(57)【要約】  本発明は、２，６−ジアルキルブロモベンゼンを、（１）マグネシウム、（２）ホルムアミド、（３）酸、（４）得られたベンズアルデヒドの水素化、（５）得られたベンジルアルコールの活性化、（６）活性化ベンジルアルコールのシアン化、および（７）得られたニトリルの鹸化、反応することによる、一般式（Ｉ）の２，６−ジアルキルフェニル酢酸を製造するための多段階方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物の製造するための方法であって、
【化１】
2021521127.tif 000035
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、そして、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素又は塩素を表す］、
該方法は、
第１の工程（１）において、式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2021521127.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］
を、溶媒の存在下、マグネシウムと反応させ、式（ＩＩＩ）
【化３】
2021521127.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］
を得て、
第２の工程（２）において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物
【化４】
2021521127.tif 000038
［式中、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、または、一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−を表し、ここで、Ｘは、ＣＨ２、酸素、または硫黄を表す］
と反応させ、式（Ｖ）の化合物
【化５】
2021521127.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の定義を有する］
を得て、
第３の工程（３）において、式（Ｖ）の化合物を、酸性条件下、加水分解によって反応させ、式（ＶＩ）の化合物
【化６】
2021521127.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］
を得て、
第４の工程（４）において、式（ＶＩ）の化合物を、触媒の存在下、水素化して式（ＶＩＩ）の化合物
【化７】
2021521127.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］を得て、
第５の工程（５）において、式（ＶＩＩ）の化合物を反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化８】
2021521127.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有し、そして、
Ｙは、塩素、臭素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−Ｍｅ−Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す］を得て、
第６の工程（６）において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）のシアン化物
【化９】
2021521127.tif 000043
［式中、Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表す］
と反応させて、式（Ｘ）の化合物
【化１０】
2021521127.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］を得て、
第７の工程（７）において、式（Ｘ）の化合物を、酸性または塩基性条件下で加水分解して、式（Ｉ）の化合物
【化１１】
2021521127.tif 000045
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］
を得る、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、または、一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−を表し、
ここで、Ｘは、ＣＨ２、酸素、または硫黄を表し、
Ｙは、塩素、臭素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−Ｍｅ−Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表し、
Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、または、一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表し、
Ｙは、塩素、臭素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−Ｍｅ−Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表し、
Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、メチル若しくはｎ−ブチルを表すか、または、一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表し、
Ｙは、塩素または臭素を表し、
Ｍは、ナトリウムまたはカリウムを表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、メチルを表し、
Ｙは、塩素または臭素を表し、
Ｍは、ナトリウムを表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、メチルを表し、
Ｙは、塩素または臭素を表し、
Ｍは、ナトリウムを表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
第４の工程（４）における水素化のために、金属ルテニウム、コバルトまたはニッケルにより作成された触媒が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
第４の工程（４）における水素化のために、ラネーコバルトが触媒として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
第４の工程（４）における水素化のために、ラネーニッケルが触媒として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
第４の工程（４）における水素化のために、［２−（アミノメチル）ピリジン］（ジクロロ）（ジフェニルホスフィノブタン）ルテニウム（ＩＩ）が触媒として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）の化合物
【化１２】
2021521127.tif 000046
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の定義を有し、
但し、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２がメチルを表し、Ｒ３が水素を表し、そして、Ｒ４およびＲ５がメチルを表す化合物を除く］。
【請求項１２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１３】
2021521127.tif 000047
