(57)【要約】  本発明は、プロテインキナーゼの活性に対する阻害作用を有するジ（ヘテロ）アリール大環状化合物、それらの調製および使用を開示する。具体的に、本発明は、式（Ｉ）で表われるジ（ヘテロ）アリール大環状化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物、ならびに、当該化合物およびそれらの誘導体を含む医薬組成物、および癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症を治療する方法を含むそれらの使用方法を開示する。2021521239.tif 000065
2021521239.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物であって、
【化１】
2021521239.tif 000055
ただし、
Ａ１は、ＣＲ１またはＮから選択され；
Ａ２は、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ａ３は、ＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｌ１は、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｌ２は、Ｃ（Ｒ１ｂ）（Ｒ２ｂ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｃ）またはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）からなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）からなる群から選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｅ）またはＣ（Ｒ１ｅ）（Ｒ２ｅ）からなる群から選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍは、１、２、３、４または５から選択され；
ｎは、１、２または３から選択され；
ここで、
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｅおよびＲ２ｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−Ｘ−（Ｌ１）ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−（Ｌ２）ｎ−Ｗ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項２】
前記の化合物が、式（ＩＩＩ−１）または（ＩＩＩ−２）で表われる化合物であって、
【化２】
2021521239.tif 000056
ただし、
Ａ１が、ＣＲ１またはＮから選択され；
Ａ４が、ＣＲ４またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｘが、ＯまたはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙが、Ｎ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）から選択され；
Ｗが、ＯまたはＮＨから選択され；
ｍが、１、２または３から選択され；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−Ｘ−（Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ））ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項３】
前記の化合物が、式（ＩＶ−１）または（ＩＶ−２）で表われる化合物であって、
【化３】
2021521239.tif 000057
ただし、
Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａまたは−ＮＲｂＲｃからなる群から選択され；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｘが、ＯまたはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙが、ＮＨ、ＣＨ２またはＣ（Ｍｅ）（Ｍｅ）から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍが、１、２または３から選択され；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
好ましくは、
Ｒ３がＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２から選択され；
ＸがＯであり；
ＹがＮＨ、ＣＨ２またはＣ（Ｍｅ）（Ｍｅ）から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍが１、２または３から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂがＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
好ましくは、
Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２から選択され；
ＸがＯであり；
ＹがＣＨ２またはＣ（Ｍｅ）（Ｍｅ）から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍが、１、２または３から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂがＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい、
請求項１または２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項４】
前記の化合物が、式（ＶＩ−１）または（ＶＩ−２）で表われる化合物であって、
【化４】
2021521239.tif 000058
ただし、
Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項５】
前記の化合物が、式（Ｉ’）で表われる化合物であって、
【化５】
2021521239.tif 000059
ただし、
Ａ１が、ＣＲ１またはＮから選択され；
Ａ２が、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ａ３が、ＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ４が、ＣＲ４またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｌ１が、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｃ）またはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）から選択され；
Ｌ３が、Ｃ（Ｒ１ｆ）（Ｒ２ｆ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｌ４が、Ｃ（Ｒ１ｇ）（Ｒ２ｇ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｇ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｌ５が、Ｃ（Ｒ１ｈ）（Ｒ２ｈ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｈ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍが、１、２、３、４または５から選択され；
ｎが、１、２または３から選択され；
ここで、
各Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｆおよびＲ２ｆが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｆ、Ｒ２ｆが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｈ、Ｒ２ｈが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−Ｘ−（Ｌ１）ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項６】
前記の化合物が、式（ＩＩＩ’−１）または（ＩＩＩ’−２）で表われる化合物であって、
【化６】
2021521239.tif 000060
ただし、
Ａ１が、ＣＲ１またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｘが、ＯまたはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙが、ＣＨ２、ＣＨ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｆおよびＲ２ｆが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｆ、Ｒ２ｆが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍが、１、２または３から選択され；
−Ｘ−（Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ））ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい、
請求項５に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項７】
前記の化合物が、式（Ｖ’−１）または（Ｖ’−２）で表われる化合物であって、
【化７】
2021521239.tif 000061
ただし、
Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
好ましくは、
Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；且つＲ１ａおよびＲ２ａが同時にＨまたはＤではなく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
請求項５または６に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項８】
【化８】
2021521239.tif 000062
【化９】
2021521239.tif 000063
【化１０】
2021521239.tif 000064
からなる群から選択される、化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症を治療するための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物、若しくは請求項９に記載の医薬組成物を、有効量で投与することを含む、被験者において癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症を治療する方法。
【請求項１２】
癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症を治療することに用いられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に属する。具体的には、本発明は、ジ（ヘテロ）アリール大環状化合物、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの調製方法、および癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、炎症の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞の成長、増殖および生存の重要な調節因子である。遺伝的および発生遺伝学（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ）的な変化は癌細胞に蓄積し、悪性化プロセスを促進するシグナル伝達経路の異常な活性化に繋がる。これらのシグナル伝達経路の阻害は、癌の標的治療に対して有望であることを示している。
【０００３】
ＡＬＫは、受容体型チロシンキナーゼのインスリン受容体（ＩＲ）スーパーファミリーに属する。造血器、固形腫瘍および間質腫瘍における重要な役割のために、ＡＬＫは癌の治療のための注目される分子標的であると考えられている。
【０００４】
トロポミオシン関連受容体型チロシンキナーゼ（ＴＲＫ）は、ニューロトロフィン（ＮＴ）に対する高親和性受容体である。ＴＲＫファミリーのメンバーは、神経由来の細胞で高度に発現する。ＴＲＫは、疼痛の感覚および腫瘍細胞の成長や生存シグナルの伝達に重要な役割を果たしているため、ＴＲＫ受容体キナーゼの阻害剤は、疼痛および癌の治療薬としてのメリットを提供することができる。
【０００５】
ＲＯＳ１キナーゼは、未知のリガンドを有する受容体型チロシンキナーゼである。膠芽腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞腫、血管肉腫および類上皮血管内皮腫を含む多くのヒトの癌において、ＲＯＳ１キナーゼは、遺伝子再構成を経て恒常活性型融合タンパク質を産生することが報告された。
【０００６】
当分野において、キナーゼ阻害剤に対する変化しつつある突然変異耐性を解決するために、これらの所望の医学的特性を有する複数のタンパク質またはチロシンキナーゼを標的とする小分子阻害剤が依然としてで必要とされている。本発明のジ（ヘテロ）アリール大環状化合物は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫキナーゼのＡＴＰ結合部位に効果的に結合して、これらのタンパク質に対して阻害効果を示すことができる。さらに重要なことに、化合物は、これらのタンパク質の変異型、例えば、ＡＬＫ  Ｇ１２０２Ｒ、ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ、ＲＯＳ１  Ｇ２０３２ＲまたはＴＲＫＡ  Ｇ５９５Ｒなどに結合することができる。本発明の化合物は、野生型および変異型のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫなどの阻害剤であり、且つＡＬＫ、ＲＯＳ１またはＴＲＫから選択される１つまたは複数の異常なシグナル伝達を有する被験者を治療するために使用される。
【発明の概要】
【０００７】
上記の技術的問題に鑑って、本発明は、野生型および変異型のＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫなどのキナーゼに対してより優れた阻害活性を有し、より低い副作用および／またはより良い薬力学／薬物動態特性を有し、且つＡＬＫ、ＲＯＳ１またはＴＲＫから選択される１つまたは複数によって媒介される疾患の治療に使用される新規のジ（ヘテロ）アリール大環状化合物、該化合物を含む組成物およびその使用を提供する。
【０００８】
これに関して、本発明は、以下の技術構成を採用する。
【０００９】
一態様において、本発明は、提供了式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物を提供する。
【化１】
2021521239.tif 000003
ただし、
Ａ１は、ＣＲ１またはＮから選択され；
Ａ２は、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ａ３は、ＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｌ１は、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｌ２は、Ｃ（Ｒ１ｂ）（Ｒ２ｂ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｃ）またはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）からなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）からなる群から選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｅ）またはＣ（Ｒ１ｅ）（Ｒ２ｅ）からなる群から選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍは、１、２、３、４または５から選択され；
ｎは、１、２または３から選択され；
ここで、
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｅおよびＲ２ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−Ｘ−（Ｌ１）ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−（Ｌ２）ｎ−Ｗ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００１０】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で前記の医薬組成物に提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
【００１１】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、さらに他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、本発明化合物或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物、必要に応じて他の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒介物を含むキットを提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤を、本発明の化合物或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物と混合して、医薬組成物に形成する工程を含む、上記の医薬組成物の調製方法を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、被験者に本発明の化合物或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物、若しくは本発明の医薬組成物を有効量で投与することを含む、それを必要とする被験者における癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、経口、皮下、静脈内、または筋肉内で前記の化合物を投与される。特定の実施形態において、前記の化合物は長期間投与される。
【００１５】
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼ又はチロシンキナーゼ（ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫから選択される１つまたは複数を含む）を阻害する方法に関する。該方法は、前記のキナーゼから選択される１つまたは複数を、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）で表われる化合物或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物、および／または少なくとも１種の本発明の医薬組成物と、接触させ、エクスビボ、インビトロまたはインビボで接触させることを含む。
【００１６】
本発明の他の目的および利点は、以下の特定の実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかになるである
【００１７】
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
【００１８】
数値範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１−６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、Ｃ５−６アルキル基を含む。
【００１９】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基を指し、本明細書中では「低級アルキル基」とも称される。一部の実施形態において、Ｃ１−４アルキル基は特に好ましい。前記のアルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルキル基は、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００２０】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、２〜６個の炭素原子と１個以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。一部の実施形態において、Ｃ２−４アルケニル基は特に好ましい。前記のアルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルケニル基は、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００２１】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、２〜６個の炭素原子、１個以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合）、および必要に応じて、１個以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ２−４アルキニル基は特に好ましい。一部の実施形態において、アルキニル基は、二重結合を全く含まない。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。前記のアルキニル基の例として、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アルキニル基は、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００２２】
「Ｃ１−６アルキレン」は、Ｃ１−６アルキル基から他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のアルキレンであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ１−４アルキレンが特に好ましい。非置換アルキレンとして、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な置換アルキレンとして、例えば、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などの１つ以上のアルキル（メチル）で置換されたアルキレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「Ｃ０−６アルキレン」は、化学結合および上記の通りで定義されたＣ１−６アルキレンを含む。
【００２４】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、−ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−４アルコキシは特に好ましい。具体的に、前記のアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を指す。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆ、−ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆである。
【００２６】
したがって、「Ｃ１−６ハロアルキル」と「Ｃ１−６ハロアルコキシ」とは、１個以上のハロゲン基に置換された前記の「Ｃ１−６アルキル」と「Ｃ１−６アルコキシ」を指す。一部の実施形態において、Ｃ１−４ハロアルキルは特に好ましく、Ｃ１−２ハロアルキルがより好ましい。一部の実施形態において、Ｃ１−４ハロアルコキシ基は特に好ましく、Ｃ１−２ハロアルコキシ基がより好ましい。例示的な前記のハロアルキル基として、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な前記のハロアルコキシ基として、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、３〜１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を持つ非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ３−７シクロアルキル基が好ましく、Ｃ３−６シクロアルキル基は特に好ましく、Ｃ５−６シクロアルキル基が更に好ましい。シクロアルキル基には、さらに、前記シクロアルキル環が１個以上のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環に位置し、また、このような場合、炭素数は依然としてシクロアルキル系中の炭素数を示す。例示的な前記のシクロアルキル基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフチル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デシル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各シクロアルキルは、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００２８】
