(57)【要約】  本発明は、医学の分野、特に子癇前症の予防及び治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
子癇前症のリスクがある対象の子癇前症の予防における使用のための、又は子癇前症に罹患している対象の治療における使用のための化合物であって、前記化合物は補体阻害剤である、化合物。
【請求項２】
前記補体阻害剤は、抗体、第ＸＩＩ因子活性を阻害する薬剤、カリクレイン活性を阻害する薬剤、ブラジキニン活性を阻害する薬剤、及び／又はＣ１エステラーゼ活性を阻害する薬剤である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
前記補体阻害剤はＣ１エステラーゼ阻害剤である、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
前記Ｃ１エステラーゼ阻害剤は抗体である、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記Ｃ１エステラーゼ阻害剤は血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤である、請求項４に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記Ｃ１エステラーゼ阻害剤は、組換えＣ１エステラーゼ阻害剤、例えばヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤のアミノ酸配列と実質的に同一であるアミノ酸配列を有するＣ１エステラーゼ阻害剤である、請求項４に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記組換えエステラーゼ阻害剤は、トランスジェニック非ヒト哺乳動物、例えばマウス、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、又はウサギを含むウサギ科などのウサギ目の動物において産生される、請求項４に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記Ｃ１エステラーゼ阻害剤は、ヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤と比較して、修飾された炭水化物構造を有する、請求項５〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記Ｃ１エステラーゼ阻害剤は、血漿由来Ｃ１阻害剤と比較して、末端シアル酸残基が減少しており、前記末端シアル酸残基の減少は、好ましくは、６時間未満の血漿半減期をもたらす、請求項８に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、前記対象に１か月に少なくとも１回、又は１週間に少なくとも１回投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、１投与あたり２５〜１００単位／ｋｇ体重、又は１投与あたり５０〜１００単位／ｋｇ体重の用量で投与される、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
前記対象は、妊娠した哺乳動物、好ましくは、妊娠したヒトである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
前記子癇前症に罹患している対象は、早発型子癇前症（＜妊娠３４週）、又は遅発型子癇前症（＞妊娠３４週）である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
前記対象は、体液中、例えば血液中又は尿中のＰ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）の測定によって、子癇前症である、又は子癇前症のリスクがあると診断される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
前記対象は、体液中、例えば血液中又は尿中の胎盤由来Ｐ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）の測定によって、子癇前症である、又は子癇前症のリスクがあると診断される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
