(57)【要約】標的タンパク質（例えば、選択されたタンパク質）に結合しかつ/または該標的タンパク質の分解のためにユビキチン化を誘導する、二官能性化合物を本明細書において提供する。特に、ブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）またはヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMT、例えば、zesteホモログ1のエンハンサー（EZH1）、またはFKBP12）に結合し、かつプロテアソーム分解のためにそれをユビキチン受容体RPN13（例えば、RA190）に動員することによりその分解を促進し得る、化合物を提供する。また、該二官能性化合物を含む薬学的組成物、疾患（例えば、増殖性疾患、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患）および筋骨格疾患を処置および/または予防する方法、ならびに、本明細書に記載の化合物または組成物を投与することにより、対象において標的（例えば、標的タンパク質）をプロテアソームのユビキチン受容体RPN13に動員することで該標的の分解を誘導する方法も提供する。2021514958.tif 000247
2021514958.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）、式（IA）：
2021514958.tif 000210
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体：
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
（i）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル；
（ii）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル；
（iii）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基；ならびに
（iv）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を含み；かつ第2の環が第1の環に3〜4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、8〜10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つであり；
ここでYはO、S、NR1、およびCR1R2からなる群より選択され、かつここでR1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC1〜C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C1〜C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル、C1〜C14アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C14アルキルアミノ、C1〜C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；かつ
ここでZは、水素；C1〜C14直鎖、分岐、または環式アルキル；フェニル；ベンジル、1〜5置換ベンジル、C1〜C3アルキル-フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル部分は、ペルハロまでのハロゲン；ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル；-(CH2)q-Kで置換されていてもよく、ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1〜4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、または、O、N、およびSからなる群より選択される1〜4つのヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0〜4の範囲の整数であり；
Lはリンカーであり；かつ
Jは、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、およびFKBP12からなる群より選択される標的の結合物質である。
【請求項２】
前記化合物が、式（I）もしくは式（IA）：
2021514958.tif 000211
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
（i）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル；
（ii）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル；
（iii）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基；ならびに
（iv）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を含み；かつ第2の環が第1の環に3〜4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、8〜10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つであり；
ここでYはO、S、NR1、およびCR1R2からなる群より選択され、かつここでR1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC1〜C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C1〜C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル、C1〜C14アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C14アルキルアミノ、C1〜C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；かつ
ここでZは、水素；C1〜C14直鎖、分岐、または環式アルキル；フェニル；ベンジル、1〜5置換ベンジル、C1〜C3アルキル-フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル部分は、ペルハロまでのハロゲン；ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル；-(CH2)q-Kで置換されていてもよく、ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1〜4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、または、O、N、およびSからなる群より選択される1〜4つのヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0〜4の範囲の整数であり；
Lはリンカーであり；かつ
Jは、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、およびFKBP12からなる群より選択される標的の結合物質である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Jがブロモドメインおよび/またはブロモドメイン含有タンパク質の結合物質である、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項４】
Jが式（II）：
2021514958.tif 000212
のものであり、
式中、
Y1は式：
2021514958.tif 000213
のものであり、
ここで、
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり；
L1aは置換されていてもよいアルキレンであり；
L41は無置換分岐アルキレンまたは置換アルキレンであり；
X4はハロゲン、-ORf、-SRf、または-N(Rf)2であり；
環Dは炭素環式環または複素環式環であり、ここで該複素環式環は1つのヘテロ原子を含み、かつ該ヘテロ原子はNであり；
環Gは二環式複素環式環または二環式ヘテロアリール環であり、ここでこれらの環はちょうど2つの原子を共有し；
EはO、S、NRE11、またはCHRE11であり、ここでRE11は、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
RD3の各出現は独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、もしくは-CNであるか、または隣接原子に連結された2つのRD3は一緒になって、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し；
zは0、1、または2であり；かつ
d1は0、1、2、3、または4であり；
RA12は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
RA3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
X1はNまたはCR5であり、ここでR5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり；
RC3の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
cは0、1、2、3、または4であり；
n1は0、1、2、3、または4であり；
R2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり；かつ
Rfの各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Jが式（III）：
2021514958.tif 000214
のものであり、
式中、
RA12は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
RA3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
X1はNまたはCR5であり、ここでR5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり；
RC3の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
cは0、1、2、3、または4であり；
R1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、または-(CH2)nL2であり、ここでnは0、1、2、3、または4であり、かつL2は、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2OR3、-S(=O)2NR3R4、-OR3、-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいアシル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、またはR3およびR4は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し；かつ
Rfの各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Jが式（IV）：
2021514958.tif 000215
のものであり、
式中、
RMは-CN、-N(Rf)2、または-CH2N(Rf)2であり；
RA3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
X1はNまたはCR5であり、ここでR5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり；
RC3の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
cは0、1、2、3、または4であり；
R1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、または-(CH2)nL2であり、ここでnは0、1、2、3、または4であり、かつL2は、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2OR3、-S(=O)2NR3R4、-OR3、-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいアシル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、またはR3およびR4は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し；かつ
Rfの各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Jが式（V）：
2021514958.tif 000216
のものであり、
式中、
X1はNまたはCR5であり；
R5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
RB41は、H、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または-COO-R3であり、それらのそれぞれは置換されていてもよく；
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり；
RA41はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか；または任意の2つのRA41はそれぞれが連結されている原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し得；
Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよく；
R1は-(CH2)n-L2であり、ここでnは0、1、2、または3であり、かつL2は、H、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2NR3R4-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；R2は、H、D（重水素）、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり；
R3はそれぞれ独立して、
（i）H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール；
（ii）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（iii）O、S、またはNより選択される0、1、2、または3つのヘテロ原子をそれぞれが含む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；それぞれが置換されていてもよい、-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル；
（iv）N=CR4R6
からなる群より選択され；
R4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか；
またはR3およびR4はそれらが連結されている窒素原子と一緒に4〜10員環を形成し；
R6は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか；またはR4およびR6はそれらが連結されている炭素原子と一緒に4〜10員環を形成し；かつ
mは0、1、2、または3である、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
JがFKBP12の結合物質である、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項９】
Jが、式（IX）：
2021514958.tif 000217
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、
式中、
RY1のそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNであり；
y1は0、1、2、3、4、または5であり；
RYは、-ORf、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
RY1のそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNであり；
RY2は、水素、置換されていてもよいアシル、または置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
RY3は、水素、置換されていてもよいアシル、または置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
Rfは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子に連結されている場合は酸素保護基、または硫黄原子に連結されている場合は硫黄保護基であり；かつ
Rgは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基である、
請求項1、2、または8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Jが、式：
2021514958.tif 000218
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項1、2、8、または9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
2021514958.tif 000219
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
2021514958.tif 000220
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
2021514958.tif 000221
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Aの各対において、一方のAが水素であり、かつ他方のAが、R1で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Aの各対において、一方のAが水素であり、かつ他方のAが、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
両方のYがOである、請求項1〜10、14、または15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Yの少なくとも2つの例がOである、請求項1〜10、14、または15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Zがベンジルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Lが、Jにおよび
2021514958.tif 000222
部分に共有結合する基である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Lが、Jにおよび
2021514958.tif 000223
部分に共有結合する基である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Lが、Jにおよび
2021514958.tif 000224
部分に共有結合する基である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Lが、結合、任意で置換もしくは無置換C1〜12炭化水素鎖の1つもしくは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、-S-、-NRb-、-N=、もしくは=N-で置き換えられている該炭化水素鎖、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアルキレンであり、
ここで、Rbのそれぞれの例が独立して、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意でRbの2つの例がそれらの介在原子と一緒に置換もしくは無置換複素環式環または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する、
請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２３】
Lが無置換C1〜3炭化水素鎖であり、任意で該炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-O-または-NRb-で置き換えられている、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記炭化水素鎖の1つの鎖原子が独立して-O-で置き換えられている、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
Lが式：
2021514958.tif 000225
のものであり、ここでlAがJへの連結点を示し、かつlRが
2021514958.tif 000226
への連結点を示す、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
Lが式：
2021514958.tif 000227
のものである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Lが式：
2021514958.tif 000228
であり；
gが1〜5であり；
pが2〜5であり；かつ
sが1〜5である、
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Lが式：
2021514958.tif 000229
のものであり；
x1が1〜6であり；
x2が1〜6であり；かつ
x3が1〜8である、
請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Lが式：
2021514958.tif 000230
のものであり；
x1が1〜6であり；かつ
x3が1〜8である、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Lが式：
2021514958.tif 000231
のものであり；
x1が1〜6であり；
x2が1〜6であり；
x3が1〜8であり；かつ
x4が1〜3である、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Lが式：
2021514958.tif 000232
のものであり；
x1が1〜6であり；
x2が1〜6であり；
x3が1〜8であり；かつ
x4が1〜3である、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Lが式：
2021514958.tif 000233
のものであり；
x1が1〜6であり；
x2が1〜6であり；かつ
x3のそれぞれの例が独立して1〜8である、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Lが式：
2021514958.tif 000234
のものであり；
x1が1〜6であり；かつ
x3が1〜8である、
請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Lが式：
2021514958.tif 000235
のものである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Lが式：
2021514958.tif 000236
のものであり；
x1が2または3であり；かつ
x3が6、7、または8である、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
x1が2である、請求項1〜24、28〜31、または33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
x1が3である、請求項1〜24、28〜31、または33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
x2が3である、請求項1〜24、28〜31、33、36、または37のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
x2が4である、請求項1〜24、28〜31、33、36、または37のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
x3の少なくとも1つの例が2である、請求項1〜24、28〜31、または33〜39のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
x3の両方の例が2である、請求項1〜24、28、29、または33〜39のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
x3の少なくとも1つの例が6である、請求項1〜24、28、29、または33〜39のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
x3が3である、請求項1〜24、30、31、または33〜40のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
x3が4である、請求項1〜24、30、31、または33〜40のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
x4が1である、請求項1〜24、30、31、33〜39、43、または44のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Lが式：
2021514958.tif 000237
のものである、請求項1〜24または27〜45のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Lが、全て炭素の置換または無置換C1〜12炭化水素鎖である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Lが、全て炭素の置換または無置換C6〜12炭化水素鎖である、請求項1〜24または47のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Lが、全て炭素の無置換C6炭化水素鎖である、請求項1〜24、47、または48のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
式：
2021514958.tif 000238
2021514958.tif 000239
2021514958.tif 000240
2021514958.tif 000241
2021514958.tif 000242
のものまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
式：
2021514958.tif 000243
2021514958.tif 000244
2021514958.tif 000245
2021514958.tif 000246
のものまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体と、任意で、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
それを必要としている対象における増殖性疾患を処置する際に使用するための前記化合物の治療的有効量を含む、請求項52に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
それを必要としている対象に、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは請求項52または53に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該対象における疾患を処置する方法。
【請求項５５】
前記疾患が増殖性疾患である、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
前記増殖性疾患ががんである、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
前記がんが白血病である、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
前記がんがリンパ腫である、請求項57に記載の方法。
【請求項６０】
前記がんがプロテアソーム阻害物質に耐性である、請求項57に記載の方法。
【請求項６１】
前記がんがボルテゾミブに耐性である、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
前記がんがカルフィゾミブに耐性である、請求項60に記載の方法。
【請求項６３】
対象に、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは請求項52または53に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、細胞、組織、生体試料、該対象におけるブロモドメインの分解を誘導する方法。
【請求項６４】
対象に、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは請求項52または53に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、ブロモドメイン含有タンパク質の分解を誘導する方法。
【請求項６５】
対象に、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは請求項52または53に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、FKBP12の分解を誘導する方法。
【請求項６６】
対象に、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは請求項52または53に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該対象における細胞を死滅させる方法。
【請求項６７】
それを必要としている対象に、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは請求項52または53に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、該対象における疾患を処置および/あるいは予防するための化合物の使用。
【請求項６８】
請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいは請求項52または53に記載の薬学的組成物；および
該化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは該薬学的組成物を、対象に投与するか、あるいは生体試料と接触させるための使用説明書
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下で2018年2月23日出願の米国特許仮出願第62/634,679号に対する優先権を主張し、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
最近、ある特定の病的状態に関連するタンパク質を低減および/または排除するための新しい治療戦略である、PROTAC（キメラを標的とするタンパク質分解；例えば、2015年7月6日出願の米国特許出願第14/792,414号（特許文献1）；2015年5月8日出願の米国特許出願第14/707,930号（特許文献2）を参照されたく、これは参照により本明細書に組み入れられる）が、E3ユビキチンリガーゼを標的タンパク質に動員し、これは続いて標的タンパク質のユビキチン化およびプロテアソームによる分解を誘導する、二官能性化合物を作製することによって開発された。E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合酵素との組み合わせで、イソペプチド結合（例えば、タンパク質の主鎖上に存在しないアミド結合）を介して標的タンパク質のリジンへのユビキチンの連結を促進するタンパク質である。タンパク質のユビキチン化は、プロテアソームによる標的タンパク質の分解を引き起こす。
【０００３】
RA190は、ユビキチン受容体RPN13（ADRM1）に共有結合し、粒子19Sプロテアソームに入ることができないポリユビキチン化タンパク質と相互作用するRPN13の機能を変化させ、次いでプロテアソーム機能を阻害する。米国特許出願公開第2016/0106725号（特許文献3）参照。その後のポリユビキチン化タンパク質の蓄積は、細胞（例えば、がん細胞）におけるアポトーシスを誘導する。標的タンパク質のユビキチン化は必要でなく、E3リガーゼはこのプロセスに関与していない。この二官能性化合物は、標的タンパク質をプロテアソームに直接導く。
【０００４】
増殖性疾患、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、自己免疫疾患、および筋骨格疾患を含むある特定の病的状態に関連していることが判明した、標的タンパク質（例えば、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12）の分解を効果的に促進する化合物を同定する必要がある。特に、ある特定のタンパク質の分解を標的とするために、タンパク質恒常性に関与する細胞機構（例えば、ユビキチン化およびプロテアソーム分解）を利用し得る化合物は、治療用物質として利用され得る。標的タンパク質を標的とし、また選択された標的タンパク質をプロテアソームに導く、ユビキチン受容体RPN13に結合し、それにより標的タンパク質のプロテアソーム分解を誘導する化合物が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願第14/792,414号
【特許文献２】米国特許出願第14/707,930号
【特許文献３】米国特許出願公開第2016/0106725号
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、選択された標的タンパク質（例えば、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12）がある特定の疾患（例えば、増殖性疾患、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、自己免疫疾患、および筋骨格疾患）に関連しているとの認識、および選択されたタンパク質を標的とし、選択された標的タンパク質をプロテアソームに導くユビキチン受容体RPN13の結合物質を使用することにより、標的タンパク質のプロテアソーム分解を誘導するとの認識に由来する。この発見は、プロテアソーム機能を阻害する新しい様式を提供する。したがって、本開示は、この発見に基づき、様々な疾患（例えば、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患）の処置のための新しい化合物、組成物、および方法を提供する。式（I）、（IA）、および（IB）の化合物を本明細書において記載する。本明細書に記載の化合物は、ユビキチン受容体RPN13に結合する構成要素、および標的（例えば、タンパク質）に結合する構成要素を含み、したがって標的（例えば、タンパク質）の分解を促進するのに有用であり得る。化合物は、それを必要としている対象における標的タンパク質に関連する疾患または状態を処置および/または予防する際に、例えば、増殖性疾患（例えば、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患）を処置および/または予防する際に有用であり得る。また、本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物およびキットも提供する。
【０００７】
1つの局面において、本開示は、式（I）：
2021514958.tif 000003
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供し、式中、A、Y、Z、L、およびJは本明細書において定義するとおりである。部分
2021514958.tif 000004
は、ユビキチン受容体RPN13の結合物質である、RA190から誘導される。
【０００８】
1つの局面において、本開示は、式（IA）：
2021514958.tif 000005
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供し、式中、A、Y、Z、L、およびJは本明細書において定義するとおりである。
【０００９】
1つの局面において、本開示は、式（IB）：
2021514958.tif 000006
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供し、式中、A、Y、Z、L、およびJは本明細書において定義するとおりである。
【００１０】
式（I）、（IA）、および（IB）において、Jは、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BRD1、BRD4、BRD5、BRD6、BRD7、BRD8、BRD9、BRD10、および/またはBRDT）、またはFKBP12を含む標的の結合物質であり、ここでJは式（II）、（III）、（IV）、（V）、または（IX）の部分である。
【００１１】
ある特定の態様において、Jはブロモドメインおよび/またはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BRD1、BRD4、BRD5、BRD6、BRD7、BRD8、BRD9、BRD10、および/またはBRDT）の結合物質である。
【００１２】
ある特定の態様において、Jは式（II）：
2021514958.tif 000007
のものであり、式中、RA12、RB41、X1、RA3、R2、RC、環C、c、n1、およびY1は本明細書において定義するとおりである。いくつかの態様において、リンカーLは、式（II）の化合物上の任意の位置に連結されている。いくつかの態様において、リンカーLは、式（II）の化合物上のY1、RA12、RC、または環Cに連結されている。
【００１３】
ある特定の態様において、Jは式（III）：
2021514958.tif 000008
のものであり、式中、RA12、RB41、X1、RA3、R1、R2、RC3、環C、およびcは本明細書において定義するとおりである。いくつかの態様において、リンカーLは、式（III）の化合物上の任意の位置に連結されている。
【００１４】
ある特定の態様において、Jは式（IV）：
2021514958.tif 000009
のものであり、式中、RM、RB41、X1、RA3、R1、R2、RC3、環C、およびcは本明細書において定義するとおりである。いくつかの態様において、リンカーLは、式（IV）の化合物上の任意の位置に連結されている。いくつかの態様において、リンカーLは、式（IV）の化合物上のR1またはRMに連結されている。
【００１５】
ある特定の態様において、Jは式（V）：
2021514958.tif 000010
のものであり、式中、RA41、環A、RB41、X1、R2、R1、R2A、R、およびmは本明細書において定義するとおりである。いくつかの態様において、リンカーLは、式（V）の化合物上の任意の位置に連結されている。いくつかの態様において、リンカーLは、式（V）の化合物上のRA41またはR1に連結されている。
【００１６】
ある特定の態様において、Jは式（IX）の部分であり、これはFKBPの結合物質である。ある特定の態様において、Jは式（IX）の部分であり、これはFKBP12の結合物質である。ある特定の態様において、Jは式（IX）：
2021514958.tif 000011
のものであり、式中、RY1、RY2、RY3、RY、およびy1は本明細書において定義するとおりである。いくつかの態様において、リンカーLは、式（IX）の化合物上の任意の位置に連結されている。
【００１７】
式（I）および（IA）の例示的化合物には、
2021514958.tif 000012
2021514958.tif 000013
2021514958.tif 000014
2021514958.tif 000015
、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
【００１８】
式（I）、（IA）、および（IB）の例示的化合物には、
2021514958.tif 000016
2021514958.tif 000017
2021514958.tif 000018
2021514958.tif 000019
、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
【００１９】
ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、式：
2021514958.tif 000020
のもの、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグではない。
【００２０】
別の局面において、本明細書に記載の化合物、および任意で薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を本明細書において記載する。ある特定の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、本明細書に記載の化合物の治療的または予防的有効量を含む。薬学的組成物は、対象または細胞における標的（例えば、標的タンパク質）の分解を誘導する際に、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患）を処置する際に、またはそれを必要としている対象における疾患を予防する際に有用であり得る。ある特定の態様において、投与または使用している化合物は、ブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）の分解を誘導する。ある特定の態様において、化合物はヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMT、例えば、zesteホモログ1のエンハンサー（EZH1））の分解を誘導する。ある特定の態様において、化合物はEZH1の分解を誘導する。ある特定の態様において、化合物はFKBPの分解を誘導する。ある特定の態様において、化合物はFKBP12の分解を誘導する。ある特定の態様において、化合物は標的タンパク質の選択的分解を誘導する。
【００２１】
さらに別の局面において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を有する容器を含むキットを本明細書において記載する。本明細書に記載のキットは、単一用量または複数用量の化合物または薬学的組成物を含んでもよい。記載のキットは、対象、生体試料、または細胞におけるブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）またはHMT（例えば、EZH1）の分解を誘導する際に、それを必要としている対象におけるブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）またはHMT（例えば、EZH1）の異常な活性に関連する疾患を処置する際に、それを必要としている対象におけるブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）またはHMT（例えば、EZH1）の異常な活性に関連する疾患を予防する際に、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を処置する際に、および/あるいはそれを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を予防する際に有用であり得る。ある特定の態様において、本明細書に記載のキットは、キットに含まれる化合物または薬学的組成物の使用説明書をさらに含む。
【００２２】
別の局面において、本開示は、それを必要としている対象におけるブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）またはHMT（例えば、EZH1）の分解を誘導する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む。
【００２３】
別の局面において、本開示は、生体試料、組織、または細胞におけるブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）またはHMT（例えば、EZH1）の分解を誘導する方法を提供し、該方法は、生物学的試料、組織、または細胞を、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の有効量と接触させる段階を含む。
【００２４】
ある特定の態様において、投与または使用している化合物は、標的（例えば、標的タンパク質）（例えば、ブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）、特定のHMT（例えば、EZH1）、またはサイトゾルシグナル伝達タンパク質（例えば、FKBP12））の分解を選択的に誘導する。化合物、薬学的組成物、方法、使用、またはキットが、標的（例えばタンパク質）の分解を「選択的」、「特異的」、または「競合的」に誘導すると言及される場合、化合物、薬学的組成物、方法、使用、またはキットは、特定の標的（例えば、標的タンパク質）の分解を、別のタンパク質よりも大幅に（例えば、2倍以上、5倍以上、10倍以上、30倍以上、100倍以上、1,000倍以上、もしくは10,000倍以上；および/または2倍以下、5倍以下、10倍以下、30倍以下、100倍以下、1,000倍以下、もしくは10,000倍以下）誘導する。
【００２５】
別の局面において、本開示は、細胞を死滅させる（例えば、がん細胞または腫瘍細胞を死滅させる）方法を提供し、該方法は、細胞を、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の有効量と接触させる段階を含む。
【００２６】
本開示の別の局面は、それを必要としている対象における疾患を処置する方法を関し、該方法は、対象に、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む。別の局面において、本開示は、それを必要としている対象における疾患を予防する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の予防的有効量を投与する段階を含む。
【００２７】
さらに別の局面において、本開示は、本開示の方法（例えば、標的（標的タンパク質）の分解を誘導する方法において、細胞（例えばがん細胞または腫瘍細胞）を死滅させる方法において、疾患（例えば、増殖性疾患）を処置する方法において、または疾患（例えば、増殖性疾患）を予防する方法）において使用するための本明細書に記載の化合物および薬学的組成物を提供する。
【００２８】
定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。化学元素はPeriodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙に従って同定し、特定の官能基は一般にその中に記載されるとおりに定義する。加えて、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示的リストによっていかなる様式でも限定されることはない。
【００２９】
本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含み得、したがって、様々な異性体形態、例えば、鏡像異性体および/またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および1つもしくは複数の立体異性体を多く含む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者には公知の方法によって、混合物から単離することができ；または好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33：2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。本開示は、本明細書に記載の化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、または様々な異性体の混合物として、さらに包含する。
【００３０】
値の範囲が挙げられる場合、それはその範囲内の各値および部分範囲を含むことが意図される。例えば、「C1〜6」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、およびC5〜6を含むことが意図される。
【００３１】
「脂肪族」なる用語は、飽和および不飽和両方の直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、非環式、環式、または多環式脂肪族炭化水素を含み、これらは1つまたは複数の官能基で置換されていてもよい。当業者には理解されるとおり、「脂肪族」は、本明細書において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むことが意図されるが、それらに限定されない。したがって、「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐、および環式アルキル基を含む。類似の規則は、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般的用語に適用される。さらに、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換および無置換の基の両方を含む。ある特定の態様において、「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、無置換、分岐、または非分岐）を示すために使用される。
【００３２】
ある特定の態様において、本開示において用いられるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。ある特定の他の態様において、本開示において用いられるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本開示において用いられるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本開示において用いられるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本開示において用いられるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は1〜4個の炭素原子を含む。したがって、例示的な脂肪族基には、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、ビニル、アリル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、-CH2-シクロブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、シクロペンチル、-CH2-シクロペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、シクロヘキシル、-CH2-シクロヘキシル部分などが含まれるが、それらに限定されず、これらはさらに1つまたは複数の置換基を有してもよい。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イルなどが含まれるが、それらに限定されない。代表的なアルキニル基には、エチニル、2-プロピニル（プロパルギル）、1-プロピニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００３３】
「アルキル」なる用語は、1〜10個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素基（「C1〜10アルキル」）のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルキル基は1〜9個の炭素原子を有する（「C1〜9アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜8個の炭素原子を有する（「C1〜8アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜7個の炭素原子を有する（「C1〜7アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する（「C1〜6アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜5個の炭素原子を有する（「C1〜5アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜4個の炭素原子を有する（「C1〜4アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜3個の炭素原子を有する（「C1〜3アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1〜2個の炭素原子を有する（「C1〜2アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は1個の炭素原子を有する（「C1アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は2〜6個の炭素原子を有する（「C2〜6アルキル」）。C1〜6アルキル基の例には、メチル（C1）、エチル（C2）、プロピル（C3）（例えば、n-プロピル、イソプロピル）、ブチル（C4）（例えば、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル）、ペンチル（C5）（例えば、n-ペンチル、3-ペンタニル、アミル、ネオペンチル、3-メチル-2-ブタニル、tert-アミル）、およびヘキシル（C6）（例えば、n-ヘキシル）が含まれる。アルキル基のさらなる例には、n-ヘプチル（C7）、n-オクチル（C8）などが含まれる。特に記載がないかぎり、アルキル基のそれぞれの例は独立して、無置換である（「無置換アルキル」）か、または1つもしくは複数の置換基（例えば、Fなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の態様において、アルキル基は、無置換C1〜10アルキル（無置換C1〜6アルキル、例えば、-CH3（Me）、無置換エチル（Et）、無置換プロピル（Pr、例えば、無置換n-プロピル（n-Pr）、無置換イソプロピル（i-Pr））、無置換ブチル（Bu、例えば、無置換n-ブチル（n-Bu）、無置換tert-ブチル（tert-Buまたはt-Bu）、無置換sec-ブチル（sec-Bu）、無置換イソブチル（i-Bu）など）である。ある特定の態様において、アルキル基は置換C1〜10アルキル（置換C1〜6アルキル、例えば、-CF3、Bnなど）である。
【００３４】
「アルケニル」とは、2〜20個の炭素原子、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有し、三重結合を有しない、直鎖または分岐炭化水素基（「C2〜20アルケニル」）のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜10個の炭素原子を有する（「C2〜10アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜9個の炭素原子を有する（「C2〜9アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜8個の炭素原子を有する（「C2〜8アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜7個の炭素原子を有する（「C2〜7アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜6個の炭素原子を有する（「C2〜6アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜5個の炭素原子を有する（「C2〜5アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜4個の炭素原子を有する（「C2〜4アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2〜3個の炭素原子を有する（「C2〜3アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は2個の炭素原子を有する（「C2アルケニル」）。1つまたは複数の炭素-炭素二重結合は内部（2-ブテニルなど）または末端（1-ブテニルなど）であり得る。C2〜4アルケニル基の例には、エテニル（C2）、1-プロペニル（C3）、2-プロペニル（C3）、1-ブテニル（C4）、2-ブテニル（C4）、ブタジエニル（C4）などが含まれる。C2〜6アルケニル基の例には、前述のC2〜4アルケニル基ならびにペンテニル（C5）、ペンタジエニル（C5）、ヘキセニル（C6）などが含まれる。アルケニルのさらなる例には、ヘプテニル（C7）、オクテニル（C8）、オクタトリエニル（C8）などが含まれる。特に記載がないかぎり、アルケニル基のそれぞれの例は独立して、置換されていてもよく、すなわち、無置換である（「無置換アルケニル」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある特定の態様において、アルケニル基は無置換C2〜10アルケニルである。ある特定の態様において、アルケニル基は置換C2〜10アルケニルである。アルケニル基中、立体化学が規定されていないC=C二重結合（例えば、-CH=CHCH3または
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）は、(E)-二重結合または(Z)-二重結合であってもよい。
【００３５】
「アルキニル」とは、2〜20個の炭素原子、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合、および任意で1つまたは複数の二重結合を有する、直鎖または分岐炭化水素基（「C2〜20アルキニル」）のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜10個の炭素原子を有する（「C2〜10アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜9個の炭素原子を有する（「C2〜9アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜8個の炭素原子を有する（「C2〜8アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜7個の炭素原子を有する（「C2〜7アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜6個の炭素原子を有する（「C2〜6アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜5個の炭素原子を有する（「C2〜5アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜4個の炭素原子を有する（「C2〜4アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2〜3個の炭素原子を有する（「C2〜3アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は2個の炭素原子を有する（「C2アルキニル」）。1つまたは複数の炭素-炭素三重結合は内部（2-ブチニルなど）または末端（1-ブチニルなど）であり得る。C2〜4アルキニル基の例には、エチニル（C2）、1-プロピニル（C3）、2-プロピニル（C3）、1-ブチニル（C4）、2-ブチニル（C4）などが含まれるが、それらに限定されない。C2〜6アルケニル基の例には、前述のC2〜4アルキニル基ならびにペンチニル（C5）、ヘキシニル（C6）などが含まれる。アルキニルのさらなる例には、ヘプチニル（C7）、オクチニル（C8）などが含まれる。特に記載がないかぎり、アルキニル基のそれぞれの例は独立して、置換されていてもよく、すなわち、無置換である（「無置換アルキニル」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある特定の態様において、アルキニル基は無置換C2〜10アルキニルである。ある特定の態様において、アルキニル基は置換C2〜10アルキニルである。
【００３６】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、3〜10個の環炭素原子および非芳香族環系中にゼロのヘテロ原子を有する、非芳香族環式炭化水素基（「C3〜10カルボシクリル」）のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は3〜8個の炭素原子を有する（「C3〜8カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は3〜6個の炭素原子を有する（「C3〜6カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は3〜6個の炭素原子を有する（「C3〜6カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は5〜10個の炭素原子を有する（「C5〜10カルボシクリル」）。例示的C3〜6カルボシクリル基には、シクロプロピル（C3）、シクロプロペニル（C3）、シクロブチル（C4）、シクロブテニル（C4）、シクロペンチル（C5）、シクロペンテニル（C5）、シクロヘキシル（C6）、シクロヘキセニル（C6）、シクロヘキサジエニル（C6）などが含まれるが、それらに限定されない。例示的C3〜8カルボシクリル基には、前述のC3〜6カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（C7）、シクロヘプテニル（C7）、シクロヘプタジエニル（C7）、シクロヘプタトリエニル（C7）、シクロオクチル（C8）、シクロオクテニル（C8）、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル（C7）、ビシクロ[2.2.2]オクタニル（C8）などが含まれるが、それらに限定されない。例示的C3〜10カルボシクリル基には、前述のC3〜8カルボシクリル基ならびにシクロノニル（C9）、シクロノネニル（C9）、シクロデシル（C10）、シクロデセニル（C10）、オクタヒドロ-1H-インデニル（C9）、デカヒドロナフタレニル（C10）、スピロ[4.5]デカニル（C10）などが含まれるが、それらに限定されない。前述の例が示すとおり、ある特定の態様において、カルボシクリル基は単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合、架橋もしくはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式カルボシクリル」）を含み、かつ飽和であり得、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、前述の定義の炭素環が1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、ここで連結点は炭素環上である環系も含み、そのような例において、炭素数は引き続き炭素環系中の炭素数を示す。特に記載がないかぎり、カルボシクリル基のそれぞれの例は独立して、置換されていてもよく、すなわち、無置換である（「無置換カルボシクリル」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある特定の態様において、カルボシクリル基は無置換C3〜10カルボシクリルである。ある特定の態様において、カルボシクリル基は置換C3〜10カルボシクリルである。
