(57)【要約】  本開示は、ＰＥＤ９阻害剤、および該ＰＥＤ９阻害剤を含む医薬組成物に関する。一態様では、経口医薬組成物は、６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体約１００ｍｇ〜約３００ｍｇと、アルファでん粉約４重量％〜約６重量％および／または微結晶セルロース約１５重量％〜約５０重量％から選択される充填剤と、コロイド状二酸化ケイ素約１重量％〜約２．５重量％および／またはステアリン酸マグネシウム約０．５重量％〜約１．５重量％から選択される加工助剤とを含んでおり、前記経口医薬組成物は、患者への投与に適した固形錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、ＵＳＰ破砕性試験とＵＳＰ崩壊試験により判定されるように、破砕性が重量損失約０．３％以下であり、崩壊時間約１５分未満である。【選択図】図２
2021535908.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口医薬組成物であって、該経口医薬組成物は、
（ｉ）６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体約１００ｍｇ〜約３００ｍｇと、
（ｉｉ）アルファでん粉約４重量％〜約６重量％および／または微結晶セルロース約１５重量％〜約５０重量％から選択される充填剤と、
（ｉｉｉ）コロイド状二酸化ケイ素約１重量％〜約２．５重量％および／またはステアリン酸マグネシウム約０．５重量％〜約１．５重量％から選択される加工助剤と
を含み、前記経口医薬組成物は患者への投与に適した固形錠剤の形態である、経口医薬組成物。
【請求項２】
前記経口医薬組成物は、ＵＳＰ破砕性試験とＵＳＰ崩壊試験により判定されるように、破砕性が重量損失約０．３％以下であり、崩壊時間約１５分未満である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記経口医薬組成物は、ＵＳＰ破砕性試験とＵＳＰ崩壊試験により判定されるように、破砕性が重量損失約０．３％以下であるか、または崩壊時間約１５分未満のうち少なくとも１つである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）をさらに含む、請求項１から３のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
前記ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が約０．４重量％〜約０．５重量％の量で存在する、請求項４に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が約０．５重量％の量で存在する、請求項４に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
硬度約１０ｋＰａおよび／または厚み約４．５０〜約４．８０ｍｍである、請求項１から６のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体約１００ｍｇ、２００ｍｇ、または約３００ｍｇを含む、請求項１から７のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体約３００ｍｇを含む、請求項８に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
アルファでん粉約５重量％を含む、請求項１から９のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
微結晶セルロース約２０重量％を含む、請求項１から１０のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
コロイド状二酸化ケイ素約２重量％を含む、請求項１から１１のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
ステアリン酸マグネシウム約１重量％を含む、請求項１から１２のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
アルファでん粉、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを５：２：１の重量比で含む、請求項１から１３のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
腸溶性被膜またはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ白色フィルムコーティングから選択される被膜をさらに含む、請求項１から１４のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記被膜が全錠剤の約２．５重量％である、請求項１５に記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
経口医薬組成物であって、該経口医薬組成物は、
６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体約１００ｍｇ〜約３００ｍｇと、
アルファでん粉約５重量％と、
微結晶セルロース約２０重量％と、
コロイド状二酸化ケイ素約２重量％と、
ステアリン酸マグネシウム約１重量％と
を含み、前記経口医薬組成物は固形錠剤の形態である、経口医薬組成物。
【請求項１８】
前記経口医薬組成物は、ＵＳＰ破砕性試験とＵＳＰ崩壊試験により判定されるように、破砕性が重量損失約０．３％以下であり、および／または崩壊時間約１５分未満である、請求項１７に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）約０．５重量％をさらに含む、請求項１７または１８に記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体を含み、固形錠剤の形態である、経口医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つの充填剤をさらに含む、請求項２０に記載の経口医薬組成物。
【請求項２２】
前記充填剤が微結晶セルロースまたはアルファでん粉である、請求項２１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２３】
アルファでん粉約４重量％〜約６重量％を含む、請求項２２に記載の経口医薬組成物。
【請求項２４】
錠剤１つにつきアルファでん粉約１５ｍｇ〜約２５ｍｇを含む、請求項２２に記載の経口医薬組成物。
【請求項２５】
少なくとも１つの加工助剤をさらに含む、請求項２０から２４のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項２６】
前記加工助剤がコロイド状二酸化ケイ素および／またはステアリン酸マグネシウムである、請求項２５に記載の経口医薬組成物。
【請求項２７】
コロイド状二酸化ケイ素約１重量％〜約２．５重量％および／またはステアリン酸マグネシウム約０．５重量％〜約１．５重量％を含む、請求項２６に記載の経口医薬組成物。
【請求項２８】
錠剤１つにつきコロイド状二酸化ケイ素約６ｍｇ〜約８ｍｇおよび／またはステアリン酸マグネシウム約２ｍｇ〜約４ｍｇを含む、請求項２６に記載の経口医薬組成物。
【請求項２９】
微結晶セルロース、アルファでん粉、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２０から２８のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項３０】
腸溶性被膜またはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ白色フィルムコーティングから選択される被膜をさらに含む、請求項２０から２９のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項３１】
前記被膜が前記錠剤の約２．５重量％である、請求項３０に記載の経口医薬組成物。
【請求項３２】
錠剤１つにつき被膜約２０ｍｇ〜約４０ｍｇを含む、請求項３０に記載の経口医薬組成物。
【請求項３３】
アルファでん粉、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを５：２：１の重量比で含む、請求項２０から３２のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項３４】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、約３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または３５０ｍｇの量で存在する、請求項２０から３３のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項３５】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、前記固形錠剤の約５０重量％〜約８０重量％または約６０重量％〜約７５重量％の量で組成物中に存在する、請求項２０から３３のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項３６】
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、前記固形錠剤の約６５重量％、約６８重量％、約７０重量％、約７２重量％、または約７５重量％の量で組成物中に存在する、請求項３５に記載の経口医薬組成物。
【請求項３７】
一定の破砕性および／または崩壊時間を有する、請求項２０から３６のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【請求項３８】
前記経口医薬組成物は、破砕性が重量損失約０．３％以下、および／または、崩壊時間約１５分未満であり、破砕性と崩壊時間はＵＳＰ試験により判定される、請求項３７に記載の経口医薬組成物。
【請求項３９】
ヒドロキシプロピルセルロース０．４重量％〜約０．５重量％をさらに含む、請求項２０から３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項４０】
被験体の鎌状赤血球症を処置する方法であって、請求項１から３９のいずれか１つに記載の経口医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４１】
前記経口医薬組成物が食品とともに服用される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記経口医薬組成物が１日１回、１日２回、または１日３回投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記経口医薬組成物が１日１回投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記経口医薬組成物が少なくとも４週間、１２週間、１６週間、または２４週間にわたり投与される、請求項４０から４３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４５】
ヒドロキシ尿素（ＨＵ）を投与する工程をさらに含む、請求項４０から４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４６】
１日あたり、または、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体の投与１回あたり、前記被験体の体重１ｋｇにつき約０．３ｍｇ〜約６．０ｍｇ、または約０．３ｍｇ〜約１．０ｍｇを前記被験体に投与する工程を含む、請求項４０から４５のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年８月３１日出願の米国仮出願第６２／７２５，７２５号に基づく利益を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に引用される。
【０００２】
本開示の分野
本開示は、環状グアニル酸一リン酸（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ９型阻害剤（以下、ＰＤＥ９阻害剤と称する）を含む医薬組成物を製造かつ使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
鎌状赤血球症（ＳＣＤ、鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）とも呼ばれる）は、ＳＣＤ患者の死亡の大半の原因となる血管閉塞過程をもたらす遺伝性疾患である。ＳＣＤ疾患は異常な鎌状ヘモグロビン（ＨＢＳまたはＨｂＳＳ）を産生するヘモグロビン（ＨＢＢ）遺伝子の点突然変異に起因するものであり、鎌状ヘモグロビンは重合体化することで硬く粘着性のある鎌状赤血球を作り出す。鎌状赤血球は、慢性炎症、異常な細胞接着、酸化ストレス、最終的に血管閉塞過程を引き起こす内皮機能不全をもたらす。
【０００４】
現時点でＳＣＤの治療法は存在しない。処置の選択肢として、輸血、抗癌剤ヒドロキシ尿素による処置が挙げられる。輸血により循環内の正常な非鎌状赤血球の数が増え、貧血を矯正する。定期的な輸血療法は、小児の高リスク脳卒中の再発予防に役立つ場合がある。ヒドロキシ尿素（ＨＵ）はＳＣＤの処置に承認されたものであり、痛みを伴う発作の頻発や入院回数を減らすことが示されている。残念ながら、ＨＵの忍容性は低いことが多く、その広範な使用は、繁殖力や生殖に対して起こり得る影響に対する懸念、血液学的毒性による有効用量の達成と維持の困難、および毎月のモニタリングの必要性によって、広範な使用は制限されている（Ｈｅｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．，２００８，５５（２）：４８３）。実際、４人に１人、おそらくはそれよりも少ない成人患者だけがこの薬物により処置されていると推定される（Ｓｔｅｔｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，２０１５，３１３：１６７１）。加えて、このような課題が原因で多くの患者にＨＵは副有効用量で投与されている。ゆえに、あらゆる年代の患者に対してＳＣＤの病的合併症を予防するために世界中で安全に採用可能な、新規かつ安全で効果的な処置が緊急に必要とされる。
【０００５】
ＳＣＤを処置する必要性は依然として残っている。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、鎌状赤血球症を処置するための化合物１、および／または、該化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を含む医薬組成物を製造かつ使用する方法を提供する。
【０００７】
