(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）によって表される、ここで全ての記号および変数は記載の中で定義されたとおりである、新しい４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール類および４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール類に関する。化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、認知症関連精神病、統合失調症、妄想症候群、および精神活性物質の摂取に関連する・関連しないその他の精神病的状態、うつ病、様々な病因の不安障害、様々な病因の睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防および／または処置の方法における使用を見出すことができるものである。
2021514372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2021514372.tif 000132
で表され、
式中：
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
−  非置換または少なくとも１の置換基で置換されたフェニル基、または
−  非置換または少なくとも１の置換基で置換された５または６員のヘテロアリール基、
ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−、から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｇが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、または２−ヒドロキシエチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、非置換または少なくとも１の置換基で置換されたフェニル基から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、非置換または少なくとも１の置換基で置換された５または６員のヘテロアリール基から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
５または６員のヘテロアリールが、フリル、チエニル、チアゾリル、またはピリジルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、以下からなる群から選択される：
−  非置換または少なくとも１の置換基で置換されたフェニル基、または
−  非置換または少なくとも１の置換基で置換された５または６員のヘテロアリール基、
ここで５または６員のヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、またはピリジルから選択され、
ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−、から選択される、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
置換基が、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはメトキシから選択される、請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物：
１−ベンジル−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−2−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−｛４−［１−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール
１−（フラン−２−イルメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（３−クロロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（３−フルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
１−ベンジル−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
４−（ピペラジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−（フラン−２−イルメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−（３−メトキシベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−（３−フルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−（３−クロロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−（フラン−２−イルメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−（３−メトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−（３−フルオロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−（３−クロロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
４−（ピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
４−（ピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−３−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−３−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール。
【請求項１１】
化合物が、
【化２】
2021514372.tif 000133
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
化合物が、
【化３】
2021514372.tif 000134
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１３】
化合物が、
【化４】
2021514372.tif 000135
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１４】
化合物が、
【化５】
2021514372.tif 000136
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１５】
医薬としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩および少なくとも１の薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、認知症関連精神病、統合失調症、妄想症候群、および精神活性物質の摂取に関連する・関連しないその他の精神病的状態、うつ病、様々な病因の不安障害、様々な病因の睡眠障害の処置における使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール類および４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール類に関する。本発明はまた、化合物を含む医薬組成物、ならびに医薬としての使用のためのこれらの化合物および医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、行動および精神障害および日常の機能における困難性に関係する認知機能の進行性の悪化のセットである（HerschおよびFalzgraf, 2007）。認知症の症状が起こる程度まで脳を損傷させる要因の最も重要なカテゴリーは、神経組織の進行性変性につながる神経変性疾患である。ＩＣＤ−１０分類は、とりわけ、アルツハイマー型認知症(DAT)、ならびにピック病（前頭側頭）における認知症、ハンチントン病における認知症、パーキンソン病における認知症および極めて類似のレビー小体型認知症を区別する。認知症につながる脳損傷の理由は、クロイツフェルト・ヤコブ病（神経変性疾患にも同時に包含される）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ感染または神経ボレリア症などの感染性疾患である可能性がある。神経変性および感染性疾患のほかに、認知症の症状はまた、いわゆる認知症の急性発症または血管性認知症(一連の脳卒中の後)を引き起こす可能性がある脳卒中などの血管疾患に関する可能性もある。高齢者では、認知症の最もよくある原因はアルツハイマー病である。認知症の世界的な有病率は、６０歳を超える人口の約３．９％であると概算され（Ferri et al., 2005）、このことは、世界中に目下約３５６０万人の異なる形態の認知症の人々がいることを意味する。平均寿命の増加が予期されることに照らすと、この数字は2030年には２倍になり、２０５０年には３倍になる。したがって、認知症は、極めて重大な、増大している医学的および社会的な問題である。
【０００３】
体軸認知障害（axial cognitive disorders）に加えて、認知症を持った患者の６０％までは、いわゆる認知症の行動・心理症状（ＢＰＳＤ）をもまた経験する。それらの中からは以下のものが区別できる：精神病性障害（妄想および幻覚）、うつ病、無気力、性的脱抑制、苛立ち、口頭および物理的な攻撃性、精神運動性激越および不安（Carson et al., 2006；Jeste et al., 2008）。例えば、認知症を持った患者の４０〜６０％は、疾患のいくらかの段階でかなりのうつ病性障害を経験し(Hersch and Falzgraf, 2007)、一方で、妄想の場合は精神病症状の有病率は患者の６３％に達する可能性があり、幻覚の場合は４１％である（Jeste et al., 2008）。ＢＰＳＤは、疾患のあらゆる段階において起こり得、幾つかの症状は軽度の認知症でよりよくあるものであり（うつ病、無気力、不安、苛立ち）、一方、他のものは認知症の進んだ段階でよりよくある（妄想、幻覚、脱抑制）（HerschおよびFalzgraf, 2007）。まさにＢＰＳＤが認知症を持った患者および彼らの介護者の双方にとって大きな負担であり、および基礎的な認知機能障害よりもさらにより急性的に経験され得ることは、幾度も実証されてきている。ＢＰＳＤの発生はまた、病気の進行の予後不良、より急速な認知機能の喪失および日常生活の特定の機能障害にも関係している。認知症に随伴する、精神病、興奮、攻撃性、およびうつ病は、患者の収容の主要な予測因子であり、臨床的および社会的視点からのＢＰＳＤの処置における主な目標である（Amano et al., 2009；Gauthier et al., 2010；HerschおよびFalzgraf, 2007）。
【０００４】
１９９０年代半ばまで、ＢＰＳＤの処置における選択薬は、とりわけ妄想および幻覚の場合には、第１世代抗精神病薬（すなわち、定型神経遮断薬）であった。このクラスの薬の主な代表であるハロペリドールは、全体として興奮または行動症状に影響を及ぼさず、それは攻撃性を低減させる、ということが実証された。時を同じくして、臨床試験のメタ分析は、第１世代抗精神病薬間でのＢＰＳＤへの効能における違いの欠如を実証した（Sink et al., 2005）。続く年には、ＢＰＳＤ処置において、定型神経遮断薬は、第１世代薬物と比較してより低い錐体外路障害誘発（錐体外路症状−ＥＰＳ）の傾向とより高い効率とによって特徴づけられる抗精神病第２世代薬物（すなわち非定型神経遮断薬）（Liperoti et al., 2008）に、部分的に取って代わられた（De Deyn et al., 2005）。しかしながら、ＢＰＳＤ処置において目下使用されている薬物の有効性および安全性は満足ではない（Nobili et al., 2009）。Cochrane（Cochrane Library）の活動内で行われた、ＢＰＳＤの処置における第２世代抗精神病薬投与での１６の臨床試験のレビューは、リスペリドンおよびオランザピンが攻撃性の処置に効果的であり、およびリスペリドンはまた認知症に関係する精神病の処置においてもプラセボよりも効果的であったということを解明した（BallardおよびWaite, 2006）。しかしながら、両方の薬物は、錐体外路障害および心血管事象の特徴という有意な副作用を引き起こした。その一方で、アリピプラゾールは、アルツハイマー病関連精神病を持った患者における妄想および幻覚の処置においてプラセボに対する優位性を示さなかった（De Deyn et al., 2005）。ＢＰＳＤの処置における抗精神病薬の使用は、既に存在する認知機能障害をこれらの薬物が増悪させるという事実によって加えて複雑になり、これは認知症を有する患者において特に不利である（Fasano et al., 2012；Jeste et al., 2008；Vigen et al., 2011）。
【０００５】
これらの事実に照らして、２００５年以来、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）は、第２世代抗精神病薬のリーフレットに特別な警告を載せることを要求している。これらの警告（いわゆる「枠付きの警告」）は、認知症を持った患者における非定型神経遮断薬の使用の場合における重大な副作用の発生および増加する死のリスクに関係する（アメリカ食品医薬品局、2005）。２００８年以来、類似の警告の要件は第１世代抗精神病薬にもまた適用されている（アメリカ食品医薬品局、2008）。
【０００６】
これにもかかわらず、抗精神病薬は、ＢＰＳＤを持った患者においていまだに広く使用されており（Schneider et al., 2006；Schulze et al., 2013b）、それは主に、それよりも好都合な代替物がないからである（Schulze et al., 2013a）。目下、認知症に関係する精神病の処置のために承認された薬物はなく、ならびに、特別に高齢者の治療ニーズに見合うようにデザインされた抗うつ薬、抗不安薬、抗攻撃性薬もない。
【０００７】
認知症における精神病は、統合失調症におけるそれとは異なる神経生物学的基質を有し得る。実際に、精神病的なアルツハイマー患者はしばしば視覚的な幻覚および介護者の人物誤認を経験し、これは統合失調症患者にはあまりない症状である。反対に、統合失調症患者に頻繁に起こる奇異なまたは複雑な妄想は、認知症患者ではあまり観察されない（Jeste and Finkel, 2000）。認知症における精神病症状のはっきりとした性質は、異なる神経伝達物質系が働いているということを示唆する。特に、認知症における幻覚はメスカリンやリゼルグ酸などのセロトニンアゴニストによって引き起こされるそれらと類似しているため、セロトニン作動系が関与し得る（Marsh, 1979）。強い視覚的な幻覚は、ケタミンまたはフェンサイクリジンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストによってもまた惹起される可能性があるが（Siegel, 1978）、統合失調症のための新薬の前臨床スクリーニングにおいて広く使用されるアンフェタミンやコカインなどのドーパミン模倣薬ではそれよりも低頻度で惹起される（Jones et al., 2011）。
【０００８】
ＢＰＳＤの発症におけるセロトニン系の重要性を支持する実質的なデータがある。例えば、セロトニン受容体遺伝子多型は、アルツハイマー病（ＡＤ）を持った患者における視覚的および聴覚的な幻覚に関係する（Holmes et al., 1998）。セロトニントランスポータープロモーター領域の遺伝子多型（Ｌ／Ｌ遺伝子型）は、攻撃的行動と関係づけられている（Sukonick et al., 2001）。他の研究は、ＡＤの発病原因における５ＨＴ２Ａおよび５ＨＴ６受容体の関与（Lorke et al., 2006）ならびにＡＤを持った患者の精神病症状との５−ＨＴ６受容体の関係（Marcos et al., 2008）を示す。
【０００９】
ＬＳＤ（Ｄ−リゼルグ酸ジエチルアミド）またはＤＯＩ（２，５−ジメトキシ−４−ヨードアンフェタミン）などの精神異常発現物質によって引き起こされる、主に視覚的な、幻覚は、大脳皮質における５−ＨＴ２Ａ受容体の活性化と関係しているということが観察されている（Nichols, 2004）。それらの臨床的な幻覚の、認知症患者において観察されるそれらとの類似性を考慮に入れて、セロトニン作動性調節不全を包含する共通の薬理学的メカニズムの関与が示唆されている。抗精神病活性における５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の遮断の関与は、大脳皮質中のグルタミン酸作動性伝達の円滑化に関係している、精神病のグルタミン酸作動性モデルにおける５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストの活性により、さらに確認された（Varty et al., 1999）。上と一貫しているのは、５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的逆アゴニストであるピマバンセリンが、パーキンソン病の精神病の処置のために２０１６年に承認されている最初の抗精神病薬であるという事実である。重要な注意すべきこととして、しかしながら、ピマバンセリンはｈＥＲＧチャネルに対する有意な親和性を有し（約２１０ｎＭ）、これはＥＣＧに変化を引き起こし得、潜在的に生命を脅かす不整脈につながるものである。そのうえ、ピマバンセリンは、５−ＨＴ６受容体に対して親和性を有しない。
【００１０】
証拠の収束線は、セロトニン５ ＨＴ６受容体（５ ＨＴ６Ｒｓ）の遮断が以下のことに関係があり得るということを暗示する：（ｉ）コリン作動性伝達の円滑化に起因する認知促進効果（LiuおよびRobichaud, 2009；Riemer et al., 2003）、（ｉｉ）ノルアドレナリン作動性およびドーパミン作動性トーンの増加に起因する抗うつ活性、ならびに（ｉｉｉ）ＧＡＢＡ作動性伝達との相互作用に媒介される抗不安効果（Wesolowska, 2010；WesolowskaおよびNikiforuk, 2007）。それらの知見は、５−ＨＴ６受容体の、中枢神経系（ＣＮＳ）中、とりわけ、気分および認知の制御に関与する辺縁および皮質の脳領域中における、排他的な局在化によってさらに支持される（Woolley et al., 2004）。
【００１１】
５−ＨＴ６受容体遮断のコリン様成分は、その認知促進活性のための有意性に加えてまた、潜在的に有益な抗精神病効果の観点からも有意であるようにも見受けられる。実際に、ムスカリン受容体アンタゴニストが抗精神病薬特性を有するということが示されている（Maehara et al., 2008）。よって、５−ＨＴ６受容体の選択的遮断は単独では抗精神病活性を誘発しないものの、それはその増強に寄与し得る。上のことに沿って、最近の研究は、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６受容体拮抗の組み合わせが、それらの受容体の各々の選択的アンタゴニストの独立した使用よりも強い抗精神病効果を作り出し得るということを示した（Fijal et al., 2014）。
【００１２】
デュアルの５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの、認知症を持った患者における増加した治療効能は、グルタミン酸作動性およびコリン作動性伝達の相乗的調節の結果もたらされる増強された抗精神病活性に起因するのみならず、５−ＨＴ６受容体遮断に媒介される認知促進活性、主にコリン様の性質のもの、にもまた起因し得る。これらの特性は決定的であり、それは、認知症における精神病の存在が認知機能障害と密接不可分にリンクしているからである（Murray et al., 2014）。
【００１３】
したがって、１つの分子において抗精神病および認知促進活性の両方を結び合わせる、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６受容体のデュアルアンタゴニストは、認知症関連精神病におけるもっとも重要な治療の課題に対処するものである。
【００１４】
国際出願WO2007/006677は、選択的５−ＨＴ６アンタゴニスト、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、またはその両方として一定のベンゾイミダゾロンおよびヒドロインドロン誘導体を開示している。この記載は、いずれの化合物が５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６受容体のデュアルアンタゴニストであるか正確に特定していないが、しかしながら、意見書に対する彼の応答において、出願人は両方の受容体のための４つの化合物についての活性を開示した。それでも、開示された４−ピペラジンを置換されたベンゾイミダゾロン誘導体を有する全ての化合物は、水素結合供与体として非置換のピペラジン窒素を有する。さらにまた、２位におけるカルボニル基の存在は、かかる化合物の代謝的および化学的安定性に悪影響を及ぼし、およびベンゾイミダゾール化合物の場合には、一定のｐＨ範囲における追加のイオン化のためおよび追加の水素結合供与体部位の形成のため不都合な、ラクタム−ラクチム互変異性体形成のおそれがある。これらすべては、生体膜を通じた浸透にマイナスの影響を及ぼし、およびしたがって、胃腸管からの吸収および血液脳関門の浸透を妨げる。
