(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含み、式中、Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であり、当該のフェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、当該の５または６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、Ｒ２が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、当該のまたは６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、Ｃ１−３アルキル、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−３アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および医薬として、特に、がんの治療における、式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。【化１】2021526150.tif 000060
2021526150.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含むその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩。
【化１】
2021526150.tif 000058
式中、Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であり、前記フェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、前記５または６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、前記５または６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、Ｃ１−３アルキル、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−３アルキルからなる群から選択される。
【請求項２】
前記化合物が、
【化２】
2021526150.tif 000059
からなる群からは選択されないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であり、前記フェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、フッ素、メタ−塩素、パラ−塩素、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、前記５もしくは６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、またはＮおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環である、請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が置換フェニルである場合、前記フェニルが、１、２、または３個の置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン（好ましくは、ＦまたはＣｌ、より好ましくは、ＦまたはメタもしくはパラのＣｌ）、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される、請求項１、２、または４のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換フェニルである場合、前記フェニルが、１個または２個の置換基で置換されており、各置換基が、独立して、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）またはＯＨ基で置換されたＯＣ１−４
アルキルからなる群から選択される、請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が置換フェニルである場合、前記フェニルが、１個または２個の置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ、好ましくは、ＦまたはメタもしくはパラのＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、１個のＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキルおよびＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１、２、または４〜５のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、置換フェニルである、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１つがＮである、請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、ピラゾリル（１，２−ジアゾリル）、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、フラザニル（１，２，５−オキサジアゾリル）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルからなる群から選択される、任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であるか、または
Ｒ２が、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択される、任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環である、請求項１〜９のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、ピラゾリル（１，２−ジアゾリル）、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル−２−イル（１，３−チアゾリル−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、フラザニル（１，２，５−オキサジアゾリル）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルからなる群から選択される、任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であるか、または
Ｒ２が、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル−２−イル（１，３−チアゾリル−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル
）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択される、任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環である、請求項１〜１０のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であり、前記５もしくは６員環の芳香族複素環が、１個もしくは２個の置換基（好ましくは１個の置換基）で任意に置換されており、各置換基が、独立して、Ｃ１−３アルキル、および１、２、もしくは３個のフッ素で置換されたＣ１−３アルキルからなる群から選択され、好ましくは、各置換基が、メチルであるか、または
Ｒ２が、非置換の５もしくは６員環の芳香族複素環である、請求項１〜１１のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
２−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛［４−アミノ−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェノール、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（４−メチルフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシ−４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３
−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−｛［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
６−（ピラジン−２−イル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メトキシフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛［４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェノール、
２−｛［４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝−５−メチルフェノール、
２−｛［４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェノール、
５−｛［４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝−２−メチルフェノール、および
［３−［（４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］フェニル］メタノール、
からなる群から選択される化合物であるか、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含むその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に好適な担体と共に含み、任意で、さらなる治療薬剤も含む、医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載の化合物または請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
アデノシン２ａ受容体に関連する疾患もしくは障害の治療または予防に使用するための、請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載の化合物または請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記アデノシン２ａ受容体に関連する疾患もしくは障害の診断のための診断薬剤としての、標識された形態での請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載の化合物の使用、またはアデノシン２ａ受容体のためのリガンドを同定する方法における、参照化合物としての、請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載の化合物もしくはそのような化合物の標識された形態の使用。
【請求項１８】
前記アデノシン２ａ受容体に関連する疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
哺乳動物における前記アデノシン２ａ受容体に関連する疾患もしくは障害の治療または予防のための方法であって、治療有効量の請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載の化合物または請求項１４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記アデノシン２ａ受容体に関連する前記疾患もしくは障害が、がん、神経変性疾患、網膜変性疾患、不眠症、疼痛、精神疾患、虚血、梗塞、急性炎症性疾患、慢性炎症性疾患、脊髄損傷、およびてんかんからなる群から選択される疾患もしくは障害である、請求項１６に記載の化合物または組成物、または請求項１８に記載の使用、または請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アデノシン２ａ受容体に関連する前記疾患もしくは障害が、がんであり、前記がんが、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫）、肉腫（例えば、骨肉腫）、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、子宮頸がん、腎細胞がん、大腸がん（例えば、結腸がん、またはマイクロサテライト不安定性を有する大腸がん）、食道がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、骨髄腫、甲状腺がん、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、乳がん（例えば、トリプルネガティブ、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法耐性、ハーセプチン耐性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、腺管がん、小葉がん、原発性、転移性）、卵巣がん、膵臓がん、肝臓がん（例えば、肝細胞がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞肺がん、腺がん、大細胞肺がん、小細胞肺がん、カルチノイド、肉腫）、多形神経膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん（例えば去勢抵抗性前立腺がん）、神経膠芽腫、
扁平上皮細胞がん（例えば頭部、頸部、または食道）、多発性骨髄腫、皮膚がん（例えば、メルケル細胞がん）、精巣がん、神経芽腫、および転移性がんからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物または組成物、または請求項１８に記載の使用、または請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含み、アデノシン２ａ受容体アンタゴニストとしての活性を有するものに関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、および医薬として、特に、がんの治療における、このような化合物の使用も提供する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン三リン酸塩（ＡＴＰ）およびアデノシンのレベルは、腫瘍微小環境において上昇するため、両者とも腫瘍成長に関与する（Ｓｔａｇｇ，ＪおよびＳｍｙｔｈ，ＭＪ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１０  ２９  ５４３６；Ｙｏｕｎｇ  Ａ、Ｍｉｔｔａｌ，Ｄ、Ｓｔａｇｇ，ＪおよびＳｍｙｔｈ  ＭＪ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１４  ８７９）。細胞外アデノシンレベルの上昇を引き起こす主要経路は、エクトヌクレオチダーゼ（ＣＤ３９およびＣＤ７３）によるＡＴＰの加水分解を伴い、一方、アデノシンの下流での効果は、アデノシン受容体によって媒介される。４つのアデノシン受容体サブタイプ（アデノシン１（Ａ１）、アデノシン２ａ（Ａ２ａ）、アデノシン２ｂ（Ａ２ｂ）およびアデノシン３（Ａ３））があり、それらの各々は、異なる腫瘍組織において上方制御されることが報告されている。Ａ１およびＡ３受容体は、ｃＡＭＰ放出を阻害するように作用し、一方、Ａ２サブタイプは、ｃＡＭＰを介してシグナル伝達を刺激するため、受容体の効果はある程度反対である。したがって、Ａ２ａおよび／またはＡ２ｂ受容体の拮抗作用は、抗腫瘍療法として関心が高い。
【０００３】
Ａ２ａ受容体の拮抗作用は、臨床候補であるイストラデフィリン、プレラデナント、ビパデナント、トザデナント、およびＳＣＨ５８２６１（Ｊａｚｅｙｒｉ  Ａ、Ａｎｄｒｅｗｓ  ＳＰ、およびＭａｒｓｈａｌｌ  ＦＨ  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１７、１１７、２１−３７を参照）を用い、パーキンソン病などの神経学的障害を治療するための長期的アプローチであった（Ｊｅｎｎｅｒ  Ｐ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１４  １１９  ７１）。その後の研究は、ＣＰＩ−４４４（以前はＶＥＲ−６６２３）およびＡＺＤ４６３５（以前はＨＴＬ−１０７１）などの分子をもたらし、これらは、パーキンソン病の治療として設計されたが、種々のがんに対する臨床試験の実施中である。がんを治療するためのＣＰＩ−４４４の使用は、ＷＯ２０１７／１１２９１７（Ｃｏｒｖｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に開示されている。Ｍｅｄｉａｖｉｌｌａ−Ｖａｒｅｌａ、Ｍ  ｅｔ  ａｌ  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２０１７  １９  ５３０は、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストＰＢＦ−５０９が、非小細胞肺がんにおける免疫治療薬であることを報告している。
【０００４】
Ｔａｌｉａｎｉ，Ｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１０  ５３  ３９５４は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンコアを有する化合物を含め、選択的なＡ３受容体アンタゴニストであることが報告されている種々の化合物を記載している。Ｓｑｕａｒｃｉａｌｕｐｉ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４  ８４  ６１４およびＳｑｕａｒｃｉａｌｕｐｉ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１６  ２４  ２７９４−２８０８はまた、ピラゾロ［４，３，ｄ］ピリミジンコア構造を有する種々の化合物も教示しており、これらの化合物が、Ａ１受容体アンタゴニストおよび／またはＡ２ａ受容体アンタゴニストであることを報告している。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含むその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩。
【化１】
2021526150.tif 000003
式中、Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であり、当該フェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、当該５または６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、当該５または６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、Ｃ１−３アルキル、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−３アルキルからなる群から選択される。
【０００６】
例えば、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはカルバメート、またはそのようなエステル、アミドまたはカルバメートの塩であり、但し、本化合物は、
【化２】
2021526150.tif 000004
からなる群から選択されるものではない。
【０００７】
本発明の化合物は、驚くべきことに、Ａ２ａ受容体のアンタゴニスト、特に、Ａ２ａ受容体の選択的なアンタゴニストであることがわかっている。したがって、本化合物は、Ａ２ａ受容体と関連する疾患もしくは障害の治療または予防に使用される。
【０００８】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に好適な担体と共に含む、医薬組成物をさらに提供する。
【０００９】
本発明はさらに、医薬として使用するための、特に、Ａ２ａ受容体に関連する疾患もしくは障害の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、Ａ２ａ受容体に関連する疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む組成物の使用を提供する。本発明はさらに、哺乳動物におけるＡ２ａ受容体に関連する疾患もしくは障害の治療または予防のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明は、Ａ２ａ受容体に関連する疾患もしくは障害の診断のための診断薬剤として、標識された形態での式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。本発明は、Ａ２ａ受容体のためのリガンドを同定する方法において、参照化合物として、式（Ｉ）の化合物もしくはこのような化合物の標識された形態の使用も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ヒト初代ＣＤ３＋Ｔ細胞におけるＩＬ−２産生の２−クロロアデノシン（ＣＡＤＯ）媒介性阻害の回復に対する実施例１の用量効果のグラフを示す。Ｄ１は、ドナー１から得られたＴ細胞を示し、Ｄ２は、ドナー２から得られたＴ細胞を示す。
【図２】０日目にＭＣＡ−２０５マウスがん細胞が移植され、１０日目および連続した１１日間に、ビヒクル（対照群、ｎ＝１３）またはＢＩＤ中３０ｍｇ／ｋｇ（１日２回投与）で実施例１で処理された（ｎ＝１３）、同系Ｃ５７Ｂｌ６Ｊマウスにおける平均腫瘍体積（ｍｍ３±ＳＥＭ）を示す。＊＊は、ｐ＜０．００５を示し、＊＊＊は、ｐ＜０．００１を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、上で定義された式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンコア構造、より具体的には、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン環の３位で置換されていない４−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンコア構造を有する。この特定のコア配置を有することに加え、本発明の化合物は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン環の６位でＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含む５または６員環の芳香族複素環を有する。本化合物はまた、任意に置換されたフェニル、またはＣＨ２リンカーを介してピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン環の２位に接続した１、２、または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環を有する。本願発明者らは、驚くべきことに、この配置、特に、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンコアおよび６位で単環式環に２または３個のヘテロ原子を有することが、Ａ２ａ受容体の特に選択的なアゴニストをもたらすことを見出した。本化合物は、Ａ１、Ａ２ｂおよびＡ３受容体のうちの少なくとも１つ（好ましくは全て）よりも、Ａ２ａ受容体に対して選択的である。特に、本発明の化合物は、Ａ１受容体よりもＡ２ａ受容体に対して特に選択的であり、従来技術の化合物よりも、Ａ１受容体よりもＡ２ａ受容体に対してさらに選択的である（例えば、本発明の種々の化合物の相対的な選択性と、Ｓｑｕａｒｃｉａｌｕｐｉ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１６  ２４  ２７９４−２８０８に開示される化合物２５である比較例１の選択性を示す、以下の表３を参照）。Ａ１受容体よりもＡ２ａ受容体に対して選択性であることは、Ａ１受容体の拮抗作用が有害な副作用、特に、心拍数不整または速い心拍数を引き起こす可能性があるため、本発明の化合物の重要な利点である。
【００１４】
本化合物はまた、選択的であるだけではなく、Ａ２ａ受容体に対して良好な親和性を示し、Ａ２ａ受容体アンタゴニストとしての良好な機能活性を有する（例えば、以下の実施例の節に記載される機能的なインビボアッセイに示されるように）。本化合物はまた、好ましい薬物動態特性を有しており、これらの化合物を、医薬としての使用に特に適した化合物にする。
【００１５】
さらに、本化合物は、医薬用途に許容される水溶性を有する。水溶性は、医薬としての有用性を有する化合物にとって非常に重要なパラメータである。所望な薬理学的応答のために全身循環における薬物の所望な濃度を達成するために、許容されるレベルの溶解度が必要である。水溶性が低いことは、医薬として、特に、経口投与可能な医薬として使用するための新しい化学物質の製剤開発で遭遇する主要な問題である。本発明の化合物の水溶性は、化合物を医薬としての使用に特に適したものにし、特に、経口投与に適した医薬にする。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であってもよい。
【００１７】
Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、フェニルは、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。Ｒ１が任意に置換されたフェニルである実施形態では、このフェニルは、１個の置換基で任意に置換されてもよく、置換基は、フェニル環のオルト位、メタ位またはパラ位にあってもよい。特定の好ましい実施形態では、置換基は、メタ位にある。他の好ましい実施形態では、置換基は、オルト位またはパラ位にある。Ｒ１が任
意で置換されたフェニルである実施形態では、このフェニルは、２個の置換基で置換されてもよく、置換基は、例えば、２位および３位、２位および４位、２位および６位、３位および４位、または３位および５位にあってもよい。特定の好ましい実施形態では、置換基は、２位および３位にあってもよい。他の好ましい実施形態では、置換基は、２位および３位、または２位および５位にあってもよい。
