(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（Ｉ）の化合物、変異ＥＧＦＲの阻害剤としてのその使用、この種の化合物を含有する医薬組成物、ならびにとりわけ腫瘍性疾患を処置および／または防止するための作用剤としての、医薬としてのその使用／その医薬的使用を包含する。2021514373.tif 000170（式中、基Ｒ1からＲ5は、特許請求の範囲および明細書で示されている意味を有する）
2021514373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化１】
2021514373.tif 000167
（式中、
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n−Ａであり、
ｎは、０もしくは１であり、
Ａは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および二価置換基＝Ｏからなる群から選択される、１つもしくは複数の同一のもしくは異なる置換基により置換されていてもよい３〜１１員環ヘテロシクリルであり、
または、
Ｒ1が、−ＮＲAＲAであり、
各ＲAは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、４〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキル）2アミノ−Ｃ1-4アルキルおよび（Ｃ1-4アルキル）2アミノ−Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
または、
Ｒ1が、（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、５〜６員環ヘテロシクリルを伴う−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
または、
Ｒ1が、ハロゲンおよび水素からなる群から選択され、
Ｒ2は、−（ＣＨ2）m−Ｂであり、
ｍは、０または１であり、
Ｂは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および二価置換基＝Ｏからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい３〜１１員環ヘテロシクリルであり、
または、
Ｒ2が、−ＮＲBＲBであり、
各ＲBは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、４〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキル）2アミノ−Ｃ1-4アルキルおよび（Ｃ1-4アルキル）2アミノ−Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
または、
Ｒ2が、（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、５〜６員環ヘテロシクリルを伴う−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
または、
Ｒ2が、ハロゲンおよび水素からなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｃ3-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよび４〜７員環ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ3-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよび４〜７員環ヘテロシクリルがすべて、１つまたは複数の−ＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ4は、フェニル、５〜６員環ヘテロアリールおよび９員環ヘテロアリールからなる群から選択され、フェニル、５〜６員環ヘテロアリールおよび９員環ヘテロアリールがすべて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2および（Ｃ1-6アルキル）2Ｎ−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2からなる群から選択される）
【請求項２】
Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−Ａであり、
ｎが、０または１であり、
Ａが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および二価置換基＝Ｏからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい４〜６員環ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ1が、
【化２】
2021514373.tif 000168
からなる群から選択される、請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ1が、水素である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ2が、−（ＣＨ2）m−Ｂであり、
ｍが、０または１であり、
Ｂが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および二価置換基＝Ｏからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい４〜６員環ヘテロシクリルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ2が、
【化３】
2021514373.tif 000169
からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ2が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ3が、Ｃ3-6シクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ3が、−ＯＨにより置換されているＣ3-6シクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩
【請求項１１】
Ｒ3が、−ＯＨにより置換されているＣ3-6アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ4が、フェニル、ピラゾリルおよびピリジルからなる群から選択され、フェニル、ピラゾリルおよびピリジルがすべて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2および（Ｃ1-6アルキル）2Ｎ−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ4が、フェニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され、フェニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよびピリジン−３−イルがすべて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2および（Ｃ1-6アルキル）2Ｎ−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ5が、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ2-4アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2および−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ5が、水素である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
医薬としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１７】
変異ＥＧＦＲの阻害が治療利益になる疾患および／または状態の処置および／または防止に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１８】
癌の処置および／または防止に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１９】
前記化合物または塩が、少なくとも１つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の使用のための化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項２０】
前記化合物または塩が、少なくとも１つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の使用のための化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項２１】
変異ＥＧＦＲの阻害が治療利益になる疾患および／または状態を処置および／または防止するための方法であって、治療有効量の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩を、ヒトに投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
癌を処置および／または防止するための方法であって、治療有効量の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩を、ヒトに投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
化合物または医薬として許容できるその塩が、少なくとも１つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、請求項２１および２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
化合物または医薬として許容できるその塩が、治療有効量の少なくとも１つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される、請求項２１および２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩、および１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも１つの（好ましくは１つの）他の薬理活性物質を含む、医薬調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新たな置換ベンズイミダゾールおよび誘導体、変異ＥＧＦＲの阻害剤としてのその使用、この種の化合物を含有する医薬組成物、ならびにとりわけ腫瘍性疾患を処置および／または防止するための作用剤としての、医薬としてのその使用／その医薬的使用に関する。
【化１】
2021514373.tif 000003
（式中、基Ｒ1からＲ5は、特許請求の範囲および明細書で示されている意味を有する）
【背景技術】
【０００２】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、マイトジェンシグナルを伝達する受容体チロシンキナーゼである。ＥＧＦＲ遺伝子における変異は、腺癌の組織学では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍のおよそ１２％〜４７％で見出される（Midha, 2015）。ＮＳＣＬＣ腫瘍で最も頻繁に見出される２つのＥＧＦＲ変化は、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９内の短いインフレーム欠失（ｄｅｌ１９）およびエクソン２１における単一のミスセンス変異Ｌ８５８Ｒ（Konduri, 2016）である。これらの２つの変異は、リガンド非依存性ＥＧＦＲ活性化を引き起こし、ＥＧＦＲ  Ｍ＋と総称される。ＥＧＦＲにおけるＤｅｌ１９およびＬ８５８Ｒ変異は、ＮＳＣＬＣ腫瘍を、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を用いた処置に対して増感させる。臨床経験では、第１、第２および第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブおよびオシメルチニブを用いてファーストラインで処置したＥＧＦＲ  Ｍ＋ＮＳＣＬＣ患者において、およそ６０〜８５％の奏効率が示されている（Mitsudomi, 2010；Park、2016；Soria, 2017；Zhou, 2011）。これらの反応から、ＥＧＦＲ  Ｍ＋ＮＳＣＬＣ細胞および腫瘍は、生存率および増殖に関して、発癌性ＥＧＦＲ活性に依存することが実証されており、これにより、ＮＳＣＬＣを処置するための有効な薬物標的、および予測バイオマーカーとしてｄｅｌ１９またはＬ８５８Ｒ変異ＥＧＦＲを確立する。第１世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩエルロチニブおよびゲフィチニブならびに第２世代生成ＴＫＩアファチニブは、ＥＧＦＲ  Ｍ＋ＮＳＣＬＣ患者のファーストライン処置に関してＦＤＡで承認されている。
【０００３】
腫瘍反応は、患者における顕著な腫瘍の縮小を伴うが、この反応は、通常長続きせず、大半の患者は、第１および第２世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いた処置の１０〜１２カ月以内に再発する（Mitsudomi, 2010；Park, 2016；Soria、2017；Zhou, 2011）。増悪の根底にある最も著名な分子機構は、第１および第２世代ＥＧＦＲ阻害剤で増悪した患者の５０％〜７０％におけるＥＧＦＲの二次変異、すなわちＴ７９０Ｍの獲得である（Blakely, 2012；Kobayashi, 2005）。この変異は、細胞アッセイにおいて、第１および第２世代ＴＫＩの阻害活性を弱める（表１３におけるデータを参照されたい）。
変異選択的であり共有結合する第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ、例えばオシメルチニブが開発されており、これは、二次Ｔ７９０Ｍ耐性変異の有無を問わず、一次ＥＧＦＲ変異ｄｅｌ１９およびＬ８５８Ｒを効率的に阻害する（Cross, 2014；Wang, 2016）。ＥＧＦＲ  Ｍ＋Ｔ７９０Ｍ−陽性ＮＳＣＬＣのセカンドライン処置において、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩオシメルチニブの最近実証された有効性から、腫瘍細胞の生存率および増殖は、変異ＥＧＦＲ対立遺伝子に依存することが臨床的に実証される（Janne, 2015；Mok, 2016）。初期世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩで以前に処置したＥＧＦＲ  Ｍ＋Ｔ７９０Ｍ−陽性患者のおよそ７０％は、セカンドラインでのオシメルチニブの処置に反応した。しかし、疾患の増悪は、平均１０カ月の期間後に発生する（Mok, 2016）。第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩに対する耐性獲得の根底にある機構は、患者の少数例のコホートで研究されており、明らかになりつつある（Ou, 2017）。最近のデータから、主な耐性機構の１つは、セカンドライン患者の約２０〜４０％において、オシメルチニブＴＫＩで再発する三次ＥＧＦＲ変異Ｃ７９７Ｓの獲得であることが示唆されている（Ortiz-Cuaran, 2016；Ou,2017；Song, 2016；Thress, 2015；Yu, 2015）。第３世代ＴＫＩ、例えばオシメルチニブは、残基Ｃ７９７を経由してＥＧＦＲに共有結合で付着する（Cross, 2014；Wang, 2016）。細胞モデルでは、Ｃ７９７Ｓ変異は、試験された第３世代ＴＫＩの活性を無効にする（Thress, 2015）（表１３におけるデータを参照されたい）。セカンドラインの患者では、変異Ｃ７９７Ｓは、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９遺伝子型と共に、また、Ｔ７９０Ｍ変異（ｃｉｓ配置）と同一の対立遺伝子で優先的に見出された（Ｃ７９７Ｓ＋患者の８２％）（Piotrowska, 2017）。重要なことに、オシメルチニブで増悪したセカンドラインの患者で明らかになるＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９／Ｌ８５８Ｒ  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓ  ｃｉｓ変異キナーゼバリアント（Ortiz-Cuaran, 2016；Ou, 2017；Song, 2016；Thress, 2015；Yu, 2015）は、もはや第１、第２または第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩでは阻害できない（Thress, 2015）（表１３におけるデータを参照されたい）。Ｃ７９７Ｓ変異が、オシメルチニブでの増悪において検出されるという事実に基づいて（Ortiz-Cuaran, 2016；Ou, 2017；Song, 2016；Thress, 2015；Yu, 2015）、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９／Ｌ８５８Ｒ  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓ患者における腫瘍細胞の生存率および増殖は、この変異対立遺伝子に依存し、この対立遺伝子を標的化することにより阻害できると考えられる。Ｃ７９７Ｓより発生率が低いさらなるＥＧＦＲ耐性変異：Ｌ７１８Ｑ、Ｌ７９２Ｆ／Ｈ／ＹおよびＣ７９７Ｇ／Ｎは、最近、オシメルチニブで増悪したセカンドラインＥＧＦＲ  Ｍ＋ＮＳＣＬＣ患者で記載された（Bersanelli, 2016；Chen, 2017；Ou, 2017）。
【０００４】
第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩオシメルチニブは、最近、以前に処置を受けていないＥＧＦＲ  Ｍ＋ＮＳＣＬＣ患者での有効性も示した（Soria, 2017）。疾患の増悪は、平均１９カ月の期間後に発生する。ファーストラインのオシメルチニブ処置後のＥＧＦＲ耐性変異スペクトルは、未だにさらに広範に研究されていないが、最初の利用できるデータからも、オシメルチニブ活性を抑止する変異Ｃ７９７Ｓの出現が示唆される（Ramalingam, 2017）。
【０００５】
承認されたＥＧＦＲ  ＴＫＩは、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９／Ｌ８５８Ｒ  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓバリアントである、セカンドラインのオシメルチニブ処置において患者の増悪後に発生する対立遺伝子を阻害できないという事実から、次世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ、「第４世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ」の医学的必要性が強調される。この第４世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、２つの好発な耐性変異Ｔ７９０ＭおよびＣ７９７Ｓ、とりわけＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓの存在に関わりなく、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９またはＬ８５８Ｒを強力に阻害するはずである。そのような第４世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩの実用性は、さらなる耐性変異、例えば潜在的なオシメルチニブ耐性変異Ｃ７９７Ｘ（Ｘ＝Ｓ、Ｇ、Ｎ）およびＬ７９２Ｆ／Ｈ／Ｙに対する、化合物の活性により向上する。Ｔ７９０Ｍおよび／またはＣ７９７Ｓ変異を伴わないＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９またはＬ８５８Ｒバリアントに対する分子の広範な活性も、新たな化合物が、単剤療法の作用剤として、患者の腫瘍において予想される対立遺伝子複合体に効率的に対処できることを確実にする。投与の効果を促進するため、およびＥＧＦＲに媒介されるオンターゲット毒性を低下させるために、第４世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、野生型ＥＧＦＲを阻害すべきではない。ヒトキノーム全体の高い選択性により、化合物のオフターゲット毒性は低下する。第４世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩの別の望ましい性質は、脳転移および軟膜疾患を処置できるように、脳に効率的に透過する能力（血液脳関門透過）である。最終的に、第４世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、患者における反応の期間を増加させるために、既存のＥＧＦＲ  ＴＫＩと比較して、耐性傾向の低下を提示すべきである。
【０００６】
第４世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩの前述の性質により、第３世代ＴＫＩ、例えばオシメルチニブを用いた（例えば遺伝子型ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９／Ｌ８５８Ｒ  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓを用いた）セカンドライン処置での患者の増悪を処置することが可能になり、患者は、現在標的となっていない治療処置の選択肢を有する。さらに、これらの性質は、初期処置ラインの患者、例えば、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異に対するファーストラインのオシメルチニブ処置で増悪した患者、ならびにファーストラインの患者における、第４世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩの反応期間を長くすることを可能にする潜在性も有する。第４世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩの耐性変異、例えばＴ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｘ（Ｘ＝Ｓ、Ｇ、Ｎ）およびＬ７９２Ｘ（Ｘ＝Ｆ、Ｈ、Ｙ）に対する活性は、ＮＳＣＬＣ腫瘍における標的変異内のＥＧＦＲを介して耐性の発現を遅延させる潜在性を有する。上で概説されている特性により、第４世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９／Ｌ８５８Ｒ  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｘ／Ｌ７９２Ｘバリアントを保有するＮＳＣＬＣ腫瘍を有する患者を効率的に標的化できる最初のＥＧＦＲ  ＴＫＩと定義付けられる。さらに、第４世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、ＥＧＦＲ野生型保護活性（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ｓｐａｒｉｎｇ  ａｃｉｔｉｖｉｔｙ）を所有するＴ７９０Ｍ−陽性対立遺伝子も阻害し、脳に効率的に浸透する、最初のＣ７９７Ｘ活性化合物である。
【０００７】
前述の特性は、以前に説明されているＥＧＦＲ阻害剤化合物では達成されていない。過去数年間で、変異ＥＧＦＲの選択的な標的化は、注目が高まってきている。ＥＧＦＲ変異の触媒部位、または、ＥＧＦＲタンパク質のアロステリック部位を標的化する阻害剤を特定し、最適化しようとするいくつかの試みが今日までになされているが、上で言及された特性に関して、成功は限定的である。
最近は、変異Ｔ７９０Ｍ、ならびにＣ７９７Ｓ変異、ならびにその両方の組合せを含むＥＧＦＲ耐性変異を克服できるいくつかのＥＧＦＲ阻害剤が、公開されている（Zhang, 2017；Park, 2017；Chen, 2017；Bryan 2016；Juchum, 2017；Gunther, 2017；ＷＯ２０１７／００４３８３）。公開されている分子の大半は、第２世代ＥＧＦＲ阻害剤をベースとしたキナゾリンの非共有結合バリアントである（Patel, 2017；Park, 2017；Chen, 2017）。しかし、これらの公開された分子は、ＥＧＦＲ  ｗｔよりも低い選択性を有する弱い阻害剤（Patel, 2017；Chen, 2017）である、または、他のＥＧＦＲバリアントの組合せおよび変異に対する活性なしで、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異とのみ特異的に結合するように設計されていた（Park, 2017）。他の公開された化合物の分類は、Ｌ８５８Ｒ活性化の背景におけるＴ７９０ＭおよびＴ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ耐性変異に対してのみ活性を示す（Bryan 2016；Juchum, 2017；Gunther, 2017）。しかし、これらの変異および変異の組合せは、患者集団の一部でしか観察されないので、また、転移性腫瘍には対立遺伝子複合体が大抵多いので、これらが、有効なＥＧＦＲ阻害剤に対する開発のために必須の基準を満たすことはほとんど起こり得ない。
【０００８】
以下の従来技術の文献は、Ｔ７９０Ｍを持つＥＧＦＲに対する活性を有する変異選択的ＥＧＦＲ阻害剤として非共有結合化合物を開示している：ＷＯ２０１４／２１０３５４、ＷＯ２０１４／０８１７１８、Heald, 2015；Hanan, 2014；Lelais, 2016；Chan, 2016。
