(57)【要約】本発明は４−ヨードフェニルアラニンから４−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）を製造する方法に関するもので、その方法においては、アミノ酸の官能基すべてをベンジル保護方法で保護し、錯体塩基で安定化されたイソプロピルマグネシウムハロゲン化物を用い、続いて生じたグリニャール試薬をホウ酸エステルで縮合する。最終工程では、ボロン酸エステル基の加水分解の後に、アミノ酸上の保護基を接触水素化分解または移動水素化分解する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−ヨードフェニルアラニンから４−ボロノフェニルアラニンを製造する方法であって、
第１の反応工程で、４−ヨードフェニルアラニンのカルボキシ官能基をベンジルエステルとして保護し、４−ヨードフェニルアラニンのアミノ基をジベンジルまたはベンジルオキシカルボニル誘導体として保護し、次いで生じた保護された４−ヨードフェニルアラニンのヨウ素を、錯体塩基で安定化させたイソプロピルマグネシウムハロゲン化物での反応により、マグネシウムハロゲン化物で置換し、保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物を得、
第２の反応工程で、第１の反応工程で得られた保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物を、一般式Ｂ（ＯＲ）３（式中、Ｒは炭素原子数１〜１０の脂肪族アルキル、フェニルまたはベンジルである）のホウ酸エステルで置換し、生じたボロン酸エステル基を加水分解して保護された４−ボロノフェニルアラニンを得て、および
第３の反応工程で、第２の反応工程で得られた保護された４−ボロノフェニルアラニンを、Ｐｄ触媒による接触水素化分解または移動水素化分解で脱保護し、反応混合物を次いで塩基で沈殿させ４−ボロノフェニルアラニンを得る
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
第１の反応工程で、保護された４−ヨードフェニルアラニンを、錯体塩基で安定化させたイソプロピルマグネシウムハロゲン化物（ここで、ハロゲン化物は塩素化物または臭素化物であり、錯体塩基はビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］エーテル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチルジエチレントリアミンからなる群から選択される）で、−２０〜２０℃の温度で、エーテル系溶媒中、保護された４−ヨードフェニルアラニンに対するイソプロピルマグネシウムハロゲン化物のモル比が１〜１．５で反応させ、保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物を得て、
第２の反応工程で、４−マグネシウムハロゲン化物を、−７０〜０℃の温度で、保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物に対するホウ酸エステルのモル比が１〜２で、ホウ酸エステルで置換し、生じたボロン酸エステル基を続いて０〜５０℃の温度で、酸性水溶媒中加水分解して、保護された４−ボロノフェニルアラニンを得て、および
第３の反応工程で、保護基の接触水素化分解による脱離を、０．１〜１０ＭＰａの水素圧で、１５〜１２０℃の温度で、水性アルコール溶媒中、有機酸または無機酸の存在下、保護された４−ボロノフェニルアラニンに対して１〜１５０重量％の量のＰｄ触媒により行い、次いで反応混合物を０〜５０℃の温度で、塩基でｐＨ ５〜８にして沈殿させ、４−ボロノフェニルアラニンを得る
ことを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
第１の反応工程の錯体塩基がビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］エーテルである、請求項１または２の方法。
【請求項４】
第１の反応工程の置換反応を、−５〜５℃の温度で、テトラヒドロフラン溶媒中、保護された４−ヨードフェニルアラニンに対するイソプロピルマグネシウムハロゲン化物のモル比が１．２で行う、請求項１〜３のいずれかの方法。
【請求項５】
第２の反応工程に用いられるホウ酸エステルがメチルまたはエチルエステルであり、その反応を−２５〜−１５℃の温度で行う、請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項６】
第２の反応工程における保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物に対するホウ酸エステルのモル比が１．５である、請求項１〜５のいずれかの方法。
【請求項７】
第２の反応工程における酸性水溶媒が３〜５Ｍ塩酸で、その反応温度が５〜２５℃である、請求項１〜６のいずれかの方法。
【請求項８】
接触水素化分解による脱離を、そこで用いるＰｄ触媒が保護された４−ボロノフェニルアラニンに対して１〜１０重量％の量のＰｄ担持炭素であり、３０〜７０℃の温度で、０．５〜２ＭＰａの水素圧で行う、請求項１〜７のいずれかの方法。
【請求項９】
