(57)【要約】  本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ１、Ｌ、Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎが明細書に記載した通りである式（Ｉ）のピリジニル誘導体、それらの製造、その薬学的に許容される塩、及び、医薬としてのそれらの使用、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上有する医薬組成物、並びに、特にＬＰＡ１受容体調節剤としてのそれらの使用に関する。    【化１】2021527046.tif 000077【選択図】    なし
2021527046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2021527046.tif 000069
（式中、
−  ＷはＮを表し、かつ、ＺはＣＨを表すか；又は、
−  ＺはＮを表し、かつ、ＷはＣＨを表し；
Ｒ１は、水素又はフルオロであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−３−アルコキシ又はＣ１−３−フルオロアルコキシであり；
Ａｒ１は、フェニル又は１若しくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールを表し；当該基Ａｒ１はＲ４及びＲ５により置換され；
−  Ｒ４は、ｎ−プロピル、イソプロピル、環酸素原子を任意に有するＣ３−６−シクロアルキル又はシクロペンタ−１−エン−１−イルであり；
−  Ｒ５は、水素、フルオロ、メチル又はメトキシから独立に選択される１個の置換基を表し；
ｍ及びｎは、独立に、整数の１又は２を表し；そして、
基−Ｌ−Ｒ６は、
−  水素；
−  −Ｃ１−４−アルキル；
−  −Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル（Ｃ３−６−シクロアルキルは、独立に未置換であるか又は１個のハロゲンにより置換される。）；
−  −ＣＯ−Ｈ；
−  −Ｌ１−ＣＯ−ＲＣ１１（ＲＣ１１は、独立に、ヒドロキシ；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；又は−ＮＲＮ１１ＲＮ１２（独立に、ＲＮ１１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｏ−ＲＯ１１（ＲＯ１１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表す。）である。）を表し；
−Ｌ１−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に、１個のヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＮＲＮ１３ＲＮ１４（独立に、ＲＮ１３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１４は、水
素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に、２個の置換基により置換され、当該置換基は、ヒドロキシ及び−ＮＲＮ１５ＲＮ１６（独立に、ＲＮ１５は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１６は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）から独立に選択される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ１は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレンを表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１１は、独立に、酸素、又は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｘ１２は、独立に、酸素、又は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル若しくはＣ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１４−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１４は−ＣＯ−ＮＨ−を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−アルケニレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルケニレン−；又は、
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−フルオロアルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  −ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２１ＲＮ２２（独立に、ＲＮ２１は、水素
又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２２は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２３ＲＮ２４（独立に、ＲＮ２３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ２は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表し；当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−（Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン）ｐ−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−（Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン）ｐ−；（ｐは独立に整数の１又は２を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ２１−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２１は、未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２２は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ２３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ２３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２４−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２４は−ＣＯ−ＮＨ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；又は、
−−  ３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１，２−ジイル；
を表す。）；
−  −Ｌ３−Ｏ−ＲＯ３１（ＲＯ３１は、−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｃ２−４−アルケニルであり；
−Ｌ３−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ４−ＮＲＮ１ＲＮ２（独立に、ＲＮ１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；ＲＮ２は、水素；Ｃ１−４−アルキル；Ｃ１−３−フルオロアルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレン；−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル；又は−ＳＯ２−Ｃ１−フルオロアルキルであり；
−Ｌ４−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−
６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；又は、
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ４は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表す。）；
を表す。）；
−  −Ｌ５−ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレンであり；ＲＮ４は、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル；−ＣＯ−ＮＲＮ５１ＲＮ５２（ＲＮ５１及びＲＮ５２は、水素及びＣ１−４−アルキルから独立に選択される。）；又は−ＳＯ２−ＮＲＮ５３ＲＮ５４（独立に、ＲＮ５３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ５４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキルである。）であり；
−Ｌ５−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ６−Ｎ（ＲＮ６１）−Ｏ−ＲＯ６１（ＲＮ６１は、水素、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルであり；ＲＯ６１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表し；
−Ｌ６−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；ＲＮ６は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
−Ｌ７−は、独立に、
−−  −ＣＯ−又は−ＳＯ２−；
を表す。）；
−  −Ｌ８−ＳＯ２−ＲＳ８１（ＲＳ８１は、独立に、−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；ヒドロキシ；−ＮＲＮ８１ＲＮ８２（独立に、ＲＮ８１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ８２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキルである。）を表し；
−Ｌ８−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は５又は６員のヘテロアリールを表し、当該ＨＥＴ１は、独立に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４−アルキル；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；−Ｃ０−２−アルキレン−Ｃｙ９１−ＣＯＯＲＯ９１（ＲＯ９１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、Ｃｙ９１はＣ３−６−シクロアルキレン基を表す。）；又は−Ｃ０−２−アルキレン−ＣＯＯＲＯ９２（ＲＯ９２は、水素又はＣ１−４−アルキルである。）から独立に選択され；
−Ｌ９−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−
６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１０−Ｃ４−６−ヘテロシクリル（Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；上記の基において、当該Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基；及び／又は、
−−  環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基；及び／又は、
−−  遊離価を有する環窒素原子に結合するＣ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−フルオロアルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；から独立に選択され；
−Ｌ１０−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１１−シアノ（−Ｌ１１−は、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン又は−Ｃ０−６−アルキレン−を表す。）；
−  −Ｌ１２−ＮＯ２（−Ｌ１２−は−Ｃ２−６−アルキレン−を表す。）；又は、
−  −Ｌ１３−Ｃ１−４−アルキル（−Ｌ１３−は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−ＳＯ２−を表す。）；
を表す。）。
【請求項２】
−  ＷがＮを表し、ＺがＣＨを表し；かつ、Ｒ２が、水素、メチル、メトキシ又はエトキシであるか；又は、
−  ＺがＮを表し、ＷがＣＨを表し；かつ、Ｒ２が、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、メトキシ又はジフルオロメトキシを表す；
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
フラグメント：
【化２】
2021527046.tif 000070
（式中、Ｒ１は、水素又はフルオロであり；Ｒ２は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３は、Ｃ１−３−アルコキシ又はＣ１−３−フルオロアルコキシである。）；又は、
【化３】
2021527046.tif 000071
（式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２はハロゲン、メチル又はメトキシであり；Ｒ３は、Ｃ１−３−アルコキシ又はＣ１−３−フルオロアルコキシである。）；
を表す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
フラグメント：
【化４】
2021527046.tif 000072
が、下記の群Ａ）又はＢ）から独立に選択される環を表す：
【化５】
2021527046.tif 000073
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ１がフェニルを表し；当該フェニル基はＲ４及びＲ５により置換され、
−  Ｒ４は、ｎ−プロピル、イソプロピル又は単環式Ｃ３−６−シクロアルキルを表し；−  Ｒ５は、水素、フルオロ又はメチルを表す；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
フラグメント：
【化６】
2021527046.tif 000074
が、下記の群Ａ）又はＢ）から独立に選択される環を表す：
【化７】
2021527046.tif 000075
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｍ及びｎがいずれも１である；
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
基−Ｌ−Ｒ６が、
−  水素；
−  −Ｌ１−ＣＯ−ＲＣ１１（ＲＣ１１は、独立に、ヒドロキシ；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；又は−ＮＲＮ１１ＲＮ１２（独立に、ＲＮ１１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｏ−ＲＯ１１（ＲＯ１１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表す。）である。）を表し；
−Ｌ１−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に、１個のヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＮＲＮ１３ＲＮ１４（独立に、ＲＮ１３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に、２個の置換基により置換され、当該置換基は、ヒドロキシ及び−ＮＲＮ１５ＲＮ１６（独立に、ＲＮ１５は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１６は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）から独立に選択される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ１は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレンを表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｘ１２は、独立に、酸素、又は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル若しくはＣ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−アルケニレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルケニレン−；又は、
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−フルオロアルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  −ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２１ＲＮ２２（独立に、ＲＮ２１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２２は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２３ＲＮ２４（独立に、ＲＮ２３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ２は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表し；当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２２は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；又は、
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ２３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ２３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
を表す。）；
−  −Ｌ４−ＮＲＮ１ＲＮ２（独立に、ＲＮ１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；ＲＮ２は、水素；Ｃ１−４−アルキル；Ｃ１−３−フルオロアルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレン；−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル；又は−ＳＯ２−Ｃ１−フルオロアルキルであり；
−Ｌ４−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；又は、
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ４は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表す。）；
を表す。）；
−  −Ｌ５−ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレンであり；ＲＮ４は、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル；−ＣＯ−ＮＲＮ５１ＲＮ５２（ＲＮ５１及びＲＮ５２は、水素及びＣ１−４−アルキルから独立に選択される。）；又は−ＳＯ２−ＮＲＮ５３ＲＮ５４（独立に、ＲＮ５３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ５４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキルである。）であり；
−Ｌ５−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ６−Ｎ（ＲＮ６１）−Ｏ−ＲＯ６１（ＲＮ６１は、水素、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルであり；ＲＯ６１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表し；
−Ｌ６−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；ＲＮ６は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
−Ｌ７−は、独立に、
−−  −ＣＯ−又は−ＳＯ２−；
を表す。）；
−  −Ｌ８−ＳＯ２−ＲＳ８１（ＲＳ８１は、独立に、−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；ヒドロキシ；−ＮＲＮ８１ＲＮ８２（独立に、ＲＮ８１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ８２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６−
アルキルである。）を表し；
−Ｌ８−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、５又は６員のヘテロアリールを表し、
当該ＨＥＴ１は、独立に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４−アルキル；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；−Ｃ０−２−アルキレン−Ｃｙ９１−ＣＯＯＲＯ９１（ＲＯ９１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、Ｃｙ９１はＣ３−６−シクロアルキレン基を表す。）；又は−Ｃ０−２−アルキレン−ＣＯＯＲＯ９２（ＲＯ９２は、水素又はＣ１−４−アルキルである。）から独立に選択され；
−Ｌ９−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１０−Ｃ４−６−ヘテロシクリル（Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；上記の基において、当該Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基；及び／又は、
−−  環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基；及び／又は、
−−  遊離価を有する環窒素原子に結合するＣ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−フルオロアルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；から独立に選択され；
−Ｌ１０−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１１−シアノ（−Ｌ１１−は、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン又は−Ｃ０−６−アルキレン−を表す。）；又は、
−  −Ｌ１３−Ｃ１−４−アルキル（−Ｌ１３−は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ又は−ＳＯ２を表す。）；
を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
基−Ｌ−Ｒ６が、
−  −Ｌ１−ＣＯＯＨ（−Ｌ１−は、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−；（当該Ｃ１−６−アルキレンは１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４
−アルキレン−；
−−  −ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ１は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレンを表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−（独立に、Ｘ１２は、未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−アルケニレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルケニレン−；又は、
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−フルオロアルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−（Ｃ２−６−アルキレンは、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；又は、
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２２は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくはＣ３−６−シクロアルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５はいずれも水素であり；ＲＮ６は水素又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
−Ｌ７−は、独立に、
−−  −ＣＯ−又は−ＳＯ２−；
を表す。）；又は、
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルから選択される、５又は６員のヘテロアリールを表し；当該ＨＥＴ１は、独立に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４−アルキル；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；−Ｃ０−２−アルキレン−Ｃｙ９１−ＣＯＯＲＯ９１（ＲＯ９１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＣＹ９１はＣ３−６−シクロアルキレン基を表す。）；又は−Ｃ０−２−アルキレン−ＣＯＯＲＯ９２（ＲＯ９２は、水素又はＣ１−４−アルキルである。）から独立に選択され；−Ｌ９−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−；
を表す。）；
を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
基−Ｌ−Ｒ６が、
−  −Ｌ１−ＣＯＯＨ（−Ｌ１−は、
−−  −ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、＊−ＳＯ２−ＣＨ２−、＊−ＳＯ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＳＯ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、＊−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ２−；＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロプロパン−１，１−ジイル−、＊−ＣＯ−シクロプロパン−１，２−イル−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−シクロプロパン−１，１−ジイル−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−シクロブタン
−１，１−ジイル−、＊−ＳＯ２−シクロプロパン−１，１−ジイル−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−Ｏ−シクロプロパン−１，１−ジイル−、＊−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロパン−１，１−ジイル−；
−−  ＊−ＣＯ−ＣＨ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４−ジイル）−；
−−  ＊−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ｎ−ブチル）−ＣＨ２−；
−−  ＊−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ２）−ＣＨ２−；又は、
−−  ＊−ＣＯ−ＣＦ２−ＣＨ２−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  ＊−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−；又は、
−−  ＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＨ２（−Ｌ７−は、
−−  −ＳＯ２−；
を表す。）；
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（−Ｌ９−ＨＥＴ１は、
−−
【化８】
2021527046.tif 000076
を表す。）；又は、
−  −Ｌ７−ＮＨ−シクロプロピル（−Ｌ７−は、
−−  −ＣＯ−；
を表す。）；
を表し；
上記の基において、アステリスクは、分子の残りの部分に結合する結合を示す；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
当該化合物が、
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−シアノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（２−アミノプロピル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）プロパン酸；
１−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン酸；
５−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
５−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フラン−２−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
１−（３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）プロピル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシアセタミド）プロピル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノブタノイル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−アセチル−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（３−スルファモイルプロパノイル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）アセチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（メチルスルフォニル）グリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−スルファモイルグリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５，５，５−トリフルオロ−４−オキソペンタノイル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５，５，５−トリフルオロ−４−オキソペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニ
ル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（２−メトキシエチル）グリシル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）グリシル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（２−メトキシエチル）グリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３−オキソプロパ
ン酸；
３−（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタン酸；
４−（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
１−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
１−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロブタン−１−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ブタ−３−エタン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタノイル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カ
ルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（スルファモイルグリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシグリシル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
２−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）酢酸；
２−（（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）スルフォニル）酢酸；
３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）プロパン酸；
３−（（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）スルフォニル）プロパン酸；
３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
２−（１−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）シクロプロピル）酢酸；
４−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）ブタン酸；
（Ｅ）−３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）アクリル酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル）スルフォニル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
２−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）酢酸；
２−（（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）オキシ）酢酸；
（Ｒ）−２−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）プロパン酸；
１−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸；
３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
１−（（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）グリシン；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−エトキシ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（Ｎ−メチルスルファモイル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸；
Ｎ１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−Ｎ４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１，４−カルボキサミド；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸；
Ｎ４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキサミド；
Ｎ４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキサミド；
６−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ニコチン酸；
６−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピコリン酸；
２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸；
６−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモ
イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸；
５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸；
１−（５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド］；
３−（２−シクロペンチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
３−（２−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（３−（２−シクロブチルフェニル）−３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２−シクロペンチルフェニル）−３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２−シクロヘキシルフェニル）−３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−プロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（５−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピルグリシン；
メチル  Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシネート；
Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシン；
メチル  （２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）グリシネート；
（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）グリシン；
Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチルグリシン；
３−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−プロポキシピリジン−３−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモ
イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ３−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−１，３−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−４−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピラジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−シクロペンチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
メチル  ４−（３−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタノエート；
４−（３−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
４−（３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
メチル  ４−（３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート；
メチル  ４−（３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）
カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート；
４−（３−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
１−（２−（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロブタン−１−カルボン酸；
ベンジル  ３−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）プロパノエート；
３−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）プロパン酸；
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−シクロペンチルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ３−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−シクロプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１，３−ジカルボキサミド；Ｎ３−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−シクロプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１，３−ジカルボキサミド；２−メトキシ−２−オキソエチル  ３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
２−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）酢酸；
１−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸；又は、
Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を有する医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
繊維症、皮膚疾患、疼痛、悪性、良性増殖性疾患、呼吸器疾患、神経系障害、心血管疾患、炎症性疾患、肥満又はインスリン抵抗性の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
繊維症、皮膚疾患、疼痛、悪性、良性増殖性疾患、呼吸器疾患、神経系障害、心血管疾患、炎症性疾患、肥満又はインスリン抵抗性の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
効果的な量の請求項１〜１２のいずれか１項に定義する化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを有する、繊維症、皮膚疾患、疼痛、悪性、良性増殖性疾患、呼吸器疾患、神経系障害、心血管疾患、炎症性疾患、肥満又はインスリン抵抗性の予防又は治療のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のＬＰＡ１受容体アンタゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、当該化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を有する医薬組成物及び繊維症の進行又はＬＰＡ１受容体が関与する他の障害を阻害する医薬としてのそれらの単独又は他の活性化合物若しくは治療と組み合わせた使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
リゾリン脂質は、膜由来の生物活性を有する脂質メディエーターであり、その中でリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）が医学的に最も重要ものの１つである。ＬＰＡは単分子体ではなく、種々の長さ及び飽和度の脂肪酸を有する内在性構造変異体の集合体である（Ｆｕｊｉｗａｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５、２８０、３５０３８−３５０５０）。ＬＰＡの骨格は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）又はホスファチジン酸（ＰＡ）等のグリセロール系リン脂質に由来する。ＬＰＡは、同クラスの７回膜貫通型Ｇタンパク質結合（ＧＰＣＲ）受容体に結合することにより種々の細胞シグナル伝達経路を制御する生理活性脂質（シグナル伝達脂質）である（Ｃｈｕｎ  Ｊ．、Ｈｌａ  Ｔ．、Ｓｐｉｅｇｅｌ
Ｓ．、Ｍｏｏｌｅｎａａｒ  Ｗ．、編集者、Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３、Ｗｉｌｅｙ；ＩＳＢＮ：９７８−０−４７０−５６９０５−４；Ｚｈａｏ  Ｙ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（ＢＢＡ）−Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．Ｏｆ
Ｌｉｐｉｄｓ、２０１３、１８３１、８６−９２）。現在知られているＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５及びＬＰＡ６と呼ばれる（Ｃｈｏｉ  Ｊ．Ｗ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１０、５０、１５７−１８６）。ヒトＬＰＡ１受容体のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は当該技術分野において既知であり、公開されている（Ｈｅｃｈｔら、１９９６  Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３５：１０７１−８３、Ａｎら、１９９７  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３１：６１９−６２２）。
【０００３】
ＬＰＡは長い間、真核細胞と原核細胞の両方におけるリン脂質生合成の前駆体として知られていたが、ＬＰＡが、活性化細胞、特に血小板により速やかに産生及び放出され、特定の細胞表面受容体に作用することにより標的細胞に影響を与えるシグナル伝達分子であることが明らかになったのはごく最近である（例えば、Ｍｏｏｌｅｎａａｒら、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ、２００４、２６、８７０−８８１及びｖａｎ  Ｌｅｅｗｅｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、２００３、３１、１２０９−１２１２を参照されたい。）。小胞体において合成され、より複雑なリン脂質にプロセッシングされる他、ＬＰＡは、細胞の活性化に続いて、既存のリン脂質の加水分解を介して産生され得る；例えば、ｓｎ−２位は通常脱アシル化により脂肪酸残基を欠いており、ｓｎ−１のみが脂肪酸にヒドロキシエステル化されたままである。さらに、多くのタイプの腫瘍がオートタキシンを上方制御することから、ＬＰＡの産生における重要な酵素であるオートタキシン（ａｕｔｏｔａｘｉｎ）（リゾＰＬＤ／ＮＰＰ２）は癌遺伝子の産生物かもしれない（Ｂｒｉｎｄｌｅｙ  Ｄ．、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００４、９２、９００−１２）。高感度及び特異的（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ）ＬＣ／ＭＳ及びＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いた測定を含む、ヒト血漿及び血清並びにヒト気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）のＬＰＡ濃度が報告されている（Ｂａｋｅｒら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００１、２９２、２８７−２９５；Ｏｎｏｒａｔｏら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、２０１４、５５、１７８４−１７９６）。
【０００４】
ＬＰＡは、細胞増殖の誘導、細胞遊走及び神経突起退縮（ｎｅｕｒｉｔｅ  ｒｅｔｒａｃｔｉｏｎ）の刺激、ギャップ結合の閉鎖（ｇａｐ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｃｌｏｓｕｒｅ）をはじめとする広範な生物学的応答に影響を与え、粘菌の走化性にさえも影響を与える（Ｇｏｅｔｚｌら、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．、２００２、２、３２４−３３８、Ｃｈｕｎ  Ｊ．、Ｈｌａ  Ｔ．、Ｓｐｉｅｇｅｌ  Ｓ．、Ｍｏｏｌｅｎａａｒ  Ｗ．、編集者  Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３、Ｗｉｌｅｙ；ＩＳＢＮ；９７８−０−４７０−５６９０５−４）。より多くの細胞系がＬＰＡ応答について試験されるにつれ、ＬＰＡの生物学的知識は増大し続けている。例えば、現在では、細胞の成長及び増殖に対する刺激に加え、ＬＰＡが、創傷の修復及び再生において重要な事象であるｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔｅｎｓｉｏｎ及び細胞表面フィブロネクチン結合を促進することが知られている（Ｍｏｏｌｅｎａａｒら、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ、２００４、２６、８７０−８８１）。近年、抗アポトーシス活性もＬＰＡに帰すものとされ、最近、ＰＰＡＲｙがＬＰＡの受容体／標的であることが報告された（Ｓｉｍｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５、２８０、１４６５６−１４６６２）。
【０００５】
繊維症は、組織治癒過程が制御されないことにより起こり、細胞該マトリクス（ＥＣＭ）の過剰蓄積及び吸収不全が引き起こされ、最終的に終末器官不全を起こす（Ｒｏｃｋｅｙら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２０１５、３７２、１１３８−１１４９）。近年、突発性肺線維症（ＩＰＦ）患者において、ＬＰＡ１受容体が過剰発現していることが報告された。また、ＬＰＡ１受容体ノックアウトマウスはブレオマイシン誘発肺線維症から保護されていた（Ｔａｇｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．、２００８、１４、４５−５４）。従って、ＬＰＡ１受容体を中和することは、肺線維症、肝線維症、腎線維症、動脈線維症（ａｒｔｅｒｉａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）及び全身性硬化症等の繊維症（Ｓｔｏｄｄａｒｄら、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２０１５、２３（１）、１−１１；Ｒａｎｃｏｕｌｅら、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖ．Ｄｒｕｇ  ２０１１、２０（８５）、６５７−６６７；Ｙａｎｇら、ＩＯＶＳ  ２００９、５０（３）  １２９０−１２９８；Ｐｒａｄeｒｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏ．２００７、１８、３１１０−３１１８；Ａｂｕ  Ｅｌ−Ａｓｒａｒら、Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１２、９０、ｅ８４−ｅ８９）、従って、繊維症に起因する疾患（肺線維症−突発性肺線維症［ＩＰＦ］、肝線維症−非アルコール性脂肪肝炎［ＮＡＳＨ］、腎線維症−糖尿病性腎症、全身性硬化症−強皮症（Ｃａｓｔｅｌｌｉｎｏら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２０１１、６３（５）、１４０５−１４１５）の治療に有用である可能性がある。
【０００６】
副腎皮質ステロイドは、免疫抑制剤、細胞分裂阻害剤及び抗酸化剤と組み合わせてＩＰＦの治療に使用されている。長期間の治療に使用すると、副腎皮質ステロイドは副作用を引き起こす可能性がある。ピルフェニドン（Ｐｉｒｅｆｉｎｉｄｏｎｅ）はＩＰＦの治療に対して承認されているが、治療の作用機作は不明であり、また副作用はピルフェニドンの使用に関係している。従って、線維症の進行を特異的に標的とする、副作用が軽減された、経口で有効な化合物は、制御されていない線維症疾患の現行の治療を著しく改善するであろう。
【０００７】
ＬＰＡ１受容体アンタゴニストの使用は繊維症に限定されるものではなく、ＬＰＡ／ＬＰＡ１受容体系（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｘｉｓ）がその病理に関与する他の障害、例えば、急性疼痛、慢性疼痛及び神経因性疼痛（Ｉｎｏｕｅら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００４、１０（７）  ７１２−７１８；Ｋｕｎｅｒ、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１０、１６（１１）、１２５８−１２６６）（繊維症が組織を結合させ、血流を阻害して疼痛を引き起こす、収縮（随意）筋における繊維質瘢痕組織の形成に起因する繊維筋痛症を含む。）並びに癌性疼痛を含む疼痛；癌（Ｓｔｏｄｄａｒｄら、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２０１５、２３（
１）、１−１１；Ｋｏｍａｃｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．２０１２、１０３（６）、１０９９−１１０４；Ｚｅｎｇら、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ２００９、６９、２８３−２９２）並びに腫瘍細胞の増殖の制御、癌腫の浸潤及び転移、胸膜中皮腫（Ｙａｍａｄａ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．、２００８、９９（８）、１６０３−１６１０）、腹膜中皮腫又は骨転移（Ｂｏｕｃｈａｒａｂａ  ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４、１  １４（１２）、１７１４−１７２５；Ｂｏｕｃｈａｒａｂａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００６、１０３（２５）  ９６４３−９６４８）を含む悪性及び良性増殖性疾患；炎症（Ｌｉら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２０１７、９１（６）、１３６２−１３７３；Ｌｉｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１８、１８８（２）、３５３−３６６；Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００７、４１（６）、６１６−６２３；Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００７、８１、１００９−１０１５）；神経系障害（Ｓｔｏｄｄａｒｄら、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２０１５、２３（１）、１−１１；Ｃｈｏｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２０１３、１８３１、２０−３２；Ｎａｇａｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ  ２０１０、６、７８）；並びにアレルギー性呼吸器疾患及び低酸素症を含む呼吸器疾患（Ｇｅｏｒａｓら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ２００７、３７（３）、３１１−３２２）に適用することができる。ＬＰＡは、膀胱から単離した膀胱平滑筋細胞に対して収縮作用を有することが示され、前立腺由来上皮細胞の成長を促進する（Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、１９９９、１６２、１７７９−１７８４；Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、２０００、１６３、１０２７−１０３２）。ＬＰＡはさらに、イン
ヴィトロで尿路及び前立腺を収縮させることが示され、イン  ヴィヴォにおいて尿道内圧を増大させる（ＷＯ０２／０６２３８９）。ＬＰＡはさらに肥満及びインスリン抵抗性に関連している（Ｋ．Ｄ’Ｓｏｕｚａら、Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ  ２０１８、１０、３９９）。
【０００８】
ＷＯ２０１３／０９６７７１は、糖尿病の治療に有効であると記載される、広く包括的な範囲のＴＧＲ５アゴニストを開示する。ＵＳ２００７／００７８１２０（ＷＯ２００５／０３７２６９）は、ＬＤＬコレステロールの血中濃度を下げることに有用であると記載される、広く包括的な範囲のピペリジン誘導体を開示する。ＷＯ２００３／０８８９０８は、広く包括的な範囲のカリウムチャンネル阻害剤を開示し、数種のピペリジン誘導体を例示しているが、少なくとも本発明化合物において必須の置換基Ｒ４を有さない点で本発明化合物と相違する。ＷＯ２０１２／０７８８０５及びＷＯ２００９／１３５５９０は、ＬＰＡ１受容体のアンタゴニストとして作用し、特定の抗線維症効果を示すと記載される、構造的に乖離した化合物を開示する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は新規な式（Ｉ）の化合物を提供し、当該化合物はＧタンパク質結合受容体ＬＰＡ１のアンタゴニストであり、強力で持続性の抗繊維症効果を有する可能性があり、この効果は、血管漏出を阻害し、線維芽細胞の筋線維芽細胞への変換を阻害し、及び／又は、続いて起こる筋線維芽細胞による線維症促進サイトカインの放出を阻害することにより介在される。従って、本化合物は、例えば、制御不能な繊維性疾患並びにＬＰＡ１シグナル伝達に関連する他の疾患及び障害の治療に有用である可能性がある。
【００１０】
１）  本発明の第１の側面は、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００１１】
【化１】
2021527046.tif 000003
（式中、
−  ＷはＮを表し、かつ、ＺはＣＨを表すか；又は、
−  ＺはＮを表し、かつ、ＷはＣＨを表し；
Ｒ１は、水素又はフルオロであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン（特にクロロ）、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−３−アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）又はＣ１−３−フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）であり；
Ａｒ１は、フェニル又は１若しくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表し；（とりわけ、Ａｒ１はフェニルを表す。）、当該基Ａｒ１はＲ４及びＲ５により置換され；
−  Ｒ４は、ｎ−プロピル、イソプロピル、環酸素原子を任意に有するＣ３−６−シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）又はシクロペンタ−１−エン−１−イルであり；［当該置換基Ｒ４は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合するものとする。］
−  Ｒ５は、水素、フルオロ、メチル又はメトキシから独立に選択される１個の置換基を表し［副態様において、Ａｒ１がフェニルを表す場合には、Ｒ５は、特に、水素；当該フェニル基の５若しくは６位のフッ素；４、５若しくは６位のメチル；又は５位のメトキシを表し；とりわけ、そのような場合、Ｒ５は、当該フェニル基の５位の水素、フルオロ、メチル及びメトキシから独立に選択される１個の置換基を表す。］；
ｍ及びｎは、独立に、整数の１又は２を表し；そして、
基−Ｌ−Ｒ６は、
−  水素；
−  −Ｃ１−４−アルキル；
−  −Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル（Ｃ３−６−シクロアルキルは、独立に未置換であるか又は１個のハロゲン（特にフルオロ）により置換される。）；
−  −ＣＯ−Ｈ；
−  −Ｌ１−ＣＯ−ＲＣ１１（ＲＣ１１は、独立に、ヒドロキシ；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；又は−ＮＲＮ１１ＲＮ１２（独立に、ＲＮ１１は水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｏ−ＲＯ１１（ＲＯ１１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表す。）である。）を表し；
−Ｌ１−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に、１個のヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＮＲＮ１３ＲＮ１４（独立に、ＲＮ１３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に、２個の置換基により置換され、当該置換基は、ヒドロキシ及び−ＮＲＮ１５ＲＮ１６（独立に、ＲＮ１５は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１６は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）から独立に選択される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ１は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレンを表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１１は、独立に、酸素、又は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｘ１２は、独立に、酸素、又は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル若しくはＣ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１４−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１４は−ＣＯ−ＮＨ−を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−アルケニレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルケニレン−；又