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記の定義を有し、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表し、
但し、以下の化合物を除く
【化１４】
2021521127.tif 000048
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す、
請求項１２に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す、
請求項１２に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、塩素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す、
請求項１２に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す、
請求項１２に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の２，６−ジアルキルフェニル酢酸の製造方法に関する。
一般式（Ｉ）の２，６−ジアルキルフェニル酢酸は、作物保護において害虫を防除するために特に使用することができる生物活性化合物の調製のための重要な中間体である。それらは殺虫剤、殺ダニ剤または除草剤環状ケト−エノール（例えば、ＷＯ２００６／０８９６３３）の調製に特に有用であり、該当する２，６−ジアルキルフェニルアセチルクロリドはこれらの２，６−ジアルキルフェニル酢酸から生成される。
【背景技術】
【０００２】
２，６−ジアルキルフェニル酢酸を調製するための様々な方法が既に知られている（例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７（２００９）４２４１−５６；Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．、１９（２０１３）７３３４−７；ＷＯ２００４／０５０６０７；ＷＯ２０１０／１０４２１７；ＵＳ２０１１００３９７０１；ＷＯ２０１１／００３５３０；ＷＯ２０１１／０８９０７２；ＷＯ２０１８／０１５４８９）。しかしながら、これらの方法は完全に満足できるものではない。したがって、例えば、これらの方法のいくつかでは、収率は不満足であるか、またはパラジウム触媒などの高価な試薬を使用しなければならず、その結果、合成が不経済になる可能性がある。さらに、医薬または農業の分野のための活性成分の製造のために、パラジウムまたは他の重金属が、非常に低い許容残留量まで除去されることが必要とされる。センシティブな遷移金属触媒の使用はまた、触媒の不活性化（「中毒」）が容易に起こり得るので、高純度の出発材料の使用を必要とする。
【０００３】
パラジウム触媒を使用せずに２，６−ジアルキルフェニル酢酸を調製する１つの可能性は例えば、最初に２，６−ジアルキルブロモベンゼンから出発する２，６−ジアルキルベンズアルデヒドを合成し；このアルデヒドを水素化して対応する２，６−ジアルキルベンジルアルコールを得；このベンジルアルコールを対応する２，６−ジアルキルベンジルハライドに変換し；ハロゲン化ベンジルを無機シアン化物と反応させて対応する２，６−ジアルキルフェニルアセトニトリルを得、次いで２，６−ジアルキルフェニルアセトニトリルを加水分解して２，６−ジアルキルフェニル酢酸を得ることからなる。
【０００４】
中間体化合物（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトニトリルの調製はすでに知られており（国際公開第２００１／２３３８７号パンフレット）、４−クロロ−２，６−ジメチルブロモベンゼンを最初にブチルリチウムと反応させ、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させ、４−クロロ−２，６−ジメチルベンズアルデヒドをこうして得；このアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムの手段によって還元して４−クロロ−２，６−ジメチルベンジルアルコールを得；このアルコールを塩化チオニルと反応させて４−クロロ−２，６−ジメチルベンジルクロリドを得；続いてこのベンジルクロリドをシアン化ナトリウムで（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトニトリルに変換する。
【０００５】
しかしながら、この方法におけるブチルリチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムの使用は不利であり、これらの両方は高価であり、工業的規模での取り扱いが困難である（例えば、ブチルリチウムとの反応において−１００℃までの低い反応温度である；Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１３，１９，７３３４−７）。
【０００６】
ブチルリチウムの代わりにマグネシウムを使用し、それによって対応する２，６−ジアルキルフェニルグリニャール化合物を調製することも既に知られている（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１４，２０，６２６８−７１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１３２５−４２）。しかしながら、２，６−ジアルキルフェニル酢酸を得るためのさらなる反応は、そこに開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０８９６３３
【特許文献２】ＷＯ２００４／０５０６０７
【特許文献３】ＷＯ２０１０／１０４２１７
【特許文献４】ＵＳ２０１１００３９７０１
【特許文献５】ＷＯ２０１１／００３５３０
【特許文献６】ＷＯ２０１１／０８９０７２
【特許文献７】ＷＯ２０１８／０１５４８９
【特許文献８】ＷＯ２００１／２３３８７
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７（２００９）４２４１−５６
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．、１９（２０１３）７３３４−７
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１４，２０，６２６８−７１
【非特許文献４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１３２５−４２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
２，６−ジアルキルフェニルグリニャール化合物をパラホルムアルデヒドと反応させ、それによって対応するベンジルアルコールを直接調製し、それらから対応する塩化ベンジルを調製することも既に知られている（ＵＳ ２０１１００３９７０１; WO ２０１０／１０４２１７）。しかしながら、このようにして製造されたベンジルアルコールは、非常に高価な手段によってのみパラホルムアルデヒドを完全に除去することができるという事実がこの方法の欠点である。しかしながら、これは、次の工程における高発癌性ビス（クロロメチル）エーテルの形成を回避するために絶対的に不可欠である。
【００１０】
従って、２，６−ジアルキルフェニル酢酸を調製するための改良された方法が依然として必要とされている。
【００１１】
従って、本発明は、式（Ｉ）の２，６−ジアルキルフェニル酢酸を調製するための新規な方法に関し、
【化１】
2021521127.tif 000002
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、そして、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素又は塩素を表す］、
該方法は、
第一の工程（１）において、式（ＩＩ）の２，６−ジアルキルブロモベンゼン
