(57)【要約】  哺乳動物の身体においてＮ−ｍｙｃ遺伝子、Ｃ−ｍｙｃ遺伝子および／またはＬ−ｍｙｃ遺伝子のいずれかを過剰発現するがんを治療する方法であって、タウロリジン；タウラルタム；タウリンアミド；メチレングリコール；タウラルタム：タウリンアミドの比が１：７のタウラルタムおよびタウリンアミド；ならびにタウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールの比が１：７：１のタウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコールからなる群からの少なくとも１つを含む組成物を哺乳動物の身体に投与するステップを含む、方法。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の身体においてＮ−ｍｙｃ遺伝子、Ｃ−ｍｙｃ遺伝子および／またはＬ−ｍｙｃ遺伝子のいずれかを過剰発現するがんを治療する方法であって、
タウロリジン；
タウラルタム；
タウリンアミド；
メチレングリコール；
タウラルタム：タウリンアミドの比が１：７のタウラルタムおよびタウリンアミド；ならびに
タウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールの比が１：７：１のタウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコール
からなる群からの少なくとも１つを含む組成物を哺乳動物の身体に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記組成物がタウロリジンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
投与量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、腫瘍崩壊剤および／または放射線療法と併用して投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物がタウラルタムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
投与量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
投与量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、腫瘍崩壊剤および／または放射線療法と併用して投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物がタウリンアミドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
投与量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
投与量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、腫瘍崩壊剤および／または放射線療法と併用して投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物がメチレングリコールからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
投与量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、２．５ｍｇ／ｋｇ〜１６０ｍｇ／ｋｇである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
投与量範囲が、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、２．５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、腫瘍崩壊剤および／または放射線療法と併用して投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が、タウラルタム：タウリンアミドの比が１：７のタウラルタムおよびタウリンアミドからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
タウラルタムの投与量範囲が、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲でのタウリンアミドと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
タウラルタムの投与量範囲が、３５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲でのタウリンアミドと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が、腫瘍崩壊剤と併用して投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、タウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールの比が１：７：１のタウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコールからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
タウラルタムの投与量範囲が、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲でのタウリンアミドと組み合わされ、２．５ｍｇ／ｋｇ〜１６０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲でのメチレングリコールと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
タウラルタムの投与量範囲が、３５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲でのタウリンアミドと組み合わされ、５ｍｇ／ｋｇ〜４０の投与量範囲でのメチレングリコールと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回、最適には５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、腫瘍崩壊剤および／または放射線療法と併用して投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、非経口送達、筋肉内送達および静脈内送達からなる群からの１つを使用して患者に送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、ナノ粒子に含められており、さらに当該ナノ粒子は、当該ナノ粒子が腫瘍部位に達するまで前記組成物の露出を遅らせるように構成されている、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ナノ粒子が、前記組成物のコアと外側コーティングとを含み、外側コーティングが、前記ナノ粒子が腫瘍部位に到着する前の前記組成物の露出を防ぐように構成されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
