(57)【要約】  非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、脂肪肝、小葉内炎症、又は肝線維症に罹患している対象の治療方法であって、治療上有効量の、一般式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体、幾何異性体、薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド若しくはカルボン酸同配体のうちの少なくとも１つをその対象に投与する工程を備え、式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｑ、ｍ、ｎは本明細書中で定義されるとおりである方法が開示される。2021521246.tif 000023【選択図】図１
2021521246.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、脂肪肝、小葉内炎症、又は肝線維症に罹患している対象を治療するか、又は必要とする対象においてＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行を緩慢化するか、又はＮＡＳＨに罹患している対象において肝臓炎症を低減させる方法であって、治療上有効量の、一般式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体、幾何異性体、薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド若しくはカルボン酸同配体のうちの少なくとも１つを前記対象に投与する工程を備え、
【化１】
2021521246.tif 000016
前記一般式（Ｉ）中、
環Ａは、飽和若しくは不飽和の４〜１０員の炭素環、５〜１０員のヘテロアリール、又は飽和若しくは部分飽和若しくは不飽和の５〜１０員の複素環であって、前記ヘテロアリール又は複素環は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含有し、
環Ｂ及び環Ｃは、独立に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びに独立にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有する６〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｏ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｓ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−、−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−又は−Ｎ（Ｒ１０）−（ＣＲ８Ｒ９）ｐであり、
Ｙは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｇ−であり、
Ｑは、−ＣＯ２Ｍ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２又は−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｍは、水素、ジュウテリウム又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１は、
【化２】
2021521246.tif 000017
であり、式中、
【化３】
2021521246.tif 000018
は環Ａへの結合点であり、
Ｊは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］、−Ｃ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−であり、
「−−−−−」は任意の結合を表し、
Ｒａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は環Ａの１つ又は２つの原子と一緒に組み合わされて、
ｉ）３〜８員の部分不飽和又は飽和の炭素環、若しくは
ｉｉ）独立にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有する４〜８員の飽和複素環
を形成し、
前記炭素環又は複素環は、非置換であってもよいし、若しくは独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、それぞれの出現において独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択され、
Ｒ４は、それぞれの出現において独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、ジュウテリウム、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒に組み合わされて、
ｉ）シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンからなる群から選択される３〜５員の飽和炭素環、若しくは
ｉｉ）オキセタン、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン及びピペリジンからなる群から選択される４〜６員の飽和複素環
を形成してもよく、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２であり、
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２であるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に組み合わされて、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和若しくは不飽和の環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒に組み合わされて、３〜５員の飽和炭素環、若しくは独立にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の飽和複素環を形成し、前記炭素環若しくは複素環は、非置換であってもよいし、置換されていてもよく、
ｇは２、３、４、５又は６であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０、１又は２であり、
ｐは１、２又は３であり、
ｒは０、１、２、３又は４であり、
ｔは０、１又は２であり、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されており、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される１以上の基で置換されており、
炭素環は、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりであり、
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりであり、
ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりであり、
ヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりである方法。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは幾何異性体、若しくはそれらの薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド若しくはカルボン酸同配体であり、
【化４】
2021521246.tif 000019
一般式（Ｉａ）中、
環Ａは、飽和又は不飽和の４〜６員の炭素環、又は５〜６員のヘテロアリール；又は独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含有する飽和若しくは部分飽和若しくは不飽和の５〜１０員の複素環式環であり、
環Ｂは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールであり、
Ｙは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｇ−であり、Ｑは、−ＣＯ２Ｍ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２又は−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｍは、水素、ジュウテリウム又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１は、
【化５】
2021521246.tif 000020
であり、式中
【化６】
2021521246.tif 000021
は結合点であり、
Ｊは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］、−Ｃ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−であり、
「−−−−−」は任意の結合を表し、
Ｒａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は環Ａの１つ若しくは２つの原子と一緒に組み合わされて、
ｉ）３〜８員の部分飽和若しくは飽和の炭素環、若しくは
ｉｉ）独立にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する４〜８員の飽和複素環
を形成し、
前記炭素環若しくは前記複素環は、非置換であってもよいし、若しくは独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、それぞれの出現において独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択され、
