(57)【要約】トルトラズリル、ポナズリルおよびジクラズリルから選択されるトリアジノンを含有する製剤は、動物のコクシジウム症および貧血状態の同時制御に適しており、貯蔵後も少量の遊離鉄イオンを示す多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物であり、製剤は、Ｃａ２＋とＮａ＋をＣａ２＋：Ｎａ＋のモル比で０以上３以下まで備える。一実施形態では、トリアジノンはトルトラズリルであり、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物は鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トルトラズリル、ポナズリルおよびジクラズリルからなるリストから選択されるトリアジノン、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物、およびモル比が０以上３以下であるＣａ２＋とＮａ＋とを含む（但し、Ｃａ２＋とＮａ＋とのモル比が０のとき、製剤中のＮａ＋の単独の供給源であるプロピオン酸ナトリウムおよび／または安息香酸ナトリウムを除く）製剤。
【請求項２】
(a)３．５％トルトラズリル、１７．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．１％ソルビタンモノオレエート、１０％ジエチレングリコールモノエチルエーテル、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤、
(b)３．５％トルトラズリル、１９．３％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％プロピレングリコールモノラウレート、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤、
(c)４．２％のトルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シリコンエマルジョン、１．５％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤、
(d)４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．１％ドキュセートナトリウム、５％ジエチレングリコールモノエチルエーテル、０．１％シリコンエマルジョン、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤、
(e)４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．２％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、１％ポビドン、０．５％塩化ナトリウムおよび１００％になるように加えた水からなる製剤、
(f)４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．２％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、１％ポビドン、１％塩化ナトリウムおよび１００％になるように加えた水からなる製剤、
（ｇ）４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、１％ポビドン、１％塩化ナトリウムおよび１００％になるように加えた水からなる製剤、
(h)２．９％トルトラズリル、１８．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％コロイド状）二酸化ケイ素、１％ポビドン、１％塩化ナトリウムおよび１００％になるように加えた水からなる製剤、
(i)２．９％トルトラズリル、１８．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、０．１％コポリマー１５ポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１．５％塩化ナトリウムおよび水からなる製剤、
(j)４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１．５％塩化ナトリウムおよび水からなる製剤、および
(k)４．２％のトルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、１％塩化ナトリウム、１％ポリビニルピロリドン、０．６％フェノール、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％のシメチコンエマルジョンおよび水からなる製剤、
からなるリストから選択されるこれらの製剤をさらに除く、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記製剤は、モル比が０超３以下であるＣａ２＋とＮａ＋とを有する、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
Ｃａ２＋およびＮａ＋は、それぞれそれらの塩化物塩として存在する、請求項１、２または３に記載の製剤。
【請求項５】
ＣａＣｌ２およびＮａＣｌの総含有量は、０．１％（ｍ／Ｖ）以上３％（ｍ／Ｖ）以下、好ましくは０．５％（ｍ／Ｖ）以上２％以下（ｍ／Ｖ）、より好ましくは０．５％（ｍ／Ｖ）以上１％（ｍ／Ｖ）以下である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物の形態の活性鉄は、１０％（ｍ／Ｖ）以上３０％（ｍ／Ｖ）以下で存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記トリアジノンはトルトラズリルであり、前記多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物は鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートである、請求項１から６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記製剤は少なくとも１つの非イオン性界面活性剤をも含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
コクシジウム感染症と鉄欠乏症との同時治療に使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
非経口適用で使用するための、請求項８に記載の使用のための製剤。
【請求項１１】
注射適用で使用するための、請求項９に記載の使用のための製剤。
【請求項１２】
出生時から出生後１０日までの期間における仔ブタのコクシジウム感染症と鉄欠乏症との同時治療に使用するための、請求項８から１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
トルトラズリル、ポナズリルおよびジクラズリルからなるリストから選択されるトリアジノン、および多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物を含む製剤において、２０°Ｃ以上４０°Ｃ以下の温度で少なくとも６ヶ月間貯蔵した後、溶解した遊離鉄の含有量を３５００ｐｐｍ以下にするための、Ｃａ２＋とＮａ＋とのモル比が０以上３以下におけるＣａ２＋およびＮａ＋の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動物のコクシジウム症および貧血状態の同時制御に適しており、貯蔵後でも少量の遊離鉄イオンを示す、トリアジノンおよび多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物を含有する製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経済的に成功した食肉生産事業は、現在、高度に集約された飼育、つまり繁殖目的を最適化するために特別に選択された多数の動物を飼育することによって特徴づけられている。これらの農場は、例えば、大量の機械の使用、栄養補助食品のさらなる給餌、および可能な限り少ないスタッフの関与によって特徴づけられている。仔ブタ飼育場の場合、これは、仔ブタの同腹仔数を多くするために飼育されている多数の雌ブタを、適切な大きさのブタ舎で飼育することを意味する。飼料の最適化と飼育過程での適切な選択により、仔ブタの急速成長を可能にする。
【０００３】
この種の動物飼育は、しばしば特定の典型的な病気や欠乏症の増加の原因となる。特に集約的に飼育されているブタが非常に影響を受けやすいストレスに加えて、そのような現象はとりわけ若いブタでは原生動物感染症（コクシジウム症）および貧血状態であり、これらは両方とも、薬物の予防的使用によって事前に制御されなければならない。
【０００４】
コクシジウム症は、動物に頻繁に発生する寄生虫感染症である。例えば、アイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）、イソスポーラ属（Ｉｓｏｓｐｏｒａ）、ネオスポラ属（Ｎｅｏｓｐｏｒａ）、サルコスポリディア属（Ｓａｒｃｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、およびトキソプラズマ属（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）の原生動物は、世界中でコクシジウム症を引き起こしている。経済的に重要なコクシジウム症の例は、イソスポーラ属のコクシジウムによるブタの感染症、またはアイメリア属のコクシジウムによるウシの感染症である。イソスポーラ・スイス（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｕｉｓ）の感染は、仔ブタの下痢の原因として近年認識され、集中的に研究されている。原則として、感染は、環境から仔ブタへ、または仔ブタから仔ブタへ、オーシストを介して進行し、オーシストは、それぞれの場合においてそれぞれ２つのスポロゾイトを有する２つのスポロシストを含有する。寄生段階は、小腸絨毛の上皮細胞で増殖する。この病気の臨床像には、絨毛の萎縮を伴う腸上皮細胞の壊死、炎症性破壊が含まれ、その結果、吸収と消化が損なわれる。急性疾患の特徴は、液状の、白っぽい色から黄色の下痢であり、これは主に生後２〜３週目に発生する。感染した仔ブタの体重増加が減少する。今日までこの病気の治療とセラピーは不十分である。
【０００５】
抗生物質は効果がなく、スルホンアミドはコクシジウム症の治療に承認されているが、その効果は疑わしく、いずれにせよ頻繁な繰り返し投与は実践には不適である。他の可能な治療法は疑わしく、例えば、モネンシン、アンプロリウム、フラゾリドンの投与は、実験的に感染させた仔ブタの病気の予防に成功していない。より最近の研究では、イソスポーラ・スイス（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｕｉｓ）は、良好な衛生状態にもかかわらず、ある農場の全同腹仔の最大９２％で確認されている。このタイプの病気は、ブタだけでなく、他の多くの動物種、例えば家禽飼育、仔ウシ、仔ヒツジ、または小動物（ウサギ）でも発生する。
【０００６】
欠乏症の例は、新生仔ブタの鉄欠乏症である。生後数日間の急速な成長のために、体に貯蔵された鉄は急速に枯渇し、外部の供給源によって補填されなければならない。哺乳ブタの数が多いために、雌ブタの乳を摂取することによってでは、十分にこの代用を行うことができない。さらに、動物がコンクリートまたはプラスチックで飼育されている場合、仔ブタは地面を掘り返して鉄化合物を吸収することもできない。仔ブタは貧血となる。血液のヘモグロビン含有量が８０ｇ／Ｌ未満に低下すると、臨床的に重大な貧血状態を示す。ＮＲＣ推奨（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ，Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｎｏ．２，Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｓｗｉｎｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，１９７３）は、仔ブタが健康に成長し貧血の兆候を示さない最小ヘモグロビン値として９０ｇ／Ｌを指定している。しかしながら、体重減少や発育阻害などの顕著な症状は、血液のヘモグロビン含有量が８０ｇ／Ｌ未満の値に低下した場合にのみ観察される。鉄の供給に関する他の指標は、ヘマトクリット値および単位体積あたりの赤血球数である。重度の鉄欠乏性貧血もまた、幼年のブタの死につながる。
【０００７】
上記の病気や欠陥を制御するための調剤は、すでに利用可能である。
【０００８】
