(57)【要約】本発明は、強力なＥＰ４受容体アンタゴニストであり、癌または炎症性疾患を治療するために、単独で、または抗体療法、放射線療法、抗代謝物化学療法と組み合わせて、それを必要とする対象に使用することができる、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を提供する。2021514939.tif 000121式Ｉ【選択図】なし
2021514939.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩。
【化１】
2021514939.tif 000097
式Ｉ
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６フルオロシクロアルキル、およびＣ１−６フルオロアルキルからなる群から選択され；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが共に結合している炭素原子と一緒になって、Ｒｃで任意に置換された３〜６員の炭素環を形成するか、またはＳ、ＯおよびＮＲｂからなる群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子をそれぞれ含む３〜６員の複素環基を形成し；各Ｒｂは独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群から選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｘは結合、＝ＣＨ−、ＣＨ２、Ｏ、またはＳであり；
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、またはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの縮合類似体（ｆｕｓｅｄ  ａｎａｌｏｇ）であり、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、１〜３個のＲｃ基で任意に置換されており；
各Ｒｃは独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６フルオロシクロアルキル、およびＣ１−６フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａａ、または
【化２】
2021514939.tif 000098
であり；
Ｒａａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６シクロハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｍは、医薬的に許容される塩またはエステルプロドラッグ基であり；
【化３】
2021514939.tif 000099
は６，６−、５，５−、５，６−または６，５−二環式基である］
【請求項２】
【化４】
2021514939.tif 000100
は、構造
【化５】
2021514939.tif 000101
である、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
［式中、各Ａ、Ｂ、およびＣは独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（Ｒｃ）であり；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｌは、−ＣＨ２−、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ１から選択される］
【請求項３】
【化６】
2021514939.tif 000102
が、構造
【化７】
2021514939.tif 000103
である、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
［式中、各Ａ、Ｂ、およびＣは独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（Ｒｃ）であり；
各Ｘ、Ｌ、およびＧはそれぞれ独立して、結合、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒｄ）であり；
Ｒｄは、Ｈ、アリール、またはアルキルである］
【請求項４】
【化８】
2021514939.tif 000104
は、構造
【化９】
2021514939.tif 000105
であり、式中、前記二環式基は３つのＲｃ置換基を有する、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
【請求項５】
【化１０】
2021514939.tif 000106
は、構造
【化１１】
2021514939.tif 000107
であり、式中、Ａ、Ｂ、およびＣのそれぞれは独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（Ｒｃ）である、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
【請求項６】
【化１２】
2021514939.tif 000108
は、構造
【化１３】
2021514939.tif 000109
である、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
［式中、
−Ｋ＝Ｌ−Ｍ−は、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ４）２−Ｎ＝ＣＲ３−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ３−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝ＣＲ３−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ３−および−Ｓ−Ｎ＝ＣＲ３−であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、またはアセチルであり；そして
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、またはアセチルである］
【請求項７】
【化１４】
2021514939.tif 000110
は、以下の６，５−ヘテロ環式部分：
【化１５】
2021514939.tif 000111
から選択される、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
【請求項８】
【化１６】
2021514939.tif 000112
は、以下の５，６−ヘテロ環式部分から選択される、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
【化１７】
2021514939.tif 000113
【請求項９】
式Ｉの化合物中の−Ｋ−Ｌ−Ｍ−は、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）＝ＣＲ３−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−である、請求項６に記載の医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物は、式Ｉｈの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
【化１８】
2021514939.tif 000114
式Ｉｈ
［式中、
−Ｋ＝Ｌ−Ｍ−は、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ４）２−Ｎ＝ＣＲ３−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ３−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝ＣＲ３−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ３−および−Ｓ−Ｎ＝ＣＲ３−であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨＲ１−である］
【請求項１１】
前記化合物は、式Ｉｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
【化１９】
2021514939.tif 000115
式Ｉｉ
［式中、
Ｌは−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１であり；
ｎは１、２、または３であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨＲ１−である］
【請求項１２】
前記化合物は、式Ｉｊの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
【化２０】
2021514939.tif 000116
式Ｉｊ
［式中、
ｎは１、２、または３であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１−、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１である］
【請求項１３】
前記化合物は、式Ｉｋの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
【化２１】
2021514939.tif 000117
式Ｉｋ
［式中、
ｎは１、２、または３であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１−、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１である］
【請求項１４】
前記化合物は、式Ｉｌの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
【化２２】
2021514939.tif 000118
式Ｉｌ
［式中Ｒｃｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６シクロアルキルである］
【請求項１５】
前記化合物は、式Ｉｍの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
【化２３】
2021514939.tif 000119
式Ｉｍ
［式中、Ｌは、Ｏ、Ｓ、または−ＣＨ２−である］
【請求項１６】
前記化合物は、式Ｉｎの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
【化２４】
2021514939.tif 000120
式Ｉｎ
［式中、Ｘは、結合、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＳである］
【請求項１７】
式Ｉの化合物は、
４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンジル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−｛［２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−｛［５−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［６−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（１−｛［６−クロロ−２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［７−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）インドリジン−５−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（１−｛［７−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）インドリジン−５−カルボニル］−アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−｛［７−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［７−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［７−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（１−｛［７−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−｛［７−フルオロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−｛［７−フルオロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−インドリジン−５−カルボニル］アミノ｝−シクロプロピル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［７−フルオロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）インドリジン−５−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（１−｛［７−フルオロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−インドリジン−５−カルボニル］アミノ｝−１−メチル−エチル）安息香酸；
４−（１−メチル−１−｛［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（１−｛［２−フルオロ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−｛［３−フルオロ−７−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
７−フルオロ−５−（４−トリフルオロメチルベンジル）−インドリジン−３−カルボン酸（１−フェニルシクロプロピル）アミド；および
７−フルオロ−５−（４−トリフルオロメチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１−フェニルシクロプロピル）アミドである、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物と、アミノ化合物、アルカリ金属化合物、またはルイス塩基との間で前記塩が形成される、請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物と、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとの間で前記塩が形成される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
癌または炎症性疾患を治療する方法であって、請求項１〜１９のいずれかの医薬的に許容される塩または請求項２０に記載の医薬組成物を治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２２】
前記癌は、乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、肺癌、頭頸部癌、脳癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、骨癌、リンパ腫、または血液癌であり；前記炎症性疾患は、関節炎、尋常性ざ瘡、喘息、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、大腸炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、マスト細胞活性化症候群、肥満細胞症、中耳炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流障害、リウマチ熱、関節リウマチ、鼻炎、サルコイドーシス、または血管炎である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法は、検討された、放射線、細胞傷害性ｔ−１リンパ球抗原４に対する抗体（抗ＣＴＬＡ４）、プログラムされた死リガンド１に対する抗体（抗ＰＤＬ１）、プログラムされた細胞死タンパク質１に対する抗体（抗ＰＤＬ１）、および代謝拮抗剤からなる群から選択される第２治療剤または作用をさらに含む、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法は、放射線、細胞傷害性ｔ−１リンパ球抗原４に対する抗体（抗ＣＴＬＡ４）、プログラムされた死リガンド１に対する抗体（抗ＰＤＬ１）、プログラムされた細胞死タンパク質１に対する抗体（抗ＰＤＬ１）、および代謝拮抗剤からなる群から選択される別の治療剤または作用をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１８年３月２日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７７８７５の優先権を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