Ｒ４は、それぞれの出現において独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択され、
Ｒ５は、それぞれの出現において独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリーレン−、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２であるか、
又は
Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に組み合わされて、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和若しくは不飽和の環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロゲンから選択されるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒に組み合わされて、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有していてもよい３〜５員の飽和若しくは不飽和の環を形成し、
ｇは２、３、４、５又は６であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０、１又は２であり、
ｒは０、１、２、３又は４であり、
ｔは０、１又は２であり、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されており、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される１以上の基で置換されており、
炭素環は、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりであり、
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりであり、
ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりであり、
ヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１又は−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）の化合物が一般式（Ｉｂ）の化合物であり、
【化７】
2021521246.tif 000022
式中の可変要素は請求項１で定義されるとおりである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、
４−（４−（（２−（５−（１−シアノシクロプロピル）チオフェン−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（４−フルオロ−４’−（１−メチルシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（４’−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（４’−シクロプロピル−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（５−フルオロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−３−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（５−フルオロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−３−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（５−シクロブチルチオフェン−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（４’−シクロプロピル−４−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（５−フルオロ−２−（５−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（５−フルオロ−２−（５−（１−メチルシクロプロピル）チオフェン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（５−フルオロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（４’−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
（４−（（５−フルオロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（（２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
又はその立体異性体、互変異性体若しくは幾何異性体、若しくはそれらの薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド若しくはカルボン酸同配体である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）の化合物が医薬組成物として投与される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、メトホルミン、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ  α／δ作動薬、ＦＸＲ作動薬、ＰＰＡＲ  α／γ作動薬等の補完的な機構を有する少なくとも１種の公知の化合物をさらに含む請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が経口投与される請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が非経口投与される請求項３に記載の方法。
【請求項９】
患者において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を診断及び治療する方法であって、
ａ．ヒト患者から肝臓組織試料を得る工程と、
ｂ．線維症及び／若しくは硬変を伴う又は伴わない同時発生的な肝臓の壊死性炎症反応及び肝細胞の風船様腫大を生検によって検出する工程と、
ｃ．線維症及び／若しくは硬変を伴う又は伴わない同時発生的な肝臓の壊死性炎症反応及び肝細胞の風船様腫大が検出されるとき、ＮＡＳＨに罹患している前記患者を診断する工程と、
ｄ．有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは幾何異性体、若しくはそれらの薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド若しくはカルボン酸同配体を診断された前記患者に投与する工程と
を備える方法。
【請求項１０】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）又は本明細書に開示される別の障害に罹患している患者の治療に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、幾何異性体、薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド若しくはカルボン酸同配体。
【請求項１１】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）又は本明細書に開示される別の障害の治療のための医薬の調製のための、一般式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは幾何異性体、若しくはそれらの薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド若しくはカルボン酸同配体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願：本願は、米国仮出願第６２／６６０，６０１号に基づく優先権を主張し、この米国仮出願の内容の全体を、本明細書において参照する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、その症状及び徴候、並びに他の関連する肝臓障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨは、例えば共通の病理学的特徴として脂肪肝を伴う、ますます一般的な形態になっている慢性肝疾患である。ＮＡＳＨでは、脂肪肝は、肝臓の炎症と関連する。ＮＡＳＨを説明するために使用されてきた他の用語としては、擬アルコール性肝炎（ｐｓｅｕｄｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、アルコール様肝炎（ａｌｃｏｈｏｌ−ｌｉｋｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、脂肪肝肝炎（ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、脂肪壊死、及び糖尿病性肝炎が挙げられる。
【０００４】
ＮＡＦＬＤは、全世界の人口の２．８〜２４％が患っている慢性肝疾患である。ＮＡＦＬＤは、世界中でますます診断されており、西欧諸国では最も一般的な肝臓障害であると考えられ、全人口のおよそ１５〜３０％が患っており、その罹患率は、肥満症又は２型糖尿病を抱える人々では７０〜９０％へと着実に上昇している。ＮＡＦＬＤは、現在、肝機能異常の共通原因でもあり、特発性肝硬変の主原因と認識されている。
【０００５】
ＮＡＳＨは、飲酒量がない（２０ｇｒ／日未満）場合の脂肪蓄積が原因の炎症を伴う慢性肝疾患として定義することができる。ＮＡＳＨは、患者の約５％において硬変及び肝細胞癌へと進行する可能性がある（Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  第３３巻、２０１７  １３４−１４１頁）。現在、ＮＡＳＨを治療するための、ＦＤＡによって承認されている薬物は存在しない。適正な治療がないため、以下のアプローチが行われている。