本明細書に記載の一態様では経口医薬組成物が開示され、該経口医薬組成物は、６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体約１００ｍｇ〜約３００ｍｇと、アルファでん粉約４％〜約６重量％および／または微結晶セルロース約１５％〜約５０重量％から選択される充填剤と、コロイド状二酸化ケイ素約１％〜約２．５重量％および／またはステアリン酸マグネシウム約０．５％〜約１．５重量％から選択される加工助剤とを含んでおり、前記経口医薬組成物は、患者への投与に適した固形錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、ＵＳＰ破砕性試験とＵＳＰ崩壊試験により判定されるように、破砕性が重量損失約０．３％以下であり、崩壊時間約１５分未満である。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、ＵＳＰ破砕性試験とＵＳＰ崩壊試験により判定されるように、破砕性が重量損失約０．３％以下であるか、または崩壊時間約１５分未満のうち少なくとも１つである。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、約０．４重量％〜約０．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、前記ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、約０．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、硬度約１０ｋＰａおよび／または厚み約４．５０〜約４．８０ｍｍである。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体約１００ｍｇ、２００ｍｇ、または約３００ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体約３００ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物はアルファでん粉約５重量％を含む。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物はコロイド状二酸化ケイ素約２重量％を含む。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物はステアリン酸マグネシウム約１重量％を含む。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、アルファでん粉、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを５：２：１の重量比で含む。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、腸溶性被膜またはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ白色フィルムコーティングから選択される被膜をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記被膜は全錠剤の約２．５重量％である。
【０００８】
本明細書に記載の別の態様では、経口医薬組成物が開示され、該経口医薬組成物は、６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体約１００ｍｇ〜約３００ｍｇと、アルファでん粉約５重量と、微結晶セルロース約２０重量％と、コロイド状二酸化ケイ素約２重量％と、ステアリン酸マグネシウム約１重量％とを含んでおり、前記経口医薬組成物は、患者への投与に適した固形錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、ＵＳＰ破砕性試験とＵＳＰ崩壊試験により判定されるように、破砕性が重量損失約０．３％以下であり、および／または、崩壊時間約１５分未満である。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）約０．５重量％をさらに含む。経口医薬組成物は、６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体を含んでおり、固形錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は少なくとも１つの充填剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記充填剤は、微結晶セルロースまたはアルファでん粉である。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物はアルファでん粉約４重量％〜約６重量％を含む。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、錠剤１つにつきアルファでん粉約１５ｍｇ〜約２５ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は少なくとも１つの加工助剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記加工助剤は、コロイド状二酸化ケイ素および／またはステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、コロイド状二酸化ケイ素約１重量％〜約２．５重量％および／またはステアリン酸マグネシウム約０．５重量％〜約１．５重量％を含む。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、錠剤１つにつきコロイド状二酸化ケイ素約６ｍｇ〜約８ｍｇおよび／またはステアリン酸マグネシウム約２ｍｇ〜約４ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、微結晶セルロース、アルファでん粉、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、腸溶性被膜またはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ白色フィルムコーティングから選択される被膜をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記被膜は前記錠剤の約２．５重量％である。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、錠剤１つにつき被膜約２０ｍｇ〜約４０ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、アルファでん粉、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを５：２：１の重量比で含む。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、約３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または３５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、前記固形錠剤の約５０重量％〜約８０重量％または約６０重量％〜約７５重量％の量で組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、前記固形錠剤の約６５重量％、約６８重量％、約７０重量％、約７２重量％、または約７５重量％の量で組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物には、一定の破砕性および／または崩壊時間がある。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、破砕性が重量損失約０．３％以下、および／または、崩壊時間約１５分未満であり、破砕性と崩壊時間はＵＳＰ試験により判定される。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース０．４重量％〜約０．５重量％をさらに含む。
【０００９】
本明細書に記載の別の態様では、被験体の鎌状赤血球症を処置する方法が開示され、該方法は上記経口医薬組成物のいずれかを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は食物と一緒に服用される。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、少なくとも４週間、１２週間、１６週間、または２４週間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、前記方法はヒドロキシ尿素（ＨＵ）を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、１日あたり、または、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体の投与１回あたり、前記被験体の体重１ｋｇにつき約０．３ｍｇ〜約６．０ｍｇ、または約０．３ｍｇ〜約１．０ｍｇを前記被験体に投与する工程を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】化合物１がタウンズマウスの肺における骨髄性および好中球性炎症マーカーを減らす様子を示す。
【図２】化合物１がインビトロで内皮細胞の内側を覆う微小流体チャンバへのＳＣＤ患者好中球の接着を減らす様子を示す。
【図３】化合物１がＳＣＤ患者好中球におけるＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１８各インテグリンの発現を低下させる様子を示す。
【図４】化合物１の優れた有効性を示す、化合物１とヒドロキシ尿素とを比較する表を示す。
【図５】化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）を比較するタウンズＳＣＤモデルに対する研究の結果を示す。
【図６】化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）を比較するタウンズＳＣＤモデルに対する研究の結果を示す。
【図７】化合物１の臨床試験デザインを示す。
【図８】人体に対する医薬品の影響を追跡するべく設計されたソフトウェアを実行するモバイルデバイスに使用するためのスクリーンショットの代表的サンプリングの非限定例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状ヌクレオチドを分解することで身体全体にわたる第２のメッセンジャーの細胞レベルを調節する酵素の系統群である。ＰＤＥは、臨床試験と市場それぞれに多くの化合物が導入されていることから魅力的と証明されている薬物標的を表す。ＰＤＥは、動態特性、基質選択性、発現、局在化パターン、活性化、調節因子、および阻害剤感受性に関して異なる１１の系統群へと機能的に分離されている２１個の遺伝子によりコードされている。ＰＤＥの機能は、環状ヌクレオチド一リン酸である環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および／またはグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解であり、これらの物質は、神経伝達や平滑筋収縮・弛緩の調節を含む多数の重要なプロセスに関与する重要な細胞内媒介物質である。
【００１２】
ＰＤＥ９はｃＧＭＰ特異的であるとともに（Ｋｍ  ｃＡＭＰはｃＧＭＰの１０００倍超である）、このヌクレオチドに対するＰＤＥのＫｍが最低であることからｃＧＭＰ値の調節に重要なプレーヤーであると仮定されている。ＰＤＥ９は低レベルで脳全体に発現され、基底ｃＧＭＰを調節する可能性がある。
【００１３】
末梢では、ＰＤＥ９発現は前立腺、腸、腎臓、および造血細胞で最高であり、様々な非ＣＮＳ適応症に可能な治療を実現させる。
【００１４】
本開示では、ＰＤＥ９阻害剤を含む医薬組成物は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の処置用に設計される。
【００１５】
本開示の化合物
本開示の状況下で、ＰＤＥ９の５０％阻害値に達するのに必要な量が１０マイクロモル以下、好ましくは９マイクロモル以下、８マイクロモル以下、７マイクロモル以下、６マイクロモル以下、５マイクロモル以下、４マイクロモル以下、３マイクロモル以下、より好ましくは２マイクロモル以下、１マイクロモル以下、特に５００ｎＭ以下である場合、化合物はＰＤＥ９阻害剤と考慮される。好ましい実施形態では、ＰＤＥ９のＩＣ５０値に達するのに必要なＰＤＥ９阻害剤の量は、４００ｎＭ以下、例えば３００ｎｍ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎｍ以下、さらには８０ｎｍ以下、５０ｎｍ以下、例えば２５ｎｍ以下である。
【００１６】
本出願全体では、ＩＣ５０およびＩＣ５０という表記は互換的に使用される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本開示のＰＤＥ９阻害剤は、血液脳関門透過が少ないか、または全くない。例えば、脳内における本開示のＰＤＥ９阻害剤の濃度と血漿中濃度との比（脳／血漿比）は、約０．５０、約０．４０、約０．３０、約０．２０、約０．１０、約０．０５、約０．０４、約０．０３、約０．０２、または約０．０１未満であってもよい。いくつかの実施形態では、脳／血漿比は、ＰＤＥ９阻害剤の投与後３０分または１２０分で測定される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、前記ＰＤＥ９阻害剤は、ＷＯ２０１３／０５３６９０に開示される任意のイミダゾピラジノンＰＤＥ９阻害剤および／またはＷＯ２０１３／１１０７６８に開示される任意のイミダゾトリアジノンＰＤＥ９阻害剤であってもよく、これら国際特許公報の内容はその全体を参照することで本明細書に引用される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、前記ＰＤＥ９阻害剤は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、共結晶、溶媒和物、あるいは多形体である。化合物１のラセミ体形態、および化合物１の無水形態は、ＷＯ２０１３／０５３６９０とＷＯ２０１７／００５７８６に記載されている。いくつかの実施形態では、前記ＰＤＥ９阻害剤は、６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体である。いくつかの実施形態では、化合物１は以下の構造を有する。
【００２０】
【化１】
2021535908.tif 000003
【００２１】
６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン、式Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２、算出された分子量は約３９４ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態では、化合物１は高光学純度をもつか、または実質的に高光学純度をもつ。
【００２２】
医薬組成物
本開示はさらに、治療上有効量の任意のＰＤＥ９阻害剤と薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療上有効量の化合物１、または薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体と、薬学的に可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
薬学的に許容可能な塩
本開示はさらに、ＰＤＥ９阻害剤の塩、通常は薬学的に許容可能な塩を含む。このような塩として、薬学的に許容可能な酸付加塩が挙げられる。酸付加塩として、無機酸塩のほか有機酸塩が挙げられる。
【００２４】
適切な無機酸の代表例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表例として、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸のほか、８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。薬学的に許容可能な無機酸または有機酸付加塩のさらなる例として、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に列記される薬学的に許容可能な塩が挙げられ、この文献は参照により本明細書に引用される。
【００２５】
さらに本開示の化合物は、不溶媒和形態のほか、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を伴う溶媒和形態で存在してもよい。一般にこの溶媒和形態は、本開示の目的のための非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、溶媒和形態、不溶媒和形態、または結晶形態として化合物１を含む。いくつかの実施形態では、化合物１は不溶媒和形態として存在する。いくつかの実施形態では、化合物１は結晶形態として存在する。いくつかの実施形態では、化合物１は一水和物結晶形態として存在する。
【００２７】
製剤
