(57)【要約】  肝硬変を伴うＨＣＶ感染患者を治療するための構造：（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物及びその使用。【選択図】図１０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体剤形送達用の薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式：
【化１】
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の化合物を含む、肝硬変を伴うＨＣＶ感染患者の治療用の固体医薬剤形。
【請求項２】
前記患者は、代償性肝硬変を有する、請求項１に記載の固体医薬剤形。
【請求項３】
前記患者は、非代償性肝硬変を有する、請求項１に記載の固体医薬剤形。
【請求項４】
前記患者は、チャイルド・ピューＡ肝硬変を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体医薬剤形。
【請求項５】
前記患者は、チャイルド・ピューＢ肝硬変を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体医薬剤形。
【請求項６】
前記患者は、チャイルド・ピューＣ肝硬変を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体医薬剤形。
【請求項７】
前記患者は、ヒトである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体医薬剤形。
【請求項８】
肝硬変を伴うＨＣＶ感染患者を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式：
【化２】
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の化合物を提供することを含む、方法。
【請求項９】
前記化合物は、経口投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物は、制御放出によって投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも３００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも４００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも５００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも６００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも７００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも８００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも８５０ｍｇの前記化合物が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも９００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも９５０ｍｇの前記化合物が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１０００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物は、最大１２週間投与される、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物は、最大８週間投与される、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物は、最大６週間投与される、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物は、少なくとも６週間投与される、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物は、少なくとも８週間投与される、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物は、少なくとも１２週間投与される、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物は、１日に１回投与される、請求項８〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物は、１日置きに投与される、請求項８〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型１ａ、遺伝子型１ｂ、遺伝子型２ａ、遺伝子型２ｂ、遺伝子型３ａ、遺伝子型３ｂ、遺伝子型４ａ、遺伝子型４ｄ、遺伝子型５ａ、又は遺伝子型６である、請求項８〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型１ａである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型１ｂである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型２ａ又は遺伝子型２ｂである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型３ａである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型３ｂである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型４ａ又は遺伝子型４ｄである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型５ａである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者は、代償性肝硬変を有する、請求項８〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者は、非代償性肝硬変を有する、請求項８〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者は、チャイルド・ピューＡ肝硬変を有する、請求項８〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者は、チャイルド・ピューＢ肝硬変を有する、請求項８〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者は、チャイルド・ピューＣ肝硬変を有する、請求項８〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
別の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて前記化合物を投与することを更に含む、請求項８〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
追加の抗ＨＣＶ剤は、ＮＳ５Ａ阻害剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者は、ヒトである、請求項８〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
肝硬変を伴うＨＣＶ感染患者を治療するための、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の構造：
【化３】
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の化合物。
【請求項４６】
前記化合物は、経口投与される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物は、制御放出によって投与される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
少なくとも６００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
少なくとも７００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
少なくとも８００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５１】
少なくとも９００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５２】
少なくとも１０００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物は、最大１２週間投与される、請求項４５〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物は、少なくとも１２週間投与される、請求項４５〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物は、１日に１回投与される、請求項４５〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物は、１日置きに投与される、請求項４５〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型１ａ、遺伝子型１ｂ、遺伝子型２ａ、遺伝子型２ｂ、遺伝子型３ａ、遺伝子型３ｂ、遺伝子型４ａ、遺伝子型４ｄ、遺伝子型５ａ又は遺伝子型６である、請求項４５〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型１ａ又は遺伝子型１ｂである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型３ａ又は遺伝子型３ｂである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
前記患者は、代償性肝硬変を有する、請求項４５〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
前記患者は、非代償性肝硬変を有する、請求項４５〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
前記患者は、チャイルド・ピューＡ肝硬変を有する、請求項４５〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
前記患者は、チャイルド・ピューＢ肝硬変を有する、請求項４５〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
前記患者は、チャイルド・ピューＣ肝硬変を有する、請求項４５〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
前記患者は、ヒトである、請求項４５〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
肝硬変を伴うＨＣＶ感染患者の治療用の医薬の製造における、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の構造：
【化４】
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の化合物の使用。
【請求項６７】
前記化合物は、経口投与される、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記化合物は、制御放出によって投与される、請求項６６に記載の使用。
【請求項６９】
少なくとも６００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項６６に記載の使用。
【請求項７０】
少なくとも８００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項６６に記載の使用。
【請求項７１】
少なくとも９００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項６６に記載の使用。
【請求項７２】
少なくとも１０００ｍｇの前記化合物が投与される、請求項６６に記載の使用。
【請求項７３】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型１ａ、遺伝子型１ｂ、遺伝子型２ａ、遺伝子型２ｂ、遺伝子型３ａ、遺伝子型３ｂ、遺伝子型４ａ、遺伝子型４ｄ、遺伝子型５ａ、又は遺伝子型６である、請求項６６〜７２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７４】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型１ａ又は遺伝子型１ｂである、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
前記Ｃ型肝炎ウイルスは、遺伝子型３ａ又は遺伝子型３ｂである、請求項７３に記載の使用。
【請求項７６】
前記患者は、代償性肝硬変を有する、請求項６６〜７５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７７】
前記患者は、非代償性肝硬変を有する、請求項６６〜７５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７８】
前記患者は、チャイルド・ピューＡ肝硬変を有する、請求項６６〜７７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７９】
前記患者は、チャイルド・ピューＢ肝硬変を有する、請求項６６〜７７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８０】
前記患者は、チャイルド・ピューＣ肝硬変を有する、請求項６６〜７７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８１】
前記患者は、ヒトである、請求項６６〜８０のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年４月１０日付けで出願された米国仮特許出願第６２／６５５，６９７号及び２０１８年６月１日付けで出願された米国仮特許出願第６２／６７９，５７３号の利益を主張するものである。これらの出願の全体が、引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した肝硬変患者を治療するための、選択されたヌクレオチド化合物のヘミ硫酸塩の使用である。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）はＲＮＡ一本鎖ウイルスであり、ヘパシウイルス属の一員である。一般に、ＨＣＶの急性期は感染後の最初の６ヶ月であり、症状としては倦怠感、食欲不振及び黄疸を挙げることができる。免疫系又は薬物療法によって感染が解消される場合もあるが、解消されなければ、ＨＣＶは慢性期に突入する。慢性ＨＣＶの進行は肝臓の炎症、瘢痕化及び硬化を特徴とする。重度の瘢痕化及び硬化は肝硬変と呼ばれる。慢性ＨＣＶを有する人々の約２０％は肝臓に徐々に損傷を受けて、１５年〜２０年で肝硬変に進行する。世界中のおよそ７１００万人が慢性ＨＣＶに感染しており、毎年およそ３９万９０００人がＨＣＶにより、主に肝硬変及び肝細胞癌により死亡する。