１．食事制限及び運動等の生活習慣の変更；
２．実験的治療、例えば、脂質低下薬及び抗肥満薬、メトホルミン、チアゾリジンジオン、アンギオテンシン受容体遮断薬及びｎ−３  ＰＵＦＡ、抗酸化剤（ビタミンＥ）、ペントキシフィリン等の使用；そして
３．減量手術は、上記のアプローチが不首尾に終わった場合に患者において考慮され、そして患者が硬変を発症する前に行われなくてはならない。肝臓移植は、肝不全患者ではうまくいくが、ＮＡＳＨは移植後に再発する可能性があり、病的肥満の患者に対しては拒否される可能性が高い。
【０００６】
しかしながら、これらのアプローチの各々は欠点を有し、ＮＡＳＨの原因に有効に対処できるものはない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  第３３巻、２０１７  １３４−１４１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患している対象の治療方法であって、治療上有効量の、本明細書にこのあと示される一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩をその対象に投与する工程を備える方法が、本明細書に提示される。また、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に罹患している対象の治療方法であって、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を上記対象に投与する工程を備える方法が、本明細書に提示される。本開示は、必要とする対象においてＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行を緩慢化する方法であって、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を上記対象に投与する工程を備える方法も提供する。本開示は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患している対象において肝臓炎症を低減させる方法であって、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を上記対象に投与する工程を備える方法も提供する。本開示は、脂肪肝を患う対象における脂肪肝の治療方法であって、上記対象に、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を備える方法も提供する。本開示は、小葉内炎症を患う対象における小葉内炎症の治療方法であって、上記対象に、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を備える方法も提供する。本開示は、肝線維症を患う対象における肝線維症の治療方法であって、上記対象に、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を備える方法も提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本発明で利用される化合物は、一般式（Ｉ）の立体異性体、互変異性体、幾何異性体、薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド又はカルボン酸同配体（アイソスター）を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、上記投与される化合物は、医薬組成物として投与される。この医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、上記組成物は、メトホルミン、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ  α／δ作動薬（アゴニスト）、ＦＸＲ作動薬、及びＰＰＡＲ  α／γ作動薬等の少なくとも１種の公知の化合物をさらに含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、上記組成物は経口投与される。いくつかの実施形態では、上記組成物は非経口投与される。
【００１３】
患者において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を診断及び治療する方法であって、
ａ．ヒト患者から肝臓組織試料を得る工程と、
ｂ．線維症及び／若しくは硬変を伴う又は伴わない同時発生的な肝臓の壊死性炎症反応及び肝細胞の風船様腫大を生検によって検出する工程と、
ｃ．線維症及び／若しくは硬変を伴う又は伴わない同時発生的な肝臓の壊死性炎症反応及び肝細胞の風船様腫大が検出されるとき、ＮＡＳＨに罹患している上記患者を診断する工程と、
ｄ．有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは幾何異性体、若しくはそれらの薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド若しくはカルボン酸同配体を上記診断された患者に投与する工程と
を備える方法も本明細書に提示される。
【００１４】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）又は本明細書に開示される別の障害に罹患している患者の治療に使用するための一般式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体、幾何異性体、薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド若しくはカルボン酸同配体も本明細書に提示される。
【００１５】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）又は本明細書に開示される別の障害の治療のための医薬の調製のための、一般式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくは幾何異性体、若しくはそれらの薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド若しくはカルボン酸同配体の使用も本明細書に提示される。
【００１６】
本開示は、ＮＡＳＨ及び本明細書に開示される他の障害の治療のための医薬の調製における一般式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。本開示は、ＮＡＳＨ及び本明細書に開示される他の障害を治療するための第２薬剤と組み合わせた投与のための医薬の調製における一般式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。一般式（Ｉ）の化合物と組み合わせた投与のための医薬の調製における、ＮＡＳＨ及び本明細書に開示される他の障害治療するための第２薬剤の使用も提供される。ＮＡＳＨの治療のための、一般式（Ｉ）の化合物又は１以上の一般式（Ｉ）の化合物の組成物を含むキットがさらに提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、明細書中で以降に特定される、化合物Ｓｌ．番号８：（４−（４−（（２−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸、及びＳｌ．番号２５：（４−（４−（（５−フルオロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸）の組織学活性指数（ＨＡＩ−Ｋｎｏｄｅｌｌスコア）を示す。
【図２】図２は、本明細書中で以降に特定される化合物Ｓｌ．番号８及び番号２５を用いて処置された動物の肝臓組織学的検査を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書に開示されるように、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021521246.tif 000003
又はその互変異性体、立体異性体若しくは幾何異性体；若しくはそれらの薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド若しくはカルボン酸同配体を利用し、
上記一般式（Ｉ）中、
環Ａは、飽和若しくは不飽和の４〜１０員の炭素環、５〜１０員のヘテロアリール、又は飽和若しくは部分飽和若しくは不飽和の５〜１０員の複素環であって、このヘテロアリール又は複素環は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含有し、
環Ｂ及び環Ｃは、独立に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びに独立にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有する６〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｏ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｓ−、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−、−Ｓ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−又は−Ｎ（Ｒ１０）−（ＣＲ８Ｒ９）ｐであり、
Ｙは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｇ−であり、
Ｑは、−ＣＯ２Ｍ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２又は−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｍは、水素、ジュウテリウム又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１は、