は、
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−フルオロアルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  −ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２１ＲＮ２２（独立に、ＲＮ２１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２２は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２３ＲＮ２４（独立に、ＲＮ２３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ２は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−（Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン）ｐ−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−（Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン）ｐ−；（ｐは、独立に整数の１又は２を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ２１−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２１は、未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２２は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ２３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ２３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２４−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２４は−ＣＯ−ＮＨ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；又は、
−−  ３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１，２−ジイル；
を表す。）；
−  −Ｌ３−Ｏ−ＲＯ３１（ＲＯ３１は、−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｃ２−４−アルケニルであり；−Ｌ３−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ４−ＮＲＮ１ＲＮ２（独立に、ＲＮ１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；ＲＮ２は、水素；Ｃ１−４−アルキル；Ｃ１−３−フルオロアルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレン；−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル；又は−ＳＯ２−Ｃ１−フルオロアルキルであり；
−Ｌ４−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；又は、
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ４は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表す。）；
を表す。）；
−  −Ｌ５−ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレンであり；ＲＮ４は、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル；−ＣＯ−ＮＲＮ５１ＲＮ５２（ＲＮ５１及びＲＮ５２は、水素及びＣ１−４−アルキルから独立に選択される。）；又は−ＳＯ２−ＮＲＮ５３ＲＮ５４（独立に、ＲＮ５３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ５４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキルである。）であり；
−Ｌ５−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ６−Ｎ（ＲＮ６１）−Ｏ−ＲＯ６１（ＲＮ６１は、水素、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルであり；ＲＯ６１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表し；
−Ｌ６−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５は、水素又はＣ１−４−アルキル（特に水素）であり；ＲＮ６は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル又はＣ３−６−シクロアルキル（特に水素）であり；
−Ｌ７−は、独立に、
−−  −ＣＯ−又は−ＳＯ２−を表す。）；
−  −Ｌ８−ＳＯ２−ＲＳ８１（ＲＳ８１は、独立に、−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；ヒドロキシ；−ＮＲＮ８１ＲＮ８２（独立に、ＲＮ８１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ８２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキルである。）を表し；
−Ｌ８−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は５又は６員のヘテロアリール（特に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル）を表し、
当該ＨＥＴ１は、独立に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４−アルキル（特にメチル）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；−Ｃ０−２−アルキレン−Ｃｙ９１−ＣＯＯＲＯ９１（ＲＯ９１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、Ｃｙ９１はＣ３−６−シクロアルキレン基を表す。）；又は−Ｃ０−２−アルキレン−ＣＯＯＲＯ９２（ＲＯ９２は、水素又はＣ１−４−アルキルである。）から独立に選択され；
−Ｌ９−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−
を表す。）；
−  −Ｌ１０−Ｃ４−６−ヘテロシクリル（Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；上記の基において、当該Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ−又は酸素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−基を形成する。）；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離価を有する環窒素原子に結合するＣ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−フルオロアルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；から独立に選択され；
−Ｌ１０−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１１−シアノ（−Ｌ１１−は、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン又は−Ｃ０−６−アルキレン−を表す。）；
−  −Ｌ１２−ＮＯ２（−Ｌ１２−は−Ｃ２−６−アルキレン−を表す。）；又は、
−  −Ｌ１３−Ｃ１−４−アルキル（−Ｌ１３−は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−ＳＯ２−を表す。）；
を表す。）。
【００１２】
副態様において、本発明は、基−Ｌ−Ｒ６中のリンカーＬが以下に（又は、必要な変更を加えて、以下の態様のいずれか１つにおいて）定義する通りであり、そのようなリンカーＬ（すなわち、具体的なリンカー基、−Ｌ１−、−Ｌ２−、−Ｌ３−、−Ｌ４−、−Ｌ５−、−Ｌ６−、−Ｌ７−、−Ｌ８−、−Ｌ９−、−Ｌ１０−、−Ｌ１１−、−Ｌ１２−及び−Ｌ１３−のそれぞれ）の長さは、基Ｒ６がＬの結合する窒素原子から最大で９原子離れている（好ましくは、最大で５原子離れている）長さである、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物に特に関する。
【００１３】
（−Ｌ１−、−Ｌ２−、−Ｌ３−、−Ｌ４−、−Ｌ５−、−Ｌ６−、−Ｌ７−、−Ｌ８−、−Ｌ９−、−Ｌ１０−、−Ｌ１１−、−Ｌ１２−及び−Ｌ１３−等の）基−Ｌ−Ｒ６中のリンカー基は左から右へと読むものとし：例えば、リンカー基、−ＣＯ−Ｃ０−６−
アルキレン−は、当該リンカーの−ＣＯ−基部分において分子の残りの部分に結合する。
【００１４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を有してもよく、それにより（Ｒ）−並びに（Ｓ）−配置で存在できる。式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物はさらに、１又は２以上の二重結合を有する化合物を含んでもよく、それによりＺ−並びにＥ−配置で存在でき、及び／又は、環系に置換基を有する化合物を含んでもよく、相互に相対的にシス（ｃｉｓ）−並びにトランス（ｔｒａｎｓ）−配置で存在することができる。従って、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１５】
特定の化合物（又は包括的構造）が（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマーとして記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマー形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置にある、又は、特定の相対配置にあるものと記載される場合、そのような記載は、上記不斉中心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、シス又はトランスの記載は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各相対配置を有する各立体異性体を意味するものと解される。同様に、特定の化合物（又は包括的構造）がＺ−又はＥ−立体異性体として記載される場合（又は、ある化合物中の特定の二重結合がＺ−又はＥ−配置として記載される場合）、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な立体異性体形態の各化合物（又は包括的構造）（又は、二重結合の各配置に関して、富化された、特に本質的に純粋な形態の化合物）を意味するものと解される。
【００１６】
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／他のそれぞれの立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０の比率で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）で存在することを意味するものと解される。
【００１７】
「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／他のそれぞれの立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在すること意味するものと解される。
【００１８】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（重水素）標識された態様１）〜３６）に従う式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（重水素）標識された式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（重水素）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上の重水素原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。
【００１９】
本出願において、波線又は点線で描かれる結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【００２０】
【化２】
2021527046.tif 000004
は、１Ｈ−ピロール−１−イル基である。
【００２１】
置換基Ｒ５が、それが結合するフェニル基の特定の位置にあると記載される場合は常に、置換基Ｒ４の結合点は当該フェニル基の２位と考えられると理解される。
【００２２】
場合によっては、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は互変異性体を含むかもしれない。そのような互変異性体は本発明の範囲に含まれる。互変異性体が特定の残基に存在し、かつ、そのような残基の１つの形態のみが開示され又は定義されている場合、他の互変異性体はそのような開示された残基に包含されるものと解される。例えば、基、３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルは、その互変異性体である３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルをも包含するものと解される。同様に、基、３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルは、その互変異性体である３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルをも包含するものと解される；基、３−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルは、その互変異性体である３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル並びに３−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル及び３−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルをも包含するものと解される；基、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イルは、その互変異性体である３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルをも包含するものと解される；基、５−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルは、その互変異性体である５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルをも包含するものと解され、基、５−ヒドロキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルは、その互変異性体である５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルをも包含するものと解される；基、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルは、その互変異性体である４−ヒドロキシ−オキサゾール−２−イルをも包含するものと解される；基、２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イルは、その互変異性体である２，４−ジヒドロキシ−イミダゾール−１−イルをも包含するものと解される；そして、基、２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルは、その互変異性体である２，５−ジヒドロキシ−イミダゾール−１−イルをも包含するものと解される。
【００２３】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００２４】
態様１）〜３６）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ
最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００２６】
ここに記載される定義は、態様１）〜３３）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００２７】
置換基が任意であると記載されている場合は常に、そのような置換基は存在しなくてもよく（すなわち、各残基はそのような任意の置換基に関して未置換であり）、その場合、（例えば、芳香族環における、遊離価を有する環炭素原子及び／又は環窒素原子等の、そのような任意の置換基が結合し得る）遊離価を有するすべての部位は状況に応じて水素により置換されているものと理解される。同様に、「任意に」という用語が（環）ヘテロ原子に関して使用される場合、この用語は、各任意のヘテロ原子等が存在しないか（すなわち、ある基が、ヘテロ原子を有さず／炭素環である／等）、又は、各任意のヘテロ原子等が明示的に定義されるように存在することを意味する。
【００２８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
【００２９】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃｘ−ｙ−アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−６−アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、３−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル及び３，３−ジメチル−ブチルである。疑義を避けるために、ある基が例えばプロピル又はブチルと記載されている場合には、それは、それぞれｎ−プロピル又はｎ−ブチルであることを意味する。好ましくは、メチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００３０】
「−Ｃｘ−ｙ−アルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、２箇所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ  ｂｏｕｎｄ）、先に定義したアルキル基を意味する。「−Ｃ０−ｙ−アルキレン−」という用語は、直接結合又は先に定義した−（Ｃ１−ｙ）アルキレン−を意味する。好ましくは、−Ｃ１−ｙ−アルキレン基の結合点は、１，１−ジイル、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。好ましくは、−Ｃ２−ｙ−アルキレン基の結合点は、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。Ｃ０−ｙ−アルキレン基が別の置換基と組み合わせて使用される場合には、この用語は、当該置換基がＣ１−ｙ−アルキレン基を介して分子の残りの部分に結合するか、又は、それが分子の残りの部分に直接結合する（すなわち、Ｃ０−アルキレン基は、当該置換基を分子の残りの部分に結合させる直接結合を表す。）ことを意味する。明示的に別段の記載がなければ、アルキレン基−Ｃ２Ｈ４−は−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−を意味する。−Ｃ０−４−アルキレン−基の例は、特に、メチレン、エチレン及びプロパン−１，３−ジイルである。−Ｃ０−６−アルキレン−基の例は、特に、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル及び３−メチルブタン−１，３−ジイル（とりわけ、メチレン、エチレン及びプロパン−１，３−ジイル）である。−Ｃ１−６−アルキレン−基の例は、特に、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、２−メチルプロパン−１，２−ジイル、２−メチルプロパン−１，１−ジイル、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、３−メチルブタン−１，３−ジイル及び４−メチルペンタン−１，４−ジイルである。−Ｃ１−４−アルキレン−基の例は、特に、メチレン、エチレン、プロパン−２，２−ジイル及び２−メチルプロパン−１，２−ジイル（とりわけメチレン）である。−Ｃ２−６−アルキレン−基の例は、特に、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジイル、２−メチルプロパン−１，２−ジイル、３−メチルブタン−１，３−ジイル及び４−メチルペンタン−１，４−ジイル（最も好ましくは、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、２−メチルプロパン−１，２−ジイル、３−メチルブタン−１，３−ジイル及び４−メチルペンタン−１，４−ジイル）である。−Ｃ２−４−アルキレン−基の例は、特に、エチレン、プロパン−１，２−ジイル及びプロパン−１，３−ジイルである。
【００３１】
基−Ｌ２−が、１個のヒドロキシにより置換されたＣ２−６−アルキレンを表す、−Ｌ２−ヒドロキシの例は、２，３−ジヒドロキシプロピルである。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２から５個の炭素原子及び１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐した炭化水素鎖を意味する。「Ｃｘ−ｙ−アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する先に定義したアルケニル基を意味する。例えば、Ｃ２−５−アルケニル基は２から５個の炭素原子を有する。アルケニル基の例は特にプロパ−１−エン−２−イルである。
【００３３】
「−Ｃｘ−ｙ−アルケニレン−」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、２個所で結合した、先に定義したアルケニル基を意味する。−Ｃ２−６−アルケニレン−基の例は、特に、エテン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−２，３−ジイル及びプロパ−１−エン−１，３−ジイルである。
【００３４】
「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。「Ｃｘ−ｙ−フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−３−フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル等のＣ１−フルオロアルキル基である。
【００３５】
「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。「Ｃｘ−ｙ−フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−３
−フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等のＣ１−フルオロアルコキシ基並びに２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から８個の炭素原子を有する、飽和した単環式、又は、縮合、架橋若しくはスピロ−二環式炭化水素環を特に意味する。「Ｃｘ−ｙ−シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、Ｃ３−６−シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、並びに、二環式基であるビシクロ［１．１．１］ペンタンである。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルであり、特にシクロプロピルである。
【００３７】
「環酸素原子を任意に有するＣｘ−ｙ−シクロアルキル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有し、当該Ｃｘ−ｙ−シクロアルキルの１個の環炭素原子が酸素原子により置き換えられていてもよい、先に定義したシクロアルキル基を意味する。そのような基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。例は特に、Ｃ３−６−シクロアルキル基であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；並びに、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルである。「１個の環酸素原子を有するＣ３−６−シクロアルキル」は、特にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００３８】
「−Ｃｘ−ｙ−シクロアルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、２個所で結合した、先に定義したシクロアルキル基を意味する。好ましくは、２個所で結合したシクロアルキル基の結合点は、１，１−ジイル又は１，２−ジイル配置である。−Ｃ３−６−シクロアルキレン−基の例は、特にシクロプロパン−１，１−ジイルである。−Ｃ３−８−シクロアルキレン−基の例は、特に、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイル及びシクロヘキサン−１，４−ジイル（とりわけ、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル及びシクロブタン−１，１−ジイル）である。
【００３９】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が先に定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「Ｃｘ−ｙ−アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−４−アルコキシ基は、「Ｃ１−４−アルキル」という用語が前記の意味を有する、式Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはエトキシ及び特にメトキシである。
【００４０】
「ヘテロシクリル」という用語は、明示的により広い又はより狭い定義がされない限り、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子（特に、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、２個の酸素原子、１個の窒素原子及び１個の酸素原子）
を有する、飽和又は不飽和非芳香族単環式炭化水素環を意味する。「Ｃｘ−ｙ−ヘテロシクリル」という用語は、ｘ〜ｙ個の環原子を有するそのようなヘテロサイクルを意味する。基−Ｌ１０−Ｃ４−６−ヘテロシクリルにおいて使用されるヘテロシクリル基の例は、特に、オキセタン−３−イル、チエタン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルフォリン−３−イル、モルフォリン−４−イル及びモルフォリン−２−イルである。ヘテロシクリル基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
【００４１】
「−Ｃｘ−ｙ−ヘテロシクロアルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の環原子を有する、２個所で結合した、先に定義したヘテロシクリル基を意味する。基Ｃｙ１、Ｃｙ２及び、必要な変更を加えてＣｙ４において使用される、１個の環酸素原子を有し又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレンの例は、特に、窒素含有基であるアゼチジン−１，３−ジイル、アゼチジン−３，３−ジイル、ピロリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル及びピペリジン−４，４−ジイル；並びに酸素含有基であるオキセタン−３，３−ジイル、テトラヒドロフラン−３，３−ジイル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４−ジイルである。
【００４２】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１から最大で４個のヘテロ原子を有する、５〜１０員の単環式又は二環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義するように置換される。「１又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール」を表す置換基Ａｒ１に対して、この用語は、それぞれ上記の６員の基；特に、ピリジニル又はピラジニル；とりわけ、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル又はピラジン−２−イルを意味する。「５又は６員のヘテロアリール」を表す置換基ＨＥＴ１に対して、この用語は、上記の５又は６員の基を意味する。特に、この用語は、とりわけ、フラニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル若しくはテトラゾリル等の１〜４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール；又は、とりわけ、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピリジニル等の１若しくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールを意味する。ＨＥＴ１に対して使用される５員のヘテロアリールの具体的な例は、フラン−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；上記の基に加えて、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル及び２Ｈ−テトラゾール−２−イルである。ＨＥＴ１
に対して使用される６員のヘテロアリールの具体的な例は、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル及びピラジン−２−イルである。
【００４３】
疑義を避けるために、（例えば、３−ヒドロキシ−イソオキサゾリル、５−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、３−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は２−ヒドロキシ−［１，３，４］オキサジアゾリル基等の）芳香族が支配的であると考えられ得る互変異性体を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性体（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソオキサゾリル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、３−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾリル）が非芳香族ヘテロシクリル基とも考えられるとしても、本明細書においてヘテロアリール基ＨＥＴ１と定義される。同様に、置換基−Ｌ１０−Ｃ４−６−ヘテロシクリルに対して定義されるような、（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル等の）非芳香族が支配的であると考えられ得る互変異性体を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性体（４−ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル、又は、２，４−ジヒドロキシ−イミダゾール−１−イル）がヘテロアリール基ＨＥＴ１とも考えられるとしても、本明細書においては、ＨＥＴ１に対して定義される置換されたヘテロアリール基の一部ではないものと定義される。対応する互変異性体は、定義するように、−Ｌ９−ＨＥＴ１、又は、−Ｌ１０−Ｃ４−６−ヘテロシクリルの各範囲に包含されるものと理解される。
【００４４】
「シアノ」という用語は基−ＣＮを意味する。
【００４５】
「オキソ」という用語は、例えばカルボニル基−（ＣＯ）−又はスルフォニル基−（ＳＯ２）−中等の、好ましくは、鎖又は環炭素若しくは硫黄原子に結合する基＝Ｏを意味する。
【００４６】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００４７】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、温度Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書において使用される「室温」という用語は約２５℃の温度を意味する。
【００４８】
本発明のさらなる態様を以下に記述する：
２）  第２の態様は、Ｒ１が水素である、態様１）に従う化合物に関する。
【００４９】
３）  別の態様は、Ｒ１がフルオロである、態様１）に従う化合物に関する。
【００５０】
４）  別の態様は、Ｒ２が、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシである、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５１】
５）  別の態様は、
−  ＷがＮを表し、ＺがＣＨを表し；かつ、Ｒ２が、水素、メチル、メトキシ又はエトキシ（特にメチル）であるか；又は、
−  ＺがＮを表し、ＷがＣＨを表し；かつ、Ｒ２が、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシ（特にクロロ）である；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５２】
６）  別の態様は、Ｒ３が、メトキシ、イソプロポキシ又はジフルオロメトキシ（特に、メトキシ又はジフルオロメトキシ）である、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５３】
７）  別の態様は、Ｒ３がＣ１−３−アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ、とりわけメトキシ）である、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５４】
８）  別の態様は、Ｒ３がＣ１−３−フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）である、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５５】
９）  別の態様は、フラグメント：
【００５６】
【化３】
2021527046.tif 000005
（式中、Ｒ１は、水素又はフルオロ（特に水素）であり；Ｒ２は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシ（特にメチル）であり；Ｒ３はＣ１−３−アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）又はＣ１−３−フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）である。）；又は、
【００５７】
【化４】
2021527046.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２はハロゲン（特にクロロ）、メチル又はメトキシであり；Ｒ３は、Ｃ１−３−アルコキシ（特にメトキシ）又はＣ１−３−フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）である。）；
を表す；態様１）に従う化合物に関する。
【００５８】
１０）  別の態様は、フラグメント：
【００５９】
【化５】
2021527046.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、水素、メチル、メトキシ（特にメチル）であり；Ｒ３は、Ｃ１−３−アルコキシ（特にメトキシ）又はＣ１−３−フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）である。）；又は、
【００６０】
【化６】
2021527046.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２はハロゲン（特にクロロ）であり；Ｒ３は、メトキシ又はジフルオロメトキシである。）；
を表す、態様１）に従う化合物に関する。
【００６１】
１１）  別の態様は、フラグメント：
【００６２】
【化７】
2021527046.tif 000009
が、下記の群Ａ）又はＢ）から独立に選択される環を表す：
【００６３】
【化８】
2021527046.tif 000010
態様１）に従う化合物に関し、上記の群Ａ）及びＢ）のそれぞれは特定の副態様を形成する。
【００６４】
１２）  別の態様は、Ａｒ１がフェニルを表す［当該フェニルは、明示的定義されるようにＲ４及びＲ５により置換されるものとする。］、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６５】
１３）  別の態様は、Ａｒ１が、１又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニル；とりわけ、ピリジン−２−イル、ピ
リジン−４−イル又はピラジン−２−イル）を表す［当該ヘテロアリールは、明示的定義されるようにＲ４及びＲ５により置換されるものとする。］、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６６】
１４）  別の態様は、Ｒ４が、ｎ−プロピル、イソプロピル又は単環式Ｃ３−６−シクロアルキル（特に、シクロブチル又はシクロペンチル）である。態様１）〜１３）のいずれか１つに従う［特に態様１２）に従う］化合物に関する。
【００６７】
１５）  別の態様は、Ｒ４がｎ−プロピル、イソプロピルである、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う［特に態様１２）又は１３］に従う］化合物に関する。
【００６８】
１６）  別の態様は、Ｒ４が単環式Ｃ３−６−シクロアルキル（特に、シクロブチル、シクロペンチル）である、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う［特に態様１２）に従う］化合物に関する。
【００６９】
１７）  別の態様は、Ｒ５が、水素、フルオロ又はメチル（とりわけ、水素、又は、フェニル基の５若しくは６位におけるフルオロ、又は、フェニル基の５位におけるメチル；特に、水素、又は、フェニル基の５若しくは６位におけるフルオロ）を表す、態様１）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７０】
１８）  別の態様は、Ｒ５が水素を表す、態様１）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７１】
１９）  別の態様は、フラグメント：
【００７２】
【化９】
2021527046.tif 000011
が、下記の群Ａ）又はＢ）から独立に選択される環を表す：
【００７３】
【化１０】
2021527046.tif 000012
態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関し、上記の群Ａ）及びＢ）のそれぞれは特定の副態様を形成する。
【００７４】
２０）  別の態様は、ｍ及びｎがいずれも１であるか、又は、ｍ及びｎがいずれも２である、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７５】
２１）  別の態様は、ｍ及びｎがいずれも１である、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７６】
２２）  別の態様は、基−Ｌ−Ｒ６が、
−  水素；
−  −Ｌ１−ＣＯ−ＲＣ１１（ＲＣ１１は、独立に、ヒドロキシ；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；又は−ＮＲＮ１１ＲＮ１２（独立に、ＲＮ１１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｏ−ＲＯ１１（ＲＯ１１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表す。）である。）を表し；
−Ｌ１−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に、１個のヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＮＲＮ１３ＲＮ１４（独立に、ＲＮ１３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に、２個の置換基により置換され、当該置換基は、ヒドロキシ及び−ＮＲＮ１５ＲＮ１６（独立に、ＲＮ１５は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１６は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）から独立に選択される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ１は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレンを表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１１は、独立に、酸素、又は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｘ１２は、独立に、酸素、又は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１４−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１４は−ＣＯ−ＮＨ−を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−アルケニレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルケニレン−；又は、
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−フルオロアルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  −ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２１ＲＮ２２（独立に、ＲＮ２１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２２は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２３ＲＮ２４（独立に、ＲＮ２３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ２は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表し；当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−（Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン）ｐ−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−（Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン）ｐ−；（ｐは、独立に、整数の１又は２を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ２１−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２１は、未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２２は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ２３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ２３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２４−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２４は−ＣＯ−ＮＨ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
を表す。）；
−  −Ｌ３−Ｏ−ＲＯ３１（ＲＯ３１は、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｃ２−４−アルケニルであり；
−Ｌ３−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ４−ＮＲＮ１ＲＮ２（独立に、ＲＮ１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；ＲＮ２は、水素；Ｃ１−４−アルキル；Ｃ１−３−フルオロアルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレン；−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル；又は−ＳＯ２−Ｃ１−フルオロアルキルであり；
−Ｌ４−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；又は、
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−
アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ４は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表す。）；
を表す。）；
−  −Ｌ５−ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレンであり；ＲＮ４は、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル；−ＣＯ−ＮＲＮ５１ＲＮ５２（ＲＮ５１及びＲＮ５２は、水素及びＣ１−４−アルキルから独立に選択される。）；又は−ＳＯ２−ＮＲＮ５３ＲＮ５４（独立に、ＲＮ５３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ５４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキルである。）であり；
−Ｌ５−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ６−Ｎ（ＲＮ６１）−Ｏ−ＲＯ６１（ＲＮ６１は、水素、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルであり；ＲＯ６１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表し；
−Ｌ６−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。；
−  −Ｌ７−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５は、水素又はＣ１−４−アルキル（特に水素）であり；ＲＮ６は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル又はＣ３−６−シクロアルキル（特に水素）であり；
−Ｌ７−は、独立に、
−−  −ＣＯ−又は−ＳＯ２−；
を表す。）；
−  −Ｌ８−ＳＯ２−ＲＳ８１（ＲＳ８１は、独立に、−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；ヒドロキシ；−ＮＲＮ８１ＲＮ８２（独立に、ＲＮ８１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ８２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキルである。）を表し；
−Ｌ８−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、５又は６員のヘテロアリール（特に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル；チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル）を表し、
当該ＨＥＴ１は、独立に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４−アルキル（特にメチル）、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ０−２−アルキレン−Ｃｙ９１−ＣＯＯＲＯ９１（ＲＯ９１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、Ｃｙ９１はＣ３−６−シクロアルキレン基を表す。）；又は−Ｃ０−２−アルキレン−ＣＯＯＲＯ９２（ＲＯ９２は、水素又はＣ１−４−アルキルである。）から独立に選択され；
−Ｌ９−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−
６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１０−Ｃ４−６−ヘテロシクリル（Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；上記の基において、当該Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ−又は酸素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−基を形成する。）；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離価を有する環窒素原子に結合するＣ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−フルオロアルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；から独立に選択され；
−Ｌ１０−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１１−シアノ（−Ｌ１１−は、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン又は−Ｃ０−６−アルキレン−を表す。）；
−  −Ｌ１２−ＮＯ２（−Ｌ１２−は−Ｃ２−６−アルキレン−を表す。）；又は、
−  −Ｌ１３−Ｃ１−４−アルキル（−Ｌ１３−は、−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｏ−を表す。）；
を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７７】
２３）  別の態様は、基−Ｌ−Ｒ６が、
−  水素；
−  −Ｌ１−ＣＯ−ＲＣ１１（ＲＣ１１は、独立に、ヒドロキシ；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；又は−ＮＲＮ１１ＲＮ１２（独立に、ＲＮ１１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｏ−ＲＯ１１（ＲＯ１１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表す。）である。）を表し；
−Ｌ１−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に、１個のヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＮＲＮ１３ＲＮ１４（独立に、ＲＮ１３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に、２個
の置換基により置換され、当該置換基は、ヒドロキシ及び−ＮＲＮ１５ＲＮ１６（独立に、ＲＮ１５は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１６は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）から独立に選択される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ１は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレンを表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｘ１２は、独立に、酸素、又は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル若しくはＣ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−アルケニレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルケニレン−；又は、
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−フルオロアルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  −ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２１ＲＮ２２（独立に、ＲＮ２１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２２は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２３ＲＮ２４（独立に、ＲＮ２３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ２は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒
素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表し；当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２２は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；又は、
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ２３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ２３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
を表す。）；
−  −Ｌ４−ＮＲＮ１ＲＮ２（独立に、ＲＮ１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；ＲＮ２は、水素；Ｃ１−４−アルキル；Ｃ１−３−フルオロアルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレン；−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル；又は−ＳＯ２−Ｃ１−フルオロアルキルであり；
−Ｌ４−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；又は、
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ４は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表す。）；
を表す。）；
−  −Ｌ５−ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレンであり；ＲＮ４は、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル；−ＣＯ−ＮＲＮ５１ＲＮ５２（ＲＮ５１及びＲＮ５２は、水素及びＣ１−４−アルキルから独立に選択される。）；又は−ＳＯ２−ＮＲＮ５３ＲＮ５４（独立に、ＲＮ５３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ５４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキルである。）であり；
−Ｌ５−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ６−Ｎ（ＲＮ６１）−Ｏ−ＲＯ６１（ＲＮ６１は、水素、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルであり；ＲＯ６１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表し；
−Ｌ６−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５は、水素又はＣ１−４−アルキル（特に水素）であり；ＲＮ６は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル又はＣ３−６−シクロアルキル（特に水素）であり；
−Ｌ７−は、独立に、
−−  −ＣＯ−又は−ＳＯ２−；
を表す。）；
−  −Ｌ８−ＳＯ２−ＲＳ８１（ＲＳ８１は、独立に、−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；ヒドロキシ；−ＮＲＮ８１ＲＮ８２（独立に、ＲＮ８１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ８２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキルである。）を表し；
−Ｌ８−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、５又は６員のヘテロアリール（特に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル；チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル）を表し、
当該ＨＥＴ１は、独立に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４−アルキル（特にメチル）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；−Ｃ０−２−アルキレン−Ｃｙ９１−ＣＯＯＲＯ９１（ＲＯ９１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、Ｃｙ９１はＣ３−６−シクロアルキレン基を表す。）；又は−Ｃ０−２−アルキレン−ＣＯＯＲＯ９２（ＲＯ９２は、水素又はＣ１−４−アルキルである。）から独立に選択され；
−Ｌ９−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１０−Ｃ４−６−ヘテロシクリル（Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；上記の基において、当該Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ−又は酸素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−基を形成する。）；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離価を有する環窒素原子に結合するＣ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−フルオロアルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；から独立に選択され；
−Ｌ１０−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１１−シアノ（−Ｌ１１−は、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン又は−Ｃ０−６−アルキレン−を表す。）；又は、
−  −Ｌ１３−Ｃ１−４−アルキル（−Ｌ１３−は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ又は−ＳＯ２を表す。）；
を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７８】
２４）  別の態様は、基−Ｌ−Ｒ６が、
−  水素；
−  −Ｌ１−ＣＯ−ＲＣ１１（ＲＣ１１は、独立に、ヒドロキシ；−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；又は−ＮＲＮ１１ＲＮ１２（独立に、ＲＮ１１は水素であり、ＲＮ１２は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルである。）を表し；
−Ｌ１−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に、１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ１は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレンを表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１２は、独立に、酸素、又は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくはＣ３−６−シクロアルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−アルケニレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルケニレン−；又は、
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−フルオロアルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  −ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−（Ｃ１−６−アルキレンは、未置換であるか又は１個のＣ１−フルオロアルキルにより置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−（Ｃ２−６−アルキレンは、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ２は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２２は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくはＣ３−６−シクロアルキルにより置換された窒素原子を表す。）；又は、
