(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）、2021535169.tif 000172の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩に関する。加えて、本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物を使用する方法に関する。これらの化合物は、癌などのＴＥＡＤによって媒介される疾患および状態の治療に有用である。【選択図】なし
2021535169.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2021535169.tif 000156
（式中、
（ｉ）Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキルから選択され、
（ｉｉ）Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｄ）から選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリール、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリール、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、および−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換され、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、さらに任意に独立して、水素から選択されてもよく、
各ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから選択され、各−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキルおよび−ＯＨのうちの少なくとも１つで任意に置換され、
（ｉｉｉ）Ｒ３は−（Ａ）ｎ−Ｒ５であり、式中、
Ａは結合、−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ２〜１２アルケニル−から選択され、
Ｒ５は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、
ＡおよびＲ５に対して、それぞれ−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ−３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換され、かつ
ｎは０または１であり、
（ｉｖ）各ＸおよびＹは、ＣＲ４およびＮから独立して選択され、
（ｖ）各Ｒ４およびＲ６は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣＮから独立して選択され、
ＸおよびＹがそれぞれＣＲ４であり、かつＲ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）である場合、Ａは、任意に置換された−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ３〜１２アルケニル−から選択され、Ｒ５は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、
ＡおよびＲ５に対して、各−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ３〜１２アルケニル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ−３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換される）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
（ｉ）Ｒ１が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；
（ｉｉ）ＲａおよびＲｂは、水素および−Ｃ１〜１２アルキルから独立して選択され、−Ｃ１〜１２アルキルは、少なくとも１つの−ＯＨで任意に置換され、
（ｉｉｉ）Ｒｃは水素であり、かつＲｄは−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニルおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され、−Ｃ１〜１２アルキルは任意に−ＣＮで置換され、
（ｉｖ）Ｒ５は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロおよびＣ−３〜８シクロアルキルのうちの少なくとも１つで任意に置換され、
（ｖ）各Ｒ４は水素およびハロから独立して選択され、
（ｖｉ）Ｒ６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（ｉ）Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、および−Ｏ−ＣＨ３から選択され、
（ｉｉ）（ａ）Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、Ｒａは水素であり、Ｒｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ２〜４アルキルから選択され、前記アルキルは、少なくとも１つの−ＯＨで任意に置換されるか、
（ｉｉ）（ｂ）Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、Ｒａは水素であり、ＲｂはＣ１〜３−アルキル−Ｃ５〜６アリールであり、Ｃ５〜６アリールは−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）で置換され、式中、ＲｅはＨであり、ＲｆはＣ１〜３アルキルであるか、または
（ｉｉ）（ｃ）Ｒ２は−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｄ）であり、Ｒｃは水素であり、かつＲｄは（１）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−ＣＨ３、（２）Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２アルケニル、（３）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮまたは−Ｃ１〜４アルキル−ＣＮ、および（４）Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３シクロアルキルから選択され、
（ｉｉｉ）Ａは、（１）−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ３〜５シクロアルキル−または−Ｃ３〜４シクロアルキル−および（２）−Ｃ２〜６アルケニル−、−Ｃ２〜４アルケニル−または−Ｃ２〜３アルケニル−から選択され、
（ｉｖ）Ｒ５は、（１）水素、（２）−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ４〜６シクロアルキル（前記シクロアルキルはそれぞれ、１つ以上のハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜２ハロアルキル、または−Ｃ１ハロアルキルで任意に置換される）、（３）Ｃ５〜６アリールまたはＣ６アリール（前記アリールはそれぞれ、１つ以上のハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−Ｃ３シクロアルキルで任意に置換される）、および（４）Ｃ５〜１２スピロサイクル、Ｃ５〜８スピロサイクルまたはＣ６スピロサイクルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＣＦである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ハロがＦおよびＣｌから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ハロアルキルが−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が
2021535169.tif 000157
から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
−（Ａ）ｎ−Ｒ５が
2021535169.tif 000158
から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
2021535169.tif 000159
2021535169.tif 000160
2021535169.tif 000161
2021535169.tif 000162
から選択される、化合物。
【請求項１４】
2021535169.tif 000163
2021535169.tif 000164
から選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
2021535169.tif 000165
（式中、
（ｉ）Ｒ１１は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、および−Ｃ１〜６ハロアルキルから選択され、
（ｉｉ）Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−Ｎ（Ｒｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｊ）であり、
式中、各Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、かつ各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、および−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｌ）、および−ＯＲｋのうちの少なくとも１つで任意に置換され、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉはさらに独立してＨから選択されてもよく、
各ＲｋおよびＲｌは、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキルおよび−ＯＨのうちの少なくとも１つで任意に置換され、
（ｉｉｉ）Ｒ１３は−（Ａ）ｎ−Ｒ１８であり、
式中、Ａは−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ２〜１２アルケニル−から選択され、
Ｒ１８は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、
ＡおよびＲ１８に対して、各−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｌ）、および−ＯＲｋのうちの少なくとも１つで任意に置換され、
ｎは０または１であり、
（ｉｖ）破線は任意の二重結合を表し、（ａ）ＸはＣであり、ＹはＮであり、ＸとＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は二重結合であり、かつＹとＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は単結合であり、または（ｂ）ＸはＮであり、ＹはＣであり、ＸとＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は単結合であり、ＹとＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は二重結合であり、
（ｖ）各Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜６ハロアルキルから独立して選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
（ｉ）Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり；
（ｉｉ）ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１〜１２アルキルおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され、前記−Ｃ１〜１２アルキルおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルは、独立して、少なくとも１つの−ＯＨで任意に置換され、
（ｉｉｉ）Ｒｉは水素であり、Ｒｊは−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニルおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され、−Ｃ１〜１２アルキルは任意に−ＣＮで置換され、
（ｉｖ）Ｒ１８は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロおよびＣ−３〜８シクロアルキルのうちの少なくとも１つで任意に置換され、
（ｖ）Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７の各々は水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
（ｉ）Ｒ１１はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜２アルキルおよび−ＣＨ３から選択され、
（ｉｉ）Ｒ１５は−Ｎ（Ｒｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｊ）であり、Ｒｉは水素であり、かつＲｊはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜２アルキルおよび−ＣＨ３から選択され、
（ｉｉｉ）Ａは−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ１〜２アルキル−または−ＣＨ２−から選択され、
（ｉｖ）Ｒ１８は−Ｃ５〜６アリールまたは−Ｃ６アリールであり、前記アリールは１つ以上のハロで任意に置換される、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸがＣであり、ＹがＮである、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＮであり、ＹがＣである、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ハロがＣｌである、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１５が、
2021535169.tif 000166
から選択される、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
−（Ａ）ｎ−Ｒ１８が
2021535169.tif 000167
である、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
2021535169.tif 000168
から選択される、化合物。
【請求項２４】
2021535169.tif 000169
から選択される、化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
医学的治療に使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍の処置および／または予防のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の癌を処置する方法。
【請求項２９】
ＴＥＡＤ活性を調節するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患または状態の処置または予防のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
前記疾患または状態が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患または状態の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３３】
前記疾患または状態が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
ＴＥＡＤを、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と接触させることを含む、ＴＥＡＤ活性を調節する方法。
【請求項３５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患または状態を処置する方法。
【請求項３６】
前記疾患または状態が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、式ＩＡ：
2021535169.tif 000170
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、ＲｃおよびＲｄは、式Ｉの化合物について上で定義された通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、式ＩＢ：
2021535169.tif 000171
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、ＲａおよびＲｂは、式Ｉの化合物について上で定義された通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜２４および３７〜３８のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法により得られた、請求項１〜２４および３７〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
本明細書で上に記載された通りである発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０１９年８月３０日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーは、３３９８８−１８５＿ＳＴ２５という名称であり、３４ＫＢのサイズである。
【０００２】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年９月３日に提出されたＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１０３７８９および２０１８年１１月２２日に提出されたＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１１６８９７の優先権を主張し、これらはいずれも全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
開示の分野
本開示は、哺乳動物の治療および／または予防、特に癌の処置に有用なＴＥＡＤの阻害剤としての式（Ｉ）および式（ＩＩ）の有機化合物に関する。
【背景技術】
【０００４】
簡単な説明
Ｈｉｐｐｏ経路は、細胞増殖および細胞死を調節するシグナル伝達経路であり、器官の大きさを決定する。該経路は、哺乳動物における腫瘍抑制因子としての役割を担っていると考えられており、該経路の障害はしばしば、ヒトの癌において検出される。該経路は、幹細胞および前駆細胞の自己複製および分化に関与しており、ならびに／または該自己複製および分化を調節する可能性がある。加えて、Ｈｉｐｐｏ経路は、創傷治癒および組織再生に関与する可能性がある。さらに、Ｈｉｐｐｏ経路は、Ｗｎｔ、Ｎｏｔｃｈ、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、およびＭＡＰＫ／ＥＲＫなどの他のシグナル伝達経路に相互干渉し、このことは、広範な種々の生物学的事象に影響を及ぼす可能性があり、Ｈｉｐｐｏ経路の機能不全が癌に加えて多くのヒト疾患に関与することができたと考えられている。総説については、例えば、Ｈａｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １３８：９−２２、Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １３：８７７−８８３、Ｂａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４９：３６１−３７９、Ｚｈａｏ  ａｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１２３：４００１−４００６を参照されたい。
【０００５】
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路は、ショウジョウバエから哺乳動物まで保存されている（Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００１，１５，１２２９−１２４１、Ｚｅｎｇ  ａｎｄ  Ｈｏｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００８，１３，１８８−１９２）。経路のコアは、キナーゼのカスケード（Ｈｉｐｐｏ−ＭＳＴ１−２はＬａｔｓ  １−２およびＮＤＲＩ−２の上流にある）で構成され、２つの転写コアクチベーターであるＹＡＰ（Ｙｅｓ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）およびＴＡＺ（ＰＤＺ結合モチーフまたはタファジン（ｔａｆａｚｚｉｎ）を有する転写コアクチベーター；Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００９，６９，１０８９−１０９８、Ｌｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００８，２８，２４２６−２４３６）のリン酸化を引き起こす。
【０００６】
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路は、動物の発生、臓器サイズの制御および幹細胞の調節の調節因子であるため、癌の発症に関与している（Ｈａｒｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，１３，２４６−２５７の総説、Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２０１０，２４，８６２−８７４）。インビトロでは、哺乳動物上皮細胞におけるＹＡＰまたはＴＡＺの過剰発現は、両タンパク質と転写因子のＴＥＡＤファミリーとの相互作用を経て、細胞の形質転換を誘導する。ＹＡＰ／ＴＡＺ転写活性の上昇は、上皮間葉転換などの発癌性特性を誘導するので、乳癌細胞に幹細胞特性を与えることも示された。インビボでは、マウス肝臓において、ＹＡＰの過剰発現またはその上流調節因子ＭＳＴ１〜２の遺伝子ノックアウトは、肝細胞癌の発生を惹起する。さらに、腫瘍抑制因子ＮＦ２がマウス肝臓において不活性であるとき、肝細胞癌の発生は、ＹＡＰの共不活性化によって完全に遮断することができる。
【０００７】
Ｈｉｐｐｏ腫瘍抑制経路の調節解除は、肺癌（ＮＳＣＬＣ；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１１，３０，２１８１−２１８６；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，２０１０，１０１，１２７９−１２８５）、乳癌（Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００８，６８，２５９２−２５９８；Ｌａｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ，２０１２；１０９，Ｅ２４４１−Ｅ２２５０；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，４８，１２２７−１２３４）、頭頚部癌（Ｇａｓｐａｒｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．，２０１１，２，１１６５−１１７５；Ｓｔｅｉｎｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２００９，２２，１５１９−１５２６）、結腸癌（Ａｎｇｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００８，３９，１５８２−１５８９；Ｙｕｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１３，８，ｅ５４２１１；Ａｖｒｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，２０１２，１１，１０９０−１０９６）、卵巣癌（Ａｎｇｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００８，３９，１５８２−１５８９；Ｃｈａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１０，７０，８５１７−８５２５；Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１０，７０，８５１７−８５２５）、肝臓癌（Ｊｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｒｅｓ．Ｐｒａｃｔ．，２０１３，２０１３，１８７０７０；Ａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．，２０１３，１１，７４８−７５８；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１２，１６，２４３−２４７）、脳腫瘍（Ｏｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１，７０，５６８−５７７；Ｂａｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１２，１０，９０４−９１３；Ｓｔｒｉｅｄｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００８，１０，１２０４−１２１２）および前立腺癌（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２０１２，２６，５４−６８；Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２００７，２１，２７４７−２７６１）、中皮腫（Ｆｕｊｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１２，２０９，４７９−４９４；Ｍｉｚｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１２，３１，５１１７−５１２２；Ｓｅｋｉｄｏ  Ｙ．，Ｐａｔｈｏｌ．Ｉｎｔ．，２０１１，６１，３３１−３４４）、肉腫（Ｓｅｉｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．，２００７，４６，８６５−８７１）および白血病（Ｊｉｍｅｎｅｚ−Ｖｅｌａｓｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００５，１９，２３４７−２３５０）を含むがこれに限定されない広範囲の悪性腫瘍の発症における主要な事象であると考えられている。
【０００８】
哺乳動物のＨｉｐｐｏ経路のコアコンポーネントの２つはＬａｔｓ１およびＬａｔｓ２であり、これらはショウジョウバエＷａｒｔｓ（Ｗｔｓ）に相同な核Ｄｂｆ２関連（ＮＤＲ）ファミリープロテインキナーゼである。Ｌａｔｓ１／２タンパク質は、ショウジョウバエＭａｔｓと相同な足場タンパク質Ｍｏｂ１Ａ／Ｂ（Ｍｐｓ１バインダーキナーゼ活性化因子様１Ａおよび１Ｂ）との会合によって活性化される。Ｌａｔｓ１／２タンパク質は、ショウジョウバエのＨｉｐｐｏに相同なＳＴＥ２０ファミリープロテインキナーゼＭｓｔ１およびＭｓｔ２によるリン酸化によっても活性化される。Ｌａｔｓ１／２キナーゼは、ショウジョウバエＹｏｒｋｉｅと相同な下流エフェクターＹＡＰ（Ｙｅｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）およびＴＡＺ（ＰＤＺ結合モチーフを持つ転写コアクチベーター；ＷＷＴＲ１）をリン酸化する。Ｌａｔｓ１／２によるＹＡＰおよびＴＡＺのリン酸化は、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路内の重要な事象である。Ｌａｔｓ１／２は複数の部位でＹＡＰをリン酸化するが、Ｓｅｒ１２７のリン酸化はＹＡＰ阻害に重要である。ＹＡＰのリン酸化は、１４−３−３ファミリーのタンパク質に対するタンパク質結合モチーフを生成し、１４−３−３タンパク質が結合すると、細胞質内でのＹＡＰの保持および／または隔離につながる。同様に、Ｌａｔｓ１／２は複数の部位でＴＡＺをリン酸化するが、Ｓｅｒ８９のリン酸化はＴＡＺ阻害に重要である。ＴＡＺのリン酸化は、細胞質内でのＴＡＺの保持および／または隔離につながる。加えて、ＹＡＰおよびＴＡＺのリン酸化は、ＹＡＰまたはＴＡＺのユビキチン化によって触媒されるリン酸化依存性分解を活性化することにより、これらのタンパク質を不安定化すると考えられている。そのため、Ｈｉｐｐｏ経路が「オン」の場合、ＹＡＰおよび／またはＴＡＺはリン酸化され、不活性になり、一般に細胞質に隔離されるが、対照的に、Ｈｉｐｐｏ経路が「オフ」の場合、ＹＡＰおよび／またはＴＡＺはリン酸化されておらず、活性があり、一般に核内に見られる。
【０００９】
非リン酸化型活性ＹＡＰは、細胞核内へと移行し、細胞核内においてその主要標的転写因子は、ＴＥＡＤドメイン含有ファミリー（ＴＥＡＤ１〜ＴＥＡＤ４、総じて「ＴＥＡＤ」）のうちの４つのタンパク質である。ＹＡＰは、ＴＥＡＤ（またはＳｍａｄ１、ＲＵＮＸ、ＥｒｂＢ４およびｐ７３などの他の転写因子）とともに、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、Ｇｌｉ２、Ｂｉｒｃ５、Ｂｉｒｃ２、線維芽細胞成長因子１（ＦＧＦ１）、およびアンフィレギュリン（ＡＲＥＧ）を含む種々の遺伝子の発現を誘導することが示されてきた。ＹＡＰと同様、非リン酸化型ＴＡＺは、細胞核内へと移動し、細胞核内において、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）、甲状腺転写因子１（ＴＴＦ−１）、Ｐａｘ３、ＴＢＸ５、ＲＵＮＸ、ＴＥＡＤ１およびＳｍａｄ２／３／４などの複数のＤＮＡ結合転写因子と相互作用する。ＹＡＰ／ＴＡＺ転写因子複合体によって活性化される遺伝子のうちの多くは、細胞の生存および増殖を媒介する。それゆえ、いくつかの条件下で、ＹＡＰおよび／またはＴＡＺは癌遺伝子として作用し、Ｈｉｐｐｏ経路は腫瘍抑制因子として作用する。
【００１０】
この故に、ＴＥＡＤの阻害を経たＨｉｐｐｏカスケードの薬理学的ターゲティングは、この経路の機能的変化を有する癌の処置のための大切なアプローチであろう。
【発明の概要】
【００１１】
いくつかの態様では、以下の式（Ｉ）：
2021535169.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１２】
Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキルから選択される。
【００１３】
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｄ）から選択される。各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリール、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリール、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、および−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換される。各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、さらに任意に、独立してＨであり得る。各ＲｅおよびＲｆは、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキルおよび−ＯＨのうちの少なくとも１つで任意に置換される。
【００１４】
Ｒ３は−（Ａ）ｎ−Ｒ５である。Ａは、任意に置換された−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ２〜１２アルケニル−から選択される。Ｒ５は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、ＡおよびＲ５に対して、各−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換される。ｎは０または１である。
【００１５】
各ＸおよびＹは、ＣＲ４およびＮから独立して選択される。Ｒ４およびＲ６は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣＮから独立して選択される。
【００１６】
ＸおよびＹがそれぞれＣＲ４であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）である場合、Ａは、任意に置換された−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ３〜１２アルケニル−から選択され、Ｒ５は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択される。ＡおよびＲ５に対して、各−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ３〜１２アルケニル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ−３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで置換される。
【００１７】
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、化合物１〜２１、２５〜５２および５４〜５８：
2021535169.tif 000004
2021535169.tif 000005
2021535169.tif 000006
2021535169.tif 000007
2021535169.tif 000008
から選択される。
【００１８】
いくつかの態様では、以下の式（ＩＩ）：
2021535169.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１９】
Ｒ１１は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、および−Ｃ１〜６ハロアルキルから選択される。
【００２０】
Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−Ｎ（Ｒｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｊ）である。各Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｌ）、および−ＯＲｋのうちの少なくとも１つで任意に置換される。各Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、さらにＨで任意に置換され得る。各ＲｋおよびＲｌは、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキルおよび−ＯＨのうちの少なくとも１つで任意に置換される。
【００２１】
Ｒ１３は−（Ａ）ｎ−Ｒ１８である。Ａは−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ２〜１２アルケニル−から選択される。Ｒ１８、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、ＡおよびＲ１８に対して、各−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｌ）、および−ＯＲｋのうちの少なくとも１つで任意に置換される。ｎは０または１である。
【００２２】
破線は任意の二重結合を表し、（ａ）ＸはＣであり、ＹはＮであり、ＸとＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は二重結合であり、ＹとＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は単結合であり、または（ｂ）ＸがＮであり、ＹがＣであり、ＸとＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は単結合であり、ＹとＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は二重結合である。
【００２３】
各Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜６ハロアルキルから独立して選択される。
【００２４】
いくつかの態様において、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は化合物２２〜２４：
2021535169.tif 000010
から選択される。
【００２５】
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下：
2021535169.tif 000011
2021535169.tif 000012
の立体異性体から選択される
【００２６】
いくつかの態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００２７】
いくつかの態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、医学的治療において使用するために提供される。
【００２８】
いくつかの態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、癌、中皮腫、肉腫または白血病の処置または予防のために提供される。
【００２９】
いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、癌、中皮腫、肉腫または白血病の処置または予防のための医薬の調製のために提供される。
【００３０】
いくつかの態様において、哺乳動物における癌、中皮腫、肉腫または白血病を処置するための方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む。
【００３１】
いくつかの態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、ＴＥＡＤ活性を調節するために提供される。
【００３２】
いくつかの態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患または状態の処置または予防のために提供される。
【００３３】
いくつかの態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患または状態の処置または予防のための医薬の調製に使用するために提供される。
【００３４】
いくつかの態様において、ＴＥＡＤ活性を調節する方法が提供され、この方法は、ＴＥＡＤを式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む。
【００３５】
いくつかの態様において、哺乳動物においてＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患または状態を処置するための方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
定義
【００３７】
別段に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の具体的な語句は、次のように定義される。
【００３８】
「部分」という用語は、１つ以上の化学結合によって別の原子または分子へ付着し、それにより分子の一部を形成する原子または化学的に結合した原子または基を指す。
【００３９】
「置換された」という用語は、化合物または部分の水素原子のうちの少なくとも１つを別の置換基または部分との置き換えることを指す。
【００４０】
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子などの１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分枝鎖飽和炭化水素部分を指す。アルキル基は、任意に置換され得る。
【００４１】
「シクロアルキル」は、単環または二環（架橋した二環を含む）、および環中に３〜１０個の炭素原子を有する、飽和したまたは部分的に飽和した炭素環式部分的を意味する。他の詳細な実施形態において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有する（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）。他の詳細な態様において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含有する（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびそれらの部分的に不飽和した（シクロアルケニル）誘導体（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル）が含まれるが、これらに限定されない。該シクロアルキル部分は、スピロシクロプロピルなどのスピロサイクル様式で付着され得る：
2021535169.tif 000013
【００４２】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１個以上が、同じまたは異なるフッ素原子等のハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−、またはトリフルオロ−メチル、−エチル、または−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロエチルまたはトリフルオロメチルが含まれる。ハロアルキル基は、任意に置換され得る。
【００４３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する、本明細書の他の場所で定義される直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたは置換アルキル基を指す。アルケニル基は、任意に置換され得る。
【００４４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する、本明細書の他の場所で定義される直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたは置換アルキル基を指す。アルキニル基は任意に置換され得る。
【００４５】
「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は、飽和または部分的に不飽和であり、環中に酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のヘテロ原子を有し、かつ残りの環原子が炭素である、４員、５員、６員および７員の単環式複素環部分、または７員、８員、９員および１０員の二環式（架橋した二環式を含む）複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用されるとき、窒素または硫黄はまた、酸化された形態であってもよく、窒素は置換されてもよい。複素環は、結果として安定した構造を生じるいかなるヘテロ原子または炭素原子においても、該複素環の付属基へ付着することができ、環原子のいずれかを任意に置換することができる。このような飽和または部分的に不飽和の複素環の例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。複素環という用語にはまた、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルなど、複素環が１個以上のアリール環、ヘテロアリール環、またはシクロアルキル環に縮合した基も含まれる。ヘテロシクリル基は、任意に置換され得る。
【００４６】
「アリール」という用語は、５〜２０個の炭素環原子の単環式、二環式または三環式芳香環を有する、環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、ベンジルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。「アリール」という用語にはまた、環状芳香族炭化水素部分の部分的に水素化した誘導体も含まれるが、ただし、該環状芳香族炭化水素部分の少なくとも１つの環が芳香族であり、各々が場合により置換されることを条件とする。いくつかの態様において、単環式アリール環は、５個または６個の炭素環原子を有し得る。アリール基は任意に置換され得る。
【００４７】
「ヘテロアリール」との用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む１〜２０個の環原子の芳香族複素環の単環式もしくは二環式環系を指し、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、任意に置換され得る。
【００４８】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。いくつかの態様において、ハロはフルオロまたはクロロである。
【００４９】
「オキソ」という用語とは、＝Ｏ部分を指す。
【００５０】
「スピロサイクル」という用語は、５〜１５個の炭素原子を含み、両方の環が単一の原子を介して接続されている炭素生成（ｃａｒｂｏｇｅｎｉｃ）二環式環系を指す。環は、サイズおよび性質が異なる場合もあれば、サイズおよび性質が同じである場合もある。例には、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロデカンまたはスピロデカンが含まれる。スピロサイクル中の１つ以上の炭素原子をヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰ）で置換することができ、そのような態様では、スピロサイクルは３〜１４個の炭素原子を含み得る。スピロサイクル基は、任意に置換され得る。
【００５１】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸、好ましくは塩酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と共に形成される。加えて、塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製されることができる。無機塩基から得られる塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩ならびにこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。有機塩基から得られる塩には、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにイソプロピルアミン樹脂、トリメチルアミン樹脂、ジエチルアミン樹脂、トリエチルアミン樹脂、トリプロピルアミン樹脂、エタノールアミン樹脂、リジン樹脂、アルギニン樹脂、Ｎ−エチルピペリジン樹脂、ピペリジン樹脂、ポリアミン樹脂およびこれらに類するものなどの塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、それらに限定されない。
【００５２】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で化学的変化を容易に受けて、本開示の化合物を提供する化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的方法または生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ内にあるとき、本開示の化合物に緩徐に変換することができる。
【００５３】
いくつかのプロドラッグの態様において、プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を介して、本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合されている化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、三文字記号によって一般的に表記される２０の天然アミノ酸を含み、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含む。
【００５４】
いくつかの他のプロドラッグの態様において、本開示の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化されることができる。さらに他のプロドラッグの態様では、遊離ヒドロキシ基を含むプロドラッグは、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５）に概略されているように、ヒドロキシ基を、限定されないが、リン酸エステル、ヘミサクシネート、ジメチルアミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に転換することにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基のカルバメートプロドラッグ、スルホネートエステルおよびサルフェートエステルであるため、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。アシル基が、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で任意に置換されるアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上述のようにアミノ酸エステルである場合の、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１９９６年）第３９巻、第１０頁に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１〜４）アルカノイル、アリールアシルおよびアルファ−アミノアシル、またはアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することにより生じるラジカルから独立して選択される）などの基で置き換えることが挙げられる。
【００５５】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、（ａ）「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）および「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、第４２巻、第３０９〜３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；（ｂ）「Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、第１１３〜１９１頁（１９９１年）；（ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ」、第８巻、第１〜３８頁（１９９２年）；（ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第７７巻、第２８５頁（１９８８年）；ならびに、（ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」、第３２巻、第６９２頁（１９８４年）を参照されたく、これらの各々は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【００５６】
加えて、本開示は、本開示の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝物」とは、指定の化合物またはその塩の体内での代謝を通して生成された生成物を指す。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、および酵素的切断などから生じ得る。
【００５７】
代謝生成物は典型的には、本開示の化合物の放射性標識した（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、該同位体を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、またはヒトに非経口投与し、代謝を十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）発生させておき、その変換生成物を尿、血液、または他の生理学的試料から単離することによって特定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される（他は、代謝物中で生存するエピトープを結合することが可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝生成物は、それがインビボでは別途認められない限り、本開示の化合物の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【００５８】
本開示のある特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。概して、該溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在することができる。概して、全ての物理的形態は、本開示によって企図される用途について等価であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
【００５９】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、または空間内におけるその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間内におけるその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。ジアステレオマーとは、鏡像異性体ではない、１個以上のキラル中心において逆の立体配置を有する立体異性体である。互いに重ね合わせることができない鏡像である１個以上の不斉中心を有立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その非対称中心（複数可）の絶対配置によって特徴付けることができ、そして、カーン・インゴルド・プレローグのＲ−およびＳ−シーケンシングルールによって、または分子が偏光面を回転させる方式によって説明され、そして、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体）と表される。キラル化合物は、いずれかの個々の鏡像異性体として、またはその混合物として存在することができる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。ある特定の態様では、該化合物は、単一のジアステレオマーまたは鏡像異性体を用いて少なくとも約９０重量％まで濃縮されている。他の態様では、該化合物は、単一のジアステレオマーまたは鏡像異性体を用いて少なくとも約９５％、９８％、または９９重量％まで濃縮されている。
