(57)【要約】  式(I):【化１】2021526545.tif 000291(式中、R1、R2、R3、R4a、R4b、及びR5は、本明細書に記載される)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が、他の化合物と共に、本明細書に記載される。これらの化合物は、炎症及び/又は疼痛を治療するのに有用である。また、本発明の化合物を含む組成物が開示され、該化合物を用いて炎症及び/又は疼痛を治療する方法も開示される。【選択図】なし
2021526545.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2021526545.tif 000250
(式中:
【化２】
2021526545.tif 000251
は、任意に置換された縮合したN-ヘテロアリールであり;
R1は、水素又は-R6-OR7であり;
R2は、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3は、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bはがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aは、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bは、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bは、一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5は、アルキルであるか、又はR5は、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6は独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7は独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8は独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する)
の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
【化３】
2021526545.tif 000252
が、アルキル、ハロアルキル、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2、シクロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された縮合した5員のN-ヘテロアリールであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項1記載の化合物。
【請求項３】
【化４】
2021526545.tif 000253
が、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたチアゾリル、又は任意に置換されたチアジアゾリルから選択され;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項2記載の化合物。
【請求項４】
【化５】
2021526545.tif 000254
が、任意に置換されたピラゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項3記載の化合物。
【請求項５】
【化６】
2021526545.tif 000255
が、任意に置換されたピラゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項4記載の化合物。
【請求項６】
以下:
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1-エチル-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((4R,5S)-4-(ヒドロキシメチル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(ヒドロキシメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((4R,5S)-4-(アミノメチル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((3aS,4S,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
(2R,4R,5S)-4-(ヒドロキシメチル)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-2-オール;
((5R,6S)-5-((3aS,4S,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-((((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(アミノメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン;
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((1R,3aS,4S,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-1,7a-ジメチル-4-((メチルアミノ)メチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-シクロヘキシル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;又は
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール
から選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
【化７】
2021526545.tif 000256
が、任意に置換されたピラゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項4記載の化合物。
【請求項８】
以下:
((5R,6S)-5-((3aR,6S,7R,7aS)-7-(ヒドロキシメチル)-3a-メチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aR,6S,7R,7aS)-7-(アミノメチル)-3a-メチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;又は
((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(アミノメチル)-3,3a-ジメチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール
から選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
【化８】
2021526545.tif 000257
が、任意に置換されたピラゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項4記載の化合物。
【請求項１０】
以下:
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
(5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸;
(5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2R,3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-2-オール;
(2S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-2-オール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(モルホリノメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(アミノメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-インドール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(チオモルホリノメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(ピペリジン-1-イルメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
(3aR,4R,5R,7aS)-7a-メチル-5-((5S,6S)-5-メチル-6-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-1-エチリデン-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS,E)-1-エチリデン-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-4-((メチルアミノ)メチル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(チオモルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(チオモルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-シクロヘキシル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-ベンジル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(アミノメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
(3aR,4R,5R,7aS)-7a-メチル-5-((5S,6S)-5-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-シクロヘキシル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-ベンジル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
(3aR,4R,5R,7aS)-5-((5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール;
(3aR,4R,5R,7aS)-5-((5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-(ピラジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール;又は
(3aR,4R,5R,7aS)-5-((5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール
から選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
【化９】
2021526545.tif 000258
が、任意に置換されたイソオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項3記載の化合物。
【請求項１２】
【化１０】
2021526545.tif 000259
が、任意に置換されたイソオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
以下:
((5R,6S)-5-((4R,5S)-4-(アミノメチル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メタノール;又は
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール
から選択される、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
【化１１】
2021526545.tif 000260
が、任意に置換されたイソオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項11記載の化合物。
【請求項１５】
以下:
((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(アミノメチル)-3,3a-ジメチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メタノール
から選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
【化１２】
2021526545.tif 000261
が、任意に置換されたイソオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項11記載の化合物。
【請求項１７】
以下:
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール-6-イル)メタノール
から選択される、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
【化１３】
2021526545.tif 000262
が、任意に置換されたピロリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項3記載の化合物。
【請求項１９】
【化１４】
2021526545.tif 000263
が、任意に置換されたピロリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
【化１５】
2021526545.tif 000264
が、任意に置換されたピロリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項18記載の化合物。
【請求項２１】
【化１６】
2021526545.tif 000265
が、任意に置換されたピロリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項18記載の化合物。
【請求項２２】
以下:
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-6-イル)メタノール
から選択される、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
【化１７】
2021526545.tif 000266
が、任意に置換されたチアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項3記載の化合物。
【請求項２４】
【化１８】
2021526545.tif 000267
が、任意に置換されたチアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
以下:
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5S,6R)-2-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((5S,6R)-2-アミノ-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタノール
から選択される、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
【化１９】
2021526545.tif 000268
が、任意に置換されたチアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素への直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項23記載の化合物。
【請求項２７】
【化２０】
2021526545.tif 000269
が、任意に置換されたチアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが、一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項23記載の化合物。
【請求項２８】
以下:
((5S,6R)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタノール;又は
((5S,6R)-2-アミノ-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタノール
から選択される、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
【化２１】
2021526545.tif 000270
が、任意に置換されたチアジアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項3記載の化合物。
【請求項３０】
【化２２】
2021526545.tif 000271
が、任意に置換されたチアジアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
以下:
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5S,6R)-5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((5S,6R)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル)メタノール
から選択される、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
【化２３】
2021526545.tif 000272
が、任意に置換されたチアジアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項29記載の化合物。
【請求項３３】
【化２４】
2021526545.tif 000273
が、任意に置換されたチアジアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項29記載の化合物。
【請求項３４】
【化２５】
2021526545.tif 000274
が、任意に置換されたオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項3記載の化合物。
【請求項３５】
【化２６】
2021526545.tif 000275
が、任意に置換されたオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
【化２７】
2021526545.tif 000276
が、任意に置換されたオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項34記載の化合物。
【請求項３７】
【化２８】
2021526545.tif 000277
が、任意に置換されたオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項34記載の化合物。
【請求項３８】
以下:
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メタノール
から選択される、請求項37記載の化合物。
【請求項３９】
【化２９】
2021526545.tif 000278
が、アルキル、ハロアルキル、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2、シクロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された縮合した6員のN-ヘテロアリールであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項1記載の化合物。
【請求項４０】
【化３０】
2021526545.tif 000279
が、任意に置換されたピラジニル又は任意に置換されたピリミジニルから選択され;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項39記載の化合物。
【請求項４１】
【化３１】
2021526545.tif 000280
が、任意に置換されたピラジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
【化３２】
2021526545.tif 000281
が、任意に置換されたピラジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
以下:
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((6S,7R)-7-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)メタノール
から選択される、請求項42記載の化合物。
【請求項４４】
【化３３】
2021526545.tif 000282
が、任意に置換されたピラジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項41記載の化合物。
【請求項４５】
【化３４】
2021526545.tif 000283
が、任意に置換されたピラジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項41記載の化合物。
【請求項４６】
以下:
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((6S,7R)-7-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)メタノール
から選択される、請求項45記載の化合物。
【請求項４７】
【化３５】
2021526545.tif 000284
が、任意に置換されたピリミジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項40記載の化合物。
【請求項４８】
【化３６】
2021526545.tif 000285
が、任意に置換されたピリミジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
以下:
((6R,7S)-2-アミノ-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((6R,7S)-2-アミノ-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((6R,7S)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((6R,7S)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール
から選択される、請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
【化３７】
2021526545.tif 000286
が、任意に置換されたピリミジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項47記載の化合物。
【請求項５１】
【化３８】
2021526545.tif 000287
が、任意に置換されたピリミジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項47記載の化合物。
【請求項５２】
以下:
((6R,7S)-2-アミノ-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((6R,7S)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((6R,7S)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((6R,7S)-2-アミノ-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール
から選択される、請求項51記載の化合物。
【請求項５３】
【化３９】
2021526545.tif 000288
が、任意に置換された縮合した13員のN-ヘテロアリールであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項1記載の化合物。
【請求項５４】
【化４０】
2021526545.tif 000289
が、任意に置換されたベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項53記載の化合物。
【請求項５５】
【化４１】
2021526545.tif 000290
が、任意に置換されたベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
請求項54記載の化合物。
【請求項５６】
以下:
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((2R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]キナゾリン-2-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((2R,3S)-2-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]キナゾリン-3-イル)メタノール
から選択される、請求項55記載の化合物。
【請求項５７】
請求項1記載の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む組成物。
【請求項５８】
有効量の請求項1記載の化合物、もしくはその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、もしくはそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物、又は請求項57記載の組成物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む、炎症及び/又は疼痛を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(本発明の分野)
本発明は、概して、疼痛及び炎症を治療するのに有用であるインデン誘導体、並びにそれに関連する組成物及び方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
(本発明の背景)
組織傷害は、損傷の部位での発赤、腫脹、熱、及び疼痛をもたらす細胞事象の複雑なカスケードの開始をもたらす。この炎症反応は、それによって体が病原体を封じ込め除去し、かつ組織の損傷を修復する正常な機構である。これらの古典的かつ急性の炎症の徴候は、大部分は、活性化された白血球の流入及び蓄積、並びにそれに続くヒスタミン、ロイコトリエン、サブスタンスP、プロスタグランジン、サイトカイン、活性酸素種、及びプロテアーゼなどのメディエーターの放出に帰すことができる。活性化された免疫細胞及びそれらの炎症誘発性産物は、末梢の侵害受容器の感作を誘導することもでき、急性及び慢性双方の炎症性疼痛の発症の一因となる。
【０００３】
正常な炎症は、多くの異なる細胞種が関与するしっかりと制御された一時的なプロセスであり、最終的には、抗炎症性メディエーターの発現を特徴とし、かつ組織修復プロセスを調整する細胞サブセットが関与する消散期がそれに続く。炎症性疾患は、この正常な活性化/修復サイクルが不首尾に終わり、免疫細胞活性化の慢性的な状態がもたらされ、誤って免疫応答が宿主組織に対して向けられた場合に生じる。また、炎症性疼痛は、傷つけられた組織をさらなる損傷から保護するように設計された保護的な反応であるが、制御されていない炎症の条件下では、免疫系と神経系との間の多岐にわたる相互作用が、慢性疼痛の確立を駆動し、管理することが難しい数多くの病態を生じさせて、社会に対して大きな個人的及び経済的な重荷を生じさせることがある。
【０００４】
免疫細胞活性化の開始及び伝播に関与する鍵となるシグナル伝達経路の1つは、ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)経路である。細胞外シグナルに応答して、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、活性化状態となり、形質膜内のホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸(PI-4,5-P2)をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸(PIP3)を生じさせる。その後、PIP3は、細胞種及び刺激に応じて細胞の活性化、機能、増殖、及び/又は生存を調節する、プロテインキナーゼB(PKB、Aktとしても知られる)などの、プレクストリン相同(PH)ドメイン含有タンパク質と相互作用することによって、下流のシグナル伝達経路のカスケードを開始させる(Deaneらの文献、Annu Rev Immunol 22, 563-598, 2004)。PIP3の細胞レベルは、通常、PI3K、イノシトール5-ホスファターゼであるSHIP1(SH2ドメイン含有イノシトールホスファターゼ)、SHIP2によって、及びイノシトール3-ホスファターゼであるPTENによってしっかりと調節されている。
【０００５】
現在までに、ペロロールなどのセスキテルペン化合物を含むいくつかの小分子SHIP1モジュレーターが、開示されている。他の報告されているSHIP1モジュレーターとしては、米国特許第8,765,994号、第7,601,874号、第9,000,050号、第9,540,353号、及び第9,765,085号、米国特許出願公報第2017/0253596号に記載される化合物が挙げられる。
【０００６】
疼痛は、身体の防衛システムの重要な別の構成要素である。一般的に、疼痛は、神経末端(侵害受容性受容体)によって受け取られ、かつ身体的不快感(例えば、穿刺、拍動、又は痛みなど)を特徴とする有害な刺激によって誘導される基礎的な身体感覚であり、かつ、通常、回避行動(すなわち、自身を刺激の源から遠ざけること)に繋がる。疼痛は、通常、2つの主なカテゴリー:急性疼痛及び慢性疼痛に分類される。
【０００７】
急性又は侵害受容性疼痛は、検出された身体的危害を最小化するよう中枢神経系の運動ニューロンに指示する迅速な警告リレーの一部である。これは、皮膚の直下、腱内、関節内、及び体の器官内で終結している自由神経末端である侵害受容器によって媒介される。これらは、皮膚疼痛、体性疼痛、及び内臓痛を検出するのに役立つ。侵害受容は、外傷、疾患、例えば、糖尿病、帯状疱疹、過敏性腸症候群、後期がんなど、又は化学療法の有毒作用によって引き起こされる神経損傷に関連することもある。
【０００８】
慢性疼痛は、通常、2つの種類:炎症性侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に分類される。炎症性侵害受容性疼痛は、組織の損傷及び結果として生じる炎症プロセスと関連する。
【０００９】
神経因性疼痛は、末梢及び中枢神経系におけるニューロンの損傷及び/又はそれの炎症によってもたらされ、これらの系の感作を伴う。
【００１０】
研究者にとっての難題の1つは、慢性疼痛が、炎症性及び神経障害性双方の要素の混合を含み得るということである。炎症性侵害受容性疼痛において、炎症は、ニューロンに対する損傷を引き起こして、神経因性疼痛を生じさせ得る。同様に、ニューロンの損傷は、炎症性疼痛の一因となる炎症性の反応(神経原性炎症)を引き起こし得る。
【００１１】
著しい進展が、抗炎症剤及び鎮痛薬の分野でなされているものの、炎症及び/又は疼痛の治療に有効な小分子が、依然として必要とされている。また、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びその使用に関連する治療方法であって、そのような治療により利益を得るであろう疾患、障害、又は状態を治療する、前記方法も、必要とされている。本発明は、これらの要求を満たし、他の関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【００１２】
(発明の概要)
本発明は、概して、炎症及び/又は疼痛を治療するのに有用である化合物、該化合物を含む医薬組成物、及び炎症及び/又は疼痛の治療のために本発明の化合物及び医薬組成物を使用する方法を対象とする。
【００１３】
従って、一態様において、本発明は、式(I):
【化１】
2021526545.tif 000003
(式中:
【化２】
2021526545.tif 000004
は、任意に置換された縮合したN-ヘテロアリールであり;
R1は、水素又は-R6-OR7であり;
R2は、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3は、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bはそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aは、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bは、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bは一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5は、アルキルであるか、又はR5は、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6は独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7は独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8は独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する)、
の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００１４】
別の態様において、本発明は、医薬として許容し得る賦形剤、担体、及び/又は希釈剤、並びに式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物;又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む組成物を対象とする。
【００１５】
別の態様において、本発明は、哺乳動物において炎症及び/又は疼痛を治療するための方法であって、有効量の上述の式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物;又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要としている該哺乳動物に投与することを含む、前記方法を対象とする。
【００１６】
別の態様において、本発明は、哺乳動物において炎症及び/又は疼痛を治療するための方法であって、有効量の上述の式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物;又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む組成物を、それを必要としている該哺乳動物に投与することを含む、前記方法を対象とする。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物;又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を調製する方法を対象とする。
【００１８】
別の態様において、本発明は、炎症及び/又は疼痛の治療のための薬品の調製における、上述の本発明の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用、又は医薬として許容し得る賦形剤、及び上述の本発明の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物の使用を対象とする。
【００１９】
これらの態様およびその実施態様が、以下においてより詳細に記載される。この目的のために、ある種の背景情報、手順、化合物、及び/又は組成物をより詳細に説明するさまざまな引例が、本明細書に記載され、それぞれが、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
(発明の詳細な説明)
(定義)
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、そうではないと明記されない限り、以下の用語は、示された意味を有する:
「オキソ」は、=Oを指す。
「シアノ」は、-CNを指す。
「ニトロ」は、-NO2を指す。
【００２１】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1〜12個の炭素原子、好ましくは、1〜10個の炭素原子、より好ましくは、1〜8個の炭素原子、最も好ましくは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ分子の残りの部分に、単結合によって結合している線状又は分岐状の炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、6-メチルヘプタン-2-イル、5-エチル-6-メチルヘプタン-2-イルなどを指す。明細書に明確に記載されている場合、アルキル基は、以下の基:アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(式中、pは、1〜2である)、-S(O)pOR22(式中、pは、1〜2である)、-S(O)tR22(式中、tは、0〜2である)、及び-S(O)pN(R20)2(式中、pは、1〜2である)(式中、各R20は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;かつ各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである)のうちの1つで任意に置換されていてもよい。本発明において、R4a及びR4bのアルキル基は、1〜10個の炭素を有するものと定義され、R5のアルキル基は、1〜3個の炭素を有するものと定義される。
【００２２】
「アルケニル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、2〜12個の炭素原子、好ましくは、1〜8個の炭素原子を有し、かつ単結合によって分子の残りの部分に結合している線状又は分岐状の炭化水素鎖ラジカル基、例えば、エテニル、プロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどを指す。明細書に明確に記載されている場合、アルケニル基は、以下の基:アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(式中、pは、1〜2である)、-S(O)pOR22(式中、pは、1〜2である)、-S(O)tR22(式中、tは、0〜2である)、及び-S(O)pN(R20)2(式中、pは、1〜2である)(式中、各R20は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;かつ各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである)のうちの1つで任意に置換されていてもよい。
【００２３】
「アルキレン」、又は「アルキレン鎖」は、分子の残りの部分をラジカル基に連結している、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含まず、かつ1〜12個の炭素原子を有する線状又は分岐状二価の炭化水素鎖、例えば、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-などを指す。アルキレン鎖は、分子の残りの部分に単結合によって結合し、ラジカル基に単結合によって結合する。ラジカル基は、アルキレン鎖内の任意の炭素に結合させることができる。明細書に明確に記載されている場合、アルキレン鎖は、以下の基:アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(式中、pは、1〜2である)、-S(O)pOR22(式中、pは、1〜2である)、-S(O)tR22(式中、tは、0〜2である)、及び-S(O)pN(R20)2(式中、pは、1〜2である)(式中、各R20は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;かつ各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである)のうちの1つで任意に置換されていてもよい。
【００２４】
「アルキリデン」は、炭素及び水素のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、1〜7個の炭素原子を有し、かつ分子の残りの部分に二重結合によって結合している線状又は分岐状の炭化水素ラジカル基、例えば、メチレン、エチリデン、プロピリデンなどを指す。明細書に明確に記載されている場合、アルキリデンラジカルは、以下の基:アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(式中、pは、1〜2である)、-S(O)pOR22(式中、pは、1〜2である)、-S(O)tR22(式中、tは、0〜2である)、及び-S(O)pN(R20)2(式中、pは、1〜2である)(式中、各R20は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;かつ各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである)のうちの1つで任意に置換されていてもよい。
【００２５】
「アリール」は、水素、6〜18個の炭素原子、及び少なくとも1個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明において、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であってよく、これは、縮合又は架橋した環系を含み得る。アリールラジカルとしては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから誘導されるアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。明細書に明確に記載されている場合、アリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(式中、pは、1〜2である)、-R21-N=C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(式中、pは、1〜2である)、-R21-S(O)tR22(式中、tは、0〜2である)、及び-R21-S(O)pN(R20)2(式中、pは、1〜2である)(式中、各R20は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;各R21は、独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖であり;かつ各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【００２６】
「アラルキル」は、式-Rb-Rc(式中、Rbは、上で定義された通りのアルキレン鎖であり、かつRcは、1つ以上の上で定義された通りのアリールラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである)のラジカルを指す。明細書に明確に記載されている場合、アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、任意に置換されたアルキレン鎖に対して上で説明されたように任意に置換されていてもよい。明細書に明確に記載されている場合、アラルキルラジカルのアリール部分は、任意に置換されたアリール基に対して上で説明されたように任意に置換されていてもよい。
【００２７】
「シクロアルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、縮合又は架橋した環系を含んでいてもよく、3〜15個の炭素原子を有し、好ましくは、3〜10個の炭素原子を有し、かつ飽和又は不飽和であり、かつ単結合によって分子の残りの部分に結合している安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル,シクロへプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニルなどが挙げられる。明細書に明確に記載されている場合、シクロアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(式中、pは、1〜2である)、-R21-N=C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(式中、pは、1〜2である)、-R21-S(O)tR22(式中、tは、0〜2である)、及び-R21-S(O)pN(R20)2(式中、pは、1〜2である)(式中、各R20は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;各R21は、独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖であり;かつ各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【００２８】
「シクロアルキルアルキル」は、式-RbRg(式中、Rbは、上で定義された通りのアルキレン鎖であり、Rgは、上で定義された通りのシクロアルキルラジカルである)のラジカルを指す。明細書に明確に記載されている場合、アルキレン鎖及び/又はシクロアルキルラジカルは、任意に置換されたアルキレン鎖及び任意に置換されたシクロアルキルに対して上で定義されたように任意に置換されていてもよい。
【００２９】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【００３０】
「ハロアルキル」は、上で定義されたようなアルキルラジカルであって、上で定義されたような1個以上のハロラジカルによって置換された、前記アルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1-ブロモメチル-2-ブロモエチルなどを指す。ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基に対して上で定義されたように任意に置換されていてもよい。
【００３１】
「ヘテロシクリル」は、2〜12個の炭素原子及び窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1〜6個のヘテロ原子からなる安定な3〜18員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において明確に別段の記載がない限り、ヘテロシクリルラジカルは、スピロ、縮合、又は架橋環系を含んでもよい単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であってよく;かつヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく;窒素原子は、任意に四級化されていてもよく;かつヘテロシクリルラジカルは、部分的に又は完全に飽和していてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、ジオキシニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、1,2,4-チアジアゾール-5(4H)-イリデン、テトラヒドロフリル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジナニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、及び1、1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。明細書に明確に記載されている場合、ヘテロシクリル基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(式中、pは、1〜2である)、-R21-N=C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(式中、pは、1〜2である)、-R21-S(O)tR22(式中、tは、0〜2である)、及び-R21-S(O)pN(R20)2(式中、pは、1〜2である)(式中、各R20は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;各R21は、独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖であり;かつ各R22は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、かつヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル置換基上の任意の置換基は、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択される)からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【００３２】
「N-ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の窒素を含む上で定義されたようなヘテロシクリルラジカルを指す。N-ヘテロシクリルの分子の残りの部分への結合点は、該N-ヘテロシクリル中の窒素原子又は炭素原子を介するものとすることができる。明細書に明確に記載されている場合、N-ヘテロシクリルラジカルは、任意に置換されたヘテロシクリルラジカルに対して上で説明したように、任意に置換されていてもよい。
【００３３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、Rbが、上で定義された通りのアルキレン鎖であり、かつRhが、上で定義された通りのヘテロシクリルラジカルであり、かつ該ヘテロシクリルが、含窒素ヘテロシクリルである場合には、該ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに結合していてもよい、式-RbRhのラジカルを指す。明細書に明確に記載されている場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、任意に置換されたアルキレン鎖に対して上で定義されたように、任意に置換されていてもよい。明細書に明確に記載されている場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、任意に置換されたヘテロシクリル基に対して上で定義されたように、任意に置換されていてもよい。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、水素原子、1〜13個の炭素原子、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1〜6個のヘテロ原子、及び少なくとも1個の芳香環を含む5〜14員の環系ラジカルを指す。本発明において、ヘテロアリールラジカルは、縮合又は架橋した環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であってよく;かつヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく;かつ窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾイミダゾピリミジニル、ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル(benzooxazolyl)、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ベンゾオキサゾリノニル、ベンズイミダゾールチオニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[1,5-a]ピラジニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル、ピリダジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジノニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オニル、チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられるが、これらに限定されない。明細書に明確に記載されている場合、ヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(式中、pは、1〜2である)、-R21-N=C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(式中、pは、1〜2である)、-R21-S(O)tR22(式中、tは、0〜2である)、及び-R21-S(O)pN(R20)2(式中、pは、1〜2である)(式中、各R20は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;各R21は、独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖であり;かつ各R22は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである）からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【００３５】
「N-ヘテロアリール」は、少なくとも1個の窒素を含む上で定義されたようなヘテロアリールラジカルを指す。N-ヘテロアリールの分子の残りの部分への結合点は、N-ヘテロアリール中の窒素原子又は炭素原子を介するものとすることができる。明細書に明確に記載されている場合、N-ヘテロアリールラジカルは、任意に置換されたヘテロアリールラジカルに対して上で説明したように任意に置換されていてもよい。
【００３６】
「ヘテロアリールアルキル」は、式-RbRi(式中、Rbは、上で定義された通りのアルキレン鎖であり、かつRiは、上で定義された通りのヘテロアリールラジカルである)のラジカルを指す。明細書に明確に記載されている場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、任意に置換されたヘテロアリール基に対して上で定義されたように任意に置換されていてもよい。明細書に明確に記載されている場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、任意に置換されたアルキレン鎖に対して上で定義されたように、任意に置換されていてもよい。
【００３７】
「縮合した」は、本発明の化合物内の既存の環構造に縮合した、本明細書に記載される任意の環構造を指す。縮合環が、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合したヘテロシクリル環又は縮合したヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子を、窒素原子と置き換え得る。
【００３８】
「安定化合物」及び「安定構造」は、反応混合物からの有用な精製度合いまでの単離及び有効な治療薬剤への製剤化に耐え得るほどに十分に強い化合物を指すことを意味する。
【００３９】
「哺乳動物」は、ヒト、並びに実験動物及びペット(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)などの飼育動物、及び野生動物などの非飼育動物の双方などを含む。
【００４０】
「任意の」又は「任意に」は、それに続き記載される状況の事象が、発生しても発生しなくてもよいことを意味し、この記載が、該事象又は状況が発生する場合及びそれが発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、該アリールラジカルが、置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、該記載が、置換されたアリールラジカル及び置換を有しない(「非置換の」)アリールラジカルの双方を含むことを意味する。官能基が、「任意に置換される」ものとして記載され、次に、該官能基上の置換基も、「任意に置換される」場合などにおいては、本発明において、そのような繰返しは、5回に制限され、好ましくは、そのような繰返しは、2回に制限される。
【００４１】
「医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤」は、限定されるものではないが、ヒト又は飼育動物における使用に許容し得るものとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素/着色料、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒、又は乳化剤を含む。
【００４２】
「医薬として許容し得る塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の双方を含む。
【００４３】
「医薬として許容し得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持しており、生物学的又はその他の点で望ましくないものではなく、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、及びこれらに限定されないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸と形成される塩を指す。
【００４４】
「医薬として許容し得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持しており、生物学的又はその他の点で望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の添加によって調製される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００４５】
多くの場合、結晶化は、本発明の化合物の溶媒和物を生じさせる。本明細書で使用される、「溶媒和物」という用語は、1個以上の本発明の化合物の分子を1個以上の溶媒の分子と共に含む集合体を指す。溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和物は、水和物であり得る。あるいは、溶媒は、有機溶媒であってもよい。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、及び対応する溶媒和された形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってよいが、別の場合には、本発明の化合物は、付随的な(adventitious)水を保持していてもよく、又は水といくらかの付随的な溶媒の混合物であってもよい。更に、本発明の化合物の結晶形の一部は、多形として存在し得、これは、本発明に含まれる。
【００４６】
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、哺乳動物、例えば、ヒトへの生理活性な化合物の送達のために本技術分野において一般的に受け入れられている媒体との製剤を指す。そのような媒体には、そのための医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤の全てが含まれる。
【００４７】
「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくは、ヒトに投与された場合に、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおける炎症及び/又は疼痛の以下に定義されるような治療を達成するのに十分な本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、炎症及び/又は疼痛及びその重症度、投与様式、並びに治療される哺乳動物の年齢に応じて変化するものであるが、自身の知識及び本件開示を考慮して当業者によりルーチンに決定することができる。
【００４８】
本明細書で使用される「治療すること」又は「治療」は、炎症及び/又は疼痛を有する哺乳動物、好ましくは、ヒトにおける該炎症及び/又は疼痛の治療を含み、以下:
(a)哺乳動物において炎症及び/又は疼痛が生じるのを、特に、そのような哺乳動物が、該疾病にかかりやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に予防すること;
(b)炎症及び/又は疼痛を阻害すること、すなわち、その進展を停止させること;
(c)炎症及び/又は疼痛を緩和させること(又は改善すること)、すなわち、炎症及び/又は疼痛の退縮を引き起こすこと;又は
(d)炎症及び/又は疼痛に起因する症状を緩和すること(又は改善すること)、例えば、基礎疾患又は状態に対処することなく炎症及び/又は疼痛を緩和することを含む。
【００４９】
本明細書で使用される、「疾患」及び「状態」という用語は、互換的に用いられることがあり、又は特定の疾病又は状態が、既知の原因となる主体がないがない可能性があり(したがって、病因がまだ判明しておらず)、従って、それが、疾患として未だ認識されていないが、望ましくない状態又は症候群としてのみ認識されており、ここで、多かれ少なかれ特定の組の症状が、臨床医によって確認されている点で異なることもある。
【００５０】
本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物は、1つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、(R)-又は(S)-として、又は、アミノ酸については(D)-又は(L)-として絶対立体化学の観点で定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生じ得る。本発明の化合物は、軸不斉を有することもあり、これは、アトロプ異性体をもたらし得る。本発明は、全てのそのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意図している。光学活性な(+)及び(-)、(R)-及び(S)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラル合成素子又はキラル試薬を用いて調製し得るか、又は従来技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別再結晶を用いて分離し得る。個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来技術としては、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いるラセミ化合物(又は塩又は誘導体のラセミ化合物)の分割が挙げられる。本明細書に記載される化合物が、オレフィン性の二重結合又は他の幾何不斉中心を含む場合であって、かつ別途指定されない限り、該化合物は、E及びZ幾何異性体の双方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体も、含まれることが意図される。
