(57)【要約】  構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、クエン酸塩、及びフマル酸塩、並びに各塩の多種の結晶形、その調製方法及びその使用である。【化１】2021535143.tif 000041    （Ｉ）【選択図】図１
2021535143.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2021535143.tif 000040
構造式Ｉ
で示される化合物の塩及び結晶形。
【請求項２】
前記塩は、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、クエン酸塩またはフマル酸塩から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の塩及び結晶形。
【請求項３】
前記塩はマレイン酸塩であり、前記構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩は結晶形であることを特徴とする、請求項１または２に記載の塩及び結晶形。
【請求項４】
前記マレイン酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．６°±０．２°、８．４°±０．２°、１１．２°±０．２°、２２．６°±０．２°及び２８．３°±０．２°である特徴ピークを有することを特徴とする、請求項３に記載の塩及び結晶形。
【請求項５】
前記マレイン酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．６°±０．２°、８．４°±０．２°、１１．２°±０．２°、１７．０°±０．２°、１９．７±０．２°、２２．６°±０．２°、２５．４±０．２°、２８．３°±０．２°である特徴ピークを有することを特徴とする、請求項３に記載の塩及び結晶形。
【請求項６】
前記マレイン酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．６°±０．２°、８．４°±０．２°、１１．２°±０．２°、１７．０°±０．２°、１９．７±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．３°±０．２°、２５．４±０．２°、２８．３°±０．２°である特徴ピークを有することを特徴とする、請求項３に記載の塩及び結晶形。
【請求項７】
前記マレイン酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．６°±０．２°、８．４°±０．２°、１１．２°±０．２°、１４．０°±０．２°、１７．０°±０．２°、１９．７±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．３°±０．２°、２５．４±０．２°、２８．３°±０．２°である特徴ピークを有することを特徴とする、請求項３に記載の塩及び結晶形。
【請求項８】
前記マレイン酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１に示される通りであることを特徴とする、請求項３に記載の塩及び結晶形。
【請求項９】
前記マレイン酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図２に示される通りであることを特徴とする、請求項３に記載の塩及び結晶形。
【請求項１０】
前記塩はメタンスルホン酸塩であり、前記構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩は結晶形であり、前記メタンスルホン酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．７°±０．２°、９．４°±０．２°及び１４．１°±０．２°である特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１または２に記載の塩及び結晶形。
【請求項１１】
前記メタンスルホン酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．７°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．７°±０．２°、１２．１°±０．２°、１４．１°±０．２°及び１９．０°±０．２°である特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の塩及び結晶形。
【請求項１２】
前記メタンスルホン酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．７°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．７°±０．２°、１２．１°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．３°±０．２°、１６．８°±０．２°及び１９．０°±０．２°である特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の塩及び結晶形。
【請求項１３】
前記メタンスルホン酸塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１２に示される通りであることを特徴とする、請求項１０に記載の塩及び結晶形。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の塩又は結晶形、並びに薬学的に許容される賦形剤、補助剤または担体を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物は経口投与用であることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬品の調製における請求項１〜１３のいずれか一項に記載の塩及び／又は結晶形、或いは請求項１４または１５に記載の医薬組成物の使用であって、前記医薬品は、がんまたはがん転移の発生または進行を治療、予防、遅延、または阻止するために使用されることを特徴とする、使用。
【請求項１７】
ＦＧＦＲにより媒介される疾患を治療する医薬品の調製における前記化合物の使用であることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ＦＧＦＲはＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４を含むことを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、頭蓋内腫瘍、肝胆道細胞癌、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、シュワン細胞腫瘍、肺扁平上皮癌、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚癌、膵臓癌、精巣癌、または脂肪肉腫から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
ＦＧＦＲにより媒介される疾患を治療又は予防する方法であって、治療対象に、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の塩及び／又は結晶形、或いは請求項１４または１５に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、方法。
【請求項２１】
前記ＦＧＦＲはＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４を含むことを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＦＧＦＲにより媒介される疾患はがんであることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、頭蓋内腫瘍、肝胆道細胞癌、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、シュワン細胞腫瘍、肺扁平上皮癌、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚癌、膵臓癌、精巣癌、または脂肪肉腫から選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療対象はヒトであることを特徴とする、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの塩、結晶形、結晶形の調製方法、前記結晶形を含む医薬組成物、ＦＧＦＲ阻害剤としての前記結晶形および医薬組成物の使用、ならびに、ＦＧＦＲにより媒介される疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化反応を触媒する酵素であり、多くの場合に、このリン酸化反応は、タンパク質のセリン（ｓｅｒ）、スレオニン（ｔｈｒ）、およびチロシン（ｔｙｒ）残基で発生する。細胞のライフコースの多くの方面（例えば、細胞の成長、分化、増殖、細胞周期、および生存）は、いずれもプロテインキナーゼの活性に依存する。そして、多くの疾患（例えば、癌と炎症）は、プロテインキナーゼ活性の異常に関連する。
【０００３】
現在、タンパク質チロシンキナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ，ＰＴＫ）には、１００個以上のファミリーメンバーがあり、それらは細胞の分化、成長及び増殖の調節において重要な役割を果たすことが発見される。ＰＴＫの構造により、受容体型ＰＴＫと非受容体型ＰＴＫに分類され、前者は膜貫通型ＰＴＫとも呼ばれ、後者は細胞内ＰＴＫとも呼ばれる。
【０００４】
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、受容体型チロシンキナーゼ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ、ＲＴＫ）スーパーファミリーのメンバーであり、既に、世界中の製薬会社が新規な抗腫瘍薬を開発するためのターゲットの１つになっている。ＦＧＦＲは、細胞増殖、アポトーシス、遊走、血管新生等の複数のプロセスの調節に関与する。ＦＧＦＲおよび他のＲＴＫは、幅広い機能を持っているため、通常の状況で厳しく規制されている。乳がん、膀胱がん、前立腺がん（現在開発されている適応症）などの腫瘍において、ＦＧＦＲ活性化突然変異またはリガンド／受容体の過剰発現によるＦＧＦＲの持続的な活性化は、腫瘍の発生、発達、および予後不良と密接に関連しているだけでなく、腫瘍の血管新生、腫瘍の浸潤および転移などのプロセスにおいても重要な役割を果たす。そのため、ＦＧＦＲは重要な抗腫瘍標的と見なされ、ＦＧＦＲ低分子阻害剤の開発が徐々に注目されている。
【０００５】
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦｓ）シグナルの活性化と伝達：ＦＧＦｓは、チロシンキナーゼの構造における重要な活性化ループのチロシン残基上でＦＧＦＲｓの自己リン酸化を誘導することで、チロシンキナーゼドメインを不活性状態から活性状態に変換することができる（Ｂａｅ  Ｊ  Ｈ，Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｓ，２０１０，２９（５）：４４３−４４８）。ＦＧＦＲｓに活性化されたチロシンキナーゼドメインは、基質結合部位で、ＦＧＦＲｓに結合されたアダプター分子に沿って他のチロシン残基を次第にリン酸化する。ＦＧＦＲｓのＣ―末端領域のチロシン残基のリン酸化により、ホスホリパーゼＣγ（ＰＬＣγ）は吸収および活性化され、それによって、ホスファチジルイノシトールビスリン酸（ＰＩＰ２）をジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびイノシトールトリスリン酸（ＩＰ３）に変換することを触媒することができる（Ｄａｉｌｅｙ  Ｌ，Ａｍｂｒｏｓｔｔｉ  Ｄ，Ｍａｎｓｕｋｈａｎｉ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００５，１６（２），２３３−２４７）。活性化されたＦＧＦＲリン酸化基質２（ＦＲＳ２）は、増殖因子受容体結合タンパク質２（ＧＲＢ２）アプタマー（ａｐｔａｍｅｒ）を吸収することができる。
【０００６】
ＦＧＦｓシグナルは、ＦＲＳ２およびＧＲＢ２を介してＲａｓマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（Ｒａｓ−ＭＡＰＫ）またはＰＩ３キナーゼ−プロテインキナーゼＢ（ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ）シグナル経路に伝達され、ＰＬＣγおよびＤＡＧを介してプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはプロテインキナーゼＤ（ＰＫＤ）シグナル経路に伝達され、ＰＬＣγおよびＩＰ３を介してカルシウムイオン放出カスケード経路に伝達される。ＦＧＦｓによって誘導されるＲａｓ−ＭＡＰＫは、活性化されて細胞増殖に関与し、ＦＧＦｓによって誘導されるＰＩ３Ｋ−ＡＫＴは、活性化されて細胞の生存に関与する。
【０００７】
ＦＧＦｓシグナルは、抗アポトーシス、血管新生、上皮間葉転換（Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｔｏ  Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）又は浸潤などの腫瘍生物学の各方面に関与する。そのため、ＦＧＦＲｓの標的化治療は、既に臨床腫瘍学分野でのホットスポットになっており、チロシンキナーゼドメインにおけるＡＴＰ結合ポケットにフィッティングして設計および開発された低分子化合物は、既にがんの治療に使用されている。
【０００８】
ＦＧＦＲｓが異常に活性化されて抗アポトーシスの潜在能力を獲得するヒトがん細胞では、ＦＧＦｓシグナルを阻害することにより、血管新生を阻害しつつがん細胞の負荷を低減でき、且つ、ＦＧＦＲ阻害剤は、通常の抗がん剤（例えば、５−フルオロウラシル、イリノテカン、パクリタキセルなど）に対するがん細胞の感受性を強化ことができる。研究者のＦＧＦｓシグナルネットワークに対する深い理解、並びにＦＧＦｓ及びＦＧＦＲｓのメカニズムに対する深い研究に伴い、特異性が強く治療効果が良いＦＧＦＲ阻害剤が開発される。従って、ＦＧＦＲｓ標的抗癌剤を用いて腫瘍を治療することは、非常に広い見通しを有する。
【０００９】
特定の有機薬物化合物の多結晶体は、各々の独特の三次元構造により、例えば溶解性、吸湿性、安定性などの異なる物理的特性を持っている。しかしながら、一般的に、特定の有機薬物化合物が異なる結晶形を形成できるかどうかを予測することができず、結晶形自体の構造と特性も予測できない。薬用化合物の新規な結晶形または多結晶体を探索することは、医薬品の全体的な性能を向上させる機会を提供すると同時に、設計時に製剤研究者が利用できる材料の種類を拡大する。薬用化合物の新規な結晶形を発見することにより、製剤設計のための材料の種類を拡大するので、明らかに有利である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの塩、及び各塩の実質的に純粋な結晶形に関する。
【化１】
2021535143.tif 000003
構造式Ｉ
構造式Ｉで示される化合物の塩
【００１１】