【化２】
2021521127.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］
を、溶媒の存在下、マグネシウムと反応させ、一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物
【化３】
2021521127.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］
を得て、
第２の工程（２）において、式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物を一般式（ＩＶ）のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド
【化４】
2021521127.tif 000005
［式中、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、または、一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−を表し、ここで、Ｘは、ＣＨ２、酸素または硫黄を表す］
と反応させ、一般式（Ｖ）の化合物
【化５】
2021521127.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の定義を有する］
を得て、
第３の工程（３）において、一般式（Ｖ）の化合物を、酸性条件下、加水分解によって反応させ、一般式（ＶＩ）のアルデヒド
【化６】
2021521127.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］
を得て、
第４の工程（４）において、一般式（ＶＩ）のアルデヒドを、触媒の存在下、水素化して一般式（ＶＩＩ）のベンジルアルコール
【化７】
2021521127.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］を得て、
第５の工程（５）において、一般式（ＶＩＩ）のベンジルアルコールを反応させて一般式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化８】
2021521127.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有し、そして、
Ｙは、塩素、臭素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−Ｍｅ−Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す］とし、
第６の工程（６）において、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＸ）のシアン化物
【化９】
2021521127.tif 000010
［式中、Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表す］
と反応させて、一般式（Ｘ）の化合物
【化１０】
2021521127.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］を得て、
第７の工程（７）において、一般式（Ｘ）の化合物を、酸性または塩基性条件下で加水分解して、一般式（Ｉ）の２，６−ジアルキルフェニル酢酸
【化１１】
2021521127.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］
を得る。
【００１２】
本発明の方法をスキーム１に示す。
【化１２】
2021521127.tif 000013
【００１３】
式（Ｉ）の２，６−ジアルキルフェニル酢酸の製造方法が好ましく、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、または、一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−を表し、
ここで、Ｘは、ＣＨ２、酸素、または硫黄を表し、
Ｙは、塩素、臭素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−Ｍｅ−Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表し、
Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表す。
【００１４】
特に好ましいのは、式（Ｉ）の２，６−ジアルキルフェニル酢酸を調製する方法であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、または、一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表し、
Ｙは、塩素、臭素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−Ｍｅ−Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表し、
Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表す。
【００１５】
非常に特に好ましいのは、式（Ｉ）の２，６−ジアルキルフェニル酢酸の製造方法であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、メチル若しくはｎ−ブチルを表すか、または、一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表し、
Ｙは、塩素または臭素を表し、
Ｍは、ナトリウムまたはカリウムを表す。
【００１６】
例外的に好ましいのは、式（Ｉ）の２，６−ジアルキルフェニル酢酸の製造方法であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、メチルを表し、
Ｙは、塩素または臭素を表し、
Ｍは、ナトリウムを表す。
【００１７】
同様に、例外的に好ましいのは、式（Ｉ）の２，６−ジアルキルフェニル酢酸の製造方法であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、メチルを表し、
Ｙは、塩素または臭素を表し、
Ｍは、ナトリウムを表す。
【００１８】
非常に特に好ましいのは、（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸、（４−クロロ−２，６−ジエチルフェニル）酢酸、２，６−ジメチルフェニル酢酸および２，６−ジエチルフェニル酢酸の調製である。
【００１９】
（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸および２，６−ジメチルフェニル酢酸の調製が強調される。
【００２０】
本発明では、一般式（Ｖ）の新規な化合物も同様に提供し、
【化１３】
2021521127.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の定義を有す］。
【００２１】
好ましいのは、一般式（Ｖ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２−を表し、ここで、Ｘは、ＣＨ２、酸素またはイオウを表す。
【００２２】
特に好ましいのは、一般式（Ｖ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、または一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表す。
【００２３】
非常に特に好ましいのは、一般式（Ｖ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、メチル若しくはｎ−ブチルを表すか、または一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表す。