外側コーティングが、前記ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する吸収性ポリマーまたは脂質を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、前記組成物の早すぎる分解を遅らせるように構成されているポリマー系を使用して送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物の早すぎる分解を遅らせるために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用して前記組成物が「ペグ化」される、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願人
ＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．
発明者
Ｂｒｕｃｅ  Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇ
Ｒｏｂｅｒｔ  ＤｉＬｕｃｃｉｏ
係属中の先行特許出願の参照
本特許出願は、
（ｉ）「神経芽細胞腫および他のがんの治療のための治療ナノ粒子（ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ  ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＮＥＵＲＯＢＬＡＳＴＯＭＡ  ＡＮＤ  ＯＴＨＥＲ  ＣＡＮＣＥＲＳ）」（整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−１４）に関してＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．およびＲｏｂｅｒｔ  ＤｉＬｕｃｃｉｏによって２０１７年１月１１日に出願された、係属中の先行米国特許出願第１５／４０３，８７６号の一部継続であり、この特許出願は、「神経芽細胞腫の治療のためのナノ粒子系（ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＮＥＵＲＯＢＬＡＳＴＯＭＡ）」（整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−１４  ＰＲＯＶ）に関してＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．およびＲｏｂｅｒｔ  ＤｉＬｕｃｃｉｏによって２０１６年１月１１日に出願された、先行米国仮特許出願第６２／２７７，２４３号の利益を主張するものであり；
（ｉｉ）「哺乳動物の身体におけるＭＹＣ過剰発現腫瘍のタウロリジン治療（ＴＡＵＲＯＬＩＤＩＮＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＦＯＲ  ＭＹＣ−ＥＸＰＲＥＳＳＩＮＧ  ＴＵＭＯＲＳ  ＩＮ  ＭＡＭＭＡＬＩＡＮ  ＢＯＤＩＥＳ）」（整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−３５  ＰＲＯＶ）に関してＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．およびＢｒｕｃｅ  Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇらによって２０１８年８月３１日に出願された、係属中の先行米国仮特許出願第６２／７２５，６５０号の利益を主張するものである。
【０００２】
３つの上記特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、全体として治療方法および組成物に関し、より詳細には哺乳動物の身体におけるＭＹＣ発現腫瘍の治療のための治療方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
タウロリジンは、作用機序および抗菌スペクトルが公開されている周知の抗菌薬である。タウロリジンは循環中で不安定であり、それ故に全身性感染症に対する開発は成功していない。タウロリジンは、腹膜炎のための局所適用、およびカテーテルロック溶液として使用される場合は感染症の予防において効力を示している。
【０００４】
タウロリジンは近年、腫瘍溶解活性について研究されており、標準的な化学療法と組み合わせてまたは単独で培養細胞株に対して阻害効果を有することが見出された。インビトロ阻害濃度は臨床的に達成可能であるという主張にもかかわらず、唯一公開されているヒト薬物動態試験では、タウロリジン５グラムが２０分間の注入によって静脈内に投与された場合、健康なボランティアにおいて測定可能な濃度のタウロリジンは示されなかった。これは、哺乳動物の身体に全身投与される場合、タウロリジンの迅速な加水分解によるものであると考えられている。
【０００５】
ＭＹＣがん遺伝子は、固形腫瘍およびリンパ腫／白血病において広範に記載されている。
タウロリジンは、実験細胞株での神経芽細胞腫の治療において効力を示している。この細胞株は、Ｎ−ｍｙｃ遺伝子を過剰発現することが知られている。
【０００６】
タウロリジンは、マウスに移植されたヒト卵巣細胞腫瘍株での卵巣がんの治療において効力を示している。この細胞株は、Ｃ−ｍｙｃ遺伝子を過剰発現することが知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
タウロリジンは、実験細胞株での肺がんの治療において効力を示している。この細胞株は、Ｌ−ｍｙｃ遺伝子を過剰発現することが知られている。
哺乳動物の身体におけるＭＹＣ過剰発現腫瘍に対して有効な新たな方法および組成物に対するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、タウロリジン、および／またはタウロリジンの加水分解産物は、哺乳動物の身体においてＮ−ｍｙｃ遺伝子、Ｃ−ｍｙｃ遺伝子および／またはＬ−ｍｙｃ遺伝子を過剰発現する腫瘍を治療するのに使用される。Ｎ−ｍｙｃ遺伝子、Ｃ−ｍｙｃ遺伝子および／またはＬ−ｍｙｃ遺伝子を過剰発現し得る腫瘍の例には、リンパ腫、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、結腸がん、乳がんおよび肺がんが含まれるが、これらに限定されない。
【０００９】