「３〜１０員ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリルにおいて、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員非芳香環系である３〜７員ヘテロシクリルが好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜６員非芳香環系である３〜６員ヘテロシクリルは特に好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する４〜６員非芳香環系である４〜６員ヘテロシクリルが好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香環系である５〜６員ヘテロシクリルがより好ましい。さらに、ヘテロシクリル基は、前記ヘテロシクリル基環と１つ以上のシクロアルキル基、アリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、その中、連結点はヘテロシクリル環上に位置する。且つ、このような情況で、環員数は、依然としてヘテロシクリル基の環の員数を示す。ヘテロシクリル基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各ヘテロシクリルは、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００２９】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基の例として、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基の例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、それに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基の例として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基の例として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられるが、それに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基の例として、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基の例として、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、チオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では、５，６−二環式ヘテロシクリルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では、６，６−二環式ヘテロシクリル基とも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらには限定されない。
【００３０】
「Ｃ６−１４アリール基」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）の基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール基」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール基」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール基」；例えば、アントリル）。一部の実施形態において、「Ｃ６−１０アリール基」は特に好ましく、Ｃ６アリール基がより好ましい。アリール基は、上記のアリール環が１つ以上のシクロアルキル基または複素環基と縮合した環系も含み、且つ結合点は、上記のアリール環上に存在し、このような場合、炭素原子の数は、依然として上記のアリール環系内の炭素原子の数を示す。アリール基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各アリール基は、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００３１】
「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、上記のヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル基または複素環基と縮合した環系を含み、ここで、結合点は、上記のヘテロアリール環上に存在し、このような場合、環員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環の員数を示す。一部の実施形態において、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系である５〜５員ヘテロアリール基は特に好ましい。ヘテロアリール基が「置換」で修飾されるかどうかにもかかわらず、各ヘテロアリール基は、独立して、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は以下のように定義される。
【００３２】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【００３４】
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換され；
【００３５】
各Ｒａａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｂｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【００３６】
各Ｒｃｃは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
【００３７】
各Ｒｄｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されてもよく、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；
【００３８】
各Ｒｅｅは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、アリール、複素環基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
【００３９】
各Ｒｆｆは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、複素環基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
【００４０】
各Ｒｇｇは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル基）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル基）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯＣ１−６アルキル基、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７炭素環基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ３−Ｃ７複素環基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００４１】
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りである。
【００４２】
「重水素化」または「Ｄ」とは、化合物または基における１つまたは複数の水素が重水素で置換されていることを意味する。「重水素化」は、重水素によって一置換、二置換、多置換、または完全に置換されていてもよい。「１つ以上の重水素で置換された」および「重水素で１回以上置換された」という用語は互換的に使用できる。
【００４３】
「非重水素化化合物」とは、重水素原子の含有割合が天然重水素同位体含有量（０．０１５％）を超えない化合物である。
【００４４】
重水素は、重水素に置換された位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量である０．０１５％より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
【００４５】
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機および有機の酸と無機および有機の塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）と形成された塩、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成された塩を含む。また、例えば、イオン交換などの当該分野における慣用の方法で形成された塩も含む。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩などが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、ハロゲンイオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンと形成された、無毒のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、およびアミン陽イオンを含む。
【００４６】
「活性代謝物」は、式（Ｉ）で表われる化合物またはその塩の生体内代謝によって生成される薬理学的に活性な生成物を指す。化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、当分野で知られているまたは利用可能な従来の技術を使用して測定することができる。
【００４７】
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」および「被験者」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００４８】
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００４９】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
【００５０】
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次に投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
化合物
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｉ）で表われる化合物−式（ＶＩ）で表われる化合物、および式（Ｉ’）で表われる化合物−式（Ｖ’）で表われる化合物（例えば式（ＩＩＩ−１）で表われる化合物などの各式のサブセットを含む）、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ、または活性代謝物を指す。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物に関する。
【化２】
2021521239.tif 000004
ただし、
Ａ１は、ＣＲ１またはＮから選択され；
Ａ２は、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ａ３は、ＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｌ１は、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｌ２は、自Ｃ（Ｒ１ｂ）（Ｒ２ｂ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｃ）またはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）からなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）からなる群から選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｅ）またはＣ（Ｒ１ｅ）（Ｒ２ｅ）からなる群から選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍは、１、２、３、４または５から選択され；
ｎは、１、２または３から選択され；
ここで、
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｅおよびＲ２ｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−Ｘ−（Ｌ１）ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−（Ｌ２）ｎ−Ｗ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００５３】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる前記の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物に関する。
【化３】
2021521239.tif 000005
ただし、
Ａ１は、ＣＲ１またはＮから選択され；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｘは、ＯまたはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙは、Ｎ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）から選択され；
Ｗは、ＯまたはＮＨから選択され；
ｍは、１、２、３、４または５から選択され；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−Ｘ−（Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ））ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００５４】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−１）または（ＩＩＩ−２）で表われる前記の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物に関する。
【化４】
2021521239.tif 000006
ただし、
Ａ１は、ＣＲ１またはＮから選択され；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｘは、ＯまたはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙは、Ｎ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）から選択され；
Ｗは、ＯまたはＮＨから選択され；
ｍは、１、２または３から選択され；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−Ｘ−（Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ））ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００５５】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ−１）または（ＩＶ−２）で表われる前記の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物に関する。
【化５】
2021521239.tif 000007
ただし、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａまたは−ＮＲｂＲｃからなる群から選択され；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｘは、ＯまたはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙは、ＮＨ、ＣＨ２またはＣ（Ｍｅ）（Ｍｅ）から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍは、１、２または３から選択され；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
好ましくは、
Ｒ３がＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２から選択され；
ＸがＯであり；
ＹがＮＨ、ＣＨ２またはＣ（Ｍｅ）（Ｍｅ）から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍが１、２または３から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂがＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
好ましくは、
Ｒ３がＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２から選択され；
ＸがＯであり；
ＹがＣＨ２またはＣ（Ｍｅ）（Ｍｅ）から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍが１、２または３から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂがＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００５６】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）で表われる前記の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物に関する。
【化６】
2021521239.tif 000008
ただし、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＤまたはＣＤ２から選択され；
ｍは、１、２または３から選択され；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００５７】
他の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ−１）または（ＶＩ−２）で表われる前記の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物に関する。
【化７】
2021521239.tif 000009
ただし、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００５８】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）で表われる前記の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物に関する。
【化８】
2021521239.tif 000010
ただし、
Ａ１は、ＣＲ１またはＮから選択され；
Ａ２は、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ａ３は、ＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｌ１は、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｃ）またはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）から選択され；
Ｌ３は、Ｃ（Ｒ１ｆ）（Ｒ２ｆ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｌ４は、Ｃ（Ｒ１ｇ）（Ｒ２ｇ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｇ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｌ５は、Ｃ（Ｒ１ｈ）（Ｒ２ｈ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｈ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍは、１、２、３、４または５から選択され；
ｎは、１、２または３から選択され；
ここで、
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｆおよびＲ２ｆは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｆ、Ｒ２ｆは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｈおよびＲ２ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｈ、Ｒ２ｈは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−Ｘ−（Ｌ１）ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００５９】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ’）で表われる前記の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物に関する。
【化９】
2021521239.tif 000011
ただし、
Ａ１は、ＣＲ１またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｌ１は、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｘは、ＯまたはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨ（Ｒ１ｄ）、ＣＤ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）から選択され；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｆおよびＲ２ｆは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｆ、Ｒ２ｆは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍは、１、２または３から選択され；
−Ｘ−（Ｌ１）ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００６０】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ’−１）または（ＩＩＩ’−２）で表われる前記の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物に関する。
【化１０】
2021521239.tif 000012
ただし、
Ａ１は、ＣＲ１またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｘは、ＯまたはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨ（Ｒ１ｄ）、ＣＤ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）から選択され；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｆおよびＲ２ｆは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｆ、Ｒ２ｆは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍは、１、２または３から選択され；
−Ｘ−（Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ））ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００６１】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ’−１）または（ＩＶ’−２）で表われる前記の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物に関する。
【化１１】
2021521239.tif 000013
ただし、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｙは、ＣＨ２またはＣ（Ｍｅ）（Ｍｅ）から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００６２】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｖ’−１）または（Ｖ’−２）で表われる前記の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物に関する。
【化１２】
2021521239.tif 000014
ただし、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
好ましくは、
Ｒ３がＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；且つＲ１ａとＲ２ａが同時にＨまたはＤではなく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００６３】
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４
特定の実施形態では、Ａ１がＣＲ１であり；別の特定の実施形態では、Ａ１がＣＨであり；別の特定の実施形態では、Ａ１がＣＤであり；別の特定の実施形態では、Ａ１がＮである。
特定の実施形態では、Ａ２がＣＲ２であり；別の特定の実施形態では、Ａ２がＣＨであり；別の特定の実施形態では、Ａ２がＣＤであり；別の特定の実施形態では、Ａ２がＮである。
特定の実施形態では、Ａ３がＣＲ３であり；別の特定の実施形態では、Ａ３がＣＨであり；別の特定の実施形態では、Ａ３がＣＤであり；別の特定の実施形態では、Ａ３がＣＦであり；別の特定の実施形態では、Ａ３がＮである。
特定の実施形態では、Ａ４がＣＲ４であり；別の特定の実施形態では、Ａ４がＣＨであり；別の特定の実施形態では、Ａ４がＣＤであり；別の特定の実施形態では、Ａ４がＮである。