【０００４】
肝硬変は、代償性肝硬変又は非代償性肝硬変のいずれかに分類され得る。代償性肝硬変を伴う患者は、必ずしも肝硬変に関連する症状を有するとは限らず、無症状の食道静脈瘤又は胃静脈瘤を有する場合がある。非代償性肝硬変を伴う患者は、黄疸を含む肝硬変に関連した症候性合併症、及び腹水（腹部での体液増加による膨満）、静脈瘤出血（食道及び胃上部での拡張した静脈からの重度の出血）又は肝性脳症（肝臓が身体からアンモニアを除去することができない場合に発症する脳障害）を含む門脈圧亢進症に関連した症状を有する。
【０００５】
チャイルド・ターコット・ピュー（ＣＴＰ）スコアは、肝硬変及び門脈圧亢進症を伴う患者における転帰を正確に予測することが示されている。ＣＴＰスコアは、血清ビリルビン、血清アルブミン、プロトロンビン時間、腹水、及び脳症のグレードの５つのパラメーターからなり、これらのパラメーターからのポイントの合計に基づいて、患者はＡ、Ｂ又はＣのいずれかとして特徴付けられる。ＣＴＰスコアリングシステムで「Ａ」を獲得した患者は軽度の肝障害と代償性肝硬変とを有するとみなされる一方で、ＣＴＰスコアリングシステムで「Ｂ」又は「Ｃ」を獲得した患者はそれぞれ中等度又は重度の肝疾患と非代償性肝硬変とを有するとみなされる。
【０００６】
ＨＣＶ非構造タンパク質ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、ウイルスＲＮＡ合成の開始及び触媒作用の役割を担う重要な酵素であるため、ＨＣＶの治療の重要な薬物標的である。ＮＳ５Ｂ阻害剤の２つの主要なサブクラスには、ヌクレオシド類似体及び非ヌクレオシド阻害剤（ＮＮＩ）が含まれる。ヌクレオシド類似体は、ポリメラーゼに対する代替基質として作用する活性なトリホスフェートへと同化される（anabolized）。非ヌクレオシド阻害剤（ＮＮＩ）は、タンパク質上のアロステリックな領域に結合する。ヌクレオシド又はヌクレオチドの阻害剤は天然ポリメラーゼ基質を模倣し、ＲＮＡ転写の開始及び新生ＲＮＡ鎖の伸長を阻害することにより連鎖停止剤として作用する。
【０００７】
２０１３年１２月に最初のヌクレオシドＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤であるソホスブビル（ソバルディ（商標）、Gilead Sciences社）が承認された。ソバルディ（商標）は、肝細胞によって取り入れられるウリジンホスホロアミデートプロドラッグであり、細胞内活性化を経て活性代謝産物である２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−β−Ｃ−メチルウリジン−５’−トリホスフェートを供給する。
【化１】
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【０００８】
ソバルディ（商標）は、インターフェロンの同時投与を必要とせずに或る特定の種類のＨＣＶ感染を治療する安全性及び効力が実証された最初の薬物である。ソバルディ（商標）は、ＦＤＡから画期的治療薬指定の承認を受けた第３の薬物である。
【０００９】
ＲＮＡポリメラーゼをターゲッティングすることに加えて、特に併用療法においては、他のＲＮＡウイルスタンパク質をターゲットとしてもよい。例えば、治療アプローチの更なる標的であるＨＣＶタンパク質はＮＳ３／４Ａ（セリンプロテアーゼ）及びＮＳ５Ａ（ＨＣＶレプリカーゼの本質的な構成要素であり、細胞経路に対して一連の影響を及ぼす、非構造タンパク質）である。
【００１０】
２０１４年、米国ＦＤＡは、慢性Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型１の感染を治療するためハルボニ（商標）（レジパスビル、ＮＳ５Ａ阻害剤及びソホスブビル）を承認した。ハルボニ（商標）は、慢性ＨＣＶ遺伝子型１の感染を治療するために承認された最初の配合錠である。また、非肝硬変患者においてインターフェロン又はリバビリンを伴う投与を必要としない、最初の承認された投薬計画でもある。さらに、ＦＤＡは、遺伝子型１  ＨＣＶ感染を伴う成人に対して毎日１回、全て経口の、インターフェロン及びリバビリンを含まない治療法として、ソホスブビル（ソバルディ（商標））と組み合わせたシメプレビル（オリシオ（商標））を承認した。
【００１１】
また米国ＦＤＡは、２０１４年、ダサブビル（非ヌクレオシドＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤）と、オムビタスビル（ＮＳ５Ａ阻害剤）と、パリタプレビル（ＮＳ３／４Ａ阻害剤）と、リトナビルとを含む配合剤パックである、AbbVie社のヴィキラ・パック（商標）を承認した。ヴィキラ・パック（商標）は、代償性肝硬変の患者を含む遺伝子型１  ＨＣＶ感染患者を治療するため、リバビリンと共に、又はリバビリンなしで使用可能である。ヴィキラ・パック（商標）はインターフェロンとの併用療法を必要としない。
【００１２】
２０１５年７月、米国ＦＤＡは、ＨＣＶ遺伝子型４及びＨＣＶ遺伝子型３の治療に対してテクニヴィ（商標）及びダクルインザ（商標）をそれぞれ承認した。テクニヴィ（商標）（オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル）は、瘢痕化及び肝硬変のない患者におけるＨＣＶ遺伝子型４の治療について、リバビリンとの併用に対して承認され、これはインターフェロンの同時投与を必要としない、ＨＣＶ−４感染患者に対する第１選択である。ダクルインザ（商標）は、ＨＣＶ遺伝子型３感染を治療するため、ソバルディ（商標）との使用に対して承認された。ダクルインザ（商標）は、ＨＣＶ遺伝子型３の治療において安全性及び効力が実証された、インターフェロン又はリバビリンの同時投与を必要としない最初の薬物である。
【００１３】
２０１５年１０月、米国ＦＤＡは、ＨＣＶ治療のヴィキラ・パック及びテクニヴィが、主として基礎となる進行した肝臓病を伴う患者において重篤な肝傷害を引き起こす場合があると警告し、安全性に関する追加情報をラベルに追加するよう要求した。
【００１４】
現在承認されているＨＣＶに対する他の治療法として、リバビリン（レベトール（商標）と共に投与される場合があるインターフェロンアルファ−２ｂ又はペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ（ペグイントロン（商標））、ＮＳ３／４Ａテラプレビル（インシベック（商標）、Vertex社及びJohnson & Johnson社）、ボセプレビル（ビクトレリス（商標）、Merck社）、シメプレビル（オリシオ（商標）、Johnson & Johnson社）、パリタプレビル（AbbVie社）、オムビタスビル（AbbVie社）、（ＮＮＩ）ダサブビル（ＡＢＴ−３３３）、グレカプレビル／ピブレンタスビル（マヴィレット（商標））及びMerck社のゼパティア（商標）（２つの薬物、グラゾプレビルとエルバスビルとの単錠の組み合わせ）が挙げられる。
【００１５】
米国肝臓病学会（ＡＡＳＬＤ）／米国感染症学会（ＩＤＳＡ）は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ、遺伝子型１ｂ、遺伝子型２、遺伝子型３又は遺伝子型４のＨＣＶに感染した代償性肝硬変を伴う治療未経験患者に併用療法を推奨している。ＧＴ１ａ型ＨＣＶ、ＧＴ１ｂ型ＨＣＶ及びＧＴ４型ＨＣＶに感染した代償性肝硬変を伴う患者には、固定日用量のエルバスビル／グラゾプレビル（ゼパティア（商標））、グレカプレビル／ピブレンタスビル（マヴィレット（商標））、レジパスビル／ソホスブビル（ハルボニ（商標））又はソホスブビル／ベルパタスビル（エプクルーサ（商標））が推奨される。ＧＴ２型ＨＣＶ又はＧＴ３型ＨＣＶに感染した代償性肝硬変を伴う患者には、固定日用量のエプクルーサ（商標）又はマヴィレット（商標）が推奨される。非代償性肝硬変を伴う任意の遺伝子型のＨＣＶ患者に推奨される治療は、専門知識を持った医師、理想的には肝臓移植の専門家に委ねられるべきである。非代償性肝硬変を伴うＧＴ１、ＧＴ４、ＧＴ５又はＧＴ６を有する患者に推奨される併用療法には、ハルボニ（商標）、エプクルーサ（商標）又はダクラタスビル及びソホスブビルと共に、患者がリバビリン適格である場合にリバビリンの投与が含まれる。非代償性肝硬変を伴うＧＴ２又はＧＴ３を有する患者に推奨される併用療法には、エプクルーサ（商標）又はダクラタスビル及びソホスブビルと共に、患者がリバビリン適格である場合にリバビリンの投与が含まれる。
【００１６】
マヴィレット（商標）及びその他のプロテアーゼ阻害剤を含むレジメンは、安全性の懸念から非代償性肝硬変を伴う患者には一般に禁忌である（これらの患者では、過度に高いＰＩの血漿レベルが予想され、これは肝臓毒性であり得る）。
【００１７】
ソバルディ（商標）は、ＦＩＳＳＩＯＮ研究及びＰＯＳＩＴＲＯＮ研究で肝硬変ＨＣＶの治療に関して評価されている。ＦＩＳＳＩＯＮ研究により、患者の２０％が肝硬変であるＧＴ１型ＨＣＶ、ＧＴ２型ＨＣＶ又はＧＴ３型ＨＣＶを有する３２７人の患者における１２週間にわたるソホスブビル−リバビリンの使用が評価された。ベースラインで肝硬変を伴う患者の中で、ソホスブビル−リバビリンが投与された患者の４７％だけが持続的なウイルス学的応答を有した。ＰＯＳＩＴＲＯＮ研究では、慢性的なＧＴ２型ＨＣＶ又はＧＴ３型ＨＣＶに感染した患者における２つの第３相研究はソホスブビル−リバビリンで治療された。一方の試験では、ペグインターフェロンが選択肢ではなかった患者が登録され、もう一方の試験では、以前のインターフェロン療法に対して応答を有しなかった患者が登録された。どちらの研究でも、ＧＴ３に感染した患者間で奏効率はより低く、ＧＴ３に感染した患者の中では、肝硬変を伴う患者間で奏効率はより低かった。
【００１８】
１２週間にわたるソバルディ（商標）とベルパタスビル（エプクルーサ（商標））との併用は、６つの全ての共通のＨＣＶ遺伝子型に適応される唯一の利用可能なヌクレオシドを含むレジメンである。非代償性肝硬変を伴う患者の場合には、このレジメンにリバビリンを追加する必要があるが、代償性肝硬変を伴う患者の場合にはそれは必要とされない。しかしながら、新たに浮上したデータによれば、１２週間にわたるソバルディ（商標）とベルパタスビルとの併用は、ＧＴ３ｂ型ＨＣＶを有し代償性肝硬変を伴う患者において応答が不十分（ＳＶＲ１２＝５０％）であった（非特許文献１）。同様に、ＧＴ３型ＨＣＶを有し非代償性肝硬変を伴う患者においても、治療期間が２４週間に倍増したにもかかわらず、またしても低いＳＶＲ１２率が観察された。リバビリンがレジメンに追加されるまでＳＶＲ１２は改善しなかった（非特許文献２）。
【００１９】
実際、ＧＴ３肝硬変被験体での応答が不十分なことが、ソバルディ（商標）に構造的に近いウリジンヌクレオチドプロドラッグであるウプリホスブビル（ＭＫ−３６８２）の中止の唯一の理由であるように思われた（非特許文献３）。Ｃ−ＢＲＥＥＺＥ１研究において、ウプリホスブビルとＮＳ５Ａ阻害剤のルザスビル（ＭＫ−８４０８）との併用を、３１％が肝硬変を有したＧＴ１型ＨＣＶ、ＧＴ２型ＨＣＶ、ＧＴ３型ＨＣＶ、ＧＴ４型ＨＣＶ又はＧＴ６型ＨＣＶを有する成人で試験した。この併用の効力はＧＴ３で最も低く、３９人のＧＴ３患者のうち９人にウイルス学的応答の欠如が報告され、９人の患者のうち６人が肝硬変であった。Ｃ−ＢＲＥＥＺＥ２研究において、参加者の２２％が代償性肝硬変を有したＧＴ１型〜ＧＴ６型ＨＣＶを有する被験体においてウプリホスブビルとルザスビルとの併用を評価した。Ｃ−ＢＲＥＥＺＥ１と同様に、併用療法はＧＴ３において、特にＧＴ３肝硬変であった被験体において最も効果が低かった。ＧＴ３患者における全体的な効力（ＳＶＲ１２）は７６％であった。肝硬変ＧＴ３患者のサブセットでは６８％という更に低いＳＶＲ１２率が観察されたのに対して、非肝硬変ＧＴ３患者におけるＳＶＲ１２率は８０％であった。
【００２０】
肝硬変の患者において安全、有効、かつ忍容性が良好な抗ＨＣＶ療法開発が医学的に強く必要とされている。より強力な直接作用型抗ウイルス薬は、著しく治療期間を短縮し、全てのＨＣＶ遺伝子型に感染した患者のコンプライアンス及びＳＶＲ（持続的ウイルス陰性化）率を改善する可能性がある。
【００２１】
したがって、肝硬変患者においてＨＣＶの感染を治療及び／又は予防するための化合物、医薬組成物、方法及び剤形を提供することは、本発明の目的である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Wei L. et al. Safety and efficacy of sofosbuvir/velpatasvir in genotype 1-6 HCV-infected patients in China: results from a phase 3 clinical trial. Abs. 637. Hepatology. 2018;68(1, Suppl): 379A
【非特許文献２】Curry MP et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis. N Engl J Med. 2015;373:2618-28.
【非特許文献３】Lawitz E, et al. C-BREEZE-2: Efficacy and safety of a two-drug direct-acting antiviral agent regimen ruzasvir 180 mg and uprifosbuvir 450 mg for 12 weeks in adults with chronic hepatitis C virus genotype 1, 2, 3, 4, 5, or 6.  Abs. 61. Hepatology. 2017;66(1, Suppl): 34A-35A.
【発明の概要】
【００２３】
以下に化合物２として示される化合物１のヘミ硫酸塩は、肝硬変ＨＣＶ感染患者においてＮＳ５Ｂ阻害剤として強力な抗ウイルス活性を示すことが見出された。化合物２は、肝硬変ＨＣＶ、特に治療が困難なＧＴ３に感染した被験体に効力がある。
【００２４】