【００１８】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、またはＮおよびＳからなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環である。より好ましくは、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、またはピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル）、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル（例えば、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、または１，３−チアゾール−５−イル）およびイソチアゾリル（すなわち、１，２−チアゾリル、例えば、イソチアゾール−３−イル（すなわち、１，２−チアゾール−３−イル）、イソチアゾール−４−イル（すなわち、１，２−チアゾール−４−イル）、またはイソチアゾール−５−イル（すなわち、１，２−チアゾール−５−イル））からなる群から選択される任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環である。さらにより好ましくは、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルであり、最も好ましくはＲ１は、置換フェニルである。
【００１９】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であり、当該のフェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、フッ素、メタ−塩素（メタ−Ｃｌ）、パラ−塩素（パラ−Ｃｌ）、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、当該の５もしくは６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される。
【００２０】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であり、当該のフェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、フッ素、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、当該の５または６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される。
【００２１】
Ｒ１が任意に置換されたフェニルである実施形態では、当該のフェニルが、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される。Ｒ１が任意に置換されたフェニルである実施形態では、当該のフェニルが、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく
、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される。
【００２２】
好ましくは、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、ハロゲン（好ましくは、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−８アルキル、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えばＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＯＣＦ３）またはＯＨ基で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００２３】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、Ｆ、メタ−Ｃｌ、パラ−Ｃｌ、Ｃ１−８アルキル、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えばＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＯＣＦ３）またはＯＨ基で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００２４】
別の実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、ハロゲン（好ましくは、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル（好ましくはＦ、例えばＣＦ３）、ＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−４アルキル（好ましくはＦ、例えば、ＯＣＦ３）からなる群から選択される。
【００２５】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えばＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）からなる群から選択される。さらにより好ましくは、各置換基は、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、１個のＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、またはメトキシ）からなる群から選択される。
【００２６】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、Ｆ、メタ−Ｃｌ、パラ−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えばＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）からなる群から選択される。例えば、各置換基は、独立して、Ｆ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えばＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）からなる群から選択される。さらにより好ましくは、各置換基は、独立して、Ｆ、メタ−Ｃｌ、パラ−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、１個のＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、またはメトキシ）からなる群から選択される。例えば、各置換基は、独立して、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、１個のＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、またはメトキシ）からなる群から選択される。
【００２７】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル（好ましくはＦ、例えばＣＦ３）、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）からなる群から選択される。さらにより好ましくは、各置換基は、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、Ｆ、Ｃｌ、メチル、またはメトキシ）からなる群から選択される。
【００２８】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えばＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）からなる群から選択される。さらにより好ましくは、各置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のフッ素（例えばＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨまたはメトキシ）からなる群から選択される。
【００２９】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル（好ましくはＦ、例えばＣＦ３）、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）からなる群から選択される。さらにより好ましくは、各置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のフッ素で置換されたＣ１−４アルキル（例えばＣＦ３）、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３またはメトキシ）からなる群から選択される。
【００３０】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２、または３個のＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）、ＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、
例えばＯＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基）で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、各置換基は、独立して、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、１個のＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、および１、２、または３個のフッ素（例えば、ＯＣＦ３）（例えば、Ｃｌ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＦ３またはメトキシ）で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、各置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、１個のＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４、および１、２、または３個のフッ素（例えば、ＯＣＦ３）（例えば、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＦ３またはメトキシ）で置換されたＯＣ１−４からなる群から選択される。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−４アルキル（好ましくはＦ、例えば、ＯＣＦ３）からなる群から選択される。さらにより好ましくは、各置換基は、独立して、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、および１、２、または３個のフッ素で置換されたＯＣ１−４アルキル（例えば、ＯＣＦ３（例えば、Ｃｌ、メチル、ＯＣＦ３またはメトキシ）からなる群から選択される。
【００３２】
Ｒ１が任意に置換されたフェニルである実施形態では、フェニルが置換されていることが好ましく、すなわち、Ｒ１が置換フェニルであることが好ましく、このフェニルは、当該の実施形態で列挙された置換基で置換されている。
【００３３】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｃ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のハロゲン、例えば、ＣＦ３、または１、２、または３個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル）、ＯＣ１−８アルキル（好ましくは、ＯＣ１−４アルキル、例えば、メトキシ）、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−４アルキル、例えば、ＯＣＦ３）、およびハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
特定の非常に好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、オルト、メタまたはパラのＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のハロゲン、例えば、ＣＦ３、または１、２、または３個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル）、オルトまたはメタのＯＣ１−８アルキル（好ましくは、ＯＣ１−４アルキル、例えば、メトキシ）、１、２、または３個のハロゲンで置換されたメタＯＣ１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−４アルキル、例えば、ＯＣＦ３）、およびメタハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｃ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のハロゲン、例えば、ＣＦ３、または１、２、または３個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル）、ＯＣ１−８アルキル（好ましくは、ＯＣ１−４アルキル、例えば、メトキシ）、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ
１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−４アルキル、例えば、ＯＣＦ３）、およびＦからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｃ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル（Ｃ１−、好ましくは１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、例えば、ＣＦ３）、ＯＣ１−８アルキル（好ましくは、ＯＣ１−４アルキル、例えば、メトキシ）、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−４アルキル、例えば、ＯＣＦ３）、およびハロゲンン（例えば、ＦまたはＣｌ）、より好ましくは、オルト、メタまたはパラのＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲンで置換されたメタＣ１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、例えば、ＣＦ３）、オルトまたはメタのＯＣ１−８アルキル（好ましくは、ＯＣ１−４アルキル、例えば、メトキシ）、１、２、または３個のハロゲンで置換されたメタＯＣ１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−４アルキル、例えば、ＯＣＦ３）、およびメタハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
特定の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｃ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のハロゲン、例えば、ＣＦ３、または１、２、または３個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル）、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−４アルキル、例えば、ＯＣＦ３）からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｃ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル）、１、２、または３個のＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、１個のＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨ）、およびＯＣ１−８アルキル（好ましくは、ＯＣ１−４アルキル、例えば、メトキシ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
特定の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｃ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル）、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、例えば、ＣＦ３）、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−４アルキル、例えば、ＯＣＦ３）からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。特定の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｃ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル）およびＯＣ１−８アルキル（好ましくは、ＯＣ１−４アルキル、例えば、メトキシ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル（好ましくは、ＦおよびＣ１−４アルキル、例えば、Ｆおよびメチル）および１、２、または３個のＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）；Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキル（好ましく
は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびメチル）；またはＣ１−８アルキルおよび１、２、または３個のＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよび１、２、または３個のＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基）で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびＣＨ２ＯＨ）からなる群から選択される２個の置換基で置換されていてもよい。別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、ハロゲンおよびハロゲン（例えば、ＣｌおよびＣｌ）；Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびメチル）；およびＣ１−８アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびＣＦ３、またはメチルおよびＣＨ２ＯＨ）からなる群から選択される２個の置換基で置換されていてもよい。別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびメチル）；およびＣ１−８アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびＣＦ３、またはメチルおよびＣＨ２ＯＨ）からなる群から選択される２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｆ、Ｃ１−８アルキル（好ましくは、ＦおよびＣ１−４アルキル、例えば、Ｆおよびメチル）および１、２、または３個のＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）；Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびメチル）；またはＣ１−８アルキルおよび１、２、または３個のＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよび１、２、または３個のＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基）で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびＣＨ２ＯＨ）からなる群から選択される２個の置換基で置換されていてもよい。別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、ＦおよびＦ；Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびメチル）；およびＣ１−８アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびＣＦ３、またはメチルおよびＣＨ２ＯＨ）からなる群から選択される２個の置換基で置換されていてもよい。別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびメチル）；およびＣ１−８アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびＣＦ３、またはメチルおよびＣＨ２ＯＨ）からなる群から選択される２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、ハロゲンおよびＣ１−８アルキル（好ましくは、ＦおよびＣ１−４アルキル、例えば、Ｆおよびメチル）；およびＣ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびメチル）からなる群から選択される２個の置換基で置換されていてもよい。別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、ハロゲンおよびハロゲン（例えば、ＣｌおよびＣｌ）；Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキ
ル、例えば、メチルおよびメチル）；およびＣ１−８アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびＣＦ３）からなる群から選択される２個の置換基で置換されていてもよい。別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびメチル）；およびＣ１−８アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびＣＦ３）からなる群から選択される２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｃ１−８アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびＣＦ３、またはメチルおよびＣＨ２ＯＨ）である２個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、１、２、または３個のＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキルおよび１、２、または３個のＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、１、２、または３個のＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基）で置換されたＣ１−４アルキルおよび１、２、または３個のＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基）で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＯＨ）である２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
別の実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたフェニルである場合、Ｃ１−８アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキルおよび１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、例えば、メチルおよびＣＦ３）である２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
Ｒ１が、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である場合、この複素環は、非置換であってもよい。あるいは、置換されていてもよい。置換されている場合、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される。好ましくは、各置換基は、独立して、ハロゲン（好ましくは、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択されてもよい。より好ましくは、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００４５】
Ｒ１が、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である場合、この複素環は、非置換であってもよい。あるいは、置換されていてもよい。置換されている場合、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−８アルキル
からなる群から選択される。好ましくは、各置換基は、独立して、ハロゲン（好ましくは、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択されてもよい。より好ましくは、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００４６】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である場合、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、各置換基は、独立して、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）、およびＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、最も好ましくは、Ｃ１−４アルキル（好ましくは、メチル）または１、２、または３個のＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキル（好ましくは、ＣＨ２ＯＨ）である１個の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１が任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である場合、１または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、各置換基は、独立して、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される。別の好ましい実施形態では、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、最も好ましくは、Ｃ１−４アルキル（好ましくは、メチル）である１個の置換基で置換されていてもよい。
【００４８】
特定の非常に好ましい実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
【化３】
2021526150.tif 000005
【００４９】
例えば、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