プロスタグランジンは、疼痛、発熱および炎症と関連する他の症状のメディエーターである。特に、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症状態を検知する主なエイコサノイドである。さらに、それは、様々な生理的および／または病理学的状態ならびに痛覚過敏、子宮収縮、消化蠕動、覚醒（ａｗａｋｅｎｅｓｓ）、胃酸分泌の抑制、血圧、血小板機能、骨代謝、血管形成などにも関与する。異なる薬理学的特性を示す４つのＰＧＥ２受容体サブタイプ（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４）がクローン化されている。ＥＰ４サブタイプ、Ｇｓ共役受容体は、ｃＡＭＰ生成を刺激し、広範な組織に分布しているが、これはＰＧＥ２媒介生物学的事象における主要な役割を示唆するものである。特許公報ＷＯ９６／０６８２２、ＷＯ９６／１１９０２、ＥＰ７５２４２１−Ａ１、ＷＯ０３／１６２５４、ＷＯ０５／０２１５０８、およびＷＯ０７／１２１５７８は、プロスタグランジン媒介疾患の治療に有用な化合物を開示している。３つのレビュー論文では、プロスタノイド受容体の特徴と治療への関連性、および最も一般的に使用されている選択的アゴニストおよびアンタゴニストについて記載されている。Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｆｏｌｃｏ，  Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，  Ｍａｃｌｏｕｆ，  ａｎｄ  Ｖｅｌｏ  ｅｄｓ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９６，  ｃｈａｐ．  １４，  １３７−１５４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  １９９６，  １４，  ８３−８７；ａｎｄ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，  ２００２，  ６９，  ５５７−５７３．
【０００３】
ＰＧＥ２は炎症性免疫応答を促進する；しかしながら、ＰＧＥ２は、多くの固形腫瘍が作り出す免疫抑制環境の重要な構成要素として暗示され（Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２０１０．  １０，  １０１９−１０３５）、腫瘍微小環境の持続的なレベルは、複数の免疫抑制細胞の蓄積を促進し、複数の免疫抑制細胞の活性を高め、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、Ｔｒｅｇ細胞、および骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）を含み、その結果、腫瘍免疫のエスケープを促進する。蓄積された証拠により、ＥＰ４によるｃＡＭＰレベルの上昇が免疫細胞の免疫抑制につながる主要なシグナルであることが示されている（Ｙｏｋｏｙａｍａ  Ｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ．，  ２０１３，  ６５：１０１０−１０５２）。研究はまた、プロスタグランジンＥ受容体４（ＥＰ４）のアンタゴニストが、プロスタグランジンＥ受容体４サブタイプとのＰＧＥ２の相互作用を介してプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）シグナル伝達を遮断することにより、効果的に炎症を誘発できることを示した（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０１０，  １６０，  ２９２−３１０）。マウスでのＥＰ４のノックアウトは、ＡＰＣｍｉｎ変異のバックグラウンドで野生型動物と比較して腫瘍形成の遅延を示し、宿主免疫細胞におけるＰＧＥ２−ＥＰ４シグナル伝達の腫瘍促進活性を示す（Ｍｕｔｏｈ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２００２，  ６２：２８−３２）。一貫して、選択的ＥＰ４受容体アンタゴニストは、インビトロでの癌細胞の増殖に影響を与えることなく、さまざまな前臨床腫瘍モデルで腫瘍の進行と腫瘍転移を遅延させることが示されている（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２００６，  ６６：９６６５−９６７２；Ｍａｏ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２０１４，  ２０：４０９６−４１０６）。
【０００４】
そのような研究に基づいて、ＰＧＥ２受容体のＥＰ４サブタイプのアンタゴニストは、ＥＰ４受容体によって媒介される癌および炎症性疾患または症状（例えば、急性および慢性の痛み、変形性関節症、関節リウマチ）などの疾患または症状の治療に治療的価値がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は概して、有効なＥＰ４受容体アンタゴニストであり、炎症性疾患、新生物および癌を治療するために使用することができる医薬的に許容される塩またはプロドラッグ、ならびにそのような塩を含む医薬組成物に関する。
【０００６】
例示的な方法で、限定することなく、本明細書に記載された化合物は、骨髄系またはリンパ系のいずれかであり得る腫瘍微小環境における宿主免疫抑制細胞を標的とする癌免疫療法のために使用され得る。一実施形態では、本明細書に記載された化合物は、高レベルの骨髄浸潤を有するものを含む様々なタイプの腫瘍を有する患者を治療するために使用され得る。このようなミエロイド浸潤のレベルは、例えば、癌ゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）などに基づいて同定され得る。このような腫瘍タイプはまた、タンパク質または遺伝的（例えば、ｍＲＮＡ）発現解析に基づいて同定され得る。
【０００７】
腫瘍の種類には、膵腺癌、腎性透明細胞癌、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、漿液性上皮性卵巣癌、子宮頸癌、移行性細胞膀胱癌、および三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０００８】
ある特定の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
【化１】
2021514939.tif 000003
式Ｉ
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６フルオロシクロアルキル、およびＣ１−６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが共に結合している炭素原子と一緒になって、Ｒｃで任意に置換された３〜６員の炭素環を完成し；もしくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが共に結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯもしくはＮＲｂなどの１もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜６員環を完成し、ここでＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｘは結合、＝ＣＨ−、ＣＨ２、Ｏ、またはＳであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、またはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの縮合類似体（ｆｕｓｅｄ  ａｎａｌｏｇ）であり、ここでＡｒ１およびＡｒ２は、１〜３個のＲｃ基で任意に置換されており；
Ｒｃは、ハロおよびＲ１から独立して選択され、
Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａａ、または
【化２】
2021514939.tif 000004
を表し；
Ｒａａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６シクロハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｍはエステルプロドラッグ基であり；かつ
【化３】
2021514939.tif 000005
は６，６−、５，５−、５，６−または６，５−二環式テンプレート（ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｔｅｍｐｌａｔｅ）である］
【０００９】
式Ｉの塩基性化合物は、生理的に許容される対イオンを生じる多数の無機および有機酸のいずれかと反応し、医薬的に許容される塩を形成するのに十分な塩基性を持つ１つ以上の官能基を有する。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために一般的に用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸および、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等の有機酸が挙げられる。したがって、このような医薬的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
【００１０】
本発明は、通常の様式にてアミノ、ヒドロキシ、またはカルボキシ基などの化合物の官能基と形成される式Ｉのプロドラッグの他の許容される形態も包含する。
【００１１】
一実施形態では、
【化４】
2021514939.tif 000006
は
【化５】
2021514939.tif 000007
であり、Ａ、ＢおよびＣの各々は、独立して、Ｎ、ＣＨ、およびＣ（Ｒｃ）から選択され；Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；Ｌは、−ＣＨ２−、Ｓ、ＯおよびＮＲｃから選択される。
【００１２】
別の実施形態では、
【化６】
2021514939.tif 000008
は
【化７】
2021514939.tif 000009
であり、Ａ、ＢおよびＣの各々は、独立してＮ、ＣＨ、およびＣ（Ｒｃ）から選択され；Ｘ、ＬおよびＧは、独立して結合、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒｄ）から選択され；Ｒｄは、Ｈ、アリール、またはアルキルである。
【００１３】
別の実施形態では、
【化８】
2021514939.tif 000010
は
【化９】
2021514939.tif 000011
であり、Ｒｃは、以前に定義された通りである。
【００１４】
別の実施形態では、
【化１０】
2021514939.tif 000012
は
【化１１】
2021514939.tif 000013
であり、Ａ、ＢおよびＣの各々は、独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒｃ）から選択される。
【００１５】
別の実施形態では、
【化１２】
2021514939.tif 000014
は
【化１３】
2021514939.tif 000015
であり、−Ｋ−Ｌ−Ｍ−は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ４）２−Ｎ＝ＣＲ３−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ３−、−Ｎ（Ｒ４）  −Ｎ＝ＣＲ３−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ３−および−Ｓ−Ｎ＝ＣＲ３−、ここで、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシおよびアセチルからなる群から選択され；各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシおよびアセチルからなる群から選択される。
【００１６】
別の実施形態では、
【化１４】
2021514939.tif 000016
は、以下の６，５−ヘテロ二環式部位から選択される。
【化１５】
2021514939.tif 000017
【００１７】
１つの実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物；もしくは、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルである式Ｉの化合物；または、Ｒ１およびＲ２が、それらが共に結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成している式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
別の実施態様では、本発明は、Ａｒ１が１〜３個のＲｃ基で任意に置換されたフェニルである式Ｉの化合物；または、Ａｒ２が１〜３個のＲｃ基で任意に置換されたフェニルである式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、エステルもしくはアミドまたは他の適切な基であってよい。好ましいプロドラッグは、式Ｉａのエステル誘導体を含む。
【化１６】
2021514939.tif 000018
式Ｉａ
ここで、Ｒｄは、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、または７から１２個の炭素原子を有するアリールアルキル基、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【００２０】
ＥＰ４アンタゴニストの一酸化窒素放出性プロドラッグの例の化合物は、式Ｉｃの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
【化１７】
2021514939.tif 000019
式Ｉｃ
［式中、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、Ｒｅは水素、アルキルまたはアリールであり；
各ＶはＯおよびＳからなる群から独立して選択され、各ＶはＣ１−１０アルキルのいずれか１つの炭素原子に独立して結合しており；
ｎは１、２、３または４である］
【００２１】
ＥＰ４アンタゴニストの一酸化窒素放出性プロドラッグの別の実施形態の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物である。
【化１８】
2021514939.tif 000020
式Ｉｄ
［式中、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、Ｒｅは水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｖは、ＯまたはＳであり；各Ｖは、Ｃ１−６アルキルの１つの炭素原子に独立して結合しており；
Ｒｆは、水素、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、アルキルスルホニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＨ−アルキルからなる群から選択され；
Ｗは
【化１９】
2021514939.tif 000021
である］
【００２２】
本発明の医薬的に許容される塩は、そのような治療または予防を必要とする対象における新生物の治療または予防に有用である。治療は、新生物の増殖、拡散または転移の部分的または全体的な阻害、ならびに新生物細胞の部分的または全体的な破壊を含む。用語「予防」は、臨床的に明らかな新生物の発症を完全に予防すること、または危険性を有する個人の前臨床的に明らかな新生物の段階の発症を予防することを含む。本定義によって、悪性細胞の開始を予防すること、または前悪性細胞の悪性細胞への進行を停止もしくは逆行させることが包含されることも意図する。これは、新生物を発症する危険性がある対象の予防的治療を含む。治療目的の用語「対象」は、既知の新生物のいずれか１つを有するいずれかのヒトまたは哺乳類対象を含み、好ましくはヒト対象である。予防方法のために、対象はいずれかのヒトまたは動物対象であり、好ましくは新生物が生じる危険性を有するヒト対象である。対象は、発癌物質への曝露、または新生物を有する遺伝的素因のためなどによって危険性を有しうる。
【００２３】
ＥＰ４アンタゴニストと：放射線；細胞障害性ｔ−１リンパ球抗原４に対する抗体（抗ＣＴＬＡ４）；プログラムされた死リガンド１に対する抗体（抗ＰＤＬ１）；プログラムされた細胞死タンパク質１に対する抗体（抗ＰＤ１）；および代謝拮抗剤との様々な組み合わせによる抗腫瘍活性が検討された。この検討の結果、単剤治療単独と比較して、ＥＰ４アンタゴニストと他の治療法との組み合わせにより、改善された、および／または相乗的な抗腫瘍活性が示されており、いくつかの実施形態では、これは、別の癌に対するものであっても、腫瘍に対する記憶免疫応答をもたらし得る。このように、本発明の一態様では、放射線療法、抗体療法および代謝拮抗剤化学療法からなる群から選択される治療法と組み合わせてＥＰ４アンタゴニストを投与することを含む、それを必要とする対象の癌を治療する方法が提供される。本発明のさらなる態様では、抗体療法は、ＣＴＬＡ４抗体療法、ＰＤＬ１抗体療法、およびＰＤ１抗体療法からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は転移性癌である。本発明の別の態様では、放射線療法、抗体療法および代謝拮抗剤化学療法からなる群から選択される治療法と組み合わせて、ＥＰ４アンタゴニストの量を投与することを含む、それを必要とする対象に記憶免疫応答を発生させる方法が提供される。本発明の別のさらに特定の態様では、抗体療法は、ＣＴＬＡ４抗体療法、ＰＤＬ１抗体療法、およびＰＤ１抗体療法からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】Ｃ００３遊離酸のＤＳＣデータを示す。