【００６０】
ある特定の本開示の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は全て、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
【００６１】
本開示の化合物はまた、さまざまな互変異性の形態で存在する可能性があり、そのような形態はすべて、本開示の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」または「互変異性形態」とは、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００６２】
特に明記しない限り、「式の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａ）」または「式の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ）」または「式の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａ）」または「式の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ）」という用語は、式によって定義される化合物の属から選択される任意の化合物を指す（特に注釈がない限り、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩またはエステル、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容可能な塩、またはプロドラッグなどの任意の実施形態または態様を含む）。
【００６３】
「治療有効量」の化合物という用語は、疾患の症状を予防し、緩和しもしくは寛解するために、処置中の対象の生存を長期化するために有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野における技術の内である。本開示による化合物の治療有効量または治療有効薬用量は、広範な限界値内で変動することができ、当技術分野で公知の様式で決定することができる。このような薬用量は、投与中の具体的な化合物（複数可）、投与経路、処置中の容態、および処置中の患者を含む各特定の症例において、個々の必要条件に対して調整されることになる。概して、体重およそ７０Ｋｇの成人への経口投与または非経口投与の場合において、約０．１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または１ｍｇ〜１００ｍｇの１日薬用量が適切であるかもしれないが、下限値および上限値は、示されるときに超過していてもよい。１日薬用量は、単回用量として、または分割用量で、または非経口投与のために投与することができ、持続注入として付与してもよい。
【００６４】
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに薬学的投与に適合性の他の材料および化合物を含む、薬学的投与に適合性のある任意のすべての材料を含むことを意図する。いずれかの従来の媒体または薬剤が本開示の化合物と不適合である限りは例外として、本開示の組成物におけるその使用が企図されている。補助的な活性のある化合物はまた、該組成物中に組み込むことができる。
【００６５】
化合物
【００６６】
本開示のいくつかの態様では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の式（Ｉ）：
2021535169.tif 000014
のものである。
【００６７】
Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキルから選択される。いくつかの態様では、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキルまたは−Ｏ−ＣＨ３などの−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。
【００６８】
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｄ）から選択される。
【００６９】
各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリール、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリール、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、および−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換される。各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、さらに任意に、独立してＨであり得る。各ＲｅおよびＲｆは、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキルおよび−ＯＨのうちの少なくとも１つで任意に置換される。いくつかの態様において、Ｒｃは水素であり、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニルおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され、−Ｃ１〜１２アルキルは任意に−ＣＮで置換される。いくつかの態様において、ＲａおよびＲｂは、水素および−Ｃ１〜１２アルキルから独立して選択され、−Ｃ１〜１２アルキルは、少なくとも１つの−ＯＨで任意に置換される。いくつかの態様において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、Ｒａは水素であり、Ｒｂは水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ２〜４アルキルから選択され、該アルキルは、少なくとも１つの−ＯＨで任意に置換される。いくつかのそのような態様では、Ｒａは水素であり、Ｒｂは−ＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、Ｒａは水素であり、ＲｂはＣ１〜３−アルキル−Ｃ５〜６アリールであり、Ｃ５〜６アリールは−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）で置換されており、ＲｅはＨであり、ＲｆはＣ１〜３アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｄ）であり、Ｒｃは水素であり、Ｒｄは以下から選択される：（１）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−ＣＨ３、（２）−Ｃ２〜４アルケニルまたは−Ｃ２アルケニル、（３）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮまたは−Ｃ１〜４アルキル−ＣＮ、および（４）−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ３シクロアルキル。いくつかのそのような態様では、Ｒｃは水素であり、Ｒｄは−ＣＨ３である。
【００７０】
いくつかの態様において、Ｒ２は以下：
2021535169.tif 000015
から選択される。
【００７１】
Ｒ３は−（Ａ）ｎ−Ｒ５である。ｎは０または１である。
【００７２】
Ａは、結合、−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ２〜１２アルケニル−から選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、および−Ｃ２〜１２アルケニル−は、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ−３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換される。いくつかの態様において、Ａは、（１）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ１〜２アルキル−または−ＣＨ２−、（２）−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ３〜５シクロアルキル−または−Ｃ３〜４シクロアルキル−および（３）−Ｃ２〜６アルケニル−、−Ｃ２〜４アルケニル−または−Ｃ２〜３アルケニル−から選択される。いくつかの態様において、Ａは、（１）−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ３〜５シクロアルキル−または−Ｃ３〜４シクロアルキル−および（２）−Ｃ２〜６アルケニル−、−Ｃ２〜４アルケニル−または−Ｃ２〜３アルケニル−から選択される  いくつかの特定の態様において、ＡはＣ２アルケニルである。
【００７３】
Ｒ５は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ−３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換される。いくつかの態様において、Ｒ５は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロおよびＣ−３〜８シクロアルキルのうちの少なくとも１つで任意に置換される。いくつかの態様において、Ｒ５は、（１）水素、（２）−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ４〜６シクロアルキル（該シクロアルキルはそれぞれ、１つ以上のハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜２ハロアルキル、または−Ｃ１ハロアルキルで任意に置換される）、（３）Ｃ５〜６アリールまたはＣ６アリール（該アリールはそれぞれ、１つ以上のハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−Ｃ３シクロアルキルで任意に置換される）、および（４）−Ｃ５〜１２スピロサイクル、−Ｃ５〜８スピロサイクルまたは−Ｃ６スピロサイクルから選択される。いくつかの特定の態様では、Ｒ５は、少なくとも１つのハロおよび／または−Ｃ１ハロアルキルで置換されたＣ６シクロアルキルである。
【００７４】
いくつかの態様において、−（Ａ）ｎ−Ｒ５は以下：
2021535169.tif 000016
から選択される。
【００７５】
そのようないくつかの態様において、−（Ａ）ｎ−Ｒ５は以下：
2021535169.tif 000017
から選択される。
【００７６】
各ＸおよびＹは、ＣＲ４およびＮから独立して選択される。各Ｒ４およびＲ６は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣＮから独立して選択される。いくつかの態様において、各Ｒ４は水素およびハロから独立して選択される。いくつかの態様において、Ｒ６は水素である。いくつかの態様において、ＸはＣＨである。いくつかの態様において、ＸはＮである。いくつかの態様において、ＹはＣＨである。いくつかの態様においては、ＹはＣＦである。いくつかの態様において、ＹはＮである。
【００７７】
いくつかの式（Ｉ）の態様において、ハロはＦおよびＣｌから選択される。いくつかの態様において、ハロアルキルは、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される。
【００７８】
さまざまな式（Ｉ）のいずれかにおいて、ＸおよびＹがそれぞれＣＲ４であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）である場合、Ａは、任意に置換された−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ３〜１２アルケニル−から選択され、Ｒ５は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択される。ＡおよびＲ５に対して、各−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ３〜１２アルケニル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、−Ｃ−３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルまたは３〜６シクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ２は以下のとおりである：（１）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルケニルまたは−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮで置換されたスルホンアミド；または（２）Ｃ１〜６アルキルで置換されたアミド、または１つ以上の−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキルで置換されたアミド。いくつかの態様において、Ａは結合（すなわち、ｎ＝０）、−Ｃ３〜６シクロアルキル−または−Ｃ２〜６アルケニル−である。いくつかの態様において、Ｒ５はＣ４〜６シクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ５〜７スピロサイクルであり、各Ｃ４〜６シクロアルキルおよびＣ６アリールは、１つ以上のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルで任意に置換される。いくつかの態様において、Ｒ６は水素である。いくつかの態様において、ＹはＣＨ、ＣＦまたはＮである。いくつかの態様において、ＸはＣＨまたはＮである。
【００８０】
本開示は、式ＩＡ：
2021535169.tif 000018
の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００８１】
各ＸおよびＹは、ＣＲ４およびＮから独立して選択される。Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣＮから独立して選択される。いくつかの態様において、各Ｒ４は水素およびハロから独立して選択される。いくつかの態様において、Ｒ４は水素である。いくつかの態様において、ＸはＣＨである。いくつかの態様において、ＸはＮである。いくつかの態様において、ＹはＣＨである。いくつかの態様においては、ＹはＣＦである。いくつかの態様において、ＹはＮである。
【００８２】
Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキルから選択される。いくつかの態様では、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキルまたは−Ｏ−ＣＨ３などの−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。
【００８３】
各ＲｃおよびＲｄ、は、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリール、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリール、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、および−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換される。
【００８４】
各ＲｅおよびＲｆは、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキルおよび−ＯＨのうちの少なくとも１つで任意に置換される。いくつかの態様において、Ｒｃは水素であり、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニルおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され、−Ｃ１〜１２アルキルは任意に−ＣＮで置換される。いくつかの態様において、Ｒｃは水素であり、Ｒｄは以下から選択される：（１）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−ＣＨ３、（２）−Ｃ２〜４アルケニルまたは−Ｃ２アルケニル、（３）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮまたは−Ｃ１〜４アルキル−ＣＮ、および（４）−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ３シクロアルキル。いくつかのそのような態様では、Ｒｃは水素であり、Ｒｄは−ＣＨ３である。
【００８５】
Ａは、結合、−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ２〜１２アルケニル−から選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、および−Ｃ２〜１２アルケニル−は、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ−３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換される。いくつかの態様において、Ａは、（１）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ１〜２アルキル−または−ＣＨ２−、（２）−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ３〜５シクロアルキル−または−Ｃ３〜４シクロアルキル−および（３）−Ｃ２〜６アルケニル−、−Ｃ２〜４アルケニル−または−Ｃ２〜３アルケニル−から選択される。いくつかの態様において、Ａは、（１）−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ３〜５シクロアルキル−または−Ｃ３〜４シクロアルキル−および（２）−Ｃ２〜６アルケニル−、−Ｃ２〜４アルケニル−または−Ｃ２〜３アルケニル−から選択される  いくつかの特定の態様において、ＡはＣ２アルケニルである。
【００８６】
Ｒ５は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ−３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換される。
【００８７】
いくつかの態様において、Ｒ５は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロおよびＣ−３〜８シクロアルキルのうちの少なくとも１つで任意に置換される。いくつかの態様において、Ｒ５は、（１）水素、（２）−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ４〜６シクロアルキル（該シクロアルキルはそれぞれ、１つ以上のハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜２ハロアルキル、または−Ｃ１ハロアルキルで任意に置換される）、（３）Ｃ５〜６アリールまたはＣ６アリール（該アリールはそれぞれ、１つ以上のハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−Ｃ３シクロアルキルで任意に置換される）、および（４）−Ｃ５〜１２スピロサイクル、−Ｃ５〜８スピロサイクルまたは−Ｃ６スピロサイクルから選択される。いくつかの特定の態様において、Ｒ５は、少なくとも１つのハロおよび／または−Ｃ１ハロアルキルで置換されたＣ６シクロアルキルである。
【００８８】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれ、ＣＲ４およびＮから独立して選択され、Ｒ４は水素である。実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素である。実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素である。実施形態において、ＸはＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、ＹはＮである。実施形態では、ＸおよびＹはそれぞれＮである。
【００８９】
実施形態では、Ｒ１が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ３〜８シクロアルキルである。実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
【００９０】
実施形態において、各ＲｃおよびＲｄは、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニルおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキルは、独立して、少なくとも１つの−ＣＮで任意に置換される。実施形態において、Ｒｃは水素である。実施形態において、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキルであり、Ｒｃは水素である。実施形態において、Ｒｄはメチルであり、Ｒｃは水素である。実施形態において、Ｒｄは１つのＣＮで置換された−Ｃ１〜１２アルキルであり、Ｒｃ水素である。実施形態において、Ｒｄは−Ｃ２〜１２アルケニルであり、Ｒｃは水素である。実施形態において、Ｒｄはエチレンであり、Ｒｃは水素である。実施形態において、Ｒｄは−Ｃ３〜８シクロアルキルであり、Ｒｃは水素である。実施形態において、Ｒｄはシクロプロピルであり、Ｒｃは水素である。
【００９１】
実施形態において、Ａは、結合、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ２〜１２アルケニル−から選択され、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜２０アリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ６〜２０アリールは、独立して、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキルおよびハロのうちの少なくとも１つで任意に置換される。実施形態において、ハロはクロロまたはフルオロである。実施形態において、Ａは結合であり、Ｒ５は、少なくとも１つの−Ｃ１〜１２アルキルで置換された−Ｃ６〜２０アリールである。実施形態において、Ａは結合であり、Ｒ５は少なくとも１つの−Ｃ１〜１２アルキルで置換されたフェニルである。実施形態において、Ａは−Ｃ３〜８シクロアルキル−であり、Ｒ５は、１つのハロで置換された−Ｃ３〜８シクロアルキルまたは−Ｃ６〜２０アリールである。実施形態において、Ａは−Ｃ３〜４シクロアルキル−であり、Ｒ５は−Ｃ４〜６シクロアルキルまたは１つのハロで置換されたフェニルである。実施形態において、Ａは−Ｃ３〜４シクロアルキル−であり、Ｒ５は、１つのハロで置換されたフェニルである。実施形態において、Ａは−Ｃ２〜１２アルケニル−であり、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜２０アリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキルは、独立して、少なくとも１つの−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキルおよびハロで任意に置換され、各−Ｃ６〜２０アリールは、少なくとも１つのハロで任意に置換される。実施形態において、Ａはエチレンである。実施形態において、Ａはエチレンであり、Ｒ５は−Ｃ１〜６アルキルである。実施形態において、Ａはエチレンであり、Ｒ５は、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキルおよびハロのうちのうちの少なくとも１つで任意に置換された−Ｃ３〜８シクロアルキルである。実施形態において、Ａはエチレンであり、Ｒ５は、少なくとも１つの−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキルおよびハロで任意に置換された−Ｃ４〜６シクロアルキルである。実施形態において、Ａはエチレンであり、Ｒ５は−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである。実施形態において、Ａはエチレンであり、Ｒ５は１つのハロで置換されたフェニルである。実施形態において、Ａはエチレンであり、Ｒ５は−Ｃ５〜１３スピロサイクルである。
【００９２】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｃは水素である。
【００９３】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキル、Ｒｃは水素である。
【００９４】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｄはシクロプロピルであり、Ｒｃは水素である。
【００９５】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｄはエチレンであり、Ｒｃは水素である。
【００９６】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキル、Ｒｃは水素であり、Ａは−Ｃ３〜４シクロアルキル−である。
【００９７】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキル、Ｒｃは水素であり、Ａはエチレンである。
【００９８】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキル、Ｒｃは水素であり、Ａは結合である。
【００９９】
実施形態において、ＸまたはＹのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキルであり、Ｒｃは水素であり、Ａはエチレンである。
【０１００】
実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキル、Ｒｃは水素であり、Ａはエチレンである。
【０１０１】
実施形態において、ＸはＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、ＹはＮであり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキル、Ｒｃは水素であり、Ａはエチレンである。
【０１０２】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＮであり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキル、Ｒｃは水素であり、Ａはエチレンである。
【０１０３】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれ、ＣＲ４およびＮから独立して選択され、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキルであり、Ｒｃは水素であり、Ａは結合であり、Ｒ５は、少なくとも１つの−Ｃ１〜１２アルキルで置換された−Ｃ６〜２０アリールである。
【０１０４】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれ、ＣＲ４およびＮから独立して選択され、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒｄはメチルであり、Ｒｃは水素であり、Ａは−Ｃ３〜４シクロアルキル−であり、Ｒ５は−Ｃ４〜６シクロアルキルまたは１つのハロで置換されたフェニルである。
【０１０５】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、ＣＲ４およびＮから選択され、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒｄはメチルであり、Ｒｃは水素であり、Ａは−Ｃ２〜１２アルケニル−であり、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜２０アリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキルは、独立して、少なくとも１つの−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキルおよびハロで任意に置換され、各−Ｃ６〜２０アリールは、少なくとも１つのハロで任意に置換される。
【０１０６】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれ、ＣＲ４およびＮから独立して選択され、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒｄはメチルであり、Ｒｃは水素であり、Ａは−Ｃ２〜１２アルケニル−であり、Ｒ５は少なくとも１つの−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキルおよびハロで任意に置換された−Ｃ４〜６シクロアルキルである。
【０１０７】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒｄはメチルであり、Ｒｃは水素であり、Ａはエチレンであり、Ｒ５は少なくとも１つのハロで任意に置換された−Ｃ４〜６シクロアルキルである。
【０１０８】
実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキル、Ｒｃは水素であり、Ａはエチレンであり、Ｒ５は少なくとも１つのハロで任意に置換された−Ｃ４〜６シクロアルキルである。
【０１０９】
実施形態において、ＸはＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、ＹはＮであり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｄは−Ｃ１〜１２アルキルであり、Ｒｃは水素であり、Ａはエチレンであり、Ｒ５は少なくとも１つのハロで任意に置換された−Ｃ４〜６シクロアルキルである。
【０１１０】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれ、ＣＲ４およびＮから独立して選択され、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒｄはメチルであり、Ｒｃは水素であり、Ａは−Ｃ２〜１２アルケニル−であり、Ｒ５は１つのハロで置換されたフェニルである。
【０１１１】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれ、ＣＲ４およびＮから独立して選択され、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒｄはメチルであり、Ｒｃは水素であり、Ａは−Ｃ２〜１２アルケニル−であり、Ｒ５は−Ｃ５〜１３スピロサイクルである。
【０１１２】
実施形態において、各ＸおよびＹは、ＣＲ４およびＮから独立して選択され、各Ｒ４は、水素およびハロゲンから独立して選択され、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、各ＲｃおよびＲｄは、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニルおよび−Ｃ３〜８シクロアルキル（各−Ｃ１〜１２アルキルは、独立して、少なくとも１つの−ＣＮで任意に置換される）から独立して選択され、Ａは結合、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ２〜１２アルケニル−から選択され、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜２０アリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ６〜２０アリールは、独立して、少なくとも１つの−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキルおよびハロで任意に置換される。
【０１１３】
いくつかの態様において、式（ＩＡ）の化合物は、ラセミ混合物および分解された異性体を含む、以下の表１に列挙された化合物から選択される：
【０１１４】
【表１】
2021535169.tif 000019
2021535169.tif 000020
2021535169.tif 000021
2021535169.tif 000022
2021535169.tif 000023
2021535169.tif 000024
【０１１５】
本開示は、式ＩＢ
2021535169.tif 000025
の構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容可能なその塩に関する。
【０１１６】
各ＸおよびＹは、ＣＲ４およびＮから独立して選択される。Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣＮから独立して選択される。いくつかの態様において、各Ｒ４は水素およびハロから独立して選択される。いくつかの態様において、Ｒ４は水素である。いくつかの態様において、ＸはＣＨである。いくつかの態様において、ＸはＮである。いくつかの態様において、ＹはＣＨである。いくつかの態様においては、ＹはＣＦである。いくつかの態様において、ＹはＮである。
【０１１７】
Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキルから選択される。いくつかの態様では、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキルまたは−Ｏ−ＣＨ３などの−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。
【０１１８】
各ＲａおよびＲｂ、は、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリール、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリール、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、および−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換される。
【０１１９】
各ＲｅおよびＲｆは、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキルおよび−ＯＨのうちの少なくとも１つで任意に置換される。
【０１２０】
いくつかの態様において、ＲａおよびＲｂは、水素および−Ｃ１〜１２アルキルから独立して選択され、−Ｃ１〜１２アルキルは、少なくとも１つの−ＯＨで任意に置換される。いくつかの態様において、Ｒａは水素であり、Ｒｂは水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ２〜４アルキルから選択され、該アルキルは、少なくとも１つの−ＯＨで任意に置換される。いくつかのそのような態様では、Ｒａは水素であり、Ｒｂは−ＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒａは水素であり、ＲｂはＣ１〜３−アルキル−Ｃ５〜６アリールであり、Ｃ５〜６アリールは−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）で置換されており、ＲｅはＨであり、ＲｆはＣ１〜３アルキルである。
【０１２１】
Ａは、結合、−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ２〜１２アルケニル−から選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、および−Ｃ２〜１２アルケニル−は、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ−３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換される。いくつかの態様において、Ａは、（１）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ１〜２アルキル−または−ＣＨ２−、（２）−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ３〜５シクロアルキル−または−Ｃ３〜４シクロアルキル−および（３）−Ｃ２〜６アルケニル−、−Ｃ２〜４アルケニル−または−Ｃ２〜３アルケニル−から選択される。いくつかの態様において、Ａは、（１）−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ３〜５シクロアルキル−または−Ｃ３〜４シクロアルキル−および（２）−Ｃ２〜６アルケニル−、−Ｃ２〜４アルケニル−または−Ｃ２〜３アルケニル−から選択される  いくつかの特定の態様において、ＡはＣ２アルケニルである。
【０１２２】
Ｒ５は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ−３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、および−ＯＲｅのうちの少なくとも１つで任意に置換される。
【０１２３】
いくつかの態様において、Ｒ５は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロおよびＣ−３〜８シクロアルキルのうちの少なくとも１つで任意に置換される。いくつかの態様において、Ｒ５は、（１）水素、（２）−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ４〜６シクロアルキル（該シクロアルキルはそれぞれ、１つ以上のハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜２ハロアルキル、または−Ｃ１ハロアルキルで任意に置換される）、（３）Ｃ５〜６アリールまたはＣ６アリール（該アリールはそれぞれ、１つ以上のハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３アルキル、−ＣＨ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−Ｃ３シクロアルキルで任意に置換される）、および（４）−Ｃ５〜１２スピロサイクル、−Ｃ５〜８スピロサイクルまたは−Ｃ６スピロサイクルから選択される。いくつかの特定の態様において、Ｒ５は、少なくとも１つのハロおよび／または−Ｃ１ハロアルキルで置換されたＣ６シクロアルキルである。
【０１２４】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれ、ＣＲ４およびＮから独立して選択され、Ｒ４は水素である。実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素である。実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素である。実施形態において、ＸはＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、ＹはＮである。実施形態では、ＸおよびＹはそれぞれＮである。
【０１２５】
実施形態では、Ｒ１が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３である。
【０１２６】
実施形態において、各ＲａおよびＲｂは、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、および−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキルおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリールは、独立してヒドロキシルおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）のうちの少なくとも１つで任意に置換され、各ＲｅおよびＲｆは、水素および−Ｃ１〜１２アルキルから独立して選択される。実施形態において、Ｒｂは水素である。実施形態において、Ｒａは−Ｃ１〜１２アルキルであり、Ｒｂは水素である。実施形態において、Ｒａは、１つの−ＯＲｅで置換された−Ｃ１〜１２アルキルであり、Ｒｅは水素であり、Ｒｂは水素である。実施形態において、Ｒａは、２つの−ＯＲｅで置換された−Ｃ１〜１２アルキルであり、Ｒｅは水素であり、Ｒｂは水素である。実施形態において、Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）で置換された−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリールであり、各ＲｅおよびＲｆは、水素および−Ｃ１〜１２アルキルから独立して選択され、Ｒｂは水素である。
【０１２７】
実施形態において、Ａは、結合、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ２〜１２アルケニル−から選択され、Ｒ５は−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜２０アリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ６〜２０アリールは、独立して、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ−３〜８シクロアルキルおよびハロのうちの少なくとも１つで任意に置換される。実施形態において、Ａは結合であり、Ｒ５は、少なくとも１つのＣ−３〜８シクロアルキルで置換された−Ｃ６〜２０アリールである。実施形態において、Ａは−Ｃ３〜８シクロアルキル−であり、Ｒ５は、１つのハロで置換された−Ｃ６〜２０アリールである。実施形態において、Ａは−Ｃ２〜１２アルケニル−であり、Ｒ５は−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜２０アリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキルは、独立して、少なくとも１つの−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ−３〜８シクロアルキルおよびハロで任意に置換される。実施形態において、Ａは−Ｃ２〜１２アルケニル−であり、Ｒ５は、少なくとも１つの−Ｃ１〜１２ハロアルキルおよびハロで任意に置換された−Ｃ３〜８シクロアルキルである。実施形態において、Ａは−Ｃ２〜１２アルケニル−であり、Ｒ５は−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜２０アリールである。
【０１２８】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒａは−Ｃ１〜１２アルキル、Ｒｂは水素であり、Ａは−Ｃ３〜８シクロアルキル−であり、Ｒ５は１つのハロで置換された−Ｃ６〜２０アリールである。
【０１２９】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、各ＲａおよびＲｂは水素および−Ｃ１〜１２アルキルから独立して選択され、Ａは結合または−Ｃ２〜１２アルケニル−であり、Ｒ５は、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜２０アリールから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ６〜２０アリールは、独立して、少なくとも１つの−Ｃ１〜１２ハロアルキルおよびハロで任意に置換される。
【０１３０】
実施形態において、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つはＮであり、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つはＣＲ４であり、Ｒ４は水素であるか、またはＸおよびＹのそれぞれはＮであり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、各Ｒａは、少なくとも１つの−ＯＲｅで置換された−Ｃ１〜１２アルキルであり、各Ｒｅは水素であり、Ｒｂは水素であり、Ａは−Ｃ２〜１２アルケニル−であり、Ｒ５は−Ｃ３〜８シクロアルキルまたは−Ｃ５〜１３スピロサイクルであり、−Ｃ３〜８シクロアルキルは少なくとも１つの−Ｃ１〜１２ハロアルキルおよびハロで置換される。
【０１３１】
実施形態において、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つはＮであり、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つはＣＲ４であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、各ＲａおよびＲｂは水素および−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）で置換された−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリールから独立して選択され、各ＲｅおよびＲｆは水素および−Ｃ１〜１２アルキルから独立して選択され、Ａは−Ｃ２〜１２アルケニル−であり、Ｒ５は、１つの−Ｃ１〜１２ハロアルキルまたは２つのハロで置換された−Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【０１３２】
実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれ、ＣＲ４およびＮから独立して選択され、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、各ＲａおよびＲｂは、水素、−Ｃ１〜１２アルキル、および−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキルおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜２０アリールは、独立して、Ｒｅが水素である少なくとも１つの−ＯＲｅおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）で任意に置換され、各ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素および−Ｃ１〜１２アルキルから選択され、Ａは結合、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ２〜１２アルケニル−から選択され、Ｒ５は−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜２０アリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ６〜２０アリールは、独立して、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ−３〜８シクロアルキルおよびハロのうちの少なくとも１つで任意に置換される。
【０１３３】
いくつかの態様において、式（ＩＢ）の化合物は、ラセミ混合物および分解された異性体を含む、以下の表２に列挙された化合物から選択される：
【０１３４】
【表２】
2021535169.tif 000026
2021535169.tif 000027
2021535169.tif 000028
2021535169.tif 000029
【０１３５】
本開示のいくつかの態様では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の式（ＩＩ）：
2021535169.tif 000030
のものである。
【０１３６】
Ｒ１１は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、および−Ｃ１〜６ハロアルキルから選択される。いくつかの態様において、Ｒ１１は−Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ１１は−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜２アルキルおよび−ＣＨ３から選択される。
【０１３７】
Ｒ１５は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）または−Ｎ（Ｒｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｊ）である。
【０１３８】
各Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊ、ＲｋおよびＲｌは、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ１〜２０ヘテロアリールから独立して選択され、各−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｌ）、および−ＯＲｋのうちの少なくとも１つで任意に置換される。各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、ＲｋおよびＲｌはさらに任意にＨであり得る。いくつかの態様において、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１〜１２アルキルおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され、該−Ｃ１〜１２アルキルおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルは、独立して、少なくとも１つの−ＯＨで任意に置換される。いくつかの態様において、Ｒｉは水素であり、Ｒｊは−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニルおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され、−Ｃ１〜１２アルキルは任意に−ＣＮで置換される。
【０１３９】
いくつかの態様において、Ｒ１５は−Ｎ（Ｒｉ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｊ）であり、Ｒｉは水素であり、Ｒｊは−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜２アルキルおよび−ＣＨ３から選択される。いくつかの態様において、Ｒ１５は以下：
2021535169.tif 000031
から選択される。
【０１４０】
Ｒ１３は−（Ａ）ｎ−Ｒ１８である。ｎは０または１である。幾つかの態様において、Ｒ１３は、水素またはＣ１〜６−アルキルから選択される。
【０１４１】
Ａは−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−および−Ｃ２〜１２アルケニル−から選択される。いくつかの態様において、Ａは、（１）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ１〜２アルキル−または−ＣＨ２−、（２）−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ３〜５シクロアルキル−または−Ｃ３〜４シクロアルキル−および（３）−Ｃ２〜６アルケニル−、−Ｃ２〜４アルケニル−または−Ｃ２〜３アルケニル−から選択される。いくつかの態様において、Ａは（１）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ１〜２アルキル−および−ＣＨ２−から選択される。いくつかのそのような態様において、Ａは、−ＣＨ２−である。
【０１４２】
Ｒ１８は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリール、および−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択される。ＡおよびＲ１８に対して、各−Ｃ１〜１２アルキル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル−、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８ヘテロシクリル、−Ｃ６〜２０アリール、−Ｃ１〜２０ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｌ）、および−ＯＲｋのうちの少なくとも１つで任意に置換される。いくつかの態様において、Ｒ１８は、水素、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルから選択され、各−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ６〜２０アリールおよび−Ｃ５〜１３スピロサイクルは、独立して、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｃ１〜１２ハロアルキル、ハロおよび−Ｃ３〜８シクロアルキルのうちの少なくとも１つで任意に置換される。いくつかの態様において、Ｒ１８は−Ｃ５〜６アリールまたは−Ｃ６アリールであり、該アリールは１つ以上のハロで任意に置換される。
【０１４３】
いくつかの態様において、−（Ａ）ｎ−Ｒ１８は
2021535169.tif 000032
である。
【０１４４】
破線は、任意の二重結合を表す。いくつかの態様において、ＸはＣであり、ＹはＮであり、ＸおよびＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は二重結合であり、およびＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は単結合である。いくつかの態様において、ＸはＮであり、ＹはＣであり、ＸおよびＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は単重結合であり、およびＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は二重結合である。
【０１４５】
各Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜６ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの態様において、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７の各々は水素である。
