(57)【要約】  本明細書では、癌を有する患者を治療するために有用な単剤療法としてまたは併用療法においてＳＲＡ７３７を投与する治療方法が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療する方法であって、前記癌を有する対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与することを含み、前記有効量が、２０００ｍｇ／日未満である、方法。
【請求項２】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、毎日投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、少なくとも連続２８日間投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、少なくとも連続７日間投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、断続的に投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、少なくとも１０分、１５分、２０分、３０分、４０分、６０分、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、または４週間の遅延を投与間に伴って投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、１つ以上の２８日サイクルにわたって投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、１つ以上の２８日サイクルの１日以上で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、１つ以上の２８日サイクルの２、３、９、１０、１６、および１７日目に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記１つ以上の２８日サイクルの第１の前に前記ＳＲＡ７３７化合物の初期用量を投与することをさらに含む、請求項８〜１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記初期用量が、前記１つ以上の２８日サイクルの第１のサイクルの４日、５日、６日、または７日前に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つ以上の２８日サイクルが、２、３、４、５、６つ以上の２８日サイクルを含む、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、各週５日の投与、続いて２日の非投与；１週間の毎日の投与、続いて１、２、または３週間の非投与；２または３週間の毎日の投与、続いて１または２週間の非投与；ならびに週間サイクルの２日目および３日目の投与からなる群から選択される投与スケジュールに従って投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記有効量が、１日１回単一用量で投与される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記有効量の半分が、１日２回投与される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記有効量が、１５００ｍｇ／日未満である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記有効量が、１３００ｍｇ／日未満である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記有効量が、１０００ｍｇ／日以下である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記有効量が、９００ｍｇ／日以下である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記有効量が、８００ｍｇ／日以下である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記有効量が、７００ｍｇ／日以下である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記有効量が、６００ｍｇ／日以下である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記有効量が、５００ｍｇ／日以下である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記有効量が、４００ｍｇ／日以下である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記有効量が、６００ｍｇ／日〜１３００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記有効量が、３００ｍｇ／日〜１３００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記有効量が、３００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記有効量が、３００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記有効量が、５００ｍｇ／日〜１３００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記有効量が、５００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記有効量が、５００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記有効量が、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１１００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記有効量が、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、および８００ｍｇ／日からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記有効量が、３００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記有効量が、４００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記有効量が、５００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記有効量が、６００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
前記有効量が、７００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記有効量が、８００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記有効量が、９００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記有効量が、１０００ｍｇ／日である、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記癌が、転移性癌である、請求項１〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記癌が、結腸直腸癌、卵巣癌、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、肺腺癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、子宮癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、脳癌、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）および肛門扁平上皮癌（ＳＣＣＡ）、肛門性器癌、直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、肉腫および軟部組織肉腫、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）、プラチナ抵抗性または不耐性ＨＧＳＯＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、ならびに転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、トリプルネガティブ乳癌、浸潤性乳癌、転移性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、および炎症性乳癌からなる群から選択される状態または障害である、請求項１〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記癌が、結腸直腸癌である、請求項１〜４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記結腸直腸癌が、マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復（ＭＭＲ）の欠損を有すると特徴付けられる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記癌が、非小細胞肺癌である、請求項１〜４２に記載の方法。
【請求項４８】
前記癌が、ＨＮＳＣＣである、請求項１〜４２に記載の方法。
【請求項４９】
前記癌が、ＳＣＣＡである、請求項１〜４２に記載の方法。
【請求項５０】
前記癌が、肛門性器癌である、請求項１〜４２に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌が、前立腺癌である、請求項１〜４２に記載の方法。
【請求項５２】
前記前立腺癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記癌が、卵巣癌である、請求項１〜４２に記載の方法。
【請求項５４】
前記卵巣癌が、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＨＧＳＯＣに関連する腫瘍が、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ）遺伝子の増加した発現を有すると同定される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記増加した発現が、遺伝子増幅の結果である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記腫瘍が、体細胞または生殖系列のＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２野生型状態を有すると同定される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記癌に関連する腫瘍が、Ｃｈｋ１経路感受性に関与する少なくとも１つの発癌性ドライバー遺伝子または他の遺伝子の機能獲得変異、増幅、または過剰発現を有すると同定される、請求項１〜５７のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
前記発癌性ドライバー遺伝子が、ＭＹＣ、ＭＹＣＮ、ＫＲＡＳ、およびＣＣＮＥ１からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記癌に関連する腫瘍が、Ｃｈｋ１経路感受性に関与する少なくとも１つのＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路遺伝子において機能の喪失または有害変異を有すると同定される、請求項１〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
前記ＤＤＲ経路遺伝子が、ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＡＴＲ、およびＦＡ経路遺伝子からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記機能の喪失または前記有害変異が、マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復（ＭＭＲ）の欠損を確立することによって決定される、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記癌に関連する腫瘍が、Ｃｈｋ１経路感受性に関与する少なくとも１つの複製ストレス遺伝子の機能獲得変異または増幅を有すると同定される、請求項１〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
前記複製ストレス遺伝子が、ＡＴＲまたはＣＨＫ１である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記癌に関連する腫瘍が、Ｃｈｋ１経路感受性に関与する腫瘍抑制（ＴＳ）遺伝子において有害変異を有すると同定される、請求項１〜６４のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
前記癌抑制遺伝子に関連する腫瘍が、ＲＢ１、ＴＰ５３、ＡＴＭ、ＲＡＤ５０、ＦＢＸＷ７、およびＰＡＲＫ２からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記対象が、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陽性である、請求項１〜６６のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
前記対象が、ヒトである、請求項１〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
第２の有効量のさらなる治療を投与することをさらに含み、前記さらなる治療が、化学療法剤、抗体または抗体断片、放射線治療、複製ストレスの外部誘導物質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
前記さらなる治療が、ゲムシタビン、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、シスプラチン、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、エトポシド、ＳＮ−３８／ＣＰＴ−１１、マイトマイシンＣ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記さらなる治療が、ゲムシタビンを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記さらなる治療が、毎日投与される、請求項６９〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
前記さらなる治療が、１日目に投与され、前記ＳＲＡ７３７化合物が、週間スケジュールの２日目および３日目に投与される、請求項６９〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
前記さらなる治療および前記ＳＲＡ７３７化合物が、１つ以上の２８日サイクルにわたって投与される、請求項６９〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
前記さらなる治療が、前記１つ以上の２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与され、前記ＳＲＡ７３７化合物が、前記１つ以上の２８日サイクルの２、３、９、１０、１６、および１７日目に投与される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記さらなる治療の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される、請求項７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
前記さらなる治療の前記第２の有効量が、６００ｍｇ／ｍ２／日以下である、請求項７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
前記さらなる治療の前記第２の有効量が、５０〜６００ｍｇ／ｍ２／日である、請求項７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
前記さらなる治療の前記第２の有効量が、５０〜３００ｍｇ／ｍ２／日である、請求項７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、８０ｍｇ／日であり、前記さらなる治療の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される、請求項７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、１５０ｍｇ／日であり、前記さらなる治療の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される、請求項７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、３００ｍｇ／日であり、前記さらなる治療の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される、請求項７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、５００ｍｇ／日であり、前記さらなる治療の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される、請求項７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、６００ｍｇ／日であり、前記さらなる治療の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される、請求項７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８５】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、７００ｍｇ／日であり、前記さらなる治療の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される、請求項７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、８００ｍｇ／日であり、前記さらなる治療の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される、請求項７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、９００ｍｇ／日であり、前記さらなる治療の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される、請求項７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８８】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、１０００ｍｇ／日であり、前記さらなる治療の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される、請求項７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
前記癌が、尿路上皮癌である、請求項６９〜８８のいずれかに記載の方法。
【請求項９０】
前記尿路上皮癌が、（ａ）膀胱、上部尿路、または尿道の切除不能な尿路上皮癌、および（ｂ）膀胱、上部尿路、または尿道の転移性尿路上皮癌からなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記癌が、ＨＧＳＯＣである、請求項６９〜８８のいずれかに記載の方法。
【請求項９２】
前記ＨＧＳＯＣに関連する腫瘍が、体細胞または生殖系列のＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２野生型状態を有すると同定される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記癌が、小細胞肺癌である、請求項６９〜８８のいずれかに記載の方法。
【請求項９４】
前記癌が、軟部組織肉腫である、請求項６９〜８８のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
前記軟部組織肉腫が、未分化多形性肉腫、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）／高悪性度紡錘細胞肉腫、多形性脂肪肉腫、平滑筋肉腫、および脱分化型脂肪肉腫からなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記癌が、子宮頸癌または肛門性器癌である、請求項６９〜８８のいずれかに記載の方法。
【請求項９７】
前記子宮頸癌または肛門性器癌が、肛門、陰茎、膣、および外陰の進行性／転移性扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記方法が、前記癌に関連する腫瘍の成長阻害をもたらす、請求項１〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項９９】
前記癌に関連する前記腫瘍の前記成長阻害が、未治療の腫瘍と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の最小成長阻害である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記方法が、ベースライン測定と比較して、前記癌に関連する腫瘍の退縮をもたらす、請求項１〜９９のいずれかに記載の方法。
【請求項１０１】
前記退縮が、前記ベースライン測定と比較して、前記癌に関連する前記腫瘍の３０％退縮である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記退縮が、前記ベースライン測定と比較して、前記癌に関連する前記腫瘍の完全退縮である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記方法が、前記癌に関連する腫瘍の細胞毒性をもたらす、請求項１〜１０２のいずれかに記載の方法。
【請求項１０４】
前記方法が、ベースライン測定と比較して、前記対象において部分奏効、完全奏効、または安定性疾患をもたらす、請求項１〜１０３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０５】
前記方法が、ベースライン測定と比較して、前記対象において部分奏効をもたらす、請求項１〜１０３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０６】
前記方法が、ベースライン測定と比較して、前記対象において完全奏効をもたらす、請求項１〜１０３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０７】
前記方法が、ベースライン測定と比較して、前記対象において安定性疾患をもたらす、請求項１〜１０３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０８】
前記方法が、投与後の前記対象において少なくとも２４時間、少なくとも１００ｎｇ／ｍｌの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍｉｎをもたらす、請求項１〜１０７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０９】
前記方法が、投与後の前記対象において少なくとも２４時間、少なくとも１００ｎＭの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍｉｎをもたらす、請求項１〜１０７のいずれかに記載の方法。
【請求項１１０】
前記方法が、投与後の前記対象において少なくとも１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも２３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも３５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも２００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも２５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２９０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿ＡＵＣ０−２４をもたらす、請求項１〜１０９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１１】
前記方法が、投与後の前記対象において少なくとも４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、２６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも４５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿ＡＵＣ０−１２をもたらす、請求項１〜１０９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１２】
前記方法が、投与後の前記対象において少なくとも５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも９９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１９８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２０００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３２２８ｎｇ／ｍＬの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、請求項１〜１１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１１３】
前記方法が、投与後の前記対象において５００ｎｇ／ｍＬ未満、６００ｎｇ／ｍＬ未満、８００ｎｇ／ｍＬ未満、１００ｎｇ／ｍＬ未満、１５０ｎｇ／ｍＬ未満、１７５ｎｇ／ｍＬ未満、３５０ｎｇ／ｍＬ未満、９９０ｎｇ／ｍＬ未満、１９８０ｎｇ／ｍＬ未満、２０００ｎｇ／ｍＬ未満、または３２２８ｎｇ／ｍＬ未満の前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、請求項１〜１１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１１４】
前記方法が、投与後の前記対象において５００〜３２００ｎｇ／ｍＬの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、請求項１〜１１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１１５】
前記方法が、投与後の前記対象において５００〜２４００ｎｇ／ｍＬの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、請求項１〜１１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１１６】