【００２５】
【図２】Ｃ００３遊離酸のＴＧＡデータを示す。
【発明の詳細な説明】
【００２６】
定義
本明細書で用いられている略語は、化学および生物学の分野におけるそれらの通常の意味を有する。
【００２７】
「ＥＰ４アンタゴニスト」とは、ＰＧＥ２とＥＰ４受容体との相互作用によって引き起こされる細胞内シグナル伝達を阻害または遮断する化合物を指す。ＥＰ４アンタゴニストの例としては、限定されないが、ＥＲ−８１９７６２、ＭＫ−２８９４、ＭＦ  ４９８、ＯＮＯ−ＡＥ３−２０８、エバタネパグ、ＯＮＯ−ＡＥ２−２２７、ＣＪ−０４２７９４、ＥＰ４Ａ、ＢＧＣ２０１５３１、ＣＪ−０２３４２３、ＯＮＯ−ＡＥ３−２４０、ＧＷ  ６２７３６８およびＡＨ２３８４８が挙げられ、ＥＰ４受容体のアンタゴニストとしてＩＵＰＨＡＲデータベースに記載されているようなものが挙げられる。さらなる例は、限定されないが、ＷＯ２０１２／０３９９７２に記載されているＥＲ−８８５２９０、ＥＲ−８８５７４０、ＥＲ−８８５７４１、ＥＲ−８８６０４５、ＥＲ−８８６０４６（Ｅ７０４６）、ＥＲ−８８６０７４、ＥＲ−８８５２９０、ＥＲ−８８５７４０およびＥＲ−８８５７４１を含む、本明細書で教示されているような式Ｉの化合物を含む。
【００２８】
「治療」、「治療する」、および「治療すること」は、その必要のある対象における癌の進行を緩和、抑制、および／または逆転させることを意味する。「治療すること」という用語には、癌の治療または改善における成功の兆候が含まれ、軽減；寛解；症候の軽減または損傷、病状、または症状を対象により許容しやすくすること；進行速度の遅延または緩和などの客観的または主観的パラメータを含む。治療または改善の測定は、例えば、本分野で既知の、身体検査、病理検査および／または診断検査の結果に基づいて行われ得る。また、治療するとは、癌の発生または発症、または再発（寛解期間の延長など）を、その対策をとらなかった場合に比べて減少させることを意味する場合もあり得る。
【００２９】
本明細書で使用されるように、「新生物」および「癌」という用語は互換性があり、良性および癌性の腫瘍、成長およびポリープの両方を含む。それゆえ、本発明の化合物は、扁平上皮細胞乳頭腫、基底細胞腫瘍、移行細胞乳頭腫、腺腫、ガストリノーマ、胆管細胞腺腫、肝細胞腺腫、腎尿細管腺腫、オンコサイトーマ、グロムス腫瘍、メラノサイト性母斑、線維腫、粘液腫、脂肪腫、平滑筋腫、横紋筋腫、良性奇形腫、血管腫、骨腫、軟骨腫および髄膜腫を含む良性の腫瘍、増殖およびポリープを治療または予防するのに有用である。本発明の化合物は、扁平上皮癌、基底細胞癌、移行細胞癌、腺癌、悪性ガストリノーマ、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、悪性メラノーマ、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫，横紋筋肉腫、悪性奇形腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性髄膜腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫および白血病を含む癌性の腫瘍、増殖およびポリープを治療または予防するのにも有用である。本明細書の目的のために、「新生物」は、脳癌、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、例えば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌、例えば扁平上皮細胞および基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに上皮、間葉または全身の血液細胞に影響する他の既知の癌を含む。本発明の化合物は、上述の癌のいずれかを治療または予防するのに有用である。本発明の化合物は、下記の細胞型の良性および癌性の腫瘍、増殖およびポリープを治療または予防するのに有用である：扁平上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、Ｇ細胞、胆管上皮、肝細胞、細管上皮（ｔｕｂｕｌｅｓ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）、メラニン形成細胞、繊維性結合組織、心臓骨格、脂肪組織、平滑筋、骨格筋、生殖細胞、血管、リンパ管、骨、軟骨、髄膜、リンパ系細胞および造血細胞。該化合物は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を含む腺腫性ポリープを有する対象を治療するのに用いられうる。さらに、該化合物は、ＦＡＰの危険性がある患者にポリープが形成されるのを予防するのに用いられうる。好ましくは、本発明の化合物は、下記の癌を治療または予防するのに有用である：結腸直腸、食道  胃、乳、頭頸部、皮膚、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、膀胱、子宮内膜  子宮頸部、前立腺、甲状腺および脳。
【００３０】
特段の記載がない限り、「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、直鎖（すなわち分岐していない）もしくは分岐鎖、もしくは環式炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを意味し、完全飽和、またはモノもしくはポリ不飽和であってよく、二価および多価ラジカルを含みうる。炭素原子の数が指定されたもの例えば、Ｃ１−１０またはＣ１−６は、１〜１０個または１〜６個の炭素を意味する。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ならびに、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルなどの相同体（ｈｏｍｏｌｏｇｓ）および異性体などの基を含み、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級相同体（ｈｉｇｈｅｒ  ｈｏｍｏｌｏｇｓ）および異性体を含み、これらに限定されない。炭化水素基に限定されたアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。
【００３１】
「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフルオロ原子（ｆｌｕｏｒｏ  ａｔｏｍｓ）に交換された、上記で定義したアルキルを意味する。
【００３２】
「アルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、アルキルに由来する二価のラジカルを意味し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−などでこれらに限定されない。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、一般的に８個以下の炭素原子を有する。
【００３３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する炭素鎖を意味し、直鎖状もしくは分岐状またはその組み合わせであってよい。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、および２−ヘプチニルなどを含む。
【００３４】
「シクロアルキル」は、単環式または二環式飽和炭素環を意味し、そのそれぞれは３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの「縮合類似体（ｆｕｓｅｄ  ａｎａｌｏｇ）」は、アリールまたはヘテロアリール基に縮合し、結合点が非芳香族部分上に存在する単環式環を意味する。シクロアルキルおよびその縮合類似体（ｆｕｓｅｄ  ａｎａｌｏｇｓ）の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、およびインダニルなどを含む。
【００３５】
「アルコキシ」は、示された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシなどを含む。
【００３６】
特段の記載がない限り、「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の用語と組み合わせて、少なくとも１つの炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子で構成される安定な直鎖もしくは分岐鎖、もしくは環式炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを意味し、窒素、リン、および硫黄原子は任意に酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてよい。ヘテロ原子のＯ、Ｎ、Ｐ、ＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基のいずれかの内側の位置、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置にあってよい。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮを含み、これらに限定されない。最大で２または３個までのヘテロ原子が連続していてよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などであってよい。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味し、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−などで、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は鎖末端のいずれかまたは両方を占有していてもよい（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、およびアルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の配向は、連結基の式が書かれている方向によって示されるものではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−および−Ｒ’ＯＣ（Ｏ）−の両方を表す。上記のように、本明細書で用いられているヘテロアルキル基は、ヘテロ原子を通じて分子の残部と結合している基を含み、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ２Ｒ’などである。「ヘテロアルキル」が示され、続いて特定のヘテロアルキル基、例えば−ＮＲ’Ｒ”などが示されている場合、用語ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ”は重複的または相互排他的ではないと理解されるであろう。むしろ、明瞭にするために特定のヘテロアルキル基が示されている。それゆえ、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で特定のヘテロアルキル基、例えば−ＮＲ’Ｒ”などを排除するものとして解釈されるべきではない。
【００３７】
「シクロアルコキシ」は、酸素原子と結合した、上記で定義したシクロアルキルを意味し、例えばシクロプロピルオキシなどである。
【００３８】
「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフルオロ原子（ｆｌｕｏｒｏ  ａｔｏｍｓ）に交換された、上記で定義したアルコキシを意味する。
【００３９】
「アリール」は、炭素原子のみを含有する単環式または二環式芳香族環を意味する。アリールの「縮合類似体（ｆｕｓｅｄ  ａｎａｌｏｇ）」は、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に縮合し、結合点が芳香族部分上に存在するアリール基を意味する。アリールおよびその縮合類似体（ｆｕｓｅｄ  ａｎａｌｏｇｓ）の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、および１，４−ベンゾジオキサニルなどを含む。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、各環が５〜６個の原子を含有する単環式または二環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールの「縮合類似体（ｆｕｓｅｄ  ａｎａｌｏｇ）」は、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に縮合し、結合点が芳香族部分上に存在するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールの例は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、およびイソキノリルなどを含む。
【００４１】
Ａｒ１およびＡｒ２の定義において言及された該アリール基および該ヘテロアリール基は、非置換、または置換基αからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている；該置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７〜１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、任意に一緒になって３または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する２つの隣接するｘ基、アミノカルボニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルケニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイルおよびアルキル部分の両方に１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイルおよび各アルキル部分の両方に１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１〜６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基、１〜６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノスルフィニル基、１〜６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、各アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノアルキル基、７〜１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基、ならびに１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択される。
【００４２】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式または二環式飽和環であって、該環の各々が３〜１０個の原子を有し、結合点が炭素または窒素であってよい環を意味する。ヘテロシクリルの「縮合類似体（ｆｕｓｅｄ  ａｎａｌｏｇ）」は、アリールまたはヘテロアリール基に縮合し、結合点が非芳香族部分上に存在する単環式ヘテロ環を意味する。「ヘテロシクリル」およびその縮合類似体（ｆｕｓｅｄ  ａｎａｌｏｇｓ）の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロイソキノリニル、およびジヒドロインドリルなどを含む。該用語は、芳香族ではない部分的不飽和の単環式環、例えば窒素を通じて結合した２−もしくは４−ピリドンまたはＮ置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ置換ウラシル）なども含む。
【００４３】
特段の記載がない限り、「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピルなどを含み、これらに限定されないことを意図する。
【００４４】
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、場合によっては、親薬物よりも投与が容易でありうるため、しばしば有用である。例えば、それらは経口投与によって体内に吸収され利用されうる一方、親薬物はそうではない。プロドラッグは、医薬組成物中で、親薬物よりも溶解度の改善を示すこともありうる。プロドラッグの非限定的例として、式Ｉの化合物をエステル（「プロドラッグ」）として投与して水溶性が移動の弊害となる細胞膜を横切る送達を促進し、次いで水溶性が有利な細胞内に入った時点で代謝的に加水分解してカルボン酸、活性物質（ａｃｔｉｖｅ  ｅｎｔｉｔｙ）となる。プロドラッグのさらなる例として、先と同様に該用語の範囲を限定することを意図するものではないが、短いペプチドが酸性基と結合し、細胞内で活性部分に変換されるものが挙げられる。
【００４５】
治療される癌は、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、膠芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌および尿路癌からなる群から選択される。
