(57)【要約】  ここに提供されるのは、癌を有する対象に治療有効量のＣＤ７３アンタゴニスト抗体を単独でまたはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与することを含む、癌を処置する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量のＣＤ７３アンタゴニスト抗体を投与することを含み、次の１以上をもたらすものである、方法：
(ａ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の安定血清濃度が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後３週間、４週間、５週間または６週間で達成される；
(ｂ) 末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞などのＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後２４時間以内に達成される；
(ｃ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後まで持続される；
(ｄ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与２４時間以内に末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞のＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｅ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後までＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｆ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与６時間以内に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能となる；
(ｇ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む最後の処置サイクルの最後に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能である；および
(ｈ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体投与前と比較して、腫瘍細胞および／または腫瘍脈管構造におけるＣＤ７３酵素活性が減少する。
【請求項２】
癌を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量のＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせを投与することを含み、次の１以上をもたらすものである、方法：
(ａ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の安定血清濃度が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後３週間、４週間、５週間または６週間で達成される；
(ｂ) 末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞などのＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後２４時間以内に達成される；
(ｃ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後まで持続される；
(ｄ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与２４時間以内に末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞のＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｅ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後までＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｆ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与６時間以内に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能となる；
(ｇ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む最後の処置サイクルの最後に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能である；および
(ｈ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体投与前と比較して、腫瘍細胞および／または腫瘍脈管構造におけるＣＤ７３酵素活性が減少する。
【請求項３】
癌を有する対象を処置する方法であって、対象に約１５０−１６００mgを週１回または２週に１回の固定用量のＣＤ７３アンタゴニスト抗体および２４０mgもしくは約２４０mg  ２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgを４週に１回の固定用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせを投与することを含み、次の１以上をもたらすものである、方法：
(ａ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の安定血清濃度が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後３週間、４週間、５週間または６週間で達成される；
(ｂ) 例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞などの末梢Ｂ細胞のＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後２４時間以内に達成される；
(ｃ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後まで持続される；
(ｄ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与２４時間以内に末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞のＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｅ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後までＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｆ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与６時間以内に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能となる；
(ｇ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む最後の処置サイクルの最後に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能である；および
(ｈ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体投与前と比較して、腫瘍細胞および／または腫瘍脈管構造におけるＣＤ７３酵素活性が減少する。
【請求項４】
ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与フェーズを含み、ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の１回以上(例えば、１−３回、１−２回、１回、２回、３回)がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の投与前１−３週間以内に投与される、請求項１−３の何れかに記載の方法。
【請求項５】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の１回以上がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の投与前２週間以内に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体がＣＤ７３抗体単剤治療先行投与でＱ１Ｗで投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体がＣＤ７３抗体単剤治療先行投与でＱ２Ｗで投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の用量がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の用量の２週間前に投与され、そして所望により、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の２回目の用量がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の用量の１週間前に投与される、請求項４−６の何れかに記載の方法。
【請求項９】
ＣＤ７３抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体が同日に少なくとも１回投与される、請求項１−８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
同日に投与されるとき、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を少なくとも１回同時に投与する、請求項１−９の何れかに記載の方法。
【請求項１１】
同日に投与されるとき、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を少なくとも１回逐次的に投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置が２８日サイクルである、請求項１−１１の何れかに記載の方法。
【請求項１３】
組み合わせ処置が最大６サイクルからなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が約１５０mg、３００mg、６００mg、１２００mgまたは１６００mgの固定用量で投与される、請求項１−１３の何れかに記載の方法。
【請求項１５】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が週１回、２週に１回、３週に１回または４週に１回投与される、請求項１、２および４−１４の何れかに記載の方法。
【請求項１６】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が週１回投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が２週に１回投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体が２週に１回または４週に１回投与される、請求項２および４−１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体が約２４０mgの固定用量で２週に１回投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体が約４８０mgの固定用量で４週に１回投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体が静脈内投与用に製剤される、請求項１−２０の何れかに記載の方法。
【請求項２２】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体が皮下投与用に製剤される、請求項１−２０の何れかに記載の方法。
【請求項２３】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体が一緒に製剤される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体が別々に製剤される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２５】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の安定血清濃度が該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与３週間、４週間、５週間または６週間後に達成される、請求項１−２４の何れかに記載の方法。
【請求項２６】
標的介在性の薬物消失(ＴＭＤＤ)飽和が、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を６００mg以上の固定用量で投与したとき、達成される、請求項１−２５の何れかに記載の方法。
【請求項２７】
例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞などの末梢Ｂ細胞のＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を１５０mg以上の固定用量で投与したとき、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与２４時間以内に達成される、請求項１−２６の何れかに記載の方法。
【請求項２８】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を１５０mg以上の固定用量で投与したとき、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後少なくとも３０日まで持続する、請求項１−２７の何れかに記載の方法。
【請求項２９】
末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞のＣＤ７３の細胞表面レベルが、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を１５０mg以上の固定用量で投与したとき、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与２４時間以内に検出不可能となる、請求項１−２８の何れかに記載の方法。
【請求項３０】
ＣＤ７３の細胞表面レベルが、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を１５０mg以上の固定用量で投与したとき、該ＣＤ７３アンタゴニストの最後の投与後少なくとも３０日まで検出不可能である、請求項１−２９の何れかに記載の方法。
【請求項３１】
遊離可溶性ＣＤ７３が、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を６００mg以上の固定用量で投与したとき、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の投与６時間以内に検出不可能となる、請求項１−３０の何れかに記載の方法。
【請求項３２】
遊離可溶性ＣＤ７３がＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置の最後の処置サイクルの終了時またはＣＤ７３アンタゴニスト抗体を６００mg以上の固定用量で投与したときＣＤ７３抗体単剤治療先行投与の終了時に検出不可能となる、請求項１−３１の何れかに記載の方法。
【請求項３３】
ＣＤ７３酵素活性が、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を１５０mg以上の固定用量で投与したとき、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の投与前と比較して、腫瘍細胞および／または腫瘍脈管構造で減少する、請求項１−３２の何れかに記載の方法。
【請求項３４】
対象が、先の治療、例えば、全身治療を１種、２種、３種または４種またはそれ以上受けている、請求項１−３３の何れかに記載の方法。
【請求項３５】
対象が１以上の先の免疫療法を受けている、請求項１−３４の何れかに記載の方法。
【請求項３６】
対象が先の治療に難治性であった、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
１以上の先の免疫療法が、例えば、ニボルマブでのＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト治療を含む、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
対象が先の癌治療中または後に進行した、請求項１−３７の何れかに記載の方法。
【請求項３９】
対象が先の免疫療法中または後に進行した、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
先の免疫療法がチェックポイント阻害剤治療である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
チェックポイント阻害剤治療がＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト治療である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
先の免疫療法がＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト治療ではない、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
例えば、臨床治験で決定される、顕著な処置関連有害事象を引き起こさない、請求項１−４２の何れかに記載の方法。
【請求項４４】
癌が進行性固形腫瘍である、請求項１−４３の何れかに記載の方法。
【請求項４５】
進行性固形腫瘍が一般に免疫療法に応答性ではない、例えば、一般に抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストに応答性ではない、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
癌が結腸直腸癌、卵巣癌、腎細胞癌、頭頸部癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、消化器癌、肝細胞癌、黒色腫、肛門管類表皮癌、子宮内膜癌、胃癌、子宮頸癌、食道胃接合部癌、肺胞軟部癌、胆管癌、食道癌、肝内胆管癌、平滑筋肉腫、メルケル細胞癌、肛門扁平上皮癌、舌扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、請求項１−４５の何れかに記載の方法。
【請求項４７】
癌がマイクロサテライト安定である、請求項１−４６の何れかに記載の方法。
【請求項４８】
処置が腫瘍サイズ減少、経時的な転移病変数減少、完全応答、部分応答および疾患安定から選択される少なくとも一つの治療効果を生じる、請求項１−４７の何れかに記載の方法。
【請求項４９】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が、それぞれ配列番号８、９および１０に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３およびそれぞれ配列番号１１、１２および１３に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、請求項１−４８の何れかに記載の方法。
【請求項５０】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が、それぞれ配列番号６および配列番号７に示す重鎖および軽鎖可変領域配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％同一である重鎖および軽鎖可変領域配列を含む、請求項１−４９の何れかに記載の方法。
【請求項５１】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が、配列番号３または４に示す重鎖配列および配列番号５に示す軽鎖配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％同一である重鎖および軽鎖配列を含む、請求項１−５０の何れかに記載の方法。
【請求項５２】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはそのバリアントもしくはハイブリッドからなる群から選択される、請求項１−５１の何れかに記載の方法。
【請求項５３】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体のＦｃ領域がＩｇＧ２／ＩｇＧ１ハイブリッドＦｃ領域である、請求項１−５２の何れかに記載の方法。
【請求項５４】
Ｆｃ領域が配列番号１４に示すアミノ酸配列を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体がヒトまたはヒト化抗体である、請求項１−５４の何れかに記載の方法。
【請求項５６】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体が、それぞれ配列番号２０、２１および２２に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３およびそれぞれ配列番号２３、２４および２５に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、請求項１−５５の何れかに記載の方法。
【請求項５７】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体が、それぞれ配列番号１８および１９に示す重鎖および軽鎖可変領域配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％同一である重鎖および軽鎖可変領域配列を含む、請求項１−５６の何れかに記載の方法。
【請求項５８】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体が、配列番号１５または１６に示す重鎖配列および配列番号１７に示す軽鎖配列(例えば、ニボルマブ)と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％同一である重鎖および軽鎖配列を含む、請求項１−５７の何れかに記載の方法。
【請求項５９】
ヒト患者における癌、例えば、膵臓癌を処置する方法であって、患者に
(ａ) 配列番号３または４に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体および
(ｂ) 配列番号１５または１６に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)
の各々を投与することを含み、
ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が、「ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与」で、
１回以上(例えば、１−３回または１−２回)、例えば、１サイクル、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の投与前１−３週間以内に投与され、ここで、１サイクルは２週間長であり、
ここで、ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与後、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、約１５０−１６００mgの固定用量で、週１回、２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与されるＰＤ−１アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与され、ここで、該組み合わせ処置は、例えば、最大６回の２８日サイクルからなる、方法。
【請求項６０】
ヒト患者における癌、例えば、膵臓癌を処置する方法であって、患者に
(ａ) 配列番号３または４に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体および
(ｂ) 配列番号１５または１６に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)
の各々を投与することを含み、
ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、約１５０−１６００mgの固定用量で、週１回、２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与されるＰＤ−１アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与され、ここで、該組み合わせ処置は、例えば、最大６回の２８日サイクルからなる、方法。
【請求項６１】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が約１５０mg、３００mg、６００mg、１２００mgまたは１６００mgの固定用量で投与される、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
ヒト患者における癌、例えば、膵臓癌を処置する方法であって、患者に
(ａ) 配列番号３または４に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体および
(ｂ) 配列番号１５または１６に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)
の各々を投与することを含み、
ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が、「ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与」で、１回以上(例えば、１−３回または１−２回)、例えば、１サイクル、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の投与前１−３週間以内に投与され、ここで、１サイクルは２週間長であり、
ここで、ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与後、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、６００mgもしくは約６００mgの固定用量で、２週に１回２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与されるＰＤ−１アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与され、ここで、組み合わせ治療は、例えば、最大６回の２８日サイクルからなる、方法。
【請求項６３】
ヒト患者における癌、例えば、膵臓癌を処置する方法であって、患者に
(ａ) 配列番号３または４に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体および
(ｂ) 配列番号１５または１６に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)
の各々を投与することを含み、
ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、６００mgもしくは約６００mgの固定用量で、２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与されるＰＤ−１アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与され、ここで、該組み合わせ処置は、例えば、最大６回の２８日サイクルからなる、方法。
【請求項６４】
患者が癌を処置するための１以上の先の治療を受けている、請求項５９−６３の何れかに記載の方法。
【請求項６５】
１以上の先の治療が１以上の先の免疫療法を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
患者が１以上の先の治療で進行した、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６７】
まずＰＤ−Ｌ１の発現レベルを測定することを含み、例えば、PD-L1 IHC 28-8 pharmDxアッセイで測定して、ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが≧１％、≧５％、≧１０％、≧２５％または≧５０％であるならば、対象がＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせで処置される、請求項２−６６の何れかに記載の方法。
【請求項６８】
健常対象より低い遊離ｓＣＤ７３タンパク質(例えば、対象に投与された、抗ＣＤ７３剤により結合されないｓＣＤ７３)の末梢レベルを有する対象に、治療有効量の免疫療法処置(すなわち、免疫系を刺激する処置)を投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
【請求項６９】
健常対象に類似する(例えば、等しい)または高い末梢ｓＣＤ７３タンパク質(または抗ＣＤ７３剤を先に投与されている対象における遊離ｓＣＤ７３タンパク質)レベルを有する対象に、治療有効量のＣＤ７３アンタゴニストおよび免疫療法処置を投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
【請求項７０】
対象の末梢血における遊離ｓＣＤ７３のレベルを決定することを含み、
(ｉ) 遊離ｓＣＤ７３タンパク質レベルが健常対象より低いならば、治療有効量の免疫療法処置を投与する；および
(ii) 遊離ｓＣＤ７３タンパク質レベルが健常対象に類似する(例えば、等しい)または高いならば、治療有効量のＣＤ７３アンタゴニストおよび所望により免疫療法処置を投与する、
対象における癌を処置する方法。
【請求項７１】
遊離ｓＣＤ７３タンパク質レベルが健常対象に類似する(例えば、等しい)または高いならば、治療有効量のＣＤ７３アンタゴニストおよび免疫療法処置を投与する、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
ＣＤ７３アンタゴニストおよび免疫療法処置が投与され、遊離ｓＣＤ７３タンパク質レベルが免疫療法処置投与前に健常対象に類似するか低くなるようにＣＤ７３アンタゴニストが免疫療法処置の前に投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
遊離ｓＣＤ７３タンパク質レベルが、ＣＤ７３アンタゴニスト投与前の遊離ｓＣＤ７３タンパク質レベルの最大２５％、５０％、７５％、９０％または９５％のレベルまで減少したとき、免疫療法処置が投与される、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項７４】
遊離ｓＣＤ７３タンパク質レベルが、ＣＤ７３アンタゴニスト投与前の遊離ｓＣＤ７３タンパク質レベルの最大２５％、５０％、７５％、９０％または９５％のレベルまで減少したとき、免疫療法処置の最初の用量が投与される、請求項７１−７３の何れかに記載の方法。
【請求項７５】
免疫療法処置の最初の用量または全用量が、例えば、実施例に記載の方法により測定して、遊離ｓＣＤ７３タンパク質レベルが検出不可能なレベルまで減少したときに投与される、請求項７１−７４の何れかに記載の方法。
【請求項７６】
ＣＤ７３アンタゴニストが免疫療法処置の少なくとも６時間前に投与される、請求項７１−７５の何れかに記載の方法。
【請求項７７】
ＣＤ７３アンタゴニストが免疫療法処置の少なくとも１２時間前に投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
対象における末梢血の遊離ｓＣＤ７３レベルを決定することを含み、対象の末梢血における遊離ｓＣＤ７３レベルが健常対象に類似するか低いならば、該対象は免疫療法処置に正に応答する可能性がある、癌を有する対象が免疫療法処置に正に応答するかを決定する方法。
【請求項７９】
対象における末梢血の遊離ｓＣＤ７３レベルを決定することを含み、対象の末梢血における遊離ｓＣＤ７３レベルが健常対象に類似するか高いならば、対象は免疫療法処置に正に応答する可能性がないかまたは対象の遊離ｓＣＤ７３レベルが健常対象より低いならば、免疫療法処置に応答する可能性がある、癌を有する対象が免疫療法処置に正に応答するかを決定する方法。
【請求項８０】
癌を有する対象を免疫療法処置または抗ＣＤ７３治療と組み合わせた免疫療法処置で処置すべきかを決定する方法であって、対象における末梢血の遊離ｓＣＤ７３レベルを決定することを含み、
(ｉ) 対象の末梢血における遊離ｓＣＤ７３レベル健常対象より低いならば、対象に免疫療法処置を投与し；そして
(ii) 対象の末梢血における遊離ｓＣＤ７３レベルが健常対象に類似するかまたは高いならば、対象にＣＤ７３アンタゴニストおよび免疫療法処置を投与する、
方法。
【請求項８１】
免疫療法処置がＣＤ７３アンタゴニストの投与を含まない、請求項６８−８０の何れかに記載の方法。
【請求項８２】
免疫療法がチェックポイント阻害剤アンタゴニストである、請求項６８−８１の何れかに記載の方法。
【請求項８３】
免疫療法がチェックポイント刺激因子のアゴニストである、請求項６８−８１の何れかに記載の方法。
【請求項８４】
チェックポイント阻害剤がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸のアンタゴニスト(例えば、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよびＰＤ−Ｌ２アンタゴニスト)である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡまたはＢ７／Ｈ３のアンタゴニスト(またはここに記載するその他)である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
チェックポイント刺激因子がＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＤ２７、ＣＤ７０またはＩＣＯＳ(またはここに記載するその他)である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
ＣＤ７３アンタゴニストがＣＤ７３抗体である、請求項６８−８６の何れかに記載の方法。
【請求項８８】
ＣＤ７３抗体がここに記載する抗体および／または請求項１−６７の何れかに記載するＣＤ７３である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
ＣＤ７３抗体がＣＤ７３.Ａである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
ＣＤ７３アンタゴニストが請求項１−６７の何れかに記載のとおり投与される、請求項６８−８９の何れかに記載の方法。
【請求項９１】
抗ＣＤ７３治療剤を少なくとも１回受けているヒト対象の血液または血清における遊離ｓＣＤ７３(すなわち、抗ＣＤ７３治療剤により結合されていない)のタンパク質レベルを決定(または定量)する方法であって、対象の血液または血清と、ｓＣＤ７３への結合についてＣＤ７３治療剤と競合する第一抗ＣＤ７３剤を含む固体表面を、遊離ｓＣＤ７３が該固体表面上の抗ＣＤ７３剤と結合する条件下で十分な時間接触させ；固体表面を洗浄して非結合分子を除去し、ｓＣＤ７３への結合について第一抗ＣＤ７３剤と競合しない第二抗ＣＤ７３剤で結合した遊離ｓＣＤ７３を検出することを含む、方法。
【請求項９２】
抗ＣＤ７３治療剤がＣＤ７３.Ａであり、第一抗ＣＤ７３剤が抗体６Ｅ１１(それぞれ配列番号２８および２９の重鎖および軽鎖配列を含む)の６つのＣＤＲ、重鎖および軽鎖可変領域または完全長重鎖および軽鎖を含むものである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
第二抗ＣＤ７３剤が抗体４Ｃ３(それぞれ配列番号３８および３９の重鎖および軽鎖配列を含む)の６つのＣＤＲ、重鎖および軽鎖可変領域または完全長重鎖および軽鎖を含むものである、請求項９１または９２に記載の方法。
【請求項９４】
第二抗ＣＤ７３剤が標識されている、請求項９１−９３のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
第二抗ＣＤ７３剤がルテニル化されている、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
対象の血液または血清における総ｓＣＤ７３タンパク質(すなわち、抗ＣＤ７３治療剤により結合されているまたは結合されていない)のタンパク質レベルを決定(または定量)する方法であって、
(ｉ)対象の血液または血清と、抗ＣＤ７３治療剤とｓＣＤ７３への結合について競合しない抗ＣＤ７３剤を含む固体表面を、ｓＣＤ７３が該固体表面の抗ＣＤ７３剤と結合する条件下で十分な時間接触させ；
(ii)ｓＣＤ７３(抗ＣＤ７３治療剤により結合されているまたは結合されていない)を溶出し；
(iii)溶出ｓＣＤ７３をトリプシン消化し；そして
(iv)トリプシン消化ｓＣＤ７３をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳに付して、ペプチドVIYPAVEGRの量を決定する
ことを含む、方法。
【請求項９７】
抗ＣＤ７３治療剤がＣＤ７３.Ａであり、抗ＣＤ７３剤が抗体４Ｃ３(それぞれ配列番号３８および３９の重鎖および軽鎖配列を含む)の６つのＣＤＲ、重鎖および軽鎖可変領域または完全長重鎖および軽鎖を含む、請求項９６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国仮出願６２／６５６,８９２(２０１８年４月１２日出願)および米国仮出願６２／６８０,２５５(２０１８年６月４日出願)の優先権の利益を主張する。前記出願の内容を、引用により全体として本明細書に包含させる。
【背景技術】
【０００２】
背景
チェックポイントタンパク質に対抗する多数の抗体が癌治療で使用され、成功している(例えば、ニボルマブ)。そうであるにも関わらず、一部の癌患者はチェックポイント遮断抗体での単剤治療に難治性であり、新規治療戦略での介入が必要とされている。癌のような疾患の処置の改善に対して継続する要請に鑑み、既存治療と併用するまたはこれを増強する新規処置が、治療上有益である。
【発明の概要】
【０００３】
概要
ここに提供されるのは、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与することを含む、癌(例えば、進行性固形腫瘍)を有する対象を処置する方法である。
【０００４】
またここで提供されるのは、対象に治療有効量のＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与することを含む、癌を有する対象を処置する方法であって、ここで、該方法は、次の１以上をもたらす：
(ａ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の安定血清濃度が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後３週間、４週間、５週間または６週間で達成される；
(ｂ)末梢Ｂ細胞、例えばＣＤ１９  Ｂ細胞のＣＤ７３アンタゴニスト抗体での全受容体占拠が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後２４時間以内に達成される；
(ｃ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与の少なくとも３０日後まで持続される；
(ｄ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体での最初の投与２４時間以内に末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞のＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｅ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後までＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｆ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与６時間以内に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能となる；
(ｇ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む最後の処置サイクル(例えばおよび最後の処置サイクル終了少なくとも１５日後または少なくとも３０日後)終了時に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能である；および
(ｈ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体投与前と比較して、腫瘍細胞および／または腫瘍脈管構造におけるＣＤ７３酵素活性が減少する。