前記方法が、投与後の前記対象において５００〜６５０ｎｇ／ｍＬの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、請求項１〜１１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１１７】
前記方法が、投与後の前記対象において５００〜５５０ｎｇ／ｍＬの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、請求項１〜１１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１１８】
前記方法が、投与後の前記対象において５００〜５５００ｎｇ／ｍＬの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、請求項１〜１１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１１９】
前記方法が、投与後の前記対象において５００〜４０００ｎｇ／ｍＬの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、請求項１〜１１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１２０】
前記対象が、前記有効量の前記ＳＲＡ７３７化合物を投与する前に絶食している、請求項１〜１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２１】
前記対象が、前記有効量の前記ＳＲＡ７３７化合物を投与する前に３０分以上、１時間以上、２時間以上、３時間以上、または４時間以上絶食している、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記対象が、前記有効量の前記ＳＲＡ７３７化合物を投与する前に２時間以上絶食している、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
前記対象が、前記有効量の前記ＳＲＡ７３７化合物を投与した後絶食することをさらに含む、請求項１〜１２２のいずれかに記載の方法。
【請求項１２４】
前記対象が、前記有効量の前記ＳＲＡ７３７化合物を投与した後３０分以上、１時間以上、２時間以上、３時間以上、または４時間以上絶食する、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記対象が、前記有効量の前記ＳＲＡ７３７化合物を投与した後１時間以上絶食する、請求項１２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月２６日に提出された米国仮特許出願第６２／６３５，４５９号、２０１８年３月２９日に提出された同第６２／６５０，１９２号、および２０１８年１０月１０日に提出された同第６２／７４３，９９３号の利益を主張し、その各々は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
技術分野
本発明は、腫瘍成長を阻害するのに有用な方法、組成物、およびキットに関する。特に、本明細書に開示されるのは、腫瘍成長、例えば、癌に関連する腫瘍成長を阻害するために有用な有効量のＳＲＡ７３７を投与する方法である。
【０００３】
背景技術
関連技術の説明
ＤＮＡが損傷されると、細胞はシグナル伝達経路を活性化する。シグナルは、細胞周期機構を活性化し、ＤＮＡ修復および／または細胞死を誘発して増殖を軽減する。チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋｌ）は、ＤＮＡ損傷を感知する際の細胞における重要な橋である。参照により本明細書に組み込まれる、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ（２００４）３：３，３０５−３１３を参照されたい。Ｃｈｋ１は、免疫および炎症反応、紡錘体形成、ＤＮＡ損傷シグナル伝達、および一般的には細胞アポトーシスを含む、多数の広範な細胞機能の調節において役割を果たす。Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｓおよび／またはＧ２／Ｍ期でのＤＮＡ損傷誘発性細胞周期停止を抑制する。現在、腫瘍成長の阻害の治療のための承認された療法であるＣｈｋ１阻害剤はない。１つのＣｈｋ１阻害剤は、ＳＲＡ７３７である。ＳＲＡ７３７は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１３／０５１２３３号に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１７１４７０号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ（２００４）３：３，３０５−３１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書に開示されるのは、癌を治療する方法であって、癌を有する対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与することを含み、有効量は、２０００ｍｇ／日未満である。
いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物は、経口投与される。
いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物は、少なくとも連続２８日間投与される。いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物は、少なくとも連続７日間投与される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物は、断続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物は、少なくとも１０分、１５分、２０分、３０分、４０分、６０分、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、または４週間の遅延を投与間に伴って投与される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物は、１つ以上の２８日サイクルにわたって投与される。いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物は、１つ以上の２８日サイクルの１日以上で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の２８日サイクルの２、３、９、１０、１６、および１７日目に投与される。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の２８日サイクルの第１の前にＳＲＡ７３７化合物の初期用量を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、初期用量は、１つ以上の２８日サイクルの第１のサイクルの４日、５日、６日、または７日前に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の２８日サイクルは、２、３、４、５、６つ以上の２８日サイクルを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物は、各週５日の投与、続いて２日の非投与；１週間の毎日の投与、続いて１、２、または３週間の非投与；２または３週間の毎日の投与、続いて１または２週間の非投与；ならびに週間サイクルの２日目および３日目の投与からなる群から選択される投与スケジュールに従って投与される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、有効量は、１日１回単一用量で投与される。いくつかの実施形態では、有効量の半分は、１日２回投与される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、有効量は、１５００ｍｇ／日未満である。いくつかの実施形態では、有効量は、１３００ｍｇ／日未満である。いくつかの実施形態では、有効量は、１０００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、有効量は、９００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、有効量は、８００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、有効量は、７００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、有効量は、６００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、有効量は、５００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、有効量は、４００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、有効量は、６００ｍｇ／日〜１３００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、３００ｍｇ／日〜１３００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、３００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、３００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、５００ｍｇ／日〜１３００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、５００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、５００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１１００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、有効量は、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、および８００ｍｇ／日からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、有効量は、３００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、４００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、５００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、６００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、７００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、８００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、９００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、有効量は、１０００ｍｇ／日である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌、卵巣癌、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、肺腺癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、子宮癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、脳癌、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）および肛門扁平上皮癌（ＳＣＣＡ）、肛門性器癌、直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、肉腫および軟部組織肉腫、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）、プラチナ抵抗性または不耐性ＨＧＳＯＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、ならびに転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、トリプルネガティブ乳癌、浸潤性乳癌、転移性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、および炎症性乳癌からなる群から選択される状態または障害である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復（ＭＭＲ）の欠損を有すると特徴付けられる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、癌は、ＨＮＳＣＣである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、癌は、ＳＣＣＡである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、癌は、肛門性器癌である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である。いくつかの実施形態では、ＨＧＳＯＣに関連する腫瘍は、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ）遺伝子の増加した発現を有すると同定される。いくつかの実施形態では、増加した発現は、遺伝子増幅の結果である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、体細胞または生殖系列のＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２野生型状態を有すると同定される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、癌に関連する腫瘍は、Ｃｈｋ１経路感受性に関与する少なくとも１つの発癌性ドライバー遺伝子または他の遺伝子の機能獲得変異、増幅、または過剰発現を有すると同定される。いくつかの実施形態では、発癌性ドライバー遺伝子は、ＭＹＣ、ＭＹＣＮ、ＫＲＡＳ、およびＣＣＮＥ１からなる群から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、癌に関連する腫瘍は、Ｃｈｋ１経路感受性に関与する少なくとも１つのＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路遺伝子において機能の喪失または有害変異を有すると同定される。いくつかの実施形態では、ＤＤＲ経路遺伝子は、ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＡＴＲ、およびＦＡ経路遺伝子からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、機能の喪失または有害変異は、マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復（ＭＭＲ）の欠損を確立することによって決定される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、癌に関連する腫瘍は、Ｃｈｋ１経路感受性に関与する少なくとも１つの複製ストレス遺伝子の機能獲得変異または増幅を有すると同定される。いくつかの実施形態では、複製ストレス遺伝子は、ＡＴＲまたはＣＨＫ１である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、癌に関連する腫瘍は、Ｃｈｋ１経路感受性に関与する腫瘍抑制（ＴＳ）遺伝子において有害変異を有すると同定される。いくつかの実施形態では、癌抑制遺伝子に関連する腫瘍は、ＲＢ１、ＴＰ５３、ＡＴＭ、ＲＡＤ５０、ＦＢＸＷ７、およびＰＡＲＫ２からなる群から選択される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陽性である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、方法は、第２の有効量のさらなる治療を投与することをさらに含み、さらなる治療は、化学療法剤、抗体または抗体断片、放射線治療、複製ストレスの外部誘導物質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、さらなる治療は、ゲムシタビン、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、シスプラチン、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、エトポシド、ＳＮ−３８／ＣＰＴ−１１、マイトマイシンＣ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、さらなる治療は、ゲムシタビンを含む。いくつかの実施形態では、さらなる治療は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、さらなる治療は、１日目に投与され、ＳＲＡ７３７化合物は、週間スケジュールの２日目および３日目に投与される。いくつかの実施形態では、さらなる治療およびＳＲＡ７３７化合物は、１つ以上の２８日サイクルにわたって投与される。いくつかの実施形態では、さらなる治療は、１つ以上の２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与され、ＳＲＡ７３７化合物は、１つ以上の２８日サイクルの２、３、９、１０、１６、および１７日目に投与される。いくつかの実施形態では、さらなる治療の第２の有効量は、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、さらなる治療の第２の有効量は、６００ｍｇ／ｍ２／日以下である。いくつかの実施形態では、さらなる治療の第２の有効量は、５０〜６００ｍｇ／ｍ２／日である。いくつかの実施形態では、さらなる治療の第２の有効量は、５０〜３００ｍｇ／ｍ２／日である。いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物の有効量は、８０ｍｇ／日であり、さらなる治療の第２の有効量は、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物の有効量は、１５０ｍｇ／日であり、さらなる治療の第２の有効量は、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物の有効量は、３００ｍｇ／日であり、さらなる治療の第２の有効量は、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物の有効量は、５００ｍｇ／日であり、さらなる治療の第２の有効量は、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物の有効量は、６００ｍｇ／日であり、さらなる治療の第２の有効量は、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物の有効量は、７００ｍｇ／日であり、さらなる治療の第２の有効量は、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物の有効量は、８００ｍｇ／日であり、さらなる治療の第２の有効量は、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物の有効量は、９００ｍｇ／日であり、さらなる治療の第２の有効量は、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＲＡ７３７化合物の有効量は、１０００ｍｇ／日であり、さらなる治療の第２の有効量は、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、および３００ｍｇ／ｍ２／日からなる群から選択される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、癌は、尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は、（ａ）膀胱、上部尿路、または尿道の切除不能な尿路上皮癌、および（ｂ）膀胱、上部尿路、または尿道の転移性尿路上皮癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、ＨＧＳＯＣである。いくつかの実施形態では、ＨＧＳＯＣに関連する腫瘍は、体細胞または生殖系列のＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２野生型状態を有すると同定される。いくつかの実施形態では、癌は、小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、軟部組織肉腫である。いくつかの実施形態では、軟部組織肉腫は、未分化多形性肉腫、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）／高悪性度紡錘細胞肉腫、多形性脂肪肉腫、平滑筋肉腫、および脱分化型脂肪肉腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、子宮頸癌または肛門性器癌である。いくつかの実施形態では、子宮頸癌または肛門性器癌は、肛門、陰茎、膣、および外陰の進行性／転移性扁平上皮癌からなる群から選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、方法は、癌に関連する腫瘍の成長阻害をもたらす。いくつかの実施形態では、癌に関連する腫瘍の成長阻害は、未治療の腫瘍と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の最小成長阻害である。いくつかの実施形態では、方法は、ベースライン測定と比較して、癌に関連する腫瘍の退縮をもたらす。いくつかの実施形態では、退縮は、ベースライン測定と比較して、癌に関連する腫瘍の３０％退縮である。いくつかの実施形態では、退縮は、ベースライン測定と比較して、癌に関連する腫瘍の完全退縮である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、方法は、癌に関連する腫瘍の細胞毒性をもたらす。
【００３１】
いくつかの実施形態では、方法は、ベースライン測定と比較して、対象において部分奏効、完全奏効、または安定性疾患をもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、ベースライン測定と比較して、対象において部分奏効をもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、ベースライン測定と比較して、対象において完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、ベースライン測定と比較して、対象において安定性疾患をもたらす。
【００３２】
いくつかの実施形態では、方法は、投与後の対象において少なくとも２４時間、少なくとも１００ｎｇ／ｍｌのＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍｉｎをもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、投与後の対象において少なくとも２４時間、少なくとも１００ｎＭのＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍｉｎをもたらす。
【００３３】
いくつかの実施形態では、方法は、投与後の対象において少なくとも１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも２３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも３５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも２００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも２５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２９０００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＳＲＡ７３７化合物の血漿ＡＵＣ０−２４をもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、投与後の対象において少なくとも４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、２６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも４５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＳＲＡ７３７化合物の血漿ＡＵＣ０−１２をもたらす。
【００３４】
いくつかの実施形態では、方法は、投与後の対象において少なくとも５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも９９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１９８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２０００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３２２８ｎｇ／ｍＬのＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、投与後の対象において５００ｎｇ／ｍＬ未満、６００ｎｇ／ｍＬ未満、８００ｎｇ／ｍＬ未満、１００ｎｇ／ｍＬ未満、１５０ｎｇ／ｍＬ未満、１７５ｎｇ／ｍＬ未満、３５０ｎｇ／ｍＬ未満、９９０ｎｇ／ｍＬ未満、１９８０ｎｇ／ｍＬ未満、２０００ｎｇ／ｍＬ未満、または３２２８ｎｇ／ｍＬ未満のＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、投与後の対象において５００〜３２００ｎｇ／ｍＬのＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、投与後の対象において５００〜２４００ｎｇ／ｍＬのＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、投与後の対象において５００〜６５０ｎｇ／ｍＬのＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、投与後の対象において５００〜５５０ｎｇ／ｍＬのＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、投与後の対象において５００〜５５００ｎｇ／ｍＬのＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、投与後の対象において５００〜４０００ｎｇ／ｍＬのＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす。
【００３５】