【００４６】
本発明のより特定の態様では、提供される方法は、癌を治療する方法および／または記憶免疫応答を生成する方法である。このような方法は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む：
【化２０】
2021514939.tif 000022
式Ｉ
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６フルオロシクロアルキル、およびＣ１−６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが共に結合している炭素原子と一緒になって、Ｒｃで任意に置換された３〜６員の炭素環を完成し；もしくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが共に結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯもしくはＮＲｂなどの１もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜６員環を完成し、ここでＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｘは結合、＝ＣＨ−、ＣＨ２、Ｏ、またはＳであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、またはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの縮合類似体（ｆｕｓｅｄ  ａｎａｌｏｇ）であり、ここでＡｒ１およびＡｒ２は、１〜３個のＲｃ基で任意に置換されており；
Ｒｃは、ハロおよびＲ１から独立して選択され、
Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａａ、または
【化２１】
2021514939.tif 000023
を表し；
Ｒａａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６シクロハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｍはエステルプロドラッグ基であり；かつ
【化２２】
2021514939.tif 000024
は６，６−、５，５−、５，６−または６，５−二環式テンプレート（ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｔｅｍｐｌａｔｅ）である］
【００４７】
一実施形態では、
【化２３】
2021514939.tif 000025
は
【化２４】
2021514939.tif 000026
であり、Ａ、ＢおよびＣの各々は、独立して、Ｎ、ＣＨ、およびＣ（Ｒｃ）から選択され；Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；Ｌは、−ＣＨ２−、Ｓ、ＯおよびＮＲｃから選択される。
【００４８】
別の実施形態では、
【化２５】
2021514939.tif 000027
は
【化２６】
2021514939.tif 000028
であり、Ａ、ＢおよびＣの各々は、独立してＮ、ＣＨ、およびＣ（Ｒｃ）から選択され；Ｘ、ＬおよびＧはそれぞれ、独立して結合、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒｄ）から選択され；Ｒｄは、Ｈ、アリール、またはアルキルである。
【００４９】
別の実施形態では、
【化２７】
2021514939.tif 000029
は
【化２８】
2021514939.tif 000030
であり、Ｒｃは、以前に定義された通りである。
【００５０】
別の実施形態では、
【化２９】
2021514939.tif 000031
は
【化３０】
2021514939.tif 000032
であり、Ａ、ＢおよびＣの各々は、独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒｃ）から選択される。
【００５１】
別の実施形態では、
【化３１】
2021514939.tif 000033
は
【化３２】
2021514939.tif 000034
であり、−Ｋ−Ｌ−Ｍ−は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ）−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ４）２−Ｎ＝ＣＲ３−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ３−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝ＣＲ３−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ３−および−Ｓ−Ｎ＝ＣＲ３−、ここで、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシおよびアセチルからなる群から選択され；各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシおよびアセチルからなる群から選択される。
【００５２】
別の実施形態では、
【化３３】
2021514939.tif 000035
は、以下の６，５−ヘテロ二環式部位から選択される。
【化３４】
2021514939.tif 000036
【００５３】
１つの実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物；もしくは、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルである式Ｉの化合物；または、Ｒ１およびＲ２が、それらが共に結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成している式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
別の実施態様では、本発明は、Ａｒ１が１〜３個のＲｃ基で任意に置換されたフェニルである式Ｉの化合物；または、Ａｒ２が１〜３個のＲｃ基で任意に置換されたフェニルである式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
本発明は、式Ｉのプロドラッグも包含する。プロドラッグは、エステルもしくはアミドまたは他の適切な基であってよい。好ましいプロドラッグは、式Ｉａのエステル誘導体を含む：
【化３５】
2021514939.tif 000037
式Ｉａ
ここで、Ｒｄは、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、または７から１２個の炭素原子を有するアラキル基、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【００５６】
式Ｉの別の好ましいプロドラッグは、１つ以上の一酸化窒素放出基を含むエステル誘導体（式Ｉｂ）である。
【化３６】
2021514939.tif 000038
式Ｉｂ
ここで、Ｔは任意の適切なリンカーである。
【００５７】
ＥＰ４アンタゴニストの硝酸塩放出性プロドラッグの一実施形態の化合物は、式Ｉｃの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【化３７】
2021514939.tif 000039
式Ｉｃ
［式中、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、Ｒｅは水素、アルキルまたはアリールであり；
各ＶはＯおよびＳからなる群から独立して選択され、各ＶはＣ１−１０アルキルのいずれか１つの炭素原子に独立して結合しており；
ｎは１、２、３または４である］
【００５８】
ＥＰ４アンタゴニストの一酸化窒素放出性プロドラッグの別の実施形態の化合物は式Ｉｄの化合物である。
【化３８】
2021514939.tif 000040
式Ｉｄ
［式中、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、Ｒｅは水素、アルキルまたはアリールであり、
Ｖは、ＯまたはＳであり；各Ｖは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルの１つの炭素原子に独立して結合しており；
Ｒｆは、水素、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、アルキルスルホニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＨ−アルキルからなる群から選択され；
Ｗは
【化３９】
2021514939.tif 000041
である］
【００５９】
本発明の医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
【化４０】
2021514939.tif 000042
は、以下の５，６−ヘテロ環式部位から選択される：
【化４１】
2021514939.tif 000043
。
【００６０】
本発明の医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物中の−Ｋ−Ｌ−Ｍ−が、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−である。
【００６１】
本発明の医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｈの化合物である。
【化４２】
2021514939.tif 000044
式Ｉｈ
［式中、
−Ｋ＝Ｌ−Ｍ−は、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ４）２−Ｎ＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−、または−Ｓ−Ｎ＝Ｃ−であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨＲ１−である］
【００６２】
本発明の医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｉの化合物である。
【化４３】
2021514939.tif 000045
式Ｉｉ
［式中Ｌは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；ｎは、１、２、または３であり；Ｘは、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨＲ１−である］
【００６３】
本発明の医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｊの化合物である。
【化４４】
2021514939.tif 000046
式Ｉｊ
［式中ｎは１、２、または３であり；Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１−、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１である］
【００６４】
本発明の医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｋの化合物の化合物である。
【化４５】
2021514939.tif 000047
式Ｉｋ
［式中ｎは１、２、または３であり；Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１−、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１である］
【００６５】
本発明の医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｌの化合物である。
【化４６】
2021514939.tif 000048
式Ｉｌ
［式中Ｒｃｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６シクロアルキルである］
【００６６】
本発明の医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｍの化合物である。
【化４７】
2021514939.tif 000049
式Ｉｍ
［式中、Ｌは、Ｏ、Ｓ、または−ＣＨ２−である］
【００６７】
本発明の医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｎの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【化４８】
2021514939.tif 000050
式Ｉｎ
［式中、Ｘは、結合、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＳである］
【００６８】
本発明の医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、化合物は、
４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−クロロベンジル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（１−｛［４−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−｛［２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−｛［５−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［６−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（１−｛［６−クロロ−２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−４−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［７−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）インドリジン−５−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（１−｛［７−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）インドリジン−５−カルボニル］−アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−｛［７−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［７−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［７−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（１−｛［７−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−｛［７−フルオロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−｛［７−フルオロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−インドリジン−５−カルボニル］アミノ｝−シクロプロピル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［７−フルオロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）インドリジン−５−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；；
４−（１−｛［７−フルオロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−インドリジン−５−カルボニル］アミノ｝−１−メチル−エチル）安息香酸；
４−（１−メチル−１−｛［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（１−｛［２−フルオロ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−｛［３−フルオロ−７−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）安息香酸；
７−フルオロ−５−（４−トリフルオロメチルベンジル）−インドリジン−３−カルボン酸（１−フェニルシクロプロピル）アミド；および
７−フルオロ−５−（４−トリフルオロメチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１−フェニルシクロプロピル）アミドである。
【００６９】
別の態様では、本発明は、上記の医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７０】
また、本発明の範囲内には、上記の医薬的に許容される塩または医薬組成物を用いて、必要とされる対象の癌または炎症性疾患を治療する方法も含まれる。
【００７１】