上で言及されている文献からの化合物は、２つの最も好発なＥＧＦＲ活性化／耐性変異の組合せｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８／Ｔ７９０Ｍに対して活性であるように請求されているが、その大半は、より頻発のｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ変異に対して弱い活性しか提示せず、一次活性化変異ｄｅｌ１９およびＬ８５８Ｒのみを有するＥＧＦＲに対する親和性も提示しない。単一の活性化変異に対する活性を上回る、二重変異ＥＧＦＲのそのような選択的阻害は、患者におけるＥＧＦＲ変異の不均一性のため、きわめて望ましくなく、有効性の限定を引き起こすと考えられる。さらに、化合物の大半は、ＥＧＦＲ標的療法で一般的な、標的特異的な毒性を引き起こす副作用（下痢、皮膚発疹）の主な要因であることが公知のＥＧＦＲ  ｗｔに対してわずかな選択性しか示さない。この特異的な細胞毒性成分は、処置した患者において潜在的に有害事象を引き起こすため、望ましくない。
【０００９】
以下の従来技術の文献は、発癌性ドライバー変異Ｌ８５８Ｒおよびｄｅｌ１９の両方に対する活性、ならびにＴ７９０Ｍ耐性変異と、それらの組合せに対する活性を有するＥＧＦＲ選択的阻害剤として、アミノベンゾイミダゾールベースの化合物を開示している：ＷＯ２０１３／１８４７５７、ＷＯ２０１３／１８４７６６、ＷＯ２０１５／１４３１４８、ＷＯ２０１５／１４３１６１、ＷＯ２０１６／１８５３３３、Lelais, 2016；Jia, 2016。
以下の従来技術の文献は、さらなるアミノベンゾイミダゾールベースの化合物を開示している：ＷＯ２００３／０３０９０２、ＷＯ２００３／０４１７０８、ＷＯ２００４／０１４３６９、ＷＯ２００４／０１４９０５、ＷＯ２００５／０７９７９１、ＷＯ２００７／１３３９８３、ＷＯ２０１２／０１８６６８、ＷＯ２０１４／０３６０１６、ＷＯ２０１６／１７６４７３、ＷＯ２０１７／０４９０６８、ＷＯ２０１７／０４９０６９。
【００１０】
本発明による化合物（Ｉ）は、この基本のアミノベンゾイミダゾールスキャフォールドを、これらの従来技術の文献で開示されている化合物と共有する。しかし、以前に公開されているアミノベンゾイミダゾールは、分子に反応性（頭部）基を持つ共有結合ＥＧＦＲ阻害剤として設計されている。これらの阻害剤の活性は、ＥＧＦＲタンパク質のＣ７９７残基への共有結合により最も進むので、反応性基に依存する。これは、Ｃ７９７Ｓ耐性変異に対して高い感受性を生じる（Engel, 2016）。しかし、これらの従来技術のアミノベンゾイミダゾールに由来する反応性（頭部）基がない対応する化合物は、ＥＧＦＲ変異に対して弱い残存活性しか示さない（表１３におけるデータを参照されたい）。これにより、化合物は、非共有結合ＥＧＦＲ阻害剤として無効になり、広範なＥＧＦＲ変異阻害剤としての使用が限定される。したがって、この背景に対し、当業者は、以前に公知のアミノベンゾイミダゾールスキャフォールドが、本明細書で以前に定義した第４世代ＥＧＦＲ阻害剤のプロファイルを有するＥＧＦＲ阻害剤を特定する有望な開始点とみなさないと考えられる。
【００１１】
前述の公開されている化合物のうち、有効な、また、臨床的に関連性があるＥＧＦＲ耐性変異を標的化する阻害剤に、望ましい特性を示すものはない。
要約すれば、本発明による化合物（Ｉ）は、Ｔ７９０Ｍおよび／またはＣ７９７Ｓ変異の有無を問わず、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９またはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒバリアントに対して広範な活性を示し、これにより、化合物は、単剤療法の作用剤として、患者の腫瘍において予想される対立遺伝子複合体に効率的に対処できることが確実になる。投与の効果を促進するため、およびＥＧＦＲに媒介されるオンターゲット毒性を低下させるために、本発明による化合物は、野生型ＥＧＦＲに対して低下した阻害能力を有する。化合物（Ｉ）は、ヒトキノーム全体で高い選択性を示し、これにより、化合物のオフターゲット毒性を低下できる。本発明による化合物（Ｉ）の別の性質は、脳転移および軟膜疾患を処置するのに使用されるように、脳に潜在的に透過する能力（血液脳関門透過）である。阻害効果および効力に加えて、本明細書で開示されている化合物は、良好な溶解度および細かく調整されるＤＭＰＫ性を示す。
【００１２】
参考文献
2021514373.tif 000004
2021514373.tif 000005
2021514373.tif 000006
2021514373.tif 000007
【発明を実施するための形態】
【００１３】
化合物
驚くべきことに、基Ｒ1からＲ5が、以降に示されている意味を有する式（Ｉ）の化合物は、細胞増殖のコントロールに関与する変異ＥＧＦＲの阻害剤として作用することを今般見出した。したがって、本発明による化合物は、過剰な、または異常な細胞増殖を特徴とする疾患を処置するための例に使用され得る。
本発明は、したがって、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【化２】
2021514373.tif 000008
（式中、
［Ａ０］
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n−Ａであり、
ｎは、０もしくは１であり、
Ａは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および二価置換基＝Ｏからなる群から選択される、１つもしくは複数の同一のもしくは異なる置換基により置換されていてもよい３〜１１員環ヘテロシクリルであり、
または
Ｒ1が、−ＮＲAＲAであり、
各ＲAは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、４〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキル）2アミノ−Ｃ1-4アルキルおよび（Ｃ1-4アルキル）2アミノ−Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
または、
Ｒ1が、（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、５〜６員環ヘテロシクリルを伴う−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
または、
Ｒ1が、ハロゲンおよび水素からなる群から選択され、
［Ｂ０］
Ｒ2は、−（ＣＨ2）m−Ｂであり、
ｍは、０もしくは１であり、
Ｂは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および二価置換基＝Ｏからなる群から選択される、１つもしくは複数の同一のもしくは異なる置換基により置換されていてもよい３〜１１員環ヘテロシクリルであり、
または、
Ｒ2が、−ＮＲBＲBであり、
各ＲBが、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、４〜６員環ヘテロシクリルで置換されているＣ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキル）2アミノ−Ｃ1-4アルキルおよび（Ｃ1-4アルキル）2アミノ−Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
または、
Ｒ2が、（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、５〜６員環ヘテロシクリルを伴う−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
または、
Ｒ2が、ハロゲンおよび水素からなる群から選択され、
［Ｃ０］
Ｒ3は、Ｃ3-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよび４〜７員環ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ3-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよび４〜７員環ヘテロシクリルがすべて、１つまたは複数の−ＯＨにより置換されていてもよく、
［Ｄ０］
Ｒ4は、フェニル、５〜６員環ヘテロアリールおよび９員環ヘテロアリールからなる群から選択され、フェニル、５〜６員環ヘテロアリールおよび９員環ヘテロアリールがすべて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2および（Ｃ1-6アルキル）2Ｎ−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
［Ｅ０］
Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2からなる群から選択される）
【００１４】
一態様［Ａ１］では、本発明は、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−Ａであり、
ｎが、０または１であり、
Ａが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および二価置換基＝Ｏからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい４〜６員環ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１５】
別の態様［Ａ２］では、本発明は、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−Ａであり、
ｎが、０または１であり、
Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキソラニルおよびアゼチジニルからなる群から選択され、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキソラニルおよびアゼチジニルがすべて、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および二価置換基＝Ｏからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ａ３］では、本発明は、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−Ａであり、
ｎが、０または１であり、
Ａが、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、オキサン−２−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、オキソラン−３−イルおよびアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、オキサン−２−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、オキソラン−３−イルおよびアゼチジン−１−イルがすべて、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および二価置換基＝Ｏからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１６】
さらなる態様［Ａ４］、［Ａ５］、［Ａ６］および［Ａ７］では、本発明は、
ｎが０である、構造的な態様［Ａ０］、［Ａ１］、［Ａ２］または［Ａ３］を有する式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
さらなる態様［Ａ８］、［Ａ９］、［Ａ１０］および［Ａ１１］では、本発明は、
ｎが、１である、構造的な態様［Ａ０］、［Ａ１］、［Ａ２］または［Ａ３］を有する式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１７】
別の態様［Ａ１２］では、本発明は、
Ｒ1が、
【化３】
2021514373.tif 000009
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１８】
別の態様［Ａ１３］では、本発明は、
Ｒ1が、
【化４】
2021514373.tif 000010
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００１９】
別の態様［Ａ１４］では、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ａ１５］では、本発明は、
Ｒ1が、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ａ１６］では、本発明は、
Ｒ1が、ハロゲンである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ１］では、本発明は、
Ｒ2が、−（ＣＨ2）m−Ｂであり、
ｍが、０または１であり、
Ｂが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および二価置換基＝Ｏからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい４〜６員環ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２０】
別の態様［Ｂ２］では、本発明は、
Ｒ2が、−（ＣＨ2）m−Ｂであり、
ｍが、０または１であり、
Ｂが、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキソラニルおよびアゼチジニルからなる群から選択され、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキソラニルおよびアゼチジニルがすべて、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および二価置換基＝Ｏからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２１】
別の態様［Ｂ３］では、本発明は、
Ｒ2が、−（ＣＨ2）m−Ｂであり、
ｍが、０または１であり、
Ｂが、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、オキサン−２−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、オキソラン−３−イルおよびアゼチジン−１−イルからなる群から選択され、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、オキサン−２−イル、オキサン−３−イル、オキサン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、オキソラン−３−イルおよびアゼチジン−１−イルがすべて、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および二価置換基＝Ｏからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２２】
さらなる態様［Ｂ４］、［Ｂ５］、［Ｂ６］および［Ｂ７］では、本発明は、
ｍが、０である、構造的な態様［Ｂ０］、［Ｂ１］、［Ｂ２］または［Ｂ３］を有する式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
さらなる態様［Ｂ８］、［Ｂ９］、［Ｂ１０］および［Ｂ１１］では、本発明は、
ｍが、１である、構造的な態様［Ｂ０］、［Ｂ１］、［Ｂ２］または［Ｂ３］を有する、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２３】
別の態様［Ｂ１２］では、本発明は、
Ｒ2が、
【化５】
2021514373.tif 000011
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２４】
別の態様［Ｂ１３］では、本発明は、
Ｒ2が、
【化６】
2021514373.tif 000012
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する
【００２５】
別の態様［Ｂ１４］では、本発明は、
Ｒ2が、Ｃ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ１５］では、本発明は、
Ｒ2が、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ１６］では、本発明は、
Ｒ2が、ハロゲンである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｃ１］では、本発明は、
Ｒ3が、Ｃ3-6シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２６】
別の態様［Ｃ２］では、本発明は、
Ｒ3が、シクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｃ３］では、本発明は、
Ｒ3が、−ＯＨにより置換されているＣ3-6シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する
【００２７】
別の態様［Ｃ４］では、本発明は、
Ｒ3が、
【化７】
2021514373.tif 000013
である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２８】
別の態様［Ｃ５］では、本発明は、
Ｒ3が、−ＯＨにより置換されているＣ3-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｃ６］では、本発明は、
Ｒ3が、
【化８】
2021514373.tif 000014
である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２９】
別の態様［Ｃ７］では、本発明は、
Ｒ3が、
【化９】
2021514373.tif 000015
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３０】
別の態様［Ｄ１］では、本発明は、
Ｒ4が、フェニル、ピラゾリルおよびピリジルからなる群から選択され、フェニル、ピラゾリルおよびピリジルがすべて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2および（Ｃ1-6アルキル）2Ｎ−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３１】
別の態様［Ｄ２］では、本発明は、
Ｒ4が、フェニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され、フェニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよびピリジン−３−イルがすべて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2および（Ｃ1-6アルキル）2Ｎ−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３２】
別の態様［Ｄ３］では、本発明は、
Ｒ4が、１または２つのＣ1-6アルキルにより置換されている１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｄ４］では、本発明は、
Ｒ4が、
【化１０】
2021514373.tif 000016
である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３３】
別の態様［Ｄ５］では、本発明は、
Ｒ4が、フェニルおよびピリジン−３−イルからなる群から選択され、その両方とも−Ｏ−Ｃ1-6アルキルにより置換されている、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｄ６］では、本発明は、
Ｒ4が、
【化１１】
2021514373.tif 000017
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３４】
別の態様［Ｄ７］では、本発明は、
Ｒ4が、５〜６員環ヘテロアリールおよび９員環ヘテロアリールからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｄ８］では、本発明は、
Ｒ4がピリジルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｄ９］では、本発明は、
Ｒ4が、
【化１２】
2021514373.tif 000018
である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３５】
別の態様［Ｅ１］では、本発明は、
Ｒ5が、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ2-4アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2および−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｅ２］では、本発明は、
Ｒ5が、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｅ３］では、本発明は、
Ｒ5が、−ＣＮである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｅ４］では、本発明は、
Ｒ5が、Ｃ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｅ５］では、本発明は、
Ｒ5が、メチルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｅ６］では、本発明は、
Ｒ5が、ハロゲンである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３６】
上述の構造的な態様［Ａ１］から［Ａ１６］、［Ｂ１］から［Ｂ１６］、［Ｃ１］から［Ｃ７］、［Ｄ１］から［Ｄ９］および［Ｅ１］から［Ｅ６］はいずれも、それぞれ対応する態様［Ａ０］、［Ｂ０］、［Ｃ０］、［Ｄ０］および［Ｅ０］の好ましい実施形態である。本発明による化合物（Ｉ）の異なる分子部分に関連する構造的な態様［Ａ０］から［Ａ１６］、［Ｂ０］から［Ｂ１６］、［Ｃ０］から［Ｃ７］、［Ｄ０］から［Ｄ９］および［Ｅ０］から［Ｅ６］は、［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］［Ｅ］の組合せで望ましいように互いに組み合わせて、好ましい化合物（Ｉ）を得ることができる。［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］［Ｅ］の各組合せは、本発明による化合物（Ｉ）の個々の実施形態または一般的なサブセットを表し、定義する。
構造（Ｉ）を有する本発明の好ましい実施形態は、例示化合物Ｉ−１からＩ−２３８およびそのサブセットのいずれかである。
本明細書において全般的にも定義され、具体的にも開示されている合成中間体およびその塩はすべて、本発明の一部でもある。
個々の合成反応ステップすべて、ならびにこれらの個々の合成反応ステップを含む反応シークエンスは両方とも、本明細書において全般的に定義され、または具体的に開示されており、本発明の一部でもある。
【００３７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）の水和物、溶媒和物、多形体、代謝産物、誘導体、異性体およびプロドラッグにさらに関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）の互変異性体にさらに関する
【００３８】
具体的には、式（Ｉ）の化合物は、以下の互変異性型Ａ、ＢおよびＣのいずれかとして存在し得、これらのすべてが本発明の要素であるものとし、すべてが式（Ｉ）
【化１３】
2021514373.tif 000019
によりカバーされるものとする。
本発明は、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）の水和物にさらに関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）の溶媒和物にさらに関する。
例えばエステル基を持つ式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）は、有望なプロドラッグであり、エステルは、生理学的条件下で切断され、本発明の一部でもある。
本発明は、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）の医薬として許容できる塩にさらに関する。
本発明は、無機または有機の酸または塩基を伴う、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）の医薬として許容できる塩にさらに関する。
【００３９】
医薬的使用  −  処置の方法
本発明は、とりわけ、癌の処置および／または防止を含むが、それらに限定されない、変異ＥＧＦＲの阻害が治療利益になる、変異ＥＧＦＲに関連するまたはそれにより調節される疾患および／または状態の処置および／または防止に有用な、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を対象とする。
１つの態様では、本発明は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体を処置する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、癌の処置および／または防止を含むが、それらに限定されない、変異ＥＧＦＲの阻害が治療利益になる疾患および／または状態の処置および／または防止に使用するための式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、癌の処置および／または防止に使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物、詳細には式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体における癌を処置および／または防止する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩に関する。