第３の反応工程における移動水素化分解を、好ましくは２０〜５０重量％の量のＰｄ／シリカ（Ｐｄ含量２０％）を用いて、ギ酸を添加して、好ましくは７〜１５％モル過剰用いて、５０〜７０℃で行う、請求項１〜８のいずれかの方法。
【請求項１０】
第３の反応工程における脱保護を、含水量２０〜５０容積％の水を含む水性エタノールの反応溶媒中、保護された４−ボロノフェニルアラニンに対して０．５〜３モル当量、好ましくは１〜２モル当量のＨＣｌの量の塩酸の存在下行う、請求項１〜９のいずれかの方法。
【請求項１１】
第３の反応工程における沈殿を、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用い、ｐＨ ６〜７にて、５〜１５℃の温度で行う、請求項１〜１０のいずれかの方法。
【請求項１２】
第２の反応工程に続いて、更なる精製として、生成された４−ボロノフェニルアラニンをエステル溶媒、とりわけ酢酸エチルを用いて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、必要なら更に活性炭素で精製することで、精製された保護された４−ボロノフェニルアラニンを得る、請求項１〜１１のいずれかの方法。
【請求項１３】
フェニルアラニンのＬ配置を用いて、および／または１０Ｂ同位体に濃縮されたボロン化合物を用いて行う、請求項１〜１２のいずれかの方法。
【請求項１４】
４−ボロノフェニルアラニン製造における中間生成物としての、式２：
【化１】
2021514008.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ２はベンジルであるか、あるいはＲ１がベンジルオキシカルボニルで、Ｒ２がＨであり；Ｂｎはベンジルであり；ＸはＣｌまたはＢｒである］
の保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物。
【請求項１５】
４−ボロノフェニルアラニン製造における中間生成物としての、式３：
【化２】
2021514008.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＲ２はベンジルであるか、あるいはＲ１がベンジルオキシカルボニルで、Ｒ２がＨであり；Ｂｎはベンジルであり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０ アルキル、フェニル、またはベンジルである］
の保護された４−ボロノフェニルアラニン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）の製造方法、特に１０Ｂ同位体およびフェニルアラニンのＬ−立体配置を含む生成物の製造方法に関する。該化合物は既に公知であり、１０Ｂ同位体を含有する誘導体は、いわゆるホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）において腫瘍治療での薬剤として用いられる。
【背景技術】
【０００２】
４−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）は、腫瘍に特定の親和性を有するホウ素化されたアミノ酸である。１０Ｂ同位体を伴ったＢＰＡはＢＮＣＴ用の臨床使用される化合物であり、そこで腫瘍細胞は中性子照射で分解する。
【０００３】
４−ボロノフェニルアラニンの実用的な合成方法を求めて、有機金属中間体を利用したアプローチがいくつか公開されている。EP 2865682 B1（Kuen-Wang et al.）では、Ｎが保護された４−ハロフェニルアラニン、ホウ素化剤および有機リチウムを反応させて４−ボロノフェニルアラニンを合成する方法が開示されている。WO 2017/028751（Li et al.）では、Ｎが保護された４−ハロフェニルアラニン、ホウ素化剤、グリニャール試薬、およびビス（２−メチル−アミノエチル）エーテルを反応させて４−ボロノフェニルアラニンを合成する方法が開示されている。その方法は複雑な多段階工程を含まず、シンプルな工程を用いることが特徴である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の主な目的は、有意な技術的利点を伴う４−ボロノフェニルアラニンの合成であり、例えば、マイルドな反応条件で行え、試薬や触媒が節約でき、副生成物の量を最小限にし、医薬目的の生成物を得るのに必要な精製の実質的減少などが挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
グリニャール試薬を用いた所定の反応下でホウ素化を検討した中で、本発明者らは驚くべきことに、全ての官能基の保護を組み合わせることでホウ素化のより良い条件を発見した。すなわち、アミノ酸のすべての官能基を保護した後のボロン酸化合物の合成条件、および最終的にはアミノ酸構造中の保護基の触媒的除去の条件も見出した。
【０００６】
本発明については、主に以下に記載したとおりである。
【０００７】
（項１）
４−ヨードフェニルアラニンから４−ボロノフェニルアラニンを製造する方法であって、
第１の反応工程で、４−ヨードフェニルアラニンのカルボキシ官能基をベンジルエステルとして保護し、４−ヨードフェニルアラニンのアミノ基をジベンジルまたはベンジルオキシカルボニル誘導体として保護し、次いで生じた保護された４−ヨードフェニルアラニンのヨウ素を、錯体塩基で安定化させたイソプロピルマグネシウムハロゲン化物での反応により、マグネシウムハロゲン化物で置換し、保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物を得、
