(57)【要約】  本発明は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が上記のように定義される式（ＩＩ）の化合物から出発して式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関する。本発明はさらに、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（ここで、全ての変数は、上記で定義された通りである）に関する。    【化１】2021527691.tif 000026
2021527691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021527691.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロゲン、ハロゲンもしくはシアノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルファニル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、および
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、ハロゲンもしくはシアノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲンもしくはＣＮで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはハロゲンもしくはＣＮで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｕは、酸素またはＮ（Ｒ５）基であり、ここで
Ｒ５は、水素、ハロゲンもしくはＣＮで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、またはハロゲンもしくはＣＮで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ａ１は、Ｃ−Ｒ６であり、
Ａ２は、Ｃ−Ｒ７であり、
Ａ３は、Ｃ−Ｒ８またはＮであり、
Ａ４は、Ｃ−Ｒ９であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素、ハロゲンもしくはＣＮで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、またはハロゲンである］
の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2021527691.tif 000020
［ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りであり、Ｘはヨウ素または臭素である］
の化合物から出発し、
以下のステップ
（１）：式（ＩＩ）の化合物をマグネシウムまたはリチウムベースの金属化試薬と反応させて、式（ＩＩＩ）
【化３】
2021527691.tif 000021
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記で定義されたとおりであり、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素であり、ｎは０または１であり、Ｍは、マグネシウム（ｎ＝１の場合）またはリチウム（ｎ＝０の場合）である］
の化合物を得て、
（２）：式（ＩＩＩ）の化合物を無機亜鉛化合物と反応させて式（ＩＶ）
【化４】
2021527691.tif 000022
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＹは上で定義されたとおりで、ｍは１または２である］
の化合物を得て、および
（３）：式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）
【化５】
2021527691.tif 000023
［ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ４、ＵおよびＲ５は上記で定義された通りであり、Ｚは臭素またはヨウ素である］
の化合物と、少なくとも１つのＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）化合物および少なくとも１つの単座または二座の配位子の存在下に反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る
を含む、前記方法。
【請求項２】
Ａ１が、Ｃ−Ｈであり、
Ａ２が、Ｃ−Ｈであり、
Ａ３が、Ｃ−ＨまたはＮであり、および
Ａ４が、Ｃ−Ｒ９であり、および
Ｒ９が、ハロゲンもしくはＣＮで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、またはハロゲンである
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａ３がＮであることを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
基Ｒ４またはＲ５のうちの多くても１つが水素であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲン置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲン置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ、互いに独立して、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロゲン置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはハロゲン置換されているＣ１−Ｃ３−アルコキシから選択される置換基であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１とＲ３が、いずれの化合物においても同時に水素ではないことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ２が、フッ素置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、および
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ３−アルコキシであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程（１）におけるマグネシウムまたはリチウムベース金属化試薬がアルキルリチウム化合物ＬｉＲ（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６−アルキルである）、およびアルキルマグネシウムハロゲン化物化合物ＲＭｇＨａｌ（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｈａｌはハロゲンである）から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（３）におけるＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）化合物の量が、使用される式（ＩＶ）の化合物の総モル量に基づいて、０．０００１〜０．０５当量であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（２）における無機亜鉛化合物がハロゲン化亜鉛および酢酸亜鉛から選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（３）におけるＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）化合物が、パラジウム（ＩＩ）ハロゲン化物、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ピバル酸パラジウム（ＩＩ）、アリルパラジウム（ＩＩ）塩化物ダイマー、Ｐｄ（ａｃａｃ）２（ａｃａｃ＝アセチルアセトネート）、Ｐｄ（ＮＯ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ｄｐｐｆ＝ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
工程（３）における単座または二座配位子が、モノ−またはポリ置換されていてもよいトリアリールホスフィン、ジアリールアルキルホスフィン、ジアルキルアリールホスフィン、トリアルキルホスフィン、ジアリール（ジアルキルアミノ）ホスフィン、アリールビス（ジアルキルアミノ）ホスフィン、ジアリールシクロアルキルホスフィン、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、ＤＰＥＰｈｏｓ（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、ｔｅｒｔ−ブチル−ＸａｎｔＰｈｏｓまたはＮ−ＸａｎｔＰｈｏｓから選択されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（３）における単座または二座配位子が、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）、トリス（シクロヘキシル）ホスフィン（ＰＣｙ３）、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３）、ｄｐｐｆ、ＤＰＥＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ−ブチル−ＸａｎｔＰｈｏｓまたはＮ−ＸａｎｔＰｈｏｓから選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）
【化６】
2021527691.tif 000024
［ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１または５から８のいずれか１項に従って定義され、ここで、基Ｒ１およびＲ３の多くても１つはメチルであり、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素であり、ｎは０または１であり、Ｍはマグネシウム（ｎ＝１の場合）またはリチウム（ｎ＝０の場合）である］
であらわされる化合物。
【請求項１６】
式（ＩＶ）
【化７】
2021527691.tif 000025
[ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１または５から８のいずれか１項に従って定義され、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素であり、ｍは１または２である]
であらわされる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2021527691.tif 000003
【０００２】
の三環式化合物の製造方法に関し、該方法は式（ＩＩ）
【化２】
2021527691.tif 000004
【０００３】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は以下のように定義される。］
の化合物から出発する。
【背景技術】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物の調製は例えば、ＷＯ２０１８／１０４２１４、ＷＯ２０１５／０６７６４６、ＷＯ２０１５／０６７６４７またはＷＯ２０１６／１７４０５２から公知である。この場合、調製は、ピラゾールボロン酸誘導体または対応するアリールボロン酸誘導体を使用して、パラジウム−触媒によるＳｕｚｕｋｉカップリングによって行われる。この方法の欠点は高価で５〜１０モル％のパラジウムの高い触媒添加量の使用、および技術的に複雑な調製およびボロン酸誘導体（そのいくつかはあまり安定ではない）の必要な単離である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１８／１０４２１４
【特許文献２】ＷＯ２０１５／０６７６４６
【特許文献３】ＷＯ２０１５／０６７６４７
【特許文献４】ＷＯ２０１６／１７４０５２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一般式（Ｉ）の三環式化合物が新規な農薬活性成分または前駆体として重要であるため、本発明の目的は工業的に費用効果的に使用することができ、上記の欠点、特に高い触媒添加量およびボロン酸誘導体の困難な単離を回避する一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供することである。また、高収率かつ高純度で特定のＮ−アリールピラゾール誘導体を得ることが望ましく、その結果、標的化合物は、好ましくはさらなる潜在的に複雑な精製に供される必要はない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は本発明によれば、式（Ｉ）
【化３】
2021527691.tif 000005
【０００８】
［式中、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロゲン、ハロゲンもしくはＣＮによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、またはハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルファニル、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、またはハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、ハロゲンもしくはＣＮによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、またはハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲンもしくはＣＮによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはハロゲンもしくはＣＮによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｕは、酸素またはＮ（Ｒ５）基であり、ここで
Ｒ５は、水素、ハロゲンもしくはＣＮによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、またはハロゲンもしくはＣＮによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ａ１は、Ｃ−Ｒ６であり、
Ａ２は、Ｃ−Ｒ７であり、
Ａ３は、Ｃ−Ｒ８またはＮであり、
Ａ４は、Ｃ−Ｒ９あり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素、ハロゲンもしくはＣＮによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、またはハロゲンである］
の化合物を調製するための方法によって達成され、該方法は式（ＩＩ）
【化４】
2021527691.tif 000006
【０００９】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りであり、Ｘはヨウ素または臭素である］
の化合物から出発し、
以下のステップ
（１）：式（ＩＩ）の化合物をマグネシウム−またはリチウム−ベースの金属化試薬と反応させて、式（ＩＩＩ）
【化５】
2021527691.tif 000007
【００１０】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記で定義されたとおりであり、Ｙは塩素、臭素または要素であり、ｎは０または１であり、Ｍは、マグネシウム（ｎ＝１の場合）またはリチウム（ｎ＝０の場合）である］の化合物を得て、
（２）：式（ＩＩＩ）の化合物を無機亜鉛化合物と反応させて式（ＩＶ）
【化６】
2021527691.tif 000008
【００１１】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは上で定義されたとおりで、ｍは１または２である］の化合物を得て、
（３）：式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）
【化７】
2021527691.tif 000009
【００１２】
［ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ４、ＵおよびＲ５は上記で定義された通りであり、Ｚは臭素またはヨウ素である］の化合物と、少なくとも１つのＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）化合物および少なくとも１つの単座または二座配位子の存在下に反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る、
を含む。
【００１３】
本発明による方法は先に記載した方法よりも利点を有し、第一に、反応種の単離、ひいては追加の反応工程を省くことができ、触媒負荷、したがって環境およびコストへの影響をかなり低減することができ、一般形態（Ｉ）の標的化合物を、複雑な精製工程なしに、良好な収率および高純度で得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に記載される好ましい実施形態は適用可能であれば、本明細書に記載される全ての式を指す。
【００１５】
本発明の１つの好ましい構成において、各々の場合において、互いに独立して、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、メチルまたはハロゲンである。
【００１６】
本発明の１つの追加的に好ましい構成において、基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの最大２つ、特に好ましくは最大１つは水素ではない。特に、好ましくは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｒ９はハロゲンもしくはＣＮにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、ハロゲンである。
【００１７】
１つの非常に特に好ましい実施形態では、Ｒ９はハロゲン、特にＣｌ、Ｆ、ＩまたはＢｒであり、特にＣｌである。
【００１８】
１つのさらに好ましい実施形態では、Ａ３はＮである。
【００１９】
１つのさらに好ましい実施形態では、
Ａ１は、Ｃ−Ｈであり、
Ａ２は、Ｃ−Ｈであり、
Ａ３は、Ｃ−ＨまたはＮであり、および
Ａ４は、Ｃ−Ｒ９であり、
ここで、Ｒ９は上で定義したとおりである。
【００２０】
１つのさらに特に好ましい実施形態では、
Ａ１は、Ｃ−Ｈであり、
Ａ２は、Ｃ−Ｈであり、
Ａ３は、Ｎであり、および
Ａ４は、Ｃ−ハロゲンであり、好ましくはＣ−Ｃｌ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−Ｂｒであり、より好ましくはＣ−Ｃｌである。
【００２１】
ＵがＯの場合、Ｒ４の次の好ましい構成が適用される：
１つの特に好ましい構成では、Ｒ４は特に好ましくは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、非常に特に好ましくはメチルまたはエチルである。
【００２２】
ＵがＮ（Ｒ５）の場合、Ｒ４およびＲ５の次の好ましい構成が適用される：
本発明の１つの好ましい実施形態において、基Ｒ４またはＲ５の多くとも１つは、水素である。
【００２３】
１つのさらなる好ましい構成において、Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＣＮによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、非常に特に好ましくはシクロプロピルまたは１−ＣＮ−シクロプロピルである。
【００２４】
特に好ましい１つの実施形態では、
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＣＮによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、および
Ｒ５は、水素であるか、またはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＣＮによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００２５】
非常に特に好ましくは、
Ｒ４は、シクロプロピルまたは１−ＣＮ−シクロプロピルであり、および
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、とりわけメチルまたはエチルである。
【００２６】
本発明の好ましい１つの構成において、ＵはＮ（Ｒ５）基である。
【００２７】
本発明の１つの好ましい実施形態では、