【００４０】
別の態様では、本発明は、癌の処置および／または防止に使用するための式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体における癌を処置および／または防止する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩に関する。
【００４１】
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されている使用のための式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩に関し、前記化合物は、少なくとも１つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される。
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されている使用のための式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩に関し、前記化合物は、少なくとも１つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される。
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されている処置に、または処置する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、癌を処置および／または防止するための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩の使用に関し、前記化合物は、少なくとも１つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される。
【００４２】
別の態様では、本発明は、処置について本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、変異ＥＧＦＲの阻害が治療利益になる疾患および／または状態を処置および／または防止する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩を、ヒトに投与するステップを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、癌を処置および／または防止する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩を、ヒトに投与するステップを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩が、少なくとも１つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、本明細書で定義されている方法に関する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）または医薬として許容できるその塩が、治療有効量の少なくとも１つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される、本明細書で定義されている方法に関する。
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されているように処置するための方法に関する。
【００４３】
別の態様では、本発明は、
・式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を含み、１つまたは複数の医薬として許容できる担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい、第１の医薬組成物または剤形、ならびに
・別の薬理活性物質を含み、１つまたは複数の医薬として許容できる担体、賦形剤および／またはビヒクルを含んでもよい、少なくとも第２の医薬組成物または剤形を含むキットに関する。
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの（好ましくは１つ）の式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩、および１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも１つの（好ましくは１つの）他の薬理活性物質を含む医薬調製物に関する。
【００４４】
一態様では、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を用いて、または、本明細書で定義されている医薬的使用、使用、処置および／もしくは防止する方法で処置／防止される、疾患／状態／癌は、肺癌、脳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および中皮腫からなる群から選択され、列挙されている癌すべての転移（詳細には脳転移）を含む。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を用いて、または、本明細書で定義されている医薬的使用、使用、処置および／もしくは防止する方法で処置／防止される疾患／状態／癌は、肺癌である。好ましくは、処置される肺癌は、例えば、局所進行または転移性ＮＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ腺癌、扁平上皮型ＮＳＣＬＣおよび非扁平上皮型ＮＳＣＬＣを含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。最も好ましくは、処置される肺癌は、ＮＳＣＬＣ腺癌である。
【００４５】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を用いて、または、本明細書で定義されている医薬的使用、使用、処置および／もしくは防止する方法で処置／防止される疾患／状態／癌は、ＥＧＦＲ遺伝子型が、表Ａによる遺伝子型１〜１６から選択される（ｄｅｌ１９＝エクソン１９欠失、具体的には、例えば、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０（最も好発）、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ｉｎｓＶ、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０ｉｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ｉｎｓＳおよびｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９）疾患／状態／癌、好ましくは癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）である。
【００４６】
【表１】
2021514373.tif 000020
したがって、一態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、ファーストライン処置として、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、ＥＧＦＲ  ＴＫＩに対して処置ナイーブである。
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、セカンドライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、第１または第２世代  ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわち、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブまたはダコミチニブを用いた処置）で増悪する。
【００４７】
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｃ７９７Ｓ遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｃ７９７Ｓ遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、セカンドライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはＡＣ００１０を用いた処置）で増悪する。
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｃ７９７Ｘ（好ましくはＣ７９７ＧまたはＣ７９７Ｎ）遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｃ７９７Ｘ（好ましくはＣ７９７ＧまたはＣ７９７Ｎ）遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、セカンドライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはＡＣ００１０を用いた処置）で増悪する。
【００４８】
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓ遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓ遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、サードライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、Ｔ７９０Ｍを獲得した場合、第１または第２世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわちゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブまたはダコミチニブを用いた処置）で増悪し、Ｃ７９７Ｓを獲得した場合、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたセカンドライン治療（すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはＡＣ００１０を用いた処置）で増悪する。
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｘ  （好ましくはＣ７９７ＧまたはＣ７９７Ｎ）遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｘ  （好ましくはＣ７９７ＧまたはＣ７９７Ｎ）遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、サードライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、Ｔ７９０Ｍを獲得した場合、第１または第２世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわちゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブまたはダコミチニブを用いた処置）で増悪し、Ｃ７９７Ｘ（好ましくはＣ７９７ＧまたはＣ７９７Ｎ）を獲得した場合、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたセカンドライン治療（すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはＡＣ００１０を用いた処置）で増悪する。
【００４９】
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｌ７９２Ｘ  （好ましくはＬ７９２Ｆ、Ｌ７９２ＨまたはＬ７９２Ｙ）遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ  １９  Ｌ７９２Ｘ  （好ましくはＬ７９２Ｆ、Ｌ７９２ＨまたはＬ７９２Ｙ）遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、セカンドライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはＡＣ００１０を用いた処置）で増悪する。
【００５０】
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ  Ｌ７９２Ｘ（好ましくはＬ７９２Ｆ、Ｌ７９２ＨまたはＬ７９２Ｙ）遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ  Ｌ７９２Ｘ  （好ましくはＬ７９２Ｆ、Ｌ７９２ＨまたはＬ７９２Ｙ）遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、サードライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、Ｔ７９０Ｍを獲得した場合、第１または第２世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわちゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブまたはダコミチニブを用いた処置）で増悪し、Ｌ７９２Ｘ（好ましくはＬ７９２Ｆ、Ｌ７９２ＨまたはＬ７９２Ｙ）を獲得した場合、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたセカンドライン治療（すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはＡＣ００１０を用いた処置）で増悪する。
【００５１】
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、ファーストライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、ＥＧＦＲ  ＴＫＩに対して処置ナイーブである。
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｔ７９０Ｍ遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｔ７９０Ｍ遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、セカンドライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、第１または第２世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわちゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブまたはダコミチニブを用いた処置）で増悪する。
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｃ７９７Ｓ遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｃ７９７Ｓ遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、セカンドライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはＡＣ００１０を用いた処置）で増悪する。
【００５２】
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｃ７９７Ｘ（好ましくはＣ７９７ＧまたはＣ７９７Ｎ）遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｃ７９７Ｘ（好ましくはＣ７９７ＧまたはＣ７９７Ｎ）遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、セカンドライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはＡＣ００１０を用いた処置）で増悪する。
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓ遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓ遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、サードライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、Ｔ７９０Ｍを獲得した場合、第１または第２世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわちゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブまたはダコミチニブを用いた処置）で増悪し、Ｃ７９７Ｓを獲得した場合、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたセカンドライン治療（すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはＡＣ００１０を用いた処置）で増悪する。
【００５３】
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｘ（好ましくはＣ７９７ＧまたはＣ７９７Ｎ）遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｘ（好ましくはＣ７９７ＧまたはＣ７９７Ｎ）遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、サードライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、Ｔ７９０Ｍを獲得した場合、第１または第２世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわちゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブまたはダコミチニブを用いた処置）で増悪し、Ｃ７９７Ｘ（好ましくはＣ７９７ＧまたはＣ７９７Ｎ）を獲得した場合、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたセカンドライン治療（すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはＡＣ００１０を用いた処置）で増悪する。
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｌ７９２Ｘ（好ましくはＬ７９２Ｆ、Ｌ７９２ＨまたはＬ７９２Ｙ）遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｌ７９２Ｘ（好ましくはＬ７９２Ｆ、Ｌ７９２ＨまたはＬ７９２Ｙ）遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、セカンドライン処置として投与される式（Ｉ）の化合物を投与され、すなわち、患者は、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはＡＣ００１０を用いた処置）で増悪する。
【００５４】
別の態様では、処置される癌（本明細書で開示されている実施形態すべてを含む）は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｔ７９０Ｍ  Ｌ７９２Ｘ（好ましくはＬ７９２Ｆ、Ｌ７９２ＨまたはＬ７９２Ｙ）遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  Ｔ７９０Ｍ  Ｌ７９２Ｘ（好ましくはＬ７９２Ｆ、Ｌ７９２ＨまたはＬ７９２Ｙ）遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、サードライン処置として式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）を投与され、すなわち、患者は、Ｔ７９０Ｍを獲得した場合、第１または第２世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたファーストライン治療（すなわちゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブまたはダコミチニブを用いた処置）で増悪し、Ｌ７９２Ｘ（好ましくはＬ７９２Ｆ、Ｌ７９２ＨまたはＬ７９２Ｙ）を獲得した場合、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いたセカンドライン治療（すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはＡＣ００１０を用いた処置）で増悪する。
【００５５】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）と一緒に／それと組み合わせて使用される、または、本明細書で定義されている医薬的使用、使用、処置および／もしくは防止する方法に使用される薬理活性物質は、以下の１つまたは複数のいずれかから選択され得る（好ましくは、これらの実施形態すべてに使用される追加の薬理活性物質が１つのみ存在する）。
１．ＥＧＦＲおよび／またはその変異体の阻害剤
ａ．ＥＧＦＲ  ＴＫＩ、例えばアファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ＡＣ００１０。
ｂ．ＥＧＦＲ抗体、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ。
２．ＭＥＫおよび／またはその変異体の阻害剤
ａ．例えばトラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ。
３．ｃ−ＭＥＴおよび／またはその変異体の阻害剤
ａ．例えばサボリチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ。
ｂ．ＭＥＴ抗体、例えばエミベツズマブ。
４．分裂期キナーゼ阻害剤
ａ．例えばＣＤＫ４／６阻害剤
ｉ．例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ。
５．免疫療法薬
ａ．例えば免疫チェックポイント阻害剤
ｉ．例えば抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂ、抗ＰＤ１  ｍＡｂ、抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ、抗ＰＤ−Ｌ２  ｍＡｂ、抗ＬＡＧ３  ｍＡｂ、抗ＴＩＭ３  ｍＡｂ。
ｉｉ．抗ＰＤ１  ｍＡｂが好ましい。
ｉｉｉ．例えばイピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ−００１（ＷＯ２０１７／０１９８９６で開示され、使用されているＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ）。
ｂ．例えば免疫調節薬
ｉ．例えばＣＤ７３阻害剤またはＣＤ７３阻害抗体
６．抗血管新生剤
ａ．例えばベバシズマブ、ニンテダニブ。
７．アポトーシス誘導物質
ａ．例えばＢｃｌ−２阻害剤
ｉ．例えばベネトクラックス、オバトクラックス、ナビトクラックス。
ｂ．例えばＭｃｌ−１阻害剤
ｉ．例えばＡＺＤ−５９９１、ＡＭＧ−１７６、Ｓ−６４３１５。
８．ｍＴＯＲ阻害剤
ａ．例えばラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス。
９．ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
１０．ＩＬ６阻害剤
１１．ＪＡＫ阻害剤
【００５６】
本発明による化合物（Ｉ）（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）と組み合わせて使用され得る他の薬理活性物質は、例えば最先端もしくは標準ケアの化合物、例えば細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドまたは免疫調節剤／チェックポイント阻害剤である。
【００５７】