癌の例は、限定されないが、乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、肺癌、頭頸部癌、脳癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、骨癌、リンパ腫、および血液癌を含み；炎症性疾患の例は、限定されないが、関節炎、尋常性ざ瘡、喘息、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、大腸炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、マスト細胞活性化症候群、肥満細胞症、中耳炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流障害、リウマチ熱、関節リウマチ、鼻炎、サルコイドーシス、および血管炎を含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、検討された、放射線、細胞傷害性ｔ−１リンパ球抗原４に対する抗体（抗ＣＴＬＡ４）、プログラムされた死リガンド１に対する抗体（抗ＰＤＬ１）、プログラムされた細胞死タンパク質１に対する抗体（抗ＰＤＬ１）、および代謝拮抗剤からなる群から選択される第２治療剤または作用をさらに含み得る。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、放射線、細胞傷害性ｔ−１リンパ球抗原４に対する抗体（抗ＣＴＬＡ４）、プログラムされた死リガンド１に対する抗体（抗ＰＤＬ１）、プログラムされた細胞死タンパク質１に対する抗体（抗ＰＤＬ１）、および代謝拮抗剤からなる群から選択される別の治療剤または作用をさらに含む。
【００７４】
当然のことながら、特定の式Ｉの化合物（または塩、プロドラッグ、もしくは抱合体）は、互変異性体、シスまたはトランス異性体、および光学活性体、ラセミ体、またはジアステレオ異性体を含む異性体にて存在し、単離されてよい。本発明は、互変異性体のいずれかもしくはその混合物として存在する式Ｉの化合物；またはジアステレオマーの混合物として、および個々のジアステレオマーの形態として存在する式Ｉの化合物を包含し、本発明は、エナンチオマーの混合物として、および個々のエナンチオマーの形態として存在する式Ｉの化合物を包含し、その混合物または形態のいずれもＥＰ４受容体に対する拮抗作用を有し、特定の形態を製造または単離する方法、および下記で述べる試験を含む標準的試験によってＥＰ４受容体に対する拮抗作用を決定する方法は当該技術分野で周知であると理解されるべきである。
【００７５】
さらに、式Ｉの化合物（またはその塩、プロドラッグもしくは抱合体）は多形を示してよく、または水もしくは有機溶媒と溶媒和物を形成してよい。本発明は、そのようないかなる多形、いかなる溶媒和物またはそのいかなる混合物も包含する。
【００７６】
上記のように、本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む。式Ｉの塩基性化合物は、生理的に許容される対イオンを生じる多数の無機および有機酸のいずれかと反応し、医薬的に許容される塩を形成するのに十分な塩基性を持つ１つ以上の官能基を有する。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために一般的に用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸および、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等の有機酸が挙げられる。したがって、このような医薬的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
【００７７】
本発明は、通常の様式にてアミノ、ヒドロキシ、またはカルボキシ基などの化合物の官能基と形成される式Ｉのプロドラッグの他の許容される形態も包含する。
【００７８】
本発明は、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される状態に苦しむヒトまたは動物対象を治療する方法であって、式Ｉの化合物の有効量を該対象に投与することを含む方法も包含する。
【００７９】
本発明は、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される疾患または状態の治療用の薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用も包含する。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
【００８０】
式Ｉの化合物は１つ以上の不斉中心を含有し、それゆえ、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在しうる。本発明は、式Ｉ〜式Ｉｇの化合物の全ての該異性体を包含することを意図する。
【００８１】
本明細書で記載している化合物のいくつかはオレフィン性二重結合を含有し、特段の記載がない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。
【００８２】
本明細書で記載している化合物は、水素が異なる結合点に存在してよく、それは互変異性体と呼ばれる。例えば、ケトンおよびそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体として知られている。個々の互変異性体およびその混合物は、式Ｉ〜式Ｉｇの化合物に包含される。
【００８３】
式Ｉの化合物は、例えば、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＡｃまたはその混合物などの適切な溶媒からの分別再結晶によってエナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離されてよい。そのようにして得られたエナンチオマーは、例えば分割剤としての光学活性体アミンの使用、またはキラルＨＰＬＣカラムなどの通常の方法によって、個々の立体異性体に分離されてよい。
【００８４】
あるいは、式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質または既知の立体配置の試薬を用いた立体特異的合成によって得られうる。
塩
【００８５】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基に由来する塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ならびにトロメタミンなどの塩を含む。
【００８６】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機および有機酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造されてよい。該酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００８７】
本明細書で用いられている式Ｉの化合物への言及は、医薬的に許容される塩も含むことを意図すると理解されるであろう。
【００８８】
用語「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」とは、化合物（またはその塩または溶媒和物）が異なる結晶パッキング配列で結晶化し得る結晶構造を意味し、これらはすべて同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、通常、Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解性が異なる。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度などの要因により、一つの結晶形態が支配的になることがあり得る。化合物の結晶多形は、異なる条件で結晶化することにより調製され得る。本開示の化合物は、結晶形態、結晶形態の混合物、またはその無水物もしくは水和物の形態で存在してもよいことが理解される。
【００８９】
式Ｉの化合物はまた、以下のような１または複数の化学療法剤と組み合わせて使用され得る：
アロマターゼ阻害剤、
抗エストロゲン、抗アンドロゲン（特に前立腺癌の場合）、またはゴナドレリンアゴニスト、
トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、
微小管活性剤、アルキル化剤、抗腫瘍性抗代謝物またはプラチン化合物、
タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物、さらなる抗血管新生性化合物または細胞分化過程を誘導する化合物、
ブラジキニンＩ受容体またはアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、
シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、エベロリムスのようなラパマイシン誘導体、ヘパラーナーゼ阻害剤（ヘパラン硫酸分解を防止する）、例えばＰｌ８８、生物学的応答修飾剤、好ましくは、リンホカイン（Ｉｙｍｐｈｏｋｉｎｅ）またはインターフェロン、例えばインターフェロンイフ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｉｆ）、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
Ｒａｓ癌化アイソフォームの阻害剤、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓもしくはＮ−Ｒａｓ、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４、８３２もしくはＫ８Ｇ５５７、
テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドもしくはその誘導体、またはプロテアソーム阻害剤、例えばＰＳ３４１、
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、例えば、ボリノスタット、ＭＧ０１０３またはＭＳ２７５、あるいは
ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、およびＩＤＯ１またはＩＤＯ１／ＴＤＯ阻害剤。
【００９０】
別段の明記がない限り、治療への言及は、確立した症状の治療および予防的治療の両方を含むと理解されるべきである。
【００９１】
「一酸化窒素放出−ＥＰ４アンタゴニスト」または「ＮＯ−ＥＰ４アンタゴニスト」という用語は、エステル連結のような連結基によってＮＯ放出部位に連結された、本明細書で定義されるような選択的ＥＰ４アンタゴニストプロドラッグの改変版を意味する。
【００９２】
用語「治療に有効な量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探求される、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬物または医薬品の量を意味することを意図する。該用語は、組織、系、動物またはヒトにおいて予防するために研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探求される、生物学的または医学的イベントの発生の危険性を予防または減少するであろう医薬の量も包含する。ＮＯ−ＥＰ４アンタゴニストは、ＮＳＡＩＤに対して通常の用量レベルまでの用量レベルで投与されてよい。適切な用量レベルは、選択したＥＰ４アンタゴニストの抗炎症効果に依存するであろうが、典型的には、適切なレベルは約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。化合物は、１日１回、２回または３回の投与計画で投与されてよい。
製剤
【００９３】
本発明は、上記の治療方法に使用するための医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩（例えば、ジエチルアミノ塩、ジエタノールアミノ塩、またはＴＲＩＳ塩）、またはその医薬的に許容される塩を、ＥＰ４受容体に拮抗するのに十分な量にて含み、医薬的に許容される担体および任意に他の治療成分も含有してよい。用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基に由来する塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ならびにトロメタミンなどの塩を含む。
【００９４】
本明細書の治療方法の考察において、式Ｉの化合物への言及は医薬的に許容される塩も含むことを意図すると理解されるであろう。
【００９５】
有効成分（すなわち式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩）を含有する医薬組成物は、経口使用のための適切な形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル剤、もしくはシロップ剤またはエリキシル剤であってよい。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で周知のいずれかの方法に従って製造されてよく、該組成物は、医薬的に洗練され、口当たりがいい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム（ａｃａｃｉａ）など、ならびに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどであってよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または、胃腸管における分解および吸収を遅延させる既知の技術によってコーティングされていてよく、それによって、長期にわたる持続作用を提供してよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が利用されてよい。それらは、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号（その内容は参照することによって本明細書に援用される）に記載されている技術によってコーティングされてもよく、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成してよい。
併用療法
【００９６】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な癌または状態の治療／予防／抑制に有用な他の薬物と組み合わせて用いられてよい。そのような他の薬物は、それらに一般に用いられる経路および量にて、式Ｉの化合物と同時にまたは連続して投与されてよい。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬物と同時に用いられる場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つ以上の他の有効成分も含有するものを含む。本発明の化合物が他の治療薬と組み合わせて用いられる場合、該化合物はいずれかの都合のよい経路によって連続して、または同時に投与されてよい。
【００９７】
それゆえ本発明は、さらなる態様において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩を、さらなる治療薬または薬剤と共に含む組み合わせを提供する。
【００９８】
上記で言及した組み合わせは、医薬製剤の形態にて使用するために都合よく存在してよく、それゆえ医薬的に許容される担体または賦形剤との上記で定義した組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。該組み合わせの個々の成分は、別々の、または組み合わせた医薬製剤にて連続して、または同時に投与されてよい。
【００９９】