【化４】
2021526150.tif 000006
【００５０】
特定の非常に好ましい実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
【化５】
2021526150.tif 000007
【００５１】
特定の非常に好ましい実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
【化６−１】
2021526150.tif 000008
【化６−２】
2021526150.tif 000009
例えば、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
【化７−１】
2021526150.tif 000010
【化７−２】
2021526150.tif 000011
【００５２】
より好ましくは、Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
【化８】
2021526150.tif 000012
または、以下からなる群から選択される。
【化９】
2021526150.tif 000013
または、以下からなる群から選択される。
【化１０】
2021526150.tif 000014
または、以下からなる群から選択される。
【化１１】
2021526150.tif 000015
Ｒ１は、さらに、
【化１２】
2021526150.tif 000016
であってもよい。
【００５３】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、
【化１３】
2021526150.tif 000017
である。
【００５４】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、
【化１４】
2021526150.tif 000018
である。
【００５５】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、
【化１５】
2021526150.tif 000019
である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される２または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、当該の５または６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、Ｃ１−３アルキル、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−３アルキルからなる群から選択される。
【００５７】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、ヘテロ原子の少なくとも１つはＮである。例えば、Ｒ２は、イミダゾリル（５，３−ジアゾリル）、ピラゾリル（１，２−ジアゾリル）、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾール−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、フラザニル（１，２，５−オキサジアゾリル）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−
チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルからなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。
【００５８】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、ヘテロ原子の少なくとも１つはＳである。別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、ヘテロ原子の少なくとも２つがＮである。
【００５９】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ２は、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、さらにより好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも１つはＮである（例えば、ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、ヘテロ原子の少なくとも１つはＳである）。例えば、Ｒ２は、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、ピラゾリル（１，２−ジアゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾール−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルからなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。
【００６０】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される２個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。さらにより好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも１つはＮである。例えば、Ｒ２は、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、ピラゾリル（１，２−ジアゾリル）、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾール−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。
【００６１】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾール−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。
【００６２】
別の実施形態では、Ｒ２は、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、ピラゾール−３−イル（１，２−ジアゾール−３−イル）、ピラゾール−５−イル（１，２−ジアゾール−３−イル）、）、ピラゾール−５−イル（１，２−ジアゾール−３−イル）、１，３−オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−５−イル）、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾール−２−イル、例えば、チアゾール−２−イル（１，３−
チアゾール−２−イル）、チアゾール−４−イル（１，３−チアゾール−４−イル）、またはチアゾール−５−イル（１，３−チアゾール−５−イル））、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル、例えば、１，２−チアゾール−３−イル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、フラザニル（１，２，５−オキサジアゾリル）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル、例えば、ピラジン−２−イル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルからなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である（例えば、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、フラザニル（１，２，５−オキサジアゾリル）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルからなる群から選択される）。
【００６３】
さらにより好ましくは、Ｒ２は、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾール−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である（例えば、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾール−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択される）。
【００６４】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、ピラジニル、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，３−オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアジアゾリル）、１，３−チアゾリル（例えば、４−メチル−１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾール−２−イル、例えば、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）、および１，２−オキサゾリル（例えば、３−メチル−１，２−オキサゾリル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環、好ましくは、ピラジン−２−イル、１，２−チアゾール−３−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）、１，３−チアゾリル（例えば、４−メチル−１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾール−２−イル、例えば、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）、および１，２−オキサゾリル（例えば、３−メチル−１，２−オキサゾリル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、さらにより好ましくは、Ｒ２は、ピラジニル、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，３−オキサゾリル、および１，２，３−チアジアゾリル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアジアゾリル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。最も好ましくは、Ｒ２は、ピラジン−２−イル、１，２−チアゾール−３−イル、１，３−オキサゾ
ール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアジアゾリル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、ピラジニル（例えば、ピラジン−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル、例えば、１，２−チアゾール−３−イル）および１，３−オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾール−５−イル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。
【００６６】
さらに好ましい実施形態では、Ｒ２は、ピラジニル（例えば、ピラジン−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル、例えば、１，２−チアゾール−３−イル）および１，３−オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾール−２−イルまたは１，３−オキサゾール−５−イル）、およびチアゾリル（１，３−チアゾール−２−イル、例えば、チアゾール−２−イル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、非置換の５または６員環の芳香族複素環である。例えば、上述の実施形態および好ましい実施形態に記載されるような、非置換の５または６員環の芳香族複素環。例えば、Ｒ２は、非置換１，３−オキサゾリル、非置換イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、非置換チアゾリル（１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾール−２−イル）、非置換イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、および非置換ピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択されるか、または非置換１，３−オキサゾリル、非置換イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、非置換イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、および非置換ピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択されるか、または非置換イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）および非置換ピラジニル（１，４−ジアジニル）（好ましくは、非置換イソチアゾール−３−イル（１，２−チアゾール−３−イル）および非置換ピラジン−２−イル（１，４−ジアジン−２−イル））からなる群から選択される。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、非置換ピラジニル、非置換イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、非置換１，３−オキサゾリル、１個のＣ１−４アルキル基で任意に置換された１，２，３−チアジアゾリル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアジアゾリル）、１個のＣ１−４アルキル基で任意に置換された１，３−チアゾリル（例えば、４−メチル−１，３−チアゾリル、好ましくは、１個のＣ１−４アルキル基で任意に置換された１，３−チアドール−２−イル、例えば、４−メチル−１，３−チアドール−２−イル）、および１個のＣ１−４アルキル基で任意に置換された１，２−オキサゾリル（例えば、３−メチル−１，２−オキサゾリル）、好ましくは、非置換ピラジン−２−イル、非置換１，２−チアドール−３−イル、非置換１，３−オキサゾール−５−イル、非置換１，３−オキサゾール−２−イル、１個のＣ１−４アルキル基で置換された１，２，３−チアジアゾリル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアジアゾリル）、１個のＣ１−４アルキル基で置換された１，３−チアゾリル（例えば、４−メチル−１，３−チアゾリル、好ましくは、１個のＣ１−４アルキル基で置換された１，３−チアドール−２−イル、例えば、４−メチル−１，３−チアドール−２−イル）、および１個のＣ１−４アルキル基で置換された１，２−オキサゾリル（例えば、３−メチル−１，２−オキサゾリル）からなる群から選択される任意に置換された５または６員環の芳香族複素環からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ２は、非置換ピラジニル、非置換イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、非置換１，３−オキサゾリル、および１個のＣ１−４アルキル基で置換された１，２，３−チアジアゾリル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアジアゾリル）からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ２は、非置換ピラジン−２−イル、非置換１，２−チアゾール−３−イル、非置換１，３−オキサゾール−５−イル、非置換１，３
−オキサゾール−２−イル、１個のＣ１−４アルキル基で置換された１，２，３−チアジアゾール−５−イル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアジアゾリル）からなる群から選択される、５または６員環の芳香族複素環である。
【００６９】
Ｒ２が、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である上述の実施形態では、当該の５または６員環の芳香族複素環が、好ましくは、１または２個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−３アルキルからなる群から選択され、好ましくは、各置換基が、Ｃ１−３アルキル、例えば、メチルである。より好ましくは、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）、および１、２、または３個のフッ素で置換されたＣ１−３アルキル（例えば、ＣＦ３）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されており、より好ましくは、各置換基は、Ｃ１−３アルキル、例えば、メチルである。
【００７０】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２が、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、当該の５または６員環の芳香族複素環が、好ましくは、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）、および１、２、またはは３個のハロゲンで置換されたＣ１−３アルキルからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｃ１−３アルキル、例えば、メチルである１個の置換基で任意に置換される。例えば、好ましくは、Ｃ１−３アルキルおよび１、２、または３個のフッ素で置換されたＣ１−３アルキル（例えば、ＣＦ３）からなる群から選択される１個の置換基で任意に置換されていてもよく、好ましくは、メチルおよびＣＦ３からなる群から選択される１個の置換基で任意に置換されていてもよく、より好ましくは、メチルである１個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００７１】
特定の特に好ましい実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択される。
【化１６】
2021526150.tif 000020
【００７２】
特定の特に好ましい実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択される。
【化１７】
2021526150.tif 000021
【００７３】
別の実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択される。
【化１８】
2021526150.tif 000022
【００７４】
より好ましくは、Ｒ２は、以下からなる群から選択される。
【化１９】
2021526150.tif 000023
または、以下からなる群から選択される。
【化２０】
2021526150.tif 000024
または、以下からなる群から選択される。
【化２１】
2021526150.tif 000025
【００７５】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択される。
【化２２】
2021526150.tif 000026
または、以下からなる群から選択される。
【化２３】
2021526150.tif 000027
【００７６】
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択される。
【化２４】
2021526150.tif 000028
【００７７】
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択される。
【化２５】
2021526150.tif 000029
【００７８】
さらに特に好ましい実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択される。
【化２６】
2021526150.tif 000030
【００７９】
特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、またはピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル）、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル（例えば、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、または１，３−チアゾール−５−イル）およびイソチアゾリル（１，２−チアゾリル、例えば１，２−チアゾール−３−イル）からなる群から選択される、任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であり、Ｒ２は、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される２個のヘテロ原子を含む、任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であり、ヘテロ原子の少なくとも１つはＮである。このような実施形態では、好ましくは、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルである。
【００８０】
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルであり、当該のフェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−８アルキル、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基（好ましくは１個のＯＨ基、例えばＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される（より好ましくは、各置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＯＣＦ３）で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、ピラゾリル（１，２−ジアゾリル）、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾール−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、フラザニル（１，２，５−オキサジアゾリル）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサ
ジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルからなる群から選択される（例えば、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾリル−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択される）、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。
【００８１】
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルであり、当該のフェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、Ｆ、メタ−Ｃｌ、パラ−Ｃｌ、Ｃ１−８アルキル、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基（好ましくは１個のＯＨ基、例えばＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される（より好ましくは、各置換基が、独立して、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＯＣＦ３）で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される）か、または、Ｆ、メタ−Ｃｌ、パラ−Ｃｌ、Ｃ１−８アルキル、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基（好ましくは１個のＯＨ基、例えばＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択されるか、または各置換基が、独立して、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは１個のＯＨ基、例えばＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＯＣＦ３）で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、ピラゾリル（１，２−ジアゾリル）、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾール−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、フラザニル（１，２，５−オキサジアゾリル）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルからなる群から選択される（例えば、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾリル−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択される）、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。
【００８２】
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルであり、当該のフ
ェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−８アルキル、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基（好ましくは１個のＯＨ基、例えばＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される（より好ましくは、各置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＯＣＦ３）で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、ピラゾリル（１，２−ジアゾリル）、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル−２−イル（１，３−チアゾール−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、フラザニル（１，２，５−オキサジアゾリル）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルからなる群から選択される（例えば、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル−２−イル（１，３−チアゾリル−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択される）、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。
