(57)【要約】【課題】皮膚や他の組織の非侵襲型光音響測定用の、簡素かつ経済的な改良センサを提供する。【解決手段】皮膚又は他の組織の特徴の非侵襲型光音響測定用センサは、人間の表皮に取り付けられるように構成された筐体１と、筐体１が人間の表皮に取り付けられてから、人間の皮膚又は他の組織４の照射空間３を同時照射するように構成された光源２と、筐体１が人間の表皮に取り付けられてから、人間の皮膚又は他の組織４の共通検出空間から放出された超音波信号６を検出するように構成された少なくとも１つの超音波検出器５と、を備える。照射空間３と前記共通検出空間との交差部分は、筐体１が人間の表皮に取り付けられてから固定のまま維持される調査空間７を形成する。前記センサは、さらに、前記光源及び／又は前記少なくとも１つの超音波検出器を制御するように構成された処理部を備える。前記処理部は、前記少なくとも１つの超音波検出器により検出された前記信号を時間の関数として記録するように構成されており、前記処理部が、記録された前記信号を解析するように構成されており、当該解析は、記録された前記信号を、前記調査空間の相異なる深さの空間的区分に対応した時間的区分へと分割することを含む。【選択図】図１ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚又は他の組織の特徴の非侵襲型光音響測定用センサであって、
人間の表皮に取り付けられるように構成された筐体（１）と、
前記筐体（１）が人間の表皮に取り付けられてから、人間の皮膚又は他の組織（４）の照射空間（３）を同時照射するように構成された光源（２）と、
前記筐体（１）が人間の表皮に取り付けられてから、人間の皮膚又は他の組織（４）の共通検出空間から放出された超音波信号（６）を検出するように構成された少なくとも１つの超音波検出器（５）であって、前記照射空間（３）と前記共通検出空間との交差部分は、前記筐体（１）が人間の表皮に取り付けられてから固定のまま維持される調査空間（７）を形成する、少なくとも１つの超音波検出器（５）と、
前記光源及び／又は前記少なくとも１つの超音波検出器を制御するように構成された処理部と、
を備え、前記処理部が、前記少なくとも１つの超音波検出器により検出された前記信号を時間の関数として記録するように構成されており、前記処理部が、記録された前記信号を解析するように構成されており、当該解析は、記録された前記信号を、前記調査空間の相異なる深さの空間的区分に対応した時間的区分へと分割することを含む、センサ。
【請求項２】
請求項１に記載のセンサにおいて、前記光源及び／又は前記少なくとも１つの超音波検出器が、検出中互いに対して静止したまま維持される、センサ。
【請求項３】
請求項１または２に記載のセンサにおいて、当該センサが、前記調査空間全体からデータを収集するように、かつ、前記調査空間のうちの前記少なくとも１つの超音波検出器からの距離が異なる区分に由来したデータ同士を区別するように構成されている、センサ。
【請求項４】
請求項３に記載のセンサにおいて、当該センサが、前記調査空間のうちの前記少なくとも１つの超音波検出器からの距離が同じである区分に由来したデータ同士については幾何学的に区別しないように構成されている、センサ。
【請求項５】
請求項３または４に記載のセンサにおいて、当該センサが、前記調査空間のうちの前記少なくとも１つの超音波検出器からの距離が異なる１つ以上の特定区分に由来したデータを解析し、皮膚及び／又は他の組織の相異なる深さの生体力学的及び／又は形態学的及び／又は生理学的及び／または分子的な特徴を抽出するように構成されている、センサ。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載のセンサにおいて、前記少なくとも１つの超音波検出器が、３０ＭＨｚ以上の、好ましくは５０ＭＨｚ以上の、より好ましくは７０ＭＨｚ以上の周波数帯域の超音波を検出するように構成された広帯域検出器である、センサ。
【請求項７】
請求項１に記載のセンサにおいて、記録期間は、前記超音波信号が前記調査空間内の任意の地点から前記少なくとも１つの超音波検出器まで移動するのにかかる最長時間に比例する、センサ。
【請求項８】
請求項１に記載のセンサにおいて、前記解析が、１つ以上の区分についての次の特徴：極小値及び／又は極大値の数；極小値及び／又は極大値の振幅；極小値及び／又は極大値の相対距離；極小値及び／又は極大値のＦＷＨＭ（Full Width at Half Maximum; 半値幅）；信号の持続期間；信号の強度及び／又は位相；ならびに信号包絡線の振幅及び／又はＦＷＨＭ；のうちの少なくとも一つを特定すること、ならびに、ある区分についての当該少なくとも一つの特徴を別の区分についての当該少なくとも一つの特徴及び／又は別の記録での同じ区分についての当該少なくとも一つの特徴と比較することを含む、センサ。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載のセンサにおいて、前記処理部が、記録された前記信号および／または記録された前記信号の前記時間的区分の、周波数成分を解析するように構成されている、センサ。
【請求項１０】
請求項９に記載のセンサにおいて、前記解析が、記録された前記信号及び／又は当該信号の一部を周波数領域へ変換すること、１つ以上の変換部分についての次の特徴：極小値及び／又は極大値の数；極小値及び／又は極大値の振幅；極小値及び／又は極大値の相対距離；極小値及び／又は極大値のＦＷＨＭ；信号の持続期間；信号の強度及び／又は位相；ならびに信号包絡線の振幅及び／又はＦＷＨＭ；のうちの少なくとも一つを特定すること、ならびに、ある変換部分についての当該少なくとも一つの特徴を別の変換部分についての当該少なくとも一つの特徴及び／又は別の記録での同じ変換部分についての当該少なくとも一つの特徴と比較することを含む、センサ。
【請求項１１】
請求項１０に記載のセンサにおいて、前記部分が、少なくとも１つの区分、および／または時間領域の解析で予め特定された部分に対応している、センサ。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載のセンサにおいて、前記処理部が、前記調査空間内の光吸収体を特定するように、好ましくは相異なる深さでの当該吸収体の密度及び／又はサイズ及び／又は組成を定量化するように構成されている、センサ。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載のセンサにおいて、前記筐体が、人間の皮膚又は他の組織の前記検出空間から放出された前記超音波信号を前記少なくとも１つの超音波検出器へと反射するように構成された音響ミラーを構成している、センサ。
【請求項１４】
請求項１３に記載のセンサにおいて、前記音響ミラーが、放物面の少なくとも一部を形成する表面を有している、センサ。
【請求項１５】
請求項１３に記載のセンサにおいて、前記音響ミラーが、回転楕円面の少なくとも一部を形成する表面を有しており、当該回転楕円面の長軸が好ましくは前記音響ミラーの平面状フェース面に対して傾いており、当該回転楕円面の少なくとも一部を形成する前記表面が好ましくは前記平面状フェース面から凹入したものである、センサ。
【請求項１６】
請求項１３から１５のいずれか一項に記載のセンサにおいて、前記音響ミラーの焦点が、前記少なくとも１つの超音波検出器のうちの１つ以上の内部又は近傍に位置している、センサ。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載のセンサにおいて、前記処理部が、前記調査空間内の光吸収体を特定するように、好ましくは相異なる深さでの当該吸収体の密度及び／又はサイズ及び／又は組成を定量化するように構成されている、センサ。
【請求項１８】
請求項１７に記載のセンサにおいて、特定された前記光吸収体に関する定量的情報が、スライディングウィンドウフーリエ変換アルゴリズムを用いることによって且つ／或いは検出された前記超音波信号のうちの時間的一部にフーリエ変換を実行することによって得られる、センサ。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に記載のセンサにおいて、前記処理部が、次のパラメータ：微小血管系の密度；皮下組織の酸素飽和度；微小血管系の拡張；皮膚及び／又は皮下組織の炎症；微小循環；代謝ＡＧＥ；脂質組成；ならびに組織密度；のうちの一つ又は組合せを測定するように構成されている、センサ。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載のセンサにおいて、前記空間的区分が、明確に定められた幾何学的基準点を基準とした層に対応する、センサ。
【請求項２１】
請求項２０に記載のセンサにおいて、前記処理部が、検出された前記超音波信号に基づいて前記基準点を自動的に定めるように構成されている、センサ。
【請求項２２】
請求項２０または２１に記載のセンサにおいて、前記処理部が、前記共通検出空間内の皮膚又は他の組織の動きを自動的に監視し、監視された当該動きに基づいて前記基準点を補正するように構成されている、センサ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚及び／又は他の組織の特徴の、特には皮膚及び／又は他の組織の生化学的な、（病態）生理学的な、細胞の、細胞内の又は形態学的な特徴及び構成成分の非侵襲型光音響測定用センサに関する。
【背景技術】
【０００２】
微小血管系を含む皮膚特性の変化が心血管疾患や糖尿病の早期前兆であることを、数多くの研究が特定している。皮膚は、数多くの疾患の「覗き窓」であると一般的に見なされ、皮膚の構成成分から血流内で循環する成分（moiety）などといった多数のパラメータの監視を可能にし得る。より一般的に述べると、組織（例えば、皮膚や、筋肉や皮下脂肪（fat deposits）を含め皮膚の下に位置する組織等）の検出は、生理学や病態生理学や病気を含む様々な状態の早期警告や早期発見を提供したり病気の進行や治療効率を監視したりすることにより、医療コストの減少や医療品質の向上で重要な役割を果たし得る。この場合の警告とは、生理学的状態、生理学的変化、病気の発症、病気の進行、治療効率などを検出して知らせるプロセスのことを指す。これらの能力は、高リスク集団（例えば、肥満、メタボリックシンドローム、高血圧等）のポイントオブケア（短期的）用途とホームモニタリング（長期的）用途の両方に使える。より一般的に述べると、これらの能力は、健康意識の高い個人や、身体機能の複数のパラメータを監視して食事摂取及び代謝や心血管疾患や糖尿病などの疾患特性を監視及び理解したいと望む医者が使える。皮膚や他の組織のこのような変化を特定するのに適した技術の一つは、光音響測定を用いたものである。光音響測定は、散乱と吸収を切り離したり深さを高分解能にしたりすることを可能にする。これにより、拡散光学分光法などの従来の技術では可能でなかった、組織の特殊な光学的特徴の測定が光音響学測定で可能となる。光音響測定により、さらに、拡散光学分光法よりも著しく高い精度が可能となる。
【０００３】
医療診断目的での光音響（optoacoustic or photoacoustic）測定の利用は、既に知られている（例えば、US2015/0038813（特許文献１）、US5,840,023（特許文献２）、US2007/0179365（特許文献３）、US6,466,806（特許文献４）、US6,049,728（特許文献５）等を参照されたい）。ただし、診断用での従来の光音響測定は、光音響画像化技術に基づいたものであった。しかし、このような画像化技術は、例えば皮膚又は他の組織の変化を例えば心血管疾患及び／又は糖尿病の早期前兆等として監視するよう想定された簡単な監視装置に用いるにはあまりにも複雑過ぎるし且つ遥かに高価過ぎる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１５／０３８８１３号明細書
【特許文献２】米国特許第５８４００２３号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／１７９３６５号明細書
【特許文献４】米国特許第６４６６８０６号明細書
【特許文献５】米国特許第６０４９７２８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
よって、本発明の目的の一つは、皮膚や他の組織の非侵襲型光音響測定用の、簡素かつ経済的な改良センサを提供することである。この目的は、請求項１に記載のセンサにより達成される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
つまり、本発明は、皮膚や組織の形態学的な特徴や生理学的な特徴や分子的な特徴や血管系内で循環する成分や調査対象の組織内に分布した成分を含む、皮膚や組織の構成成分や特徴の非侵襲型光音響測定用センサに関する。当該センサは、人間の表皮に取り付けられるように構成された筐体と、当該筐体が人間の表皮に取り付けられてから、人間の皮膚組織の照射空間を同時照射するように構成された光源と、前記筐体が人間の表皮に取り付けられてから、人間の皮膚組織の共通検出空間から放出された超音波信号を検出するように構成された少なくとも１つの超音波検出器と、を備える。前記照射空間と前記共通検出空間との交差部分は、前記筐体が人間の表皮に取り付けられてから固定のまま（すなわち、静止したままで大きさや体積が一定に）維持される調査空間を形成する。なお、皮膚が好適な用途であるが、前記センサは、内皮組織や例えば内視鏡検査や外科手術を含む介入的手順の一部として全体的に露わになった内部組織を含め、あらゆる組織用途に適用されることが可能であると理解されたい。
【０００７】
従来技術の画像化技術とは異なり、本発明のセンサは、非侵襲型の特殊な測定、すなわち、測定対象の組織の界面を断裂しない測定を行う新たなセンサ分類を定義している。本明細書での好ましい構成によれば、当該測定は、深さ方向に検出した血管系内で循環する成分を含む、単点型の（好ましくは広帯域の）光音響検出を用いての微小血管の（病態）生理学的な又は細胞の又は分子的な又は組織内の構成成分であり得る。本発明は、特には、検出中（すなわち、非侵襲型光音響測定中）静止したまま維持される（前記照射空間と前記少なくとも１つの超音波検出器の単一の前記共通検出空間との交差部分により形成された）単一の調査空間からあらゆる情報を収集し、当該単一の調査空間から収集された当該情報を解析することによって前記調査空間内の組織の特徴を抽出するという思想に基づいたものである。前記照射空間が同時照射されること、さらには、前記筐体が人間の表皮に取り付けられてから前記調査空間が固定のまま維持されることから、本発明にかかるセンサは走査を行う必要がなく、特には当該センサ内に可動部品を全く設ける必要がない。これにより、好ましいことに前記光源および前記少なくとも１つの超音波検出器は検出中互いに対して静止したまま維持され且つそのため前記センサ筐体内に不動部品として実現することができるので、従来の画像化装置よりも遥かに簡素で且つ安価な技術実施が可能となる。