いくつかの実施形態において、ある種類の酸と化合物Ｉが対応する塩を形成する。これらの塩の化合物は様々な物理的形態で存在しうる。例えば、溶液、懸濁液または固体形態であってもよい。ある実施形態において、塩の化合物は固体形態である。塩の化合物が固体形態である場合に、前記化合物はアモルファス体、結晶体またはそれらの混合物であってもよい。以下、化合物Ｉと９種類の酸から形成される塩を例示的に挙げる。前記９種類の酸は、それぞれ、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、リン酸、Ｌ−酒石酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、及びフマル酸である。
以下、構造式Ｉで示される化合物の各塩の結晶形を例示的に挙げる。
【００１２】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩の好ましい結晶形を提供し、当該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．６°±０．２°、８．４°±０．２°、１１．２°±０．２°、２２．６°±０．２°および２８．３°±０．２°である特徴ピークを有する。便宜上、本発明において、これをマレイン酸塩結晶形１と称する。
【００１３】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩の別の好ましい結晶形を提供し、当該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．９°±０．２°である特徴ピークを有する。便宜上、本発明において、これをマレイン酸塩結晶形２と称する。
【００１４】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩の好ましい結晶形を提供し、当該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．７°±０．２°、９．４°±０．２°および１４．１°±０．２°である特徴ピークを有する。便宜上、本発明において、これをメタンスルホン酸塩結晶形１と称する。
【００１５】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩の別の好ましい結晶形を提供し、当該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが３．９°±０．２°、１５．７°±０．２°および２０．４°±０．２°である特徴ピークを有する。便宜上、本発明において、これをメタンスルホン酸塩結晶形２と称する。
【００１６】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物のベンゼンスルホン酸塩の好ましい結晶形を提供し、当該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．５°±０．２°、１８．１°±０．２°、２０．４°±０．２°および２１．５°±０．２°である特徴ピークを有する。便宜上、本発明において、これをベンゼンスルホン酸塩結晶形１と称する。
【００１７】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物のベンゼンスルホン酸塩の別の好ましい結晶形を提供し、当該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．０°±０．２°、４．９°±０．２°、６．９°±０．２°および１８．４°±０．２°である特徴ピークを有する。便宜上、本発明において、これをベンゼンスルホン酸塩結晶形２と称する。
【００１８】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物の塩酸塩の好ましい結晶形を提供し、当該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．２°±０．２°、４．７°±０．２°および６．９°±０．２°である特徴ピークを有する。便宜上、本発明において、これを塩酸塩結晶形１と称する。
【００１９】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物のリン酸塩の好ましい結晶形を提供し、当該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが７．５°±０．２°、１５．１°±０．２°、１６．４°±０．２°、１８．９°±０．２°および２６．８°±０．２°である特徴ピークを有する。便宜上、本発明において、これをリン酸塩結晶形１と称する。
【００２０】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物のＬ−酒石酸塩の結晶形を提供し、当該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが７．６°±０．２°、１８．８°±０．２°および２７．３°±０．２°である特徴ピークを有する。便宜上、本発明において、これをＬ−酒石酸塩結晶形１と称する。
【００２１】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物のＬ−リンゴ酸塩の好ましい結晶形を提供し、当該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが３．６°±０．２°、７．４°±０．２°および１８．８°±０．２°である特徴ピークを有する。便宜上、本発明において、これをＬ−リンゴ酸塩結晶形１と称する。
【００２２】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物のクエン酸塩の結晶形を提供し、当該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが３．５°±０．２°、７．３°±０．２°および１８．７°±０．２°である特徴ピークを有する。便宜上、本発明において、これをクエン酸塩結晶形１と称する。
【００２３】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物のフマル酸塩の好ましい結晶形を提供し、当該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°および１９．３°±０．２°である特徴ピークを有する。便宜上、本発明において、これをフマル酸塩結晶形１と称する。
【００２４】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物のフマル酸塩の別の好ましい結晶形を提供し、当該結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．５°±０．２°である特徴ピークを有する。便宜上、本発明において、これをフマル酸塩結晶形２と称する。
【００２５】
前記粉末Ｘ線回折パターンはすべてＣｕターゲットのＫα線を使用して測定される。
【００２６】
本発明は、前記マレイン酸塩結晶形１の好ましい実施形態をさらに提供する。
【００２７】
好ましくは、当該マレイン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．６°±０．２°、８．４°±０．２°、１１．２°±０．２°、１７．０°±０．２°、１９．７±０．２°、２２．６°±０．２°、２５．４±０．２°、２８．３°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００２８】
好ましくは、当該マレイン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．６°±０．２°、８．４°±０．２°、１１．２°±０．２°、１７．０°±０．２°、１９．７±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．３°±０．２°、２５．４±０．２°、２８．３°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００２９】
好ましくは、当該マレイン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．６°±０．２°、８．４°±０．２°、１１．２°±０．２°、１４．０°±０．２°、１７．０°±０．２°、１９．７±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．３°±０．２°、２５．４±０．２°、２８．３°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００３０】
好ましくは、当該マレイン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．６°±０．２°、８．４°±０．２°、１１．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．０°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．５°±０．２°、１９．７°±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．３°±０．２°、２５．４°±０．２°、２６．３°±０．２°、２７．５°±０．２°および２８．３°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００３１】
より好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンの主なデータを表１に示す。
【００３２】
【表１】
2021535143.tif 000004
【００３３】
好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形１は、ほぼ図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３４】
好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形１は、ほぼ図２に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３５】
さらに、前記マレイン酸塩結晶形１は、実質的に図４に示される示差走査熱量（ＤＳＣ）スペクトルを有する。前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形１の吸熱ピークの開始温度（ｏｎｓｅｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）は約２１６℃であり、ピーク温度は約２２１℃である。
【００３６】
さらに、前記マレイン酸塩結晶形１は、実質的に図５に示される熱重量分析（ＴＧＡ）スペクトルを有する。さらに、前記マレイン酸塩結晶形１は、実質的に図６に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【００３７】
本発明は、さらに、前記マレイン酸塩結晶形２の好ましい実施形態を提供する。
【００３８】
好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．９°±０．２°、１１．７°±０．２°、１７．６°±０．２°、２０．６°±０．２°および２３．５°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００３９】
より好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンの主なデータを表２に示す。
【００４０】
【表２】
2021535143.tif 000005
【００４１】
好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形２は、ほぼ図７に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４２】
さらに、前記マレイン酸塩結晶形２は、実質的に図８に示される示差走査熱量（ＤＳＣ）スペクトルを有する。
【００４３】
さらに、前記マレイン酸塩結晶形２は、実質的に図９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）スペクトルを有する。
【００４４】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩のアモルファス体をさらに提供し、当該アモルファス体は、図１０に示される粉末Ｘ線回折パターンを有し、当該粉末Ｘ線回折パターンから回折ピークがないことが分かる。温度１６０℃に加温した後、図１１に示すように、マレイン酸塩結晶形１の回折ピークが現れる。
【００４５】
本発明は、前記メタンスルホン酸塩結晶形１の好ましい実施形態をさらに提供する。
【００４６】
好ましくは、前記メタンスルホン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．７°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．７°±０．２°、１２．１°±０．２°、１４．１°±０．２°および１９．０°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００４７】
好ましくは、前記メタンスルホン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．７°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．７°±０．２°、１２．１°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．３°±０．２°、１６．８°±０．２°および１９．０°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００４８】
好ましくは、前記メタンスルホン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．７°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．７°±０．２°、１２．１°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．３°±０．２°、１６．８°±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．１°±０．２°、２１．４°±０．２°、２３．９°±０．２°および２８．２°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００４９】
より好ましくは、前記メタンスルホン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンの主なデータを表３に示す。
【００５０】
【表３】
2021535143.tif 000006
【００５１】
好ましくは、前記メタンスルホン酸塩結晶形１は、ほぼ図１２に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５２】
さらに、前記メタンスルホン酸塩結晶形１の２５℃の水に対する溶解度は、約１．０ｍｇ／ｍＬである。
【００５３】
さらに、前記メタンスルホン酸塩結晶形１は、実質的に図１３に示されるホットステージＸＲＤスペクトルを有する。ここで、前記メタンスルホン酸塩結晶形１は１００℃に加温され、結晶形は変化しない。
【００５４】
さらに、前記メタンスルホン酸塩結晶形１は、実質的に図１４に示される熱重量分析（ＴＧＡ）スペクトルを有する。
