(57)【要約】  本発明は、構造式（１）で表される化合物を提供する：【化１】2021521235.tif 000307  式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、請求項で定義されている通りである。当該化合物はヌクレアーゼの阻害剤であり、特に、増殖性疾患、神経変性疾患、および他のゲノム不安定性関連疾患の治療および／または予防の方法において有用である。
2021521235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物
【化１】
2021521235.tif 000306
またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
（式中、Ｒ１は、アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アルキル；およびシクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、シクロアルキルの各々は、非置換であるか、または同一もしくは異なってもよい１つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく、各々の部分はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルからなる群から独立して選択され；
ここで、これらの部分におけるＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルは任意にさらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アリール；ヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；およびヒドロキシアルキル残基からなる群から選択され；
ここで、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、の各々は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルからなる群から独立して選択される同一もしくは異なってもよい１つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく；
ここで、これらの部分におけるＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルは任意にさらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ；ヘテロシクリル；シクロアルキル；ヘテロアリール；アリール；ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、の各々は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される同一もしくは異なってもよい１つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル；アルキル；およびハロゲンからなる群から選択され；
ここで、アリール、シクロアルキル、アルキル、またはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同一もしくは異なってもよい１つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく、各々の部分はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルからなる群から独立して選択され；
ここで、これらの部分におけるＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルは任意にさらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、脂肪族または芳香族の環構造、好ましくはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される５〜１０個の環原子を有する単環式または多環式の環構造を形成してもよく；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびアリールからなる群から選択される）
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、ここでアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＯＨ基で置換され、好ましくは２個のＯＨ基で置換され、アリールまたはヘテロアリールは任意にさらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；ただし、Ｒ２が４−エチルフェニルであり且つＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がＨである場合にＲ１が４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、アリールまたはヘテロアリールは、２個のＯＨ基で置換されるか、または１個のＯＨ基とＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆから選択される１個の基とで置換され、アリールまたはヘテロアリールは任意にさらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；好ましくはＲ１は３，４−ジヒドロキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい；特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、非置換であるか、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されている、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ピリジル、チオフェニル、ピリダジニルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６は、本明細書中で上記のように置換されていてもよい、Ｈ、フェニル、モルホリニルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、Ｈ、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
癌、早期老化または神経系疾患、より具体的にはゲノム不安定性関連癌、ゲノム不安定性関連早期老化および／またはゲノム不安定性関連神経系疾患、特にＭＲＥ１１関連癌、ＭＲＥ１１関連早期老化および／またはＭＲＥ１１関連神経系疾患の治療方法に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、頭部および頸部癌、肝癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、黒色腫癌、白血病、ナイメーヘン染色体不安定症候群およびナイメーヘン染色体不安定様症候群、毛細血管拡張性運動失調症および毛細血管拡張性運動失調様障害、ならびにファンコニ貧血の治療方法に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
変異ＢＲＣＡ−２を伴う固形腫瘍の治療方法に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１つの式（１）の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、充填剤、防腐剤、安定剤、結着剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な補助化合物とを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、ヌクレアーゼ、特にヌクレアーゼＭＲＥ１１およびＭＲＥ１１含有錯体の阻害剤としての置換アミノチアゾール、該化合物を含む薬学的組成物、ならびに癌および他のゲノム不安定性関連疾患などの疾患を治療するために該化合物および組成物を使用する治療方法に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
新しい抗癌物質の熱心な開発にもかかわらず、最も頻繁に診断される固形腫瘍の臨床治療は改善される必要があり、いくつかの悪性腫瘍については、合理的に効率的な治療法が実際には存在しないので、それらの治療法を開発する必要がある。早期発見およびその後の手術が、大半の患者の生存期間の大幅な延長を可能にする主な手段であることに変わりはない。ほとんどの悪性腫瘍において、いくつかの関連する生物学的経路を（好ましくは相乗的な様式で）調節することが必要であり得る。従って、必要な表現型（腫瘍細胞の死）は、適切に選択された生物学的プロセスの合成致死的な調節によって誘発され得る。合成致死相互作用はクラスターを形成する傾向があり、このような相互作用の１つの重要なネットワークは、ＤＮＡ損傷／修復に関与する生物学的プロセスを包含する。したがって、選択されたプロセスの選択的かつ効率的な活性調節は非常に重要であり、現代の抗癌剤の新しい世代をもたらすことができる。
【０００３】
多面的細胞ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）によって保証されるゲノム完全性の維持は、すべての生物が共有する基本的な生物学的現象である。一方では、ゲノムサーベイランス、チェックポイントおよび修復経路のＤＤＲネットワークは、内因性（酸化的および複製的病変）および外因性（電離またはＵＶ照射、タバコの煙など）のＤＮＡ損傷攻撃の潜在的な変異原性作用を相殺する。他方では、選択された構成要素の調節は、悪性疾患の効率的な治療に利用することができる。最適な合成致死的治療は特定の腫瘍の部分集団に対して異なる可能性があり、したがって、このアプローチは個別化医療の概念と矛盾しない。
【０００４】
ＤＮＡ修復プロセシング酵素の中で、ＭＲＥ１１−ＲＡＤ５０−ＮＢＳ１（ＭＲＮ）複合体は、二本鎖切断（ＤＳＢ）のＤＮＡ損傷センサとして作用することによって、および非相同末端結合（ＮＨＥＪ）または相同組換えによる修復を促進することによって、ゲノム完全性を保存する際に重要な役割を果たす（Nature Reviews 2002, 3, 317.; Trends Biochem. Sciences 2002, 27, 410.）。ＤＳＢに応答して、ＭＲＮはＡＴＭ（ホスファチジルイノシトール−３’キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属する）を活性化し、損傷ＤＮＡ部位に動員する。ＡＴＭは、細胞周期の停止およびＤＮＡ修復につながるシグナル伝達カスケードを開始させる。ＭＲＥ１１はＭＲＮ複合体のサブユニットコアであり、３’−５’エキソヌクレアーゼ活性、一本鎖およびＤＮＡ−ヘアピンエンドヌクレアーゼ活性を示す。ＭＲＥ１１−ＲＡＤ５０複合体の機能には、ＤＮＡ結合、ＤＳＢの末端の架橋、およびそれらのプロセシングが含まれる。ＮＢＳ１は、いかなる酵素活性も有さず；その役割は、シグナル伝達および他のタンパク質との相互作用にある（DNA Repair 2010, 9, 1299.; Cell 2008, 135, 97.）。ＭＲＮ錯体の重要性は、ＭＲＥ１１、ＮＢＳ１およびＲＡＤ５０の生殖細胞変異がそれぞれ、毛細血管拡張性運動失調様疾患（ＡＴＬＤ）、ナイメーヘン染色体不安定症候群（ＮＢＳ）およびＮＢＳ様障害（ＮＢＳＬＤ）を引き起こすという事実により強調されている（Cell 1998, 93, 477; Cell, 1999, 99, 577; Am. J. Hum. Genet. 2009, 84, 605）。ＡＴＬＤ、ＮＢＳおよびＮＢＳＬＤは、ＤＳＢ誘発剤に対する過敏性、染色体脆弱性、ＤＮＡ損傷依存性細胞周期停止および癌になりやすい素質を含む（Cell 1998, 93, 477.; Oncogene 2007, 26, 7749; Cell 1999, 99, 577.; Am. J. Hum. Genet. 2009, 84, 605.）。また、ＭＲＥ１１の枯渇はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対する感受性を高める（Cancer Res 2011, 71, 2632.）。さらに、ＭＲＥ１１欠損細胞もトポイソメラーゼ毒に感受性であり、ＴＯＰ１／ＴＯＰ２病変の除去およびトポ阻害剤の効果の刺激におけるＭＲＥ１１の役割を示唆する（Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 9682.）。実際、トリアピン（ＲＮＲ阻害剤）はＭＲＮを介した組換えを遮断し、ＰＡＲＰおよびトポ阻害剤に対する卵巣癌細胞の感受性を高めることが最近示された(Mol.Cancer Res 2014, 12, 381.; Cancer Res 2012, 72, 2814.）。現代の腫瘍学におけるＭＲＥ１１阻害剤の治療上の重要性は、最近報告されたＭＲＥ１１−ＦＥＮ１（PLoS Genet. 2013, 9, 1, e1003254.）およびＭＲＥ１１−ＢＲＣＡ２（Cancer Res., 2012, 72, 2814.）に対する合成致死的な遺伝的相互作用によってさらに裏付けられている。いくつかのＤＮＡ修復プロセスの欠損は神経組織にも発現するため、ヒトの神経系疾患に関連する可能性がある（Cell 2007, 130, 991.）。ミリンおよびその構造的に密接に関連する２つのアナログＰＦＭ０１およびＰＦＭ０３（Mol. Cell 2014, 53, 1.; WO 2010/075372）は本質的に、ＭＲＥ１１ヌクレアーゼの（比較的弱い）阻害剤の唯一の報告された例である。
【０００５】
〔発明の開示〕
本発明は、新規な置換アミノチアゾール化合物、そのような化合物を調製する方法、そのような化合物の１つ以上を含む薬学的組成物、そのような化合物の１つ以上を含む薬学的製剤を調製する方法、およびそのような化合物または薬学的組成物を使用する１つ以上の疾患、好ましくはＭＲＥ１１ヌクレアーゼおよび／またはＭＲＥ１１関連ＤＮＡ修復経路に関連する疾患の治療、予防、抑制または改善の方法を提供する。
【０００６】
本発明は、癌、早期老化および／または神経系疾患、より具体的にはゲノム不安定性関連癌、ゲノム不安定性関連早期老化および／またはゲノム不安定性関連神経系疾患、特にＭＲＥ１１関連癌、ＭＲＥ１１関連早期老化および／またはＭＲＥ１１関連神経系疾患の治療方法における使用に適した、一般式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する：
【０００７】
【化１】
2021521235.tif 000003
【０００８】
式中、Ｒ１は、アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アルキル；およびシクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、シクロアルキルの各々は、非置換であるか、または同一もしくは異なってもよい１つ以上の部分(moieties)によって任意に置換されていてもよく、各々の部分はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルからなる群から独立して選択され；
ここで、これらの部分におけるＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルは任意にさらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アリール；ヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；およびヒドロキシアルキル残基からなる群から選択され；
ここで、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、の各々は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルからなる群から独立して選択される同一もしくは異なってもよい１つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく；
ここで、これらの部分におけるＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルは任意にさらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ；ヘテロシクリル；シクロアルキル；ヘテロアリール；アリール；ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、の各々は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される同一もしくは異なってもよい１つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル；アルキル；およびハロゲンからなる群から選択され；
ここで、アリール、シクロアルキル、アルキル、またはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同一もしくは異なってもよい１つ以上の部分によって任意に置換されていてもよく、各々の部分はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルからなる群から独立して選択され；
ここで、これらの部分におけるＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルは任意にさらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、脂肪族または芳香族の環構造、好ましくはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される５〜１０個の環原子を有する単環式または多環式の環構造を形成してもよく；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびアリールからなる群から選択される。
【０００９】
本明細書において、特に断らない限り、一般的な置換基は以下の意味を有する：
「アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。適切なアルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルである；
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含むヒドロカルビルを意味し、前記ヒドロカルビルは芳香族の単環式または多環式の環系を含む。アリールは、好ましくは単環式または二環式または三環式、縮合または非縮合であり得る。適切なアリールの例は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ビフェニルである。いくつかの実施形態において、アリールは、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する；
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子を含む脂肪族の単環式または多環式の環系を意味する。適切な例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルが挙げられる；
「ヘテロシクリル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む脂肪族ヒドロヘテロカルビルを意味し、前記ヒドロヘテロカルビルは、脂肪族の単環式または多環式の環系を含む。適切な例としては、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、３〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む脂肪族の単環式または多環式の環系を意味する；
「ヘテロアリール」は、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含むヒドロヘテロカルビルを意味し；前記ヒドロカルビルは、芳香族の単環式または多環式の環系を含む。ヘテロアリールは、好ましくは単環式または二環式または三環式、縮合または非縮合であり得る。適切なヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、インドリノリル、イミダゾピリダジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾフラニルである。特に好ましいのは、少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。
【００１０】
置換基＝Ｏは、脂肪族部分にのみ、または部分の脂肪族部にのみ存在し得る。
【００１１】
薬学的に許容可能な塩は、酸もしくは塩基との塩、または酸付加塩である。酸および塩基は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、第一級、第二級および第三級のアミド、アンモニアなどの、製剤の技術分野で一般に使用される無機または有機の酸および塩基であり得る。溶媒和物は、水（水和物）または任意の他の薬学的に許容可能な溶媒分子などの溶媒の分子を含む構造である。
【００１２】
Ｒ１は、好ましくはＣ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、該アリールまたはヘテロアリールは単環式、二環式または三環式であり、環は縮合していても縮合していなくてもよい。アリールおよびヘテロアリールは縮合環を含み、ここで、１つ以上の環は芳香族であり、そして１つ以上の環は脂肪族である。アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【００１３】
より好ましくは、Ｒ１中のアリールが、フェニル、ビフェニルまたはナフチルである。
【００１４】
より好ましくはＲ１内のアリールまたはヘテロアリールに付加された置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、ＯＨから選択されるか、または置換基が、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２から選択され得る。
【００１５】
より好ましくは、Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１２アリール（好ましくはフェニル）および５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは単環式、二環式または三環式であり、環は縮合していても縮合していなくてもよい。アリールおよびヘテロアリールは縮合環を含み、ここで、１つ以上の環は芳香族であり、そして１つ以上の環は脂肪族である。アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＯＨ基、好ましくは２個のＯＨ基、または１個のＯＨ基とＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆから選択される１個の基とで置換されている。好ましくは、ＯＨ基は、隣接する位置にある。アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立して選択される１つ以上のさらなる置換基によって任意に置換されていてもよく；特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される１つ以上のさらなる置換基によって任意に置換されていてもよい。
【００１６】
最も好ましくは、Ｒ１は３，４−ジヒドロキシフェニルである。
【００１７】
Ｒ２は、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい；特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールから選択される。
【００１８】
より好ましくは、Ｒ２は、非置換であるか、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されている、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ピリジル、チオフェニル、ピリダジニルから選択される。
【００１９】
Ｒ６は、好ましくはフェニル、モルホリニルから選択され、本明細書中上記のように任意に置換される。
【００２０】
Ｒ３は、好ましくは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、Ｈ、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルから選択される。
【００２１】
Ｒ４は、好ましくはＨ、メチル、エチル、イソプロピルから選択される。例えば、Ｒ４はＨである。
【００２２】
Ｒ５は、好ましくはＨ、フェニルから選択される。より好ましくは、Ｒ５はＨである。
【００２３】
すべての好ましい実施形態において、アルキル、Ｏ−フェニルおよびフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２（（Ｎ（ＣＨ３）２等）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されてもよい。
【００２４】
本発明の化合物は、二重Ｃ−Ｃ結合上で配置（Ｅ）または（Ｚ）であり得る。（Ｅ）配置が好ましい。
【００２５】
好ましいおよび／または特定の実施形態は任意の組み合わせで組み合わせることができ、それらは、置換基の最も一般的な実施形態との任意の組み合わせで組み合わせられることを理解されたい。
【００２６】
本発明の化合物は例えば、以下を含む：
【００２７】
【表１】
2021521235.tif 000004
【００２８】
2021521235.tif 000005
【００２９】
2021521235.tif 000006
【００３０】
2021521235.tif 000007
【００３１】
2021521235.tif 000008
【００３２】
2021521235.tif 000009
【００３３】
2021521235.tif 000010
【００３４】
一般に、本発明に記載の化合物は、スキーム１に後述する一般的な経路を介して調製することができる。アミノチアゾール（３）は、スキーム２およびスキーム３に記載の経路を介して調製することができる。
【００３５】
簡単に述べると、適当なブロモケトン（２）とチオ尿素との縮合により、対応するアミノチアゾール（３）が得られ、これを塩基性条件下でシアノ酢酸エチルと反応させて、対応するアミド（４）を得る。あるいは、アミド（４）は、塩化クロロアセチルとの反応、続いてシアン化カリウムとの反応を介して、アミノチアゾール（３）から２段階で調製することができる。その後の適切なアルデヒドまたはケトンとの縮合により、標的化合物（１）が得られる。
【００３６】
【化２】
2021521235.tif 000011
【００３７】
【化３】
2021521235.tif 000012
【００３８】
【化４】
2021521235.tif 000013
【００３９】
式（１）の化合物は、ヌクレアーゼＭＲＥ１１の阻害剤として作用し、ゲノム不安定性関連疾患、例えば、癌（特に、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、頭部および頸部癌、肝癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、黒色腫癌、白血病、ナイメーヘン染色体不安定症候群およびナイメーヘン染色体不安定様症候群、毛細血管拡張性運動失調症および毛細血管拡張性運動失調様障害、ならびにファンコニ貧血）、早期老化および神経系疾患の治療および予防に有用である。
【００４０】
したがって、本発明は、薬剤として使用するための式（１）の化合物を提供する。より具体的には、本発明は、ゲノム不安定性関連疾患、例えば、癌（特に、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、頭部および頸部癌、肝癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、黒色腫癌、白血病、ナイメーヘン染色体不安定症候群およびナイメーヘン染色体不安定様症候群、毛細血管拡張性運動失調症および毛細血管拡張性運動失調様障害、ならびにファンコニ貧血）、早期老化および神経系疾患の治療および予防に使用するための式（１）の化合物を提供する。一実施形態では、本発明は、変異ＢＲＣＡ−２を伴う固形腫瘍の治療に使用するための式（１）の化合物を提供する。ＢＲＣＡ−２変異を診断するための試験は商業的に利用可能である。
【００４１】
本発明はまた、ゲノム不安定性関連疾患、例えば、癌（特に、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、頭部および頸部癌、肝癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、黒色腫癌、白血病、ナイメーヘン染色体不安定症候群およびナイメーヘン染色体不安定様症候群、毛細血管拡張性運動失調症および毛細血管拡張性運動失調様障害、ならびにファンコニ貧血）、早期老化および神経系疾患、から選択される病気を、そのような病気に罹患している患者において治療、抑制、改善または予防するための方法を提供し、当該方法は、前記患者に少なくとも１つの式（１）の化合物を投与する工程を含む。
【００４２】
本発明はさらに、少なくとも１つの式（１）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な補助化合物を含む薬学的組成物を含む。補助化合物としては、例えば、担体、希釈剤、充填剤、防腐剤、安定剤、結着剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などが挙げられる。適切な補助化合物は、製剤分野の当業者に周知である。薬学的組成物は公知の方法、例えば、混合、溶解などによって調製される。
【００４３】
また、Ｒ１がフェニルである場合には、フェニルに酸素原子を介して結合した２つのアルコキシ置換基によって置換されていないことを条件として、好ましい実施形態を含む、上記で定義した一般式（１）の新規化合物を提供することもできる。
【００４４】
〔発明の実施例〕
本発明は、構造式（１）によって表される置換アミノチアゾール、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供し、ここで、種々の部分は上記の通りである。
【００４５】
〔調製例〕
材料および方法
市販の試薬はすべて、供給されたまま、それ以上精製せずに使用した。反応溶媒は無水で購入し、窒素下で保存した。特に断らない限り、反応は、窒素雰囲気下で、オーブン乾燥したガラス製品中で行った。シリカゲル（孔径６０Å、２３０〜４００メッシュ粒径、４０〜６３μｍ粒径）を用いてカラムクロマトグラフィーを行った。分取薄層クロマトグラフィーによる精製は、Ｍｅｒｃｋ製のプレート（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、１ｍｍ）を用いて行った。逆相カラムクロマトグラフィーは、Ｃ１８逆相シリカゲル（孔径９０Å、２３０〜４００メッシュ粒径、４０〜６３μｍ粒径）を用いて行った。ＮＭＲスペクトルは、示された重水素化溶媒中で得られた；化学シフトは、使用された適切な重水素化溶媒を参照した百万分率（δ）で示される。多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｐ（ペンテット）、ｓｅｐｔ（セプテット）、ｍ（マルチプレット）もしくは（ｂｒ）ブロード、またはそれらの組み合わせによって示される。結合定数の値は単位Ｈｚで示される。
【００４６】
一般的手順Ａ１：臭素を用いたアセトフェノンの臭素化
ＣＨ２Ｃｌ２（特に断らない限り、基質１ｍｍｏｌあたり１４ｍＬ）中の基質（すなわち適切なアセトフェノン誘導体）の低温溶液（０℃）にＢｒ２（１当量）を加え、得られた混合液は２５℃に温め、１時間（特に断らない限り）撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（基質１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（基質１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％水溶液（基質１ｍｍｏｌあたり２ｍＬ）、ブライン（基質１ｍｍｏｌあたり２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた生成物（所望のブロモケトン）を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
【００４７】
一般的手順Ａ２：ＣｕＢｒ２によるアセトフェノンの臭素化
ＣＨＣｌ３および酢酸エチル（１：１）の混合物（特に断らない限り、基質１ｍｍｏｌあたり２ｍＬ）中の適切なアセトフェノン誘導体の溶液に、ＣｕＢｒ２（２当量）を添加し、得られた混合物を２時間還流した。混合物を、ＨＰＬＣフィルターを通して濾過し、真空中で蒸発させた。生成物を真空下で乾燥させ、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【００４８】
一般的手順Ａ３：ＴＭＳＯＴｆおよびＮＢＳを用いたアセトフェノンの臭素化：
ＣＨ２Ｃｌ２（特に断らない限り、基質１ｍｍｏｌあたり２ｍＬ）中の適切なアセトフェノン誘導体の溶液に、ＮＥｔ３（１．２当量）およびＴＭＳＯＴｆ（１．１当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、得られた混合物を再度０℃に冷却し、ＮＢＳ（１．１当量）を加えた。混合物を０℃で１５〜３０分間撹拌した。粗混合物をシリカに吸収させ、シリカゲルのパッド（特に断らない限り、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）を通して迅速に濾過して、所望のブロモアセトフェノンを得、これを次の工程で直接使用した。
【００４９】
一般的手順Ａ４：Ｂｒ２およびＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４７％）を用いたアセトフェノンの臭素化：
適切なアセトフェノン（１当量）を、２５℃で、ＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４７％、３当量）および酢酸（特に断らない限り、基質１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）の溶液に添加した。次に、Ｂｒ２（１．１当量）を２５℃で滴下し、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。
【００５０】
ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液をｐＨが中性になるまで加え、混合物をＥｔＯＡｃ（基質１ｍｍｏｌあたり３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【００５１】
一般的手順Ｂ：ブロモケトンのチオ尿素との縮合
ＥｔＯＨ（特に断らない限り、ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）中の基質（すなわち、適切なブロモケトン）（１当量）およびチオ尿素（１．５当量）の混合物を２時間還流した（特に断らない限り）。
【００５２】
ワークアップ１：
ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）を混合物に加え、次いでＥｔＯＡｃ（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。必要であれば、生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（特に断らない限り）によって精製して、所望のアミノチアゾールを得た。
【００５３】
ワークアップ２：
溶媒を真空中で蒸発させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり１ｍＬ）で粉砕し、混合物を濾過した。固体残渣をＭｅＯＨ（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり１ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物（所望のアミノチアゾール）は通常、十分に純粋であり、さらに精製することなく（特に断らない限り）、次の工程に直接使用した。
【００５４】
一般的手順Ｃ１：ＮａＯＥｔまたはＮａＯＭｅを用いたアミド形成
無水ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ（特に断らない限り、１ｍｍｏｌのアミノチアゾールあたり２ｍＬ）中の適切なアミノチアゾール（１当量）およびシアノ酢酸エチル（１．５当量）の混合物に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％）（特に断らない限り１．５当量）またはＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中１ｍＭ、Ｎａおよび無水ＥｔＯＨから新たに作製）の溶液を２５℃で添加した。混合物を５５℃まで５時間加熱した（特に断らない限り）。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）、ブライン（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（特に断らない限り）により精製して、所望のアミドを得た。
【００５５】
一般的手順Ｃ２：塩化クロロアセチルを用いた２工程のアミド形成
工程１：無水アセトニトリル（１ｍｍｏｌあたり１ｍＬ）中の適切なアミノチアゾール（１当量）の溶液に、ＮＥｔ３（特に断らない限り、１当量）を２５℃で添加した。混合物を８０℃に加熱し、乾燥アセトニトリル（１ｍｍｏｌあたり０．５ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（１．５当量）の溶液を添加した。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルのパッド（特に断らない限り、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）を通して迅速に濾過して、対応するクロロアセトアミドを得た。
【００５６】
工程２：クロロアセトアミドを無水ＤＭＦ（１ｍｍｏｌあたり１ｍＬ）に溶解し、ＫＣＮ（特に断らない限り、１当量）を添加し、２５℃で６時間撹拌した。水（１ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍｍｏｌあたり３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のシアノアセトアミドを得た。
【００５７】
一般的手順Ｃ３：ＮａＨを用いたアミド形成
無水ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５：１）（特に断らない限り、１ｍｍｏｌあたり６ｍＬ）中の適切なアミノチアゾール（１当量）の溶液に、ＮａＨ（１．１当量、鉱油中６０％）を０℃で添加した。混合物を５５℃で撹拌し、シアノ酢酸エチル（１．５当量）を加えた。４時間後、追加のシアノ酢酸エチル（１．５当量）を加え、混合物を１４時間還流した。混合物を２５℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のシアノアセトアミドを得た。
【００５８】
一般的手順Ｄ１：塩基としてのトリエチルアミンとの縮合
無水ＥｔＯＨ（特に断らない限り、アルデヒド１ｍｍｏｌあたり１７ｍＬ）中の適切なアルデヒド（０．９５当量）およびシアノアセトアミド（１当量）の混合物に、トリエチルアミン（１当量）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した（特に断らない限り）。
【００５９】
ワークアップ１：
析出物が現れたら、溶媒を濾過により除去した。固体残渣をＥｔＯＡｃ（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり約４ｍＬ）、ブライン（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり約４ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた生成物（所望のアクリルアミド）は通常、十分に純粋であり、さらなる精製を必要としなかった（特に断らない限り）。
【００６０】
ワークアップ２：
析出物が現れなくなった時点で、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり４ｍＬ）、ブライン（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり４ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーおよび／またはＣ１８シリカゲルでの逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアクリルアミドを得た。
【００６１】
一般的手順Ｄ２：塩基としてのピペリジンとの縮合
ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＣＮ（特に断らない限り、アルデヒド１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）中の適切なアルデヒド（１当量）およびシアノアセトアミド（１当量）の混合物にピペリジン（０．１当量）を加えた。混合物を２時間還流した（特に断らない限り）。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（アルデヒド０．１ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（アルデヒド０．１ｍｍｏｌあたり３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（アルデヒド０．１ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）、ブライン（アルデヒド０．１ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣおよび／またはシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーおよび／またはＣ１８シリカゲルでの逆相カラムクロマトグラフィー（特に断らない限り）によって精製して、所望のアクリルアミドを得た。
【００６２】
一般的手順Ｅ：ＴＦＡによる脱保護
トリフルオロ酢酸（特に断らない限り、基質１ｍｍｏｌあたり４ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル（置換チアゾール−２−イル）カルバメート（１当量）に添加し、７０℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（基質１ｍｍｏｌあたり３０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃ（基質１ｍｍｏｌあたり２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の脱保護化合物を得た。
【００６３】
個々の中間体および標的化合物の調製例：
調製例１
２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン
【００６４】
【化５】
2021521235.tif 000014
【００６５】
一般的手順Ａ１にしたがい、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中においてプロピオフェノン（２．５ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）および臭素（９６４μＬ、１８．８ｍｍｏｌ）から調製した；反応時間：１時間。無色オイルとしての生成物が得られた（３．８７３ｇ、９７％）。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．０７〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；
Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２１２．９９１０、実測値：２１２．９９１３。
【００６７】
調製例２
１−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１−オン
【００６８】
【化６】
2021521235.tif 000015
【００６９】
４−ブロモアセトフェノン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７５ｇ、１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。トリメチルシリルアセチレン（０．５２ｇ、０．７５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を１時間かけて滴下し、続いて、混合物を２５℃で４時間撹拌した。粗混合物をシリカゲルに事前に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１）によって精製した。無色オイル（０．９１ｇ、８５％）として生成物を単離した。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．９１〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、０．２３（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９７．５、１３６．７、１３２．３、１２８．３、１２８．２、１０４．３、９８．３、２６．８、０．１；
Ｃ１３Ｈ１７ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２１７．１０４３、実測値：２１７．１０４２。
【００７１】
調製例３
１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン
【００７２】
【化７】
2021521235.tif 000016
【００７３】
１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（０．９８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．１６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの水に添加した。混合物を６０℃で撹拌し、９６％のＨ２ＳＯ４（０．７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を６０℃で５時間撹拌し、続いて、２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。白色固体としての生成物（６７０ｍｇ、４５％）が得られた。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．１８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９５．８、１５９．８、１３４．１、１３１．６、１２９．７、１１２．１、１１１．３、５６．７、２６．５；
Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２２８．９８５９、実測値：２２８．９８５８。
【００７５】
調製例４
１−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン
【００７６】
【化８】
2021521235.tif 000017
【００７７】
ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルに事前に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；５：１）によって精製することにより、無色オイル（０．１３ｇ、６０％）としての生成物を得た。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２１〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９９〜０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．７４〜０．６８（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９７．２、１６２．５、１３２．５、１３０．３、１２８．２、１２５．６、１０９．５、５６．０、２６．５、９．７、７．９；
Ｃ１２Ｈ１５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１９１．１０６７、実測値：１９１．１０７０。
【００７９】
調製例５
Ｎ−（３−ホルミルフェニル）アセトアミド
【００８０】
【化９】
2021521235.tif 000018
【００８１】
（３−ニトロフェニル）メタノール（０．６７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、混合物を２５℃のＨ２下で４時間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣にＴＨＦ（５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｇ、２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（１．３ｇ、１．２５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。ジアセチル化した生成物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４．５／０．５ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＯＨ（１９０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：２）によって精製することにより、白色固体（４９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、７０％）として所望の中間体（つまり、Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド）を得た。
【００８２】
Ｃ９Ｈ１２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１６６．０８６３、実測値：１６６．０８６５。
【００８３】
Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＰＣＣ（３９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびセライト（１００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：２）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（９５ｍｇ、９５％）。
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．０２〜７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９２〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９２．２、１６８．９、１３９．１、１３７．３、１３０．０、１２５．９、１２５．８、１２０．５、２４．８；
Ｃ９Ｈ８ＮＯ２［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：１６２．０５６１、実測値：１６２．０５６０。
【００８５】
調製例６
６−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド
【００８６】
【化１０】
2021521235.tif 000019
【００８７】
脱気ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中における３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．６６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルに事前に吸収させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；５：１）によって精製することにより、無色オイル（０．８２ｇ、８５％）としての生成物を単離した。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）δ９．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８５〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５１〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９１．１、１５８．３、１３５．７、１３２．８、１３１．７、１３０．５、１２９．９、１２９．３、１２９．１、１２８．９、１１６．８；
Ｃ１３Ｈ１１Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１９９．０７５４、実測値：１９９．０７５０。
【００８９】
調製例７
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチル
【００９０】
【化１１】
2021521235.tif 000020
【００９１】
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃のＨ２下で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、塩化クロロアセチル（０．７０ｇ、０．５０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。析出物を濾過し、水（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。白色固体としての生成物が得られた（０．６５ｇ、６５％）。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６５．５、１６４．９、１４２．８、１３１．８、１２４．１、１２４．０、１１６．６、１１５．７、６６．６、５２．０；
Ｃ１０Ｈ１０ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２０８．０６０４、実測値：２０８．０６０６。
【００９３】
調製例８
７−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【００９４】
【化１２】
2021521235.tif 000021
【００９５】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチル（９８ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ（Ｅｔ２Ｏ溶液中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＳＯ４（１ｇ、８，３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１〜０：１）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（４７ｍｇ、５５％）。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．６２（ｓ、１Ｈ）、６．８９〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６４．７、１４３．０、１３７．８、１２５．７、１２０．３、１１５．４、１１４．３、６６．７、６２．３；
Ｃ１０Ｈ８ＮＯ３［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：１７８．０５１、実測値：１７８．０５１。
【００９７】
調製例９
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルバルデヒド
【００９８】
【化１３】
2021521235.tif 000022
【００９９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中における７−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、セライト（１０３ｍｇ）およびＰＣＣ（１０３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（３７ｍｇ、８０％）。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１２（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９１．３、１６４．９、１４３．３、１３３．０、１３１．７、１２５．１、１１６．１、１１６．０、６６．６；
Ｃ９Ｈ６ＮＯ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：１７６．０３５３、実測値：１７６．０３５５。
【０１０１】
調製例１０
４−アセトアミド−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
【０１０２】
【化１４】
2021521235.tif 000023
【０１０３】
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（０．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃のＨ２下で３時間撹拌した。続いて、セライトに通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、塩化アセチル（０．８ｇ、０．７５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｇ、２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ、２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって残渣を精製することにより、黄色固体としての生成物（０．５２ｇ、７０％）を得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．２８（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６９．２、１６５．９、１４６．６、１３１．３、１２４．５、１２０．６、１２０．４、１１５．４、５１．８、２３．９；
Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２１０．０７６１、実測値：２１０．０７６２。
【０１０５】
調製例１１
４−アセトアミド−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）安息香酸メチル
【０１０６】
【化１５】
2021521235.tif 000024
【０１０７】
４−アセトアミド−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（０．５ｇ、０．７３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．４３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（０．６ｇ、７５％）。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）、０．３２（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６８．２、１６６．８、１４３．５、１３４．３、１２５．２、１２４．１、１１９．２、１１８．５、５２．３、２６．０、２５．１、１８．４、−４．１；
Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３２４．１６２６、実測値：３２４．１６３０。
【０１０９】
調製例１２
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド
【０１１０】
【化１６】
2021521235.tif 000025
【０１１１】
４−アセトアミド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）安息香酸メチル（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって精製することにより、茶色がかった固体としての生成物（７０ｍｇ、４５％）を得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．６８〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）、０．２８（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６８．０、１４４．２、１３６．７、１２９．４、１２０．６、１２０．３、１１６．６、６５．３、２６．０、２５．０、１８．４、−４．１；
Ｃ１５Ｈ２６ＮＯ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２９６．１６７６、実測値：２９６．１６７９。
【０１１３】
調製例１３
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ホルミルフェニル）アセトアミド
【０１１４】
【化１７】
2021521235.tif 000026
【０１１５】
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）に、セライト（９５ｍｇ）およびＰＣＣ（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。溶媒を真空中で蒸発させ、生成物を真空下で乾燥させた。淡黄色固体としての生成物が得られた（６５ｍｇ、１００％）。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）、０．３３（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９１．１、１６８．３、１４４．３、１３５．９、１３２．１、１２６．８、１１９．４、１１５．８、２６．０、２５．２、１８．４、−４．１；
Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２９４．１５２、実測値：２９４．１５２４。
【０１１７】
調製例１４
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
【０１１８】
【化１８】
2021521235.tif 000027
【０１１９】
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸エチル（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、−１０℃のｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、３．４ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−５℃で１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１）によって残渣を精製した。無色オイルとしての生成物が得られた（２２５ｍｇ、７０％）。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．００〜３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔｄ、Ｊ＝１１．８、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．３０（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１７４．４、６８．１、６１．４、３９．０、３３．３、３２．３、３１．８。
【０１２１】
調製例１５
１−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オン
【０１２２】
【化１９】
2021521235.tif 000028
【０１２３】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、−７８℃のＰｈＬｉ（ＴＨＦ中１．８Ｍ、０．７４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物（２３５ｍｇ、８５％）を得た。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．９８〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．６１〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．０２〜３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔｄ、Ｊ＝１１．８、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．３３（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９９．４、１３７．５、１３３．３、１２８．８、１２８．３、６８．１、４５．６、３３．３、３１．６；
Ｃ１３Ｈ１７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２０５．１２２３、実測値：２０５．１２２１。
【０１２５】
調製例１６
（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）安息香酸メチル
【０１２６】
【化２０】
2021521235.tif 000029
【０１２７】