【００８３】
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルであり、当該のフェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−８アルキル、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＯＣ１−８からなる群から選択される（より好ましくは、各置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＣＦ３）で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＯＣＦ３）で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、ピラゾリル（１，２−ジアゾリル）、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾール−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、フラザニル（１，２，５−オキサジアゾリル）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルからなる群から選択される（例えば、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル、好ましくは、１，３−チアゾリル−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択される）、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。
【００８４】
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルであり、当該のフェニルが、１または２個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）からなる群から選択され（さらにより好ましくは、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のＯＨ基（好ましくは１個のＯＨ基）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、Ｆ、メチル、ＣＨ２ＯＨまたはメトキシ、またはＣｌ、メチル、ＣＨ２ＯＨまたはメトキシ）からなる群から選択される）か、または各置換基が、独立して、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のＯＨ基（好ましくは１個のＯＨ基）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、Ｆ、メチル、ＣＨ２ＯＨまたはメトキシ）からなる群から選択され、Ｒ２は、ピラジニル、１，２−チアゾリル、１，３−オキサゾール、１，２，３−チアジアゾリル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアジアゾリル）、１，３−チアゾリル（例えば、４−メチル−１，３−チアゾール、好ましくは１，３−チアゾール−２−イル、例えば４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）、および１，２−オキサゾール（例えば３−メチル−１，２−オキサゾール）からなる群から選択され（好ましくは、ピラジン−２−イル、１，２−チアゾール−３−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−２−イル、および１，２−オキサゾール−５−イルからなる群から選択され）、さらにより好ましくは、非置換ピラジニル、非置換１，２−チアゾリル、非置換１，３−オキサゾール、および１個のＣ１−４アルキルで置換された１，２，３−チアジアゾリル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアジアゾリル）からなる群から選択され、最も好ましくは、非置換ピラジン−２−イル、非置換１，２−チアゾール−３−イル、非置換１，３−オキサゾール−５−イル、非置換１，３−オキサゾール−２−イル、および１個のＣ１−４アルキル基で置換された１，２，３−チアゾール−５−イル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアゾール−５−イル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。
【００８５】
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルであり、当該のフェニルが、１または２個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＣＦ３）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）からなる群から選択され（さらにより好ましくは、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル（例えば、Ｆ、メチルまたはメトキシ、またはＣｌ、メチルまたはメトキシ）からなる群から選択されるか、または各置換基が、独立して、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、Ｆ、メチルまたはメトキシ）からなる群から選択され、Ｒ２は、ピラジニル、１，２−チアゾリル、１，３−オキサゾール、１，２，３−チアジアゾリル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアジアゾリル）、１，３−チアゾリル（例えば、４−メチル−１，３−チアゾール、好ましくは１，３−チアゾール−２−イル、例えば４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）、および１，２−オキサゾール（例えば３−メチル−１，２−オキサゾール）からなる群から選択され（好ましくは、ピラジン−２−イル、１，２−チアゾール−３−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−２−イル、および１，２−オキサゾール−５−イルからなる群から選択され）、さらに
より好ましくは、非置換ピラジニル、非置換１，２−チアゾリル、非置換１，３−オキサゾール、および１個のＣ１−４アルキルで置換された１，２，３−チアジアゾリル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアジアゾリル）からなる群から選択され、最も好ましくは、非置換ピラジン−２−イル、非置換１，２−チアゾール−３−イル、非置換１，３−オキサゾール−５−イル、非置換１，３−オキサゾール−２−イル、および１個のＣ１−４アルキル基で置換された１，２，３−チアゾール−５−イル（例えば、４−メチル−１，２，３−チアゾール−５−イル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である。
【００８６】
上述の特に好ましい実施形態では、好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され、さらにより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロプル）、および１、２、または３個のＦ（例えば、ＣＦ３）または１個のＯＨ基（例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換される。例えば、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）および１個のＯＨで置換されたＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）からなる群から選択される１つの置換基で置換され、より好ましくは、置換基は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル、好ましくはメチル）または１個のＯＨで置換されたＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）である。
【００８７】
上述の特に好ましい実施形態では、好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され、さらにより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロプル）、および１、２、または３個のＦ（例えば、ＣＦ３）で置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換される。例えば、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）からなる群から選択される１つの置換基で置換され、より好ましくは、置換基は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル、好ましくはメチル）である。
【００８８】
別の非常に特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルであり、当該のフェニルが、１または２個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）からなる群から選択される（好ましくは、１または２個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＣＦ３）またはＯＨ基（好ましくは１個のＯＨ基、例えば、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）からなる群から選択され、Ｒ２は、非置換ピラジン−２−イル、非置換１，２−チアゾール−３−イル、非置換１，３−オキサゾール−５−イル、非置換１，３−オキサゾール−２−イル、および４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル（好ましくは、非置換ピラジン−２−イルおよび非置換１，２−チアゾール−３−イル）からなる群から選択される、５または６員環の芳香族複素環である。
【００８９】
別の非常に特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルであり、当該のフェニル
が、１または２個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＣＦ３）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）からなる群から選択される（好ましくは、１または２個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、１、２または３個のハロゲン（好ましくはＦ、例えば、ＣＦ３）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキル（例えば、メトキシ）からなる群から選択され、Ｒ２は、非置換ピラジン−２−イル、非置換１，２−チアゾール−３−イル、非置換１，３−オキサゾール−５−イル、非置換１，３−オキサゾール−２−イル、および４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル（好ましくは、非置換ピラジン−２−イルおよび非置換１，２−チアゾール−３−イル）からなる群から選択される、５または６員環の芳香族複素環である。
【００９０】
本明細書に記載の本発明の全ての実施形態において、好ましくは、本発明の化合物は、化合物が
【化２７】
2021526150.tif 000031
からなる群から選択されないという条件で、式（Ｉ）の化合物である。
【００９１】
特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の実施例の節に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含む。特に、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される化合物であってもよい。
実施例１：２−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例２：２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例３：３−｛［４−アミノ−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェノール、
実施例４：２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例５：２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例６：２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（３−メチル−１，２−オキ
サゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例７：２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、実施例８：２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例９：２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例１０：２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例１１：２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例１２：２−［（４−メチルフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例１３：２−［（４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例１４：２−［（４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例１５：２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例１６：６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例１７：６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例１８：２−［（３−メトキシ−４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例１９：２−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例２０：２−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例２１：２−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例２２：２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例２３：２−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例２４：２−｛［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例２５：２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例２６：２−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例２７：２−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例２８：６−（ピラジン−２−イル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例２９：２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例３０：２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例３１：２−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例３２：２−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例３３：６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例３４：２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例３５：２−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例３６：２−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例３７：２−［（２−メトキシフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例３８：２−［（２−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例３９：２−［（２−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例４０：２−［（２−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例４１：２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
実施例４２：３−｛［４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェノール、
実施例４３：２−｛［４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝−５−メチルフェノール、
実施例４４：２−｛［４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェノール、
実施例４５：５−｛［４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝−２−メチルフェノール、および
実施例４６：［３−［（４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］フェニル］メタノール、
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含む。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物に存在する置換基に応じて、化合物は、立体異性体および／または幾何異性体として存在し得る。全ての個々の立体異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、水素原子が重水素で置き換えられている同位体形態もまた、本発明に含まれる。特定の同位体形態は、有益な生物学的特性、例えば、他の同位体形態よりも改善された代謝安定性または強化された治療活性を有し得る。または、特定の同位体形態が生物学的イメージングの目的に有用な場合がある。例えば、炭素１１、窒素１３、酸素１５、またはフッ素１８の同位体変異体は、ポジトロン断層撮影に使用され得る。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物に存在する置換基に応じて、化合物は、エステル、アミド、カルバメートおよび／または塩を形成し得る。医学での使用に適した式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。このような薬学的に許容される塩は、塩形成に関する標準的なテキストに記載されている。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ、ｅｔ  ａｌ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉ
ｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）、またはＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ  ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」（１９７７）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６、１−１９。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンを有する塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにその生理学的に機能的な誘導体の調製における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。「生理学的に機能的な誘導体」という用語は、例えば、体内で変換可能であることにより、式（Ｉ）の遊離化合物と同じ生理学的機能を有する式（Ｉ）の化合物の化学誘導体を意味する。エステル、アミド、およびカルバメートは、生理学的に機能的な誘導体の例である。
【００９４】
本発明による好適な塩は、有機酸または無機酸を用いて形成されたものを含む。特に、酸を用いて形成される好適な塩には、鉱酸、強有機カルボン酸、例えば、非置換であるか、または例えばハロゲンで置換されている１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアミノ酸を用いて、または有機スルホン酸、例えば、非置換であるか、または例えばハロゲンで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸を用いて、形成されるものが含まれる。薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸、リジンおよびアルギニンから形成されるものが含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な場合がある。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、エステル、アミドまたはカルバメートに変換される適切な基を有していてもよい。式（Ｉ）の化合物中の−ＯＨまたは−ＮＨＲＧ基から形成される典型的なエステルおよびアミドおよびカルバメート基には、ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、ＮＲＧＣ（Ｏ）ＲＧ、ＮＲＧＣＯ２ＲＧ、ＯＳＯ２ＲＧ、およびーＮＲＧＳＯ２ＲＧが含まれ、ここで、ＲＧは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ジハロＣ１−８アルキル、トリハロＣ１−８アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１−４アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、ＲＧは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルキルＣ１−８アルキルからなる群から選択される。
【００９６】
有機化学の当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応するか、またはそれらから沈殿もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ることが理解されるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。「薬学的に許容される溶媒和物」は、本発明の化合物および１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子複合体を意味する。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。原薬が結晶格子に水等の溶媒を化学量論的または非化学量論的量のいずれかで組み込むと、水和物等の溶媒和物が存在する。薬物製造プロセスの任意の段階で、または原薬もしくは剤形の保管時に溶媒の組み込みに直面する場合があるので、原薬は水和物の存在について日常的にスクリーニングされる。溶媒和物については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｂｙｒｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２（７），１９９５，９５４−９５４、およびＷａｔｅｒ−Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ  ｅｄ．Ｒ．Ｌｉｕ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，ｐａｇｅ  ５５３に
記載されている。したがって、当業者は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらのエステル、アミド、カルバメートおよび／または塩が溶媒和物の形態で存在し得ることと、これらも本発明の範囲内に含まれることを理解するであろう。医学での使用に適した式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、会合する溶媒が薬学的に許容されるものである。例えば、上述のように、水和物は、薬学的に許容される溶媒和物の一例である。しかしながら、薬学的に許容されない会合した溶媒を有する溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメートおよび／またはそれらの塩の調製における中間体としての有用な場合がある。
【００９７】
レシピエントへの投与時に、上述のように式（Ｉ）の化合物、またはその活性代謝物もしくは残留物に変換することができる化合物は、「プロドラッグ」として知られている。例えば、プロドラッグは、例えば、血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性型に変換され得る。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９７６）；「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【００９８】