【００５５】
さらに、前記メタンスルホン酸塩結晶形１は、実質的に図１５に示される示差走査熱量（ＤＳＣ）スペクトルを有する。
【００５６】
さらに、前記メタンスルホン酸塩結晶形１は、実質的に図１６に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【００５７】
本発明は、さらに、前記メタンスルホン酸塩結晶形２の好ましい実施形態を提供する。
【００５８】
好ましくは、前記メタンスルホン酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが３．９°±０．２°、４．８°±０．２°、６．５°±０．２°、１３．０°±０．２°、１３．９°±０．２°、１５．７°±０．２°および２０．４°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００５９】
好ましくは、前記メタンスルホン酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが３．９°±０．２°、４．８°±０．２°、６．５°±０．２°、８．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１２．４°±０．２°、１３．０°±０．２°、１３．９°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．４°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、１９．８°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．７°±０．２°および２４．６°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００６０】
より好ましくは、前記メタンスルホン酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンの主なデータを表４に示す。
【００６１】
【表４】
2021535143.tif 000007
【００６２】
好ましくは、前記メタンスルホン酸塩結晶形２は、ほぼ図１７に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６３】
さらに、前記メタンスルホン酸塩結晶形２の２５℃の水に対する溶解度は、約５．０ｍｇ／ｍＬである。
【００６４】
さらに、前記メタンスルホン酸塩結晶形２は、実質的に図１８に示されるホットステージＸＲＤスペクトルを有する。ここで、前記メタンスルホン酸塩結晶形２は１００℃に加温され、結晶形は顕著に変化しない。
【００６５】
さらに、前記メタンスルホン酸塩結晶形２は、実質的に図１９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）スペクトルを有する。
【００６６】
さらに、前記メタンスルホン酸塩結晶形２は、実質的に図２０に示される示差走査熱量（ＤＳＣ）スペクトルを有する。
【００６７】
さらに、前記メタンスルホン酸塩結晶形２は、実質的に図２１に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する
【００６８】
本発明は、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形１の好ましい実施形態をさらに提供する。
【００６９】
好ましくは、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．５°±０．２°、７．９°±０．２°、１２．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、１８．１°±０．２°、２０．４°±０．２°および２１．５°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００７０】
好ましくは、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．５°±０．２°、６．３°±０．２°、７．９°±０．２°、９．０°±０．２°、１２．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．９°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．５°±０．２°、２４．３°±０．２°および２６．２°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００７１】
より好ましくは、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンの主なデータを表５に示す。
【００７２】
【表５】
2021535143.tif 000008
【００７３】
好ましくは、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形１は、ほぼ図２２に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００７４】
さらに、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形１の２５℃の水に対する溶解度は、約０．０８ｍｇ／ｍＬである。
【００７５】
さらに、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形１に対して示差走査熱量分析を行い、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形１の吸熱ピークの開始温度は約２２４℃であり、ピーク温度は約２３４℃である。
【００７６】
さらに、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形１に対して熱重量分析を行い、熱重量分析では、ベンゼンスルホン酸塩結晶形１が１２０℃前にその重量の約３．８％を減少することを示す。
【００７７】
さらに、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形１は、実質的に図２３に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【００７８】
本発明は、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形２の好ましい実施形態をさらに提供する。
【００７９】
好ましくは、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．０°±０．２°、４．５°±０．２°、４．９°±０．２°、６．９°±０．２°、１４．４°±０．２°、１４．７°±０．２°、１８．４°±０．２°および２４．１°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００８０】
より好ましくは、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンの主なデータを表６に示す。
【００８１】
【表６】
2021535143.tif 000009
【００８２】
好ましくは、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形２は、ほぼ図２４に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００８３】
さらに、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形２の２５℃の水に対する溶解度は、約１．０ｍｇ／ｍＬである。
【００８４】
さらに、熱重量分析では、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形２が１２０℃前にその重量の約７．８％を減少することを示す。
【００８５】
さらに、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形２は、実質的に図２５に示される示差走査熱量（ＤＳＣ）スペクトルを有する。
【００８６】
さらに、前記ベンゼンスルホン酸塩結晶形２は、図２６に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【００８７】
本発明は、前記塩酸塩結晶形１の好ましい実施形態をさらに提供する。
【００８８】
好ましくは、前記塩酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．２°±０．２°、４．７°±０．２°、６．９°±０．２°、９．３°±０．２°、１２．１°±０．２°、１４．０°±０．２°、１４．６°±０．２°、１５．６°±０．２°および１９．７°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００８９】
より好ましくは、前記塩酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンの主なデータを表７に示す。
【００９０】
【表７】
2021535143.tif 000010
【００９１】
好ましくは、前記塩酸塩結晶形１は、ほぼ図２７に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００９２】
さらに、前記塩酸塩結晶形１の２５℃の水に対する溶解度は、約１．２５ｍｇ／ｍＬである。
【００９３】
さらに、示差走査熱量分析では、前記塩酸塩結晶形１の吸熱ピークの開始温度は約２１６℃であり、ピーク温度は約２２３℃であることを示す。
【００９４】
さらに、熱重量分析では、前記塩酸塩結晶形１が１２０℃前にその重量の約８．８％を減少することを示す。
【００９５】
本発明は、前記リン酸塩結晶形１の好ましい実施形態をさらに提供する。
【００９６】
好ましくは、前記リン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが７．５°±０．２°、１２．６°±０．２°、１５．１°±０．２°、１６．４°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．４°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．２°±０．２°および２６．８°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００９７】
好ましくは、前記リン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが７．５°±０．２°、９．２°±０．２°、９．５°±０．２°、１０．４°±０．２°、１２．６°±０．２°、１３．０°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．１°±０．２°、１６．４°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．４°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．２°±０．２°、２３．３°±０．２°、２３．６°±０．２°、２５．３°±０．２°、２５．６°±０．２°、２６．０°±０．２°、２６．８°±０．２°および２８．１°±０．２°である特徴ピークを有する。
【００９８】
より好ましくは、前記リン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンの主なデータを表８に示す。
【００９９】
【表８】
2021535143.tif 000011
【０１００】
好ましくは、前記リン酸塩結晶形１は、ほぼ図２８に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１０１】
さらに、前記リン酸塩結晶形１の２５℃の水に対する溶解度は、約０．１ｍｇ／ｍＬである。
【０１０２】
さらに、熱重量分析では、前記リン酸塩結晶形１が１２０℃前にその重量の約４．０％を減少することを示す。
【０１０３】
さらに、前記リン酸塩結晶形１は、実質的に図２９に示される示差走査熱量（ＤＳＣ）スペクトルを有する。
【０１０４】
本発明は、前記Ｌ−酒石酸塩結晶形１の好ましい実施形態をさらに提供する。
【０１０５】
好ましくは、前記Ｌ−酒石酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが３．６°±０．２°、７．１°±０．２°、７．６°±０．２°、１８．８°±０．２°、１９．４°±０．２°および２７．３°±０．２°である特徴ピークを有する。
【０１０６】
好ましくは、前記Ｌ−酒石酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが３．６°±０．２°、７．１°±０．２°、７．６°±０．２°、９．０°±０．２°、１３．１°±０．２°、１４．６°±０．２°、１５．２°±０．２°、１８．８°±０．２°、１９．４°±０．２°、２０．９°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．６°±０．２°および２７．３°±０．２°である特徴ピークを有する。
【０１０７】
より好ましくは、前記Ｌ−酒石酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンの主なデータを表９に示す。
【０１０８】
【表９】
2021535143.tif 000012
【０１０９】
好ましくは、前記Ｌ−酒石酸塩結晶形１は、ほぼ図３０に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１１０】
さらに、前記Ｌ−酒石酸塩結晶形１の２５℃の水に対する溶解度は、約０．０８ｍｇ／ｍＬである。
【０１１１】
さらに、示差走査熱量分析では、前記Ｌ−酒石酸塩結晶形１の吸熱ピークの開始温度は約２０１℃であり、ピーク温度は約２１３℃であることを示す。
【０１１２】
さらに、熱重量分析では、前記Ｌ−酒石酸塩結晶形１が１２０℃前にその重量の約２．７％を減少することを示す。
【０１１３】
さらに、前記Ｌ−酒石酸塩結晶形１は、実質的に図３１に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【０１１４】
本発明は、前記Ｌ−リンゴ酸塩結晶形１の好ましい実施形態をさらに提供する。
【０１１５】
好ましくは、前記Ｌ−リンゴ酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが３．６°±０．２°、７．４°±０．２°、１８．８°±０．２°および２７．２°±０．２°である特徴ピークを有する。
【０１１６】
好ましくは、前記Ｌ−リンゴ酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが３．６°±０．２°、７．４°±０．２°、９．０°±０．２°、１０．５°±０．２°、１３．０°±０．２°、１５．１°±０．２°、１８．８°±０．２°および２７．２°±０．２°である特徴ピークを有する。
【０１１７】
より好ましくは、前記Ｌ−リンゴ酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンの主なデータを表１０に示す。
【０１１８】
【表１０】
2021535143.tif 000013
【０１１９】
好ましくは、前記Ｌ−リンゴ酸塩結晶形１は、ほぼ図３２に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１２０】