コクシジウム症は、トリアジノン群の有効成分を投与することでうまくコントロールすることが可能である。この目的のために、トリアジンジオン（代表的な例は有効成分クラズリル、ジクラズリル、レトラズリル）と、有効成分トルトラズリル、トルトラズリルスルホキシドおよびポナズリルを含むトリアジントリオンとを区別する。トリアジン、特にトルトラズリル、ポンザズリルまたはジクラズリル、およびコクシジウムに対するそれらの活性は、一連の刊行物から公知であり、とりわけ、独国特許出願公開第２７１８７９９号明細書（ＤＥ−Ａ  ２７  １８  ７９９）および独国特許出願公開第２４１３７２２号明細書（ＤＥ−Ａ  ２４  １３７  ２２）を参照されたい。国際公開第９９／６２５１９号（ＷＯ９９／６２５１９）は、トルトラズリルスルホン（ポナズリル）の半固体水性調製物を開示している。特にトルトラズリルは、ブタのコクシジウム症（例えばイソスポーラ・スイス（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｕｉｓ））の治療に適していることも知られている。例えば、次の出版物Ｄｏｎ’ｔ  ｆｏｒｇｅｔ  ｃｏｃｃｉｄｉｏｓｉｓ，ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｉｓｏｓｐｏｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐｉｇｌｅｔｓ．Ｐａｒｔ  Ｉ，Ｐｉｇ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｖｏｌｕｍｅ  １７，Ｎｏ．２，１２−１４；Ｍｕｎｄｔ．，Ｈ．−Ｃ．，Ａ．Ｄａｕｇｓｃｈｉｅｓ，Ｖ．Ｌｅｔｋｏｖａ（２００１）：ｂｅ  ａｗａｒｅ  ｏｆ  ｐｉｇｌｅｔ  ｃｏｃｃｉｄｉｏｓｉｓ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ．Ｐａｒｔ  ＩＩ，Ｐｉｇ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｖｏｌｕｍｅ  １７，Ｎｏ．４，１８−２０；Ｍｕｎｄｔ，Ｈ．−Ｃ．，Ｇ．−Ｐｌ  Ｍａｒｔｉｎｅａｕ，  Ｋ．  Ｌａｒｓｅｎ  （２００１）：ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｃｏｃｃｉｄｉｏｓｉｓ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩ，Ｐｉｇ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｖｏｌｕｍｅ  １７，Ｎｏ．６，１８−１９も参照されたい。
【０００９】
市場における重要な製品の例は、飼料への混合物用のジクラズリル（２，６−ジクロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンアセトニトリル；ＣＡＳ  Ｎｏ．１０１８３１−３７−２）（ＣＬＩＮＡＣＯＸＴＭ０．５％、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ；ＶＥＣＯＸＡＮＴＭ、Ｂｉｏｋｅｍａ  ＳＡ）およびトルトラズリル（１−メチル−３−［３−メチル−４−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェノキシ］フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６（１Ｈ、３Ｈ、５Ｈ）トリオン；ＣＡＳ番号６９００４−０３−１）である。トルトラズリルは、例えば、家禽用の飲料水製剤として、およびとりわけ哺乳ブタ用の治療用の経口懸濁液製剤として市場で入手可能である。仔ブタには、生後３〜５日に２０ｍｇ／ｋｇ体重を投与することが推奨される。
【００１０】
上記の抗コクシジウム剤（しばしば幾分不正確な名でコクシジウム抑制剤と呼ばれることもある）の経口投与の不利な点は、それが比較的労力がかかることである。仔ブタを捕まえ、アプリケーターまたはドレンチガンを使用して製品を喉に投与しなければならない。さらに、この方法は仔ブタに無視できないストレスを引き起こす。
【００１１】
欧州特許出願公開第２７４０４６９号明細書（ＥＰ  ２  ７４０  ４６９  Ａ１）は、筋肉内注射または皮下注射によってトリアジン化合物で非ヒト動物を保護する方法に関する。この概念は、原生動物障害などの感染症からブタ、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコ、またはトリなどのさまざまな非ヒト動物を保護するために、トルトラズリルなどのさまざまなトリアジンとともに使用され得る。
【００１２】
欧州特許出願公開第２７４０４７０号明細書（ＥＰ  ２  ７４０  ４７０  Ａ１）は、トリアジンでコクシジウム症を治療するための筋肉内組成物および方法に関する。
【００１３】
鉄欠乏症の治療のために、主に非経口的に、そして少量だけ経口的に適用され、錯体結合高分子炭水化物を有するポリ−β−ＦｅＯ（ＯＨ）タイプの著しく安定な化合物からなる、化合物のグループが存在する。商業的重要性は、独占的ではないが、主に鉄（ＩＩＩ）デキストラン（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ９００４  ６６  ４）、鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネート（グレプトフェロン、ＣＡＳ  Ｎｏ．  ５７６８０−５５−４）、水酸化鉄（ＩＩＩ）ポリマルトース（水酸化鉄（ＩＩＩ）デキストラン；ＣＡＳ  Ｎｏ．  ５３８５８−８６−９）、鉄（ＩＩＩ）スクロース（鉄（ＩＩＩ）スクロース、鉄（ＩＩＩ）「糖」ＣＡＳ  Ｎｏ．  ８０４７−６７−４）およびスクロース溶液中のグルコン酸ナトリウム／鉄（ＩＩＩ）錯体（ＣＡＳ  Ｎｏ．３４０８９−８１−１）により得られる。
【００１４】
文献は、これらの化合物の異なる名前を明らかにしている。この文脈において、グレプトフェロン、鉄（ＩＩＩ）デキストラン、鉄（ＩＩＩ）ポリマルトース、鉄（ＩＩＩ）デキストリン、鉄（ＩＩＩ）スクロース、グルコン酸鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）糖などの化合物は、鉄（３＋）イオンと水酸化物イオン（ＯＨ−）、水基（Ｈ２Ｏ）、および酸素（Ｏ）との錯体を意味し、これらの錯体はオリゴマーまたはポリマーの形で存在し、それらの配位球において、上記のオリゴマーおよびポリマー炭水化物化合物の１つ以上との錯体の形で関連していると理解される。これが、これらの化合物が水酸化鉄（ＩＩＩ）多糖またはオキシ−ヒドロキシ鉄（ＩＩＩ）多糖とも呼ばれる理由であり、ここで、多糖は上記のオリゴマーおよびポリマー炭水化物化合物またはそれらの誘導体、または一般的にオリゴマーまたはポリマー炭水化物の群からの化合物を表す。
【００１５】
このタイプの多核鉄（ＩＩＩ）錯体は、例えば、（Ｄ．Ｓ．Ｋｕｄａｓｈｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−ｂｏｕｎｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅａｒ  Ｏｘｙｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ”，  Ｊ．  Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９８（２００４）１７５７−１７６９；Ｉ．Ｅｒｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｒｏｎ（ＩＩＩ）  Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ−Ｄｅｘｔｒｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ”Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  ３４（ＩＩ）（１９８４）１５５５−１５５９；Ｆ．  Ｆｕｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｒｏｎ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｈｙｐｅｒｆｉｎｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  １３６  （２００１）  ７３−９５；Ｅ．  Ｌｏｎｄｏｎ  “Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｏｒｍｕｌａ  ａｎｄ  Ｐｒｏｐｏｓｅｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｒｏｎ−Ｄｅｘｔｒａｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ，ＩＭＦＥＲＯＮ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ９３  （２００４）１８３８−１８４６；Ａ．  Ｊｏｈｎ  “Ｎｅｕｅ  Ｍｏ：ｇｌｉｃｈｋｅｉｔｅｎ  ｄｅｒ  Ｅｉｓｅｎｖｅｒｓｏｒｇｕｎｇ  ｎｅｕｇｅｂｏｒｅｎｅｒ  Ｆｅｒｋｅｌ  ｕｎｔｅｒ  Ｂｅａｃｈｔｕｎｇ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｃｈｅｒ  Ａｓｐｅｋｔｅ”［Ｎｏｖｅｌ  ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｐｐｌｙｉｎｇ  ｉｒｏｎ  ｔｏ  ｎｅｗ  ｂｏｒｎ  ｐｉｇｌｅｔｓ，ｔａｋｉｎｇ  ａｃｃｏｕｎｔ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ］，Ｔｒａ：ｃｈｔｉｇｋｅｉｔ  ｕｎｄ  Ｇｅｂｕｒｔ  ｂｅｉｍ  Ｓｃｈｗｅｉｎ  ［Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ａｎｄ  ｂｉｒｔｈ  ｉｎ  ｐｉｇｓ］：８ｔｈ  Ｂｅｒｎｂｕｒｇｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，Ｂｅｒｎｂｕｒｇ（２００２）８９−９４）に記載されている。多くの場合、これらの化合物の組成は定量的に記載されておらず、調製物の種類によっては化合物内でも異なり得るため、これらの多核鉄（ＩＩＩ）多糖化合物は当業者に既知である化合物の上記の種類のすべての錯体を意味すると理解される。
【００１６】
それらの鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物の１つである鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネート（グレプトフェロン、ＣＡＳ  Ｎｏ．  ５７６８０−５５−４）は、獣医学分野で特に重要となり、例えば、ＧｌｅｐｔｏｓｉｌＴＭ、ＵｒｓｏｆｅｒｒａｎＴＭ、ＩｍｐｏｓｉｌＴＭまたはＨｅｐｔｏｍｅｒＴＭのようなさまざまな商品名で販売されている。鉄（ＩＩＩ）デキストランとは異なり、この改質鉄（ＩＩＩ）デキストランでは、構造的または物理化学的調査はあまり行われていない。多核ポリ−β−ＦｅＯ（ＯＨ）錯体コアはデキストランによって安定化され、その末端グルコース基はシアン化物との反応によって修飾されてグルコヘプトネート末端基を形成する。
【００１７】
ｐＨおよび温度を適切に制御することにより、錯体が形成されると、水溶液中に１００ｎｍ未満の寸法のナノ結晶粒子の形でその場沈殿し、真のコロイド溶液を形成する。上記の取引製品には、保存のためにフェノールが添加されている。このような錯体における鉄の質量割合はある程度変動し得るが、通常は約４０％である。コロイド水溶液中の錯体の質量割合も変化し得るが、通常は約５０％である。利用可能な詳細な構造調査はないが、一般に、構造は、鉄（ＩＩＩ）デキストラン錯体を詳細に調査したロンドンの調査結果と同等であるはずである（Ｅ．Ｌｏｎｄｏｎ；Ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｆｏｒｍｕｌａ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｏｓｅｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｒｏｎ−ｄｅｘｔｒａｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ，  Ｉｍｆｅｒｏｎ；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ  ９３（７）（２００４）１８３８−１８４５）。これらの鉄化合物は、人間医学および獣医学の注射用製剤の製造においてほぼ独占的に使用されている。獣医学では、さらに経口投与用の製剤も使用されている。これらの錯体は一般に高い安定性によって特徴づけられ、主に分子量（３０ｋＤａから４００ｋＤａまで変化し得る）および錯体結合の強度が異なる。水溶液中では、それらは一般に７〜３５ｎｍの粒子サイズのコロイド分散液として存在する。
【００１８】