【０００５】
またここで提供されるのは、対象にＣＤ７３アンタゴニスト抗体約１５０〜１６００mgを週１回または２週に１回の固定用量およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体２４０mgもしくは約２４０mgを２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgを４週に１回の固定用量の組み合わせを投与することを含む、癌を有する対象を処置する方法であって、ここで、該方法は、次の１以上をもたらす：
(ａ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の定常状態血清濃度が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後３週間、４週間、５週間または６週間で達成される；
(ｂ) 末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞のＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後２４時間以内に達成される；
(ｃ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後まで持続される；
(ｄ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与２４時間以内に末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞のＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｅ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後までＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｆ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与６時間以内に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能となる；
(ｇ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む最後の処置サイクル(例えばおよび最後の処置サイクル終了少なくとも１５日後または少なくとも３０日後)終了時に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能である；および
(ｈ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体投与前と比較して、腫瘍細胞および／または腫瘍脈管構造におけるＣＤ７３酵素活性が減少する。
【０００６】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ治療の前に単剤治療先行投与(lead-in)フェーズがあり、ここでＣＤ７３アンタゴニスト抗体が、例えば、Ｑ１Ｗ(週１回)またはＱ２Ｗ(２週に１回)で、１回以上(例えば、１〜３回または１〜２回)、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の投与前１〜３週間(例えば、２週間)以内に投与され、例えば、ここで、１サイクルは２週間長であり、単剤治療先行投与は、例えば、１サイクルである。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の用量はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の用量の２週間前に投与され、そして所望により、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の２回目の用量は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の用量の１週間前に投与される。
【０００７】
ある実施態様において、ＣＤ７３抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、同日に(同時にまたは逐次的に)、少なくとも１回投与される。
【０００８】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置は２８日サイクルであり、該組み合わせ処置は、最大、例えば、６サイクルまたは１０サイクルからなる。
【０００９】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、約１５０mg、３００mg、６００mg、１２００mgまたは１６００mgの固定用量で、例えば、週１回、２週に１回、３週に１回または４週に１回、投与される。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、週１回投与される。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、２週に１回投与される。
【００１０】
ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、例えば、２４０mgもしくは約２４０mgまたは４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で、２週に１回または４週に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与される。
【００１１】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、静脈内または皮下投与用に製剤される。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、共にまたは別々に製剤される。
【００１２】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の安定血清濃度は、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与３週間、４週間、５週間または６週間後に達成される。
【００１３】
ある実施態様において、標的介在性の薬物消失(ＴＭＤＤ)飽和は、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を６００mg以上の固定用量で投与したとき、達成される。
【００１４】
ある実施態様において、末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞でのＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠は、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を１５０mg以上の固定用量で投与したとき、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与２４時間以内に達成される。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠は、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を１５０mg以上の固定用量で投与したとき、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後少なくとも３０日まで持続する。
【００１５】
ある実施態様において、末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞のＣＤ７３の細胞表面レベルは、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を１５０mg以上の固定用量で投与したとき、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与２４時間以内に検出不可能となる。ある実施態様において、ＣＤ７３の細胞表面レベルは、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を１５０mg以上の固定用量で投与したとき、該ＣＤ７３アンタゴニストの最後の投与後少なくとも３０日まで検出不可能である。
【００１６】
ある実施態様において、遊離可溶性ＣＤ７３は、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を６００mg以上の固定用量で投与したとき、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の投与６時間以内に検出不可能となる。ある実施態様において、遊離可溶性ＣＤ７３は、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を６００mg以上の固定用量で投与したとき、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む最後の処置サイクル(または最後の処置サイクル終了少なくとも１５日後または少なくとも３０日後)の終了時に検出不可能である。
【００１７】
ある実施態様において、ＣＤ７３酵素活性は、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を１５０mg以上の固定用量で投与したとき、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の投与前と比較して、腫瘍細胞および／または腫瘍脈管構造で減少する。
【００１８】
ある実施態様において、対象は、先の治療、例えば、全身治療を１種、２種、３種または４種またはそれ以上受けている。ある実施態様において、対象は、先の免疫療法(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト治療、例えば、ニボルマブ)を１種以上受けている。ある実施態様において、対象は先の治療に難治性であった。ある実施態様において、対象は、先の癌治療中またはその後(例えば、チェックポイント阻害剤治療(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト治療)などの先の免疫療法中またはその後)進行した。ある実施態様において、先の免疫療法はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト治療ではなかった。
【００１９】
ある実施態様において、方法は、例えば、臨床治験で決定される顕著な処置関連有害事象を引き起こさない。
【００２０】
ある実施態様において、癌は、一般に免疫療法に応答しない、例えば、一般に抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト(例えば、ニボルマブ)に応答しない進行性固形腫瘍などの進行固形腫瘍である。
【００２１】
ある実施態様において、癌は、結腸直腸癌、卵巣癌、腎細胞癌、頭頸部癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、消化器癌、肝細胞癌、黒色腫、肛門管類表皮癌、子宮内膜癌、胃癌、子宮頸癌、食道胃接合部癌、肺胞軟部癌、胆管癌、食道癌、肝内胆管癌、平滑筋肉腫、メルケル細胞癌、肛門扁平上皮癌、舌扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌および尿路上皮癌からなる群から選択される。
【００２２】
ある実施態様において、癌はマイクロサテライト安定である。
【００２３】
ある実施態様において、処置は、腫瘍サイズ減少、経時的な転移病変数減少、完全応答、部分応答および疾患安定から選択される少なくとも一つの治療効果を生じる。
【００２４】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、それぞれ配列番号８、９および１０に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３およびそれぞれ配列番号１１、１２および１３に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、それぞれ配列番号６および配列番号７にそれぞれ示す重鎖および軽鎖可変領域配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％同一である重鎖および軽鎖可変領域配列を含む。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、配列番号３または４に示す重鎖配列および配列番号５に示す軽鎖配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％同一である重鎖および軽鎖配列を含む。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはそのバリアントもしくはハイブリッドからなる群から選択される。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体のＦｃ領域は、配列番号１４に示すアミノ酸配列を含むＦｃ領域などの、ＩｇＧ２／ＩｇＧ１ハイブリッドＦｃ領域である。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体はヒトまたはヒト化抗体である。
【００２５】
ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、それぞれ配列番号２０、２１および２２に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３およびそれぞれ配列番号２３、２４および２５に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、それぞれ配列番号１８および１９に示す重鎖および軽鎖可変領域配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％同一である重鎖および軽鎖可変領域配列を含む。ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、配列番号１５または１６に示す重鎖配列および配列番号１７に示す軽鎖配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％同一である重鎖および軽鎖配列(例えば、ニボルマブ)を含む。
【００２６】
またここで提供されるのは、ヒト患者における癌、例えば、膵臓癌を処置する方法であって、患者に
(ａ) 配列番号３または４に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体および
(ｂ) 配列番号１５または１６に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)、
の各々を投与することを含み、
ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が、「ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与」で、１回以上(例えば、１〜３回または１〜２回)、例えば、１サイクル、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の投与前１〜３週間(例えば、２週間)以内に投与され、ここで、１サイクルは２週間長であり、
ここで、ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与後、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、約１５０〜１６００mg(例えば、１５０mgもしくは約１５０mg、３００mgもしくは約３００mg、６００mgもしくは約６００mg、１２００mgもしくは約１２００mg、１６００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で週１回、２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与されるＰＤ−１アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与され、ここで、該組み合わせ処置は、例えば、最大６回の２８日サイクルからなる、方法である。ある実施態様において、患者は、癌の処置のための１以上の先の治療(例えば、１以上の先の免疫療法)を受けている。ある実施態様において、患者は１以上の先の治療で進行した。
【００２７】
またここで提供されるのは、ヒト患者における癌、例えば、膵臓癌を処置する方法であって、患者に
(ａ) 配列番号３または４に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体および
(ｂ) 配列番号１５または１６に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)
の各々を投与することを含み、
ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、約１５０〜１６００mg(例えば、１５０mgもしくは約１５０mg、３００mgもしくは約３００mg、６００mgもしくは約６００mg、１２００mgもしくは約１２００mg、１６００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で週１回、２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与されるＰＤ−１アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与され、ここで、該組み合わせ処置は、例えば、最大６回の２８日サイクルからなる、方法である。ある実施態様において、患者は、癌の処置のための１以上の先の治療(例えば、１以上の先の免疫療法)を受けている。ある実施態様において、患者は１以上の先の治療で進行した。
【００２８】
またここで提供されるのは、ヒト患者における癌、例えば、膵臓癌を処置する方法であって、患者に
(ａ) 配列番号３または４に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体および
(ｂ) 配列番号１５または１６に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)、
の各々を投与することを含み、
ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が、「ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与」で、１回以上(例えば、１〜３回または１〜２回)、例えば、１サイクル、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の投与前１〜３週間(例えば、２週間)以内に投与され、ここで、１サイクルは２週間長であり、
ここで、ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与後、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、６００mgもしくは約６００mgの固定用量で、２週に１回２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与されるＰＤ−１アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与され、ここで、組み合わせ治療は、例えば、最大６回の２８日サイクルからなる、方法である。ある実施態様において、患者は、癌の処置のための１以上の先の治療(例えば、１以上の先の免疫療法)を受けている。ある実施態様において、患者は１以上の先の治療で進行した。
【００２９】
またここで提供されるのは、ヒト患者における癌、例えば、膵臓癌を処置する方法であって、患者に
(ａ) 配列番号３または４に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体および
(ｂ) 配列番号１５または１６に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)、
の各々を投与することを含み、
ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、６００mgもしくは約６００mgの固定用量で2週に1回、２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与されるＰＤ−１アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与され、ここで、該組み合わせ処置は、例えば、最大６回の２８日サイクルからなる、方法である。ある実施態様において、患者は、癌の処置のための１以上の先の治療(例えば、１以上の先の免疫療法)を受けている。ある実施態様において、患者は１以上の先の治療で進行した。
【００３０】
ある実施態様において、ここに記載する方法は、まず、癌を有する対象の腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現レベルを測定する段階を含み、例えば、PD-L1 IHC 28-8 pharmDxアッセイで測定して、ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが≧１％、≧５％、≧１０％、≧２５％または≧５０％であるならば、対象を、治療有効用量のＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせで処置する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】臨床治験に参加した前立腺腺癌患者および膵臓腺癌患者からの腫瘍組織におけるＣＤ７３陽性細胞の染色を示す。
【００３２】
【図２】用量漸増治験デザインを示す模式図である。ＭＴＤ＝最大耐量；ＮＩＶＯ＝ニボルマブ；ＲＰ２Ｄ＝推奨フェーズ２用量。
【００３３】
【図３】患者に１５０mg、３００mg、６００mg、１２００mgおよび１６００mgを投与したときの、経時的平均ＣＤ７３.Ａ血清濃度を示すグラフである。
【００３４】
【図４】１５０mg  ＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗ＋ニボルマブ処置患者における、記載する時点でのＣＤ１９  Ｂ細胞におけるパーセント受容体占拠およびＣＤ７３細胞表面タンパク質レベルを示すグラフである。「Ｃ０」は、ＣＤ７３.Ａ単剤治療先行投与フェーズに対応する。「細胞表面ＣＤ７３」のデータ点は点線で示し、「％ＲＯ」のデータ点は実線で示す。グラフの左側の、「％ＲＯ」データ点まで下に伸びている「細胞表面ＣＤ７３」の２番目の点線は、単一「細胞表面ＣＤ７３」データ点を指す。同様に、グラフの右側の、「細胞表面ＣＤ７３」データ点まで下に伸びている「％ＲＯ」の２番目の実線は、単一「％ＲＯ」データ点を指す。
【００３５】
【図５】記載するＣＤ７３.Ａ用量(１５０mg、３００mg、６００mg、１２００mgおよび１５００mg)および時点(Ｃ０Ｄ１前、Ｃ０Ｄ１  ６時間、Ｃ０Ｄ２、Ｃ０Ｄ８およびＣ０Ｄ１０)での遊離可溶性ＣＤ７３(ｓＣＤ７３)のレベルを示すグラフである。ｓＣＤ７３レベルのリバウンド(「トラフ」)が、Ｃ０Ｄ８で１５０mgおよび３００mg用量のＣＤ７３.Ａで観察される。
【００３６】
【図６】図６Ａは、ＳＣＣＨＮ患者の腫瘍細胞および内皮細胞におけるベースラインおよび１５０mg  ＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗ処置後のＣＤ７３酵素活性を示す、染色腫瘍切片の画像である(持続性応答)。図６Ｂは、２番目に記載する用量のＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗで処置した患者の対の腫瘍生検におけるＣＤ７３酵素活性を示すグラフである。ＣＤ７３酵素活性を、Ｃ０Ｄ１０で採った腫瘍生検で評価した。
【００３７】
【図７】ＣＤ７３.Ａ  ３００mgおよびニボルマブ２４０mgで処置した前立腺癌を有する患者の腫瘍減少の画像を示す。
【００３８】
【図８】ＣＤ７３.Ａ  ６００mgおよびニボルマブ２４０mgで処置した食道胃接合部癌を有する患者の腫瘍減少の画像を示す。
【００３９】
【図９】記載する用量でのＣＤ７３.ＡのＱ２Ｗレジメンの集団ＰＫモデリングのグラフである。
【００４０】
【図１０】記載する用量のＣＤ７３.Ａで処置した患者におけるｓＣＤ７３(ＣＤ７３.Ａ結合および非結合)のレベルを示すグラフである。「Ｃ」は「サイクル」を意味し；「Ｄ」は「日」を意味し、そして「ＥＯＴ」は「処置終了」を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
詳細な記載
ここに記載されるのは、ＣＤ７３に特異的に結合し、ＣＤ７３活性を減少させる単離抗体(例えば、単離モノクローナル抗体)(すなわち、「ＣＤ７３アンタゴニスト抗体」)を、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体と組み合わせて使用する、癌、例えば、進行性固形腫瘍を処置する方法である。
【００４２】
定義
本記載がより容易に理解され得るために、一部用語をまず定義する。さらなる定義は、詳細な記載をとおして示される。
【００４３】
ここで使用する用語「分化抗原群７３」または「ＣＤ７３」は、細胞外ヌクレオシド５’一リン酸をヌクレオシドに、すなわちアデノシン一リン酸(ＡＭＰ)をアデノシンに変換できる酵素(ヌクレオチダーゼ)をいう。ＣＤ７３は、通常グリコシルホスファチジルイノシトール(ＧＰＩ)結合により細胞膜に固定された二量体として見られ、外酵素活性を有し、シグナル伝達で役割を有する。ＣＤ７３の主な機能は、その細胞外ヌクレオチド(例えば、５’−ＡＭＰ)の、高度に免疫抑制性の分子であるアデノシンへの変換である。それ故に、エクト−５’−ヌクレオチダーゼは、プリンおよびピリミジンリボおよびデオキシリボヌクレオシド一リン酸から対応するヌクレオシドへの脱リン酸化を触媒する。ＣＤ７３は広い基質特異性を有するが、プリンリボヌクレオシドに優先的である。
【００４４】
ＣＤ７３はまたエクト−５’ヌクレアーゼ(エクト−５’ＮＴ、ＥＣ  ３.１.３.５)とも称される。用語「ＣＤ７３」は、細胞により天然に発現されるＣＤ７３のあらゆるバリアントまたはアイソフォームを含む。
【００４５】
ヒトＣＤ７３の２つのアイソフォームが同定されており、両者は同じＮ末端およびＣ末端部分を共有する。アイソフォーム１(Accession No. NP_002517.1；配列番号１)は、５７４アミノ酸および９エクソンからなる最長タンパク質を表す。アイソフォーム２(Accession No. NP_001191742.1；配列番号２)は、アミノ酸４０４〜４５３を欠く５２４アミノ酸からなる、短いタンパク質をコードする。アイソフォーム２は、交互フレーム内エクソンを欠き、８エクソンしかないが、Ｎ末端およびＣ末端配列が同じである転写物をもたらす。
【００４６】
用語「プログラム死１」、「計画細胞死１」、「タンパク質ＰＤ−１」、「ＰＤ−１」、ＰＤ１」、「ＰＤＣＤ１」、「ｈＰＤ−１」および「ｈＰＤ−Ｉ」は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＰＤ−１は、インビボで先に活性化されたＴ細胞で主に発現され、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。ここで使用する用語「ＰＤ−１」は、ヒトＰＤ−１(ｈＰＤ−１)、ｈＰＤ−１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−１と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−１配列は、GenBank Accession No. U64863下に見ることができる。
【００４７】
「プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)」は、ＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方(他方はＰＤ−Ｌ２)であり、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する。ここで使用する用語「ＰＤ−Ｌ１」は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌｌ)、ｈＰＤ−Ｌｌのバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−Ｌｌと少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌｌ配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7で見ることができる。
【００４８】
ここで使用する「ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体」は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１への結合によりＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達経路を阻害する抗体をいう。
【００４９】
ここで使用する用語「抗体」は、抗体全体およびそのあらゆる抗原結合フラグメント(すなわち、「抗原結合部分」)または一本鎖を含み得る。「抗体」は、ある実施態様において、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２つの重(Ｈ)鎖および２つの軽(Ｌ)鎖を含む糖タンパク質またはその抗原結合部分をいう。各重鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域からなる。ある天然に存在するＩｇＧにおいて、ＩｇＤおよびＩｇＡ抗体、重鎖定常領域は３ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。ある天然に存在する抗体において、各軽鎖は軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称される、より保存された領域が散在する、相補性決定領域(ＣＤＲ)と名付けられた超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなり、アミノ末端からカルボキシ末端で、次の順番で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃｌｑ)を含む宿主組織または因子への、免疫グロブリンの結合に介在し得る。
【００５０】
抗体の重鎖は、末端リシン(Ｋ)または末端グリシンおよびリシン(ＧＫ)を含んでも、含まなくてもよい。それ故に、ここに提供する重鎖配列および重鎖定常領域配列の何れも、配列の最後にどのアミノ酸が提供されるかにかかわらず、ＧＫまたはＧで終わるか、ＫまたはＧＫを欠き得る。これは、末端リシンおよび時々グリシンおよびリシンが、抗体発現中に開裂されるからである。
【００５１】
抗体は、一般に１０−７〜１０−１１Ｍ以下の解離定数(ＫＤ)により反映される、高親和性で同族抗原に特異的に結合する。約１０−６Ｍより大きい何れかのＫＤは、一般に非特異的結合を示すと考えられる。ここで使用する、抗原に「特異的に結合する」抗体は、該抗原および実質的に同一抗原に、１０−７Ｍ以下、好ましくは１０−８Ｍ以下、さらにより好ましくは５×１０−９Ｍ以下および最も好ましくは１０−８Ｍ〜１０−１０Ｍ以下のＫＤを意味する高親和性で結合するが、無関係の抗原には高親和性で結合しない抗体をいう。抗原は、ある抗原と高度の配列同一性を示すならば、例えば、該ある抗原の配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％または少なくとも９９％以上の配列同一性を示すならば、該ある抗原と「実質的に同一」である。例として、ヒトＣＤ７３と特異的に結合する抗体は、ある非ヒト霊長類種(例えば、カニクイザル)のＣＤ７３と交差反応し得るが、他の種のＣＤ７３またはＣＤ７３以外の抗原と交差反応し得ない。
【００５２】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般に知られるアイソタイプの何れでもよい。ＩｇＧアイソタイプは、ある種ではサブクラスに分割される：ヒトにおいてＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４、そしてマウスにおいてＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ３。ある実施態様において、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ２サブタイプのものである。免疫グロブリン、例えば、ヒトＩｇＧ１は、最大で互いに数アミノ酸異なる、数アロタイプで存在する。「抗体」は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない抗体両者；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトおよび非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含み得る。
【００５３】
ここで使用する抗体の「抗原結合部分」なる用語は、抗原(例えば、ヒトＣＤ７３)に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１以上のフラグメントをいう。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは示されている。抗体、例えば、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体の「抗原結合部分」なる用語内に包含される結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により結合された２つのＦａｂフラグメントを含む、二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；(iv)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、(ｖ)ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546)；および(vi)単離相補性決定領域(ＣＤＲ)または(vii)所望により合成リンカーにより結合されていてよい２以上の単離ＣＤＲの組み合わせを含む。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは別の遺伝子によりコードされるが、組み換え方法を使用して、合成リンカーにより連結でき、それは、ＶＬおよびＶＨ領域が一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)として知られる一価分子を形成するように対合する、単一タンパク質鎖として製造可能である；例えば, Bird et al. (1988) Science 242:423-426;およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)参照。このような一本鎖抗体も、抗体の「抗原結合部分」なる用語に包含されることが意図される。これらおよび他の可能性のある構築物は、Chan & Carter (2010) Nat. Rev. Immunol. 10:301に記載される。これらの抗体フラグメントは、当業者に知られる慣用技術を使用して得られ、該フラグメントを、インタクト抗体と同じ方法で有用性についてスクリーニングする。抗原結合部分は、組み換えＤＮＡ技術またはインタクト免疫グロブリンの酵素もしくは化学開裂により製造され得る。
【００５４】
ここで使用する、用語「モノクローナル抗体」は、特定のエピトープに単一結合特異性および親和性を示す抗体または全抗体が特定のエピトープに単一結合特異性および親和性を示す抗体の組成物をいう。一般にこのようなモノクローナル抗体は、単一細胞または抗体をコードする核酸に由来し、何ら配列改変を意図的に導入することなく、増殖する。従って、用語「ヒトモノクローナル抗体」は、ヒト生殖細胞系統免疫グロブリン配列に由来する、可変領域および所望により存在する定常領域を有する、モノクローナル抗体をいう。ある実施態様において、ヒトモノクローナル抗体は、例えば、トランスジェニックまたはトランスクロモソーマル非ヒト動物(例えば、ヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニックマウス)から得たＢ細胞を不死化細胞と融合させることにより得たハイブリドーマにより、産生される。
【００５５】
ここで使用する、用語「組み換えヒト抗体」は、(ａ)ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックまたはトランスクロモソーマルである動物(例えば、マウス)またはそこから調製したハイブリドーマから単離した抗体、(ｂ)抗体を発現するように形質転換された宿主細胞、例えば、トランスフェクトーマから単離した抗体、(ｃ)組み換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離した抗体および(ｄ)ヒト免疫グロブリン遺伝子配列から他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む何らかの他の手段により調製、発現、作製または単離した抗体などの、組み換え手段により調製、発現、作製または単離した全ヒト抗体を含む。このような組み換えヒト抗体は、特定のヒト生殖細胞系統免疫グロブリン配列を利用し、生殖細胞系統遺伝子によりコードされるが、例えば、抗体成熟中に起こる、その後の再配置および変異を含む可変領域および定常領域を含む。文献から知られるとおり(例えば、Lonberg (2005) Nature Biotech. 23(9):1117-1125参照)、可変領域は、外来抗原に特異的な抗体を形成するために再配置される、種々の遺伝子によりコードされる抗原結合ドメインを含む。再配置に加えて、可変領域は、さらに、外来抗原への該抗体の親和性を増加するために、複数の一アミノ酸変化(体細胞変異または超変異と称される)によりさらに修飾され得る。定常領域は、抗原へのさらなる応答で変わる(すなわち、アイソタイプスイッチ)。それ故に、抗原に応答して軽鎖および重鎖免疫グロブリンポリペプチドをコードする再配置および体細胞変異核酸配列は、元の生殖細胞系統配列と同一でないこともあり得るが、実質的に同一または類似である(すなわち、少なくとも８０％同一性を有する)。
【００５６】
「ヒト」抗体(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲ領域両者がヒト生殖細胞系統免疫グロブリン配列由来である可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域はまたヒト生殖細胞系統免疫グロブリン配列由来である。ここに記載する抗体は、ヒト生殖細胞系統免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロでランダムまたは部位特異的変異誘発またはインビボで体細胞変異により導入された変異)を含み得る。しかしながら、ここで使用する用語「ヒト抗体」は、マウスなどの他の哺乳動物種の生殖細胞系統由来のＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことを意図しない。用語「ヒト」抗体および「完全ヒト」抗体は、同義に使用される。
【００５７】
「ヒト化」抗体は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てのアミノ酸がヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられている抗体をいう。抗体のヒト化形態のある実施態様において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てのアミノ酸はヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置き換えられており、一方、１以上のＣＤＲ領域内のアミノ酸の一部、大部分または全てのアミノ酸は不変である。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、それらが該抗体が特定の抗原に結合する能力を棄損しない限り、許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体に類似する抗原特異性を保持する。
【００５８】
「ハイブリッド重鎖定常領域」は、定常ドメインＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３を含む重鎖定常領域をいい、ここで、定常ドメインの１以上は、異なるアイソタイプからである(例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４)。ある実施態様において、ハイブリッド定常領域は、ヒトＩｇＧ２  ＣＨ１ドメインならびにヒトＩｇＧ１  ＣＨ２ドメインおよびヒトＩｇＧ１  ＣＨ３ドメインに融合したヒトＩｇＧ２ヒンジを含む。ある実施態様において、このようなハイブリッド定常領域は、野生型アミノ酸配列に比して、ドメインの１以上の中にアミノ酸修飾も含む。
【００５９】
ここで使用する、「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラス(例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体)をいう。