【０００８】
本発明の文脈において、前記照射空間は、照射強度が最大照射の５０％以上に相当する、空間内のあらゆる点を含む空間として定義される。
【０００９】
本発明の文脈において、前記検出空間は、前記少なくとも１つの超音波検出器の感度が最大感度の５０％以上に相当する、空間内のあらゆる点を含む空間として定義される。
【００１０】
好ましくは、前記センサは、前記調査空間全体からデータを収集するように、かつ、前記調査空間のうちの前記少なくとも１つの超音波検出器からの距離が異なる区分に由来したデータ同士を区別するように構成されている。好ましくは、この区別は、走査を全く行うことなく且つ前記光源又は前記少なくとも１つの超音波検出器の焦点を変えることなく可能である。むしろ、前記区別は、音伝播時間や位相の解析などといったデータ解析により行われる。前記調査空間の前記区分の形状には様々なものがあり得て、好ましくは、前記少なくとも１つの超音波検出器の数、検出特性及び配置構成により当該形状が決まる。例えば単点型検出器の場合には、前記区分の形状が球殻状であり得る。しかし、複数の超音波検出器が平面状の形態に並べられた場合には、前記区分の形状が表皮と略平行な平面シート状になり得る。平面シートは、例えば少なくとも１つの次元方向に沿った長さが長い拡張検出領域を持つ単一素子検出器等の、適宜製造された検出器によって確立することも可能である。例えば、５ｍｍの長さなどで測定する単一素子ライン形検出器を用いたり、相異なる各素子からの全測定値を利用する直線アレイ、アキシコン又は環状検出器／環状検出器アレイなどの検出器アレイを用いて測定をあたかも単一素子検出器で得られたかの如く行ったりすることにより、データを明確な（well-defined）平面シート状に生成することができる。例えば、相異なる素子からの信号同士を遅延させて加算、平均、減算又は同様の処理を実施することにより、本発明のセンサの目的上、単一素子検出器を用いた場合に似た単一の測定結果をもたらすことが可能である。すなわち、複数の超音波検出器が使用された場合には、全超音波検出器の検出空間同士の重複部分で前記共通検出空間が形成される。例えば、合焦状態の２つの超音波検出器で収集される共通検出空間（ＣＤＶ）は、双方の検出器により「ＡＮＤ」ブーリアン演算のようにしてカバーされる空間として定義することができる。すなわち、どちらの検出器でも採取される空間に属した全ての空間が前記ＣＤＶを構成し、少なくとも一方の検出器によってカバーされない全ての空間は前記共通検出空間外となる。この「ＡＮＤ」演算は、収集された光音響信号を時間分解（time-gating）して前記共通検出空間から収集された信号のみを適宜記録することで実現できる。前記検出器の幾何形状（検出領域、前記照射部やセンサ筐体に対する配置）を変えることにより、異なるＣＤＶを定めることが可能である。ただし、本発明のセンサは、個々の超音波検出器の検出空間同士、すなわち、前記ＣＤＶ外となる空間同士を区別しない。むしろ、ＣＤＶ全体の超音波信号が、単一の測定結果として検出かつ解析される。しかし、この収集方法は、ＣＤＶ（個々の検出器でカバーされた空間同士の重複又は「体積断面積」に相当する空間のみ）だけならず個々の検出器でカバーされた空間からも情報が収集される画像化システムとは対照的である。
【００１１】
前記ＣＤＶから得られる測定は、前記検出器または幾何学的零点からの深さ又は距離に沿った測定、すなわち、単一の幾何学的次元に沿った測定である。後述するように、前記ＣＤＶからの信号をさらに計時することで、前記ＣＤＶ内から部分空間又は層を収集することができる。前記ＣＤＶ内の空間的区分同士の区別は、一方向（一般的には、深さ方向）のみに沿った解析で行われる。言い換えれば、前記空間的区分は、明確に定められた幾何学的基準点を基準とした層に対応する。単点型の検出器の場合には層の形状が球殻状であり得るのに対し、検出器アレイの場合には層が平面状又は曲面状になり得る。
【００１２】
好ましくは、本発明のセンサは、単一の幾何学的次元（好ましくは、深さに相当）に沿ってデータを解析するように構成されている。これは、２つ以上の幾何学的次元（すなわち、２次元画像の生成）、さらには、３つの幾何学的次元（すなわち、３次元画像の生成）の解析が典型的に可能である一般的な画像化技術とは対照的である。言い換えれば、好ましくは、本発明のセンサは、異なる層を例えば深さに沿って区別するものの第２又は第３の幾何学的次元に沿って空間同士を区別することはしないように構成されている。これが、部分空間（ボクセル）を２つ以上の又は３つの幾何学的次元に沿って区別し画像を生成することが可能な一般的な画像化技術と本発明とをなおいっそう異ならしめる点である。この点は、例えば、反転と称される再構成アプローチで可能となるものである。画像化用途で用いられる反転処理では、別々の空間から収集されたデータ同士が２次元又は３次元で数学的に合成されることでそれぞれ２次元画像又は３次元画像が生成される。しかし、この情報又は処理は、様々な深さでの質的情報や量的情報を目標とする本発明では不要となる。つまり、本発明のセンサは反転を使用しない。同じく、本発明のセンサは、複数の検出器からの信号であっても同じＣＤＶに由来しないのであれば利用しない。言い換えれば、ＣＤＶに該当しない信号はいずれも本発明のセンサにより除外されて演算に利用されない。
【００１３】
前記センサは、前記調査空間全体に由来したデータ、あるいは、好ましくは前記調査空間のうちの前記少なくとも１つの超音波検出器からの距離が異なる１つ以上の特定区分に由来したデータを解析し、皮膚又は他の組織の相異なる深さの特徴を抽出するように構成されている。本発明は、特には積算や帯域幅解析や後述で開示するようなその他の発明構成を用いるので、深さ方向と直交するｘ−ｙ平面の情報については分解する必要がない。
【００１４】
他方、相異なる深さの情報については、生理学的に重要となり得るので取得するのが有利である。つまり、好ましいことに本発明のセンサは皮膚又は他の組織の相異なる深さの特徴を取得し、そして、所与の深さに対応した区分全体から、特定の深さに関する情報が抽出される（前述したように「深さ」という用語は、実際の深さに相当しない場合もあり、むしろ区分の形状しだいでは、例えば当該区分の球殻形状の半径等に相当したものとなり得る）。
【００１５】
好ましくは、前記調査空間の大きさは、５００．０００μｍ３以上、好ましくは０．００１ｍｍ３以上、より好ましくは０．００２ｍｍ３以上、なおいっそう好ましくは０．００４ｍｍ３以上、最も好ましくは０．０１ｍｍ３以上である。好ましくは、前記筐体は、人間の表皮に取り付けられるように構成された検出面、好ましくは平坦な検出面を有しており、かつ、前記調査空間の、当該検出面と略平行な最大断面積が、７．５００μｍ２以上、好ましくは１５．０００μｍ２以上、より好ましくは３０．０００μｍ２以上、最も好ましくは６０．０００μｍ２以上である。好ましくは、前記筐体は、人間の表皮に取り付けられるように構成された検出面、好ましくは平坦な検出面を有しており、かつ、前記調査空間の、当該検出面と略直交する最大範囲が、１００μｍ以上、好ましくは２００μｍ以上、より好ましくは３００μｍ以上、最も好ましくは５００μｍ以上である。
【００１６】
好ましくは、前記センサは、少なくとも１つの照射経路を用いて少なくとも１つの波長で前記照射空間内の組織を励起する。当該照射は、組織内で散乱する（場合によっては、拡散する）光子を用いて前記照射空間から光音響応答を励起する。好ましくは、前記センサは、複数の波長で組織を照射する。例えば、可視域の波長（例えば５１５ｎｍ、５３２ｎｍ等）により、血管新生パラメータや血液酸素化パラメータの測定が可能となる。９００ｎｍ超の波長（例えば９３０ｎｍ、１２１０ｎｍ等）により、脂質の測定および／または水分の測定が可能となる。一つの波長は、一つの組織構成成分（例えば、ヘモグロビン、脂質等）に優先的に反応し得るか又は複数の組織構成成分に影響され得る。構成成分同士の区別には、単純な減算方法から線形的又は非線形的なスペクトルアンミキシング技術などといったスペクトル分離技術が要求され得る。好ましくは、比率算出方法（すなわち、ある波長の測定結果を同じ空間から得られた別の波長の測定結果で除算すること）を用いることにより、組織酸素化や脂肪対水分比を含む皮膚パラメータや他組織パラメータを正確に求めることが可能であり得る。
【００１７】
前記少なくとも１つの超音波検出器は、光音響測定に適したものであればどのような超音波検出器からなるものであってもよく、ＰＺＴ、ＣＭＵＴ、ＬｉＮｂＯ３、ファイバー干渉及び光学式屈折計のうちの一つ又は組合せを含み得る。好ましくは、前記光源から放出された光は、前記超音波検出器を透過し得る。これは、例えば、透光性の検出器または光路用の開口部を具備した検出器により実現することができる。これに代えて又はこれに加えて、前記光源から放出された光が、前記超音波検出器の少なくとも１つの側部を通過するものとされてもよい。代替的なさらなる実施態様では、生成された光が超音波検出領域を実質的に通過することになるように、前記光源、光ポート又は光路の周囲に複数の超音波検出器が配置される。
【００１８】
好ましくは、前記少なくとも１つの超音波検出器（又は検出器素子）は、前述したように、共通検出空間、好ましくは単一の検出空間に由来する超音波信号を検出する。前記センサの前記調査空間は、照射空間と前記少なくとも１つの超音波検出器により検出される前記検出空間（すなわち、前記超音波検出器の視野の空間）との交差部分によって形成される。前記少なくとも１つの超音波検出器は、同心リング状に配置された素子（環状検出器）を含め、複数の検出器素子からなるものであってもよい。ただし、画像化システムと比べての前記センサの好ましい特徴の一つは、全ての検出器素子が単一の調査空間から情報を収集するという点である。よって、複数の検出器素子を備えた超音波検出器の使用は、超音波集束機構によって視野の空間が良好に定まるし、しかも、検出信号の信号対雑音比が向上するので好ましい。なお、各素子は同じ空間をカバーするものであってもよいし、やや異なる空間をカバーすることで隣接する検出器がカバーする空間と重複し得るものとされてもよい。ただし、前記センサは、その基本的動作として、これらの空間の重ね合わせで構成された一つの調査空間からの測定結果を収集報告する。言い換えれば、前記センサの前記調査空間は、相異なる前記検出器で調査される個々の全空間の平均となるため、報告される測定結果は個々の各検出器が記録した測定値の合成となる。ただし、コストを抑えるという目的では、センサが単一の検出素子で構築されたものであるのが好ましい。
【００１９】
前記検出空間（したがって、前記調査空間）を良好に定めるのに、少なくとも１つの超音波集束素子（例えば、音響レンズ等）が使用され得る。また、照射特性を調節する（例えば、前記照射空間や皮膚表面の照射領域を定めたり照射角度を調整したり等する）のに、集光素子や他の光学素子（例えば、ミラー、レンズ、ファイバー等）や操作が利用され得る。
【００２０】
好ましくは、前記少なくとも１つの超音波検出器は広帯域のものである。好ましくは、前記少なくとも１つの超音波検出器は、３０ＭＨｚ以上の、好ましくは５０ＭＨｚ以上の、より好ましくは７０ＭＨｚ以上の周波数帯域の超音波を検出するように構成された広帯域検出器である。好ましくは、前記少なくとも１つの超音波検出器は、少なくとも２０〜４０ＭＨｚ、好ましくは少なくとも１５〜６０ＭＨｚ、より好ましくは少なくとも１０〜８０ＭＨｚをカバーする周波数帯域の超音波を検出するように構成された広帯域検出器である。帯域幅は、前記センサの動作にとって重要な役割を果たし得る。帯域幅が広くなるほど、調査対象の空間から収集される情報はより詳細になる。使える帯域幅は、深さで決まる。すなわち、伝播距離に依存して超音波が減衰する。ただし、例えば１〜２ｍｍの深さまでしか達しない表面付近の調査空間で動作するセンサの場合には、２００ＭＨｚ以上の帯域幅（例えば、１０〜２１０ＭＨｚ等）に診断上の又はその他の重要な情報が含まれることになる。より深いところの空間の場合には、帯域幅の上限周波数が数十ＭＨｚ以下にまで低下し得る。
【００２１】
好ましくは、前記センサの前記筐体又は容器は、光信号、超音波信号及び電気信号を内含し且つ搬送する。典型的には、少なくとも電気信号が前記容器の内外へと通信される。しかし、所与の任意の測定時には、前記容器内に光信号、電気信号及び超音波信号の全てが存在する。前記超音波信号および光信号は、前記センサの界面にのみ存在する場合もあるが、いずれにせよ構造体（好ましくは、剛体の構造体）及び界面で形成される前記容器内に存在することになる。ただし、信号増幅用の空間を用いたセンサの場合には、前記光信号および超音波信号が前記容器内のなおいっそう広い空間を占領かつ伝播し得る。
【００２２】
前記センサでは、外部から光が前記容器へと、さらには、光路及びポートを通って組織へと最終的に供給され得る。しかし、光は、前記容器内で光源（例えば、少なくとも１つの発光ダイオード、レーザダイオードまたは同様の光生成素子等）を用いて生成されることも可能である。つまり、本発明の光源は、光を実際に生成する能動的光源であってもよいし、光ポートを介して光照射が供給され得る受動的光源（例えば、導光体等）であってもよい。
【００２３】
好ましくは、前記光源は、レーザおよび／またはＬＥＤを含む。好ましくは、前記光源は、強度変調光源またはパルス光源である。光音響検出用の照射は、光子パルス、強度変調光（light of modulated intensity）及びチャープパルスのいずれかを用いて時間領域又は周波数領域で提供され得る。好ましくは、照射は、周波数コムを実質的に確立するようなタイミング特性を備えたパルス列として提供される。
【００２４】
好ましくは、前記センサは、皮膚へ快適に取り付けられるよう広面積なキャビティで実現される。前記検出器のこのような幾何学的特性は、本発明のセンサの動作特性に寄与するだけでなく、モーションアーチファクトを抑えながらの皮膚への取付けも容易にする。好ましくは、前記センサは、皮膚に接する表面を確立する。この表面は、単一物からなるものであってもよいし、各部片で構成された（すなわち、間の空間で途切れた）ものであってもよい。いずれの場合も、前記表面は、好ましくは連続的なものであり、かつ、皮膚が好ましくは前記センサに対して不動のまま維持されるような取付特性を提供する。これは、例えば、高摩擦面、接着剤、吸着または他のこのような手段を用いて行われ得る。前記表面は、高硬度（高剛性）面であってもよいし、高剛性面と高粘度面との組合せであってもよい。これは、例えば、前記キャビティに超音波ゲル又は同様の音響結合材を充填することによって実現され得る。
【００２５】
好ましくは、前記キャビティは、超音波信号の増幅にも貢献する。
【００２６】