【０１４６】
いくつかの式（ＩＩ）の態様において、ハロはＣｌである。
【０１４７】
いくつかの態様において、Ｒ１１は−Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７は水素である。いくつかの態様において、Ｒ１５は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルで置換されたスルホンアミドである。いくつかの態様において、Ａは−Ｃ１〜４アルキル−であり、ｎは１である。いくつかの態様において、Ｒ１５はＣ６アリールまたはＣ４〜６シクロアルキルであり、各Ｃ６アリールおよびＣ４〜６シクロアルキルは、１つ以上のハロまたはＣ１〜４ハロアルキルで任意に置換される。いくつかの態様において、、（ａ）ＸはＣであり、ＹはＮであり、ＸおよびＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は二重結合であり、ＹおよびＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は単結合であり、または（ｂ）ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ＸおよびＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は単結合であり、ＹおよびＲ１２を持つ環炭素原子との間の結合は二重結合である。
【０１４８】
いくつかの態様において、式（ＩＩ）の化合物は、ラセミ混合物および分解された異性体を含む、以下の表３に列挙された化合物から選択される：
【０１４９】
【表３】
2021535169.tif 000033
【０１５０】
いくつかの態様では、本開示の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される１つ以上の原子をその中に有することにより同位体標識される。かかる同位体標識された（すなわち、放射標識された）式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。これらの同位体標識された化合物は、例えば、ＴＥＡＤに対する作用部位若しくは作用様式、または結合親和性を特徴付けることにより、化合物の有効性の決定または測定を助けるのに有用であろう。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮して、この目的に関して特に有用である。例えば、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９％で濃縮することができる。
【０１５１】
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈなどによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるかまたは必要な投薬量は少なくなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る。
【０１５２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物は、一般的に、当業者に既知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することによって、以下に記述される実施例に記載されるものに類似する方法により調製され得る。
【０１５３】
医薬組成物および投与
【０１５４】
上に提供される化合物（その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む）のうちの１種以上に加えて、本発明は、本開示およびその実施形態または態様の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体とを含む組成物および薬剤も提供する。本開示の組成物は、患者（たとえば、ヒト）においてＴＥＡＤを選択的に阻害するために使用され得る。
【０１５５】
一態様において、本発明は、本開示（または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含むその実施形態もしくは態様）の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物または薬剤を提供する。別の態様では、本発明は、本開示の化合物を含む組成物（または薬剤）の調製を提供する。別の態様では、本発明は、本開示の化合物、または本開示の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
【０１５６】
該担体は、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源のものを含む種々の油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油、およびこれらに類するものから選択することができる。水、塩類溶液、デキストロース水溶液、およびグリコールは、特に（血液と等張性であるとき）液剤注射剤にとって好ましい液状担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、水溶液を製造するために水中に本開示の固体化合物を溶解し、該溶液を滅菌することによって調製された、本開示の化合物の滅菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、粉類、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、およびこれらに類するものが含まれる。該組成物は、防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤およびこれらに類するものなど、従来の薬学的添加剤に供してもよい。適切な医薬担体およびその製剤は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて説明されている。このような組成物は、いかなる事象においても、受容個体への適切な投与のために適切な薬用量を調製するように、適切な担体と一緒に、有効量の本開示の化合物を含有することになる。
【０１５７】
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。本文脈で考慮する因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医学専門家に既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の有効量は、かかる考慮によって管理され、望ましくない疾患または障害、例えば、疼痛などを予防または処置するために必要とされる、ＴＥＡＤ活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
【０１５８】
一例では、用量あたり非経口投与される本開示の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、代替的に、例えば、１日あたり患者の体重の約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の態様では、一日用量は、単回一日用量として、または１日２〜６回の分割用量で、または持続放出形態で与えられる。７０ｋｇの成人の場合、１日の総投与量は一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇとなる。この投薬レジメンは、最適な治療反応を提供するように調整することができる。化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与され得る。
【０１５９】
本開示の化合物を、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル、エマルション、貼付剤などで投与することができる。このような組成物は、医薬品の調製における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤および更なる活性剤を含有することができる。
【０１６０】
本開示の化合物（または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、その薬学的に許容可能な塩、およびプロドラッグを含むその実施形態または態様）を含む組成物は、通常、医薬組成物として標準的な製薬慣行に従って製剤化される。典型的な製剤は、本開示の化合物と希釈剤、担体、または賦形剤とを混合することにより調製される。適切な希釈剤、担体および賦形剤は当業者によく知られており、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳述されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本開示の化合物またはその薬学的組成物）の的確な提示を提供する、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。適切な担体、希釈剤および賦形剤は当業者によく知られており、これにはリン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。本開示の活性薬学的成分（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその実施形態もしくは態様）はまた、例えば、コアセルベーション技法もしくは界面重合によって調製されたマイ���ロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルによって、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中にも封入され得る。かかる技法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２００５年）、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（ペンシルベニア州フィラデルフィア）に見出すことができる。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本開示の化合物が適用される手段および目的に依存する。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ３００）等、およびそれらの混合物を含む。
【０１６１】
本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその実施形態もしくは態様）の持続放出調製物が調製されてもよい。持続放出調製物の好適な例としては、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその実施形態もしくは態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公開第１３３，９８８号Ａ）が挙げられる。徐放性組成物はまた、それ自体が知られている方法によって調製することができる、リポソームに捕捉された化合物を含む（Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５；Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０；米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号；ならびに欧州特許出願公開第１０２，３２４号Ａ）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０ｍｏｌ％超のコレステロールである、小さい（約２００〜８００オングストローム）単ラメラ型のものであり、選択される割合は最適な療法のために調整される。
【０１６２】
一例において、本開示の化合物またはその実施形態もしくは態様は、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわち、用いられる投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲である。一例において、本開示の化合物（またはその実施形態もしくは態様）は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤に製剤化される。別の態様において、本開示の化合物またはその実施形態は減菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
【０１６３】
経口投与に適した本開示の化合物の製剤は、ピル、カプセル、カシェ剤、または錠剤などの個別単位として調製されてもよく、各々、所定の量の本開示の化合物を含有する。
【０１６４】
圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、または分散剤などと混合された、粉末または顆粒としての自由流動形態の本開示の化合物を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末の本開示の化合物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意で、コーティングされるか、または溝を入れられてもよく、任意で、それからの本開示の化合物の緩徐化された、または制御された放出を提供するように製剤化される。
【０１６５】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳濁剤、硬若しくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される本開示の化合物の製剤は、医薬組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に本開示の化合物を含有する錠剤が容認される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム若しくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、またはワックスと共に用いることができる。
【０１６６】
適切な経口投与形態の例は、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇおよび約５００ｍｇの充填剤（例えば、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトースなどのラクトース）、崩壊剤（例えば、例えば、クロスカレロース、例えば、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム）、ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、および／またはコポビドン、例えば、約５〜３０ｍｇのＰＶＰ、ＨＰＭＣまたはコポビドン）、および滑沢剤（例えば、約１〜１０ｍｇなどのステアリン酸マグネシウム）と配合された本開示の化合物（またはその実施形態または態様）を含む錠剤である。湿式造粒、乾式造粒または乾式混合を使用することができる。１つの湿式造粒の態様では、粉末状の成分が最初に一緒に混合され、次にポリマーの溶液または懸濁液（例えば、ＰＶＰ）と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、滑沢剤と混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５〜４００ｍｇの本開示の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝剤に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液を、不純物および汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけてもよい。
【０１６７】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、０．０７５〜２０％重量／重量の量の本開示の化合物を含有する局所軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏中に製剤化される場合、本開示の化合物は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、本開示の化合物は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）およびこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚または他の患部を通した本開示の化合物の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０１６８】
局所製剤の場合、有効量の本開示による医薬組成物を、処置される末梢ニューロンに隣接する標的領域、例えば、皮膚表面、粘膜などに施すことが望ましい。この量は、一般的に、使用が診断、予防、または治療であるかにかかわらず、処置される領域、症状の重症度および用いられる局所用ビヒクルの性質により、１回の適用あたり約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本開示（またはその実施形態もしくは態様）の化合物の範囲である。好ましい局所用調製物は軟膏であり、約０．００１〜約５０ｍｇの本開示の化合物が軟膏基剤の１ｃｃあたりに使用される。医薬組成物は、経皮用組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化され得る。かかる組成物としては、例えば、バッキング、本開示の化合物のリザーバ、制御膜、ライナーおよび接触接着剤が挙げられる。かかる経皮パッチは、所望に応じて、本開示の化合物の持続的拍動、または要求に応じた送達を提供するために使用され得る。
【０１６９】
製剤は、単位用量または多用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、滅菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、本開示の化合物の本明細書に上記した一日用量または一日単位副用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０１７０】
結合標的が脳に位置する場合、本開示のある特定の態様は、血液−脳関門を横断するための、本開示の化合物（またはその実施形態もしくは態様）を提供する。ある特定の神経変性疾患は、血液−脳関門の透過性の増加に関連するため、本開示の化合物（またはその実施形態もしくは態様）は容易に脳に導入され得る。血液−脳関門が無傷のままである場合、いくつかの当該技術分野において既知の手法は、限定されないが、身体的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体およびチャネルに基づく方法を含む、血液−脳関門を越えて分子を輸送するために存在する。
【０１７１】
血液−脳関門を越えて本開示の化合物（またはその実施形態もしくは態様）を輸送する身体的方法としては、限定されないが、血液−脳関門を全体的に回避するか、または血液−脳関門に開口部を形成することが挙げられる。
【０１７２】
回避方法には、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ９：３９８−４０６，２００２を参照）、間質注入／対流増強送達（例えば、Ｂｏｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０，１９９４を参照）、および脳に送達デバイスを埋め込むこと（例えばＧｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：５８９−５９５，２００３；およびＧｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒｓ（商標），Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７３】
関門に開口部を形成する方法としては、限定されないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照されたい）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．「Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ」、第１巻および第２巻、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク（１９８９年））、および例えば、ブラジキニンまたは透過剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、および同第５，６８６，４１６号を参照されたい）が挙げられる。
【０１７４】
血液−脳関門を越えて本開示の化合物（またはその実施形態もしくは態様）を輸送する脂質に基づく方法としては、限定されないが、本開示の化合物（またはその実施形態もしくは態様）を、血液−脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に連結するリポソーム内に被包すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、および本開示の化合物（またはその実施形態もしくは態様）を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照されたい）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照されたい）にコーティングすることが挙げられる。
【０１７５】
血液−脳関門を越えて本開示の化合物（またはその実施形態もしくは態様）を輸送する受容体およびチャネルに基づく方法としては、限定されないが、血液−脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号および同第２００５／０１２４５３３号を参照されたい）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照されたい）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）、本開示の化合物（またはその実施形態もしくは態様）をトランスフェリンでコーティングし、１種以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照されたい）、ならびに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照されたい）が挙げられる。
【０１７６】
脳内使用に関して、ある特定の態様では、化合物は注入によりＣＮＳの流体リザーバ内に連続して投与され得るが、ボーラス注射も容認され得る。阻害剤が脳の室内に投与されるか、またはさもなければＣＮＳ若しくは髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテルおよびポンプなどの連続投与手段の使用により行われ得るか、または埋め込み、例えば、持続放出ビヒクルの脳内埋め込みにより投与され得る。より具体的には、阻害剤は、長期間埋め込みカニューレを通して注射され得るか、または浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期間注入され得る。小管を通して脳室にタンパク質を送達する皮下ポンプも利用可能である。極めて精巧なポンプは皮膚を通して補充されてもよく、それらの送達速度は外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイスまたは完全に埋め込まれた薬物送達系を通した連続脳室内注入を伴う好適な投与プロトコルおよび送達系の例は、アルツハイマー病患者およびパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミン作動薬、およびコリン作動薬の投与に使用されるものであり、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．、「Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．」、第２４巻、第２７１頁（１９８７年；およびＤｅＹｅｂｅｎｅｓら、「Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．」、第２巻、第１４３頁（１９８７年）に記載される。
【０１７７】
適応症および処置方法
【０１７８】
本開示の代表的な化合物は、ＴＥＡＤ活性を調節することが示されている。したがって、本開示の化合物（またはその実施形態もしくは態様）は、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患および状態を処置するための医学的治療として有用である。そのような疾患および状態には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍を含む癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７９】
具体的な実施形態において、本開示の化合物（またはその実施形態もしくは態様）を、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍を含む癌を含む増殖性障害を処置するための医学的治療法として投与することができる。
【０１８０】
具体的な一態様において、本開示の化合物（またはその実施形態もしくは態様）を、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍を含む癌を処置するための医学的治療法として投与する。
【０１８１】
別の態様において、本開示は、処置有効量の本明細書の別の箇所に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）による化合物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍を処置する方法を提供する。
【０１８２】
別の態様では、本開示は、ＴＥＡＤ活性を調節するための、本明細書の他の場所に記載されている式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物または（またはその実施形態もしくは態様）を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＴＥＡＤ活性を調節するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１８３】
別の態様では、本開示は、医学的治療法における使用のための、本明細書の他の場所に記載されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩などのその実施形態若しくは態様を提供する。
【０１８４】
別の態様において、本開示は、処置有効量の本明細書の別の箇所に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）による化合物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍の処置または予防のための方法を提供する。
【０１８５】
別の態様では、本開示は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍の処置または予防のための、本明細書の別の箇所に記載される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩などのその実施形態もしくは態様を提供する。
【０１８６】
別の態様では、本開示は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍の処置または予防用の医薬の調製するための、本明細書の別の箇所に記載される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩などのその実施形態もしくは態様の使用を提供する。
【０１８７】
別の態様において、本開示は、処置有効量の本明細書の別の箇所に記載される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩などのその実施形態もしくは態様を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物（例えば、ヒト）において、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍を処置する方法を提供する。
【０１８８】
別の態様では、本開示は、ＴＥＡＤを、本明細書の他の箇所に記載されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩などのその実施形態若しくは態様と接触させることを含む、ＴＥＡＤ活性を調節する方法を提供する。
【０１８９】
別の態様では、本開示は、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患または状態の処置または予防のための、本明細書の他の箇所に記載されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩などのその実施形態若しくは態様を提供する。この実施形態の態様内において、疾患または状態は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍である。
【０１９０】
別の態様では、本開示は、ＴＥＡＤ活性によって媒介される疾患または状態の処置または予防のための医薬の調製のための、本明細書の他の箇所に記載されている式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩などのその実施形態若しくは態様の使用を提供する。この実施形態の態様内において、疾患または状態は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄細胞（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（異形成および化生）、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および増殖過剰障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨形成性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍である。
【０１９１】
一態様では、本開示の化合物は、他の類似体と比較してより高い効力を示す。本発明の範囲に見合ったそのような代表的な化合物を表４に示す。
【０１９２】
併用療法
【０１９３】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその塩は、処置のために単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、医薬配合物製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に対して相補的な活性を有し得る。化合物は、単一の医薬組成物で一緒に、または別々に投与することができる。一実施形態において、化合物または薬学的に許容可能な塩を細胞毒性剤と同時投与して、増殖性疾患および癌を処置することができる。
【０１９４】
「同時投与」という用語は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、ならびに細胞毒性物質および放射線処置を含むさらなる活性医薬成分または複数の成分の同時投与または任意の方法の別個の連続投与のいずれかを指す。同時投与でない場合、化合物は互いに時間的に近接して投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物は局所的に投与されてもよく、そして別の化合物は経口的に投与され得る。
【０１９５】
これらの追加の薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、本発明の化合物含有組成物とは別に投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、単一の剤形の一部であってもよく、単一の組成物において本発明の化合物と一緒に混合され得る。複数回投与レジメンの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、連続して、または互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に提出され得る。
【０１９６】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明による治療薬の同時または連続投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療薬と共に、別々の単位剤形で同時にまたは連続して、または単一の単位剤形で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、追加の治療薬、および薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【０１９７】
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物および追加の治療薬（上記のような追加の治療薬を含む組成物中）の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、本発明の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量を投与することができるように処方される。
【０１９８】
典型的には、処置されている疾患または状態に対して活性を有する任意の薬剤を同時投与することができる。このような薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓによるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙに見ることができる。当業者は、薬物の特定の特徴および関連する疾患に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを識別することができるであろう。
【０１９９】
一実施形態において、処置方法は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の細胞毒性剤との同時投与を含む。本明細書で使用される「細胞毒性剤」という用語は、細胞の機能を阻害または防止し、および／または細胞の死滅または破壊を引き起こす物質を意味する。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば  Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長阻害剤；核分解酵素などの酵素およびその断片；および細菌、真菌、植物または動物由来の低分子毒素または酵素的に活性な毒素などの毒素（その断片および／または変種を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
例示的な細胞毒性薬は、抗微小管薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびに癌代謝阻害剤から選択され得る。
【０２０１】
「化学療法剤」には、癌の処置に有用な化合物が含まれている。化学療法剤およびその誘導体の例としては、以下のものが挙げられる：エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メチュレドーパおよびウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（アドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；アドレノコルチコステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリドおよびデュタステリドを含む５α−レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチンなどのニトロソウレア；エニジン系抗生物質などの抗生物質（例えば、カリ���ェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉおよびカリチェマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシンとならんで、ネオカルジノスタチン発色団および関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２−ピロリノドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグニン、ストレプトゾシン、ツベルクリジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスリジンなどのピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステインなどの抗副腎薬（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチン；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンティナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド類  ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテ��；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；ブＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（発色団を含まない）、パクリタキセルのアルブミン設計ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、イリノイ州シャウンバーグ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イボスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。
【０２０２】
また、化学療法剤には以下のものが含まれる：（ｉ）抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）を含む；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボルゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライドおよびゴセレレリンなどの抗アンドロゲン剤；ブセレリン、トリプレリン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランスレチオン酸、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）などの抗アンドロゲン剤；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓなどの異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）などのワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。
【０２０３】
化学療法剤には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）などの抗体も含み、パニツムズマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体医薬複合体であるゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含む。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、およびインターロイキン１２  ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝的に改変された、組換え型で専らヒト配列の完全長ＩｇＧ１λ抗体である、抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
【０２０４】
化学療法剤はまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、これは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければＥＧＦＲと直接相互作用し、ＥＧＦＲのシグナル伝達活性を阻害または低減する化合物を指し、「ＥＧＦＲ拮抗剤」と代替的に呼ばれる。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体や低分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ  ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ  ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ  ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ  ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号を参照、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．）およびその変異体、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））およびリシェイプヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第９６／４０２１０号を参照、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）；完全ヒト、ＥＧＦＲ標的化抗体ＩＭＣ−１１Ｆ８（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異型ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているようなＥＧＦＲを結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；ならびにＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（国際公開第９８／５０４３３号を参照、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）のようなＥＧＦＲと結合するヒト抗体；ＥＭＤ  ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦおよびＴＧＦ−アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３およびＥ７．６．３として知られ、米国特許第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．）；ならびにｍＡｂ  ８０６またはヒト化ｍＡｂ  ８０６（Ｊｏｈｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性剤に抱合され、それにより免疫抱合体を生成し得る（例えば、欧州特許第６５９，４３９号Ａ２，Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲ拮抗剤としては、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公報：国際公開第９８／１４４５１号、同第９８／５００３８号、同第９９／０９０１６号、および同第９９���２４０３７号に記載の化合物等の小分子を含む。特定の小分子ＥＧＦＲ拮抗剤としては、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）  Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ  １８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キナゾリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）；および二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
【０２０５】
化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ−７２４，７１４（ＰｆｉｚｅｒおよびＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ−５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ  １５３０３５，４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ  ５９３２６、ＣＧＰ  ６０２６１、およびＣＧＰ  ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）、キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ  ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）；または以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号、国際公開第１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９８／��３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、同第１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）、同第１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）および同第１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されるものが挙げられる。
【０２０６】
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミフォスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバシズマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩も挙げられる。
【０２０７】
また、化学療法剤には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンナトリウムリン酸塩、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムリン酸塩、フルオコルトン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、アクロメタゾンジプロピオン酸塩、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾンジプロピオン酸塩、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオン酸塩、フルオコルトンカプロエート、フルオコルトンピバル酸塩およびフルプレドニデンアセテート；フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤ異性体形態（ｆｅＧ）などの免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤｓ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミデミノサイクリン、スルファサラジンなどの抗リウマチ薬、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブペゴール（チムジア）、ゴリムマブ（シンポニ）などの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断薬、アナキンラ（キネレ）などのインターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬、アバタセプト（オレンシア）などのＴ細胞共刺激遮断薬、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））などのインターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬；レブリキズマブなどのインターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬；ロンタリズマブなどのインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断薬；ｒｈｕＭＡｂ  ベータ７などのベータ７インテグリン遮断薬；抗Ｍ１  ｐｒｉｍｅなどのＩｇＥ経路遮断薬；抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）などの分泌されたホモ三量体ＬＴａ３および膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬；放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２およびＬｕの放射性同位体）；チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）などのその他の治験薬；ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびそれらの誘導体などのポリフェノール；クロロキンなどのオートファジー阻害剤；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネー��（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））などのビスホスホネート、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；ならびに上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば｝ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；ティピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ−２阻害剤；ピキサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；および上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの併用療法の略であるＣＨＯＰ；および５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）の処置レジメンの略であるＦＯＬＦＯＸのような上記の２つ以上の組み合わせが含まれる。
【０２０８】
また、化学療法剤には、鎮痛作用、解熱作用、抗炎症作用を有する非ステロイド性抗炎症剤も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ならびにＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブが挙げられる。ＮＳＡＩＤの適応は、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織損傷に起因する軽度〜中程度の疼痛、発熱、腸閉塞症、ならびに腎疝痛等の状態の症状軽減であり得る。
【０２０９】
特定の実施形態において、化学療法剤には、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロランブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、およびメシル酸イマチニブなどが含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態において、本発明の化合物は、ベバシズマブまたはパニツムマブなどの生物学的薬剤と組み合わせて投与される。
【０２１０】
特定の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な組成物は、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧライブ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロランブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、デクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、リン酸エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキサート二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸のいずれか１種以上から選択される抗増殖薬または化学療法薬と組み合わせて投与される。
【０２１１】
化学療法薬には、塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなどのアルツハイマー病の処置薬；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジルおよびアマンタジンなどのパーキンソン病の処置薬；ベータインターフェロン（たとえば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、酢酸グラチラマーおよびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなどの喘息の処置薬；ジプレキサ、リスペリドン、セロクエルおよびハロペリドールなどの統合失調症を処置するための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん剤、イオンチャネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン薬などの神経栄養因子；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬およびスタチンなどの心血管疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤などの肝疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病剤および増殖因子などの血液障害を処置するための薬剤；ならびにガンマグロブリンなどの免疫不全障害を処置するための薬剤も含まれる。