タウロリジンの好ましい加水分解産物は、
タウラルタム；
タウリンアミド；
メチレングリコール；
タウラルタム：タウリンアミドの比が１：７のタウラルタムおよびタウリンアミド；ならびに
タウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールの比が１：７：１のタウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコール
からなる群からの少なくとも１つを含んでもよい。
【００１０】
タウロリジンは、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。
【００１１】
タウラルタムは、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。
【００１２】
タウリンアミドは、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。
【００１３】
メチレングリコールは、２．５ｍｇ／ｋｇ〜１６０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、２．５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。
【００１４】
タウラルタムおよびタウリンアミド（１タウラルタム：７タウリンアミドの比の）は、タウラルタム５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、タウリンアミド５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最適範囲３５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。
【００１５】
タウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコール（タウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールが１：７：１の比で）は、タウラルタム５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最適範囲３５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇでのタウリンアミドと組み合わされ、さらに２．５ｍｇ／ｋｇ〜１６０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最適範囲５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇでのメチレングリコールと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。
【００１６】
タウロリジン、および／またはタウロリジンの加水分解産物は、全身的に、好ましくは筋肉内または静脈内に与えることができる。
本発明の１つの好ましい形態では、タウロリジン、および／またはタウロリジンの加水分解産物は、タウロリジン、またはタウロリジンの加水分解産物が早期分解せずに腫瘍部位に達することができるとすぐ、タウロリジン、またはタウロリジンの加水分解産物が腫瘍を治療できるように、「遮蔽形態」で全身的に送達される。
【００１７】
より具体的には、本発明の１つの好ましい形態では、タウロリジンおよび／またはタウロリジンの加水分解産物は、ナノ粒子の形態で送達されてもよく、ナノ粒子は、タウロリジンおよび／またはタウロリジンの加水分解産物のコアと、ナノ粒子が腫瘍部位に到着する前のタウロリジンおよび／またはタウロリジンの加水分解産物の早すぎる（早期：premature）露出を防ぐように構成されている外側コーティングとを含む。外側コーティングは、腫瘍部位でタウロリジンおよび／またはタウロリジンの加水分解産物を元の状態のまま放出するように、ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する。本発明の１つの好ましい形態では、コーティングは、ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する吸収性（absorbable）ポリマーまたは脂質を含む。
【００１８】
本発明の別の形態では、タウロリジンおよび／またはタウロリジンの加水分解産物（すなわち、活性成分）は、活性成分の早すぎる分解を遅らせるように構成されているポリマー系を使用して送達されてもよい。限定するものではないが例として、タウロリジンおよび／またはタウロリジンの加水分解産物は、活性成分の早すぎる分解を遅らせるために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用して「ペグ化」されてもよい。
【００１９】
タウロリジン、および／またはタウロリジンの加水分解産物は、単剤かまたは他の腫瘍崩壊剤（oncolytic agent）および／もしくは放射線療法との組み合わせのどちらかとして送達することができる。
【００２０】
本発明のこれらのおよび他の目的および特徴は、同様の数字が同様の部分を指す添付図面と共に考慮されるべき本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明によって、より完全に開示されまたは明らかにされるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、インビトロでの（インビボではなく）健康なリンパ球と比べて、白血病細胞株がタウロリジンの作用に対してより感受性であるらしいことを示すグラフである。
【図２】図２は、インビトロでの（インビボではなく）健康な線維芽細胞（グラフのＢＪ）と比べた場合、神経芽細胞腫細胞株が、タウロリジンによる生存率の低下に対してより感受性であることを示すグラフである。
【図３】図３は、ＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンが、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を有することを示すグラフまたは写真である。
【図４】図４は、ＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンが、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を有することを示すグラフまたは写真である。
【図５】図５は、ＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンが、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を有することを示すグラフまたは写真である。