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（５７７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５２５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１３８ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＣｌ４（２５ｍＬ）を添加した。混合物を加熱して還流した。１時間後、ＡＩＢＮ（１３８ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を混合物にさらに添加し、同量のＡＩＢＮの添加を２時間の間に二回繰り返した。混合物を２５℃まで冷却し、濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。シリカゲル（ヘキサン）カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、非晶質固体としての、生成物（４−（ブロモメチル）−２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン）と出発物質（約１／１．３）との混合物を得た（６７３ｍｇ）。この物質をそのまま次の工程で使用した。
【０１２８】
４−（ブロモメチル）−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（３２０ｍｇ）を含む混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。安息香酸（２７５ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で一晩中撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１０：１）によって残渣を精製した。無色オイルとしての生成物が得られた（３６４ｍｇ）。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．１３〜８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６８．４、１６６．５、１４４．７、１３３．３、１３０．１、１２９．９、１２８．６、１１４．２、６６．０、３７．８、３０．３。
【０１３０】
調製例１７
（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）メタノール
【０１３１】
【化２１】
2021521235.tif 000030
【０１３２】
（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）安息香酸メチル（３５９ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、２７ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌して、２５℃まで温めた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜５：１〜４：１）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（１９９ｍｇ、８２％）。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．０８（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６８．２、１４９．４、１１３．２、６４．９、３７．８、３０．３；
Ｃ１４Ｈ２４ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２２２．１８５２、実測値：２２２．１８５６。
【０１３４】
調製例１８
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイソニコチンアルデヒド
【０１３５】
【化２２】
2021521235.tif 000031
【０１３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中における（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）メタノール（５５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジニウム（１０７ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびセライト（１１０ｍｇ）の混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過することにより、無色オイルとしての生成物（４０ｍｇ、７３％）を得た。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１０．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９３．２、１６９．９、１４２．７、１１４．７、３８．１、３０．２。
【０１３８】
調製例１９
２−シクロヘキシルアセトアルデヒド
【０１３９】
【化２３】
2021521235.tif 000032
【０１４０】
２−シクロヘキシル酢酸メチル（１．０４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１３．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＨ２ＳＯ４（４ｍＬ）と共に水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗アルコールをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させ、続いて、ＰＣＣ（２．９ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）およびセライト（２．９ｇ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、混合物をシリカゲル（５０ｍＬ）のショートカラムに充填し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。無色オイルとしての生成物が得られた（５８８ｍｇ、７０％）。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７８（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．００〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８１〜１．６４（ｍ、６Ｈ）、１．４２〜１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．１１〜０．９５（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２０３．１、５１．６、３３．５、３２．９、２６．３、２６．３。
【０１４２】
調製例２０
２−シクロヘキシル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オール
【０１４３】
【化２４】
2021521235.tif 000033
【０１４４】
１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４８６ｍｇ、０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、−７８℃のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４３５μＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。２−シクロヘキシルアセトアルデヒド（２８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１）によって残渣を精製した。無色オイルとしての生成物が得られた（４５０ｍｇ、８０％）。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４１〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７〜１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．５６〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４７〜１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３２〜１．１４（ｍ、３Ｈ）、１．０７〜０．８９（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１４８．７、１４４．３、１２７．４、１２１．２、１２０．７（ｑ、Ｊ＝２５６．９Ｈｚ）、７１．６、４７．４、３４．５、２６．８、２６．５、２６．３；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）−５７．８９。
【０１４６】
調製例２１
２−シクロヘキシル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オン
【０１４７】
【化２５】
2021521235.tif 000034
【０１４８】
２−シクロヘキシル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オール（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍＬ）にセライト（４５０ｍｇ）およびＰＣＣ（４５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルのショートプラグに充填し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。白色固体としての生成物が得られた（２５０ｍｇ、８０％）。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．０６〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．３６〜１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．２３〜１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．１０〜０．９６（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９８．９、１５２．７、１３６．０、１３０．４、１２０．６、１２０．６（ｑ、Ｊ＝２５８．５Ｈｚ）、４６．５、３４．８、３３．７、２６．５、２６．４５；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）−５７．６２；
Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２８７．１２５３、実測値：２８７．１２５６。
【０１５０】
調製例２２
５−ホルミル−２−ヒドロキシベンズアミド
【０１５１】
【化２６】
2021521235.tif 000035
【０１５２】
５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を圧力管内でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｍ、１ｍｌ）を添加した。圧力管を封止し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１〜０：１）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（４０ｍｇ、２１％）。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．９０（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９０．５、１７１．１、１６６．１、１３４．６、１３１．５、１２７．８、１１８．３、１１４．８；
Ｃ８Ｈ８ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１６６．０４９９、実測値：１６６．０４９９。
【０１５４】
調製例２３
６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン
【０１５５】
【化２７】
2021521235.tif 000036
【０１５６】
０℃まで冷却したアセトン（３ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中における４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、ＮａＯＨの水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって精製することにより、無色オイルとしての生成物（５２０ｍｇ、８５％）を得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．３１〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１５０．６、１３１．３、１２７．６、１２１．６、１１９．２、１１２．７、１００．１、６０．６、２４．９。
【０１５８】
調製例２４
６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン
【０１５９】
【化２８】
2021521235.tif 000037
【０１６０】
−７８℃まで冷却した６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン（３１３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（０．１９ｇ、２０１μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を、２時間かけて０℃まで温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１）によって精製することにより、無色オイルとしての生成物（１８０ｍｇ、７５％）を得た。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．８７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９０．９、１５７．０、１３０．７、１２９．７、１２７．１、１２０．０、１１８．０、１０１．０、６０．８、２５．０；
Ｃ１１Ｈ１３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１９３．０８５９、実測値：１９３．０８５８。
【０１６２】
調製例２５
４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド
【０１６３】
【化２９】
2021521235.tif 000038
【０１６４】
６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン（１８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ＋１ｍＬ）溶液に水性ＨＣｌ（３５％、０．２５ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。白色固体としての生成物が得られ（１２０ｍｇ、８５％）、当該生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．８０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９１．１、１６０．０、１３０．４、１２９．７、１２８．７、１２８．２、１１４．８、５７．６；
Ｃ８Ｈ７Ｏ３［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：１５１．０４０１、実測値：１５１．０４０１。
【０１６６】
調製例２６
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（チアゾール−２−イル）カルバメート
【０１６７】
【化３０】
2021521235.tif 000039
【０１６８】
チアゾール−２−アミン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２５℃で１６時間、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、続けてＰＭＢＣｌ（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；２０：１〜７：３）によって精製することにより、無色ワックスとしての生成物（２．４ｇ、７５％）を得た。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８〜６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６２．０、１５９．０、１５３．３、１３７．６、１３０．２、１２９．３、１１４．３、１１３．８、８３．５、５５．４、４９．８、２８．４；
Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３２１．１２６７、実測値：３２１．１２６４。
【０１７０】
調製例２７
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート
【０１７１】
【化３１】
2021521235.tif 000040
【０１７２】
−７８℃のジイソプロピルアミン（０．３８ｇ、０．５２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、０℃まで温めた。得られた溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（チアゾール−２−イル）カルバメート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７５ｇ、０．８２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を含む−７８℃の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、３時間かけて０℃まで温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の飽和水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、そのまま次の工程で使用した。
【０１７３】
ｎ−ブタノール（８ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を、アルゴンで５分間浄化した。この溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。２−クロロピラジン（０．３５ｇ、０．２８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜１：１）によって精製した。白色固体としての生成物が得られた（０．７ｇ、５７％）。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．８７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０〜８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６３．７、１５９．２、１５３．１、１４８．２、１４４．３、１４２．１、１４０．９、１３６．９、１３１．０、１２９．９、１２９．４、１１３．９、８４．２、５５．４、４９．５、２８．４；
Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３９９．１４８５、実測値：３９９．１４８３。
【０１７５】
調製例２８
２−（ピラジン−２−イル）−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン
【０１７６】
【化３２】
2021521235.tif 000041
【０１７７】
ピコリン酸メチル（１．１４ｇ、１ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）および２−メチルピラジン（０．７８ｇ、０．７６ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１０：１〜５：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物（１．３ｇ、８０％）を得た。
（１Ｈ  ＮＭＲは、ケト−およびエノール−の混合物中における比率が約１：１であることを示す）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１３．６５（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝０．９、１．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７〜８．６４（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６〜８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．１２〜８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．００〜７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８８〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．８３〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、４．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、４．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９７．７、１６２．０、１５４．２、１５２．９、１５２．６、１５２．１、１４９．３、１４９．３、１４６．３、１４５．２、１４４．４、１４２．９、１４０．２、１４０．０、１３７．２、１３７．２、１２７．７、１２４．４、１２２．５、１２０．５、９４．２、４４．５；
Ｃ１１Ｈ１０Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２００．０８１８、実測値：２００．０８１６。
【０１７８】
調製例２９
Ｎ−Ｂｏｃチオ尿素
【０１７９】
【化３３】
2021521235.tif 000042
【０１８０】
０℃のチオ尿素（４．４ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５．４ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分撹拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．２５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を添加し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗残渣をヘプタン（５００ｍＬ）で粉砕し、析出物を濾過によって回収した。白色固体としての生成物が得られた（３．２４３ｇ、３２％）。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．４９（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１８１．５、１５２．２、８１．９、２７．６；
Ｃ６Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：１７５．０５４７、実測値：１７５．０５４８。
【０１８２】
調製例３０
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（６−メチル−４，８−ジオキソ−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート
【０１８３】
【化３４】
2021521235.tif 000043
【０１８４】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中における２−（２−ブロモアセチル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（１．１３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃチオ尿素（７８８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＥｔ３（１．２３ｇ、１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で５０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：２〜０：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物（０．９０５ｇ、６３％）を得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．２３（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）１６８．８、１６１．２、１５２．４、１２０．１、８２．８、７７．４、６２．１、４７．１、２８．３；Ｃ１３Ｈ１９ＢＮ３Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３５６．１０８５、実測値：３５６．１０８５。
【０１８６】
調製例３１
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（６−メチル−４，８−ジオキソ−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート
【０１８７】
【化３５】
2021521235.tif 000044
【０１８８】
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル（４−（６−メチル−４，８−ジオキソ−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（０．３７１ｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８５１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メトキシベンジルクロリド（０．２０４ｇ、０．１７７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ；１：１：０〜０：１：０〜０：１：１）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（０．３５３ｇ、７１％）。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８４〜６．７９（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）１６７．５、１６２．２、１５８．８、１３０．６、１２８．１、１２１．３、１１４．０、６１．９、５５．５、５０．２、４６．２、２８．４；
Ｃ２１Ｈ２７ＢＮ３Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４７６．１６６１、実測値：４７６．１６６１。
【０１９０】
調製例３２
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（６−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート
【０１９１】
【化３６】
2021521235.tif 000045
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（６−メチル−４，８−ジオキソ−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の溶液に、２−ブロモ−６−モルホリノピリジン（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．２８６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物（０．１２１ｇ、７４％）が得られた。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８〜６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．９１〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６３〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）１６１．１、１５９．１、１５９．０、１５３．３、１５１．１、１５０．２、１３８．５、１３０．４、１２９．７、１１３．７、１１２．１、１１１．０、１０６．１、８３．５、６７．０、５５．３、４９．８、４５．８、２８．４；
Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４８３．２０６１、実測値：４８３．２０６１。
【０１９４】
調製例３３
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモチアゾール−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート
【０１９５】
【化３７】
2021521235.tif 000046
【０１９６】
５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（８．５８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で振盪した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解させた。当該溶液に、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０，３３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られたｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモチアゾール−２−イル）カルバメートを精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモチアゾール−２−イル）カルバメートをＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解させた。当該溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を添加し、続けて、４−メトキシベンジルクロリド（５．１ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜７：３）によって精製することにより、無色オイルとしての生成物（８．７ｇ、６６％）を得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）；７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）１６１．６、１５９．２、１５３．３、１３８．４、１２９．８、１２９．４、１１３．９、１０３．６、８４．１、５５．４、４９．０、２８．４；
Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３９９．０３７３、実測値：３９９．０３７１。
【０１９９】
調製例３４
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート
【０２００】
【化３８】
2021521235.tif 000047
【０２０１】
ジイソプロピルアミン（０．６ｇ、０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、０℃まで温めた。続いて、得られた溶液をｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモチアゾール−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜４：１）によって精製することにより、無色オイルとしての生成物（１．６ｇ、８０％）を得た。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．３１〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．８１〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５９．１、１５３．０、１２９．７、１２９．６、１２０．５、１１３．８、１１２．１、８４．１、５５．４、４９．７、２８．３；
Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４０１．０３５３、実測値：４０１．０３５９。
【０２０３】
調製例３５
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート
【０２０４】
【化３９】
2021521235.tif 000048
【０２０５】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（５．３ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した後、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、茶色がかった固体としての粗ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（５．９２ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．７５〜６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）１６２．２、１５８．９、１５３．５、１３０．７、１２９．５、１２８．１、１１３．７、８４．３、８３．７、５５．４、２８．４、２５．１；
１１Ｂ  ＮＭＲ（９６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）３０．８０；
Ｃ２２Ｈ３２ＢＮ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４４７．２１２４、実測値：４４７．２１２８。
【０２０７】
調製例３６
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート
【０２０８】
【化４０】
2021521235.tif 000049
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、４−（５−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン（２３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間かけてＡｒで浄化した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、続いて、シリカゲルに吸収させ、そのままフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；１０：１〜１：１）によって精製した。白色泡としての生成物が得られた（３４０ｍｇ、７５％）。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）８．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８８〜６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．９０〜３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）１６１．５、１５９．１、１５９．０、１５３．４、１４７．４、１４６．１、１３５．４、１３０．４、１２９．８、１２１．８、１１３．９、１０６．７、１０６．３、８３．７、６７．０、５５．４、４９．９、４６．０、２８．５；
Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４８３．２０６１、実測値：４８３．２０６３。
【０２１１】
調製例３７
３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド
【０２１２】
【化４１】
2021521235.tif 000050
【０２１３】
０℃まで冷却した３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１０．５ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．１ｍｏｌ、１００ｍＬ）の溶液にゆっくりと添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した後０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、続けて水（３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、析出物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。オフホワイト固体としての生成物が得られた（９．５ｇ、９７％）。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９０．５、１４９．３、１４６．５、１２９．１、１２７．３、１１２．８、１０９．５；
Ｃ７Ｈ４ＢｒＯ３［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：２１４．９３４９、実測値：２１４．９３４８。
【０２１５】
調製例３８
３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド
【０２１６】
【化４２】
2021521235.tif 000051
【０２１７】
０℃まで冷却した３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（５３５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）をＢＢｒ３（１．７ｇ、０．６７ｍＬ、５．９ｍｏｌ）にゆっくりと添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した後０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）をゆっくりと添加し、続けて水（３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、溶媒を真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１０：１〜５：１）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（０．４ｇ、８２％）。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．２１（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９０．７、１５１．６（ｄ、Ｊ＝２３９．９Ｈｚ）、１４７．８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１４０．０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、１２７．１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１１１．５、１０９．２（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ）；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１３４．５；
Ｃ７Ｈ４ＦＯ３［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：１５５．０１５０、実測値：１５５．０１５１。
【０２１９】
調製例３９
５−ホルミル−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル
【０２２０】
【化４３】
2021521235.tif 000052
【０２２１】
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１．１６ｇ、１３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間１５０℃まで加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾過液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜０：１）によって残渣を精製した。オフホワイト固体としての生成物が得られた（３００ｍｇ、２６％）。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．７７（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９０．１、１５５．７、１４８．５、１２９．１、１２８．６、１１５．８、１１３．２、９９．２、５６．３；
Ｃ９Ｈ６ＮＯ３［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：１７６．０３５３、実測値：１７６．０３５１。
【０２２３】
調製例４０
５−ホルミル−２，３−ジヒドロキシベンゾニトリル
【０２２４】
【化４４】
2021521235.tif 000053
【０２２５】
０℃まで冷却した５−ホルミル−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）をＢＢｒ３（１．２６ｇ、０，４９ｍＬ、５．７ｍｏｌ）にゆっくりと添加した。混合物を２５℃で６０分間撹拌した後−７８℃まで冷却し、ｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）をゆっくりと添加し、続けて水（１５ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。黒色固体としての生成物が得られた（０．２０ｇ、７３％）。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９０．２、１５５．０、１４６．５、１２８．８、１２８．０、１１６．３、１１６．０、９９．４；
Ｃ８Ｈ４ＮＯ３［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：１６２．０１９７、実測値：１６２．０１９５。
【０２２７】
調製例４１
１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１−オン
【０２２８】
【化４５】
2021521235.tif 000054
【０２２９】
−７８℃まで冷却した２，５−ジブロモ−３−フルオロピリジン（２．０７７ｇ、８．１４９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３５ｍＬ）に、ＢｕＬｉ（２．７Ｍ、３．１６９ｍＬ、８．５５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、ジメチルアセトアミド（１．０３５ｇ、１．１ｍＬ、１１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。冷却槽を取り除き、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜２０：１〜１５：１〜１０：１）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（１．２４ｇ、７０％）。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）８．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）１９７．０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１５７．９（ｄ、Ｊ＝２８０．５Ｈｚ）、１４６．１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、１４０．５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１２８．７（ｄ、Ｊ＝２２．５Ｈｚ）、１２４．６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、２８．０；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）−１１６．９０。
【０２３１】
調製例４２
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン
【０２３２】
【化４６】
2021521235.tif 000055
【０２３３】
１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１−オン（１．９３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１５ｍＬ）に、エチレングリコール（２．７４７ｇ、２．４７ｍＬ、４４．２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（８４ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。水の共沸除去（ディーン・スターク装置）によって、反応混合物を６時間還流した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。淡オレンジ色オイルとしての生成物が得られ（２．３１ｇ、９９％）、当該生成物をさらに精製することなくそのまま次の工程で使用した。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）８．６１〜８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）１５６．８（ｄ、Ｊ＝２６８．８Ｈｚ）、１４７．３（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、１４５．４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１２７．６（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ）、１２０．０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、１０７．７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６５．３、２４．４、２４．４；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）−１１７．３２；
Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６１．９８７３、実測値：２６１．９８７３。
【０２３６】
調製例４３
４−（５−フルオロ−６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）モルホリン
【０２３７】
【化４７】
2021521235.tif 000056
【０２３８】
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（５０２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、モルホリン（２００ｍｇ、２０１μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、キサントホス（９９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（２７６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で９０分間撹拌した後、室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；２：１〜１：１〜１：２〜１：３〜１：４〜１：１０〜０：１）によって残渣を精製した。オフホワイト固体としての生成物が得られた（０．３５５ｇ、６９％）。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）８．１７〜７．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２〜４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８９〜３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．２７〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０２４０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）１５７．９（ｄ、Ｊ＝２６０．６Ｈｚ）、１４８．６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１３８．１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、１３１．４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１１０．２（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ）、１０７．８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６６．５、６５．２、４８．１、２４．６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）−１２０．９５。
【０２４１】
Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６９．１２９６、実測値：２６９．１２９７。
【０２４２】
調製例４４
１−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）エタン−１−オン
【０２４３】
【化４８】
2021521235.tif 000057
【０２４４】
４−（５−フルオロ−６−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）モルホリン（０．３４４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に、水性ＨＣｌ（２Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１６ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。黄色ワックスとしての生成物が得られ（２８４ｍｇ、９９％）、当該生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）８．１２（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３〜３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．４２〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）１９６．４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１６０．５（ｄ、Ｊ＝２７２．３Ｈｚ）、１５０．７、１３１．２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１０７．７（ｄ、Ｊ＝２３．７Ｈｚ）、６６．３、４７．０、２７．９；
Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２２５．１０３４、実測値：２２５．１０３５。
【０２４６】
調製例４５
４−フェニルチアゾール−２−アミン
【０２４７】
【化４９】
2021521235.tif 000058
【０２４８】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中における２−ブロモアセトフェノン（３．２１ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．８４ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（２．８２ｇ、９９％）。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０２５０】
調製例４６
４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミン
【０２５１】
【化５０】
2021521235.tif 000059
【０２５２】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中における２，４’−ジブロモアセトフェノン（２．０７ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．８５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。黄色固体として得られた生成物（１．８９５ｇ、１００％）は、さらなる精製を必要としなかった。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７８〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．３、１４８．６、１３４．１、１３１．３、１２７．５、１２０．０、１０２．４；
Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５６．９５６５、実測値：２５６．９５６５。
【０２５４】
調製例４７
４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
【０２５５】
【化５１】
2021521235.tif 000060
【０２５６】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（０．５２１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．２６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。淡黄色固体として得られた生成物（０．４６０ｇ、９８％）は、さらなる精製を必要としなかった。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７６〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、６．９５〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．０、１５８．５、１４９．７、１２７．８、１２６．８、１１３．８、９９．３、５５．０；
Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２０７．０５８７、実測値：２０７．０５８５。
【０２５８】
調製例４８
４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０２５９】
【化５２】
2021521235.tif 000061
【０２６０】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモ−２’−アセトナフトン（０．９６７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．４４３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。淡ピンク色固体として得られた生成物（０．７４７ｇ、８５％）は、さらなる精製を必要としなかった。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９〜７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．５５〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．２、１４９．８、１３３．２、１３２．３、１３２．２、１２８．０、１２７．８、１２７．５、１２６．３、１２５．７、１２４．０、１２４．０、１０２．４；
Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２２７．０６３７、実測値：２２７．０６３６。
【０２６２】
調製例４９
４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）チアゾール−２−アミン
【０２６３】
【化５３】
2021521235.tif 000062
【０２６４】
ジオキサンおよび水（２．０＋０．５ｍＬ）の混合物を、４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミン（０．１２７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０７６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２７５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０３５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物をＮ２で５分間浄化した後、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜２：１）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（０．０８７ｇ、５５％）。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７〜７．６（ｍ、４Ｈ）、７．５〜７．４（ｍ、２Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．２、１４９．４、１３９．７、１３８．６、１２８．９、１２７．３、１２６．６、１２６．４、１２６．０、１０１．７；
Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５３．０７９４、実測値：２５３．０７９６。
【０２６６】
調製例５０
４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン
【０２６７】
【化５４】
2021521235.tif 000063
【０２６８】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中における２−ブロモ−４’−（トリフルオロメトキシ）アセトフェノン（０．２６０ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．１０５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。白色固体として得られた生成物（０．２２７ｇ、９５％）は、さらなる精製を必要としなかった。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９５〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜７．０３（ｍ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．４、１４８．４、１４７．２、１３４．２、１２７．２、１２１．０、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２５５．７Ｈｚ）、１０２．５；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−５６．７４；
Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６１．０３０４、実測値：２６１．０３０３。
【０２７０】
調製例５１
４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミン
【０２７１】
【化５５】
2021521235.tif 000064
【０２７２】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中における２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン（０．５９８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．３２０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。淡黄色固体として得られた生成物（０．５３４ｇ、１００％）は、さらなる精製を必要としなかった。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．０、１４９．９、１３６．３、１３２．３、１２９．０、１２５．４、１０１．０、２０．７；
Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１９１．０６３７、実測値：１９１．０６３６。
【０２７４】
調製例５２
５−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシフェノール
【０２７５】
【化５６】
2021521235.tif 000065
【０２７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中における１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（０．３０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（２８７．０ｍｇ、９３μＬ、１．８ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ１にしたがい調製した。白色固体としての粗中間体（２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン）（０．４４ｇ、１００％）が得られ、次の工程でそのまま使用した：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、５−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシフェノールを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（１１０ｍｇ、３０％）。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｐｐｍ）（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６７．８、１４９．９、１４７．１、１４６．２、１２８．３、１１６．６、１１３．１、１１２．１、９９．２、５５．６；
Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２２３．０５３６、実測値：２２３．０５３５。
【０２７８】
調製例５３
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）プロパン−２−オール
【０２７９】
【化５７】
2021521235.tif 000066
【０２８０】
エチル−２−アミノチアゾール−４−カルボン酸塩の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃のＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ、２．９ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を２５℃まで温め、２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（１６０ｍｇ、６０％）。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．７６（ｓ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．０、１６０．５、９８．２、７０．１、３０．３；
Ｃ６Ｈ１１Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１５９．０５８７、実測値：１５９．０５８８。
【０２８２】
調製例５４
４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミン
【０２８３】
【化５８】
2021521235.tif 000067