本発明のセンサの好ましい特徴の一つは、筐体内での有用構成要素の配置構成である。前記センサの好ましい特徴の一つは、前記筐体の一部を成す部品や材料を用いて前記センサ／筐体と皮膚との間の界面を確立することである。当該界面は、様々な役割を果たし得る。考えられ得る重要な役割の一つは、前記筐体（特には、センサ部品）に対して測定対象の組織（例えば、皮膚、内皮等）の不動性を確立することである。別の役割は、定量計算や組織内外への光や音の結合に有用な平坦面を確立し、測定領域を定めることに関連する。部品同士の相対不動性は、前記センサの考えられ得る重要な特徴の一つである。前記センサは、前記筐体に対して相対配置された照射（光）源や超音波検出器を複数使用したものであり得る。しかし、前述したように、好ましくは、これらの全ての構成要素が協働で一つの調査空間を確立する。つまり、好ましくは、前記センサは、全ての参加部位、すなわち、前記源、検出器、筐体、調査対象の組織などの間に不動性を確立することによって動作する。つまり、好ましくは、どの構成要素や部位もそれ以外に対して動くことなく測定が完了する。この動作は、組織内の様々な空間から信号を検出し当該信号同士を区別するのに源及び／又は検出器が複数要求される画像化システムとは対照的である。本発明の検出器は、様々な箇所から信号を順次検出するように使用され得る一方で、実施される全ての測定は、全構成要素や全参加部位間で不動性を確立して完了する。
【００２７】
本明細書でいう不動性とは、部位間や構成要素間で一定の距離を確立すること、すなわち、構成要素同士を互いに対して動かないようにすることと同義である。前記センサは好ましくは撮像機能を持たないので、幾何学的な確実性は、構成要素間の距離が正確に判明しており且つ当該距離が測定中や測定間で変化しない剛体の幾何形状によって確立される。よって、相対的な距離を正確に把握することが、特に前記調査空間内に層（又は区分）を規定することに関して重要となる。これは、トランスデューサや筐体の剛体外枠（rigid frame）を指す幾何学的零点を基準として層が規定され得るからである。当該幾何学的零点は、例えば、確立されるセンサ界面上の中心点とされてもよいし、前記センサにて定まる別の点とされてもよい。したがって、後述するあらゆる測定は、前記センサにより形成される幾何学的枠組み、および前記センサの剛体構造（例えば、前記筐体等）の任意の箇所に定められたゼロ原点（ＺＰＯ）を基準として実施される。
【００２８】
好ましくは、前記筐体は、人間の表皮に取り付けられるように構成された検出面、好ましくは平坦な検出面を有している。前記少なくとも１つの超音波検出器は、当該検出面に又は当該検出面の近傍に配置され得る。代替的な一実施態様では、光学素子および超音波素子が平坦面に沿って配置される。
【００２９】
前記検出面が、前記センサと組織との間の界面を実質的に構成する。この界面は、複数の機能を果たす材料を含み得るか又は当該材料で構成され得る。好ましくは、当該材料は、音響（超音波）エネルギーや光エネルギーが少なくとも使用光波長や使用超音波周波数で伝播可能となる材料である。好ましくは、当該材料は、さらに、摩擦状態、ならびに前記光学素子及び超音波素子に対する組織の相対不動性を確立する。最後に、前記界面及び対応する材料により、組織内外への光や音の効果的な結合が可能となる。これは、超音波の伝播にとって極めて重要である。表面と組織との間に空気の界面を許してしまうと、強力な音反射が発生して前記センサの感度が低下してしまう。前記検出面は、逆に、前記センサの構成要素と組織との間のこのような空気の界面も確実に許さない。前記界面は、前記センサから組織へと又は組織から前記センサへとエネルギーを受け渡す境界と見なすことができ、かつ、一続きの単一物または複数の材料（好ましくは、前記検出面の各部分をカバーしている材料）で構成されたものであり得る。特殊な材料を用いて界面を確立すると、不動状態を低減させたり摩擦の重要性を低くしたりして前記センサの超高速測定が可能になると共に、特には露わになった器官や組織（例えば、創傷を含む）を測定する際の衛生役割が例えば無菌状態を確立すること等で果たされ得る。当該材料は、取外し可能な膜状体であり得る。
【００３０】
好ましくは、上記の構成に代えて又は上記の構成に加えて、前記筐体が、人間の皮膚の前記検出空間から放出された前記超音波信号を前記少なくとも１つの超音波検出器へと反射するように構成された音響ミラーを構成している。好ましくは、前記音響ミラーは、放物面の少なくとも一部を形成する表面を有している。好ましくは、前記音響ミラーは、回転楕円面の少なくとも一部を形成する表面を有しており、当該回転楕円面の長軸が好ましくは前記音響ミラーの平面状フェース面に対して傾いており、当該回転楕円面の少なくとも一部を形成する前記表面が好ましくは前記平面状フェース面から凹入したものである。好ましくは、前記音響ミラーの焦点は、前記少なくとも１つの超音波検出器のうちの１つ以上の内部又は近傍に位置している。
【００３１】
同様に、前記筐体は、前記センサ内部や前記センサ内外に光や音を導く役割を果たす少なくとも１つの光学ミラー、音響ミラー、光導波管及び／又は音響導波管ならびに他の構成要素を含み得る。また、光ケーブル、電気ケーブル又は他のケーブル（例えば、センサ空間に水、ゲルなどの音響結合媒体を充填するのに用いられるフラッシングライン等）が、測定対象の組織と平行に延設され得る。この構成は、特に前記センサを皮膚に取り付けて行う測定で好ましい。というのも、皮膚と平行にケーブルを配置することで、前記センサの重量を良好に支持して当該センサを皮膚へと良好に取り付けること、すなわち、不動状態を良好に確立して前記界面を皮膚へと完全に取り付けることが可能となり得るからである。
【００３２】
前記筐体は、様々な形態を取り得る。手持ち式動作の前記筐体は、先端に全ての構成要素が設けられたペン又はより幅広な寸法の同様の形状のようなものを呈し得る。ただし、携帯型センサとしての好ましい用途には多数の様々な形状や配置方式があり得て、好ましい（好適な）実施形態で詳述するのは一部の例示的なものである。
【００３３】
好ましくは、前記センサは、さらに、光検出器を備える。好ましくは、当該光検出器は、前記筐体（容器）に入っている（好ましくは、前記筐体（容器）に組み込まれている）。前記光検出器は、単点型センサの光検出器（optical detector, single point sensor）、またはカメラであり得る。前記光検出器は、フィルタを用い得る。カメラ又は検出器により（すなわち、光音響測定と光測定とを組み合わせたハイブリッド型センサ実施態様では）、数多くの機能がもたらされる：
−前記光検出器は、皮膚に対する前記センサの配置を補助するのに用いられ得る。光音響測定やその他の光測定も収集する携帯型装置に、読取り部が突設したものとされ得る。
−前記光検出器は、皮膚の具体的外観を診断目的又は校正目的で記録するのに用いられ得る。校正とは、カメラ又は検出器からの撮像信号を解析アルゴリズム内で利用する処理、例えば、皮膚の色や皮膚の粗さやその他の特徴を記録し、記録された光音響信号の特性を調整するのに当該特徴を利用する（例えば、光学的記録時の皮膚減衰に応じて導き出した係数を光音響信号の強度に乗算する）等といった処理を意味する。
−前記光検出器は、追加の診断情報を導き出すのに用いられ得る。好ましくは、前記光検出器は、皮膚への照射により当該皮膚の表面から反射した信号を記録し、この情報を分光的に処理して皮膚の吸収特性や散乱特性を導き出す。
【００３４】
好ましくは、前記センサは、組織結合機構（接着剤、減圧）および結合媒体（ゲル、光／音透過媒体）を使用する。
【００３５】
好ましくは、前記センサは、後述する解析のうちの少なくとも一つを実行するように構成されている。この目的のために、前記センサは、前記光源及び／又は前記少なくとも１つの超音波検出器を制御するように構成された処理部を備え得て、当該処理部は、後述する解析のうちの少なくとも一部を実行するようにも構成されている。これに加えて又はこれに代えて、前記センサはセンサシステムの一部であり得て、当該センサシステムは、外部装置と、前記少なくとも１つの超音波検出器で検出された信号（又は解析済みもしくは予備解析済み信号）を当該外部装置に送信する送信部を備えた前述のセンサとを具備する。前記外部装置は、デスクトップＰＣ、ラップトップ、スマートフォンまたは他の携帯型コンピューティング装置であり得る。前記外部装置は、後述する解析のうちの一部又は全部を実行するプロセッサを備え得る。これに加えて又はこれに代えて、前記センサは、光音響測定、光測定、臨床試験、血液検査、オーミクス情報、生活習慣パラメータ、年齢パラメータおよびその他のデータのうちの少なくとも一つを解析するデータ解析プラットフォームを用いるものであり得る。
【００３６】
本発明の好ましい特性の一つは、記録されたデータの処理に関する。前記センサは、調査空間（すなわち、照射対象の空間と前記少なくとも１つの超音波検出器の視野（視野の空間）との交差部分）から光音響データを記録する。前記センサは、この空間全体からデータを記録するものの、本明細書で区分又は「層」と称される部分空間で記録されたデータ同士を後述のように区別することができる。
【００３７】
好ましくは、記録される信号は、周波数（帯域幅）と１つの（好ましくは、厳密に１つの）幾何学的次元との少なくとも２次元のものである。そして、３番目の次元は、様々な波長の照射を追加し且つスペクトルに依存する特徴（スペクトル特徴）を記録することによってもたらされ得る。そして、４番目の次元は、時間を追加すること、すなわち、測定を経時的に実行することによって追加され得る。
【００３８】
ここで、最初の２つの次元に注目する。幾何学的次元は、皮膚の表面からの深さ、前記超音波検出器からの距離、または記録されたデータをこの一つの幾何学的次元に沿った空間へと実質振り当てる同様の尺度を指す。時間領域での光音響的意味で言えば、この次元は時間（すなわち、調査対象の空間の様々な部分から前記検出器までの超音波の伝播時間）と称することもできる。典型的には、この時間は数マイクロ秒程度である。しかしながら、周波数領域の実施態様（すなわち、時間領域ほどの超短パルス波形を照射源が生成しない実施態様）においてこの次元は、時間から独立しているものの、深さや前記検出器からの距離の特性を表している点に変わりはない。よって、病気の進行過程での又は秒、分、時もしくはそれ以上のタイムスパンに亘る患者もしくは個人のモニタリング過程での相異なる時点で得られたセンサ測定を説明する４番目の時間次元と混同しないように、この次元を引き続き「幾何学的」次元と称することにする。
【００３９】
当該幾何学的次元に沿って好ましくは各地点ごとに、強度、中心周波数、帯域幅、時間遅延（あるいは、収集対象の領域次第では位相）などの複数の特性を含めた特定の信号が収集される。好ましくは、前記センサは、これらのパラメータを全て記録した後これらを解析し、相異なる組織間の、相異なる測定間の、または前記調査空間内の相異なる層間の違いを記録する。
【００４０】
本明細書では、前記調査空間内の区分（部分空間）を規定するのに層を用いる。当該層は、前記幾何学的次元に沿った地点又は部位を選択することで技術的に規定され、かつ、幾何学的に言えば、平坦な層、曲線状の層、または広義的には前記幾何学的次元のうちの当該地点又は部位内から集められた空間であり得る。例えば、時間領域の実施態様では、マイクロ秒範囲で経時的に信号が収集される。
【００４１】
時間は、媒体内での音速での伝播距離に関係する。よって、層は、信号収集軸に沿った時間部位として規定することができる。単点型検出器の場合には、これらの層が組織や調査対象の空間内の球断面スライス（spherical slices）となる。ただし、好ましい実施態様では１つ又は２つの幾何学的次元に沿った細長い検出器が使用されるが、この場合に規定される層は組織表面と略平行となり得る。
【００４２】
周波数領域の実施態様では、このような層が、基準信号からの検出信号の位相（位相遅延）の検出や時間領域で時間を検出するのと等価的なフーリエ変換による同様の検出手法に基づく、同様の判別方法を用いて規定され得る。なお、調査対象の空間は、前記幾何学的次元に沿った複数の層に分けられてもよいし、一つの層と見なされてもよいことを理解されたい。例えば、調査対象の空間が組織表面よりも下の０ｍｍ〜３ｍｍの深さに及ぶと仮定すると、当該調査対象の空間を３ｍｍ層厚の１つの層、１ｍｍ層厚の３つの層、０．１ｍｍ層厚と１ｍｍ層厚と１．９ｍｍ層厚の３つの層、または０．０３ｍｍ層厚の１００個の層に分けることができる。あらゆる組合せが実施されてもよく、様々な診断情報や他の医療情報が届けられ（carry）得る。具体的に述べると、この測定対象は、次の特徴：血管密度；血管拡張炎症；組織酸素化；代謝／ＡＧＥ；微小循環；脂質組成；組織密度；深さ判別；動脈脈波；ならびにエラスチン／コラーゲン；のうちの一つ又は組合せ（かつ／あるいは、当該一つ又は組合せに関するもの、かつ／あるいは、当該一つ又は組合せを生じさせるもの）であり得る。
【００４３】
層の規定は、本発明のセンサの極めて有利な特徴の一つである。光センサを含め一般的なセンサは、調査対象の空間について一つの測定結果を提供する。この測定結果は、複数の成分や構造からの寄与を含み得る。組織内で言えば、それは、複数の光子吸収成分、代謝物などであり得る。環境的な測定では、様々な化学物質および／または生物からの寄与が存在し得る。このような測定結果は、撮像対象の空間全体に含まれる各成分および／または各構造の寄与を平均化したものである。対照的に、本発明のセンサは、好ましいことに光音響測定能力を用いて層（これらの層は、前述したように調整可能なものであるを規定する。つまり、主に幾何学的次元軸（geometrical axis）上の部位及び測定する具体的な帯域幅を選ぶことにより、調査対象の空間内で測定される実際の（exact）部分空間（層）を規定し且つこれを動的に調節することができる。また、使用する超音波検出器の集束特性を利用することで、測定の横軸寸法（lateral dimension）（例えば、深さ等）に沿ってより高精度に空間を規定することも可能である。例えば、超音波レンズ、アキシコンなどを使用することにより、前記超音波検出器の視野を横軸に沿って（laterally）規定することが可能である。最終的に、ＺＰＯを基準として明確に定められた層から測定結果を取得することができる（小さな空間（層）同士の構成成分を良好に区別することができる）。例えば、真皮内の血管の変化を検出するには、表皮下空間又は真皮空間に対応した層を選択することで真皮血管系の信号を良好に取り出して、皮膚表面（表皮）からの寄与分を除外するのが良い。同様に、調査対象の空間全体から測定を取得するのではなく真皮層を選択することで、血流内に分布した代謝物や脂質がより詳しく検出される。同じく、この思想を利用して調査対象の空間内のより表層に位置した（more superficial）又はより深いところに位置した層を選択することで、表皮や筋肉の特性を検出することも可能である。この機能の主な利点の一つは、同じ測定結果内で各種層からの寄与分同士が平均化されないため、望まない空間からの寄与分を除外しより詳細な空間からのデータを解析することで、測定の精度や区別能力を向上できるという点である。
【００４４】