経口投与用の製品がいくつか市販されているが、養豚では、注射によって多核鉄（ＩＩＩ）錯体を筋肉内投与するのがより一般的である。これは、原則として、生後３日目に１００〜２００ｍｇの活性鉄を注射することによって行われる。注射部位からの輸送は、リンパ系および細網組織細胞系の細胞を介して行われる。錯体は肝臓と脾臓に保存され、そこから必要に応じて遊離され、酵素代謝される。さまざまな代謝経路には、モビルフェリン（Ｆｅ３＋）、フェロポーチン（Ｆｅ２＋）、トランスフェリン（Ｆｅ３＋）などのいくつかの輸送タンパク質と還元／酸化ステップが含まれる。Ｆｅ３＋は最終的にトランスフェリンに結合し、骨髄の使用部位に移動し、そこでフェリチン錯体（Ｆｅ３＋）として保存されるか、鉄含有生理学的分子要素を利用可能にする。
【００１９】
生物における遊離鉄（ＩＩＩ）−または鉄（ＩＩ）−イオンの担体タンパク質の輸送能力は限られている。遊離鉄イオンの濃度が生物の輸送能力と貯蔵能力を超えると、結合していないＦｅ２＋とＦｅ３＋が酵素やタンパク質に非特異的に結合して変性を引き起こしたり、遊離基が形成されて有害な反応を引き起こしたりする。このような過負荷は、有益な鉄含有医薬品の過剰投与によって、もしくは高含有量の「遊離」または「不安定」な非結合鉄イオンまたは少量の錯体フラグメントによって明らかになる鉄多糖錯体の固有の不安定性によって、偶発的に引き起こされ得る。微量の遊離Ｆｅ２＋イオンが、血中の高カリウム含有量に関連する有機分子、例えば脂質過酸化物化合物との遊離基化合物の形成に関与しているというのが現在の見解である。ビタミンＥは遊離基捕集剤として機能し、これらの有害な反応を特定の方法で緩衝することができるが、これはしばしば本体の容量を超える（これがすでに言及されている経口製剤にもビタミンＥが添加されている理由であり、ここで鉄（ＩＩＩ）デキストランはマイクロエマルジョン液滴に結合している）。
【００２０】
したがって、これらの多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体およびグリシネート鉄（ＩＩ）などの他の低分子量鉄錯体を製造する技術は、錯体の安定性と不安定性の均衡を慎重に引き起こし得る。多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体は、不適切な製造プロセスに起因するか、経時的または高温での貯蔵による分解によって、高配合の非結合鉄イオンまたは錯体の遊離溶解する小さな部分を回避するのに十分安定していなければならない。一方、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体は安定しすぎてはならないため、モビルフェリンやその他などの輸送タンパク質による投与後の分解・崩壊が適切に行われ得ない。多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体は、すなわちナノ結晶コロイド粒子の形で市販の医薬品の水溶液に存在するため、注射後の間質組織におけるまたは経口投与後の腸粘膜における徐放性補給要素と見なされ得る。
【００２１】
したがって、鉄（ＩＩＩ）多糖溶液（およびそれらの多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体を含有する製剤）における「遊離」鉄要素の形成を、製造時および貯蔵時に制御および低減することが重要である。
【００２２】
これらの製剤が他の有益な薬剤と組み合わせた製剤で提供される場合、これは特に重要になる。多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体のコロイド溶液に添加され得る成分の影響は、コロイド錯体の安定性に対するその影響をチェックされる必要がある。
【００２３】
一般に鉄欠乏症と一致する病気が単回投与で治療される場合、それは動物、すなわち若年の仔ブタにとって有用で有益であり、したがって動物へのストレスおよび養豚における取り扱いプロセスを低減する。
【００２４】
仔ブタおよび他の動物の治療において鉄炭水化物錯体溶液と同時投与され得る有用な種類の有益な薬剤は、例えば、ビタミンおよびミネラルサプリメントなどの栄養補助食品、動物の健康および頑健性を増進する薬剤、例えば免疫刺激剤や予防接種、抗生物質、鎮痛剤、抗コクシジウム症薬などの医薬品類であり、これらに限定されない。その点に関しては、抗コクシジウム症薬との組み合わせが特に重要である。
【００２５】
国際公開第２００８／１４５２８１号（ＷＯ２００８／１４５２８１  Ａ２）は、動物およびヒトにおけるコクシジウム感染症および鉄欠乏症を制御するための製剤における、トルトラズリル、ポナズリルまたはジクラズリルなどのトリアジンおよび鉄化合物の同時適用を開示している。
【００２６】
国際公開第２００８／１４５２８１号（ＷＯ２００８／１４５２８１  Ａ２）は、製剤中に潜在的に存在する保存剤としてプロピオン酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムを開示し、それにより、そこに開示される製剤のいずれにおいても、これらの２つの保存剤のみがナトリウム源であることを開示している。特に、国際公開第２００８／１４５２８１号（ＷＯ２００８／１４５２８１  Ａ２）は、これらの２つの保存剤以外のいかなる塩の形態でもＮａ＋を開示しておらず、Ｃａ２＋の存在に言及せず、また、効果を達成するためにそれらの比を有することを教示も示唆もしていない。
【００２７】
国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）は、トリアジンの系統の少なくとも１つの有効成分を、別の有効成分および泡の形成の低減を可能にする特定の化合物と組み合わせて含む組成物に関する。より具体的には、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）は、泡の過度の形成を回避するために、トリアジン、鉄錯体、および特に低いＨＬＢ値を有する１つ以上の界面活性剤を含む水性懸濁液を使用すべきであると教示している。
【００２８】
国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）は、特定の界面活性剤の添加および効果に焦点を合わせているが、開示された組成物に含まれても含まれなくてもよい他のいずれの成分の影響についても言及してない。
【００２９】
より具体的に、そして本発明の文脈において、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）はまた、１４の特定の製剤をも例示している。それらの１４の例示された製剤の中から、実施例６および７ならびに９から１４のものは塩化ナトリウムを含み、泡形成試験の対象となった。
【００３０】
さらに、泡形成について試験されていない３つの個別の製剤が国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の１８ページに記載されており、塩化ナトリウムを含むことが開示されている。
【００３１】
塩化ナトリウムを含む国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の実施例９から１４を考慮すると、それらのいずれも国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の発明の主張に準拠して泡形成を阻害する原因となると主張されている８以下のＨＬＢ値を有する界面活性剤を含まないので、それらは比較例であることは明らかである。
【００３２】
これは、実施例９から１４のすべての製剤が過剰な泡の形成を示す（少なくともｔ＝０分で）という事実によって証明されている。
【００３３】
実施例６、７を考慮すると、これらの製剤は両方とも１％塩化ナトリウムを含む。
【００３４】
国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）に開示された製剤への塩化ナトリウムの添加の意味は、特に（比較の）実施例９から１４を考慮すると、依然として不明である。
【００３５】
国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）に開示されている、塩化ナトリウムをも含む特定の製剤は、より具体的には以下に記載されているものである。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】実施例2による30°Cで12か月間の貯蔵後に測定した遊離鉄である。
【図２】実施例３による30°Cで18か月間の貯蔵後に測定した遊離鉄である。
【図３】実施例4bによる鉄（III）多糖錯体からの遊離鉄に対するNa単独での影響である。
【図４】実施例4bによる鉄（III）多糖錯体からの遊離鉄に対するCa単独での影響である。
【００３７】
実施例６は、３．５％トルトラズリル、１７．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．１％ソルビタンモノオレエート、１０％ジエチレングリコールモノエチルエーテル、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００３８】
実施例７は、３．５％トルトラズリル、１９．３％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％プロピレングリコールモノラウレート、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載する。
【００３９】
実施例９は、４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シリコンエマルジョン、１．５％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００４０】
実施例１０は、４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．１％ドキュセートナトリウム、５％ジエチレングリコールモノエチルエーテル、０．１％シリコンエマルジョン、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００４１】
実施例１１は、４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．２％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、１％ポビドン、０．５％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００４２】
実施例１２は、４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．２％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、１％ポビドン、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００４３】
実施例１３は、４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％のフェノール、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、１％のポビドン、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００４４】
実施例１４は、２．９％トルトラズリル、１８．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ  ３０％、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、１％ポビドン、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００４５】
国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の１８ページに記載されている３つの明示的に記載されている製剤は、２．９％トルトラズリル、１８．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、０．１％コポリマー１５ポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１．５％塩化ナトリウムと水、または４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、０．１％のコポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１．５％塩化ナトリウムと水、または４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、１％塩化ナトリウム、１％ポリビニルピロリドン、０．６％フェノール、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンおよび水からなる。
【００４６】