【００６４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立してＨであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立してＤであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立してハロゲンであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して−ＣＮであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して−ＮＯ２であり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して−ＯＲａであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して−ＳＲａであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して−ＮＲｂＲｃであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して−ＯＣ（Ｏ）Ｒａであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して−Ｓ（Ｏ）Ｒａであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して−Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立してＣ１−６アルキルであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立してＣ１−６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立してＣ３−７シクロアルキル；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して３〜７員ヘテロシクリルであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立してＣ６−１０アリールであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して５〜１０員ヘテロアリールであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で定義される各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００６５】
Ｌ１
特定の実施形態では、Ｌ１がＣ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ１がＯであり；別の特定の実施形態では、Ｌ１がＳであり；別の特定の実施形態では、Ｌ１がＮ（Ｒ１ａ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ１がＣ（Ｏ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ１がＳ（Ｏ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ１がＳ（Ｏ）２である。
【００６６】
Ｌ２
特定の実施形態では、Ｌ２がＣ（Ｒ１ｂ）（Ｒ２ｂ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ２がＯであり；別の特定の実施形態では、Ｌ２がＳであり；別の特定の実施形態では、Ｌ２がＮ（Ｒ１ｂ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ２がＣ（Ｏ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ２がＳ（Ｏ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ２がＳ（Ｏ）２である。
【００６７】
Ｌ３
特定の実施形態では、Ｌ３がＣ（Ｒ１ｆ）（Ｒ２ｆ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ３がＯであり；別の特定の実施形態では、Ｌ３がＳであり；別の特定の実施形態では、Ｌ３がＮ（Ｒ１ｆ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ３がＣ（Ｏ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ３がＳ（Ｏ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ３がＳ（Ｏ）２である。
【００６８】
Ｌ４
特定の実施形態では、Ｌ４がＣ（Ｒ１ｇ）（Ｒ２ｇ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ４がＯであり；別の特定の実施形態では、Ｌ４がＳであり；別の特定の実施形態では、Ｌ４がＮ（Ｒ１ｇ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ４がＣ（Ｏ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ４がＳ（Ｏ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ４がＳ（Ｏ）２である。
【００６９】
Ｌ５
特定の実施形態では、Ｌ５がＣ（Ｒ１ｈ）（Ｒ２ｈ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ５がＯであり；別の特定の実施形態では、Ｌ５がＳであり；別の特定の実施形態では、Ｌ５がＮ（Ｒ１ｈ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ５がＣ（Ｏ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ５がＳ（Ｏ）であり；別の特定の実施形態では、Ｌ５がＳ（Ｏ）２である。
【００７０】
Ｘ
特定の実施形態では、ＸがＯであり；別の特定の実施形態では、ＸがＳであり；別の特定の実施形態では、ＸがＮ（Ｒ１ｃ）であり；別の特定の実施形態では、ＸがＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）である。
【００７１】
Ｙ
特定の実施形態では、ＹがＯであり；別の特定の実施形態では、ＹがＳであり；別の特定の実施形態では、ＹがＮ（Ｒ１ｄ）であり；別の特定の実施形態では、ＹがＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）である。
【００７２】
Ｗ
特定の実施形態では、ＷがＯであり；別の特定の実施形態では、ＷがＳであり；別の特定の実施形態では、ＷがＮ（Ｒ１ｅ）であり；別の特定の実施形態では、ＷがＣ（Ｒ１ｅ）（Ｒ２ｅ）である。
【００７３】
Ｒ
特定の実施形態では、ＲがＨであり；別の特定の実施形態では、ＲがＤであり；別の特定の実施形態では、ＲがＣ１−６アルキルであり；別の特定の実施形態では、ＲがＣ１−６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態では、ＲがＣ３−７シクロアルキルであり；別の特定の実施形態では、Ｒが３〜７員ヘテロシクリルであり；別の特定の実施形態では、ＲがＣ６−１０アリールであり；別の特定の実施形態では、Ｒが５〜１０員ヘテロアリールであり；別の特定の実施形態では、Ｒで定義される各基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００７４】
ｍ
特定の実施形態では、ｍが１であり；別の特定の実施形態では、ｍが２であり；別の特定の実施形態では、ｍが３であり；別の特定の実施形態では、ｍが４であり；別の特定の実施形態では、ｍが５である。
【００７５】
ｎ
特定の実施形態では、ｎが１であり；別の特定の実施形態では、ｎが２であり；別の特定の実施形態では、ｎが３である。
【００７６】
Ｒ１ａおよびＲ２ａ、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ、Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ、Ｒ１ｈおよびＲ２ｈ
特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立してＨであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立してＤであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立してハロゲンであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立して−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立して−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立して−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立して−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立して−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立して−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立して−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立してＣ１−６アルキルであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立地してＣ１−６ハロアルキルであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立地してＣ２−６アルケニルであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立地してＣ２−６アルキニルであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立して−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキルであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立して−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリルであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが独立して−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈおよびＲ２ｄが独立して−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールであり；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルを形成し；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈは、それらが連結している炭素原子とともに３〜７員ヘテロシクリルを形成し；別の特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａ／Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ／Ｒ１ｃおよびＲ２ｃ／Ｒ１ｄおよびＲ２ｄ／Ｒ１ｅおよびＲ２ｅ／Ｒ１ｆおよびＲ２ｆ／Ｒ１ｇおよびＲ２ｇ／Ｒ１ｈおよびＲ２ｈで定義される各基が、完全に置換されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい。
【００７７】
−Ｘ−（Ｌ１）ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成しても良い。特定の実施形態では、Ｃ３−１０シクロアルキルを形成し；別の特定の実施形態では、３〜１０員ヘテロシクリルを形成し；別の特定の実施形態では、Ｃ６−１４アリールを形成し；別の特定の実施形態では、３〜１０員ヘテロアリールを形成し；別の特定の実施形態では、形成したＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールが、完全に置換されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
【００７８】
−（Ｌ２）ｎ−Ｗ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成しても良い。特定の実施形態では、Ｃ３−１０シクロアルキルを形成し；別の特定の実施形態では、３〜１０員ヘテロシクリルを形成し；別の特定の実施形態では、Ｃ６−１４アリールを形成し；別の特定の実施形態では、３〜１０員ヘテロアリールを形成し；別の特定の実施形態では、形成したＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールが、完全に置換されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
【００７９】
−Ｌ５−（Ｌ３）ｎ−Ｌ４−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成しても良い。特定の実施形態では、Ｃ３−１０シクロアルキルを形成し；別の特定の実施形態では、３〜１０員ヘテロシクリルを形成し；別の特定の実施形態では、Ｃ６−１４アリールを形成し；別の特定の実施形態では、３〜１０員ヘテロアリールを形成し；別の特定の実施形態では、形成したＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールが、完全に置換されるまで、１つまたは複数のＤで置換されていてもよい。
【００８０】
例えば、−Ｘ−（Ｌ１）ｍ−Ｙ−が−Ｃ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−Ｃ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）−を表す場合、１番目の炭素原子上のＲ１ｃまたはＲ２ｃは２番目の炭素原子上のＲ１ａまたはＲ２ａと共に環を形成してもよく、或いは１番目の炭素原子上のＲ１ｃまたはＲ２ｃは３番目の炭素原子上のＲ１ｄまたはＲ２ｄと共に環を形成してもよく、或いは２番目の炭素原子上のＲ１ａまたはＲ２ａは３番目の炭素原子上のＲ１ｄまたはＲ２ｄと共に環を形成してもよい。さらに、例えば、−（Ｌ２）ｎ−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ１ｂ）（Ｒ２ｂ）−Ｃ（Ｒ１ｂ）（Ｒ２ｂ）−Ｎ（Ｒ１ｅ）−を表す場合、１番目の炭素原子上のＲ１ｂまたはＲ２ｂは２番目の炭素原子上のＲ１ｂまたはＲ２ｂと共に環を形成してもよく、或いは１番目の炭素原子上のＲ１ｂまたはＲ２ｂは３番目の窒素原子上のＲ１ｅと共に環を形成してもよく、或いは２番目の炭素原子上のＲ１ｂまたはＲ２ｂは３番目の窒素原子上のＲ１ｅと共に環を形成してもよい。
【００８１】
上記の特定の実施形態の任意の技術構成またはそれらの任意の組合せは、他の特定の実施形態の任意の技術構成またはそれらの任意の組合せと組み合わせてもよい。例えば、Ａ１の任意の技術構成またはそれらの任意の組合せは、Ａ１−Ａ４、Ｒ１−Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ、Ｌ１−Ｌ５、ｍおよびｎの任意の技術構成またはそれらの任意の組合せと組合わせても良い。本発明は、これらのすべての技術構成の組み合わせを含むが、これらの技術構成は１つずつ挙げらない。
【００８２】
他の実施形態において、本発明の化合物は、以下の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物から選択される。
【化１３】
2021521239.tif 000015
【化１４】
2021521239.tif 000016
【化１５】
2021521239.tif 000017
【００８３】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離されるか；またが好ましい異性体が、不斉合成によって調製される。
【００８４】
当業者は、有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
【００８５】
「溶媒和物」という用語とは、一般的に、加溶媒分解反応により形成された、溶媒と組み合わせた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合が含まれる。通常の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶として調製され、且つ溶媒和されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。特定の実施形態において、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物が単離される。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と分離可能な溶媒和物が含まれる。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
【００８６】
「水和物」という用語は、水と組み合わせた化合物を指す。通常、化合物の水和物に含まれる水分子数の、該水和物中の該化合物分子数に対する比率は、一定である。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式ＲｘＨ２Ｏで表れる。ここで、Ｒは該化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、複数のタイプの水和物を形成する可能性がある。例えば、一水和物（ｘは１）、低次水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））が挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物は、非晶質または結晶質（結晶多形）のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶形をその範囲に含む。「結晶多形」という用語とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶形（あるいはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶形が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
【００８８】
また、本発明には、式（Ｉ）に記載されたものと同等の同位体標識化合物を含むが、１つ以上の原子は、原子質量または質量数が天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換された。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。放射性同位体（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）を導入したものなどの一部の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布に関する測定に用いられる。トリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性に優れているため、治療で利点がある。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。通常、同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび/または実施例および調製例で開示されるプロセスが行われる場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
【００８９】
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５−１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【００９０】
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する、任意の共有結合の本発明の化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物の水酸基、アミノ基またはメルカプト基とのアセテート/アセトアミド、ホルメート/ホルムアミドおよびベンゾエート/ベンズアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
【００９１】
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【００９２】
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、ほかの治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
【００９４】
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
【００９５】
通常、有効量で本発明によって提供される化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
【００９６】
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
【００９７】
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで速く増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、活性成分の目的の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
【００９９】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％またが好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
【０１００】
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【０１０１】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【０１０２】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えない。
【０１０３】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０１０４】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０１０５】
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような既知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０１０７】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物において、上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１０９】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０１１０】
適応症
例示的な疾患としては、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症。癌症包括（例如）肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、胃および食道癌、膠芽腫、頭頸部癌、炎症性筋線維芽細胞腫および未分化大細胞型リンパ腫が挙げられる。疼痛は、例えば、癌性疼痛、化学療法性疼痛、神経痛、傷害性疼痛または他の原因による疼痛を含むあらゆる原因または病因による疼痛が挙げられる。自己免疫疾患は、例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、１型糖尿病および狼瘡が挙げられる。例示的な神経疾患としては、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、筋萎縮性側索硬化症およびハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）が挙げられる。例示的な炎症性疾患としては、アテローム性動脈硬化、アレルギー、および感染または損傷による炎症が挙げられる。
【０１１１】
一態様において、本発明の化合物および医薬組成物は、チロシン受容体キナーゼ、具体的にＡＬＫ、ＲＯＳ１およびＴＲＫを特異的に標的とする。したがって、前記の化合物および医薬組成物は、１つまたは複数の上記のキナーゼの活性を防止、逆転、緩和、または阻害するために用いられる。好ましい実施形態では、治療方法は癌を標的とする。他の実施形態では、この方法は、肺癌または非小細胞肺癌を治療するために用いられる。
【０１１２】
本発明の阻害方法において、「有効量」とは、標的タンパク質を阻害するための有効な量を意味する。前記の標的の測定および調節は、通常の分析方法（以下に説明する方法など）で実行される。前記の調節は、インビトロ分析を含むさまざまな設定で用いられる。前記の方法において、細胞は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１およびＴＲＫのアップレギュレーションによる異常なシグナル伝達を伴う癌細胞であることが好ましい。
【０１１３】