肝硬変患者及び非肝硬変患者における効力及び薬物動態の定常状態パラメーターを比較したデータ（実施例３及び実施例４並びに図６Ａ〜図６Ｄ）により、化合物２が肝硬変患者において効力を維持することが明らかに実証される。実際に、６００ｍｇの化合物２の投与後の代謝産物１−７の定常状態血漿トラフレベル（Ｃτ）が、試験された全ての被験体に関してＥＣ９５より高いことから、肝硬変患者における同等の印象的な活性が確認される。このデータは、化合物２が肝臓の硬変症、特に代償性肝硬変を伴う被験体において、ＨＣＶに対して活性を有する強力なプロドラッグであることを示している。６００ｍｇの用量の化合物２が投与されたＧＴ１型ＨＣＶ、ＧＴ２型ＨＣＶ又はＧＴ３型ＨＣＶに感染した肝硬変を伴う患者における２４時間までのベースラインからの平均ＨＣＶ  ＲＮＡ変化は２．４ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬであり、６００ｍｇ／日の化合物２の７日後のベースラインからの平均変化は、ＧＴ１、ＧＴ２又はＧＴ３に感染した肝硬変患者において４．６ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの減少をもたらした。
【００２５】
したがって、本発明は、治療を必要とする肝硬変宿主においてＣ型肝炎（ＨＣＶ）を治療するための、任意に薬学的に許容可能な担体中での化合物２の使用である。一実施の形態では、肝硬変宿主は代償性肝硬変を有する。別の実施の形態では、宿主は非代償性肝硬変を有する。一実施の形態では、宿主はチャイルド・ピューＡ肝硬変を有する。一実施の形態では、宿主はチャイルド・ピューＢ肝硬変又はチャイルド・ピューＣ肝硬変を有する。
【００２６】
化合物２は、化合物１、すなわちイソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネートのヘミ硫酸塩とみなされる。化合物１は、国際公開第２０１６／１４４９１８号のＰＣＴ出願に開示されている。化合物２は、国際公開第２０１８／１４４６４０号のＰＣＴ出願に開示されている。
【００２７】
【化２】
2021521118.tif 000004
【００２８】
Atea Pharmaceuticals, Inc.社はまた、米国特許第９，８２８，４１０号、同第１０，０００，５２３号、同第１０，００５，８１１号及び同第１０，２３９，９１１号、米国特許出願公開第２０１８−０２１５７７６号の米国出願、並びに国際公開第２０１６／１４４９１８号、国際公開第２０１８／０４８９３７号及び国際公開第２０１８／１４４６４０号のＰＣＴ出願において、フラビウイルスの治療用にβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ６−（モノメチル及びジメチル）プリンヌクレオチドを開示している。Atea社はまた、米国特許第１０，２０２，４１２号及び国際公開第２０１８／００９６２３号のＰＣＴ出願において、パラミクソウイルス感染症及びオルトミクソウイルス感染症の治療用にβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−置換−４’−置換−２−Ｎ６−置換−６−アミノプリンヌクレオチドを開示している。
【００２９】
実施例３及び実施例４で論じられるように、ＧＴ１型ＨＣＶ、ＧＴ２型ＨＣＶ又はＧＴ３型ＨＣＶを有する肝硬変被験体及び非肝硬変被験体におけるその安全性、薬物動態及び抗ウイルス活性について化合物２を評価した。重篤な有害事象、用量制限毒性又は早期中止は認められなかった。化合物２（６００ｍｇ、５５０ｍｇの化合物１に相当）の単回投与により、２．４ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの平均の最大ＨＣＶ  ＲＮＡ減少がもたらされ、７日間の投薬レジメン（６００ｍｇを１日１回（ＱＤ））により、ＧＴ１ｂ型ＨＣＶ、ＧＴ２型ＨＣＶ又はＧＴ３型ＨＣＶに感染したチャイルド・ピューＡ肝硬変被験体において４．５ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの平均の最大ＨＣＶ  ＲＮＡ減少がもたらされる。Ｅｍａｘモデル（図７）は、２０００ｎｇ／ｍＬ×ｈより大きな代謝産物１−７のＡＵＣといった、少なくとも４ｌｏｇ単位の最大ウイルス負荷の減少をもたらすと予想されるＡＵＣを達成することによって、肝硬変患者における６００ｍｇのＱＤでの化合物２が最大の効力を生ずるという臨床所見を示している。
【００３０】
本明細書に記載される剤形中の化合物２の重量は、特段の指示がない限り、塩形態に関するものである。遊離形の対応する投与量は、しばしば括弧内に示されている。例えば、５５０ｍｇの用量の化合物１は、６００ｍｇの化合物２と臨床的に等価である。
【００３１】
化合物２は化合物１と同様に、細胞内でその対応する三リン酸ヌクレオチド（化合物１−６）に変換され、これは活性代謝産物であり、ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤である（以下のスキーム１を参照）。化合物１−６は細胞内で産生されて、細胞から出て行かないため、血漿中では測定不可能である。しかしながら、５’−ＯＨ代謝産物である化合物１−７（スキーム１を参照）は細胞から排出されるため、血漿中で測定可能であり、細胞内活性代謝産物である化合物１−６の濃度の代替物として働く。
【００３２】
スキーム１は、化合物１及び化合物２の代謝経路を提供し、この代謝経路は、ホスホルアミデート（代謝産物１−１）の初期脱エステル化を含み、代謝産物１−２を形成する。次に、代謝産物１−２は、Ｎ６−メチル−２，６−ジアミノプリン−５’−モノホスフェート誘導体（代謝産物１−３）に変換され、続いて、遊離５’−ヒドロキシル−Ｎ６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシド（代謝産物１−８）及び５’−モノホスフェートとしての（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルリン酸二水素（代謝産物１−４）に代謝される。代謝産物１−４は、相当するジホスフェート（代謝産物１−５）に、続いて、活性トリホスフェート誘導体（代謝産物１−６）に同化される。５’−トリホスフェートは、更に代謝されて、２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（１−７）を生成することができる。代謝産物１−７は、血漿中で測定可能であり、したがって、血漿中では測定不可能な活性トリホスフェート（１−６）に対する代替物である。
【化３】
2021521118.tif 000005
【００３３】
化合物、方法、剤形及び組成物は、ＨＣＶによって引き起こされる肝臓の硬変症を伴う治療を必要とする肝硬変宿主におけるＨＣＶの治療のために提供される。或る特定の実施の形態では、化合物２は、少なくとも約１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、又は１０００ｍｇの用量で投与される。或る特定の実施の形態では、化合物２は、最大１２週間、最大１０週間、最大８週間、最大６週間、又は最大４週間投与される。代替的な実施の形態では、化合物２は、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、又は少なくとも１２週間投与される。或る特定の実施の形態では、化合物２は、少なくとも１日に１回、又は１日置きに投与される。一実施の形態では、化合物２は、３ｌｏｇ単位、４ｌｏｇ単位又は５ｌｏｇ単位のＨＣＶ  ＲＮＡ減少を少なくとも達成する量でＨＣＶ陽性肝硬変患者に投与される。
【００３４】
化合物、組成物、及び剤形はまた、抗ＨＣＶ抗体陽性及び抗原陽性の状態、ウイルスによる慢性の肝臓炎症、進行性のＣ型肝炎に起因する肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ））、慢性又は急性Ｃ型肝炎、Ｃ型劇症肝炎、慢性持続性Ｃ型肝炎及び抗ＨＣＶによる倦怠感等の関連病状を肝硬変被験体において治療するのに使用することができる。
【００３５】
したがって、本発明は、以下の特徴を含む：
（ａ）肝硬変患者、例えば代償性肝硬変患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染症の治療用の医薬の製造における化合物２の使用、
（ｂ）肝硬変患者、例えば代償性肝硬変患者におけるＣ型肝炎の治療に使用される、任意に薬学的に許容可能な担体中の化合物２、
（ｃ）肝硬変患者、例えば代償性肝硬変患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための治療的使用が意図される医薬を製造する方法であって、本明細書に記載される化合物２又は薬学的に許容可能な塩を製造において使用することを特徴とする、方法、及び、
（ｄ）薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に、肝硬変の宿主を治療するのに有効な量の化合物２を含む医薬製剤。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】実施例３及び実施例４に記載されるような、９２ｍｇ、２７５ｍｇ、３６８ｍｇ又は５５０ｍｇの化合物１の化合物２相当量の単回投与後の非肝硬変ＧＴ１ｂ型ＨＣＶに感染した被験体におけるベースラインからの平均ＨＣＶ  ＲＮＡ変化を示すグラフである。ｘ軸は投与後に測定された時間であり、ｙ軸はｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬで測定されたベースラインからの平均ＨＣＶ  ＲＮＡ変化である。
【図２】実施例３及び実施例４に記載されるような、化合物２による７日間のＱＤでの投薬後の非肝硬変ＧＴ１ｂ型ＨＣＶに感染した被験体におけるベースラインからの平均ＨＣＶ  ＲＮＡ変化を示すグラフである。ｘ軸は初回投与後に測定された日数であり、ｙ軸はｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬで測定されたベースラインからの平均ＨＣＶ  ＲＮＡ変化である。
【図３】実施例３及び実施例４に記載されるような、６００ｍｇ／日の化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）のＱＤでの投与後の非肝硬変ＧＴ１型ＨＣＶに感染した被験体、非肝硬変ＧＴ３型ＨＣＶに感染した被験体、及び肝硬変ＨＣＶに感染した被験体におけるベースラインからの平均ＨＣＶ  ＲＮＡ変化を比較するグラフである。このグラフに示されるように、肝臓の硬変症を伴う被験体は、肝臓の硬変症を伴わない被験体と同様の平均ＨＣＶ  ＲＮＡ変化を示した。ｘ軸は初回投与後に測定された日数であり、ｙ軸はｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬで測定されたベースラインからの平均ＨＣＶ  ＲＮＡ変化である。
【図４Ａ】実施例３及び実施例４に記載されるような、６００ｍｇ／日の化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）のＱＤでの投与後の非肝硬変ＧＴ１ｂ型ＨＣＶに感染した被験体におけるベースラインからの個々のＨＣＶ  ＲＮＡ変化のグラフである。ｘ軸は初回投与後に測定された日数であり、ｙ軸はｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬで測定されたベースラインからのＨＣＶ  ＲＮＡ変化である。
【図４Ｂ】実施例３及び実施例４に記載されるような、６００ｍｇ／日の化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）のＱＤでの投与後の非肝硬変ＧＴ３型ＨＣＶに感染した被験体におけるベースラインからの個々のＨＣＶ  ＲＮＡ変化のグラフである。ｘ軸は初回投与後に測定された日数であり、ｙ軸はｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬで測定されたベースラインからのＨＣＶ  ＲＮＡ変化である。
【図４Ｃ】実施例３及び実施例４に記載されるような、６００ｍｇ／日の化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）のＱＤでの投与後の肝硬変ＧＴ１型ＨＣＶ、ＧＴ２型ＨＣＶ又はＧＴ３型ＨＣＶに感染した被験体におけるベースラインからの個々のＨＣＶ  ＲＮＡ変化のグラフである。ｘ軸は初回投与後に測定された日数であり、ｙ軸はｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬで測定されたベースラインからのＨＣＶ  ＲＮＡ変化である。
【図５】ＧＴ１／ＧＴ３型ＨＣＶに感染した肝硬変被験体及び非肝硬変被験体における代謝産物１−７の平均血漿濃度−時間プロファイルである。実施例３及び実施例４に記載されるように、ＧＴ１に感染した非肝硬変被験体には、１３８ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日又は５５０ｍｇ／日のいずれかの化合物１の化合物２相当量をＱＤで投与し、ＧＴ３に感染した非肝硬変被験体には、６００ｍｇ／日の化合物２（５５０ｍｇ／日の化合物１）をＱＤで投与し、ＧＴ１／ＧＴ３に感染した肝硬変被験体には、６００ｍｇの化合物２（５５０ｍｇ／日の化合物１）をＱＤで投与した。ｘ軸は時で測定された時間であり、ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定された平均血漿濃度である。
【図６Ａ】実施例３及び実施例４に記載されるような、非肝硬変ＧＴ１ｂ型ＨＣＶに感染した被験体についての、６００ｍｇ／日のＱＤでの化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）後の平均の代謝産物１−７血漿濃度（左のｙ軸）及び平均ＨＣＶ  ＲＮＡ減少（右のｙ軸）を時間に対してプロットしたグラフである。ＧＴ１ｂにおける化合物１のＥＣ９５は、水平な破線（−−−−−）として示されている。ドットは代謝産物１−７の定常状態血漿トラフレベル（Ｃτ）を表し、この図に示されるように（Ｃτ）は研究された全ての時点で一貫してＥＣ９５を上回っている。左のｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定された平均の代謝産物１−７血漿濃度であり、右のｙ軸は５５０ｍｇのＱＤでの化合物１の後のｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬで測定されたＨＣＶ  ＲＮＡ減少であり、ｘ軸は時で測定された時間である。
【図６Ｂ】実施例３及び実施例４に記載されるような、非肝硬変ＧＴ３型ＨＣＶに感染した被験体についての、６００ｍｇ／日のＱＤでの化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）の後の平均の代謝産物１−７血漿濃度（左のｙ軸）及び平均ＨＣＶ  ＲＮＡ減少（右のｙ軸）を時間に対してプロットしたグラフである。ＧＴ３における化合物１のＥＣ９５は、水平な破線（−−−−−）として示されている。ドットは代謝産物１−７の定常状態血漿トラフレベル（Ｃτ）を表し、この図に示されるように（Ｃτ）は研究された全ての時点で一貫してＥＣ９５を上回っている。左のｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定された平均の代謝産物１−７血漿濃度であり、右のｙ軸は５５０ｍｇのＱＤでの化合物１の後のｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬで測定されたＨＣＶ  ＲＮＡ減少であり、ｘ軸は時で測定された時間である。