本開示の化合物は、単独で、または、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、あるいは賦形剤と組み合わせて、単回用量あるいは複数回用量で投与されてもよい。本開示にかかる医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤のほか、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２０１３に開示されるものなど従来技法に従うその他既知のアジュバントや賦形剤とともに製剤化されてもよい。
【００２８】
前記医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（頬側、舌下を含む）、経皮、胸腔内、腹腔内、膣内、非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内、皮内を含む）などの任意の適切な経路による投与のために特別に製剤化されてもよい。この経路は、処置される被験体の総体的な健康状態と年齢、処置される疾病の性質、有効成分に依存して決定されることが理解されるであろう。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は被験体への経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤または丸剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、被験体への経口投与に適した固形錠剤として製剤化される。
【００２９】
経口投与用の医薬組成物として、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤などの固形剤形が挙げられる。適切な場合に、前記医薬組成物は、腸溶性皮膜などの被膜とともに調製されてもよく、または、当該技術分野で周知の方法に従って持続放出または持効性放出などの有効成分の制御放出を提供するように製剤化されてもよい。経口投与用の液体剤形として、溶液、乳剤、懸濁液、シロップ、エリキシル剤が挙げられ、いずれもそのまま製造されるか、または使用前に再構成するために固形として製造される。
【００３０】
非経口投与用の医薬組成物として、滅菌水性注射溶液、滅菌非水性注射溶液、分散液、懸濁液、乳剤のほか、使用前に滅菌注射溶液または分散液において再構成される滅菌粉末が挙げられる。他の適切な投与形態として、坐剤、噴霧剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ剤、埋込剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本開示はさらに医薬組成物を製造するプロセスを提供し、該プロセスは、治療上有効量の本開示の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを混合する工程を含む。
【００３２】
本開示の化合物は全体として、遊離物質、またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。このような塩は、本開示の化合物の溶液または懸濁液を薬学的に許容可能な酸で処理することにより従来様式で調製される。適切な有機酸と無機酸の代表例は上述のものである。
【００３３】
非経口投与のために、本開示の化合物を滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンＥ水溶液、またはゴマ油あるいはピーナッツ油に溶かした溶液が使用されてもよい。このような水溶液は必要に応じて適宜緩衝化する必要があり、この希釈液はまず、十分な生理食塩水またはグルコースと等張となる。前記水溶液は特に、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内の各投与に適している。本開示の化合物は、当業者に既知の標準技法を用いて既知の滅菌水性媒体へ容易に組み込むことができる。
【００３４】
適切な医薬担体として、不活性固形希釈剤または充填剤、滅菌水溶液など、様々な有機溶媒が挙げられる。固形担体の例として、ラクトース、テラアルバ、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例として、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野で既知の徐放性材料を、単独でまたはワックスと配合して含む場合がある。その後、本開示の化合物と薬学的に許容可能な担体とを組み合わせることで形成される医薬組成物は、本開示の投与経路に適した様々な剤形で容易に投与される。この製剤は、薬学分野で既知の方法により単位剤形の状態で都合よく提供されてもよい。
【００３５】
経口投与に適した本開示の医薬組成物は、カプセル剤や錠剤などの個別単位として提供されてもよく、その各々に所定量の有効成分、そして随意に適切な賦形剤が含まれている。さらに、経口で利用可能な製剤は、粉末あるいは顆粒、水溶液あるいは非水溶液中の溶液あるいは懸濁液、または水中油型あるいは油中水型液体エマルジョンの形態であってもよい。
【００３６】
固形担体が経口投与に使用される場合、前記調製物は、錠剤化されるか、粉末あるいはペレット形態にあるハードゼラチンカプセルに入れられるか、またはトローチあるいはロゼンジの形態であってもよい。固形担体の量は大きく変動するが、その範囲は投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、投与単位あたり約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、少なくとも約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、投与単位あたり多くとも約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、投与単位あたり約１５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約９００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１，０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、少なくとも約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、投与単位あたり多くとも約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１，０００ｍｇである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、前記固形担体は、投与単位あたり約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または約１ｇである。液体担体が使用される場合、前記調製物は、シロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、または水性あるいは非水性液体懸濁液あるいは溶液などの滅菌注射液の形態でもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態では、前記固形担体は、投与単位あたり約１ｇ〜約２ｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、約１ｇ〜約１．１ｇ、約１ｇ〜約１．２ｇ、約１ｇ〜約１．３ｇ、約１ｇ〜約１．４ｇ、約１ｇ〜約１．５ｇ、約１ｇ〜約１．６ｇ、約１ｇ〜約１．７ｇ、約１ｇ〜約１．８ｇ、約１ｇ〜約１．９ｇ、約１ｇ〜約２ｇ、約１．１ｇ〜約１．２ｇ、約１．１ｇ〜約１．３ｇ、約１．１ｇ〜約１．４ｇ、約１．１ｇ〜約１．５ｇ、約１．１ｇ〜約１．６ｇ、約１．１ｇ〜約１．７ｇ、約１．１ｇ〜約１．８ｇ、約１．１ｇ〜約１．９ｇ、約１．１ｇ〜約２ｇ、約１．２ｇ〜約１．３ｇ、約１．２ｇ〜約１．４ｇ、約１．２ｇ〜約１．５ｇ、約１．２ｇ〜約１．６ｇ、約１．２ｇ〜約１．７ｇ、約１．２ｇ〜約１．８ｇ、約１．２ｇ〜約１．９ｇ、約１．２ｇ〜約２ｇ、約１．３ｇ〜約１．４ｇ、約１．３ｇ〜約１．５ｇ、約１．３ｇ〜約１．６ｇ、約１．３ｇ〜約１．７ｇ、約１．３ｇ〜約１．８ｇ、約１．３ｇ〜約１．９ｇ、約１．３ｇ〜約２ｇ、約１．４ｇ〜約１．５ｇ、約１．４ｇ〜約１．６ｇ、約１．４ｇ〜約１．７ｇ、約１．４ｇ〜約１．８ｇ、約１．４ｇ〜約１．９ｇ、約１．４ｇ〜約２ｇ、約１．５ｇ〜約１．６ｇ、約１．５ｇ〜約１．７ｇ、約１．５ｇ〜約１．８ｇ、約１．５ｇ〜約１．９ｇ、約１．５ｇ〜約２ｇ、約１．６ｇ〜約１．７ｇ、約１．６ｇ〜約１．８ｇ、約１．６ｇ〜約１．９ｇ、約１．６ｇ〜約２ｇ、約１．７ｇ〜約１．８ｇ、約１．７ｇ〜約１．９ｇ、約１．７ｇ〜約２ｇ、約１．８ｇ〜約１．９ｇ、約１．８ｇ〜約２ｇ、または約１．９ｇ〜約２ｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、約１ｇ、約１．１ｇ、約１．２ｇ、約１．３ｇ、約１．４ｇ、約１．４ｇ、約１．４ｇ、約１．４ｇ、約１．４ｇ、約１．２ｇ、約１．２ｇ、約１．９ｇ、または約２ｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、少なくとも約１ｇ、約１．１ｇ、約１．２ｇ、約１．３ｇ、約１．４ｇ、約１．４ｇ、約１．４ｇ、約１．４ｇ、約１．４ｇ、約１．２ｇ、約１．２ｇ、または約１．９ｇである。いくつかの実施形態では、前記固形担体は、投与単位あたり多くとも約１．１ｇ、約１．２ｇ、約１．３ｇ、約１．４ｇ、約１．４ｇ、約１．４ｇ、約１．４ｇ、約１．４ｇ、約１．２ｇ、約１．２ｇ、約１．９ｇ、または約２ｇである。
【００３９】
本開示の医薬組成物は、当該技術分野における従来の方法により調製されてもよい。例えば、錠剤は、有効成分を通常のアジュバントおよび／または希釈剤と混合し、続いて従来の錠剤調製機でこの混合物を圧縮することによって調製されてもよい。アジュバントまたは希釈剤の例として、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどが挙げられる。着色料、香料、保存料など、このような目的のために通常使用される他のアジュバントまたは添加物は、有効成分との適合性がある場合に使用されてもよい。
【００４０】
前記医薬組成物は、ＰＤＥ９阻害剤である化合物１を含む。前記医薬組成物は、少なくとも１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、または９０重量％の本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む。前記医薬組成物は、少なくとも約１重量％〜約９０重量％の本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む。前記医薬組成物は、少なくとも約１％〜約１０％、約１％〜約２０％、約１％〜約３０％、約１％〜約４０％、約１％〜約５０％、約１％〜約６０％、約１％〜約７０％、約１％〜約８０％、約１％〜約９０％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約３０％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約３０％、約２０％〜約４０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約７０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約４０％、約３０％〜約５０％、約３０％〜約６０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約５０％、約４０％〜約６０％、約４０％〜約７０％、約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約６０％、約５０％〜約７０％、約５０％〜約８０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約７０％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約８０％、約７０％〜約９０％、または約８０％〜約９０％である。前記医薬組成物は、少なくとも約１％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％を含む。前記医薬組成物は、少なくとも約１％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％を含む。前記医薬組成物は、多くとも約１重量％、約１０重量％、約２０重量％、約３０重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約９０重量％の本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む。前記医薬組成物は、少なくとも約９０重量％〜約９９．９重量％の本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む。前記医薬組成物は、少なくとも約９０％〜約９１％、約９０％〜約９２％、約９０％〜約９３％、約９０％〜約９４％、約９０％〜約９５％、約９０％〜約９６％、約９０％〜約９７％、約９０％〜約９８％、約９０％〜約９９％、約９０％〜約９９．９％、約９１％〜約９２％、約９１％〜約９３％、約９１％〜約９４％、約９１％〜約９５％、約９１％〜約９６％、約９１％〜約９７％、約９１％〜約９８％、約９１％〜約９９％、約９１％〜約９９．９％、約９２％〜約９３％、約９２％〜約９４％、約９２％〜約９５％、約９２％〜約９６％、約９２％〜約９７％、約９２％〜約９８％、約９２％〜約９９％、約９２％〜約９９．９％、約９３％〜約９４％、約９３％〜約９５％、約９３％〜約９６％、約９３％〜約９７％、約９３％〜約９８％、約９３％〜約９９％、約９３％〜約９９．９％、約９４％〜約９５％、約９４％〜約９６％、約９４％〜約９７％、約９４％〜約９８％、約９４％〜約９９％、約９４％〜約９９．９％、約９５％〜約９６％、約９５％〜約９７％、約９５％〜約９８％、約９５％〜約９９％、約９５％〜約９９．９％、約９６％〜約９７％、約９６％〜約９８％、約９６％〜約９９％、約９６％〜約９９．９％、約９７％〜約９８％、約９８％〜約約９９％、約９８％〜約９９．９％、または約９９％〜約９９．９％である。前記医薬組成物は、少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．９％を含む。前記医薬組成物は、少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％を含む。前記医薬組成物は、多くとも約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、または約９９．９重量％の本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む。前記医薬組成物は、少なくとも９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、または９９重量％の本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、経口投与用の医薬組成物として製剤化される。例えば、固形錠剤形態で製剤化されてもよい。前記経口投与用の組成物は、少なくとも１つの充填剤および／または加工助剤を含む。前記加工助剤は、滑剤または潤滑剤でもよい。前記経口投与用の組成物はさらに被膜を含んでもよい。いくつかの実施形態では、前記経口投与用の組成物は、充填剤として微結晶セルロースおよび／またはアルファでん粉を含む。いくつかの実施形態では、前記経口投与用の医薬組成物は、加工助剤としてコロイドシリコン酸化および／またはステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、前記経口投与用の組成物は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ白色フィルムコーティングを含む。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩは、急速で活動的な放出のための即時崩壊を可能にするポリマー、可塑剤、および顔料を含む、高生産性、水溶性、ｐＨ非依存性の完全な乾燥粉末フィルムコーティング系である。