【００５１】
「立体異性体」は、同じ結合で結合した同じ原子で作られるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、さまざまな立体異性体及びそれらの混合物を企図しており、それらの分子が、互いの重ね合わせることのできない鏡像である2つの立体異性体を指すエナンチオマーを含む。エナンチオマー及び立体異性体の構造及び性質の詳細な説明については、例えば、Smith, M.B.及びJ. Marchの文献「マーチの上級有機化学:反応、機構、及び構造(March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure)」、第6版(Wiley、2007))を参照されたい。
【００５２】
「互変異性体」は、分子の1つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本発明は、任意の上述の化合物の互変異性体を含む。
【００５３】
ある炭素は本発明の化合物の式中の数字によって識別される。本明細書おける目的のために、式(I)中の番号14の炭素は、本明細書において、C14として示され、番号16の炭素は、本明細書においてC16として示され、他も同様である。これらの数字は、本明細書で与えられる化合物名の位置と同じであってもなくてもよい。
【００５４】
置換基が、置換されているものとして示される場合、例えば、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2などの場合、該置換基が、該置換基の任意の炭素において示された置換基によって置換され得ることが理解される。したがって、例えば、-R6-OR7置換基中のR6が、アルキレン鎖である場合、該-R6-OR7基中の-OR7基は、該R6アルキレン鎖中の任意の炭素上に存在し得る。
【００５５】
本明細書で使用される化学命名プロトコール及び構造の図は、ChemDraw Ultraバージョン12.0ソフトウェアプログラムを用いるI.U.P.A.C.命名法システムの改良形態であり、ここで、本発明の化合物は、本明細書において、中心的なコア構造の誘導体として命名される。本明細書において採用される複雑な化学名については、置換基は、それが結合している基の前に示される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基と共にエチル骨格を含む。化学構造の図においては、原子価を満たすように十分な水素原子に結合していると想定される一部の炭素原子を除き、全ての結合が特定される。
【００５６】
したがって、例えば、
【化３】
2021526545.tif 000005
が、縮合ピラゾリルであり、R1が、水素であり、R2が、-CH2OHであり、R3が、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチルであり、R4a及びR4bが一緒になって、メチレンを形成し、かつR5が、メチルである式(I)の化合物、すなわち、以下の構造:
【化４】
2021526545.tif 000006
の化合物は、本明細書において、((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノールと命名される。
【００５７】
(発明の実施態様)
上の発明の概要において記載された本発明のさまざまな態様のうちの、ある一定の実施態様が好適である。
【００５８】
上の発明の概要において記載したような、式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物の第1の実施態様は、
【化５】
2021526545.tif 000007
が、アルキル、ハロアルキル、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2、シクロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールから選択される1個以上の置換基によって任意に置換された、縮合した5員のN-ヘテロアリールであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００５９】
本第1の実施態様のうちの、一実施態様は、
【化６】
2021526545.tif 000008
が、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたチアゾリル、又は任意に置換されたチアジアゾリルから選択され;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する
式(I)の化合物である。
【００６０】
本実施態様のうちの、第1の実施態様は、
【化７】
2021526545.tif 000009
が、任意に置換されたピラゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(1)の化合物である。
【００６１】
本第1の実施態様のうちの、第1の実施態様は、
【化８】
2021526545.tif 000010
が、任意に置換されたピラゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００６２】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1-エチル-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((4R,5S)-4-(ヒドロキシメチル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(ヒドロキシメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((4R,5S)-4-(アミノメチル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((3aS,4S,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
(2R,4R,5S)-4-(ヒドロキシメチル)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-2-オール;
((5R,6S)-5-((3aS,4S,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-((((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(アミノメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン;
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((1R,3aS,4S,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-1,7a-ジメチル-4-((メチルアミノ)メチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-シクロヘキシル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;又は
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール
から選択される、式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００６３】
本第1の実施態様のうちの、第2の実施態様は、
【化９】
2021526545.tif 000011
が、任意に置換されたピラゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００６４】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((5R,6S)-5-((3aR,6S,7R,7aS)-7-(ヒドロキシメチル)-3a-メチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aR,6S,7R,7aS)-7-(アミノメチル)-3a-メチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;又は
((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(アミノメチル)-3,3a-ジメチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール
から選択される、式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００６５】
本第1の実施態様のうちの、第3の実施態様は、
【化１０】
2021526545.tif 000012
が、任意に置換されたピラゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００６６】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
(5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸;
(5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2R,3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-2-オール;
(2S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-2-オール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(モルホリノメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(アミノメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-インドール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(チオモルホリノメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(ピペリジン-1-イルメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
(3aR,4R,5R,7aS)-7a-メチル-5-((5S,6S)-5-メチル-6-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-1-エチリデン-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS,E)-1-エチリデン-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-4-((メチルアミノ)メチル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(チオモルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(チオモルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン;
((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-シクロヘキシル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-ベンジル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(アミノメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
(3aR,4R,5R,7aS)-7a-メチル-5-((5S,6S)-5-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-シクロヘキシル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-ベンジル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール;又は
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール;
(3aR,4R,5R,7aS)-5-((5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール;
(3aR,4R,5R,7aS)-5-((5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-(ピラジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール;又は
(3aR,4R,5R,7aS)-5-((5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール
から選択される、式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００６７】
本実施態様のうちの、第2の実施態様は、
【化１１】
2021526545.tif 000013
が、任意に置換されたイソオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００６８】
この第2の実施態様のうちの、第1の実施態様は、
【化１２】
2021526545.tif 000014
が、任意に置換されたイソオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００６９】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((5R,6S)-5-((4R,5S)-4-(アミノメチル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メタノール;又は
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００７０】
この第2の実施態様のうちの、第2の実施態様は、
【化１３】
2021526545.tif 000015
が、任意に置換されたイソオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００７１】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(アミノメチル)-3,3a-ジメチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メタノール
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００７２】
この第2の実施態様のうちの、第3の実施態様は、
【化１４】
2021526545.tif 000016
が、任意に置換されたイソオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００７３】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール-6-イル)メタノール
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００７４】
本実施態様のうちの、第3の実施態様は、
【化１５】
2021526545.tif 000017
が、任意に置換されたピロリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００７５】
この第3の実施態様のうちの、第1の実施態様は、
【化１６】
2021526545.tif 000018
が、任意に置換されたピロリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００７６】
この第3の実施態様のうちの、第2の実施態様は、
【化１７】
2021526545.tif 000019
が、任意に置換されたピロリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(1)の化合物である。
【００７７】
この第3の実施態様のうちの、第3の実施態様は、
【化１８】
2021526545.tif 000020
が、任意に置換されたピロリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００７８】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-6-イル)メタノール
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００７９】
本実施態様のうちの、第4の実施態様は、
【化１９】
2021526545.tif 000021
が、任意に置換されたチアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００８０】
本第4の実施態様のうちの、第1の実施態様は、
【化２０】
2021526545.tif 000022
が、任意に置換されたチアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００８１】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5S,6R)-2-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((5S,6R)-2-アミノ-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタノール
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００８２】
本第4の実施態様のうちの、第2の実施態様は、
【化２１】
2021526545.tif 000023
が、任意に置換されたチアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００８３】
この第4の実施態様のうちの、第3の実施態様は、
【化２２】
2021526545.tif 000024
が、任意に置換されたチアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００８４】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((5S,6R)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタノール;又は
((5S,6R)-2-アミノ-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタノール
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００８５】
本実施態様のうちの、第5の実施態様は、
【化２３】
2021526545.tif 000025
が、任意に置換されたチアジアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００８６】
この第5の実施態様のうちの、第1の実施態様は、
【化２４】
2021526545.tif 000026
が、任意に置換されたチアジアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００８７】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5S,6R)-5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((5S,6R)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル)メタノール
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００８８】
この第5の実施態様のうちの、第2の実施態様は、
【化２５】
2021526545.tif 000027
が、任意に置換されたチアジアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００８９】
この第5の実施態様のうちの、第3の実施態様は、
【化２６】
2021526545.tif 000028
が、任意に置換されたチアジアゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００９０】
本実施態様のうちの、第6の実施態様は、
【化２７】
2021526545.tif 000029
が、任意に置換されたオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００９１】
この第6の実施態様のうちの、第1の実施態様は、
【化２８】
2021526545.tif 000030
が、任意に置換されたオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(1)の化合物である。
【００９２】
この第6の実施態様のうちの、第2の実施態様は、
【化２９】
2021526545.tif 000031
が、任意に置換されたオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００９３】
この第6の実施態様のうちの、第3の実施態様は、
【化３０】
2021526545.tif 000032
が、任意に置換されたオキサゾリルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００９４】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メタノール
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【００９５】
上の発明の概要において記載したような、式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物のうちの、第2の実施態様は、
【化３１】
2021526545.tif 000033
が、アルキル、ハロアルキル、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2、シクロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された縮合した6員のN-ヘテロアリールであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００９６】
この第2の実施態様のうち、一実施態様は、
【化３２】
2021526545.tif 000034
が、任意に置換されたピラジニル又は任意に置換されたピリミジニルから選択され;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００９７】
本実施態様のうちの、第1の実施態様は、
【化３３】
2021526545.tif 000035
が、任意に置換されたピラジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(1)の化合物である。
【００９８】
本第1の実施態様のうちの、第1の実施態様は、
【化３４】
2021526545.tif 000036
が、任意に置換されたピラジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【００９９】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((6S,7R)-7-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)メタノール
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１００】
本第1の実施態様のうちの、第2の実施態様は、
【化３５】
2021526545.tif 000037
が、任意に置換されたピラジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【０１０１】
この第1の実施態様のうちのの、第3の実施態様は、
【化３６】
2021526545.tif 000038
が、任意に置換されたピラジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【０１０２】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((6S,7R)-7-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)メタノール
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１０３】
本実施態様のうちの、第2の実施態様は、
【化３７】
2021526545.tif 000039
が、任意に置換されたピリミジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【０１０４】
この第2の実施態様のうちの、第1の実施態様は、
【化３８】
2021526545.tif 000040
が、任意に置換されたピリミジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択され;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【０１０５】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((6R,7S)-2-アミノ-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((6R,7S)-2-アミノ-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;
((6R,7S)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((6R,7S)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１０６】
この第2の実施態様のうち、第2の実施態様は、
【化３９】
2021526545.tif 000041
が、任意に置換されたピリミジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であり;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(1)の化合物である。
【０１０７】
この第2の実施態様のうちの、第3の実施態様は、
【化４０】
2021526545.tif 000042
が、任意に置換されたピリミジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bは一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【０１０８】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((6R,7S)-2-アミノ-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((6R,7S)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((6R,7S)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((6R,7S)-2-アミノ-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１０９】
上の発明の概要において記載したような、式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物のうちの、第3の実施態様は、
【化４１】
2021526545.tif 000043
が、任意に置換された縮合した13員のN-ヘテロアリールであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【０１１０】
この第3の実施態様のうちの、一実施態様は、
【化４２】
2021526545.tif 000044
が、任意に置換されたベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bがそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアルケニルから選択されるか;
又はR4aが、水素、アルキル、又はアルケニルであり、かつR4bが、R1が結合している炭素に対する直接の結合であるか;
又はR4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【０１１１】
本実施態様のうちの、一実施態様は、
【化４３】
2021526545.tif 000045
が、任意に置換されたベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジニルであり;
R1が、水素又は-R6-OR7であり;
R2が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R3が、-R6-OR7又は-R6-N(R8)2であり;
R4a及びR4bが一緒になって、アルキリデンを形成し;
R5が、アルキルであるか、又はR5が、C14の炭素への直接の結合であり;
各R6が独立に、直接の結合又は線状もしくは分岐状アルキレン鎖から選択され;
各R7が独立に、水素又はアルキルから選択され;かつ
各R8が独立に、水素、アルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択されるか、
又は2つのR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたN-ヘテロシクリル又は任意に置換されたN-ヘテロアリールを形成する、
式(I)の化合物である。
【０１１２】
本実施態様のうちの、一実施態様は、以下:
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((2R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]キナゾリン-2-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール;又は
((2R,3S)-2-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]キナゾリン-3-イル)メタノール
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１１３】
本発明の実施態様において、
【化４４】
2021526545.tif 000046
は、非置換の縮合したN-ヘテロアリールである。
【０１１４】
本発明の別の実施態様において、
【化４５】
2021526545.tif 000047
は、アルキル、ハロアルキル、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2、非置換シクロアルキル、非置換アリール(好ましくは、非置換フェニル)、非置換アラルキル(好ましくは、非置換ベンジル)、又は非置換ヘテロアリール(式中、R7及びR8は、上の発明の概要において記載した通りである)によって置換された、縮合したN-ヘテロアリールである。
【０１１５】
上述のような本発明の化合物の任意の実施態様、及び上述のような本発明の化合物における特定のR基について本明細書で記載される任意の特定の置換基を独立に、本発明の化合物の別の実施態様及び/又は置換基と組み合わせて、上で具体的に記載していない発明の実施態様を形成し得ることが理解される。また、置換基のリストが、特定の実施態様及び/又は請求項において、任意の特定のR基に対して記載されている場合には、各個の置換基を、特定の実施態様及び/又は請求項から削除し得ること、及び残った置換基のリストが、本発明の範囲内であるとみなされることが理解される。
【０１１６】
本発明の別の実施態様は、それを必要としている哺乳動物において疼痛の存在下又は非存在下で炎症を治療するための方法であって、該炎症が、自己免疫性の疾患、障害、又は状態、炎症性の疾患、障害、又は状態、又は腫瘍性又は細胞増殖性の疾患、障害、又は状態である、前記方法である。
【０１１７】
それを必要としている哺乳動物において疼痛の存在下又は非存在下で炎症を治療するための方法の別の実施態様は、該炎症が、特発性肺線維症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節炎、スチル病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬及び全身性硬化症から選択される自己免疫性の疾患、障害、又は状態であるものである。
【０１１８】
それを必要としている哺乳動物において疼痛の存在下又は非存在下で炎症を治療するための方法の別の実施態様は、該炎症が、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される炎症性腸疾患であるものである。
【０１１９】
それを必要としている哺乳動物において疼痛の存在下又は非存在下で炎症を治療するための方法の別の実施態様は、該炎症が、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、喘息、眼部の炎症性疾患、アトピー性皮膚炎、膀胱痛症候群/間質性膀胱炎、慢性前立腺炎/慢性骨盤痛症候群(CP/CPPS)、気腫性のもの、気管支炎性のもの、及びα1抗トリプシン欠乏関連のものを含む慢性閉塞性肺疾患(COPD);皮膚の接触過敏症、湿疹、好酸球性消化管障害、線維筋痛症、痛風、肝線維症、過敏性腸症候群、虚血再灌流疾患、腎線維症、膵炎、パーキンソン病、術後炎症、血清陰性の脊椎関節症又は血管炎から選択される炎症性の疾患、障害、又は状態であるものである。
【０１２０】
それを必要としている哺乳動物において疼痛の存在下又は非存在下で炎症を治療するための方法の別の実施態様は、該炎症が、アレルギー性結膜炎、ドライアイ、及びブドウ膜炎から選択される眼部の炎症性疾患であるものである。
【０１２１】
それを必要としている哺乳動物において疼痛の存在下又は非存在下で炎症を治療するための方法の別の実施態様は、該炎症が、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、及びライター症候群から選択される血清陰性の脊椎関節症であるものである。
【０１２２】
それを必要としている哺乳動物において疼痛の存在下又は非存在下で炎症を治療するための方法の別の実施態様は、該炎症が、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、白血球破壊性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、クリオグロブリン血症性血管炎、及び巨細胞動脈炎から選択される血管炎であるものである。
【０１２３】
それを必要としている哺乳動物において疼痛の存在下又は非存在下で炎症を治療するための方法の別の実施態様は、該炎症が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、好塩基球性白血病、皮膚T細胞リンパ腫、セザリー症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、好酸球増加症候群、マスト細胞症、及び血小板血症から選択される腫瘍性又は細胞増殖性の疾患、障害、又は状態であるものである。
【０１２４】
それを必要としている哺乳動物において疼痛を治療するための方法の別の実施態様は、該疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、及びそれらの任意の組合せであるものである。
【０１２５】
それを必要としている哺乳動物において疼痛を治療するための方法の別の実施態様は、該疼痛が、炎症の非存在下又は存在下で存在するものである。
【０１２６】
本発明の別の実施態様は、炎症及び/又は疼痛の治療における試験化合物の有効性を決定する際のインビトロ又はインビボアッセイにおける標準又は対照として本発明の化合物を使用する方法である。
【０１２７】
本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は、その中に異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられた1つ以上の原子を有することによって同位体標識される。そのような同位体標識された(すなわち、放射標識された)本発明の化合物は、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、これらに限定されないが、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、及び125Iなどが挙げられる。これらの同位体標識された化合物は、例えば、調節のための作用部位もしくは作用様式、又は薬理学的に重要な調節のための作用部位に対する結合親和性を特性評価することによって化合物の有効性を決定又は測定するのを助けるのに有用であろう。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだものは、薬物及び/又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位元素であるトリチウム、すなわち3H、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの組み込みの容易さ及び容易な検出手段を考慮すれば、この目的のために特に有用である。
【０１２８】
重水素、すなわち、2Hなどのより重たい同位体での置換は、より高い代謝的安定性、例えば、増加したインビボ半減期、又は減少した必要用量に起因するある種の治療的利点を生むことがあり、従って、ある状況では好ましいことがある。
【０１２９】
11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出性同位体での置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出組織分布(PET)研究において有用となり得る。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によってか、又は以前に採用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いて、以下に記載される合成実施例に記載されているものと類似のプロセスによって調製することができる。
【０１３０】
本明細書で開示される発明は、開示される化合物のインビボ代謝的産物も包含するように意図されている。そのような産物は、主に、酵素プロセスを原因とする、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などの結果として生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物と、その代謝的産物を生じさせるのに十分な一定期間接触させることを含むプロセスによって生じた化合物を含む。そのような産物は、通常、放射標識された本発明の化合物を、検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、又はヒトに投与し、代謝が起こるのに十分な時間を経過させ、尿、血液、又はその他の生体試料からその変換産物を単離することによって確認することができる。
【０１３１】
別の実施態様において、式(I)の化合物の好適な立体化学が、以下に示される:
【化４６】
2021526545.tif 000048
【０１３２】
本発明の化合物の具体的な実施態様が、以下の本発明の化合物の調製においてより詳細に記載される。
【０１３３】
(本発明の化合物の有用性及び試験)
本発明の化合物及び組成物は、炎症及び/又は疼痛を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物及び組成物を、疼痛の非存在下での炎症、疼痛の存在下での炎症、又は炎症の非存在下での疼痛、好ましくは、見てわかる炎症の非存在下で疼痛を治療するのに用いてもよい。
【０１３４】
いかなる理論にも縛られることなく、かつ本発明を唯一の目的として、「炎症」という用語は、これらに限定されないが、自己免疫性の疾患、障害、又は状態、炎症性の疾患、障害、又は状態、又は腫瘍性又は細胞増殖性の疾患、障害、又は状態;特発性肺線維症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節炎、スチル病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬及び全身性硬化症;クローン病又は潰瘍性大腸炎;急性呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、喘息、眼部の炎症性疾患、アトピー性皮膚炎、膀胱痛症候群/間質性膀胱炎、慢性前立腺炎/慢性骨盤痛症候群(CP/CPPS)、気腫性COPD、気管支炎性COPD、及びα1抗トリプシン欠乏関連COPDを含む慢性閉塞性肺疾患(COPD);皮膚の接触過敏症、湿疹、好酸球性消化管障害、線維筋痛症、痛風、肝線維症、過敏性腸症候群、虚血再灌流疾患、腎線維症、膵炎、パーキンソン病、術後炎症、血清陰性の脊椎関節症又は血管炎;アレルギー性結膜炎、ドライアイ又はブドウ膜炎;強直性脊椎炎、乾癬性関節炎又はライター症候群;ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、白血球破壊性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、クリオグロブリン血症性血管炎、又は巨細胞動脈炎から選択される血管炎;急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、好塩基球性白血病、皮膚T細胞リンパ腫、セザリー症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、好酸球増加症候群、マスト細胞症、及び血小板血症から選択される腫瘍性又は細胞増殖性の疾患、障害、又は状態を含むことが意図される。
【０１３５】
本発明を唯一の目的として、「疼痛」という用語は、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、及びそれらの任意の組合せを含むことが意図される。本発明の化合物によって治療されることが意図される疼痛の種類としては、上で開示された炎症性疾患、障害、及び状態のいずれかに伴う疼痛、熱傷痛、慢性骨痛、腰痛、頚部痛、腹痛、体性疼痛、内臓痛、筋筋膜痛、歯痛、がん性疼痛、化学療法痛、側頭下顎関節痛、外傷痛、術時痛(surgical pain)、術後痛、陣痛、膀胱痛、筋骨格痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛(centrally mediated pain)、頭痛、片頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷疼痛、帯状疱疹後痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群痛、線維筋痛症、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
炎症及び/又は疼痛の治療における本発明の化合物の有効性は、以下で生物学的実施例1〜15において記載されるアッセイを含む任意の数の公知のインビトロ及びインビボアッセイによって決定され得る。
【０１３７】
例えば、本発明の化合物は、以下のインビトロアッセイで試験され得る:
A. ラット又はヒト後根神経節興奮性アッセイ(例えば、Young, G.T.らの文献、Mol. Ther. 22, 1530-43 (2014)、及びTams, D.らの文献Nature Methods 14 (2017)を参照されたい):)
本アッセイは、ラット又はヒト後根神経節細胞の興奮性に対する電場刺激の作用を測定する。本アッセイで試験された場合に細胞の興奮性反応を低減させる能力を示す化合物は、神経因性疼痛を治療するのに有用である可能性がある。
B. T細胞増殖及びサイトカイン放出アッセイ:
本アッセイは、炎症反応を測定する。
C. 代謝(ミクロソーム安定性)(例えば、Chiba, Mらの文献AAPS J. 2009 11(2) 262を参照されたい):
本アッセイは、主要な代謝経路であるミクロソーム代謝に対する化合物の安定性を測定する:本アッセイで試験され、他のものよりも比較的安定な化合物は、炎症又は疼痛の治療においてより有効である可能性がある。
【０１３８】
更に、炎症及び疼痛の治療における本発明の化合物の一般的な価値は、炎症及び疼痛の治療における化合物の有効性を実証するための業界標準動物モデルにおいて証明され得る。こういった動物モデルの例は、以下の通りである:
A. マウスLPS曝露(例えば、Kabir, K.らの文献、Shock, 2002, 17(4), 300-3を参照されたい):
これは、周知の炎症の動物モデルである。
B. マウスホルマリン痛(例えば、Le Bars, D.らの文献、Pharmacol. Rev. 2001, 53(4), 597-652を参照されたい):
これは、周知の炎症性及び神経因性疼痛のモデルである。
C. ラットTNBS大腸炎(例えば、Antoniou, E.らの文献、Ann Med Surg (Lond), 2016, 11、9-15を参照されたい):
これは、炎症性大腸炎のモデルであり、炎症反応を測定する。
D. ラットCYP膀胱炎(例えば、Golubeva, A.V.らの文献、Physiol. Rev.,2014, 2(3), e00260及びKeay, S.らの文献、BMC Urol. 2012, 12, 17を参照されたい):
これは、内臓痛/腹痛/骨盤痛に対する作用を測定するシクロホスファミド誘発性膀胱炎モデルである。これは、侵害受容性疼痛を治療するための化合物の使用を直接的に支持するものである。
E. ラットケタミン膀胱炎(例えば、Jang、M.-Y.らの文献、Urological Science、28(3)、123-7、2017を参照されたい):
これは、疼痛の泌尿生殖器(上部及び下部)モデルである。
F. ラット慢性前立腺炎/慢性骨盤痛(例えば、Radhakrishnan, R.及びNallu, R.S.らの文献、2009, Inflammopharmacology, 17: 23-28を参照されたい):
これは、化合物の前立腺炎及び前立腺炎症性疼痛を治療する能力を評価するためのモデルである。
G. ラットMIA誘発性変形性関節炎(例えば、Guingamp, C.らの文献、Arthritis and Rheumatism, 40(9), 1997, 1670-9を参照されたい):
これは、炎症性成分及び侵害受容性成分の双方を有する慢性侵害受容性関節痛のモデルである。
H. ラットカラゲナン誘発性痛覚過敏及び足浮腫(例えば、Morris, C.Jの文献、Methods Mol. Biol., 2003, 225, 115-21を参照されたい):
これは、炎症反応モデルである。これは、炎症性反応及び疼痛反応の双方を測定する。
I. 炎症性疼痛のラットフロイント完全アジュバントモデル(例えば、Fehrenbacher, J.C.らの文献、Curr. Protoc. Pharmacol., 2012 Mar、チャプター5、ユニット5.4を参照されたい):
これは、炎症性疼痛、特に、関節におけるものの周知のモデルである。
J. 神経因性疼痛のラット脊髄神経結紮モデル(例えば、Chung, J.M.らの文献、Methods in Molecular Medicine, 2004, 99, 35-45を参照されたい):
これは、神経因性疼痛のモデルである。
K. マウスブレオマイシン肺線維症モデル(例えば、Moore, B.B.らの文献Am J Respir Cell Mol Biol, 2013, 49(2), 167-79を参照されたい):
これは、炎症反応モデルである。
【０１３９】
(本発明の医薬組成物及び投与)
投与の目的のために、本発明の化合物を、医薬組成物として製剤化し得る。医薬組成物は、1つ以上の本発明の化合物を、医薬として許容し得る担体及び/又は希釈剤と組み合わせて含む。化合物は、炎症及び/又は疼痛を治療するのに有効なの量で、かつ、好ましくは、患者にとって許容し得る毒性で組成物中に存在する。通常、本発明の医薬組成物は、投与の経路に応じて、化合物を1回の投薬量あたり0.1mg〜250mgの量で含み得、より典型的には、1mg〜60mgの量で含み得る。適切な濃度及び投薬量は、当業者が容易に決定することができる。
【０１４０】
医薬として許容し得る担体及び/又は希釈剤は、当業者によく知られている。溶液として製剤化された組成物に対して、許容し得る担体及び/又は希釈剤としては、生理食塩水及び滅菌水が挙げられ、任意に、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び他の良く用いられる添加剤を含み得る。組成物は、本発明の化合物に加えて、希釈剤、分散及び界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤を含有する丸剤、カプセル剤、顆粒剤、又は錠剤として製剤化することもできる。さらに、当業者は、化合物を適切な様式でかつ「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Pub. Co., N.J. 最新版)に開示されているものなどの受け入れられている実践に従って製剤化し得るであろう。
【０１４１】
別の実施態様において、本発明は、一般に炎症及び/又は疼痛を治療するための方法、より詳細には、上で述べたような疾患、障害、及び状態を治療するための方法を提供する。そのような方法は、本発明の化合物を、哺乳動物、好ましくは、ヒトに、該炎症及び/又は疼痛を治療するのに十分な量で投与することを含む。この文脈において、「治療する(treat)」は、予防的投与を含む。そのような方法は、本発明の化合物の全身投与を、好ましくは、上で述べたような医薬組成物の形態で含む。本明細書で使用される、全身投与は、経口及び非経口の投与方法を含む。経口投与については、好適な医薬組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、及びカプセル剤、並びに液剤、シロップ剤、懸濁剤、及び乳剤が挙げられる。また、これらの組成物は、香料、防腐剤、懸濁、増粘、乳化剤、並びに他の医薬として許容し得る添加剤を含み得る。非経口投与については、本発明の化合物を、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤、及びそのような溶液に通常採用される他の添加剤を含有していてもよい注射水溶液中に調製することができる。
【０１４２】
(本発明の化合物の調製)
以下の反応スキームは、本発明の化合物、すなわち、上の発明の概要で述べたような式(I)の化合物を作る方法を図示する。
【０１４３】
本発明の化合物は、実施例でより詳細に説明される方法を含む公知の有機合成技術によって調製され得る。一般に、式(I)の化合物は、別途指示されない限り、全ての置換基が、上の発明の概要で定義された通りである以下の反応スキームに従って作られ得る。以下のスキームでは一般的に図示されないものの、当業者は、適切な保護基戦略が、式(I)の化合物の調製において有用であり得ることを理解するであろう。保護基の方法体系は、当業者に周知である(例えば、Greene, T.W.及びWuts, P.G.M.の文献「Greeneの有機合成における保護基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)」(最新版)を参照されたい)。特に、酸素原子に好適な保護基(「酸素保護基」)としては、アセチル、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、又はトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられるが、これらに限定されない。窒素原子の好適な保護基(「窒素保護基」)としては、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセテートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
また、当業者が、類似の方法によって、当業者に公知の方法によって、又は米国特許第6,635,629号、第7,601,874号、及び第9,765,085号、並びに米国特許出願公報第2017/0253596号に開示される方法に類似の方法によって本発明の化合物を作ることができるであろうことも理解される。また、当業者が、以下に示されるものと類似の様式で、適当な出発成分を用いかつ必要に応じて合成のパラメーターを変更することによって、以下で具体的には例示されていない他の本発明の化合物を作ることができるであろうことも理解される。一般に、出発成分は、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis社、Maybridge、Matrix Scientific、TCI、及びFluorochem USAなどの供給業者から入手し得るか、又は当業者に公知の情報源(例えば、Smith, M.B.及びJ. Marchの文献「マーチの上級有機化学:反応、機構、及び構造(March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure)」、第6版(Wiley、2007)を参照されたい)に従い合成され得るか、又は本明細書に記載されるように調製され得る。特定の出発材料又はそれらの塩は、米国特許第6,635,629号、第7,601,874号、及び第9,765,085号、並びに米国特許出願公報第2017/0253596号(その中の関連性のある開示は、本明細書に組み込まれる)に開示される方法に従って又は当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０１４５】
また、以下の説明において、示された式の置換基及び/又は変数の組合せが、そのような寄与(contribution)が安定化合物をもたらす場合にのみ許容されることも理解される。
【０１４６】
また、本発明の化合物の保護された誘導体は、それ自体は薬理活性を有しないことがあるものの、それらが、哺乳動物に投与されて、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることが、当業者によって認識されるであろう。従って、そのような誘導体は、「プロドラッグ」として記載され得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１４７】
本発明の化合物が、立体化学を伴わずに以下の一般反応スキームに示される場合、当業者は、立体選択的試薬、キラルな出発材料、及び相間移動触媒の使用などの当業者に公知の方法を利用して、そのような化合物を、光学的に純粋な形態で調製することもできることを容易に認識するであろうことが理解される。
【実施例】
【０１４８】
(略語)
以下の略語を、本明細書の以下の一般反応スキーム及び合成実施例において用いることがある。略語が、以下に含まれていない場合、それは、それが関連する分野で受け入れられている意味を持つものと理解される。
Acは、アセチルを意味し;
Ac2Oは、無水酢酸を意味し;
ACNは、アセトニトリルを意味し;
AcOHは、酢酸を意味し;
BALFは、気管支肺胞洗浄液を意味し;
Bocは、tert-ブトキシカルボニルを意味し;
(Boc)2Oは、二炭酸ジ-tert-ブチルを意味し;
n-BuLiは、n-ブチルリチウムを意味し;
t-BuOHは、tert-ブチルアルコールを意味し;
CFAは、完全フロイントアジュバントを意味し;
CP/CPPSは、慢性前立腺炎/慢性骨盤痛症候群を意味し;
DCEは、ジクロロエタンを意味し;
DCMは、ジクロロメタンを意味し;
DMAPは、4-ジメチルアミノピリジンを意味し;
DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドを意味し;
DMPは、デス・マーチンペルヨージナンを意味し;
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味し;
DRGは、後根神経節を意味し;
EFSは、電場刺激を意味し;
ELISAは、酵素結合免疫吸着アッセイを意味し;
ELSDは、蒸発光散乱検出を意味し;
Eqは、当量を意味し;
Etは、エチルを意味し;
EtOAcは、酢酸エチルを意味し;
EtOCHO又はHCO2Etは、ギ酸エチルを意味し;
EtOHは、エタノールを意味し;
Fluo 8-AMは、ビス(アセトキシメチル) 2,2'-((4-(6-(アセトキシメトキシ)-3-オキソ-3H-キサンテン-9-イル)-2-(2-(ビス(2-アセトキシメトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)フェノキシ)エトキシ)フェニル)アザンジイル)ジアセテートを意味し;
hは、時間を意味し;
H2/Pd/C又はPd/Cは、炭上のパラジウム上の水素を意味し;
HPLCは、高圧液体クロマトグラフィーを意味し;
HATUは、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスファートホスフェートを意味し;
IPは、腹腔内を意味し;
KOtBu又はKtBuOは、カリウムtert-ブトキシドを意味し;
LCMS又はLC/MSは、液体クロマトグラフィー/質量分析を意味し;
LiAlH4又はLAHは、水素化リチウムアルミニウムを意味し;
LiOH・H2Oは、水酸化リチウム一水和物を意味し;
LPSは、リポ多糖を意味し;
m-CPBA又はMCPBAは、メタ-クロロペルオキシ安息香酸を意味し;
m又はminは、分を意味し;
NBSは、N-ブロモコハク酸イミドを意味し;
MeOHは、メタノールを意味し;
p-MePhSO2NHNH2は、p-トルエンスルホニルヒドラジドを意味し;
MeP(OPh3)Iは、メチル(トリフェノキシ)ホスホニウムヨージドを意味し;
MIAは、モノナトリウムヨードアセテートを意味し;
MnOAc3は、酢酸マンガン(III)を意味し;
MnOAc3・2H2Oは、酢酸マンガン(III)二水和物を意味し;
MRMは、多重反応モニタリングを意味し;
MSは、質量分析を意味し;
MsClは、メシルクロリドを意味し;
NADPHは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸を意味し;
NaOMeは、ナトリウムメトキシドを意味し;
NaBH(OAc)３又はNa(OAc)3BHは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを意味し;
NH4OAcは、酢酸アンモニウムを意味し;
NMOは、N-メチルモルホリンN-オキシドを意味し;
NMRは、核磁気共鳴を意味し;
pTsNHNH2は、パラ-トルエンスルホニルヒドラジドを意味し;
Pd/Cは、炭上のパラジウム金属を意味し;
Petエーテルは、石油エーテルを意味し;
Phは、フェニルを意味し;
PhI(OAc)2は、(ジアセトキシヨード)ベンゼンを意味し;
PPh3は、トリフェニルホスフィンを意味し;
PPH3CH2CHBrは、エチルトリフェニルホスホニウムブロミドを意味し;
POCl3は、塩化ホスホリルを意味し;
PTSA又はPTSA・H2Oは、パラ-トルエンスルホン酸酸/パラ-トルエンスルホン酸一水和物を意味し;
Pyr又はPyは、ピリジンを意味し;
RBは、丸底を意味し;
RTは、室温を意味し;
sは、秒を意味し;
SBTHは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを意味し;
TBAFは、テトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し;
TBDPSは、tert-ブチルジフェニルシリルを意味し;
TBDPSClは、tert-ブチルジフェニルシリルクロリドを意味し;
TBHPは、tert-ブチルヒドロペルオキシドを意味し;
TBS又はTBDMSは、tert-ブチルジメチルシリルを意味し;
TBSCl又はTBDMSClは、tert-ブチルジメチルシリルクロリドを意味し;
TEAは、トリエチルアミンを意味し;
TEMPOは、(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシル又は(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル]オキシダニルを意味し;
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味し;
TFAAは、無水トリフルオロ酢酸を意味し;
THFは、テトラヒドロフランを意味し;
TLCは、薄層クロマトグラフィーを意味し;
TMSOTfは、トリメチルシリル トリフレートを意味し;
TNBSは、2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸を意味し;
TPAPは、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを意味し;
tRは、保持時間を意味し;
TTXは、テトロドトキシンを意味し;
UHPLCは、超高圧液体クロマトグラフィーを意味し;
UVは、紫外を意味し;
Tsは、トシル(p-トルエンスルホニル)を意味する。
【０１４９】
以下の一般方法及び手順を、個々の本発明の化合物を調製、分離、又は特性評価するのに用いた。以下の一般方法において、試薬レベル及び相対量又は試薬/中間体を、期待される結果に著しい変化をもたらすことなく、合成される特定の化合物に合うように、最大で50％まで増加又は減少させて変更することができることが認識されるであろう。
【０１５０】
(1 一般的LC/MS分析方法)
【表１】
2021526545.tif 000049
2021526545.tif 000050
カラムの詳細: A: Atlantis dC18 (50×4.6mm、5μm)、B: XBridge C8 (50×4.6mm、3.5μm)、C: Zorbax XDB C18 (50×4.6mm、3.5μm)、D: Zorbax C18 (50×4.6mm、5μm)、E: Zorbax Extend C18 (50×4.6、5 pm)。
【０１５１】
(2. 一般的HPLC分析方法)
【表２】
2021526545.tif 000051
カラムの詳細: A: Atlantis dC18 (50×4.6、5μm)、B: XBridge C8 (50×4.6mm、3.5μm)、C: Zorbax XDB C18 (50×4.6mm、3.5μm)、F: Phenomenex Gemini C18 (150×4.6mm、3.0μm)、G: Atlantis dC18 (250×4.6mm、5μm)。
【０１５２】
(3. 一般的分取HPLC方法)
【表３】
2021526545.tif 000052
カラムの詳細: H: Sunfire C18 (19×150mm、5μm)、I: YMC-triart C18 (30x250mm、5μm)。