【化２】
2021521246.tif 000004
であり、式中、
【化３】
2021521246.tif 000005
は環Ａへの結合点であり、
Ｊは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−、−Ｃ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−であり、
「−−−−−」は任意の結合を表し、
Ｒａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択されるか、
又は
Ｒ１及びＲ２は環Ａの１つ又は２つの原子と一緒に組み合わされて、
ｉ）３〜８員の部分不飽和又は飽和の炭素環、若しくは
ｉｉ）独立にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有する４〜８員の飽和複素環
を形成し、
上記炭素環若しくは複素環は、非置換であってもよいし、若しくは独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、それぞれの出現において独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル−、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択され、
Ｒ４は、それぞれの出現において独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、ジュウテリウム、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒に組み合わされて、
ｉ）シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンからなる群から選択される３〜５員の飽和炭素環、若しくは
ｉｉ）オキセタン、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン及びピペリジンからなる群から選択される４〜６員の飽和複素環
を形成してもよく、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２であり、
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２であるか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に組み合わされて、独立にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和若しくは不飽和の環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロゲンからなる群から選択されるか、
又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒に組み合わされて、３〜５員の飽和炭素環、若しくは独立にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員の飽和複素環を形成し、上記炭素環若しくは複素環は、置換されていてもよいし、非置換であってもよく、
ｇは２、３、４、５又は６であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０、１又は２であり、
ｐは１、２又は３であり、
ｒは０、１、２、３又は４であり、
ｔは０、１又は２であり、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、非置換であるか、又は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されており、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、非置換であるか、又は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される１以上の基で置換されており、
炭素環は、非置換であるか、又は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりであり、
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、非置換であるか、又は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりであり、
ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりであり、
ヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本発明で利用される化合物は、一般式（Ｉ）の立体異性体、互変異性体、幾何異性体、薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド又はカルボン酸同配体を含む。
【００２０】
本発明をさらに詳細に開示する前に、以下の定義が与えられる。
【００２１】
定義
特段の記載がない限り、本発明を本明細書中及び添付の特許請求の範囲で記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例証し定義するために以下の定義が適用される。これらの定義は、一般的な定義であると意図されてはおらず本願だけに関連するため、文字どおりの意味で解釈されるべきではない。
【００２２】
単数形「１つの（ａ、ａｎ）」及び「上記、その（ｔｈｅ）」は、文脈と明らかに矛盾する場合を除いて、複数の態様を含む。例えば、用語「１つの（ａ、ａｎ）」及び「上記、その（ｔｈｅ）」は、請求項を含め本明細書で使用される場合、「１以上の」を指す。従って、例えば「化合物」、「１つの化合物」という語句は、複数のこのような化合物を含んでもよく、又は「疾患」、「１つの疾患」、「障害」又は「１つの障害」という語句は複数の疾患又は障害を含む。
【００２３】
なお、用語「又は」、「若しくは」は、文脈から明らかに矛盾すると分かる場合を除いて、一般に、「及び／又は」を含む意味で用いられる。
【００２４】
用語「独立に」は、可変要素としての置換基の選択の文脈で使用される場合、複数の置換基がいくつかの可能な置換基から選択される場合、それらの置換基が同じであってもよいし異なっていてもよいことを意味する。
【００２５】
本明細書で使用する場合、単独で又は置換基の一部として本明細書で使用する用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」又は「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を含めて飽和脂肪族基のラジカルを指す。直鎖又は分岐鎖のアルキルはその骨格に６個以下の炭素原子を有し、例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ６及び分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ６である。本明細書で使用する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、炭素原子数１〜６（両端を含む）のアルキル基を指し、好ましくは、炭素原子数１〜４（両端を含む）のアルキル基すなわち（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルを指す。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル及び３−メチルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」基では、１以上の炭素原子が、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１以上のヘテロ原子で任意に置き換えられていてもよい。
【００２６】
さらには、特段の記載がない限り、このアルキル基は、非置換であってもよいし、又は１以上の基、好ましくは独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜４個の基で置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」又は「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換されているアルキル基を指す。例えば、モノハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカルは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子を有することができる。ジハロハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカル及びポリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカルは、２以上の同じ又は異なるハロゲン原子を有することができる。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表例としては、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ」又は「アルコキシ」は、アルキル基に結合した酸素ラジカルを有する（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを指す。用語「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ」又は「Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」又はアルコキシは、本明細書で使用される場合は同じ意味を有する。アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。さらには、特段の記載がない限り、このアルコキシ基は、非置換であるか、又は１以上の基で置換されていてもよい。置換アルコキシは、アルキル基についての置換基として上で示された基から選択される１〜５個の基、好ましくは１〜３個の基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシを指す。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を指し、好ましくは、塩素、臭素又はフッ素である。