いくつかの実施形態では、前記経口投与用の組成物は精製水を含んでおり、精製水は加工中に取り除かれる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、前記錠剤は、錠剤の総重量の約５重量％〜約２０重量％の被膜を含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、約０．５％〜約１０％の被膜を含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、約０．５％〜約１％、約０．５％〜約２％、約０．５％〜約３％、約０．５％〜約４％、約０．５％〜約５％、約０．５％〜約６％、約０．５％〜約７％、約０．５％〜約８％、約０．５％〜約９％、約０．５％〜１０％、約１％〜約２％、約１％〜約３％、約１％〜約４％、約１％〜約５％、約１％〜約６％、約１％〜約７％、約１％〜約８％、約１％〜約９％、約１％〜１０％、約２％〜約３％、約２％〜約４％、約２％〜約５％、約２％〜約６％、約２％〜約７％、約２％〜約８％、約２％〜約９％、約２％〜１０％、約３％〜約４％、約３％〜約５％、約３％〜約６％、約３％〜約７％、約３％〜約８％、約３％〜約９％、約３％〜１０％、約４％〜約５％、約４％〜約６％、約４％〜約７％、約４％〜約８％、約４％〜約９％、約４％〜１０％、約５％〜約６％、約５％〜約７％、約５％〜約８％、約５％〜約９％、約５％〜１０％、約６％〜約７％、約６％〜約８％、約６％〜約９％、約６％〜１０％、約７％〜約８％、約７％〜約９％、約７％〜１０％、約８％〜約９％、約８％〜１０％、または約９％〜１０％の被膜を含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％の被膜を含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、少なくとも約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、または約９％の被膜を含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、多くとも約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％の被膜を含む。いくつかの実施形態では、前記錠剤は、錠剤の総重量の約０．５重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、または約２０重量％の被膜を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は腸溶性被膜をさらに含む。腸溶性被膜は、胃の環境における溶解または崩壊を妨げる経口薬に適用されるポリマーバリアである。錠剤、微小錠剤（ｍｉｎｉ−ｔａｂｌｅｔｓ）、ペレット、および顆粒（通常はカプセルシェルに充填される）は、最も一般的な腸溶性被覆剤形である。大半の腸溶性被膜は、胃の中に見られる強酸性ｐＨで安定するが、それより高いｐＨ（アルカリ性ｐＨ）では急速に分解する表面を呈することで機能する。例えば、腸溶性被膜は胃酸（ｐＨ〜３）では分解しないが、小腸のアルカリ性環境（ｐＨ７〜９）環境で分解する。薬物が胃の中で分解するのを防ぐことにより、腸溶性被膜は、薬物自体の刺激効果から胃粘膜を保護することができる。薬物が腸の中性環境またはアルカリ性環境に到達すると、その有効成分が溶解し、血流に吸収されるようになる。腸溶性被膜に使用される材料として、脂肪酸、ワックス、シェラック、プラスチック、植物繊維が挙げられるが、これらに限定されるものではない。従来から使用される材料はフィルム樹脂溶液である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は充填剤を含む。いくつかの実施形態では、前記充填剤はアルファでん粉である。実施態様では、前記医薬組成物は、医薬組成物の全重量の約４重量％〜約６重量％のアルファでん粉を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、医薬組成物の全重量の約４重量％、約５重量％、または約６重量％のアルファでん粉を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、前記充填剤は微結晶セルロースである。いくつかの実施態様では、前記医薬組成物は、医薬組成物の全重量の約１５重量％〜約５０重量％の微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、医薬組成物の全重量の約５０重量％、約４０重量％、約３０重量％、約２０重量％、または約１５重量％の微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約２０重量％の微結晶セルロースを含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は加工助剤を含む。いくつかの実施形態では、前記加工助剤はコロイド状二酸化ケイ素である。実施態様では、前記医薬組成物は、医薬組成物の全重量の約１重量％〜約２．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、医薬組成物の全重量の約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、または約２．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、前記加工助剤はステアリン酸マグネシウムである。実施態様では、前記医薬組成物は、医薬組成物の全重量の約０．５重量％〜約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、医薬組成物の全重量の約０．５重量％、約０．８重量％、約１．０重量％、約１．２重量％、または約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、アルファでん粉、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを５：２：１の重量比で含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を含む医薬組成物は、調節室温（２０〜２５℃）で保存される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を含む医薬組成物は、光から保護される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物には、一定の破砕性および／または崩壊時間がある。本明細書に開示される破砕性は、圧縮後に錠剤が細粉され、砕かれ、または粉砕される傾向である。破砕性試験は、錠剤の耐久性を試験するための施設技術である。この試験は、バッフルを備えた回転ホイールを用いて固定時間にわたり錠剤試料を繰り返し落とす工程を含む。破砕性は、錠剤破砕性に関するＵＳＰ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）標準試験により求められる。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の破砕性は、錠剤の重量損失約０．５％以下である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の破砕性は、錠剤の重量損失約０．４％以下である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の破砕性は、錠剤の重量損失約０．３％以下である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の破砕性は、錠剤の重量損失約０．２５％以下である。
【００５２】
崩壊試験は、ペレット形態の薬物が溶液内でどのように崩壊するかを試験するために使用される。このような試験は、品質管理のために粉末状にされた化合物のインビトロでの粉砕と相互に関連付けることができる。崩壊は、試験中のユニットの残渣が装置のスクリーンに残っていない状態、または、残渣が残っている場合には、錠剤、カプセルシェル、または任意の溶融脂肪物質などの錠剤構成成分の崩壊部分の断片からなる状態と定義される。この試験は、既知の吸収に関する課題、または既知の溶解度が低い製品に対して実施されることが最も多い。さらには、腸溶性被膜製品などの持続放出または遅延放出製品に対しても実施される。溶解試験は、カプセル剤または錠剤に対して実施することができる。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の溶解時間は１５分以内である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。ヒドロキシプロピルセルロースは、水溶解性と有機溶解性の両方を持つセルロース誘導体である。ヒドロキシプロピルセルロースは医薬賦形剤として使用されることが多い。ヒドロキシプロピルセルロースは、錠剤結合剤、粘稠化剤、増粘剤、被覆剤、成膜剤として使用することができる。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約１重量％〜約６重量％のヒドロキシプロピルセルロース錠剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、約４重量％〜約５重量％のヒドロキシプロピルセルロース錠剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約４重量％の錠剤として存在する。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約５重量％の錠剤として存在する。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約６重量％の錠剤として存在する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、前記経口医薬組成物には、一定の錠剤硬度および／または錠剤厚みがある。錠剤硬度試験は、錠剤の破砕点と構造的完全性を求めて、使用前の保管、輸送、包装、および取り扱いの条件下でどのように変化するのかを調べるために製薬業界で使用されている施設技術である。錠剤の破砕点はその形状に左右される。いくつかの実施形態では、前記錠剤の硬度は約１０ｋＰａである。いくつかの実施形態では、前記錠剤の厚みは約４．５〜５．０ｍｍである。いくつかの実施形態では、前記錠剤の厚みは約４．６５〜４．８５ｍｍである。
【００５５】
他のいくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を含む組成物は、小児用途に適しており、小児鎌状赤血球貧血患者により服用される場合がある。
【００５６】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を含む医薬組成物は、食物とともに服用される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は食後に服用される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は食物なしで服用される。
【００５７】
投薬
いくつかの実施形態では、経口投与量は、１日あたり体重１ｋｇにつき約０．００１〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、経口投与量は、１日あたり体重１ｋｇにつき約０．０１〜約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、経口投与量は、１日あたり体重１ｋｇにつき約０．０５〜約１０ｍｇである。経口投与量は通常、１回以上の用量、一般的には１日当たり１〜３回の用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記用量は、１日１回、２回、または３回投与される。正確な用量は、投与の頻度と様式、処置される被験体の性別、年齢、体重、総体的な健康状態、処置される疾病や合併症の性質と重症度、その他当業者に明白な因子に基づいて決められる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、被験体の体重１ｋｇにつき６．０ｍｇ／ｋｇ未満または約４．０ｍｇ未満の用量で前記被験体に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、被験体の体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約６．０ｍｇの用量で投与される。例えば、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、被験体の体重１ｋｇにつき約０．３〜約３．０ｍｇ、または約０．３〜約１．０ｍｇの用量で投与される。患者は鎌状赤血球症を患っている場合がある。前記患者は成人（１８歳以上）または小児（１８歳未満）でもよい。いくつかの実施形態では、前記患者は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を、被験体の体重１ｋｇにつき約０．３ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．１ｍｇ、または約０．０５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記患者は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を、被験体の体重１ｋｇにつき約１ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記患者は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を、被験体の体重１ｋｇにつき約３ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記患者は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を、被験体の体重１ｋｇにつき約６ｍｇの用量で投与される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、前記患者は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を、被験体の体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇの用量で投与される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、前記患者は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を、被験体の体重１ｋｇにつき約０．３ｍｇの用量で投与される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、前記患者は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を、被験体の体重１ｋｇにつき約０．５ｍｇの用量で投与される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、前記患者は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を、被験体の体重１ｋｇにつき約１ｍｇの用量で投与される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、前記患者は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を、被験体の体重１ｋｇにつき約５ｍｇの用量で投与される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、前記患者は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を、被験体の体重１ｋｇにつき約１０ｍｇの用量で投与される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ／日のフラット用量（ｆｌａｔ  ｄｏｓｅ）で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約３５０ｍｇ／日の用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、約５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、約１００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、約１５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、約２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、約２５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、約３００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、約３５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、約４００ｍｇの用量で投与される。