国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）は、記載されている製剤のいずれかがコクシジウム症に対する動物の治療に適していることを一般的に開示しているが、コクシジウム症と貧血との同時治療が推進されていることを開示しておらず、実施例６、７および９から１４および１８ページに記載されている泡の形成を潜在的に阻害する以外の利点を有し得る特定の製剤に関しても、さらに開示していない。国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）には、含まれる物質のいずれかに関連する製剤の安定性の側面を示唆するものは何もない。国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）は、Ｃａ２＋：Ｎａ＋の比、またはこれらのイオンの存在と影響についても開示していない。
【００４７】
仔ブタの鉄欠乏症を治療するためのいくつかの市販製品（例えば、ＦｅＶｉｔＴＭ）では、鉄（ＩＩＩ）デキストラン錯体溶液がビタミンと共製剤化されている。
【００４８】
他の有用な組み合わせは、ミネラルサプリメントとの組み合わせである。成長の早い仔ブタは、例えば低カルシウム血症などのミネラル塩に関する欠乏症の兆候をも示し得る。ＴｈｅｒａｃａｌｃｉｕｍＴＭやＰｒｏｃａｌＴＭなどの市販の注射用製品は、グルコン酸Ｃａ２＋およびＣａ２＋グルコヘプトネートを含み、Ｃａ２＋不足に苦しむ若年の仔ブタの治療のために認可されている。他のＣａ２＋塩、すなわちＣａ２＋グリセロホスフェートも治療に使用され得る。これらの欠乏症の治療は、Ｍｇ２＋次亜リン酸塩（Ｃａｌｃｉｊｅｃｔ２０ＣＭＴＭ）のようなＭｇ２＋塩の同時投与をしばしば含む。
【００４９】
過去の科学的見解では、鉄化合物をＣａ２＋塩と同時投与すると、鉄の吸収が著しく減少するなどの悪影響を及ぼし得ると教えられていたが、近年の研究では、この悪影響は軽微または一時的であり、Ｃａ２＋と鉄化合物との同時投与は実際に有益であり得ることが明らかになった（Ｂ．Ｌｏ：ｎｎｅｒｄａｌ“Ｃａｌｃｉｕｍ  ａｎｄ  Ｉｒｏｎ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ−Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｖｉｔａｍ．Ｎｕｔｒ．Ｒｅｓ．８０（４−５）（２０１０，２９３−２９９；Ｍ．Ｍｉｒａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．“Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ｉｒｏｎ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ａｎｅｍｉａ  ｉｎ  Ｂｏｌｉｖｉａｎ  Ｓｃｈｏｏｌ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ：Ｃａｌｃｉｕｍ  ａｎｄ  Ｉｒｏｎ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｉｒｏｎ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ａｌｏｎｅ”，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ３０（２０１４）７７１−７７５）。結果として、単回の治療でのＣａ２＋化合物と鉄化合物との組み合わせが推奨された。
【００５０】
例として、米国特許出願公開第２０１７／０２０２８０２号明細書（ＵＳ２０１７／０２０２８０２Ａ１）は、ビタミンと鉄化合物との経口併用療法（ヒトで使用するためのカプセル）を明らかにしている。鉄化合物は鉄多糖錯体として提供され、ビタミンは葉酸およびＬ−メチル葉酸カルシウムの形でビタミンＢ９を含有し得、ビタミンＣは例えばアスコルビン酸カルシウムとして存在し得る。
【００５１】
近年、鉄化合物（鉄アスパルト−グリシネート）とＬ−メチル葉酸カルシウムの液体配合製品が製造および販売の許可を与えられた（ＳＥＣ推奨（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ＆Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ），６０ｔｈ  ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｄｅｌｈｉ，２０１７−０９−１２、例：Ａｋｕｅｍｅｎｔｉｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＬｔｄによるＩ  ＦＡＧ  ＳｙｒｕｐＴＭ）。
【００５２】
中国特許出願公開第１０２８３５５５３号明細書（ＣＮ１０２８３５５５３）は、家畜を治療するための事前混合飼料の形でグルコン酸カルシウムとデキストラン鉄との併用投与を開示しているが、トリアジノンを欠いている。
【００５３】
動物の異常欠乏症を治療するために製剤にミネラル塩を添加することに加えて、鉄化合物、特に鉄多糖錯体を含有する製剤に塩を添加することが、技術的な理由で必要になり得る。この必要性の例として、注射用製剤の張度調整、医薬製剤の凝集の制御、および液体製剤の凝固点降下が挙げられる。これらの目的には、無機塩、ならびにアルカリ金属、アルカリ土類金属および土類金属の有機塩を使用し得る。ただし、これらすべての場合において、鉄化合物、すなわち鉄多糖錯体を含有する製剤の安定性に対する添加された賦形剤または医薬有効成分の影響を注意深く調査する必要がある。遊離鉄イオンおよび不安定な鉄錯体フラグメントのアッセイは、鉄多糖錯体の安定性の主な指標として使用される。
【００５４】
したがって、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体の初期安定性、貯蔵条件、および製剤添加剤の存在に応じて、いくらかの分解が起こり、遊離鉄または不安定な鉄が放出され得る。したがって、鉄（ＩＩＩ）および代謝還元後の鉄（ＩＩ）イオンの毒性副作用を回避するために、保存された注射製剤中の遊離または不安定な鉄の濃度を低く保つことが重要である。
【発明の概要】
【００５５】
本発明は、そのような貯蔵安定性が改善された製剤を提供することを目的としている。
【００５６】
驚くべきことに、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物のコロイド溶液中のＣａ２＋とＮａ＋の特定の比は、それ自体で、またはトリアジノンと組み合わせて処方されて、溶液を安定化できることが明らかになった。特に驚くべきことには、それぞれの個々のイオンがそのような多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物に影響を与えないか、または悪影響を及ぼし、不安定化し得ることも明らかになった。
【００５７】
本発明による特定のＣａ２＋対Ｎａ＋の比を有する製剤が調製される場合、それらの製剤は、そのようなＣａ２＋対Ｎａ＋の比を有さない多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体溶液と比較して、直接または少なくとも貯蔵時に、より少ない（有害な）遊離鉄を有する。
【００５８】
したがって、トルトラズリル、ポナズリルおよびジクラズリルからなるリストから選択されるトリアジノン、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物、およびモル比が０以上３以下のＣａ２＋とＮａ＋とを含む（但し、Ｃａ２＋とＮａ＋とのモル比が０であるとき、製剤中のＮａ＋の唯一の供給源であるプロピオン酸ナトリウムおよび／または安息香酸ナトリウムを除く）製剤は、本発明の第１の態様である。
【００５９】
本発明の第２の態様において、トルトラズリル、ポナズリルおよびジクラズリルからなるリストから選択されるトリアジノン、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物、およびモル比が０以上３以下のＣａ２＋とＮａ＋とを含み、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０Ａ１）（上記に記載）の実施例６および７に関する製剤を除く製剤を、提供する。
【００６０】
本発明の第３の態様では、トルトラズリル、ポナズリルおよびジクラズリルからなるリストから選択されるトリアジノン、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物、およびモル比が０以上３以下のＣａ２＋とＮａ＋とを含み、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０Ａ１）（上記に記載）の実施例９から１４に関する製剤を除く製剤を、提供する。
【００６１】
本発明の第４の態様において、トルトラズリル、ポナズリルおよびジクラズリルからなるリストから選択されるトリアジノン、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物、およびモル比０以上３以下のＣａ２＋とＮａ＋とを含む製剤を、（１）２．９％トルトラズリル、１８．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％モノオレイン酸ソルビタン、０．１％コポリマー１５ポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１．５％塩化ナトリウムおよび水、（２）４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％モノオレイン酸ソルビタン、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１．５％塩化ナトリウムおよび水、および（３）４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、１％塩化ナトリウム、１％ポリビニルピロリドン、０．６％フェノール、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、０．１％のドキュセートナトリウム、０．１％のシメチコンエマルジョンおよび水（ＷＯ  ２０１４／０８６９６０  Ａ１の１８ページに記載）のいずれかからなるものから選択される製剤を除いて、提供する。
【００６２】
本発明の上記の４つの態様のいずれかを組み合わせてもよく、また、トルトラズリル、ポナズリルおよびジクラズリルのいずれかからなるリストから選択されるトリアジノン、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物およびモル比０以上３以下のＣａ２＋とＮａ＋とを含む製剤は、プロピオン酸ナトリウムおよび／または安息香酸ナトリウムのいずれとしても存在しないＮａ＋を除いて、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０Ａ１）の実施例６、７、９〜１４（上記に記載）に関する製剤を除いて、および（１）２．９％トルトラズリル、１８．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％のソルビタンモノオレエート、０．１％のコポリマー１５ポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１．５％の塩化ナトリウムおよび水、（２）４．２％のトルトラズリル、１３．５％の鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、０．１％のコポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１．５％塩化ナトリウムおよび水、および（３）４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、１％塩化ナトリウム、１％ポリビニルピロリドン、０．６％フェノール、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンおよび水（国際公開第２０１４／０８６９６０号の１８ページに記載）のいずれかからなるものから選択される製剤を除いて、本発明の潜在的な第５の態様となり得る。
【００６３】
上記の５つの態様のいずれかによる本発明の好ましい実施形態では、５％トルトラズリル、２２．８％鉄（Ｆｅ（ＩＩＩ）デキストランの形態）、０．２％プロピオン酸ナトリウム、０．２％安息香酸ナトリウム、０．２５％ドキュセートナトリウム、０．０５％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、１０．５％プロピレングリコール、１．０３％クエン酸、０．１５％ベントナイトおよび１００％になるように加えた水からなる製剤に関してさらに除外される。
【００６４】
本発明の前述の態様の好ましい実施形態では、モル比が０以上１以下のＣａ２＋とＮａ＋とが製剤中に存在する。本発明の上記の態様のいずれにおいても、Ｃａ２＋とＮａ＋とのモル比が０以上０．８以下であることがより好ましく、さらにより好ましくは、Ｃａ２＋とＮａ＋との比が０以上０．５以下である。
【００６５】
本発明の前述の態様のまた好ましい実施形態では、モル比が０超３以下のＣａ２＋とＮａ＋とが製剤中に存在する。本発明の上記の態様のいずれかのそのような実施形態では、Ｃａ２＋とＮａ＋とのモル比が０超１以下であることがより好ましく、さらにより好ましくは、Ｃａ２＋とＮａ＋との比が０超０．８以下であり、はるかにより好ましくは、Ｃａ２＋とＮａ＋との比が０超０．５以下である。