Ｒ２は、ハロゲン置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲン置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、例えば、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２，２，２−テトラフルオロエチル、１−クロロー１，２，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル、ノナフルオロ−ｓｅｃ−ブチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシである。
【００２８】
特に好ましくは、
Ｒ２は、フッ素置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００２９】
非常に特に好ましくは、
Ｒ２は、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５またはＣ３Ｆ７（ｎ−またはイソプロピル））またはペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ（ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５またはＯＣ３Ｆ７（ｎ−またはイソプロポキシ））である。
【００３０】
とりわけ好ましくは、
Ｒ２は、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルまたはヘプタフルオロ−ｎ−プロピル、とりわけヘプタフルオロイソプロピルである。
【００３１】
１つのさらに好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ独立して、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロゲン置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはハロゲン置換されているＣ１−Ｃ３−アルコキシから選択される置換基である。
【００３２】
１つのさらなる好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ３は本明細書中に記載される置換基であるが、Ｒ１およびＲ３はいずれの化合物においても同時に水素ではない。換言すれば、化合物中のＲ１が水素である場合、Ｒ３は本明細書に記載される他の置換基の１つであり、逆もまた同様である。
【００３３】
１つの特に好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、それぞれの場合において互いに独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、またはフッ素置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ３−アルコキシ、とりわけＣｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシである。
【００３４】
１つの非常に特に好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ、とりわけＣｌまたはＢｒである。１つの特に有利な構成において、Ｒ１とＲ３は同じハロゲン、とりわけ塩素である。
【００３５】
本発明の１つの好ましい構成において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つは、ハロゲン置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲン置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシ、特に好ましくはフッ素置換されているＣ１−Ｃ３−アルキルまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ３−アルコキシである。
【００３６】
本発明の１つのさらに特に有利な構成において、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキル、とりわけＢｒ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ２は、フッ素置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシ、とりわけヘプタフルオロイソプロピルであり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ３−アルコキシ、とりわけ塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシである。
【００３７】
本発明の１つの別の好ましい構成において、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキル、とりわけＢｒ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ２は、フッ素置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシ、とりわけヘプタフルオロイソプロピルであり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ３−アルコキシ、とりわけ塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦもしくはＣＮによって置換されていてよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、とりわけメチル、エチル、シクロプロピルおよび１−ＣＮ−シクロプロピルであり、
Ｕは、酸素またはＮ（Ｒ５）基であり、ここで、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチルまたはエチルであり、
Ａ１は、Ｃ−Ｈであり、
Ａ２は、Ｃ−Ｈであり、
Ａ３は、Ｃは−ＨまたはＮ、とりわけＮであり、および
Ａ４は、Ｃ−Ｒ９であり、ここで、
Ｒ９はハロゲン、とりわけＣｌである。
【００３８】
本発明の１つの好ましい構成において、Ｘはヨウ素である。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物は、対応するピラゾール誘導体をハロゲン化することによって得ることができる。調製は、ＷＯ２０１８／１０４２１４、ＷＯ２０１５／０６７６４６、ＷＯ２０１５／０６７６４７またはＷＯ２０１６／１７４０５２に既に記載されている。
【００４０】
式（ＩＩ）の好ましいハロピラゾールは、
４−ブロモ−１−［４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−ブロモ−１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−ブロモ−１−［２−クロロ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−ブロモ−１−［２−クロロ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−ブロモ−１−［４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−ブロモ−１−［２−ブロモ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−ブロモ−１−［２−ブロモ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
１−［４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
１−［２−クロロ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
１−［２−クロロ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
１−［４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
１−［２−ブロモ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
１−［２−ブロモ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールである。
【００４１】
ここで特に好ましいのは、以下の化合物である：
４−ブロモ−１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−ブロモ−１−［２−クロロ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−ブロモ−１−［２−クロロ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−ブロモ−１−［４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−ブロモ−１−［２−ブロモ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
４−ブロモ−１−［２−ブロモ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
１−［２−クロロ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
１−［２−クロロ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
１−［４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
１−［２−ブロモ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、
１−［２−ブロモ−４−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール。
【００４２】
式（Ｖ）の化合物は当業者に一般に知られている方法と同様に、対応するハロゲン化アリールまたはＮ−ヘテロアリールカルボン酸誘導体のエステル化またはアミド化によって得ることができ、それらの調製は例えば、ＷＯ２０１８／１０４２１４、ＷＯ２０１４／１８６３９８またはＷＯ２０１３／０４２０３５に記載されている。