【０２８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中における１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オン（１．５０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（９６０ｍｇ、３１０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ１にしたがい調製した。白色固体としての粗中間体（２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オン）（１．８０ｇ、９０％）が得られ、次の工程でそのまま使用した：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オン（１．６０ｇ、６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（６９０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）から、４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（０．９０ｇ、６０％）。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９９〜７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８２〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．３、１４８．０、１３７．１、１３０．６、１２９．７、１２８．１、１２４．３、１２１．９、１０３．１；
Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５６．９５８６、実測値：２５６．９５８５。
【０２８６】
調製例５５
４−（２−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミン
【０２８７】
【化５９】
2021521235.tif 000068
【０２８８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における１−（２−ブロモフェニル）エタン−１−オン（１．４７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（１．１８ｇ、３８０μＬ、７．４１ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ１にしたがい調製した。白色固体としての粗中間体（２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタン−１−オン）（１．５９ｇ、８０％）が得られ、次の工程でそのまま使用した：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２−ブロモフェニル）エタン−１−オン（１．１０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（８５０ｍｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）から、４−（２−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（１．３０ｇ、７０％）。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６７．３、１４８．０、１３５．８、１３３．４、１３１．４、１２９．０、１２７．５、１２０．６、１０５．７；
Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５６．９５６５、実測値：２５６．９５６４。
【０２９０】
調製例５６
４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン
【０２９１】
【化６０】
2021521235.tif 000069
【０２９２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オン（０．３０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（０．２４ｇ、７５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ１にしたがい調製した。白色固体としての粗中間体（２−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オン）（３７０ｍｇ、９０％）が得られ、次の工程でそのまま使用した：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オン（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１６６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）から、４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（１７０ｍｇ、４５％）。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８５〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７５〜７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．４、１４８．７、１４８．０、１３７．１、１３０．４、１２４．２、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２５６．１Ｈｚ）、１１９．３、１１７．７、１０３．４；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−５６．６１；
Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６１．０３０４、実測値：２６１．０３０２。
【０２９４】
調製例５７
４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−アミン
【０２９５】
【化６１】
2021521235.tif 000070
【０２９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における１−（４−フェノキシフェニル）エタン−１−オン（０．９０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（０．６７ｇ、２２０μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（４−フェノキシフェニル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ１にしたがい調製した。白色固体としての粗中間体（２−ブロモ−１−（４−フェノキシフェニル）エタン−１−オン）（１．２０ｇ、１００％）が得られ、次の工程でそのまま使用した：
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中における２−ブロモ−１−（４−フェノキシフェニル）エタン−１−オン（１．２０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（４８０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）から、４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（０．６０ｇ、５５％）。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８６〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０７〜６．９７（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６８．２、１５５．８、１５５．２、１４９．２、１３２．８、１３０．０、１２７．２、１２３．５、１２０．７、１１８．４、１００．６；
Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６９．０７４３、実測値：２６９．０７４３。
【０２９８】
調製例５８
４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０２９９】
【化６２】
2021521235.tif 000071
【０３００】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−（ブロモアセチル）ベンゾフラン（０．３０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．１４３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。生成物（オフホワイト固体、０．２７１ｇ、１００％）は、追加の精製を必要としなかった。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６５〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．８、１５３．９、１５２．２、１４１．２、１２８．５、１２４．４、１２３．１、１２１．２、１１０．８、１０４．１、１０１．９；
Ｃ１１Ｈ９Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２１７．０４３０、実測値：２１７．０４３２。
【０３０２】
調製例５９
４−（アダマンタン−１−イル）チアゾール−２−アミン
【０３０３】
【化６３】
2021521235.tif 000072
【０３０４】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における１−（アダマンタン−１−イル）−２−ブロモエタノン（０．３０ｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．１３３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物（オフホワイト固体、０．２７３ｇ、１００％）を次の工程でそのまま使用した。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．７２（ｓ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、２．０２〜１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．７５〜１．６３（ｍ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６７．６、１６１．８、９７．３、４１．５、３６．４、３５．９、２７．９；
Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２３５．１２６３、実測値：２３５．１２６２。
【０３０６】
調製例６０
５−シクロヘキシル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン
【０３０７】
【化６４】
2021521235.tif 000073
【０３０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シクロヘキシル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オン（０．２０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（０．１１ｇ、３６μＬ、０．７ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ１にしたがい調製した。無色オイルとしての粗中間体（２−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オン）（２３０ｍｇ、９０％）が得られ、次の工程でそのまま使用した：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オン（２３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（７２．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から、５−シクロヘキシル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られ（１２１ｍｇ、５５％）、さらなる精製を必要としなかった。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６０〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、２．９１〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．３７〜１．１３（ｍ、５Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６４．７、１４７．０、１４２．１、１３５．１、１２９．８、１２８．９、１２０．７、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２５６．２Ｈｚ）、３６．５、３５．９、２６．０、２５．２；
Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３４３．１０８６、実測値：３４３．１０８０。
【０３１０】
調製例６１
５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−アミン
【０３１１】
【化６５】
2021521235.tif 000074
【０３１２】
ＮＢＳ（１．０６２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）を、４−フェニルチアゾール−２−アミン（１．０５２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）に添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）を混合物に添加し、有機相を分離し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって残渣を精製した。淡紫色固体としての生成物が得られた（１．２１１ｇ、８０％）。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８３〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６６．９、１４７．２、１３３．７、１２８．１、１２７．９、８７．０；
Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５６．９５６５、実測値：２５６．９５６５。
【０３１４】
調製例６２
４，５−ジフェニルチアゾール−２−アミン
【０３１５】
【化６６】
2021521235.tif 000075
【０３１６】
ジオキサンおよび水（２．０ｍＬ＋０．５ｍＬ）の混合物を、５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−アミン（０．１１６ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０６９ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２５１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。Ｎ２を５分間発泡することにより反応混合物を脱気した後、５５℃で５時間撹拌し、続いて、７５℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（０．０３５ｇ、３０％）。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．３９〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．１８（ｍ、８Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６６．０、１４４．９、１３５．４、１３２．８、１２８．９、１２８．６、１２８．４、１２８．０、１２７．２、１２７．０、１１９．０；
Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５３．０７９４、実測値：２５３．０７９３。
【０３１８】
調製例６３
４−（４−モルホリノフェニル）チアゾール−２−アミン
【０３１９】
【化６７】
2021521235.tif 000076
【０３２０】
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中における１−（４−モルホリノフェニル）エタノン（０．２９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（０．７８９ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（４−モルホリノフェニル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ２にしたがい調製した。粗生成物を次の工程でそのまま使用した。
【０３２１】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２１５ｍｇ、２．８２６ｍｍｏｌ）から、４−（４−モルホリノフェニル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：４）によって精製することにより、朱色（orange-red）固体としての生成物（７６ｍｇ、２１％）を得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７〜６．８６（ｍ、４Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、３．７８〜３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．１５〜３．０８（ｍ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６７．９、１５０．１、１２６．３、１１４．７、９８．６、６６．０、４８．２；
Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６２．１００９、実測値：２６２．１００８。
【０３２３】
調製例６４
４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０３２４】
【化６８】
2021521235.tif 000077
【０３２５】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中における１−（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エタノン（０．３６９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（０．３４３ｇ、１００μＬ、２．１４６ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ４にしたがい調製した。オフホワイト固体としての粗中間体が定量的収率で得られ、次の工程でそのまま使用した。
【０３２６】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．５２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２２３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）から、４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；２：１〜０：１）によって精製することにより、オフホワイト固体としての生成物を得た（３５９ｍｇ、７５％）。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．９１〜８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．８、１５５．６、１４８．６、１４６．０（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、１３４．７（ｑ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２４．０（ｑ、Ｊ＝２７１．８Ｈｚ）；１２３．０（ｑ、Ｊ＝３２．２Ｈｚ）、１１９．９、１０８．５；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−６０．６８；
Ｃ９Ｈ７Ｆ３Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２４６．０３０７、実測値：２４６．０３０９。
【０３２８】
調製例６５
３−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【０３２９】
【化６９】
2021521235.tif 000078
【０３３０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における３−アセチルベンゾニトリル（１．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（１．１３ｇ、３６０μＬ、７．０８ｍｍｏｌ）から、３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリルを一般的手順Ａ１にしたがい調製した。白色固体としての粗中間体（３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル）が定量的収率で得られ、次の工程でそのまま使用した：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（１．６ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（８１０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）から、３−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベンゾニトリルを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（９５０ｍｇ、７０％）。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２１〜８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１４〜８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．５、１４７．６、１３５．９、１３０．４、１２９．９、１２９．８、１２８．８、１１８．８、１１１．６、１０３．８；
Ｃ１０Ｈ８Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２０２．０４３３、実測値：２０２．０４３７。
【０３３２】
調製例６６
４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０３３３】
【化７０】
2021521235.tif 000079
【０３３４】
ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中における４−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．３３５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（０．７８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）から、４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを一般的手順Ａ２にしたがい調製した。粗中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０３３５】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４７３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）から、４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；７：３〜０：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（２２０ｍｇ、５０％）。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８６〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６９．８、１６８．０、１４９．０、１３５．５、１３４．８、１２６．９、１２５．０、１０２．４；
Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２４８．０８５２、実測値：２４８．０８５０。
【０３３７】
調製例６７
４−（２−アミノチアゾール−４−イル）安息香酸メチル
【０３３８】
【化７１】
2021521235.tif 000080
【０３３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中における４−アセチル安息香酸メチル（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（０．９０ｇ、２９０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）から、４−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチルを一般的手順Ａ１にしたがい調製した。白色固体としての粗中間体（４−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチル）が得られ、次の工程でそのまま使用した。
【０３４０】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における４−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチル（１．４０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（６４０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）から、４−（２−アミノチアゾール−４−イル）安息香酸メチルを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（１．０６ｇ、８２％）。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９９〜７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．３、１６６．０、１４８．７、１３９．１、１２９．５、１２７．８、１２５．５、１０４．４、５２．０；
Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２３５．０５３６、実測値：２３５．０５３３。
【０３４２】
調製例６８
２−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）プロパン−２−オール
【０３４３】
【化７２】
2021521235.tif 000081
【０３４４】
４−（２−アミノチアゾール−４−イル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、−７８℃のＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ、２．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（１６０ｍｇ、５５％）。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．０、１４９．９、１４９．４、１３２．７、１２４．９、１２４．６、１００．７、７０．５、３１．８；
Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２３５．０９００、実測値：２３５．０９０２。
【０３４６】
調製例６９
５−（２−アミノチアゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
【０３４７】
【化７３】
2021521235.tif 000082
【０３４８】
ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中における５−アセチルチオフェン−２−カルボニトリル（０．２５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（０．７４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）から、５−（２−ブロモアセチル）チオフェン−２−カルボニトリルを一般的手順Ａ２にしたがい調製した。粗中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０３４９】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における５−（２−ブロモアセチル）チオフェン−２−カルボニトリル（３８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１８８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から、５−（２−アミノチアゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボニトリルを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（２４３ｍｇ、７１％）。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．７、１４６．６、１４２．５、１３９．７、１２２．８、１１４．９、１０５．４、１０４．３；
Ｃ８Ｈ６Ｎ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２０７．９９９８、実測値：２０７．９９９５。
【０３５１】
調製例７０
４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０３５２】
【化７４】
2021521235.tif 000083
【０３５３】
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（２−チエニル）エタノン（０．５０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．２８２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。淡黄色固体として得られた生成物（０．４４７ｇ、９９％）は、追加の精製を必要としなかった。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．２、１４４．５、１３９．２、１２７．７、１２４．６、１２２．７、９９．７；
Ｃ７Ｈ７Ｎ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１８３．００４５、実測値：１８３．００４５。
【０３５５】
調製例７１
４−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
【０３５６】
【化７５】
2021521235.tif 000084
【０３５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中における３’，５’−ジフルオロアセトフェノン（０．３０９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（０．３１６ｇ、１０１μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ１にしたがい調製した。淡黄色オイルとしての粗中間体（２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン）が定量的収率で得られ、次の工程でそのまま使用した。
【０３５８】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン（４４９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２２６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）から、一般的手順Ｂにしたがい４−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−アミンを調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜２：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（３３４ｍｇ、７９％）。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５２〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｔｔ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．８、１６３．１（ｄｄ、Ｊ＝２４４．３、１３．６Ｈｚ）、１４８．０、１３８．９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１０８．８（ｄ、Ｊ＝２６．３Ｈｚ）、１０５．０、１０２．７（ｄｄ、Ｊ＝２５．９Ｈｚ）；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１１０．０３；
Ｃ９Ｈ７Ｆ２Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２１３．０２９３、実測値：２１３．０２９４。
【０３６０】
調製例７２
４−（ピリダジン−３−イル）チアゾール−２−アミン
【０３６１】
【化７６】
2021521235.tif 000085
【０３６２】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４７％、０．６９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中における１−（ピリダジン−３−イル）エタノン（０．２４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（０．３１９ｇ、１００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（ピリダジン−３−イル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ４にしたがい調製した。オレンジ色固体としての粗２−ブロモ−１−（ピリダジン−３−イル）エタン−１−オンが得られ、次の工程でそのまま使用した。
【０３６３】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（ピリダジン−３−イル）エタン−１−オン（０．１５５ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から、４−（ピリダジン−３−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；１：０〜５：１）によって精製することにより、朱色（orange-red）固体としての生成物を得た（６６ｍｇ、１９％）。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．１１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１４９．８、１２７．２、１２３．３、１０６．５；
Ｃ９Ｈ７Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１７９．０３８６、実測値：１７９．０３８８。
【０３６５】
調製例７３
４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
【０３６６】
【化７７】
2021521235.tif 000086
【０３６７】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中における２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（５８６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３０８ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）から、４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（５０２ｍｇ、９６％）。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８６〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．３、１６１．３（ｄ、Ｊ＝２４４．３Ｈｚ）、１４８．８、１３１．５、１２７．４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１１５．２（ｄ、Ｊ＝２０．９Ｈｚ）、１０１．２；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１１５．１６；
Ｃ９Ｈ８ＦＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１９５．０３８７、実測値：１９５．０３８８。
【０３６９】
調製例７４
４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン
【０３７０】
【化７８】
2021521235.tif 000087
【０３７１】
２５℃のＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４７％、４．５６ｍＬ、２７．１２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、４−アセチルピリジン（１．００ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液に臭素（１．５９ｇ、０．５１ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）を滴下した後、白色の析出物がゆっくりと現れた。混合物を２０時間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。真空下で乾燥させた後オフホワイト固体としての４−（２−ブロモアセチル）ピリジン−１−イウムブロミド（２．５２９ｇ）が得られ、さらに精製することなく使用した。
【０３７２】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中における４−（２−ブロモアセチル）ピリジン−１−イウムブロミド（１．４８３ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．６０３ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）から、４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）において超音波処理し、オレンジ色固体を濾過によって回収した。当該固体をＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と混合した。有機抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。オレンジ色固体としての生成物が得られた（０．８８９ｇ、９５％）。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５７〜８．５０（ｍ、２Ｈ）、７．７７〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．６、１５０．０、１４７．５、１４１．４、１１９．８、１０６．１；
Ｃ８Ｈ８Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１７８．０４３３、実測値：１７８．０４３２。
【０３７４】
調製例７５
４−（２−アミノチアゾール−４−イル）安息香酸メチル
【０３７５】
【化７９】
2021521235.tif 000088
【０３７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中における４−アセチル安息香酸メチル（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（０．９０ｇ、２９０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）から、４−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチルを一般的手順Ａ１にしたがい調製した。白色固体としての粗中間体（４−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチル）が得られ、次の工程でそのまま使用した。
【０３７７】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における４−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチル（１．４０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（６４０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）から、４−（２−アミノチアゾール−４−イル）安息香酸メチルを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（１．０６ｇ、８２％）。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９９〜７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．３、１６６．０、１４８．７、１３９．１、１２９．５、１２７．８、１２５．５、１０４．４、５２．０；
Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２３５．０５３６、実測値：２３５．０５３３。
【０３７９】
調製例７６
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０３８０】
【化８０】
2021521235.tif 000089
【０３８１】
シクロヘキサノン（４．７０ｇ、５．０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を含む０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に、ＮＢＳ（１０．２３ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．９０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。白色固体としての２−ブロモシクロヘキサン−１−オンが得られ（７．１６ｇ、８５％）、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３８２】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモシクロヘキサン−１−オン（０．５１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３３０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を用いて、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（３５０ｍｇ、８０％）。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．５４（ｓ、２Ｈ）、２．４８〜２．３１（ｍ、４Ｈ）、１．７５〜１．６３（ｍ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６５．３、１４４．７、１１４．５、２６．２、２３．２、２２．６、２２．５；
Ｃ７Ｈ１１Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１５５．０５９８、実測値：１５５．０５９６。
【０３８４】
調製例７７
５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン
【０３８５】
【化８１】
2021521235.tif 000090
【０３８６】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン（１．５５５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．８３９ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。黄色固体としての生成物が得られた（１．３６１ｇ、９８％）。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６４．２、１４４．９、１３５．４、１２８．０、１２７．９、１２６．６、１１４．６、１２．１；
Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１９１．０６３７、実測値：１９１．０６３７。
【０３８８】
調製例７８
５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−アミン
【０３８９】
【化８２】
2021521235.tif 000091
【０３９０】
４−フェニルチアゾール−２−アミン（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に、ＮＣＳ（１２４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（１６０ｍｇ、９１％）。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６３．２、１４５．６、１３３．１、１２８．５、１２８．４、１２８．３、１０８．７；
Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２１１．００９１、実測値：２１１．００９０。
【０３９２】
調製例７９
５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−アミン
【０３９３】
【化８３】
2021521235.tif 000092
【０３９４】
ＮＢＳ（１．０６２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）を、２−アミノ−４−フェニルチアゾール（１．０５２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）に添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）を混合物に添加した。有機部分を分離させ、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製することにより、淡紫色固体としての生成物を得た（１．２１１ｍｇ、８０％）。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８３〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６６．９、１４７．２、１３３．７、１２８．１、１２７．９、８７．０；
Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５６．９５６５、実測値：２５６．９５６５。
【０３９６】
調製例８０
４−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）チアゾール−２−アミン
【０３９７】
【化８４】
2021521235.tif 000093
【０３９８】
ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中における１−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１−オン（０．２５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（０．５２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ２にしたがい調製した。粗中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０３９９】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１−オン（３４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１３３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）から、４−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られ（１００ｍｇ、３０％）、さらなる精製を必要としなかった。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．７５〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、０．２７（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６７．３、１５０．９、１３４．８、１３２．５、１２５．９、１２２．５、１０５．４、１０４．１、９５．１、０．２；
Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２７３．０８７６、実測値：２７３．０８７３。
【０４０１】
調製例８１
４−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
【０４０２】
【化８５】
2021521235.tif 000094
【０４０３】
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中における１−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ２にしたがい調製した。粗中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０４０４】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（１８８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から、４−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって精製することにより、白色固体としての生成物（１００ｍｇ、６０％）を得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｔｔ、Ｊ＝８．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９〜０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．７９〜０．７０（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６７．３、１５８．４、１５１．６、１３２．３、１２７．６、１２４．３、１２３．２、１１０．５、１０１．１、５５．９、９．８、７．８；
Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋２Ｈ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２４９．１０５６、実測値：２４９．１０６０。
【０４０６】
調製例８２
４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０４０７】
【化８６】
2021521235.tif 000095
【０４０８】
クロロホルム（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中における２−アセチル−５−ブロモチオフェン（０．５３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（１．１５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ２にしたがい調製した；反応時間は２時間であった。黄色固体としての粗中間体（２−ブロモ−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタン−１−オン）（６３０ｍｇ）が得られ、次の工程でそのまま使用した。
【０４０９】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタン−１−オン（６３０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２５３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）から、４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製することにより、淡黄色固体としての生成物を得た（２５０ｍｇ、３８％）。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．０７（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝３．９０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６７．５、１４４．７、１４０．０、１３０．６、１２３．６、１１１．８、１０１．９；
Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６２．９１２８、実測値：２６２．９１３１。
【０４１１】
調製例８３
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−アミン
【０４１２】
【化８７】
2021521235.tif 000096
【０４１３】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中における１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−クロロエタノン（５７０ｍｇ、２．７０５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３０９ｍｇ、４．０５８ｍｍｏｌ）から、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。一般的手順Ｂのワークアップ１。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１〜１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（６１６ｍｇ、９８％）。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７３〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．１、１４９．９、１４９．５、１３２．３、１２５．２、１２５．１、１００．６、３４．２、３１．１；
Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２３３．１１０７、実測値：２３３．１１０７。
【０４１５】
調製例８４
４−（５−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０４１６】
【化８８】
2021521235.tif 000097
【０４１７】
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中における１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタン−１−オン（０．３７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（１．２０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ２にしたがい調製した。粗中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０４１８】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタン−１−オン（５８０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）から、４−（５−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（４５０ｍｇ、８５％）。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．１３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．６、１４５．２、１３８．４、１３７．４、１２６．４、１２３．１、９９．３、１５．４；
Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１９７．０２０２、実測値：１９７．０１９９。
【０４２０】
調製例８５
Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ホルムアミド
【０４２１】
【化８９】
2021521235.tif 000098
【０４２２】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における４−フェニルチアゾール−２−アミン（１．２３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、蟻酸メチル（０．７０ｇ、０．８５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）（シアノ酢酸エチルの代わり）、およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、２．６０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。混合物を５０℃で２１時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（１．２６ｇ、９０％）。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．３７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９３〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５９．７、１５６．２、１４８．９、１３４．１、１２８．７、１２７．８、１２５．７、１０８．４；
Ｃ１０Ｈ９Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２０５．０４３０、実測値：２０５．０４３３。
【０４２４】
調製例８６
Ｎ−メチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン
【０４２５】
【化９０】
2021521235.tif 000099
【０４２６】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、９．８０ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ホルムアミド（１．００ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）にゆっくりと添加した。混合物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。０℃のＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製した。白色固体としての生成物が得られた（６５０ｍｇ、７０％）。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８２〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１７１．０、１５０．１、１３３．８、１２９．０、１２８．４、１２６．２、１００．５、３２．６；
Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１９１．０６３７、実測値：１９１．０６３９。
【０４２８】
調製例８７
４−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン
【０４２９】
【化９１】
2021521235.tif 000100
【０４３０】
１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタン−１−オン（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から２−ブロモ−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタン−１−オンを調製し、ＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４７％、０．６７ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させた。Ｂｒ２（４４８ｍｇ、０．１４ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗中間体（２−ブロモ−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタン−１−オン）を次の工程でそのまま使用した：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタン−１−オン（７９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（４２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）から、４−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（３５０ｍｇ、６５％）。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．８７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．５、１５６．３、１４７．１、１４６．１、１３２．９、１２７．８、１２２．８、１０２．０、２３．７；
Ｃ９Ｈ１０Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１９２．０５９０、実測値：１９２．０５８８。
【０４３２】
調製例８８
４−フェニル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−２−アミン
【０４３３】
【化９２】
2021521235.tif 000101
【０４３４】
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中における１−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オン（２３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（０．５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、３６μＬ）から、２−ブロモ−１−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ２にしたがい調製した。粗中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０４３５】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−メチルチオフェン−２−イル）エタン−１−オン（６５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２６０ｍｇ、３，４５ｍｍｏｌ）から、４−（４−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（６６ｍｇ、４５％）。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５１〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、４．６、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｔｄ、Ｊ＝１１．８、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｔｔ、Ｊ＝１１．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜１．７０（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６４．５、１４５．３、１３５．４、１２９．４、１２８．７、１２８．７、１２８．０、６８．２、３６．１、３４．５；
Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６１．１０５６、実測値：２６１．１０５３。
【０４３７】
調製例８９
４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
【０４３８】
【化９３】
2021521235.tif 000102