【００６６】
本発明によれば、Ｃａ２＋とＮａ＋とのモル比は、遊離鉄の形成を最小化するという意図された効果を達成するために重要である。しかしながら、イオンの量または比の添加に基づいて配合を行うことができないことは、当業者にはよく知られている。
【００６７】
したがって、本発明によるカルシウムイオンとナトリウムイオンとの任意の比は、これらのイオンを含むそれぞれの塩の適切なモル比として解釈されなければならない。ＣａＣｌ２およびＮａＣｌの両方がそれぞれカルシウムとナトリウムの１つのイオンを含むため、イオンの望ましいモル比を取得する簡単な方法は、それぞれのハロゲン化物塩（塩化物塩など）を使用することである。これにより、これらの塩のモル比はそれぞれのイオンのモル比と同じになる。２つ以上のカルシウムおよび／またはナトリウムイオンを有する塩を使用する場合、使用する塩のそれぞれのモル比からＣａ２＋とＮａ＋とのモル比を計算しようとすると、モル比を適切に補正する必要がある。
【００６８】
カルシウムイオンとナトリウムイオンの上記の２つの塩化物塩の別の利点は、共に多くの溶媒、特に水に容易に溶解することである。
【００６９】
上記のトリアジノンは、それ自体がコクシジウム感染症に対する有効成分としてよく知られている。本発明の文脈においては、トルトラズリルが好ましい。
【００７０】
トリアジノンの投与量は、動物種によって異なり得る。従来の投与量は、１日あたり、治療される動物の体重１ｋｇあたり有効成分１〜６０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）であり、好ましくは５〜４０ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは１０〜３０ｍｇ／ｋｇである。
【００７１】
本文脈において、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物は、オリゴマーまたはポリマー形態中に存在し上記のオリゴマーおよびポリマー炭水化物化合物の１つ以上との錯体としてそれらの配位球に関連する、水酸化物イオン（ＯＨ−）、水基（Ｈ２Ｏ）および酸素（Ｏ）との鉄（ＩＩＩ）イオンとの錯体を意味すると理解される。これが、化合物が水酸化鉄（ＩＩＩ）多糖類または鉄（ＩＩＩ）オキシヒドロキシ多糖とも呼ばれる理由であり、多糖類は、対応するオリゴマーおよびポリマー炭水化物化合物またはそれらの誘導体を表す。
【００７２】
このタイプの多核鉄（ＩＩＩ）錯体は、例えば、（Ｄ．Ｓ．Ｋｕｄａｓｈｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−ｂｏｕｎｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅａｒ  Ｏｘｙｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９８（２００４）１７５７−１７６９；Ｉ．Ｅｒｎｉ  ｅｔ  ａｌ  “Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｒｏｎ（ＩＩＩ）  Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ−Ｄｅｘｔｒｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ”  Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．３４（ＩＩ）（１９８４）１５５５−１５５９；Ｆ．Ｆｕｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｒｏｎ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｈｙｐｅｒｆｉｎｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  １３６（２００１）７３−９５；Ｅ．Ｌｏｎｄｏｎ“Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｏｒｍｕｌａ  ａｎｄ  Ｐｒｏｐｏｓｅｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｒｏｎ−Ｄｅｘｔｒａｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ，ＩＭＦＥＲＯＮ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．  ９３（２００４）１８３８−１８４６；Ａ．Ｊｏｈｎ“Ｎｅｕｅ  Ｍｏ：ｇｌｉｃｈｋｅｉｔｅｎ  ｄｅｒ  Ｅｉｓｅｎｖｅｒｓｏｒｇｕｎｇ  ｎｅｕｇｅｂｏｒｅｎｅｒ  Ｆｅｒｋｅｌ  ｕｎｔｅｒ  Ｂｅａｃｈｔｕｎｇ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｃｈｅｒ  Ａｓｐｅｋｔｅ”［Ｎｏｖｅｌ  ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｐｐｌｙｉｎｇ  ｉｒｏｎ  ｔｏ  ｎｅｗ  ｂｏｒｎ  ｐｉｇｌｅｔｓ，ｔａｋｉｎｇ  ａｃｃｏｕｎｔ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ］，Ｔｒａ：ｃｈｔｉｇｋｅｉｔ  ｕｎｄ  Ｇｅｂｕｒｔ  ｂｅｉｍ  Ｓｃｈｗｅｉｎ［Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ａｎｄ  ｂｉｒｔｈ  ｉｎ  ｐｉｇｓ］：８ｔｈ  Ｂｅｒｎｂｕｒｇｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，Ｂｅｒｎｂｕｒｇ  （２００２）８９−９４）に記載されている。
【００７３】
多くの場合、これらの化合物の正確な組成は定量的に説明されておらず、調製物の種類によっては化合物内でも異なり得るため、これらの多核鉄（ＩＩＩ）多糖化合物は、当業者がこの種類の化合物に起因するとするすべての化合物を意味すると理解される。
【００７４】
言及され得る多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物の例は、多核β−ＦｅＯ（ＯＨ）核錯体が遊離配位部位に結合した高分子炭水化物化合物を含有する多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物、例えば鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネート（グレプトフェロン）、鉄（ＩＩＩ）デキストラン、鉄（ＩＩＩ）ヒドロキシポリマルトース（鉄（ＩＩＩ）デキストリン）、β−ＦｅＯ（ＯＨ）と糖類およびオリゴ糖類との非化学量論的化合物「鉄（ＩＩＩ）スクロース」「鉄（ＩＩＩ）「糖」である。
【００７５】
本発明に従って使用される製剤は、溶液、エマルジョンまたは懸濁液であり得る。
【００７６】
溶液は、有効成分または複数の有効成分を、適切な溶媒または溶媒混合物に溶解することによって調製される。必要に応じて、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤、増粘剤、接着剤、ｐＨ調整剤、ＵＶ安定剤、着色剤などのさらなる補助剤が添加される。
【００７７】
言及され得る溶媒は、水、例えば、一価アルカノール（例、エタノールまたはｎ−ブタノール）、グリコール（例、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラグリコール／グリコフロール）、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールなどの多価アルコールなどのアルコール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノールなどの芳香族置換アルコール、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチルなどのエステル、アルキレングリコールアルキルエーテル（例、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル）などのエーテル、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン、芳香族および／または脂肪族炭化水素、植物油または合成油、グリセロールホルマール、ソルケタール（２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン）、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、グリコフロール、ジメチルイソソルビトール、ラウログリコール、炭酸プロピレン、オクチルドデカノール、ジメチルホルムアミド、および上記の溶媒の混合物などの、生理学的に許容される溶媒である。
【００７８】
溶媒および／または懸濁媒体としては、水が好ましい。
【００７９】
言及され得る可溶化剤は、主溶媒への有効成分の溶解を促進するか、またはその沈殿を防止する薬剤である。沈殿を防ぐ薬剤の例は、ポリビニルピロリドンである。
【００８０】
抗酸化剤は、亜硫酸塩、またはメタ重亜硫酸カリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムなどのメタ重亜硫酸塩、二亜硫酸ナトリウムまたは二亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸エステル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはトコフェロールである。
【００８１】
これらの抗酸化剤の相乗剤は、アミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、メチオニン、システイン）、クエン酸、酒石酸、エデト酸またはそれらの塩、リン酸誘導体または多価アルコール（ポリエチレングリコール）であり得る。
【００８２】
保存剤は、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｎ−ブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、フェノール、安息香酸、クエン酸、酒石酸またはソルビン酸であり得る。
【００８３】
増粘剤は、ベントナイト、コロイダルシリカ、ステアリン酸アルミニウムなどの無機増粘剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００などのセルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびそれらのコポリマー、キサンタン、アクリレートおよびメタクリレート、カルボキシメチルセルロースおよびその塩などの有機増粘剤であり得る。
【００８４】
接着剤は、例えば、セルロース誘導体、デンプン誘導体、ポリアクリレート、アルギン酸塩などの天然ポリマー、ゼラチンである。
【００８５】
増粘特性も有する接着剤は、同様に増粘剤としても使用され得る。
【００８６】
ｐＨ調整剤は、薬学的には慣習上酸または塩基である。塩基には、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）、例えば、塩化アンモニウムなどの塩基性塩、例えば、アルギニン、コリン、メグルミン、エタノールアミンなどの塩基性アミノ酸、またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液などの緩衝液が含まれる。酸には、例えば、塩酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、オクタン酸、リノレン酸、グルコノラクトン、および例えばアスパラギン酸などの酸性アミノ酸が含まれる。
【００８７】
ＵＶ安定剤は、例えば、ベンゾフェノン種の物質、またはノバンチソル酸である。
【００８８】
着色剤は、ヒトまたは動物への使用が承認されており、溶解または懸濁し得るすべての着色剤である。
【００８９】
懸濁液は、有効成分または複数の有効成分を、担体液体に懸濁することによって、必要に応じて、湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、増粘剤、接着剤、保存剤、抗酸化剤、ＵＶ安定剤または消泡剤などのさらなる助剤を添加することによって、調製される。
【００９０】
本発明に従って使用される製剤は、好ましくは「水をベースとする」ものである。
【００９１】
これは、原則として、１０重量％以上９０重量％まで、好ましくは２０重量％以上８０重量％以下、特に好ましくは３０重量％以上５０重量％以下の水を含むことを意味する。
【００９２】
例えば、上記の製剤は、さらに水混和性溶媒を含み得る。例として言及され得るさらなる水混和性溶媒は、好ましくは、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールなどの多価脂肪族アルコールであり、これらの中で、プロピレングリコールが特に好ましい。