さらに、前記Ｌ−リンゴ酸塩結晶形１の２５℃の水に対する溶解度は、約０．２５ｍｇ／ｍＬである。
【０１２１】
さらに、熱重量分析では、前記Ｌ−リンゴ酸塩結晶形１が１２０℃前にその重量の約３．３％を減少することを示す。
【０１２２】
さらに、前記Ｌ−リンゴ酸塩結晶形１は、実質的に図３３に示される示差走査熱量（ＤＳＣ）スペクトルを有する。
【０１２３】
さらに、前記Ｌ−リンゴ酸塩結晶形１は、実質的に図３４に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【０１２４】
本発明は、前記クエン酸塩結晶形１の好ましい実施形態をさらに提供する。
【０１２５】
好ましくは、前記クエン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが３．５°±０．２°、７．３°±０．２°、１２．５°±０．２°、１４．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、２１．０°±０．２°および２６．８°±０．２°である特徴ピークを有する。
【０１２６】
より好ましくは、前記クエン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンの主なデータを表１１に示す。
【０１２７】
【表１１】
2021535143.tif 000014
【０１２８】
好ましくは、前記クエン酸塩結晶形１は、ほぼ図３５に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１２９】
さらに、前記クエン酸塩結晶形１の２５℃の水に対する溶解度は、約０．０８ｍｇ／ｍＬである。
【０１３０】
さらに、示差走査熱量分析では、前記クエン酸塩結晶形１の吸熱ピークの開始温度は約１６４℃であり、ピーク温度は約１８８℃であることを示す。
【０１３１】
さらに、熱重量分析では、前記クエン酸塩結晶形１が１２０℃前にその重量の約２．２％を減少することを示す。
【０１３２】
さらに、前記クエン酸塩結晶形１は、実質的に図３６に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【０１３３】
本発明は、前記フマル酸塩結晶形１の好ましい実施形態をさらに提供する。
【０１３４】
好ましくは、前記マレイン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、１７．０°±０．２°、１９．３°±０．２°および２２．２°±０．２°である特徴ピークを有する。
【０１３５】
好ましくは、前記フマル酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、１７．０°±０．２°、１９．３°±０．２°、２２．２°±０．２°、２３．５°±０．２°および２７．０°±０．２°である特徴ピークを有する。
【０１３６】
好ましくは、前記フマル酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、１０．８°±０．２°、１３．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．０°±０．２°、１８．２°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．３°±０．２°、２２．２°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．９°±０．２°および２７．０°±０．２°である特徴ピークを有する。
【０１３７】
より好ましくは、前記フマル酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンの主なデータを表１２に示す。
【０１３８】
【表１２】
2021535143.tif 000015
【０１３９】
好ましくは、前記フマル酸塩結晶形１は、ほぼ図３７に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１４０】
本発明は、前記フマル酸塩結晶形２の好ましい実施形態をさらに提供する。
【０１４１】
好ましくは、前記フマル酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが４．５°±０．２°、９．０°±０．２°および１３．４°±０．２°である特徴ピークを有する。
【０１４２】
より好ましくは、前記フマル酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンの主なデータを表１３に示す。
【０１４３】
【表１３】
2021535143.tif 000016
【０１４４】
好ましくは、前記フマル酸塩結晶形２は、ほぼ図３８に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１４５】
さらに、前記フマル酸塩結晶形２の２５℃の水に対する溶解度は、０．０５ｍｇ／ｍＬ未満である。
【０１４６】
さらに、示差走査熱量分析では、前記フマル酸塩結晶形２の吸熱ピークの開始温度は約１８２℃であり、ピーク温度は約１９４℃であることを示す。
【０１４７】
さらに、熱重量分析では、前記フマル酸塩結晶形１が１２０℃前にその重量の約３．２％を減少することを示す。
【０１４８】
さらに、前記フマル酸塩結晶形２は、実質的に図３９に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【０１４９】
本発明によれば、前記マレイン酸塩結晶形１、マレイン酸塩結晶形２、メタンスルホン酸塩結晶形１、メタンスルホン酸塩結晶形２、ベンゼンスルホン酸塩結晶形１、ベンゼンスルホン酸塩結晶形２、塩酸塩結晶形１、リン酸塩結晶形１、Ｌ−酒石酸塩結晶形１、Ｌ−リンゴ酸塩結晶形１、クエン酸塩結晶形１、フマル酸塩結晶形１およびフマル酸塩結晶形２の純度は、好ましくは、５０％を超え、例えば、８５％以上、９９％以上、または９９．５％以上である。
【０１５０】
本発明は、構造式Ｉで示される化合物、並びにそのマレイン酸塩結晶形１、マレイン酸塩結晶形２、マレイン酸塩アモルファス体、メタンスルホン酸塩結晶形１、メタンスルホン酸塩結晶形２、ベンゼンスルホン酸塩結晶形１、ベンゼンスルホン酸塩結晶形２、塩酸塩結晶形１、リン酸塩結晶形１、Ｌ−酒石酸塩結晶形１、Ｌ−リンゴ酸塩結晶形１、クエン酸塩結晶形１、フマル酸塩結晶形１およびフマル酸塩結晶形２を調製する方法をさらに提供する。
【０１５１】
ここで、構造式Ｉで示される化合物は、以下の経路により調製することができる。
【化２】
2021535143.tif 000017
【０１５２】
ここで、マレイン酸塩結晶形１の調製方法は以下の通りである。
【０１５３】
構造式Ｉで示される化合物をアセトン／水に加え、６０℃で攪拌し、系は透明ではなく、マレイン酸を水に溶解した後、上記懸濁液系に１滴ずつ滴下し、透明な溶液になるように攪拌して、固体が析出するまでに約２分間攪拌を続け、撹拌を６０℃で３０分間続け、自然に室温まで温度を下げた後、４日間撹拌し、減圧下で吸引ろ過し、得られた固体を室温で２４時間真空乾燥して、マレイン酸塩結晶形１が得られ、或いは、
マレイン酸塩結晶形１のアモルファス体をジメチルスルホキシド／エタノール、ジメチルスルホキシド／アセトン、ジメチルスルホキシド／ブタノン、ジメチルスルホキシド／酢酸エチル、ジメチルスルホキシド／アセトニトリル、トリフルオロエタノール／ブタノン、トリフルオロエタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トリフルオロエタノール／酢酸イソプロピル、トリフルオロエタノール／アセトニトリル、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、水／アセトンまたは水／アセトニトリルに加えた後、６０℃に加温し溶解し、透明な溶液が得られ、ろ過後、氷塩浴に入れて攪拌し、固体が析出した後、直ちに遠心分離してマレイン酸塩結晶形１が得られ、固体が析出しない場合に、４℃で一晩撹拌し、或いは室温に戻して揮発させ、固体が析出してマレイン酸塩結晶形１が得られる。
【０１５４】
ここで、マレイン酸塩結晶形２の調製方法は以下の通りである。
【０１５５】
マレイン酸塩結晶形１をジメチルスルホキシドに加え、室温でテトラヒドロフランの系に入れて拡散させ、静置して結晶を析出させてマレイン酸塩結晶形２が得られ、或いは、
【０１５６】
マレイン酸塩結晶形１をジメチルスルホキシド／テトラヒドロフランに加え、６０℃で、透明な溶液になるように攪拌して、ろ過し、濾液を撹拌して黄色の固体を析出させ、遠心分離し、室温で真空乾燥してマレイン酸塩結晶形２が得られる。
【０１５７】
ここで、アモルファス体の調製方法は以下の通りである。
【０１５８】
マレイン酸塩結晶形１をトリフルオロエタノール／メチレンクロライドに加え、６０℃の水浴で１０分間撹拌し、系は透明ではなく、懸濁液を４０℃で減圧下で濃縮して乾固して暗黄色の固体を得て、マレイン酸塩結晶形１のアモルファス体が調製される。
【０１５９】
ここで、メタンスルホン酸塩結晶形１の調製方法は以下の通りである。
【０１６０】
構造式Ｉで示される化合物を順番にアセトンと水に加え、６０℃の水浴で攪拌し、系は透明ではなく、メタンスルホン酸を水に溶解し、上記懸濁液系に滴下し、系が透明になるように溶解し、水浴から取り出し、室温で３０分間攪拌し、析出せず、アセトンを滴下して大量の固体を析出させ、撹拌を室温で３日間続け、減圧下で吸引ろ過し、室温で２４時間真空乾燥して、メタンスルホン酸塩結晶形１が得られる。
【０１６１】
ここで、メタンスルホン酸塩結晶形２の調製方法は以下の通りである。
【０１６２】
構造式Ｉで示される化合物をアセトンと水に加え、６０℃の水浴で、透明な溶液になるように攪拌して、メタンスルホン酸をアセトンに溶解し、上記透明な系に滴下し、析出せず、撹拌を６０℃で３０分間続け、析出せず、自然に室温まで温度を下げ、２日間撹拌し、減圧下で吸引ろ過し、室温で２４時間真空乾燥して、メタンスルホン酸塩結晶形２が得られる。
【０１６３】
ここで、ベンゼンスルホン酸塩結晶形１の調製方法は以下の通りである。
【０１６４】
構造式Ｉで示される化合物をアセトンに加え、６０℃の水浴で攪拌し、系は透明ではなく、ベンゼンスルホン酸を水に溶解し、室温で上記懸濁液系に滴下し、系は透明ではなく、撹拌を室温で５日間続け、減圧下で吸引ろ過し、室温で２４時間真空乾燥して、ベンゼンスルホン酸塩結晶形１が得られる。
【０１６５】
ここで、ベンゼンスルホン酸塩結晶形２の調製方法は以下の通りである。
【０１６６】
構造式Ｉで示される化合物を取り、アセトンと水を順に加えて、６０℃の水浴で透明な溶液になるように攪拌して、ベンゼンスルホン酸をアセトンに溶解し、上記透明な系に滴下し、析出せず、撹拌を６０℃で３０分間続け、析出せず、自然に室温まで温度を下げ、２日間撹拌し、析出し、減圧下で吸引ろ過し、室温で２４時間真空乾燥して、ベンゼンスルホン酸塩結晶形２が得られる。
【０１６７】
ここで、塩酸塩結晶形１の調製方法は以下の通りである。
【０１６８】
構造式Ｉで示される化合物をアセトンに加えて分散させ、５０℃の水浴中で１０分間撹拌し、次に水を加え、ほとんどの化合物が溶解し、濃塩酸を水に溶解し、上記懸濁液系に滴下して、大量の白色沈殿物が析出し、３０分間撹拌を続け、自然に室温まで温度を下げ、一晩撹拌し、１日撹拌を続け、減圧下で吸引ろ過し、４５℃で３時間真空乾燥し、塩酸塩結晶形１が得られる。
【０１６９】
ここで、リン酸塩結晶形１の調製方法は以下の通りである。
【０１７０】
構造式Ｉで示される化合物をアセトンに加え、６０℃の水浴で攪拌し、系は透明ではなく、８５％のリン酸を水に溶解し、室温で上記懸濁液系に滴下し、系は透明ではなく、撹拌を室温で５日間続け、減圧下で吸引ろ過し、室温で２４時間真空乾燥して、リン酸塩結晶形１が得られる。
【０１７１】
ここで、Ｌ−酒石酸塩結晶形１の調製方法は以下の通りである。
【０１７２】
構造式Ｉで示される化合物をイソプロパノールに加え、６０℃で１０分間撹拌し、系は透明ではなく、Ｌ−酒石酸を水に溶解し、上記懸濁液系に１滴ずつ滴下して、系が透明になるまでに攪拌し、１０分間撹拌を続け、イソプロパノールを１滴ずつ滴下して、析出せず、３０分間撹拌を続け、析出せず、自然に室温まで温度を下げ、一晩撹拌し、固体が析出し、減圧下で吸引ろ過し、４５℃で３時間真空乾燥し、Ｌ−酒石酸塩結晶形１が得られる。
【０１７３】
ここで、Ｌ−リンゴ酸塩結晶形１の調製方法は以下の通りである。
【０１７４】
構造式Ｉで示される化合物をイソプロパノールに加えて分散させ、６０℃で１０分間撹拌し、系は透明ではなく、Ｌ−リンゴ酸を水に溶解し、上記懸濁液系に１滴ずつ滴下して、系が透明になるまでに攪拌し、１０分間撹拌を続け、イソプロパノールを１滴ずつ滴下して、析出せず、３０分間撹拌を続け、析出せず、自然に室温まで温度を下げ、一晩撹拌し、固体が析出し、減圧下で吸引ろ過し、フィルターケーキをそれぞれイソプロパノールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回リンスし、４５℃で３時間真空乾燥し、Ｌ−リンゴ酸塩結晶形１が得られる。
【０１７５】
ここで、クエン酸塩結晶形１の調製方法は以下の通りである。
【０１７６】
構造式Ｉで示される化合物をイソプロパノールに加えて分散させ、６０℃で１０分間撹拌し、系は透明ではなく、クエン酸を水に溶解し、上記懸濁液系に１滴ずつ滴下して、系が透明になるまでに攪拌し、１０分間撹拌を続け、イソプロパノールを１滴ずつ滴下して、析出せず、３０分間撹拌を続け、析出せず、自然に室温まで温度を下げ、一晩撹拌し、固体が析出し、減圧下で吸引ろ過し、フィルターケーキをそれぞれイソプロパノールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回リンスし、４５℃で３時間真空乾燥し、クエン酸塩結晶形１が得られる。
【０１７７】
ここで、フマル酸塩結晶形１の調製方法は以下の通りである。
【０１７８】
構造式Ｉで示される化合物をテトラヒドロフランに加えて、６０℃で透明な溶液になるように攪拌して、フマル酸をテトラヒドロフランに溶解し、室温で上記透明な系に１滴ずつ滴下して、析出せず、室温で４日間撹拌を続け、固体が析出し、遠心分離し、室温で４時間真空乾燥して、フマル酸塩結晶形１が得られる。
【０１７９】
ここで、フマル酸塩結晶形２の調製方法は以下の通りである。
【０１８０】
構造式Ｉで示される化合物をイソプロパノールに加えて分散させ、６０℃で１０分間撹拌し、系は透明ではなく、フマル酸を水に溶解し、上記懸濁液系に１滴ずつ滴下して、系が透明になるまでに攪拌し、３０分間撹拌を続け、析出せず、自然に室温まで温度を下げ、一晩撹拌し、固体が析出し、室温で１日間撹拌を続け、減圧下で吸引ろ過し、４５℃で３時間真空乾燥し、フマル酸塩結晶形２が得られる。
【０１８１】
本発明は、治療有効量の本発明に記載の塩又は結晶形、並びに薬学的に許容される賦形剤、補助剤または担体を含有する医薬組成物をさらに提供する。上記医薬組成物において、前記塩又は結晶形と、前記賦形剤、補助剤または担体との重量比は、０．０００１〜１０の範囲である。
【０１８２】
なお、本発明は、上記医薬組成物の好ましい実施形態をさらに提供する。
【０１８３】
好ましくは、上記医薬組成物は治療有効量の本発明の塩又は結晶形を含有しつつ、少なくとも一種の他の有効成分を併用する。
【０１８４】
好ましくは、前記医薬組成物は経口投与用である。
【０１８５】
好ましくは、前記医薬組成物は錠剤またはカプセルに使用される。
【０１８６】
好ましくは、前記医薬組成物は、本発明の結晶形を０．０１重量％−９９重量％含有する。
【０１８７】
好ましくは、前記医薬組成物は、本発明の結晶形を０．０５重量％−５０重量％含有する。