本発明の治療方法において、「有効量」とは、前記の治療を必要とする個体において所望の治療効果を生み出すための十分な量または投与量を指す。本発明の化合物の有効量または投与量は、通常の方法（例えば、モデリング、用量漸増または臨床試験）および通常の要因（例えば、薬物送達のモードまたは経路、薬剤の薬物動態、感染の重症度とプロセス、個体の健康と体重、および主治医の判断）によって決定される。例示的な投与量は、１日あたり約０．１ｍｇ〜１ｇ、または１日あたり約１ｍｇ〜５０ｍｇ、または１日あたり約５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、または１日あたり約２５０ｍｇ〜１ｇの範囲である。総投与量は、単一または個別の投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）にすることができる。
【０１１４】
患者の疾患を改善した後、投与量を調整して予防的治療または維持的治療を行っても良い。例えば、投与量または投与頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、必要な治療効果または予防効果を維持する量まで減らすことができる。もちろん、症状が適切なレベルに軽減した場合は、治療を中止することができる。ただし、症状が再発した場合は、長期の断続的な治療が必要になることがある。また、患者は長期間の慢性期治療を必要とする場合がある。
【０１１５】
薬物の併用
本明細書に記載の本発明化合物は、医薬組成物または方法において１つまたは複数の他の有効成分と併用して、本明細書に記載の疾患および障害を治療するために用いられる。他の追加の有効成分には、予想される疾患を標的とする治療剤の副作用を軽減する他の治療剤または薬剤が含まれる。この併用は、有効性を高め、他の疾患の症状を改善し、１つまたは複数の副作用を軽減し、または本発明の化合物の必要な投与量を減らすことができる。追加の有効成分は、本発明の化合物とは別の医薬組成物に調製してもよく、または本発明の化合物と共に単一の医薬組成物に含んでも良い。追加の有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、投与前または投与後に投与することができる。
【０１１６】
併用薬には、本明細書に記載の疾患および病症の治療に有効であることが知られている（または観察された）追加の有効成分が含まれ、疾患に関連する別の標的に対して有効なものも含まれる。例えば、本発明の組成物および製剤、ならびに治療方法は、標的疾患または関連する症状または病状を治療または緩和するために使用される他の活性剤などの他の薬物または医薬品をさらに含んでも良い。癌の適応症の場合、他の前記の薬剤としては、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ））、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ））などのキナーゼ阻害剤；例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、有糸分裂阻害剤、抗体、ホルモン療法、またはコルチコステロイドなどの標準的な化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の適応症の場合、適切な併用薬としては、ＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤が含挙げられる。本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の前記の活性剤をさらに含んでもよく、治療方法は、１つまたは複数の前記の活性剤を有効量で投与することをさらに含んでもよい。
【０１１７】
実施例
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
【０１１８】
一般に、調製プロセスにおいて、各反応は、不活性溶媒中、室温から還流温度（例えば、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃）で行われる。通常、反応時間は０．１〜６０時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
【０１１９】
実施例１  （１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−５（６Ｈ）−オン（化合物Ｔ−１）の調製。
【化１６】
2021521239.tif 000018
以下の経路によって合成された。
【化１７】
2021521239.tif 000019
【０１２０】
工程１  化合物１の合成
フラスコに、５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１．２１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を投入し、２０ｍｌのジクロロメタンで溶解させ、炭酸セシウム（５．２１ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で１８時間撹拌し、反応させ、過剰量の水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、真空乾燥して、８６．８％の収率で２．１１ｇの生成物を得た。
【０１２１】
工程２  化合物２および３の合成
フラスコに、化合物１（１．８６ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を投入し、窒素保護下、２５ｍｌの無水テトラヒドロフランを加えて溶解させ、−６５℃で３Ｍの臭化メチルマグネシウムの無水テトラヒドロフラン溶液（１２．８ｍｌ，３８．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温して撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。氷浴中で２０ｍｌの水を滴下して反応をクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して１００％の収率で０．９８ｇの化合物２および１．１ｇの化合物３を得た。
【０１２２】
工程３  化合物４の合成
フラスコに、化合物３（１．１４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を投入し、４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（１３．７ｍｌ，５４．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌して４時間反応させ、白色固体を析出し、濾過して、９５％の収率で７９８ｍｇの生成物を得た。生成物を精製せずに次の工程でそのまま使用した。
【０１２３】
工程４  化合物５の合成
フラスコに、化合物４（３８２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−α］ピリミジン（３９６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，１．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を投入し、８ｍｌの無水エタノールを添加し、８０℃に加熱して１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８５％の収率で５３８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．３（Ｍ＋１）＋。
【０１２４】
工程５  化合物６の合成
フラスコに、化合物５（１００ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシプロピオン酸エチル（５５．８ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２４．１ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を投入し、窒素保護下で５ｍｌの無水テトラヒドロフランを添加し、０℃でＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル，９５．６ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に昇温して撹拌し、１５時間反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３８％の収率で５１．６ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１２５】
工程６  化合物７の合成
フラスコに、化合物６（１９２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を投入し、８ｍｌのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物（９６．６ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の水溶液４ｍｌを加え、５０℃に加熱して４〜５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。０℃まで冷却し、１Ｎの希塩酸でｐＨを弱酸性に調整し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、９７％の収率で１７４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．５（Ｍ＋１）＋。
【０１２６】
工程７  化合物８の合成
フラスコに、化合物７（１７４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を投入し、５ｍｌのメタノールで溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素ガス中、室温で攪拌して５〜７時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物８の粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．４（Ｍ＋１）＋。
【０１２７】
工程８  化合物Ｔ−１の合成
フラスコに、化合物８（１６１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を投入し、１５ｍｌの無水ＤＭＦで溶解させ、ＦＤＰＰ（ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート、２０７．５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９０．８ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６９％の収率で１０６ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２８】
実施例２−１  （７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−５（６Ｈ）−オン（化合物Ｔ−２−Ａ）の調製。
【化１８】
2021521239.tif 000020
以下の経路によって合成された。
【化１９】
2021521239.tif 000021
【０１２９】
工程１  化合物９の合成
フラスコに、化合物５（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸エチル（１２５ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２４８．２ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）を投入し、窒素保護下、１０ｍｌの無水テトラヒドロフランを加え、０℃でＤＩＡＤ（１９１．２ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に昇温して撹拌し、１５時間反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２９％の収率で７８．８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３０】
工程２  化合物１０の合成
フラスコに、化合物９（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を投入し、８ｍｌのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物（９６．６ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の水溶液４ｍｌを加え、５０℃に加熱し、４〜５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。０℃まで冷却し、１Ｎの希塩酸でｐＨを弱酸性に調整し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、９８％の収率で１８２ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．５（Ｍ＋１）＋。
【０１３１】
工程３  化合物１１の合成
フラスコに、化合物１０（２０９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を投入し、８ｍｌのメタノールで溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素ガス中、室温で攪拌して５〜７時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物１１の粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．６（Ｍ＋１）＋。
【０１３２】
工程４  化合物Ｔ−２−Ａの合成
フラスコに、化合物１１（１６８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を投入し、１５ｍｌの無水ＤＭＦで溶解させ、ＦＤＰＰ（２０７．５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９０．８ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５１％の収率で８１ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，６Ｈ）．
【０１３３】
実施例２−２  （７Ｓ，１３Ｓ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−５（６Ｈ）−オン（化合物Ｔ−２−Ｂ）の調製。
【化２０】
2021521239.tif 000022
以下の経路によって合成された。
【化２１】
2021521239.tif 000023
【０１３４】
工程１  化合物１２の合成
フラスコに、化合物２（１．１４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を投入し、４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（１３．７ｍｌ，５４．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌して４時間反応させ、白色固体を析出し、濾過して、９５％の収率で７９８ｍｇの生成物を得た。生成物を精製せずに次の工程でそのまま使用した。
【０１３５】
工程２  化合物１３の合成
フラスコに、化合物１２（３８２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−α］ピリミジン（３９６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，１．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を投入し、８ｍｌの無水エタノールを加え、８０℃に加熱し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８５％の収率で５３８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．３（Ｍ＋１）＋。
【０１３６】
工程３  化合物１４の合成
フラスコに、化合物１３（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸エチル（１２５ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２４８．２ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）を投入し、窒素保護下、１０ｍｌの無水テトラヒドロフランを加え、０℃でＤＩＡＤ（１９１．２ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に昇温して撹拌し、１５時間反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２９％の収率で７８．８ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３７】
工程４  化合物１５の合成
フラスコに、化合物１４（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を投入し、８ｍｌのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物（９６．６ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の水溶液４ｍｌを加え、５０℃に加熱し、４〜５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。０℃まで冷却し、１Ｎの希塩酸でｐＨを弱酸性に調整し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、９８％の収率で１８２ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．５（Ｍ＋１）＋。
【０１３８】
工程５  化合物１６の合成
フラスコに、化合物１５（２０９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を投入し、８ｍｌのメタノールで溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素ガス中、室温で攪拌して５〜７時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物１６の粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．６（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
工程６  化合物Ｔ−２−Ｂの合成
フラスコに、化合物１６（１６８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を投入し、１５ｍｌの無水ＤＭＦ溶解させ、ＦＤＰＰ（２０７．５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９０．８ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５１％の収率で８１ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，６Ｈ）．
【０１４０】
実施例３  （（１３Ｒ）−１１−フルオロ−６，６，１３−トリメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−５（６Ｈ）−オン（化合物Ｔ−３）の調製。
【化２２】
2021521239.tif 000024
以下の経路によって合成された。
【化２３】
2021521239.tif 000025
【０１４１】
工程１  化合物１７の合成
フラスコに、イソ酪酸エチル（２．５ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を投入し、窒素保護下、４０ｍｌの無水テトラヒドロフランを加え、−４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド，１１．８ｍｌ，２３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温して撹拌し、０．５時間反応させ、再び−４０℃まで冷却し、ジヨードメタン（５．７６ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液１０ｍｌをゆっくりと滴下した後、室温に昇温して一晩反応させ、水で反応をクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、８４％の収率で４．６２ｇの生成物を得た。
【０１４２】
工程２  化合物１８の合成
フラスコに、化合物５（３００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、化合物１７（２９１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５２５．２ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を投入し、ＤＭＦを加え、８０℃に昇温して撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７６％の収率で３２１．３ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４３】
工程３  化合物１９の合成
フラスコに、化合物１８（３２１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を投入し、１０ｍｌのメタノール溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１５１．５ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の水溶液３ｍｌを加え、５０℃に加熱し、４〜５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。０℃まで冷却し、１Ｎの希塩酸でｐＨを弱酸性に調整し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９３％の収率で２７９ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．３（Ｍ＋１）＋。
【０１４４】
工程４  化合物２０の合成
フラスコに、化合物１９（２７９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を投入し、１０ｍｌのメタノールで溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素ガス中、室温で攪拌して５〜７時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物２０の粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．９（Ｍ＋１）＋。
【０１４５】
工程５  化合物Ｔ−３の合成
フラスコに、化合物２０（２５９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を投入し、２０ｍｌの無水ＤＭＦ溶解させ、ＦＤＰＰ（３０９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４３３ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５５％の収率で１３６ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４６】
実施例４  （１４Ｒ）−１２−フルオロ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，４，９，１１］ベンゾキサテトラアザシクロテトラデシン−５（６Ｈ）−オン（化合物Ｔ−４）の調製。
【化２４】
2021521239.tif 000026
以下の経路によって合成された。
【化２５】
2021521239.tif 000027
【０１４７】
工程１  化合物２１の合成
フラスコに、化合物５（３００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロエチルアミン（２０３．３ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５２５．２ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を投入し、２０ｍｌの無水ＤＭＦで溶解させ、８０℃に加熱し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７９％の収率で３４５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．２（Ｍ＋１）＋。
【０１４８】
工程２  化合物２２の合成
フラスコに、化合物２１（３４６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を投入し、１２ｍｌの無水メタノールで溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素ガス中、室温で１〜２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過し、濾液を濃縮して、３４６ｍｇの生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．３（Ｍ＋１）＋。
【０１４９】
工程３  化合物２３の合成
フラスコに、化合物２２（３４６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を投入し、４Ｍの塩化水素ジオキサン（１０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌して２〜３時間反応させ、ＭＳで反応の完了をモニターした後、濃縮して溶媒を除去し、そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．６（Ｍ＋１）＋。
【０１５０】
工程４  化合物Ｔ−４の合成