前述した層の概念では、前記空間的区分が、明確に定められた幾何学的基準点、すなわち、「幾何学的零点」を基準とした層に対応しているのが好ましい。この基準点は、前記センサに対する又は生成されたデータに対する特定の点であり得る。好ましくは、前記処理部は、検出された前記超音波信号に基づいてこの基準点を自動的に定めるように構成されている。
【００４５】
走査対象のＣＤＶや当該ＣＤＶ内の層の、走査部に対する正確な位置に、収集された信号を全て関連付けることができるよう基準位置を断定的に且つ定量的に決める（annotate）というのが、前記幾何学的零点の主な前提である。この基準位置は、検出器、照射部又はセンサ筐体における点であり得る。前記センサの幾何形状が分かっており且つ前記センサの前記結合材における音の伝播速度も分かっていることから、この幾何学的零点は、空間内の一点だけではなく全ての光音響測定の基準となり得る時間上の一点（特には、時間的零点）と見なすこともできる。空間内の点から時間上の点へのこのような変換およびその逆の変換は、本発明のセンサにとって極めて有利である。というのも、距離＝時間×（音速）により、この幾何学的点を、ＣＤＶ及びＣＤＶ内に規定された全ての層の正確な基準とすることができるからである。言い換えれば、幾何学的零点（ＺＧＰ）により、組織内において様々な層が位置する正確な深さを当該ＺＧＰからの距離として算出し求めることができる。前記センサ上の任意の他の点に対して当該ＺＧＰは一定なので、単純な幾何学的演算（例えば、三角法等）により、（センサと組織との間の面上の点を含め）前記センサ上のＺＧＰ以外の任意の点からも層の距離を求めることができる。なお、結合媒体での音速が組織と異なる場合には、これら２種類の音速の使用を想定した時間×速度の項を追加することで距離を算出することができる。つまり、前記幾何学的零点（ＺＧＰ）は、時刻＝０を定めるのに役立ち得ると共に、前記センサ上の全ての点の当該ＺＧＰに対する距離が一定であることから、当該ＺＧＰに限らず前記センサの任意の点からの前記ＣＤＶや前記ＣＤＶ内の層の正確な距離を求めるのにも役立ち得る。一例として、前記ＺＧＰは、前記センサの表面上に位置する場合がある。これは、検出器からみて下側又は照射部からみて下側の点であり得る。前記検出器と前記ＺＧＰとの相対距離は分かっているので、距離＝時間×（音速）の関係を用いた単純な幾何学的演算や三角法により、収集された時間信号における時間的零点を特定することができる。有利なことに、検出器が一つだけの場合には、前記ＺＧＰが当該検出器上に直接位置し得る。そして、センサ幾何形状から当該検出器までの距離は分かっているので、時間上のどの点が組織表面の測定に相当するのかが求まり、さらには、時間上の点が深さの関数として求まる。このようにして、組織深さの最初のｍｍから、組織深さの２番目のｍｍからなどというように、情報を定量的に得ることが可能となる。
【００４６】
好ましい他の実施態様では、前記ＺＧＰが、前記センサ上の決まった点として振り当てられているのではなく、収集される信号の特徴を利用して振り当てられる。例えば、メラニンの存在により皮膚が強い光音響信号を発することは常識である。この情報は、収集される信号自体で検出することができ、典型的には大きい振幅上昇として観測される。この上昇は、閾値によって検出されてもよいし、急峻な上昇を検出する人工知能やアルゴリズムを含むより複雑なアルゴリズム方法によって検出されてもよい。距離−速度の変換を用いることにより、皮膚表面として特定されたこの時間点を空間内の点へと変換することができる。光音響信号上の他の信号を同じく利用することも可能である。前記幾何学的零点が定まれば、未処理信号に時間分解を適用することにより（例えば、前記ＣＤＶ内の特定の層に対応した、この時間的零点後１〜２マイクロ秒や１３〜１７マイクロ秒で到達する信号を指定することにより）、当該基準点を基準として層が抽出されることとなり得る。
【００４７】
さらに好ましくは、前記処理部は、測定中前記共通検出空間内の皮膚又は他の組織の動きを自動的に監視し、監視された当該動きに基づいて前記基準点を補正するように構成されている。これに加えて又はこれに代えて、動きを監視する各アルゴリズムを用いて、前記光音響信号から呼吸、心拍数などの生理学的情報を取り出すようにしてもよい。これは、例えば、組織から経時的に収集されたセンサデータにフーリエ変換を施して動き、呼吸又は心拍数に相当する周波数を特定することにより達成され得る。また、主成分分析を用いて光音響信号の時間的特徴を分離するという技術も提案されている（Opt Express (2011) 14; 19(4):3175-84. doi: 10.1364/OE.19.003175. Glatz J et al.）。また、呼吸、心拍数などの動きを記録して追跡することで、記録された信号をデータ内の動きに起因したアーチファクトについて補正するということも可能である（Sci Rep. 2017; 7: 10386. doi: 10.1038/s41 598-017-11277-y. Motion correction in optoacoustic mesoscopy. Schwarz et al.）。
【００４８】
なお、収集される前記光音響信号には２種類の時間的コンポーネントがあるが、これらは混同されるべきでない。前記センサによる「単一測定結果」は、組織から前記検出器までの光音響信号の伝播に相当する経時的な（典型的には、マイクロ秒範囲の）測定結果である。ただし、センサは、例えば呼吸、動きまたは心拍数の監視等といった経時的な「単一測定結果」を複数得ることができる。
【００４９】
さらに好ましくは、前記処理部は、測定（例えば、前記ＣＤＶ全体からの測定、前記ＣＤＶ内の層からの測定等）を時間分解によって飽和値や濃度値に変換するように構成されている。
【００５０】
さらに好ましくは、前記処理部は、例えば等吸収点や皮膚表面での信号強度を内部基準点や校正点として用いる等してデータを校正するように構成されている。例えば、皮膚での信号を用いることにより、皮膚の色に合わせて測定が校正されてもよい。等吸収点は、例えば、酸素化ヘモグロビン測定信号を飽和値に関して正規化したり酸素化を示す波長と脱酸素化を示す波長との差分を正規化したりするのに使用可能な、全血量の基準信号として利用することができる。
【００５１】
組織スペクトルには、等吸収点、すなわち、酸素化スペクトルと脱酸素化スペクトルとが交差する点が幾つか存在する。よって、これらの点は、酸素化測定の影響を受けることはなく全血量の測定にのみ影響される。前記センサは、１つ以上の波長をこれら等吸収点（例えば、約８０８ｎｍ等）に合わせることによって２つの異なる利点を達成することができる（J Biophotonics 2016 Apr; 9(4):388-95. doi: 10.1002/jbio.201500131. Wavelength-Modulated Differential Photoacoustic Spectroscopy (WM-DPAS) for noninvasive early cancer detection and tissue hypoxia monitoring. Choi et al.）。第一に、血量の変化を直接測定することができる。第二に、この血量測定を用いて酸素化測定を校正することができる。第２の波長が酸素化ヘモグロビンのスペクトルのピーク（例えば、６１０ｎｍ等）に調整されていて且つもう一つが底点（例えば、６８０ｎｍ等）に調整されていたとすると、これらの波長で収集された測定結果を数学的演算で組み合わせることにより、酸素化の変化を求めることができる。例えば、６１０ｎｍの測定結果から６８０ｎｍの測定結果を減算し、これを等吸収点での測定結果で除算することにより、血行力学的変化の勾配を求めることができる。理想的には、このような尺度は、まず既知の酸素化状態の測定結果を用いて校正して例えばＭ＝（ａ×Ｍ６１０−ｂ×Ｍ６８０）／Ｍ８０８（式中、ａ及びｂは重み付け係数である）というように重み付けするのが望ましい。
【００５２】
しかし、より厳密には、上記の測定結果又は別々の波長での測定結果同士のあらゆる組合せが、当該技術分野の文献で明確に定義されているスペクトルアンミキシング手法に適用され得る。ここでは、各種波長での測定結果が発色団濃度の重み付け合成（合計）として表現され、連立方程式によって未知の濃度の解が求められる。典型的には、これらの場合の重み付けは、それらの測定の吸光係数（extinction coefficients）である。
【００５３】
さらに、正確なセンサ測定には校正が有利であることを留意されたい。すなわち、センサ測定から抽出された発色団の濃度の計算は、校正に基づいた基準に対して相対的に実行され得る。ここで、記録されるパラメータが、様々な層（時刻）での信号強度であると仮定する。この信号強度は、時間上の一点又は所与の期間に亘る積算であり得る。各波長ごとに、波長ｌｎの測定結果Ｍｌｎは、発色団濃度及び吸光係数の関数としての連立方程式として記述できる。すなわち、Ｍｌｎ＝ｅｃ１［Ｃ１］＋ｅｃ２［Ｃ２］＋…である（式中、Ｃｍはｍ番目の発色団（すなわち、酸素化ヘモグロビン、脱酸素化ヘモグロビンなど）であり、ｅｃｍは対応する吸光係数である）。しかし、前記センサから未処理データを収集してなる測定結果Ｍｌｎは、電圧または電流に比例し且つ波長ｌｎでの照射強度にも依存することから、校正済みの測定結果ではない。未知の情報［Ｃｍ］を正確に求めるには、測定結果Ｍｌｎを校正する必要がある。校正は、数多くの様々な方法で行われ得る。例えば、既知の濃度の媒体を測定した（例えば、基準の役割を果たす測定ファントム（媒体）を測定した）後、各測定結果Ｍｌｎを重み付け係数ｗｌｎで重み付けすることによって校正が行われる。一つの発色団を求める例では、この特定の測定のｗｌｎがｗｌｎ＝ｅｃ１［Ｃ１］／Ｍｌｎとなる。ただし、当然ながら、発色団同士の様々な組み合わせについて測定を複数回行うことで、ｌｎ毎により正確なｗｌｎ（さらには、ｗｌｎの平均）を抽出することも可能である。一般的には、各波長ごとに１つの重み付けが、この波長でのセンサ特性（ゲイン係数、損失など）を表すものとして抽出される。ただし、この校正は、測定の一部として行われてもよい。少なくとも１つの測定結果、例えば、等吸収点での測定結果が、校正用測定値として利用され得る。この場合に測定される発色団濃度は、既知のものと仮定されて特定の値が振り当てられ得る。そして、これらの既知の濃度が、測定結果を前述のように校正するのに用いられ得る。具体的に述べると、センサの測定結果には、前述したようにファントム校正からの予め算出された重み付けがまず施された後、これらの重み付けに、等吸収点の測定結果から抽出された新たな重み付けが乗算され得る。この場合に抽出される全ての濃度は、前記少なくとも１つの測定結果での仮定濃度を基準としたものであり得る。このような測定値は、例えば経時的に変化する対象濃度等を理解するのに利用され得る。
【００５４】
有利には、校正後の前記センサは、測定対象のパラメータ、すなわち、血管密度、内皮機能、血液濃度、酸素飽和度などの絶対的測定値を提供し得る。なお、特に内皮機能の測定は、組織のパラメータに外乱を加える（例えば、組織に圧力を加えたり組織の温度を変化させたり血流を減らしたり止めたりした後、このような阻害を解除してこれらのパラメータの回復を監視等する）ことにより経時的に実行することができる。具体的に述べると、内皮機能の測定は、心血管系の状態を理解するのに重要である。これらの場合、前記センサは、系への外乱量や組織の回復速度（すなわち、時間の関数としての信号ダイナミクス）を解析することによって動き、心拍数、血管弾性などに関する複数の動的パラメータを記録し、かつ、これらの測定を用いることで、組織の生理学的パラメータを良好に理解したり画像化で用いられるものと類似した動き補正技術を使って観測精度を上げたりすることが可能となる（Sci Rep. 2017; 7: 10386. doi: l0.1038/s41598-017-11277-y. Motion correction in optoacoustic mesoscopy. Schwarz et al.も参照されたい）。
【００５５】
さらに好ましくは、前記処理部は、光音響測定を、正フィルタリング／他のフィルタリング後に例えばｄｔ積算を適用し時間部位のフーリエ解析などを実行してなる値へと変換するように構成されている。このような処理には、例えば、時間分解の特性や、時間信号へと時間に沿って順次適用されるフィルタ（例えば、光音響信号の総時間のうちの１／５、１／１０又は他のより短い時間に作用し且つその中央点（当該光音響信号のうちの当該フィルタが適用される時間点）が当該信号のうちのある点から次の点へと移動するフィルタ（ムービングフィルタと一般的に称される処理）等）が要求される。例えば、ｄｔ積算や平滑化は、時間信号上の明確な（hard）時間境界で定められた時間部位間だけでなくムービングフィルタによっても適用される。このような処理は、信号処理分野の文献では常套手段である。同じく且つ重要なことに、アーチファクトの生成を避けるために、光音響信号における明確な時間境界で境界決めされた時間部位（時間窓かけ）にフーリエ解析が適用されるのではなく、ムービングフィルタで処理する信号にフーリエ解析が適用される。当該ムービングフィルタは、対象の時間部位外の値をなだらかに減衰（アポダイジング）することにより、スプリアスアーチファクトを発生させないようにすることができる。
【００５６】
好ましくは、前記センサは、全ての層から記録された全ての信号又は特性同士の組合せ、一つの層から記録された一つの値、または様々な層からの様々な信号同士の組合せであり得る少なくとも１つの値の出力を提供する。また、当該値は、別々の層からの値の又は別々の信号もしくは特性の比率として生成され得る。この処理は、正規化処理と見なされることもある。通常、どれを選ぶかは、既知の基準に対するアルゴリズムの訓練過程を経て行われる。しかし、どれを選ぶかは、皮膚の既知の病態生理学的パラメータに基づいて仮説ベースで行われてもよい。例えば、前記センサは、約０．７〜１．５ｍｍの深さから記録された帯域幅及び強度を、真皮の微小血管系を表すものとして報告する。前記センサは、皮膚の微小血管系の変化を検出し、当該変化を一つ又は複数の値として報告する。そして、これらの値が、様々な医療状態（例えば、糖尿病及び／又は心血管疾患の発症等）を評価するのに用いられる。血管密度、血管拡張炎症、組織酸素化、代謝／ＡＧＥ、微小循環、脂質組成、組織密度、深さ判別、動脈脈波、エラスチン／コラーゲンなどの他のパラメータが、特に少なくとも１つの波長を適宜選択することによって記録され得る。
【００５７】
有利な他の特徴は、測定対象のパラメータの変化の処理である。例えば、酸素化ヘモグロビンの変化および脱酸素化ヘモグロビンの変化の記録は、酸素利用、すなわち、好気的代謝を表す。つまり、好ましくは、前記センサが酸素利用、脂質、脂質利用などの代謝パラメータについて報告し得る。
【００５８】