【図６Ｃ】実施例３及び実施例４に記載されるような、肝硬変ＧＴ１ｂ型ＨＣＶに感染した被験体についての、６００ｍｇ／日のＱＤでの化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）の後の平均の代謝産物１−７血漿濃度（左のｙ軸）及び平均ＨＣＶ  ＲＮＡ減少（右のｙ軸）を時間に対してプロットしたグラフである。ＧＴ１ｂにおける化合物１のＥＣ９５は、水平な破線（−−−−−）として示されている。ドットは代謝産物１−７の定常状態血漿トラフレベル（Ｃτ）を表し、この図に示されるように（Ｃτ）は研究された全ての時点で一貫してＥＣ９５を上回っている。左のｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定された平均の代謝産物１−７血漿濃度であり、右のｙ軸は５５０ｍｇのＱＤでの化合物１の後のｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬで測定されたＨＣＶ  ＲＮＡ減少であり、ｘ軸は時で測定された時間である。
【図６Ｄ】実施例３及び実施例４に記載されるような、肝硬変ＧＴ３型ＨＣＶに感染した被験体についての、６００ｍｇ／日のＱＤでの化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）の後の平均の代謝産物１−７血漿濃度（左のｙ軸）及び平均ＨＣＶ  ＲＮＡ減少（右のｙ軸）を時間に対してプロットしたグラフである。ＧＴ１ｂにおける化合物１のＥＣ９５は、水平な破線（−−−−−）として示されている。ドットは代謝産物１−７の定常状態血漿トラフレベル（Ｃτ）を表し、この図に示されるように（Ｃτ）は研究された全ての時点で一貫してＥＣ９５を上回っている。左のｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定された平均の代謝産物１−７血漿濃度であり、右のｙ軸は５５０ｍｇのＱＤでの化合物１の後のｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬで測定されたＨＣＶ  ＲＮＡ減少であり、ｘ軸は時で測定された時間である。
【図７】非肝硬変ＧＴ１ｂ型ＨＣＶ、非肝硬変ＧＴ３型ＨＣＶ、肝硬変ＧＴ１ｂ型ＨＣＶ、肝硬変ＧＴ２型ＨＣＶ、及び肝硬変ＧＴ３型ＨＣＶに感染した被験体について７日目に測定されたＨＣＶ  ＲＮＡ減少を、化合物２のＱＤでの投薬後の代謝産物１−７のＡＵＣに対してプロットしたＥｍａｘモデルである。実施例３及び実施例４に記載されるように、非肝硬変ＧＴ１ｂ型ＨＣＶを有する被験体には、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの化合物２の多回漸増用量で７日間にわたって投与した。非肝硬変ＧＴ３に感染した被験体及び肝硬変ＧＴ１／ＧＴ２／ＧＴ３に感染した被験体には、６００ｍｇの化合物２（５５０ｍｇ／日の化合物１に相当）をＱＤで７日間にわたって投与した。このモデルから、２０００ｎｇ／ｍＬ×ｈ以上の代謝産物１−７曝露により７日間の投薬後に少なくとも４ｌｏｇの最大ウイルス負荷の減少がもたらされることが予測される。１５０ｍｇ用量の範囲は３９７ｎｇ／ｍＬ×ｈ〜１４３４ｎｇ／ｍＬ×ｈであった。３００ｍｇ用量の範囲は１３０５ｎｇ／ｍＬ×ｈ〜２５８０ｎｇ／ｍＬ×ｈであった。６００ｍｇ用量の範囲は２２５４ｎｇ／ｍＬ×ｈ〜５３７９ｎｇ／ｍＬ×ｈであった。全ての被験体は、被験体が肝臓の硬変症を示すか否かにかかわらず、６００ｍｇの化合物２の投与後に２０００ｎｇ／ｍＬ×ｈを超える代謝産物１−７曝露に達することができた。ｘ軸はｎｇ／ｍＬ×ｈで測定された代謝産物１−７のＡＵＣであり、ｙ軸はｌｏｇ１０スケールで測定された７日目のＨＣＶ  ＲＮＡ減少である。
【図８Ａ】１５０ｍｇの１日１回（ＱＤ）での、３００ｍｇのＱＤでの、及び６００ｍｇのＱＤでの化合物２の後の１日目（破線）及び７日目（実線）における化合物１の平均血漿濃度のグラフである。各実線及び破線は、実施例４に記載される研究のパートＣにおけるＧＴ１ｂ型非肝硬変被験体のコホートを表す。ｘ軸は時で測定された時間であり、ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定された化合物１の平均血漿濃度である。
【図８Ｂ】１５０ｍｇの１日１回（ＱＤ）での、３００ｍｇのＱＤでの、及び６００ｍｇのＱＤでの化合物２の後の１日目（破線）及び７日目（実線）における代謝産物１−７の平均血漿濃度のグラフである。各実線及び破線は、実施例４に記載される研究のパートＣにおけるＧＴ１ｂ型非肝硬変被験体のコホートを表す。ｘ軸は時で測定された時間であり、ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定された代謝産物１−７の平均血漿濃度である。
【図９Ａ】実施例４に記載されるような、ＧＴ１ｂ型非肝硬変患者（コホート３ｃ）、ＧＴ３非肝硬変患者（コホート１ｄ）及び肝硬変患者（コホート１ｅ）における６００ｍｇの１日１回での化合物２の後の１日目（破線）及び７日目（実線）における化合物１の平均血漿濃度のグラフである。ｘ軸は時で測定された時間であり、ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定された化合物１の平均血漿濃度である。
【図９Ｂ】実施例４に記載されるような、ＧＴ１ｂ型非肝硬変患者（コホート３ｃ）、ＧＴ３非肝硬変患者（コホート１ｄ）及び肝硬変患者（コホート１ｅ）における６００ｍｇの１日１回での化合物２の後の１日目（破線）及び７日目（実線）における代謝産物１−７の平均血漿濃度のグラフである。ｘ軸は時で測定された時間であり、ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定された代謝産物１−７の平均血漿濃度である。
【図１０】ヘミ硫酸塩の化合物２の構造である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本明細書中に開示する本発明は、任意に薬学的に許容可能な担体中、有効量の本明細書中に記載されるイソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネートのヘミ硫酸塩（化合物２）の投与を含むＨＣＶウイルスに感染した又はＨＣＶウイルスに曝露した肝硬変ヒト及び他の宿主動物の治療のための化合物、方法、組成物、及び固体剤形である。一実施形態では、肝硬変宿主は代償性肝硬変を有する。一実施形態では、宿主は非代償性肝硬変を有する。一実施形態では、宿主はチャイルド・ピューＡ肝硬変を有する。代替的な実施形態では、宿主はチャイルド・ピューＢ肝硬変又はチャイルド・ピューＣ肝硬変を有する。
【００３８】
【化４】
2021521118.tif 000006
【００３９】
活性化合物及び組成物はまた、肝硬変宿主において一連のＨＣＶ遺伝子型を治療するのに使用することができる。それぞれが多数のサブタイプを有するＨＣＶの少なくとも６つの別個の遺伝子型が世界規模で同定されている。遺伝子型１〜３は、世界中に蔓延しており、遺伝子型４、５及び６は、地理的に、より限定されている。遺伝子型４は、中東及びアフリカで一般的である。遺伝子型５は、殆どが南アフリカで見られる。遺伝子型６は、主に東南アジアに存在する。
【００４０】
アメリカ合衆国において最も一般的な遺伝子型は、遺伝子型１であるが、遺伝子型及びサブタイプの規定が、治療タイプ及び治療期間に役立ち得る。例えば、異なる遺伝子型は、異なる投薬に対して異なって応答し、最適な治療時間は、遺伝子型感染に応じて様々である。遺伝子型内で、遺伝子型１ａ及び遺伝子型１ｂ等のサブタイプも同様に、治療に対して異なって応答する。遺伝子型の１つのタイプによる感染は、異なる遺伝子型による後の感染を排除しない。
【００４１】
実施例３に記載されるように、化合物２は、肝硬変患者においてＧＴ１、ＧＴ２及びＧＴ３に対して活性である。一実施形態では、化合物２は、ＨＣＶ遺伝子型１、ＨＣＶ遺伝子型２、ＨＣＶ遺伝子型３、ＨＣＶ遺伝子型４、ＨＣＶ遺伝子型５又はＨＣＶ遺伝子型６に感染している肝臓の硬変症を伴う被験体の治療のために使用される。一実施形態では、化合物２は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ又はＨＣＶ遺伝子型１ｂに感染している肝臓の硬変症を伴う被験体の治療のために使用される。一実施形態では、化合物２は、ＨＣＶ遺伝子型２ａ又はＨＣＶ遺伝子型２ｂに感染している肝臓の硬変症を伴う被験体の治療のために使用される。一実施形態では、化合物２は、ＨＣＶ遺伝子型３ａに感染している肝臓の硬変症を伴う被験体の治療のために使用される。一実施形態では、化合物２は、ＨＣＶ遺伝子型３ｂに感染している肝臓の硬変症を伴う被験体の治療のために使用される。一実施形態では、化合物２は、ＨＣＶ遺伝子型４ａ、ＨＣＶ遺伝子型４ｂ、ＨＣＶ遺伝子型４ｃ、ＨＣＶ遺伝子型４ｄ、ＨＣＶ遺伝子型４ｆ、ＨＣＶ遺伝子型４ｇ／４ｋ又はＨＣＶ遺伝子型４ｏに感染している肝臓の硬変症を伴う被験体の治療のために使用される。一実施形態では、化合物２は、ＨＣＶ遺伝子型５ａ又はＨＣＶ遺伝子型６ａに感染している肝臓の硬変症を伴う被験体の治療のために使用される。一実施形態では、化合物２は、ＨＣＶ遺伝子型６ｂ、ＨＣＶ遺伝子型６ｃ、ＨＣＶ遺伝子型６ｄ、ＨＣＶ遺伝子型６ｅ、ＨＣＶ遺伝子型６ｆ、ＨＣＶ遺伝子型６ｇ、ＨＣＶ遺伝子型６ｈ、ＨＣＶ遺伝子型６ｉ、ＨＣＶ遺伝子型６ｊ、ＨＣＶ遺伝子型６ｋ、ＨＣＶ遺伝子型６ｌ、ＨＣＶ遺伝子型６ｍ、ＨＣＶ遺伝子型６ｎ、ＨＣＶ遺伝子型６ｏ、ＨＣＶ遺伝子型６ｐ、ＨＣＶ遺伝子型６ｑ、ＨＣＶ遺伝子型６ｒ、ＨＣＶ遺伝子型６ｓ、ＨＣＶ遺伝子型６ｔ又はＨＣＶ遺伝子型６ｕに感染している肝臓の硬変症を伴う被験体の治療のために使用される。
【００４２】
特に、化合物２は、ＧＴ１型ＨＣＶ、ＧＴ２型ＨＣＶ、又はＧＴ３型ＨＣＶに感染した肝硬変の被験体においてＨＣＶに対して活性であること見出された。
【００４３】
化合物２は、リン原子にてＳ−立体化学を有する。代替的な実施形態では、化合物２は、純粋なエナンチオマーまでを含む任意の所望の比のリンＲ−エナンチオマー及びＳ−エナンチオマーの形態で使用することができる。幾つかの実施形態では、化合物２は、反対のエナンチオマーを少なくとも９０％含まない形態で使用され、反対のエナンチオマーを少なくとも９８％、９９％、又は更には１００％含まない場合がある。別段の記載がない限り、鏡像異性体的に富化された（enantiomerically enriched）化合物２は、反対のエナンチオマーを少なくとも９０％含まない。さらに、代替的な実施形態では、ホルホルアミデートのアミノ酸は、Ｄ若しくはＬ−立体配置、又はラセミ混合物を含むそれらの混合物で存在し得る。
【００４４】
別段の規定がない限り、本明細書中に記載する化合物は、β−Ｄ−立体配置で提供される。代替的な実施形態では、化合物は、β−Ｌ−立体配置で提供され得る。同様に、キラリティーを示す任意の置換基は、ラセミ形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、又はそれらの任意の混合物で提供され得る。ホスホルアミデートがキラリティーを示す場合、Ｒ若しくはＳキラルリン誘導体又はラセミ混合物を含むそれらの混合物として提供され得る。これらの立体配置の組み合わせは全て、本明細書中に記載する本発明における代替的な実施形態である。別の実施形態では、化合物２（ヌクレオチド又はヘミ硫酸塩）の水素の少なくとも１つを、重水素で置換することができる。
【００４５】
これらの代替的な立体配置として、下記が挙げられるが、これらに限定されない：
【化５】
2021521118.tif 000007
2021521118.tif 000008
【００４６】
代替的な実施形態では、化合物２は、シュウ酸塩、硫酸塩又はＨＣｌ塩として投与される。更なる代替的な薬学的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能なアニオンを形成する酸と共に形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩及びα−グリセロリン酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含む適切な無機塩も形成され得る。当該技術分野でよく知られる標準的な手順を使用して、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物と生理学的に許容可能なアニオンをもたらす適切な酸とを反応させることによって、代替的な薬学的に許容可能な塩を得ることもできる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）の塩又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩を作製することもできる。
【００４７】
代替的な実施形態では、化合物２は、化合物の図解に記載されている特定のホスホロアミド酸エステル以外の化合物１のホスホロアミド酸エステルのヘミ硫酸塩として提供される。様々なエステル及びホスホエステルを含む広範囲のホスホロアミド酸エステルが当業者に知られており、その任意の組み合わせを使用して、本明細書に記載される活性化合物をヘミ硫酸塩の形で提供することができる。
【００４８】
Ｉ．イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネートのヘミ硫酸塩（化合物２）
本発明の活性化合物は、化合物２であり、それは、その薬学的に許容可能な組成物又は固体剤形で提供することができる。一実施形態では、化合物２は、非晶質固体である。更なる実施形態では、化合物２は、国際公開第２０１８／１４４６４０号のＰＣＴ出願に記載される結晶性固体である。
【００４９】
ＩＩ．イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（化合物２）の代謝
化合物１及び化合物２の代謝は、５’−モノホスフェートの生産、続くＮ６−メチル−２，６−ジアミノプリン塩基（１−３）の同化作用を含み、５’−モノホスフェートとして（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルリン酸二水素（１−４）を生成する。次に、モノホスフェートは、活性なトリホスフェート種：５’−トリホスフェート（１−６）に更に同化される。５’−トリホスフェートは、更に代謝されて、２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（１−７）を生成することができる。或いは、５’−モノホスフェート１−２は、代謝されて、プリン塩基１−８を生成することができる。イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネートに関する代謝経路をスキーム１に示す（上記スキーム１に示す）。
【００５０】
ＩＩＩ．定義