いくつかの実施形態では、対象は、有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与する前に絶食している。いくつかの実施形態では、対象は、有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与する前に、３０分以上、１時間以上、２時間以上、３時間以上、または４時間以上絶食している。いくつかの実施形態では、有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与する前に２時間以上絶食している。
【００３６】
いくつかの実施形態では、方法は、有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与した後、対象が絶食することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与した後、３０分以上、１時間以上、２時間以上、３時間以上、または４時間以上断食する。いくつかの実施形態では、対象は、有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与した後、１時間以上絶食する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
本発明のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の説明および添付の図面に関してよりよく理解されるであろう。
【００３８】
【図１】ウエスタンブロッティングによって測定されるマウスのＨＴ２９ヒト腫瘍異種移植片におけるゲムシタビン誘発性ＣＨＫ１  Ｓ２９６自己リン酸化に対するＳＲＡ７３７の効果を示す。
【図２】ＨＴ２９異種移植片モデルにおけるＳＲＡ７３７用量比例血漿濃度および腫瘍濃度を示す。各用量について、左から右の列は、それぞれ、６時間での血漿、２４時間での血漿、６時間での腫瘍、および２４時間での腫瘍の濃度である。
【図３】ゲムシタビンとのＳＲＡ７３７の併用療法の薬物動態および安全性を確立するための臨床試験投与レジメンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
有効量のＣｈｋ１阻害剤ＳＲＡ７３７の投与によって、対象、例えば、ヒトにおいて、腫瘍成長を阻害する方法が、本明細書に開示される。併用療法における有効量のＣｈｋ１阻害剤ＳＲＡ７３７の投与によって、対象、例えば、ヒトにおいて、腫瘍成長を阻害する方法もまた、本明細書に開示される。
【００４０】
定義
特許請求の範囲および明細書で使用される用語は、特に明記されない限り、以下に記載されるように定義される。
【００４１】
本発明の実施は、有機化学、分子生物学（組換え技法を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技法の使用を含み、これらは当該技術分野の技量の範囲内である。
【００４２】
本願では、多くの技術的表示が参照されるであろう。全ての数字表示、例えば、それらの各々の範囲を含む、ｐＨ、温度、時間、濃度、および重量は、適切に、０．１、１．０、または１０．０の増分による典型的には様々な（＋）または（−）であり得る近似値である。すべての数字表示は「約」という用語が先行するものと理解され得る。本明細書に記載される試薬は例示であり、その同等物は当該技術分野で既知であり得る。
【００４３】
本発明で利用される化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、および個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上で不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、例えば、限定なしに、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性かどうかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４４】
「対象」という用語は、ヒト、ならびにサル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、および齧歯類を含むがこれらに限定されない獣医学および研究上関心のある動物などの哺乳動物を含む、任意の哺乳動物を指す。
【００４５】
対象への薬物および／または療法を「投与すること」またはその「投与」という用語（およびこの句の文法的同等物）は、直接または間接投与の両方を指し、これは医療専門家による対象への投与であり得、自己投与、および／または間接投与であり得、これは対象に薬物および／もしくは療法を処方するか、または処方するように説得する行為であり得る。
【００４６】
「同時投与」という用語は、同じ期間中にそれらの薬理学的効果を発揮する方法で投与される２つ以上の化合物を指す。そのような同時投与は、２つ以上の化合物の同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）、同時（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ）、または連続投与のいずれかにより達成することができる。
【００４７】
障害または疾患を「治療すること」またはその「治療」という用語は、障害もしくは疾患、例えば、腫瘍成長もしくは癌の症状を緩和するか、またはそうでなければ臨床結果を含む対象についての何らかの有益なもしくは所望の結果を得るための措置を講じることを指す。任意の有益なまたは所望の臨床結果には、これらに限定されないが、癌の１つ以上の症状の緩和もしくは改善または条件付き生存および腫瘍細胞量もしくは腫瘍体積の低減；疾患の程度の減退；腫瘍進行もしくは疾患進行の遅延もしくは減速；腫瘍および／もしくは疾患状態の改善、緩和、もしくは安定化；または他の有益な結果が含まれ得る。
【００４８】
「インサイチュ」または「インビトロ」という用語は、生存生物とは別に成長する、例えば、組織培養で成長する生存細胞中で起こるプロセスを指す。
【００４９】
「インビボ」という用語は、生存生物中で起こるプロセスを指す。
【００５０】
「Ｃｈｋ１」または「ＣＨＥＫ１」または「チェックポイントキナーゼ１」という用語は、ＣＨＥＫ１遺伝子によってコードされるセリン／トレオニンタンパク質キナーゼを指す。
【００５１】
「有効量」という用語は、所望の効果を生み出すのに十分な量、例えば、腫瘍成長を阻害するのに十分な量を意味する。
【００５２】
１つ以上の症状（およびこの句の文法的同等物）の「低減」という用語は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（複数可）の除去を指す。
【００５３】
明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。
【００５４】
本発明の方法
Ｃｈｋ１阻害剤であるＳＲＡ７３７の投与により、対象、例えばヒトにおいて、腫瘍成長を阻害する方法が、本明細書に開示される。化合物、化合物を含むキット、およびそれらの使用方法の詳細な説明は以下に見い出される。
【００５５】
腫瘍阻害
本開示は、有効量の化合物ＳＲＡ７３７を使用して、腫瘍の進行を阻害、その凝集のサイズを低減、その体積を低減、および／またはそうでなければその成長を阻害する方法を対象とする。また本明細書で提供されるものは、基礎疾患、例えば、癌を治療し、対象の生存を延長する方法である。
【００５６】
いくつかの態様では、腫瘍の成長を阻害する方法が、それを必要とする対象において提供され、方法は、対象に有効量のＳＲＡ７３７を投与することを含む。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長を阻害するために対象に有効量のＳＲＡ７３７を投与する方法を提供し、腫瘍成長は、腫瘍体積によって測定して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％低減する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長を阻害するために対象に有効量のＳＲＡ７３７を投与する方法を提供し、腫瘍成長は、腫瘍の絶対サイズによって測定して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％低減する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長を阻害するために対象に有効量のＳＲＡ７３７を投与する方法を提供し、腫瘍成長は、そのタイプの腫瘍の腫瘍マーカーの発現レベルによって測定して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％低減する。
【００５７】
いくつかの態様では、癌を治療する方法が提供され、癌を有する対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与することを含む。いくつかの態様では、癌を治療する方法が提供され、癌を有する対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与することを含み、方法は、腫瘍の退縮をもたらす。退縮は、一般に、ベースライン測定と比較して決定される。退縮は、部分退縮または完全退縮であり得る。退縮は、一般に、腫瘍のサイズ、体積、および／または成長を定量化するために有用な任意のアッセイ、例えば、当該技術分野で知られる医学イメージング技法によって測定することができる。退縮は、腫瘍体積によって測定して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％の退縮であり得る。退縮は、腫瘍の絶対サイズによって測定して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％の退縮であり得る。退縮は、そのタイプの腫瘍の腫瘍マーカーの発現レベルによって測定して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％の退縮であり得る。退縮は、３０％退縮であり得る。退縮は、一般に、腫瘍のサイズ、体積、および／または成長を定量化するために有用な任意のアッセイ、例えば、当該技術分野で知られる医学イメージング技法によって測定される、３０％退縮であり得る。
【００５８】
本開示はまた、有効量の化合物ＳＲＡ７３７および第２の有効量のさらなる治療を使用して、腫瘍の進行を阻害、その凝集のサイズを低減、その体積を低減、および／またはそうでなければその成長を阻害する方法を対象とする。また本明細書で提供されるものは、基礎疾患、例えば、癌を治療し、対象の生存を延長する方法である。いくつかの実施形態では、腫瘍の成長を阻害する方法が、それを必要とする対象において提供され、本方法は、対象に有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のさらなる治療を投与することを含む。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長を阻害するために対象に有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のさらなる治療を投与する方法を提供し、腫瘍成長は、腫瘍体積によって測定して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％低減する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長を阻害するために対象に有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のさらなる治療を投与する方法を提供し、腫瘍成長は、腫瘍の絶対サイズによって測定して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％低減する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長を阻害するために対象に有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のさらなる治療を投与する方法を提供し、腫瘍成長は、そのタイプの腫瘍の腫瘍マーカーの発現レベルによって測定して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％低減する。
【００５９】
いくつかの態様では、癌を治療する方法が提供され、癌を有する対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物および第２の有効量のさらなる治療を投与することを含む。いくつかの態様では、癌を治療する方法が提供され、癌を有する対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物および第２の有効量のさらなる治療を投与することを含み、方法は、腫瘍の退縮をもたらす。退縮は、一般に、ベースライン測定と比較して決定される。退縮は、部分退縮または完全退縮であり得る。退縮は、一般に、腫瘍のサイズ、体積、および／または成長を定量化するために有用な任意のアッセイ、例えば、当該技術分野で知られる医学イメージング技法によって測定することができる。退縮は、腫瘍体積によって測定して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％の退縮であり得る。退縮は、腫瘍の絶対サイズによって測定して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％の退縮であり得る。退縮は、そのタイプの腫瘍の腫瘍マーカーの発現レベルによって測定して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％の退縮であり得る。退縮は、３０％退縮であり得る。退縮は、一般に、腫瘍のサイズ、体積、および／または成長を定量化するために有用な任意のアッセイ、例えば、当該技術分野で知られる医学イメージング技法によって測定される、３０％退縮であり得る。
【００６０】
腫瘍のタイプ
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長を阻害する方法を提供し、腫瘍は、結腸直腸癌、卵巣癌、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、肺腺癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、子宮癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、脳癌、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）および肛門扁平上皮癌（ＳＣＣＡ）、肛門性器癌（例えば、肛門癌）、直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、肉腫および軟部組織肉腫、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）、プラチナ抵抗性または不耐性ＨＧＳＯＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、ならびに転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、トリプルネガティブ乳癌、浸潤性乳癌、転移性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、および炎症性乳癌である癌に由来する。
【００６１】
したがって、本開示は、癌を治療する方法を、それを必要とする対象において提供し、本方法は、有効量のＳＲＡ７３７を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、癌の治療のための方法が開示され、癌は、結腸直腸癌、卵巣癌、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、肺腺癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、子宮癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、脳癌、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）および肛門扁平上皮癌（ＳＣＣＡ）、肛門性器癌（例えば、肛門癌）、直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、肉腫および軟部組織肉腫、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）、プラチナ抵抗性または不耐性ＨＧＳＯＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、ならびに転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、トリプルネガティブ乳癌、浸潤性乳癌、転移性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、および炎症性乳癌である。
【００６２】
臨床評価項目
本明細書で提供されるものは、対象および／または細胞において腫瘍の成長を阻害するための方法であり、その方法の条件は、方法が臨床的に関連する評価項目をもたらすようなものである。
【００６３】
腫瘍成長は、１つ以上の生体細胞がはるかに急速に成長および分裂する場合に起こり、細胞分裂の正常かつ健康なプロセスと比較して細胞数の増加をもたらす。この現象は、細胞が癌または前癌などの疾患状態にあるという徴候である。また、腫瘍成長はしばしば、凝集した細胞が腫瘍を形成する前の別個の段階で起こる。
【００６４】
当業者が細胞複製速度を測定するために使用することができるいくつかの方法がある。細胞内の全体的な代謝活性は、標識された生物学的製品を介して測定することができる。例えば、細胞に浸透し、ある特定の酵素および他の因子と相互作用して、検出可能な生成物を生成することができるいくつかの市販の色素（例えば、ＭＴＴ）がある。また、細胞バイオマーカーは、細胞において測定することができる。例えば、ＢｒｄＵアッセイは、チミジン誘導体を細胞ＤＮＡに組み込み、抗体で検出することができる。増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）は、別のそのような検出のためのバイオマーカーである。タグ付け技法の他に、当業者は、細胞計数を可能にするために、例えば、顕微鏡検査またはフローサイトメトリーを使用することもできる。
【００６５】
一態様では、細胞複製は、生活の質（ＱＯＬ）スコア、奏効期間（ＤＯＲ、臨床的有効率（ＣＢＲ）、患者報告転帰（ＰＲＯ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）スコア、無病生存率（ＤＦＳ）もしくは無増悪生存率（ＰＦＳ）、無増悪期間（ＴＴＰ）、全生存率（ＯＳ）、治療成功時間（ＴＴＦ）、ＲＥＣＩＳＴ基準、および／または完全奏効を含む臨床評価項目によって測定される。臨床評価項目は、当業者には周知の方法を使用して決定され得る。
【００６６】
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長が、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に、５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％以下低減する方法を提供する。
【００６７】
いくつかの態様では、本開示は、低減％が１つ以上の臨床評価項目の測定（複数可）に基づいて計算される方法を提供する。
【００６８】
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長が、ＭＴＴアッセイにおける総細胞数の増加もしくは減少によって、またはｃｔＤＮＡアッセイにより測定した遺伝子プロファイルの変化によって測定して、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９７、９９、もしくは９９．９％、またはそれらの値以下で低減する方法を提供する。
【００６９】
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長が、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％低減する方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の成長が、ＭＴＴアッセイにおける総細胞数の増加もしくは減少によって、またはｃｔＤＮＡアッセイにより測定した遺伝子プロファイルの変化によって測定して、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％低減する方法を提供する。
【００７０】
いくつかの態様では、本開示は、投与が１０μＭ未満のＩＣ５０値および／または１μＭ未満のＧＩ５０値をもたらす方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与が投与後２４時間で１０μＭ未満のＩＣ５０値および／または１μＭ未満のＧＩ５０値をもたらす方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与が投与後４８時間で１０μＭ未満のＩＣ５０値および／または１μＭ未満のＧＩ５０値をもたらす方法を提供する。
【００７１】
いくつかの態様では、本開示は、投与が少なくとも１、１０、２５、５０、１００、２００、４００、６００、８００、または１０００のＡＵＣをもたらす方法を提供する。
【００７２】
いくつかの態様では、本開示は、投与が０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、１、３、５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、１００、２００、２５０、３００、３５０、または４００μＭ以下のＩＣ５０値をもたらす方法を提供する。
【００７３】
いくつかの態様では、本開示は、投与が少なくとも０．０１、０．１、１、３、５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、１００、２００、２５０、３００、３５０、または４００μＭのＥＣ５０値をもたらす方法を提供する。
【００７４】
いくつかの態様では、本開示は、投与が約１．００１：１〜約５０：１、約１．１：１〜約１５：１、約１．２：１〜約１２：１、約１．２：１〜約１０：１、約１．２：１〜約５：１、または約１．２：１〜約３：１の範囲の治療指数（ＴＩ）値をもたらす方法を提供する。
【００７５】
いくつかの態様では、本開示は、投与が少なくとも０．１μＭ、０．３μＭ、０．５μＭ、０．７μＭ、１μＭ、１．５μＭ、２μＭ、２．５μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、または１０μＭのＧＩ５０値をもたらす方法を提供する。
【００７６】
いくつかの態様では、本開示は、投与が０．１、０．５、１、２μＭ、２．５μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、または１０μＭ以下の最大応答観察（最大応答）値をもたらす方法を提供する。
【００７７】
腫瘍成長は、総腫瘍体積または総腫瘍サイズを単位として表すことができる。当業者が、固形腫瘍がだいたい球形であるという仮定に基づいて腫瘍体積を計算するために使用することができる、一般的および特定の腫瘍モデルに特異的な両方の式が存在する。これに関して、当業者は、腫瘍体積を測定するために、超音波イメージング、手動もしくはデジタルキャリパー、超音波検査、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、マイクロＣＴ、１８Ｆ−ＦＤＧ−マイクロＰＥＴ、または磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）などの実験ツールを使用することができる。例えば、各々全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｏｎｇａ  ＳＰ，Ｗａｄｌｅｉｇｈ  Ｒ，Ｓｈａｒｍａ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ／ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｇｅｌ  ｆｏｒ  ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０００；２３（４）：３８６−３９２、Ｍａｒｙ  Ｍ．Ｔｏｍａｙｋｏ  Ｃ．，Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，１９８９．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｕｍｏｒ  ｓｉｚｅ  ｉｎ  ａｔｈｙｍｉｃ（ｎｕｄｅ）ｍｉｃｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２４，Ｉｓｓｕｅ  ３，ｐｐ  １４８−１５４、Ｅ  Ｒｉｃｈｔｉｇ，Ｇ  Ｌａｎｇｍａｎｎ，Ｋ  Ｍｕｌｌｎｅｒ，Ｇ  Ｒｉｃｈｔｉｇ  ａｎｄ  Ｊ  Ｓｍｏｌｌｅ，２００４．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｔｕｍｏｕｒ  ｖｏｌｕｍｅ  ａｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｍｅｌａｎｏｍａｓ．Ｅｙｅ（２００４）１８，６１９−６２３、Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２００８．８：１６、Ｔｏｍａｙｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９８９，Ｖｏｌｕｍｅ  ２４，Ｉｓｓｕｅ  ３，ｐｐ  １４８−１５４、およびＦａｕｓｔｉｎｏ−Ｒｏｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｂ  Ａｎｉｍ（ＮＹ）．２０１３  Ｊｕｎ；４２（６）：２１７−２４を参照されたい。例示的な例では、腫瘍成長および／またはサイズは、全ての標的病変について直径（非結節性病変では最長、結節性病変では短軸）の合計として測定することができ、一般に、ベースライン合計直径として計算および報告することができる。ベースライン合計直径は、一般に、疾患の測定可能な寸法において任意の客観的な腫瘍退縮をさらに特徴付けるために、参照として使用することができる。
【００７８】
いくつかの態様では、本開示は、投与が、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％の腫瘍サイズの低減をもたらす方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与が、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に、少なくとも３０％の腫瘍サイズの低減をもたらす方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与が、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％の腫瘍体積の低減をもたらす方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与が、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に、少なくとも３０％の腫瘍体積の低減をもたらす方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与が、１、２、３、４、６、８、１２、１６、２０、２４、３６、または５２週間後に、腫瘍体積または腫瘍サイズの低減をもたらす方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与が、１、２、３、４、６、８、１２、１６、２０、２４、３６、または５２週間後に、少なくとも３０％の腫瘍体積または腫瘍サイズの低減をもたらす方法を提供する。腫瘍体積または腫瘍サイズの低減は、医学イメージング技法によって測定することができる。腫瘍体積または腫瘍サイズの低減は、一般に、ベースライン測定と比較して決定される。
