(57)【要約】ケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１／核因子（赤血球由来２）様２（「ＫＥＡＰ１／ＮＲＦ２」）タンパク質間相互作用の阻害剤として作用することができる化合物、ならびにＣＯＰＤ、多発性硬化症、および糖尿病などの疾患および障害を治療および予防するため、そして創傷治癒の促進におけるこの化合物の使用方法が本明細書に開示される。本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩を含むことができ、2021521109.tif 000121式中、置換基は記載されている通りである。【選択図】図１
2021521109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
【化１】
2021521109.tif 000117
式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、重水素化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ０〜６アルキレン−Ｃ１〜５ヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ５）２であり、
各Ｒ５が、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６が、ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキルまたはＮ（Ｒ５）２である、化合物または塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルコキシである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ３またはＦである、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｃ０〜６アルキレン−ＣＯＯＨ、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ０〜６アルキレン−Ｃ１〜５ヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ５）２であり、
各Ｒ５が、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキルまたはＮ（Ｒ５）２である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、
【化２】
2021521109.tif 000118
、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ２である、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、ＣＨ２ＣＦ３である、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
表Ａまたは表Ｂに記載の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
【化３】
2021521109.tif 000119
からなる群から選択される構造を有する、請求項１１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
構造
【化４】
2021521109.tif 000120
を有する、請求項１２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物または塩と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
細胞におけるＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２相互作用を阻害する方法であって、ＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２相互作用を阻害するのに有効な量で、請求項１に記載の化合物もしくは塩、または請求項１４に記載の医薬組成物と、前記細胞を接触させることを含む、方法。
【請求項１６】
ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用の調節不全に関連する臨床的もしくは前臨床的疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物もしくは塩、または請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記臨床疾患または障害が、アルポート症候群、筋萎縮性側索硬化症、常染色体優性多嚢胞性腎臓疾患、骨疾患、血液疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患、結合組織疾患、ドライアイ黄斑変性症、エストロゲン受容体陽性乳癌、眼疾患、限局性分節性糸球体硬化症、フリードライヒ運動失調、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、肺疾患、多発性硬化症、腎臓疾患、神経変性疾患、原発性限局性分節性糸球体硬化症、乾癬、肺動脈性高血圧、網膜血管疾患、くも膜下出血、１型糖尿病、および２型真性糖尿病からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記前臨床疾患または障害が、自己免疫疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、代謝性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚疾患、および癌化学予防からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
創傷の治癒を加速させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物もしくは塩、または請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記創傷が、慢性創傷または糖尿病性創傷であり、任意に、前記慢性創傷または糖尿病性創傷が、静脈性潰瘍、褥瘡、および糖尿病性足潰瘍からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月６日に出願された米国仮特許出願第６３／６５３，６５０号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府支援に関する記述
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたＲ０１  ＡＲ０６９５４１の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、ケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１／核因子（赤血球由来２）様２（「ＫＥＡＰ１／ＮＲＦ２」）タンパク質間相互作用の阻害剤として作用することができる化合物、およびＣＯＰＤ、多発性硬化症、ならびに糖尿病などの疾患および障害を治療かつ予防し、創傷治癒を加速させるための化合物の使用方法に関する。
【０００４】
関連技術の説明
慢性酸化的ストレスは、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、多発性硬化症、糖尿病性慢性創傷、および慢性腎臓疾患などの多くの病状の主要な要因として関係している。したがって、酸化的ストレスに対する細胞防御を上方調節することは、このような疾患の治療または管理のための実行可能な経路となり得る。塩基性ロイシンジッパータンパク質（「ｂＺＩＰ」）である核因子（赤血球由来２）様２（「ＮＲＦ２」）は、抗酸化タンパク質の細胞発現を調節する。この酸化的ストレス応答は、主にケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１（「ＫＥＡＰ１」）によってゲート制御され、これは、ＮＲＦ２を隔離し、ポリユビキチン化を支援し、プロテアソーム分解のタグ付けを行う。ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２タンパク質間相互作用が阻害されると、ＮＲＦ２を隔離して分解のタグを付けることがもはやできなくなり、これがＮＲＦ２を核に移行させ、ここでＮＱＯ１、ヘムオキシゲナーゼ（「ＨＯ１」）、およびグルタチオンＳ−トランスフェラーゼなどの抗酸化応答要素の転写を促進する。
【０００５】
製薬上の介入がない場合、ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用は、求電子試薬、活性酸素、または窒素種の存在下で阻害され、これが細胞内で細胞保護応答を引き起こす。ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２の相互作用を阻害する現在の治療法は、求電子試薬に対するＫＥＡＰ１の感受性を利用して、細胞のＮＲＦ２レベルを上方調節する。このアプローチは、強力な求電子試薬が伝統的にインビボで無差別であると見なされており、それらの特異性の欠如がそれらの真の作用機序を不明瞭にする可能性があるため、問題となり得る。例えば、多発性硬化症の治療におけるフマル酸ジメチル（ＴＥＣＦＩＤＥＲＡ）の有益な効果は、もともとＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用の阻害に由来すると考えられていた。しかしながら、現在は、その治療効果を生み出すために多くの生物学的経路を介して機能していると考えられている。
【０００６】
慢性炎症状態の治療においてＮＲＦ２が果たす役割を正確に理解するために、ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用の選択的非求電子性阻害剤が開発されている。ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２タンパク質間相互作用の非求電子性阻害剤は、通常、ＫＥＡＰ１のＫＥＬＣＨドメインを標的にして、ＮＲＦ２ユビキチン化が可能なＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２複合体の採用を阻害することに焦点を当てている。１，４−置換ナフタレン化合物は、インビトロでナノモル効力の低いＮＲＦ２活性化因子として作用し、細胞内のＮＲＦ２標的遺伝子の転写を増加させることができることが以前に報告されている。しかしながら、これらの化合物は、溶解性および／または代謝安定性が低く、変異原性も示すことが見出されている。
【０００７】
したがって、高い結合親和性および、従来の阻害剤よりもより好ましい溶解性および代謝プロファイルを有するＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用の阻害剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を提供し、
【化１】
2021521109.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、重水素化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ０〜６アルキレン−Ｃ１〜５ヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ５）２であり、
各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＮ（Ｒ５）２である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルコキシである。様々な実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３である。いくつかの場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ３またはＦである。様々な場合において、Ｒ３は、Ｃ０〜６アルキレン−ＣＯＯＨ、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ０〜６アルキレン−Ｃ１〜５ヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＮ（Ｒ５）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、
【化２】
2021521109.tif 000004
、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ２である。様々な実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＯＯＨである。いくつかの場合において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキルである。様々な場合において、Ｒ４は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＮ、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＦ３である。本開示の具体的に企図される化合物には、表Ａに列挙される化合物、またはその医薬的に許容される塩が含まれる。本開示の具体的に企図される化合物には、表Ｂに列挙される化合物、またはその医薬的に許容される塩が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、
【化３】
2021521109.tif 000005
からなる群から選択される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
構造
【化４】
2021521109.tif 000006
を有するか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１０】
本開示の別の態様は、本明細書に記載の化合物または塩と、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本開示のさらに別の態様は、ＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２相互作用を阻害するのに有効な量で、本明細書に記載の化合物もしくは塩、または本明細書に記載の医薬組成物と細胞を接触させることを含む、細胞におけるＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２相互作用を阻害する方法を提供する。
【００１２】
本開示のさらに別の態様は、ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用の調節不全に関連する臨床的もしくは前臨床的疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物もしくは塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、臨床疾患または障害は、アルポート症候群、筋萎縮性側索硬化症、常染色体優性多嚢胞性腎臓疾患、骨疾患、血液疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患、結合組織疾患、ドライアイ黄斑変性症、エストロゲン受容体陽性乳癌、眼疾患、限局性分節性糸球体硬化症、フリードライヒ運動失調、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、肺疾患、多発性硬化症、腎臓疾患、神経変性疾患、原発性限局性分節性糸球体硬化症、乾癬、肺動脈性高血圧、網膜血管疾患、くも膜下出血、１型糖尿病、および２型真性糖尿病からなる群から選択される。様々な実施形態では、前臨床疾患または障害は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ＳＴＩＮＧ依存性インターフェロノパシー、全身性エリテマトーデス、白斑）、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性サルコイドーシス、肺気腫、過敏性肺炎、特発性肺線維症、肺線維症）、胃腸疾患（例えば、ヘモクロマトーシス、肝線維症、原発性胆汁性胆管炎および肝硬変）、代謝性疾患（例えば、インスリン抵抗性、糸球体腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、２型糖尿病、血管機能障害）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性血管疾患、高血圧、心筋虚血−再灌流障害、心不全）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ運動失調症、パーキンソン病）、皮膚疾患（例えば、慢性／糖尿病性創傷治癒）、癌化学予防からなる群から選択される。
【００１３】
本開示の別の態様は、創傷の治癒を加速させる方法を提供し、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物もしくは塩または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、創傷は慢性創傷である。具体的に企図される慢性創傷には、例えば、静脈性潰瘍および褥瘡が含まれる。様々な実施形態では、創傷は、糖尿病性創傷である。具体的に企図される糖尿病性創傷には、例えば、糖尿病性足潰瘍が含まれる。
【００１４】
さらなる態様および利点は、図面と併せて以下の詳細な説明を検討することにより、当業者に明らかになるであろう。本明細書に開示される化合物および方法は、種々の形態の実施形態の影響を受けるが、以下の説明は、本開示が例示であるという理解の下に特定の実施形態を含むものであり、本発明が本明細書に記載される特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】（Ａ）転写因子ＮＲＦ２は、基質アダプターＫＥＡＰ１に結合すると、Ｅ３リガーゼＣＵＬ３によってユビキチン化され、プロテアソーム分解を引き起こす。３つのメカニズムが求電子物質によるＮＲＦ２の活性化を説明している。（Ｂ）ＣＵＬ３の解離メカニズムでは、求電子物質によるシステイン修飾によりＣＵＬ３が解離し、ＮＲＦ２の蓄積を引き起こす。（Ｃ）ヒンジおよびラッチのメカニズムでは、システイン修飾は、分解のために、ＮＲＦ２を最適配置させない。（Ｄ）コンフォメーションサイクリングモデルでは、システイン修飾がＫＥＡＰ１およびＮＲＦ２をユビキチン化に理想的ではないコンフォメーションにロックし、ＫＥＡＰ１が新生ＮＲＦ２に結合するのを防ぎ、ＮＲＦ２の蓄積を引き起こす。（Ｅ）非求電子性メカニズムは、ＫＥＡＰ１とＮＲＦ２との間のタンパク質間相互作用の非共有阻害剤を作成してＮＲＦ２を活性化することを目的としている。
【００１６】
【図２】ＨａＣａｔケラチノサイト細胞のウエスタンブロットで決定したＮＲＦ２およびその標的遺伝子ＮＡＤＰＨキノンオキシドレダクターゼ（ＮＱＯ１）のタンパク質レベルを示している。ＮＲＦ２の分解をブロックする分子は、ＮＲＦ２活性化因子として機能する。これは、ＮＲＦ２タンパク質レベルを安定させ、ＮＱＯ１などの標的遺伝子レベルを上方調節する効果がある。化合物Ａ６およびＢ０は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）対照と比較してＮＲＦ２発現を安定化する。ＣＤＤＯは、求電子性メカニズムを介してＮＲＦ２を活性化する陽性対照化合物である。化合物Ａ６およびＢ０は、ＮＲＦ２標的遺伝子であるＮＱＯ１のレベルも増加させる。別段の指示がない限り、ＨａＣａｔ細胞を１０μＭの化合物で処理した。
【００１７】
【図３】ヒト肝ミクロソームと２０分間インキュベートした後に残っている示された化合物の割合を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書に提供されるのは、ケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１／核因子（赤血球由来２）様２（「ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２」）タンパク質間相互作用の阻害剤として作用することができる１，４−置換イソキノリンコアを有する化合物、ならびに慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、多発性硬化症、糖尿病性慢性創傷、および慢性腎臓疾患などの、ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用の調節不全に関連する疾患ならびに障害を治療および予防するために化合物を使用する方法である。本明細書に開示される化合物は、１，４−ナフタレン化合物と同様のまたは優れた効力、水溶性、および代謝安定性を含み、また改善された変異原性プロファイルを示す。
【００１９】
本開示の化合物は、ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用を、陽性対照の約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％以上阻害することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用を、陽性対照の約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％以上阻害することができる。例えば、本明細書に開示の化合物は、ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用を、陽性対照の約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上阻害することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、約３μＭ未満、または約２μＭ未満、または約１μＭ未満、または約０．５μＭ未満、または約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、または約０．２μＭ未満、または約０．１μＭ未満、または約９０ｎＭ未満、または約８０ｎＭ未満、または約７０ｎＭ未満、または約６０ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満、または約４０ｎＭ未満、または約３０ｎＭ未満、または約２０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用を阻害することができる。
【００２０】
化学的定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１〜３０個の炭素原子、例えば、１〜２０個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基を指す。Ｃｎという用語は、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ４アルキルは、４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ７アルキルとは、全範囲（すなわち、１〜７個の炭素原子）、ならびにすべての下位群（例えば、１〜６、２〜７、１〜５、３〜６、１、２、３、４、５、６、および７個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（２−メチルプロピル）、イソブチル（２，２−ジメチルエチル）、ｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）、３，３−ジメチルペンチル、および２−エチルヘキシルが挙げられる。別段の指示がない限り、アルキル基は、非置換アルキル基または置換アルキル基であり得る。重水素化アルキル基とは、少なくとも１個の炭素原子が重水素で置換されているアルキル基を指す。例えば、「重水素化Ｃ１〜６アルキル」は、少なくとも１個の炭素原子が重水素で置換されている１〜６個の炭素原子（例えば、ＣＤ３）を有するアルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がハロゲンで置換されているアルキル基を指す。例えば、Ｃ１〜６ハロアルキルは、少なくとも１個の炭素原子がハロゲンで置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＦ）。