本発明による化合物（Ｉ）（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）と組み合わせて投与され得る薬理活性物質のさらなる例は、ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン、ロイプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、成長因子および／またはその対応する受容体（成長因子、例えば血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮成長因子（ＨＥＲ、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）、および肝細胞成長因子（ＨＧＦ）ならびに／またはそれらの対応する受容体）の阻害剤、阻害剤は、例えば（抗）成長因子抗体、（抗）成長因子受容体抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例としてセツキシマブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ニンテダニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ、ベバシズマブおよびトラスツズマブ）である；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド類似体、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｓ）、例えばドキソルビシン、ドキシル（ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、マイオセット（非ペグ化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化作用剤（例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎ）、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎ）およびロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎ）、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えばビンカアルカロイド、例としてビンブラスチン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎ）およびビンクリスチン；ならびにタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル）；血管形成阻害剤（例えばタスキニモド）、チューブリン（ｔｕｂｕｌｉｎｅ）阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキ���ン、例としてエトポシドおよびエトポホス、テニポシド、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎ）、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えばＰＤＫ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ａ−Ｒａｆ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋα阻害剤、デュアルｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質タンパク質相互作用阻害剤（例えばＩＡＰ活性化物質、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ラパマイシン類似体（例えばエベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＡＮＧ１／２阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、放射性医薬品、プロテアソーム阻害剤、免疫療法薬、例えば免疫チェックポイント阻害剤（例えばＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３およびＴＩＭ３結合分子／免疫グロブリン、例としてイピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ）、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞毒性）エンハンサー（例えば抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ２０抗体）、ｔ細胞エンゲージャー（例えば二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））、例としてＣＤ３×ＢＣＭＡ、ＣＤ３×ＣＤ３３、ＣＤ３×ＣＤ１９）、ＰＳＭＡ×ＣＤ３）、腫瘍ワクチンおよび様々な化学療法剤、例えばアミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーを含むが、それらに制約されない。
本明細書で開示または定義されている疾患／状態／癌、医薬的使用、使用、処置および／または防止する方法（分子的特徴／遺伝的特徴／遺伝子型を含む）のいずれかは、本明細書で開示または定義されている式（Ｉ）の化合物（本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む）のいずれかで処置され得る／行われ得る。
【００５８】
製剤
本発明の化合物（Ｉ）を投与するための好適な調製物は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、特に注入用液剤（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注射用液剤（注射物質）、エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、エマルション剤、吸入剤または分散性散剤を含む。医薬活性化合物の含有量は、全体として組成物０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲、すなわち、以下で指定されている投与量範囲を達成するのに十分な量にすべきである。指定されている用量は、必要な場合は、１日数回付与され得る。
【００５９】
好適な錠剤は、例えば、本発明の作用物質と公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤を混合することにより得られる。錠剤は、いくつかの層も含み得る。
コーティングした錠剤は、したがって、錠剤と類似したように生成されるコアを、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）またはセラック、アラビアガム、滑石、二酸化チタンまたは糖を用いてコーティングすることにより調製され得る。遅延放出を達成する、または配合禁忌を防止するために、コアは、いくつかの層からもなり得る。同様に、錠剤コーティングは、場合により、錠剤に関して上で言及されている賦形剤を使用して遅延放出を達成するようにいくつかの層からなり得る。
【００６０】
本発明による作用物質またはその組合せを含有するシロップ剤またはエリキシル剤は、甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖、および香味向上剤、例えば香味料、例としてバニリンまたはオレンジ抽出物をさらに含有し得る。これらは、懸濁液アジュバントまたは増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、または防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートも含有し得る。
注入および注射用液剤は、例えば、等張剤、防腐剤、例としてｐ−ヒドロキシベンゾエート、または安定剤、例としてエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加し、通常の手法で調製し、乳化剤および／または分散剤を使用してもよいが、水が希釈剤として使用される場合、例えば、有機溶媒は、溶媒和剤または溶解助剤として使用してもよく、注入バイアルまたはアンプルまたは注射ボトルに移してもよい。
１つもしくは複数の作用物質、または作用物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、作用物質と不活性担体、例えばラクトースまたはソルビトールを混合すること、およびそれらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製され得る。
【００６１】
好適な坐剤は、例えば、この目的のために用意される担体、例えば中性脂肪、またはポリエチレングリコール、またはその誘導体と混合することにより作られ得る。
使用され得る賦形剤は、例えば、水、医薬として許容できる有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えばラッカセイまたはゴマ油）、単官能または多官能アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然無機粉末（例えばカオリン、クレイ、滑石、チョーク）、合成無機粉末（例えば高分散性ケイ酸およびシリケート）、糖（例えばショ糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
調製物は、通常の方法により、好ましくは経口または経皮経路により、最も好ましくは経口経路により投与される。経口投与では、錠剤は、上述の担体とは別に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムを、様々な添加剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンと共にもちろん含有し得る。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石は、打錠プロセスと同じ時間に使用され得る。水性懸濁液のケースでは、作用物質は、上で言及されている賦形剤に加えて、様々な香味向上剤または着色剤と組み合わせられ得る。
非経口使用では、作用物質と好適な液体担体の溶液が使用され得る。
式（Ｉ）の化合物の１日につき適用可能な投与量範囲は、通常１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇである。
静脈内使用のための投与量は、様々な注射速度で１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは様々な注射速度で５ｍｇ〜５００ｍｇである。
しかし、体重、年齢、投与経路、疾患の重症度、薬物に対する個体の反応、製剤の性質、および薬物が投与される時間または間隔（１日につき１回または複数回の投与による連続的または断続的処置）に応じて、指定された量からの逸脱が必要なことがある。したがって、一部のケースでは、上で示されている最小用量未満の使用が十分になり得るが、他のケースでは、上限を超えなければならないことがある。多量を投与する場合、それらを１日全体でいくつかの少ない用量に分けることが妥当になり得る。
【００６２】
以下は、本発明を説明するが、その範囲を制約しない配合例。
医薬製剤の例
Ａ）錠剤  １錠当たり
式（Ｉ）による作用物質            １００ｍｇ
ラクトース                        １４０ｍｇ
トウモロコシデンプン              ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ５ｍｇ
５００ｍｇ
【００６３】
微粉砕した作用物質、ラクトースおよび一部のトウモロコシデンプンを、一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次いで、水中ポリビニルピロリドン溶液で湿らせ、練り、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して、好適な形状および大きさの錠剤を生成する。
Ｂ）錠剤  １錠当たり
式（Ｉ））による作用物質            ８０ｍｇ
ラクトース                          ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン              １９０ｍｇ
微結晶セルロース                    ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                １５ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン  ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
４００ｍｇ
【００６４】
微粉砕した作用物質、一部のトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水で処理して、顆粒を形成し、これを乾燥させ、ふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、混合物を圧縮して、好適な大きさの錠剤を形成する。
Ｃ）錠剤  １錠当たり
式（Ｉ）による作用物質              ２５ｍｇ
ラクトース                          ５０ｍｇ
微結晶セルロース                    ２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              １ｍｇ
１００ｍｇ
作用物質、ラクトースおよびセルロースを一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次いで水で湿らせ、練り、湿式造粒し、乾燥させ、または乾式造粒し、またはステアリン酸マグネシウムと直接最終ブレンドし、好適な形状および大きさの錠剤に圧縮する。湿式造粒した場合、追加のラクトースまたはセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を圧縮して、好適な形状および大きさの錠剤を生成する。
Ｄ）アンプル溶液
式（Ｉ）による作用物質              ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                      ５０ｍｇ
ｉｎｊ．用の水                        ５ｍＬ
作用物質を水に、それ自体のｐＨで、または５．５〜６．５でもよいｐＨで溶解し、塩化ナトリウムを添加して、これを等張にする。得られた溶液は、発熱物質を含まないように濾過し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、これを、次いで滅菌し、溶融シールする。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの作用物質を含有する。
【００６５】
定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈を踏まえ、当業者により用語に付与され得る意味が付与されるべきである。しかし、本明細書で使用されているように、特記しない限り、以下の用語は、指し示されている意味を有し、以下の慣習が順守される。
ｘおよびｙが、正の整数（ｘ＜ｙ）をそれぞれ表す接頭辞Ｃx-yの使用は、直接関連して特定され、言及される鎖もしくは環構造、または全体として鎖および環構造の組合せが、ｙの最大値およびｘの最小値の炭素原子からなり得ることを指し示す。
１つまたは複数のヘテロ原子を含有する基（例えばヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル）におけるメンバーの数の指示は、すべての環員の原子の合計数またはすべての環および炭素鎖メンバーの合計数に関する。
【００６６】
炭素鎖および炭素環構造の組合せからなる基（例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル）における炭素原子の数の指示は、すべての炭素環および炭素鎖メンバーの炭素原子の合計数に関する。明らかに、環構造は、少なくとも３つのメンバーを有する。
一般に、２つ以上の部分基を含む基（例えばヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）では、最後の名称の部分基が、ラジカル付着点であり、例えば、置換基アリール−Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-6アルキル基は、置換基が付着している核または基に結合している。
【００６７】
ＨＯ、Ｈ2Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）2Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃのような基では、当業者は、基自体の自由原子価から分子へのラジカル付着点がわかる。
アルキルは、直鎖（非分岐）および分岐形態の両方で存在し得る一価の飽和炭化水素鎖を表す。アルキルが置換されている場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換により互いに独立して起こり得る。
「Ｃ1-5アルキル」という用語は、例えばＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
アルキルのさらなる例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル、ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル、ｎ−Ｂｕ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（イソブチル、ｉ−Ｂｕ、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）、１−デシル（ｎ−デシル）などである。
【００６８】
さらに何らかの定義がないプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどという用語は、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体形態が含まれる。
アルキルが、別の（組み合わせた）基、例えばＣx-yアルキルアミノまたはＣx-yアルキルオキシの一部である場合、アルキルに対する上の定義も当てはまる。
アルキレンという用語も、アルキルに由来し得る。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には第２の原子価は、アルキルにおける水素原子を除去することにより生じる。対応する基は、例えば−ＣＨ3および−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2−または＞ＣＨＣＨ3である。
「Ｃ1-4アルキレン」という用語は、例えば−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
【００６９】
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、ヘキシレンなどである。
さらに何らかの定義がない一般名称プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどは、対応する数の炭素原子を有する考えられる異性体形態すべてを意味し、すなわち、プロピレンは、１−メチルエチレンを含み、ブチレンは、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンを含む。
アルキレンが、他の（組み合わせた）基、例えばＨＯ−Ｃx-yアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキレンオキシの一部である場合、アルキレンについての上の定義も当てはまる。
【００７０】
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接した炭素原子が、Ｃ−Ｃ二重結合により一緒につながり、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部のみであり得る。少なくとも２つの炭素原子を有する、以上に定義されているアルキル中の場合、隣接した炭素原子上の２つの水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が飽和して第２の結合を形成し、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエンなどである。
【００７１】
さらに何らかの定義がない一般名称プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどは、対応する数の炭素原子を有する考えられる異性体形態すべてを意味し、すなわちプロペニルは、プロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルを含み、ブテニルは、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニルなどを含む。
アルケニルは、二重結合に関して、ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ、またはＥもしくはＺ配向として存在してもよい。
アルケニルが、他の（組み合わせた）基、例えばＣx-yアルケニルアミノまたはＣx-yアルケニルオキシの一部である場合、アルケニルについての上の定義も当てはまる。
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接した炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合により一緒につながり、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部のみであり得る。少なくとも２つの炭素原子を有する、以上に定義されているアルキレン中の場合、隣接した炭素原子における２つの水素原子は、形式的に除去され、自由原子価が飽和して第２の結合を形成し、対応するアルケニレンが形成される。
【００７２】
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
さらに何らかの定義がない一般名称プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどは、対応する数の炭素原子を有する考えられる異性体形態すべてを意味し、すなわちプロペニレンは、１−メチルエテニレンを含み、ブテニレンは、１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレンおよび１，２−ジメチルエテニレンを含む。
アルケニレンは、二重結合に関して、ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ、またはＥもしくはＺ配向として存在してもよい。
【００７３】
アルケニレンが、例えばＨＯ−Ｃx-yアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルケニレンオキシ中のように、別の（組み合わせた）基の一部である場合、アルケニレンについての上の定義も当てはまる。
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接した炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合により一緒につながる。少なくとも２つの炭素原子を有する、以上に定義されているアルキル中の場合、各ケースにおいて、隣接した炭素原子における２つの水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成し、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニルなどである。
さらに何らかの定義がない一般名称プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどは、対応する数の炭素原子を有する考えられる異性体形態すべてを意味し、すなわちプロピニルは、プロパ−１−イニルおよびプロパ−２−イニルを含み、ブチニルは、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニルなどを含む。
炭化水素鎖は、少なくとも１つの二重結合、また、少なくとも１つの三重結合の両方を保有する場合、定義によりアルキニル部分基に属する。
【００７４】
アルキニルが、例えばＣx-yアルキニルアミノまたはＣx-yアルキニルオキシ中のように、他の（組み合わせた）基の一部である場合、アルキニルについての上の定義も当てはまる。
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも２つの隣接した炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合により一緒につながる。少なくとも２つの炭素原子を有する、以上に定義されているアルキレン中の場合、各ケースにおいて、隣接した炭素原子における２つの水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成し、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。
【００７５】
さらに何らかの定義がない一般名称プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンなどは、対応する数の炭素原子を有する考えられる異性体形態すべてを意味し、すなわちプロピニレンは、１−メチルエチニレンを含み、ブチニレンは、１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレンおよび１，２−ジメチルエチニレンを含む。
アルキニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルキニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキニレンオキシ中のように、他の（組み合わせた）基の一部である場合、アルキニレンについての上の定義も当てはまる。
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、炭化水素鎖の１つまたは複数の水素原子を、互いに独立して、同一または異なっていてよいハロゲン原子で置き換えることによる、以前に定義されているアルキル（アルケニル、アルキニル）に由来する。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）が、さらに置換される場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。
【００７６】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3などである。
ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）という用語も、以前に定義されているハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）に由来する。ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）とは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から水素原子を除去することにより形成される。
対応する基は、例えば−ＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ2Ｆである。
【００７７】
対応するハロゲン含有基が、別の（組み合わせた）基の一部である場合、上の定義も当てはまる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子に関する。