以下の定義は、特定の場合に特に限定されない限り、本明細書全体で使用される用語に適用される。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−Ｘアルキル」という用語は、炭化水素鎖中に１〜Ｘ個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｘは、例えば、８、７、６、５、４、３、または２であってもよい。好ましくは、Ｘは、８、４または３である。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基が含まれる。非分枝アルキル基の中には、好ましいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基がある。分枝アルキル基の中には、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、１−エチルプロピルおよび１−エチルブチル基が挙げられ得る。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「ＯＣ１−Ｘアルキル」という用語は、アルコキシ基を意味し、「Ｃ１−Ｘアルキル」は、上に示したように使用される。ＯＣ１−Ｘアルキル基の例には、Ｏ−メチル（ＯＣ１アルキル、メトキシ）およびＯ−エチル）ＯＣ２アルキル、エトキシ）基が含まれる。他の例には、Ｏ−プロピル（ＯＣ３アルキル、プロポキシ）およびＯ−ブチル（ＯＣ４アルキル、ブトキシ）が含まれる。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が特に好ましく、フッ素および塩素が特別に好ましい。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「１、２または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−Ｘアルキル」という用語は、１、２または３個のハロゲンまたはＯＨ基の置換基を有するアルキル基を意味し、「Ｃ１−Ｘアルキル」と「ハロゲン」という用語は、上に概説した意味を有すると理解される。したがって、「１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−Ｘアルキル」は、１、２、または３個のハロゲン置換基と１、２、または３個のＯＨ基の置換基、１または２個のハロゲン置換基と１個のＯＨ基の置換
基、または１または２個のＯＨ基の置換基と１個のハロゲン置換基を有していてもよい。１個のハロゲンで置換されたＣ１ー８アルキルの例には、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロエチル、フルオロプロピルおよびフルオロブチル基が含まれる。２個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルの例には、ジフルオロメチル基とジフルオロエチル基が含まれる。３個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルの例には、トリフルオロメチル基およびトリフルオロエチル基が含まれる。１個のＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキルの例には、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、（ＣＨ２）４ＯＨ、（ＣＨ２）５ＯＨ、（ＣＨ２）６ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨおよびＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ基が含まれ、２個のＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキルには、ＣＨ（ＯＨ）２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＯＨ）２ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）２基が含まれ、３個のＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキルには、Ｃ（ＯＨ）３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）２、Ｃ（ＯＨ）２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２Ｃ（ＯＨ）３基が含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「１、２または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−Ｘアルキル」という用語は、１、２または３個のハロゲンまたはＯＨ基の置換基を有するアルコキシ基を意味し、「アルキル」と「ハロゲン」という用語は、上に概説した意味を有すると理解される。したがって、「１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−Ｘアルキル」は、１、２、または３個のハロゲン置換基と１、２、または３個のＯＨ基の置換基、１または２個のハロゲン置換基と１個のＯＨ基の置換基、または１または２個のＯＨ基の置換基と１個のハロゲン置換基を有していてもよい。１個のハロゲンで置換されたＯＣ１−８アルキルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシおよびフルオロブトキシ基が含まれる。２個のハロゲンで置換されたＯＣ１−８アルキルの例には、ジフルオロメトキシ基とジフルオロエトキシ基が含まれる。３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−８アルキルの例には、トリフルオロメトキシ基とトリフルオロエトキシ基が含まれる。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「芳香族複素環」という用語は、炭素原子の１〜３個が、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から独立して選択される１個以上のヘテロ原子によって置き換えられる、炭素原子の芳香族環状基を意味する。５または６員環の芳香族複素環は、単環である。ヘテロ原子は、Ｓ、ＯまたはＮであってもよく、好ましくは、ＳまたはＮである。適切な窒素原子を含むヘテロシクリル基は、対応するＮ−オキシドを含む。
【０１０５】
１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員環の芳香族複素環基の例には、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、ピラゾリル（１，２−ジアゾリル）、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、フラザニル（１，２，５−オキサジアゾリル）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルが含まれる。
【０１０６】
２または３個のヘテロ原子を含む５または６員環の芳香族複素環基の例には、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、ピラゾリル（１，２−ジアゾリル）、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル）、
イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、フラザニル（１，２，５−オキサジアゾリル）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルが含まれる。
【０１０７】
上述のように、本発明の化合物は、Ａ２ａ受容体リガンドとしての活性を有する。本発明の化合物は、Ａ２ａ受容体モジュレーターとしての活性を有し、より具体的には、Ａ２ａ受容体のアンタゴニストである。本発明の好ましい化合物は、Ａ２ａ受容体の選択的アンタゴニストである。この文脈における「選択的」とは、他のアデノシン受容体サブタイプ（アデノシン１（Ａ１）受容体、アデノシン２ｂ（Ａ２ｂ）受容体およびアデノシン３（Ａ３）受容体）のうちの１つ以上よりも優先してＡ２ａ受容体に結合する本発明の任意の化合物を意味する。本発明の化合物が、少なくともＡ１受容体および／またはＡ３受容体よりも優先してＡ２ａ受容体に結合することが特に好ましい。本発明の化合物が、少なくともＡ１受容体よりも優先してＡ２ａ受容体に結合することが非常に特に好ましい。
【０１０８】
好ましくは、本発明の化合物は、Ａ２ｂ受容体よりもＡ２ａ受容体の選択的アンタゴニストであり、および／またはＡ１受容体よりもＡ２ａ受容体の選択的アンタゴニストであり、および／またはＡ３受容体よりもＡ２ａ受容体の選択的アンタゴニストである（例えば、以下に示すように、ＩＣ５０レベル（例えば、ＳＰＲ  ＩＣ５０値）を使用して評価される場合に、選択的である）。例えば、本発明の化合物は、Ａ１受容体よりもＡ２ａ受容体の選択的アンタゴニストである（例えば、以下に示すように、ＩＣ５０レベル（例えば、ＳＰＲ  ＩＣ５０値）を使用して評価される場合に、選択的である）。より好ましくは、本発明の化合物は、Ａ２ｂ受容体、Ａ１受容体およびＡ３受容体のうちの少なくとも２つよりもＡ２ａ受容体の選択的アンタゴニストである（例えば、以下に示すように、ＩＣ５０レベル（例えば、ＳＰＲ  ＩＣ５０値）を使用して評価される場合に、選択的である）。例えば、本発明の化合物は、Ａ１受容体およびＡ３受容体よりもＡ２ａ受容体の選択的アンタゴニストである（例えば、以下に示すように、ＩＣ５０レベルを使用して評価される場合に、選択的である）。最も好ましくは、本発明の化合物は、Ａ２ｂ受容体、Ａ１受容体およびＡ３受容体よりもＡ２ａ受容体の選択的アンタゴニストである（例えば、以下に示すように、ＩＣ５０レベル（例えば、ＳＰＲ  ＩＣ５０値）を使用して評価される場合に、選択的である）。
【０１０９】
例えば、ＩＣ５０値（例えば、ＳＰＲ  ＩＣ５０値）によって評価される場合、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、他のアデノシン受容体サブタイプの１つ以上に対する選択性の少なくとも２倍、好ましくは少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも５０倍、より好ましくは少なくとも６０倍、より好ましくは少なくとも７０倍、さらにより好ましくは少なくとも１００倍、例えば、少なくとも１５０倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも５００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも３０００倍、少なくとも４０００倍、少なくとも５０００倍、少なくとも６０００倍、少なくとも７０００倍、少なくとも８０００倍、少なくとも９０００倍、少なくとも１０，０００倍、または少なくとも２０，０００倍である。
【０１１０】
１つの好ましい実施形態では、ＩＣ５０レベル（例えば、ＳＰＲ  ＩＣ５０値）によって評価される場合、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、他のアデノシン受容体サブタイプの１つ以上に対する選択性の少なくとも６０倍である。別の好ましい実施形態では、Ａ２ａ
受容体に対する選択性は、他のアデノシン受容体サブタイプの１つ以上に対する選択性の少なくとも７０倍である。さらに好ましい実施形態では、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、他のアデノシン受容体サブタイプの１つ以上に対する選択性の少なくとも１００倍である。別の好ましい実施形態では、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、他のアデノシン受容体サブタイプの１つ以上に対する選択性の少なくとも１０００倍である。別の好ましい実施形態では、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、他のアデノシン受容体サブタイプの１つ以上に対する選択性の少なくとも１０，０００倍である。
【０１１１】
特定の非常に好ましい実施形態では、ＩＣ５０レベル（例えば、ＳＰＲ  ＩＣ５０値）によって評価される場合、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、Ａ１受容体サブタイプに対する選択性の少なくとも２倍、好ましくは少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも５０倍、より好ましくは少なくとも６０倍、より好ましくは少なくとも７０倍、さらにより好ましくは少なくとも１００倍、例えば、少なくとも１５０倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、または少なくとも５００倍である。１つの好ましい実施形態では、ＩＣ５０レベル（例えば、ＳＰＲ  ＩＣ５０値）によって評価される場合、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、Ａ１受容体サブタイプに対する選択性の少なくとも６０倍である。別の好ましい実施形態では、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、Ａ１受容体サブタイプに対する選択性の少なくとも７０倍である。別の好ましい実施形態では、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、Ａ１受容体サブタイプに対する選択性の少なくとも１００倍である。別の好ましい実施形態では、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、Ａ１受容体サブタイプに対する選択性の少なくとも５００倍である。
【０１１２】
特定の好ましい実施形態では、ＩＣ５０レベル（例えば、ＳＰＲ  ＩＣ５０値）によって評価される場合、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、Ａ３受容体サブタイプに対する選択性の少なくとも２倍、好ましくは少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも５０倍、さらにより好ましくは少なくとも１００倍、例えば、少なくとも１５０倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも５００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも３０００倍、少なくとも４０００倍、少なくとも５０００倍、少なくとも６０００倍、少なくとも７０００倍、少なくとも８０００倍、少なくとも９０００倍、少なくとも１０，０００倍、または少なくとも２０，０００倍である。別の好ましい実施形態では、ＩＣ５０レベル（例えば、ＳＰＲ  ＩＣ５０値）によって評価される場合、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、Ａ３受容体サブタイプに対する選択性の少なくとも１００倍である。１つの好ましい実施形態では、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、Ａ３受容体サブタイプに対する選択性の少なくとも１０００倍である。さらに好ましい実施形態では、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、Ａ３受容体サブタイプに対する選択性の少なくとも４０００倍である。別の好ましい実施形態では、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、Ａ３受容体サブタイプに対する選択性の少なくとも５０００倍である。別の好ましい実施形態では、Ａ２ａ受容体に対する選択性は、Ａ３受容体サブタイプに対する選択性の少なくとも１０，０００倍である。
【０１１３】
本発明の好ましい化合物は、Ａ２ａ受容体に対して良好な親和性を有する（すなわち、以下に示すＳＰＲアッセイを使用して測定される、Ａ２ａ受容体に対して低いＩＣ５０濃度を有する）。例えば、好ましくは、本発明の化合物は、以下に述べられるＳＰＲアッセイを用いて測定される、Ａ２ａ受容体に対するＩＣ５０値が、１μＭ未満、好ましくは０．５μＭ未満、好ましくは０．１μＭ未満、より好ましくは０．０５μＭ未満、最も好ましくは、０．０２μＭ未満、例えば、０．０１μＭ未満、例えば、０．００８μＭ未満、例えば、０．００５μＭ未満、例えば、０．００４μＭ未満、例えば、０．００３μＭ未満、または例えば、０．００２μＭ未満である。１つの特に好ましい実施形態では、本発
明の化合物は、以下に述べられるＳＰＲアッセイを用いて測定される、Ａ２ａ受容体に対するＩＣ５０値が、０．０１μＭ未満である。
【０１１４】
あるいは、またはこれに加えて、好ましくは、本発明の化合物は、Ａ２ａ受容体に対して良好な機能活性を有する（すなわち、以下に述べられるｃＡＭＰアッセイを使用して測定される、Ａ２ａ受容体に対するＥＣ５０値を有する）。例えば、好ましくは、本発明の化合物は、以下に述べられるｃＡＭＰアッセイを使用して測定される、Ａ２ａ受容体に対するＥＣ５０値が、１０μＭ未満、好ましくは５μＭ未満、好ましくは２μＭ未満、より好ましくは１．５μＭ未満であり、より好ましくは１μＭ未満、例えば、０．５μＭ未満、例えば、０．４μＭ未満、例えば、０．３μＭ未満、例えば、０．２μＭ未満、例えば、０．１μＭ未満、例えば、０．０８μＭ未満、例えば、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、例えば、０．０３μＭ未満、例えば、０．０２μＭ未満、例えば、０．０１μＭ未満、または例えば、０．００５μＭ未満である。１つの特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下に述べられるｃＡＭＰアッセイを使用して測定される、Ａ２ａ受容体に対するＥＣ５０値が、１μＭ未満である。
【０１１５】
本発明の特に好ましい化合物は、以下に述べられるＳＰＲアッセイを用いて測定される、Ａ２ａ受容体に対するＩＣ５０値が、０．１μＭ未満（例えば、０．０５μＭ未満、例えば、０．０１μＭ未満、または例えば、０．０１μＭ未満）であり、以下に述べられるｃＡＭＰアッセイを使用して測定される、Ａ２ａ受容体に対するＥＣ５０値が、２μＭ未満（例えば、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０５μＭ未満、または０．０００５μＭ未満）である。
【０１１６】
本発明の特に好ましい化合物は、良好な薬物動態特性、例えば良好な代謝安定性を有することと組み合わせて、Ａ２ａ受容体に対して選択的であり、および／またはＡ２ａ受容体に対して良好な親和性および／または良好な機能活性を有する。代謝安定性などの化合物の薬物動態特性は、通常の方法（例えば、市販の肝臓ミクロソーム（卵マウス肝臓ミクロソーム）、血漿酵素などに曝露されたときの化合物の安定性を測定する）を使用して、当業者によって決定され得る。
【０１１７】
本発明の特に好ましい化合物は、製薬用途に許容可能なレベルの溶解度を有することと組み合わせて、Ａ２ａ受容体に対して選択的であり、および／またはＡ２ａ受容体との良好な親和性を有する。例えば、本発明の好ましい化合物は、０．００１ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。本発明のより好ましい化合物は、０．００３ｍｇ／ｍＬを超える、より好ましくは０．００５ｍｇ／ｍＬを超える、より好ましくは０．０１０ｍｇ／ｍＬを超える、より好ましくは０．０２０ｍｇ／ｍＬを超える、より好ましくは０．０５０ｍｇ／ｍＬを超える、さらにより好ましくは０．１００ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。
【０１１８】
本発明の非常に好ましい化合物は、良好な溶解度および良好な薬物動態特性（例えば、良好な溶解度および良好な代謝安定性）を有することと組み合わせて、Ａ２ａ受容体に対して選択的であり、および／またはＡ２ａ受容体に対して良好な親和性および／または良好な機能活性を有する。
【０１１９】
本発明はまた、医薬として使用するための、または治療で使用するための、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物も提供する。例えば、本発明は、医薬として使用するための、または治療で使用するための、本発明の化合物、または本発明の化合物を、薬学的に好適な担体と共に含む組成物を提供する。
【０１２０】
誤解を避けるために、本明細書で使用される場合、「療法」、「治療」および「治療すること」という用語は、状態、疾患または障害の予防的および治癒的処置の両方を含む。
また、状態、疾患、または障害の進行を遅らせる、中断する、制御する、または停止することも含まれる。また、状態、病気、または障害の症状を予防、治癒、減速、中断、制御、または停止することも含まれる。
【０１２１】
本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物は、Ａ２ａ受容体活性に関連する疾患または障害の治療に使用することができる。特に、本発明の化合物は、Ａ２ａ受容体の選択的アンタゴニストが示される疾患または障害の治療または予防に使用することができる。特に、本発明の化合物は、Ａ２ａ受容体に関連する疾患または障害の治療または予防に使用することができる。
【０１２２】
本発明の化合物は、Ａ２ａ受容体に関連する疾患または障害の治療または予防における特定の用途を見出し、この疾患または障害は、がん、神経変性疾患、網膜変性疾患（例えば、緑内障または糖尿病性網膜症）、不眠症、疼痛、精神疾患（例えば、不安症、うつ病、統合失調症、注意または欠損活動亢進障害）、虚血（例えば、虚血性脳卒中または心筋虚血）、梗塞（例えば、心筋梗塞、脳梗塞（発作）、肺梗塞、脾臓梗塞、腎臓梗塞、腸梗塞、または胎盤梗塞）、急性炎症性疾患（例えば、外傷、創傷治癒、または細菌感染症）、慢性炎症性疾患（例えば、虫垂炎、喘息、嚢炎、慢性消化性潰瘍、大腸炎、嚢胞炎、皮膚炎、脳炎、歯肉炎、髄膜炎、脊髄炎、腎炎、神経炎、歯周炎炎、静脈炎、前立腺炎、鼻炎、副鼻腔炎、腱炎、精巣炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病、尿道炎、血管炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎）、脊髄損傷、およびてんかんからなる群から選択される疾患または障害である。別の実施形態では、Ａ２ａ受容体に関連する疾患または障害は、自己免疫、炎症、がん、感染性、代謝性、発達性、心血管、肝臓、腸、内分泌、または神経疾患からなる群から選択される疾患または障害である。
【０１２３】
特定の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、がんの治療における用途を見出す。本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、白血病、リンパ腫、黒色腫、神経内分泌腫瘍、癌腫および肉腫を含む、哺乳動物に見られるあらゆる種類のがん、新生物または悪性腫瘍を指す。本発明の化合物は、腫瘍の成長および／または生存がＡ２ａ受容体のアゴニズムに依存するか、またはそれによって支援されるがんの治療における用途を見出す。
【０１２４】
特に、本発明の化合物は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫）、肉腫（例えば、骨肉腫）、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、子宮頸がん、腎細胞がん、大腸がん（例えば、結腸がん、またはマイクロサテライト不安定性を有する大腸がん）、食道がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、骨髄腫、甲状腺がん、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、乳がん（例えば、トリプルネガティブ、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法耐性、ハーセプチン耐性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、腺管がん、小葉がん、原発性、転移性）、卵巣がん、膵臓がん、肝臓がん（例えば、肝細胞がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞肺がん、腺がん、大細胞肺がん、小細胞肺がん、カルチノイド、肉腫）、多形神経膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん（例えば去勢抵抗性前立腺がん）、神経膠芽腫、扁平上皮細胞がん（例えば頭部、頸部、または食道）、多発性骨髄腫、皮膚がん（例えば、メルケル細胞がん）、精巣がん、神経芽腫、および転移性がんからなる群から選択されるがんの治療における用途を見出す。
【０１２５】
より具体的には、本発明の化合物は、肺がん、卵巣がん、骨肉腫、膀胱がん、頸部がん、肝臓がん、腎臓がん、皮膚がん（例えば、メルケル細胞がん）、精巣がん、白血病、リンパ腫、頭頸部がん、腎細胞がん、大腸がん（例えば、マイクロサテライト不安定性を有する大腸がん）、前立腺がん、膵臓がん、黒色腫、乳がん、および神経芽細胞腫からなる群から選択されるがんの治療における用途を見出す。
【０１２６】
本発明の化合物はまた、前立腺がん（特に去勢抵抗性前立腺がん）、腎細胞がん、転移性がん、黒色腫、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、神経膠芽細胞腫、卵巣がん、肺がん、扁平上皮がん（例えば、頭部、頸部、または食道）、大腸がん（例えば、マイクロサテライト不安定性を有する大腸がん）、白血病（例えば急性骨髄性白血病）、リンパ腫（例えばＢ細胞リンパ腫）、および多発性骨髄腫からなる群から選択されるがんの治療における特定の用途を見出す。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、非小細胞肺がん、黒色腫、腎細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、膀胱がん、頭頸部がんおよび大腸がん（特に、マイクロサテライト不安定性を有する大腸がん）の治療において特定の用途を見出す。
【０１２８】
本発明の化合物は、さらに、またはこれに代えて、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、頸部、結腸、頭頸部、食道、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮のがん、または髄様芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板腫、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルシノイド、尿管膀胱がん、前癌状態の皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌または外分泌膵臓の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌腫、黒色腫、大腸がん、乳頭状甲状腺がん、肝細胞癌腫、乳頭パジェット病、葉状腫瘍、小葉がん、管がん、膵星細胞のがん、肝星細胞のがん、および前立腺がんからなる群から選択されるがんの治療において用途を見出す。