【００１５】
国際出願WO2008/055808は、選択的５−ＨＴ６アンタゴニスト、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、またはその両方として一定の化合物を開示している。この国際出願に開示された化合物は、任意に置換されたアミド基を２位に有する。化合物は、アミド基のカルボン酸塩への加水分解に起因する低い代謝的および化学的安定性を有する。さらにまた、アミド基の存在は、デュアルの親和性を持った、すなわち、５−ＨＴ６に対してのみならず５−ＨＴ２Ａに対してもそうである化合物を得ることを可能としない。
国際出願WO2010/056644およびWO2013/001499は、２位にアルキル基での置換を有するかまたは全く置換のない、すなわち、２位に水素原子がある、化合物を開示している。ここでも同じく、デュアルの親和性を持った、すなわち、５−ＨＴ６に対してのみならず５−ＨＴ２Ａに対してもそうである化合物を得ることはできない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
今のところ、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６受容体への拮抗によって作用し、１つの分子において抗精神病および認知促進活性を結び合わせ、かつ、他方では例えばバイオアベイラビリティおよび血液脳関門の浸透の容易性について好都合な特性を有する、潜在的薬物となる化合物は同定されていない。
よって、当該技術分野においてかかる化合物についての必要性はいまだにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、本発明は、in vitroおよびin vivoの両方において好都合な特性を有し、およびしたがって、臨床試験における有望な候補となる、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６受容体のデュアルアンタゴニストとしての４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールまたは４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのコアを持った新しい化合物を提供する。
【００１８】
第１の側面において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2021514372.tif 000003
で表される化合物に関し、式中：
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
−  非置換または少なくとも１の置換基で置換されたフェニル基、または
−  非置換または少なくとも１の置換基で置換された５または６員のヘテロアリール基、
ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−から選択される、
第１の態様では、式（Ｉ）で表される化合物において、ＧはＣＨである。
代替の態様では、式（Ｉ）で表される化合物において、ＧはＮである。
好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、または２−ヒドロキシエチルである。
【００１９】
式（Ｉ）で表される化合物の好ましい１つの態様において、Ｒ２は、非置換または少なくとも１の置換基で置換されたフェニル基から選択される。
式（Ｉ）で表される化合物の好ましい別の態様において、Ｒ２は、非置換または少なくとも１の置換基で置換された５または６員のヘテロアリール基から選択される。この好ましい態様において、好ましくは、５または６員のヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、またはピリジルから選択される。
【００２０】
もう１つの、最も好ましい態様において、Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
−  非置換または少なくとも１の置換基で置換されたフェニル基、または
−  非置換または少なくとも１の置換基で置換された５または６員のヘテロアリール基、
ここで５または６員のヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、またはピリジルから選択される、
ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−、から選択される、
全ての態様において、Ｒ２が置換された基であるときには、それは１または２の置換基で置換されている。より好ましくは、それは１の置換基で置換されている。
好ましくは、Ｒ２基の定義中において、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはメトキシから選択される。
代替的に、Ｒ２基が非置換であるときも、それはまた好ましい。
【００２１】
以下の具体的な本発明の式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる：
１−ベンジル−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−｛４−［１−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール、
１−（フラン−２−イルメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−（３−クロロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−（３−フルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−ベンジル−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
４−（ピペラジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（フラン−２−イルメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（３−メトキシベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（３−フルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（３−クロロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（フラン−２−イルメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（３−メトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（３−フルオロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（３−クロロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
４−（ピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
４−（ピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−３−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−３−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール、
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール。
【００２２】
１つのとりわけ好ましい態様において、ＧはＮであり、Ｒ２は非置換のフェニル基であり、およびＲ１はＨであり、および、化合物は、
【化２】
2021514372.tif 000004
である。
【００２３】
１つの別のとりわけ好ましい態様において、ＧはＣＨであり、Ｒ２は非置換の２−フリル基であり、およびＲ１はＨであり、および、化合物は、
【化３】
2021514372.tif 000005
である。
【００２４】
１つの別のとりわけ好ましい態様において、ＧはＣＨであり、Ｒ２は非置換の２−フリル基であり、およびＲ１は−ＣＨ３であり、および、化合物は、
【化４】
2021514372.tif 000006
である。
【００２５】
および、１つの別のとりわけ好ましい態様において、ＧはＣＨであり、Ｒ２は５−メチル−２−フリル基であり、およびＲ１はＨであり、および、化合物は、
【化５】
2021514372.tif 000007
である。
【００２６】
本発明の化合物の作用のメカニズムは、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６セロトニン受容体の両方の選択的遮断に基づいており、精神病および認知障害の発病機序および薬物療法におけるその役割は、前臨床及び臨床研究の両方において十分に確認されている。
【００２７】
したがって、本発明の化合物は、セロトニン系とりわけ５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６受容体への拮抗の制御に敏感である以下のものなどの状態の処置および／または予防のための医薬として医療において有用であり得る：様々なタイプの認知障害、例として、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、認知症関連精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、妄想症候群、および精神活性物質の摂取に関連する・関連しないその他の精神病的状態、情動障害、双極性障害、躁病、うつ病、様々な病因の不安障害、ストレス反応、意識障害、昏睡、アルコール性せん妄および様々な病因のもの、攻撃性、精神運動性激越、および他の行為障害、様々な病因の睡眠障害、様々な病因の離脱症候群、依存症、様々な病因の疼痛症候群、精神活性物質での中毒、様々な病因の脳循環障害、様々な病因の心身症、転換性障害、解離性障害、排尿障害、自閉症および他の発達障害、例として、夜間頻尿、吃音、チック、精神病理学的症状、および他の中枢および末梢神経系の疾患の過程における神経障害が理解されている。
【００２８】
よって、第２の側面において、本発明は、医薬としての使用のための本発明の化合物に関する。
好ましくは、本発明の化合物は、様々なタイプの認知障害、とりわけ、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、認知症関連精神病、統合失調症、妄想症候群、および精神活性物質の摂取に関連する・関連しないその他の精神病的状態、うつ病、様々な病因の不安障害、様々な病因の睡眠障害の、処置において使用することができるものである。
【００２９】
中枢神経系障害の処置において、式（Ｉ）で表される化合物は、それを含有する医薬組成物または製剤の形態で投与され得る。
したがって、第３の側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩および少なくとも１の薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
詳細な記載
本発明において使用される用語は、以下の意味を有する。下で定義されない他の用語は、当業者に理解されるとおりの意味を有する。
【００３１】
用語「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する、飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素である。Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチルである。より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、またはＣ１−アルキルである。Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルという表記法は、それぞれ、１から３または２個の炭素原子を有する、飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。最も好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、メチル基（ＣＨ３と略される）かまたはエチル基であるＣ１〜Ｃ２−アルキルである。
【００３２】
用語「５または６員のヘテロアリール基」は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式芳香環基であり、および、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基およびピラジニル基を包含する。好ましくは、５または６員のヘテロアリール基は、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、またはピリジル基から選択される。
【００３３】
本発明の化合物は塩基性であるので、それらは好適な酸付加塩を形成することができる。
薬学的に許容し得る酸付加塩は、遊離塩基の生物学的有効性を保ち、かつ、生物学的に望ましくないものではない、それらの塩を指す。酸付加塩は、無機（鉱）酸または有機酸とともに形成され得る。酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、炭酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、パモ酸、キシナホ酸、ヘキサン酸が挙げられ得る。
【００３４】
式（Ｉ）で表される化合物は、以下の方法を使用して得られる。
ＧがＮであるときの、式（Ｉ）で表される化合物、すなわち、４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのコアに基づく化合物は、以下の反応スキーム１に従って得ることができる。
【００３５】
【化６】
2021514372.tif 000008
【００３６】
始めに、２，６−ジフルオロニトロベンゼンＡ−１を、塩基（典型的にはＫ２ＣＯ３）の存在下で、ピペラジン誘導体（Ｒ１＝Ｍｅ、ＢＯＣ）で処理した。その結果得られた生産物Ａ−２を、続けて塩基（典型的にはＫ２ＣＯ３）の存在下で、ベンジルアミン（Ｒ２＝アリール、ヘテロアリール）と反応させて、化合物Ａ−３を提供した。その次に、上昇した温度での亜ジチオン酸ナトリウムかまたは金属鉄のいずれかでの、Ａ−３中のニトロ基の還元により、ビスアニリンＡ−４を調製した。最終的に、ビスアニリンＡ−４のＴＦＡとの反応および後続するＨＣｌ塩形成は、期待されたベンゾイミダゾール類Ａ−５を生じた。
【００３７】
【化７】
2021514372.tif 000009
【００３８】
反応スキーム２は、ピペラジン誘導体Ａ−２Ｃを得るために１−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジンＡ−６をＫ２ＣＯ３の存在下で酢酸２−ブロモエチルと反応させたときの代表例を図解する。
【００３９】
【化８】
2021514372.tif 000010
【００４０】
反応スキーム３は、Ｒ２＝２−フリルまたは５−メチル−２−フリルであるときの例を図解する。この場合においては、ビスアニリンＡ−４をＴＦＡＡと反応させたことで、化合物Ａ−７とＡ−８との混合物を生じた。化合物Ａ−７を、ＡｃＯＨを使用してＡ−８に定量的に変換し、かかる得られた化合物Ａ−８をＨＣｌの３６％溶液で処理し、これに続いて塩基性化させて、Ｇ＝Ｎである式（Ｉ）で表される化合物である所望のベンゾイミダゾール類Ａ−５がその結果得られた。
【００４１】
代替的に、ＧがＣＨであるときの、式（Ｉ）で表される化合物、すなわち、４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのコアに基づく化合物は、以下の反応スキーム４に従って得ることができる。
【００４２】
【化９】
2021514372.tif 000011
【００４３】
始めに、３−ブロモ−２−メチルアニリンＢ−１を無水トリフルオロ酢酸で処理することで、アミドＢ−２をもたらした。その結果得られた生産物Ｂ−２を、続けて過酸化ベンゾイルおよび光の存在下で臭素と反応させて化合物Ｂ−３を提供した。その次に、臭化ベンジルＢ−４を、ホスホニウム誘導体に変換し、および、熱いＤＭＦ中で環化させたことでインドールＢ−４をもたらした。インドール窒素上のベンジル基での保護、これに続いてピペラジン誘導体（Ｒ１＝Ｍｅ、ＢＯＣ）とカップリング反応をさせると、化合物Ｂ−６を生じた。酸素およびカリウムtert−ブトキシドの存在下でのベンジル脱保護は、ビルディングブロックＢ−７をもたらした。最終的に、インドールＢ−７の臭化ベンジルとの反応（Ｒ２＝アリール、ヘテロアリール）、およびいくつかの場合においては後続するＨＣｌ塩形成が、Ｇ＝ＣＨである式（Ｉ）で表される化合物である最終的なトリフルオロインドール類Ｂ−９をもたらした。任意に、トリフルオロインドール類Ｂ−９のＨＣｌ塩は塩基化されることができ、および他の薬学的に許容し得る塩に変換されるかまたは遊離塩基として使用されることができる。
【００４４】
【化１０】
2021514372.tif 000012
【００４５】
反応スキーム６は、光延反応条件を使用した、化合物Ｂ−９への代替的なアプローチを図解する。インドールＢ−７を、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボン酸の存在下で、適したベンジルアルコールと反応させた。反応の生産物Ｂ−８を、選ばれた溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌで処理し、これに続いて塩基化させたことで、遊離塩基として化合物Ｂ−９を作り出した。
【００４６】
酸付加塩は、遊離塩基の形態での式（Ｉ）で表される化合物を、式（Ｉ）で表される化合物と実質的に等モルの量の好適な無機または有機酸と、任意には、通常例えば結晶化および濾過により単離される塩を形成するための有機溶媒などの好適な溶媒中で、反応させることにより、単純な方式で調製され得る。
【００４７】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基は、化合物の溶液を、例えば、メタノール中で、化学量論量の塩酸またはメタノール、エタノール、ジエチルエーテルもしくは他の好適な溶媒中の塩化水素で処理し、これに続いて溶媒を蒸発させることによって、対応する塩酸塩へと変換することができる。
【００４８】
代替的に、塩酸塩は、化合物Ｂ−８の化合物Ｂ−９への変換で例証されたとおり、メタノール、エタノール、ジエチルエーテルまたは他の好適な溶媒を使用しこれに続いて溶媒を蒸発させる、ピペリジン窒素上のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護の間に得られる。
【００４９】
上で挙げられた疾患の処置において、式（Ｉ）で表される化合物は化学化合物として投与されることができるが、典型的には、それらは上で定義されたとおりの式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として、薬学的に許容し得る担体および／または賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物の形態で使用される。
【００５０】
上で挙げられた疾患の処置において、本発明の式（Ｉ）で表される化合物または医薬組成物は、あらゆる経路によって、好ましくは経口的にまたは非経口的に、投与されることができ、および、意図した投与の経路に依存して医療での使用を意図した製剤の形態を有する。
【００５１】
固形製剤は、例えば、結合剤（例として、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例として、乳糖、ショ糖、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例として、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例として、クロスポビドン、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；湿潤剤（例として、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容し得る賦形剤を用いた慣用的な手段により調製される錠剤またはカプセルの形態を取ることができる。錠剤は、当該技術分野において周知である方法に従って、慣用のコーティング、遅延／制御放出のためのコーティングまたは腸溶コーティングで被覆され得る。
【００５２】