【００３７】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、3〜10個の炭素原子を有する、単環式飽和カルボシクリル基である（「C3〜10シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は3〜8個の環炭素原子を有する（「C3〜8シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は3〜6個の環炭素原子を有する（「C3〜6シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は5〜6個の環炭素原子を有する（「C5〜6シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は5〜10個の環炭素原子を有する（「C5〜10シクロアルキル」）。C5〜6シクロアルキル基の例には、シクロペンチル（C5）およびシクロヘキシル（C5）が含まれる。C3〜6シクロアルキル基の例には、前述のC5〜6シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（C3）およびシクロブチル（C4）が含まれる。C3〜8シクロアルキル基の例には、前述のC3〜6シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（C7）およびシクロオクチル（C8）が含まれる。特に記載がないかぎり、シクロアルキル基のそれぞれの例は独立して、無置換である（「無置換シクロアルキル」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の態様において、シクロアルキル基は無置換C3〜10シクロアルキルである。ある特定の態様において、シクロアルキル基は置換C3〜10シクロアルキルである。
【００３８】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する、3〜10員非芳香族環系を指し、ここで各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素より選択される（「3〜10員ヘテロシクリル」）。1つまたは複数の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、連結点は、原子価が許容する場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環式系などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系（「二環式ヘテロシクリル」）のいずれかであり得、かつ飽和または部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、1つまたは両方の環中に1個または複数のヘテロ原子を含みうる。「ヘテロシクリル」は、前述の定義の複素環式環が1つまたは複数のカルボシクリル基と縮合しており、ここで連結点はカルボシクリルもしくは複素環式環上のいずれかである環系、または前述の定義の複素環式環が1つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、ここで連結点は複素環式環上である環系も含み、そのような例において、環構成員の数は引き続き複素環式環系中の環構成員の数を示す。特に記載がないかぎり、ヘテロシクリルのそれぞれの例は独立して、置換されていてもよく、すなわち、無置換である（「無置換ヘテロシクリル」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の態様において、ヘテロシクリル基は無置換3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、ヘテロシクリル基は置換3〜10員ヘテロシクリルである。
【００３９】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する、5〜10員非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素より選択される（「5〜10員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する、5〜8員非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される（「5〜8員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する、5〜6員非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される（「5〜6員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
【００４０】
1個のヘテロ原子を含む例示的3員ヘテロシクリル基には、アジルジニル（azirdinyl）、オキシラニル、およびチイラニルが含まれるが、それらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的4員ヘテロシクリル基には、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが含まれるが、それらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロシクリル基には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル-2,5-ジオンが含まれるが、それらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロシクリル基には、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン-2-オンが含まれるが、それらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロシクリル基には、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが含まれるが、それらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが含まれるが、それらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロシクリル基には、ピペラジニル、モルモリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが含まれるが、それらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロシクリル基には、トリアジナニルが含まれるが、それに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的7員ヘテロシクリル基には、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが含まれるが、それらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的8員ヘテロシクリル基には、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが含まれるが、それらに限定されない。C6アリール環に縮合した例示的5員ヘテロシクリル基（本明細書において5,6-二環式複素環式環とも呼ぶ）には、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾキサゾリノニルなどが含まれるが、それらに限定されない。アリール環に縮合した例示的6員ヘテロシクリル基（本明細書において6,6-二環式複素環式環とも呼ぶ）には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００４１】
「アリール」とは、芳香族環系において提供される、6〜14個の環炭素原子およびゼロのヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）4n＋2芳香族環系（例えば、環状配列において共有される6、10、または14個のπ電子を有する）（「C6〜14アリール」）を指す。いくつかの態様において、アリール基は6個の環炭素原子を有する（「C6アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの態様において、アリール基は10個の環炭素原子を有する（「C10アリール」；例えば、1-ナフチルおよび2-ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は14個の環炭素原子を有する（「C14アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」には、前述の定義のアリール環が1つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ここでラジカルまたは連結点はアリール環上である環系も含み、そのような例において、炭素原子数は引き続きアリール環系中の炭素原子数を示す。特に記載がないかぎり、アリール基のそれぞれの例は独立して、置換されていてもよく、すなわち、無置換である（「無置換アリール」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある特定の態様において、アリール基は無置換C6〜14アリールである。ある特定の態様において、アリール基は置換C6〜14アリールである。
【００４２】
「アラルキル」は、アルキルおよびアリールの部分集合であり、置換されていてもよいアリール基で置換されている、置換されていてもよいアルキル基を指す。ある特定の態様において、アラルキルは置換されていてもよいベンジルである。ある特定の態様において、アラルキルはベンジルである。ある特定の態様において、アラルキルは置換されていてもよいフェネチルである。ある特定の態様において、アラルキルはフェネチルである。
【００４３】
「ヘテロアリール」とは、芳香族環系において提供される環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する、5〜10員単環式または二環式4n＋2芳香族環系（例えば、環状配列において共有される6または10個のπ電子を有する）（「5〜10員ヘテロアリール」）を指し、ここで各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される。1個または複数の窒素原子を含むヘテロアリール基において、連結点は、原子価が許容する場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、1つまたは両方の環中に1個または複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、前述の定義のヘテロアリール環が1つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ここで連結点はヘテロアリール環上である環系を含み、そのような例において、環構成員の数は引き続きヘテロアリール環系中の環構成員の数を示す。「ヘテロアリール」は、前述の定義のヘテロアリール環が1つまたは複数のアリール基と縮合しており、ここで連結点はアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかである環系も含み、そのような例において、環構成員の数は縮合（アリール/ヘテロアリール）環系中の環構成員の数を示す。1つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、連結点はいずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、2-インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、5-インドリル）上のいずれかであり得る。
【００４４】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供される環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜10員芳香族環系（「5〜10員ヘテロアリール」）である。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供される、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜8員芳香族環系（「5〜8員ヘテロアリール」）である。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供される、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される、5〜6員芳香族環系（「5〜6員ヘテロアリール」）である。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄より選択される1個の環ヘテロ原子を有する。特に記載がないかぎり、ヘテロアリール基のそれぞれの例は独立して、置換されていてもよく、すなわち、無置換である（「無置換ヘテロアリール」）か、または1つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の態様において、ヘテロアリール基は無置換5〜14員ヘテロアリールである。ある特定の態様において、ヘテロアリール基は置換5〜14員ヘテロアリールである。
【００４５】
1個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが含まれるが、それらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロアロール基には、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが含まれるが、それらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロアリール基には、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれるが、それらに限定されない。4個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロアリール基には、テトラゾリルが含まれるが、それに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロアリール基には、ピリジニルが含まれるが、それに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロアリール基には、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが含まれるが、それらに限定されない。3または4個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロアリール基には、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが含まれるが、それらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的7員ヘテロアリール基には、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが含まれるが、それらに限定されない。例示的5,6-二環式ヘテロアリール基には、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが含まれるが、それらに限定されない。例示的6,6-二環式ヘテロアリール基には、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００４６】
「ヘテロアラルキル」は、アルキルおよびヘテロアリールの部分集合であり、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されている置換されていてもよいアルキル基を指す。
【００４７】
「不飽和」または「部分不飽和」とは、少なくとも1つの二重または三重結合を含む基を指す。「部分不飽和」環系は、複数部位の不飽和を有する環が含まれることをさらに意図するが、芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図しない。同様に、「飽和」とは、二重または三重結合を含まない、すなわち、全て一重結合を含む基を指す。
【００４８】
二価の架橋基である、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基はさらに、接尾辞-エン、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンを用いることを指す。
【００４９】
本明細書に記載の原子、部分、または基は、特に記載がないかぎり、原子価が許容する場合、無置換または置換されていてもよい。「置換されていてもよい」なる用語は、置換または無置換を指す。
【００５０】
基は、特に記載がないかぎり、置換されていてもよい。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されているか、または無置換を指す。ある特定の態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は置換されていてもよい（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」 ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリールまたは「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換（された）」なる用語は、「任意で」なる用語が前につくかどうかにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも1つの水素が許容される置換基、例えば、置換後に安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などの変換を自発的に起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられていることを意味する。特に記載がないかぎり、「置換されている」基は、基の1つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における複数の位置が置換されている場合、置換基はそれぞれの位置で同じまたは異なっている。「置換（されている）」なる用語は、有機化合物のすべての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の任意の置換基による置換を含むことが企図される。本開示は、安定な化合物を得るための任意および全てのそのような組み合わせを企図する。本開示のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および/またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の任意の適切な置換基を有してもよい。ある特定の態様において、置換基は炭素原子置換基である。ある特定の態様において、置換基は窒素原子置換基である。ある特定の態様において、置換基は酸素原子置換基である。ある特定の態様において、置換基は硫黄原子置換基である。
【００５１】
例示的炭素原子置換基には、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3+X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rbb)2)2、-OP(=O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(=O)(Raa)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)3+X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3+X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3+X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリール、が含まれるが、それらに限定されず、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており；ここでX-は対イオンであるか；
または、炭素原子上の2つのジェミナルな水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、もしくは=NORccで置き換えられており； 
Raaのそれぞれの例は独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRaa基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており；
Rbbのそれぞれの例は独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRbb基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており；ここでX-は対イオンであり；
Rccのそれぞれの例は独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRcc基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており；
Rddのそれぞれの例は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3+X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基で置換されており、または2つのジェミナルなRdd置換基は一緒になって=Oもしくは=Sを形成し得；ここでX-は対イオンであり；
Reeのそれぞれの例は独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基で置換されており；
Rffのそれぞれの例は独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRff基は一緒になって3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基で置換されており；かつ
Rggのそれぞれの例は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1〜6アルキル、-ON(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)3+X-、-NH(C1〜6アルキル)2+X-、-NH2(C1〜6アルキル)+X-、-NH3+X-、-N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、-N(OH)(C1〜6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1〜6アルキル、-SS(C1〜6アルキル)、-C(=O)(C1〜6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜6アルキル)、-OC(=O)(C1〜6アルキル)、-OCO2(C1〜6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜6アルキル)、-N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、-NHCO2(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)OC1〜6アルキル、-C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1〜6アルキル)、-SO2N(C1〜6アルキル)2、-SO2NH(C1〜6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1〜6アルキル、-SO2OC1〜6アルキル、-OSO2C1〜6アルキル、-SOC1〜6アルキル、-Si(C1〜6アルキル)3、-OSi(C1〜6アルキル)3-C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1〜6アルキル)、-C(=S)SC1〜6アルキル、-SC(=S)SC1〜6アルキル、-P(=O)(OC1〜6アルキル)2、-P(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり；または2つのジェミナルなRgg置換基は一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し得；ここでX-は対イオンである。
【００５２】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するために、正荷電基と結合した負荷電基である。アニオン性対イオンは一価（すなわち、1つの形式負電荷を含む）であってもよい。アニオン性対イオンは、二価または三価などの多価（すなわち、複数の形式負電荷を含む）であってもよい。例示的対イオンには、ハロゲンイオン（例えば、F-、Cl-、Br-、I-）、NO3-、ClO4-、OH-、H2PO4-、HCO3-、HSO4-、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホン酸、エタン-1-スルホン酸-2-スルホン酸イオンなど）、カルボン酸イオン（例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸イオンなど）、BF4-、PF4-、PF6-、AsF6-、SbF6-、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-、B(C6F5)4-、BPh4-、Al(OC(CF3)3)4-、およびカルボランアニオン（例えば、CB11H12-または(HCB11Me5Br6)-）が含まれる。多価であり得る例示的対イオンには、CO32-、HPO42-、PO43-、B4O72-、SO42-、S2O32-、カルボン酸アニオン（例えば、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸アニオンなど）、およびカルボランが含まれる。
【００５３】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、-F）、塩素（クロロ、-Cl）、臭素（ブロモ、-Br）、またはヨウ素（ヨード、-I）を指す。
【００５４】
「アシル」とは、-C(=O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、または-C(=S)SRaaからなる群より選択される部分を指し、ここでRaaおよびRbbは本明細書において定義するとおりである。
【００５５】
窒素原子は、原子価が許容する場合、置換されていても、または無置換でもよく、一級、二級、三級、および四級窒素原子が含まれる。例示的窒素原子置換基には、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールが含まれるが、それらに限定されず、またはN原子に連結している2つのRcc基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されており、かつここでRaa、Rbb、RccおよびRddは前述の定義のとおりである。
【００５６】
ある特定の態様において、窒素原子上に存在する置換基は窒素保護基（本明細書において「アミノ保護基」とも呼ぶ）である。窒素保護基には、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1〜10アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリール基が含まれるが、それらに限定されず、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換されており、かつここでRaa、Rbb、RccおよびRddは本明細書において定義するとおりである。窒素保護基は当技術分野において周知で、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999中に詳細に記載されているものが含まれ、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【００５７】
例えば、アミド基（例えば、-C(=O)Raa）などの窒素保護基には、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトフェニルアセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド,（N'-ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンナミド、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミドおよびo-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドが含まれるが、それらに限定されない。
【００５８】
カルバメート基（例えば、-C(=O)ORaa）などの窒素保護基には、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9-フルオレニルメチルカルバメート（Fmoc）、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート（DBD-Tmoc）、4-メトキシフェナシルカルバメート（Phenoc）、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート（Troc）、2-トリメチルシリルエチルカルバメート（Teoc）、2-フェニルエチルカルバメート（hZ）、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバメート（Adpoc）、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート（DB-t-BOC）、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート（TCBOC）、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバメート（Bpoc）、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバメート（t-Bumeoc）、2-(2'-および4'-ピリジル)エチルカルバメート（Pyoc）、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t-ブチルカルバメート（BOCまたはBoc）、1-アダマンチルカルバメート（Adoc）、ビニルカルバメート（Voc）、アリルカルバメート（Alloc）、1-イソプロピルアリルカルバメート（Ipaoc）、シンナミルカルバメート（Coc）、4-ニトロシンナミルカルバメート（Noc）、8-キノリルカルバメート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Cbz）、p-メトキシベンジルカルバメート（Moz）、p-ニトベンジルカルバメート、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Msz）、9-アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバメート（Dmoc）、4-メチルチオフェニルカルバメート（Mtpc）、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート（Bmpc）、2-ホスホニオエチルカルバメート（Peoc）、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ppoc）、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート、5-ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバメート（Tcroc）、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシベンジルカルバメート、o-ニトロベンジルカルバメート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバメート、t-アミルカルバメート、S-ベンジルチオカルバメート、p-シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p-デシルオキシベンジルカルバメート、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバメート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1-ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、2-ヨードエチルカルバメート、イソボリニルイソボリンルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p-(p'-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1-メチルシクロブチルカルバメート、1-メチルシクロヘキシルカルバメート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバメート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、および2,4,6-トリメチルベンジルカルバメートが含まれるが、それらに限定されない。
【００５９】
スルホンアミド基（例えば、-S(=O)2Raa）などの窒素保護基には、p-トルエンスルホンアミド（Ts）、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド（Mtr）、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Mtb）、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド（Pme）、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド（Mte）、4-メトキシベンゼンスルホンアミド（Mbs）、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド（Mts）、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド（iMds）、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド（Pmc）、メタンスルホンアミド（Ms）、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド（SES）、9-アントラセンスルホンアミド、4-(4',8'-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド（DNMBS）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが含まれるが、それらに限定されない。他の窒素保護基には、フェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N'-p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N'-フェニルアミノチオアシル誘導体、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-アセチルメチオニン誘導体、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド（Dts）、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（STABASE）、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン（SEM）、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピルーリン-3-イル)アミン、四級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン（Tr）、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン（MMTr）、N-9-フェニルフルオレニルアミン（PhF）、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ（Fcm）、N-2-ピコリルアミノN'-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N',N'-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N'-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロム-またはタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Dpp）、ジメチルチオホスフィンアミド（Mpt）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ppt）、ジアルキルホスホラミデート、ジベンジルホスホラミデート、ジフェニルホスホラミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド（Nps）、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンア���ド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3-ニトロピリジンスルフェンアミド（Npys）が含まれるが、それらに限定されない。
【００６０】
ある特定の態様において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基（本明細書において「ヒドロキシル保護基」とも呼ぶ）である。酸素保護基には、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3+X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、および-P(=O)(N(Rbb) 2)2が含まれるが、それらに限定されず、ここでX-、Raa、Rbb、およびRccは本明細書において定義するとおりである。酸素保護基は当技術分野において周知で、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999中に詳細に記載されているものが含まれ、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【００６１】
例示的酸素保護基には、メチル、メトキシルメチル（MOM）、メチルチオメチル（MTM）、t-ブチルチオメチル,（フェニルジメチルシリル)メトキシメチル（SMOM）、ベンジルオキシメチル（BOM）、p-メトキシベンジルオキシメチル（PMBM),（4-メトキシフェノキシ)メチル（p-AOM）、グアイアコルメチル（GUM）、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル（POM）、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル（MEM）、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル（SEMOR）、テトラヒドロピラニル（THP）、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル（MTHP）、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジn-4-イル（CTMP）、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル（Bn）、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4',4''-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾル-1-イル)ビス(4',4''-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンズイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル（TMS）、トリエチルシリル（TES）、トリイソプロピルシリル（TIPS）、ジメチルイソプロピルシリル（IPDMS）、ジエチルイソプロピルシリル（DEIPS）、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル（TBDMS）、t-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（DPMS）、t-ブチルメトキシフェニルシリル（TBMPS）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート（レブリネート）、4,4-(エチレンジチオ)��ンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、9-フルオレニルメチルカーボネート（Fmoc）、エチルカーボネート、2,2,2-トリクロロエチルカーボネート（Troc）、2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート（TMSEC）、2-(フェニルスルホニル)エチルカーボネート（Psec）、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート（Peoc）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、t-ブチルカーボネート（BOCまたはBoc）、p-ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、p-メトキシベンジルカーボネート、3,4-ジメトキシベンジルカーボネート、o-ニトロベンジルカーボネート、p-ニトロベンジルカーボネート、S-ベンジルチオカーボネート、4-エトキシ-1-ナプトチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、2-ヨードベンゾエート、4-アジドブチレート、4-ニトロ-4-メチルペンタノエート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)ブチレート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)-2-メチル-2-ブテノエート、o-(メトキシアシル)ベンゾエート、α-ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N',N'-テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルN-フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ts）が含まれるが、それらに限定されない。
【００６２】
ある特定の態様において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基（「チオール保護基」とも呼ぶ）である。硫黄保護基には、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3+X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3+X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、および-P(=O)(N(Rbb) 2)2が含まれるが、それらに限定されず、ここでRaa、Rbb、およびRccは本明細書において定義するとおりである。硫黄保護基は当技術分野において周知で、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999中に詳細に記載されているものが含まれ、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【００６３】
本明細書において用いられる「脱離基」（LG）は、不均一結合開裂において電子対と共に離れる分子断片を指す、当技術分野において理解されている用語であり、ここで分子断片はアニオンまたは中性分子である。本明細書において用いられる脱離基は、求核剤によって置換され得る原子または基であり得る。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)を参照されたい。例示的脱離基には、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化置換ヒドロキシル基（例えば、-OC(=O)SRaa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-OC(=O)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-OS(=O)Raa、-OSO2Raa、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-OP(=O)2Raa、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、および-OP(=O)(NRbb)2、ここでRaa、Rbb、およびRccは本明細書において定義するとおりである）が含まれるが、それらに限定されない。
【００６４】
「炭化水素鎖」とは、置換または無置換二価アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、（1）炭化水素鎖の2つのラジカルの直接の間の1つまたは複数の炭素原子鎖；（2）任意で炭素原子鎖上の1つまたは複数の水素原子；および（3）任意で炭素原子鎖上の1つまたは複数の置換基（水素ではない「非鎖状置換基」）を含む。炭素原子鎖は連続的に連結された炭素原子（「鎖原子」）からなり、水素原子またはヘテロ原子を含まない。しかし、炭化水素鎖の非鎖状置換基は、水素原子、炭素原子、およびヘテロ原子を含む任意の原子を含んでもよい。例えば、炭化水素鎖-CAH(CBH2CCH3)-は1つの鎖原子CA、CA上の1つの水素原子、および非鎖状置換基-(CBH2CCH3)を含む。xが正の整数である「Cx炭化水素鎖」なる用語は、炭化水素鎖の2つのラジカルの間にx個の鎖原子を含む、炭化水素鎖を指す。複数の可能なxの値がある場合、炭化水素鎖の定義のために可能な最小値のxを用いる。例えば、-CH(C2H5)-はC1炭化水素鎖であり、かつ
2021514958.tif 000022
はC3炭化水素鎖である。値の範囲を用いる場合、範囲の意味は本明細書に記載のとおりである。例えば、C3〜10炭化水素鎖とは、炭化水素鎖の2つのラジカルの直接の間の最も短い炭素原子鎖の鎖原子数が3、4、5、6、7、8、9、または10である炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は飽和（例えば、-(CH2)4-）であってもよい。炭化水素鎖は不飽和であってもよく、炭化水素鎖中のどこにでも1つまたは複数のC=Cおよび/またはC≡C結合を含む。例えば、-CH=CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-、および-C≡C-CH=CH-はすべて無置換および不飽和炭化水素鎖の例である。ある特定の態様において、炭化水素鎖は無置換（例えば、-C≡C-または-(CH2)4-）である。ある特定の態様において、炭化水素鎖は置換されている（例えば、-CH(C2H5)-および-CF2-）。炭化水素鎖上の任意の2つの置換基は一緒になって、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよい。例えば、
2021514958.tif 000023
はすべて炭化水素鎖の例である。これに対して、ある特定の態様において、
2021514958.tif 000024
は本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲内ではない。Cx炭化水素鎖の鎖原子がヘテロ原子で置き換えられている場合、得られる基は、Cx-1炭化水素鎖に対して、鎖原子がヘテロ原子で置き換えられているCx炭化水素鎖と呼ぶ。例えば、
2021514958.tif 000025
は、1つの鎖原子が酸素原子で置き換えられているC3炭化水素鎖である。
【００６５】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適し、妥当な損益比に釣り合った塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、Berge et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機酸および塩基由来のものが含まれる。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成される、あるいはイオン交換などの当技術分野において公知の他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基由来の塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1〜4アルキル)4-塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適宜、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの、対イオンを用いて形成された非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
【００６６】
本明細書において用いられる、「少なくとも1つの例」なる語句の使用は、1、2、3、4つ、またはそれ以上の例を指すが、範囲、例えば、1〜4、1〜3、1〜2、2〜4、2〜3、または3〜4つ（両端の数字を含む）の例も包含する。
【００６７】
「非水素基」とは、水素ではない特定の変数について定義される任意の基を指す。
【００６８】
これらおよび他の例示的置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲において詳細に記載する。本発明は、前述の例示的な置換基のリストによっていかなる様式でも制限されるものではない。
【００６９】
他の定義
以下の定義は、本出願の全体で使用される一般的な用語である。
【００７０】
本明細書において用いられる、「塩」なる用語は、任意のおよび全ての塩を指し、薬学的に許容される塩が含まれる。
【００７１】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適し、妥当な損益比に釣り合った塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、Berge et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基由来のものが含まれる。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成される、あるいはイオン交換などの当技術分野において公知の他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基由来の塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1〜4アルキル)4-塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適宜、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの、対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
【００７２】
「溶媒和物」なる用語は、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒と結合している化合物、またはその塩の形態を指す。この物理的結合は水素結合を含み得る。通常の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテルなどが含まれる。本明細書に記載の化合物は、例えば、結晶形態で調製してもよく、溶媒和していてもよい。適切な溶媒には薬学的に許容される溶媒が含まれ、さらに化学量論的溶媒および非化学量論的溶媒の両方が含まれる。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば、1つまたは複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれると、単離可能となる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒の両方を含む。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノール和物、およびメタノール和物が含まれる。
【００７３】
「水和物」なる用語は、水と結合している化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数の一定の比である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式R・xH2Oで表してもよく、ここでRは化合物であり、かつxは0よりも大きい数である。所与の化合物は、例えば、一水和物（xは1である）、低級水和物（xは0よりも大きく、1よりも小さい数であり、例えば、半水和物（R・0.5H2O））、および多水和物（xは1よりも大きい数であり、例えば、二水和物（R・2H2O）および六水和物（R・6H2O））を含む、複数の種類の水和物を形成してもよい。
【００７４】
「互変異性体」または「互変異性の」なる用語は、水素原子の少なくとも1つのホルマール移動（formal migration）、および原子価における少なくとも1つの変化（例えば、一重結合から二重結合、三重結合から一重結合、または逆も同様）に起因する、2つまたはそれ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性体対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒され得る。例示的互変異性化には、ケト-エノール、アミド-イミド、ラクタム-ラクチム、エナミン-イミン、およびエナミン-（異なるエナミン）互変異性化が含まれる。
【００７５】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の特性もしくは配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ぶことも理解されるべきである。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ぶ。
【００７６】
互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼び、互いに重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する、例えば、4つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、カーン・プレローグのR-およびS-配列則によって、または分子が偏光面を回転させる様式で記載し、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ(+)もしくは(-)-異性体）と呼ぶ。キラル化合物は個々の鏡像異性体またはその混合物のいずれかで存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００７７】
「多形体」なる用語は、化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態を指す。全ての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常は異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、および他の因子は、1つの結晶形態が優勢になる原因となり得る。化合物の様々な多形体を、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【００７８】
「プロドラッグ」なる用語は、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解により、または生理的条件下で、インビボで薬学的に活性である本明細書に記載の化合物になる、化合物を指す。そのような例には、コリンエステル誘導体など、N-アルキルモルホリンエステルなどが含まれるが、それらに限定されない。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感受性形態では、哺乳動物における溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供することが多い（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985参照）。プロドラッグには、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換もしくは無置換アミンとの反応によって調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物などの、当業者には周知の酸誘導体が含まれる。本明細書に記載の化合物上の酸性側基から誘導される単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は特定のプロドラッグである。いくつかの場合に、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、C7〜C12置換アリール、およびC7〜C12アリールアルキルエステルが好ましいこともある。
【００７９】
本明細書において用いられる「阻害する」または「阻害」なる用語は、酵素の文脈において、例えば、酵素の文脈において、タンパク質の分解を促進することによるタンパク質レベルの低下を指す。タンパク質レベルの低下は、したがって、タンパク質の活性のレベルを低下させる。いくつかの態様において、この用語は、酵素活性、例えば、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性のレベルの、例えば、酵素活性のベースラインレベルであり得る、初期レベルよりも統計学的有意に低いレベルへの低下を指す。いくつかの態様において、この用語は、酵素活性、例えば、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性のレベルの、例えば、酵素活性のベースラインレベルであり得る、初期レベルの75％未満、50％未満、40％未満、30％未満、25％未満、20％未満、10％未満、9％未満、8％未満、7％未満、6％未満、5％未満、4％未満、3％未満、2％未満、1％未満、0.5％未満、0.1％未満、0.01％未満、0.001％未満、または0.0001％未満のレベルへの低下を指す。
【００８０】
化合物、薬学的組成物、方法、使用、またはキットが標的酵素（例えば、HMT）を「選択的」、「特異的」、または「競合的」に阻害すると言及される場合、化合物、薬学的組成物、方法、使用、またはキットは、標的酵素（例えば、HMT）を、異なる標的酵素を阻害するよりも大きく（例えば、2倍以上、5倍以上、10倍以上、30倍以上、100倍以上、1,000倍以上、もしくは10,000倍以上；および/または2倍以下、5倍以下、10倍以下、30倍以下、100倍以下、1,000倍以下、もしくは10,000倍以下）阻害する。
【００８１】
「異常な活性」なる用語は、通常の活性から逸脱している活性を指す。ある特定の態様において、異常な活性は増大した活性である。ある特定の態様において、異常な活性は低下した活性である。「増大した活性」なる用語は、通常の活性よりも高い活性を指す。「低下した活性」なる用語は、通常の活性よりも低い活性を指す。
【００８２】
「組成物」および「製剤」なる用語は、交換可能に使用される。
【００８３】
投与が企図される「対象」とは、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、または青年）もしくは成人対象（例えば、若年成人、中壮年者、または高齢者）または非ヒト動物を指す。ある特定の態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザルまたはアカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）、または鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、または七面鳥などの商業的に関連する鳥）である。ある特定の態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類である。非ヒト動物は、任意の発達段階のオスまたはメスであり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作動物であってもよい。「患者」とは、疾患の処置を必要としているヒト対象を指す。対象は植物であってもよい。ある特定の態様において、植物は陸上植物である。ある特定の態様において、植物は非維管束陸上植物である。ある特定の態様において、植物は維管束陸上植物である。ある特定の態様において、植物は種子植物である。ある特定の態様において、植物は栽培植物である。ある特定の態様において、植物は双子葉植物である。ある特定の態様において、植物は単子葉植物である。ある特定の態様において、植物は顕花植物である。いくつかの態様において、植物は穀類植物、例えば、メイズ、コーン、小麦、米、オート麦、大麦、ライ麦、またはキビである。いくつかの態様において、植物はマメ科植物、例えば、豆植物、例えば、大豆植物である。いくつかの態様において、植物は木または低木である。
【００８４】
「生体試料」なる用語は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例えば、細胞学的スメア（Papまたは血液スメアなど）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）または細胞画分、断片もしくは小器官（例えば、細胞を溶解し、遠心分離またはそれ以外によってその構成要素を分離することにより得られる）を含む、任意の試料を指す。生体試料の他の例には、血液、血清、尿、精液、排泄物、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科的生検または針生検によって得られる）、乳頭吸引液、乳、膣液、唾液、スワブ（頬側スワブなど）、または最初の生体試料由来の生体分子を含む任意の材料が含まれる。
【００８５】