【０１５３】
(一般手順A)
(Ac2Oによるアセチル化)
0℃のピリジン中のアルコール(1当量)の撹拌溶液に、DMAP(0.05当量)及びAc2O(1当量)を加え、得られた溶液を、周囲温度で撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５４】
(一般手順B)
(アルコールのTBS保護)
周囲温度のDMF中のアルコール(1当量)の撹拌溶液に、イミダゾール(2当量)を加え、それに続き、TBSCl(1当量)を0℃で加えた。得られた混合物を、周囲温度で撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、CH2Cl2で希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５５】
(一般手順C)
(TBHP/catを用いるアリル酸化)
(1. ヨウ化銅(I)を用いる選択肢)
0℃のCH2Cl2:ACN(1:1)中のアルケン(1当量)の撹拌溶液に、デカン中のTBHP(5当量)及びヨウ化銅(I)(0.1当量)を加え、得られた混合物を、周囲温度で12時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
(2. 酢酸マンガン(III)二水和物を用いる選択肢:)
室温のCH2Cl2:ACN:EtOAc(1:1:1)中のアルケン(1当量)の撹拌溶液に、デカン中のTBHP(5.2当量)及び4Åモレキュラーシーブを加え、得られた混合物を、室温で0.5時間撹拌した。この時点で、Mn(OAc)3 2H2O(0.1当量)を加え、撹拌を周囲温度で1晩続けた。標準的な後処理では、混合物を、セライト(登録商標)のベッドで濾過し、濾液を、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
(3. 二酸化セレンを用いる選択肢:)
0℃のCH2Cl2中のアルケン(1当量)の撹拌溶液に、デカン中のTBHP(5当量)及びSeO2(0.5当量)を加え、得られた混合物を、周囲温度で12時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物をCH2Cl2で希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５６】
(一般手順D)
(ヒドロホウ素化の手順)
0℃のTHF中のケトン(1当量)の撹拌溶液に、THF中のボラン(1M、2.23当量)を加えた。得られた混合物を、同じ温度で12時間撹拌した。混合物を、冷却精製水の滴加でクエンチし、15分撹拌した。得られた混合物に、過ホウ酸ナトリウム四水和物を周囲温度で加え、3時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、EtOAcで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５７】
(一般手順E)
(AcOHでのケタール/アセタール脱保護)
ケタール/アセタールで保護された部分(1当量)を、80％AcOH水に溶解させ、得られた混合物を、65℃に加熱し、1時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、飽和NaHCO3水で希釈した。水層を、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５８】
(一般手順F)
(NaIO4ジオール切断)
周囲温度のTHF及び水(2:1)中のアルコール(1当量)の撹拌溶液に、NaIO4(2当量)を加えた。得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、EtOAcで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５９】
(一般手順G)
(カルボニルのNaBH4還元)
室温のMeOH中のカルボニル化合物(1当量)の撹拌溶液に、NaBH4(2当量)を加えた。得られた混合物を、周囲温度で4時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６０】
(一般手順H)
(2,2-ジメトキシプロパンを用いるアセトニド形成)
0℃の2,2-ジメトキシプロパン中のジオール(1当量)の撹拌溶液に、カンファースルホン酸(0.1当量)を加えた。得られた混合物を、周囲温度で2〜4時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６１】
(一般手順I)
(ウィティッヒ反応)
0℃のTHF中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(ウィティッヒ試薬、3当量)の撹拌溶液に、カリウムtert-ブトキシド(2.9当量)を加え、混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。得られた溶液に、THF中のケトン(1当量)を室温で加え、1晩撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６２】
(一般手順J)
(メシル酸エステル形成)
0℃のピリジン中のアルコール(1当量)の撹拌溶液に、(MsCl(2当量)を加えた。得られた混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６３】
(一般手順K)
(アジド導入)
周囲温度のDMF中のメシル酸エステル(1当量)の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(3当量)を加えた。得られた混合物を、80℃で8時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６４】
(一般手順L)
(エステル/TFAアミドのK2CO3脱保護)
周囲温度のMeOH中のエステル/TFA保護アミド(1当量)の撹拌溶液に、K2CO3(2当量)及び数滴の水を加えた。得られた混合物を、還流させて2時間加熱した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６５】
(一般手順M)
(TPAP/NMO酸化)
0℃のCH2Cl2中のアルコール(1当量)の撹拌溶液に、NMO・H2O(2当量)、4Åモレキュラーシーブ、及びTPAP(0.1当量)を加えた。得られた混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、CH2Cl2で希釈し、セライト(登録商標)のベッドで濾過し、濾液を、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６６】
(一般手順N)
(デス・マーチンペルヨージナン酸化)
0℃のCH2Cl2中のアルコール(1当量)の撹拌溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(2当量)を加えた。得られた混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６７】
(一般手順O)
(クネーフェナーゲル縮合)
0℃のTHF中の水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、4当量)の撹拌溶液に、THF中のケトン(1当量)を滴加した。得られた混合物を、同じ温度で2時間撹拌した。得られた混合物に、0℃でギ酸エチル(6当量)を加え、周囲温度で8時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、水層を、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６８】
クネーフェナーゲル縮合の代替条件は、以下を含む:
0℃のトルエン中のケトンの撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド溶液(MeOH中25％wt.、1.5〜3当量)及び、ギ酸エチル(5〜6当量)を滴加し、得られた溶液を、周囲温度で16時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、冷却した水で希釈した。水層を、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、濃縮し、必要な場合には、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１６９】
(一般手順P)
(ピラゾールを形成するヒドラジン縮合)
周囲温度のEtOH中のケトン(1当量)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(2当量)を滴加した。得られた混合物を、70℃に加熱し、2時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７０】
(一般手順Q)
(TBAFでのTBS脱保護)
TBSシリルエーテル(1当量)を、THFに溶解させ、(TBAF(THF中1M、2当量)を、周囲温度で加えた。混合物を、65℃に加熱し、2時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、EtOAcで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７１】
(一般手順R)
(PPh3を用いるアジド還元)
周囲温度のTHF及び水(9:1)中のアジド(1当量)の撹拌溶液に、PPh3(2当量)を加えた。混合物を、60℃に加熱し、4時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、EtOAcで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７２】
(一般手順S)
(水素化リチウムアルミニウムを用いる還元)
0℃のテトラヒドロフラン中のアジド(1当量)の撹拌溶液に、LAH(THF中1M、2当量)を滴加した。混合物を、室温で4時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、Na2SO4の飽和溶液でクエンチし、セライト(登録商標)のベッドで濾過し、水層を、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７３】
(一般手順T)
(Pdを触媒とする二重結合の水素化)
室温の酢酸エチル中のアルケン(1当量)の撹拌溶液に、10％ Pd/C(アルケン重量の約5〜10％)を窒素雰囲気下加えた。混合物を、周囲温度で風船を用いる水素1気圧下で2〜4時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、セライト(登録商標)のベッドで濾過し、濾液を、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７４】
(一般手順U)
(還元的アミノ化(アミン前駆体を使用))
室温のMeOH中のアミン(1当量)の撹拌溶液に、カルボニル化合物(1.2当量)を加え、混合物を、還流させて4時間加熱した。得られた混合物を、室温まで冷却し、NaBH4(1.5当量)を加えた。得られた溶液を、周囲温度で2時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、NaHCO3の飽和水溶液で希釈した。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７５】
(一般手順V)
(還元的アミノ化(アルデヒド前駆体を使用))
周囲温度のMeOH及び1,2-DCE(1:3)中のアルデヒド/ケトン(1当量)の撹拌溶液に、アミン(5当量)、4Åモレキュラーシーブを加え、混合物を、還流させて12時間加熱した。得られた混合物を、周囲温度まで冷却し、SBTH(2当量)を加えた。得られた溶液を、周囲温度で2時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、NaHCO3の飽和水溶液で希釈した。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７６】
(一般手順W)
(HClを用いる二重結合の異性化/メチル基の移動)
周囲温度のMeOH(5体積)中のアミン(1当量)の溶液に、ジオキサン中の4M HCl(5体積)を加え、得られた溶液を、80℃に2〜4時間加熱した。標準的な後処理では、混合物を、減圧下濃縮し、NaHCO3の飽和溶液で中和した。水層を、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4又はMgSO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７７】
(一般反応スキーム)
以下の一般反応スキームは、上の発明の概要で述べたような、式(I)の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、もしくはそれらの混合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を作る方法を説明する。
【０１７８】
(一般反応スキーム1)
式(I-1)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム1に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要において説明した通りであり、R10は、水素、アルキル、又はハロアルキルであり、Pg1は、アセチルなどの酸素保護基であり、Pg2は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基であり、Xは、ハロ、好ましくは、クロロである:
(一般反応スキーム1)
【化４７】
2021526545.tif 000053
【０１７９】
式(1A)の化合物は、米国特許第7,601,874号に開示されている方法によって又は当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０１８０】
一般に、式(I-1)の化合物は、先ず、適当な一般手順Bの条件下で式(1A)の化合物を処理して、式(1B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Jの条件下で処理して、式(1C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Kの条件下で処理して、式(1D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Lの条件下で処理して、式(1E)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Mの条件下で処理して、式(1F)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Oの条件下で処理して、式(1G)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Pの条件下で処理して、式(1H)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して式(1I)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Rの条件又は適当な一般手順Sの条件下で処理して式(I-1)の化合物を得ることによって調製される。
【０１８１】
あるいは、一般手順Pで利用される非置換ヒドラジンを、適当な置換ヒドラジンと置き換えて、縮合したピラゾリル環が、それに合わせて置換されている式(I-1)の化合物を調製し得る。
【０１８２】
一般反応スキーム1の実施態様は、以下の合成実施例1でより詳細に説明される。追加の実施態様が、以下の合成実施例8及び13でより詳細に説明される。
【０１８３】
(一般反応スキーム2)
式(I-2)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム2によって調製し得る。ここで、
【化４８】
2021526545.tif 000054
は、発明の概要で説明した通りであり、R1は、水素であり、R2及びR3は、それぞれ、上で発明の概要で説明した通りであり、R5は、メチルである:
(一般反応スキーム2)
【化４９】
2021526545.tif 000055
【０１８４】
式(2A)の化合物は、本明細書で又は当業者に公知の方法によって調製される式(I)の化合物である。
【０１８５】
一般に、式(I-2)の化合物は、式(2A)の化合物を適当な一般手順Wの条件下で処理して、式(I-2)の化合物を得ることによって調製される。
【０１８６】
反応スキーム2の実施態様は、以下の合成実施例2及び4で詳細に開示される。
【０１８７】
(一般反応スキーム3)
式(I-3)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム3によって調製し得る。ここで、
【化５０】
2021526545.tif 000056
R1、R2、R4d、R4b及びRJは、それぞれ、上で発明の概要で説明した通りである:
(一般反応スキーム3)
【化５１】
2021526545.tif 000057
【０１８８】
式(3A)の化合物は、本明細書で調製されるか又は当業者に公知の方法で調製することができる式(I)の化合物である。
【０１８９】
一般に、式(I-3)の化合物は、先ず、式(3A)の化合物を適当な一般手順Uの条件下で処理して、式(I-3)の化合物を得ることによって調製される。
【０１９０】
反応スキーム3の実施態様は、以下の合成実施例3及び7で詳細に説明される。
【０１９１】
(一般反応スキーム4)
式(I-4)の化合物は、上の発明の概要で説明したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム4に従い調製し得る。ここで、
【化５２】
2021526545.tif 000058
R1、R2、R3及びR5は、それぞれ、上で発明の概要で説明した通りである:
(一般反応スキーム4)
【化５３】
2021526545.tif 000059
【０１９２】
式(4A)の化合物は、米国特許第9,765,085号に開示されている方法、又は本明細書で開示される方法によって調製され得る。
【０１９３】
一般に、式(I-4)の化合物は、式(4A)の化合物を適当な一般手順Tの条件下で処理して、式(I-4)の化合物を得ることによって調製される。
【０１９４】
一般反応スキーム4の実施態様は、以下の合成実施例5でより詳細に説明される。
【０１９５】
(一般反応スキーム5)
式(I-5)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム5に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、それぞれ、上で発明の概要で説明した通りであり、Pg1及びPg2は、それぞれ、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基であり、各Xは、ハロ、好ましくは、クロロである:
(一般反応スキーム5)
【化５４】
2021526545.tif 000060
2021526545.tif 000061
【０１９６】
コレステロールなど式(5A)の化合物は、商業的に入手できるか、又は当業者に公知の方法により調製することができる。
【０１９７】
一般に、式(I-5)の化合物は、先ず、適当な一般手順Bの条件下で式(5A)の化合物をPg1Xで処理して、式(5B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Cの条件下で処理して、式(5C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Dの条件下で処理して、式(5D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Fの条件下で処理して、式(5E)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Gの条件下で処理して、式(5F)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Aの条件下で処理して、式(5G)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Jの条件下で処理して、式(5H)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Kの条件下で処理して、式(5I)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(5J)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Mの条件下で処理して、式(5K)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Lの条件下で処理して、式(5L)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Bの条件下で処理して、式(5M)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Oの条件下で処理して、式(5N)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Pの条件下で処理して、式(5O)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(5P)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Rの条件又は適当な一般手順Sの条件下で処理して、式(I-5)の化合物を得ることによって調製される。
【０１９８】
一般反応スキーム5の実施態様は、以下の合成実施例6でより詳細に説明される。
【０１９９】
(一般反応スキーム6)
式(I-6)及び式(I-6a)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム6に従い調製し得る。ここで、R1及びR5は、それぞれ、上で発明の概要で説明した通りであり、Pg1は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基であり、Xは、ハロ、好ましくは、クロロである:
(一般反応スキーム6)
【化５５】
2021526545.tif 000062
【０２００】
式(6A)の化合物は、米国特許第6,046,185号に開示される方法又は当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０２０１】
一般に、式(I-6)の化合物は、先ず、式(6A)の化合物を、適当な一般手順Bの条件下で処理して、式(6B)の化合物を得て、その後、それを、適当な条件下でp-トルエンスルホニルヒドラジドで処理して、式(6C)の化合物を得て、その後、それを、適当な塩基性条件(例えば、n-ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬条件)下で処理して、式(6D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(6E)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Nの条件下で処理して、式(6F)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Oの条件下で処理して、式(6G)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Pの条件下で処理して、式(6H)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Eの条件下で処理して、式(6I)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Fの条件下で処理して、式(6J)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Gの条件下で処理して、式(I-6)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Tの条件下で処理して、式(I-7)の化合物を得ることによって調製される。
【０２０２】
一般反応スキーム6の実施態様は、以下の合成実施例9及び10でより詳細に説明される。
【０２０３】
(一般反応スキーム7)
式(I-7)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム7に従い調製し得る。ここで、R1及びR5は、それぞれ、上で発明の概要で説明した通りである:
(一般反応スキーム7)
【化５６】
2021526545.tif 000063
【０２０４】
式(I-6)の化合物は、本明細書に記載されるように調製され得る。
【０２０５】
一般に、式(I-7)の化合物は、先ず、式(I-6)の化合物を適当な一般手順Aの条件下で処理して、式(7A)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Jの条件下で処理して、式(7B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Kの条件下で処理して、式(7C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Sの条件下で処理して、式(I-7)の化合物を得ることによって調製される。
【０２０６】
一般反応スキーム7の実施態様は、以下の合成実施例11でより詳細に説明される。
【０２０７】
(一般反応スキーム8)
式(I-8)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム8によって調製し得る。ここで、R1及びR5は、それぞれ、上で発明の概要で説明した通りであり、Pg1は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基であり、Xは、ハロ、好ましくは、クロロであり、Pg3は、tert-ブトキシカルボニルなどの窒素保護基である:
(一般反応スキーム8)
【化５７】
2021526545.tif 000064
【０２０８】
式(8A)の化合物は、米国特許第7,601,874号に開示される方法、又は当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０２０９】
一般に、式(I-8)の化合物は、先ず、式(8A)の化合物を適当な一般手順Tの条件下で処理して、式(8B)の化合物を得て、その後、それを、標準的なアミン保護条件下で処理して、式(8C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Bの条件下で処理して、式(8D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Nの条件下で処理して、式(8E)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Oの条件下で処理して、式(8F)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Pの条件下で処理して、式(8G)の化合物を得て、その後、それを、標準的な酸性脱保護条件下で処理して、式(I-8)の化合物を得ることによって調製される。
【０２１０】
一般反応スキーム8の実施態様は、以下の合成実施例12でより詳細に説明される。
【０２１１】
(一般反応スキーム9)
式(I-9)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム9に従い調製し得る。ここで、R1及びR5は、それぞれ、上で発明の概要で説明した通りであり、Pg1は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基であり、Xは、ハロ、好ましくは、クロロであり、Pg3は、トリフルオロアセテートなどの窒素保護基である:
(一般反応スキーム9)
【化５８】
2021526545.tif 000065
【０２１２】
式(9A)の化合物は、本明細書で開示される方法によって調製してもよく、又は当業者に公知の方法に従って調製することもできる。
【０２１３】
一般に、式(I-9)の化合物は、先ず、式(9A)の化合物を適当な一般手順Bの条件下で処理して、式(9B)の化合物を得て、その後、それを、適当な条件下でp-トルエンスルホニルヒドラジドで処理して、式(9C)の化合物を得て、その後、それを、適当な塩基性条件(例えば、n-ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬条件)下で処理して、式(9D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Tの条件下で処理して、式(9E)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(9F)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Bの条件下で処理して、式(9G)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Mの条件下で処理して、式(9H)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Oの条件下で処理して、式(9I)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Pの条件下で処理して、式(9E)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(9K)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Lの条件下で処理して、式(I-9)の化合物を得ることによって調製される。
【０２１４】
一般反応スキーム9の実施態様は、以下の合成実施例14でより詳細に説明される。
【０２１５】
(一般反応スキーム10)
式(I-10)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム10によって調製し得る。ここで、
【化５９】
2021526545.tif 000066
R1及びR5は、それぞれ、上で発明の概要で説明した通りである:
(一般反応スキーム10)
【化６０】
2021526545.tif 000067
【０２１６】
式(10A)の化合物は、本明細書で開示される方法によって調製され得るか、又は当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【０２１７】
一般に、式(I-10)の化合物は、式(10A)の化合物を適当な一般手順Tの条件下で処理して、式(I-10)の化合物を得ることによって調製される。
【０２１８】
一般反応スキーム10の実施態様は、以下の合成実施例15でより詳細に説明される。
【０２１９】
(一般反応スキーム11)
式(I-11)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム11に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、Pg1は、アセチルなどの酸素保護基であり、Pg2は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基であり、Xは、ハロ、好ましくは、クロロである:
(一般反応スキーム11)
【化６１】
2021526545.tif 000068
【０２２０】
式(1A)の化合物は、本明細書で開示される方法に従ってか、又は当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０２２１】
一般に、式(I-11)の化合物は、先ず、式(1A)の化合物を適当な一般手順Bの条件下で処理して、式(11A)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Lの条件下で処理して、式(11B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Nの条件下で処理して、式(11C)の化合物を得て、その後、それを、適当な条件下でシュウ酸ジエチルで処理して、式(11D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Pの条件下で処理して、式(11E)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(11F)の化合物を得て、その後、それを、適当な加水分解条件下で処理して式(I-11)の化合物を得ることによって調製される。
【０２２２】
一般反応スキーム11の実施態様は、以下の合成実施例16でより詳細に説明される。
【０２２３】
(一般反応スキーム12)
式(I-12)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム12に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、R5、及びR8は、それぞれ、上で発明の概要で説明した通りである:
(一般反応スキーム12)
【化６２】
2021526545.tif 000069
【０２２４】
式(I-11)の化合物は、本明細書で開示される方法によって調製してもよく、又は当業者に公知の方法に従って調製することもできる。
【０２２５】
一般に、式(I-12)の化合物は、先ず、式(I-11)の化合物を、標準的なアミド結合形成条件下で、HN(R8)2をアミンとして用いて処理して、式(I-12)の化合物を形成させることによって調製される。
【０２２６】
一般反応スキーム12の実施態様は、以下の合成実施例17でより詳細に説明される。
【０２２７】
(一般反応スキーム13)
式(I-13)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム13によって調製し得る。ここで、
【化６３】
2021526545.tif 000070
R1、R4a、R4b、R5、及びR8は、それぞれ、上で発明の概要で説明した通りである:
(一般反応スキーム13)
【化６４】
2021526545.tif 000071
【０２２８】
式(13A)の化合物は、米国特許第9,765,085号に開示されている方法又は当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０２２９】
一般に、式(I-13)の化合物は、先ず、式(13A)の化合物を、適当な一般手順Vの条件下で処理して、式(13B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Gの条件下で処理して、式(I-13)の化合物を得ることによって調製される。
【０２３０】
一般反応スキーム13の実施態様は、以下の合成実施例18でより詳細に説明される。
【０２３１】
(一般反応スキーム14)
式(I-14)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム14に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、R5、及びR8は、上の発明の概要で説明した通りであり、Pg1は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基であり、Xは、ハロ、好ましくは、クロロである:
(一般反応スキーム14)
【化６５】
2021526545.tif 000072
【０２３２】
式(14A)の化合物は、米国特許第7,601,874号に開示されている方法又は本明細書で開示されるもしくは当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０２３３】
一般に、式(I-14)の化合物は、先ず、式(14A)の化合物を適当な一般手順Bの条件下で処理して、式(14B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Jの条件下で処理して、式(14C)の化合物を得て、その後、それを、適当な置換条件下でHN(R8)2で処理して、式(14D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(I-14)の化合物を得ることによって調製される。
【０２３４】
一般反応スキーム14の実施態様は、以下の合成実施例19でより詳細に説明される。
【０２３５】
(一般反応スキーム15)
式(I-15a)及び式(I-15b)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム15に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、Pg1は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基である:
(一般反応スキーム15)
【化６６】
2021526545.tif 000073
【０２３６】
式(5D)の化合物は、本明細書で開示されるによって調製され得るか、又は当業者に公知の方法で調製することができる。
【０２３７】
一般に、式(I-15)の化合物は、先ず、式(5D)の化合物を適当な一般手順Hの条件下で処理して、式(15A)の化合物を得て、その後、それを、適切な一般手順Gの条件下で処理して、式(15B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Mの条件下で処理して、式(15C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Oの条件下で処理して、式(15D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Pの条件下で処理して、式(15E)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Eの条件下で処理して、式(15F)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Fの条件下で処理して、式(15G)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Gの条件下で処理して、式(I-15a)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Jの条件下で処理して、式(15I)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Kの条件下で処理して、式(15J)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Sの条件下で処理して、式(I-15b)の化合物を得ることによって調製される。
【０２３８】
一般反応スキーム15の実施態様は、以下の合成実施例20及び27でより詳細に説明される。
【０２３９】
(一般反応スキーム16)
式(I-16)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム16に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りである:
(一般反応スキーム16)
【化６７】
2021526545.tif 000074
【０２４０】
式(14A)の化合物は、米国特許第7,601,874号に開示されている方法又は本明細書で開示されるもしくは当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０２４１】
一般に、式(I-14)の化合物は、先ず、式(14A)の化合物を適当な一般手順Jの条件下で処理して、式(16A)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Kの条件下で処理して、式(16B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Sの条件下で処理して、式(I-16)の化合物を得ることによって調製される。
【０２４２】
一般反応スキーム16の実施態様は、以下の合成実施例21でより詳細に説明される。
【０２４３】
(一般反応スキーム17)
式(I-17)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム17に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、Pg1は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基であり、Xは、ハロ、好ましくは、クロロである:
(一般反応スキーム17)
【化６８】
2021526545.tif 000075
【０２４４】
式(11F)の化合物は、本明細書で開示される方法によって調製される。
【０２４５】
一般に、式(I-17)の化合物は、先ず、式(11F)の化合物を適当な一般手順Bの条件下で処理して、式(17A)の化合物を得て、その後、それを、適当な加水分解条件下で処理して、式(17B)の化合物を得て、その後、それを、適当なアミド形成条件下で処理して、式(17C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(I-17)の化合物を得ることによって調製される。
【０２４６】
一般反応スキーム17の実施態様は、以下の合成実施例22でより詳細に説明される。
【０２４７】
(一般反応スキーム18)
式(I-18)の化合物は、上の発明の概要で説明したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム18に従い調製し得る。ここで、R1は、水素であり、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りである:
(一般反応スキーム18)
【化６９】
2021526545.tif 000076
【０２４８】
式(14A)の化合物は、本明細書で開示される方法によって調製される。
【０２４９】
一般に、式(I-18)の化合物は、先ず、式(14A)の化合物を適当な一般手順Aの条件下で処理して、式(18A)の化合物を得て、その後、それを、適当なアリルヒドロキシル化条件下で処理して、式(18B)の化合物及び式(18C)の化合物の混合物を得ることによって調製される。その後、該混合物を、適当な一般手順Sの条件下で処理して、式(I-18)の化合物を得る。
【０２５０】
あるいは、式(18B)及び(18C)の化合物を単離して、式(18B)の化合物を適当な一般手順Nの条件下で処理して、式(18C)の化合物を得て、その後、それを、一般手順Sの条件下で処理して、式(I-18)の化合物を得る。
【０２５１】
一般反応スキーム18の実施態様は、以下の合成実施例23及び29でより詳細に説明される。
【０２５２】
(一般反応スキーム19)
式(I-19)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム19に従い調製し得る。ここで、R1は、水素であり、R5は、アルキルであり、R4aは、アルキル、アルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、R4bは、アルキルであり、Pg1は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基である:
(一般反応スキーム19)
【化７０】
2021526545.tif 000077
【０２５３】
式(6B)の化合物は、本明細書で開示される方法によって又は当業者に公知の方法によって調製される。
【０２５４】
一般に、式(I-19)の化合物は、標準的な還元条件下でR4aLiを用いる式(6B)の化合物への求核付加によって式(19A)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(19B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Nの条件下で処理して、式(19C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Oの条件下で処理して、式(19D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Pの条件下で処理して、式(19E)の化合物を得て、その後、それを、適当な脱水条件下で処理して、式(19F)の化合物を得て、その後、それを、適当なエポキシ化の条件下で処理して、式(19G)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Eの条件下で処理して、式(19H)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Fの条件下で処理して、式(19I)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Gの条件下で処理して、式(I-19)の化合物を得ることによって調製される。
【０２５５】
一般反応スキーム19の実施態様は、以下の合成実施例24でより詳細に説明される。
【０２５６】
(一般反応スキーム20)
式(I-20)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム20に従い調製し得る。ここで、R1は、発明の概要で説明した通りであり、R5は、アルキルであり、Pg1は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基である:
(一般反応スキーム20)
【化７１】
2021526545.tif 000078
【０２５７】
式(6B)の化合物は、本明細書に記載される方法に従って又は当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０２５８】
一般に、式(I-20)の化合物は、先ず、式(6B)の化合物を適当な一般手順Iの条件下で処理して、式(2QA)の化合物を得て、その後、それを、適当なヒドロホウ素化の条件下で処理して、式(20B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Mの条件下で処理して、式(20C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Iの条件下で処理して、式(20D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(20E)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Mの条件下で処理して、式(20F)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Oの条件下で処理して、式(20G)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Pの条件下で処理して、式(20H)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Eの条件下で処理して、式(20I)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Fの条件下で処理して、式(20J)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順G条件下で処理して、式(I-20)の化合物を得ることによって調製される。
【０２５９】
一般反応スキーム20の実施態様は、以下の合成実施例25でより詳細に説明される。
【０２６０】
(一般反応スキーム21)
式(I-21)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム21によって調製し得る。ここで、
【化７２】
2021526545.tif 000079
R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、Pg1は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基であり、かつXは、ハロ、好ましくは、クロロである:
【０２６１】
(一般反応スキーム21)
【化７３】
2021526545.tif 000080
【０２６２】
式(21A)の化合物は、本明細書で開示される方法に従って調製され得る。
【０２６３】
一般に、式(I-21)の化合物は、先ず、式(21A)の化合物を適当な一般手順Bの条件下で処理して、式(21B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Jの条件下で処理して、式(21C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Kの条件下で処理して、式(21D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(21E)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Rの条件下又は適当な一般手順Sの条件下で処理して、式(I-21)の化合物を得ることによって調製される。
【０２６４】
一般反応スキーム21の実施態様は、以下の合成実施例26、28、38、及び40でより詳細に説明される。
【０２６５】
(一般反応スキーム22)
式(I-22)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム22に従って調製し得る。ここで、
【化７４】
2021526545.tif 000081
R1、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りである:
【０２６６】
(一般反応スキーム22)
【化７５】
2021526545.tif 000082
【０２６７】
式(22A)の化合物は、本明細書で開示される方法によって調製することができる。
【０２６８】
一般に、式(I-22)の化合物は、標準的な縮合条件下で式(22A)の化合物をヒドロキシルアミンで処理して、式(I-22)の化合物を形成させることによって調製される。
【０２６９】
一般反応スキーム22の実施態様は、以下の合成実施例30でより詳細に記載される。
【０２７０】
(一般反応スキーム23)
式(I-23)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム23によって調製し得る。ここで、
【化７６】
2021526545.tif 000083
R1、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、R9は、アルキルであり、Xは、ハロ、好ましくは、クロロである:
(一般反応スキーム23)
【化７７】
2021526545.tif 000084
【０２７１】
式(22A)の化合物は、本明細書で開示される方法によって調製することができる。
【０２７２】
一般に、式(I-23)の化合物は、先ず、適当なカルバモイル化の条件下で式(22A)の化合物をXC(O)OR9で処理して、式(23A)の化合物を得て、その後、それを、標準的な還元の条件下で処理して、式(23B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Tの条件下で処理して、式(I-23)の化合物を得ることによって調製される。
【０２７３】
一般反応スキーム23の実施態様は、以下の合成実施例31でより詳細に説明される。
【０２７４】
(一般反応スキーム24)
式(I-24)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム24によって調製し得る、ここで、
【化７８】
2021526545.tif 000085
R1、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、R8aは、水素又はアルキルである:
(一般反応スキーム24)
【化７９】
2021526545.tif 000086
【０２７５】
式(22A)の化合物は、本明細書で開示される方法によって調製することができる。
【０２７６】
一般に、式(I-24)の化合物は、先ず、式(22A)の化合物を適当な一般手順Uの条件下で処理して、式(24A)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Tの条件下で処理して、式(I-24)の化合物を得ることによって調製される。
【０２７７】
一般反応スキーム24の実施態様は、以下の合成実施例32でより詳細に記載される。
【０２７８】
(一般反応スキーム25)
式(I-25)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム25によって調製し得る。ここで、
【化８０】
2021526545.tif 000087
R1、R4a、R4b、R5、及びR8は、上の発明の概要で説明した通りであり、Pg1は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基である:
(一般反応スキーム25)
【化８１】
2021526545.tif 000088
【０２７９】
式(25A)の化合物は、本明細書で開示される方法によって又は当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０２８０】
一般に、式(I-25)の化合物は、先ず、式(25A)の化合物を適当な一般手順Aの条件下で処理して、式(25B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(25C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Jの条件下で処理して、式(25D)の化合物を得て、その後、それを、HN(R8)2を用いる標準的な置換条件下で処理して、式(25E)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Lの条件下で処理して、式(I-25)の化合物を得ることによって調製される。
【０２８１】
一般反応スキーム25の実施態様は、以下の合成実施例33でより詳細に説明される。
【０２８２】
(一般反応スキーム26)
式(I-26)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム26によって調製し得る。ここで、
【化８２】
2021526545.tif 000089
R1、R4a、R4b、R5、及びR8は、上の発明の概要で説明した通りであり、Pg1は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基である:
(一般反応スキーム26)
【化８３】
2021526545.tif 000090
【０２８３】
式(26A)の化合物は、本明細書で開示される方法によって又は当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０２８４】
一般に、式(I-26)の化合物は、先ず、式(26A)の化合物を適当な一般手順Jの条件下で処理して、式(26B)の化合物を得て、その後、それを、HN(R8)2条件を用いて標準的な置換条件下で処理して、式(26C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Rの条件又は一般手順Sの条件下で処理して、式(I-26)の化合物を得ることによって調製される。
【０２８５】
一般反応スキーム26の実施態様は、以下の合成実施例34でより詳細に説明される。
【０２８６】
(一般反応スキーム27)
式(I-27)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム27に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、Pg1は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基である:
(一般反応スキーム27)
【化８４】
2021526545.tif 000091
【０２８７】
式(27A)の化合物は、米国特許第7,601,874号に開示される方法によって又は当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０２８８】
一般に、式(I-27)の化合物は、先ず、式(27A)の化合物を適当な一般手順Mの条件下で処理して、式(27B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Oの条件下で処理して、式(27C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Pの条件下で処理して、式(27D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(27E)の化合物を得て、その後、それを、適切な酸化の条件下で処理して、式(27F)の化合物を得て、その後、それを、HN(R8)2を用いる適当な還元的アミノ化の条件下で処理して、式(27G)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Lの条件下で処理して、式(I-27)の化合物を得ることによって調製される。
【０２８９】
一般反応スキーム27の実施態様は、以下の合成実施例35でより詳細に説明される。
【０２９０】
(一般反応スキーム28)
式(I-28)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム28に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、Pg1及びPg2は、それぞれ独立に、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどであり、Xは、ハロ、好ましくは、クロロである:
(一般反応スキーム28)
【化８５】
2021526545.tif 000092
【０２９１】
式(1A)の化合物は、本明細書で開示される方法によって又は当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０２９２】
一般に、式(I-28)の化合物は、先ず、式(1A)の化合物を適当な一般手順Bの条件下で処理して、式(28A)の化合物を得て、その後、それを、標準的な脱保護の条件下で処理して、式(28B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Jの条件下で処理して、式(28C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Kの条件下で処理して、式(28D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Lの条件下で処理して、式(28E)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Mの条件下で処理して、式(28F)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Oの条件下で処理して、式(28G)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Pの条件下で処理して、式(28H)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(28I)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Tの条件下で処理して、式(I-28)の化合物を得ることによって調製される。
【０２９３】
一般反応スキーム28の実施態様は、以下の合成実施例36でより詳細に説明される。
【０２９４】
(一般反応スキーム29)
式(I-29)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム29に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りである:
(一般反応スキーム29)
【化８６】
2021526545.tif 000093
【０２９５】
式(15C)の化合物は、本明細書で開示される方法によって又は当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０２９６】
一般に、式(I-29)の化合物は、先ず、適当な環化の条件下で式(15C)の化合物を1,2-エタンジアミンで処理して、式(29A)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Eの条件下で処理して、式(29B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Fの条件下で処理して、式(29C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Gの条件下で処理して、式(I-29)の化合物を得ることによって調製される。
【０２９７】
一般反応スキーム29の実施態様は、以下の合成実施例37及び39でより詳細に説明される。
【０２９８】
(一般反応スキーム30)
式(I-30)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム30に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、R11は、水素、アルキル、又は-N(R8)2(式中、各R8は、上の発明の概要で説明した通りである)であり、Pg2は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基である:
(一般反応スキーム30)
【化８７】
2021526545.tif 000094
【０２９９】
式(1G)の化合物は、本明細書で開示される通りに又は当業者に公知の方法によって調製される。
【０３００】
一般に、式(I-30)の化合物は、先ず、適当なエナミン形成の条件で式(1G)の化合物をピペリジンで処理して、式(30A)の化合物を得て、その後、それを、適当な縮合/環化の条件下で適当な任意に置換されたグアニジンで処理して、式(30B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(30C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Rの条件又は適当な一般手順Sの条件下で処理して、式(I-30)の化合物を得ることによって調製される。
【０３０１】
一般反応スキーム30の実施態様は、以下の合成実施例41でより詳細に説明される。
【０３０２】
(一般反応スキーム31)
式(I-31)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム31に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、R11は、水素、アルキル、又は-N(R8)2(式中、各R8は、上の発明の概要で説明した通りである)である:
(一般反応スキーム31)
【化８８】
2021526545.tif 000095
【０３０３】
式(15D)の化合物は、本明細書で開示される方法によって又は当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０３０４】