【０１２９】
「白血病」は、造血器官の進行性の悪性疾患であり、一般に、血液および骨髄における白血球およびそれらの前駆体の歪んだ増殖および発達を特徴とする。白血病は、一般に、（１）疾患の期間と特徴（急性または慢性）、（２）関与する細胞の種類、骨髄（骨髄性）、リンパ球（リンパ性）または単球、（３）血液白血病または白血病（亜白血病）の異常細胞数の増加または非増加、に基づいて臨床的に分類される。化合物または医薬組成物で治療可能な白血病の例には、例えば、急性非リンパ球性白血病、リンパ球性白血病（例えば、慢性リンパ球性白血病）、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、無白血性白血病、非白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽球細胞白血病、牛白血病、骨髄性白血病（例えば、慢性骨髄性白血病）、白血病に伴う皮膚病変、胚性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球白血病、幹細胞白血病、単球性白血病（例えば、急性単球性白血病）、白血球減少性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、Ｎａｅｇｅｌｉ白血病、形質細胞白血病、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、および未分化細胞白血病が含まれる。
【０１３０】
「肉腫」は、胚性結合組織などの物質で構成され、一般に、線維状または均質な物質に埋め込まれた、密に詰まった細胞で構成される腫瘍である。化合物または医薬組成物で治療可能な肉腫の例には、例えば、軟骨肉腫、繊維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫（Ａｂｅｍｅｔｈｙ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛がん、未分化肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫（ｆａｓｃｉａｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、巨細胞性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液瘤嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、および
毛細血管拡張性肉腫が含まれる。
【０１３１】
「黒色腫」は、皮膚および他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍である。化合物または医薬組成物で治療され得る黒色腫の例には、例えば、末端黒子型黒色腫、色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディングパッセー黒色腫、若年性黒色腫、黒子型悪性黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、および表在拡大型黒色腫が含まれる。
【０１３２】
「癌腫」は、周囲の組織に浸潤して転移を引き起こす傾向がある、上皮細胞からなる悪性増殖である。化合物または医薬組成物で治療可能な癌腫の例には、例えば、甲状腺髄様癌腫、家族性甲状腺髄様癌腫、膵腺房癌腫、膵腺房癌腫、腺様嚢胞癌腫、腺腫性癌腫、副腎皮質の癌腫、肺胞腺癌腫、基底細胞癌腫、食道類癌腫、基底有棘細胞癌腫、肺胞腺／細気管支癌腫、脳回転様癌腫、胆管細胞癌腫、絨毛癌腫、コロイド癌腫、コメド癌腫、子宮体癌腫、篩状癌腫、鎧状癌腫、皮膚癌腫、円柱癌腫、柱状細胞癌腫、管癌腫、硬膜癌腫、胎児性癌腫、脳様癌腫、扁平上皮癌腫、上皮アデノイド癌腫、外向発育癌腫、潰瘍癌腫、膠様癌腫、巨細胞癌腫、腺癌腫、果粒膜細胞癌腫、毛母癌腫、血球癌腫、肝細胞癌腫、ヒュルトレ細胞癌腫、硝子癌腫、副腎様癌腫、小児胎児性癌腫、上皮内癌、表皮内癌腫、上皮内癌腫、クロンペッカー癌腫、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞癌腫、大細胞癌腫、レンズ状癌腫（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪癌腫、小葉癌腫、リンパ上皮癌腫、髄様癌腫、メラノサイト癌腫、粘液癌腫、粘表皮癌腫、粘液性癌腫、粘液腫様癌腫、鼻咽腔癌腫、燕麦細胞癌腫、骨化性癌腫、類骨癌腫、乳頭癌腫、門脈周囲癌腫、前浸潤癌腫、棘細胞癌腫、粥状癌腫、腎臓の腎細胞癌腫、予備細胞腫、肉腫様癌、シュナイダー癌腫、スキルス癌腫、陰嚢癌腫、印環細胞癌腫、単純癌腫、小細胞癌腫、ソラノイド癌腫、回転楕円面細胞癌腫、紡錘細胞癌腫、海綿様癌腫、鱗状細胞癌腫、絞拒型癌腫、毛細管拡張様癌腫、移行細胞癌腫、腺管癌腫、管状癌腫、疣贅癌腫、および絨毛癌腫が含まれる。
【０１３３】
「転移（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）」、「転移（ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）」、「転移性」、および「転移性がん」は、相互に置き換え可能に使用することができ、ある器官または別の隣接しない器官または体の部分からのがんの広がりを指す。がんは、発生部位（例えば、乳房）で発生し、この部位は、原発性腫瘍、例えば、原発性乳がんと呼ばれる。原発性腫瘍または発生部位内の一部のがん細胞は、局所領域で周囲の正常組織に浸透し、浸潤する能力、および／または体内の他の部位および組織へと系を通って循環するリンパ系または血管系の壁を浸透する能力を獲得する。原発性腫瘍のがん細胞から形成された２番目の臨床的に検出可能な腫瘍は、転移性腫瘍または続発性腫瘍と呼ばれる。がん細胞が転移する場合、転移性腫瘍とその細胞は、元の腫瘍のものと類似していると推定される。したがって、肺がんが乳房に転移した場合、乳房部位の続発性腫瘍は、異常な肺細胞で構成され、異常な乳房細胞では構成されない。乳房の続発性腫瘍は、転移性肺がんと呼ばれる。したがって、転移性がんという句は、対象が原発腫瘍を有するか、または過去に有しており、かつ１つ以上の続発性腫瘍を有する疾患を指す。「非転移性癌」または「転移性ではない癌を有する対象」という句は、対象が原発腫瘍を有するが、１つ以上の続発性腫瘍を有さない疾患を指す。例えば、転移性肺がんは、原発性肺腫瘍の病歴を有し、第２の場所または複数の場所、例えば乳房に１つ以上の続発性腫瘍を有する対象における疾患を指す。
【０１３４】
本発明はまた、哺乳動物におけるＡ２ａ受容体活性に関連する疾患または障害の治療または予防のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物、または本発明の化合物を薬学的に好適な担体と共に含む組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法も提供する。本発明の方法によって治療され得るＡ２ａ受容体アンタゴニストまたはパーシャルアンタゴニストによって媒介される臨床状態は、好ましくは、上に記載したものである。
【０１３５】
本発明はまた、Ａ２ａ受容体に関連する疾患または障害の治療または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用も提供する。本発明の方法によって治療され得るＡ２ａ受容体リガンドによって媒介される臨床状態は、好ましくは、上に記載したものである。
【０１３６】
もちろん、治療効果を達成するために必要とされる有効成分の量は、特定の化合物、投与経路、治療中の対象（対象の種類、種、年齢、体重、性別、および病状を含む）、対象の腎機能および肝機能、および治療されている特定の障害または疾患、ならびにその重症度によって異なる。通常の熟練した医師、獣医、または臨床医は、状態の進行を予防、対抗、または阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０１３７】
本発明の経口投与量は、示された効果に使用される場合、成人の場合、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日あたり体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。経口投与のために、組成物は、好ましくは、治療される患者への投与量の症状調整のため、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ｍｇの有効成分を含む別個の単位で提供される錠剤または他の提示形態で提供される。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は、１日１回の用量で投与されてもよく、または１日総投与量は、１日に２、３または４回の分割用量で投与されてもよい。さらに、本発明の好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用して、経皮経路を介して投与することができる。経皮送達系の形で投与されるために、投与量の投与は、もちろん、投与計画全体を通して断続的ではなく、連続的であろう。
【０１３８】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、有効成分は、薬学的製剤または組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では総称して「担体」材料と呼ばれる）とを含む医薬製剤または組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、以下に記載するような薬学的製剤の形態をとり得る。
【０１３９】
本発明の医薬製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内（ボーラスまたは注入）、および関節内を含む）、吸入（様々な種類の定量加圧エアロゾルによって生成され得る微粒子ダストまたはミストを含む）、噴霧器または吸入器、直腸内、腹腔内および局所（経皮、口腔、舌下、および眼内を含む）投与に好適なものを含むが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。
【０１４０】
製剤は、単位投与形態で都合よく提示され得、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。全ての方法は、有効成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と関連させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分と、液体担体もしくは微細固体担体またはその両方とを均一かつ密接に関連させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１４１】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル、カシェ剤、丸薬または錠剤などの個別の単位で、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体の溶液もしくは懸濁液として、例えば、エリキシル剤、チンキ、懸濁液またはシ
ロップとして、または、水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして、提示することができる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提示されてもよい。
【０１４２】
錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１つ以上の補助成分を用いて、作製されてもよい。圧縮錠は、任意に、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、または分散剤と混合された、粉末または顆粒等の流動的な形態の有効成分を、好適な機械内で圧縮することによって調製されてもよい。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械内で成形することによって製造されてもよい。錠剤は、任意に、コーティングするかまたは分割線を付けてもよく、有効成分の緩徐または制御された放出を提供するように製剤化されてもよい。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続性放出に好適な形態で投与することができる。即時放出または持続性放出は、本発明の化合物を含む好適な医薬組成物の使用によって、または持続性放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって、達成することができる。
【０１４３】
経口投与のための例示的な組成物は、例えば、嵩を出すための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または香味剤（例えば、当該技術分野で既知のもの）を含有し得る懸濁液、ならびに、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコースおよび／またはラクトースおよび／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑剤（例えば、当該技術分野で既知のもの）を含有し得る即時放出錠剤を含む。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、舌下および／または頬側投与により口腔を通して送達されてもよい。成形錠、圧縮錠、または冷凍乾燥錠は、使用され得る例示的な形態である。例示的な組成物は、本発明の化合物（複数可）をマンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデクストリン等の速溶性の希釈剤と共に配合しているものを含む。また、そのような製剤には、セルロース（ａｖｉｃｅｌ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の高分子量の賦形剤が含まれてもよい。そのような製剤にはまた、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）などの粘膜への付着を補助するための賦形剤、およびポリアクリルコポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）などの放出を制御するための薬剤が含まれてもよい。滑剤、流動促進剤、香味剤、着色剤、および安定剤も、製造および使用を容易にするために添加され得る。これらの剤形で使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。液体形態での経口投与の場合、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口の非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。
【０１４４】
本発明の化合物はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、さまざまなリン脂質、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成することができる。
【０１４５】
非経口投与用の製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象とする受け手の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁剤
および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中に提示されてもよく、また使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用蒸留水の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてもよい。即時注射液および懸濁液は、前述の種類の滅菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製され得る。非経口投与用の例示的な組成物は、例えば、好適な無毒性の、非経口的に許容される希釈剤もしくは溶剤、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤、および合成モノグリセリドもしくはジグリセリドを含む懸濁剤、およびオレイン酸もしくはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含む脂肪酸を含有し得る、注射可能な液剤または懸濁液を含む。
【０１４６】
鼻内エアロゾルまたは吸入投与用の例示的な組成物は、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（当該技術分野で既知のもの等）を含有し得る生理食塩水中の溶液を含む。
【０１４７】
直腸内投与用の製剤は、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールなどの通常の担体と共に坐剤として提示されてもよい。そのような担体は、典型的には、常温では固体であるが、直腸腔内では液化および／または溶解して薬物を放出する。
【０１４８】
口腔内における局所投与、例えば、頬側または舌下投与用の製剤は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント等の香味付けした基剤中に有効成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の基剤中に有効成分を含むパステル剤を含む。局所投与用の例示的な組成物は、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンを用いてゲル化された鉱油）等の局所用担体を含む。
【０１４９】
好ましい単位投与製剤は、活性成分の上記の有効量またはその適切な一部を含むものである。
【０１５０】
具体的に前述した成分に加えて、本発明の製剤は、当該製剤の種類を考慮して、当該技術分野で常用される他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に好適な製剤は香味剤を含んでもよいことを理解されたい。
【０１５１】
本発明の化合物を唯一の有効成分として医薬に使用してもよいが、本化合物を、１つ以上のさらなる治療薬剤と組み合わせて使用することも可能である。したがって、本発明はまた、同時、逐次、または別々の投与のために、さらなる治療薬剤と共に、本発明の化合物を提供する。そのようなさらなる治療薬剤は、本発明のさらなる化合物であってもよく、または異なる治療薬剤、例えば、別のＡ２ａ受容体アンタゴニスト（特に、ＡＴＬ−４４４、イストラデフィリン（ＫＷ−６００２）、ＭＳＸ−３、プレラデナント（ＳＣＨ−４２０，８１４）、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４１２３４８、ＳＣＨ−４４２４１６、ＳＴ−１５３５、カフェイン、ＣＰＩ−４４４（ＶＥＲ−６６２３）、ＶＥＲ−６９４７、ＶＥＲ−７８３５、ビパデナント（ＢＩＩＢ−０１４）、トザデナント、ＡＺＤ４６３５（ＨＴＬ−１０７１）、ＰＢＦ−５０９およびＺＭ−２４１，３８５からなる群から選択されるＡ２ａ受容体アンタゴニスト）であってもよい。さらなる治療薬剤はまた、Ａ２ａ受容体に関連する疾患または障害、例えば、がん、神経変性疾患、網膜変性疾患、不眠症、疼痛、精神疾患、虚血、梗塞、急性炎症性疾患、慢性炎症性疾患、脊髄損傷、およびてんかんからなる群から選択される疾患または障害の予防または治療に使用するための治療薬剤であってもよい。
【０１５２】
さらなる治療薬剤はまた、がんの治療に使用するための異なる治療薬剤、例えば、アルキル化剤、アルキルスルホネート、アジリジン、エチレンイミンおよびメチラメラミン、アセトゲニン、カンプトテシン、ブリオスタチン、カリースタチン、ＣＣ−１０６５、クリプトフィシン、ドラスタチン、デュオカルマイシン、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコディクチン、スポンジスタチン、ナイトロジェンマスタード、抗生物質、エンジイン抗生物質、ダイネマイシン、ビスフォスフォネート、エスペラミシン、色素タンパク質エンジイン抗菌性発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ抗体、抗ＰＤ  Ｌ１抗体）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルマイシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、エルロチニブ、ベムラフェニブ、クリゾチニブ、ソラフェニブ、イブルチニブ、エンザルタミド、葉酸類似体、プリン類似体、アンドロゲン、抗副腎剤、葉酸補給剤、例えば、フロリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デホファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルホルニチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、メイタンシノイド、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモル、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメト、ピラルビシン、ロソキサントリン、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユージーン、ＯＲ）、ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’、２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベルラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、ＣＰＴ−１１）、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン；レチノイド；カペシタビン；コンブレタスタチン；ロイコボリン；オキサリプラチン；細胞増殖を減少させるＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、ＥＧＦＲ、およびＶＥＧＦ−Ａの阻害剤；またはそれらの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；またはそれらの組み合わせであってもよい。
【０１５３】
本発明の化合物は、Ａ２ａ受容体が媒介する状態を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような併用の個々の成分は、治療過程の異なる時間に別々に、または分割されたもしくは単一の併用形態で同時に投与することができる。したがって、本発明は、同時治療または交互治療のそのような治療計画を全て包含するものとして理解されるべきであり、「投与する」との用語は、これに従って解釈される。本発明の化合物とＡ２ａ受容体が媒介する状態を治療するのに有用な他の薬剤との組み合わせの範囲には、原則として、Ａ２ａ受容体に関連する疾患または障害を治療するのに有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせが含まれることが理解されるだろう。
【０１５４】
上述のさらなる活性剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、例えば、医
師用添付文書集（ＰＤＲ）に示される量で、またはそうでなければ当業者によって決定される量で使用されてもよい。
【０１５５】
上述の本発明の化合物はまた、Ａ２ａ受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の診断のための診断薬として、任意で標識された形態での使用を見出す。例えば、そのような化合物は放射性標識されてもよい。
【０１５６】
上述の本発明の化合物は、任意で標識された形態で、Ａ２ａ受容体のリガンドを同定する方法（すなわち、Ａ２ａ受容体の他のアンタゴニストまたはパーシャルアンタゴニスト、またはアゴニスト、またはパーシャルアゴニストの発見）における参照化合物としての使用も見出す。したがって、本発明は、参照化合物として、本発明の化合物または標識された形態の本発明の化合物の使用を含む、Ａ２ａ受容体リガンドを同定する方法を提供する。例えば、そのような方法は、本発明の化合物のＡ２ａ受容体への結合が、Ａ２ａ受容体結合特性、例えば、目的の本発明の化合物より強いＡ２ａ受容体結合特性を有するさらなる化合物の存在によって減少する競合的結合実験を伴っていてもよい。
【０１５７】
一般的な合成方法論
本発明の化合物の合成に使用される方法は、以下のスキームによって示される。これらの化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、商業的供給業者から入手可能であるか、または当業者にとって日常的な方法によって調製することができる。
【０１５８】
一般的な方法１Ａ
本発明はまた、Ｒ１およびＲ２が本発明に従って定義される、Ａ２ａ受容体アンタゴニストの調製のためのプロセスを提供する。このプロセスは、適切な３−アミノ−１−アリールメチルピラゾール−４−カルボニトリルを、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ中のカリウム  ｔ−ブトキシドの存在下、６０〜１００℃（例えば７０℃〜１００℃、７５〜１００℃、または８０〜１００℃）の温度で、アリールニトリルと反応させることを伴う。
【化２８】
2021526150.tif 000032
【０１５９】
一般的な方法１Ｂ
本発明はまた、Ｒ１およびＲ２が本発明に従って定義される、Ａ２ａ受容体アンタゴニストの調製のためのプロセスを提供する。このプロセスは、適切な３−アミノ−１−アリールメチルピラゾール−４−カルボニトリルを、１，４−ジオキサン中のカリウム  ｔ−ブトキシドの存在下、マイクロ波条件下、１２０℃でアリールニトリルと反応させることを伴う。
【化２９】
2021526150.tif 000033
【０１６０】
一般的な方法２
本発明はまた、Ｒ１が、ＯＨ置換基を有するフェニル環であり、Ｒ２が本発明に従って定義される、Ａ２ａ受容体アンタゴニストの調製のためのプロセスを提供する。このプロセスは、適切なメトキシフェニル置換ピラゾロピリミジンを、ＤＣＭ中、室温で三臭化ホウ素と反応させることを伴う。
【化３０】
2021526150.tif 000034
【０１６１】
一般的な方法３
本発明はまた、Ｒ２が本発明に従って定義される、Ａ２ａ受容体アンタゴニストの調製のためのプロセスを提供する。このプロセスは、適切なカルボキシフェニル置換ピラゾロピリミジンを、ＴＨＦ中、室温で水素化アルミニウムリチウムと反応させることを伴う。