「組織」なる用語は、血管および/またはリンパ管を含む、対象（細胞、身体部分、または器官の群を含む）またはその一部の任意の生体組織を指し、これは本発明の化合物、粒子、および/または組成物が送達される対象物である。組織は異常または不健康な組織であり得、処置が必要であり得る。組織は、異常または不健康になるリスクが正常よりも高い、正常または健康な組織でもあり得、予防が必要であり得る。ある特定の態様において、組織は中枢神経系である。ある特定の態様において、組織は脳である。
【００８６】
「投与する」、「投与すること」、または「投与」なる用語は、本明細書に記載の化合物、またはその組成物を、対象中または対象に接して、埋め込む、吸収する、摂取する、注射する、吸入する、またはそれ以外には導入することを指す。
【００８７】
「処置」、「処置する」、および「処置すること」なる用語は、本明細書に記載の疾患の発症を逆転させる、緩和させる、遅延させる、または疾患の進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の1つまたは複数の徴候または症状が発症した後、または観察された後に投与してもよい。他の態様において、処置は、疾患の徴候または症状がない場合に投与してもよい。例えば、処置は、症状の発症前に（例えば、症状の既往に照らして）、感受性の対象に投与してもよい。処置は、症状が回復した後、例えば、再発を遅延させるまたは予防するために継続してもよい。
【００８８】
「状態」、「疾患」、および「障害」なる用語は交換可能に使用される。
【００８９】
本明細書に記載の化合物の「有効量」とは、所望の生物学的反応を誘発するのに十分な量を指す。本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬物動態、処置中の状態、投与様式、ならびに対象の年齢および健康などの因子に応じて変動し得る。ある特定の態様において、有効量は治療的に有効な量である。ある特定の態様において、有効量は予防的処置である。ある特定の態様において、有効量は、単一の用量中の本明細書に記載の化合物の量である。ある特定の態様において、有効量は、複数の用量中の本明細書に記載の化合物の合わせた量である。
【００９０】
本明細書に記載の化合物の「治療的有効量」は、状態の処置において治療上の利益を提供するのに、または状態に関連する1つもしくは複数の症状を遅延させるもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、状態の処置において治療上の利益を提供する、治療用物質の、単独でのまたは他の治療法と組み合わせた量を意味する。「治療的有効量」なる用語は、全体的な治療を改善し、症状、徴候、もしくは状態の原因を低減もしくは回避し、かつ/または別の治療用物質の治療効果を増強する、量を包含し得る。ある特定の態様において、治療的有効量は、標的（例えば、タンパク質（例えば、ブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）またはHMT（例えば、EZH1）に結合し、かつ/または標的（例えば、タンパク質（例えば、ブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）またはHMT（例えば、EZH1）の分解を誘導するのに、十分な量である。ある特定の態様において、治療的有効量は、増殖性疾患（例えば、がん）を処置するのに十分な量である。ある特定の態様において、治療的有効量は、標的タンパク質（例えば、ブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）またはHMT（例えば、EZH1）に結合し、かつ/または標的（例えば、タンパク質（例えば、ブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）、HMT（例えば、EZH1）、またはサイトゾルシグナル伝達タンパク質（例えば、FKBP12）の分解を誘導するのに、十分な量である。
【００９１】
本明細書に記載の化合物の「予防的有効量」は、状態または状態に関連する1つもしくは複数の徴候もしくは症状を防止するのに、あるいはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、状態の防止において予防上の利益を提供する、治療用物質の、単独でのまたは他の作用物質と組み合わせた量を意味する。「予防的有効量」なる用語は、全体的な予防を改善する、または別の予防剤の予防効果を増強する量を包含し得る。ある特定の態様において、予防的有効量は、標的タンパク質（例えば、ブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）、HMT（例えば、EZH1）、またはサイトゾルシグナル伝達タンパク質（例えば、FKBP12）に結合し、かつ/または標的タンパク質（例えば、ブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）、HMT（例えば、EZH1）、またはサイトゾルシグナル伝達タンパク質（例えば、FKBP12）の分解を誘導するのに、十分な量である。ある特定の態様において、予防的有効量は、増殖性疾患（例えば、がん）を処置するのに十分な量である。ある特定の態様において、予防的有効量は、標的（例えば、タンパク質（例えば、ブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）、HMT（例えば、EZH1）、またはサイトゾルシグナル伝達タンパク質（例えば、FKBP12）に結合し、かつ/または標的（例えば、タンパク質（例えば、ブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BETタンパク質）、HMT（例えば、EZH1）、またはサイトゾルシグナル伝達タンパク質（例えば、FKBP12）の分解を誘導するのに、ならびに増殖性疾患（例えば、がん）を処置するのに十分な量である。
【００９２】
「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な成長または拡大のために起こる疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、（1）正常な休止細胞の病的増殖；（2）正常な位置からの細胞の病的遊走（例えば、新生細胞の転移）；（3）マトリックスメタロプロテイナーゼなどのタンパク質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、エラスターゼ）の病的発現；または（4）増殖性網膜症および腫瘍転移などでの病的血管新生に関連し得る。例示的な増殖性疾患には、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患が含まれる。
【００９３】
「血管新生」なる用語は、既存の血管から新しい血管が形成される生理学的プロセスを指す。血管新生は血管形成とは異なり、中皮細胞前駆体からの内皮細胞の新規形成である。発生中の胚の最初の血管は血管形成を通して形成され、その後、正常または異常な発生中のほとんどの血管の成長を血管新生が担う。血管新生は、成長および発生において、ならびに創傷治癒および肉芽組織の形成において重要なプロセスである。しかし、血管新生は、腫瘍を良性状態から悪性状態に移行させる基本的な段階でもあり、がんの処置における血管新生阻害物質の使用をもたらした。血管新生は、成長因子（例えば、VEGF）などの血管新生タンパク質によって化学的に刺激され得る。「病的血管新生」とは、疾患に等しいかつ/または関連する、異常な（例えば、過剰または不十分な）血管新生を指す。
【００９４】
「新生物」および「腫瘍」なる用語は、本明細書において交換可能に使用され、腫瘤の成長が上回り、正常な組織の成長と協調しない、組織の異常な腫瘤を指す。新生物または腫瘍は、細胞分化の程度（形態および機能性を含む）、成長速度、局所浸潤、および転移などの特徴に応じて、「良性」または「悪性」であり得る。「良性新生物」は、一般に、十分に分化し、悪性新生物よりも特徴的に遅い成長を示し、原発部位に局在し続ける。加えて、良性新生物は、遠隔部位に浸潤、侵入、または転移する能力を持たない。例示的な良性新生物には、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および皮脂腺過形成が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの例において、ある特定の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を生じる可能性があり、これは腫瘍の新生細胞の亜集団におけるさらなる遺伝的変化に起因し得、かつこれらの腫瘍は「前悪性新生物」と呼ぶ。例示的な前悪性新生物は奇形腫である。これに対し、「悪性新生物」は一般に分化が不十分（退形成）であり、進行性の浸潤、侵入、および周囲組織の破壊を伴う特徴的に急速な成長を示す。さらに、悪性新生物は一般に遠隔部位に転移する能力を有する。「転移」、「転移性」、または「転移する」なる用語は、初発または原発腫瘍から別の器官または組織へのがん細胞の広がりまたは遊走を指し、典型的には原発または初発腫瘍の組織型の「二次腫瘍」または「二次細胞腫瘤」の存在によって識別され、二次（転移）腫瘍が位置する器官の存在でも組織の存在でもない。例えば、骨に遊走した前立腺がんは、転移前立腺がんであると言われ、骨組織中で成長するがん性前立腺がん細胞を含む。
【００９５】
「がん」なる用語は、制御不能に増殖し、正常な身体組織に浸潤して破壊する能力を有する、異常細胞の発生によって特徴づけられる疾患のクラスを指す。例えば、Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を参照されたい。例示的ながんには、血液悪性腫瘍が含まれるが、それらに限定されない。さらなる例示的ながんには、肺がん（例えば、気管支原性がん、小細胞肺がん（SCLC）、非小細胞肺がん（NSCLC）、肺の腺がん）；腎臓がん（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞がん）；聴神経腫；腺がん；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆道がん（例えば、胆管がん）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳がん、乳房の髄様がん）；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽細胞腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頸がん（例えば、子宮頸腺がん）；絨毛がん；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺がん）；結合組織がん；上皮がん；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺がん、バレット腺がん）；ユーイング肉腫；眼のがん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺がん）；胃腸間質腫瘍（GIST）；生殖細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮がん）、咽頭がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、中咽頭がん））；重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病；血管芽細胞腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞アミロイドーシス；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（HCC）、悪性肝腫）；平滑筋肉腫（LMS）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉がん；骨髄異形成症候群（MDS）；中皮腫；骨髄増殖性障害（MPD）（例えば、真性多血症（PV）、本態性血小板増加症（ET）、原発性骨髄化生（AMM）別名骨髄線維症（MF）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性好中球性白血病（CNL）、好酸球増加症候群（HES））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（NF）1型または2型、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例えば、胃腸膵臓神経 内分泌腫瘍（GEP-NET）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺がん、卵巣胎児性がん、卵巣腺がん）；乳頭腺がん；膵臓がん（例えば、膵臓アンデノカルチノーマ、膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉腫瘍 （PNT）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺がん）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮がん（SCC）、角化棘細胞腫（KA）、黒色腫、基底細胞がん（BCC））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（MFH）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺がん；小腸がん；汗��がん；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胎児性がん）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭がん、甲状腺乳糖がん（PTC）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；および外陰がん（例えば、外陰部のパジェット病）が含まれるが、それらに限定されない。
【００９６】
「血液病」には、造血細胞または組織を冒す疾患が含まれる。血管病には、異常な血液内容物および/または機能に関連する疾患が含まれる。血液病の例には、がんに対する骨髄照射または化学療法処置が原因の疾患、悪性貧血、出血性貧血、溶血性貧血、再生不良性貧血、鎌状赤血球貧血、鉄芽球性貧血、マラリア、トリパノソーマ症、HTV、肝炎ウイルスまたは他のウイルスなどの慢性感染症に関連する貧血、骨髄欠乏が原因の骨髄癆性貧血、貧血が原因の腎不全、貧血、赤血球増加症、伝染性単核球症（EVI）、急性非リンパ性白血病（ANLL）、急性骨髄性白血病（AML）、急性前骨髄球性白血病（APL）、急性骨髄単球性白血病（AMMoL）、真性多血症、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、血友病、血栓症の高いリスクに関連する障害、疱疹、地中海貧血症、輸血反応および赤芽球症などの抗体仲介性障害、微小血管症性溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫斑病および播種性血管内凝固などの赤血球への機械的外傷、マラリア原虫などの寄生虫による感染症、例えば鉛中毒による化学的損傷、ならびに脾機能亢進が含まれる。ある特定の態様において、血液病は血液悪性腫瘍である。「血液悪性腫瘍」なる用語は、血液、骨髄、および/またはリンパ節を冒す腫瘍を指す。例示的な血液悪性腫瘍には、白血病、例えば急性リンパ性白血病（ALL）（例えば、B細胞ALL、T細胞ALL）、急性骨髄性白血病（AML）（例えば、B細胞AML、T細胞AML）、慢性骨髄性白血病（CML）（例えば、B細胞CML、T細胞CML）、および慢性リンパ性白血病（CLL）（例えば、B細胞CLL、T細胞CLL））；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（HL）（例えば、B細胞HL、T細胞HL）および非ホジキンリンパ腫（NHL）（例えば、B細胞NHL、例えばびまん性大細胞リンパ腫（DLCL）（例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL、例えば、活性化B細胞（ABC）DLBCL（ABC-DLBCL）））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫（CLL/SLL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、辺縁帯B細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（MALT）リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫）、原発性縦隔B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンストロームのマクログロブリン血症（WM、リンパ形質細胞性リンパ腫）、有毛細胞白血病（HCL）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（CNS）リンパ腫（例えば、原発性CNSリンパ腫および二次性CNSリンパ腫）；ならびにT細胞NHL、例えば前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢T細胞リンパ腫（PTCL）（例えば、皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーT細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）；免疫特権部位のリンパ腫（例えば、脳リンパ腫、眼リンパ腫、胎盤のリンパ腫、胎児のリンパ腫、精巣リンパ腫）；前述の1つまたは複数の白血病/リンパ腫の混合物；骨髄異形成；ならびに多発性骨髄腫（MM）が含まれるが、それらに限定されない。
【００９７】
「炎症性疾患」なる用語は、炎症が原因である、炎症から生じる、または炎症をもたらす、疾患を指す。「炎症性疾患」なる用語は、異常な組織損傷および/または細胞死につながるマクロファージ、顆粒球、および/またはTリンパ球によって過度の反応を引き起こす、調節不全の炎症反応を指すこともある。炎症性疾患は、急性または慢性いずれの炎症状態でもあり得、感染性または非感染性の原因から生じ得る。炎症性疾患には、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫障害、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発性筋痛（PMR）、痛風関節炎、変性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、I型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合結合組織疾患、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常型間質性肺炎（UIP）、石綿症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム症、タルク肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ球様間質性肺炎、巨大細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連型の血管炎（側頭動脈炎および結節性多発性動脈炎）、炎症性皮膚疾患、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ポイゾンアイビー皮膚炎）、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、枯草熱、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血傷害）、再灌流傷害、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性小腸結腸炎が含まれるが、それらに限定されない。眼炎症疾患には、術後炎症が含まれるが、それらに限定されない。
【００９８】
「自己免疫疾患」とは、通常体内に存在する物質および組織に対する対象の身体の不適切な免疫応答から生じる疾患を指す。すなわち、免疫系は体の一部を病原体と間違え、自身の細胞を攻撃する。これは、ある特定の器官に限定される（例えば、自己免疫性甲状腺炎において）か、または異なる場所の特定の組織を含む（例えば、肺および腎臓の両方の基底膜を冒し得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の処置は、典型的には、免疫抑制、例えば、免疫応答を低下させる医薬による。例示的な自己免疫疾患には、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性結腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎/多発筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ANCA関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症が含まれるが、それらに限定されない。
【００９９】
「神経疾患」なる用語は、中枢神経系（脳、脳幹、および小脳）、末梢神経系（脳神経を含む）、および自律神経系（その一部は中枢神経系および末梢神経系の両方に位置する）を含む、神経系の任意の疾患を指す。神経変性疾患とは、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、タウオパチー（前頭側頭型認知症を含む）、およびハンチントン病を含むが、それらに限定されない、神経細胞の損失によって特徴づけられる神経疾患のうちの一種類を指す。神経疾患の例には、頭痛、昏迷および昏睡、認知症、発作、睡眠障害、外傷、感染症、新生物、神経眼科学、運動障害、脱髄性疾患、脊髄障害、ならびに末梢神経、筋肉および神経筋接合の障害が含まれるが、それらに限定されない。双極性障害および統合失調症を含むが、それらに限定されない、嗜癖および精神病も神経疾患の定義に含まれる。神経疾患のさらなる例には、後天性てんかん様失語症；急性播種性脳脊髄炎；副腎白質ジストロフィー；脳梁欠損症；失認；アイカルディ症候群；アレクサンダー病；アルパー病；交代性片麻痺；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；無脳症；アンジェルマン症候群；血管腫症；無酸素症；失語症；失行症；くも膜嚢胞；くも膜炎；アーノルド・キアリ奇形；動静脈奇形；アスペルガー症候群；毛細血管拡張性運動失調；注意欠陥多動性障害；自閉症；自律神経機能障害；背部痛；バッテン病；ベケット病；ベル麻痺；良性特発性眼瞼痙攣；良性焦点；筋萎縮；良性頭蓋内圧亢進；ビンスワンガー病；眼瞼痙攣；ブロッホ・スルツベルガー症候群；腕神経叢損傷；脳膿瘍；脳損傷；脳腫瘍（多形性神経膠芽腫を含む）；脊髄腫瘍；ブラウン-セカール症候群；カナバン病；手根管症候群（CTS）；灼熱痛；中枢痛症候群；橋中心髄鞘崩壊；頭部障害；脳動脈瘤；脳動脈硬化症；脳萎縮；脳性巨人症；脳性麻痺；シャルコー・マリー・トゥース病；化学療法誘導性神経障害および神経因性疼痛；キアリ奇形；舞踏病；慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（CIDP）；慢性疼痛；慢性局所疼痛症候群；コフィン・ローリー症候群；持続的植物状態を含む昏睡；先天性両側顔面神経麻痺；大脳皮質基底核変性症；頭蓋動脈炎；頭蓋骨癒合症；クロイツフェルト-ヤコブ病；累積外傷性障害；クッシング症候群；巨細胞性封入体病（CIBD）；サイトメガロウイルス感染症；ダンシングアイズ・ダンシングフィート症候群（dancing eyes-dancing feet syndrome）；ダンディ・ウォーカー症候群；ドーソン病（Dawson disease）；ドモルシア症候群；腕神経叢ニューロパチー；認知症；皮膚筋炎；糖尿病性神経障害；びまん性硬化症；自律神経障害；書字障害；失読症；ジストニア；早期乳児てんかん性脳症；エンプティセラ症候群；脳炎；脳ヘルニア；脳三叉神経領域血管腫症；てんかん；エルブ麻痺；本態性振戦症；ファブリー病；ファール症候群；失神；家族性痙性麻痺；熱性痙攣；フィッシャー症候群；フリードライヒ失調症；前頭側頭型認知症および他の「タウオパチー」；ゴーシェ病；ゲルストマン症候群；巨細胞性動脈炎；巨細胞性封入体病；グロボイド細胞白質ジストロフィー；ギラン・バレー症候群；HTLV-1関連脊髄症；ハラーホルデン・スパッツ症候群；頭部損傷；頭痛；片側顔面痙攣；遺伝性痙性対麻痺；多発神経炎型遺伝性運動��調症；耳帯状疱疹；帯状疱疹；平山症候群（Hirayama syndrome）；HIV関連認知症およびニューロパチー（AIDSの神経症状も参照）；全前脳症；ハンチントン病および他のポリグルタミン反復疾患；水無脳症；水頭症；副腎皮質ホルモン過剰症；低酸素症；免疫介在性脳脊髄炎；封入体筋炎；色素失調症；乳児；フィタン酸蓄積症；乳児レフスム病；点頭てんかん；炎症性ミオパチー；頭蓋内嚢胞；頭蓋内圧亢進；ジュベール症候群；カーンズ・セイヤー症候群；ケネディ病；キンズボーン症候群（Kinsbourne syndrome）；クリッペル・ファイル症候群；クラッベ病；クーゲルベルク・ヴェランダー病；クールー病；ラフォラ病；ランバート・イートン症候群；ランドウ・クレフナー症候群；延髄外側（ワレンベルグ）症候群；学習障害；リー病；レンノックス・ガストー症候群；レッシュ・ナイハン症候群；白質ジストロフィー；レビー小体型認知症；脳回欠損；閉じ込め症候群；ルー・ゲーリック病（別名運動ニューロン疾患または筋萎縮性側索硬化症）；腰部椎間板症；ライム病-神経性後遺症；マシャド・ジョセフ病；巨大脳髄症；巨脳症；メルカーソン・ローゼンタール症候群；メニエール病；髄膜炎；メンケス病；異染性白質ジストロフィー；小頭症；片頭痛；ミラー・フィッシャー症候群；小発作；ミトコンドリア筋症；メビウス症候群；単肢筋萎縮症；運動ニューロン疾患；もやもや病；ムコ多糖症；多発脳梗塞性認知症；多巣性運動ニューロパチー；多発性硬化症および他の脱髄性障害；体位性低血圧を伴う多系統萎縮症；筋ジストロフィー；重症筋無力症；ミエリン崩壊性びまん性硬化症；乳児ミオクローヌス性脳症；ミオクローヌス；ミオパチー；先天性筋緊張症；ナルコレプシー；神経線維腫症；神経遮断薬悪性症候群；AIDSの神経症状；ループスの神経性後遺症；神経性筋強直症；ニューロンセロイド脂褐素症；ニューロン遊走障害；ニーマン・ピック病；オサリバン・マクラウド症候群（O'Sullivan-McLeod syndrome）；後頭神経痛；潜在性脊椎癒合不全の続発；大田原症候群；オリーブ橋小脳萎縮症；眼球クローヌス・ミオクローヌス；視神経炎；起立性低血圧症；オーバーユース症候群；感覚異常症；パーキンソン病；先天性パラミオトニア；腫瘍随伴疾患；発作；パリー・ロンベルク症候群；ペリツェウス・メルツバッヘル病；周期性四肢麻痺；末梢性ニューロパチー；有痛性ニューロパチーおよび神経因性疼痛；持続的植物状態；広汎性発達障害；光くしゃみ反射；フィタン酸蓄積症；ピック病；はさまれた神経；下垂体腫瘍；多発性筋炎；孔脳症；ポリオ後症候群；ヘルペス後神経痛（PHN）；麻疹後脳脊髄炎；体位性低血圧症；プラダー・ウィリー症候群；原発性側索硬化症；プリオン病；進行性；顔面片側萎縮症；進行性多巣性白質脳症；進行性硬化性ポリオジストロフィー；進行性核上性麻痺；偽脳腫瘍；ラムゼイ・ハント症候群（I型およびII型）；ラスムッセン脳炎；反射性交感神経性ジストロフィー症候群；レフサム病；反復性運動障害；反復性ストレス損傷；レストレスレッグス症候群；レトロウイルス関連脊髄症；レット症候群；ライ症候群；舞踏病；サンドホフ病；シルダー病；裂脳症；中隔視神経異形成症；揺さぶられっ子症候群；帯状疱疹；シャイ・ドレーガー症候群；シェーグレン症候群；睡眠時無呼吸；ソトス症候群；痙縮；二分脊椎症；脊髄損傷；脊髄腫瘍；脊髄性筋萎縮症；全身硬直症候群；脳卒中；スタージ・ウェーバー症候群；亜急性硬化性全脳炎；くも膜下出血；皮質下動脈硬化性脳症；シドナム舞踏病；失神；脊髄空洞症；遅発性ジスキネジア；テイ・サックス病；側頭動脈炎；脊髄係留症候群；トムゼン病；胸郭出口症候群；有痛性チック；トッド麻痺；トゥレット症候群；一過性脳虚血発作；伝達性海綿状脳症；横断性脊髄炎；外傷性脳損傷；振戦；三叉神経痛；熱帯性痙性不全対麻痺症；結節性硬化症；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症）；側頭動脈炎を含む脈管炎；フォンヒッペル・リンダウ病（VHL）；ワレンベルグ症候群；ウェルドニッヒ・ホフマン病；ウエスト症候群；むち打ち症；ウィリアムズ症候群；ウィルソン病；ならびにツェルウェガー症候群が含まれる。
【０１００】
「代謝障害」なる用語は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、またはその組み合わせの正常な代謝における変化を含む任意の障害を指す。代謝障害は、核酸、タンパク質、脂質、および/または炭水化物の代謝の不均衡をもたらす、代謝経路の欠損または過剰のいずれかに関連する。代謝に影響を与える因子には、内分泌（ホルモン）制御系（例えば、インスリン経路、GLP-1、PYYなどを含む腸内分泌ホルモン）、神経制御系（例えば、脳内のGLP-1）などが含まれるが、それらに限定されない。代謝障害の例には、糖尿病（例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病）、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、および肥満が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０１】
「生物製剤」、「生物学的製剤」、および「生物学的製品」なる用語は、ワクチン、血液および血液成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子療法、組織、核酸、ならびにタンパク質などの広範な製品を指す。生物製剤は、糖、タンパク質、もしくは核酸、またはこれらの物質の複雑な組み合わせを含んでもよいか、または細胞および組織などの生きている実体であってもよい。生物製剤は、様々な自然源（例えば、ヒト、動物、微生物）から単離してもよく、かつバイオテクノロジーによる方法および他の技術によって製造してもよい。
【０１０２】
「低分子」なる用語は、天然または人工的作製物（例えば、化学合成を介して）のいずれであっても、比較的低分子量を有する分子を指す。典型的には、低分子は有機化合物である（すなわち、炭素を含む）。低分子は、複数の炭素-炭素結合、立体中心、および他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、および複素環など）を含んでもよい。ある特定の態様において、低分子の分子量は約1,000g/mol以下、約900g/mol以下、約800g/mol以下、約700g/mol以下、約600g/mol以下、約500g/mol以下、約400g/mol以下、約300g/mol以下、約200g/mol以下、または約100g/mol以下である。ある特定の態様において、低分子の分子量は少なくとも約100g/モル、少なくとも約200g/モル、少なくとも約300g/mol、少なくとも約400g/mol、少なくとも約500g/mol、少なくとも約600g/mol、少なくとも約700g/mol、少なくとも約800g/mol、または少なくとも約900g/mol、または少なくとも約1,000g/molである。上記範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約200g/mol、および約500g/mol以下）も可能である。ある特定の態様において、低分子は、薬物（例えば、連邦規則集（C.F.R.）において提供される米国食品医薬品局によって承認された分子）などの治療活性作用物質である。また、低分子は、1つまたは複数の金属原子および/または金属イオンと錯化してもよい。この場合、低分子は「有機金属低分子」とも呼ばれる。好ましい低分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて生物学的効果を生じるという意味で生物学的に活性である。低分子には、放射性核種および造影剤が含まれるが、それらに限定されない。ある特定の態様において、低分子は薬物である。好ましくは、必ずしもそうではないが、薬物は、適切な政府機関または規制機関によって、ヒトまたは動物での使用に対して安全かつ有効であるとすでに見なされているものである。例えば、ヒト使用に対して承認された薬物は、FDAによって21 C.F.R.§§330.5、331〜361、および440〜460の下で挙げられ、これらは参照により本明細書に組み入れられ；獣医用薬物は、FDAによって21 C.F.R.§§500〜589の下で挙げられ、これらは参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０３】
「タンパク質」、「ペプチド」、または「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。この用語は、任意のサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドを指す。典型的には、タンパク質は少なくとも3アミノ酸長である。タンパク質は、個々のタンパク質またはタンパク質の集合を指してもよい。本発明のタンパク質は、好ましくは、天然アミノ酸のみを含むが、非天然アミノ酸（すなわち、天然では存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込み得る化合物）および/または当技術分野において公知のアミノ酸類縁体を代わりに用いてもよい。また、タンパク質中の1つまたは複数のアミノ酸を、例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファネシル基、脂肪酸基、結合もしくは官能基化のためのリンカー、または他の修飾などの、化学実体の添加により修飾してもよい。タンパク質は、単一分子であってもよいか、または多分子複合体であってもよい。タンパク質は、天然タンパク質またはペプチドの断片であってもよい。タンパク質は、天然、組換え、合成、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。
【０１０４】
「治療用物質」なる用語は、所望の、通常は有益な効果を生じる治療特性を有する任意の物質を指す。例えば、治療用物質は、疾患を処置、改善、および/または予防することができる。治療用物質は、本明細書に開示されるとおり、生物製剤または低分子治療薬であってもよい。
【０１０５】
「E3ユビキチンリガーゼ」または「E3リガーゼ」なる用語は、ユビキチンがロードされたE2ユビキチン結合酵素を動員し、タンパク質基質を認識し、かつE2タンパク質からタンパク質基質へのユビキチンの転移を補助または直接触媒する、任意のタンパク質を指す。
【０１０６】
「ユビキチンRPN13受容体」、「26Sプロテアソーム調節サブユニットRpn13」、または「プロテアソームユビキチン受容体ADRM1」なる用語は、ADRM1遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。ユビキチンRPN13受容体は、19Sプロテアソーム複合体のサブユニットである。
【０１０７】
「ブロモドメイン」なる用語は、ヒストンのN末端尾部上のものなどの、アセチル化リジン残基を認識するタンパク質ドメインを指す。ある特定の態様において、BETタンパク質のブロモドメインは、約110個のアミノ酸を含み、かつ、クロマチンと相互作用する多様なループ領域によって連結された4つのαヘリックスの左巻きの束を含む保存された折りたたみを共有する。ある特定の態様において、ブロモドメインは、ASH1L（GenBank ID: gi|8922081）、ATAD2（GenBank ID: gi|24497618）、BAZ2B（GenBank ID: gi|7304923）、BRD1（GenBank ID: gi|11321642）、BRD2(1)（GenBank ID: gi|4826806）、BRD2(2)（GenBank ID: gi|4826806）、BRD3(1)（GenBank ID: gi|11067749）、BRD3(2)（GenBank ID: gi|11067749）、BRD4(1)（GenBank ID: gi|19718731）、BRD4(2)（GenBank ID: gi|19718731）、BRD9（GenBank ID: gi|57770383）、BRDT(1)（GenBank ID: gi|46399198）、BRPF1（GenBank ID: gi|51173720）、CECR2（GenBank ID: gi|148612882）、CREBBP（GenBank ID: gi|4758056）、EP300（GenBank ID: gi|50345997）、FALZ（GenBank ID: gi|38788274）、GCN5L2（GenBank ID: gi|10835101）、KIAA1240（GenBank ID: gi|51460532）、LOC93349（GenBank ID: gi|134133279）、PB1(1)（GenBank ID: gi|30794372）、PB1(2)（GenBank ID: gi|30794372）、PB1(3)（GenBank ID: gi|30794372）、PB1(5)（GenBank ID: gi|30794372）、PB1(6)（GenBank ID: gi|30794372）、PCAF（GenBank ID: gi|40805843）、PHIP(2)（GenBank ID: gi|34996489）、SMARCA2（GenBank ID: gi|48255900）、SMARCA4（GenBank ID: gi|21071056）、SP140（GenBank ID: gi|52487219）、TAF1(1)（GenBank ID: gi|20357585）、TAF1(2)（GenBank ID: gi|20357585）、TAF1L(1)（GenBank ID: gi|24429572）、TAF1L(2)（GenBank ID: gi|24429572）、TIF1（GenBank ID: gi|14971415）、TRIM28（GenBank ID: gi|5032179）、またはWDR9(2)（GenBank ID: gi|16445436）である。
【０１０８】
「ブロモドメイン含有タンパク質」、「ブロモドメインタンパク質」、または「BETタンパク質」なる用語は、野生型もしくは変異体、天然もしくは合成、切断もしくは完全、またはその変種のいずれであっても、第2のタンパク質（例えば、ヒストン）上、例えば、ヒストンの尾部上のアセチル化リジン残基のアセチルリジンの分子認識を媒介し得る、機能性ブロモドメインに十分な最小アミノ酸配列を有するタンパク質を指す。ブロモドメイン含有タンパク質は、例えば、ブロモドメインおよび所望の機能性を有する追加の部分（例えば、レポーター部分）を含む融合タンパク質を含む。
【０１０９】
「BRD4」または「Brd4」なる用語は、ヒトにおいてBRD4遺伝子によってコードされるブロモドメイン含有タンパク質4を指す。BDR4は、BRD2、BRD3、およびBRDTと共に、BET（ブロモドメインおよびエクストラターミナルドメイン）ファミリーのメンバーである。BRD4は、そのBETファミリーメンバーと同様に、アセチル化リジン残基を認識する2つのブロモドメインを含む。Brd4発現の増加は、RNAポリメラーゼII（RNAPII）CTDのP-TEFb依存性リン酸化の増加およびインビボでの転写の刺激をもたらす。逆に、siRNAによるBrd4発現の減少はCTDリン酸化および転写を減少させ、Brd4がP-TEFbの正の調節成分であることを明らかにした。クロマチン免疫沈降（ChIP）アッセイにおいて、P-TEFbのプロモーターへの動員はBrd4に依存し、クロマチンアセチル化の増加によって増強された。同時に、P-TEFbは、細胞内の機能的平衡を維持するためにBrd4および阻害サブユニットと交互に相互作用する。
【０１１０】
「FKBP」なる用語は、シストランスペプチジルプロリルイソメラーゼであるイムノフィリンファミリーの一部である、FK506結合タンパク質を指す。ある特定の態様において、FKBPはFKBP12である。ある特定の態様において、FKBPはFKBP12.6である。ある特定の態様において、FKBPはFKBP12、FKBP12.6、FKBP13、FKBP25、またはFKBP51である。ある特定の態様において、FKBP12は、GenBank ID: gi| 51702264、GenBank ID: gi|4503725、GenBank ID: gi|182649、またはGenBank ID: gi|127796335を有する。
【０１１１】
「ヒストン」なる用語は、DNAをヌクレオソームと呼ぶ構造単位中にパッケージングして配列する、真核細胞核に見られる高アルカリ性タンパク質を指す。これらはクロマチンの主なタンパク質成分であり、その周りにDNAが巻き付くスプールとしてはたらき、遺伝子調節において役割を果たす。ある特定の態様において、ヒストンはヒストンH1（例えば、ヒストンH1F、ヒストンH1H1）である。ある特定の態様において、ヒストンはヒストンH2A（例えば、ヒストンH2AF、ヒストンH2A1、ヒストンH2A2）である。ある特定の態様において、ヒストンはヒストンH2B（例えば、ヒストンH2BF、ヒストンH2B1、ヒストンH2B2）である。ある特定の態様において、ヒストンはヒストンH3（例えば、ヒストンH3A1、ヒストンH3A2、ヒストンH3A3）である。ある特定の態様において、ヒストンはヒストンH4（例えば、ヒストンH41、ヒストンH44）である。
【０１１２】
「ヒストンメチルトランスフェラーゼ」または「HMT」は、ヒストンタンパク質のリジンおよび/またはアルギニン残基への1、2、または3つのメチル基の転移を触媒する、ヒストン修飾酵素である。HMTはメチル化を通じてヒストンを特定の部位で修飾する。ヒストンのメチル化は、遺伝子発現、ゲノム安定性、幹細胞成熟、細胞系譜発生、ゲノムインプリンティング、DNAメチル化、および/または細胞有糸分裂を決定するクロマチンの主要なエピジェネティック修飾であるため、生物学的に重要である。ある特定の態様において、本明細書に記載のHMTはヒストン-リジンN-メチルトランスフェラーゼである。ある特定の態様において、本明細書に記載のHMTはヒストン-アルギニンN-メチルトランスフェラーゼである。ある特定の態様において、本明細書に記載のHMTはEZH1である。ある特定の態様において、本明細書に記載のHMTは、G9a、GLP、MLL1、MLL2、MLL3、MLL4、NSD2、PRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT5、PRMT6、SET1b、SET7/9、SET8、SETMAR、SMYD2、SUV39H1、またはSUV39H2である。
【０１１３】
「zesteホモログ1のエンハンサー」、「zeste2ポリコーム抑制複合体1サブユニットのエンハンサー」、「EZH1」、「EZH1酵素」、「ヒストン-リジンN-メチルトランスレセラーゼEZH1」なる用語は、EZH1遺伝子によってコードされる酵素を指す。ヒトEZH1遺伝子のENSEMBL:ENSG00000108799。
【０１１４】
「結合物質」なる用語は、タンパク質に結合する化合物を指す。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
（図１）RPN13に基づくタンパク質分解を示す。図1は、RPN13がプロテアソームに結合すること、およびBET阻害物質JQ1-(S)がタンパク質をプロテアソームから移行させないことを示す。したがって、RPN13を用いて、標的タンパク質をプロテアソームに配置し、タンパク質の分解を開始するための分子を設計した。
（図２）モデルシステムにおける結合物質としてJQ1およびブロモドメインを用いた例示的化合物を示す。
（図３）MM.1S細胞をRAJQ1により表示の濃度および時間で処理したことを示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗αチューブリン、Rpn10、Rpn13、Brd4、c-Myc、Brd3、βアクチン、およびBrd2抗体を用いて免疫ブロットした。図3において、ブロットはMM.1S細胞株中、RAJQ1がBrd4を分解し、Brd2およびBrd3を分解しないことを示す。上のゲルにおいて、囲み領域で示されるとおり、8時間でブロモドメイン分解が観察された。
（図４）RAJQ1、RAJQ2、およびRAJQ3により、それぞれ0μM、0.8μM、1.6μM、および3.2μMで4時間；0.8μM、1.6μM、および3.2μMで8時間；0.8μM、1.6μM、および3.2μMで16時間；ならびに0.8μM、1.6μM、および3.2μMで24時間処理したMM.1S CRBN KO細胞を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗Brd2、c-Myc、Brd3、Rpn13、およびGAPDH抗体を用いて免疫ブロットした。図4において、CRBN KO MM細胞株中、RAJQ1はc-myc、Rpn13、Brd2、およびBrd3を減少させた（左のブロット）。CRBN KO MM細胞株中、RAJQ2はc-mycを減少させた（中央のブロット）。CRBN KO MM細胞株中、RAJQ3はc-myc、Rpn13、Brd2、およびBrd3を減少させなかった（右のブロット）。処理時間が長くなると、BRD2およびBRD3はすべて分解された。より重要なことに、c-Mycはダウンレギュレートされ、これがBRDに関連することを示した。
（図５）RAJQ1、RAJQ2、およびRAJQ3により、0.4μMおよび1.6μMで48時間および72時間処理したMM.1SおよびMM.1S-CRBN KO（多発性骨髄腫1S-セレブロンノックアウト）細胞を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗Brd2、c-Myc、Brd3、Rpn13、およびβアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。図5は、MM.1SおよびCRBN細胞株の両方におけるブロットを示す。ブロットは、RAJQ1、2、3がより長時間ではBrd2およびBrd3を分解しないことを示す。
（図６）FAJQ1、RAJQ2、およびRAJQ3により、0μM、0.3μM、0.6μM、1.2μM、2.5μM、および5.0μMで16時間処理した、プロテアソーム分解を構成的に標的とする、Ub標識GFPを発現するレポーター細胞株を示す。等量の細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗GFP、および抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。図6のウェスタンブロットは、RAJQ1およびRAJQ2はプロテアソーム機能をブロックすることができるが、RAJQ3はできないことを示す。上のゲルは、細胞中で化合物がRPN13に結合することを示す。プロテアソーム機能は、化合物がRPN13に結合すると、それによりブロックされる。したがって、低分子阻害物質はプロテアソーム機能をブロックして、分解した標的タンパク質だけをもたらし、これははるかに特異的である。
（図７）図7は、MM.1S細胞をRA190またはRA190-JQ1により、0nM〜800nMの間の表示の濃度で、24時間および48時間処理したことを示す。24時間または48時間で、wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図7Cおよび図7（続く）は、MM.1S細胞をRA1JQ2またはRAJQ3で、0nM〜3200nMの間の表示の濃度で処理したことを示す。48時間で、wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図7は、化合物RAJQ1およびRAJQ2；ならびにRAJQ3は、選択した化合物の投与後の選択した時点（24時間、48時間）でMM細胞生存度、および生存細胞のパーセンテージを低下させることを示す。
（図８）MM.1S、MM.1S-Len耐性、およびMM.1S-CRBN KO細胞をRA1JQ1により、0nM〜3200nMの間の表示の濃度で処理したことを示す。24時間で、wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図8は、RAJQ1はMM.1S-CRBN KO細胞生存度を低下させることを示す。C-はMM1S CRBNノックアウト細胞株である。図8は、分子の機能がCRBNまたはE3リガーゼを必要としないことを示す。
（図９）RA1JQ4により、0nM〜1600nMの間の表示の濃度で処理した、MM.1S細胞を示す。24時間で、wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図9は、24時間でのRAJQ4の生存細胞パーセントを示すグラフを示す。
（図１０）プロテアソーム分解を構成的に標的とする、Ub標識GFPを発現するレポーター細胞株を示し、これをFAJQ4により、0μM、1.0μM、2.0μM、および4.0μMの表示の濃度で16時間処理した。等量の細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗GFP、および抗αチューブリン抗体を用いて免疫ブロットした。図10のブロットは、RAJQ4はプロテアソーム機能をブロックすることを示す。
（図１１）RAJQ4により、表示の濃度（0μM、0.8μM、1.6μM、および3.2μM）で表示の時間（4時間、8時間、および16時間）処理したMM.1SおよびMM.1S CRBN KO細胞を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗Brd2、Brd3、Brd4、およびβアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。図11のブロットは、MM.1SおよびMM.1S-CKO細胞株の両方におけるRAJQ4の分解を示す。分解が遅いのは、これらの化合物のRPN13との共有結合によると考えられる。図11は、RAJQ4がMM.1S細胞株においてBrd2、3、および4を分解する（上のブロット）が、CRBN KO細胞株では分解しない（下のブロット）ことを示す。このデータは、ここで誘導されるタンパク質分解のメカニズムは、CRNBと関連していないことを示し、追加のリガーゼを試験する予定である。
（図１２）ブロモドメインの分解のための例示的部分の合成を示す。
（図１３）ブロモドメインの分解のための例示的部分の合成を示す。
（図１４）RPN13関連分解化合物を開発するための将来の計画を示す。強力なさらなるブロモドメインディグレーダーおよび他のタンパク質の新しいディグレーダーを開発することになる。
（図１５）RPN13に基づくタンパク質分解の概略図を示し、ここでタンパク質はプロテアソームによって認識および動員される。タンパク質はプロテアソームに入り、次いで加水分解される。
（図１６）標的タンパク質のCRBN誘導性分解を示し、ここでユビキチン化と、続いてプロテアソーム分解が起こる。
（図１７）RPN13機能の概略図を示し、これはプロテアソームS19上に位置し、タンパク質をプロテアソーム中に入れる認識機構として機能する。
（図１８）ユビキチン受容体RPN13の結合物質がRA190である例示的化合物を示し、化合物は標的タンパク質の分解を促進する。
（図１９）ポリユビキチン化されたタンパク質の2つの異なる経路を示す概略図を示し、ここでプロテアソームによるタンパク質の分解は健常腫瘍細胞につながり、逆に、RA190を含む例示的化合物を用いたプロテアソームの阻害は腫瘍細胞の死滅につながる。
（図２０）ブロモドメイン標的タンパク質およびBET阻害物質JQ1-(S)を示す。BET阻害物質JQ1-(S)はRA190に、標的タンパク質をプロテアソームに直接移動させるための設計原理としてのリンカーを介して連結されている。
（図２１）RA190であるユビキチン受容体RPN13の結合物質を含む、例示的化合物を示す概略図を示し、化合物はプロテアソーム分解により標的タンパク質の分解を促進する。
（図２２）リンカーを介してRA190に連結されたブロモドメイン阻害物質を含む例示的化合物（D-RAJQ1）を合成するための例示的合成スキームを示す。
（図２３）RAJQ1、RAJQ4、RA(R)-JQ1、RA190、およびJQ1とそれぞれ相互作用するタンパク質Brd4およびBrdt、ならびに化合物のBRD4またはBRDTとの結合を判定するために示差走査型蛍光分析法（DSF）を用いて得た、DMSOに対するシグナルを示す。AlphaScreen生化学アッセイを用いて、化合物のBRD4との結合親和性も測定した。
（図２４）二官能性分子のBRD4に対する結合を改善するための、より強力なブロモドメイン阻害物質化合物（例えば、JQ35）およびそれらのRA190へのそれぞれのリンカー連結の使用を示す。
（図２５）難溶性を示す例示的化合物LW-9296-205の例示的合成を示し；この化合物はHPLC（0.1％TFA）による精製で失われた。
（図２６）RA190へのリンカーの異なる連結点を有する、例示的化合物RA-JQ-9（RAJQ9）を示す。図26は、RAJQ9の例示的合成も示す。
（図２７）RaJQ例示的化合物のBRD4タンパク質との結合の生化学アッセイを示し、タンパク質が列挙した各阻害物質化合物と相互作用したときに得られるDMSOに対する相対シグナルを示す。50％阻害濃度（IC50）を各化合物について示す。
（図２８）RAJQ1により、表示の濃度および時間で処理した細胞のブロットを示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗GAPDH、Rpn13、Brd3、Brd2、およびc-Myc抗体を用いて免疫ブロットした。図28は、RAJQ1が、化合物処理した細胞（MM1S）中で、BRD2およびBRD3タンパク質レベルを低下させることを示す。C-はCRBNノックアウトMM1S細胞株であり、これはこの分解がCRBN依存性ではないことを示した。RAJQ1の抗増殖効果をMM1S、CRBNノックアウトMM1Sおよびレナジミド（lenadimide）耐性細胞株で測定した。結果は、分解がCRBN依存性ではないことを示した。
（図２９）RAJQ4により、表示の濃度および時間で処理した細胞を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗Brd4、Brd3、Brd2、c-Myc、およびβアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。C-はノックアウト細胞株である。
（図３０）MM1S中、RA-R-JQ1により、表示の濃度および時間で処理した細胞を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗Brd4、Brd3、Brd2、c-Myc、およびβアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。C-はCRBNノックアウトMM1S細胞株である。
（図３１）293T細胞におけるブロモドメイン分解を示すブロットを示す。細胞をRAJQ8、RAJQ9、RAJQ10、RAJQ11、およびRA190により、表示の濃度および時間で処理した。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗BRD3およびアクチン抗体を用いて免疫ブロットして、BRD3分解をチェックした。図31は、RAJQ8（左）およびRAJQ9（左）の構造も示す。
（図３２）293T細胞におけるブロモドメイン分解を示す。細胞をRAJQ8、RAJQ9、RAJQ10、RAJQ11、およびRA190により、表示の濃度および時間で処理した。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗BRD4およびアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。図32は、RAJQ8（左）およびRAJQ9（左）の構造も示す。
（図３３）293T細胞におけるブロモドメイン分解を示す。細胞をRAJQ8、RAJQ9、RAJQ10、RAJQ11、およびRA190により、表示の濃度および時間で処理した。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いでK-48連結ポリユビキチンおよびアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。
（図３４）293T細胞におけるブロモドメイン分解を示す。細胞をRAJQ8、RAJQ9、RAJQ10、RAJQ11、およびRA190により、表示の濃度および時間で処理した。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗RPN13およびアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。
（図３５）RAJQ8、RAJQ9、およびRA190により、表示の濃度および時間で処理した293T細胞を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗BRD4およびアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。
（図３６）リンカーがFKBP阻害物質とRA190とを連結する、式（I）の例示的化合物を示す。図はRAFKBP-1およびRAFKBP-4の構造である。
（図３７）FKBPのRPN13に基づく分解のための例示的化合物を示す。図はRAFKBP-1、RAFKBP-2、RAFKBP-3、およびRAFKBP-4の構造である。
（図３８）293T細胞における例示的化合物での処理によるFKBP12分解を示す。図38は、HEK 293T WT細胞を例示的化合物RAFKBP2、RAFKBP3、RAFKBP4、およびdTAG48により、表示の濃度および時間で処理したことを示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗FKBP12およびアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。
（図３９）293T細胞における例示的化合物での処理によるFKBP12分解を示す。図39は、HEK 293T CRBN -/-細胞を例示的化合物RAFKBP2、RAFKBP3、RAFKBP4、およびdTAG48により、表示の濃度および時間で処理したことを示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗FKBP12およびアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。
（図４０Ａ）例示的化合物RAJQ9によるRPN13およびBRD4二量体化を検出するための二量体化アッセイを示す。
（図４０Ｂ）データは、例示的化合物RAJQ9（表示の濃度での）による処理がこれらの2つのタンパク質（RPN13およびBRD4）をまとめて一緒にし得ることを示唆している。
（図４１）293T細胞における、例示的ブロモドメインディグレーダーRAJQ8、RAJQ9、RAJQ10
2021514958.tif 000026
、およびRAJQ11
2021514958.tif 000027
、ならびに対照RA190の、表示の濃度および表示の期間での処理後の、ブロモドメイン（BRD3）分解のアッセイを示す。例示的ブロモドメイン（BRD3）およびRPN13の二量体化が再確認された。
（図４２）293T細胞における、例示的ブロモドメインディグレーダーRAJQ8、RAJQ9、RAJQ10、およびRAJQ11、ならびに対照RA190による、表示の濃度および表示の期間での処理後の、ブロモドメイン（BRD4）分解のアッセイを示す。
（図４３）例示的BRD4阻害物質RAJQ14を調製するための例示的合成スキームを示す。RAJQ9を調製するために用いた（図26参照）のと同じ条件を、RAJQ14の調製に用いた。
（図４４）例示的BRD4ディグレーダー化合物（RAJQ14、RAJQ14-エステル）のBRD4への結合を示す、BRD4αアッセイを示す。
（図４５）MCF7細胞株（乳がん）の例示的BRD4ディグレーダーRAJQ14による、表示の濃度（3μM）および表示の時点（2時間、6時間、16時間、および24時間）での処理のアッセイを示す。
（図４６）MCF7細胞株（乳がん）の例示的FKBP12ディグレーダーによる、表示の濃度（3μM）および表示の時点（2時間、6時間、16時間、および24時間）での処理のアッセイを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１６】
発明のある特定の態様の詳細な説明
本明細書に記載の二官能性化合物は、標的（例えば、タンパク質）およびユビキチン受容体RPN13（ADRM1）（例えば、RA190）と相互作用する。本明細書に記載のとおり、いかなる特定の理論にも拘束されたくはないが、治療効果は、本明細書に記載の化合物による標的（例えば、標的タンパク質）の分解、調節、または結合の結果であり得る。治療効果は、標的タンパク質をプロテアソームに運び、それにより標的タンパク質の分解を誘導する、ユビキチン受容体RPN13の結合物質を含む二官能性化合物の結果であり得る。
【０１１７】
化合物は、本明細書に記載の任意の組成物、キット、または方法において用いるために、その薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、またはプロドラッグとして提供してもよい。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、および（IB）の二官能性化合物は、2014年5月6日出願の米国特許出願第14/889,768号、2016年5月6日出願の米国特許出願第15/148,253号、2015年5月8日出願の米国特許出願第14/707,930号、2014年12月23日出願の米国特許出願第62/096,318号、2015年3月4日出願の米国特許出願第62/128,457号、2015年4月17日出願の米国特許出願第62/149,170号に記載の二官能性化合物に由来する二官能性化合物であり、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１８】
ある特定の態様において、RPN13に結合する化合物は、2014年5月6日出願の米国特許出願第14/889,768号に記載の化合物に由来する化合物である。
【０１１９】
1つの局面において、式（I）、（IA）、および（IB）：
2021514958.tif 000028
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を開示し、
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
（i）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル；
（ii）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル；
（iii）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基；ならびに
（iv）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を含み；かつ第2の環が第1の環に3〜4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、8〜10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つであり；
ここでYはO、S、NR1、およびCR1R2からなる群より選択され、かつここでR1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC1〜C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C1〜C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル、C1〜C14アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C14アルキルアミノ、C1〜C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；かつ