【００６０】
「アロタイプ」は、特定のアイソタイプ群内の天然に存在するバリアントをいい、該バリアントは数アミノ酸異なる(例えば、Jefferis et al. (2009) mAbs 1:1参照)。ここに記載する抗体は、何れのアロタイプでもよい。
【００６１】
特に断らない限り、全アミノ酸番号は、KabatシステムのＥＵ指数による(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242参照)。
【００６２】
用語「抗原を認識する抗体」および「抗原に特異的な抗体」は、ここでは、用語「抗原に特異的に結合する抗体」と相互交換可能に使用される。
【００６３】
ここで使用する、「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を意図する(例えば、ＣＤ７３に特異的に結合する単離抗体は、ＣＤ７３以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。ＣＤ７３のエピトープに特異的に結合する単離抗体は、しかしながら、異なる種からの他のＣＤ７３タンパク質に交差反応性を有し得る。
【００６４】
ここで使用する、「ＣＤ７３を阻害する」抗体は、ＣＤ７３の生物学的および／または酵素機能を阻害する抗体をいう。これらの機能は、例えば、ＣＤ７３酵素活性、例えば、アデノシンのＣＤ７３制御下産生を阻害するまたはｃＡＭＰ産生を減少させる抗体の能力をいう。
【００６５】
ここで使用する、「内在化する」抗体は、細胞表面抗原への結合により細胞膜を通過する抗体をいう。内在化は、抗体が介在する受容体、例えば、ＣＤ７３の内在化を含む。ある実施態様において、抗体は、約１０分以下のＴ１／２の速度で、ＣＤ７３を発現する細胞に「内在化する」。
【００６６】
「エフェクター機能」は、抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体またはリガンドの相互作用またはそれ由来の生化学的事象をいう。「エフェクター機能」の例は、Ｃｌｑ結合、補体依存性細胞傷害(ＣＤＣ)、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣおよび抗体依存性細胞貪食(ＡＤＣＰ)などのＦｃγＲ介在エフェクター機能ならびに細胞表面受容体(例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ)下方制御を含む。このようなエフェクター機能は、一般にＦｃ領域が結合ドメイン(例えば、抗体可変ドメイン)と合わさるために必要である。
【００６７】
２以上の抗体に関連して「同じエピトープに結合する」なる用語は、これら抗体がある方法により決定して、アミノ酸残基の同じセグメントに結合することを意味する。抗体がここに記載する抗体と「ＣＤ７３の同じエピトープ」に結合するか否かを決定する技術は、例えば、エピトープの原子解析を提供する抗原：抗体複合体結晶のｘ線解析および水素／重水素交換マススペクトロメトリー(ＨＤＸ−ＭＳ)などのエピトープマッピング法を含む。抗原配列内のアミノ酸残基修飾による結合の喪失がしばしば考慮される抗体の抗原フラグメント(例えばタンパク質分解フラグメント)または抗原の変異したバリエーションへの結合をモニターする他の方法は、エピトープ要素の指標である(例えばアラニン走査変異誘発  −  Cunningham & Wells (1985) Science 244:1081)。さらに、エピトープマッピングのコンピュータによるコンビナトリアル法も使用され得る。これらの方法は、目的の抗体がコンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから特定の短ペプチドを親和性単離する能力に依存する。
【００６８】
「標的への結合について他の抗体と競合する」抗体は、他の抗体の標的への結合を(部分的にまたは完全に)阻害する抗体をいう。２つの抗体が互いに標的への結合について競合するか、すなわち、ある抗体が他の抗体の標的への結合を阻害するかおよびその程度は、既知競合実験を使用して決定され得る。ある実施態様において、抗体は、他の抗体の標的への結合と、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％競合し、阻害する。阻害または競合のレベルは、どの抗体が「遮断抗体」(すなわち、標的とまずインキュベートされる冷抗体)であるかにより異なり得る。競合アッセイは、例えば、Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harb Protoc ; 2006; doi:10.1101/pdb.prot4277 or in Chapter 11 of “Using Antibodies” by Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA 1999に記載のとおり実施できる。競合抗体は、同じエピトープ、重複エピトープまたは隣接エピトープに結合する(例えば、立体障害により証明して)。
【００６９】
他の競合結合アッセイは、固相直接的または間接的放射免疫アッセイ(ＲＩＡ)、固相直接的または間接的酵素免疫アッセイ(ＥＩＡ)、サンドイッチ競合アッセイ(Stahli et al., Methods in Enzymology 9:242 (1983)参照)；固相直接的ビオチン−アビジンＥＩＡ(Kirkland et al., J. Immunol. 137:3614 (1986)参照)；固相直接的標識アッセイ、固相直接的標識サンドイッチアッセイ(Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988)参照)；Ｉ−１２５標識を使用する固相直接的標識ＲＩＡ(Morel et al., Mol. Immunol. 25(1):7 (1988)参照)；固相直接的ビオチン−アビジンＥＩＡ(Cheung et al., Virology 176:546 (1990))；および直接的標識ＲＩＡ(Moldenhauer et al., Scand. J. Immunol. 32:77 (1990))を含む。
【００７０】
ここで使用する、用語「特異的結合」、「選択的結合」、「選択的に結合する」および「特異的に結合する」は、所定の抗原のエピトープに結合するが、他の抗原にはしない抗体をいう。一般に、抗体は、(ｉ)例えば、所定の抗原、例えば、組み換えヒトＣＤ７３を検体としておよび抗体をリガンドとして使用するＢＩＡＣＯＲＥ(登録商標)２０００表面プラズマ共鳴装置における表面プラズマ共鳴(ＳＰＲ)テクノロジーまたは抗体の抗原陽性細胞への結合のスキャッチャード分析により決定して、約１０−７Ｍ未満、例えば約１０−８Ｍ、１０−９Ｍまたは１０−１０Ｍ未満またはそれより低い、平衡解離定数(ＫＤ)で結合するおよび(ii)所定の抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原(例えば、ＢＳＡ、カゼイン)への結合の親和性より少なくとも２倍大きな親和性で所定の抗原に結合する。従って、特に断らない限り、「ヒトＣＤ７３に特異的に結合する」抗体は、１０−７Ｍ以下、例えば約１０−８Ｍ、１０−９Ｍまたは１０−１０Ｍ未満またはそれより低いＫＤで可溶性または細胞結合ヒトＣＤ７３と結合する抗体をいう。「カニクイザルＣＤ７３と交差反応する」抗体は、カニクイザルＣＤ７３に１０−７Ｍ以下、例えば１０−８Ｍ、１０−９Ｍまたは１０−１０Ｍまたは未満またはそれより低いＫＤで結合する抗体をいう。ある実施態様において、非ヒト種からのＣＤ７３と交差反応しない抗体は、標準結合アッセイで、これらタンパク質への結合が本質的に検出不可能である。
【００７１】
抗体または抗体、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が介在する受容体、例えば、ＣＤ７３の「内在化の速度」は、例えば、実施例に示すとおり、例えば、内在化のＴ１／２により表され得る。ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の内在化の速度は、抗体の重鎖定常領域の修飾重鎖定常領域、例えば、ＩｇＧ２ヒンジおよびＩｇＧ２  ＣＨ１ドメインを含むものへの変化により、少なくとも１０％、３０％、５０％、７５％、２倍、３倍、５倍またはそれ以上増強または増加でき、Ｔ１／２の少なくとも１０％、３０％、５０％、７５％、２倍、３倍、５倍またはそれ以上の短縮をもたらす。例えば、１０分のＴ１／２を有する代わりに、修飾重鎖定常領域は、内在化の速度を増加し、それによりＴ１／２を５分に短縮し得る(すなわち、内在化の速度の２倍増加またはＴ１／２の２倍短縮)。「Ｔ１／２」は、抗体を細胞に加えた時から測定して、最大内在化の半分が達成される時間として定義される。内在化の最大レベルは、抗体濃度に対してプロットした内在化を表すグラフでプラトーの内在化レベルであり得る。修飾重鎖定常領域は、抗体の内在化の最大レベルを、少なくとも１０％、３０％、５０％、７５％、２倍、３倍、５倍またはそれ以上増加させ得る。修飾重鎖定常領域を伴う抗体と、それを伴わない同じ抗体などの異なる抗体の内在化有効性を比較する他の方法は、ある抗体濃度(例えば、１００nM)またはある時間(例えば、２分、５分、１０分または３０分)での内在化レベルの比較による。内在化レベル比較はまた内在化のＥＣ５０レベル比較によってもなし得る。ある抗体の内在化レベルを、ある(対象)抗体、例えば、ここに記載する抗体、例えば、ＣＤ７３.４−ＩｇＧ２ＣＳ−ＩｇＧ１.１ｆ(ここでは「ＣＤ７３.Ａ」とも称する)と比較し、該ある(対象)抗体により得られた値のパーセンテージとして表し得る。内在化の程度は、これらの方法の何れかにより比較して、少なくとも１０％、３０％、５０％、７５％、２倍、３倍、５倍またはそれ以上増強され得る。
【００７２】
「ポリペプチド」は、少なくとも２つの連続的に結合されたアミノ酸残基を含む鎖をいい、該鎖の長さに上限はない。タンパク質の１以上アミノ酸残基は、グリコシル化、リン酸化またはジスルフィド結合などの、しかしこれらに限定されない、修飾を含み得る。「タンパク質」は１以上のポリペプチドを含み得る。
【００７３】
ここで使用する用語「核酸分子」は、ＤＮＡ分子およびＲＮＡ分子を含むことを意図する。核酸分子は、一本鎖でも二本鎖でもよく、ｃＤＮＡであり得る。ある実施態様において、ＤＮＡ分子は天然に存在するＤＮＡ分子を包含しない。
【００７４】
また提供されるのは、ここに記載する配列番号で示す配列の「保存的配列修飾」、すなわち、ヌクレオチド配列によりコードされるまたはアミノ酸配列を含む抗体の、抗原への結合を棄損しないアミノ酸配列修飾である。このような保存的配列修飾は、保存的ヌクレオチドおよびアミノ酸置換、ならびに、ヌクレオチドおよびアミノ酸付加および欠失を含む。例えば、修飾は、部位特異的変異誘発およびＰＣＲ介在変異誘発などの当分野で知られる標準技術により、ここに記載される配列番号の配列に導入され得る。保存的配列修飾は、あるアミノ酸残基が類似側鎖を有するアミノ酸残基で置換される、保存的アミノ酸置換を含む。類似側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当分野で定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖(例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非電荷極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン)、ベータ分岐側鎖(例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン)および芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸を。それ故に、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体における予測される非必須アミノ酸残基を、好ましくは同じ側鎖ファミリーからの他のアミノ酸残基で置換する。抗原結合の消失させないヌクレオチドおよびアミノ酸保存的置換を同定する方法は、当分野で周知される(例えば、Brummell et al., Biochem. 32:1180-1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999);およびBurks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997)参照)。
【００７５】
ある実施態様において、飽和変異誘発によるなど、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体コーディング配列の全てまたは一部にそって、変異を無作為に導入でき、得られた修飾ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、結合活性改善についてスクリーニングし得る。
【００７６】
ポリペプチドについて、用語「実質的相同性」は、２つのポリペプチドまたはその指示された配列を、最適にアラインさせ、比較したとき、適切なアミノ酸挿入または欠失を伴い、アミノ酸の少なくとも約８０％、通常アミノ酸の少なくとも約９０％〜９５％およびより好ましくは少なくとも約９８％〜９９.５％が同一であることを示す。
【００７７】
２つの配列間のパーセント同一性は、配列が最適にアラインされたとき、これら配列により共有される同一位置の関数であり(すなわち、％相同性＝同一位置数／総位置数×１００)、決定した最適アラインメントは、２配列の最適アラインメントのために導入することが必要であるギャップ数および各ギャップ長を考慮に入れる。２つの配列間の配列比較およびパーセント同一性決定は、下記非限定的例のとおり、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。
【００７８】
２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで利用可能)のＧＡＰプログラムを使用して、NWSgapdna.CMPマトリクスおよびギャップ荷重４０、５０、６０、７０または８０および長さ荷重１、２、３、４、５または６を使用して、決定され得る。２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間のパーセント同一性はまた、ＡＬＩＧＮプログラム(version 2.0)に組み込まれているE. Meyers and W. Miller(CABIOS, 4:11-17 (1989))のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０荷重残基表、ギャップ長ペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用しても、決定され得る。さらに、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで利用可能)のＧＡＰプログラムに組み込まれているNeedleman and Wunsch(J. Mol. Biol. (48):444-453 (1970))アルゴリズムを使用して、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスおよびギャップ荷重１６、１４、１２、１０、８、６または４および長さ荷重１、２、３、４、５または６を使用して決定され得る。
【００７９】
ここに記載するタンパク質配列は、例えば、関連配列を同定するための、公的データベースに対するサーチを実施するための「クエリー配列」としてさらに使用され得る。このようなサーチは、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム(version 2.0)を使用して、実施され得る。ＢＬＡＳＴヌクレオチドサーチは、ここに記載する核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、単語長＝１２で実施され得る。ＢＬＡＳＴタンパク質サーチは、ここに記載するタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、単語長＝３で実施され得る。比較目的でギャップ付きアラインメントを得るために、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴをAltschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402に記載のとおり、利用し得る。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用するとき、各プログラム(例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ)のデフォルトパラメータが使用され得る。www.ncbi.nlm.nih.gov参照。
【００８０】
「免疫応答」は、脊椎動物内の外来因子に対する生物学的応答であり、該応答は、該生物をこれら因子およびこれらが原因の疾患から保護する。免疫応答は、免疫系細胞(例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞または好中球)およびこれらの細胞のいずれかまたは肝臓が産生する可溶性高分子(抗体、サイトカインおよび補体を含む)の作用が介在し、侵入病原体、細胞または該病原体が感染した組織、癌または他の異常細胞または自己免疫または病的炎症の場合、正常ヒト細胞または組織を選択的に標的化、結合し、損傷させ、破壊しおよび／または脊椎動物体内から排除する。免疫応答または反応は、例えば、Ｔ細胞、例えば、エフェクターＴ細胞またはＴｈ細胞、例えばＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化または阻害またはＴｒｅｇ細胞阻害を含む。
【００８１】
「免疫調節剤」または「イムノレギュレーター」は、免疫応答の調節、制御または修飾に関与し得る因子、例えば、シグナル伝達経路の要素をいう。免疫応答の「調節」、「制御」または「修飾」は、免疫系の細胞またはこのような細胞(例えば、エフェクターＴ細胞)の活性の何らかの改変をいう。このような調節は、種々の細胞型の数の増減、これら細胞の活性の増減または免疫系内で生じ得る何らかの他の変化により顕在化され得る、免疫系の刺激または抑制を含む。阻害性および刺激性免疫調節物質が同定されており、その一部は、腫瘍微小環境で機能が増強され得る。免疫調節物質はＴ細胞の表面に位置し得る。「免疫調節性標的」または「免疫制御性標的」は、物質、薬剤、部分、化合物または分子の、結合の標的とされ、その結合により活性が改変される免疫調節物質である。免疫調節性標的は、、例えば、細胞表面受容体(「免疫調節性受容体」)および受容体リガンド(「免疫調節性リガンド」)を含む。
【００８２】
免疫応答または免疫系を刺激する能力の増加は、Ｔ細胞共刺激受容体アゴニスト活性増強および／または阻害性受容体アンタゴニスト活性増強によりもたらされ得る。免疫応答または免疫系を刺激する能力の増加は、免疫応答、例えば、サイトカインまたはケモカイン放出、細胞溶解性活性(標的細胞で直接的にまたはＣＤ１０７ａもしくはグランザイム検出により間接的に)および増殖の変化を測定するアッセイにおける、ＥＣ５０または活性の最大レベルの増加倍率により反映され得る。免疫応答または免疫系活性を刺激する能力は、少なくとも１０％、３０％、５０％、７５％、２倍、３倍、５倍またはそれ以上増加され得る。
【００８３】
「免疫療法」は、免疫応答の誘導、増強、抑制または他の修飾を含む方法による、疾患を有するまたは発症もしくは再発のリスクのある対象の処置をいう。
【００８４】
ここで使用する、「投与する」は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用する、対象への治療剤を含む組成物の物理的導入をいう。ここに記載する抗体のための好ましい投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語「非経腸投与」は、経腸および局所投与以外の、通常注射による投与方式を意味し、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。あるいは、ここに記載する抗体は、非経腸ではない経路、例えば局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経口、膣、直腸、舌下または局所的に投与され得る。投与はまた、例えば、１回、複数回および／または１以上の期間にわたり実施され得る。
【００８５】
ここで使用する、用語「阻害」または「遮断」(例えば、ＣＤ７３結合または活性の阻害／遮断)は相互交換可能に使用され、部分的および完全両者の阻害／遮断を包含する。
【００８６】
ここで使用する、「癌」は、体内の異常細胞の制御されない増殖により特徴づけられる広範な疾患群をいう。制御されない細胞分裂は、近隣組織に侵襲し、リンパ系または血流を介して体の遠位に転移し得る、悪性腫瘍または細胞をもたらし得る。
【００８７】
ここで使用する用語「処置する」および「処置」は、疾患と関連する症状、合併症、状態または生化学的兆候の進行、進展、重症度または再発の回復、軽減、改善、阻止または減速もしくは予防を目的とする、対象へのあらゆるタイプの介入または過程または活性剤の投与をいう。予防は、疾患の発症を予防するためまたは発症したとしても影響を最小限にするために、該疾患を有していない対象に投与することをいう。
【００８８】
「造血器腫瘍」は、リンパ腫、白血病、骨髄腫またはリンパ系悪性腫瘍ならびに脾臓およびリンパ節の癌を含む。リンパ腫の例は、Ｂ細胞リンパ腫およびＴ細胞リンパ腫両者を含む。Ｂ細胞リンパ腫は、ホジキンリンパ腫および大部分の非ホジキンリンパ腫両者を含む。Ｂ細胞リンパ腫の非限定的例は、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ性組織リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫(慢性リンパ球性白血病と重複)、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)、バーキットリンパ腫、縦隔大Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症を含む。Ｔ細胞リンパ腫の非限定的例は、節外Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫および血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫を含む。血液系腫瘍はまた、二次性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病などの、しかし、これらに限定されない白血病をさらに含む。血液系腫瘍は、多発性骨髄腫およびくすぶり型多発性骨髄腫などの、しかし、これらに限定されない骨髄腫をさらに含む。他の血液学的および／またはＢ細胞またはＴ細胞関連癌は、用語造血器腫瘍に包含される。
【００８９】
用語「有効用量」または「有効投与量」は、所望の効果の達成または少なくとも部分的達成に有効な量として定義される。薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療的有効投与量」は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用したとき、疾患症状重症度低減、無疾患症状期の頻度および期間増大または疾患罹患による機能障害もしくは能力障害の予防により証明される、疾患退縮を促進する薬物の何らかの量である。固形腫瘍に関して、有効量は、腫瘍を縮小させるおよび／または腫瘍増殖速度を低下させる(例えば腫瘍増殖を抑制する)または他の望ましくない細胞増殖を予防もしくは遅延させるのに十分な量を含む。ある実施態様において、有効量は、腫瘍進展を遅延させるのに十分な量である。ある実施態様において、有効量は、腫瘍再発の予防または遅延に十分な量である。有効量を１以上の投与で投与し得る。有効量の薬物または組成物は、(ｉ)癌細胞数を減少させる；(ii)腫瘍サイズを減少させる；(iii)癌細胞の末梢臓器への浸潤をある程度阻止、妨害、遅延および停止させ得る；(iv)腫瘍転移を阻止、すなわち、ある程度遅延および停止させ得る；(ｖ)腫瘍増殖を阻止する；(vi)腫瘍発症および／または再発を予防または遅延させる；および／または(vii)癌に関連する症状の１以上をある程度軽減する。一例として、「有効量」は、癌の顕著な減少または進行性固形腫瘍などの癌の進行減速に影響することが臨床的に確認されている、組み合わせたＣＤ７３アンタゴニスト抗体の量およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の量である。
【００９０】
ここで使用する、用語「固定用量」、「一定用量」および「一定−固定用量」は相互交換可能に使用され、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)と無関係に、患者に投与される用量をいう。固定用量または一定用量は、それ故にmg／kg用量ではなく、薬剤(例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体)の絶対量として提供される。
【００９１】
薬物の「予防有効量」または「予防有効投与量」は、疾患を発症するまたは疾患が再発するリスクのある対象に、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与したとき、疾患の発症または再発を阻止する薬物の量である。治療剤または予防剤が疾患退縮を促進するまたは疾患進展もしくは再発を阻止する能力は、臨床治験中ヒト対象で、ヒトでの効果の予測的動物モデル系でまたはインビトロアッセイにおける薬剤の活性のアッセイなど、熟練した実施者に知られる多様な方法を使用して、評価され得る。
【００９２】
例として、抗癌剤は、対象における癌進行を遅延するまたは癌退縮を促進する薬物である。好ましい実施態様において、治療有効量の薬物は、癌が消失する点まで癌退縮を促進する。「癌退縮促進」は、単独でまたは抗新生物剤と組み合わせた、薬物の有効量の投与が、患者における腫瘍増殖またはサイズ減少、腫瘍壊死、少なくとも一つの疾患症状の重症度低減、無疾患症状期の頻度および期間増大、疾患罹患による機能障害もしくは能力障害予防または疾患症状の他の改善をもたらす。薬理学的有効性は、薬物が患者において癌退縮を促進する能力をいう。生理学的安全性は、薬物投与に起因する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理学的効果(有害作用)が許容可能に低レベルであることをいう。
【００９３】
腫瘍処置の例として、薬物の治療有効量または投与量は、好ましくは細胞増殖または腫瘍増殖を、未処置対象と比較して、少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、なおさらに好ましくは少なくとも約８０％阻害する。最も好ましい実施態様において、薬物の治療有効量または投与量は、細胞増殖または腫瘍増殖を完全に阻害する、すなわち、好ましくは細胞増殖または腫瘍増殖を１００％阻害する。化合物が腫瘍増殖を阻害する能力は、下記アッセイを使用して、評価され得る。あるいは、組成物のこの性質を、化合物が細胞増殖を阻害する能力の試験により評価でき、このような阻害は熟練した実施者により知られるアッセイによりインビトロで測定され得る。ここに記載する他の好ましい実施態様において、腫瘍退縮が観察され得て、少なくとも約２０日間、より好ましくは少なくとも約４０日間またはさらにより好ましくは少なくとも約６０日間継続し得る。
【００９４】
用語「患者」および「対象」はヒトをいう。例えば、ここに記載する方法および組成物を、進行性固形腫瘍などの癌を有する対象または患者の処置に使用し得る。
【００９５】
選択肢(例えば、「または」)の使用は、これら選択肢の一方、両方または何らかの組み合わせを意味すると理解されるべきである。
【００９６】
ここで使用する単数表現は、記載したまたは挙げられた要素の何れかの「１以上」をいうと理解されるべきである。
【００９７】
数値または範囲の文脈で、ここで使用する、用語「約」は、該数値または範囲の±１０％を意味する。
【００９８】
ここに記載するあらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比範囲または整数範囲は、特に断らない限り、該記載範囲内のあらゆる整数の値および、適切なとき、その分数(例えば製図得の１／１０および１／１００)を含むと理解される。
【００９９】
ここに記載する種々の態様を、次のサブセクションでさらに詳述する。
【０１００】
Ｉ. 処置方法
ここに提供されるのは、癌(例えば、進行性固形腫瘍)を有する対象を、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)で処置する方法である。ここに記載する処置、例えば、組み合わせ処置は、例えば、１以上の先の免疫療法(例えば、抗ＰＤ−１治療)を受けている患者における、腫瘍細胞増殖阻害に有用である。ＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)での患者の処置は、患者における腫瘍増殖および転移を低減できる。実施例に記載のとおり、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＣＤ７３.Ａ)とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(ニボルマブ)の組み合わせでのヒト癌患者処置は、驚くほど急速かつ持続したＣＤ７３アンタゴニスト抗体の標的結合、ＣＤ７３内在化、ＣＤ７３の細胞表面レベル減少、可溶性ＣＤ７３低減、腫瘍細胞および腫瘍脈管構造上のＣＤ７３酵素活性低減ならびに腫瘍退縮をもたらす。
【０１０１】
従って、ここに提供されるのは、対象に治療有効量のＣＤ７３アンタゴニスト抗体を投与することを含む、癌を有する対象を処置する方法であって、ここで、該方法は、次の１以上(例えば、１、２、３、４、５、６、７または８)をもたらす：
(ａ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の定常状態血清濃度が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後３週間、４週間、５週間または６週間で達成される；
(ｂ) 末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞などのＣＤ７３アンタゴニスト抗体での全受容体占拠が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後２４時間以内に達成される；
(ｃ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後まで持続される；
(ｄ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与２４時間以内に末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞のＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｅ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後までＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｆ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与６時間以内に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能となる；
(ｇ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む最後の処置サイクルの最後に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能である；および
(ｈ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体投与前と比較して、腫瘍細胞および／または腫瘍脈管構造におけるＣＤ７３酵素活性が減少する。
【０１０２】
またここで提供されるのは、対象に治療有効量のＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせを投与することを含む、癌を有する対象を処置する方法であって、ここで、該方法は、次の１以上(例えば、１、２、３、４、５、６、７または８)をもたらす：
(ａ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の定常状態血清濃度が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後３週間、４週間、５週間または６週間で達成される；
(ｂ) 末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞などのＣＤ７３アンタゴニスト抗体での全受容体占拠が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後２４時間以内に達成される；
(ｃ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後まで持続される；
(ｄ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与２４時間以内に末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞のＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｅ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後までＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｆ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与６時間以内に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能となる；
(ｇ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む最後の処置サイクルの最後に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能である；および
(ｈ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体投与前と比較して、腫瘍細胞および／または腫瘍脈管構造におけるＣＤ７３酵素活性が減少するである。
【０１０３】
さらにここで提供されるのは、対象に、約１００〜１８００mg(例えば、１５０〜１６００mg、１５０−１２００mg、１５０−６００mg、１５０−３００mg、３００−１６００mg、３００−１２００mg、３００−６００mg、６００から１２００mg、６００−１２００mg、１００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mg、１６００mg、約１００mg、約１５０mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)週１回または２週に１回の固定用量のＣＤ７３アンタゴニスト抗体および２４０mgもしくは約２４０mgを２週に１回、３６０mgもしくは約３６０mgを３週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgを４週に１回の固定用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせを投与することを含む、癌を有する対象を処置する方法であって、ここで、該方法は、次の１以上をもたらす：
(ａ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の定常状態血清濃度が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後３週間、４週間、５週間または６週間で達成される；
(ｂ) 末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞などのＣＤ７３アンタゴニスト抗体での全受容体占拠が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後２４時間以内に達成される；
(ｃ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後まで持続される；
(ｄ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与２４時間以内に末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞のＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｅ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後までＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｆ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与６時間以内に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能となる；
(ｇ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む最後の処置サイクルの最後に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能である；および
(ｈ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体投与前と比較して、腫瘍細胞および／または腫瘍脈管構造におけるＣＤ７３酵素活性が減少する。
【０１０４】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置は１〜１０サイクル以上(例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のサイクル)投与され、ここで、１サイクルは、例えば、２８日または４週間長である。
【０１０５】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体が１回以上(例えば、１〜３回、１〜２回、１回、２回、３回)、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の投与前１〜３週間(例えば、２週間)以内に投与される(「ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与」)。