【０２１２】
更に、化学療法剤としては、本明細書に記載の化学療法剤のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、または誘導体と並んで、これらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【０２１３】
別の実施形態において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと組み合わせて癌を処置するために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または本明細書の他の箇所に記載されるその薬学的に許容可能な塩、またはその実施形態もしくは態様を使用する方法が提供される。
【０２１４】
「ＰＤ−１軸結合拮抗薬」という用語は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能不全を除去するために、ＰＤ−１軸結合パートナーとその１種以上の結合パートナーとの相互作用を阻害する分子を意味し、その結果、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）を回復または増強することになる。本明細書で使用されるように、ＰＤ−１軸結合拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤、およびＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤を含む。
【０２１５】
「ＰＤ−１結合拮抗剤」という用語は、ＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２などの１種以上の結合パートナーとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、侵害、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＰＤ−１のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合拮抗剤には、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、免疫アドヘキシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、侵害、または妨害する他の分子が含まれる。一実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＰＤ−１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、抗ＰＤ−１抗体である。ＰＤ−１結合拮抗薬の具体例を以下に示す。
【０２１６】
「ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤」という用語は、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１種以上、例えば、ＰＤ−１、Ｂ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗薬は、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１および／またはＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのうちの１種以上、例えば、ＰＤ−１、Ｂ７−１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗薬は、ＰＤ−Ｌ１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＰＤ−Ｌ１結合拮抗薬の具体例を以下に示す。
【０２１７】
「ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤」という用語は、ＰＤ−Ｌ２とＰＤ−１などの１種以上の結合パートナーのいずれかとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少させたり、遮断したり、阻害したり、妨害したりする分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗薬は、ＰＤ−Ｌ２のその結合パートナーのうちの１種以上への結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２拮抗薬は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１種以上、例えば、ＰＤ−１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗薬は、ＰＤ−Ｌ２を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗薬は、イムノアドヘシンである。
【０２１８】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト
【０２１９】
本明細書に提供されるのは、有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、および式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または本明細書の他の箇所に記載されるその薬学的に許容可能な塩を個体に投与することを含む、個体の癌を処置するための方法である。有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、および式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または本明細書の他の場所に記載されているその薬学的に許容可能な塩を個体に投与することを含む、個体（例えば、癌を有する個体）における免疫機能または応答を増強する方法も本明細書に提供される。
【０２２０】
そのような方法において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストとしては、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤＬ１結合アンタゴニストおよび／またはＰＤＬ２結合アンタゴニストが挙げられる。「ＰＤ−１」の代替名としては、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２が挙げられる。「ＰＤＬ１」の代替名としては、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈが挙げられる。「ＰＤＬ２」の別名には、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ、およびＣＤ２７３が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、およびＰＤＬ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤＬ１、およびＰＤＬ２である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナー（複数可）への結合を阻害する分子である。具体的な一態様では、ＰＤ−１のリガンド結合パートナーは、ＰＤＬ１および／またはＰＤＬ２である。別の実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な一態様では、ＰＤＬ１の結合パートナーは、ＰＤ−１および／またはＢ７−１である。別の実施形態では、ＰＤＬ２結合アンタゴニストは、ＰＤＬ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な一態様では、ＰＤＬ２の結合パートナーは、ＰＤ−１である。拮抗剤は、抗体、その抗原結合断片、免疫アデシン、融合タンパク質、オリゴペプチドまたは小分子であってもよい。アンタゴニストが抗体である場合、いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群から選択されるヒト定常領域を含む。
【０２２２】
抗ＰＤ−１抗体
【０２２３】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、抗ＰＤ−１抗体である。本明細書に開示される方法において、様々な抗ＰＤＬ１抗体を利用することができる。本明細書の実施形態のいずれにおいても、ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１またはその変異体に結合することができる。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、および（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はヒト抗体である。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブ（ブリストルマイヤーズスクイブ／オノ）は、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、およびＯＰＤＩＶＯ（登録商標）とも呼ばれ、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載されている抗ＰＤ−１抗体である。ニボルマブは、重鎖および軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、次のアミノ酸配列を含み
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号：１）、
（ｂ）軽鎖は、次のアミノ酸配列を含む：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号：２）。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１および配列番号２からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号１からの３つの重鎖ＨＶＲおよび配列番号２からの３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１からの重鎖可変ドメインおよび配列番号２からの軽鎖可変ドメインを含む。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３−９１−４）である。ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）は、ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５、ラムブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、およびＳＣＨ−９００４７５としても知られており、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ペムブロリズマブは、重鎖および軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、次のアミノ酸配列を含み：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号：３）、
（ｂ）軽鎖は、次のアミノ酸配列を含む：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号：４）。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号３および配列番号４からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号３の３つの重鎖ＨＶＲおよび配列番号４の３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号３からの重鎖可変ドメインおよび配列番号４からの軽鎖可変ドメインを含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。ＭＥＤＩ−０６８０はヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ−１抗体である。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤＲ００１（ＣＡＳ登録番号１８５９０７２−５３−９；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。ＰＤＲ００１は、ＰＤＬ１およびＰＤＬ２のＰＤ−１に対する結合を阻害するヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ１抗体である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））である。ＲＥＧＮ２８１０はヒト抗ＰＤ１抗体である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＪＳ−００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ）である。ＪＳ−００１はヒト化抗ＰＤ１抗体である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はＳＴＩ−Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ−Ａ１１１０はヒト抗ＰＤ１抗体である。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。ＩＮＣＳＨＲ−１２１０は、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ１抗体である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＴＳＲ−０４２（ＡＮＢ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）である。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＡＭ０００１（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＥＮＵＭ  ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ  ２４４Ｃ８は、ＰＤＬ１とＰＤ−１の結合を阻害することなく、ＰＤ−１の機能を阻害する抗ＰＤ１抗体である。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＥＮＵＭ  ３８８Ｄ４（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ  ３８８Ｄ４は、ＰＤＬ１のＰＤ−１に対する結合を競合的に阻害する抗ＰＤ１抗体である。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１抗体は、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲおよび３つの軽鎖ＨＶＲ）および／または、国際公開第２０１５／１１２８００号（出願人：Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、国際公開第２０１５／１１２８０５号（出願人：Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、国際公開第２０１５／１１２９００（出願人：Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、米国特許出願公開第２０１５０２１０７６９（Ｎｏｖａｒｔｉｓに譲渡）、国際公開第２０１６／０８９８７３号（出願人：Ｃｅｌｇｅｎｅ）、国際公開第２０１５／０３５６０６号（出願人：Ｂｅｉｇｅｎｅ）、国際公開第２０１５／０８５８４７号（出願人：Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、国際公開第２０１４／２０６１０７号（出願人：Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｊｕｎｍｅｎｇ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／１４５４９３号（出願人：Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、米国特許第９２０５１４８号（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ譲渡）、国際公開第２０１５／１１９９３０号（出願人：Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１５／１１９９２３号（出願人：Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１６／０３２９２７号（出願人：Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１４／１７９６６４号（出願人：ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、国際公開第２０１６／１０６１６０号（出願人：列挙型）、および国際公開第２０１４／１９４３０２号（出願人：Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）に記載されるＰＤ−１抗体からの重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
【０２４１】
抗ＰＤＬ１抗体
【０２４２】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤＬ１抗体である。本明細書では、様々な抗ＰＤＬ１抗体が企図され、記載されている。本明細書における実施形態のうちのいずれかでは、単離された抗ＰＤＬ１抗体は、ヒトＰＤＬ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるヒトＰＤＬ１、またはその変異形に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＤＬ１とＰＤ−１との間の結合および／またはＰＤＬ１とＢ７−１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖおよび（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ヒト抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤＬ１抗体の例、およびそれらの製造方法は、ＰＣＴ特許出願の国際公開第２０１０／０７７６３４号および米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらはいずれも本明細書に組み込まれる。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はアテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５−０６−５）である。ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られるアテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、抗ＰＤＬ１抗体である。
【０２４４】
アテゾリズマブは、
（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号５）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）およびＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号７）のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２およびＨＶＲ−Ｈ３配列、ならびに
（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号８）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号９）およびＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号１０）のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２およびＨＶＲ−Ｌ３配列を含む。
【０２４５】
アテゾリズマブは、重鎖および軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖可変領域配列は、以下のアミノ酸配列を含み：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：１１）、
（ｂ）軽鎖可変領域配列は、以下のアミノ酸配列を含む：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：１２）。
【０２４６】
アテゾリズマブは、重鎖および軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、次のアミノ酸配列を含み：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号：１３）、
（ｂ）軽鎖は、次のアミノ酸配列を含む：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号：１４）。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はアベルマブ（ＣＡＳ登録番号：１５３７０３２−８２−８）である。アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られている）は、ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗ＰＤＬ１抗体（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｐｆｉｚｅｒ）である。アベルマブは、重鎖および軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、次のアミノ酸配列を含み：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＩＭＭＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号：１５）、
（ｂ）軽鎖は、次のアミノ酸配列を含む：
ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＤＶＳＮＲＰＳＧＶＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬＧＱＰＫＡＮＰＴＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＫＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号：１６）。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１５および配列番号１６からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号１５の３つの重鎖ＨＶＲおよび配列番号１６の３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１５からの重鎖可変ドメインおよび配列番号１６からの軽鎖可変ドメインを含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体は、デュルバルマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２８９３５−６０−７）ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブは、国際公開第２０１１／０６６３８９号および米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されているＦｃ最適化ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗ＰＤＬ１抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュバルマブは、重鎖および軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、次のアミノ酸配列を含み：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号：１７）、および
（ｂ）軽鎖は、次のアミノ酸配列を含む：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号：１８）。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１７および配列番号１８からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号１７の３つの重鎖ＨＶＲおよび配列番号１８の３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１７からの重鎖可変ドメインおよび配列番号１８からの軽鎖可変ドメインを含む。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＤＸ−１１０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＭＤＸ−１１０５、別名、ＢＭＳ−９３６５５９は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載の抗ＰＤＬ１抗体である。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体は、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）である。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ−Ａ１０１４はヒト抗ＰＤＬ１抗体である。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体はＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ  Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＫＮ０３５は、ラクダファージディスプレイライブラリーから生成されたシングルドメイン抗体（ｄＡＢ）である。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、（例えば、腫瘍微小環境中のプロテアーゼによって）切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば、非結合性立体部位を除去することによって、その抗原を結合させることができるようにする、切断可能な部位またはリンカーから構成される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、ＰＤＬ１抗体は、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲおよび３つの軽鎖ＨＶＲ）および／または、米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号（Ｎｏｖａｒｔｉｓに譲渡）、国際公開第２０１６／０００６１９号（出願人：Ｂｅｉｇｅｎｅ）、国際公開第２０１２／１４５４９３号（出願人：Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、米国特許第９２０５１４８号（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅに譲渡）、国際公開第２０１３／１８１６３４号（出願人：Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、および国際公開第２０１６／０６１１４２号（出願人：Ｎｏｖａｒｔｉｓ）に記載のＰＤＬ１抗体からの重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインからなる。
【０２５７】
なおさらに具体的な一態様では、ＰＤ−１またはＰＤＬ１抗体は、低減されたまたは最小のエフェクター機能を有する。さらに具体的な一態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターのないＦｃ突然変異」またはグリコシル化突然変異から生じる。なおさらなる一実施形態では、エフェクターなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの実施形態では、単離された抗ＰＤＬ１抗体は、非グリコシル化されている。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン−Ｘ−セリンおよびアスパラギン−Ｘ−トレオニン（式中、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１種のヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンへの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１種が除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、またはトレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニンまたは保存的置換）との置換によって行われ得る。
【０２５８】
他のＰＤ−１アンタゴニスト
【０２５９】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域に融合したＰＤＬ１またはＰＤＬ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストはＡＭＰ−２２４である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ−２２４（ＣＡＳ登録番号１４２２１８４−００−６；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）は、国際公開第２０１０／０２７８２７号および同第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤＬ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ペプチドまたは低分子化合物である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＵＮＰ−１２（ピエールファーブル／オーリゲン）である。例えば、国際公開第２０１２／１６８９４４号、同第２０１５／０３６９２７号、同第ＷＯ２０１５／０４４９００号、同第２０１５／０３３３０３号、同第２０１３／１４４７０４号、同第２０１３／１３２３１７号および同第２０１１／１６１６９９を参照。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１を阻害する低分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１を阻害する低分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１およびＶＩＳＴＡを阻害する低分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＣＡ−１７０（ＡＵＰＭ−１７０としても知られている）である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１およびＴＩＭ３を阻害する低分子である。いくつかの実施形態では、低分子は、国際公開第２０１５／０３３３０１号および同第２０１５／０３３２９９号に記載の化合物である。
【０２６２】
「組み合わせ」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の本開示の化合物および１つ以上の本開示の他の化合物、または１つ以上の更なる治療剤の任意の混合物または順列を指す。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、本発明の化合物の１種以上の治療剤との同時または順次送達が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療剤を含む本開示の化合物の剤形が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療剤を含む本開示の化合物の投与経路が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療剤を含む本開示の化合物の製剤が含まれ得る。剤形、投与経路、および医薬組成物には、本明細書に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６３】
二機能性分解剤化合物
【０２６４】
いくつかの態様において、本開示は、標的タンパク質の分解に使用することができる二機能性分解剤化合物に関し、該二機能性化合物は、リガーゼまたはプロテアーゼを含むリガンド部分（「リガンド」と組み合わせたタンパク質結合部分（「ＰＢ」）として本開示の化合物を含む。いくつかのそのような態様において、本開示は、一端にＶＨＬ  Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合するフォンヒッペルリンダウ（Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ）（ＶＨＬ）腫瘍抑制リガンド部分を含み、他端に、標的タンパク質／ポリペプチドの分解が達成されるようなタンパク質結合部分である、本開示の化合物を含む二機能性分解剤化合物に関する。
【０２６５】
いくつかのそのような態様において、二機能性分解剤化合物は、構造ＰＢ−リガンド、ＰＢ−Ｌ−リガンドまたはＰＢ−Ｌ−Ｙ−リガンドであり得る。ＰＢは、タンパク質結合物質である本開示の組成物を指し、「Ｌ」は、リンカー（またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物または多形体）を指し、「リガンド」はリガーゼまたはプロテアーゼを含む部分を指し、「Ｙ」は任意の部分を指す。ＰＢリンカーに関する態様において、ＰＢおよびリンカーは、結合を介して接続されている。
【０２６６】
本明細書で使用される場合、ＰＢは、タンパク質結合部分を指し、標的タンパク質または他の目的のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、そのタンパク質またはポリペプチドを、タンパク質またはポリペプチドの分解が起こり得るように、二機能性分解剤のプロテアーゼまたはリガーゼ末端に近接して配置／提示する本開示の化合物を説明するために使用される。一般に、分解剤においてＰＢ部分として使用される場合、本開示の化合物は、ＴＥＡＤへの結合親和性を示す。いくつかの実施形態において、リガーゼはユビキチンリガーゼである。ＶＨＬリガンドをタンパク質結合部分（ＰＢ）にカップリングすることにより、標的タンパク質またはポリペプチドは、プロテアソームによってユビキチン化および／または分解される。
【０２６７】
ＰＢ部分は、本開示の範囲内で、標的タンパク質または対象の他のタンパク質もしくはポリペプチドへのＰＢの結合に実質的に影響を及ぼさない、ＰＢ上の任意の部位でＬもしくはリガンド、またはその代替物に結合され得る。いくつかの態様において、カップリングは、ＰＢ上の炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子、またはその上の置換基（ｓｕｂｓｔｕｔｅｎｔ）であり得る。
【０２６８】
リガンドを含むＶＨＬの結晶構造が得られ、小さな化合物がＶＨＬの主要な基質である転写因子ＨＩＦ−１αの結合モードを模倣できることが確認された。合理的な設計を使用して、フォンヒッペルリンダウ（ＶＨＬ）の最初の小分子リガンドがＥ３リガーゼＶＣＢ（癌、慢性貧血および虚血の標的）の基質認識サブユニットを生成した。
【０２６９】
Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうち６００以上がヒトで知られている）は、ユビキチン化の基質特異性を付与する。これらのリガーゼに結合する既知のリガンドが存在する。Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合基（Ｅ３ＬＢ）は、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合できるペプチドまたは小分子である。
【０２７０】
治療の可能性があるＥ３リガーゼの１種は、フォンヒッペルリンダウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子であり、Ｅ３リガーゼ複合体ＶＣＢの基質認識サブユニットであり、エロンギンＢおよびＣと、Ｃｕｌ２とＲｂｘ１とから構成されている。ＶＨＬの主要な基質は、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）であり、これは、低酸素レベルに応答して血管新生促進増殖因子ＶＥＧＦおよび赤血球誘導サイトカインエリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子である。ＨＩＦ−１αは構成的に発現するが、その細胞内レベルは、プロリルヒドロキシラーゼドメイン（ＰＨＤ）タンパク質によるヒドロキシル化およびそれに続くＶＨＬを介したユビキチン化により、正常酸素状態下で非常に低く保たれる。
【０２７１】
「ＶＣＢ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ」、「フォンヒッペルリンダウ（またはＶＨＬ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ」、「ＶＨＬ」、または「ユビキチンリガーゼ」という用語は、文脈で別段の指示がない限り、一般に同じ意味で使用されてもよく、本明細書に記載のユビキチンリガーゼ部分の標的酵素結合部位、例えば、本明細書に記載の二機能性（キメラ）化合物を説明するために使用される。「ＶＣＢ」は、Ｅ３ユビキチンリガーゼファミリーＶＨＬ−エロンギンＣ／エロンギンＢを指す。ＶＣＢ  Ｅ３は、Ｅ２ユビキチン複合化酵素と組み合わせて、標的タンパク質のリジンにユビキチンを結合させるタンパク質であり、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、プロテアソームによる分解のために特定のタンパク質基質を標的とする。そのため、Ｅ３ユビキチンリガーゼは単独で、またはＥ２ユビキチン結合酵素と複合体を形成して、標的タンパク質へのユビキチンの転移に関与する。一般に、ユビキチンリガーゼは、２番目のユビキチンが最初のユビキチンに結合し、３番目は２番目に接続され、以下同様に続く、ポリユビキチン化に関与している。ポリユビキチン化は、タンパク質にプロテアソームによる分解のためのマークを付する。ただし、モノユビキチン化に限定されるいくつかのユビキチン化イベントがあり、単一のユビキチンのみがユビキチンリガーゼによって基質分子に付加される。モノユビキチン化タンパク質は、分解のためにプロテアソームを標的としないが、代わりに、例えば、ユビキチンに結合することができるドメインを有する他のタンパク質に結合することによって、それらの細胞位置または機能において変化し得る。さらに複雑なことに、ユビキチン上のさまざまなリジンをＥ３によって標的化して鎖を作ることができる。最も一般的なリジンは、ユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを作るために使用されるリジンである。
【０２７２】
いくつかの態様において、ＶＨＬリガンド部分は小分子である（すなわち、ペプチドベースではない）。本明細書で使用される場合、「小分子」は、一般に、サイズが５キロダルトン（Ｋｄ）未満、例えば４Ｋｄ未満、３Ｋｄ未満、２Ｋｄ未満、１Ｋｄ未満、８００ダルトン（Ｄ）未満、６００Ｄ未満、５００Ｄ未満、４００Ｄ未満、３００Ｄ未満、２００Ｄ未満、１００Ｄ未満、２０００ｇ／ｍｏｌ未満、１５００ｇ／ｍｏｌ未満、１０００ｇ／ｍｏｌ未満、８００ｇ／ｍｏｌ未満、または５００ｇ／ｍｏｌ未満の有機分子を指す。いくつかの態様において、小分子は非ポリマーである。小分子は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖類、糖タンパク質、プロテオグリカンなどではない。小分子の誘導体とは、元の小分子と同じ構造コアを共有するが、元の小分子からの一連の化学反応によって調製できる分子を指す。
【０２７３】
本明細書に記載の二機能性分解剤化合物のＶＨＬリガンド部分およびＰＢ部分は、Ｌと結合することができる。特定の実施形態において、Ｌは、Ａの１つ以上の共有結合した構造単位を含む基であり、各Ａ単位は、ＶＨＬリガンド部分、ＰＢ部分、別のＡ単位、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つに結合した基である。特定の実施形態において、Ａ単位は、ＶＨＬリガンド部分、ＰＢ部分、またはそれらの組み合わせを、別のＶＨＬリガンド、ＰＢ部分、またはそれらの組み合わせに直接連結する。他の実施形態において、Ａ単位は、１つ以上の異なるＡ単位を介して、ＶＨＬリガンド部分、ＰＢ部分、またはそれらの組み合わせを別のＶＨＬリガンド部分、ＰＢ部分、またはそれらの組み合わせに間接的に連結する。本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、Ａの１つ以上の共有結合された構造単位は、置換基Ｙで本開示の二機能性分解剤化合物のＶＨＬリガンド部分に結合され得る。そのため、特定の実施形態において、Ｌを、Ｙ、ＰＢ、またはそれらの組み合わせに結合することができる。
【０２７４】
特定の実施形態において、Ｌは（Ａ）ｑであり、各Ａは、独立して、結合、ＣＲＬａＲＬｂ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬｃ、ＳＯ２ＮＲＬｃ、ＳＯＮＲＬｃ、ＣＯＮＲＬｃ、ＮＲＬｃＣＯＮＲＬｄ、ＮＲＬｃＳＯ２ＮＲＬｄ、ＣＯ、ＣＲＬａ＝ＣＲＬｂ、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬａＲＬｂ、Ｐ（Ｏ）ＲＬａ、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬａ、ＮＲＬｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬｄ、ＮＲＬｃＣ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬｃＣ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬｄ、Ｃ３〜１１シクロアルキレン、Ｃ３〜１１ヘテロシクリレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から選択され、
Ｃ３〜１１シクロアルキレン、Ｃ３〜１１ヘテロシクリレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、独立して、非置換であるか、またはＲＬａ、ＲＬｂおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基で置換され、ＲＬａまたはＲＬｂは、それぞれ独立して、他のＡ基と結合してシクロアルキレンおよび／またはヘテロシクリレン部分を形成し、シクロアルキレンおよびヘテロシクリレン部分は、独立して、非置換であるか、１、２、３もしくは４個のＲＬｅ基で置換され、ＲＬａ、ＲＬｂ、ＲＬｃ、ＲＬｄおよびＲＬｅは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＲＬｆ、−ＯＲＬｈ−ＳＲＬｈ、−ＮＨＲＬｈ、−Ｎ（ＲＬｈ）２、Ｃ３〜１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１１ヘテロシクリル、−Ｎ（ＲＬｇ）（ＲＬｆ）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ２ＲＬｆ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＬｆ）（ＲＬｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＬｆ）２、−Ｃ≡Ｃ−ＲＬｆ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＲＬｆ）、−Ｃ（ＲＬｆ）＝ＣＨ（ＲＬｆ）、−Ｃ（ＲＬｆ）＝Ｃ（ＲＬｆ）２、−Ｓｉ（ＯＨ）３、−Ｓｉ（ＲＬｆ）３、−Ｓｉ（ＯＨ）（ＲＬｆ）２、−ＣＯＲＬｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＳＯ２ＮＨＲＬｆ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＬｆ）２、−ＳＯＮＨＲＬｆ、−ＳＯＮ（ＲＬｆ）２、−ＣＯＮＨＲＬｆ、−ＣＯＮ（ＲＬｆ）２、−Ｎ（ＲＬｆ）ＣＯＮＨ（ＲＬｆ）、−Ｎ（ＲＬｆ）ＣＯＮ（ＲＬｆ）２、−ＮＨＣＯＮＨ（ＲＬｆ）、−ＮＨＣＯＮ（ＲＬｆ）２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＲＬｆ）ＳＯ２ＮＨ（ＲＬｆ）、−Ｎ（ＲＬｆ）ＳＯ２Ｎ（ＲＬｆ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ（ＲＬｆ）、−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＲＬｆ）２、および−ＮＨＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択され、ＲＬｆは、置換または非置換のＣ１〜８アルキルであり、ＲＬｇは、置換または非置換のＣ１〜８−シクロアルキルであり、ＲＬｈはＲＬｆまたはＲＬｇである。
【０２７５】
存在する場合、Ｙは、置換または非置換ヘテロアリーレン、置換または非置換ヘテロシクリレン、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ１１）−ＳＯ２−からなる群から適切に選択され得る。Ｒ１１は、Ｈ、および置換または非置換アルキルからなる群から選択され得る。
【０２７６】
ＶＨＬリガンド部分およびＰＢ部分は、リンカーの化学的性質に適切かつ安定である任意の基を介してリンカー基に共有結合し得るが、いくつかの態様において、リンカーは、アミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート（ウレタン）、炭素またはエーテルを介してＶＨＬリガンド部分およびＰＢ部分に独立して共有結合してもよく、これらの各基は、ＶＨＬリガンド部分およびＰＢ部分の任意の場所に挿入されて、ＶＨＬユビキチンリガーゼ上のＶＨＬリガンド部分および分解される標的タンパク質のＰＢ部分の最大結合を提供することができる。（ＰＢ基がＶＨＬリガンド部分である特定の態様において、分解の標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼ自体であり得ることに留意されたい）。特定の態様において、リンカーは、ＶＨＬリガンド部分および／またはＰＢ部分上の任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環基に連結され得る。
【０２７７】
他の分解剤の態様では、本開示は、細胞内の標的タンパク質を分解（ユビキチン化）する方法を提供する。この方法は、本開示の二機能性化合物または二機能性化合物を含む医薬組成物（本明細書において他の方法で記載されるように、リンカー部分を介して任意に連結された、本開示のＶＨＬリガンド部分およびタンパク質結合部分の組成物を含む）を投与することを含み、ＶＨＬリガンド部分はタンパク質結合部分に結合しており、ＶＨＬリガンド部分はユビキチン経路タンパク質（例えば、ユビキチンリガーゼ、好ましくはＶＨＬユビキチンリガーゼ（Ｅ３））を認識し、タンパク質結合部分は、標的タンパク質がユビキチンリガーゼの近くに配置されたときに標的タンパク質の分解が起こり、その結果、標的タンパク質の効果の分解／阻害およびタンパク質レベルの制御がもたらされるように、標的タンパク質を認識する。本開示によって提供されるタンパク質レベルの制御は、患者の細胞内のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される病状または状態の処置を提供する。
【０２７８】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の一般的な調製
【０２７９】
一般スキームおよび実施例に詳述される以下の合成反応スキームおよび特定の開示された中間体は、本開示の化合物（またはその実施形態または態様）を合成することができるいくつかの方法の単なる例示である。これらの合成反応スキームに様々な修正を加えることができ、本出願に含まれる開示を参照した当業者に提案されるであろう。
【０２８０】
これらの化合物の調製に使用される出発物質および試薬は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの商業的供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５および補足；ならびにＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０．などの参考文献に記載された手順に従って当業者に知られている方法によって調製される。
【０２８１】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない、従来技術を使用する場合に、単離および所望により精製することができる。このような物質は、物理的定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して同定することができる。
【０２８２】
別様に明記されないかぎり、本明細書で記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧にて、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲、および最も好ましくは、そして従来的にはおよそ室温（または周囲温度）、たとえば約２０℃の反応温度にて、実施されるのが好ましい。
【０２８３】
特定の例示的な実施形態が本明細書に描写および記載されているが、本開示の化合物（またはその実施形態もしくは態様）は、本明細書に一般的に記載されている方法に従って、および／または当業者に利用可能な方法によって、適切な出発物質を使用して調製することができる。
【０２８４】
中間体および最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーによって、および／または逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって、および／または超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。別段の記載がない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー機器（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．製）上でＩＳＣＯまたはＳｉｌｉＣｙｃｌｅのいずれかからの事前充填シリカゲルカートリッジを用いて行った。
【０２８５】
質量分析（ＭＳ）を、（１）ＥＳ＋モードのＳｃｉｅｘ  １５質量分析計、または（２）ＥＳＩ＋モードのＳｈｉｍａｄｚｕ液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）２０２０質量分析計を使用して行った。マススペクトルデータは、特に明記されていない限り、通常、親イオンのみを示す。ＭＳデータまたはＨＲＭＳデータは、示す場合、特定の中間体または化合物が準備される。
【０２８６】
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）は、（１）Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ＩＩＩ  ３００  ＮＭＲ分光計、（２）Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ＩＩＩ  ４００  ＮＭＲ分光計または（３）Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ＩＩＩ  ５００  ＮＭＲ分光計を用いて実施し、テトラメチルシランを基準とした。ＮＭＲデータは、示す場合、詳細な中間体または化合物が準備される。）
【０２８７】
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
【０２８８】
一般的なスキーム
【０２８９】
以下の一般化されたスキームを使用して、開示された化合物、中間体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩を調製する。開示された化合物および中間体は、標準的な有機合成技術を使用して、市販されている出発物質および試薬から調製することができる。開示された化合物および中間体の調製に使用される合成手順は、化合物または中間体に存在する特定の置換基に依存し、有機合成において標準的な様々な保護、脱保護および変換工程が必要とされ得るが、以下の一般的なスキームでは説明されていない場合があることが理解されよう。以下の一般的なスキームのいずれかに示される工程のいずれも、所望の中間体または開示された化合物を達成するために化学的に実行可能な任意の組み合わせおよび任意の順序で使用できることも理解されたい。
【０２９０】
以下のスキーム１〜１２は、式ＩＡの構造を有する、中間体および開示された化合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩の合成を記載している。
【０２９１】
スキーム１
2021535169.tif 000034
【０２９２】
スキーム１は、塩化スルホン化合物を使用してアミノ基をスルホン酸アミド基に変換するための一般的な合成経路を示す。Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、ＸおよびＹは、式ＩＡについて上記で定義されたとおりである。Ｒ’は、例えば、水素を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
2021535169.tif 000035
部分は、例えば、ハロゲン、または式ＩＡについて上記で定義された−Ａ−Ｒ５部分を含む任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、塩素、ヨウ素または臭素である。