【０１８８】
好ましくは、前記医薬組成物は、本発明の結晶形を０．１重量％−３０重量％含有する。
【０１８９】
本発明は、医薬品の調製における前記結晶形または医薬組成物の使用をさらに提供する。
【０１９０】
本発明は、前記使用の好ましい実施形態をさらに提供する。
【０１９１】
好ましくは、前記使用は、がんまたはがん転移の発生または進行を治療、予防、遅延、または阻止することである。
【０１９２】
好ましくは、前記使用は、ＦＧＦＲにより媒介される疾患を治療する医薬品を調製することである。
【０１９３】
好ましくは、前記疾患はがんである。
【０１９４】
好ましくは、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、頭蓋内腫瘍、肝胆道細胞癌、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、シュワン細胞腫瘍、肺扁平上皮癌、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚癌、膵臓癌、精巣癌、または脂肪肉腫から選択される。
【０１９５】
好ましくは、前記使用は、ＦＧＦＲ阻害剤としての使用である。
【０１９６】
好ましくは、上記使用において、前記ＦＧＦＲはＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４を含む。
【０１９７】
本発明は更に、治療対象に、治療有効量の少なくとも任意の１つの結晶形または医薬組成物を投与して、ＦＧＦＲにより媒介される疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。
【０１９８】
好ましくは、上記方法において、前記ＦＧＦＲは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４を含む。
【０１９９】
好ましくは、上記方法において、前記ＦＧＦＲにより媒介される疾患はがんである。
【０２００】
好ましくは、上記方法において、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、頭蓋内腫瘍、肝胆道細胞癌、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、シュワン細胞腫瘍、肺扁平上皮癌、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚癌、膵臓癌、精巣癌、または脂肪肉腫から選択される。
【０２０１】
本発明は更に、治療対象に、治療有効量の少なくとも任意の１つの結晶形または医薬組成物を投与することを含むがんの治療方法を提供し、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、頭蓋内腫瘍、肝胆道細胞癌、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、シュワン細胞腫瘍、肺扁平上皮癌、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚癌、膵臓癌、精巣癌、または脂肪肉腫である。
【０２０２】
好ましくは、上記方法において、前記治療対象はヒトである。
【０２０３】
本発明のすべての結晶形は実質的に純粋である。
【０２０４】
本明細書で使用される「実質的に純粋」という用語は、結晶形の含有量が、重量で、８５重量％以上、好ましくは９５重量％以上、より好ましくは９９％以上であることを指す。
【０２０５】
本発明において、「ほぼ図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する」または「その粉末Ｘ線回折パターンを実質的に図１に示す」において使用される「ほぼ」および「実質的に」という用語は、図面中のピークの正確な位置を指し、絶対値として解釈されるべきではない。当業者にとって分かるように、粉末Ｘ線回折パターンの２θ値が、異なる測定条件（例えば、使用されたデバイスおよび機械）および異なるサンプルにより誤差を発生する可能性がある。粉末Ｘ線回折パターンの回折角の測定誤差は５％以下であり、通常、測定の値の±０．２°の差が適切であると考えられる。ピークの相対強度は、実験条件および例えばサンプルにおける粒子の優先配向などのサンプル調製によって変動する可能性があることも理解すべきである。自動または固定の発散スリットの使用も、相対強度の計算に影響する。ここに含まれるＸＲＤ曲線に示されている強度は単なる例示であり、絶対的な比較には使用できない。
【０２０６】
当業者は、サンプル純度、サンプル調製、および測定条件（例えば加熱速度）の変化により、ＤＳＣによる測定されたデータがわずかに変化する可能性があることを理解すべきである。代替の融点測定値は、他のタイプの機器によって、または以下に説明する条件と異なる条件を使用することによって与えられる可能性があることを理解すべきである。したがって、本発明で引用されている吸熱図は絶対値ではなく、かつＤＳＣデータを解釈するときにこのような測定誤差が考慮される。
【０２０７】
本明細書で使用される用語「治療有効量」とは、ある化合物が治療対象に投与されて、一種の疾患、或いは一種の疾患または病症の少なくとも一つの臨床症候を治療する時に、疾患、病症または症候に影響を与えることに充分な治療の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、病症及び／または疾患或いは病症の症候、疾患、病症及び／または疾患或いは病症の症候の重症度、治療される患者の年齢及び／または治療される患者の体重などによって変化することができる。任意の特定の場合、適切な量は、当業者にとって自明なものであってもよく、通常の実験により確定されるものであってもよい。併用療法の場合、「治療有効量」は疾患、病症または症候を有効に治療するための併用されるものの全量を指す。
【０２０８】
本発明に記載の塩または結晶形は、有効成分として併用することができ、医薬担体と混合して医薬組成物を形成することができる。前記医薬担体は、例えば、経口または注射（静脈内注射を含む）などの所望の投与様式に応じて、様々な形態を採取することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した単独のユニットの形態を採用することができる。例えば、用量が予め確定された有効成分を含むカプセル剤、カシェ（ｃａｃｈｅｔ）剤、又は錠剤などを用いることができる。さらに、本発明の医薬組成物は、粉末、粒子、溶液、水性懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの形態を採用することができる。さらに、上記の一般的な剤形に加えて、本発明の塩または結晶形は、放出制御の方式および／または搬送装置によって投与されてもよい。本発明の医薬組成物は、任意の製薬学における方法によって調製することができる。一般に、この方法は、有効成分を１つまたは複数の必要な成分を構成する担体と結合するステップを含む。一般に、前記医薬組成物は、有効成分を液体担体または細かく分割された固体担体または両方の混合物と均一かつ密接に混合することによって調製される。なお、該製品は、所望の外観に容易に調製することができる。
【０２０９】
「薬学的に許容される担体」は所望の医薬製剤に適する通常の薬用担体を指し、例えば水、各種の有機溶媒等の希釈剤、医薬品添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、澱粉、アルファ化澱粉、ショ糖、デキストリン、マンニトール、乳糖、噴霧乾燥乳糖、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、無機塩などの充填剤、でんぷんシロップ、デキストリン、粉砂糖、シロップ、ラバーセメント、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、コポビドンおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの粘着剤、蒸留水、エタノール、グリセリンなどの濡れ剤、乾燥澱粉、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル澱粉、寒天、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチル澱粉などの崩壊剤、第四級アンモニウム化合物、アミノ酸エチルアミン誘導体、アセトアセテート、β−ジカルボキシレート、芳香族酸化合物、脂肪族酸化合物などの吸収促進剤、セチル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルコハク酸ナトリウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム、ドームフェン、レシチン、ヘキサデシルアルカノール、ラウリル硫酸ナトリウム、トゥイーンおよびスパンなどの界面活性剤、ポリエチレングリコール、カルボマー、セルロース誘導体、グリセリンゼラチン、ポリビニルアルコール、ココアバター、合成または完全合成脂肪酸グリセリド、ポリビニルアルコール４０ステアレート、ワセリン、固体パラフィン、液体パラフィン、ジメチコン、ラノリン、蜜蝋およびラードなどの薬物のマトリックス、カオリン及びベントナイトなどの吸収担体、タルク、微粉化シリカゲル、二酸化ケイ素、水添植物油、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールなどの潤滑剤である。なお、医薬組成物には、例えば酸化防止剤、着色剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、硬化剤、乳化剤、推進剤、分散剤、安定剤、増粘剤、錯化剤、緩衝液、浸透促進剤、ポリマー、香料、甘味料及び染料というその他の薬学的に許容される賦形剤を加えてもよい。好ましくは、所望の剤形と所望の投与方式に適する賦形剤を使用する。
【０２１０】
用語「疾患」、「病症」または「症候」は任意の疾患、不快感、病気、症状または適応症を指す。
【図面の簡単な説明】
【０２１１】
【図１】図１は構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンである。（原料としてのロットナンバー２０１８０２２７−２のサンプルから調製されたマレイン酸塩結晶形１）
【図２】図２は構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンである。（原料としてのロットナンバー２０１８０１２３のサンプルから調製されたマレイン酸塩結晶形１）
【図３】図３は図１と図２の比較図である。
【図４】図４は構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１の示差走査熱量スペクトルである。
【図５】図５は構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１の熱重量分析スペクトルである。
【図６】図６は構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図７】図７は構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】図８は構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形２の示差走査熱量スペクトルである。
【図９】図９は構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形２の熱重量分析スペクトルである。
【図１０】図１０は構造式Ｉで示される化合物のアモルファス体の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１１】図１１は構造式Ｉで示される化合物のアモルファス体のホットステージ粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１２】図１２は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１３】図１３は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形１のホットステージ粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１４】図１４は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形１の熱重量スペクトルである。
【図１５】図１５は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形１の示差走査熱量スペクトルである。
【図１６】図１６は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１７】図１７は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１８】図１８は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形２のホットステージ粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１９】図１９は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形２の熱重量スペクトルである。
【図２０】図２０は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形２の示差走査熱量スペクトルである。
【図２１】図２１は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２２】図２２は構造式Ｉで示される化合物のベンゼンスルホン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２３】図２３は構造式Ｉで示される化合物のベンゼンスルホン酸塩結晶形１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２４】図２４は構造式Ｉで示される化合物のベンゼンスルホン酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２５】図２５は構造式Ｉで示される化合物のベンゼンスルホン酸塩結晶形２の示差走査熱量スペクトルである。
【図２６】図２６は構造式Ｉで示される化合物のベンゼンスルホン酸塩結晶形２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２７】図２７は構造式Ｉで示される化合物の塩酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２８】図２８は構造式Ｉで示される化合物のリン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２９】図２９は構造式Ｉで示される化合物のリン酸塩結晶形１の示差走査熱量スペクトルである。
【図３０】図３０は構造式Ｉで示される化合物のＬ−酒石酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３１】図３１は構造式Ｉで示される化合物のＬ−酒石酸塩結晶形１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３２】図３２は構造式Ｉで示される化合物のＬ−リンゴ酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３３】図３３は構造式Ｉで示される化合物のＬ−リンゴ酸塩結晶形１の示差走査熱量スペクトルである。