本発明の文脈で使用される「Ｄ立体配置」という用語は、非天然起源ヌクレオシドすなわち「Ｌ」立体配置の逆である、糖部分の天然立体配置を模倣する原理立体配置を指す。「β」又は「βアノマー」という用語は、ヌクレオシド類似体中のフラノース部分の平面の上にヌクレオシド塩基が形成される（配置される）ヌクレオシド類似体に関して使用される。
【００５１】
「同時投与する」及び「同時投与」、又は併用療法という用語は、少なくとも１つの他の活性剤、例えば適切な場合、少なくとも１つの追加の抗ＨＣＶ剤と組み合わせた、本発明による化合物２の投与を記載するため使用される。同時投与のタイミングは、患者を治療する専門医によって最適に決定される。薬剤が同時に投与されることが好ましい場合もある。代替的には、併用療法に対して選択された薬物は、異なる時に患者に投与されてもよい。当然ながら、２以上のウイルス若しくは他の感染、又は他の病状が存在する場合、本発明の化合物を必要に応じて他の感染又は病状を治療するために他の薬剤と組み合わせてもよい。
【００５２】
本明細書で使用される「宿主」という用語は、そこでＨＣＶウイルスを複製することができる、細胞株及び動物、典型的にヒトを含む、単細胞又は多細胞の生物を指す。宿主という用語は、具体的には、感染細胞、ＨＣＶゲノムの全て又は一部を用いてトランスフェクトされた細胞、並びに動物、特に霊長動物（チンパンジーを含む）及びヒトを指す。本発明の大半の動物の適用において、宿主はヒト患者である。しかしながら、獣医学的用途は、或る特定の適応では、本発明によって明確に予想される（チンパンジー等）。宿主は、例えば、ウシ、ウマ、トリ、イヌ、ネコ等であってもよい。
【００５３】
本明細書で使用される「肝硬変」という用語は、肝臓の後期の不可逆的な瘢痕化（線維症）である。徴候及び症状には、倦怠感、出血又はあざのできやすさ、食欲不振、吐き気、脚、足又は足首のむくみ（浮腫）、体重減少、皮膚のかゆみ、皮膚及び目の黄変（黄疸）、腹部での体液蓄積（腹水）、皮膚のクモ状血管、手のひらの発赤、錯乱、嗜眠状態及び不明瞭発語（肝性脳症）が含まれる。
【００５４】
肝硬変は、代償性肝硬変又は非代償性肝硬変のいずれかに分類され得る。代償性肝硬変を伴う患者は、必ずしも肝硬変に関連する症状を有するとは限らず、無症状の食道静脈瘤又は胃静脈瘤を有する場合がある。非代償性肝硬変を伴う患者は、黄疸を含む肝硬変に関連する症候性合併症を有する。
【００５５】
チャイルド・ターコット・ピュー（ＣＴＰ）スコアは、肝硬変及び門脈圧亢進症を伴う患者における転帰を正確に予測することが示されている。ＣＴＰスコアは、血清ビリルビン、血清アルブミン、プロトロンビン時間、腹水、及び脳症のグレードの５つのパラメーターからなり、これらのパラメーターからのポイントの合計に基づいて、患者はＡ、Ｂ又はＣのいずれかとして特徴付けられる。ＣＴＰスコアリングシステムで「Ａ」を獲得した患者は軽度の肝障害と代償性肝硬変とを有するとみなされる一方で、ＣＴＰスコアリングシステムで「Ｂ」又は「Ｃ」を獲得した患者は中等度又は重度のそれぞれの肝疾患と、非代償性肝硬変とを有するとみなされる。
【００５６】
同位体置換
本発明は、天然存在度を上回る、すなわち濃縮された同位体の量で原子の所望の同位体の置換を伴う化合物及び化合物２の使用を含む。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する、すなわち同数の陽子であるが中性子の数が異なる原子である。一般的な例として、またこれに限定されず、例えば、水素の同位体である重水素（２Ｈ）及びトリチウム（３Ｈ）を、記載される構造の任意の場所に使用してもよい。代替的には、又は追加的には、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用してもよい。好ましい同位体の置換は、薬物の性能を改善するため、分子上の１以上の位置における水素の重水素への置換である。重水素は、代謝中の結合切断の位置で（α−重水素速度同位体効果）、又は結合切断部位に隣接して若しくはその部位近くに（β−重水素速度同位体効果）結合され得る。Achillion Pharmaceuticals, Inc.（国際公開第２０１４／１６９２７８号、及び国際公開第２０１４／１６９２８０号）は、分子の５位での重水素化を含む、それらの薬物動態又は薬効を改善するためのヌクレオチドの重水素化を記載している。
【００５７】
重水素等の同位体による置換は、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加、又は必要な投薬量の減少等のより大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えることができる。代謝性分解の部位における水素の重水素への置換は、その結合における代謝の速度を減少させるか、又はその結合における代謝を排除することができる。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）及びトリチウム（３Ｈ）を含む水素の任意の同位体であってもよい。したがって、文脈に明確な別段の指示がない限り、本明細書における化合物に対する言及は、全ての可能性のある同位体の形態を包含する。
【００５８】
「同位体標識化」アナログという用語は、「重水素化アナログ」、「１３Ｃ標識化アナログ」又は「重水素化／１３Ｃ標識化アナログ」であるアナログを指す。「重水素化アナログ」という用語は、Ｈ−同位体、すなわち水素／プロチウム（１Ｈ）が、Ｈ−同位体、すなわち重水素（２Ｈ）によって置換された本明細書に記載される化合物を意味する。重水素置換は、部分的であってもよく、完全であってもよい。部分的な重水素置換は、少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素によって置換されることを意味する。或る特定の実施形態では、同位体は任意の目的の位置の同位体中に９０％、９５％又は９９％以上に濃縮される。幾つかの実施形態では、所望の位置で９０％、９５％又は９９％に濃縮されるのは重水素である。これに反する指定がなければ、重水素化は選択された位置において少なくとも８０％である。ヌクレオシドの重水素化が、所望の結果をもたらす任意の置換可能な水素において起こる場合がある。
【００５９】
ＩＶ．治療又は予防の方法
本明細書で使用される治療は、ＨＣＶによって引き起こされる肝臓の硬変症を有するＨＣＶに感染した宿主、例えばヒトに対する化合物２の投与を指す。一実施形態では、肝硬変宿主は代償性肝硬変を有する。代替的な実施形態では、肝硬変宿主は非代償性肝硬変を有する。一実施形態では、宿主はチャイルド・ピューＡ肝硬変を有する。代替的な実施形態では、宿主はチャイルド・ピューＢ肝硬変又はチャイルド・ピューＣ肝硬変を有する。
【００６０】
本発明は、ＨＣＶの薬物耐性及び多剤耐性の形態を含むＣ型肝炎ウイルス、並びに関連する肝毒性を含む、肝硬変ＨＣＶ感染の関連する疾患の状態、病状又は合併症、また同様に、特に、虚弱、食欲不振、体重減少、乳房腫大（特に男性において）、発疹（特に手のひらの）、血液凝固の問題、皮膚のクモ状血管、錯乱、昏睡（脳症）、腹腔の体液貯留（腹水）、食道静脈瘤、門脈圧亢進、静脈瘤出血、腎不全、脾腫、血球の減少、貧血、血小板減少症、黄疸、及び肝細胞癌等の肝硬変ＨＣＶ感染の二次的な他の病状の治療又は予防の方法に関する。上記方法は、有効量の本明細書に記載される化合物２を、任意に少なくとも１つの追加の生理活性剤、例えば追加の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて、また薬学的に許容可能な担体、添加剤及び／又は賦形剤と更に組み合わせて、それを必要とする宿主、典型的にはヒトに投与することを含む。
【００６１】
更に別の態様では、本発明は、肝硬変ＨＣＶ感染、又は特に、関連する肝毒性、虚弱、食欲不振、体重減少、乳房腫大（特に男性における）、発疹（特に手のひらの）、血液凝固の問題、皮膚のクモ状血管、錯乱、昏睡（脳症）、腹腔の体液貯留（腹水）、食道静脈瘤、門脈圧亢進、静脈瘤出血、腎不全、脾腫、血球の減少、貧血、血小板減少症、黄疸、及び肝細胞（肝臓）癌を含む、肝硬変ＨＣＶ感染の疾患状態、又は関連する疾患状態若しくは後続する疾患状態、病状又は合併症の阻止又は予防の方法であり、上記方法は、有効量の上に記載されるような化合物２を、薬学的に許容可能な担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、また、任意に別の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて、リスクのある患者に投与することを含む。別の実施形態では、本発明の活性化合物を、肝炎に関連する肝臓移植の後、新たな臓器を保護するために患者に投与することができる。
【００６２】
Ｖ．医薬組成物及び剤形
本発明の態様では、本発明による医薬組成物は、任意に薬学的に許容可能な担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、また少なくとも１つの他の活性化合物と更に任意に組み合わせて、若しくはそれと交互に（alternation with）、肝硬変ＨＣＶ感染を治療するための抗ＨＣＶウイルスに有効な量の本明細書に記載される化合物２を含む。一実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体中の化合物２の固体剤形を含む。
【００６３】
本発明の態様では、本発明による医薬組成物は、任意に薬学的に許容可能な担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、また抗ＨＣＶ剤等の少なくとも１つの他の抗ウイルス薬と更に任意に組み合わせて、肝硬変ＨＣＶ感染を治療するための抗ＨＣＶに有効な量の本明細書に記載される化合物２を含む。
【００６４】
本発明は、肝硬変Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するのに有効な量の本発明の化合物２、又はプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は賦形剤中に含む医薬組成物を含む。
【００６５】
当業者は、治療的有効量が、治療される感染又は病状、その重症度、採用される治療計画、使用される薬剤の薬物動態、また同じく、治療される患者又は被験体（動物又はヒト）に応じて変化し、またかかる治療量が主治医又は専門家によって決定可能であることを認識する。
【００６６】
本発明による化合物２を、薬学的に許容可能な担体との混合物に製剤化してもよい。一般に、経口投与用形態、特に丸剤又は錠剤等の固体剤形の医薬組成物を投与することが望ましい。或る特定の製剤は、非経口、静脈内、筋肉内、局所、経皮、バッカル、皮下、坐剤、鼻腔スプレーを含む他の経路により投与されてもよい。静脈内及び筋肉内の製剤は、しばしば、滅菌生理食塩水中で投与される。当業者は、製剤を水又は別のビヒクルにより可溶性にするため製剤を変更してもよく、例えば、これは、十分に当該技術分野の通常の知識である、わずかな変更（塩調製、エステル化等）によって、容易に遂行され得る。また、患者における最大の有益な効果に対する本発明の化合物の薬物動態を管理するため、本書に更に詳細に記載されるように、化合物２の投与経路及び投薬計画を修正することも、当業者の通常の作業に含まれる。
【００６７】
本発明による治療上活性な製剤内に含まれる化合物２の量は、本発明による所望の転帰を達成するのに、例えば、肝硬変ＨＣＶ感染を治療するために、肝硬変ＨＣＶ感染の可能性を減少するために、又は肝硬変ＨＣＶ、若しくは肝硬変ＨＣＶに続発して起きる疾患状態、病状、及び／又は合併症を含むその二次的影響の阻害、減少及び／又は消失のために有効な量である。一般に、薬学的剤形における本発明の化合物の治療的有効量は、使用される化合物、治療される病状又は感染、及び投与経路に応じて、患者に対して１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上、多くの場合、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇよりわずかに少ない量〜約２５ｍｇ／ｋｇより相当多い量の範囲に及び得る。化合物２は、患者における薬剤の薬物動態に応じて、患者に対して１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲の量でしばしば投与される。この投薬量範囲は、一般に、患者の血液１ｃｃ当たり約０．００１マイクログラム〜約１００マイクログラム、約０．０５マイクログラム〜約１００マイクログラムの範囲に及ぶ場合がある活性化合物の有効血中濃度をもたらす。
【００６８】
多くの場合、これらの感染を治療するために、これらの感染を予防するために、又はこれらの感染の発症を遅延させるために、及び／又は肝硬変ＨＣＶウイルス感染、若しくはＨＣＶの二次的疾患状態、病状若しくは合併症の可能性を低減するために、化合物２は、固体剤形で、約２５０マイクログラムから、最大約８００ミリグラム又はそれ以上の範囲の量で、少なくとも１日に１回、例えば、少なくとも約５ミリグラム、１０ミリグラム、２０ミリグラム、２５ミリグラム、５０ミリグラム、７５ミリグラム、１００ミリグラム、１５０ミリグラム、２００ミリグラム、２５０ミリグラム、３００ミリグラム、３５０ミリグラム、４００ミリグラム、４５０ミリグラム、５００ミリグラム、５５０ミリグラム、６００ミリグラム、６５０ミリグラム、７００ミリグラム、７５０ミリグラム、８００ミリグラム、８５０ミリグラム、９００ミリグラム、９５０ミリグラム、又は１０００ミリグラム又はそれ以上の量で、１日に１回、２回、３回又は最大４回、医療提供者の指示に従って投与される。化合物２は多くの場合、経口投与されるが、非経口的に、局所的に、若しくは坐剤の形態で、及び鼻内で、鼻スプレーとして、又は本明細書中の別段の記載通りに投与され得る。より一般的には、化合物２は、錠剤、カプセル、注射、静脈内製剤、懸濁液、液体、エマルジョン、移植物、粒子、球体、クリーム、軟膏、坐剤、吸入形態、経皮形態、バッカル形態、舌下形態、局所形態、ゲル形態、粘膜形態等で投与され得る。
【００６９】
本明細書中の剤形が、ミリグラム重量用量を指す場合、それとは矛盾する別段の規定がない限り、化合物２の量（即ち、ヘミ硫酸塩の重量）を指す。
【００７０】