【００４３】
式（Ｖ）の好ましい化合物は以下の化合物である：
２−クロロ−５−ヨードピリジン−３−カルボン酸メチル、
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル、
２−クロロ−５−ヨードピリジン−３−カルボン酸エチル、
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸エチル、
２−クロロ−５−ヨードピリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピル、
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピル、
２−クロロ−５−ヨードピリジン−３−カルボン酸イソプロピル、
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
２−クロロ−５−ヨードピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド、
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド、
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド、
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド、
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド、
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド。
【００４４】
特に好ましいのは、以下のものである：
２−クロロ−５−ヨードピリジン−３−カルボン酸メチル、
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル、
２−クロロ−５−ヨードピリジン−３−カルボン酸エチル、
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸エチル、
２−クロロ−５−ヨードピリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピル、
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピル、
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド、
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド。
【００４５】
好ましくは、本明細書に記載の方法により、以下の式（Ｉ）の化合物を調製する：
【化８】
2021527691.tif 000010
【００４６】
本発明の文脈において、別に異なって定義されない限り、本発明による用語「アルキル」はそれ自体で、または他の用語と組み合わせて、例えばハロアルキル、１〜１２個、好ましくは１〜６個および特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、分岐または非分岐であり得る飽和脂肪族炭化水素基の基を意味すると理解される。Ｃ１−Ｃ１２−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシルである。
【００４７】
用語「アルコキシ」は単独で、または他の用語と組み合わせて、例えばハロアルコキシ、本発明の場合、Ｏ−アルキル基を意味すると理解され、ここで、用語「アルキル」は上記で定義したとおりである。
【００４８】
本発明によれば、別に異なって定義されない限り、用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基、好ましくはフェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントレニル、特に好ましくはフェニルを意味すると理解される。
【００４９】
本発明によれば、別に定義されない限り、用語「シクロアルキル」は、それ自体またはさらなる用語との組合せのいずれかで、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味すると理解される。
【００５０】
ハロゲン置換されている基、例えばハロアルキルは、モノハロゲン化または可能な最大置換基数までポリハロゲン化されている。ポリハロゲン化の場合、ハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよい。特に明記しない限り、置換されていてもよい基はモノ−またはポリ置換されていてもよく、ここで、ポリ置換の場合の置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００５１】
上記で一般的にまたは好ましい範囲で特定された範囲は、全体的なプロセスに対応して適用される。これらの定義は所望に応じて、すなわち、それぞれの好ましい範囲の間の組み合わせを含めて、互いに組み合わせることができる。
【００５２】
本発明によれば、好ましいものとして上記で特定された意味および範囲の組み合わせが存在する方法を使用することが好ましい。
【００５３】
本発明によれば、特に好ましいものとして上記で特定された意味および範囲の組み合わせが存在する方法を使用することが特に好ましい。
【００５４】
本発明によれば、非常に特に好ましいものとして上記で特定された意味および範囲の組み合わせが存在する方法を使用することが非常に特に好ましい。
【００５５】
本発明に従ってとりわけ使用されるのは、上記で用語「とりわけ（ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ）」で特定された意味および範囲の組み合わせが存在する方法である。
【００５６】
本発明に従って具体的に使用されるのは、上記で用語「具体的に（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ）」で特定された意味および範囲の組み合わせが存在する方法である。
【００５７】
方法の記載
工程（１）：
本発明によれば、式（ＩＩ）の化合物は第１の工程において、マグネシウムまたはリチウムベースの金属化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）
【化９】
2021527691.tif 000011
【００５８】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義される通りであり、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素または臭素であり、ｎは０または１であり、Ｍはマグネシウム（ｎ＝１の場合）またはリチウム（ｎ＝  の場合）である］の化合物を得る。
【００５９】
さらに、好ましくは、Ｍはマグネシウムであり、ｎは１である。
【００６０】
好適なマグネシウムまたはリチウムベースの金属化試薬はとりわけアルキルリチウム化合物ＬｉＲ（式中、ＲはＣ１−Ｃ６−アルキルである）、およびアルキルマグネシウムハロゲン化物ＲＭｇＨａｌ（式中、ＲはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である）である。ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、メチルマグネシウム塩化物、臭化物またはヨウ化物、エチルマグネシウム塩化物、臭化物またはヨウ化物または（ｎ−またはイソ）プロピルマグネシウム塩化物、臭化物またはヨウ化物を使用することが好ましく、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、メチルマグネシウム塩化物または臭化物、エチルマグネシウム塩化物または臭化物またはイソプロピルマグネシウム塩化物または臭化物を使用することが特に好ましく、メチルマグネシウム臭化物または塩化物、エチルマグネシウム臭化物または塩化物またはイソプロピルマグネシウム塩化物または臭化物を使用することが非常に特に好ましい。言及した試薬の混合物を使用することも可能である。
【００６１】
金属化試薬の反応性は、塩化リチウムを添加することによって任意に増加させることができ；式（ＩＩＩ）の化合物を与える一般式（ＩＩ）の化合物の金属化が好ましくは活性化剤を添加することなく本発明に従って行われる。
【００６２】
好ましくは、使用される式（ＩＩ）の化合物の総モル量に基づいて、０．８〜２．０当量、特に好ましくは０．９〜１．５当量、非常に特に好ましくは１．０〜１．２当量の量のマグネシウムまたはリチウムベースの金属化試薬がここで使用される。
【００６３】
リチウム試薬の場合には炭化水素（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン）または芳香族溶媒（例えば、トルエンまたはトリフルオロメチルベンゼン）のような非極性溶媒中の溶液として、およびマグネシウム試薬の場合にはエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはメチル−ＴＨＦ）中の溶液として、さらに希釈することなく、市販の形態で金属化試薬を使用することが好ましい。金属化試薬は、好ましくは０．２ｍｏｌ／ｌ〜５．０ｍｏｌ／ｌの濃度で、特に好ましくは０．２ｍｏｌ／ｌ〜３．０ｍｏｌ／ｌの濃度で、非常に特に好ましくは０．５ｍｏｌ／ｌ〜３．０ｍｏｌ／ｌの濃度で使用される。
【００６４】
本発明によれば、工程（１）について以下に定義される本発明による希釈剤または溶媒中の式（ＩＩ）の化合物の溶液中に、好ましくは上記に定義される希釈剤または溶媒中の溶液として金属化試薬を計量供給することが好ましい。逆計量も可能であるが、技術的理由からあまり好ましくない。
【００６５】
金属化のための反応時間は、好ましくは金属化試薬のための計量時間の範囲内である。反応は瞬間的である。当業者は、経験に基づいて問題なく計量時間を推定することができる。しかしながら、計量供給は、好ましくは０．５〜６時間、特に好ましくは１〜４時間にわたって行われる。より長い計量時間も技術的観点から可能であるが、経済的観点からは好都合ではない。
【００６６】
反応は、広い温度範囲内で行うことができる。通常、−７８〜２００℃の温度範囲内で、好ましくは−２０〜１００℃の温度で、特に好ましくは−１０〜５０℃の温度で行われる。
【００６７】
反応は、高圧または減圧下で行うことができる。しかし、好ましくは、標準圧力、例えば１０１３ｈＰａ±３００ｈＰａの範囲、または１０１３ｈＰａ±１００ｈＰａの範囲、または１０１３ｈＰａ±５０ｈＰａの範囲で行われる。