【図６】図６は、ＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンが、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を有することを示すグラフまたは写真である。
【図７】図７は、同様に神経芽細胞腫に由来する異なる細胞株（ＳＫ−Ｎ−ＡＳ）を有するマウスを治療するためにタウロリジンが投与された場合、腫瘍サイズの統計的に有意な減少が達成されたが、全生存率は対照と有意には異ならなかったことを示すグラフである。
【図８】図８は、同様に神経芽細胞腫に由来する異なる細胞株（ＳＫ−Ｎ−ＡＳ）を有するマウスを治療するためにタウロリジンが投与された場合、腫瘍サイズの統計的に有意な減少が達成されたが、全生存率は対照と有意には異ならなかったことを示すグラフである。
【図９】図９は、５×１０６個のＳＫＯＶ−３ヒト卵巣腫瘍細胞のｉ．ｐ．投与後のメスのヌードマウスにおけるｉ．ｐ．ヒト腫瘍異種移植片の発生時の、タウロリジン（２０ｍｇ／マウス／注射）の単一３日間ｉ．ｐ．（腹腔内）ボーラス注射レジメンの遅延投与の効果を示す図である。
【図１０】図１０は、タウロリジンの加水分解の機序を例示する図である。
【図１１】図１１は、タウラルタムの平均薬物動態パラメータを示す表である。
【図１２】図１２は、タウリンアミドの平均薬物動態パラメータを示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
タウロリジンは抗感染薬として開発されたが、実験細胞株での神経芽細胞腫腫瘍に対して腫瘍溶解活性を有することが見出されている。この実験細胞株は、Ｎ−ｍｙｃ遺伝子を過剰発現することが知られている。より具体的には、タウロリジンは、Ｎ−ｍｙｃを発現するヒトがん細胞の細胞培養物、および現在では、Ｎ−ｍｙｃ発現ヒトがん細胞株に基づくげっ歯類がんモデルにおいて驚くべき腫瘍溶解活性を有することが見出されている。
【００２３】
インビトロでの（インビボではなく）健康なリンパ球と比べて、白血病細胞株は、タウロリジンの作用に対してより感受性であるらしいことが見出されている。図１参照のこと。
【００２４】
インビトロでの（インビボではなく）健康な線維芽細胞と比べた場合、神経芽細胞腫細胞株は、タウロリジンによる生存率の低下に対してより感受性であることも見出されている。図２参照のこと。
【００２５】
さらに、ＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンは、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における劇的な効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を示した。図３〜６参照のこと。
【００２６】
腫瘍サイズの統計的に有意な減少は、同様に神経芽細胞腫に由来する異なる細胞株（ＳＫ−Ｎ−ＡＳ）を有するマウスを治療するためにタウロリジンが投与された場合に達成されるが、該腫瘍を移植されたマウスの全生存率は、対照と統計的には異ならなかった。図７および８参照のこと。
【００２７】
タウロリジンは、マウスに移植されたヒト卵巣細胞腫瘍株での卵巣がんの治療においても効力を示している。この細胞株は、Ｃ−ｍｙｃ遺伝子を過剰発現することが知られている。５×１０６個のＳＫＯＶ−３ヒト卵巣腫瘍細胞のｉ．ｐ．投与後のメスのヌードマウスにおけるｉ．ｐ．ヒト腫瘍異種移植片の発生時の、タウロリジン（２０ｍｇ／マウス／注射）の単一３日間ｉ．ｐ．（腹腔内）ボーラス注射レジメンの遅延投与の効果を示す図９参照のこと。この試験では、タウロリジン療法は、腫瘍細胞接種の当日またはその後５日までに開始された。最終タウロリジン注射の１４日後、全ての群のマウスが屠殺され、腫瘍の存在について腹腔が調べられた。各実験は３回繰り返され、各群の動物のプール数は１５〜２１匹であった（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１  Ｓｅｐ  １５；６１（１８）：６８１６〜２１頁、Ｔａｕｒｏｌｉｄｉｎｅ：ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔ、Ｃａｌａｂｒｅｓｉ  Ｐｉ、Ｇｏｕｌｅｔｔｅ  ＦＡ、Ｄａｒｎｏｗｓｋｉ  ＪＷ）。
【００２８】
そしてタウロリジンは、実験細胞株での肺がんの治療においても効力を示している。この細胞株は、Ｌ−ｍｙｃ遺伝子を過剰発現することが知られている。
本発明によれば、タウロリジン、および／またはタウロリジンの加水分解産物は、哺乳動物の身体においてＮ−ｍｙｃ遺伝子、Ｃ−ｍｙｃ遺伝子および／またはＬ−ｍｙｃ遺伝子を過剰発現する腫瘍を治療するのに使用される。Ｎ−ｍｙｃ遺伝子、Ｃ−ｍｙｃ遺伝子および／またはＬ−ｍｙｃ遺伝子を過剰発現し得る腫瘍の例には、リンパ腫、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、結腸がん、乳がんおよび肺がんが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
タウロリジンの加水分解の機序は図１０に示されている。哺乳動物の身体においてＮ−ｍｙｃ遺伝子、Ｃ−ｍｙｃ遺伝子および／またはＬ−ｍｙｃ遺伝子を過剰発現する腫瘍を治療するのに使用され得るタウロリジンの好ましい加水分解産物は、
タウラルタム；
タウリンアミド；
メチレングリコール；
タウラルタム：タウリンアミドの比が１：７のタウラルタムおよびタウリンアミド；ならびに
タウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールの比が１：７：１のタウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコール
からなる群からの少なくとも１つを含んでもよい。
【００３０】
タウロリジンは、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。
【００３１】
タウラルタムは、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。タウラルタムの平均薬物動態パラメータは図１１に示されている。
【００３２】
タウリンアミドは、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。タウリンアミドの平均薬物動態パラメータは図１２に示されている。
【００３３】
メチレングリコールは、２．５ｍｇ／ｋｇ〜１６０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、２．５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。
【００３４】