【００２１】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。例えば、「アルキレン−ＣＮ」という用語は、ＣＮ基で置換されているアルキル基を指す。Ｃｎという用語は、アルキレン基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ１〜６アルキレンとは、「アルキル」基について前述されるように、全範囲ならびにすべてのサブグループを包含する炭素原子数を有するアルキレン基を指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、縮合二環式および縮合三環式）芳香環系を指し、ここでは、１〜４個の環原子が、酸素、窒素、または硫黄から選択され、残りの環原子が、炭素であり、該環系が、環原子のいずれかによって分子の残りの部分に結合されている。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。別段の指示がない限り、ヘテロアリール基は、非置換ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基であり得る。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。前述のように、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個のハロゲンで置換されているアルキル基を指す。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、「Ｒ」がラジカル（例えば、ＯＣＨ３）である−ＯＲを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも１個のハロゲン（例えば、ＯＣＦ３）で置換されているアルコキシ基を指す。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、「置換」という用語は、化学官能基を修飾するために使用されるとき、官能基上の少なくとも１個の水素ラジカルを置換基で置き換えることを指す。置換基としては、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、チオエーテル、ポリチオエーテル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、オキシ、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、エステル、チオエステル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、アセトアミド、およびハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）を挙げることができるが、それらに限定されない。化学官能基が複数の置換基を含むとき、その置換基は、同じ炭素原子または２個以上の異なる炭素原子に結合することができる。置換された化学官能基は、それ自体が１つ以上の置換基を含むことができる。
【００２６】
破線および太字の結合で描かれた１つ以上の立体中心を有する化学構造（すなわち、
【化５】
2021521109.tif 000007
）は、化学構造に存在する立体中心（複数可）の絶対立体化学を示すことを意味する。単純な線で表された結合は、立体優先性を示すものではない。反対に別段の指示がない限り、絶対的または相対的立体化学を示さずに本明細書に示される１つ以上の立体中心を含む化学構造は、化合物のすべての考えられる立体異性体形態（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー）およびこれらの混合物を包含する。一本の太線または破線、および少なくとも１つの追加の単純な線を有する構造は、すべての考えられるジアステレオマーの単一のエナンチオマー系列を包含する。
【００２７】
ＫＥＡＰ１／ＮＲＦ２タンパク質間相互作用阻害剤
式（Ｉ）の構造を有するタンパク質ＫＥＡＰ１およびＮＲＦ２の相互作用を阻害することができる化合物（「ＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２阻害剤」）、またはその医薬的に許容される塩が本明細書に開示され、
【化６】
2021521109.tif 000008
式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、重水素化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ０〜６アルキレン−Ｃ１〜５ヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ５）２であり、
各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＮ（Ｒ５）２である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、ハロである。様々な実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、ハロである。いくつかの場合において、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、ＦまたはＣｌである。様々な場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、Ｆである。様々な実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、Ｆである。いくつかの場合において、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、ＯＨである。様々な場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、ＣＮである。様々な実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、ＣＮである。いくつかの場合において、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルコキシである。様々な場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、Ｃ１〜６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜３アルコキシである。様々な場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、Ｃ１〜３アルコキシである。いくつかの場合において、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、ＯＣＨ３である。様々な場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、ＣＯＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、ＣＯＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルコキシである。いくつかの場合において、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、ＣＯＯＨである。様々な場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。様々な場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの場合において、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、独立して、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、独立して、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３である。様々な実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキルである。いくつかの場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３である。様々な場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはＦであり、またはＲ１およびＲ２のそれぞれはＣｌであり、またはＲ１およびＲ２のそれぞれはＣＮであり、またはＲ１およびＲ２のそれぞれはＣＦ３であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはＯＣＦ３であり、またはＲ１およびＲ２のそれぞれはＣ（Ｏ）ＣＦ３である。いくつかの場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３である。様々な場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ３またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＦである。様々な実施形態では、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ２はＦである。いくつかの場合において、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＦである。様々な場合において、Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｒ２はＦである。様々な実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＣｌである。いくつかの場合において、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＣＮである。様々な場合において、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＣＦ３である。様々な実施形態では、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ２はＣｌである。いくつかの場合において、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＣｌである。様々な場合において、Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｒ２はＣｌである。様々な実施形態では、Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＣＮである。いくつかの場合において、Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＣＦ３である。いくつかの場合において、Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＯＣＦ３である。様々な場合において、Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＣＦ３である。いくつかの場合において、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＣＮである。様々な場合において、Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｒ２はＣＮである。様々な実施形態では、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ２はＣＦ３である。いくつかの場合において、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ２はＯＣＦ３である。様々な場合において、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＣＦ３である。様々な実施形態では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｒ２はＣＦ３である。いくつかの場合において、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＯＣＦ３である。様々な場合において、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｒ２はＯＣＦ３である。様々な実施形態では、Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＣＦ３である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つはＨである。様々な実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの場合において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨではない。様々な場合において、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルキルまたは重水素化Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜３アルキルまたは重水素化Ｃ１〜３アルキルである。様々な実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ＣＨ３またはＣＤ３である。いくつかの場合において、Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＤ３である。様々な場合において、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である。様々な実施形態では、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である。いくつかの場合において、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨである。様々な場合において、Ｒ３はＣＨ２ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である。様々な実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキレン−ＣＮである。いくつかの場合において、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはＣＨ２ＣＮである。様々な場合において、Ｒ４は、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはＣＨ２ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ０〜６アルキレン−Ｃ１〜５ヘテロアリールである。様々な実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、チアジアゾロニル、オキサタジアゾリルオキシド（ｏｘａｔｈａｄｉａｚｏｌｙｌ  ｏｘｉｄｅ）、またはオキサジアゾールチオニルである。いくつかの場合において、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、
【化７】
2021521109.tif 000009
である。様々な場合において、Ｒ３は、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、チアジアゾロニル、オキサタジアゾリルオキシド、またはオキサジアゾールチオニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化８】
2021521109.tif 000010
である。様々な実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ０〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ５）２である。いくつかの場合において、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣＨ３である。様々な場合において、Ｒ７は、ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ２である。様々な実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ２である。いくつかの場合において、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、
【化９】
2021521109.tif 000011
、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ２である。様々な場合において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４はＣＨ２ＣＯＯＨである。様々な実施形態では、Ｒ３はＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ４はＨである。いくつかの場合において、Ｒ３はＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨであり、Ｒ４はＨである。様々な場合において、Ｒ３はＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ４はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ４はＣＤ３である。様々な実施形態では、Ｒ３はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの場合において、Ｒ３はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ４はＣＨ２ＣＦ３である。様々な場合において、Ｒ３はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４はＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ４はＣＨ２ＣＦ３である。様々な実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ２であり、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの場合において、Ｒ３は
【化１０】
2021521109.tif 000012
であり、Ｒ４はＣＨ２ＣＦ３である。様々な場合において、Ｒ３は
【化１１】
2021521109.tif 000013
であり、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は
【化１２】
2021521109.tif 000014
であり、Ｒ４はＣＨ２ＣＦ３である。様々な実施形態では、Ｒ３は
【化１３】
2021521109.tif 000015
であり、Ｒ４はＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの場合において、Ｒ３は
【化１４】
2021521109.tif 000016
であり、Ｒ４はＣＨ２ＣＦ３である。様々な場合において、Ｒ３はＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ４はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＦ２Ｈである。様々な実施形態では、Ｒ３はＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＦＨ２である。いくつかの場合において、Ｒ３はＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。様々な場合において、Ｒ３はＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ４はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ３は、Ｃ０〜６アルキレン−ＣＯＯＨ、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ０〜６アルキレン−Ｃ１〜５ヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキルであり、各Ｒ５は、独立してＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＮ（Ｒ５）２である。いくつかの場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、
【化１５】
2021521109.tif 000017
、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ２であり、Ｒ４は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＮである。様々な場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ３またはＦであり、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、またはＣＨ２ＣＦ３である。様々な場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、
【化１６】
2021521109.tif 000018
、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ２であり、Ｒ４は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＮである。様々な場合において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ＯＣＨ３またはＦであり、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、またはＣＨ２ＣＦ３である。
【００３１】
本開示の具体的に企図される化合物には、表Ａに列挙される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が含まれる：
【表１−１】
2021521109.tif 000019
【表１−２】
2021521109.tif 000020
【００３２】
本開示のさらに具体的に企図される化合物には、表Ｂに列挙される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が含まれる：
【表２−１】
2021521109.tif 000021
【表２−２】
2021521109.tif 000022
【表２−３】
2021521109.tif 000023
【表２−４】
2021521109.tif 000024
【表２−５】
2021521109.tif 000025
【表２−６】
2021521109.tif 000026
【表２−７】
2021521109.tif 000027
【００３３】
いくつかの場合において、本開示の化合物は、
【化１７】
2021521109.tif 000028
またはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化１８】
2021521109.tif 000029
を有するか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００３４】
１，４−イソキノリンコア構造を有する化合物は、ナノモル効力でＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２相互作用を阻害できることが見出された。イソキノリン（Ｒ３）の１位に酸官能基（例えば、ＣＨ２ＣＯＯＨ）を有する１，４−イソキノリン化合物は、増加した効力を示すことができることも見出された。イソキノリン（Ｒ４）の４位に電子吸引性基（例えば、ＣＨ２ＣＦ３）を有する１，４−イソキノリン化合物は、増強された代謝安定性および改善された溶解度を示すことが見出された。末端フェニル基に（位置Ｒ１および／またはＲ２で）電子供与性基（例えば、ＯＣＨ３）を組み込むと、強力な阻害剤をもたらすが、電子供与性基を電子吸引性基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３））で置き換えると、代謝の安定性を改善することができることが見出された。