【００６８】
工程（１）は、好ましくは適切な希釈剤または溶媒中で行われる。好適な溶媒は原則として、特定の反応条件下で不活性である全ての有機溶媒、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよび工業用炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、キシレン、メシチレン）、脂肪族、脂環式または芳香族エーテル（例えば、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アニソール）または記載の溶媒の混合物である。
【００６９】
好ましい溶媒はヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、キシレン、メシチレン、アニソール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、特に好ましくは、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、キシレン、アニソール、ＴＨＦまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００７０】
工程（２）：
本発明による方法において、式（ＩＩＩ）の化合物の無機亜鉛化合物とのトランスメタル化は工程（１）の後に起こり、式（ＩＶ）
【化１０】
2021527691.tif 000012
【００７１】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＹは上記で定義されたとおりで、ｎは１または２である］の化合物を与える。
【００７２】
これは、形成された亜鉛試薬が改善された安定性および選択性を有し、したがって、一般式（Ｉ）の化合物をより高い収率および純度で得ることができるので、特に有利である。
【００７３】
トランスメタル化に適した無機亜鉛化合物は、特にハロゲン化亜鉛および酢酸亜鉛である。塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛および酢酸亜鉛を使用することが好ましく、塩化亜鉛および臭化亜鉛を使用することが特に好ましく、塩化亜鉛を使用することが非常に特に好ましい。言及した試薬の混合物を使用することも可能である。
【００７４】
使用される式（ＩＩＩ）の化合物の総モル量に基づいて、好ましくは０．４〜２．０当量、特に好ましくは０．４５〜１．５当量、非常に特に好ましくは０．５〜１．２当量の量の無機亜鉛化合物がここで使用される。
【００７５】
亜鉛ベースのトランスメタル化試薬は好ましくはここでは純粋な形態で、または適切なエーテル性溶媒（例えば、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）中の溶液として、０．０５ｍｏｌ／ｌ〜３．０ｍｏｌ／ｌの濃度で、特に好ましくは純粋な形態で、または０．２ｍｏｌ／ｌ〜２．５ｍｏｌ／ｌの濃度のエーテル性溶液として、および非常に特に好ましくは純粋な形態で、または０．５ｍｏｌ／ｌ〜１．５ｍｏｌ／ｌの濃度のエーテル性溶液として使用される。
【００７６】
本発明によれば、トランスメタル化は、好ましくは無機亜鉛塩の溶液を、工程（１）の下で上述した溶媒の１つ中の一般式（ＩＩＩ）の化合物の溶液に添加することによって、または逆計量によって行うことができる。
【００７７】
計量供給の時間は、好ましい範囲で０．１〜４時間、特に好ましくは０．２〜２時間であることができる。より長い計量時間も技術的観点から可能であるが、経済的観点からは好都合ではない。
【００７８】
反応は、広い温度範囲内で行うことができる。通常、−７８〜２００℃の温度範囲内で、好ましくは−２０〜１００℃の温度で、特に好ましくは−１０〜５０℃の温度で行われる。
【００７９】
反応は、高圧または減圧下で行うことができる。しかし、好ましくは、標準圧力、例えば１０１３ｈＰａ±３００ｈＰａの範囲、または１０１３ｈＰａ±１００ｈＰａの範囲、または１０１３ｈＰａ±５０ｈＰａの範囲で行われる。
【００８０】
工程（２）は、好ましくは適切な希釈剤または溶媒中で行われる。好適な溶媒は原則として、特定の反応条件下で不活性である全ての有機溶媒、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよび工業用炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、キシレン、メシチレン）、脂肪族、脂環式または芳香族エーテル（例えば、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アニソール）または記載の溶媒の混合物である。
【００８１】
工程（１）と同じ希釈剤または溶媒中で工程（２）を行うことが好ましい。
【００８２】
工程（３）：
式（Ｉ）の化合物の調製
本発明による方法は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）
【化１１】
2021527691.tif 000013
【００８３】
［ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ４、Ｒ５、ＵおよびＺは上記で定義された通りである］の化合物と、少なくとも１つのＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）化合物と、少なくとも１つの単座または二座配位子の存在下において、反応させ式（Ｉ）の化合物を与えることをさらに含む。
【００８４】
好適なＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）化合物は、とりわけパラジウム（ＩＩ）ハロゲン化物（好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ピバル酸パラジウム（ＩＩ）、アリルパラジウム（ＩＩ）塩化物ダイマー、Ｐｄ（ａｃａｃ）２  （ａｃａｃ＝アセチルアセトネート）、Ｐｄ（ＮＯ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２  （ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ｄｐｐｆ＝ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。ＰｄＣｌ２，Ｐｄ（ＯＡｃ）２、アリルパラジウム（ＩＩ）塩化物ダイマー、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２およびＰｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２が好ましく、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ピバル酸パラジウム（ＩＩ）、アリルパラジウム（ＩＩ）塩化物ダイマー、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２およびＰｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２が特に好ましく、Ｐｄ（ＯＡｃ）２が非常に特に好ましい。言及した化合物の混合物を使用することも可能である。
【００８５】
使用される式（ＩＶ）の化合物の総モル量に基づいて、好ましくは０．０００１〜０．０５当量、特に好ましくは０．０００３〜０．０２５当量、非常に特に好ましくは０．０００４〜０．０１当量の量のＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）化合物がここで使用される。
【００８６】
好適な単座または二座配位子は例えば、モノ−又はポリ置換されていてもよいトリアリールホスフィン（とりわけ、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）、トリス（ｐ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｐ−ｔｏｌ）３）、ジアリールアルキルホスフィン、ジアルキルアリールホスフィン（とりわけ、ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル）、ＣＰｈｏｓ（２−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３−テトラメチルベンジル−１，３−ジアミン）、ＡＰｈｏｓ（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジーｔｅｒｔ―ブチルホスフィン）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、フェニルーＤａｖｅＰｈｏｓ）、トリアルキルホスフィン（特にトリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン  Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、トリシクロヘキシルホスフィン（Ｐ（Ｃｙ）３））、ジアリール（ジアルキルアミノ）ホスフィン、アリールビス（ジアルキルアミノ）ホスフィン、ジアリールシクロアルキルホスフィン、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、ＤＰＥＰｈｏｓ（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、ｔｅｒｔ−ブチル−ＸａｎｔＰｈｏｓまたはＮ−ＸａｎｔＰｈｏｓである。好ましくはトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）、トリス（シクロヘキシル）ホスフィン（ＰＣｙ３）、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３）、ｄｐｐｆ、ＤＰＥＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ−ブチル−ＸａｎｔＰｈｏｓまたはＮ−ＸａｎｔＰｈｏｓ、特に好ましくはトリス（シクロヘキシル）ホスフィン（ＰＣｙ３）、ｄｐｐｆ、ＤＰＥＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ−ブチル−ＸａｎｔＰｈｏｓまたはＮ−ＸａｎｔＰｈｏｓであり、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ−ブチル−ＸａｎｔＰｈｏｓまたはＮ−ＸａｎｔＰｈｏｓを使用することが非常に特に好ましい。言及した化合物の混合物を使用することも可能である。