【００９３】
そのようなさらなる水混和性溶媒は、通常、１重量％以上４５重量％以下、好ましくは１重量％以上２０重量％以下、特に好ましくは５重量％以上１０重量％以下の濃度で存在する。そのような多価脂肪族アルコールの添加はまた、製剤の凝固点を下げるという利点を有する。
【００９４】
上記のように本発明に従って使用される製剤は、必要に応じて相乗剤として知られているものと組み合わせて、保存剤をさらに含有し得る。保存剤は通常、０．０１重量％以上５重量％以下、特に０．０５重量％以上１重量％以下の濃度で存在する。
【００９５】
言及された使用製剤に必要に応じて用いられ得る抗酸化剤は、好ましくは、ＢＨＡまたはＢＨＴである。十分な保存を確実にするために、保存剤は、単独で、または相乗剤として知られているものと組み合わせて、使用され得る。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、またはエデト酸のナトリウム塩などの相乗剤は、通常、０．０１重量％以上１重量％以下、特に０．０５重量％以上０．１５重量％以下の濃度で存在する。
【００９６】
懸濁液は、溶液の文脈で記載された前述の任意の溶媒に、必要に応じて、界面活性剤、分散剤、着色剤、吸収促進剤、増粘剤、接着剤、保存剤、抗酸化剤、ＵＶ安定剤または消泡剤、張度調整剤、凍結防止剤などのさらなる助剤を添加し、固体有効成分または複数の固体有効成分を懸濁することによって、調製される。懸濁粒子の凝集状態を制御する薬剤もしばしば添加される。
【００９７】
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性イオンおよび／または非イオン性界面活性剤であり得る。
【００９８】
アニオン性界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪族アルコールエーテル硫酸塩、モノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルのモノエタノールアミン塩、またはリグノスルホン酸塩またはドキュセートナトリウムなどのジオクチルスルホサクシネートであり得る。
【００９９】
典型的なカチオン性界面活性剤は、例えば、塩化セチルトリメチルアンモニウムである。
【０１００】
典型的に使用される両性界面活性剤は、例えば、Ｎ−ラウリル−β−イミノ−ジプロピオン酸二ナトリウムまたはレシチンである。
【０１０１】
一般的に使用される非イオン性界面活性剤は、例えば、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、エチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、アルキルフェノールポリグリコールエーテルおよびポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｒ））である。
【０１０２】
本発明の文脈において、アニオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤が好ましい。アニオン性界面活性剤の中でドキュセートナトリウムが好ましく、非イオン性界面活性剤の中ではポリソルベート、コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油およびプルロニックＦ−６８が好ましい。
【０１０３】
ポリソルベートの中では、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０が好ましい。
【０１０４】
分散剤は、連続相での固体粒子の湿潤と懸濁を促進する添加剤である。例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、またはポリ酢酸ビニルコポリマーがある。分散剤の中では、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が好ましい。
【０１０５】
凝集制御剤は、多くの場合、アルカリ、土類アルカリまたは土類金属の無機塩または有機塩のような塩である。塩の添加は、懸濁粒子の静電相互作用を制御する。非イオン性ポリマーまたは荷電ポリマーもまた添加され得る。荷電高分子電解質の例は、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびキサンタンのような天然多糖である。非イオン性ポリマーの例は、ポリエチレングリコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得る。それらの使用は、浮遊粒子の表面に吸着し、それらの粒子を橋渡しする能力に依存する。
【０１０６】
適切な消泡剤は、好ましくは、シリコンに基づくもの、例えば、ジメチコンまたはシメチコンである。
【０１０７】
本発明による製剤は、好ましくは「水をベースとする」懸濁液である。これは、原則として、１０重量％以上９０重量％まで、好ましくは２０重量％以上８０重量％以下、特に好ましくは３０重量％以上６０重量％以下の水を含有することを意味する。しかしながら、それらの「水をベースとする」懸濁液は、さらなる水混和性溶媒を含み得る。
【０１０８】
投与ごとに適用される製剤の量は、それぞれの場合に投与されるトリアジノンおよび活性鉄の量に依存する。容易に適用でき、動物種に依存する比較的少量を目指す。例えば、哺乳ブタの場合、０．３ｍＬ以上２ｍＬ以下、好ましくは０．５ｍＬ以上１．５ｍＬ以下の適用量を目指す。
【０１０９】
上記の本発明による製剤は、必要に応じて、相乗剤として知られているものと組み合わせて保存剤をさらに含有し得る。保存剤は通常、０．０１重量％以上５重量％以下、特に０．０５重量％以上１重量％以下の濃度で存在する。
【０１１０】
必要に応じて、言及された製剤に使用され得る抗酸化剤は、好ましくは、ＢＨＡまたはＢＨＴである。十分な保存を確実にするために、保存剤は、単独で、または相乗剤として知られているものと組み合わせて使用され得る。
【０１１１】
クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、またはエデト酸のナトリウム塩などの相乗剤は、通常、０．０１重量％以上１重量％以下、具体的には０．０５重量％０．１５重量％以下の濃度で存在する。
【０１１２】
必要に応じて、本発明による製剤は、０．０１重量％以上から１重量％以下の濃度で通常の消泡剤を含み得る。
【０１１３】
本発明による製剤は、最初に、溶媒、好ましくは水または液体担体ビヒクル、好ましくは鉄（ＩＩＩ）多糖コロイド溶液を導入し、必要に応じて、例えば、共溶媒、保存剤、抗酸化剤および粘度調節添加剤などの助剤および／または添加剤、あるいは、必要に応じて、二次医薬有効成分および例えばＣａ２＋化合物などの有益な薬剤を事前溶解または分散することによって、調整することが好ましい。
【０１１４】
好ましい方法では、第２のステップは、この初期溶液に、必要に応じて既製の分散濃縮物の形態で、トリアジノンを導入することと、強力なホモジナイザーを使用して細かく分割された懸濁液が得られるまで混合物を均質化することとを含む。最後のステップでは、最後に、適切なｐＨ調整剤を追加することで目的のｐＨを調整する。個々のまたはすべての助剤および／または添加剤、ならびにすべての有益な薬剤はまた、必要に応じて、最終的な容量または必要な用量を得るために、最後の均質化ステップの後に添加され得る。これは、例えば、均質化プロセスによって構造が破壊される特定の増粘剤の場合に推奨され得る。医薬的に有効な鉄化合物の場合、これは、この段階で粉末の形態の鉄化合物を添加することによっても得られ得る。
【０１１５】
本発明による製剤は、特に動物におけるコクシジウムおよび鉄欠乏症の複合制御に適している。製剤を使用して、動物に、抗コクシジウム性トリアジノンおよび鉄を簡単な方法で同時に投与することが可能である。製剤は、家畜、繁殖動物、動物園における飼育動物、研究動物、実験動物および愛玩動物の、動物飼育および動物繁殖に使用され得る。トリアジノンの作用範囲は、原則としてよく知られているものである。個別に言及され得るコクシジウムは次のとおりである。
【０１１６】
鞭毛虫類（Ｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａ（Ｆｌａｇｅｌｌａｔａ））、例えば、トリパノソーマ科（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａｅ）、例えばトリパノソーマ・ブルセイ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ）、トリパノソーマ・ガンビエンス（Ｔ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、トリパノソーマ・ローデシエンス（Ｔ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）、トリパノソーマ・コンゴレンス（Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ）、トリパノソーマ・クルージ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）、トリパノソーマ・エバンス（Ｔ．ｅｖａｎｓｉ）、トリパノソーマ・エキナム（Ｔ．ｅｑｕｉｎｕｍ）、トリパノソーマ・ルイス（Ｔ．ｌｅｗｉｓｉ）、トリパノソーマ・ペルカエ（Ｔ．ｐｅｒｃａｅ）、トリパノソーマ・シミアエ（Ｔ．ｓｉｍｉａｅ）、トリパノソーマ・ビバックス（Ｔ．ｖｉｖａｘ）、リーシュマニア・ブラジリエンシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、リーシュマニア・ドノバニ（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ）、リーシュマニア・トロピカ（Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ）、例えば、トリコモナス科（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｄｉｄａｅ）、例えばジアルジア・ランブリア（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）、ジアルジア・カニス（Ｇ．ｃａｎｉｓ）。
【０１１７】
有毛根足虫門（Ｓａｒｃｏｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａ）（根足虫上綱（Ｒｈｉｚｏｐｏｄａ））、例えば、エントアメーバ科（Ｅｎｔａｍｏｅｂｉｄａｅ）、例えば赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、ハルトマネラ科（Ｈａｒｔｍａｎｅｌｌｉｄａｅ）、例えばアカントアメーバ属（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｓｐ．）およびハルトマネラ属（Ｈａｒｔｍａｎｅｌｌａ  ｓｐ．）。
【０１１８】
アピコンプレックス門（Ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａ）（胞子虫（Ｓｐｏｒｏｚｏａ））、例えば、エイメリア科（Ｅｉｍｅｒｉｉｄａｅ）、例えば、エイメリア・アセルブリナ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｓｃｅｒｖｕｌｉｎａ）、エイメリア・アデノイデス（Ｅ．ａｄｅｎｏｉｄｅｓ）、エイメリア・アラバメンシス（Ｅ．ａｌａｂａｈｍｅｎｓｉｓ）、エイメリア・アナチス（Ｅ．ａｎａｔｉｓ）、エイメリア・アンセリス（Ｅ．ａｎｓｅｒｉｓ）、エイメリア・アロインギ（Ｅ．ａｒｌｏｉｎｇｉ）、エイメリア・アシャタ（Ｅ．ａｓｈａｔａ）、エイメリア・オーブルネンシス（Ｅ．ａｕｂｕｒｎｅｎｓｉｓ）、エイメリア・ボビス（Ｅ．ｂｏｖｉｓ）、エイメリア・ブルネッティ（Ｅ．ｂｒｕｎｅｔｔｉ）、エイメリア・カニス（Ｅ．ｃａｎｉｓ）、エイメリア・チンチラエ（Ｅ．ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａｅ）、エイメリア・クルペアラム（Ｅ．ｃｌｕｐｅａｒｕｍ）、エイメリア・コランバエ（Ｅ．ｃｏｌｕｍｂａｅ）、エイメリア・コントルタ（Ｅ．ｏｎｔｏｒｔａ）、エイメリア・クランダリス（Ｅ．ｃｒａｎｄａｌｉｓ）、エイメリア・デブリエキ（Ｅ．ｄｅｂｌｉｅｃｋｉ）、エイメリア・ジスペルサ（Ｅ．ｄｉｓｐｅｒｓａ）、エイメリア・エリプソイダレス（Ｅ．ｅｌｌｉｐｓｏｉｄａｌｅｓ）、エイメリア・ファルシホルミス（Ｅ．ｆａｌｃｉｆｏｒｍｉｓ）、エイメリア・ファウレイ（Ｅ．ｆａｕｒｅｉ）、エイメリア・フラベセンス（Ｅ．ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ）、エイメリア・ガロパボニス（Ｅ．ｇａｌｌｏｐａｖｏｎｉｓ）、エイメリア・ハガニ（Ｅ．ｈａｇａｎｉ）、エイメリア・インテスティナリス（Ｅ．ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、エイメリア・イロクオイナ（Ｅ．ｉｒｏｑｕｏｉｎａ）、エイメリア・イレシデュア（Ｅ．