【００７９】
対象
本開示は、有効量のＳＲＡ７３７を、それを必要とする対象に投与することを提供する。本開示は、さらなる治療との併用療法において有効量のＳＲＡ７３７を、それを必要とする対象に投与することを提供する。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、投与前に遺伝子検査および／シーケンシングでスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、投与後に遺伝子検査および／シーケンシングでスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、投与後および前の両方にスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの健康な細胞は、投与前、投与後、または両方に遺伝子検査および／シーケンシングでスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、特定のバイオマーカーの発現のレベルを決定するために他の生物学的試験またはアッセイでスクリーニングされる。いくつかの態様では、対象からの腫瘍は、遺伝子検査および／シーケンシングならびに他のバイオマーカー試験またはアッセイの両方でスクリーニングされる。
【００８０】
いくつかの態様では、本開示は、対象が哺乳動物である方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象が霊長類である方法を提供する。
【００８１】
いくつかの態様では、本開示は、対象がマウスである方法を提供する。
【００８２】
いくつかの態様では、本開示は、対象がヒトである方法を提供する。
【００８３】
いくつかの態様では、本開示は、対象が以下の遺伝子：腫瘍抑制遺伝子、ＤＮＡ損傷修復遺伝子、複製ストレス遺伝子、または発癌性ドライバー遺伝子のうちの１つ以上に遺伝子変異を有する腫瘍を有するヒトである方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象が癌に罹患しており、癌細胞が以下の遺伝子：腫瘍抑制遺伝子、ＤＮＡ損傷修復遺伝子、複製ストレス遺伝子、または発癌性ドライバー遺伝子のうちの１つ以上に遺伝子変異を有する方法を提供する。
【００８４】
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍が、結腸直腸癌、卵巣癌、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、肺腺癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、子宮癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、脳癌、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）および肛門扁平上皮癌（ＳＣＣＡ）、肛門性器癌（例えば、肛門癌）、直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、肉腫および軟部組織肉腫、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）、プラチナ抵抗性または不耐性ＨＧＳＯＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、ならびに転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、トリプルネガティブ乳癌、浸潤性乳癌、転移性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、および炎症性乳癌からなる群から選択される癌に罹患しているヒトにある方法を提供する。
【００８５】
いくつかの態様では、対象は、以下を有する：
ａ．以下のタイプの組織学的または細胞学的に証明された進行性悪性腫瘍であって、他の従来の療法が適切とみなされないもの：
ｉ．高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）
１．組織学的に確認された高悪性度漿液性卵巣、卵管、または原発性腹膜癌
２．プラチナ抵抗性もしくは難治性疾患、または対象がプラチナ療法に不耐性である場合
ｉｉ．小細胞肺癌
１．対象は、一般に、治験依頼者による別段の承認がない限り、進行性疾患に対して少なくとも１つだが３つ以下のレジメンを以前受けたことがある
ｉｉｉ．軟部組織肉腫
１．未分化多形性肉腫／悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）（高悪性度紡錘細胞肉腫／多形性脂肪肉腫を含む）、平滑筋肉腫、および脱分化型脂肪肉腫を含む。他のタイプのＳＴＳは、治験依頼者の承認で適格になり得る
２．対象は、一般に、治験依頼者による別段の承認がない限り、進行性疾患に対して少なくとも１つだが３つ以下のレジメンを以前受けたことがある
ｉｖ．子宮頸癌／肛門性器癌
１．全ての子宮頸癌ならびに肛門、陰茎、膣、および外陰の進行性／転移性扁平上皮癌を含む
２．対象は、一般に、治験依頼者による別段の承認がない限り、進行性疾患に対して少なくとも１つだが３つ以下のレジメンを以前受けたことがある
ｖ．尿路上皮癌
１．膀胱、上部尿路、または尿道の組織学的に確認された局所進行性および切除不能または転移性尿路上皮癌
２．対象は、一般に、進行性疾患に対して少なくとも１つだが３つ以下のレジメンを以前受けたことがある
ｂ．ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１（下記参照）に従って測定可能な疾患
ｃ．対象は、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡの遺伝子プロファイリング、ＨＰＶ状態、ならびに生殖細胞系列ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２遺伝子状態を含む因子に基づいて、Ｃｈｋ１阻害に対して予測された感受性を有する。全ての対象は、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡからの遺伝子プロファイリングを有し、プロファイリングは、Ｃｈｋ１感受性を評価するために必要な場合に前向きに行われるか、またはそうでなければ後ろ向きに行われる
ｉ．ＨＧＳＯＣを有する対象について、文書化された体細胞または生殖細胞系列のＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２野生型状態は、前向き遺伝子プロファイリングの要件なしに適格性を付与する。文書化されたＢＲＣＡ状態が利用可能ではない場合、適格性を決定するために、遺伝子プロファイリングが前向きに行われ得る。
ｉｉ．ＳＣＬＣを有する対象は、この集団の腫瘍抑制遺伝子（例えば、ＴＰ５３およびＲＢ１）における癌関連の変化の非常に高い有病率に基づいて、前向き遺伝子プロファイリングの要件なしに適格である。
ｉｉｉ．ＳＴＳを有する対象、および遺伝子プロファイリングが前向きに行われる任意の他の対象について、適格性は、以下のカテゴリーの遺伝子において検出された遺伝子異常の治験依頼者の再調査によって決定される：
ＲＢ１、ＴＰ５３などのようなＧ１細胞周期進行／停止を制御する主要な腫瘍抑制遺伝子。関連する癌について、陽性ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）状態も適格性について考慮される。
ａ．ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ミスマッチ修復遺伝子変化、および／または高マイクロサテライト不安定性を含むＤＮＡ損傷応答経路。
ｂ．Ｃｈｋ１もしくはＡＴＲまたは他の関連遺伝子の機能獲得／増幅のような複製ストレスの遺伝的指標。
ｃ．ＭＹＣ、ＣＣＮＥ１などのような発癌性ドライバー
ｉｖ．肛門性器癌を有する対象について、既知のＨＰＶ陽性状態は、前向き遺伝子プロファイリングの要件なしに適格性を付与するであろう。ＨＰＶ状態が不明または陽性でない場合、適格性を決定するために、遺伝子プロファイリング（または適切な場合はＨＰＶ試験）が前向きに行われ得る。子宮頸癌または肛門扁平上皮癌を有する対象は、これらの集団におけるＨＰＶ陽性の非常に高い有病率に基づいて、前向き遺伝子プロファイリングの要件なしに適格である。
【００８６】
いくつかの態様では、対象は、上記の組織学的または細胞学的に証明された進行性悪性腫瘍のうちの１つを有し、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡは、それらの腫瘍がＣｈｋ１阻害に対する感受性を付与すると予想される１つ以上の変異を有することを証明する。適格性は、以下のカテゴリーの遺伝子において検出された遺伝子異常の治験依頼者の再調査によって決定することができる。
ａ．ＲＢ１、ＴＰ５３などのようなＧ１細胞周期進行／停止を制御する主要な腫瘍抑制遺伝子。関連する癌について、陽性ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）状態も適格性について考慮される。
ｂ．ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ミスマッチ修復遺伝子変化、および／または高マイクロサテライト不安定性を含むＤＮＡ損傷応答経路。
ｃ．Ｃｈｋ１もしくはＡＴＲまたは他の関連遺伝子の機能獲得／増幅のような複製ストレスの遺伝子指標。
ｄ．ＭＹＣ、ＫＲＡＳなどのような発癌性ドライバー。
【００８７】
いくつかの態様では、対象は、以下の基準に基づいて除外される：
ａ．ＳＲＡ７３７を受ける前に示された時間枠において以下の以前または現在の抗癌療法を受け、毒性から回復している：
ｉ．２週間以内の放射線療法、化学療法、ＰＡＲＰ阻害剤、他の標的化療法、または他のＩＭＰ
ｉｉ．６週間以内のニトロソウレアまたはマイトマイシンＣ
ｉｉｉ．任意の時点でのＣｈｋ１阻害剤での以前の治療または６か月以内のＡＴＲ阻害剤での以前の治療
ｂ．進行性疾患のための３つ以下の以前の治療レジメン（ＨＧＳＯＣ拡張コホートには適用されない）
ｃ．適切に治療された腫瘍を除く、過去２年以内の他の悪性腫瘍
ｄ．治験責任医師の意見において、対象が臨床的に有意な骨髄抑制を経験する可能性が非常に高い場合
ｅ．ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥグレード１を超える以前の治療の継続的な毒性症状
ｆ．ゲムシタビンに対するアレルギー歴
ｇ．新規または進行中の脳転移。８週間にわたって無症候性かつ放射線学的に安定しており、その期間中ステロイドで治療されていない脳転移を有する対象は、治験依頼者からの承認で含まれ得る。
ｈ．非悪性全身性疾患による高い医学的リスク
ｉ．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶについて血清学的に陽性
ｊ．治験依頼者によって承認されない限り、深刻な心臓の状態、ベースラインで左心室駆出率＜４５％、過去６か月以内の心虚血の病歴、または治療を必要とする心不整脈の病歴。
ｋ．過去８週間以内の骨髄の２５％超に対する事前の骨髄移植または広範囲の放射線療法
ｌ．ピーナッツアレルギー
ｍ．成人においてＱＴｃＦ＞４５０ミリ秒および成人女性において＞４７０ミリ秒
ｎ．ＳＲＡ７３７の吸収を著しく変化させ得る胃腸（ＧＩ）機能の障害またはＧＩ疾患
ｏ．噛んだり砕いたりせずにカプセルを飲み込むことができない
ｐ．別の介入臨床試験の参加者であるか、または参加を計画している
ｑ．治験責任医師の意見では対象を良好な候補としない任意の他の条件
【００８８】
投与
本明細書に開示されるように、本発明の方法は、有効量のＳＲＡ７３７の投与を含む。一実施形態では、有効量のＳＲＡ７３７は、単剤療法として投与される。
【００８９】
また、本明細書に開示されるように、本発明の方法は、有効量のＳＲＡ７３７を投与し、第２の有効量のさらなる治療を同時投与する併用療法を含む。さらなる治療は、化学療法剤の投与、抗体または抗体断片（免疫チェックポイント阻害剤など）の投与、放射線治療の投与、複製ストレスの外部誘導物質の投与、およびそれらの組み合わせの投与を含むが、これらに限定されない。さらなる治療はまた、ゲムシタビン、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、シスプラチン、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、エトポシド、ＳＮ−３８／ＣＰＴ−１１、マイトマイシンＣ、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか１つを投与することを含むが、これに限定されない。同時投与は、ＳＲＡ７３７およびさらなる治療が同時に行われる方法、ＳＲＡ７３７およびさらなる治療が連続的に行われる方法、ＳＲＡ７３７およびさらなる治療の一方または両方のいずれかが断続的にもしくは継続的に、または同時に、連続的に、断続的に、および／もしくは継続的にの任意の組み合わせで行われる方法を包含する。当業者は、断続的投与が、薬剤の第１の投与および次いでその同じ薬剤の後の時間での別の投与も含むため、断続的投与が、必ずしも連続的投与と同じではないことを認識するであろう。また、当業者は、断続的投与が、第１の薬剤が再び投与される前に異なる薬剤の投与での薬剤の第１の投与の中断を含むため、断続的投与が、いくつかの態様では連続的投与も包含することを理解する。さらに、当業者は、点滴静脈注射または栄養チューブなどを含む多くの経路によって連続投与を達成することができることも知っているであろう。
【００９０】
その上、より一般的な方法では、「同時投与される」という用語は、対象へのＳＲＡ７３７の個々の投与およびさらなる治療の個々の投与が任意の時間枠の間で重複するあらゆる全ての方法を包含する。
【００９１】
一態様では、対象へのＳＲＡ７３７またはさらなる治療の投与の頻度は、Ｑ１ｄ、Ｑ２ｄ、Ｑ３ｄ、Ｑ４ｄ、Ｑ５ｄ、Ｑ６ｄ、Ｑ７ｄ、Ｑ８ｄ、Ｑ９ｄ、Ｑ１０ｄ、Ｑ１４ｄ、Ｑ２１ｄ、Ｑ２８ｄ、Ｑ３０ｄ、Ｑ９０ｄ、Ｑ１２０ｄ、Ｑ２４０ｄ、またはＱ３６５ｄを含むが、これらに限定されない。「ＱｎＤまたはｑｎｄ」という用語は、「ｎ」日毎に１回の薬物投与を指す。例えば、ＱＤ（またはｑｄ）は、１日毎に１回または１日１回の投与を指し、Ｑ２Ｄ（またはｑ２ｄ）は、２日毎に１回の投与を指し、Ｑ７Ｄは、７日毎に１回または１週間に１回の投与を指し、Ｑ５Ｄは、５日毎に１回の投与などを指す。一態様では、ＳＲＡ７３７およびさらなる治療は、異なるスケジュールで投与される。
【００９２】
別の態様では、対象へのＳＲＡ７３７またはさらなる治療の投与の頻度は、各週５日の投与、続いて２日の非投与；１週間の毎日の投与、続いて１、２、もしくは３週間の非投与；２もしくは３週間の毎日の投与、続いて１もしくは２週間の非投与；１日２回の投与；または週間サイクルの２日目および３日目の投与を含むが、これらに限定されない。一態様では、ＳＲＡ７３７およびさらなる治療は、異なるスケジュールで投与される。
【００９３】
一態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７および／またはさらなる治療の一方もしくは両方のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせが断続的に投与される方法を提供する。一態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７またはさらなる治療のいずれか一方、または両方、またはそれらの任意の組み合わせを、少なくとも１０分、１５分、２０分、３０分、４０分、６０分、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、または４週間の遅延を投与間に伴って対象に投与することを含む方法を提供する。そのような態様では、遅延を伴う投与は、ＳＲＡ７３７および／またはさらなる治療の一方、または両方、またはそれらの任意の組み合わせが、約１０分〜約３６５日の所与の期間にわたって連続的に投与され、次いで約１０分〜約３０日の所与の期間にわたって投与されないパターンに従う。一態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７および／またはさらなる治療のいずれか一方または任意の組み合わせが、他方が連続的に与えられる間に、断続的に投与される方法を提供する。
【００９４】
一態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７の組み合わせが第２の有効量のさらなる治療と連続的に投与される方法を提供する。
【００９５】
一態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７およびさらなる治療が同時に投与される方法を提供する。一態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７の組み合わせが第２の有効量のさらなる治療と連続的に投与される方法を提供する。そのような態様では、用語が、対象が組み合わせにおける両方の成分に曝露されるあらゆる全ての方法を含むため、組み合わせは、「同時投与される」とも言われる。しかしながら、そのような態様は、１つの配合物または組成物のみで与えられる組み合わせに限定されない。いくつかの場合では、特定の濃度のＳＲＡ７３７およびさらなる治療は、特定の間隔で送達するのにより有利であり、そのようなものとして、ＳＲＡ７３７の有効量およびさらなる治療の第２の有効量は、投与される配合物に応じて変わり得る。
【００９６】
いくつかの態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７およびさらなる治療が同時にまたは連続的に投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７が第２の有効量のさらなる治療の後に続いて投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、第２の有効量のさらなる治療が有効量のＳＲＡ７３７の後に続いて投与される方法を提供する。
【００９７】
いくつかの態様では、本開示は、組み合わせが１つの配合物で投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、組み合わせが２つの組成物で投与され、有効量のＳＲＡ７３７が第２の有効量のさらなる治療の配合物とは別の配合物で投与される方法を提供する。
【００９８】
いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７が第２の有効量のさらなる治療の後に続いて投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、第２の有効量のさらなる治療が有効量のＳＲＡ７３７の後に続いて投与される方法を提供する。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７およびさらなる治療が投与され、その後、ＳＲＡ７３７とさらなる治療との両方が少なくとも２４時間にわたって断続的に投与される。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７およびさらなる治療は、重複しない１日おきのスケジュールで投与される。いくつかの態様では、さらなる治療は、１日目に投与され、ＳＲＡ７３７は、週間スケジュールの２日目および３日目に投与される。
【００９９】
いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７が第２の有効量のさらなる治療の４時間以上後に投与される方法を提供する。一態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７が、第２の有効量のさらなる治療の１０分以上、１５分以上、２０分以上、３０分以上、４０分以上、６０分以上、１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１０時間以上、１２時間以上、２４時間以上、２日以上、４日以上、６日以上、８日以上、１０日以上、１２日以上、１４日以上、２１日以上、または３０日以上後に投与される方法を提供する。一態様では、本開示は、第２の有効量のさらなる治療が、有効量のＳＲＡ７３７の１０分以上、１５分以上、２０分以上、３０分以上、４０分以上、６０分以上、１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１０時間以上、１２時間以上、２４時間以上、２日以上、４日以上、６日以上、８日以上、１０日以上、１２日以上、１４日以上、２１日以上、または３０日以上後に投与される方法を提供する。
【０１００】
いくつかの態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７および／またはさらなる治療のいずれか一方、または両方、またはそれらの任意の組み合わせが、静脈内、皮下、皮膚、経口、筋肉内、および腹腔内からなる群から選択される経路により投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７および／またはさらなる治療のいずれか一方、または両方、またはそれらの任意の組み合わせが静脈内投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７および／またはさらなる治療のいずれか一方、または両方、またはそれらの任意の組み合わせが経口投与される方法を提供する。
【０１０１】
本開示の単位用量形態は、同じまたは異なる物理的形態で、すなわち、カプセルもしくは錠剤を介して経口で、および／または静脈内注入を介して液体などによって投与され得ることが、当業者によって理解される。また、各投与の単位用量形態は、特定の投与経路によって異なり得る。いくつかの様々な剤形が、ＳＲＡ７３７およびさらなる治療の一方または両方について存在し得る。異なる医学的状態は、異なる投与経路の根拠となり得るため、本明細書に記載されるＳＲＡ７３７とさらなる治療との組み合わせの同じ成分は、組成および物理的形態が全く同じであり得るが、状態を緩和するために異なる方法で、またおそらく異なる時間に与えられる必要があり得る。例えば、特に嘔吐を伴う、持続性悪心などの状態は、経口剤形の使用を困難にする可能性があり、そのような場合、別の単位用量形態、おそらく以前またはその後に使用される他の剤形と同一のものを、代わりにまたは加えて吸入、口腔内、舌下、または坐剤経路で投与することが必要であり得る。化学的安定性または薬物動態のような様々な因子に問題があり得るため、特定の剤形が、ＳＲＡ７３７とさらなる治療とのある特定の組み合わせの要件であり得る。
【０１０２】
治療有効量および単位用量形態
本開示は、有効量のＳＲＡ７３７が対象に投与される治療方法を提供する。「有効量」または「治療有効量」という用語は、疾患の症状を改善するのに有効な量、例えば、腫瘍の成長を阻害するのに有効な量を指す。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、最大耐用量（ＭＴＤ）以下、重篤な毒性が発現しない最高用量（ＨＮＳＴＤ）以下、または最大無毒性量（ＮＯＡＥＬ）以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で２０００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で１５００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で１３００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００ｍｇ／日超である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００〜２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００〜１５００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００〜１３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００〜１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１１００ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、１３００ｍｇ／日、１５００ｍｇ／日、または２０００ｍｇ／日である。
【０１０３】
本発明の特定の実施形態では、有効量のＳＲＡ７３７が、単剤療法として対象に投与される。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、最大耐用量（ＭＴＤ）以下、重篤な毒性が発現しない最高用量（ＨＮＳＴＤ）以下、または最大無毒性量（ＮＯＡＥＬ）以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で２０００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で１５００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で１３００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で６００ｍｇ／日超である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で６００〜２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で６００〜１５００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で６００〜１３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で６００〜１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１１００ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、１３００ｍｇ／日、１５００ｍｇ／日、または２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、６００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、７００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、８００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、９００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、１１００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、１２００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、１３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、１５００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、または２０００ｍｇ／日である。
【０１０４】