【００８７】
金属と配位子との間のモル比は広く変えることができ、使用されるパラジウムの総モル量に基づいて、好ましくは１．０〜６．０当量、特に好ましくは１．０〜４．０当量の配位子の量を使用することが好ましい。
【００８８】
本発明によるパラジウム化合物および配位子は、純粋な形態で、それぞれ、適切な希釈剤または溶媒中の別個の溶液として、単離された予備形成されたパラジウム／配位子錯体として、純粋な形態で、または適切な希釈剤または溶媒中の溶液として、または適切な希釈剤または溶媒中のモル比を有する接合混合物として、適切な希釈剤または溶媒中で使用され得る。パラジウム化合物および配位子は、好ましくはそれぞれ、本発明による適切な希釈剤または溶媒中の別個の溶液として、好ましくは０．０５〜２．０重量％の濃度で、特に好ましくは０．１〜１．５重量％の濃度で使用される。
【００８９】
適切な希釈剤または溶媒は工程（３）について以下に定義されるものであり、好ましくは、工程（３）と同じ希釈剤または溶媒が使用される。
【００９０】
本発明によれば、一般式（Ｖ）の化合物は、使用される一般式（ＩＶ）の化合物の総モル量に基づいて、好ましくは０．８〜２．０当量、特に好ましくは０．８５〜１．５当量、非常に特に好ましくは０．９〜１．２当量の量で使用される。
【００９１】
一般式（Ｖ）の化合物は、固体としてまたは５〜４０重量％の濃度で本発明による有機溶媒中の溶液として、好ましくは固体として、または１０〜３０重量％の濃度で本発明による有機溶媒中の溶液として、非常に特に好ましくは固体として、または１５〜３０重量％の濃度で本発明による有機溶媒中の溶液として使用することができる。
【００９２】
本発明によれば、カップリング工程（３）は、工程（２）からの溶液を、一般式（Ｖ）の化合物の、工程（３）に記載の適切な溶媒の１つの溶液に添加することによって、または逆計量によって行うことができることが好ましい。
【００９３】
反応は、広い温度範囲内で行うことができる。通常、−７８〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃、特に好ましくは１５〜１２０℃の温度範囲内で行われる。
【００９４】
反応は、高圧または減圧下で行うことができる。しかし、好ましくは、標準圧力、例えば１０１３ｈＰａ±３００ｈＰａの範囲、または１０１３ｈＰａ±１００ｈＰａの範囲、または１０１３ｈＰａ±５０ｈＰａの範囲で行われる。
【００９５】
工程（３）は、好ましくは適切な希釈剤または溶媒中で行われる。好適な溶媒は原則として、特定の反応条件下で不活性である全ての有機溶媒、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよび工業用炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、キシレン、メシチレン）、脂肪族、脂環式または芳香族エーテル（例えば、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アニソール）、または記載の溶媒の混合物である。
【００９６】
工程（１）および工程（２）と同じ希釈剤または溶媒中で工程（３）を行うことが好ましい。
【００９７】
化合物（Ｉ）の後処理および単離は反応が完了した後、例えば、溶媒の一部を部分的に除去するかまたは除去せずに、水または水性酸で洗浄し、有機相を分離し、溶媒を減圧下で除去することによって行うことができる。粗生成物はまた、おそらく、当業者に一般的に知られている適切な溶媒から再結晶されてもよく、または当業者に一般的に知られているさらなる第２の溶媒を添加することによって沈殿されてもよい。
【００９８】
Ｕ＝酸素である式（Ｉ）の化合物は当業者に公知の一般的に使用される方法によって、任意の工程（４）において、Ｕ＝Ｎ（Ｒ５）（ここで、Ｒ５は上記で定義されるとおりである）である式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
【００９９】
アミド生成は、式Ｈ２ＮＲ４の化合物と直接的に反応することによって、または少なくとも１つの塩基の存在下でＵ＝酸素およびＲ４＝Ｈである一般式（Ｉ）の化合物の調製を介して起こり得る。（スキーム１を参照のこと）。
【０１００】
アミド形成は、一例として、ＷＯ２００９／１５０２３０、ＷＯ２０１５／０６７６４６またはＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，１３，５０４８に記載されている方法と同様に行うことができる。
【０１０１】
スキーム１：
【化１２】
2021527691.tif 000014
【０１０２】
スキーム１は、全ての工程を含む、本発明による方法の概略的な全体的表現を与える。ここで、反応条件および反応物は、上記の本発明の好ましい構成に従って選択される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）中の全ての変数は、上記のように定義される。
【０１０３】
本発明による方法の１つの好ましい構成において、方法は、工程（１）、（２）、（３）および任意に（４）を含むか、またはこれらの工程からなる。
【０１０４】
本発明による方法のさらに好ましい一構成では工程（１）、（２）および（３）は同じ溶媒または希釈剤中で行われる。
【０１０５】
本発明による方法の１つの特に好ましい構成において、中間体（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の単離および／または精製は、工程（１）と（２）との間、および（２）と（３）との間で起こらない。
【０１０６】
本発明による方法が工程（４）を含む場合、Ｕ＝酸素である式（Ｉ）の化合物の単離および任意の精製は、好ましくは工程（３）と工程（４）との間で行われる。
【０１０７】
有利には本発明による全工程の間、溶媒または希釈剤はその全体が決して除去されず、その結果、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体化合物は常に溶液中にある。好ましくは５０体積％未満（使用される溶媒の体積に基づく体積パーセント）、特に好ましくは３０体積％未満、非常に特に好ましくは１０体積％未満、とりわけ好ましくは多くとも５体積％の溶媒が除去される（例えば、約４０℃の反応温度での蒸発、または例えば、１０１３ｈＰａに基づく蒸留および／または減圧による能動的除去）。具体的には、本発明による全プロセスの間、溶媒または希釈剤は除去されない。
【０１０８】
本発明による方法の１つの好ましい態様は、以下の通りである：
一般式（ＩＩ）の化合物は、適切な有機溶媒中で、本発明による金属化試薬、例えばエチルマグネシウム臭化物と、好ましくは−２０℃〜１００℃、特に好ましくは−１０℃〜５０℃で混合される。添加が完了した後、無機亜鉛化合物、例えば、適切なエーテル性溶媒に溶解した塩化亜鉛を、同じ温度で、好ましくは０．１〜４時間にわたって、特に好ましくは０．２〜２時間にわたって、反応混合物中に計量供給する（工程（１）および（２））。式（ＩＶ）の化合物を、さらに後処理または単離することなく、工程（３）において直接使用することが好ましい。
【０１０９】
続いて式（ＩＶ）の化合物を、本発明による有機溶媒中、好ましくは工程（１）および（２）と同じ溶媒中、好ましくは−１０℃〜１５０℃、特に好ましくは１５℃〜１２０℃で、本発明によるパラジウム源、例えば酢酸パラジウム、および本発明による配位子，例えばキサントフォスの存在下で、式（Ｖ）の化合物と反応させることが好ましい（工程（３））。次いで、形成された式（Ｉ）の化合物を単離し、上記の方法によって精製することができる。
【０１１０】
本発明による方法の１つの特に好ましい実施形態は、以下の通りである：
一般式（ＩＩ）の化合物は、最初にトルエンまたはトリフルオロメチルベンゼン中に充填され、−１０℃〜５０℃でイソプロピルマグネシウム塩化物または臭化物またはエチルマグネシウム塩化物または臭化物と混合される。添加が完了した後、塩化亜鉛、例えばテトラヒドロフラン中の溶液として、同じ温度で０．２〜２時間かけて反応混合物中に計量供給する（工程（１）および（２））。式（ＩＶ）の化合物を、さらに後処理または単離することなく、工程（３）において直接使用することが好ましい。
【０１１１】
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物を、続いてトルエンまたはトリフルオロメチルベンゼン中で、１５℃〜１２０℃で、酢酸パラジウムおよびキサントフォスの存在下で式（Ｖ）の化合物と反応させる（工程（３））。次いで、形成された式（Ｉ）の化合物を単離し、上記の方法によって精製することができる。
【０１１２】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体化合物に関する。
【０１１３】
本発明は、式（ＩＩＩ）
【化１３】
2021527691.tif 000015
【０１１４】
［ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義されたとおりであり、ここで、基Ｒ１およびＲ３の最大１つはメチル、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素または臭素であり、ｎは０または１であり、Ｍはマグネシウム（ｎ＝１の場合）またはリチウム（ｎ＝０の場合）である］の化合物を提供する。
【０１１５】
さらに、好ましくは、Ｍはマグネシウムであり、ｎは１である。
【０１１６】
本発明はさらに、式（ＩＶ）
【化１４】
2021527691.tif 000016
【０１１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りであり、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素または臭素であり、ｍは１または２である］の化合物を提供する。
【０１１８】
本発明の主題の一部を形成しない式（Ｉ’）
【化１５】
2021527691.tif 000017
【０１１９】
[式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ２は、フッ素置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはフッ素置換されているＣ１−Ｃ３−アルコキシであり、
Ａ１は、Ｃ−Ｈであり、
Ａ２は、Ｃ−Ｈであり、
Ａ３は、Ｃ−ＨまたはＮであり、および
Ａ４は、Ｃ−Ｒ９であり、ここで
Ｒ９は、ハロゲンであり、および