【００２４】
例外的に好ましいのは、一般式（Ｖ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、塩素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、メチルを表す。
【００２５】
同様に例外的に好ましいのは、一般式（Ｖ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、メチルを表す。
【００２６】
Ｒ１およびＲ２がメチルを表し、Ｒ３が水素を表し、そして、Ｒ４およびＲ５がメチルを表す式（Ｖ）の以下の化合物は、先行技術（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６０（５０）、１１４３５−１１４４４、２００４；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、６（３）、８３−８６、１９９５）から既に知られている。
【００２７】
したがって、この化合物は保護の範囲から除外される。
【００２８】
同様に、本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）の新規化合物を提供し、
【化１４】
2021521127.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記の定義を有し、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す］。
【００２９】
好ましいのは、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す。
【００３０】
特に好ましいのは、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す。
【００３１】
非常に特に好ましいのは、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、塩素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す。
【００３２】
同様に非常に特に好ましいのは、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す。
【００３３】
式（ＶＩＩＩ）の以下の化合物は、先行技術から既に知られている（ＷＯ２００９／０４５４７９、Ｃｈｅｍｃａｔｓ１８７９８５９−２０−７、Ｃｈｅｍｃａｔｓ１８７４９９８−３２−９、Ｃｈｅｍｃａｔｓ１６０１０４６−４３−８）：
【化１５】
2021521127.tif 000016
【００３４】
したがって、これらの化合物は保護の範囲から除外される。
【００３５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＭは、上記の定義を有する。
【００３６】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は、市販されているか、または公知のプロセスに従って調製することができるかのいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明による製法の一般的な説明：
本発明による方法の第１工程（１）：
本発明による方法の第１の工程において、溶媒および希釈剤として、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンまたはメシチレン、またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物を使用することができる。
【００３８】
溶媒および希釈剤としては、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはトルエンまたはこれらの溶媒および希釈剤の混合物が好ましい。
【００３９】
特に好ましくは、テトラヒドロフランとトルエンとの混合物である。
【００４０】
一般式（ＩＩ）のブロモ芳香族化合物に基づくマグネシウムの量は、モル当たり０．９〜１．５モル、好ましくはモル当たり１．０〜１．３モルである。
【００４１】
一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物を調製するためのマグネシウムと一般式（ＩＩ）のブロモ芳香族化合物との間の反応は、原則として知られている様々な方法で、例えば、ヨウ素、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、１，２−ジブロモエタン、塩化トリメチルシリル、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム溶液、または一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物の既に入手可能な溶液の化学量論量以下の添加によって開始することができる。ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、臭化エチルマグネシウム、および一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物の入手可能な溶液を使用することが好ましい。特に好ましくは、臭化エチルマグネシウムおよび一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物の入手可能な溶液が使用される。
【００４２】
本発明の処理の第１工程（１）における反応温度は、１０〜７０℃、好ましくは１０〜４０℃である。
【００４３】
第１の工程の生成物は単離されず、むしろ本発明の方法の第２の工程において溶液として使用される。
【００４４】
本発明による方法の第２工程（２）：
一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物を、一般式（ＩＶ）のホルムアミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリンまたはＮ−ホルミルチオモルホリンと反応させる。使用は、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミドまたはＮ−ホルミルモルホリンで調製される。
【００４５】
一般式（ＩＶ）のホルムアミドの量は、一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物１モル当たり０．９〜２モル、好ましくは１モル当たり１〜１．５モルである。
【００４６】
もちろん、本発明の方法の第２の工程で使用される溶媒および希釈剤は、第１の工程で使用されたものである。
【００４７】
反応温度は１０〜７０℃、好ましくは１０〜４０℃である。
【００４８】
第２の工程の生成物は単離されず、むしろ第３の工程において溶液または懸濁液として使用される。
【００４９】
本発明による方法の第３工程（３）：
本発明の方法の第３の工程で使用される溶媒および希釈剤は、当然、第１および第２の工程で使用されたものである。
【００５０】
一般式（Ｖ）の化合物の加水分解には、水との混合物中の種々の酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸または酢酸を使用することができる。好ましくは、塩酸または硫酸が使用される。
【００５１】
反応温度は１０〜７０℃、好ましくは２０〜５０℃である。
【００５２】
後処理は、濾過、相分離、抽出および蒸留などの有機化学の公知の方法に従って行われる。
【００５３】
本発明による方法の第４工程（４）：