本発明の特定の実施形態では、有効量のＳＲＡ７３７が、併用療法として対象に投与される。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、最大耐用量（ＭＴＤ）以下、重篤な毒性が発現しない最高用量（ＨＮＳＴＤ）以下、または最大無毒性量（ＮＯＡＥＬ）以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量より少ない。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で２０００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で１５００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で１３００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で６００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で少なくとも３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で少なくとも１００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で少なくとも６００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で１００〜２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で３００〜２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で６００〜２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で３００〜１５００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で３００〜１３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で３００〜１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１１００ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、１３００ｍｇ／日、１５００ｍｇ／日、または２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１１００ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、１３００ｍｇ／日、１５００ｍｇ／日、または２０００ｍｇ／日である。
【０１０５】
いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも４００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも５００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも６００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも７００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも８００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも９００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１１００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１２００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２００ｍｇ／日以下である。
【０１０６】
いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも３５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも４５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも５５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも６５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも７５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも８５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも９５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１０５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１１５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１２５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２５０ｍｇ／日以下である。
【０１０７】
いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも３２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも４２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも５２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも６２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも７２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも８２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも９２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１０２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１１２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１２２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２２５ｍｇ／日以下である。
【０１０８】
いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも３７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも４７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも５７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも６７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも７７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも８７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも９７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１０７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１１７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１２７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２７５ｍｇ／日以下である。
【０１０９】
本発明の特定の実施形態では、有効量のＳＲＡ７３７は、第２の有効量のさらなる治療との併用療法として対象に投与される。いくつかの態様では、第２の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量である。いくつかの実施形態では、さらなる治療の第２の有効量は、０．００１、０．００５、０．０１０、０．０２０、０．０５０、０．１、０．２、０．５、１．０、２．０、５．０、１０．０、または１５．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、さらなる治療の第２の有効量は、１０〜２０００ｍｇ／ｍ２／日である。いくつかの実施形態では、さらなる治療の第２の有効量は、５０〜１２５０ｍｇ／ｍ２／日である。いくつかの実施形態では、さらなる治療の第２の有効量は、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、３００ｍｇ／ｍ２／日、３５０ｍｇ／ｍ２／日、４００ｍｇ／ｍ２／日、４５０ｍｇ／ｍ２／日、５００ｍｇ／ｍ２／日、５５０ｍｇ／ｍ２／日、６００ｍｇ／ｍ２／日、６５０ｍｇ／ｍ２／日、７００ｍｇ／ｍ２／日、７５０ｍｇ／ｍ２／日、８００ｍｇ／ｍ２／日、８５０ｍｇ／ｍ２／日、９００ｍｇ／ｍ２／日、９５０ｍｇ／ｍ２／日、１０００ｍｇ／ｍ２／日、１０５０ｍｇ／ｍ２／日、１１００ｍｇ／ｍ２／日、１１５０ｍｇ／ｍ２／日、１２００ｍｇ／ｍ２／日、または１２５０ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１１０】
一般に、本技術の化合物は、同様の有用性を提供する薬剤の許容される投与様式のいずれかにより治療有効量で投与されることになる。本技術の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに当業者に周知の他の因子などの多数の因子に依存することになる。薬物は、少なくとも１日１回、好ましくは１日１回または２回投与することができる。
【０１１１】
そのような薬剤の有効量は、最も効果的で便利な投与経路および最も適切な配合と同様に、日常的な実験により容易に決定することができる。様々な配合物および薬物送達システムが当該技術分野で利用可能である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄ．（１９９５）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．を参照されたい。
【０１１２】
治療有効用量は、当該技術分野で周知の様々な技法を使用して最初に推定することができる。動物実験で使用される初期用量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づく場合がある。ヒト対象に適した投与量範囲は、例えば、動物実験および細胞培養アッセイから得られたデータを使用して決定することができる。
【０１１３】
薬剤、例えば、本技術の化合物の有効量または治療有効量または用量は、対象において症状の改善または生存の延長をもたらす薬剤または化合物の量を指す。そのような分子の毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、最大耐用量（ＭＴＤ）、重篤な毒性が発現しない最高用量（ＨＮＳＴＤ）、最大無毒性量（ＮＯＡＥＬ）、またはＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）を決定することによって決定することができる。毒性対治療効果の用量比は、治療指数であり、これは、ＭＴＤ、ＨＮＳＴＤ、ＮＯＡＥＬ、またはＬＤ５０のＥＤ５０に対する比として表すことができる。高い治療指数を示す薬剤が好ましい。
【０１１４】
有効量または治療有効量は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すであろう化合物または薬学的組成物の量である。投与量は、毒性をほとんどまたは全く有さないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に特に含まれる。投与量は、用いられる剤形および／または利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動してもよい。正確な配合、投与経路、投与量、および投与間隔は、対象の状態の詳細を考慮して、当該技術分野で既知の方法に従って選択されるべきである。
【０１１５】
投与量および間隔は、所望の効果を達成するのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち、最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するために、個別に調整されてもよい。ＭＥＣは、各化合物について変動するが、例えば、インビトロデータおよび動物実験から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴および投与経路に依存するであろう。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度に関連しないことがある。
【０１１６】
投与される薬剤または組成物の量は、治療される対象の性別、年齢、および体重、罹患の重症度、投与方法、ならびに処方医の判断を含む、様々な因子に依存し得る。
【０１１７】
治療有効量は、有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のさらなる治療のいずれか一方または両方と同じであることも、異なることもできる。これは、本開示が、ＳＲＡ７３７の有効量もさらなる治療の第２の有効量も、単独で、疾患の症状を改善する量であってはならない場合でも、本明細書に記載される方法が有効であることを提供するためである（例えば、ＳＲＡ７３７および／またはさらなる治療の量は、個々の療法として投与される場合、「治療量以下」の量とみなされ得る）。しかしながら、本開示は、治療有効量の組み合わせが提供されなければならないことを提供し、すなわち、組み合わせは、少なくとも疾患の症状の治療に影響を与える。
【０１１８】
単位用量形態は、当業者によって一般的に理解される用語である。単位用量形態は、特定の使用のために販売される薬学的製剤である。製剤は、ほとんどの場合、薬学的に許容される担体または賦形剤の形態である、活性成分（複数可）および不活性成分を含む。複数の単位用量形態は異なる製剤であることが理解される。したがって、１つの単位用量形態は、例えば、各成分のある特定の比での２５０ｍｇのＳＲＡ７３７とさらなる治療との組み合わせであってもよく、別の完全に異なる単位用量形態は、例えば、上記の各成分の同じある特定の比での７５０ｍｇのＳＲＡ７３７とさらなる治療との組み合わせである。よって、単位用量形態によって、ＳＲＡ７３７の有効量およびさらなる治療の第２の有効量は、両方とも同じままであってもよい。もちろん、ＳＲＡ７３７の有効量またはさらなる治療の第２の有効量のいずれか一方が変化する場合、単位用量形態は異なる。
【０１１９】
いくつかの態様では、有効量は、ＳＲＡ７３７化合物に特有であり、すなわち、さらなる治療の第２の有効量とは異なる。いくつかの態様では、有効量のＳＲＡ７３７は、「治療有効量」に等しい量、または治療効果および／もしくは有益な効果をもたらす量である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、「治療有効量」である。いくつかの態様では、さらなる治療の第２の有効量は、「治療有効量」である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量およびさらなる治療の第２の有効量の両方は、「治療有効量」ではない。いくつかの態様では、第２の有効量は、さらなる治療に対して特有であり、すなわち、第２の有効量は、異なるさらなる治療について異なる量である。
【０１２０】
いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７とさらなる治療との組み合わせは、１つの単位用量形態で配合される。いくつかの態様では、同じ単位用量形態は、少なくとも４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、１日、２日、３日、７日、１０日、１４日、２１日、または３０日間にわたって投与される。
【０１２１】
いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７とさらなる治療との組み合わせは、少なくとも２つの別々に異なる単位用量形態で配合される。いくつかの態様では、第１の有効量は、第１の単位用量形態では第２の単位用量形態とは異なる。いくつかの態様では、有効量のＳＲＡ７３７は、第１の単位用量形態では第２の単位用量形態と同じである。
【０１２２】
いくつかの態様では、第１の単位用量形態は、第２の単位用量形態と同じである。いくつかの態様では、第１の単位用量形態は、第２および第３の単位用量形態と同じである。いくつかの態様では、第１の単位用量形態は、第２、第３、および第４の単位用量形態と同じである。
【０１２３】
本発明の化合物
一態様では、本開示は、化合物ＳＲＡ７３７の使用方法を提供する。
【０１２４】
ＳＲＡ７３７
化合物ＳＲＡ７３７は、化学名：５−［［４−［［モルホリン−２−イル］メチルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリルによっても特定される。ＳＲＡ７３７のエナンチオマーの各々は、本明細書に開示される組成物、方法、およびキットに有用である。
【０１２５】
ＳＲＡ７３７は、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１３／０５１２３３号に開示される化合物である。当業者は、ＳＲＡ７３７の合成方法を国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１３／０５１２３３号に見出すであろう。
【０１２６】
一態様では、ＳＲＡ７３７構造は、以下の表に示される通りである。
【表１Ａ】
2021514979.tif 000003
【０１２７】
併用療法
別の態様では、本開示は、さらなる治療との併用療法における化合物ＳＲＡ７３７の使用方法を提供する。
【０１２８】
さらなる治療は、化学療法剤の投与、抗体または抗体断片（免疫チェックポイント阻害剤など）の投与、放射線治療の投与、複製ストレスの外部誘導物質の投与、およびそれらの組み合わせの投与を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
「化学療法」という用語は、癌の治療または予防のための、従来または非従来型の化学療法剤を含む、任意の遺伝毒性剤（例えば、ＤＮＡ損傷剤）の投与を指す。化学療法剤は、改変された（例えば、抗体または他の標的剤に融合された）薬剤を含む。化学療法剤の例は、白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、チオテパ、メルファラン、ブスルファン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ダカルバジン、ベンダムスチン、マイトマイシンＣ）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、ダクチノマイシン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、およびドセタキセル）、代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル、シタラビン、プレメトレキセド、チオグアニン、フロクスウリジン、カペシタビン、およびメトトレキサート）、ヌクレオシド類似体（例えば、フルダラビン、クロファラビン、クラドリビン、ペントスタチン、ネララビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８、ＣＰＴ−１１）、低メチル化剤（例えば、アザシチジンおよびデシタビン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）、ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素）、およびビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびビンブラスチン）を含むが、これらに限定されない。化学療法剤は、ＤＮＡ挿入剤（例えば、ピロロベンゾジアゼピン）を含む。
【０１３０】
「複製ストレスの外部誘導物質」という用語は、停止した複製フォークの増加、ゲノム不安定性の増加、変異および／もしくは変異率の増加、ＤＮＡ損傷修復経路の活性化、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）の活性化、複製ストレス遺伝子（複数可）の発現の活性化もしくは増加、またはそれらの組み合わせを引き起こす任意の薬剤を指す。複製ストレスの誘導物質の例は、遺伝毒性化学療法剤（例えば、ゲムシタビンおよび他のヌクレオシド類似体、テモゾロミド、シスプラチン、マイトマイシンＣなどのようなアルキル化剤、カンプトテシンおよびエトポシドのようなトポイソメラーゼ阻害剤など）を含むが、これらに限定されない。細胞ストレスの外部誘導物質は、細胞におけるヌクレオチドの濃度を低減する薬剤（例えば、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤など）を含む。細胞ストレスの外部誘導物質は、薬剤を含み、またＰＡＲＰ阻害剤を含む。
【０１３１】
「ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）遺伝子」または「ＤＮＡ損傷修復経路遺伝子」という用語は、ＤＮＡ変異、破壊、または他のＤＮＡ損傷もしくは構造変化の修復を直接的または間接的に促進する任意の遺伝子を指す。ＤＮＡ損傷修復遺伝子には、以下の遺伝子：ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＡＴＲ、およびＲａｄ５０が含まれるが、これらに限定されない。ＤＤＲ遺伝子には、ファンコニ貧血（ＦＡ）経路における遺伝子も含まれる。ＦＡ経路における遺伝子には、ファンコニ貧血相補群（ＦＡＮＣ）遺伝子が含まれるが、これに限定されない。
【０１３２】
「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫抑制タンパク質を阻害する１つ以上の免疫チェックポイント分子または薬物に結合し、その活性を遮断または阻害する結合分子を指す。例示的な免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、およびＩＤＯ１のうちの１つ以上を標的とする、抗体、またはその抗原結合断片を含む。
【０１３３】
「ＰＡＲＰ阻害剤」または「ＰＡＲＰｉ」という用語は、ＰＡＲＰの阻害剤を指す。ＰＡＲＰｉは、小分子、抗体、または核酸であり得る。ＰＡＲＰｉは、細胞におけるＰＡＲＰの発現もしくはＰＡＲＰの活性、またはそれらの組み合わせを低減するように機能し得る。ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰのＤＮＡへの結合を変更するか、または変更しない阻害剤を含む。ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰファミリーの任意のメンバーを阻害し得る。ＰＡＲＰｉには、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、ＢＧＢ−２９０、ＣＥＰ−９７２２、ＢＳＩ−２０１、ＥＺ４４９、ＰＦ−０１３６７３３８、ＡＺＤ２２８１、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、ＳＣ１０９１４、および３−アミノベンズアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
特定の態様では、さらなる治療は、ゲムシタビン、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、シスプラチン、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、エトポシド、ＳＮ−３８／ＣＰＴ−１１、マイトマイシンＣ、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか１つを投与することを含むが、これに限定されない。
【０１３５】
本発明の薬学的組成物
腫瘍の成長を阻害するための方法、癌の進行を阻害するための方法、または癌を治療するための方法が本明細書に記載される。本発明の当該方法は、有効量のＳＲＡ７３７および第２の有効量のさらなる治療を投与することを含む。ＳＲＡ７３７およびさらなる治療は、各々、薬学的組成物に配合することができる。これらの薬学的組成物は、活性化合物（複数可）に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または当業者に周知の他の材料を含み得る。そのような材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性に干渉するべきではない。担体または他の材料の正確な性質は、投与経路、例えば、経口、静脈内、皮膚または皮下、鼻腔内、筋肉内、腹腔内経路に依存し得る。
【０１３６】
経口投与用の薬学的組成物は、錠剤、カプセル、粉末、または液体形態であり得る。錠剤は、ゼラチンなどの固体担体を含むことができる。液体薬学的組成物は、一般に、石油、動物、植物、または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む、水または油のような液体担体を含む。生理食塩水、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはグリコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコールを含めることができる。
【０１３７】
静脈内、皮膚、もしくは皮下注射、または罹患部位での注射について、活性成分は、パイロジェンフリーであり、適切なｐＨ、等張性、および安定性を有する非経口的に許容される水性溶液の形態であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、乳酸リンゲル注射などの等張性ビヒクルを使用して適切な溶液を調製することが十分にできる。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤、および／または他の添加物を含めることができる。
【０１３８】
組成物は、単独または他の治療と組み合わせて、治療される状態に応じて同時または連続的のいずれかで投与することができる。
【０１３９】
本技術は、様々であり得るので、任意の特定の組成物または薬学的担体に限定されない。一般に、本技術の化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内、または坐剤）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）投与のうちのいずれか１つにより薬学的組成物として投与されることになる。好ましい投与方法は、罹患の程度に応じて調整することができる便利な１日投与レジメンを使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放性配合物、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、または他の適切な組成物の形態をとることができる。本技術の化合物を投与するための別の好ましい方法は、吸入である。
【０１４０】