【化３１】
2021526150.tif 000035
【０１６２】
本発明の化合物への多数の合成経路は、当業者が考案することができ、以下に記載される可能な合成経路は、本発明を限定するものではない。いくつかの可能な合成経路を以下に概略的に示す。
【０１６３】
以下の実施例は本発明を図示する。
【実施例】
【０１６４】
一般的な実験の詳細
ＬＣ−ＭＳ：標的化合物を、Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ５μｍ（５０×２．１ｍｍ）カラムを備えたＬＣ−ＭＳシステムで、温度５５℃、０．０２％ギ酸を含む水中でのアセトニトリルのグラジエント溶出（２−９８％で４分間、次いで、９８％アセトニトリルで０．５分間）を使用して分析した。ＭＳイオン化モードは、ポジティブエレクトロスプレーであった。同じカラム条件を使用したが、酸性修飾剤として０．０５％ＴＦＡを使用し、中間体を分析した。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特に明記されていない限り、５００ＭＨｚ機器で室温で記録され、残留溶媒信号が参照された。データは次のように表される：ｐｐｍ単位の化学シフト、積分、多重度（ｂｒ＝ブロード、ａｐｐ＝見かけ、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ  ＝カルテット、ｐ＝ペンテット、ｍ＝マルチプレット）およびＨｚ単位での結合定数。
【０１６５】
中間体１〜２２の調製
中間体１
【化３２】
2021526150.tif 000036
３−アミノ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
３つ口丸底フラスコに、窒素下で、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（８．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（３１．３ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）を加え、１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（１３ｍＬ、９６．２ｍｍｏｌ）をすばやく滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にタルカムパウダーで濾過し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄した。水を加えた後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。この残留物を、沈殿が生じるまでＥｔＯＨで粉砕した。固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物をｉ−ＰｒＯＨから結晶化して、表題化合物の第２のバッチを得る。所望の生成物の２つのバッチを合わせて、６．０５ｇの表題化合物を白色粉末として得る（収率：３９％）。
【０１６６】
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２１３．２  ｒｔ＝１．１１分で観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、
２．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０１６７】
中間体９
【化３３】
2021526150.tif 000037
３−アミノ−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
３つ口丸底フラスコに、窒素下で、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．９４０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、続いてトリフェニルホスフィン（２．８５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）および（３−メトキシフェニル）メタノール（０．９ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２．５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間１５分間撹拌し、次に濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐカラム１２０ｇ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から６０／４０）によって精製して、表題化合物（７７８ｍｇ）を黄色油状物として得た（収率：４７％）。
【０１６８】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２９．２  ｒｔ＝１．０１分で観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０１６９】
中間体２〜８および２２を、中間体１と同様の方法を用いて調製した。中間体１０〜２１を、中間体９に使用したのと同様の方法を用いて調製した。場合によっては、例えば、中間体４、５、８、１１および２１で、位置異性体ピラゾール中間体の分離が困難であることが判明し、位置異性体の混合物を使用して、実施例の化合物を調製した。中間体２〜２２の構造は、以下の通りである。
【化３４−１】
2021526150.tif 000038
【化３４−２】
2021526150.tif 000039
【化３４−３】
2021526150.tif 000040
【０１７０】
実施例１〜４６の調製
実施例１
【化３５】
2021526150.tif 000041
２−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
反応バイアルに、１，４−ジオキサン（７８ｍＬ）中の３−アミノ−１−（ｍ−トリルメチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体１、２．６ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて１，２−チアゾール−３−カルボニトリル（１．７５ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）およびカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７９ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密封し、混合物をアルミニウムブロック内で８０℃に加熱し、８０℃で５時間３０分、次に室温で一晩撹拌した。不均一な混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃおよび水で数回洗浄した。残留物を真空下５０℃で４８時間乾燥し、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐカラム２２０ｇ、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９７／３）で精製してベージュ色の粉末を得て、次にこれをＭｅＯＨおよびジエチルエーテルで粉砕し、真空下、５０℃で一晩乾燥させて、表題化合物（２．０１ｇ）をベージュ色の粉末として得た（収率：５１％）。
【０１７１】
ＬＣＭＳ法：［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．１  ｔｒ＝１．１３分で観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０１７２】
実施例２
【化３６】
2021526150.tif 000042
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
マイクロ波反応バイアルに、室温で、１，４−ジオキサン（４．６ｍＬ）中の３−アミノ−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボニトリル（中間体９、２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いてピラジン−２−カルボニトリル（０．１３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）およびカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１３５．２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密封し、混合物をマイクロ波照射（ＣＥＭ、７５Ｗ）下、１２０℃で１時間加熱し、撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をジオキサン、ＥｔＯＡｃ、および水で洗浄した。褐色の沈殿物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰカラム２４ｇ、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０から９０／１０）によって精製して、表題化合物（３４０ｍｇ）を黄色固体として得た（収率：９３％）。
【０１７３】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．２  ｒｔ＝０．８９分で観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０１７４】
実施例３
【化３７】
2021526150.tif 000043
３−｛［４−アミノ−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェノール
３つ口丸底フラスコに、窒素下で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−ピラジン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例２、３１８ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、室温でトリブロモボラン（１Ｍ  ＤＣＭ）（２．８６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。不均一な混合物を室温で２時間撹拌し、トリブロモボラン（１Ｍ  ＤＣＭ）（２．８６ｍＬ、２．８６２ｍｍｏｌ）を再び加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ＥｔＯＡｃおよび数滴のＴＨＦを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。次に、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナカラム８ｇ
、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０）によって精製して、表題化合物（８４ｍｇ）を黄色粉末として得た（収率：２８％）。
【０１７５】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．１  ｒｔ＝０．６６分で観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４８（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３  （ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）。
【０１７６】
実施例４６
【化３８】
2021526150.tif 000044
［３−［（４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］フェニル］メタノール
工程１
メチル３−［（４−アミノ−６−イソチアゾール−３−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ベンゾエートの合成
密閉管内で、窒素下で、４Ｎ塩酸ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液中のメチル３−［（３−アミノ−４−シアノ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゾエート（中間体２２、６．２ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソチアゾール−３−カルボニトリル（０．０１ｍＬ、３１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、次にＤＣＭを加えた。懸濁液を濾過し、ＤＣＭ（２回）で洗浄して、中間体を灰色粉末（７ｇ）として得た。水層を、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物を黄色粉末として得た。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｒｅｄｉｓｅｐ  ８０ｇ）によって、１００／０から８５／１５までのＤＣＭ／ＭｅＯＨのグラジエントを使用し、３０ＣＶで精製し、メチル３−［（４−アミノ−６−イソチアゾール−３−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ベンゾエートを白色粉末として得た（８６０ｍｇ、１０％）。
【０１７７】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．２  ｒｔ＝０．８７分で観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０１７８】
工程２
［３−［（４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］フェニル］メタノールの合成
丸底フラスコ中で、窒素下で、ＴＨＦ無水（２７ｍＬ）中のメチル３−［（４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］ベンゾエート（１．３６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、−５℃でＴＨＦ中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（５．５６ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を−５℃で１時間撹拌した。次に、１０ｍＬのＥｔＯＡｃを−５℃で滴下して加えた。混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を０．０７８ｍＬのＨ２Ｏ、０．０７８ｍＬの１５％ＮａＯＨを添加し、次いで０．２３ｍＬのＨ２Ｏを添加することによってクエンチした。懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２回）で洗浄し、真空下、５０℃で一晩乾燥させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｒｅｄｉｓｅｐ  ２４ｇ）によって、９７／３から８０／２０までのＤＣＭ／ＭｅＯＨのグラジエントを使用し、２０ＣＶで精製し、表題化合物を黄色粉末として得た。粉末をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭ／ＴＨＦで洗浄し、真空下、５０℃で４８時間乾燥させ、［３−［（４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］フェニル］メタノールを淡橙色粉末として得た（４５８ｍｇ、３６％）。
【０１７９】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．２  ｒｔ＝０．６９分で観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１８０】
実施例４〜４１は、以下の表１に示されるように、対応する中間体１〜２１から実施例１または２のいずれかと同様の一般的な条件を使用して調製された。実施例４２〜４５は、以下の表１に示される実施例の化合物から、実施例３と同じ一般的な方法を使用して調製された。
【表１−１】
2021526150.tif 000045
【表１−２】
2021526150.tif 000046
【表１−３】
2021526150.tif 000047
【表１−４】
2021526150.tif 000048
【表１−５】
2021526150.tif 000049
【表１−６】
2021526150.tif 000050
【表１−７】
2021526150.tif 000051
【０１８１】
実施例１の大規模調製
工程１
３−アミノ−１−（３−メチルフェニルメチル）ピラゾール−４−カルボニトリルの合成
窒素下、２０Ｌジャケット付き実験用反応器で、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．８２５ｋｇ、１．２８当量）をアセトン（５．５Ｌ、５ｖｏｌ）に溶解し、Ｋ３ＰＯ４（１．５９５ｋｇ、１．２６当量）を加えた。懸濁液を撹拌し、温度ジャッキを−１０℃に設定した。アセトン（２．７５Ｌ、２．５ｖｏｌ）に溶解した１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（１．１ｋｇ、１当量）を１時間で滴下した。温度ジャッキを０℃に設定し、反応混合物を１４時間撹拌した。
【０１８２】
温度ジャッキを５０℃に再び設定し、混合物を真空下で最終２ｖｏｌになるまで濃縮した。温度ジャッキを２０℃に設定し、ＥｔＯＡｃ（４．５ｖｏｌ）および水（２．５ｖｏｌ）を加え、２０分間撹拌した後、層を沈降させ、水層を捨てた。水（１．５ｖｏｌ）を加え、２０分間撹拌した後、層を分離させた。温度ジャッキを５５℃に設定し、有機層を、真空下で蒸留することにより２ｖｏｌまで減らした。
【０１８３】
ＥｔＯＨ（４ｖｏｌ）を加え、混合物を真空下で２ｖｏｌまで濃縮した。ＥｔＯＨの添加および濃縮を３回繰り返した。最後の繰り返し時に、反応混合物を１時間還流して完全に溶解させた。混合物を２４０分かけて０℃まで冷却した。工程１の中間体の沈殿は、内部温度が５０℃のときに始まった。スラリーを０℃で８時間撹拌したままにしておいた。
【０１８４】
スラリーをＰ３焼結漏斗で濾過した。反応容器とケーキを３ｖｏｌのヘプタンで洗浄した。固体を真空下、５０℃で２４時間乾燥させて、０．７６ｋｇ（６０％）の白色固体の３−アミノ−１−（３−メチルフェニルメチル）ピラゾール−４−カルボニトリルを得た。
【０１８５】
工程２
２−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１）の合成
窒素雰囲気下、０．５Ｌジャケット付き実験用反応器に、ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕ  １Ｍ（１．２ｅｑ、５．７ｖｏｌ）を投入し、乾燥ＴＨＦ（６ｖｏｌ）で希釈した。温度ジャッキを６５℃に設定し、溶液を撹拌した。３−アミノ−１−（３−メチルフェニルメチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（工程１、１５ｇ、１当量）と１，２−チアゾール−３−カルボニトリル（７．８ｇ、１．０６当量）の溶液を、材料を乾燥ＴＨＦ（８ｖｏｌ）に溶解することによって調製し、溶液を６０℃に維持しつつ、ＫＯｔＢｕに１時間かけて滴下した。溶液は、薄褐色のスラリーに変化した。
【０１８６】
添加終了時に、温度ジャッキを７５℃に設定し、反応混合物を還流させた。反応混合物を還流下で３時間撹拌した。温度ジャッキを５０℃に設定し、水（５ｖｏｌ）を加えた。スラリーは、二相溶液になり、これを２０分間撹拌し、次に撹拌せずに２０分間分離させた。きちんとした分離が得られた。水相（最下層）を捨てた（約２〜２．５ｖｏｌ）。
【０１８７】
温度ジャッキを８０℃に設定し、反応容積を７ｖｏｌまで濃縮した。温度ジャッキを６０℃に設定し、水（３ｖｏｌ）を加えた。固体を、真空を用い、Ｐ３焼結漏斗で濾過し、ケーキを２ｖｏｌのＴＨＦ／水溶液  ３０／７０で１回洗浄し、次に３ｖｏｌの水で３回洗浄した。固体を真空下、５０℃で２４時間乾燥させて、１５．２ｇ（６７％）のベージュ色の固体２−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１）を得た。
【０１８８】
ＨＰＬＣ：純度は、Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ  ３．５μｍ（１０×３ｃｍ）カラムを備えたシステムを使用したｈｐｌｃにより、温度４０℃で、１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含む水中のメタノールのグラジエント勾配（５−９５％で３０分以上）を用い、９９．３％と評価された。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０７（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
インビトロ試験
ヒトアデノシン受容体サブタイプ（Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ａ１、およびＡ３）に対する親和性は、公開されている方法論を使用して表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって決定された（詳細については以下を参照）。結果を以下の表２に示す。
【０１９０】
機能活性は、ＨＥＫ細胞におけるｃＡＭＰ放出の阻害によって測定された（詳細については以下を参照）。この結果も以下の表２に示す。
【０１９１】
文献の化合物である比較例１の機能活性も測定した。比較例１は、Ｓｑｕａｒｃｉａｌｕｐｉ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２４  ２０１６  ２４  ２７９４−２８０８の化合物２５である。この結果も以下の表２に示す。比較例１は、以下の構造を有する。
【化３９】
2021526150.tif 000052
【０１９２】
ＳＰＲプロトコル
ヒトアデノシン受容体サブタイプ（Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ａ１およびＡ３）に対する親和性は、Ａｒｉｓｔｏｔｅｌｏｕｓ、Ｔ．，ｅｔ  ａｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（２０１５）、Ｖｏｌｕｍｅ  ５５６、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２３、ページ４９９〜５２５およびＣｏｎｇｒｅｖｅ、Ｍ．，ｅｔ  ａｌ、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２０１２）、Ｖｏｌ．５５、ページ１８９８〜１９０３に記載されるように、ＳＰＲによって決定された。使用した方法は、Ａ２ａ受容体について、Ｃｏｎｇｒｅｖｅ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ（補足ページＳ１０を参照）で使用した方法と類似していたが、独自のＳｔａＲ形態ではなく、野生型受容体を使用した。
【０１９３】
ｃＡＭＰプロトコル
ＨＴＲＦ技術によってＡ２ａ受容体阻害剤をスクリーニングするために、約５００個のＨＥＫ−Ａ２ａＲ細胞（ヒトＡ２ａ受容体でトランスフェクトされたＨＥＫ  ２９３）を３０μＭホスホジエステラーゼ阻害剤ロリプラム（ｃＡＭＰ分解を防ぐため）を追加した、刺激バッファー（１ＸＨＢＳＳ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ安定剤、ｐＨ７．４）の存在下、阻害剤で処理した。この刺激の直後に、室温で穏やかに振とうしながら、３ｎＭの標準Ａ２ａＲアゴニスト（ＮＥＣＡ）で１０分間処理した。その後、ｃＡＭＰ放出の阻害は、ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ
ＴＲＦ０２６３）を使用して直接決定された。結果を以下の表２に示す。
【０１９４】
全ての分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、サンディエゴ、米国）を使用して実行された。結果は、ＥＣ５０（μＭ）として与えられる。
【０１９５】
結果
【表２−１】
2021526150.tif 000053
【表２−２】
2021526150.tif 000054
【０１９６】
本発明の好ましい化合物は、Ａ２ａ受容体に対して１μＭ未満のＳＰＲ  ＩＣ５０値を有するものである。さらにより好ましい化合物は、Ａ２ａ受容体に対して０．１μＭ未満のＳＰＲ  ＩＣ５０値を有するものである。さらにより好ましい化合物は、Ａ２ａ受容体に対して０．０１μＭ未満のＳＰＲ  ＩＣ５０値を有するものである。
【０１９７】
本発明の好ましい化合物は、Ａ２ａ受容体に対して３μＭ未満のｃＡＭＰ  ＥＣ５０値を有するものである。より好ましい化合物は、Ａ２ａ受容体に対して１μＭ未満のｃＡＭＰ  ＥＣ５０値を有するものである。さらにより好ましい化合物は、Ａ２ａ受容体に対して０．１μＭ未満のｃＡＭＰ  ＥＣ５０値を有するものである。
【０１９８】
ＳＰＲ  ＩＣ５０値がＡ２ｂ、Ａ１および／またはＡ３受容体に対して測定された本発明の化合物について、および比較例１について、相対選択性を、Ａ２ｂ、Ａ１および／またはＡ３受容体と比較して、Ａ２ａ受容体に対して計算した。結果を以下の表３に示す（値は有効数字２桁に丸められている）。
【表３】
2021526150.tif 000055
【０１９９】
溶解度
溶解度プロトコル
固体形態の試験化合物を水（または特定の緩衝液）に懸濁させた。光から保護された周囲温度で一晩撹拌した後、懸濁液を濾過した。得られた上清のアリコートを、粉末からの調製によって得られたＤＭＳＯ中の参照溶液に対して、ＬＣ−ＵＶ法を使用して定量化した。
【０２００】
溶解度の結果
比較例１の溶解度は、０．００１ｍｇ／ｍＬと測定された。本発明の特定の化合物の溶解度を測定した。実施例の化合物１〜４、８〜１５、１７、１９、２２、２３、２５〜２７、２９〜３１、３４〜３７、および３９〜４８は、比較例１よりも少なくとも５倍溶解度が高かった（すなわち、これらの化合物は、０．００５ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有していた）。実施例の化合物２、３、８、１１、１２、１３、１７、２２、２３、２５〜２７、２９〜３１、３４、３５、３７、および３９〜４４は、比較例１よりも少なくとも１０倍溶解度が高かった（すなわち、これらの化合物は、０．０１０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有していた）。実施例の化合物２、３、８、１１、１２、１３、１７、２２、２３、２５〜２７、２９、３０、３４、および３９〜４４は、比較例１よりも少なくとも２０倍溶解度が高かった（すなわち、これらの化合物は、０．０２０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有していた）。実施例の化合物２、３、１２、１３、１７、２２、２３、２７、２９、３０、３４、４１および４４は、比較例１よりも少なくとも５０倍溶解度が高かった（すなわち、これらの化合物は、０．０５０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有していた）。実施例の化合物１３、２２、２３および３４は、比較例１よりも少なくとも１００倍溶解度が高かった（すなわち、これらの化合物は、０．１００ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有していた）。