本発明による方法の第４の工程では、例えば、以下のものを溶媒および希釈剤として使用することができる：エーテル、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン；ニトリル、例えばアセトニトリルまたはブチロニトリル；エステル、例えば酢酸メチルまたは酢酸ブチル；炭化水素、例えばヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレンまたはクロロベンゼン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノール；またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物。
【００５４】
一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物の融点を超える温度で、溶媒または希釈剤の存在なしに水素化を実施することも可能である。
【００５５】
溶媒および希釈剤としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸メチルまたはこれらの溶媒および希釈剤の混合物が好ましく、溶媒または希釈剤の存在なしに一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物の融点より高い温度で実施することも好ましい。
【００５６】
本発明の方法の第４の工程における触媒として、原則として、ベンズアルデヒドの水素化に適した対応するベンジルアルコールを与える全てのもの、例えば、金属パラジウム、白金、イリジウム、ロジウム、ルテニウム、コバルトまたはニッケルを有する触媒を使用することができる。金属ルテニウム、コバルトまたはニッケルを有する触媒が好ましい。
【００５７】
水素化は、均一に溶解した触媒および不均一触媒の両方を用いて実施することができる。例としては、コバルトスポンジ触媒（ラネーコバルト）、ニッケルスポンジ触媒（ラネーニッケル）、パラジウムオンカーボン、プラチナオンカーボン、ルテニウムオンカーボン、｛ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）エチル］アミン｝カルボニルクロロヒドリドルテニウム(ＩＩ)(Ｒｕ-ＭＡＣＨＯ、ＣＡＳ １２９５６４９−４０−９)、ジクロロトリフェニルホスフィン［ビス（２−（エチルチオ）エチル）アミン］ルテニウム(ＩＩ)(ＣＡＳ １４６２３９７−８６−９）、［２−（アミノメチル）ピリジン］（ジクロロ）（ジフェニルホスフィノブタン）ルテニウム(ＩＩ)(ＣＡＳ８５０４２４−３２−７）、クロロ［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−２−［［３−（η６−フェニル）プロピル］アミノ−κＮ］エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］ルテニウム（ＣＡＳ１１９２６２０−８３−９）を含む。
【００５８】
反応温度は２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。
【００５９】
水素化は、標準圧力または高圧で行うことができる。好ましくは、１〜１００バールの水素、特に好ましくは１０〜５０バールの水素の高圧で作業する。
【００６０】
後処理は、濾過、相分離、抽出および蒸留などの有機化学の公知の方法に従って行われる。
【００６１】
本発明による方法の第５工程（５）：
本発明による方法の第５工程では、例えば、以下のものを溶媒および希釈剤として使用することができる：エーテル、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン；ニトリル、例えばアセトニトリルまたはブチロニトリル；エステル、例えば酢酸メチルまたは酢酸ブチル；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドン；炭化水素、例えばヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレンまたはクロロベンゼン；またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物。メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンまたはこれらの溶媒および希釈剤の混合物が好ましい。
【００６２】
Ｙが臭素である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、臭化水素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、三臭化リンまたは臭化チオニルのような臭素化剤と反応させることによる、原則として有機化学で公知の方法によって得ることができる。好ましくは、臭化水素または臭化チオニルが使用される。
【００６３】
Ｙが塩素である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、塩化水素、Ｎ−クロロスクシンイミド、三塩化リン、三塩化シアヌル、ホスゲンまたは塩化チオニルのような塩素化剤と反応させることによって、原則として有機化学で公知の方法によって得ることができる。好ましくは、塩化水素、ホスゲンまたは塩化チオニルが使用される。
【００６４】
Ｙが、塩化水素、ホスゲンまたは塩化チオニルを使用する塩素である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する場合、高い収率を達成するために、最初に塩素化剤を充填し、一般式（ＶＩＩ）のベンジルアルコールを前記塩素化剤中に計量することが好ましい。塩化チオニルを最初に充填し、一般式（ＶＩＩ）のベンジルアルコールを前記塩化チオニル中に計量供給することが特に好ましい。
【００６５】
ＹがＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物を対応する塩化スルホニルまたはスルホニル無水物と反応させることにより、原則として有機化学で公知の方法により製造することができる。
【００６６】
本発明による方法の第６工程（６）：
本発明による方法の第６工程では、例えば、以下のものを溶媒および希釈剤として使用することができる：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルまたはブチロニトリルなどのニトリル；酢酸メチルまたは酢酸ブチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどのアミド；ヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレンまたはクロロベンゼンなどの炭化水素；水、またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物。メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クロロベンゼンまたは水またはこれらの溶媒と希釈剤との混合物が好ましい。
【００６７】
一般式（ＩＸ）のシアン化剤としては、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムを用いることができる。好ましくは、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムが使用される。
【００６８】
使用されるシアン化物の量は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物１モル当たり０．９〜２モル、好ましくは１モル当たり１〜１．５モルである。
【００６９】
反応が溶媒と希釈剤の二相混合物中で起こる場合、それは一般に相間移動触媒の存在下で行われる。このような相間移動触媒は例えば、テトラアルキルアンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムクロリドまたはテトラデシルアンモニウムクロリド、またはこのようなテトラアルキルアンモニウム塩の混合物（例えば、Ａｌｉｑｕａｔ３３６）であり得る。