配合物の選択は、薬物投与の様式および原薬の生物学的利用能などの様々な因子に依存する。吸入による送達のために、化合物は、液体溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤、または乾燥粉末として配合し、投与に適したディスペンサーに装填することができる。いくつかのタイプの薬剤吸入装置、ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）がある。ネブライザー装置は、治療剤（液体形態で配合される）を対象の気道に運搬されるミストとして噴霧させる高速気流を生成する。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスとパッケージされた配合物である。作動時、装置は、測定された量の治療剤を圧縮ガスによって放出し、よって設定された量の薬剤を投与する信頼できる方法を提供する。ＤＰＩは、装置によって呼吸中に対象の吸気流に分散させることができる流動性粉末の形態で治療剤を分配する。流動性粉末を達成するために、治療剤は、ラクトースなどの賦形剤と配合される。測定された量の治療剤は、カプセル形態で貯蔵され、各作動で分配される。
【０１４１】
本技術の化合物の薬学的剤形は、例えば、従来の混合、ふるい分け、溶解、融解、造粒、糖衣錠作製、打錠、懸濁、押出、噴霧乾燥、水簸、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスなど、当該技術分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る。上記のように、本技術の組成物は、活性分子の薬学的使用のための調製物への加工を促進する１つ以上の生理学的に許容される不活性成分を含むことができる。
【０１４２】
最近、表面積を増加させる、すなわち、粒子サイズを減少させることにより生物学的利用能を増加させることができるという原理に基づいて、特に低い生物学的利用能を示す薬物のための薬学的配合物が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性材料が高分子の架橋マトリックス上に支持される１０〜１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する薬学的配合物について記載する。米国特許第５，１４５，６８４号は、原薬が表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕され、次いで液体媒体に分散されて著しく高い生物学的利用能を示す薬学的配合物をもたらす、薬学的配合物の製造について記載する。
【０１４３】
組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わされた本技術の化合物で構成される。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、特許請求される化合物の治療上の利益に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合、一般に当業者に利用可能なガス状賦形剤であり得る。
【０１４４】
固体薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが含まれる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物、または合成由来の油を含む、様々な油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。特に注射可能な溶液について、好ましい液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
【０１４５】
本技術の化合物をエアロゾル形態で分散させるために、圧縮ガスが使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な薬学的賦形剤およびそれらの配合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ  ｅｄ．，１９９０）に記載されている。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、例としてのみ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムを含む、当該技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンに由来する塩、ならびに分子が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を指す。適切な塩は、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ；２００２に記載されるものを含む。
【０１４７】
本組成物は、所望に応じて、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサー装置で提供され得る。そのようなパックまたは装置は、例えば、ブリスターパックなどの金属もしくはプラスチック箔、またはガラス、およびバイアルなどのゴム栓を含み得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与のための説明書が添付されていてもよい。適合性の薬学的担体中で配合された本技術の化合物を含む組成物はまた、調製され、適切な容器に入れられ、指示された状態の治療についてラベル表示され得る。
【０１４８】
配合物中の化合物の量は、当業者によって使用される全範囲内で変動し得る。典型的には、配合物は、重量パーセント（重量％）ベースで、配合物全体に基づいて約０．０１〜９９．９９重量％の本技術の化合物を含有し、残部は、１つ以上の適切な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％のレベルで存在する。代表的な薬学的配合物を以下に記載する。
配合物例
【０１４９】
以下は、ＳＲＡ７３７およびさらなる治療を単独または組み合わせのいずれかで含有する代表的な薬学的配合物である。
【０１５０】
組成物は、単独または他の治療と組み合わせて、治療される状態に応じて同時または連続的のいずれかで投与することができる。
【０１５１】
キット
本開示はまた、ＳＲＡ７３７とさらなる治療との組み合わせおよび使用説明書を含むキットを提供する。本開示は、薬学的組成物（複数可）がＳＲＡ７３７およびさらなる治療を含む１つ以上の薬学的組成物、ならびに使用説明書を含むキットをさらに提供し、任意に、この組み合わせは、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
【０１５２】
キットの個々の成分は、別々の容器にパッケージし、そのような容器と関連付けることができ、薬剤または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定される形態の通知であり得、この通知は、製造、使用、または販売の機関による承認を反映する。キットは、抗原結合構築物の使用方法または投与レジメンを概説する説明書または指示書を任意に含有し得る。
【０１５３】
いくつかの態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７とさらなる治療との組み合わせおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含むキットを提供する。
【０１５４】
キットの１つ以上の成分が溶液、例えば、水性溶液、または無菌水性溶液として提供される場合、容器手段はそれ自体が、溶液がそれから対象に投与されるか、またはキットの他の成分に適用および混合され得る、吸入器、シリンジ、ピペット、点眼器、または他のそのような同様の装置であり得る。
【０１５５】
キットの成分はまた、乾燥または凍結乾燥形態で提供され得、キットは、凍結乾燥成分の再構成に適した溶媒をさらに含有することができる。容器の数またはタイプに関係なく、本明細書に記載されるキットは、患者への組成物の投与を補助するための器具も含み得る。そのような器具は、吸入器、鼻内噴霧装置、シリンジ、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼器、または同様の医学的に承認された送達ビヒクルであり得る。
【０１５６】
本明細書に記載される別の態様では、本明細書に記載される障害の治療、予防、および／または診断、例えば、腫瘍成長の阻害に有用な材料を含有する製造物品が提供される。製造物品は、容器および容器上のまたはそれと関連したラベルまたは添付文書を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、静脈内溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器（複数可）は、単独であるか、または障害の治療、予防、および／もしくは診断に有効な別の組成物と組み合わされた組成物を保持し、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る）。
【０１５７】
本明細書に記載されるこの実施形態における製造物品は、特定の状態を治療するために組成物を使用することができることを示すラベルまたは添付文書をさらに含み得る。あるいは、または加えて、製造物品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液、およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝剤を含む第２（または第３）の容器をさらに含み得る。他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的およびユーザー観点から所望の他の材料をさらに含み得る。
【０１５８】
ポリペプチドおよび核酸
本明細書に記載されるものは、本発明に有用な遺伝子、例えば、ＣＨＫ１の遺伝子のポリペプチドおよび核酸配列である。いくつかの実施形態では、本発明に有用なポリペプチドおよび核酸配列は、本明細書において記載されるか、または本明細書においてデータベース受託番号により言及される配列と少なくとも９５、９６、９７、９８、または９９％同一である。いくつかの実施形態では、本発明に有用なポリペプチドおよび核酸配列は、本明細書において記載されるか、または本明細書においてデータベース受託番号により言及される配列と１００％同一である。
【０１５９】
２つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈における「同一性パーセント」という用語は、以下に記載される配列比較アルゴリズム（例えば、ＢＬＡＳＴＰおよびＢＬＡＳＴＮまたは当業者に利用可能な他のアルゴリズム）のうちの１つを使用して、または目視検査によって測定して、最大対応について比較および整列される場合、同じであるヌクレオチドまたはアミノ酸残基の特定のパーセンテージを有する２つ以上の配列または部分配列を指す。用途に応じて、「同一性」パーセントは、比較される配列の領域にわたって、例えば、機能的ドメインにわたって存在するか、あるいは、比較される２つの配列の全長にわたって存在することができる。配列比較について、典型的には、１つの配列が、試験配列が比較される参照配列として機能する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列および参照配列がコンピュータに入力され、必要に応じて、部分配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメータが指定される。次に、配列比較アルゴリズムは、指定されるプログラムパラメータに基づいて、参照配列に対する試験配列（複数可）の配列同一性パーセントを計算する。比較のための配列の最適なアラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所的相同性アルゴリズムにより、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性アラインメントアルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４（１９８８）の類似性検索方法により、これらのアルゴリズム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ中のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）のコンピュータ化実装により、または目視検査（一般的には、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、下記を参照）により行うことができる。配列同一性および配列類似性パーセントを決定するのに適したアルゴリズムの一例は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）に記載される、ＢＬＡＳＴアルゴリズムである。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアは、国立生物工学情報センター（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）によって公開されている。
【実施例】
【０１６０】
以下は、本発明を実施するための特定の実施形態の例である。例は、例示目的のみで提供されており、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力がなされたが、もちろん、いくらかの実験誤差および偏差は許容されるべきである。
【０１６１】
本発明の実施は、特に指示されない限り、当該技術分野の範囲内のタンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法、および薬理学の従来の方法を使用するであろう。そのような技法は、文献において完全に説明されている。例えば、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｎ．Ｋａｐｌａｎ  ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）Ｖｏｌｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ（１９９２）を参照されたい。
【表１Ｂ】
2021514979.tif 000004
【０１６２】
実施例１：非臨床薬理学の要約
ＳＲＡ７３７は、以前に、例えば、それが教示する全てについて参照によって本明細書に組み込まれる、Ｗａｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６  Ｊａｎ  １９；７（３）：２３２９−２３４２）においてより詳細に記載されるように、他のキナーゼに対する限定されたオフターゲット活性を有するＣｈｋ１の強力かつ選択的な阻害剤であることが見出された。インビトロで、ＳＲＡ７３７は、遺伝毒性化学療法誘導性Ｃｈｋ１自己リン酸化を強力に阻害し、下流シグナル伝達を防止した（データは示されていない）。このＣｈｋ１阻害は、遺伝毒性誘導性チェックポイント停止の予想される用量依存的阻害ならびに遺伝毒性化学療法剤および標的化薬剤の細胞毒性のＳＲＡ７３７用量依存的増強をもたらした。
【０１６３】
遺伝毒性化学療法および標的化薬剤との組み合わせにおける、ならびに単剤療法としての、ＳＲＡ７３７の活性を評価するために、インビボ有効性試験のプログラムを行った。
【０１６４】
標準用量のゲムシタビンとの組み合わせにおけるＳＲＡ７３７の有意な用量依存的抗腫瘍活性が、ＨＴ２９ヒト結腸癌、ＳＪＳＡ−１ヒト骨肉腫、ＳＷ６２０マウス結腸癌、Ｃａｌｕ６ヒト（ＮＳＣＬＣ）、ＫＰＣ−１膵臓、および患者由来膀胱癌を含む複数の癌異種移植片モデルにおいて確認された（データは示されていない）。相乗効果も、ＨＴ２９、ＯＶＣＡＲ３、およびＳＪＳＡ−１  ＣＤＸモデルにおいて、ならびにＴＮＢＣのＰＤＸモデルにおいて低用量ゲムシタビンと、Ｃａｌｕ６モデルにおいてゲムシタビンおよびカルボプラチンと、ならびにＨＴ２９モデルにおいてイリノテカンと観察された（データは示されていない）。有意な抗腫瘍活性は、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤との組み合わせにおいて、３つの同系マウスモデル（ｍＴｍＧ、ＭＣ３８、およびＰａｎ０２）でも観察された（データは示されていない）。単一薬剤として提示されたＳＲＡ７３７の有意な抗腫瘍活性は、ＴＰ５３変異を伴うＣＣＮＥ１増幅を有するいくつかのＨＧＳＯＣ  ＰＤＸモデルで観察された（データは示されていない）。これらのモデルのうちの１つは、ＭＹＣＮ増幅も有した。ＰＡＲＰｉへの部分抵抗性を有する第４のＨＧＳＯＣ  ＰＤＸモデルはまた、高用量ＳＲＡ７３７単剤療法に感受性であった。ＳＲＡ７３７はまた、ＨＧＳＯＣのＯＶＣＡＲ３モデル、Ｂ細胞リンパ腫のＥμ−Ｍｙｃモデルにおいて、ＡＭＬのＭＯＬＭ−１３モデルにおいて、神経芽腫のＴＨ−ＭＹＣモデルにおいて、ＴＮＢＣのＭＤＡ−ＭＢ−２３１モデル、ならびに腎癌および肺癌の２つの同系モデル（それぞれ、ＲｅｎｃａおよびＬＬ／２）において、単一薬剤有効性を示した（データは示されていない）。
【０１６５】
ゲムシタビン誘導性ＣＨＫ１  Ｓ２９６自己リン酸化に対するＳＲＡ７３７の効果は、それが教示する全てについて参照によって本明細書に組み込まれる、Ｗａｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６  Ｊａｎ  １９；７（３）：２３２９−２３４２）に記載されるように評価した。簡潔には、ＨＴ２９腫瘍異種移植片を有するマウスに、（ｉ）ビヒクル対照または（ｉｉ）ゲムシタビン（生理食塩水中１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）または（ｉｉｉ）ＳＲＡ７３７がゲムシタビン投与の２４時間後に投与されるＳＲＡ７３７（ＤＴＰＷ中１２．５、２５、５０、または１００ｍｇ／ｋｇ、経口）とゲムシタビン（１００ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせを投与した（ｎ＝治療毎に時点あたり３）。ｐＳ２９６  Ｃｈｋ１の阻害は、１２．５ｍｇ／ｋｇ以上のＳＲＡ７３７用量で観察され（図１）、これは２４時間で約１００ｎＭ（実際値７８±２７ｎＭ、約４０ｎｇ／ｍＬ）の最小（合計）血漿濃度に対応した（図２および表２）。腫瘍における曝露は、血漿よりも１０倍超高かった。この２４時間時点での循環血漿濃度は、９４％のマウスにおける血漿タンパク質結合に基づいて、約６ｎＭ（２ｎｇ／ｍＬ）の遊離薬物濃度に対応した。
【０１６６】
ＰＫ／ＰＤデータは、有効濃度を超えて維持されたＳＲＡ７３７（例えば、２４時間で１００ｎＭの血漿濃度を超えるＳＲＡ７３７）の比較的低い血漿濃度が、マウスにおいて有意な抗腫瘍活性を誘導したことを示し、臨床環境における適用のためのＰＫ／ＰＤベンチマークを提供する。
【表２】
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【０１６７】
実施例２：薬物動態試験の要約
ＳＲＡ７３７の吸収（ＩＶおよび経口投与後のインビトロ透過性アッセイおよびインビボＰＫ）、分布（インビボ組織分布およびインビトロ血漿タンパク質結合）、および代謝（インビトロ肝細胞およびＣＹＰ阻害および誘導試験）のような、ＳＲＡ７３７のＰＫ特性を評価するためにいくつかの試験が行われている。
【０１６８】
ＳＲＡ７３７のＰＫは、経口およびＩＶ投与後にマウス、ラット、イヌ、およびサルにおいて決定されている（表３）。特にマウス（１０５％）およびサル（９０−１０４％）において、非常に好ましい絶対経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）が確認され、インビトロモデルにおいて確認された中程度の代謝および好ましい透過性と一致した。許容される終末消失ｔ１／２も各種において観察された。加えて、ＳＲＡ７３７臨床製剤カプセル提示のＰＫに対する食事の状態の効果をイヌにおいて評価した。経口バイオアベイラビリティに対する食事の状態の有意な効果はなかった（エラー！参照元が見つからない．４）。１および１０μＭでのＳＲＡ７３７の血漿タンパク質結合を、マウス、ミニブタ、サル、およびヒト血漿において超遠心分離を使用して、イヌ血漿（１０μＭ）において急速平衡透析を使用して調査した。中程度の血漿タンパク質結合がヒト（約８７％）および非齧歯類毒性学種（ミニブタおよびサルでは、それぞれ、約８０％および８７％）において観察されたのに対し、高血漿タンパク質結合（約９４％）がマウスにおいて観察された（表５）。
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【０１６９】
ＳＲＡ７３７の膜透過性は、並行人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）およびＣａｃｏ−２アッセイにおいて評価した。ＰＡＭＰＡアッセイにおける透過性は低いと分類された。１０μＭでのＣａｃｏ−２アッセイにおける透過性は、０．８の流出比（Ａ＞Ｂ／Ｂ＞Ａ）で２０．７±９．１ｘ１０−６ｃｍ／ｓであり、これは、ＳＲＡ７３７が比較的高い受動的透過性および低い流出潜在性を有することを示した。
【０１７０】
ＳＲＡ７３７関連代謝物の形成は、ＳＲＡ７３７と１０μＭの見かけ濃度で最大４時間のインキュベーション後、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、およびサル試料からの凍結保存肝細胞において決定した。種の安定性が最も高いものから最も低いものへのランク順序は、ラット
【数１】
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【数２】
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であった。ヒト肝細胞調製では、それぞれ、ラットおよびミニブタ調製における７５％および７％と比較して、４時間のインキュベーション後に親の約６７％が残った。８つのヒトＳＲＡ７３７代謝物が観察された。ヒト肝細胞によって形成された全てのＳＲＡ７３７代謝産物は、サル肝細胞によっても形成された。６つの代謝物がサルにおいて同等またはそれ以上の存在量で存在した。ヒト特異的な代謝物は観察されなかったが、ヒト代謝物のうちの２つは、同等またはそれ以上の存在量で任意の他の種では形成されなかった。
【０１７１】
ＳＲＡ７３７の排出は、ＳＲＡ７３７が５ｍｇ／ｋｇＩＶまたは１０ｍｇ／ｋｇ経口投与されたマウスおよびラットにおいて試験されている。尿および糞は、投与後２４時間にわたって収集した。マウスでは、インタクトなＳＲＡ７３７の腎排出は、経口およびＩＶ投与両方の後で一貫して低かった（用量の１０％未満）。ＳＲＡ７３７のＩＶ投与後、用量の８％未満がインタクトな薬物として糞で回収されたが、経口投与後、この数値は３％未満であった。インタクトなＳＲＡ７３７の排出は、ラットにおいてマウスよりも低く、用量の１％未満が２４時間かけて腎排出され、用量の１．５％未満が２４時間かけて糞に排出された。
【０１７２】
調査された最高濃度（ＩＣ５０＞１０−５０μＭ）のＳＲＡ７３７では、主要なＣＹＰ酵素（１Ａ２、２Ａ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、および３Ａ４）の有意な阻害は観察されず、化合物が有意な代謝薬物−薬物相互作用を媒介する可能性は低いことを示した。ＣＹＰ１Ａ２の最小限の濃度依存的誘導（＜１０％陽性対照、オメプラゾール）がインビボで観察され、いくつかの場合ではＳＲＡ７３７が、ＣＹＰ１Ａ２によって主に代謝される併用投与薬物の代謝に最小限の影響を与えたことを示した。
【０１７３】
まとめると、前臨床種において観察された透過性、代謝安定性、および実証可能な経口バイオアベイラビリティは、ヒトにおける好ましい経口吸収を示す。
【０１７４】
実施例３：毒性学所見の要約
ＳＲＡ７３７の毒性は、マウス、ミニブタ、およびサルにおけるＧｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＬＰ）２８日繰り返し経口用量試験、ならびにマウスにおけるゲムシタビンおよびシスプラチンでの３サイクル併用試験において評価した。
【０１７５】
単剤療法として投与されるＳＲＡ７３７についての毒性動態データは、エラー！参照元が見つからない．６に要約される。マウス、ミニブタ、およびサルにおける主試験で観察された毒性学的所見のパターンは、ＳＲＡ７３７の作用メカニズムと広く類似しており、一貫していたが、マウスは、毒性学的に最も感受性の低い種であるとみなされた。サルにおける試験からのデータは、マウスおよびミニブタのデータから予測されるよりも、ヒトにおいてより高い暴露が許容される可能性が高いことを示す。血漿タンパク質結合、肝細胞における安定性、および他のＡＤＭＥＴデータについてのサルおよびヒトのデータ間の類似性に基づいて、サルは、潜在的なヒト毒性の決定に最も適した非臨床モデルとして確認されている。
【０１７６】
用量依存的な毒性学的所見は、増加した髄質および髄外造血を伴う様々に減少した赤血球および白血球パラメータを含む、骨髄毒性に関連し、胸腺を含むリンパ器官の萎縮が、マウスおよびミニブタの主試験において確認された。これらの所見は、薬物投与の中止で可逆的であった。ＧＩ管における毒性学的所見は、ミニブタにおいて、ならびに初期のマウスおよびサル試験においても観察され、生殖器官、特に精巣における変化は、ミニブタおよびマウスにおいても観察されたが、サルでは観察されなかった。これらの後者の変化は、マウスでは可逆的ではなかったが、成人癌患者に対する性的に未熟な動物におけるこれらの所見の関連性は限定的とみなされる。
【０１７７】
ＭＴＤは、マウスにおいて７５ｍｇ／ｋｇ／日（２２５ｍｇ／ｍ２／日）であり、ＨＮＳＴＤは、ミニブタにおいて１０ｍｇ／ｋｇ／日（３５０ｍｇ／ｍ２／日）であった。主サル毒性試験では毒性学的所見の不在が確認され、よって２０ｍｇ／ｋｇ／日（２４０ｍｇ／ｍ２／日）のＮＯＡＥＬが試験された最高用量であった。
【０１７８】
マウスにおける３剤併用試験（１８日かけて断続的なスケジュールでＩＶゲムシタビンおよびシスプラチンと組み合わせて投与されるＳＲＡ７３７）からの所見は、この種における単剤毒性試験において確認されるものを反映したが、高用量３剤併用群では可逆的な腸上皮変性も確認された。可逆的な骨髄毒性、結果としての脾腫、および高用量での腸で観察されたもののみが、シスプラチン／ゲムシタビン対照群単独の投与後に観察されたものよりもＳＲＡ７３７の投与によって悪化したとみなされた。いくつかの場合におけるＳＲＡ７３７とゲムシタビンとの臨床的組み合わせは、したがって、悪化した血液学的およびＧＩ毒性を誘導した。
【表６】
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【０１７９】
実施例４：ＳＲＡ７３７単剤療法における最大耐用量および血漿濃度を確立する第１相臨床試験
安全性、忍容性、および薬物動態を確立するために、第１相臨床試験を「全ての参加者」において行い、すなわち、遺伝子選択を行わなかった（「用量漸増フェーズ」）。最初は単一の対象からなるコホートは、コホート１において２８日サイクルで連続した毎日の投与スケジュールで経口投与される２０ｍｇ／日で開始して、漸増する用量のＳＲＡ７３７を受けた。最大耐用量（ＭＴＤ）が特定されるまで用量を漸増した。
【０１８０】
用量漸増フェーズでは、１８人の対象が、２０〜１３００ｍｇＱＤの９つの用量レベルコホートにおいてＳＲＡ７３７を受け、治療期間の中央値は６２．５日（範囲１〜２２６）であった。最大１０００ｍｇのＳＲＡ７３７の用量レベルのコホートは、いかなる用量制限毒性（ＤＬＴ）もなしで完了した。３人の対象のうちの２人は、１日１回１３００ｍｇの用量でＤＬＴを経験し、各々、ＧＩ不耐性のために計画されたＳＲＡ７３７用量の７５％を受けることができず、個々のＧＩ効果は低グレードであった。したがって、１３００ｍｇは１日１回の投与レジメンで最大耐用量を超えた。ＳＲＡ７３７の半減期が約１０時間であることを前提として、１日２回５００ｍｇを受けるコホートを追加して、１日２回の投与スケジュールがＧＩ忍容性を改善することができるか決定した。６人の対象のうちの１人が１日２回５００ｍｇのコホートにおいてＤＬＴを経験し、これは、グレード３好中球減少症および貧血を伴うグレード４血小板減少症のために、計画されたＳＲＡ７３７用量の７５％を受けることができなかった。全体的な忍容性およびＧＩ事象（悪心、嘔吐、および下痢）に基づいて、対象は、１日１回８００ｍｇの用量レベルでも登録され、全体的に１０００ｍｇよりも忍容性が良好であった（対象は、より少ない用量低減必要とし、より少ない重篤（Ｇ３／４）ＡＥおよび有意により疲労が少ないＡＥを経験した）。最大耐用量（ＭＴＤ）は、１０００ｍｇＱＤまたは５００ｍｇＢＩＤで確立された。