【０１０６】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を、次の組み合わせ用量の一つで、癌(例えば、進行性固形腫瘍)を有する対象に投与する：約１００−１８００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ１Ｗおよび約２４０〜４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗ、約１００〜１８００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗおよび約２４０−４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗ、約１００−１８００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ１Ｗおよび約２４０−４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ４Ｗ、約１００〜１８００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗおよび約２４０〜４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ４Ｗ、約１５０mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ１Ｗおよび約２４０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗ；約３００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ１Ｗおよび約２４０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗ；約６００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ１Ｗおよび約２４０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗ；約１２００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ１Ｗおよび約２４０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗ；約１６００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ１Ｗおよび約２４０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗ；約１５０mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ１Ｗおよび約４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ４Ｗ；約３００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ１Ｗおよび約４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ４Ｗ；約６００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ１Ｗおよび約４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ４Ｗ；約１２００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ１Ｗおよび約４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ４Ｗ；約１６００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ１Ｗおよび約４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ４Ｗ；約１５０mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗおよび約２４０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗ；約３００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗおよび約２４０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗ；  約６００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗおよび約２４０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗ；約１２００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗおよび約２４０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗ；約１６００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗおよび約２４０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗ；約１５０mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗおよび約４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ４Ｗ；約３００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗおよび約４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ４Ｗ；約６００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗおよび約４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ４Ｗ；約１２００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗおよび約４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ４Ｗ；約１６００mgのＣＤ７３アンタゴニスト抗体Ｑ２Ｗおよび約４８０mgのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体Ｑ４Ｗ。
【０１０７】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を、同日に、例えば、各サイクルの１日目に投与する。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を同時に投与する(例えば、単一製剤として)。あるいは、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を別々の投与のために製剤してよく、同時にまたは逐次的に投与される(例えば、一方の抗体を、第二抗体の投与前約３０分以内に投与する)。例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を最初に投与し、続いて(例えば、直後に)ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を投与してよく、またはその逆でもよい。ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の投与前に投与する。ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の投与後に投与する。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を、同時に投与する。このような同時のまたは逐次投与は、処置患者における両抗体の同時存在をもたらし得る。
【０１０８】
上記のとおり、組み合わせ処置の前に、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体単独での処置期間があり得る(「ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与」)。例えば、組み合わせ処置を開始する前に、Ｑ１ＷまたはＱ２ＷとしてＣＤ７３アンタゴニスト抗体を１回以上(例えば、１から３回または１から２回)、単剤治療として１から４週間(例えば、１週間、２週間、３週間または４週間)または１から３週間(例えば、１週間、２週間または３週間)投与し得る。具体的実施態様において、Ｑ１ＷまたはＱ２ＷとしてＣＤ７３アンタゴニスト抗体を組み合わせ処置開始前、２週間単剤治療として投与する。ある実施態様において、先行投与フェーズは２週間サイクルである。ある実施態様において、先行投与フェーズは、１回の２週間サイクルである。
【０１０９】
対象における癌(例えば、進行性固形腫瘍)を処置するための適当なプロトコールは、例えば、対象に治療有効量の各々：
(ａ) 配列番号６に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号７に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体および
(ｂ) 配列番号１８に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号１９に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体
を投与することを含み、
ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の１回以上(例えば、１から３回、１から２回、１回、２回、３回)が、所望により「ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与」で、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の投与前１〜３週間(例えば、１週間、２週間または３週間)以内に、例えば２週間サイクル１回で投与される。
【０１１０】
ある実施態様において、配列番号６に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号７に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体は約１００−１８００mg(例えば、１５０−１６００mg、１５０−１２００mg、１５０−６００mg、１５０−３００mg、３００−１６００mg、３００−１２００mg、３００−６００mg、６００から１２００mg、６００−１２００mg、１００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mg、１６００mg、約１００mg、約１５０mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で週１回投与され、配列番号１８に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号１９に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体は２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回投与される。
【０１１１】
ある実施態様において、配列番号６に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号７に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体は約１００−１８００mg(例えば、１５０−１６００mg、１５０−１２００mg、１５０−６００mg、１５０−３００mg、３００−１６００mg、３００−１２００mg、３００−６００mg、６００から１２００mg、６００−１２００mg、１００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mg、１６００mg、約１００mg、約１５０mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で週１回投与され、配列番号１８に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号１９に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体は、４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与される。
【０１１２】
ある実施態様において、配列番号６に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号７に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体は約１００−１８００mg(例えば、１５０−１６００mg、１５０−１２００mg、１５０−６００mg、１５０−３００mg、３００−１６００mg、３００−１２００mg、３００−６００mg、６００から１２００mg、６００−１２００mg、１００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mg、１６００mg、約１００mg、約１５０mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で２週に１回投与され、配列番号１８に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号１９に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体は２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回投与される。
【０１１３】
ある実施態様において、配列番号６に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号７に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体は約１００−１８００mg(例えば、１５０−１６００mg、１５０−１２００mg、１５０−６００mg、１５０−３００mg、３００−１６００mg、３００−１２００mg、３００−６００mg、６００から１２００mg、６００−１２００mg、１００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mg、１６００mg、約１００mg、約１５０mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で２週に１回投与され、配列番号１８に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号１９に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体は、４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与される。
【０１１４】
ある実施態様において、配列番号６に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号７に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体は６００mgもしくは約６００mgの固定用量で２週に１回投与され、ＰＤ−１アンタゴニスト抗体は２４０mgもしくは約２４０mgで２週に１回投与される。
【０１１５】
ある実施態様において、配列番号６に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号７に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体は６００mgもしくは約６００mgの固定用量で２週に１回投与され、ＰＤ−１アンタゴニスト抗体は４８０mgもしくは約４８０mgで４週に１回投与される。
【０１１６】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置は、少なくとも１つの投与サイクルを含む。ある実施態様において、少なくとも１つの投与サイクルは２８日間である。ある実施態様において、処置は最大６サイクル(すなわち、１、２、３、４、５または６サイクル)からなる。ある実施態様において、処置は最大１０サイクル(すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０サイクル)からなる。
【０１１７】
ある実施態様において、配列番号６に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号７に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体の１回以上(例えば、１から３回、１から２回、１回、２回、３回)が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)の最初の投与前１〜３週間(例えば、１週間、２週間または３週間)以内に投与される(例えば、ＣＤ７３単剤治療先行投与)。ある実施態様において、先行投与フェーズは２週間サイクルである。ある実施態様において、先行投与フェーズは２週間サイクル１回または２週間サイクル２回である。
【０１１８】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、それぞれ配列番号８、９および１０に示すアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよびそれぞれ配列番号１１、１２および１３に示すアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、それぞれ配列番号６および７に示す重鎖および軽鎖可変領域配列を含む。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、配列番号３または４に示す重鎖配列および配列番号５に示す軽鎖配列を含む。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、それぞれ配列番号６および７に示す重鎖および軽鎖可変領域配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一である重鎖および軽鎖可変領域配列を含む。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、配列番号３または４に示す重鎖配列および配列番号５に示す軽鎖配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一である重鎖および軽鎖配列を含む。
【０１１９】
ある実施態様において、ＰＤ−１アンタゴニスト抗体アンタゴニスト抗体は、それぞれ配列番号２０、２１および２２に示すアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよびそれぞれ配列番号２３、２４および２５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。ある実施態様において、ＰＤ−１アンタゴニスト抗体は、それぞれ配列番号１８および１９に示す重鎖および軽鎖可変領域配列を含む。ある実施態様において、ＰＤ−１アンタゴニスト抗体は、配列番号１５または１６に示す重鎖配列および配列番号１７に示す軽鎖配列を含む。ある実施態様において、ＰＤ−１アンタゴニスト抗体は、それぞれ配列番号１８および１９に示す重鎖および軽鎖可変領域配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一である重鎖および軽鎖可変領域配列を含む。ある実施態様において、ＰＤ−１アンタゴニスト抗体は、配列番号１５または１６に示す重鎖配列および配列番号１７に示す軽鎖配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一である重鎖および軽鎖配列を含む。
【０１２０】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体はＣＤ７３.Ａであり、ＰＤ−１アンタゴニスト抗体はニボルマブであり、これら２抗体を次の組み合わせ用量の一つで投与する：約１００−１８００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗおよび約２４０−４８０mgのニボルマブＱ２Ｗ、約１００−１８００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ２Ｗおよび約２４０−４８０mgのニボルマブＱ２Ｗ、約１００−１８００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗおよび約２４０−４８０mgのニボルマブＱ４Ｗ、約１００−１８００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ２Ｗおよび約２４０−４８０mgのニボルマブＱ４Ｗ、約１５０mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗおよび約２４０mgのニボルマブＱ２Ｗ；約３００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗおよび約２４０mgのニボルマブＱ２Ｗ；約６００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗおよび約２４０mgのニボルマブＱ２Ｗ；約１２００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗおよび約２４０mgのニボルマブＱ２Ｗ；約１６００mg  ＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗおよび約２４０mgのニボルマブＱ２Ｗ；約１５０mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗおよび約４８０mgのニボルマブＱ４Ｗ；約３００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗおよび約４８０mgのニボルマブＱ４Ｗ；  約６００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗおよび約４８０mgのニボルマブＱ４Ｗ；約１２００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗおよび約４８０mgのニボルマブＱ４Ｗ；約１６００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗおよび約４８０mgのニボルマブＱ４Ｗ；約１５０mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ２Ｗおよび約２４０mgのニボルマブＱ２Ｗ；約３００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ２Ｗおよび約２４０mgのニボルマブＱ２Ｗ；約６００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ２Ｗおよび約２４０mgのニボルマブＱ２Ｗ；約１２００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ２Ｗおよび約２４０mgのニボルマブＱ２Ｗ；約１６００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ２Ｗおよび約２４０mgのニボルマブＱ２Ｗ；約１５０mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ２Ｗおよび約４８０mgのニボルマブＱ４Ｗ；約３００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ２Ｗおよび約４８０mgのニボルマブＱ４Ｗ；約６００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ２Ｗおよび約４８０mgのニボルマブＱ４Ｗ；約１２００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ２Ｗおよび約４８０mgのニボルマブＱ４Ｗ；約１６００mgのＣＤ７３.Ａ  Ｑ２Ｗおよび約４８０mgのニボルマブＱ４Ｗ。
【０１２１】
ここに記載するＣＤＲ配列を含むもの以外のＣＤ７３アンタゴニスト抗体もここに記載する癌処置に使用され得る。例えば、ＷＯ２０１６／０７５０９９に記載のＭＥＤＩ９４４７またはＰｈｅｎ  ０２０３ｈＩｇＧ１およびＷＯ２０１６／０５５６０９、ＷＯ２０１６／０８１７４８およびＷＯ２０１７／１５２０８５に記載のＣＤ７３抗体を、ここに記載するとおり組み合わせおよび／または投与しおよび／または使用し得る。
【０１２２】
ニボルマブのＣＤＲ配列を含むもの以外のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニストもここに記載する癌処置に使用され得る。例えば、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはＰＤＲ−００１が使用され得る。
【０１２３】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニストおよび／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は静脈内投与用に製剤される。
【０１２４】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は皮下投与用に製剤される。
【０１２５】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、同日に少なくとも１回投与される。ある実施態様において、同日に投与されるとき、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を少なくとも１回同時に投与する。ある実施態様において、同日に投与されるとき、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を少なくとも１回逐次的に投与する。
【０１２６】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の定常状態濃度は、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与開始後、３〜６週間(例えば、３週間、４週間、５週間または６週間)内に達成される。
【０１２７】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の標的介在性の薬物消失(ＴＭＤＤ)飽和は、例えば、抗体を約６００mg以上(例えば、約６００−１６００mg、例えば、６００−１４００mg、６００−１２００mg、６００−１０００mg、６００−８００mg、８００−１６００mg、８００−１４００mg、８００−１２００mg、８００−１０００mg、１０００−１６００mg、１０００−１４００mg、１０００−１２００mg、１２００−１６００mg、１２００−１４００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で投与したとき、達成される。ある実施態様において、ＴＭＤＤ飽和は、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与開始後、３から６週間(例えば、３週間、４週間、５週間または６週間)内に達成される。
【０１２８】
ある実施態様において、急速な標的結合がＣＤ７３アンタゴニスト抗体投与後達成される。例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、８０−９５％、８０−９０％、８０−８５％、８５−９５％、８５−９０％または全受容体占拠が、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与開始後すぐに達成される。ある実施態様において、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、８０−９５％、８０−９０％、８０−８５％、８５−９５％、８５−９０％または全受容体占拠がＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与開始後２４時間以内に達成される。ある実施態様において、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、８０〜９５％、８０−９０％、８０−８５％、８５−９５％、８５−９０％または全受容体占拠が、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を約１５０mg以上(例えば、１５０−１６００mg、例えば、１５０−１４００mg、１５０−１２００mg、１５０−１０００mg、１５０−８００mg、１５０−６００mg、１５０−４００mg、１５０−３００mg、１５０−２００mg、３００−１６００mg、３００−１４００mg、３００−１２００mg、３００−１０００mg、３００−８００mg、３００−６００mg、６００−１６００mg、６００−１４００mg、６００−１２００mg、６００−１０００mg、６００−８００mg、８００−１６００mg、８００−１４００mg、８００−１２００mg、８００−１０００mg、１０００−１６００mg、１０００−１４００mg、１０００−１２００mg、１２００−１６００mg、１２００−１４００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mgまたは１６００mg、約１５０mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で投与したとき、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与開始後２４時間以内に達成される。ある実施態様において、受容体占拠は、ＣＤ１９  Ｂ細胞などの末梢Ｂ細胞で測定される。
【０１２９】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の受容体占拠は、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体投与後長期間持続する。例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、８０−９５％、８０−９０％、８０−８５％、８５−９５％、８５−９０％または全受容体占拠は、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を約１５０mg以上(例えば、１５０−１６００mg、例えば、１５０−１４００mg、１５０−１２００mg、１５０−１０００mg、１５０−８００mg、１５０−６００mg、１５０−４００mg、１５０−３００mg、１５０−２００mg、３００−１６００mg、３００−１４００mg、３００−１２００mg、３００−１０００mg、３００−８００mg、３００−６００mg、６００−１６００mg、６００−１４００mg、６００−１２００mg、６００−１０００mg、６００−８００mg、８００−１６００mg、８００−１４００mg、８００−１２００mg、８００−１０００mg、１０００−１６００mg、１０００−１４００mg、１０００−１２００mg、１２００−１６００mg、１２００−１４００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mgまたは１６００mg、約１５０mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で投与したとき、例えば、末梢Ｂ細胞(例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞)で測定して、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与後、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与の最後の投与後、少なくとも１から３０日間、１５から３０日間、２０から３０日間、３０−６０日間またはそれ以上持続する。
【０１３０】
ある実施態様において、ＣＤ７３の細胞表面レベルは、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与開始後、急速に検出不可能なレベルまで減少する。例えば、ＣＤ７３の細胞表面レベルは、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与開始後１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、１２から１６時間、１２から２０時間、１２から２４時間、１６から２０時間、１６から２４時間または２０から２４時間以内に、ベースラインＣＤ７３の細胞表面レベルの約１５％、約１０％、約５％、約５−１５％、約１０−１５％、約５−１０％または０％(検出不可能)に減少する。ある実施態様において、ＣＤ７３の細胞表面レベルは、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を約１５０mg以上(例えば、１５０〜１６００mg、例えば、１５０−１４００mg、１５０−１２００mg、１５０−１０００mg、１５０−８００mg、１５０−６００mg、１５０−４００mg、１５０−３００mg、１５０−２００mg、３００−１６００mg、３００−１４００mg、３００−１２００mg、３００−１０００mg、３００−８００mg、３００−６００mg、６００−１６００mg、６００−１４００mg、６００−１２００mg、６００−１０００mg、６００−８００mg、８００−１６００mg、８００−１４００mg、８００−１２００mg、８００−１０００mg、１０００−１６００mg、１０００−１４００mg、１０００−１２００mg、１２００−１６００mg、１２００−１４００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mgまたは１６００mg、約１５０mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で投与したとき、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与開始後、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、１２から１６時間、１２から２０時間、１２から２４時間、１６から２０時間、１６から２４時間または２０から２４時間以内にベースラインＣＤ７３の細胞表面レベルの約１５％、約１０％、約５％、約５−１５％、約１０−１５％、約５−１０％または０％(検出不可能)に減少する。ある実施態様において、ＣＤ７３の細胞表面レベルは、ＣＤ１９  Ｂ細胞などの末梢Ｂ細胞で測定される。
【０１３１】
ある実施態様において、該組み合わせ処置は、ＣＤ７３の細胞表面レベルを長期間減少させる。例えば、ＣＤ７３の細胞表面レベルは、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を約１５０mg以上(例えば、１５０−１６００mg、例えば、１５０−１４００mg、１５０−１２００mg、１５０−１０００mg、１５０−８００mg、１５０−６００mg、１５０−４００mg、１５０−３００mg、１５０−２００mg、３００−１６００mg、３００−１４００mg、３００−１２００mg、３００−１０００mg、３００−８００mg、３００−６００mg、６００−１６００mg、６００−１４００mg、６００−１２００mg、６００−１０００mg、６００−８００mg、８００−１６００mg、８００−１４００mg、８００−１２００mg、８００−１０００mg、１０００−１６００mg、１０００−１４００mg、１０００−１２００mg、１２００−１６００mg、１２００−１４００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mgまたは１６００mg、約１５０mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で投与したとき、例えば、末梢Ｂ細胞(例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞)で測定して、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与後、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与の最後の投与後少なくとも１から３０日間、１５から３０日間、２０から３０日間、３０から６０日間またはそれ以上、ベースラインＣＤ７３の細胞表面レベルの約１５％、約１０％、約５％、約５−１５％、約１０−１５％、約５−１０％または０％(検出不可能)のままである。
【０１３２】
ある実施態様において、遊離可溶性ＣＤ７３(ｓＣＤ７３)レベルは、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与直後、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与開始直後、検出不可能なレベルまで急速に減少する。例えば、ｓＣＤ７３レベルは、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与開始後２時間、４時間、６時間、８時間、２から８時間、２から６時間、２から４時間、４から８時間または４から６時間以内に、ベースラインｓＣＤ７３レベルの約１５％、約１０％、約５％、約５−１５％、約１０−１５％、約５−１０％または０％(検出不可能)に減少する。ある実施態様において、ｓＣＤ７３レベルは、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を約６００mg以上(例えば、約６００−１６００mg、例えば、６００−１４００mg、６００−１２００mg、６００−１０００mg、６００−８００mg、８００−１６００mg、８００−１４００mg、８００−１２００mg、８００−１０００mg、１０００−１６００mg、１０００−１４００mg、１０００−１２００mg、１２００−１６００mg、１２００−１４００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mg、１６００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で投与したとき、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与開始後２時間、４時間、６時間、８時間、２から８時間、２から６時間、２から４時間、４から８時間または４から６時間以内にベースラインｓＣＤ７３レベルの約１５％、約１０％、約５％、約５−１５％、約１０−１５％、約５−１０％または０％(検出不可能)に減少する。
【０１３３】
ある実施態様において、該組み合わせ処置は、ｓＣＤ７３レベルの持続した減少をもたらす。例えば、ｓＣＤ７３レベルは、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を約６００mg以上(例えば、約６００−１６００mg、例えば、６００−１４００mg、６００−１２００mg、６００−１０００mg、６００−８００mg、８００−１６００mg、８００−１４００mg、８００−１２００mg、８００−１０００mg、１０００−１６００mg、１０００−１４００mg、１０００−１２００mg、１２００−１６００mg、１２００−１４００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mg、１６００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で投与したとき、少なくともＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む最後の処置サイクルの修了(例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む最後の処置サイクルの終了後少なくとも１から３０日間、１５から３０日間、２０から３０日間、３０から６０日間またはそれ以上)、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置の最後の処置サイクルの終了またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与の最後の処置サイクルの終了まで、ベースラインｓＣＤ７３レベルの約１５％、約１０％、約５％、約５−１５％、約１０−１５％、約５−１０％または０％(検出不可能)のままである。
【０１３４】
ｓＣＤ７３レベルを、例えば、対象からＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＣＤ７３.Ａ)での処置前、処置中または処置前と処置中の両方でサンプルを得て、該サンプルと、抗ＣＤ７３抗体などの可溶性ＣＤ７３を検出できる薬剤を接触させ、血液または血清における可溶性ＣＤ７３レベルを決定することにより、測定し得る。ある実施態様において、可溶性ＣＤ７３を検出できる薬剤は、処置のために対象に投与された抗体ではない(または同じ可変領域を含まない)。
【０１３５】
ある実施態様において、ＣＤ７３酵素活性は、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体投与前と比較して、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与開始後、腫瘍細胞および／または腫瘍脈管構造で減少する。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置またはＣＤ７３抗体単剤治療先行投与開始後のＣＤ７３酵素活性は、例えば、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を約１５０mg以上(例えば、１５０−１６００mg、例えば、１５０−１４００mg、１５０−１２００mg、１５０−１０００mg、１５０−８００mg、１５０−６００mg、１５０−４００mg、１５０−３００mg、１５０−２００mg、３００−１６００mg、３００−１４００mg、３００−１２００mg、３００−１０００mg、３００−８００mg、３００−６００mg、６００−１６００mg、６００−１４００mg、６００−１２００mg、６００−１０００mg、６００−８００mg、８００−１６００mg、８００−１４００mg、８００−１２００mg、８００−１０００mg、１０００−１６００mg、１０００−１４００mg、１０００−１２００mg、１２００−１６００mg、１２００−１４００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mgまたは１６００mg、約１５０mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の用量で投与したとき、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体投与前と比較して、腫瘍細胞および／または腫瘍脈管構造で減少する。
【０１３６】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の血清濃度、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の受容体占拠、ＣＤ７３の細胞表面レベル、ＣＤ７３内在化、遊離可溶性ＣＤ７３レベルおよびＣＤ７３酵素活性を測定する方法は、例えば、ＷＯ２０１６／０８１７４８およびＷＯ２０１７／１５２０８５に記載され、これらの内容を、全体として引用により本明細書に包含させる。
【０１３７】