フラスコに、化合物２３（２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を投入し、１５ｍｌのジクロロメタン溶媒を加え、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール，１９６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌して６時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６２％の収率で１３４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５７．５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５１】
実施例５  （１４Ｒ）−１２−フルオロ−１４−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，４，９，１１］ベンゾテトラアザシクロテトラデシン−５（６Ｈ）−オン（化合物Ｔ−５）の調製。
【化２６】
2021521239.tif 000028
以下の経路によって合成された。
【化２７】
2021521239.tif 000029
【０１５２】
工程１  化合物２４の合成
フラスコに、５−フルオロ−２−ヨードアセトフェノン（３．５ｇ，１３．２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（２．４１ｇ，１９．８８ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（７．５４ｇ，２６．５２ｍｍｏｌ）を投入し、５０ｍｌの無水テトラヒドロフランを加え、窒素保護下、加熱還流して撹拌し、１２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。水で希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８１％の収率で３．９４ｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．４（Ｍ＋１）＋。
【０１５３】
工程２  化合物２６の合成
フラスコに、化合物２４（３．５ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）を投入し、２５ｍｌのテトラヒドロフランおよび０．５ｍｌの水で溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．５４ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）をバッチで加えた後、室温に昇温して撹拌し、１２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、水で希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、９３％の収率で３．２７ｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．６（Ｍ＋１）＋。
【０１５４】
工程３  化合物２７の合成
フラスコに、化合物２６（３．２７ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）を投入し、４Ｍの塩化水素ジオキサン（２０ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌して４〜５時間反応させ、白色固体を析出、濾過して、生成物を得た。真空乾燥した後、そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．４（Ｍ＋１）＋。
【０１５５】
工程４  化合物２８の合成
フラスコに、化合物２７（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−α］ピリミジン（２２４ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を投入し、１０ｍｌのエタノールで溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５８４ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、撹拌して１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。室温まで冷却し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７７％の収率で３７１ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５６】
工程５  化合物２９の合成
フラスコに、化合物２８（３７１ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、３−フタルイミド−１−プロピン（２４１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（３０．５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１６．４ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を投入し、１０ｍｌの無水テトラヒドロフランを添加し、ＤＩＰＥＡ（３３７．３ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で攪拌して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６５％の収率で２７４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．５（Ｍ＋１）＋。
【０１５７】
工程６  化合物３０の合成
フラスコに、化合物２９（２７４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を投入し、５ｍｌのメタノールで溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃをさらに加え、水素ガス中、室温で攪拌して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。濾過して、２５８ｍｇの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．４（Ｍ＋１）＋。
【０１５８】
工程７  化合物３１の合成
フラスコに、化合物３０（２５８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を投入し、１０ｍｌのメタノールで溶解させ、過剰量のヒドラジン水和物をさらに加え、加熱還流して４〜６時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。濃縮して溶媒を除去し、水で希釈し、クロロホルム／イソプロパノール（３：１）で４〜５回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、３９％の収率で７１．６ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．６（Ｍ＋１）＋。
【０１５９】
工程８  化合物Ｔ−５の合成
フラスコに、化合物３１（７１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を投入し、１０ｍｌのジクロロメタン溶媒を添加し、ＣＤＩ（５４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌して６時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６６％の収率で５１ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６０】
実施例６  （１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾジオキサジアザトリデシン−５（６Ｈ）−オン（化合物Ｔ−６）の調製。
【化２８】
2021521239.tif 000030
【０１６１】
以下の経路によって合成された。
【化２９】
2021521239.tif 000031
【０１６２】
工程１  化合物３２の合成
フラスコに、５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（４．５ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を投入し、４０ｍｌの無水ＴＨＦで溶解させ、窒素保護下、０℃でＲ−ＣＢＳ（１．４６ｍｌ，１．４６ｍｍｏｌ）を滴下した後、撹拌して２０分間反応させ、ボランのテトラヒドロフラン溶液（２９．２ｍｌ，２９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、低温下で撹拌し、０．５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、少量のメタノールで反応をクエンチし、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、９５％の収率で４．３３ｇの生成物を得た。
【０１６３】
工程２  化合物３３の合成
フラスコに、化合物３２（１．０ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−α］ピリミジン（１．２７ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）を投入し、２０ｍｌのエタノールで溶解させ、ＮａＨ（２．４８ｇ，１９．２３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、撹拌して、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。室温まで冷却し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８８％の収率で１．７９ｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．２（Ｍ＋１）＋。
【０１６４】
工程３  化合物３４の合成
フラスコに、化合物３３（１．２ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシプロピオン酸エチル（０．６７ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４８ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を投入し、窒素保護下で５ｍｌの無水テトラヒドロフランを添加し、０℃でＤＩＡＤ（１．１４ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に昇温して撹拌し、１５時間反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３１％の収率で４８８．５ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．７（Ｍ＋１）＋。
【０１６５】
工程４  化合物３５の合成
フラスコに、化合物３４（４８８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を投入し、１０ｍｌのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２４５ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）の水溶液４ｍｌを加え、５０℃に加熱し、４〜５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。０℃まで冷却し、１Ｎの希塩酸でｐＨを弱酸性に調整し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９５％の収率で４３３．４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．５（Ｍ＋１）＋。
【０１６６】
工程５  化合物３６の合成
フラスコに、化合物３５（４３３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を投入し、１０ｍｌのメタノールで溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素ガス中、室温で攪拌して５〜７時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物３６の粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．４（Ｍ＋１）＋。
【０１６７】
工程６  化合物Ｔ−６の合成
フラスコに、化合物３６（３９９ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を投入し、２５ｍｌの無水ＤＭＦで溶解させ、ＦＤＰＰ（５１１．８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７１７．３ｍｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５８％の収率で２２１ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．５（Ｍ＋１）＋。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６８】
実施例７  ９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物９ａ）、
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−１−Ａ）、および
（６Ｓ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−１−Ｂ）の調製。
【化３０】
2021521239.tif 000032
以下の経路によって合成された。
【化３１】
2021521239.tif 000033
【０１６９】
工程１  化合物１ａの合成
２−ブロモ−４−フルオロメトキシベンゼン（１８．９５ｇ，９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、−４０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（４３．４ｍＬ，８６．８ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃に昇温し、１ｈ撹拌して、−４０℃でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン（１１．４６ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で３０分間撹拌した。反応液を１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、１０分間撹拌して、静置して分液させ、４０ｍＬの酢酸エチルで水相を３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させた。濾過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６１．１％の収率で淡黄色の液体として１７．６８ｇの化合物１ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７０】
工程２  化合物２ａの合成
化合物１ａ（１．２ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、０．７ｍＬの濃塩酸を加え、６５℃に昇温し、撹拌して一晩反応させ、室温まで冷却し、２Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨを１４に調整し、さらに１ｈ撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７５％の収率で黄色液体として５５７ｍｇの化合物２ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．３（Ｍ＋１）＋。
【０１７１】
工程３  化合物３ａの合成
化合物２ａ（５５７ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、室温で一晩水素化した。濾過して、濾過残留物を２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、９８．５％の収率で無色の油状液体として５５６ｍｇの化合物３ａを得た。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９６．３（Ｍ＋１）＋。
【０１７２】
工程４  化合物４ａの合成
化合物３ａ（７２２ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７３３ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、室温でＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，１．９１ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間加熱還流した。濃縮して、反応液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ，３０％〜５０％）により精製して、８１％の収率で淡黄色の固体粉末として１．１５ｇの化合物４ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．５（Ｍ＋１）＋。
【０１７３】
工程５  化合物５ａの合成
化合物４ａ（１．５７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解させ、０℃で１Ｍの三臭化ホウ素溶液（２０．５ｍｌ，２０．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に昇温して１〜２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、氷浴中で少量の水を滴下して反応をクエンチし、有機相を分離し、ジクロロメタンで水相を３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５８％の収率で８８０ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．６（Ｍ＋１）＋。
【０１７４】
工程６  化合物６ａの合成
フラスコに、化合物５ａ（１１６ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシプロピオン酸エチル（５５．８ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２４．１ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を投入し、窒素保護下、５ｍｌの無水テトラヒドロフランを添加し、０℃でＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル，９５．６ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に昇温して撹拌し、１５時間反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３８％の収率で５３ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７５】
工程７  化合物７ａの合成
フラスコに、化合物６ａ（２０４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を投入し、８ｍｌのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物（９６．６ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の水溶液４ｍｌを加え、５０℃に加熱し、４〜５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。０℃まで冷却し、１Ｎの希塩酸でｐＨを弱酸性に調整し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９５％の収率で１８１ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．５（Ｍ＋１）＋。
【０１７６】
工程８  化合物８ａの合成
フラスコに、化合物７ａ（１８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を投入し、５ｍｌのメタノールで溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素ガス中、室温で攪拌して５〜７時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物８ａの粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．４（Ｍ＋１）＋。
【０１７７】
工程９  化合物９ａの合成
上記の工程で得られた生成物を２０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させ、室温でＦＤＰＰ（ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート，２４０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３６ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で撹拌して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、水で希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、４３％の収率でオフホワイトの固体として７１ｍｇの化合物９ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，  Ｊ＝１７．０，  ９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７８】
工程１０  化合物Ｌ−１−ＡおよびＬ−１−Ｂの合成
キラル分取カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（製品名）、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（充填剤の粒子径）
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：メタノール＝７０：３０
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物９ａを分離して、目的生成物Ｌ−１−Ａ（保持時間：２０．３３ｍｉｎ、相対含有量：４３．４％）およびＬ−１−Ｂ（保持時間：６．３１ｍｉｎ、相対含有量：４４．０％）を得た。
【０１７９】
実施例８  （１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物１３ａ）、
（６Ｒ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−２−Ａ）、および
（６Ｓ，１４Ｓ）−９−フルオロ−１４−メチル−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−２−Ｂ）の調製。
【化３２】
2021521239.tif 000034
以下の経路によって合成された。 
【化３３】
2021521239.tif 000035
【０１８０】
工程１  化合物１０ａの合成
フラスコに、化合物５ａ（２１６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸エチル（１２５ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２４８．２ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）を投入し、窒素保護下で１０ｍｌの無水テトラヒドロフランを添加し、０℃でＤＩＡＤ（１９１．２ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に昇温して撹拌し、１５時間反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２７％の収率で７７．７ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１８１】
工程２  化合物１１ａの合成
フラスコに、化合物１０ａ（２１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を投入し、８ｍｌのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物（９６．６ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の水溶液４ｍｌを加え、５０℃に加熱し、４〜５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。０℃まで冷却し、１Ｎの希塩酸でｐＨを弱酸性に調整し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９８％の収率で１９３ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．５（Ｍ＋１）＋。
【０１８２】
工程３  化合物１２ａの合成