ここでZは、水素；C1〜C14直鎖、分岐、または環式アルキル；フェニル；ベンジル、1〜5置換ベンジル、C1〜C3アルキル-フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル部分は、ペルハロまでのハロゲン；ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル；-(CH2)q-Kで置換されていてもよく、ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1〜4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、または、O、N、およびSからなる群より選択される1〜4つのヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0〜4の範囲の整数であり；
Lはリンカーであり；かつ
Jはブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、およびFKBP12からなる群より選択される標的の結合物質である。
【０１２０】
1つの局面において、式（I）および（IA）：
2021514958.tif 000029
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を開示し、
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
（i）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル；
（ii）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル；
（iii）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基；ならびに
（iv）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を含み；かつ第2の環が第1の環に3〜4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、8〜10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つであり；
ここでYはO、S、NR1およびCR1R2からなる群より選択され、かつここでR1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC1〜C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C1〜C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル、C1〜C14アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C14アルキルアミノ、C1〜C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく；かつ
ここでZは、水素；C1〜C14直鎖、分岐、または環式アルキル；フェニル；ベンジル、1〜5置換ベンジル、C1〜C3アルキル-フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル部分は、ペルハロまでのハロゲン；ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル；-(CH2)q-Kで置換されていてもよく、ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1〜4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、またはO、N、およびSからなる群より選択される1〜4つのヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0〜4の範囲の整数であり；
Lはリンカーであり；かつ
Jはブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、およびFKBP12からなる群より選択される標的の結合物質である。
【０１２１】
基J
ある特定の態様において、Jは標的（例えば、標的タンパク質）の結合物質である。
【０１２２】
ある特定の態様において、Jはブロモドメインもしくはブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12の結合物質である。ある特定の態様において、Jはブロモドメインの結合物質である。ある特定の態様において、Jはブロモドメイン含有タンパク質の結合物質である。ある特定の態様において、Jはブロモドメイン含有タンパク質（例えば、BRD1、BRD4、BRD5、BRD6、BRD7、BRD8、BRD9、BRD10、および/またはBRDT）の結合物質である。ある特定の態様において、JはBRD1、BRD4、BRD5、BRD6、BRD7、BRD8、BRD9、BRD10、および/またはBRDTの結合物質である。ある特定の態様において、Jはヒストンメチルトランスフェラーゼの結合物質である。ある特定の態様において、Jはキナーゼ、BETブロモドメイン含有タンパク質、サイトゾルシグナル伝達タンパク質（例えば、FKBP（例えば、FKBP12））、核タンパク質、ヒストンデアセチラーゼ、リジンメチルトランスフェラーゼ、血管新生を調節するタンパク質、免疫応答を調節するタンパク質、アリール炭化水素受容体（AHR）、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、または転写因子（例えば、SMARCA4、SMARCA2、TRIM24）の結合物質である。ある特定の態様において、Jは、式（IX）の化合物である、FKBPの結合物質である。ある特定の態様において、Jは、式（IX）の化合物である、FKBP12の結合物質である。
【０１２３】
ある特定の態様において、Jは、チロシンキナーゼ（例えば、AATK、ABL、ABL2、ALK、AXL、BLK、BMX、BTK、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、ERBB2、ERBB3、ERBB4、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT4、FRK、FYN、GSG2、HCK、IGF1R、ILK、INSR、INSRR、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KSR1、LCK、LMTK2、LMTK3、LTK、LYN、MATK、MERTK、MET、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGFRA、PDGFRB、PLK4、PTK2、PTK2B、PTK6、PTK7、RET、ROR1、ROR2、ROS1、RYK、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TIE1、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYRO3、YES1、またはZAP70）、セリン/スレオニンキナーゼ（例えば、カゼインキナーゼ2、タンパク質キナーゼA、タンパク質キナーゼB、タンパク質キナーゼC、Rafキナーゼ、CaMキナーゼ、AKT1、AKT2、AKT3、ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、オーロラA、オーロラB、オーロラC、CHK1、CHK2、CLK1、CLK2、CLK3、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DMPK、ERK1、ERK2、ERK5、GCK、GSK3、HIPK、KHS1、LKB1、LOK、MAPKAPK2、MAPKAPK、MNK1、MSSK1、MST1、MST2、MST4、NDR、NEK2、NEK3、NEK6、NEK7、NEK9、NEK11、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PIM1、PIM2、PLK1、RIP2、RIP5、RSK1、RSK2、SGK2、SGK3、SIK1、STK33、TAO1、TAO2、TGF-β、TLK2、TSSK1、TSSK2、ULK1、またはULK2）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、Cdk1-Cdk11）、およびロイシンリッチリピートキナーゼ（例えば、LRRK2）の結合物質である。基Jの複数の部分はリンカーLに、化合物J上の任意の位置で連結されている。
【０１２４】
置換基A、Y、Z、R1、およびR2
式（I）、（IA）、および（IB）の化合物は、一方の末端でユビキチン受容体RPN13に結合しかつ他方の末端で標的タンパク質に結合する、二官能性化合物である。式（I）、（IA）、および（IB）の化合物は、置換基A、Y、Z、R1、およびR2を含む。
【０１２５】
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
（i）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル；
（ii）R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル；
（iii）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基；ならびに
（iv）O、N、およびSからなる群より選択される1〜3つのヘテロ原子を含み；かつ第2の環が第1の環に3〜4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい、8〜10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つである。
【０１２６】
Aの各対において、いくつかの態様において、一方のAは、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、またはOCF3を含む1〜5つの置換基で置換されていてもよい、フェニルである。いくつかの態様において、一方のAはフェニルである。いくつかの態様において、一方のAはハロゲンで置換されているフェニルである。
【０１２７】
Aの各対において、いくつかの態様において、一方のAは、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、またはOCF3を含む1〜5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチルである。
【０１２８】
いくつかの態様において、YはO、S、NR1、およびCR1R2からなる群より選択される。いくつかの態様において、Yの少なくとも1つの例はOである。ある特定の態様において、両方のYはOである。ある特定の態様において、Yの少なくとも2つの例はOである。いくつかの態様において、Yの1つの例はOであり、かつYの他の例は-CH2である。いくつかの態様において、Yの両方の例は-CH2である。ある特定の態様において、Yの少なくとも3つの例はOである。ある特定の態様において、Yの少なくとも1つの例はOであり、かつ部分
2021514958.tif 000030
の他の例は
2021514958.tif 000031
である。ある特定の態様において、部分
2021514958.tif 000032
の少なくとも2つの例はそれぞれ
2021514958.tif 000033
である。
【０１２９】
いくつかの態様において、R1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC1〜C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C1〜C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル、C1〜C14アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C14アルキルアミノ、C1〜C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様において、R1は置換または無置換アルキル（例えば、置換または無置換C1〜6アルキル）である。いくつかの態様において、R1はハロゲン（例えば、F、Br、Cl）である。いくつかの態様において、R2は置換または無置換アルキル（例えば、置換または無置換C1〜6アルキル）である。いくつかの態様において、R1の全ての例は同じである。
【０１３０】
いくつかの態様において、Zは、水素；C1〜C14直鎖、分岐、または環式アルキル；フェニル；ベンジル、1〜5置換ベンジル、C1〜C3アルキル-フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル部分は、ペルハロまでのハロゲン；ペルハロまでの置換C1〜C14直鎖または分岐アルキル；および-(CH2)q-Kで置換されていてもよい。いくつかの態様において、Kは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1〜4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である、5もしくは6員単環式複素環式環、または、O、N、およびSからなる群より選択される1〜4つのヘテロ原子を有する、8〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0〜4の範囲の整数である。ある特定の態様において、qは0である。ある特定の態様において、qは1である。ある特定の態様において、qは2である。ある特定の態様において、qは3である。ある特定の態様において、qは4である。
【０１３１】
いくつかの態様において、Zはフェニルである。いくつかの態様において、Zはベンジルである。いくつかの態様において、Zは無置換ベンジルである。いくつかの態様において、Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAはR1で置換されていてもよいフェニルである。いくつかの態様において、Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAはハロゲンで置換されているフェニルである。
【０１３２】
ある特定の態様において、式（I）の化合物は、式：
2021514958.tif 000034
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３３】
ある特定の態様において、式（I）の化合物は、式：
2021514958.tif 000035
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３４】
ある特定の態様において、式（IA）の化合物は、式：
2021514958.tif 000036
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３５】
ある特定の態様において、式（IB）の化合物は、式：
2021514958.tif 000037
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、式：
2021514958.tif 000038
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３６】
リンカーL
式（I）において、Lは、基Jを
2021514958.tif 000039
部分（RPN13結合部分）に連結する二価の部分である。
【０１３７】
式（IA）において、Lは、基Jを
2021514958.tif 000040
部分（RPN13結合部分）に連結する二価の部分である。
【０１３８】
式（IB）において、Lは、基Jを
2021514958.tif 000041
部分（RPN13結合部分）に連結する二価の部分である。
【０１３９】
式（I）、（IA）、および（IB）において、Lは二価の部分である。ある特定の態様において、Lは、結合、任意で置換もしくは無置換C1〜12炭化水素鎖の1つもしくは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、-S-、-NRb-、-N=、もしくは=N-で置き換えられている該炭化水素鎖、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである。ある特定の態様において、Lは、2015年5月8日出願の米国特許出願第14/707,930号に記載の任意の「L0」基であり、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１４０】
ある特定の態様において、リンカーLの鎖は、Jと
2021514958.tif 000042
部分との間の最短経路として、水素原子を除く、50個までの原子を含む。ある特定の態様において、リンカーLの鎖は、Jと
2021514958.tif 000043
部分との間の最短経路として、水素原子を除く、50個までの原子を含む。
【０１４１】
ある特定の態様において、リンカーLの鎖は、Jと
2021514958.tif 000044
部分との間の最短経路として、水素原子を除く、50個までの原子を含む。
【０１４２】
ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、40個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、30個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、20個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、15個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、12個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、10個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、9個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、6個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、5個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、3個までの原子を含む。ある特定の態様において、L中の任意の炭素原子は置換され得る。
【０１４３】
ある特定の態様において、Lは、基Jにおよび
2021514958.tif 000045
部分（RPN13結合部分）に共有結合する基である。ある特定の態様において、Lは、基Jにおよび
2021514958.tif 000046
部分（RPN13結合部分）に共有結合する基である。ある特定の態様において、Lは、基Jにおよび
2021514958.tif 000047
部分（RPN13結合部分）に共有結合する基である。
【０１４４】
ある特定の態様において、Lは、基Jにおよび式：
2021514958.tif 000048
の部分に共有結合する基であり、ここでL中、lAはJへの連結点を示し、かつlRは式：
2021514958.tif 000049
の部分への連結点を示す。
【０１４５】
ある特定の態様において、Lは置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである。ある特定の態様において、Rbのそれぞれの例は独立して、水素、置換もしくは無置換C1〜6アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意でRbの2つの例はそれらの介在原子と一緒に置換もしくは無置換複素環式環または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１４６】
ある特定の態様において、Lは置換または無置換C1〜12炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lの炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子は独立して、-C(=O)-、-O-、-S-、-NRb-、-N=、または=N-で置き換えられている。ある特定の態様において、Lは無置換C1〜3炭化水素鎖である。
【０１４７】
ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000050
のものであり、ここでaは0、1、2、3、4、5、または6である。ある特定の態様において、aは0である。ある特定の態様において、Lは結合である。ある特定の態様において、aは1である。ある特定の態様において、aは2である。ある特定の態様において、aは3である。ある特定の態様において、aは4である。ある特定の態様において、aは5である。ある特定の態様において、aは6である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000051
のものであり、ここでlAはJへの連結点を示し、かつlRは式：
2021514958.tif 000052
の部分への連結点を示す。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000053
のものであり、ここでlAはJへの連結点を示し、かつlRは式：
2021514958.tif 000054
の部分への連結点を示す。
【０１４８】
ある特定の態様において、Lは、任意で置換または無置換C1〜12炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、-S-、-NRb-、-N=、または=N-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜12炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-O-または-NRb-で置き換えられている、無置換C1〜12炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜2炭化水素鎖の1つの鎖原子が-O-で置き換えられている、無置換C1〜2炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000055
のものであり、ここでlAはJへの連結点を示し、かつlRは
2021514958.tif 000056
部分への連結点を示す。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000057
のものであり、ここでlAはJへの連結点を示し、かつlRは
2021514958.tif 000058
部分への連結点を示す。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000059
のものである。ある特定の態様において、Lは、置換C1〜6炭化水素鎖の1つの鎖原子が-N-で置き換えられている、置換C1〜6炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000060
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000061
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000062
のものである。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000063
のものである。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-C(=O)-で置き換えられている、無置換C1〜3炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-S-で置き換えられている、無置換C1〜3炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-NRb-で置き換えられている、無置換C1〜3炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-N=で置き換えられている、無置換C1〜3炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1〜3炭化水素鎖の1つの鎖原子が=N-で置き換えられている、無置換C1〜3炭化水素鎖である。
【０１４９】
ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000064
のものである。
【０１５０】
ある特定の態様において、Lは
2021514958.tif 000065
であり；gは1〜5であり；pは2〜5であり；かつsは1〜5である。ある特定の態様において、gは1である。ある特定の態様において、gは2である。ある特定の態様において、gは3である。ある特定の態様において、gは4である。ある特定の態様において、gは5である。ある特定の態様において、pは2である。ある特定の態様において、pは3である。ある特定の態様において、pは4である。ある特定の態様において、pは5である。ある特定の態様において、sは1である。ある特定の態様において、sは2である。ある特定の態様において、sは3である。ある特定の態様において、sは4である。ある特定の態様において、sは5である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000066
のものである。
【０１５１】
ある特定の態様において、Lは全て炭素の置換または無置換C1〜12炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の置換C1〜12炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の無置換C1〜12炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の無置換C11炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の置換または無置換C6〜12炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の置換または無置換C6〜10炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の無置換C5炭化水素鎖；全て炭素の無置換C6炭化水素鎖；全て炭素の無置換C7炭化水素鎖；全て炭素の無置換C8炭化水素鎖；全て炭素の無置換C9炭化水素鎖；全て炭素の無置換C9炭化水素鎖；全て炭素の無置換C10炭化水素鎖；全て炭素の無置換C11炭化水素鎖；または全て炭素の無置換C12炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の無置換C6炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000067
のものであり、ここで：x1は1〜6であり；x2は1〜6であり；x3は1〜8であり；かつx4は1〜3である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000068
のものであり、ここで：x1は1〜6であり；x2は1〜6であり；x3は1〜8であり；かつx4は1〜3である。ある特定の態様において、x1は2〜5である。ある特定の態様において、x1は2〜4である。ある特定の態様において、x1は1である。ある特定の態様において、x1は2である。ある特定の態様において、x1は3である。ある特定の態様において、x1は4である。ある特定の態様において、x1は5である。ある特定の態様において、x1は6である。ある特定の態様において、x2は3〜6である。ある特定の態様において、x2は3〜5である。ある特定の態様において、x2は3〜4である。ある特定の態様において、x2は2〜4である。ある特定の態様において、x2は1である。ある特定の態様において、x2は2である。ある特定の態様において、x2は3である。ある特定の態様において、x2は4である。ある特定の態様において、x2は5である。ある特定の態様において、x2は6である。ある特定の態様において、x3は3〜6である。ある特定の態様において、x3は3〜5である。ある特定の態様において、x3は3〜4である。ある特定の態様において、x3は2〜4である。ある特定の態様において、x3は1である。ある特定の態様において、x3は2である。ある特定の態様において、x3は3である。ある特定の態様において、x3は4である。ある特定の態様において、x3は5である。ある特定の態様において、x4は1〜3である。ある特定の態様において、x4は1〜2である。ある特定の態様において、x4は1である。ある特定の態様において、x4は2である。ある特定の態様において、x4は3である。ある特定の態様において、x1は2〜4であり；x2は3〜6であり；x3は3〜6であり；かつx4は1〜2である。ある特定の態様において、x1は2〜3であり；x2は2〜4であり；x3は3〜4であり；かつx4は1〜2である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000069
のものであり、ここで：x1は2〜4であり；x2は3〜6であり；x3は3〜6であり；かつx4は1〜2である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000070
のものであり、ここで：x1は2〜3であり；x2は2〜4であり；x3は3〜4であり；かつx4は1〜2である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000071
のものであり、ここで：x1は2〜4であり；x2は3〜6であり；x3は3〜6であり；かつx4は1〜2である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000072
のものであり、ここで：x1は2〜3であり；x2は2〜4であり；x3は3〜4であり；かつx4は1〜2である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000073
のものであり、ここで：x1は2〜3であり；x2は2〜4であり；x3は3〜4であり；かつx4は1〜2である。
【０１５２】
ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000074
のものであり、ここで：x1は1〜6であり；x2は1〜6であり；かつx3は1〜8である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000075
のものであり、ここで：x1は1〜6であり；かつx3は1〜8である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000076
のものであり、x1は1〜6であり；x2は1〜6であり；かつx3のそれぞれの例は独立して1〜8である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000077
のものであり、x1は1〜6であり；かつx3は1〜8である。ある特定の態様において、x1は2〜3であり、かつx3は7〜8である。ある特定の態様において、x1は1である。ある特定の態様において、x1は2である。ある特定の態様において、x1は3である。ある特定の態様において、x1は4である。ある特定の態様において、x1は5である。ある特定の態様において、x1は6である。ある特定の態様において、x2は1である。ある特定の態様において、x2は2である。ある特定の態様において、x2は3である。ある特定の態様において、x2は4である。ある特定の態様において、x2は5である。ある特定の態様において、x2は6である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は1である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は2である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は3である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は4である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は5である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は6である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は7である。ある特定の態様において、x3の少なくとも1つの例は8である。ある特定の態様において、x1は2〜3であり；x2は2〜4であり；かつx3は6〜8である。ある特定の態様において、x1は2または3であり；x2は2、3、または4であり；かつx3の少なくとも1つの例は6、7、または8である。ある特定の態様において、x1は2〜3であり；かつx3は6〜8である。ある特定の態様において、x1は2または3であり；かつx3は6、7、または8である。ある特定の態様において、x1は2〜3であり；x2は2〜4であり；かつx3は2〜3である。ある特定の態様において、x1は2または3であり；x2は2、3、または4であり；かつx3の少なくとも1つの例は2、3、または4である。ある特定の態様において、x1は2または3であり；x2は2、3、または4であり；かつx3のそれぞれの例は2、3、または4である。
【０１５３】
ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000078
のものであり、ここでx1は2である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000079
のものであり、ここでx1は2である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000080
のものであり、ここでx1は3である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000081
のものであり、ここでx1は3である。
【０１５４】
ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000082
のものであり、ここでx1は2または3であり；かつx2は3または4である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000083
のものであり、ここでx1は2または3であり；かつx2は3である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000084
のものであり、ここでx1は2または3であり；かつx2は4である。
【０１５５】
ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000085
のものであり、ここでx3の少なくとも1つの例は2である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000086
のものであり、ここでx3の少なくとも1つの例は2または3である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000087
のものであり、ここでx3の少なくとも1つの例は3である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000088
のものであり、ここでx3の少なくとも1つの例は6である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000089
のものであり、ここでx3の両方の例は2である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000090
のものであり、ここでx1は2、3、または4であり；x2は3、4、または5であり；かつx3の両方の例は2、3、または4である。ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000091
のものであり、ここでx1は2または3であり；x2は3または4であり；かつx3の少なくとも1つの例は2、3、4、5、または6である。
【０１５６】
ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000092
のものであり、ここでx1は2または3であり；かつx3は6、7、または8である。
【０１５７】
ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000093
のものである。
【０１５８】
ある特定の態様において、Lは式：
2021514958.tif 000094
のものである。
【０１５９】
ブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質の結合物質
ある特定の態様において、Jはブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質の結合物質である。ある特定の態様において、Jは、式（II）、（III）、（IV）、または（V）の化合物である、ブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質の結合物質である。ある特定の態様において、Jが結合するBETブロモドメイン含有タンパク質には、BRD1、BRD2、BRD3、BRD4、BRD5、BRD6、BRD7、BRD8、BRD9、BRD10、およびBRDTが含まれるが、それらに限定されない。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD2である。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD2ではない。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD3である。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD3ではない。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD2でもBRD3でもない。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD4である。ある特定の態様において、BETブロモドメイン含有タンパク質はBRD1、BRD4、BRD5、BRD6、BRD7、BRD8、BRD9、BRD10、および/またはBRDTである。いくつかの態様において、リンカーLは、式（II）、（III）、（IV）、または（V）の化合物上の任意の位置に連結されている。
【０１６０】
ある特定の態様において、Jは式（II）：
2021514958.tif 000095
の部分であり、
式中、
Y1は式：
2021514958.tif 000096
のものであり、
ここで、
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり；
L1aは置換されていてもよいアルキレンであり；
L41は無置換分岐アルキレンまたは置換アルキレンであり；
X4はハロゲン、-ORf、-SRf、または-N(Rf)2であり；
環Dは炭素環式環または複素環式環であり、ここで複素環式環は1つのヘテロ原子を含み、かつヘテロ原子はNであり；
環Gは二環式複素環式環または二環式ヘテロアリール環であり、ここでこれらの環はちょうど2つの原子を共有し；
EはO、S、NRE11、またはCHRE11であり、ここでRE11は、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
RD3の各出現は独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、もしくは-CNであるか、または隣接原子に連結された2つのRD3は一緒になって、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し；
zは0、1、または2であり；かつ
d1は0、1、2、3、または4であり；
RA12は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
RA3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
X1はNまたはCR5であり、ここでR5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり；
RC3の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
cは0、1、2、3、または4であり；
n1は0、1、2、3、または4であり；
R2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり；かつ
Rfの各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【０１６１】
ある特定の態様において、Jは式（III）：
2021514958.tif 000097
の部分であり、
式中、
RA12は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
RA3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
X1はNまたはCR5であり、ここでR5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり；
RC3の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
cは0、1、2、3、または4であり；
R1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、または-(CH2)nL2であり、ここでnは0、1、2、3、または4であり、かつL2は、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2OR3、-S(=O)2NR3R4、-OR3、-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいアシル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、またはR3およびR4は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し；かつ
Rfの各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【０１６２】
ある特定の態様において、Jは式（IV）：
2021514958.tif 000098
の部分であり、
式中、
RMは-CN、-N(Rf)2、または-CH2N(Rf)2であり；
RA3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
X1はNまたはCR5であり、ここでR5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
環Cはアリールまたはヘテロアリールであり；
RC3の各出現は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
cは0、1、2、3、または4であり；
R1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、または-(CH2)nL2であり、ここでnは0、1、2、3、または4であり、かつL2は、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2OR3、-S(=O)2NR3R4、-OR3、-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいアシル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、またはR3およびR4は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し；かつ
Rfの各出現は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、または2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【０１６３】
ある特定の態様において、Jは式（V）：
2021514958.tif 000099
の部分であり、
式中、
X1はNまたはCR5であり；
R5は水、素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNであり；
RB41は、H、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または-COO-R3であり、それらのそれぞれは置換されていてもよく；
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり；
RA41はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか；または任意の2つのRA41はそれぞれが連結されている原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し得；
Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよく；
R1は-(CH2)n-L2であり、ここでnは0、1、2、または3であり、かつL2は、H、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2NR3R4-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；R2は、H、D（重水素）、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルであり；
R3はそれぞれ独立して、
（i）H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール；
（ii）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（iii）それぞれO、S、またはNより選択される0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニルまたは-C2〜C8アルキニル；それぞれが置換されていてもよい、-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル；
（iv）N=CR4R6
からなる群より選択され；
R4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか；
またはR3およびR4はそれらが連結されている窒素原子と一緒に4〜10員環を形成し；
R6は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよいか；またはR4およびR6はそれらが連結されている炭素原子と一緒に4〜10員環を形成し；かつ
mは0、1、2、または3である。
【０１６４】
基Y1
式（II）は置換基Y1を含む。ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000100
のものである。
【０１６５】
本明細書において一般に定義されるとおり、n1は0、1、2、3、または4である。ある特定の態様において、n1は0である。ある特定の態様において、n1は1である。ある特定の態様において、n1は2である。ある特定の態様において、n1は3である。ある特定の態様において、n1は4である。ある特定の態様において、n1は0、1、2、または3である。ある特定の態様において、n1は0、1、または2である。ある特定の態様において、n1は0または1である。ある特定の態様において、n1は1、2、3、または4である。ある特定の態様において、n1は2、3、または4である。ある特定の態様において、n1は3または4である。ある特定の態様において、n1は0、2、3、または4である。
【０１６６】
本明細書において一般に定義されるとおり、R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。ある特定の態様において、R4は水素である。
【０１６７】
ある特定の態様において、R4は置換されていてもよいアルキル、例えば、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜2アルキル、置換されていてもよいC2〜3アルキル、置換されていてもよいC3〜4アルキル、置換されていてもよいC4〜5アルキル、または置換されていてもよいC5〜6アルキルである。ある特定の態様において、R4は無置換アルキル、例えば、無置換C1〜6アルキル、無置換C1〜2アルキル、無置換C2〜3アルキル、無置換C3〜4アルキル、無置換C4〜5アルキル、または無置換C5〜6アルキルである。ある特定の態様において、R4はメチルである。ある特定の態様において、R4はエチル、プロピル、またはブチルである。ある特定の態様において、R4はハロアルキル、例えば、-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2である。ある特定の態様において、R4はペルハロアルキル、例えば、-CF3、-CF2CF3、-CCl3である。ある特定の態様において、R4はヒドロキシアルキル、例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORf、-CH2CH2ORfである。ある特定の態様において、R4はアミノアルキル、例えば、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rf)2、-CH2CH2N(Rf)2である。
【０１６８】
ある特定の態様において、R4は置換されていてもよいアシル、例えば、-CHO、-CO2H、または-C(=O)NH2である。ある特定の態様において、R4は-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NH(Rf)、または-C(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、R4は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキル、例えば、-C(=O)Meである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、R4は窒素保護基である。いくつかの態様において、R4はBn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはTsである。
【０１６９】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000101
のものである。
【０１７０】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000102
のものである。
【０１７１】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000103
のものである。
【０１７２】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000104
のものである。
【０１７３】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000105
のものである。
【０１７４】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000106
のものである。
【０１７５】
本明細書において一般に定義されるとおり、L41は無置換分岐アルキレンまたは置換アルキレンである。ある特定の態様において、L41は無置換分岐アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C1〜12アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C1〜8アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C1〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C2〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C3〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C4〜6である。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C5〜6アルキレンである。アルキレン。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C1〜5アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C2〜5アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C3〜5アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C4〜5アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C1〜4アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C2〜4アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C3〜4アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C1〜3アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C2〜3アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C1〜2アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C1アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C2アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C3アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C4アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C5アルキレンである。いくつかの態様において、L41は無置換分岐C6アルキレンである。
【０１７６】
ある特定の態様において、L41は置換アルキレンである。置換アルキレンには分岐および非分岐両方の置換アルキレンが含まれる。いくつかの態様において、L4は置換C1〜12アルキレンである。いくつかの態様において、L41は置換C1〜8アルキレンである。いくつかの態様において、L41は置換C1〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L41は置換C2〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L41は置換C3〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L41は置換アルキレンであり、ここで置換基はアルキル、ハロゲン、-OH、-ORf、-NH2、-NHRf、および-N(Rf)2からなる群より選択される。いくつかの態様において、L41は置換アルキレンであり、ここで置換基はハロゲン、-OH、または-ORfからなる群より選択される。いくつかの態様において、L41は置換アルキレンであり、ここで置換基はハロゲン（例えば、-F、-Cl、-Br）である。
【０１７７】
本明細書において一般に定義されるとおり、X4はハロゲン、-ORf、-SRf、または-N(Rf)2である。ある特定の態様において、X4はハロゲンまたは-OHである。いくつかの態様において、X4は-Fまたは-OHである。ある特定の態様において、X4はハロゲンである。いくつかの態様において、X4は-Fである。いくつかの態様において、X4は-Cl、-Br、または-Iである。
【０１７８】
ある特定の態様において、X4は-ORf、例えば、-OHである。ある特定の態様において、X4は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、X4は-ORfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、X4は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、X4は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、X4は-ORfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、X4は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、X4は-OC(=O)Rf、-OC(=O)ORf、または-OC(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、X4は-ORfであり、かつRfは酸素保護基である。
【０１７９】
ある特定の態様において、X4は-SRf、例えば、-SHである。ある特定の態様において、X4は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、X4は-SRfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、X4は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、X4は-SRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、X4は-SRfであり、かつRfは硫黄保護基である。
【０１８０】
ある特定の態様において、X4は-N(Rf)2、例えば、-NH2、-NHRfである。ある特定の態様において、X4は-NH(Rf)であり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、X4は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、X4は-NH(Rf)であり、かつRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、X4は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、X4は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、X4は-NHRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール、または無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、X4は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、X4は-NHC(=O)Rf、-NHC(=O)ORf、または-NHC(=O)NHRfである。ある特定の態様において、X4は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは窒素保護基である。ある特定の態様において、X4は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。ある特定の態様において、X4は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって無置換複素環式環または無置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１８１】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000107
のものである。
【０１８２】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000108
のものである。
【０１８３】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000109
のものである。
【０１８４】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000110
のものである。
【０１８５】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000111
のものである。
【０１８６】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000112
のものである。
【０１８７】
ある特定の態様において、環Dは式：
2021514958.tif 000113
のものである。
【０１８８】
ある特定の態様において、環Dは式：
2021514958.tif 000114
のものである。
【０１８９】
ある特定の態様において、環Dは式：
2021514958.tif 000115
のものである。
【０１９０】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000116
のものである。
【０１９１】
本明細書において一般に定義されるとおり、L1aは置換されていてもよいアルキレンである。ある特定の態様において、L1aは置換されていてもよいC1〜12アルキレンである。いくつかの態様において、L1aは置換されていてもよいC1〜8アルキレンである。いくつかの態様において、L1aは置換されていてもよいC1〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L1aは置換されていてもよいC1〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L1aは置換されていてもよいC2〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L1aは置換されていてもよいC3〜6アルキレンである。ある特定の態様において、L1aは無置換C1〜12アルキレンである。いくつかの態様において、L1aは無置換C1〜8アルキレンである。いくつかの態様において、L1aは無置換C1〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L1aは無置換C2〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L1は無置換C3〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L1aは無置換C1〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L1aは無置換C2〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L1aは無置換C3〜6アルキレンである。いくつかの態様において、L1aは置換アルキレンであり、ここで置換基はアルキル、ハロゲン、-OH、-ORf、-NH2、-NHRf、および-N(Rf)2からなる群より選択される。ある特定の態様において、L1aは-(CH2)q1-であり、ここでq1は1、2、3、4、5、または6である。
【０１９２】
本明細書において一般に定義されるとおり環Dは炭素環式環または複素環式環であり、ここで複素環式環は１つのヘテロ原子を含み、かつヘテロ原子はNである。環Dは0、1、2、3、または4つのRDで置換されていてもよい。いくつかの態様において、２つのRDはジェミナルに連結されている。
【０１９３】
本明細書において一般に定義されるとおり、d1は0、1、2、3、または4である。ある特定の態様において、d1は0である。ある特定の態様において、d1は1である。ある特定の態様において、d1は2である。ある特定の態様において、d1は3である。ある特定の態様において、d1は4である。ある特定の態様において、d1は0、1、2、または3である。ある特定の態様において、d1は0、1、または2である。ある特定の態様において、d1は0または1である。ある特定の態様において、d1は1、2、3、または4である。ある特定の態様において、d1は2、3、または4である。ある特定の態様において、d1は3または4である。