【００３０】
用語「炭素環」又は「炭素環式環」は、環原子がすべて炭素である飽和、部分不飽和、不飽和又は芳香族の３〜１２員の単環式又は二環式の環系を指し、この炭素環は、分子の残部へのただ１つの結合点を有する。この炭素環が二環式環系である場合、その二環式環系の中のいずれか１つの環は３〜７員環である。炭素環の代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「芳香族炭素環」又は「芳香族炭素環式環」は、すべての環原子が炭素である３〜１２員の単環式又は二環式の芳香族環系を指す。
【００３１】
本明細書で使用する場合の、用語「（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール」又は「アリール」は、存在する炭素環式環（１又は複数）が共役したπ電子系を有する６〜１４個の環炭素原子を有する単環式又は二環式の炭化水素基を指し、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、すなわち「（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール」であり、上記存在する炭素環式環は、１以上の基によって置換されていてもよい。（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールの代表例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル及びアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
さらには、特段の記載がない限り、上記アリール基は、非置換であってもよいし、又は１以上の基で置換されていてもよい。置換アリールは、独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基、好ましくは１〜７個の基、より好ましくは１〜３個の基で置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを指し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりである。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、単独で使用される場合であっても又は置換基の一部として使用される場合であっても、独立に酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１２員、好ましくは５〜１０員の飽和又は部分不飽和の単環式、二環式又は三環式環系を指す。飽和複素環式環系は二重結合をまったく含有しないのに対し、部分不飽和複素環式環系は少なくとも１つの二重結合を含有することができるが、ヘテロ原子を含有する芳香族系を形成しない。ヘテロシクリルに含有される環の窒素原子及び硫黄原子の酸化された形態であって対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドの形態も、本発明の範囲に包含される。ヘテロシクリルの代表例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ジオキソラニル、インドリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、クロマニル及びイソクロマニルが挙げられるが、これらに限定されない。このヘテロシクリル基が「５〜１０員のヘテロシクリル」を表す場合、その代表例としては、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−オキソアゼピニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、及びモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
さらには、特段の記載がない限り、上記ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基、好ましくは１〜７個の基、より好ましくは１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりである。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、単独で使用される場合であっても又は置換基の一部として使用される場合であっても、独立に酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個の同一又は異なるヘテロ原子を含有する芳香環を有する５〜１０員のヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールの代表例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、トリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、シンノリン、インダゾール、イソインドール、チアジアゾール、イソキノリン、ベンゾオキサゾール、チオフェン、ベンゾチアゾール、イソオキサゾール、トリアジン、プリン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナジン、オキサジアゾール、プテリジン、カルバゾール、ピリダジン、キナゾリニル、ピリミジン、イソチアゾール、キノキサリン（ベンゾピラジン）、テトラゾール、ピリド［２，３−ｂ］ピラジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールに含有される環の窒素原子及び硫黄原子の酸化された形態であって対応する対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドの形態も、本発明の範囲に包含される。
【００３６】
さらには、特段の記載がない限り、上記ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基、好ましくは１〜７個の基、より好ましくは１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりである。ヘテロアリールの代表例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、フラン、チオフェン、トリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、インドール、プリン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、キナゾリニル、ピリミジン及びイソチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル」又は「シクロアルキル」は、単独で使用される場合であっても又は置換基の一部として使用される場合であっても、１個、２個又は３個の環を含みかつそれらの環を形成する全部で３〜１２個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素ラジカルを指し、それらの環は１以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」は、橋架け環系、縮合環系及びスピロ環系を含む。本明細書で使用する場合、（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキルは、３〜１２個（両端を含む）の炭素原子を有するシクロアルキル基を指し、好ましくは３〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有するシクロアルキル基、すなわち（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルを指し、より好ましくは、３〜７個（両端を含む）の炭素原子を有するシクロアルキル基、すなわち（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルを指す。シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、パーヒドロナフチル、アダマンチル、ホモアダマンチル、ノルアダマンチル、ノルボルニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［３．３］ヘプタニル及びスピロ［４．４］ノナ−２−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「互変異性体」は、１個（以上）の動きやすい原子の位置及び電子分布のみが互いに異なる２以上の化合物の共存を指す。実際、互変異性体は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である異なるエネルギーを有する構造異性体である。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミンの異性化等のプロトンの移動による相互変換を含む。
【００３９】