本発明のいくつかの実施形態では、腫瘍増殖を阻害するかまたは癌を治療する方法が提供され、ＥＰ４アンタゴニストは、腫瘍増殖を阻害および／または癌を治療するために有用なさらなる治療または薬剤、すなわち併用療法と組み合わせて投与される。本明細書で使用されるように、２つ以上の薬剤／治療法（ＥＰ４拮抗剤、放射線療法、抗体療法、抗代謝物化学療法、またはそれらの任意の組み合わせを含む）の投与の「併用」は、一方の投与または存在が他方の生物学的効果を変化させるほど、時間的に十分に密接に投与されることを意味する。治療法は、同時に（共に）投与してもよいし、順次投与してもよい。同時投与は、例えば、投与前に２種以上の薬剤を混合することによって、または薬剤／治療法を同じ時点で投与するが、異なる解剖学的部位で投与するか、または異なる投与経路を使用することによって、または観察される結果が、薬剤／治療法が同じ時点で投与されたときに達成される結果と区別できないように十分な時間に投与することによって、実施され得る。例えば、１つ以上の薬剤と放射線との同時投与は、放射線の適用と同じ時点で薬剤を投与することによって、または観察された結果が、薬剤と放射線とが同じ時点で投与されたときに達成された結果と区別がつかないように十分に近い時点で投与することによって実施され得る。逐次投与は、異なる時点で薬剤／治療法を投与することによって行われてもよく、例えば、１つ以上の他の薬剤／治療法の投与の前または後のある時点で薬剤を投与することによって、薬剤／治療法の併用投与が癌治療の治療効果を高めるように行われてもよい。いくつかの実施形態では、ＥＰ４アンタゴニストは、放射線療法、抗体療法および／または抗代謝物化学療法の最初の投与に先立って、ある時点で投与される。あるいは、放射線療法、抗体療法および／または抗代謝物化学療法は、ＥＰ４アンタゴニストの投与前のある時点で投与されてもよく、任意に、ＥＰ４アンタゴニストの投与後のある時点で再度投与されてもよい。いくつかの実施形態では、放射線療法、抗体療法および／または抗代謝物化学療法と組み合わせてＥＰ４アンタゴニストを投与すると、前記放射線療法、抗体療法および／または抗代謝物化学療法が、例えば、より少ない用量の放射線療法、抗体療法および／または抗代謝物化学療法が治療に有効であるように増強される。本発明のいくつかの実施形態では、癌の治療は、アブスコパール効果を含み得、および／または記憶免疫応答を提供し得る。「アブスコパール」効果とは、特定の腫瘍または癌を例えば放射線療法で局所的に治療することにより、局所的に治療した部位から離れた転移に起因するような非局所的な疾患、腫瘍または癌が縮小して消失することにより、対象または患者全体で疾患、腫瘍または癌が消失するようになる、転移性癌の治療における現象である。アブスコピック効果は、局所的な治療に隣接する組織に生じ得る効果、例えば、放射線療法によって生じ得るバイスタンダー効果などとは異なる。「記憶免疫応答」は、提供された癌の治療が、対象または患者において治療されている疾患、腫瘍または癌の直腸または再発を遅らせる、減少させる、または防ぐ、例えば、寛解の時間を長くする能力において、対象または患者の免疫系および免疫応答の適応を容易にする場合に生じる。いくつかの実施形態では、記憶免疫応答は、例えばエピトープ拡散を介して、治療されている癌とは異なる腫瘍または癌の発生を遅らせ、減少させ、または防止することができる。本明細書で使用されるＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物は、公知の技術に従って、医薬用担体中に投与するために製剤化することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （９ｔｈ  Ｅｄ．  １９９５）を参照のこと。本発明に従った医薬製剤の製造において、活性化合物（その生理学的に許容される塩を含む）は、典型的には、特に許容される担体と混合される。担体は、製剤中の他の成分と相溶性があるという意味で許容されなければならず、患者に劇物であってはならない。担体は、固体または液体、またはその両方であってもよく、好ましくは、化合物を単位用量製剤、例えば錠剤として製剤化し、この錠剤は、活性化合物を０．０１または０．５重量％から９５重量％または９９重量％まで含有してもよい。本発明の製剤には、１種以上の活性化合物が組み込まれてもよく、この製剤は、成分を混合することを含む医薬的によく知られた技術のいずれかによって調製されてもよく、この成分は、任意に１種以上の付属成分および／または賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物、担体、付属成分（複数可）、賦形剤、および／または製剤（複数可）のいずれかは、天然または非天然の供給源からの成分を含む。他の実施形態では、本発明の組成物（複数可）、担体（複数可）、付属成分、賦形剤（複数可）および／または製剤（複数可）の任意の成分は、無菌形態で提供され得る。無菌担体の非限定的な例としては、エンドトキシンを含まない水またはパイロジェンを含まない水が挙げられる。ＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物は、経口（口腔を介した投与を含み、さらには経口胃栄養チューブを介した投与を含む）、腹腔内、非経口、吸入スプレーによる、局所（すなわち、気道表面を含む皮膚および粘膜表面の両方）、経皮、直腸、経鼻（経鼻胃栄養チューブを含む）、嚥下、頬部、経膣または移植されたリザーバーを介してを含む任意の好適な経路で対象に投与され得る。本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、筋肉内、皮内、静脈内、関節内、滑液嚢内、胸腔内、髄腔内、肝内、鼻腔内および頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。特定の実施形態では、ＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物は、経口投与される。別の特定の実施形態では、ＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、単一の剤形の組成物を製造するために賦形剤材料と組み合わせてもよいＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物の量は、治療された宿主、および特定の投与経路に依存して変化しよう。いくつかの実施形態では、ＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物は、ＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物、ならびに許容可能な担体および／または賦形剤を含む無菌組成物／製剤の一部として提供される。いくつかの実施形態では、ＥＰ４アンタゴニストは、有効量で対象に投与される。有効量は、一般に１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される組成物は、これらの組成物を受ける患者に、化合物の１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇから２００ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの体重当たりの用量（例えば、７５ｋｇのヒトに基づいて、０．７５ｍｇから７．５ｇまたは１５ｇの用量）が投与され得るように製剤化され得る。特定の実施形態では、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇから７０ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、７５ｋｇのヒトに基づいて、０．７５ｍｇから５．２５ｇの用量）を提供するように製剤化される。いくつかの実施形態では、ＥＰ４アンタゴニストの有効量は、約０．５から約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２から約２００ｍｇ／ｋｇ、約３から約１２０ｍｇ／ｋｇ、約５から約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１０から約２００ｍｇ／ｋｇ、または約２０から約１２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、有効量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇｌ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、および３００ｍｇ／ｋｇを含む。投与形態は、例えば、錠剤またはカプセルの形態であってもよく、有効量は、１日１回または１日を通して、例えば、４時間、８時間または１２時間の間隔で提供されてもよい。錠剤またはカプセルは、例えば、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、または１２５０ｍｇの化合物を含み得る。例えば、いくつかの実施形態におけるＥＰ４アンタゴニストのヒト対象への投与は、１００〜１２５０、１５０〜１０００、２００〜８００、または２５０〜７５０ｍｇの範囲のＥＰ４アンタゴニストの１日用量を含み得、これらの１日用量は、１日に１回全体として投与されてもよいし、１日を通して間隔をおいて投与されるうちの一部分として投与されてもよい。液状製剤はまた、どのような用量でも容易かつ便利に分注できるように調製され得る。抗体、例えば、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤＬ１は、一般に、投与に先立って、非毒性で医薬的に許容される担体物質（例えば、通常の生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水）と混合され、任意の医学的に適切な手順、例えば、静脈内または動脈内投与、および脳脊髄液中への注射を含むがこれらに限定されない、を用いて投与され得る。特定の場合では、腹腔内、腔内、髄腔内投与、または腫瘍もしくは腫瘍を供給する動脈への直接投与が有利であり得る。いくつかの実施形態では、抗体の有効量は、約５から約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１０から約２００ｍｇ／ｋｇ、または約２０から約１２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、有効量は、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、および３００ｍｇ／ｋｇを含む。投与形態は、例えば、錠剤またはカプセルの形態であってもよく、有効量は、１日１回または１日を通して、例えば、４時間、８時間または１２時間の間隔で提供されてもよい。錠剤またはカプセルは、例えば、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇの抗体を含み得る。液状製剤はまた、どのような用量でも容易かつ便利に分注できるように調製され得る。いくつかの実施形態では、抗体は有効量で対象に投与される。有効量は、一般に１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される組成物は、これらの組成物を受ける患者に、化合物の１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇから２００ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの体重当たりの用量（例えば、７５ｋｇのヒトに基づいて、０．７５ｍｇから７．５ｇまたは１５ｇの用量）が投与され得るように製剤化され得る。特定の実施形態では、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇから７０ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、７５ｋｇのヒトに基づいて、０．７５ｍｇから５．２５ｇの用量）を提供するように予め製剤化される。抗体の有効量は、例えば、１回あたり０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇまたは８ｍｇ／ｋｇ（例えば、７５ｋｇのヒトに基づいて、３．７５ｍｇから６００ｍｇまでの用量）であり得る。本発明の抗体の用量は、治療期間中、１週間に１回、２回、３回、４回、５回以上、１週間に１回、２週間に１回、さらには３週間に１回の割合で投与され得る。投与のタイミングは、毎日、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回とし得る。抗体を含む製剤は、任意の用量を容易かつ便利に分注できるように調製され得る。
【０１００】
用語「同時に（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ）投与すること」は、１つ以上の治療薬を実質的に同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）投与することを意味する。用語「同時に（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ）投与すること」は、単一医薬剤形中の２つの薬剤を投与することのみならず、それ自体の別々の医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）中にある各活性薬剤の投与をも包含する。別々の製剤（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が用いられる場合、薬剤は本質的に同じ時、すなわち、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）投与されうる。
【０１０１】
用語「連続して投与すること」は、別々の分離した時間（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ  ｔｉｍｅｓ）に薬剤を投与することを意味する。それゆえ、例えば、薬剤は、アスピリンおよび本発明の化合物の有利な医薬効果が実質的に同じ時に患者によって実現されるように連続して投与されうる。それゆえ、例えば、本発明の化合物およびアスピリンが共に１日１回ベースで投与される場合、２つの薬剤の連続投与の間の分離間隔は、最大１２時間まで離れていてよい。
【０１０２】
「有効量」または「治療効果量」とは、臨床検査および評価、患者観察などにより認められた癌の治療に有効な量をいう。「有効量」は、生物学的または化学的活性に検出可能な変化を引き起こす量をさらに指定し得る。検出可能な変化は、関連する機構またはプロセスについて当業者であれば、検出および／またはさらに定量化され得る。さらに、「有効量」は、所望の生理学的状態を維持する量、すなわち、著しい低下を減少させるか、または防止する量、および／または状態の改善を促進する量を指定し得る。「有効量」は、さらに治療的に有効な量を指し得る。本明細書で使用される「対象」は、哺乳類の対象、特にヒトの対象を指し、男性または女性の対象を含み、新生児、乳児、少年、青年、成人または老人の対象を含み、さらには様々な人種および民族を包含する。
【０１０３】
本明細書で使用される用語「抗体」および「抗体」は、本明細書で開示される医療用途に適し得る、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ、またはその断片を含む、すべてのタイプの免疫グロブリンを包含する。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであってもよく、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、またはヒトを含む任意の種の由来であり得る。本発明で使用される抗体によって結合されたタンパク質またはエピトープ、例えばＣＴＬＡ４、ＰＤＬ１またはＰＤ１に対する特異的結合を保持する抗体断片は、用語「抗体」の範囲に含まれる。このような断片は、公知の技術によって製造され得る。本発明の抗体は、特に治療目的で使用する場合には、キメラ化されたものであってもよいし、ヒト化されたものであってもよい。本発明の抗体は、本分野で知られている方法を用いて得られてもよいし、調製されてもよい。「抗体療法」とは、癌を治療するため、および／または対象の癌細胞の認識、攻撃および／または破壊をもたらす対象の免疫応答を刺激するため、そして本発明のいくつかの実施形態では、対象の癌細胞のその後の認識、攻撃および／または破壊をもたらす対象の記憶免疫応答を活性化または刺激するために標的細胞またはタンパク質に結合する抗体の医学的使用を指す。「ＣＴＬＡ４抗体療法」とは、細胞障害性ｔ−リンパ球抗原４（抗ＣＴＬＡ４）を標的とした抗体を使用して、対象の免疫応答を調節することを指す。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４抗体は、癌細胞の攻撃および破壊におけるＴ細胞活性化の阻害をもたらすＣＴＬＡ４シグナル伝達の作用を阻害または遮断する。この使用のための好適な抗体には、ＣＴＬＡ４アンタゴニストである抗体、または米国特許第８，６８５，３９４号および第８，７０９，４１７号に記載されているようなＣＴＬＡ４抗体が含まれるが、これらに限定されない。抗体のいくつかの実施形態には、ＭＤＸ−０Ｉ０（イピリムマブ、ブリストル・マイヤーズ  スクイブ）およびＣＰ−６７５，２０６（トレメリムマブ、ファイザー）が含まれる。特定の実施形態では、抗体はイピリムマブである。「ＰＤＬ１抗体療法」とは、プログラムされた死リガンド１（抗ＰＤＬ１）を標的とした抗体を使用して、対象の免疫応答を調節することを指す。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１抗体は、ＰＤＬ１とプログラムされた細胞死タンパク質１（ＰＤ１）との相互作用を阻害または遮断し、ＰＤＬ１とＰＤ１との相互作用の遮断は、癌細胞を攻撃および破壊するためのＰＤ１によるＴ細胞活性化の負の調節を阻害する。この使用に適した抗体には、米国特許第８，２１７，１４９号、第８，３８３，７９６号、第８，５５２，１５４号および第８，６１７，５４６号に記載の抗体が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ（ロシュ）である。「ＰＤ１抗体療法」とは、対象の免疫応答を調節するために、プログラムされた細胞死タンパク質１のＰＤ１（抗ＰＤ１）に向けられた抗体を使用することを指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ１抗体は、ＰＤ１とＰＤＬ１との相互作用を阻害または遮断し、ＰＤＬ１とＰＤ１との相互作用の阻害または遮断は、癌細胞を攻撃および破壊するためのＰＤ���によるＴ細胞活性化の負の調節を阻害する。この使用のための好適な抗体は、米国特許第７，０２９，６７４号、第７，４８８，８０２号、第７，５２１，０５１号、第８，００８，４４９号、第８，３５４，５０９号、第８，６１７，５４６号および第８，７０９，４１７号に記載されている抗体を含むが、これらに限定されない。抗体の特定の実施形態には、ＭＤＸ−ｌ１  ０６（ニボルマブ、ブリストル・マイヤーズ  スクイブ）、およびペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ、メルク）が含まれる。
【０１０４】