【０２９３】
スキーム２
2021535169.tif 000036
【０２９４】
スキーム２は、スルホン酸アミド化合物を使用してハロゲン（ハロ）基をスルホン酸アミド基に変換するための一般的な合成経路を示す。ハロとは、あらゆるハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、塩素、臭素またはヨウ素である。Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、ＸおよびＹは、式ＩＡについて上記で定義されたとおりである。Ｒ’は、例えば、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
2021535169.tif 000037
部分は、例えば、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；式ＩＡについて上に定義される−Ａ−Ｒ５部分；−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲｙ）２（Ｒｙは、例えばＣ１〜８アルキルを含む任意の適切な原子もしくは基である）；または−ＣＨ２ＯＲｘ、（Ｒｘは、例えば、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）を含む任意の適切な保護基である）のいずれかであり得る。
【０２９５】
スキーム３
2021535169.tif 000038
【０２９６】
スキーム３は、ボロン酸またはボロン酸エステル化合物を使用して、ハロゲン（ハロ）基を式ＩＡについて上で定義された−Ａ−Ｒ５部分に変換するための一般的な合成経路を説明する。ハロとは、あらゆるハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲン基は、塩素、臭素、またはヨウ素である。Ｒ１、Ｒ５、Ａ、ＸおよびＹは、式ＩＡについて上記で定義されたとおりである。Ｒ’’は、例えば、水素を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの実施形態において、式
2021535169.tif 000039
の化合物は
2021535169.tif 000040
である。
2021535169.tif 000041
部分は、例えば、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンを含む、任意の適切な原子または基であり得る。
【０２９７】
スキーム４
2021535169.tif 000042
【０２９８】
スキーム４は、ハロ化合物を使用して、ハロゲン（ハロ）基を式ＩＡについて上で定義された−Ａ−Ｒ５部分に変換するための一般的な合成経路を説明する。ハロとは、あらゆるハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、塩素、臭素、またはヨウ素である。Ｒ１、Ｒ５、Ａ、ＸおよびＹは、式ＩＡについて上記で定義されたとおりである。
2021535169.tif 000043
部分は、例えば、式ＩＡについて上に定義される−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ部分を含む任意の適切な原子または基であり得る。
【０２９９】
スキーム５
2021535169.tif 000044
【０３００】
スキーム５は、リン酸化合物とアルデヒド化合物を使用して、−ＣＨ２−ハロ基を−ＣＨ＝ＣＨＲ５部分に変換するための一般的な合成経路を示す。Ｒ１、Ｒ５、ＸおよびＹは、式ＩＡについて上記で定義されたとおりである。ハロとは、あらゆるハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、塩素、臭素、またはヨウ素である。いくつかの実施形態において、リン酸化合物は、Ｐ（ＯＲｙ）３であり、Ｒｙは、例えば、Ｃ１〜８アルキルを含む、任意の適切な原子または基である。特定の変形例では、リン酸化合物はＰ（ＯＥｔ）３である。
2021535169.tif 000045
部分は、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲンを含む、任意の適切な原子もしくは基であり得るか、または−ＮＲｓＲｔであり、ＲｓおよびＲｔは、それぞれ独立して、例えば保護基を含む任意の適切な原子もしくは基である。いくつかの変形例では、ＲｓおよびＲｔは異なる。他の変形例では、ＲｓおよびＲｔは同じである。一実施形態において、−ＮＲｓＲｔは−ＮＯ２である。
【０３０１】
スキーム６
2021535169.tif 000046
【０３０２】
スキーム６は、リン酸化合物とアルデヒド化合物を使用して、−ＣＨ２−ＯＨ基を−ＣＨ＝ＣＨＲ５部分に変換するための一般的な合成経路を示す。Ｒ１、Ｒ５、ＸおよびＹは、式ＩＡについて上記で定義されたとおりである。いくつかの実施形態において、リン酸化合物は、Ｐ（ＯＲｙ）３であり、Ｒｙは、例えば、Ｃ１〜８アルキルを含む、任意の適切な原子または基である。特定の変形例では、リン酸化合物はＰ（ＯＥｔ）３である。
2021535169.tif 000047
部分は、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲンを含む、任意の適切な原子もしくは基であり得るか、または−ＮＲｓＲｔであり、ＲｓおよびＲｔは、それぞれ独立して、例えば保護基を含む任意の適切な原子もしくは基である。いくつかの変形例では、ＲｓおよびＲｔは異なる。他の変形例では、ＲｓおよびＲｔは同じである。一実施形態において、−ＮＲｓＲｔは−ＮＯ２である。
【０３０３】
スキーム７
2021535169.tif 000048
【０３０４】
スキーム７は、上記のスキーム２およびスキーム３で概説した一般的な合成ルートを順次組み合わせた一般的な合成ルートについて説明している。
【０３０５】
スキーム８
2021535169.tif 000049
【０３０６】
スキーム８は、スキーム３およびスキーム１で概説した一般的な合成ルートを順次組み合わせた一般的な合成ルートについて説明する。
【０３０７】
スキーム９
2021535169.tif 000050
【０３０８】
スキーム９は、スキーム１およびスキーム４で概説した一般的な合成ルートを順次組み合わせた一般的な合成ルートについて説明する。
【０３０９】
スキーム１０
2021535169.tif 000051
【０３１０】
スキーム１０は、スキーム５およびスキーム１で概説した一般的な合成ルートを順次組み合わせた一般的な合成ルートについて説明する。スキーム５とスキーム１との間のハロゲン（ハロ）基のアミノ（−ＮＲｃＲ’）基への変換は、任意の標準的な合成技術および任意の市販の試薬を使用して達成され得ることが理解される。
【０３１１】
スキーム１１
2021535169.tif 000052
【０３１２】
スキーム１１は、スキーム６およびスキーム２で概説した一般的な合成ルートを順次組み合わせた一般的な合成ルートについて説明する。
【０３１３】
スキーム１２
2021535169.tif 000053
【０３１４】
スキーム１２は、スキーム５およびスキーム１で概説した一般的な合成ルートを順次組み合わせた一般的な合成ルートについて説明する。スキーム５とスキーム１との間のニトロ基（−ＮＯ２）のアミノ（−ＮＨ２）基への変換は、任意の標準的な合成技術および任意の市販の試薬を使用して達成され得ることが理解される。
【０３１５】
以下のスキーム１３〜１９は、式ＩＢの構造を有する、中間体および開示された化合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩の合成を記載している。
【０３１６】
スキーム１３
2021535169.tif 000054
【０３１７】
スキーム１３は、アミンを使用して−ＣＯＯＨ基をアミド基に変換するための一般的な合成経路を示す。Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＸおよびＹは、式ＩＢについて上記で定義されたとおりである。
2021535169.tif 000055
部分は、例えば、式ＩＢについて上記で定義された−Ａ−Ｒ５部分を含む任意の適切な原子または基であり得る。
【０３１８】
スキーム１４
2021535169.tif 000056
【０３１９】
スキーム１４は、ボロン酸またはボロン酸エステル化合物を使用して、ハロゲン（ハロ）基を式ＩＢについて上で定義された−Ａ−Ｒ５部分に変換するための一般的な合成経路を説明する。ハロとは、あらゆるハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲン基は、塩素、臭素、またはヨウ素である。Ｒ１、Ｒ５、Ａ、ＸおよびＹは、式ＩＢについて上記で定義されたとおりである。Ｒ’’は、例えば、水素を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの実施形態において、式
2021535169.tif 000057
の化合物は
2021535169.tif 000058
である。
2021535169.tif 000059
部分は、例えば、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンを含む、任意の適切な原子または基であり得る。
【０３２０】
スキーム１５
2021535169.tif 000060
【０３２１】
スキーム１５は、ハロ化合物を使用して、ハロゲン（ハロ）基を式ＩＢについて上で定義された−Ａ−Ｒ５部分に変換するための一般的な合成経路を説明する。ハロとは、あらゆるハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、塩素、臭素、またはヨウ素である。Ｒ１、Ｒ５、Ａ、ＸおよびＹは、式ＩＡについて上記で定義されたとおりである。
2021535169.tif 000061
部分は、例えば、式ＩＢについて上に定義される−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ部分を含む任意の適切な原子または基であり得る。
【０３２２】
スキーム１６
2021535169.tif 000062
【０３２３】
スキーム１６は、リン酸化合物とアルデヒド化合物を使用して、−ＣＨ２−ハロ基を−ＣＨ＝ＣＨＲ５部分に変換するための一般的な合成経路を示す。Ｒ１、Ｒ５、ＸおよびＹは、式ＩＢについて上記で定義されたとおりである。ハロとは、あらゆるハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、塩素、臭素、またはヨウ素である。いくつかの実施形態において、リン酸化合物は、Ｐ（ＯＲｙ）３であり、Ｒｙは、例えば、Ｃ１〜８アルキルを含む、任意の適切な原子または基である。特定の変形例では、リン酸化合物はＰ（ＯＥｔ）３である。
2021535169.tif 000063
部分は、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲンを含む、任意の適切な原子もしくは基であり得るか、または−ＮＲｓＲｔであり、ＲｓおよびＲｔは、それぞれ独立して、例えば保護基を含む任意の適切な原子もしくは基である。いくつかの変形例では、ＲｓおよびＲｔは異なる。他の変形例では、ＲｓおよびＲｔは同じである。一実施形態において、−ＮＲｓＲｔは−ＮＯ２である。
【０３２４】
スキーム１７
2021535169.tif 000064
【０３２５】
スキーム１７は、リン酸化合物とアルデヒド化合物を使用して、−ＣＨ２−ＯＨ基を−ＣＨ＝ＣＨＲ５部分に変換するための一般的な合成経路を示す。Ｒ１、Ｒ５、ＸおよびＹは、式ＩＢについて上記で定義されたとおりである。いくつかの実施形態において、リン酸化合物は、Ｐ（ＯＲｙ）３であり、Ｒｙは、例えば、Ｃ１〜８アルキルを含む、任意の適切な原子または基である。特定の変形例では、リン酸化合物はＰ（ＯＥｔ）３である。
2021535169.tif 000065
部分は、例えば、ハロゲン、または−ＮＲｓＲｔ、（ＲｓおよびＲｔは、それぞれ独立して、例えば保護基を含む任意の適切な原子または基である）を含む任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例では、ＲｓおよびＲｔは異なる。他の変形例では、ＲｓおよびＲｔは同じである。一実施形態において、−ＮＲｓＲｔは−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、ハロゲンはヨウ素である。
【０３２６】
スキーム１８
2021535169.tif 000066
【０３２７】
スキーム１８は、スキーム１４およびスキーム１３で概説した一般的な合成ルートを順次組み合わせた一般的な合成ルートについて説明する。Ｒ’’’は、任意の適切な原子または基、例えば、Ｃ１〜６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ’’’はメチルである。スキーム１４とスキーム１３との間の−ＣＯＯＲ’’’基の−ＣＯＯＨ基への変換は、任意の標準的な合成技術および任意の市販の試薬を使用して達成され得ることが理解される。
【０３２８】
スキーム１９
2021535169.tif 000067
【０３２９】
スキーム１９は、スキーム１６およびスキーム１３で概説した一般的な合成ルートを組み合わせた一般的な合成ルートについて説明する。Ｒ’’’は、例えば、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６〜２０を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ’’’はメチルである。ハロ基の−ＣＯＯＲ’’’基への変換は、任意の標準的な合成技術および任意の市販の試薬を使用して達成され得ることが理解される。
【０３３０】
以下のスキーム２０は、式（ＩＩ）の構造を有する、中間体および開示された化合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩の合成を記載している。
【０３３１】
スキーム２０
2021535169.tif 000068
【０３３２】
スキーム２０は、アミンおよびカルボニル化合物から式（ＩＩ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を説明する。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ＸおよびＹは、式（ＩＩ）の化合物について上で定義された通りである。いくつかの実施形態において、Ｙは窒素であり、アミンはヒドラジンである。特定の変形例では、スキーム２０の第２の工程の酸は、リン酸（Ｖ）酸、Ｈ３ＰＯ４である。
【０３３３】
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
2021535169.tif 000069
またはその薬学的に許容可能な塩を含む特定の中間体が本明細書に開示される。Ｘ、ＹおよびＲ１は、上記の式ＩＡまたは式ＩＢで定義されているとおりである。Ｒｙは、例えば、Ｃ１〜８アルキルを含む、任意の適切な原子または基であり得る。
2021535169.tif 000070
部分は、例えば、ハロゲン、または−ＮＲｓＲｔ、（ＲｓおよびＲｔは、それぞれ独立して、例えば保護基を含む任意の適切な原子または基である）を含む任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例では、ＲｓおよびＲｔは異なる。他の変形例では、ＲｓおよびＲｔは同じである。一実施形態において、−ＮＲｓＲｔは−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【０３３４】
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を作製する方法が提供される。例示のみを目的として、一実施形態において、式ＩＡの化合物、
2021535169.tif 000071
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法が提供され、様々な置換基は上記で定義された通りであることが理解される。この方法は、式
2021535169.tif 000072
の化合物を式
2021535169.tif 000073
の化合物と組み合わせて式ＩＡの化合物を生成する工程を含む。そのような一実施形態において、この方法は、式
2021535169.tif 000074
の化合物を式
2021535169.tif 000075
の化合物と組み合わせて、式
2021535169.tif 000076
の化合物を生成することをさらに含む。本明細書に開示されるすべての化合物について、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５，、Ｒｃ、Ｒｄおよびハロは、上記の一般スキームで定義された通りであることに留意されたい。
【０３３５】
さらなる例示的な実施形態は、式ＩＡの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であり、−Ａ−Ｒ５部分は、
−ＣＨ＝ＣＨＲ５であり、化合物は式
2021535169.tif 000077
を有する。この方法は、式
2021535169.tif 000078
の化合物を式
2021535169.tif 000079
の化合物と組み合わせて式
2021535169.tif 000080
の化合物を生成する工程を含む。そのような一実施形態において、この方法は、式
2021535169.tif 000081
の化合物を式
2021535169.tif 000082
の化合物と組み合わせて、式
2021535169.tif 000083
の化合物を生成することをさらに含む。次に、該実施形態において、
2021535169.tif 000084
の化合物は、標準的な合成技術および市販の試薬を使用して、式
2021535169.tif 000085
の化合物に変換される。そのような実施形態において、この方法は、式
2021535169.tif 000086
の化合物を式
2021535169.tif 000087
の化合物
2021535169.tif 000088
と組み合わせて、式の化合物を生成することをさらに含む。本明細書に開示されるすべての化合物について、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｙ、Ｒ’、およびハロは、上記の一般スキームで定義された通りであることに留意されたい。
【０３３６】
すべての方法がそれぞれの一般的なスキームおよび例について具体的かつ個別に列挙されているかのように、他のそのような方法が本明細書に含まれ、記載されており、一般的なスキームおよび具体例において根拠を見いだす。
【実施例】
【０３３７】
実施例１
【０３３８】
Ｎ−（３−（２−シクロヘキシルシクロプロピル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（鏡像異性体Ａおよび鏡像異性体Ｂ）の調製
【０３３９】
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021535169.tif 000089
【０３４０】
工程１：Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【０３４１】
フラスコに２−ブロモ−４−ヨードアニソール（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５９０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３１９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を入れ、フラスコを窒素でパージした。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を加え、反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）および１０％グリシン水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から１００％のｉ−ＰｒＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体として得た（５９８ｍｇ、７０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４２】
工程２：（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−シクロヘキシルビニル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【０３４３】
バイアルに、Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキシルエテニルボロン酸（２０６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ）−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム三塩基性（５５１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルを窒素でパージした。トルエン（１ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）を加え、反応物を１００℃で２時間撹拌した。次に、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）とに分割し、生成物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から１００％のｉ−ＰｒＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を白色固体（１５７ｍｇ、＞９９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ−Ｈ）−．
【０３４４】
工程３：Ｎ−（３−（２−シクロヘキシルシクロプロピル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【０３４５】
ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０ｍｏｌ／Ｌ、２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に加え、溶液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（１ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液をジエチジン溶液に滴下して加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のジヨードメタン（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を０℃でさらに２０分間撹拌した。次に、（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−シクロヘキシルビニル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（１６８ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ＣＦ３ＣＯ２ＺｎＣＨ２Ｉ溶液に加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍｌ）でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。次に、鏡像異性体をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、均一濃度の０．１％ＮＨ４ＯＨを含む１５％ＭｅＯＨ、４０°Ｃ、２．５分）で分離して、表題の化合物の鏡像異性体Ａ（２．８ｍｇ）および鏡像異性体Ｂ（２．６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３４６】
Ｎ−（３−（２−シクロヘキシルシクロプロピル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（鏡像異性体Ａ）：キラルＳＦＣピーク１（ＲＴ＝０．４６３分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．２９−０．９８（ｍ，５Ｈ），０．８２−０．６３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４７】
Ｎ−（３−（２−シクロヘキシルシクロプロピル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（鏡像異性体Ｂ）：キラルＳＦＣピーク２（ＲＴ＝０．５１０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．２６−０．９９（ｍ，５Ｈ），０．８４−０．６１（ｍ，４Ｈ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４８】
実施例２
【０３４９】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド）
【０３５０】
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021535169.tif 000090
【０３５１】
工程１：ジエチル（２−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンジル）ホスホネート
【０３５２】
１Ｌフラスコに２−（ジエトキシホスホリルメチル）−４−ヨード−１−メトキシ−ベンゼン（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ｎ−メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１１．４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を入れ、フラスコを窒素でパージした。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４３ｍＬ）を加え、フラスコを再び窒素でパージし、空のバルーンを反応容器の上部に置いて、ガス発生のための余地を与えた。反応物を１１０℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水中の１０％グリシンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により、表題の化合物を白色固体として得た（９２２ｍｇ、２０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５３】
工程２：（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド）
【０３５４】
無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のジエチル（２−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ベンジル）ホスホネート（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に対して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で１６時間撹拌した。次に、得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）とに分割し、生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（水中の０．１％ギ酸／アセトニトリル３０〜７０、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  ５ｕｍ、１１０Ａ）によって精製し、表題の化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、４１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５５】
実施例３
【０３５６】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−シクロペンチルビニル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000091
【０３５７】
表題の化合物を実施例２の手順により、シクロペンタンカルバルデヒドを用いて調製した（１４ｍｇ、３８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５８】
実施例４
【０３５９】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−シクロヘキシルプロプ−１−エン−１−イル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000092
【０３６０】
表題の化合物を実施例２の手順により、２−シクロヘキシルアセトアルデヒドを用いて調製した（２．６ｍｇ、７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６１】
実施例５：
【０３６２】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ビニル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000093
【０３６３】
表題の化合物を実施例２の手順により、４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルバルデヒドを用いて調製した（４．５ｍｇ、１１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６４】
実施例６
【０３６５】
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−（４−メチルシクロヘキシル）ビニル）フェニル）メタンスルホンアミド（ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢ）
2021535169.tif 000094
【０３６６】
表題の化合物を、４−メチルシクロヘキサン−１−カルバルデヒドを使用して、実施例２の手順に従って調製した。キラル超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、均一濃度濃度の２０％ＭｅＯＨ、４０℃、２．５分）を使用してジアステレオマーを分離し、ジアステレオマーＡ（４．０ｍｇ）およびジアステレオマーＢ（０．４ｍｇ）を得た。
【０３６７】
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−（４−メチルシクロヘキシル）ビニル）フェニル）メタンスルホンアミド（ジアステレオマーＡ）：キラルＳＦＣピーク２（ＲＴ＝０．８４６分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６８】
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−（４−メチルシクロヘキシル）ビニル）フェニル）メタンスルホンアミド（ジアステレオマーＢ）：キラルＳＦＣピーク１（ＲＴ＝０．７３７分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６９】
実施例７：
【０３７０】
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢ）
【０３７１】
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021535169.tif 000095
【０３７２】
工程１：１−（３−ブロモシクロブチル）−４−クロロベンゼン
【０３７３】
火炎乾燥フラスコに  ［４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（２５６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および３−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボン酸（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を入れ、フラスコをアルゴンでパージした。次に、クロロベンゼン（１００ｍＬ）およびブロモマロン酸ジエチル（８．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理下で５分間アルゴンを反応混合物にバブリングした。次にフラスコをパラフィルムで密封し、混合物に３４Ｗの青色ＬＥＤおよび冷却ファンを４時間照射した。次に、粗混合物をシリカゲルの短いパッドを通してフィルタにかけ、ジクロロメタンですすぎ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ヘプタン）によって精製して、表題の化合物（２４０ｍｇ、２１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．４７（ｍ，１Ｈ）．
【０３７４】
工程２：Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド。
【０３７５】
バイアルにＮ−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、［４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（１９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルを窒素で２分間パージした。次に、無水１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の１−（３−ブロモシクロブチル）−４−クロロベンゼン（９２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてトリス（トリメチルシリル）シラン（０．１１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物に５分間、窒素をバブリングした。別のバイアルに、塩化ニッケル（ｉｉ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（３．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（４．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルを窒素で５分間パージした。次に、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）を添加し、超音波処理下で５分間混合物に窒素をバブリングした。これにより、緑色の溶液が形成された。注射器を使用して緑色の溶液を最初のバイアルに移し、得られた混合物をさらに窒素下で１分間超音波処理し、パラフィルムで密封した。次に、反応混合物を室温で撹拌し、３４Ｗの青色ＬＥＤおよび冷却ファンを１６時間照射した。空気にさらすことにより反応をクエンチし、シリカゲルで濃縮した。次に、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２つのジアステレオマーをキラル超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ、均一濃度の０．１％ＮＨ４ＯＨを含む１５％ＭｅＯＨ、４０℃、２．５分）を使用して分離し、ジアステレオマーＡ（９．３ｍｇ）およびジアステレオマーＢ（１６．８ｍｇ）を得た。
【０３７６】
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（ジアステレオマーＡ）：キラルＳＦＣピーク２（ＲＴ＝１．１６６分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，４Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７７】
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（ジアステレオマーＢ）：キラルＳＦＣピーク１（ＲＴ＝０．９４６分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７８】
実施例８：
【０３７９】
Ｎ−（３−（３−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢ）
【０３８０】
この反応スキームは、次のとおりであった。
2021535169.tif 000096
【０３８１】
工程１：１−（３−ブロモシクロブチル）−３−フルオロベンゼン
【０３８２】
３−（３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボン酸（１６％収率、揮発性化合物）を使用して、実施例７の手順に従って表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ  ７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，１Ｈ）．
【０３８３】
工程２：Ｎ−（３−（３−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【０３８４】
表題の化合物を１−（３−ブロモシクロブチル）−３−フルオロベンゼンを使用して実施例７の手順に従って調製し、ジアステレオマーＡ（６．７ｍｇ）およびジアステレオマーＢ（７．２ｍｇ）を得た。
【０３８５】
Ｎ−（３−（３−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（ジアステレオマーＡ）：キラルＳＦＣピーク２（ＲＴ＝１．３７３分）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８６】
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（ジアステレオマーＢ）：キラルＳＦＣピーク１（ＲＴ＝１．１１６分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，Ｊ＝７．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ，７．１３−６．９７（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８７】
実施例９：
【０３８８】
３−（３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシベンズアミド（ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢ）
【０３８９】
この全反応スキームは、次のとおりであった。
2021535169.tif 000097
【０３９０】
工程１：３−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシベンズアミド
【０３９１】
フラスコに、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を入れ、続いて１−［ｂｉｓ（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドを入れた。
ヘキサフルオロリン酸塩（６３６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、溶解が起こるまで溶液を１分間撹拌した。次にイソプロピルアミン（０．２３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とｉ−ＰｒＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分割し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から１００％のｉ−ＰｒＯＡｃ）により、表題の化合物を白色固体として得た（２５３ｍｇ、８６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９２】
工程２：３−（３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシベンズアミド
【０３９３】
表題の化合物を実施例７の手順に従って、３−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシベンズアミドを用いて調製し、ジアステレオマーＡ（２３．４ｍｇ）およびジアステレオマーＢ（１４．４ｍｇ）を得た。３−（３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシベンズアミド（ジアステレオマーＡ）：キラルＳＦＣピーク２（ＲＴ＝１．１３４分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９４】
３−（３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシベンズアミド
（ジアステレオマーＢ）：ＳＦＣピーク１（ＲＴ＝０．８８９分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９５】
実施例１０〜１２
【０３９６】
実施例１０〜１２の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000098
【０３９７】
実施例１０：
【０３９８】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（４−クロロスチリル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
2021535169.tif 000099
【０３９９】
工程１：１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンおよび１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン
【０４００】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（１２．１ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃のＭｅＯＨ（１２ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ、１２ｍＬ）中の２５％ナトリウムメトキシドを加え、反応混合物を０℃で２時間、次に室温で２０時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をｉＰｒＯＡｃと水とに分割した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンおよび１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン（約２：１の比率）の混合物１０．９ｇ（収率８６％）を得た。１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−ベンゼン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
【０４０１】
工程２：５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシアニリンおよび５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシアニリン
【０４０２】
ＥｔＯＨ（１６２ｍＬ）に溶解した１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンと１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼンの混合物（約２：１の比率）（６．１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）に、水（４９ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１３．０ｇ、２４３．２ｍｍｏｌ）、続いて鉄粉（６．８ｇ、１２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら２０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応物をセライト（登録商標）のパッドを通してフィルタにかけた。パッドをＤＣＭおよびＥｔＯＨで十分にすすぎ、ろ液をｐＨが約７になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ｉＰｒＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３．３ｇ（６１％収率）の５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシアニリン、続いて２．０ｇ（３６％収率）の５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシアニリンを得た。５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２０／２２２（Ｍ＋Ｈ）＋．５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２０／２２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０３】
工程３：（Ｅ）−５−（４−クロロスチリル）−２−フルオロ−４−メトキシアニリン
【０４０４】
ねじ口フラスコに、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−アニリン（１．０２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ、２０２２．４ｍｇ）、ＳＰｈｏｓプレ触媒Ｇ３（０．３６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（０．３４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トルエン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を真空パージしＮ２（３×）で再び満たした。フラスコをキャップでしっかりとねじ止めし、反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物をｉＰｒＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでフィルタにかけた。パッドを追加のｉＰｒＯＡｃですすいだ。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−５−（４−クロロスチリル）−２−フルオロ−４−メトキシアニリン（１．１４ｇ、８９％収率）を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０５】
工程４：（Ｅ）−Ｎ−（５−（４−クロロスチリル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【０４０６】
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の５−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−２−フルオロ−４−メトキシ−アニリン（１８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．１８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、次にｉＰｒＯＡｃで希釈した。得られた白色沈殿物をフィルタにかけ、ろ液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４７ｍｇ（２７％収率）の表題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０７】
実施例１１
【０４０８】
Ｎ−（４−フルオロ−４’−イソプロピル−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
2021535169.tif 000100
【０４０９】
２−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに（４−イソプロピルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１０の手順に従って表題の化合物を調製し、実施例１１を調製した（８４ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９７−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１９Ｈ２１ＦＮＯ３Ｓのｍ／ｚ計算値［Ｍ−Ｈ］−，３６２．１２２６；実測値  ３６２．０９４１．
【０４１０】
実施例１２：
【０４１１】
Ｎ−（４−フルオロ−４’−イソプロピル−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド。
2021535169.tif 000101
【０４１２】
シクロプロパンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホン酸無水物を使用して、表題の化合物を実施例１０の手順に従って調製し、実施例１２（７１ｍｇ、４２％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５５．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１７Ｈ１９ＦＮＯ３Ｓのｍ／ｚ計算値，３３６．１０７０［Ｍ−Ｈ］−；実測値、３３６．０８０５．
【０４１３】
実施例１３：
【０４１４】
Ｎ−（５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４１５】
実施例１３の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000102
【０４１６】
工程１：３−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−オン
【０４１７】
２Ｌ、４ネックの丸底フラスコには、アルゴン注入口アダプタ、熱電対、オーバーヘッドスターラー、乾燥管を備えたコンデンサ、および添加漏斗が装備されていた。ジメチルアセトアミド（７２．５ｍｌ、７７９ｍｍｏｌ、１．２当量）をフラスコに加え、ＤＣＭ（１．２１Ｌ）に溶解した。混合物を氷水浴で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５３ｍｌ、９０９ｍｍｏｌ、１．４当量）を、内部温度を８℃未満に維持しながら、添加漏斗を介してゆっくりと添加した。添加には約１．５時間かかり、スラリーが形成された。４−クロロスチレン（９０．０ｇ、６４９ｍｍｏｌ、１当量）および２，４，６−トリメチルピリジン（１２０ｍｌ、９０９ｍｍｏｌ、１．４当量）をＤＣＭ（１８０ｍｌ）に溶解した。次に、得られた溶液を、温度を１０℃未満に維持しながら、添加漏斗を介して約２時間かけて滴下して反応混合物に加えた。添加が完了すると、反応混合物をより簡単に撹拌した。次に、反応混合物を、加熱マントルを用いて１４時間穏やかに還流するように加熱し、その結果、内部温度を約８７℃にした。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＣｌ４（４０５ｍｌ）および水（４０５ｍｌ）と共に還流下で１８時間加熱した。茶色のシロップ状の油性物質を含む得られた多相混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でフィルタにかけたが、油性物質は依然として濾材を通過した。シクロヘキサン（５００ｍｌ）を加え、混合物を分液漏斗に移した。下の相は暗褐色で、シロップ状の成分も含み、上の有機相は淡黄色であった。層を分離し、水相をシクロヘキサン（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、シリカゲルのパッドによりフィルタにかけた。得られた濾液を濃縮して、３−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−オンを淡琥珀色の油として得た（３８．３ｇ、３２．７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０４１８】
工程２：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−オール
【０４１９】
３−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−オン（３８．３ｇ、２１２ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３８３ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（２．６５ｇ、７０ｍｍｏｌ、０．３３当量）を少しずつ加え、添加中は温度を２０〜２５℃に維持した。反応混合物を濃縮した。水（２００ｍｌ）およびエーテル（３００ｍｌ）を加え、混合物を分液漏斗に移した。水層を廃棄し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−オールを淡黄色の油として得た（３６ｇ、９３％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲは、以前に文献で報告されているように、良好な純度および約９：１のｄｒを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０４２０】
工程３：１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ブロモシクロブチル）−４−クロロベンゼン（９５：５トランス：シス）
【０４２１】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−オール（１０．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（５３．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ、３．６９当量）を加え、続いて無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の無水臭化亜鉛（１５．２ｇ、６７．３ｍｍｏｌ、１．２３当量）の溶液を加えた。最後に、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解したＤＩＡＤ（３９．８ｍｌ、３．６９当量）を反応混合物に加えた。添加が完了してから数分以内に白色固体が形成され始めた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた白色固体をシリカゲルのプラグでフィルタにかけた。濾液を濃縮し、ヘキサンで処理してトリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させ、これを濾過により除去した。得られた濾液を濃縮し、１００％ヘキサンを用いてシリカゲルカラム（１２０ｇ）でクロマトグラフィーにかけた。不純な画分を合わせ、同じ条件下でカラムクロマトグラフィーにより精製した。すべての純粋な画分を合わせて濃縮し、１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ブロモシクロブチル）−４−クロロベンゼン（９５：５トランス：シス）を油として得、これを冷却すると結晶化した（６．８ｇ、５０．６％、９５：５トランス：シス）。