本明細書で使用する場合の用語「プロドラッグ」は、化学的又は生理的なプロセスによってインビボで代謝されるか又は化学的に変換される任意の薬理学的に不活性又は活性がより低い化合物を指し、例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨに曝されたとき、又は酵素作用によって親化合物、例えば本発明の式（Ｉ）の化合物へと変換される。例えば、本発明に関しては、プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のエステルであることができ、この場合、代謝時にエステル基が開裂し、活性な式（Ｉ）の化合物が生成される。エステルの例としては、メチルエステル又はエチルエステル等の低級アルキルエステル、カルボキシメチルエステル等のカルボキシ−低級アルキルエステル、４−ニトロオキシブチル又は４−ニトロソオキシブチルエステル等のニトロオキシ−又はニトロソオキシ−低級アルキルエステルなどが挙げられる。
【００４０】
語句「カルボン酸同配体（アイソスター）」は、カルボン酸部分と類似の物理的、生物学的及び／又は化学的な特性を生じさせる官能基又は部分を指す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容できる」は、担体、希釈剤、賦形剤及び／又は塩が、処方物の他の原料と適合性である必要があり、それらの受け取り手に有害であってはならないということを意味する。
【００４２】
本明細書で使用する場合の用語「薬学的に許容できる塩」は、当該化合物の所望の生物活性を保持し、最小の望まれない毒性効果しか呈さない活性化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物の塩（１又は複数）を含み、本明細書に記載される化合物に見出される具体的な置換基に応じて好適な酸又は塩基を用いて調製される。
【００４３】
本発明に関して、及び本明細書で使用する場合、「Ｎ−オキシド」は、窒素含有ヘテロアリール又は窒素含有複素環の窒素原子のオキシドを指す。Ｎ−オキシドは、酸化剤、例えばｍ−クロロ−過安息香酸又は過酸化水素等の過酸化物の存在下で形成されることが可能である。Ｎ−オキシドは、アミン−Ｎ−オキシドとしても知られるアミンオキシドを指し、Ｎ→Ｏ結合を含有する化学的化合物である。
【００４４】
本発明に関して、及び本明細書で使用する場合、「Ｓ−オキシド」は、硫黄含有ヘテロアリール又は硫黄含有複素環の硫黄原子のオキシド（Ｓ−オキシド）又は硫黄原子のジオキシド（Ｓ，Ｓ−ジオキシド）を指す。Ｓ−オキシド及びＳ，Ｓ−ジオキシドは、酸化剤、例えばｍ−クロロ−過安息香酸又はオキソン等の過酸化物の存在下で形成されることが可能である。
【００４５】
本発明に関して、及び本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」（複数を含む）は、本発明の式（Ｉ）の化合物が釣り合う量の溶媒分子に配位されている錯体を記述する。溶媒が水である特定の溶媒和物は水和物と呼ばれる。
【００４６】
本発明に関して、及び本明細書で使用する場合、用語「多形」（複数を含む）又は「多形形態」は、結晶格子における分子の配置及び／又はコンフォメーションだけが異なる同じ化合物の結晶を指す。
【００４７】
本明細書で使用する場合の用語「対象」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。本明細書で使用される用語「哺乳動物」は、皮膚の上が毛で覆われていること、及び雌においては、子を育てるための乳汁を産生する乳腺を特徴とする、ヒトを含めた「哺乳綱」の温血の脊椎動物を指す。用語「哺乳動物」は、ネコ、イヌ、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シカ、マウス、ブタ及びヒト等の動物を含む。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「治療」、「処置」、「治療する」及び「療法」等は、既に発症している疾患又は病態（例えばＮＡＳＨ）を緩和し、その進行を遅らせ、減弱させ、又は従って治療することを指す。治療は、上記疾患又は病態の症状のうちの１以上を処置すること、又はある程度は緩和することも含む。
【００４９】
用語「予防」、「防止」又は「予防すること」はほとんど同義で使用されることが可能であり、病態、疾患、障害又は症候群の臨床症状を発生させないようにすること、又は疾患又は障害の発生を減少させること、又は対象（患者）における疾患又は障害のさらなる発生を防止することにより疾患又は障害を防止することを意味する。
【００５０】
本明細書で使用する場合の用語「使用のための化合物（１若しくは複数）」は、以下のうちのいずれか１以上を包含する：（１）化合物（１若しくは複数）の使用、（２）化合物（１若しくは複数）の使用の方法、（３）治療における使用、（４）処置／治療するための医薬組成物／医薬の製造のための使用、又は（５）有効量の活性化合物を、必要とする対象に投与することを含む処置／治療／予防／低減／阻害する方法。
【００５１】
本明細書で使用する場合の用語「治療上有効量」は、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨ等の肝臓障害に罹患している特定の患者（対象）において所望の治療反応を生成することにおいて有効な、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその塩を含む組成物の量を意味する。用語「治療上有効量」は、投与されたときに、治療されるべき疾患又は障害においてよい方向の変更を誘導するか、又は対象において治療されている疾患又は障害の症状のうちの１以上の発生を防止するため、若しくはその症状のうちの１以上をある程度は緩和するために十分である、化合物（本発明に関しては式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩）の量を含む。当該化合物の治療量に関しては、対象の治療のために使用される化合物の量が、妥当な医学的判断の範囲内で過度の又は重篤な副作用を回避するために十分低いことも考慮される。当該化合物又は組成物の治療上有効量は、対象の治療される具体的な病態、年齢及び身体的状態、治療又は予防されている病態の重症度、治療の継続期間、同時進行の療法の性質、用いられる具体的な化合物又は組成物、利用される具体的な薬学的に許容できる担体、並びに他の関連する要因とともに変わることになる。
【００５２】
本発明に関して、及び本願全体にわたって互換的に本明細書で使用する場合、用語「一般式（Ｉ）の化合物」、及び「本発明の化合物」は、すべての立体異性体及び互変異性体並びにすべての比率のこれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、カルボン酸同配体、Ｎ−オキシド及びＳ−オキシドを包含する。さらに、本発明に関しては、式（Ｉ）の化合物への言及は、１以上の実施形態においてそれ自体又は１以上の構造式によって表される本明細書中に提示される化合物への言及を含む。
【００５３】
用語「置換されていてもよい」は「置換若しくは非置換の」を意味し、それゆえ、本明細書に記載される一般的な構造式は、特定された任意の置換基を含有する化合物及び任意の置換基を含有しない化合物を包含する。
【００５４】
用語「ＮＡＦＬＤ」は、全世界の人口の２．８〜２４％が患っている、飲酒量がない（例えば２０ｇｒ／日未満）場合に起こる慢性肝疾患を意味する。ＮＡＦＬＤは、世界中でますます診断されており、西欧諸国では最も一般的な肝臓障害と考えられ、人口のおよそ１５〜３０％が患っており、その罹患率は、肥満症又は２型糖尿病を抱える人々では７０〜９０％へと着実に上昇している。ＮＡＦＬＤは、現在、肝機能異常の共通原因でもあり、特発性肝硬変の主原因と認識されている。アジア太平洋地域におけるＮＡＦＬＤの一般的な発生は、部分的には、メタボリックシンドローム及びその個別の構成要素のようなＮＡＦＬＤについての主要な危険因子の蔓延に起因している。その現在の罹患率の予想値は、その地域で研究された集団に依存して５％〜３０％の範囲である。
【００５５】
用語「ＮＡＳＨ」は、飲酒量がない（２０ｇｒ／日未満）場合の脂肪蓄積が原因の炎症を伴う慢性肝疾患を意味する。ＮＡＳＨの病理学的特徴としては単純脂肪肝が挙げられ、より特徴的なものとして、肝臓細胞の損傷並びに付随する炎症及び／又は線維症が挙げられる。脂肪肝は、消化管から肝臓への高脂肪の食事等の脂肪供給の増加、非エステル化プールからの遊離脂肪酸の流入の増加、超低密度リポタンパク質−トリグリセリドの形態での脂肪排出の減少、遊離脂肪のβ−酸化の減少、及び脂質新生（ｄｅ  ｎｏｖｏ  ｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ：ＤＮＬ）の増加から生じる可能性がある（Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．  第３３巻、２０１４  １８６−１９０頁；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  第１４６巻、２０１４  ７２６−７３５頁）。ＮＡＦＬＤ患者の２０〜３０％における単純脂肪肝がＮＡＳＨに転換する。従って、ＮＡＳＨの病変形成は、脂肪肝、肝臓炎症、肝細胞の風船様腫大、及び進行性の肝線維症を特徴とする。ＮＡＳＨは、最終的には硬変、及び肝細胞癌のような末期の肝疾患につながる可能性がある。
【００５６】
説明部分及び実施形態
１つの態様では、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは幾何異性体、若しくはそれらの薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド若しくはカルボン酸同配体であり、
【化４】
2021521246.tif 000006
一般式（Ｉａ）中、
環Ａは、飽和若しくは不飽和の４〜６員の炭素環、又は５〜６員のヘテロアリール、又は独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含有する飽和若しくは部分飽和若しくは不飽和の５〜１０員の複素環式環であり、
環Ｂは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリールであり、