ある実施態様において、対象は、先の治療、例えば、全身治療を１種、２種、３種または４種またはそれ以上受けている。ある実施態様において、対象は、１以上の先の免疫療法を受けている。ある実施態様において、対象は、１、２、３または４またはそれ以上の全身治療または１以上の先の免疫療法に難治性である。ある実施態様において、１以上の先の免疫療法は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト治療、例えば、ニボルマブを含む。
【０１３８】
ある実施態様において、対象は、先の癌治療中またはその後進行しており、例えば、先の免疫療法中またはその後進行している。ある実施態様において、先の免疫療法は、チェックポイント阻害剤治療、例えば、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト治療(例えば、ニボルマブ)である。ある実施態様において、先の免疫療法はＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト治療ではない。
【０１３９】
ある実施態様において、癌は一般に免疫療法に応答性である。ある実施態様において、癌は一般に免疫療法に応答性ではない、例えば、一般にＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト(例えば、ニボルマブ)に応答性ではない。
【０１４０】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の組み合わせ処置は、例えば、臨床治験で決定されるような顕著な処置関連有害事象を引き起こさない。
【０１４１】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、結腸直腸癌、卵巣癌、腎細胞癌、頭頸部癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、消化器癌、肝細胞癌、黒色腫、肛門管類表皮癌、子宮内膜癌、胃癌、子宮頸癌、食道胃接合部癌、肺胞軟部癌、胆管癌、食道癌、肝内胆管癌、平滑筋肉腫、メルケル細胞癌、肛門扁平上皮癌、舌扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌(ＳＣＣＨＮ)および尿路上皮癌からなる群から選択される癌と関連する固形腫瘍を有する対象に投与される。ある実施態様において、処置される患者は、生検到達可能病巣を有する。ある実施態様において、患者は、ＣＤ７３発現腫瘍を有する。ある実施態様において、患者は、高レベルのＣＤ７３、例えば、腫瘍と同じ病因体の健常組織におけるＣＤ７３レベルより高いレベルのＣＤ７３を発現する腫瘍を有する。
【０１４２】
ある実施態様において、対象は、例えば、PD-L1 IHC 28-8 pharmDxアッセイで測定して、ＰＤ−Ｌ１陽性である、例えば、≧１％、≧５％または≧５０％のＰＤ−Ｌ１発現レベルである癌、例えば、腫瘍を有する。対象は、高ＰＤ−Ｌ１発現、例えば、Tumor Proportion Score(ＴＰＳ)≧５０％を有する腫瘍を有し得る。ある実施態様において、対象は、ＴＰＳ≧１％を有する腫瘍を有する。ＴＰＳは、ＦＤＡにより承認された市販キットにより決定され得る。
【０１４３】
従って、ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１の発現レベルを、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体での、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト抗体と組み合わせでの処置の開始前に測定する。例えば、ある実施態様において、ここに記載する方法は、まず、癌を有する対象の腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現レベルを測定する段階を含み、例えば、PD-L1 IHC 28-8 pharmDxアッセイで測定して、ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが≧１％、≧５％、≧１０％、≧２５％または≧５０％であるならば、対象は、治療有効用量のＣＤ７３アンタゴニスト抗体で、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体と組み合わせて、処置される。
【０１４４】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＣＤ７３.Ａ)およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)の組み合わせで処置される癌は、転移癌、難治性癌(例えば、例えば、遮断ＣＴＬＡ−４またはＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体での先の免疫療法に癌難治性)および再発癌であり得る。
【０１４５】
ある実施態様において、癌はマイクロサテライト安定である。ある実施態様において、癌は、例えば、FoundationOne CDxにより決定して、高腫瘍遺伝子変異量(≧１０変異／メガベース、mut／mb)である。ある実施態様において、癌は≧１または≧５変異／メガベース、mut／mb有する。
【０１４６】
ある実施態様において、処置される患者は膵臓癌を有する。従って、ここに提供されるのは、ヒト患者における癌、例えば、膵臓癌を処置する方法であって、患者に
(ａ) 配列番号３または４に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体および
(ｂ) 配列番号１５または１６に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)
の各々を投与することを含み、
ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の１回以上(例えば、１から３回、１から２回、１回、２回、３回)が、「ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与」において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の投与前１から３週間(例えば、１週間、２週間または３週間)以内に、例えば、２週間サイクル１回で投与され、
ここで、ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与後、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、約１５０−１６００mg(例えば、１５０−１２００mg、１５０−６００mg、１５０−３００mg、３００−１６００mg、３００−１２００mg、３００−６００mg、６００から１２００mg、６００−１２００mg、１００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mg、１６００mg、約１００mg、約１５０mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で、週１回、２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与されるＰＤ−１アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与され、ここで、該組み合わせ処置は、例えば、最大６回の２８日サイクルからなる、方法である。ある実施態様において、患者は、癌処置のための１以上の先の治療または１以上の先の免疫療法を受けている(例えばかつ進行している)。
【０１４７】
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ヒト患者における癌、例えば、膵臓癌を処置する方法であって、患者に
(ａ) 配列番号３または４に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体および
(ｂ) 配列番号１５または１６に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)
の各々を投与することを含み、
ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、約１５０−１６００mg(例えば、１５０−１２００mg、１５０−６００mg、１５０−３００mg、３００−１６００mg、３００−１２００mg、３００−６００mg、６００から１２００mg、６００−１２００mg、１００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、１０００mg、１１００mg、１２００mg、１３００mg、１４００mg、１５００mg、１６００mg、約１００mg、約１５０mg、約２００mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mg、約１５００mgもしくは約１６００mg)の固定用量で、週１回、２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与されるＰＤ−１アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与され、ここで、該組み合わせ処置は、例えば、最大６回の２８日サイクルからなる、方法である。ある実施態様において、患者は、癌処置のための１以上の先の治療または１以上の先の免疫療法を受けている(例えばかつ進行している)。
【０１４８】
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ヒト患者における癌、例えば、膵臓癌を処置する方法であって、患者に
(ａ) 配列番号３または４に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体および
(ｂ) 配列番号１５または１６に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)
の各々を投与することを含み、
ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の１回以上(例えば、１から３回、１から２回、１回、２回、３回)が、「ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与」において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の最初の投与前１から３週間(例えば、１週間、２週間または３週間)以内に、例えば、２週間サイクル１回で投与され、
ここで、ＣＤ７３抗体単剤治療先行投与後、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、６００mgもしくは約６００mgの固定用量で、２週に１回２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与されるＰＤ−１アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与され、ここで、組み合わせ治療は、例えば、最大６回の２８日サイクルからなる、方法。ある実施態様において、患者は、癌処置のための１以上の先の治療または１以上の先の免疫療法を受けている(例えばかつ進行している)。
【０１４９】
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ヒト患者における癌、例えば、膵臓癌を処置する方法であって、患者に
(ａ) 配列番号３または４に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体および
(ｂ) 配列番号１５または１６に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＰＤ−１アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)
の各々を投与することを含み、
ここで、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、６００mgもしくは約６００mgの固定用量で、２４０mgもしくは約２４０mgの固定用量で２週に１回または４８０mgもしくは約４８０mgの固定用量で４週に１回投与されるＰＤ−１アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与され、ここで、該組み合わせ処置は、例えば、最大６回の２８日サイクルからなる、方法。ある実施態様において、患者は、癌処置のための１以上の先の治療または１以上の先の免疫療法を受けている(例えば、かつ進行している)。
【０１５０】
ある実施態様において、上記方法は、次の１以上(例えば、１、２、３、４、５、６、７または８)をもたらす：
(ａ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の定常状態血清濃度が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後３週間、４週間、５週間または６週間で達成される；
(ｂ) 末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞などのＣＤ７３アンタゴニスト抗体での全受容体占拠が、該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与後２４時間以内に達成される；
(ｃ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の全受容体占拠が該ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後まで持続される；
(ｄ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与２４時間以内に末梢Ｂ細胞、例えば、ＣＤ１９  Ｂ細胞のＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｅ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最後の投与少なくとも３０日後までＣＤ７３の細胞表面レベルが検出不可能となる；
(ｆ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体の最初の投与６
時間以内に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能となる；
(ｇ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む最後の処置サイクルの最後に遊離可溶性ＣＤ７３が検出不可能である；および
(ｈ) ＣＤ７３アンタゴニスト抗体投与前と比較して、腫瘍細胞および／または腫瘍脈管構造におけるＣＤ７３酵素活性が減少する。
【０１５１】
ここに記載する処置を受けている患者は、実施例１に示す編入基準の１以上を有する患者または実施例１に示す除外基準の１以上を有しない患者であり得る。
【０１５２】
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を使用して処置され得るさらなる癌は、例えば、扁平上皮細胞癌腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、非ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、消化器癌、腎臓癌(例えば明細胞癌腫)、肝臓癌、腎臓癌、甲状腺癌、神経芽腫、神経膠芽腫(多形神経膠芽腫)、胃癌、膀胱癌、肝細胞癌、結腸癌腫、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫(例えば、転移悪性黒色腫、例えば皮膚または眼内悪性黒色腫)、骨癌、皮膚癌、子宮癌、肛門部癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、ウイルス関連癌(例えば、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)関連腫瘍)および二つの主要な血液細胞系譜、すなわち、骨髄細胞株(顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージおよび肥満細胞を産生する)またはリンパ系細胞株(Ｂ、Ｔ、ＮＫおよび形質細胞を産生する)のいずれか由来の血液系腫瘍、例えば、全タイプの白血病、リンパ腫および骨髄腫、例えば、急性、慢性、リンパ球性および／または骨髄性白血病、例えば、急性白血病(ＡＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)および慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、未分化ＡＭＬ(Ｍ０)、骨髄芽球性白血病(Ｍ１)、骨髄芽球性白血病(Ｍ２；細胞成熟を伴う)、前骨髄球性白血病(Ｍ３またはＭ３バリアント[Ｍ３Ｖ])、骨髄単球性白血病(Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント[Ｍ４Ｅ])、単球性白血病(Ｍ５)、赤白血病(Ｍ６)、巨核芽球性白血病(Ｍ７)、単離顆粒球性肉腫および緑色腫；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫(ＨＬ)、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ系組織(ＭＡＬＴ)リンパ腫、未分化(例えば、Ｋｉ  １＋)大細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸Ｔ細胞リンパ腫、原発縦隔Ｂ細胞リンパ腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性；およびリンパ腫／白血病(Ｔ−Ｌｂｌｙ／Ｔ−ＡＬＬ)、末梢Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、真正組織球性リンパ腫、原発中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫(ＬＢＬ)、リンパ系造血性腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、汎発性組織球性リンパ腫(ＤＨＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＬＣ)(菌状息肉またはセザリー症候群とも称される)およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を伴うリンパ形質細胞性リンパ腫(ＬＰＬ)；骨髄腫、例えばＩｇＧ骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌型骨髄腫、くすぶり型骨髄腫(緩慢性骨髄腫とも称される)、孤立性形質細胞腫および多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、ヘアリー細胞リンパ腫；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、骨髄系造血性腫瘍、間葉性起源の腫瘍；精上皮腫、奇形癌腫、星状細胞腫、シュワン腫を含む、中枢および末梢神経腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む間葉性起源の腫瘍；および色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞性癌および奇形癌腫を含む他の腫瘍、小細胞および大脳様細胞型を含む、Ｔ細胞障害、例えばＴ前リンパ球性白血病(Ｔ−ＰＬＬ)を含むが、これらに限定されないリンパ系造血性腫瘍、例えばＴ細胞およびＢ細胞腫瘍；好ましくはＴ細胞型の大顆粒状リンパ球白血病(ＬＧＬ)；ａ／ｄ  Ｔ−ＮＨＬ肝脾リンパ腫；末梢／胸腺後Ｔ細胞リンパ腫(多形性および免疫芽球性サブタイプ)；血管中心性(経鼻)Ｔ細胞リンパ腫；頭頚部癌、腎臓癌、直腸癌、甲状腺癌；急性骨髄リンパ腫、ならびにこれら癌の何れかの組み合わせを含む。
【０１５３】
ある実施態様において、患者は、ＣＤ７３を発現する腫瘍およびＰＤ−１を発現する腫瘍において腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)を有する。ある実施態様において、患者は、高レベルのＣＤ７３を発現する腫瘍および高レベルのＰＤ−１を発現するＴＩＬを有する。
【０１５４】
ある実施態様において、患者は、ＣＤ７３およびＡ２Ａアデノシン受容体(Ａ２ＡＲ)を発現する腫瘍を有する。ある実施態様において、患者は、ＣＤ７３およびＡ２ＡＲを発現する腫瘍ならびにＰＤ−１を発現するＴＩＬを有する。ある実施態様において、患者は、高レベルのＣＤ７３およびＡ２ＡＲを発現する腫瘍ならびに高レベルのＰＤ−１を発現するＴＩＬを有する。
【０１５５】
腫瘍におけるＣＤ７３およびＡ２ＡＲならびにＴＩＬにおけるＰＤ−１の発現のレベルは、当分野で標準的な方法、例えば、免疫組織化学またはｍＲＮＡレベルの定量を使用して、決定され得る。
【０１５６】
ある実施態様において、処置は、腫瘍サイズ減少、経時的な転移病変数減少、完全応答、部分応答および疾患安定から選択される少なくとも一つの治療効果を生じる。
【０１５７】
標的病変に関して、治療に対する応答は次のものを含み得る。
【表１】
2021521182.tif 000002
【０１５８】
非標的病変に関して、治療に対する応答は次のものを含む。
【表２】
2021521182.tif 000003
【０１５９】
ここに開示する方法により処置される患者は、好ましくは癌の徴候の少なくとも一つの改善を経験する。ある実施態様において、改善は、測定可能腫瘍病巣の量および／またはサイズの低減である。ある実施態様において、病巣は、胸部ｘ線またはＣＴまたはＭＲＩフィルム上で測定され得る。ある実施態様において、細胞診または組織検査を、治療に対する応答の評価に使用し得る。
【０１６０】
ある実施態様において、処置した患者は、完全応答(ＣＲ)、部分応答(ＰＲ)、疾患安定(ＳＤ)、免疫関連完全疾患(ｉｒＣＲ)、免疫関連部分応答(ｉｒＰＲ)または免疫関連疾患安定(ｉｒＳＤ)を示す。ある実施態様において、処置した患者は、腫瘍縮小および／または増殖速度低減、すなわち、腫瘍増殖抑制を経験する。ある実施態様において、望ましくない細胞増殖は低減または阻止される。ある実施態様において、次の１以上が起こり得る。癌細胞数が減少し得る；腫瘍サイズが減少し得る；末梢臓器への癌細胞浸潤が阻止、遅延、減速または停止され得る；腫瘍転移が遅延または阻害され得る；腫瘍増殖が阻害され得る；腫瘍再発が阻止または遅延され得る；癌と関連する症状の１以上がある程度軽減され得る。
【０１６１】
ある実施態様において、ここに提供する方法の何れかによる、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＣＤ７３.Ａ)およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)の有効量投与は、腫瘍サイズ減少、経時的に出現する転移病変数減少、完全寛解、部分寛解または疾患安定からなる群から選択される少なくとも一つの治療効果をもたらす。ある実施態様において、処置方法は、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体単独により達成されるより良好な、相当な臨床的有効割合(ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６か月)をもたらす。ある実施態様において、臨床的有効割合の改善は、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体単独と比較して、約２０％２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはそれ以上である。
【０１６２】
ある実施態様において、処置前、処置中および／または処置後の疾患評価をコンピュータ断層撮影および／または核磁気共鳴画像法により実施する。ある実施態様において、疾患評価を、ベースラインおよび処置開始時から処置中断または完了まで７から１０週毎で行う。
【０１６３】
ある実施態様において、抗腫瘍有効性をＯＲＲ、ＤＯＲおよびＰＦＳＲにより評価する。ＯＲＲは、ここでは、最良総合応答(ＢＯＲ)がＣＲまたはＰＲである、全処置患者の割合として定義される。ＢＯＲは、ここでは、最初の投与日から、その後の治療前の最後の腫瘍評価日までの間で記録される、全治験にわたる最良応答指定として定義する。ＤＯＲは、ここでは、最初の応答日から、疾患進行または死亡日のいずれか早い方までの間の時間として定義される。ＰＦＳＲは、ここでは、無進行のままであり、かつ生存している処置対象の割合として定義される。例えば、２４週目でのＰＦＳＲは、２４週間で無進行のままであり、かつ生存している処置対象の割合をいう。
【０１６４】
ある実施態様において、処置前、処置中および／または処置後の疾患評価を、患者から得た生検サンプルで実施する。生検サンプルは、例えば、コア針、切除または切開生検であり得る。
【０１６５】
ある実施態様において、処置される患者は、RECIST v1.1により定義して測定可能疾患を伴う少なくとも一つの病巣を有する。
【０１６６】
ある実施態様において、処置される患者は、RECIST v1.1により定義して、疾患進行している。
【０１６７】
ある実施態様において、処置される患者は、RECIST v1.1により定義して、測定可能疾患を伴う進行した(例えば、転移および／または切除不能)悪性腫瘍を有する。
【０１６８】
ある実施態様において、処置される患者は、進行または転移状況で少なくとも１つの標準処置レジメンを受けており、その後進行したかまたは不耐容となっている。
【０１６９】
ある実施態様において、処置される患者は、チェックポイント経路阻害を特異的に標的化する薬剤(例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＬＡＧ−３および抗ＣＴＬＡ−４抗体)で先に治療されている。
【０１７０】
ある実施態様において、処置される患者は、Ｔ細胞共刺激経路を特異的に標的化する薬剤(例えば、抗グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体、抗ＣＤ１３７および抗ＯＸ４０抗体)で先に処置されている。
【０１７１】
ある実施態様において、処置される患者は先の緩和的放射線療法を受けている。
【０１７２】
ある実施態様において、処置される患者は、次に要約する適正な臓器機能を有する：白血球数≧２０００／μL、好中球≧１５００／μL、血小板≧１００×１０３／μL、ヘモグロビン≧９ｇ／dL、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ)≦３×正常上限(ＵＬＮ)、総ビリルビン≦１.５×ＵＬＮ、アルブミン＞２ｇ／dL(２０ｇ／Ｌ)、国際標準化比＜１.５×ＵＬＮ、活性化部分トロンボプラスチン時間＜１.５×ＵＬＮ、臨床的に正常な甲状腺機能または適切な甲状腺補充で制御された甲状腺機能低下症を有するおよび血清クレアチニン≦１.５×ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランス(ＣｒＣｌ)≧４０mL／分。
【０１７３】
ある実施態様において、処置される患者は、ＣＮＳ転移が知られておらずまたは疑われておらず、未処置ＣＮＳ転移がなくまたはＣＮＳが唯一の疾患部位ではない。しかしながら、ある実施態様において、放射線および／または外科的処置後少なくとも４週間(または臨床的に適用される介入がないならば、４週間の観察)でＸ線撮影で進行がなく、少なくとも２週間ステロイドで非処置および新規または進行性神経徴候および症状ないものとして定義される、制御された脳転移を有する患者は、ここに開示する方法での処置に適している。
【０１７４】
ある実施態様において、処置される患者は癌性髄膜炎を有しない。
【０１７５】
ある実施態様において、処置される患者は、臨床的に有意な腹水(すなわち、穿刺が必要な腹水)または中程度のＸ線造影腹水を有しない。
【０１７６】
ある実施態様において、処置される患者はニボルマブで先に処置されていない。
【０１７７】
ある実施態様において、処置される患者は先行する悪性腫瘍を有していない。
【０１７８】
ある実施態様において、処置される患者は、同時介入を必要とする他の活動性悪性腫瘍を有していない。
【０１７９】
ある実施態様において、処置される患者は先に臓器同種移植を受けていない。
【０１８０】
ある実施態様において、処置される患者は抗ＣＤ７３抗体、抗ＣＤ３９抗体またはアデノシン２Ａ受容体阻害剤での先行処置を受けていない。
【０１８１】
ある実施態様において、処置される患者は、脳血管事象、深部静脈血栓または他の動脈血栓の病歴を有していない。
【０１８２】
ある実施態様において、処置される患者は、活動性自己免疫性疾患を有しないまたは自己免疫性疾患の診断をうけていないもしくは疑われていない。しかしながら、ある実施態様において、白斑症、１型糖尿病、ホルモン補充のみ必要とする自己免疫状態による残留甲状腺機能低下症の患者、グレーブス病の病歴がある甲状腺機能正常、全身処置を必要としない乾癬または外的トリガーの非存在下での再発が予測されない状態の患者は、ここに開示する方法での処置に適している。
【０１８３】
ある実施態様において、処置される患者は、症候性であるまたは薬物関連肺毒性の疑いの検出もしくは管理を妨害し得る間質性肺疾患を有しない。
【０１８４】
ある実施態様において、処置される患者は、反復ステロイドバーストまたは１０mg／日のプレドニゾンもしくは相当量を超える用量での慢性ステロイドを必要とする慢性閉塞性肺疾患を有しない。
【０１８５】
ある実施態様において、処置される患者は、活動性自己免疫性疾患非存在下、副腎補充ステロイド用量１日あたり＞１０mgプレドニゾン相当量以外、治験薬物投与１４日以内に、コルチコステロイド(１日あたり＞１０mgプレドニゾン相当量)または他の免疫抑制剤での全身処置を必要とする状態を有しない。
【０１８６】
ある実施態様において、処置される患者は、処置開始６か月以内に、例えば、心筋梗塞または卒中／一過性虚血性発作を含む、制御されないまたは顕著な心血管疾患、処置開始３か月以内に制御されない狭心症、臨床的に有意な不整脈の病歴(例えば、心室頻脈、心室細動またはトルサード・ド・ポアンツ)、フリデリシア式(ＱＴｃＦ)延長＞４８０msecを使用して心拍数で補正したＱＴ間隔、他の臨床的に有意な心疾患の病歴(例えば、心筋症、ニューヨーク心臓病学会[ＮＹＨＡ]機能的分類IIIかIVのうっ血性心不全、心膜炎、顕著な心膜液貯留)、毎日の酸素補充治療の必要性がない。
【０１８７】
ある実施態様において、処置される患者は活動性肝炎を有しない。
【０１８８】
ある実施態様において、処置される患者は処置開始前≦７日に活動性細菌、ウイルスまたは真菌感染を有していない。
【０１８９】
ある実施態様において、処置される患者は、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)試験陽性の病歴がないまたは後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)が知られていない。
【０１９０】
ある実施態様において、処置される患者は活動性または潜在性結核感染の証拠もしくは病歴を有しない。
【０１９１】
ある実施態様において、処置される患者は、処置４週間以内に大手術を受けていない。
【０１９２】
ある実施態様において、患者における脱毛症および疲労以外の先の抗癌治療が寄与する全毒性は、グレード１(米国国立癌研究所[ＮＣＩ]有害事象共通用語規準[ＣＴＣＡＥ] Version 4.03)または処置開始前のベースラインに回復している。しかしながら、ある実施態様において、白金ベースの治療後の慢性ニューロパチーなどの、未回復、長期続発症をもたらすと予想されない先の抗癌治療が寄与する毒性を有するものは、ここに開示する方法での処置に適している。
【０１９３】
ある実施態様において、処置される患者は、処置１２週間以内に感染症予防のための生存ウイルス含有非腫瘍性ワクチンを使用していない。
【０１９４】
ある実施態様において、処置される患者は、処置前２週間以内に濃厚赤血球を使用していないまたは血小板輸注を受けていない。
【０１９５】
ある実施態様において、処置される患者は、ニボルマブに対するアレルギーの病歴を有しない。
【０１９６】
ある実施態様において、処置される患者は、先の抗癌免疫調節治療(例えば、チェックポイント阻害剤、Ｔ細胞共刺激抗体)に薬物アレルギー(例えばアナフィラキシー)の病歴を有しない。
【０１９７】
組み合わせ治療
ＣＤ７３に対する抗体、例えば、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)と組み合わせて、免疫原性因子、例えば、癌細胞、精製腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞と組み合わせ得る(He et al (2004) J. Immunol. 173:4919-28)。使用できる腫瘍ワクチンの非限定的例は、黒色腫抗原ペプチド、例えばｇｐ１００のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１および／またはチロシナーゼまたはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようトランスフェクトされた腫瘍細胞を含む(さらに下記)。
【０１９８】
ヒトにおいて、黒色腫など、一部腫瘍は免疫原性であることが示されている。ＣＤ７３阻害によりＴ細胞活性化閾値を低下させることにより、宿主における腫瘍応答が活性化され得て、非免疫原性腫瘍または免疫原性が限定的である腫瘍の処置が可能となる。
【０１９９】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)は、ワクチン接種プロトコールと組み合わせ得る。腫瘍に対するワクチン接種の多くの実験的戦略が考案されている(Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; see also Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology, Fifth Edition参照)。これらの戦略の一つにおいて、ワクチンは、自己または同種異系腫瘍細胞を使用して調製される。これらの細胞性ワクチンは、腫瘍細胞がＧＭ−ＣＳＦを発現するよう形質導入されているとき、最も有効であることが示されている。ＧＭ−ＣＳＦは、腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力なアクティベーターであることが示されている(Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 90: 3539-43)。
【０２００】
種々の腫瘍における遺伝子発現および大規模遺伝子発現パターンの研究は、いわゆる腫瘍特異的抗原の定義に至っている(Rosenberg, S A (1999) Immunity 10: 281-7)。多くの場合、これら腫瘍特異的抗は、腫瘍および該腫瘍が発生した細胞で発現される分化抗原、例えばメラニン形成細胞抗原ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原およびＴｒｐ−２である。より重要なことに、これら抗原の多くは、宿主で見られる腫瘍特異的Ｔ細胞を標的とすることが示されている。ＣＤ７３阻害を、腫瘍で発現される組み換えタンパク質および／またはペプチドのコレクションと組み合わせて使用して、これらタンパク質に対する免疫応答を産生し得る。これらのタンパク質は、通常、免疫系に自己抗原としてレビューされ、それ故にそれらに忍容性である。腫瘍抗原は、染色テロメアの合成に必要であり、８５％を超えるヒト癌および限られた数の体性組織で発現されている、タンパク質テロメラーゼを含み得る(Kim et al. (1994) Science 266: 2011-2013)。腫瘍抗原は、タンパク質配列を変えるまたは２つの無関係配列の融合タンパク質(すなわち、フィラデルフィア染色体におけるｂｃｒ−ａｂｌ)を作る体細胞変異のため、癌細胞で発現される「ネオ抗原」またはＢ細胞腫瘍からのイディオタイプでもあり得る。
【０２０１】
他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、肝炎ウイルス(ＨＢＶおよびＨＣＶ)およびカポジヘルペス肉腫ウイルス(ＫＨＳＶ)などのヒト癌と関連づけられているウイルスからのタンパク質を含み得る。ＣＤ７３阻害と組み合わせて使用できる他の形態の腫瘍特異的抗原は、腫瘍組織自体から単離された精製ヒートショックタンパク質(ＨＳＰ)である。これらのヒートショックタンパク質は、腫瘍細胞からのタンパク質のフラグメントを含み、これらのＨＳＰは腫瘍免疫誘発のために抗原を提示細胞に送達するのに高度に効率的である(Suot & Srivastava (1995) Science 269:1585-1588; Tamura et al. (1997) Science 278:117-120)。
【０２０２】
樹状細胞(ＤＣ)は、抗原特異的応答の誘発に使用できる強力な抗原提示細胞である。ＤＣはエクスビボで産生でき、種々のタンパク質およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽出物を負荷できる(Nestle et al. (1998) NatureMedicine 4: 328-332)。ＤＣはまた同様にこれら腫瘍抗原を発現するために遺伝的手段によっても形質導入され得る。ＤＣは、免疫化の目的のために腫瘍細胞に直接融合もされ得る(Kugler et al. (2000) NatureMedicine 6:332-336)。ワクチン接種の方法として、ＤＣ免疫化は、より強力な抗腫瘍応答を活性化するために、効率的にＣＤ７３阻害と組み合わせされ得る。
【０２０３】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)は、標準癌処置(例えば、手術、放射線および化学療法)と組み合わせ得る。ＣＤ７３阻害は、化学療法レジメと効率的に組み合わせ得る。これらの例において、投与する化学療法剤の用量を減らすことが可能であり得る(Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304)。このような組み合わせの例は、黒色腫の処置のための、ダカルバジンと組み合わせたＣＤ７３アンタゴニスト抗体である。他のこのような組み合わせの例は、黒色腫の処置のための、インターロイキン−２(ＩＬ−２)と組み合わせたＣＤ７３アンタゴニスト抗体である。ＣＤ７３阻害と化学療法の組み合わせを支える科学的根拠は、大部分の化学療法化合物の細胞毒性作用の結果である細胞死が、抗原提示経路における腫瘍抗原レベルを増加させることである。細胞死を介してＣＤ７３阻害との相乗効果をもたらし得る他の組み合わせ治療は、放射線、手術およびホルモン遮断である。これらのプロトコールの各々は、宿主における腫瘍抗原供給源を創製する。血管形成阻害剤もＣＤ７３阻害と組み合わせ得る。血管形成の阻害は腫瘍細胞死に至り、これが、宿主抗原提示経路に腫瘍抗原を提供し得る。
【０２０４】
さらに他のこのような組み合わせの例は、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)と、抗ＣＤ３９、抗Ａ２ＡＲまたは化学阻害剤(例えば、ＳＣＨ５８２６１)または抗Ａ２ＢＲ抗体または化学阻害剤の組み合わせである。ＣＤ７３阻害とＣＤ３９、Ａ２ＡＲまたはＡ２ＢＲ阻害の組み合わせを支える科学的根拠は、これらタンパク質がＣＤ７３生物学的機能およびシグナル伝達にも関連することである。具体的に、ＣＤ３９はＡＴＰまたはＡＤＰからＡＭＰへの変換を触媒し、こうしてＣＤ７３酵素活性(すなわちＡＭＰからアデノシンへの変換)のための基質(ＡＭＰ)を提供する。さらに、アデノシンは、Ａ１Ｒ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲおよびＡ３を含む４種の既知受容体のリガンドである。Ａ２ＡＲおよびＡ２ＢＲは、ｃＡＭＰシグナル伝達を介して、腫瘍細胞増殖、成長、遊走および転移ならびに腫瘍環境におけるＴ細胞活性化を制御することが示されている。
【０２０５】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)は、ＦｃαまたはＦｃγ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に指向させる、二特異的抗体と組み合わせても使用され得る(例えば、米国特許５,９２２,８４５および５,８３７,２４３参照)。二特異的抗体は、二つの別々の抗原を標的とするのに使用し得る。例えば抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原(例えば、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ)二特異的抗体は、腫瘍部位にマクロファージを指向させるために使用されている。この標的化は、腫瘍特異的応答をより効率的に活性化し得る。あるいは、抗原は、腫瘍抗原および樹状細胞特異的細胞表面マーカーに結合する二特異的抗体の使用により、ＤＣに直に送達され得る。
【０２０６】
腫瘍は、多様な機構により宿主免疫監視を回避する。これら機構の多くは、腫瘍により発現され、免疫抑制性であるタンパク質の不活性化により克服され得る。これらは、とりわけ、ＴＧＦ−β(Kehrl et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050)、ＩＬ−１０(Howard & O'Garra (1992) Immunology Today 13: 198-200)およびＦａｓリガンド(Hahne et al. (1996) Science 274: 1363-1365)を含む。これらの各々に対する抗体を、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)と組み合わせて使用して、免疫抑制性因子による作用に対抗し、宿主による腫瘍免疫応答を支持することができる。