第２の反応工程で、第１の反応工程で得られた保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物を、一般式Ｂ（ＯＲ）３（式中、Ｒは炭素原子数１〜１０の脂肪族アルキル、フェニルまたはベンジルである）のホウ酸エステルで置換し、生じたボロン酸エステル基を加水分解して保護された４−ボロノフェニルアラニンを得て、および
第３の反応工程で、第２の反応工程で得られた保護された４−ボロノフェニルアラニンを、Ｐｄ触媒による接触水素化分解または移動水素化分解で脱保護し、反応混合物を次いで塩基で沈殿させ４−ボロノフェニルアラニンを得る
ことを特徴とする方法。
【０００８】
（項２）
第１の反応工程で、保護された４−ヨードフェニルアラニンを、錯体塩基で安定化させたイソプロピルマグネシウムハロゲン化物（ここで、ハロゲン化物は塩素化物または臭素化物であり、錯体塩基はビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］エーテル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチルジエチレントリアミンからなる群から選択される）で、−２０〜２０℃の温度で、エーテル系溶媒中、保護された４−ヨードフェニルアラニンに対するイソプロピルマグネシウムハロゲン化物のモル比が１〜１．５で反応させ、保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物を得て、
第２の反応工程で、４−マグネシウムハロゲン化物を、−７０〜０℃の温度で、保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物に対するホウ酸エステルのモル比が１〜２で、ホウ酸エステルで置換し、生じたボロン酸エステル基を続いて０〜５０℃の温度で、酸性水溶媒中加水分解して、保護された４−ボロノフェニルアラニンを得て、および
第３の反応工程で、保護基の接触水素化分解による脱離を、０．１〜１０ＭＰａの水素圧で、１５〜１２０℃の温度で、水性アルコール溶媒中、有機酸または無機酸の存在下、保護された４−ボロノフェニルアラニンに対して１〜１５０重量％の量のＰｄ触媒により行い、次いで反応混合物を０〜５０℃の温度で、塩基でｐＨ ５〜８にして沈殿させ、４−ボロノフェニルアラニンを得る
ことを特徴とする項１の方法。
【０００９】
別法として、水素ガスの代わりに水素供与体を用いて移動水素化を行う。
【００１０】
（項３）
第１の反応工程の錯体塩基がビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］エーテルである、項１または２の方法。
【００１１】
（項４）
第１の反応工程の置換反応を、−５〜５℃の温度で、テトラヒドロフラン溶媒中、保護された４−ヨードフェニルアラニンに対するイソプロピルマグネシウムハロゲン化物のモル比が１．２で行う、項１〜３のいずれかの方法。
【００１２】
（項５）
第２の反応工程に用いられるホウ酸エステルがメチルまたはエチルエステルであり、その反応を−２５〜−１５℃の温度で行う、項１〜４のいずれかの方法。
【００１３】
（項６）
第２の反応工程における保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物に対するホウ酸エステルのモル比が１．５である、項１〜５のいずれかの方法。
【００１４】
（項７）
第２の反応工程における酸性水溶媒が３〜５Ｍ塩酸で、その反応温度が５〜２５℃である、項１〜６のいずれかの方法。
【００１５】
（項８）
接触水素化分解による脱離を、そこで用いるＰｄ触媒が保護された４−ボロノフェニルアラニンに対して１〜１０重量％の量のＰｄ担持炭素であり、３０〜７０℃の温度で、０．５〜２ＭＰａの水素圧で行う、項１〜７のいずれかの方法。
【００１６】
（項９）
第３の反応工程における移動水素化分解を、好ましくは２０〜５０重量％の量のＰｄ／シリカ（Ｐｄ含量２０％）を用いて、ギ酸を添加して、好ましくは７〜１５％モル過剰用いて、５０〜７０℃で行う、項１〜８のいずれかの方法。
【００１７】
（項１０）
第３の反応工程における脱保護を、含水量２０〜５０容積％の水を含む水性エタノールの反応溶媒中、保護された４−ボロノフェニルアラニンに対して０．５〜３モル当量、好ましくは１〜２モル当量のＨＣｌの量の塩酸の存在下行う、項１〜９のいずれかの方法。
【００１８】
（項１１）
第３の反応工程における沈殿を、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用い、ｐＨ ６〜７にて、５〜１５℃の温度で行う、項１〜１０のいずれかの方法。
【００１９】
（項１２）
第２の反応工程に続いて、更なる精製として、生成された４−ボロノフェニルアラニンをエステル溶媒、とりわけ酢酸エチルを用いて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、必要なら更に活性炭素で精製することで、精製された保護された４−ボロノフェニルアラニンを得る、項１〜１１のいずれかの方法。
【００２０】
（項１３）