経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態を取り得るか、または、使用前の水または他の好適なビヒクルとの再構成のための乾生産物として提示され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例として、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用油脂）；乳化剤（例として、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例として、油、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画された植物油）；および防腐剤（例として、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容し得る賦形剤を用いた慣用の手段により調製され得る。製剤はまた、好適な緩衝剤、香味剤、着色剤、および甘味料をも含んでもよい。
【００５３】
経口投与のための製剤は、活性化合物の制御放出を得るための、当業者に公知の方法により好適に製剤化され得る。
非経口投与は、筋肉内および静脈内注射または点滴による投与を包含する。非経口投与のための製剤は、単位投薬形態、例えば、アンプル中または多数回投薬容器中のものであって、防腐剤を加えたものであってもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態を取ってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。
代替的に、式（Ｉ）で表される化合物は、好適なビヒクルを用いた、例として、滅菌発熱性物質除去蒸留水を用いた再構成のための、粉末形態とすることができる。
【００５４】
本発明の化合物を使用した処置の方法には、本発明の化合物の治療有効量の、好ましくは医薬組成物の形態での、かかる処置を必要とする対象への投与が関与する。
【００５５】
本発明の化合物の提案される用量は、単一のおよび分割された用量で、１日あたり約０．１〜１０００ｍｇである。当業者は、所望の生物学的効果を達成するのに要する用量の選択はいくつもの要因、例えば具体的な化合物、使用、投与の様式、患者の年齢および状態に依存し、および正確な投薬量は結局のところ主治医の裁量で決定される、ということを当然に理解する。
【００５６】
例
略語
ＡｃＯＥｔ      酢酸エチル
ＡｃＯＨ        酢酸
ＡＣＮ          アセトニトリル
br s            ブロードなシングレット
ＣＨＣｌ３      クロロホルム
d              ダブレット
dd              ダブレットのダブレット
ddd            ダブレットのダブレットのダブレット
dq              カルテットのダブレット
ＤＣＭ          ジクロロメタン
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｎ”−エチルアミン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ        エタノール
ｅｑ            当量
ＥＳＩ          エレクトロスプレーイオン化
ｈ              時間（単数形または複数形）
ＨＣｌ          塩化水素
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＯＨ        水酸化リチウム
Ｌ              リットル（単数形または複数形）
m              マルチプレット
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ｍＬ            ミリリットル（単数形または複数形）
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４    亜ジチオン酸ナトリウム
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮＭＲ          核磁気共鳴
Ｋ２ＣＯ３        炭酸カリウム
ｉ−ＰｒＯＨ    ２−プロパノール、イソ−プロパノール
q              カルテット
ＲＰ−ＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
s              シングレット
sep            セプテット
ＳＱＤ ＭＳ    シングル四重極検出器質量分析計
t              トリプレット
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ        無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣＭＳ    超高速液体クロマトグラフィー質量分析
【００５７】
ＴＬＣを、アルミニウム箔上のシリカゲル60 F254（Sigma-Aldrich, Merck）を用いて、適当な溶媒系を使用して行った。可視化は、一般的にＵＶ光（２５４ｎｍ）によってなされた。
【００５８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ法：
方法Ａ：
ＵＰＬＣＭＳ分析を、ＰＤＡ検出器およびＳＱＤ ＭＳ検出器を備えたＵＰＬＣ液体クロマトグラフ上で、Ｃ１８カラム、２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ（AQUITY UPLC BEHまたは均等物）を使用してＥＳＩ（＋）またはＥＳＩ（−）下で動作させて行った。ＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳグレードのメタノール、ＨＰＬＣグレードの水、ＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳグレードのギ酸、p.a.グレードのアンモニアの２５％溶液、およびそれらの混合物を、移動相として使用した。動作条件は以下とした：移動相流０．４５ｍＬ／分、波長２１０〜４００ｎｍ、注入体積１μＬ、カラム温度６０℃、オートサンプラー温度５℃。
【００５９】
分析を、３．３分＋「次の注入の遅延」のための０．５分で実施した。線形過程を伴う勾配溶出：
【表１】
2021514372.tif 000013
【００６０】
分析を、５．５分＋「次の注入の遅延」のための１．５分で実施した。線形過程を伴う勾配溶出：
【表２】
2021514372.tif 000014
【００６１】
溶液を以下のとおり調製した：
移動相Ａ１の調製 − 塩基性勾配： ２５μＬのギ酸および２５０μＬの２５％アンモニア溶液を２５０ｍＬの水へ加えた。１０分間超音波浴を使用した脱気。
移動相Ａ２の調製 − 酸性勾配： ５０μＬのギ酸を２５０ｍＬの水へ加えた。１０分間超音波浴を使用した脱気。
移動相Ｂ： メタノール超勾配。
【００６２】
方法Ｂ：
ＵＰＬＣ−ＭＳまたはＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を、Waters TQD質量分析計（タンデム四重極を伴うエレクトロスプレーイオン化モードＥＳＩ）とカップリングされたWaters ACQUITY UPLC（Waters Corporation, Milford, MA, USA）を含むＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム上で実行した。クロマトグラフィー分離を、Acquity UPLC BEH（エチレン架橋型ハイブリッド）C18カラム：２．１ｍｍ×１００ｍｍおよび１．７μｍ粒径を使用して実施した。カラムを４０℃で維持し、および１０分間にわたって９５％から０％への溶離液Ａを使用した勾配条件下で、０．３ｍＬ／分の流速で溶出させた。溶離液Ａ、水／ギ酸（０．１％、 ｖ／ｖ）；溶離液Ｂ、アセトニトリル／ギ酸（０．１％、 ｖ／ｖ）。各試料の合計１０μＬを注入し、およびWaters eλPDA検出器を使用してクロマトグラムを記録した。スペクトルを、２００〜７００ｎｍの範囲で、１．２ｎｍの分解能で、２０ポイント／秒のサンプリングレートで分析した。Waters TQD質量分析計のＭＳ検出設定は以下のとおりであった：ソース温度１５０℃、脱溶媒温度３５０℃、脱溶媒ガス流速６００Ｌ／ｈ、コーンガス流速１００Ｌ／ｈ、キャピラリー電位３．００ｋＶ、およびコーン電位２０Ｖ。窒素ガスを、噴霧および乾燥の両方のために使用した。データは、５０〜１０００ｍ／ｚの範囲にわたるスキャンモードにおいて０．５ｓ間隔で得られ；最終的なスペクトルを得るために８回のスキャンをまとめた。衝突誘起解離（ＣＡＤ）分析を２０ｅＶのエネルギーで実施し、および全てのすべてのフラグメンテーションがソースで観察された。結果的に、５０〜５００ｍ／ｚの範囲でイオンスペクトルが得られた。MassLynx V 4.1ソフトウエア（Waters）を、データ取得のために使用した。分析グレードのアセトニトリル／水（１／１、 ｖ／ｖ）を含む混合物中で、各化合物の標準溶液（１ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
【００６３】
合成手順
Ａ．ベンゾイミダゾールコアに基づく化合物：
化合物Ａ−２Ａ： ４−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化１１】
2021514372.tif 000015
【００６４】
メカニカルスターラーを備えた１Ｌフラスコへ２，６−ジフルオロニトロベンゼン（１６．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、およびフラスコをＤＭＳＯ（１７０ｍＬ）で満たした。次いで、乾燥Ｋ２ＣＯ３（３１．６ｇ、２２９ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−ピペラジン（２１．２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃へと加熱し、およびこの温度で２．５ｈの間攪拌した。反応物を水（４００ｍＬ）中へと注ぎ、およびＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、および有機相を水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および溶媒を真空で除去した。固体残渣を（１２０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、水（１５ｍＬ）を滴下で加え、および、混合物全体を５℃へと冷却し、およびこの温度で２ｈの間保管した。この後、固体の生産物Ａ−２Ａ（２１．９ｇ）を濾過し、および、ＭｅＯＨ：水（１０：１、２０ｍＬ）の混合物で洗浄した。濾液をその体積の半分まで減らし、および５℃で１６ｈの間保管した。追加の一部分の化合物Ａ−２Ａ（６．３ｇ）を濾過し、および、前に得られた固体と合わせた。その結果として、生産物Ａ−２Ａが、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ａ）に従えば９５％の純度で、黄色固体（２８．２ｇ、８３％収率）として得られた。
【００６５】
化合物Ａ−３Ａ： ４−［３−（ベンジルアミノ）−２−ニトロフェニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化１２】
2021514372.tif 000016
【００６６】
磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−２Ａ（１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、およびフラスコを無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）で満たした。次いで、乾燥Ｋ２ＣＯ３（９．３１ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（５．８２ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、および、反応混合物を１２０℃へと加熱し、およびこの温度で２ｈの間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、基質ピークエリアの１％を示した。反応を氷（およそ１５０ｇ）中へと注ぎ、およびＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、および、水相をＡｃＯＥｔ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、および溶媒を真空で除去した。その結果として、生産物Ａ−３Ａが、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ａ）に従えば９５％の純度で、黄色固体（１１．９ｇ、８４％収率）として得られ、および、これを何らのさらなる精製もなしに次のステップで使用した。
【００６７】
化合物Ａ−４Ａ： ４−［２−アミノ−３−（ベンジルアミノ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化１３】
2021514372.tif 000017
【００６８】
磁気撹拌棒を備えた５００ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−３Ａ（４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を加え、および反応混合物を８０℃へと加熱した。次いで、新たに調製した水（５０ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（５．０６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を１分以内に加えた。反応混合物を、８０℃で追加の１５分間攪拌し、および次いで、それを室温へと冷却した。ＥｔＯＨを除去し、およびＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）を加えた。相を分離させ、および、水相をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。粗製生産物Ａ−４Ａが、暗褐色油（３．０１ｇ）として得られ、および、これを何らのさらなる精製もなしに次のステップで使用した。
【００６９】
化合物Ａ−５Ａ、化合物１：塩酸塩の形態での、１−ベンジル−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１４】
2021514372.tif 000018
【００７０】
磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−４Ａ（３８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、および反応混合物を８０℃へと加熱した。反応混合物を、１６時間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、基質の完全な消費を示した。反応混合物を室温へと冷却し、およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、および、ｐＨほぼ８を達成するようにＮａＨＣＯ３の飽和溶液を滴下で加えた。次いで、水およびＤＣＭを加え、および相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％〜２０％のＭｅＯＨ）を使用して精製した。生産物を伴った分画を濃縮し、２０ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ中に再溶解させ、および、０．５ｍＬのＨＣｌの３６％溶液を加えた。溶媒を真空で除去し、および、残渣を５ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ中に溶解させ、および次いで、２０ｍｌのＥｔ２Ｏを加えた。固体の生産物を濾過し、およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。その結果として、最終生産物Ａ−５Ａ、塩酸塩の形態での化合物１が、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ａ）に従えば９９．２４％の純度で、ベージュ色の固体（１４１ｍｇ、３９％収率）として得られた。
【００７１】
【数１】
2021514372.tif 000019
【００７２】
化合物Ａ−３Ｂ： Ｎ−ベンジル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン
【化１５】
2021514372.tif 000020
【００７３】
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬフラスコへ、２，６−ジフルオロニトロベンゼンＡ−１（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、およびフラスコを無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）で満たした。次いで、乾燥Ｋ２ＣＯ３（８．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（３．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃へと加熱し、および１６ｈの間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、基質ピークを示さなかった。もう一部分のＫ２ＣＯ３（５．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、これに続いてベンジルアミン（３．９６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ加えた。反応混合物を７０℃へと加熱し、および１６ｈの間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、化合物Ａ−２Ｂの７０％変換を示した。さらにもう一部分のＫ２ＣＯ３（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、および、攪拌を７０℃で終夜継続させた。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、反応液中に化合物Ａ−２Ｂがないことを示した。反応物を、氷（およそ４００ｇ）中へと注ぎ、そこで生産物は結晶化し始めた。固体を濾過し、および、水ですすいだ。かかる得られた粗製の湿った化合物Ａ−３Ｂを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【００７４】
化合物Ａ−４Ｂ： Ｎ１−ベンジル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル)ベンゼン−１，２−ジアミン
【化１６】
2021514372.tif 000021
【００７５】
磁気撹拌棒を備えた１Ｌフラスコへ、前のステップからの湿った化合物Ａ−３ＢおよびＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を加え、および反応混合物を８０℃へと加熱した。次いで、新たに調製した水（１００ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（１６．２ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液を５分以内に加えた。反応混合物を、８０℃で追加の１５分間攪拌し、および次いで、それを室温へと冷却した。ＥｔＯＨを真空下で除去し、およびＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）を加えた。相を分離させ、および、水相をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。粗製生産物Ａ−４Ｂが、暗褐色油（４．２ｇ）として得られ、および、これを何らのさらなる精製もなしに次のステップで使用した。
【００７６】
化合物Ａ−５Ｂ、化合物２：塩酸塩の形態での、１−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１７】
2021514372.tif 000022
【００７７】
磁気撹拌棒を備えた９０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−４Ｂ（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５．８ｇ、５１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、および反応混合物を８０℃で２ｈ加熱した。余剰の酸を真空下で除去した。残渣を15mlの無水ＩＰＡ中に溶解させ、および、５ｍｌのＨＣｌの３６％溶液を加えた。１時間の攪拌の後、混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、５ｍｌのジオキサンおよび数滴のＩＰＡで３０分間還流させた。溶液を、攪拌することなく夜の間３℃で冷却した。次いで、固体を濾過し、ジオキサンで洗浄し、および真空乾燥機中で乾燥させた。その結果として、最終生産物Ａ−５Ｂ、塩酸塩の形態での化合物２が、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ａ）に従えば９８．０９％の純度で、ベージュ色の固体（１００ｍｇ、１２％収率）として得られた。