ｉｒｒｅｓｉｄｕａ）、エイメリア・ラベアナ（Ｅ．ｌａｂｂｅａｎａ）、エイメリア・ロイカルティ（Ｅ．ｌｅｕｃａｒｔｉ）、エイメリア・マグナ（Ｅ．ｍａｇｎａ）、エイメリア・マクシマ（Ｅ．ｍａｘｉｍａ）、エイメリア・メディア（Ｅ．ｍｅｄｉａ）、エイメリア・メレアグリディス（Ｅ．ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ）、エイメリア・メレアグリミティス（Ｅ．ｍｅｌｅａｇｒｉｍｉｔｉｓ）、エイメリア・ミティス（Ｅ．ｍｉｔｉｓ）、エイメリア・ネカトリックス（Ｅ．ｎｅｃａｔｒｉｘ）、エイメリア・ニナコーリアキモバエ（Ｅ．ｎｉｎａｋｏｈｌｙａｋｉｍｏｖａｅ）、エイメリア・オビス（Ｅ．ｏｖｉｓ）、エイメリア・パルバ（Ｅ．ｐａｒｖａ）、エイメリア・パボニス（Ｅ．ｐａｖｏｎｉｓ）、エイメリア・ペルホランス（Ｅ．ｐｅｒｆｏｒａｎｓ）、エイメリア・ファサニ（Ｅ．ｐｈａｓａｎｉ）、エイメリア・ピリホルミス（Ｅ．ｐｉｒｉｆｏｒｍｉｓ）、エイメリア・プラエコックス（Ｅ．ｐｒａｅｃｏｘ）、エイメリア・レシデュア（Ｅ．ｒｅｓｉｄｕａ）、エイメリア・スカブラ（Ｅ．ｓｃａｂｒａ）、エイメリア属（Ｅ．ｓｐｅｃ．）、エイメリア・スティーダイ（Ｅ．ｓｔｉｅｄａｉ）、エイメリア・スイス（Ｅ．ｓｕｉｓ）、エイメリア・テネラ（Ｅ．ｔｅｎｅｌｌａ）、エイメリア・トランカタ（Ｅ．ｔｒｕｎｃａｔａ）、エイメリア・トルッタエ（Ｅ．ｔｒｕｔｔａｅ）、エイメリア・ズエルニ（Ｅ．ｚｕｅｒｎｉｉ）、グロ���ジウム属（Ｇｌｏｂｉｄｉｕｍ  ｓｐｅｃ．）、イソスポーラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ）、イソスポーラ・カニス（Ｉ．ｃａｎｉｓ）、イソスポーラ・フェリス（Ｉ．ｆｅｌｉｓ）、イソスポーラ・オーイオエンシス（Ｉ．ｏｈｉｏｅｎｓｉｓ）、イソスポーラ・リボルタ（Ｉ．ｒｉｖｏｌｔａ）、イソスポーラ属（Ｉ．ｓｐｅｃ．）、イソスポーラ・スイス（Ｉ．ｓｕｉｓ）、ネオスポラ・カニナム（Ｎｅｏｓｐｏｒａ  ｃａｎｉｎｕｍ）、ネオスポラ・フゲシ（Ｎ．ｈｕｇｅｓｉ）、シストイソスポーラ属（Ｃｙｓｔｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｐｅｃ）、クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｅｃ．）、例えば、トキソプラズマ科（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａｄｉｄａｅ）、例えばトキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、例えば、サルコシスティス科（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｄａｅ）、例えばサルコシスティス・ボビカニス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｂｏｖｉｃａｎｉｓ）、サルコシスティス・ボビホミニス（Ｓ．ｂｏｖｉｈｏｍｉｎｉｓ）、サルコシスティス・ニューロナ（Ｓ．ｎｅｕｒｏｎａ）、サルコシスティス・オビカニス（Ｓ．ｏｖｉｃａｎｉｓ）、サルコシスティス・オビフェリス（Ｓ．ｏｖｉｆｅｌｉｓ）、サルコシスティス属（Ｓ．ｓｐｅｃ．）およびサルコシスティス・スイホミニス（Ｓ．ｓｕｉｈｏｍｉｎｉｓ）、例えば、ロイコチトゾーン科（Ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｚｏｉｄａｅ）、例えばロイコチトゾーン・サイモンディ（Ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｚｏｏｎ  ｓｉｍｏｎｄｉ）、例えば、プラスモディウム科（Ｐｌａｓｍｏｄｉｉｄａｅ）、例えばネズミマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、プラスモディウム属（Ｐ．ｓｐｅｃ．）、例えば、ピロプラズマ（Ｐｉｒｏｐｌａｓｍｅａ）、例えばバベシア・アルゼンティナ（Ｂａｂｅｓｉａ  ａｒｇｅｎｔｉｎａ）、バベシア・ボビス（Ｂ．ｂｏｖｉｓ）、バベシア・カニス（Ｂ．ｃａｎｉｓ）、バベシア属（Ｂ．ｓｐｅｃ．）、タイレリア・パルバ（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ  ｐａｒｖａ）、タイレリア属（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ  ｓｐｅｃ．）、例えば、アデレア（Ａｄｅｌｅｉｎａ）、例えばヘパトゾーン・カニス（Ｈｅｐａｔｏｚｏｏｎ  ｃａｎｉｓ）、ヘパトゾーン属（Ｈ．ｓｐｅｃ．）。
【０１１９】
さらにまた、変形胞子虫亜門（Ｍｙｘｏｓｐｏｒａ）および微胞子虫亜門（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒａ）、例えば、グルゲア属（Ｇｌｕｇｅａ  ｓｐｅｃ．）、ノゼマ属（Ｎｏｓｅｍａ  ｓｐｅｃ．）。
【０１２０】
さらにまた、ニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、および繊毛虫門（Ｃｉｌｉｏｐｈｏｒａ）（繊毛虫類（Ｃｉｌｉａｔａ））、例えば、大腸バランチジウム（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ）、イクチオフチリウス属（Ｉｃｈｔｈｙｏｐｈｔｈｉｒｉｕｓ  ｓｐｅｃ．）、トリコジナ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｉｎａ  ｓｐｅｃ．）、エピスティリス属（Ｅｐｉｓｔｙｌｉｓ  ｓｐｅｃ．）。
【０１２１】
ブタの無症候性または臨床的感染につながる原生動物の属および種、特にエイメリア・デブリエキ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｄｅｂｌｉｅｃｋｉ）、エイメリア・スイス（Ｅ．ｓｕｉｓ）、エイメリア・スカブラ（Ｅ．ｓｃａｂｒａ）、エイメリア・ペルミヌタ（Ｅ．ｐｅｒｍｉｎｕｔａ）、エイメリア・スピノザ（Ｅ．ｓｐｉｎｏｓａ）、エイメリア・ポリタ（Ｅ．ｐｏｌｉｔａ）、エイメリア・ポルシ（Ｅ．ｐｏｒｃｉ）、エイメリア・ネオデブリエキ（Ｅ．ｎｅｏｄｅｂｌｉｅｃｋｉ）、イソスポーラ・スイス（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｕｉｓ）、クリプトポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、トキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、サルコシスティス・ミエシェリアナ（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｍｉｅｓｃｈｅｒｉａｎａ）、サルコシスティス・スイホミニス（Ｓ．ｓｕｉｈｏｍｉｎｉｓ）、バベシア・トラウトマンニ（Ｂａｂｅｓｉａ  ｔｒａｕｔｍａｎｎｉ）、バベシア・ペルロンシトイ（Ｂ．ｐｅｒｒｏｎｃｉｔｏｉ）、大腸バランチジウム（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ）は、特に強調されなければならない。
【０１２２】
本発明による製剤が投与され得る家畜および繁殖動物には、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、例えばミンク、チンチラ、アライグマなどの毛皮を有する動物、例えばニワトリ、ガチョウ、七面鳥、アヒル、ハト、ダチョウなどの鳥、愛玩動物および動物園の動物として飼育されている鳥種が含まれる。さらに、養殖魚や観賞魚も含まれる。これに関連して、すべての種、亜種、および品種のブタ、ウシ、ヒツジ、イヌが特に強調され得る。
【０１２３】
研究室の動物および実験動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコが含まれる。ペットにはイヌおよびネコが含まれる。
【０１２４】
ブタにおける使用が特に好ましい。本発明による製剤は、好ましくは若年動物、特に出生直後、好ましくは哺乳ブタ、仔ブタに適用される。
【０１２５】
通常、本発明による製剤は一度だけ適用される。本発明による特に好ましい製剤は、生後４週間以内の仔ブタへの鉄の十分な供給が、０．５ｍＬ以上１．５ｍＬ以下の製剤ｍＬの単回投与で、生後３日目でも仔ブタの体重に応じて達成できるような方法で仔ブタの治療を可能にする。ここで、ヘモグロビン値が少なくとも８ｇ／１００ｍＬ以上、好ましくは９ｇ／１００ｍＬ以上の場合、十分な供給の指標と見なし得る。さらに、トリアジノン部分はコクシジウムをうまく制御することを意図している。
【０１２６】
本発明による製剤は、例えば、以下のような、代謝および免疫刺激剤として適切なビタミン、ミネラル、およびリン化合物を含む栄養素などの、さらなる有効成分または成分を（単独でまたは適切な組み合わせで）含み得る。
【０１２７】
例えばビタミンＥ、例えばビタミンＢ１２などのＢシリーズのビタミン、ビタミンＣなどのビタミン。
【０１２８】
ミネラル、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム塩、特に例えばグルコン酸カルシウム、グルコヘプタン酸カルシウム、サッカリン酸カルシウム、またはグリセロリン酸カルシウム。
【０１２９】
リン化合物、特に代謝刺激剤および強壮剤として適している薬理学的に許容される有機ホスホン酸誘導体。言及され得る好ましい例は、化合物トルジンホス、および特に長期にわたって既に知られているブタホスファンである。
【０１３０】
製剤の別の実施形態では、それぞれのモル比を構築するためのＣａ２＋およびＮａ＋の供給源は、ＣａＣｌ２およびＮａＣｌである。これらの製剤は通常、ＣａＣｌ２とＮａＣｌの総含有量が０．１％（ｍ／Ｖ）以上３％（ｍ／Ｖ）以下である。好ましくは、０．５％（ｍ／Ｖ）以上２％（ｍ／Ｖ）以下であり、より好ましくは０．５％（ｍ／Ｖ）以上１％（ｍ／Ｖ）以下である。
【０１３１】
別の実施形態では、製剤は、３５００ｐｐｍ以下、好ましくは２０００ｐｐｍ以下、より好ましくは１０００ｐｐｍ以下の含有量の遊離鉄を有する。
【０１３２】
遊離鉄の定量的測定は、サンプルの透析と、それに続く原子吸光分光法（ＡＡＳ）による透析遊離鉄の測定で達成され得る。他の定量的方法は、ポーラログラフィと測光法である。
【０１３３】
測定された鉄イオンの含有量は、主に２つの鉄イオン源からなる。製剤の溶媒にすでに溶解している鉄イオンは、本発明による遊離鉄の一部であることは明らかである。
【０１３４】
遊離鉄の第２の供給源は、文献では不安定な鉄として知られている、小さな錯体フラグメントの形で遊離鉄として存在する鉄である。言い換えれば、そのような遊離鉄は、本質的に、または多糖錯体化合物が部分的に分解されたかさもなければ欠陥が生じたという事実によって、もはや安定して多糖錯体に結合されない。
【０１３５】
これらの錯体フラグメントは、適切なサンプル前処理方法によってＦｅ２＋および／またはＦｅ３＋イオンに移送され、製剤に元々存在するＦｅ２＋およびＦｅ３＋イオンとともに上記のように測定される。
【０１３６】
したがって、本発明の範囲において、ＡＡＳ、ポーラログラフィまたは測光法によって決定される鉄イオンの含有量は、サンプル調整において遊離溶解するイオンに移行するものに加えて、製剤に遊離に溶解するＦｅ２＋および／またはＦｅ３＋イオンの含有量を指すことが理解される。Ｆｅ２＋イオンは直接測定されないが、サンプル調整中またはその他のアクティブな手段によってＦｅ３＋に移行され、自由に溶解したＦｅ３＋イオンの形で測定可能な遊離鉄が生成される。
【０１３７】
本発明の範囲内で上記の方法によって測定される「遊離」鉄という用語は、それにより、前述の鉄輸送タンパク質の鉄輸送能力を過負荷にすることによって投与後に毒性を引き起こし得るすべての鉄化合物を含む。
【０１３８】
結果として、上記の方法のいずれかによって測定された遊離鉄の量は、すべての測定方法が遊離溶解鉄およびその非機能錯体の総量を測定するため、上記の関数定義による「遊離」鉄の実際の量と常に等しいかそれよりも多い量であり、一方でその一部のみが投与される対象に対して実際に有害であり得る。
【０１３９】
上記の「遊離」鉄は「活性鉄」から分離される必要がある。本発明の趣旨において、「活性鉄」は、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物中に安定して存在する鉄の量である。単独で、そして本発明の文脈において、活性鉄はＦｅ２＋ではあり得ないが、Ｆｅ３＋でなければならない。
【０１４０】
さらに、本発明の文脈において、重量パーセントまたは比が当該活性鉄に関して開示される場合、そのような量は、錯体形成剤（すなわち、多糖錯体）のそれぞれの量／重量なしで常に記載されていると見なされなければならない。
【０１４１】
別の実施形態では、製剤は、２０°Ｃ以上４０°Ｃ以下の温度で６ヶ月間貯蔵した後、溶解したＦｅ（ＩＩ）および／またはＦｅ（ＩＩＩ）イオンの含有量が３５００ｐｐｍ以下、好ましくは２０００以下、より好ましくは１０００ｐｐｍ以下である。
【０１４２】