「抗代謝化学療法」は、対象の治療に抗代謝化学療法の使用を指す。「抗代謝物」は、ＤＮＡおよびＲＮＡの合成を阻害する分子群を指す。抗代謝物の例は、抗フォレート、フルオロピリミジン、デオキシヌクレオシド類似体、およびチオプリンが挙げられるが、これらに限定されない。抗フォレートは、メトトレキサートおよびペメトレキセドを含む。フルオロピリミジンは、フルオロウラシルおよびカペシタビンを含む。デオキシヌクレオシド類似体は、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、５’−アザシチジン（ＶＩＤＡＺＡ）、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビンおよびペントスタチンを含む。チオプリンは、チオグアニンおよびメルカプトプリンを含む。一実施形態では、抗代謝物はゲムシタビンである。別の実施形態では、抗代謝物はカペシテビンである。本明細書に記載された発明をより完全に理解され得るようにするために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示目的のためだけのものであり、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
生物学的活性を決定するためのアッセイ  
【０１０５】
式Ｉの化合物は、インビトロおよびインビボでのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性、およびその選択性を決定するために、以下のアッセイを用いて試験することができる。示されたプロスタグランジン受容体活性は、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
実施例Ａ．ヒト胚性腎（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞株におけるプロスタノイド受容体の安定な発現  
【０１０６】
全長コーディング配列に対応するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを哺乳類発現ベクターの適切な部位にサブクローニングし、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３細胞を選択下で増殖させ、クローニングリング法を用いて２〜３週間後に個々のコロニーを単離し、その後、クローン細胞株に増殖させた。
実施例Ｂ．プロスタノイド受容体結合アッセイ
【０１０７】
トランスフェクトされたＨＥＫ  ２９３（ｅｂｎａ）細胞は、培養中で維持され、採取され、膜は、受容体結合アッセイで使用するために、プロテアーゼ阻害剤の存在下で細胞を溶解した後、差動遠心分離によって調製される。プロスタノイド受容体結合アッセイ（ＤＰ１、ＤＰ２（ＣＲＴＨ２）、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３−ＩＩＩ、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰ）を、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２．５〜３０ｍＭの２価カチオンおよび適切なラジオリガンドを含む、１０ｍＭ  ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰｓ、ＦＰおよびＴＰ）または１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰｓおよびＩＰ）中で実施した。本発明の試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に、全てのインキュベーションにおいて１％（ｖ／ｖ）に一定に保たれた濃度になるように添加した。膜タンパク質の添加により反応が開始される。非特異的結合は、対応する非放射性プロスタノイドの１０μＭの存在下で決定された。室温または３０℃で６０〜９０分間インキュベーションを行い、急速ろ過により終了させた。特異的結合は、総結合から非特異的結合を差し引いて計算した。各リガンド濃度における残留特異的結合を計算し、シグモイド濃度−反応曲線を構築するためにリガンド濃度の関数として表した。化合物の結合親和性は、Ｋｉ＝ＩｎＰｔ／１＋［ラジオリガンド］／Ｋｄの式から平衡阻害定数（Ｋｉ）を計算して決定した。ここで、Ｋｄはラジオリガンド：受容体相互作用の平衡解離定数であり、ＩｎＰｔは用量反応曲線の変曲点である。
実施例Ｃ．プロスタノイド受容体アゴニストおよびアンタゴニストアッセイ
【０１０８】
受容体リガンドがアゴニストであるかアンタゴニストであるかを決定するために、ＨＥＫ−２９３（ｅｂｎａ）−ｈＥＰ４細胞における細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定する全細胞セカンドメッセンジャーアッセイを実施した。細胞を採取し、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４に再懸濁した。インキュベーションは、０．５ｍＭ  ＩＢＭＸ（ホスホジエステラーゼ阻害剤、バイオモールから入手可能）を含む。サンプルを３７℃で１０分間インキュベートし、反応を終了させ、次にｃＡＭＰレベルを測定した。リガンドをジメチルスルホキシド中に添加し、全てのインキュベーションにおいて１％（ｖ／ｖ；アゴニスト）または２％（ｖ／ｖ；アンタゴニスト）の濃度を一定に保った。アゴニストについては、セカンドメッセンジャー反応をリガンド濃度の関数として表現し、ＥＣ５０値とＰＧＥ２標準物質と比較した場合の最大応答の両方を計算した。アンタゴニストについては、リガンドがアゴニスト応答を阻害する能力は、そのＥＣ７０に対応する濃度のＰＧＥ２アゴニストの存在下で用量反応曲線を実施することによって決定された。ＩＣ５０値は、ＰＧＥ２誘導活性の５０％を阻害するのに必要なリガンドの濃度として計算した。
【０１０９】
このデータは、試験された本発明の複素環アミドＥＰ４アンタゴニストが、免疫不全動物癌モデルにおいて有意な抗腫瘍増殖活性を有していたことを示す証拠を提供する。複素環アミドＥＰ４アンタゴニスト＋抗体の併用療法は、抗体単独療法に比べて抗腫瘍活性を有意に高めることが期待され、よって癌治療の臨床応用が期待されている。
さらなる実施例
概要：
【０１１０】
マイクロ波加熱は、ビオタージュ・エムリス・リベレーターまたはイニシエーターマイクロ波を用いて行った。
【０１１１】
カラムクロマトグラフィーはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を用いて行った。溶媒の除去は、ＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターまたはＧｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターのいずれかを使用して実施した。ＬＣＩＭＳの調製は、ウォーターズの自動精製装置と１９ｘ１００ｍｍのＸＴｅｒｒａ  ５ミクロンＭＳ  Ｃ１８カラムを用いて、酸性移動相条件下で実施した。ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。
【０１１２】
反応器（例えば、反応容器、フラスコ、ガラス製反応器など）を表現するために「不活性」という用語が使用される場合、反応器内の空気が、本質的に水分を含まないまたは乾燥した不活性ガス（例えば、窒素、アルゴンなど）で置換されていることを意味する。
【０１１３】
本発明の化合物を調製するための一般的な方法および実験を以下に示す。特定の場合では、特定の化合物が例示の方法で記載されている。しかしながら、それぞれの場合において、本発明の一連の化合物が、以下に記載されるスキームおよび実験に従って調製されたことが理解されるであろう。
【０１１４】
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、特に明記されていない限り、ＣＤＣｌ３を使用し、Ｖａｒｉａｎの装置を使用して４００または５００ＭＨｚで記録された。示されている多重度は、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｓｘｔ＝六重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｂ＝ブロード信号である。質量：ウォーターズ  アキュイティ  ウルトラパフォーマンスＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ）
装置パラメータ  
【０１１５】
宣言：リストされた分析方法は一般的な方法であり、修正された方法は報告書に記載されている。
ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折装置）
【０１１６】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、島津製作所製ＸＲＤ−６０００装置で得られた。サンプルは以下の方法でＸＲＰＤ上で実行した：
チューブ：  Ｃｕ：  Ｋ−アルファ（λ＝１．５４０５６Å）
発電機：電圧：４０  ｋＶ；電流：  ３０ｍＡ
スキャン範囲：５〜５０°スキャン速度５°／分
ＤＳＣ（示差走査熱量計）
【０１１７】
本発明の例示的な化合物（約１ｍｇ）を、３０℃〜３００℃の範囲で２０℃／分のランプ速度を用いて窒素パージ下のピンホールアルミニウムパン中で試験した。
ＴＧＡ（熱重量分析）
【０１１８】
化合物（４〜６ｍｇ）のサンプルをパンに秤量し、３０℃〜３５０℃の範囲で２０℃／分のランプレートを用いて窒素パージ下で加熱した。
ＤＶＳ（動的蒸気収着）
【０１１９】
約２０ｍｇのサンプルを用いて、２５℃で０％〜９５％〜０％の相対湿度（ＲＨ）サイクルで、以下のパラメータで吸放湿プロファイルを試験した。
温度：Ｔ＝２５°Ｃ
平衡：ｄｍ／ｄｔ：０．０１％／分
ＲＨ（％）測定ステップ範囲：０％〜９５％〜０％；ＲＨ（％）の測定のステップ：５％
【表１−１】
2021514939.tif 000051
＊２５±１℃、８０±２％ＲＨの場合（欧州薬局方６．０）
ＰＬＭ（偏光顕微鏡）
【０１２０】
シリコーンオイルに分散させたサンプルを眼球レンズを用いて観察した：１０倍および対物レンズ：偏光板を交叉させた状態で１０倍、カメラ／コンピュータシステムで倍率目盛付きで記録。
実施例１．４−（１−｛［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロピル）−安息香酸（Ｃ−０００２）
【化４９】
2021514939.tif 000052
【０１２１】
８ｍＬのＤＭＦ中の０．３３ｇの４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボン酸、０．２３ｇの４−（１−アミノ−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル、０．５ｇのＨＡＴＵおよび０．２５ｍＬのＰｒ２ＮＥｔの混合物を室温で１６時間撹拌した。３０ｍＬの水で希釈し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５０ｍＬの水、５０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。抽出物をろ過し、濃縮して粗メチルエステルを与え、これを２０ｍＬの１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解し、１０ｍＬの０．５Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液で処理した。室温で１５時間撹拌した後、１ｍＬのＡｃＯＨを加え、反応混合物を７５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。抽出物を濾過し、濃縮して０．２２ｇの表題化合物を薄茶色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：  δ  １１．０３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例２．４−（１−｛［２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロピル）−安息香酸（Ｃ−０００３）
【化５０】
2021514939.tif 000053
【０１２２】
８ｍＬのＤＭＦ中の０．３ｇの２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−カルボン酸、０．２５ｇの４−（１−アミノ−シクロプロピル）−安息香酸メチルエステル、０．５ｇのＨＡＴＵおよび０．２５ｍＬのＰｒ２ＮＥｔの混合物を室温で１６時間撹拌した。３０ｍＬの水で希釈し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５０ｍＬの水、５０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。抽出物をろ過し、濃縮して粗メチルエステルを与え、これを２０ｍＬの１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解し、１０ｍＬの０．５Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液で処理した。室温で１５時間撹拌した後、１ｍＬのＡｃＯＨを加え、反応混合物を７５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。抽出物を濾過し、濃縮して０．２５ｇの表題化合物を薄茶色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：  δ  １１．１２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．
Ｃ００３遊離酸の固体状態特性
【０１２３】
Ｃ００３遊離酸は、ＸＰＲＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳおよびＰＬＭによって特徴付けられた。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ、ＰＬＭの結果を表１および図１〜２に示した。ＸＲＰＤの結果は、結晶性固体およびアモルファス固体の混合物としての化合物を示し、これはＰＬＭ結果と一致した。ＴＧＡの結果は、遊離塩基が室温（ＲＴ）から１２０℃までに０．９％の明らかな重量減少を示したことを示す。ＤＶＳは、遊離塩基が８０％ＲＨで３．１７５％の水分を含む吸湿性であることを示した。
表１．Ｃ００３遊離酸のＸＲＰＤ  ２シータ値
【表１−２】
2021514939.tif 000054
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩の調製
【０１２４】
式Ｉの化合物（例えば、上記の実施例１および２の化合物）は、本分野で公知の方法に従って、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの塩基と反応して、医薬的に許容される塩を調製できる。
実施例３．Ｃ００２−アルギニン塩の調製
【化５１】
2021514939.tif 000055
【０１２５】
実施例１の化合物（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）と共にフラスコに加えて、白色の懸濁液を得た。アルギニン（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物は透明になった。３０分間撹拌した後、白い沈殿物が観察された。混合物をさらに一晩撹拌した。白色固体を収集して、標的塩を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率７４％）。この塩のＸＲＰＤデータを以下の表２に示す。
表２．Ｃ００２／アルギニン塩のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表２】
2021514939.tif 000056
実施例４．Ｃ００２−ジヒドロキシルエチルアミン塩の調製
【化５２】
2021514939.tif 000057
【０１２６】
実施例１の化合物（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）と共にフラスコに加えて、白色の懸濁液をもたらした。ジエタノールアミン（１４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物は透明になった。３０分間撹拌した後、白い沈殿物が観察された。さらに一晩撹拌した後、白色の固体を収集して、塩を白色の固体として得た（４７  ｍｇ、収率７０％）。この塩のＸＲＰＤデータを以下の表３に示す。
表３．Ｃ００２／ジエタノールアミン塩のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表３】
2021514939.tif 000058
実施例５．Ｃ００２−１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）−メチルアミン塩の調製
【化５３】
2021514939.tif 000059
【０１２７】
実施例１の化合物（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）と共にフラスコに加えて、白色の懸濁液をもたらした。１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル−メチルアミン塩基（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物は透明になった。３０分間撹拌した後、白い沈殿物が観察された。さらに一晩撹拌した後、白色固体を収集して、標的塩を白色固体として得た（２１５ｍｇ、８６％収率）。この塩のＸＲＰＤデータを以下の表４に示す。