【００７８】
【数２】
2021514372.tif 000023
【００７９】
化合物Ａ−２Ｃ： 酢酸２−［４−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル
【化１８】
2021514372.tif 000024
【００８０】
磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬフラスコへ、１−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジンＡ−６（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、およびフラスコを無水ＡＣＮ（５０ｍＬ）で満たした。次いで、乾燥Ｋ２ＣＯ３（６．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）および酢酸２−ブロモエチル（４．４５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、および、反応混合物を６０℃へと加熱し、およびこの温度で２０ｈの間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、基質ピークを示さなかった。反応物を室温へと冷却し、および、固体を濾過した。その結果として、生産物Ａ−２Ｃが、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ａ）に従えば９９％の純度で、黄色固体（６．８ｇ、９９％収率）として得られた。
【００８１】
化合物Ａ−３Ｃ： 酢酸２−｛４−［３−（ベンジルアミノ）−２−ニトロフェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル
【化１９】
2021514372.tif 000025
【００８２】
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−２Ｃ（６．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、およびフラスコを無水ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）で満たした。次いで、乾燥Ｋ２ＣＯ３（６．０７ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２．５９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、および、反応混合物を７０℃へと加熱し、およびこの温度で２０ｈの間攪拌した。この後、反応物を、氷（およそ６０ｇ）中へと注ぎ、およびＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、および水相をＡｃＯＥｔ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、および溶媒を真空で除去した。その結果として、生産物Ａ−３Ｃが、黄色固体（６．３ｇ、７２％収率）として得られ、および、これを何らのさらなる精製もなしに次のステップで使用した。
【００８３】
化合物Ａ−５Ｃ、化合物３：塩酸塩の形態での、２−｛４−［１−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール
【化２０】
2021514372.tif 000026
【００８４】
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬフラスコ中に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、および混合物を７０℃へと加熱した。次いで、金属鉄（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）および化合物Ａ−３Ｃ（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、この温度で２時間攪拌した。この後、反応混合物を室温へと冷却し、およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。ｐＨほぼ８を達成するようにＮａＨＣＯ３の２Ｍ溶液を滴下で加え、および次いで、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で分離させ、および、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。残渣を５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、および次いで、５ｍｌの水および１ｇのＬｉＯＨを加えた。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。この後、有機溶媒を真空で除去し、および、混合物中へと１００ｍｌのＡｃＯＥｔを加えた。相を分離させ、および、水相をＡｃＯＥｔ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、および溶媒を真空で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％〜２０％のＭｅＯＨ）を使用して精製した。溶媒の除去の後、残渣を２０ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ中に溶解させ、および、０．５ｍＬのＨＣｌの３６％溶液を加えた。溶媒を真空で除去し、および、残渣を５ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ中に再溶解させ、および次いで、２０ｍｌのＥｔ２Ｏを加えた。固体の生産物を濾過し、およびＥｔ２Ｏで洗浄した。その結果として、最終化合物Ａ−５Ｃ、塩酸塩の形態での化合物３が、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ａ）に従えば９７％の純度で、ベージュ色の固体（８１ｍｇ、３．７％収率）として得られた。
【００８５】
【数３】
2021514372.tif 000027
【００８６】
化合物Ａ−３Ｄ： ４−（３−（フラン−２−イルメチルアミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２１】
2021514372.tif 000028
【００８７】
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−２Ａ（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、およびフラスコを無水ＤＭＳＯ（６ｍＬ）で満たした。次いで、乾燥Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびフルフリルアミン（６．５ｍｍｏｌ、６３１ｍｇ）を加え、および反応混合物を８０℃へと加熱し、およびこの温度で１６ｈの間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、基質Ａ−２Ａピークエリアの５％を示した。反応物を、氷（およそ５０ｇ）中へと注ぎ、およびＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、および、水相をＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、および溶媒を真空で除去した。固体残渣を、穏やかな加熱とともに少量のＭｅＯＨ中に溶解させ、および、次いで５℃で終夜保管した。かかる得られた固体を濾過し、冷ＭｅＯＨ（５ｍＬ）ですすぎ、および高真空下で乾燥させた。溶液を真空で濃縮し、シリカゲル上へと事前吸着させ、および、重力カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中の１０％のＡｃＯＥｔ）を使用して精製した。溶媒の除去の後、生産物を、前に得られた固体と合わせた。その結果として、生産物Ａ−３Ｄが、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９８％の純度で、赤茶色固体（１．２９ｇ、６４％収率）として得られた。
【００８８】
化合物Ａ−４Ｄ： ４−（２−アミノ−３−（フラン−２−イルメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２２】
2021514372.tif 000029
【００８９】
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−３Ｄ（８５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、および反応混合物を８０℃へと加熱した。次いで、新たに調製した水（１２ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（１．８３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を１分以内に加えた。反応混合物を、８０℃で追加の１５分間攪拌し、および次いで、それを室温へと冷却した。ＥｔＯＨを除去し、およびＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）を加えた。相を分離させ、および、水相をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。粗製生産物Ａ−４Ｄが、暗褐色油（７０５ｍｇ）として得られ、および、これを何らのさらなる精製もなしに次のステップで使用した。
【００９０】
化合物Ａ−８Ａ： ４−（１−（フラン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２３】
2021514372.tif 000030
【００９１】
磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−４Ｄ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および無水ＡＣＮをアルゴン雰囲気下で加え、および反応混合物を０℃へと冷却した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて、新たに調製したＡＣＮ（１ｍＬ）中のＴＦＡＡ（２１６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液の滴下での（０．５ｈ）添加を行った。反応混合物を、室温で１６ｈの間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、Ａ−８Ａの生産物ピークエリアの１５％、および環化していない生産物Ａ−７Ａのピークエリアの３５％を示した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、および、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、および溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲル上へと事前吸着させ、および、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１０％〜１５％のＡｃＯＥｔ）を使用して精製した。溶媒の除去の後、２つの分画が得られた。第１の分画、期待された生産物Ａ−８Ａが、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ａ）に従えば９９％の純度で、無色油（１０７ｍｇ、４４％収率）として得られた。第２の分画（１００ｍｇ）は、期待された生産物Ａ−８Ａと環化していない生産物Ａ−７Ａとの混合物（１：１）であった。還流しているＥｔＯＨ中でＡｃＯＨを使用して、この混合物を純粋化合物Ａ−８Ａへと定量的に変換することが可能である。
【００９２】
化合物Ａ−５Ｄ、化合物４： １−（フラン−２−イルメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２４】
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【００９３】
磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−８Ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を、これに続いてＨＣｌの３６％溶液（０．５ｍＬ）を加え、および反応混合物を４０ｈの間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、基質の完全な消費を示した。反応混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、およそ５℃へと冷却し、およびＮＨ４ＯＨの２５％溶液（０．５ｍＬ）を滴下で加えた。次いで、水およびＤＣＭを加え、および、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、および溶媒を真空で除去した。その結果として、最終生産物Ａ−５Ｄ、化合物４が、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ａ）に従えば９７．３４％の純度で、薄茶色固体（５９ｍｇ、７６％収率）として得られた。
【００９４】
【数４】
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【００９５】
化合物Ａ−３Ｅ： ４−（３−（（５−メチルフラン−２−イル）メチルアミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２５】
2021514372.tif 000033
【００９６】
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−２Ａ（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、およびフラスコを無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で満たした。次いで、乾燥Ｋ２ＣＯ３（６９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および５−メチルフルフリルアミン（２．６ｍｍｏｌ、２８９ｍｇ）を加え、および反応混合物を８０℃へと加熱し、および１６ｈの間攪拌した。これの後、反応混合物を水（およそ５０ｍＬ）中へと注ぎ、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、および水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲル上へと事前吸着させ、および、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中の１０％のＡｃＯＥｔ）を使用して精製した。その結果として、最終生産物Ａ−３Ｅが、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ａ）に従えば９５％の純度で、赤茶色固体（４５０ｍｇ、５４％収率）として得られた。
【００９７】
化合物Ａ−４Ｅ： ４−（２−アミノ−３−（（５−メチルフラン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２６】
2021514372.tif 000034
【００９８】
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−３Ｅ（４９２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１７ｍＬ）を加え、および反応混合物を８０℃へと加熱した。次いで、新たに調製した水（４．３ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（１．２１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を一度に（in one portion）加えた。反応混合物を、８０℃で追加の１０分間攪拌し、および次いで、それを室温へと冷却した。水（２０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）を加え、および、相を分離させた。水相をＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および溶媒を真空で除去した。粗製生産物Ａ−４Ｅが、褐色油（４０２ｍｇ）として得られ、および、これを何らのさらなる精製もなしに次のステップで使用した（方法Ａ）。
【００９９】
化合物Ａ−８Ｂ： ４−（１−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２７】
2021514372.tif 000035
【０１００】
磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−４Ｅ（２１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および無水ＡＣＮをアルゴン雰囲気下で加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＴＦＡＡ（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の滴下での（２０分）添加を行った。反応混合物を、室温で１６ｈ攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、Ａ−８Ｂの生産物ピークエリアの１５％、および環化していない生産物Ａ−７Ｂのピークエリアの３５％を示した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）中へと注ぎ、３０ｍｌのＤＣＭで希釈し、および、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。残渣をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に溶解させ、および、０．５ｍＬのＡｃＯＨを加えた。次いで、混合物を８０℃へと加熱し、および、この温度で２ｈの間攪拌した。この後、全ての溶媒を除去し、および、残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）中に溶解させた。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲル上へと事前吸着させ、および、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２０％のＡｃＯＥｔ）を使用して精製した。その結果として、生産物Ａ−８Ｂが、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ａ）に従えば９９％の純度で、無色油（１１５ｍｇ、４５％収率）として得られた。
【０１０１】
化合物Ａ−５Ｅ、化合物５： １−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２８】
2021514372.tif 000036
【０１０２】
磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−８Ｂ（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（７ｍＬ）を、これに続いてＨＣｌ（１．５ｍＬ）の３６％溶液を加え、および反応混合物を２４ｈの間攪拌した。この後、もう一部分の濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ）を加え、および反応混合物を、追加の２４ｈ攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、およそ５℃へと冷却し、および、ＮＨ４ＯＨの２５％溶液（２ｍＬ）を滴下で加えた。次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、および、相を分離させた。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）でもう一度抽出し、および、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲル上へと事前吸着させ、および、カラムクロマトグラフィー（９２：８：０．５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を使用して精製した。その結果として、最終生産物Ａ−５Ｅ、化合物５が、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ａ）に従えば９６％の純度で、薄茶色固体（６０ｍｇ、６６％収率）として得られた。
【０１０３】
【数５】