【０２０７】
宿主免疫応答性を活性化する他の抗体を、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)と組み合わせて使用し得る。これらは、樹状細胞機能および抗原提示を活性化するＤＣ細胞表面上の分子を含む。抗ＣＤ４０抗体は、Ｔ細胞ヘルパー活性を効率的に置き換えることができ(Ridge et al. (1998) Nature 393: 474-478)、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)と組み合わせて使用され得る。ＯＸ−４０(Weinberg et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169)、４−１ＢＢ(Melero et al. (1997) NatureMedicine 3: 682-685 (1997))およびＩＣＯＳ(Hutloff et al. (1999) Nature 397: 262-266)などのＴ細胞共刺激分子に対する活性化抗体も、Ｔ細胞活性化レベル増加のために提供され得る。ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、米国特許５,８１１,０９７)も、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)と共に使用され得る。
【０２０８】
他のここに記載する方法を、特定の毒素または病原体に曝されている患者の処置に使用する。従って、ここに提供されるのは、感染性疾患を有する対象を処置する方法であって、該対象で感染性疾患が処置されるように、該対象に、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を投与することを含む、方法である。これに加えてまたはこれとは別に、抗体はキメラまたはヒト化抗体であり得る。
【０２０９】
上記方法の全てにおいて、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を、サイトカイン処置(例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２)または腫瘍抗原の提示を増強させる二特異的抗体治療などの他の形態の免疫療法と組み合わせ得る(例えば、Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123参照)。
【０２１０】
上記組み合わせ治療に加えて、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)は、例えば、下記のとおり、癌の処置のための組み合わせ治療としても使用され得る。
【０２１１】
さらにここに提供されるのは、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせにおける)を、免疫応答刺激に、そしてそれにより、対象における免疫応答のさらなる増強、刺激または上方制御に有効である、１以上のさらなる薬剤と共投与する、組み合わせ治療の方法である。
【０２１２】
一般に、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)は、Ｔ細胞の(ｉ)共刺激受容体アゴニストおよび／または(ii)阻害性シグナルアンタゴニストと組み合わせることができ、この両者は、抗原特異的Ｔ細胞応答の増強をもたらす(免疫チェックポイントレギュレーター)。共刺激および共阻害性分子の大部分は、免疫グロブリンスーパーファミリー(ＩｇＳＦ)のメンバーであり、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、免疫応答増加のために、ＩｇＳＦファミリーのメンバーを標的とする薬剤と投与し得る。共刺激または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの一つの重要なファミリーはＢ７ファミリーであり、これは、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−ＤＣ(ＰＤ−Ｌ２)、Ｂ７−Ｈ２(ＩＣＯＳ−Ｌ)、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５(ＶＩＳＴＡ)およびＢ７−Ｈ６を含む。共刺激または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの他のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子であり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む(例えば、Tansey (2009) Drug Discovery Today 00:1参照)。Ｔ細胞活性化はまた可溶性サイトカインにより制御される。それ故に、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)は、例えば、癌などの増殖性疾患の処置のための、免疫応答刺激のために、(ｉ)Ｔ細胞活性化を阻害するＩｇＳＦファミリーまたはＢ７ファミリーまたはＴＮＦファミリーのタンパク質のアンタゴニスト(または阻害剤または遮断剤)またはＴ細胞活性化を阻害するサイトカイン(例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ；「免疫抑制性サイトカイン」)のアンタゴニストおよび／または(ii)ＩｇＳＦファミリー、Ｂ７ファミリーもしくはＴＮＦファミリーの刺激性受容体またはＴ細胞活性化を刺激するサイトカインのアゴニストと組み合わせて使用され得る。
【０２１３】
例えば、Ｔ細胞応答は、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体および次の薬剤の１以上と組み合わせた、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＣＤ７３.Ａ)で刺激され得る：
(１) Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(阻害剤または遮断剤)(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)、例えば、上記ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２およびＬＡＧ−３および次のタンパク質の何れか：ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＣＤ７３、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−４、ＣＤ３９。
(２) Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、４−１ＢＢＬ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ。
【０２１４】
上記タンパク質の一つを調節し、癌の処置のために、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブに対する)と組み合わせた、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体と組み合わせ得る薬剤の例は、ヤーボイTM(イピリムマブ)またはトレメリムマブ(ＣＴＬＡ−４に対する)、ガリキシマブ(Ｂ７.１に対する)、ＢＭＳ−９３６５５８(ＰＤ−１に対する)、ＣＴ−０１１(ＰＤ−１に対する)、ＭＫ−３４７５(ＰＤ−１に対する)、ＡＭＰ２２４(Ｂ７ＤＣに対する)、ＢＭＳ−９３６５５９(Ｂ７−Ｈ１に対する)、ＭＰＤＬ３２８０Ａ(Ｂ７−Ｈ１に対する)、ＭＥＤＩ−５７０(ＩＣＯＳに対する)、ＡＭＧ５５７(Ｂ７Ｈ２に対する)、ＭＧＡ２７１(Ｂ７Ｈ３に対する)、ＩＭＰ３２１(ＬＡＧ−３に対する)、ＢＭＳ−６６３５１３(ＣＤ１３７に対する)、ＰＦ−０５０８２５６６(ＣＤ１３７に対する)、ＣＤＸ−１１２７(ＣＤ２７に対する)、抗ＯＸ４０(Providence Health Services)、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ(ＯＸ４０Ｌに対する)、アタシセプト(ＴＡＣＩに対する)、ＣＰ−８７０８９３(ＣＤ４０に対する)、ルカツムマブ(ＣＤ４０に対する)、ダセツズマブ(ＣＤ４０に対する)、ムロモナブ−ＣＤ３(ＣＤ３に対する)、イピリムマブ(ＣＴＬＡ−４に対する)を含む。
【０２１５】
癌の処置のために、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)と組み合わせ得る他の分子は、ＮＫ細胞の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニスト(例えば、ＫＩＲのアンタゴニスト(例えば、リリルマブ))を含む。
【０２１６】
Ｔ細胞活性化はまた可溶性サイトカインによっても制御され、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を、例えば、癌を有する対象に、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカインのアンタゴニストまたはＴ細胞活性化を刺激するサイトカインのアゴニストと共に投与し得る。
【０２１７】
ある実施態様において、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を、例えば、癌などの増殖性疾患処置のための免疫応答刺激のために、(ｉ)Ｔ細胞活性化を阻害するＩｇＳＦファミリーまたはＢ７ファミリーまたはＴＮＦファミリーのタンパク質のアンタゴニスト(または阻害剤または遮断剤)またはＴ細胞活性化を阻害するサイトカインのアンタゴニスト(例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ；「免疫抑制性サイトカイン」)および／または(ii)ＩｇＳＦファミリー、Ｂ７ファミリーもしくはＴＮＦファミリーの刺激性受容体またはＴ細胞活性化を刺激するサイトカインのアゴニストと組み合わせて使用し得る。
【０２１８】
組み合わせ治療のためのさらに他の薬剤は、ＲＧ７１５５(ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４)またはＦＰＡ−００８(ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７)を含む、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ−１Ｒアンタゴニストを含むが、これらに限定されない、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤を含む。
【０２１９】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を、ＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する薬剤と投与し得る。
【０２２０】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)と組み合わせ得るさらなる薬剤は、腫瘍抗原提示を増強する薬剤、例えば、樹状細胞ワクチン、ＧＭ−ＣＳＦ分泌細胞性ワクチン、ＣｐＧオリゴヌクレオチドおよびイミキモドまたは腫瘍細胞の免疫原性を増強する治療(例えば、アントラサイクリン)を含む。
【０２２１】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)と組み合わせ得るさらに他の治療は、Ｔｒｅｇ細胞を枯渇または遮断する治療、例えば、ＣＤ２５に特異的に結合する薬剤を含む。
【０２２２】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)と組み合わせ得る他の治療は、インドールアミンジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ジオキシゲナーゼ、アルギナーゼまたは一酸化窒素シンテターゼなどの代謝酵素を阻害する治療を含む。
【０２２３】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)と共に使用し得る他のクラスの薬剤は、アデノシンの形成を阻害するまたはアデノシンＡ２Ａ受容体を阻害する薬剤を含む。
【０２２４】
癌の処置のために、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)と組み合わせ得る他の治療は、Ｔ細胞アネルギーまたは疲弊を回復／予防する治療および腫瘍部位で自然免疫活性化および／または炎症を誘発する治療を含む。
【０２２５】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を、１を超える癌免疫療法剤と組み合わせてよく、例えば、次の１以上の、免疫経路の複数要素を標的とするコンビナトリアルアプローチと合わせ得る：腫瘍抗原提示を増強する治療(例えば、樹状細胞ワクチン、ＧＭ−ＣＳＦ分泌細胞性ワクチン、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、イミキモド)；例えば、ＣＴＬＡ−４阻害および／またはＴｒｅｇもしくは他の免疫抑制細胞の枯渇または遮断による、負の免疫制御を阻害する治療；例えば、ＣＤ−１３７、ＯＸ−４０および／またはＧＩＴＲ経路を刺激するおよび／またはＴ細胞エフェクター機能を刺激するアゴニストでの、正の免疫制御を刺激する治療；抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身性に増加させる治療；例えば、ＣＤ２５アンタゴニスト(例えば、ダクリズマブ)を使用するまたはエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇による、腫瘍におけるＴｒｅｇなどのＴｒｅｇを枯渇または阻害する治療；腫瘍におけるサプレッサー骨髄細胞の機能に影響する治療；腫瘍細胞の免疫原性を増強する治療(例えば、アントラサイクリン)；遺伝子修飾された細胞、例えば、キメラ抗原受容体(ＣＡＲ−Ｔ治療)により修飾された細胞を含む、養子Ｔ細胞またはＮＫ細胞伝達；インドールアミンジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ジオキシゲナーゼ、アルギナーゼまたは一酸化窒素シンテターゼなどの代謝酵素を阻害する治療；Ｔ細胞アネルギーまたは疲弊を回復／予防する治療；腫瘍部位で自然免疫活性化および／または炎症を誘発する治療；免疫刺激性サイトカイン投与；または免疫抑制サイトカイン遮断。
【０２２６】
一般に、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を、正の共刺激受容体をライゲートするアゴニスト剤、阻害性受容体を経るシグナル伝達を減弱させる遮断剤、アンタゴニストおよび１以上の抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身性に増加させる薬剤、腫瘍微小環境内で異なる免疫抑制経路を克服する薬剤、Ｔｒｅｇの枯渇または阻害(例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)の使用またはエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇による)、ＩＤＯなどの代謝酵素阻害またはＴ細胞アネルギーまたは疲弊の回復／予防および腫瘍部位で自然免疫活性化および／または炎症を誘発する薬剤の１以上と共に使用し得る。阻害性受容体の内在化増加は、可能性のある阻害因子のレベル低下に翻訳され得る(シグナル伝達が継続しないと推定)。
【０２２７】
ある実施態様において、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を、対象がＢＲＡＦ  Ｖ６００変異陽性ならば、ＢＲＡＦ阻害剤と共に対象に投与する。
【０２２８】
ここに提供されるのは、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を対象に投与することを含む、過増殖性疾患(例えば、癌)を処置する方法である。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は治療量以下の用量で投与され、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は治療量以下の用量で投与されまたは両者は治療量以下の用量で投与される。またここで提供されるのは、対象にＣＤ７３アンタゴニスト抗体および治療量以下の用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を投与することを含む、免疫刺激剤での過増殖性疾患の処置に付随する有害事象を改変する方法である。ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体はヒト配列モノクローナル抗体であり、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体はヒト配列モノクローナル抗体、例えば、ＷＯ２０１６／０８１７４８およびＷＯ２０１７／１５２０８５に記載の１１Ｆ１１、４Ｃ３、４Ｄ４、１０Ｄ２、１１Ａ６、２４Ｈ２、５Ｆ８、６Ｅ１１、７Ａ１１、ＣＤ７３.３、ＣＤ７３.４、ＣＤ７３.５、ＣＤ７３.６、ＣＤ７３.７、ＣＤ７３.８、ＣＤ７３.９、ＣＤ７３.１０またはＣＤ７３.１１または他のここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体のＣＤＲまたは可変領域を含む抗体である。
【０２２９】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)およびＬＡＧ−３および／またはＣＴＬＡ−４などの１以上の第二標的抗原のアンタゴニスト、例えば、アンタゴニスト抗体の投与は、患者における癌細胞への免疫応答を増強し得る。本開示の抗体を使用して増殖が阻害され得る癌は、一般に免疫療法に応答性の癌を含む。
【０２３０】
ある実施態様において、ここに記載する治療抗体の組み合わせを、薬学的に許容される担体における単一組成物として同時にまたは薬学的に許容される担体における各抗体の別々の組成物として同時に投与し得る。ある実施態様において、治療抗体の組み合わせを、逐次的に投与し得る。さらに、１回を超える組み合わせ治療が逐次的に投与されるならば、逐次投与の順番は各投与時点で逆でも、同じ順番を維持してもよく、逐次投与を同時投与または何れかの組み合わせと組み合わせてよい。
【０２３１】
ある実施態様において、免疫系の刺激から利益が得られ得る疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象を、対象にここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)および癌免疫療法剤と組み合わせて投与することにより処置し、ここで、癌免疫療法剤はＣＤ１３７(４−１ＢＢ)アゴニスト、例えばアゴニストＣＤ１３７抗体である。適当なＣＤ１３７抗体は、例えば、ウレルマブまたはＰＦ−０５０８２５６６(ＷＯ１２／３２４３３)を含む。
【０２３２】
ある実施態様において、免疫系の刺激から利益が得られ得る疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象を、対象にここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)および癌免疫療法剤と組み合わせて投与することにより処置し、ここで、癌免疫療法剤はＯＸ４０アゴニスト、例えばアゴニストＯＸ４０抗体である。適当なＯＸ４０抗体は、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３、ＭＥＤＩ−６４６９またはＭＯＸＲ０９１６(ＲＧ７８８８；ＷＯ０６／０２９８７９)を含む。
【０２３３】
ある実施態様において、免疫系の刺激から利益が得られ得る疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象を、対象にここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)および癌免疫療法剤と組み合わせて投与することにより処置し、ここで、癌免疫療法剤はＣＤ４０アゴニスト、例えばアゴニストＣＤ４０抗体である。ある実施態様において、癌免疫療法剤は、ＣＤ４０アンタゴニスト、例えばアンタゴニストＣＤ４０抗体である。適当なＣＤ４０抗体は、例えば、ルカツムマブ(ＨＣＤ１２２)、ダセツズマブ(ＳＧＮ−４０)、ＣＰ−８７０,８９３またはＣｈｉ  Ｌｏｂ  ７／４を含む。
【０２３４】
ある実施態様において、免疫系の刺激から利益が得られ得る疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象を、対象にここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)および癌免疫療法剤と組み合わせて投与することにより処置し、ここで、癌免疫療法剤はＣＤ２７アゴニスト、例えば、アゴニストＣＤ２７抗体である。適当なＣＤ２７抗体は、例えば、バルリルマブ(ＣＤＸ−１１２７)を含む。
【０２３５】
ある実施態様において、免疫系の刺激から利益が得られ得る疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象を、対象にここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)および癌免疫療法剤と組み合わせて投与することにより処置し、ここで、癌免疫療法剤は、ＭＧＡ２７１(Ｂ７Ｈ３に対する)(ＷＯ１１／１０９４００)である。
【０２３６】
ある実施態様において、免疫系の刺激から利益が得られ得る疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象を、対象にここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)および癌免疫療法剤と組み合わせて投与することにより処置し、ここで、癌免疫療法剤は、ＫＩＲアンタゴニスト、例えばリリルマブである。
【０２３７】
ある実施態様において、免疫系の刺激から利益が得られ得る疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象を、対象にここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)および癌免疫療法剤と組み合わせて投与することにより処置し、ここで、癌免疫療法剤はＩＤＯアンタゴニストである。適当なＩＤＯアンタゴニストは、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０(ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２)、インドキシモド、ＮＬＧ−９１９(ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７)またはＦ００１２８７を含む。
【０２３８】
ある実施態様において、免疫系の刺激から利益が得られ得る疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象を、対象にここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)および癌免疫療法剤と組み合わせて投与することにより処置し、ここで、癌免疫療法剤はトール様受容体アゴニスト、例えば、ＴＬＲ２／４アゴニスト(例えば、カルメット・ゲラン桿菌)；ＴＬＲ７アゴニスト(例えば、ヒルトノールまたはイミキモド)；ＴＬＲ７／８アゴニスト(例えば、レシキモド)；またはＴＬＲ９アゴニスト(例えば、ＣｐＧ７９０９)である。
【０２３９】
ある実施態様において、免疫系の刺激から利益が得られ得る疾患、例えば、癌または感染性疾患を有する対象を、対象にここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)および癌免疫療法剤と組み合わせて投与することにより処置し、ここで、癌免疫療法剤はＴＧＦ−β阻害剤、例えば、ＧＣ１００８、ＬＹ２１５７２９９、ＴＥＷ７１９７またはＩＭＣ−ＴＲ１である。
【０２４０】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、第二剤、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体および／または上記癌免疫療法剤投与前に逐次的に投与する。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、第二剤、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体および／または上記癌免疫療法剤と同時に投与する。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、第二剤、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体および／または上記癌免疫療法剤投与後に逐次的に投与する。２以上の薬剤の投与は、例えば、３０分、６０分、９０分、１２０分、３時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、５日、７日または１週間以上離れて開始してよくまたは第二および／またはさらなる薬剤の投与を、第一剤が投与された後、例えば、３０分、６０分、９０分、１２０分、３時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、５日、７日または１週間以上離れて開始してよい。ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体および第二および／またはさらなる薬剤を、同時に、例えば、３０分間または６０分間にわたり、患者に点滴する。ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を第二および／またはさらなる薬剤と共製剤し得る。
【０２４１】
所望により、１以上のさらなる免疫療法抗体(例えば、抗ＣＴＬＡ−４および／または抗ＬＡＧ−３遮断)と組み合わせた、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)との組み合わせ)を、所望により、免疫原性因子、例えば癌細胞、精製腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞と組み合わせ得る(He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28)。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的例は、黒色腫抗原のペプチド、例えばｇｐ１００のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１および／またはチロシナーゼまたはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようトランスフェクトされた腫瘍細胞(さらに下記)を含む。ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)との組み合わせ)は、さらに標準癌処置とも組み合わせ得る。例えば、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)との組み合わせ)および１以上のさらなる抗体(例えば、ＣＴＬＡ−４および／またはＬＡＧ−３遮断)を、化学療法レジメと効率的に組み合わせ得る。これらの例において、本発明の組み合わせと共に投与される他の化学療法剤の用量を減らすことが可能である(Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304)。化学療法レジメンの例は、黒色腫処置のためのダカルバジンおよび黒色腫処置のためのインターロイキン−２(ＩＬ−２)を含む。
【０２４２】
ＣＴＬＡ−４および／またはＬＡＧ−３遮断を伴いまたは伴わずに、細胞死を介してここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)と相乗効果をもたらし得る他の組み合わせ治療は、放射線、手術またはホルモン遮断を含む。これらのプロトコールの各々は、宿主における腫瘍抗原供給源を創製する。血管形成阻害剤も、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体およびＣＴＬＡ−４および／またはＬＡＧ−３遮断と組み合わせた、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体と組み合わせ得る。血管形成の阻害は腫瘍細胞死に至り、これが、宿主抗原提示経路に供給される腫瘍抗原の源であり得る。
【０２４３】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)は、ＦｃαまたはＦｃγ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に指向させる二特異的抗体と組み合わせても使用され得る(例えば、米国特許５,９２２,８４５および５,８３７,２４３参照)。二特異的抗体は、二つの別々の抗原を標的とさせるのに使用し得る。これらの応答のＴ細胞アームは、ＣＤ７３阻害およびＰＤ−１および／またはＰＤ−Ｌ１遮断組み合わせの使用により増強される。
【０２４４】
他の例において、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を、抗新生物抗体、例えばリツキサン(登録商標)(リツキシマブ)、ハーセプチン(登録商標)(トラスツズマブ)、ベキサール(登録商標)(トシツモマブ)、ゼヴァリン(登録商標)(イブリツモマブ)、キャンパス(登録商標)(アレムツズマブ)、Lymphocide(登録商標)(エプラツズマブ)、アバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)およびタルセバ(登録商標)(エルロチニブ)などと組み合わせて使用し得る。例として挙げていることおよび理論に拘束されることを意図しないが、抗癌抗体または毒素とコンジュゲートした抗癌抗体での処置は癌細胞(例えば、腫瘍細胞)死に導き、これが免疫刺激剤、例えば、ＣＤ７３、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＬＡＧ−３剤、例えば、抗体が介在する免疫応答を増強し得る。
【０２４５】
腫瘍は、多様な機構により宿主免疫監視を回避する。これら機構の多くは、腫瘍により発現され、免疫抑制性であるタンパク質の不活性化により克服され得る。これらは、とりわけ、ＴＧＦ−β(Kehrl et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050)、ＩＬ−１０(Howard & O’Garra (1992) Immunology Today 13: 198-200)およびＦａｓリガンド(Hahne et al. (1996) Science 274: 1363-1365)を含む。これらの各々に対する抗体を、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)とさらに組み合わせて、免疫抑制性因子による作用に対抗し、宿主による腫瘍免疫応答を支持することができる。
【０２４６】
宿主免疫応答性の活性化に使用できる他の薬剤、例えば、抗体を、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)とさらに組み合わせて使用し得る。これらは、ＤＣ機能および抗原提示を活性化する樹状細胞表面の分子を含む。抗ＣＤ４０抗体(Ridge et al., supra)を、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)と組み合わせて使用し得る。Ｔ細胞共刺激分子への他の活性化抗体(Weinberg et al., supra, Melero et al. supra, Hutloff et al., supra)もＴ細胞活性化レベル増加のために提供され得る。
【０２４７】
上記のとおり、骨髄移植は、造血起源の多様な腫瘍の処置に現在使用されている。ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を、ドナーに移植された腫瘍特異的Ｔ細胞の有効性増強のために使用し得る。
【０２４８】
幾つかの実験的処置プロトコールは、抗原特異的Ｔ細胞のエクスビボ活性化および拡大ならびに腫瘍に対する抗原特異的Ｔ細胞のためのレシピエントへのこれらの細胞の養子移入を含む(Greenberg & Riddell, supra)。これらの方法は、ＣＭＶなどの感染因子に対するＴ細胞応答活性化にも使用され得る。ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)存在下のエクスビボ活性化は、養子移入されたＴ細胞の頻度および活性を増加することが予測され得る。
【０２４９】
ここに提供されるのは、対象に、例えば、治療量以下の用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)と組み合わせて、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体を投与することを含む、免疫刺激剤での過増殖性疾患(例えば、癌)の処置に付随する有害事象を改変する方法である。例えば、ここに記載する方法は、免疫刺激性治療抗体誘導大腸炎または患者への非吸収性ステロイド投与による下痢の発生を低減する方法のために提供される。ここで使用する、「非吸収性ステロイド」は、肝臓での代謝後、ステロイドのバイオアベイラビリティが低い、すなわち、約２０％未満であるように、強力な初回通過代謝を示すグルココルチコイドである。ここに記載するある実施態様において、非吸収性ステロイドはブデソニドである。ブデソニドは経口投与後、主に肝臓で広範に代謝される局所作用グルココルチコステロイドである。ENTOCORT EC(登録商標)(Astra-Zeneca)は、回腸および結腸全体への薬物送達の最適化のために開発されたブデソニドのｐＨおよび時間依存的経口製剤である。ENTOCORT EC(登録商標)は、回腸および／または上行結腸が関与する軽度ないし中程度クローン病の処置について米国で承認されている。クローン病処置のためのENTOCORT EC(登録商標)の常用経口投与量は６−９mg／日である。ENTOCORT EC(登録商標)は、吸収前に腸で放出され、腸粘膜に保持される。腸粘膜標的組織を通過したら、ENTOCORT EC(登録商標)は肝臓のシトクロムＰ４５０系で、グルココルチコイド活性がほぼない代謝物へと強力に代謝される。それ故に、バイオアベイラビリティは低い(約１０％)。ブデソニドの低バイオアベイラビリティは、強力ではない初回通過代謝を受ける他のグルココルチコイドと比較して、治療指数の改善をもたらす。ブデソニドは、全身作用型コルチコステロイドより、少ない視床下部−下垂体抑制を含む、低有害作用をもたらす。しかしながら、ENTOCORT EC(登録商標)の慢性投与は、副腎皮質機能亢進症および副腎抑制などの全身性のグルココルチコイド効果をもたらし得る。PDR 58th ed. 2004; 608-610参照。
【０２５０】
さらなる実施態様において、非吸収性ステロイドと組み合わせた、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を、サリチレートとさらに組み合わせ得る。サリチレートは、例えばスルファサラジン(アザルフィジン(登録商標)、Pharmacia & UpJohn)；オルサラジン(DIPENTUM(登録商標)、Pharmacia & UpJohn)；バルサラジド(COLAZAL(登録商標)、Salix Pharmaceuticals, Inc.)；およびメサラミン(アサコール(登録商標)、Procter & Gamble Pharmaceuticals；ペンタサ(登録商標)、Shire US；CANASA(登録商標)、Axcan Scandipharm, Inc.；ROWASA(登録商標)、Solvay)などの、５−ＡＳＡ剤を含む。
【０２５１】
ここに記載する方法によって、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体および非吸収性ステロイドと組み合わせた、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体と組み合わせて投与されるサリチレートは、免疫刺激抗体による大腸炎誘導の発生減少を目的とする、サリチレートおよび非吸収性ステロイドのあらゆる重複または逐次投与を含み得る。それ故に、例えば、ここに記載する免疫刺激抗体による大腸炎誘導性事象を減少させる方法は、サリチレートおよび非吸収性ステロイドを同時にまたは逐次的に投与する(例えば、サリチレートを非吸収性ステロイドの６時間後に投与)またはこれらの何らかの組み合わせを含む。さらに、サリチレートおよび非吸収性ステロイドを同じ経路で(例えば、両者を経口投与)または異なる経路で(例えば、サリチレートを経口投与および非吸収性ステロイドを直腸投与)投与してよく、これは、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体投与に使用する経路と異なってよい。
【０２５２】
、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体と組み合わせたおよびさらにここに記載する抗体治療と組み合わせた、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、処置される適応症(例えば、癌)に対する特定の有用性のために選択される、他の周知治療と組み合わせても使用し得る。
【０２５３】
例えば、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を、放射線照射、化学療法(例えば、カンプトテシン(ＣＰＴ−１１)、５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)、シスプラチン、ドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチン−パクリタキセル(タキソール)、ドキソルビシン、５−ｆｕまたはカンプトテシン＋ａｐｏ２ｌ／ＴＲＡＩＬ(６×combo)を使用)、１以上のプロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブまたはＭＧ１３２)、１以上のＢｃｌ−２阻害剤(例えば、ＢＨ３Ｉ−２’(ｂｃｌ−ｘｌ阻害剤)、インドールアミンジオキシゲナーゼ−１(ＩＤＯ１)阻害剤(例えば、ＩＮＣＢ２４３６０)、ＡＴ−１０１(Ｒ−(−)−ゴシポール誘導体)、ＡＢＴ−２６３(小分子)、ＧＸ−１５−０７０(オバトクラックス)またはＭＣＬ−１(骨髄白血病細胞分化タンパク質−１)アンタゴニスト)、ｉＡＰ(アポトーシスタンパク質阻害因子)アンタゴニスト(例えば、ｓｍａｃ７、ｓｍａｃ４、小分子ｓｍａｃ模倣剤、合成ｓｍａｃペプチド(Fulda et al., NatMed 2002;8:808-15参照)、ＩＳＩＳ２３７２２(ＬＹ２１８１３０８)またはＡＥＧ−３５１５６(ＧＥＭ−６４０))、ＨＤＡＣ(ヒストンデアセチラーゼ)阻害剤、抗ＣＤ２０抗体(例えば、リツキシマブ)、血管形成阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、抗血管形成剤標的化ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲ(例えば、アバスチン)、合成トリテルペノイド(Hyer et al., Cancer Research 2005;65:4799-808参照)、ｃ−ＦＬＩＰ(細胞ＦＬＩＣＥ阻害性タンパク質)モジュレーター(例えば、ＰＰＡＲγ(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ)の天然および合成リガンド、５８０９３５４または５５６９１００)、キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ)、トラスツズマブ、セツキシマブ、テムシロリムス、ラパマイシンおよびテムシロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤、ボルテゾミブ、ＪＡＫ２阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ阻害剤、レナリドミド、ＧＳＫ３β阻害剤、ＩＡＰ阻害剤および／または遺伝毒性薬物などのさらなる処置と組み合わせて(例えば、同時にまたは別々に)使用し得る。
【０２５４】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)を、さらに１以上の抗増殖性細胞毒性剤と組み合わせて使用し得る。抗増殖性細胞毒性剤として使用し得る化合物群は、次のものを含むが、これらに限定されない。
アルキル化剤(窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含むが、これらに限定されない)：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサンTM) フォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミド。