Ｙは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｇ−であり、Ｑは、−ＣＯ２Ｍ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２又は−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｍは、水素、ジュウテリウム又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１は、
【化５】
2021521246.tif 000007
であり、式中、
【化６】
2021521246.tif 000008
は結合点であり、
Ｊは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］、−Ｃ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、−Ｏ−、−ＮＲａ−若しくは−Ｓ−であり、
「−−−−−」は任意の結合を表し、
Ｒａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール−、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は環Ａの１つ若しくは２つの原子と一緒に組み合わされて、
ｉ）３〜８員の部分飽和若しくは飽和の炭素環、若しくは
ｉｉ）独立にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する４〜８員の飽和複素環
を形成し、
上記炭素環若しくは複素環は、非置換であってもよいし、若しくは独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、それぞれの出現において独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択され、
Ｒ４は、それぞれの出現において独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択され、
Ｒ５は、それぞれの出現において独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリーレン−、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール若しくは−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２であるか、
又は
Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に組み合わされて、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和若しくは不飽和の環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロゲンから選択されるか、又は
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒に組み合わされて、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有していてもよい３〜５員の飽和若しくは不飽和の環を形成し、
ｇは２、３、４、５又は６であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０、１又は２であり、
ｒは０、１、２、３又は４であり、
ｔは０、１又は２であり、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されており、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される１以上の基で置換されており、
炭素環は、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりであり、
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりであり、
ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及び−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりであり、
ヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１又は−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２からなる群から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｔは上で定義されたとおりである。
【００５７】
１つの態様では、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｂ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは幾何異性体、若しくはそれらの薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、プロドラッグ、多形、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド若しくはカルボン酸同配体であり、
【化７】
2021521246.tif 000009
上記可変要素は本明細書に定義されるとおりである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、飽和又は不飽和の４〜６員の炭素環である。いくつかの実施形態では、環Ａは５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和又は不飽和の５〜１０員の複素環式環である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、チアゾール、チオフェン、チアジアゾール、ピリジン又はピリミジンである。いくつかの実施形態では、環Ａは、置換チアゾール、置換チオフェン、置換チアジアゾール、置換ピリジン又は置換ピリミジンである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの一方は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロ等のハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル又はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換シクロプロピルである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は環Ａの１つ又は２つの原子と一緒に組み合わされて、４〜８員の部分飽和又は飽和の炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、この４〜８員の部分飽和又は飽和の炭素環は非置換である。いくつかの実施形態では、この４〜８員の部分飽和又は飽和の炭素環は置換されている。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は環Ａの１つ又は２つの原子と一緒に組み合わされて、独立にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有する４〜８員の飽和複素環を形成する。いくつかの実施形態では、この４〜８員の飽和複素環は非置換である。いくつかの実施形態では、この４〜８員の飽和複素環は置換されている。
【００６３】
本発明で利用される非限定的な代表的な一般式（Ｉ）に係る化合物の一覧が、以下に開示される（各々に付随する番号は化合物の通し番号又はＳｌ．番号を指す）。
１．  ４−（４−（（２−（５−（１−シアノシクロプロピル）チオフェン−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
２．  ４−（４−（（４−フルオロ−４’−（１−メチルシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；
３．  ４−（４−（（４’−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；
４．  ４−（４−（（４’−シクロプロピル−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；
５．  ４−（４−（（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
６．  ４−（４−（（５−フルオロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
７．  ４−（４−（（２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−３−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
８．  ４−（４−（（２−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
９．  ４−（４−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
１０．  ４−（４−（（５−フルオロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
１１．  ４−（４−（（２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
１２．  ４−（４−（（２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−３−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
１３．  ４−（４−（（２−（５−シクロブチルチオフェン−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
１４．  ４−（４−（（４’−シクロプロピル−４−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；