【００６６】
前記医薬組成物のいくつかの実施形態では、化合物１は、１日あたり、または投与１回あたり最大用量で投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり、または投与１回あたり１ｇの化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体の合計併用用量が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり、または投与１回あたり６００ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体の合計併用用量が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり、または投与１回あたり５００ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体の合計併用用量が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり、または投与１回あたり４００ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体の合計併用用量が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり、または投与１回あたり３００ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体の合計併用用量が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり、または投与１回あたり２００ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは多形体の合計併用用量が投与される。いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は患者に投与され、ここで化合物１、または薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は１日１回投与される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は患者に投与され、ここで化合物１、または薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、食物とともに１日１回投与される。食物は有害事象プロファイルを劇的に低下させる場合があることが分かっている。悪心、嘔吐、頭痛などの副作用の発生率と重症度は、化合物１、または薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体を食物とともに服用した場合に低下する場合がある。
【００６８】
いくつかの実施形態では、化合物１、または薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は患者に投与され、ここで化合物１、または薬学的に許容可能な塩、あるいは多形体は、少なくとも７日間、１０日間、２週間、３週間、４週間、１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１年間、１．５年間、または２年間にわたり１日１回投与される。いくつかの実施形態では、前記患者は３か月間処置される。いくつかの実施形態では、前記患者は６か月間処置される。いくつかの実施形態では、前記患者は１年間処置される。いくつかの実施形態では、前記患者は１．５年間処置される。いくつかの実施形態では、前記患者は、２年間、３年間、４年間、５年間、５年以上、または生存期間にわたって処置される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、当業者に既知の方法により単位剤形で提供される。例示目的のために、経口投与用の一般的な単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含有する場合がある。
【００７０】
併用療法
一実施形態では、本開示の化合物を含む医薬組成物は、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）などの追加の活性薬剤と併用される。本開示の化合物と追加の活性薬剤は、同時に、連続的に、または任意の順序で投与されてもよい。本開示の化合物と追加の活性薬剤は、異なる用量で、異なる投薬頻度で、または異なる経路を介して、いずれか適切な方で投与されてもよい。
【００７１】
本明細書では、「同時に投与される」という用語は特に制限されるものではなく、本開示の化合物と追加の活性薬剤が、例えば混合物としてほぼ同時に、または直ちに連続する順序で投与されることを意味する。
【００７２】
本明細書では、「連続的に投与される」という用語は特に制限されるものではなく、本開示の化合物と追加の活性薬剤が同時に投与されるのではなく、投与間に特定の時間間隔を設けて交互に、または一組で投与されることを意味する。前記時間間隔は、本開示の化合物と追加の活性薬剤それぞれの投与間で同じまたは異なっていてもよく、例えば２分〜９６時間、１〜７日あるいは１週間、２週間、３週間の範囲から選択することができる。通常、投与間の時間間隔は、２分〜７２時間、３０分〜２４時間、１〜１２時間など、数分〜数時間であってもよい。さらなる例として、２４〜９６時間、１２〜３６時間、８〜２４時間、６〜１２時間の時間間隔が挙げられる。
【００７３】
本開示の化合物と追加の活性薬剤とのモル比は特に制限されるものではない。例えば、本開示の化合物と１つの追加の活性薬剤が組成物中で組み合わされると、これらのモル比は１：５００〜５００：１、１：１００〜１００：１、１：５０〜５０：１、１：２０〜２０：１、１：５〜５：１、または１：１の範囲であってもよい。本開示の化合物と２つ以上の他の活性薬剤とが組成物中で組み合わされるときも、同様のモル比が適用される。本開示の化合物は、組成物の約１％〜１０％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜４０％、約４０％〜５０％、約５０％〜６０％、約６０％〜７０％、約７０％〜８０％、約８０％〜９０％、または約９０％〜９９％の所定のモル重量パーセンテージを含んでもよい。
【００７４】
本開示の化合物の使用方法
ＰＤＥ９は、好中球、網状赤血球、赤白血球細胞を含むヒト造血系に特異的に発現される。さらに、ＳＣＤ患者における網状赤血球と好中球におけるＰＤＥ９発現は、健常者と比較して顕著かつ有意に上昇している（Ａｌｍｅｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００８  Ｓｅｐ；１４２（５），８３６）．加えて、薬理学的ＰＤＥ９阻害によりＳＣＤ好中球の異常な接着特性が改善されるため、ＰＤＥ９と細胞接着との関連性が実証される（Ｍｉｇｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ．２０１１  Ｊｕｌ；６０（７），６３３）。ＰＤＥ９阻害が細胞接着を減らす機構は、ｃＧＭＰの増加と内皮接着分子発現の減少により媒介されると示されている。重要なことに、ＳＣＤの動物モデルでは、ＰＤＥ９阻害剤により媒介される細胞接着減少には、細胞生存増加という機能的効果があった。ＨＵと比べて少ない細胞接着を実証することに加えて、ＰＤＥ９阻害の結果、胎児非鎌状ヘモグロビン（ＨｂＦ）産生が増加し、これにより赤血球（Ｒｂｃ）内の異常ヘモグロビン（ＨｂＳ）の細胞濃度が減少して、異常ヘモグロビンとそれに関連する後遺症の重合が少なくなる。ＳＣＤの処置におけるＨｂＦ増加の重要性は、Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｓｉｃｋｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｅａｓｅのような大規模試験の結果のほか、米国外の様々な患者コホートに対する試験により裏付けられており、データより、ＨｂＦがこの疾患の最も重要な修飾物質にある（Ａｌｓｕｌｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１３，８８（６），５３１）ほか、ＨｂＦの修飾物質が他の血液学的パラメータを改善する（Ａｋｉｎｓｈｅｙｅ、Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８（１）：１９）ことが認められる。最終的にＡｌｍｅｉｄａたちは、ＳＣＤマウスモデルに対するＨＵとＰＤＥ９阻害との併用による処置が、ＨＵのｃＧＭＰ上昇効果の付加的で有益な増幅をもたらすことを実証した（Ａｌｍｅｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１２  Ｏｃｔ；１２０（１４），２８７９）。結論として、ＰＤＥ９阻害は胎児ヘモグロビンの産生の発現を調節するほか、細胞接着を減らすことができ、ともにＳＣＤの処置の重要な機構である。
【００７５】
本開示のＰＤＥ９阻害剤とヒドロキシ尿素（ＨＵ）は、異なる機構を介して作用する。ＨＵは一酸化窒素（ＮＯ）値を上昇させ、これにより可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓｇｃ）を活性化させてｃｇｍｐを生成する。本開示のＰＤＥ９阻害剤は、ＰＤＥ９酵素活性を阻害することによりｃＧＭＰの分解を遮断し、これによりｃＧＭＰ値を上昇させる。赤血球系統では、ｃＧＭＰはプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）に結合し、胎児ガンマグロビンの統合、そして最終的にＨｂＦの産生に対しシグナルを伝達する。ＰＤＥ９発現が高い造血細胞では、ＰＤＥ９活性の直接阻害によりｃＧＭＰ値が上昇し、これにより白血球接着の減少が促される。
【００７６】
本開示の一態様は、本開示のＰＤＥ９阻害剤、および本開示のＰＤＥ９阻害剤を含む医薬組成物を使用する方法を提供する。
【００７７】
本開示のＰＤＥ９阻害剤は、鎌状赤血球病などの疾患、および／または、貧血、鎌状ヘモグロビンＣ疾患（ＳＣ）、血管閉塞性発作、疼痛発作（鎌状赤血球発作）、脾臓隔離発作、急性胸部症候群、不良性発作、溶血性発作、長期疼痛、細菌感染、脳卒中などの鎌状赤血球症に関連する症状を処置するために使用することができる。
【００７８】
一実施形態では、本開示のＰＤＥ９阻害剤は、被験体のヘモグロビン値を上昇させるために使用される。
【００７９】
別の態様では、本開示のＰＤＥ９阻害剤は、被験体の細胞または血漿中のｃＧＭＰ値を上昇させるために使用され、前記被験体は鎌状赤血球症を患っている。前記細胞は、赤血球および／または白血球でもよいがこれらに限定されるものではない。前記ｃＧＭＰ値は、少なくとも５０％、少なくとも１００％、または少なくとも１５０％上昇する場合がある。いくつかの実施形態では、前記ｃＧＭＰ値は、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、または２５倍上昇する場合がある。
【００８０】
別の実施形態では、本開示のＰＤＥ９阻害剤は、被験体の胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）陽性赤血球数を増加させるために使用され、前記被験体は鎌状赤血球症を患っている。前記ＨｂＦ陽性赤血球数は、少なくとも５０％、少なくとも１００％、または少なくとも１５０％増加する。いくつかの実施形態では、前記ＨｂＦ陽性赤血球数は、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、または２５倍増加する。
【００８１】
別の実施形態では、本開示のＰＤＥ９阻害剤は、被験体の鎌状赤血球率（％鎌状ＲＢＣ）、うっ滞率（％うっ滞）、総ビリルビン、または総白血球数を減らすために使用され、前記被験体は鎌状赤血球症を患っている。前記％鎌状ＲＢＣ、％うっ滞、総ビリルビン、総白血球数、または脾臓重量は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％減少する。
【００８２】
ｃＧＭＰ値は、酵素免疫測定法などの当該技術分野における任意の適切な方法で測定されてもよい。
【００８３】
本明細書で使用されるＨｂＦ陽性細胞は、Ｈｂｆを伴う赤血球を意味する。ＨｂＦ陽性細胞は、電気泳動法および／または比色法などの当技術分野における任意の適切な方法により、血液試料から測定されてもよい。
【００８４】
本明細書では、鎌状赤血球（Ｓｉｃｋｌｅ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ，ｓｉｃｋｌｅｄ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ）は、三日月状または鎌状の赤血球を意味する。鎌状赤血球の割合は、当技術分野における任意の適切な方法で血液試料から測定可能である。
【００８５】
本明細書では、うっ滞または微小血管うっ滞は、血管を通る血流またはリンパ流の深刻な減速または完全な停止である。％うっ滞は、流れる細静脈の数で割り１００倍した、静止した（流れのない）細静脈の数である。％うっ滞は、当該技術分野における任意の適切な方法で測定可能である。
【００８６】
本明細書では、総ビリルビンは、非抱合ビリルビンと抱合ビリルビンの両方を意味する。総ビリルビン値は、当技術分野における任意の適切な方法により血液試料から測定可能である。
【００８７】
本明細書では、総白血球数（Ｔｏｔａｌ  ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ  ｃｏｕｎｔ  ｏｒ  ｔｏｔａｌ  ｗｈｉｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔ）は、体内の白血球の数を測定する血液検査である。総白血球数は、当技術分野における任意の適切な方法により血液試料から測定可能である。
【００８８】
本開示の別の態様では、少なくとも１つの他の活性薬剤と併用して本開示のＰＤＥ９阻害剤を使用する方法が提供される。これらの薬剤は同時、または連続的に投与されてもよい。これらの薬剤は、同時投与用の混合物として提供されるか、または、それぞれ連続投与用の別個の容器に入れられてもよい。
【００８９】
本明細書では、「同時投与」という用語は特に制限されるものではなく、本開示のＰＤＥ９阻害剤と少なくとも１つの他の活性薬剤が、例えば混合物としてほぼ同時に、または直ちに連続する順序で投与されることを意味する。
【００９０】
本明細書では、「連続投与」という用語は特に制限されるものではなく、本開示のＰＤＥ９阻害剤と少なくとも１つの他の活性薬剤が同時に投与されるのではなく、投与間に特定の時間間隔を設けて交互に、または一組で投与されることを意味する。前記時間間隔は、本開示のＰＤＥ９阻害剤と少なくとも１つの他の活性薬剤それぞれの投与間で同じまたは異なっていてもよく、例えば２分〜９６時間、１〜７日あるいは１週間、２週間、３週間の範囲から選択することができる。通常、投与間の時間間隔は、２分〜７２時間、３０分〜２４時間、１〜１２時間など、数分〜数時間であってもよい。さらなる例として、２４〜９６時間、１２〜３６時間、８〜２４時間、６〜１２時間の時間間隔が挙げられる。