【００３５】
表Ｃに列挙される化合物、またはその医薬的に許容される塩も提供される。
【表３−１】
2021521109.tif 000030
【表３−２】
2021521109.tif 000031
【００３６】
ＫＥＡＰ１／ＮＲＦ２阻害剤の合成
本開示の化合物は、当業者に既知の任意の方法によって合成することができる。以下のスキーム１は、本開示の化合物を合成するための１つの方法を描写している。４−アミノイソキノリンａのスルホン化、それに続く保護（例えば、Ｂｏｃ保護）によりスルホンアミドが得られ、これをさらに酸化して（例えば、ｍＣＰＢＡ酸化により）イソキノリンＮ−オキシドｂを得ることができる。第２のスルホンアミドの付加（例えば、超原子価のイドジ−スルホンアミド複合体を用いた正式な３＋３付加による）は、化合物ｃを生成し、これをさらに誘導体化して、本開示の化合物ｄを生成することができる。
【化１９】
2021521109.tif 000032
【００３７】
本明細書に開示される化合物を調製するための追加の合成手順は、実施例のセクションに見出すことができる。
【００３８】
ＫＥＡＰ１／ＮＲＦ２阻害剤の使用方法
本開示の化合物は、細胞におけるＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用をナノモルの効力で阻害することができ、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、糖尿病、ならびに皮膚疾患などの障害および疾患を治療することが見出されている。
【００３９】
例えば、インビトロ研究において、本明細書で提供される化合物は、６０〜２１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。これらの化合物は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）と比較してＮＲＦ２の発現を安定させ、ＮＲＦ２の周知の標的遺伝子であるＮＱＯ１のレベルを上昇させることも見出されている。カルボン酸またはその生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）がＲ３に存在する場合、本明細書に開示される化合物は、カルボン酸または生物学的等価体がＲ４に存在する場合と比較して、より高い効力を示す。電子吸引性基がＲ４に存在する場合、本明細書に開示される化合物は、改善された薬物動態、特に、改善された代謝安定性および改善された細胞膜を通過する能力を示すことができる。例えば、以下の実施例のセクション、表１、表５、および図２および３を参照されたい。
【００４０】
したがって、本開示の一態様は、細胞を本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物、表Ｂに列挙される化合物、前述の医薬的に許容される塩、またはこれらの組み合わせ）と、ＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２相互作用を阻害するのに有効な量で接触させることを含む、細胞におけるＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２相互作用を阻害する方法に関する。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」という用語は、本開示の化合物または化合物を含有する組成物、または特定の賦形剤などの参照された物質が安全であり、対象または患者へ投与するために好適であることを意味する。
【００４１】
本明細書に開示される化合物は、インビトロまたはインビボで細胞と接触させることにより、細胞におけるＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２相互作用を阻害することができる。いくつかの実施形態では、接触はインビトロで行う。他の実施形態では、接触はインビボで行う。化合物は、ＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２相互作用の調節を必要とする対象または患者に化合物を投与することにより、インビボで細胞に接触させることができる。本明細書で使用される場合、「患者」および「対象」という用語は、互換的に使用され、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、およびヒツジ（すなわち、非ヒト動物）およびヒトなどの動物を意味する。特定の患者は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。別の言い方をすれば、様々な実施形態では、本発明は、本開示の１つ以上の化合物を、それを必要とするヒトなどの対象または患者に投与することを含む。これらの実施形態のいくつかでは、患者は、ＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２相互作用の調節解除に関連する疾患、あるいはＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２相互作用の阻害が利益をもたらし（例えば、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、および糖尿病）、かつ／または創傷治癒（例えば、慢性創傷治癒もしくは糖尿病性創傷治癒）を加速するであろう疾患もしくは障害に罹患する。
【００４２】
本開示の別の態様は、本明細書に開示される治療有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物、表Ｂに列挙される化合物、前述の医薬的に許容される塩、またはこれらの組み合わせ）を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用の調節不全に関連する臨床的もしくは前臨床的疾患または障害を治療する方法に関する。本明細書で使用される場合、「ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用の調節不全」という句は、過剰なＮＲＦ２活性またはＮＲＦ２活性化をもたらす、ＫＥＡＰ１とＮＲＦ２タンパク質との相互作用の異常を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定の疾患または状態（例えば、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、もしくは糖尿病、または創傷治癒の加速）のうちの１つ以上の症状を改善、減弱または排除する、あるいは特定の疾患または状態のうちの１つ以上の症状の発症を予防または遅延する化合物または治療効果のある化合物の組み合わせ（例えば、本明細書に記載の化合物、または化合物の組み合わせ）の量を指す。本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療する」または「治療」などの用語は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））および緩和的な治療を含む。本明細書で使用される場合、「臨床的疾患または障害」という用語は、認識可能な臨床的徴候および症状を有する疾患または障害を指す。本明細書で使用される場合、「前臨床的疾患または障害」という用語は、症状が現れる前のある期間の疾患または障害を指す。
【００４３】
本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物、表Ｂに列挙される化合物、前述の医薬的に許容される塩、またはこれらの組み合わせ）によって治療することができる前臨床疾患または障害の例としては、例えば、アルポート症候群、筋萎縮性側索硬化症、常染色体優性多嚢胞性腎臓疾患、骨疾患、血液疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患、結合組織疾患、ドライアイ黄斑変性症、エストロゲン受容体陽性乳癌、眼疾患、限局性分節性糸球体硬化症、フリードライヒ運動失調、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、肺疾患、多発性硬化症、腎臓疾患、神経変性疾患、原発性限局性分節性糸球体硬化症、乾癬、肺動脈性高血圧、網膜血管疾患、くも膜下出血、１型糖尿病、および２型真性糖尿病を挙げることができる。Ｃｕａｄｒａｄｏ，ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／３０６１０２２５（最終アクセス日は２０１９年４月１日）を参照されたい。
【００４４】
本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物、表Ｂに列挙される化合物、前述の医薬的に許容される塩、またはこれらの組み合わせ）によって治療することができる前臨床疾患または障害の例としては、例えば、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ＳＴＩＮＧ依存性インターフェロノパシー、全身性エリテマトーデス、白斑）、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性サルコイドーシス、肺気腫、過敏性肺炎、特発性肺線維症、肺線維症）、胃腸疾患（例えば、ヘモクロマトーシス、肝線維症、原発性胆汁性胆管炎および肝硬変）、代謝性疾患（例えば、インスリン抵抗性、糸球体腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、２型糖尿病、血管機能障害）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性血管疾患、高血圧、心筋虚血−再灌流障害、心不全）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ運動失調症、パーキンソン病）、皮膚疾患（例えば、慢性／糖尿病性創傷治癒）、癌化学予防を挙げることができる。Ｃｕａｄｒａｄｏ，ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／３０６１０２２５（最終アクセス日は２０１９年４月１日）を参照されたい。
【００４５】
ＮＲＦ２活性化因子は、慢性または糖尿病性の創傷治癒を加速させることが知られている。慢性皮膚創傷は、創傷部位で解剖学的および機能的完全性を生み出すための適時かつ秩序だったプロセスを経て進行しなかったものである。Ｌａｚａｒｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ．１９９４  Ｊｕｌ；２（３）：１６５−７０を参照されたい。慢性創傷の例としては、糖尿病性足潰瘍、静脈性潰瘍、および褥瘡が挙げられる。Ｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ．２００９  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；１７（６）：７６３−７１を参照されたい。高齢者および糖尿病患者は、特にこれらのタイプの創傷を発症する傾向がある。糖尿病患者の２５％が生涯に足潰瘍を発症すると推定されている。Ｉｄ．慢性創傷の治療に関連する費用は、年間２５０億ドルと推定されている。Ｉｄ．アメリカの人口の高齢化および加齢に伴う糖尿病および肥満の増加を考えると、慢性創傷の治療は米国の医療制度にさらに大きな負担をかけるであろう。Ｇｏｓａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ．２００４；２８（３）：３２１−６を参照されたい。
【００４６】
生理学的創傷治癒の重要な部分は、炎症段階である。出血が制御された後（「止血」）、好中球、マクロファージ、およびリンパ球が順次創傷に移動する。Ｉｄ．好中球は活性酸素種およびプロテアーゼを放出して微生物感染と戦う。Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ．２０１０；８９（３）：２１９−２９を参照されたい。マクロファージはアポトーシス細胞を誘導して除去し、ケラチノサイト、線維芽細胞、血管新生を刺激して、治癒の増殖期への道を切り開く。Ｍｏｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００８；８（１２）：９５８−６９を参照されたい。しかしながら、異常で長期にわたる炎症応答は、慢性の非治癒性創傷の進行の最も一般的な原因の１つである。Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ．２０１０；８９（３）：２１９−２９；Ｋｈａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１０；５（３）：ｅ９５３９を参照されたい。これは、糖尿病および／または肥満の患者に特に当てはまり、なぜなら、これらの患者は炎症が高まっており（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｃｈａｖｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒ  Ｃｉｒ．２０１１；７９（２）：２０９−１６；Ｗｅｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．２００５；１１５（５）：１１１１；Ｄａｎｄｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００４；２５（１）：４−７を参照）、非治癒性創傷を経験しやすいためである。Ｒｏｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＰＭＩＳ：Ａｃｔａ  Ｐｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａ，ｅｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ．１９９５；１０３（４）：２９３−９；Ａｐｅｌｑｖｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．２０００；１６  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ７５−８３）を参照されたい。慢性創傷の治療の現在の武器としては、創面切除（死んだ組織の除去）（Ｔａｌｌｉｓ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２０１３；３５（１１）：１８０５−２０；Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１０（１）：Ｃｄ００３５５６；Ｌｅｂｒｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｕｎｄ  Ｈｅａｌｉｎｇ  Ｓｏｃｉｅｔｙ［ａｎｄ］ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．２０１０；１８（５）：４３３−８を参照）、多数の包帯剤（Ｍｏｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ．２０１３；９（７）：７０９３−１１４；Ｒａｆｆｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｌｅｂｏｌｏｇｙ／Ｖｅｎｏｕｓ  Ｆｏｒｕｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１４；２９（１ｓｕｐｐｌ）：１５７−６４を参照）、超音波（Ｗｏｌｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０１１；５６（２）：１７４−９；Ｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｏｍｙ／Ｗｏｕｎｄ  Ｍａｎａｇｅ��ｅｎｔ．２００５；５１（８）：２４−３９を参照）、癌のリスクを高める可能性のある高価な細胞および組換え増殖因子受容体療法（Ｌａｎｔｉｓ  ｅｔ  ａ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｓｋｉｎ＆Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ  ２００９；２２（４）：１６７−７１；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ．２００３：９０（２）：１３３−４６；Ｂａｒｒｉｅｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｕｎｄ  Ｈｅａｌｉｎｇ  Ｓｏｃｉｅｔｙ［ａｎｄ］ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．２００８；１６（５）：５８５−６０１を参照）、および感染を予防するための抗生物質が挙げられる。Ｄｉｓｓｅｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＤＤＧ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｓｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ．２０１４；１２（７）：５４１−５４；Ｄａｅｓｃｈｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｕｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０１３；１０  Ｓｕｐｐｌ１：９−１４を参照されたい。
【００４７】
驚くべきことに、慢性創傷の治癒を加速させるための薬理学的療法は、非常に目立って存在しない。慢性創傷の進行に対する炎症の重要性を考えると、病的炎症を標的とすることが、慢性の非治癒性創傷と戦う手段として提案されてきたが（Ｍｅｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２００７；２５（１）：１９−２５）、現在、慢性創傷の炎症を薬理学的に低減する良い方法はない。Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ．２０１０；８９（３）：２１９−２９を参照されたい。例えば、両方の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（Ｆｕｔａｇａｍｉ  ｅｔ  ａ．，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ；ａ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００２；８２（１１）：１５０３−１３；Ｄｖｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９７；３５（１１）：１２４３−５；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．１９９９；５（１２）：１４１８−２３；Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｕｍａ．１９９３；３５（３）：３４０−３）および全身性糖質コルチコイド（Ｆｒａｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００７；４４（１１）：６９１−７６３）は創傷治癒に有害な影響を与えるが、注意深く監視すれば、局所的に適用された糖質コルチコイドが有益であり得る。Ｈｏｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ．２００７；１６（５）：２２７−３０を参照されたい。
【００４８】
したがって、薬物療法による創傷治癒の加速は、満たされていない主要な医学的ニーズである。
【００４９】
抗炎症性転写因子ＮＲＦ２は、糖尿病性創傷治癒に重要な役割を果たす。Ｚｈａｎｇらは、糖尿病患者の皮膚が正常血糖患者の皮膚よりも高い酸化的ストレス、高い酸化的ＤＮＡ損傷、および高い代償性ＮＲＦ２活性化を示したことを示した。Ｌｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１６；６５（３）：７８０−９３を参照されたい）。遺伝子ノックアウトマウスの研究（ＮＲＦ２−／−）は、ＮＲＦ２が糖尿病性創傷治癒に不可欠であることを示した。これは、ＮＲＦ２が正常な創傷治癒に必須ではないことが示されている野生型マウスとは対照的であり（Ｂｒａｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２；２２（１５）：５４９２−５０５を参照）、Ｌｏｎｇらは、求電子性ＮＲＦ２活性化因子による全身性前処置が、１型糖尿病のマウスモデルで創傷閉鎖までの時間を短縮することを示した。Ｌｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１６；６５（３）：７８０−９３を参照されたい。ＮＲＦ２は、皮膚における豊富な標的である。これは、過剰増殖して移動し、新しい表皮で創傷を覆う上皮皮膚細胞である、創傷ケラチノサイトで高度に発現される（Ｂｒａｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２；２２（１５）：５４９２−５０５；Ｂｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２００７；１４（７）：１２５０−４を参照されたい）。最近、低濃度のＮＲＦ２およびその標的遺伝子が、２型糖尿病に関連する創傷および糖尿病患者の皮膚組織において見られること（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５  Ｍａｒ；４０（２）：１９２−２０を参照）、および炎症誘発性サイトカインが増加していることが示されている。Ｂｉｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｉｐｏｃｙｔｅ．２０１２；１（３）：１６１−３；およびＢｉｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１１；３０１（６）：Ｅ１１１９−２９を参照されたい。支持的でありながら直交する研究において、Ｓｃｈｍｉｄｔらは、最近、慢性創傷の治療に使用される非熱平衡プラズマ（Ｋｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｌａｓｍａ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１３；１（１）：１１−８）が、ＮＲＦ２およびその標的遺伝子を誘導することによりケラチノサイトを活性化することを示している。Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１５；２９０（１１）：６７３１−５０を参照されたい。したがって、非共有結合小分子を局所投与することによるＮＲＦ２の薬理学的活性化は、創傷治癒を加速させることができる。
【００５０】
したがって、本明細書に提供されるのは、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物、表Ｂに列挙される化合物、前述の医薬的に許容される塩、またはこれらの組み合わせ）を、それを必要とする対象に投与することを含む、創傷治癒を加速させる方法である。いくつかの場合において、創傷は慢性創傷である。本明細書に記載されるように、「慢性創傷」は、創傷部位で解剖学的および機能的完全性を生み出すための適時かつ秩序だったプロセスを経て進行しなかった創傷である。慢性創傷の例としては、糖尿病性足潰瘍、静脈性潰瘍、および褥瘡が挙げられる。様々な場合において、創傷は糖尿病性創傷（例えば、糖尿病性足潰瘍）である。本明細書に記載されるように、「糖尿病性創傷」は、神経障害および／または末梢動脈疾患に関連する糖尿病を患う患者の下肢の創傷を指す。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物（例えば、Ａ１〜Ａ５）、表Ｂに列挙される化合物（例えば、Ｂ０〜Ｂ５２）、表Ｃに列挙される化合物（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）、または前述の医薬的に許容される塩などの本明細書に開示される化合物の、対象におけるＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用の調節不全に起因する状態を治療するための使用、ならびに状態の治療のための薬剤の調製における化合物の使用も企図される。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物、表Ａに列挙される化合物（例えば、Ａ１〜Ａ５）、表Ｂに列挙される化合物（例えば、Ｂ０〜Ｂ５２）、表Ｃに列挙される化合物（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）、または前述の医薬的に許容される塩などの本明細書に開示される化合物を、ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用の阻害に使用するためのさらなるガイダンスは、以下の実施例のセクションに見出すことができる。