１５．  ４−（４−（（２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
１６．  ４−（４−（（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
１７．  ４−（４−（（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
１８．  ４−（４−（（２−（７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
１９．  ４−（４−（（５−フルオロ−２−（５−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
２０．  ４−（４−（（５−フルオロ−２−（５−（１−メチルシクロプロピル）チオフェン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
２１．  ４−（４−（（５−フルオロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
２２．  ４−（４−（（４’−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；
２３．  ４−（４−（（２−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
２４．  ４−（４−（（２−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
２５．  ４−（４−（（５−フルオロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
２６．  ４−（４−（（２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
【００６４】
本発明で利用される化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５１２３２に対応する米国特許出願公開第２０１６／０３４７７６８号明細書に開示される方法等の当該技術分野で公知の方法、及びその改変方法によって調製できる。
【００６５】
ヒト又は試験動物に投与するために、当該有効な化合物を、１以上の薬学的に許容できる担体又はビヒクル（媒質）を含む組成物として処方することが好ましい。異なる経路を通して投与するためのこの許容できる担体又はビヒクルは、当該技術分野で周知である。そのような経路は、経口、非経口、経眼、鼻腔内、経皮、経粘膜、吸入スプレーによる、経膣、直腸、又は頭蓋内注入によってもよい。
【００６６】
薬学的に許容できる担体は、任意及びすべての臨床的に有用な溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬及び抗真菌薬、等張液及び吸収遅延剤等を含む。医薬担体は、上記化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できるエステルも含む。当該化合物は、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよい。
【実施例】
【００６７】
上で提示した一般式（Ｉ）のいくつかの代表的な化合物（試験化合物と呼ぶ）を、それらの活性を実証するために、下記のアッセイ及び方法を使用して試験した。
【００６８】
実施例１．インビトロ試験
ＴＮＦα及びＭＣＰ−１
腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は、単球／マクロファージ、好中球及びＴ−細胞を含むいくつかの種類の炎症細胞だけでなく、内皮、脂肪組織又は神経組織等の多くの他の組織によって分泌される炎症メディエーターである。肝臓では、ＴＮＦ−αは、肝細胞及びＫｕｐｆｆｅｒ細胞（クッパー細胞）によって直接的に、又は腹部脂肪によって間接的に分泌される。いくつかの研究により、ＴＮＦ−αが、ヒト及び動物の両方においてＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの発症における鍵となる因子であるということが示されている。
【００６９】
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、肝臓の炎症の際に、炎症細胞に提示されたＣＣＲ２受容体の活性化を通して肝臓への白血球の動員を担う主要なケモカインである。ＭＣＰ−１のレベルは、ＮＡＳＨ患者及び食餌誘発性のＮＡＳＨモデルにおいて上昇するようである。
【００７０】
標的の骨髄系細胞においてＴＮＦ−αを阻害することは、ＭＣＰ−１の産生をブロックし、ＮＡＳＨの進行を低下させることにより単球の浸潤を防止する。
【００７１】
ＲＡＷ  ２６４．７細胞におけるＴＮＦα及びＭＣＰ−１の放出についてのアッセイ
細胞を、９６穴プレートで５０，０００細胞／ウェル／１００μＬの密度で播種し、密着のために、ＣＯ２培養器の中で通常の細胞培養条件下で一晩放置した。翌日、古い培地を取り除き、各ウェルあたり、新しい培地を加え、化合物を０．１％  ＤＭＳＯとともに二重に１時間加えた。細胞を、１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（リポ多糖）で刺激し、細胞培養条件で２．５時間インキュベーションした。インキュベーション後、上清を新しい９６穴プレートに集め、ＴＮＦ−α及びＭＣＰ−１の評価のために−８０℃で保存した。
【００７２】
用量反応曲線を、Ｓｉｇｍａ  Ｐｌｏｔ／Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄを使用して分析した。ＩＣ５０（化合物の最大活性の５０％が認められる試験化合物の濃度）値を用量反応曲線から算出した。
【００７３】
以下の化合物を、上記のアッセイのために選択した。
Ｓｌ．２：  ４−（４−（（４−フルオロ−４’−（１−メチルシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸；
【化８】
2021521246.tif 000010
Ｓｌ．８：  ４−（４−（（２−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸−メトホルミン塩
【化９】
2021521246.tif 000011
Ｓｌ．２０：  ４−（４−（（５−フルオロ−２−（５−（１−メチルシクロプロピル）チオフェン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸（メトホルミン塩）；
【化１０】
2021521246.tif 000012
Ｓｌ．２４：  ４−（４−（（２−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸；
【化１１】
2021521246.tif 000013
Ｓｌ．２５：  ４−（４−（（５−フルオロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸
【化１２】
2021521246.tif 000014
【００７４】
インビトロＴＮＦα及びＭＣＰ−１アッセイの結果を下記表に提供する。
【００７５】
【表１】
2021521246.tif 000015
【００７６】
実施例２．インビボ試験
高脂肪食（ＨＦＤ、４〜６か月を超える期間にわたる６０％ｋｃａｌ）の慢性投与によるマウスにおける食餌誘発性肥満症のモデルは、肥満症、インシュリン耐性、炎症及び線維症の発症を生じた。このモデルは、軽度の臨床の現場で見出されるＮＡＳＨの特定の基本的な特徴を模倣する。臨床的には、ＮＡＦＬＤを患う患者の１／３までで、脂肪肝の発症のあとにはＮＡＳＨへの進行が続く。肝細胞の脂肪過多症が線維症及び／若しくは硬変を伴う又は伴わない同時発生的な肝臓の壊死性炎症反応及び肝細胞の風船様腫大とともに生じるとき、ＮＡＳＨと診断される。（通常、腺房ゾーン３における）小葉内炎症及び門脈炎症がともにＮＡＳＨに存在する。小葉内炎症の後には、自然免疫細胞による患部の浸潤が続く。門脈炎症は、一般的であり、通常は軽度である。ＮＡＳＨに存在する他の組織学的病変としては、肝細胞の風船様腫大、線維症、アポトーシス小体、類洞でのコラーゲン生成、マロリー−デンク小体（Ｍａｌｌｏｒｙ−Ｄｅｎｋ  ｂｏｄｙ：ＭＤＢ）、メガミトコンドリア、糖原核、及び鉄沈着が挙げられる。
【００７７】
本発明によれば、６か月超の期間にわたり６０％ＨＦＤを与えた動物を以下の化合物
（ｉ）Ｓｌ．８：  ４−（４−（（２−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸−メトホルミン塩、及び
（ｉｉ）Ｓｌ．２５：  ４−（４−（（５−フルオロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブタン酸、
で約８週間処置し、それらの化合物の有効性を明らかにするために肝臓試料の組織学的検査を実施した。ＮＡＳＨの組織学的特徴としては、マクロ脂肪肝（ｍａｃｒｏ−ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）、風船様腫大及び小葉内炎症が挙げられる。ＮＡＳＨに対する化合物の効果を評価するために、Ｋｎｏｄｅｌｌ組織学活性指数（ＨＡＩ−Ｋｎｏｄｅｌｌ）を推定した。ＨＡＩの実質的な向上があった（図１）。化合物処置は、風船様腫大及び微小血管壊死の低減を生じ、肝細胞の再生をもたらした（図２、Ｈ＆Ｅ染色、２０倍）。化合物処置後の正常な形態への肝細胞の回復は、本明細書に提示されるような、ＮＡＳＨ及びＮＡＳＨのような症状の治療における上記化合物の望ましい効果を明らかにする。
【００７８】
本発明がいくつかの実施形態及び非限定的な実施例を用いて説明されているが、本開示及び請求項の範囲から逸脱しない範囲で種々の改変が可能である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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