【００７０】
相間移動触媒の量は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物に対して０．０１〜１０モル％、好ましくは０．１〜５モル％である。
【００７１】
反応温度は２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。
【００７２】
反応はまた、減圧または高圧で実施することもできる。
【００７３】
後処理は、濾過、相分離、抽出および蒸留などの有機化学の公知の方法に従って行われる。
【００７４】
本発明による方法の第７工程（７）：
本発明による方法の第７の工程において、例えば、以下のものを溶媒および希釈剤として使用することができる：ヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレンまたはクロロベンゼンなどの炭化水素；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなどのアルコール；水またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物。メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレンもしくは水、またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物が好ましい。
【００７５】
反応が溶媒と希釈剤の二相混合物中で起こる場合、それは一般に相間移動触媒の存在下で行われる。このような相間移動触媒は例えば、テトラアルキルアンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムクロリドまたはテトラデシルアンモニウムクロリド、またはこのようなテトラアルキルアンモニウム塩の混合物（例えば、Ａｌｉｑｕａｔ３３６）であり得る。
【００７６】
本発明の方法の第７の工程は、原則として、酸性またはアルカリ性条件下で実施することができる。
【００７７】
酸性条件下で実施するために、塩酸、硫酸またはリン酸のような酸を水との混合物中で使用する。好ましくは、水との混合物中の硫酸が使用される。
【００７８】
アルカリ性条件下で実施するために、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムが使用される。好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが使用される。
【００７９】
反応温度は５０〜２５０℃、好ましくは８０〜２００℃である。
【００８０】
反応はまた、減圧または高圧で実施することもできる。
【００８１】
後処理は、濾過、相分離、抽出および蒸留などの有機化学の公知の方法に従って行われる。
【実施例】
【００８２】
本発明は以下の実施例によってより詳細に説明されるが、それに限定されるものではない。
【００８３】
実施例
実施例１：（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）臭化マグネシウム
【化１６】
2021521127.tif 000017
２．６７ｇ［１０９．９ｍｍｏｌ］のマグネシウム削り状物およびヨウ素の小さな結晶を、アルゴン下で２５０ｍｌの三つ口フラスコに最初に入れる。フラスコ内容物を、ホットエアガンにより、ヨウ素蒸気が見えるまで撹拌しながら加熱する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌ中の４−クロロ−２，６−ジメチルブロモベンゼン２１．７ｇ［９９ｍｍｏｌ］の溶液約１０ｍｌをそれに添加し、反応の開始が識別可能になるまで５０℃に加熱する。次いで、残りの反応物溶液をゆっくりと計量供給し、内部温度を冷却により５０℃に保つ。続いて、撹拌をさらに１時間続ける。
【００８４】
実施例２：（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）臭化マグネシウム
【化１７】
2021521127.tif 000018
２０．０５ｇ［０．８２５モル］のマグネシウム削り状物を、アルゴン下で２リットルのジャケット付き容器にはじめに装入する。最初に、実施例１からの溶液５０ｍｌを２５℃でそれに添加し、次いで、ＴＨＦ５６５ｍｌ中の４−クロロ−２，６−ジメチルブロモベンゼン１６４．６ｇ［０．７５モル］の溶液２５ｇをそれに添加する。反応の開始は、発熱によって明らかである。次いで、内部温度が３３℃を超えないように、反応物溶液の残りの量を２．５時間以内に計量供給する。最後に、さらに撹拌を３５℃で１時間行う。少量のバッチ試料をヨウ素のＴＨＦ溶液中に撹拌し、その後のＨＰＬＣ分析は、４−クロロ−２，６−ジメチルブロモベンゼンの完全な変換を示す。
【００８５】
実施例３：（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）（ジメチルアミノ）メトキシド臭化マグネシウム
【化１８】
2021521127.tif 000019
１８５ｍｌのＴＨＦ中の５４．８ｇ［０．７５モル］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液を、約１時間以内に２７〜３５℃で２ｌのジャケット付き容器中の実施例２からの溶液に計量供給する。続いて、撹拌を２７〜３５℃でさらに１時間続ける。得られた生成物をさらに後処理することなく次の工程で使用する。
【００８６】
実施例４：４−クロロ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド
【化１９】
2021521127.tif 000020
４０２ｇの半濃塩酸を、１５℃で２ｌジャケット付き容器中で実施例３からの反応混合物中に計量供給し、ｐＨが１に下がるようにする。反応混合物を空にし、相を分離し、水相をそれぞれの場合に２００ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＢＴＥ）で３回抽出し、合わせた有機相を１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥を硫酸ナトリウムで行い、濃縮を減圧下で行う。１３１．５ｇの黄色がかった固体が得られる。１００℃、６ミリバールで低沸点不純物を除去した後、黄色がかった固体１２３．４ｇが残り、これは、ＧＣ分析による表題化合物９０．７％を含有し、実施例２の出発物質に基づいて理論の８３％の収率に相当する。
【００８７】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１６７（（Ｍ−１）＋，３５Ｃｌ、１００％）、１３９（Ｍ−２９、４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５９（ｓ、６Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ．
融点：５９℃。
【００８８】
実施例５：４−クロロ−２，６−ジメチルベンジルアルコール
【化２０】
2021521127.tif 000021
４８０ｍｌのエタノール中８９．２％［０．６３９モル］の純度を有する１２０．８ｇの４−クロロ−２，６−ジメチルベンズアルデヒドを、最初に２ｌのオートクレーブに入れる。３．６ｇのラネーコバルト（Ａｃｔｉｍｅｔ：各場合に水およびエタノールで３回洗浄）をそれに添加し、オートクレーブを閉じ、アルゴンで２回フラッシュし、次いで１００℃および３０バールの水素圧で１６時間水素化を行う。室温に冷却し、排気した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。定量的１Ｈ−ＮＭＲによると、９０．４％の表題化合物からなる１１５．６ｇの製品が得られ、これは理論値の９５．８％の収率に相当する。