フラスコに、化合物１１ａ（２２３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を投入し、８ｍｌのメタノールで溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素ガス中、室温で攪拌して５〜７時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物１２ａの粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４００．６（Ｍ＋１）＋。
【０１８３】
工程４  化合物１３ａの合成
フラスコに、化合物１２ａ（１８０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を投入し、１５ｍｌの無水ＤＭＦで溶解させ、ＦＤＰＰ（２０７．５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９０．８ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６０％の収率で１０３ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８４】
工程５  化合物Ｌ−２−ＡおよびＬ−２−Ｂの合成
キラル分取カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（製品名）、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（充填剤の粒子径）
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：メタノール＝７０：３０
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物１３ａを分離して、目的生成物Ｌ−２−Ａ（保持時間：２７．０６ｍｉｎ、相対含有量：２７．７％）およびＬ−２−Ｂ（保持時間：７．０２ｍｉｎ、相対含有量：６７．８％）を得た。
【０１８５】
実施例９  ９−フルオロ−１５，１５−ジメチル−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物１８ａ）、
（６Ｒ）−９−フルオロ−１５，１５−ジメチル−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−３−Ａ）、および
（６Ｓ）−９−フルオロ−１５，１５−ジメチル−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−３−Ｂ）の調製。
【化３４】
2021521239.tif 000036
以下の経路によって合成された。
【化３５】
2021521239.tif 000037
【０１８６】
工程１  化合物１４ａの合成
フラスコに、イソ酪酸エチル（２．５ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を投入し、窒素保護下で４０ｍｌの無水テトラヒドロフランを添加し、−４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（１１．８ｍｌ，２３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温して撹拌し、０．５時間反応させ、再び−４０℃まで冷却し、ジヨードメタン（５．７６ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを滴下した後、室温に昇温して一晩反応させ、水で反応をクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８４％の収率で４．６２ｇの生成物を得た。
【０１８７】
工程２  化合物１５ａの合成
フラスコに、化合物５ａ（３２６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、化合物１４ａ（２９１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５２５．２ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を投入し、ＤＭＦを添加し、８０℃に昇温して撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６７％の収率で３００ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１８８】
工程３  化合物１６ａの合成
フラスコに、化合物１５ａ（３３９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を投入し、１０ｍｌのメタノールで溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１５１．５ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の水溶液３ｍｌを加え、５０℃に加熱し、４〜５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。０℃まで冷却し、１Ｎの希塩酸でｐＨを弱酸性に調整し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９３％の収率で２９６ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．３（Ｍ＋１）＋。
【０１８９】
工程４  化合物１７ａの合成
フラスコに、化合物１６ａ（２９７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を投入し、１０ｍｌのメタノールで溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素ガス中、室温で攪拌して５〜７時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮した後、化合物１７ａの粗生成物を得た。生成物を精製せずに次の反応でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．９（Ｍ＋１）＋。
【０１９０】
工程５  化合物１８ａの調製
フラスコに、化合物１７ａ（２７７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を投入し、２０ｍｌの無水ＤＭＦで溶解させ、ＦＤＰＰ（３０９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４３３ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４２％の収率で１１１ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。
【０１９１】
工程６  化合物Ｌ−３−ＡおよびＬ−３−Ｂの調製
キラル分取カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（製品名）、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（充填剤の粒子径）
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：メタノール＝７０：３０
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物１８ａを分離して、目的生成物Ｌ−３−Ａ（保持時間：２４．２ｍｉｎ、相対含有量：３３．１％）およびＬ−３−Ｂ（保持時間：８．３４ｍｉｎ、相対含有量：６１．０％）を得た。
【０１９２】
実施例１０  ９−フルオロ−１５−メチル−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物２３ａ）、
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−４−Ａ）、
（６Ｒ，１５Ｓ）−９−フルオロ−１５−メチル−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−４−Ｂ）、
（６Ｓ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−４−Ｃ）、および
（６Ｓ，１５Ｓ）−９−フルオロ−１５−メチル−１３−オキサ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−４−Ｄ）の調製。
【化３６】
2021521239.tif 000038
以下の経路によって合成された。
【化３７】
2021521239.tif 000039
【０１９３】
工程１  化合物１９ａの合成
２−メチル−１，３−プロパンジオール（２．０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中でトリエチルアミン（３．３７ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を加え、５℃以下の温度を維持しながら、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ，４．２３ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、その後、低温で撹拌し、２〜３時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、２０ｍｌの水を添加し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、６５％の収率で無色の油状液体として３．５２ｇの化合物１９ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．６（Ｍ＋１）＋。
【０１９４】
工程２  化合物２０ａの合成
化合物５ａ（８００ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（８０５ｍｇ，５．８２ｍｍｏｌ）および化合物１９ａ（８５４ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、撹拌して４〜６時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、７１．４％の収率で６９１ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９５】
工程３  化合物２１ａの合成
化合物２０ａ（６０６ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（９２８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温まで徐々に昇温して撹拌し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２〜３回洗浄し、有機相を濃縮した後、そのまま次の反応で使用した。
上記の工程で得られた中間体をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム（８７６ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で亜塩素酸ナトリウム（２６４ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌを添加し、室温まで徐々に昇温して撹拌し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、８８％の収率で５５２ｍｇの化合物２１ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．４（Ｍ＋１）＋。
【０１９６】
工程４  化合物２２ａの合成
化合物２１ａ（５４０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、９５％の収率で化合物２２ａの粗生成物４７８ｍｇを得た。そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４００．８（Ｍ＋１）＋。
【０１９７】
工程５  化合物２３ａの合成
化合物２２ａ（４４７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５８０ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）およびＦＤＰＰ（５１６．４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４３％の収率で淡黄色の固体として１８４ｍｇの化合物２３ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９８】
工程６  化合物Ｌ−４−Ａ、Ｌ−４−Ｂ、Ｌ−４−ＣおよびＬ−４−Ｄの合成
キラル分取カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（製品名）、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（充填剤の粒子径）
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：メタノール＝７０：３０
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物２３ａを分離して、目的生成物Ｌ−４−Ａ（保持時間：６．２８ｍｉｎ、相対含有量：２２．３％）、Ｌ−４−Ｂ（保持時間：１８．４６ｍｉｎ、相対含有量：２２．４％）、Ｌ−４−Ｃ（保持時間：３０．４５ｍｉｎ、相対含有量：２２．２％）およびＬ−４−Ｄ（保持時間：３７．２６ｍｉｎ、相対含有量：２２．４％）を得た。
【０１９９】
実施例１１  ９−フルオロ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物２８ａ）、
（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−５−Ａ）、および
（６Ｓ）−９−フルオロ−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−５−Ｂ）の調製。
【化３８】
2021521239.tif 000040
以下の経路によって合成された。
【化３９】
2021521239.tif 000041
【０２００】
工程１  化合物２４ａの合成
化合物５ａ（１．０ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（５８９．５ｍｇ，５．８２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１．２５ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７４％の収率で淡黄色の固体として１．０２ｇの化合物２４ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．４（Ｍ＋１）＋。
【０２０１】
工程２  化合物２５ａの合成
化合物２４ａ（１．４２ｇ，３ｍｍｏｌ）及び３−ブチン−１−オール（３１５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、窒素保護下でビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し、撹拌して、５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、７２％の収率で淡黄色の固体として８５４ｍｇの化合物２５ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．８（Ｍ＋１）＋。
【０２０２】
工程３化合物２６ａの合成
化合物２５ａ（５７７ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（９２８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温まで徐々に昇温して撹拌し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２〜３回洗浄し、有機相を濃縮した後、そのまま次の反応で使用した。
上記の工程で得られた中間体をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム（８７６ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で亜塩素酸ナトリウム（２６４ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌを添加し、室温まで徐々に昇温して撹拌し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、７８％の収率で４６６ｍｇの化合物２６ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋１）＋。
【０２０３】
工程４  化合物２７ａの合成
化合物２６ａ（５１５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、９７％の収率で４６８．６ｍｇの化合物２７ａの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．６（Ｍ＋１）＋。
【０２０４】
工程５  化合物２８ａの合成
化合物２７ａ（４２９ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５８０ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）およびＦＤＰＰ（５１６．４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３９％の収率で淡黄色の固体として１６０ｍｇの化合物２８ａを得た。：。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，１Ｈ）．
【０２０５】
工程６  化合物Ｌ−５−ＡおよびＬ−５−Ｂの合成
キラル分取カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（製品名）、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（充填剤の粒子径）
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：メタノール＝７０：３０
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物２８ａを分離して、目的生成物Ｌ−５−Ａ（保持時間：６．２８ｍｉｎ、相対含有量：４４．６％）およびＬ−５−Ｂ（保持時間：１８．４６ｍｉｎ、相対含有量：４４．８％）を得た。
【０２０６】
実施例１２  ９−フルオロ−１５−メチル−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物３２ａ）、
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−６−Ａ）、
（６Ｒ，１５Ｓ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−６−Ｂ）、
（６Ｓ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−６−Ｃ）、および
（６Ｓ，１５Ｓ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１７，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−６−Ｄ）の調製。
【化４０】
2021521239.tif 000042
以下の経路によって合成された。
【化４１】
2021521239.tif 000043
【０２０７】
工程１  化合物２９ａの合成
化合物２４ａ（１．４２ｇ，３ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−ブチン−１−オール（３６４ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、窒素保護下、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し、撹拌して、５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、６３％の収率で淡黄色の固体として７７３ｍｇの化合物２９ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．１（Ｍ＋１）＋。
【０２０８】
工程２  化合物３０ａの合成
化合物２９ａ（５９７ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（９２８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温まで徐々に昇温して撹拌し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２〜３回洗浄し、有機相を濃縮した後、そのまま次の反応で使用した。
上記の工程で得られた中間体をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム（８７６ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で亜塩素酸ナトリウム（２６４ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌを添加し、室温まで徐々に昇温して撹拌し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、８９％の収率で５５０ｍｇの化合物３０ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２０９】
工程３  化合物３１ａの合成
化合物３０ａ（５３３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、９７％の収率で４８５．７ｍｇの化合物３１ａの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．９（Ｍ＋１）＋。
【０２１０】
工程４  化合物３２ａの合成
化合物３１ａ（４４５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５８０ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）およびＦＤＰＰ（５１６．４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４４％の収率で淡黄色の固体として１８７ｍｇの化合物３２ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，１Ｈ）．
【０２１１】
工程５  化合物Ｌ−６−Ａ、Ｌ−６−Ｂ、Ｌ−６−ＣおよびＬ−４−Ｄの合成
キラル分取カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（製品名）、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（充填剤の粒子径）
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：メタノール＝７０：３０
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物３２ａを分離して、目的生成物Ｌ−６−Ａ（保持時間：７．１４ｍｉｎ、相対含有量：２１．６％）、Ｌ−６−Ｂ（保持時間：１５．６９ｍｉｎ、相対含有量：２２．８％）、Ｌ−６−Ｃ（保持時間：２９．５４ｍｉｎ、相対含有量：１７．６％）およびＬ−６−Ｄ（保持時間：３４．２６ｍｉｎ、相対含有量：１６．９％）を得た。
【０２１２】
実施例１３  ９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１７，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物４１ａ）、
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１７，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−７−Ａ）、
（６Ｒ，１５Ｓ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１７，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−７−Ｂ）、
（６Ｓ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１７，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−７−Ｃ）、および
（６Ｓ，１５Ｓ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１７，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−７−Ｄ）の調製。
【化４２】
2021521239.tif 000044
以下の経路によって合成された。
【化４３】
2021521239.tif 000045
【０２１３】
工程１  化合物３３ａの合成
２−クロロ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１９．５３ｇ，９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、−４０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（４３．４ｍＬ，８６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、自然に０℃まで昇温し、１ｈ撹拌して、再び−４０℃でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン（１１．４６ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した後、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応液を１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、１０ｍｉｎ撹拌し、静置して分液させ、水相を４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥し、濾過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６６．３％の収率で淡黄色の液体として１９．５ｇの化合物３３ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．２（Ｍ＋１）＋。