或る特定の実施形態では、医薬組成物は、単位剤形で、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇの化合物２を含有する剤形で存在する。或る特定の実施形態では、医薬組成物は、単位剤形で、最大約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、又は約１０００ｍｇ又はそれ以上の化合物２を含有する剤形で、例えば固体剤形で存在する。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約３００ｍｇを送達する剤形で投与される。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約４００ｍｇを送達する剤形で投与される。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約４５０ｍｇを送達する剤形で投与される。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約５００ｍｇを送達する剤形で投与される。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約５５０ｍｇを送達する剤形で投与される。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約６００ｍｇを送達する剤形で投与される。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約６５０ｍｇを送達する剤形で投与される。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約７００ｍｇを送達する剤形で投与される。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約７５０ｍｇを送達する剤形で投与される。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約８００ｍｇを送達する剤形で投与される。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約８５０ｍｇを送達する剤形で投与される。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約９００ｍｇを送達する剤形で投与される。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約９５０ｍｇを送達する剤形で投与される。一実施形態では、化合物２は、少なくとも約１０００ｍｇを送達する剤形で投与される。或る特定の実施形態では、化合物２は、最大１２週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。或る特定の実施形態では、化合物２は、最大１０週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。或る特定の実施形態では、化合物２は、最大８週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。或る特定の実施形態では、化合物２は、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。或る特定の実施形態では、化合物２は、最大４週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。或る特定の実施形態では、化合物２は、少なくとも４週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。或る特定の実施形態では、化合物２は、少なくとも６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。或る特定の実施形態では、化合物２は、少なくとも８週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。或る特定の実施形態では、化合物２は、少なくとも１０週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。或る特定の実施形態では、化合物２は、少なくとも１２週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。或る特定の実施形態では、化合物２は、最大１２週間、最大１０週間、最大８週間、最大６週間又は最大４週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。或る特定の実施形態では、化合物２は、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間又は少なくとも１２週間にわたって少なくとも１日置きに投与される。一実施形態では、少なくとも約１０００ｍｇの化合物２が、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一実施形態では、少なくとも約９００ｍｇの化合物２が、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一実施形態では、少なくとも約８００ｍｇの化合物２が、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一実施形態では、少なくとも約７００ｍｇの化合物２が、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一実施形態では、少なくとも約６００ｍｇの化合物２が、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一実施形態では、少なくとも約５５０ｍｇの化合物２が、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一実施形態では、少なくとも約５００ｍｇの化合物２が、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一実施形態では、少なくとも約４５０ｍｇの化合物２が、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一実施形態では、少なくとも約４００ｍｇの化合物２が、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一実施形態では、少なくとも約３５０ｍｇの化合物２が、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一実施形態では、少なくとも３００ｍｇの化合物２が、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一実施形態では、少なくとも２００ｍｇの化合物２が、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一実施形態では、少なくとも１００ｍｇの化合物２が、最大６週間にわたって少なくとも１日１回、１日２回又は１日３回投与される。
【００７１】
或る特定の実施形態では、肝硬変ＧＴ１型ＨＣＶ感染患者に投与された約６００ｍｇの化合物２の用量は、少なくとも３ｌｏｇ、４ｌｏｇ又は５ｌｏｇのＨＣＶ  ＲＮＡ減少をもたらす。
【００７２】
或る特定の実施形態では、肝硬変ＧＴ２型ＨＣＶ感染患者に投与された約６００ｍｇの化合物２の用量は、少なくとも３ｌｏｇ、４ｌｏｇ又は５ｌｏｇのＨＣＶ  ＲＮＡ減少をもたらす。或る特定の実施形態では、肝硬変ＧＴ３型ＨＣＶ感染患者に投与された約６００ｍｇの化合物２の用量は、少なくとも３ｌｏｇ、４ｌｏｇ又は５ｌｏｇのＨＣＶ  ＲＮＡ減少をもたらす。
【００７３】
本明細書に別記されるような別の抗ＨＣＶ化合物と組み合わせた化合物２の同時投与の場合、投与される本発明による化合物２の量は、同時投与される第２の薬剤、並びにウイルスに対する効力、患者の病状及び治療される疾患又は感染の重症度及び投与経路に応じて、約０．０１ｍｇ／患者ｋｇ〜約８００ｍｇ／患者ｋｇ以上の範囲、又はそれより相当多い量である。他の抗ＨＣＶ剤は、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約８００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与されてもよい。第２の活性剤の投薬量の例は、少なくとも１日に１回、約２５０マイクログラムから最大約７５０ｍｇ以上の範囲の量、例えば、１日に最大４回、少なくとも約５ミリグラム、１０ミリグラム、２０ミリグラム、２５ミリグラム、５０ミリグラム、７５ミリグラム、１００ミリグラム、１５０ミリグラム、２００ミリグラム、２５０ミリグラム、３００ミリグラム、３５０ミリグラム、４００ミリグラム、４５０ミリグラム、５００ミリグラム、６００ミリグラム、７００ミリグラム、８００ミリグラム、８５０ミリグラム、９００ミリグラム、９０５０ミリグラム、若しくは１０００ミリグラム又はそれより多い量である。或る特定の好ましい実施形態では、化合物２は、一般に、患者における２つの薬剤の薬物動態に応じて、しばしば、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ以上（通常、最大約１００ｍｇ／ｋｇ）の範囲の量で投与され得る。これらの投薬量範囲は、一般に、患者において活性化合物の有効血中濃度をもたらす。
【００７４】
本発明の目的について、本発明による組成物の予防的又は阻止的な有効量は、治療的有効量について上に述べられたものと同じ濃度範囲に含まれ、通常、治療的有効量と同じである。
【００７５】
化合物２の投与は、連続的（静脈内点滴）から１日当たり数回の経口若しくは鼻内投与（例えばＱ．Ｉ．Ｄ．）、又は経皮投与に及ぶものであり、また、他の投与経路のうち、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含んでもよい）、バッカル及び坐剤による投与を含んでもよい。また、経口投与経路に対する化合物のバイオアベイラビリティーを増強するため、腸溶性経口錠剤を使用してもよい。最も有効な剤形は、選択される特定の薬剤のバイオアベイラビリティー／薬物動態、また同様に患者の疾患の重症度に依存する。経口剤形は、投与の容易さ、及び予期される好都合な患者コンプライアンスのため、特に好ましい。
【００７６】
本発明による医薬組成物を調製するため、しばしば、治療的有効量の本発明による化合物２を、従来の薬学的配合技術に従って薬学的に許容可能な担体と本質的に混合して服用量を生じる。担体は、例えば、経口又は非経口の投与に望ましい調剤形態に応じて多様な形態をとってもよい。経口剤形への医薬組成物の調製において、通常の薬学的媒質のいずれを使用してもよい。したがって、懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の液体経口調剤に対し、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等を含む好適な担体及び添加物を使用してもよい。散剤、錠剤、カプセル剤等の固体経口調剤、及び坐剤等の固形調剤に対し、デンプン、デキストロース等の糖担体、マニホールド、ラクトース、及び関連する担体、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む、好適な担体及び添加剤を使用してもよい。所望に応じて、錠剤又はカプセル剤は、標準的な技術によって腸溶性であってもよく、徐放性であってもよい。これらの剤形の使用は、患者における化合物のバイオアベイラビリティーを著しく増強し得る。
【００７７】
非経口製剤について、担体は、通常、滅菌水又は塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散を補助するものを含む他の成分を含んでもよい。滅菌水が無菌として使用され維持されることになっている場合、当然に、組成物及び担体も滅菌されなければならない。また、注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤等を利用してもよい。
【００７８】
また、薬学的に許容可能な担体を産生するため、リポソーム懸濁液（ウイルス性抗原に標的化されたリポソームを含む）を従来の方法によって作製してもよい。これは、本発明によるヌクレオシド化合物の遊離ヌクレオシド、アシル／アルキルヌクレオシド又はリン酸エステルプロドラッグの形態の送達に適切な場合がある。
【００７９】
本発明による典型的な実施形態では、化合物２及び上記の組成物は、肝硬変ＨＣＶ感染、又は肝硬変ＨＣＶの二次的な疾患状態、病状又は合併症を治療、予防、又は遅延するために使用される。
【００８０】
ＶＩ．併用療法及び交互療法（alternation therapy）
ウイルスの薬物耐性変異体が、抗ウイルス剤による長期の治療の後に出現する場合があることは十分認識される。薬物耐性は、ウイルス複製で使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じることがある。肝硬変ＨＣＶ感染に対する薬物の効力は、異なる突然変異を誘導するか、又は原則の薬物の経路とは異なる経路を通って作用する、別の（おそらくは更に２種又は３種の他の）抗ウイルス化合物と組み合わせて、又は該抗ウイルス剤と交互に上記化合物を投与することにより、延長、増大、又は回復され得る。代替的には、薬物動態、体内分布、半減期又は薬物の他のパラメーターは、かかる併用療法（協調するとされる場合は、交互療法を含む場合がある）によって変更され得る。開示される化合物２は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤であることから、例えば以下と組み合わせて宿主に上記化合物を投与することが有用な場合がある。
（１）プロテアーゼ阻害剤（ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤等）、
（２）ＮＳ５Ａ阻害剤、
（３）別のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、
（４）ＮＳ５Ｂ非基質阻害剤、
（５）ペグ化されてもよく、別の方法で修飾されてもよい、インターフェロンアルファ−２ａ、及び／又はリバビリン、
（６）非基質系阻害剤、
（７）ヘリカーゼ阻害剤、
（８）アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）、
（９）アプタマー、
（１０）ヌクレアーゼ耐性リボザイム、
（１１）ｍｉｃｒｏＲＮＡ及びＳｉＲＮＡを含むｉＲＮＡ、
（１２）ウイルスに対する抗体、部分抗体、若しくはドメイン抗体、又は、
（１３）宿主抗体応答を誘導するウイルス性抗原若しくは部分抗原。
【００８１】
単独で、又はこのリストからの多数の薬物とともに、本発明の化合物２と組み合わせて投与することができる抗ＨＣＶ剤の非限定的な例は、
（ｉ）テラプレビル（インシベック（商標））、ボセプレビル（ビクトレリス（商標））、シメプレビル（オリシオ（商標））、パリタプレビル（ＡＢＴ−４５０）、グレカプレビル（ＡＢＴ−４９３）、リトナビル（ノービア）、ＡＣＨ−２６８４、ＡＺＤ−７２９５、ＢＭＳ−７９１３２５、ダノプレビル、フィリブビル、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＭＫ−５１７２、セトロブビル、ソバプレビル、テゴブビル、ＶＸ−１３５、ＶＸ−２２２、及びＡＬＳ−２２０等のプロテアーゼ阻害剤、
（ｉｉ）ＡＣＨ−２９２８、ＡＣＨ−３１０２、ＩＤＸ−７１９、ダクラタスビル、レジスパスビル、ベルパタスビル（エプクルーサ）、エルバスビル（ＭＫ−８７４２）、グラゾプレビル（ＭＫ−５１７２）、オムビタスビル（ＡＢＴ−２６７）、ルザスビル（ＭＫ−８４０８）、ラビダスビル、ピブレンタスビル及びコブロパスビル（ＫＷ−１３６）等のＮＳ５Ａ阻害剤、