シクロアルキルは、部分基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ−炭化水素環から構成されている。系は飽和している。二環式炭化水素環では、２つの環は、少なくとも２つの炭素原子を共通して有するように一緒につながる。スピロ炭化水素環では、１つの炭素原子（スピロ原子）は、２つの環に一緒に属する。
シクロアルキルが置換される場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。シクロアルキル自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置を経由して分子に連結し得る。
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフチル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどである。
シクロアルキルが、例えば、Ｃx-yシクロアルキルアミノ、Ｃx-yシクロアルキルオキシまたはＣx-yシクロアルキルアルキル中のように、他の（組み合わせた）基の一部である場合、シクロアルキルについての上の定義も当てはまる。
シクロアルキルの自由原子価が飽和している場合、脂環式基が得られる。
【００７８】
したがってシクロアルキレンという用語は、以前に定義されているシクロアルキルに由来し得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、水素原子をシクロアルキルから除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
シクロヘキシルおよび
【化１４】
2021514373.tif 000021
または、
【化１５】
2021514373.tif 000022
または、
【化１６】
2021514373.tif 000023
（シクロヘキシレン）である。
シクロアルキレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yシクロアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルキレンオキシ中のように、他の（組み合わせた）基の一部である場合、シクロアルキレンについての上の定義も当てはまる。
シクロアルケニルは、部分基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環からも構成されている。しかし、系は不飽和である、すなわち、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族系ではない。以上に定義されているシクロアルキル中の場合、隣接した環状炭素原子で２つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して、第２の結合を形成し、対応するシクロアルケニルが得られる。
【００７９】
シクロアルケニルが置換される場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。シクロアルケニル自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置を経由して分子に連結し得る。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ−２−エニルなどである。
【００８０】
シクロアルケニルが、例えば、Ｃx-yシクロアルケニルアミノ、Ｃx-yシクロアルケニルオキシまたはＣx-yシクロアルケニルアルキル中のように、他の（組み合わせた）基の一部である場合、シクロアルケニルについての上の定義も当てはまる。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和している場合、不飽和脂環式基が得られる。
【００８１】
シクロアルケニレンという用語は、したがって、以前に定義されているシクロアルケニルに由来し得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、水素原子をシクロアルケニルから除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
シクロペンテニルおよび
【化１７】
2021514373.tif 000024
または、
【化１８】
2021514373.tif 000025
または、
【化１９】
2021514373.tif 000026
または、
【化２０】
2021514373.tif 000027
（シクロペンテニレン）などである。
シクロアルケニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yシクロアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルケニレンオキシ中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、シクロアルケニレンについての上の定義も当てはまる。
【００８２】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する、単環式、二環式または三環式炭素環を表す。好ましくは、これは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）、または９もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環または１つの６員環と５員環）を表し、第２の環は、芳香族であってもよいが、部分的に飽和されていてもよい。
アリールが置換される場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。アリール自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置を経由して分子に連結し得る。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニルなどである。フェニルが最も好ましい。
アリールが、例えば、アリールアミノ、アリールオキシまたはアリールアルキル中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、アリールの上の定義も当てはまる。
アリールの自由原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
【００８３】
アリーレンという用語も、以前に定義されているアリールに由来し得る。アリーレンは、アリールとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を除去することにより形成される。対応する基は、例えば、
フェニルおよび
【化２１】
2021514373.tif 000028
または、
【化２２】
2021514373.tif 000029
または、
【化２３】
2021514373.tif 000030
（ｏ、ｍ、ｐ−フェニレン）、ナフチルおよび
【化２４】
2021514373.tif 000031
または、
【化２５】
2021514373.tif 000032
または、
【化２６】
2021514373.tif 000033
などである。
【００８４】
アリーレンが、例えば、ＨＯ−アリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−アリーレンオキシ中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、アリーレンについての上の定義も当てはまる。
ヘテロシクリルは、炭化水素環における１つもしくは複数の−ＣＨ2−基を、互いに独立して、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−基で置き換えることにより、または、１つもしくは複数の＝ＣＨ−基を＝Ｎ−基で置き換えることにより、以前に定義されているシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールに由来する環系を表し、合計５個以下のヘテロ原子が存在してよく、少なくとも１つの炭素原子が、２つの酸素原子の間、および２つの硫黄原子の間、または酸素と硫黄原子との間に存在しなければならず、全体として、環は、化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、すべての考えられる酸化段階（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ2−、窒素→Ｎ−オキシド）で存在してもよい。ヘテロシクリルでは、ヘテロ芳香族環が存在しない、すなわちヘテロ原子は、芳香族系の一部ではない。
【００８５】
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから導く直接の結果は、ヘテロシクリルが、飽和または不飽和形態で存在し得る部分基である単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環およびスピロ−ヘテロ環から構成されていることである。
不飽和は、当該環系において少なくとも１つの二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系は形成されていないことを意味する。二環式ヘテロ環では、２つの環が、少なくとも２つの（ヘテロ）原子を共通して有するように一緒に連結する。スピロ−ヘテロ環では、１つの炭素原子（スピロ原子）は、２つの環に一緒に属する。
ヘテロシクリルが置換されている場合、置換は、各ケースにおいて、すべての水素を保有する炭素および／または窒素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。ヘテロシクリル自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置を経由して分子に連結し得る。ヘテロシクリル上の置換基は、ヘテロシクリルのメンバーの数に入らない。
【００８６】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４，５］デシルなどである。
【００８７】
さらなる例は、以下で説明されている構造であり、これらは、水素を保有する各原子（水素に交換される）を経由して付着し得る。
【化２７】
2021514373.tif 000034
2021514373.tif 000035
2021514373.tif 000036
2021514373.tif 000037
【００８８】
好ましくは、ヘテロシクリルは、４〜８員環の単環式であり、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する。
好ましいヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルである。
ヘテロシクリルが、例えば、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルアルキル中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、ヘテロシクリルの上の定義も当てはまる。
【００８９】
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和している場合、ヘテロ環式基が得られる。
ヘテロシクリレンという用語も、以前に定義されているヘテロシクリルに由来する。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、水素原子をヘテロシクリルから除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
ピペリジニルおよび
【化２８】
2021514373.tif 000038
または、
【化２９】
2021514373.tif 000039
または、
【化３０】
2021514373.tif 000040
、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリルおよび
【化３１】
2021514373.tif 000041
または、
【化３２】
2021514373.tif 000042
または、
【化３３】
2021514373.tif 000043
または、
【化３４】
2021514373.tif 000044
などである。
ヘテロシクリレンが、例えば、ＨＯ−ヘテロシクリレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロシクリレンオキシ中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、ヘテロシクリレンの上の定義も当てはまる。
【００９０】
ヘテロアリールは、単環式ヘテロ芳香族環または少なくとも１つのヘテロ芳香族環を有する多環式環を表し、これは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１つまたは複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄および酸素のうちから互いに独立して選択される１つまたは複数の同一の、または異なるヘテロ原子を含有し、生じた基は、化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールが存在する前提条件は、ヘテロ原子およびヘテロ芳香族系である。
ヘテロアリールが置換されている場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素および／または窒素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。ヘテロアリール自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置、炭素および窒素の両方を経由して分子に連結し得る。ヘテロアリール上の置換基は、ヘテロアリールのメンバーの数に入らない。
【００９１】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル−Ｎ−オキシドなどである。
【００９２】
さらなる例は、以下で説明されている構造であり、これらは、水素を保有する各原子（水素に交換される）を経由して付着し得る。
【化３５】
2021514373.tif 000045
【００９３】
好ましくは、ヘテロアリールは、５〜６員環の単環式または９〜１０員環の二環式であり、それぞれ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールが、例えば、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアルキル中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、ヘテロアリールの上の定義も当てはまる。
【００９４】
ヘテロアリールの自由原子価が飽和している場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
ヘテロアリーレンという用語も、以前に定義されているヘテロアリールに由来する。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、水素原子をヘテロアリールから除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
ピロリルおよび
【化３６】
2021514373.tif 000046
または、
【化３７】
2021514373.tif 000047
または、
【化３８】
2021514373.tif 000048
または、
【化３９】
2021514373.tif 000049
などである。
【００９５】
ヘテロアリーレンが、例えば、ＨＯ−ヘテロアリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロアリーレンオキシ中のように他の（組み合わせた）基の一部である場合、ヘテロアリーレンの上の定義も当てはまる。
置換されている、は、着目されている原子に直接結合している水素原子が、別の原子または別の基の原子（置換基）により置き換えられることを意味する。開始条件（水素原子の数）に応じて、一置換または多置換が１つの原子上で起こり得る。特定の置換基を用いる置換は、置換基および置換される原子の許容される原子価が、互いに対応し、置換により安定な化合物（すなわち、例えば再配置、環化または脱離により、自発的に変換されない化合物）が生じる場合にのみ考えられる。
【００９６】
二価置換基、例えば＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2は、炭素原子上の置換基のみであり得る一方、二価置換基＝Ｏおよび＝ＮＲは、硫黄上の置換基でもあり得る。一般的に、置換は、環系でのみ二価置換基により実行され得、２つのジェミナル水素原子、すなわち、置換前に飽和している同一の炭素原子に結合する水素原子の置換を必要とする。二価置換基による置換は、したがって、環系の−ＣＨ2−基または硫黄原子（＝Ｏ基または＝ＮＲ基のみ、１つもしくは２つの＝Ｏ基は可能、または、例えば、１つの＝Ｏ基および１つの＝ＮＲ基、各基は自由電子対に置き換わる）でのみ考えられる。
立体化学／溶媒和物／水和物。具体的に指し示されていない限り、明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、示されている化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何学的異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体）、ならびにそれらのラセミ化合物、ならびに異なる比率の個別の鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合、先述の形態のいずれかの混合物、ならびに医薬として許容できるそれらの塩、ならびにそれらの溶媒和物を含む塩、例えば、遊離化合物の溶媒和物および水和物、または、化合物の塩の溶媒和物および水和物を含む水和物を包含するものとする。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理に従って、例えば対応する混合物の分離により、立体化学的に純粋な出発材料を使用することにより、および／または立体選択的な合成により得られる。例えばラセミ体の分割または合成による、例として光学活性出発材料から開始し、かつ／またはキラル試薬を使用することによる、光学活性体を調製する仕方は当業界で公知である。
【００９７】
本発明の鏡像異性的に純粋な化合物または中間体は、不斉合成を経由して、例えば、公知の方法により（例えばクロマトグラフィー分離または結晶化により）、および／またはキラル試薬、例えばキラル出発材料、キラル触媒またはキラル助剤を使用することにより分離できる適切なジアステレオ異性体化合物または中間体の調製、および、その後の分離により、調製され得る。
さらに、例えば、キラル固定相上における、対応するラセミ混合物のクロマトグラフィー分離により、または、適切な分割剤を使用したラセミ混合物の分割により、例として、光学活性酸または塩基を用いたラセミ化合物のジアステレオ異性体塩の形成、後続の塩の分割および塩からの所望の化合物の放出により、または、光学活性キラル助剤試薬を用いた対応するラセミ化合物の誘導体化、後続のジアステレオ異性体分離、およびキラル補助基の除去により、または、ラセミ化合物の速度論的分割により（例えば酵素分割により）、好適な条件下における左右晶の集合体からのエナンチオ選択的結晶化により、または光学活性キラル助剤の存在下で好適な溶媒から（分別）結晶化により、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する仕方は、当業者に公知である。
【００９８】
塩。語句「医薬として許容できる」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に好適であり、妥当な利益／危険性比に見合っている、健全な医学的判断の範囲内の化合物、材料、組成物および／または剤形を指すように本明細書で用いられる。
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩」は、開示されている化合物の誘導体であって、その酸性または塩基性塩を作ることにより親化合物が修飾されている誘導体を指す。医薬として許容できる塩の例は、塩基性残基、例えばアミンの無機もしくは有機酸塩、酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩を含むが、それらに限定されない。
例えば、そのような塩は、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からの塩を含む。
【００９９】
さらなる医薬として許容できる塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リジン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンからカチオンで形成され得る。
本発明の医薬として許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成され得る。一般的に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、十分な量の適切な塩基または酸を、水中、あるいは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることにより調製され得る。
上で言及されているもの以外の、例えば本発明の化合物を精製する、または単離するのに有用な他の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
例えば
【化４０】
2021514373.tif 000050
または、
【化４１】
2021514373.tif 000051
または、
【化４２】
2021514373.tif 000052
の表現の場合、文字Ａは、例えば、当該環の他の環への付着を指し示すように、わかりやすくするために環を指定する機能を有する。
【０１００】
どの隣接した基がどの原子価と結合し、それを有するかを決定することが大事な二価基では、対応する結合パートナーは、以下の表現のように、明確化する目的に必要な角括弧で指し示されている。
【化４３】
2021514373.tif 000053
または（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または（Ｒ2）−ＮＨＣ（Ｏ）−。
基または置換基は、対応する基の指定（例えばＲa、Ｒb）を有するいくつかの代替基／置換基のうちから選択されることが多い。そのような基が、分子の異なる部分において本発明による化合物を定義するのに繰り返し使用される場合、様々な使用が、互いに完全に独立していることが指摘される。
本発明の目的のための治療有効量は、病気の症状を未然に防ぐこと、または、これらの症状を防止もしくは軽減することが可能である、あるいは、処置した患者の生存率を延長する物質の量を意味する。
【０１０１】
略語の列挙
【表２】
2021514373.tif 000054
2021514373.tif 000055
2021514373.tif 000056
【０１０２】
本発明の特徴および利点は、範囲を制約せずに例として本発明の原理を説明する、以下の詳述されている例から明らかになる。
本発明による化合物の調製
全般
特に明記しない限り、すべての反応は、商業的に取得可能な装置で、化学実験室で通例使用される方法を使用して実行される。空気および／または湿度に感受性がある出発材料は、保護ガス下で保存され、それらに対応する反応および操作は、保護ガス（窒素またはアルゴン）下で実行される。
本発明による化合物は、ＣＡＳルールに従って、ソフトウェアＡｕｔｏｎｏｍ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）を使用して名付けられる。化合物を構造式およびその命名法の両方で表すべき場合、矛盾するときは、構造式が優先される。
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製の発生器／反応器において、または、ＣＥＭ製のＥｘｐｌｏｒｅｒにおいて、または、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ製のＳｙｎｔｈｏｓ  ３０００もしくはＭｏｎｏｗａｖｅ  ３０００において密閉容器（好ましくは２、５または２０ｍＬ）中で、好ましくは撹拌しながら実行される。
【０１０３】
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製のガラス上の既成シリカゲル６０  ＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を用いる）で実行する。
本発明による例示化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ製のカラム（名称：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、パーツ番号１８６００３９７１、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、パーツ番号１８６００３９３０）を用いて実行する。化合物は、Ｈ2Ｏ／ＡＣＮの異なるグラジエントを使用して溶出し、０．２％ＨＣＯＯＨを、水に添加する（酸性条件）。塩基性条件下におけるクロマトグラフィーでは、水を、以下のレシピに従って塩基性にする：５ｍＬの炭酸水素アンモニウム溶液（１５８ｇを１Ｌ  Ｈ2Ｏに）および２ｍＬ  ３２％アンモニア（ａｑ）を、Ｈ2Ｏと合わせて１Ｌまでにする。
本発明による中間体および例示化合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、以下のカラムを用いてＪＡＳＣＯ  ＳＦＣ−システムで実行する。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ２（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）。