一般に、式(I-31)の化合物は、先ず、適当なエナミン形成の条件下で式(15D)の化合物をピペリジンで処理して、式(31A)の化合物を得て、その後、それを、適当な縮合/環化の条件下で適当な任意に置換されたアセトアミジンで処理して、式(31B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Eの条件下で処理して、式(31C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Fの条件下で処理して、式(31D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Gの条件下で処理して、式(I-31)の化合物を得ることによって調製される。
【０３０５】
一般反応スキーム31の実施態様は、以下の合成実施例42でより詳細に説明される。
【０３０６】
(一般反応スキーム32)
式(I-32)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム31に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、R11は、水素、アルキル、又は-N(R8)2(式中、各R8は、上の発明の概要で説明した通りである)であり、各Pg1は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基である:
(一般反応スキーム32)
【化８９】
2021526545.tif 000096
【０３０７】
式(32A)の化合物は、本明細書で開示される方法によって又は当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０３０８】
一般に、式(I-32)の化合物は、先ず、式(32A)の化合物を適当な一般手順Oの条件下で処理して、式(32B)の化合物を得て、その後、それを、適当なエナミン形成の条件下で処理して、式(32C)の化合物を得て、その後、それを、適当な縮合/環化の条件下で適当な任意に置換されたグアニジンで処理して、式(32D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(I-32)の化合物を得ることによって調製される。
【０３０９】
一般反応スキーム32の実施態様は、以下の合成実施例43でより詳細に説明される。
【０３１０】
(一般反応スキーム33)
式(I-33)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム33に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、Pg2は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基である:
(一般反応スキーム33)
【化９０】
2021526545.tif 000097
【０３１１】
式(1F)の化合物は、本明細書に記載される通りに又は当業者に公知の方法によって調製される。
【０３１２】
一般に、式(I-33)の化合物は、先ず、標準的なオキシム形成の条件下で式(1F)の化合物を下の合成実施例44で記載されるように調製されたHO(CH2)2ONH2で処理して、式(33A)の化合物を得て、その後、それを、標準的なヨウ素化の条件下で処理して、式(33B)の化合物を得て、その後、それを、適当な環化の条件下で処理して、式(33C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(33D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Rの条件又は適当な一般手順Sの条件下で処理して、式(I-33)の化合物を得ることによって調製される。
【０３１３】
一般反応スキーム33の実施態様は、以下の合成実施例44でより詳細に説明される。
【０３１４】
(一般反応スキーム34)
式(I-34)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム34に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、R11は、水素、アルキル、又は-N(R8)2(式中、各R8は、上の発明の概要で説明した通りである)であり、Pg2は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基である:
(一般反応スキーム34)
【化９１】
2021526545.tif 000098
【０３１５】
式(IG)の化合物は、本明細書に記載される通りに又は当業者に公知の方法によって調製される。
【０３１６】
一般に、式(I-34)の化合物は、先ず、式(1G)の化合物を適当な臭素化の条件下で処理して、式(34A)の化合物を得て、その後、それを、適当な環化条件下で適当な任意に置換されたチオアセトアミドで処理して、式(34B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(34C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Rの条件又は適当な一般手順Sの条件下で処理して、式(I-34)の化合物を得ることによって調製される。
【０３１７】
一般反応スキーム34の実施態様は、以下の合成実施例45でより詳細に説明される。
【０３１８】
(一般反応スキーム35)
式(I-35)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム35に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、R11は、水素、アルキル、又は-N(R8)2(式中、各R8は、上の発明の概要で説明した通りである)である:
(一般反応スキーム35)
【化９２】
2021526545.tif 000099
【０３１９】
式(15D)の化合物は、本明細書で開示される通りに又は当業者に公知の方法によって調製される。
【０３２０】
一般に、式(I-35)の化合物は、先ず、式(15D)の化合物を適当な臭素化の条件下で処理して、式(35A)の化合物を得て、その後、それを、適当な環化条件下で適当な任意に置換されたチオ尿素で処理して、式(35B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Eの条件下で処理して、式(35C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Fの条件下で処理して、式(35D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Gの条件下で処理して、式(I-35)の化合物を得ることによって調製される。
【０３２１】
一般反応スキーム35の実施態様は、以下の合成実施例46でより詳細に説明される。
【０３２２】
(一般反応スキーム36)
式(I-36)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム36に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りである:
(一般反応スキーム36)
【化９３】
2021526545.tif 000100
【０３２３】
式(15C)の化合物は、本明細書に記載される通りに又は当業者に公知の方法によって調製される。
【０３２４】
一般に、式(I-36)の化合物は、先ず、適当な縮合の条件下で式(15C)の化合物をセミカルバジドで処理して、式(36A)の化合物を得て、その後、それを、適当な環化の条件下塩化スルホニルで処理して、式(36B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Fの条件下で処理して、式(36C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Gの条件下で処理して、式(I-36)の化合物を得ることによって調製される。
【０３２５】
一般反応スキーム36の実施態様は、以下の合成実施例47でより詳細に説明される。
【０３２６】
(一般反応スキーム37)
式(I-37)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム37に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りであり、Pg2は、tert-ブチルジメチルシリル又はtert-ブチルジフェニルシリルなどの酸素保護基である:
(一般反応スキーム37)
【化９４】
2021526545.tif 000101
【０３２７】
式(1G)の化合物は、本明細書で開示される方法によって又は当業者に公知の方法によって調製される。
【０３２８】
一般に、式(I-37)の化合物は、先ず、適当な縮合/環化の条件下で式(1G)の化合物をヒドロキシルアミンで処理して、式(37A)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Qの条件下で処理して、式(37B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Rの条件又は適当な一般手順Sの条件下で処理して、式(I-37)の化合物を得ることによって調製される。
【０３２９】
一般反応スキーム37の実施態様は、以下の合成実施例48でより詳細に説明される。
【０３３０】
(一般反応スキーム38)
式(I-38)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム38に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りである:
(一般反応スキーム38)
【化９５】
2021526545.tif 000102
【０３３１】
式(15D)の化合物は、本明細書で開示される方法によって又は当業者に公知の方法によって調製される。
【０３３２】
一般に、式(I-38)の化合物は、先ず、適当な縮合/環化の条件下で式(15D)の化合物をヒドロキシルアミンで処理して、式(38A)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Fの条件下で処理して、式(38B)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Gの条件下で処理して、式(I-38)の化合物を得ることによって調製される。
【０３３３】
一般反応スキーム38の実施態様は、以下の合成実施例49でより詳細に説明される。
【０３３４】
(一般反応スキーム39)
式(I-39a)及び式(I-39b)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム39に従い調製し得る。ここで、R1及びR5は、それぞれ、メチルであり、R4a及びR4bは、上の発明の概要で説明した通りである:
(一般反応スキーム39)
【化９６】
2021526545.tif 000103
【０３３５】
式(39A)の化合物は、本明細書で開示される方法によって又は当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０３３６】
一般に、式(I-39a)及び式(I-39b)の化合物は、先ず、適当な縮合/環化条件下で式(39A)の化合物をヒドロキシルアミンで処理して、式(39B)の化合物と式(39C)の化合物の混合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Rの条件又は適当な一般手順Sの条件下で処理して、式(I-39a)の化合物及び式(I-39b)の化合物の混合物を得ることによって調製される。個々の化合物は、標準的な技術によって単離することができる。
【０３３７】
一般反応スキーム39の実施態様は、以下の合成実施例50でより詳細に説明される。
【０３３８】
(一般反応スキーム40)
式(I-40)の化合物は、上の発明の概要において記載したような式(I)の化合物であり、以下の一般反応スキーム40に従い調製し得る。ここで、R1、R4a、R4b、及びR5は、上の発明の概要で説明した通りである:
(一般反応スキーム40)
【化９７】
2021526545.tif 000104
【０３３９】
式(15D)の化合物は、本明細書で開示される方法によって又は当業者に公知の方法によって調製される。
【０３４０】
一般に、式(I-40)の化合物は、先ず、オキシム形成の条件下で式(15D)の化合物を亜硝酸ナトリウムで処理して、式(40A)の化合物を得て、その後、それを、適当なオキシム還元及びそれに続くアセチル化の条件下で処理して、式(40B)の化合物を得て、その後、それを、適当な環化条件及びそれに続く適当な一般手順Eの条件下で処理して、式(40C)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Fの条件下で処理して、式(40D)の化合物を得て、その後、それを、適当な一般手順Gの条件下で処理して、式(I-40)の化合物を得ることによって調製される。
【０３４１】
一般反応スキーム40の実施態様は、以下の合成実施例51でより詳細に説明される。
【０３４２】
【化９８】
2021526545.tif 000105
が、非置換である式(I)の化合物を、水素化ナトリウムの存在下などの適当な塩基性条件下、DMFなどの適当な溶媒中でヘテロハロゲン化アリールで処理して、
【化９９】
2021526545.tif 000106
が、ヘテロアリールで置換された式(I)の化合物を形成させることができる。
【０３４３】
遊離塩基又は酸の形態で存在し得る、本明細書で調製されるものとして記載される化合物は全て、適当な無機又は有機の塩基又は酸で処理することによってそれらの医薬として許容し得る塩に変換させ得る。以下で調製される化合物の塩は、標準的な技術によってそれらの遊離塩基又は酸形態に変換させ得る。更に、酸又はエステル基を含む本発明の化合物は全て、それぞれ、当業者に公知の方法によって又は本明細書に記載される方法によって、対応するエステル又は酸に変換することができる。
【０３４４】
本明細書で開示される方法によって調製された本発明の代表的な化合物としては、以下の表1に列挙される化合物が挙げられる(しかしながら、これらに限定されない)。この表中の化合物(Cpd)番号は、以下の合成実施例1〜51.1の化合物番号に対応する。
【０３４５】
(表1)
【表４】
2021526545.tif 000107
2021526545.tif 000108
2021526545.tif 000109
2021526545.tif 000110
2021526545.tif 000111
2021526545.tif 000112
2021526545.tif 000113
2021526545.tif 000114
2021526545.tif 000115
2021526545.tif 000116
【０３４６】
本発明の化合物の合成を対象とする以下の合成実施例;及び本発明の化合物の代表的な生物学的アッセイを対象とする以下の生物学的実施例は、本発明の実践を支援する指針を与えるものとして提供されるものであり、本発明の範囲に対する限定を意図するものではない。
【０３４７】
(合成実施例1)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-1)の合成)
【化１００】
2021526545.tif 000117
A. (1S,3S,4R)-3-(ヒドロキシメチル)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4-メチルシクロヘキシル アセテート(化合物1、米国特許第7,601,874号と同様に調製、5.0g、13.72mmol)、イミダゾール(1.40g、20.58mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.26g、15.09mmol)、及びDMF(50mL)と一般手順Bを用いて、所望のアルコールである(1S,3S,4R)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4-メチルシクロヘキシル アセテート(化合物2、3.45g、53％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜40％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に白色の泡状物質として得た。
【０３４８】
B. 化合物2(3.45g、7.21mmol)、MsCl(1.12mL、14.41mmol)、及びピリジン(30mL)と一般手順Jを用いて、所望のメシル酸エステルである(1S,3S,4R)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-メチル-4-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)シクロヘキシル アセテート(化合物3、3.5g、87％)を白色固体として得て、それを、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０３４９】
C. 化合物3(3.5g、6.29mmol)、アジ化ナトリウム(0.82g、12.58mmol)、及びDMF(35mL)と一般手順Kを用いて、所望のアジドである(1S,3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-メチルシクロヘキシル アセテート(化合物4、2.8g、88％)をオフホワイトの固体として得て、それを、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０３５０】
D. 化合物4(2.8g、5.56mmol)、炭酸カリウム(無水、1.54g、11.13mmol)、及びメタノール(30mL)と一般手順Lを用いて、所望のアジドである(1S,3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-オール(化合物5、2.2g、86％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜10％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に白色固体として得た。
【０３５１】
E. 化合物5(2.2g、4.77mmol)、モレキュラーシーブ(4Å、2.2g)、NMO・H2O(1.12g、9.54mmol)、TPAP(0.17g、0.47mmol)、及びジクロロメタン(20mL)と一般手順Mを用いて、所望のケトンである(3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-オン(化合物6、1.5g、68％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜5％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０３５２】
F. 化合物6(1.5g、3.27mmol)、水素化ナトリウム(パラフィンオイル中60％、0.52g、13.06mmol)、ギ酸エチル(1.6mL、19.59mmol)、及びTHF(15mL)と一般手順Oを用いて、所望のケトンである(4R,5S)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(ヒドロキシメチレン)-4-メチルシクロヘキサン-1-オン(化合物7、1.4g、88％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜5％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、淡褐色固体として得た。
【０３５３】
G. 化合物7(1.4g、2.87mmol)、ヒドラジン水和物(0.21ml、4.31mmol)、及びエタノール(15mL)と一般手順Pを用いて、所望のピラゾールである(5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(化合物8、1.2g、86％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜30％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、褐色の泡状物質として得た。
【０３５４】
H. 化合物8(1.2g、2.48mmol)、TBAF溶液(THF中1M、4.96mL、4.96mmol)、及びTHF(10mL)と一般手順Qを用いて、所望のアルコールである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物9、0.80g、87％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜60％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、黄色固体として得た。
【０３５５】
I. THF及び水(9:1、10mL)中の化合物9(0.8g、1.65mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.87g、3.31mmol)を用いて一般手順Rに従って、所望のアルコールである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-1、0.44g、59％)を、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0〜5％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 344.2 (M+1)、tR: 2.504分、純度: 90.96％ (最大).
HPLC: (方法2a)、tR: 2.421分、純度: 89.14％ (最大).
【化１０１】
2021526545.tif 000118
【０３５６】
J. あるいは、化合物9の化合物Ia-1への変換を、化合物8(0.8g、1.65mmol)、LAH溶液(THF中1M、3.31mL、3.31mmol)、及びテトラヒドロフラン(10mL)と共に一般手順Sを用いて行うことができ、所望のアルコールである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-1、0.44g、59％)を、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0〜5％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０３５７】
(合成実施例2)
(((5R,6S)-5-((4R,5S)-4-(アミノメチル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-2)の合成)
【化１０２】
2021526545.tif 000119
化合物Ia-1(実施例1由来、350mg、1mmol、1当量)、ジオキサン中4M HCl(1mL)、及びメタノール(10mL)と一般手順Wを用いて、所望のアルコールである((5R,6S)-5-((4R,5S)-4-(アミノメチル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-2、200mg、57％)を、分取HPLC(方法3a)による精製の後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 344.5 (M+1)、tR: 2.636分、純度: 97.47％ (最大)、95.16％ (220nm).
HPLC: (方法2a) tR: 2.695分、純度: 98.27％ (最大)、97.66％ (220nm).
【化１０３】
2021526545.tif 000120
【０３５８】
(合成実施例3)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-3)の合成)
【化１０４】
2021526545.tif 000121
化合物Ia-1(実施例1由来、0.2g、0.582mmol、1当量)、2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒド(0.105g、0.582mmol、1当量)、水素化ホウ素ナトリウム(24mg、0.643mmol,1.1当量)、及びメタノール(10mL)と一般手順Uを用いて、所望のアミンである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-3、0.13g、44％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0〜5％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 514.2 (M+1)、tR: 3.63分、純度: 92.65％ (最大)、92.32％ (220nm).
HPLC: (方法2a) tR: 3.61分、純度: 91.15％ (最大)、90.88％ (220nm).
【化１０５】
2021526545.tif 000122
【０３５９】
(合成実施例4)
(((5R,6S)-5-((4R,5S)-4-(ヒドロキシメチル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-4)の合成)
【化１０６】
2021526545.tif 000123
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物10、米国特許第9,765,085号と同様に調製、0.3g、0.87mmol、1当量)、ジオキサン中HCl(6mL)、及びメタノール(3mL)と一般手順Wを用いて、所望のアルコールである((5R,6S)-5-((4R,5S)-4-(ヒドロキシメチル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-4、0.07g、23％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜10％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1a) MS m/z: 345.2 (M+1)、tR: 2.438分、純度: 98.25％ (ELSD)、89.89％ (220nm).
HPLC: (方法2a) tR: 3.504分、純度: 98.52％ (ELSD)、85.94％ (220nm).
【化１０７】
2021526545.tif 000124
【０３６０】
(合成実施例5)
(((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(ヒドロキシメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-5)の合成)
【化１０８】
2021526545.tif 000125
((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物10、米国特許第9,765,085号と同様に調製、0.3g、0.87mmol、1当量)、パラジウム-炭素(10％、0.06g)、メタノール(7.5mL)、及び酢酸エチル(2.5mL)と一般手順Tを用いて、所望のアルコールである((5R,6S)-5-((1S,3aS、4S,5S,7aR)-4-(ヒドロキシメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-5、0.16g、53％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜10％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1a) MS m/z: 347.2 (M+1)、tR: 2.496分、純度: 96.15％ (ELSD).
HPLC: (方法2a) tR: 3.635分、純度: 95.50％ (UV)、90.40％ (220nm).
【化１０９】
2021526545.tif 000126
【０３６１】
(合成実施例6)
(((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-6)の合成)
【化１１０】
2021526545.tif 000127
2021526545.tif 000128
A. コレステロール(化合物11、25g、64mmol、1当量)、イミダゾール(6.61g、97mmol、1.5当量)、TBSCl(10g、71mmol、1.1当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)と一般手順Bを用いて、所望のシリルエーテルであるtert-ブチル(((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-ジメチル-17-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル)オキシ)ジメチルシラン(化合物12、27g、84％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜40％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０３６２】
B. 化合物12(20g、40mmol、1当量)、イミダゾール(6.61g、97mmol、1.5当量)、デカン中のTBHP(36mL、20mol、5当量)、酢酸マンガン(III)二水和物(1.0g、4mmol、0.1当量)、モレキュラーシーブ(4Å、6g)、アセトニトリル(100mL)、及びジクロロメタン(100mL)と一般手順Cを用いて、所望のエノンである(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-10,13-ジメチル-17-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)-1,2,3,4,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-7H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-オン(化合物13、16g、78％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜50％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０３６３】
C. 化合物13(16g、31.1mmol、1当量)、THF中のボラン(1M、5.3g、62ml、62mmol、2当量)、過ホウ酸ナトリウム四水和物(14g、93mmol、3当量)、及びTHF(150mL)と一般手順Dを用いて、所望のエノンである(3S、6R,7R,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-10,13-ジメチル-17-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6,7-ジオール(化合物14、14g、84％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜50％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０３６４】
D. 化合物14(16g、31.1mmol、1当量)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(11.2g、52mmol、2当量)、THF(60mL)、及び水(40mL)と一般手順Fを用いて、所望のジアルデヒドである(1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((1R,2S,4S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ホルミル-1-メチルシクロヘキシル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-カルバルデヒド(化合物15、12g、収率:86％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜50％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に得た。
【０３６５】
E. 化合物15(12g、22mmol、1当量)、水素化ホウ素ナトリウム(1.7g、45mmol、2当量)、及びメタノール(100mL)と一般手順Gを用いて、所望のジオールである((1S,2R,5S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチルシクロヘキシル)メタノール(化合物16、10g、83％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜50％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０３６６】
F. 化合物16(10g、18.6mmol)、Ac2O(1.9g、18.6mmol,1当量)、DMAP(0.22g,1.8mmol、0.1当量)、及びピリジン(50mL)と一般手順Aを用いて、所望の酢酸エステルである((1S,2R,5S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチルシクロヘキシル)メチル アセテート(化合物17、8g、74％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜40％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に白色固体として得た。
【０３６７】
G. 化合物17(10g、18.6mmol)、MsCl(3.17g、2.15ml、27mmol、2当量)、及びピリジン(40mL)と一般手順Jを用いて、所望のメシル酸エステルである((1S,2R,5S)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチル-2-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)シクロヘキシル)メチル アセテート(化合物18、8g)を、白色固体として得て、それを、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０３６８】
H. 化合物18(8g、12.2mmol)、アジ化ナトリウム(1.58g、24.3mmol、2当量)、及びDMF(80mL)と一般手順Kを用いて、所望のアジドである((1S,2R,5S)-2-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルシクロヘキシル)メチル アセテート(化合物19、6.8g、81％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜60％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０３６９】
I. 化合物19(6.8g、11.2mmol)、TBAF溶液(THF中1M、5.89g、22mL、22.5mmol、2当量)、及びTHF(60mL)と一般手順Qを用いて、所望のアルコールである((1S,2R,5S)-2-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-ヒドロキシ-2-メチルシクロヘキシル)メチル アセテート(化合物20、4.2g、74％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜50％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０３７０】
J. 化合物20(4.2g、8.58mmol、1当量)、NMO・H2O(1.3g、11mmol、1.3当量)、TPAP(0.3g、2.5mmol,0.3当量)、モレキュラーシーブ4Å(1g)、及びジクロロメタン(40mL)と一般手順Mを用いて、所望のケトンである((1S,2R)-2-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチル-5-オキソシクロヘキシル)メチル アセテート(化合物21、3.6g、87％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜40％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０３７１】
K. 化合物21(3.6g、7.3mmol、1当量)、炭酸カリウム(無水、2.03g、14.7mmol、2当量)、及びメタノール(36mL)と一般手順Lを用いて、所望のアルコールである(3S,4R)-4-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-オン(化合物22、2.7、84％)sを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜50％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０３７２】
L. 化合物22(2.7g、6.06mmol、1当量)、イミダゾール(0.62g、9.9mmol、1.5当量)、TBSCl(1.8g、12.1mmol、2当量)、及びDMF(30mL)と一般手順Bを用いて、所望のシリルエーテルである(3S,4R)-4-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-オン(化合物23、3g、90％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜20％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０３７３】
M. 化合物23(3g、5.3mmol、1当量)、水素化ナトリウム(パラフィンオイル中60％、0.820g、21mmol、4当量)、ギ酸エチル(2.6mL、32mmol、6当量)、及びTHF(30mL)と一般手順Oを用いて、所望のケトンである(4R,5S)-4-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(ヒドロキシメチレン)-4-メチルシクロヘキサン-1-オン(化合物24、3g、96％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜40％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、淡褐色固体として得た。
【０３７４】
N. 化合物24(2.9g、4.9mmol、1当量)、ヒドラジン水和物(0.493g、9.8mmol、2当量)、及びエタノール(30mL)と一般手順Pを用いて、所望のピラゾールである(5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(化合物25、2.7g、82％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜40％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０３７５】
O. 化合物25(2.7g、4.6mmol、1当量)、TBAF溶液(THF中1M、9.2mL、9.2mmol、2当量)、及びTHF(27mL)と一般手順Qを用いて、所望のアルコールである((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物26、2g、86％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜60％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０３７６】
P. 化合物26(1g、2.13mmol、1当量)、トリフェニルホスフィン(1.1g、4.2mmol、2当量)、水(1mL)、及びTHF(10mL)と一般手順Rを用いて、所望のアミンである((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-6、0.4g、44％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0〜5％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 444.2 (M+1)、tR: 4.358分、純度: 97.14％ (最大)、96.31％ (220nm).
HPLC: (方法2a) tR: 4.31分、純度: 96.30％ (最大)、95.28％ (220nm).
【化１１１】
2021526545.tif 000129
【０３７７】
(合成実施例7)
(((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-((((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-7)の合成)
【化１１２】
2021526545.tif 000130
化合物Ia-6(実施例6由来、0.3g、0.67mmol、1当量)、2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒド(0.125g、0.67mmol、1当量)、水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.74mmol)、及びメタノール(10mL)と一般手順Uを用いて、所望のアミンである((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-((((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)アミノ)メチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-7、0.12g、29％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0〜5％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 614.2 (M+1)、tR: 5.16分、純度: 95.44％ (最大)、95.32％ (220nm).
HPLC: (方法2a) tR: 5.102分、純度: 94.7％ (最大)、94.58％ (220nm).
【化１１３】
2021526545.tif 000131
【０３７８】
(合成実施例8)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-8)、及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(Ia-9)の合成)
【化１１４】
2021526545.tif 000132
A. 化合物7(実施例1由来、0.8g、1.64mmol,1当量)、フェニルヒドラジン(0.44g、4.10mmol,2.5当量)、及びエタノール(15mL)と一般手順Pを用いて、所望のピラゾールである(5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(化合物27a)及び(5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール(化合物27b、0.5g、55％)の混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜30％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、淡褐色のゴム状物質として得た。
【０３７９】
B. 化合物27a及び化合物27b(0.5g、0.89mmol、1当量)、TBAF溶液(THF中1M、1.78mL、1.78mmol、2当量)、及びTHF(15mL)と一般手順Qを用いて、所望のアルコールである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物28a、0.23g、59％)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物28b)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜40％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、淡黄色の泡状物質として得た。
【０３８０】
C. 化合物28a(0.230g、0.516mmol、1当量)、トリフェニルホスフィン(0.274g、1.03mmol、2当量)、水(1mL)、及びTHF(10mL)と一般手順Rを用いて、所望のアミンである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-8、13mg、6％)を、分取HPLC(方法3a)による精製の後に、オフホワイトの固体として得た。同様に、((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-9)を、上述の手順を大きな変更を加えずに用いて得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 420.2 (M+1)、tR: 3.75分、純度: 93.2％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 3.741分、純度: 94.57％ (UV).
【化１１５】
2021526545.tif 000133
【０３８１】
(合成実施例8.1)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-10)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-11)の合成)
合成実施例8に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、(2-ピリジル)ヒドラジンをフェニルヒドラジンに代えて用いて、表題の化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-10)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(Ia-11)を、分取HPLCによる精製後に得た。
化合物Ia-11: LCMS: (方法1c) MS m/z: 421.3 (M+1)、tR: 2.984分、純度: 96.42％ (UV).
【０３８２】
(合成実施例8.2)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-12)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-13)の合成)
合成実施例8に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、フェニルヒドラジンに代えてtert-ブチルヒドラジンを用いて、表題の化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-12)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-13)を、分取HPLCによる精製後に得た。
化合物Ia-12: LCMS: (方法1d) MS m/z: 400.4 (M+1)、tR: 1.403分、純度: 98.76％ (UV).
化合物Ia-13: LCMS: (方法1c) MS m/z: 400.3 (M+1)、tR: 1.443分、純度: 98.03％ (UV)
【０３８３】
(合成実施例8.3)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-14)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-15)の合成)
合成実施例8に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、フェニルヒドラジンに代えてメチルヒドラジンを用いて、表題の化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-14)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-15)を、分取HPLCによる精製後に得た。
化合物Ia-15: LCMS: (方法1c) MS m/z: 358.3 (M+1)、tR: 1.375分、純度: 94.05％ (UV).
【０３８４】
(合成実施例8.4)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-シクロヘキシル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-16)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-シクロヘキシル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-17)の合成)
合成実施例8に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、フェニルヒドラジンに代えてシクロヘキシルヒドラジンを用いて、表題の化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-シクロヘキシル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-16)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-シクロヘキシル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-17)を、分取HPLCによる精製後に得た。
化合物Ia-16: LCMS: (方法1d) MS m/z: 426.3 (M+1)、tR: 1.589分、純度: 99.02％ (ELSD).
【０３８５】
(合成実施例8.5)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-ベンジル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-18)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-ベンジル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-19)の合成)
合成実施例8に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、フェニルヒドラジンに代えてベンジルヒドラジンを用いて、表題の化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-ベンジル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-18)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-ベンジル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-19)を、分取HPLCによる精製後に得た。
化合物Ia-19: LCMS: (方法1d) MS m/z: 434.3 (M+1)、tR: 1.444分、純度: 99.60％ (UV).
【０３８６】
(合成実施例8.6)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-20)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(Ia-21)の合成)
合成実施例8に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、フェニルヒドラジンに代えて(3-ピリジル)ヒドラジンを用いて、表題の化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-20)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-21)を、分取HPLCによる精製後に得た。
化合物Ia-20: LCMS: (方法1d) MS m/z: 421.3 (M+1)、tR: 1.351分、純度: 97.66％ (UV).
【０３８７】
(合成実施例8.7)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-22)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-23)の合成)
合成実施例8に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、フェニルヒドラジンに代えて(2,2-ジメチルプロピル)ヒドラジンを用いて、表題の化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-22)及び((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-23)を、分取HPLCによる精製後に得た。
化合物Ia-22: LCMS: (方法1d) MS m/z: 414.3 (M+1)、tR: 1.501分、純度: 94.89％ (UV).
化合物Ia-23: LCMS: (方法1d) MS m/z: 414.3 (M+1)、tR: 1.500分、純度: 96.91％ (UV).
【０３８８】
(合成実施例9)
((5R,6S)-5-((3aR,6S,7R,7aS)-7-(ヒドロキシメチル)-3a-メチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-26)の合成)
【化１１６】
2021526545.tif 000134
A. (2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-ヒドロキシ-4a,6a,11,11-テトラメチルヘキサデカヒドロ-7H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-7-オン(化合物29、米国特許第6,046,185号と同様に調製、15g、41.43mmol、1当量)、TBSCl(6.24g、41.43mmol、1当量)、イミダゾール(8.46g、124.31mmol、3当量)、及びジクロロメタン(150mL)と一般手順Bを用いて、所望のシリルエーテルである(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4a,6a,11,11-テトラメチルヘキサデカヒドロ-7H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-7-オン(化合物30、12g、61％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜10％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０３８９】
B. 500mLの三つ口丸底フラスコに入れたTHF(100mL)中の化合物30(12g、25.19mmol、1当量)の溶液に、硫酸マグネシウム(7.57g、62.98mmol、2.5当量)及びp-トルエンスルホニルヒドラジド(7.03g、37.78mmol,1.5当量)を加えた。反応物を、マグネチックスターラーによって撹拌し、反応を、窒素雰囲気下で行った。反応物を、室温で4時間撹拌した。反応の完了を、TLC分析によってモニタリングした。反応物を、冷却し、氷冷水(100mL)でクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。有機相を、食塩水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで45℃で濃縮して、無色のゴム状粗生成物を得た。それを、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜40％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)によってさらに精製して、N'-((2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4a,6a,11,11-テトラメチルヘキサデカヒドロ-7H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-7-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(化合物31、12g、74％)を、白色固体として得た。
【０３９０】
C. 500mLの三つ口丸底フラスコに入れたTHF(100mL)中の化合物31(12g、18.63mmol、1当量)の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2M、93.2mL、186.3mmol、10当量)を-78℃でゆっくりと滴加した。反応物を、ドライアイス浴を用いて外部から冷却した。反応物を、マグネチックスターラーによって撹拌し、反応を、窒素雰囲気下で行った。反応物を、ゆっくりと室温まで温め、12時間撹拌した。反応の完了を、TLC分析によってモニタリングした。反応物を、-78℃まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機相を、食塩水(2×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで45℃で濃縮して、無色のゴム状粗生成物を得た。それを、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜30％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)によってさらに精製して、tert-ブチルジメチル(((2S,4aR,4bS,6aR,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-テトラメチル-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,9c,12a,12b-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-イル)オキシ)シラン(化合物32、5g、58％)を、白色固体として得た。
【０３９１】
D. 化合物32(5g、10.86mmol,1当量)、TBAF溶液(THF中1M、21.7mL、21.72mmol、2当量)、及びTHF(50mL)と一般手順Qを用いて、所望のアルコールである(2S,4aR,4bS,6aR,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-テトラメチル-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,9c,12a,12b-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オール(化合物33、3.2g、85％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜60％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、淡黄色の固体として得た。
【０３９２】
E. 化合物33(3.2g、9.24mmol、1当量)、デス・マーチン ペルヨージナン(4.74g、11.09mmol、1.2当量)、及びジクロロメタン(32mL)と一般手順Nを用いて、所望のケトンである(4aR,4bS,6aR,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-テトラメチル-1,3,4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,9c,12a,12b-テトラデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オン(化合物34、2.3g、72％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜30％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０３９３】
F. 化合物34(4g、6.68mmol、1当量)、水素化ナトリウム(パラフィンオイル中60％、1.1g、26.74mmol、4当量)、ギ酸エチル(3.26mL、40.11mmol、6当量)、及びTHF(30mL)と一般手順Oを用いて、所望のケトンである(4aR,4bS,6aR,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-3-(ヒドロキシメチレン)-4a,6a,11,11-テトラメチル-1,3,4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,9c,12a,12b-テトラデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オン(化合物35、2g、81％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜15％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に黄色固体として得た。
【０３９４】
G. 化合物35(2g、5.37mmol,1当量)、ヒドラジン水和物(0.4g、8.06mmol,1.5当量)、及びエタノール(20mL)と一般手順Pを用いて、所望のピラゾールである(3aS,3bR,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aR)-5,5,11a,13a-テトラメチル-3,3a,3b,3c,6a,6b,7,8,11,11a,11b,12,13,13a-テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6][1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]ナフト[1,2-f]インダゾール(化合物36、1.8g、92％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜60％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、淡黄色の固体として得た。
【０３９５】
H. 化合物36(1.8g、4.89mmol、1当量)及び酢酸溶液(80％水性、20mL)と一般手順Eを用いて、所望のジオールである(3aS,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aR)-10a,12a-ジメチル-3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-4,5-ジオール(化合物37、1.5g、89％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜10％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、淡黄色の固体として得た。
LCMS: (方法1a) MS m/z: 329.2 (M+1)、tR: 2.351分、純度: 99.87％ (ELSD).