【０４３９】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノン（３００ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１５８ｍｇ、２．０７３ｍｍｏｌ）から、４−（４−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。オフホワイト固体としての生成物が得られた（２４２ｍｇ、９０％）。
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１１〜７．０２（ｍ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．２、１６２．４（ｄ、Ｊ＝２４２．５Ｈｚ）、１４８．５、１３７．３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１３０．４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、１２１．５、１１３．７（ｄ、Ｊ＝２０．９Ｈｚ）、１１２．０（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ）、１０３．０；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１１３．４；
Ｃ９Ｈ８ＦＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１９５．０３８７、実測値：１９５．０３８５。
【０４４１】
調製例９０
４−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０４４２】
【化９４】
2021521235.tif 000103
【０４４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における１−フェニル−２−（ピラジン−２−イル）エタン−１−オン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１２ｇ、０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．２４５ｇ、０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−フェニル−２−（ピラジン−２−イル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ３にしたがい調製した。粗中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０４４４】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における２−ブロモ−１−フェニル−２−（ピラジン−２−イル）エタン−１−オン（２７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、４−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。黄色固体としての生成物が得られた（１５０ｍｇ、６０％）。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５０〜８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、２Ｈ）、７．５０〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｔ、Ｊ＝４．５、２．７Ｈｚ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．８、１５０．５、１４８．４、１４３．９、１４１．２、１４０．３、１３５．７、１２８．７、１２８．６、１２８．６、１１７．８；
Ｃ１３Ｈ１１Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５５．０６９９、実測値：２５５．０６９５。
【０４４６】
調製例９１
４−（３−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０４４７】
【化９５】
2021521235.tif 000104
【０４４８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における１−（３−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｇ、０．３９ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．６１ｇ、０．５ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．４９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ３にしたがい調製した。粗生成物を次の工程でそのまま使用した。
【０４４９】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．５４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２８５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）から、４−（３−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（３４０ｍｇ、７０％）。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６７．４、１５１．８、１５１．３、１４６．２、１３９．０、１３０．７、１２２．１、１０７．１、２０．２；
Ｃ９Ｈ１０Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１９２．０５９０、実測値：１９２．０５９２。
【０４５１】
調製例９２
４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン
【０４５２】
【化９６】
2021521235.tif 000105
【０４５３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタン−１−オン（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｇ、０．３５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．５１ｇ、０．４２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．４５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ３にしたがい調製した。粗中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０４５４】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタン−１−オン（４６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２７０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）から、４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。淡黄色固体としての生成物が得られた（３２０ｍｇ、８０％）。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．６０〜８．５６（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６７．９、１６３．９、１４８．７、１４４．８、１３６．７、１２４．６、１１０．８、１０２．０、５３．８；
Ｃ９Ｈ１０Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２０８．０５３９、実測値：２０８．０５３６。
【０４５６】
調製例９３
４−（３−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０４５７】
【化９７】
2021521235.tif 000106
【０４５８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における１−（３−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３２ｇ、４４０μＬ、３．１３ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．７ｇ、０．５７ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．５５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ３にしたがい調製した。粗中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０４５９】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）から、４−（３−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（２６５ｍｇ、５０％）。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１５（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６６．５、１５３．２、１４７．５、１４２．１、１４０．３、１２２．８、１１８．８、１０８．６、５５．５；
Ｃ９Ｈ１０Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２０８．０５３９、実測値：２０８．０５３６。
【０４６１】
調製例９４
４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０４６２】
【化９８】
2021521235.tif 000107
【０４６３】
１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（１．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の−７８℃の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃まで温め、１時間撹拌した。続いて、混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＭＳＣｌ（１．３０ｇ、１．５０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮＢＳ（１．９６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。粗混合物をシリカゲルのプラグに事前に吸着させ、生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で迅速に溶出した。淡黄色固体としての粗中間体（２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン）が得られ、次の工程でそのまま使用した。
【０４６４】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（１．４７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（８４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）から、４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（１．２ｇ、６８％）。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５３（ｄｔ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．４、１５２．４、１５０．１、１４９．２、１３６．９、１２２．２、１２０．１、１０５．３；
Ｃ８Ｈ８Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：１７８．０４３３、実測値：１７８．０４３５。
【０４６６】
調製例９５
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミン
【０４６７】
【化９９】
2021521235.tif 000108
【０４６８】
ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ（１：１、６ｍＬ）中における１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（０．８９ｇ、４ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ２にしたがい調製した。白色固体としての粗中間体（２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オン）が得られ、次の工程でそのまま使用した。
【０４６９】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オン（０．５５ｇ、２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から、４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（３９０ｍｇ、７５％）。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．０５〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９３〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．５、１４８．２、１３９．４、１３８．８、１２７．３、１２６．０、１０５．２、４３．６；
Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５５．０２５６、実測値：２５５．０２５９。
【０４７１】
調製例９６
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
【０４７２】
【化１００】
2021521235.tif 000109
【０４７３】
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中における１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（０．１１０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（０．２４０ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノンを一般的手順Ａ２にしたがい調製した。粗中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０４７４】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１３３ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（６２ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）から、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（８５ｍｇ、７１％）。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．０７（ｓ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６６．９、１５１．０、１４９．８、１３７．１、１３２．２、１２４．５、１０５．９、３４．５、３１．５、２０．８；
Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６１．１４２０、実測値：２６１．１４２３。
【０４７６】
調製例９７
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−アミン
【０４７７】
【化１０１】
2021521235.tif 000110
【０４７８】
ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中における１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）エタノン（０．２５０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（０．６３３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）エタノンを一般的手順Ａ２にしたがい調製した。粗中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０４７９】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）エタノン（３５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１６０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）から、４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（８５ｍｇ、７１％）。
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝６．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０４８１】
調製例９８
（２−アミノチアゾール−４−イル）（フェニル）メタノン
【０４８２】
【化１０２】
2021521235.tif 000111
【０４８３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における１−フェニルプロパン−１，２−ジオン（０．５５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（０．６ｇ、２００μＬ、３．７ｍｍｏｌ）から、３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオンを一般的手順Ａ１にしたがい調製した。茶色固体としての粗中間体（３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン）が得られ、次の工程でそのまま使用した。
【０４８４】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における４−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチル（０．８４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．５６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）から、（２−アミノチアゾール−４−イル）（フェニル）メタノンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（０．７ｇ、９５％）。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．０５〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１８６．５、１６８．１、１４９．８、１３７．７、１３２．２、１２９．６、１２８．１、１１８．７；
Ｃ１０Ｈ９Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２０５．０４３０、実測値：２０５．０４２７。
【０４８６】
調製例９９
５−（ピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０４８７】
【化１０３】
2021521235.tif 000112
【０４８８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における１２−（ピラジン−２−イル）−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３３ｇ、０．４５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．６１ｇ、０．５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．４９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−２−（ピラジン−２−イル）−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ３にしたがい調製した。粗中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０４８９】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモ−２−（ピラジン−２−イル）−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（６９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２８５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）から、５−（ピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（２６０ｍｇ、４０％）。
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１〜８．４６（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８４〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、４．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．６、１５３．６、１４８．６、１４８．３、１４７．９、１４３．３、１４３．２、１４０．６、１３７．１、１２３．７、１２３．６、１２０．７；
Ｃ１２Ｈ１０Ｎ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５６．０６５１、実測値：２５６．０６５０。
【０４９１】
調製例１００
４−（６−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０４９２】
【化１０４】
2021521235.tif 000113
【０４９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（６−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（０．１０９ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）から、化合物を一般的手順Ｅにしたがい調製した；７０℃での反応時間は３時間であった。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；２：１〜１：３）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（４８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、８１％）。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．５３〜３．５９（ｍ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）１６７．３、１５９．１、１５１．９、１５０．７、１３８．５、１１１．１、１０７．１、１０６．２、６７．０、４５．８；
Ｃ１２Ｈ１５Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６３．０９６１、実測値：２６３．０９６１。
【０４９５】
調製例１０１
４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン
【０４９６】
【化１０５】
2021521235.tif 000114
【０４９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（０．３２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）から、化合物を一般的手順Ｅにしたがい調製した；７０℃での反応時間は２時間であった。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１０：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（１５０ｍｇ、８６％）。
【０４９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、６．８６〜６．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７６〜３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５２〜３．４０（ｍ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．３、１５８．１、１４７．６、１４４．９、１３４．７、１２１．１、１０６．５、９８．９、６５．９、４５．１；
Ｃ１２Ｈ１５Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６３．０９６１、実測値：２６３．０９６３。
【０４９９】
調製例１０２
４−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０５００】
【化１０６】
2021521235.tif 000115
【０５０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における１−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）エタン−１−オン（２７３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４７ｍｇ、０．２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．３ｇ、０．２４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．２６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から、２−ブロモ−１−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）エタン−１−オンを一般的手順Ａ３にしたがい調製した。粗中間体を次の工程でそのまま使用した。
【０５０２】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−ブロモ−１−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）エタン−１−オン（３６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１４０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）から、４−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｂにしたがい調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。白色固体としての生成物が得られた（２５０ｍｇ、７３％）。
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２０〜８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８〜３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．２７〜３．２１（ｍ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６７．７、１５６．６（ｄ、Ｊ＝２６０．６Ｈｚ）、１４７．２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１４６．４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１３２．２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１３０．８（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、１０８．８（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ）、１０５．３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６５．７、４７．２；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１２０．８８；
Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２８１．０８６７、実測値：２８１．０８６４。
【０５０４】
調製例１０３
２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５０５】
【化１０７】
2021521235.tif 000116
【０５０６】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における２−アミノ−４−フェニルチアゾール（０．５ｇ、２．８３７ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．４５３ｍＬ、４．２５５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１．５９ｍＬ、４．２５５ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した；還流での反応時間は３時間であった。カラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ；５：１〜１：１）によって精製することにより、オフホワイト固体としての生成物を得た（０．５８６ｇ、８５％）。
【０５０７】
ＩＲ（ｃｍ−１）３２０７、３０８１、２９４４、２９１３、２２１１、１６６０、１５５４、１４８０、１４４５、１３８９、１２６５、１１８０、９４５、７８１、７３３；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９３〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．８、１５７．３、１４９．０、１３４．０、１２８．７、１２７．９、１２５．６、１１５．１、１０８．６、２５．９；
Ｃ１２Ｈ１０Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２４４．０５３９、実測値：２４４．０５３８。
【０５０８】
調製例１０４
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５０９】
【化１０８】
2021521235.tif 000117
【０５１０】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中における４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン（０．４６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（３５６μＬ、３．３４５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１．２５ｍＬ、３．３４５ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した；３時間還流した。生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって生成し、続いて、分取ＴＬＣ（トルエン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製した。淡黄色固体としての生成物が得られた（０．３１２ｇ、５１％）。
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．７、１５９．０、１５７．１、１４８．９、１２７．０、１１５．２、１１４．１、１０６．５、５５．１、２５．９；
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２７４．０６４５、実測値：２７４．０６４６。
【０５１２】
調製例１０５
２−シアノ−Ｎ−（４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５１３】
【化１０９】
2021521235.tif 000118
【０５１４】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．２０７ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１４６μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、５１２μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。混合物を５０℃で２１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、固体残渣をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）と混合し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。淡ピンク色固体として得られた生成物（０．１６１ｇ、６０％）は、さらなる精製を必要としなかった。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００〜７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５７．４、１４８．９、１３３．１、１３２．５、１３１．５、１２８．３、１２８．１、１２７．６、１２６．５、１２６．２、１２４．３、１２３．９、１１５．１、１０９．２、２５．９；
Ｃ１６Ｈ１２Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２９４．０６９６、実測値：２９４．０６９５。
【０５１６】
調製例１０６
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５１７】
【化１１０】
2021521235.tif 000119
【０５１８】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１２３μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、４３０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。混合物を５５℃で６時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製することにより、オフホワイト固体としての生成物を得た（０．２１６ｇ、８５％）。
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．５、１５８．１、１４８．３、１４８．０、１３３．８、１２８．０、１２１．８、１２０．６（ｑ、Ｊ＝２５６．２Ｈｚ）、１１５．６、１１０．１、２６．４；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−５６．７３；
Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３２８．０３６２、実測値：３２８．０３６０。
【０５２０】
調製例１０７
２−シアノ−Ｎ−（４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５２１】
【化１１１】
2021521235.tif 000120
【０５２２】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミン（０．２５９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２１７μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、７６３μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。混合物を５５℃で６時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製することにより、淡黄色固体としての生成物を得た（０．２８４ｇ、８１％）。
【０５２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．８、１５７．２、１４９．１、１３７．２、１３１．４、１２９．３、１２５．６、１１５．１、１０７．７、２５．９、２０．８；
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５８．０６９６、実測値：２５８．０６９６。
【０５２４】
調製例１０８
Ｎ−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０５２５】
【化１１２】
2021521235.tif 000121
【０５２６】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）チアゾール−２−アミン（１９７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１２５μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、０．４３７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。混合物を５５℃で６時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（２１０ｍｇ、８４％）。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．７７〜１．６６（ｍ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．３、１６０．７、１５６．５、１１５．２、１０５．１、４１．６、３６．３、３５．８、２７．９、２５．７；
Ｃ１８Ｈ１２Ｎ３ＯＳ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３１８．０７０７、実測値：３１８０７０４。
【０５２８】
調製例１０９
Ｎ−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０５２９】
【化１１３】
2021521235.tif 000122
【０５３０】
４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミン（５４０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２５０μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、０．８０ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（４２５ｍｇ、６５％）。
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８７〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６６〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５７．５、１４７．８、１３３．２、１３１．７、１２７．６、１２０．９、１１５．１、１０９．４、２５．９；
Ｃ１２Ｈ７ＢｒＮ３ＯＳ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３２１．９４７８、実測値：３２１．９４７９。
【０５３２】
調製例１１０
２−シアノ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５３３】
【化１１４】
2021521235.tif 000123
【０５３４】
５−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシフェノール（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（６５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、２２５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：トルエン；１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（４３ｍｇ、４０％）。
【０５３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５１（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．７、１５６．９、１４９．１、１４７．７、１４６．５、１２７．３、１１６．９、１１５．１、１１３．１、１１２．３、１０６．４、５５．６、２５．８；
Ｃ１３Ｈ１０Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：２８８．０４４８、実測値：２８８．０４４７。
【０５３６】
調製例１１１
２−シアノ−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５３７】
【化１１５】
2021521235.tif 000124
【０５３８】
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）プロパン−２−オール（１２６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１２５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、３００μＬ、０．８ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。析出物を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄した。固体をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＋２５ｍＬ）と混合し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。白色固体としての生成物が得られた（１１５ｍｇ、６５％）。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．４１（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１６０．３、１５７．１、１１５．７、１０６．７、７０．６、３０．９、２６．２；
Ｃ９Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２２６．０６４５、実測値：２２６．０６４６。
【０５４０】
調製例１１２
Ｎ−（４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０５４１】
【化１１６】
2021521235.tif 000125
【０５４２】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミン（０．５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（３２０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、７５０μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（４５５ｍｇ、７０％）。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１１〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９３〜７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．５、１５８．０、１４７．７、１３６．８、１３１．５、１３１．０、１２８．８、１２５．０、１２２．７、１１５．６、１１０．６、２６．４；
Ｃ１２Ｈ７ＢｒＮ３ＯＳ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３２１．９４７８、実測値：３２１．９４７８。
【０５４４】
調製例１１３
Ｎ−（４−（２−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０５４５】
【化１１７】
2021521235.tif 000126
【０５４６】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における４−（２−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミン（０．３０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１９０μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、４４０μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（１００ｍｇ、３０％）。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５６．５、１４７．４、１３５．２、１３３．５、１３１．４、１２９．７、１２７．７、１２１．１、１１５．１、１１３．０、２５．９；
Ｃ１２Ｈ７ＢｒＮ３ＯＳ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３２１．９４７８、実測値：３２１．９４７８。
【０５４８】
調製例１１４
２−シアノ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５４９】
【化１１８】
2021521235.tif 000127
【０５５０】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（６２μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１４０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；３：２）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（７５ｍｇ、６０％）。
【０５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９６〜７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．０、１５７．６、１４８．９、１４７．２、１３６．３、１３０．８、１２４．５、１２０．２、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２５６．４Ｈｚ）、１１７．８、１１５．１、１１０．４、２５．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−５６．６３；
Ｃ１３Ｈ７Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３２６．０２１７、実測値：３２６．０２１７。
【０５５２】
調製例１１５
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５５３】
【化１１９】
2021521235.tif 000128
【０５５４】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−アミン（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１３０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、３７０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ；３：２）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（７５ｍｇ、２５％）。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９６〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜６．９９（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．８、１５７．３、１５６．６、１５６．３、１４８．４、１３２．８、１３０．１、１２７．４、１２３．７、１２０．９、１１８．９、１１８．６、１０７．７、２５．９；
Ｃ１８Ｈ１４Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３３６．０８０１、実測値：３３６．０８０１。
【０５５６】
調製例１１６
Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０５５７】
【化１２０】
2021521235.tif 000129
【０５５８】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．１４８ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１０９μＬ、１．０２６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、３８３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。混合物を５５℃で３時間加熱した後２５℃まで冷却し、析出物を濾過によって回収し、冷却したＥｔＯＨ（１ｍＬ）で洗浄した。白色固体としての生成物が得られた（０．１２９ｇ、６７％）。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．１、１５８．３、１５４．１、１５１．５、１４０．４、１２８．３、１２４．８、１２３．３、１２１．５、１１５．１、１１１．０、１１０．８、１０２．６、２５．９；
Ｃ１４Ｈ８Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：２８２．０３４３、実測値：２８２．０３４２。
【０５６０】
調製例１１７
Ｎ−（４−アダマンタン−１−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０５６１】
【化１２１】
2021521235.tif 000130
【０５６２】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における４−（アダマンタン−１−イル）チアゾール−２−アミン（０．２５３ｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１７２μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、０．４０３ｍＬ、１．０７９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。混合物を５５℃で３時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製することにより、オフホワイト固体としての生成物を得た（０．２２３ｇ、６９％）。
【０５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．７７〜１．６６（ｍ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．３、１６０．７、１５６．５、１１５．２、１０５．１、４１．６、３６．３、３５．８、２７．９、２５．７；
Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３０２．１３２２、実測値：３０２．１３２１。
【０５６４】
調製例１１８
２−シアノ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５６５】
【化１２２】
2021521235.tif 000131
【０５６６】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における５−シクロヘキシル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１１０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）と混合し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、無色半固体としての生成物を得た（０．１１０ｇ、９０％）。
【０５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、２．０５〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｑｄ、Ｊ＝１２．２、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１〜１．２４（ｍ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５９．７、１５５．７、１４９．３、１４１．８、１３７．６、１３３．７、１３０．４、１２１．５、１２０．３（ｑ、Ｊ＝２５８．０Ｈｚ）、１１２．８、３７．２、３６．６、２６．７、２５．８、２５．４；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−５７．７２；
Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４１０．１１４５、実測値：４１０．１１４９。
【０５６８】
調製例１１９
２−シアノ−Ｎ−（４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５６９】
【化１２３】
2021521235.tif 000132
【０５７０】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における４，５−ジフェニルチアゾール−２−アミン（０．０７９ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（５０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１７５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１：１、２ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過によって回収した。白色固体としての生成物が得られた（０．０５９ｇ、５９％）。
【０５７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ、５Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．０、１５５．３、１４３．９、１３４．４、１３１．６、１２９．３、１２８．９、１２８．４、１２８．３、１２８．１、１２７．８、１２５．９、１１５．１、２５．９；
Ｃ１８Ｈ１２Ｎ３ＯＳ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３１８．０７０７、実測値：３１８．０７０９。
【０５７２】
調製例１２０
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−モルホリノフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５７３】
【化１２４】
2021521235.tif 000133
【０５７４】
一般的手順Ｃ２にしたがい化合物を調製した：
工程１：無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中における４−（４−モルホリノフェニル）チアゾール−２−アミン（７２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２８ｍｇ、３８μＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）、および塩化クロロアセチル（４７ｍｇ、３３μＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）から調製した。ワークアップ後、残渣をシリカゲルのパッド（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）に通して迅速に濾過し、オフホワイト固体としての対応するクロロアセトアミド（６２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を得て、工程２で使用した。
【０５７５】
工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中におけるＫＣＮ（１３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：２）によって精製することにより、オフホワイト固体としての生成物を得た（２７ｍｇ、３０％）。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７９〜３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．９Ｈｚ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．７、１５７．０、１５０．６、１４９．２、１２６．５、１２５．１、１１５．２、１１４．８、１０５．７、６６．０、４８．０、２５．８；
Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３２９．１０６７、実測値：３２９．１０７０。
【０５７７】
調製例１２１
２−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５７８】
【化１２５】
2021521235.tif 000134
【０５７９】
ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中における３−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２５０ｍｇ、２５０μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＮａ（３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（１２５ｍｇ、３０％）。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２３〜８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８１〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７１〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．１、１５７．７、１４６．８、１３５．１、１３１．２、１３０．１、１２９．０、１１８．６、１１５．１、１１１．９、１１０．７、２５．９；
Ｃ１３Ｈ９Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６９．０４９２、実測値：２６９．０４９５。
【０５８１】
調製例１２２
４−（２−（２−シアノアセトアミド）チアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０５８２】
【化１２６】
2021521235.tif 000135
【０５８３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中における４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（５８ｍｇ、５５μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（８０ｍｇ、７５％）。
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９７〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６９．７、１６１．９、１５７．４、１４８．２、１３５．７、１３４．８、１２７．６、１２５．４、１１５．１、１０９．６、３４．８、２５．９；
Ｃ１５Ｈ１３Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３１３．０７６５、実測値：３１３．０７６６。
【０５８５】
調製例１２３
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５８６】
【化１２７】
2021521235.tif 000136
【０５８７】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における２−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル）プロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１１０ｍｇ、１００μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＮａ（１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（５５ｍｇ、３０％）。
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８５〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．８、１５７．２、１５０．２６、１４９．０４、１３１．８２、１２５．１０、１２４．８９、１１５．１３、１０７．８２、７０．５２、３１．７９、２５．８５；
Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３０２．０９５８、実測値：３０２．０９６０。
【０５８９】
調製例１２４
２−シアノ−Ｎ−（４−（５−シアノチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５９０】
【化１２８】
2021521235.tif 000137
【０５９１】
一般的手順Ｃ２にしたがい化合物を調製した：
工程１：ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中における５−（２−アミノチアゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（２３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（１８８ｍｇ、１３３μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１６８ｍｇ、２３０μＬ、１．６７ｍｍｏｌｍｍｏｌ）から調製した。ワークアップ後、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって精製し、白色固体としての対応する２−クロロアセトアミド（３１４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を得て、工程２で使用した。
【０５９２】
工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中におけるＫＣＮ（１５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって精製することにより、オフホワイト固体としての生成物を得た（７０ｍｇ、２３％）。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．２、１５８．１、１４５．５、１４１．８、１４０．１、１２４．２、１１５．０、１１４．６、１１１．１、１０６．５、２５．９；
Ｃ１１Ｈ５Ｎ４ＯＳ２［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：２７２．９９１、実測値：２７２．９９０６。
【０５９４】
調製例１２５
２−シアノ−Ｎ−（４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５９５】
【化１２９】
2021521235.tif 000138
【０５９６】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．１７３ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１５１μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、５３２μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した；還流での反応時間は３時間であった。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（０．０８１ｇ、３４％）。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５７．４、１４３．８、１３８．１、１２８．１、１２５．６、１２３．９、１１５．１、１０６．９、２５．８；