中間体化合物の分析用ＨＰＬＣ（反応モニタリング）は、ＷａｔｅｒｓおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のカラムを用いて実行する。分析設備は、各ケースにおいて質量検出器も備えている。
【０１０４】
ＨＰＬＣ−質量分光法／ＵＶ−分光分析
本発明による例示化合物を特徴付けるための保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+は、Ａｇｉｌｅｎｔ製のＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を用いた高速液体クロマトグラフィー）を使用して生成される。注入ピークで溶出する化合物は、保持時間ｔRet．＝０．００とする。
ＨＰＬＣ−方法（分取）
ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１
ＨＰＬＣ：３３３および３３４ポンプ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、パーツ番号１８６００３９３０
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流量：５０ｍＬ／分
グラジエント：０．００〜１．５０分：１．５％Ｂ
１．５０〜７．５０分：変動
７．５０〜９．００分：１００％Ｂ
【０１０５】
ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ２
ＨＰＬＣ：３３３および３３４ポンプ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、パーツ番号１８６００３９７１
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．２％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）＋０．２％ＨＣＯＯＨ
検出：ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流量：５０ｍＬ／分
グラジエント：０．００〜１．５０分：１．５％Ｂ
１．５０〜７．５０分：変動
７．５０〜９．００分：１００％Ｂ
【０１０６】
ＨＰＬＣ−方法（分析）
ＬＣＭＳＢＡＳ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３μｍ、２×２０ｍｍ、パーツ番号００Ｍ−４４３９−Ｂ０−ＣＥ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3／２０ｍＭ  ＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１２０〜９００ｍ／ｚ
流量：１．００ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
グラジエント：０．００〜２．５０分：５％→９５％Ｂ
２．５０〜２．８０分：９５％Ｂ
２．８１〜３．１０分：９５％→５％Ｂ
【０１０７】
ＬＣＭＳ３、ｂａｓｉｓｃｈ＿１
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ（ＡＰＩ−ＥＳ＋／−３０００Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１４０）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍカラム
溶媒：Ａ：ｐＨ９  Ｈ2Ｏ中２０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3／ＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１２０〜９００ｍ／ｚ
流量：１．００ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
グラジエント：０．００〜１．５０分：１０％→９５％Ｂ
１．５０〜２．００分：９５％Ｂ
２．００〜２．１０分：９５％→１０％Ｂ
【０１０８】
Ｚ０１１＿Ｓ０３
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ＿２．５μｍ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中０．１％ＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１００〜１２００ｍ／ｚ
カラム温度：６０℃
グラジエント：０．００〜０．２０分：３％Ｂ、流量：２．２ｍＬ／分
０．２０〜１．２０分：１００％Ｂ、流速：２．２ｍＬ／分
１．２０〜１．２５分：１００％Ｂ、流速：２．２ｍＬ／分→３．０ｍＬ／分
１．２５〜１．４０分：１００％Ｂ、流速：３．０ｍＬ／分
【０１０９】
Ｚ０１８＿Ｓ０４
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ＿２．５μｍ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１００〜１２００ｍ／ｚ
カラム温度：６０℃
グラジエント：０．００〜０．２０分：３％Ｂ、流量：２．２ｍＬ／分
０．２０〜１．２０分：３％Ｂ→１００％Ｂ、流量：２．２ｍＬ／分
１．２０〜１．２５分：１００％Ｂ、流量：２．２ｍＬ／分→３．０ｍＬ／分
１．２５〜１．４０分：１００％Ｂ、流量：３．０ｍＬ／分
【０１１０】
００４＿ＣＡ１０
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ＿２．５μｍ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中０．１％ＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１００〜１２００ｍ／ｚ
流量：１．５０ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
グラジエント：０．００〜１．３０分：５％Ｂ→１００％Ｂ
１．３０〜１．５０分：１００％Ｂ
１．５０〜１．６分：１００％Ｂ→５％Ｂ
【０１１１】
００３＿ＣＡ１１
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ、ＱＤａ検出器
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８＿３．０×３０ｍｍ＿２．５μｍ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：Ｈ2Ｏ中０．０８％ＴＦＡ
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１００〜１２００ｍ／ｚ
流量：１．５０ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
グラジエント：０．００〜１．３０分：５％Ｂ→１００％Ｂ
１．３０〜１．５０分：１００％Ｂ
１．５０〜１．６分：１００％Ｂ→５％Ｂ
【０１１２】
ＭＳＢ
ＨＰＬＣ：ＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｅｓｃｈｂｏｒｎ）
ＭＳ：ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｅｓｃｈｂｏｒｎ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中０．１％ＮＨ4ＨＣＯ2  ｐＨ４．５、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：５０〜１２００ｍ／ｚ
流量：０．５０ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
グラジエント：０．００〜１．００分：１０％Ｂ
１．００〜４．００分：１０％Ｂ→９０％Ｂ
４．００〜５．１０分：９０％Ｂ→１０％Ｂ
５．１０〜６．００分：１０％Ｂ
【０１１３】
ＶＡＢ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ  ＸＰ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3／１９ｍＭ  ＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１００〜１２００ｍ／ｚ
流量：１．４０ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
グラジエント：０．００〜１．００分：５％Ｂ→１００％Ｂ
１．００〜１．３７分：１００％Ｂ
１．３７〜１．４０分：１００％→５％Ｂ
【０１１４】
ＶＡＳ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：ＹＭＣ  ＴｒｉＡＲＴ  Ｃ１８  ２．０×３０ｍｍ、３μｍ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．２％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１０５〜１２００ｍ／ｚ
流量：１．４０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
グラジエント：０．０分：５％Ｂ
０．０〜１．００分：５％Ｂ→１００％Ｂ
１．００〜１．３７分：１００％Ｂ
１．３７〜１．４０分：１００％Ｂ→５％Ｂ
【０１１５】
ＭＯＮＩ
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳ一体型Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ
カラム：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴ（３３×２．１ｍｍ）、３μ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１００〜８００ｍ／ｚ、コーン電圧２５Ｖ
流量：１．０ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
グラジエント：０．０〜０．７５分：２％Ｂ
０．７５〜１．００分：２％Ｂ→１０％Ｂ
１．００〜２．００分：１０％Ｂ→９８％Ｂ
２．００〜２．５０分：９８％Ｂ
２．５０〜２．９０分：９８％Ｂ→２％Ｂ
２．９０〜３．００分：２％Ｂ
【０１１６】
ＹＭＣ
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳ一体型Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ
カラム：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴ  （３３×２．１ｍｍ）、３μ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１００〜８００ｍ／ｚ、コーン電圧３０Ｖ
流量：１．０ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
グラジエント：０．０〜０．７５分：２％Ｂ
０．７５〜１．００分：２％Ｂ→１０％Ｂ
１．００〜２．００分：１０％Ｂ→９８％Ｂ
２．００〜２．５０分：９８％Ｂ
２．５０〜２．９０分：９８％Ｂ→２％Ｂ
【０１１７】
本発明による化合物および中間体は、一般式の置換基が、以上に示されている意味を有する、以降に記載されている合成方法により調製される。これらの方法は、請求されている化合物の主題および範囲をこれらの例に制約しない、本発明の説明として意図されている。出発化合物の調製が記載されていない場合、出発化合物は商業的に取得可能である、もしくは、合成は、従来技術に記載されている、または、これらは、公知の従来技術の化合物、もしくは本明細書に記載されている方法と類似したように調製され得る、すなわちこれは、こうした化合物を合成する有機化学者の技術の範囲内である。文献に記載されている物質は、公開されている合成方法に従って調製できる。
【０１１８】
一般的な反応スキームおよび合成経路の要約
本発明による化合物（Ｉ）は、アミノベンゾイミダゾールＡ−１およびピリジンカルボン酸Ｂ−１（スキーム１、方法Ａ）から開始するアミドカップリング反応、またはアミノベンゾイミダゾールＡ−１およびピリジンカルボン酸Ｂ−２のアミドカップリング反応、続いて、このようにして得られたＵ−１の、カップリング試薬Ｈ−１を用いたＳｕｚｕｋｉ反応（例えばJ. Org.  Chem., 2007, 72, 4067-4072；Org.  Lett., 2011, 13, 252-255；J.  Org. Chem., 2004, 69, 7779-7782を参照されたい）、もしくは、Ｕ−１とアミンＨ−１（スキーム１、方法Ｂ）のＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化（例えばJ. Am.  Chem. Soc., 2008, 130, 13552-13554；J.  Am. Chem.  Soc., 2010, 132, 15914-15917を参照されたい）を使用して合成され得る。例えばＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5位での、エステル切断、カルバメート切断、還元的アミノ化、二重結合水素化、アミドカップリング、アルキル化、または酸誘導体の対応するアミンもしくはアルコールへの還元（スキーム１で描写されていない）のような追加の誘導体化ステップは、本明細書に記載されているように、本発明による化合物（Ｉ）およびその中間体の両方で含まれ得る。
スキーム１：
【０１１９】
【化４４】
2021514373.tif 000057
【０１２０】
アミノベンゾイミダゾールＡ−１／Ａ*−１は、フルオロニトロベンゼンＣ−１／Ｃ*−１から開始して、または、Ｃ−１／Ｃ*−１−前駆体フルオロニトロベンゼンＳ−１／Ｓ*−１もしくはＴ−１／Ｔ*−１（スキーム２）から開始して合成され得る。後者のアプローチでは、Ｃ−１／Ｃ*−１は、Ｔ−１／Ｔ*−１またはＳ−１／Ｓ*−１の、カップリング試薬Ｇ−１を用いたＳｕｚｕｋｉ反応（例えばJ. Org. Chem., 2007, 72, 4067-4072；Org. Lett., 2011, 13, 252-255；J. Org. Chem., 2004, 69, 7779-7782を参照されたい）を経由して、または、Ｔ−１／Ｔ*−１またはＳ−１／Ｓ*−１と、アミンＧ−１のＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化（例えばJ. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 13552-13554；J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 15914-15917を参照されたい）を経由して合成される。このようにして得られたＣ−１／Ｃ*−１（または他の供給源から入手できる）は、次いで、アミンＤ−１を用いた求核性芳香族置換、得られたニトロアニリンＥ−１／Ｅ*−１のニトロ基還元、および、ビスアニリンＦ−１／Ｆ*−１の臭化シアン媒介環化反応（例えばＷＯ２００５／０７９７９１、ＷＯ２００５／０７０４２０、ＷＯ２００４／０１４９０５）を含む反応シークエンスに供して、アミノベンゾイミダゾールＡ−１／Ａ*−１が生じる。
スキーム２：
【０１２１】
【化４５】
2021514373.tif 000058
【０１２２】
このようにして得られた、Ｒ1＝Ｂｒおよび／またはＲ2＝Ｂｒの中間体Ａ−１／Ａ*−１は、これらの位置で、カップリング試薬Ｇ−１を用いたＳｕｚｕｋｉ反応（例えばJ. Org. Chem., 2007, 72, 4067-4072；Org. Lett., 2011, 13, 252-255；J. Org. Chem., 2004, 69, 7779-7782を参照されたい）を経由して、または、アミンＧ−１を用いたＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化（例えばJ. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 13552-13554；J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 15914-15917を参照されたい）を経由してさらに誘導体化できる（スキーム３）。さらなる中間体Ａ−１／Ａ*−１（スキーム３で描写されていない）を生じる、例えばＲ1、Ｒ2および／またはＲ3位での、カルバメート切断、二重結合水素化、アミドカップリング、または酸誘導体の対応するアミンもしくはアルコールへの還元のような追加の誘導体化ステップが含まれ得る。
スキーム３：
【０１２３】
【化４６】
2021514373.tif 000059
【０１２４】
ピリジンカルボン酸Ｂ−１およびＢ−２は、エステル前駆体Ｋ−１（スキーム４）から合成され得る。Ｋ−１およびＨ−１の求核芳香族置換反応（例えばHelvetica Chimica Acta 2013, 96, 2160-2172；Organic Preparations and Procedures Int. 2004, 36, 76-81を参照されたい）、または、Ｋ−１およびＨ−１のＳｕｚｕｋｉ反応（例えばJ. Org. Chem., 2007, 72, 4067-4072；Org. Lett., 2011, 13, 252-255、J. Org. Chem., 2004, 69, 7779-7782を参照されたい）、もしくは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化（例えばJ. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 13552-13554；J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 15914-15917を参照されたい）を適用すると、中間体Ｌ−１が合成され得る。Ｂ−１およびＢ−２は、鹸化により、それぞれＫ−１およびＬ−１から得られる。あるいは、Ｂ−１は、アミノピリジンカルボン酸エステルＭ−１から開始するシークエンスにより合成され得る。Ｍ−１およびフルオロニトロベンゼンＭ−２の求核芳香族置換反応で開始して（例えばHelvetica Chimica Acta 2013, 96, 2160-2172；Organic Preparations and Procedures Int. 2004, 36, 76-81を参照されたい）、中間体Ｍ−３が合成され得る。Ｍ−３におけるニトロ基の還元により、中間体Ｍ−４が生じる。化合物Ｌ−１が、次いで、Ｍ−４の縮合環化反応により得られる（例えばJ. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 5672-5675；J. Org. Chem., 2002, 67, 1708-1711を参照されたい）。Ｂ−１は、塩基性または酸性条件下で、エステルＬ−１の鹸化により、次いで合成される。
スキーム４：
【０１２５】
【化４７】
2021514373.tif 000060
【０１２６】
アスタリスク（*）でマークした化合物／中間体、例えばＥ*−１、Ｆ*−１、Ａ*−１、Ｌ*−１および（Ｉ*）は、置換基Ｒ1からＲ5、詳細にはＲ1およびＲ2の１つまたは複数の定義が、特許請求の範囲および明細書によれば、本発明による化合物（Ｉ）に関するこれらの置換基の定義と異なる化合物／中間体を表すように意図されている。これらの化合物／中間体は、反応シークエンスに沿って発生し、Ｒ1からＲ5の１つまたは複数で誘導体化されて、最終的に本発明による化合物（Ｉ）が得られる。
【０１２７】
中間体Ｃ−１の合成
Ｃ−１ａを合成するための実験手順
【化４８】
2021514373.tif 000061
１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）中のＳ−１ａ（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸ナトリウム（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）および水（２．０ｍＬ）を添加する。混合物は、窒素を混合物に通すことにより脱気する。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加する。反応混合物を９０℃にて１６時間加熱する。反応物を濾別した後で、溶媒を蒸発させる。粗生成物は、酢酸エチルを使用した順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物Ｃ−１ａを得る（収率：９１％  −  ４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２３、ｔRet.＝１．９分、方法ＹＭＣ）。
【０１２８】
さらなる中間体Ｃ−１は、異なる構成成分Ｓ−１およびＧ−１から開始する類似した手段で利用できる。
【０１２９】
中間体Ｅ−１およびＥ*−１の合成
中間体Ｅ１−ａを合成するための実験手順
【化４９】
2021514373.tif 000062
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の出発材料Ｃ−１ｂ（１３．５ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１９．８ｇ、１４３．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の懸濁液に、アミンＤ−１ａ（１０．２１ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を一度に添加し、２０℃にて１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水１００ｍＬに溶解する。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過する。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物は、順相クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）を使用して精製して、純粋生成物Ｅ−１ａを得る（収率：９５％  −  １９．１ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１１、ｔRet.＝０．９分、方法ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１３０】
Ｅ−１ｂを合成するための実験手順
【化５０】
2021514373.tif 000063
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣ−１ａ（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２０℃にてＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）およびＤ−１ａ（０．１４ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加する。反応混合物を６０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過する。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物は、順相クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）を使用して精製して、純粋生成物Ｅ−１ｂを得る（収率：８２％  −  ０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３９２、ｔRet.＝１．９分、方法ＭＯＮＩ）。
【０１３１】
以下の中間体Ｅ−１およびＥ*−１（表１）は、異なる構成成分Ｃ−１、Ｃ*−１およびＤ−１から開始する類似した手段で利用できる。
【表３】
2021514373.tif 000064
2021514373.tif 000065
2021514373.tif 000066
2021514373.tif 000067
2021514373.tif 000068
【０１３２】
Ｅ−１ａｉを合成するための実験手順
【化５１】
2021514373.tif 000069
メタノール中のＥ−１ａ（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２０℃にて１，４−ジオキサン（４．０Ｍ、２０．０ｍＬ、８０ｅｑ．）中のＨＣｌを添加する。反応混合物を２０℃にて３時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3溶液に溶解し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過する。減圧下での溶媒の蒸発により、純粋生成物Ｅ−１ａｉを得る（収率：８６％  −  ０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９２、ｔRet.＝１．４分、方法ＭＯＮＩ）。
【０１３３】
Ｅ−１ａｊを合成するための実験手順
【化５２】
2021514373.tif 000070
メタノール（１０．０ｍＬ）中のＥ−１ａｉ（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチルシラン（０．２４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、ＡｃＯＨ（０．５９ｍＬ、１０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、分子ふるい（１ｇ）およびＮａＣＮＢＨ3（０．１３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加する。反応混合物を８０℃にて１８時間撹拌する、次いで、反応は、Ｋ2ＣＯ3水溶液を添加することによりクエンチする。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過する。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物は、順相クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）を使用して精製して、純粋生成物Ｅ−１ａｊを得る（収率：４４％  −  ０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３２、ｔRet.＝１．８分、方法ＭＯＮＩ）。