2021514372.tif 000037
【０１０４】
化合物Ａ−３Ｆ： ４−（３−（（３−クロロベンジル）アミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２９】
2021514372.tif 000038
【０１０５】
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−２Ａ（１．２０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、およびフラスコを無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で満たした。次いで、乾燥Ｋ２ＣＯ３（０．９７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）および３−クロロベンジルアミン（０．８４ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加え、および反応混合物を７０℃へと加熱し、およびこの温度で４８ｈの間攪拌した。その後、反応混合物を室温へと冷却し、ブラインの冷溶液（７５ｍＬ）中へと注ぎ、および水（７５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、空気上で乾燥させ、およびＥｔＯＨ（９９．９％、１０ｍＬ）から結晶化させて、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）に従えば１００％の純度で、黄色固体として生産物Ａ−３Ｆ（０．７７ｇ、４７％収率）をもたらした。
【０１０６】
化合物Ａ−４Ｆ： ４−（２−アミノ−３−（（３−クロロベンジル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３０】
2021514372.tif 000039
【０１０７】
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−３Ｆ（０．７５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２８ｍＬ）を加え、および反応混合物を８０℃へと加熱した。次いで、新たに調製した水（９ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（１．３１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を１分以内に加えた。反応混合物を、８０℃で追加の１５分間攪拌し、および次いで、それを室温へと冷却した。ＥｔＯＨを除去し、およびＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を加えた。相を分離させ、および、水相をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。粗製生産物Ａ−４Ｆが、ベージュ色の結晶化油（０．６３ｇ）として得られ、および、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１０８】
化合物Ａ−５Ｆ、化合物６：塩酸塩の形態での、１−（３−クロロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３１】
2021514372.tif 000040
【０１０９】
磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−４Ｆ（０．３１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．４８ｍＬ）を加え、および反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、基質の完全な消費を示した。反応混合物を室温へと冷却し、およびＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、および、ｐＨほぼ８を達成するようにＮａＨＣＯ３の飽和溶液を滴下で加えた。次いで、水およびＤＣＭを加え、および、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。粗製生産物を３７ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ中に再溶解させ、および、０．３ｍＬのＨＣｌの３６％溶液を加えた。溶媒を真空で除去し、および、残渣を５ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ中に溶解させ、および次いで、２０ｍｌのＥｔ２Ｏを加えた。固体の生産物を濾過し、およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。その結果として、最終生産物Ａ−５Ｆ、塩酸塩の形態での化合物６が、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）に従えば１００％の純度で、ベージュ色の固体（１０４ｍｇ、３３％収率）として得られた。
【０１１０】
【数６】
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【０１１１】
化合物Ａ−３Ｇ： ４−（３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３２】
2021514372.tif 000042
【０１１２】
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−２Ａ（１．２０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、およびフラスコを無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で満たした。次いで、乾燥Ｋ２ＣＯ３（０．９７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンジルアミン（０．７４ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加え、および反応混合物を７０℃へと加熱し、およびこの温度で４８ｈの間攪拌した。その後、反応混合物を室温へと冷却し、ブラインの冷溶液（７５ｍＬ）中へと注ぎ、および水（７５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、空気上で乾燥させ、およびＥｔＯＨ（９９．９％、１０ｍＬ）から結晶化させて、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）に従えば１００％の純度で、黄色固体として生産物Ａ−３Ｇ（０．７３ｇ、４６％収率）をもたらした。
【０１１３】
化合物Ａ−４Ｇ： ４−（２−アミノ−３−（（３−フルオロベンジル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３３】
2021514372.tif 000043
【０１１４】
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−３Ｇ（０．７０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２７ｍＬ）を加え、および反応混合物を８０℃へと加熱した。。次いで、新たに調製した水（８ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（１．２７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の溶液を１分以内に加えた。反応混合物を、８０℃で追加の１５分間攪拌し、および次いで、それを室温へと冷却した。ＥｔＯＨを除去し、およびＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を加えた。相を分離させ、および、水相をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。粗製生産物Ａ−４Ｇが、淡いベージュ色の油（０．６０ｇ）として得られ、および、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１１５】
化合物Ａ−５Ｇ、化合物７：塩酸塩の形態での、１−（３−フルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３４】
2021514372.tif 000044
【０１１６】
磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−４Ｇ（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、および反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、基質の完全な消費を示した。反応混合物を室温へと冷却し、およびＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、および、ｐＨほぼ８を達成するようにＮａＨＣＯ３の飽和溶液を滴下で加えた。次いで、水およびＤＣＭを加え、および、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。粗製生産物を３７ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ中に再溶解させ、および、０．３ｍＬのＨＣｌの３６％溶液を加えた。溶媒を真空で除去し、および、残渣を５ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ中に溶解させ、および次いで、２０ｍｌのＥｔ２Ｏを加えた。固体の生産物を濾過し、およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。その結果として、最終生産物Ａ−５Ｇ、塩酸塩の形態での化合物７が、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）に従えば９８．８４％の純度で、ベージュ色の固体（１００ｍｇ、３２％収率）として得られた。
【０１１７】
【数７】
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【０１１８】
化合物Ａ−３Ｈ： ４−（３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３５】
2021514372.tif 000046
【０１１９】
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−２Ａ（１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、およびフラスコを無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で満たした。次いで、乾燥Ｋ２ＣＯ３（０．７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロベンジルアミン（０．６５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、および反応混合物を７０℃へと加熱し、およびこの温度で２４ｈの間攪拌した。その後、反応混合物を室温へと冷却し、ブラインの冷溶液（７５ｍＬ）中へと注ぎ、および水（７５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、空気上で乾燥させ、およびＥｔＯＨ（９９．９％、１０ｍＬ）から結晶化させて、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）に従えば９４．４％の純度で、赤色固体として生産物Ａ−３Ｈ（０．７ｇ、４３％収率）をもたらした。
【０１２０】
化合物Ａ−４Ｈ： ４−（２−アミノ−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３６】
2021514372.tif 000047
【０１２１】
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−３Ｈ（０．７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２２ｍＬ）を加え、および反応混合物を８０℃へと加熱した。次いで、新たに調製した水（７ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（１．０８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を１分以内に加えた。反応混合物を、８０℃で追加の１５分間攪拌し、および次いで、それを室温へと冷却した。ＥｔＯＨを除去し、およびＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）を加えた。相を分離させ、および、水相をＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。粗製生産物Ａ−４Ｈが、黄色がかった油（０．２８５ｇ）として得られ、および、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１２２】
化合物Ａ−５Ｈ、化合物８： １−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３７】
2021514372.tif 000048
【０１２３】
磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−４Ｈ（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．７ｍＬ）を加え、および反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、基質の完全な消費を示した。反応混合物を室温へと冷却し、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、および、ｐＨほぼ８を達成するようにＮａＨＣＯ３の飽和溶液を滴下で加えた。次いで、水およびＤＣＭを加え、および、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。得られた粗製生産物を、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３（水溶液） ４．０／５．０／１．０／０．０２、 ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）を使用して精製して、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）に従えば９５．７５％の純度で、淡黄色の結晶化油として最終生産物Ａ−５Ｈ、化合物８（１２０ｍｇ、８５％収率）をもたらした。
【０１２４】
【数８】
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【０１２５】
化合物Ａ−３Ｉ： ４−（３−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３８】
2021514372.tif 000050
【０１２６】
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−２Ａ（１．１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、およびフラスコを無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で満たした。次いで、乾燥Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（０．８５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、および反応混合物を７０℃へと加熱し、およびこの温度で２４ｈの間攪拌した。その後、反応混合物を室温へと冷却し、ブラインの冷溶液（７５ｍＬ）中へと注ぎ、および水（７５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、空気上で乾燥させ、およびＥｔＯＨ（９９．９％、１０ｍＬ）から結晶化させて、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）に従えば９５．７５％の純度で、黄色がかった固体として生産物Ａ−３Ｉ（０．５ｇ、３２％収率）をもたらした。
【０１２７】
化合物Ａ−４Ｉ： ４−（２−アミノ−３−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３９】
2021514372.tif 000051
【０１２８】
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−３Ｉ（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を加え、および反応混合物を８０℃へと加熱した。次いで、新たに調製した水（５ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（０．７５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液を１分以内に加えた。反応混合物を、８０℃で追加の１５分間攪拌し、および次いで、それを室温へと冷却した。ＥｔＯＨを除去し、およびＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を加えた。相を分離させ、および、水相をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。粗製生産物Ａ−４Ｉが、黄色がかった油（０．４５２ｇ）として得られ、および、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１２９】
化合物Ａ−５Ｉ、化合物９： １−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４０】
2021514372.tif 000052
【０１３０】
磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−４Ｉ（０．２４０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．２ｍＬ）を加え、および反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、基質の完全な消費を示した。反応混合物を室温へと冷却し、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、および、ｐＨほぼ８を達成するようにＮａＨＣＯ３の飽和溶液を滴下で加えた。次いで、水およびＤＣＭを加え、および、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。得られた粗製生産物を、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３（水溶液） ４．０／５．０／１．０／０．０２、 ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）を使用して精製して、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）に従えば９７．５０％の純度で、黄色の結晶化油として最終生産物Ａ−５Ｉ、化合物９（２００ｍｇ、９０％収率）をもたらした。
【０１３１】
【数９】
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【０１３２】
化合物Ａ−３Ｊ： ４−（３−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４１】
2021514372.tif 000054
【０１３３】
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−２Ａ（１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、およびフラスコを無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で満たした。次いで、乾燥Ｋ２ＣＯ３（０．７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロベンジルアミン（０．６４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、および反応混合物を７０℃へと加熱し、およびこの温度で２４ｈの間攪拌した。その後、反応混合物を室温へと冷却し、ブラインの冷溶液（７５ｍＬ）中へと注ぎ、および水（７５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、空気上で乾燥させ、およびＥｔＯＨ（９９．９％、１０ｍＬ）から結晶化させて、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）に従えば９４．４％の純度で、黄色がかった固体として生産物Ａ−３Ｊ（０．８ｇ、５３％収率）をもたらした。