（ｉｉｉ）ＡＺＤ−７２９５、クレミゾール、ダサブビル（Ｅｘｖｉｅｒａ）、ＩＴＸ−５０６１、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−６８８、ソホスブビル（ソバルディ（商標））、ＭＫ−３６８２、及びメリシタビン等のＮＳ５Ｂ阻害剤、
（ｉｖ）ＡＢＴ−３３３、及びＭＢＸ−７００等のＮＳ５Ｂ阻害剤、
（ｖ）ＧＳ−６６２４等の抗体、
（ｖｉ）ハルボニ（レジパスビル／ソホスブビル）、ヴィキラ・パック（オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル／ダサブビル）、ヴィキラックス（オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル）、Ｇ／Ｐ（パリタプレビル及びグレカプレビル）、テクニヴィ（オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル）及びエプクルーサ（ソホスブビル／ベルパタスビル）、ゼパティア（エルバスビル及びグラゾプレビル）及びマヴィレット（商標）（グレカプレビル／ピブレンタスビル）等の併用薬物、
である。
【００８２】
化合物２が、肝臓癌に結びつく進行性のＣ型肝炎ウイルスを治療するため投与される場合、一実施形態では、例えば、"New Agents on the Horizon in Hepatocellular Carcinoma" Therapeutic Advances in Medical Oncology, V 5(1), January 2013, 41-50にてAndrew Zhuによって説明されるように、肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療するために典型的に使用される別の薬物と、上記化合物を組み合わせて、又は該化合物と交互に投与することができる。宿主がＨＣＣを有するか、又はそのリスクにある場合の併用療法に適した化合物の例として、抗血管形成剤、スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、セジラニブ、パゾパニブ、ＴＳＵ−６８、レンバチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、ｍＴｏｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤が挙げられる。
【実施例】
【００８３】
一般的な方法
１Ｈ、１９Ｆ及び３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚ  フーリエ変換Ｂｒｕｅｃｋｅｒ分光計で記録した。別段の規定がない限り、スペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中で得られた。スピン多重度は、記号ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）及びｂｒ（ブロード）で表示される。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで報告する。反応は概して、Sigma-Aldrich社の無水溶媒を使用して、乾燥窒素雰囲気下で実施した。一般的な化学物質は全て、商業的供給源から購入した。
【００８４】
以下の略語を実施例で使用する。
ＡＵＣ：曲線下面積
Ｃｍａｘ：血漿中で達成される薬物の最大濃度
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム（無水）
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＮＨ２：メチルアミン
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＰＥ：石油エーテル
Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン
ＱＤ：１日１回
ＲＨ：相対湿度
シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Sorbent）
ｔ−ＢｕＭｇＣｌ：ｔ−ブチルマグネシウムクロリド
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘが達成される時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、無水
ＴＰ：トリホスフェート
【００８５】
実施例１．化合物１の合成
【化６】
2021521118.tif 000009
【００８６】
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（２−２）の合成
５０Ｌ容のフラスコに、メタノール（３０Ｌ）を入れて、１０±５℃で撹拌した。ＮＨ２ＣＨ３（３．９５Ｋｇ）を、１０±５℃で反応器へ徐々に通気した。化合物２−１（３．７７ｋｇ）を２０±５℃で数回に分けて添加して、１時間撹拌して、透明な溶液を得た。反応物を更に６時間〜８時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣにより、中間体が溶液の０．１％未満であることが示された。反応器に固体ＮａＯＨ（２５４ｇ）を入れて、３０分間撹拌して、５０±５℃で濃縮した（真空度：−０．０９５）。得られた残渣にＥｔＯＨ（４０Ｌ）を入れて、６０℃で１時間、再度スラリー状にした。次に、混合物をセライトに通して濾過し、フィルターケーキを、ＥｔＯＨ（１５Ｌ）を用いて、６０℃で１時間、再度スラリー状にした。濾液をもう一度濾過して、先の濾過からの濾液と組み合わせて、続いて、５０±５℃で濃縮した（真空度：−０．０９５）。大量の固体が沈殿した。ＥｔＯＡｃ（６Ｌ）を固体残渣に添加して、混合物を５０±５℃で濃縮した（真空度：−０．０９５）。続いて、ＤＣＭを残渣に添加して、混合物を還流下で１時間、再度スラリー状にして、室温に冷却して、濾過して、真空炉中で５０±５℃で乾燥させて、化合物２−２をオフホワイト色固体として得た（１．８９Ｋｇ、９５．３％、純度９９．２％）。
【００８７】
化合物２−２に関する分析方法：化合物２−２（１５ｍｇ）の純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８  ４．６＊１５０ｍｍ  ４−Ｍｉｃｒｏｎカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを使用して、下記条件：流速１ｍＬ／分、２５４ｎｍで読み取り、カラム温度３０℃、注入容量１５μＬ、及び実行時間３１分で得られた。試料をアセトニトリル−水（２０：８０）（ｖ／ｖ）中に溶解した。勾配方法を以下に示す。
【００８８】
2021521118.tif 000010
【００８９】
工程２：イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（化合物１）の合成
化合物２−２及び化合物２−３（イソプロピル（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート）をＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解して、窒素下で撹拌した。次に、懸濁液を−５℃未満の温度に冷却して、温度５℃〜１０℃を維持しながら、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ溶液の１．７Ｍ溶液（３８４ｍＬ）を１．５時間かけて徐々に添加した。ＮＨ４Ｃｌ（２Ｌ）及び水（８Ｌ）の溶液を、続いてＤＣＭを、室温で懸濁液に添加した。混合物を５分間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３の５％水溶液（１０Ｌ）を添加して、混合物を更に５分間撹拌し、その後、珪藻土（５００ｇ）に通して濾過した。珪藻土をＤＣＭで洗浄して、濾液を分離した。有機相を、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０Ｌ×２）、ブライン（１０Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（５００ｇ）でおよそ１時間乾燥させた。その間に、このプロセス全体を並行して７回繰り返し、８個のバッチを組み合わせた。有機相を濾過して、４５±５℃で濃縮した（真空度０．０９ＭＰａ）。ＥｔＯＡｃを添加して、混合物を６０℃で１時間、続いて室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を濾過して、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で洗浄して、粗製化合物１を得た。粗製材料をＤＣＭ（１２Ｌ）中に溶解して、ヘプタン（１８Ｌ）を１０℃〜２０℃で添加して、混合物をこの温度で３０分間撹拌させた。混合物を濾過し、ヘプタン（５Ｌ）で洗浄し、５０±５℃で乾燥させて、純粋な化合物１（１６５０ｇ、６０％）を得た。
【００９０】
化合物１に関する分析方法：化合物１（２５ｍｇ）の純度は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｈｅｎｙｌ  ５μｍ  ４．６＊２５０ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを使用して、下記条件：流速１ｍＬ／分、２５４ｎｍで読み取り、カラム温度３０℃、注入容量１５μＬ、及び実行時間２５分で得られた。試料をアセトニトリル−水（５０：５０）（ｖ／ｖ）中に溶解した。勾配方法を以下に示す。
【００９１】
2021521118.tif 000011
【００９２】
実施例２：非晶質化合物２の合成
【化７】
2021521118.tif 000012
【００９３】
２５０ｍＬ容のフラスコにＭｅＯＨ（１５１ｍＬ）を入れ、その溶液を０℃〜５℃に冷却した。Ｈ２ＳＯ４の濃縮溶液を１０分かけて滴加した。別個のフラスコに化合物１（１５１ｇ）及びアセトン（９１０ｍＬ）を入れ、Ｈ２ＳＯ４／ＭｅＯＨ溶液を２５℃〜３０℃で２．５時間かけて滴加した。多量の固体が析出した。溶液を２５℃〜３０℃で１２時間〜１５時間撹拌した後に、混合物を濾過し、ＭｅＯＨ／アセトン（２５ｍＬ／１５０ｍＬ）で洗浄し、真空中５５℃〜６０℃で乾燥させることで、化合物２（１２１ｇ、７４％）を得た。
【００９４】
化合物２に関する分析方法：化合物２の純度は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｈｅｎｙｌ  ５μｍ  ４．６＊２５０ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを使用して、下記条件：流速１ｍＬ／分、２５４ｎｍで読み取り、カラム温度３０℃、注入容量１０μＬ、及び実行時間３０分で得られた。試料をＡＣＮ：水（９０：１０、容量／容量）中に溶解させた。分離のための勾配法を以下に示す。化合物２のＲｔ（分）は、約１２．０分であった。
【００９５】
2021521118.tif 000013
【００９６】
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｂｒ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，２Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒ，１Ｈ）、４．８４〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．２８（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５〜１．１０（ｍ，９Ｈ）。
【００９７】
化合物２を、国際公開第２０１８／１４４６４０号のＰＣＴ出願に記載されるように、目視、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、１９ＦＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤによって更に特性評価した。
【００９８】
実施例３．化合物２の安全性／忍容性、薬物動態（ＰＫ）及び抗ウイルス活性を評価する３部構成の研究
化合物２を用いて３部構成の研究を実施して、安全性／忍容性、薬物動態（ＰＫ）及び抗ウイルス活性を評価した。その３部は、１）ＮＣ（非肝硬変）  ＧＴ１型ＨＣＶ感染患者に６００ｍｇまでの多回用量の化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）を７日間にわたって１日１回（ＱＤ）で投与すること（パートＣ）、２）ＮＣ  ＧＴ３型ＨＣＶ感染患者に６００ｍｇの化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）を７日間にわたってＱＤで投与すること（パートＤ）、及び３）ＧＴ１型ＨＣＶ、ＧＴ２型ＨＣＶ又はＧＴ３型ＨＣＶのいずれかに感染したチャイルド・ピューＡ（ＣＰＡ）肝硬変患者のコホートに７日間にわたって６００ｍｇの化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）をＱＤで投与すること（パートＥ）を含んでいた。化合物２の塩を基準として用量を投与した。遊離塩基の化合物１相当量は、しばしば括弧内に示されている。
【００９９】
パートＣは、３つのコホートに分けられた無作為化二重盲検プラセボ対照ＭＡＤ研究であった。被験体には、絶食状態で７日間にわたって、１５０ｍｇ、３００ｍｇ若しくは６００ｍｇの化合物２又はプラセボを投与した。データを十分に検討した後にのみ用量漸増を進めた。パートＤ及びパートＥは、患者に絶食状態で７日間にわたって６００ｍｇの化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）の用量が投与されるオープンラベル研究であった。
【０１００】
ＨＣＶ感染患者は治療未経験であり、５ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ以上のＨＣＶ  ＲＮＡを有していた。ＨＣＶ  ＲＮＡは、ＣＯＢＡＳ（商標）ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ  ＴａｑＭＡＮ（商標）ｖ２．０を使用して１５ＩＵ／ｍＬのＬＬＱで定量した。血漿中薬物レベルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して測定した。ベースラインのＨＣＶ  ＲＮＡの平均は、５００ｍｇの化合物２が投与された患者の全てのコホートにおいて６ｌｏｇより大きかった。肝硬変は、事前の肝生検又は１２．５ｋＰａを超えるフィブロスキャンによって確認された。平均のベースラインのフィブロスキャンは、パートＣ、パートＤ及びパートＥでの６００ｍｇの化合物２相当量が投与された患者において、それぞれ６．３ｋＰａ、６．８ｋＰａ及び１７．６ｋＰａであった。登録された被験体の平均年齢は、非肝硬変ＧＴ１ｂ型の６００ｍｇ用量のコホート、非肝硬変ＧＴ３型のコホート及び肝硬変コホートにおいて、それぞれ４４歳、３９歳及び５６歳であった。