Ｃ１０Ｈ８Ｎ３ＯＳ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５０．０１０３、実測値：２５０．０１０３。
【０５９８】
調製例１２６
２−シアノ−Ｎ−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０５９９】
【化１３０】
2021521235.tif 000139
【０６００】
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中における４−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−アミン（２９７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２３７ｍｇ、０．２２３ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、６２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。反応が完了した後、析出物を濾過によって回収し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と混合した。相を分離し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。淡ピンク色固体としての生成物が得られた（３１２ｍｇ、８０％）。
【０６０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．８（ｄｄ、Ｊ＝２４５．２、１３．６Ｈｚ）、１６２．１、１５７．７、１４６．６、１３７．５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、１１５．１、１１１．３、１０９．２〜１０７．９（ｍ）、１０３．１（ｄｄ、Ｊ＝２６．３Ｈｚ）、２５．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１０９．４１；
Ｃ１２Ｈ８Ｆ２Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２８０．０３５１、実測値：２８０．０３４９。
【０６０２】
調製例１２７
２−シアノ−Ｎ−（４−（ピリダジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６０３】
【化１３１】
2021521235.tif 000140
【０６０４】
一般的手順Ｃ２にしたがい化合物を調製した：
工程１：ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中における４−（ピリダジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（６４ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３７ｍｇ、５１μＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）、および塩化クロロアセチル（４３μＬ、６２ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）から調製した。ワークアップ後、残渣を迅速にシリカゲルのパッドに充填し、ＥｔＯＡｃで溶出することにより、オレンジ色固体としての対応するクロロアセトアミド（５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を得て、工程２で使用した。
【０６０５】
工程２：無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中におけるＫＣＮ（１３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１〜０：１）によって精製することにより、淡いピンクがかったオレンジ色固体としての生成物を得た（８ｍｇ、５０％）。
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７２（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．２、１５８．１、１５４．６、１５０．６、１４６．２、１２７．８、１２３．６、１１５．１、１１３．７、２６．０；
Ｃ１０Ｈ８Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２４６．０４４４、実測値：２４６．０４４７。
【０６０７】
調製例１２８
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６０８】
【化１３２】
2021521235.tif 000141
【０６０９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中における４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン（４３８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（３８３ｍｇ、０．３６０ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、９９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。反応が完了した後、析出物を濾過によって回収し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄した。固体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と混合した。相を分離し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。淡ピンク色固体としての生成物が得られた（４９９ｍｇ、８５％）。
【０６１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０１〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１６１．８（ｄ、Ｊ＝２４４．３Ｈｚ）、１５７．４、１４８．０、１３０．７、１２７．７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１１５．６（ｄ、Ｊ＝２０．９Ｈｚ）、１１５．１、１０８．３、２５．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１１４．１４；
Ｃ１２Ｈ９ＦＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６２．０４４５、実測値：２６２．０４４７。
【０６１１】
調製例１２９
２−シアノ−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６１２】
【化１３３】
2021521235.tif 000142
【０６１３】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中における４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（０．０５ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（４５μＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１５８μＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した；還流での反応時間は３時間であった。カラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ；５：１〜１：１）によって精製することにより、オフホワイト固体としての生成物を得た（０．０３３ｇ、４８％）。
【０６１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６６〜８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８７〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．２、１５７．９、１５０．３、１４６．５、１４０．７、１１９．９、１１５．１、１１２．８、２５．９；
Ｃ１１Ｈ９Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２４５．０４９２、実測値：２４５．０４９１。
【０６１５】
調製例１３０
４−（２−（２−シアノアセトアミド）チアゾール−４−イル）安息香酸メチル
【０６１６】
【化１３４】
2021521235.tif 000143
【０６１７】
一般的手順Ｃ２にしたがい化合物を調製した：
工程１：ＣＨ３ＣＮ（２＋０．５ｍＬ）中における４−（２−アミノチアゾール−４−イル）安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（１３０ｍｇ、９５μＬ、０．１．１８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（８５ｍｇ、１２０μＬ、０．８５ｍｍｏｌｍｍｏｌ）から調製した。ワークアップ後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって粗混合物を精製することにより、白色固体としての対応するクロロアセトアミド（２６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を得て、工程２で使用した
工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中におけるＫＣＮ（５５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって精製することにより、オフホワイト固体としての生成物を得た（３０ｍｇ、１２％）。
【０６１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０９〜８．００（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６５．９、１６２．０、１５７．６、１４７．８、１３８．３、１２９．７、１２８．６、１２５．８、１１５．１、１１１．２、５２．１、２５．９；
Ｃ１４Ｈ１０Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３００．０４４８、実測値：３００．０４４３。
【０６１９】
調製例１３１
２−シアノ−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６２０】
【化１３５】
2021521235.tif 000144
【０６２１】
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２４０μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、５１０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２０％）。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．１８（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、２．６７〜２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｑ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．２、１４４．３、１２１．９、１１５．３、２５．８、２２．８、２２．２；
Ｃ１０Ｈ１０Ｎ３ＯＳ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：２２０．０６２３、実測値：２２０．０６２４。
【０６２３】
調製例１３２
２−シアノ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６２４】
【化１３６】
2021521235.tif 000145
【０６２５】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン（０．６８６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（５７５μＬ、５．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１．３５ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。混合物を５５℃で３時間加熱した後２５℃まで冷却し、析出物を濾過によって回収し、冷却したＥｔＯＨ（１ｍＬ）で洗浄した。淡茶色固体としての生成物が得られた（０．７３６ｇ、７９％）。
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．５、１５３．３、１４４．３、１３４．６、１２８．４、１２７．９、１２７．３、１２１．７、１１５．２、２５．８、１１．８；
Ｃ１３Ｈ１０Ｎ３ＯＳ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：２５６．０５５０、実測値：２５６．０５５２。
【０６２７】
調製例１３３
Ｎ−（５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０６２８】
【化１３７】
2021521235.tif 000146
【０６２９】
５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（７７μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１８０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（５０ｍｇ、４０％）。
【０６３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９１〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５５〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．６、１５３．５、１４３．５、１３２．３、１２８．５、１２８．５、１２７．６、１１４．９、１１３．２、２５．８；
Ｃ１２Ｈ７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：２７６．０００４、実測値：２７６．０００５。
【０６３１】
調製例１３４
Ｎ−（５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０６３２】
【化１３８】
2021521235.tif 000147
【０６３３】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−アミン（０．２５３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１５８μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、５５５μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。混合物を５５℃で６時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって二回精製した後、茶色がかった黄色固体としての生成物を得た（０．０５９ｇ、１８％）。
【０６３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８４〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６０．２、１５８．０、１４６．７、１３３．０、１２９．６、１２９．１、１２８．９、１２６．７、１１２．６、２５．０；
Ｃ１２Ｈ９ＢｒＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３２１．９６４４、実測値：３２１．９６４５。
【０６３５】
調製例１３５
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６３６】
【化１３９】
2021521235.tif 000148
【０６３７】
一般的手順Ｃ２にしたがい化合物を調製した：
工程１：ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中における４−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）チアゾール−２−アミン（８７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（５４ｍｇ、３８μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（５０ｍｇ、６８μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）から調製した。ワークアップ後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって粗混合物を精製し、白色固体としての対応するクロロアセトアミドを得て、工程２で使用した。
【０６３８】
工程２：無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中におけるＫＣＮ（３３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって精製することにより、オフホワイト固体としての生成物を得た（４０ｍｇ、４０％）。
【０６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１１．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７７〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、０．２８（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１５９．６、１５８．２、１４９．５、１３３．９、１３２．９、１２６．２、１２３．７、１１２．９、１０９．９、１０４．６、９６．３、２６．０、０．１；
Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３ＯＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３４０．０９３４、実測値：３４０．０９２８。
【０６４０】
調製例１３６
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−エチニルフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６４１】
【化１４０】
2021521235.tif 000149
【０６４２】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物をシリカゲルに事前に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；２：１）によって精製した。白色固体としての生成物を単離した（２５ｍｇ、８５％）。
【０６４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９３〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５７．５、１４８．０、１３４．３、１３２．１、１２５．８、１２０．９、１１５．１、１０９．９、８３．３、８１．５、２５．９；
Ｃ１４Ｈ１０Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６８．０５３９、実測値：２６８．０５３７。
【０６４４】
調製例１３７
２−シアノ−Ｎ−（４−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６４５】
【化１４１】
2021521235.tif 000150
【０６４６】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における４−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（６８ｍｇ、６５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａ（９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（７０ｍｇ、５５％）。
【０６４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．１９〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、０．９８〜０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７２〜０．６０（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．７、１５７．６、１５７．０、１４９．１、１３１．３、１２６．７、１２３．８、１２１．８、１１５．１、１１０．６、１０６．４、５５．５、２５．８、９．２、７．８；
Ｃ１６Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３１４．０９５８、実測値：３１４．０９５５。
【０６４８】
調製例１３８
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０６４９】
【化１４２】
2021521235.tif 000151
【０６５０】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルアミン（０．２２８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２３３μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、８１７μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。混合物を５０℃で２１時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜２：１）によって精製することにより、淡ピンク色固体としての生成物を得た（０．２４２ｇ、７４％）。
【０６５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．３９（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．４、１６０．３、１５６．５、１１５．２、１０５．２、３４．１、２９．７、２５．７；
Ｃ１０Ｈ１４Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２２４．０８５２、実測値：２２４．０８５２。
【０６５２】
調製例１３９
Ｎ−（４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０６５３】
【化１４３】
2021521235.tif 000152
【０６５４】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中における４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミン（２４０ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．１４７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、０．０４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した；６０℃での反応時間は１４時間であった。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１〜０：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（３００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ、９９％）。
【０６５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０（ｓ、２Ｈ）；
Ｃ１０Ｈ７ＢｒＮ３ＯＳ２［Ｍ＋Ｈ］＋：に対するＨＲＭＳ計算値：３２９．９１８７、実測値：３２９．９１９１。
【０６５６】
調製例１４０
Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０６５７】
【化１４４】
2021521235.tif 000153
【０６５８】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中における４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−アミン（６２６ｍｇ、２．６９４ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．４３０ｍＬ、４．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１．５０９ｍＬ、４．０４１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜４：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（５７５ｍｇ、７１％）。
【０６５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．８、１５７．２、１５０．４、１４９．０、１３１．４、１２５．５、１２５．４、１１５．１、１０７．８、３４．３、３１．０、２５．９；
Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３００．１１６５、実測値：３００．１１６８。
【０６６０】
調製例１４１
２−シアノ−Ｎ−（４−（５−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６６１】
【化１４５】
2021521235.tif 000154
【０６６２】
一般的手順Ｃ２にしたがい化合物を調製した：
工程１：ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中における４−（５−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミン（２４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（２０５ｍｇ、１４５μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１８６ｍｇ、２５５μＬ、１．８４ｍｍｏｌｍｍｏｌ）から調製した。ワークアップ後、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって精製し、白色固体としての対応するクロロアセトアミド（３３１ｍｇ）を得て、工程２で使用した。
【０６６３】
工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中におけるＫＣＮ（１６５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって精製することにより、オフホワイト固体としての生成物を得た（１５０ｍｇ、５０％）。
【０６６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．３、１５７．７、１４４．５、１３９．６、１３６．２、１２６．８、１２４．３、１１５．６、１０６．５、２６．３、１５．５；
Ｃ１１Ｈ１０Ｎ３ＯＳ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６４．０２６０、実測値：２６４．０２５６。
【０６６５】
調製例１４２
２−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６６６】
【化１４６】
2021521235.tif 000155
【０６６７】
一般的手順Ｃ２にしたがい化合物を調製した：
工程１：ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中におけるＮ−メチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン（１３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７０ｍｇ、０．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、および塩化クロロアセチル（１２０ｍｇ、８５μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）から調製した。ワークアップ後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって粗混合物を精製することにより、白色固体としての対応するクロロアセトアミド（１８７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を得て、工程２で使用した。
【０６６８】
工程２：無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中におけるＫＣＮ（９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（９０ｍｇ、５０％）。
【０６６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９８〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６４．２、１５８．９、１４８．０、１３４．０、１２８．７、１２７．８、１２５．７、１１５．１、１１０．１、３４．７、２６．７；
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５８．０６９６、実測値：２５８．０７００。
【０６７０】
調製例１４３
２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６７１】
【化１４７】
2021521235.tif 000156
【０６７２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中における４−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（３２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２８０ｍｇ、２７０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（鉱油中６０％、４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３〜０：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（３２０ｍｇ、７５％）。
【０６７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６４（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．５、１５８．３、１５７．７、１４６．９、１４６．７、１３３．７、１２７．６、１２３．６、１１５．６、１０９．７、２６．４、２４．３；
Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５９．０６４８、実測値：２５９．０６４４。
【０６７４】
調製例１４４
２−シアノ−Ｎ−（４−フェニル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６７５】
【化１４８】
2021521235.tif 000157
【０６７６】
一般的手順Ｃ２にしたがい化合物を調製した：
工程１：ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中における４−（４−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミン（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（４０ｍｇ、３０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２４ｍｇ、３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。ワークアップ後、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）によって精製し、白色固体としての対応するクロロアセトアミド（８０ｍｇ）を得て、工程２で使用した。
【０６７７】
工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中におけるＫＣＮ（３１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；２：３）によって精製することにより、オフホワイト固体としての生成物を得た（４３ｍｇ、５５％）。
【０６７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．９６〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｔｄ、Ｊ＝１１．８、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．５７（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．５、１５３．９、１４３．９、１３４．９、１３２．７、１２８．５、１２８．３、１２７．７、１１５．１、６７．０、３５．４、３３．７、２５．８；
Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３２８．１１１４、実測値：３２８．１１０９。
【０６７９】
調製例１４５
２−シアノ−Ｎ−（４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６８０】
【化１４９】
2021521235.tif 000158
【０６８１】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中における４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン（１５０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１７４μＬ、１．５４４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、３４ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ１にしたがい調製した。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜２：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（１２６ｍｇ、６３％）。
【０６８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、２．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．５（ｄ、Ｊ＝２４３．０）、１６２．０、１５７．４、１４７．７、１３６．４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１３０．８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１２１．７、１１５．１、１１４．６（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ）、１１２．２（ｄ、Ｊ＝２３．４Ｈｚ）、１１０．０、２５．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１１２．９４；
Ｃ１２Ｈ９ＦＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２６２．０４４５、実測値：２６２．０４４４。
【０６８３】
調製例１４６
２−シアノ−Ｎ−（４−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６８４】
【化１５０】
2021521235.tif 000159
【０６８５】
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中における４−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（９５ｍｇ、９０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ；２：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（７７ｍｇ、４５％）。
【０６８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６８〜８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｑ、Ｊ＝３．２、２．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．９、１５８．４、１４８．６、１４８．０、１４４．９、１４２．９、１４２．８、１３５．１、１２９．５、１２９．４、１２９．３、１２４．８、１１５．６、２６．５；
Ｃ１６Ｈ１２Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３２２．０７５７、実測値：３２２．０７５９。
【０６８７】
調製例１４７
２−シアノ−Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６８８】
【化１５１】
2021521235.tif 000160
【０６８９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中における４−（３−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（２９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２７０ｍｇ、２５０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１０：１）によって精製することにより、オレンジ色固体としての生成物を得た（２７５ｍｇ、７０％）。
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５６．３、１５０．９、１５０．２、１４６．６、１３９．３、１３０．９、１２２．７、１１５．２、１１４．１、２５．９、２０．１；
Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５９．０６４８、実測値：２５９．０６５１。
【０６９１】
調製例１４８
２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６９２】
【化１５２】
2021521235.tif 000161
【０６９３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中における４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２２０ｍｇ、２００μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。析出物を濾過によって回収し、水（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。真空下で乾燥させることにより、白色固体としての生成物を得た（２７０ｍｇ、７５％）。
【０６９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６３．１、１６１．９、１５７．６、１４６．２、１４４．１、１３６．５、１２３．９、１１５．１、１１０．６、１０７．８、５３．３、２５．９；
Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２７５．０５９７、実測値：２７５．０５９４。
【０６９５】
調製例１４９
２−シアノ−Ｎ−（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０６９６】
【化１５３】
2021521235.tif 000162
【０６９７】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中における４−（３−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（２３５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１９０ｍｇ、１８０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。析出物を濾過によって回収し、水（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。真空下で乾燥させることにより、白色固体としての生成物を得た（１９０ｍｇ、６０％）。
【０６９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．４、１５６．５、１５４．０、１５０．０、１４６．９、１４１．１、１２８．１、１２４．１、１１９．８、１１５．５、５６．１、２６．４；
Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２７５．０５９７、実測値：２７５．０５９４。
【０６９９】
調製例１５０
２−シアノ−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０７００】
【化１５４】
2021521235.tif 000163
【０７０１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中における４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（３７０ｍｇ、３５０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、白色固体としての生成物を得た（３８５ｍｇ、７０％）。
【０７０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄｔ、Ｊ＝４．６６、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５７．５、１５１．８、１４９．５、１４９．１、１３７．３、１２２．９、１１９．９、１１５．１、１１２．１、２５．９；
Ｃ１１Ｈ９Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２４５．０４９２、実測値：２４５．０４９７。
【０７０３】
調製例１５１
２−シアノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０７０４】
【化１５５】
2021521235.tif 000164
【０７０５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中における４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２００ｍｇ、２００μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。析出物を濾過によって回収し、水（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。白色固体としての生成物が得られた（３２０ｍｇ、８５％）。
【０７０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１６〜８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．００〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．１、１５７．８、１４７．２、１３９．６、１３８．５、１２７．６、１２６．２、１１５．１、１１１．８、４３．５、２５．９；
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３２２．０３１５、実測値：３２２．０３１８。
【０７０７】
調製例１５２
２−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド
【０７０８】
【化１５６】
2021521235.tif 000165
【０７０９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中における５−フェニルチアゾール−２−アミン（２５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１９１ｍｇ、０．１８ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、５６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、析出物を濾過によって回収し、水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。白色固体としての生成物が得られた（２０５ｍｇ、６０％）。
【０７１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）；
Ｃ１２Ｈ８Ｎ３ＯＳ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：２４２．０３９４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２．０３９５。
【０７１１】
調製例１５３
Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０７１２】
【化１５７】
2021521235.tif 000166
【０７１３】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中における４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（８８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（３８ｍｇ、０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、析出物を濾過によって回収し、水（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。白色固体としての生成物が得られた（８２ｍｇ、７５％）。
【０７１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．２２（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６０．６、１５９．２、１５３．０、１４７．５、１３７．６、１３１．２、１２５．４、１１２．８、１１２．４、３４．８、３１．４、２４．３、２０．９、２０．８；
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３ＳＯ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３２８．１４７８、実測値：３２８．１４８１。
【０７１５】
調製例１５４
Ｎ−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０７１６】
【化１５８】
2021521235.tif 000167
【０７１７】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中における４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−アミン（２６５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１２８ｍｇ、０．１２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、析出物を濾過によって回収し、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。白色固体としての生成物が得られた（２７７ｍｇ、８２％）。
【０７１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８１（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｔ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；
調製例１５５
Ｎ−（４−ベンゾイルチアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０７１９】
【化１５９】
2021521235.tif 000168
【０７２０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中における（２−アミノチアゾール−４−イル）（フェニル）メタノン（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２５０ｍｇ、０．２４５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、７１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。反応が完了した後、析出物を濾過によって回収し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５ｍＬ）の混合物中に、固体を溶解させた。相を分離し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。淡ピンク色固体としての生成物が得られた（３０ｍｇ、８％）。
【０７２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０５〜７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．７１〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１８６．７、１６２．５、１５７．３、１４８．１、１３７．１、１３２．７、１２９．７、１２８．３、１２４．３、１１５．０、２５．９；
Ｃ１３Ｈ１０Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２７２．０４８８、実測値：２７２．０４９１。
【０７２２】
調製例１５６
２−シアノ−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０７２３】
【化１６０】
2021521235.tif 000169
【０７２４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（０．９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）から５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを一般的手順Ｅにしたがい調製した；７０℃での反応時間は２時間であった。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１０：１）によって精製することにより、茶色固体としての生成物を得た（８０ｍｇ、２０％）。
【０７２５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中における５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（８５ｍｇ、０．０８４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、２−シアノ−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミドを一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。混合物を５０℃で１０時間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に混合物を注いだ。析出物を濾過によって回収し、水（２ｍＬ）で洗浄し、続いてＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。白色固体としての生成物が得られた（８０ｍｇ、７３％）。
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６８（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．１、１５９．４、１４６．９、１４４．２、１４２．５、１４１．０、１３７．６、１３０．０、１１５．１、２６．０；
Ｃ１０Ｈ８Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２４６．０４４４、実測値：２４６．０４４２。
【０７２７】
調製例１５７
２−シアノ−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０７２８】
【化１６１】
2021521235.tif 000170
【０７２９】
５−（ピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（９３ｍｇ、０．０９１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１ｍＬ）中９０℃で３０分間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ.フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１０：１〜５：１）によって残渣を精製した。オフホワイト固体としての生成物が得られた（８０ｍｇ、６３％）。
【０７３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８１（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２〜８．４８（ｍ、２Ｈ）、８．０１〜７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．９２〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６９．６、１６３．０、１５８．２、１５３．３、１４９．４、１４８．０、１４６．３、１４４．８、１４４．１、１４２．９、１３７．９、１２４．４、１２３．９、１１５．５、２６．５；
Ｃ１５Ｈ１１Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３２３．０７１０、実測値：３２３．０７０７。
【０７３１】
調製例１５８
２−シアノ−Ｎ−（４−（６−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０７３２】
【化１６２】
2021521235.tif 000171
【０７３３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中における４−（６−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（８２ｍｇ、７７μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、３４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；５：１〜２：１〜１：１〜１：２）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（１４１ｍｇ、８９％）。
【０７３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７７〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５６〜３．５０（ｍ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５８．６、１５７．２、１４９．９、１４９．７、１３８．５、１１５．１、１１１．６、１０９．７、１０６．５、６６．０、４５．０、２５．９；
Ｃ１５Ｈ１６Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３３０．１０１９、実測値：３３０．１０２２。
【０７３５】
調製例１５９
２−シアノ−Ｎ−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０７３６】
【化１６３】
2021521235.tif 000172
【０７３７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中における４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（８５ｍｇ、０．８２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。反応が完了した後、溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜０：１）によって残渣を精製した。白色固体としての生成物が得られた（５０ｍｇ、３０％）。
【０７３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５６（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．２、１５８．９、１５７．９、１４７．５、１４５．６、１３５．４、１２０．６、１１５．６、１０７．２、１０６．６、６６．４、４５．５、２６．４；
Ｃ１５Ｈ１６Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３３０．１０１９、実測値：３３０．１０１７。
【０７３９】
調製例１６０
２−シアノ−Ｎ−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０７４０】
【化１６４】
2021521235.tif 000173
【０７４１】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）中における４−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１６７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１０１ｍｇ、９５μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１００：１〜７５：１〜５０：１〜２５：１〜２０：１〜１０：１）によって精製することにより、オレンジ色固体としての生成物を得た（１８１ｍｇ、８７％）。
【０７４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８１〜３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．３０〜３．２６（ｍ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．８、１５６．９（ｄ、Ｊ＝２６０．６Ｈｚ）、１５６．８、１４７．８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１４５．７、１３２．５（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１２９．８（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、１１５．１、１１２．１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１０８．７（ｄ、Ｊ＝２３．５Ｈｚ）、６５．６、４７．１、２５．８；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１２１．４４；
Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３４８．０９２５、実測値：３４８．０９２６。
【０７４３】
調製例１６１
Ｎ−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０７４４】
【化１６５】
2021521235.tif 000174
【０７４５】
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中における４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−アミン（３０６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２７３ｍｇ、２６０μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、７１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｃ３にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４：１〜２：１〜１：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（３７０ｍｇ、８９％）。
【０７４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．４、１５７．０、１５０．４、１３９．４、１２８．７、１２８．２、１２６．１、１１５．１、１０９．０、３７．０、２５．７；
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２５８．０６９６、実測値：２５８．０６９６。
【０７４７】
調製例１６２
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０７４８】
【化１６６】
2021521235.tif 000175
【０７４９】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は３時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた固体を２５℃で４８時間ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中で撹拌した。固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテル（３×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。オレンジ色固体としての生成物が得られた（３０ｍｇ、５１％）。
【０７５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．４、１５９．０、１５１．７、１４８．３、１４５．８、１２７．１、１２６．８、１２５．９、１２３．１、１１６．７、１１６．４、１１６．１、１１４．１、１０６．５、５５．１；
Ｃ２０Ｈ１４Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３９２．０７１１、実測値：３９２．０７１２。
【０７５１】
調製例１６３
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０７５２】
【化１６７】
2021521235.tif 000176
【０７５３】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２７μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を２５℃で２時間ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ＋１．５ｍＬ）の混合物中で撹拌した。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた。オレンジがかった茶色固体としての生成物が得られた（３４ｍｇ、４３％）。
【０７５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４〜７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．１、１５２．０、１５１．６、１４９．０、１４５．８、１３３．１、１３２．５、１２８．３、１２８．１、１２７．６、１２６．５、１２６．２、１２５．９、１２４．３、１２４．０、１２３．１、１１６．５、１１６．１、１０９．３；
Ｃ２３Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４１２．０７６１、実測値：４１２．０７６１。
【０７５５】
調製例１６４
（Ｅ）−Ｎ−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０７５６】
【化１６８】
2021521235.tif 000177
【０７５７】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中におけるＮ−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（５８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；反応時間は２時間であった。一般的手順Ｄ２のワークアップ１。黄色固体としての生成物が得られた（４８ｍｇ、６０％）。