フェニルアラニンのＬ配置を用いて、および／または１０Ｂ同位体に濃縮されたボロン化合物を用いて行う、項１〜１２のいずれかの方法。
【００２１】
（項１４）
４−ボロノフェニルアラニン製造における中間生成物としての、式２：
【化１】
2021514008.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２はベンジルであるか、あるいはＲ１がベンジルオキシカルボニルで、Ｒ２がＨであり；Ｂｎはベンジルであり；ＸはＣｌまたはＢｒである］
の保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物。
【００２２】
（項１５）
４−ボロノフェニルアラニン製造における中間生成物としての、式３：
【化２】
2021514008.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２はベンジルであるか、あるいはＲ１がベンジルオキシカルボニルで、Ｒ２がＨであり；Ｂｎはベンジルであり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０ アルキル、フェニル、またはベンジルである］
の保護された４−ボロノフェニルアラニン。
【発明の効果】
【００２３】
本発明のここで記載された反応手順では総じて、有意な技術的利点、例えば、マイルドな反応条件で行え、試薬や触媒が節約でき、副生成物の量を最小限にし、医薬目的の生成物を得るのに必要な精製の実質的減少などをもたらす。そして、生成物は高い収率で得られる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の方法を実施する前に、４−ヨードフェニルアラニンの官能基を、特に立体的に、十分に保護する必要がある。式１の保護された４−ヨードフェニルアラニン:
【化３】
2021514008.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２はベンジルであるか、あるいはＲ１はベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ２はＨであり；Ｂｎはベンジルである］に示すように、カルボキシル基はベンジルエステル基として保護し、アミノ基はジベンジル（Ｂｎ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）誘導体として保護する。
【００２５】
ベンジル化によるアミノ酸基の保護は、以前から知られている（M. T. Reetz, Tetrahedron Asymmetry 1990, 1, (6), 375, H.Nakamura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 73, 231）.
【００２６】
保護された４−ヨードフェニルアラニン １の環上のヨウ素をＭｇＸ基で置換する場合、イソプロピルマグネシウムハロゲン化物（ｉＰｒＭｇＸ）のための錯体形成剤の使用と共に、わずかに低温の条件を選択する必要もあり；その反応は、中間生成物であり、本発明の一部でもある、式２：
【化４】
2021514008.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ２はベンジルであるか、あるいはＲ１はベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ２はＨであり；Ｂｎはベンジルであり；ＸはＣｌまたはＢｒである］の保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物を生成する。
【００２７】
グリニャール試薬 ２のホウ酸エステルとの反応には、最も好ましくは−１０℃以下の温度で実施する必要がある。上記のグリニャール試薬 ２と同様に、以下の式３：
【化５】
2021514008.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ２はベンジルであるか、あるいはＲ１はベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ２はＨであり；Ｂｎはベンジルであり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０ アルキル、フェニル、またはベンジルである］のボロン酸のエステル（ボロネート）はいずれにも記載されていない。
【００２８】
これらの化合物は本発明の方法中に単離されない。ボロネート ３のエステル結合は、先に公知の方法で、例えば実験室の条件下ＨＣｌのような強酸で処理して、加水分解される。
【００２９】
ボロン酸 ４を得た後（以下の反応式１を参照）、保護されたベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基は、Ｐｄ触媒による同触媒の通常の条件下（すなわち、基質に対する触媒の重量比が、基質に関し、ユニット単位でまたは多量である）の接触水素化分解または移動水素化分解により、アミノ酸上で除去される。４−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ） ５の高収率は８０％以上で、しかも高純度で成し遂げられた。
【化６】