【０１９４】
ある特定の態様において、環Dはカルボシクリル、例えば、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいC3〜4カルボシクリル、置換されていてもよいC4〜5カルボシクリル、または置換されていてもよいC5〜6カルボシクリルである。ある特定の態様において、環Dは無置換カルボシクリル、例えば、無置換C3〜6カルボシクリルである。いくつかの態様において、環Dはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１９５】
ある特定の態様において、環Dは1つのヘテロ原子を有するヘテロシクリルであり、かつヘテロ原子は窒素である。環Dは置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい3〜4員ヘテロシクリル、置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、環Dは無置換ヘテロシクリル、例えば、無置換3〜6員ヘテロシクリル、無置換3〜4員ヘテロシクリル、無置換4〜5員ヘテロシクリル、または無置換5〜6員ヘテロシクリルである。いくつかの態様において、環Dはピペリジニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、アゾカニル、またはアジリジニルである。いくつかの態様において、環Dはピペリジニルまたはピロリジニルである。
【０１９６】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000117
のものである。
【０１９７】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000118
のものである。
【０１９８】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000119
のものである。
【０１９９】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000120
のものである。
【０２００】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000121
のものである。
【０２０１】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000122
のものである。
【０２０２】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000123
のものである。
【０２０３】
本明細書において一般に定義されるとおり、zは0、1、または2である。zが0である場合、Eを含む環は5員環である。zが1である場合、Eを含む環は6員環である。zが2である場合、zを含む環は7員環である。Eを含む環は0、1、2、3、または4つのRDで置換されていてもよい。いくつかの態様において、2つのRDはジェミナルに連結されている。
【０２０４】
本明細書において一般に定義されるとおり、Eは-O-、-S-、-N(RE)-、または-CH(RE)-である。ある特定の態様において、Eは-N(RE)-、または-CH(RE)-である。いくつかの態様において、Eは-O-である。いくつかの態様において、Eは-S-である。いくつかの態様において、Eは-N(RE)-である。いくつかの態様において、Eは-CH(RE)-である。
【０２０５】
本明細書において一般に定義されるとおり、REは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０２０６】
ある特定の態様において、REは置換されていてもよいカルボシクリル、例えば、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいC3〜4カルボシクリル、置換されていてもよいC4〜5カルボシクリル、または置換されていてもよいC5〜6カルボシクリルである。ある特定の態様において、REは無置換カルボシクリル、例えば、無置換C3〜6カルボシクリルである。いくつかの態様において、REは置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ある特定の態様において、REは置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい3〜4員ヘテロシクリル、置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、REは無置換ヘテロシクリル、例えば、無置換3〜6員ヘテロシクリル、無置換3〜4員ヘテロシクリル、無置換4〜5員ヘテロシクリル、または無置換5〜6員ヘテロシクリルである。いくつかの態様において、REは置換されていてもよいピペリジニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、アゾカニル、またはアジリジニルである。いくつかの態様において、REは置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルである。
【０２０７】
ある特定の態様において、REは置換されていてもよいアリール、例えば、置換されていてもよいフェニルである。ある特定の態様において、REは無置換アリール、例えば、無置換フェニルである。ある特定の態様において、REは置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、REは無置換ヘテロアリール、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール、または無置換9〜10員二環式ヘテロアリールである。いくつかの態様において、REはイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルである。いくつかの態様において、REはトリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルである。ある特定の態様において、REは6員ヘテロアリールである。いくつかの態様において、REはピリジニルである。いくつかの態様において、REはピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルである。
【０２０８】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000124
のものである。
【０２０９】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000125
のものである。
【０２１０】
一般に定義されるとおり、環Gは二環式複素環式環または二環式ヘテロアリール環であり、ここでこれらの環はちょうど2つの原子を共有する。環Gは、3つ以上の原子を共有する架橋二環式（例えば、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン）、または1つの原子を共有するスピロ二環式（例えば、3-アザスピロ[5.5]ウンデカン）に対して、2つの原子を共有する縮合二環式（例えば、キノリン、デカヒドロキノリン）である。
【０２１１】
ある特定の態様において、環Gは二環式複素環式環であり、ここでこれらの環はちょうど2つの原子を共有する。ある特定の態様において、環Gは二環式ヘテロアリール環であり、ここでこれらの環はちょうど2つの原子を共有する。いくつかの態様において、環Gは9〜10員二環式ヘテロアリールである。いくつかの態様において、環Gは2つの縮合6員環を含む。いくつかの態様において、環Gは2つの縮合5員環を含む。いくつかの態様において、環Gは５員環に縮合した6員環を含む。いくつかの態様において、環Gはインドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ-1,8-ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-b]ピロリル、5,6-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-b]ピロリル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジニル、または1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニルである。
【０２１２】
ある特定の態様において、環Gは環G1および環G2を含み、かつY1は式：
2021514958.tif 000126
のものであり、ここで環G1は単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、環G2はカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ
2021514958.tif 000127
は一重または二重結合である。いくつかの態様において、
2021514958.tif 000128
は一重結合である。いくつかの態様において、
2021514958.tif 000129
は二重結合である。環G1および環G2は共に、0、1、2、3、または4つのRD3で置換されていてもよい。
【０２１３】
ある特定の態様において、環G1はヘテロシクリル、例えば、3〜6員ヘテロシクリル、3〜4員ヘテロシクリル、4〜5員ヘテロシクリル、または5〜6員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、環G1は無置換ヘテロシクリル、例えば、無置換3〜6員ヘテロシクリル、無置換3〜4員ヘテロシクリル、無置換4〜5員ヘテロシクリル、または無置換5〜6員ヘテロシクリルである。いくつかの態様において、環G1はピペリジニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、アゾカニル、またはアジリジニルである。いくつかの態様において、環G1はピペリジニルまたはピロリジニルである。いくつかの態様において、環G1はピペラジニル、またはモルホリニルである。
【０２１４】
ある特定の態様において、環G1はヘテロアリールである。ある特定の態様において、環G1は単環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、環G1は5員ヘテロアリールである。いくつかの態様において、環G1はピロリル、フラニル、またはチオフェニルである。いくつかの態様において、環G1はイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルである。いくつかの態様において、環G1はトリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルである。ある特定の態様において、環G1は6員ヘテロアリールである。いくつかの態様において、環G1はピリジニルである。いくつかの態様において、環G1はピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルである。
【０２１５】
ある特定の態様において、環G2はカルボシクリル、例えば、C3〜6カルボシクリル、C3〜4カルボシクリル、C4〜5カルボシクリル、またはC5〜6カルボシクリルである。ある特定の態様において、環G2は無置換カルボシクリル、例えば、無置換C3〜6カルボシクリルである。いくつかの態様において、環G2はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ある特定の態様において、環G2はヘテロシクリル、例えば、3〜6員ヘテロシクリル、3〜4員ヘテロシクリル、4〜5員ヘテロシクリル、または5〜6員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、環G2は無置換ヘテロシクリル、例えば、無置換3〜6員ヘテロシクリル、無置換3〜4員ヘテロシクリル、無置換4〜5員ヘテロシクリル、または無置換5〜6員ヘテロシクリルである。
【０２１６】
ある特定の態様において、環G2はアリール、例えば、フェニルである。ある特定の態様において、環G2は無置換アリール、例えば、無置換フェニルである。ある特定の態様において、環G2はヘテロアリール、例えば、5〜6員ヘテロアリールである。ある特定の態様において、環G2は無置換ヘテロアリール、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリールである。
【０２１７】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000130
のものである。
【０２１８】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000131
のものである。
【０２１９】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000132
のものである。
【０２２０】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000133
のものである。
【０２２１】
ある特定の態様において、Y1は式：
2021514958.tif 000134
のものである。
【０２２２】
R2
式（II）、（III）、（IV）、および（V）は置換基R2を含む。本明細書において一般に定義されるとおりR2は、水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R2が連結されている炭素は(S)-配置である。ある特定の態様において、R2が連結されている炭素は(R)-配置である。ある特定の態様において、R2は水素であり、かつR2が連結されている炭素は(S)-配置である。ある特定の態様において、R2は水素であり、かつR2が連結されている炭素は(R)-配置である。ある特定の態様において、R2は水素である。ある特定の態様において、R2は非水素基である。ある特定の態様において、R2は重水素（D）である。ある特定の態様において、R2はハロゲンである。ある特定の態様において、R2は-Fである。ある特定の態様において、R2は-Cl、-Br、または-Iである。
【０２２３】
ある特定の態様において、R2は置換されていてもよいアルキル、例えば、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜2アルキル、置換されていてもよいC2〜3アルキル、置換されていてもよいC3〜4アルキル、置換されていてもよいC4〜5アルキル、または置換されていてもよいC5〜6アルキルである。ある特定の態様において、R2は無置換アルキル、例えば、無置換C1〜6アルキル、無置換C1〜2アルキル、無置換C2〜3アルキル、無置換C3〜4アルキル、無置換C4〜5アルキル、または無置換C5〜6アルキルである。ある特定の態様において、R2はメチルである。ある特定の態様において、R2はエチル、プロピル、またはブチルである。ある特定の態様において、R2はハロアルキル、例えば、-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2である。ある特定の態様において、R2はペルハロアルキル、例えば、-CF3、-CF2CF3、-CCl3である。ある特定の態様において、R2はヒドロキシアルキル、例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORf、-CH2CH2ORfである。ある特定の態様において、R2はアミノアルキル、例えば、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rf)2、-CH2CH2N(Rf)2である。
【０２２４】
RA12およびRA3
式（II）、（III）、および（IV）は置換基RA12およびRA3を含む。
【０２２５】
本明細書において一般に定義されるとおり、RA12は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNである。ある特定の態様において、RA12は-CH2RMであり、ここでRMは-CN、-N(Rf)2、または-CH2N(Rf)2である。ある特定の態様において、RA12は-CH2RMであり、ここでRMは-CN、-N(Rf)2、または-CH2N(Rf)2である。ある特定の態様において、RMは-CN、-N(Rf)2、または-CH2N(Rf)2である。
【０２２６】
ある特定の態様において、RA12は水素である。ある特定の態様において、RA12は非水素基である。ある特定の態様において、RA12はハロゲンである。ある特定の態様において、RA12は-Fである。ある特定の態様において、RA12は-Cl、-Br、または-Iである。ある特定の態様において、RA12は-NO2である。ある特定の態様において、RA12は-CNである。
【０２２７】
ある特定の態様において、RA12は置換されていてもよいアルキル、例えば、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜2アルキル、置換されていてもよいC2〜3アルキル、置換されていてもよいC3〜4アルキル、置換されていてもよいC4〜5アルキル、または置換されていてもよいC5〜6アルキルである。ある特定の態様において、RA12は無置換アルキル、例えば、無置換C1〜6アルキル、無置換C1〜2アルキル、無置換C2〜3アルキル、無置換C3〜4アルキル、無置換C4〜5アルキル、または無置換C5〜6アルキルである。ある特定の態様において、RA12はメチルである。ある特定の態様において、RA12はエチル、プロピル、またはブチルである。ある特定の態様において、RA12はハロアルキル、例えば、-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2である。ある特定の態様において、RA12はペルハロアルキル、例えば、-CF3、-CF2CF3、-CCl3である。ある特定の態様において、RA12はヒドロキシアルキル、例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORf、-CH2CH2ORfである。ある特定の態様において、RA12はアミノアルキル、例えば、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rf)2、-CH2CH2N(Rf)2である。
【０２２８】
ある特定の態様において、RA12は置換されていてもよいアルケニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、RA12は無置換アルケニル、例えば、無置換C2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、RA12はビニル、アリル、またはプレニルである。ある特定の態様において、RA12は置換されていてもよいアルキニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルキニルである。ある特定の態様において、RA12は無置換アルキニル、例えば、無置換C2〜6アルキニルである。
【０２２９】
ある特定の態様において、RA12は置換されていてもよいカルボシクリル、例えば、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいC3〜4カルボシクリル、置換されていてもよいC4〜5カルボシクリル、または置換されていてもよいC5〜6カルボシクリルである。ある特定の態様において、RA12は無置換カルボシクリル、例えば、無置換C3〜6カルボシクリルである。いくつかの態様において、RA12はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ある特定の態様において、RA12は置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい3〜4員ヘテロシクリル、置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、RA12は無置換ヘテロシクリル、例えば、無置換3〜6員ヘテロシクリル、無置換3〜4員ヘテロシクリル、無置換4〜5員ヘテロシクリル、または無置換5〜6員ヘテロシクリルである。
【０２３０】
ある特定の態様において、RA12は置換されていてもよいアリール、例えば、置換されていてもよいフェニルである。ある特定の態様において、RA12は無置換アリール、例えば、無置換フェニルである。ある特定の態様において、RA12は置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA12は無置換ヘテロアリール、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール、または無置換9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA12は置換されていてもよいアラルキル、例えば、置換されていてもよいベンジルである。ある特定の態様において、RA12は置換されていてもよいヘテロアラルキル、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。ある特定の態様において、RA12は無置換アラルキル、例えば、無置換ベンジルである。ある特定の態様において、RA12は無置換ヘテロアラルキル、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。
【０２３１】
ある特定の態様において、RA12は置換されていてもよいアシル、例えば、-CHO、-CO2H、または-C(=O)NH2である。ある特定の態様において、RA12は-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NH(Rf)、または-C(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、RA12は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキル、例えば、-C(=O)Meである。ある特定の態様において、RA12は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RA12は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA12は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA12は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RA12は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA12は-C(=O)N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA12は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA12は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RA12は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０２３２】
ある特定の態様において、RA12は-ORf、例えば、-OHである。ある特定の態様において、RA12は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA12は-ORfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、RA12は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RA12は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA12は-ORfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA12は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、RA12は-OC(=O)Rf、-OC(=O)ORf、または-OC(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、RA12は-ORfであり、かつRfは酸素保護基である。
【０２３３】
ある特定の態様において、RA12は-SRf、例えば、-SHである。ある特定の態様において、RA12は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA12は-SRfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、RA12は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA12は-SRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA12は-SRfであり、かつRfは硫黄保護基である。
【０２３４】
ある特定の態様において、RA12は-N(Rf)2、例えば、-NH2、-NHRfである。ある特定の態様において、RA12は-NH(Rf)であり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA12は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA12は-NH(Rf)であり、かつRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、RA12は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、RA12は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA12は-NHRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール、または無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA12は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、RA12は-NHC(=O)Rf、-NHC(=O)ORf、または-NHC(=O)NHRfである。ある特定の態様において、RA12は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは窒素保護基である。ある特定の態様において、RA12は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。ある特定の態様において、RA12は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって無置換複素環式環または無置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２３５】
本明細書において一般に定義されるとおり、RA3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNである。
【０２３６】
ある特定の態様において、RA3は水素である。ある特定の態様において、RA3は非水素基である。ある特定の態様において、RA3はハロゲンである。ある特定の態様において、RA3は-Fである。ある特定の態様において、RA3は-Cl、-Br、または-Iである。ある特定の態様において、RA3は-NO2である。ある特定の態様において、RA3は-CNである。
【０２３７】
ある特定の態様において、RA3は置換されていてもよいアルキル、例えば、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜2アルキル、置換されていてもよいC2〜3アルキル、置換されていてもよいC3〜4アルキル、置換されていてもよいC4〜5アルキル、または置換されていてもよいC5〜6アルキルである。ある特定の態様において、RA3は無置換アルキル、例えば、無置換C1〜6アルキル、無置換C1〜2アルキル、無置換C2〜3アルキル、無置換C3〜4アルキル、無置換C4〜5アルキル、または無置換C5〜6アルキルである。ある特定の態様において、RA3はメチルである。ある特定の態様において、RA3はエチル、プロピル、またはブチルである。ある特定の態様において、RA3はハロアルキル、例えば、-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2である。ある特定の態様において、RA3はペルハロアルキル、例えば、-CF3、-CF2CF3、-CCl3である。ある特定の態様において、RA3はヒドロキシアルキル、例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORf、-CH2CH2ORfである。ある特定の態様において、RA3はアミノアルキル、例えば、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rf)2、-CH2CH2N(Rf)2である。
【０２３８】
ある特定の態様において、RA3は置換されていてもよいアルケニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、RA3は無置換アルケニル、例えば、無置換C2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、RA3はビニル、アリル、またはプレニルである。ある特定の態様において、RA3は置換されていてもよいアルキニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルキニルである。ある特定の態様において、RA3は無置換アルキニル、例えば、無置換C2〜6アルキニルである。
【０２３９】
ある特定の態様において、RA3は置換されていてもよいカルボシクリル、例えば、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいC3〜4カルボシクリル、置換されていてもよいC4〜5カルボシクリル、または置換されていてもよいC5〜6カルボシクリルである。ある特定の態様において、RA3は無置換カルボシクリル、例えば、無置換C3〜6カルボシクリルである。いくつかの態様において、RA3はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ある特定の態様において、RA3は置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい3〜4員ヘテロシクリル、置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、RA3は無置換ヘテロシクリル、例えば、無置換3〜6員ヘテロシクリル、無置換3〜4員ヘテロシクリル、無置換4〜5員ヘテロシクリル、または無置換5〜6員ヘテロシクリルである。
【０２４０】
ある特定の態様において、RA3は置換されていてもよいアリール、例えば、置換されていてもよいフェニルである。ある特定の態様において、RA3は無置換アリール、例えば、無置換フェニルである。ある特定の態様において、RA3は置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA3は無置換ヘテロアリール、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール、または無置換9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA3は置換されていてもよいアラルキル、例えば、置換されていてもよいベンジルである。ある特定の態様において、RA3は置換されていてもよいヘテロアラルキル、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。ある特定の態様において、RA3は無置換アラルキル、例えば、無置換ベンジルである。ある特定の態様において、RA3は無置換ヘテロアラルキル、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。
【０２４１】
ある特定の態様において、RA3は置換されていてもよいアシル、例えば、-CHO、-CO2H、または-C(=O)NH2である。ある特定の態様において、RA3は-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NH(Rf)、または-C(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、RA3は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキル、例えば、-C(=O)Meである。ある特定の態様において、RA3は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RA3は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA3は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA3は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RA3は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA3は-C(=O)N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA3は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA3は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RA3は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０２４２】
ある特定の態様において、RA3は-ORf、例えば、-OHである。ある特定の態様において、RA3は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA3は-ORfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、RA3は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RA3は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA3は-ORfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA3は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、RA3は-OC(=O)Rf、-OC(=O)ORf、または-OC(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、RA3は-ORfであり、かつRfは硫黄保護基である。
【０２４３】
ある特定の態様において、RA3は-SRf、例えば、-SHである。ある特定の態様において、RA3は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA3は-SRfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、RA3は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA3は-SRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA3は-SRfであり、かつRfは酸素保護基である。
【０２４４】
ある特定の態様において、RA3は-N(Rf)2、例えば、-NH2、-NHRfである。ある特定の態様において、RA3は-NH(Rf)であり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA3は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA3は-NH(Rf)であり、かつRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、RA3は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、RA3は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA3は-NHRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール、または無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RA3は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、RA3は-NHC(=O)Rf、-NHC(=O)ORf、または-NHC(=O)NHRfである。ある特定の態様において、RA3は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは窒素保護基である。ある特定の態様において、RA3は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。ある特定の態様において、RA3は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって無置換複素環式環または無置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２４５】
いくつかの態様において、RA12およびRA3は同じである。いくつかの態様において、RA1およびRA2は異なる。ある特定の態様において、RA12およびRA3の両方は水素である。ある特定の態様において、RA12およびRA3の両方は置換されていてもよいハロゲンである。ある特定の態様において、RA12およびRA3の両方は置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RA12およびRA3の両方は置換されていてもよいC1〜6アルキルである。ある特定の態様において、RA12およびRA3の両方は無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、RA12およびRA3の両方はメチルである。
【０２４６】
RB41およびX1
式（II）、（III）、（IV）、および（V）は置換基RB41およびX1を含む。式（V）は置換基X1を含む。本明細書において一般に定義されるとおり、RB41は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNである。ある特定の態様において、RB41は-CH2RMであり、ここでRMは-CN、-N(Rf)2、または-CH2N(Rf)2である。
【０２４７】
ある特定の態様において、RB41は水素である。ある特定の態様において、RB41は非水素基である。ある特定の態様において、RB41はハロゲンである。ある特定の態様において、RB41は-Fである。ある特定の態様において、RB41は-Cl、-Br、または-Iである。ある特定の態様において、RB41は-NO2である。ある特定の態様において、RB41は-CNである。
【０２４８】
ある特定の態様において、RB41は置換されていてもよいアルキル、例えば、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜2アルキル、置換されていてもよいC2〜3アルキル、置換されていてもよいC3〜4アルキル、置換されていてもよいC4〜5アルキル、または置換されていてもよいC5〜6アルキルである。ある特定の態様において、RB41は無置換アルキル、例えば、無置換C1〜6アルキル、無置換C1〜2アルキル、無置換C2〜3アルキル、無置換C3〜4アルキル、無置換C4〜5アルキル、または無置換C5〜6アルキルである。ある特定の態様において、RB41はメチルである。ある特定の態様において、RB41はエチル、プロピル、またはブチルである。ある特定の態様において、RB41はハロアルキル、例えば、-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2である。ある特定の態様において、RB41はペルハロアルキル、例えば、-CF3、-CF2CF3、-CCl3である。ある特定の態様において、RB41はヒドロキシアルキル、例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORf、-CH2CH2ORfである。ある特定の態様において、RB41はアミノアルキル、例えば、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rf)2、-CH2CH2N(Rf)2である。
【０２４９】
ある特定の態様において、RB41は置換されていてもよいアルケニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、RB41は無置換アルケニル、例えば、無置換C2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、RB41はビニル、アリル、またはプレニルである。ある特定の態様において、RB41は置換されていてもよいアルキニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルキニルである。ある特定の態様において、RB41は無置換アルキニル、例えば、無置換C2〜6アルキニルである。
【０２５０】
ある特定の態様において、RB41は置換されていてもよいカルボシクリル、例えば、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいC3〜4カルボシクリル、置換されていてもよいC4〜5カルボシクリル、または置換されていてもよいC5〜6カルボシクリルである。ある特定の態様において、RB41は無置換カルボシクリル、例えば、無置換C3〜6カルボシクリルである。いくつかの態様において、RB41はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ある特定の態様において、RB41は置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい3〜4員ヘテロシクリル、置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、RB41は無置換ヘテロシクリル、例えば、無置換3〜6員ヘテロシクリル、無置換3〜4員ヘテロシクリル、無置換4〜5員ヘテロシクリル、または無置換5〜6員ヘテロシクリルである。
【０２５１】
ある特定の態様において、RB41は置換されていてもよいアリール、例えば、置換されていてもよいフェニルである。ある特定の態様において、RB41は無置換アリール、例えば、無置換フェニルである。ある特定の態様において、RB41は置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RB41は無置換ヘテロアリール、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール、または無置換9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RB41は置換されていてもよいアラルキル、例えば、置換されていてもよいベンジルである。ある特定の態様において、RB41は置換されていてもよいヘテロアラルキル、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。ある特定の態様において、RB41は無置換アラルキル、例えば、無置換ベンジルである。ある特定の態様において、RB41は無置換ヘテロアラルキル、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。
【０２５２】
ある特定の態様において、RB41は置換されていてもよいアシル、例えば、-CHO、-CO2H、または-C(=O)NH2である。ある特定の態様において、RB41は-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NH(Rf)、または-C(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、RB41は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキル、例えば、-C(=O)Meである。ある特定の態様において、RB41は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RB41は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、RB41は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RB41は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RB41は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、RB41は-C(=O)N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RB41は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RB41は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RB41は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０２５３】
ある特定の態様において、RB41は-ORf、例えば、-OHである。ある特定の態様において、RB41は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RB41は-ORfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、RB41は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RB41は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、RB41は-ORfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RB41は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、RB41は-OC(=O)Rf、-OC(=O)ORf、または-OC(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、RB41は-ORfであり、かつRfは酸素保護基である。
【０２５４】
ある特定の態様において、RB41は-SRf、例えば、-SHである。ある特定の態様において、RB41は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RB41は-SRfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、RB41は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、RB41は-SRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、R RB41 Bは-SRfであり、かつRfは硫黄保護基である。
【０２５５】
ある特定の態様において、RB41は-N(Rf)2、例えば、-NH2、-NHRfである。ある特定の態様において、RB41は-NH(Rf)であり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RB41は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RB41は-NH(Rf)であり、かつRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、RB41は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、RB41は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、RB41は-NHRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール、または無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RB41は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、RB41は-NHC(=O)Rf、-NHC(=O)ORf、または-NHC(=O)NHRfである。ある特定の態様において、RB41は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは窒素保護基である。ある特定の態様において、RB41は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。ある特定の態様において、RB41は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって無置換複素環式環または無置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２５６】
本明細書において一般に定義されるとおり、X1はNまたはCR5であり、ここでR5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNである。
【０２５７】
ある特定の態様において、X1はNである。ある特定の態様において、X1はCR5である。いくつかの態様において、X1はCMeである。ある特定の態様において、X1はCHである。
【０２５８】
本明細書において一般に定義されるとおり、R5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNである。ある特定の態様において、R5は-CH2RMであり、ここでRMは-CN、-N(Rf)2、または-CH2N(Rf)2である。
【０２５９】
ある特定の態様において、R5は水素である。ある特定の態様において、R5は非水素基である。ある特定の態様において、R5はハロゲンである。ある特定の態様において、R5は-Fである。ある特定の態様において、R5は-Cl、-Br、または-Iである。ある特定の態様において、R5は-NO2である。ある特定の態様において、R5は-CNである。
【０２６０】
ある特定の態様において、R5は置換されていてもよいアルキル、例えば、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜2アルキル、置換されていてもよいC2〜3アルキル、置換されていてもよいC3〜4アルキル、置換されていてもよいC4〜5アルキル、または置換されていてもよいC5〜6アルキルである。ある特定の態様において、R5は無置換アルキル、例えば、無置換C1〜6アルキル、無置換C1〜2アルキル、無置換C2〜3アルキル、無置換C3〜4アルキル、無置換C4〜5アルキル、または無置換C5〜6アルキルである。ある特定の態様において、R5はメチルである。ある特定の態様において、R5はエチル、プロピル、またはブチルである。ある特定の態様において、R5はハロアルキル、例えば、-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2である。ある特定の態様において、R5はペルハロアルキル、例えば、-CF3、-CF2CF3、-CCl3である。ある特定の態様において、R5はヒドロキシアルキル、例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORf、-CH2CH2ORfである。ある特定の態様において、R5はアミノアルキル、例えば、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rf)2、-CH2CH2N(Rf)2である。
【０２６１】
ある特定の態様において、R5は置換されていてもよいアルケニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、R5は無置換アルケニル、例えば、無置換C2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、R5はビニル、アリル、またはプレニルである。ある特定の態様において、R5は置換されていてもよいアルキニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルキニルである。ある特定の態様において、R5は無置換アルキニル、例えば、無置換C2〜6アルキニルである。
【０２６２】
ある特定の態様において、R5は置換されていてもよいカルボシクリル、例えば、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいC3〜4カルボシクリル、置換されていてもよいC4〜5カルボシクリル、または置換されていてもよいC5〜6カルボシクリルである。ある特定の態様において、R5は無置換カルボシクリル、例えば、無置換C3〜6カルボシクリルである。いくつかの態様において、R5はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ある特定の態様において、R5は置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい3〜4員ヘテロシクリル、置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、R5は無置換ヘテロシクリル、例えば、無置換3〜6員ヘテロシクリル、無置換3〜4員ヘテロシクリル、無置換4〜5員ヘテロシクリル、または無置換5〜6員ヘテロシクリルである。
【０２６３】
ある特定の態様において、R5は置換されていてもよいアリール、例えば、置換されていてもよいフェニルである。ある特定の態様において、R5は無置換アリール、例えば、無置換フェニルである。ある特定の態様において、R5は置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、R5は無置換ヘテロアリール、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール、または無置換9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、R5は置換されていてもよいアラルキル、例えば、置換されていてもよいベンジルである。ある特定の態様において、R5は置換されていてもよいヘテロアラルキル、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。ある特定の態様において、R5は無置換アラルキル、例えば、無置換ベンジルである。ある特定の態様において、R5は無置換ヘテロアラルキル、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。
【０２６４】
ある特定の態様において、R5は置換されていてもよいアシル、例えば、-CHO、-CO2H、または-C(=O)NH2である。ある特定の態様において、R5は-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NH(Rf)、または-C(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、R5は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキル、例えば、-C(=O)Meである。ある特定の態様において、R5は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、R5は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、R5は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R5は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、R5は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、R5は-C(=O)N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R5は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R5は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、R5は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０２６５】
ある特定の態様において、R5は-ORf、例えば、-OHである。ある特定の態様において、R5は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R5は-ORfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、R5は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、R5は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、R5は-ORfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、R5は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、R5は-OC(=O)Rf、-OC(=O)ORf、または-OC(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、R5は-ORfであり、かつRfは酸素保護基である。
【０２６６】
ある特定の態様において、R5は-SRf、例えば、-SHである。ある特定の態様において、R5は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R5は-SRfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、R5は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、R5は-SRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、R5は-SRfであり、かつRfは硫黄保護基である。
【０２６７】
ある特定の態様において、R5は-N(Rf)2、例えば、-NH2、-NHRfである。ある特定の態様において、R5は-NH(Rf)であり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R5は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R5は-NH(Rf)であり、かつRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、R5は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、R5は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、R5は-NHRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール、または無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、R5は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、R5は-NHC(=O)Rf、-NHC(=O)ORf、または-NHC(=O)NHRfである。ある特定の態様において、R5は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは窒素保護基である。ある特定の態様において、R5は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。ある特定の態様において、R5は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって無置換複素環式環または無置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２６８】
いくつかの態様において、X1はCR5であり、かつRB41およびR5は同じである。いくつかの態様において、X1はCR5であり、かつRB41およびR5は異なる。ある特定の態様において、X1はCR5であり、かつRB41およびR5の両方は水素である。ある特定の態様において、X1はCR5であり、かつRB41およびR5の両方は置換されていてもよいハロゲンである。ある特定の態様において、X1はCR5であり、かつRB41およびR5の両方は置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、X1はCR5であり、かつRB41およびR5の両方は置換されていてもよいC1〜6アルキルである。ある特定の態様において、X1はCR5であり、かつRB41およびR5の両方は無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、X1はCR5であり、かつRB41およびR5の両方はメチルである。
【０２６９】
環CおよびRC3
式（II）、（III）、および（IV）は置換基環CおよびRC3を含む。本明細書において一般に定義されるとおり、環Cはアリールまたはヘテロアリールである。環Cは1、2、3、または4つのRC3で置換されていてもよい。本明細書において一般に定義されるとおり、cは0、1、2、3、または4である。ある特定の態様において、cは0である。ある特定の態様において、cは1である。ある特定の態様において、cは2である。ある特定の態様において、cは3である。ある特定の態様において、cは4である。ある特定の態様において、cは0、1、2、または3である。ある特定の態様において、cは0、1、または2である。ある特定の態様において、cは0または1である。ある特定の態様において、cは1、2、3、または4である。ある特定の態様において、cは2、3、または4である。ある特定の態様において、cは3または4である。
【０２７０】
ある特定の態様において、環Cはアリールである。ある特定の態様において、環Cは単環式アリールである。ある特定の態様において、環Cはフェニルである。ある特定の態様において、環Cは二環式アリールである。ある特定の態様において、環Cはナフチルである。
【０２７１】
ある特定の態様において、環Cはヘテロアリールである。ある特定の態様において、環Cは単環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、環Cは5員ヘテロアリールである。いくつかの態様において、環Cはピロリル、フラニル、またはチオフェニルである。いくつかの態様において、環Cはイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルである。いくつかの態様において、環Cはトリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルである。ある特定の態様において、環Cは6員ヘテロアリールである。いくつかの態様において、環Cはピリジニルである。いくつかの態様において、環Cはピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルである。ある特定の態様において、環Cは二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、環Cは9〜10員二環式ヘテロアリールである。いくつかの態様において、環Cはインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、またはプリニルである。いくつかの態様において、環Cはナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、またはキナゾリニルである。