【００５３】
医薬製剤
本明細書にはまた、本開示の化合物と、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤が提供される。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の、薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または他の成分を意味する。
【００５４】
本開示の化合物は、治療有効量で対象または患者に投与することができる。化合物は、単独で、または薬学的に許容される組成物もしくは製剤の一部として、投与され得る。加えて、化合物は、例えば、ボーラス注射によって一度にすべてを投与することができ、例えば、一連の錠剤によって、複数回投与することができ、または、例えば、経皮送達を使用して、ある期間にわたって実質的に均一に送達することができる。化合物の用量が、経時的に変化し得ることにも留意されたい。
【００５５】
本明細書に開示される化合物および他の医薬的に活性な化合物は、必要に応じて、任意の適切な経路によって、例えば、経口、直腸、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、膣内、腹腔内、膀胱内によって、または頬側、吸入、または鼻スプレーとして投与することができる。投与は、全身的な効果（例えば、経腸または非経口）を提供することであり得る。医薬的に活性な薬剤を投与するために当業者によって使用され得るすべての方法が企図される。
【００５６】
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される滅菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および注射可能な滅菌溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持され得る。
【００５７】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含有し得る。微生物汚染は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを添加することによって防止され得る。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射可能な医薬組成物の長期な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【００５８】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、粉剤、および顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの通例の不活性賦形剤（もしくは担体）、または（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ａ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物と混合される。カプセル剤および錠剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物を、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。
【００５９】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび当該技術分野で周知の他のものを用いて調製され得る。固体剤形は、乳白剤も含有し得る。さらに、固体剤形は、それらが本活性化合物（複数可）を腸管のある特定の部分に遅延様式で放出するように、包埋組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。本活性化合物は、任意選択的に、１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態でもあり得る。
【００６０】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。本活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。
【００６１】
かかる不活性希釈剤に加えて、本組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤も含み得る。懸濁液は、本活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。
【００６２】
直腸投与用の組成物は、好ましくは、坐薬であり、これは、本開示の化合物を、通常の室温では固体であるが体温で液体になり、それ故に直腸または膣腔内で溶解して本活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどと混合することによって調製され得る。
【００６３】
本開示の化合物は、１日あたり約０．１〜約３０００ｍｇの範囲の投与量レベルで対象または患者に投与することができる。体重が約７０ｋｇの正常な成人の場合、通常、体重１キログラムあたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量で十分である。使用されるであろう特定の投与量および投与量範囲は、対象または患者の要件、治療される状態または疾患の重症度、および投与される化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に潜在的に依存し得る。特定の対象または患者のための投与量範囲および最適投与量の決定は、当業者の技能の範囲内である。
【００６４】
人体で実施される方法の特許取得を禁止する管轄では、ヒト対象または患者に組成物を「投与する」という意味は、ヒト対象または患者が任意の技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）によって自己投与する規制物質を処方することに限定されるものとする。特許可能な対象を定義する法律または規則に準拠する最広義の合理的解釈が意図される。人体で実施される方法の特許取得を禁止しない管轄では、組成物の「投与」には、人体で実施される方法のみならず、前述の行為も含まれる。
【実施例】
【００６５】
以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することは意図されない。
【００６６】
アッセイ
インビトロアッセイ
蛍光ＮＲＦ２ペプチドとＫＥＡＰ１のケルチドメインとの相互作用を阻害するための化合物のＩＣ５０は、蛍光異方性を使用して決定された。Ｉｎｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ２０１２，１７，４３５−４４７を参照されたい。結果を、以下の表１〜４に示す。
【００６７】
Ｒ３およびＲ４の位置の両方に酸性基を含有する化合物Ａ１、Ａ４、およびＡ５は、高い結合親和性を有する。特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、これらの化合物は、ＮＲＦ２の天然ＥＴＧＥ結合モチーフと類似しているため、高い親和性を有している。唯一の酸が、Ｒ３またはＲ４の位置のいずれかにおいて存在する場合、構造的に明らかではない結合親和性の劇的な差異がある。酸性基がＲ３の位置にあると、強力な結合が観察された。化合物Ａ８およびＡ９のように、Ｒ４をアルキル基で置き換えると、親油性が高まるため、これらの分子の薬物動態特性が向上した。しかしながら、これらの変更は、これらの阻害剤の結合親和性を大幅に低下させた。化合物Ｂ０のように、Ｒ４をハロアルキル基で置き換えると、改善された薬物動態特性をなお備えた、Ａ１とほぼ同一の結合親和性を有する化合物を予期せずしてもたらした。
【表４】
2021521109.tif 000033
【表５】
2021521109.tif 000034
【表６】
2021521109.tif 000035
【表７】
2021521109.tif 000036
【００６８】
ＮＲＦ２標的遺伝子の活性化
自然発生的に不死化したヒトケラチノサイト（ＨａＣａＴ細胞株）を、１０％のウシ胎児血清および１％の抗生物質を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で増殖させた。７０〜８０％のコンフルエンスの細胞を、完全培地の存在下で化合物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｂ０で６時間処置して、ＮＲＦ２の安定化、およびＮＲＦ２の周知の標的遺伝子であるＮＡＤＰＨキノンオキシドレダクターゼ（ＮＱＯ１）のタンパク質発現レベルを決定した。細胞を、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２．５ｍＭのピロリン酸ナトリウム、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、および１μｇ／ｍＬのロイペプチンを含有する２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）緩衝液中に溶解させた。等量のタンパク質（約４０μｇ）を１０％のＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分離させ、膜にブロットし、抗ＮＲＦ２、または抗ＮＱＯ１抗体でプローブした。図２に提供されたウエスタンブロットに示されるように、化合物Ａ６およびＢ０は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）対照と比較して、ＮＲＦ２発現を安定化することが見出された。ＣＤＤＯは、求電子性メカニズムを介してＮＲＦ２を活性化する陽性対照化合物である。化合物Ａ６およびＢ０は、ＮＱＯ１のレベルも増加させる。
【００６９】
ミクロソーム安定性研究
ＬＣ−ＭＳグレードのアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ギ酸、および生物学グレードのＤＭＳＯは、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から購入した。ＬＣ−ＭＳグレードの水は、Ｂａｒｎｓｔｅａｄ  Ｎａｎｏｐｕｒｅ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ｗａｔｅｒ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を使用して生成した。他のすべての試薬は、指定されていない場合、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。プールされたヒト肝ミクロソームおよびマウス肝ミクロソームは、Ｓｅｋｉｓｕｉ  ＸｅｎｏＴｅｃｈ（Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＫＳ）から購入した。標準物の調製試験化合物の最初のストック溶液をＤＭＳＯ中で１０ｍＭで調製し、使用前にＭｅＯＨで２００μＭに希釈した。すべてのストック溶液は、−２０℃で保存した。肝ミクロソームは到着時に等分され、−８０℃で保存した。サンプルは、エレクトロスプレーイオン源およびＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ  ＸＲ  ＵＨＰＬＣシステムを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ  ８０４０三連四重極質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ａｄｄｉｓｏｎ，ＩＬ）で分析した。移動相Ａは、０．０２５％（ｖ／ｖ）ＦＡを含む水を含有し、移動相Ｂは、０．１％（ｖ／ｖ）ＦＡを含むＭｅＣＮからなった。５マイクロリットルのサンプルを注入した。Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．６μｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）上で、勾配プログラム（移動相Ｂ開始し、１５％で１分間維持した後、４分で９５％に上昇させた）を使用して、研究化合物を５００μＬ／分で溶出させた。噴霧ガス流量および乾燥ガス流量を、２および１５Ｌ／分に設定した。ＤＬ温度、ヒートブロック温度、およびイオンスプレー電圧は、それぞれ３００℃、４５０℃、および４５００Ｖに維持した。
【００７０】
本開示の化合物（Ａ３、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ｂ０）は、それらの代謝安定性を確認するために、緩衝液中のヒト肝ミクロソームに２０分間供した。化合物Ａ６、Ａ８、およびＡ９は大幅に分解されたが、化合物Ａ３は代謝的に著しく安定していることが観察された。このような化合物Ｂ０の２，２，２−トリフルオロエチル基などのＲ４での電子吸引性基を組み込むことにより、代謝安定性および高い親和性の両方を得た。図３を参照されたい。
ＬｏｇＤ７．４
本開示の化合物（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ６、Ａ８、Ｂ０）のｌｏｇＤ７．４は、試験化合物をＤＭＳＯ中に完全に溶解することにより１０ｍＭのストック溶液を調製することにより、ｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ緩衝液中で決定した。この溶液を、ＭｅＣＮで９つの既知の濃度の溶液（１２００、８００、４００、１２０、８０、４０、１２、８、および４μＭ）に希釈した。各溶液をＨＰＬＣで分析し、標準濃度のピーク面積を使用して検量線をプロットした。各化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液２０μＬを、３９０ｍＬの緩衝液（２００ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）と３９０ｍＬの１−オクタノールとの間で分配させた。混合物を１時間混合した。各層をＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＢ  ＨＰＬＣシステム（溶媒系：１３分にわたって１５％のＭｅＣＮ／８５％のＨ２Ｏ〜９５％のＭｅＣＮ／５％のＨ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）の勾配、カラム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃ１８、５０μｍ、５０×４．６ｍｍ、ＵＶ  ２５４ｎｍ）に別々に注入した。試験化合物の緩衝液層および１−オクタノール層における平衡溶解度を、検量線に対して試験溶液の濃度を定量化することによって決定した。実験は３回行い、結果を表にして平均値として報告した。以下の表５に示すように、分析したすべての化合物は、２，２，２−トリフルオロエチル基を保持する化合物Ｂ０を除いて、−２〜０のｌｏｇＤを有していることが判明した。したがって、位置Ｒ４に電子求引基を含めると、細胞膜を通過する能力が向上するなど、薬物動態の改善をもたらす。
【表８】
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【００７１】
アッセイ
ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用を阻害する試験化合物の能力を、ＫＥＡＰ１のケルチドメインおよびＮＲＦ２のＮｅｈ２ドメインのＥＴＧＥモチーフを含有するフルオレセイン標識９−ｍｅｒペプチドを使用してアッセイした。実験は３回行い、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．１ソフトウェアを使用してシグモイド濃度応答曲線をデータに適合させた。
【００７２】
合成例
一般
すべての出発物質および溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＡｒｋＰｈａｒｍ，ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、またはＭａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、さらに精製することなく使用した。化合物の同一性は、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲおよびＨＲＭＳにより確認した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、対応する残留溶媒ピーク（ＣＤＣｌ３、１Ｈ  δ＝７．２６および１３Ｃ  δ＝７７．２；ＣＤ３ＣＯＣＤ３、１Ｈ  δ＝２．０５および１３Ｃ  δ＝２９．２；ＣＤ３ＯＤ、１Ｈ  δ＝  ３．３１および１３Ｃ＝４９．２；ＣＤ３ＣＮ、１Ｈ  δ＝１．９６および１３Ｃ  δ＝１１８．３；ＤＭＳＯ−ｄ６、１Ｈ  δ＝２．５０および１３Ｃ  δ＝３９．５））を内部標準として使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計に記録した。ＨＲＭＳスペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦに記録し、化合物の分子量は計算値の０．０５％以内であった。最終的に試験された化合物のそれぞれの純度は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＢ上のＨＰＬＣによって決定し（（溶媒系：１３分にわたって、１５％のＭｅＣＮ／８５％のＨ２Ｏ〜９５％のＭｅＣＮ／５％のＨ２Ｏ（＋  ０．１％のギ酸）の勾配）  ；カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃ１８、５０μｍ、５０×４．６ｍｍ）、≧９５％（ＵＶ、２５４ｎｍ）であった。フラッシュ・クロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を使用して実施した。すべての反応は、シリカゲルＧＨＬＦプレート（２５０μｍ、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ）での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視した。
【００７３】
実施例１．２，２’−（イソキノリン−１，４−ジイルビス（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテートの合成
Ｂｏｃ−４−ピリジン−４−イル−ピペリジン（２）の調製
【化２０】
2021521109.tif 000038
１，４−ジブロモイソキノリン（１）
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、イソカルボスチリル（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および五臭化リン（２．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を１４０〜１４５℃で１０分間加熱した。固形物は溶解して色が薄くなった。液体が固化し、反応物をさらに１０分間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、氷／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）をフラスコに注いだ。固体沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色の固形物として８６０ｍｇ（８９％収率）の（１）を得た。
【化２１】
2021521109.tif 000039
【００７４】
１，４−ジブロモイソキノリン（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  （１．１８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１４２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）の溶液を、７０℃で７日間加熱した。完了時に、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、黄色の固形物を濾過により収集した。収集した固形物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。
【００７５】
実施例２．２，２’−（イソキノリン−１，４−ジイルビス（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテートの合成
【化２２】
2021521109.tif 000040
炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−（イソキノリン−１，４−ジイル）ビス（４−メトキシベンゼンスルホンアミド）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。完了時に、反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、固形物を濾過により収集して、褐色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜５０：５０）により精製して、ジエチル２，２’−（イソキノリン−１，４−ジイルビス（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテートを得た。
【化２３】
2021521109.tif 000041
【００７６】
２，２’−（イソキノリン−１，４−ジイルビス（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））二酢酸
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、ジエチル２，２’−（イソキノリン−１，４−ジイルビス（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテート（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、１．５時間還流させた。完了時に、反応混合物を冷却し、有機部分を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過により除去し、濾液をＨＣｌで酸性化し（２Ｎ、ｐＨ４に）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物として黄色の固形物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）によってさらに精製して、表題化合物を得た。
【００７７】
実施例３．Ｎ−（１−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成
【化２４】
2021521109.tif 000042
エチルＮ−（１−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（５）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、Ｎ，Ｎ’−（イソキノリン−１，４−ジイル）ビス（４−メトキシベンゼンスルホンアミド）（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、０℃に冷却し、ブロモ酢酸エチル（４８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を冷溶液に添加した。反応物を６時間撹拌し、常に０℃を維持した。６時間後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜４０：６０）により精製して、５９．６ｍｇ（２５％収率）の（５）をオフイエローの固形物として得た。