表４．Ｃ００２／１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）−メチルアミン塩のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表４】
2021514939.tif 000060
実施例６．Ｃ００２−ジエチルアミン塩の調製
【化５４】
2021514939.tif 000061
【０１２８】
Ｃ−００２（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）と共にフラスコに加えて、白色の懸濁液を得た。ジエチルアミン（３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物は透明になった。３０分間撹拌した後、白い沈殿物が現れ、反応物を一晩撹拌した。白色固体を収集して、標的化合物を白色固体として得た（１８０ｍｇ、収率８０％）。この化合物のＸＲＰＤデータを表５に示す。
表５．ＸＲＰＤ  ２−シータＣ００２／ジエチルアミン塩
【表５】
2021514939.tif 000062
実施例７．Ｃ００３−ナトリウム塩の調製
【化５５】
2021514939.tif 000063
【０１２９】
約５０ｍｇのＣ００３遊離酸を量り取り、ガラス瓶に入れ、超音波処理しながら１ｍＬのエタノールで溶解した。その後、２６μｌの水酸化ナトリウム溶液（水中４ｍｏｌ／Ｌ）をバイアルに滴下した。サンプルを室温でマグネチックスターラーで２４時間撹拌し続けた。２４時間撹拌した後、遠心分離法により懸濁液の固体沈殿を単離し、さらに４０℃、低圧下で数時間乾燥した。必要であれば、乾燥した固体をイソプロピルアルコール：水（９：１）で再結晶させた。例えば：約１５０ｍｇのＣ００３−ナトリウム塩を５ｍＬのイソプロピルアルコール：水（９：１）に２４時間懸濁した。固体沈殿物を遠心分離法で分離し、さらに８０℃の真空オーブンで数時間乾燥させた。この塩のＸＲＰＤデータを以下の表６に示す。
表６．Ｃ００３−Ｎａ塩のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表６】
2021514939.tif 000064
実施例８．Ｃ００３−マグネシウム塩の調製
【化５６】
2021514939.tif 000065
【０１３０】
約５０ｍｇのＣ００３遊離酸を量り取り、ガラス瓶に入れ、超音波処理しながら１ｍＬのエタノールで溶解した。その後、６．２１ｍｇの水酸化マグネシウムをバイアルに加えた。サンプルを室温でマグネチックスターラーで２４時間撹拌し続けた。２４時間撹拌した後、遠心分離法により懸濁液の固体沈殿を単離し、さらに４０℃、低圧下で数時間乾燥して標的の塩を得た。この塩のＸＲＰＤデータを以下の表７に示す。
表７．Ｃ００３−Ｍｇ塩のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表７】
2021514939.tif 000066
実施例９．Ｃ００３−カルシウム塩の調製
【化５７】
2021514939.tif 000067
【０１３１】
約５０ｍｇのＣ００３遊離酸を量り取り、ガラス瓶に入れ、超音波処理しながら１ｍＬのエタノールで溶解した。その後、８．２２ｍｇの水酸化カルシウムをバイアルに加えた。サンプルを室温でマグネチックスターラーで２４時間撹拌し続けた。２４時間撹拌した後、遠心分離法により懸濁液の固体沈殿を単離し、さらに４０℃、低圧下で数時間乾燥して標的の塩を得た。この塩のＸＲＰＤデータを以下の表８に示す。
表８．Ｃ００３−Ｃａ塩のＸＲＰＤ  ２シータ値
【表８】
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実施例１０．Ｃ００３−アンモニウム塩の調製
【化５８】
2021514939.tif 000069
【０１３２】
約２００ｍｇのＣ００３遊離酸を量り取り、ガラスバイアルに入れ、次に１０ｍＬのアセトンで溶解した。その後、２１１μｌの水酸化アンモニウム溶液（水中２ｍｏｌ／Ｌ）をバイアルに６０℃で滴下した。対イオンを加えると、茶色の沈殿が観察された。サンプルを４０℃のマグネチックスターラーで１６時間撹拌し続け、氷水浴中で６時間撹拌を続けた。その後、遠心分離法により固体沈殿物を単離し、さらに４０℃で数時間減圧条件下で乾燥して標的の塩を得た。そのＸＲＰＤデータを以下の表９に示す。
表９．Ｃ００３／ＮＨ４ＯＨのＸＲＰＤ  ２シータ値
【表９】
2021514939.tif 000070
実施例１１．Ｃ００３−アルギニン塩の調製
【化５９】
2021514939.tif 000071
【０１３３】
約２００ｍｇのＣ００３遊離酸を量り取り、ガラスバイアルに入れ、次に１０ｍＬのアセトンで溶解した。その後、４２２μｌのＬ−アルギニン溶液（水中１ｍｏｌ／Ｌ）をバイアルに６０℃で滴下した。対イオンを加えると、茶色の沈殿が観察された。サンプルを室温でマグネチックスターラーで２４時間撹拌し続けた。固体沈殿物を遠心分離法により単離し、さらに４０℃の減圧条件下で乾燥した。必要であれば、乾燥した固体をエタノール：水（５：１）で再結晶させた。例えば、約３０ｍｇのＬ−アルギニン塩を１．０ｍｌのエタノール：水（５：１）に懸濁し、一晩撹拌し続けた。湿った固形物を遠心分離法で分離し、さらに真空オーブンで６０℃で数時間乾燥させた。一晩撹拌し続けた後、白色固体を収集して、標的塩を白色固体として得た（１８０ｍｇ、６７％収率）。この塩のＸＲＰＤデータを以下の表１０に示す。
表１０  Ｃ００３−アルギニン塩のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表１０】
2021514939.tif 000072
実施例１２．Ｃ００３−リジン塩の調製
【化６０】
2021514939.tif 000073
【０１３４】
約２００ｍｇのＣ００３遊離酸を量り取り、ガラスバイアルに入れ、次に１０ｍＬのアセトンで溶解した。その後、４２２μｌのＬ−リジン溶液（水中１ｍｏｌ／Ｌ）をバイアルに６０℃で滴下した。対イオンを加えると、茶色の沈殿が観察された。サンプルを最初は４０℃で１６時間、５０℃で６時間撹拌し続けた。その後、サンプルを室温で１６時間撹拌し続けたところ、褐色の沈殿物がまだ観察された。固体沈殿物を遠心分離法により単離し、さらに４０℃の減圧条件下で乾燥した。必要であれば、乾燥した固体をエタノール：水（５：１）で再結晶させた。例えば：約３０ｍｇのＬ−リジン塩を１．０ｍｌのエタノール：水（５：１）に懸濁し、一晩撹拌し続けた。湿った固形物を遠心分離法で分離し、さらに真空オーブンで６０℃で数時間乾燥させたて標的の塩を生成した。この塩のＸＲＰＤデータを以下の表１１に示す。
表１１．Ｃ００３−Ｌ−リジン塩のＸＲＰＤ  ２−シータ値
【表１１】
2021514939.tif 000074
実施例１３．Ｃ００３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン塩の調製
【化６１】
2021514939.tif 000075
スキーム  １１
【０１３５】
約１００ｍｇのＣ００３遊離酸を量り取り、ガラス瓶に入れ、超音波処理しながら５ｍＬのアセトンで溶解した。その後、２５．４μｌのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンをバイアルに滴下した。サンプルを室温で２４時間撹拌し続けた。２４時間撹拌した後、褐色の溶液が観察された。自然蒸発により溶媒を除去し、いくらかの固体が得られた。その後、固体をイソプロピルアルコール（形態１）または酢酸エチル（形態２）で再結晶させた。例えば：約３０ｍｇのＣ００３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン塩を０．５ｍｌの酢酸エチルに一晩懸濁した。固体沈殿物を遠心分離法で分離し、真空オーブンで６０℃で５時間さらに乾燥させた。得られた塩のＸＲＰＤデータを以下の表１２および１３に示す。
表１２．ＸＲＰＤ  Ｃ００３  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン塩形態１の２シータ値
【表１２】
2021514939.tif 000076
表１３．Ｃ００３  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン塩形態２のＸＲＰＤ２シータ値
【表１３−１】
2021514939.tif 000077
【表１３−２】
2021514939.tif 000078
実施例１４．Ｃ００３−Ｎ−ベンジル−２−フェニルエタンアミン塩の調製
【化６２】
2021514939.tif 000079
スキーム  １２
【０１３６】
約１００ｍｇのＣ００３遊離酸を量り取り、ガラス瓶に入れ、超音波処理しながら５ｍＬのアセトンで溶解した。その後、４７．６μｌのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンをバイアルに滴下した。サンプルを室温で２４時間撹拌し続けた。２４時間撹拌した後、茶色の溶液が観察された。自然蒸発により溶媒を除去し、いくらかの固体が得られた（形態１）。その後、固体をイソプロピルアルコール（形態２）または酢酸エチル（形態２）で再結晶させた。約３０ｍｇのＣ００３−Ｎ−ベンジル−２−フェニルエタンアミン塩を０．３  ｍｌの酢酸エチルに一晩懸濁した。固体沈殿物を遠心分離法で分離し、真空オーブンで６０℃で２時間さらに乾燥させた。そのＸＲＰＤデータを以下の表１４−１５に示す。
表１４．Ｃ−００３／Ｎ−ベンジル−２−フェニルエタンアミン塩のＸＲＰＤ  ２−シータ（形態１）
【表１４】
2021514939.tif 000080
表１５．Ｃ−００３／Ｎ−ベンジル−２−フェニルエタンアミン塩のＸＲＰＤ  ２−シータ（形態２）
【表１５】
2021514939.tif 000081
実施例１５．Ｃ００３／ジエチルアミン塩の調製
【化６３】
2021514939.tif 000082
【０１３７】
実施例２の化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）と共にフラスコに加えて、白色の懸濁液を得た。ジエチルアミン（３５．２  ｍｇ、０．４８  ｍｍｏｌ）を一度に添加すると、反応は透明になった。３０分間撹拌した後、白い沈殿物が出た。そして、溶液を一晩継続的に撹拌し、白色固体を収集して、標的化合物を白色固体として得た（１９２ｍｇ、８４％収率）。この化合物のＸＲＰＤデータを以下の表１６に示す。
表１６．Ｃ００３／ジエチルアミン塩のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表１６】
2021514939.tif 000083
実施例１６．Ｃ００３−ジヒドロキシルエチルアミン塩の調製
【化６４】
2021514939.tif 000084
【０１３８】
実施例２の化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）と共にフラスコに加えて、白色の懸濁液を得た。ジエタノールアミン（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物は透明になった。３０分間撹拌した後、白い沈殿物が観察された。一晩撹拌を続け、２ｍＬのＥｔＯＨを加えた後、白色の固形物を集めて、標的の塩を白色の固形物として得た（８２ｍｇ、６８％収率）。この塩のＸＲＰＤデータを以下の表１７に示す。
表１７．Ｃ００３／ジエタノールアミン塩のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表１７】
2021514939.tif 000085
実施例１７．Ｃ００３−１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）−メチルアミン塩の調製
【化６５】
2021514939.tif 000086
【０１３９】
実施例２の化合物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）と共にフラスコに加えて、白色の懸濁液をもたらした。トリス（ヒドロキシメチル）−メチルアミン塩基（５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物は透明になった。３０分間撹拌した後、白色沈殿物が観察され、一晩撹拌し続け、白色固体を収集して、標的塩を白色固体として得た（２２７ｍｇ、９１％収率）。この塩のＸＲＰＤデータを以下の表１８に示す。
表１８．Ｃ−００３／１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）−メチルアミン塩のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表１８】
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実施例１８．Ｃ００３トリス塩形態１
【０１４０】
出発結晶形態は、混合溶媒（エタノール：ＭＴＢＥ）またはアセトン中で結晶化された。多形スクリーニング研究では、形態１は、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ＭＴＢＥ、トルエン、ＤＣＭ、ヘプタン、およびシクロヘキサン中でスラリー法により変更されなかった。形態１は無水形態である。そのＸＲＰＤデータを以下の表１９に示す。
表１９．Ｃ００３トリス塩形態１のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表１９−１】
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【表１９−１】
2021514939.tif 000089
実施例１９．Ｃ００３トリス塩形態２
【０１４１】
５０ｍｇのＣ００３トリス塩約を室温でエタノールなどの良溶媒に完全に溶解した。次に、サンプルを室温で１〜２週間自発的に蒸発させた。ＸＲＰＤデータを以下の表２０に示す。
表２０．Ｃ００３トリス塩形態２のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表２０】
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実施例２０．Ｃ００３トリス塩形態３
【０１４２】
約５０ｍｇのＣ００３トリス塩を良溶媒ＤＭＦに完全に溶解して、ほぼ飽和した溶液を形成した。次に、貧溶媒である酢酸エチル、アセトニトリル、またはＭＴＢＥを、大量の固体が沈殿するまで滴下した。サンプルを室温で一晩撹拌し続けた。その後、遠心分離により固形物を単離し、減圧条件下、４０℃で乾燥した。形態３はＤＭＦ溶媒和物である。そのＸＲＰＤデータを以下の表２１に示す。
表２１．Ｃ００３トリス塩形態３のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表２１】
2021514939.tif 000091
実施例２２．Ｃ００３トリス塩形態４
【０１４３】
約５０ｍｇのＣ００３トリス塩を良溶媒メタノールに完全に溶解して、ほぼ飽和した溶液を形成した。次に、貧溶媒であるトルエンを、大量の固体が沈殿するまで滴下した。サンプルを室温で一晩撹拌し続けた。その後、遠心分離により固形物を単離し、減圧条件下、４０℃で乾燥した。形態４は無水物形態であり、そのＸＲＰＤデータを以下の表２２に示す。
表２２．Ｃ００３トリス塩形態４のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表２２】
2021514939.tif 000092
実施例２３．Ｃ００３トリス塩形態５
【０１４４】
約５０ｍｇのＣ００３トリス塩を良溶媒メタノールに完全に溶解して、ほぼ飽和した溶液を形成した。次に、貧溶媒であるＭＴＢＥを、大量の固体が沈殿するまで滴下した。サンプルを室温で一晩撹拌し続けた。その後、遠心分離により固形物を単離し、減圧条件下、４０℃で乾燥した。そのＸＲＰＤデータを以下の表２３に示す。
表２３．Ｃ００３トリス塩形態５のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表２３】
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実施例２４．Ｃ００３トリス塩形態６
【０１４５】
約１００ｍｇのＣ００３−トリス塩をエタノールに完全に溶解し、６０℃で飽和溶液を形成した（混濁している場合は濾過）。その後、溶液をゆっくりと室温まで冷却する。室温で十分な量の固体が沈殿しない場合は、サンプルを−２０℃の冷蔵庫または４℃の冷蔵庫に入れて結晶化させた。遠心分離により固体を単離し、真空条件下、４０℃で一晩乾燥させた。そのＸＲＰＤデータを以下の表２４に示す。
表２４．Ｃ００３トリス塩形態６のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表２４】
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実施例２５．Ｃ００３トリス塩形態７
【０１４６】
Ｃ００３トリス塩形態７は、形態２から１００℃で熱処理して調製した。そのＸＲＰＤデータを以下の表２５に示す。
表２５．Ｃ００３トリス塩形態７のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表２５】
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実施例２６．Ｃ００３トリス塩形態８
【０１４７】
Ｃ００３トリス塩形態８は、形態５から１００℃または１４０℃で熱処理することにより調製された。そのＸＲＰＤデータを以下の表２６に示す。
表２６．Ｃ００３トリス塩形態８のＸＲＰＤ  ２−シータ
【表２６】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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