前記測定は、国際公開第９８／１０７９１号に記載の方法を用いて実施される、請求項１４又は１５に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学の分野、特に子癇前症の予防及び治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
子癇前症（ＰＥ）は、胎盤疾患であり[1]、不十分な子宮胎盤循環を特徴とし[2]、全妊娠の１０〜１２％に影響を及ぼし、周産期死亡率の主な要因である。子癇前症は、高血圧及びタンパク尿の発症を特徴とするヒト妊娠の重度の合併症であり、世界中における母体及び胎児の罹患率及び死亡率に影響する[3]。先進国では子癇前症は全妊娠の１〜４％を悪化させることが報告されている[3]が、発展途上国では有病率は１７％にもなり得る[4]。発展途上国では、妊娠の高血圧障害が全ての母体及び胎児の死に大きく寄与する[5]。１以上の胎盤由来因子が母体の循環系に放出され、これが直接又は間接的に母体の内皮の機能不全を引き起こし、母体の凝固系が活性化され、血管が収縮し、次いで母体器官の血管の浸透性及び虚血を増大するという証拠がある[6]。Ｐ型ＩＰＧアンタゴニストの投与が、子癇前症の治療に有効であり得ると仮定されている（国際公開第９８／１０７９１号）。しかしながら、現在までのところ、分娩以外に、子癇前症の予防又は治療に十分に有効な処置はない。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、子癇前症のリスクがある対象の子癇前症の予防における使用のための、又は子癇前症に罹患している対象の治療における使用のための補体阻害剤である化合物を提供する。
【０００４】
本発明は更に、子癇前症のリスクがある対象における子癇前症の予防方法、又は子癇前症に罹患している対象の治療方法であって、対象への補体阻害剤の投与を含む方法を提供する。
【０００５】
本発明は更に、子癇前症のリスクがある対象における子癇前症の予防のための、又は子癇前症に罹患している対象の治療のための補体阻害剤の使用であって、対象への補体阻害剤の投与を含む使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明者らは、補体系の阻害が子癇前症の予防及び治療に有効であり得るという驚くべき発見に至った。
【０００７】
したがって、第１の側面において、本発明は、子癇前症のリスクがある対象の子癇前症の予防における使用のための、又は子癇前症に罹患している対象の治療における使用のための補体阻害剤である化合物を提供する。本明細書において、使用のための化合物を本発明に係る化合物と呼ぶ。本発明の全ての態様において、補体阻害剤は、補体経路を少なくともある程度、例えば補体経路の一段階を阻害することが可能な任意の化合物であると解釈される。本明細書において、子癇前症とは、上記背景技術の欄において定義されるとおりに解釈される。本発明に係る化合物は、任意の化合物であり、小分子、タンパク質、ペプチド、抗体、酵素、酵素阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、又はキレート剤であってもよい。本明細書において、子癇前症の予防とは、子癇前症の発症を遅らせること、及び／又は、子癇前症のリスクがある人が子癇前症を発症した場合において、子癇前症を著しく低減させることと解釈される。本明細書において、子癇前症の治療とは、子癇前症に罹患している対象において子癇前症を著しく低減させることと解釈される。
【０００８】
本発明の態様において、本発明に係る使用のための化合物、すなわち補体阻害剤は、抗体、第ＸＩＩ因子活性を阻害する薬剤、カリクレイン活性を阻害する薬剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト若しくはブロッカー、及び／又はＣ１エステラーゼ活性を阻害する薬剤とすることができる。本発明の態様において、補体阻害剤は、Ｃ１エステラーゼ阻害剤とすることができる。Ｃ１エステラーゼ阻害剤は、当業者に公知の任意のＣ１エステラーゼ阻害剤であってもよい。一態様において、Ｃ１エステラーゼ阻害剤は、（ヒト）Ｃ１阻害剤に対する抗体である。本発明の態様において、Ｃ１エステラーゼ阻害剤は、血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤とすることができる。本発明の態様において、Ｃ１エステラーゼ阻害剤は、組換えＣ１エステラーゼ阻害剤、好ましくは、ヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤のアミノ酸配列と実質的に同一であるアミノ酸配列を有するＣ１エステラーゼ阻害剤とすることができる。組換えＣ１エステラーゼ阻害剤は、当業者に公知の任意の組換えＣ１エステラーゼ阻害剤とすることができる。それは、微生物細胞、組織培養細胞において組換えにより産生してもよい。組織培養細胞は、哺乳動物組織培養細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞又はヒト組織培養細胞とすることができる（例えば、本明細書で参照により援用される国際公開第２０１６／０８１８８９号を参照されたい）。組換えＣ１エステラーゼ阻害剤は、トランスジェニック動物、例えばトランスジェニック非ヒト哺乳動物、好ましくは、マウス、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、又はウサギを含むウサギ科などのウサギ目の動物において産生することができる。一態様では、組換えＣ１エステラーゼ阻害剤は、本明細書で参照により援用される国際公開第０１／５７０７９号の方法に従って産生されるものである。
【０００９】
本発明の態様において、Ｃ１エステラーゼ阻害剤は、ヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤と比較して修飾されたＣ１エステラーゼ阻害剤とすることができる。Ｃ１エステラーゼ阻害剤は、その血漿半減期を調節するために修飾することができる。特定の修飾Ｃ１エステラーゼ阻害剤をコンジュゲートして、血漿半減期を増強する。例となる、半減期を増強するためのコンジュゲートされたＣ１エステラーゼ阻害剤は、本明細書で参照により援用される国際公開第２０１７／１７６７９８号に係るコンジュゲートされたＣ１エステラーゼ阻害剤、例えばポリシアル酸（ＰＳＡ）コンジュゲートＣ１エステラーゼ阻害剤であり、より好ましくは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コンジュゲートＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤の修飾は、ヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤と比較して修飾された炭水化物構造とすることができる。特定の修飾Ｃ１エステラーゼ阻害剤は、血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤と比較して、末端シアル酸残基が減少しており、末端シアル酸残基の減少は、血漿半減期が６時間未満まで減少することをもたらし得る。血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤と比較して末端シアル酸残基が減少した特定のＣ１エステラーゼ阻害剤は、本明細書で参照により援用される国際公開第０１／５７０７９号、国際公開第２００４／１００９８２号及び国際公開第２００７／０７３１８６号に係るＣ１エステラーゼ阻害剤である。
【００１０】
本発明に係る化合物は、それ自体で投与することもでき、医薬組成物に含めて投与することもできる。医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含むことができ、及び／又は、更なる医薬化合物を含むことができる。本発明に係る化合物は、当業者に公知の任意の手段、例えば静脈内投与、経皮投与及び皮下投与（ただし、これらに限定されない）によって投与してもよい。静脈内投与は、国際公開第０１／５７０７９号、国際公開第２００４／１００９８２号及び国際公開第２００７／０７３１８６号に広く記載されている。皮下投与は、好ましくは、本明細書で参照により援用される国際公開第２０１４／１４５５１９号、米国特許第９６１６１１１号明細書（B2）及び欧州特許第２９６８４３４号明細書（B1）に記載のとおりに行われる。
【００１１】
本発明の態様において、本発明に係る化合物は、１か月に少なくとも１回、又は１週間に少なくとも１回、対象に投与することができる。本発明に係る化合物は、１か月に少なくとも１回、２回、３回若しくは４回、１週間に少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回若しくは７回、又は１日おき、毎日、若しくは１日に２回投与することができる。