【化２５】
2021521109.tif 000043
【００７８】
Ｎ−（１−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（６）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（１−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（５）（５９．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％ＮａＯＨ（水溶液）  （０．２５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。
【００７９】
実施例４．Ｎ−（１−（（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成
【化２６】
2021521109.tif 000044
エチルＮ−（１−（（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（７）
スクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（１−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、ヨードメタン（４μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜３０：７０）により精製して、２３ｍｇ（６２％収率）の（７）を灰白色の固形物として得た。
【化２７】
2021521109.tif 000045
【００８０】
Ｎ−（１−（（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（８）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（１−（（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（７）（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）  （０．２５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。
【００８１】
実施例５．２，２’−（イソキノリン−１，４−ジイルビス（（（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））二酢酸の合成
【化２８】
2021521109.tif 000046
２，２’−（イソキノリン−１，４−ジイルビス（（（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））二酢酸（９）
ジエチル２，２’−（イソキノリン−１，４−ジイルビス（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテート（３）（０．１００ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２  ０．５ｍＬ）の溶液を、−７８℃で１／２時間撹拌した。冷却したら、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ）中の１ＭのＢＢｒ３をフラスコに滴加し、反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。完了時に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。粗混合物をセミ分取ＨＰＬＣカラムで精製し（溶媒系  ＭｅＣＮ：０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏ；０〜３５分、３０％のＭｅＣＮ；３５〜３６分、３０〜９５％のＭｅＣＮ；３６〜４３分、９５％のＭｅＣＮ；４３〜４５分、９５〜３０％のＭｅＣＮ；４５〜５０分、３０％のＭｅＣＮ）、表題化合物を得た。
【００８２】
実施例６．Ｎ、Ｎ’−（イソキノリン−１，４−ジイル）ビス（４−フルオロベンゼンスルホンアミド）の合成
【化２９】
2021521109.tif 000047
Ｎ、Ｎ’−（イソキノリン−１，４−ジイル）ビス（４−フルオロベンゼンスルホンアミド）（１０）
丸底フラスコを火炎乾燥し、Ａｒで逆充填した。固形物を秤量し（１，４ジブロモイソキノリン（１）（０．５００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．６０９ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１３２ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５２ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ））、フラスコに添加した。フラスコを、Ａｒでパージした。次いで、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＤＭＥＤＡ（０．０３８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加して反応を開始させた。反応は７０℃で７日間行った。完了時に、反応物を氷／水（１００ｍＬ）に注ぐことにより反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を使用して、水性混合物を抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗生成物を得、これをトルエン（２０ｍＬ）を使用して再結晶化すると、表題化合物を得た。
【００８３】
実施例７．２，２’−（イソキノリン−１，４−ジイルビス（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アザンジイル））二酢酸の合成
【化３０】
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２，２’−（イソキノリン−１，４−ジイルビス（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテート（１１）
Ｎ、Ｎ’−（イソキノリン−１，４−ジイル）ビス（４−フルオロベンゼンスルホンアミド）（１０）を、Ｋ２ＣＯ３（０．１１７ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６エーテル（０．０１９ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）と共にフラスコに添加した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１／２時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（０．１３５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で２４時間撹拌した。完了時に、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、カラムクロマトグラフィーで精製精製した（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０：９０〜１００：０）。分画を合わせ、真空中で濃縮して、０．０７７ｇ（３２％）の（１１）を淡黄色の固形物として得た。
【化３１】
2021521109.tif 000049
【００８４】
２，２’−（イソキノリン−１，４−ジイルビス（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アザンジイル））二酢酸（１２）：
ジエチル２，２’−（イソキノリン−１，４−ジイルビス（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）アザンジイル））ジアセテート（１１）（０．０７２ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１当量）をフラスコに添加し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。２０％のＮａＯＨ溶液（０．０５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了時に、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）を使用してｐＨを調整した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をセミ分取ＨＰＬＣカラムで精製した（溶媒系  ＭｅＣＮ：０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏ；０〜１７．５分、５０％のＭｅＣＮ；１７．５〜１９．５分、５０〜９５％のＭｅＣＮ；１９．５〜２６．５分、９５％のＭｅＣＮ；２６．５〜２９分、９５〜５０％のＭｅＣＮ；２９〜３６分、５０％のＭｅＣＮ）。合わせた分画をＭｅＣＮを蒸発させることにより濃縮し、凍結した。次いで、生成物を凍結乾燥に供して、表題化合物を得た。
【００８５】
実施例８．Ｎ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成
【化３２】
2021521109.tif 000050
Ｎ−（イソキノリン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１３）
一口丸底フラスコ内で、イソキノリン−４−アミン（１．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２．４７ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１８ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで決定した反応の完了時に、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色の油状物にした。トルエン（５０ｍＬ）を油状物に添加し、減圧下で除去して、橙色の固形物を得た。粗生成物をトルエンからの再結晶により精製して、２．５０グラム（７７％収率）の（１３）を橙色の固形物として得た。
【化３３】
2021521109.tif 000051
【００８６】
ｔｅｒｔ−ブチルイソキノリン−４−イル（（４−メトキシフェニル）スルホニル）カルバメート（１４）
一口フラスコ内で、Ｎ−（イソキノリン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１３）（２．４５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０５ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液を一度に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、橙色の油状物にした。粗生成物混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００〜５０：５０）により精製して、純粋な分画を合わせて、２．１４３７グラム（６６％収率）の（１４）を黄色の固形物として得た。
【化３４】
2021521109.tif 000052
【００８７】
４−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン２−オキシド（１５）
一口フラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチルイソキノリン−４−イル（（４−メトキシフェニル）スルホニル）カルバメート（１４）（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍＬ）中に溶解し、ｍＣＰＢＡ（３．３３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４５ｍＬ）の溶液を滴加した。添加が完了した後、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を反応物に添加し、１０分間撹拌した。層を分離させ、有機層を再び１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０：１００〜１０：９０）により精製して、純粋な分画を合わせて、１．６３ｇ（収率７８％）の（１５）を灰白色の固形物として得た。
【化３５】
2021521109.tif 000053
【００８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−４−イル）（（４−メトキシフェニル）スルホニル）カルバメート（１６）
火炎乾燥した一口丸底フラスコ中に、４−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン２−オキシド（１５）（０．５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．６１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を配置した。フラスコをアルゴンでパージし、アセトニトリル（２．３ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を、８０℃に加熱した。１８時間後、フラスコを除熱し、室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）をフラスコに添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶媒を減圧下で除去して、橙色の油状物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００〜５０：５０）により精製して、生成物と残留４−メトキシベンゼンスルホンアミドとの混合物を得た。純粋な生成物を第２のカラム（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０：１００〜１０：９０）によって得て、０．２６ｇ（３７％収率）の（１６）を灰白色の固形物として得た。
【化３６】
2021521109.tif 000054
【００８９】
エチルＮ−（４−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１７）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−４−イル）（（４−メトキシフェニル）スルホニル）カルバメート（１６）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を配置し、アセトニトリル（１．３ｍＬ）を添加した。撹拌した懸濁液にブロモ酢酸エチル（３７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって決定されるように出発物質が完全に消費されたら、反応物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、セライトの小さなパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００〜３０：７０）により精製した。純粋な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、７５ｍｇ（６６％収率）の（１７）を淡黄色の固形物として得た。
【化３７】
2021521109.tif 000055
【００９０】
エチルＮ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１８）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（４−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１７）（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を氷／水浴で０℃に冷却した。冷却したら、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をイソキノリン溶液に添加し、反応物をゆっくりと室温まで温めた。４時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を３０分間撹拌した。層を分離させ、後に水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、６２ｍｇ（９７％収率）の（１８）を淡黄色の固形物として得た。生成物は、精製を必要としなかった。
【化３８】
2021521109.tif 000056
【００９１】
Ｎ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（１９）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１８）（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ中１５％（重量／重量）のＮａＯＨを溶液に添加した。反応物を４時間撹拌した。４時間後、ＴＬＣによっては、出発物質が存在しなかった。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた懸濁液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ５〜６に調整した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。
【００９２】
実施例９．Ｎ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アラニンの合成
【化３９】
2021521109.tif 000057
エチルＮ−（４−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アラニネート（２０）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−４−イル）（（４−メトキシフェニル）スルホニル）カルバメート（１６）（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を配置し、アセトニトリル（１ｍＬ）を添加した。撹拌した懸濁液に２−ブロモプロピオン酸エチル（１２３μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって決定されるように出発物質が完全に消費されたら、反応物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、セライトの小さなパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０：１００〜３０：７０）により精製した。純粋な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、１２ｍｇ（５％収率）の（２０）を淡黄色の残渣として得た。
【化４０】
2021521109.tif 000058
【００９３】
エチルＮ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アラニネート（２１）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（４−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アラニネート（２０）（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を氷／水浴で０℃に冷却した。冷却したら、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をイソキノリン溶液に添加し、反応物をゆっくりと室温まで温めた。２時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を３０分間撹拌した。層を分離させ、後に水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、褐色の残渣を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１００〜３０／７０）により精製し、３．６ｍｇ（３２％収率）の（２１）を、薄茶色の残渣として得た。
【化４１】
2021521109.tif 000059
【００９４】
Ｎ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アラニン（２２）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）アラニネート（２１）（３．６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ中の１５％（重量／重量）のＮａＯＨを溶液に添加した。反応物を４時間撹拌した。４時間後、ＴＬＣによっては、出発物質が存在しなかった。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた懸濁液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ５〜６に調整した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。
実施例１０．Ｎ−（４−（（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成
【化４２】
2021521109.tif 000060
【００９５】
エチルＮ−（４−（（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（２３）
スクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１８）（１８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中に溶解し、ヨードメタン（２．９４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜３０：７０）により精製して、１４ｍｇ（７４％収率）の（２３）灰白色の固形物を得た。
【化４３】
2021521109.tif 000061
【００９６】
Ｎ−（４−（（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（２４）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（４−（（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（２３）（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）  （０．２５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。
【００９７】
実施例１１．Ｎ−（４−（（４−メトキシ−Ｎ−（メチル−ｄ３）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成
【化４４】
2021521109.tif 000062
エチルＮ−（４−（（４−メトキシ−Ｎ−（メチル−ｄ３）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（２５）
スクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１８）（２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中に溶解し、ヨードメタン−ｄ３  （２．６μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜３０：７０）により精製して、１６ｍｇ（７８％収率）の（２５）を灰白色の固形物として得た。
【化４５】
2021521109.tif 000063
【００９８】
Ｎ−（４−（（４−メトキシ−Ｎ−（メチル−ｄ３）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（２６）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（４−（（４−メトキシ−Ｎ−（メチル−ｄ３）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（２５）（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）（０．２５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。
【００９９】
実施例１２．Ｎ−（４−（（４−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成
【化４６】
2021521109.tif 000064
エチルＮ−（４−（（４−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（２７）
スクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（１８）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜３０：７０）により精製して、２７．３ｍｇ（８０％収率）の（２７）を灰白色の固形物として得た。
【化４７】
2021521109.tif 000065
【０１００】
［００１００］
Ｎ−（４−（（４−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（２８）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（４−（（４−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（２７）（２７．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。
【０１０１】
［００１０１］
実施例１３．４−メトキシ−Ｎ−（４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４８】
2021521109.tif 000066
１−メチル−４−ニトロナフタレン（２９）
三口丸底フラスコ内で、硝酸（２６ｍＬ）を４時間かけてゆっくりと添加しながら、１−メチルナフタレン（８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌した。添加が完了した後、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。水に注ぐことにより反応をクエンチし、ＮａＨＣＯ３でゆっくり中和し、トルエン（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１０％のＮａＯＨ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜２０：８０）により精製して、まだ少量の領域異性体を含有する黄色の固形物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶によって純粋な生成物を得、２．６３グラム（２５％収率）の（２９）を黄色の結晶として得た。
【化４９】
2021521109.tif 000067
【０１０２】
［００１０２］
１−（ブロモメチル）−４−ニトロナフタレン（３０）
一口丸底フラスコ内で、１−メチル−４−ニトロナフタレン（２９）（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンアミド（２２８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１７．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を５時間加熱還流した。反応が完了した後、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、橙色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜１０：９０）により精製して、２１３ｍｇ（７５％収率）の（３０）を淡黄色の固形物として得た。
【化５０】
2021521109.tif 000068
【０１０３】
［００１０３］
（４−メトキシフェニル）（（４−ニトロナフタレン−１−イル）メチル）スルファン（３１）
三口丸底フラスコ内で、１ＭのＮａＯＨ（水溶液）  （２．５ｍＬ）を氷／水浴で０℃に冷却し、４−メトキシベンゼンチオール（１１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−４−ニトロナフタレン（３０）（２１３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン中に溶解し、撹拌した溶液に滴加した。５時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の個体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜２０：８０）により精製して、１８３．３ｍｇ（７０％収率）の（３１）を淡黄色の固形物として得た。
【化５１】
2021521109.tif 000069
【０１０４】
［００１０４］
１−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）−４−ニトロナフタレン（３２）
三口丸底フラスコ内で、無水酢酸（１ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）、および水中の３０％の過酸化水素（０．６６ｍＬ）の混合物を調製し、これに（４−メトキシフェニル）（（４−ニトロナフタレン−１−イル）メチル）スルファン（３１）（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間撹拌した。完了時に、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜１０：９０）により精製して、１４３ｍｇ（８７％収率）の（３２）を淡黄色の固形物として得た。
【化５２】
2021521109.tif 000070
【０１０５】
［００１０５］
４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−アミン（３３）
１−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）−４−ニトロナフタレン（３２）（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）を添加して、ゴム隔膜で密封したパーフラスコに添加し、アルゴンでパージした。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）をアルゴン下で添加し、フラスコをパーシェーカーに取り付け、Ｈ２（４０ｐｓｉ）でパージし、一晩振盪した。完了時に、フラスコをアルゴンでパージし、混合物をセライトを通して濾過した。セライトのパッドをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、９２ｍｇ（９９％収率）の（３３）を橙褐色の固形物として得た。
【化５３】
2021521109.tif 000071
【０１０６】
［００１０６］
４−メトキシ−Ｎ−（４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（３４）
一口丸底フラスコ内で、４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−アミン（３３）（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（７０．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。完了時に、反応を２ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜４０：６０）により精製して、表題化合物を得た。
【０１０７】
［００１０７］
実施例１４．Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−イル）グリシンの合成
【化５４】
2021521109.tif 000072
エチルＮ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−イル）グリシネート（３５）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、４−メトキシ−Ｎ−（４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（３４）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３  （１３．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に懸濁させ、ブロモ酢酸エチル（１３．４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。完了時に、反応物を、ＥｔＯＡｃで洗浄したセライトの短いパッドを通して濾過し、濃縮して、赤褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００から３０：７０）により精製して、３９．６ｍｇ（８４％収率）の（３５）を灰白色の固形物として得た。
【化５５】
2021521109.tif 000073
【０１０８】
［００１０８］
Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−イル）グリシン（３６）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−イル）グリシネート（３５）（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）  （０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
【０１０９】
［００１０９］
実施例１５．Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−イル）アラニンの合成
【化５６】
2021521109.tif 000074
エチルＮ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−イル）アラニネート（３７）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、４−メトキシ−Ｎ−（４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（３４）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３  （１６．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）中に懸濁させ、２−ブロモプロピオン酸エチル（３１．３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４８時間撹拌した完了時に、反応物を、ＥｔＯＡｃで洗浄したセライトの短いパッドを通して濾過し、濃縮して、赤褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ  ／ヘキサン、０：１００〜３０：７０）により精製して２８ｍｇ（５８％収率）の（３７）を灰白色の固形物として得た。
【化５７】
2021521109.tif 000075
【０１１０】
［００１１０］
Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−イル）アラニン（３８）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ナフタレン−１−イル）アラニネート（３７）（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）  （１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ４に調整すると、白い沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ６０％：４０％、均一濃度）により精製して、表題化合物を得た。
【０１１１】
［００１１１］
実施例１６．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化５８】
2021521109.tif 000076
４−ニトロイソキノリン−１−オール（３９）
三口丸底フラスコ内で、１−ヒドロキシイソキノリン（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）中に懸濁させ、６５℃に加熱した。加熱した溶液に硝酸（２．６ｍＬ）を１時間かけて添加し、添加が完了した後、６５℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、黄色の沈殿物を真空濾過によって収集した。固形物を真空下で乾燥させて、１．４４ｇ（５５％収率）の（３９）を黄色の固形物として得た。
【化５９】
2021521109.tif 000077
【０１１２】
［００１１２］
１−クロロ−４−ニトロイソキノリン（４０）
一口丸底フラスコ内で、４−ニトロイソキノリン−１−オール（３９）（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１．１６ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、１０５℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去した。残渣を１，２−ジクロロエタン（０．４８０ｍＬ）中に懸濁させ、均一な溶液が得られるまで７０℃に加熱した。次いで、溶液を０℃に冷却し、イソプロパノール（１．５ｍＬ）を添加した。スラリーを０℃で２時間撹拌した。黄褐色の沈殿物を吸引濾過によって収集し、冷イソプロパノールで洗浄した。得られた固形物を真空下で乾燥させて、１０１ｍｇ（４６％収率）の（４０）を黄褐色の粉末として得た。
【化６０】
2021521109.tif 000078
【０１１３】
［００１１３］
エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロイソキノリン−１−イル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキシレート（４１）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、１−クロロ−４−ニトロイソキノリン（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキシレート（４０）（１１．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．４ｍＬ）中に懸濁させ、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜３０：７０）により精製して、１８ｍｇ（９６％収率）の（４１）を黄色の固形物として得た。
【化６１】
2021521109.tif 000079
【０１１４】
［００１１４］
エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノキノリン−１−イル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキシレート（４２）
エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロイソキノリン−１−イル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキシレート（４１）（１９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９ｍｇ、１０重量％）をＰａｒｒ反応ボトルに配置し、ボトルをアルゴンでパージした。酢酸エチルをフラスコに添加し、フラスコをＰａｒｒシェーカー水素化装置に取り付けた。ボトルを水素（４０ＰＳＩ）でパージし、反応物を一晩振盪した。ボトルをアルゴンでパージし、懸濁液をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、１７．５ｍｇ（９９．７％収率）の（４２）を赤褐色の泡状物質として得た。
【化６２】
2021521109.tif 000080
【０１１５】
［００１１５］
エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキシレート（４３）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノイソキノリン−１−イル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキシレート（４２）（１７．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１１．５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、反応物を１時間撹拌した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でゆっくりと希釈し、１０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を得られた油状物に添加し、減圧下で除去して、黄橙色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜３５：６５）により精製して、１８．５ｍｇ（７２％収率）の（４３）をオレンジがかった黄色の固形物として得た。
【化６３】
2021521109.tif 000081
【０１１６】
［００１１６］
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（４４）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキシレート（４３）（１８．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）  （０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をｐＨ３に調整すると、白色の沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄橙色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ６０％：４０％〜８０％：２０％）により精製して、表題化合物を得た。
【０１１７】
［００１１７］
実施例１７．（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｄ−プロリンの合成
【化６４】
2021521109.tif 000082
メチル（４−ニトロイソキノリン−１−イル）−Ｄ−プロリネート（４５）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、１−クロロ−４−ニトロイソキノリン（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）（４０）、メチルＤ−プロリネート塩酸塩（１７．４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３  （３３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３ｍＬ）に懸濁させ、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜４０：６０）により精製して、２７．５ｍｇ（９５％収率）の（４５）を黄色の固形物として得た。
【化６５】
2021521109.tif 000083
【０１１８】
［００１１８］
メチル（４−アミノイソキノリン−１−イル）−Ｄ−プロリネート（４６）
メチル（４−ニトロイソキノリン−１−イル）−Ｄ−プロリネート（４５）（２７．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８ｍｇ、１０重量％）をＰａｒｒ反応ボトルに配置し、ボトルをアルゴンでパージした。酢酸エチルをフラスコに添加し、フラスコをＰａｒｒシェーカー水素化装置に取り付けた。ボトルを水素（４０ＰＳＩ）でパージし、反応物を一晩振盪した。ボトルをアルゴンでパージし、懸濁液をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、２４ｍｇ（９７％収率）の（４６）を赤色の泡状物質として得た。
【化６６】
2021521109.tif 000084
【０１１９】
［００１１９］
メチル（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｄ−プロリネート（４７）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、メチル（４−アミノイソキノリン−１−イル）−Ｄ−プロリネート（４６）（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、反応物を１時間撹拌した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でゆっくりと希釈し、１０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を得られた油状物に添加し、減圧下で除去して、暗灰色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜４５：５５）により精製して、２８．２ｍｇ（７２％収率）の（４７）を灰白色の固形物として得た。
【化６７】
2021521109.tif 000085
【０１２０】
［００１２０］
（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｄ−プロリン（４８）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、メチル（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｄ−プロリネート（４７）（２８．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６５ｍＬ）および水（０．６５ｍＬ）中に溶解し、これにＬｉＯＨ（２７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に調整すると、白色の沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄橙色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ３０％：７０％〜５０％：５０％）により精製して、表題化合物を得た。
【０１２１】
［００１２１］
実施例１８．（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｌ−プロリンの合成
【化６８】
2021521109.tif 000086