2021514008.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２はベンジルであるか、あるいはＲ１はベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ２はＨであり；Ｂｎはベンジルであり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０ アルキル、フェニル、またはベンジルであり；ＸはＣｌまたはＢｒである］
【００３０】
本発明の解決すべき主題は、保護された４−ヨードフェニルアラニン １から４−ボロノフェニルアラニン ５を製造する方法であり、そこではカルボキシル官能基がベンジルエステルとして保護され、アミノ基がベンジルオキシカルボニルまたは好ましくはジベンジル誘導体として保護され、さらに第１の反応工程では、保護された４−ヨードフェニルアラニン １中のヨウ素を、錯体塩基で安定化したイソプロピルマグネシウムハロゲン化物との反応により、マグネシウムハロゲン化物で置換し、保護されたフェニルアラニンの４−マグネシウムハロゲン化物 ２を調製する。
【００３１】
イソプロピルマグネシウムハロゲン化物中のハロゲンは、塩素または臭素、好ましくは塩素である。錯体塩基は、例えばビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］エーテル、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン)、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチルジエチレントリアミン、好ましくはビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］エーテルである。
【００３２】
第１の反応工程の反応は、−２０〜２０℃、好ましくは−５〜５℃の温度で、エーテル系溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、基質に対するｉＰｒＭｇＸのモル比が１〜１．５、好ましくは１．２で行われる。
【００３３】
第２の反応工程における保護されたフェニルアラニン ２ の４−マグネシウムハロゲン化物基のボロン酸基による置換は、ボロン酸エステル誘導体 ３を形成するが、式Ｂ（ＯＲ）３（ここで、Ｒは炭素数１〜１０個の脂肪族アルキル、フェニルまたはベンジルであり、好ましくはメチルまたはエチル）のホウ酸エステルで行う。用いる温度は低温で、例えば−７０〜０℃、好ましくは−２５〜−１５℃である。基質 ２に対するホウ酸エステルの比は１〜２、好ましくは１．５モルである。
【００３４】
第２の反応工程に続いては、化合物 ３のボロン酸基でのエステル基の加水分解であり、好ましくは単離せずに行い、好ましくは含水酸（好ましくは塩酸）を用い、３〜５モル／リットルの濃度で、０〜５０℃（好ましくは５〜２５℃）の温度で行う。粗生成物である保護された４−ボロノフェニルアラニン ４を、通常エステル溶媒（好ましくは酢酸エチル）を用いて抽出し、炭酸水素ナトリウムと水の溶液で洗浄して精製する。必要なら、更に徹底して精製、例えば活性炭素で精製してもよく、濃縮後、油状の生成物である保護された４−ボロノフェニルアラニン ４、言い換えればフェニルアラニン ４−ボロノ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル（あるいはベンジルオキシカルボニル）ベンジルエステルを、理論収率最高９０％で生成される。
【００３５】
第３の反応工程において、保護基のベンジルおよびベンジルオキシカルボニルは、接触水素化分解または移動水素化分解によって除去して第、２の反応工程で得られた保護された４−ボロノフェニルアラニン ４のアミノ酸の形状になる。触媒はＰｄを含むものが使用され、例えばパールマン触媒、Ｐｄ／アルミナ、好ましくはＰｄ／Ｃ（Ｐｄ担持活性炭素）またはＰｄ／ＳｉＯ２（Ｐｄ担持シリカ）である。Ｐｄ担持担体の含量は通常１〜２０重量％である。触媒の量は原料物質の純度、要求される反応速度、および温度によって決定される。一般的に、水素化された基質に基づき、１〜１５０重量％の範囲であるが、好ましくは発明の方法は１〜１０重量％だけの使用を可能とし、数時間だけの反応時間を可能とする。脱ベンジル化温度は１５〜１２０℃、好ましくは３０〜７０℃から選択され得る。水素圧は０．１〜１０ＭＰａの範囲であり、好ましくは圧力は大気圧より高い方がよく、例えば０．５〜２ＭＰａである。水素化分解の溶媒系はアルコール類からなり、好ましくは含水量２０〜５０容積％の水性である。用いられる溶媒系は無機酸（硫酸、リン酸、好ましくは塩酸）の添加で酸性とし、一方で有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸）を用いることも可能である。ここでの酸は、基質である保護された４−ボロノフェニルアラニン ４に対して、０．５〜３モル当量、好ましくは１〜２モル当量の量で用いられる。
【００３６】
別法として、保護基除去の代わりに移動水素化を用いることができる。移動水素化は適当な水素供与体を用いて成功裏に行われ、好ましくはギ酸と触媒としてＰｄ／シリカが用いられる。
【００３７】
水素化分解に続いて、粗生成物の４−ボロノフェニルアラニン ５を、０〜５０℃、好ましくは５〜１５℃の温度で、ｐＨ ５〜８、好ましくは６〜７で、塩基で沈殿させて調製する。ここで好ましい塩基はＮａＯＨまたはＫＯＨである。生成物は乾燥する必要はなく、例えば塩酸からの沈殿を繰り返して更に精製するのが好ましい。