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ２３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ２３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
を表す。）；
−  −Ｌ４−ＮＲＮ１ＲＮ２（独立に、ＲＮ１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；ＲＮ２は、水素；Ｃ１−４−アルキル；Ｃ１−３−フルオロアルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレン；−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル；又は−ＳＯ２−Ｃ１−フルオロアルキルであり；
−Ｌ４−は、独立に、−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−を表す。）；
−  −Ｌ５−ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；ＲＮ４は、−ＳＯ２−ＮＲＮ５３ＲＮ５４（独立に、ＲＮ５３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ５４は、水素又はＣ１−４−アルキルである。）であり；
−Ｌ５−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ６−Ｎ（ＲＮ６１）−Ｏ−ＲＯ６１（ＲＮ６１は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキルであり；ＲＯ６１は水素を表し；
−Ｌ６−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５は、水素又はＣ１−４−アルキル（特に水素）であり；ＲＮ６は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
−Ｌ７−は、独立に、
−−  −ＣＯ−又は−ＳＯ２−；
を表す。）；
−  −Ｌ８−ＳＯ２−ＲＳ７１（ＲＳ８１は、独立に、−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；ヒドロキシ；−ＮＲＮ８１ＲＮ８２（独立に、ＲＮ８１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ８２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキルである。）を表し；
−Ｌ８−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、５又は６員のヘテロアリール（特に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル；チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル）を表し、
当該ＨＥＴ１は、独立に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４−アルキル（特にメチル）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；−Ｃ０−２−アルキレン−Ｃｙ９１−ＣＯＯＲＯ９１（ＲＯ９１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、Ｃｙ９１はＣ３−６−シクロアルキレン基を表す。）；又は−Ｃ０−２−アルキレン−ＣＯＯＲＯ９２（ＲＯ９２は、水素又はＣ１−４−アルキルである。）から独立に選択され；
−Ｌ９−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−６−アルキレン−又は−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１０−Ｃ４−６−ヘテロシクリル（Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；上記の基において、当該Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離価を有する環窒素原子に結合するＣ１−４−アルキル；
から独立に選択され；
−Ｌ１０−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１１−シアノ（−Ｌ１１−は−Ｃ０−６−アルキレン−を表す。）；又は、
−  −Ｌ１３−Ｃ１−４−アルキル（−Ｌ１３−は−ＣＯ−を表す。）；
を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７９】
２５）  別の態様は、基−Ｌ−Ｒ６が、
−  −Ｌ１−ＣＯＯＨ（−Ｌ１−は、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−（当該Ｃ１−６−アルキレンは１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ１は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレンを表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−（独立に、Ｘ１２は、未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−アルケニレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルケニレン−；又は、
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−フルオロアルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−（Ｃ２−６−アルキレンは、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；又は、
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２２は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくはＣ３−６−シクロアルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５はいずれも水素であり；ＲＮ６は水素又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
−Ｌ７−は、独立に、
−−  −ＣＯ−又は−ＳＯ２−；
を表す。）；又は、
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル；チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル［特に、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル］から選択される、５又は６員のヘテロアリールを表し；
当該ＨＥＴ１は、独立に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４−アルキル（特にメチル）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；−Ｃ０−２−アルキレン−Ｃｙ９１−ＣＯＯＲＯ９１（ＲＯ９１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＣＹ９１はＣ３−６−シクロアルキレン基を表す。）；又は−Ｃ０−２−アルキレン−ＣＯＯＲＯ９２（ＲＯ９２は、水素又はＣ１−４−アルキルである。）から独立に選択され；
−Ｌ９−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−；
を表す。）；
を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８０】
２６）  別の態様は、基−Ｌ−Ｒ６が、
−  −Ｌ１−ＣＯＯＨ（−Ｌ１−は、
−−  −ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、＊−ＳＯ２−ＣＨ２−、＊−ＳＯ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＳＯ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、＊−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ２−；＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロプロパン−１，１−ジイル−、＊−ＣＯ−シクロプロパン−１，２−イル−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−シクロプロパン−１，１−ジイル−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−シクロブタン−１，１−ジイル−、＊−ＳＯ２−シクロプロパン−１，１−ジイル−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−Ｏ−シクロプロパン−１，１−ジイル−、＊−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロパン−１，１−ジイル−；
−−  ＊−ＣＯ−ＣＨ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４−ジイル）−；
−−  ＊−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ｎ−ブチル）−ＣＨ２−；
−−  ＊−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ２）−ＣＨ２−；又は、
−−  ＊−ＣＯ−ＣＦ２−ＣＨ２−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  ＊−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−；又は、
−−  ＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＨ２（−Ｌ７−は、
−−  −ＳＯ２−；
を表す。）；又は、
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（−Ｌ９−ＨＥＴ１は、
−−
【００８１】
【化１１】
2021527046.tif 000013
を表す。）；
を表し；又は、
上記の基に加えて、基−Ｌ−Ｒ６は、
−  −Ｌ７−ＮＨ−シクロプロピル（−Ｌ７−は、
−−  −ＣＯ−；
を表す。）；
を表し；
上記の基において、アステリスクは、分子の残りの部分に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す；
態様１）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８２】
２７）  従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又は、そのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜２６）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及び以下にさらに記載されるそのような化合物の使用に関する。いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、５＋１、５＋２＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、９＋１、１１＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋５＋１、１２＋５＋２＋１、１２＋６＋１、１２＋６＋２＋１、１２＋６＋５＋１、１２＋６＋５＋２＋１、１２＋８＋１、１２＋８＋２＋１、１２＋８＋５＋１、１２＋８＋５＋２＋１、１２＋９＋１、１２＋１１＋１、１４＋１、１４＋１２＋１、１４＋１２＋２＋１、１４＋１２＋５＋１、１４＋１２＋５＋２＋１、１４＋１２＋６＋１、１４＋１２＋６＋２＋１、１４＋１２＋６＋５＋１、１４＋１２＋６＋５＋２＋１、１４＋１２＋８＋１、１４＋１２＋８＋２＋１、１４＋１２＋８＋５＋１、１４＋１２＋８＋５＋２＋１、１４＋１２＋９＋１、１４＋１２＋１１＋１、１８＋１、１８＋１２＋１、１８＋１２＋２＋１、１８＋１２＋５＋１、１８＋１２＋５＋２＋１、１８＋１２＋６＋１、１８＋１２＋６＋２＋１、１８＋１２＋６＋５＋１、１８＋１２＋６＋５＋２＋１、１８＋１２＋８＋１、１８＋１２＋８＋２＋１、１８＋１２＋８＋５＋１、１８＋１２＋８＋５＋２＋１、１８＋１２＋９＋１、１８＋１２＋１１＋１、１８＋１４＋１、１８＋１４＋１２＋１、１８＋１４＋１２＋２＋１、１８＋１４＋１２＋５＋１、１８＋１４＋１２＋５＋２＋１、１８＋１４＋１２＋６＋１、１８＋１４＋１２＋６＋２＋１、１８＋１４＋１２＋６＋５＋１、１８＋１４＋１２＋６＋５＋２＋１、１８＋１４＋１２＋８＋１、１８＋１４＋１２＋８＋２＋１、１８＋１４＋１２＋８＋５＋１、１８＋１４＋１２＋８＋５＋２＋１、１８＋１４＋１２＋９＋１、１８＋１４＋１２＋１１＋１、
１９＋１、１９＋２＋１、１９＋５＋１、１９＋５＋２＋１、１９＋６＋１、１９＋６＋２＋１、１９＋６＋５＋１、１９＋６＋５＋２＋１、１９＋８＋１、１９＋８＋２＋１、１９＋８＋５＋１、１９＋８＋５＋２＋１、１９＋９＋１、１９＋１１＋１、
２１＋１、２１＋２＋１、２１＋５＋１、２１＋５＋２＋１、２１＋６＋１、２１＋６＋２＋１、２１＋６＋５＋１、２１＋６＋５＋２＋１、２１＋８＋１、２１＋８＋２＋１、２１＋８＋５＋１、２１＋８＋５＋２＋１、２１＋９＋１、２１＋１１＋１、２１＋１２＋１、２１＋１２＋２＋１、２１＋１２＋５＋１、２１＋１２＋５＋２＋１、２１＋１２＋６＋１、２１＋１２＋６＋２＋１、２１＋１２＋６＋５＋１、２１＋１２＋６＋５＋２＋１、２１＋１２＋８＋１、２１＋１２＋８＋２＋１、２１＋１２＋８＋５＋１、２１＋１２＋８＋５＋２＋１、２１＋１２＋９＋１、２１＋１２＋１１＋１、２１＋１４＋１、２１＋１４＋１２＋１、２１＋１４＋１２＋２＋１、２１＋１４＋１２＋５＋１、２１＋１４＋１２＋５＋２＋１、２１＋１４＋１２＋６＋１、２１＋１４＋１２＋６＋２＋１、２１＋１４＋１２＋６＋５＋１、２１＋１４＋１２＋６＋５＋２＋１、２１＋１４＋１２＋８＋１、２１＋１４＋１２＋８＋２＋１、２１＋１４＋１２＋８＋５＋１、２１＋１４＋１２＋８＋５＋２＋１、２１＋１４＋１２＋９＋１、２１＋１４＋１２＋１１＋１、２１＋１８＋１、２１＋１８＋１２＋１、２１＋１８＋１２＋２＋１、２１＋１８＋１２＋５＋１、２１＋１８＋１２＋５＋２＋１、２１＋１８＋１２＋６＋１、２１＋１８＋１２＋６＋２＋１、２１＋１８＋１２＋６＋５＋１、２１＋１８＋１２＋６＋５＋２＋１、２１＋１８＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１２＋８＋２＋１、２１＋１８＋１２＋８＋５＋１、２１＋１８＋１２＋８＋５＋２＋１、２１＋１８＋１２＋９＋１、２１＋１８＋１２＋１１＋１、２１＋１８＋１４＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋２＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋５＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋５＋２＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋６＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋６＋２＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋２＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋８＋２＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋２＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋９＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋１１＋１、２１＋１９＋１、２１＋１９＋２＋１、２１＋１９＋５＋１、２１＋１９＋５＋２＋１、２１＋１９＋６＋１、２１＋１９＋６＋２＋１、２１＋１９＋６＋５＋１、２１＋１９＋６＋５＋２＋１、２１＋１９＋８＋１、２１＋１９＋８＋２＋１、２１＋１９＋８＋５＋１、２１＋１９＋８＋５＋２＋１、２１＋１９＋９＋１、２１＋１９＋１１＋１、２５＋１、２５＋２＋１、２５＋５＋１、２５＋５＋２＋１、２５＋６＋１、２５＋６＋２＋１、２５＋６＋５＋１、２５＋６＋５＋２＋１、２５＋８＋１、２５＋８＋２＋１、２５＋８＋５＋１、２５＋８＋５＋２＋１、２５＋９＋１、２５＋１１＋１、２５＋１２＋１、２５＋１２＋２＋１、２５＋１２＋５＋１、２５＋１２＋５＋２＋１、２５＋１２＋６＋１、２５＋１２＋６＋２＋１、２５＋１２＋６＋５＋１、２５＋１２＋６＋５＋２＋１、２５＋１２＋８＋１、２５＋１２＋８＋２＋１、２５＋１２＋８＋５＋１、２５＋１２＋８＋５＋２＋１、２５＋１２＋９＋１、２５＋１２＋１１＋１、
２５＋１４＋１、２５＋１４＋１２＋１、２５＋１４＋１２＋２＋１、２５＋１４＋１２＋５＋１、２５＋１４＋１２＋５＋２＋１、２５＋１４＋１２＋６＋１、２５＋１４＋１２＋６＋２＋１、２５＋１４＋１２＋６＋５＋１、２５＋１４＋１２＋６＋５＋２＋１、２５＋１４＋１２＋８＋１、２５＋１４＋１２＋８＋２＋１、２５＋１４＋１２＋８＋５＋１、２５＋１４＋１２＋８＋５＋２＋１、２５＋１４＋１２＋９＋１、２５＋１４＋１２＋１１＋１、２５＋１８＋１、２５＋１８＋１２＋１、２５＋１８＋１２＋２＋１、２５＋１８＋１２＋５＋１、２５＋１８＋１２＋５＋２＋１、２５＋１８＋１２＋６＋１、２５＋１８＋１２＋６＋２＋１、２５＋１８＋１２＋６＋５＋１、２５＋１８＋１２＋６＋５＋２＋１、２５＋１８＋１２＋８＋１、２５＋１８＋１２＋８＋２＋１、２５＋１８＋１２＋８＋５＋１、２５＋１８＋１２＋８＋５＋２＋１、２５＋１８＋１２＋９＋１、２５＋１８＋１２＋１１＋１、２５＋１８＋１４＋１、２５＋１８＋１４＋１２＋１、２５＋１８＋１４＋１２＋２＋１、２５＋１８＋１４＋１２＋５＋１、２５＋１８＋１４＋
１２＋５＋２＋１、２５＋１８＋１４＋１２＋６＋１、２５＋１８＋１４＋１２＋６＋２＋１、２５＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋１、２５＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋２＋１、２５＋１８＋１４＋１２＋８＋１、２５＋１８＋１４＋１２＋８＋２＋１、２５＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋１、２５＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋２＋１、２５＋１８＋１４＋１２＋９＋１、２５＋１８＋１４＋１２＋１１＋１、２５＋１９＋１、２５＋１９＋２＋１、２５＋１９＋５＋１、２５＋１９＋５＋２＋１、２５＋１９＋６＋１、２５＋１９＋６＋２＋１、２５＋１９＋６＋５＋１、２５＋１９＋６＋５＋２＋１、２５＋１９＋８＋１、２５＋１９＋８＋２＋１、２５＋１９＋８＋５＋１、２５＋１９＋８＋５＋２＋１、２５＋１９＋９＋１、２５＋１９＋１１＋１、２５＋２１＋１、２５＋２１＋２＋１、２５＋２１＋５＋１、２５＋２１＋５＋２＋１、２５＋２１＋６＋１、２５＋２１＋６＋２＋１、２５＋２１＋６＋５＋１、２５＋２１＋６＋５＋２＋１、２５＋２１＋８＋１、２５＋２１＋８＋２＋１、２５＋２１＋８＋５＋１、２５＋２１＋８＋５＋２＋１、２５＋２１＋９＋１、２５＋２１＋１１＋１、２５＋２１＋１２＋１、２５＋２１＋１２＋２＋１、２５＋２１＋１２＋５＋１、２５＋２１＋１２＋５＋２＋１、２５＋２１＋１２＋６＋１、２５＋２１＋１２＋６＋２＋１、２５＋２１＋１２＋６＋５＋１、２５＋２１＋１２＋６＋５＋２＋１、２５＋２１＋１２＋８＋１、２５＋２１＋１２＋８＋２＋１、２５＋２１＋１２＋８＋５＋１、２５＋２１＋１２＋８＋５＋２＋１、２５＋２１＋１２＋９＋１、２５＋２１＋１２＋１１＋１、
２５＋２１＋１４＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋２＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋５＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋５＋２＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋６＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋６＋２＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋６＋５＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋６＋５＋２＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋８＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋８＋２＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋８＋５＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋８＋５＋２＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋９＋１、２５＋２１＋１４＋１２＋１１＋１、２５＋２１＋１８＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋２＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋５＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋５＋２＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋６＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋６＋２＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋６＋５＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋６＋５＋２＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋８＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋８＋２＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋８＋５＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋８＋５＋２＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋９＋１、２５＋２１＋１８＋１２＋１１＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋２＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋５＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋５＋２＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋２＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋２＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋２＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋２＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋９＋１、２５＋２１＋１８＋１４＋１２＋１１＋１、２５＋２１＋１９＋１、２５＋２１＋１９＋２＋１、２５＋２１＋１９＋５＋１、２５＋２１＋１９＋５＋２＋１、２５＋２１＋１９＋６＋１、２５＋２１＋１９＋６＋２＋１、２５＋２１＋１９＋６＋５＋１、２５＋２１＋１９＋６＋５＋２＋１、２５＋２１＋１９＋８＋１、２５＋２１＋１９＋８＋２＋１、２５＋２１＋１９＋８＋５＋１、２５＋２１＋１９＋８＋５＋２＋１、２５＋２１＋１９＋９＋１、２５＋２１＋１９＋１１＋１、２６＋１、２６＋２＋１、２６＋５＋１、２６＋５＋２＋１、２６＋６＋１、２６＋６＋２＋１、２６＋６＋５＋１、２６＋６＋５＋２＋１、２６＋８＋１、２６＋８＋２＋１、２６＋８＋５＋１、２６＋８＋５＋２＋１、２６＋９＋１、２６＋１１＋１、２６＋１２＋１、２６＋１２＋２＋１、２６＋１２＋５＋１、２６＋１２＋５＋２＋１、２６＋１２＋６＋１、２６＋１２＋６＋２＋１、２６＋１２＋６＋５＋１、２６＋１２＋６＋５＋２＋１、２６＋１２＋８＋１、２６＋１２＋８＋２＋１、２６＋１２＋８＋５＋１、２６＋１２＋８＋５＋２＋１、２６＋１２＋９＋１、２６＋１２＋１１＋１、
２６＋１４＋１、２６＋１４＋１２＋１、２６＋１４＋１２＋２＋１、２６＋１４＋１２＋５＋１、２６＋１４＋１２＋５＋２＋１、２６＋１４＋１２＋６＋１、２６＋１４＋１２＋６＋２＋１、２６＋１４＋１２＋６＋５＋１、２６＋１４＋１２＋６＋５＋２＋１、２６＋１４＋１２＋８＋１、２６＋１４＋１２＋８＋２＋１、２６＋１４＋１２＋８＋５＋１、２６＋１４＋１２＋８＋５＋２＋１、２６＋１４＋１２＋９＋１、２６＋１４＋１２＋１１＋１、２６＋１８＋１、２６＋１８＋１２＋１、２６＋１８＋１２＋２＋１、２６＋１８＋１２＋５＋１、２６＋１８＋１２＋５＋２＋１、２６＋１８＋１２＋６＋１、２６＋１８＋１２＋６＋２＋１、２６＋１８＋１２＋６＋５＋１、２６＋１８＋１２＋６＋５＋２＋１、２６＋１８＋１２＋８＋１、２６＋１８＋１２＋８＋２＋１、２６＋１８＋１２＋８＋５＋１、２６＋１８＋１２＋８＋５＋２＋１、２６＋１８＋１２＋９＋１、２６＋１８＋１２＋１１＋１、２６＋１８＋１４＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋２＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋５＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋５＋２＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋６＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋６＋２＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋２＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋８＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋８＋２＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋２＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋９＋１、２６＋１８＋１４＋１２＋１１＋１、２６＋１９＋１、２６＋１９＋２＋１、２６＋１９＋５＋１、２６＋１９＋５＋２＋１、２６＋１９＋６＋１、２６＋１９＋６＋２＋１、２６＋１９＋６＋５＋１、２６＋１９＋６＋５＋２＋１、２６＋１９＋８＋１、２６＋１９＋８＋２＋１、２６＋１９＋８＋５＋１、２６＋１９＋８＋５＋２＋１、２６＋１９＋９＋１、２６＋１９＋１１＋１、２６＋２１＋１、２６＋２１＋２＋１、２６＋２１＋５＋１、２６＋２１＋５＋２＋１、２６＋２１＋６＋１、２６＋２１＋６＋２＋１、２６＋２１＋６＋５＋１、２６＋２１＋６＋５＋２＋１、２６＋２１＋８＋１、２６＋２１＋８＋２＋１、２６＋２１＋８＋５＋１、２６＋２１＋８＋５＋２＋１、２６＋２１＋９＋１、２６＋２１＋１１＋１、２６＋２１＋１２＋１、２６＋２１＋１２＋２＋１、２６＋２１＋１２＋５＋１、２６＋２１＋１２＋５＋２＋１、２６＋２１＋１２＋６＋１、２６＋２１＋１２＋６＋２＋１、２６＋２１＋１２＋６＋５＋１、２６＋２１＋１２＋６＋５＋２＋１、２６＋２１＋１２＋８＋１、２６＋２１＋１２＋８＋２＋１、２６＋２１＋１２＋８＋５＋１、２６＋２１＋１２＋８＋５＋２＋１、２６＋２１＋１２＋９＋１、２６＋２１＋１２＋１１＋１、
２６＋２１＋１４＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋２＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋５＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋５＋２＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋６＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋６＋２＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋６＋５＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋６＋５＋２＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋８＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋８＋２＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋８＋５＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋８＋５＋２＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋９＋１、２６＋２１＋１４＋１２＋１１＋１、２６＋２１＋１８＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋２＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋５＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋５＋２＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋６＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋６＋２＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋６＋５＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋６＋５＋２＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋８＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋８＋２＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋８＋５＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋８＋５＋２＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋９＋１、２６＋２１＋１８＋１２＋１１＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋２＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋５＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋５＋２＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋２＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋２＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋２＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋２＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋９＋１、２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋１１＋１
、２６＋２１＋１９＋１、２６＋２１＋１９＋２＋１、２６＋２１＋１９＋５＋１、２６＋２１＋１９＋５＋２＋１、２６＋２１＋１９＋６＋１、２６＋２１＋１９＋６＋２＋１、２６＋２１＋１９＋６＋５＋１、２６＋２１＋１９＋６＋５＋２＋１、２６＋２１＋１９＋８＋１、２６＋２１＋１９＋８＋２＋１、２６＋２１＋１９＋８＋５＋１、２６＋２１＋１９＋８＋５＋２＋１、２６＋２１＋１９＋９＋１、２６＋２１＋１９＋１１＋１。
【００８３】
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「２６＋２１＋１１＋１」は、態様１）に従属する態様１１）に従属する態様２１）に従属する態様２６）を意味し、すなわち、態様「２６＋２１＋１１＋１」は、態様１１）、２１）及び２６）のすべての構成的特徴によりさらに限定された態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００８４】
２８）  本発明の第２の側面は、式（ＩＩ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００８５】
【化１２】
2021527046.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ及び基−Ｌ−Ｒ６は態様１）に定義した通りである。）；
態様２）〜２７）に開示する特徴は、態様２８）に従う式（ＩＩ）の化合物にも必要な変更を加えて適用されることが意図されており；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２８＋２、２８＋５＋２、２８＋５、２８＋６＋２、２８＋６＋５＋２、２８＋６＋５、２８＋６、２８＋８＋２、２８＋８＋５＋２、２８＋８＋５、２８＋８、２８＋１２＋２、２８＋１２＋５＋２、２８＋１２＋５、２８＋１２＋６＋２、２８＋１２＋６＋５＋２、２８＋１２＋６＋５、２８＋１２＋６、２８＋１２＋８＋２、２８＋１２＋８＋５＋２、２８＋１２＋８＋５、２８＋１２＋８、２８＋１２、２８＋１４＋１２＋２、２８＋１４＋１２＋５＋２、２８＋１４＋１２＋５、２８＋１４＋１２＋６＋２、２８＋１４＋１２＋６＋５＋２、２８＋１４＋１２＋６＋５、２８＋１４＋１２＋６、２８＋１４＋１２＋８＋２、２８＋１４＋１２＋８＋５＋２、２８＋１４＋１２＋８＋５、２８＋１４＋１２＋８、２８＋１４＋１２、２８＋１４、２８＋１８＋１２＋２、２８＋１８＋１２＋５＋２、２８＋１８＋１２＋５、２８＋１８＋１２＋６＋２、２８＋１８＋１２＋６＋５＋２、２８＋１８＋１２＋６＋５、２８＋１８＋１２＋６、２８＋１８＋１２＋８＋２、２８＋１８＋１２＋８＋５＋２、２８＋１８＋１２＋８＋５、２８＋１８＋１２＋８、２８＋１８＋１２、２８＋１８＋１４＋１２＋２、２８＋１８＋１４＋１２＋５＋２、２８＋１８＋１４＋１２＋５、２８＋１８＋１４＋１２＋６＋２、２８＋１８＋１４＋１２＋
６＋５＋２、２８＋１８＋１４＋１２＋６＋５、２８＋１８＋１４＋１２＋６、２８＋１８＋１４＋１２＋８＋２、２８＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋２、２８＋１８＋１４＋１２＋８＋５、２８＋１８＋１４＋１２＋８、２８＋１８＋１４＋１２、２８＋１８＋１４、２８＋１８、２８＋２１＋２、２８＋２１＋５＋２、２８＋２１＋５、２８＋２１＋６＋２、２８＋２１＋６＋５＋２、２８＋２１＋６＋５、２８＋２１＋６、２８＋２１＋８＋２、２８＋２１＋８＋５＋２、２８＋２１＋８＋５、２８＋２１＋８、２８＋２１＋１２＋２、２８＋２１＋１２＋５＋２、２８＋２１＋１２＋５、２８＋２１＋１２＋６＋２、２８＋２１＋１２＋６＋５＋２、２８＋２１＋１２＋６＋５、２８＋２１＋１２＋６、２８＋２１＋１２＋８＋２、２８＋２１＋１２＋８＋５＋２、２８＋２１＋１２＋８＋５、２８＋２１＋１２＋８、
２８＋２１＋１２、２８＋２１＋１４＋１２＋２、２８＋２１＋１４＋１２＋５＋２、２８＋２１＋１４＋１２＋５、２８＋２１＋１４＋１２＋６＋２、２８＋２１＋１４＋１２＋６＋５＋２、２８＋２１＋１４＋１２＋６＋５、２８＋２１＋１４＋１２＋６、２８＋２１＋１４＋１２＋８＋２、２８＋２１＋１４＋１２＋８＋５＋２、２８＋２１＋１４＋１２＋８＋５、２８＋２１＋１４＋１２＋８、２８＋２１＋１４＋１２、２８＋２１＋１４、２８＋２１＋１８＋１２＋２、２８＋２１＋１８＋１２＋５＋２、２８＋２１＋１８＋１２＋５、２８＋２１＋１８＋１２＋６＋２、２８＋２１＋１８＋１２＋６＋５＋２、２８＋２１＋１８＋１２＋６＋５、２８＋２１＋１８＋１２＋６、２８＋２１＋１８＋１２＋８＋２、２８＋２１＋１８＋１２＋８＋５＋２、２８＋２１＋１８＋１２＋８＋５、２８＋２１＋１８＋１２＋８、２８＋２１＋１８＋１２、２８＋２１＋１８＋１４＋１２＋２、２８＋２１＋１８＋１４＋１２＋５＋２、２８＋２１＋１８＋１４＋１２＋５、２８＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋２、２８＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋２、２８＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋５、２８＋２１＋１８＋１４＋１２＋６、２８＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋２、２８＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋２、２８＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋５、２８＋２１＋１８＋１４＋１２＋８、２８＋２１＋１８＋１４＋１２、２８＋２１＋１８＋１４、２８＋２１＋１８、２８＋２１、２８＋２２＋２、２８＋２２＋５＋２、２８＋２２＋５、２８＋２２＋６＋２、２８＋２２＋６＋５＋２、２８＋２２＋６＋５、２８＋２２＋６、２８＋２２＋８＋２、２８＋２２＋８＋５＋２、２８＋２２＋８＋５、２８＋２２＋８、２８＋２２＋１２＋２、２８＋２２＋１２＋５＋２、２８＋２２＋１２＋５、２８＋２２＋１２＋６＋２、２８＋２２＋１２＋６＋５＋２、２８＋２２＋１２＋６＋５、２８＋２２＋１２＋６、２８＋２２＋１２＋８＋２、２８＋２２＋１２＋８＋５＋２、２８＋２２＋１２＋８＋５、２８＋２２＋１２＋８、２８＋２２＋１２、２８＋２２＋１４＋１２＋２、２８＋２２＋１４＋１２＋５＋２、２８＋２２＋１４＋１２＋５、２８＋２２＋１４＋１２＋６＋２、２８＋２２＋１４＋１２＋６＋５＋２、２８＋２２＋１４＋１２＋６＋５、２８＋２２＋１４＋１２＋６、２８＋２２＋１４＋１２＋８＋２、２８＋２２＋１４＋１２＋８＋５＋２、２８＋２２＋１４＋１２＋８＋５、２８＋２２＋１４＋１２＋８、２８＋２２＋１４＋１２、２８＋２２＋１４、２８＋２２＋１８＋１２＋２、２８＋２２＋１８＋１２＋５＋２、２８＋２２＋１８＋１２＋５、２８＋２２＋１８＋１２＋６＋２、２８＋２２＋１８＋１２＋６＋５＋２、２８＋２２＋１８＋１２＋６＋５、２８＋２２＋１８＋１２＋６、２８＋２２＋１８＋１２＋８＋２、２８＋２２＋１８＋１２＋８＋５＋２、２８＋２２＋１８＋１２＋８＋５、２８＋２２＋１８＋１２＋８、２８＋２２＋１８＋１２、２８＋２２＋１８＋１４＋１２＋２、２８＋２２＋１８＋１４＋１２＋５＋２、２８＋２２＋１８＋１４＋１２＋５、２８＋２２＋１８＋１４＋１２＋６＋２、２８＋２２＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋２、２８＋２２＋１８＋１４＋１２＋６＋５、２８＋２２＋１８＋１４＋１２＋６、２８＋２２＋１８＋１４＋１２＋８＋２、２８＋２２＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋２、２８＋２２＋１８＋１４＋１２＋８＋５、２８＋２２＋１８＋１４＋１２＋８、２８＋２２＋１８＋１４＋１２、２８＋２２＋１８＋１４、
２８＋２２＋１８、２８＋２２＋２１＋２、２８＋２２＋２１＋５＋２、２８＋２２＋２１＋５、２８＋２２＋２１＋６＋２、２８＋２２＋２１＋６＋５＋２、２８＋２２＋２１
＋６＋５、２８＋２２＋２１＋６、２８＋２２＋２１＋８＋２、２８＋２２＋２１＋８＋５＋２、２８＋２２＋２１＋８＋５、２８＋２２＋２１＋８、２８＋２２＋２１＋１２＋２、２８＋２２＋２１＋１２＋５＋２、２８＋２２＋２１＋１２＋５、２８＋２２＋２１＋１２＋６＋２、２８＋２２＋２１＋１２＋６＋５＋２、２８＋２２＋２１＋１２＋６＋５、２８＋２２＋２１＋１２＋６、２８＋２２＋２１＋１２＋８＋２、２８＋２２＋２１＋１２＋８＋５＋２、２８＋２２＋２１＋１２＋８＋５、２８＋２２＋２１＋１２＋８、２８＋２２＋２１＋１２、２８＋２２＋２１＋１４＋１２＋２、２８＋２２＋２１＋１４＋１２＋５＋２、２８＋２２＋２１＋１４＋１２＋５、２８＋２２＋２１＋１４＋１２＋６＋２、２８＋２２＋２１＋１４＋１２＋６＋５＋２、２８＋２２＋２１＋１４＋１２＋６＋５、２８＋２２＋２１＋１４＋１２＋６、２８＋２２＋２１＋１４＋１２＋８＋２、２８＋２２＋２１＋１４＋１２＋８＋５＋２、２８＋２２＋２１＋１４＋１２＋８＋５、２８＋２２＋２１＋１４＋１２＋８、２８＋２２＋２１＋１４＋１２、２８＋２２＋２１＋１４、２８＋２２＋２１＋１８＋１２＋２、２８＋２２＋２１＋１８＋１２＋５＋２、２８＋２２＋２１＋１８＋１２＋５、２８＋２２＋２１＋１８＋１２＋６＋２、２８＋２２＋２１＋１８＋１２＋６＋５＋２、２８＋２２＋２１＋１８＋１２＋６＋５、２８＋２２＋２１＋１８＋１２＋６、２８＋２２＋２１＋１８＋１２＋８＋２、２８＋２２＋２１＋１８＋１２＋８＋５＋２、２８＋２２＋２１＋１８＋１２＋８＋５、２８＋２２＋２１＋１８＋１２＋８、２８＋２２＋２１＋１８＋１２、２８＋２２＋２１＋１８＋１４＋１２＋２、２８＋２２＋２１＋１８＋１４＋１２＋５＋２、２８＋２２＋２１＋１８＋１４＋１２＋５、２８＋２２＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋２、２８＋２２＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋２、２８＋２２＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋５、２８＋２２＋２１＋１８＋１４＋１２＋６、２８＋２２＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋２、２８＋２２＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋２、２８＋２２＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋５、２８＋２２＋２１＋１８＋１４＋１２＋８、２８＋２２＋２１＋１８＋１４＋１２、２８＋２２＋２１＋１８＋１４、２８＋２２＋２１＋１８、２８＋２２＋２１、２８＋２２、２８＋２６＋２、２８＋２６＋５＋２、２８＋２６＋５、２８＋２６＋６＋２、２８＋２６＋６＋５＋２、２８＋２６＋６＋５、２８＋２６＋６、２８＋２６＋８＋２、２８＋２６＋８＋５＋２、２８＋２６＋８＋５、２８＋２６＋８、２８＋２６＋１２＋２、２８＋２６＋１２＋５＋２、２８＋２６＋１２＋５、２８＋２６＋１２＋６＋２、２８＋２６＋１２＋６＋５＋２、２８＋２６＋１２＋６＋５、
２８＋２６＋１２＋６、２８＋２６＋１２＋８＋２、２８＋２６＋１２＋８＋５＋２、２８＋２６＋１２＋８＋５、２８＋２６＋１２＋８、２８＋２６＋１２、２８＋２６＋１４＋１２＋２、２８＋２６＋１４＋１２＋５＋２、２８＋２６＋１４＋１２＋５、２８＋２６＋１４＋１２＋６＋２、２８＋２６＋１４＋１２＋６＋５＋２、２８＋２６＋１４＋１２＋６＋５、２８＋２６＋１４＋１２＋６、２８＋２６＋１４＋１２＋８＋２、２８＋２６＋１４＋１２＋８＋５＋２、２８＋２６＋１４＋１２＋８＋５、２８＋２６＋１４＋１２＋８、２８＋２６＋１４＋１２、２８＋２６＋１４、２８＋２６＋１８＋１２＋２、２８＋２６＋１８＋１２＋５＋２、２８＋２６＋１８＋１２＋５、２８＋２６＋１８＋１２＋６＋２、２８＋２６＋１８＋１２＋６＋５＋２、２８＋２６＋１８＋１２＋６＋５、２８＋２６＋１８＋１２＋６、２８＋２６＋１８＋１２＋８＋２、２８＋２６＋１８＋１２＋８＋５＋２、２８＋２６＋１８＋１２＋８＋５、２８＋２６＋１８＋１２＋８、２８＋２６＋１８＋１２、２８＋２６＋１８＋１４＋１２＋２、２８＋２６＋１８＋１４＋１２＋５＋２、２８＋２６＋１８＋１４＋１２＋５、２８＋２６＋１８＋１４＋１２＋６＋２、２８＋２６＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋２、２８＋２６＋１８＋１４＋１２＋６＋５、２８＋２６＋１８＋１４＋１２＋６、２８＋２６＋１８＋１４＋１２＋８＋２、２８＋２６＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋２、２８＋２６＋１８＋１４＋１２＋８＋５、２８＋２６＋１８＋１４＋１２＋８、２８＋２６＋１８＋１４＋１２、２８＋２６＋１８＋１４、２８＋２６＋１８、２８＋２６＋２１＋２、２８＋２６＋２１＋５＋２、２８＋２６＋２１＋５、２８＋２６＋２１＋６＋２、２８＋２６＋２１＋６＋５＋２、２８＋２６＋２１＋６＋５、２８＋２６＋２１＋６、２８＋２６＋２１＋８＋２、２８＋２６＋２１＋８
＋５＋２、２８＋２６＋２１＋８＋５、２８＋２６＋２１＋８、２８＋２６＋２１＋１２＋２、２８＋２６＋２１＋１２＋５＋２、２８＋２６＋２１＋１２＋５、２８＋２６＋２１＋１２＋６＋２、２８＋２６＋２１＋１２＋６＋５＋２、２８＋２６＋２１＋１２＋６＋５、２８＋２６＋２１＋１２＋６、２８＋２６＋２１＋１２＋８＋２、２８＋２６＋２１＋１２＋８＋５＋２、２８＋２６＋２１＋１２＋８＋５、２８＋２６＋２１＋１２＋８、２８＋２６＋２１＋１２、２８＋２６＋２１＋１４＋１２＋２、２８＋２６＋２１＋１４＋１２＋５＋２、２８＋２６＋２１＋１４＋１２＋５、２８＋２６＋２１＋１４＋１２＋６＋２、２８＋２６＋２１＋１４＋１２＋６＋５＋２、２８＋２６＋２１＋１４＋１２＋６＋５、２８＋２６＋２１＋１４＋１２＋６、２８＋２６＋２１＋１４＋１２＋８＋２、２８＋２６＋２１＋１４＋１２＋８＋５＋２、２８＋２６＋２１＋１４＋１２＋８＋５、２８＋２６＋２１＋１４＋１２＋８、２８＋２６＋２１＋１４＋１２、２８＋２６＋２１＋１４、２８＋２６＋２１＋１８＋１２＋２、２８＋２６＋２１＋１８＋１２＋５＋２、２８＋２６＋２１＋１８＋１２＋５、２８＋２６＋２１＋１８＋１２＋６＋２、２８＋２６＋２１＋１８＋１２＋６＋５＋２、２８＋２６＋２１＋１８＋１２＋６＋５、２８＋２６＋２１＋１８＋１２＋６、２８＋２６＋２１＋１８＋１２＋８＋２、２８＋２６＋２１＋１８＋１２＋８＋５＋２、２８＋２６＋２１＋１８＋１２＋８＋５、２８＋２６＋２１＋１８＋１２＋８、２８＋２６＋２１＋１８＋１２、２８＋２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋２、２８＋２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋５＋２、２８＋２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋５、２８＋２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋２、２８＋２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋５＋２、２８＋２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋６＋５、２８＋２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋６、２８＋２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋２、２８＋２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋５＋２、２８＋２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋８＋５、２８＋２６＋２１＋１８＋１４＋１２＋８、２８＋２６＋２１＋１８＋１４＋１２、２８＋２６＋２１＋１８＋１４、２８＋２６＋２１＋１８、２８＋２６＋２１、２８＋２６。
【００８６】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は上記部分で概説した限定を示す。
【００８７】
２９）  本発明の第３の側面は、式（ＩＩＩ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００８８】
【化１３】
2021527046.tif 000015
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ及び基−Ｌ−Ｒ６は態様１）に定義した通りである。）。
【００８９】
態様２）〜２７）に開示する特徴は、態様２９）に従う式（ＩＩＩ）の化合物にも必要
な変更を加えて適用されることが意図されており；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２９＋８、２９＋１１、２９＋１２＋８、２９＋１２＋１１、２９＋１２、２９＋１５＋８、２９＋１５＋１１、２９＋１５＋１２＋８、２９＋１５＋１２＋１１、２９＋１５＋１２、２９＋１５、２９＋１８＋８、２９＋１８＋１１、２９＋１８＋１２＋８、２９＋１８＋１２＋１１、２９＋１８＋１２、２９＋１８＋１５＋８、２９＋１８＋１５＋１１、２９＋１８＋１５＋１２＋８、２９＋１８＋１５＋１２＋１１、２９＋１８＋１５＋１２、２９＋１８＋１５、２９＋１８、２９＋２１＋８、２９＋２１＋１１、２９＋２１＋１２＋８、２９＋２１＋１２＋１１、２９＋２１＋１２、２９＋２１＋１５＋８、２９＋２１＋１５＋１１、２９＋２１＋１５＋１２＋８、２９＋２１＋１５＋１２＋１１、２９＋２１＋１５＋１２、２９＋２１＋１５、２９＋２１＋１８＋８、２９＋２１＋１８＋１１、２９＋２１＋１８＋１２＋８、２９＋２１＋１８＋１２＋１１、２９＋２１＋１８＋１２、２９＋２１＋１８＋１５＋８、２９＋２１＋１８＋１５＋１１、２９＋２１＋１８＋１５＋１２＋８、２９＋２１＋１８＋１５＋１２＋１１、２９＋２１＋１８＋１５＋１２、２９＋２１＋１８＋１５、２９＋２１＋１８、２９＋２１、２９＋２６＋８、２９＋２６＋１１、２９＋２６＋１２＋８、２９＋２６＋１２＋１１、２９＋２６＋１２、２９＋２６＋１５＋８、２９＋２６＋１５＋１１、２９＋２６＋１５＋１２＋８、２９＋２６＋１５＋１２＋１１、２９＋２６＋１５＋１２、２９＋２６＋１５、２９＋２６＋１８＋８、２９＋２６＋１８＋１１、２９＋２６＋１８＋１２＋８、２９＋２６＋１８＋１２＋１１、２９＋２６＋１８＋１２、２９＋２６＋１８＋１５＋８、２９＋２６＋１８＋１５＋１１、２９＋２６＋１８＋１５＋１２＋８、２９＋２６＋１８＋１５＋１２＋１１、２９＋２６＋１８＋１５＋１２、２９＋２６＋１８＋１５、２９＋２６＋１８、２９＋２６＋２１＋８、２９＋２６＋２１＋１１、２９＋２６＋２１＋１２＋８、２９＋２６＋２１＋１２＋１１、２９＋２６＋２１＋１２、２９＋２６＋２１＋１５＋８、２９＋２６＋２１＋１５＋１１、２９＋２６＋２１＋１５＋１２＋８、２９＋２６＋２１＋１５＋１２＋１１、２９＋２６＋２１＋１５＋１２、２９＋２６＋２１＋１５、２９＋２６＋２１＋１８＋８、２９＋２６＋２１＋１８＋１１、２９＋２６＋２１＋１８＋１２＋８、２９＋２６＋２１＋１８＋１２＋１１、２９＋２６＋２１＋１８＋１２、２９＋２６＋２１＋１８＋１５＋８、２９＋２６＋２１＋１８＋１５＋１１、２９＋２６＋２１＋１８＋１５＋１２＋８、２９＋２６＋２１＋１８＋１５＋１２＋１１、２９＋２６＋２１＋１８＋１５＋１２、２９＋２６＋２１＋１８＋１５、２９＋２６＋２１＋１８、２９＋２６＋２１、２９＋２６、２９。
【００９０】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は上記部分で概説した限定を示す。
【００９１】
３０）  別の態様は、
Ｒ２が、ハロゲン（特にクロロ）、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ３が、Ｃ１−３−アルコキシ（特にメトキシ）又はＣ１−３−フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ）であり；
Ａｒ１が、フェニル又は１又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表し；（とりわけ、Ａｒ１はフェニルを表す。）、当該基Ａｒ１はＲ４及びＲ５により置換され、
−  Ｒ４は、ｎ−プロピル、イソプロピル又は環酸素原子を任意に有するＣ３−６−シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）であり；［当該置換基Ｒ４は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合するものとする。］（Ｒ４は特にイソプロピルである。）；
−  Ｒ５は、水素又はフルオロであり（Ｒ５は特に水素である。）；
ｍ及びｎが、独立に、整数の１又は２を表し（特に、ｍ及びｎはいずれも整数の１を表す
。）；
基−Ｌ−Ｒ６が、
−  水素；
−  −Ｌ１−ＣＯ−ＲＣ１１（ＲＣ１１は、独立に、ヒドロキシ；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；又は−ＮＲＮ１１ＲＮ１２（独立に、ＲＮ１１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｏ−ＲＯ１１（ＲＯ１１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表す。）である。）を表し；
−Ｌ１−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  −ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２１ＲＮ２２（独立に、ＲＮ２１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２２は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２３ＲＮ２４（独立に、ＲＮ２３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５は、水素又はＣ１−４−アルキル（特に水素）であり；ＲＮ６は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル又はＣ３−６−シクロアルキル（特に水素）であり；
−Ｌ７−は、独立に、
−−  −ＣＯ−又は−ＳＯ２−；
を表す。）；
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は５又は６員のヘテロアリール（特に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル；チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル）を表し、
当該ＨＥＴ１は、独立に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４−アルキル（特にメチル）、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及び−Ｃ０−２−アルキレン−Ｃｙ９１−ＣＯＯＲＯ９１（ＲＯ９１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、Ｃｙ９１はＣ３−６−シクロアルキレン基を表す。）
；又は−Ｃ０−２−アルキレン−ＣＯＯＲＯ９２（ＲＯ９２は、水素又はＣ１−４−アルキルである。）から独立に選択され；
−Ｌ９−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；又は、
−  −Ｌ１０−Ｃ４−６−ヘテロシクリル（Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；上記の基において、当該Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
−−  環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ−又は酸素と一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−基を形成する。）；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、−ＳＯ２−基を形成する。）；及び／又は、
−−  遊離価を有する環窒素原子に結合するＣ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−フルオロアルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；から独立に選択され；
−Ｌ１０−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
を表す、態様２９）に従う式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００９２】
３１）  別の態様は、Ｒ２がハロゲン（特にクロロ）、メチル又はメトキシである、態様２９）又は３０）に従う式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００９３】
３２）  別の態様は、Ｒ４がイソプロピルである、態様２９）〜３１）のいずれか１つに従う式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００９４】
３３）  別の態様は、基−Ｌ−Ｒ６が：
−  水素；
−  −Ｌ１−ＣＯ−ＲＣ１１（ＲＣ１１は、独立に、ヒドロキシ；−Ｏ−ベンジル；又は−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルを表し；
−Ｌ１−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５は、水素又はＣ１−４−アルキル（特に水素）であり；ＲＮ６は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル又はＣ３−６−シクロアルキル（特に水素）であり；
−Ｌ７−は、独立に、
−−  −ＣＯ−又は−ＳＯ２−；
を表す。）；又は、
−  −Ｌ１０−Ｃ４−６−ヘテロシクリル（Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；上記の基において、当該Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。）；
から独立に選択され；
−Ｌ１０−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
を表す、態様２９）〜３２）のいずれか１つに従う式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００９５】
３４）  別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−シアノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（２−アミノプロピル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン
−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）プロパン酸；
１−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン酸；
５−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
５−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フラン−２−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
１−（３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）プロピル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシアセタミド）プロピル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノブタノイル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−アセチル−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−
３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（３−スルファモイルプロパノイル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）アセチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（メチルスルフォニル）グリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−スルファモイルグリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５，５，５−トリフルオロ−４−オキソペンタノイル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５，５，５−トリフルオロ−４−オキソペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド［互変異性体：Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド］；１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド［及びＮ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド等のその互変異性体］；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド［及びＮ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド等のその互変異性体］；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェ
ニル）ピペリジン−４−カルボキサミド［及びＮ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド等のその互変異性体］；
１−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（２−メトキシエチル）グリシル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）グリシル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（２−メトキシエチル）グリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３−オキソプロパン酸；
３−（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタン酸；
４−（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
１−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソ
エチル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
１−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロブタン−１−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ブタ−３−エタン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタノイル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（スルファモイルグリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシグリシル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
２−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）酢酸；
２−（（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）スルフォニル）酢酸；
３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）プロパン酸；
３−（（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバ
モイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）スルフォニル）プロパン酸；
３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
２−（１−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）シクロプロピル）酢酸；
４−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）ブタン酸；
（Ｅ）−３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）アクリル酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル）スルフォニル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
２−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）酢酸；
２−（（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）オキシ）酢酸；
（Ｒ）−２−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）プロパン酸；
１−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸；
３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
１−（（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）グリシン；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−エトキシ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（Ｎ−メチルスルファモイル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−
メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸；
Ｎ１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−Ｎ４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１，４−カルボキサミド；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸；
Ｎ４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキサミド；
Ｎ４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキサミド；
６−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ニコチン酸；
６−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピコリン酸；
２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸；
６−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸；
５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸；
１−（５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジ
ン−４−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド［互変異性体：Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド［互変異性体：Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド］；
３−（２−シクロペンチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
３−（２−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（３−（２−シクロブチルフェニル）−３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２−シクロペンチルフェニル）−３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２−シクロヘキシルフェニル）−３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−プロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモ
イル）−３−（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（５−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；及び
Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピルグリシン。
【００９６】
３５）  態様３３）に記載した化合物に加えて、態様１）に従うさらなる式（Ｉ）の化合物は下記の化合物から選択される：
メチル  Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシネート；
Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシン；
メチル  （２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）グリシネート；
（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）グリシン；
Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチルグリシン；
３−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−プロポキシピリジン−３−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ３−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−１，３−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソ
プロピルピリジン−４−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；及び
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピラジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド。
【００９７】
３６）  態様３３）及び３４）に記載した化合物に加えて、態様１）に従うさらなる式（Ｉ）の化合物は下記の化合物から選択される：
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−シクロペンチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
メチル  ４−（３−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタノエート；
４−（３−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
４−（３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
メチル  ４−（３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート；
メチル  ４−（３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート；
４−（３−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル
−４−オキソブタン酸；
１−（２−（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロブタン−１−カルボン酸；
ベンジル  ３−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）プロパノエート；
３−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）プロパン酸；
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−シクロペンチルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ３−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−シクロプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１，３−ジカルボキサミド；Ｎ３−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−シクロプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１，３−ジカルボキサミド；２−メトキシ−２−オキソエチル  ３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
２−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）酢酸；
１−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸；及び
Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド。
【００９８】
態様１）〜３６）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（例えば錠剤又はカプセル剤の形態で、特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００９９】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉ
ｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１００】
本発明はまた、薬学的に有効な量の態様１）〜３６）式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を、対象に投与することを有する、本明細書に記載の疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【０１０１】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。同様に、そのような化合物は、効果的な量のそのような化合物をそれを必要とする対象（哺乳類、特にヒト）に投与することを有する、そのような疾患の予防又は治療のための方法においても適している。
【０１０２】
態様１）〜３６）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、繊維症（及び繊維症と関連する疾患又は障害）又はＬＰＡ１受容体シグナル伝達により介在される他の障害の予防及び／又は治療に有用である。
【０１０３】
「繊維症」という用語は、器官における細胞及び／若しくはフィブロネクチン及び／若しくはコラーゲンの異常な蓄積並びに／又は線維芽細胞動員の増大に関連する状態を意味し;心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、肋膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格及び消化管等の個別の器官又は組織の繊維症を含む。
【０１０４】
繊維症という用語は特に、
−  突発性肺線維症；関節リウマチ、強皮症、狼瘡等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；特発性線維化性肺胞炎；サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；放射線誘発繊維症を含む医原性肺線維症；ケイ肺症；アスベスト誘発肺；及び胸膜線維症等の繊維症に関連する肺疾患を含むすべての形態の肺線維症；
−  ＣＫＤ、慢性腎不全、尿細管間質性腎炎、及び／又は、（原発性）糸球体腎炎及び狼瘡及び強皮症等の全身性炎症性疾患の二次疾患である糸球体腎炎等の慢性腎症、糖尿病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、腎移植並びにＡｌｐｏｒｔ症候群に関連する腎線維症を含む腎線維症；
−  強皮症の二次疾患である消化管線維症及び放射線誘発消化管線維症を含む消化管線維症（ｇｕｔ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）；
−  肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎、胆管損傷、（原発性胆汁性胆管炎としても知られる）原発性胆汁性肝硬変、感染症若しくはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）及び自己免疫性肝炎を含むすべての形態の肝線維症；
−  放射線誘発頭頚部線維症を含む頭頚部線維症；
−  ＬＡＳＩＫ（レーシック）、角膜移植及び線維柱帯切除の続発症を含む角膜瘢痕；
−  熱傷誘発性又は外科的肥厚性瘢痕及びケロイドを含む肥厚性瘢痕及びケロイド；
−  並びに、他の繊維性疾患、例えば、子宮内膜症、脊髄線維症、骨髄線維症、心筋線維化（ｃａｒｄｉａｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、血管周囲線維化（ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ
ｆｉｂｒｏｓｉｓ）；並びに、瘢痕組織の形成、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ病、腹部又は腸の癒着、膀胱線維症（ｂｌａｄｄｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、鼻孔の繊維症及び線維芽細胞により介在される繊維症；
を含むものとして定義してよい。
【０１０５】
「繊維症の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ／ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」という用語は、
器官又は組織の繊維症のリスク、特に肺、肝又は腎線維症のリスクを増大させることが知られている１又は２種以上の環境条件に暴露された対象における；又は、器官又は組織の繊維症を発症する遺伝的素因を有する対象における繊維症の予防；並びに、外科手術を含む損傷後の瘢痕の予防又は最小化を含む。
【０１０６】
ＬＰＡ１受容体シグナル伝達により介在される他の障害は、特に、皮膚疾患、疼痛、悪性及び良性増殖性疾患、呼吸器疾患、神経系障害、心血管疾患及び炎症性疾患、肥満及びインスリン抵抗性を含む。
【０１０７】
「皮膚（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）疾患」という用語は、皮膚（ｓｋｉｎ）疾患を意味する。そのような皮膚疾患は、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、水疱性疾患、膠原病、乾癬、強皮症、乾癬病巣、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さ、創傷治癒、瘢痕（ｓｃａｒｒｉｎｇ）、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｌａｒｓｓｏ症候群、じんましん等の皮膚の増殖性又は炎症性疾患；特に全身性硬化症を含む。
【０１０８】
「疼痛」という用語は、急性疼痛、慢性疼痛及び神経因性疼痛を意味する。具体的な例は、繊維筋痛症、特に、収縮筋内の繊維質瘢痕組織の形成から生じる繊維筋痛症及び癌性疼痛である。
【０１０９】
「悪性及び良性増殖性疾患」という用語は、特に、癌並びに腫瘍細胞の増殖、癌腫の浸潤及び／又は転移の制御を意味する。
【０１１０】
「癌」という用語は、癌腫；腺癌；白血病；肉腫；リンパ腫；骨髄腫；転移性癌；脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓癌；消化器癌；肺癌；乳癌；前立腺癌；子宮体癌；皮膚癌；膀胱癌；頭頸部癌；神経内分泌腫瘍；卵巣癌；子宮頚部癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；及びウイルス誘発性腫瘍等のすべての種類の癌を意味する。特に、この用語は、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫及び骨転移、並びに、脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓腺癌／膵管腺癌を含む膵臓癌；結腸癌、大腸腺腫、大腸腺癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌を含む消化器癌；カポジ肉腫；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫及び原発性眼内Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫；非小細胞性肺癌を含む肺癌；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；横紋筋肉腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；食道扁平上皮癌；（口腔）扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；転移性癌；肺転移；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；頭頸部癌；及び腎細胞癌、腎明細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；並びに神経内分泌腫瘍；卵巣癌；子宮頚部癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；及びウイルス誘発性腫瘍を意味する。
【０１１１】
「呼吸器疾患」という用語は、鼻、喉、喉頭、エウスタキオ管、気管、気管支、肺、関連筋（例えば、横隔膜及び肋間）及び神経等の呼吸に関与する器官に影響与える疾患を意味する。呼吸器疾患は、間質性肺炎、喘息（いかなる原因（内因性、外因性又は両方；アレルギー性又は非アレルギー性）によるかを問わない気道狭窄に関連する肺の気体流動の変化により特徴づけられるいかなる肺の障害をも意味し、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重篤喘息、慢性喘息、臨床性喘息（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｓｔｈｍａ）、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン喘息、運動誘発喘息、等炭酸ガス性過換気症（ｉｓｏｃａｐｎｉｃ  ｈｙｐｅｒｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）、小児発症性喘息、成人発症性喘息、咳喘息、職業性喘息、ステ
ロイド抵抗性喘息、季節性喘息（ｓｅａｓｏｎａｌ  ａｓｔｈｍａ）を含む。）；季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎を含む鼻炎；慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気道炎症、サルコイドーシス、嚢胞性繊維症、低酸素症及び急性肺損傷及び急性呼吸窮迫症（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、換気装置誘発性、非肺性敗血症（ｎｏｎ−ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｅｐｓｉｓ）誘発性及び誤嚥誘発性を含む。）を含む。
【０１１２】
「神経系障害」という用語は、脳、脊髄又は末梢神経系の構造又は機能を変化させる疾患を意味し、アルツハイマー病、脳浮腫、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、鈍的又は外科手術による外傷（ｂｌｕｎｔ  ｏｒ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｔｒａｕｍａ）による神経系障害（手術後認知機能障害及び脊髄又は脳幹損傷及び頭部損傷を含む）、脳浮腫、偏頭痛並びに変性椎間板疾患及び坐骨神経痛等の障害の神経学的側面を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
本明細書で使用される「心血管系疾患」という用語は、心臓又は血管又は両方に影響を与える疾患を意味し：不整脈（心房又は心室又は両方）；アテローム性動脈硬化及びその続発症；脳虚血、発作、狭心症（ａｎｇｉｎａ）；心調律異常；心筋虚血；心筋梗塞；大動脈瘤を含む心臓又は血管瘤；網膜虚血；脳、心臓又は他の器官若しくは組織の虚血後の再灌流傷害；再狭窄；四肢、器官又は組織の抹消閉塞性動脈症；内毒性、外科手術性又は外傷性ショック；高血圧、心臓弁疾患、心不全、血圧異常；ショック；血管狭窄（偏頭痛に関連するものを含む。）；血管異常、血栓症、単一の器官又は組織に限定された機能不全を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
「炎症性疾患」という用語は、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋疾患、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種又は異種移植（器官、骨髄、幹細胞並びに他の細胞及び組織）片拒絶、移植片対宿主病、混合性結合組織疾患、紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、皮膚筋炎、静脈炎、シェーグレン症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症）、甲状腺炎（例えば、橋本及び自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、慢性再発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、副鼻腔炎及び好中球介在炎症を含む。
【０１１５】
ＬＰＡ１受容体が関与するさらなる障害は、特に、前立腺肥大症等の前立腺及び膀胱障害、好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹状細胞及び／又は好中球及び／又は単球及び／又はＴ細胞動員に関連する疾患、心筋症、心筋リモデリング、血管リモデリング、血管透過性障害（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、腎疾患、腎乳頭壊死、腎不全、腫瘍成長、代謝疾患、掻痒、眼疾患、黄斑変性症、内分泌疾患、甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、糖尿病関連疾患（腎症、網膜症）を含む。
【０１１６】
本発明はさらに、本明細書で言及した疾患及び障害の治療において使用するための（特に、繊維症の治療のための）式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物が（単一の医薬組成物中において又は別個の治療において）１又は数種の抗線維症剤と組み合わせて使用されることが意図される、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物に関する。そのような抗線維症剤の例は、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、Ｂ細胞アンタゴニスト及びウテログロビン（ｕｔｅｒｏｇｌｏｂｉｎ）を含む。
【０１１７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の製造
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、周知の文献的方法によって、以下の方法によって、下記の実験の項に記載された方法によって、又は、類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、こ
のような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合によっては、反応を容易にしたり又は不要な反応生成物を回避したりするために、下記の反応スキーム及び／又は反応工程の実行順序を変更してもよい。以下に概説した一般的反応シークエンスにおいて、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＬは、式（Ｉ）について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の項において定義される通りである。場合によっては、当該包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＬは、下記のスキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるであろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９；Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９４参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解及び遷移金属触媒クロスカップリング反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、当該技術分野において知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１１８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、以下の方法によって、実験の項に記載された方法によって、又は、類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【０１１９】
本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＰＯＣｌ３、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、Ｔ３Ｐ等の１又は２種以上のカルボキシレート活性化剤の存在下、及び、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下又は非存在下にて、構造１ａ又は構造１ｂの化合物を構造２の化合物と反応させることにより製造される（Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ
ＣＡ．、Ｆａｌｑｕｅ  Ｖ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５（４６）１０８２７−１０８５２；Ｖａｌｅｕｒ  Ｅ．、Ｂｒａｄｌｅｙ  Ｍ．  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２００９（３８９）６０６−３１）。残基Ｒ４は、カップリング段階で存在してもよく、又は、当業者に既知のＮｅｇｉｓｈｉ条件下又はＳｕｚｕｋｉ／水素化シークエンスを介して、Ｂｒをアルキル基で置き換えることにより、後の工程で導入してもよい（Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ  ＬＨ．、Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｅ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９８２（４７）４１６１−４１６５；Ｋｅｒｉｎｓ  Ｆ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２００２（６７）４９６８−４９７１）。
【０１２１】
式Ｉの化合物において、構造１ａ及び構造１ｂの構造２とのカップリングは、既に存在する側鎖Ｌ−Ｒ６＝Ｘ、又は、Ｎが保護基＝Ｘを有する構造２と行ってよい。次いで、脱保護の後、当業者に既知の方法により、例えば、アミン、アミド、スルホンアミド、カーバメート、尿素又はスルファミドリンカー（Ｌ）の形成により、官能基Ｒ６を導入する。
【０１２２】
【化１４】
2021527046.tif 000016
構造１ａ及び構造１ｂの化合物は、市販されているか、あるいは、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ等の溶媒中、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ又はＨ２／Ｐｔ＋Ｖ／Ｃ又はＦｅ等の存在下にて、構造３ａ又は構造３ｂの化合物を還元することにより製造してもよい（Ｄｏｌｌｅ  Ｖ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７（５３）１２５０５−１２５２４；Ｍｏｅｂｕｓ  Ｋ．ら、Ｔｏｐ．Ｃａｔａｌ．  ２０１０（５３）、１１２６−１１３１；ＷＯ２０１２／０５５９９５）。Ｒ１＝ＨかつＲ２＝Ｃｌ又はＢｒの場合には、構造１ａ及び構造１ｂは、Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドを用いて、当業者に既知の方法で、構造３ｃ及び構造３ｄの化合物を塩素化又は臭素化することにより製造してもよい。
【０１２３】
【化１５】
2021527046.tif 000017
構造２の化合物は、水、ＥｔＯＨ等の溶媒中、高温で、構造４の化合物を、２５％ＮａＯＨ又は濃Ｈ２ＳＯ４／ＡｃＯＨ又は濃ＨＣｌと反応させることにより製造してもよい（ＵＳ２０１２０２３２０２６；ＷＯ２００５／０４９６０５；ＵＳ２００８０３１９１８８）。構造２の化合物は、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ等の溶媒中で、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の水溶液を用いて、構造５の化合物を加水分解することにより製造してもよい。
【０１２４】
【化１６】
2021527046.tif 000018
構造３ａ、構造３ｂ、構造３ｃ及び構造３ｄの化合物は、市販されているか、あるいは、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ等の溶媒中、Ｎａ２ＳＯ４又はＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、６０℃又はそれより高い温度で、構造６ａ又は構造６ｂ（Ｒ１はＨ又はＦを表し、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−２−アルキル、ＯＭｅ又はＯＥｔを表す。）をクロロジフルオロ酢酸ナトリウム又は２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルフォニル）酢酸と反応させることにより製造してもよい（Ｔｈｏｍｏｓｏｎ  Ｃ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ．Ｃｈｅｍ．  ２０１４（１６８）３４−３９；Ｓｐｅｒｒｙ  Ｊ．Ｂ．ら、Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．  ２０１１（１５）７２１−７２５；ＷＯ２０１２／０５５９９５）。構造３ａ、構造３ｂ、構造３ｃ及び構３ｄの化合物は、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中で、構造７ａ又は構造７ｂの化合物を、ＮａＯＭｅ、ＮａＯｉＰｒ等のアルコレートと反応させることにより製造してもよい（ＷＯ２０１０／０２３１８１）。構造３ｃ及び構造３ｄについては、例えばＨ２及びＰｄ／Ｃを用いる下記の工程においてニトロ基を還元する。残基Ｒ３は、アミドカップリングの後に、より後の段階で導入することもできる。
【０１２５】
【化１７】
2021527046.tif 000019
構造４及び構造５の化合物は、市販されているか、あるいは、（ｎ及び／又はｍ＞１については）２−（２−ハロアリール）アセトニトリル（構造８）又はメチル  ２−（２−ハロアリールアセテート）（構造９）を、ＴＨＦ等の溶媒中、ＮａＯＨ、ＮａＨ等の塩基の存在下、６０℃又はそれよりも高い温度で、それぞれＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン又はＮ−ｂｏｃ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミンと反応させることにより製造してもよい。構造４及び構造５の化合物は、ＤＭＦ等の溶媒中、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下にて、２−（２−ブロモフェニル）アセトニトリルをパラホルムアルデヒドと反応させ、次いで、市販のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンとＤＣＭ中でＴＦＡ−触媒１，３−双極子付加環化反応を行うことにより製造してもよい（Ｌｉｔ：ＪＰ２００８１１０９７１）。ｎ＝ｍ＝１につ
いては、構造４の化合物は、構造１０、１１又は１２の化合物を、ＴＨＦ等の溶媒中、ＫＨＭＤＳ等の塩基の存在下にて、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン等の１，２−ジハロアリールと反応させることにより合成してもよい（ＷＯ２０１２／０１７３５９）。あるいは、ブロモ置換基は、続く工程において、当業者に既知のＮｅｇｉｓｈｉ条件下又はＳｕｚｕｋｉ−水素化シークエンスを介して、Ｒ４＝アルキルで置き換えることもできる。
【０１２６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）中の残基Ｒ６内に存在する官能基の性質によっては、これらの官能基は一時的な保護を要するかもしれない。適切な保護基は当業者に既知であり、例えば、アルコールを保護するベンジル、アセチル又はトリアルキルシリル基、ジオールを保護するケタール、酸を保護するエステル等を含む。これらの保護基は標準的な方法論に従って使用してよい。
【０１２７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が、特にエナンチオマー等の立体異性体の混合物の形態で得られる場合には常に、立体異性体は、当業者に知られた方法：例えばジアステレオマー塩の形成及び分離により、又は、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ若しくはＩＢ若しくはＩＣ若しくはＩＤ若しくはＩＥ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ（５μｍ）カラム又は（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣにより分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ及び／又はジエチルアミン等の塩基又はＴＦＡ等の酸の存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＳＦＣ）条件において、溶出液ＡはＣＯ２であり、溶出液Ｂはイソプロパノールである。
【０１２８】
実験の項
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
【０１２９】
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。化合物は、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、又は、ｐｒｅｐ  ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣプレート、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０
Ｆ２５４）により、又は、分取用ＨＰＬＣにより精製した。本発明に記載した化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数はＨｚで示す。）及び／又はＬＣ−ＭＳ（保持時間ｔＲはｍｉｎ．で示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）によって、以下に記載した条件を用いて特徴を明らかにする。
【０１３０】
酸性条件でのＬＣ−ＭＳ
ＬＣＭＳ−１：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃に温度制御されたＷａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡｃＣＮ＋０．０４５％ＦＡ。方法：勾配：２．０ｍｉｎにわたって２％Ｂ  ９８％Ｂ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ。
【０１３１】
ＬＣＭＳ−２：質量分析検出を備えたＡｌｉｇｅｎｔ  １１００シリーズ（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎシングル四重極）。カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＲＲＨＤ  ＳＢ−Ａｑ（１．８μｍ、３．０ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０１３２】
酸性条件での分取用ＨＰＬＣ
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ギ酸［溶出液Ｂ］。勾配：５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１３３】
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−２：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ（５μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ギ酸［溶出液Ｂ］。勾配：５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１３４】
塩基性条件での分取用ＨＰＬＣ
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ［溶出液Ｂ］。勾配：６．５ｍｉｎにわたって９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１３５】
ラセミ体は、例えば分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａＫ  ＡＳ−Ｈ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ２中の２０％ｉＰｒＯＨ）により、それらのエナンチオマーに分離することができる。
【０１３６】
（本明細書において使用される）略語：
Ａｃ                      アセチル
ＡｃＯＨ                  酢酸
ａｑ．                    水溶液
ＢＩＮＡＰ                ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ                    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ  Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂｎ                      ベンジル
ＢＳＡ                    牛血清アルブミン
Ｂｕ                      ｔｅｒｔ．−Ｂｕ（＝３級ブチル）等のブチル
ＣＤＩ                    カルボニルジイミダゾール
Ｃｓ２ＣＯ３                炭酸セシウム
ＤＢＵ                    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンＤＣＣ                    ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ                ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＡ                    ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ                  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルフォキシド
ＥＤＣ                    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド
ｅｑ．                    当量
Ｅｔ                      （ＯＥｔ；エトキシ等における）エチル
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
Ｅｘ．                    実施例
ｈ                        時間
ＨＡＴＵ                  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフロオロホスフェート
ＨＢＴＵ                  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフロオロホスフェート
ＨＣｌ                    塩酸
ＨＯＢｔ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４                  硫酸
ｉＰｒ                      イソプロピル
ＫＨＭＤＳ                カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド
Ｋ２ＣＯ３                  炭酸カリウム
ＬＣＭＳ                  液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ．                  文献
ＬＰＡ                    リゾホスファチジン酸
ＬＰＡＲ１                リゾホスファチジン受容体１（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １）
Ｍｅ                      （ＯＭｅ：メトキシ等における）メチル
ＭｅＣＮ                  アセトニトリル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＮａＢＨ４                水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ                    水素化ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ              ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｎａ２ＳＯ４                硫酸ナトリウム
ＮＭＭ                    Ｎ−メチルモルフォリン
ＰＯＣｌ３                塩化ホスフォリル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ        水酸化パラジウム炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）２          酢酸パラジウム
ｐｒｅｐ．                分取用
ｒ．ｔ．                  室温
ｓａｔ．                  飽和
ＴＢＭＥ                  ｔｅｒｔ−ブチル  メチルエステル
ＴＢＴＵ                  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフロオロボレート
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ                    プロピルホスホン酸無水物
ｔＲ                      保持時間
【０１３７】
中間体の製造
中間体１．Ａ：  ２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−アミン
工程１．  メタノール（２５６μＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、２５６ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液中に、撹拌下、０℃にて、滴下により加え、得られた溶液を０．５ｈ撹拌する。この溶液に、２−フルオロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により加える。添加完了後、溶液を０℃にて０．５ｈ撹拌した後、周囲温度に温まるようにする。反応液を周囲温度にて１８ｈ撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせたものを塩水（ｂｒｉｎｅ）（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。２−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピリジンを、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３）による精製の後、黄色のオイル（５３９ｍｇ、収率５３％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：８．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０１３８】
工程２．  ２−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン（５３９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５５ｍｇ）、次いでギ酸アンモニウムを加える。反応混合物を５０℃にて２０ｈ撹拌し、次いでＷｈａｔｍａｎｎ−Ｆｉｌｔｅｒ上でろ過し、蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、有機性溶液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．（１５ｍＬ）、次いで塩水（１５ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ａを黄色のオイル（１９９ｍｇ、収率４５％）として得る。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋１３９．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：６．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０１３９】
中間体１．Ｂ：  ２−イソプロポキシ−６−メチルピリジン−３−アミン
２−イソプロポキシ−６−メチルピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ｂを、市販の２−フルオロ−６−メチル−３−ニトロピリジン及びイソプロパノールを出発物質として、Ｉ−１．Ａについて記載した方法を用いて合成する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：６．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１４０】
中間体１．Ｃ：  ２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−アミン
工程１．  ６−メチル−３−ニトロピリジン−２−オール（１０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（２１．８９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の懸濁液を、６０℃まで加熱し、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルフォニル）酢酸（８．８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎにわたって滴下により加える。反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いでＮａＯＨ  ３Ｍ（２５０ｍＬ）でクエンチし、アセトニトリルを真空下で除く。残った水性成分をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせたものを、水（５０ｍＬ）、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。黄色のオイルをカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：０から１：１へ）により精製して、２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−３−ニトロピリジンを黄色のオイル（１０．９ｇ、収率８５％）として得、これは放置すると結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：８．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝７１．
３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
【０１４１】
工程２．  脱気したメタノール（１００ｍＬ）中の２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−３−ニトロピリジン（４．６５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム炭素−５０％含水（３５０ｍｇ）を加え、反応液を大気圧下で１８ｈ水素化する。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。パッドをＴＨＦ（３ｘ１０ｍＬ）でリンスし、有機性溶液を真空下で濃縮して、２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ｃを薄黄色のオイルとして得、それは放置すると結晶化した（４．１ｇ、収率９２％）。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、質量分析なし；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５２（ｔ、Ｊ＝７３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
【０１４２】
中間体２：  １−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸
工程１．  市販の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−カルボニトリル（１０．６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）及びＫＨＭＤＳ  ９５％（１０．３ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌したままにする。次いで、反応混合物を真空下でオイルまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物質をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−２条件）により精製して、１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボニトリルをベージュ色の固体（７．６４ｇ、収率６６％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、２Ｈ）。
【０１４３】
工程２．  １−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボニトリル（７．２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ２５％（４０ｍＬ）を加える。反応混合物を８０℃で３−４日間撹拌し（ＬＣＭＳで反応をモニター）、次いで０℃に冷却し、ａｑ．２Ｍ  ＨＣｌで酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸  Ｉ−２を黄色のフォーム（６．３７ｇ、収率８４％）として得る。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４２３．９９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１４４】
中間体３：  １−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボニルクロリド
１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸  Ｉ−３（５３８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解する。３滴のＤＭＦ、次いで塩化チオニル（０．５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃にて１ｈ撹拌する（ＬＣＭＳによりモニター）。次いで、反応混合物を蒸発させて、粗製の１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボニルクロリド  Ｉ−３
をワックス（６２０ｍｇ）として得、それをそのまま使用する。
【０１４５】
中間体４：  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１．  市販の２−ブロモフェニルアセトニトリル（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．７７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の、６０ｍＬのＴＨＦと９０ｍＬの５０％ＮａＯＨ水溶液中の混合物を、還流下で１０ｍｉｎ加熱する。その後、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．にて加え、混合物を一晩還流する。ｒ．ｔ．に冷却し、次いで水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせたものを塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製の化合物をアセトニトリル中で結晶化させて、１−ベンジル−４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１２．６ｇ、収率６９％）を白色の結晶性固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．７５（ｄｄ、Ｊ１＝１．３Ｈｚ、Ｊ２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ１＝１．３Ｈｚ、Ｊ２＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．０１−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｔｄ、Ｊ１＝３．４Ｈｚ、Ｊ２＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１４６】
工程２．  １−ベンジル−４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２９．４ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）、酢酸（７５ｍＬ）及び濃硫酸（７５ｍＬ）の水（７５ｍＬ）中の混合物を、還流下で４日間撹拌する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。次いで、反応混合物を、水（５０ｍＬ）及び２５％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、１５ｍｉｎ撹拌する。ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）を加える。混合物をさらに１５ｍｉｎ撹拌し、４℃で一晩貯蔵する。白色の沈殿物をろ過し、ＴＢＭＥでリンスし、真空下で濃縮して、１−ベンジル−４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２２．１ｇ、収率７１％）を白色の粉末として得る。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３７４．１７及び３７６．１８。
【０１４７】
工程３．  １−ベンジル−４−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びイソプロペニルボロン酸  ピナコールエステル（１５．１ｍＬ、８０．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中に溶解する。次に、リン酸三カリウム（２９．９ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸パラジウム（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（９６９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加える。脱気した反応混合物を１００℃にて一晩撹拌し（ＬＣＭＳで反応をモニター）、反応液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ
ＨＣｌ（２０ｍＬ）で抽出する。酸性水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。すべての有機相を合わせ（６５０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗製の化合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）により精製した後、１−ベンジル−４−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−４をベージュ色の固体（８．４ｇ、収率９３％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：１２．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．１８（ｍ、７Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ１＝１．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、２．４３−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。
【０１４８】
工程４．  １−ベンジル−４−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピペ
リジン−４−カルボン酸（８．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ１０％−５０％含水（２ｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ  １：１（２００ｍＬ）中の脱気した混合物を、ｒ．ｔ．にて４日間水素化する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。混合物をアルゴンで脱気し、Ｃｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、ＴＨＦでリンスし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．６ｇ、収率９２％）を白色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：９．０６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ１＝１．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、３．２７−３．１２（ｍ、５Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１４９】
工程５．  ４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．６５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３．６ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（４．８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒ．ｔ．にて２４ｈ撹拌する。次に、水、次いで１Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨを１に調整する。反応混合物をＤＣＭで４回抽出する（４ｘ２００ｍＬ）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−４（９ｇ、定量的）を黄色のオイルとして得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：１２．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１５０】