【０１３４】
Ｅ−１ａｋを合成するための実験手順
【化５３】
2021514373.tif 000071
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＥ−１ａｉ（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２０℃にてＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）、続いて１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．１１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加する。反応混合物を２０℃にて４８時間撹拌し、次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過する。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物は、順相クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）を使用して精製して、純粋生成物Ｅ−ａｋを得る（収率：４２％  −  ０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５０、ｔRet.＝１．５分、方法ＭＯＮＩ）。
【０１３５】
中間体Ｆ−１およびＦ*−１の合成
Ｆ−１ａを合成するための実験手順
【化５４】
2021514373.tif 000072
出発材料Ｅ−１ａ（１９．３ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物（１：１、３００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、３ｍｏｌ％）を添加した後で、反応混合物を、５ｂａｒの水素圧下で、２０℃にて１６時間撹拌する。完全に変換した後で、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。中間体Ｆ−１ａを、何らかの追加の精製なしでさらなる合成に使用する（収率：９９％  −  １６．３ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝１８１、ｔRet.＝１．５分、方法ＭＯＮＩ）。
【０１３６】
以下の中間体Ｆ−１およびＦ*−１（表２）は、異なるニトロ前駆体Ｅ−１およびＥ*−１から開始する類似した手段で入手できる。
【表４】
2021514373.tif 000073
2021514373.tif 000074
2021514373.tif 000075
2021514373.tif 000076
2021514373.tif 000077
2021514373.tif 000078
【０１３７】
中間体Ａ−１およびＡ*−１の合成
中間体Ａ−１を合成するための手順
【化５５】
2021514373.tif 000079
滴下漏斗および温度計を備えた三口丸底フラスコ中で、出発材料Ｆ−１ａ（１６．３ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨおよびＤＣＭの混合物（１：１、３００ｍＬ）に溶解する。この反応混合物に、ＤＣＭ（３Ｍ、３０．８ｍＬ、１．０ｅｑ．）中の臭化シアンの溶液を、滴下漏斗を経由してゆっくり添加する。反応温度を２０℃未満に維持し、反応を１６時間撹拌する。完全に変換した後で、反応をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物は、順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）を使用して精製して、純粋生成物Ａ−１ａを得る（収率：８０％  −  １４．８ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２０６、ｔRet.＝０．７分、方法ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１３８】
以下の中間体Ａ−１およびＡ*−１（表３）は、異なるアニリンＦ−１およびＦ*−１から開始する類似した手段で利用できる。
【表５】
2021514373.tif 000080
2021514373.tif 000081
2021514373.tif 000082
2021514373.tif 000083
2021514373.tif 000084
2021514373.tif 000085
2021514373.tif 000086
【０１３９】
Ａ−１ａｙを合成するための実験手順
【化５６】
2021514373.tif 000087
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＡ*−１ｈ（３．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、０℃にてＭｅＭｇＣｌ（３８．８ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ、２．７ｅｑｕｉｖ．）の溶液を添加する。生じた反応混合物を、次いで４時間撹拌する。反応混合物に、ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を、水（２×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄する。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これは、酢酸エチルを使用して順相カラムクロマトグラフィーにより分離して、望ましい生成物Ａ−１ａｙを得る（収率：３４％  −  １．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６４、ｔRet.＝１．８分、方法ＹＭＣ）。
【０１４０】
Ａ−１ａｚを合成するための実験手順
【化５７】
2021514373.tif 000088
脱気した１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の溶媒混合物中のＡ−１ｙ（１０．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、Ｇ−１ｂ（８．６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびＣｓ2ＣＯ3（２８．７ｇ、８８．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）の十分に撹拌した溶液に、２０℃にて、Ａｒ−雰囲気下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（２．９ｇ、４．２ｍｏｌ、１２ｍｏｌ％）を少しずつ添加する。生じた反応混合物を、次いで、１００℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を２０℃に冷却し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を、水（２×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄する。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをヘキサン／ＤＣＭ（３：１）の溶媒混合物で粉砕し、乾燥により望ましい生成物Ａ−１ａｚが得られ、これを次のステップに直接使用する（収率：６６％  −  ６．９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０１、ｔRet.＝１．３分、方法ＭＯＮＩ）
【０１４１】
Ａ−１ｂａを合成するための実験手順
【化５８】
2021514373.tif 000089
脱気したｔ−アミルアルコール（２０ｍＬ）中のＡ−１ｙ（８５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｇ−１ｃ（３．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）およびＫＯtＢｕ（１．３５ｇ、１２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）の十分に撹拌した溶液に、２０℃にて、Ａｒ−雰囲気下で、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加する。生じた反応混合物を、次いで、１００℃にて５時間撹拌する。反応混合物を２０℃に冷却し、濾過し、粗生成物Ａ−１ｂａは、逆相クロマトグラフィー（方法：ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）を使用して精製する（収率：５１％  −  ４８７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１８、ｔRet.＝０．８２分、方法Ｚ０１１＿Ｓ０３）
【０１４２】
以下の中間体Ａ−１およびＡ*−１（表４）は、以前に得られた異なる前駆体Ａ−１およびＡ*−１から開始する類似した手段で利用できる。
【表６】
2021514373.tif 000090
2021514373.tif 000091
2021514373.tif 000092
2021514373.tif 000093
2021514373.tif 000094
【０１４３】
Ａ−１ｃｆを合成するための実験手順
【化５９】
2021514373.tif 000095
出発材料Ａ−１ａｚ（５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０．０ｍＬ）に溶解し、反応物をアルゴンで脱気する。水酸化パラジウム（２．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ、４０ｍｏｌ％）を添加し、反応物を、５０  ｐｓｉ  Ｈ2でｐａｒｒ−振とう機に２４時間入れ、完全に変換した後で、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物は、順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ、９５：５：０．２）を使用して精製して、純粋生成物Ａ−１ｃｆを得る（収率：８０％  −  ４．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０３、ｔRet.＝０．９分、方法Ｚ０１１−Ｓ０３）。
【０１４４】
以下の中間体Ａ−１およびＡ*−１（表５）は、以前に得られた異なる前駆体Ａ−１およびＡ*−１から開始する類似した手段で利用できる。
【表７】
2021514373.tif 000096
2021514373.tif 000097
【０１４５】
Ａ−１ｃｐおよびＡ*−１ｍを合成するための実験手順
【化６０】
2021514373.tif 000098
Ａ*−１ａ（１．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を乾燥ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。次いで、ＬｉＡｌＨ4（Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ、５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加する。反応を２０℃にて終夜撹拌し、完全に変換した後で、イソプロパノール（３０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチする。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物は、順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）を使用して精製して、純粋生成物Ａ−１ｃｐを得る（収率：７２％  −  ０．６４ｇ、２．７ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３６、ｔRet.＝０．２９分、方法ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１４６】
このようにして得られたＡ−１ｃｐ（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトニトリル（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解し、次いで、活性化ＭｎＯ2（９８５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を添加する。反応を２０℃にて終夜撹拌する。次いで、活性化ＭｎＯ2（４９３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を再度添加し、反応をさらに４時間撹拌する。完全に変換した後で、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物は、順相クロマトグラフィーを使用して精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）、純粋生成物Ａ*−１ｍを得る（収率：８７％  −  ０．５２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３４、ｔRet.＝０．７４分、方法ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１４７】
以下の中間体Ａ−１およびＡ*−１（表６）は、以前に得られた異なる前駆体Ａ*−１異なる前駆体Ａ*−１から開始する類似した手段で利用できる。
【表８】
2021514373.tif 000099
2021514373.tif 000100
【０１４８】
中間体Ａ−１ｃｑを合成するための実験手順
【化６１】
2021514373.tif 000101
Ａ−１ａｔ（９００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却する。ｍ−ＣＰＢＡ（６６６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、反応を０℃にて４時間撹拌する。反応をＮａ2Ｓ2Ｏ3のｓａｔ．ａｑ．ｓｏｌ．でクエンチし、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3  ｓｏｌ．で塩基性化する。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、Ａ−１ｃｑを得る（収率：７０％  −  ６７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５０、ｔRet.＝１．１７分、方法：ＹＭＣ）。
【０１４９】
中間体Ｌ−１およびＬ*−１の合成
Ｌ−１ａを合成するための実験手順
【化６２】
2021514373.tif 000102
ＤＭＥ／水の混合物（３：１、１６ｍＬ）中のＫ−１ａ（６０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｈ−１ａ（８４０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）およびＣｓ2ＣＯ3（３．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２．９ｅｑ．）の撹拌した懸濁液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加する。反応混合物を、マイクロ波照射下で９０℃にて３０分撹拌する。完全に変換した後で、溶媒を減圧下で蒸発させ、水に溶解する。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物は、順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3、１００：１０：１）を使用して精製して、純粋生成物Ｌ−１ａを得る（収率：６１％  −  ４５５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１８、ｔRet.＝０．７２分、方法ＶＡＢ）。
【０１５０】
以下の中間体Ｌ−１およびＬ*−１（表７）は、前駆体Ｋ−１およびＫ*−１から開始する類似した手段で利用できる。
【表９】
2021514373.tif 000103
2021514373.tif 000104
2021514373.tif 000105
2021514373.tif 000106
2021514373.tif 000107
2021514373.tif 000108
【０１５１】
Ｌ−１ａｎを合成するための実験手順
【化６３】
2021514373.tif 000109
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＨ−１ｂ（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（４０５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の撹拌した懸濁液に、Ｋ−１ｂ（２６３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加する。反応混合物を１００℃にて１８時間撹拌する。完全に変換した後で、反応混合物を水に溶解する。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物は、逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、純粋生成物Ｌ−１ａｎを得る（収率：２５％  −  ５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５４、ｔRet.＝１．００分、方法ＶＡＳ）。
【０１５２】
以下の中間体Ｌ−１（表８）は、異なる前駆体Ｋ−１から開始する類似した手段で利用できる。
【表１０】
2021514373.tif 000110
【０１５３】
Ｌ−１ａｑを合成するための実験手順
【化６４】
2021514373.tif 000111
Ｍ−２ａ（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＭ−１ａ（２５７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解する。次いで、反応混合物を−２０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を添加する。混合物を−２０℃にて１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し（方法：基本的なｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）、Ｍ−３ａを得る（収率：１７％  −  ６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７５、ｔRet.＝０．９５分、方法：ＶＡＢ）。
【０１５４】
ＢＵＣＨＩ−反応器中で、このようにして得られたＭ−３ａ（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ラネー−ニッケルを添加する。次いで、５ｂａｒの水素圧を適用する。混合物を２０℃にて３時間撹拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、生成物Ｍ−４ａを、さらなる精製なしで、次のステップに使用する（収率：１００％  −  ５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４５、ｔRet.＝０．６５分、方法：ＶＡＢ）。
【０１５５】
Ｍ−４ａ（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．５８ｅｑ．）およびオルトギ酸トリメチル（１５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、６．１ｅｑ．）を添加する。混合物を７５℃にて２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（方法：基本的なｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）により精製し、Ｌ−１ａｑを得る（収率：３０％  −  １８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５５、ｔRet.＝０．７８分、方法：ＶＡＢ）。
【０１５６】
以下の中間体Ｌ−１（表９）は、前駆体Ｍ−１およびＭ−２から開始する類似した手段で利用できる。
【表１１】
2021514373.tif 000112
【０１５７】
Ｌ−１ａｓおよびＬ−１ａｔを合成するための実験手順
【化６５】
2021514373.tif 000113
高圧反応器中で、Ｌ−１ａｄ（５５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解する。次いで、５ｂａｒの一酸化炭素圧を適用し、反応を７０℃にて１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（方法：ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）により精製し、Ｌ*−１ｂを得る（収率：９８％  −  ５８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７８、ｔRet.＝０．９１分、方法：ＶＡＢ）。
【０１５８】
このようにして得られたＬ*−１ｂ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。次いでＮａＢＨ4（１００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、４．３７ｅｑ．）を添加し、反応を２０℃にて２０時間撹拌する。反応をａｑ．ＨＣｌでクエンチし、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3  ｓｏｌ．で中和する。水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を順相クロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3、１００：１０：１）により精製し、Ｌ−１ａｓを得る（収率：８７％  −  １５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９０、ｔRet.＝０．８２分、方法：ＶＡＢ）。
このようにして得られたＬ−１ａｓ（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。次いでジエチルアミノ硫黄三フッ化物（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１．８６ｅｑ．）を添加し、反応を２０℃にて１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（方法：ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）により精製し、Ｌ−１ａｔを得る（収率：４４％  −  ２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９２、ｔRet.＝１．２１分、方法：ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１５９】
中間体Ｂ−１およびＢ−２の合成
Ｂ−１ａを合成するための実験手順
【化６６】
2021514373.tif 000114
Ｌ−１ａ（４．４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を水（５０．０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（７３２ｍｇ、１．４７ｅｑ．）を添加する。反応混合物を２０℃にて４時間撹拌する。完全に変換した後で、ｐＨをｐＨ３〜４に調整する。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、純粋生成物Ｂ−１ａを得る（収率：７５％  −  ３．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２０４、ｔRet.＝０．０分、方法ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１６０】
Ｂ−１ｂａを合成するための実験手順
【化６７】
2021514373.tif 000115
Ｂ−１ａ（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（４０２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加する。反応を７０℃にて２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（方法：ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）により精製し、Ｂ−１ｂａを得る（収率：２５％  −  ５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３８、ｔRet.＝０．１０分、方法：ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１６１】
以下の中間体Ｂ−１およびＢ−２（表１０）は、Ｂ−１ａ（また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対する酸性切断）およびＢ−１ｂａと類似したように合成され得る。
【表１２】
2021514373.tif 000116
