選択された１つの項目、またはリストされた項目（ＡおよびＢ）の２以上の任意の組合せを意味すると解釈されるべきである。「備える」、「有する」、「含む」、および「包含する」という用語は、特に断りのない限り、オープンエンドの用語（すなわち、「含むがそれに限定されない」という意味）として解釈されるべきである。本書中の値の範囲の列挙は、本書中に別段の指示がない限り、範囲内にある独立した値の各々を個々に参照するための簡潔な方法として役立つことを意図したものに過ぎず、独立した値の各々は、本書中に個々に列挙されているかのように、本書に組み込まれる。本書に記載される全ての方法は、本書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本書で提供される、いずれか及びすべての実施例または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く明らかにすることを意図したものであり、特にクレームされない限り、本発明の範囲を限定するものではない。いかなる明細書中の言語も、発明の実施に不可欠であるとしてクレームされていない要素を示すものと解釈されるべきではない。
【００５７】
[0056]本発明を実施するために本発明者に知られている最良の態様を含めて、本発明の好ましい実施形態をここに記載する。これらの好ましい実施形態の変形は、前述の説明を読むことによって当業者に明らかになるであろう。本発明者らは、当業者が適宜このような変形を採用することを期待しており、本発明者らは、本書に具体的に記載されている以外に本発明を実施することを意図している。したがって、本発明は、適用可能な法律によって許可されるように、本書に添付された請求項に記載された主題のすべての修正および均等物を含む。さらに、本書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、上記の要素のすべての可能な変形における任意の組合せが本発明によってもたらされる。
【００５８】
[0057]本願を通しての全ての参照事項、例えば、発行された又は付与された特許又は均等物を含む特許文献、特許出願公開、及び非特許文献又は他のソース資料は、各参照事項が少なくとも部分的に本願の開示と矛盾しない限り（例えば、部分的に矛盾する参照事項は、参照事項の部分的に矛盾する部分を除いて参照により組み込まれる）、参照により個々に組み込まれるかのように、その全体が参照により本書に組み込まれる。
【００５９】
[0058]本書で使用された用語及び表現は、説明の用語として使用され、限定の用語として使用されず、そのような用語及び表現の使用において、示され、説明された特徴又はその一部の均等物を排除する意図はないが、クレームされた発明の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。したがって、本発明は、好適な実施形態、例示的な実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されているが、本書に開示された概念の修正および変形は、当業者によって参照可能であり、そのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあると考えられることを理解されたい。本書に提供される特定の実施形態は、本発明の有用な実施形態の実施例であり、本発明は、本書に記載されるデバイス、デバイス構成要素、方法ステップの多数の変形を使用して実施することができることが当業者には明らかであろう。当業者には明らかなように、当該方法に有用な方法およびデバイスは、多数の任意の組成物および処理要素および工程を含むことができる。
【００６０】
[0059]置換のグループが本書に開示される場合、そのグループの全ての個々のメンバーおよび全てのサブグループが別々に開示されることが理解される。マーカッシュのグループまたは他のグループが本書で使用される場合、グループの全ての個々のメンバー、およびグループの全ての可能なコンビネーションおよびサブコンビネーションは、個々に本開示に含まれることが意図される。
【００６１】
[0060]特に明記しない限り、本書に記載または例示した構成要素のあらゆる組織立てまたは組み合わせを用いて、本発明を実施することができる。
【００６２】
[0061]明細書に範囲、例えば、温度範囲、屈折率範囲、又は組成若しくは濃度範囲が記載されている場合はいつでも、全ての中間範囲及び下位範囲、並びに記載された範囲に含まれる全ての個々の値が開示に含まれることが意図される。本書の説明に含まれる範囲または下位範囲内の任意の下位範囲または個々の値は、本書の請求項から除外することができることが理解されよう。
【００６３】
[0062]明細書に記載された全ての特許及び刊行物は、本発明が関係する当業者の技術レベルを示す。本書に引用された参考文献は、その全体が、その刊行物又は出願日における技術水準を示すために、参照により本書に組み込まれ、この情報は、必要に応じて、先行技術にある特定の実施形態を除外するために、本書に使用されることが意図される。例えば、組成物がクレームされる場合、本書に引用された参考文献において実施可能な開示が提供されている化合物を含めて、出願人の発明の前に当該技術分野において公知でありかつ入手可能な化合物は、本書の組成物クレームに含まれることを意図していないことを理解されたい。
【００６４】
[0063]本書で使用される場合、「備える」は、「含む」、「包含する」または「によって特徴付けられる」と同義であり、包括的またはオープンエンドであり、追加の、列挙されていない要素または方法ステップを排除しない。本書中で使用される場合、「から成る」は、クレーム要素において特定されていない任意の要素、工程、または成分を除外する。本書で使用されているように、「から本質的になる」は、クレームの基本的かつ新規な特性に実質的に影響を及ぼさない材料又は工程を排除しない。本書の各実施例において、用語「備える」、「から本質的に成る」、および「から成る」のいずれかを、他の２つの用語のいずれかに置き換えることができる。本書に例示的に記載される本発明は、本書に具体的に開示されていない要素、限定または制限がない場合に、適切に実施することができる。
【００６５】
[0064]当業者は、過度の実験に頼ることなく、出発物質、生物学的材料、試薬、合成方法、精製方法、分析方法、組立方法、および具体的に例示されたもの以外の生物学的方法を本発明の実施に用いることができることを理解するであろう。このような材料および方法の全ての公知の機能的等価物は、本発明に含まれることが意図される。使用された用語および表現は、説明の用語として使用され、限定の用語としては使用されず、そのような用語および表現の使用において、示され、記載された特徴またはその一部の任意の等価物を排除する意図はないが、クレームされた発明の範囲内で様々な修正が可能であると認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されているが、本書に開示された概念の修正および変形は、当業者によって参照可能であり、そのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあると考えられることを理解されたい。
【図１】
2021535999.tif 000003
【図２】
2021535999.tif 000004
【図３】
2021535999.tif 000005
【国際調査報告】
2021535999.tif 000006
2021535999.tif 000007