メチル（４−ニトロイソキノリン−１−イル）−Ｌ−プロリネート（４９）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、１−クロロ−４−ニトロイソキノリン（４０）（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、メチルＬ−プロリネート塩酸塩（１７．４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３  （３３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３ｍＬ）中に懸濁させ、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜４０：６０）により精製して、２８．３ｍｇ（９８％収率）の（４９）を黄色の固形物として得た。
【化６９】
2021521109.tif 000087
【０１２２】
［００１２２］
メチル（４−アミノイソキノリン−１−イル）−Ｌ−プロリネート（５０）
メチル（４−ニトロイソキノリン−１−イル）−Ｌ−プロリネート（４９）（２８．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８ｍｇ、１０重量％）をＰａｒｒ反応ボトルに配置し、ボトルをアルゴンでパージした。酢酸エチルをフラスコに添加し、フラスコをＰａｒｒシェーカー水素化装置に取り付けた。ボトルを水素（４０ＰＳＩ）でパージし、反応物を一晩振盪した。ボトルをアルゴンでパージし、懸濁液をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、２５ｍｇ（９８％収率）の（５０）を赤色の泡状物質として得た。
【化７０】
2021521109.tif 000088
【０１２３】
［００１２３］
メチル（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｌ−プロリネート（５１）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、メチル（４−アミノイソキノリン−１−イル）−Ｌ−プロリネート（５０）（２５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２３．２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、反応物を１時間撹拌した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でゆっくりと希釈し、１０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を得られた油状物に添加し、減圧下で除去して、暗灰色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜４５：５５）により精製して、２１．４ｍｇ（５３％収率）の（５１）を灰白色の固形物として得た。
【化７１】
2021521109.tif 000089
【０１２４】
［００１２４］
（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｌ−プロリン（５２）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、メチル（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）イソキノリン−１−イル）−Ｌ−プロリネート（５１）（２１．４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に溶解し、これにＬｉＯＨ（２０．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残りの液体を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に調整すると、白色の沈殿物が形成された。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄橙色の固形物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ３０％：７０％〜５０％：５０％）により精製して、表題化合物を得た。
【０１２５】
［００１２５］
実施例１９．（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化７２】
2021521109.tif 000090
（Ｓ）−４−ニトロ−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）イソキノリン（５３）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、１−クロロ−４−ニトロイソキノリン（４０）（２１．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（２１．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３ｍＬ）中に懸濁させ、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜２０：８０）により精製して、３３ｍｇ（９９％収率）の（５３）を黄色の固形物として得た。
【化７３】
2021521109.tif 000091
【０１２６】
［００１２６］
（Ｓ）−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−アミン（５４）
（Ｓ）−４−ニトロ−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）イソキノリン（５３）（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（３．３ｍｇ、１０重量％）をＰａｒｒ反応ボトル内に配置し、ボトルをアルゴンでパージした。酢酸エチルをフラスコに添加し、フラスコをＰａｒｒシェーカー水素化装置に取り付けた。ボトルを水素（４０ＰＳＩ）でパージし、反応物を一晩振盪した。ボトルをアルゴンでパージし、懸濁液をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、２７ｍｇ（９０％収率）の（５４）を暗紫色の泡状物質として得た。
【化７４】
2021521109.tif 000092
【０１２７】
［００１２７］
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（５５）の合成
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、（Ｓ）−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−アミン（５４）（２７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２２．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、反応物を１時間撹拌した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でゆっくりと希釈し、１０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を得られた油状物に添加し、減圧下で除去して、暗灰色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜５０：５０）により精製して、表題化合物を得た。
【０１２８】
［００１２８］
実施例２０．（Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化７５】
2021521109.tif 000093
（Ｒ）−４−ニトロ−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）イソキノリン（５６）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、１−クロロ−４−ニトロイソキノリン（４０）（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（１９．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３ｍＬ）中に懸濁させ、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜３０：７０）により精製して、２９ｍｇ（９５％収率）の（５６）を黄色の固形物として得た。
【化７６】
2021521109.tif 000094
【０１２９】
［００１２９］
（Ｒ）−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−アミン（５７）
（Ｒ）−４−ニトロ−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）イソキノリン（５６）（２９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２．９ｍｇ、１０重量％）をＰａｒｒ反応ボトル内に配置し、ボトルをアルゴンでパージした。酢酸エチルをフラスコに添加し、フラスコをＰａｒｒシェーカー水素化装置に取り付けた。ボトルを水素（４０ＰＳＩ）でパージし、反応物を一晩振盪した。ボトルをアルゴンでパージし、懸濁液をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、２６ｍｇ（９９％収率）の（５７）を暗紫色の泡状物質として得た。
【化７７】
2021521109.tif 000095
【０１３０】
［００１３０］
（Ｒ）−４−メトキシ−Ｎ−（１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（５８）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、（Ｒ）−１−（３−フェニルピリジン−１−イル）イソキノリン−４−アミン（５７）（２６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、反応物を１時間撹拌した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でゆっくりと希釈し、１０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を得られた油状物に添加し、減圧下で除去して、暗灰色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜５０：５０）により精製して、表題化合物を得た。
【０１３１】
［００１３１］
実施例２１．エチル（Ｅ）−３−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）アクリレートの合成
【化７８】
2021521109.tif 000096
エチル（Ｅ）−３−（４−アミノナフタレン−１−イル）アクリレート（５９）
１−アミノ−４−ブロモナフタレン（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５．２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）３（３４．２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５２５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を火炎乾燥したシュレンク（ｓｈｌｅｎｋ）チューブに添加した。チューブをアルゴンでパージし、アクリル酸エチル（４５０μＬ、４．１３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）をアルゴンの陽圧下で添加した。チューブを密閉し、８０℃で２４時間加熱した。完了時に、反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１００〜３０／７０）により精製して、２３０ｍｇ（８５％収率）の（５９）を黄色の固形物として得た。
【化７９】
2021521109.tif 000097
【０１３２】
［００１３２］
エチル（Ｅ）−３−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）アクリレート（６０）
１０ｍＬの丸底フラスコ内で、エチル（Ｅ）−３−（４−アミノナフタレン−１−イル）アクリレート（５９）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（８３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を得られた溶液に添加した。反応物を一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳによれば、出発物質は存在しなかったため、反応を、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を２ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
【０１３３】
［００１３３］
実施例２２．（Ｅ）−３−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）アクリル酸の合成
【化８０】
2021521109.tif 000098
（Ｅ）−３−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）アクリル酸（６１）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチル（Ｅ）−３−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）アクリレート（６０）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残渣を１０ｍＬの水で希釈した。溶液を２ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
【０１３４】
［００１３４］
実施例２３．エチル（Ｅ）−３−（４−（（Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）アクリレートの合成
【化８１】
2021521109.tif 000099
エチル（Ｅ）−３−（４−（（Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）アクリレート（６２）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内に、エチル（Ｅ）−３−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）アクリレート（６０）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３  （２８．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を配置し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を添加し、続いてブロモ酢酸エチル（２８．３μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。完了時に、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜４０：６０）により精製して、表題化合物を得た。
【０１３５】
［００１３５］
実施例２４．（Ｅ）−３−（４−（（Ｎ−（カルボキシメチル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）アクリル酸の合成
【化８２】
2021521109.tif 000100
（Ｅ）−３−（４−（（Ｎ−（カルボキシメチル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）アクリル酸（６３）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチル（Ｅ）−３−（４−（（Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）アクリレート（６２）（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残渣を１０ｍＬの水で希釈した。溶液を２ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
【０１３６】
［００１３６］
実施例２５．エチル３−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）プロパノエートの合成
【化８３】
2021521109.tif 000101
エチル３−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）プロパノエート（６４）
５００ｍＬのパーフラスコ内に、（Ｅ）−３−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）アクリレート（６０）（１１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を配置し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に溶解した。１０％のＰｄ／Ｃ（１８ｍｇ）を添加し、フラスコをアルゴンでパージした。フラスコをパーシェーカー上に置き、Ｈ２でパージし、Ｈ２（４０ＰＳＩ）の雰囲気下で一晩振盪した。粗反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、ＸＸｍｇの灰白色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜３０：７０）により精製して、表題化合物を得た。
【０１３７】
［００１３７］
実施例２６．３−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）プロパン酸の合成
【化８４】
2021521109.tif 000102
３−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）プロパン酸（６５）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチル３−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）プロパノエート（６４）（５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残渣を１０ｍＬの水で希釈した。溶液を２ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
【０１３８】
［００１３８］
実施例２７．エチル３−（４−（（Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）プロパノエートの合成
【化８５】
2021521109.tif 000103
エチル３−（４−（（Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）プロパノエート（６６）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内に、エチル３−（４−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）プロパノエート（６４）（１１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５７．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を配置し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）を添加し、続いてブロモ酢酸エチル（４６μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。完了時に、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、淡黄色の油状物になった。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜４０：６０）により精製して、表題化合物を得た。
【０１３９】
［００１３９］
実施例２８．３−（４−（（Ｎ−（カルボキシメチル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）プロパン酸の合成
【化８６】
2021521109.tif 000104
３−（４−（（Ｎ−（カルボキシメチル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）プロパン酸（６７）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチル３−（４−（（Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）ナフタレン−１−イル）プロパノエート（６６）（１１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。完了時に、メタノールを減圧下で除去し、残渣を１０ｍＬの水で希釈した。溶液を２ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
【０１４０】
［００１４０］
実施例２９．４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェネチル）ナフタレン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化８７】
2021521109.tif 000105
４−（（４−メトキシフェニル）エチニル）ナフタレン−１−アミン（６８）
１−アミノ−４−ブロモナフタレン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および４−エチニルアニソール（１１６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、火炎乾燥したシュレンクチューブに添加した。チューブをアルゴンでパージし、トリメチルアミン（２０７μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）をアルゴンの陽圧下で添加した。チューブを密閉し、８０℃で１８時間加熱した。完了時に、反応物をＨ２Ｏ／氷（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ  ／ヘキサン、０／１００〜３０／７０）により精製して、５８ｍｇ（３１％収率）の（６８）を淡黄色の固形物として得た。
【化８８】
2021521109.tif 000106
【０１４１】
［００１４１］
４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メトキシフェニル）エチニル）ナフタレン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（６９）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、４−（（４−メトキシフェニル）エチニル）ナフタレン−１−アミン（６８）（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をピリジン（０．７５ｍＬ）中に溶解し、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に添加した。反応物を一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳによれば、出発物質は存在しなかったため、反応を、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を２ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、９３ｍｇ（９９％）の（６９）を薄茶色の固形物として得た。生成物は、精製を必要としなかった。
【化８９】
2021521109.tif 000107
【０１４２】
［００１４２］
４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェネチル）ナフタレン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（７０）