【０２０１】
化合物は、ヒト初代ＣＤ３＋Ｔ細胞でのＩＬ−２産生の２−クロロアデノシン（ＣＡＤＯ）を介した阻害の回復を誘導した。
プロトコル
ＣＤ３＋細胞は、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ技術（ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ  Ｈｕｍａｎ  Ｔ
ｃｅｌｌ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｃｏｃｋｔａｉｌ  ｆｒｏｍ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ）を用い、提供者の指示に従って、２人の健康なドナー（ドナー１：Ｄ１およびドナー２：Ｄ２）のバフィーコートから単離された。次に、Ｔ細胞を、実施例１の存在下または非存在下で、１０％ウシ胎児血清を含む完全培地中、抗ＣＤ３  ｍＡｂ、抗ＣＤ２８  ｍＡｂコーティングビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）Ｈｕｍａｎ  Ｔ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＣＤ３／ＣＤ２８（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で刺激した。１時間のインキュベーション時間の後、１０μＭのＣＡＤＯ（２−クロロアデノシン、Ａｂｃａｍ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）を培養物に加えた。３７度、５％ＣＯ２で４８時間刺激し、短時間遠心分離した後、培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡによるさらなる評価のために−８０℃で保存した。その間に、化合物によって誘発された毒性を見るために、生きている染料による染色が行われた。ＩＬ−２測定は、データシートの指示に従って、ヒトＩＬ−２非コーティングＥＬＩＳＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用することによって実施された。１０μＭ  ＣＡＤＯによって誘導されたＩＬ−２阻害のパーセントを見るために、計算では、対照条件（基底状態で刺激された細胞）を使用した。次に、ＩＬ−２産生の化合物により誘導される回復を見るために、各用量を次の式に従って正規化した：（［サンプル］−［ＣＡＤＯの平均］）／（［基底状態の平均］−［ＣＡＤＯの平均］）×１００。プレートごとに化合物の正規化を行った。Ｔ細胞の生存率と化合物の細胞毒性を見るために、細胞を遠心分離し、洗浄した後、Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ｄｙｅで染色した。データ収集は、ＦＡＣＳ  Ｆｏｒｔｅｓｓａ  Ｘ２０でのフローサイトメトリーおよびＤＩＶＡソフトウェアを使用したデータ分析によって実行された。異なるドナーに対する化合物の細胞毒性を見るために、化合物を含まないＣＡＤＯの存在下で刺激された細胞の細胞生存率に従ってデータを正規化した。
【０２０２】
結果
この実験の結果を図１に示す。図１から分かるように、実施例１は、ヒト初代ＣＤ３＋Ｔ細胞に対するＩＬ−２産生のＣＡＤＯが媒介する阻害の回復を誘発し、ＥＣ５０が５６０ｎＭ±１２０であった。
【０２０３】
インビボ試験
化合物は、ＭＣＡ−２０５腫瘍の成長の阻害を誘発した。
プロトコル
Ｃ５７／Ｂｌ６ＪＲｊＪＬ雌マウス（Ｊａｎｖｉｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから、９〜１０週齢）に、０．２５．１０６個のＭＣＡ−２０５細胞（１００％ＰＢＳバッファーに懸濁、Ｄｒ．Ｊ．Ｓｔａｇｇ、モントリオール大学、カナダから提供された線維肉腫細胞株）を皮下の場所に移植した。その後、マウスは、完全に回復するまで２８℃の術後キャビネットに保管された。
デジタルノギスを使用して腫瘍体積を測定した後、細胞接種後９日目にマウスの無作為化を行った。腫瘍を卵形であると仮定し、以下の式を適用した：容積＝０．５２×（幅）２×長さ。幅および長さは、ｍｍ単位で表され、容積は、ｍｍ３単位で表された。２６匹の雌マウスを、ビヒクルおよび実施例１（ｎ＝１３マウス／グループ）の２つのグループに割り当てた。ビヒクルによる強制経口投与（対照グループ、５０ｍＭ（５０％／５０％  ｗ／ｖ）でのクエン酸緩衝液ｐＨ３中のＰＥＧ２００／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ  １０％）、またはＢＩＤ中３０ｍｇ／ｋｇでビヒクルに可溶化した実施例１（５ｍｌ／ｋｇの投与容積での強制経口投与による１日２回の投与）を細胞接種の１０日後に開始し、１１日間連続して続けた。
【０２０４】
結果
この実験の結果を図２に示す。図２からわかるように、平均腫瘍容積（平均ｍｍ３±Ｓ
ＥＭ）の有意な阻害が、実施例１に応答して、１９日目から試験終了まで観察された（＊＊ｐ＜０．００５および＊＊＊ｐ＜０．００１、反復測定統計分析、ダネットの多重比較検定を使用した２元配置Ａｎｏｖａ）。
【０２０５】
次の項は、本発明の様々な態様を定義する。
§１．式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含み、
【化４０】
2021526150.tif 000056
式中、Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であり、フェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、５または６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、当該５または６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、Ｃ１−３アルキル、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−３アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩。
【０２０６】
§２．化合物が、
【化４１】
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からなる群からは選択されないことを条件とする、§１に定義される化合物。
【０２０７】
§３．Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であり、当該のフェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、フッ素、メタ−塩素、パラ−塩素、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、５もしくは６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であり、当該のフェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、フッ素、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、当該の５または６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンまたはＯＨ基で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される、§１または§２に定義される化合物。
【０２０８】
§４．Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、またはＮおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環である、§１〜３のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２０９】
§５．Ｒ１が置換フェニルである場合、当該のフェニルが、１、２、または３個の置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン（好ましくは、ＦまたはＣｌ、よ
り好ましくは、ＦまたはメタもしくはパラのＣｌ）、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基、ＣＨ２ＯＨ）で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基）で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される、§１、§２または§４のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２１０】
§６．Ｒ１が置換フェニルである場合、当該のフェニルが、１または２個の置換基で置換されており、各置換基が、独立して、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される、§１〜§５のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２１１】
§７．Ｒ１が置換フェニルである場合、当該のフェニルが、１または２個の置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ、好ましくは、ＦまたはメタもしくはパラのＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）またはＯＨ基（好ましくは、１個のＯＨ基）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、１個のＯＨ基で置換されたＣ１−４アルキルおよびＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される、§１、§２または§４〜§５のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２１２】
§８．Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５もしくは６員環の芳香族複素環であり、当該のフェニルが、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、５もしくは６員環の芳香族複素環が、１、２、または３個の置換基で任意に置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲンで置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される、§１、§２または§４のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２１３】
§９．Ｒ１が置換フェニルである場合、当該のフェニルが、１、２、または３個の置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン（好ましくは、ＦまたはＣｌ、より好ましくは、ＦまたはメタもしくはパラのＣｌ）、Ｃ１−８アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＣ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）で置換されたＯＣ１−８アルキルからなる群から選択される、§８に定義される化合物。
【０２１４】
§１０．Ｒ１が置換フェニルである場合、当該のフェニルが、１または２個の置換基で置換されており、各置換基が、独立して、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されたＣ１−４アルキル、ＯＣ１−８アルキル、および１、２、または３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）で置換されたＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される、§８または§９に定義される化合物。
【０２１５】
§１１．Ｒ１が置換フェニルである場合、当該のフェニルが、１または２個の置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ、好ましくは、ＦまたはメタもしくはパラのＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、１、２、または３個のハロゲ
ン（好ましくはＦ）で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯＣ１−８アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、各置換基が、独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される、§８〜§１０のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２１６】
§１２．Ｒ１が置換フェニルである、§１〜§１１のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２１７】
§１３．Ｒ２が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、当該のヘテロ原子のうちの少なくとも１つがＮである、§１〜§１１のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２１８】
§１４．Ｒ２が、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、ピラゾリル（１，２−ジアゾリル）、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、フラザニル（１，２，５−オキサジアゾリル）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルからなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、好ましくは、Ｒ２は、イミダゾリル（１，３−ジアゾリル）、ピラゾリル（１，２−ジアゾリル）、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾール−２−イル（１，３−チアゾール−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、フラザニル（１，２，５−オキサジアゾリル）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルからなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である、§１〜§１３のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２１９】
§１５．Ｒ２が、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、好ましくは、Ｒ２が、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル−２−イル（１，３−チアゾール−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である、§１〜§１４のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２２０】
§１６．Ｒ２が、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、好ましくは、ヘテロ原子のうちの少なくとも１つがＮである、§１〜§１５のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２２１】
§１７．Ｒ２が、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、およびピラジニル（１，４−ジアジニル）からなる群から選択される（好ましくは、ピラジニル（１，４−ジアジニル、例えば、ピラジン−２−イル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル、例えば１，２−チアゾール−３−イル）および１，３−オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾール−５−イル）からなる群から選択される）、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である、§１〜§１５のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２２２】
§１８．Ｒ２が、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）およびピラジニル（１，４−ジアジニル）（好ましくは、イソチアゾール−３−イル（１，２−チアゾール−３−イル）およびピラジン−２−イル（１，４−ジアジン−２−イル））からなる群から選択される、非置換の５または６員環の芳香族複素環である、§１〜§１５のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２２３】
§１９．Ｒ２が、ピラジニル、１，２−チアゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、および１，２−オキサゾリル（好ましくは、ピラジン−２−イル、１，２−チアゾール−３−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−２−イル、および１，２−オキサゾール−５−イル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、好ましくは、Ｒ２が、ピラジニル、１，２−チアゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３−チアゾール−２−イル、および１，２−オキサゾリル（好ましくは、ピラジン−２−イル、１，２−チアゾール−３−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−２−イル、および１，２−オキサゾール−５−イル）からなる群から選択される、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環である、§１〜§１５のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２２４】
§２０．Ｒ２が、非置換ピラジル、非置換１，２−チアゾリル、非置換１，３−オキサゾリル、および１個のＣ１−４アルキル基で置換された１，２，３−チアジアゾリル（好ましくは非置換ピラジン−２−イル、非置換１，２−チアゾール−３−イル、非置換１，３−オキサゾール−５−イル、非置換１，３−オキサゾール−２−イル、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）からなる群から選択される５または６員環の芳香族複素環である、§１〜§１１のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２２５】
§２１．Ｒ２が、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、当該の５または６員環の芳香族複素環が、１または２個の置換基（好ましくは１個の置換基）で任意に置換されており、各置換基が、独立して、Ｃ１−３アルキル、および１、２、または３個のフッ素で置換されたＣ１−３アルキルからなる群から選択されるか、または、
Ｒ２が、非置換の５または６員環の芳香族複素環である、§１〜§１５、§１９または§２０のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２２６】
§２２．Ｒ２が、任意に置換された５または６員環の芳香族複素環であり、５または６
員環の芳香族複素環が置換されている場合、各置換基がメチルである、§１〜§１５、§１９または§２０のうちいずれか１つに定義される化合物。
【０２２７】
§２３．化合物が、
２−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛［４−アミノ−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェノール、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（４−メチルフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メトキシ−４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（ピリジン−２−イル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−｛［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
６−（ピラジン−２−イル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メトキシフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（２−メトキシフェニル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
３−｛［４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェノール、
２−｛［４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝−５−メチルフェノール、
２−｛［４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝フェノール、
５−｛［４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］メチル｝−２−メチルフェノール、および
［３−［（４−アミノ−６−（１，２−チアゾール−３−イル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］フェニル］メタノール、
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物もしくは塩であって、そのようなエステル、アミドもしくはカルバメートの塩を含む、§１に定義される化合物。
【０２２８】
§２４．§１〜§２３のうちいずれか１つに定義される化合物を、薬学的に好適な担体と共に含む、医薬組成物。
【０２２９】
§２５．さらなる治療薬剤も含む、§２４に定義される組成物。
【０２３０】
§２６．医薬として使用するための、§１〜§２３のうちいずれか１つに定義される化合物、または§２４もしくは§２５に定義される組成物。
【０２３１】
§２７．アデノシン２ａ受容体に関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための、§１〜§２３のうちいずれか１つに定義される化合物、または§２４もしくは§２５に定義される組成物。
【０２３２】
§２８．アデノシン２ａ受容体に関連する疾患または障害の治療または予防のための医薬品の製造のための、§１〜§２３のうちいずれか１つに定義される化合物の使用。
【０２３３】
§２９．哺乳動物におけるアデノシン２ａ受容体に関連する疾患または障害の治療または予防のための方法であって、治療有効量の§１〜§２３のうちいずれか１つに定義される化合物、または§２４もしくは§２５に定義される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【０２３４】
§３０．アデノシン２ａ受容体に関連する疾患または障害の診断のための診断薬としての、標識された形態での§１〜§２３のうちいずれか１つに定義される化合物の使用。
【０２３５】
§３１．アデノシン２ａ受容体のリガンドを同定する方法における、参照化合物としての、§１〜§２３のうちいずれか１つに定義される化合物もしくはそのような化合物の標識された形態の使用。
【０２３６】
§３２．アデノシン２ａ受容体に関連する疾患または障害が、がん、神経変性疾患、網膜変性疾患、不眠症、疼痛、精神疾患、虚血、梗塞、急性炎症性疾患、慢性炎症性疾患、脊髄損傷、およびてんかんからなる群から選択される疾患または障害である、§２７に定義される化合物または組成物、または§２８に定義される使用、または§２９に定義される方法。
【０２３７】
§３３．アデノシン２ａ受容体に関連する疾患もしくは障害が、がんであり、がんが、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫）、肉腫（例えば、骨肉腫）、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、子宮頸がん、腎細胞がん、大腸がん（例えば、結腸がん、またはマイクロサテライト不安定性を有する大腸がん）、食道がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、骨髄腫、甲状腺がん、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、乳がん（例えば、トリプルネガティブ、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法耐性、ハーセプチン耐性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、腺管がん、小葉がん、原発性、転移性）、卵巣がん、膵臓がん、肝臓がん（例えば、肝細胞がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞肺がん、腺がん、大細胞肺がん、小細胞肺がん、カルチノイド、肉腫）、多形神経膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん（例えば去勢抵抗性前立腺がん）、神経膠芽腫、扁平上皮細胞がん（例えば頭部、頸部、または食道）、多発性骨髄腫、皮膚がん（例えば、メルケル細胞がん）、精巣がん、神経芽腫、および転移性がんからなる群から選択される、§２７に定義される化合物または組成物、または§２８に定義される使用、または§２９に定義される方法。
【図１】
2021526150.tif 000061
【図２】
2021526150.tif 000062
【国際調査報告】
2021526150.tif 000063
2021526150.tif 000064