【０１３４】
化合物Ａ−４Ｊ： ４−（２−アミノ−３−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４２】
2021514372.tif 000055
【０１３５】
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−３Ｊ（０．８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を加え、および反応混合物を８０℃へと加熱した。次いで、新たに調製した水（８ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（１．２４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１分以内に加えた。反応混合物を、８０℃で追加の１５分間攪拌し、および次いで、それを室温へと冷却した。ＥｔＯＨを除去し、および、ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）を加えた。相を分離させ、および、水相をＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。粗製生産物Ａ−４Ｊが、黄色がかった油（０．４００ｇ）として得られ、および、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１３６】
化合物Ａ−５Ｊ、化合物１０： １−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４３】
2021514372.tif 000056
【０１３７】
磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−４Ｊ（０．３９６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、および反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、基質の完全な消費を示した。反応混合物を室温へと冷却し、およびＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、および、ｐＨほぼ８を達成するようにＮａＨＣＯ３の飽和溶液を滴下で加えた。次いで、水およびＤＣＭを加え、および、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。得られた粗製生産物を、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３（水溶液） ４．０／５．０／１．０／０．０２、 ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）を使用して精製して、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）に従えば９５．０１％の純度で、黄色の結晶化油として最終生産物Ａ−５Ｊ、化合物１０（３５０ｍｇ、８８％収率）をもたらした。
【０１３８】
【数１０】
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【０１３９】
化合物Ａ−３Ｋ： ４−（３−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４４】
2021514372.tif 000058
【０１４０】
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−２Ａ（０．９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、およびフラスコを無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で満たした。次いで、乾燥Ｋ２ＣＯ３（０．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロフルオロベンジルアミン（０．７８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、および反応混合物を７０℃へと加熱し、およびこの温度で２４ｈの間攪拌した。その後、反応混合物を室温へと冷却し、ブラインの冷溶液（７５ｍＬ）中へと注ぎ、および水（７５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、空気上で乾燥させ、およびＥｔＯＨ（９９．９％、１０ｍＬ）から結晶化させて、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）に従えば９５％の純度で、黄色がかった固体として生産物Ａ−３Ｋ（０．９７ｇ、７８％収率）をもたらした。
【０１４１】
化合物Ａ−４Ｋ： ４−（２−アミノ−３−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４５】
2021514372.tif 000059
【０１４２】
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−３Ｋ（０．９７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を加え、および反応混合物を８０℃へと加熱した。次いで、新たに調製した水（８ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（１．５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液を１分以内に加えた。反応混合物を、８０℃で追加の１５分間攪拌し、および次いで、それを室温へと冷却した。ＥｔＯＨを除去し、および、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を加えた。相を分離させ、および、水相をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。粗製生産物Ａ−４Ｋが、黄色がかった油（０．８９０ｇ）として得られ、および、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０１４３】
化合物Ａ−５Ｋ、化合物１１： １−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４６】
2021514372.tif 000060
【０１４４】
磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬフラスコへ、化合物Ａ−４Ｋ（０．２２５ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、および反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この後、ＵＰＬＣＭＳ分析は、基質の完全な消費を示した。反応混合物を室温へと冷却し、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、および、ｐＨほぼ８を達成するようにＮａＨＣＯ３の飽和溶液を滴下で加えた。次いで、水およびＤＣＭを加え、および、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。得られた粗製生産物を、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３（水溶液） ４．０／５．０／１．０／０．０２、 ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）を使用して精製して、ＵＰＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）に従えば９５％の純度で、黄色の結晶化油として最終生産物Ａ−５Ｋ、化合物１１（１８０ｍｇ、７８％収率）をもたらした。
【０１４５】
【数１１】
2021514372.tif 000061
【０１４６】
Ｂ．インドールコアに基づく化合物：
化合物Ｂ−２： Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド
【化４７】
2021514372.tif 000062
【０１４７】
磁気撹拌棒を備えかつ１５０ｍｌ ＤＣＭで満たされた２５０ｍＬフラスコへ、１２．１ｇ（６５ｍｍｏｌ）の３−ブロモ２−メチルアニリンを加えた。反応混合物を０℃へと冷却し、および１６ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、これに続いて２３ｍｌ（１６５ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸の滴下をこの温度で行った。添加の後、反応を、温度＜５℃で０．５ｈ、およびＲＴで２．５ｈ攪拌した。この後、反応物を５０ｍｌのＮＨ４Ｃｌ飽和でクエンチし、および５０ｍＬの水で希釈した。相を分離させ、および、水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、および溶媒を真空で除去した。その結果として、生産物が、白色固体（１４．７ｇ、８０％収率）として得られ、および、これを何らのさらなる精製もなしに次のステップで使用した。
【０１４８】
化合物Ｂ−３： Ｎ−［３−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセタミド
【化４８】
2021514372.tif 000063
【０１４９】
磁気撹拌棒、コンデンサを備え、および１００Ｗランプでスポット照射された２５０ｍＬフラスコを、１２０ｍｌ ＣＣｌ４；８．１ｇ（２９ｍｍｏｌ）のＢ−２および０．３８ｇの過酸化ベンゾイルで満たした。反応混合物を還流まで加熱し、および、１０ｍＬのＣＣｌ４中の２．１ｍｌの臭素をシリンジにより数部分にて加えた。添加の後、反応混合物を終夜還流させた。翌日、ＴＬＣは、基質の欠如を示した。反応を冷却し、１２０ｍｌ ＤＣＭで希釈し、および、１００ｍｌのチオ硫酸ナトリウムの２Ｍ溶液へと注いだ。相を分離させ、および水相を、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、および溶媒を真空で除去した。残渣を、ＤＣＭ：ヘキサン １：３の混合物で希釈し、および、生産物が、白色固体、９．１％、８８％収率、として沈殿した。
【０１５０】
化合物Ｂ−４： ４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化４９】
2021514372.tif 000064
【０１５１】
磁気撹拌棒を備えた５００ｍＬフラスコを、２００ｍｌの無水トルエンおよび２０．１ｇ（５６ｍｍｏｌ）の基質Ｂ−３で満たした。続けて、１５．９ｇ（６１ｍｍｏｌ）のＰＰＨ３を加えた。反応混合物を６０℃へと加熱し、および２時間攪拌した。この後、反応を＜５℃で冷却し、および白色固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、および空気流下で素早く乾燥させた。次いで、固体を２５０ｍＬのＤＭＦで終夜還流させた − ＵＰＬＣ分析は、反応の終わりを示した。溶媒を蒸発させ、残渣を５０ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、および５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、および、溶媒を真空で除去した。生の生産物を、混合物 酢酸エチル：ヘキサン ３：７でクロマトグラフィーにかけたことで、１３．５ｇの油性の生産物を生じ、収率９２％であった。
【０１５２】
化合物Ｂ−５： １−ベンジル−４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化５０】
2021514372.tif 000065
【０１５３】
磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬフラスコを、８０ｍｌの無水ＤＭＦおよび１３．１ｇ（０．０５ｍｏｌ）の基質Ｂ−４で満たした。次いで、反応混合物を０℃へと冷却し、および、２．４ｇ（０．０６ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中６０％）を注意深く加えた。１０分後、追加５．９５ｍｌ（０．０５ｍｏｌ）の臭化ベンジルを、この温度（００Ｃ）で滴下した。全ての試薬の添加の後、反応混合物を温度＜５℃で０．５ｈ、およびＲＴで２．５ｈ、攪拌した。この後、反応を５ｍｌの水でクエンチし、および蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、およびＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、および蒸発させた。生産物が、白色固体（１７．５ｇ、ほぼ１００％収率）として得られ、および、これを何らのさらなる精製もなしに次のステップで使用した。
【０１５４】
化合物Ｂ−６Ａ： １−ベンジル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化５１】
2021514372.tif 000066
【０１５５】
磁気撹拌棒、ＣａＣｌ２管およびコンデンサを備えた２５０ｍＬフラスコを、１５０ｍｌの無水ジオキサン、１７．９ｇ（５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の基質Ｂ−５、５．６４ｍｌ（１ｅｑ）のメチルピペラジン、１．４ｇ（０．０３ｅｑ）のＰｄ２（ｄｂａ）３および３３．６ｇ（２ｅｑ）のＣｓ２ＣＯ３で満たした。フラスコを、アルゴンで徹底的にパージした。続けて、２．２４ｇ（０．０７ｅｑ）のＢＩＮＡＰを加え、および反応混合物を１００℃へと加熱し、および終夜攪拌した。次の日、反応混合物を冷却し、２００ｍＬの水の上に注ぎ、セライトを通して濾過し、およびＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、および溶媒を真空で除去した。残渣を、混合物 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（５００：１９：１）でクロマトグラフィーにかけたことで、１４ｇの油性の生産物Ｂ−６Ａを生じ、収率７５％であった。
【０１５６】
化合物Ｂ−６Ｂ： ４−［１−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化５２】
2021514372.tif 000067
【０１５７】
メチルピペラジンの代わりにＮ−ＢＯＣ−ピペラジンを使用し、化合物Ｂ−６Ａのためのものと同じ手順に従い、Ｂ−５（７．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）から出発して、化合物Ｂ−６Ｂを調製した。精製後、８．７ｇの化合物Ｂ−６Ｂが薄茶色固体（６６％収率）として得られた。
【０１５８】
化合物Ｂ−７Ａ： ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化５３】
2021514372.tif 000068
【０１５９】
磁気撹拌棒を備えた５００ｍＬフラスコを、７０ｍｌの無水ＤＭＳＯおよび１４ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）の基質Ｂ−６Ａで満たした。次いで、反応混合物を１０℃へと冷却し、および、ＴＨＦ中１Ｍのｔ−ＢｕＯＫの、１６０ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ、４．６ｅｑ）を、滴下で加えた。反応混合物をおよそ２℃へと冷却し、および、基質の完全な消費が観察されるまで（およそ５ｈ、反応温度をおよそ５℃に維持して）ガラスパイプにより反応混合物に酸素を泡で通気した。この後、反応混合物を、氷入りの水（２００ｍＬ）上に注ぎ、および、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、および溶媒を蒸発させた。残渣を、混合物 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）でクロマトグラフィーにかけたことで、６．５ｇの生産物Ｂ−７Ａを生じ、収率６１％であった。
【０１６０】
化合物Ｂ−７Ｂ： ４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化５４】
2021514372.tif 000069
【０１６１】
磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬフラスコを、１２０ｍｌの無水ＴＨＦ、４５ｍｌの無水ＤＭＳＯおよび５．３ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の基質Ｂ−６Ｂで満たした。次いで、反応混合物を０℃へと冷却し、および１２ｇ（１０７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）のｔ−ＢｕＯＫを加えた。続けて、基質の完全な消費が観察されるまで（通常２−４ｈ、反応温度をおよそ５℃に維持して）ガラスパイプにより反応混合物に酸素を泡で通気した。この後、反応混合物を、氷入りの水（２００ｍＬ）上に注ぎ、および、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、および溶媒を蒸発させた。残渣を、混合物 ＡｃＯＥｔ：ヘキサン（１：９）でクロマトグラフィーにかけたことで、３．８ｇの生産物Ｂ−７Ｂを生じ、収率９０％であった。
【０１６２】
化合物Ｂ−８の調製のための一般的手順Ａ：
乾燥して不活性ガスで満たされたフラスコへ、インドールＢ−７（１ｅｑ）および無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）を加え、および、反応混合物を０℃へと冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１．５ｅｑ）を加え、および、反応混合物を、０〜５℃で１０分、および室温で１ｈ攪拌した。この後、反応物を０℃へと冷却し、および、ベンジル誘導体（１．２ｅｑ）を滴下で加えた。反応混合物を、出発材料の完全な消費まで、室温で攪拌した。ＤＣＭおよび水を加え、および、相を分離させた。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および溶媒を真空で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６３】
化合物Ｂ−８Ｂ、化合物１３： １−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化５５】
2021514372.tif 000070
生産物Ｂ−８Ｂ、化合物１３は、一般的手順Ａを使用し、Ｂ−７Ａ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して、薄茶色油（２９ｍｇ、３７％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９７．７２％の純度）として得られた。
【０１６４】
化合物Ｂ−８Ｃ、化合物１４： １−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化５６】
2021514372.tif 000071
生産物Ｂ−８Ｃ、化合物１４は、一般的手順Ａを使用し、Ｂ−７Ａ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して、薄茶色油（３７ｍｇ、４９％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９６．５％の純度）として得られた。
【０１６５】
化合物Ｂ−８Ｄ： ４−［１−（チアゾール−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化５７】
2021514372.tif 000072
生産物Ｂ−８Ｄは、一般的手順Ａを使用し、Ｂ−７Ｂ（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して、薄茶色油（３６ｍｇ、４５％収率）として得られた。
【０１６６】
化合物Ｂ−８Ｅ： ４−［１−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）インドール−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化５８】
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生産物Ｂ−８Ｅは、一般的手順Ａを使用し、Ｂ−７Ｂ（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して、薄茶色油（４６ｍｇ、５３％収率）として得られた。
【０１６７】
化合物Ｂ−８Ｆ： ４−［１−（フラン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化５９】
2021514372.tif 000074
【０１６８】