前記センサの好ましい他の特徴は、帯域幅測定、特には各層に固有の帯域幅測定を用いることにより、組織の構造的要素（形態学的要素）を導き出すことができるという点である。各層から記録された帯域幅は調査対象の組織の組成に依存するので、記録されたスペクトルを分類又は解析することにより、組織密度についての情報が明らかになる。さらに、異なる周波数成分同士の相対強度を観察することにより、各層のサイズ分布についての情報が明らかになる。これは、異なるサイズ（大きさ）の吸収体が異なる超音波（光音響）周波数で共鳴するからである。また、この情報は、診断上のプログノスティック（予後予測）的価値やセラノスティック的価値を有し得る。また、これらの特徴は、組織内の様々なサイズの物体の分布を記録するという広帯域測定利用の好ましい特徴の説明にもなる。例えば、数ＭＨｚでの検出は数百ミクロンのサイズに相当する。数十ＭＨｚでの検出は数十ミクロンのサイズに相当するなどといったことになる。サイズと周波数との線形的関係を利用することにより、解析対象の各周波数又は周波数窓でどのようなサイズの物体が記録されているのかを正確に予測することができる。
【００５９】
なお、調査対象の表面に沿って前記センサを並進させることで、別々の調査空間からの測定を実現できるという点も理解されたい。並進は、手動であってもよいし、例えば並進ステージやロボットベースの配置構成等の機械的手段に基づいたものであってもよい。前記センサは、皮膚の測定やその他の器官の表面の測定を行う用途を意図したものなので、反射モードで実現される（すなわち、照射／照射部と検出／検出器の両方が表面のうちの同じ部分で行われる／に位置している）のが好ましい。これは、光路と超音波検出路が物体のうちの相対する側に存在し得る（ｔｒａｎｓ照射）か又は直線に沿って存在し得るか又は互いに１８０°〜４５°で互いに傾き得る例えば環境的用途等の他の用途とは対照的である。反射モードでは、関連する光路と超音波経路とが互いに角度を有し得るものの、その角度が１２０°を超えることは稀であり得て、より現実的には９０°を超えることが稀であり得る。また、センサ内の走査部品を用いて照射、超音波検出又は両方を走査することによってそのような並進を実現することも可能と想定され得る。また、複数の部品を用いて、使用する各構成要素又は構成要素群につき様々な調査空間を確立することで、そのような並進を実現するということも可能である。ただし、これらの各測定の基本は、前述した調査空間を複数確立する、つまり、本明細書に開示する技術の基本的な発明性質をそのまま空間内に複数再現するということである。これらの各測定は、本明細書に開示したようなセンサ測定結果として機能するものであり、画像化装置で一般的なように複数の像を用いて一つの画像を形成するために組み合わされるものではない。
【００６０】
前述したように、この解析は、前記センサに組み込まれた処理部および／または前記センサと通信する外部装置の処理部によって行われ得る。好ましくは、前記処理部は、前述した解析（または当該解析の一部）を実行するために、前記少なくとも１つの超音波検出器により検出された信号の強度、音伝播時間／位相、帯域幅などの特性を含む、検出された前記超音波信号を解析し、前記調査空間内の所定の深さの照射吸収体の分布についての情報を取得するように構成されている。好ましくは、前記処理部は、前記少なくとも１つの超音波検出器により検出された前記信号の振幅を、時間の関数として又は様々な周波数で記録するように構成されている。好ましくは、記録期間は、前記超音波信号が前記調査空間内の任意の地点から前記少なくとも１つの超音波検出器まで移動するのにかかる最長時間に比例するか、あるいは、特に周波数領域の実施態様に当てはまることであるが、十分な信号対雑音比を得るのに必要な時間に比例する。好ましくは、前記処理部は、記録された前記信号を解析するように構成されている。
【００６１】
考えられ得る解析方法の一つは、記録された（又は検出された）前記信号を、前記調査空間の相異なる深さの空間的区分に対応した時間的区分へと分割する過程を含むものである。好ましくは、この解析は、１つ以上の区分についての次の特徴：極小値及び／又は極大値の数；極小値及び／又は極大値の振幅；極小値及び／又は極大値の相対距離；極小値及び／又は極大値のＦＷＨＭ；信号の持続期間；信号の強度及び／又は位相；ならびに信号包絡線の振幅及び／又はＦＷＨＭ；のうちの少なくとも一つを特定すること、ならびに、ある区分についての当該少なくとも一つの特徴を別の区分についての当該少なくとも一つの特徴及び／又は別の記録での同じ区分についての当該少なくとも一つの特徴と比較することを含む。ほかにも、周波数パワースペクトルの帯域幅、中心周波数、強度プロファイルなどが記録及び解析され得る。好ましくは、信号の記録が周波数領域で実行され得る。変形例では、フーリエ変換を用いることにより、時間領域信号が周波数領域で処理され得る。この場合、特に例えばパルス列照射等に基づく周波数コム技術を用いた際に、離散周波数の強度を含め、様々な信号を解析することができる。
【００６２】
組織内の血管密度を測定する場合には、調査対象の組織空間が、ヘモグロビンにより吸収される波長（例えば、５３２ｎｍ等）で照射される。好ましくは、その照射波長は、要求される深さと達成したいコントラストを両立するものである。より深いところに浸透させるには、赤色偏移波長（すなわち、６００ｎｍ超）が場合によっては要求される。ヘモグロビンを含有した血管は、熱弾性膨張に基づき、血管のサイズを表す周波数や帯域幅の超音波を放出する。そして、発せられた光音響信号が、超音波検出器により時間又は周波数の関数として記録される。時間領域の用途では、各信号が記録される時刻が前記超音波検出器からヘモグロビンを含有した血管系までの距離に依存するので、記録された当該光音響信号を時間的に分割することが可能である。ただし、周波数領域においても、位相や空間周波数やその他のあらゆる既知の表現形態や時間領域から周波数領域への又はその逆の変換や解析に基づいて、同様の分割を行うことが可能である。
【００６３】
記録された総合的な強度を解析することにより、調査対象の空間から総合的な血管密度パラメータを抽出することができる。しかし、パワースペクトル（周波数領域）を解析することにより、様々な周波数での強度（異なるサイズに相当する強度）を記録して相対的なサイズ分布を得ることが可能である。これらの解析は、調査対象の空間全体に対して行われるものであってもよいし、調査対象の空間内に規定された層に対して行われるものであってもよい。好ましくは、表層（例えば、表皮等）からの寄与分が、より深いところの層（例えば、真皮、筋肉、他の組織層等）から取り除かれる。
【００６４】
下記は、このデータ解析の幾つかのさらなる考慮事項である。
【００６５】
時間領域で記録された信号の振幅は、血管系や組織全体におけるヘモグロビン（＝吸収体）の量の尺度となる。記録された前記光音響信号のうちの連続する複数の各層に窓ＦＦＴを適用することにより、音響源の周波数成分が明らかになると共に、高い周波数は小さい血管系に相当し低い周波数は大きい血管系に相当するというように（この相関関係は、光音響画像化分野の文献で良く知られている；例えばM. Omar et al., Pushing the Optical Imaging Limits of Cancer with Multi-Frequency-Band Raster-Scan Optoacoustic Mesoscopy (RSOM), Neoplasis, vol. 17, no. 2, pp. 208-214, 2015）吸収体のサイズ（血管系／血管の直径）が明らかになる。
【００６６】
血管系の経時的変化や、これらの変化の時間微分は、血流／灌流を示す。
【００６７】
また、記録された前記光音響信号に見受けられる脈動状の変化を、あるいは、ハイブリッド型の実施態様で記録される光信号を解析することにより、心拍数に関するパラメータを取り出すことが可能である。
【００６８】
相異なる層からの信号を区別することにより、単に血管量や血管分布を記録する以上の処理が可能となる。例えば、一つの層からの信号を基準測定として利用することにより、例えば経時的に収集された測定等を補正することが可能である。例えば、表皮の測定の経時的変動はセンサのドリフトを表し得るので、それを用いてそのような発生を補正するようにしてもよい。
【００６９】
より洗練された構成では、確立される界面が、基準信号を常時提供する基準吸収体又は基準吸収体層を含んでいる。これは、例えば、高い信頼性の基準測定値を常時提供するよう少量の吸収体を含んだ検出面であり得る。これは、例えば、高い信頼性の基準測定値を提供するよう測定対象の組織と接して配置される人工メラニン（吸収）層と考えられ得る。また、基準測定値を用いることにより、別の層での別の測定を正規化することも可能である。すなわち、基準測定値で別の測定を除算することで、この基準信号があらゆる測定（経時的測定、層の測定など）の基準となって、精度（特に、測定間の精度）が向上し得る。
【００７０】
上記の処理は、より多くの測定や解析に適用することが可能である。基準信号は、例えば、異なる波長での相対照射強度を正規化するのに利用することも可能である。
【００７１】
具体的に述べると、当業者であれば、組織内の血管酸素化を測定する場合にも前述のような解析が同じく実行されてよいということが分かるであろう。ただし、例えば５３２ｎｍ等の単一の照射波長を用いるのではなく、酸素化ヘモグロビンの変化と脱酸素化ヘモグロビンの変化を測定するように２つ（又は３つ以上）の異なる照射波長が選択される。これらの波長は、パルスのように時間インターリーブされ得るか又は異なる変調周波数で変調された強度を用いて組織を照射するものであり得る。そして、照射は同時に行われ得る。酸素化ヘモグロビンの吸光スペクトルと脱酸素化ヘモグロビンの吸光スペクトルが異なり、さらには、記録される光音響信号の強度が異なることで、組織内の血管系（および深さ方向の個々の血管）の酸素化状態についての情報を抽出することが可能となる（これも、当該技術分野の文献で良く知られている；例えばJ. Biophotonics, vol. 9, no. 1-2, pp. 55-60, 2016）。
【００７２】
例えば、２種類の波長を用いた場合の（血液内、組織内等の）酸素飽和度の測定は、次の式を用いて算出することができる：
ｓＯ２＝ａ×Ｒ＋ｂ                      （式１）
（式中、ａ及びｂは、既知の様々な飽和度についての２つ以上の測定結果を用いた校正で典型的に導き出される定数であり、Ｒ（比率）は、前記センサで測定された任意のパラメータ（好ましくは、２つの異なる波長で同じ層から記録された血管密度）の任意の除算である。）
【００７３】
ここでも、波長を選定することにより、メラニンや脂肪や水分やビリルビンや体外物質やナノ粒子を含め、様々な発色団や因子からの寄与分を切り取ることができる。これらの測定を用いることにより、さらなる数のパラメータを抽出することが可能である。酸素化の経時的変化の記録は、例えば、運動強度や代謝要求を表す。血管量（vascular content）の変化は、血管拡張や炎症を示す。サイズ分布は、血管喪失（vessel loss）を示し得る。好ましい一計算では、真皮層から記録された低周波数の強度に対する高周波数の強度の比率を用いることにより、糖尿病での真皮血管系喪失を定量化することができる。脂質信号の変化を用いることにより、脂質代謝、食事摂取後の血流内の脂質循環速度などのさらなる代謝パラメータや機能パラメータを定量化することができる。同じく、中赤外波長を用いることにより、分子振動モードに由来するＩＲフィンガープリントに基づき、グルコースや脂質やタンパク質や炭水化物を含め、さらに多くの数のパラメータや代謝物を検出することができる。
【００７４】
好ましい一用途において、前記センサは、例えば設置時に吸収強度が最大に達したことを知らせる光フィードバックや光音響フィードバックで場合によって支援されながら、人間（又は動物）の血管の上に配置される。前記センサは、当該センサが血管の上に位置したことを知らせる最大信号が記録されるまで、特定済みの大血管の領域周辺で動かされ得る。そして、測定を用いて、血流内で循環する構成成分や代謝物を特定することにより、ある種のｉｎ−ｖｉｖｏフローサイトメトリーを行うことが可能となる。この場合の前記センサは、循環器系（circulatory）パラメータを記録し得る。興味深い用途の一つは、食事摂取、運動又は疾患に起因した循環器系の変化を記録することである。
【００７５】
前述したような比率測定は、前記センサにとって重要な対象測定の一部に過ぎない。別の層からの別の測定を用いて、ある測定結果を除算又は正規化することが可能である。例えば、低周波成分を高周波成分の基準とすることができる。例えば、ある層からの周波数コム測定を考えた場合に、記録されたうちの最も低い離散周波数を、残りの周波数の基準として用いることができる。つまり、比率又は他の正規化処理を、少なくとも１つの低周波数や少なくとも１つの高周波数に対する演算関数として用いることが可能である。例えば、１０〜１００ＭＨｚの１０ＭＨｚステップずつの周波数コムを考えた場合、１０ＭＨｚ周波数又は１０〜４０ＭＨｚ周波数の強度合計に対する５０〜１００ＭＨｚ周波数の合計強度の比率が挙げられる。時間測定同士の比率や時間測定の微分も、同じく生成することが可能である。
【００７６】
好ましくは、前記処理部は、記録されたもしくは検出された前記信号および／または記録されたもしくは検出された前記信号の前記時間的区分の、周波数成分を解析するように構成されている。好ましくは、当該解析は、記録された前記信号及び／又は当該信号の一部を周波数領域へ変換すること、１つ以上の変換部分についての次の特徴：極小値及び／又は極大値の数；極小値及び／又は極大値の振幅；極小値及び／又は極大値の相対距離；極小値及び／又は極大値のＦＷＨＭ；信号の持続期間；信号の強度及び／又は位相；ならびに信号包絡線の振幅及び／又はＦＷＨＭ；のうちの少なくとも一つを特定すること、ならびに、ある変換部分についての当該少なくとも一つの特徴を別の変換部分についての当該少なくとも一つの特徴及び／又は別の記録での同じ変換部分についての当該少なくとも一つの特徴と比較することを含む。好ましくは、前記部分は、少なくとも１つの区分、および／または時間領域の解析で予め特定された部分に対応している。
【００７７】
好ましくは、前記処理部は、前記調査空間内の光吸収体を特定するように、好ましくは相異なる深さでの当該吸収体の密度及び／又はサイズ及び／又は組成を定量化するように構成されている。特定された前記光吸収体に関する定量的情報は、例えば、スライディングウィンドウフーリエ変換アルゴリズムを用いることによって且つ／或いは検出された前記超音波信号のうちの時間的一部（temporal subsets）にフーリエ変換を実行することによって得られ得る。
【００７８】
好ましくは、本発明のセンサは、光音響信号を経時的な電圧振幅の形態で記録する。好ましい実施形態において、信号／データ解析は、周波数領域のフーリエ変換（例えば、ＦＦＴ、ｉＦＦＴ等）のみで実行され得る。
【００７９】
信号解析では、時間領域の対象信号部位を選択してから当該部位に窓ＦＦＴを実行するように、予め定められたスライディングウィンドウフーリエ変換アルゴリズムが適用され得る。これにより、例えば特定のサイズ（例えば、血管系の場合で言えば直径等）の吸収体の数等についての定量的尺度を得ることができる。