タウラルタムおよびタウリンアミド（タウラルタム：タウリンアミドの比が１：７）は、タウラルタム５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最適範囲３５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇでのタウリンアミドと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。
【００３５】
タウラルタム、タウリンアミドおよびメチレングリコール（タウラルタム：タウリンアミド：メチレングリコールの比が１：７：１）は、タウラルタム５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの最適範囲で、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最適範囲３５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇでのタウリンアミドと組み合わされて、１日１回から１週間に１回、さらに２．５ｍｇ／ｋｇ〜１６０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最適範囲５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇでのメチレングリコールと組み合わされて、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回与えられる。
【００３６】
タウロリジンの加水分解産物の用量選択は、次のように計算された：
ＡＵＣ  ０−ｉｎｆタウラルタム／ＡＵＣ  ０−ｉｎｆタウリンアミド＝４２．９／３１２．７
＝０．１４
分子量差は１個のメチル基のみであるため、重量ベースのＡＵＣの使用は補正される必要がない。したがって、タウラルタムおよびタウリンアミドを組み合わせて与える場合の目標の比は、０．１４または１：７である。ならびにタウラルタムおよびタウリンアミドおよびメチレングリコールを組み合わせて与える場合の目標の比は、１：７：１である。
【００３７】
有効投与量は、式：
［ヒト等価用量＝マウスｍｇ／ｋｇ用量×１成人／１２マウス×２５小児ＢＳＡ比／３７成人ＢＳＡ比＝小児用量ｍｇ／ｋｇ
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ０７８９３２．ｐｄｆ）］
を使用して、有効マウス用量からヒト等価投与量を算出して算出された。
【００３８】
タウロリジン、および／またはタウロリジンの加水分解産物は、全身的に、好ましくは筋肉内または静脈内に与えることができる。
本発明の１つの好ましい形態では、タウロリジン、および／またはタウロリジンの加水分解産物は、タウロリジン、またはタウロリジンの加水分解産物が早期分解せずに腫瘍部位に達することができるとすぐ、タウロリジン、またはタウロリジンの加水分解産物が腫瘍を治療できるように、「遮蔽形態」で全身的に送達される。
【００３９】
より具体的には、本発明の１つの好ましい形態では、タウロリジン、および／またはタウロリジンの加水分解産物は、ナノ粒子の形態で送達され、ナノ粒子は、タウロリジンおよび／またはタウロリジンの加水分解産物を含むコアと、ナノ粒子が腫瘍部位に到着する前のタウロリジン、および／またはタウロリジンの加水分解産物の早すぎる露出を防ぐように構成されている外側コーティングとを含む。外側コーティングは、腫瘍部位でタウロリジン、および／またはタウロリジンの加水分解産物を元の状態のまま放出するように、ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する。本発明の１つの好ましい形態では、コーティングは、ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する吸収性ポリマーまたは脂質を含む。限定するものではないが例として、コーティングは、ｌ−ラクチド、グリコリド、ｅ−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、およびトリメチレンカーボネートから構築されるポリマーに由来するコポリマーおよび多量体の組み合わせから作成することができる。コーティングはまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコールと結合されてもよく、グリコールは直鎖構造または分岐構造のどちらかであってもよい。
【００４０】
所望であれば、ナノ粒子は、賦形剤（例えば、ナノ粒子内のタウロリジンおよび／または加水分解産物の加水分解安定性を高める緩衝液）を含んでもよい。
さらに、所望であれば、ナノ粒子は、腫瘍の治療のためにタウロリジンおよび／または加水分解産物の効力を改善するために、ナノ粒子の標的を腫瘍部位に向けるように構成されているコーティングをさらに含むことができる。本発明の１つの好ましい形態では、コーティングは、ナノ粒子の送達標的を特定の組織に向けるように構成されている結合分子を含む。
【００４１】
本発明の別の形態では、タウロリジン、および／またはタウロリジンの加水分解産物は、タウロリジン、および／もしくはタウロリジンの加水分解産物の早すぎる分解を遅らせる、ならびに／またはタウロリジン、および／もしくはタウロリジンの加水分解産物の放出特性を最適化するように構成されているポリマー系を使用して送達されてもよい。限定するものではないが例として、タウロリジン、および／またはタウロリジンの加水分解産物は、タウロリジン、および／もしくはタウロリジンの加水分解産物の早すぎる分解を遅らせる、ならびに／またはタウロリジン、および／もしくはタウロリジンの加水分解産物の放出特性を最適化するために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用して「ペグ化」されてもよい。
【００４２】
タウロリジン（および／またはタウロリジンの加水分解産物）は、単剤かまたは他の腫瘍崩壊剤および／もしくは放射線療法との組み合わせのどちらかとして送達することができる。全身送達のためにタウロリジンおよび／またはタウロリジンの加水分解産物と組み合わせることができる腫瘍崩壊剤の例は、白金化合物（シスプラチン、カルボプラチン）、アルキル化剤（シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン）、およびトポイソメラーゼＩ阻害剤（トポテカンおよびイリノテカン）である。
【００４３】
変更
本発明は、特定の例示的な好ましい実施形態に関して記載されてきたが、本発明がそのように限定されないこと、ならびに本発明の範囲内において、上記で論じられた好ましい実施形態への多くの追加、削除および変更がなされ得ることが、当業者には容易に理解され、認識されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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