【０１８１】
単剤療法コホートの薬物動態パラメータをモニターし、表７に要約する。１０００ｍｇＱＤでのＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４は、それぞれ２３９１ｎｇ／ｍＬおよび２６７９５ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。Ｃｍｉｎは、１０００ｍｇＱＤ（４１１ｎｇ／ｍＬ）で計算され、前臨床モデルにおいて有効であると決定された値を超えた。用量≧３００ｍｇＱＤも有効である前臨床モデルを超えた。
【表７】
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【０１８２】
実施例５：ＳＲＡ７３７併用療法における最大耐用量および血漿濃度を確立する第１相臨床試験
ゲムシタビンと組み合わせて投与されるＳＲＡ７３７についての安全性、忍容性、および薬物動態を確立するために、第１相臨床試験を「全ての参加者」において行い、すなわち、遺伝子選択を行わなかった（「用量漸増フェーズ」）。最初は単一の対象からなるコホートは、コホート１において各２８日サイクルの２、３、９、１０、１６、および１７日目に経口投与される４０ｍｇ／日で開始して、漸増する用量のＳＲＡ７３７を受けた。コホートはまた、コホート１において各２８日サイクルの１、８、および１５日目に３０分かけてＩＶ投与される３００ｍｇ／ｍ２／日で開始して、様々な用量のゲムシタビンを受けた。
【０１８３】
図３は、試験されたコホートの投与量の要約を表す。用量漸増フェーズでは、合計５５人の対象がＳＲＡ７３７を１３の用量漸増コホートにおいて４０〜６００ｍｇのＳＲＡ７３７の用量で、５０〜３００ｍｇ／ｍ２のＬＤＧ用量と組み合わせて受けた。プロトコルで定義された用量制限毒性（ＤＬＴ）は観察されていない。
【０１８４】
単剤療法コホートの薬物動態パラメータをモニターし、表８に要約する。ＳＲＡ７３７の薬物動態プロファイルは、１５０ｍｇのＳＲＡ７３７で３５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬおよび５４８ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ０−２４およびＣｍａｘを明らかにした。この用量で、Ｃｍｉｎ（５２ｎｇ／ｍＬ）は、前臨床モデルにおいて有効であると決定された値を超えた。
【表８】
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【０１８５】
追加のコホートは、最大耐用量（ＭＴＤ）が特定されるまで、ゲムシタビンとの併用投与を最適化するために、ＳＲＡ７３７の用量を漸増しながらモニターされる。少なくとも１つの用量のＳＲＡ７３７を受け、少なくとも１つの評価可能なＰＫ濃度を提供するか、または各特定のＰＤｎ評価について評価可能なデータを有する全ての登録された対象は、それぞれ、ＰＫおよびＰＤｎについて評価可能である。重篤有害事象（ＳＡＥ）は、インフォームドコンセントの日付で開始して収集される。放射線学的評価は、第１の用量のＳＲＡ７３７（またはＰＫについてＳＲＡ７３７用量が省略される場合はゲムシタビン）から４週間以内に行われ、ステージ１において６週間毎に繰り返される。ステージ２では、評価は、８週間毎に、および長期フォローアップにおいて１６週間毎に行われる。臨床的に示される場合、評価はより頻繁に行われる。心臓評価（心エコー図［ＥＣＨＯ］および心電図［ＥＣＧ］）が行われる。いくつかの場合における任意の三重複腫瘍生検は、第１のＳＲＡ７３７用量を受ける前の２８日以内に収集される。ＳＲＡ７３７の第１の用量（またはＰＫのＳＲＡ７３７用量が省略される場合はゲムシタビン）の７日以内に、以下の評価：完全身体検査、臨床疾患評価、ＳＡＥおよび併用薬、ＷＨＯパフォーマンスステータス、ならびに（血液学、生化学、および妊娠検査のための）血液の実験室評価を完了する。−７日目〜−４日目訪問での単一用量ＰＫ実施時に、併用薬、バイタルサイン（体温、血圧、および脈拍を含む）、身長、体重、体表面積（ＢＳＡ）、およびＷＨＯパフォーマンスステータスが収集される。血液試料は、血液学、生化学、妊娠検査、トロポニンＩまたはＴ、および腫瘍マーカーおよび腫瘍プロファイリングのために投与前に得られる。有害事象（ＡＥ）は、ＳＲＡ７３７の投与で開始して収集される。アーカイブ組織は、腫瘍プロファイリングに提出される。ＰＫ試料は、−７日目〜−４日目（ＰＫのＳＲＡ７３７の第１の用量）の４８時間にわたる最大１０時点で収集される。ＳＲＡ７３７の単一用量ＰＫを評価するのに十分なデータが収集および分析されると、治験依頼者は、いくつかの場合において、−７日目〜−４日目訪問の変更または除去を含む、ＰＫサンプリングの要件を低減する。投与は、規則的な間隔で行われる以下の手順で１日目に開始する：
・有害事象および併用薬：継続的に
・症状に応じた身体検査（医学的に指示される場合）：各サイクルの１日目
・放射線学的疾患評価：ステージ１では１日目後に６週間毎、およびステージ２では１日目後に８週間毎
・臨床疾患評価：ステージ１では１日目後に６週間毎、およびステージ２では１日目後に４週間毎
・腫瘍マーカー（血清または尿）（該当する場合）：ステージ１ではサイクル１の１日目から６週間毎、およびステージ２ではサイクル１の１日目から４週間毎
・ＷＨＯパフォーマンスステータスおよび体重／ＢＳＡ：各サイクルの１日目
・バイタルサイン：ステージ１の１日目および８日目、ならびにステージ２の１日目、８日目、および１５日目
・（血液学、生化学、トロポニンＩまたはＴのための）血液および（尿検査のための）尿の局所実験室評価−詳細なスケジュールについてはセクション７．２．２を参照されたい
・ＥＣＨＯ：サイクル２の１日目
・ＥＣＧ：サイクル１および２の１日目、次いで各第３の後続サイクルで１日目の投与前、および対象内用量漸増を伴う任意のサイクルの１日目
・ＰＫの薬物動態試料は、サイクル１における以下の時点：１日目の投与前、１０日目の投与前、１０日目の投与後の最大６時点で採取される。ステージ２のみについて、追加の試料は、８日目の投与前および１５日目の投与前に採取される。対象日記カードのコンプライアンス再調査。
【０１８６】
実施例６：Ｃｈｋ１感受性を付与する遺伝子変化を伴う選択腫瘍におけるＳＲＡ７３７単剤療法の有効性を確認する第１／２相臨床試験
ヒトにおける臨床試験は、腫瘍をＣｈｋ１阻害に対して感作させると予想されるゲノム変化の高い有病率を有することが知られる腫瘍タイプを有する、前向きに選択された遺伝的に定義された対象について、本明細書に開示されるＳＲＡ７３７単剤療法の治療方法および患者選択戦略の有効性を確認するために行われる（「コホート拡張フェーズ」）。コホート拡張フェーズは、各々約２０人の前向きに選択された遺伝的に定義された対象を有する６つの適応症特異的拡張コホートからなる。コホートは、以前に治療された転移性結腸直腸癌［ＣＲＣ］、ＣＣＮＥ１遺伝子増幅を伴わない高悪性度漿液性卵巣癌［ＨＧＳＯＣ］、ＣＣＮＥ１遺伝子増幅を伴うＨＧＳＯＣ（または類似の機能的効果を有する代替の遺伝子変化）、転移性去勢抵抗性前立腺癌［ｍＣＲＰＣ］、進行性非小細胞肺癌［ＮＳＣＬＣ］、および頭頸部扁平上皮癌［ＨＮＳＣＣ］、または肛門扁平上皮癌［ＳＣＣＡ］を有する対象である。対象には、実施例４において確立された投与レジメンに従って、最初にＳＲＡ７３７が投与される。投与レジメンは、いくつかの場合では、試験の経過中に変わる。
【０１８７】
対象は、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡの証拠を有し、その腫瘍は、Ｃｈｋ１阻害に対する感受性を付与すると予想される変異の組み合わせを有する。対象は、ＮＧＳを使用した前向きの腫瘍組織遺伝子プロファイリングに基づいて選択される。
【０１８８】
拡張コホート対象は、以下のカテゴリー（ａ）〜（ｅ）のうちの最小２つにおいて、Ｃｈｋ１阻害に対する感受性を付与すると予想されるゲノム変化を有する腫瘍を有する：
ａ．ＲＢ１、ＴＰ５３などのようなＧ１細胞周期進行／停止を制御する主要な腫瘍抑制遺伝子。ＮＨＳＣＣまたはＳＣＣＡを有する患者について、陽性ＨＰＶ状態も適格性について考慮される。
ｂ．ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２を含むＤＤＲ経路。ＣＲＣを有する患者について、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子変化および／または高マイクロサテライト不安定性も適格性について考慮される。
ｃ．Ｃｈｋ１もしくはＡＴＲまたは他の関連遺伝子の機能獲得／増幅のような複製ストレスの遺伝的指標。
ｄ．ＭＹＣ、ＫＲＡＳなどのような発癌性ドライバー。
ｅ．ＣＣＮＥ１遺伝子増幅（または同様の機能的効果を有する代替の遺伝子変化）は、ＣＣＮＥ１遺伝子増幅に特異的なＨＧＳＯＣコホートに必要である。
【０１８９】
いくつかの態様では、対象は、以下の基準（ａ〜ｅ）のうちの１つを満たす：
ａ．転移性ＣＲＣ
ｉ．組織学的および／または細胞学的に確認されたＣＲＣ
ｉｉ．一般に、進行性／転移性疾患のための少なくとも１つのレジメンを以前受けたことがある
ｂ．ＨＧＳＯＣ
ｉ．組織学的に確認された高悪性度漿液性卵巣、卵管、または原発性腹膜癌
ｉｉ．プラチナベースの化学療法を最後に受けてから６か月以内の疾患進行の放射線学的証拠として定義される、再発性プラチナ不耐性対象、またはプラチナ抵抗性疾患を有する対象。（欧州臨床腫瘍学会［ＥＳＭＯ］ガイドラインによって定義される）プラチナ難治性疾患を有する患者は適格ではない。
ｃ．進行性ＮＳＣＬＣ
ｉ．局所進行性および再発性または転移性の、組織学的に確認されたＮＳＣＬＣ
ｉｉ．一般に、進行性／転移性疾患のための少なくとも１つのレジメンを以前受けたことがある
ｄ．ｍＣＰＲＣ
ｉ．アンドロゲン除去療法後に進行している組織学的または細胞学的に確認された前立腺腺癌
ｅ．ＨＮＳＣＣまたはＳＣＣＡ
ｉ．原発部位から組織学的に確認されたＨＮＳＣＣ、またはＳＣＣＡ
ｉｉ．ＨＮＳＣＣについて：局所進行性疾患（すなわち、治癒目的の放射線後の持続性または進行性疾患であり、不治または死亡率により外科的救済の候補ではない）、または転移性疾患
ｉｉｉ．ＳＣＣＡについて：利用可能な治癒目的の療法がない局所進行性疾患または転移性疾患。
ｉｖ．対象は、進行性／転移性疾患のための少なくとも１つのレジメンを以前受けたことがある。
【０１９０】
対象は、一般に、（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１［ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１］に従った）測定可能な疾患、またはｍＣＲＰＣについて、以下：ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従った測定可能な疾患、増加する前立腺特異抗原（ＰＳ）、もしくは血液７．５ｍｌあたり５個以上の細胞の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）数のいずれかに従って評価可能な疾患を有する。
【０１９１】
拡張コホートへの登録は、いくつかの場合、用量漸増フェーズと並行して行われる（実施例５を参照されたい）。コホート拡張フェーズに適格である対象は、漸増コホートに可能な限り登録される。任意のそのような対象は、両方のフェーズに同時に登録したとみなされる。
【０１９２】
疾患は、固形腫瘍を有する対象についてＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１基準に従って、ＮＨＬを有する対象について改訂されたＩＷＧ基準（Ｃｈｅｓｏｎ  ２００７）に従って、およびｍＣＲＰＣを有する対象について、以下：Ａ）ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従った測定可能な疾患、Ｂ）増加するＰＳＡ、またはＣ）７．５ｍｌの血液あたり５個以上の細胞のＣＴＣ数のいずれか１つの複合を使用して測定される。
【０１９３】
ベースライン評価は、悪性腫瘍の性質に適した病変の放射線測定を含む。いくつかの場合、これは、ＣＴスキャン、肝臓ＣＴスキャン、腹部ＣＴスキャン、ＭＲＩ、Ｘ線、骨スキャン、および／または臨床的に示される他の放射線測定、または適切な臨床測定（例えば、触診可能な病変の評価または腫瘍マーカーの測定）を含む。存在する疾患の全ての領域が文書化され（特定の病変が奏効について追跡されない場合でも）、全ての測定可能な病変の寸法がスキャンレポートに明確に記録される。任意の測定不能な病変は、存在するものとして示される。臨床測定について、これは奏効の外部の独立した再調査を支援するため、病変のサイズを推定するルーラーを含むカラー写真による文書化が強く推奨される。
【０１９４】
臨床的に示される場合、腫瘍評価は８週間毎に、またはより頻繁に繰り返される。骨転移、続いて骨スキャンを有する対象は、最初の６か月間は８週間毎（±１週間）、次いでその後は１６週間毎（±２週間）にスキャンされる。長期フォローアップ中、治験依頼者または治験責任医師によってより頻繁に要求されない限り、まだ増悪しておらず、代替の抗癌療法を開始していない対象の評価は、１６週間毎に行われる。ベースラインで測定される全ての病変は、その後の全ての疾患評価で測定され、スキャンレポートに明確に記録される。ベースラインで確認される全ての測定不能な病変は、スキャンレポートに存在または不在として記録される。進行性疾患（ＰＤ）以外の理由で試験治療から除外される全ての対象は、腫瘍評価が過去４週間以内に行われなかった限り、治療中止時に再評価されるべきである。対象は、疾患増悪または試験からの離脱まで、ＰＤについて追跡される。
【０１９５】
測定可能な疾患を有し、ＳＲＡ７３７の少なくとも１サイクルを受け、疾患のベースラインおよび少なくとも１つのベースライン後評価を有する全ての対象は、奏効について評価可能である。正式な疾患評価なしでＰＤの明確な証拠を発生させる対象、および試験離脱前の正式な疾患評価なしの対象は、ノンレスポンダーとみなされる。完全奏効およびＰＲは、少なくとも４週間後のその後の評価によって確認される必要がある。安定性疾患（ＳＤ）決定は、関連する基準が少なくとも１回、ＳＲＡ７３７の初期用量が与えられた後に最小６週間で満たされることを必要とする。
【０１９６】
４週間の治療の完了前に急速な腫瘍増悪が発生する場合、対象は、早期増悪を有すると分類される。
【０１９７】
腫瘍奏効は、例えば、ベースラインおよび／またはフォローアップ評価が行われないか、または適切に行われないとき、別の奏効カテゴリー下に分類することができない場合のみ、「評価不能」（ＮＥ）として分類されるべきである。
【０１９８】
奏効基準は、以下に定義される：
ａ．完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。任意の病理学的リンパ節（標的か非標的かに関係なく）は、１０ｍｍ未満までの短軸の低減を有する。
ｂ．部分奏効（ＰＲ）：ベースライン合計直径を参照として、標的病変の直径の合計の少なくとも３０％減少。
ｃ．進行性疾患（ＰＤ）：試験の最小合計を参照として、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％増加（これは、試験で最小である場合、ベースライン合計を含む）。２０％の相対的な増加に加えて、合計は、一般に、少なくとも５ｍｍの絶対的な増加も示す。（注記：１つ以上の新規病変の出現も進行とみなされる）。
ｄ．安定性疾患（ＳＤ）：試験中の最小合計直径を参照として、ＰＲに適格であるのに十分な収縮もＰＤに適格であるのに十分な増加もない。
【０１９９】
この試験の結果は、Ｃｈｋ１阻害に対する感受性を付与すると予想される既知の遺伝子変化を伴う腫瘍の治療のためのＳＲＡ７３７単剤療法の有効性を確認する。
【０２００】
実施例７：Ｃｈｋ１感受性を付与する遺伝子変化を伴う選択腫瘍におけるＳＲＡ７３７併用療法の有効性を確認する第１／２相臨床試験
ヒトにおける臨床試験は、腫瘍をＣｈｋ１阻害に対して感作させると予想されるゲノム変化の高い有病率を有することが知られる腫瘍タイプを有する、前向きに選択された遺伝的に定義された対象について、本明細書に開示されるＳＲＡ７３７併用療法の治療方法および患者選択戦略の有効性を確認するために行われる（「コホート拡張フェーズ」）。コホート拡張フェーズでは、約２０人の前向きに選択された遺伝的に定義された対象が、４つの適応症特異的コホート：高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、軟部組織肉腫（ＳＴＳ）、および子宮頸癌／肛門性器癌に登録される。有効な濃度のＳＲＡ７３７をもたらす投与を確立したＰＫデータに基づいて（実施例５を参照されたい）、５００ｍｇのＳＲＡ７３７および１００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンの開始用量レベルを使用した。投与レジメンは、いくつかの場合では、試験の経過中に変わる。ＳＲＡ７３７カプセルは、特に指示がない限り、空腹時に服用される（対象は、投与前少なくとも２時間および投与後１時間絶食する）。
【０２０１】
対象は、以下を有する：
ａ．以下のタイプの組織学的または細胞学的に証明された進行性悪性腫瘍であって、他の従来の療法が適切とみなされないもの：
ｉ．高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）
１．組織学的に確認された高悪性度漿液性卵巣、卵管、または原発性腹膜癌
２．プラチナ抵抗性もしくは難治性疾患、または対象がプラチナ療法に不耐性である場合
ｉｉ．小細胞肺癌
１．一般に、治験依頼者による別段の承認がない限り、進行性疾患に対して少なくとも１つだが３つ以下のレジメンを以前受けたことがある
ｉｉｉ．軟部組織肉腫
１．未分化多形性肉腫／悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）（高悪性度紡錘細胞肉腫／多形性脂肪肉腫を含む）、平滑筋肉腫、および脱分化型脂肪肉腫を含む。いくつかの場合において他のタイプのＳＴＳは、治験依頼者の承認で適格である
２．一般に、治験依頼者による別段の承認がない限り、進行性疾患に対して少なくとも１つだが３つ以下のレジメンを以前受けたことがある
ｉｖ．子宮頸癌／肛門性器癌
１．全ての子宮頸癌ならびに肛門、陰茎、膣、および外陰の進行性／転移性扁平上皮癌を含む
２．一般に、治験依頼者による別段の承認がない限り、進行性疾患に対して少なくとも１つだが３つ以下のレジメンを以前受けたことがある
ｖ．尿路上皮癌
１．膀胱、上部尿路、または尿道の組織学的に確認された局所進行性および切除不能または転移性尿路上皮癌
２．一般に、進行性疾患に対して少なくとも１つだが３つ以下のレジメンを以前受けたことがある
ｂ．ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って測定可能な疾患（下記参照）
ｃ．対象は、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡの遺伝子プロファイリング、ＨＰＶ状態、ならびに生殖細胞系列ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２遺伝子状態を含む因子に基づいて、Ｃｈｋ１阻害に対して予測された感受性を有する。全ての対象は、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡからの遺伝子プロファイリングを有し、プロファイリングは、Ｃｈｋ１感受性を評価するために必要な場合に前向きに行われるか、またはそうでなければ後ろ向きに行われる
ｉ．ＨＧＳＯＣを有する対象について、文書化された体細胞または生殖細胞系列のＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２野生型状態は、前向き遺伝子プロファイリングの要件なしに適格性を付与する。文書化されたＢＲＣＡ状態が利用可能ではない場合、適格性を決定するために、遺伝子プロファイリングがいくつかの場合において前向きに行われる。
ｉｉ．ＳＣＬＣを有する対象は、この集団の腫瘍抑制遺伝子（例えば、ＴＰ５３およびＲＢ１）における癌関連の変化の非常に高い有病率に基づいて、前向き遺伝子プロファイリングの要件なしに適格である。
ｉｉｉ．ＳＴＳを有する対象、および遺伝子プロファイリングが前向きに行われる任意の他の対象について、適格性は、以下のカテゴリーの遺伝子において検出された遺伝子異常の治験依頼者の再調査によって決定される：
ＲＢ１、ＴＰ５３などのようなＧ１細胞周期進行／停止を制御する主要な腫瘍抑制遺伝子。関連する癌について、陽性ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）状態も適格性について考慮される。
ａ．ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ミスマッチ修復遺伝子変化、および／または高マイクロサテライト不安定性を含むＤＮＡ損傷応答経路。
ｂ．Ｃｈｋ１もしくはＡＴＲまたは他の関連遺伝子の機能獲得／増幅のような複製ストレスの遺伝的指標。
ｃ．ＭＹＣ、ＣＣＮＥ１などのような発癌性ドライバー
ｉｖ．肛門性器癌を有する対象について、既知のＨＰＶ陽性状態は、いくつかの場合において前向き遺伝子プロファイリングの要件なしに適格性を付与する。ＨＰＶ状態が不明または陽性でない場合、適格性を決定するために、遺伝子プロファイリング（または適切な場合はＨＰＶ試験）がいくつかの場合において前向きに行われる。子宮頸癌または肛門扁平上皮癌を有する対象は、これらの集団におけるＨＰＶ陽性の非常に高い有病率に基づいて、前向き遺伝子プロファイリングの要件なしに適格である。
【０２０２】
あるいは、対象は、上記の組織学的または細胞学的に証明された進行性悪性腫瘍のうちの１つを有し、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡは、それらの腫瘍がＣｈｋ１阻害に対する感受性を付与すると予想される１つ以上の変異を有することを証明する。適格性は、以下のカテゴリーの遺伝子において検出された遺伝子異常の治験依頼者の再調査によって決定されるであろう：
ａ．ＲＢ１、ＴＰ５３などのようなＧ１細胞周期進行／停止を制御する主要な腫瘍抑制遺伝子。関連する癌について、陽性ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）状態も適格性について考慮される。
ｂ．ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ミスマッチ修復遺伝子変化、および／または高マイクロサテライト不安定性を含むＤＮＡ損傷応答経路。
ｃ．Ｃｈｋ１もしくはＡＴＲまたは他の関連遺伝子の機能獲得／増幅のような複製ストレスの遺伝的指標。
ｄ．ＭＹＣ、ＫＲＡＳなどのような発癌性ドライバー。
【０２０３】
対象は、以下の基準に基づいて除外される：
ａ．ＳＲＡ７３７を受ける前に示された時間枠において以下の以前または現在の抗癌療法を受け、毒性から回復している：
ｉ．２週間以内の放射線療法、化学療法、ＰＡＲＰ阻害剤、他の標的化療法、または他のＩＭＰ
ｉｉ．６週間以内のニトロソウレアまたはマイトマイシンＣ
ｉｉｉ．任意の時点でのＣｈｋ１阻害剤での以前の治療または６か月以内のＡＴＲ阻害剤での以前の治療
ｂ．進行性疾患のための３つ以下の以前の治療レジメン（ＨＧＳＯＣ拡張コホートには適用されない）
ｃ．適切に治療された腫瘍を除く、過去２年以内の他の悪性腫瘍
ｄ．治験責任医師の意見において、対象が臨床的に有意な骨髄抑制を経験する可能性が非常に高い場合
ｅ．ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥグレード１を超える以前の治療の継続的な毒性症状
ｆ．ゲムシタビンに対するアレルギー歴
ｇ．新規または進行中の脳転移。８週間にわたって無症候性かつ放射線学的に安定しており、いくつかの場合においてその期間中ステロイドで治療されていない脳転移を有する対象は、治験依頼者からの承認で含まれる。
ｈ．非悪性全身性疾患による高い医学的リスク
ｉ．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶについて血清学的に陽性
ｊ．治験依頼者によって承認されない限り、深刻な心臓の状態、ベースラインで左心室駆出率＜４５％、過去６か月以内の心虚血の病歴、または治療を必要とする心不整脈の病歴。
ｋ．過去８週間以内の骨髄の２５％超に対する事前の骨髄移植または広範囲の放射線療法
ｌ．ピーナッツアレルギー
ｍ．成人においてＱＴｃＦ＞４５０ミリ秒および成人女性において＞４７０ミリ秒
ｎ．いくつかの場合においてＳＲＡ７３７の吸収を著しく変化させる胃腸（ＧＩ）機能の障害またはＧＩ疾患
ｏ．噛んだり砕いたりせずにカプセルを飲み込むことができない
ｐ．別の介入臨床試験の参加者であるか、または参加を計画している
ｑ．治験責任医師の意見では対象を良好な候補としない任意の他の条件
【０２０４】
測定可能な疾患を有し、１サイクルで７５％（ステージ１）または８３％（ステージ２）のＳＲＡ７３７（または治験依頼者が代替の投与スケジュールを評価することを選択する場合は同等物）を受け、疾患のベースライン評価および少なくとも１つのベースライン後疾患評価を有する全ての登録済み対象は、奏効について評価される。コホート拡張フェーズに登録する全ての対象は、それらが測定可能な疾患を有し、上記で定義される少なくとも１サイクルの試験薬を受け、疾患のベースライン評価および少なくとも１つのベースライン後疾患評価を有し、遺伝子選択要件を満たしたと確認される場合、奏功について評価される。
【０２０５】
加えて、測定可能な疾患を有し、１サイクルでＳＲＡ７３７（治験依頼者が代替の投与スケジュールを評価することを選択する場合）の少なくとも８３％を受けたが、ベースライン評価の前にＰＤ、不耐性毒性、または死亡が発生した対象も、評価可能であり、ノンレスポンダーとして分類される。
【０２０６】
全て有効性エンドポイントの分析は、奏効評価可能母集団に基づいており、以下で説明されるように、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１基準を使用して評価される。
【０２０７】
他のエンドポイントは、奏効の期間（ＤＯＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、奏効までの時間（ＴＴＲ）、ＰＦＳ、増悪までの時間（ＴＴＰ）、ＯＳを含む。他の調査目標を表９に記載する。
【表９】
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【０２０８】
追加の試験は、化学療法剤の投与、抗体または抗体断片の投与、放射線治療の投与、複製ストレスの外部誘導物質の投与、またはそれらの組み合わせの投与を含む、他の療法と組み合わせたＳＲＡ７３７で行われる。他の試験は、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、シスプラチン、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、エトポシド、ＳＮ−３８／ＣＰＴ−１１、マイトマイシンＣ、またはそれらの組み合わせを投与することを含む、他の療法と組み合わせたＳＲＡ７３７で行われる。
【０２０９】
この試験の結果は、Ｃｈｋ１阻害に対する感受性を付与すると予想される既知の遺伝子変化を伴う腫瘍の治療のためのＳＲＡ７３７併用療法の有効性を確認する。
【０２１０】
ＲＥＣＩＳＴ基準
この試験における疾患奏効の評価は、改訂されたＲＥＣＩＳＴ基準ｖ１．１に従って行われる。ＲＥＣＩＳＴ基準は、それが教示する全てについて参照によって本明細書に組み込まれる、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ｎｅｗ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ  ＲＥＣＩＳＴ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１）．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．２００９）においてより詳細に記載される。