Ｒ４は、ハロゲンであり、水素、ハロゲンもしくはＣＮによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはハロゲンもしくはＣＮによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｒ１およびＲ３が同時にメチルである場合、Ａ３はＮである]の化合物も本明細書に記載される。
【０１２０】
好ましくは、
Ｒ１は、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ２は、ヘプタフルオロイソプロピルであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、
Ａ１は、Ｃ−Ｈであり、
Ａ２は、Ｃ−Ｈであり、
Ａ３は、Ｎであり、および
Ａ４は、Ｃ−Ｃｌであり、および
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキル、とりわけ水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１２１】
ここで特に好ましいのは、式（Ｉ’−１）〜（Ｉ’−４）
【化１６】
2021527691.tif 000018
【０１２２】
［ここで、
Ｒ４は、水素、ハロゲンもしくはＣＮにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、またはハロゲンもしくはＣＮにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、好ましくは水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキル、および特に好ましくはメチルもしくはエチルである］の化合物である。
【実施例】
【０１２３】
実施例
以下の実施例は、本発明をそれに限定することなく、本発明による方法をより詳細に説明する。
【０１２４】
方法：
実施例のＮＭＲデータは、従来の形態（δ値、多重項分割、水素原子数）で列挙されている。
【０１２５】
溶媒およびＮＭＲスペクトルが記録された頻度を、それぞれの場合に記載する。
【０１２６】
逆相カラム（Ｃ１８）上のＡ）ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣシステム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ  １００×４ｍｍ  ＯＤＳ３；溶出液Ａ：アセトニトリル（０．２５ｍｌ／ｌ）；溶出液Ｂ：水（０．２５ｍｌ  ＴＦＡ／ｌ）；７．００分で５％アセトニトリルから９５％アセトニトリルへの直線勾配、次いでさらに１．００分間の９５％アセトニトリル；炉温４０℃；流速：２．０ｍｌ／分。
【０１２７】
一般式（Ｉ）の化合物の調製
実施例１）  ２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−［１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−エチル］フェニル］ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１）
５０．０ｇ（９７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを、最初に２００ｍｌのトルエンに入れ、０〜５℃で４５分かけて１０２．５ｍｌ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０２．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）の臭化エチルマグネシウムと混合した。続いて、さらに１５０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈した７２．５ｍｌ（ＴＨＦ中０．７Ｍ、５０．７ｍｍｏｌ、０．５当量）の塩化亜鉛をこの温度で７５分かけて計量供給した。計量供給が完了した後、反応混合物を室温に温め、この温度で１０分間撹拌した。次に、このようにして調製した有機亜鉛試薬を、５０ｍｌのトルエンおよび５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２８．８ｇ（９７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド、１１．０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ、０．０００５当量）のＰｄ（ＯＡｃ）２および５６．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ、０．００１当量）のＸａｎｔＰｈｏｓの溶液に、７０℃で８０分かけて計量供給した。この温度で反応混合物を２時間攪拌し、トルエン２５０ｍｌを加えた後、テトラヒドロフランを蒸留により除去した。有機相を４００ｍｌの１０重量％ＨＣｌで洗浄し、水相を１５０ｍｌのトルエンで１回抽出した。合わせた有機相を５００ｍｌの１６ｇのＮ−アセチルシステイン（水に溶解した）で１回処理し、続いて５００ｍｌの水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２００ｍｌのｎ−ヘプタンに６０℃で１時間懸濁し、室温に冷却し、濾過し、４０℃で減圧下で乾燥した後、生成物をベージュ色の固体として得た：収量４６．０ｇ（理論値の７９％）。
【０１２８】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.75 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 1H), 0.55-1.00 (m, 4H).
実施例２）  ２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−［１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−エチル］フェニル］ピラゾール−４−イル］−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１）
２．５ｇ（４．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを、最初に１０ｍｌのトリフルオロトルエンに入れ、４．９７ｍｌ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の臭化エチルマグネシウムと０〜５℃で１５分間にわたって混合した。続いて、３．５５ｍｌ（ＴＨＦ中０．７Ｍ、２．４８ｍｍｏｌ、０．５３当量）の塩化亜鉛をこの温度で１５分かけて計量供給した。計量供給が完了した後、反応混合物を室温に温め、この温度で１０分間撹拌した。次に、このようにして調製した有機亜鉛試薬を、２．５ｍｌのトリフルオロトルエンおよび２．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．６ｇ（４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド、０．４ｍｇ（１．８９μｍｏｌ、０．０００４当量）のＰｄ（ＯＡｃ）２および２．２ｍｇ（３．７８μｍｏｌ、０．０００８当量）のＸａｎｔＰｈｏｓの溶液に、７０℃で３０分間かけて計量供給した。この温度で反応混合物を２時間攪拌し、トルエン５０ｍｌを加えた後、テトラヒドロフランを蒸留により除去した。有機相を１００ｍｌの１０重量％ＨＣｌで洗浄し、水相を１００ｍｌのトルエンで１回抽出した。合わせた有機相を１００ｍｌの水で２回洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２０ｍｌのｎ−ヘプタンに室温で１時間懸濁し、濾過し、４０℃で減圧下で乾燥した後、生成物をベージュ色の固体として得た：収量２．１ｇ（理論値の７２％）。
【０１２９】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.75 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 1H), 0.55-1.00 (m, 4H).
実施例３）  ２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−［１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−エチル］フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２）
０．２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−クロロ−５−［１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボン酸および２７ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、最初に５．０ｍｌのトルエンに入れ、１３３ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）の塩化チオニルと５０℃で混合した。５０℃で１時間後、揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を５．０ｍｌのアセトニトリルに取り、２３ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）のシクロプロピルアミンを添加した。４２ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）のトリエチルアミンを０℃で添加し、反応物を１時間かけて２１℃に温めた。続いて、４５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）の５０重量％ＮａＯＨをゆっくりと滴下し、揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を２０ｍｌのジクロロメタンと共に撹拌した。有機相を分離し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色油状物として得た：収量：１６０ｍｇ（理論値の７５％）。
【０１３０】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (d, 0.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 2.95-2.99 (m, 1H), 0.93-0.95 (m, 2H), 0.69-0.71 (m, 2H).