【０７５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．８０〜７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜６．８７（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．５、１５１．６、１４５．９、１３９．６、１３９．３、１３３．２、１２８．９、１２７．５、１２６．９、１２６．５、１２６．３、１１６．８、１１６．２、１１６．１、１０８．６；
Ｃ２５Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４３８．０９１８、実測値：４３８．０９１９。
【０７５９】
調製例１６５
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０７６０】
【化１６９】
2021521235.tif 000178
【０７６１】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中におけるＮ−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ１。黄色固体としての生成物が得られた（１５ｍｇ、２０％）。
【０７６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．９１〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．６１（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．５、１５８．８、１４９．１、１４７．１、１３３．３、１３１．６、１３１．４、１２７．７、１２４．０、１２０．９、１１７．４、１０９．３、１０３．０；
Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４９３．８９５８、実測値：４９３．８９６０。
【０７６３】
調製例１６６
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０７６４】
【化１７０】
2021521235.tif 000179
【０７６５】
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ１。黄色固体としての生成物が得られた（２５ｍｇ、４５％）。
【０７６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５５（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、２Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５１．９、１５１．５、１４７．７、１４６．５、１４５．８、１２５．８、１２３．２、１１７．０、１１６．５、１１６．１、１１３．２、１１２．２、１０６．５、５５．６；
Ｃ２０Ｈ１４Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４０８．０６６０、実測値：４０８．０６５９。
【０７６７】
調製例１６７
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０７６８】
【化１７１】
2021521235.tif 000180
【０７６９】
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ１。黄色固体としての生成物が得られた（３３ｍｇ、４０％）。
【０７７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５１．６、１５１．２、１４５．７、１２５．６、１２３．３、１１６．５、１１６．０、７０．０、３０．２；
Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３４４．０７１１、実測値：３４４．０７１１。
【０７７１】
調製例１６８
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０７７２】
【化１７２】
2021521235.tif 000181
【０７７３】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）２−シアノ−Ｎ−（４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ１。茶色がかった赤色固体としての生成物が得られた（３５ｍｇ、４３％）。
【０７７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．８６〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９７．３、１６２．４、１４８．９、１３７．１、１２９．２、１２５．６、１２５．２、１２４．２、１１７．８、１０７．４、２０．７；
Ｃ２０Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４２８．００３３、実測値：４２８．００３５。
【０７７５】
調製例１６９
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０７７６】
【化１７３】
2021521235.tif 000182
【０７７７】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中におけるＮ−（４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ２。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；２：１）によって精製した。得られた半純生成物をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）において超音波処理し、固体を濾過によって回収した。黄色固体としての生成物が得られた（４０ｍｇ、４０％）。
【０７７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１７〜８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９７〜７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５８．２、１５２．２、１５１．６、１４７．４、１４５．８、１３６．４、１３０．９、１３０．４、１２８．４、１２５．９、１２４．６、１２３．１、１２２．２、１１６．５、１１６．３、１１６．１、１１０．２、９９．５；
Ｃ１９Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４４１．９６９１、実測値：４４１．９６８９。
【０７７９】
調製例１７０
（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０７８０】
【化１７４】
2021521235.tif 000183
【０７８１】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中におけるＮ−（４−（２−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ２。残渣をカラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製した。得られた半純生成物をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中で超音波処理し、固体を濾過によって回収した。黄色固体としての生成物が得られた（４０ｍｇ、３０％）。
【０７８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７７〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．８、１５２．１、１５１．５、１４５．８、１３３．４、１３１．５、１２９．８、１２７．７、１２５．８、１２３．１、１２１．２、１１６．５、１１６．４、１１６．１、１１３．１；
Ｃ１９Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４４１．９６９１、実測値：４４１．９６９２。
【０７８３】
調製例１７１
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０７８４】
【化１７５】
2021521235.tif 000184
【０７８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２．０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は４時間であり、続く２５℃での反応時間は１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜１０：９０：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（６０ｍｇ、６０％）。
【０７８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０１〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９３〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．０、１５８．４、１５２．２、１５１．６、１４８．９、１４７．４、１４５．８、１３６．４、１３０．８、１２８．７、１２５．９、１２４．６、１２３．１、１２０．２、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２５６．４Ｈｚ）、１１７．９、１１６．６、１１６．４、１１６．９、１１０．５；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−５６．６１；
Ｃ２０Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４４６．０４２８、実測値：４４６．０４２８。
【０７８７】
調製例１７２
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０７８８】
【化１７６】
2021521235.tif 000185
【０７８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２．０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は４時間であり、続く２５℃での反応時間は１６時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で洗浄した。固体をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５ｍＬ）と混合し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。黄色固体としての生成物が得られた（４５ｍｇ、４０％）。
【０７９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９７〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６８〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１４〜７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５６．６、１５６．３、１５６．０、１５５．９、１５１．５、１４５．８、１３２．８、１３０．１、１２７．４、１２５．７、１２３．７、１２３．１、１２１．０、１１９．０、１１８．８、１１８．５、１１６．５、１１６．９、１１６．１、１１５．３、１０７．８；
Ｃ２５Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４５４．０８６７、実測値：４５４．０８６８。
【０７９１】
調製例１７３
（Ｅ）−Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０７９２】
【化１７７】
2021521235.tif 000186
【０７９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中におけるＮ−（４−（ベンゾフラン−２−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（５３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１〜０：１）によって精製し、続けて逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜１０：９０：０．０５）によって精製することにより、オレンジ色固体としての生成物を得た（５０ｍｇ、６６％）。
【０７９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３５〜８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．７４〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．６、１５４．１、１５１．６、１４５．８、１４０．４、１２８．４、１２５．９、１２４．７、１２３．３、１２３．１、１２１．４、１１６．６、１１６．４、１１６．１、１１１．０、１１０．８、１０２．４；
Ｃ２１Ｈ１２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４０２．０５５４、実測値：４０２．０５５２。
【０７９５】
調製例１７４
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０７９６】
【化１７８】
2021521235.tif 000187
【０７９７】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中におけるＮ−（４−アダマンタン−１−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（６５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３０μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した。反応時間は５時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製し、続けて逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜１０：９０：０．０５）によって精製した。茶色がかった黄色固体としての生成物が得られた（１７ｍｇ、１９％）。
【０７９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．７９〜１．６８（ｍ、６Ｈ）；
Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４２０．１３８７、実測値：４２０．１３８５。
【０７９９】
調製例１７５
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０８００】
【化１７９】
2021521235.tif 000188
【０８０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２．０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は４時間であり、続く２５℃での反応時間は１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜１０：９０：０．０５）によって精製することにより、オレンジ色固体としての生成物を得た（５５ｍｇ、６０％）。
【０８０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．９７〜９．４７（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８３〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５２〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３９〜１．２０（ｍ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５１．８、１５１．５、１４５．８、１４２．０、１３４．４、１３０．２、１２５．８、１２３．１、１２２．８、１２２．７、１２２．７、１２０．９、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２５６．６Ｈｚ）１１７．０、１１６．５、１１６．０、３６．３、３５．７、２６．０、２５．１；
Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５３０．１３５６、実測値：５３０．１３５０。
【０８０３】
調製例１７６
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８０４】
【化１８０】
2021521235.tif 000189
【０８０５】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２３μＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は２時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜０：１）によって精製し、続けて逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；７０：３０：０．０５〜１０：９０：０．０５）によって精製した。黄色固体としての生成物が得られた（２１ｍｇ、２９％）。
【０８０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ、９Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５２．０、１５１．６、１４５．８、１３１．６、１２９．２、１２８．９、１２８．５、１２８．３、１２８．０、１２５．９、１２３．１、１１６．５、１１６．１；
Ｃ２５Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４３８．０９１８、実測値：４３８．０９２０。
【０８０７】
調製例１７７
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８０８】
【化１８１】
2021521235.tif 000190
【０８０９】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した。還流での反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（８０ｍｇ、７０％）。
【０８１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７１（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１０〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．８、１５８．８、１５２．０、１４７．８、１３３．４、１３１．９、１２７．５、１２５．１、１２２．７、１２１．３、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２５６．２Ｈｚ）、１０９．７、１６．６；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−５６．６８；
Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４６０．０９３７、実測値：４６０．０９４０。
【０８１１】
調製例１７８
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリノフェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８１２】
【化１８２】
2021521235.tif 000191
【０８１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（４−モルホリノフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（２６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、、およびピペリジン（１μＬ、０．００９ｍｍｏｌ，）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；５５℃での反応時間は４時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；７０：３０：０．０５〜０：１００：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１４％）。
【０８１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５７（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．１９〜３．１３（ｍ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５１．７、１２６．４、１２５．５、１１６．３、１１５．８、１１４．５、６５．７、４７．７；
Ｃ２３Ｈ１９Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４４７．１１３２、実測値：４４７．１１３５。
【０８１５】
調製例１７９
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８１６】
【化１８３】
2021521235.tif 000192
【０８１７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中における４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（３２１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（３５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．２２２ｍｇ、２０９μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）から、２−シアノ−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミドを一般的手順Ｃ３にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。シアノ酢酸エチル（０．２２２ｍｇ、２０９μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１６時間還流した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：２）による精製の後、淡黄色固体（３３５ｍｇ）としての対応するアセトアミドと出発物質（約５／３）との混合物が得られ、次の工程でそのまま使用した。
【０８１８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における、２−シアノ−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミドを含む混合物（７１ｍｇの純粋アセトアミド中間体に対応する１１３ｍｇの混合物、０．２２６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）から、（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミドを一般的手順Ｄ２にしたがい調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；５０：５０：０．０５〜１０：９０：０．０５）によって精製することにより、濃オレンジ色固体としての生成物を得た（８０ｍｇ、８２％）。
【０８１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．３５〜８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．９、１５５．８、１５２．５、１５２．１、１５１．９、１４７．０７〜１４６．６４（ｍ）、１４６．３、１３５．５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１２６．４、１２４．１（ｑ、Ｊ＝３１．８Ｈｚ）、１２３．６、１２３．３、１２０．５、１１７．０、１１６．６、１１５．６；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−６０．０７；
Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４３３．０５７７、実測値：４３３．０５７８。
【０８２０】
調製例１８０
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０８２１】
【化１８４】
2021521235.tif 000193
【０８２２】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（８０ｍｇ、５５％）。
【０８２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２９〜８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．３、１５９．５、１５２．０、１５１．６、１４６．７、１４５．８、１３５．２、１３１．２、１３０．１、１３０．１、１２９．１、１２５．９、１２３．１、１１８．６、１１６．５、１１６．５、１１６．１、１１１．９、１１０．７；
Ｃ２０Ｈ１３Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３８９．０７０３、実測値：３８９．０７０４。
【０８２４】
調製例１８１
（Ｅ）−４−（２−（２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド）チアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０８２５】
【化１８５】
2021521235.tif 000194
【０８２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における４−（２−（２−シアノアセトアミド）チアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で洗浄した。黄色固体としての生成物が得られた（７３ｍｇ、７５％）。
【０８２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６９．８、１６２．１、１５８．２、１５２．０、１５１．６、１４８．２、１４５．８、１３５．６、１３４．９、１２７．６、１２５．９、１２５．４、１２３．１、１１６．５、１１６．１、１０９．７、３４．７；
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４３５．１１２２、実測値：４３５．１１２６。
【０８２８】
調製例１８２
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８２９】
【化１８６】
2021521235.tif 000195
【０８３０】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（４５ｍｇ、６０％）。
【０８３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６２（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．２、１５１．９、１５１．６、１５０．３、１４５．８、１３１．７、１２５．８、１２５．２、１２４．９、１２３．１、１１６．６、１１６．５、１１６．１、１０７．８、７０．５、３１．８；
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４２２．１１６９、実測値：４２２．１１６７。
【０８３２】
調製例１８３
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（５−シアノチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０８３３】
【化１８７】
2021521235.tif 000196
【０８３４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（５−シアノチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（４０ｍｇ、５５％）。
【０８３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．１、１５８．９、１５２．４、１５１．７、１４５．８、１４５．７、１４２．０、１４０．１、１２６．０、１２４．２、１２３．０、１１６．６、１１６．３、１１６．１、１１４．６、１１１．３、１０６．４、１０５．１；
Ｃ１８Ｈ９Ｎ４Ｏ３Ｓ２［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３９３．０１２２、実測値：３９３．０１２１。
【０８３６】
調製例１８４
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８３７】
【化１８８】
2021521235.tif 000197
【０８３８】
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２３μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．１ｍＬ）の混合物で粉砕した。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた。オレンジ色固体としての生成物が得られた（２２ｍｇ、３６％）。
【０８３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．０、１５２．１、１５１．６、１４５．８、１３８．２、１２８．０、１２５．９、１２５．６、１２３．９、１２３．１、１１６．５、１１６．４、１１６．１、１０７．１、９９．７；
Ｃ１７Ｈ１０Ｎ３Ｏ３Ｓ２［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３６８．０１６９、実測値：３６８．０１６９。
【０８４０】
調製例１８５
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０８４１】
【化１８９】
2021521235.tif 000198
【０８４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１０２ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、４μＬ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で洗浄した。固体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と混合した。相を分離し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。濃オレンジ色固体としての生成物が得られた（７９ｍｇ、５０％）。
【０８４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６８〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６３．８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、１６２．１、１６１．８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、１５８．５、１５１．９（ｄ、Ｊ＝７１．８Ｈｚ）、１４６．７、１４５．８、１３７．６、１２５．９、１２３．１、１１６．５、１１６．１、１１１．４、１０８．８〜１０８．４（ｍ）、１０３．０（ｄｄ、Ｊ＝２５．９Ｈｚ）；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１０９．５；
Ｃ１９Ｈ１２Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４００．０５６２、実測値：４００．０５５９。
【０８４４】
調製例１８６
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピリダジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８４５】
【化１９０】
2021521235.tif 000199
【０８４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（ピリダジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（０．３μＬ、０．００４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；５５℃での反応時間は４時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；７０：３０：０．０５％〜０：１００：０．０５％）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（３ｍｇ、２５％）。
【０８４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．２３〜９．１６（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５０．１、１２７．６、１２５．３、１２３．６、１１６．０、１１５．７；
Ｃ１７Ｈ１０Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３６４．０５１０、実測値：３６４．０５１３。
【０８４８】
調製例１８７
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８４９】
【化１９１】
2021521235.tif 000200
【０８５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１０８ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（４μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で洗浄した。固体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と混合し、相を分離し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。オレンジ色固体としての生成物が得られた（１４３ｍｇ、９１％）。
【０８５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０１〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．８、１６０．８、１５１．８（ｄ、Ｊ＝６３．６Ｈｚ）、１４５．８、１３０．６、１２７．８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１２５．９、１２３．１、１１６．５、１１６．１、１１５．６（ｄ、Ｊ＝２０．９Ｈｚ）、１０８．５；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１１４．２；
Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３８２．０６５６、実測値：３８２．０６５６。
【０８５２】
調製例１８８
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８５３】
【化１９２】
2021521235.tif 000201
【０８５４】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（３７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２１μＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。析出物を濾過によって回収し、エチルエーテル（２×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（１４ｍｇ、２５％）。
【０８５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７７（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｂｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．２、１５８．９、１５２．３、１５１．６、１５０．３、１４６．５、１４５．８、１４０．８、１２６．０、１２３．１、１２０．０、１１６．６、１１６．４、１１６．１、１１２．９、９９．６；
Ｃ１８Ｈ１１Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３６３．０５５７、実測値：３６３．０５５８。
【０８５６】
調製例１８９
（Ｅ）−４−（２−（２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド）チアゾール−４−イル）安息香酸メチル
【０８５７】
【化１９３】
2021521235.tif 000202
【０８５８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における４−（２−（２−シアノアセトアミド）チアゾール−４−イル）安息香酸メチル（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（２２ｍｇ、７０％）。
【０８５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７４（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１２〜８．０２（ｍ、４Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１７０．３、１６５．９、１６１．９、１５８．４、１５２．１、１５１．６、１４７．９、１４５．８、１３８．４、１２９．７、１２８．６、１２５．９、１２５．８、１２３．１、１１６．５、１１６．３、１１６．１、１１１．３、５２．１；
Ｃ２１Ｈ１６Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４２２．０８０５、実測値：４２２．０８０３。
【０８６０】
調製例１９０
（Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−フェニル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８６１】
【化１９４】
2021521235.tif 000203
【０８６２】
トルエン（６ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（２０１ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、（３，４−ジヒドロキシフェニル）フェニルメタノン（１７７ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４ＯＡｃ（１９１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スターク・トラップによる水の共沸除去と共に、還流まで２４時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜２：１）によって精製した。生成物を含む画分を、残渣量が２０ｍＬになるまで濃縮し、混合物を２５℃で静置した。析出物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物（異性体ＥおよびＺの１：０．８混合物）が得られた（８０ｍｇ、２２％）。
【０８６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８０（ｓ、１Ｈ、メジャー異性体）、１２．７２（ｓ、０．８Ｈ、マイナー異性体）、９．７０（ｓ、０．８Ｈ、マイナー異性体）、９．５９（ｓ、１Ｈ、メジャー異性体）、９．３６（ｓ、０．８Ｈ、マイナー異性体）、９．２３（ｓ、１Ｈ、メジャー異性体）、７．９０〜７．７８（ｍ、３．６Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ、メジャー異性体）、７．６５（ｓ、０．８Ｈ、マイナー異性体）、７．５７〜７．５２（ｍ、２．８Ｈ）、７．４４〜７．３６（ｍ、８Ｈ）、７．３５〜７．２９（ｍ、１．８Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ、１．８Ｈ）、６．８８〜６．８２（ｍ、１．８Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、０．８Ｈ、マイナー異性体）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ、メジャー異性体）、６．５９〜６．５４（ｍ、１．８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６３．９、１６３．８、１６１．８、１６１．６、１５７．４、１５７．２、１４９．２、１４９．２、１４８．８、１４８．６、１４５．１、１３８．６、１３８．０、１３４．０、１３３．９、１３０．５、１３０．４、１２９．８、１２９．７、１２８．７、１２８．６、１２８．５、１２８．２、１２７．９、１２５．７、１２２．５、１２２．０、１１７．４、１１７．３、１１７．１、１１５．４、１１５．３、１０８．９、１０８．９、１０２．７、１０２．７；
Ｃ２５Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４４０．１０６３、実測値：４４０．１０６１。
【０８６４】
調製例１９１
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８６５】
【化１９５】
2021521235.tif 000204
【０８６６】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；５０℃での反応時間は２．５時間であり、続く２５℃での反応時間は１６時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ１。黄色固体としての生成物が得られた（７３ｍｇ、７７％）。
【０８６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９〜２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｐ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５１．１、１５０．８、１４５．７、１２５．３、１２３．６、１１７．５、１１６．４、１１６．０、２３．６、２２．５、２２．２、２１．８；
Ｃ１７Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３４０．０７６１、実測値：３４０．０７６０。
【０８６８】
調製例１９２
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８６９】
【化１９６】
2021521235.tif 000205
【０８７０】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３４μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は２時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜０：１）によって精製した。黄色固体としての生成物が得られた（７４ｍｇ、５９％）。
【０８７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．９５〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．５、１４８．７、１３５．１、１３４．０、１２８．７、１２７．９、１２５．７、１１７．３、１１４．１、１０８．４；
Ｃ１９Ｈ１０Ｂｒ２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：５０３．８８４６、実測値：５０３．８８４６。
【０８７２】
調製例１９３
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８７３】
【化１９７】
2021521235.tif 000206
【０８７４】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（１７μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ２。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、オレンジがかった茶色固体としての生成物を得た（３２ｍｇ、６２％）。
【０８７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０５〜７．９０（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５１．６、１４９．１、１３１．４、１２８．７、１２７．９、１２５．７、１２３．９、１０８．４；
Ｃ１９Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４１３．９８７６、実測値：４１３．９８８０。
【０８７６】
調製例１９４
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８７７】
【化１９８】
2021521235.tif 000207
【０８７８】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（６３ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３２μＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は２時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜０：１）によって精製し、続けて逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；７０：３０：０．０５〜１０：９０：０．０５）によって精製した。オレンジ色固体としての生成物が得られた（３７ｍｇ、４３％）。
【０８７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．４９（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５１．８、１５１．３、１４５．８、１２８．４、１２８．１、１２７．５、１２５．７、１２３．２、１１６．５、１１６．０、１１．８；
Ｃ２０Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３７６．０７６１、実測値：３７６．０７６０。
【０８８０】
調製例１９５
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０８８１】
【化１９９】
2021521235.tif 000208
【０８８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中におけるＮ−（５−クロロ−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２．０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；５０℃での反応時間は４時間であり、続く２５℃での反応時間は１６時間であった。黄色固体としての生成物が得られた（３０ｍｇ、４０％）。
【０８８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．０、１５２．５、１５１．８、１４５．８、１３２．３、１２８．５、１２７．７、１２６．１、１２３．０、１１６．６、１１６．２、１１６．１；
Ｃ１９Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３９６．０２１５、実測値：３９６．０２１３。
【０８８４】
調製例１９６
（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０８８５】
【化２００】
2021521235.tif 000209
【０８８６】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中におけるＮ−（５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（５３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２３μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は２時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜０：１）によって精製し、続けて逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；５０：５０：０．０５〜０：１００：０．０５）によって精製した。黄色がかったオレンジ色固体としての生成物が得られた（１４ｍｇ、１９％）。
【０８８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．５、１５２．５、１５１．８、１４５．８、１３３．０、１２８．５、１２８．４、１２８．０、１２６．１、１２３．１、１１６．６、１１６．１；
Ｃ１９Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４３９．９７１０、実測値：４３９．９７０９。
【０８８８】
調製例１９７
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチニルフェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０８８９】
【化２０１】
2021521235.tif 000210
【０８９０】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（４−エチニルフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（２１ｍｇ、６０％）。
【０８９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９８〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５８．４、１５２．０、１５１．６、１４８．１、１４５．８、１３４．４、１３２．１、１２５．９、１２５．８、１２３．１、１２０．９、１１６．５、１１６．１、１１０．０、８３．４、８１．５；
Ｃ２１Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３８８．０７５０、実測値：３８８．０７５２。
【０８９２】
調製例１９８
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０８９３】
【化２０２】
2021521235.tif 000211
【０８９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（５０ｍｇ、５０％）。
【０８９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．２１〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９９〜０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．７６〜０．６１（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．１、１５７．７、１５１．９、１５１．４、１４５．８、１３１．４、１２６．５、１２５．８、１２３．９、１２３．２、１２２．０、１１６．５、１１６．０、１１０．６、５５．５、９．２、７．９；
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４３４．１１６９、実測値：４３４．１１７２。
【０８９６】
調製例１９９
（Ｅ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０８９７】
【化２０３】
2021521235.tif 000212
【０８９８】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中におけるＮ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（６０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３８μＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は３時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製し、続けて逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；７０：３０：０．０５〜１０：９０：０．０５）によって精製した。黄色固体としての生成物が得られた（１４ｍｇ、１５％）。
【０８９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５１．４、１４５．８、１２５．７、１２３．２、１１７．１、１１６．３、１１６．０、１０４．６、３３．７、２９．４；
Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３４２．０９１８、実測値：３４２．０９１９。
【０９００】
調製例２００
（Ｅ）−２−シアノ−３−（５，６−ジヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９０１】
【化２０４】
2021521235.tif 000213
【０９０２】
５，６−ジメトキシニコチンアルデヒド（５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）に、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４７％、１ｍＬ）を添加した。混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で７に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３；４：１：０．１〜０：１：０．１）によって精製することにより、オフホワイト固体としての５，６−ジヒドロキシニコチンアルデヒド（１０ｍｇ、２４％）を得て、そのまま次の工程で使用した。
【０９０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、５，６−ジヒドロキシニコチンアルデヒド（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（８μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）から、（Ｅ）−２−シアノ−３−（５，６−ジヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミドを一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；５５℃での反応時間は５時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜１０：９０：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（２ｍｇ、８％）。
【０９０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９７〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ、１Ｈ）；
Ｃ１８Ｈ１１Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３６３．０５５７、実測値：３６３．０５５７。
【０９０５】
調製例２０１
（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９０６】
【化２０５】
2021521235.tif 000214
【０９０７】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は２時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製した。淡黄色固体としての生成物が得られた（５０ｍｇ、６２％）。
【０９０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７４（ｂｓ、１Ｈ）、１１．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５７．６、１５０．６、１３２．４、１３１．５、１２８．７、１２８．０、１２５．７、１２３．８、１２０．７、１１７．２、１０８．８；
Ｃ１９Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３８０．０２６６、実測値：３８０．０２６６。
【０９０９】
調製例２０２
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９１０】
【化２０６】
2021521235.tif 000215
【０９１１】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（４３μＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ２。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（３２ｍｇ、２４％）。
【０９１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７４（ｓ、１Ｈ）、１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００〜７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５８．６、１５０．４、１３５．６、１３２．０、１２８．７、１２８．０、１２５．７、１２４．２、１１６．９、１１０．１、１０８．８；
Ｃ１９Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４２３．９７６１、実測値：４２３．９７６９。
【０９１３】
調製例２０３
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９１４】
【化２０７】
2021521235.tif 000216
【０９１５】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ１。黄色固体としての生成物が得られた（５０ｍｇ、４０％）。
【０９１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７９（ｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．００〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．７、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．６、１５１．８、１５１．２、１４９．９、１４９．５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１３９．８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、１３６．４、１３３．７、１２８．７、１２８．０、１２５．７、１２１．７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、１１６．３、１１１．７（ｄ、Ｊ＝２０．１Ｈｚ）、１１０．４、１０８．７、５６．３；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１３４．２９；
Ｃ２０Ｈ１３ＦＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３９４．０６６７、実測値：３９４．０６６６。
【０９１７】
調製例２０４
（Ｅ）−４−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）安息香酸
【０９１８】
【化２０８】
2021521235.tif 000217
【０９１９】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ホルミル安息香酸（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（９２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；５０℃での反応時間は４時間であり、続く２５℃での反応時間は１６時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ２。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製した。生成物を含む画分を混合し、溶媒を真空中で蒸発させ、固体生成物をトルエン（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．３ｍＬ）の混合物で粉砕した。固体を濾過によって回収し、トルエンおよびＥｔＯＡｃ（１０：１；２ｍＬ）の混合物で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（５５ｍｇ、４５％）。
【０９２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７〜７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６９．１、１６７．９、１６４．４、１４８．２、１４５．７、１３８．４、１３６．１、１３５．０、１２９．４、１２９．０、１２８．７、１２８．３、１２６．６、１２５．６、１２５．５、１１８．４、１１４．５、１０６．５；
Ｃ２０Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３７４．０６０５、実測値：３７４．０６０６。
【０９２１】
調製例２０５
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９２２】
【化２０９】
2021521235.tif 000218
【０９２３】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアルデヒド（３４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３４μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は３時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ＋１．５ｍＬ）の混合物で粉砕した。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（７４ｍｇ、８１％）。
【０９２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．５５（ｓ、１Ｈ）、１２．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．３、１５２．８、１４９．４、１３９．６、１３３．９、１２９．２、１２８．８、１２８．０、１２５．７、１２４．９、１２１．５、１２１．５、１１６．０、１１３．４、１０８．９；
Ｃ２０Ｈ１２Ｎ５ＯＳ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３７０．０７６８、実測値：３７０．０７６７。
【０９２５】
調製例２０６
（Ｅ）−２−シアノ−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９２６】
【化２１０】
2021521235.tif 000219
【０９２７】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンズアルデヒド（２４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２９μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は２時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ２。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（４２ｍｇ、５９％）。
【０９２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．６、１５９．６、１４３．８、１３５．０、１２９．０、１２８．８、１２８．１、１２５．８、１２５．２、１２５．２、１２０．０、１１９．９、１１６．５、１１６．３、１１５．２、１０８．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１１１．１７；
Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３５０．０７５８、実測値：３５０．０７５９。
【０９２９】
調製例２０７
３−（３−アセトアミドフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９３０】
【化２１１】
2021521235.tif 000220
【０９３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中におけるＮ−（３−ホルミルフェニル）アセトアミド（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（４０ｍｇ、３５％）。
【０９３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９９〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８０〜７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６８．７、１６１．１、１５２．０、１４７．２、１４０．０、１３３．４、１３２．１、１２９．６、１２８．７、１２８．０、１２５．７、１２４．５、１２３．２、１２０．７、１１５．４、１０８．８、２４．０；
Ｃ２１Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３８９．１０６７、実測値：３８９．１０６９。
【０９３３】
調製例２０８
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９３４】
【化２１２】
2021521235.tif 000221
【０９３５】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（６９ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（４５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（４０μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は３時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；１：１：０〜０：９：１）によって精製した。オレンジ色固体としての生成物が得られた（６５ｍｇ、５８％）。
【０９３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．０、１５９．０、１５０．１、１４８．３、１３７．５、１３５．４、１３３．８、１２９．８、１２８．７、１２８．０、１２５．７、１２１．９、１２０．０、１１６．３、１０８．７；
Ｃ１９Ｈ１１Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３９１．０５０６、実測値：３９１．０５０５。
【０９３７】
調製例２０９
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９３８】
【化２１３】
2021521235.tif 000222
【０９３９】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５１ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２９μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は２時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄した。真空下で乾燥させた後、オレンジ色固体としての生成物が得られた（４７ｍｇ、６３％）。
【０９４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６０．８、１４９．６、１４９．０、１３７．８、１３１．１、１３０．６、１２８．８、１２８．１、１２５．８、１２４．２、１１５．１、１０８．９；
Ｃ１９Ｈ１３Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３７７．０７０３、実測値：３７７．０７０１。
【０９４１】
調製例２１０
（Ｅ）−３−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）安息香酸
【０９４２】
【化２１４】
2021521235.tif 000223
【０９４３】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（６１ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、３−ホルミル安息香酸（３６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３５μＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は３時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ＋１．５ｍＬ）の混合物で粉砕した。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（４７ｍｇ、５２％）。
【０９４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．１８（ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８１〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６６．４、１５１．１、１３４．１、１３３．０、１３２．１、１３１．８、１３０．８、１２９．８、１２８．８、１２８．０、１２５．７、１１５．４、１０８．９；
Ｃ２０Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３７４．０６０５、実測値：３７４．０６０４。
【０９４５】
調製例２１１
（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９４６】
【化２１５】
2021521235.tif 000224
【０９４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（７０ｍｇ、６５％）。
【０９４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．６６（ｓ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６〜７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４９〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．２、１５９．４、１５１．６、１４８．７、１３７．１、１３４．０、１３３．７、１３２．１、１２８．９、１２８．７、１２８．７、１２８．１、１２７．９、１２７．２、１２５．７、１２３．２、１１７．０、１１６．６、１０８．６；
Ｃ２５Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４２４．１１１４、実測値：４２４．１１１２。
【０９４９】
調製例２１２
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９５０】
【化２１６】
2021521235.tif 000225
【０９５１】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ１。黄色固体としての生成物が得られた（９０ｍｇ、７１％）。
【０９５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８７（ｓ、１Ｈ）、１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９７〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７９〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５２．８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１５０．９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１４９．９、１３８．８、１２８．８、１２８．０、１２５．７、１２１．５、１１５．８、１１５．２〜１１３．３（ｍ）、１０８．８；
Ｃ１９Ｈ１０Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３８２．０４６７、実測値：３８２．０４６９。
【０９５３】
調製例２１３
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９５４】
【化２１７】
2021521235.tif 000226
【０９５５】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ１。黄色固体としての生成物が得られた（６５ｍｇ、５５％）。
【０９５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、７．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７７〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９〜７．２９（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．７、１５３．２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１５１．２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、１５１．０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１５０．２、１４９．０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、１３４．１、１２９．９（ｄｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１２９．３、１２８．７（ｄｄ、Ｊ＝７．４、３．４Ｈｚ）、１２８．６、１２６．３、１１９．３（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１５．８Ｈｚ）、１１６．０、１０９．４；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１３６．４０、−１３６．４５；
Ｃ１９Ｈ１０Ｆ２Ｎ３ＯＳ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３６６．０５１８、実測値：３６６．０５２０。
【０９５７】
調製例２１４
（Ｅ）−および（Ｚ）−２−シアノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９５８】
【化２１８】
2021521235.tif 000227
【０９５９】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、４−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３４μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は３時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；７０：３０：０．０５〜１０：９０：０．０５）によって精製した。異性体（Ｅ）−および（Ｚ）−の混合物である、黄色固体としての生成物が得られた（１４ｍｇ、１８％）。
【０９６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．９２（ｓ、１Ｈ）、１２．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、０．１５Ｈ）、８．３７（ｓ、０．８５Ｈ）、８．０９（ｓ、０．１５Ｈ）、８．０５（ｓ、０．８５Ｈ）、８．０３〜７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、０．１５Ｈ）、７．６８（ｓ、０．８５Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；
Ｃ１６Ｈ１０Ｎ５ＯＳ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３２０．０６１２、実測値：３２０．０６１４。
【０９６１】
調製例２１５
（Ｅ）−２−シアノ−３−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９６２】
【化２１９】
2021521235.tif 000228
【０９６３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（８７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（４μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で洗浄した。固体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と混合した。相を分離し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。淡緑色固体としての生成物が得られた（１２０ｍｇ、９１％）。
【０９６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１４．４６（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９９〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．０９（ｍ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６０．０、１５６．９、１５５．６、１４９．４、１４４．１、１４３．４、１４２．１、１３４．０、１２８．７、１２７．９、１２５．８、１２４．３、１２０．４、１２０．３、１１９．２、１１７．８、１０８．９；
Ｃ１９Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３６４．０７５０、実測値：３６４．０７４８。
【０９６５】
調製例２１６
（Ｅ）−２−シアノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９６６】
【化２２０】
2021521235.tif 000229
【０９６７】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（４９ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゾール−５−カルバルデヒド（３１ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２８μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は３時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＣＨ３ＣＮおよびＥｔＯＨ（１ｍＬ＋１ｍＬ）の混合物と混合し、６０℃で１６時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（３９ｍｇ、５３％）。
【０９６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７１（ｂｓ、１Ｈ）、１１．２１（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．７、１５５．２、１５２．７、１３４．６、１３４．１、１３０．４、１２８．７、１２７．９、１２７．０、１２５．７、１２４．１、１１６．５、１０９．０、１０８．８；
Ｃ２０Ｈ１２Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３８６．０７１７、実測値：３８６．０７１６。
【０９６９】
調製例２１７
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９７０】
【化２２１】
2021521235.tif 000230
【０９７１】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（３２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３４μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ１にしたがい調製した；反応時間は４時間であった。反応混合物を２５℃まで冷却し、１０分間超音波処理した。析出物を濾過によって回収し、冷やしたＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（４５ｍｇ、５０％）。
【０９７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．８、１６０．８、１５１．９、１４１．９、１３４．２、１３３．９、１３１．１、１２８．７、１２７．９、１２５．７、１２５．２、１２２．６、１１５．４、１０８．７、１５．９；
Ｃ２０Ｈ１４Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３６０．０８１２、実測値：３６０．０８１２。
【０９７３】
調製例２１８
（Ｅ）−２−シアノ−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９７４】
【化２２２】
2021521235.tif 000231
【０９７５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（１５０ｍｇ、４０％）。
【０９７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１４．３２（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、９．２４〜９．０２（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９６〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７１〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６３．４、１６０．４、１５７．０、１５６．０、１５５．７、１４９．２、１４３．４、１３４．０、１３２．１、１２８．７、１２７．８、１２５．７、１１３．２、１１３．１、１１０．７、１０８．７、１０１．４；
Ｃ１９Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３６４．０７５０、実測値：３６４．０７５７。
【０９７７】
調製例２１９
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０９７８】
【化２２３】
2021521235.tif 000232
【０９７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中におけるＮ−（４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（３００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２６ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（９．０μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；反応時間は３時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；５０：５０：０．０５〜１０：９０：０．０５）によって精製することにより、濃黄色固体としての生成物を得た（５０ｍｇ、１２％）。
【０９８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．６９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．８８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５２．２、１５１．６、１４５．８、１３１．４、１２５．９、１２４．３、１２３．０、１１６．６、１１６．４、１１６．０、１１０．９、１０７．７；
Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４４９．９３９９、実測値：４４９．９４０１。
【０９８１】
調製例２２０
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９８２】
【化２２４】
2021521235.tif 000233
【０９８３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で洗浄した。固体をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）と混合し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。黄色固体としての生成物が得られた（６０ｍｇ、８５％）。
【０９８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７２（ｓ、１Ｈ）、１１．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９５〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６４．８、１５０．３、１４３．１、１３１．５、１２８．７、１２６．６、１２６．５、１２５．７、１１６．９、１１６．５、１１６．２、１０８．４４、６６．６；
Ｃ２１Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４０３．０８５９、実測値：４０３．０８６３。
【０９８５】
調製例２２１
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９８６】
【化２２５】
2021521235.tif 000234
【０９８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（８０ｍｇ、６０％）。
【０９８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０９〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．８、１５９．２、１５８．３、１５３．０、１４７．８、１３９．０、１３３．４、１２８．７、１２７．５、１２２．９、１２１．３、１２０．１（ｑ、Ｊ＝２５６．３Ｈｚ）、１１６．５、１０９．７、１００．２、３４．７、２９．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−５６．６８；
Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５４４．１８７６、実測値：５４４．１８７６。
【０９８９】
調製例２２２
（Ｅ）−３−（４−アセトアミド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９９０】
【化２２６】
2021521235.tif 000235
【０９９１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ホルミルフェニル）アセトアミド（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（６５ｍｇ、６０％）。
【０９９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９０〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、０．４０（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１６８．４、１５９．０、１５７．０、１５４．６、１５０．８、１４４．２、１３５．６、１３４．３、１２９．１、１２９．０、１２８．５、１２６．７、１２６．３、１１９．７、１１７．３、１１６．８、１０８．９、２６．０、２５．２、１８．４、−４．２；
Ｃ２７Ｈ３１Ｎ４Ｏ３ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５１９．１８８１、実測値：５１９．１８８０。
【０９９３】
調製例２２３
（Ｅ）−３−（４−アセトアミド−３−ヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０９９４】
【化２２７】
2021521235.tif 000236
【０９９５】
３−（４−アセトアミド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミドを無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、溶液を０℃まで冷却し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１〜０：１）によって精製した。黄色固体としての生成物が得られた（３３ｍｇ、６５％）。
【０９９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７８（ｓ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７６〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６９．４、１６１．６、１５１．６、１４９．３、１４６．９、１３４．１、１３１．９、１２８．７、１２７．９、１２６．８、１２５．７、１２４．４、１２０．５、１１５．１、１０８．８、２４．０；
Ｃ２１Ｈ１７Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４０５．１０１６、実測値：４０５．１０２０。
【０９９７】
調製例２２４
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０９９８】
【化２２８】
2021521235.tif 000237
【０９９９】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中におけるＮ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は３時間であった。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（５２ｍｇ、収率６６％）。
【１０００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．４、１５０．６、１４９．２、１３０．８、１２５．５、１２２．７、１１６．０、３４．３、３１．０；
Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４７２．０６４８、実測値：４７２．０６４６。
【１００１】
調製例２２５
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１００２】
【化２２９】
2021521235.tif 000238
【１００３】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（４５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は３時間であった。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜１：２）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（１１２ｍｇ、収率９４％）。
【１００４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３〜６．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．８、１４９．４、１４３．５、１３４．２、１３０．３、１２８．７、１２７．９、１２５．８、１２１．６、１１７．８、１１６．６、１１３．８、１０８．８、１９．７；
Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３６２．０９５８、実測値：３６２．０９５５。
【１００５】
調製例２２６
（Ｅ）−２−シアノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１００６】
【化２３０】
2021521235.tif 000239
【１００７】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜１：４）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（１０８ｍｇ、９０％）。
【１００８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．９４（ｓ、１Ｈ）、１１．１９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６４．９、１６３．４（ｄ、Ｊ＝２５６．１Ｈｚ）、１４３．５、１３０．４、１２９．３、１２８．５、１２６．３、１１６．７、１１３．７、１１１．２（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、１０９．３、１０３．７（ｄ、Ｊ＝２３．６Ｈｚ）；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１０９．０；
Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３６６．０７０７、実測値：３６６．０７０４。
【１００９】
調製例２２７
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０１０】
【化２３１】
2021521235.tif 000240
【１０１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（８１ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（５７ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は４時間であった。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜１：３）によって精製することにより、オレンジ色固体としての生成物を得た（１１８ｍｇ、９０％）。
【１０１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．４２（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、５．０、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．６、１５８．７、１５８．１、１４９．３、１４８．８、１３４．２、１３３．４、１３０．１、１２８．７、１２８．１、１２７．９、１２５．８、１２５．７、１２４．４、１２３．７、１２２．８、１１９．１、１１６．６、１０８．７、１０８．２；
Ｃ２３Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３９８．０９５８、実測値：３９８．０９５６。
【１０１３】
調製例２２８
２−シアノ−３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【１０１４】
【化２３２】
2021521235.tif 000241
【１０１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（１００ｍｇ、７０％）。
【１０１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８０（ｓ、１Ｈ）、１１．９０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２８〜８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３９〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１７０．３、１６０．１、１５０．７、１３６．０、１３０．２（ｑ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１２８．７、１２８．０、１２５．７、１２３．４（ｑ、Ｊ＝２７２．３Ｈｚ）、１２２．２、１１８．１、１１６．３（ｑ、Ｊ＝３０．３Ｈｚ）、１１６．１、１０８．７；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−６１．７６；
Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４１６．０６７５、実測値：４１６．０６７８。
【１０１７】
調製例２２９
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０１８】
【化２３３】
2021521235.tif 000242
【１０１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（５−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（７０ｍｇ、８０％）。
【１０２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．０１（ｓ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．１、１５８．４、１５１．９、１５１．６、１４５．８、１４４．０、１３８．９、１３５．９、１２６．３、１２５．８、１２３．８、１２３．１、１１６．６、１１６．５、１１６．１、１０６．２、１５．０；
Ｃ１８Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３８４．０４７１、実測値：３８４．０４６９。
【１０２１】
調製例２３０
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０２２】
【化２３４】
2021521235.tif 000243
【１０２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した。混合物を還流で４時間撹拌し、続いて、２５℃で１６時間撹拌した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（５０ｍｇ、６０％）。
【１０２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．１４（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．００〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６４．２、１５９．７、１５３．３、１５１．３、１４８．６、１４５．７、１３４．１、１２８．７、１２７．９、１２５．７、１２５．５、１２３．４、１１６．３、１１６．２、１１５．９、１１０．４、９９．０、３８．１；
Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３７８．０９０７、実測値：３７８．０９１０。
【１０２５】
調製例２３１
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド
【１０２６】
【化２３５】
2021521235.tif 000244
【１０２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（２２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１５７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜１０：３）によって精製した。生成物を含む画分を混合し、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）の混合物中に懸濁した。混合物を１０分間、超音波処理し、固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（２００ｍｇ、５５％）。
【１０２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３９〜７．３３（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６０．７、１５０．５、１４９．２、１３３．６、１３２．７（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、１３２．６、１３０．６、１２９．９（ｑ、Ｊ＝３２．７Ｈｚ）、１２８．８、１２８．０、１２６．５（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、１２５．８、１２３．７（ｑ、Ｊ＝２７３．２Ｈｚ）、１１５．２；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−６１．５３；
Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４００．０７２６、実測値：４００．０７２２。
【１０２９】
調製例２３２
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０３０】
【化２３６】
2021521235.tif 000245
【１０３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（９７ｍｇ、６５％）。
【１０３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５１（ｓ、１Ｈ）、１０．８２〜９．３３（ｍ、２Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５７．２、１５２．２、１５１．６、１４６．２、１４５．８、１３６．１、１３３．３、１２７．０、１２５．９、１２３．１、１２３．１、１１６．６、１１６．４、１１６．１、１０９．３、９９．８、２３．７；
Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３７９．０８５９、実測値：３７９．０８５４。
【１０３３】
調製例２３３
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０３４】
【化２３７】
2021521235.tif 000246
【１０３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（３０ｍｇ、６０％）。
【１０３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｑｄ、Ｊ＝１２．２、４．４Ｈｚ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５１．９、１４５．８、１４４．０、１３４．７、１２８．５、１２７．７、１２５．７、１２３．１、１１６．５、１１６．０、６７．０、３５．４、３３．７；
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４４８．１３２６、実測値：４４８．１３２１。
【１０３７】
調製例２３４
（Ｅ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０３８】
【化２３８】
2021521235.tif 000247
【１０３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（９６ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（７６ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（４μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜１：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（１３７ｍｇ、８３％）。
【１０４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０２〜７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．７８〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５９．２、１５２．４、１４９．１、１３７．３、１３４．１、１３２．４、１２８．７、１２８．２、１２７．９、１２５．７、１２２．６、１１６．６、１０８．７、３４．８、２９．３、１７．１；
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４１８．１５８４、実測値：４１８．１５８５。
【１０４１】
調製例２３５
（Ｅ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０４２】
【化２３９】
2021521235.tif 000248
【１０４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１０２ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７５ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（４μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜１：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（１３８ｍｇ、８１％）。
【１０４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．８、１６１．４、１５８．１、１５２．４、１４９．１、１３６．４、１３４．２、１３１．２、１３０．４、１２８．７、１２７．９、１２５．７、１２２．４、１１７．１、１１６．６、１０８．７、３４．７、２９．０；
Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４０４．１４２７、実測値：４０４．１４２９。
【１０４５】
調製例２３６
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０４６】
【化２４０】
2021521235.tif 000249
【１０４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１０６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜１：２）によって精製し、続けて逆相カラムクロマトグラフィー（：Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；５０：５０：０．０５〜１０：９０：０．０５）によって精製することにより、オレンジ色固体としての生成物を得た（１３２ｍｇ、８５％）。
【１０４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８２〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７５〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６３．０、１６２．５７（ｄ、Ｊ＝２４３．４Ｈｚ）、１５０．９、１４７．３、１４６．１、１３７．０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１３０．６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、１２１．７、１１７．４、１１６．２、１１４．２（ｄ、Ｊ＝２０．９Ｈｚ）、１１２．２（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ）、１０９．５；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１１３．１；
Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３８２．０６５６、実測値：３８２．０６５３。
【１０４９】
調製例２３７
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０５０】
【化２４１】
2021521235.tif 000250
【１０５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（９６ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド（８１ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（４μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜１：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（１２１ｍｇ、７１％）。
【１０５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５８．０、１５６．４、１５２．６、１４９．１、１３５．８、１３４．２、１２８．７、１２７．９、１２７．３、１２５．７、１２３．２、１１６．７、１０８．６、２６．１、２２．７；
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４３２．１７４０、実測値：４３２．１７３９。
【１０５３】
調製例２３８
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０５４】
【化２４２】
2021521235.tif 000251
【１０５５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（９０ｍｇ、９０％）。
【１０５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６８〜８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．２、１５２．３、１５１．６、１４７．６、１４５．８、１４４．４、１４２．３、１４２．２、１３４．６、１３１．７、１２８．９、１２６．０、１２３．１、１１６．５、１１６．１；
Ｃ２３Ｈ１６Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４４２．０９６８、実測値：４４２．０９６７。
【１０５７】
調製例２３９
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０５８】
【化２４３】
2021521235.tif 000252
【１０５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（８８ｍｇ、８０％）。
【１０６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．７、１５１．９、１５１．６、１５０．８、１４６．６、１４５．８、１３９．２、１３１．１、１２５．９、１２３．１、１２２．８、１１６．７、１１６．４、１１６．０、１１３．８、２０．０；
Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３７９．０８５９、実測値：３７９．０８６５。
【１０６１】
調製例２４０
（Ｅ）−２−シアノ−３−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０６２】
【化２４４】
2021521235.tif 000253
【１０６３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイソニコチンアルデヒド（４０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜１：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（６４ｍｇ、７９％）。
【１０６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８８〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１７０．０、１５７．８、１５６．８、１５５．０、１５０．８、１３８．３、１３４．０、１２９．０、１２８．５、１２６．３、１１５．６、１０９．１、１０６．１、３８．２、３０．２；
Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４４５．２０５７、実測値：４４５．２０６０。
【１０６５】
調製例２４１
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０６６】
【化２４５】
2021521235.tif 000254
【１０６７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を２時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（１２０ｍｇ、６０％）。
【１０６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．６５（ｓ、３Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６３．１、１６２．３、１５９．５、１５１．８、１５１．７、１４５．８、１４４．２、１３６．６、１２５．９、１２３．９、１２３．１、１１６．６、１１６．４、１１６．１、１１０．５、１０７．８、５３．３；
Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３９５．０８０９、実測値：３９５．０８１０。
【１０６９】
調製例２４２
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０７０】
【化２４６】
2021521235.tif 000255
【１０７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（９４ｍｇ、９０％）。
【１０７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．１４（ｓ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６３〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６４．５、１６０．３、１５３．４、１５１．６、１５１．４、１４５．８、１４０．５、１３９．４、１２５．７、１２３．９、１２３．３、１１９．３、１１７．０、１１６．４、１１６．０、１１４．２、５５．７；
Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３９５．０８０９、実測値：３９５．０８０７。
【１０７３】
調製例２４３
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０７４】
【化２４７】
2021521235.tif 000256
【１０７５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（９５ｍｇ、７０％）。
【１０７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６５〜８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０３〜７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．９５〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．２、１５９．０、１５８．３、１５１．７、１４９．５、１４９．２、１３７．３、１３６．０、１３１．２、１２６．３、１２３．５、１２２．９、１２０．０、１１６．９、１１２．２；
Ｃ１８Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４１６．９９７４、実測値：４１６．９９７０。
【１０７７】
調製例２４４
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０７８】
【化２４８】
2021521235.tif 000257
【１０７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（５ｍＬ＋０．５ｍＬ）の混合物で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（９０ｍｇ、６５％）。
【１０８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．３９（ｓ、３Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．６、１６０．２、１５１．６、１５１．５、１４７．１、１４５．８、１３９．４、１３８．９、１３３．１、１２７．６、１２６．２、１２５．８、１２３．１、１１６．８、１１６．３、１１６．０、１１１．７、４３．６；
Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４４２．０５２６、実測値：４４２．０５２８。
【１０８１】
調製例２４５
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０８２】
【化２４９】
2021521235.tif 000258
【１０８３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（６６ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．２４４ｍｇ、３３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は４時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（６６ｍｇ、６７％）。
【１０８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２〜７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５３．４、１５１．９、１４６．６、１３２．８、１３０．１９、１２８．８、１２７．７、１２６．９、１２５．４、１１７．４、１１７．２、１１６．９、７９．７、７９．１、７８．９；
Ｃ１９Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３６４．０７５０、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．０７５２。
【１０８５】
調製例２４６
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【１０８６】
【化２５０】
2021521235.tif 000259
【１０８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中におけるＮ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は４時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（６５ｍｇ、６５％）。
【１０８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．３２（ｓ、１０Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６３．３、１５３．２、１５１．９、１５１．８、１４６．５、１３７．８、１３２．７、１２７．６、１２５．５、１２５．４、１１７．５、１１７．２、１１６．８、１１２．０、１０２．３、７９．３９、７９．１、３５．１、３１．７、２０．９；
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４４８．１６８９、実測値：４４８．１６９１。
【１０８９】
調製例２４７
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【１０９０】
【化２５１】
2021521235.tif 000260
【１０９１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中におけるＮ−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は４時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（８３ｍｇ、６０％）。
【１０９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２４．３、１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１７２．１、１６２．１、１５９．１、１５３．７、１５２．４１、１５２．１、１５１．０、１４６．６、１３５．１、１２９．４、１２９．２、１２７．９、１２６．２、１２５．９、１２５．３、１２４．２、１２４．０、１１７．２、１１６．９、１０９．１、１０１．２、３１．８、３０．９；
Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４２０．１３７６、実測値：４２０．１３７９。
【１０９３】
調製例２４８
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０９４】
【化２５２】
2021521235.tif 000261
【１０９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（６０ｍｇ、５５％）。
【１０９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．６２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．０、１５８．８、１５２．０、１５１．８、１４９．５、１３７．３、１３１．９、１２５．１、１２２．９、１２２．７、１２０．０、１１６．５、１１２．３、１００．０、１６．６；
Ｃ２０Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３７５．０９２１、実測値：３７５．０９１８。
【１０９７】
調製例２４９
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１０９８】
【化２５３】
2021521235.tif 000262
【１０９９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３；６０：４０：０．０５〜段階的に５：９５：０．０５）によって精製した。生成物を含むすべての画分を混合し、ＭｅＯＨを蒸発させ、残りの水相をＨＣｌ（２Ｍ）で中性ｐＨまで中和した。固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（３０ｍｇ、２０％）。
【１１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８８（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．５、１５８．８、１５４．９、１５０．３、１４９．２、１４８．２、１３９．０、１３４．５、１２５．６、１２３．５、１２０．７、１１５．６、１１３．８、１１２．０、１０３．９；
Ｃ１８Ｈ９Ｂｒ２Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：５０２．８８１８、実測値：５０２．８８１４。
【１１０１】
調製例２５０
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アクリルアミド
【１１０２】
【化２５４】
2021521235.tif 000263
【１１０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（６０ｍｇ、５５％）。
【１１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４９〜８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、８．３、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６４．３、１５６．２（ｄ、Ｊ＝２６１．６Ｈｚ）、１４８．３、１４５．１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１４４．５、１４１．２、１３１．２、１２５．０、１２４．４（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ）、１２３．８（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１２２．７、１１８．５、１１４．０、１６．６；
Ｃ２０Ｈ１４ＦＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３９３．０８２７、実測値：３９３．０８２３。
【１１０５】
調製例２５１
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１０６】
【化２５５】
2021521235.tif 000264
【１１０７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（６０ｍｇ、５５％）。
【１１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５３〜８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．８８〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．４７（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６６．６、１６３．４、１５８．５、１５６．４（ｄ、Ｊ＝２６１．７Ｈｚ）、１４８．４、１４５．３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１４０．３、１３５．６、１２４．６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１２４．５、１１８．６、１１５．８、１１５．２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１１３．８；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１２１．０；
Ｃ１８Ｈ８Ｂｒ２ＦＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：５２０．８７２４、実測値：５２０．８７２３。
【１１０９】
調製例２５２
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１１０】
【化２５６】
2021521235.tif 000265
【１１１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（１０ｍｇ、１５％）。
【１１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５５〜８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、２Ｈ）、７．９０〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５５〜７．４６（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５６．５（ｄ、Ｊ＝２６２．２Ｈｚ）、１５４．２、１４９．３、１４５．４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１３０．８、１２４．８、１２４．７（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、１２２．７；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１２１．１；
Ｃ１８Ｈ８Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４３２．９７３５、実測値：４３２．９７３３。
【１１１３】
調製例２５３
（Ｅ）−５−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【１１１４】
【化２５７】
2021521235.tif 000266
【１１１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（１６９ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１２５ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（７μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は２４時間であった。黄色析出物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（２３７ｍｇ、８４％）.