【０１０１】
パートＡ及びパートＢは以前に実施されており、国際公開第２０１８／１４４６４０号に記載されている。パートＡ及びパートＢは、単回用量漸増（ＳＡＤ）研究であった。パートＡでは、健康な被験体に最大４００ｍｇの化合物２（３６７ｍｇの化合物１に相当）を投与し、パートＢでは、ＧＴ１型ＮＣ  ＨＣＶに感染した被験体に最大６００ｍｇの化合物２（５５０ｍｇの化合物1に相当）の単回用量を投与した。
【０１０２】
実施例４．化合物２の研究の結果
重篤な有害事象（ＡＥ）、用量制限毒性又は早期中止は報告されなかった。化合物２は、７日間にわたって最高試験用量（６００ｍｇの塩形）まで十分に許容された。観察された唯一のパターンは、化合物２が投与された被験体において、主として低位の脂質異常（コレステロール及びトリグリセリドの増加）がプラセボと比較してより多く発生することであった。しかしながら、この観察結果は、ＨＣＶ感染被験体にＤＡＡ療法を開始するとＨＣＶクリアランスと共に脂質の急激な増加を示すという以前に発表されたデータと一致している。さらに、肝損傷を示唆する所見はなかった。ＡＬＴ／ＡＳＴ値は、化合物２を投与する被験体において治療期間の間に時間と共に減少した。最後に、ＡＥ、検査値、ＥＣＧ及びバイタルサインの分析に際して、他の臨床的に意義のある用量関連のパターンはなかった。
【０１０３】
パートＢでは、９２ｍｇ、２７５ｍｇ、３６８ｍｇ又は５５０ｍｇの化合物１の化合物２相当量の単回用量を、投薬コホート（各コホートにつきｎ＝３）に分けられた非肝硬変ＧＴ１ｂ型ＨＣＶ感染被験体に投与して、ＨＣＶ  ＲＮＡの平均最大減少を測定した。その結果は図１及び表１に示されている。非肝硬変ＧＴ１ｂ型ＨＣＶ感染被験体（ｎ＝３）に投与された６００ｍｇの化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）の単回用量により、２．３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの平均の最大ＨＣＶ  ＲＮＡ減少がもたらされ、このコホートにおける個々の最大ＨＣＶ  ＲＮＡ減少は、２．１ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ、２．３ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ及び２．６ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬであった。
【０１０４】
2021521118.tif 000014
【０１０５】
パートＣでは、非肝硬変ＧＴ１ｂ型ＨＣＶ感染被験体（ｎ＝６）において、投薬の７日後に最大４．４ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの平均の最大ＨＣＶ  ＲＮＡ減少で、用量に関連した抗ウイルス活性が観察された。被験体の５０％で、ＬＯＱより低いＨＣＶ  ＲＮＡが達成された。図２は、プラセボ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの化合物２を１日１回（ＱＤ）で投与した被験体におけるベースラインからの平均ＨＣＶ  ＲＮＡ変化のグラフである。１５０ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇの化合物２を１日１回（ＱＤ）で投与した３つのコホートにおいて、７日間の投薬後に平均の最大減少が観察された。
【０１０６】
パートＤでは、非肝硬変ＧＴ３型ＨＣＶ感染被験体（ｎ＝６）において、４．５ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの平均の最大ＨＣＶ  ＲＮＡ減少で、強力な抗ウイルス活性が観察された。６００ｍｇの化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）の初回投与後に、平均ＨＣＶ  ＲＮＡ減少は２．４ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬであり、１人の被験体は初回投与後４日以内にＬＯＱより低いＨＣＶ  ＲＮＡを達成した。
【０１０７】
パートＥのＣＰＡ肝硬変ＨＣＶ感染被験体における抗ウイルス活性は、非肝硬変のＧＴ１ｂコホート及びＧＴ３コホートと同様であった。パートＥでは、肝硬変ＨＣＶ感染患者の平均の最大ＨＣＶ  ＲＮＡ減少は４．６ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬであった。これらの集団におけるベースラインからの平均ＨＣＶ  ＲＮＡ変化を図３に示す。比較のために、図２に漸増用量コホート（パートＣ、非肝硬変ＧＴ１ｂ型ＨＣＶ感染患者）についての曲線が示され、全ての６００ｍｇのＱＤでのコホート（パートＣ／Ｄ／Ｅ）についての曲線は図３に含まれる。各コホートで観察された代謝産物１−７の抗ウイルス活性は、表４Ａ、表４Ｂ及び表４Ｃにまとめられている。
【０１０８】
パートＣ、パートＤ及びパートＥについての平均の最大ＨＣＶ  ＲＮＡ変化は表２に示されている。図４Ａ〜図４Ｃは、パートＣからのＧＴ１型ＨＣＶに感染した非肝硬変被験体、パートＤからのＧＴ３型ＨＣＶに感染した非肝硬変被験体、及びパートＥからのＧＴ１／ＧＴ２／ＧＴ３型ＨＣＶを有する肝硬変被験体の平均の最大減少を比較するグラフである。被験体がＧＴ１型ＨＣＶ又はＧＴ３型ＨＣＶに感染しているかにも、被験体が肝硬変又は非肝硬変であるかにもかかわらず、７日間の投薬後の平均の最大減少は被験体で同様であった。これら全てのコホートの間の抗ウイルス活性の概要を表２及び表３に示す。肝硬変被験体において非常に大きな初期ウイルス応答が観察され、最初の２４時間以内にＧＴ１型ＨＣＶ被験体及びＧＴ３型ＨＣＶ被験体でそれぞれ２．４ｌｏｇ１０及び２．２ｌｏｇ１０のＨＣＶ  ＲＮＡ減少がもたらされた。６００ｍｇの用量の代謝産物１−７がＱＤで投与された５人の被験体（パートＣにおける３人の被験体（５０％）並びにパートＤ及びパートＥにおけるそれぞれ１人の被験体（１７％））では、この研究の定量下限を下回るＨＣＶ  ＲＮＡレベルが達成された。
【０１０９】
2021521118.tif 000015
【０１１０】
2021521118.tif 000016
【０１１１】
化合物２の遊離塩基である化合物１は急速かつ十分に吸収され、ここで、吸収された推定割合は尿中回収率に基づいておよそ５０％であった。絶食状態で７日間にわたりＱＤで投与を繰り返した後に、化合物１は急速に吸収され、引き続き急速な代謝活性化が起こった。
【０１１２】
パートＣで７日間にわたり毎日投薬した後に、化合物１は短い半減期を示し、時間の経過とともに蓄積しなかった。化合物１の血漿曝露は１５０ｍｇ〜３００ｍｇで用量比例わずかにより多く、その後はほとんど用量比例であった。代謝産物１−７の血漿ピーク及び総曝露は１５０ｍｇ〜３００ｍｇで用量比例であり、３００ｍｇ〜６００ｍｇで用量比例未満であったが、代謝産物１−７のトラフレベルは、研究された用量範囲でほとんど用量比例であった。代謝産物１−７のトラフレベルに基づき、３回目又は４回目の投与後に本質的に定常状態ＰＫに達した。代謝産物１−７の形成は、投薬の約６時間後にピークに達し、代謝産物１−７は、１日１回（ＱＤ）での投薬を支持する長い半減期（約１３時間〜３０時間）を示した。半減期が長いため、定常状態に達すると、望ましいより高い代謝産物１−７トラフ（５０％〜６０％）が得られた。（活性トリホスフェート１−６は、細胞から出て行かないため血漿中では測定することができず、したがって、血漿中で測定可能な１−７は、トリホスフェート１−６の代替物として働き、細胞内の活性トリホスフェートを反映する）。
【０１１３】
代謝産物１−７濃度の定常状態には、ＮＣ被験体では３日目又は４日目までに到達し、肝硬変を伴う被験体では５日目までに到達した。全体として、軽度の肝障害は、血漿曝露に基づく化合物２のＰＫに大きな影響を与えなかった。代謝産物１−７の総曝露及びトラフ曝露に対する食物の影響は観察されなかった。
【０１１４】
図５は、１３８ｍｇ／日の化合物１の化合物２相当量がＱＤで投与されたＧＴ１型ＨＣＶに感染した非肝硬変被験体と、２７５ｍｇ／日の化合物１の化合物２相当量がＱＤで投与されたＧＴ１型ＨＣＶに感染した非肝硬変被験体と、６００ｍｇの化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）が投与されたＧＴ３型ＨＣＶに感染した非肝硬変被験体と、６００ｍｇの化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）が投与されたＧＴ１型ＨＣＶ又はＧＴ３型ＨＣＶに感染した肝硬変被験体とを比較した、定常状態での代謝産物１−７の平均血漿濃度−時間プロファイルのグラフである。代謝産物１−７の血漿レベルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して測定した。
【０１１５】
表４Ａ、表４Ｂ及び表４Ｃは、本研究で登録された被験体の平均のＰＫ結果を示している。表４Ａ〜表４Ｃ及び図５に示されるように、代謝産物１−７のＰＫは、非肝硬変被験体及び肝硬変被験体で類似している。
【０１１６】
2021521118.tif 000017
【０１１７】
2021521118.tif 000018
【０１１８】
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【０１１９】
図６Ａ〜図６Ｄは、ＧＴ１型ＨＣＶに感染した非肝硬変被験体（図６Ａ）、ＧＴ３型ＨＣＶに感染した非肝硬変被験体（図６Ｂ）、ＧＴ１型ＨＣＶに感染した肝硬変被験体（図６Ｃ）及びＧＴ３型ＨＣＶに感染した肝硬変被験体（図６Ｄ）のＰＫ／ＰＤ分析である。左のｙ軸は代謝産物１−７の平均濃度であり、右のｙ軸は平均ＨＣＶ  ＲＮＡ減少である。水平の破線（−−−−−）は化合物１のＥＣ９５値を表し、ドットは６００ｍｇの化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）の後の代謝産物１−７の定常状態血漿トラフレベルであるＣτを表す。図６Ａ〜図６Ｄ及び表６に示されるように、代謝産物１−７の定常状態血漿トラフレベルは、非肝硬変被験体及び肝硬変被験体におけるＧＴ１型ＨＣＶ及びＧＴ３型ＨＣＶの阻害において、化合物１のＥＣ９５を一貫して上回っている。肝硬変患者における代謝産物１−７の定常状態血漿トラフレベルは４５．７ｎｇ／ｍＬであり、ＧＴ１型ＨＣＶ、ＧＴ２型ＨＣＶ及びＧＴ３型ＨＣＶにおける化合物１のＥＣ９５は、それぞれ代謝産物１−７の約２１．７ｎｇ／ｍＬ相当量、１１．６ｎｇ／ｍＬ相当量、及び１７．５ｎｇ／ｍＬ相当量である。図６Ａ〜図６Ｄはまた、抗ウイルス活性が血漿曝露と相関していることを裏付けている。
【０１２０】
ＨＣＶ  ＲＮＡ減少に対して代謝産物１−７のＡＵＣをプロットすることによって作成されたＥｍａｘモデルを使用して、２０００ｎｇ／ｍＬ×ｈ以上の代謝産物１−７曝露が、化合物２によるＱＤでの投薬の７日後に少なくとも４ｌｏｇ単位の最大ウイルス負荷の減少をもたらすことが予測された（図７）。表６及び図７に示されるように、６００ｍｇの用量の化合物２（５５０ｍｇの化合物１に相当）は、非肝硬変被験体及び肝硬変被験体において一貫してこの閾値に達することから、５５０ｍｇのＱＤでの化合物１（６００ｍｇの化合物２に相当）が最大ウイルス負荷の減少をもたらすことが裏付けられる。
【０１２１】
本研究のパートＣで登録された肝硬変を伴わない被験体における化合物２の漸増用量についての平均血漿濃度−時間プロファイルを図８Ａ及び図８Ｂに示す。図８Ａは、化合物２の投与後の化合物１の平均血漿濃度−時間プロファイルである。図８Ｂは、６００ｍｇの化合物２の投与後の代謝産物１−７の平均血漿濃度−時間プロファイルである。図９Ａ及び図９Ｂは、肝硬変を伴う患者及び肝硬変を伴わない患者における血漿濃度−時間プロファイルの比較である（図９Ａは化合物１のプロファイルであり、図９Ｂは代謝産物１−７のプロファイルである）。図９Ｂ及び表６に示されるように、ＨＣＶ遺伝子型感染（パートＣ対パートＤ）又は肝硬変状態（パートＣ／Ｄ対パートＥ）にかかわらず、化合物１及び代謝産物１−７のＰＫは、６００ｍｇのＱＤでの化合物２の後に同等であった。肝硬変を伴う被験体のコホートでは、５回目の投与後に定常状態に達した。
【０１２２】
化合物２の既知の代謝に基づき、代謝産物１−７は循環中の最も重要な代謝産物と見なされる。それというのも、その代謝産物が化合物２の活性代謝産物１−７への肝臓変換を反映するからである。したがって、代謝産物１−７の血漿レベルは、被験体の肝臓における化合物２の用量に関連する抗ウイルス活性と相関し得る。ＨＣＶ等の急速に複製するウイルスの場合に、投与間の時間間隔全体を通して抗ウイルス活性が維持されることで、投与間のトラフ期間の間で再発性ウイルス複製の機会を減らすことによって、効力が最適化される。化合物２は、遺伝子型又は軽度の肝障害にかかわらず、代謝産物１−７の血漿ＰＫとよく相関する早期かつ強力なウイルス抑制を示した。最初の６００ｍｇの投与後に、代謝産物１−７の平均トラフ濃度（ＮＣ  ＧＴ１ｂ感染被験体において２７．５ｎｇ／ｍＬ、ＮＣ  ＧＴ３感染被験体において３０．１ｎｇ／ｍＬ、肝硬変を伴う患者において４１．６ｎｇ／ｍＬ）は、臨床分離株のＨＣＶコンストラクトを含むレプリコンの阻害において、化合物１のＥＣ９５をすでに超えており（約２２ｎｇ／ｍＬの代謝産物１−７相当量のＧＴ１ｂのＥＣ９５、約１２ｎｇ／ｍＬのＧＴ２のＥＣ９５、約１８ｎｇ／ｍＬのＧＴ３のＥＣ９５）、投薬の最初の２４時間以内に最大２．４ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの非常に急速な血漿ＨＣＶ  ＲＮＡ減少がもたらされる。定常状態に達すると、代謝産物１−７トラフは（遺伝子型に応じて）ＥＣ９５値の２倍〜６倍であり、ウイルス複製に持続的な抑制圧を及ぼし、遺伝子型又は肝硬変状態にかかわらず、血漿ＨＣＶ  ＲＮＡにおいて約４．５ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの減少がもたらされた。６００ｍｇがＱＤで投与されたコホートにおいては、被験体の約３０％がわずか７日間の療法で定量下限を下回るＨＣＶ  ＲＮＡに達した。更なるモデリングにより、２０００ｎｇ／ｍＬ×ｈを超える代謝産物１−７のＡＵＣτでＥｍａｘが達成され、６００ｍｇのＱＤでの投与のみがこの閾値を一貫して上回る曝露値を生ずることが裏付けられた。全体として、化合物２の単剤療法は、遺伝子型又は肝硬変状態にかかわらず、非常に急速かつ同等の強さの抗ウイルス活性を示した。７日間にわたり評価された最高用量での化合物２は、ＨＣＶ感染被験体において忍容性が良かった。化合物２は、迅速で強力な用量／曝露に関連する汎遺伝子型の抗ウイルス活性を示すと共に、肝硬変を伴う被験体及び肝硬変を伴わない被験体で同様の応答を示した。
【０１２３】
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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