【０２７２】
ある特定の態様において、環Cは式：
2021514958.tif 000135
のものである。
【０２７３】
ある特定の態様において、環Cは式：
2021514958.tif 000136
のものである。
【０２７４】
ある特定の態様において、環Cは式：
2021514958.tif 000137
のものである。
【０２７５】
ある特定の態様において、環Cは式：
2021514958.tif 000138
のものである。
【０２７６】
ある特定の態様において、環Cは式：
2021514958.tif 000139
のものである。
【０２７７】
ある特定の態様において、環Cは式：
2021514958.tif 000140
のものである。
【０２７８】
ある特定の態様において、環Cは式：
2021514958.tif 000141
のものである。
【０２７９】
ある特定の態様において、環Cは式：
2021514958.tif 000142
のものである。
【０２８０】
ある特定の態様において、環Cは式：
2021514958.tif 000143
のものである。
【０２８１】
ある特定の態様において、環Cは式：
2021514958.tif 000144
のものである。
【０２８２】
本明細書において一般に定義されるとおり、RC3はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2、または-CNである。
【０２８３】
ある特定の態様において、RC3はハロゲンである。ある特定の態様において、RC3は-Fである。ある特定の態様において、RC3は-Cl、-Br、または-Iである。ある特定の態様において、RC3は-NO2である。ある特定の態様において、RC3は-CNである。
【０２８４】
ある特定の態様において、RC3は置換されていてもよいアルキル、例えば、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜2アルキル、置換されていてもよいC2〜3アルキル、置換されていてもよいC3〜4アルキル、置換されていてもよいC4〜5アルキル、または置換されていてもよいC5〜6アルキルである。ある特定の態様において、RC3は無置換アルキル、例えば、無置換C1〜6アルキル、無置換C1〜2アルキル、無置換C2〜3アルキル、無置換C3〜4アルキル、無置換C4〜5アルキル、または無置換C5〜6アルキルである。ある特定の態様において、RC3はメチルである。ある特定の態様において、RC3はエチル、プロピル、またはブチルである。ある特定の態様において、RC3はハロアルキル、例えば、-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2である。ある特定の態様において、RC3はペルハロアルキル、例えば、-CF3、-CF2CF3、-CCl3である。ある特定の態様において、RC3はヒドロキシアルキル、例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORf、-CH2CH2ORfである。ある特定の態様において、RC3はアミノアルキル、例えば、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rf)2、-CH2CH2N(Rf)2である。
【０２８５】
ある特定の態様において、RC3は置換されていてもよいアルケニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、RC3は無置換アルケニル、例えば、無置換C2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、RC3はビニル、アリル、またはプレニルである。ある特定の態様において、RC3は置換されていてもよいアルキニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルキニルである。ある特定の態様において、RC3は無置換アルキニル、例えば、無置換C2〜6アルキニルである。
【０２８６】
ある特定の態様において、RC3は置換されていてもよいカルボシクリル、例えば、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいC3〜4カルボシクリル、置換されていてもよいC4〜5カルボシクリル、または置換されていてもよいC5〜6カルボシクリルである。ある特定の態様において、RC3は無置換カルボシクリル、例えば、無置換C3〜6カルボシクリルである。いくつかの態様において、RC3はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ある特定の態様において、RC3は置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい3〜4員ヘテロシクリル、置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、RC3は無置換ヘテロシクリル、例えば、無置換3〜6員ヘテロシクリル、無置換3〜4員ヘテロシクリル、無置換4〜5員ヘテロシクリル、または無置換5〜6員ヘテロシクリルである。
【０２８７】
ある特定の態様において、RC3は置換されていてもよいアリール、例えば、置換されていてもよいフェニルである。ある特定の態様において、RC3は無置換アリール、例えば、無置換フェニルである。ある特定の態様において、RC3は置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RC3は無置換ヘテロアリール、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール、または無置換9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RC3は置換されていてもよいアラルキル、例えば、置換されていてもよいベンジルである。ある特定の態様において、RC3は置換されていてもよいヘテロアラルキル、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。ある特定の態様において、RC3は無置換アラルキル、例えば、無置換ベンジルである。ある特定の態様において、RC3は無置換ヘテロアラルキル、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。
【０２８８】
ある特定の態様において、RC3は置換されていてもよいアシル、例えば、-CHO、-CO2H、または-C(=O)NH2である。ある特定の態様において、RC3は-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NH(Rf)、または-C(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、RC3は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキル、例えば、-C(=O)Meである。ある特定の態様において、RC3は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RC3は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、RC3は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RC3は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RC3は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、RC3は-C(=O)N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RC3は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RC3は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RC3は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０２８９】
ある特定の態様において、RC3は置換されていてもよいスルホニル、例えば、-S(=O)2OHである。ある特定の態様において、RC3は-S(=O)2Rf、-S(=O)2ORf、-S(=O)2NH(Rf)、または-S(=O)2N(Rf)2である。ある特定の態様において、RC3は-S(=O)2Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキル、例えば、--S(=O)2Meである。ある特定の態様において、RC3は-S(=O)2Rfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、RC3は-S(=O)2ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RC3は-S(=O)2ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアリールである。ある特定の態様において、RC3は-S(=O)2N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RC3は-S(=O)2NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０２９０】
ある特定の態様において、RC3は-ORf、例えば、-OHである。ある特定の態様において、RC3は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RC3は-ORfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、RC3は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、RC3は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、RC3は-ORfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RC3は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、RC3は-OC(=O)Rf、-OC(=O)ORf、または-OC(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、RC3は-ORfであり、かつRfは酸素保護基である。
【０２９１】
ある特定の態様において、RC3は-SRf、例えば、-SHである。ある特定の態様において、RC3は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RC3は-SRfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、RC3は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、RC3は-SRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール、または無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RC3は-SRfであり、かつRfは硫黄保護基である。
【０２９２】
ある特定の態様において、RC3は-N(Rf)2、例えば、-NH2、-NHRfである。ある特定の態様において、RC3は-NH(Rf)であり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RC3は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、RC3は-NH(Rf)であり、かつRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、RC3は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、RC3は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、RC3は-NHRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール、または無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RC3は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、RC3は-NHC(=O)Rf、-NHC(=O)ORf、または-NHC(=O)NHRfである。ある特定の態様において、RC3は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは窒素保護基である。ある特定の態様において、RC3は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。ある特定の態様において、RC3は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって無置換複素環式環または無置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２９３】
ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3はハロゲンである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-Fである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-Cl、-Br、または-Iである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-NO2である。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-CNである。
【０２９４】
ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は置換されていてもよいアルキル、例えば、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜2アルキル、置換されていてもよいC2〜3アルキル、置換されていてもよいC3〜4アルキル、置換されていてもよいC4〜5アルキル、または置換されていてもよいC5〜6アルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は無置換アルキル、例えば、無置換C1〜6アルキル、無置換C1〜2アルキル、無置換C2〜3アルキル、無置換C3〜4アルキル、無置換C4〜5アルキル、または無置換C5〜6アルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3はメチルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3はエチル、プロピル、またはブチルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3はハロアルキル、例えば、-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2である。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3はペルハロアルキル、例えば、-CF3、-CF2CF3、-CCl3である。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3はヒドロキシアルキル、例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORf、-CH2CH2ORfである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3はアミノアルキル、例えば、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rf)2、-CH2CH2N(Rf)2である。
【０２９５】
ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は置換されていてもよいアルケニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は無置換アルケニル、例えば、無置換C2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRCはビニル、アリル、またはプレニルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は置換されていてもよいアルキニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルキニルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は無置換アルキニル、例えば、無置換C2〜6アルキニルである。
【０２９６】
ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は置換されていてもよいカルボシクリル、例えば、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいC3〜4カルボシクリル、置換されていてもよいC4〜5カルボシクリル、または置換されていてもよいC5〜6カルボシクリルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は無置換カルボシクリル、例えば、無置換C3〜6カルボシクリルである。いくつかの態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい3〜4員ヘテロシクリル、置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は無置換ヘテロシクリル、例えば、無置換3〜6員ヘテロシクリル、無置換3〜4員ヘテロシクリル、無置換4〜5員ヘテロシクリル、または無置換5〜6員ヘテロシクリルである。
【０２９７】
ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は置換されていてもよいアリール、例えば、置換されていてもよいフェニルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は無置換アリール、例えば、無置換フェニルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は無置換ヘテロアリール、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール、または無置換9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は置換されていてもよいアラルキル、例えば、置換されていてもよいベンジルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は置換されていてもよいヘテロアラルキル、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は無置換アラルキル、例えば、無置換ベンジルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は無置換ヘテロアラルキル、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。
【０２９８】
ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は置換されていてもよいアシル、例えば、-CHO、-CO2H、または-C(=O)NH2である。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NH(Rf)、または-C(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3ジアゼピンは-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキル、例えば、-C(=O)Meである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRCは-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-C(=O)N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０２９９】
ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-ORf、例えば、-OHである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRCは-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-ORfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-ORfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-OC(=O)Rf、-OC(=O)ORf、または-OC(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-ORfであり、かつRfは酸素保護基である。
【０３００】
ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は置換されていてもよいスルホニル、例えば、-S(=O)2OHである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-S(=O)2Rf、-S(=O)2ORf、-S(=O)2NH(Rf)、または-S(=O)2N(Rf)2である。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-S(=O)2Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキル、例えば、--S(=O)2Meである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-S(=O)2Rfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-S(=O)2ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-S(=O)2ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアリールである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-S(=O)2N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-S(=O)2NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０３０１】
ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-SRf、例えば、-SHである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-SRfであり、かつRfは無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-SRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-SRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-SRfであり、かつRfは硫黄保護基である。
【０３０２】
ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-N(Rf)2、例えば、-NH2、-NHRfである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-NH(Rf)であり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-NH(Rf)であり、かつRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは無置換アルキルである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-NHRfであり、かつRfは無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール、または無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアシルであり、例えば、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-NHC(=O)Rf、-NHC(=O)ORf、または-NHC(=O)NHRfである。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは窒素保護基である。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。ある特定の態様において、ジアゼピンにパラ連結されたRC3は-N(Rf)2であり、かつ両方のRfは一緒になって無置換複素環式環または無置換ヘテロアリール環を形成する。
【０３０３】
R1およびR2
式（III）、（IV）、および（V）は置換基R1を含む。式（II）、（III）、および（IV）は置換基R2を含む。R2は前述している。いくつかの態様において、R1およびR2が連結されている炭素は(R)-配置である。いくつかの態様において、R1およびR2が連結されている炭素は(S)-配置である。いくつかの態様において、R2は水素であり、かつR1が連結されている炭素は(R)-配置である。いくつかの態様において、R2は水素であり、かつR1が連結されている炭素は(S)-配置である。いくつかの態様において、R1およびR2は同じである。いくつかの態様において、R1およびR2は異なる。
【０３０４】
ある特定の態様において、R1は置換されていてもよいアルキル、例えば、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜2アルキル、置換されていてもよいC2〜3アルキル、置換されていてもよいC3〜4アルキル、置換されていてもよいC4〜5アルキル、または置換されていてもよいC5〜6アルキルである。ある特定の態様において、R1は無置換アルキル、例えば、無置換C1〜6アルキル、無置換C1〜2アルキル、無置換C2〜3アルキル、無置換C3〜4アルキル、無置換C4〜5アルキル、または無置換C5〜6アルキルである。ある特定の態様において、R1はメチルである。ある特定の態様において、R1はエチル、プロピル、またはブチルである。ある特定の態様において、R1はハロアルキル、例えば、-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2である。ある特定の態様において、R1はペルハロアルキル、例えば、-CF3、-CF2CF3、-CCl3である。ある特定の態様において、R1はヒドロキシアルキル、例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORf、-CH2CH2ORfである。ある特定の態様において、R1はアミノアルキル、例えば、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rf)2、-CH2CH2N(Rf)2である。
【０３０５】
ある特定の態様において、R1は-(CH2)nL2であり、ここでnは0、1、2、3、または4であり、かつLは、-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2OR3、-S(=O)2NR3R4、-OR3、-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、nは0である。ある特定の態様において、nは1である。ある特定の態様において、nは2である。ある特定の態様において、nは3である。ある特定の態様において、nは4である。ある特定の態様において、nは0、1、2、または3である。ある特定の態様において、nは0、1、または2である。ある特定の態様において、nは0または1である。ある特定の態様において、nは1、2、3、または4である。ある特定の態様において、nは2、3、または4である。ある特定の態様において、nは3または4である。nが0である場合、R1は-Lであり、例えば、R1は-C(=O)R3、-C(=O)OR3、-C(=O)NR3R4、-S(=O)2R3、-S(=O)2OR3、-S(=O)2NR3R4、-OR3、-NR3R4、-N(R4)C(=O)R3、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０３０６】
ある特定の態様において、L2はHである。ある特定の態様において、L2は-C(=O)R3である。ある特定の態様において、L2は-C(=O)OR3である。ある特定の態様において、L2は-C(=O)NR3R4である。ある特定の態様において、L2は-C(=O)NHR3である。ある特定の態様において、L2は-S(=O)2R3である。ある特定の態様において、L2は-S(=O)2OR3である。ある特定の態様において、L2は-S(=O)2NR3R4である。ある特定の態様において、L2は-S(=O)2OR3である。ある特定の態様において、L2は-S(=O)2NHR3である。ある特定の態様において、L2は-OR3である。ある特定の態様において、L2は-NR3R4である。ある特定の態様において、L2は-NHR3である。ある特定の態様において、L2は-N(R4)C(=O)R3である。ある特定の態様において、L2は-NHC(=O)R3である。
【０３０７】
R3およびR4；R6
式（III）、（IV）、および（V）は置換基R3およびR4を含む。式（V）は置換基R6を含む。本明細書において一般に定義されるとおり、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよいアシル、酸素保護基、もしくは窒素保護基であるか、またはR3およびR4は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環もしくは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【０３０８】
ある特定の態様において、R3は水素である。ある特定の態様において、R3は非水素基である。ある特定の態様において、R3はハロゲンである。ある特定の態様において、R3は-Fである。ある特定の態様において、R3は-Cl、-Br、または-Iである。ある特定の態様において、R3は-NO2である。ある特定の態様において、R3は-CNである。
【０３０９】
ある特定の態様において、R3は置換されていてもよいアルキル、例えば、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜2アルキル、置換されていてもよいC2〜3アルキル、置換されていてもよいC3〜4アルキル、置換されていてもよいC4〜5アルキル、または置換されていてもよいC5〜6アルキルである。ある特定の態様において、R3は無置換アルキル、例えば、無置換C1〜6アルキル、無置換C1〜2アルキル、無置換C2〜3アルキル、無置換C3〜4アルキル、無置換C4〜5アルキル、または無置換C5〜6アルキルである。ある特定の態様において、R3はメチルである。ある特定の態様において、R3はエチル、プロピル、またはブチルである。ある特定の態様において、R3はハロアルキル、例えば、-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2である。ある特定の態様において、R3はペルハロアルキル、例えば、-CF3、-CF2CF3、-CCl3である。ある特定の態様において、R3はヒドロキシアルキル、例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORf、-CH2CH2ORfである。ある特定の態様において、R3はアミノアルキル、例えば、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rf)2、-CH2CH2N(Rf)2である。
【０３１０】
ある特定の態様において、R3は置換されていてもよいアルケニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、R3は無置換アルケニル、例えば、無置換C2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、R3はビニル、アリル、またはプレニルである。ある特定の態様において、R3は置換されていてもよいアルキニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルキニルである。ある特定の態様において、R3は無置換アルキニル、例えば、無置換C2〜6アルキニルである。
【０３１１】
ある特定の態様において、R3は置換されていてもよいカルボシクリル、例えば、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいC3〜4カルボシクリル、置換されていてもよいC4〜5カルボシクリル、または置換されていてもよいC5〜6カルボシクリルである。ある特定の態様において、R3は無置換カルボシクリル、例えば、無置換C3〜6カルボシクリルである。いくつかの態様において、R3はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ある特定の態様において、R3は置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい3〜4員ヘテロシクリル、置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、R3は無置換ヘテロシクリル、例えば、無置換3〜6員ヘテロシクリル、無置換3〜4員ヘテロシクリル、無置換4〜5員ヘテロシクリル、または無置換5〜6員ヘテロシクリルである。
【０３１２】
ある特定の態様において、R3は置換されていてもよいアリール、例えば、置換されていてもよいフェニルである。ある特定の態様において、R3は無置換アリール、例えば、無置換フェニルである。ある特定の態様において、R3は置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、R3は無置換ヘテロアリール、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール、または無置換9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、R3は置換されていてもよいアラルキル、例えば、置換されていてもよいベンジルである。ある特定の態様において、R3は置換されていてもよいヘテロアラルキル、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。ある特定の態様において、R3は無置換アラルキル、例えば、無置換ベンジルである。ある特定の態様において、R3は無置換ヘテロアラルキル、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。ある特定の態様において、R3は置換されていてもよいアシル、例えば、-CHO、-CO2H、または-C(=O)NH2である。ある特定の態様において、R3は-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NH(Rf)、または-C(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、R3は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキル、例えば、-C(=O)Meである。ある特定の態様において、R3は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、R3は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、R3は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R3は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、R3は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、R3は-C(=O)N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R3は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R3は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、R3は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、R3は窒素保護基である。いくつかの態様において、R3はBn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはTsである。ある特定の態様において、R3およびR4はそれらが連結されている窒素原子と一緒に4〜10員環（例えば、4〜10員複素環式環)を形成する。
【０３１３】
ある特定の態様において、R3はそれぞれ独立して、
（i）H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール；
（ii）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（iii）O、S、またはNより選択される0、1、2、または3つのヘテロ原子をそれぞれが含む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；それぞれが置換されていてもよい、-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル；および
（iv）N=CR4R6
からなる群より選択される。
【０３１４】
ある特定の態様において、R4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよい。ある特定の態様において、R4は水素である。ある特定の態様において、R4は非水素基である。ある特定の態様において、R4はハロゲンである。ある特定の態様において、R4は-Fである。ある特定の態様において、R4は-Cl、-Br、または-Iである。ある特定の態様において、R4は-NO2である。ある特定の態様において、R4は-CNである。
【０３１５】
ある特定の態様において、R4は置換されていてもよいアルキル、例えば、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜2アルキル、置換されていてもよいC2〜3アルキル、置換されていてもよいC3〜4アルキル、置換されていてもよいC4〜5アルキル、または置換されていてもよいC5〜6アルキルである。ある特定の態様において、R4は無置換アルキル、例えば、無置換C1〜6アルキル、無置換C1〜2アルキル、無置換C2〜3アルキル、無置換C3〜4アルキル、無置換C4〜5アルキル、または無置換C5〜6アルキルである。ある特定の態様において、R4はメチルである。ある特定の態様において、R4はエチル、プロピル、またはブチルである。ある特定の態様において、R4はハロアルキル、例えば、-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2である。ある特定の態様において、R4はペルハロアルキル、例えば、-CF3、-CF2CF3、-CCl3である。ある特定の態様において、R4はヒドロキシアルキル、例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORf、-CH2CH2ORfである。ある特定の態様において、R4はアミノアルキル、例えば、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rf)2、-CH2CH2N(Rf)2である。
【０３１６】
ある特定の態様において、R4は置換されていてもよいアルケニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、R4は無置換アルケニル、例えば、無置換C2〜6アルケニルである。ある特定の態様において、R4はビニル、アリル、またはプレニルである。ある特定の態様において、R4は置換されていてもよいアルキニル、例えば、置換されていてもよいC2〜6アルキニルである。ある特定の態様において、R4は無置換アルキニル、例えば、無置換C2〜6アルキニルである。
【０３１７】
ある特定の態様において、R4は置換されていてもよいカルボシクリル、例えば、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいC3〜4カルボシクリル、置換されていてもよいC4〜5カルボシクリル、または置換されていてもよいC5〜6カルボシクリルである。ある特定の態様において、R4は無置換カルボシクリル、例えば、無置換C3〜6カルボシクリルである。いくつかの態様において、R4はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ある特定の態様において、R4は置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい3〜4員ヘテロシクリル、置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、R4は無置換ヘテロシクリル、例えば、無置換3〜6員ヘテロシクリル、無置換3〜4員ヘテロシクリル、無置換4〜5員ヘテロシクリル、または無置換5〜6員ヘテロシクリルである。
【０３１８】
ある特定の態様において、R4は置換されていてもよいアリール、例えば、置換されていてもよいフェニルである。ある特定の態様において、R4は無置換アリール、例えば、無置換フェニルである。ある特定の態様において、R4は置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、R4は無置換ヘテロアリール、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール、または無置換9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、R4は置換されていてもよいアラルキル、例えば、置換されていてもよいベンジルである。ある特定の態様において、R4は置換されていてもよいヘテロアラルキル、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。ある特定の態様において、R4は無置換アラルキル、例えば、無置換ベンジルである。ある特定の態様において、R4は無置換ヘテロアラルキル、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。
【０３１９】
ある特定の態様において、R4は置換されていてもよいアシル、例えば、-CHO、-CO2H、または-C(=O)NH2である。ある特定の態様において、R4は-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NH(Rf)、または-C(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、R4は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキル、例えば、-C(=O)Meである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)Rfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)ORfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)N(Rf)2であり、かつ少なくとも1つのRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、R4は-C(=O)NHRfであり、かつRfは置換されていてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の態様において、R4は窒素保護基である。いくつかの態様において、R4はBn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはTsである。
【０３２０】
ある特定の態様において、R3およびR4は同じである。ある特定の態様において、R3およびR4は異なる。ある特定の態様において、R3およびR4は両方水素である。ある特定の態様において、R3およびR4は両方置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、R3およびR4は両方置換されていてもよいC1〜6アルキルである。ある特定の態様において、R3およびR4は両方無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、R3およびR4は両方メチルである。ある特定の態様において、R3およびR4は両方エチル、プロピル、またはブチルである。
【０３２１】
ある特定の態様において、R3およびR4は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成する。ある特定の態様において、R3およびR4は一緒になって無置換複素環式環を形成する。いくつかの態様において、R3およびR4は一緒になって置換または無置換ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環を形成する。ある特定の態様において、R3およびR4は一緒になって置換または無置換ピペリジニル環を形成する。ある特定の態様において、R3およびR4は一緒になって置換または無置換ジヒドロピリジニル環を形成する。ある特定の態様において、R3およびR4は一緒になって置換または無置換ピペラジニル環を形成する。ある特定の態様において、R3およびR4は一緒になって置換または無置換モルホリニル環を形成する。ある特定の態様において、R3およびR4は一緒になって、置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。ある特定の態様において、R3およびR4は一緒になって無置換ヘテロアリール環を形成する。いくつかの態様において、R3およびR4は一緒になって置換または無置換ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリル環を形成する。ある特定の態様において、R3およびR4は一緒になって置換または無置換ピロリル環を形成する。ある特定の態様において、R3およびR4は一緒になって置換または無置換イミダゾリル環を形成する。ある特定の態様において、R3およびR4は一緒になって置換または無置換ピラゾリル環を形成する。ある特定の態様において、R3およびR4は一緒になって置換または無置換トリアゾリル環を形成する。ある特定の態様において、R3およびR4は一緒になって置換または無置換テトラゾリル環を形成する。
【０３２２】
ある特定の態様において、RLは置換されていてもよいカルボシクリル、例えば、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいC3〜4カルボシクリル、置換されていてもよいC4〜5カルボシクリル、または置換されていてもよいC5〜6カルボシクリルである。ある特定の態様において、RLは無置換カルボシクリル、例えば、無置換C3〜6カルボシクリルである。いくつかの態様において、RLはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ある特定の態様において、RLは置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい3〜4員ヘテロシクリル、置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルである。ある特定の態様において、RLは無置換ヘテロシクリル、例えば、無置換3〜6員ヘテロシクリル、無置換3〜4員ヘテロシクリル、無置換4〜5員ヘテロシクリル、または無置換5〜6員ヘテロシクリルである。
【０３２３】
ある特定の態様において、R6はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよい。ある特定の態様において、R4およびR6はそれらが連結されている炭素原子と一緒に4〜10員環（例えば、4〜10員複素環式環）を形成する。
【０３２４】
ある特定の態様において、RLは置換されていてもよいアリール、例えば、置換されていてもよいフェニルである。ある特定の態様において、RLは無置換アリール、例えば、無置換フェニルである。ある特定の態様において、RLは置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RLは無置換ヘテロアリール、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール、または無置換9〜10員二環式ヘテロアリールである。ある特定の態様において、RLは置換されていてもよいアラルキル、例えば、置換されていてもよいベンジルである。ある特定の態様において、RLは置換されていてもよいヘテロアラルキル、例えば、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。ある特定の態様において、RLは無置換アラルキル、例えば、無置換ベンジルである。ある特定の態様において、RLは無置換ヘテロアラルキル、例えば、無置換5〜6員ヘテロアリール環で置換されているメチルである。
【０３２５】
ある特定の態様において、L2は-OR3、例えば、-OHである。ある特定の態様において、L2は-OR3であり、かつR3は置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、L2は-OR3であり、かつR3は無置換C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、L2は-OR3であり、かつR3は置換されていてもよいアルケニルである。ある特定の態様において、L2は-OR3であり、かつR3は置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール 置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、L2は-OR3であり、かつR3は無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール 無置換ヘテロアリールである。ある特定の態様において、L2は-OR3であり、かつR3は置換されていてもよいアシルであり、例えば、L2は-OC(=O)Rf、-OC(=O)ORf、または-OC(=O)N(Rf)2である。ある特定の態様において、L2は-OR3であり、かつR3は酸素保護基である。
【０３２６】
ある特定の態様において、L2は-NR3R4、例えば、-NH2、-NHR3である。ある特定の態様において、L2は-NHR3であり、かつR3は置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、L2は-NR3R4であり、かつR3およびR4のうちの少なくとも1つは置換されていてもよいアルキルである。ある特定の態様において、L2は-NHR3であり、かつR3は無置換アルキルである。ある特定の態様において、L2は-NR3R4であり、かつR3およびR4のうちの少なくとも1つは無置換アルキルである。ある特定の態様において、R1は-(CH2)NH(置換されていてもよいC1〜6アルキル)である。ある特定の態様において、L2は-NHR3であり、かつR3は置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。ある特定の態様において、L2は-NHR3であり、かつR3は置換されていてもよいフェニルである。ある特定の態様において、R1は式：
2021514958.tif 000145
のものであり、ここでR3aはハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、または-NO2であり；Rgは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であり；nは0、1、2、3、または4であり；かつAは0、1、2、3、4、または5である。ある特定の態様において、R3aはハロゲン（例えば、F、Cl、Br、またはI）である。ある特定の態様において、少なくとも1つのRA1は置換または無置換アルキル（例えば、置換または無置換C1〜6アルキル）である。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換メチルである。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換エチルである。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換プロピルである。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換アルケニル（例えば、置換または無置換C2〜6アルケニル）である。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換アルキニル（例えば、置換または無置換C2〜6アルキニル）である。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換カルボシクリル（例えば、炭素環式環系中に0、1、または2つの二重結合を含む、置換または無置換、3〜7員、単環式カルボシクリル）である。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換ヘテロシクリル（例えば、複素環式環中の1つまたは2つの原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または無置換、5〜10員単環式または二環式複素環式環）である。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換アリール（例えば、置換または無置換、6〜10員アリール）である。ある特定の態様において、R3aはベンジルである。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換フェニルである。ある特定の態様において、R3aは置換または無置換ヘテロアリール（例えば、ヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、5〜6員、単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、9〜10員、二環式ヘテロアリール）である。ある特定の態様において、R3aは-ORf（例えば、-OHまたは-OMe）である。ある特定の態様において、R3aは置換されていてもよいアシル（例えば、-C(=O)Rf）（例えば、-C(=O)Me）である。ある特定の態様において、R3aは-SRf、-N(Rg)2、または-NO2である。ある特定の態様において、Rgは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基である。ある特定の態様において、nは0である。ある特定の態様において、nは1である。あ��特定の態様において、nは2である。ある特定の態様において、nは3である。ある特定の態様において、nは4である。ある特定の態様において、Aは0である。ある特定の態様において、Aは1である。ある特定の態様において、Aは2である。ある特定の態様において、Aは3である。ある特定の態様において、Aは4である。ある特定の態様において、Aは5である。ある特定の態様において、Rfは水素である。ある特定の態様において、Rfは置換されていてもよいアルキル（例えば、置換または無置換C1〜6アルキル）である。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換メチルである。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換エチルである。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換プロピルである。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換アルケニル（例えば、置換または無置換C2〜6アルケニル）である。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換アルキニル（例えば、置換または無置換C2〜6アルキニル）である。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換カルボシクリル（例えば、炭素環式環系中に0、1、または2つの二重結合を含む、置換または無置換、3〜7員、単環式カルボシクリル）である。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換ヘテロシクリル（例えば、複素環式環中の1つまたは2つの原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または無置換、5〜10員単環式または二環式複素環式環）である。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換アリール（例えば、置換または無置換、6〜10員アリール）である。ある特定の態様において、Rfは置換または無置換ヘテロアリール（例えば、ヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、5〜6員、単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、9〜10員、二環式ヘテロアリール）である。ある特定の態様において、2つのRfは一緒になって、置換されていてもよい複素環式環（例えば、複素環式環中の1つまたは2つの原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または無置換、5〜10員単環式または二環式複素環式環）、または置換されていてもよいヘテロアリール環（例えば、ヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、5〜6員、単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、9〜10員、二環式ヘテロアリール）を形成する。ある特定の態様において、Rfは窒素保護基（例えば、ベンジル（Bn）、t-ブチルカーボネート（BOCまたはBoc）、ベンジルカルバメート（Cbz）、9-フルオレニルメチルカーボネート（Fmoc）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはp-トルエンスルホンアミド（Ts））である。ある特定の態様において、Rfは置換されていてもよいアシルまたは置換されていてもよいスルホニルである。ある特定の態様において、L2は-NHR3であり、かつR3は無置換カルボシクリル、無置換ヘテロシクリル、無置換アリール、または無置換ヘテロアリールである��ある特定の態様において、L2は-NHR3であり、かつR3は置換されていてもよいアシルであり、例えば、L2は-NHC(=O)Rf、-NHC(=O)ORf、または-NHC(=O)NHRfである。ある特定の態様において、L2は-NR3R4であり、かつR3およびR4のうちの少なくとも1つは窒素保護基である。ある特定の態様において、L2は-NR3R4であり、かつR3およびR4は一緒になって、置換されていてもよい複素環式環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。ある特定の態様において、L2は-NR3R4であり、かつR3およびR4は一緒になって無置換複素環式環または無置換ヘテロアリール環を形成する。
【０３２７】
ある特定の態様において、L2は、置換されていてもよいカルボシクリル（例えば、炭素環式環系中に0、1、または2つの二重結合を含む、置換または無置換、3〜7員、単環式カルボシクリル）である。ある特定の態様において、L2は、置換されていてもよいヘテロシクリル（例えば、複素環式環中の1つまたは2つの原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または無置換、5〜10員単環式または二環式複素環式環）である。ある特定の態様において、L2は置換されていてもよいアリール（例えば、置換または無置換、6〜10員アリール）である。ある特定の態様において、L2は、置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、5〜6員、単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、9〜10員、二環式ヘテロアリール）である。
【０３２８】
ある特定の態様において、R1は式：
2021514958.tif 000146
のものである。
【０３２９】
ある特定の態様において、R1は式：
2021514958.tif 000147
のものである。
【０３３０】
ある特定の態様において、R1は式：
2021514958.tif 000148
のものである。
【０３３１】
ある特定の態様において、R1は式：
2021514958.tif 000149
のものである。
【０３３２】
ある特定の態様において、R1は式：
2021514958.tif 000150
のものである。
【０３３３】
ある特定の態様において、R1は式：
2021514958.tif 000151
のものである。
【０３３４】
RA41
式（V）は置換基RA41を含む。ある特定の態様において、RA41は独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは置換されていてもよい。ある特定の態様において、任意の2つのRA41はそれぞれが連結されている原子と共に縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得る。ある特定の態様において、mは0である。ある特定の態様において、mは1である。ある特定の態様において、mは2である。ある特定の態様において、mは3である。
【０３３５】
基R
式（V）は基Rを含む。Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それらのそれぞれは置換されていてもよい。
【０３３６】
ある特定の態様において、Rは置換または無置換アルキル（例えば、置換または無置換C1〜6アルキル）である。ある特定の態様において、Rは置換または無置換メチルである。ある特定の態様において、Rは置換または無置換エチルである。ある特定の態様において、Rは置換または無置換プロピルである。ある特定の態様において、Rは置換または無置換アルケニル（例えば、置換または無置換C2〜6アルケニル）である。ある特定の態様において、Rは置換または無置換アルキニル（例えば、置換または無置換C2〜6アルキニル）である。ある特定の態様において、Rは置換または無置換シクロアルキル（例えば、炭素環式環系中に0、1、または2つの二重結合を含む、置換または無置換、3〜7員、単環式シクロアルキル）である。ある特定の態様において、Rは置換または無置換ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロシクロアルキル環中の1つまたは2つの原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または無置換、5〜10員単環式または二環式ヘテロシクロアルキル環）である。ある特定の態様において、Rは置換または無置換ヘテロシクリル（例えば、複素環式環中の1つまたは2つの原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または無置換、5〜10員単環式または二環式ヘテロシクリル環）である。ある特定の態様において、Rは置換または無置換アリール（例えば、置換または無置換、6〜10員アリール）である。ある特定の態様において、Rはベンジルである。ある特定の態様において、Rは置換または無置換フェニルである。ある特定の態様において、Rは置換または無置換ヘテロアリール（例えば、ヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、5〜6員、単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の1、2、3、もしくは4つの原子が独立して窒素、酸素、もしくは硫黄である、置換もしくは無置換、9〜10員、二環式ヘテロアリール）である。