【０４２２】
工程４：Ｎ−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４２３】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−アミン（２０．０ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ピリジン（１４．３ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（８．４ｍＬ、１０８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物をｉＰｒＯＡｃで希釈した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、次にエーテル中で粉砕して、Ｎ−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（２３．８ｇ、８６％）を淡紅色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８２／２８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２４】
工程５：Ｎ−（５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４２５】
オーブンで乾燥させたバイアルに、Ｎ−（５−ブロモ−６−メトキシピリジル）メタンスルホンアミド（３００．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（１８．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（２２６．２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素で２分間パージした。次に、無水ＤＭＥ（７．１ｍＬ）中の１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ブロモシクロブチル）−４−クロロベンゼン（９５：５トランス：シス）（３４０．６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を上のバイアルに加え、続いてトリス（トリメチルシリル）シラン（０．３４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物に窒素を５分間バブリングした。別のオーブンで乾燥させたバイアルに、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（１２．１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（１４．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を入れ、固体を窒素で５分間パージした。無水ＤＭＥ（７．１ｍＬ）を添加し、緑色の活性Ｎｉ錯体触媒溶液が形成されるまで、超音波処理下で５分間反応混合物に窒素をバブリングした。注射器を使用して溶液を吸い取り、第１のバイアルに移して、得られた混合物をさらに窒素下で１分間超音波処理した。次に、反応混合物を室温で撹拌し、３４ＷのＬＥＤおよび冷却ファンを６時間照射した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによりフィルタにかけ、ＤＣＭで十分にすすいだ。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、続いてＳＦＣキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、均一濃度の０．１％ＮＨ４ＯＨを含む２５％ＭｅＯＨ、４０℃、２．５分）を行った。２番目のピークを収集して、表題の化合物（８１．３ｍｇ、２０．８％）を白色の固体として得た。キラルＳＦＣピーク２（ＲＴ＝０．９０２分）、％ｅｅ＝１００；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２６】
実施例１４〜１７
【０４２７】
実施例１４〜１７の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000103
【０４２８】
実施例１４：
【０４２９】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000104
【０４３０】
工程１：５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン
【０４３１】
ＭｅＯＨ（３Ｌ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン（３００ｇ、１．４５ｍｏｌ）の溶液に、新たに調製したナトリウムメトキシド（１５６ｇ、２．９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して還流させ、一晩攪拌した。反応混合物を酢酸（６００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗混合物を酢酸エチル（３Ｌ）で希釈し、水（３Ｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン（２２０ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
【０４３２】
工程２：５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン
【０４３３】
ＣＣｌ４（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン（４０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３８．７ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．６２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。石油エーテル（８００ｍＬ）を加え、反応混合物をフィルタにかけ、固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これを石油エーテル中でトリチュエートして、５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジンを灰白色の固体として得た（２２ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
【０４３４】
工程３：ジエチル（（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ホスホネート
【０４３５】
１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン（２２ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、亜リン酸トリエチル（２６ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加えた。加熱還流し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して揮発性溶媒を除去し、生成物を蒸留して、ジエチル（（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ホスホネートを無色の油として得た（２５ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ））；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３７．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３６】
工程４：（Ｅ）−５−ブロモ−３−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−２−メトキシピリジン
【０４３７】
無水ＴＨＦ（１３．４ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド（１０７０ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−メトキシピリジン（８２０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９１０ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をｉＰｒＯＡｃおよび水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（Ｅ）−５−ブロモ−３−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−２−メトキシピリジン（２５８ｍｇ、３２．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３２／３３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３８】
工程５：（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１−ジフェニルメタニミン
【０４３９】
２０ｍＬバイアルに、５−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］−２−メトキシ−ピリジン（２５７．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタニミン（０．１８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４８．７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（４１．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、４１．６６ｍｇ）、およびトリス（ジベンジルイデアクトン）ジパラジウム（０）（３５．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を入れた。脱気したトルエン（５．２ｍＬ）を加えた。バイアルを真空パージし／Ｎ２（３×）で再び満たて、キャップをした。反応混合物を１２０℃で４０時間撹拌した。反応混合物をｉＰｒＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによりフィルタにかけた。二相層が分離された。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１−ジフェニルメタニミン（１６５ｍｇ、４９．３％の収率）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４０】
工程６：（Ｅ）−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−アミン
【０４４１】
ＴＨＦ（７．７ｍＬ）に溶解した（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１−ジフェニルメタニミン（１６５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）に１Ｎ  ＨＣｌ（３．８ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約８になるまで塩基性化した。反応混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１ジフェニルメタニミン（８８．４ｍｇ、８６．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４２】
工程７：（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４４３】
０℃でＤＣＭ（０．３３ｍＬ）中の５−［（Ｅ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］−６−メトキシ−ピリジン−３−アミン（８８．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（１ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．１００当量、０．３６２４ｍｍｏｌ、４１．５２ｍｇ、０．０２８１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物をｉＰｒＯＡｃでクエンチした。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、次に白色固体が沈殿するまでエーテルおよびヘキサン中でトリチュエートした。固体をフィルタにかけ、高真空でポンプ乾燥して、表題の化合物（４８．７ｍｇ、４２．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４４】
実施例１５：
【０４４５】
（Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシ−５−（４−メチルペント−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000105
【０４４６】
実施例１４の手順に従って、４，４−ジフルオロシクロヘキサン−カルバルデヒドの代わりに３−メチルブタナールを使用して、実施例１５（６８ｍｇ、３５．２％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４７】
実施例１６：
【０４４８】
Ｎ−（６−メトキシ−５−（（Ｅ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000106
【０４４９】
工程１：５−ブロモ−２−メトキシ−３−（（Ｅ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン
【０４５０】
ＴＨＦ（１２．３ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−メトキシ−ピリジン（７５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０質量％）（３１０ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でＮ２下で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルバルデヒド（７９９ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ｉＰｒＯＡｃに注いだ。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、５−ブロモ−２−メトキシ−３−（（Ｅ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン（６９４ｍｇ、８５．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６４／３６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５１】
工程２〜４
【０４５２】
実施例１４の手順に従って、５−ブロモ−２−メトキシ−３−（（Ｅ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン（６４ｍｇ、５５％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．１８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５３】
実施例１７
【０４５４】
（Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシ−５−（２−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ビニル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000107
【０４５５】
実施例１４の手順に従って、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりにスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルバルデヒド、実施例１７（３．５ｍｇ、５％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，４Ｈ），０．５０−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５６】
実施例１８
【０４５７】
実施例１８の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000108
【０４５８】
工程１：２−エトキシ−５−ヨードニコチン酸イソブチル
【０４５９】
無水ＴＨＦ（１３．６ｍＬ）中の２−エトキシ−５−ヨード−ピリジン−３−カルボン酸（１０００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０７１ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４１．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にクロロギ酸イソブチル（５３６ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ｉＰｒＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、２−エトキシ−５−ヨードニコチン酸イソブチル（７１０ｍｇ、５９．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４６０】
工程２：（２−エトキシ−５−ヨードピリジン−３−イル）メタノール
【０４６１】
−７８℃の無水ＤＣＭ（２０．３ｍＬ）中の２−エトキシ−５−ヨード−ピリジン−３−カルボキシレート（７１０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に、ヘプタン（４．１ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をフィーザー法により後処理して、（２−エトキシ−５−ヨードピリジン−３−イル）メタノール（５１４．２、９０．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４６２】
工程３：ジエチル（（２−エトキシ−５−ヨードピリジン−３−イル）メチル）ホスホネート
【０４６３】
オーブンで乾燥させたフラスコに無水ヨウ化亜鉛（６７１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ２でパージした。無水トルエン（８．７ｍＬ）、続いて亜リン酸トリエチル（０．５１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。次に、トルエン（８．７ｍＬ）およびＴＨＦ（溶解目的のために１ｍＬ）に溶解した３（２−エトキシ−５−ヨードピリジン−３−イル）メタノール（４８９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流条件下（１２０℃）で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物をｉＰｒＯＡｃ／水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでフィルタにかけて白色の沈殿物を取り除いた。濾液からの有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン、続いてＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、ジエチル（（２−エトキシ−５−ヨードピリジン−３−イル）メチル）ホスホネート（４９２ｍｇ、７０．４％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４６４】
工程４：（Ｅ）−３−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−２−エトキシ−５−ヨードピリジン
【０４６５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−エトキシ−５−ヨード−ピリジン（３１５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０質量％）（１１１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でＮ２下で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド（２３４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ｉＰｒＯＡｃに注いだ。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（Ｅ）−３−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−２−エトキシ−５−ヨードピリジン（３０４ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６６】
工程５：（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−エトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４６７】
バイアルに（Ｅ）−３−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−２−エトキシ−５−ヨードピリジン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１８１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７２．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（３９．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を入れた。脱気したＤＭＡ（５．５ｍＬ）を加え、反応混合物を真空パージ／Ｎ２（３×）で再び満たし、蓋をした。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、ｉＰｒＯＡｃ／水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによりフィルタにかけた。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１３ｍｇ（９．５％）の表題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６８】
実施例１９：
【０４６９】
（Ｅ）−５−（４−クロロスチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−メトキシニコチンアミド
【０４７０】
実施例１９の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000109
【０４７１】
工程１：メチル（Ｅ）−５−（４−クロロスチリル）−６−メトキシニコチネート
【０４７２】
マイクロ波バイアルに、メチル５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、２−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９６８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭと複合体を形成したＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４４０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４４０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）を入れた。反応混合物を真空パージし／Ｎ２（３×）で再び満たし、バイアルに蓋をした。反応混合物を１２０℃で４０分間マイクロ波処理し、ｉＰｒＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによりフィルタにかけた。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン、続いてＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、３５０ｍｇ（４７．３％）のメチル（Ｅ）−５−（４−クロロスチリル）−６−メトキシニコチネートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０４７３】
工程２：（Ｅ）−５−（４−クロロスチリル）−６−メトキシニコチン酸
【０４７４】
ＴＨＦ（１０．５ｍＬ）および水（７．７ｍＬ）中のメチル（Ｅ）−５−（４−クロロスチリル）−６−メトキシニコチネート（３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（８３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間攪拌し、室温で一晩撹拌したままにした。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約５になるまで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮して、２２４ｍｇ（６７．１％）の（Ｅ）−５−（４−クロロスチリル）−６−メトキシニコチン酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）．
【０４７５】
工程３：（Ｅ）−５−（４−クロロスチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−メトキシニコチンアミド
【０４７６】
無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（４−クロロスチリル）−６−メトキシニコチン酸（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−ブタン−１−オール（９２．３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７２．４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をｉＰｒＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンおよびＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＡｃ）、続いてＳＦＣキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ、均一濃度の０．１％ＮＨ４ＯＨを含む３０％ＭｅＯＨ、４０℃、２．５分）で精製した。最初のピークを収集して、表題の化合物（１０１ｍｇ、３９．４％）を白色固体として得た。キラルＳＦＣピーク１（ＲＴ＝０．６９５分）、％ｅｅ＝１００；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７７】
実施例２０
【０４７８】
（Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシ−４−（２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）ビニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０４７９】
実施例２０の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000110
【０４８０】
工程１：１，４，４−トリフルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０４８１】
０℃の無水ＴＨＦ（１９ｍＬ）に溶解した４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（１．８０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。得られた淡黄色の反応混合物を、Ｎ２下、０℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５．０２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、室温で少なくとも１時間撹拌した。反応混合物をｉＰｒＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１，４，４−トリフルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（１．４５ｇ、７３．５％）を黄色の油として収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−１．９８（ｍ，８Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８２】
工程２：１，４，４−トリフルオロシクロヘキサン−１−カルバルデヒド
【０４８３】
−７８℃の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１，４，４−トリフルオロシクロヘキサンカルボキシレートエチル（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）に、ヘプタン（２．３ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）中のＤｉＢＡＬ（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応物をフィーザー法により後処理した。白色の沈殿物をフィルタにかけ、約２０ｍＬの溶媒が残るまで濾液を減圧下で蒸発させた。定量的収率を想定し、次の反応工程のためにさらに精製することなく使用した。
【０４８４】
工程３：２−クロロ−５−メトキシピリジン
【０４８５】
２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（２５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３．３ｇ、３８６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（１４．５ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を、窒素下でアセトニトリル（５００ｍＬ、０．２Ｍ）のフラスコで合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１Ｌ）で希釈した。水性混合物をヘキサン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。この粗残留物をヘキサン（４００ｍＬ）で溶出したシリカのパッドで精製し、濾液を減圧下で濃縮して、２−クロロ−５−メトキシピリジンを黄色の油として得た（２１．７ｇ、７８．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８６】
工程４：２−クロロ−５−メトキシイソニコチンアルデヒド
【０４８７】
窒素下で無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した２−クロロ−５−メトキシピリジン（１０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）に、温度を一定に保つように注意しながら、ヘキサン（４２．８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１０．５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を−７８℃に維持した。得られた溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液にゆっくりと注いだ。水性混合物を分液漏斗に入れ、有機物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけ、真空下で濃縮して暗褐色の油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ベージュ色の結晶性固体（２．７７ｇ、２２．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８８】
工程５：（２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）メタノール
【０４８９】
ＴＨＦ（５８５ｍＬ、０．２Ｍ）中の２−クロロ−５−メトキシイソニコチンアルデヒド（２０．１ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（４．４３ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。粗混合物を１００ｍｌのメタノール、続いて１Ｍ  ＨＣｌ溶液でクエンチした。次に、反応混合物を飽和重曹水溶液で中和した。水性混合物を分液漏斗に入れ、有機物をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の粘着性固体を得て、これを５０％ＤＣＭ／ヘキサン（１０ｍＬ）で粉砕し、フィルタにかけた。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（８．０１ｇ、３９．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９０】
工程６：４−（（（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロ−５−メトキシピリジン
【０４９１】
０℃のＤＣＭ（４０．５ｍＬ、０．２Ｍ）中の（２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（１．３４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（１．０５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（２．７６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次にＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロ−５−メトキシピリジンを白色固体として得た（２．５２ｇ、７９．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，７Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９２】
工程７：Ｎ−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０４９３】
アルゴンを満たした火炎乾燥フラスコに、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロ−５−メトキシピリジン（４．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブタノール（９０ｍＬ、０．１２Ｍ）を入れた。次にフラスコを真空パージし、アルゴンを２回充填した。メタンスルホンアミド（２．０８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．６４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、および［Ｐｄ（アリル）（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）］ＯＴｆ（０．２４ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。フラスコを真空パージし、アルゴンを２回充填し、アルゴンバルーンを隔壁に挿入した。次に、この混合物を１１０℃に予熱したオイルバスに２４時間浸漬し、ＬＣＭＳでモニターした。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドを淡紅色のチョーク状固体（３．４６ｇ、６７．３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５２−１０．３９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９４】
工程８：Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０４９５】
ＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶解したＮ−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（２．３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（９．７７ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（８×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で蒸発させて、灰白色の固体を得た。粗固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）でトリチュエートして、Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドを白色固体として得た（１ｇ、８８．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９６】
工程９：Ｎ−（４−（クロロメチル）−５−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドＨＣｌ塩
【０４９７】
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＮ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（０．３８ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を沈殿させ、混合物を濃縮し、エーテルで処理し、濃縮し、エーテルで処理し、そして再び濃縮して、ＨＣｌ塩としてＮ−（４−（クロロメチル）−５−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（３７１ｍｇ、定量的収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０４９８】
工程１０：Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）−５−メトキシ−２−ピリジル］メタンスルホンアミド
【０４９９】
Ｎ−（４−（クロロメチル）−５−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドＨＣｌ塩（０．３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と亜リン酸トリエチル（１．０３ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を合わせ、１４０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、淡黄色の油を得た。粗油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）−５−メトキシ−２−ピリジル］メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た（０．２８ｇ、６６．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５００】
工程１１：（Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシ−４−（２−（１，４，４−トリフルオロシクロヘキシル）ビニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０５０１】
ＴＨＦ（１６．７ｍＬ）中のＮ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）−５−メトキシ−２−ピリジル］メタンスルホンアミド（２９５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０質量％）（１６８ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下、室温で３０分間撹拌した。次に、工程２からのエーテル／ＤＣＭ（３９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）中の１，４，４−トリフルオロシクロヘキサン−１−カルバルデヒドの溶液を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ｉＰｒＯＡｃに注いだ。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタンおよびＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＡｃ）、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４９．７ｍｇ（１６．３％）の表題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０２】
実施例２１
【０５０３】
Ｎ−（４−（（Ｅ）−２−（（１ｓ，４ｓ）−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０５０４】
実施例２１の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000111
【０５０５】
実施例２０の手順に従って、エチル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレートの代わりにメチル４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレートを使用して、ラセミ２１を得た。ラセミＮ−（４−（（Ｅ）−２−（１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドのキラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  １Ａ、均一濃度の０．１％ＮＨ４ＯＨを含む１０％ＭｅＯＨ、４０℃、２．５分により、表題の化合物（６．４ｍｇ、１．４％）を白色固体として得た。キラルＳＦＣピーク２（ＲＴ＝１．１８９分）、％ｅｅ＝９８．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．６７（ｍ，７Ｈ），１．６１−１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０６】
実施例２２
【０５０７】
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンスルホンアミド
【０５０８】
実施例２２の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000112
【０５０９】
工程１：１−（３−ニトロフェニル）−２−プロピリデンヒドラジン
【０５１０】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１−（３−ニトロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１０．０ｇ、５２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＨを６に調整するために１５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。次に、ＡｃＯＨ（２４．３６ｍＬ、４２１．９４ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（３．６８ｇ、６３．２９ｍｍｏｌ）を上記の混合物に加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、沈殿物をフィルタにかけ、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題の化合物（粗製１１．５ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７８−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５１１】
工程２：３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
【０５１２】
Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）中の１−（３−ニトロフェニル）−２−プロピリデンヒドラジン（工程１から、１１．５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体として標題の化合物（３．５ｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０５１３】
工程３：１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
【０５１４】
氷浴中のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（工程２から、３．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．１９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（６．１２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を２５℃で３時間さらに撹拌した。水（１００ｍＬ）をこの反応物に加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体として標題の化合物（４．５ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３００．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１５】
工程４：１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
【０５１６】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（工程３から、４．５ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）、鉄粉（４．１８ｇ、７４．８２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４．８ｇ、８９．７８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドによりフィルタにかけ、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物（３．４ｇ、８４％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０５１７】
工程５：Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンスルホンアミド
【０５１８】
ピリジン（３ｍＬ）中の１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−アミン（工程４から、１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．０６ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル５０〜８０／水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題の化合物（１３９ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１９】
実施例２３
【０５２０】
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド
2021535169.tif 000113
【０５２１】
実施例２２の工程５と同様の手順に従って、１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−アミンおよびシクロプロパンスルホニルクロリドから表題の化合物を調製して、表題の化合物を白色固体（１０５ｍｇ、５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），０．７７−０．７５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２２】
実施例２４
【０５２３】
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000114
【０５２４】
工程１：３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
【０５２５】
アセトニトリル（３０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）中の１−メチル−５−ニトロインドール（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を１３８℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル０〜５５／水中０．２２５％ＦＡ）によって精製して、表題の化合物（３００ｍｇ、１８％）を白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
【０５２６】
工程２：３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【０５２７】
実施例２２の工程４と同様の手順に従って、表題の化合物を３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールから褐色の固体として得た（４００ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６７（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．
【０５２８】
工程３：Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンスルホンアミド
【０５２９】
実施例２２の工程５と同様の手順に従って、３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（工程２から）から表題の化合物を調製し、塩化メタンスルホニルが黄色の固体として表題の化合物（６３．９ｍｇ、５０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３０】
実施例２５
【０５３１】
Ｎ−（４’−イソプロピル−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
2021535169.tif 000115
【０５３２】
工程１：４’−イソプロピル−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン
【０５３３】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メトキシアニリン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルボロン酸（４８７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７８７ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。２５℃まで冷却後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の化合物（５１０ｍｇ、８５％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５３４】
工程２：Ｎ−（４’−イソプロピル−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０５３５】
実施例２２の工程５と同様の手順に従って、表題の化合物を  ４’−イソプロピル−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンおよびシクロプロパンスルホニルクロリドから調製し、これにより、表題の化合物を白色固体として得た（５２ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３６】
実施例２６
【０５３７】
４’−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピル−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
2021535169.tif 000116
【０５３８】
工程１：３−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシベンズアミド
【０５３９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．２７ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（５００ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。得られたＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリドおよびイソプロピルアミン（１１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。この有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として表題の化合物（５４０ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５４０】
工程２：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【０５４１】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアミド（７．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７．８ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。２５℃まで冷却後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物（５．８ｇ、６９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５−７．９３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５４２】
工程３：４’−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピル−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
【０５４３】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１５０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−シクロプロピルベンゼン（１１１．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３４．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１４９．４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物、をＮ２雰囲気下で１００℃で３時間撹拌した。２５℃まで冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基）により精製して、表題の化合物（５５．５ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９８−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４４】
実施例２７
【０５４５】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−シクロヘキシルビニル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000117
【０５４６】
工程１：（Ｅ）−３−（２−シクロヘキシルビニル）−４−メトキシアニリン
【０５４７】
水（１ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メトキシアニリン（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキシルエテニルボロン酸（１３７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の化合物（１４０ｍｇ、６８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．３２−１．１４（ｍ，５Ｈ）．
【０５４８】
工程２：（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−シクロヘキシルビニル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【０５４９】
実施例２２と同様の手順に従って、（Ｅ）−３−（２−シクロヘキシルビニル）−４−メトキシアニリンおよびメタンスルホニルクロリドから白色固体として表題の化合物を調製した（１２６．６ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．１３（ｍ，５Ｈ）．
【０５５０】
実施例２８
【０５５１】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−シクロヘキシルビニル）−４−メトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
2021535169.tif 000118
【０５５２】
実施例２２と同様の手順に従って、（Ｅ）−３−（２−シクロヘキシルビニル）−４−メトキシアニリンおよびシクロプロパンスルホニルクロリドから白色固体として表題の化合物を調製した（１１７．９ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．１７（ｍ，５Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０５５３】
実施例２９
【０５５４】
（Ｅ）−３−（２−シクロヘキシルビニル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシベンズアミド
2021535169.tif 000119
【０５５５】
実施例２８と同様の手順に従って、表題の化合物を、３−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシベンズアミドおよび２−シクロヘキシルエテニルボロン酸から調製し、これにより、表題の化合物を黄色の固体として得た（８２．３ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５６】
実施例３０
【０５５７】
（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル）ベンズアミド
2021535169.tif 000120
【０５５８】
実施例２８と同様の手順に従って、３−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシベンズアミドおよび（Ｅ）−（３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル）ボロン酸から表題の化合物を調製して、白色固体としての表題の化合物（６９．７ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５９】
実施例３１
【０５６０】
（Ｅ）−３−（２−シクロヘキシルビニル）−４−メトキシベンズアミド
2021535169.tif 000121
【０５６１】
工程１：３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド
【０５６２】
実施例２６と同様の手順に従って、ＴＨＦ中の３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸およびアンモニアから表題の化合物を調製して、表題の化合物を白色固体（３．６ｇ、９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ２２９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６３】
工程２：（Ｅ）−３−（２−シクロヘキシルビニル）−４−メトキシベンズアミド
【０５６４】
実施例２７と同様の手順に従って、３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド（工程１から）および２−シクロヘキシルエテニルボロン酸から表題の化合物を調製して、表題の化合物を白色固体（５５．６ｍｇ、４９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ｝＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７−５．４７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．１４（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ２６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６５】
実施例３２
【０５６６】
（Ｅ）−４−メトキシ−３−（３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル）ベンズアミド
2021535169.tif 000122
【０５６７】
実施例２７と同様の手順に従って、３−ブロモ−４−メトキシベンズアミドおよび（Ｅ）−（３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル）ボロン酸から表題の化合物を調製して、表題の化合物を白色固体（６７．４ｍｇ、５８％）として得た。。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２０−５．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ２６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６８】
実施例３３
【０５６９】
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
2021535169.tif 000123
【０５７０】
工程１：（Ｅ）−４−メトキシ−３−（３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル）アニリン
【０５７１】
実施例２７と同様の手順に従って、３−ブロモ−４−メトキシアニリンおよびｔｒａｎｓ−３−フェニルプロペン−１−イル−ボロン酸から黄色の油として表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．８１−６．７０（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３−６．２７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５７２】
工程２：（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【０５７３】
実施例２２と同様の手順に従って、表題の化合物を（Ｅ）−４−メトキシ−３−（３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル）アニリンから白色固体として得た（１３１ｍｇ、７６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１−６．２７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，４Ｈ）．
【０５７４】
実施例３４
【０５７５】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−クロロスチリル）−４−メトキシフェニル）エテンスルホンアミド
2021535169.tif 000124
【０５７６】
工程１：（Ｅ）−３−（４−クロロスチリル）−４−メトキシアニリン
【０５７７】
実施例２７と同様の手順に従って、３−ブロモ−４−メトキシフェニルアミンおよびＥ−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸から白色固体として表題の化合物を調製した（６．３ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
【０５７８】
工程２：（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−クロロスチリル）−４−メトキシフェニル）エテンスルホンアミド
【０５７９】
実施例２２と同様の手順に従って、（Ｅ）−３−（４−クロロスチリル）−４−メトキシアニリン（工程１から）およびエテンスルホニルクロリドから黄色の固体として表題の化合物（５０．６ｍｇ、３８％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．０８−５．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
【０５８０】
実施例３５
【０５８１】
実施例３５の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000125
【０５８２】
工程１：６−メトキシ−５−ビニルニコチン酸メチル
【０５８３】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．０７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（３４４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３３％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の化合物（２２０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  １９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８４】
工程２：（Ｅ）−メチル５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシニコチネート
【０５８５】
（トリフルオロメチル）ベンゼン（５ｍＬ）中の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（６０６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１，１−ジフルオロ−シクロヘキサン（４１２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびメチル６−メトキシ−５−ビニル−ピリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として表題の化合物（６０ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
【０５８６】
工程３：（Ｅ）−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシニコチン酸
【０５８７】
水（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１）中の（Ｅ）−メチル５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシニコチネート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝５に酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題の化合物（５０ｍｇ、８７％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ２９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８８】
工程４：（Ｒ，Ｅ）−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−メトキシニコチンアミド
【０５８９】
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシニコチン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０〜６０／水中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３によって精製して、表題の化合物（１２．１ｍｇ、２０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９０】
実施例３６
【０５９１】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（３，３−ジメチルシクロブチル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000126
【０５９２】
工程１：３，３−ジメチルシクロブタンカルバルデヒド
【０５９３】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル３，３−ジメチルシクロブタンカルボキシレート（２５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃のＤＩＢＡＬ（トルエン中１．０Ｍ、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。水（１ｍＬ）をこの反応物に添加した。混合物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して、低沸点溶媒を除去した。これにより、表題の化合物をトルエン中の１０％溶液として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．
【０５９４】
工程２：（Ｅ）−５−ブロモ−３−（２−（３，３−ジメチルシクロブチル）ビニル）−２−メトキシピリジン
【０５９５】
トルエン（２ｍＬ）中のジエチル（（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ホスホネート（０．４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（０．１３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。３，３−ジメチルシクロブタンカルバルデヒド（工程１の結果、トルエン溶液、約１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の化合物（２５０ｍｇ、７１％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．
【０５９６】
工程３：（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（３，３−ジメチルシクロブチル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０５９７】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｅ）−５−ブロモ−３−（２−（３，３−ジメチルシクロブチル）ビニル）−２−メトキシピリジン（工程２から、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）二量体（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（６４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル５５〜７５／水中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、表題の化合物（１３．８ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９８】
実施例３７
【０５９９】
Ｎ−（６−メトキシ−５−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ビニル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０６００】
実施例３７の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000127
【０６０１】
工程１：トランス−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド
【０６０２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の混合物を１７℃で０．５時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３７７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド（２００ｍｇ、３２％）およびｃｉｓ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド（４００ｍｇ、６４％）をいずれも無色の油として得た。ｃｉｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ）．ｔｒａｎｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０６０３】
工程２：ｔｒａｎｓ−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルバルデヒド
【０６０４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド（工程１から、１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
−７８℃のＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ、０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、次の工程で直接使用する表題の化合物（０．５ｍＬトルエン中５００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０６０５】
工程３：５−ブロモ−２−メトキシ−３−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ビニル）ピリジン
【０６０６】
実施例３６と同様の手順に従って、ｔｒａｎｓ−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルバルデヒドおよびジエチル（（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ホスホネートから表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．３８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０６０７】
工程４：Ｎ−（６−メトキシ−５−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ビニル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０６０８】
実施例３６と同様の手順に従って、５−ブロモ−２−メトキシ−３−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）ビニル）ピリジン（工程３から）およびメタンスルホンアミド（２５ｍｇ、２４％）から白色固体として表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．４９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０９】
実施例３８
【０６１０】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−シクロヘキシルビニル）−２−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000128
【０６１１】
工程１：５−ブロモ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−アミン
【０６１２】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−メトキシ−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（３．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮ−ブロモスクシンイミド（４．０５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物をフィルタにかけ、真空で乾燥させて、表題の化合物（４．５ｇ、８８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０６１３】
工程２：３−ブロモ−６−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン
【０６１４】
５−ブロモ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−２−アミン（２６．０ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ）を０℃のＨＦ／ピリジン（２００ｍＬ）の溶液にゆっくりと加えた。亜硝酸ナトリウム（７．１ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつゆっくりと加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷水（１Ｌ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（９００ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８００ｍＬ）、およびブライン（８００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体として表題の化合物（１９ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）．
【０６１５】
工程３：５−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン
【０６１６】
実施例２２と同様の手順に従って、５−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンから、表題の化合物を黄色の固体として調製した（５．６ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ２２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１７】
工程４：Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０６１８】
実施例２２と同様の手順に従って、５−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−アミンおよびメタンスルホニルクロリドから白色固体として表題の化合物を調製した（７．２ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．
【０６１９】
工程５：Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシ−５−ビニルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０６２０】
実施例３５と同様の手順に従って、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）メタンスルホンアミド（工程４から）およびビニルボロン酸ピナコールエステルから、表題の化合物を白色固体として調製した（８００ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）．
【０６２１】
工程６：（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−シクロヘキシルビニル）−２−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０６２２】
実施例３５と同様の手順に従って、Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシ−５−ビニル−３−ピリジル）メタンスルホンアミドおよび
ヨードシクロヘキサンから表題の化合物を白色固体として調製した（２６．１ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．０８（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２３】
実施例３９
【０６２４】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−２−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000129
【０６２５】
実施例２７と同様の手順に従って、Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシ−５−ブロモ−３−ピリジル）メタンスルホンアミドおよび（Ｅ）−３−シクロペンチルプロプ−１−エニル］ボロン酸  から白色固体として表題の化合物（７４．７ｍｇ、６８％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．２１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２６】
実施例４０
【０６２７】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（３−シクロペンチルプロプ−１−エン−１−イル）−２−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000130
【０６２８】
実施例２７と同様の手順に従って、Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシ−５−ブロモ−３−ピリジル）メタンスルホンアミドおよび（Ｅ）−３−シクロペンチルプロプ−１−エニル］ボロン酸  から白色固体として表題の化合物（７４．７ｍｇ、６８％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．２１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２９】
実施例４１
【０６３０】
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−５−メトキシピコリンアミド
【０６３１】
実施例４０の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000131
【０６３２】
工程１：２−クロロ−５−メトキシイソニコチンアルデヒド
【０６３３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メトキシ−ピリジン（６．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４２ｍＬ、８３．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ、８３．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に加え、混合物を１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として表題の化合物（５．５ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．４１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．
【０６３４】
工程２：（２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）メタノール
【０６３５】
メタノール（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（６．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、１５℃の水素化ホウ素ナトリウム（１．５９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題の化合物（６．０ｇ、９９％）を白色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０６３６】
工程３：４−（ブロモメチル）−２−クロロ−５−メトキシピリジン
【０６３７】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（２−クロロ−５−メトキシ−４−ピリジル）メタノール（３．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃の三臭化ホウ素（５６０  ｕＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の化合物（１．９ｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
【０６３８】
工程４：ジエチル（（２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）メチル）ホスホネート
【０６３９】
亜リン酸トリエチル（１０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−２−クロロ−５−メトキシピリジン（１．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題の化合物（２．４ｇ、７５％）を無色の油として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ２９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４０】
工程５：４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−５−メトキシピコリン酸メチル
【０６４１】
メタノール（５０ｍＬ）中のジエチル（（２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）メチル）ホスホネート（２．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６７４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、表題の化合物（１．７ｇ、６６％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０６４２】
工程６：（Ｅ）−メチル４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−５−メトキシピコリネート
【０６４３】
実施例３６と同様の手順に従って、メチル４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−５−メトキシピコリネートおよび４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサルデヒドから白色固体として表題の化合物を調製した（３０ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４４】
工程７：（Ｅ）−４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−５−メトキシピコリン酸
【０６４５】
実施例３５と同様の手順に従って、（Ｅ）−メチル４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−５−メトキシピコリネートから白色固体として表題の化合物を調製した（３０ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ２９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４６】
工程８：（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−５−メトキシピコリンアミド
【０６４７】
実施例３５と同様の手順に従って、（Ｅ）−４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−５−メトキシピコリン酸および（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題の化合物（８．１ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４８】
実施例４２
【０６４９】
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−５−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリンアミド
2021535169.tif 000132
【０６５０】
工程１：ｔｒａｎｓ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０６５１】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（４．５ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６８ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０．４７ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．３２ｍＬ、６８．８２ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１００ｍＬ×３）。この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物（３．９ｇ、７１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０６５２】
工程２：ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０６５３】
実施例３６と同様の手順に従って、ｔｒａｎｓ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミドから淡黄色の油（１．２ｇ、８０％）として表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），２．２４−２．００（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．２７（ｍ，４Ｈ）．
【０６５４】
工程３：５−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリネートメチル
【０６５５】
実施例３６と同様の手順に従って、メチル４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−５−メトキシピコリネートおよびｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルバルデヒドから白色固体として表題の化合物を調製した（２５０ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０６５６】
工程４：５−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリン酸
【０６５７】
実施例３５と同様の手順に従って、５−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリネートメチルから白色固体（２００ｍｇ、８３％）として表題の化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５８】
工程５：Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−５−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−（トランス−４−（トリフルオロ−メチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリンアミド
【０６５９】
実施例３５と同様の手順に従って、５−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリン酸および（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、淡黄色の固体（５５ｍｇ、４５％）として表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．２７（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ４０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６０】
実施例４３
【０６６１】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−メトキシ−４−（２−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ビニル）ピコリンアミド
2021535169.tif 000133
【０６６２】
工程１：スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸メチル
【０６６３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＥｔ２Ｚｎ（１１．８９ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（０．８８ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３０分間滴下して加えた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（０．９６ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で４５分間滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３−メチレンシクロブタンカルボキシレート（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を１５℃まで１６時間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物（４００ｍｇ、７２％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．４２（ｍ，４Ｈ）．
【０６６４】
工程２：スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルバルデヒド
【０６６５】
実施例３６と同様の手順に従って、スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキシレートから淡黄色の油（２２０ｍｇ、７０％）として表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．４０（ｍ，４Ｈ）．
【０６６６】
工程３：（Ｅ）−メチル５−メトキシ−４−（２−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ビニル）ピコリネート
【０６６７】
実施例３６と同様の手順に従って、メチル４−（ジエトキシホスホリルメチル）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシレートおよびスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルバルデヒドから淡黄色の油として表題の化合物を調製した（１５０ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ２７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６８】
工程４：（Ｅ）−５−メトキシ−４−（２−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ビニル）ピコリン酸
【０６６９】
実施例３５と同様の手順に従って、（Ｅ）−メチル５−メトキシ−４−（２−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ビニル）ピコリネートから、淡黄色の固体として表題の化合物（１００ｍｇ、７０％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ２６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７０】
工程５：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−メトキシ−４−（２−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ビニル）ピコリンアミド
【０６７１】
実施例３５と同様の手順に従って、（Ｅ）−５−メトキシ−４−（２−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ビニル）ピコリン酸（工程４から）および（Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２０ｍｇ、３１％）から、淡黄色の固体として表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，４Ｈ），０．５１−０．４０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７２】
実施例４４
【０６７３】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−５−メトキシ−４−（２−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ビニル）ピコリンアミド
2021535169.tif 000134
【０６７４】
実施例３５と同様の手順に従って、（Ｅ）−５−メトキシ−４−（２−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ビニル）ピコリン酸および（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノールから表題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６９−３６２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９６（ｍ，３Ｈ），０．５１−０．４０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７５】
実施例４５
【０６７６】
Ｎ−（６−メトキシ−５−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０６７７】
実施例４５の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000135
【０６７８】
工程１：６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−カルバルデヒド
【０６７９】
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．６ｍＬ、１５．２ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、６．１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を−７８℃まで加熱した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−６−メトキシピリダジン（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液（−７８℃に予冷）を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で３０時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３３ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ、−７８℃に予冷）を滴下した。反応混合物を−７８℃で９０時間撹拌した。反応混合物に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の予め混合した溶液を加えた。反応混合物を１５℃に温め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題の化合物（２．３ｇ、９６％）を薄茶色の油として得て、これをさらに精製することなく直ちに次の工程に使用した。
【０６８０】
工程２：（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール
【０６８１】
メタノール（３０ｍＬ）中の６−クロロ−３−メトキシ−ピリダジン−４−カルバルデヒド（工程１から、２．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラム（石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の化合物（１．９ｇ、純度８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６８２】
工程３：６−クロロ−４−（クロロメチル）−３−メトキシピリダジン
【０６８３】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（６−クロロ−３−メトキシ−ピリダジン−４−イル）メタノール（工程２から、１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（１．７ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題の化合物（１．１ｇ、９９％）を黒色の固体として得た。粗生成物を、精製することなく、ただちに次工程に使用した。
【０６８４】
工程４：ジエチル（（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）ホスホネート
【０６８５】
実施例４１と同様の手順に従って、６−クロロ−４−（クロロメチル）−３−メトキシ−ピリダジンおよび亜リン酸トリエチルから薄茶色の油として表題の化合物を調製した（１．３ｇ、純度７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０６８６】
工程５：６−クロロ−３−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリダジン
【０６８７】
実施例３６の工程２と同様の手順に従って、ジエチル（（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）ホスホネートおよび４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルバルデヒドから無色の油として表題の化合物を調製した（２２０ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８８】
工程６：Ｎ−（６−メトキシ−５−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリダジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０６８９】
実施例３６と同様の手順に従って、６−クロロ−３−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］
ビニル］ピリダジンおよびメタンスルホンアミドから、白色固体として表題の化合物を調製した（１６．８ｍｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．２８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９０】
実施例４６
【０６９１】
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−メトキシ−５−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリダジン−３−カルボキサミド
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【０６９２】
６−クロロ−３−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）
シクロヘキシル］ビニル］ピリダジン（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（１０８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３３．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×３）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、粗生成物（３０ｍｇ）を得て、これを逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）−ＡＣＮ、４９％−７９％）によってさらに精製し、表題の化合物（７．４ｍｇ、５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９３】
実施例４７
【０６９４】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−メトキシ−５−（２−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ビニル）ピリダジン−３−カルボキサミド
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【０６９５】
工程１：（Ｅ）−６−クロロ−３−メトキシ−４−（２−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ビニル）ピリダジン