【００８９】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１７０（Ｍ＋，３５Ｃｌ、３５％）、１５２（Ｍ−１８，３５Ｃｌ、１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．３４（ｓ、６Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ．
融点（９８．３％精製化合物）：１１０．６℃。
【００９０】
実施例６：４−クロロ−２，６−ジメチルベンジルアルコール
【化２１】
2021521127.tif 000022
４−クロロ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド１ｇ（純度９４％）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液をオートクレーブに加え、［２−（アミノメチル）ピリジン］（ジクロロ）（ジフェニルホスフィノブタン）ルテニウム(ＩＩ)(ＣＡＳ８５０４２４−３２−７）８ｍｇおよびＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．７Ｍ溶液１６μｌをそれに加える。オートクレーブを１０バールのアルゴンで２回フラッシュし、次いで５０バールの水素を５０℃で１８時間それに適用する。室温に冷却し、排気した後、ＧＣ／ＭＳ分析による９１．７％の純度で表題化合物を得る。
【００９１】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１７０（Ｍ＋，３５Ｃｌ、３５％）、１５２（Ｍ−１８，３５Ｃｌ、１００％）。
【００９２】
実施例７：２−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，３−ジメチルベンゼン
【化２２】
2021521127.tif 000023
４８％濃度の臭化水素酸水溶液６０ｍｌ中、４−クロロ−２，６−ジメチルベンジルアルコール８．５３ｇ［５０ｍｍｏｌ］を９２℃で４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン５０ｍｌをそれに添加する。相を分離し、水相を各回５０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機相を、５０ｍｌの水、次いで３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で振盪することによって抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。これにより、１２．２２ｇの固体が得られ、これは、ＧＣ／ＭＳ分析によれば、９１．１％の表題化合物を含み、これは理論値の９５．３％の収率に相当する。
【００９３】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝２３２（Ｍ＋，３５Ｃｌ，７９Ｂｒ、５％）、１５３（Ｍ−７９、１００％）。
【００９４】
実施例８：２−（クロロメチル）−５−クロロ−１，３−ジメチルベンゼン
【化２３】
2021521127.tif 000024
１４．９４ｇ［０．１９モル］の塩化チオニルを最初に充填し、７２℃に加熱し、７５ｍｌのトルエン中の１６．４７ｇ［０．０９６５モル］の４−クロロ−２，６−ジメチルベンジルアルコールの温（７４℃）溶液を１時間以内にそれに滴下する。その後、７２℃で９０分間さらに撹拌する。過剰の塩化チオニルを留去し、残渣をいくらかのセライト上で濾過し、減圧下で濃縮する。これにより、緑がかった固体２０．２１ｇが得られ、これは、ＧＣ／ＭＳ分析によれば表題化合物８７．２％を含有し、これは理論値の９６．５％の収率に相当する。
【００９５】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１８８（Ｍ＋，３５Ｃｌ、１２％）、１５３（Ｍ−３５、１００％）、１１９（Ｍ−３６、７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３３（ｓ、６Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ．
融点：６３．５〜６４℃。
【００９６】
実施例９：（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトニトリル
【化２４】
2021521127.tif 000025
７４．４％の純度の２−（クロロメチル）−５−クロロ−１，３−ジメチルベンゼン７０．８ｇの溶液を、最初にトルエン１０５ｍｌに入れ、水３５ｍｌおよびＡｌｉｑｕａｔ３３６の１．１３ｇをそれに加え、混合物を６５℃に加熱し、シアン化ナトリウム１６．３８ｇ［０．３３４モル］の水５５ｍｌ中溶液を、激しく撹拌しながら計量供給する。続いて、撹拌を８０℃で１６時間行う。相を室温で分離し、有機相を１２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１００ｍｌの水の２回で洗浄し、乾燥を硫酸ナトリウム上で行い、濃縮を減圧下で行う。これにより、６１．９ｇの固形物が得られ、これは、定量的１Ｈ−ＮＭＲによれば、標題化合物６９．８％を含有し、これは理論値の８６．３％の収率に相当する。１００ｍｌのイソプロパノールから再結晶すると、３３．１ｇの固体が得られ、これは、ＧＣ／ＭＳ分析によれば９９．２％の表題化合物を含有し、これは理論値の６５．６％の収率に相当する。
【００９７】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１７９（Ｍ＋，３５Ｃｌ、５７％）、１５２（Ｍ−２７、１００％）、１４４（７０％）、１１８（９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．３４（ｓ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ．
融点：８７．６℃。
【００９８】
実施例１０：（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸
【化２５】
2021521127.tif 000026
純度８２％の（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトニトリル２８．１ｇおよび純度８４．８％の（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトニトリル４５．６ｇを最初にエタノール３００ｍｌに入れ、４５％水酸化ナトリウム溶液１２２ｇをそれに加え、攪拌を、還流下で４８時間行う。室温に冷却した後、反応混合物を氷上に置き、濃塩酸でｐＨ１に調整し、固体を吸引し、水で洗浄し、乾燥させる。これにより７６．０４ｇの固形物が得られ、この固形物は定量１Ｈ−ＮＭＲによれば８６．８％の純度を有し、これは理論値の９６．８％の収率に相当する。
【００９９】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１９８（Ｍ＋，３５Ｃｌ、２３％）、１５３（Ｍ−４５、１００％）、１１５（２３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．３４（ｓ、６Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ．
融点（再結晶後）：１８８．７℃。
【０１００】
実施例１１：（２，６−ジメチルフェニル）臭化マグネシウム
【化２６】