あるいは、Ｉ−４は、市販の４−（２−ブロモフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から製造することができる：
工程１．  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸は、市販の４−（２−ブロモフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から、工程３においてＩ−４について記載した方法に従って製造される（収率５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．４４（ｄｄ、Ｊ１＝１．５Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ１＝１．８Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ、５Ｈ）。
【０１５１】
工程２．  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（９８６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ１０％−５０％含水（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ  １：１（６０ｍＬ）中の脱気した混合物を、ｒ．ｔ．にて１ｈ水素化する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。混合物を、アルゴンで脱気し、Ｃｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、ＴＨＦでリンスし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−４を白色のフォーム（９２３ｍｇ、収率９３％）として得る。
【０１５２】
中間体５：  １−ベンジル−３−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸工程１．  パラホルムアルデヒド（２．１７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、市販の２−ブロモフェニルアセトニトリル（１．３２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に加える。反応液を８０℃にて一晩撹拌する。Ｒ．ｔ．に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（１５
０ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせたものを、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）により精製して、２−（２−ブロモフェニル）アクリロニトリル（５６１ｍｇ、収率２７％）をオレンジ色のオイルとして得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：７．７７−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ１＝２．９Ｈｚ、Ｊ２＝６．３Ｈｚ、Ｊ３＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０１５３】
工程２．  ２−（２−ブロモフェニル）アクリロニトリル（４６１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１．１８ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解する。この溶液に、ＴＦＡ（２０８μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を氷冷下で加える。ｒｔに戻した後、反応液を一晩撹拌する。次いで、反応混合物を水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせたものを、ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）により精製して、１−ベンジル−３−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（４９５ｍｇ、収率６５％）を黄色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３４１．２２及び３４３．２０。
【０１５４】
工程３．  １−ベンジル−３−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（４９５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、Ｉ−４について記載した加水分解条件に付して、１−ベンジル−３−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸  Ｉ−５をベージュ色の固体（２９３ｍｇ、収率５６％）として得る。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３６０．１６及び３６２．１６。
【０１５５】
中間体６：  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１．  Ｉ−２（５．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、濃硫酸（１０ｍＬ）を加える。反応混合物を７５℃にて２４ｈ撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄する。相を分離し、有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、メチル  １−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボキシレートを黄色のオイルとして得る（４．１２ｇ、収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝１．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔｄ、Ｊ１＝１．９Ｈｚ、Ｊ２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５６】
工程２．  メチル  １−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボキシレート（４．１２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を、中間体３について記載したＳｕｚｕｋｉ条件に付して、メチル  １−ベンズヒドリル−３−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキシレートを黄色のオイル（３．６４ｇ、収率９７％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．４０−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、７Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０１５７】
工程３．  メチル  １−ベンズヒドリル−３−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキシレート（３．６４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を、Ｉ−３について記載したけん化条件に付して、１−ベンズヒドリル−３−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）アゼチジン−３−カルボン酸をベージュ色の固体（３．３５ｇ、収率９５％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．３９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．１１−７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０１５８】
工程４．  １−ベンズヒドリル−３−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）アゼチジン−３−カルボン酸（３．３５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、２５％ＨＣｌ溶液（１８ｍＬ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ２０％（１．６ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いで、１ｂａｒにて１８ｈ水素化する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。次に、反応混合物をアルゴンで脱気し、Ｃｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、ＣｅｌｉｔｅのパッドをＭｅＯＨでリンスする。揮発物を蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ中で結晶化させ、３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸の塩酸塩を白色の固体（１．１７ｇ、収率６１％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）
δ：１３．５５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、９．４０（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、９．１５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．３５（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１５９】
工程５．  ３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩（１．１７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５．９ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（１．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２４ｈ撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨを１に調整し、反応混合物をＤＣＭで抽出する（４回）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  １．５：１）で精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−６を白色の固体（０．８５ｇ、収率５８％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．３６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６０】
中間体７：  １−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸
中間体Ｉ−７を、３−ブロモ−２−フルオロトルエンから、Ｉ−２について記載した方法に従って製造する。ニトリル基の対応するカルボン酸への副生成物のより少ない（ｃｌｅａｎｅｒ）加水分解については、２工程のシークエンスを行い、まず塩基性条件（ＫＯＨ）を用いて中間体アミドを形成し、次いで、Ｉ−４について記載したアミドの酸性加水分解を行う。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋４３５．８６。
【０１６１】
中間体８：  １−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸
中間体Ｉ−８を、４−ブロモ−３−フルオロトルエンから、Ｉ−２について記載した方法
に従って製造する。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４３５．７５。
【０１６２】
中間体９：  １−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸
中間体Ｉ−９を、３−ブロモ−４−フルオロトルエンから、Ｉ−２について記載した方法に従って製造する。ニトリル基の対応するカルボン酸への副生成物のより少ない（ｃｌｅａｎｅｒ）加水分解については、２工程のシークエンスを行い、まず塩基性条件（ＫＯＨ）を用いて中間体アミドを形成し、次いで、Ｉ−４について記載したアミドの酸性加水分解を行う。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋４３５．９３。
【０１６３】
中間体１０：  １−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸
中間体Ｉ−１０を、１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼンから、Ｉ−２について記載した方法に従って製造する。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋４４０．２４。
【０１６４】
中間体１１：  １−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸
中間体Ｉ−１１を、１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゼンから、Ｉ−２について記載した方法に従って製造する。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋４４０．２１。
【０１６５】
中間体１２：  １−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸
中間体Ｉ−１２を、４−ブロモ−３−フルオロアニソールから、Ｉ−２について記載した方法に従って製造する。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋４５１．９７。
【０１６６】
中間体１３：  ３−（カルボキシメチル）オキセタン−３−カルボン酸
表題化合物Ｉ−１３を、市販のエチル−２−（３−シアノオキセタン−２−イル）アセテートから、ＵＳ２００８０２０７５７３に記載の方法に従って製造する。
【０１６７】
中間体１４：  ３−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ）プロパン酸
ベンジル−グリコレート（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨの懸濁液（オイル中の６０％分散液、４３３ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加える。１ｈ後に２−（３−ブロモ−プロポキシ）−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン（１．０７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を８０℃にて２ｈ撹拌する。次いで、水（２３ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。黄色の残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）により精製して、ベンジル  ２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）アセテート（１９２ｍｇ）を黄色のオイルとして得る。次に、ベンジル  ２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）アセテート（１３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びｐ−−トルエンスルホン酸一水和物（８．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、ｒ．ｔ．にて２ｈ撹拌する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。反応液をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗製のベンジル  ２−（３−ヒドロキシプロポキシ）アセテートを得、これをＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解する。ＮａＨ２ＰＯ４の緩衝溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）、２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−１−オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ、７．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウムの水溶液（８０ｇ／Ｌ、１．１ｍＬ）及び次亜塩素酸ナトリウム（５０μＬ）を順次加え、反応混合物を５０℃にて一晩撹拌する。次いで、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（２ｍＬ）でクエンチし、揮発物を蒸発させる。残渣を３ｍＬのＤＭＦ／ＭｅＣＮ（１：１）中に溶解し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）により精製して、表題化合物Ｉ−１４をベージュ色のワックス（１１ｍｇ）として得る。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋２３９．１８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ：７．３８（ｍ）、７．４２−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１６８】
中間体１５：  ３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
表題化合物Ｉ−１５を、市販のジメチル  ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジカルボキシレートから、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２、５５（７）、３４１４−３４２４（Ｓｔｅｐａｎ  Ａ．Ｆ．ら）に記載の方法に従って製造する。
【０１６９】
中間体１６：  ３−（メチルスルホンアミド）−３−オキソプロパン酸
表題化合物Ｉ−１６を、市販のプロピオール酸メチル及びメタンスルフォニルアジドから、Ｘ．Ｗａｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１１、６７、６２９４−６２９９に記載の方法に従って製造する。
【０１７０】
中間体１７：  ４−エトキシ−３，３−ジフルオロ−４−オキソブタン酸
２，２−ジフルオロコハク酸（１００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１０８μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５０℃にて１ｈ撹拌して、２，２−ジフルオロコハク酸無水物を生成させ、それをエタノール（２００μＬ）で開環して、粗製の３，３−ジフルオロ−４−メトキシ−４−オキソブタン酸  Ｉ−１７（１６０ｍｇ）を黄色のオイルとして得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：１３．２０（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｔ、ＪＨ−Ｆ＝１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７１】
中間体１８：  （Ｓ）−（＋）−シトラマル酸
中間体Ｉ−１８を、市販の（Ｒ）−（＋）−４−メチル−４−（トリクロロメチル）−２−オキセタノンから、Ｍ．Ｇｉｌｌら、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２０００、５３、２４５−２５６に記載の方法に従って製造する。
【０１７２】
実施例
実施例１：  ３−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
工程１．  ２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ａ（１９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨの懸濁液（オイル中の６０％分散液、１２０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボニルクロリド  Ｉ−３（６０８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液を滴下により加え、撹拌を２ｈ続ける（ＬＣＭＳで反応をモニター）。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をＭｅＣＮ中で結晶化させて、１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミドを灰白色の固体（２７８ｍｇ、収率３７％）として得る。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０１７３】
工程２．  １−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドは、１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミドから、Ｉ−６−工程３について記載した方法に従って製造される（２１６ｍｇ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：１１．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．２６−７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０１７４】
工程３．  １−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（２１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２５％ＨＣｌ溶液（４．５ｍＬ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ２０ｗｔ．％（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の混合物を、脱気し、次いで１ｂａｒで１８ｈ水素化する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。次いで、反応混合物をアルゴンで脱気し、Ｃｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でリンスする。揮発物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に溶解する。有機性溶液をＮａＯＨの５Ｎ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物質をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：  ９／１）により精製して、３−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１を白色の固体（３２ｍｇ、収率２２％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋３４０．４３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７５】
実施例２：  Ｎ−（２−イソプロポキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−イソプロポキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドは、２−イソプロポキシ−６−メチルピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ｂ（１．８ｇ）及びベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボニルクロリド  Ｉ−３（４．３６ｇ）から、Ｅｘ１について記載した方法に従って製造される（１．２９ｇ、白色の固体）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋３６８．３４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）
δ：８．４５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、５．１８−５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、７Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６
Ｈ）。
【０１７６】
実施例３：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドは、２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ｃ（２２９ｍｇ）及びベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボニルクロリド  Ｉ−３（６０８ｍｇ）から、Ｅｘ１について記載した方法に従って製造される（１１０ｍｇ、黄色のオイル）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋３７６．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ１＝１．３Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔｄ、Ｊ１＝１．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、Ｊ１＝１．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ１＝１．１Ｈｚ、Ｊ２＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７７】
実施例４：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド及び実施例４．１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
工程１．  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−４（２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）のピリジン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．７９ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ）を滴下により３５ｍｉｎにわたって加える（その塩化アシルへの完全な変換をＭｅＯＨクエンチを用いてＬＣＭＳによりモニター）。次に、反応混合物を蒸発させて、揮発物を除く。粗製物質をピリジン（２０ｍＬ）中に懸濁し、３−アミノ−６−メチルピリジン−２−オール（１４．４ｍｍｏｌ、１．７９ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に滴下により加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて２ｈ撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、水（２０ｍＬ）、次いでｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ、収率３３％）を黄色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．２４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４５４．０７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：１１．８８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ１＝１．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔｄ、Ｊ１＝１．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ  ｂｒ、４Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７８】
工程２．  ４−（（２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９１６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、次いでクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４２９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃にて１８ｈ撹拌する。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（５
０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）、次いで塩水（２５ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、約１５％の位置異性体を含有するベージュ色の粉末（７０９ｍｇ）  Ｅｘ４−１として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０４．１７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ１＝１．５Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ、５Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７９】
工程３．  ４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を１０℃にて加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて２ｈ撹拌し（ＬＣＭＳによりモニター）、次いで蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピル−フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅｘ４（４１６ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４０４．０６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ１＝１．５Ｈｚ、Ｊ２＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８０】
実施例５：  Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
工程１．  Ｉ−６（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、市販の６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（７０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ  ５０％  ｓｏｌ．（３００μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６５℃にて一晩撹拌する。次いで、水（５ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを黄色のオイル（５４ｍｇ、収率６２％）として得る。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４６０．３７。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８１】
工程２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、Ｅｘ４について記載したＢｏｃ脱保護条件に付して、Ｅｘ５を無色のオイル（３０ｍｇ、収率７５％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３６０．３０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ  ｂｒ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８２】
実施例６：  Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド塩酸塩及び実施例６−１：  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド塩酸塩  Ｅｘ６及びｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート  Ｅｘ６−１を、市販の３−アミノ−２，６−ジメトキシピリジン塩酸塩（３５ｍｇ）及びＩ−６（４６ｍｇ）から、Ｅｘ５について記載した方法に従って製造する。
【０１８３】
Ｅｘ６（６５ｍｇ、黄色のワックス）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３５６．０２。
【０１８４】
Ｅｘ６−１（７２ｍｇ、白色の固体）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４５６．２４。
【０１８５】
実施例７：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド塩酸塩  Ｅｘ７は、市販の２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン塩酸塩（３２ｍｇ）及びＩ−６（４０ｍｇ）から、Ｅｘ５について記載した方法に従って製造される（３１ｍｇ、白色の固体）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３６２．３３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．７４−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８６】
実施例８：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ８は、市販の３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−オール（８９ｍｇ）及びＩ−６（８６ｍｇ）から、Ｅｘ４について記載した方法に従って製造される（１３．５ｍｇ、無色のオイル）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３８０．１３。
【０１８７】
実施例９：  Ｎ−（６−エトキシ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（６−エトキシ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ９は、市販の６−エトキシ−２−メトキシピリジン−３−アミン（７７ｍｇ）及びＩ−６（７０ｍｇ）から、Ｅｘ４について記載したＰＯＣｌ３法を用いて製造される（８８ｍｇ、黄色のオイル）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７０．１０。
【０１８８】
実施例１０：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
工程１．  Ｅｘ１について工程１に記載した方法に従って、１−ベンジル−３−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸  Ｉ−５（２７３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−アミン塩酸塩  Ｉ−１．Ｃ（３１９、１．５２ｍｍｏｌ）とカップリングして、１−ベンジル−３−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（３１７ｍｇ、収率８１％）を薄黄色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ−２：  ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５１６．１７及び５１８．１６。
【０１８９】
工程２．  Ｉ−４−工程３について記載した方法に従って、１−ベンジル−３−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（３０７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をイソプロペニルボロン酸  ピナコールエステル（０．５６ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）と反応させて、１−ベンジル−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（２２８ｍｇ、収率８０％）を無色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７８．３０。
【０１９０】
工程３．  １−ベンジル−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（２２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのメタノール／ＴＨＦ  １：１中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（１００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、脱気し、１ｂａｒにて水素化し、２ｈ撹拌する（反応の進行をＬＣＭＳによりモニター）。混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、蒸発乾固して、表題化合物Ｅｘ１０（１３８ｍｇ、収率７４％）を無色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３９０．２９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、Ｊ＝７６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９１】
実施例１１−１：  １−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
工程１．  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ３（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２２２μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ブロモエチルアミン（２３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩撹拌する。次いで、Ｎ−Ｂｏｃ−ブロモエチルアミン（２３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をさらに加え、撹拌を２４ｈ続ける。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、次いで塩水（１０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ
４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）エチル）カーバメート（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率６６％）を得る。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５１９．１９。
【０１９２】
工程２．  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）エチル）カーバメートをＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２５０μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩撹拌し、次いでｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチする。有機相を集め、水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１１−１（９０ｍｇ、収率６２％）をワックスとして得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４１９．４。
【０１９３】
表１：  実施例１１−２〜１１−１１
実施例１１−２〜１１−１１は、Ｅｘ３又はＥｘ４及び種々のハロアルカンを出発物質として、実施例Ｅｘ１１−１について記載した方法を用いて、求核置換により合成される。工程１においては、ＮａＯＡｃ又はＣｓ２ＣＯ３等のＴＥＡ以外の他の塩基を用いることができる。工程１において、ＤＣＭをＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＭｅＯＨで置き換えることができる。
【０１９４】
【表１】
2021527046.tif 000020
実施例１１−１２：  ２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）酢酸
工程１．  炭酸セシウム（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ベンジル（３３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて一晩撹拌する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、ベンジル  ２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）アセテート（１６ｍｇ、収率２３％）を無色のオイルとして得、これを次の工程でそのまま使用する。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］
＋＝５２４．１７。
【０１９５】
工程２．  ベンジル  ２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）アセテート（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１ｍＬのエタノール／ＴＨＦ  １：１中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を脱気し、１ｂａｒにて水素化し、一晩撹拌する。混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、蒸発乾固して、表題化合物Ｅｘ１１−１２（１１ｍｇ、収率８３％）を白色の固体として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４３４．３０。
【０１９６】
実施例１１−１３：  エチル  ３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）プロパノエート及び実施例１１−１４：  ３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）プロパン酸
工程１．  Ｅｘ３塩酸塩（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（２０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、ｒ．ｔ．にて１８ｈ撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、Ｅｘ１１−１３を白色の固体（５１ｍｇ、収率７３％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７６．３３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．８９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８−２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１９７】
工程２．  エチル  ３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）プロパノエート  Ｅｘ１１−１３（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ
１：１（５ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理する。溶液をｒ．ｔ．にて２ｈ撹拌する（反応の進行をＬＣＭＳによりモニター）。反応混合物をシリンジフィルターを通してろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、Ｅｘ１１−１４を白色の固体（１１ｍｇ、収率２５％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４４７．９９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１９８】
実施例１１−１５：  １−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）酢酸  Ｅｘ１１−１２（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、０℃、窒素下
において、クロロギ酸イソブチル（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで水酸化アンモニウム（８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加える。混合物をｒ．ｔ．まで温まるようにし、３０ｍｉｎ撹拌する。揮発物を真空下で蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１１−１５（１０ｍｇ、収率８０％）を無色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．３３。
【０１９９】
実施例１１−１６：  １−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
１−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１１−１６を、Ｅｘ３及びアクリロニトリルから、Ｅｘ１１−１３について記載した方法に従って製造し、表題化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．１４。
【０２００】
実施例１１−１７：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキシ−アミド  Ｅｘ３（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパナール（２５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、不活性雰囲気下において、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃にて２ｈ撹拌し（ＬＣＭＳで反応をモニター）、次いで水（２ｍＬ）でクエンチする。混合物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１１−１７（４６ｍｇ、収率５５％）を無色のガラス状物質として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４６２．４１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、３．７０（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、２．５３−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
【０２０１】
表２：  実施例１１−１８〜１１−６６
実施例１１−１８〜１１−６６は、Ｅｘ３又はＥｘ４及び種々のアルデヒドを出発物質として、実施例Ｅｘ１１−１７について記載した方法を用いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は他の還元剤を用いることにより合成される。アルコール又は酸等の官能基は適切な保護基で保護してもよい。例えば、エステルは、還元的アミノ化工程の後、２Ｎ  ＬｉＯＨでけん化される。
【０２０２】
【表２】
2021527046.tif 000021
【０２０３】
【表３】
2021527046.tif 000022
【０２０４】
【表４】
2021527046.tif 000023
【０２０５】
【表５】
2021527046.tif 000024
【０２０６】
【表６】
2021527046.tif 000025
実施例１１−６７：  メチル  ２−（１−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）アセテート及び実施例１１−６８：  ２−（１−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）酢酸
工程１．  Ｅｘ３塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、メチル  ２−［１−（ブロモメチル）シクロプロピル］アセテート（３７．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の混合物を、５０℃にて１８ｈ撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、Ｅｘ１１−６７を無色のオイル（３２ｍｇ、収率５６％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０２．０６。
【０２０７】
工程２．  メチル  ２−（１−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）アセテート  Ｅｘ１１−６７（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理する。溶液をｒ．ｔ．にて一晩撹拌する（反応の進行をＬＣＭＳによりモニター）。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌの溶液でゆっくりとｐＨ４に酸性化する。次いで、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、Ｅｘ１１−６８の塩酸塩を白色の固体（２０ｍｇ、収率６９％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４８８．０４。
【０２０８】
表３：実施例１１−６９〜１１−７６
実施例１１−６９〜１１−７６は、Ｅｘ３を出発物質として、Ｅｘ３を官能化したハロアルカンと反応させて、実施例Ｅｘ１１−６８について記載した方法を用いて合成される。
【０２０９】
【表７】
2021527046.tif 000026
実施例１１−７７：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アゼチジン−３−カルボキサミド
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１１−１（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（９８μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（２７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて一晩撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１１−７７（１８ｍｇ、収率２１％）をフォームとして得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４９７．０６。
【０２１０】
実施例１１−７８：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）エチル  メタンスルホネートを、Ｅｘ１１−２から、Ｅｘ１１−７６の製造について記載した方法に従って合成する。次いで、メシレート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の１Ｍ  ジメチルアミン（５ｍＬ）と反応させ、６０℃で撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１１−７
８（８ｍｇ、収率２２％）をフォームとして得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４４７．０３。
【０２１１】
実施例１１−７９：  エチル  （２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）エチル）グリシネート及び実施例１１−８０：  （２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）エチル）グリシン
工程１．  メチル  （２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）エチル）グリシネート  Ｅｘ１１−７９を、Ｅｘ１１−１及びクロロ酢酸エチルから、Ｅｘ１１−６７の製造について記載したプロトコルに従って合成する。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０５．１１。
【０２１２】
工程２．  （２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）エチル）グリシン  Ｅｘ１１−８０を、Ｅｘ１１−１４の製造について記載したプロトコルに従って合成する。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７７．０７。
【０２１３】
実施例１１−８１：  エチル  Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルグリシネート及び実施例１１−８２：  Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルグリシン
実施例１１−８１及び１１−８２を、Ｅｘ１１−６２から、Ｅｘ１１−７９及びＥｘ１１−８０と同様の方法で製造する。Ｅｘ１１−８１  ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５１９．０６。Ｅｘ１１−８２  ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４９１．１２。
【０２１４】
実施例１１−８３：  （Ｓ）−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
工程１．  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ３（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨの３Ｍ水溶液（１．５ｍＬ）、次いでＲ−エピクロロヒドリン（２８２μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（オキシラン−２−イルメチル）アゼチジン−３−カルボキサミド（２４５ｍｇ、収率４７％）をオイルとして得る。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１０。
【０２１５】
工程２．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（オキシラン−２−イルメチル）アゼチジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３（１０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃にて６ｈ撹拌する。次いで、揮発物を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐ
ｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１１−８３（５３ｍｇ、収率１００％）をガラス状物質として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４４９．０７。
【０２１６】
表４：  実施例１１−８４及び１１−８５
実施例１１−８４及び１１−８５は、メチル−又はジメチルアミンを求核試薬として用いて、実施例Ｅｘ１１−８３について記載した方法を用いて合成される。
【０２１７】
【表８】
2021527046.tif 000027
実施例１１−８６：  （Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシアセタミド）プロピル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１１−８３（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、グリコール酸（０．１４ｍｍｏｌ、１１ｍｇ）、ＥＤＣ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、次いで蒸発乾固し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１１−８６（２２ｍｇ、収率３７％）をオイルとして得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０７．３５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ：８．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８３．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０−５．０１（ｍ、４Ｈ）、４．１９−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．４８−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２１８】
実施例１１−８７：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（２−ヒドロキシアセタミド）エチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（２−ヒドロキシアセタミド）エチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１１−８７（３５ｍｇ、固体）は、−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）  アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１１−１（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、Ｅｘ１１−８６について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７７．３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）
、７．２４−７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−３．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２１９】
実施例１１−８８：  １−（シアノメチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ３塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（１９μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し（ＬＣＭＳで反応をモニター）、次いでＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を水（１０ｍＬ）、次いで塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１１−８８（５０ｍｇ、収率５０％）をベージュ色の固体として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．２５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４１５．３７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ：８．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．５６−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２２０】
実施例１１−８９：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ３塩酸塩（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び（３−（ブロモ−メチル）オキセタニル−３−イル）メタノール（８８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３１６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８５℃にて２ｈ撹拌する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。水を加え（２０ｍＬ）、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１１−８９（１５７ｍｇ、収率６８％）をベージュ色の固体として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７６．３７。
【０２２１】
実施例１１−９０：  メチル  ３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）オキセタン−３−カルボキシレート及び実施例１１−９１：  ３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）オキセタン−３−カルボン酸