【００１２】
本発明に係る化合物がＣ１エステラーゼ阻害剤である場合、化合物は、１投与あたり２５単位／ｋｇ体重〜１００単位／ｋｇ体重、好ましくは、１投与あたり５０単位／ｋｇ体重〜１００単位／ｋｇ体重の用量で投与することができる。１投与あたりの用量は２５単位／ｋｇ体重、５０単位／ｋｇ体重、１００単位／ｋｇ体重とすることができる。１投与あたりの総用量については、１０００単位、１４００単位、１５００単位、２０００単位、２１００単位、２８００単位、３０００単位、３５００単位、４０００単位、４２００単位、４５００単位、４９００単位、５０００単位、５６００単位、６０００単位、６３００単位、７０００単位、７５００単位、８０００単位、８４００単位又は９０００単位のＣ１阻害剤とすることができる。
【００１３】
本発明の態様において、対象は妊娠した哺乳動物、好ましくは、妊娠したヒトとすることができる。
【００１４】
本発明の態様において、子癇前症に罹患している対象は、早発型子癇前症（＜妊娠３４週）又は遅発型子癇前症（＞妊娠３４週）とすることができる。
【００１５】
子癇前症又は子癇前症のリスクの診断は、当業者に公知の任意の手段及びアッセイによって行うことができる。診断は、例えば、高血圧及びタンパク尿の発生の有無を評価することによって行うことができる。診断は、体液中、例えば血液中又は尿中のＰ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）の測定によって行うことができる。
【００１６】
したがって、本発明は、本発明において使用するための化合物を提供し、ここで、対象は、体液中、例えば血液中又は尿中のＰ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）の測定によって、子癇前症である又は子癇前症のリスクがあると診断される。一態様において、本発明は、本発明において使用するための化合物を提供し、ここで、対象は、体液中、例えば血液中又は尿中のＰ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）の測定によって子癇前症のリスクがあると診断される。好ましくは、Ｐ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）は胎盤由来のＰ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）である。本発明の態様では、測定は、当業者に公知の任意の手段、例えば本明細書で参照により援用される国際公開第９８／１０７９１号に記載の方法を用いて実施することができる。好ましくは、測定は、国際公開第９８／１０７９１号の実験Ａ−１、Ａ−２、Ａ−５及びＡ−６に従って行われる。参考のために、国際公開第９８／１０７９１号の当該部分を以下に書き写す。
【００１７】
尿及び胎盤抽出物中のＰ型及びＡ型ＩＰＧの活性を、特異的バイオアッセイにより調べた。Ｐ型ＩＰＧは、ＰＤＨホスファターゼの活性化を用いて決定した[7]。ＰＤＨ複合体及びＰＤＨホスファターゼ（金属依存形態）をLilleyら[7]に記載されているようにウシ心臓から調製し、ホスファターゼの活性化のアッセイを前記著者が記載の２段階システムの分光法の変形により行った。このアッセイはＰ型ＩＰＧの特徴と考えられる（Larnerら[8]参照）。Ａ型ＩＰＧは、Rodbell [9]の方法に従って精巣上体の脂肪パッドから単離された脂肪細胞の脂質中への［Ｕ１４Ｃ］グルコースの取り込みによって測定された脂質生成の刺激によって決定した。Ａ型ＩＰＧの高度の特異性がこのバイオアッセイに見いだされた。
【００１８】
添加されたＩＰＧとＰＤＨホスファターゼ活性の刺激（Ｐ型ＩＰＧ）及び完全な脂肪細胞中の脂肪生成（Ａ型ＩＰＧ）との間の直線的関係が得られた。この関係は、少なくとも＋２５０％の刺激まで保持された。これらの観察は、種々の組織及び尿サンプル由来のＩＰＧの収量の比較の目的のために定義され、用いられる単位の基礎を提供した。添加されたＩＰＧと反応の変化率との間の直線性は、他でも観察される（Lilleyら[7]及びNewmanら[10]参照）が、Asplinら[11]は、正常及び糖尿病患者の尿中のＩＰＧに関する研究では直線性を示さず、その効果は特にＡ型ＩＰＧ（ｐＨ１．３のフラクション）で顕著であった。