【０２１４】
工程２  化合物３４ａの合成
化合物３３ａ（１．２２ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１ｈ攪拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、化合物３４ａの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９９．３（Ｍ＋１）＋。
【０２１５】
工程３  化合物３５ａの合成
化合物３４ａ（７６４ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、室温で一晩水素化した。濾過して、濾過残留物を２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、９５％の収率で無色の油状液体として７２６ｍｇの化合物３５ａを得た。そのまま次の工程で使用したＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．３（Ｍ＋１）＋。
【０２１６】
工程４  化合物３６ａの合成
化合物３５ａ（７４２ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７３３ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、室温でＤＩＰＥＡ（１．９１ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍｉｎ還流加熱した。濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ，３０％〜５０％）により反応液を精製して、８１％の収率で淡黄色の固体粉末として１．０９ｇの化合物３６ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６３．５（Ｍ＋１）＋。
【０２１７】
工程５  化合物３７ａの合成
化合物３６ａ（１．０９ｇ，３ｍｍｏｌ）及び４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）−３−メチルブチン（８９３ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、窒素保護下でビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し、撹拌して、５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、５９．５％の収率で淡黄色の固体として９３６ｍｇの化合物３７ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．８（Ｍ＋１）＋。
【０２１８】
工程６  化合物３８ａの合成
化合物３７ａ（９３６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．６ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で撹拌し、０．５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８２％の収率で５９９ｍｇの化合物３８ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．１（Ｍ＋１）＋。
【０２１９】
工程７  化合物３９ａの合成
化合物３８ａ（５９９ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（９２８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温まで徐々に昇温して撹拌し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２〜３回洗浄し、有機相を濃縮した後、そのまま次の反応で使用した。
上記の工程で得られた中間体をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム（８７６ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で亜塩素酸ナトリウム（２６４ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌを添加し、室温まで徐々に昇温して撹拌し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、８６．１％の収率で５３３ｍｇの化合物３９ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．７（Ｍ＋１）＋。
【０２２０】
工程８  化合物４０ａの合成
化合物３９ａ（５３３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、８９％の収率で４４６．７ｍｇの化合物４０ａの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．７（Ｍ＋１）＋。
【０２２１】
工程９  化合物４１ａの合成
化合物４０ａ（４４６．７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５８０ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）およびＦＤＰＰ（５１６．４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４７％の収率で淡黄色の固体として２００．２ｍｇの化合物４１ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２２】
工程１０  化合物Ｌ−７−Ａ、Ｌ−７−Ｂ、Ｌ−７−ＣおよびＬ−７−Ｄの合成
キラル分取カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（製品名）、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（充填剤の粒子径）
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：メタノール＝７０：３０
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物４１ａを分離して、目的生成物Ｌ−７−Ａ（保持時間：４．７７ｍｉｎ、相対含有量：３０．２１％）、Ｌ−７−Ｂ（保持時間：１５．６８ｍｉｎ、相対含有量：２２．５％）、Ｌ−７−Ｃ（保持時間：２６．３１ｍｉｎ、相対含有量：１０．６６％）およびＬ−７−Ｄ（保持時間：２９．６７ｍｉｎ、相対含有量：２３．４％）を得た。
【０２２３】
実施例１４  ９−フルオロ−２，１１，１７，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物４５ａ）、
（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１７，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−８−Ａ）、
（６Ｓ）−９−フルオロ−２，１１，１７，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−８−Ｂ）の調製。
【化４４】
2021521239.tif 000046
以下の経路によって合成された。
【化４５】
2021521239.tif 000047
【０２２４】
工程１  化合物４２ａの合成
化合物３６ａ（１．０９ｇ，３ｍｍｏｌ）および３−ブチン−１−オール（３１５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、窒素保護下、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し、撹拌して、５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、６６％の収率で淡黄色の固体として８４５ｍｇの化合物４２ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋１）＋。
【０２２５】
工程２  化合物４３ａの合成
化合物４２ａ（５７８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（９２８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温まで徐々に昇温して撹拌し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２〜３回洗浄し、有機相を濃縮した後、そのまま次の反応で使用した。
上記の工程で得られた中間体をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム（８７６ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で亜塩素酸ナトリウム（２６４ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌを添加し、室温まで徐々に昇温して撹拌し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、８１％の収率で４８５ｍｇの化合物４３ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．４（Ｍ＋１）＋。
【０２２６】
工程３  化合物４４ａの合成
化合物４３ａ（５１７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、９３％の収率で４５０．４ｍｇの化合物４４ａの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．７（Ｍ＋１）＋。
【０２２７】
工程４  化合物４５ａの合成
化合物４４ａ（４３０．５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５８０ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）およびＦＤＰＰ（５１６．４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５６．７％の収率で淡黄色の固体として２３２．７ｍｇの化合物４５ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，１Ｈ）．
【０２２８】
工程５  化合物Ｌ−８−ＡおよびＬ−８−Ｂ合成
キラル分取カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（製品名）、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（充填剤の粒子径）
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：メタノール＝７０：３０
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物４５ａを分離して、目的生成物Ｌ−８−Ａ（保持時間：２０．１５ｍｉｎ、相対含有量：４３．７％）およびＬ−８−Ｂ（保持時間：８．２５ｍｉｎ、相対含有量：４４．０％）を得た。
【０２２９】
実施例１５  （４Ｒ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，１１，１７，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物５６ａ）、
（４Ｒ，６Ｒ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，１１，１７，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−９−Ａ）、
（４Ｒ，６Ｓ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−２，１１，１７，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサン−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−オン（化合物Ｌ−９−Ｂ）の調製。
【化４６】
2021521239.tif 000048
以下の経路によって合成された。
【化４７】
2021521239.tif 000049
【０２３０】
工程１  化合物４６ａの合成
（Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（５．０ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解させ、イミダゾール（４．０４ｇ，５９．３ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴中でトリイソプロピルクロロシラン（ＴＩＳＣｌ，１０．５ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で攪拌して１〜２時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、８１％の収率で無色の油状液体として１０．３ｇの化合物４６ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．３（Ｍ＋１）＋。
【０２３１】
工程２  化合物４７ａの合成
化合物４６ａ（１０．３ｇ，４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（６．０７ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５ｇ，４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温に昇温して３〜４時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、８９％の収率で無色の油状液体として１２．７３ｇの化合物４７ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．３（Ｍ＋１）＋。
【０２３２】
工程３  化合物４８ａの合成
２−クロロ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１９．５３ｇ，９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、−４０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（４３．４ｍＬ，８６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、自然に０℃まで昇温し、１ｈ撹拌し、再び−４０℃で化合物４７ａ（２２．１ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した後、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応液を１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、１０ｍｉｎ撹拌し、静置して分液させ、水相を４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６１．１％の収率で淡黄色の液体として１８．５ｇの化合物４８ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋１）＋。
【０２３３】
工程４  化合物４９ａの合成
化合物４８ａ（１．８８ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１ｈ攪拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、化合物４９ａの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．３（Ｍ＋１）＋。
【０２３４】
工程５  化合物５０ａの合成
化合物４９ａ（１．４３ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、室温で一晩水素化した。濾過して、濾過残留物を２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、９５％の収率で無色の油状液体として１．３６ｇの化合物５０ａを得た。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．３（Ｍ＋１）＋。
【０２３５】
工程６  化合物５１ａの合成
化合物５０ａ（１．３８ｇ，３．７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７３３ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、室温でＤＩＰＥＡ（１．９１ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍｉｎ還流加熱した。濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ，３０％〜５０％）により反応液を精製して、８８％の収率で淡黄色の固体粉末として１．７４ｇの化合物５１ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．５（Ｍ＋１）＋。
【０２３６】
工程７  化合物５２ａの合成
化合物５１ａ（１．６ｇ，３ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシブチン−１−オール（８９３ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、窒素保護下、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し、撹拌して、５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、５５％の収率で淡黄色の固体として９３８ｍｇの化合物５２ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．８（Ｍ＋１）＋。
【０２３７】
工程８  化合物５３ａの合成
化合物５２ａ（１．０１ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．６ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で撹拌し、０．５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７７％の収率で５６５ｍｇの化合物５３ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１３．１（Ｍ＋１）＋。
【０２３８】
工程９  化合物５４ａの合成
化合物５３ａ（６０１ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（９２８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温まで徐々に昇温して撹拌し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２〜３回洗浄し、有機相を濃縮した後、そのまま次の反応で使用した。
上記の工程で得られた中間体をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム（８７６ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で亜塩素酸ナトリウム（２６４ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌを添加し、室温まで徐々に昇温して撹拌し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、８９％の収率で５５３ｍｇの化合物５４ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．７（Ｍ＋１）＋。
【０２３９】
工程１０  化合物５５ａの合成
化合物５４ａ（５３６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、８９％の収率で４４９ｍｇの化合物５５ａの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．７（Ｍ＋１）＋。
【０２４０】
工程１１  化合物５６ａの合成
化合物５５ａ（４４８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５８０ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）およびＦＤＰＰ（５１６．４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、室温で撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５８％の収率で淡黄色の固体として２４８ｍｇの化合物５６ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８３．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，１Ｈ）．
【０２４１】
工程１２  化合物Ｌ−９−ＡおよびＬ−９−Ｂ合成
キラル分取カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（製品名）、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（充填剤の粒子径）
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：メタノール＝７０：３０
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物５６ａを分離して、目的生成物Ｌ−９−Ａ（保持時間：１４．２６ｍｉｎ、相対含有量：４５．０％）およびＬ−９−Ｂ（保持時間：５．３８ｍｉｎ、相対含有量：４２．９％）を得た。
【０２４２】
実施例１６  ９−フルオロ−１３−オキサ−２，１１，１８，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサデカン−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１７−オン（化合物６４ａ）、
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１１，１８，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサデカン−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１７−オン（化合物Ｌ−１０−Ａ）、
（６Ｓ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１１，１８，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサデカン−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１７−オン（化合物Ｌ−１０−Ｂ）の調製。
【化４８】
2021521239.tif 000050
以下の経路によって合成された。
【化４９】
2021521239.tif 000051
【０２４３】
工程１  化合物５７ａの合成
２−メトキシ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１９．１６ｇ，９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、−４０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（４３．４ｍＬ，８６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、自然に０℃まで昇温し、１ｈ撹拌し、再び−４０℃でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリドン（１１．４６ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した後、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応液を１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、１０ｍｉｎ撹拌し、静置して分液させ、水相を４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５６％の収率で淡黄色の液体として１６．２ｇの化合物５７ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．２（Ｍ＋１）＋。
【０２４４】
工程２  化合物５８ａの合成
化合物５７ａ（１．２ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１ｈ攪拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して化合物５８ａの粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９５．２（Ｍ＋１）＋。