水素化ナトリウム（２２ｍｇ、鉱油中６０％、０．５４ｍｍｏｌ）を、室温でアルゴン下、無水ＤＭＦ中のＢ−７Ｂ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、および次いで、２−（ブロモメチル）フラン（１０５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１ｈ後、次の一部分の水素化ナトリウム（２２ｍｇ、鉱油中６０％、０．５４ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）フラン（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、および反応を２ｈの間継続させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）中へと注ぎ、およびＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、および減圧下で蒸発させた。粗製生産物を、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、７／９３ ｖ／ｖ）を使用して精製した。その結果として、最終生産物Ｂ−８Ｆが、灰色固体（１７０ｍｇ、７０％収率）として得られた。
【０１６９】
化合物Ｂ−８Ｇ： １−（３−メトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化６０】
2021514372.tif 000075
生産物Ｂ−８Ｇは、一般的手順Ａを使用し、Ｂ−７Ａ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、薄茶色油（８９ｍｇ、６３％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９６％の純度）として得られた。
【０１７０】
化合物Ｂ−８Ｈ、化合物１９： １−（３−フルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化６１】
2021514372.tif 000076
生産物Ｂ−８Ｈ、化合物１９は、一般的手順Ａを使用し、Ｂ−７Ｂ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発し、ＲＴでの１ｍｌのＤＣＭ中の２００μｌのＴＦＡでのＢＯＣ−基の脱保護がこれに続くことで、５８ｍｇの固体を、５７％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９９％の純度で生じて得られた。
【０１７１】
化合物Ｂ−８Ｉ： ４−［１−（３−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化６２】
2021514372.tif 000077
生産物Ｂ−８Ｉは、一般的手順Ａを使用し、Ｂ−７Ｂ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、黄色油（１９０ｍｇ、９４％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９８．５の純度）として得られた。
【０１７２】
化合物Ｂ−８Ｊ、化合物２１： １−（フラン−２−イルメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化６３】
2021514372.tif 000078
【０１７３】
水素化ナトリウム（１６ｍｇ、鉱油中６０％、０．４０ｍｍｏｌ）を、室温でアルゴン下、無水ＤＭＦ中のＢ−７Ａ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、および次いで、２−（ブロモメチル)フラン（６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１８ｈ後、次の一部分の水素化ナトリウム（１６ｍｇ、鉱油中６０％、０．４０ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）フラン（６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、および反応を２ｈの間継続させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）中へと注ぎ、および酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、および減圧下で蒸発させた。粗製生産物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液、９８／２／０．５ ｖ／ｖ／ｖ）によって、および次に分取ＨＰＬＣによって、精製した。その結果として、最終生産物Ｂ−８Ｊ、化合物２１が、薄黄色油（２２ｍｇ、１６％、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９９．７％の純度）として得られた。
【０１７４】
【数１２】
2021514372.tif 000079
【０１７５】
化合物Ｂ−８Ｋ、化合物２２： １−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化６４】
2021514372.tif 000080
生産物Ｂ−８Ｋ、化合物２２は、一般的手順Ａを使用し、Ｂ−７Ａ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から出発して得られた。粗製生産物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液、９８／２／０．５ ｖ／ｖ／ｖ）によって、およびに分取ＴＬＣによって、精製した。その結果として、最終生産物が、薄黄色油（４０ｍｇ、１３％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９４．７％の純度）として得られた。
【０１７６】
【数１３】
2021514372.tif 000081
【０１７７】
化合物Ｂ−８Ｌ： ４−［１−（３−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化６５】
2021514372.tif 000082
生産物Ｂ−８Ｌは、一般的手順Ａを使用し、Ｂ−７Ｂ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、黄色油（１８０ｍｇ、９０％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９９．５％の純度）として得られた。
【０１７８】
化合物Ｂ−８Ｍ： １−（３−フルオロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化６６】
2021514372.tif 000083
生産物Ｂ−８Ｍは、一般的手順Ａを使用し、Ｂ−７Ａ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、薄茶色油（９７ｍｇ、７１％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９６％の純度）として得られた。
【０１７９】
化合物Ｂ−８Ｎ： ４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化６７】
2021514372.tif 000084
生産物Ｂ−８Ｎは、一般的手順Ａを使用し、Ｂ−７Ｂ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から出発して、無色油（２１０ｍｇ、７８％収率）として得られた。
【０１８０】
化合物Ｂ−８Ｐ： １−（３−クロロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化６８】
2021514372.tif 000085
生産物Ｂ−８Ｐは、一般的手順Ａを使用し、Ｂ−７Ａ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、薄黄色油（７４ｍｇ、５２％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９８％の純度）として得られた。
【０１８１】
化合物Ｂ−８Ｓ： ４−［１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化６９】
2021514372.tif 000086
化合物Ｂ−８Ｓは、一般的手順Ａ（臭素の代わりにメシラートを使用した、１．５ｅｑ、１６ｈ、６０℃で）を使用し、Ｂ−７Ｂ（５０７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から出発して、薄茶色油（４２０ｍｇ、６５％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９５％の純度）として得られた。
【０１８２】
化合物Ｂ−８Ｔ： ４−［１−（チオフェン−３−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化７０】
2021514372.tif 000087
化合物Ｂ−８Ｔは、一般的手順Ａ（臭素の代わりにメシラートを使用した、３ｅｑ、１６ｈ、６０℃で）を使用し、Ｂ−７Ｂ（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から出発して、薄茶色油（２５０ｍｇ、４０％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９５％の純度）として得られた。
【０１８３】
化合物Ｂ−８Ｖ、化合物３４： ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化７１】
2021514372.tif 000088
化合物Ｂ−８Ｖ、化合物３４は、一般的手順Ａを使用し、Ｂ−７Ｂ（１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から出発して、アモルファス固体（１２０ｍｇ、６１％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９９．７％の純度）として得られた。
【０１８４】
化合物Ｂ−８およびＢ−９の調製のための一般的手順Ｂ：
乾燥して不活性ガスで満たされたフラスコへ、インドールＢ−７（１ｅｑ）および無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）を加え、および、反応混合物を０℃へと冷却した。（５−メチル−２−フリル）メタノール（２ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（１．５ｅｑ）およびＤＩＡＤ（１．５ｅｑ）を加え、および、反応混合物を、０〜５℃で１０分、および室温で１ｈ攪拌した。ＤＣＭおよび水を加え、および、相を分離させた。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、および溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１８５】
化合物Ｂ−９Ｑ、化合物２８： １−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化７２】
2021514372.tif 000089
化合物Ｂ−９Ｑ、化合物２８は、一般的手順Ｂを使用し、Ｂ−７Ｂ（１８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から出発し、ＲＴでの１ｍｌのＤＣＭ中の２００μｌのＴＦＡでのＢＯＣ−基の脱保護がこれに続いて、アモルファス固体（１６ｍｇ、９％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９９％の純度）として得られた。
【０１８６】
化合物Ｂ−９Ｒ、化合物２９： １−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化７３】
2021514372.tif 000090
化合物Ｂ−９Ｒ、化合物２９は、一般的手順Ｂを使用し、Ｂ−７Ｂ（１８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から出発し、ＲＴでの４ｍｌのＤＣＭ中の４００μｌのＴＦＡでのＢＯＣ−基の脱保護がこれに続いて、薄茶色固体（２２ｍｇ、１２％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９６．６％の純度）として得られた。
【０１８７】
化合物Ｂ−９Ｆ、化合物１７： １−（フラン−２−イルメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化７４】
2021514372.tif 000091
【０１８８】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、５ｍｌのＤＣＭ中の化合物Ｂ−８Ｆ（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液へ０℃で加えた。その結果得られた混合物を、２ｈの間攪拌し、次いで、それを減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、およびＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、および、粗製生産物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液、９５／５／０．５ ｖ／ｖ／ｖ）によって精製した。その結果として、最終生産物Ｂ−９Ｆ、化合物１７が、薄黄色油（４１ｍｇ、３１％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９８．９％の純度）として得られた。
【０１８９】
【数１４】
2021514372.tif 000092
【０１９０】
化合物Ｂ−９Ｎ、化合物２５： １−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化７５】
2021514372.tif 000093
【０１９１】
ジオキサン（１．０ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を、３ｍｌのＴＨＦ中のＢ−８Ｎ（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液へ滴下で加えた。反応混合物を室温で２ｈの間攪拌し、次いで２ｍＬのＥｔ２Ｏを加え、および反応物を、追加で０．５ｈの間攪拌した。白色固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬで洗浄し、および真空下で乾燥させた。固体を２０ｍｌのＡｃＯＥｔ中に懸濁させ、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、および、混合物を１０分間、徹底的に攪拌した。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し、およびＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、および、粗製生産物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液、９３／７／０．５ ｖ／ｖ／ｖ)によって精製した。その結果として、最終生産物Ｂ−９Ｎ、化合物２５が、薄黄色油（４０ｍｇ、３９％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９６．７％の純度）として得られた。
【０１９２】
【数１５】
2021514372.tif 000094
【０１９３】
化合物Ｂ−９の調製のための一般的手順Ｃ：
２５ｍＬフラスコへ、化合物Ｂ−８を、これに続いてＴＨＦ（５ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、出発材料の完全な消費まで、室温で攪拌し、次いで１０ｍＬのＥｔ２Ｏを加え、および反応を、追加で０．５ｈの間攪拌した。白色固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、および真空下で乾燥させた。
【０１９４】
化合物Ｂ−９Ｄ、化合物１５： 塩酸塩の形態での、４−（ピペラジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化７６】
2021514372.tif 000095
生産物Ｂ−９Ｄ、塩酸塩の形態での化合物１５は、一般的手順Ｃを使用し、Ｂ−８Ｄ（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体（１９ｍｇ、６１％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９９％の純度）として得られた。
【０１９５】
化合物Ｂ−９Ｅ、化合物１６： 塩酸塩の形態での、１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化７７】
2021514372.tif 000096
生産物Ｂ−９Ｅ、塩酸塩の形態での化合物１６は、一般的手順Ｃを使用し、Ｂ−８Ｅ（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体（９ｍｇ、２２％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９８％の純度）として得られた。
【０１９６】
化合物Ｂ−９Ｇ、化合物１８： 塩酸塩の形態での、１−（３−メトキシベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化７８】
2021514372.tif 000097
生産物Ｂ−９Ｇ、塩酸塩の形態での化合物１８は、一般的手順Ｃを使用し、Ｂ−８Ｇ（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体（９２ｍｇ、９２％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９９．５％の純度）として得られた。
【０１９７】
【数１６】
2021514372.tif 000098
【０１９８】
化合物Ｂ−９Ｉ、化合物２０： 塩酸塩の形態での、１−（３−クロロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化７９】
2021514372.tif 000099
生産物Ｂ−９Ｉ、塩酸塩の形態での化合物２０は、一般的手順Ｃ（２．５ｍＬの４Ｍ ＨＣｌで２４ｈの間）を使用し、Ｂ−８Ｉ（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体（１３７ｍｇ、８２％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９７．８％の純度）として得られた。
【０１９９】
【数１７】
2021514372.tif 000100
【０２００】
化合物Ｂ−９Ｌ、化合物２３： 塩酸塩の形態での、１−（３−メトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化８０】
2021514372.tif 000101
生産物Ｂ−９Ｌ、塩酸塩の形態での化合物２３は、一般的手順Ｃ（２．５ｍＬの４Ｍ ＨＣｌで２４ｈの間）を使用し、Ｂ−８Ｌ（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体（１２６ｍｇ、８１％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９８．７％の純度）として得られた。
【０２０１】
【数１８】
2021514372.tif 000102
【０２０２】
化合物Ｂ−９Ｍ、化合物２４： 塩酸塩の形態での、１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化８１】
2021514372.tif 000103
生産物Ｂ−９Ｍ、塩酸塩の形態での化合物２４は、一般的手順Ｃを使用し、Ｂ−８Ｍ（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体（１０２ｍｇ、９２％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９９．２％の純度）として得られた。
【０２０３】
【数１９】
2021514372.tif 000104
【０２０４】
化合物Ｂ−９Ｐ、化合物２７： 塩酸塩の形態での、１−（３−クロロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化８２】
2021514372.tif 000105
生産物Ｂ−９Ｐ、塩酸塩の形態での化合物２７は、一般的手順Ｃを使用し、Ｂ−８Ｐ（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体（８０ｍｇ、９９％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９７．９５％の純度）として得られた。
【０２０５】
【数２０】
2021514372.tif 000106
【０２０６】
化合物Ｂ−９の調製のための一般的手順Ｄ：