【化１１７】
2021526545.tif 000135
【０３９６】
I. 化合物37(1.5g、4.57mmol、1当量)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.95g、9.14mmol、2当量)、THF(15mL)、及び水(7mL)と一般手順Fを用いて、所望のジアルデヒドである(5R,6S)-5-((3aR,6S,7R,7aS)-7-ホルミル-3a-メチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド(化合物38、1.25g、83％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜1％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０３９７】
J. 化合物38(1.25g、3.81mmol、1当量)、水素化ホウ素ナトリウム(0.289g、7.62mmol、2当量)、THF(10mL)、及びメタノール(10mL)と一般手順Gを用いて、所望のジオールである(5R,6S)-5-((3aR,6S,7R,7aS)-7-(ヒドロキシメチル)-3a-メチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-26、1g、80％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜20％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 331.2 (M+1)、tR: 2.29分、純度: 99.41％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 3.25分、純度: 99.16％ (UV).
【化１１８】
2021526545.tif 000136
【０３９８】
(合成実施例10)
(((3aS,4S,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-27)の合成)
【化１１９】
2021526545.tif 000137
化合物Ia-26(実施例9由来、0.1g、0.302mmol、1当量)、Pd/C(10％、30mg)、袋を用いる水素雰囲気、及びメタノール(10mL)と一般手順Tを用いて、((3aS,4S,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-27、60mg、60％)を、ジエチルエーテルを用いるトリチュレーションによる精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 333.3 (M+1)、tR: 3.44分、純度: 99.86％ (ELSD)、90.27％ (220nm).
HPLC: (方法2a) tR: 3.42分、純度: 92.97％ (ELSD)、89.58％ (220nm).
【化１２０】
2021526545.tif 000138
【０３９９】
(合成実施例11)
(((5R,6S)-5-((3aR,6S,7R,7aS)-7-(アミノメチル)-3a-メチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-28)の合成)
【化１２１】
2021526545.tif 000139
A. 化合物Ia-26(実施例9由来、0.260g、0.605mmol、1当量)、Ac2O(0.12g、1.21mmol、2当量)、DMAP(7mg、0.0605mmol、0.1当量)、及びピリジン(10mL)と一般手順Aを用いて、所望の酢酸エステルである((5R,6S)-1-アセチル-5-((3aR,6S,7R,7aS)-7-(ヒドロキシメチル)-3a-メチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メチル アセテート(化合物39、0.230g、92％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜4％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色の泡状物質として得た。
【０４００】
B. 化合物39(0.230g、0.627mmol、1当量)、トリエチルアミン(0.13mL、0.94mmol,1.5当量)、MsCl(0.053mL、0.69mmol、1.1当量)、及びジクロロメタン(12mL)と一般手順Jを用いて、所望のメシル酸エステルである((5R,6S)-1-アセチル-5-メチル-5-((3aR,6S,7R,7aS)-3a-メチル-7-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メチル アセテート(化合物40、0.3g)を、淡黄色の泡状物質として得て、それを、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０４０１】
C. 化合物40(0.3g、0.609mmol、1当量)、アジ化ナトリウム(0.595g、9.14mmol、15当量)、及びDMF(5mL)と一般手順Kを用いて、((5R,6S)-1-アセチル-5-((3aR,6S,7R,7aS)-7-(アジドメチル)-3a-メチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メチル アセテート(化合物41、0.130g、50％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜15％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの泡状物質として得た。
【０４０２】
D. 化合物41(0.13g、0.295mmol、1当量)、LAH(THF中1M溶液、0.88mL、0.887mmol、3当量)、及びTHF(10mL)と一般手順Sを用いて、所望のアミンである((5R,6S)-5-((3aR,6S,7R,7aS)-7-(アミノメチル)-3a-メチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-28、29mg、29％)を、分取HPLC(方法3b)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 330.2 (M+1)、tR: 2.291分、純度: 97.99％ (最大)、97.46％ (220nm).
HPLC: (方法2b) tR: 2.298分、純度: 97.90％ (最大)、97.12％ (220nm).
【化１２２】
2021526545.tif 000140
【０４０３】
(合成実施例12)
(((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1-エチル-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-29)の合成)
【化１２３】
2021526545.tif 000141
A. 風船を用いる水素1気圧下で、(1S,3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS,E)-4-(アミノメチル)-1-エチリデン-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-オール アセテート(化合物42、米国特許第7,601,874号と同様に調製、2g、3.57mmol、1当量)、Pd/C(10％、150mg)、メタノール(20mL)、及び酢酸エチル(8mL)と一般手順Tを用いて、所望のアミンである(1S,3S,4R)-4-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1-エチル-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-オール アセテート(化合物43、1.9g、90％)を、ジエチルエーテルを用いるトリチュレーション後に、白色固体として得た。
【０４０４】
B. 3つ口丸底フラスコ(250mL)に入れたTHF(36mL)及び水(4mL)中の化合物43(1.9g、5.6mmol、1当量)の溶液に、トリエチルアミン(2.2mL、16.88mol、3当量)及び二炭酸ジ-tert-ブチル (1.33mL、61.92mmol、1.1当量)を、0℃で2分かけて滴加した。反応物を、マグネチックスターラーによって室温で3時間撹拌し、反応を、窒素雰囲気下で行った。反応の完了を、TLCによってモニタリングした。反応物を、ロータリーエバポレーターで、45℃で濃縮し、得られた無色のゴム状粗生成物を、酢酸エチル(40mL)に溶解させ、水(2×30mL)で洗浄し、それに続き、食塩水(1×30mL)で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、オフホワイトの白色粗固体を得た。さらなる精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜5％のジクロロメタン/メタノールで溶出)によって行って、tert-ブチル (((1S,3aS,4S,5S,7aR)-1-エチル-5-((1R,2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-1-メチルシクロヘキシル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)カルバメート(化合物44、1.8g、73％)を、白色固体として得た。
【０４０５】
C. 化合物44(1.8g、4.11mmol、1当量)、イミダゾール(0.560g、8.22mmol、2当量)、TBSCl(0.618g、4.11mmol、1当量)、及びジクロロメタン(30mL)と一般手順Bを用いて、所望のシリルエーテルであるtert-ブチル (((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((1R,2S,4S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-1-エチル-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)カルバメート(化合物45、1.3g、58％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜1％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４０６】
D. 化合物44(1.3g、23.5mmol、1当量)、DMP(1.5g、35.3mmol、1.5当量)、及びジクロロメタン(20mL)と一般手順Nを用いて、所望のケトンであるtert-ブチル (((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((1R,2S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-オキソシクロヘキシル)-1-エチル-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)カルバメート(化合物46、1g、77％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜30％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４０７】
E. 化合物46(1g、1.81mmol、1当量)、水素化ナトリウム(パラフィンオイル中60％、0.290g、7.27mmol、4当量)、ギ酸エチル(0.89mL、10.9mmol、6当量)、及びTHF(30mL)と一般手順Oを用いて、所望のエノンであるエチル(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((1R,2S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-(ヒドロキシメチレン)-1-メチル-4-オキソシクロヘキシル)-1-エチル-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)カルバメート(化合物47、0.650g、65％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜20％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、無色のゴム状固体として得た。
【０４０８】
F. 化合物47(0.650g、1.18mmol,1当量)、ヒドラジン水和物(0.147g、2.95mmol)、及びエタノール(20mL)と一般手順Pを用いて、所望のピラゾールであるエチル(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-エチル-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)カルバメート(化合物48、0.4g、63％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜60％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０４０９】
G. 25mLの三つ口丸底フラスコ内の水(5mL)中の化合物48(0.400g、0.732mmol、1当量)の溶液に、6N HCl(10mL)を0℃で加えた。反応物を、マグネチックスターラーによって撹拌し、反応を、窒素雰囲気下で行った。撹拌を、還流させながら12時間継続した。反応の完結を、TLCによってモニタリングした。反応物を、ロータリーエバポレーターで、45℃で濃縮し、得られた粗体を、ジクロロメタン(15mL)に溶解させ、10％NaHCO3水溶液(2×10mL)で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色粗固体を得た。さらなる精製を、分取HPLC(方法3a)によって行って、((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1-エチル-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-29、0.1g、収率:40％)を、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 360.3 (M+1)、tR: 3.036分、純度: 97.56％ (ELSD).
HPLC: (方法2a) tR: 3.008分、純度: 97.65％ (ELSD)、96.82％ (220nm).
【化１２４】
2021526545.tif 000142
【０４１０】
(合成実施例13)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-30)の合成)
【化１２５】
2021526545.tif 000143
A. 化合物6(実施例1由来、0.85g、1.85mmol)、水素化ナトリウム(パラフィンオイル中60％、0.36g、7.4mmol、4当量)、ジフルオロ酢酸エチル(1.14mL、1.11mmol、6当量)、及びTHF(15mL)と一般手順Oを用いて、所望のジオンである(4R,5S)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(2,2-ジフルオロアセチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-オン(化合物49、0.8g、80％)を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜20％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０４１１】
B. 化合物49(0.8g、1.85mmol)、ヒドラジン水和物(0.2g、3.72mmol)、及びエタノール(15mL)と一般手順Pを用いて、所望のピラゾールである(5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(化合物50、0.3g、38％)を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜50％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４１２】
C. 化合物50(0.3g、0.56mmol)、TBAF溶液(THF中1M、1.1mL、1.12mmol)、及びTHF(15mL)と一般手順Qを用いて、所望のアルコールである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物51a、0.1g、43％)を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜60％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４１３】
D. 化合物51(0.1g、0.24mmol)、トリフェニルホスフィン(0.13g、0.48mmol)、THF(10mL)、及び水(5mL)と一般手順Rを用いて、所望のアミンである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-30、0.044g、47％)を、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0〜10％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 394.0 (M+1)、tR: 3.366分、純度: 92.39％ (最大)、91.69％ (220nm).
HPLC: (方法2a) tR:3.306分、純度: 95.03％ (最大)、94.11％ (220nm).
【化１２６】
2021526545.tif 000144
【０４１４】
(合成実施例13.1)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-31)の合成)
合成実施例13に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、化合物6の化合物49への変換において、ジフルオロ酢酸エチルに代えてトリフルオロ酢酸エチルを用いて、表題化合物である((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-31、50mg、34％)を、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0〜20％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 358.2 (M+1)、tR: 2.591分、純度: 94.95％ (最大)、93.8％ (220nm).
HPLC: (方法2a) tR: 2.430分、純度: 95.64％ (最大)、93.82％ (220nm).
【化１２７】
2021526545.tif 000145
【０４１５】
(合成実施例13.2)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-32)の合成)
合成実施例13に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、化合物6の化合物49への変換においてジフルオロ酢酸エチルに代えて酢酸エチルを用いて、表題化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-32、17mg、30％)を、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0〜5％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 412.0 (M+1)、tR: 3.693分、純度: 95.26％ (最大).
HPLC: (方法1a) tR: 3.454分、純度: 95.11％ (最大)
【化１２８】
2021526545.tif 000146
【０４１６】
(合成実施例14)
(((5R,6S)-5-((3aS,4S,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-33)の合成)
【化１２９】
2021526545.tif 000147
A. 2,2,2-トリフルオロ-N-(((3aS,4R,5S,7aS)-5-((1R,2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-1-メチルシクロヘキシル)-7a-メチル-1-オキソオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)アセトアミド(化合物52、8.8g、21.0mmol、1当量)、イミダゾール(7.1g、105.2mmol、5当量)、TBSCl(6.3g、42.009mmol、2当量)、及びジクロロメタン(100mL)と一般手順Bを用いて、所望のシリルエーテルであるN-(((3aS,4R,5S,7aS)-5-((1R,2S,4S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチルシクロヘキシル)-7a-メチル-1-オキソオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド(化合物53、13g、96％)を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜20％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０４１７】
B. 3つ口丸底フラスコ(250mL)に入れたTHF(100mL)中の化合物53(13g、20.08mmol、1当量)及び硫酸マグネシウム(6.04g、50.20mmol、2.5当量)の溶液に、p-トルエンスルホニルヒドラジド(11g、60.65mol、3当量)を加えた。反応物を、マグネチックスターラーによって12時間撹拌し、反応を、窒素雰囲気下で行った。反応の完了を、TLCによってモニタリングした。反応物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、を、水(2×25mL)で洗浄し、それに続き、食塩水(1×25mL)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜20％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)によって精製し、N-(((3aS,4R,5S,7aS)-5-((1R,2S,4S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチルシクロヘキシル)-7a-メチル-1-(2-トシルヒドラジンイリデン)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを、オフホワイトの固体として得た(化合物54、11.5g、95％)。
【０４１８】
C. 3つ口丸底フラスコ(500mL)に入れたTHF(150mL)中の化合物54(11.5g、14.5mmol、1当量)の溶液に、n-BuLi(70ml、70mmol、5当量)を-55℃で滴加した。滴加後、反応混合物を、室温まで昇温させた。反応物を、窒素雰囲気下マグネチックスターラーを用いて室温で10時間撹拌した。反応の完了を、TLCによってモニタリングした。反応物を、0℃で塩化アンモニウムの冷却飽和水溶液でクエンチし、室温で5分間撹拌した。沈殿した固体を、水(150mL)で洗浄した、それに続き、食塩水(25mL)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗体残渣を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜10％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)によって精製して、N-(((3aR,6S,7R,7aS)-6-((1R,2S,4S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチルシクロヘキシル)-3a-メチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-7-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを、オフホワイトの固体として得た(化合物55、2.4g、収率:27％)。
【０４１９】
D. 水素雰囲気下で、化合物55(2.4g、3.8mmol、1当量)、パラジウム-炭素(10％、0.24g)、及びメタノール(10mL)と一般手順Tを用いて、所望のアルカンであるN-(((3aS,4S,5S,7aS)-5-((1R,2S,4S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチルシクロヘキシル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド(化合物56、2.3g、95％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜50％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４２０】
E. 化合物56(2.3g、3.6mmol、1当量)、TBAF(1M THF、1.89g、7.2mmol、2当量)、及びTHF(35mL)と一般手順Qを用いて、所望のジオールである2,2,2-トリフルオロ-N-(((3aS,4S,5S,7aS)-5-((1R,2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-1-メチルシクロヘキシル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)アセトアミド(化合物57、1.4g、95％)を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜50％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４２１】
F. 化合物57(1.4g、3.5mmol、1当量)、イミダゾール(0.578g、3.8mmol,1.1当量)、TBSCl(0.358g、5.259mmol、1.5当量)、及びジクロロメタン(20mL)と一般手順Bを用いて、所望のシリルエーテルであるN-(((3aS,4S,5S,7aS)-5-((1R,2S,4S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキシル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド(化合物58、1g、58％)を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜40％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４２２】
G. 化合物58(1g、1.9mmol、1当量)、NMO・H2O(0.34g、2.89mmol、1.5当量)、TPAP(0.07g、0.192mmol、0.1当量)、モレキュラーシーブ(4Å、300mg)、及びジクロロメタン(15mL)と一般手順Mを用いて、所望のケトンであるN-(((3aS,4S,5S,7aS)-5-((1R,2S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-オキソシクロヘキシル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド(化合物59、0.840g、84％)を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜40％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４２３】
H. THF(20mL)中の化合物59(0.84g、1.6mmol)、水素化ナトリウム(0.175g、7.3mmol、4.5当量)、及びギ酸エチル(1.203g、1.3mL、16mmol、10当量)と一般手順Oを用いて、所望のエノンであるN-(((3aS,4S,5S,7aS)-5-((1R,2S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-(ヒドロキシメチレン)-1-メチル-4-オキソシクロヘキシル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド(化合物60、0.80g、90％)を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜30％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４２４】
I. 化合物60(0.8g、1.46mmol、1当量)、ヒドラジン水和物(0.36g、7.33mmol、5当量)、及びエタノール(15mL)と一般手順Pを用いて、所望のピラゾールであるN-(((3aS,4S,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド(化合物61、0.7g、88％)を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜50％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４２５】
J. 化合物61(0.7g、1.29mmol、1当量)、TBAF(THF中1M、0.502g、2ml、1.9mmol、1.5当量)、及びTHF(15mL)と一般手順Qを用いて、所望のアルコールである2,2,2-トリフルオロ-N-(((3aS,4S,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル)アセトアミド(化合物62、0.4g、72％)を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜10％のメタノール/ジクロロメタンで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４２６】
K. 化合物62(0.4g、0.936mmol、1当量)、炭酸カリウム(0.647g、4.68mmol、5当量)、及びメタノール(10mL)と一般手順Lを用いて、所望のアミンである((5R,6S)-5-((3aS,4S,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-33、0.106g、35％)を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜50％のメタノール/ジクロロメタンで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 332.5 (M+1)、tR: 2.546分、純度: 99.32％ (ELSD)、90.14％ (220nm).
HPLC: (方法2a) tR: 2.39分、純度: 95.0％ (ELSD)、93.20％ (220nm).
【化１３０】
2021526545.tif 000148
【０４２７】
(合成実施例15)
(((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-34)の合成)
【化１３１】
2021526545.tif 000149
風船を用いる水素1気圧下で、化合物9(実施例1由来、0.2g、0.504mmol、1当量)、Pd/C(10％、30mg)、及びメタノール(10mL)と一般手順Tを用いて、所望のアルカンである((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-34、80mg、49％)を、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0〜10％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 346.3 (M+1)、tR: 2.54分、純度: 93.32％ (最大)、91.86％ (220nm).
HPLC: (方法2a) tR: 2.71分、純度: 90.10％ (最大)、89.25％ (220nm).
【化１３２】
2021526545.tif 000150
【０４２８】
(合成実施例15.1)
(((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-35)及び((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-36)の合成)
合成実施例15に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、化合物9の代わりに化合物Ia-8又は化合物Ia-9(実施例8由来)を別々に用いて、それぞれの表題化合物((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-35)及び((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-36)を得た。
化合物Ia-35: LCMS: (方法1f) MS m/z: 422.2 (M+1)、tR: 1.782分、純度: 91.72％ (UV).
化合物Ia-36: LCMS: (方法1f) MS m/z: 422.2 (M+1)、tR: 1.851分、純度: 93.39％ (UV).
【０４２９】
(合成実施例15.2)
(((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-シクロヘキシル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-37)の合成)
合成実施例15に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、化合物9の代わりに化合物Ia-16(実施例8.4由来)を用いて、表題化合物((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-シクロヘキシル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-37)を得た。
LCMS: (方法1d) MS m/z: 428.1 (M+1)、tR: 1.579分、純度: 99.64％ (UV).
【０４３０】
(合成実施例15.3)
(((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-38)及び((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-39)の合成)
合成実施例15に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、化合物9の代わりに化合物Ia-22又は化合物Ia-23(実施例8.7由来)を別々に用いて、それぞれの表題化合物((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-38)及び((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-ネオペンチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-39)を得た。
化合物Ia-38: LCMS: (方法1c) MS m/z: 416.4 (M+1)、tR: 2.267分、純度: 97.95％ (UV).
【０４３１】
(合成実施例15.4)
(((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)(化合物Ia-40)及び((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-41)の合成)
合成実施例15に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、化合物9の代わりに化合物Ia-12又は化合物Ia-13(実施例8.2由来)を別々に用いて、それぞれの表題化合物((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)(化合物Ia-40)及び((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-41)を得た。
化合物Ia-40: LCMS: (方法1h) MS m/z: 402.3 (M+1)、tR: 3.177分、純度: 93.758％ (UV).
化合物Ia-41: LCMS: (方法1h) MS m/z: 402.4 (M+1)、tR: 3.299分、純度: 97.930％ (UV).
【０４３２】
(合成実施例15.5)
(((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-42)及び((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-43)の合成)
合成実施例15に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、化合物9の代わりに化合物Ia-10又は化合物Ia-11(実施例8.1由来)を別々に用いて、それぞれの表題化合物((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-42)及び((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-43)を得た。
化合物Ia-42: LCMS: (方法1c) MS m/z: 423.3 (M+1)、tR: 2.407分、純度: 91.87％ (UV).
化合物Ia-43: LCMS: (方法1c) MS m/z: 423.3 (M+1)、tR: 2.423分、純度: 91.26％ (UV).
【０４３３】
(合成実施例16)
((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(化合物Ia-44)の合成)
【化１３３】
2021526545.tif 000151
A. DCM(150mL)中の化合物1(実施例1由来、15.0g、41.15mmol)、イミダゾール(11.21g、164.60mmol)、及びTBSCl(18.61g、123.45mmol)と一般手順Bを用いて、それに続き、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュ、0〜10％のEtOAc/石油エーテル)による精製を行って、(1S,3S,4R)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4-メチルシクロヘキシル アセテート(化合物63、16.5g、68％)を、白色固体として得た。
【０４３４】
B. MeOH(170mL)中の化合物63(16.5g、27.85mmol)及びK2CO3(7.7g、55.64mmol)を用いて一般手順Lに従って、それに続き、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(30〜40％のEtOAc/石油エーテル)による精製を行って、(1S,3S,4R)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4-メチルシクロヘキサン-1-オール(化合物64、14.0g、91％)を白色固体として得た。
【０４３５】
C. DCM(140mL)中の化合物64(14.0g、25.41mmol)及びDMP(16.16g、38.11mmol)を用いて一般手順Nに従って、それに続き、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュ、20〜30％のEtOAc/石油エーテル)による精製を行って、(3S,4R)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4-メチルシクロヘキサン-1-オン(化合物65、10.5g、75％)を白色固体として得た。
【０４３６】
D. 0℃のトルエン(30mL)中の水素化ナトリウム(60％、2.30g、57.38mmol)の撹拌溶液に、トルエン(80mL)中の化合物65(10.5g、19.13mmol)を滴加した。混合物を、同温度で2時間撹拌した。得られた混合物にシュウ酸ジエチル(11.29g、77.25mmol)を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。混合物を、NH4Cl(50g、100mLの水に溶解)の飽和水溶液でクエンチし、水層を、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、20〜25％のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、エチル (E)-2-((4S,5R)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-2-オキソシクロヘキシリデン)-2-ヒドロキシアセテート(化合物66、6.5g、52％)を淡黄色の固体として得た。
【０４３７】
E. EtOH(60mL)中の化合物66(6.5g、10.01mmol)及びヒドラジン水和物(0.73mL、15.02mmol)を用いて一般手順Pに従って、それに続き、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、50〜60％のEtOAc/石油エーテル)による精製を行って、エチル (5R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(化合物67、3.4g、52％)を、オフホワイトの固体として得た。
【０４３８】
F. THF(30mL)中の化合物67(3.4g、5.27mmol)及びTBAF(THF中1M、10.54mL、10.54mmol)を用いて一般手順Qに従って、それに続き、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5〜10％のMeOH/CH2Cl2)による精製を行って、エチル (5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(化合物68、1.6g、73％)を、オフホワイトの固体として得た。
【０４３９】
G. THF:MeOH:水(6:4:1、10mL)中のエチル化合物68(1.6g、3.84mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.48g、11.52mmol)を室温で加え、反応混合物を5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、EtOAc(2×10mL)で希釈し、その後、水(1×10mL)及び食塩水(1×10mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLC(方法3a)によって精製して、(5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(化合物Ia-44、1.3g、87％)を白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 389.2 (M+1)、tR: 3.503分、純度: 98.18％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 3.458分、純度: 96.91％ (UV).
【化１３４】
2021526545.tif 000152
【０４４０】
(合成実施例17)
(((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Ia-45)の合成)
【化１３５】
2021526545.tif 000153
2つ口丸底フラスコ(50mL)に入れたDMF(10mL)中の化合物Ia-44(実施例16由来、200mg、0.515mmol、1当量)の溶液に、ピペリジン(0.1mL、1.03mmol、2当量)及びトリエチルアミン(0.21mL、1.5mmol、3当量)を加えた。反応物を、0℃に冷却し、HATU(0.293g、0.0.722mmol、1.5当量)を１ロットで加えた。反応物を、窒素雰囲気下マグネチックスターラーによって室温で12時間撹拌した。反応の完了を、TLCによってモニタリングした。反応物を、ロータリーエバポレーターで50℃で濃縮し、得られた粗体を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、0〜10％のジクロロメタン/メタノールで溶出)によってさらに精製して、((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン(化合物Ia-45、30mg、13％)を、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1a) MS m/z: 456.2 (M+1)、tR: 2.601分、純度: 97.44％ (最大). 
HPLC: (方法2a) tR:4.15分、純度: 95.14％ (最大).
【化１３６】
2021526545.tif 000154
【０４４１】
(合成実施例17.1)
(((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)(モルホリノ)メタノン(化合物Ia-46)の合成)
合成実施例17に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、ピペリジンに代えてモルホリンを用いて、表題化合物((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)(モルホリノ)メタノン(化合物Ia-46、30mg、収率:13％)を、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1a) MS m/z: 458.3 (M+1)、tR:2.370分、純度: 96.05％ (最大).
HPLC: (方法2a) tR:3.603分、純度: 94.25％ (最大).
【化１３７】
2021526545.tif 000155
【０４４２】
(合成実施例18)
(((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(ピペリジン-1-イルメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-47)の合成)
【化１３８】
2021526545.tif 000156
A. DCE/MeOH(8mL、3:1)中の(5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-ホルミル-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド(化合物69、米国特許第9,765,085号と同様に調製、0.25g、0.73mmol)、ピペリジン(0.36mL、3.67mmol)、4Åモレキュラーシーブ(0.25g)、及びNaBH(OAc)3(0.31g、1.47mmol)と一般手順Vを用いて、所望のアルデヒドである(5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(ピペリジン-1-イルメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド(化合物70a、0.2g、66％)を、淡黄色の固体として得て、それを、精製することなく次の工程に用いた。
【０４４３】
B. (5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(ピペリジン-1-イルメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド(化合物70a、0.2g、0.49mmol)、及び水素化ホウ素ナトリウム(0.04g、0.98mmol)と一般手順Gを用い、それに続き、分取HPLC(方法3a)によって精製して、((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(ピペリジン-1-イルメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-47、22mg、11％)を、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1d) MS m/z: 412.3 (M+1)、tR: 2.190分、純度: 80.49％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 3.405分、純度: 92.69％ (UV).
【化１３９】
2021526545.tif 000157
【０４４４】
(合成実施例18.1)
(((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-48)の合成)
合成実施例18に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、ピペリジンに代えて1-メチルピペラジンを用いて、表題化合物((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-48、150mg、60％)を、分取HPLC(方法3a)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1a) MS m/z: 427.3 (M+1)、tR: 2.091分、純度: 87.12％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 3.009分、純度: 85.93％ (UV)
【化１４０】
2021526545.tif 000158
【０４４５】
(合成実施例18.2)
(((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(チオモルホリノメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-49)の合成)
合成実施例18に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、ピペリジンに代えてチオモルホリンを用いて、表題化合物である((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(チオモルホリノメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-49、60mg、30％)を、分取HPLC(方法3a)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1d) MS m/z: 430.2 (M+1)、tR: 1.470分、純度: 99.66％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 3.459分、純度: 93.95％ (UV).
【化１４１】
2021526545.tif 000159
【０４４６】
(合成実施例18.3)
(((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(モルホリノメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-50)の合成)
合成実施例18に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、ピペリジンに代えてモルホリンを用いて、表題化合物((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(モルホリノメチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-50、70mg、43％)を、分取HPLC(方法3a)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1a) MS m/z: 414.2 (M+1)、tR: 2.212分、純度: 94.09％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 3.243分、純度: 96.39％ (UV).
【化１４２】
2021526545.tif 000160
【０４４７】
(合成実施例19)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-51)の合成)
【化１４３】
2021526545.tif 000161
A. DMF(20mL)中の((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物10、米国特許第9,765,085号と同様に調製、2.0g、5.80mmol)、イミダゾール(1.20g、17.42mmol)、及びTBSCl(0.96g、6.38mmol)と一般手順Bを用いて、所望のTBS保護アルコールである((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物71、2.6g、97.7％)を、白色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程に用いた。
【０４４８】
B. ピリジン(20mL)中の化合物71(2.6g、5.67mmol)及びMsCl(1.44mL、14.17mmol)と一般手順Jを用いて、所望のメシル酸エステル化合物である((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-1-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル メタンスルホネート(化合物72、3.0g、86％)を、褐色固体として得て、それを、精製することなく次の工程に用いた。
【０４４９】
C. DMF(7mL)中のイミダゾール(0.38g、5.53mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(油中に60％で分散、0.23g、5.80mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた溶液に、DMF(10mL)中の化合物72(1.7g、2.76mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。それを、NaHCO3の飽和水溶液(5gを10mLの水に溶解)でクエンチし、水層を、EtOAc(2×10mL)で抽出し、水(1×10mL)及び食塩水(1×10mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、(5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(化合物73、1.6g)を、黄色ゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０４５０】
D. THF(15mL)中の化合物73(1.6g、3.14mmol)及びTBAF(THF中1M、6.29mL、6.29mmol)を用いて一般手順Qに従って、反応を室温で6時間撹拌し、それに続き、分取HPLC(方法3e)によって精製して、((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-51、200mg、16％)を、白色固体として得た。
LCMS: (方法1a) MS m/z: 395.2 (M+1)、tR: 1.998分、純度: 97.89％ (UV).
HPLC: (方法2d) tR: 8.988分、純度: 84.80％ (UV).
【化１４４】
2021526545.tif 000162
【０４５１】
(合成実施例19.1)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-52)の合成)
合成実施例19に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、イミダゾールに代えてピラゾールを用いて、表題化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-52、44mg、9％)を、分取HPLC(方法3e)によって精製することによって、白色固体として得た。
LCMS: (方法1a) MS m/z: 395.3 (M+1)、tR: 2.469分、純度: 92.71％ (UV).
HPLC: (方法2d) tR: 11.789分、純度: 99.38％ (ELSD).
【化１４５】
2021526545.tif 000163
【０４５２】
(合成実施例19.2)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-インドール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-53)の合成)
合成実施例19に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、イミダゾールに代えてインドールを用いて、表題化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-インドール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-53、30mg、13％)を、分取HPLC(方法3e)によって精製することによって、白色固体として得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 444.2 (M+1)、tR: 2.876分、純度: 98.64％ (ELSD).
HPLC: (方法2d) tR: 12.208分、純度: 97.15％ (UV).
【化１４６】
2021526545.tif 000164
【０４５３】
(合成実施例19.3)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-54)の合成)
合成実施例19に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、イミダゾールに代えてベンゾイミダゾールを用いて、表題化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-54、30mg、27％)を、分取HPLC(方法3e)によって精製することによって、白色固体として得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 445.3 (M+1)、tR: 2.232分、純度: 82.93％ (UV).
HPLC: (方法2d) tR: 7.152分、純度: 79.90％ (UV).
【化１４７】
2021526545.tif 000165
【０４５４】
(合成実施例19.4)
( ((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-55)の合成)
合成実施例19に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、イミダゾールに代えてアデニンを用いて、表題化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-55、44mg、34％)を、分取HPLC(方法3e)によって精製することによって、白色固体として得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 462.3 (M+1)、tR: 2.037分、純度: 77.25％ (UV).
HPLC: (方法2d) tR: 6.026分、純度: 75.41％ (UV).