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４．０１ｇ［１６５ｍｍｏｌ］のマグネシウム削り状物およびヨウ素の小さな結晶を、アルゴン下で２５０ｍｌの三つ口フラスコに最初に入れる。フラスコ内容物を、ホットエアガンにより、ヨウ素蒸気が見えるまで撹拌しながら加熱する。２，６−ジメチルブロモベンゼン２７．７６ｇ［１５０ｍｍｏｌ］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｍｌ中の溶液約１０ｍｌをそこに加え、反応開始が判別できるようになるまで５０℃に加熱する。次いで、残りの反応物溶液をゆっくりと計量供給し、内部温度を冷却により５０℃に保つ。続いて、撹拌をさらに１時間続ける。
【０１０１】
実施例１２：（２，６−ジメチルフェニル）臭化マグネシウム
【化２７】
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最初に、６６．６２ｇ［２．７４１モル］のマグネシウム削り状物を、アルゴン下で６リットルのジャケット付き容器に入れる。最初に、実施例１１からの溶液を２５℃でそれに添加し、次いで、ＴＨＦ８００ｍｌを加える、２，６−ジメチルブロモベンゼン４６１．２ｇ［２．４９２モル］の１２００ｍｌのＴＨＦ中の溶液１００ｇを、次に３０℃でそれに添加する。反応の開始は、発熱によって明らかである。次いで、内部温度が３３℃を超えないように、反応物溶液の残りの量を１００分以内に計量供給する。最後に、さらに撹拌を３５℃で２時間行う。少量のバッチ試料をヨウ素のＴＨＦ溶液中に撹拌し、その後のＨＰＬＣ分析は、２，６−ジメチルブロモベンゼンの完全な変換を示す。
【０１０２】
実施例１３：（２，６−ジメチルフェニル）（ジメチルアミノ）メトキシド臭化マグネシウム
【化２８】
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６リットルのジャケット付き容器中、ＴＨＦ５００ｍｌ中のＤＭＦ１９３．１ｇ［２．６４２モル］の溶液を、実施例１２からの溶液に、２４〜２９℃で約９０分以内に計量供給する。続いて、撹拌を２７℃でさらに１時間続ける。得られた生成物をさらに後処理することなく次の工程で使用する。
【０１０３】
実施例１４：２，６−ジメチルベンズアルデヒド
【化２９】
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１５００ｇの半濃塩酸を、１５〜２０℃で６ｌジャケット付き容器中、実施例１３からの反応混合物に計量導入し、ｐＨが１に低下するようにし、そして混合物を室温でさらに３時間撹拌する。反応混合物を空にし、相を分離し、水相を、それぞれの場合において５００ｍｌのＭＴＢＥで２回抽出し、合わせた有機相を５００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥を硫酸ナトリウム上で行い、濃縮を減圧下で行う。これにより３１８．７ｇの黄色がかった固形物が得られ、これは定量的１Ｈ−ＮＭＲによれば８４．０％の表題化合物を含み、これは実施例１２の出発物質に基づいて、理論値の７５．５％の収率に相当する。
【０１０４】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１３３（（Ｍ−１）＋，３５Ｃｌ、１００％）、１０５（Ｍ−２９、１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５５（ｓ、６Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０５】
実施例１５：２，６−ジメチルベンジルアルコール
【化３０】
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１３００ｍｌのエタノール中、溶液としての実施例１４からの化合物３１８．７ｇを、最初に５ｌのオートクレーブに入れた。３．９ｇのラネーコバルト（Ａｃｔｉｍｅｔ）をそれに添加し、これを水で２回、そしてエタノールで３回洗浄し、閉じたオートクレーブをアルゴンで２回フラッシュし、次いで水素化を１００℃および３０バールの水素圧で３４時間実施する。続いて、反応混合物をセライトを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮する。これにより２９９．６ｇの固体が得られ、これはＧＣ／ＭＳ分析によれば７４．７％の表題化合物を含み、これは理論値の７４％の収率に相当する。
【０１０６】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１３８（Ｍ＋、２０％）、１１８（１００％）。
【０１０７】
実施例１６：２−（クロロメチル）−１，３−ジメチルベンゼン
【化３１】
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１００ｍｌのトルエン中、９１．４ｇ［０．７６８モル］の塩化チオニルを最初に充填し、７２℃に加熱し、７００ｍｌのトルエン中の純度７４．７％の２，６−ジメチルベンジルアルコール１００ｇの溶液を１時間以内にそれを滴下する。続いて、７２℃で１時間、さらなる撹拌を行う。過剰の塩化チオニルを留去し、残渣をいくらかのセライト上で濾過し、減圧下で濃縮する。これにより、１０７．２ｇの褐色油が得られ、これはＧＣ／ＭＳ分析によれば７１．０％の表題化合物を含有し、これは理論値の８９．７％の収率に相当する。
【０１０８】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１５４（Ｍ＋，３５Ｃｌ、１７％）、１１９（Ｍ−３５、１００％）。
【０１０９】
実施例１７：２，６−ジメチルフェニルアセトニトリル
【化３２】
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最初に、純度６８．９％の２−（クロロメチル）−１，３−ジメチルベンゼン１０５．６ｇの溶液をトルエン１５０ｍｌに入れ、水５０ｍｌおよび１．９ｇのＡｌｉｑｕａｔ３３６を加え、混合物を６５℃に加熱し、水８０ｍｌ中のシアン化ナトリウム２７．６８ｇ［０．５６５モル］の溶液を激しく撹拌しながら計量供給する。続いて、撹拌を８０℃で１６時間行う。さらに０．８５ｇのＡｌｉｔｑｕａｔ３３６および２．３ｇのシアン化ナトリウムをそれに添加し、８０℃で１８時間撹拌する。相を室温で分離し、有機相を１２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１００ｍｌの水の２回で洗浄し、乾燥を硫酸ナトリウム上で行い、濃縮を減圧下で行う。これにより、８５ｇの粗生成物が得られ、これは、ＧＣ／ＭＳ分析によれば表題化合物７９．３％を含み、これは理論値の９８．６％の収率に相当する。
【０１１０】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１４５（Ｍ＋、４０％）、１１８（Ｍ−２７、１００％）。
【０１１１】
実施例１８：２，６−ジメチルフェニル酢酸
【化３３】
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最初に、純度９４％の２，６−ジメチルフェニルアセトニトリル１１ｇを、トリエチレングリコール１００ｍｌおよび水２５ｍｌの混合物に入れる。２８．１ｇの（８５%)ＫＯＨペレットをそれに添加し、１２０℃で１８時間撹拌する。混合物を５０℃に冷却するまで放置し、次いで５００ｍｌの氷冷水を反応混合物中に撹拌し、反応混合物を３２％塩酸でｐＨ１に調整し、固体を濾別し、各々の場合７５ｍｌの水で２回洗浄し、乾燥する。これにより、９．８９ｇの固体が得られ、これはＨＰＬＣ分析によれば９６．３％の表題化合物を含み、これは理論値の８１．７％の収率に相当する。
【０１１２】
ＧＣ／ＭＳ（ｓｉｌ．）：Ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ＋（ｓｉｌ．）、７％）、２２１（Ｍ＋（ｓｉｌ．）−１５、１０％）、１９２（１０％）、１１９（１３％）、７３（１００％）。
【国際調査報告】
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