【００１９】
尿からのＰ型ＩＰＧ及びＡ型ＩＰＧの抽出をAsplinら[11]に記載されているように行った。最終的なフラクションを凍結乾燥させ、−２０℃で貯蔵した。使用のために、１０μｌの再懸濁ＩＰＧが１０ｍｌの尿に対応するように、アッセイ直前にＩＰＧフラクションを水に再度懸濁した。
【００２０】
高度かつ種々の量のＩＰＧが、妊娠した子癇前症の患者の種々のグループにおいて排泄される可能性があるという観点から、また、樹脂の容量が添加量を超えることを確認するために、開始尿体積に対する樹脂の最適な比率を調べるために、予備試験を行った。１８ｇの樹脂当たり尿１００ｍｌまでで、回収率の直線性が得られた。今回の研究においては、ＩＰＧ含量の変化を許容できるように１８ｇの樹脂当たり３０ｍｌの尿の割合を維持した。
【００２１】
結果の表示：ＩＰＧのユニットは、試験システムの基準値の５０％の活性化を引き起こす量として定義される。
【００２２】
尿におけるＩＰＧの収量は、以下の３つの異なる基準に基いて得られる：
（ｉ）Asplinら[11]のデータと直接比較することができる、最終尿抽出物１０μｌによる試験システムのパーセント刺激（Ｃｏｌ  １）。  
（ｉｉ）１ｍｍｏｌのクレアチニン当たりのＩＰＧの単位数。  
（ｉｉｉ）２４時間回収又は尿のサンプル、すなわち妊娠の段階における毎日の全放出量中に見いだされるＩＰＧの単位数。
【００２３】
第２の側面において、本発明は、子癇前症のリスクがある対象における子癇前症の予防方法、及び子癇前症に罹患している対象の治療方法であって、対象への補体阻害剤の投与を含む予防方法及び治療方法を提供する。本発明のこの側面の特徴は、本発明の第１の側面の特徴とすることができる。
【００２４】
本発明のこの側面において、対象は、体液中、例えば血液中又は尿中の胎盤由来Ｐ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）の測定によって、子癇前症である、又は子癇前症のリスクがあると診断することができる。本発明の態様では、測定は、本明細書で参照により援用される国際公開第９８／１０７９１号に記載の方法を用いて実施することができる。好ましくは、測定は、国際公開第９８／１０７９１号の実験Ａ−１、Ａ−２、Ａ−５及びＡ−６に従って行われる。
【００２５】
第３の側面において、本発明は、子癇前症のリスクがある対象における子癇前症の予防のための、及び子癇前症に罹患している対象の治療のための補体阻害剤の使用であって、対象への補体阻害剤の投与を含む、使用を提供する。本発明のこの側面の特徴は、本発明の第１及び第２の側面の特徴とすることができる。本発明のこの側面において、対象は、体液中、例えば血液中又は尿中の胎盤由来Ｐ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）の測定によって、子癇前症である、又は子癇前症のリスクがあると診断することができる。本発明の態様では、測定は、本明細書で参照により援用される国際公開第９８／１０７９１号に記載の方法を用いて実施することができる。好ましくは、測定は、国際公開第９８／１０７９１号の実験Ａ−１、Ａ−２、Ａ−５及びＡ−６に従って行われる。
【００２６】
第４の側面において、本発明は、子癇前症のリスクがある対象における子癇前症の予防のための及び子癇前症に罹患している対象の治療のための医薬品を製造するための補体阻害剤であって、対象への補体阻害剤の投与を含む、補体阻害剤を提供する。本発明のこの側面の特徴は、本発明の第１、第２及び第３の側面の特徴とすることができる。本発明のこの側面において、対象は、体液中、例えば血液中又は尿中の胎盤由来Ｐ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）の測定によって、子癇前症である、又は子癇前症のリスクがあると診断することができる。本発明の態様では、測定は、本明細書で参照により援用される国際公開第９８／１０７９１号に記載の方法を用いて実施することができる。好ましくは、測定は、国際公開第９８／１０７９１号の実験Ａ−１、Ａ−２、Ａ−５及びＡ−６に従って行われる。
【００２７】
別段の記載がない限り、本明細書に記載の各態様は、本明細書に記載の別の態様と組み合わせてもよい。
【００２８】
定義