【００８０】
変形例では、時間上の個々のＲＯＩ（関心領域）に窓かけを行って対象の各時間部位にＦＦＴを適用することで、音響信号が対話的に／対話的選択で選択され得る。これは、例えば、各ＲＯＩ内の各吸光体／吸収体のサイズ／直径を求めるのに行われ得る。
【００８１】
さらに、これらの結果に基づき、前述のようにして得られたデータを使って又は当該データ内で、医療関連のデータ解析を実行することも可能である。周波数解析でサイズ／直径による区別が可能となった調査対象のボクセル／空間では、吸収体の数を取得した後、各サイズの吸収体と吸収構造との定量的比率を求めることが可能である。これにより、例えば、組織ボクセル／調査対象の空間内の吸収体の計数（絶対値）を得ることができる。例えば組織内の血管系を検出する場合であれば、この方法により、例えばＹよりも小さいサイズの吸収体のＸ数の形式等で、特定のサイズ（例えば、５０μｍ等）よりも小さいサイズの血管の総計数を求めることができる。
【００８２】
これに加えて又はこれに代えて、特定のサイズよりも大きい吸収体と別の特定のサイズの吸収体との比率（相対計数）を求めることが可能である。例えば組織内の血管系を検出する場合であれば、この方法により、ミクロンサイズの血管間の相対比較、すなわち、５〜５０μｍのサイズの全血管を５０〜１００μｍのサイズの全血管と比較することによる相対比較を求めることができる。
【００８３】
これに加えて又はこれに代えて、吸収体のサイズの比率を経時的に監視することが可能である。例えば組織内の血管系を検出する場合であれば、これにより、内皮の張力記録に類似した微小血管系の弾性を測定することができる。
【００８４】
好ましくは、前記処理部は、次のパラメータ：微小血管系の密度；皮下組織の酸素飽和度；微小血管系の拡張；皮膚及び／又は皮下組織の炎症；微小循環；代謝ＡＧＥ；脂質組成；ならびに組織密度；のうちの一つ又は組合せを測定するように構成されている。
【００８５】
好ましくは、前記処理部は、前記少なくとも１つの超音波検出器により検出された前記信号を経時的に監視及び／又は解析するように構成されている。好ましくは、前記処理部は、上記パラメータのうちの一つ以上の経時的な比較を表示するように構成されている。好ましくは、前記処理部は、少なくとも１つの所定の条件が満たされると警告を発するように構成されている。
【００８６】
好ましくは、広帯域幅での収集及び処理が実行される。広帯域検出は、層を高精度に（より高い深さ分解能で）規定するのに有用であり得る。また、広帯域検出は、各種組織吸光体のサイズ分布を測定するのに有用であり得る。例えば、前記センサは、例えば表皮、真皮、皮下等の各種皮膚層を規定し得て、広帯域スペクトルの各周波数の相対強度を求めることにより、各層内の吸収体同士の相対分布の解析を行い得る。例えば、測定間での高周波数成分の増加は、先の測定における小さいサイズの吸収体（例えば、細静脈、細動脈等）の増加を示す。ただし、記録されるのは波長である。表在性血管の特徴に対しては、可視波長が好ましい。脂質の特性を明らかにするには、９００ｎｍ超の波長での測定が好ましい。組織のより深いところ（ｍｍないしｃｍ）に到達させるには、６５０ｎｍ〜９００ｎｍ波長域の波長が好ましい。生化学的パラメータ（グルコース、脂質、タンパク質、炭水化物）の読取りを行うには、ＩＲや中ＩＲでの測定が好ましい。
【００８７】
好ましくは、前記センサは、血管の特性と他の特性の両方を測定するように複数の波長で組織を照射する。異なる波長での測定同士は、区別が可能である。周波数特徴を周波数解析することにより、従来入手できなかった組織密度パラメータを求めることができる。
【００８８】
本発明のセンサは、従来技術に比べて多数の利点を奏する。
【００８９】
前記センサは、単点（単一空間）型広帯域光音響検出を用いて、深さ方向の微小血管のパラメータや構成成分や、（病態）生理学的なパラメータや構成成分や、その他の皮膚パラメータや構成成分や、その他の組織パラメータや構成成分の非侵襲型の特殊な測定を行う新たなセンサ分類を定義している。光検出をハイブリッド形態で組み合わせることも可能であり、検出能力がさらに向上する。本発明のセンサにより、ポイントオブケアの在宅環境で心血管疾患や糖尿病や他の状態についての携帯型早期警告／早期発見プラットフォームを提供することが可能になる。本発明のセンサは、今日のあらゆる他の非侵襲型センサで入手できなかった新たな測定特殊皮膚マーカー群と個人化情報とを組み合わせた高度データ解析（決定論的および機械学習）と、単純な単点型の非侵襲性測定（１秒）を用いて心血管状態の定量的評価を行う能力とを合体させることにより、現行技術を大いに上回ったものとなる。前記センサは、携帯型のホームモニタリング用途やウェアラブル用途に使用されて、健康状態の機能（運動、食事摂取、環境、薬剤及びその他の問題）から数多くのパラメータや状態を監視したり、病気の発症を監視して早期警告や早期発見を行ったり、病気の進行を監視したり治療効率を評価したりすることが可能である。これらのパラメータは、前記センサが少なくとも１つの指数、好ましくは記録された少なくとも１つの状態を表す定量的指数を出力することで記録され得る。
【００９０】
この指数は、生活習慣パラメータ、医療履歴、「オーミクス」測定、血液検査および他の臨床試験を含め、前記センサ測定のみで入手可能な測定や経時的に得られるセンサ測定やその他の入手可能な測定や情報により導き出され得る。前記指数は、決定論的アルゴリズム（例えば、前述したような特徴を算出するアルゴリズム等）により導き出され得る。変形例では、前記指数が、センサ測定と前述したような他の測定とを組み合わせる訓練アルゴリズム（例えば、機械学習アルゴリズム、深層学習アルゴリズム等を含む）を用いることによって導き出され得る。このような解析は、情報を解析して診断用出力を届けたり測定対象の状態についての特徴や指数を導き出したりするという公衆に知られた手法に倣うものである。
【００９１】
このアルゴリズムや解析は、前記センサの重要な一部分であり、在宅診断や運動モニタリングや、センサ同士の分散ネットワークを用いて複数の個人から大規模に情報を収集するという移動疫学的研究などといった様々な用途での前記センサの使用を可能にし得る。
【００９２】
つまり、本発明は、さらに、本明細書に記載したセンサの、ポイントオブケア環境及び／又は在宅環境での心血管疾患や糖尿病用の携帯型早期警告／早期発見プラットフォームでの使用に関する。
【００９３】
本発明は、さらに、心血管疾患及び／又は糖尿病などの特定の診断用の早期警告を行う方法に関する。当該方法は、本明細書に記載したセンサを用意する過程と、当該センサを人間の表皮に一時的に又は恒久的に取り付ける過程と、人間の皮膚内の照射空間に照射を（好ましくは、繰返し）行うことにより光音響応答を惹起させる過程と、前記センサの少なくとも１つの超音波検出器の検出空間から放出された音響信号を検出する過程と、を備える。前記方法は、さらに、本明細書に記載した検出信号を解析して皮膚の生体力学的及び／又は形態学的な特徴を抽出する過程を備える。好ましくは、前記方法は、さらに、抽出された少なくとも１つの前記生体力学的及び／又は形態学的な特徴が少なくとも１つの所定の条件を満たした場合に警告を発する過程を備える。
【００９４】
本発明のセンサは、長期的にみて、ＤＯＳ／ＮＩＲＳセンサに完全に取って代わるものと予想される。本発明のセンサは、組織測定をパルスオキシメトリセンサや動脈波センサ以上のものに広汎化し、これまで光センシングでは達成できなかった測定精度や測定量を提供する。ただし、前記センサは、ハイブリッド型の実施態様とすることにより、組織特徴を抽出したり指数を求めたりするという発明的能力と光センサの能力とを組み合わせることも可能である。
【００９５】
以下に、本発明のセンサの好ましいさらなる態様を列挙する。
【００９６】
（態様１）
皮膚及び／又は他の組織の特徴の、特には皮膚及び／又は他の組織の生体力学的及び／又は形態学的な特徴の非侵襲型光音響測定用センサであって、
人間の表皮に取り付けられるように構成された筐体と、
前記筐体が人間の表皮に取り付けられてから、人間の皮膚組織の照射空間を照射する、好ましくは同時照射するように構成された光源と、
前記筐体が人間の表皮に取り付けられてから、人間の皮膚及び／又は他の組織の検出空間、好ましくは共通検出空間から放出された超音波信号を検出するように構成された少なくとも１つの超音波検出器であって、前記照射空間と前記共通検出空間との交差部分が調査空間を形成し、当該調査空間は、好ましくは明確に定められたものであり且つ好ましくは前記筐体が人間の表皮に取り付けられてから固定のまま維持される、少なくとも１つの超音波検出器と、
を備える、センサ。
【００９７】
（態様２）
態様１に記載のセンサにおいて、前記光源及び／又は前記少なくとも１つの超音波検出器が、検出中静止したまま維持される、センサ。
【００９８】
（態様３）
態様１または２に記載のセンサにおいて、当該センサが、前記調査空間全体からデータを収集するように、かつ、前記調査空間のうちの前記少なくとも１つの超音波検出器からの距離が異なる区分に由来したデータ同士を幾何学的に区別するように構成されている、センサ。
【００９９】
（態様４）
態様３に記載のセンサにおいて、当該センサが、前記調査空間のうちの前記少なくとも１つの超音波検出器からの距離が同じである区分に由来したデータ同士については幾何学的に区別しないように構成されている、センサ。
【０１００】
（態様５）
態様３または４に記載のセンサにおいて、当該センサが、前記調査空間のうちの前記少なくとも１つの超音波検出器からの距離が異なる１つ以上の特定区分に由来したデータを解析し、皮膚及び／又は他の組織の相異なる深さの生体力学的及び／又は形態学的な特徴を抽出するように構成されている、センサ。
【０１０１】
（態様６）
態様１から５のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記調査空間の大きさが、５００．０００μｍ３以上、好ましくは０．００１ｍｍ３以上、より好ましくは０．００２ｍｍ３以上、なおいっそう好ましくは０．００４ｍｍ３以上、最も好ましくは０．０１ｍｍ３以上である、センサ。
【０１０２】
（態様７）
態様１から６のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記筐体が、人間の表皮に取り付けられるように構成された検出面、好ましくは平坦な検出面を有しており、かつ、前記調査空間の、当該検出面と略平行な最大断面積が、７．５００μｍ２以上、好ましくは１５．０００μｍ２以上、より好ましくは３０．０００μｍ２以上、最も好ましくは６０．０００μｍ２以上である、センサ。
【０１０３】
（態様８）
態様１から７のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記筐体が、人間の表皮に取り付けられるように構成された検出面、好ましくは平坦な検出面を有しており、かつ、前記調査空間の、当該検出面と略直交する最大範囲が、１００μｍ以上、好ましくは２００μｍ以上、より好ましくは３００μｍ以上、最も好ましくは５００μｍ以上である、センサ。
【０１０４】
（態様９）
態様１から８のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記少なくとも１つの超音波検出器が、３０ＭＨｚ以上の、好ましくは５０ＭＨｚ以上の、より好ましくは７０ＭＨｚ以上の周波数帯域の超音波を検出するように構成された広帯域検出器である、センサ。
【０１０５】
（態様１０）
態様１から９のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記少なくとも１つの超音波検出器が、少なくとも２０〜４０ＭＨｚ、好ましくは少なくとも１５〜６０ＭＨｚ、より好ましくは少なくとも１０〜８０ＭＨｚをカバーする周波数帯域の超音波を検出するように構成された広帯域検出器である、センサ。
【０１０６】
（態様１１）
態様１から１０のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記光源がレーザおよび／またはＬＥＤを含み、かつ／あるいは、前記光源が強度変調光源またはパルス光源である、センサ。
【０１０７】
（態様１２）
態様１から１１のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが、さらに、光検出器を備える、センサ。
【０１０８】
（態様１３）
態様１２に記載のセンサにおいて、前記光検出器が、前記筐体に入っている、好ましくは前記筐体に組み込まれている、センサ。
【０１０９】
（態様１４）
態様１から１３のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記筐体が、人間の表皮に取り付けられるように構成された検出面、好ましくは平坦な検出面を有しており、かつ、前記少なくとも１つの超音波検出器が、当該検出面に又は当該検出面の近傍に配置されている、センサ。
【０１１０】
（態様１５）
態様１から１３のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記筐体が、人間の皮膚の前記検出空間から放出された前記超音波信号を前記少なくとも１つの超音波検出器へと反射するように構成された音響ミラーを構成している、センサ。
【０１１１】
（態様１６）
態様１５に記載のセンサにおいて、前記音響ミラーが、放物面の少なくとも一部を形成する表面を有している、センサ。
【０１１２】
（態様１７）
態様１５に記載のセンサにおいて、前記音響ミラーが、回転楕円面の少なくとも一部を形成する表面を有しており、当該回転楕円面の長軸が好ましくは前記音響ミラーの平面状フェース面に対して傾いており、当該回転楕円面の少なくとも一部を形成する前記表面が好ましくは前記平面状フェース面から凹入したものである、センサ。
【０１１３】
（態様１８）
態様１５から１７のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記音響ミラーの焦点が、前記少なくとも１つの超音波検出器のうちの１つ以上の内部又は近傍に位置している、センサ。
【０１１４】
（態様１９）
態様１から１８のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが、さらに、前記光源及び／又は前記少なくとも１つの超音波検出器を制御するように構成された処理部を備える、センサ。
【０１１５】
（態様２０）
態様１９に記載のセンサにおいて、前記処理部が、前記少なくとも１つの超音波検出器により検出された前記信号の音伝播時間及び帯域幅を解析し、人間の皮膚の前記調査空間内の所定の深さの照射吸収体の分布についての情報を取得するように構成されている、センサ。
【０１１６】
（態様２１）
態様１９または２０に記載のセンサにおいて、前記処理部が、前記少なくとも１つの超音波検出器により検出された前記信号の振幅を時間の関数として記録するように構成されており、好ましくは、記録期間は、前記超音波信号が前記調査空間内の任意の地点から前記少なくとも１つの超音波検出器まで移動するのにかかる最長時間に比例する、センサ。