2021514373.tif 000117
2021514373.tif 000118
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2021514373.tif 000122
【０１６２】
中間体Ｕ−１の合成
Ｕ−１ａを合成するための実験手順
【化６８】
2021514373.tif 000123
Ｂ−１ｂｅ（７２０．５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）に溶解する。ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３５７．６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２０℃にて５分撹拌し、次いでＡ−１ｂ（７５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１８時間かけて続ける。反応混合物を蒸発乾固させ、残った残渣をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（方法：ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）により精製し、Ｕ−１ａを得る（収率：６１％  −  ４１５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１６、ｔRet.＝０．９分、方法：ＶＡＢ）。
【０１６３】
以下の中間体Ｕ−１（表１１）は、Ｕ−１ａと類似したように合成され得る。
【表１３】
2021514373.tif 000124
【０１６４】
本発明による化合物（Ｉ）の調製
Ｉ−００１を合成するための実験手順（合成方法Ａ）
【化６９】
2021514373.tif 000125
Ａ−１ａ（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５９ｍｍｏｌ、６．３ｅｑ．）を、２０℃にてＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解する。１５分後、酸Ｂ−１ａを添加し、反応を２０℃にて１時間撹拌する。完全に変換した後で、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（方法：ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）により精製し、純粋Ｉ−００１を得る（収率：５５％  −  ２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３９１、ｔRet.＝０．８２分、方法ＶＡＢ）。
【０１６５】
Ｉ−２３０を合成するための実験手順（合成方法Ａ）
【化７０】
2021514373.tif 000126
Ａ−１ａｕ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＢ−１ａ（１０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解する。ＤＩＰＥＡ（１６５μＬ、０．９６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加する。反応混合物を２０℃にて１６時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、逆相クロマトグラフィー（方法：ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）により精製し、Ｉ−２３０を得る（収率：４７％  −  １３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝６００、ｔRet.＝０．９９分、方法：ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１６６】
Ｉ−１４１を合成するための実験手順（合成方法Ｂ）
【化７１】
2021514373.tif 000127
Ｕ−１ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、Ｃｓ2ＣＯ3（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３．４ｅｑ．）およびＬｉＢＦ4（８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を、ＤＭＥ／水の混合物（３：１、３ｍＬ）に溶解／懸濁し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加する。反応を１３０℃にて１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（方法：ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）により精製し、Ｉ−１４１を得る（収率：３２％  −  １０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３１、ｔRet.＝１．２８分、方法：ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１６７】
Ｉ−０５８を合成するための実験手順（中間体Ａ*−１を用いた方法Ａの後で得られた化合物の誘導体化（Ｃ））
【化７２】
2021514373.tif 000128
Ｉ*−００１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、モルホリン（３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、酢酸（１３９μＬ、１０ｅｑ．）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を２０℃にて添加し、反応を１６時間撹拌する。完全に変換した後で、反応をメタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（方法：ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）により精製し、純粋Ｉ−０５８を得る（収率：３８％  −  ４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４９０、ｔRet.＝１．０２分、方法：ＬＣＭＳＢＡＳ）
【０１６８】
Ｉ−２１８およびＩ−２１９を合成するための実験手順（以前に得られた化合物（Ｉ）の誘導体化（Ｃ））
【化７３】
2021514373.tif 000129
Ｉ−２３０（１３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１ｍＬ、４．０Ｍ、４ｍｍｏｌ、１７．６ｅｑｕｉｖ．）中のＨＣｌを添加する。反応を２０℃にて１６時間撹拌する。反応混合物をａｑ．飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。溶媒を蒸発させ、残渣を水で処理する。形成された沈殿物を濾別し、ＡＣＮ／水（１：１）に再溶解し、溶媒を蒸発させ、Ｉ−２１８を得る（収率：５７％  −  ６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５００、ｔRet.＝１．０８分、方法：ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１６９】
このようにして得られたＩ−２１８（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６７μＬ、０．４０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）および塩化アセチル（９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑｕｉｖ．）を添加する。反応を２０℃にて３０分撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（方法：ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）により精製し、Ｉ−２１９を得る（収率：７２％  −  ３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５４２、ｔRet.＝１．０４分、方法：ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１７０】
Ｉ*−００２およびＩ−１３０を合成するための実験手順（以前に得られた化合物（Ｉ）の誘導体化（Ｃ））
【化７４】
2021514373.tif 000130
Ｉ−０５４（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（２０８ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を添加する。反応を２０℃にて１６時間撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、ａｑ．溶液をＨＣｌ（ｐＨ＝３）で酸化させる。沈殿した生成物を濾別し、乾燥させ、Ｉ*−００２を得る（収率：７５％  −  ２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５４６、ｔRet.＝０．７３分、方法：ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１７１】
このようにして得られたＩ*−００２（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）、ＤＩＰＥＡ（６１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）およびピペリジン（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）を添加する。反応を２０℃にて１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（方法：ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）により精製し、Ｉ−１３０を得る（収率：６３％  −  ５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５１３、ｔRet.＝１．０６分、方法：ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１７２】
Ｉ−０５６を合成するための実験手順（以前に得られた化合物（Ｉ）の誘導体化（Ｃ））
【化７５】
2021514373.tif 000131
Ｉ−０５４（８４０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ4溶液（２．７４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加する。反応を２０℃にて１６時間撹拌してから、ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）を添加する。有機溶媒を蒸発させ、残渣を順相クロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１０）により精製し、Ｉ−０５６を得る（収率：２２％  −  １７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３２、ｔRet.＝０．９３分、方法：ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【０１７３】
Ｉ−１８４を合成するための実験手順（中間体Ａ*−１を用いた方法Ａの後で得られた化合物の誘導体化（Ｃ））
【化７６】
2021514373.tif 000132
Ｉ*−００３（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１０６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加する。反応を２０℃にて１６時間撹拌してから、ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）を添加する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（方法：ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ１）により精製し、Ｉ−１８４を得る（収率：２５％  −  １２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４４９、ｔRet.＝１．０分、方法：ＬＣＭＳＢＡＳ）。
【表１４】
2021514373.tif 000133
2021514373.tif 000134
2021514373.tif 000135
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2021514373.tif 000148
2021514373.tif 000149
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2021514373.tif 000152
2021514373.tif 000153
2021514373.tif 000154
2021514373.tif 000155
2021514373.tif 000156
2021514373.tif 000157
2021514373.tif 000158
以下の実施例は、本発明による化合物の生物学的活性について記載するが、本発明をこれらの例に制約しない。
【０１７４】
生化学的ＥＧＦＲ阻害アッセイ
最初に、本発明による化合物の阻害効果は、異なる濃度のＡＴＰ（５μＭおよび１００μＭの最終アッセイ濃度）の存在下でポリ−ＧＴ基質におけるＥＧＦＲ酵素形態のリン酸化反応活性を測定する生化学的アッセイで測定される。
以下のＥＧＦＲの酵素形態は、所定の濃度でこれらのアッセイに使用され得る代表的な例である：
ＥＧＦＲ  ｗｔ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ４１９０）、最終アッセイ濃度１．５ｎＭ
ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓ）（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、Ｅ１０−１２ＵＧ）、最終アッセイ濃度１５ｎＭ
ＥＧＦＲ（変異）６９５−１０２２、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ（自家ｐｒｅｐ）、最終アッセイ濃度３ｎＭ
ＤＭＳＯに溶解した試験化合物は、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５ｘを備えたＡｃｃｅｓｓ  Ｌａｂｃｙｔｅワークステーションを使用して、アッセイプレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４  ＰＬＵＳ、白色、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００８２８９）上に分配する。１００μＭの選択された最高アッセイ濃度のために、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ化合物ストック溶液から１５０ｎＬの化合物溶液を移す。化合物当たり１１種の、一連の５倍希釈物を、アッセイプレートに移し、化合物希釈物を２回試験する。バックフィルとしてＤＭＳＯを１５０ｎＬの合計体積まで添加する。アッセイは、完全に自動化されたロボットシステムで実行する。
【０１７５】
アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０、２ｍＭ  ＤＴＴ）中の５μＬのＥＧＦＲ酵素形態をカラム１〜２３中に分配するが、アッセイ緩衝液中の５μＬのＡＴＰおよびＵＬｉｇｈｔ−ポリ−ＧＴ基質（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＴＲＦ０１００−Ｍ）ミックスをすべてのウェルに添加する（ＵＬｉｇｈｔ−ポリ−ＧＴ基質２００ｎＭの最終アッセイ濃度）。異なるＥＧＦＲ酵素形態のアッセイのそれぞれは、低ＡＴＰレベル（最終アッセイ濃度５μＭ）および高ＡＴＰレベル（最終アッセイ濃度１００μＭ）で利用できる。室温にて９０分インキュベーション後、５μＬ  ＥＤＴＡ（最終アッセイ濃度５０ｍＭ）およびＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−抗Ｐ−Ｔｙｒ（ＰＴ６６）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＤ００６９）（最終アッセイ濃度６ｎＭ）ミックスを添加して、反応を止め、抗体の結合を開始する。室温にてさらに６０分のインキュベーション後、シグナルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  のＴＲ−ＦＲＥＴ  ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ｓｐｅｃｓを使用してＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＨＴＳ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒで測定する（使用される波長：励起３２０ｎｍ、発光１  ６６５ｎｍ、発光２  ６１５ｎｍ）。各プレートは、１６ウェルの陰性対照（試験化合物の代わりに希釈したＤＭＳＯ、ｗ  ＥＧＦＲ酵素形態、カラム２３）および１６ウェルの陽性対照（試験化合物の代わりに希釈したＤＭＳＯ、ｗ／ｏ  ＥＧＦＲ酵素形態、カラム２４）を含有する。陰性対照値および陽性対照値は、標準化に使用し、ＩＣ50値を計算し、４パラメーターロジスティックモデルを使用して分析する。
【０１７６】
これらの生化学的ＥＧＦＲ酵素形態の化合物用量反応アッセイは、タグ付きポリ−ＧＴ基質のリン酸化反応を経由してキナーゼ活性を定量化する。アッセイの結果は、ＩＣ50値として示される。所定の化合物で報告されるＩＣ50値が低いほど、化合物は、ポリ−ＧＴ基質でのＥＧＦＲ酵素のキナーゼ活性を強力に阻害する。
表１３は、上に記載した対応する生化学アッセイで生成された、化合物の代表的なＩＣ50データを含有する。
【表１５】
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【０１７７】
Ｂａ／Ｆ３細胞モデルの生成および増殖アッセイ
Ｂａ／Ｆ３細胞をＤＳＭＺから注文入手し（ＡＣＣ３００、Ｌｏｔ１７）、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気にて、ＲＰＭＩ−１６４０（ＡＴＣＣ  ３０−２００１）＋１０％ＦＣＳ＋１０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−３において成長させた。ＥＧＦＲ変異体を含有するプラスミドを、ＧｅｎｅＳｃｒｉｐｔから得た。ＥＧＦＲ−依存性Ｂａ／Ｆ３モデルを生成するために、Ｂａ／Ｆ３細胞は、ＥＧＦＲアイソフォームを有するベクターを含有するレトロウイルスを形質導入した。Ｐｌａｔｉｎｕｍ−Ｅ細胞（Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ）を、レトロウイルスのパッケージングに使用した。レトロウイルスを、Ｂａ／Ｆ３細胞に添加した。感染を確実にするために、４μｇ／ｍＬポリブレンを添加し、細胞をスピンフェクトした。感染効率は、細胞分析装置を使用してＧＦＰ−陽性細胞を測定することにより確認した。感染効率が１０％〜２０％の細胞をさらに培養し、１μｇ／ｍＬでピューロマイシン選択を開始した。対照として、Ｂａ／Ｆ３親細胞を使用して、選択状態を示した。選択は、Ｂａ／Ｆ３親細胞の培養物が死滅した場合に成功とみなした。ＥＧＦＲ変異の形質転換能を評価するために、成長培地にＩＬ−３を補充しなかった。空ベクターを有するＢａ／Ｆ３細胞は、対照として使用した。ＥＧＦリガンドに依存性で公知の野生型ＥＧＦＲを有するＢａ／Ｆ３細胞では、ＩＬ−３からＥＧＦへの切り替えを行った。実験を実施するおよそ１０日前、ピューロマイシンを排除した。増殖アッセイ（表１３におけるデータ）では、Ｂａ／Ｆ３細胞を、９６ウェルプレートに成長培地中５×１０3細胞／１００μＬ播種した。化合物は、ＨＰ  Ｄ３０００デジタルディスペンサーを使用することにより添加した。すべての処理は、テクニカルトリプリケートで行った。処理した細胞を３７℃、５％ＣＯ2にて７２時間インキュベーションした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）蛍光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を行い、化学発光は、マルチラベルプレートリーダーＶＩＣＴＯＲ  Ｘ４を使用することにより測定した。生データを、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍのプロプライエタリソフトウェアＭｅｇａＬａｂにインポートし、それで分析した（プログラムＰＲＩＳＭ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｉｎｃ．に基づく曲線当てはめ）。
【０１７８】
【表１６】
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【０１７９】
ｐＥＧＦＲアッセイ
このアッセイは、Ｔｙｒ１０６８におけるＥＧＦＲのリン酸化反応を定量化し、Ｂａ／Ｆ３細胞において、化合物の、トランスジェニックＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓタンパク質に対する阻害効果を測定するために使用される。マウスＢａ／Ｆ３細胞を、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気にて、ＲＰＭＩ−１６４０（ＡＴＣＣ  ３０−２００１）＋１０％ＦＣＳ＋１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ−３中で成長させ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓをコード化するレトロウイルスベクターを形質導入した。形質導入した細胞は、ピューロマイシンを使用して選択した。選択後、ＩＬ−３を除外し、ＩＬ−３非依存性細胞を培養した。ｐ−ＥＧＦＲ  Ｔｙｒ１０６８は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅ  ｐＥＧＦ受容体（Ｔｙｒ１０６８）アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＴＧＲＥＲＳ）を使用して判定した。アッセイでは、Ｂａ／Ｆ３  ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓ細胞を、１０％ＦＣＳを有するＤＭＥＭ培地に播種した。６０ｎＬ化合物希釈物は、Ｅｃｈｏプラットフォームを使用してＧｒｅｉｎｅｒ  ＴＣ  ３８４プレートの各ウェルに添加した。続いて、６０μＬ中６０．０００細胞／ウェルを添加した。細胞を、化合物と３７℃にて４時間インキュベーションした。遠心分離および培地の上澄みの除去後、ＴＧＲ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒキットから２０μＬの１．６倍溶解緩衝液とプロテアーゼ阻害剤を添加した。混合物を室温にて２０分振とうしながら（７００ｒｐｍ）、インキュベーションした。遠心分離した後で、４μＬの溶解物を、Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅｓに移した。５μＬのアクセプターミックス（合わせた反応緩衝液１および反応緩衝液２（ＴＧＲＥＲＳアッセイキット、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で、１：２５に希釈した活性化緩衝液と、１：５０のタンパク質Ａアクセプタービーズ６７６０１３７中）を各ウェルに添加した。プレートを１分（１４００ｒｐｍ）振とうし、暗中で、室温にて２時間インキュベーションした。希釈緩衝液（ＴＧＲＥＲＳアッセイキット、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で１：５０に希釈した３μＬのドナーミックス（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンコーティングドナービーズ（６７６０００２、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、各ウェルに添加した。プレートを１分振とう（１４００ｒｐｍ）し、暗中で、室温にて２時間インキュベーションした。プレートは、続いて、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダープラットフォームを使用して分析した。結果を以下の手段で計算した：試験化合物の値、および陰性対照（ＤＭＳＯ）の値の比を計算した。ＩＣ50値は、４パラメーターロジスティックモデルを使用したＭＥＧＡＳＴＡＲ  ＩＣ50アプリケーションで、これらの値から計算した。
【０１８０】
この細胞のホスホ−ＥＧＦＲ（ｐＥＧＦＲ）化合物用量反応アッセイは、ＥＧＦＲバリアントｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓを発現するＢａ／Ｆ３細胞におけるＴｙｒ１０６８でのＥＧＦＲのリン酸化反応を定量化する。アッセイの結果は、ＩＣ50値として示される（表１２を参照されたい）。所定の化合物で報告されるｐＥＧＦＲのＩＣ50値が低いほど、化合物は、Ｂａ／Ｆ３細胞において、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９  Ｔ７９０Ｍ  Ｃ７９７Ｓ標的タンパク質を強力に阻害する。
【国際調査報告】
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