市販の３−（ブロモメチル）オキセタン−３−カルボン酸及びトリメチルシリルジアゾメタンから製造したメチル  ３−（ブロモメチル）オキセタン−３−カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、Ｅｘ１１−８９について記載した方法に従って、Ｅｘ３塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と反応させて、メチル  ３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）オキセタン−３−カルボキシレート  Ｅｘ１１−９０を得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋ 
５０４．０３。次いで、メチルエステルを、Ｅｘ１１−１４について記載した方法に従ってＬｉＯＨでけん化して、Ｅｘ１１−９１（１７ｍｇ、収率９％）をベージュ色のワックスとして得る  ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４９０．２９。
【０２２２】
実施例１１−９２：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１１−９２は、４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸  Ｅｘ１１−３１及びＴＨＦ中の２Ｎ  メチルアミンから、Ｅｘ１１−８６について記載した方法に従って製造される。無色のオイル。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０３．５２。
【０２２３】
実施例１１−９３：  １−（４−アミノ−３，３−ジメチル−４−オキソブチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ１１−３１（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、Ｅｘ１１−８６について記載した方法に従って、アリルアミン（１０μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）と反応させる。得られたアリルアミドをｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−２条件）により精製し、次いで、テトラクロロビス（２，７−ジメチル−２，６−オクタジエニレン）ジルテニウム（１．７ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、ＫＩＯ４（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を含む封止したチューブ内に導入する（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１００℃にて２ｈ加熱する。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−２条件）により精製して、表題化合物Ｅｘ１１−９３を無色のオイル（８ｍｇ、１８％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４８９．１２。
【０２２４】
実施例１１−９４：  １−（４−アミノ−４−メチルペンチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ１１−６１（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＺｎＢｒ（２．５ｅｑ、１１４ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波オーブン内で１００℃にて２ｈ撹拌する。ＺｎＢｒ（１．１ｅｑ．、５０ｍｇ）をさらに加え、反応混合物を１００℃にて２ｈ撹拌する。ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１１−９４をベージュ色のワックス（１６ｍｇ、収率１７％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７５．１５。
【０２２５】
実施例１１−９５：  １−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１１−９５を、３−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ３及び５−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾールから、Ｅｘ１１−１〜１１−１１について記載した方法に従って製造した。無色のオイル。ＬＣＭＳ−１
：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７２．０６。
【０２２６】
実施例１２−１：  １−（４−シアノブタノイル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
３−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ３（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４−シアノブタン酸（２１．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加える。混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌（反応の進行をＬＣＭＳによりモニター）した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）により精製して、１−（４−シアノブタノイル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−１（５２ｍｇ、収率５８％）を黄色のオイルとして得る；ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７１．０７。
【０２２７】
表５：  実施例１２−２〜１２−３１
実施例１２−２〜１２−３１は、Ｅｘ３又はＥｘ４を出発物質として、上記のＥｘ１２−１について記載した方法を用いて合成される。ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ等の標準的なカップリング試薬を用いることができる。カルボン酸試薬は市販されているか、又は、文献のプロトコルに従って製造される。
【０２２８】
【表９】
2021527046.tif 000028
【０２２９】
【表１０】
2021527046.tif 000029
【０２３０】
【表１１】
2021527046.tif 000030
【０２３１】
【表１２】
2021527046.tif 000031
実施例１２−３２：  ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（４−（２−イソプロピルフェニル）−４−（（２−メトキシ−４−メチルフェニル）カルバモイル）  ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）カーバメート及び実施例１２−３３：  １−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
工程１．  ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−（１−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート  Ｅｘ１２−３２は、Ｅｘ３（６９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及び市販のＢｏｃ−アラニン（３５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）から、Ｅｘ１２−１について記載した方法に従って製造される。白色の固体（８１ｍｇ、収率８１％）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５４７．０２。
【０２３２】
工程２．  １−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−３３は、Ｅｘ１２−３２（７５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から、Ｅｘ１１−１について記載した工程２の反応条件に従って製造される：４４ｍｇ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）後の収率７２％。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４４６．９９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．４０（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．２３−１．０９（ｍ、６Ｈ）。
【０２３３】
表６：  実施例１２−３４〜１２−５１
実施例１２−３４〜１２−５１は、Ｅｘ３又はＥｘ４を出発物質として、Ｅｘ１２−３３について記載した方法を用いて合成される。例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ等の標準的なカップリング試薬を用いることができる。
【０２３４】
【表１３】
2021527046.tif 000032
【０２３５】
【表１４】
2021527046.tif 000033
実施例１２−５２：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
工程１．  Ｅｘ３（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に、クロロアセチルクロリド（４８μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて１８ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈する。有機性溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗製のクロロアセタミド中間体を得、これを次の工程でそのまま使用する。
【０２３６】
工程２．  クロロアセタミド中間体をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解する。エタノールアミン（４９μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を６５℃で１８ｈ撹拌する（反応の進行をＬＣＭＳによりモニター）。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。次いで、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製して、Ｅｘ１２−５２を薄黄色のフォーム（６０ｍｇ、収率３２％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７７．１５。
【０２３７】
表７：  実施例１２−５３〜１２−６０
実施例１２−５３〜１２−６０は、Ｅｘ３を出発物質として、Ｅｘ１２−５２について上記した方法を用いて合成される。
【０２３８】
【表１５】
2021527046.tif 000034
実施例１２−６１：  メチル  ４−（３−（２−イソプロピルフェニル）−３−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタノエート及び実施例１２−６２：  ４−（３−（２−イソプロピルフェニル）−３−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
工程１．  ３−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−４−オキソブタン酸（１４．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加える。混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌（反応の進行をＬＣＭＳによりモニター）した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）により精製して、メチル  ４−（３−（２−イソプロピルフェニル）−３−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタノエート  Ｅｘ１２−６１（２０ｍｇ、収率５０％）を黄色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ、［Ｍ＋１
］＋  ４５４．３９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ１＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ１＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３９】
工程２．  ４−（３−（２−イソプロピルフェニル）−３−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ  １：１（１ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＬｉＯＨ（４５μＬ、１８．４ｍｍｏｌ）で処理する。溶液をｒ．ｔ．にて２ｈ撹拌する（反応の進行をＬＣＭＳによりモニター）。次いで、反応混合物を水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、４−（３−（２−イソプロピルフェニル）−３−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタン酸  Ｅｘ１２−６２を薄黄色のオイル（１３ｍｇ、収率６７％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４４０．３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．４０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．４４（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４０】
表８：  実施例１２−６３〜１２−１１４
実施例１２−６３〜１２−１１４は、Ｅｘ２、Ｅｘ３、Ｅｘ４、Ｅｘ５、Ｅｘ６、Ｅｘ７、Ｅｘ８又はＥｘ１０を出発物質として、Ｅｘ１２−６２について記載した方法を用いて合成される。例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ等の標準的なカップリング試薬を用いることができる。カルボン酸試薬は市販されているか、又は、文献のプロトコルに従って製造される。別の官能基が存在する場合には、酸性条件下でのアミンのＢｏｃ開裂等のさらなる脱保護工程が必要となる。
【０２４１】
【表１６】
2021527046.tif 000035
【０２４２】
【表１７】
2021527046.tif 000036
【０２４３】
【表１８】
2021527046.tif 000037
【０２４４】
【表１９】
2021527046.tif 000038
【０２４５】
【表２０】
2021527046.tif 000039
実施例１２−１１５：  ４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−４−オキソブタン酸
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−４−オキソブタン酸  Ｅｘ１２−１１５は、Ｅｘ３塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロコハク酸（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、Ｅｘ１２−１について工程１において記載したアミドカップリング法に従って製造される：白色の固体、３１ｍｇ、収率５０％。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５１１．９７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１２．９７（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２４６】
実施例１２−１１６：  （Ｒ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソブタン酸
（Ｒ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソブタン酸  Ｅｘ１２−１１６は、Ｅｘ３塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−シトラマル酸（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、Ｅｘ１２−１について工程１において記載したアミドカップリング法に従って
製造される：白色の固体、１５ｍｇ、収率２４％。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０６．０３。
【０２４７】
実施例１２−１１７：  （Ｓ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソブタン酸
（Ｓ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソブタン酸  Ｅｘ１２−１１７は、Ｅｘ３塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−シトラマル酸（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、Ｅｘ１２−１について工程１において記載したアミドカップリング法に従って製造される：無色のオイル、１８ｍｇ、収率２９％。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０６．３８。
【０２４８】
実施例１２−１１８：  （２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸
Ｅｘ３（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて１５ｍｉｎ撹拌し、次いで濃縮する。残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＭｅで処理する。反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌し（ＬＣＭＳで反応をモニター）、次いで塩化アンモニウムでクエンチし、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１２−１１８をオイル（１５ｍｇ、収率５６％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０８．１１。
【０２４９】
実施例１２−１１９：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−（メチルスルホンアミド）−４−オキソブタノイル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−（メチルスルホンアミド）−４−オキソブタノイル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−１１９は、Ｅｘ１２−７１（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）から、Ｅｘ１２−１について工程１において記載したアミドカップリング法に従って製造される：４ｍｇ、収率４％。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５５３．０９。
【０２５０】
実施例１２−１２０：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタノイル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ１２−１１（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２ｈ撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭで抽出する（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。次いで、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−２条件）で精製して、Ｅｘ１２−１２０（１．５ｍｇ、収率１５％）を得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５３０．２１。
【０２５１】
実施例１２−１２１：  ２−（２−（３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）酢酸
Ｅｘ１２−５１（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、順次、ＮａＨ２ＰＯ４の緩衝溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ、１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウムの水溶液（８０ｇ／Ｌ、０．５ｍＬ）及び次亜塩素酸ナトリウム（５０μＬ）を加える。反応混合物を５０℃にて一晩撹拌する。次いで、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（２ｍＬ）でクエンチし、揮発物を蒸発させる。残渣を３ｍＬのＤＭＦ／ＭｅＣＮ（１：１）中に溶解し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）により精製して、表題化合物Ｅｘ１２−１２１をベージュ色のワックス（１４．７ｍｇ、収率４５％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５５０．０９。
【０２５２】
実施例１２−１２２：  ４−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Ｅｘ３塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３４μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した市販の２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオンを加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、次いで蒸発させる。粗製の化合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ２条件）により精製して、表題化合物Ｅｘ１２−１２２を白色の固体（４１ｍｇ、収率６２％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５４６．００。
【０２５３】
実施例１２−１２３：  ３−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸
３−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸  Ｅｘ１２−１２３（１２ｍｇ、白色の固体）は、Ｅｘ３及び市販の２，７−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオンから、Ｅｘ１２−１２２について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５３１．９７。
【０２５４】
実施例１２−１２４：  ４−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−メチルピペリジン−４−カルボン酸
４−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−メチルピペリジン−４−カルボン酸  Ｅｘ１２−１２４（４３ｍｇ、白色の固体）は、Ｅｘ３及び市販の８−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン塩酸塩から、Ｅｘ１２−１２２について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５５９．１０。
【０２５５】
実施例１２−１２５：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（３−（メトキシアミノ）−３−オキソプロパノイル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ１２−６３（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６７μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中のＴ３Ｐ（５０％、０．１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物をｒ．ｔ．にて１８ｈ撹拌し、真空下で濃縮する。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１２−１２５（４８ｍｇ、収率７５％）
を白色の固体として得る；ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４９１．１３。
【０２５６】
実施例１２−１２６：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−１２６（７ｍｇ、白色の固体）は、Ｅｘ３及び２−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸から、Ｅｘ１２−６１について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５１５．９９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ１＝１．３Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５７】
実施例１２−１２７：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−１２７（２２．５ｍｇ、白色の固体）は、Ｅｘ３及び（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸から、Ｔ３Ｐをカップリング試薬として用いて、Ｅｘ５について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５１５．９６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ１＝０．９Ｈｚ、Ｊ２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．７０（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．６１（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５８】
実施例１２−１２８：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（スルファモイルグリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（スルファモイルグリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ１２−１２８（２５ｍｇ、白色の固体）は、Ｅｘ３及び２−（スルファモイルアミノ）酢酸から、Ｔ３Ｐをカップリング試薬として用いて、Ｅｘ５について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５１２．３０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｔｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ及びＪ＝７．
７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−４．９９（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．８４−４．６７（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．６７−４．４６（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５９】
実施例１２−１２９：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−カルボニル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−カルボニル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−１２９（２１ｍｇ、白色の固体）は、Ｅｘ３及びチエタン−３−カルボン酸  １，１−ジオキシドから、ＥＤＣ／ＨＯＢｔをカップリング試薬として用いて、Ｅｘ５について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０８．３２。
【０２６０】
実施例１２−１３０：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−（Ｎ−ヒドロキシアセタミド）プロパノイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
工程１．  Ｅｘ３塩酸塩（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２２μＬ、４．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃にて、塩化アクリロイル（８９μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴下により加える。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し（ＬＣＭＳで反応をモニター）、次いでＥｔ２Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗製のアクリルアミド中間体を得、それをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）により精製して、無色のガラス状化合物（２５９ｍｇ、収率８３％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７２．６Ｈｚ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ１＝１．８Ｈｚ、Ｊ２＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ１＝１０．３Ｈｚ、Ｊ２＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ１＝１．８Ｈｚ、Ｊ２＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３−５．０４（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．９７−４．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．７９−４．７５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．５９−４．４８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６１】
工程２．  アクリルアミド中間体（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ベンジルオキシ）カーバメート（５６９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５６９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６５℃にて４ｈ撹拌し（ＬＣＭＳで反応をモニター）、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。有機性溶液をろ過し、蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （ベンジルオキシ）（３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）カーバメートを無色のワックス（２８９ｍｇ、収率７６％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５−４．７９（ｍ、３Ｈ）、４．７１−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６２】
工程３．  ｔｅｒｔ−ブチル  （ベンジルオキシ）（３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）カーバメート（２８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、Ｅｘ４について記載したＢｏｃ脱保護条件に付して、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）の後に、Ｅｘ１２−１３０を白色の固体（２３１ｍｇ、収率９６％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋
５５３．４０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔｄ、Ｊ１＝１．９Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、５．０３−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．６１（ｍ、３Ｈ）、４．５８−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６３】
実施例１２−１３１：  １−（３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）アセタミド）プロパノイル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド及び実施例１２−１３２：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−（Ｎ−ヒドロキシアセタミド）プロパノイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
工程１．  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−（Ｎ−ヒドロキシアセタミド）プロパノイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−１３０（２２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（５８μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を順次加える。溶液をｒ．ｔ．にて１．５ｈ撹拌し（ＬＣＭＳで反応をモニター）、次いで濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、１−（３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）アセタミド）プロパノイル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−１３１を白色の固体（２２８ｍｇ、収率９４％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５９５．２６。
【０２６４】
工程２．  １−（３−（Ｎ−（ベンジルオキシ）アセタミド）プロパノイル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１．Ａについて記載した水素化条件に付して、表題化合物Ｅｘ１２−１３２を白色の固体（１１４ｍｇ、収率６０％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０５．３９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５−０５−４．８５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．８３−４．６５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．６３−４．４４（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４２
−２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６５】
実施例１２−１３３：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−（ヒドロキシアミノ）プロパノイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ベンジルオキシ）カーバメート（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、撹拌下でＮａＨ（６０ｗｔ％、９ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌する。Ｅｘ３及び２−ブロモアセチルブロミドからＥｘ１２−５２の工程１に従って製造した１−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−アゼチジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．にて１８ｈ撹拌する。次いで、反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ヘキサン（５０ｍＬ及び２ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１２−１３３をベージュ色の固体（６５ｍｇ、収率５１％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．４５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ６３９．０５。
【０２６６】
実施例１２−１３４：  １−（（ベンジルオキシ）グリシル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ１２−１３３（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、Ｅｘ４について記載したＢｏｃ脱保護条件に付して、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）の後に、Ｅｘ１２−１３４をベージュ色の固体（３０ｍｇ、収率５９％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５３９．４９。
【０２６７】
実施例１２−１３５：  １−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（ベンジルオキシ）グリシル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド及び実施例１２−１３６：  １−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシグリシル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
実施例Ｅｘ１２−１３５及びＥｘ１２−１３６を、Ｅｘ１２−１３４から、Ｅｘ１２−１３１及びＥｘ１２−１３２について記載した方法に従って製造する。
【０２６８】
Ｅｘ１２−１３５：  ベージュ色の固体。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５８１．５８。
【０２６９】
Ｅｘ１２−１３６：  白色の固体。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４９１．４２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４−８．０５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝６５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．７３（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．５８−４．４８（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７０】
実施例１２−１３７：  １−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アセチル）
−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
１−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−１３７（１１ｍｇ、無色のオイル）を、Ｅｘ３及び市販の１−アセチル−４−ピペリジン酢酸から、ＥＤＣ／ＨＯＢｔをカップリング試薬として用いて、Ｅｘ５について記載した方法に従って製造する。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５４３．０６。
【０２７１】
実施例１２−１３８：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）アセチル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）アセチル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−１３８（３６ｍｇ、無色のオイル）は、Ｅｘ３及び市販の２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸から、Ｅｘ５について記載したカップリング法及びジオキサン中のＨＣｌを用いたＢｏｃ脱保護により製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０１．４９。
【０２７２】
実施例１２−１３９：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）アセチル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−１３９（１６ｍｇ、無色のオイル）は、Ｅｘ３及び市販の２−ブロモエチルメチルエーテルから、Ｅｘ１１−６７について記載したカップリング法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５５９．１２。
【０２７３】
実施例１２−１４０：Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−１４０（１６ｍｇ、無色のオイル）は、Ｅｘ３及び市販の２−ブロモエタノールから、Ｅｘ１１−６７について記載したカップリング法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４５４．２９。
【０２７４】
実施例１２−１４１：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（ピペリジン−４−イル）アセチル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−１３８（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ヨードメタン（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＦ（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）中の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４３．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下でｒｔにて１６ｈ撹拌する。２ｈ及び４ｈ後に１−フルオロ−２−ヨードメタン（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をさらに２回加え、完全に変換させる。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機相を集め
、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−２条件）により精製して、Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１２−１４１を無色のオイル（２９ｇ、収率８４％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５４７．０３。
【０２７５】
実施例１２−１４２：  Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルグリシン
実施例１２−１４２を、ブロモアセチルブロミド、アミノカルボン酸エステル（サルコシン  メチルエステル）及びＥｘ３を用いて、Ｅｘ１２−５２について記載した方法に従って製造する。黄色のオイル。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０５．３０。
【０２７６】
実施例１３−１：  ２−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）酢酸
工程１．  Ｅｘ３（９０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１００μＬ、０．７３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、クロロスルフォニル酢酸  エチルエステル（４４．６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を滴下により加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて一晩撹拌し、次いで濃縮する。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−２条件）で精製して、エチル  ２−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）アセテートを得る（４３ｍｇ、収率３４％）。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５２６．２０。
【０２７７】
工程２．  エチル  ２−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）アセテート（４３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１ｍＬ）中の溶液を、２Ｎ  ＬｉＯＨ  ａｑ．（８５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物をｒ．ｔ．にて２ｈ撹拌し、次いで濃縮する。残渣を水中に溶解する。得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、Ｅｘ１３−１（４１ｍｇ、収率１００％）を得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４９８．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．８１−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２７８】
表９：  実施例１３−２〜１３−２７
実施例１３−２〜１３−２７は、Ｅｘ３、Ｅｘ４又はＥｘ７を出発物質として、Ｅｘ１３−１について記載した方法を用いて合成される。ベンジルエステルの場合には、水素化は第２工程として行われ、対応するカルボン酸を得る。
【０２７９】
【表２１】
2021527046.tif 000040
【０２８０】
【表２２】
2021527046.tif 000041
【０２８１】
【表２３】
2021527046.tif 000042
実施例１３−２８：  １−（（３−（（ベンジルオキシ）アミノ）−３−オキソプロピ
ル）スルフォニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド及び実施例１３−２９：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル）スルフォニル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
工程１．  ３−クロロスルフォニルプロピオニルクロリド（１，２−オキサチオラン−５−オン  ２−ジオキシドから製造：ｌｉｔ．ＵＳ６７３４１８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３９μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて５ｍｉｎ撹拌し、次いでＥｘ３塩酸塩（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８ｈ続ける。水を加え、反応混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）により精製して、Ｅｘ１３−２８を白色の固体（１２．５ｍｇ、収率１５％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ６１８．１０。
【０２８２】
工程２．  Ｅｘ１３−２８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、Ｅｘ１１−１２について記載した方法に従って水素化して、Ｅｘ１３−２９を薄黄色のオイル（８ｍｇ、収率７６％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５２７．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ：８．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、０．２５Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、０．２５Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８３】
実施例１３−３０：  ３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）プロパン−１−スルホン酸
Ｅｘ３塩酸塩（５０ｍｇ）を、Ｅｘ１３−１の工程１と同じ条件に従って、市販の３−（クロロスルフォニル）プロパン−１−スルフォニルフルオリド（３２ｍｇ）と反応させる。次いで、フルオロスルフォニル生成物（３２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ
３２％  ａｑ．（１ｍＬ）を用いて５０℃で１８ｈ加水分解して、表題化合物Ｅｘ１３−３０を得、これをＥｘ１３−１の工程２に従って単離する（１９ｍｇ、２工程にわたる収率２８％、オイル）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５６２．１０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ１＝２．３Ｈｚ、Ｊ２＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８４】
実施例１４−１：  ２−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）酢酸
工程１．  メチルグリコレート（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３４ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジル（１．５６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、メチル
２−（（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）アセテート（９４０ｍｇ、収率７３％）を得る。前者の化合物を、Ｅｘ３（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を１８ｈ撹拌し、濃縮し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−２条件）で精製して、２−メトキシ−２−オキソエチル  ３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得る：４８ｍｇ、収率７３％。
【０２８５】
工程２．  ２−メトキシ−２−オキソエチル  ３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１３０μＬ）で処理する。溶液をｒ．ｔ．にて２ｈ撹拌する（反応の進行をＬＣＭＳによりモニター）。次いで、反応混合物を水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−２条件）で精製して、Ｅｘ１４−１を白色の固体（２４ｍｇ、収率５１％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７８．４５。
【０２８６】
表１０：  実施例１４−２〜１４−１４
実施例１４−２〜１４−１４は、Ｅｘ３又はＥｘ４を出発物質として、Ｅｘ１４−１について記載した方法を用いて合成される。
【０２８７】
【表２４】
2021527046.tif 000043
【０２８８】
【表２５】
2021527046.tif 000044
実施例１５−１：  エチル  （（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）グリシネート及び実施例１５−２：  （（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピル  フェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）グリシン
工程１．  クロロスルフォニルイソシアネート（４２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（３５μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のエチル  ２−アミノアセテート（５２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、次にＴＥＡ（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を加える。反応液を３５℃にて１４ｈ撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、Ｅｘ３（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２８５μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を９５℃にて一晩撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、Ｅｘ１５−１を灰白色の固体（３２ｍｇ、収率４３％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．２４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５４１．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、ＪＨＦ＝７２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ１＝０．９Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．６７−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８９】
工程２．  Ｅｘ１５−１（２８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１ｍＬ）中の溶液を、２Ｎ  ＬｉＯＨ  ａｑ．（１０４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物をｒ．ｔ．にて１８ｈ撹拌し、次いで有機溶媒を蒸発させる。残渣を水中に溶解させる。得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、Ｅｘ１５−２を黄色のオイル（２６ｍｇ、収率９８％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５１３．１０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、ＪＨＦ＝７２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、２．４５−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２９０】
実施例１５−３：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）−３−（２−イソプロピル
フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
工程１．  クロロスルフォニルイソシアネート（１２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（２ｍＬ）中のＥｘ３（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、次にＴＥＡ（７８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加える。反応液をｒ．ｔ．にて１．５ｈ撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）スルフォニル）アゼチジン−３−カルボキサミドを得る。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５２５．１４。
【０２９１】
工程２．  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）スルフォニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ  ６Ｎ（０．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２ｈ撹拌し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、Ｅｘ１５−３をベージュ色の固体（３２ｍｇ、２工程にわたる収率４４％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４９９．１０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３４（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２９２】
実施例１５−４：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（Ｎ−（２−フルオロエチル）スルファモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（Ｎ−（２−フルオロエチル）スルファモイル）−３−（２−イソプロピル−フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１５−４（３．５ｍｇ、黄色の固体）は、Ｅｘ３及び市販の２−フルオロエチルアミンから、Ｅｘ１５−３について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０１．００。
【０２９３】
実施例１５−５：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５１μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、スルファミド（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃にて１８ｈ撹拌し、次いで蒸発させる。粗製の化合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ２）により精製して、表題化合物Ｅｘ１５−５を白色の固体（３５ｍｇ、収率６３％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４５５．３９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．７２−４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２９４】
表１１：  実施例１５−６〜１５−１８
実施例１５−６〜１５−１８は、Ｅｘ１、Ｅｘ２、Ｅｘ３、Ｅｘ６、Ｅｘ７、Ｅｘ８又はＥｘ９を出発物質として、スルファミド又はモノ−アルキルスルファミドと反応させて、Ｅｘ１５−５について記載した方法を用いて合成される。
【０２９５】
【表２６】
2021527046.tif 000045
実施例１６−１：  １−（Ｎ−アセチルスルファモイル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチ
ジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ１５−５（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（８５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物をアイス中で冷却し、無水酢酸（５滴）を加える。反応液を３ｈ撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチする。混合物を蒸発乾固し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１６−１を白色の固体（１８ｍｇ、収率４７％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４９７．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．６０（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．７６−４．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２９６】
表１２：  実施例１６−２〜１６−５
実施例１６−２〜１６−５は、Ｅｘ１２−４、Ｅｘ１２−５、Ｅｘ１２−８又はＥｘ１５−６を出発物質として、Ｅｘ１６−１について記載した方法を用いて合成される。
【０２９７】
【表２７】
2021527046.tif 000046
実施例１７−１：  メチル  ３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）−３−メチルブタノエート及び実施例１７−２：  ３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸
方法Ａ