【００９１】
本開示のＰＤＥ９阻害剤と少なくとも１つの他の活性薬剤とのモル比は特に制限されるものではない。例えば、本開示のＰＥＤ９阻害剤と１つの他の活性薬剤が組成物中で組み合わされると、これらのモル比は１：５００〜５００：１、１：１００〜１００：１、１：５０〜５０：１、１：２０〜２０：１、１：５〜５：１、または１：１の範囲であってもよい。本開示のＰＥＤ９阻害剤と２つ以上の他の活性薬剤とが組成物中で組み合わされるときも、同様のモル比が適用される。本開示のＰＥＤ９阻害剤は、組成物の約１％〜１０％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜４０％、約４０％〜５０％、約５０％〜６０％、約６０％〜７０％、約７０％〜８０％、約８０％〜９０％、または約９０％〜９９％の所定のモル重量パーセンテージを含んでもよい。
【００９２】
他の活性薬剤は、本開示とは異なるＰＥＤ９阻害剤またはＨＵであってもよい。他の活性薬剤はさらに、ペニシリンなどの抗菌薬、ジクロフェナクやナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、オピオイドなどの疼痛緩和薬物、または葉酸であってもよい。
【００９３】
本開示のまた別の態様では、輸血、骨髄移植、遺伝子治療などではあるがこれらに限定されるものではない少なくとも１つの他の治療と併用して、本開示のＰＤＥ９阻害剤を使用する方法が提供される。
【００９４】
キットとデバイス
本開示は、本開示の方法を利便的かつ／または効果的に実施するための様々なキットとデバイスを提供する。一般的にキットは、ユーザーによる被験体を対象とする複数の処置および／または複数の実験の実行を可能にするのに十分な量および／または数の構成要素を含む。
【００９５】
一実施形態では、本開示は鎌状赤血球症を処置するためのキットを提供し、該キットは、本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物、または、本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物と、場合によりＨＵなどの他の活性薬剤、ペニシリンなどの抗生物質剤、ジクロフェナクやナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、オピオイドなどの疼痛緩和薬、葉酸などとの併用薬を含む。
【００９６】
前記キットは、製剤組成物を形成するための包装と指示書、および／または送達剤（ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｇｅｎｔ）をさらに備えてもよい。送達剤は、生理食塩水、緩衝溶液、または本明細書に開示される任意の送達剤を含む場合がある。各成分の量は、再現性のある一貫した高濃度食塩水または単純なバッファー製剤を可能にするように変更することができる。これら成分はさらに、一定期間にわたる、および／または様々な条件下で緩衝溶液中のＰＤＥ９阻害剤化合物の安定性を増加させるために変更することもできる。
【００９７】
本開示は、本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物を組み込むことができるデバイスを提供する。これらデバイスは、鎌状赤血球症のヒト患者などの被験体に直ちに送達するために利用可能な安定した医薬製剤を含有している。
【００９８】
これらデバイスの非限定的な例として、ポンプ、カテーテル、針、経皮パッチ、加圧嗅部送達デバイス、イオン導入デバイス、多層微小流体デバイスが挙げられる。これらのデバイスは、単回投与、複数回投与、または分割投与のレジメンに従い本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物を送達するために利用されてもよい。前記デバイスは、生体組織全体、皮内、皮下、または筋肉内に本開示のＰＤＥ９阻害剤化合物を送達するために利用されてもよい。ＰＤＥ９阻害剤化合物を送達するのに適したデバイスのさらなる例として、国際公報ＷＯ２０１４０３６５５５に開示された膀胱内薬物送達用の医療デバイス、米国出願公報第２００８０１０８６９７号に開示されたＩ型ガラス製のガラスボトル、米国出願公報第２０１４０３０８３３６号に開示された分解性ポリマーと活性薬剤で製造されたフィルムを含む薬物溶出デバイス、米国特許第５７１６９８８号に開示された注入マイクロポンプを有する注入デバイスまたは活性薬剤の薬学的に安定した調製物を含有する容器、国際公報ＷＯ２０１５０２３５５７に開示されるリザーバーと該リザーバーに流体連通するチャネリング部材とを備えた埋め込み可能デバイス、米国出願公報第２００９０２２０６１２に開示される１つ以上の層を持つ中空繊維ベースの生体適合性薬物送達デバイス、国際公報ＷＯ２０１３１７００６９に開示される固体または半固体の薬物を含有するリザーバーを規定する筐体を有する細長い可撓性デバイスを備えた薬物送達用の埋め込み可能デバイス、米国特許第７３２６４２１号に開示される生体吸収性インプラントデバイスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これら文献の各々の内容はその全体を参照することで本明細書に引用される。
【００９９】
定義
本明細書では、冠詞「ａ」と「ａｎ」は、特に反対の指示が明確にない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解する必要がある。
【０１００】
本明細書では、語句「および／または」は、結合された複数の要素、すなわち、場合によっては結合的に存在し、かつ他の場合には別々に存在する複数の要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解する必要がある。他の要素は随意に、特に反対の指示が明確にない限り、具体的に特定された要素との関連性の有無にかかわらず、「および／または」節により具体的に特定される要素とは別に存在する場合がある。ゆえに非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンド言語と共に使用される場合、一実施形態ではＢを含まないＡ（随意にＢ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態ではＡを含まないＢ（随意にＡ以外の要素を含む）を指し、また別の実施形態ではＡとＢの両方（随意に他の要素を含む）を指す場合がある。
【０１０１】
本明細書では、「または」は、上記に定義されるように「および／または」と同じ意味を持つことを理解する必要がある。例えば、列記した項目を分けるとき、「または」や「および／または」は包括的と解釈されることになり、すなわち、少なくとも１つだけでなく、要素の数あるいは列記のうち１つより多く、そして場合により列記していない追加の項目も含むことになる。「〜のうち１つのみ」、「〜のうち正確に１つ」、特許請求の範囲での使用時における「〜から成る」などの、反対の指示が明確に存在する用語のみが、要素の数または列記のうち正確に１つの要素を含むことを指す。
【０１０２】
一般に、本明細書では「または」という用語は、「いずれか」、「〜のうち１つ」、「〜のうち１つのみ」、「〜のうち正確に１つ」、特許請求の範囲での使用時における「〜から成る」などの排他的な用語が先行するとき、排他的な代替物（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）としてのみ解釈されることになり、特許法の分野で使用される通常の意味を持つことになる。
【０１０３】
本明細書では、語句「少なくとも１つの」は、１つ以上の要素の列記に関して、列記した要素のうち１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味するものと理解されるが、必ずしも、列記した要素内に具体的に列記されるあらゆる要素のうち少なくとも１つを含み、かつ列記した要素における要素の任意の組み合わせを除外する必要はない。本定義によってさらに、要素は随意に、具体的に特定される要素の関連性の有無にかかわらず、語句「少なくとも１つの」が指す要素の列記内に具体的に特定される要素とは別に存在することが可能となる。
【０１０４】
ゆえに非限定的な例として、「ＡとＢのうち少なくとも１つ」（または同様に、「ＡまたはＢのうち少なくとも１つ」、あるいは「Ａおよび／またはＢのうち少なくとも１つ」）は、一実施形態では１より多くを、すなわちＡを含むがＢを含まないこと（随意にＢ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態では１より多くを、すなわちＢを含むがＡを含まないこと（随意にＡ以外の要素を含む）を指し、また別の実施形態では１より多く、すなわちＡを含むか、１より多く、すなわちＢを含むことの少なくとも１つ（随意に他の要素を含む）などを指す場合がある。
【０１０５】
本明細書では、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「持つこと（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与すること（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持すること（ｈｏｌｄｉｎｇ）」などの移行句はすべて、オープンエンド、すなわち、〜を含むがこれらに限定されるものではないことを意味すると理解されたい。
【０１０６】
移行句「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」と「〜から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」のみが、それぞれ米国特許審査基準に明記されるような、閉鎖または半閉鎖移行句である。
【０１０７】
本明細書では、「被験体」または「患者」は、疾患または障害、例えば腫瘍形成や癌に敏感な場合がある哺乳動物など、任意の哺乳動物（例えばヒト）を指す。例として、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、またはマウス、ラット、ハムスター、モルモットなどのげっ歯類が挙げられる。様々な実施形態では、被験体は、処置、観察、または実験の対象であったか、または対象となる予定の被験体を指す。例えば被験体は、癌の診断あるいはその他の方法により癌を患っていると分かった被験体、被験体に把握された癌に基づく処置、観察、または実験を選択される被験体を指す場合がある。
【０１０８】
本明細書では、「処置」または「処置すること」は、疾患あるいは障害、またはそれらの少なくとも１つの徴候あるいは症状の改善を指す。「処置」または「処置すること」は、例えば少なくとも１つの徴候あるいは症状の安定化により求められるような疾患あるいは障害の進行の減少、または、少なくとも１つの徴候あるいは症状の進行速度の低下により求められるような進行速度の低下を指す場合がある。別の実施形態では、「処置」または「処置すること」は、疾患または障害の発症を遅らせることを指す。
【０１０９】
本明細書では、「予防」または「予防すること」は、所与の疾患あるいは障害の兆候あるいは症状を獲得または抱えるリスクの低下、すなわち予防的処置を指す。
【０１１０】
本明細書では、「治療上有効量」という語句は、所望の治療効果を生じさせるのに有効な、化合物、材料、または本開示の化合物を含む組成物の量を意味する。したがって、治療上有効な量により、疾患あるいは障害が処置または予防され、前記障害の少なくとも１つの徴候あるいは症状が改善する。様々な実施形態では、前記疾患または障害は癌である。
【０１１１】
ダッシュ（−）は、２つの文字または記号間にない場合、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子（Ｃ）を介して結合されている。
【０１１２】
「随意の」または「随意に」は、続いて記載される事象または状況が生じる場合もあれば生じない場合もあること、かつ、その記載には前記事象または状況が生じる例と生じない例とが含まれることを意味する。例えば、「随意に置換されたアリール」は、本明細書に定義されるような「アリール」と「置換アリール」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、このような基は、立体的に非実用的であり、合成的に実現不可能であり、および／あるいは本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入するように意図されていないことが、当業者に理解されるであろう。
【０１１３】
本明細書中のすべての数値範囲は、列挙した数値範囲内にある全数値、および全数値の範囲を含む。非限定的な例として、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、（Ｃ１−Ｃ２）、（Ｃ１−Ｃ３）、（Ｃ１−Ｃ４）、（Ｃ１−Ｃ５）、（Ｃ２−Ｃ３）、（Ｃ２−Ｃ４）、（Ｃ２−Ｃ５）、（Ｃ２−Ｃ６）、（Ｃ３−Ｃ４）、（Ｃ３−Ｃ５）、（Ｃ３−Ｃ６）、（Ｃ４−Ｃ５）、（Ｃ４−Ｃ６）、（Ｃ５−Ｃ６）の各アルキルのうちいずれか１つを含む。
【０１１４】
さらに、本開示の広範囲を示す数値範囲とパラメータは上述したような近似値であるが、実施例の章に記載する数値は可能な限り正確に報告されている。しかし、このような数値は本質的に、測定装置および／または測定技法から生じる誤差を包含することを理解されたい。
【０１１５】
略語と用語のリスト
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴分光法
ＡＤＭＥ：吸収、分布、代謝、排泄
ＡＥ：有害事象
ＡＵＣ０−２４：投与後０時間〜２４時間の濃度時間曲線下面積
ＢＢＢ：血液脳関門
Ｃｍａｘ：最大血漿濃度
ｃＧＭＰ：環状グアノシン一リン酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＳＦＣ：背側皮膚透明窓
Ｆ細胞：胎児ヘモグロビンを有する血液細胞
ＦＩＨ：ファースト・イン・ヒューマン
ＦＴＩＲ：フーリエ変換赤外分光法
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ＨＢＢ：ヘモグロビンサブユニットβ
ＨｂＦ：胎児ヘモグロビン
ＨＢＧ：ガンマ−グロビン遺伝子
ＨｂＳ：鎌状ヘモグロビン
ｈＥＲＧ：ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＵ：ヒドロキシ尿素
ＩＣ：阻止濃度
ＩＣ５０：半数最小阻止濃度
ＩＣＡＭ−１：細胞間接着分子−１
ＩＣＨ：医薬品規制調和国際会議
ＩＣＰ−ＭＳ：誘導結合プラズマ質量分光法
ＩＶ：静脈内
ＭＡＤ：反復投与漸増
ＭＴＤ：最大耐用量
ＮＯ：一酸化窒素
ＮＯＡＥＬ：最大無有害量
ＰＤ：薬力学的
ＰＤＥ９：ホスホジエステル−９
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ＰＩＣ：カプセル中の粉末
ＰＫ：薬物動態
ＰＫＧ：プロテインキナーゼＧ
ＲＢＣ：赤血球
ＲＨ：相対湿度
ＳＣＤ：鎌状赤血球症
ＳＤ：標準偏差
ＳＥＭ：平均標準誤差
ｓＧＣ：可溶性グアニリルシクラーゼ
ｔ１／２：半減期
ＴＫ：毒物動態
Ｔｍａｘ：最大濃度の時間
ＶＯＣ：血管閉塞性発作
ＷＢＣ：白血球
ｗ／ｗ％：重量／重量パーセント
【実施例】
【０１１６】
以下の実施例は本開示を例示すること目的とするがこれを限定するものではないことを理解されたい。上記説明と実施例の他の様々な例と修正は、本開示の趣旨と範囲から逸脱することなく本開示を読むことで当業者に明白となるものであり、このような例または修正はすべて、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。本明細書で言及される刊行物と特許はすべて、その全体を参照することで本明細書に引用される。
【０１１７】
実施例１．化合物１の合成と製剤化