【図３４】図３４は構造式Ｉで示される化合物のＬ−リンゴ酸塩結晶形１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３５】図３５は構造式Ｉで示される化合物のクエン酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３６】図３６は構造式Ｉで示される化合物のクエン酸塩結晶形１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３７】図３７は構造式Ｉで示される化合物のフマル酸塩結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３８】図３８は構造式Ｉで示される化合物のフマル酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３９】図３９は構造式Ｉで示される化合物のフマル酸塩結晶形２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図４０】図４０は構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１の吸着等温線である。
【図４１】図４１は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形１の吸着等温線である。
【図４２】図４２は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形２の吸着等温線である。
【図４３】図４３は構造式Ｉで示される化合物のベンゼンスルホン酸塩結晶形１の吸着等温線である。
【図４４】図４４は構造式Ｉで示される化合物のベンゼンスルホン酸塩結晶形２の吸着等温線である。
【図４５】図４５は構造式Ｉで示される化合物の塩酸塩結晶形１の吸着等温線である。
【図４６】図４６は構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１の要因実験の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４７】図４７は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形１の要因実験の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４８】図４８は構造式Ｉで示される化合物の要因実験の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４９】図４９は構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１の要因実験の熱重量分析スペクトルである。
【図５０】図５０は構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形１の要因実験の熱重量分析スペクトルである。
【図５１】図５１は室温で１日間乾燥放置した構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形２の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５２】図５２は構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形２のホットステージ粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５３】図５３はＮＣＩ−Ｈ１５８１ヌードマウス異種移植モデルにおける構造式Ｉで示される化合物の抗腫瘍活性を示す。
【図５４】図５４はＳＮＵ−１６ヌードマウス異種移植モデルにおける構造式Ｉで示される化合物の抗腫瘍活性を示す。
【図５５】図５５は構造式Ｉで示される化合物及びそのマレイン酸塩結晶形１の血中濃度−時間曲線（投与量１０ｍｇ／ｋｇ）である。
【０２１２】
本発明で使用される検出装置の情報および測定方法パラメータは、別に断らない限り、以下の通りである。
【０２１３】
【表１４】
2021535143.tif 000018
【０２１４】
【表１５】
2021535143.tif 000019
【０２１５】
【表１６】
2021535143.tif 000020
【０２１６】
【表１７】
2021535143.tif 000021
【０２１７】
【表１８】
2021535143.tif 000022
【０２１８】
【表１９】
2021535143.tif 000023
【０２１９】
溶解度測定
【表２０】
2021535143.tif 000024
【０２２０】
【表２１】
2021535143.tif 000025
【０２２１】
【表２２】
2021535143.tif 000026
【０２２２】
【表２３】
2021535143.tif 000027
【発明を実施するための形態】
【０２２３】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明の保護請求する範囲は、前記実施例に限定されない。本発明の具体的な実施例において、特に断らない限り、前記技術または方法は本分野での通常の技術または方法などである。
略語：
ＡＰＩ：原薬、
ＡＴＣＣ：アメリカン  タイプ  カルチャー  コレクション
ＤＣＭ：メチレンクロライド、
１３Ｃ−ＮＭＲ：１３Ｃ核磁気共鳴、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ｈ：時間、
１Ｈ−ＮＭＲ：１Ｈ核磁気共鳴、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィ−質量分析、
ｍ−ＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸、
ｍｉｎ：分間、
ＰＯ：経口投与、
ＲＨ：相対湿度、
ＲＲＴ：相対保持時間、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＧＡ：熱重量分析、
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー、
ＸＲＤ：粉末Ｘ線回折。
中間体Ｍ１の調製
【０２２４】
【化３】
2021535143.tif 000028
【０２２５】
ステップ１：化合物Ｍ１−２の調製
５００ｇの化合物Ｍ１−１、６５１ｇのＴＥＡおよび７８２ｍｌのアンモニア水（２５％）を２．４ＬのＴＨＦに溶解し、ＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４５０ｇの化合物Ｍ１−２が得られ、収率は９８．３％であり、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］２１４。
【０２２６】
ステップ２：化合物Ｍ１−３の調製
−２０℃の窒素ガス雰囲気下で、５７０ｍｌのＬｉＡｌＨ４（２．５Ｎ、ＴＨＦに懸濁される）を撹拌しながら、２５０ｇの化合物Ｍ１−２を２ＬのＴＨＦに溶解して形成された混合液に滴下し、反応混合物を−１０℃以下で３時間撹拌し反応させ、５０ｍｌの水を反応液に加えて反応を終了させ、１５℃以下で、撹拌しながら５０ｍｌの１５％ＮａＯＨ溶液を加え、次に１５０ｍｌの水を加えた。混合液をろ過し、フィルターケーキをＥＡで洗浄し、濾液を収集し、減圧下で濃縮して、１８０ｇの化合物Ｍ１−３が得られ、収率は８９．７％であり、これを精製せずに次の反応に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］１７２．１。
【０２２７】
ステップ３：化合物Ｍ１の調製
３２０ｇのＭ１−３と、１４６５ｇのＭｎＯ２と、３ＬのＤＣＭとの混合物をＲＴで１２時間撹拌して、ろ過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、濾液を収集し、減圧下で濃縮し、２６１ｇのＭ１が得られ、収率は８２．５％であり、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
化合物Ａの合成
【０２２８】
【化４】
2021535143.tif 000029
【０２２９】
ステップ１：化合物ａ−２の調製
１１０℃で、１６．７７ｇのａ−１と、１１．１７ｇのＭ１と、２７．３３ｇのＫ２ＣＯ３と、１５０ｍｌのＤＭＦとの混合物を１２時間撹拌した。反応混合液をＲＴに冷却し、氷水に注ぎ、ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥し、１７．２１ｇの化合物ａ−２が黄色の固体として得られ、これを精製せずに次の反応に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３６３．１。
【０２３０】
ステップ２：化合物ａ−３の調製
１６．７５ｇのａ−１を５０ｍｌの酢酸に溶解して、ＲＴで撹拌しながら、１５．９７ｇのＮａＮＯ２を数回分けて加え、反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、ＲＴに冷却し、氷水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥し、１５．２１ｇの化合物ａ−３が淡黄色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３６４．０。
【０２３１】
ステップ３：化合物ａ−４の調製
２．７１ｇのａ−３と５０ｍｌのオキシ塩化リンとの混合物を１００℃で３時間撹拌し、反応液を濃縮し、オキシ塩化リンの大部分を移し、残留物については、氷水で反応を終了させた。飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを８に調整し、混合液をＥＡで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、３．０１ｇの化合物ａ−４を白色固体として得られ、これを精製せずに次の反応に直接使用した。
【０２３２】
ステップ４：化合物ａ−５の調製
５００ｍｇの化合物ａ−４と、８１８ｍｇのヒドラジン水和物（８０％）と、２５ｍｌのエタノールとの混合物を２時間還流し、減圧下で濃縮し、５２０ｍｇの粗化合物ａ−５を黄色の固体として得られ、これを精製せずに次の反応に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３７８．１。
【０２３３】
ステップ５：化合物Ａの調製
５２０ｍｇの化合物ａ−５および２５ｍｌのギ酸を還流しながら１時間反応させ、反応混合液を水で希釈し、濾過し、フィルターケーキを水で洗浄して、３１０ｍｇの化合物Ａを薄黄色の固体として得られ、収率は５８％である。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３８８．１。
【０２３４】
実施例１：構造式Ｉで示される化合物の合成
【化５】
2021535143.tif 000030
【０２３５】
ステップ１：化合物Ｂの合成
撹拌しながら、１０Ｌの３つ口フラスコに化合物Ａ（１００．０１ｇ）、ＤＣＭ（２０００ｍＬ）、及びＴＦＡ（１３０ｍＬ）を順次に加え、系が透明な系になるまでに撹拌した。反応系の温度を０℃〜−５℃に下げ、ｍ−ＣＰＢＡを酢酸エチルに溶解した後、上記反応系に１滴ずつ滴下して、３０ｍｉｎ後に滴下を完了し、温度を０℃〜５℃に維持し、１．５ｈ反応させた。薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１５：１）で反応をモニターし、サンプルを採取し、ＬＣ−ＭＳ検出を行って反応が完了したことを確認した。１０３．９８ｇの無水亜硫酸ナトリウムを２６００ｍＬの水に溶解し、反応系に１滴ずつ滴下して反応をクエンチさせた。１０ｍｉｎ後、滴下が完了し、静置して分液した。有機相に１０００ｍＬの水を加え、５ｍｉｎ撹拌し、静置して分液した。有機相を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル１０００ｍＬに加え、１ｈスラリー化し、濾過した。フィルターケーキを無水メタノール１０００ｍＬに加え、１時間スラリー化し、濾過した。フィルターケーキを真空下、４５℃で１４時間乾燥して、７８．５７ｇの薄黄色の固体Ｂが得られ、収率は７５．４％である。
【０２３６】
ステップ２：構造式Ｉで示される化合物の合成
撹拌しながら、１０Ｌの３つ口フラスコに化合物Ｂ（７７．５２ｇ）、ｓｅｃ−ブタノール（１５５０ｍＬ）、化合物Ｃ（６０．２１ｇ）、およびＴＦＡ（３９ｍＬ）を順次に加え、加熱を開始し、還流までに加温した。６ｈ反応させた後、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１５：１）で反応をモニターし、サンプルを採取し、ＬＣ−ＭＳ検出を行って反応が完了したことを確認した。冷却して温度を下げ、反応系を減圧下で濃縮し、濃縮された残留物を１１６２ｍＬの無水メタノールに加え、３０ｍｉｎ〜１ｈスラリー化し、濾過した。フィルターケーキを無水メタノール７７５ｍＬに加え、１０ｍｉｎ〜３０ｍｉｎスラリー化し、濾過した。フィルターケーキをサンプリングして、ＵＰＬＣ純度測定を行った。フィルターケーキを、無水メタノール（１０７７ｍＬ）、ＤＣＭ（５３８５ｍＬ）及びＴＦＡ（１７９ｍＬ）に加え、透明な溶液になるように撹拌して、ろ過した。４２８．１０ｇの無水炭酸カリウムを４２００ｍＬの水に溶解し、ろ液に１滴ずつ滴下し、撹拌し、ｐＨをアルカリ性に調整し、静置して分液した。有機相を減圧下で濃縮し、得られた固体を８９８ｍＬの無水メタノールに加え、１ｈスラリー化し、濾過した。フィルターケーキを真空下、４５℃で１２ｈ乾燥して、１０５．３６ｇの構造式Ｉで示される化合物が得られ、収率は９１．３％である。
【０２３７】
実施例２：構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１の調製方法１
構造式Ｉで示される化合物４．０ｇを、アセトン２００ｍＬと水３６ｍＬに加え、６０℃で撹拌し、系は透明ではなく、マレイン酸２．３１８ｇを水４．０ｍＬに溶解し、上記懸濁液系に１滴ずつ滴下し、系が透明な溶液になるように撹拌して、約２分間撹拌し続け、固体が析出して、６０℃で３０分間撹拌し続け、自然に室温まで温度を下げ、４日間撹拌し、減圧下で吸引ろ過し、得られた固体を室温で２４時間真空乾燥して、５．３３６ｇの構造式Ｉで示されるマレイン酸塩結晶形１が得られた。
【０２３８】
実施例３：構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１の調製方法２
構造式Ｉで示される化合物４０．０３ｇを無水メタノール８００ｍＬに加えて、水４００ｍＬを投入して、５０℃に加温した。マレイン酸８．５０ｇを水４０ｍＬに溶解し、上記反応系に１滴ずつ滴下し、系が徐々に透明になり、熱時ろ過した。濾液を５Ｌの３つ口フラスコに移し、撹拌しながら無水メタノール１２００ｍＬを加え、５０℃に加熱した。マレイン酸１４．６９ｇを水６０ｍＬに溶解し、反応系に１滴ずつ滴下し、滴下が完了した後、自然に温度を下げ、一晩撹拌した。ろ過して、フィルターケーキを無水メタノールでリンスした。フィルターケーキを、６０℃で２０時間真空乾燥して、５３．２７ｇの構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１が薄黄色の固体として得られ、収率は９６．０％である。
【０２３９】
実施例４：構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形２の調製方法１