本明細書及び特許請求の範囲において、「含む（to comprise）」という動詞及びその活用形は非限定的な意味で使用され、当該単語に続く要素が含まれるが、具体的に言及されていない要素が除外されないことを意味する。更に、「からなる（to consist）」という動詞は、「本質的に〜からなる（to consist essentially of）」によって置き換えられてもよく、このことは、本明細書で定義される生成物、組成物、核酸分子、核酸構築物のペプチド若しくはポリペプチド、ベクター、又は細胞が、具体的に特定されたもの以外の追加の成分（複数可）を含んでもよいことを意味し、当該追加の成分（複数可）は、本発明の固有の特徴を変更しない。更に、不定冠詞「a」又は「an」による要素への言及は、要素は１つであること及び複数の要素のうちの１つのみであることを文脈が明確に要求しない限り、要素のうちの２つ以上が存在する可能性を除外しない。したがって、不定冠詞「a」又は「an」は、通常、「少なくとも１つ」を意味する。
【００２９】
本明細書において、Ｃ１エステラーゼ阻害剤の１単位（Ｕ）は、ヒト血漿１ｍｌ中に存在するＣ１エステラーゼ阻害剤の量である。係る１単位は約２７５μｇの血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤に相当する。
【００３０】
本明細書で引用される全ての特許及び参考文献は、参照によりその全体が本明細書中に援用される。
【００３１】
発明の態様
１．子癇前症のリスクがある対象の子癇前症の予防における使用のための、又は子癇前症に罹患している対象の治療における使用のための化合物であって、当該化合物は補体阻害剤である、化合物。
２．補体阻害剤は、抗体、第ＸＩＩ因子活性を阻害する薬剤、カリクレイン活性を阻害する薬剤、ブラジキニン活性を阻害する薬剤、及び／又はＣ１エステラーゼ活性を阻害する薬剤である、態様１に記載の使用のための化合物。
３．補体阻害剤はＣ１エステラーゼ阻害剤である、態様１又は２に記載の使用のための化合物。
４．Ｃ１エステラーゼ阻害剤は抗体である、態様４に記載の使用のための化合物。
５．Ｃ１エステラーゼ阻害剤は血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤である、態様４に記載の使用のための化合物。
６．Ｃ１エステラーゼ阻害剤は、組換えＣ１エステラーゼ阻害剤、例えばヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤のアミノ酸配列と実質的に同一であるアミノ酸配列を有するＣ１エステラーゼ阻害剤である、態様４に記載の使用のための化合物。
７．組換えエステラーゼ阻害剤は、トランスジェニック非ヒト哺乳動物、例えばマウス、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、又はウサギを含むウサギ科などのウサギ目の動物において産生される、態様４に記載の使用のための化合物。
８．Ｃ１エステラーゼ阻害剤は、ヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤と比較して、修飾された炭水化物構造を有する、態様５〜７のいずれか一態様に記載の使用のための化合物。
９．Ｃ１エステラーゼ阻害剤は、血漿由来Ｃ１阻害剤と比較して、末端シアル酸残基が減少しており、末端シアル酸残基の減少は、好ましくは、６時間未満の血漿半減期をもたらす、態様８に記載の使用のための化合物。
１０．化合物は、対象に１か月に少なくとも１回、又は１週間に少なくとも１回投与される、先行する態様のいずれか一態様に記載の使用のための化合物。
１１．化合物は、１投与あたり２５〜１００単位／ｋｇ体重、又は１投与あたり５０〜１００単位／ｋｇ体重の用量で投与される、態様５〜１０のいずれか一態様に記載の使用のための化合物。
１２．対象は、妊娠した哺乳動物、好ましくは、妊娠したヒトである、先行する態様のいずれか一態様に記載の使用のための化合物。
１３．子癇前症に罹患している対象は、早発型子癇前症（＜妊娠３４週）、又は遅発型子癇前症（＞妊娠３４週）である、先行する態様のいずれか一態様に記載の使用のための化合物。
１４．対象は、体液中、好ましくは血液中又は尿中のＰ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）の測定によって、子癇前症である、又は子癇前症のリスクがあると診断される、先行する態様のいずれか一態様に記載の使用のための化合物。