【０３３７】
ある特定の態様において、Jは、式：
2021514958.tif 000152
の式（II）の部分である。
【０３３８】
ある特定の態様において、Jは、式：
2021514958.tif 000153
の式（II）の部分である。
【０３３９】
ある特定の態様において、Jは、式：
2021514958.tif 000154
の式（II）の部分である。
【０３４０】
ある特定の態様において、Jは、式：
2021514958.tif 000155
2021514958.tif 000156
の式（III）の部分である。
【０３４１】
ある特定の態様において、Jは、式：
2021514958.tif 000157
の式（IV）の部分である。
【０３４２】
ある特定の態様において、Jは、式：
2021514958.tif 000158
2021514958.tif 000159
2021514958.tif 000160
の式（IV）の部分である。
【０３４３】
ある特定の態様において、Jは、式：
2021514958.tif 000161
の式（V）の部分である。
【０３４４】
ある特定の態様において、Jは、式：
2021514958.tif 000162
2021514958.tif 000163
2021514958.tif 000164
2021514958.tif 000165
2021514958.tif 000166
2021514958.tif 000167
の式（V）の部分である。
【０３４５】
ある特定の態様において、Jは、式：
2021514958.tif 000168
の部分であり、
式中、
R'はそれぞれ独立してメチルまたはエチルである。
【０３４６】
いくつかの態様において、リンカーLは、Jの部分上の連結
2021514958.tif 000169
によって示されるとおり、式（TL-I）〜（TL-VII）の化合物上の任意の位置に連結されている。
【０３４７】
ある特定の態様において、Jは、式（TL-I）：
2021514958.tif 000170
のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
2021514958.tif 000171
は
2021514958.tif 000172
であり；
A1はSまたはC=Cであり；
A2はNRa5またはOであり；
nn1は0、1、または2であり；
Ra1はそれぞれ独立して、C1〜C3アルキル、(CH2)0〜3-CN、(CH2)0〜3-ハロゲン、(CH2)0〜3-OH、(CH2)0〜3-C1〜C3アルコキシ、-C(O)NRa5、-O-、NRa5-であり；
Ra2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)0〜3-ヘテロシクリル、(CH2)0〜3-フェニルであり、ここでヘテロシクリルは、1つの飽和5または6員環ならびにN、O、およびSより選択される1〜2つのヘテロ原子を含み、かつC1〜C3アルキル、またはC(O)で置換されていてもよく、かつここでフェニルはC1〜C3アルキル、CN、ハロゲン、OH、C1〜C3アルコキシで置換されていてもよく；
nn2は0、1、2、または3であり；
Ra3はそれぞれ独立してC1〜C3アルキル、(CH2)0〜3-CN、(CH2)0〜3-ハロゲン、またはC(O)NRa5-であり；
Ra4はC1〜C3アルキルであり；かつ
Ra5はHまたはC1〜C3アルキルである。
【０３４８】
ある特定の態様において、
2021514958.tif 000173
は
2021514958.tif 000174
である。ある特定の態様において、
2021514958.tif 000175
は
2021514958.tif 000176
である。ある特定の態様において、A1はSである。ある特定の態様において、A1はC=Cである。
【０３４９】
ある特定の態様において、A2はNRa5である。さらなる態様において、Ra5はHである。他の態様において、Ra5はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）である。さらなる態様において、Ra5はメチルである。
【０３５０】
ある特定の態様において、ある特定の態様において、A2はOである。ある特定の態様において、nn1は0である。ある特定の態様において、nn1は1である。ある特定の態様において、nn1は2である。
【０３５１】
ある特定の態様において、少なくとも1つのRa1はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）である。さらなる態様において、少なくとも1つのRa1はメチルである。さらなる態様において、2つのRa1はメチルである。
【０３５２】
ある特定の態様において、少なくとも1つのRa1はCN、(CH2)-CN、(CH2)2-CN、または(CH2)3-CNである。さらなる態様において、少なくとも1つのRa1は(CH2)-CNである。
【０３５３】
ある特定の態様において、少なくとも1つのRa1は、ハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr)、--(CH2)-ハロゲン、-(CH2)2-ハロゲン、または-(CH2)3-ハロゲンである。さらなる態様において、少なくとも1つのRa1はCl、-(CH2)-Cl、-(CH2)2-Cl、または-(CH2)3-Clである。
【０３５４】
ある特定の態様において、少なくとも1つのRa1はOH、-(CH2)-OH、-(CH2)2-OH、または-(CH2)3-OHである。
【０３５５】
ある特定の態様において、少なくとも1つのRa1は、C1〜C3アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシ）、-(CH2)-C1〜C3アルコキシ、-(CH2)2-C1〜C3アルコキシ、または-(CH2)3-C1〜C3アルコキシである。ある特定の態様において、少なくとも1つのRa1はメトキシである。
【０３５６】
ある特定の態様において、1つのRa1は-C(O)NRa5-である。ある特定の態様において、1つのRa1は-C(O)NRa5-であり、かつLに連結されている。さらなる態様において、Ra5はHである。他の態様において、Ra5はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）である。
【０３５７】
ある特定の態様において、1つのRa1は-O-である。ある特定の態様において、1つのRa1は-O-であり、かつLに連結されている。ある特定の態様において、1つのRa1はLに連結されている。
【０３５８】
ある特定の態様において、1つのRa1は-NRa5-である。ある特定の態様において、1つのRa1は-NRa5-であり、かつLに連結されている。さらなる態様において、Ra5はHである。他の態様において、Ra5はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）である。他の態様において、Ra5はメチルである。
【０３５９】
ある特定の態様において、Ra2はHである。ある特定の態様において、Ra2は直鎖C1〜C6または分岐C3〜C6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。さらなる態様において、Ra2はメチル、エチル、またはt-ブチルである。ある特定の態様において、Ra2はヘテロシクリル、-(CH2)-ヘテロシクリル、-(CH2)2-ヘテロシクリル、または-(CH2)3-ヘテロシクリルである。さらなる態様において、Ra2は-(CH2)3-ヘテロシクリルである。さらなる態様において、ヘテロシクリルはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルより選択される。さらなる態様において、ヘテロシクリルはピペラジニルである。ある特定の態様において、ヘテロシクリルはC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）で置換されている。ある特定の態様において、ヘテロシクリルはC(O)-で置換されている。ある特定の態様において、ヘテロシクリルはC(O)-で置換されており、かつLに連結されている。ある特定の態様において、ヘテロシクリルはLに連結されている。
【０３６０】
ある特定の態様において、Ra2はフェニル、-(CH2)-フェニル、-(CH2)2-フェニル、または-(CH2)3-フェニルである。さらなる態様において、Ra2はフェニルである。ある特定の態様において、フェニルはC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）で置換されている。ある特定の態様において、フェニルはCNで置換されている。ある特定の態様において、フェニルはハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）で置換されている。ある特定の態様において、フェニルはOHで置換されている。ある特定の態様において、フェニルはC1〜C3アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシ）で置換されている。ある特定の態様において、フェニルはdLに連結されている。ある特定の態様において、Ra2はLに連結されている。ある特定の態様において、nn2は0である。ある特定の態様において、nn2は1である。ある特定の態様において、nn2は2である。ある特定の態様において、nn2は3である。
【０３６１】
ある特定の態様において、少なくとも1つのRa3はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）である。さらなる態様において、少なくとも1つのRa3はメチルである。ある特定の態様において、少なくとも1つのRa3はCN、-(CH2)-CN、-(CH2)2-CN、または-(CH2)3-CNである。さらなる態様において、少なくとも1つのRa3はCNである。ある特定の態様において、少なくとも1つのRa3はハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）、-(CH2)-ハロゲン、-(CH2)2-ハロゲン、または-(CH2)3-ハロゲンである。さらなる態様において、少なくとも1つのRa3はCl、-(CH2)-Cl、-(CH2)2-Cl、または-(CH2)3-Clである。さらなる態様において、少なくとも1つのRa3はClである。
【０３６２】
ある特定の態様において、1つのRa3はLに連結されている。ある特定の態様において、1つのRa3は-C(O)NRa5-である。ある特定の態様において、1つのRa3は-C(O)NRa5-であり、かつLに連結されている。さらなる態様において、Ra5はHである。他の態様において、Ra5はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）である。ある特定の態様において、Ra4はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）である。さらなる態様において、Ra4はメチルである。
【０３６３】
ある特定の態様において、Ra5はHである。ある特定の態様において、Ra5はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）である。さらなる態様において、Ra5はメチルである。
【０３６４】
T1、T2、T3、T4、T5、A1、A2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2のうちの1つについて定義される部分はそれぞれT1、T2、T3、T4、T5、A1、A2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2のうちの他について定義される任意の部分と組み合わせることができる。
【０３６５】
ある特定の態様において、
2021514958.tif 000177
は
2021514958.tif 000178
であり、かつA1はSである。ある特定の態様において、
2021514958.tif 000179
は
2021514958.tif 000180
であり、かつA1はC=Cである。ある特定の態様において、
2021514958.tif 000181
は
2021514958.tif 000182
であり、かつA1はC=Cである。
【０３６６】
ある特定の態様において、A2はNHであり、かつRa2は-(CH2)0〜3-ヘテロシクリルである。さらなる態様において、Ra2は-(CH2)3-ヘテロシクリルである。さらなる態様において、ヘテロシクリルはピペラジニルである。さらなる態様において、ヘテロシクリルは、Lに連結されたC1〜C3アルキルで置換されているか、またはC(O)で置換されており、かつLに連結されている。
【０３６７】
ある特定の態様において、A2はNHであり、かつRa2は-(CH2)0〜3-フェニルである。さらなる態様において、Ra2はフェニルである。さらなる態様において、フェニルはOHで置換されているか、またはLに連結されている。
【０３６８】
ある特定の態様において、A2はNHであり、かつRa2はLに連結されている。ある特定の態様において、A2はNHであり、かつRa2はHまたはC1〜C6アルキルである。さらなる態様において、Ra2はC1〜C4アルキルである。ある特定の態様において、A2はOであり、かつRa2はHまたはC1〜C6アルキルである。さらなる態様において、Ra2はC1〜C4アルキルである。
【０３６９】
ある特定の態様において、Jは、式（TL-I1）：
2021514958.tif 000183
のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、A2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2はそれぞれ式（TL-I）における前述の定義のとおりである。
【０３７０】
A2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2はそれぞれ式（TL-I）についての前述の部分より選択してもよい。式（TL-I）において前述するとおり、A2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2のうちの1つについて定義される部分はそれぞれA2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2のうちの他について定義される任意の部分と組み合わせることができる。
【０３７１】
ある特定の態様において、Jは、式（TL-I1a）〜（TL-I1d）：
2021514958.tif 000184
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ra6はそれぞれ独立して、C1〜C3アルキル、-(CH2)0〜3-CN、-(CH2)0〜3-ハロゲン、-(CH2)0〜3-OH、または-(CH2)0〜3-C1〜C3アルコキシであり；
Ra7は-(CH2)0〜3-ヘテロシクリル、-(CH2)0〜3-フェニルであるか、またはLに連結されており、ここでヘテロシクリルは、1つの飽和5または6員環ならびにN、O、およびSより選択される1〜2つのヘテロ原子を含み、かつLまたは-C(O)-に連結されており、かつここでフェニルはLに連結されており；
Ra8はH、C1〜C6アルキル、-(CH2)0〜3-ヘテロシクリル、または-(CH2)0〜3-フェニルであり、ここでヘテロシクリルは、1つの飽和5または6員環ならびにN、O、およびSより選択される1〜2つのヘテロ原子を含み、かつC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、かつここでフェニルは、C1〜C3アルキル、CN、ハロゲン、OH、またはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよく；
Ra10はC1〜C3アルキル、-(CH2)0〜3-CN、または-(CH2)0〜3-ハロゲンであり；かつ
A2、Ra4、Ra5、およびnn1はそれぞれ式（TL-I）において前述するとおりである。
【０３７２】
ある特定の態様において、nn1は0である。ある特定の態様において、nn1は1である。ある特定の態様において、nn1は2である。
【０３７３】
ある特定の態様において、少なくとも1つのRa6はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）である。さらなる態様において、少なくとも1つのRa6はメチルである。さらなる態様において、2つのRa6はメチルである。ある特定の態様において、少なくとも1つのRa6はCN、-(CH2)-CN、-(CH2)2-CN、または-(CH2)3-CNである。さらなる態様において、少なくとも1つのRa6は-(CH2)-CNである。
【０３７４】
ある特定の態様において、少なくとも1つのRa6はハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr)、-(CH2)-ハロゲン、(CH2)2-ハロゲン、または(CH2)3-ハロゲンである。さらなる態様において、少なくとも1つのRa6はCl、-(CH2)-Cl、-(CH2)2-Cl、または-(CH2)3-Clである。ある特定の態様において、少なくとも1つのRa6はOH、-(CH2)-OH、-(CH2)2-OH、または-(CH2)3-OHである。ある特定の態様において、少なくとも1つのRa6はC1〜C3アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシ）、-(CH2)-C1〜C3アルコキシ、-(CH2)2-C1〜C3アルコキシ、または-(CH2)3-C1〜C3アルコキシである。ある特定の態様において、少なくとも1つのRa6はメトキシである。
【０３７５】
ある特定の態様において、Ra7はヘテロシクリル、-(CH2)-ヘテロシクリル、-(CH2)2-ヘテロシクリル、または-(CH2)3-ヘテロシクリルである。さらなる態様において、Ra7は-(CH2)3-ヘテロシクリルである。さらなる態様において、ヘテロシクリルはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルより選択される。さらなる態様において、ヘテロシクリルはピペラジニルである。ある特定の態様において、ヘテロシクリルはC(O)で置換されており、かつLに連結されている。ある特定の態様において、ヘテロシクリルLに連結されている。
【０３７６】
ある特定の態様において、Ra7はフェニル、-(CH2)-フェニル、-(CH2)2-フェニル、または-(CH2)3-フェニルである。さらなる態様において、Ra7はフェニルである。ある特定の態様において、Ra7はLに連結されている。
【０３７７】
ある特定の態様において、Ra8はHである。ある特定の態様において、Ra8は直鎖C1〜C6または分岐C3〜C6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。さらなる態様において、Ra8はメチル、エチル、またはt-ブチルである。ある特定の態様において、Ra8はヘテロシクリル、-(CH2)-ヘテロシクリル、-(CH2)2-ヘテロシクリル、または-(CH2)3-ヘテロシクリルである。さらなる態様において、Ra8は-(CH2)3-ヘテロシクリルである。さらなる態様において、ヘテロシクリルはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルより選択される。さらなる態様において、ヘテロシクリルはピペラジニルである。ある特定の態様において、ヘテロシクリルはC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）で置換されている。
【０３７８】
ある特定の態様において、Ra8はフェニル、-(CH2)-フェニル、-(CH2)2-フェニル、または-(CH2)3-フェニルである。さらなる態様において、Ra8はフェニルである。ある特定の態様において、フェニルはC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）で置換されている。ある特定の態様において、フェニルはCNで置換されている。ある特定の態様において、フェニルはハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr）で置換されている。ある特定の態様において、フェニルはOHで置換されている。ある特定の態様において、フェニルはC1〜C3アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシ）で置換されている。
【０３７９】
ある特定の態様において、Ra10はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）である。ある特定の態様において、Ra10はCN、-(CH2)-CN、-(CH2)2-CN、または-(CH2)3-CNである。ある特定の態様において、Ra10はハロゲン（例えば、F、Cl、またはBr)、-(CH2)-ハロゲン、-(CH2)2-ハロゲン、または(CH2)3-ハロゲンである。さらなる態様において、Ra10はCl、-(CH2)-Cl、-(CH2)2-Cl、または-(CH2)3-Clである。さらなる態様において、Ra10はClである。
【０３８０】
A2、Ra4、Ra5、およびnn1はそれぞれ式（TL-I）における前述の部分より選択してもよい。前述および式（TL-I）におけるとおり、A2、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra10、およびnn1のうちの1つについて定義される部分はそれぞれA2、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra10、およびnn1のうちの他について定義される任意の部分と組み合わせることができる。
【０３８１】
ある特定の態様において、Jは、式（TL-I2）：
2021514958.tif 000185
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、A2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2はそれぞれ式（TL-I）における前述の定義のとおりである。
【０３８２】
A2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2はそれぞれ式（TL-I）における前述の部分より選択してもよい。式（TL-I）において前述するとおり、A2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2のうちの1つについて定義される部分はそれぞれA2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2のうちの他について定義される任意の部分と組み合わせることができる。
【０３８３】
ある特定の態様において、Jは、式（TL-I2a）〜（TL-I2c）：
2021514958.tif 000186
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、A2、Ra4、Ra5、およびnn1はそれぞれ式（TL-I）における前述の定義のとおりであり、かつRa6、Ra7、Ra8、およびRa10はそれぞれ式（TL-I1a）〜（TL-I1d）における前述の定義のとおりである。
【０３８４】
A2、Ra4、Ra5、およびnn1はそれぞれ式（TL-I）における前述の部分より選択してもよく、かつRa6、Ra7、Ra8、およびRa10はそれぞれ式（TL-I1a）〜（TL-I1d）における前述の部分より選択してもよい。式（TL-I）および（TL-I1a）〜（TL-I1d）において前述するとおり、A2、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra10、およびnn1のうちの１つについて定義される部分はそれぞれA2、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra10、およびnn1のうちの他について定義される任意の部分と組み合わせることができる。
【０３８５】
ある特定の態様において、Jは、式（TL-I3）：
2021514958.tif 000187
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３８６】
A2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2はそれぞれ式TL-Iにおける前述の定義のとおりである。A2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2はそれぞれ式（TL-I）における前述の部分より選択してもよい。式（TL-I）において前述するとおり、A2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2のうちの1つについて定義される部分はそれぞれA2、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、nn1、およびnn2のうちの他について定義される任意の部分と組み合わせることができる。
【０３８７】
ある特定の態様において、Jは、式（TL-I3a）〜（TL-I3c）：
2021514958.tif 000188
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ra9はC(O)NRa5L、O-、または-NRa5-であり；
A2、Ra4、Ra5、およびnn1はそれぞれ式（TL-I）における前述の定義のとおりであり；かつ
Ra6、Ra7、Ra8、およびRa10はそれぞれ式（TL-I1a）〜（TL-I1d）における前述の定義のとおりである。
【０３８８】
ある特定の態様において、Ra9は-C(O)NRa5-である。さらなる態様において、Ra5はHである。他の態様において、Ra5はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）である。
【０３８９】
ある特定の態様において、Ra9は、-O-であり、かつLに連結されている。
【０３９０】
ある特定の態様において、Ra9は、NRa5-であり、かつLに連結されている。さらなる態様において、Ra5はHである。他の態様において、Ra5はC1〜C3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル）である。他の態様において、Ra5はメチルである。
【０３９１】
ある特定の態様において、Ra9はLに連結されている。
【０３９２】
A2、Ra4、Ra5、およびnn1はそれぞれ式（TL-I）における前述の部分より選択してもよく、かつRa6、Ra7、Ra8、およびRa10はそれぞれ式（TL-I1a）〜（TL-I1d）における前述の部分より選択してもよい。前述ならびに式（TL-I）および（TL-I1a）〜（TL-I1d）におけるとおり、A2、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、およびnn1のうちの1つについて定義される部分はそれぞれA2、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、およびnn1のうちの他について定義される任意の部分と組み合わせることができる。
【０３９３】
FKBPの結合物質
ある特定の態様において、JはFKBPの結合物質である。ある特定の態様において、JはFKBP12の結合物質である。ある特定の態様において、JはFKBPの結合物質であり、これは式（IX）の化合物である。いくつかの態様において、リンカーLは式（IX）の化合物上の任意の位置に連結されている。
【０３９４】
ある特定の態様において、Jは、式（IX）：
2021514958.tif 000189
の部分、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、
式中、
RY1のそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNであり；
y1は0、1、2、3、4、または5であり；
RYは、-ORf、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
RY1のそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNであり；
RY2は、水素、置換されていてもよいアシル、または置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
RY3は、水素、置換されていてもよいアシル、または置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
Rfは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子に連結されている場合は酸素保護基、または硫黄原子に連結されている場合は硫黄保護基であり；かつ
Rgは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基である。
【０３９５】
いくつかの態様において、RYの少なくとも1つの例は置換されていてもよいアシルである。いくつかの態様において、RYの少なくとも1つの例は-C(=O)(置換されていてもよいアルキル)である。いくつかの態様において、RYの少なくとも1つの例は-C(=O)(置換されていてもよいC1〜6分岐アルキル)である。いくつかの態様において、RYの少なくとも1つの例は、
2021514958.tif 000190
である。いくつかの態様において、RYの少なくとも1つの例は-ORf、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０３９６】
ある特定の態様において、RY1の少なくとも1つの例はハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNである。いくつかの態様において、RY1の少なくとも1つの例は-O(置換されていてもよいC1〜6アルキル)である。ある特定の態様において、RY1の少なくとも1つの例は-O(無置換C1〜6アルキル)である。ある特定の態様において、RY1の少なくとも1つの例は-OMeである。ある特定の態様において、y1は0である。ある特定の態様において、y1は2である。ある特定の態様において、y1は3である。ある特定の態様において、y1は4である。ある特定の態様において、y1は5である。
【０３９７】
ある特定の態様において、RY2は、水素、置換されていてもよいアシル、または置換されていてもよいC1〜6アルキルである。ある特定の態様において、RY2は水素である。ある特定の態様において、RY2は置換されていてもよいC1〜6アルキル（例えば、置換されていてもよいメチルまたは置換されていてもよいエチル）である。ある特定の態様において、RY2は置換されていてもよいアシルである。ある特定の態様において、RY2は-C(=O)(Rf)である。ある特定の態様において、RY2は-C(=O)(置換されていてもよいアルキル)である。ある特定の態様において、RY2は-C(=O)(置換されていてもよいC1〜6アルキル)である。
【０３９８】
ある特定の態様において、RY3は、水素、置換されていてもよいアシル、または置換されていてもよいC1〜6アルキルである。ある特定の態様において、RY3は水素である。ある特定の態様において、RY3は置換されていてもよいC1〜6アルキル（例えば、置換されていてもよいメチルまたは置換されていてもよいエチル）である。ある特定の態様において、RY3は置換されていてもよいアシルである。ある特定の態様において、RY3は-C(=O)(Rf)である。ある特定の態様において、RY3は-C(=O)(置換されていてもよいアルキル)である。ある特定の態様において、RY3は-C(=O)(置換されていてもよいC1〜6アルキル)である。
【０３９９】
ある特定の態様において、式（IX）の化合物は、式（IX-i）：
2021514958.tif 000191
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、
式中、
RY1のそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNであり；
y1は0、1、2、3、4、または5であり；かつ
RY4はハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNである。
【０４００】
ある特定の態様において、RY1の少なくとも1つの例はハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNである。いくつかの態様において、RY1の少なくとも1つの例は-O(置換されていてもよいC1〜6アルキル)である。ある特定の態様において、RY1の少なくとも1つの例は-O(無置換C1〜6アルキル)である。ある特定の態様において、RY1の少なくとも1つの例は-OMeである。ある特定の態様において、y2は0である。ある特定の態様において、y2は2である。ある特定の態様において、y2は3である。ある特定の態様において、y2は4である。ある特定の態様において、y2は5である。
【０４０１】
ある特定の態様において、RY4はハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORf、-SRf、-N(Rg)2、-NO2、または-CNである。ある特定の態様において、RY4は置換されていてもよいC1〜6アルキルである。ある特定の態様において、RY4は無置換メチルである。ある特定の態様において、RY4は無置換エチルである。
【０４０２】
ある特定の態様において、式（IX-i）の化合物は、式：
2021514958.tif 000192
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０４０３】
ある特定の態様において、式（IX）の化合物は、式（IX-ii）：
2021514958.tif 000193
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、
式中、
Rfは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基である。
【０４０４】
ある特定の態様において、Rfは水素である。ある特定の態様において、Rfは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基である。
【０４０５】
ある特定の態様において、Rfは置換されていてもよいC1〜6アルキルである。ある特定の態様において、Rfは置換されていてもよい、分岐C1〜6アルキルである。ある特定の態様において、Rfは無置換イソペンタンである。
【０４０６】
ある特定の態様において、式（IX）の化合物は、式：
2021514958.tif 000194
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０４０７】
ある特定の態様において、式（I）または（IA）の化合物は、式：
2021514958.tif 000195
2021514958.tif 000196
2021514958.tif 000197
2021514958.tif 000198
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０４０８】
ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、式：
2021514958.tif 000199
2021514958.tif 000200
2021514958.tif 000201
2021514958.tif 000202
2021514958.tif 000203
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０４０９】
ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、式：
2021514958.tif 000204
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体ではない。
【０４１０】
ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、実施例1に示す最終生成物化合物である。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、実施例2に示す生成物化合物である。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、実施例1または実施例2に示す生成物化合物である。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、図の1つに示す生成物化合物である。
【０４１１】
ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、標的タンパク質に、別のタンパク質よりも選択的に結合する。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、ブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質に、別のタンパク質よりも選択的に結合する。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、BRD4に、別のタンパク質よりも選択的に結合する。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、BRD4に、別のブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質よりも選択的に結合する。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、BRD4に、BRD2またはBRD3よりも選択的に結合する。
【０４１２】
ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、標的タンパク質を、別のタンパク質よりも選択的に分解する。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、ブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質を、別のタンパク質よりも選択的に分解する。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、BRD4を、別のタンパク質よりも選択的に分解する。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、BRD4を、別のブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質よりも選択的に分解する。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、BRD4を、BRD2またはBRD3よりも選択的に分解する。
【０４１３】
ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、FKBPに、別のタンパク質よりも選択的に結合する。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、FKBP12に、別のタンパク質よりも選択的に結合する。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、FKBPを、別のタンパク質よりも選択的に分解する。ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、FKBP12を、別のタンパク質よりも選択的に分解する。ある特定の態様において、選択性は約2倍〜約5倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約5倍〜約10倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約10倍〜約20倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約20倍〜約50倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約50倍〜約100倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約100倍〜約200倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約200倍〜約500倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約500倍〜約1000倍の間である。ある特定の態様において、選択性は少なくとも約1000倍である。
【０４１４】
いくつかの態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、ユビキチン受容体RPN13に、別のタンパク質よりも選択的に結合する。いくつかの態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、ユビキチン受容体RPN13に、別のユビキチン受容体よりも選択的に結合する。ある特定の態様において、選択性は約2倍〜約5倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約5倍〜約10倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約10倍〜約20倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約20倍〜約50倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約50倍〜約100倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約100倍〜約200倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約200倍〜約500倍の間である。ある特定の態様において、選択性は約500倍〜約1000倍の間である。ある特定の態様において、選択性は少なくとも約1000倍である。
【０４１５】
ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、100,000nMもしくはそれ未満、50,000nMもしくはそれ未満、20,000nMもしくはそれ未満、10,000nMもしくはそれ未満、5,000nMもしくはそれ未満、3,500nMもしくはそれ未満、2,500nMもしくはそれ未満、1,000nMもしくはそれ未満、900nMもしくはそれ未満、800nMもしくはそれ未満、700nMもしくはそれ未満、600nMもしくはそれ未満、500nMもしくはそれ未満、400nMもしくはそれ未満、300nMもしくはそれ未満、200nMもしくはそれ未満、100nMもしくはそれ未満、90nMもしくはそれ未満、80nMもしくはそれ未満、70nMもしくはそれ未満、60nMもしくはそれ未満、50nMもしくはそれ未満、40nMもしくはそれ未満、30nMもしくはそれ未満、20nMもしくはそれ未満、10nMもしくはそれ未満、5nMもしくはそれ未満、4nMもしくはそれ未満、3nMもしくはそれ未満、2nMもしくはそれ未満、または1nMもしくはそれ未満の濃度で、標的タンパク質の10％まで、15％まで、20％まで、25％まで、30％まで、35％まで、40％まで、45％まで、50％まで、55％まで、60％まで、65％まで、70％まで、75％まで、80％まで、85％まで、90％まで、95％まで、99％まで、または100％までの分解を誘導する。ある特定の態様において、標的タンパク質はブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12である。
【０４１６】
ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物は、100,000nMもしくはそれ未満、50,000nMもしくはそれ未満、20,000nMもしくはそれ未満、10,000nMもしくはそれ未満、5,000nMもしくはそれ未満、3,500nMもしくはそれ未満、2,500nMもしくはそれ未満、1,000nMもしくはそれ未満、900nMもしくはそれ未満、800nMもしくはそれ未満、700nMもしくはそれ未満、600nMもしくはそれ未満、500nMもしくはそれ未満、400nMもしくはそれ未満、300nMもしくはそれ未満、200nMもしくはそれ未満、100nMもしくはそれ未満、90nMもしくはそれ未満、80nMもしくはそれ未満、70nMもしくはそれ未満、60nMもしくはそれ未満、50nMもしくはそれ未満、40nMもしくはそれ未満、30nMもしくはそれ未満、20nMもしくはそれ未満、10nMもしくはそれ未満、5nMもしくはそれ未満、4nMもしくはそれ未満、3nMもしくはそれ未満、2nMもしくはそれ未満、または1nMもしくはそれ未満の濃度で、標的タンパク質の分解速度を10％まで、15％まで、20％まで、25％まで、30％まで、35％まで、40％まで、45％まで、50％まで、55％まで、60％まで、65％まで、70％まで、75％まで、80％まで、85％まで、90％まで、95％まで、99％まで、または100％まで上昇させる。
【０４１７】
薬学的組成物、キット、および投与
本開示は、式（I）、（IA）、もしくは（IB）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグと、任意で、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、式（I）、（IA）、もしくは（IB）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０４１８】
ある特定の態様において、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物を、薬学的組成物中に有効量で提供する。ある特定の態様において、有効量は治療的有効量である。ある特定の態様において、有効量は予防的有効量である。ある特定の態様において、有効量は、それを必要としている対象における増殖性疾患を処置するのに有効な量である。ある特定の態様において、有効量は、それを必要としている対象における増殖性疾患を予防するのに有効な量である。ある特定の態様において、有効量は、それを必要としている対象におけるがんを処置するのに有効な量である。ある特定の態様において、有効量は、それを必要としている対象におけるがんを予防するのに有効な量である。ある特定の態様において、有効量は、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患またはがん）を発症するリスクを低減するのに有効な量である。
【０４１９】
ある特定の態様において、対象は動物である。動物はいずれの性であってもよく、いかなる発生段階であってもよい。ある特定の態様において、本明細書に記載の対象はヒトである。ある特定の態様において、対象は非ヒト動物である。ある特定の態様において、対象は哺乳動物である。ある特定の態様において、対象は非ヒト哺乳動物である。ある特定の態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼育動物である。ある特定の態様において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。ある特定の態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜である。ある特定の態様において、対象は動物園の動物である。別の態様において、対象は、齧歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある特定の態様において、動物は遺伝子操作された動物である。ある特定の態様において、動物はトランスジェニック動物（例えば、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ）である。ある特定の態様において、対象は魚または爬虫類である。
【０４２０】
ある特定の態様において、有効量は、標的タンパク質の少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、少なくとも約98％、または少なくとも約99％の分解を誘導するのに有効な量である。ある特定の態様において、標的タンパク質はブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12である。ある特定の態様において、標的タンパク質はメチルトランスフェラーゼである。ある特定の態様において、標的タンパク質はサイトゾルシグナル伝達タンパク質である。ある特定の態様において、標的タンパク質はFKBPである。ある特定の態様において、標的タンパク質はFKBP12である。ある特定の態様において、有効量は、標的タンパク質（例えば、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12）の分解を、本段落に記載のパーセンテージと本段落に記載の別のパーセンテージとの間の範囲（両端の値を含む）で誘導するのに有効な量である。
【０４２１】
本開示は、それを必要としている対象における増殖性疾患を処置する際に使用するための、標的タンパク質（例えば、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12）およびユビキチン受容体RPN13と相互作用する化合物を含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の態様において、組成物は、神経変性疾患を処置する際に使用するためである。ある特定の態様において、組成物はがんを処置する際に使用するためである。ある特定の態様において、組成物はプロテアソーム阻害物質に耐性の多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、またはがんを処置する際に使用するためである。ある特定の態様において、組成物はボルテゾミブに耐性のがんを処置する際に使用するためである。ある特定の態様において、組成物はカルフィルゾミブに耐性のがんを処置する際に使用するためである。ある特定の態様において、組成物は多発性骨髄腫を処置する際に使用するためである。
【０４２２】
薬学的組成物は、バルクで、単一の単位用量として、および/または複数の単一単位用量として、調製、包装、および/または販売することができる。「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む薬学的組成物の分離した量である。活性成分の量は一般には、対象に投与される活性成分の用量に、および/または、そのような用量の好都合な小部分、例えば、そのような用量の2分の1もしくは3分の1に等しい。
【０４２３】
本明細書に記載の薬学的組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、および/または任意の追加の成分の相対量は、処置する対象の同一性、サイズ、および/または状態に依存して、かつ組成物を投与する経路にさらに依存して、変動することになる。組成物は0.1％（w/w）〜100％（w/w）の間の活性成分を含んでもよい。
【０４２４】
提供する薬学的組成物の製造において使用する薬学的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、分散剤および/もしくは造粒剤、界面活性剤および/もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、ならびに/または油が含まれる。カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、着香、および芳香剤も組成物中に存在してもよい。
【０４２５】
例示的な希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム乳糖、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、およびその混合物が含まれる。
【０４２６】
例示的な造粒剤および/または分散剤には、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の果肉、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニルピロリドン)（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、α化デンプン（スターチ1500）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびその混合物が含まれる。
【０４２７】
例示的な界面活性剤および/または乳化剤には、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末化セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween(登録商標)20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween(登録商標)60）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween(登録商標)80）、モノパルミチン酸ソルビタン（Span(登録商標)40）、モノステアリン酸ソルビタン（Span(登録商標)60）、トリステアリン酸ソルビタン（Span(登録商標)65）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Span(登録商標)80）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Myrj(登録商標)45）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびSolutol(登録商標)）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Cremophor(登録商標)）、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij(登録商標)30））、ポリ(ビニルピロリドン)、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic(登録商標)F-68、ポロキサマーP-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および/またはその混合物が含まれる。
【０４２８】
例示的な結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、サイリウムハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ(ビニルピロリドン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum(登録商標)）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、ならびに/またはその混合物が含まれる。
【０４２９】
例示的な保存剤には、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存剤、抗真菌保存剤、抗原虫保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が含まれる。ある特定の態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の態様において、保存剤はキレート剤である。
【０４３０】
例示的な抗酸化剤には、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル（acorbyl）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０４３１】
例示的なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）とその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸とその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸とその塩および水和物、リンゴ酸とその塩および水和物、リン酸とその塩および水和物、ならびに酒石酸とその塩および水和物が含まれる。例示的な抗微生物保存剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが含まれる。
【０４３２】
例示的な抗真菌保存剤には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が含まれる。
【０４３３】
例示的なアルコール保存剤には、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが含まれる。
【０４３４】
例示的な酸性保存剤には、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が含まれる。
【０４３５】
他の保存剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテルオキシム（deteroxime）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（hydroxytoluened）（BHT）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（SLES）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant(登録商標)Plus、Phenonip(登録商標)、メチルパラベン、Germall(登録商標)115、Germaben(登録商標)II、Neolone(登録商標)、Kathon(登録商標)、およびEuxyl(登録商標)が含まれる。
【０４３６】
例示的な緩衝剤には、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、D-グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェン除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびその混合物が含まれる。
【０４３７】
例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、ベヘン酸（behanate）グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物が含まれる。
【０４３８】
例示的な天然油には、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババスー、ベルガモット、クロスグリ（black current）種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ひまし、シナモン、カカオ脂、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、コーン、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、グレープシード、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、モモ核、落花生、ケシの実、カボチャ種子、菜種、米糠、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サスクアナ（sasquana）、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油が含まれる。例示的な合成油には、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびその混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０４３９】
経口および非経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ひまし、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含んでもよい。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および芳香剤を含み得る。非経口投与のためのある特定の態様において、本明細書に記載の結合体を、可溶化剤、例えば、Cremophor(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびその組み合わせと混合する。
【０４４０】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散または湿潤化剤および懸濁剤を用い、公知の技術に従って製剤することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば、1,3-ブタンジオール中の液剤としての、滅菌注射用液剤、懸濁剤、または乳剤であり得る。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、米国薬局方リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の非刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製において用いる。
【０４４１】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通したろ過により、または使用前に滅菌水または他の滅菌注用媒質中に溶解または分散させ得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。
【０４４２】
薬物の効果を延長するために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水難溶性の結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用により達成することができる。薬物の吸収速度は、したがって、その溶解速度に依存し、これはまた結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。または、非経口投与された薬物形態の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成し得る。
【０４４３】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には坐剤であり、これは、本明細書に記載の結合体を、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔において融解して活性成分を放出する、適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより、調製することができる。