約１０ｍｇのマレイン酸塩結晶形１をジメチルスルホキシド０．１ｍＬに加え、室温でテトラヒドロフランの系に入れて拡散させ、静置して結晶を析出させて、マレイン酸塩結晶形２が得られた。
【０２４０】
実施例５：構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形２の調製方法２
約１０ｍｇのマレイン酸塩結晶形１を取り、ジメチルスルホキシド０．１ｍＬとテトラヒドロフラン５．０ｍＬを順に加え、６０℃で、透明な溶液になるように撹拌して、ろ過し、濾液を氷塩浴で撹拌して黄色の固体を析出させ、遠心分離し、室温で真空乾燥してマレイン酸塩結晶形２が得られる。
【０２４１】
実施例６：構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形１の調製方法
４００ｍｇの構造式Ｉで示される化合物を取り、アセトン２０ｍＬと水２ｍＬを順に加えて、６０℃の水浴で撹拌し、系は透明ではなく、メタンスルホン酸７０．３５ｍｇを水２．０ｍＬに溶解し、上記懸濁液系に滴下し、系が透明になり、水浴から取り出し、室温で３０分間撹拌し、析出せず、アセトン２０ｍＬを滴下して、大量の固体を析出させ、撹拌を室温で３日間続け、減圧下で吸引ろ過し、室温で２４時間真空乾燥して、３４２ｍｇのメタンスルホン酸塩結晶形１が得られた。
【０２４２】
実施例７：構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形２の調製方法
構造式Ｉで示される化合物２００ｍｇを取り、アセトン１０ｍＬと水２ｍＬを加えて、６０℃の水浴で、透明な溶液になるように撹拌して、メタンスルホン酸９６ｍｇをアセトン０．２ｍＬに溶解し、上記透明な系に滴下し、析出せず、撹拌を６０℃で３０分間続け、析出せず、自然に室温まで温度を下げ、２日間撹拌し、減圧下で吸引ろ過し、室温で２４時間真空乾燥して、１６０ｍｇのメタンスルホン酸塩結晶形２が得られた。
【０２４３】
実施例８：構造式Ｉで示される化合物のベンゼンスルホン酸塩結晶形１の調製方法
構造式Ｉで示される化合物１００ｍｇをアセトン２０ｍＬに加え、６０℃の水浴で撹拌し、系は透明ではなく、ベンゼンスルホン酸２８．９４ｍｇを水１．０ｍＬに溶解し、室温で上記懸濁液系に滴下し、系は透明ではなく、撹拌を室温で５日間続け、減圧下で吸引ろ過し、室温で２４時間真空乾燥して、５４ｍｇのベンゼンスルホン酸塩結晶形１が得られた。
【０２４４】
実施例９：構造式Ｉで示される化合物のベンゼンスルホン酸塩結晶形２の調製方法
構造式Ｉで示される化合物２００ｍｇを取り、アセトン１０ｍＬと水２．０ｍＬを順次に加えて、６０℃の水浴で、透明な溶液になるように撹拌して、アセトンスルホン酸１５８ｍｇをアセトン０．２ｍＬに溶解し、上記透明な系に滴下し、析出せず、撹拌を６０℃で３０分間続け、析出せず、自然に室温まで温度を下げ、２日間撹拌し、析出させ、減圧下で吸引ろ過し、室温で２４時間真空乾燥して、１４１ｍｇのベンゼンスルホン酸塩結晶形２が得られた。
【０２４５】
実施例１０：構造式Ｉで示される化合物の塩酸塩結晶形１の調製方法
構造式Ｉで示される化合物２００ｍｇをアセトン１０ｍＬに加えて分散させ、５０℃の水浴中で１０分間撹拌し、次に水１．８ｍＬを加え、ほとんどの化合物が溶解し、濃塩酸１０１．０９ｍｇを水０．２ｍＬに溶解し、上記懸濁液系に滴下して、大量の白色沈殿物が析出し、３０分間撹拌し続けた後、自然に室温まで温度を下げ、一晩撹拌し、１日撹拌し続け、減圧下で吸引ろ過し、４５℃で３時間真空乾燥し、１５８ｍｇの塩酸塩結晶形１が得られた。
【０２４６】
実施例１１：構造式Ｉで示される化合物のリン酸塩結晶形１の調製方法
構造式Ｉで示される化合物１００ｍｇをアセトン２０ｍＬに加え、６０℃の水浴で撹拌し、系は透明ではなく、８５％のリン酸２１．１０ｍｇを水１．０ｍＬに溶解し、室温で上記懸濁液系に滴下し、系は透明ではなく、撹拌を室温で５日間続け、減圧下で吸引ろ過し、室温で２４時間真空乾燥して、５１ｍｇのリン酸塩結晶形１が得られた。
【０２４７】
実施例１２：構造式Ｉで示される化合物のＬ−酒石酸塩結晶形１の調製方法
構造式Ｉで示される化合物１５０ｍｇをイソプロパノール２．５ｍＬに加え、６０℃で１０分間撹拌し、系は透明ではなく、Ｌ−酒石酸１１２ｍｇを水２．５ｍＬに溶解し、上記懸濁液系に１滴ずつ滴下して、系が透明になるまでに撹拌し、１０分間撹拌し続け、イソプロパノール７．５ｍＬを１滴ずつ滴下して、析出せず、３０分間撹拌し続け、析出せず、自然に室温まで温度を下げ、一晩撹拌し、固体が析出し、減圧下で吸引ろ過し、４５℃で３時間真空乾燥し、１２０ｍｇのＬ−酒石酸塩結晶形１が得られた。
【０２４８】
実施例１３：構造式Ｉで示される化合物のＬ−リンゴ酸塩結晶形１の調製方法
構造式Ｉで示される化合物１５０ｍｇをイソプロパノール２．５ｍＬに加えて分散させ、６０℃で１０分間撹拌し、系は透明ではなく、Ｌ−リンゴ酸１００ｍｇを水２．５ｍＬに溶解し、上記懸濁液系に１滴ずつ滴下して、系が透明になるまでに撹拌し、１０分間撹拌し続け、イソプロパノール７．５ｍＬを１滴ずつ滴下して、析出せず、３０分間撹拌し続け、析出せず、自然に室温まで温度を下げ、一晩撹拌し、固体が析出し、減圧下で吸引ろ過し、フィルターケーキをそれぞれイソプロパノールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回リンスし、４５℃で３時間真空乾燥し、１２０ｍｇのＬ−リンゴ酸塩結晶形１が得られた。
【０２４９】
実施例１４：構造式Ｉで示される化合物のクエン酸塩結晶形１の調製方法
構造式Ｉで示される化合物１５０ｍｇをイソプロパノール２．５ｍＬに加えて分散させ、６０℃で１０分間撹拌し、系は透明ではなく、クエン酸１４４ｍｇを水２．５ｍＬに溶解し、上記懸濁液系に１滴ずつ滴下して、系が透明になるまでに撹拌し、１０分間撹拌し続け、イソプロパノール７．５ｍＬを１滴ずつ滴下して、析出せず、３０分間撹拌し続け、析出せず、自然に室温まで温度を下げ、一晩撹拌し、固体が析出し、減圧下で吸引ろ過し、フィルターケーキをそれぞれイソプロパノールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回リンスし、４５℃で３時間真空乾燥し、１２４ｍｇのクエン酸塩結晶形１が得られた。
【０２５０】
実施例１５：構造式Ｉで示される化合物のフマル酸塩結晶形１の調製方法
構造式Ｉで示される化合物２０ｍｇをテトラヒドロフラン５．０ｍＬに加えて、６０℃で透明な溶液になるように撹拌して、フマル酸４．２５ｍｇをテトラヒドロフラン０．２ｍＬに溶解し、室温で上記透明な系に１滴ずつ滴下して、析出せず、室温で４日間撹拌し続け、固体が析出し、遠心分離し、室温で４時間真空乾燥して、フマル酸塩結晶形１が得られた。
【０２５１】
実施例１６：構造式Ｉで示される化合物のフマル酸塩結晶形２の調製方法
構造式Ｉで示される化合物１５０ｍｇをイソプロパノール２．５ｍＬに加えて分散させ、６０℃で１０分間撹拌し、系は透明ではなく、フマル酸８７ｍｇを水５ｍＬに溶解し、上記懸濁液系に１滴ずつ滴下して、系が透明になるまでに撹拌し、３０分間撹拌し続け、析出せず、自然に室温まで温度を下げ、一晩撹拌し、固体が析出し、室温で１日間撹拌し続け、減圧下で吸引ろ過し、４５℃で３時間真空乾燥し、１２４ｍｇのフマル酸塩結晶形２が得られた。
【０２５２】
実施例１７：構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１のＸＲＤ分析結果
本発明の実施例１に提供された調製方法を参照して、異なるバッチ数量の構造式Ｉで示される化合物のサンプルの２つのバッチ（ロットナンバー：２０１８０２２７−２および２０１８０１２３）が得られ、そして、実施例２の調整方法に従って、異なるバッチ数量のマレイン酸塩結晶形１の２つのバッチが得られ、そして、それらをそれぞれに表し、ＸＲＤスペクトルをそれぞれ図１−図３に示し、スペクトル分析データをそれぞれ表２４と表２５に示す。
【０２５３】
原料としてのロットナンバー２０１８０２２７−２のサンプルから調製したマレイン酸塩結晶形１のＸＲＤスペクトル分析データ
【表２４】
2021535143.tif 000031
【０２５４】
原料としてのロットナンバー２０１８０１２３のサンプルから調製したマレイン酸塩結晶形１のＸＲＤスペクトル分析データ
【表２５】
2021535143.tif 000032
【０２５５】
前記ＸＲＤスペクトル分析データ及び図３の比較図によれば、当業者が理解できるように、マレイン酸塩結晶形１の２つのバッチの分析データ表とＸＲＤスペクトルに記録された各ピークの相対強度は、多くの要因（例えば、Ｘ線ビームの結晶方位と分析対象物の純度）によって変化する可能性があり、ピーク位置もサンプル重量の変化などの要因によってわずかにずれることがあるが、２つのバッチの結晶形は実質的に同じである。本発明に提供される構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１のＸＲＤスペクトルは、図１または図２に示される粉末Ｘ線回折パターンに限定されず、図１または図２に示される粉末Ｘ線回折パターンと基本的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶は、いずれも本発明の範囲内にある、ことを理解すべきである。
【０２５６】
実施例１８：構造式Ｉで示される化合物の結晶形の吸湿性の測定
サンプル（前記サンプルは表２６に示す複数の結晶形である）の吸湿性を動的水分吸着装置（ＤＶＳ）を使用して測定し、０％ＲＨ（相対湿度）から８０％ＲＨまでの範囲内で、サンプルの吸湿による重量増加を測定して、測定結果を図４０−４５と表２６に示す。
【０２５７】
０％ＲＨから８０％ＲＨまでの範囲内の重量変化
【表２６】
2021535143.tif 000033
【０２５８】
上記測定結果から分かるように、マレイン酸塩結晶形１は、吸湿性の点で著しい利点を有し、構造式Ｉの化合物と比較して、マレイン酸塩結晶形１の吸湿性が大幅に低下する。メタンスルホン酸塩結晶形１も明らかな利点を有し、他の結晶形は比較的高い吸湿性を有する
【０２５９】
実施例１９：構造式Ｉで示される化合物、及びそのマレイン酸塩結晶形１とメタンスルホン酸塩結晶形１の結晶形の安定性の測定
サンプルと実験の準備：適量の構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１、適量のメタンスルホン酸塩結晶形１、および適量の構造式Ｉで示される化合物を取り、時計皿に入れて、厚さ約３〜５ｍｍの薄層とした。
【０２６０】
実験条件：通常（２５℃  光避け）、高温（６０℃  光避け）及び高温高湿（４０℃／７５％ＲＨ，開口  光避け）、光照（２５℃，４５００ｌｕｘ±５００ｌｕｘ，開口）と酸化（４０℃，尿素過酸化水素を含む気密容器，光避け  開口）の条件下で１４日間放置した。
【０２６１】
測定項目：０日目と１４日目にそれぞれサンプルを採取し、ＸＲＤ、ＴＧＡ、ＨＰＬＣを測定し、比較し、１４日目の測定結果を表２７に示す。
【０２６２】
１４日目の安定性の測定結果
【表２７】
2021535143.tif 000034
【０２６３】
前記結果データから、次のことが分かる。
【０２６４】
（１）ＸＲＤ測定に示すように、マレイン酸塩結晶形１は、通常、高温、高温高湿、光照、および酸化条件下で１４日間放置した後、いずれも著しく変化しない。メタンスルホン酸塩結晶形１の結晶化度は、酸化条件下で１４日間放置した後に低下した。そして、構造式Ｉで示される化合物の結晶形の安定性は比較的低く、具体的なＸＲＤスペクトルを図４６−４８に示す。
【０２６５】
（２）ＴＧＡ測定に示すように、マレイン酸塩結晶形１は、通常、高温、高温高湿、光照、および酸化条件下で１４日間放置した後、重量減少が著しく変化しなく、１２０℃前の重量減少がいずれも約１％未満である。メタンスルホン酸塩結晶形１の重量減少は、酸化条件下で１４日間放置した後にわずかに増加し、具体的なＴＧＡスペクトルを図４９−５０に示す。
【０２６６】
（３）ＨＰＬＣ測定結果に示すように、マレイン酸塩結晶形１の主成分の純度は、通常、高温、高温高湿条件下で１４日間放置した後、０．１％未満低下し、光照条件下で１４日間放置した後、約０．７％低下し、酸化条件下で１４日間放置した後、約５．３％低下し、構造式Ｉで示される化合物とメタンスルホン酸塩結晶形１の主成分の純度が、光照条件下で、大幅に低下する。
【０２６７】
実施例２０：構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形２の安定性の測定
マレイン酸塩結晶形２について、室温で１日間放置した結晶形及び１２０℃に加熱した結晶形の安定性を測定し、測定方法はＸＲＤであり、具体的な測定結果を図５１と図５２に示す。
【０２６８】
測定結果から分かるように、マレイン酸塩結晶形２の結晶状態は、室温で１日放置した後に著しく悪化し、マレイン酸塩結晶形２の結晶状態は、温度を１２０℃に加温した後に変化し、マレイン酸塩結晶形２の一部がマレイン酸塩結晶形１に変化する。
【０２６９】
実施例２１：構造式Ｉで示される化合物の薬理試験
実施例Ａ：キナーゼ試験  方法：移動度シフトアッセイ（ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙ）を使用して、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４およびＫＤＲに対する構造式Ｉで示される化合物の阻害活性（ＡＴＰ濃度はＫｍ値である）を測定した。
測定方法：
試薬：基礎キナーゼ緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．００１５％Ｂｒｉｊ−３５
停止液：１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．００１５％Ｂｒｉｊ−３５、０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ＃３、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ
化合物の準備：１００％ＤＭＳＯを使用して、試験化合物を特定の濃度に希釈した。
反応過程：１）２．５Ｘ酵素溶液を準備した。
１Ｘ基礎キナーゼ緩衝液にキナーゼを加えた。
２）２．５Ｘポリペプチド溶液を準備した。
１Ｘ基礎キナーゼ緩衝液にＦＡＭ−ｌａｂｅｌｅｄポリペプチドとＡＴＰを加えた。
３）分析プレートを準備した。
１０μＬの試験化合物を３８４ウェルプレートに移し、９０μＬの１Ｘ基礎キナーゼ緩衝液を加えた。
４）分析プレートの各ウェルに１０μＬの２．５Ｘ酵素溶液を加え、室温で１０ｍｉｎインキュベートした。
５）分析プレートの各ウェルに１０μＬの２．５Ｘ酵素溶液を加え、２８℃で特定の時間インキュベートした。
６）各ウェルに２５μＬの停止液を加えて反応を停止した。
７）Ｃａｐｉｌｅｒを使用してデータを読み取り、ＩＣ５０値を計算した。
【０２７０】
【表２８】
2021535143.tif 000035
【０２７１】
実施例Ｂ：細胞増殖試験
方法１：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓＯｎｅＳｏｌｕｔｉｏｎ細胞増殖アッセイキット法を使用して、ｉｎｖｉｔｒｏで培養されたヒト腫瘍細胞ＮＣｌ−Ｈ１５８１の成長に対する構造式Ｉで示される化合物の阻害効果を観察した。
【０２７２】