１５．対象は、体液中、好ましくは血液中又は尿中の胎盤由来Ｐ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）の測定によって、子癇前症である、又は子癇前症のリスクがあると診断される、先行する態様のいずれか一態様に記載の使用のための化合物。
１６．測定は、国際公開第９８／１０７９１号に記載の方法を用いて実施される、態様１４又は１５に記載の使用のための化合物。
１７．子癇前症のリスクがある対象における子癇前症の予防方法、又は子癇前症に罹患している対象の治療方法であって、対象への補体阻害剤の投与を含む予防方法又は治療方法。
１８．態様１７に記載の、子癇前症のリスクがある対象における子癇前症の予防方法、又は子癇前症に罹患している対象の治療方法であって、対象は、体液中、例えば血液中又は尿中の胎盤由来Ｐ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）の測定によって、子癇前症である、又は子癇前症のリスクがあると診断される、予防方法又は治療方法。
１９．態様１７又は１８に記載の、子癇前症のリスクがある対象における子癇前症の予防方法、又は子癇前症に罹患している対象の治療方法であって、測定は、国際公開第９８／１０７９１号に記載の方法を用いて実施される、予防方法又は治療方法。
２０．子癇前症のリスクがある対象における子癇前症の予防のための、又は子癇前症に罹患している対象の治療のための補体阻害剤の使用であって、対象への補体阻害剤の投与を含む使用。
２１．対象は、体液中、例えば血液中又は尿中の胎盤由来Ｐ型イノシトールホスホグリカン（Ｐ型ＩＰＧ）の測定によって、子癇前症である、又は子癇前症のリスクがあると診断される、態様２０に記載の使用。
２２．測定は、国際公開第９８／１０７９１号に記載の方法を用いて実施される、態様２０又は２１に記載の使用。
【００３２】
以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、決して本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【００３３】
実施例１
国際公開第０１／５７０７９号に記載のように作製したトランスジェニックウサギ由来のＣ１エステラーゼ阻害剤（RuconestTM, Pharming, the Netherlands）を、早発型子癇前症（＜妊娠３４週）、又は遅発型子癇前症（＞妊娠３４週）に罹患している妊娠したヒト被験体に、５０単位／ｋｇ体重の用量で毎日投与する。対照群は、入院しているものの処置は受けていない。平均して、処置群は、血圧の減少及びタンパク尿の減少によって示される、明らかな処置による正の効果を示す。
【００３４】
実施例２
国際公開第０１／５７０７９号に記載のように作製したトランスジェニックウサギ由来のＣ１エステラーゼ阻害剤（RuconestTM, Pharming, the Netherlands）を、子癇前症のリスクがある妊娠したヒト被験体（＞妊娠３４週）に、５０単位／ｋｇ体重の用量で毎日投与する。対照群は、入院しているものの処置は受けていない。平均して、処置群は、子癇前症を発症しない若しくは子癇前症の発症が遅れる、又は子癇前症を実際に発症した場合には血圧が減少し、タンパク尿が減少することによって示される、明らかな処置による正の効果を示す。
【００３５】
実施例３
子癇前症臨床試験の概要
試験タイトル：  子癇前症患者において組換えヒトＣ１阻害剤（コネスタットアルファ）による治療の忍容性及び安全性を調査するための第Ｉ／ＩＩ相非盲検概念実証試験
試験段階：  第Ｉ／ＩＩ相概念実証試験
【００３６】
患者数：  ３０人までの患者を登録することができる。２０人の患者が治療期間を完了した時点、又は３０人の患者が登録された時点のいずれか早い時点で募集を中止する。既に登録された患者は、プロトコルに従って試験を完了する。
【００３７】
原理：  現在の試験は、子癇前症患者において組換えヒトＣ１エステラーゼ阻害剤（ｒｈＣ１ＩＮＨ）コネスタットアルファの忍容性及び安全性を評価し、係る治療の有効性を更に調査することを意図する。
【００３８】
目的：
主目的：
子癇前症患者について、標準治療に加えて、ｒｈＣ１ＩＮＨ（コネスタットアルファ）による治療の忍容性及び安全性を評価すること。
副次目的：
子癇前症患者について、標準治療に加えて、ｒｈＣ１ＩＮＨ（コネスタットアルファ）による治療の有効性を評価すること。
探索的目的：