工程１．  Ｅｘ３塩酸塩（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、メチル  ３−イソシアネート−３−メチルブタノエート（１５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を滴下により加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し（反応の進行をＬＣＭＳによりモニター）、次いで濃縮する。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、Ｅｘ１７−１を白色の固体（３７．５ｍｇ、収率８３％）として得る；ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５３３．４４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ：８．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．
３９−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、ＪＨ−Ｆ＝７２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、４．７２−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２９８】
工程２．  Ｅｘ１６−１（３３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：３、４ｍＬ）中の溶液を、２Ｎ  ＬｉＯＨ  ａｑ．（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物をｒ．ｔ．にて５ｈ撹拌し、次いで濃縮する。残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−２条件）で精製して、Ｅｘ１７−２を白色の固体（２３ｍｇ、収率７１％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５１９．４０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８−５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．２７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｑｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２９９】
実施例１７−３：  Ｎ１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−Ｎ４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１，４−カルボキサミド
方法Ｂ
Ｃ−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イル）−メチルアミン．２ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、炭酸ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（５２μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１４２μＬ、０．８２ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加える。得られた混合物を７５℃にて２ｈ加熱し、次いでｒ．ｔ．に冷ます。Ｅｘ４（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６μＬ、０．０４ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液を加え、混合物を７５℃にて一晩加熱する。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、有機性溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）により精製して、Ｅｘ１７−３を灰白色の固体（１７．６ｍｇ、収率２５％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５２７．３５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、ＪＨ−Ｆ＝７２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．６０−６．３２（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、５．５１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３００】
表１３：  実施例１７−４〜１７−２４
実施例１７−４〜１７−２４は、Ｅｘ３又はＥｘ４を出発物質として、それぞれＥｘ１７−２及びＥｘ１７−３について記載した方法Ａ又はＢを用いて合成される。方法Ｂについては、炭酸ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）をＣＤＩで置き換えることができる。
【０３０１】
【表２８】
2021527046.tif 000047
【０３０２】
【表２９】
2021527046.tif 000048
【０３０３】
実施例１７−２５：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（ピペラジン−１−カルボニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ３塩酸塩（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（カルボノクロリドイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ中の溶液を加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し（ＬＣＭＳで反応をモニター）、次いで水（０．５ｍＬ）でクエンチする。ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（
２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固体（４２ｍｇ、収率９８  ５）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５８８．０２。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ）を、Ｅｘ４について記載したようにＴＦＡで処理して、表題化合物Ｅｘ１７−２５を黄色の固体（２７ｍｇ、８０％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４８８．４０。
【０３０４】
実施例１７−２６：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１７−２６を、４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロリドから、Ｅｘ１７−２５について記載した方法に従って製造する。白色の固体。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５０２．１８。
【０３０５】
実施例１７−２７：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（モルフォリン−４−カルボニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（モルフォリン−４−カルボニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１６−２７を、４−モルフォリンカルボニルクロリドから、Ｅｘ１６−２５について記載した方法に従って製造する。白色の固体。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４８９．１０。
【０３０６】
実施例１８−１：  メチル  ６−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ニコチネート及び実施例１８−２：  ６−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ニコチン酸
方法Ｃ
工程１．  Ｅｘ３塩酸塩（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、メチル  ６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（２８．７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）及びＣｓ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）をＤＭＡ中に懸濁し、混合物を９０℃にて１８ｈ撹拌する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で順次洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）により精製して、Ｅｘ１７−１を白色の固体（１８ｍｇ、収率５０％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５１１．３１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．８３−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ１＝２．２Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｔ、ＪＨ−Ｆ＝７２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．６７−４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３０７】
工程２．  Ｅｘ１８−１（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：
１、１ｍＬ）中の溶液を、２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．０８８ｍＬ）で処理する。反応混合物をｒ．ｔ．にて１８ｈ撹拌し、次いで有機溶媒を蒸発させる。残渣を水中に溶解させる。得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、Ｅｘ１８−２を無色のオイル（１４ｍｇ、収率８０％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４９７．３５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．８６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、ＪＨ−Ｆ＝７２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４−４．９３（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、４．８５−４．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３０８】
実施例１８−３：  ６−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピコリン酸
方法Ｄ
Ｅｘ３塩酸塩（５２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液に、エチル−６−ブロモピコリネート（４３．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＮａＯｔＢｕ（３６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）及びＢＩＮＡＰ（１６．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を加える。得られた混合物を脱気し、１１０℃にて一晩加熱する。反応液を２Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をｐｒｅｐ  ＴＬＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：  ９／１）により精製して、Ｅｘ１８−３を黄色の固体（１０ｍｇ、収率１７％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４９７．３４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、２Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５−０３−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．６９−４．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３０９】
表１４：  実施例１８−４〜１８−３３
実施例１８−４〜１８−３３は、Ｅｘ３又はＥｘ７を出発物質として、それぞれＥｘ１８−２及びＥｘ１８−３について記載した方法Ｃ又は方法Ｄを用いて合成される。
【０３１０】
【表３０】
2021527046.tif 000049
【０３１１】
【表３１】
2021527046.tif 000050
【０３１２】
【表３２】
2021527046.tif 000051
実施例１８−３４：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ１８−２６（６５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１．Ａについて記載した水素化条件に付して、Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１８−３４を白色の固体（５３ｍｇ、収率８３％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４６８．３８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、ＪＨＦ＝７３．５Ｈｚ
１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．６４−４．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１３】
実施例１８−３５：  メチル  ２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート及び実施例１８−３６：  ２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
工程１．  Ｅｘ３塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４３ｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（５６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ
）、ＤＩＰＥＡ（８３μＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．２９ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（３８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に一晩加熱する。次いで、混合物を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、メチル  ２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート  Ｅｘ１８−３５（２０ｍｇ、１６％）を黄色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５１４．１９。
【０３１４】
工程２．  Ｅｘ１８−３５（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、Ｅｘ１２−６２について記載した方法に従ってけん化し、Ｅｘ１８−３６（１３ｍｇ、６８％）を白色の固体として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５００．００。
【０３１５】
実施例１９：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド［互変異性体：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド］
Ｅｘ３（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、クロロアセチル
イソシアネート（１９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌する（反応の進行をＬＣＭＳによりモニター）。混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、ＤＢＵ（７２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、次いでａｑ．１Ｎ  ＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。次いで、粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、Ｅｘ１９を無色のオイル（７２ｍｇ、収率６５％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４５９．２１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．８６−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．５３（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄｄ、Ｊ１＝６．７Ｈｚ、Ｊ２＝１１．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１６】
実施例２０：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ１１−６（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、塩化アンモニウム（６．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．にて加える。次いで、混合物を１００℃に２ｈ加熱する。反応混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）に注入して、表題化合物Ｅｘ２０を白色の固体（２４ｍｇ、収率６８％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４４４．４２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ：８．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１７】
実施例２１：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）
−１−（５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド［互変異性体：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド］
Ｅｘ１１−６（４１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液（１ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３６μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃に２ｈ加熱する。次いで、それを冷却し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、再び真空下で濃縮する。粗製物質をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に再溶解させ、ＣＤＩ（２１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃に２ｈ加熱し、次いで冷却し、濃縮する。ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ２１を白色の固体（３７ｍｇ、収率７９％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４６０．０４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：１２．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、ＪＨ−Ｆ＝７２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１８】
実施例２２：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド［互変異性体：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド］
表題化合物Ｅｘ２２を、Ｅｘ１０−４８から、Ｅｘ２１について記載した方法に従って製造する。黄色の固体。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７４．３４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１９】
実施例２３：  ３−（２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
３−（２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ２３を、１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド及びシクロプロピルボロン酸  ピナコールエステルから、Ｅｘ１について記載した方法に従って製造する。無色のオイル。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３７４．２３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ１＝３．５Ｈｚ、Ｊ２＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ１＝３．５Ｈｚ、Ｊ２＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、０．８９−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７３−０
．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０３２０】
実施例２４：  ３−（２−シクロブチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
工程１．  １−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルゴンで脱気した溶液に、（ｄｐｐｐ）ＮｉＣｌ２（５．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える。次いで、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  シクロブチル亜鉛ブロミド（２．７ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温にて滴下により加える。混合物を８０℃まで温め、一晩撹拌する。次いで、混合物を水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３を加える。水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、１−ベンズヒドリル−３−（２−シクロブチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミドを無色のオイル（１１５ｍｇ、収率６０％）として得る。ＬＣＭＳ−２：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５５４．３６。
【０３２１】
工程２．  ３−（２−シクロブチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ２４を、１−ベンズヒドリル−３−（２−シクロブチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミドから、Ｅｘ１について記載した水素化条件に従って製造する。ベージュ色の固体（１０ｍｇ、収率７３％）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３８８．３１。
【０３２２】
実施例２５：  ３−（２−シクロペンチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
１−ベンズヒドリル−３−（２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ２５を、１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド及びシクロペンテン−１−イルボロン酸から、Ｅｘ１について記載した方法に従って製造する。無色のオイル。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４０２．３７。
【０３２３】
実施例２６：  ３−（２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
１−ベンズヒドリル−３−（２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（Ｅｘ１について記載した合成ルートに従って製造。）を、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中に溶解する。クロロギ酸１−クロロエチル（１４μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波（１７５ワット）中で８０℃にて８ｈ撹拌する（１−クロロエチル  ３−（２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート中間体の形成をＬＣＭＳによりモニター）。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加える。反応混合物を４５℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで濃縮する。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、Ｅｘ２６を薄黄色のオイル（３６ｍｇ、収率１００％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４００．３５。
【０３２４】
実施例２７：  ３−（２−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
３−（２−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ２７を、１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド及びシクロヘキセン−１−イルボロン酸から、Ｅｘ１について記載した方法に従って製造する。無色のオイル。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４１６．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．２９（ｍ、４Ｈ）。
【０３２５】
実施例２８：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ２８は、１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸  ピナコールエステルから、Ｅｘ１について記載した方法に従って製造することができる。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４１８．２２。
【０３２６】
実施例２９：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−プロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−プロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ２９を、Ｅｘ２３の水素化から、Ｅｘ１について記載した方法に従って製造する。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３７６．１０。
【０３２７】
実施例３０：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−スルファモイル−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−スルファモイル−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ３０を、Ｅｘ２８から、Ｅｘ１５−５について記載した方法に従って製造する。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４９７．１３。
【０３２８】
表１５：  実施例３１−１〜３１−７
実施例３１−１〜３１−７は、Ｅｘ２３、Ｅｘ２４、Ｅｘ２５、Ｅｘ２７、Ｅｘ２８又はＥｘ−２９を出発物質として、Ｅｘ１２−６１及びＥｘ１２−６２について記載した方法を用いて合成される。
【０３２９】
【表３３】
2021527046.tif 000052
実施例３２：  ２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸  Ｅｘ３２は、Ｅｘ２８から、Ｅｘ１８−２８について記載した方法に従って製造される（ベージュ色の固体）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５２８．９８。
【０３３０】
実施例３３：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ３３は、２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ｃ及び中間体Ｉ−７から、Ｅｘ１について記載した方法に従って製造される（無色のオイル）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３９０．３５。
【０３３１】
実施例３４：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ３４は、２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ｃ及び中間体Ｉ−８から、Ｅｘ１について記載した方法に従って製造される（無色のオイル）。ＬＣＭＳ−１
：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３９０．０２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ、７Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３３２】
実施例３５：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピル−４−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピル−４−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ３５は、２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ｃ及び中間体Ｉ−９から、Ｅｘ１について記載した方法に従って製造される（無色のオイル）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３８９．９７。
【０３３３】
実施例３６：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ３６は、２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ｃ及び中間体Ｉ−１０から、Ｅｘ１について記載した方法に従って製造される（白色の固体）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３９４．１４。
【０３３４】
実施例３７：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ３７は、２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ｃ及び中間体Ｉ−１１から、Ｅｘ１について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３９４．３２。
【０３３５】
実施例３８：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピル−５−メトキシフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピル−５−メトキシフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ３８は、２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ｃ及び中間体Ｉ−１２から、Ｅｘ１について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４０６．３５。
【０３３６】
表１６：  実施例３９−１〜３９−６
実施例３９−１〜３９−６は、Ｅｘ３３、Ｅｘ３４、Ｅｘ３５、Ｅｘ３６、Ｅｘ３７又はＥｘ３８を出発物質として、Ｅｘ１２−６１及びＥｘ１２−６２について記載した方法を用いて合成される。
【０３３７】
【表３４】
2021527046.tif 000053
実施例４０：  ２−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）−２−メチルプロパン酸
２−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）−２−メチルプロパン酸  Ｅｘ４０を、Ｅｘ３及びメチル  ２−メチル−２−２（２−オキソエトキシ）プロパノエート（ＷＯ２０１７１７７００４における製造。）から、Ｅｘ１１−１７について記載した還元的アミノ化に従って製造する。次いで、メチルエステル基を、ＬｉＯＨ  ２Ｎを用いて塩基性条件下で加水分解する。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５１６．１２。
【０３３８】
実施例４１：  ４−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
４−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸  Ｅｘ４１を、Ｅｘ３及び市販の４−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステルから、Ｅｘ１１−１７について記載した還元的アミノ化に従って製造する。次いで、エチルエステル基を、ＬｉＯＨ  ２Ｎを用いて塩基性条件下で加水分解する。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５１６．３０。
【０３３９】
実施例４２〜４８は、Ｅｘ１２−１４２について記載した方法を用いて合成される。
【０３４０】
【表３５】
2021527046.tif 000054
実施例４９：  （Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸
（Ｒ）−２−アミノ−５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸  Ｅｘ４９（５１ｍｇ、ベージュ色の固体）は、Ｅｘ３及び市販のＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕから、Ｅｘ１２−６３〜１２−１１４について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４８７．０８。
【０３４１】
実施例５０〜５２：
実施例５０−５２は、Ｅｘ３を出発物質として、Ｅｘ１２−６２について記載した方法を用いて合成される。
【０３４２】
【表３６】
2021527046.tif 000055
実施例５３：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジメチル−４−（メチルスルホンアミド）−４−オキソブチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジメチル−４−（メチルスルホンアミド）−４−オキソブチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ５３は、ＤＭＡＰ（６．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の存在下で、Ｅｘ１１−３１（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＤＣＣ（１０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５ｍＬ）中で反応させることにより製造される。白色の固体（１０ｍｇ、収率４５％）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５６７．０８。
【０３４３】
表１７：  実施例５４〜５８
実施例５４−５８は、ブロモアセチルブロミド、アミノカルボン酸エステル及びＥｘ３を用いて、Ｅｘ１２−１４２について記載した方法に従って製造される。あるいは、このタイプの誘導体は、［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸及びＥｘ３から、次いでＢｏｃ脱保護及びブロモ酢酸メチルに対する求核置換を行うことにより製造することができる。Ｅｘ３とのカップリングの前に、完全な側鎖を形成することもできる。例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）グリシンは、市販のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−エチルグリシンから、臭化ベンジルと反応させ、次いでブロモ酢酸メチルに対する求核置換を行い、水素化することにより製造される：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．４３−９．０２（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４４】
【表３７】
2021527046.tif 000056
実施例５９：  ３−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−プロポキシピリジン−３−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド
１）  ３−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−プロポキシピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミドは、Ｅｘ４について記載したＰＯＣｌ３法を用いて、市販の６−メチル−２−プロポキシピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ｄ（７３ｍｇ）及びＩ−６（７０ｍｇ）から製造される（３６ｍｇ、黄色のオイル）。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ  ＝１．２９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４４７．３３。６−メチル−２−プロポキシピリジン−３−アミン  Ｉ−１．Ｄを、市販の２−フルオロ−６−メチル−３−ニトロピリジン及びｎ−プロパノールを出発物質として、Ｉ−１．Ａについて記載した方法を用いて合成する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：６．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）。
【０３４５】
２）  ３−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−プロポキシピリジン−３−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ５９を、３−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−プロポキシピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミドから、Ｅｘ１５−５について記載した方法に従って製造する。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４４７．３３。
【０３４６】
中間体Ｉ−１９：  ５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解する。Ｎ−クロロスクシンイミド（４８５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２ｈ撹拌する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。水を加え、化合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ−２で抽出する。ＨＰＬＣ画分をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物Ｉ−１９を茶色の固体（４２４ｍｇ、収率７３％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ：７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）。
【０３４７】
中間体Ｉ−２０：  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−シクロペンチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−Ｂｏｃ−３−（２−シクロペンチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸  Ｉ−２０は、１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボニトリル及びシクロペンテン−１−イルボロン酸を出発物質として、Ｉ−６と同様に製造される。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ：１３．１５−１２．９０（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０３４８】
中間体Ｉ−２１：  ３−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸
３−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸  Ｉ−２１は、エチル  １−Ｂｏｃ−３−シアノアゼチジン及び３−ブロモ−２−フルオロピリジンを出発物質として、Ｉ−６について記載した手順と同様に製造される。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ：８．４５（ｄｄ、Ｊ１＝１．４Ｈｚ、Ｊ２＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ１＝１．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ１＝４．７Ｈｚ、Ｊ２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．１６（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０３４９】
中間体Ｉ−２２：  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（６−フルオロ−３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−Ｂｏｃ−３−（６−フルオロ−３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸  Ｉ−２２は、エチル  １−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボキシレート及び３−ブロモ−２，６−ジフルオロピリジンを出発物質として、Ｉ−６と同様に製造される。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ：８．０２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ１＝２．５Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．２７（ｍ、４Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３５０】
中間体Ｉ−２３：  ３−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸
３−（３−ブロモピリジン−２−イル）−１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸  Ｉ−２３は、エチル  １−Ｂｏｃ−３−シアノアゼチジン及び３−クロロ−４−シアノピリジンを出発物質として、Ｉ−６について記載した手順と同様に製造される。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ：８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．１９（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０３５１】
中間体Ｉ−２４：  １−ベンジル−４−（２−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−ベンジル−４−（２−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−２４は、中間体Ｉ−４について記載した手順に従って製造した。ＬＣＭＳ−２：  ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３７４．９９及び３７７．０６。
【０３５２】
中間体Ｉ−２５：  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロピリジ
ン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−Ｂｏｃ−４−（４−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−２５は、ｔｅｒｔ−ブチル  ビス（２−クロロエチル）カーバメート及び２−（４−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリルを出発物質として、ＷＯ２００９０５１７１５に記載された手順に従って製造される（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２、６、５２８−３０）。
【０３５３】
中間体Ｉ−２６：  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸
１−Ｂｏｃ−３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸  Ｉ−２６は、エチル  １−Ｂｏｃ−３−シアノアゼチジン及び２，３−ジクロロピラジンを出発物質として、Ｉ−６について記載した手順と同様に製造される。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ：８．７０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１−４．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０３５４】
中間体Ｉ−２７：  ４−（５−ブロモピリミジン−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
４−（５−ブロモピリミジン−４−イル）−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−２７は、ｔｅｒｔ−ブチル  ビス（２−クロロエチル）カーバメート及び２−（５−クロロピリミジン−４−イル）アセトニトリルを出発物質として、ＷＯ２００９０５１７１５に記載された手順と同様に製造される。
【０３５５】
中間体Ｉ−２８：  ４−（４−ブロモピリミジン−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
４−（４−ブロモピリミジン−５−イル）−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−２８は、ｔｅｒｔ−ブチル  ビス（２−クロロエチル）カーバメート及び２−（４−ブロモピリミジン−５−イル）アセトニトリルを出発物質として、ＷＯ２００９０５１７１５に記載された手順と同様に製造される。２−（４−ブロモピリミジン−５−イル）アセトニトリルは、シアン化ナトリウムの４−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリミジンに対する求核置換により合成される。
【０３５６】
実施例６０：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ６０は、Ｉ−１．Ｃ及びＩ−２１から、ＰＯＣｌ３／Ｐｙｒ／ＤＭＦ条件下で、次いで、イソプロペニルボロン酸  ピナコールエステルのＳｕｚｕｋｉカップリング、水素化及び最後にＴＦＡを用いたＢｏｃ脱保護により製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３７７．２７。
【０３５７】
実施例６１：  ４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタン酸  Ｅｘ６１は、Ｅｘ６０から、Ｅｘ１２−６２について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７７．３４。
【０３５８】
実施例６２：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）
−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ６２は、Ｅｘ６０から、Ｅｘ１５−５について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４５６．２８。
【０３５９】
実施例６３：  Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ３−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−１，３−ジカルボキサミド
Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ３−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−１，３−ジカルボキサミド  Ｅｘ６３は、Ｅｘ６０から、Ｅｘ１７−２について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４６０．３６。
【０３６０】
表１８：  実施例６４及び６５
実施例６４及び６５は、Ｅｘ６０及び４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン又は２−クロロ−３−フルオロ−６−ピコリンから、Ｅｘ１８−２について記載した方法Ｃに従って製造される。
【０３６１】
【表３８】
2021527046.tif 000057
実施例６６：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ６６は、Ｉ−１．Ｃ及びＩ−２４から、ＰＯＣｌ３／Ｐｙｒ／ＤＭＦ条件下で、次いで、イソプロペニルボロン酸  ピナコールエステルのＳｕｚｕｋｉカップリング、水素化及び最後にＴＦＡを用いたＢｏｃ脱保護により製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３７７．２８。
【０３６２】
実施例６７：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−４−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−４−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ６７は、Ｅｘ６６から、Ｅｘ１５−５について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４５６．２７。
【０３６３】
実施例６８：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ６８は、Ｉ−１．Ｃ及びＩ−２６から、ＰＯＣｌ３／Ｐｙｒ／ＤＭＦ条件下で、次いで、イソプロペニルボロン酸  ピナコールエステルのＳｕｚｕｋｉカップリング、水素化及び最後にＴＦＡを用いたＢｏｃ脱保護により製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ３７８．２９。
【０３６４】
実施例６９：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピラジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピラジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ６９は、Ｅｘ６８から、Ｅｘ１５−５について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４５７．２７。
【０３６５】
表１９：  実施例７０〜７７：
実施例７０〜７７は、市販の又は合成した３−アルコキシ−ピリジン−２−アミン及び中間体Ｉ−６、Ｉ−２０又はＩ−２１から、Ｅｘ４について記載したＰＯＣｌ３法を用いて製造される。Ｉ−２１を使用する場合には、アミドカップリング後に、Ｓｕｚｕｋｉ／水素化シークエンスを行って、ｉＰｒ単位を導入する。
【０３６６】
【表３９】
2021527046.tif 000058
表２０：  実施例７８−１〜７８−３：
実施例７８−１〜７８−３は、Ｅｘ７２又はＥｘ７３を出発物質として、実施例Ｅｘ１１−１７について記載した還元的アミノ化により合成される。酸又はアルコール等の官能基は適切な保護基で保護してもよい。例えば、エステルは、還元的アミノ化工程の後、２Ｎ
ＬｉＯＨによりけん化される。
【０３６７】
【表４０】
2021527046.tif 000059
表２１：  実施例７９−１〜７９−７
実施例７９−１〜７９−７は、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ又はＴ３Ｐ及び有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ピリジン）の存在下、Ｅｘ７０、Ｅｘ７１、Ｅｘ７２、Ｅｘ７３又はＥｘ７４及び塩化アシル又はカルボン酸から、アミドカップリングにより合成される。酸又はアルコール等の官能基は適切な保護基で保護してもよい。例えば、エステルは、還元的アミノ化工程の後、２Ｎ  ＬｉＯＨによりけん化される。
【０３６８】
【表４１】
2021527046.tif 000060
表２２：  実施例８０−１及び８０−２
実施例８０−１及び８０−２は、Ｅｘ７４を出発物質として、Ｅｘ１３−１〜１３−２７について記載した方法を用いて合成される。
【０３６９】
【表４２】
2021527046.tif 000061
表２３：  実施例８１−１〜８１−５：
実施例８１−１〜８１−５は、Ｅｘ７０、Ｅｘ７１、Ｅｘ７２、Ｅｘ７３、Ｅｘ７５、Ｅｘ７６又はＥｘ７７を出発物質として、Ｅｘ１５−５について記載した方法に従って合成される。
【０３７０】
【表４３】
2021527046.tif 000062
表２４：  実施例８２−１及び８２−２
実施例８２−１及び８２−２は、イソシアネートシクロプロパン及びＥｘ７２又はＥｘ７３から、Ｅｘ１７−２について記載した方法Ａを用いて合成される。
【０３７１】
【表４４】
2021527046.tif 000063
表２５：  実施例８３−１〜８３−３
実施例８３−１及び８３−２は、Ｅｘ７４から、Ｅｘ１４−１について記載した方法を用いて合成される。
【０３７２】
【表４５】
2021527046.tif 000064
実施例８４：  Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ８４は、Ｅｘ７４から、Ｅｘ１９について記載した方法を用いて合成される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４５９．３１。
【０３７３】
参照実施例８５：  Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド
１）  中間体Ｉ−２（６７８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液を、アルゴンで脱気する。次いで、水酸化パラジウム（２１０ｍｇ）を加え、反応液を大気圧下で２ｈ水素化する。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。パッドをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）でリンスし、有機性溶液を真空下で濃縮して、３−フェニルアゼチジン−３−カルボン酸を得る（２７１ｍｇ、９５％）。後者（２７１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（６０／１０ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（３３４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加える。２ｈ後、揮発物を蒸発させ、残りの水溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ、次いで３ｘ１０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１条件）で精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルアゼチジン−３−カルボン酸を白色の固体（３４０ｍｇ、収率８０％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．４３−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３７４】
２）  １−Ｂｏｃ−３−フェニルアゼチジン−３−カルボン酸を、ＰＯＣｌ３／Ｐｙｒ／ＤＭＦ条件下で、市販の２−メトキシ−ピリジン−３−アミンとカップリングし、次いでＴＦＡを用いたＢｏｃ脱保護を行い、表題化合物Ｅｘ８５を白色の固体として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ２８４．１８。
【０３７５】
参照実施例８６：  １−（Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド
１−（Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ８６は、Ｅｘ８５から、Ｅｘ１５−１と同様に製造される。ＬＣＭＳ−１：０．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４２
１．３０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ１＝５．１Ｈｚ、Ｊ２＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ、５Ｈ）。
【０３７６】
ＩＩ．  生物学的試験
ヒトＬＰＡＲ１に対するＩＣ５０値を決定するためのベータ−アレスチン動員試験
Ｔａｎｇｏ（登録商標）  ＥＤＧ２−ｂｌａ  Ｕ２ＯＳ細胞をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手する。これらの細胞は、Ｔａｎｇｏ（登録商標）  ＧＰＣＲ−ｂｌａ  Ｕ２ＯＳ親株細胞中にインテグレートされたＴＥＶプロテアーゼ部位及びＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子に結合したヒトＬＰＡ１受容体ｃＤＮＡを有する。この親株細胞は、ＵＡＳ応答エレメントの制御下で、ベータ−アレスチン／ＴＥＶプロテアーゼ融合タンパク質及びベータ−ラクタマーゼ（ｂｌａ）レポーター遺伝子を安定に発現する。ＬＰＡ（アゴニスト）が結合すると、ＬＰＡ１受容体が活性化し、アレスチン−プロテアーゼ動員及び転写因子のタンパク質分解性放出を引き起こす：次いで、転写因子はベータ−ラクタマーゼレポーターコンストラクトの転写を制御し、これは生細胞基質（ｌｉｖｅ−ｃｅｌｌ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を添加して測定される。
【０３７７】
３０μｌのＦｒｅｅｓｔｙｌｅ  ２９３  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中の１０’０００個のＴａｎｇｏ（登録商標）  ＥＤＧ２−ｂｌａ  Ｕ２ＯＳ細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播き、３７℃、５％ＣＯ２において２０ｈインキュベートする。アンタゴニスト試験については、１ウェル当たり５μｌの試験化合物（ＤＭＳＯ／Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ  ２９３  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ培地／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）で段階希釈）又はバッファーコントロールを添加し、３７℃、５％ＣＯ２において３０ｍｉｎインキュベートする。１ウェル当たり５μｌのＬＰＡ  １８：１（最終濃度５００ｎＭ）（Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ  ２９３  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ培地／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）中の溶液）を添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２において１６ｈインキュベートする。次いで、細胞を暗所にてＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ−ＦＲＥＴ（登録商標）  Ｂ／Ｇ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で２ｈロードし、蛍光照射を４６０ｎｍ及び５３０ｎｍでＳｙｎｅｒｇｙＭｘリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）を用いて測定する。両チャンネルからバックグラウンドを差し引いた後、各ウェルについて４６０／５３０ｎｍ照射比を算出し、次いで、プロットし、４−パラメータロジスティック関数にあてはめ、ＩＣ５０値を得る。ＩＣ５０は最大応答の５０％を阻害するアンタゴニストの濃度である。