【００３８】
本方法は、ラセミのフェニルアラニン誘導体にでも、そのＤ体、Ｌ体にでも、１０Ｂ同位体に様々な程度に濃縮された生成物にでも用いることができる。本発明の方法は、最終生成物の高い収率を示し、前駆体 １からの計算では８０％であり、プロセスの困難さも少なく、故に生成物の有効性も高い。ボロン酸 ４ の合成は、通常の条件下短い時間で、８０％を超える高い選択性で、前駆体 １ からin situで行われ、最適化された水素化分解の後、最終生成物ＢＰＡ ５となる。
【実施例】
【００３９】
実施例１：４−ボロノ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステル ４
４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩ベンジルエステル １ （685 g，1.146 mol）を、ジクロロメタン（800 ml）に溶かし、５％炭酸水素ナトリウム溶液で抽出することで塩基に変換した。有機層を濃縮後、乾燥ＴＨＦ（540 ml）で希釈した。
ＴＨＦ（750 ml）、ビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］エーテル (260 ml，1.38 mol)、およびイソプロピルマグネシウムクロリドの２Ｍ ＴＨＦ溶液（690 ml）を、６リットルのフラスコに加え、１０〜１５℃の温度で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステルのＴＨＦ溶液を加え、その混合物を０〜５℃で、反応がＨＰＬＣにより完了するまで撹拌した。続いて、反応混合物を−２０℃に冷却し、ホウ酸トリメチル（190 ml，1.72 mol）を加えた。２時間かけて反応混合物を実験室の温度まで温め、更に２時間撹拌した。４Ｍ ＨＣｌ（1400 ml）を加えて中和して反応を完了した。酢酸エチル（680 ml）で抽出を行い、有機層を分離して５％炭酸水素ナトリウム（550 ml）、水（400 ml、２回）で洗浄した。濃縮後、４−ボロノ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステルを黄色油状物として得た（580 g）。
【００４０】
実施例２： ４−ボロノ−L-フェニルアラニン ５, ＢＰＡ
４−ボロノ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステル ４を含む濃縮物（100.9 g，0.21 mol）をエタノール（280 ml）に溶かし、脱塩水（43 ml）および３５％ ＨＣｌ（37 ml，0.42 mol）をそれに加え、その溶液をオートクレーブに入れた。水素化分解は、最高６０℃までの温度で、０．５〜１．２ＭＰａの水素圧で、Ｐｄ／Ｃ（10 g, 5 % Pd, 50 %含水）を触媒として行い、ＨＰＬＣで反応をモニターした。反応完了後、触媒をろ過して分離し、ろ液を３０％ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ ６〜７にして沈殿化した。０〜５℃に冷却し、ＢＰＡの結晶をろ取し、理論収率８４％で得た。続く精製を塩酸溶液から３０％ ＮａＯＨ水溶液で沈殿化して行った。精製後得られた収率は９１％で、ＨＰＬＣ純度は９９．０％で、Ｌ−フェニルアラニン含量が１％未満であった。
【００４１】
実施例３：
４−ボロノ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステル ４（4.3 g, 0.009 mol）のエタノール（25 ml）溶液に、Ｐｄ触媒／ＳｉＯ２（Ｐｄ含量20 %, 水含量55 %, 1.2 g）を加えた。その混合物を５０〜７０℃に加熱し、ギ酸（4.5 ml）のエタノール（20 ml）溶液を１５分以内に加えた。反応混合物を５０〜７０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。触媒をろ去し、５〜１５℃の温度を維持して撹拌し、生じた溶液を水酸化ナトリウムでｐＨ ６〜７に中和した。０〜５℃に冷却後、ＢＰＡの結晶をろ取し、理論収率８０％で得た。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明は４−ボロノフェニルアラニン製造の新たな方法に関するものであり、特に腫瘍治療用のホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）に用いる、１０Ｂ同位体とフェニルアラニンのＬ−立体配置との生成物に関する。ここで記載される４−ボロノフェニルアラニンの新たな合成は、官能基のベンジル保護と保護基除去の最適方法を組み合わせたグリニャール反応を用い、経済的により有利で、労力も少なく、高い収率となる。本発明のここで記載された反応手順では総じて、有意な技術的利点、例えば、マイルドな反応条件で行え、試薬や触媒が節約でき、副生成物の量を最小限にする。そして、７０〜８０％の範囲の全単離収率と純度（９９％ ＨＰＬＣ）は医薬用途として適している。
【国際調査報告】
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