【０１１７】
（態様２２）
態様２１に記載のセンサにおいて、前記処理部が、記録された前記信号を解析するように構成されている、センサ。
【０１１８】
（態様２３）
態様２２に記載のセンサにおいて、前記解析が、記録された前記信号を、前記調査空間の相異なる深さの空間的区分に対応した時間的区分へと分割することを含む、センサ。
【０１１９】
（態様２４）
態様２３に記載のセンサにおいて、前記解析が、１つ以上の区分についての次の特徴：極小値及び／又は極大値の数；極小値及び／又は極大値の振幅；極小値及び／又は極大値の相対距離；極小値及び／又は極大値のＦＷＨＭ；信号の持続期間；信号の強度及び／又は位相；ならびに信号包絡線の振幅及び／又はＦＷＨＭ；のうちの少なくとも一つを特定すること、ならびに、ある区分についての当該少なくとも一つの特徴を別の区分についての当該少なくとも一つの特徴及び／又は別の記録での同じ区分についての当該少なくとも一つの特徴と比較することを含む、センサ。
【０１２０】
（態様２５）
態様２１から２４のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記処理部が、記録された前記信号および／または記録された前記信号の前記時間的区分の、周波数成分を解析するように構成されている、センサ。
【０１２１】
（態様２６）
態様２５に記載のセンサにおいて、前記解析が、記録された前記信号及び／又は当該信号の一部を周波数領域へ変換すること、１つ以上の変換部分についての次の特徴：極小値及び／又は極大値の数；極小値及び／又は極大値の振幅；極小値及び／又は極大値の相対距離；極小値及び／又は極大値のＦＷＨＭ；信号の持続期間；信号の強度及び／又は位相；ならびに信号包絡線の振幅及び／又はＦＷＨＭ；のうちの少なくとも一つを特定すること、ならびに、ある変換部分についての当該少なくとも一つの特徴を別の変換部分についての当該少なくとも一つの特徴及び／又は別の記録での同じ変換部分についての当該少なくとも一つの特徴と比較することを含む、センサ。
【０１２２】
（態様２７）
態様２６に記載のセンサにおいて、前記部分が、少なくとも１つの区分、および／または時間領域の解析で予め特定された部分に対応している、センサ。
【０１２３】
（態様２８）
態様２１から２７のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記処理部が、前記調査空間内の光吸収体を特定するように、好ましくは相異なる深さでの当該吸収体の密度及び／又はサイズ及び／又は組成を定量化するように構成されている、センサ。
【０１２４】
（態様２９）
態様１９から２８のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記処理部が、次のパラメータ：微小血管系の密度；皮下組織の酸素飽和度；微小血管系の拡張；皮膚及び／又は皮下組織の炎症；微小循環；代謝ＡＧＥ；脂質組成；ならびに組織密度；のうちの一つ又は組合せを測定するように構成されている、センサ。
【０１２５】
（態様３０）
態様１９から２９のいずれかの態様に記載のセンサシステムにおいて、前記処理部が、前記少なくとも１つの超音波検出器により検出された前記信号を経時的に監視及び／又は解析するように構成されている、センサシステム。
【０１２６】
（態様３１）
態様３０に記載のセンサにおいて、前記処理部が、態様２９に記載のパラメータのうちの一つ以上の経時的な比較を表示するように構成されている、センサ。
【０１２７】
（態様３２）
態様３０または３１に記載のセンサにおいて、前記処理部が、少なくとも１つの所定の条件が満たされると警告を発するように構成されている、センサ。
【０１２８】
（態様３３）
態様１９から３２のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記生化学的な特徴および形態学的な特徴が：血管密度；血管拡張炎症；組織酸素化；代謝／ＡＧＥ（グルコース）；血液の微小循環；脂質組成；組織密度；深さ判別；動脈脈波；ならびにエラスチン及びコラーゲン；のうちの一つ又は組合せを含む、センサ。
【０１２９】
（態様３４）
態様１から３３のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、検出半径が、０．５〜１ｍｍの範囲内である、センサ。
【０１３０】
（態様３５）
態様１から３４のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが、皮膚に快適に取り付けられるように且つ高精度の測定を収集するように広面積な曲線状の幾何形状を有している、センサ。
【０１３１】
（態様３６）
態様１から３５のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記光検出器が、対象領域への当該センサの配置を補助するカメラであり、使用する波長次第で異なる特徴に合わせて補助が調節されることが可能である、センサ。
【０１３２】
（態様３７）
態様１から３６のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが：深さ；周波数；１つ以上の照射波長；あるいは、光センサ（パルスオキシメトリ、動脈波形）からの測定を含め、別の検出器の読取りや別の測定又は評価の外部データとの組合せ；の関数として測定結果を解析するように構成されている、センサ。
【０１３３】
（態様３８）
態様１から３７のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが、皮膚及び／又は他の組織及び／又は心血管系のパラメータを評価する静的測定に適している、センサ。
【０１３４】
（態様３９）
態様１から３８のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが、縦断的測定に適しており、病気の発症又は進行を示す持続的変化を検出するための個人化タイムラインを確立するように構成されている、センサ。
【０１３５】
（態様４０）
態様１から３９のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが、在宅環境のポイントオブケアで使用される、センサ。
【０１３６】
（態様４１）
態様１から４０のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが、病気読取りの定量化に使用可能である、センサ。
【０１３７】
（態様４２）
態様１から４１のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが、病気の早期警告又は早期発見として使用可能である、センサ。
【０１３８】
（態様４３）
態様１から４２のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサからのデータが、各種疾患の主要な特徴を特定するように機械学習アルゴリズムと組み合わされることが可能である、センサ。
【０１３９】
（態様４４）
態様１から４３のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサからのデータが、特には病気予防又は治療の監視に適用された場合に、病気発見器、特には早期発見又は疾病負荷定量化を提供するように、機械学習アルゴリズムと組み合わされることが可能である、センサ。
【０１４０】
（態様４５）
態様１から４４のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記照射が、パルス照射または強度変調光である、センサ。
【０１４１】
（態様４６）
態様１から４５のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、前記照射が、パルス列照射、好ましくはＧｏｌａｙモードを用いたパルス列照射である、センサ。
【０１４２】
（態様４７）
態様１から４６のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、検出が、ＡＤ変換器を用いて行われてコンピュータ部で処理される、センサ。
【０１４３】
（態様４８）
態様１から４７のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、データは、複数のセンサからのデータが集中的に集められて処理及びメタアナリシスを行うことが可能な収集装置へと送られる、センサ。
【０１４４】
（態様４９）
態様１から４８のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、センサデータの集中処理が、予測モデルおよび移動疫学を提供するように、他の利用可能な測定およびデータと組み合わせられ得る、センサ。
【０１４５】
（態様５０）
態様１から４９のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが、超音波増幅用の音響キャビティの内部／周辺に実現されている、センサ。
【０１４６】
（態様５１）
態様１から５０のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが、さらなる数の密度特徴を明らかにするように、光干渉計を用いて３００ＭＨｚ帯域幅で実現されている、センサ。
【０１４７】
（態様５２）
態様１から５１のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが、２つ以上の波長を用いて酸素化測定を行うように実現されている、センサ。
【０１４８】
（態様５３）
態様１から５２のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが、周波数を利用して相異なる深さの定量化を得る、センサ。
【０１４９】
（態様５４）
態様１から５３のいずれかの態様に記載のセンサにおいて、当該センサが、アルゴリズムを用いて、解析される任意のデータに基づき病気分類を行う、センサ。
【０１５０】
以下では、好適な実施形態について、下記の図を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１ａ】本発明にかかるセンサの好適な一実施形態を概略的に示す図である。
【図１ｂ】本発明にかかるセンサの好適な他の実施形態を概略的に示す図である。
【図２】好適な一実施形態におけるセンサで検出された信号を概略的に示す図である。
【図３ａ】健康な志願者および糖尿病患者の微小血管の例示的な信号を示す図である。
【図３ｂ】皮下微小血管系の例示的な機能検査（酸素化の変化）を示す図である。
【図４ａ】本発明にかかるセンサの好適な一実施形態を示す図である。
【図４ｂ】本発明にかかるセンサの好適な他の実施形態を示す図である。
【図５】好適な一実施形態におけるセンサの例示的な使用を示す概略図である。
【図６】好適な一実施形態におけるセンサの例示的な使用を示す概略図である。
【図７ａ】好適な一実施形態におけるセンサの、無線データ送信を用いた例示的な使用を示す概略図である。
【図７ｂ】好適な一実施形態におけるセンサの、有線データ送信を用いた例示的な使用を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【０１５２】
図１ａ及び図１ｂに、本発明における、皮膚組織の生体力学的及び／又は形態学的な特徴の非侵襲型光音響測定用センサの２つの好適な実施形態を概略的に示す。当該センサは、人間の皮膚組織４の表皮に取り付けられるように構成された筐体１を備える。筐体１は、さらに、音響室、すなわち、皮膚組織４の音響吸収体８から放出された超音波信号を超音波検出器５ａ，５ｂへと反射するように構成された音響ミラーを形成し得る。この目的には、超音波検出器５ｂを、図１ｂに示すように当該音響ミラー（放物面又は回転楕円面の形状を有し得る）の焦点に又は当該焦点の近傍に取り付けるのが極めて好ましい。前記センサは、さらに、人間の皮膚組織４の照射空間を同時照射するように構成された光源２を備える。前記センサは、さらに、人間の皮膚組織４の共通検出空間から放出された超音波信号（図１ａ及び図１ｂでは破線として概略的に示す）を検出するように構成された少なくとも１つの超音波検出器５ａ，５ｂを備える。前記センサは、さらに、光源２及び超音波検出器５ａ，５ｂを制御するように構成された処理部９を備える。処理部９は、データ取得部、制御部及び表示部のうちの一つ又は組合せを含み得る。
【０１５３】
前述したように、本発明は、特には、検出中（すなわち、非侵襲型光音響測定中）静止したまま維持される、前記照射空間と前記少なくとも１つの超音波検出器（図１ａ及び図１ｂにはそのうちの一つが図示されている）の単一の前記共通検出空間との交差部分により形成された単一の調査空間からあらゆる情報を収集し、当該単一の調査空間から収集された当該情報を解析することによって当該調査空間内の皮膚組織の特定の生体力学的及び／又は形態学的な特徴を抽出するという思想に基づいたものである。図１ａの場合の前記照射空間は、円錐状であり、光源２から始まる２本の実線で概略的に示されている。同様に、超音波検出器５ａの前記検出空間も、円錐状であり、超音波検出器５ａから始まる２本の破線で概略的に示されている。これら２つの３次元円錐形状同士の交差部分が、本発明のセンサの前記調査空間を形成している。
【０１５４】
図１ｂの場合の前記照射空間も、円錐状であり、光源２から始まる２本の実線で概略的に示されている。しかし、超音波検出器５ｂの前記検出空間は、音響ミラー１が原因となって双曲線形状を有しており、音響ミラー１から始まる２本の破線で概略的に示されている。これら２つの３次元形状同士の交差部分が、本発明のセンサの前記調査空間を形成している。なお、この文脈では、前記照射空間と前記検出空間のいずれもさらに下方へと無限に延びているわけでなない。むしろ、前述したように、本発明の文脈での前記照射空間は、照射強度が最大照射の５０％以上に相当する、空間内のあらゆる点を含む空間として定義される。本発明の文脈での前記検出空間は、前記少なくとも１つの超音波検出器の感度が最大感度の５０％以上に相当する、空間内のあらゆる点を含む空間として定義される。
【０１５５】
前記照射空間が（光速を考慮しなければ）同時照射されること、さらには、前記筐体が人間の表皮に取り付けられてから前記調査空間が固定のまま維持されることから、本発明にかかるセンサは走査を行う必要がなく、特には当該センサ内に可動部品を全く設ける必要がない。これにより、好ましいことに光源２および少なくとも１つの超音波検出器５ａ，５ｂ（ならびに音響ミラー１）は検出中互いに対して静止したまま維持され且つそのため前記センサ筐体内に不動部品として実現することができるので、従来の画像化装置よりも遥かに簡素で且つ安価な技術実施が可能となる。
【０１５６】