１Ｈ  ＮＭＲ（７０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７４（ｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６７．５、１６２．８、１５０．７、１３６．３、１３４．５、１２８．８、１２７．９、１２５．７、１２２．９、１１８．８、１１５．１、１０８．８、５２．７；
Ｃ２１Ｈ１４Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４０４．０７１１、実測値：４０４．０７１１。
【１１１６】
調製例２５４
（Ｅ）−５−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
【１１１７】
【化２５８】
2021521235.tif 000267
【１１１８】
（Ｅ）−５−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。ＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに６時間撹拌した。その後、１Ｍの水性ＨＣｌでｐＨを約２に調節した。析出物を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄した後、続けてジエチルエーテル（２×２ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（４８ｍｇ、８２％）.
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１７０．８、１６４．７、１５０．９、１３６．９、１３４．２、１２８．８、１２８．０、１２５．７、１２２．７、１１８．６、１１６．０、１１４．４、１０８．８；
Ｃ２０Ｈ１２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３９０．０５５４、実測値：３９０．０５５４。
【１１１９】
調製例２５５
（Ｅ）−５−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
【１１２０】
【化２５９】
2021521235.tif 000268
【１１２１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−ヒドロキシベンズアミド（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（７３ｍｇ、９３％）。
【１１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．４４（ｓ、１Ｈ）、１２．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９６〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６９．９、１６３．９、１６１．３、１５１．４、１４９．３、１３４．２、１３４．１、１２８．７、１２８．０、１２５．７、１２２．５、１１８．６、１１６．４、１１６．０、１０８．８；
Ｃ２０Ｈ１３Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３８９．０７１４、実測値：３８９．０７１５。
【１１２３】
調製例２５６
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１２４】
【化２６０】
2021521235.tif 000269
【１１２５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（１６０ｍｇ、７５％）。
【１１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．９９（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．２、１６１．２、１３４．２、１３１．３、１２８．７、１２８．０、１２７．７、１２５．８、１２２．１、１２０．２、１１５．７、１０８．９、１０５．１；
Ｃ１９Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４２３．９７６１、実測値：４２３．９７６４。
【１１２７】
調製例２５７
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１２８】
【化２６１】
2021521235.tif 000270
【１１２９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（１０３ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（７８ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（４μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は４８時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で洗浄した後、続けてペンタン（２×２ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（７８ｍｇ、４５％）。
【１１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７４（ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．５、１５０．３、１４８．３、１４６．４、１３７．２、１３３．８、１２８．８、１２８．０、１２５．７、１２１．６、１２０．１、１１７．９、１１５．７、１０８．８、１０３．３；
Ｃ１９Ｈ１１Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４０７．０４５６、実測値：４０７．０４５６。
【１１３１】
調製例２５８
（Ｅ）−４−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【１１３２】
【化２６２】
2021521235.tif 000271
【１１３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（１３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３：０．１；３．１ｍＬ）で粉砕した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（１５０ｍｇ、６７％）。
【１１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９６〜７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３９〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６７．８、１６０．８、１５９．１、１５０．５、１３７．４、１３３．８、１３０．９、１２８．８、１２８．０、１２５．７、１２０．６、１１８．４、１１７．１、１１５．２、１０８．９、５２．６；
Ｃ２１Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４０６．０８５６、実測値：４０６．０８５９。
【１１３５】
調製例２５９
（Ｅ）−４−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
【１１３６】
【化２６３】
2021521235.tif 000272
【１１３７】
４−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３+３ｍＬ）中に溶解させ、２５℃で３時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた４−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【１１３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（７０ｍｇ、３７％）。
【１１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１７０．７、１６０．６、１５０．６、１３７．６、１３３．５、１３１．１、１２８．８、１２８．０、１２５．８、１２０．５、１１８．１、１１６．６、１１５．３、１０８．９；
Ｃ２０Ｈ１２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３９０．０５５４、実測値：３９０．０５５６。
【１１４０】
調製例２６０
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１４１】
【化２６４】
2021521235.tif 000273
【１１４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（９０ｍｇ、７３％）。
【１１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．９、１５９．３、１５２．１、１４９．１、１３４．１、１３１．３、１３０．９、１３０．１、１２８．７、１２７．９、１２５．７、１２２．６、１１６．５、１１５．４、１０８．６、５７．６；
Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３７８．０９０７、実測値：３７８．０９１０。
【１１４４】
調製例２６１
（Ｅ）−Ｎ−（４−ベンゾイルチアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【１１４５】
【化２６５】
2021521235.tif 000274
【１１４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中におけるＮ−（４−ベンゾイルチアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（３０ｍｇ、７７％）。
【１１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９１．０、１８６．９、１６２．５、１５８．３、１５２．４、１５１．７、１４８．１、１４５．８、１３７．３、１３２．７、１２９．７、１２８．４、１２６．０、１２４．６、１２３．０、１１６．６、１１６．３、１１６．１；
Ｃ２０Ｈ１２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３９０．０５５４、実測値：３９０．０５５３。
【１１４８】
調製例２６２
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１４９】
【化２６６】
2021521235.tif 000275
【１１５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０：１；２．２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（７５ｍｇ、８２％）。
【１１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．２３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４〜８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５１．８、１５１．３、１４６．９、１４５．８、１４４．１、１４２．４、１４１．０、１２７．８、１２５．８、１２３．３、１１７．０、１１６．４、１１６．０；
Ｃ１７Ｈ１０Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３６４．０５１０、実測値：３６４．０５０７。
【１１５２】
調製例２６３
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１５３】
【化２６７】
2021521235.tif 000276
【１１５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製した。生成物を含むすべての画分を混合し、メタノールを蒸発させ、残りの水相をＡｃＯＨで中性ｐＨまで中和した。固体を濾過によって回収し、水（２ｍＬ）で洗浄した後、続けてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：０．１；２．２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（２０ｍｇ、３０％）。
【１１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（７００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６７〜８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０３〜７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．２、１５８．５、１５２．９、１５２．５、１５１．７、１４８．９、１４７．６、１４６．０、１４５．８、１４４．２、１４３．７、１４２．３、１３７．４、１２６．９、１２６．１、１２４．０、１２３．６、１２３．１、１１６．６、１１６．３、１１６．１；
Ｃ２２Ｈ１３Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４４１．０７７５、実測値：４４１．０７７７。
【１１５６】
調製例２６４
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（６−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１５７】
【化２６８】
2021521235.tif 000277
【１１５８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（６−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（６５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は４８時間であった。冷却した反応混合物にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、析出物を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で洗浄した後、続けてペンタン（２×２ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（５１ｍｇ、５７％）.
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５７〜３．５２（ｍ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．１、１５８．６、１５１．９、１５１．６、１５０．０、１４５．８、１３８．５、１２５．９、１２３．１、１１６．５、１１６．１、１１１．６、１０９．７、１０６．４、６６．０、４５．０；
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４５０．１２３１、実測値：４５０．１２３５。
【１１５９】
調製例２６５
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１６０】
【化２６９】
2021521235.tif 000278
【１１６１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、固体を濾過によって回収した。固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）と混合した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。黄色固体としての生成物が得られた（２０ｍｇ、３０％）。
【１１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜６．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．５６〜３．４８（ｍ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．１、１５８．４、１５２．０、１５１．５、１４５．８、１４５．１、１３５．０、１２５．８、１２３．１、１１６．５、１１６．０、１０６．７、６５．９、４５．０；
Ｃ２２Ｈ１８Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４４８．１０８５、実測値：４４８．１０８９。
【１１６３】
調製例２６６
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１６４】
【化２７０】
2021521235.tif 000279
【１１６５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（１１２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。反応が完了した後、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、固体を濾過によって回収した。固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）と混合した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。黄色固体としての生成物が得られた（８０ｍｇ、４０％）。
【１１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．９１（ｓ、３Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９６〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６２．３、１５８．８、１５０．４、１４８．５、１４６．８、１３３．９、１２９．４、１２８．７、１２７．９、１２５．７、１１６．８、１１３．４、１１０．０、１０８．５；
Ｃ１９Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４３９．９７１０、実測値：４３９．９７０６。
【１１６７】
調製例２６７
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１６８】
【化２７１】
2021521235.tif 000280
【１１６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（１７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜５：９５：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（４５ｍｇ、１７％）。
【１１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９７〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．３３（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．５、１５８．０、１５１．２、１５１．２（ｄ、Ｊ＝２３９．４Ｈｚ）、１４９．３、１４７．７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１３９．０（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、１３４．１、１２８．７、１２７．９、１２５．７、１２１．７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、１１６．０、１１３．５、１０８．８、１０１．８；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１３４．３；
Ｃ１９Ｈ１１ＦＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３８０．０５１１、実測値：３８０．０５０９。
【１１７１】
調製例２６８
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１７２】
【化２７２】
2021521235.tif 000281
【１１７３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜５：９４．８：０．０５）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（５０ｍｇ、２６％）。
【１１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．６４（ｓ、１Ｈ）、１１．９５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９６〜７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．８、１５４．６、１５２．１、１５０．４、１４８．２、１３３．６、１２８．７、１２８．０、１２５．７、１１５．８、１１５．８、１０８．７、９９．９、５６．２；
Ｃ２１Ｈ１３Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４０１．０７１４、実測値：４０１．０７１１。
【１１７５】
調製例２６９
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−シアノ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１７６】
【化２７３】
2021521235.tif 000282
【１１７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（１５１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２，３−ジヒドロキシベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜５：９４．８：０．０５）によって精製した。生成物を含むすべての画分を混合し、溶媒を蒸発させた。水（２０ｍＬ）を添加し、溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でｐＨ＝７まで中和し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。固体残渣にＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。混合物を超音波処理し、固体を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（３０ｍｇ、１３％）。
【１１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９６〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．３０（ｍ、１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６１．６、１５４．６、１５０．４、１４６．６、１３３．８、１２８．７、１２８．５、１２８．０、１２５．７、１１８．１、１１６．１、１０８．７、９９．８；
Ｃ２０Ｈ１１Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３８７．０５５７、実測値：３８７．０５５６。
【１１７９】
調製例２７０
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１８０】
【化２７４】
2021521235.tif 000283
【１１８１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（１μＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、有機相を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相にＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、混合物を超音波処理し、濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄した後、続けてペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで一晩中乾燥させた。濃い黄緑色固体としての生成物が得られた（２９ｍｇ、５４％）。
【１１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝３９．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、３．３０（ｓ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５７．１（ｄ、Ｊ＝２６０．５Ｈｚ）、１５１．７（ｄ、Ｊ＝６３．２Ｈｚ）、１４７．８、１４５．８、１３２．３、１２５．８、１２３．２、１１６．５、１１６．１、１０８．６（ｄ、Ｊ＝２３．４Ｈｚ）、６５．７、４７．１；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１２１．４３；
Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４６６．０９９１、実測値：４６６．０９９１。
【１１８３】
調製例２７１
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１８４】
【化２７５】
2021521235.tif 000284
【１１８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（１μＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１：０〜１００：１〜５０：１〜２５：１〜２０：１〜１５：１〜１０：１）による精製によって黄色固体を得て、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５：１、６ｍＬ）中で超音波処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）およびペンタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で一晩中乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（３７ｍｇ、５３％）。
【１１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．３４〜３．２６（ｍ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５７．１（ｄ、Ｊ＝２６０．０Ｈｚ）、１４８．５、１４７．７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１３５．１、１３２．３（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、１１７．５、１１４．３、１１１．７、１０８．６（ｄ、Ｊ＝２３．４Ｈｚ）、６５．７、４７．１；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１２１．４２；
Ｃ２２Ｈ１５Ｂｒ２ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：６０５．９２５２、実測値：６０５．９２５８。
【１１８７】
調製例２７２
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【１１８８】
【化２７６】
2021521235.tif 000285
【１１８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中における２−シアノ−Ｎ−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（１μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、固体を得た。水相を濾過することにより、もう一つの固体を得た。両方の固体を混合し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、アセトン（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液中で超音波処理した。固体を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄した後、続けてペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で一晩中乾燥させた。濃い黄緑色固体としての生成物が得られた（３８ｍｇ、５７％）。
【１１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．８３（ｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９〜３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｓ、４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５７．１（ｄ、Ｊ＝２５９．９Ｈｚ）、１５０．６、１４８．１（ｄ、Ｊ＝７６．３Ｈｚ）、１４７．８、１４６．４、１３２．３、１２７．９、１２３．８、１１６．１、１１４．９、１０９．７、１０８．６（ｄ、Ｊ＝２３．４Ｈｚ）、６５．７、４７．０；
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）−１２１．４０；
Ｃ２２Ｈ１６ＢｒＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：５４４．００９６、実測値：５４４．００９１。
【１１９１】
調製例２７３
（Ｅ）−Ｎ−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【１１９２】
【化２７７】
2021521235.tif 000286
【１１９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中におけるＮ−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（７８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は４時間であった。析出物を濾過によって回収し、ペンタン（２×２ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（６３ｍｇ、５５％）。
【１１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５１．５、１４５．８、１３８．９、１２８．７、１２８．３、１２６．３、１２５．７、１２３．２、１１６．４、１１６．０、１０８．５；
Ｃ２０Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：３７６．０７６１、実測値：３７６．０７６１。
【１１９５】
調製例２７４
（Ｅ）−Ｎ−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−３−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−２−シアノアクリルアミド
【１１９６】
【化２７８】
2021521235.tif 000287
【１１９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中におけるＮ−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜５：９４．８：０．０５）によって精製した。生成物を含むすべての画分を混合し、メタノールを蒸発させ、残りの水相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中性ｐＨまで中和した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。黄色固体としての生成物が得られた（３６ｍｇ、５０％）。
【１１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２５〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５０．０、１４６．６、１３８．８、１２８．７、１２８．３、１２６．２、１１７．０、１１３．８、１０９．８、１０８．４、３５．８；
Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４５３．９８６６、実測値：４５３．９８６４。
【１１９９】
調製例２７５
（Ｅ）−Ｎ−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【１２００】
【化２７９】
2021521235.tif 000288
【１２０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中におけるＮ−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜５：９４．８：０．０５）によって精製した。生成物を含むすべての画分を混合し、ＭｅＯＨを蒸発させ、析出物をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。黄色固体としての生成物が得られた（１３ｍｇ、２０％）。
【１２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、２Ｈ）、７．３７〜７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１５２．９、１４８．５、１３８．２、１３５．５、１３０．６、１２８．７、１２８．４、１２６．４、１２２．６、１０８．６、３５．３；
Ｃ２０Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：４２８．００３３、実測値：４２８．００３３。
【１２０３】
調製例２７６
（Ｅ）−Ｎ−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【１２０４】
【化２８０】
2021521235.tif 000289
【１２０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中におけるＮ−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（４１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）から、化合物を一般的手順Ｄ２にしたがい調製した；還流での反応時間は１６時間であった。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１〜１：２〜１：３〜１：４〜１：８〜０：１）によって精製することにより、黄色固体としての生成物を得た（４１ｍｇ、５０％）。
【１２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．２２（ｓ、３Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１４８．２、１３４．４、１２８．７、１２８．４、１２６．４、１１２．２；
Ｃ２０Ｈ１２Ｂｒ２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ−Ｈ］−に対するＨＲＭＳ計算値：５１５．９０２２、実測値：５１５．９０２２。
【１２０７】
アッセイ：
ＨＴＳアッセイ
ＤＮＡ基質調製
ＤＮＡ基質は５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび８ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む緩衝液中で、６μＭの最終濃度に達するように、以下に列挙されるオリゴヌクレオチドを１：１の比率で混合することによって調製される。
【１２０８】
混合物を６５℃で３分間加熱し、室温までゆっくりと冷却する。次に−２０℃で保存する。
オリゴ１：  ５’ＣＹ５−ＣＴＡＡＧＴＴＣＧＴＣＡＧＧＡＴＴＣＣＡＧＣ
オリゴ２：  ５’ＣＴＣＴＡＴＣＡＣＴＧＴＴＡＣＡＡＴＧＣＴＧＧＡＡＴＣＣＴＧＡＣＧＡＡＣＴＴＡＧ−ＢＢＱ［６５０］
この基質は５’オーバーハングであり、これはＭＲＥ１１の好ましい基質である。ＣＹ５蛍光標識はクエンチャーＢＢＱ［６５０］によってクエンチされ、したがって、それは蛍光を示さないか、または非常に低い蛍光を示す。蛍光は、２つの標識の分離が起こる場合、ＭＲＥ１１による基質切断の際に増加する。
【１２０９】
セットアップ
アッセイの条件は以下の通りである：
マイクロプレートタイプ：１５３６  Ｗｅｌｌ  Ｂｌａｃｋ  Ｒｏｕｎｄ  Ｂｏｔｔｏｍ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  Ｎｏｔ  Ｔｒｅａｔｅｄ（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３９３６）
全反応容量：５μＬ
反応中のＭＲＥ１１濃度：１８ｎＭ
反応中のＤＮＡ基質濃度：４０ｎＭ
試験した化合物数：２５７
試験した阻害剤濃度範囲：７ｎＭ〜５０μＭ
マルチプリケート(Multiplicates)：３
濃度点(concentration points)：１３
希釈工程：２．１
各プレートは、化合物が添加されていない一連の高シグナルおよび低シグナル対照ウェルを含む：
高シグナル：ＭＲＥ１１＋ＤＮＡ基質
低シグナル：ＤＮＡ基質のみ
これらは、データ評価中に使用される。
【１２１０】
２つの追加のアッセイ対照：
１）化合物単独によるＤＮＡの巻き戻しが起こるかどうかをチェックするため。
ＤＮＡ基質［ＣＹ５＋ＢＢＱ（６５０）］を、タンパク質が存在しない条件下で化合物と混合する。これは、２５μＭ阻害剤濃度での単一測定として行われる。
２）化合物がＣＹ５をクエンチできるかどうかをチェックするため。
ＣＹ５一本鎖オリゴを、タンパク質が存在しない条件下で化合物と混合する。これは、２５μＭ阻害剤濃度での単一測定として行われる。    
【１２１１】
プレートのレイアウトは社内ソフトウェア（ＣＺ−Ｏｐｅｎｓｃｒｅｅｎ  Ｐｒａｇｕｅ）によって作成され、この情報はロボットＨＴＳステーションに転送される。
【１２１２】
アッセイステップ
１）マスターミックス５０ｍＬを調製する：
１６．７ｍＬ  ５×反応緩衝液（１５０ｍＭ  Ｂｉｓ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７；５ｍＭ  ＤＴＴ）
１０４２μＬ  ４００ｍＭ  ＭｎＣｌ２
３２．３ｍＬ  Ｈ２Ｏ
２）ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、ウェルあたり３μＬのマスターミックスでプレートを満たす
３）非接触エコーディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ）によるロボットステーションでのプレートへの化合物の移動
４）ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）による自己蛍光の測定
５）Ｔ＋５０バッファ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＫＣｌ  ８．７％グリセロール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ）中の２０ｍＬの９０ｎＭ  ＭＲＥ１１を調製する
６）ＭｕｌｔｉＤｒｏｐを使用して、１μＬの９０ｎＭ  ＭＲＥ１１を対応するウェルに添加する
７）室温で３０分間のプレインキュベーション
８）５’オーバーハングＤＮＡ基質の２００ｎＭ溶液２０ｍＬを調製する：
４８０μＬ  ６μＭ  ＤＮＡ＋１９．５２ｍＬ  Ｈ２Ｏ
９）一本鎖ＤＮＡ（オリゴ１）の２００ｎＭ溶液４ｍＬを調製する：
８μＬ  １００μＭ  ＤＮＡ＋４ｍＬ  Ｈ２Ｏ
１０）各２００ｎＭ  ＤＮＡ溶液を１μＬ、ＭｕｌｔｉＤｒｏｐを有する対応するウェルに添加する
１１）４５分毎のＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーによる蛍光測定
蛍光測定：  ＣＹ５  λｅｘ／ｅｍ＝６２０／６６５ｎｍ
分析
ＤＮＡの添加により反応を開始し、１５分間の遅延を含めて、その時点から反応時間を計数する。１０時点を測定する：
【１２１３】
【表２】
2021521235.tif 000290
【１２１４】
アッセイのデータ分析はｔ＝４時間で行った。これは、反応がその最大値に近い時間に相当する。
【１２１５】
データ分析は社内ソフトウェアを用いて実施し、それぞれ化合物のＩＣ５０を得た。
【１２１６】
ＨＲアッセイ
ＤＲ−ＧＦＰ  Ｕ２ＯＳ細胞（Methods in Molecular Biology 2012, 920, 379.）を、２．５μｇのＩ−ＳｃｅＩ発現ｐＣＡＧＧＳベクターを用いてトランスフェクトし、２５μＭ濃度の阻害剤で処理した。トランスフェクションの７２時間後、細胞をトリプシン処理し、ＰＢＳ中の３％ＢＳＡに再懸濁した。ＧＦＰ蛍光検出を、ＢＤ  ＦＡＣＳＶｅｒｓｅフローサイトメーターを使用して実施し、データをＦｌｏｗＪｏソフトウェアで分析した。
【１２１７】
ＲＰＡアッセイ
Ｕ２ＯＳ細胞をＭＲＥ１１阻害剤で１時間前処理し、続いて１ｕＭカンプトテシンを１時間添加した。細胞をＳＤＳ−ＰＡＧＥローディングバッファー中で溶解し、超音波処理し、７０℃で１０分間煮沸した。等量のタンパク質（５０〜１００μｇ）を、トリスグリシンゲル電気泳動を用いて分析した。Ｍｕｌｔｉ  Ｇａｕｇｅソフトウェアを用いて発現レベルを定量し、ローディングコントロールと比較して表現した。リン酸化ＲＰＡ３２  Ｓ４／Ｓ８（Ａ３００−２４５Ａ，Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）１：１０００希釈を使用した。
【１２１８】
結果
表１は、インビトロＨＴＳヌクレアーゼアッセイ（ＩＣ５０）、ＨＲアッセイ（２５μＭでのＨＲの阻害）およびＲＰＡアッセイ（［１０μＭ］または［２５μＭ］でのＲＰＡリン酸化の阻害の％（阻害剤の濃度））において試験された、示された化合物の阻害活性を要約する。
【１２１９】
ＨＴＳヌクレアーゼアッセイ：（ＩＣ５０）
Ａ：ＩＣ５０＜２μＭ
Ｂ：２μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ
Ｃ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜９０μＭ
ＨＲアッセイ：２５μＭでのＨＲの阻害
Ａ：ＨＲ阻害＞７５％
Ｂ：７５％＞ＨＲ阻害＞５０％
Ｃ：５０％＞ＨＲ阻害
【１２２０】
【表３】
2021521235.tif 000291
【１２２１】
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【１２２２】
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【１２２３】
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【１２２４】
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【１２２５】
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【１２２６】
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【１２２７】
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【１２２８】
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【１２２９】
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【１２３０】
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【１２３１】
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【１２３２】
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【１２３３】
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【１２３４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2021521235.tif 000309
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