検査パラメータ、例えば血小板数、ＬＤＨ、ＡＬＡＴ、ＡＳＡＴ、Ｃｒｅａｔ、Ｈｂ、Ｈｔ、尿蛋白、及び尿中クレアチンの変化を測定することによって、子癇前症患者について、標準治療に加えて、ｒｈＣ１ＩＮＨ（コネスタットアルファ）による治療の臨床上の安全性を更に明らかにすること。
ｒｈＣ１ＩＮＨ（コネスタットアルファ）による治療後の子癇前症のバイオマーカー（ＰｌＧＦ、ＶＥＧＦ、ｓＦｌｔ−１、ＩＰＧ、有足細胞レベル）の変化を同定すること。
母親の血液及び尿（Ｃ４、Ｃ１ｑ、Ｃ５ｂ及びＨ因子）並びに胎盤及び臍帯血（Ｃ４、Ｃ１ｑ、Ｃ５ｂ及びＨ因子、白血球数及びＦＡＣＳ分析）における補体活性化及び他の免疫特性を分析すること。
補体活性化（Ｃ４、Ｃ１ｑ、Ｃ５ｂ、Ｈ因子）、白血球数を測定し、ＦＡＣＳ分析を行うことにより、出生後の乳児の血液における免疫系を評価すること。
妊娠した女性におけるｒｈＣ１ＩＮＨ（コネスタットアルファ）の血漿における薬物動態プロファイルを評価すること。
【００３９】
試験デザイン：
この試験は、妊娠２７〜３４週の子癇前症患者のｒｈＣ１ＩＮＨ（コネスタットアルファ）による治療に関する非盲検概念実証試験である。試験は、スクリーニング訪問、登録訪問、治療期間及び経過観察期間からなる。
【００４０】
試験対象集団：
子癇前症を伴う妊娠を管理するための病院・ケアセンターに紹介された妊娠２７〜３４週の３０人までの妊婦は、選択基準を満たし、試験への参加資格がある。
【００４１】
介入：
標準治療に追加する、５０単位／ｋｇ（治療開始時の体重に基く）から最大４２００単位までの用量で行うコネスタットアルファによる週２回の非盲検静脈内治療。
【００４２】
主な試験パラメータ／エンドポイント：
主要エンドポイント：
−  有害事象の発生率及び重症度
−  治験製品を中止する又は試験を中止する患者の数及び割合
副次的エンドポイント：
−  コネスタットアルファの開始から分娩日までの期間
−  妊娠３７週に達した患者の割合
【００４３】
探索的エンドポイント：
母親：
−  安全性パラメータ、例えば血小板数、ＬＤＨ、ＡＬＡＴ、ＡＳＡＴ、クレアチニン、Ｈｂ、Ｈｔを含む、経時的な生化学的及び血液学的パラメータ
−  尿蛋白及びクレアチニンレベル
−  ＨＥＬＬＰ症候群、子癇を発症する女性の数
−  胎盤早期剥離の女性の数
−  Ｃ１ＩＮＨの血漿濃度−薬物動態プロファイル分析
−  血液中のバイオマーカー：ｓＦｌｔ−１、ＶＥＧＦ及びＰｌＧＦ
−  尿中のバイオマーカー：ＩＰＧ及び有足細胞レベル
−  出生時妊娠期間
−  新生児集中治療室への入院発生率（該当する場合）
−  新生児集中治療室で過ごした時間
−  子宮のドップラーフロープロファイルの正規化
−  臍動脈及び／又は中大脳動脈のドップラープロファイルの正規化
−  胎盤組織における補体活性化の定量化（Ｃ１ｑ）
−  母体血液及び尿試料における補体活性化の定量化（Ｃ４、Ｃ１ｑ、Ｃ５ｂ、Ｈ因子）
−  妊娠３４週又は３０週に達した患者の割合
乳児：
−  出生時体重
−  健康な乳児の分娩は以下のように定義される。満期児、正常な体重（国／地域で異なる）、正常なアプガースコア、先天性異常なし、正常な頭囲
−  新生児の発病率：
−  壊死性腸炎
−  呼吸窮迫症候群
−  脳出血
−  グレード３〜４の脳室内出血
−  気管支肺異形成症
−  補体活性化（Ｃ４、Ｃ１ｑ、Ｃ５ｂ、Ｈ因子）、白血球数の測定及びＦＡＣＳ分析による、乳児の血液及び臍帯血における正常な免疫系
−  分娩後の正常な小児心エコー検査
【００４４】
有効性分析：
有効性分析を以下について行う。
−  治療開始から分娩までの期間
−  妊娠３７週に達した患者
薬物動態プロファイル分析：
経時的なＣ１ＩＮＨの平均血漿濃度をプロットし、視覚的に分析する。
ＰＥのバイオマーカー：
−  子癇前症のバイオマーカー（ｓＦｌｔ−１、ＰｌＧＦ、ＶＥＧＦ、有足細胞レベル及びＩＰＧ）
−  胎盤組織及び臍帯血における補体活性化の定量（Ｃ４、Ｃ１ｑ、Ｃ５ｂ、Ｈ因子）
−  母体血液及び尿試料における補体活性化の定量化（Ｃ４、Ｃ１ｑ、Ｃ５ｂ、Ｈ因子）
−  ３か月の経過観察来院時の乳児の血液における補体活性化（Ｃ４、Ｃ１ｑ、Ｃ５ｂ、Ｈ因子）の定量化
【００４５】
参考文献：
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【国際調査報告】
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2021515757.tif 000004