【化１４８】
2021526545.tif 000166
【０４５５】
(合成実施例20)
(((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-56)及び((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(アミノメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン(化合物Ia-57)の合成)
【化１４９】
2021526545.tif 000167
(1. 化合物Ia-56の調製)
A. 化合物14(実施例6由来、70.0g、130.86mmol)、カンファースルホン酸(3.04g、13.09mmol)、及び2,2-ジメトキシプロパン(642mL、5234.4mmol)と一般手順Hを用い、それに続き、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュ、10〜15％の石油エーテル/酢酸エチル)による精製を行って、tert-ブチルジメチル(((2S,4aR,4bS,6aR,7R,9aS,9bS,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-テトラメチル-7-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-イル)オキシ)シラン(化合物74、56.0g、75％)を白色固体として得た。
【０４５６】
B. 化合物74(56.0g、97.39mmol)、TBAF(THF中1M、195mL、195mmol)、及びTHF(560mL)を用いて一般手順Qに従って、所望のアルコールである(2S,4aR,4bS,6aR,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-テトラメチル-7-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オール(化合物75、27.0g、60％)を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、30〜50％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４５７】
C. 化合物75(27.0g、58.60mmol)、NMO(8.92g、76.18mmol)、4Åモレキュラーシーブ(27.0g)、TPAP(6.18g、17.58mmol)、及びCH2Cl2(270mL)と一般手順Mを用いて、所望のケトンである(4aR,4bS,6aR,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-テトラメチル-7-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オン(化合物76、20.0g、66％)を、カラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、10〜15％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０４５８】
D. 化合物76(20.0g、43.60mmol)、NaH(60％、8.72g、217.99mmol)、ギ酸エチル(7.04mL、87.20mmol)、及びTHF(200mL)と一般手順Oを用いて、所望のケトンである(4aR,4bS,6aR,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-3-(ヒドロキシメチレン)-4a,6a,11,11-テトラメチル-7-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オン(化合物77、15g、71％)を、白色固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０４５９】
E. EtOH(120mL)中の化合物77(12.0g、24.65mmol)及びヒドラジン水和物(2.42mL、49.31mmol)と一般手順Pを用いて、所望のピラゾールである(1R,3aS,3bS,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aR)-5,5,11a,13a-テトラメチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)-1,2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロシクロペンタ[5,6][1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]ナフト[1,2-f]インダゾール(化合物78、6.0g、52％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、50〜60％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０４６０】
F. 80％ AcOH(60mL)中の化合物78(6.0g、12.43mmol)と一般手順Eを用いて、所望のジアルコールである(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aR)-10a,12a-ジメチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a-ヘキサデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-4,5-ジオール(化合物79、6.0g)を、黄色ゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０４６１】
G. THF:水(4:1、60mL)中の化合物79(6.0g、13.55mmol)及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム(5.80g、27.11mmol)と一般手順Fを用いて、所望のジアルデヒドである(5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-ホルミル-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド(化合物80、4.0g、67％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、60〜80％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４６２】
H. THF:MeOH(1:1、40mL)中の化合物80(4.0g、9.08mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.69g、18.15mmol)と一般手順Gを用いて、所望のジアルコールである((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-56、4.0g、99％)を、白色固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
LCMS: (方法1f) MS m/z: 445.5 (M+1)、tR: 3.911分、純度: 94.3％ (ELSD)
【化１５０】
2021526545.tif 000168
【０４６３】
(2. 化合物Ia-57の調製)
A. ピリジン(40mL)中の化合物Ia-56(2.0g、4.49mmol)及びMsCl(1.74mL、22.49mmol)と一般手順Jを用いて、所望のメシル酸エステルである((5R,6S)-5-メチル-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メチル メタンスルホネート(化合物81、1.7g、52％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、40〜50％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０４６４】
B. DMF(20mL)中の化合物81(1.7g、2.83mmol)及びアジ化ナトリウム(0.92g、14.15mmol)と一般手順Kを用いて、所望のアジドである(5R,6S)-6-(アジドメチル)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(化合物82、0.60g、50％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、30〜40％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４６５】
C. THF(5mL)中の化合物82(0.25g、0.51mmol)及びLAH(THF中1M)(2.02mL、2.02mmol)と一般手順Sを用いて、所望のアミンである((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(アミノメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン(化合物Ia-57、80mg、36％)を、分取HPLC(方法3e)によって精製した後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1d) MS m/z: 443.4 (M+1)、tR: 1.483分、純度: 97.53％ (ELSD).
HPLC: (方法2d) tR: 8.820分、純度: 98.87％ (ELSD)
【化１５１】
2021526545.tif 000169
【０４６６】
(合成実施例21)
(((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(アミノメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン(化合物Ia-58)の合成)
【化１５２】
2021526545.tif 000170
A. ピリジン(7mL)中の化合物10(実施例4由来、0.7g、2.03mmol)及びMsCl(0.63mL、8.13mmol)と一般手順Jを用い、それに続き、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、20〜30％のEtOAc/石油エーテル)による精製を行って、((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-1-メチレン-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メチル メタンスルホネート(化合物83、0.9g、77％)を、黄色固体として得た。
【０４６７】
B. DMF(10mL)中の化合物83(0.9g、1.56mmol)及びアジ化ナトリウム(1.01g、15.60mmol)と一般手順Kを用い、それに続き、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、15〜25％のEtOAc/石油エーテル)による精製を行って、(5R,6S)-6-(アジドメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(化合物84、0.6g、98％)を、オフホワイトの固体として得た。
【０４６８】
C. THF(5mL)中の化合物84(0.1g、0.25mmol)及びLAH(THF中2M)(0.38mL、0.76mmol)と一般手順Sを用い、それに続き、分取HPLC(方法3e)によって精製して、((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(アミノメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン(化合物Ia-58、30mg、35％)を、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1d) MS m/z: 343.2 (M+1)、tR: 0.425分、純度: 81.20％ (UV).
HPLC: (方法2d) tR: 7.743分、純度: 95.11％ (ELSD).
【化１５３】
2021526545.tif 000171
【０４６９】
(合成実施例22)
((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物Ia-59)の合成)
【化１５４】
2021526545.tif 000172
A. DCM(5mL)中の化合物68(実施例16由来、0.15g、0.36mmol)、イミダゾール(0.1g、1.44mmol)、及びTBSCl(0.16g、1.08mmol)と一般手順Bを用い、それに続き、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、10〜15％のEtOAc/石油エーテル)による精製を行って、エチル (5R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(化合物67、0.17g、73％)を、白色の泡状物質として得た。
【０４７０】
B. THF:MeOH:水(6:4:1,10mL)中の化合物67(0.17g、0.26mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.033g、0.79mmol)を室温で加え、反応混合物を5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、EtOAc(2×10mL)で希釈し、その後、水(1×10mL)及び食塩水(1×10mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、50〜55％のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、(5R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(化合物85、0.13g、81％)を白色固体として得た。
【０４７１】
C. DMF(5mL)中の化合物85(0.13g、0.21mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.08mL、0.57mmol)、塩化アンモニウム(0.11g、2.11mmol)を加え、それに続き、HATU(0.12g、0.32mmol)を0℃で分割添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水(10mL)で希釈し、水層を、EtOAc(2×10mL)で抽出し、食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、40〜50％のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、(5R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物86、0.12g、92％)を、白色固体として得た。
【０４７２】
D. THF(5mL)中の化合物86(0.12g、0.19mmol)及びTBAF(THF中1M)(0.6mL、0.58mmol)を用いて一般手順Qに従い、それに続き、分取HPLC(方法3a)によって精製して、(5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物Ia-59、22mg、30％)を、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1a) MS m/z: 388.3 (M+1)、tR: 2.325分、純度: 94.63％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 3.312分、純度: 93.23％ (UV).
【化１５５】
2021526545.tif 000173
【０４７３】
(合成実施例23)
((2R,3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシルメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-2-オール(化合物Ia-60)の合成)
【化１５６】
2021526545.tif 000174
A. ピリジン(5mL)中の化合物10(実施例4由来、0.10g、0.29mmol)、DMAP(4mg、0.03mmol)、及びAc2O(0.06mL、0.64mmol)と一般手順Aを用い、それに続き、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、10〜20％のEtOAc/石油エーテル)による精製を行って、((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(アセトキシメチル)-1-アセチル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル アセテート(化合物87、0.13g、95％)を、白色の泡状物質として得た。
【０４７４】
B. 0℃のDCM(5mL)中の二酸化セレン(0.061g、0.55mmol)及びTBHP(水中70％、0.07mL、0.55mmol)の撹拌溶液に、DCM(10mL)中の化合物87(0.13g、0.28mmol)を滴加した。得られた溶液を、室温で6時間撹拌した。混合物を、減圧下濃縮し、残渣を、NaHCO3の飽和溶液(5gを10mLの水に溶解)で希釈した。水層を、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣は、2つの化合物((2R,3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(アセトキシメチル)-1-アセチル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-ヒドロキシ-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル アセテート(化合物88)及び((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(アセトキシメチル)-1-アセチル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレン-2-オキソオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル アセテート(化合物89)の混合物であり、それを、白色固体として精製することなく次の工程で使用した(化合物88及び89の混合物、0.11g)。
【０４７５】
C. THF(10mL)中の化合物88及び89の混合物(0.11g、0.25mmol)並びにLAH(THF中1M、0.50mL、0.49mmol)と一般手順Sを用い、それに続き、中性アルミナを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製(10〜20％のMeOH/CH2Cl2)を行って、(2R,3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシルメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-2-オール(化合物Ia-60、29mg、33％)を、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 361.2 (M+1)、tR: 2.601分、純度: 94.80％ (UV).
HPLC: (方法1a) tR: 2.721分、純度: 93.10％ (UV).
【化１５７】
2021526545.tif 000175
【０４７６】
(合成実施例24)
((2R,4R,5S)-4-(ヒドロキシメチル)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-2-オール(化合物Ia-61)の合成)
【化１５８】
2021526545.tif 000176
A. THF(100mL)中の化合物30(実施例9由来、10.0g、21.0mmol)の撹拌溶液に、メチルリチウム(エーテル中1.6M、39.33mL、62.92mmol)を-78℃で滴加した。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応混合物を、Na2SO4の飽和水溶液(50gを100mLの水に溶解)で希釈し、水層を、EtOAc(2×100mL)で抽出し、その後、水(1×100mL)及び食塩水(1×100mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、30〜40％のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4a,6a,7,11,11-ペンタメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-7-オール(化合物90、8.0g、77％)を白色固体として得た。
【０４７７】
B. 化合物90(8.0g、16.23mmol)、TBAF(THF中1M、32.47mL、32.47mmol)、及びTHF(80mL)を用いて一般手順Qに従って、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,7,11,11-ペンタメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2,7-ジオール(化合物91、4.9g、79％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、70〜80％のEtOAc/石油エーテル)による精製後に、白色固体として得た。
【０４７８】
C. 化合物91(4.9g、12.94mmol)、デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodane)(8.24g、19.42mmol)、及びDCM(50mL)を用いて一般手順Nに従って、(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,12bS)-7-ヒドロキシ-4a,6a,7,11,11-ペンタメチルヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オン(化合物92、3.3g、67％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、20〜30％のEtOAc/石油エーテル)による精製後に、白色固体として得た。
【０４７９】
D.化合物92(3.3g、8.76mmol)、NaH(パラフィンオイル中60％、1.4g、35.06mmol)、ギ酸エチル(4.25mL、52.58mmol)、及びTHF(30mL)を用いて一般手順Oに従って、(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-7-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチレン)-4a,6a,7,11,11-ペンタメチルヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オン(化合物93、3.1g、88％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、20〜30％のEtOAc/石油エーテル)による精製後に、白色固体として得た。
【０４８０】
E.化合物93(3.1g、7.66mmol)、ヒドラジン水和物(0.56mL、11.49mmol)、及びエタノール(30mL)を用いて一般手順Pに従って、(1S,3aS,3bR,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aS)-1,5,5,11a,13a-ペンタメチル-1,2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロシクロペンタ[5,6][1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]ナフト[1,2-f]インダゾール-1-オール(化合物94、2.8g、91％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、0〜5％のMeOH/CH2Cl2)による精製後に、白色固体として得た。
【０４８１】
F. ピリジン:DCM(1:1、30mL)中の化合物94(2.8g、6.99mmol)の撹拌溶液に、POCl3(1.96mL、20.97mmol)を0℃で滴加した。得られた溶液を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を、減圧下エバポレートし、残渣を、NaHCO3の飽和溶液(15gを30mLの水に溶解)で希釈した。水層を、EtOAc(2×30mL)で抽出し、その後、水(1×30mL)及び食塩水(1×30mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、0〜5％のMeOH/CH2Cl2)によって精製して、(3aS,3bR,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aS)-1,5,5,11a,13a-ペンタメチル-3,3a,3b,3c,6a,6b,7,8,11,11a,11b,12,13,13a-テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6][1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]ナフト[1,2-f]インダゾール(化合物95、0.85g、32％)を、オフホワイトの固体として得た。
【０４８２】
G. CH2Cl2(10mL)中の化合物95(0.85g、2.22mmol)の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(1.15g、6.67mmol)を0℃で分割添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下エバポレートし、残渣を、NaHCO3の飽和溶液(5gを10mLの水に溶解)で希釈した。水層を、CH2Cl2(2×10mL)で抽出し、その後、水(1×10mL)及び食塩水(1×10mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、5〜10％のMeOH/CH2Cl2)によって精製して、(3aR,3bS,8aR,8bS,10aS,10bS,11aR,12aS,12bR,12cR)-2,2,8a,10a,10b-ペンタメチル-3a,3b,4,5,8,8a,8b,9,10,10a,10b,11a,12,12a,12b,12c-ヘキサデカヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]オキシレノ[2'',3'':3',4']シクロペンタ[1',2':5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール(化合物96、0.5g、57％)を、白色固体として得た。
【０４８３】
H.化合物96(0.5g、1.25mmol)及び80％ AcOH(5mL)を用いて一般手順Eに従って、(2R,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS)-1,1,10a-トリメチル-1,2,3,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12-テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-2,4,5-トリオール(化合物97、0.23g、51％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、10〜20％のMeOH/CH2Cl2)による精製後に、白色固体として得た。
【０４８４】
I.化合物97(0.23g、0.64mmol)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.27g、1.28mmol)、及びTHF:水(4:1、5mL)を用いて一般手順Fに従って、(5R,6S)-5-((2R,4R,5S)-4-ホルミル-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド(化合物98、0.18g、79％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、5〜10％のMeOH/CH2Cl2)による精製後に、白色固体として得た。
【０４８５】
J. 化合物98(0.18g、0.50mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(0.038g、1.01mmol)、及びTHF:MeOH(1:1、5mL)を用いて一般手順Gに従って、(2R,4R,5S)-4-(ヒドロキシメチル)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-2-オール(化合物Ia-61、33mg、18％)を、中性アルミナでのカラムクロマトグラフィー(10〜20％のMeOH/CH2Cl2)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1b) MS m/z: 361.2 (M+1)、tR: 2.351分、純度: 97.84％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 2.382分、純度: 98.31％ (UV).
【化１５９】
2021526545.tif 000177
【０４８６】
(合成実施例25)
(((1R,3aS,4S,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-62)の合成)
【化１６０】
2021526545.tif 000178
A. (2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-4a,6a,11,11-テトラメチルヘキサデカヒドロ-7H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-7-オン(化合物99、米国特許第9,765,085号と同様に調製、5.0g、8.32mmol)、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド(15.44g、41.60mmol)、カリウム-tert-ブトキシド(4.66g、41.60mmol)、及びトルエン(50mL)を用いて一般手順Iに従って、所望のアルケンであるtert-ブチル(((2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS,E)-7-エチリデン-4a,6a,11,11-テトラメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-イル)オキシ)ジフェニルシラン(化合物100、4.0g、79％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、0〜20％の石油エーテル/酢酸エチル)による精製後に、黄色固体として得た。
【０４８７】
B. 0℃のTHF(40mL)中の化合物100(4.0g、6.53mmol)の撹拌溶液に、THF中のボラン(1M、13.05mL、13.05mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を、0℃まで冷却し、水酸化ナトリウム溶液(10％水性、45.94mL)を加え、それに続き、過酸化水素(30％、30.63mL)を滴加した。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。水層を、EtOAc (2×40mL)で抽出し、水(1×40mL)及び食塩水(1×40mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗体を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、0〜30％の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、1-((2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-4a,6a,11,11-テトラメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-7-イル)エタン-1-オール(化合物101、3.3g、80％)を、オフホワイトの固体として得た。
【０４８８】
C. CH2Cl2(30mL)中の化合物101(3.0g、4.75mmol)、NMO(1.29g、11.01mmol)、4Åモレキュラーシーブ(3.0g)、及びTPAP(0.17g、0.48mmol)と一般手順Mを用いて、所望のケトンである1-((2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-4a,6a,11,11-テトラメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-7-イル)エタン-1-オン(化合物102、2.5g、36％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、15〜20％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０４８９】
D.化合物102(2.5g、3.97mmol)、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(7.10g、19.87mmol)、カリウム-tert-ブトキシド(2.23g、19.87mmol)、及びトルエン(30mL)を用いて一般手順Iに従って、所望のアルケンであるtert-ブチルジフェニル(((2S,4aR,4bS,6aS,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-テトラメチル-7-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-イル)オキシ)シラン(化合物103、2.2g、88％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、0〜10％の石油エーテル/酢酸エチル)による精製後に、淡黄色の固体として得た。
【０４９０】
E. THF(20mL)中の化合物103(2.2g、3.51mmol)及びTBAF(THF中1M、7.02mL、7.02mmol)を用いて一般手順Qに従って、所望のアルコールである(2S,4aR,4bS,6aS,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-テトラメチル-7-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オール(化合物104、1.0g、73％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜30％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０４９１】
F. CH2Cl2(10mL)中の化合物104(1.0g、2.57mmol)、NMO(0.69g、5.15mmol)、4Åモレキュラーシーブ(1.0g)、及びTPAP(0.09g、0.26mmol)と一般手順Mを用いて、所望のケトンである(4aR,4bS,6aS,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-テトラメチル-7-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オン(化合物105、0.90g、91％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、15〜25％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０４９２】
G. 0℃のトルエン(10mL)中の化合物105(0.90g、2.33mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド溶液(MeOH中25％wt.、1.51mL、6.60mmol)及びギ酸エチル(0.94mL、11.65mmol)を滴加した。得られた溶液を、室温で16時間撹拌した。混合物を、減圧下エバポレートし、残渣を、氷冷水(1×10mL)で希釈した。水層を、EtOAc(2×10mL)で抽出し、食塩水(1×10mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、(4aR,4bS,6aS,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-3-(ヒドロキシメチレン)-4a,6a,11,11-テトラメチル-7-(プロパ-1-エン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オン(化合物106、0.9g、93％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０４９３】
H. EtOH(10mL)中の化合物106(0.9g、2.17mmol)及びヒドラジン水和物(0.53mL、10.86mmol)と一般手順Pを用いて、所望のピラゾールである(1R,3aS,3bS,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aS)-5,5,11a,13a-テトラメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロシクロペンタ[5,6][1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]ナフト[1,2-f]インダゾール(化合物107、0.8g、90％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、0〜10％のジクロロメタン/メタノール)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０４９４】
I. 80％ AcOH(10mL)中の化合物107(0.8g、1.95mmol)と一般手順Eを用いて、所望のジアルコールである(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-ジメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a-ヘキサデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-4,5-ジオール(化合物108、0.7g、97％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、10〜15％のメタノール/ジクロロメタンで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 371.2 (M+1)、tR: 3.182分、純度: 94.99％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 6.876分、純度: 98.00％ (UV).
【化１６１】
2021526545.tif 000179
【０４９５】
J. 化合物108(0.70g、1.89mmol)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.81g、3.78mmol)、及びTHF/水(4:1)(10mL)と一般手順Fを用いて、所望のジアルデヒドである(5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aS)-4-ホルミル-7a-メチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド(化合物109、0.68g、98％)を、オフホワイトの固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０４９６】
K. 化合物109(0.68g、1.85mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(0.14g、3.69mmol)、及びTHF/MeOH(1:1、10mL)と一般手順Gを用いて、所望のジアルコールである((1R,3aS,4S,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-62、0.50g、73％)を、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、10％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 373.2 (M+1)、tR: 3.050分、純度: 98.65％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 6.657分、純度: 99.52％ (UV).
【化１６２】
2021526545.tif 000180
【０４９７】
(合成実施例26)
(((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-63)の合成)
【化１６３】
2021526545.tif 000181
A. 化合物Ia-62(実施例25由来、0.5g、1.34mmol)、イミダゾール(0.27g、3.97mmol)、TBSCl(0.30g、2.01mmol)、及びDMF(5mL)と一般手順Bを用いて、所望のシリルエーテルである((1R,3aS,4S,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物110、0.5g、77％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、40〜50％の石油エーテル/酢酸エチル)による精製後に、白色固体として得た。
【０４９８】
B. 化合物110(0.5g、1.03mmol)、MsCl(0.16mL、2.07mmol)、及びピリジン(5mL)と一般手順Jを用いて、所望のメシル酸エステルである((1R,3aS,4S,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル メタンスルホネート(化合物111、0.55g、95％)を、黄色ゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程に用いた。
【０４９９】
C. 化合物111(0.55g、0.97mmol)、アジ化ナトリウム(0.13g、2.00mmol)、及びDMF(5mL)と一般手順Kを用いて、所望のアジドである(5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(化合物112、0.45g、91％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、25〜30％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０５００】
D.化合物112(0.45g、0.88mmol)、TBAF(THF中1M、1.76mL、1.76mmol)、及びTHF(5mL)を用いて一般手順Qに従って、所望のアルコールである((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物113、0.30g、86％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５０１】
E. 化合物113(0.30g、0.76mmol)、トリフェニルホスフィン(0.40g、1.51mmol)、及びTHF:水(9:1、5mL)と一般手順Rを用いて、所望のアミンである((5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-63、60mg、21％)を、分取HPLC(方法3a)による精製の後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 372.2 (M+1)、tR: 2.770分、純度: 91.42％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 5.498分、純度: 99.13％ (UV).
【化１６４】
2021526545.tif 000182
【０５０２】
(合成実施例27)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS,E)-1-エチリデン-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-64)の合成)
【化１６５】
2021526545.tif 000183
A. THF(40mL)中の化合物100(実施例25由来、4.0g、6.53mmol)及びTBAF(THF中1M、13.05mL、13.05mmol)を用いて一般手順Qに従って、所望のアルコールである(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS,E)-7-エチリデン-4a,6a,11,11-テトラメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オール(化合物114、2.3g、94％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜30％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０５０３】
B. CH2Cl2(20mL)中の化合物114(2.3g、6.14mmol)、NMO(1.44g、10.65mmol)、4Åモレキュラーシーブ(2.0g)、及びTPAP(0.22g、0.61mmol)と一般手順Mを用いて、所望のケトンである(4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS,E)-7-エチリデン-4a,6a,11,11-テトラメチルヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オン(化合物115、2.0g、88％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、15〜25％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０５０４】
C.化合物115(2.0g、5.37mmol)、NaH(パラフィンオイル中60％、0.64g、16.11mmol)、ギ酸エチル(2.17mL、26.85mmol)、及びTHF(20mL)を用いて一般手順Oに従って、所望のケトンである(4aR,4bS,6aS,7E,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-7-エチリデン-3-(ヒドロキシメチレン)-4a,6a,11,11-テトラメチルヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オン(化合物116、2.0g、93％)を、褐色のゴム状物質として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５０５】
D. EtOH(20mL)中の化合物116(2.0g、4.99mmol)及びヒドラジン水和物(0.98mL、19.97mmol)と一般手順Pを用いて、所望のピラゾールである(3aS,3bR,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aS,E)-1-エチリデン-5,5,11a,13a-テトラメチル-1,2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,8,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロシクロペンタ[5,6][1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]ナフト[1,2-f]インダゾール(化合物117、1.5g、76％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、30〜40％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０５０６】
E. AcOH(80％、15mL)中の化合物117(1.5g、3.78mmol)と一般手順Eを用いて、所望のジアルコールである(3aS,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aS,E)-1-エチリデン-10a,12a-ジメチル-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a-ヘキサデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-4,5-ジオール(化合物118、1.3g、97％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜5％のメタノール/ジクロロメタンで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 357.2 (M+1)、tR: 3.077分、純度: 96.18％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 5.605分、純度: 99.61％ (UV).
【化１６６】
2021526545.tif 000184
【０５０７】
F. 化合物118(1.3g、3.65mmol)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.56g、7.29mmol)、及びTHF:水(4:1、10mL)と一般手順Fを用いて、所望のジアルデヒドである(5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS,E)-1-エチリデン-4-ホルミル-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド(化合物119、1.0g、77％)を、オフホワイトの固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５０８】
G. 化合物119(1.0g、2.82mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(0.21g、5.55mmol)、及びTHF:MeOH(1:1、10mL)と一般手順Gを用いて、所望のジアルコールである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS,E)-1-エチリデン-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-64、0.70g、69％)を、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、10％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 359.2 (M+1)、tR: 2.964分、純度: 92.11％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 5.430分、純度: 97.64％ (UV).
【化１６７】
2021526545.tif 000185
【０５０９】
(合成実施例28)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-1-エチリデン-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-65)の合成)
【化１６８】
2021526545.tif 000186
A. 化合物Ia-64(実施例27由来、0.70g、1.95mmol)、イミダゾール(0.27g、3.97mmol)、TBSCl(0.35g、2.34mmol)、及びDMF(7mL)と一般手順Bを用いて、所望のシリルエーテルである((3aS,4R,5S,7aS,E)-5-((5R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-エチリデン-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物120、0.7g、76％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、40〜50％の石油エーテル/酢酸エチル)による精製後に、白色固体として得た。
【０５１０】
B. 化合物120(0.7g、1.48mmol)、MsCl(0.23mL、2.96mmol)、及びピリジン(7mL)と一般手順Jを用いて、所望のメシル酸エステルである((3aS,4R,5S,7aS,E)-5-((5R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-エチリデン-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル メタンスルホネート(化合物121、0.7g、86％)を、黄色ゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５１１】
C. 化合物121(0.7g、1.27mmol)、アジ化ナトリウム(0.17g、2.61mmol)、及びDMF(7mL)と一般手順Kを用いて、所望のアジドである(5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-1-エチリデン-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(化合物122、0.55g、87％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、20〜30％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０５１２】
D.化合物122(0.55g、1.10mmol)、TBAF(THF中1M、2.21mL、2.21mmol)、及びTHF(5mL)を用いて一般手順Qに従って、所望のアルコールである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-1-エチリデン-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(123、0.32g、76％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、40〜50％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０５１３】
E. 化合物123(0.15g、0.39mmol)、トリフェニルホスフィン(0.21g、0.80mmol)、及びTHF:水(9:1、5mL)と一般手順Rを用いて、所望のアミンである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-1-エチリデン-7a-メチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-65、20mg、14％)を、分取HPLC(方法3c)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 358.2 (M+1)、tR: 2.667分、純度: 98.85％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 4.569分、純度: 97.48％ (UV).
【化１６９】
2021526545.tif 000187
【０５１４】
(合成実施例29)
((2S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-2-オール(化合物Ia-66)の合成)
【化１７０】
2021526545.tif 000188
A. 実施例23と同様に調製した化合物88及び化合物89の混合物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、10〜20％の石油エーテル/酢酸エチル)による精製後に、白色固体として分離した。化合物89は、後続の工程で用いられた。化合物88は、以下のように化合物89に変換された。
【０５１５】
B. 化合物88(0.40g、0.82mmol)、DMP(0.52g、1.23mmol)、及びジクロロメタン(5mL)と一般手順Nを用いて、所望のケトンである((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(アセトキシメチル)-1-アセチル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレン-2-オキソオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル アセテート(化合物89、0.38g、95％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10〜15％の石油エーテル/酢酸エチル)による精製後に、白色固体として得た。
【０５１６】
C. -78℃〜-10℃で、3時間かけて、化合物89(0.5g、1.03mmol)、LAH(THF中1M、3.10mL、3.10mmol)、及びTHF(5mL)と一般手順Sを用いて、所望のトリアルコールである(2S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-2-オール(化合物Ia-66、200mg、54％)を、分取HPLC(方法3c)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1a) MS m/z: 361.5 (M+1)、tR: 1.846分、純度: 98.76％ (ELSD).
HPLC: (方法2c) tR 1.850分、純度: 99.73％ (ELSD).
【化１７１】
2021526545.tif 000189
【０５１７】
(合成実施例30)
(((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(アミノメチル)-3,3a-ジメチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-67)の合成)
【化１７２】
2021526545.tif 000190
A. エタノール(5mL)中の化合物Ia-1(実施例1と同様に調製、100mg、0.29mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(61mg、0.87mmol)を加え、得られた混合物を、90℃で36時間撹拌した。
【０５１８】
B. 混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、淡褐色の残渣を得て、それを、酢酸エチル(20mL)に溶解させた。有機相を、水(10mL)で洗浄し、それに続き、食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム(500mg)で乾燥し、濃縮して、分離不可能な((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-1、85mg)中の((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(アミノメチル)-3,3a-ジメチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-67)の混合物を、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1i) MS m/z: 322.3 (M+1)、tR: 6.611分、純度: 11.78％ (UV).
HPLC: (方法2b) tR: 7.230分、純度: 13.33％ (UV).
【化１７３】
2021526545.tif 000191
【０５１９】
(合成実施例31)
(((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-4-((メチルアミノ)メチル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-68)及び((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-1,7a-ジメチル-4-((メチルアミノ)メチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-69)の合成)
【化１７４】
2021526545.tif 000192
A. 表題化合物((5R,6S)-5-メチル-5-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-4-((メチルアミノ)メチル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-68)を、化合物Ia-1(実施例1由来)のクロロギ酸エチルでの処理、及びそれに続く、LAHでの還元によって得た。
LCMS: (方法1h) MS m/z: 358.3 (M+1)、tR: 2.419分、純度: 98.076％ (UV).
【０５２０】
B. 表題化合物 ((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-1,7a-ジメチル-4-((メチルアミノ)メチル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-69)を、化合物Ia-68を、適当な一般手順Tの条件下で還元することにより得た。
LCMS: (方法1j) MS m/z: 360.3 (M+1)、tR: 1.767分、純度: 96.9％ (UV).
【０５２１】
(合成実施例32)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-70)及び((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-71)の合成)
【化１７５】
2021526545.tif 000193
A. 表題化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-70)を、適当な一般手順Uの条件によって化合物Ia-1(実施例1由来)から得た。
LCMS: (方法1h) MS m/z: 358.3 (M+1)、tR: 2.419分、純度: 98.076％ (UV).
【０５２２】
B. 表題化合物((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1,7a-ジメチルオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)メタノール(化合物Ia-71)を、適当な一般手順Tの条件によって化合物Ia-70から得た。
LCMS: (方法1h) MS m/z: 358.3 (M+1)、tR: 2.419分、純度: 98.076％ (UV).
【０５２３】
(合成実施例33)
(((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-72)の合成)
【化１７６】
2021526545.tif 000194
表題化合物((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-72)を、アルコールの保護、TBS保護基の除去、アルコールのメシル化、モルホリンでの処理、及び、それに続くアルコールの脱保護によって化合物71(実施例19由来)から得た。
LCMS: (方法1d) MS m/z: 414.3 (M+1)、tR: 1.388分、純度: 99.915％ (UV).
【０５２４】
(合成実施例33.1)
(((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-73))
合成実施例33に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、モルホリンの代わりに1-メチルピペラジンを用いて、表題化合物((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-73)を得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 427.3 (M+1)、tR: 2.111分、純度: 99.490％ (ELSD).
【０５２５】
(合成実施例33.2)
(((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-74))
合成実施例33に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて、表題化合物((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-74)を得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 411.3 (M+1)、tR: 3.083分、純度: 98.296％ (ELSD).
【０５２６】
(合成実施例33.3)
(((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(チオモルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-75))
合成実施例33に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて、表題化合物((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(チオモルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-75)を得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 430.2 (M+1)、tR: 2.334分、純度: 96.496％ (ELSD).
【０５２７】
(合成実施例34)
(((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン(化合物Ia-76)の合成)
【化１７７】
2021526545.tif 000195
表題化合物((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン(化合物Ia-76)を、アルコールのメシル酸エステルへの変換、メシル酸エステルのモルホリンによる置換、及び最後に、LAHでの還元によって、化合物9(実施例1由来)から得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 413.3 (M+1)、tR: 1.829分、純度: 94.312％ (UV).
【０５２８】
(合成実施例34.1)
(((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン(化合物Ia-77))
合成実施例34に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、モルホリンの代わりに1-メチルピペラジンを用いて、表題化合物((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン(化合物Ia-77)を得た。
LCMS: (方法1d) MS m/z: 426.3 (M+1)、tR: 0.964分、純度: 98.639％ (ELSD).
【０５２９】
(合成実施例34.2)
((((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン(化合物Ia-78)))
合成実施例34に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて、表題化合物((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン(化合物Ia-78)を得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 411.3 (M+1)、tR: 1.968分、純度: 98.238％ (ELSD).
【０５３０】
(合成実施例34.3)
(((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(チオモルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン(化合物Ia-79))
合成実施例34に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて、表題化合物((3aS,4R,5S,7aS)-7a-メチル-5-((5R,6S)-5-メチル-6-(チオモルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタンアミン(化合物Ia-79)を得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 429.3 (M+1)、tR: 1.949分、純度: 97.565％ (ELSD).