化合物１は、ＷＯ２０１３／０５３６９０に開示される６−［４−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オンの鏡像異性体である。化合物１は、ＷＯ２０１３／０５３６９０に開示される方法に従い６−［４−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オンからのキラル選択的精製により調製されてもよく、前記公報の内容はその全体を参照することで本明細書に引用される。化合物１はさらに、ＷＯ２０１７／００５７８６に開示される方法を用いて調製されてもよく、前記公報の内容はその全体を参照することで本明細書に引用される。
【０１１８】
【化２】
2021535908.tif 000004
【０１１９】
進行中の臨床開発に使用されるべき化合物１の薬物製品は、即時放出錠剤である。様々な錠剤強度とプラセボの外観の均一性を確保するための被膜を使用してもよい。
【０１２０】
賦形剤または加工助剤を含まない不透明な白色ゼラチンカプセル（Ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎ  Ｃａｐｓｕｌｅ、ＰＩＣ）に直接詰めた化合物１原薬を用いて、早期臨床試験を実施した。経口投与用医薬品の賦形剤配合錠剤を開発し、これにより製造プロセスのスケールアップと含有量の均一性確保が可能になった。これら錠剤を、純度、効力、溶解、総好気性微生物数、そして総酵母数と生菌数に関する規定の制限について試験した。さらに、特定の微生物に対する試験を行った。
【０１２１】
各錠剤は、化合物１原薬（ＡＰＩの一水和物）２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、あるいは２００ｍｇ、またはプラセボを含んでいる。代表的な錠剤組成を以下の表１に示す。
【０１２２】
【表１】
2021535908.tif 000005
【０１２３】
コア錠剤の目標重量４００ｍｇ、被覆錠剤の目標重量４４０ｍｇとなるように、すべての錠剤を構成した。これを達成するために、化合物１と微結晶セルロースの量を適宜調整した。他の賦形剤すべての量を一定のままにした。
【０１２４】
製造プロセスとプロセス制御の説明
被覆錠剤の製造は、配合、錠剤圧縮、および被覆に関する一般的な手順に従う。
【０１２５】
原薬のローラー圧縮：
まず、さらなる配合と処理に適した従来よりも均一な中間体を達成するために、化合物１原薬をローラー圧縮により処理した。規定量のＡＰＩを２００〜３００ＰＳＩ、ローラー速度４．０ＲＰＭでローラー圧縮機に通した。ローラー圧縮した材料を２０メッシュスクリーンに通し、均一な粒径を得た。圧縮してスクリーニングしたＡＰＩは、錠剤製造に使用するまで二重裏打ちポリエチレンバッグに保管した。
【０１２６】
ローラー圧縮された原薬と賦形剤との配合：
規定量のローラー圧縮ＡＰＩを、１６ｑｔ．Ｖ−ｓｈｅｌｌ  Ｂｌｅｎｄｅｒを使用して規定の賦形剤（被覆液を除く）と混合した。規定の期間内にブレンダーが３００回転以上回転するような方法で、配合を実施した。配合物の均一性を検証するために、Ｖ−Ｓｈｅｌｌ  Ｂｌｅｎｄｅｒ内の複数の場所から試料を採取した。
【０１２７】
さらに処理を行うまで、二重裏打ちポリエチレンバッグ内の適切なＨＤＰＥ容器内に配合した材料を保管した。
【０１２８】
錠剤化：
１１ｍｍの上下平面錠剤パンチ（ｕｐｐｅｒ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒ  ｐｌａｉｎ−ｆａｃｅｄ  ｔａｂｌｅｔ  ｐｕｎｃｈｅ）による重力供給錠剤プレスによって錠剤を製造した。以下に定義されるように、錠剤の重量、硬度、厚み、破砕性、および崩壊性に関する所定の仕様を満たすように錠剤プレスを調整した。すべてのコア錠剤を金属探知器によりスクリーニングし、フィルムコーティング前に除塵する。
【０１２９】
フィルムコーティング：
精製水の中で規定量のＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅを混合し、懸濁液を４５分以上混合することにより、均一な被覆混合物を調製した。錠剤をパンコーティング装置に装填し、４３℃に予熱してから被覆操作を開始した。次いで予熱した錠剤を、１５インチのコーティングパンの中、１０〜１５ＲＰＭで回転させながら被覆した。被覆懸濁液の噴霧速度を１０ｇ／分に調節し、入口空気温度を４０〜６０℃に維持した。
【０１３０】
規定の間隔で錠剤をサンプリングし、計量して、所望の目標重量増加（１０％）が達成されたかどうかを判定した。被覆完了後、被覆錠剤を３０℃以下に冷却した。
【０１３１】
バルク包装：
放出試験のために被覆錠剤をサンプリングし、続いて二重裏打ちポリエチレンバッグで二重に裏打ちされたＨＤＰＥ容器に移した。
【０１３２】
臨床包装：
錠剤に臨床試験用の包装を施した。この包装には、特定を確実にするためにバッチ番号を付けた各容器のインクジェット標識が含まれる。３３個の錠剤を手で数えながら各６０ｃｃ丸底白色ＨＤＰＥボトルに詰めた。別の者が数を確認してから、各ボトルを充填した。充填後、各ボトルを３３ｍｍ白色ポリプロピレン・チャイルドレジスタント・キャップにより手で封をし、誘導シールを施した（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｓｅａｌ）。
【０１３３】
実施例２．錠剤３００ｍｇの開発
錠剤３００ｍｇの開発活動では、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ−ＳＦＰ）の添加と微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００）のパーセントレベルの上昇により、破砕性試験中に錠剤の硬度上昇と損失量減少という許容可能な結果を得たことが認められる。しかし、ＨＰＣを添加すると、平均崩壊時間が１分未満から約３７分に延びてしまった。複数のＨＰＣ−ＳＳＬ−ＳＰＦパーセントレベルを錠剤３００ｍｇの製剤化において評価した。評価対象の製剤を以下の表２に示す。
【０１３４】
【表２】
2021535908.tif 000006
【０１３５】
許容可能な結果をもたらした製剤を突き止めるため、様々なパーセントレベルのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ−ＳＦＰ）の複数の製剤を評価した。フィルムコーティング錠剤３００ｍｇの開発に利用される製剤を以下の表３に示す。
【０１３６】
【表３】
2021535908.tif 000007
【０１３７】
配合／造粒：
開発に用いる賦形剤を、２，３８０個の錠剤のバッチサイズについて記録した。化合物１原薬をローラー圧縮した。化合物１とすべての賦形剤を、以下の順序で２０メッシュのハンドスクリーンによりスクリーニングした：１）化合物１原薬、２）アルファでん粉（Ｓｔａｒｃｈ  １５００）、３）コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）、４）微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００）。
【０１３８】
目標重量の達成後、硬度プロファイル（錠剤硬度対崩壊時間）を確立し、サンプルを採取した。各サンプルを使用して、重量、硬度、厚み、崩壊性、破砕性を含む錠剤の物理特性を試験した。
【０１３９】
プロセス内ガイドライン：
錠剤の厚みの範囲：４．６５〜４．８５ｍｍ。
【０１４０】
錠剤の硬度目標：１０ｋＰ。
【０１４１】
破砕性（ＵＳＰ  Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）：０．３％以下、キャッピングなし。
【０１４２】
崩壊性（ＵＳＰごと）：全錠剤が１５分以内に完全に崩壊する。
【０１４３】
被覆：
開発バッチから得た錠剤を、目標条件下で被覆し、パンコーティングに耐えることのできるコア錠剤を評価した。錠剤をコーティングパンに投入する前に、パンにＯｐａｄｒｙ  ＩＩ，８５Ｆ１８４２２，Ｗｈｉｔｅを噴霧し、乾燥させた。被膜の剥離がないことを確認するために、操作者は噴霧プロセスと乾燥プロセスをモニタリングした。これにより、すり傷などのコーティングパンにより生じる血管が錠剤に生じるのを防ぐ、被膜の薄層が形成された。Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ，８５Ｆ１８４２２，Ｗｈｉｔｅにより錠剤を被覆すると重量が４．８％増加した。
【０１４４】
結果と考察：
開発活動の目標は、最適なパーセントレベルのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ−ＳＦＰ）を含む化合物１の錠剤の製剤を開発し、これにより許容可能な結果をもたらすことであった。この製剤を利用して、許容可能な硬度、厚み、破砕性、および崩壊結果を伴う錠剤を製造した。各製剤の錠剤を硬度、厚み、破砕性、および崩壊性を試験した。目標結果は、（１）厚み：４．５０〜４．８０ｍｍ、（２）破砕性：損失０．３％以下失、（３）崩壊：１５分以下、および（４）硬度１０ｋｐａである。破砕性、崩壊性、および硬度をＵＳＰ配合基準（米国薬局方と国民医薬品集が、容認された試験標準である）に対して試験した。
【０１４５】
０．５％ＨＰＣでの破砕性（Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ）バッチ：
最初に評価した製剤には０．５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ−ＳＦＰ）が含まれており、この製剤を以下の表４に示す。
【０１４６】
【表４】
2021535908.tif 000008
【０１４７】
錠剤は、目標充填重量４２０．０ｍｇ、厚み範囲４．５０ｍｍ〜４．８０ｍｍで調製する必要があった。
【０１４８】
崩壊時間を検査するために、６個の錠剤が完全に崩壊するまで連続して複数の錠剤を水に沈め、この結果を以下の表５に示す。
【０１４９】
【表５】
2021535908.tif 000009
【０１５０】
この目標は、全錠剤を１５分以内に完全に崩壊させることであった。表５のデータによると、全錠剤が１５分未満で完全に崩壊しため、目標時間が達成された。目標充填重量４２０．０ｍｇを用いて残りの錠剤配合物を圧縮した。
【０１５１】
さらに、破砕性に関する物理試験を実施した。破砕性試験では、圧縮後に錠剤が細粉され、砕かれ、または粉砕される傾向のある錠剤を調べる。バッチの合格基準は、パーセント損失０．３％以下であった。破砕性試験中に集めたデータを以下の表６に示す。
【０１５２】
【表６】
2021535908.tif 000010
【０１５３】
０．５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ−ＳＦＰ）のパーセントレベルを得たことで、バッチレコードに提供される合格基準が満たされた。
【０１５４】
１．５％ＨＰＣでの破砕性バッチ
１．５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ−ＳＦＰ）を含む製剤を用いた錠剤を圧縮し、これらの錠剤に関する物理特性を試験して、許容可能な結果が得られるかどうかも確認した。製剤を以下の表７に示す。
【０１５５】
【表７】
2021535908.tif 000011
【０１５６】
３個の錠剤が完全に崩壊するまで連続的に複数の錠剤を水に沈めた。その結果を表８に示す。
【０１５７】
【表８】
2021535908.tif 000012
【０１５８】
崩壊時間はすべて１５分の合格基準を超過しており、崩壊結果の失敗が認められる。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ−ＳＰＦ）レベルの上昇により、崩壊時間は上昇する。破砕後の損失が０．３％未満であることに留意されたい。
【０１５９】
物理試験の完了後、錠剤にフィルムコーティングを施して重量を約４．８％ｗ／ｗ増加させた。各製剤に対して実施した物理試験の結果を比較した後、化合物１の錠剤３００ｍｇ（０．５％ＨＰＣ）により錠剤に対する許容可能な結果が得られたと判定した。
【０１６０】
実施例３．化合物１は白血球の接着と活性化を低下させる
多形性単核細胞（ＰＭＮ）、具体的に好中球は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の病因に重要な役割を果たすものであり、活性化された好中球の方が血小板と血管内皮との接着性を増すことが示されている。近年、内皮細胞に結合する白血球を標的とする様々な薬物が、患者への臨床研究において進められている。化合物１は、患者由来細胞とＳＣＤマウスモデルにおける胎児ヘモグロビンの発現を増加させ、ＳＣＤマウスモデルにおける血管閉塞を減らすことができる。この実施例では、ＳＣＤ患者由来の好中球の接着特性を低下させるとともにマウスＳＣＤモデルにおけるｓＥ−セレクチン（ｓＥ−Ｓｅｌ）とＰＭＮ活性化マーカーを減少させる、化合物１の能力を試験した。
【０１６１】
内皮Ｅ−セレクチン（Ｅ−Ｓｅｌ）は白血球のローリング動作を遅らせる。この動作の後、活性化された白血球の固定接着と遊出が生じる。ｓｅ−Ｓｅｌの血漿値はＥ−Ｓｅｌの細胞外ドメインの酵素切断により生じるものであり、ＳＣＤ患者において上昇する。この上昇は白血球との相互作用により媒介される場合がある。タウンズマウスモデルにおける血漿ｓＥ−Ｓｅｌ値は、対照マウスの値（５７ｍｇ／ｍｌ）よりも１４４％高い（１３９ｍｇ／ｍｌ）。この値は化合物１で処置したタウンズマウスで大幅に低下し、中でも血漿ｓＥ−Ｓｅｌ値は対照マウス（９２ｍｇ／ｍｌ）よりも６１％しか高くなかった。
【０１６２】
化合物１は、ＳＣＤモデルではＰＭＮの循環値を低下させたが、健康な動物を対象とする長期試験では低下させなかったことが分かった。このことは、疾患特異的細胞活性化の化合物１により媒介される減少に付随するものと考えられ、この減少には、肺における骨髄由来ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）レベルの６７％低下と好中球由来アルギナーゼレベルの２６％低下が含まれる（図１）。血流を模倣する先述のインビトロ接着アッセイでは、活性化内皮細胞ＨＭＥＣ−１がマイクロチャネルの内面を覆う。このアッセイを使用すると、ＳＳ（鎌状細胞の最もよくみられる形態）患者から採取した灌流全血試料から、好中球が凝集して内皮単分子層に結合することが認められる。このことがマイクロチャネル内の緑色蛍光パッチのリアルタイムモニタリングによって定量化されたのは、好中球が灌流工程前に特定のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８抱合抗体によって標識されるためである。未処置患者の好中球より、活性化ＨＭＥＣ−１への相当量の接着を認めた。灌流工程前に血液試料に添加されると、化合物１は、大幅にかつ用量依存的に接着を減少させた。阻害効果は早ければインキュベーションの１５分で始まり、最も強力な接着阻害は３０μｍの化合物１による３０分間のインキュベーションで観察された。これらの条件下で、接着性は平均５４％（ｐ＝０．０３）減少した（図２）。機械論的には、いかなる理論にも縛られることは望まれないが、化合物１が好中球の固定接着工程を標的とする場合があるのは、ＣＤ１１ａ［２３％減少（ｐ＝０．００２）］、ＣＤ１１ｂ［３９％減少（ｎｓ）］、ＣＤ１８［４７％減少（ｐ＝０．０３）］を含む主要好中球インテグリンの発現レベルを低下させるためである（図３）。
【０１６３】
これらのデータを合わせると、循環中の細胞数から独立して好中球の異常接着を標的とすることでＳＣＤのＰＢＭＣ媒介性症状を減少させることにおける、化合物１の役割が認められる。
【０１６４】
実施例４．鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）の成人患者における化合物１に対する第２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験
目的：
主要目的は、ホモ接合鎌状赤血球貧血（ＨｂＳＳ）または鎌状β０サラセミアと定められる鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）を患うがヒドロキシ尿素（ＨＵ）を投与されていない成人患者と、ＨＵの安定用量を投与されるＳＣＡ成人患者における化合物１の安全性と忍容性を評価することである。
【０１６５】
副次的目的は、臨床的に関連するＰＫ相互作用が認められるかどうかを突き止めるために、ＨＵの安定用量を投与される／投与されていないＳＣＡ成人患者における化合物１の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特徴付けること、そして化合物１の投与前後のＳＣＡ成人患者におけるＨＵのＰＫプロファイルを特徴付けることである。