２５ｍＬフラスコへ、化合物Ｂ−８を、これに続いてジオキサン（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、および、残渣をｉ−ＰｒＯＨから再結晶化させた。固体を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、および真空下で乾燥させた。
【０２０７】
化合物Ｂ−９Ｓ、化合物３０： 塩酸塩の形態での、４−（ピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化８３】
2021514372.tif 000107
生産物Ｂ−９Ｓ、塩酸塩の形態での化合物３０は、一般的手順Ｄを使用し、Ｂ−８Ｓ（４２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から出発して、薄茶色固体（１８０ｍｇ、４０％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９５％の純度）として得られた。
【０２０８】
化合物Ｂ−９Ｔ、化合物３１： 塩酸塩の形態での、４−（ピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−３−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化８４】
2021514372.tif 000108
生産物Ｂ−９Ｔ、塩酸塩の形態での化合物３１は、一般的手順Ｄを使用し、Ｂ−８Ｔ（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から出発して、薄茶色固体（１３０ｍｇ、４８％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９６．７％の純度）として得られた。
【０２０９】
化合物Ｂ−９Ｕ、化合物３２： 塩酸塩の形態での、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−３−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化８５】
2021514372.tif 000109
【０２１０】
丸底フラスコへ、化合物Ｂ−９Ｔ（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、これに続いてＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（４０μｌ）およびホルムアルデヒド（６００μＬ、３７％水溶液）を加えた。反応混合物を４０℃で０．５ｈの間攪拌し、およびこの後、全ての溶媒を蒸発させた。残渣を、ジオキサン（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を６０℃で１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、および、残渣をｉ−ＰｒＯＨから再結晶化させた。固体を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、および、真空下で乾燥させた。その結果として、化合物Ｂ−９Ｕ、塩酸塩の形態での化合物３２が、薄茶色固体（４８ｍｇ、１９％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９５％の純度）として得られた。
【０２１１】
化合物Ｂ−９Ｗ、化合物３３： 塩酸塩の形態での、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
【化８６】
2021514372.tif 000110
生産物Ｂ−９Ｗ、塩酸塩の形態での化合物３３を、化合物Ｂ−９Ｕのためのものと同じ量の試薬を使用して得た。その結果として、生産物Ｂ−９Ｗ、化合物３３が、Ｂ−９Ｓ（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、薄茶色固体（３９ｍｇ、５９％収率、ＵＰＬＣＭＳ分析に従えば９９％の純度）として得られた。
【０２１２】
以下の例が、本明細書中に記載された手順または公知の文献に基づく方法に従い、適当な出発材料および当業者に公知の方法を使用して合成されている：
【表３−１】
2021514372.tif 000111
【表３−２】
2021514372.tif 000112
【表３−３】
2021514372.tif 000113
【表３−４】
2021514372.tif 000114
【表３−５】
2021514372.tif 000115
【表３−６】
2021514372.tif 000116
【表３−７】
2021514372.tif 000117
【表３−８】
2021514372.tif 000118
【表３−９】
2021514372.tif 000119
【表３−１０】
2021514372.tif 000120
【表３−１１】
2021514372.tif 000121
【表３−１２】
2021514372.tif 000122
【表３−１３】
2021514372.tif 000123
【表３−１４】
2021514372.tif 000124
【０２１３】
生物学的例
生物学的例１．受容体結合アッセイ
試験および参照化合物の溶液の調製。試験された化合物の１ｍＭ保存溶液を、ＤＭＳＯ中に調製した。化合物の系列希釈物を、自動ピペッティングシステムepMotion 5070（Eppendorf）を使用して、アッセイ緩衝液中で９６ウェルマイクロプレート中に調製した。各化合物を、１．０Ｅ−６〜１．０Ｅ−１１Ｍ（最終濃度）の１０濃度で試験した。
【０２１４】
５−ＨＴ２Ａ受容体結合アッセイ。ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ Ｋ１細胞からの膜（PerkinElmer）を使用して、放射性リガンド結合を行った。全てのアッセイは、デュプリケートで実施した。５０μｌの試験された化合物の希釈標準溶液、５０μｌの［３Ｈ］−ケタンセリン（最終濃度１ｎＭ）および１５０μｌの希釈された膜（ウェルあたり７μｇのタンパク質）をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Tris、ｐＨ ７．４、４ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％アスコルビン酸）中において調製したものを、ポリプロピレン製９６ウェルマイクロプレートへ、９６ウェルピペッティングステーションRainin Liquidator（MettlerToledo）を使用して移した。非特異的結合を定義するために、ミアンセリン（１０μＭ）を使用した。マイクロプレートをシーリングテープで被覆し、混合し、および、２７℃で６０分間インキュベートした。反応を、３０分間０．５％ポリエチレンイミンに浸しておいたＧＦ／Ｂフィルターメイト（filter mate）を通した急速濾過により終了させた。２００μｌの５０ｍＭ Tris緩衝液（４℃、ｐＨ７．４）での１０回の迅速洗浄を、自動ハーベスターシステムHarvester-96 MACH III FM（Tomtec）を使用して行った。フィルターメイトを、強制送風ファンインキュベーター中で３７℃で乾燥させ、および次いで、固体シンチレーターMeltiLexを、９０℃で５分間、フィルターメイト上で溶かした。放射能を、MicroBeta2シンチレーションカウンター（PerkinElmer）においてカウントした。Prism 6（GraphPadソフトウエア）を用いてデータをワンサイト・カーブフィッティング式に当てはめ、および、Cheng-Prusoff式からＫｉ値を概算した。
【０２１５】
５−ＨＴ６受容体結合アッセイ。ヒト５−ＨＴ６受容体で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ Ｋ１細胞からの膜（PerkinElmer）を使用して、放射性リガンド結合を行った。全てのアッセイは、デュプリケートで実施した。５０μｌの試験された化合物の希釈標準溶液、５０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（最終濃度１ｎＭ）および１５０μｌの希釈された膜（ウェルあたり８μｇのタンパク質）をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Tris、ｐＨ ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）中において調製したものを、ポリプロピレン製９６ウェルマイクロプレートへ、９６ウェルピペッティングステーションRainin Liquidator（MettlerToledo）を使用して移した。非特異的結合を定義するために、メチオテピン（１０μＭ）を使用した。マイクロプレートをシーリングテープで被覆し、混合し、および、３７℃で６０分間インキュベートした。反応を、３０分間０．５％ポリエチレンイミンに浸しておいたＧＦ／Ｂフィルターメイトを通した急速濾過により終了させた。２００μｌの５０ｍＭ Tris緩衝液（４℃、ｐＨ７．４）での１０回の迅速洗浄を、自動ハーベスターシステムHarvester-96 MACH III FM (Tomtec)を使用して行った。フィルターメイトを、強制送風ファンインキュベーター中で３７℃で乾燥させ、および次いで、固体シンチレーターMeltiLexを、９０℃で５分間、フィルターメイト上で溶かした。放射能を、MicroBeta2シンチレーションカウンター（PerkinElmer）においてカウントした。Prism 6（GraphPadソフトウエア）を用いてデータをワンサイト・カーブフィッティング式に当てはめ、および、Cheng-Prusoff式からＫｉ値を概算した。
【０２１６】
【表４−１】
2021514372.tif 000125
【表４−２】
2021514372.tif 000126
【０２１７】
上に提示された結果は、全ての試験された化合物が５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６受容体の両方についての高い親和性を保有するということを確認し、それらのデュアル受容体リガンド特性を確認している。
【０２１８】
生物学的例２．機能活性アッセイ
試験化合物および参照化合物の溶液の調製。試験された化合物の１ｍＭ保存溶液を、ＤＭＳＯ中に調製した。化合物の系列希釈物を、自動ピペッティングシステムepMotion 5070（Eppendorf）を使用して、アッセイ緩衝液中で９６ウェルマイクロプレート中に調製した。デュプリケートでの２回の独立した実験を行い、および６〜１０の濃度を試験した。
【０２１９】
５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６機能活性アッセイ。細胞エクオリンに基づいた機能アッセイを、ミトコンドリア標的エクオリン、ヒトＧＰＣＲ（５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ６）および混交（promiscuous）Ｇタンパク質α１６を発現する、γ−照射組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞（PerkinElemer）で行った。製造者によって提供された標準プロトコルに従ってアッセイを行った。解凍後、細胞をアッセイ緩衝液（０．１％プロテアーゼフリーＢＳＡ含ＤＭＥＭ／ＨＡＭ’ｓ Ｆ１２）へ移し、および遠心分離した。細胞ペレットを、アッセイ緩衝液中に再懸濁させ、および、セレンテラジンｈを５μＭの最終濃度で加えた。細胞懸濁液を２１℃でインキュベートし、４時間一定した振盪で光から保護し、および次いで、250,000細胞／ｍｌの濃度へとアッセイ緩衝液で希釈した。１時間のインキュベーションの後、５０μｌの細胞懸濁液を、自動インジェクター内蔵の放射および発光プレートカウンターMicroBeta2 LumiJET（PerkinElmer, USA）を使用して、試験された化合物が予めロードされている白色不透明９６ウェルマイクロプレート中へと分注した。即時の発光により生ずるカルシウム動員を、３０〜６０秒間記録した。アンタゴニストモードでは、１５〜３０分のインキュベーションの後、参照アゴニストを上記のアッセイミックスへ加え、およびここでも同じく発光を記録した。参照アゴニストの最終濃度は、等しいＥＣ８０であった：５−ＨＴ６受容体についてはセロトニン４０ｎＭ、および、５−ＨＴ２Ａ受容体についてはα−メチルセロトニン３０Ｍ。アッセイは、アゴニストモード（５−ＨＴ６ ＡＧＯおよび５−ＨＴ２Ａ ＡＧＯ）ならびにアンタゴニストモード（５−ＨＴ６ ＡＮＴおよび５−ＨＴ２Ａ ＡＮＴ）で行った。
【０２２０】
GraphPad Prism 6.0ソフトウエアを使用して非線形回帰分析によりＩＣ５０およびＥＣ５０を決定した。Cheng-Prusoff近似を適用することによりＫｂを得るために、ｌｏｇＩＣ５０を使用した。
【０２２１】
【表５】
2021514372.tif 000127
【０２２２】
上に提示された結果は、全ての試験された化合物が５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ６受容体の両方で高い拮抗的特性を保有するということを確認し、それらのデュアル受容体アンタゴニスト特性を確認している。
【０２２３】
生物学的例３．Wistarラットにおける、５−ＨＴ２Ａ／Ｃ受容体アゴニストである１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２−アミノプロパン塩酸塩（ＤＯＩ）によって誘発される頭部けいれんに対する化合物１および１７の効果
Ａ．対象
薬物ナイーブな雄のWistarラット（Charles River, Sulzfeld, Germany）を使用した。ラットを、標準プラスチックケースあたり４匹飼育し、および、一定した環境条件（２２±１℃、相対湿度６０％、０７：００に明かりが付く１２：１２明暗サイクル）の室内に保った。動物は、行動実験手順の始まりの２週間前にブリーダーにより供給された。この時間の間、対象を秤量しおよび取り扱うことを数回行った。ラットは、蒸留水（１〜２ｍＬ）の強制投薬により、塩酸塩の形態での試験された化合物のp.o.投与にもまた慣らされた。水道水および標準的な実験用飼料（Labofeed H, WPIK, Kcynia, Poland）を、自由に入手可能とした。
本研究におけるラットの処置は、ポーランドおよびヨーロッパ（指令第2010/63/EU号）のそれぞれの規則において定められた倫理基準に完全に準拠した。全ての手順は、倫理委員会によりレビューおよび承認された。
【０２２４】
Ｂ．ＤＯＩ誘発性頭部けいれん
全ての試験は、防音の実験室の中で、１０：００ａ．ｍ．と０４：００ｐ．ｍ．の間に実施した。ＤＯＩ誘発性頭部けいれんを、Millan et al.（2000）により記載されたとおりにスコア付けした。ラットにＤＯＩを注射し（２．５ｍｇ／ｋｇ、i.p.）、および、木製チップを床に敷いたガラス製の観察ケージ（２５×２５×４０ｃｍ、Ｗ×Ｈ×Ｌ）の中に置いた。５分後に、訓練された観察者によって５分（３００秒）間、頭部けいれんをカウントした。塩酸塩の形態での試験された化合物を、薬物ナイーブな対象の異なる群へ、観察期間の開始の１８０分前にp.o.投与した。
【０２２５】
Ｃ．薬物
ＤＯＩを、滅菌生理食塩水（Baxter, Warsaw, Poland）中に溶解させ、および１．０ｍｌ／ｋｇの体積でi.p.投与した。塩酸塩の形態での試験された化合物を、０．５％ tween中に溶解させ、および２．０ｍｌ／ｋｇの体積でp.o.投与した。全ての溶液は、使用の直前に調製し、および、光から保護した。
Ｄ．データ分析：
頭部けいれんの合計数（ｎ／５分）を、Kruskal-Wallis分散分析（ＡＮＯＶＡ）で補助して分析した。Mann-WhitneyのＵ検定を、個別の事後比較のために使用した（表１）。０．０５未満のＰ値を有意とみなした。Windows用のStatistica 12.0ソフトウエアパッケージ（StatSoft, Tulsa, OK, USA）を、全てのデータを分析するために使用した。
【０２２６】
結果
両方の試験された化合物は、化合物１については３．０ｍｇ／ｋｇの、および化合物１７については１．０ｍｇ／ｋｇの最小有効量で、ＤＯＩ（２．５ｍｇ／ｋｇ）誘発性の頭部けいれんを用量依存的に減衰させた。
【０２２７】
生物学的例４．Wistarラットにおける、受動的回避テストにおけるスコポラミンによって誘発される学習および記憶の欠陥に対する化合物１および１７の効果
Ａ．対象
薬物ナイーブな雄のWistarラット（Charles River, Sulzfeld, Germany）を使用した。ラットを、標準プラスチックケースあたり４匹飼育し、および、一定した環境条件（２２±１℃、相対湿度６０％、０７：００に明かりが付く１２：１２明暗サイクル）の室内に保った。動物は、行動実験手順の始まりの２週間前にブリーダーにより供給された。この時間の間、対象を秤量しおよび取り扱うことを数回行った。ラットは、蒸留水（１〜２ｍＬ）の強制投薬により、塩酸塩の形態での試験された化合物のp.o.投与にもまた慣らされた。水道水および標準的な実験用飼料（Labofeed H, WPIK, Kcynia, Poland）を、自由に入手可能とした。
本研究におけるラットの処置は、ポーランドおよびヨーロッパ（指令第2010/63/EU号）のそれぞれの規則において定められた倫理基準に完全に準拠した。全ての手順は、地元の倫理委員会によりレビューおよび承認された。
【０２２８】
Ｂ．ステップ・スルー型受動回避試験
学習および記憶機能に対する、試験された化合物の効果を、ステップ・スルー型受動回避試験（Ishiyama et al., 2007）を使用して評価した。受動回避装置（PACS-30, Columbus Instruments, Columbus, OH, USA）は、黒色のPlexiglasカバーを持った４つの同一のステンレス製ケージを含んでいた。各ケージは、明かりの付いたおよび暗い区画（２３×２３×２３ｃｍ）ならびにステンレス製の格子の床からなっていた。２つの区画は、自動スライドドアによって分離された（PACS-30, Columbus）。
【０２２９】
訓練（習得）セッションにおいて、動物を、明かりの付いた区画に個別に置き、および１０ｓの間自由に探索させた。次いでスライドドアを開放し、および、動物が暗い区画に進入するまでのステップ・スルー潜時を３００−ｓのカットオフ時間で測定した。動物が暗い区画に進入するとすぐに、ドアを閉めた。回避不可能な足部ショック（３ｓの間０．５ｍＡ）を、３ｓ後に格子の床を通して定電流感電発生器（Columbus）で送った。スコポラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を、訓練期間の３０分前にi.p.投与した。塩酸塩の形態での試験された化合物またはそれらのビヒクルを、訓練期間の開始の１８０分前にp.o.投与した。
【０２３０】
試験（発現）セッションを、訓練セッションの２４ｈ後に、同じ枠組みで、ただし何らの足部ショックまたは薬物注射もなく、行った。動物が暗い区画に進入するまでのステップ・スルー潜時を３００−ｓのカットオフ時間で測定した。試験セッションにおける暗い区画に進入するまでのステップ・スルー潜時の、試験された化合物に誘発される変化を、それの記憶促進（promnesic）または健忘効果（Ishiyama et al., 2007）の尺度として扱った。
【０２３１】
Ｃ．薬物
スコポラミン（Adamedにより提供された）を、滅菌生理食塩水（０．９％ ＮａＣｌ；Baxter, Warsaw, Poland）中に溶解させ、および２．０ｍｌ／ｋｇの体積でi.p.投与した。塩酸塩の形態での試験された化合物を、０．５％ tween中に溶解させ、および２．０ｍｌ／ｋｇの体積でp.o.投与した。全ての溶液は、使用の直前に調製し、および、光から保護した。
【０２３２】
Ｄ．データ提示および分析
体重（ｇ）および訓練／試験潜時（ｓ）を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）で補助して分析した。受動回避データは、正規分布していなかったので、ステップ・スルー潜時もまた、Kruskal-Wallis分散分析（ＡＮＯＶＡ）およびMann-WhitneyのＵ検定で補助して分析した。０．０５未満のＰ値を有意とみなした。Windows用のStatistica 12.0ソフトウエアパッケージ（StatSoft, Tulsa, OK, USA）を、全てのデータを分析するために使用した。
【０２３３】
結果
スコポラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせで投与された、両方の試験された化合物は、試験セッションにおいて、暗い区画に進入するまでのステップ・スルー潜時を有意に引き延ばした。最小有効用量（ＭＥＤ）は、化合物１については３．０ｍｇ／ｋｇであり、および、化合物１７については１．０ｍｇ／ｋｇであった。
【０２３４】
参照：
【表６−１】
2021514372.tif 000128
【表６−２】
2021514372.tif 000129
【表６−３】
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【表６−４】
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【国際調査報告】
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