【０５３１】
(合成実施例35)
((3aR,4R,5R,7aS)-7a-メチル-5-((5S,6S)-5-メチル-6-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール(化合物Ia-80)の合成)
【化１７８】
2021526545.tif 000196
表題化合物(3aR,4R,5R,7aS)-7a-メチル-5-((5S,6S)-5-メチル-6-(モルホリノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール(化合物Ia-80)を、化合物131(米国特許第7,601,874号と同様に調製)から、遊離アルコールのケトン(化合物132)への変換、ケトンのα位へのエノールの付加により化合物133を得ること、環化によりピラゾール化合物134を得ること、脱保護により化合物135を得ること、アルコールのアルデヒド(化合物136)への酸化、それに続きモルホリンでの還元的アミノ化により化合物137を得ること、及び最後にアセチル保護基を除去することによって得た。
LCMS: (方法1d) MS m/z: 400.1 (M+1)、tR: 1.362分、純度: 99.65％ (UV).
【０５３２】
(合成実施例35.1)
((3aR,4R,5R,7aS)-7a-メチル-5-((5S,6S)-5-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール(化合物Ia-81)の合成)
合成実施例35に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、モルホリンの代わりに1-メチルピペラジンを用いて、表題化合物(3aR,4R,5R,7aS)-7a-メチル-5-((5S,6S)-5-メチル-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール(化合物Ia-81)を得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 413.3 (M+1)、tR: 1.983分、純度: 90.84％ (UV).
【０５３３】
(合成実施例36)
((3aR,4R,5R,7aS)-5-((5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール(Ia-83)及び(3aR,4R,5R,7aS)-5-((5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-(ピラジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール(Ia-84)の合成)
【化１７９】
2021526545.tif 000197
A. 表題化合物(3aR,4R,5R,7aS)-5-((5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール(化合物Ia-83)を、化合物135(実施例35と同様に調製)から、メタノール中でK2CO3を用いて脱保護すること、それに続き、DMF中で水素化ナトリウムを用いて2-ブロモピリジンを付加すること、及び、それに続く、分取HPLC(方法3e)によって得た。
LCMS: (方法1f) MS m/z: 408 (M+1)、tR: 2.48分、純度: 90.0％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 4.52分、純度: 88.9％ (UV).
【化１８０】
2021526545.tif 000198
【０５３４】
B. 表題化合物(3aR,4R,5R,7aS)-5-((5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-(ピラジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール(化合物Ia-84)を、化合物135(実施例35と同様に調製)から、DMF中での水素化ナトリウムを用いる2-ブロモピラジンの付加、それに続く、メタノール中でK2CO3を用いる脱保護、及び、それに続くカラムクロマトグラフィー(シリカゲル230〜400メッシュ、EtOAc/石油エーテル(52％)で溶出)によって得た。
LCMS: (方法1f) MS m/z: 409 (M+1)、tR: 2.32分、純度: 95.9％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 4.29分、純度: 94.8％ (UV)
【化１８１】
2021526545.tif 000199
【０５３５】
(合成実施例36.1)
((3aR,4R,5R,7aS)-5-((5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール(Ia-85)の合成)
化合物Ia-85の合成に関して合成実施例36に記載されたものと同様な手順に従い、大きな変更を加えずに、2-ブロモピリジンの代わりに2-クロロピリミジンを用いて、表題化合物(3aR,4R,5R,7aS)-5-((5S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-オール(化合物Ia-85)を得た。
LCMS: (方法1f) MS m/z: 409 (M+1)、tR: 2.16分、純度: 89.5％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 5.18分、純度: 95.4％ (UV).
【化１８２】
2021526545.tif 000200
【０５３６】
(合成実施例37)
(((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(アミノメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-82)の合成)
【化１８３】
2021526545.tif 000201
表題化合物((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(アミノメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ia-82)を、上記スキームにより得た。
LCMS: (方法1h) MS m/z: 344.3 (M+1)、tR: 2.732分、純度: 92.409％ (UV).
【０５３７】
(合成実施例38)
(((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ib-1)の合成)
【化１８４】
2021526545.tif 000202
A. モルホリン(100mL)中の(4aR,4bS,6aS9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-テトラメチル-7-メチレンヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オン(化合物147、米国特許第9,765,085号と同様に調製、10.0g、27.89mmol)の撹拌溶液に、硫黄(8.93g、278.92mmol)及びエタンジアミン(16.76g、278.92mmol)を加えた。反応混合物を130℃で16時間撹拌した。混合物を、氷冷水(1×100mL)で希釈し、水層を、EtOAc(2×100mL)で抽出し、食塩水(1×100mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗体を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュ、0〜10％の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、(3aS,3bR,3cR,6aR,6bS,12aR,12bS,14aS)-5,5,12a,14a-テトラメチル-1-メチレン-2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,12,12a,12b,13,14,14a-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6][1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]ナフト[1,2-g]キノキサリン(化合物148、4.08g、37％)を、黄色固体としてを得た。
【０５３８】
B. 80％ AcOH(40mL)中の化合物148(4.0g、10.14mmol)と一般手順Eを用いて、所望のジアルコールである(3aS,3bR,4R,5R,5aS,11aR,11bS,13aS)-11a,13a-ジメチル-1-メチレン-2,3,3a,3b,4,5,5a,6,11,11a,11b,12,13,13a-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-g]キノキサリン-4,5-ジオール(化合物149、2.79g、78％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、0〜5％のジクロロメタン/メタノール)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 355.2 (M+1)、tR: 2.749分、純度: 96.92％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 6.616分、純度: 95.28％ (UV).
【化１８５】
2021526545.tif 000203
【０５３９】
C.化合物149(2.75g、7.76mmol)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(3.48g、16.29mmol)、及びTHF/水(4:1)(30mL)と一般手順Fを用いて、所望のジアルデヒドである(6S,7R)-7-((3aS,4R,5S,7aS)-4-ホルミル-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-カルバルデヒド(化合物150、2.59g、95％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400シリカメッシュ、50〜60％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０５４０】
D. 化合物150(2.59g、7.35mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(5.84g、15.43mmol)、及びTHF/MeOH(1:1)(30mL)と一般手順Gを用いて、所望のジアルコールである((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ib-1、2.18g、83％)を、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0〜5％のメタノール/ジクロロメタンで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 357.1 (M+1)、tR: 2.636分、純度: 98.31％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 5.759分、純度: 98.70％ (UV).
【化１８６】
2021526545.tif 000204
【０５４１】
(合成実施例39)
(((6S,7R)-7-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)メタノール(化合物Ib-2)の合成)
【化１８７】
2021526545.tif 000205
A. 化合物Ib-1(実施例38由来、2.10g、5.89mmol)、イミダゾール(0.60g、8.84mmol)、TBSCl(1.07g、7.07mmol)、及びDMF(20mL)と一般手順Bを用いて、所望のシリルエーテルである((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物151、2.39g、86％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、40〜50％の石油エーテル/酢酸エチル)による精製後に、白色固体として得た。
【０５４２】
B. 化合物151(2.35g、5.00mmol)、MsCl(0.70mL、8.98mmol)、及びピリジン(20mL)と一般手順Jを用いて、所望のメシル酸エステルである((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル メタンスルホネート(化合物152、2.49g、91％)を、黄色ゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程に用いた。
【０５４３】
C.化合物152、2.49g、4.54mmol)、アジ化ナトリウム(0.44g、6.81mmol)、及びDMF(25mL)と一般手順Kを用いて、所望のアジドである(6R,7S)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン(化合物153、1.69g、75％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、25〜30％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０５４４】
D.化合物153(1.69g、3.41mmol)、TBAF溶液(THF中1M、6.82mL、6.82mmol)、及びTHF(17mL)と一般手順Qを用いて、所望のアルコールである((6S,7R)-7-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)メタノール(化合物154、1.1g、85％)、を褐色ゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程に用いた。
【０５４５】
E. 化合物154(0.50g、1.31mmol)、トリフェニルホスフィン(0.69g、2.62mmol)、水(0.5mL)、及びTHF(4.5mL)と一般手順Rを用いて、所望のアミンである((6S,7R)-7-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)メタノール(化合物Ib-2、130mg、28％)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0〜10％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 356.2 (M+1)、tR: 2.350分、純度: 91.25％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 4.827分、純度: 94.22％ (UV).
【化１８８】
2021526545.tif 000206
【０５４６】
(合成実施例40)
(((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ib-3)の合成)
【化１８９】
2021526545.tif 000207
A. モルホリン(50mL)中の化合物76(実施例20由来、5.0g、10.90mmol)の撹拌溶液に、硫黄(3.49g、108.99mmol)及びエタンジアミン(1.97g、32.70mmol)を加えた。反応混合物を130℃で24時間撹拌した。混合物を、氷冷水(1×50mL)で希釈し、水層を、EtOAc(2×50mL)で抽出し、食塩水(1×50mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗体を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、0〜10％の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、(1R,3aS,3bS,3cR,6aR,6bS,12aR,12bS,14aR)-5,5,12a,14a-テトラメチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)-2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,12,12a,12b,13,14,14a-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6][1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]ナフト[1,2-g]キノキサリン(化合物155、2.0g、37％)を、黄色固体として得た。
【０５４７】
B. AcOH(80％、20mL)中の化合物155、2.0g、4.04mmol)と一般手順Eを用いて、所望のジアルコールである(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,11aR,11bS,13aR)-11a,13a-ジメチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)-2,3,3a,3b,4,5,5a,6,11,11a,11b,12,13,13a-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-g]キノキサリン-4,5-ジオール(化合物156、1.6g、88％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、5〜10％のメタノール/ジクロロメタンで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1f) MS m/z: 455.3 (M+1)、tR: 2.577分、純度: 99.94％ (ELSD).
HPLC: (方法2b) tR: 18.463分、純度: 96.86％ (UV).
【化１９０】
2021526545.tif 000208
【０５４８】
C. 化合物156(1.6g、3.52mmol)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.51g、7.04mmol)、及びTHF:水(4:1、15mL)と一般手順Fを用いて、所望のジアルデヒドである(6S,7R)-7-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-ホルミル-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-カルバルデヒド(化合物157、1.2g、75％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、50〜60％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０５４９】
D. 化合物157(1.2g、2.65mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(0.20g、5.29mmol)、及びTHF:MeOH(1:1、20mL)と一般手順Gを用いて、所望のジアルコールである((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ib-3、0.84g、69％)を、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、10％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1d) MS m/z: 457.4 (M+1)、tR: 2.948分、純度: 89.11％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 5.998分、純度: 99.79％ (UV).
【化１９１】
2021526545.tif 000209
【０５５０】
(合成実施例41)
(((6S,7R)-7-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)メタノール(化合物Ib-4)の合成)
【化１９２】
2021526545.tif 000210
A. 化合物Ib-3(実施例40と同様に調製、0.79g、1.73mmol)、イミダゾール(0.35g、5.14mmol)、TBSCl(0.31g、2.06mmol)、及びDMF(10mL)と一般手順Bを用いて、所望のシリルエーテルである((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物158、0.65g、66％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、40〜50％の石油エーテル/酢酸エチル)による精製後に、白色固体として得た。
【０５５１】
B.化合物158(0.65g、1.14mmol)、MsCl(0.18mL、2.33mmol)、及びピリジン(5mL)と一般手順Jを用いて、所望のメシル酸エステルである((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メチル メタンスルホネート(化合物159、0.70g、95％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、40〜45％の石油エーテル/酢酸エチル)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０５５２】
C. 化合物159(0.70g、1.08mmol)、アジ化ナトリウム(0.14g、2.16mmol)、及びDMF(7mL)と一般手順Kを用いて、所望のアジドである(6R,7S)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン(化合物160、0.60g、93％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、25〜30％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
【０５５３】
D.化合物160(0.60g、1.01mmol)、TBAF(THF中1M、3.12mL、3.12mmol)、及びTHF(6mL)を用いて一般手順Qに従って、所望のアルコールである((6S,7R)-7-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)メタノール(化合物161、0.31g、64％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、50〜60％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
【０５５４】
E.化合物161、(0.31g、0.64mmol)、LAH(THF中2M)(0.64mL、1.29mmol)、及びTHF(5mL)と一般手順Sを用いて、所望のアルコールである((6S,7R)-7-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)メタノール(化合物Ib-4、30mg、10％)を、分取HPLC(方法3a)による精製の後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1h) MS m/z: 456.3 (M+1)、tR: 2.079分、純度: 90.64％ (UV).
HPLC: (方法2a) tR: 4.742分、純度: 97.15％ (UV)
【化１９３】
2021526545.tif 000211
【０５５５】
(合成実施例42)
(((6R,7S)-2-アミノ-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-1)の合成)
【化１９４】
2021526545.tif 000212
A. エタノール(10mL)中の化合物7(実施例1由来、1.3g、2.66mmol)の撹拌溶液に、ピペリジン(0.3mL、2.93mmol)を室温で加えた。得られた溶液を、90℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を、減圧下エバポレートして、所望のケトンである(4R,5S)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-メチル-2-(ピペリジン-1-イルメチレン)シクロヘキサン-1-オン(化合物162、1.3g、88％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５５６】
B. エタノール(5mL)中のナトリウムメトキシド(0.13g、2.34mmol)及びグアニジン塩酸塩(0.12g、1.29mmol)の撹拌溶液に、エタノール(5mL)中の化合物162(0.65g、1.17mmol)を室温で滴加した。得られた溶液を、90℃で12時間撹拌した。反応混合物を、減圧下エバポレートし、残渣を、酢酸エチル(2×10mL)で希釈した。有機層を、水(1×10mL)及び食塩水(1×10mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望のピリミジンである(6R,7S)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-2-アミン(化合物163、0.59g、99％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５５７】
C.化合物163、0.60g、1.17mmol)、TBAF(THF中1M、2.35mL、2.35mmol)、及びTHF(10mL)を用いて一般手順Qに従って、所望のアルコールである((6R,7S)-2-アミノ-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物164、0.45g、97％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５５８】
D. 化合物164(0.45g、1.13mmol)、トリフェニルホスフィン(0.59g、2.27mmol)、及びTHF:水(9:1、5mL)と一般手順Rを用いて、所望のアミンである((6R,7S)-2-アミノ-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-1、150mg、36％)を、分取HPLC(方法3c)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 371.2 (M+1)、tR: 2.173分、純度: 92.94％ (UV).
HPLC: (方法2b) tR: 4.035分、純度: 95.09％ (UV).
【化１９５】
2021526545.tif 000213
【０５５９】
(合成実施例42.1)
(((6R,7S)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-2)の合成)
合成実施例42に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、グアニジン・HClに代えてアセトアミジン・HClを用いて、表題化合物((6R,7S)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ib-2、70mg、26％)を、分取HPLC(方法3c)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 370.2 (M+1)、tR: 2.262分、純度: 97.56％ (UV).
HPLC: (方法2b) tR: 4.143分、純度: 99.48％ (UV).
【化１９６】
2021526545.tif 000214
【０５６０】
(合成実施例42.2)
(((6R,7S)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-3)の合成)
合成実施例42に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、グアニジン・HClに代えてホルムアミジン・HClを用いて、表題化合物((6R,7S)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-3、15mg、4％)を、分取HPLC(方法3c)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 356.2 (M+1)、tR: 2.242分、純度: 97.18％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 4.680分、純度: 95.76％ (UV).
【化１９７】
2021526545.tif 000215
【０５６１】
(合成実施例43)
(((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ic-4)の合成)
【化１９８】
2021526545.tif 000216
A. EtOH(60mL)中の化合物76(実施例20由来、6g、12.37mmol)の撹拌溶液に、室温でピペリジン(1.46mL、14.79mmol)を滴加した。得られた溶液を、90℃で2時間撹拌した。混合物を、減圧下エバポレートして、所望のケトンである(4aR,4bS,6aR,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-テトラメチル-7-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)-3-(ピペリジン-1-イルメチレン)ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オン(化合物165、6.1g、89％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程に用いた。
【０５６２】
B. EtOH(10mL)中のナトリウムメトキシド(0.66g、12.22mmol)及びアセトアミジン・HCl(0.58g、6.14mmol)の撹拌溶液に、室温で、EtOH(25mL)中の化合物165(3.4g、6.13mmol)を滴加した。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を、減圧下エバポレートし、残渣を、EtOAc(2×30mL)で希釈した、水(1×30mL)及び食塩水(1×30mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗体を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、30〜40％の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、(1R,3aS,3bS,3cR,6aR,6bS,12aR,12bS,14aR)-5,5,9,12a,14a-ペンタメチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)-2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,12,12a,12b,13,14,14a-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6][1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]ナフト[1,2-g]キナゾリン(化合物166、2.6g、83％)を、オフホワイトの固体として得た。
【０５６３】
C. AcOH(80％、25mL)中の化合物166(2.6g、5.11mmol)と一般手順Eを用いて、所望のジアルコールである(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,11aR,11bS,13aR)-8,11a,13a-トリメチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)-2,3,3a,3b,4,5,5a,6,11,11a,11b,12,13,13a-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-g]キナゾリン-4,5-ジオール(化合物167、2.2g、92％)を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、0〜10％のジクロロメタン/メタノール)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1d) MS m/z: 469.4 (M+1)、tR: 2.584分、純度: 97.92％ (ELSD).
HPLC: (方法2a) tR: 5.383分、純度: 93.51％ (UV).
【化１９９】
2021526545.tif 000217
【０５６４】
D. 化合物167(2.0g、4.27mmol)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.92g、8.96mmol)、及びTHF/水(4:1)(20mL)と一般手順Fを用いて、所望のジアルデヒドである(6R,7S)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-ホルミル-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-カルバルデヒド(化合物168、1.98g、99％)を、白色固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５６５】
E.化合物168(1.98g、4.24mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(0.66g、17.39mmol)、及びMeOH(20mL)と一般手順Gを用いて、所望のジアルコールである((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ic-4、1.80g、90％)を、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0〜10％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 471.4 (M+1)、tR: 4.139分、純度: 92.39％ (UV).
HPLC: (方法2b) tR: 8.411分、純度: 98.57％ (UV).
【化２００】
2021526545.tif 000218
【０５６６】
(合成実施例43.0.1)
(((6R,7S)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-5)の合成)
合成実施例26に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、Ia-62に代えてIc-4を用いて、表題化合物((6R,7S)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-5)を得た。
LCMS: (方法1d) MS m/z: 470.4 (M+1)、tR: 1.848分、純度: 98.37％ (UV).
【０５６７】
(合成実施例43.1)
(((6R,7S)-2-アミノ-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-6)の合成)
合成実施例43に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、アセトアミジン・HClに代えてグアニジン・HClを用いて、表題化合物((6R,7S)-2-アミノ-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-6、70mg、18％)を、分取HPLC(方法3a)による精製の後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1g) MS m/z: 472.4 (M+1)、tR: 7.099分、純度: 96.35％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 7.282分、純度: 98.25％ (UV).
【化２０１】
2021526545.tif 000219
【０５６８】
(合成実施例43.1.1)
(((6R,7S)-2-アミノ-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-7))
合成実施例26に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、Ia-62に代えてIc-6を用いて、表題化合物((6R,7S)-2-アミノ-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-7)を得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 471.4 (M+1)、tR: 2.539分、純度: 97.65％ (UV).
【０５６９】
(合成実施例43.2)
(((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ic-8)の合成)
合成実施例43に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、アセトアミジン・HClに代えてホルムアミジン・HClを用いて、表題化合物((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ic-8、0.71g、37％)を、カラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、10％のジクロロメタン/メタノールで溶出)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 457.4 (M+1)、tR: 3.242分、純度: 89.23％ (UV).
HPLC: (方法2b) tR: 16.486分、純度: 90.99％ (UV).
【化２０２】
2021526545.tif 000220
【０５７０】
(合成実施例43.2.1)
(((6R,7S)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-9)の合成)
合成実施例26に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、Ia-62に代えてIc-8を用いて、表題化合物((6R,7S)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-9)を得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 456.4 (M+1)、tR: 2.718分、純度: 96.77％ (UV).
【０５７１】
(合成実施例44)
(((6R,7S)-2-アミノ-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-10)の合成)
【化２０３】
2021526545.tif 000221
A.化合物65(実施例16由来、2.65g、4.83mmol)、NaH(パラフィンオイル中60％、0.77g、19.31mmol)、ギ酸エチル(2.35mL、28.96mmol)、及びTHF(30mL)を用いて一般手順Oに従って、所望のケトンである(4R,5S)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(ヒドロキシメチレン)-4-メチルシクロヘキサン-1-オン(化合物169、2.15g、77％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５７２】
B. エタノール(20mL)中の化合物169(2.15g、3.73mmol)の撹拌溶液に、ピペリジン(0.4mL、4.05mmol)を室温で加えた。得られた溶液を、還流させて2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下エバポレートして、所望のケトンである、(4R,5S)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-4-メチル-2-(ピペリジン-1-イルメチレン)シクロヘキサン-1-オン(化合物170、2.4g、100％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５７３】
C. エタノール(5mL)中のナトリウムメトキシド(89mg、1.64mmol)及びグアニジン塩酸塩(0.16g、1.64mmol)の撹拌溶液に、エタノール(5mL)中の化合物170(0.88g、1.37mmol)を室温で滴加した。得られた溶液を、還流させて16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下エバポレートし、残渣を、酢酸エチル(10mL)で希釈した。有機層を、水(1×10mL)及び食塩水(1×10mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望のピリミジンである(6R,7S)-7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-2-アミン(化合物171、0.52g、63％)を、淡黄色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５７４】
D.化合物171、0.62g、1.03mmol)、TBAF(THF中1M、2.07mL、2.07mmol)、及びTHF(5mL)を用いて一般手順Qに従って、所望のアルコールである((6R,7S)-2-アミノ-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(ヒドロキシメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)メタノール(化合物Ic-10、85mg、22％)を、分取HPLC(方法3c)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 372.2 (M+1)、tR: 2.577分、純度: 96.17％ (UV).
HPLC: (方法2d) tR: 7.387分、純度: 98.83％ (UV).
【化２０４】
2021526545.tif 000222
【０５７５】
(合成実施例44.1)
(((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ic-11)の合成)
合成実施例44に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、グアニジン・HClに代えてホルムアミジン・HClを用いて、表題化合物((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ic-11、30mg、6％)を、分取HPLC(方法3c)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 357.2 (M+1)、tR: 2.614分、純度: 91.21％ (UV).
HPLC: (方法2d) tR: 8.611分、純度: 97.44％ (UV).
【化２０５】
2021526545.tif 000223
【０５７６】
(合成実施例44.2)
(((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ic-12)の合成)
合成実施例44に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、グアニジン・HClに代えてアセトアミジン・HClを用いて、表題化合物((3aS,4R,5S,7aS)-5-((6R,7S)-7-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ic-12)を得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 371.3 (M+1)、tR: 1.788分、純度: 86.00％ (UV).
【０５７７】
(合成実施例44.3)
(((3aS,4R,5S,7aS)-5-((2R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]キナゾリン-2-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ic-13)の合成)
合成実施例44に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、化合物170の形成を行わずに、ナトリウムメトキシドを用いずにエタノール中で90℃で2時間、グアニジン・HClに代えて1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミン・HCl(1.5当量)で化合物169を直接処理して、表題化合物((3aS,4R,5S,7aS)-5-((2R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]キナゾリン-2-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ic-13)を得た。
LCMS: (方法1d) MS m/z: 446.3 (M+1)、tR: 1.532分、純度: 99.87％ (UV).
【０５７８】
(合成実施例44.3.1)
(((2R,3S)-2-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]キナゾリン-3-イル)メタノール(化合物Ic-14))
合成実施例26に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、Ia-62に代えてIc-13を用い、さらに、還元剤としてのLAHに代えてTHF/水中のトリフェニルホスフィンを周囲温度で16時間利用して、表題化合物((2R,3S)-2-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[2,1-b]キナゾリン-3-イル)メタノール(化合物Ic-14)を得た。
LCMS: (方法1j) MS m/z: 445.3 (M+1)、tR: 1.995分、純度: 92.10％ (UV).
【０５７９】
(合成実施例45)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-6-イル)メタノール(化合物Id-1)の合成)
【化２０６】
2021526545.tif 000224
A. DMSO(500mL)中の2-ブロモエタノール(50.0g、400.10mmol)の撹拌溶液に、N-ヒドロキシフタルイミド(65.27g、400.10mmol)及び酢酸ナトリウム(65.64g、800.20mmol)を室温で加えた。得られた溶液を、100℃で6時間撹拌した。反応混合物を、水(1×500mL)で希釈し、水層を、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。有機層を、食塩水(1×500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュのシリカゲル、40〜50％の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、所望のフタルイミドである2-(2-ヒドロキシエトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(化合物172、29.0g、35％)を、淡黄色の固体として得た。
【０５８０】
B. MeOH(300mL)中の化合物172(29.0g、139.97mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(9.63mL、195.96mmol)を室温で加えた。得られた溶液を、70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、CHCl3(1×300mL)で希釈した。得られたスラリーを、ブフナー漏斗で濾過し、CHCl3(2×300mL)で洗浄した。濾液を、濃縮し、残渣を、真空下(0.025mmHg)、75〜80℃で蒸留して、所望のアルコールである2-(アミノオキシ)エタン-1-オール(化合物173、3.0g、28％)を、無色オイルとして得た。
【０５８１】
C. エタノール(40mL)中の化合物6(実施例1由来、4.0g、8.70mmol)の撹拌溶液に、化合物173(2.01g、26.10mmol)、ピリジン(0.77mL、9.57mmol)、及び酢酸(0.55mL、9.57mmol)を加えた。得られた溶液を、70℃に加熱して、2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下エバポレートした。残渣を、ジクロロメタン(2×40mL)で希釈し、水(1×40mL)及び食塩水(1×40mL)で順次洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望のオキシムである(3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-オン O-(2-ヒドロキシエチル) オキシム(化合物174、4.1g、91％)を、無色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５８２】
D. ACN(40mL)中の化合物174(4.0g、7.71mmol)の撹拌溶液に、メチル(トリフェノキシ)ホスホニウムヨージド(10.46g、23.13mmol)を、0℃で加えた。反応物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、減圧下エバポレートし、酢酸エチル(2×40mL)で希釈し、水(1×40mL)及び食塩水(1×40mL)で順次洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望のオキシムである(3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-オン O-(2-ヨードエチル) オキシム(化合物175、1.6g、33％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜5％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、褐色のゴム状固体として得た。
【０５８３】
E. tert-ブチル アルコール(15mL)中の化合物175(1.6g、2.54mmol)の撹拌溶液に、カリウム-tert-ブトキシド(1.43g、12.72mmol)を室温で加えた。反応物を、80℃に45分間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル(2×10mL)で希釈し、水(1×10mL)及び食塩水(1×10mL)で順次洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のインドールである(5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール(化合物176、1.2g、98％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５８４】
F.化合物176(1.2g、2.49mmol)、TBAF(THF中1M、7.46mL、7.46mmol)、及びTHF(10mL)を用いて一般手順Qに従って、所望のアルコールである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-6-イル)メタノール(化合物177、0.9g、98％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５８５】
G. 化合物177(0.8g、2.17mmol)、トリフェニルホスフィン(1.14g、4.34mmol)、及びTHF:水(9:1、10mL)と一般手順Rを用いて、所望のアミンである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-6-イル)メタノール(化合物Id-1、120mg、16％)を、分取HPLC(方法3c)による精製後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1d) MS m/z: 343.3 (M+1)、tR: 1.450分、純度: 98.76％ (ELSD).
HPLC: (方法2e) tR: 4.355分、純度: 89.15％ (UV); (方法2d tR: 8.231分、純度: 97.32％ (ELSD)).
【化２０７】
2021526545.tif 000225
【０５８６】
(合成実施例46)
(((5S,6R)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタノール(化合物Ie-1)の合成)
【化２０８】
2021526545.tif 000226
A. 1,4 ジオキサン(50mL)及び水(5mL)中の化合物7(実施例1由来、5.0g、10.25mmol)の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム(0.92g、11.28mmol)、N-ブロモコハク酸イミド(0.92g、11.28mmol)、及び酢酸(5mL)を、室温で加えた。得られた溶液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下エバポレートし、酢酸エチル(2×50mL)で希釈した。有機層を、水(1×10mL)及び食塩水(1×10mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、0〜30％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)によって精製して、(4R,5S)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-ブロモ-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-オン(化合物178、2.6g、47％)を、褐色固体として得た。
【０５８７】
B. ピリジン(10mL)中の化合物178(1.20g、2.23mmol)の撹拌溶液に、チオアセトアミド(0.67g、8.91mmol)を室温で加えた。得られた溶液を、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下エバポレートし、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5gを10mLの水に溶解)で希釈した。水溶液を、酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、水(1×10mL)及び食塩水(1×10mL)で順次洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望のチアゾールである(5S,6R)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール(化合物179、0.82g、71％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５８８】
C.化合物179、0.80g、1.55mmol)、TBAF(THF中1M、3.10mL、3.10mmol)、及びTHF(10mL)を用いて一般手順Qに従って、所望のアルコールである((5S,6R)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタノール(化合物180、0.42g、68％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５８９】
D. 化合物180(0.20g、0.50mmol)、LAH(THF中1M)(1.00mL、1.00mmol)、及びTHF(5mL)と一般手順Sを用いて、所望のアルコールである((5S,6R)-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタノール(化合物1e-1、20mg、11％)を、分取HPLC(方法3c)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 375.3 (M+1)、tR: 2.798分、純度: 78.34％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 5.232分、純度: 82.38％ (UV).
【化２０９】
2021526545.tif 000227
【０５９０】
(合成実施例46.1)
(((5S,6R)-2-アミノ-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタノール(化合物Ie-2)の合成)
合成実施例46に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、チアセトアミド(thiacetamide)に代えてチオウレアを用い、かつアジドのアミンへの還元においてTHF中のLAHの代わりに60℃でTHF:水(9:1)中のトリフェニルホスフィンを用いて、表題化合物((5S,6R)-2-アミノ-6-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタノール(化合物Ie-2、30mg、16％)を、分取HPLC(方法3c)による精製後に白色固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 376.2 (M+1)、tR: 2.437分、純度: 82.88％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 4.455分、純度: 88.64％ (UV).
【化２１０】
2021526545.tif 000228
【０５９１】
(合成実施例47)
(((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5S,6R)-2-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ie-3)の合成)
【化２１１】
2021526545.tif 000229
化合物76(実施例20由来)のNBS処理で、化合物181を得て、それに続き、チオウレアを添加して、化合物182を得て、環化によって、化合物183を得る。化合物162の化合物Ic-1への変換に関して合成実施例42に記載されたものと同様な手順に従い、大きな変更を加えずに、化合物162に代えて化合物183を用いて、表題化合物((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5S,6R)-2-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ic-3)を得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 477.4 (M+1)、tR: 3.100分、純度: 85.75％ (UV).
【０５９２】
(合成実施例47.1)
(((5S,6R)-2-アミノ-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタノール(化合物Ie-4))
合成実施例26に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、Ia-62に代えてIe-3を用いて、表題化合物((5S,6R)-2-アミノ-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタノール(化合物Ie-4)を得た。
LCMS: (方法1j) MS m/z: 476.4 (M+1)、tR: 1.730分、純度: 92.90％ (UV).
【０５９３】
(合成実施例48)
(((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5S,6R)-5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物If-1)の合成)
【化２１２】
2021526545.tif 000230
A. MeOH(10mL)中の酢酸ナトリウム(1.61g、19.62mmol)及びセミカルバジド・HCl(1.75g、15.70mmol)の撹拌溶液に、室温で、MeOH(50mL)中の化合物76(実施例20由来、6.0g、13.08mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、減圧下エバポレートし、残渣を、EtOAc(2×60mL)で希釈し、水(1×60mL)及び食塩水(1×60mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗体を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、40〜50％の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、2-((4aR,4bS,6aR,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-テトラメチル-7-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-イリデン)ヒドラジン-1-カルボキサミド(化合物184、6.5g、96％)を、白色のゴム状固体として得た。
【０５９４】
B. 0℃のCH2Cl2(60mL)中の化合物184(6.5g、12.60mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(18.28mL、252.05mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、減圧下エバポレートし、残渣を、飽和NaHCO3水溶液(1×60mL)で希釈し、CH2Cl2(2×60mL)で抽出し、水(1×60mL)及び食塩水(1×60mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗体を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、40〜50％の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aR)-10a,12a-ジメチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)-2,3,3a,3b,4,5,5a,6,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,3-d][1,2,3]チアジアゾール-4,5-ジオール(化合物185、4.0g、69％)を、白色固体として得た。
LCMS: (方法1f) MS m/z: 461.4 (M+1)、tR: 4.567分、純度: 98.74％ (UV).
HPLC: (方法2d) tR: 20.953分、純度: 95.26％ (UV).
【化２１３】
2021526545.tif 000231
【０５９５】
C. 化合物185(0.25g、0.54mmol)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.23g、1.09mmol)、及びTHF/水(4:1)(5mL)と一般手順Fを用いて、所望のジアルデヒドである(5S,6R)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-ホルミル-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-カルバルデヒド(化合物186、0.20g、80％)を、黄色ゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５９６】
D.化合物186(0.20g、0.44mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(33mg、0.87mmol)、及びTHF/MeOH(1:1、5mL)と一般手順Gを用いて、所望のジアルコールである((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5S,6R)-5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物If-1、40mg、20％)を、分取HPLC(方法3a)による精製の後に、白色固体として得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 463.3 (M+1)、tR: 3.126分、純度: 96.73％ (ELSD).
HPLC: (方法2b) tR: 13.114分、純度: 86.21％ (UV).
【化２１４】
2021526545.tif 000232
【０５９７】
(合成実施例48.1)
(((5S,6R)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル)メタノール(化合物If-2)の合成)
合成実施例26に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、Ia-62に代えてIf-1を用いて、表題化合物((5S,6R)-6-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル)メタノール(化合物If-2)を得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 462.2 (M+1)、tR: 3.028分、純度: 99.90％ (UV).