好ましくは、処理部９は、超音波検出器５ａ，５ｂにより検出された前記信号の音伝播時間及び帯域幅を解析し、人間の皮膚４の前記調査空間内の所定の深さの照射音響吸収体８の分布についての情報を取得するように構成されている。図１ａ及び図１ｂでは、異なる深さｄ１，ｄ２，ｄ３での３つの異なる区分又は「層」が概略的に描かれている。
【０１５７】
図２に、図１ａ及び図１ｂに示す検出器５ａ，５ｂにより検出される典型的な信号を概略的に示す。当該信号は、例えば、信号振幅−対−時間からなり得る。図２から分かり得るように、図１ａ及び図１ｂで特定した３つの層又は区分は、検出された又は記録された信号のうちの相異なる時間区間に帰属し得る。結果的に、処理部９は、検出された又は記録された信号のうちの特定の部分を抽出して図１ａ及び図１ｂに示す３つの各層にスペクトル振幅を振り充てるように構成されている（図２の上部を参照）。同じく周波数領域では、周波数応答が各層に振り当てられ得る（図２の下部を参照）。
【０１５８】
本発明にかかるセンサにより検出される信号および当該センサの処理部により実行される解析は、様々な診断用測定に利用され得る。例えば、図３ａは、糖尿病患者の微小血管の信号を健康な人間の微小血管の信号と比較したものである（横軸は深さ（マイクロメートル））。具体的に述べると、図３ａには、様々な深さでの微小血管系の密度（血管網）が示されている。本発明のセンサは、音伝播時間が深さを符号化して超音波の帯域幅が各深さでの吸収体の分布についての情報を明らかにし且つ深さ判別も行うことから、様々な深さでの微小血管の密度の抽出が可能となる。
【０１５９】
組織内の血管密度を測定するのに、調査対象の組織空間に対してパルスレーザによる照射が（ヘモグロビンの吸光ピークがある例えば５３２ｎｍ等の波長で）行われる。血管系内のヘモグロビンは、吸光による熱膨張で温度が上昇し、周囲の媒体に超音波の圧力波（光音響信号と一般的に称される）を引き起こす。そして、発生した光音響信号が超音波検出器により経時的に記録される。このとき、各信号が記録される時刻はヘモグロビンを含有した血管系の当該超音波検出器からの距離に依存するため、記録された光音響信号流を時間分割することが可能である。当該信号流の各部位は、自身の各部位が当該超音波検出器から同じ距離のところに位置するように規定された一つの組織層からの、血管系に関する情報を含んでいる。
【０１６０】
各時間部位を解析することにより、血管系や各血管の総量やサイズの尺度を、調査対象の空間内の深さ（前記超音波検出器からの距離に等しい）の関数として抽出することが可能である。時間領域で記録された信号の振幅は、血管系や組織全体におけるヘモグロビン（＝吸収体）の量についての尺度となる。記録された前記光音響信号のうちの連続する複数の各層に窓ＦＦＴを適用することにより、音響源の周波数成分が明らかになると共に、高い周波数は小さい血管系に相当し低い周波数は大きい血管系に相当するというように（この相関関係は、光音響画像化分野の文献で良く知られている；例えばM. Omar et al., Pushing the Optical Imaging Limits of Cancer with Multi-Frequency-Band Raster-Scan Optoacoustic Mesoscopy (RSOM), Neoplasis, vol. 17, no. 2, pp. 208-214, 2015）吸収体のサイズ（血管系／血管の直径）が明らかになる。
【０１６１】
図３ａから分かり得るように、糖尿病患者に比べて健康な志願者のほうが微小血管の信号が遥かに際立っている。これは、約１００μｍ超の深さで特にそうである。
【０１６２】
図３ｂに、ヒトの指の組織／血管網の皮下酸素化の、基底時、閉塞時及び解除時の機能検査を示す。
【０１６３】
当業者であれば、組織内の血管酸素化を測定する場合にも、組織内の血管密度を測定するための前述のような解析が同じく実行されてよいということが分かるであろう。ただし、例えば５３２ｎｍ等の単一の照射波長を用いるのではなく、組織の血管系内の吸収体としての酸素化ヘモグロビン及び脱酸素化ヘモグロビンに相次いで適合した、２つの異なる照射波長が選択される。酸素化ヘモグロビンの吸光スペクトルと脱酸素化ヘモグロビンの吸光スペクトルが異なり、さらには、記録される光音響信号の強度が異なることで、組織内の血管系（および深さ方向の個々の血管）の酸素化状態についての情報を抽出することが可能となる（これも、当該技術分野の文献で良く知られている；例えばM. Schwarz et al., Three-dimensional multispectral optoacoustic mesoscopy reveals melanin and blood oxygenation in human skin in vivo, J. Biophotonics, vol. 9, no. 1-2, pp. 55-60, 2016）。
【０１６４】
図３ｂから分かり得るように、閉塞及び解除は、検出された信号で明確に確認することができる。
【０１６５】
図４ａ及び図４ｂに、皮膚組織の生体力学的及び／又は形態学的な特徴の非侵襲型光音響測定用センサの２つの好適なさらなる実施形態を示す。図４ａ及び図４ｂの両方のセンサは、筐体１と、光源２と、超音波検出器５とを備える。筐体１は、皮膚取付部１３を介して人間の皮膚４の表皮４ａに取り付けられるように構成されている。図示の好適な実施形態では、光が、光ファイバーケーブル１５を通って光ポート１１を介して光源２へと案内される。前記センサには、さらに、電力通信ケーブル１４が取り付けられており、筐体１の又は筐体１内部の各ポート（図示せず）へと接続されている。さらに、任意で設けられる光検出器１０も図示されている。
【０１６６】
図４ａの場合の筐体１は、皮膚４から放出された超音波信号を２つの超音波検出器５へと反射するように構成された音響ミラーを形成している。この目的のために、音響ミラー１は、好ましくは回転楕円面の少なくとも一部を形成する表面を有しており、当該回転楕円面の長軸が好ましくは当該音響ミラーの平面状フェース面に対して傾いており、当該回転楕円面の少なくとも一部を形成する前記表面が好ましくは当該平面状フェース面から凹入したものである。
【０１６７】
また、好ましくは、音響ミラー１の焦点が、超音波検出器５の内部又は近傍に位置している。
【０１６８】
図４ｂに示す実施形態では、このような音響ミラーが存在しておらず、超音波検出器５と光検出器１０の両方が光源２の近傍に且つ組織４の近傍に配置される。好ましくは、超音波検出器５は、結合ゲル１２ａを介して表皮４ａに直接接する。図４ａに示す実施形態の場合には、結合を向上させるために、音響ミラー１で形成される音響キャビティに結合媒体１２が充填され得る。
【０１６９】
図５に、本発明のセンサ（例えば、図４ａに示すようなもの）の例示的な一実施形態の概略的な動作原理を示す。当該センサは、結合媒体１２が充填された音響キャビティを形成する筐体１と、超音波検出器５と、光源２と、任意で設けられる光検出器１０とを備える。光は、光ファイバーケーブル１５を通って光ポート１１を介して案内される。前記センサは、指１２２を当該センサ上にスライドさせることで皮膚内の組織や血管系の例えば生体力学的及び／又は形態学的な情報を抽出することが可能であるように前記筐体に実現される。超音波検出器１０は結合媒体１２を介して指１２２と接し、光源２は結合媒体１２を介して指１２２に照射を行う。電力通信ケーブル１４は、データ収集データ処理装置へと接続されるように外部ポート（図示せず）に接続されている。
【０１７０】
図６に、本発明のセンサ（例えば、図４ｂに示すようなもの）の例示的な他の実施形態の概略的な動作原理を示す。筐体１は、例えば図４ｂに関して前述したセンサ構成要素を含み、耳たぶ１２０での光音響信号の生成や検出に必要な各構成要素（図示せず）と光検出器（図示せず）とを組み込んだものであり得る。データ収集やデータ解析は装置１２６で行われ、データ通信は通信ケーブル（図示せず）又は無線データ接続１２３で行われ得る。無線データ接続１２３は、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、ＷｉＦｉ又は確立された同様の無線データ伝送規格であり得る。本実施形態における前記センサの筐体１は、クリップなどの適切な取付機構で耳（たぶ）１２０に取り付けられることが可能であり、当該耳（たぶ）１２０の組織から例えば生体力学的及び／又は形態学的な情報を抽出することができる。
【０１７１】
図７ａ及び図７ｂは、本発明にかかるセンサの好適な動作原理の２つのさらなる概略図である。本例における前記センサの筐体１は、前腕部１２４の組織から生体力学的及び形態学的な情報を抽出するように当該前腕部１２４に取り付けられる。図７ａの場合には、前記センサと外部装置との間のデータ通信が無線データ接続１２３で行われる。図７ｂの場合には、データ通信が有線データ接続１２５で行われる。データ収集やデータ解析は、図６に示すものと同様の装置１２６で実行される。
【０１７２】
前記センサの有利な一用途では、当該センサが人間の表皮に取り付けられて、前記調査空間から複数の波長（例えば、５３２ｎｍと５８０ｎｍと９３０ｎｍの３つの波長等）からなる測定が取得される。これらの測定は、約１秒かかる。この照射は、時間領域の超高速光子パルスを含む。そして、前記センサが表皮から取り外される。記録されたデータは、別々の層（例えば、表皮と真皮とその下の筋肉の３つの層等）へと、記録された超音波信号のうちの当該３つの組織層（人間の大きさから分かる）におおよそ対応する適切な時間部位を選択することによって分けられる。各層及び各波長の測定が、フーリエ変換される。前記超高速光子パルスは、例えば３ナノ秒間である。これにより、１０〜１００ＭＨｚよりも幅広な周波数応答が生じる。周波数は、５つの帯域、すなわち、１０〜３０ＭＨｚ、３０〜５０ＭＨｚ、５０〜７０ＭＨｚ、７０〜９０ＭＨｚおよび９０〜１１０ＭＨｚに分けられる。これにより、３層×３波長×５スペクトル帯域＝４５個の測定のデータセットが生じる。前記センサ及び処理部は、組織のうちの少なくとも１つの特徴を示す少なくとも１つの値（本明細書では、指数とも称される）を導き出すように、これら４５個の測定を任意の組合せで且つ任意の機能（例えば、比率、線形フィット、減算、任意の他の数学的演算やアルゴリズム処理等）の一部として利用し得る。例えば、前記センサは、真皮層における高周波数帯域同士の相対強度を解析して血管密度の値を出力し得る。あるいは、相異なる波長での血管密度の比率を取ることにより、真皮酸素化が算出され得る。
【０１７３】
上記の例の前記センサは、１０個の時間点（場合によっては、この時間帯での相異なる１０の組織状態に対応する）で測定を行い得る。例えば、運動の関数としての数秒間もしくは数分間の生理学的変化、筋肉内の血管系もしくは脂質濃度に対する薬剤の数日間の影響、または数ヶ月間や数年間の病気進行が挙げられる。すると、この測定は、４５０個の測定を含むことになる。これらの測定も、時間勾配や空間的勾配（空間的勾配は、幾何学的次元に沿って解釈されるものであり組織層間の変化を示す）を含め、少なくとも１つの値を抽出するようにあらゆる数学的演算に応じることができる。これらの測定の一部は、基準目的に又はデータ正規化目的に使用することが可能である。
【０１７４】
４５又は４５０個の測定についてのこの例示的な説明は、１から数千又はそれ以上のあらゆる数の測定にも適用できる。ただし、上記の決定論的解析は、全データを個別の測定としてではなく包括的に取り扱うことが可能な、アルゴリズム調節校正用の訓練データセットや機械学習アルゴリズムの訓練を用いたより複雑なデータ解析手法に置き換えられてもよい。つまり、測定に層の概念が包含されているものの、前記センサが収集した全情報を単一の信号として処理することが可能である。
【０１７５】
情報が例えば血管、創傷、爪、眼、皮膚病変等の所定の構造から取得された場合、これらの構造や病変についての具体的な情報を得ることができる。当該情報は、血管系の測定に限らず、脂質、水分、メラニン、循環中の粒子や構成成分、標識が付けられたウイルスや他の生体部位、コラーゲン、ビリルビン、シトクロムオキシダーゼ、終末糖化産物（ＡＧＥ）、食事、細胞外空間に循環又は分布した他の構成成分などを含め、数多くの様々な成分を一般的に指したものであり得る。この場合の検出詳細度（detection specificity）は、複数の波長を用いたり、収集されたデータの分類技術を用いたり、機械学習や人工知能技術を用いたりすることによって向上させることができる。糖尿病の発見や進行監視の用途では、四肢での測定が好適であり得る。
【０１７６】
この情報は、各層の少なくとも１つのパラメータを表した数字として又は数値の線（場合によっては、色分けされている）として表現され得る。
【０１７７】
有利な第２の例におけるパルス列照射は、時間領域（すなわち、本明細書ではパルス列照射と称される）と比較してパルス間のタイミングが緊密にされる（すなわち、同じパルス列／周波数コム実施態様を用いる）ことで、複数の離散周波数を生成するものである。例えば、時間領域のパルス列はＫＨｚ繰返しレートで１〜１０ナノ秒のパルスを用いるのに対し、周波数コムを生成するためのパルス列照射はＭＨｚ範囲で（例えば、２５ｎｓパルスを用いて１〜１０ＭＨｚで）発せられるパルスの特性を呈し得る。この場合の測定は、レーザダイオード又はＬＥＤにより生じたナノ秒パルスのミリ秒長の列で構成され得る。この方法は、従来の時間領域照射よりも優れた信号対雑音比特性をもたらすと理解されている。周波数コム生成の理論は、当該技術分野の文献で十分に確立されている。時間領域との別の主な違いは、この場合の信号が周波数領域の離散周波数の振幅及び位相として直接検出可能であるという点である。この処理は、実質、幾何学的次元の線に沿って空間周波数を記録する（例えば、前記調査空間に含まれた空間周波数に相当する１０、２０、３０、…、１００ＭＨｚの１０個の周波数を幾何学的次元に沿って記録する）ようなものである。また、記録されるこれらの周波数は、例えば１０〜３０ＭＨｚ、３０〜５０ＭＨｚ等の窓を生成するように互いにまとめられることも可能である。時間領域と周波数領域との間には線形的な等価性があることが分かっているので、記録されたデータを時間領域で解釈することも、周波数のまま処理して幾何学的次元に沿って層を規定することも可能である。この場合の解析は、時間領域のデータ収集について前述したものと同等になる。有利なことに、データは、周波数領域のまま処理することも、分類技術や機械学習技術を用いて振幅及び位相の未処理データとして処理することも可能である。
【０１７８】
例えば、分類は、前述の実施態様で収集した任意の情報を利用し、測定に含まれる特徴（特性）に基づいて当該測定を、所望の機能を表すパラメータ又は指数（例えば、早期診断用や病気特定用や病気進行の定量化用や、脂質量又は酸素化状態を時間の関数として定量化するパラメータ又は指数等）に分類するものであり得る。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【国際調査報告】
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