【０１６６】
探索目的は、安定したＨＵを投与される／投与されていないＳＣＡ成人患者における化合物１の薬力学的（ＰＤ）効果を評価すること、そして安定したＨＵを投与される／投与されていないＳＣＡ成人患者におけるＳＣＡ関連臨床転帰測定に対する化合物１の起こり得る有効性を評価することである。
【０１６７】
方法論：
この試験は無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、これにより、ＳＣＡ患者の２集団、ＨＵを投与されない集団（集団Ａ）とケア標準に従いＨＵの安定用量を投与される集団（集団Ｂ）とに１６〜２４週間かけて１日１回投与される、ホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤である化合物１の安全性、忍容性、ＰＫ、探索的ＰＤ、臨床転帰が評価される。最大で約３６人の患者を集団Ａに、１８人の患者を集団Ｂに登録する。
【０１６８】
集団Ａでは、最大４週間のスクリーニング期間の後、集団Ａの適格患者（すなわち、ＨＵを投与されていない患者）に、化合物１またはプラセボを計２４週間かけて投与する。１日目、最初の１２週間にわたり毎日、３０ｍｇあるいは５０ｍｇの化合物１、１００ｍｇの化合物１、またはプラセボをそれぞれ服用する群に患者を１：１：１で無作為化し、次の１２週間（１３〜２４週目）で各患者の用量は倍増（すなわち、５０ｍｇから１００ｍｇ、１００ｍｇから２００ｍｇに倍増、またはプラセボを倍増）されてもよい（プラセボと化合物１の全用量レベルは見た目上同じであるため、用量漸増は試験薬物の盲検には影響しない）。試験全体において、利用可能な臨床データはすべて約２週間ごとに検討され、各患者個別の臨床安全性データの検討に基づいて承認された場合にのみ、８５日目に個々の患者単位で用量が漸増される。
【０１６９】
集団Ｂでは、最大４週間のスクリーニング期間の後、集団Ｂの適格患者（すなわち、安定したＨＵを投与される患者）はリードイン期間に入り、化合物１を含まない状態での患者に対するＨＵ処方量のＰＫプロファイルを特徴付けるために（すなわち、患者のベースラインＨＵ  ＰＫプロファイルを特徴付けるために）採血される。（少なくとも４８時間の間隔を空けて１０時間かけて採血された血液試料から）２つの完全なベースラインＨＵ  ＰＫプロファイルが求められる。
【０１７０】
少なくとも４週間の安全性データが集団Ａの６人の患者から検討され、集団Ｂに対する投与の開始が安全かつ適切であると判断されてから、集団Ｂに対する化合物１の投与を開始した。集団Ｂに対する投与開始の承認を得て、ベースラインＨＵ  ＰＫの採血が完了すると、１日目に、１６週間かけて３０ｍｇあるいは５０ｍｇの化合物１またはプラセボを服用する群に患者を２：１に無作為化する。最初の４週間（１〜４週目）、無作為化処置の割り付けに従い患者に試験薬を投与する。次の１２週間（５〜１６週目）、各患者の用量を倍増（例えば、５０ｍｇから１００ｍｇの倍増、またはプラセボの倍増）させてもよい。集団Ａと同様に、各患者個別の臨床的安全性データの検討に基づいて承認された場合にのみ、２９日目に用量が漸増される。
【０１７１】
研究デザインの理論的根拠：
これは患者集団（ＳＣＡ患者）を対象とする最初の試験であり、そのため、ＳＣＡ成人患者に対する用量の範囲にわたる化合物１の安全性、忍容性、ＰＫのほか、起こり得るＰＤ効果、臨床的有効性を調べるようにデザインされている。化合物１は承認された場合に、単剤として、またはＨＵとともに投与される可能性を考慮すると、化合物１の効果は、ＨＵまたは他の治療を受けていないＨｂＦレベルが中等度のＳＣＡ患者（集団Ａ）のほか、ＨＵの安定用量を現在投与されている患者（集団Ｂ）において評価される。
【０１７２】
利用可能な非臨床データと健康なボランティアの臨床データより、化合物１は安全であるとともに、３０、５０、１００、２００ｍｇ１日１回の投与では忍容性が良好であること、そして、少なくとも１００ｍｇの用量を少なくとも２４週間投与したときに、起こり得る臨床上有益なＰＤ効果が観察される可能性があることが裏付けられる。それゆえ、集団Ａは、患者のＰＤ用量応答のほか、用量１００ｍｇでの忍容性が良好であった鎌状赤血球患者の用量２００ｍｇの忍容性を調べるようにデザインされる。
【０１７３】
集団Ｂの結果はＨＵと同時に投与したときの化合物１に関する情報を得ることを目的としており、その両方が、細胞内ｃＧＭＰを増加させる代替的な生化学経路を介してＨｂＦレベルを増加させる。化合物１とＨＵとの併用投与を裏付ける臨床データが存在しないため、集団Ｂの患者は、集団Ａに使用した低用量（３０ｍｇまたは５０ｍｇ）の化合物１の投与を開始し、用量５０ｍｇが４週間にわたり安全で認容されている場合にのみ、用量１００ｍｇに漸増する。加えて、利用可能な非臨床データではＨＵと化合物１との併用投与は化合物１の曝露を増加させることが裏付けられないが、集団Ｂに対する投与は、４週間の安全性データが、集団Ａにおいて３０ｍｇまたは５０ｍｇ（集団Ｂの開始用量）、１００ｍｇ（開始用量の２倍）、さらにプラセボをそれぞれ投与される２人の患者から利用可能になってから開始する。
【０１７４】
診断、主な包含基準：
包含基準：
各患者は、本試験に登録される次の基準をすべて満たす必要がある：１．  １８歳以上５０歳以下の男女。２．  ＳＣＡ（ＨｂＳＳまたは鎌状β０サラセミア）の診断が確認される。まだ患者の記録が文書化されていない場合、ＳＣＡの診断は電気泳動、ＨＰＬＣ、および／またはジェノタイピングにより確認する必要があることに注意されたい。３．  ＨＵの使用歴。集団Ａの患者は、スクリーニング前９０日以内にＨＵを投与されず、次の６か月以内にＨＵを服用する予定はない。集団Ｂの患者は、少なくとも６か月間にわたりＨＵを投与され、スクリーニング前に少なくとも６０日間にわたり用量が安定しており、次の６か月以内に用量レベル、用量レジメンを変更し、またはＨＵを中止する予定はない。４．  女性患者では、妊娠していないこと、妊娠の可能性が少ないことが条件である。男性患者では、パートナーを妊娠させる可能性は少ないことが条件である。
【０１７５】
除外基準：
以下の基準のいずれかを満たす患者を試験から除外する：１．  スクリーニング時の総Ｈｂ値が１１．０ｇ／ｄＬ未満または６ｇ／ｄＬ超の患者。２．網状赤血球数が１００×１０９／Ｌ未満の患者。３．  過去１年以内に急性胸部症候群（ＡＣＳ）や持続勃起症を含む血管閉塞性発作（ＶＯＣ）による入院（少なくとも２４時間）が３回を超える患者。４．  無腐性壊死（ＡＶＮ）を除く何らかの理由で外来患者向けの長期オピオイド治療（毎日１０ｍｇ以上に相当する経口モルヒネ）を投与されている。長期治療は８週間以上にわたりオピオイドを毎日連続して使用することと定義されることに留意されたい。５．  １日目の６０日目以内、または長期輸血療法レジメン時に輸血用や献血用などの血液製剤を受けている患者。６．  ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）抗体（患者がＨＣＶの治癒／クリアランスをもたらす薬物療法を完遂していない限り）、およびＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して陽性である患者。７．  妊娠の可能性のある女性患者において、１日目の血清のヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）試験（スクリーニング）または尿中ｈＣＧ試験の結果が陽性である患者。８．  クレアチニン、年齢、性別、民族性を用いたＭＤＲＤ（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ）試験の方程式により、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）５０ｍＬ／分未満と算出される患者。９．  アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が正常上限（ＵＬＮ）の３倍超の患者。１０．  ボディマス指数（ＢＭＩ）１７．５未満または３５ｋｇ／ｍ２超、総体重５０ｋｇ未満の患者。１１．  試験薬の初回投与前７日以内にＰＤＥ５抑制剤（シデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルが挙げられるがこれらに限定されない）の使用歴がある、または試験中の任意の時点で使用する予定がある患者。１２．  過去１年以内に試験責任医師により、薬物あるいはアルコール乱用の履歴があり、アルコール（飲酒検知器）検査（スクリーニング時あるいは−１日目）が陽性と判断される患者。１３．  少なくとも５年間にわたり完全寛解していない癌を患っている患者。試験責任医師の見解において、疾病が適切に診断され、臨床的に寛解状態にあると判断され、かつ患者の試験参加が安全上の懸念を表す場合に、皮膚の扁平上皮癌あるいは基底細胞癌、局所化子宮頸癌、または局所化前立腺癌の患者を適格とみなす。１４．  試験責任医師により、何らかの薬物、あるいは使用される試験薬の何らかの成分に対して臨床的に有意なアレルギー反応または過敏症の既往歴があると判断されている患者。１５．  ＥＣＧ時、試験責任医師により、ＱＴ間隔Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの補正式（ＱＴｃＦ）が男性で４５０ｍｓ超、女性で４７０ｍｓ超と判断されるか、または臨床的に有意な異常の存在が認められる患者。１６．  １日目の４週間以内に大手術、または２週間以内に小手術を受けている患者。１７．  １日目の２週間以内にインフルエンザ様症候群などの呼吸器感染症が認められるか、または１日目の４週間以内に弱毒生ウイルスによるワクチン接種を受けている患者。１８．  １日目の前３０日以内に治験薬��たは治験デバイスを用いる試験に参加している患者。１９．  シメチジン、シクロスポリン、エリスロマイシン、オメプラゾール、リファンピン、リトナビル、およびセントジョンズワートが挙げられるがこれらに限定されない、シトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）を強力に阻害または誘導すると知られている薬物または物質を、１日目の前３０日目以内に使用したか、または試験中に使用予定がある患者。物質が認可されたものかどうかに関し疑問がある場合は、製品ラベル（該当する場合）を確認し、試験委託者に相談されたい。２０．  １日目の前２４時間以内にグレープフルーツ、グレープフルーツジュース、またはグレープフルーツ製品を消費している、または試験中にグレープフルーツ製品を消費する予定がある患者。２１．  アルフェンタニル、アバナフィル、ブデソニド、ブスピロン、コニバプタン、ダリフェナシン、ダルナビル、ダサチニブ、ドロネダロン、エバスチン、エレトリプタン、エプレレノン、エベロリムス、フェロジピン、イブルチニブ、インジナビル、ロミタピド、ルラシドン、マラビロック、ミダゾラム、ナロキセゴール、ニソルジピン、クエチアピン、サキナビル、シロリムス、タクロリムス、チカグレロール、ティプラナビル、トルバプタン、トリアゾラムが挙げられるがこれらに限定されない任意のＣＹＰ３Ａ感受性基質（オピオイドを除く）を、１日目の前３０日以内に使用している、または試験中に使用する予定がある患者。２２．  シクロスポリン、ロバスタチン、プロプラノロール、キニジン、シンバスタチンが挙げられるがこれらに限定されないＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の重要な基質または阻害剤と知られている薬物または物質を、１日目の前３０日以内に使用している、または試験中に使用する予定がある患者。物質が認可されたものかどうかに関し疑問がある場合は、製品ラベル（該当する場合）を確認し、試験委託者に相談されたい。２３．  試験責任医師の見解において、患者の安全性に影響し得るか、治療経過あるいはフォローアップの完了を妨げ得るか、あるいは試験結果に影響し得る、その他医学的状態、身体所見、あるいは臨床検査値異常の履歴があるか、または進行中の患者。
【０１７６】
治験薬、投与量、投与方法：
化合物１は５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの白色錠剤として供給され、食物とともに経口投与される。様々な用量の化合物１は、錠剤形態の場合は視覚的に同一である。
【０１７７】
基準療法、投与量、投与方法：
プラセボは化合物１のないマトリクスを含有する錠剤からなり、見た目は化合物１の錠剤と同一である。プラセボは食物とともに経口投与される。
【０１７８】
処置期間：
試験の合計期間は集団Ａでは約３２週間であり、その内、最大４週間はスクリーニング期間、２４週間は処置期間、残る４週間は試験薬の最終投与後のフォローアップ期間である。
【０１７９】
集団Ｂの合計試験期間は約３２週間であり、その内、最大４週間はスクリーニング期間、８週間はリードイン期間、１６週間は処置期間、残る４週間は試験薬の最終投与後のフォローアップ期間である。
【０１８０】
エンドポイント：
集団ＡとＢのエンドポイントは、特に注記されない限り同じである。
【０１８１】
主要エンドポイントは、有害事象（ＡＥ）と重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率と重症度；１２リード心電図（ＥＣＧ）パラメータ、臨床検査試験（化学、血液学、凝固、尿）、バイタルサインのベースラインからの変化；身体検査所見により、化合物１の安全性と忍容性を測定することである。
【０１８２】
二次エンドポイントは、ＳＣＡ成人患者への経口投与後の化合物１の血漿ＰＫプロファイル（集団ＡとＢ）と、ＳＣＡ成人患者への化合物１の経口投与前後のＨＵの血漿ＰＫプロファイル（集団Ｂのみ）である。
【０１８３】
探索エンドポイントは、（追加の探索バイオマーカーも試験する場合があるが）総ヘモグロビン（Ｈｂ）レベル；ＨｂＦ値（％）；Ｆ細胞の％；赤血球溶血指数（非抱合ビリルビン、網状赤血球数、ラクターゼデヒドロゲナーゼ［ＬＤＨ］、およびハプトグロビンレベル）；可溶性Ｅセレクチン（ｓＥ−Ｓｅｌ）、可溶性Ｐ−セレクチン（ｓＰ−Ｓｅｌ）、および可溶性細胞間接着分子１（ｓＩＣＡＭ−１）；高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）により、化合物１のＰＤを測定することである。化合物１の臨床アウトカムは、疼痛関連の尺度（疼痛の頻度、重症度、持続時間；職場／学校や日常生活での活動に対する疼痛／疲労の影響；鎮痛薬の必要性／使用；入院や治療を必要とする輸血などのイベントを含む専門医療やヘルスケアを必要とするＳＣＡ関連イベント）により測定され、ＳＣＡの物理的、社会的、感情的な影響は、Ａｄｕｌｔ  Ｓｉｃｋｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｑｕａｌｉｔｙ−ｏｆ−Ｌｉｆｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＳＣＱ−Ｍｅ）により測定される。
【０１８４】
加えて、電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＤＮＡシーケンシング（必要に応じて）による診断確認のほか、治療応答に影響を及ぼす可能性のある遺伝子（αグロビンやＢＣＬ１１Ａが挙げられるがこれらに限定されない）の可能なファーマコゲノム解析のために、別の血液試料を採取する。
【図１】
2021535908.tif 000013
【図２】
2021535908.tif 000014
【図３】
2021535908.tif 000015
【図４】
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【図５】
2021535908.tif 000017
【図６】
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【図７】
2021535908.tif 000019
【図８】
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【国際調査報告】
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