【０２４５】
工程３  化合物５９ａの合成
化合物５８ａ（７４７ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、室温で一晩水素化した。濾過して、濾過残留物を２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、９７％の収率で無色の油状液体として７３１ｍｇの化合物５９ａを得た。そのまま次の工程で使用したＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．３（Ｍ＋１）＋。
【０２４６】
工程４  化合物６０ａの合成
化合物５９ａ（７２５ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７３３ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、室温でＤＩＰＥＡ（１．９１ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍｉｎ還流加熱した。濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ，３０％〜５０％）により反応液を精製して、７６％の収率で淡黄色の固体粉末として１．０１ｇの化合物６０ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．５（Ｍ＋１）＋。
【０２４７】
工程５  化合物６１ａの合成
化合物６０ａ（１．０１ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、催化量Ｐｄ／Ｃを加え、水素バルーン下、室温で攪拌して４〜５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、９２０ｍｇの目的生成物の粗生成物を得た。そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．６（Ｍ＋１）＋。
【０２４８】
工程６  化合物６２ａの合成
化合物６１ａ（９２０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、４−クロロ酪酸（３６０ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２８ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を加え、さらに、ＤＩＰＥＡ（１．０８ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌して５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加して希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、５６％の収率で淡黄色の固体として６７９ｍｇの化合物６２ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．６（Ｍ＋１）＋。
【０２４９】
工程７  化合物６３ａの合成
化合物６２ａ（６７９ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍｌ）に加え、加熱還流して撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、濃縮して溶媒を除去し、そのまま次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．２（Ｍ＋１）＋。
【０２５０】
工程８  化合物６４ａの合成
化合物６３ａ（６５５ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４３４ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、撹拌し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了をモニターした後、過剰量の水を添加し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４１％の収率で白色固体として２５２ｍｇの化合物６４ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８３．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，１Ｈ）．
【０２５１】
工程９  化合物Ｌ−１０−ＡおよびＬ−１０−Ｂ合成
キラル分取カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（製品名）、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、５μｍ（充填剤の粒子径）
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：メタノール＝７０：３０
前記のキラル分取カラムおよびキラル分割条件下で、ラセミ体化合物６４ａを分離して、目的生成物Ｌ−１０−Ａ（保持時間：２７．５４ｍｉｎ、相対含有量：４９．４％）およびＬ−１０−Ｂ（保持時間：３８．２２ｍｉｎ、相対含有量：４９．３％）を得た。
【０２５２】
生物活性アッセイ
生物学的実施例１：キナーゼの生化学的分析
ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣキナーゼの阻害は、ＨＴＲＦ（高蛍光共鳴エネルギー移動（Ｈｉｇｈ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ））法によって測定することができる。反応は、３８４ウェルプレートで２３℃、２０μＬ用量で実施した。ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢまたはＴＲＫＣキナーゼを、予め調製された異なる濃度の化合物（１１個の用量、３倍濃度勾配、初期濃度３００ｎＭ、２％のＤＭＳＯ最終濃度）と１０分間混合し、各濃度について２つのウェルを設置した。対応する基質およびＡＴＰを加え、室温で２０分間反応（陰性対照および陽性対照の両方を設置した。陰性対照はブランク対照であり、陽性対照はエヌトレクチニブ（Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）である。）させた。反応完了後、検出試薬（ＨＴＲＦ  Ｋｉｎａｓｅ  ＴＫキット中の試薬）を加え、室温で３０分間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで検出を行い、各濃度の本発明化合物の存在下で酵素活性を測定し、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性を算出した。さらに、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ５．０ソフトウェアを使用して４パラメータ方程式に従って、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した。この分析で測定した化合物のデータを表１に示す。
【０２５３】
生物学的実施例２：ＫＭ１２細胞増殖分析
ＣＧＴ法を利用して、インビトロで培養された腫瘍細胞に対する本発明化合物のインビトロ抗増殖活性を測定した。ＫＭ１２細胞株を、１０％ウシ胎児血清および抗生物質を含むＲＰＭＩ−１６４０培地で維持し、対数増殖期の細胞を回収し、９６ウェルプレートに接種し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。試験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、３倍の濃度勾配で希釈し、９つの化合物濃度を得た。予めに調製した異なる濃度の化合物を、細胞プレートに移し、各濃度について３つのウェルを設置し、さらに７２時間インキュベートした。系内のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であり、試験化合物の初期濃度は３００ｎＭであった。
【０２５４】
細胞板にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加え、室温で３０分間インキュベートして光信号を安定させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーによって、細胞増殖に対する各濃度の本発明化合物の阻害活性を測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  ５．０ソフトウェアを使用して細胞増殖に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した。この分析で測定した化合物のデータを表１に示す。
【表１】
2021521239.tif 000052
【０２５５】
生物学的実施例３：Ｂａ／Ｆ３細胞増殖分析
ＣＧＴ法を利用して、インビトロで培養された３つの細胞株に対する本発明化合物のインビトロ抗増殖活性を測定した。
Ｂａ／Ｆ３親細胞、Ｂａ／Ｆ３  ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１およびＢａ／Ｆ３  ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１−Ｇ５９５Ｒ細胞を、１０％ウシ胎児血清および抗生物質を含むＲＰＭＩ−１６４０培地で維持し、対数増殖期の細胞を回収し、９６ウェルプレートに接種し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。８ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３をＢａ／Ｆ３親細胞に添加した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、３．１６倍の濃度勾配で希釈し、９つの化合物濃度を得た。予めに調製した異なる濃度の化合物を、細胞プレートに移し、各濃度について３つのウェルを設置し、さらに７２時間インキュベートした。系内のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であり、Ｂａ／Ｆ３親細胞における試験化合物の初期濃度は１０μＭであり、Ｂａ／Ｆ３  ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１およびＢａ／Ｆ３  ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１−Ｇ５９５Ｒ細胞における試験化合物の初期濃度は１μＭであった。細胞板にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加え、室温で３０分間インキュベートして光信号を安定させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーによって、細胞増殖に対する各濃度の本発明化合物の阻害活性を測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  ５．０ソフトウェアを使用して細胞増殖に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した。結果から、本発明の化合物はＢａ／Ｆ３親細胞に対してほとんど阻害効果を有しないが、Ｂａ／Ｆ３  ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１およびＢａ／Ｆ３  ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１−Ｇ５９５Ｒ細胞に対して阻害効果を有することを示した。
【０２５６】
生物学的実施例４：ラットにおける薬物動態実験
６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７−８週齢、体重約２１０ｇ）を２つの群に分け、各群３匹ずつ、経静脈または経口で単回投与量の化合物（経静脈３ｍｇ／ｋｇ、経口１０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
【０２５７】
標準飼料でラットを飼育し、水を与えた。試験の１６時間前から絶食させた。薬物をＰＥＧ４００およびジメチルスルホキシドで溶解した。投与した後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の時点で眼窩採血を行った。
【０２５８】
ラットにエーテルを吸入させて一時麻酔を行い、眼窩から３００μＬの血液サンプルを採取して試験管に入れた。試験管中には１％のヘパリン塩溶液３０μＬがある。使用前に、試験管を６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点の血液サンプルの採取が完了した後、エーテルで麻酔した後にラットを殺処分した。
【０２５９】
血液サンプルを採取した直後に、穏やかに試験管を少なくとも５回転倒させ、十分に混合し、氷上に置いた。血液サンプルを４℃、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、赤血球と血漿を分離した。１００μＬの血漿をピペットで清潔なプラスチック遠心管に入れ、化合物の名称および時点を示した。分析まで血漿を−８０℃で保存した。血漿中の本発明の化合物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。薬物動態パラメーターは、異なる時点における各動物の血中濃度に基づいて計算した。
【０２６０】
実験は、本発明の化合物が動物の体内でもより優れた薬物動態特性を有し、したがってより優れた薬力学および治療効果を有することを示した。代表的な実施例化合物のラットにおける薬物動態実験の結果を、以下の表２および表３にまとめる。
【表２】
2021521239.tif 000053
【表３】
2021521239.tif 000054
【０２６１】
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
【手続補正書】
【提出日】令和2年12月21日(2020.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物であって、
【化１】
2021521239.tif 000066
ただし、
Ａ１は、ＣＲ１またはＮから選択され；
Ａ２は、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ａ３は、ＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｌ１は、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｌ２は、Ｃ（Ｒ１ｂ）（Ｒ２ｂ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｃ）またはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）からなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）からなる群から選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｅ）またはＣ（Ｒ１ｅ）（Ｒ２ｅ）からなる群から選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍは、１、２、３、４または５から選択され；
ｎは、１、２または３から選択され；
ここで、
各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｅおよびＲ２ｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅは、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−Ｘ−（Ｌ１）ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−（Ｌ２）ｎ−Ｗ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項２】
前記の化合物が、式（ＩＩＩ−１）または（ＩＩＩ−２）で表われる化合物であって、
【化２】
2021521239.tif 000067
ただし、
Ａ１が、ＣＲ１またはＮから選択され；
Ａ４が、ＣＲ４またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｘが、ＯまたはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙが、Ｎ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）から選択され；
Ｗが、ＯまたはＮＨから選択され；
ｍが、１、２または３から選択され；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−Ｘ−（Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ））ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項３】
前記の化合物が、式（ＩＶ−１）または（ＩＶ−２）で表われる化合物であって、
【化３】
2021521239.tif 000068
ただし、
Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａまたは−ＮＲｂＲｃからなる群から選択され；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｘが、ＯまたはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙが、ＮＨ、ＣＨ２またはＣ（Ｍｅ）（Ｍｅ）から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍが、１、２または３から選択され；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
好ましくは、
Ｒ３がＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２から選択され；
ＸがＯであり；
ＹがＮＨ、ＣＨ２またはＣ（Ｍｅ）（Ｍｅ）から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍが１、２または３から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂがＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
好ましくは、
Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２から選択され；
ＸがＯであり；
ＹがＣＨ２またはＣ（Ｍｅ）（Ｍｅ）から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍが、１、２または３から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂがＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルから選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい、
請求項１または２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項４】
前記の化合物が、式（ＶＩ−１）または（ＶＩ−２）で表われる化合物であって、
【化４】
2021521239.tif 000069
ただし、
Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂが、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項５】
前記の化合物が、式（Ｉ’）で表われる化合物であって、
【化５】
2021521239.tif 000070
ただし、
Ａ１が、ＣＲ１またはＮから選択され；
Ａ２が、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ａ３が、ＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ４が、ＣＲ４またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｌ１が、Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｃ）またはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）から選択され；
Ｌ３が、Ｃ（Ｒ１ｆ）（Ｒ２ｆ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｌ４が、Ｃ（Ｒ１ｇ）（Ｒ２ｇ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｇ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｌ５が、Ｃ（Ｒ１ｈ）（Ｒ２ｈ）、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１ｈ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍが、１、２、３、４または５から選択され；
ｎが、１、２または３から選択され；
ここで、
各Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｆおよびＲ２ｆが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｆ、Ｒ２ｆが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｈおよびＲ２ｈが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｈ、Ｒ２ｈが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
−Ｘ−（Ｌ１）ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項６】
前記の化合物が、式（ＩＩＩ’−１）または（ＩＩＩ’−２）で表われる化合物であって、
【化６】
2021521239.tif 000071
ただし、
Ａ１が、ＣＲ１またはＮから選択され；
ここで、Ｒ１およびＲ３が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ここで、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
Ｘが、ＯまたはＣ（Ｒ１ｃ）（Ｒ２ｃ）から選択され；
Ｙが、ＣＨ２、ＣＨ（Ｒ１ｄ）またはＣ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ａ、Ｒ２ａが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
各Ｒ１ｆおよびＲ２ｆが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−Ｃ０−６アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＳＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または−Ｃ０−６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；或いは、Ｒ１ｆ、Ｒ２ｆが、それらが連結している炭素原子とともにＣ３−７シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
ｍが、１、２または３から選択され；
−Ｘ−（Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ））ｍ−Ｙ−の異なる原子上の置換基が連結してＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよい、
請求項５に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項７】
前記の化合物が、式（Ｖ’−１）または（Ｖ’−２）で表われる化合物であって、
【化７】
2021521239.tif 000072
ただし、
Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
好ましくは、
Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；且つＲ１ａおよびＲ２ａが同時にＨまたはＤではなく；ここで、前記の基が、完全に重水素化されるまで、１つまたは複数のＤ原子で置換されていてもよく；
請求項５または６に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項８】
【化８】
2021521239.tif 000073
【化９】
2021521239.tif 000074
【化１０】
2021521239.tif 000075
からなる群から選択される、化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患および炎症を治療するための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは活性代謝物の使用。
【国際調査報告】
2021521239.tif 000076
2021521239.tif 000077
2021521239.tif 000078
2021521239.tif 000079
2021521239.tif 000080
2021521239.tif 000081
2021521239.tif 000082
2021521239.tif 000083
2021521239.tif 000084
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