【０３７８】
例示化合物のアンタゴニスト活性（ＩＣ５０値）を測定した。アンタゴニスト活性を表２６に示す。
【０３７９】
【表４６】
2021527046.tif 000065
【０３８０】
【表４７】
2021527046.tif 000066
【０３８１】
【表４８】
2021527046.tif 000067
【０３８２】
【表４９】
2021527046.tif 000068
イン  ヴィヴォにおける有効性の評価
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物のイン  ヴィヴォにおける有効性は、マウスＬＰＡ誘発性皮膚血管漏出モデルを用いて決定することができる。雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスを、アルブミンマーカーエバンスブルー（Ｅｖａｎｓ  ｂｌｕｅ）（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、０．９％ＮａＣｌ）の投与前に、ベヒクル又は試験化合物（ｐ．ｏ．）で少なくとも１ｈ処理し、その後、ＬＰＡ（５μｇ、ｉ．ｄ．）で刺激する。３０分後、ＣＯ２吸入によりマウスを犠牲にする。注射部位から皮膚を円盤状に除き、ホルムアミド（５０
０μｌ、３７℃、２４時間）中で処理し、比色分析法によりエバンスブルーの含量を定量する。結果を、円盤状皮膚片当たりの血管外に遊出したエバンスブルー（μｇ／ｄｉｓｃ）として表す。
【０３８３】
例として、ベヒクルのみで処理した動物群と比較して、実施例１２−２１の化合物は、マウスに１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、ＬＰＡ誘発性血管漏出を効果的に減少させることができる。ベヒクル群と比較した血管漏出の減少は≧６０％であった。
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月8日(2021.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
繊維症は、組織治癒過程が制御されないことにより起こり、細胞該マトリクス（ＥＣＭ）の過剰蓄積及び吸収不全が引き起こされ、最終的に終末器官不全を起こす（Ｒｏｃｋｅｙら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２０１５、３７２、１１３８−１１４９）。近年、突発性肺線維症（ＩＰＦ）患者において、ＬＰＡ１受容体が過剰発現していることが報告された。また、ＬＰＡ１受容体ノックアウトマウスはブレオマイシン誘発肺線維症から保護されていた（Ｔａｇｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．、２００８、１４、４５−５４）。従って、ＬＰＡ１受容体を中和することは、肺線維症、肝線維症、腎線維症、動脈線維症（ａｒｔｅｒｉａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）及び全身性硬化症等の繊維症（Ｓｔｏｄｄａｒｄら、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２０１５、２３（１）、１−１１；Ｒａｎｃｏｕｌｅら、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖ．Ｄｒｕｇ  ２０１１、２０（８５）、６５７−６６７；Ｙａｎｇら、ＩＯＶＳ  ２００９、５０（３）  １２９０−１２９８；Ｐｒａｄeｒｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏ．２００７、１８、３１１０−３１１８；Ａｂｕ  Ｅｌ−Ａｓｒａｒら、Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１２、９０、ｅ８４−ｅ８９）、従って、繊維症に起因する疾患（肺線維症−突発性肺線維症［ＩＰＦ］、肝線維症−非アルコール性脂肪肝炎［ＮＡＳＨ］、腎線維症−糖尿病性腎症、全身性硬化症−強皮症）（Ｃａｓｔｅｌｌｉｎｏら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２０１１、６３（５）、１４０５−１４１５）の治療に有用である可能性がある。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
３６）  態様３３）及び３４）に記載した化合物に加えて、態様１）に従うさらなる式（Ｉ）の化合物は下記の化合物から選択される：
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソ
プロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−シクロペンチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
メチル  ４−（３−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタノエート；
４−（３−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
４−（３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
メチル  ４−（３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート；
４−（３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
１−（２−（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロブタン−１−カルボン酸；
ベンジル  ３−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）プロパノエート；
３−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）プロパン酸；
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニ
ル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−シクロペンチルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ３−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−シクロプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１，３−ジカルボキサミド；Ｎ３−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−シクロプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１，３−ジカルボキサミド；２−メトキシ−２−オキソエチル  ３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
２−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）酢酸；
１−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸；及び
Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
繊維症という用語は特に、
−  突発性肺線維症；関節リウマチ、強皮症、狼瘡等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；特発性線維化性肺胞炎；サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；放射線誘発繊維症を含む医原性肺線維症；ケイ肺症；アスベスト誘発肺繊維症；及び胸膜線維症等の繊維症に関連する肺疾患を含むすべての形態の肺線維症；
−  ＣＫＤ、慢性腎不全、尿細管間質性腎炎、及び／又は、（原発性）糸球体腎炎及び狼瘡及び強皮症等の全身性炎症性疾患の二次疾患である糸球体腎炎等の慢性腎症、糖尿病、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、腎移植並びにＡｌｐｏｒｔ症候群に関連する腎線維症を含む腎線維症；
−  強皮症の二次疾患である消化管線維症及び放射線誘発消化管線維症を含む消化管線維症（ｇｕｔ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）；
−  肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎、胆管損傷、（原発性胆汁性胆管炎としても知られる）原発性胆汁性肝硬変、感染症若しくはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）及び自己免疫性肝炎を含むすべての形態の肝線維症；
−  放射線誘発頭頚部線維症を含む頭頚部線維症；
−  ＬＡＳＩＫ（レーシック）、角膜移植及び線維柱帯切除の続発症を含む角膜瘢痕；
−  熱傷誘発性又は外科的肥厚性瘢痕及びケロイドを含む肥厚性瘢痕及びケロイド；
−  並びに、他の繊維性疾患、例えば、子宮内膜症、脊髄線維症、骨髄線維症、心筋線維化（ｃａｒｄｉａｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、血管周囲線維化（ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ
ｆｉｂｒｏｓｉｓ）；並びに、瘢痕組織の形成、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ病、腹部又は腸の癒着、膀胱線維症（ｂｌａｄｄｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、鼻孔の繊維症及び線維芽細胞により介在される繊維症；
を含むものとして定義してよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
「皮膚（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）疾患」という用語は、皮膚（ｓｋｉｎ）疾患を意味する。そのような皮膚疾患は、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、水疱性疾患、膠原病、乾癬、強皮症、乾癬病巣、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さ、創傷治癒、瘢痕（ｓｃａｒｒｉｎｇ）、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｌａｒｓｓｏ症候群等の皮膚の増殖性又は炎症性疾患；特に全身性硬化症を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
「神経系障害」という用語は、脳、脊髄又は末梢神経系の構造又は機能を変化させる疾患を意味し、アルツハイマー病、脳浮腫、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、鈍的又は外科手術による外傷（ｂｌｕｎｔ  ｏｒ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｔｒａｕｍａ）による神経系障害（手術後認知機能障害及び脊髄又は脳幹損傷及び頭部損傷を含む）、偏頭痛並びに変性椎間板疾患及び坐骨神経痛等の障害の神経学的側面を含むが、これらに限定されるものではない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
工程５．  ４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．６５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３．６ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（４．８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒ．ｔ．にて２４ｈ撹拌する。次に、水、次いで１Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨを１に調整する。反応混合物をＤＣＭで４回抽出する（４ｘ２００ｍＬ）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で、ろ過し、蒸発させて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  Ｉ−４（９ｇ、定量的）を黄色のオイルとして得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ：１２．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１８】
実施例１１−８７：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（２−ヒドロキシアセタミド）エチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（２−ヒドロキシアセタミド）エチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１１−８７（３５ｍｇ、固体）は、１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）  アゼチジン−３−カルボキサミド  Ｅｘ１１−１（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、Ｅｘ１１−８６について記載した方法に従って製造される。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４７７．３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−３．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０３】
実施例１７−２５：  Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（ピペラジン−１−カルボニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
Ｅｘ３塩酸塩（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（カルボノクロリドイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ中の溶液を加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し（ＬＣＭＳで反応をモニター）、次いで水（０．５ｍＬ）でクエンチする。ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−３条件）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固体（４２ｍｇ、収率９８％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ５８８．０２。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ）を、Ｅｘ４について記載したようにＴＦＡで処理して、表題化合物Ｅｘ１７−２５を黄色の固体（２７ｍｇ、８０％）として得る。ＬＣＭＳ−１：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ４８８．４０。
【手続補正９】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2021527046.tif 000078
（式中、
−  ＷはＮを表し、かつ、ＺはＣＨを表すか；又は、
−  ＺはＮを表し、かつ、ＷはＣＨを表し；
Ｒ１は、水素又はフルオロであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−３−アルコキシ又はＣ１−３−フルオロアルコキシであり；
Ａｒ１は、フェニル又は１若しくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールを表し；当該基Ａｒ１はＲ４及びＲ５により置換され；
−  Ｒ４は、ｎ−プロピル、イソプロピル、環酸素原子を任意に有するＣ３−６−シクロアルキル又はシクロペンタ−１−エン−１−イルであり；
−  Ｒ５は、水素、フルオロ、メチル又はメトキシから独立に選択される１個の置換基を表し；
ｍ及びｎは、独立に、整数の１又は２を表し；そして、
基−Ｌ−Ｒ６は、
−  水素；
−  −Ｃ１−４−アルキル；
−  −Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル（Ｃ３−６−シクロアルキルは、独立に未置換であるか又は１個のハロゲンにより置換される。）；
−  −ＣＯ−Ｈ；
−  −Ｌ１−ＣＯ−ＲＣ１１（ＲＣ１１は、独立に、ヒドロキシ；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；又は−ＮＲＮ１１ＲＮ１２（独立に、ＲＮ１１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｏ−ＲＯ１１（ＲＯ１１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表す。）である。）を表し；
−Ｌ１−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に、１個のヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＮＲＮ１３ＲＮ１４（独立に、ＲＮ１３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換され
る。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に、２個の置換基により置換され、当該置換基は、ヒドロキシ及び−ＮＲＮ１５ＲＮ１６（独立に、ＲＮ１５は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１６は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）から独立に選択される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ１は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレンを表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１１−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１１は、独立に、酸素、又は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｘ１２は、独立に、酸素、又は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル若しくはＣ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１４−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１４は−ＣＯ−ＮＨ−を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−アルケニレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルケニレン−；又は、
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−フルオロアルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  −ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２１ＲＮ２２（独立に、ＲＮ２１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２２は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ
−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２３ＲＮ２４（独立に、ＲＮ２３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ２は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表し；当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−（Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン）ｐ−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−（Ｏ−Ｃ２−４−アルキレン）ｐ−；（ｐは独立に整数の１又は２を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ２１−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２１は、未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２２は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ２３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ２３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２４−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２４は−ＣＯ−ＮＨ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；又は、
−−  ３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１，２−ジイル；
を表す。）；
−  −Ｌ３−Ｏ−ＲＯ３１（ＲＯ３１は、−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｃ２−４−アルケニルであり；
−Ｌ３−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ４−ＮＲＮ１ＲＮ２（独立に、ＲＮ１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；ＲＮ２は、水素；Ｃ１−４−アルキル；Ｃ１−３−フルオロアルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレン；−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル；又は−ＳＯ２−Ｃ１−フルオロアルキルであり；
−Ｌ４−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−ア
ルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；又は、
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ４は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表す。）；
を表す。）；
−  −Ｌ５−ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレンであり；ＲＮ４は、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル；−ＣＯ−ＮＲＮ５１ＲＮ５２（ＲＮ５１及びＲＮ５２は、水素及びＣ１−４−アルキルから独立に選択される。）；又は−ＳＯ２−ＮＲＮ５３ＲＮ５４（独立に、ＲＮ５３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ５４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキルである。）であり；
−Ｌ５−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ６−Ｎ（ＲＮ６１）−Ｏ−ＲＯ６１（ＲＮ６１は、水素、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルであり；ＲＯ６１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表し；
−Ｌ６−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；ＲＮ６は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
−Ｌ７−は、独立に、
−−  −ＣＯ−又は−ＳＯ２−；
を表す。）；
−  −Ｌ８−ＳＯ２−ＲＳ８１（ＲＳ８１は、独立に、−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；ヒドロキシ；−ＮＲＮ８１ＲＮ８２（独立に、ＲＮ８１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ８２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキルである。）を表し；
−Ｌ８−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は５又は６員のヘテロアリールを表し、当該ＨＥＴ１は、独立に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４−アルキル；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；−Ｃ０−２−アルキレン−Ｃｙ９１−ＣＯＯＲＯ９１（ＲＯ９１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、Ｃｙ９１はＣ３−６−シクロアルキレン基を表す。）；又は−Ｃ０−２−アルキレン−ＣＯＯＲＯ９２（ＲＯ９２は、水素又はＣ１−４−アルキルである。）から独立に選択され；
−Ｌ９−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−ア
ルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１０−Ｃ４−６−ヘテロシクリル（Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；上記の基において、当該Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基；及び／又は、
−−  環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基；及び／又は、
−−  遊離価を有する環窒素原子に結合するＣ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−フルオロアルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；から独立に選択され；
−Ｌ１０−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１１−シアノ（−Ｌ１１−は、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン又は−Ｃ０−６−アルキレン−を表す。）；
−  −Ｌ１２−ＮＯ２（−Ｌ１２−は−Ｃ２−６−アルキレン−を表す。）；又は、
−  −Ｌ１３−Ｃ１−４−アルキル（−Ｌ１３−は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−ＳＯ２−を表す。）；
を表す。）。
【請求項２】
−  ＷがＮを表し、ＺがＣＨを表し；かつ、Ｒ２が、水素、メチル、メトキシ又はエトキシであるか；又は、
−  ＺがＮを表し、ＷがＣＨを表し；かつ、Ｒ２が、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、メトキシ又はジフルオロメトキシを表す；
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
フラグメント：
【化２】
2021527046.tif 000079
（式中、Ｒ１は、水素又はフルオロであり；Ｒ２は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；Ｒ３は、Ｃ１−３−アルコキシ又はＣ１−３−フルオロアルコキシである。）；又は、
【化３】
2021527046.tif 000080
（式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２はハロゲン、メチル又はメトキシであり；Ｒ３は、Ｃ１−３−アルコキシ又はＣ１−３−フルオロアルコキシである。）；
を表す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
フラグメント：
【化４】
2021527046.tif 000081
が、下記の群Ａ）又はＢ）から独立に選択される環を表す：
【化５】
2021527046.tif 000082
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ１がフェニルを表し；当該フェニル基はＲ４及びＲ５により置換され、
−  Ｒ４は、ｎ−プロピル、イソプロピル又は単環式Ｃ３−６−シクロアルキルを表し；−  Ｒ５は、水素、フルオロ又はメチルを表す；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
フラグメント：
【化６】
2021527046.tif 000083
が、下記の群Ａ）又はＢ）から独立に選択される環を表す：
【化７】
2021527046.tif 000084
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｍ及びｎがいずれも１である；
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
基−Ｌ−Ｒ６が、
−  水素；
−  −Ｌ１−ＣＯ−ＲＣ１１（ＲＣ１１は、独立に、ヒドロキシ；−Ｏ−ベンジル；−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；又は−ＮＲＮ１１ＲＮ１２（独立に、ＲＮ１１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル又は−Ｏ−ＲＯ１１（ＲＯ１１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表す。）である。）を表し；
−Ｌ１−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に、１個のヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＮＲＮ１３ＲＮ１４（独立に、ＲＮ１３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に、２個の置換基により置換され、当該置換基は、ヒドロキシ及び−ＮＲＮ１５ＲＮ１６（独立に、ＲＮ１５は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ１６は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）から独立に選択される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ１は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレンを表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｘ１２は、独立に、酸素、又は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル若しくはＣ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ１３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ１３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−アルケニレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルケニレン−；又は、
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−フルオロアルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  −ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ１−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２１ＲＮ２２（独立に、ＲＮ２１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２２は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；（上記の基において、当該Ｃ２−６−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ１−フルオロアルキル若しくは−ＮＲＮ２３ＲＮ２４（独立に、ＲＮ２３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ２４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルである。）により置換される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ２−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ２は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表し；当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換される。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２２は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル若しくは−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；又は、
−−  −Ｃ２−４−アルキレン−Ｘ２３−Ｃ１−４−アルキレン−；（Ｘ２３は−ＮＨ−ＣＯ−を表し、当該Ｃ２−４−アルキレンは、独立に未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
を表す。）；
−  −Ｌ４−ＮＲＮ１ＲＮ２（独立に、ＲＮ１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；ＲＮ２は、水素；Ｃ１−４−アルキル；Ｃ１−３−フルオロアルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレン；−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル；又は−ＳＯ２−Ｃ１−フルオロアルキルであり；
−Ｌ４−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；又は、
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ４−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ４は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレン基を表す。）；
を表す。）；
−  −Ｌ５−ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキレンであり；ＲＮ４は、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル；−ＣＯ−ＮＲＮ５１ＲＮ５２（ＲＮ５１及びＲＮ５２は、水素及びＣ１−４−アルキルから独立に選択される。）；又は−ＳＯ２−ＮＲＮ５３ＲＮ５４（独立に、ＲＮ５３は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ５４は、水素、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキルである。）であり；
−Ｌ５−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ６−Ｎ（ＲＮ６１）−Ｏ−ＲＯ６１（ＲＮ６１は、水素、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルであり；ＲＯ６１は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル又はベンジルを表し；
−Ｌ６−は、独立に、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ２−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；ＲＮ６は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
−Ｌ７−は、独立に、
−−  −ＣＯ−又は−ＳＯ２−；
を表す。）；
−  −Ｌ８−ＳＯ２−ＲＳ８１（ＲＳ８１は、独立に、−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−フルオロアルキル；ヒドロキシ；−ＮＲＮ８１ＲＮ８２（独立に、ＲＮ８１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＲＮ８２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６−
アルキルである。）を表し；
−Ｌ８−は、独立に、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、５又は６員のヘテロアリールを表し、
当該ＨＥＴ１は、独立に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４−アルキル；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；−Ｃ０−２−アルキレン−Ｃｙ９１−ＣＯＯＲＯ９１（ＲＯ９１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、Ｃｙ９１はＣ３−６−シクロアルキレン基を表す。）；又は−Ｃ０−２−アルキレン−ＣＯＯＲＯ９２（ＲＯ９２は、水素又はＣ１−４−アルキルである。）から独立に選択され；
−Ｌ９−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１０−Ｃ４−６−ヘテロシクリル（Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；上記の基において、当該Ｃ４−６−ヘテロシクリルは、独立に未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は：
−−  それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基；及び／又は、
−−  環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基；及び／又は、
−−  環硫黄環原子における２個のオキソ置換基；及び／又は、
−−  遊離価を有する環窒素原子に結合するＣ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−フルオロアルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル；から独立に選択され；
−Ｌ１０−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ１１−シアノ（−Ｌ１１−は、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン又は−Ｃ０−６−アルキレン−を表す。）；又は、
−  −Ｌ１３−Ｃ１−４−アルキル（−Ｌ１３−は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ又は−ＳＯ２を表す。）；
を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
基−Ｌ−Ｒ６が、
−  −Ｌ１−ＣＯＯＨ（−Ｌ１−は、
−−  −Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−又は−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−６−アルキレン−；（当該Ｃ１−６−アルキレンは１個のヒドロキシにより置換される。）；
−−  −Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−、−ＳＯ２−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４−アルキレン−又は−ＣＯ−Ｏ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−８−シクロアルキレン−Ｃ０−４
−アルキレン−；
−−  −ＣＯ−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃｙ１−Ｃ０−４−アルキレン−；（Ｃｙ１は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ３−６−ヘテロシクロアルキレンを表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ１２−Ｃ１−４−アルキレン−（独立に、Ｘ１２は、未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−アルケニレン−又は−ＳＯ２−Ｃ２−６−アルケニレン−；又は、
−−  −ＣＯ−Ｃ２−６−フルオロアルキレン−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  −Ｃ２−６−アルキレン−（Ｃ２−６−アルキレンは、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；又は、
−−  −ＣＯ−Ｃ１−４−アルキレン−Ｘ２２−Ｃ２−４−アルキレン−；（Ｘ２２は、独立に未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル若しくはＣ３−６−シクロアルキルにより置換された窒素原子を表す。）；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５はいずれも水素であり；ＲＮ６は水素又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
−Ｌ７−は、独立に、
−−  −ＣＯ−又は−ＳＯ２−；
を表す。）；又は、
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルから選択される、５又は６員のヘテロアリールを表し；当該ＨＥＴ１は、独立に未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４−アルキル；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；−Ｃ０−２−アルキレン−Ｃｙ９１−ＣＯＯＲＯ９１（ＲＯ９１は、水素又はＣ１−４−アルキルであり、ＣＹ９１はＣ３−６−シクロアルキレン基を表す。）；又は−Ｃ０−２−アルキレン−ＣＯＯＲＯ９２（ＲＯ９２は、水素又はＣ１−４−アルキルである。）から独立に選択され；−Ｌ９−は、独立に、
−−  −Ｃ０−６−アルキレン−、−ＣＯ−Ｃ０−６−アルキレン−；
を表す。）；
を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
基−Ｌ−Ｒ６が、
−  −Ｌ１−ＣＯＯＨ（−Ｌ１−は、
−−  −ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、＊−ＳＯ２−ＣＨ２−、＊−ＳＯ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＳＯ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、＊−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、＊−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ２−；＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロプロパン−１，１−ジイル−、＊−ＣＯ−シクロプロパン−１，２−イル−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−シクロプロパン−１，１−ジイル−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−シクロブタン
−１，１−ジイル−、＊−ＳＯ２−シクロプロパン−１，１−ジイル−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−Ｏ−シクロプロパン−１，１−ジイル−、＊−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロパン−１，１−ジイル−；
−−  ＊−ＣＯ−ＣＨ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４−ジイル）−；
−−  ＊−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ｎ−ブチル）−ＣＨ２−；
−−  ＊−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ２）−ＣＨ２−；又は、
−−  ＊−ＣＯ−ＣＦ２−ＣＨ２−；
を表す。）；
−  −Ｌ２−ヒドロキシ（−Ｌ２−は、
−−  ＊−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−；又は、
−−  ＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−；
を表す。）；
−  −Ｌ７−ＮＨ２（−Ｌ７−は、
−−  −ＳＯ２−；
を表す。）；
−  −Ｌ９−ＨＥＴ１（−Ｌ９−ＨＥＴ１は、
−−
【化８】
2021527046.tif 000085
を表す。）；又は、
−  −Ｌ７−ＮＨ−シクロプロピル（−Ｌ７−は、
−−  −ＣＯ−；
を表す。）；
を表し；
上記の基において、アステリスクは、分子の残りの部分に結合する結合を示す；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
当該化合物が、
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−シアノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（２−アミノプロピル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）プロパン酸；
１−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン酸；
５−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
５−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フラン−２−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
１−（３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）プロピル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシアセタミド）プロピル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノブタノイル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−アセチル−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（３−スルファモイルプロパノイル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）アセチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（メチルスルフォニル）グリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−スルファモイルグリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５，５，５−トリフルオロ−４−オキソペンタノイル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５，５，５−トリフルオロ−４−オキソペンタノイル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニ
ル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセチル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（２−メトキシエチル）グリシル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）グリシル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（２−ヒドロキシエチル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（（２−メトキシエチル）グリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グリシル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３−オキソプロパ
ン酸；
３−（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタン酸；
４−（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
１−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
１−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロブタン−１−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）ブタ−３−エタン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−５−オキソペンタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタノイル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カ
ルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（スルファモイルグリシル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシグリシル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
２−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）酢酸；
２−（（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）スルフォニル）酢酸；
３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）プロパン酸；
３−（（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）スルフォニル）プロパン酸；
３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
２−（１−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）シクロプロピル）酢酸；
４−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）ブタン酸；
（Ｅ）−３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）アクリル酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル）スルフォニル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
２−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）酢酸；
２−（（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）オキシ）酢酸；
（Ｒ）−２−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）プロパン酸；
１−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸；
３−（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
１−（（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
（（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）グリシン；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−エトキシ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（Ｎ−メチルスルファモイル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）−３−メチルブタン酸；
Ｎ１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−Ｎ４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１，４−カルボキサミド；
３−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸；
Ｎ４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキサミド；
Ｎ４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキサミド；
６−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ニコチン酸；
６−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピコリン酸；
２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸；
６−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモ
イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸；
５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸；
１−（５−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド］；
３−（２−シクロペンチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
３−（２−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（３−（２−シクロブチルフェニル）−３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２−シクロペンチルフェニル）−３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２−シクロヘキシルフェニル）−３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−プロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピル−５−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−フルオロ−６−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（５−フルオロ−２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピルグリシン；
メチル  Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシネート；
Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシン；
メチル  （２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）グリシネート；
（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）グリシン；
Ｎ−（２−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−エチルグリシン；
３−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−プロポキシピリジン−３−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（３−（（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）カルバモ
イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ３−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−１，３−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−４−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−イソプロピルピラジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−シクロペンチルフェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
メチル  ４−（３−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタノエート；
４−（３−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
４−（３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
メチル  ４−（３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート；
４−（３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモ
イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
１−（２−（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロブタン−１−カルボン酸；
ベンジル  ３−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）プロパノエート；
３−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−イル）スルフォニル）プロパン酸；
Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジメトキシピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２−シクロペンチルフェニル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）−１−スルファモイルアゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ３−（５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−シクロプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１，３−ジカルボキサミド；Ｎ３−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ１−シクロプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１，３−ジカルボキサミド；２−メトキシ−２−オキソエチル  ３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
２−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）酢酸；
１−（（３−（（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（２−イソプロピルフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸；又は、
Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）−１−（４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を有する医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
繊維症、皮膚疾患、疼痛、悪性、良性増殖性疾患、呼吸器疾患、神経系障害、心血管疾患、炎症性疾患、肥満又はインスリン抵抗性の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
繊維症、皮膚疾患、疼痛、悪性、良性増殖性疾患、呼吸器疾患、神経系障害、心血管疾患、炎症性疾患、肥満又はインスリン抵抗性の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
効果的な量の請求項１〜１２のいずれか１項に定義する化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを有する、繊維症、皮膚疾患、疼痛、悪性、良性増殖性疾患、呼吸器疾患、神経系障害、心血管疾患、炎症性疾患、肥満又はインスリン抵抗性の予防又は治療のための方法。
【国際調査報告】
2021527046.tif 000086
2021527046.tif 000087