５００ｍＬのパーフラスコ内に、４−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メトキシフェニル）エチニル）ナフタレン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（６９）（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を配置し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に溶解した。１０％のＰｄ／Ｃ（４ｍｇ）を添加し、フラスコをアルゴンでパージした。フラスコをパーシェーカー上に置き、Ｈ２でパージし、Ｈ２（４０ＰＳＩ）の雰囲気下で一晩振盪した。粗反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、２０ｍｇの灰白色の固形物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１００〜３０：７０）により精製して、表題化合物を得た。
【０１４３】
［００１４３］
実施例３０．エチルＮ−（４−（４−メトキシフェネチル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネートの合成
【化９０】
2021521109.tif 000108
エチルＮ−（４−（４−メトキシフェネチル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（７１）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル内に、４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェネチル）ナフタレン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（７０）（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加し、続いてブロモ酢酸エチル（９μＬ、０．０８）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、セライトの小さなパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して橙色の油状物にし、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、０：１００〜４０：６０）により精製して、表題化合物を得た。
【０１４４】
［００１４４］
実施例３１．Ｎ−（４−（４−メトキシフェネチル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシンの合成
【化９１】
2021521109.tif 000109
Ｎ−（４−（４−メトキシフェネチル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシン（７２）
２０ｍＬのスクリューキャップバイアル内で、エチルＮ−（４−（４−メトキシフェネチル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）グリシネート（７１）（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、１５％のＮａＯＨ（水溶液）（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了すると、減圧下でメタノールを除去した。残留懸濁液を水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ２に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、灰白色の固形物を得た。化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ、６０：４０〜９５：５）により精製して、表題化合物を得た。
【０１４５】
［００１４５］
本開示の態様
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、
【化９２】
2021521109.tif 000110
式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、重水素化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ０〜６アルキレン−Ｃ１〜５ヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ０〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ５）２であり、
各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＮ（Ｒ５）２である。
【０１４６】
［００１４６］
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ハロである、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。
【０１４７】
［００１４７］
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、ハロである、段落［００１４６］に記載の化合物または塩。
【０１４８】
［００１４８］
ハロが、ＦまたはＣｌである、段落［００１４６］または［００１４７］に記載の化合物または塩。
【０１４９】
［００１４９］
ハロが、Ｆである、段落［００１４５］〜［００１４７］のいずれか１つに記載の化合物または塩。
【０１５０】
［００１５０］
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ＯＨである、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。
【０１５１】
［００１５１］
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、ＯＨである、段落［００１５０］に記載の化合物または塩。
【０１５２】
［００１５２］
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ＣＮである、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。
【０１５３】
［００１５３］
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、ＣＮである、段落［００１５２］に記載の化合物または塩。
【０１５４】
［００１５４］
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜６アルコキシである、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。
【０１５５】
［００１５５］
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、Ｃ１〜６アルコキシである、段落［００１５４］に記載の化合物または塩。
【０１５６】
［００１５６］
Ｃ１〜６アルコキシが、ＯＣＨ３である、段落［００１５４］または［００１５５］に記載の化合物または塩。
【０１５７】
［００１５７］
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、ＣＯＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシである、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。
【０１５８】
［００１５８］
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、ＣＯＯＨである、段落［００１５７］に記載の化合物または塩。
【０１５９】
［００１５９］
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、独立して、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキルである、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。
【０１６０】
［００１６０］
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立して、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキルである、段落［００１５９］に記載の化合物または塩。
【０１６１】
［００１６１］
Ｃ１〜６ハロアルキルが、ＣＦ３であり、Ｃ１〜６ハロアルコキシが、ＯＣＦ３であり、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキルが、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である、段落［００１５９］または［００１６０］に記載の化合物または塩。
【０１６２】
［００１６２］
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３である、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。
【０１６３】
［００１６３］
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ３またはＦである、段落［００１６２］に記載の化合物または塩。
【０１６４】
［００１６４］
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈである、段落［００１４５］〜［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。
【０１６５】
［００１６５］
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜６アルキル、または重水素化Ｃ１〜６アルキルである、段落［００１４５］〜［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。
【０１６６】
［００１６６］
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、ＣＨ３またはＣＤ３である、段落［００１６５］に記載の化合物または塩。
【０１６７】
［００１６７］
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である、段落［００１４５］〜［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。
【０１６８】
［００１６８］
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨである、段落［００１６７］に記載の化合物または塩。
【０１６９】
［００１６９］
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＯＯＨである、段落［００１６８］に記載の化合物または塩。
【０１７０】
［００１７０］
Ｒ４が、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である、段落［００１６７］に記載の化合物または塩。
【０１７１】
［００１７１］
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキレン−ＣＮである、段落［００１４５］〜［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。
【０１７２】
［００１７２］
Ｒ４が、ＣＨ１〜６ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキレン−ＣＮである、段落［００１７１］に記載の化合物または塩。
【０１７３】
［００１７３］
Ｃ１〜６ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮが、ＣＨ２ＣＮである、段落［００１７１］または［００１７２］に記載の化合物または塩。
【０１７４】
［００１７４］
Ｒ４が、ＣＨ２ＣＦ３である、段落［００１７３］に記載の化合物または塩。
【０１７５】
［００１７５］
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ０〜６アルキレン−Ｃ１〜５ヘテロアリールである、段落［００１４５］〜［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。
【０１７６】
［００１７６］
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、チアジアゾロニル、オキサタジアゾリルオキシド、またはオキサジアゾールチオニルである、段落［００１７５］に記載の化合物。
【０１７７】
［００１７７］
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、
【化９３】
2021521109.tif 000111
である、段落［００１７６］に記載の化合物または塩。
【０１７８】
［００１７８］
Ｒ３が、
【化９４】
2021521109.tif 000112
である、段落［００１７７］に記載の化合物または塩。
【０１７９】
［００１７９］
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｃ０〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ５）２である、段落［００１４５］〜［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８０】
［００１８０］
各Ｒ５が、独立して、ＨまたはＣＨ３である、段落［００１７９］に記載の化合物または塩。
【０１８１】
［００１８１］
Ｒ７が、ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、段落［００１７９］または［００１８０］に記載の化合物または塩。
【０１８２】
［００１８２］
Ｒ３が、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ２である、段落［００１７９］〜［００１８１］のいずれか１つに記載の化合物または塩。
【０１８３】
［００１８３］
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、
【化９５】
2021521109.tif 000113
、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ２である、段落［００１４５］〜［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。
【０１８４】
［００１８４］
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＯＯＨである、段落［００１８３］に記載の化合物または塩。
【０１８５】
［００１８５］
Ｒ４が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＮである、段落［００１８３］または［００１８４］に記載の化合物または塩。
【０１８６】
［００１８６］
Ｒ４が、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である、段落［００１８３］〜［００１８５］のいずれか１つに記載の化合物または塩。
【０１８７】
［００１８７］
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＦ３である、段落［００１４５］〜［００１６３］のいずれか１つに記載の化合物または塩。
【０１８８】
［００１８８］
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ０〜６アルキレン−ＣＯＯＨ、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有するＣ０〜６アルキレン−Ｃ１〜５ヘテロアリール、Ｃ０〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ７、Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、またはＣ０〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
各Ｒ５が、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキルまたはＮ（Ｒ５）２である、段落［００１４５］に記載の化合物または塩。
【０１８９】
［００１８９］
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、
【化９６】
2021521109.tif 000114
、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ４が、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＮである、段落［００１８８］に記載の化合物または塩。
【０１９０】
［００１９０］
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立して、ＯＣＨ３またはＦであり、
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ４が、ＨまたはＣＨ２ＣＦ３である、段落［００１８９］に記載の化合物または塩。
【０１９１】
［００１９１］
表Ａに記載の構造を有する、段落［００１４５］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【０１９２】
［００１９２］
表Ｂに記載の構造を有する、段落［００１４５］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【０１９３】
［００１９３］
【化９７】
2021521109.tif 000115
からなる群から選択される構造を有する、段落［００１９１］または［００１９２］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【０１９４】
［００１９４］
構造
【化９８】
2021521109.tif 000116
を有する、段落［００１９３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【０１９５】
［００１９５］
段落［００１４５］〜［００１９４］のいずれか１つに記載の化合物または塩と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【０１９６】
［００１９６］
細胞におけるＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２相互作用を阻害する方法であって、ＫＥＡＰ−１／ＮＲＦ２相互作用を阻害するのに有効な量で、段落［００１４５］〜［００１９４］のいずれか１つに記載の化合物もしくは塩、または段落［００１９５］に記載の医薬組成物と細胞を接触させることを含む、方法。
【０１９７】
［００１９７］
ＫＥＡＰ１−ＮＲＦ２相互作用の調節不全に関連する臨床的もしくは前臨床的疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、段落［００１４５］〜５０のいずれか１つに記載の化合物もしくは塩、または段落［００１９５］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０１９８】
［００１９８］
臨床疾患または障害が、アルポート症候群、筋萎縮性側索硬化症、常染色体優性多嚢胞性腎臓疾患、骨疾患、血液疾患、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患、結合組織疾患、ドライアイ黄斑変性症、エストロゲン受容体陽性乳癌、眼疾患、限局性分節性糸球体硬化症、フリードライヒ運動失調、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、肺疾患、多発性硬化症、腎臓疾患、神経変性疾患、原発性限局性分節性糸球体硬化症、乾癬、肺動脈性高血圧、網膜血管疾患、くも膜下出血、１型糖尿病、および２型真性糖尿病からなる群から選択される、段落［００１９７］に記載の方法。
【０１９９】
［００１９９］
前臨床疾患または障害が、自己免疫疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、代謝性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚疾患、および癌化学予防からなる群から選択される、段落［００１９７］に記載の方法。
【０２００】
［００２００］
創傷治癒を加速させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の段落［００１４５］〜［００１９４］のいずれか１つに記載の化合物もしくは塩、または段落５１の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０２０１】
［００２０１］
創傷が、慢性創傷または糖尿病性創傷である、段落［００２００］に記載の方法。
【０２０２】
［００２０２］
慢性創傷が、静脈性潰瘍または褥瘡である、段落［００２０１］に記載の方法。
【０２０３】
［００２０３］
糖尿病性創傷が、糖尿病性足潰瘍である、段落［００２０１］に記載の方法。
【０２０４】
［００２０４］
上記の説明は、理解を明確にするために示されているに過ぎず、本発明の範囲内の修正は当業者に明らかであり得るため、そこから不必要な限定が理解されるべきではない。
【０２０５】
［００２０５］
本明細書および続く特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解釈する必要のない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形例は、記載の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含むが、他のいずれの整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を除外しないことを意味するものと理解されよう。
【０２０６】
［００２０６］
本明細書を通して、組成物が構成成分または材料を含むものとして記載される場合、その組成物は、別途記載のない限り、列挙される構成成分もしくは材料の任意の組み合わせから本質的になるか、またはそれらからなってもよいことが企図される。同様に、方法が特定のステップを含むものとして記載される場合、その方法は、別途記載のない限り、列挙されるステップの任意の組み合わせから本質的になるか、またはそれらからなってもよいことが企図される。本明細書において例示的に開示される発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素またはステップの非存在下で、好適に実施され得る。
【０２０７】
［００２０７］
本明細書に開示される方法、およびそれらの個々のステップの実施は、手動で、および／または電子機器によって提供される自動化の助けにより行われ得る。方法は、特定の実施形態に関して説明してきたが、当業者は、方法に関連する行為を実施する他の手段が使用され得ることを容易に認識するであろう。例えば、様々なステップの順序は、別途記載のない限り、その方法の範囲または主旨から逸脱することなく変更されてもよい。加えて、個々のステップの一部を、組み合わせること、省略すること、またはさらなるステップにさらに再分割することができる。
【０２０８】
［００２０８］
本明細書で引用したすべての特許、刊行物、および参考文献は、参照により完全に本明細書に組み込まれる。
【図１】
2021521109.tif 000122
【図２】
2021521109.tif 000123
【図３】
2021521109.tif 000124
【国際調査報告】
2021521109.tif 000125