【０４４４】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、活性成分を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに/または（a）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、（b）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、（c）グリセロールなどの保湿剤、（d）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（e）パラフィンなどの溶解遅延剤、（f）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（g）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（h）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、および（i）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝化剤を含んでもよい。
【０４４５】
類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟または硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の分野において周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルと共に調製することもできる。それらは任意で乳白剤を含んでもよく、かつ活性成分を、腸管の特定の部位においてのみ、またはその部位で優先的に、任意で遅延様式で放出する、組成物のものであり得る。使用し得るカプセル化組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、ゼラチン軟または硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。
【０４４６】
活性成分は、前述のような1つまたは複数の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および製剤の分野において周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルと共に調製することもできる。そのような固体剤形において、活性成分を、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、通常の実施のとおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの打錠用滑沢剤および他の打錠補助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。それらは任意で乳白剤を含んでもよく、かつ活性成分を、腸管の特定の部位においてのみ、またはその部位で優先的に、任意で遅延様式で放出する、組成物のものであり得る。使用し得るカプセル化組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０４４７】
本明細書に記載の化合物の局所および/または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、および/またはパッチが含まれ得る。一般に、活性成分を、無菌条件下、必要となり得る場合の、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤ならびに/または任意の必要な保存剤および/もしくは緩衝剤と混合する。加えて、本開示は経皮パッチの使用を企図し、これはしばしば、活性成分の身体への制御送達を提供するという、追加の利点を有する。そのような投与形態は、例えば、活性成分を適切な媒質中で溶解および/または分配することにより調製することができる。代わりにまたは加えて、速度制御膜を提供することにより、ならびに/または活性成分をポリマーマトリックスおよび/もしくはゲル中に分散させることにより、速度を制御することができる。
【０４４８】
本明細書に記載の皮内用医薬組成物の送達において用いるのに適したデバイスには短針デバイスが含まれる。皮内用組成物は、皮膚中への有効な針の浸透長を限定するデバイスにより投与することができる。代わりにまたは加えて、皮内投与の古典的なマントゥー法において、通常のシリンジを用いることもできる。液体ジェットインジェクターを介して、および/または角質層を穿孔して真皮に到達するジェットを発生させる針を介して、液体製剤を真皮に送達するジェットインジェクションデバイスが適切である。圧縮ガスを用いて粉末形態の化合物を皮膚の外層を通して真皮へと加速させる、弾道的な粉末/粒子送達デバイスが適切である。
【０４４９】
局所投与に適した製剤には、リニメント、ローション、水中油および/もしくは油中水乳剤、例えば、クリーム、軟膏、および/もしくはペースト、ならびに/または液剤および/もしくは懸濁剤などの、液体および/または半液体製剤が含まれるが、それらに限定されない。局所投与可能な製剤は、例えば、約1％（w/w）〜約10％（w/w）の活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度までの高い濃度であり得る。局所投与用製剤はさらに、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。
【０４５０】
本明細書に記載の薬学的組成物は、口腔からの肺投与に適した製剤で調製、包装、および/または販売することができる。そのような製剤は、活性成分を含み、約0.5〜約7ナノメートル、または約1〜約6ナノメートルの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。そのような組成物は、好都合には、粉末を分散させるために噴射剤の気流をそれに向けることができる乾燥粉末のリザーバを含むデバイスを用いる投与、ならびに/または自己噴射溶媒/粉末分配容器、例えば、密封容器中で低沸点の噴射剤中に溶解および/もしくは懸濁した活性成分を含むデバイスを用いる投与のための、乾燥粉末の形態である。そのような粉末は、粒子の少なくとも98重量％が0.5ナノメートルを超える直径を有し、かつ粒子の少なくとも95％の数が7ナノメートル未満の直径を有する、粒子を含む。または、粒子の少なくとも95重量％が1ナノメートルを超える直径を有し、かつ粒子の少なくとも90％の数が6ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体の微細粉末希釈剤を含んでもよく、単位剤形で好都合に提供される。
【０４５１】
低沸点噴射剤は一般に、大気圧で65°F未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は組成物の50〜99.9％（w/w）を構成してもよく、活性成分は組成物の0.1〜20％（w/w）を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体非イオン性および/もしくは固体アニオン性界面活性剤、ならびに/または固体希釈剤（これは活性成分を含む粒子とほぼ同じ粒径を有し得る）などの、さらなる成分を含んでもよい。
【０４５２】
肺送達用に製剤した本明細書に記載の薬学的組成物は、活性成分を液剤および/または懸濁剤の液滴の形態で提供してもよい。そのような製剤は、活性成分を含む、任意で無菌の、水性および/または希釈アルコール溶液および/または懸濁液として、調製、包装、および/または販売することができ、任意の噴霧化および/または微粒化デバイスを用いて、好都合に投与してもよい。そのような製剤は、さらに、サッカリンナトリウムなどの着香剤、揮発性オイル、緩衝剤、界面活性剤、および/またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存剤を含むが、それらに限定されない、1つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい。この投与経路により提供される液滴は、約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均直径を有してもよい。
【０４５３】
肺送達のために有用であるとして本明細書に記載の製剤は、本明細書に記載の薬学的組成物の鼻内送達のためにも有用である。鼻内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約0.2〜500マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。そのような製剤は、鼻孔の近くに保持した粉末の容器から鼻腔を通した急速吸入により投与する。
【０４５４】
鼻投与用の製剤は、例えば、わずか約0.1％（w/w）から100％（w/w）までもの活性成分を含んでもよく、本明細書に記載のさらなる成分の1つまたは複数を含んでもよい。本明細書に記載の薬学的組成物は、頬側投与用の製剤で調製、包装、および/または販売することができる。そのような製剤は、例えば、通常の方法を用いて作製した錠剤および/またはロゼンジの形態であってもよく、例えば、0.1〜20％（w/w）の活性成分、経口で溶解可能および/または分解可能な組成物を含む残部、ならびに、任意で本明細書に記載のさらなる成分の1つまたは複数を含んでもよい。または、頬側投与用の製剤は、活性成分を含む散剤ならびに/またはエアロゾル化および/もしくは微粒化した液剤および/もしくは懸濁剤を含んでもよい。そのような粉末化、エアロゾル化、および/またはエアロゾル化した製剤は、分散すると、約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均粒子および/または液滴サイズを有してもよく、さらに、本明細書に記載のさらなる成分の1つまたは複数を含んでもよい。
【０４５５】
本明細書において提供する薬学的組成物の記載は、主にヒトへの投与に適した薬学的組成物を目的とするが、当業者であれば、そのような組成物は一般に全ての種類の動物への投与に適していることを理解するであろう。ヒトへの投与に適した薬学的組成物を様々な動物への投与に適したものにするための改変はよく理解されており、通常の技術を有する獣医薬理学者は、通常の実験によりそのような改変を設計および/または実施することができる。
【０４５６】
本明細書において提供する化合物は、典型的には、投与の容易さおよび用量の均一性のために、単位剤形で製剤する。しかし、本明細書に記載の組成物の合計1日使用量は、医師が健全な医学的判断の範囲内で決定するであろう。任意の特定の対象または生物に対する具体的な治療的有効用量レベルは、処置中の疾患および障害の重症度；使用する具体的活性成分の活性；使用する具体的組成物；対象の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および使用する具体的活性成分の排出速度；処置の期間；使用する具体的活性成分と組合せて、または同時に用いる薬物；ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存するであろう。
【０４５７】
本明細書において提供する化合物および組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏、クリーム、および/または滴剤による）、粘膜、鼻、頬側、舌下を含む任意の経路により；気管内滴下、気管支滴下、および/もしくは吸入により；かつ/または経口噴霧、鼻噴霧、および/もしくはエアロゾルとして投与することができる。特に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および/もしくはリンパ供給を介する局部投与、ならびに/または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、作用物質の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および/または対象の状態（例えば、対象が経口投与を耐容し得るか否か）を含む様々な因子に依存するであろう。
【０４５８】
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、および全身の状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の同一性、投与の様式などに依存して、対象毎に変動するであろう。有効量は単一用量（例えば、単一経口用量）または複数用量（例えば、複数経口用量）中に含まれてもよい。ある特定の態様において、複数用量を、対象に投与する、または生体試料、組織、もしくは細胞に適用する場合、複数用量の任意の2用量は、本明細書に記載の化合物の異なる量または実質的に同じ量を含む。ある特定の態様において、複数用量を、対象に投与する、または生体試料、組織、もしくは細胞に適用する場合、複数用量を対象に投与する、または複数用量を生体試料、組織、もしくは細胞に適用する頻度は、1日3回、1日2回、1日1回、2日毎、3日毎、毎週、隔週、3週間毎、または4週間毎である。ある特定の態様において、複数用量を対象に投与する、または複数用量を生体試料、組織、もしくは細胞に適用する頻度は、1日1回である。ある特定の態様において、複数用量を対象に投与する、または複数用量を生体試料、組織、もしくは細胞に適用する頻度は、1日2回である。ある特定の態様において、複数用量を対象に投与する、または複数用量を生体試料、組織、もしくは細胞に適用する頻度は、1日3回である。ある特定の態様において、複数用量を、対象に投与する、または生体試料、組織、もしくは細胞に適用する場合、複数用量の最初の用量と最後の用量との間の期間は、1日、2日、4日、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年、または対象、組織、もしくは細胞の生存期間である。ある特定の態様において、複数用量の最初の用量と最後の用量との間の期間は3ヶ月、6ヶ月、または1年である。ある特定の態様において、複数用量の最初の用量と最後の用量との間の期間は対象、組織、または細胞の生存期間である。ある特定の態様において、本明細書に記載の用量（例えば、単一用量、または複数用量の任意の用量）は独立して、0.1μg〜1μgの間、0.001mg〜0.01mgの間、0.01mg〜0.1mgの間、0.1mg〜1mgの間、1mg〜3mgの間、3mg〜10mgの間、10mg〜30mgの間、30mg〜100mgの間、100mg〜300mgの間、300mg〜1,000mgの間、または1g〜10gの間（両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。ある特定の態様において、本明細書に記載の用量は独立して、1mg〜3mgの間（両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。ある特定の態様において、本明細書に記載の用量は独立して、3mg〜10mgの間（両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。ある特定の態様において、本明細書に記載の用量は独立して、10mg〜30mgの間（両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。ある特定の態様において、本明細書に記載の用量は独立して、30mg〜100mgの間（両端の値を含む）の本明細書に記載の化合物を含む。
【０４５９】
本明細書に記載の用量範囲は、提供する薬学的組成物の成人への投与のための指標を提供する。例えば、小児または青年に投与すべき量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与するものより低いか、または同じであり得る。
【０４６０】
本明細書に記載の化合物または組成物は、1つまたは複数の追加の薬剤（例えば、治療的および/または予防的活性作用物質）との組合せで投与することができる。化合物または組成物は、それらの活性（例えば、それを必要としている対象における疾患を処置する際の、それを必要としている対象における疾患を予防する際の、標的タンパク質の分解を誘導する際の、および/またはそれを必要としている対象における疾患発生のリスクを低減する際の活性（例えば、効力および/または有効性））を改善し、バイオアベイラビリティーを改善し、血液脳関門を通過するそれらの能力を改善し、安全性を改善し、薬物耐性を低減し、代謝を低下させかつ/もしくは改変し、排出を阻害し、かつ/または対象もしくは細胞における分布を改変する、追加の薬剤との組み合わせで、投与することができる。また、使用する治療は、同じ障害に対する所望の効果を達成し得ること、および/または異なる効果を達成し得ることも理解されるであろう。ある特定の態様において、本明細書に記載の化合物および追加の薬剤を含む、本明細書に記載の薬学的組成物は、化合物および追加の薬剤の一方を含むが、両方は含まない薬学的組成物においては存在しない相乗効果を示す。
【０４６１】
前記化合物または組成物は、例えば、併用療法として有用であり得る、1つまたは複数の追加の薬剤と同時に、それより前に、またはその後に投与することができる。薬剤には治療的活性作用物質が含まれる。薬剤には予防的活性作用物質も含まれる。薬剤には薬物化合物などの有機低分子（例えば、連邦規則集（CFR）において提供される米国食品医薬品局によってヒトまたは獣医学的使用について承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結された低分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が含まれる。ある特定の態様において、追加の薬剤は、疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を処置および/または予防するのに有用な薬剤である。各追加の薬剤は、その薬剤について決定された用量および/またはタイムスケジュールで投与し得る。追加の薬剤は単一用量で互いおよび/または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と共に投与してもよいか、あるいは異なる用量で別々に投与してもよい。レジメンにおいて使用するための特定の組み合わせは、本明細書に記載の化合物の追加の薬剤との適合性、ならびに/または達成すべき所望の治療および/もしくは予防効果を考慮することになるであろう。一般に、組み合わせでの追加の薬剤は、それらを個々に用いるレベルを超えないレベルで使用することが予期される。いくつかの態様において、組み合わせで用いるレベルは個々に用いるものよりも低いであろう。
【０４６２】
追加の薬剤には、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心血管作動薬、コレステロール低下薬、抗糖尿病薬、抗アレルギー薬、避妊薬、鎮痛剤、およびその組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。ある特定の態様において、追加の薬剤は抗増殖剤（例えば抗がん剤）である。ある特定の態様において、追加の薬剤は抗白血病剤である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ADE、Adriamycin RDF（塩酸ドキソルビシン）、Ambochlorin（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、ARZERRA（オファツムマブ）、BOSULIF（ボスチニブ）、BUSULFEX（ブスルファン）、CAMPATH（アレムツズマブ）、CERUBIDINE（塩酸ダウノルビシン）、CLAFEN (シクロホスファミド)、CLOFAREX（クロファラビン）、CLOLAR（クロファラビン）、CVP、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN (シクロホスファミド)、ERWINAZE（黒脚病菌（Erwinia Chrysanthemi）由来アスパラギナーゼ）、FLUDARA（リン酸フルダラビン）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、GAZYVA（オビヌツズマブ）、GLEEVEC（メシル酸イマチニブ）、Hyper-CVAD、ICLUSIG（塩酸ポナチニブ）、IMBRUVICA（イブルチニブ）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、MARQIBO（硫酸ビンクリスチンリポソーム）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、塩酸ミトキサントロン、MUSTARGEN（塩酸メクロレタミン）、MYLERAN（ブスルファン）、NEOSAR（シクロホスファミド）、ONCASPAR（ペグアスパラガーゼ）、PURINETHOL（メルカプトプリン）、PURIXAN（メルカプトプリン）、ルビドマイシン（塩酸ダウノルビシン）、SPRYCEL（ダサチニブ）、SYNRIBO（オマセタキシン・メペサクシネート）、TARABINE PFS（シタラビン）、TASIGNA（ニロチニブ）、TREANDA（塩酸ベンダムスチン）、TRISENOX（三酸化ヒ素）、VINCASAR PFS（硫酸ビンクリスチン）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある特定の態様において、追加の薬剤は抗リンパ腫剤である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS（ブレンツキシマブベドチン）、ADRIAMYCIN PFS（塩酸ドキソルビシン）、ADRIAMYCIN RDF（塩酸ドキソルビシン）、AMBOCHLORIN（クロラムブシル）、AMBOCLORIN（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、BEACOPP、BECENUM（カルムスチン）、BELEODAQ（ベリノスタット）、BEXXAR（トシツモマブおよびヨウ素I131トシツモマブ）、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CARMUBRIS（カルムスチン）、CHOP、CLAFEN（シクロホスファミド）、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DEPOCYT（リポソーマルシタラビン）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EPOCH、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLOTYN（プララトレキサート）、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA（イブルチニブ）、INTRON A（組み換えインターフェロンα-2b）、ISTODAX（ロミデプシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、ロムスチン、MATULANE（塩酸プロカルバジン）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MOPP、MOZOBIL（プレリキサホル）、MUSTARGEN（塩酸メクロレタミン）、NEOSAR（シクロホスファミド）、OEPA、ONTAK（デニロイキンジフチトクス）、OPPA、R-CHOP、REVLIMID（レナリドミド）、RITUXAN（リツキシマブ）、STANFORD V、TREANDA（塩酸ベンダムスチン）、VAMP、VELBAN（硫酸ビンブラスチン）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（硫酸ビンブラスチン）、VINCASAR PFS（硫酸ビンクリスチン）、ZEVALIN（イブリツモマブチウキセタン）、ZOLINZA（ボリノスタット）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある特定の態様において、追加の薬剤は、REVLIMID（レナリドミド）、DACOGEN（デシタビン）、VIDAZA（アザシチジン）、CYTOSAR-U（シタラビン）、IDAMYCIN（イダルビシン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、NEOSAR (シクロホスファミド)、FLUDARA（フルダラビン）、LEUSTATIN（クラドリビン）、またはその組み合わせである。ある特定の態様において、追加の薬剤は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ABRAXANE（パクリタキセル・アルブミン安定化ナノ粒子製剤）、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS（塩酸ドキソルビシン）、ADRUCIL（フルオロウラシル）、AFINITOR（エベロリムス）、AFINITOR DISPERZ（エベロリムス）、ALDARA（イミキモド）、ALIMTA（ペメトレキセド二ナトリウム）、AREDIA（パミドロン酸二ナトリウム）、ARIMIDEX（アナストロゾール）、AROMASIN（エキセメスタン）、AVASTIN（ベバシズマブ）、BECENUM（カルムスチン）、BEP、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CAF、CAMPTOSAR（塩酸イリノテカン）、CAPOX、CAPRELSA（バンデタニブ）、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS（カルムスチン）、CASODEX（ビカルタミド）、CEENU（ロムスチン）、CERUBIDINE（塩酸ダウノルビシン）、CERVARIX（組み換えHPV二価ワクチン）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CMF、COMETRIQ（カボザンチニブ-s-リンゴ酸）、COSMEGEN（ダクチノマイシン）、CYFOS（イホスファミド）、CYRAMZA（ラムシルマブ）、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DACOGEN（デシタビン）、DEGARELIX、DOXIL（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、塩酸ドキソルビシン、DOX-SL（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EFUDEX（フルオロウラシル）、ELLENCE（塩酸エピルビシン）、ELOXATIN（オキサリプラチン）、ERBITUX（セツキシマブ）、ERIVEDGE（ビスモデギブ）、ETOPOPHOS（リン酸エトポシド）、EVACET（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、FARESTON（トレミフェン）、FASLODEX（フルベストラント）、FEC、FEMARA（レトロゾール）、FLUOROPLEX（フルオロウラシル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL（組み換えヒトパピローマウイルス（HPV）四価ワクチン）、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR（塩酸ゲムシタビン）、GILOTRIF（二マレイン酸アファチニブ）、GLEEVEC（メシル酸イマチニブ）、GLIADEL（カルムスチンインプラント）、GLIADEL WAFER（カルムスチンインプラント）、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、HYCAMTIN（塩酸トポテカン）、IFEX（イホスファミド）、IFOSFAMIDUM（イホスファミド）、INLYTA（アキシチニブ）、INTRON A（組み換えインターフェロンα-2b）、IRESSA（ゲフィチニブ）、IXEMPRA（イクサベピロン）、JAKAFI（リン酸ルキソリチニブ）、JEVTANA（カバジタキセル）、KADCYLA（ado-トラスツズマブ・エムタンシン）、KEYTRUDA（ペンブロリズマブ）、KYPROLIS（カーフィルゾミブ）、LIPODOX（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、LUPRON（酢酸リュープロリド）、LUPRON DEPOT（酢酸リュープロリド）、LUPRON DEPOT-3 MONTH（酢酸リュープロリド）、LUPRON DEPOT-4 MONTH（酢酸リュープロリド）、LUPRON DEPOT-PED（酢酸リュープロリド）、MEGACE（酢酸メゲストロール）、MEKINIST（トラメチニブ）、METHAZOLASTONE（テモゾロミド）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX（マイトマイシンc）、MOZOBIL（プレリキサホル）、MUSTARGEN（塩酸メクロレタミン）、MUTAMYCIN（マイトマイシンc）、MYLOSAR（アザシチジン）、NAVELBINE（酒石酸ビノレルビン）、NEOSAR （シクロホスファミド）、NEXAVAR（トシル酸ソラフェニブ）、NOLVADEX（クエン酸タモキシフェン）、NOVALDEX（クエン酸タモキシフェン）、OFF、PAD、PARAPLAT（カルボプラチン）、PARAPLATIN（カルボプラチン）、PEG-INTRON（ペグインターフェロンα-2b）、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA（ペルツズマブ）、PLATINOL（シスプラチン）、PLATINOL-AQ（シスプラチン）、POMALYST（ポマリドミド）、プレドニゾン、PROLEUKIN（アルデスロイキン）、PROLIA（デノスマブ）、PROVENGE（シプロイセル-t）、REVLIMID（レナリドミド）、RUBIDOMYCIN（塩酸ダウノルビシン）、SPRYCEL（ダサチニブ）、STIVARGA（レゴラフェニブ）、SUTENT（リンゴ酸スニチニブ）、SYLATRON（ペグインターフェロンα-2b）、SYLVANT（シルツキシマブ）、SYNOVIR（サリドマイド）、TAC、TAFINLAR（ダブラフェニブ）、TARABINE PFS（シタラビン）、TARCEVA（塩酸エルロチニブ）、TASIGNA（ニロチニブ）、TAXOL（パクリタキセル）、TAXOTERE（ドセタキセル）、TEMODAR（テモゾロミド）、THALOMID（サリドマイド）、TOPOSAR（エトポシド）、TORISEL（テムシロリムス）、TPF、TRISENOX（三酸化ヒ素）、TYKERB（トシル酸ラパチニブ）、VECTIBIX（パニツムマブ）、VEIP、VELBAN（硫酸ビンブラスチン）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（硫酸ビンブラスチン）、VEPESID（エトポシド）、VIADUR（酢酸リュープロリド）、VIDAZA（アザシチジン）、VINCASAR PFS（硫酸ビンクリスチン）、VOTRIENT（塩酸パゾパニブ）、WELLCOVORIN（ロイコボリンカルシウム）、XALKORI（クリゾチニブ）、XELODA（カペシタビン）、XELOX、XGEVA（デノスマブ）、XOFIGO（塩化ラジウム223）、XTANDI（エンザルタミド）、YERVOY（イピリムマブ）、ZALTRAP（ziv-アフリベルセプト）、ZELBORAF（ベムラフェニブ）、ZOLADEX（酢酸ゴセレリン）、ZOMETA（ゾレドロン酸）、ZYKADIA（セリチニブ）、ZYTIGA（酢酸アビラテロン）、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸塩（TKI258、CHIR-258）、BIBW 2992（TOVOK(商標)）、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF(登録商標)）、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228）、プロテアソーム阻害物質（例えば、ボルテゾミブ（Velcade））、mTOR阻害物質（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リダフォロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）およびOSI-027（OSI））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン（procarbizine）、プレ��ニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（campathecin）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミン、またはその組み合わせである。ある特定の態様において、追加の薬剤はブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質の結合物質または阻害物質である。ある特定の態様において、追加の薬剤はHMT（例えば、EZH1）の結合物質または阻害物質である。ある特定の態様において、追加の薬剤はタンパク質キナーゼ阻害物質（例えば、チロシンタンパク質キナーゼ阻害物質）である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、エピジェネティックまたは転写モジュレーター（例えば、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害物質、ヒストンデアセチラーゼ阻害物質（HDAC阻害物質）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害物質）、抗有糸分裂薬（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体モジュレーター（例えば、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレーター）、細胞シグナル伝達経路阻害物質（例えば、チロシンタンパク質キナーゼ阻害物質
）、タンパク質安定性のモジュレーター（例えば、プロテアソーム阻害物質）、Hsp90阻害物質、グルココルチコイド、オールトランスレチノイン酸、および分化を促進する他の作用物質からなる群より選択される。ある特定の態様において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物は、手術、放射線療法、移植（例えば、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法、および化学療法を含むが、それらに限定されない、抗がん療法と組み合わせて投与することができる。
【０４６３】
キット（例えば、薬学的パック）も本開示によって含まれる。提供するキットは、本明細書に記載の薬学的組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および/もしくはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供するキットは任意でさらに、本明細書に記載の薬学的組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含む第2の容器を含んでもよい。いくつかの態様において、第1の容器中に提供する本明細書に記載の薬学的組成物または化合物および第2の容器を組み合わせて1つの単位剤形を形成する。
【０４６４】
したがって、1つの局面において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を含む第1の容器を含むキットを提供する。ある特定の態様において、キットは、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を処置するのに有用である。ある特定の態様において、キットは、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を予防するのに有用である。ある特定の態様において、キットは、対象、生体試料、組織、または細胞におけるHMTの活性（例えば、増大した活性などの異常活性）を阻害するのに有用である。ある特定の態様において、キットは、細胞のアポトーシスを誘導するのに有用である。
【０４６５】
ある特定の態様において、本明細書に記載のキットはさらに、キット中に含まれる化合物または薬学的組成物を使用するための使用説明書を含む。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局（FDA）などの規制機関によって要求される情報を含んでもよい。ある特定の態様において、キット中に含まれる情報は処方の情報である。ある特定の態様において、キットおよび使用説明書は、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を処置することを提供する。ある特定の態様において、キットおよび使用説明書は、それを必要としている対象における疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を予防することを提供する。ある特定の態様において、キットおよび使用説明書は、対象、生体試料、組織、または細胞における標的タンパク質（例えば、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12）の分解を誘導することを提供する。ある特定の態様において、キットおよび使用説明書は、細胞のアポトーシスを誘導することを提供する。本明細書に記載のキットは、別の組成物として本明細書に記載の1つまたは複数の追加の薬剤を含んでもよい。
【０４６６】
処置方法および使用
本明細書に記載の化合物は、標的タンパク質に結合（例えば、可逆的に結合または不可逆的に結合）し、標的タンパク質（例えば、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12）の分解を誘導することができる。したがって、本開示は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるブロモドメインの分解を誘導する方法も提供する。したがって、本開示は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質の分解を誘導する方法も提供する。本開示は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるFKBP12の分解を誘導する方法を提供する。本開示はさらに、それを必要としている対象における増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害などの広範な疾患の処置するための方法を提供する。
【０４６７】
別の局面において、本開示は、それを必要としている対象におけるブロモドメイン含有タンパク質の分解を誘導する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む。別の局面において、本開示は、生体試料、組織、または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質の分解を誘導する方法を提供し、該方法は、生体試料、組織、または細胞を、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の有効量と接触させる段階を含む。別の局面において、本開示は、生体試料、組織、または細胞におけるFKBP12の分解を誘導する方法を提供し、該方法は、生体試料、組織、または細胞を、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物の有効量と接触させる段階を含む。
【０４６８】
ある特定の態様において、本出願は、ユビキチン受容体RPN13に結合し、かつ標的タンパク質（例えば、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12）の分解を促進する方法を提供する。ある特定の態様において、ユビキチン受容体はRPN13である。ある特定の態様において、ユビキチン受容体RPN13の結合物質はRA190（下記に示す）である。
2021514958.tif 000205
【０４６９】
標的タンパク質（例えば、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12）およびユビキチン受容体RPN13を結合する二官能性化合物の使用は、標的タンパク質に関連する疾患（例えば、増殖性疾患）を処置するための戦略を提供する。
【０４７０】
本開示は、それを必要としている対象における増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害などの疾患の処置において用いるための、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物も提供する。
【０４７１】
本開示は、それを必要としている対象における増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害などの疾患の処置用医薬の製造における、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物の使用も提供する。
【０４７２】
ある特定の態様において、本開示の方法は、対象に、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグまたは組成物の有効量を対象に投与する段階を含む。いくつかの態様において、有効量は治療的有効な量である。いくつかの態様において、有効量は予防的有効量である。
【０４７３】
ある特定の態様において、処置中の対象は動物である。動物はいずれの性であってもよく、いかなる発生段階であってもよい。ある特定の態様において、対象は哺乳動物である。ある特定の態様において、処置中の対象はヒトである。ある特定の態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼育動物である。ある特定の態様において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。ある特定の態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜である。ある特定の態様において、対象は動物園の動物である。別の態様において、対象は、齧歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある特定の態様において、動物は遺伝子操作された動物である。ある特定の態様において、動物はトランスジェニック動物である。
【０４７４】
本明細書に記載のある特定の方法は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて1つまたは複数の追加の薬剤を投与する段階を含んでもよい。追加の薬剤は、式（I）、（IA）、もしくは（IB）の化合物と同時に、または式（I）の化合物と異なる時点で投与してもよい。例えば、式（I）、（IA）、または（IB）の化合物および任意の追加の薬剤は、同じ投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールであってもよい。式（I）、（IA）、または（IB）の化合物の全てまたは一部の用量を、追加の薬剤の全てまたは一部の用量の前、追加の薬剤の全てまたは一部の用量の後、追加の薬剤の投与スケジュール内、またはその組み合わせで投与してもよい。式（I）、（IA）、または（IB）の化合物および追加の薬剤の投与のタイミングは、異なる追加の薬剤で異なってもよい。
【０４７５】
ある特定の態様において、追加の薬剤は、それを必要としている対象における増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害などの疾患の処置において有用な剤を含む。ある特定の態様において、追加の薬剤は、増殖性疾患の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、炎症性疾患の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、多発性骨髄腫の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、白血病の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、リンパ腫の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、非ホジキンリンパ腫の処置において有用である。ある特定の態様において、追加の薬剤は、プロテアソーム阻害物質に耐性（例えば、ボルテゾミブに耐性）のがんの処置において有用である。
【０４７６】
別の局面において、本開示は、ブロモドメインの分解を誘導する方法を提供し、該方法は、対象に、式（I）、（IA）、（IB）、あるいはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物を投与する段階を含む。別の局面において、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質の分解を誘導する方法を提供し、該方法は、対象に、式（I）、（IA）、（IB）、あるいはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物を投与する段階を含む。別の局面において、本開示は、FKBPの分解を誘導する方法を提供し、該方法は、対象に、式（I）（IA）、（IB）、あるいはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物を投与する段階を含む。別の局面において、本開示は、FKBP12の分解を誘導する方法を提供し、該方法は、対象に、式（I）（IA）、（IB）、あるいはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物を投与する段階を含む。
【０４７７】
別の局面において、本開示は、ユビキチン受容体RPN13を結合し、かつ標的タンパク質（例えば、ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質、またはFKBP12）の分解を促進するための方法を提供し、該方法は、対象に、式（I）、（IA）、（IB）、あるいはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物を投与する段階を含む。
【実施例】
【０４７８】
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を示す。本出願に記載の実施例は、本明細書において提供する化合物、薬学的組成物、および方法を例示するために提供され、いかなる様式でもその範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０４７９】
式（I）、（IA）、および（IB）の化合物は、以下に詳述する合成スキームおよび手法を用いて調製してもよい。
【０４８０】
実施例1.  RPN13関連ディグレーダーの合成
RPN13関連ディグレーダーの合成のための実験手法
例示的合成において、LW-RPN13-3をスキーム1に示す段階を用いて合成した。
2021514958.tif 000206
スキーム1.  本明細書に記載のLW-RPN13-3の例示的合成
【０４８１】
(7-(((S)-1-(3,5-ビス((E)-3,4-ジクロロベンジリデン)-4-オキソピペリジン-1-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-7-オキソヘプチル)カルバミン酸tert-ブチル： DMF（0.2mL）中の7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプタン酸（2.37mg、0.0097mmol）、RA190（5.44mg、0.0097mmol）およびHATU（4.06mg、0.0107mmol）の溶液に、DIPEA（12mg、0.097mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、HPLC（0.1％TFA/MeCN）で精製して、LW-9296-076（6mg）を得た。MS: m/z(M+1) +: 788.27。
【０４８２】
7-アミノ-N-((S)-1-(3,5-ビス((E)-3,4-ジクロロベンジリデン)-4-オキソピペリン-1-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ヘプタンアミド： DCM（0.2mL）中のLW-9296-076（3.15mg、0.004mmol）の溶液に、TFA（50μL）を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、減圧乾燥して、LW-9296-077を得た。MS: m/z(M+1) +: 688.25。
【０４８３】
N1-((S)-1-(3,5-ビス((E)-3,4-ジクロロベンジリデン)-4-オキソピペリジン-1-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-N5-(15-オキソ-19-((4S)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾl-4-イル)-4,7,10-トリオキサ-14-アザノナデシル)グルタルアミド： DMF（0.4mL）中のLW-9296-077（0.004mmol）の溶液に、DIPEA（7滴）を加えた。DMF（0.2mL）中の(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸（1.44mg、0.0036mmol）およびHATU（3mg、0.0079mmol）の溶液に、DIPEA（3滴）を室温で加えた。前者の溶液を後者に加え、合わせた反応混合物を室温で1時間撹拌し、HPLC（0.1％TFA/MeCN）で精製して、LW-RPN13-3（2.68mg）を得た。MS: m/z(M+1) +: 1070.35。合成をスキーム1に示す。
【０４８４】
例示的合成において、LW-RPN13-5をスキーム2に示す段階を用いて合成した。
2021514958.tif 000207
スキーム2.  本明細書に記載のLW-RPN13-5の例示的合成
【０４８５】
(S)-4-(2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)ブタン酸tert-ブチル： DMF（0.2mL）中の(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸（5mg、0.0125mmol）、4-アミノブタン酸tert-ブチル塩酸塩（7mg、0.0358mmol）、およびHATU（5mg、0.0132mmol）の溶液に、DIPEA（16mg、0.125mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、HPLC（0.1％TFA/MeCN）で精製して、LW-9296-091（9.60mg）を得た。MS: m/z(M+1) +: 542.29。
【０４８６】
(S)-4-(2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)ブタン酸： DCM（0.2mL）中のLW-9296-091（1.34mg、0.0025mmol）の溶液に、TFA（50□L）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、減圧乾燥して、LW-9296-096を得た。MS: m/z(M+1) +: 486.24。
【０４８７】
N-((S)-1-(3,5-ビス((E)-3,4-ジクロロベンジリデン)-4-オキソピペリジン-1-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-4-(2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)ブタンアミド： DMF（0.2mL）中のLW-9296-096（0.0025mmol）、およびHATU（1.05mg、0.0028mmol）の溶液に、DIPEA（5滴）と、続いてRA190（2.13mg、0.0038mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、HPLC（0.1％TFA/MeCN）で精製して、LW-RPN13-5（2.14mg）を得た。MS: m/z(M+1) +: 1028.25。合成をスキーム2に示す。
【０４８８】
例示的合成において、LW-RPN13-6をスキーム3に示す段階を用いて合成した。
2021514958.tif 000208
スキーム3.  本明細書に記載のLW-RPN13-6の例示的合成
【０４８９】
(S)-4-(2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)ブタン酸tert-ブチル： DMF（0.2mL）中の(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸（5mg、0.0125mmol）、3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸tert-ブチル（20mg、0.0721mmol）、およびHATU（7mg、0.0084mmol）の溶液に、DIPEA（16mg、0.125mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、HPLC（0.1％TFA/MeCN）で精製して、LW-9296-092（8.86mg）を得た。MS: m/z(M+1) +: 660.37。
【０４９０】
(S)-1-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザペンタデカン-15-酸： DCM（0.2mL）中のLW-9296-092（2.86mg、0.0043mmol）の溶液に、TFA（50□L）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、減圧乾燥して、LW-9296-095を得た。MS: m/z(M+1) +: 604.33。
【０４９１】
N-((S)-1-(3,5-ビス((E)-3,4-ジクロロベンジリデン)-4-オキソピペリジン-1-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-3-(2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパンアミド： DMF（0.2mL）中のLW-9296-095（0.0043mmol）、およびHATU（1.80mg、0.0047mmol）の溶液に、DIPEA（5滴）と、続いてRA190（2.42mg、0.0043mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、HPLC（0.1％TFA/MeCN）で精製して、LW-RPN13-6（0.54mg）を得た。MS: m/z(M+1) +: 1146.28。合成をスキーム3に示す。
【０４９２】
例示的合成において、LW-RPN13-7をスキーム4に示す段階を用いて合成した。
2021514958.tif 000209
スキーム4.  本明細書に記載のLW-RPN13-7の例示的合成
【０４９３】
4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)エチル： ピリジン（2mL）中の(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（205mg、1.0mmol）の溶液に、塩化4-メチルベンゼンスルホニル（286mg、1.5mmol）を0℃で少しずつ加えた。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、DCM（50mL）で希釈し、4N HCl（20mL×3）で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（EtOAc/ヘキサ：1/4、Rf＝0.2）で精製して、LW-9296-097（330mg）を得た。MS: m/z(M+1) +: 360.24。
【０４９４】
(2-(2-(((S)-1-(3,5-ビス((E)-3,4-ジクロロベンジリデン)-4-オキソピペリジン-1-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル： アセトニトリル（0.4mL）中のLW-9296-097（7.2mg、0.02mmol）、RA190（11.2mg、0.02mmol）およびDIPEA（20mL、0.1mmol）の混合物を室温で6時間と、次いで80℃で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC（0.1％TFA/MeCN）で精製して、LW-9296-109（3.8mg）を得た。MS: m/z(M+1) +: 748.22。
【０４９５】
1-((2-(2-アミノエトキシ)エチル)-L-フェニルアラニル)-3,5-ビス((E)-3,4-ジクロロベンジリデン)ピペリジン-4-オン： DCM（0.2mL）中のLW-9296-109（3.8mg、0.0051mmol）の溶液に、TFA（50μL）を室温で加えた。反応混合物を2時間撹拌し、濃縮し、減圧乾燥して、LW-9296-112（0.0051mmol）を得た。MS: m/z(M+1) +: 648.19。
【０４９６】
N-(2-(2-(((S)-1-(3,5-ビス((E)-3,4-ジクロロベンジリデン)-4-オキソピペリジン-1-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)エトキシ)エチル)-2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド： DMF（0.2mL）中の(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸（2.0mg、0.0050mmol）およびHATU（2.08mg、0.0055mmol）の溶液に、DIPEA（3滴）を室温で加えた。DMF（0.4mL）中のLW-9296-112（0.0051mmol）の溶液に、DIPEA（5滴）を加えた。後者の溶液を前者に加え、合わせた反応混合物を室温で1時間撹拌し、HPLC（0.1％TFA/MeCN）で精製して、LW-RPN13-7（5.58mg）を得た。MS: m/z(M+1) +: 1030.37。合成をスキーム4に示す。
【０４９７】
実施例2
RPN誘導性分解
二量体化アッセイを用いて、RAJQ9によるRPN13およびBRD4二量体化を検出した（図40A）。データは、分子RAJQ9がこれら2つのタンパク質を共に二量体化し得ることを示唆している（図40B）。293T細胞でブロモドメイン分解が観察され、ブロモドメインを有するRPN13（BRD3またはBRD4）の二量体化が再確認された（図41〜42）。新しい化合物を、RAJQ9合成と同じ条件を用いてシリーズで合成した（図26参照）。例えば、例示的BRD4阻害物質RAJQ14の合成を図43に示す。BRD4アッセイにおいて、例示的BRD4ディグレーダー化合物（RAJQ14、RAJQ14エステル）がBRD4に結合することが確認された（図44）。MCF7乳がん細胞株中でMycがBRD4ディグレーダーにより失われたことが観察された（図45）。図45に示す結果について、使用した細胞はMCF7 WTであり、例示的BRD4ディグレーダー化合物はRAJQ14（3μM濃度）であり、かつアッセイで示す時点は2時間、6時間、16時間、および24時間であった。MCF7乳がん株中でFKBP12分解が再確認された（図46）。図46に示す結果について、使用した細胞はMCF7 WTであり、薬物は例示的FKBP12ディグレーダーRAFKBP4（3μM濃度）であり、かつアッセイで示す時点は2時間、6時間、16時間、および24時間であった。
【０４９８】
等価物および範囲
特許請求の範囲において、「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」などの冠詞は、反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限り、1つまたは複数を意味してもよい。群の1つまたは複数のメンバーの間に「または（or）」を含む、特許請求の範囲または記載は、反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限り、群のメンバーの1つ、複数、または全てが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、使用される、または他にそれに関連する場合、満たされると考えられる。本発明は、群のちょうど1つのメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、使用される、または他にそれに関連する態様を含む。本発明は、群のメンバーの複数、または全てが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、使用される、または他にそれに関連する態様を含む。
【０４９９】
さらに、本発明は、列挙される請求項の1つまたは複数からの1つまたは複数の限定、要素、条項、および記述的用語が別の請求項に導入される、全ての変動、組み合わせ、および置き換えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項において見出される1つまたは複数の限定を含むように改変することができる。要素が、リストとして、例えば、マーカッシュ形式で提示される場合、要素の各サブグループもまた開示され、任意の要素を群から除去することができる。一般に、本発明、または本発明の局面が特定の要素および/または特徴を含むと言及される場合、本発明のある特定の態様または本発明の局面は、そのような要素および/または特徴からなるか、または本質的にそれらからなることが理解されるべきである。単純化のために、それらの態様は、本明細書において言葉通りに（in haec verba）具体的に記載していない。「含む（comprising）」および「含む（containing）」なる用語は、非制限的であることが意図され、さらなる要素または段階の包含を許容することも留意されたい。範囲が示される場合、エンドポイントは含まれる。さらに、特に記載がないか、または文脈および当業者の理解から他に明らかでない限り、範囲として表わされる値は、本発明の異なる態様において、記載される範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、文脈が他に明らかに示していない限り、その範囲の下限の単位の10分の1まで想定することができる。
【０５００】
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術文献の記事、および他の刊行物を参照しているが、これらは全て参照により本明細書に組み入れられる。任意の参照文献と本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書を優先するものとする。さらに、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の態様は、本請求項の任意の1つまたは複数から明確に除外され得る。そのような態様は当業者には公知であると考えられるため、本明細書において明確に除外が示されていない場合でも、それらは除外され得る。本発明の任意の特定の態様は、先行技術の存在に関連するか否かに関わらず、いかなる理由があっても、任意の請求項から除外することができる。
【０５０１】
当業者は、本明細書に記載の特定の態様に対する多くの等価物を、通常の実験のみを用いて理解する、または確認することができよう。本明細書に記載の本態様の範囲は、前述の記載に限定されることが意図されるものではなく、むしろ、添付の特許請求の範囲において示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲において定義される、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この記載に対する多様な変更および改変を行い得ることを理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【国際調査報告】
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