実施例４）  ２−クロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５−［１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３）
０．２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−クロロ−５−［１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボン酸および２７ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、最初に５．０ｍｌのトルエンに入れ、１３３ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）の塩化チオニルと５０℃で混合した。５０℃で１時間後、揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を５．０ｍｌのアセトニトリルに取り、５３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）の１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩を添加した。９４ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ、２．５当量）のトリエチルアミンを０℃で添加し、反応物を１時間かけて２１℃に温めた。続いて、４５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）の５０重量％ＮａＯＨをゆっくりと滴下し、揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を２０ｍｌのジクロロメタンと共に撹拌した。有機相を分離し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色油状物として得た：収量：１６０ｍｇ（理論値の７２％）。
【０１３１】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.42-1.46 (m, 2H).
実施例５）メチル２−クロロ−５−［１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（Ｉ−４）
９．０ｇ（１７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを、最初に４０ｍｌのトルエンに入れ、１９．３ｍｌ（ＴＨＦ中１Ｍ、１９．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の臭化エチルマグネシウムと０〜５℃で４０分間にわたって混合した。続いて、さらに２０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈した１３．６ｍｌ（ＴＨＦ中０．７Ｍ、９．１ｍｍｏｌ、０．５当量）の塩化亜鉛をこの温度で２５分かけて計量供給した。計量供給が完了した後、反応混合物を室温に加温した。次に、このようにして調製した有機亜鉛試薬を、４．６ｇ（１７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル、３９．５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ、０．０１当量）のＰｄ（ＯＡｃ）２および２０３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、０．０２当量）のＸａｎｔＰｈｏｓの１０ｍｌのトルエンおよび１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の溶液中に、７０℃で３０分間にわたって計量供給した。混合物をこの温度で４時間撹拌した。５０ｍｌのトルエンを添加した後、有機相を１００ｍｌの１０重量％ＨＣｌで洗浄し、各回１００ｍｌの水で２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除いた後、残渣をｎ−ヘプタン８０ｍｌで処理し、濾過、４０℃で減圧乾燥した後、ベージュ色の固体として生成物を得た：収量６．５ｇ（理論値の６５％）。
【０１３２】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
実施例６）  ２−クロロ−５−［１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−５）
１．１ｇ（１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメチル２−クロロ−５−［１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチルを、１０ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌのメタノールの混合物に溶解し、０．０７ｇ（２．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＬｉＯＨと２１℃で混合した。混合物を室温で１２時間撹拌し、５０ｍｌの２０重量％ＨＣｌを添加した後、濾過した後に生成物を無色固体として得た：収量０．９ｇ（理論値の９０％）。
【０１３３】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H).
ＷＯ２０１６／１７４０５２に類似したスズキカップリングの比較例：
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−［１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２）
４．０ｇ（７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、２．２３ｇ（９．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）の６−クロロ−５−（シクロプロピルカルバモイル）−３−ピリジル］ボロン酸を、アルゴン下、３５ｍｌのエタノールおよび９０ｍｌのトルエン中に装入し、２５ｍｌの脱気水中の４．０ｇ（２８．９ｍｍｏｌ、３．７５当量）の炭酸カリウムの溶液と混合した。反応混合物をＲＴで１時間混合し、３７９ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、０．０６当量）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２と混合し、その後５０°Ｃで撹拌した。この温度で３時間後、所望の生成物への完全な変換をＨＰＬＣａ）によって検出した。室温に冷却した後、相を分離し、水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を、１００ｍｌの水中の３．８ｇのＮ−アセチルシステインの溶液、次いで１００ｍｌの１０重量％ＮａＯＨ、最後に１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸留した後、生成物をベージュ褐色固体として得た：収量３．７７ｇ（理論値の７５％）。
【０１３４】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−［１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２）
４．０ｇ（７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、２．２３ｇ（９．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）の６−クロロ−５−（シクロプロピルカルバモイル）−３−ピリジル］ボロン酸を、アルゴン下、３５ｍｌのエタノールおよび９０ｍｌのトルエン中に装入し、２５ｍｌの脱気水中の４．０ｇ（２８．９ｍｍｏｌ、３．７５当量）の炭酸カリウムの溶液と混合した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、６３ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ、０．０１当量）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２と混合し、続いて５０℃で撹拌した。この温度で１０時間後、所望の生成物への５６％の不完全な変換のみが、ＨＰＬＣａ）によって検出可能であった。生成物は単離されなかった。
【０１３５】
以下の一般式（Ｉ）の三環式化合物は、実施例（１）、（３）、（５）および（６）と同様に調製することができた：
２−クロロ−５−［１−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ−６）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 4.48 (q, J =7.2 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
２−クロロ−５−［１−［２−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.82-2.86 (m, 1H), 1.24-12.6 (m, 2H), 0.62 (br s, 2H).
２−クロロ−５−［１−［２−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−イル］−Ｎ−シクロプロピルピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−８）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 ( s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H).
５−［１−［２−ブロモ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−４−イル］−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 ( s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H).
２−クロロ−５−［１−［２−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ−１０）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
２−クロロ−５−［１−［２−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ−１１）
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
２−クロロ−５−［１−［２−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｉ−１２）
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
２−クロロ−５−［１−［２−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−１３）
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 13.90 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H).
２−クロロ−５−［１−［２−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｉ−１４）
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.96 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H).
５−［１−［２−ブロモ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−４−イル］−２−クロロピリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ−１５）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
２−クロロ−５−［１−［２−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−１６）
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 13.89 (br s, 1H), 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H).
５−［１−［２−ブロモ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−４−イル］−２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｉ−１７）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) =  8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.65 (s, 3H).
５−［１−［２−ブロモ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾル−４−イル］−２−クロロピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−１８）
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H).
５−［１−［２−ブロモ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−４−イル］−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−１９）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) =  8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.72-0-68 (m, 1H).
２−クロロ−５−［１−［２−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−４−イル］−Ｎ−シクロプロピルピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２０）
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) =  8.88 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70  (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.97 (br s, 1H), 2.90-280 (m, 1H) 0.78-0.70 (m, 2H), 0.58-0.53 (m, 2H).
【国際調査報告】
2021527691.tif 000027
2021527691.tif 000028
2021527691.tif 000029
2021527691.tif 000030
2021527691.tif 000031
2021527691.tif 000032