代謝拮抗剤(葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤)：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチンおよびゲムシタビン。
【０２５５】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)との組み合わせ)と組み合わせる適当な抗増殖剤は、タキサン、パクリタキセル(パクリタキセルはタキソールTMとして市販)、ドセタキセル、ディスコデルモライド(ＤＤＭ)、ジクチオスタチン(ＤＣＴ)、Peloruside A、エポチロン、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、フラノエポチロンＤ、デスオキシエポチロンＢｌ、[１７]−デヒドロデスオキシエポチロンＢ、[１８]デヒドロデスオキシエポチロンＢ、Ｃ１２,１３−シクロプロピル−エポチロンＡ、Ｃ６−Ｃ８架橋エポチロンＡ、ｔｒａｎｓ−９,１０−デヒドロエポチロンＤ、ｃｉｓ−９,１０−デヒドロエポチロンＤ、１６−デスメチルエポチロンＢ、エポチロンＢ１０、ディスコデルモライド、パツピロン(ＥＰＯ−９０６)、ＫＯＳ−８６２、ＫＯＳ−１５８４、ＺＫ−ＥＰＯ、ＡＢＪ−７８９、ＸＡＡ２９６Ａ(ディスコデルモライド)、ＴＺＴ−１０２７(ソブリドチン)、ＩＬＸ−６５１(タシドチン塩酸塩)、ハリコンドリンＢ、エリブリンメシレート(Ｅ−７３８９)、ヘミアステリン(ＨＴＩ−２８６)、Ｅ−７９７４、クリプトフィシン、ＬＹ−３５５７０３、メイタンシノイドイムノコンジュゲート(ＤＭ−１)、ＭＫＣ−１、ＡＢＴ−７５１、Ｔ１−３８０６７、Ｔ−９００６０７、ＳＢ−７１５９９２(イスピネシブ)、ＳＢ−７４３９２１、ＭＫ−０７３１、ＳＴＡ−５３１２、エリュテロビン、１７ベータ−アセトキシ−２−エトキシ−６−オキソ−Ｂ−ｈｏｍｏ−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−３−オール、シクロストレプチン、イソラウリマリド、ラウリマリド、４−ｅｐｉ−７−デヒドロキシ−１４,１６−ジデメチル−(＋)−ディスコデルモライドおよびクリプトチロン１に加えて、当分野で知られる他の微小管安定化剤を含むが、これらに限定されない。
【０２５６】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体との組み合わせ)での処置と共にまたは前に異常に増殖性の細胞を静止させることが望ましい場合、１７ａ−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックスTMなどのホルモンおよびステロイド(合成アナログを含む)も、患者に投与され得る。ここに記載する方法または組成物を用いるとき、腫瘍増殖または転移の調節の臨床的状況において使用される他の薬剤、例えば、制吐剤なども、所望により投与され得る。
【０２５７】
化学療法剤の安全かつ有効な投与方法は当業者に知られている。さらに、その投与は、標準的文献に記載されている。例えば、化学療法剤の大部分の投与は、Physicians' Desk Reference (PDR)、例えば1996年版(Medical Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA)に記載され、その開示を引用により本明細書に包含させる。
【０２５８】
化学療法剤および／または放射線治療を、当分野で周知の治療プロトコールに従い、適用し得る。化学療法剤および／または放射線治療の適用は、処置する疾患およびその疾患に対する化学療法剤および／または放射線治療の既知効果により変わり得ることは、当業者には明らかである。また、専門医により、治療プロトコール(例えば、投与量および投与回数)は、患者で観察される投与治療剤の効果および観察される投与治療剤に対する疾患の応答を考慮して変更され得る。
【０２５９】
II. ＣＤ７３アンタゴニスト抗体
ここに記載する方法での使用に適するＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、新たに開発されたＣＤ７３アンタゴニスト抗体ならびに当分野で知られるＣＤ７３アンタゴニスト抗体(該抗体と競合するまたは同じエピトープに結合する抗体を含む)を含む。
【０２６０】
ここに記載する方法で使用するためのＣＤ７３アンタゴニスト抗体の例は、ＭＥＤＩ９４４７およびＣＰＸ−００６およびＷＯ２０１６／０８１７４８およびＷＯ２０１７／１５２０８５に記載の抗体(これらの内容を全体として引用により本明細書に包含させる)である。
【０２６１】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、次に示す性質の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個または全てを示す：
(１) 例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ(登録商標)ＳＰＲ分析により測定して、ヒトＣＤ７３、例えば、ビーズ結合ヒト二量体ヒトＣＤ７３アイソフォーム１および２に、例えば、１０nM以下(例えば、０.０１nMから１０nM)のＫＤで結合する；
(２) 例えば、１nM以下(例えば、０.０１nMから１nM)のＥＣ５０で、膜結合ヒトＣＤ７３に結合する；
(３) 例えば、１０nM以下(例えば、０.０１nMから１０nM)のＥＣ５０で、カニクイザルＣＤ７３に結合する、例えば、膜結合カニクイザルＣＤ７３に結合する；
(４) 例えば、１０nM以下のＥＣ５０で、ヒトＣＤ７３酵素活性を阻害する；
(５) 例えば、１０nM以下のＥＣ５０で、ｃｙｎｏ  ＣＤ７３酵素活性を阻害する；
(６) １０nM以下のＥＣ５０で、Ｃａｌｕ６細胞における内因性(細胞性)ヒトＣＤ７３酵素活性を阻害する；
(７) インビボでヒトＣＤ７３酵素活性を阻害する；
(８) 例えば、１時間、３０分または１０分以下のＴ１／２を示すおよび／または少なくとも７０％、８０％または９０％のＹｍａｘで細胞へのＣＤ７３内在化、例えば、抗体介在(または依存的)ＣＤ７３内在化を示す；
(９) ヒトＣＤ７３の立体構造エピトープ、例えば、アミノ酸残基ＦＴＫＶＱＱＩＲＲＡＥＰＮＶＬＬＬＤＡ(配列番号２６)および／またはＬＹＬＰＹＫＶＬＰＶＧＤＥＶＶＧ(配列番号２７)の全てまたは一部を含む、アミノ酸配列(配列番号１)内の不連続エピトープに結合する；
(１０) ＷＯ２０１６／０８１７４８およびＷＯ２０１７／１５２０８５に記載されるＣＤ７３.４−１、ＣＤ７３.４−２、ＣＤ７３.３、１１Ｆ１１−１、１１Ｆ１１−２、４Ｃ３−１、４Ｃ３−２、４Ｃ３−３、４Ｄ４、１０Ｄ２−１、１０Ｄ２−２、１１Ａ６、２４Ｈ２、５Ｆ８−１、５Ｆ８−２、６Ｅ１１および／または７Ａ１１と、ヒトＣＤ７３への結合について何れかの方向または両方向で競合する；および
(１１) Ｘ線結晶学により決定して、ＣＤ７３.４と類似パターンでヒトＣＤ７３と相互作用する。
【０２６２】
具体的実施態様において、ここに記載する方法において使用するＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、ＷＯ２０１６／０８１７４８およびＷＯ２０１７／１５２０８５に開示のＣＤ７３.４−ＩｇＧ２Ｃ２１９Ｓ.ＩｇＧ１.１ｆである(ここでは「ＣＤ７３.Ａ」とも称する)。ＣＤ７３.Ａの重鎖および軽鎖配列、可変領域配列およびＣＤＲ配列を、表１および６に提供する。
【０２６３】
【表３】
2021521182.tif 000004
【０２６４】
従って、ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、３つの可変重鎖ＣＤＲおよび３つの可変軽鎖ＣＤＲを含み、それらはそれぞれ配列番号６および７の可変重鎖および可変軽鎖である。
【０２６５】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、それぞれ配列番号８、９および１０を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号１１、１２および１３を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む。
【０２６６】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、それぞれ配列番号６および７に示される重鎖および軽鎖可変領域配列を含む。
【０２６７】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、配列番号３または４に示される重鎖配列および配列番号５に示される軽鎖配列を含む。
【０２６８】
好ましくは、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、ヒトＣＤ７３に高親和性で、例えば、１０−７Ｍ以下、１０−８Ｍ以下、１０−９Ｍ以下、１０−１０Ｍ以下、１０−１１Ｍ以下、１０−１２Ｍ以下、１０−１２Ｍから１０−７Ｍ、１０−１１Ｍから１０−７Ｍ、１０−１０Ｍから１０−７Ｍまたは１０−９Ｍから１０−７ＭのＫＤで結合する。
【０２６９】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはそのバリアントもしくはハイブリッドからなる群から選択される。
【０２７０】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、抗体の性質を変える修飾重鎖定常領域を含む。例えば、アゴニスト抗体は、非修飾重鎖定常領域を有する抗体に比して、抗体の活性を変える修飾重鎖定常領域を含み得る。従って、ある実施態様において、アゴニスト抗体は、重鎖定常領域にエフェクター機能を増強する修飾を有する。他の実施態様において、アゴニスト抗体は、重鎖定常領域にエフェクター機能を低減する修飾を有する。Ｆｃ領域における修飾は、例えば、親Ｆｃに比して、(ａ)抗体依存性細胞傷害(ＡＤＣＣ)の増加または減少、(ｂ)補体依存性細胞傷害(ＣＤＣ)の増加または減少、(ｃ)Ｃ１ｑに対する親和性の増加または減少および／または(ｄ)Ｆｃ受容体に対する親和性の増加または減少をもたらすようにすることができる。これらの性質を有するバリアントＦｃ領域を産生するための特異的修飾(例えば、アミノ酸置換)は当分野で周知であり、例えば、ＷＯ２０１６／０８１７４８およびＷＯ２０１７／１５２０８５に要約されている。
【０２７１】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、ハイブリッド重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、ハイブリッド重鎖定常領域は、Ｎ末端からＣ末端で、ヒトＣＨ１ドメイン、ヒトヒンジドメイン、ヒトＣＨ２ドメインおよびヒトＣＨ３ドメインを含み、ここで、ドメインの少なくとも２つは異なるアイソタイプ由来である(すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４から選択)。ある実施態様において、ハイブリッド重鎖定常領域は、ＩｇＧ２／ＩｇＧ１重鎖定常領域である。ある実施態様において、ＩｇＧ２／ＩｇＧ１重鎖定常領域は、ＩｇＧ２からのＣＨ１およびヒンジならびにＩｇＧ１のＣＨ２およびＣＨ３を含む。ある実施態様において、ＩｇＧ２／ＩｇＧ１重鎖定常領域は、ＩｇＧ２からのＣＨ１およびヒンジ(Ｃ２１９Ｓを伴う)およびＩｇＧ１のＣＨ２およびＣＨ３(Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓを伴う)を含む。ある実施態様において、ＩｇＧ２／ＩｇＧ１重鎖定常領域は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含むまたは該配列からなる。
【０２７２】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体はヒトまたはヒト化抗体である。
【０２７３】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は二特異的抗体である。
【０２７４】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体は、検出可能標識(例えば、放射性同位体、蛍光標識、酵素および他の適当な抗体タグ)または抗癌剤(例えば、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡインターカレーター、ＤＮＡ架橋剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、核排出阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼＩまたはII阻害剤、ヒートショックタンパク質阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗生物質および有糸分裂阻害剤)などの部分にコンジュゲートしたイムノコンジュゲートである。ある実施態様において、イムノコンジュゲートは、抗体−薬物コンジュゲート(ＡＤＣ)である。
【０２７５】
ここに記載する抗体の重鎖および軽鎖可変領域配列と少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０、９５または９８％同一である重鎖および軽鎖可変領域配列を含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体も意図される。
【０２７６】
III. ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体
ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、ここに記載する方法でＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体と共に投与し得る。ＰＤ−１は、活性化ＴおよびＢ細胞により発現され、免疫抑制に介在する重要な免疫チェックポイント受容体である。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含む、受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)およびプログラム死リガンド−２(ＰＤ−Ｌ２)が同定されており、これらは、抗原提示細胞および多くのヒト癌で発現され、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用阻害は、前臨床モデルで強力な抗腫瘍活性に介在する。
【０２７７】
高親和性でＰＤ−１に特異的に結合するＨｕＭＡｂは、米国特許番号８,００８,４４９および８,７７９,１０５に開示されている。他のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、例えば、米国特許番号６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／１４５４９３に記載されている。米国特許８,００８,４４９に開示のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の各々は、次の特徴の１以上を示すことが示されている。(ａ)Biacoreバイオセンサー系を使用する表面プラズマ共鳴により決定して、１×１０−７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ−１と結合する；(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳと実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｅ)ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)抗体応答を刺激する；および(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明で有用なＰＤ−１アンタゴニスト抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも５つを示す、抗体を含む。
【０２７８】
ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体はニボルマブである。ニボルマブ(「オプジーボ(登録商標)」としても知られる；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。ニボルマブはまたＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８またはそのＣＡＳ登録番号９４６４１４−９４−４でも呼ばれ、引用により全体としてかつ全ての目的のために本明細書に包含させるＷＯ２００６／１２１１６８に抗体５Ｃ４として開示される。ニボルマブは、ＰＤ−１に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体であり、配列番号１８として提供する重鎖可変領域および配列番号１９として提供する軽鎖可変領域を含む。ニボルマブの重鎖配列は配列番号１５および１６に示され、ニボルマブの軽鎖配列は配列番号１７に示される。ニボルマブは、それぞれ配列番号２０、２１および２２に示す重鎖ＣＤＲ１−３配列および配列番号２３、２４および２５に示す軽鎖ＣＤＲ１−３配列を含む。また、それぞれ配列番号１８および１９に示す重鎖および軽鎖可変領域配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一である重鎖および軽鎖可変領域配列を含む、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体も意図される。ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、配列番号１５または１６に示す重鎖配列および配列番号１７に示す軽鎖配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一である重鎖および軽鎖配列を含む。ニボルマブの医薬組成物は、ニボルマブおよび１以上の希釈剤、媒体および／または添加物を含む全ての薬学的に許容される組成物を含む。ある実施態様において、ニボルマブは静脈内投与される。ある実施態様において、ニボルマブは皮下投与される。
【０２７９】
ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ(「キイトルーダ(登録商標)」、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許番号８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載されており；http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)も参照のこと。ペムブロリズマブは、再発または難治性黒色腫の処置に対してＦＤＡにより承認されている。
【０２８０】
ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば、米国特許８,６０９,０８９Ｂ２またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス２０１４年１２月１４日)に記載されている。
【０２８１】
ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。ピディリズマブは、米国特許８,６８６,１１９Ｂ２またはＷＯ２０１３／０１４６６８Ａ１に記載されている。ＣＴ−０１１のＰＤ−１結合に対する特異性は疑問視されている。
【０２８２】
ここに記載する方法において有用なＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体はまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合について、ニボルマブ(例えば、米国特許番号８,００８,４４９および８,７７９,１０５；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)または他のＰＤ−１アンタゴニスト抗体と競合もしくは交差競合するかまたはヒトＰＤ−１の同じエピトープに結合する単離抗体である。
【０２８３】
本発明組成物での使用に適するＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体は、ＰＤ−１と高特異性および親和性で結合し、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻害する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、ＰＤ−１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合阻害および免疫系上方制御に抗体全体に類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、ＰＤ−１アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。
【０２８４】
ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
【０２８５】
ある実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある他の実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基を、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体における対応する位置で通常みられるプロリン残基に置き換えるＳ２２８Ｐ変異を含む。この変異は、ニボルマブに存在し、野生型ＩｇＧ４抗体と関連する活性化Ｆｃ受容体に対する低親和性を維持しながら、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を防止する(Wang et al., 2014)。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部分はモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の投与を含むここに記載する治療方法の何れかのある実施態様において、抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗体はペムブロリズマブである。他の実施態様において、ＰＤ−１アンタゴニスト抗体は、米国特許８,００８,４４９に記載のヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。なお他の実施態様において、ＰＤ−１アンタゴニスト抗体はＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。
【０２８６】
ある実施態様において、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体と共に投与される抗体は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体が同じシグナル伝達経路を標的とし、臨床治験で多様な癌における類似レベルの有効性の発揮が示されているため、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ここに開示する治療方法または組成物のいずれにおいてもＰＤ−１アンタゴニスト抗体に置き換わり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)(例えば、米国特許７,９４３,７４３；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)またはＰＣＴ公開ＷＯ０７／００５８７４および米国特許７,９４３,７４３に記載される３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４のＣＤＲまたは可変領域を含む抗体である。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６(抗Ｂ７−Ｈ１としても知られる)、ＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６、アテゾリズマブおよびテセントリクとしても知られる)、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ(ＷＯ２０１３／７９１７４)またはｒＨｉｇＭ１２Ｂ７である。ＷＯ２０１３／１７３２２３、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＷＯ２０１２／１４５４９３、米国特許番号７,６３５,７５７および８,２１７,１４９および米国公開２００９／１４５４９３に開示された抗ＰＤ−Ｌ１抗体の何れもまた使用され得る。これらの抗体の何れかと競合するおよび／または同じエピトープに結合する抗ＰＤ−Ｌ１抗体も、ここに記載する処置において使用され得る。
【０２８７】
それ故に、一般に、ここに記載する方法で使用され得るＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、atelozilumab、デュルバルマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、ＡＭＰ−５１４(ＭＥＤＩ０６０８)、ＡＭＰ−２２４、ＢＧＢ−Ａ３１７または次の公報ＷＯ２００９／０１４７０８、ＷＯ０３／０９９１９６、ＷＯ２００９／１１４３３５およびＷＯ２０１１／１６１６９９の何れかに記載のＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを含む。
【０２８８】
IV. 医薬組成物
さらに提供されるのは、単独でまたはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体と共に、薬学的に許容される担体中に製剤された、ＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む組成物、例えば、医薬組成物である。
【０２８９】
ある実施態様において、組成物は、少なくとも１mg／ml、５mg／ml、１０mg／ml、５０mg／ml、１００mg／ml、１５０mg／ml、２００mg／ml、１−３００mg／mlまたは１００−３００mg／mlの濃度でＣＤ７３アンタゴニスト抗体を含む。
【０２９０】
ここに記載する医薬組成物は、組み合わせ治療で、すなわち、他の薬剤と組み合わせても投与され得る。例えば、組み合わせ治療は、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体をＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体と組み合わせて含み得る。
【０２９１】
ある実施態様において、ここに開示する治療組成物は、癌処置に使用するための他の化合物、薬物および／または薬剤を含み得る。このような化合物、薬物および／または薬剤は、例えば、ある癌に対する免疫応答を刺激する化学療法薬物、小分子薬物または抗体を含み得る。ある例においては、治療組成物は、例えば、組み合わせ治療の記載において上に挙げた活性成分の１以上を含み得る。
【０２９２】
ここで使用する、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。好ましくは、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴)に適する。投与経路によって、活性化合物、すなわち、抗体、イムノコンジュゲートまたは二特異的分子を、該化合物を不活性化し得る酸および他の天然条件の作用から化合物を保護する物質でコーティングし得る。
【０２９３】
ここに記載する医薬化合物は、１以上の薬学的に許容される塩を含み得る。「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、何ら望ましくない毒性効果を与えない塩をいう(例えば、Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19参照)。このような塩の例は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などの非毒性無機酸ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸由来のものを含む。塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属ならびにＮ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどの非毒性有機アミン由来のものを含む。
【０２９４】
ここに記載する医薬組成物は薬学的に許容される抗酸化剤も含み得る。薬学的に許容される抗酸化剤の例は、(１)アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水可溶性抗酸化剤；(２)パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油可溶性抗酸化剤；および(３)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤を含む。
【０２９５】
ここに記載する医薬組成物で使用し得る適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)および適当なそれらの混合物、オリーブ油などの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用により、分散体の場合必要な粒子径の維持によりおよび界面活性剤の使用により維持され得る。
【０２９６】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含み得る。微生物の存在の防止は、上記滅菌法および種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含により確実にされ得る。組成物に糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を包含させることが望ましいことがある。さらに、注射用医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の包含により達成され得る。
【０２９７】
薬学的に許容される担体は、無菌水溶液または分散体および無菌注射用溶液または分散体の即時の調製のための無菌粉末を含む。薬学的活性物質に対するこのような媒体および薬剤の使用は当分野で知られる。何らかの慣用媒体または薬剤が活性化合物と不適合でない限り、ここに記載する医薬組成物におけるその使用が意図される。補助的活性化合物も組成物に含まれ得る。
【０２９８】
治療組成物は、一般に製造および保存条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物を、溶液、マイクロエマルジョン、リポソームまたは高薬物濃度に適する他の規則構造(ordered structure)に製剤し得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)および適当なそれらの混合物を含む、溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散体の場合必要な粒子径の維持によりおよび界面活性剤の使用により維持され得る。多くの場合、組成物に等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムを包含させるのが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含ませることにより達成され得る。
【０２９９】
無菌注射用溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上に挙げた成分の一つまたは組み合わせと共に適切な溶媒に取り込み、続いて滅菌精密濾過することにより調製され得る。一般に、分散体は、基本分散媒体および上に挙げたものからの必要な他の成分を含む、無菌媒体への活性化合物の取り込みにより調製され得る。無菌注射用溶液調製用無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、先の無菌濾過溶液からの活性成分と何らかのさらなる所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥およびフリーズドライ(凍結乾燥)である。
【０３００】
単一剤形を製造するための担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、処置する対象および特定の投与方法により変わる。単一剤形を製造するための担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、一般に治療効果を生じる組成物の量である。一般に、１００パーセント中、この量は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、活性成分約０.０１パーセントから約９９パーセント、好ましくは活性成分約０.１パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１パーセントから約３０パーセントの範囲である。
【０３０１】
投与量レジメンは、最適な所望の応答(例えば、治療応答)を提供するために調節される。例えば、単回ボーラスを投与してよく、数分割用量を長期に投与してよくまたは用量を、治療状況の緊急性により指示されるとおり、比例的に減らしても増やしてもよい。投与の容易さおよび投与量均一性のために、非経腸組成物を投与量単位形態で製剤するのが特に有利である。ここで使用する投与量単位形態は、処置する対象に対する単位投与量として適する、物理的に分割された単位をいう；各単位は、必要な医薬担体と共に所望の治療効果を生じるよう計算された所定の量の活性化合物を含む。ここに記載する投与量単位形態の仕様は、(ａ)活性化合物固有の特徴および達成すべき特定の治療効果および(ｂ)個々の対象の過敏性処置のための活性化合物などの添加に係る分野固有の制限により指示され、直接依存する。
【０３０２】
抗体を、持続放出製剤として投与でき、この場合、必要な投与頻度が少ない。投与量および頻度は、患者における抗体の半減期により変わる。一般に、ヒト抗体が最長半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体が続く。投与量および投与頻度は、処置が予防かまたは治療かによっても変わり得る。予防適用の場合、長期間にわたり、比較的低投与量を、比較的低頻度で投与する。一部患者は、死ぬまで処置を受け続ける。治療適用において、比較的短い間隔での比較的高投与量が、疾患進行が低減するか収束するまで、好ましくは患者が疾患症状の部分または完全改善を示すまで、必要であることがある。その後、患者に予防レジメを投与し得る。
【０３０３】
ここに記載する医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有害でなく、特定の患者、組成物および投与方法について所望の治療応答の達成に有効である、活性成分の量を得るために変わり得る。選択した投与量レベルは、用いる特定の組成物またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄速度、処置期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および先の病歴および医薬分野で周知のこのような因子を含む、多様な薬物動態因子に依存する。
【０３０４】
ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体の「治療的有効投与量」は、好ましくは疾患症状重症度低減、無疾患症状期の頻度および期間増大または疾患罹患による機能障害または能力障害の予防をもたらす。癌においては、治療的有効用量は、好ましくは癌と関連する身体症状のさらなる悪化を予防する。癌の症状は当分野で周知であり、例えば、異常な黒子の特性、非対称、境界、色および／または直径を含む黒子の見かけの変化、新たに着色された皮膚領域、異常黒子、爪の下の黒ずんだ領域、乳房腫瘤、乳首変化、乳房嚢胞、乳房痛、死亡、体重減少、脱力、過度の疲労、喫食困難、食欲減退、慢性咳嗽、息切れ、喀血、血尿、血便、悪心、嘔吐、肝転移、肺転移、骨転移、膨満感、腹部膨満、腹腔液、膣出血、便秘、腹部膨張、結腸穿孔、急性腹膜炎(感染、発熱、疼痛)、疼痛、吐血、大汗、発熱、高血圧、貧血、下痢、黄疸、めまい、悪寒、筋肉痙攣、結腸転移、肺転移、膀胱転移、肝転移、骨転移、腎転移および膵転移、嚥下困難などを含む。
【０３０５】
治療的有効用量は、疾患の初期または先行徴候が存在するとき、望まれるような、癌の発症を予防または遅延させ得る。癌の診断に利用される臨床検査は、生化学(ＣＤ７３レベル測定を含む)、血液学、血清学および放射線医学を含む。従って、前記の何れかをモニターする何らかの臨床的または生化学的アッセイを、特定の処置が癌処置のための治療的有効用量であるか否かの決定に使用し得る。当業者は、対象の体格、対象の症状の重症度および選択した特定の組成物または投与経路などの因子に基づき、このような量を決定できる。
【０３０６】
ここに記載する組成物は、当分野で知られる多様な方法の１以上を使用して、１以上の投与経路で投与され得る。当業者には認識されるとおり、経路および／または投与方法は、所望の結果により異なる。ここに記載する抗体のための好ましい投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語「非経腸投与」は、通常注射による、経腸および局所投与以外の投与方法を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内注射および点滴を含むが、これらに限定されない。
【０３０７】
あるいは、ここに記載する抗体を局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経口、膣、直腸、舌下または局所的などの、非経腸ではない経路で投与し得る。
【０３０８】
活性化合物は、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル送達系を含む、制御された放出製剤などの化合物を急速な放出から保護する担体と製剤し得る。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの、生分解性、生体適合性であるポリマーが使用され得る。このような製剤の製造のための多くの方法が特許されまたは一般に当業者に知られる。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978参照。
【０３０９】
治療組成物を、当分野で知られる医療デバイスで投与し得る。例えば、好ましい実施態様において、ここに記載する治療組成物を、無針皮下注射デバイス、例えば、米国特許番号５,３９９,１６３；５,３８３,８５１；５,３１２,３３５；５,０６４,４１３；４,９４１,８８０；４,７９０,８２４；または４,５９６,５５６に開示のデバイスで投与し得る。ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体で使用する周知インプラントおよびモジュールの例は、制御された速度で医薬を送達する埋め込み型マイクロインフュージョンポンプを開示する米国特許４,４８７,６０３；皮膚を介する投薬のための治療デバイスを開示する米国特許４,４８６,１９４；厳密な注入速度で薬剤を送達する投薬インフュージョンポンプを開示する米国特許４,４４７,２３３；連続薬物送達のための可変流動埋め込み型インフュージョン装置を開示する米国特許４,４４７,２２４；多チャンバーコンパートメントを有する浸透圧薬物送達系を開示する米国特許４,４３９,１９６；および浸透圧薬物送達系を開示する米国特許４,４７５,１９６を含む。これらの特許は、引用により本明細書に包含させる。多くの他のこのようなインプラント、送達系およびモジュールが当業者に知られる。
【０３１０】
ある実施態様において、ここに記載するＣＤ７３アンタゴニスト抗体を、インビボでの適切な分布を確実にするために製剤し得る。例えば、血液−脳関門(ＢＢＢ)は、多くの高度に親水性の化合物を排除する。ここに記載する治療化合物がＢＢＢを通過することを確実とするため(望むならば)、例えば、リポソームに製剤され得る。リポソームの製造方法は、例えば、米国特許４,５２２,８１１；５,３７４,５４８；および５,３９９,３３１参照。リポソームは、特定の細胞または臓器に選択的に輸送され、故に、標的薬物送達を増強する、１以上の部分を含む(例えば、V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685参照)。標的化部分の例は、フォレートまたはビオチン(例えば、Low et al.の米国特許５,４１６,０１６)；マンノシド(Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038)；抗体(P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180)；界面活性剤プロテインＡ受容体(Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233:134)；ｐ１２０(Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090)を含む；K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; J.J. Killion; I.J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273も参照。