測定方法：１８０μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加え、ＣＯ２インキュベーターに一晩入れた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、勾配で３倍段階希釈を行って、合計１０個の濃度のサンプルが得られた。試験化合物またはＤＭＳＯを含む２０μＬの培地を対応する細胞ウェルに移した。３７℃、５％ＣＯ２で１４４時間インキュベートした。４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓＯｎｅＳｏｌｕｔｉｏｎ細胞増殖試験試薬をアッセイプレートに加え、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。ＶＩＣＴＯＲ  ＴＭ  Ｘ５機器を使用して、４９０ｎｍでの光吸収値（ＯＤ４９０）を記録し、ＩＣ５０値を計算した。
【０２７３】
方法２：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  ａｓｓａｙ法を使用して、ｉｎｖｉｔｒｏで培養されたヒト腫瘍細胞ＮＣＩ−Ｈ１５８１とＳＮＵ−１６の成長に対する本発明の構造式Ｉで示される化合物の阻害効果を観察した。
【０２７４】
測定方法：適量の完全培地を加えて細胞を懸濁した。１００μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加え、ＣＯ２インキュベーターに一晩入れた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、勾配で３倍段階希釈を行って、合計１０個の濃度のサンプルが得られた。構造式Ｉで示される化合物またはＤＭＳＯ対照品をそれぞれ１００μＬの培地を含むウェルに移した。３７℃、５％ＣＯ２で９６時間インキュベートした。１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬をアッセイプレートに加え、室温で１０ｍｉｎインキュベートして、発光シグナルを安定させた。ＶＩＣＴＯＲ  ＴＭ  Ｘ５機器を使用して、ＲＬＵ（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｕｎｉｔ）値を記録し、ＩＣ５０値を計算した。
【０２７５】
結果として、ＮＣＩ−Ｈ１５８１細胞とＳＮＵ−１６細胞に対する構造式Ｉで示される化合物のＩＣ５０値は、それぞれ２．０ｎＭおよび１ｎＭ未満である。
【０２７６】
実施例Ｃ：異種移植腫瘍モデル試験１
試薬：ＤＭＳＯ、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ）、生理食塩水。
【０２７７】
動物：ＢＡＬＢ／Ｃ−ｎｕｄｅ系ヌードマウス：ＳＰＦ級の動物、体重１８〜２２ｇ、雌、Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．により提供され、ＳＰＦ級の飼料で飼育し、蒸留水を自由に飲用させる。
【０２７８】
ヒトがん細胞株：Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＣｈｅｍＰａｒｔｎｅｒ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．により提供されたＮＣＩ−Ｈ１５８１ヒト非小細胞肺がん細胞系。
【０２７９】
腫瘍移植試験方法：スーパークリーンベンチ内に、滅菌操作下で、ＮＣＩ−Ｈ１５８１細胞株を１×１０７個／１００μＬ／匹の量でＢＡＬＢ／Ｃヌードマウスの右側の腋窩に皮下接種した。１０日間経て、腫瘍が成長して触れることができる（約１００−２００ｍｍ３）時に、動物を無作為に群に分け、各群には６匹のマウスが含まれ、体重を記し、番号を付けた。実験群は、構造式Ｉで示される化合物を１日１回胃内投与された。ヌードマウスは、室温２０〜２２℃、相対湿度４０〜６０％の条件で、シールドシステム及びクリーンなラミナーフローキャビネットを備える環境内で飼育された。実験開始後、３〜４日ごとにノギスで皮下腫瘍の体積を測定し、腫瘍の成長曲線を描き、腫瘍阻害率を算出した。計算結果はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアで統計的に分析され、実験データを図５３に示す。
【０２８０】
実施例Ｄ：異種移植腫瘍モデル試験２
試薬：ＤＭＳＯ、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ）、生理食塩水。
【０２８１】
動物：ＢＡＬＢ／Ｃ−ｎｕｄｅ系ヌードマウス：ＳＰＦ級の動物、体重１８〜２２ｇ、雌、Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙにより提供され、ＳＰＦ級の飼料で飼育し、蒸留水を自由に飲用させる。
【０２８２】
ヒトがん細胞株：ＳＮＵ−１６ヒト胃がん細胞系、ＡＴＣＣから購入し、商品番号はＣＲＬ−５９７４ＴＭである。
【０２８３】
腫瘍移植試験方法：スーパークリーンベンチ内に、滅菌操作下で、ＳＮＵ−１６細胞系を０．２ｍＬ（３×１０６個＋Ｍａｔｒｉｇｅｌ）／匹の量でＢＡＬＢ／Ｃヌードマウスの右側の背部に接種した。平均腫瘍体積が１５１ｍｍ３になる際に、群に分け、投与を開始した。動物を無作為に群に分け、各群には６匹のマウスが含まれ、体重を記し、番号を付けた。陽性薬物群には、ＪＮＪ４２７５６４９３を１日１回胃内投与された。実験群は、構造式Ｉで示される化合物を１日１回胃内投与された。ヌードマウスは、室温２０〜２２℃、相対湿度４０〜６０％の条件で、シールドシステム及びクリーンなラミナーフローキャビネットを備える環境内で飼育された。実験開始後、ノギスで皮下腫瘍の体積を週２回測定し、腫瘍の成長曲線を描き、腫瘍阻害率を算出した。計算結果はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアで統計的に分析され、実験データを図５４に示す。
【０２８４】
実施例２２：構造式Ｉで示される化合物及びそのマレイン酸塩結晶形１の薬物動態試験
医薬品及び試薬：本発明に使用される６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（構造式Ｉで示される化合物）、構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１は微粒子に粉砕される。材料の含有量（純度）は９９．０％以上である。
【０２８５】
試験動物：ＳＤラットを構造式Ｉで示される化合物の群と構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１の群に無作為に分け、各群は３匹の雄ラットを含む。
【０２８６】
医薬品の調製：各化合物は、１０％ＤＭＳＯ／１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ／８０％Ｗａｔｅｒ溶液を使用して、透明な溶液に調製され、各化合物の最終濃度は１ｍｇ／ｍＬである。
【０２８７】
投与及びサンプル収集：各懸濁液は、１０ｍＬ／ｋｇの体積用量および１０ｍｇ／ｋｇの投与量で絶食したＳＤラットに経口投与された。投与前（０ｈ）および投与後０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、７ｈ、および２４ｈに、血液サンプルをＥＤＴＡ−Ｋの抗凝固チューブに採取した。４℃で、回転速度４０００ｒｐｍ／分で１０ｍｉｎ遠心分離することにより、血漿をサンプルから分離した。血漿サンプルを収集し、分析のために−８０℃の条件下で保存した。
【０２８８】
サンプルは、ＡＢ４０００ＡＰＩ  ＬＣ／ＭＳとＨＰＬＣの併用によって分析された。液体クロマトグラフィー条件については、ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  ２．６ｕ（５０×２．１ｍｍ）カラムを固定相として使用し、アセトニトリル−水と０．１％ギ酸を移動相として使用し、注入量は１０μＬである。構造式Ｉで示される化合物と構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１のＰＫデータを表２９と図５５に示す。構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１の吸収値は、構造式Ｉで示される化合物の吸収値よりも高い。
【０２８９】
【表２９】
2021535143.tif 000036
【０２９０】
実施例２３：構造式Ｉで示される化合物及びその各塩の薬物動態試験
医薬品及び試薬：本発明に使用される６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（構造式Ｉで示される化合物）、構造式Ｉで示される化合物のリンゴ酸塩結晶形、酒石酸塩結晶形、リン酸塩結晶形、メタンスルホン酸塩結晶形、塩酸塩結晶形、フマル酸塩結晶形、クエン酸塩結晶形、ベンゼンスルホン酸塩結晶形及び硫酸塩結晶形は微粒子に粉砕される。材料の含有量（純度）は９９．０％以上である。
【０２９１】
試験動物：ＳＤラットを構造式Ｉで示される化合物の群と構造式Ｉで示される化合物の各塩の群に無作為に分け、各群は３匹の雄ラットを含む。
【０２９２】
医薬品の調製：各化合物は精製水の溶液に調整され、ここで、メタンスルホン酸塩結晶形、塩酸塩結晶形およびベンゼンスルホン酸塩結晶形が透明な溶液に調製し、リンゴ酸塩結晶形、酒石酸塩結晶形、リン酸塩結晶形、フマル酸塩結晶形、クエン酸塩結晶形および硫酸塩結晶形を懸濁溶液に調製し、各化合物の最終濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである。
【０２９３】
投与及びサンプル収集：各懸濁液は、１０ｍＬ／ｋｇの体積用量および５ｍｇ／ｋｇの投与量で絶食したＳＤラットに経口投与された。投与前（０ｈ）および投与後０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、７ｈ、および２４ｈに、血液サンプルをＥＤＴＡ−Ｋの抗凝固チューブに採取した。４℃で、回転速度４０００ｒｐｍ／分で１０ｍｉｎ遠心分離することにより、血漿をサンプルから分離した。血漿サンプルを収集し、分析のために−８０℃の条件下で保存した。
【０２９４】
サンプルは、ＡＢ４０００ＡＰＩ  ＬＣ／ＭＳとＨＰＬＣの併用によって分析された。液体クロマトグラフィー条件については、ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  ２．６ｕ（５０×２．１ｍｍ）カラムを固定相として使用し、アセトニトリル−水と０．１％ギ酸を移動相として使用し、注入量は１０μＬである。構造式Ｉで示される化合物と構造式Ｉで示される化合物の各塩のＰＫデータを表３０に示す。構造式Ｉで示される化合物の酒石酸塩結晶形１の吸収値は、他の化合物の吸収値よりも高い。
【０２９５】
【表３０】
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１構造式Ｉで示される化合物
２構造式Ｉで示される化合物のＬ−リンゴ酸塩結晶形１
３構造式Ｉで示される化合物のＬ−酒石酸塩結晶形１
４構造式Ｉで示される化合物のリン酸塩結晶形１
５構造式Ｉで示される化合物のメタンスルホン酸塩結晶形１
６構造式Ｉで示される化合物の塩酸塩結晶形１
７構造式Ｉで示される化合物のフマル酸塩結晶形１
８構造式Ｉで示される化合物のクエン酸塩結晶形１
９構造式Ｉで示される化合物のベンゼンスルホン酸塩結晶形１
【０２９６】
実施例２４：カプセルの調製方法１
製剤処方を以下の表に示す。
【０２９７】
【表３１】
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１有効成分の単位含有量は、塩形成係数に応じて調整される。
２ここで説明するＡＰＩは、特に構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１を指す。
【０２９８】
前記カプセルの調製プロセスは次のとおりである。
１）ＡＰＩのふるい分け
追加前に、手動で、または適切な篩目サイズを備えた粉砕装置を使用してＡＰＩをふるい分けた。
２）混合
スクリーニング後のＡＰＩ、マンニトール、クロスポビドンを量り、それらをスクエアコーンミキサーに移して混合した。
３）最終混合
ステアリン酸マグネシウムを量り、それをスクエアコーンミキサーに加えて混合を続けた。
４）カプセルの充填
５ｍｇ規格はＮｏ．２ゼラチンカプセルシェル、２ｍｇ規格はＮｏ．３ゼラチンカプセルシェル、０．５ｍｇ規格はＮｏ．４ゼラチンカプセルシェルで満たされた。
５）パッケージ
この製品は、経口固形薬用高密度ポリエチレンボトル、および経口固形薬用ポリプロピレン／低密度ポリエチレン防湿複合キャップを使用してパッケージされ、パッケージされた製品は室温で保存された。
【０２９９】
実施例２５：カプセルの調製方法２
製剤処方を以下の表に示す。
【０３００】
【表３２】
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１有効成分の単位含有量は、塩形成係数に応じて調整される
２ここで説明するＡＰＩは、特に構造式Ｉで示される化合物のマレイン酸塩結晶形１を指す。
【０３０１】
前記カプセルの調製プロセスは次のとおりである。
１）ＡＰＩのふるい分け
追加前に、手動で、または適切な篩目サイズを備えた粉砕装置を使用してＡＰＩをふるい分けた。
２）混合
スクリーニング後のＡＰＩ、微結晶セルロース、噴霧乾燥乳糖及びクロスポビドンを量り、それらをスクエアコーンミキサーに移して混合した。
３）最終混合
ステアリン酸マグネシウムを量り、それをスクエアコーンミキサーに加えて混合を続けた。
４）カプセル充填
５ｍｇ規格はＮｏ．２ゼラチンカプセルシェル、２ｍｇ規格ズはＮｏ．３ゼラチンカプセルシェル、０．５ｍｇ規格はＮｏ．４ゼラチンカプセルシェルで満たされた。
５）パッケージ
この製品は、経口固形薬用高密度ポリエチレンボトル、および経口固形薬用ポリプロピレン／低密度ポリエチレン防湿複合キャップを使用してパッケージされ、パッケージされた製品は室温で保存された。
【０３０２】
以上、本発明の例示的な実施形態を説明する。しかし、本発明の技術案はこれに限定されない。当業者は、本発明の技術思想および原理の範囲内で行われるいかなる修正、同等の置換、改善なども、本発明の保護範囲内に含まれるべきであることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2021535143.tif 000052
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
2021535143.tif 000071
【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
2021535143.tif 000076
【図３６】
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【図３７】
2021535143.tif 000078
【図３８】
2021535143.tif 000079
【図３９】
2021535143.tif 000080
【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
2021535143.tif 000089
【図４９】
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【図５０】
2021535143.tif 000091
【図５１】
2021535143.tif 000092
【図５２】
2021535143.tif 000093
【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【国際調査報告】
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2021535143.tif 000099
2021535143.tif 000100
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