【０５９８】
(合成実施例49)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール-6-イル)メタノール(化合物Ig-1)の合成)
【化２１５】
2021526545.tif 000233
A. ピリジン(10mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(0.43g、6.15mmol)の撹拌溶液に、化合物7(実施例1由来、1.0g、2.05mmol)を室温で分割して加えた。得られた溶液を、還流させて18時間加熱した。反応混合物を、減圧下エバポレートした。残渣を、EtOAc(2×10mL)で希釈し、水(1×10mL)及び食塩水(1×10mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望のイソオキサゾールである(5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(化合物187、0.80g、81％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０５９９】
B.化合物187(0.80g、1.65mmol)、TBAF(THF中1M、3.30mL、3.30mmol)、及びTHF(10mL)を用いて一般手順Qに従って、所望のアルコールである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アジドメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール-6-イル)メタノール(化合物188、0.6g、98％)を、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０６００】
C.化合物188、0.60g、1.62mmol)、トリフェニルホスフィン(0.85g、3.24mmol)、及びTHF:水(9:1、10mL)と一般手順Rを用いて、所望のアミンである((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール-6-イル)メタノール(化合物Ig-1、90mg、16％)を、分取HPLC(方法3c)による精製後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1e) MS m/z: 345.2 (M+1)、tR: 2.717分、純度: 97.29％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 4.654分、純度: 98.54％ (UV).
【化２１６】
2021526545.tif 000234
【０６０１】
(合成実施例50)
(((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ih-1)の合成)
【化２１７】
2021526545.tif 000235
A. エタノール(20mL)中の化合物77(実施例20由来、2.0g、4.10mmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.42g、6.04mmol)を室温で加えた。得られた溶液を、還流させて2時間加熱した。反応混合物を、減圧下エバポレートした。残渣を、EtOAc(40mL)で希釈し、水(1×20mL)及び食塩水(1×20mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望のイソオキサゾール(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aR)-10a,12a-ジメチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)-2,3,3a,3b,4,5,5a,6,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[7,8]フェナントロ[3,2-d]イソオキサゾール-4,5-ジオール(化合物189、0.88g、48％)を、カラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、80〜95％の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)による精製後に、淡黄色の液体として得た。
【０６０２】
B.化合物189(0.88g、1.98mmol)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.85g、3.97mmol)、及びTHF:水(4:1、10mL)と一般手順Fを用いて、所望のジアルデヒドである(5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-4-ホルミル-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-6-カルバルデヒド(化合物190、0.87g、99％)を、淡黄色の固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０６０３】
C.化合物190(0.87g、1.97mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(0.15g、3.97mmol)、及びMeOH(10mL)と一般手順Gを用いて、所望のジアルコールである((1R,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ih-1、57mg、6％)を、分取HPLC(方法3a)による精製の後に、オフホワイトの固体として得た。
LCMS: (方法1c) MS m/z: 446.4 (M+1)、tR: 3.738分、純度: 94.02％ (UV).
HPLC: (方法2d) tR: 15.566分、純度: 93.79％ (UV).
【化２１８】
2021526545.tif 000236
【０６０４】
(合成実施例51)
(((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(アミノメチル)-3,3a-ジメチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メタノール(化合物Ih-2)及び((5R,6S)-5-((4R,5S)-4-(アミノメチル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メタノール(化合物Ih-3)の合成)
【化２１９】
2021526545.tif 000237
A. エタノール(25mL)中の化合物6(実施例1由来、2.5g、5.13mmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.07g、15.38mmol)を室温で加えた。得られた溶液を、還流させて8時間加熱した。反応混合物を、減圧下エバポレートした。残渣を、EtOAc(20mL)で希釈し、水(1×10mL)及び食塩水(1×10mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望のイソオキサゾールを、2つの異性体((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(アジドメチル)-3,3a-ジメチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メタノール(化合物191、少量)と((5R,6S)-5-((4R,5S)-4-(アジドメチル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メタノール(化合物192、多量)(総計1.9g)の混合物として、褐色のゴム状固体として得て、それを、精製することなく次の工程で用いた。
【０６０５】
B. 化合物191及び化合物192の混合物(2.2g、5.94mmol)、トリフェニルホスフィン(3.1g、11.88mmol)、及びTHF:水(9:1、20mL)と一般手順Rを用いて、所望のアミンである((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(アミノメチル)-3,3a-ジメチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン-6-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メタノール(化合物Ih-2、70mg、3工程通算で3％)及び((5R,6S)-5-((4R,5S)-4-(アミノメチル)-1,1-ジメチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)メタノール(化合物Ih-3、110mg、3工程通算で5％)を、分取HPLC(方法3c)による精製及び分離後に、オフホワイトの固体として得た。
化合物Ih-2:
LCMS: (方法1e) MS m/z: 345.2 (M+1)、tR: 2.801分、純度: 93.06％ (UV).
HPLC: (方法2e) tR: 4.743分、純度: 88.58％ (UV).
【化２２０】
2021526545.tif 000238
化合物Ih-3:
LCMS: (方法1e) MS m/z: 345.2 (M+1)、tR: 2.723分、純度: 88.43％ (UV).
HPLC: (方法2b) tR: 4.712分、純度: 88.03％ (UV).
【化２２１】
2021526545.tif 000239
【０６０６】
(合成実施例52)
(((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ii-1)の合成)
【化２２２】
2021526545.tif 000240
(4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-3-(ヒドロキシメチレン)-4a,6a,11,11-テトラメチル-7-メチレンヘキサデカヒドロ-2H-シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10-d][1,3]ジオキソール-2-オン(化合物193、米国特許第9,765,085号と同様に調製)のオキシム形成、及びそれに続くオキシム形成によって、化合物194を得て、Beckmann転位によって、化合物195を得て、環化及びそれに続く脱保護によって、化合物196を得た。化合物117の化合物Ia-64への変換に関して合成実施例27に記載されたものと同様な手順に従い、かつ大きな変更を加えずに、化合物117に代えて化合物196を用いて、表題化合物((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-4-イル)メタノール(化合物Ii-1)を得た。
LCMS: (方法1h) MS m/z: 360.2 (M+1)、tR: 2.806分、純度: 85.42％ (UV).
【０６０７】
(合成実施例52.1)
(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メタノール(化合物Ii-2))
合成実施例26に記載されたものと同様な手順に従いかつ大きな変更を加えずに、Ia-62に代えてIi-1(実施例51由来)を用いて、表題化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(アミノメチル)-7a-メチル-1-メチレンオクタヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メタノール(化合物Ii-2)を得た。
LCMS: (方法1h) MS m/z: 359.3 (M+1)、tR: 2.533分、純度: 82.04％ (UV).
【０６０８】
(生物学的実施例1)
(代表的な化合物のラット後根神経節興奮性反応)
後根神経節(DRG)を、成体ラットから切り出した。組織を処理し、細胞を、コール培養プレート(call culture plate)(384ウェルプレート内の四半部の48個の中央ウェル)内に播種し、2日間培養してから電場刺激(EFS)した。ニューロンの興奮性反応を可視化するために、細胞内Ca+2トランジェントを、Ca+2指示薬Ca5を用いてモニタリングした。Ca5は、EFSの1時間前に培養物に加えられた。本発明の代表的な試験化合物(すなわち、試験化合物)及び参照化合物テトラカインを、2連で行われる6種の濃度を含む濃度-反応形式で加えた。試験された最高濃度は、通常30μMであり、3倍希釈で後続の濃度を調製した。
【０６０９】
試験化合物及び標準化合物によるDRG興奮性に対する作用を、表2に開示される4種のEFSプロトコールを用いて評価した。
【０６１０】
(表2:EFSプロトコールパラメーター)
【表５】
2021526545.tif 000241
【０６１１】
実験結果は、別々の2組のプレートを用い、別々の試験化合物及び標準化合物の希釈物を用いて行い、n=2とした。1組目の実験では、化合物を、EFSの24時間前に加え、より長期的な化合物の作用も検出する可能性を増加させた。2組目の実験では、化合物を、EFSの直前に加えた。EFSに対する興奮性反応を、ウェルごとに平均蛍光比(ピーク/ベースライン)変化として分析した。全てのプレートを、EFS後ハイコンテントイメージング機器を用いて評価して、Ca5バックグラウンド染色をイメージングして、化合物に関連している可能性のある全ての毒性作用を検出した。
【０６１２】
上記のアッセイにより、以下の表3に列挙される試験化合物が、示された濃度でラットDRG興奮性を調節することが分かった。標準化合物テトラカインによる平均反応は、4.05μMであった。試験化合物の採点は、以下のようであった:「A」は、2μMを下回るEC50を表し、「B」は、2〜6μMのEC50を表し、「C」は、6〜15μMのEC50を表し、「D」は、15μMを超えるEC50を表す。
【０６１３】
(表3)
【表６】
2021526545.tif 000242
2021526545.tif 000243
【０６１４】
(生物学的実施例2)
(代表的な化合物のT細胞増殖及びサイトカイン放出活性)
脾臓を、約8週齢の6頭の雄CD-1非近交系マウスから得た。各脾臓を細胞フィルター(孔径: 直径100μm)に強制的に通すことによって、細胞を無菌条件下回収した。均質な細胞懸濁液を、前記細胞を新鮮な培地中で洗浄し、細胞をより小さい細胞フィルター(孔径:70μm)を通すことによって得た。
【０６１５】
無傷のT細胞を、汎T細胞単離キット(Miltenyi Biotech)を用いて単離した。簡単に述べると、細胞を計数し、必要とされる体積の抗体カクテルと共に5分間4℃でインキュベートしてから、マイクロビーズを添加し、4℃で10分間インキュベーションした。標識細胞を、磁気カラムに保持する一方で、非標識細胞(T細胞)はカラムを通過させ、アッセイでの使用のために保持した。
【０６１６】
細胞生存率を、トリパンブルー排除によって評価して、プレートへの移送前に＞99％であることを確認した。単離されたT細胞を、96ウェルプレート内に1ウェルあたり50,000細胞の密度で播種し、加湿細胞培養(37℃、5％ CO2)インキュベーター内で60分間インキュベートしてから、化合物で処理した。本アッセイに使用した培地(TexMACS, Miltenyi Biotech)は、T細胞の増殖のために無血清状態に前もって最適化した。
【０６１７】
本発明の代表的な化合物(即ち、試験化合物)を、30mMストックとして100％DMSO中に調製した。先ず、試験化合物を、培地中に希釈し、3mMストックを得てから、培地への追加の1:10希釈を行って、300μM(1％ DMSO)の作業ストックを得た。後続の希釈を、培地(1％ DMSOを追加)中に行った。アッセイプレートに添加されたときに(1:10希釈)、これらは、アッセイプレート内に0.1％ DMSOの終濃度を与えた。参照化合物であるシクロスポリンAを、上述のものと同じやり方で調製した。
【０６１８】
刺激されていない及び刺激された対照ウェルには、同じ体積のTexMACS培地/1％ DMSOをこの時点で加え、プレート全体にわたって0.1％ DMSOの終濃度を得た。マウス抗CD3/抗CD28ダイナビーズを、TexMACS培地中に調製し(製造業者の説明書に従った)、適当なウェルに添加して、細胞1個あたりビーズ1個の終濃度を達成した。その後、刺激されていない対照ウェルに、同体積のTexMACSを加えた。ダイナビーズを添加してから72時間後に、プレートを遠心分離して(300×g、3分間)、細胞をペレット化し、上清の60％を、ELISAによる分析のために新鮮なプレートに移動させた。後のELISA用に60％の上清を移動させた後に、細胞増殖を、CCK-8アッセイを用いて評価した。
【０６１９】
上記のアッセイにより、以下の表4に列挙した試験化合物が、示された濃度で細胞増殖を調節することが分かった。標準化合物であるシクロスポリンAによる平均反応は、1μMであった。代表的な化合物の採点は、以下の通りであった:「A」は、2μMを下回るIC50を表し、「B」は、2〜6μMのIC50を表し、「C」は、6〜15のIC50を表し、「D」は、15μMを超えるIC50を表す。
【０６２０】
(表4)
【表７】
2021526545.tif 000244
【０６２１】
(生物学的実施例3)
(代表的な化合物のヒト後根神経節(DRG)興奮性反応)
ヒトDRGを、冷たい(4℃)新鮮な市販の(proprietary)切開溶液を含有する切開血管中に移送する。DRGは、切開溶液中に完全に沈められて維持され、それに続き、適当な方法で切開される。
【０６２２】
細胞は、96ウェルプレート中にプレーティングされる。温度を周囲温度に維持しつつ、カルシウム染料(Fluo 8-AM)が、20〜25分間各ウェル内に入れられる。細胞のベースライン興奮性プロファイル(活動電位を発火させる能力)が、光学的EFSを用いて低及び高閾値刺激の双方で評価される。ベースラインプロファイリング後に、細胞は、試験化合物にさらされる。
【０６２３】
本発明の代表的な化合物(即ち、試験化合物)を、細胞に添加し、細胞を、表5に概略が示されるパラメーターに従い刺激(EFSを用いる)して、規則的な間隔で活動電位を誘導する。各化合物の4種の濃度を利用し、別々のウェル内に直接注入して、用量反応(IC50)の決定を可能とする。プロトコールの最後に、侵害受容器陽性対照化合物(カプサイシン)を、200nMで細胞内に灌流し、シグナルを記録する。また、TTX(300nM)を、別のウェルにおいて本プロトコールを用いて試験する。
【０６２４】
(表5: EFSプロトコール及び記録シーケンス)
【表８】
2021526545.tif 000245
【０６２５】
記録は、上記プロトコールのEFS部分についてはストリームモードで100Hzで、カプサイシンを用いる最終ステップについてはタイムラプスモデルで0.2Hzで行われる。試験される各濃度について、ベースラインに対するブロッキングされた細胞の数が、異なる閾値で計数されるものとする。
【０６２６】
本発明の化合物を、本アッセイにおいて試験して、それらのヒトDRG興奮性を調節する能力を決定し得る。
【０６２７】
上記のアッセイにより、以下の表6に列挙される試験化合物が、示された濃度で細胞増殖を調節することが分かった。標準化合物であるシクロスポリンAによる平均反応は、1μMであった。代表的な化合物の採点は、以下の通りであった:「A」は、2μMを下回るICS0を表し、「B」は、2〜6μMのIC50を表し、「C」は、6〜15のIC50を表し、「D」は、15μMを超えるIC50を表す。
【０６２８】
(表6)
【表９】
2021526545.tif 000246
【０６２９】
(生物学的実施例4）
(マウスにおける代表的な化合物の肺LPS曝露アッセイ)
実験の開始前の約7日間マウス(雄、C57Bl/6)を順化させ、処置の前日に無作為化した。マウスは、ビヒクル又は本発明の代表的な試験化合物(すなわち、試験化合物)を、1日1回3日間強制経口投与によって、第-2日、第-1日、及び第0日(最終投与は、LPS投与の1時間前である)に与えられた。マウスの1つの群は、第0日のLPS投与の1時間前に腹腔内投与(IP)で1回、参照標準であるデキサメタゾンを与えられた。肺の炎症が、50μlの生理食塩水中動物1頭あたり20μgのLPSの気管内点滴注入によって、シャム対照動物を除く全ての動物で誘導された。シャム対照動物は、50μlの生理食塩水のみを与えられた。
【０６３０】
LPS投与の24時間後、動物を安楽死させ、気管に、カニューレを挿入した。冷たいハンクス平衡塩溶液(HBSS)(SIGMA;カタログ番号:H1387)、pH 7.2を、肺の中に注入し、気管支肺胞洗浄液(BALF)を集めた。
【０６３１】
総白血球数を、小型のフローサイトメーターを用いて集めたBALFから実施し、白血球分画(differential count)を、手作業でリーシュマン染色で染色されたサイトスピン塗抹標本において行った。ELISAキットを、BALF中のサイトカイン(TNFα、IL-1β、IL-6、及びKC)の定量のために使用した。試薬、試料、及び標準品は、キットの説明書のとおりに調製した。BALF試料中の総蛋白分析を、Bioradタンパク質アッセイ試薬を用いて行った。
【０６３２】
上記のアッセイにより、試験化合物が、BALF中の炎症マーカーを調節することが分かり、このことは、LPS誘発性炎症に対する有効性を示している。特に、化合物Ia-1は、30mg/kgで好中球増加症からの44％の保護を誘導した。これは、3.0mg/kgの参照化合物であるデキサメタゾンと同じ保護割合(％)であった。
【０６３３】
本アッセイで試験された別の本発明の化合物は、化合物Ia-29、Ia-44、及びIa-66であった。
【０６３４】
(生物学的実施例5)
(マウスにおける代表的な化合物のホルマリン疼痛アッセイ)
マウス(雄、C57BL/6)を、連続する3日間に約30分間Perspexチャンバー内に単独で入れて、順化させ、それにより、ストレス誘導性の挙動を低減させた。第4日に、実験動物は、29ゲージのシリンジを用いる左足底皮膚の下への25μlの2.5％ホルマリンの注射を受けた。ホルマリン注射の前に、動物は、ビヒクル、参照標準トラマドール、又は本発明の代表的な化合物(すなわち、試験化合物)を投与された。後足を縮めること/なめること/かむことに費やされた総時間を、5分毎の期間/インターバルで、60分の総観察期間の間、初期段階(0〜5分)及び後期段階(15〜40分)の2つの段階において、目視観察によって記録した。観察者には、処置群の割り当ては知らされなかった。
【０６３５】
上記のアッセイにより、以下の表7に列挙される試験化合物が、開示された濃度でマウスにおけるホルマリン疼痛アッセイにおいて活性であった。参照化合物であるトラマドールによる平均AUG％阻害は、59％であった。試験化合物について、0〜60分の保護割合(％)を用いて、活性を評価した。試験化合物の採点は、以下のようであった:「A」は、81〜100％の保護割合(％)を表し、「B」は、61〜80％の保護割合(％)を表し、「C」は、31〜60％の保護割合(％)を表し、「D」は、0〜30％の保護割合(％)を表す。
【０６３６】
(表7)
【表１０】
2021526545.tif 000247
【０６３７】
特に、神経性の疼痛を測定する初期段階の間は、参照化合物であるトラマドールによる10mg/kg用量での51％の阻害と比較して、化合物Ia-1は、30mg/kgの用量で59％の阻害を示した。炎症性疼痛を測定する後期段階の間は、参照化合物であるトラマドールによる10mg/kgの用量での62％の阻害と比較して、化合物Ia-1は、30mg/kgの用量で52％の阻害を示した。
【０６３８】
(生物学的実施例6)
(ラットにおける代表的な化合物のTNBS大腸炎アッセイ)
本発明の代表的な化合物(即ち、試験化合物)の経口投薬の1時間後に、ラット(雄、Sprague-Dawley)を、麻酔し、エタノール中のTNBSの溶液(48mg/kg)を、直腸内に点滴注入して、大腸炎を誘導した。試験化合物は、プレドニゾロンを参照標準として用いて、経口(PO)、1日1回(QD)で7日間投薬された。ラットは、体重減少及び糞便の排出量に関して観察された。第7日に、ラットを安楽死させ、結腸を、長さ、重量、壁厚、潰瘍の数及び長さに関して、及び癒着及び狭搾の存在に関して評価した。結腸スコアを、結腸パラメーターの重症度に基づいて計算した。
【０６３９】
上記のアッセイにより、化合物Ia-1は、本アッセイで試験した場合、参照標準であるプレドニゾロンの10mg/kgの用量での68％の低下と比較して、30mg/kg用量で結腸スコアの36％の阻害を示した。
【０６４０】
(生物学的実施例7)
(ラットにおけるシクロホスファミド誘発性膀胱炎(内臓痛))
本発明の代表的な化合物(即ち、試験化合物)を、雌のSprague-Dawleyラットに、4日間、0.9％の生理食塩水中の強制経口投与によって投与した。4回目の投与の2時間後、ラットに、シクロホスファミド(150mg/kg)の腹腔内投与による曝露を行う。言及された機械刺激感受性を、4時間後に、下腹部に、一連の8つのvon Freyフィラメントを3回、それぞれ、1〜2秒間押し付けることによって測定した。各押しつけの間には、5秒の間隔を置いた。反応を、採点し(0-無反応;1-反応、2-反応及び位置の変化、及び3-反応、位置の変化、及び部位をなめること又は発声)、総計し、最大可能侵害受容性スコアのパーセントを計算した。イブプロフェンを、参照標準として使用した。
【０６４１】
上記のアッセイにより、化合物Ia-1は、本アッセイで試験された場合、300mg/kgの用量で参照標準のイブプロフェンが示すベースラインレベルの123％と比較して、0.3〜1.0mg/kgの用量でベースライン(曝露前)レベルの70〜91％の侵害受容性閾値を増加させた。
【０６４２】
(生物学的実施例8)
(ラットケタミン膀胱炎(内臓痛))
ラット(雌、Sprague-Dawley)は、生理食塩水(シャム対照)又はケタミン(50mg/kg)の腹腔内注射を14日間毎日受けた。本発明の代表的な化合物(即ち、試験化合物)を、第0日に開始して10、3、又は1mg/kgの用量で経口(PO)、1日1回(QD)で投与し、トラマドールを、参照対照化合物として10mg/kgで使用した。言及された機械刺激感受性を、一連のvon Freyフィラメントを下腹部に押し当てることによって第7日及び第14日に評価し、侵害受容性閾値を、採点した。
【０６４３】
上記のアッセイにより、化合物Ia-1は、1.0mg/kgの用量で侵害受容性閾値の61％の増加(非曝露と比較したもの)、3.0mg/kgの用量で69％の増加(非曝露と比較したもの)、及び10mg/kgの用量で85％の増加(非曝露と比較したもの)を示した。参照化合物であるトラマドールは、10mg/kgの用量で85％の増加(非曝露と比較したもの)を示した。
【０６４４】
(生物学的実施例9)
(ラット慢性前立腺炎/慢性骨盤痛(骨盤痛))
本発明の代表的な化合物(即ち、試験化合物)を、11日間、0.9％生理食塩水中の強制経口投与(3、10、又は30mg/kg 1日1回(QD);5mL/kg投与体積)によって、雄Sprague-Dawleyラットへ投与した。カラゲナン媒介性慢性前立腺炎/慢性骨盤痛(CP/CPPS)が、第0日の双方の腹側前立腺葉中へのカラゲナンの前立腺注射(30mg/mL溶液の約12.5μL/葉)の実施によって、ラット(1群あたり10頭)に定着した。言及された機械刺激感受性を、第0日、第1日、第3日、及び第7日に、試験化合物又はビヒクル(生理食塩水)投与の2時間後に、6本のvon Freyフィラメントを0.16〜2gで増加する力で陰嚢皮膚領域に、3回、それぞれ1〜2秒間押し当てることによって測定した。各押しつけの間には、5秒の間隔を置いた。反応を採点し(0-無反応;1-動物が反応、2-跳び上がる、及び3-部位をなめる)、各評価日についての侵害受容性閾値として表した。イブプロフェンを、参照標準として使用した。
【０６４５】
上記のアッセイにより、化合物Ia-1は、閾値をベースラインの120％まで回復させた参照標準であるイブプロフェン(300mg/kg)と比較して、30mg/kgの用量で第3日にベースラインの65％まで侵害受容性閾値を回復させた。
【０６４６】
(生物学的実施例10)
(ラットのヨード酢酸モノナトリウム誘導性変形性関節炎(変形性関節炎/炎症性疼痛))
本発明の代表的な化合物(即ち、試験化合物)を、本試験の第0日から開始して第21日まで経口(PO)、1日1回(QD)で、3又は30mg/kgで、ラット(雄、Wistar)に投与した。変形性関節炎のモデルは、右膝に3mgのヨード酢酸モノナトリウム(MIA)の関節内注射によって得た。膝の腫脹、足引っ込め閾値(機械的アロディニア)、及び荷重負荷の差を、第0日(誘導前)及びMIA注射後の第3日、第7日、第14日、及び第21日に測定した。トラマドールを、参照標準として使用した。
【０６４７】
上記のアッセイにより、化合物Ia-1は、3.0mg/kgの用量でビヒクルと比較して50％の荷重負荷の減少差、及び30mg/kgでビヒクルと比較して57％の減少を示した。参照化合物であるトラマドールは、10mg/kgでビヒクルと比較して79％の減少を示した。
【０６４８】
第3日に、化合物Ia-1は、3.0mg/kgでビヒクルと比較して23％の膝の直径の減少を示し、30mg/kgで43％の減少を示した。参照化合物は、30mg/kgで11％の減少を示した。
【０６４９】
(生物学的実施例11)
(ラットにおける炎症性疼痛の完全フロイントアジュバント(CFA)モデル(炎症性疼痛))
本発明の代表的な化合物(即ち、試験化合物)を、この炎症性疼痛のモデルで試験した。ラット(雄、Wistar)を、試験の開始前の連続する2日に機器(足底試験表面及び動的足底触覚計)に慣らした。第0日に、基礎足引込め潜時及び足引っ込め閾値を測定し、動物を、異なる群に無作為化させた。1mg/mLの完全フロイントアジュバント(CFA)(0.1mL)を、右後足の足底表面内に注射した。試験化合物(3又は30mg/kg)を、経口(PO)で、2回(第0日及び第1日)又は第1日に1回(CFAの24時間後)投与した。熱的な痛覚過敏及び機械的アロディニアを、第1日の試験化合物の投与の0(ベースライン)、1、3、及び6時間後に評価した。ジクロフェナクを、第1日に1回与えられる参照化合物として使用した。
【０６５０】
上記のアッセイにより、化合物Ia-1は、参照化合物であるジクロフェナク(30mg/kg)による62％と比較して、30mg/kgの用量で31％の足引っ込め閾値の増加を示した。
【０６５１】
(生物学的実施例12)
(ラットのカラゲナン誘発性痛覚過敏及び足の浮腫(炎症性疼痛))
本発明の代表的な化合物(即ち、試験化合物)を、経口(PO)、1日1回(QD)でカラゲナン注射の前に3日間、カラゲナンの1時間前、又は曝露の5分もしくは1時間後に1回、ラット(雄、Sprague-Dawley)に投与した。ラットは、右後足に生理食塩水(シャム)又はカラゲナン(0.1mLの2％溶液[w/v])のいずれかの足底内注射を受けた。機械痛覚過敏(無痛覚計を用いる)及び足体積(デジタル体積測定装置を用いる)を、全ての動物についてベースライン(0時間)、カラゲナン注射後2、4、及び6時間において測定した。カラゲナン曝露の1時間前に与えられるセレコキシブを、参照標準として使用した。
【０６５２】
上記のアッセイにより、30mg/kgの化合物Ia-1は、曝露の時点で又は曝露の1時間後に投与された場合、ビヒクルと比較して、足引っ込め閾値の41％の平均増加を示した。参照化合物であるセレコキシブは、10mg/kgで59％の増加を示した。
【０６５３】
(生物学的実施例13)
(脊髄神経結紮(神経因性疼痛))
ラット(雄、Sprague-Dawley)を麻酔し、伏臥位に配置し、左傍脊柱筋群を、L6-S2レベルで棘突起から分離した。L6横突起を慎重に取り外し、L4-L6脊髄神経を目視で確認した。左L5脊髄神経を単離し、6-0絹糸でしっかりと結紮した。皮膚を縫合して、開放組織を閉じ、動物を、1週間回復させてから、疼痛評価を行った。外科手術の前に、機械的アロディニア及び熱的な痛覚過敏の基礎読み取りを、それぞれ動的足底触覚計及び足底試験表面を用いて行った。外科手術後第7日に、機械的アロディニア及び熱的な痛覚過敏を評価し、動物を、これらのベースライン読み取り値に基づいて処置群に無作為化した。第7日から第14日まで、ラットは、ビヒクル、トラマドール(参照標準)、又は本発明の代表的な化合物(すなわち、試験化合物)のいずれかを与えられた。熱的な痛覚過敏及び機械的アロディニアを、第7日及び第14日の化合物の投与の0、60、及び120分後に試験した。
【０６５４】
上記のアッセイにより、化合物Ia-1は、ビヒクルと比較して、30mg/kgで全体で82％の足引っ込め閾値の増加を示し、10mg/kgで62％の増加を示し、3mg/kgで48％の増加を示した。参照化合物は、10mg/kgで77％の増加を示した。
【０６５５】
(生物学的実施例14)
(ブレオマイシン肺線維症)
マウス(雄、C57BL/6)を、処置群に無作為化し、線維症をブレオマイシンの気管内投与によって誘導した。本発明の代表的な化合物(すなわち、試験化合物)又は参照標準(ピルフェニドン)での処置を、第-1日に開始させ、第7日又は第21日まで毎日投与した。気管支肺胞洗浄(BAL)を受ける群に対しては、気管にカニューレが挿入され、氷冷ハンクス平衡塩溶液(HBSS、pH 7.2)が注入された。集めた洗浄液を、細胞数(総計数及び白血球百分率(differential count))並びに可溶性TGFβ及びコラーゲンのレベルに関して分析した。他の群については、さらなる分析のために、肺を、急速冷凍するか又はホルマリン固定した。
【０６５６】
上記のアッセイにより、化合物Ia-1は、ビヒクルと比較して、第7日で、30mg/kgの用量で35％、3.0mg/kgの用量で41％のBALマクロファージの減少を示した。参照標準であるピルフェニドンは、100mg/kgの用量で30％の減少を示した。
【０６５７】
また、化合物Ia-1は、第14日に、30mg/kgの用量で31％の線維症の減少を示し、30mg/kgの用量で34％の減少を示した。参照化合物は、100mg/kgの用量で46％の減少を示した。
【０６５８】
(生物学的実施例15)
(ヒト肝臓ミクロソームによる代謝)
本発明の代表的な化合物(即ち、試験化合物)及び陽性対照である7-エトキシクマリンを、ストック溶液としてDMSO中に10mMで調製し、試験プレート内で適当な量のアセトニトリル及びトリスHClバッファーで最終的に10μMまで希釈した。最終のDMSO及びアセトニトリル濃度は、それぞれ、0.01％及び0.5％であった。NADPHを、トリスHClバッファー中に10mMのストックまで調製した。凍結した一定分量の肝臓ミクロソームを、冷凍装置(-80℃)から回収し、チューブを湿った氷の上に置くことによって解凍した。解凍した後に、チューブを穏やかに混合し、必要量を、トリスHClバッファーに移した。試験化合物又は陽性対照を、別々に、pH 7.5の100mMトリスHCl中、37℃で、肝臓ミクロソーム(1mg/mLタンパク質)と共に10分間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、1mMのNADPH(30℃に前もって平衡化させたもの)を加えることによって反応を開始させ、反応を60分間進行させた。60分の時点で、50μLの一定分量を取り出し、内部標準の混合物(トルブタミド(500ng/mL)及びテルミスタルタン(Telmistartan) (500ng/mL))を含有する200μLのアセトニトリルでクエンチし、ボルテックスし、その後、4000rmpで10分間遠心分離した(Eppendorf 5810R)。上清を、LC-MS/MS分析のために96ウェルプレートに移した。
【０６５９】
LC-MS/MS法は、試験化合物及び対照用に工夫されたものであり、NEXAR(商標) UHPLC (Shimadzu)システムに連結されたAB Sciex API 4000システムを用いる。分析対象を、MILLI-Q(商標)水中0.1％のギ酸(A)及びアセトニトリル中0.1％のギ酸(B)の移動相を利用する、1ml/分の流速の、各化合物に適したグラジエントを用いて、Phenomenex Kinetex C18カラム(50×2.1mm、5μm)で分離した。MS機器は、正のモード(ESI+)/負(ESI-)で運転した。試験化合物及び対照化合物の多重反応モニタリング(MRM)遷移を、LC-MS/MS分析に使用した。対照化合物である7-エトキシクマリンmのMRM遷移は、5Vのカーテンガス設定、5500Vのイオンスプレー電圧、50℃の温度、及びそれぞれ30及び40psi(207及び276kPa)に設定されたネブライザー及び補助用のガス設定を用いて、四極子1: 191.0、四極子3: 163.0、滞留時間:75m秒であった。インターフェイスヒーターは、オンに保った。入口電位及び衝突セル出口電位を変化させて、特定の化合物用に調整した。
【０６６０】
適当なLC-MS/MS法を用いて、60分の時点で残存する薬物の百分率(PCR60)を、5〜10μLの試料注入から得た百分率としての60分時点での平均分析対象対内部標準面積比を、0時間対照での平均分析対象対内部標準面積比と比較することによって評価した。
【０６６１】
上記のアッセイにより、以下の表8に列挙した代表的な化合物が、ヒト肝臓ミクロソームアッセイにおいて10μMで活性であり、NADPHの存在下で60分後に残存する薬物の％(PDR60)が、LC-MS/MSによって評価された。標準化合物である7-エトキシクマリンの平均PDR60は、NADPHの存在下で≦65％であった。NADPHの存在下での試験化合物の採点は、以下のようであった:「A」は、81〜100％のPDR60を表し、「B」は、61〜80％のPDR60を表し、「C」は、31〜60％のPDR60を表し、「D」は、0〜30％のPDR60を表す。
【０６６２】
(表8)
【表１１】
2021526545.tif 000248
2021526545.tif 000249
【０６６３】
本明細書で触れられた米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、米国以外の特許、米国以外の特許出願、及び非特許刊行物は全て、それらの全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【０６６４】
前述の発明は、理解を容易にするようある程度詳細に説明されているが、ある種の変更及び修正が、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施し得ることが明らかであろう。従って、説明された実施態様は、限定するものとしてではなく例示的なものとしてみなされるべきであり、本発明は、本明細書で記載される詳細に限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲の範囲及び等価物の範囲内で変更され得る。
【国際調査報告】
2021526545.tif 000292
2021526545.tif 000293