【０３１１】
Ｖ. キットおよび単位投与形態
ここにまた提供されるのは、前記方法における使用に適合した治療有効量でＣＤ７３アンタゴニスト抗体(例えば、ＣＤ７３.Ａ)およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体(例えば、ニボルマブ)および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む、キットである。キットは、使用者(例えば、医師、看護師または患者)がそこに含まれる組成物を、癌(例えば、固形腫瘍)を有する患者に投与することを可能とするため、例えば、投与スケジュールを含む、指示を含み得る。キットはシリンジも含み得る。
【０３１２】
所望により、キットは、各々、上に提供する方法によりＣＤ７３アンタゴニスト抗体またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体の単回投与のための有効量を含む単回用量医薬組成物を複数パッケージで含む。医薬組成物の投与に必要な装置またはデバイスもキットに含まれ得る。例えば、キットは、一定量のＣＤ７３アンタゴニスト抗体またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を含む、１以上のプレフィルドシリンジで提供され得る。
【０３１３】
従って、ある実施態様において、ここに提供されるのは、ヒト患者における固形腫瘍を処置するためのキットであって、
(ａ) 一定用量の配列番号６に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号７に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＣＤ７３アンタゴニスト抗体；
(ｂ) 一定用量の配列番号１８に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号１９に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体；および
(ｃ) ここに記載する方法においてＣＤ７３アンタゴニスト抗体およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸アンタゴニスト抗体を使用するための指示
を含むキットである。
【０３１４】
本発明を、さらに限定すると解釈してはならない次の実施例によりさらに説明する。全ての図ならびに本明細書をとおして引用する全ての引用文献、Genbank配列、特許および公開特許出願は、引用により本明細書に明示的に包含させる。特に、ＰＣＴ公開ＷＯ０９／０４５９５７、ＷＯ０９／０７３５３３、ＷＯ０９／０７３５４６、ＷＯ０９／０５４８６３、ＷＯ２０１４／０８９１１３、ＷＯ２０１６／０７５０９９、ＷＯ２０１６／０５５６０９、ＷＯ２０１６／０８１７４８、ＷＯ２０１７／１５２０８５および米国特許公開２０１１／０１５０８９２および２０１６／１２９１０８の開示を、引用により明示的に本明細書に包含させる。
【実施例】
【０３１５】
実施例１：ＣＤ７３アンタゴニスト抗体でのフェーズＩ臨床治験
この実施例は、ＣＤ７３抗体、ＣＤ７３.Ａの臨床治験を記載する。ＣＤ７３.Ａは、各々配列番号３または４からなる２つの重鎖および各々配列番号５からなる２つの軽鎖を含む抗体であり、この抗体は、ＷＯ１６／０８１７４８およびＷＯ１７／１５２０８５に先に記載されており、これらの内容全体を、引用により本明細書に特に包含させる。簡潔には、ＣＤ７３.Ａは、ヒトＣＤ７３に強力に結合し、その酵素活性阻害および内在化促進の二重作用機序を有する(Barnhart BC, et al. Cancer Res. 2016;76 (14 suppl)(abstract 1476))。表２はＣＤ７３.Ａの特徴の概要を提供する。
【表４】
2021521182.tif 000005
【０３１６】
臨床治験は、治験薬ＣＤ７３.Ａ単独およびニボルマブ(ＰＤ−１アンタゴニスト抗体)と組み合わせたときの、進行または拡散している固形癌を有する患者における、安全性および腫瘍縮小能の評価を目的とした。介入は、「単剤治療先行投与」でのＣＤ７３.Ａ、続くＣＤ７３.Ａとニボルマブの組み合わせの静脈内投与を含んだ。用量拡大治験は進行中である。
【０３１７】
主要評価項目基準は、有害事象(ＡＥ)、重度有害事象(ＳＡＥ)、中止に至ったＡＥおよび死亡の数であった。副次評価項目基準は次のものを含んだ。
・ 処置前および処置中生検によるＣＤ７３.Ａ酵素アッセイ
・ 処置前および処置中生検によるＣＤ７３.Ａ免疫組織化学(ＩＨＣ)
・ 客観的応答率(ＯＲＲ)、応答期間(ＤＯＲ)、無進行生存率(ＰＦＳＲ)
・ 最大観察血清濃度(Ｃｍａｘ)、最大観察血清濃度到達時間(Ｔｍａｘ)、０時から最後の定量可能濃度の時点までの血清濃度−時間曲線下面積[ＡＵＣ(０−Ｔ)]、１投与間隔の血清濃度−時間曲線下面積[ＡＵＣ(ＴＡＵ)]、見かけの終末半減期(Ｔ−ＨＡＬＦ)、０時から無限時間に外挿された血清濃度−時間曲線下面積[ＡＵＣ(ＩＮＦ)]、有効排出半減期(Ｔ−ＨＡＬＦｅｆｆ)
・ 投与間隔終点の濃度(Ｃｔａｕ)、投与間隔の最終観察トラフ血清濃度(Ｃトラフ)、全身クリアランス(ＣＬＴ)、定常状態分布体積(Ｖｓｓ)、蓄積指数(ＡＩ)、終末相の見かけの分布体積(Ｖｚ)、変動の程度または変動指数(ＤＦ)
・ ＣＤ７３.Ａおよびニボルマブに対する抗薬物抗体(ＡＤＡ)陽性頻度
【０３１８】
編入基準は、少なくとも１８歳、進行性固形腫瘍、米国東部腫瘍共同研究グループ(ＥＣＯＧ)０−１、許容臨床検査値および生検可であった。
除外基準は、中枢神経系(ＣＮＳ)腫瘍、未制御のまたは顕著な心血管疾患、活動性または既往の自己免疫性疾患または臓器移植を有する患者であった。
【０３１９】
編入基準詳細：
・ インフォームドコンセント時点で少なくとも１８歳。
・ 米国東部腫瘍共同研究グループ(ＥＣＯＧ)パフォーマンスステータス≦１。
・ RECIST v1.1により定義して測定可能疾患である少なくとも一つの病巣
・ チェックポイント経路阻害を特異的に標的化する薬剤(例えば抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＬＡＧ−３および抗ＣＴＬＡ−４抗体)何れかでの治療の先の暴露後、最後の処置から４週間を超える期間のウォッシュアウト期間経過(注：(ｉ)先のグレード１から２チェックポイント治療関連免疫介在ＡＥを経験した対象は、全ての関連臨床症状、身体検査異常所見および／または付随臨床検査値異常の解消により報告される、補充で処置される内分泌疾患以外のこれら事象からの回復が確認されていなければならない。適用可能なとき、これらの対象はまた最低限治験薬物での処置開始１４日前にはこれらＡＥ処置のためのステロイド漸減処置も終了していなければならない。(ii)先の≧グレード３チェックポイント治療関連免疫ＡＥを有する対象の適格性判断は、適格であり得る(例えば、膵炎の臨床的または放射線起因の特徴がない無症候単離グレード３リパーゼ上昇は受容される)。
・ 下に挙げるものを例外とする抗グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体、抗ＣＤ１３７または抗ＯＸ４０抗体などの何らかのＴ細胞共刺激経路を特異的に標的化する薬剤での先の治療後、最後の処置から４週間を超える期間のウォッシュアウト期間経過。
・ 治験薬物の最初の投与少なくとも２週間前に先の対症的放射線療法が終了していなければならない。治験薬物の最初の投与４週間以内に対症的放射線療法が必要となり得るベースライン時点で症候性腫瘍病巣を有する対象は、処置前に対症的放射線療法を受けなければならない。
・ 処置前腫瘍生検に同意し、かつ到達できる病変を有する。
・ 次のとおり定義される、適正な臓器機能。
(ｉ)白血球数≧２０００／μL(最初の治験薬物投与２週間以内に安定して何ら増殖因子を必要としない)；(ii)好中球≧１５００／μL(最初の治験薬物投与２週間以内に安定して何ら増殖因子を必要としない)；(iii)血小板≧１００×１０３／μL(このレベルに到達するための輸血は、最初の治験薬物投与２週間以内は許可されない)；(iv)ヘモグロビン≧９ｇ／dL(このレベルに到達するための輸血は、最初の治験薬物投与２週間以内は許可されない)；(ｖ)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ)≦３×正常上限(ＵＬＮ)；(vi)総ビリルビン≦１.５×ＵＬＮ(正常直接ビリルビンを有しなければならないジルベール症候群を有する対象以外)；(vii)アルブミン＞２ｇ／dL(２０ｇ／Ｌ)；(viii)国際標準化比＜１.５×ＵＬＮ、活性化部分トロンボプラスチン時間＜１.５×ＵＬＮ；(ix)臨床的に正常な甲状腺機能または適切な甲状腺補充で制御された甲状腺機能低下症を有する；(ｘ)血清クレアチニン≦１.５×ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランス(ＣｒＣｌ)≧４０mL／分(下記コッククロフト・ゴールト式を使用して測定)：
【数１】
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・ 処置、ＰＫ、免疫原性、バイオマーカーおよびＰＤサンプル取得および必要な治験フォローアップに応じる能力がある。
・ 妊娠可能な女性(ＷＯＣＢＰ)は、治験薬物開始前２４時間以内に血清または尿妊娠検査で陰性でなければならない(尿妊娠検査はヒト絨毛性ゴナドトロピン[ＨＣＧ]最小感受性２５IU／Ｌまたは同等単位)。
・ 授乳していない。
・ 進行または転移状況で少なくとも１つの標準処置レジメンを受け、その後進行したかまたは不耐容となった。
・ 原発ＣＮＳ腫瘍または唯一の活動性疾患部位としてのＣＮＳ転移以外、全ての固形腫瘍組織学が許容される。
・ 卵巣癌について、(ａ)少なくとも１つの先の白金含有処置レジメンを受け進行／不耐容となったおよび(ｂ)白金に感受性であり、少なくとも２つの先の白金含有処置ラインを受けている。
・ ＣＲＣについて、(ａ)転移および／または切除不能疾患の少なくとも１つの標準全身治療を受け進行／不耐容となった(またはアジュバント治療６か月以内に進行した)および(ｂ)ＫＲＡＳ変異状態が知られる。
・ 胃癌(食道胃接合部腫瘍を含む)について、転移および／または切除不能疾患の少なくとも１つの先の標準全身治療を受け進行／不耐容となった(またはアジュバント治療６か月以内に進行した)。
・ 膵臓癌について、少なくとも１つの先の標準治療を受け進行／不耐容となった(またはその候補ではない)。
【０３２０】
除外基準は次のとおりであった。
標的疾患除外：
・ ＣＮＳ転移が知られるまたは疑われる、ＣＮＳ転移が未処置であるまたは唯一の疾患部位としてＣＮＳがある。しかしながら、制御された脳転移は許容される。制御された脳転移は、放射線および／または外科的処置後少なくとも４週間(または臨床的に適用される介入がないならば、４週間の観察)でＸ線撮影進行無し、少なくとも２週間ステロイドで非処置および新規または進行性神経疾患徴候および無症状として定義される。
・ 癌性髄膜炎。
・ ＯＳがプライマリーまたは共プライマリーエンドポイントとして挙げられ、プライマリーエンドポイントに基づき、分析が完了していないニボルマブでの何らかの先の臨床的治験に参加。
・ 膵臓癌について：ベースライン時臨床的に関連する腹水(穿刺ｇア必要と定義)または中程度Ｘ線撮影腹水がある。最小量のＸ線撮影腹水のみ許容される。
【０３２１】
病歴および随伴疾患
・ 過去２年以内に診断された本登録に使用するものと異なる先の悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌および次の膀胱、結腸、子宮頸部／異形成、黒色腫または乳房などの上皮内癌を除く)。２年以上前に診断され、治癒目的の治療を受けており、これまでに疾患の証拠はなく、現在再発のリスクが低い、第二悪性腫瘍を有する対象は適格である。
・ 同時介入を必要とする他の活性悪性腫瘍。
・ 先の臓器同種移植。
・ 先の抗癌処置を受けている対象は許可される(すなわち、化学療法、放射線療法、ホルモンまたは免疫療法)：細胞毒性剤について、先の抗癌治療の最後の投与から治験治療開始までに少なくとも４週間経過していなければならない；非細胞毒性剤について、少なくとも４週間または５半減期(どちらか短い方)が先の抗癌治療の最後の投与から治験治療開始までに経過していなければならない。
・ 抗ＣＤ７３抗体、抗ＣＤ３９抗体またはアデノシン２Ａ受容体阻害剤での先の治療を受けている。
・ 最近６か月以内の脳血管事象、深部静脈血栓症または他の動脈性血栓の病歴。
・ 次の例外を伴い、自己免疫性疾患が活動性であり、知られるまたは疑われる。白斑症、１型糖尿病、ホルモン補充のみ必要とする自己免疫状態による残留甲状腺機能低下症を有する対象、グレーブス病の病歴がある甲状腺機能正常性の対象(自己免疫性甲状腺障害が疑われる対象は、治験薬物の最初の投与前サイログロブリンおよび甲状腺ペルオキシダーゼ抗体および甲状腺刺激免疫グロブリンが陰性でなければならない)、全身処置を必要としない乾癬または外的トリガーの非存在下での再発が予測されない状態は許容される。
・ 症候性または薬物関連肺毒性の疑いの検出または管理を妨害し得る間質性肺疾患。
・ 反復ステロイドバーストまたは１０mg／日のプレドニゾンもしくは相当量を超える用量での慢性ステロイドを必要とする慢性閉塞性肺疾患。
・ 活動性自己免疫性疾患非存在下、副腎補充ステロイド用量１日あたり＞１０mgプレドニゾン相当以外、治験薬物投与１４日以内にコルチコステロイド(１日あたり＞１０mgプレドニゾン相当)または他の免疫抑制剤での処置を必要とする状態。注：治験薬物開始７日より前の短期ステロイド(＜５日)での処置は許容される。
・ 次の何れかを含むが、これらに限定されない未制御または顕著な心血管疾患：
(ｉ)過去６か月以内の心筋梗塞または卒中／一過性虚血性発作、(ii)過去３か月以内の制御されない狭心症；(iii)何らかの臨床的に有意な不整脈の病歴(例えば心室頻脈、心室細動またはトルサード・ド・ポアンツ)、(iv)フリデリシア式(ＱＴｃＦ)延長＞４８０msecを使用して心拍数で補正したＱＴ間隔；(ｖ)他の臨床的に有意な心疾患の病歴(例えば、心筋症、ニューヨーク心臓病学会[ＮＹＨＡ]機能的分類III−IVのうっ血性心不全、心膜炎、顕著な心膜液貯留)；(vi)連日の追加的酸素治療の必須性
・ 下記により証明される活動性肝炎：
(ｉ)Ｂ型肝炎表面抗原試験陽性；(ii)Ｃ型肝炎抗体試験陽性および／または定性的ウイルス負荷(ポリメラーゼ鎖反応[ＰＣＲ]による)(注：Ｃ型肝炎抗体陽性であり、ＰＣＲによる定量的Ｃ型肝炎で陰性の対象は適格である。Ａ型肝炎ウイルス感染回復の病歴は除外基準ではない。)
・ 治験薬物治療開始前≦７日の活動性細菌、ウイルスまたは真菌感染の証拠。
・ ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)試験陽性歴または後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)が知られる。
・ 最近陽性に変わった精製タンパク質誘導体、胸部ｘ線で感染性浸潤の証拠または最近の説明できない発熱／悪寒パターン変化を含む、活動性または潜在性結核感染の証拠または病歴。
・ 治験薬物投与４週間以内の大手術。対象は、治験薬物の最初の投与少なくとも１４日前には大手術の影響または顕著な外傷性傷害から回復していなければならない。
・ 脱毛症および疲労以外の先の抗癌治療が寄与する全毒性は、グレード１(米国国立癌研究所[ＮＣＩ]有害事象共通用語規準[ＣＴＣＡＥ] Version 4.03)または治験薬物投与前のベースラインに回復していなければならない。白金ベースの治療後の慢性ニューロパチーなどの、回復せず、長期続発症をもたらすとは予測されない先の抗癌治療が寄与する毒性を有する対象は許容される。
・ 治験薬物前１２週間以内の感染症予防のための生存ウイルス含有非腫瘍学ワクチンの使用。不活性化季節性インフルエンザワクチン、例えば、Fluzone(登録商標)の使用は、制限なく許容される。
・ 治験薬物の最初の投与前２週間以内の濃厚赤血球を使用したまたは血小板輸注を受けた。
・ 治験薬物投与を危険とするまたは治験に応じるまたは耐える能力に有害に影響する医学的状態が知られるまたは根底にある。
【０３２２】
アレルギーおよび有害薬物反応
・ ニボルマブに対するアレルギーの病歴は除外される。
・ 先の抗癌免疫調節治療(例えば、チェックポイント阻害剤、Ｔ細胞共刺激抗体)に対する顕著な薬物アレルギー(例えばアナフィラキシー)は除外される。
【０３２３】
臨床治験の結果は、次の実施例に記載する。
【０３２４】
実施例２：進行性固形腫瘍を有する患者における、ニボルマブと組み合わせたＣＤ７３アンタゴニスト抗体、ＣＤ７３.Ａの予備的フェーズ１プロファイル
ＣＤ７３は、アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼであり、免疫抑制性細胞の増殖を促進しながら、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞の細胞毒性機能を阻害する強力な免疫抑制性可溶性メディエーターである。ＣＤ７３.Ａは、ＣＤ７３酵素活性を阻害し、腫瘍細胞におけるその発現を下方制御する高親和性抗体である。ＣＤ７３遮断は、前臨床モデルで抗ＰＤ−１の抗腫瘍活性を増強した(Barnhart BC, et al. Cancer Res. 2016;76 (14 Suppl). Abstract 1476)。ここに、進行性固形腫瘍を有する患者におけるＣＤ７３.Ａ＋ニボルマブのファースト・イン・ヒューマンフェーズ１／２ａ治験の予備的結果(ＮＣＴ０２７５４１４１)が提供される。
≧１の先の治療の患者を、このオープンラベル、用量漸増および拡大治験で処置した。漸増は、２週間単剤治療先行投与で開始され、そこで患者はＣＤ７３.Ａ  １５０−１６００mg(１５０mg、３００mg、６００mg、１２００mgおよび１６００mg)ＩＶ  Ｑ１Ｗ、続いてＣＤ７３.Ａ(同用量)Ｑ１Ｗ＋ＮＩＶＯ  ２４０mg  Ｑ２Ｗ(ＩＶ)を受けた。薬物動態(ＰＫ)、薬力学(ＰＤ)、安全性および予備的抗腫瘍活性が評価された。ＰＤ分析は、腫瘍生検における免疫組織化学、酵素活性アッセイおよび末梢血における受容体占拠および可溶性ＣＤ７３の評価を含んだ。
【０３２５】
２０１７年１２月１９日のデータカットオフ時点で、５９患者を、用量漸増中ＣＤ７３.Ａ±ニボルマブで処置した。ＣＤ７３.ＡのＰＫは、標的介在性の薬物消失(ＴＭＤＤ)のために低用量で非直線的であり、暴露は１２００−１６００mgで比例的に増加した。ＣＤ７３.Ａは、全用量で末梢および腫瘍で完全かつ永続性ＣＤ７３標的結合を示した。単剤治療先行投与および組み合わせ両者は忍容性が良好であり、Ｇ４処置関連ＡＥ(ＴＲＡＥ)および処置関連死亡はなかった。ＴＲＡＥは、組み合わせを受けた５２患者中３０患者(５８％)で観察され、明らかな用量相関はなかった。８患者(１５％)のみがＧ３  ＴＲＡＥを経験し、１患者がＴＲＡＥ(Ｇ３のＡＬＴ増加)のため処置を中断した。ＣＤ７３.Ａは、用量依存性なく、全用量で腫瘍脈管構造および腫瘍細胞におけるＣＤ７３酵素活性を効率的に阻害した。全体として、頭頸部、膵臓、前立腺、肛門および腎臓癌を有する７患者は部分応答達成が確認され、１０患者は疾患安定を有した。４応答がニボルマブで典型的であるより遅い１９週以降で生じ、予備的臨床的活性を示唆した。応答は、一般にニボルマブに感受性ではない腫瘍タイプでも観察された。
ＣＤ７３.Ａ＋ニボルマブは忍容性が良好であり、末梢および腫瘍でＣＤ７３標的結合があり、ＮＩＶＯ単剤治療に類似する安全性プロファイルであった。組み合わせは、先のＩＯを受け、一般に抗ＰＤ−１治療に感受性ではない腫瘍を有する、患者の臨床的利益を含み、予備的抗腫瘍活性を示した。
【０３２６】
実施例３：ＣＤ７３は腫瘍で発現される
臨床治験に登録された２名の癌患者からの腫瘍組織をＣＤ７３アンタゴニスト抗体で染色した。図１に示す結果は、前立腺腺癌がＣＤ７３陽性内皮細胞を含み、膵臓腺癌がＣＤ７３陽性腫瘍細胞を含むことを示す。
【０３２７】
実施例４：登録患者の臨床治験および安全性プロファイルの詳細
臨床治験は、進行性固形腫瘍を有する対象に単剤およびニボルマブとの組み合わせとして投与されるＣＤ７３.Ａのフェーズ１／２ａ、オープンラベル治験であり、パート１Ａ(単剤治療先行投与を伴う組み合わせ治療用量漸増)、パート１Ｂ(ＰＤ下位調査)およびパート２(コホート拡大)の３パートで実施する。免疫チェックポイント阻害剤で先に処置された患者を本治験に編入させた。
上記のとおり、臨床治験の主目標は、単独でおよびＣＤ７３.Ａとニボルマブの組み合わせで投与されたＣＤ７３.Ａの安全性および忍容性の評価であった。この目的で、有害事象(ＡＥ)、重度有害事象(ＳＡＥ)、中止に至ったＡＥおよび死亡の数を評価した。
本治験の副次的目標は、単独でおよびニボルマブとの組み合わせで投与したＣＤ７３.Ａの薬力学的(ＰＤ)活性の特徴づけ；客観的応答率(ＯＲＲ)、応答期間(ＤＯＲ)および無進行生存率(ＰＦＳＲ)を考慮して、ニボルマブと組み合わせたＣＤ７３.Ａの予備的抗腫瘍活性の評価；単独およびニボルマブとの組み合わせで投与したＣＤ７３.Ａの薬物動態(ＰＫ)および免疫原性の特徴づけ；およびＣＤ７３.Ａと組み合わせて投与したときのニボルマブの免疫原性の特徴づけであった。
本治験の探索的目標は、ＰＤ活性と有効性および安全性転帰の相関の探索；ＰＤ活性について暴露−応答相関の探索；ニボルマブと組み合わせたＣＤ７３.Ａで処置した対象における全生存(ＯＳ)の評価；ＣＤ７３.Ａと組み合わせで投与したときのニボルマブのＰＫの特徴づけ；単独でまたはニボルマブとの組み合わせで投与したＣＤ７３.Ａの用量規制毒性(ＤＬＴ)プロファイル；および毒性のベイズ分析の保存であった。
【０３２８】
用量漸増治験を、先に処置された進行性悪性腫瘍を有する患者で実施した用量漸増およびコホート拡大の設計を図２に示す。簡潔には、患者は、割り当て用量のＣＤ７３.Ａ(１５０mg〜１６００mg；１５０mg、３００mg、６００mg、１２００mgおよび１６００mg)をサイクル０(単剤治療先行投与の１４日サイクル)の１日目に、Ｑ１Ｗスケジュールで受けた。サイクル１(６サイクルの２８日サイクル組み合わせ治療)の１日目の開始時、患者に、ニボルマブを２４０mg  Ｑ２Ｗの一定用量で、ＣＤ７３.Ａの週一投与に加えて投与し、ニボルマブ投与レジメンは、各ＣＤ７３.Ａ用量レベルで同じであった。
本治験に登録した患者のベースライン人口統計学、腫瘍タイプおよび先の治療を表３に示す。人口統計学は、用量レベル間で類似した。
【表５】
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ＣＲＣ＝結腸直腸；ＥＣＯＧ  ＰＳ＝米国東部腫瘍共同研究グループパフォーマンスステータス；ＲＣＣ＝腎細胞癌；ＳＣＣＨＮ＝頭頸部扁平上皮癌
ａ  インド人およびその他アジア系を含む；
ｂ  ≦２患者で報告された腫瘍を含む：肛門管類表皮(ｎ＝２)、乳房(ｎ＝２)、子宮内膜(ｎ＝２)、食道胃接合部(ｎ＝２)、肝細胞性(ｎ＝２)、黒色腫(ｎ＝２)、肺胞軟部(ｎ＝１)、子宮頸(ｎ＝１)、胆管癌(ｎ＝１)、食道(ｎ＝１)、胃(ｎ＝１)、肝内胆管癌(ｎ＝１)、平滑筋肉腫(ｎ＝１)、メルケル細胞(ｎ＝１)、扁平上皮細胞肛門直腸(ｎ＝１)、舌扁平上皮癌(ｎ＝１)および尿路上皮(ｎ＝１)；
ｃ  患者は＞１の先の免疫−腫瘍治療歴を有し得る
【０３２９】
登録患者の安全性概要を表４に示す。ＴＲＡＥとの明らかな用量相関はなく、最大耐量には到達しなかった。
【表６】
2021521182.tif 000008
ａ  他のグレード３  ＴＲＡＥは、ｂ副腎機能不全およびトランスアミナーゼ増加(１５０mg、各ｎ＝１)、ｃ自己免疫性肝炎および肝炎(６００mg、ｎ＝１)およびｄ膵炎(１６００mg、ｎ＝１)を含んだ
ｅ  ２０１８年２月２０日データカットオフ時点の用量漸増中のＣＤ７３.Ａ±ニボルマブで処置された患者合計；ｍｏｎｏ＝単剤治療；ｃｏｍｂｏ＝組み合わせ治療
【０３３０】
実施例５. ヒト患者におけるＣＤ７３.Ａの薬物動態
この実施例は、臨床治験に登録した患者に投与したＣＤ７３.Ａの薬物動態(ＰＫ)を述べる。
図３に示すとおり、ＣＤ７３.ＡのＰＫは、標的介在性の薬物消失(ＴＭＤＤ)により低用量で非直線的であるように見えた。抗体の暴露は高用量で比例的に増加し、安定濃度に約４−５週間で到達した。
【０３３１】
実施例６. ＣＤ７３.Ａを投与された患者における受容体占拠およびＣＤ７３の細胞表面レベル
この実施例は、臨床治験の患者の末梢細胞におけるＣＤ７３.Ａの末梢標的結合を記載する。受容体占拠を、全体としてかつ全目的のために引用により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１７／１５２０８５の実施例２２に記載のとおり決定した。この受容体占拠アッセイは、ニボルマブ存在下でも、ＣＤ７３.Ａ抗体の検出を可能とする。
図４に示すとおり、１５０mg  Ｑ１ＷでのＣＤ７３.Ａは、急速かつ完全な受容体占拠ならびにＣＤ７３.Ａ投与２４時間以内のＣＤ１９  Ｂ細胞表面のＣＤ７３の内在化に至った。効果は全用量レベルにわたり一貫し、ＣＤ７３抗体投与少なくとも３０日後まで持続した。
【０３３２】
実施例７：ＣＤ７３.Ａを投与された患者における遊離可溶性ＣＤ７３レベル
この実施例は、臨床治験の患者の末梢血における遊離(すなわち、ＣＤ７３.Ａにより結合されない)可溶性ＣＤ７３(ｓＣＤ７３)レベルに対するＣＤ７３.Ａの効果を記載する。
遊離ｓＣＤ７３アッセイは、試験サンプルからの薬物非結合ｓＣＤ７３を捕捉するため、ビオチニル化抗ＣＤ７３抗体６Ｅ１１(配列番号２８および２９)を利用する(ｈＣＤ７３への結合についてＣＤ７３.Ａと競合するため)。ＭＳＤストレプトアビジン金アッセイプレートを、一夜、２−８℃で、１×ＤＰＢＳ緩衝液で最終濃度０.５μg／mLに希釈した、５０μL／ウェルのビオチニル化６Ｅ１１で被覆した。翌日、ウェルを０.０５％Tween 20添加ＰＢＳを使用して洗浄し、水で調製した０.５×StabilCoatを、１００μL／ウェルでウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。次いで、ウェルを吸引し、プレートを乾燥させ、乾燥剤と共に保存袋中で保存した。試験動物から採った試験サンプルは−７０℃で凍結させたままであった。アッセイ当日、試験サンプルを解凍し、良く混合し、最低希釈倍率(ＭＲＤ)１：２までStarting Block(ＰＢＳ)で希釈した。各実施日にStarting Block(ＰＢＳ)で調製した標準曲線キャリブレーターを使用して、参照標準ｈＣＤ７３−ｈｉｓを使用する生物分析方法の動的範囲を規定した。先に調製し、−７０℃で保存した品質管理サンプルをサンプル分析当日解凍し、試験サンプルと同じ方法で処理した。調製サンプル、品質管理(ＱＣ)およびキャリブレーターを、被覆プレート上で、１時間、２５℃で、約５００rpmで振盪させながらインキュベートし、遊離ｓＣＤ７３を、プレート上の捕捉試薬に結合させた。サンプルからの非結合物質をウェルから洗い流した。結合ｓＣＤ７３を、その後ルテニル化抗ＣＤ７３抗体４Ｃ３(配列番号３８および３９)(作業濃度の０.１％Ｐｒｏｃｌｉｎ  ３００で予め調製)を使用して、５０μL／ウェルでStarting Block(ＰＢＳ)中０.１２５μg／mlの最終濃度で検出した。プレートを１時間、２５℃で約５００rpmで振盪させながらインキュベートし、次いで再び洗浄し、その後水で調製した１×ＭＳＤ  Ｒｅａｄ緩衝液を加え、次いで、電気化学発光(ＥＣＬ)技術によりMSD Sector Imager 600で読んだ。標準曲線の技術的範囲は１６０−０.０３９ng／mLであった。試験サンプルを４パラメータロジスティックフィット回帰モデルを使用して定量した。
図５に示すとおり、遊離可溶性ＣＤ７３は、試験した全用量でＣＤ７３.Ａ投与わずか６時間で検出不可能であり、≧６００mg用量で評価した全時点で検出不可能なままであった(＜６００mgの用量で８日目にリバウンド効果)。
【０３３３】
実施例８：ＣＤ７３.Ａを投与した患者におけるＣＤ７３酵素活性
この実施例は、臨床治験の患者におけるＣＤ７３酵素活性に対するＣＤ７３.Ａの効果を記載する。ＣＤ７３酵素活性を、Aliagas et al., 2014. High Expression of Ecto-Nucleotidases CD39 and CD73 in Human Endometrial Tumors. Mediators of Inflammation. http://www.hindawi.com/journals/mi/2014/509027/から適用した次のプロトコールを使用して、測定した。
１. ＯＣＴ包埋組織を５μmに薄片化し、少なくとも１０分間乾燥
２. 切片をアセトン中１０分間固定(濯がない)および少なくとも１０分間乾燥
３. スライドを乾燥剤と共に−８０℃で保存
４. 使用の準備ができたら、室温(約２５℃)にする前に、スライドを−２０℃で２０分間順化させる
５. 切片を２分間、１０％ＮＢＦ(中性緩衝化ホルマリン)で後固定し、スライドを３回ＰＢＳで洗浄
６. 切片を溶液１中、１５分間、室温でインキュベート
７. 溶液１(５０mM  Ｔｒｉｓ−マレアート、２mM  ＣａＣｌ２、２５０mMスクロース、ｐＨ７.４)中１５分後、溶液１を軽打して出す(濯がない)
８. 切片を溶液２(５mM  ＭｎＣｌ２、２mM  Ｐｂ(ＮＯ３)２、２.５％ｗ／ｖ  Dextran T200、２.５mMレバミソール、１mM  ＡＭＰ含有溶液１)で６０分間、３７℃でインキュベート
陰性対照：ＡＭＰ不含溶液２
９. 溶液２中６０分間(１時間)後、切片を１×ＰＢＳで洗浄
１０. スライドを室温で１％ｖ／ｖ  (ＮＨ４)２Ｓ中、正確に２分間インキュベート
１１. スライドをｄＨ２Ｏで数回洗浄
１２. 対比染色(例えば、マイヤーヘマトキシリン３０秒間、水道水濯ぎ、青味剤３分間、水道水濯ぎ)
１３. 段階的アルコール＆キシレンで脱水、キシレンベースの封入剤を伴うカバーガラス。
図６Ａおよび６Ｂに示すとおり、ＣＤ７３.Ａは、腫瘍脈管構造(内皮細胞)および腫瘍細胞両者でＣＤ７３酵素活性を効率的に阻害した。阻害は、ＣＤ７３.Ａ単剤治療先行投与で試験した全用量で１０日目に明らかであり(図６Ｂ)、ＣＤ７３抗体投与後少なくとも３０日維持された。
【０３３４】
実施例９：前立腺癌患者の症例報告
この実施例は、ＣＤ７３.Ａとニボルマブの組み合わせで処置した前立腺癌を有する６６歳男性患者を記載する。癌腫はマイクロサテライト安定であり、グリーソンスコア７であった。本患者は、エンザルタミド、トリプトレリン、テストステロン、ドセタキセルおよびカバジタキセルでの先の処置を受けていた。
ＣＤ７３.Ａ  ３００mg  Ｑ１Ｗおよびニボルマブ２４０mg  Ｑ２Ｗでの処置で部分応答が達成された(前立腺特異的抗原：ベースライン６９２；nadir＜０.１；現在０.１)(図７)。該組み合わせ処置１０週目で応答が達成され、３５週目まで持続した。本患者は孤立性脊髄転移を有し、これは切除および外部放射線療法により処置された。標的病巣腫瘍負荷の最良減少は７５％であった。該組み合わせ処置は進行後再開され、６８＋週目で継続中である。
【０３３５】
実施例１０：食道胃接合部癌を有する患者の症例報告
この実施例は、ＣＤ７３.Ａとニボルマブの組み合わせで処置した食道胃接合部癌(食道胃接合部の腺癌)を有する６１歳男性患者を記載する。癌腫はマイクロサテライト安定であり、ＨＥＲ２陰性であった。本患者は、ＦＯＬＦＯＸおよびパクリタキセル＋ラムシルマブでの先の処置を受けた。
ＣＤ７３.Ａ  ６００mgおよびニボルマブ２４０mgでの処置で部分応答が達成された(図８)。応答は５９週目までに達成された。標的病巣腫瘍負荷における最良減少は３６％であった。腫瘍減少は継続中であり、患者は６７週目＋で処置継続中である。
【０３３６】
実施例１１：推奨フェーズ２用量の選択
表５は、安全性、ＴＭＤＤ飽和、末梢標的被覆率および腫瘍における酵素阻害を含む、先の実施例に記載した結果を要約する。
【表７】
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要約すると、忍容性、腫瘍ＣＤ７３阻害および臨床的利益は全用量レベルで見られた。ｓＣＤ７３の持続性飽和が≧６００mg  ＣＤ７３.Ａ  Ｑ１Ｗで観察された。ＣＤ７３.Ａの定常状態トラフ濃度は６００mg  Ｑ１Ｗで観察され、Ｑ２Ｗでの予測濃度はＴＭＤＤ閾値を超えた(図９)。これらの結果およびＣＤ７３.Ａ  Ｑ２Ｗレジメンの集団ＰＫモデリングに基づき、ＣＤ７３.Ａ  ６００mg  Ｑ２Ｗ＋ニボルマブ２４０mg  Ｑ２Ｗ(またはニボルマブ４８０mg  Ｑ４Ｗ)を推奨フェーズ２用量として選択した。
【０３３７】
実施例１２：薬力学的(ＰＤ)バイオマーカーとしてのヒト血清における総ｓＣＤ７３の定量的分析
総ｓＣＤ７３を、次の通り免疫捕捉−ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより患者のヒト血清で定量的に測定した。簡潔には、感受性免疫捕捉ＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイをＰＤバイオマーカーとして総ｓＣＤ７３を定量するように開発した。サロゲートマトリクスアプローチを、内因性タンパク質の定量のために使用した。非競合抗体(４Ｃ３)を遊離および薬物結合両者のＣＤ７３の捕捉に利用した。平行性をアッセイ定性中に確立した。内因性化合物についていくつかの生物分析課題を克服しなければならなかった：検体の内因性性質、例えば、マトリクスにおける内因性タンパク質の存在および組み換えタンパク質の形態および構造における差異の可能性；高感受性要求；特異性および選択性要求；平行性が、希釈が試験サンプルの希釈が、内因性および組み換えタンパク質およびサロゲートマトリクスおよびサンプルマトリクスの間の検体濃度の偏向測定をもたらさないことを示さなければならない。
【０３３８】
化学物質、反応材、材料および装置：ギ酸(SupraPurグレード)をEMD Chemicals(Gibbstown, NJ, USA)から購入した。ＨＰＬＣグレードメタノールをJ.T. Baker (Phillipsburg, NJ, USA)から購入いし。ＬＣグレードアセトニトリル、重炭酸アンモニウムおよび０.０５％ｔｗｅｅｎ含有リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳＴ)はSigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)から購入した。Dynabeads(登録商標)Ｍ−２８０ストレプトアビジンをInvitrogen(Carlsbad, CA, USA)から購入した。シークエンシンググレード修飾トリプシンをPromega Corporation(Madison, WI, USA)から購入した。安定同位体標識サロゲートペプチド内部標準(SIL-VIYPAVEGR)をGenscript(Piscataway, NJ, USA)から合成した。脱イオン水を、Barnstead International(Dubuque, IA, USA)からのNANOpure Diamond ultrapure water systemを使用して、社内で産生した。マウス血清をBioreclamation, Inc. (Westbury, NY, USA)から得た。組み換えヒトＣＤ７３(クローン４Ｃ３；配列番号３８および３９)および抗ヒトＣＤ７３モノクローナル抗体(ｍＡｂ)をＢＭＳで内部的に産生した。
【０３３９】
設備および装置：使用したＬＣ−ＭＳ系は、２つのＬＣ−３０ＡＤポンプ、２つのＤＧＵ−２０Ａ５脱ガス装置、１つのＳＩＬ−３０ＡＣＭＰオートサンプラーおよび１つのＣＴＯ−３０ＡＳカラムヒーターからなるNexera UHPLC系(Shimadzu, Columbia, MD, USA)に接続されたトリプル四重極５５００マススペクトロメーター(AB Sciex, Foster City, CA)であった。データ取得はAnalyst(登録商標)１.６.２ソフトウェアにより制御された。トリプシン消化をサーモミキサーＲ(モデル５３５５)＆MTP Microblock(Eppendorf, Hamburg, Germany)で実施した。
【０３４０】
較正標準および品質管理サンプル調性：組み換えヒトＣＤ７３参照物質を、ＰＢＳ  ｐＨ７.４／５０μM  ＺｎＣｌ２含有緩衝液中１.３mg／mL溶液として得た。溶液を使い捨てバイアルにサブアリコートに分け、−７０℃で長期使用のために保存された。マウス血清を、較正標準および品質管理サンプル(ＱＣ)調整のためのサロゲートマトリクスとして使用した。較正標準曲線範囲は１.００−５００ng／mLで確立される。ＱＣサンプルは、１.００ng／mL、３.００ng／mL、２５.０ng／mL、２５０ng／mL、４００ng／mLおよび２０,０００ng／mL濃度で調製された。調製後、標準およびＱＣを、分析前−７０℃で保存した。安定同位体標識内部標準(SIL-VIYPAVEGR)の保存溶液を、５０：５０(ｖ：ｖ)水：アセトニトリルで０.５mg／mL濃度で調製した。保存溶液を５０：５０(ｖ：ｖ)水：アセトニトリル中４％ギ酸で１０ng／mLの最終濃度にさらに希釈し、内部標準作業溶液として使用した。
【０３４１】
ビオチニル化：捕捉抗体のビオチニル化を、EZ-Link(登録商標)Sulfo-NHS-LC-Biotin(Thermo Scientific catalog #21327)を製造業者の指示に従い、２０：１負荷モル比で実施した。次いで、ビオチニル化抗体をＺｅｂａTMスピン脱塩カラム(Thermo Scientific catalog # 89893)を使用して精製した。
【０３４２】
免疫捕捉およびトリプシン消化：磁気ビーズ調製：Dynabeads(登録商標)Ｍ−２８０ストレプトアビジンビーズ(１０mg／mL)を、まずＰＢＳＴで３回洗浄した。抗ヒトＣＤ７３  ｍＡｂ  ４Ｃ３ビオチン化ｍＡｂを洗浄ビーズ懸濁液に、ビーズ１mLあたり２００μg抗体の比で固定化した。次いで、溶液を室温で３０分間インキュベートし、次いでＰＢＳＴで３回洗浄した。
【０３４３】
サンプル調製：一定量の１００μLの標準、ＱＣおよび未知サンプルを９６ウェルタンパク質ＬｏＢｉｎｄプレート(Eppendorf, Hauppauge, NY)に移し、１００μLのＰＢＳＴ緩衝液で希釈した。次いで、上記のとおり調製した磁気ビーズ懸濁液２５μL量を加えた。混合物を、室温で１時間、サーモミキサーでインキュベートし、ＰＢＳＴで２回洗浄した。次いで、捕捉検体を１００μLの１２mM  ＨＣｌを使用して溶出した。溶離剤を、清潔なＬｏＢｉｎｄプレートに集め、１０μLの１００mM重炭酸アンモニウムで中和した。
【０３４４】
消化：熱変性を、まず、溶出サンプルを９０℃で３０分間インキュベートすることにより実施した。次いでプレートを室温に冷却し、続いて１０μlのＰｒｏｍｅｇａトリプシン(１００mM重炭酸アンモニウム中１００μg／mL、サンプルあたり総量１μg)を加え、３７℃で一夜インキュベートした。インキュベーション後、１０μlの内部標準作業溶液(５０：５０(ｖ：ｖ)水：アセトニトリル中４％ギ酸で調製した１０ng／mLのSIL-VIYPAVEGR)を加えて、消化を停止させた。サンプルをボルテックス混合し、３０００rpmで５分間遠心分離した後、分析した。
【０３４５】
ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件：移動相Ａは水中０.００５％ギ酸を含み、移動相Ｂはメタノール中０.００５％ギ酸を含む。ＨＰＬＣ分離を、Acquity UPLC BEH C18カラム(Watersからの１.７μm、２.１×５０mm)で、カラム温度が６０℃に維持されるよう設定して、実施した。勾配溶出を次の勾配で実施した：０〜０.５分移動相Ｂを１５％に維持した；そして０.５分から３分で７０％に増加させた。次いで、Ｂ％を０.１分で９５％に直線的に増加させ、０.５分維持した；次いで、０.１分で１５％に減少させた。流速を０.６mL／分に設定し、総ランタイムは４分であった。
【０３４６】
消化ペプチドを、次の最適化ＭＳ条件で陽イオンエレクトロスプレーイオン化(ＥＳＩ)を使用する選択反応モニタリング(ＳＲＭ)でモニターした：カーテンガスおよび衝突気体を３０および８として設定した；ターボスプレー電圧を３５００Ｖに設定し、イオン源ガス１およびガス２を両者５０psiに設定した。プローブ温度を６００℃に設定し、エントランス電位(ＥＰ)を１０Ｖに維持した。ＳＲＭ検出について、ペプチドVIYPAVEGR(ｈＣＤ７３のＣ末端ペプチド)の二重荷電分子イオンをＱ１で選択し、VIYPAVEGRおよびSIL-VIYPAVEGRについてモニターしたＳＲＭ推移は、６０Ｖに設定したデクラスタリング電位(ＤＰ)および２５eVの衝突エネルギー(ＣＥ)で５０２.６／６２８.３および５０６.０／６２８.３であった。
【０３４７】
図１０に示す結果は、総ｓＣＤ７３レベルはＣＤ７３.Ａでの処置中に増加するが、低用量では処置の最後には低くなることを示す。
可溶性血清ＣＤ７３レベルの定量的測定は、とりわけ、用量選択を助け、臨床薬物開発のための価値ある薬力学的情報を提供し、同様に予後的または予測的バイオマーカーとして有用であり、処置前(ベースラインバイオマーカー)または、例えば、処置の最初の投与後に決定され得る。
【０３４８】
均等物
当業者は、日常的を超えるものではない実験を使用して、ここに記載する特定の実施態様の多くの均等物を認識するかまたは確認できる。このような均等物は次の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【０３４９】
【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【０３５０】
配列表は、成熟可変領域ならびに重鎖および軽鎖の配列を提供する(すなわち、配列はシグナルペプチドを含まない)。Ｃ末端リシンを有する重鎖の配列は、リシン(Ｋ)またはＧＫを欠いても使用され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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