【０２１１】
ベースラインでは、腫瘍病変／リンパ節は一般に、以下のように測定可能または測定不能に分類される：
【０２１２】
測定可能
腫瘍病変：一般に、少なくとも１つの寸法で正確に測定され（測定面での最長直径が記録され）、最小サイズは以下である：
−ＣＴスキャンによる１０ｍｍ（ＣＴスキャンスライス厚は５ｍｍ以下、イメージングガイダンスについてはＡｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ  ｉｎ  Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，［Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，２００９］を参照されたい）
−臨床検査による１０ｍｍキャリパー測定（キャリパーで正確に測定することができない病変は測定不能として記録されるべきである）
−胸部Ｘ線による２０ｍｍ
【０２１３】
悪性リンパ節：病理学的に拡大し、測定可能であるとみなされるには、リンパ節は、ＣＴスキャンによって評価される場合、一般に短軸が１５ｍｍである（ＣＴスキャンスライス厚は５ｍｍ以下であることが推奨される）。ベースラインおよびフォローアップでは、短軸のみが一般に測定され、追跡される。
【０２１４】
測定不能
小さな病変（最長径＜１０ｍｍまたは≧１０〜＜１５ｍｍの短軸を有する病理学的リンパ節）、および真に測定不能な病変を含む、全ての他の病変。真に測定不能とみなされる病変は、一般に、軟膜疾患、腹水、胸水または心嚢液、炎症性乳房疾患、皮膚または肺のリンパ管性病変、再現可能なイメージング技法によって測定可能ではない身体検査によって同定される腹部腫瘤／腹部臓器肥大を含む。
【０２１５】
骨病変、嚢胞性病変、および以前に局所療法で治療された病変は、特定のコメントを必要とする：
【０２１６】
骨病変：
−骨スキャン、ＰＥＴスキャン、または単純フィルムは、一般に骨病変を測定するための適切なイメージング技法とみなされない。しかしながら、骨病変の存在または消失を確認するために、これらの技法を使用することができる。
−ＣＴまたはＭＲＩのような断面イメージング技法によって評価することができる、同定可能な軟部組織成分を伴う、溶解性骨病変または混合溶解性−芽球性病変は、軟部組織成分が上記の測定可能性の定義を満たす場合、一般に測定可能な病変とみなされる。
−芽球性骨病変は一般に測定不能である。
【０２１７】
嚢胞性病変：
−放射線写真で定義された単純嚢胞についての基準を満たす病変は、定義によって、単純嚢胞であるため、一般に悪性病変（測定可能でも測定不能でもない）とみなされない。
−嚢胞性転移を表すと考えられる「嚢胞性病変」は、上記の測定可能性の定義を満たす場合、一般に測定可能な病変とみなされる。しかしながら、非嚢胞性病変が同じ対象に存在する場合、これらは標的病変としての選択に好ましい。
【０２１８】
以前の局所治療を受けた病変：
−以前に照射された領域、または他の局所領域療法を受けた領域にある腫瘍病変は、病変において増悪が示されていない限り、通常は測定可能とみなされない。試験プロトコルは一般に、そのような病変が一般に測定可能とみなされる条件を詳述する。
【０２１９】
評価の方法
全ての測定は、臨床的に評価される場合キャリパーを使用して、一般にメートル表記で記録される。全てのベースライン評価は、一般に、治療開始にできるだけ近く、治療の開始前の４週間以内に行われる。
【０２２０】
ベースラインおよびフォローアップ中に特定および報告された各病変を特徴付けるために、同じ評価方法および同じ技法が一般に使用される。追跡される病変（複数可）を画像化することができるが、臨床検査によって評価可能でない限り、臨床検査ではなく、一般に、イメージングに基づく評価が常に行われる。
【０２２１】
臨床病変は、表面的であり、キャリパーを使用して評価されるように直径≧１０ｍｍ（例えば、皮膚結節）である場合、一般に測定可能とみなされる。皮膚病変の症例について、病変のサイズを推定するルーラーを含むカラー写真による文書化が提案される。上記のように、病変が臨床検査およびイメージングの両方によって評価することができる場合、より客観的であり、またいくつかの場合では試験の最後に再調査されるため、イメージング評価が一般に行われる。
【０２２２】
特に新規病変の特定において、ＣＴはＸ線よりも感度が高いため、特に増悪が重要なエンドポイントである場合、胸部ＣＴは一般に胸部Ｘ線よりも好まれる。しかしながら、いくつかの場合では、胸部Ｘ線上での病変は、それらが明確に定義され、含気肺によって囲まれる場合、測定可能とみなされる。
【０２２３】
ＣＴは、一般に、奏効評価のために選択される病変を測定するために現在利用可能な再現可能な最良の方法である。このガイドラインは、ＣＴスライス厚が５ｍｍ以下であるという仮定に基づいて、ＣＴスキャンでの病変の測定可能性を定義している。ＣＴスキャンが５ｍｍを超えるスライス厚を有する場合、測定可能な病変についての最小サイズは、スライス厚の２倍である。ＭＲＩはまた、特定の状況において（例えば、ボディスキャンについて）許容される。客観的腫瘍奏効評価のためのＣＴおよびＭＲＩの両方の使用に関する詳細は、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌからの刊行物に提供される。
【０２２４】
超音波は、一般に病変サイズの評価において有用ではなく、一般に測定方法として使用されない。超音波検査は、一般に、後日の独立した再調査のためにそれらの全体で再現することができず、オペレーター依存的であるため、一般に、同じ技法および測定が１つの評価から次の評価まで行われることを保証することはできない（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）においてより詳細に記載される）。試験の経過において超音波によって新規病変が同定される場合、ＣＴまたはＭＲＩによる確認が一般に推奨される。ＣＴでの放射線曝露について懸念がある場合、いくつかの場合では選択された事例においてＣＴの代わりにＭＲＩが使用される。
【０２２５】
客観的な腫瘍評価のための内視鏡検査および腹腔鏡検査技法の利用は、一般に推奨されない。しかしながら、それらは一般に、生検が得られる場合に完全な病理学的奏効を確認するために、または完全奏効または外科的切除後の再発がエンドポイントである試験における再発を決定するために有用である。
【０２２６】
腫瘍マーカー単独は、一般に、客観的な腫瘍奏効を評価するために使用されない。しかしながら、マーカーが初期に正常上限を超える場合、それらは一般に、完全奏効にあるとみなされる対象について正規化される。
【０２２７】
細胞学および組織学は、プロトコルによって必要とされるまれな場合（例えば、既知の残存良性腫瘍が残り得る胚細胞腫瘍のような腫瘍タイプにおける残存病変）においてＰＲとＣＲとを区別するために一般に使用される。滲出液が治療の潜在的な有害効果であることが知られる（例えば、特定のタキサン化合物または血管新生阻害剤を含む）場合、治療中に出現または悪化する任意の滲出液の腫瘍性起源の細胞学的確認は、奏効（または安定性疾患）と進行性疾患とを区別するために、測定可能な腫瘍が奏効または安定性疾患の基準を満たしているか一般に考慮される。
【０２２８】
腫瘍奏効評価
客観的奏効または将来の進行を評価するために、ベースラインでの全体的な腫瘍負荷は、一般に推定され、その後の測定にコンパレータとして使用される。測定可能な疾患は、一般に、少なくとも１つの測定可能な病変の存在によって定義される。
【０２２９】
複数の測定可能な病変がベースラインで存在する場合、全ての関与する臓器を代表する合計最大５つの病変（および臓器あたり最大２つの病変）までの全ての病変は、一般に標的病変として同定され、ベースラインで記録および測定される（これは、対象が１つまたは２つの関与する臓器部位のみを有する場合、それぞれ最大２つおよび４つの病変が記録されることを意味する）。標的病変は、一般にそれらのサイズ（最も長い直径を有する病変）に基づいて選択され、一般に全ての関与臓器を代表するが、加えて一般に再現可能な繰り返し測定に適したものである。いくつかの場合、図３Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）に例示されるように、再現可能に測定することができる次に大きな病変が一般に選択される状況では、最大の病変は、再現可能な測定に適さない。
【０２３０】
リンパ節は、正常な解剖学的構造であり、いくつかの場合では腫瘍によって関与されなくてもイメージングによって見ることができるため、特記に値する。測定可能と定義され、いくつかの場合では標的病変として同定される病理学的結節は、一般に、ＣＴスキャンによって≧１５ｍｍの短軸の基準を満たす。これらの結節の短軸のみが一般にベースライン合計に寄与する。結節の短軸は一般に、結節が固形腫瘍によって関与されるかを判断するために放射線科医によって通常使用される直径である。結節サイズは、通常、画像が取得される平面における２つの寸法として報告される（ＣＴスキャンについて、これはほとんど常に軸平面であり、ＭＲＩについて、いくつかの場合において取得の平面は軸平面、矢状面、または冠状面である）。これらの寸法のうちの小さい方が短軸である。例えば、２０ｍｍ×３０ｍｍと報告される腹部結節は、２０ｍｍの短軸を有し、悪性の測定可能な結節として適格である。この例では、２０ｍｍが結節測定として記録される。全ての他の病理学的結節（１０ｍｍ以上であるが１５ｍｍ未満の短軸を有するもの）は、一般に非標的病変とみなされる。１０ｍｍ未満の短軸を有する結節は、一般に非病理学的とみなされ、一般に記録も追跡もされない。
【０２３１】
全ての標的病変についての直径（非結節性病変では最長、結節性病変では短軸）の合計は、一般に計算され、ベースライン合計直径として報告される。リンパ節を合計に含める場合、上記のように、短軸のみが合計に追加される。ベースライン合計直径は、一般に、疾患の測定可能な寸法において任意の客観的な腫瘍退縮をさらに特徴付けるために、参照として使用される。
【０２３２】
病理学的リンパ節を含む全ての他の病変（または疾患の部位）は、一般に非標的病変として同定され、一般にベースラインで記録される。測定は一般に不要であり、これらの病変は一般に「存在する」、「存在しない」、またはまれな場合「明確な進行」として追跡される（詳細は後述される）。加えて、同じ臓器に関与する複数の非標的病変を症例記録フォームで単一項目（例えば、「複数の骨盤リンパ節の拡大」または「複数の肝転移」）として記録することが可能である。
【０２３３】
奏効基準
完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。任意の病理学的リンパ節（標的か非標的かに関係なく）は、短軸が１０ｍｍ未満に低減する。
【０２３４】
部分奏効（ＰＲ）：ベースライン合計直径を参照として、標的病変の直径の合計の少なくとも３０％減少。
【０２３５】
進行性疾患（ＰＤ）：最小合計を参照として、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％増加（これは、試験で最小である場合、ベースライン合計を含む）。２０％の相対的な増加に加えて、合計は、一般に、少なくとも５ｍｍの絶対的な増加を示す。（注記：１つ以上の新規病変の出現も、一般に進行とみなされる）。
【０２３６】
安定性疾患（ＳＤ）：最小合計直径を参照として、ＰＲに適格であるのに十分な収縮もＰＤに適格であるのに十分な増加もない。
【０２３７】
標的病変として同定されたリンパ節は、一般に結節が１０ｍｍ未満に退縮した場合でも、一般に（ベースライン検査と同じ解剖平面で測定される）実際の短軸測定を記録する。これは、リンパ節が標的病変として含まれる場合、正常なリンパ節は一般に１０ｍｍ未満の短軸を有すると定義されるため、完全奏効基準が満たされる場合でも、病変の「合計」がいくつかの場合ゼロにならないことを意味する。したがって、症例報告書または他のデータ収集方法は、いくつかの場合、ＣＲに適格となるために、各結節が一般に１０ｍｍ未満の短軸を達成する別のセクションに記録される標的結節性病変を有するように設計される。ＰＲ、ＳＤ、およびＰＤについて、結節の実際の短軸測定は、好ましくは標的病変の合計に含まれる。
【０２３８】
試験中、ベースラインで記録される全ての病変（結節および非結節）は、一般に、非常に小さい場合（例えば、２ｍｍ）でも、その後の各評価でそれらの実際の測定を記録する。しかしながら、時々ベースラインで標的病変として記録される病変またはリンパ節がＣＴスキャンで非常に弱くなり、いくつかの場合では放射線科医が正確な寸法を割り当てることに違和感があり、いくつかの場合では、それらを「測定するには小さすぎる」と報告する。これが発生する場合、一般に、値が症例報告書に記録されることが重要である。病変が消失した可能性が高いことが放射線科医の意見である場合、測定は一般に０ｍｍと記録される。病変が存在すると考えられ、かすかに見られるが、測定するには小さすぎる場合、５ｍｍのデフォルト値が一般に割り当てられる。（注記：一般に、リンパ節は通常、正常な場合は定義可能なサイズを有し、後腹膜のように脂肪によって囲まれることが多いため、このルールがリンパ節に使用される可能性は低いが、リンパ節が存在すると考えられ、かすかに見られるが、測定するには小さすぎる場合、５ｍｍのデフォルト値は、一般に、この状況においても割り当てられる）。このデフォルト値は、５ｍｍのＣＴスライス厚から導出される（ただし、変動するＣＴスライス厚で一般に変化しない）。これらの病変の測定は、潜在的に再現不能であり、したがって、このデフォルト値を提供することは、測定エラーに基づく偽奏効または進行を防止する。しかしながら、繰り返すが、放射線科医が実際の寸法を提供することができる場合、それが５ｍｍ未満であっても、一般に記録される。
【０２３９】
非結節性病変が「断片化」する場合、断片化した部分の最も長い直径が一般に加算されて、標的病変合計が計算される。同様に、病変が合体するとき、それらの間の平面は一般に維持され、各個々の病変の最大直径測定を得るのに役立つ。病変が真に合体して、分離できなくなった場合、この場合における最長直径のベクトルは、一般に「合体病変」についての最大の最長直径である。
【０２４０】
いくつかの非標的病変は、いくつかの場合では実際に測定可能であるが、一般に測定されず、代わりに一般にプロトコルにおいて指定される時点で定性的にのみ評価される。
【０２４１】
完全奏効（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節は、非病理学的なサイズである（１０ｍｍ未満短軸）。
【０２４２】
非ＣＲ／非ＰＤ：１つ以上の非標的病変（複数可）の持続および／または正常限界を超える腫瘍マーカーレベルの維持。
【０２４３】
進行性疾患（ＰＤ）：既存の非標的病変の明らかな増悪（下記コメント参照）。（注記：１つ以上の新規病変の出現も増悪とみなされる）。
【０２４４】
対象が測定可能な疾患を有する場合、非標的疾患に基づいて「明らかな増悪」を達成するために、一般に、非標的疾患における実質的な悪化の全体的なレベルがあり、標的疾患におけるＳＤまたはＰＲの存在下でも、全体的な腫瘍負荷は、療法の中止に値するほど十分に増加している。１つ以上の非標的病変のサイズの控えめな「増加」は、通常、明らかな増悪状態に適格となるには不十分である。標的疾患のＳＤまたはＰＲにもかかわらず非標的疾患の変化のみに基づいた全体的な増悪の指定は、したがって、一般に極めてまれである。
【０２４５】
測定不能な疾患のみを有する対象は、測定可能な疾患を有することが試験参加の基準ではない場合、いくつかの第ＩＩＩ相試験において発生する。上記と同じ一般的な概念がここで適用されるが、この例では、測定不能な疾患の負荷の増加の解釈に織り込む測定可能な疾患の評価はない。非標的疾患の悪化は一般に容易に定量化されないため（定義により：全ての病変が真に測定不能である場合）、明らかな増悪について対象を評価するときに一般に適用することができる有用な試験は、測定不能な疾患の変化に基づく全体的な疾患負荷の増加の大きさが、測定可能な疾患についてＰＤを宣言するために必要となるであろう増加、すなわち、「体積」の追加の７３％増加（これは測定可能な病変における直径２０％増加と同等である）を表す腫瘍負荷の増加に相当するかを考慮することである。例は、胸水の「微量」から「多量」への増加、リンパ管炎性疾患の限局性から広範囲への増加を含むか、またはいくつか場合ではプロトコルにおいて「療法の変更を必要とするのに十分」と記載される。「明らかな増悪」が見られる場合、対象は、一般にその時点で全体的なＰＤを有しているとみなされる。測定不能な疾患に適用する客観的な基準を有することが理想的であるが、その疾患の性質は、そうすることを一般に非常に困難にし、したがって、増加は一般に実質的である。
【０２４６】
新規悪性病変の出現は、一般に疾患増悪を示し、したがって、新規病変の検出に関するいくつかのコメントは一般に重要である。一般に、新規放射線写真病変の同定のための特定の基準はないが、新規病変の発見は一般に明らかであり、すなわち、一般に、スキャン技法の相違、画像診断法の変更、または腫瘍以外のものを表すと考えられる所見（例えば、いくつかの場合では、いくつかの「新規」骨病変は、単に既存病変の治癒または再発である）に起因しない。これは、対象のベースライン病変が部分または完全奏効を示す場合に特に重要である。例えば、肝臓病変の壊死は、ＣＴスキャンレポートで「新規」嚢胞性病変として頻繁に報告されるが、一般にそうではない。
【０２４７】
ベースラインでスキャンされなかった解剖学的位置におけるフォローアップ試験で特定される病変は、一般に新規病変とみなされ、一般に疾患増悪を示す。この例は、ベースラインで内臓疾患を有し、試験中に脳のＣＴまたはＭＲＩが指示され、これが転移を明らかにする対象である。対象の脳転移は、ベースラインでの脳イメージングが行われなかった場合でも、一般にＰＤの証拠であるとみなされる。
【０２４８】
例えば、その小さなサイズのために、新規病変が明らかでない場合、継続的な療法およびフォローアップ評価は、一般に、それが真に新規疾患を表すかを明らかにする。繰り返しスキャンが確実に新規病変があることを確認する場合、増悪は、一般に、初期スキャンの日付を使用して宣言される。
【０２４９】
ＦＤＧ−ＰＥＴ奏効評価は追加の試験を必要とするが、増悪（特に「新規」疾患の可能性）の評価においてＣＴスキャンを補完するためにＦＤＧ−ＰＥＴスキャンの使用を組み込むことが合理的な場合がある。ＦＤＧ−ＰＥＴイメージングに基づく新規病変は、一般に、以下のアルゴリズムに従って同定される：
ａ．ベースラインでの陰性ＦＤＧ−ＰＥＴ、フォローアップでの陽性＊ＦＤＧ−ＰＥＴは、一般に、新規病変に基づくＰＤの徴候である。（＊「陽性」ＦＤＧ−ＰＥＴスキャン病変は、一般に、減衰補正画像での周囲組織の取り込みの２倍を超える取り込みでＦＤＧ  ａｖｉｄであるものを意味する。）
ｂ．ベースラインでのＦＤＧ−ＰＥＴなし、およびフォローアップでの陽性ＦＤＧ−ＰＥＴ：
−フォローアップでの陽性ＦＤＧ−ＰＥＴがＣＴによって確認される新規疾患部位に対応する場合、これは一般にＰＤである。
−フォローアップでの陽性ＦＤＧ−ＰＥＴがＣＴで新規疾患部位として確認されない場合、追加のフォローアップＣＴスキャンが一般に行われ、その部位で真に増悪が発生しているか決定される（そうである場合、ＰＤの日付は初期異常ＦＤＧ−ＰＥＴスキャンの日付となる）。「陽性」ＦＤＧ−ＰＥＴスキャン病変は、一般に、減衰補正画像での周囲組織の取り込みの２倍を超える取り込みでＦＤＧ  ａｖｉｄであるものを意味する。
−フォローアップでの陽性ＦＤＧ−ＰＥＴが解剖学的画像に基づいて増悪していないＣＴの既存の疾患部位に対応する場合、これは一般にＰＤではない。
【０２５０】
最良の全体的な奏効の評価
最良の全体的な奏効は、一般に、試験治療の開始から治療の終了までに記録された最良の奏効である。この試験において療法の終了後まで奏効が文書化されない場合、代替の抗癌療法が行われていない限り、一般的に治療後評価が最良の全体的な奏効の決定において考慮される。対象の最良の全体的な奏効の割り当ては、一般に、標的疾患および非標的疾患の両方の所見に依存し、一般に、新規病変の出現も考慮に入れる。
【０２５１】
一般に、プロトコルで指定された各時点で、奏効評価が行われると想定される。表１０は、ベースラインで測定可能な疾患を有する対象についての各時点での全体的な奏効状態計算の要約を提供する。
【０２５２】
対象が測定不能な（したがって非標的）疾患のみを有する場合、表１１が一般に使用される。
【０２５３】
特定の時点でイメージング／測定が全く行われない場合、対象は、一般にその時点で評価不能（ＮＥ）である。評価時に病変測定のサブセットのみが行われる場合、個々の欠損病変（複数可）の寄与が割り当てられた時点の奏効を変化させないという説得力のある議論がなされない限り、通常、その場合は、その時点で一般にＮＥともみなされる。これはＰＤの場合に起こる可能性が最も高いであろう。例えば、対象が、３つの測定された病変で５０ｍｍのベースライン合計を有し、フォローアップで２つの病変のみが評価されたが、それらが８０ｍｍの合計をもたらした場合、対象は、欠損病変の寄与に関係なく、一般にＰＤ状態を達成している。
【０２５４】
対象についての全てのデータが知られると、最良の全体的な奏効が一般に決定される。
【０２５５】
完全または部分奏効の確認が一般に必要とされない試験における最良の奏効決定：これらの試験における最良の奏効は、一般に、全ての時点にわたる最良の奏効として定義される（例えば、第１の評価でＳＤ、第２の評価でＰＲ、および最後の評価でＰＤを有する対象は、ＰＲの最良の全体的な奏効を有する）。ＳＤが最良の奏効であると考えられる場合、これは、一般に、ベースラインからのプロトコル指定最小時間も満たす。ＳＤがそうでなければ最良の時点での奏効であるときに最小時間が満たされない場合、対象の最良の奏効は、一般に、その後の評価に依存する。例えば、第１の評価でＳＤ、第２でＰＤを有し、ＳＤについての最小期間を満たさない対象は、ＰＤの最良の奏効を有するであろう。第１のＳＤ評価後にフォローアップを受けない同じ対象は、一般に評価不能とみなされる。
【０２５６】
結節性疾患が標的病変の合計に含まれ、結節が「正常な」サイズ（１０ｍｍ未満）に減少する場合、いくつかの場合それらはスキャンで報告された測定を依然として有する。結節のサイズの増加に基づいて増悪を過大評価しないために、結節が正常でも、この測定は一般に記録される。先に述べたように、これは、いくつかの場合におけるＣＲを有する対象が、症例報告書（ＣＲＦ）に「ゼロ」の合計を有さないことを意味する。
【０２５７】
その時点での疾患増悪の客観的な証拠なしに治療の中止を必要とする健康状態の全体的な悪化を有する対象は、一般に「症状悪化」として報告される。治療の中止後でも、客観的増悪を文書化するためにあらゆる努力が一般になされる。症状悪化は、一般に客観的奏効の記述子ではなく、それは、試験療法を停止するための理由である。そのような対象の客観的奏効状態は、一般に、表１０および表１１に示されるように、標的および非標的疾患の評価によって決定される。
【０２５８】
「ＥＰ、早期死亡および評価不能」を定義する条件は、試験特異的であり、一般に（治療期間、治療周期性に応じて）各プロトコルにおいて明確に記載される。
【０２５９】
いくつかの状況では、残存疾患と正常組織とを区別することが難しい。完全奏効の評価がこの決定に依存する場合、完全奏効の状態を割り当てる前に、残存病変を調査（穿刺吸引／生検）することが一般に推奨される。いくつかの場合、残存する放射線写真異常が線維症または瘢痕を表すと考えられる場合における生検と同様の方法でＣＲへと奏効をアップグレードするために、ＦＤＧ−ＰＥＴが使用される。
【０２６０】
増悪の明らかでない所見（例えば、非常に小さく不確実な新規病変、嚢胞性変化、または既存の病変の壊死）について、いくつかの場合における治療は、次の予定された評価まで継続される。次の予定された評価で、増悪が確認される場合、増悪の日付は、一般に、増悪が疑われた早い方の日付である。
【表１０】
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【表１１】
2021514979.tif 000016
【０２６１】
奏効の期間
全体的な奏効の期間は、一般に、ＣＲ／ＰＲの測定基準が最初に満たされる時間（最初に記録される方）から、再発性または進行性疾患が試験で記録される最初の日付まで測定される。
【０２６２】
全体的な完全奏効の期間は、一般に、ＣＲの測定基準が最初に満たされる時間から、再発性疾患が客観的に文書化される最初の日付まで測定される。
【０２６３】
安定性疾患は、一般に、治療の開始から（無作為化試験では、無作為化の日から）進行の基準が満たされるまで、試験の最小合計を参照として測定される（ベースライン合計が最小である場合、これがＰＤの計算の参照である）。
引用文献
・Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）
・Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）
・Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９）
・Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｎ．Ｋａｐｌａｎ  ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）
・Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）
・Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）Ｖｏｌｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ（１９９２）
・米国特許第５，１４５，６８４号
・米国特許第４，１０７，２８８号
・Ｍｏｎｇａ  ＳＰ，Ｗａｄｌｅｉｇｈ  Ｒ，Ｓｈａｒｍａ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ／ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｇｅｌ  ｆｏｒ  ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０００；２３（４）：３８６−３９２
・Ｍａｒｙ  Ｍ．Ｔｏｍａｙｋｏ  Ｃ．，Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，１９８９．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｕｍｏｒ  ｓｉｚｅ  ｉｎ  ａｔｈｙｍｉｃ（ｎｕｄｅ）ｍｉｃｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２４，Ｉｓｓｕｅ  ３，ｐｐ  １４８−１５４
・Ｅ  Ｒｉｃｈｔｉｇ，Ｇ  Ｌａｎｇｍａｎｎ，Ｋ  Ｍｕｌｌｎｅｒ，Ｇ  Ｒｉｃｈｔｉｇ  ａｎｄ  Ｊ  Ｓｍｏｌｌｅ，２００４．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｔｕｍｏｕｒ  ｖｏｌｕｍｅ  ａｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｍｅｌａｎｏｍａｓ．Ｅｙｅ（２００４）１８，６１９−６２３
・Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２００８．８：１６
・Ｔｏｍａｙｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９８９，Ｖｏｌｕｍｅ  ２４，Ｉｓｓｕｅ  ３，ｐｐ  １４８−１５４
・Ｆａｕｓｔｉｎｏ−Ｒｏｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｂ  Ａｎｉｍ（ＮＹ）．２０１３  Ｊｕｎ；４２（６）：２１７−２４
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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