【０６９６】
実施例４５と同様の手順に従って、ジエチル（（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）ホスホネートおよびスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルバルデヒドから、淡黄色の油として表題の化合物を調製した（０．２５ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．４１（ｍ，４Ｈ）．
【０６９７】
工程２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−メトキシ−５−（２−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ビニル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６９８】
実施例４６と同様の手順に従って、（Ｅ）−６−クロロ−３−メトキシ−４−（２−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ビニル）ピリダジンおよび（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノールから、淡黄色の固体として表題の化合物（５０ｍｇ、２５％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５１−０．４１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：＋）ｍ／ｚ  ３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９９】
実施例４８
【０７００】
（Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシ−４−（２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
2021535169.tif 000138
【０７０１】
工程１：（Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシ−４−（２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０７０２】
ジエチル（（５−メトキシ−２−（メチルスルホンアミド）ピリジン−４−イル）メチル）ホスホネート（５９ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。続いて、ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１．５当量、６０％）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルバルデヒド（３０．２ｍｇ、０．１６７）を０℃で反応物に加え、出発物質の消費が観察されるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、化合物を酢酸エチル（３×２ｍＬ）に抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４，を使用して乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮して油を得た。ＤＣＭおよびＭｅＯＨを勾配として使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用することにより粗製物を精製して、白色の固体（３９ｍｇ、６１．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７９．０１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５８−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．３１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，４Ｈ）．
【０７０３】
実施例４９
【０７０４】
Ｎ−［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−フェニル］シクロプロパンスルホンアミド
2021535169.tif 000139
【０７０５】
工程１：（Ｅ）−３−（４−クロロスチリル）−４−メトキシアニリン
【０７０６】
１００ｍＬのスクリュートップバイアルに、３−ブロモ−４−メトキシ−アニリン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）リン酸三塩基（２当量、９．８９８５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−ベータ−スチリルボロン酸ピナコールエステル（１．５当量、７．４２３９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量、０．２４７４６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（（２−［（２，６−ジメトキシフェニル）メチル］フェニル）メチル）ホスファン（０．０５当量、０．２４７４６ｍｍｏｌ）、および１０：１  Ｔｏｌ／水（０．２５Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。次に反応物を一晩８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でフィルタにかけ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。次に、有機物は、０％ヘプタンから１００％ｉＰｒＯＡｃまでのシリカゲルクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｔ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製すると、３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−アニリン（１ｇ、３．８５１ｍｍｏｌ）７７％収率をもたらす。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
【０７０７】
工程２：Ｎ−［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−フェニル］シクロプロパンスルホンアミド
【０７０８】
１００ｍＬバイアルに３−［（Ｉ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−アニリン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量、１．５４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホニルクロリド（１．５当量、０．５７７６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。ＬＣ−ＭＳが出発物質が消費されたことを示すまで反応物を撹拌し、次に０．４５μＭフィルタにかけ、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（水中０．１％ギ酸／アセトニトリル４０〜８０、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １０ｕＭ）で精製した有機物は、Ｎ−［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−フェニル］シクロプロパンスルホンアミド（５３．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、３８．２％）を生成する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６４．０（Ｍ）＋１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２１−６．９９（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８２（ｍ，４Ｈ）．
【０７０９】
実施例５０
【０７１０】
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
2021535169.tif 000140
【０７１１】
５−［（Ｅ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］−６−メトキシ−ピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をピリジン（０．２Ｍ、１ｍＬ）で希釈し、次に２−シアノ−２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド（３６ｍｇ、１．１当量、０．２０５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳが出発物質が消費されたことを示すまで、反応物を撹拌した。次に、反応混合物を０．４５ｕＭフィルタにかけ、濃縮した。反応物をＳＦＣ（５〜６０％、水中１％ＮＨ４ＯＨ、ピリジルアミド）により精製して、２−シアノ−Ｎ−［５−［（Ｅ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］−６−メトキシ−３−ピリジル］−２−メチル−プロパン−１−スルホンアミド（３１．４ｍｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｍ  ８Ｈ）．
【０７１２】
実施例５１
【０７１３】
（Ｅ）−３−（４−クロロスチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド
2021535169.tif 000141
【０７１４】
工程１：３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸エチル
【０７１５】
ＤＣＥ（１Ｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１００ｇ、０．６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４５０ｍＬ、３．６ｍｏｌ）の溶液にＭｇＣｌ２（２８５ｇ、３ｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（１８０ｇ、６ｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、１Ｍ  ＨＣｌ（３Ｌ）を加えた。混合物をフィルタにかけ、ＤＣＭ（１７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ（１７０ｍＬ）およびブライン（１７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た（８０ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７１６】
工程２：３−ホルミル−４−メトキシ安息香酸エチル
【０７１７】
アセトン（１．５Ｌ）中の３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１５５ｇ、０．８ｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４４ｇ、１．０４ｍｏｌ、１．３当量）およびＭｅ２ＣＯ３（８６．４ｇ、０．９６ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を還流下で１時間撹拌した。冷却後、不溶性物質をフィルタにかけ、ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、粗生成物である  エチル３−ホルミル−４−メトキシベンゾエート  を得て、これをシリカカラムで精製して、所望の生成物（１１５ｇ、６９％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７１８】
工程３：（Ｅ）−３−（４−クロロスチリル）−４−メトキシ安息香酸エチル
【０７１９】
トルエン（１．５Ｌ）中の０℃のホスホン酸ジエチル（４−クロロベンジル）（１６０ｇ、０．６１ｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムペントキシド（８９ｇ、０．８７ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−ホルミル−４−メトキシ安息香酸エチル（１２０ｇ、０．５８モル、１当量）の溶液を２０分にわたって滴下して加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮して、粗エチル（Ｅ）−３−（４−クロロスチリル）−４−メトキシベンゾエート（２０４ｇ）を得た。得られた粗生成物を、精製することなく次工程に使用した。
【０７２０】
工程４：（Ｅ）−３−（４−クロロスチリル）−４−メトキシ安息香酸
【０７２１】
粗（Ｅ）−３−（４−クロロスチリル）−４−メトキシ安息香酸エチル（１６０ｇ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液に、ＫＯＨ（２６０ｍＬ）の２０％水溶液を加えた。混合物を６５℃で２時間撹拌し、次に ０℃に冷却した。１Ｍ  ＨＣｌを加えることにより、反応混合物をｐＨ＝３に調整した。得られた沈殿物をフィルタにかけ、所望の生成物（Ｅ）−３−（４−クロロスチリル）−４−メトキシ安息香酸（１０４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８６．７（Ｍ−Ｈ）−１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７７（ｂｒ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０７２２】
工程５：（（Ｅ）−３−（４−クロロスチリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド
【０７２３】
３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−安息香酸（１００ｍｇ、０．３４６４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬバイアルに加え、次にＤＭＦ（０．２Ｍ、１．２ｍＬ）、次にトリエチルアミン（０．１９３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、次にＰｙｂｏｐ（２７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次に３−アミノ−ブタン−１−オール（６２ｍｇ、０．６９２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ｉＰｒＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。粗生成物をキラルＳＦＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む２５％ＭｅＯＨ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、ピーク２（ＲＴ＝１．１４分））で精製し、目的の生成物を２０％収率（２５．２ｍｇ）で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６０．１（Ｍ＋１）＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１６−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０７２４】
実施例５２
【０７２５】
（Ｅ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０７２６】
実施例５２の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000142
【０７２７】
工程１：３−（ブロモメチル）−２−クロロ−５−ニトロピリジン
【０７２８】
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．９６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管内で１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。２０ｍＬの水を加え、有機物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、粗残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（９００ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ）．
【０７２９】
工程２：ジエチル（（２−クロロ−５−ニトロピリジン−３−イル）メチル）ホスホネート
【０７３０】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−２−クロロ−５−ニトロピリジン（９００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、亜リン酸トリエチル（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（３００ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３３−１．１１（ｍ，６Ｈ）．
【０７３１】
工程３：（Ｅ）−２−クロロ−３−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−５−ニトロピリジン
【０７３２】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（１．１２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）をゆっくりと加え、次にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチル（（２−クロロ−５−ニトロピリジン−３−イル）メチル）ホスホネート（８６２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０℃に温め、次に１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（３７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応は０℃で２時間保持した後、室温まで温め、２４時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、フィルタにかけ、蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物（２５０ｍｇ、２９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．３６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．５８（ｍ，６Ｈ）．
【０７３３】
工程４：（Ｅ）−６−クロロ−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）ピリジン−３−アミン
【０７３４】
酢酸（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−クロロ−３−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−５−ニトロピリジン（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に鉄粉（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃まで２時間加熱した。その時点で、反応物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でフィルタにかけ、酢酸で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、次に溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ８に調整した。有機物をジクロロメタン（５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して、表題の化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した（４５０ｍｇ、粗製）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５−６．０７（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ，２Ｈ），２．３２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．５７（ｍ，６Ｈ）．
【０７３５】
工程５：（Ｅ）−Ｎ−（６−クロロ−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０７３６】
（Ｅ）−６−クロロ−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）ピリジン−３−アミン（４５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５６．４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液ＤＣＭ（３ｍＬ）を１０℃に冷却した。溶液に塩化メタンスルホニル（２２５．７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに２０時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。有機物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（２１０ｍｇ、工程４および５で合計３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．２１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．５７（ｍ，６Ｈ）．
【０７３７】
工程６：（Ｅ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０７３８】
（Ｅ）−Ｎ−（６−クロロ−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４２７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（１１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの密閉管に入れた。次に、１，４−ジオキサン（０．８５ｍＬ）および水（０．０９ｍＬ）を加え、溶液を窒素で５分間脱気し、次いで密封した。次に、反応物を１１０℃に７２時間加熱し、その時点でそれを室温に冷却した。有機物を０．４５ｕＭフィルタにかけ、濃縮した。アキラルＳＦＣ（ＭｅＯＨ中５〜１５％ＣＯ２／０．１％ＮＨ４ＯＨ、Ｔｏｒｕｓ  ＤＥＡカラム）による精製により、表題の化合物（１０．３ｍｇ、７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５７．２（Ｍ＋１）＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，４Ｈ）．
【０７３９】
実施例５３
【０７４０】
実施例５３Ａ：４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドの調製、および構造の中間体：
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【０７４１】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して、表題の化合物（１ｇ、純度７５％）を無色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０７４２】
実施例５３Ｂ：４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルバルデヒドの調製
【０７４３】
実施例５３Ｂの全反応スキームは、以下のとおりであった。
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【０７４４】
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０７４５】
ＨＡＴＵ（１１．７ｇ、３０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．８ｍＬ、１０２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、メチルＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１５）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（５．７ｇ、９３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
【０７４６】
工程２：４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０７４７】
ジクロロメタン（６２ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（３．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（４７．６５ｍＬ、４７．６５ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して、表題の化合物（１ｇ、７０％）を無色の油として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０７４８】
実施例５４
【０７４９】
（Ｅ）−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）ニコチンアミド
【０７５０】
実施例５４の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000145
【０７５１】
工程１：（Ｅ）−５−ブロモ−３−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−２−メトキシピリジン
【０７５２】
トルエン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−メトキシ−ピリジン（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（０．０７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサルデヒド（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、純度７５％）の溶液を滴下し、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油として表題の化合物（１８０ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７５３】
工程２：（Ｅ）−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）ニコチンアミド
【０７５４】
トルエン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］−２−メトキシ−ピリジン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、２−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）および水（２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１：１５）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（１６．１ｍｇ、１２％）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７５５】
実施例５５
【０７５６】
（Ｅ）−４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−５−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）ピコリンアミド
【０７５７】
実施例５５の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000146
【０７５８】
工程１：（Ｅ）−２−クロロ−４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−５−メトキシピリジン
【０７５９】
トルエン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ジエトキシホスホリルメチル）−５−メトキシ−ピリジン（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（０．１２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサルデヒド（０．１９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油として表題の化合物（１４０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７６０】
工程２：（Ｅ）−メチル４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−５−メトキシピコリネート
【０７６１】
メタノール（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］−５−メトキシ−ピリジン（０．１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間加熱した。溶液をｃｅｌｉｔｅでフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残留物をＴＬＣ（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）で精製して、表題の化合物であるメチル４−［（Ｅ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸塩を淡黄色の油として得た（０．１０ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７６２】
工程３：（Ｅ）−４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−５−メトキシピコリン酸
【０７６３】
メタノール（６ｍＬ）、水（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびメチル４−［（Ｅ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシレート（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮してメタノールを除去し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題の化合物（９０ｍｇ、９４％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７６４】
工程４：（Ｅ）−４−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−５−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）ピコリンアミド
【０７６５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［（Ｅ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１３％のＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、白色固体として表題の化合物（７３．２ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４４−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．５０（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７６６】
実施例５６
【０７６７】
６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−５−（（Ｅ）−２−（ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ニコチンアミドおよび６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−５−（（Ｅ）−２−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ニコチンアミド
【０７６８】
実施例５６の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000147
【０７６９】
工程１：（Ｅ）−５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン
【０７７０】
トルエン（７．５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ジエトキシホスホリルメチル）−２−メトキシ−ピリジン（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（０．２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルバルデヒド（０．６４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌの水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油として表題の化合物（１００ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７７１】
工程２：（Ｅ）−６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ニコチンアミド
【０７７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）およびトルエン（７．５ｍＬ）中の２−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（３５４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ビニル］ピリジン（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃でＣＯ雰囲気下（５０ｐｓｉ）において１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）をそれに加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１３％のＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、白色固体として表題の化合物（５０ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７７３】
工程３：６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−５−（（Ｅ）−２−（ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ニコチンアミドおよび６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−５−（（Ｅ）−２−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ニコチンアミド
【０７７４】
６−メトキシ−Ｎ−［［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］フェニル］メチル］−５−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ビニル］ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ））（ＥｔＯＨ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、４０％）で分離し、６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−５−（（Ｅ）−２−（ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ニコチンアミド（６．９ｍｇ、１９％）および６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−５−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ニコチンアミド（７．２ｍｇ、１４％）をいずれも白色固体として得た。
【０７７５】
６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−５−（（Ｅ）−２−（ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ニコチンアミド  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．３９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．６８（ｍ，８Ｈ）．
【０７７６】
６−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−５−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ニコチンアミド  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０７７７】
実施例５７
【０７７８】
５−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−４−（（Ｅ）−２−（ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリンアミドおよび５−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−４−（（Ｅ）−２−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリンアミド
【０７７９】
実施例５７の全反応スキームは、以下のとおりであった。
2021535169.tif 000148
【０７８０】
工程１：（Ｅ）−２−クロロ−５−メトキシ−４−（２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピリジン
【０７８１】
トルエン（１８ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ジエトキシホスホリルメチル）−５−メトキシ−ピリジン（１．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（０．４２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１．６２ｇ、６．３ｍｍｏｌ、純度７０％）の溶液を滴下して加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油として表題の化合物（３４０ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７８２】
工程２：（Ｅ）−メチル５−メトキシ−４−（２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリネート
【０７８３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ビニル］ピリジン（０．３２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＴＬＣ（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）で精製して、表題の化合物（０．３１ｇ、９０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７８４】
工程３：（Ｅ）−５−メトキシ−４−（２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリン酸
【０７８５】
水（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）とメチル５−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ビニル］ピリジン−２−カルボキシレート（０．３１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物）を１５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを６に調整した。次に、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題の化合物（２００ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７８６】
工程４：（Ｅ）−５−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−４−（２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリンアミド
【０７８７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ビニル］ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２−［３−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（１５７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（４６２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、表題の化合物（１３０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７８８】
工程５：５−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−４−（（Ｅ）−２−（ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリンアミドおよび５−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−４−（（Ｅ）−２−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリンアミド
【０７８９】
５−メトキシ−Ｎ−［［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］フェニル］メチル］−４−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ビニル］ピリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ））（ＩＰＡ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、５０％）で分離し、５−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−４−（（Ｅ）−２−（ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリンアミド（７９．２ｍｇ、６１％）および５−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−４−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリンアミド（２８．９ｍｇ、２２％）をいずれも白色固体として得た。
【０７９０】
５−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−４−（（Ｅ）−２−（ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリンアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，６Ｈ）．
【０７９１】
５−メトキシ−Ｎ−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンジル）−４−（（Ｅ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリンアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．２５（ｍ，４Ｈ）．
【０７９２】
実施例５８
【０７９３】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−イル）エテンスルホンアミド
2021535169.tif 000149
【０７９４】
工程１：（Ｅ）−２−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
2021535169.tif 000150
【０７９５】
グローブボックス内で、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イデ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．１０ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコに移した。フラスコを密閉し、グローブボックスから取り出した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を０℃でフラスコに加え、ＴＨＦ中（５．０ｍＬ）のビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メタン（２．２０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、反応物を１０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド（１０．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を−７８℃にて４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として表題の化合物（３００ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）．
【０７９６】
工程２：（Ｅ）−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−アミン
2021535169.tif 000151
【０７９７】
ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を窒素雰囲気下に置き、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として表題の化合物（１２０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０７９８】
工程３：（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−イル）エテンスルホンアミド
2021535169.tif 000152
【０７９９】
ピリジン（３．０ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ビニル）−６−メトキシピリジン−３−アミン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃の塩化エテンスルホニル（０．０４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、アセトニトリル５０〜８０／水（０．２２５％ＦＡ））で精製して、表題の化合物（１９．９３ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．４４（ｍ，２Ｈ），６．２８−６．１５（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５９
【０８００】
ＴＥＡＤ脂質アッセイを以下の方法に従って行った。Ｈｉｓタグ付きＴＥＡＤタンパク質をＢｏｄｉｐｙ−Ｃ１６  ＦＰプローブ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  カタログ番号Ｄ３８２１）と室温で３０分間プレインキュベートして、ＴＥＡＤプローブ複合体を予備形成した。ＴＥＡＤ−プローブ複合体のサイズが比較的大きいため、プローブのタンブリングが遅くなり、高い蛍光偏光値（ｍＰ）が得られた。ＴＥＡＤ脂質ポケット結合物質である化合物を添加すると、プローブがＴＥＡＤから移動し、蛍光偏光（ｍＰ）値が低下した。ＴＥＡＤ  Ｂｏｄｉｐｙ−Ｃ１６複合体と化合物を６０分間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  カタログ番号２１０４−００１０Ａ）で蛍光偏光値を測定した。フリープローブは、より速いタンブリングまたは低い蛍光偏光値をもたらした。各試験化合物について、重複した１０ポイントの用量反応曲線を作成した。ＴＥＡＤ脂質ポケットバインダーとしての化合物の効力を、非線形４パラメーター曲線フィットを使用して生成されたＩＣ５０値によって決定した。
【０８０１】
Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２レポーターアッセイを以下のように行った。安定したレポーターラインの生成と維持のために、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−１３８）に、ｈｉｐｐｏ経路応答エレメントＴＥＡＤの制御下にあるナノルシフェラーゼレポーターエレメントを含むレポータープラスミドをトランスフェクトした。カウンタースクリーンとして、プラスミドには、ｈｉｐｐｏ経路とは無関係のＰＧＫプロモーターの制御下にあるホタルルシフェラーゼも含まれていた。トランスフェクションおよび希釈クローニングに続いて、個々のクローンを選択し、特徴付けを行った。クローンを、ＲＰＭＩ  １６４０、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、５０  ｕｇ／ｍＬゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ｒ２５００５）で増殖および維持した。試験化合物を用いたレポーターアッセイのために、細胞を３８４ウェル組織培養処理アッセイプレートにプレーティングし（１日目）、一晩インキュベートした。複合プレートごとに２つの細胞プレートを用意した。翌日（２日目）、細胞を化合物で処理し、一晩インキュベートした。３日目に、細胞プレートを、経路阻害のオンターゲット測定用のＮａｎｏＧｌｏナノルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  カタログ番号Ｎ１１５０）、または化合物のオフターゲット活性の測定用のホタルルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  カタログ番号Ｅ８１５０）のいずれかとインキュベートした。発光測定を、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  カタログ番号２１０４−００１０Ａ）で測定した。各試験化合物について、重複した１０ポイントの用量反応曲線を作成した。ＴＥＡＤ脂質ポケットバインダーとしての化合物の効力を、非線形４パラメーター曲線フィットを使用して生成されたＩＣ５０値によって決定した。
【０８０２】
表１〜３で参照されている化合物（化合物５４、５５、５６Ａ、５６Ｂ、５７Ａおよび５７Ｂを除く）の結果を以下の表４に示す。
【０８０３】
【表４】
2021535169.tif 000153
2021535169.tif 000154
【０８０４】
表１で参照されている化合物５４、５５、５６Ａ、５６Ｂ、５７Ａ、５７Ｂおよび５８の結果を以下の表５に示す。
【０８０５】
【表５】
2021535169.tif 000155
【０８０６】
この明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、かつ任意の当業者による任意のデバイスまたはシステムの作製および使用、ならびに任意の組み込まれる方法の実行を含む、本発明の実施を可能にするために、実施例を使用する。本発明の特許取得の対象となる範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者に想起される他の実施例を含み得る。そのような他の実施例は、それらが特許請求の範囲の文言と異ならない構造的要素を有する場合、またはそれらが特許請求の範囲の文言と実質的な差異を有さない同等の構造的要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。
【０８０７】
特定の実施形態および態様の変形がなされても、添付の特許請求の範囲内にあるので、本発明は、上記の開示の特定の実施形態および態様に限定されないことを理解されたい。本明細書で引用または依拠されているすべての文書は、参照により明示的に組み込まれている。
【配列表】
2021535169000001.app
【国際調査報告】
2021535169.tif 000173
2021535169.tif 000174
2021535169.tif 000175
2021535169.tif 000176
2021535169.tif 000177
2021535169.tif 000178
2021535169.tif 000179