製剤は、これらの含有量を貯蔵１２ヶ月後に有することがより好ましく、２４ヶ月後がさらにより好ましく、そして３６ヶ月後が最も好ましい。
【０１４３】
例えば、製剤は、２０°Ｃ以上４０°Ｃ以下の温度で３６ヶ月間貯蔵した後、３５００ｐｐｍ以下の遊離鉄の含有量を有し得る。
【０１４４】
別の実施形態では、製剤は、０．１％（ｍ／Ｖ）以上３０％（ｍ／Ｖ）以下のトリアジノン、好ましくはトルトラズリルを含む。これは、１ｍｇ／ｍＬ以上３００ｍｇ／ｍＬ以下に相当する。好ましくは、０．９％以上２５％以下（ｍ／Ｖ）であり、これは９ｍｇ／ｍＬ以上２５０ｍｇ／ｍＬ以下に相当し、特に好ましくは、１．８％以上１５％以下（ｍ／Ｖ）であり、これは１８ｍｇ／ｍＬ以上１５０ｍｇ／ｍＬ以下に相当し、特に、１．８２％以上５％以下（ｍ／Ｖ）であり、これは１ｍｌ中の１８．２ｍｇ以上５０ｍｇ以下のトリアジノン、好ましくはトルトラズリルに相当する。
【０１４５】
トリアジノンの溶解度が低い結果、トリアジノンはしばしば、本発明による製剤中に、微細に懸濁された形態で存在する。
【０１４６】
ここで、分散トリアジノンの粒子サイズ（レーザー回折、ＭａｌｖｅｒｎＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（Ｒ）３０００で測定）は、ｄ（ｖ、９０）が３０μｍ未満、好ましくはｄ（ｖ、９０）が２０μｍ未満、特に好ましくはｄ（ｖ、９０）が１０μｍ未満、特に好ましくはｄ（ｖ、９０）が７μｍ以下である。粒子サイズはまた、ｄ（ｖ、９５）が１０μｍ未満も特に好ましい。
【０１４７】
本発明の趣旨において、ｄ（ｖ、９５）は、すべての粒子の９５％がこの値以下の寸法（直径）を有する体積関連の粒子サイズ分布を意味すると理解されるべきである。通常、この情報はｄ（９５）と呼ばれるが、体積に関連する粒子サイズ分布であることを明確にするために、より正確な用語ｄ（ｖ、９５）をも選択し得る。
【０１４８】
ｄ（ｖ、９０）、ｄ（ｖ、１０）などの名称は、それぞれに応じて理解されるべきである。ここに示す粒子サイズは、有効成分粒子の屈折率が不明であるため、ＭａｌｖｅｒｎのＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００装置（分散ユニットＬＶ  Ｈｙｄｒｏ）を使用し、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折評価モードを使用してレーザー回折法で決定した。ここで、適切な量のサンプル溶液（例えば、１ｍＬ）を、４ｍＬの分散媒体（０．０２％ジオクチルナトリウムスルホサクシネート水溶液）で撹拌しながら事前分散させる。分散ユニットＬＶＨｙｄｒｏには分散媒体が充填されている。次に、１７５０ｒｐｍで撹拌しながら、サンプル分散液を分散媒体に滴下して分散ユニットＬＶＨｙｄｒｏに加え、オブスキュレーション率が５〜６％に達するまで、１７５０ｒｐｍで撹拌し、再循環を２分間続ける。次に、一定の攪拌下で、６分間の超音波を適用し、２分間の待機時間の後、サンプルを測定する。
【０１４９】
別の実施形態では、製剤は、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物の形態で、１０％（ｍ／Ｖ）以上３０％（ｍ／Ｖ）以下の活性鉄を含む。
【０１５０】
この文脈における活性鉄のＸ％（ｍ／Ｖ）という用語は、上記で概説した活性鉄の体積に関連する等価濃度を指し、それぞれより大量の多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物を意味する。１０％（ｍ／Ｖ）から３０％（ｍ／Ｖ）以下は、１ｍＬ中の１００〜３００ｍｇの活性鉄に相当する。
【０１５１】
好ましくは、１７％（ｍ／Ｖ）以上２５％ｍ／Ｖ以下であり、これは１ｍＬ中の１７０ｍｇ以上２５０ｍｇ以下の活性鉄に相当し、特に好ましくは、１８％ｍ／Ｖ以上２３％ｍ／Ｖ以下であり、これは１ｍＬの製剤中の１８０ｍｇ以上２３０ｍｇ以下の活性鉄に相当する。
【０１５２】
活性鉄とは、上記で説明したように、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物の形で製剤中に存在する鉄のパーセンテージを指す。
【０１５３】
製剤中の鉄化合物は、単回または複数回の投与として、単位用量あたり１００ｍｇの活性鉄から２００ｍｇの活性鉄の濃度で適用し得る。
【０１５４】
製剤の別の実施形態では、トリアジノンはトルトラズリルであり、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物は鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートである。好ましい実施形態では、製剤は非経口、好ましくは注射製剤である。
【０１５５】
本発明の特に好ましい実施形態である製剤は、トルトラズリル、鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートの形態の鉄（ＩＩＩ）、フェノール、ポリソルベートおよびドキュセートナトリウム、シメチコンエマルジョン、塩化ナトリウム、水、および必要に応じてコロイド状二酸化ケイ素、および必要に応じてポリビニルピロリドンからなるリストから選択される少なくとも１つの界面活性剤からなる。
【０１５６】
上記の好ましい実施形態内で、１つの特に好ましい製剤は、３〜５ｇ／１００ｍｌのトルトラズリル、１０〜２０ｇ／１００ｍｌの鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートの形態の鉄（ＩＩＩ）、０．３〜０．８ｇ／１００ｍｌのフェノール、０．０５〜０．２ｇ／１００ｍｌのドキュセートナトリウムまたは０．１５〜０．３のポリソルベートのいずれか（ここで、当該ポリソルベートは、０．１〜０．２ｇ／１００ｍｌのポリソルベート２０および０．０５〜０．１ｇ／１００ｍｌのポリソルベート８０の混合物である）、０．０５〜０．１ｇ／１００ｍｌのシメチコンエマルジョン、０．８〜１．１ｇ／１００ｍｌの塩化ナトリウム、必要に応じて約０．５ｇ／１００ｍｌのコロイド状二酸化ケイ素、必要に応じて約１ｇ／１００ｍｌポリビニルピロリドンおよび水からなる。
【０１５７】
さらにより好ましくは、約５ｇ／１００ｍｌのトルトラズリル、１５〜２０ｇ／１００ｍｌの鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートの形態である鉄（ＩＩＩ）、約０．５ｇ／１００ｍｌのフェノール、０．１〜０．２ｇ／１００ｍｌポリソルベート２０および０．０５〜０．１ｇ／１００ｍｌポリソルベート８０、約０．０５ｇ／１００ｍｌシメチコンエマルジョン、約０．９ｇ／１００ｍｌ塩化ナトリウムおよび水からなる製剤であり、同様に約３ｇ／１００ｍｌのトルトラズリル、１０〜１５ｇ／１００ｍｌの鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートの形態である鉄（ＩＩＩ）、０．６〜０．７ｇ／１００ｍｌフェノール、０．０５〜０．２ｇ／１００ｍｌドキュセートナトリウム、約０．１ｇ／１００ｍｌシメチコンエマルジョン、約１ｇ／１００ｍｌ塩化ナトリウム、約０．５ｇ／１００ｍｌコロイド状二酸化ケイ素、約１ｇ／１００ｍｌポリビニルピロリドンおよび水からなる製剤である。
【０１５８】
別の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、コクシジウム感染症および鉄欠乏症の同時治療に使用するためのものである。
【０１５９】
好ましくは、製剤は、出生から出生後１０日（好ましくは５日、より好ましくは３日）の期間における仔ブタのコクシジウム感染症および鉄欠乏の同時治療に使用するためのものである。
【０１６０】
別の実施形態では、製剤は、単独で、または適切な数の他の医薬有効成分および／または一般に治療される動物に有益な薬剤と組み合わされた、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体溶液とＣａ２＋塩および／またはＮａ＋塩の混合物からなる。
【０１６１】
それらの典型的な製剤はまた、保存剤を含み得ることが理解される。ＵＳＰ  ＮＦ  ２９、ｐ１１７８によると、注射用の鉄デキストラン溶液、または一般に鉄（ＩＩＩ）多糖錯体の溶液を最大０．５％のフェノールで保存すると便利である。
【０１６２】
本発明の別の態様は、コクシジウム感染症および鉄欠乏症の同時治療のための医薬品の調製のための本発明による製剤の使用である。
【０１６３】
使用は、出生から出生後１０日（好ましくは５日、より好ましくは３日）の期間における仔ブタのコクシジウム感染症および鉄欠乏の同時治療のための医薬品の調製のためであることが好ましい。
【０１６４】
出生から出生後１０日（好ましくは５日、より好ましくは３日）の期間における仔ブタのコクシジウム感染症および鉄欠乏の同時治療のための、非経口の、好ましくは注射可能な医薬品の調製のために使用することも好ましい。
【０１６５】
本発明はさらに、トルトラズリル、ポナズリルおよびジクラズリルまたはそれらの生理学的に許容される塩からなるリストから選択されるトリアジノンおよび多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物を含有する製剤において、２０°Ｃ以上４０°Ｃ以下の温度で６ヶ月（好ましくは１２ヶ月、より好ましくは２４ヶ月、さらにより好ましくは３６ヶ月）貯蔵された後、３５００ｐｐｍ以下（好ましくは２０００ｐｐｍ以下、より好ましくは１０００ｐｐｍ以下）の遊離鉄の含有量を与えるためのモル比０以上３以下のＣａ２＋とＮａ＋との使用に関する。製剤のさらなる詳細に関しては、簡潔にするために、前述の説明を参照する。
【０１６６】
本発明は、以下の実施例に限定されることなく、以下の実施例を参照してさらに説明される。実験では、遊離鉄イオンの濃度に対するＣａＣｌ２／ＮａＣｌの影響を調査した。
【実施例】
【０１６７】
（適用分析方法）
一般に、本発明による製剤中の遊離鉄の量を決定するための多くの方法が当業者に知られており、本発明は特定の方法に拘束されないか、またはそれに依存しない。より具体的には、後続の一連の実験で、ＣａＣｌ２：ＮａＣｌの特定の比を含む製剤はその中の錯化鉄を安定化するという点で有益であることが示されており、これは、いずれの製剤の遊離鉄含有量を決定するために適用される分析方法にも左右されないことが示されている。
【０１６８】
絶対値で測定された遊離鉄の含有量は、異なる種の不安定な鉄（すなわち、まだ遊離溶解されていないが、不完全な多糖錯体化合物中でまだ部分的に錯化されている鉄）を検出する能力が異なるため、方法ごとに異なり得ることも理解されたい。しかしながら、本発明による遊離鉄の含有量を最小化する効果は、いずれの方法も（測定された絶対値に関係なく）常にＣａ２＋とＮａ＋とのモル比の関数として遊離鉄の減少を測定するので、これらの違いに依存しない。これは本発明に関連する発見である。
【０１６９】
（ポーラログラフィ）
ポーラログラフィを使用して製剤中の遊離鉄の量を検出する場合、以下に記載する方法が本発明の実施例全体に適用される。
【０１７０】
ポーラログラフには、水銀マルチモード電極（ＭＭＥ）、白金補助電極、参照電極「Ａｇ／ＡｇＣｌ／ＫＣｌ（３ｍｏｌ／ｌ）」を備えた「Ｍｅｔｒｏｈｍ  ＶＡ  ７９  ７Ｃｏｍｐｕｔｒａｃｅ」を使用した。
【０１７１】
ポーラログラフには、自動投与ユニット（Ｄｏｓｉｎｏ  ８００）とサンプラー（８６３  Ｃｏｍｐａｃｔ  ＶＡオートサンプラー）が装備されていた。ボルタメトリープロセスは、滴下水銀電極を使用してＤＰＰモードで実行される。遊離可能な鉄イオンは、アルカリ性媒体中のトリエタノールアミンを使用して水銀上で電気化学的に検出される。定量的評価は、標準の添加プロセスを使用して実行される。
【０１７２】
新しく振盪したサンプル約１ｍＬを分析天びんで１０ｍＬメスフラスコに移してサンプルを調製し、サンプルの実際の重量を記録する。フラスコに超純水を校正マークまで入れ、勢いよく振盪する。
【０１７３】
校正溶液および約１００ｍｇの鉄（０．１ｍｇまで正確である）に相当する量のＦｅＣｌ３を生成するために、超純水で溶解した１００ｍＬメスフラスコに測定し、約１ｍＬの濃塩酸を加え、校正マークまで超純水で満たす。名目上の濃度は１ｇ／Ｌとなる。
【０１７４】
支持電解質を生成するために、４．４８ｇのトリエタノールアミンと０．５６ｇの水酸化カリウムを１００ｍＬの超純水に溶解する。
【０１７５】
その後、サンプルに１０ｍＬの支持電解質を添加し、以下の測定プロトコルを開始した後、実際のポーラログラフィを実施した。
【０１７６】
最初に、ブランク値の測定を行う。その後、１ｍＬのサンプル溶液を加える。サンプル溶液の測定信号は、機器の検証済み線形範囲内にある必要があった。最初の読み取り値が検証済みの線形範囲を超えていた場合、読み取り値が検証済みの線形範囲内に十分収まるまで、サンプル量を減らした（例えば、１ｍＬ〜１００μＬ）。
【０１７７】
その後、１００μＬの校正溶液を２回加えた。サンプルの電流（ｎＡ）の読み取り値と校正溶液の電流（ｎＡ）の読み取り値（２回取得）に基づき、線形回帰モードを使用して、次の式を使用してピーク高さから遊離鉄含有量を計算する。
Ｗ（Ｆｅ）＝（ｍ（ｓ）Ｉ（ｐ））／（ｍ（ｐ）Ｉ（ｓ））［（μｇ）／ｇ］
【０１７８】
Ｗ（Ｆｅ）は特定のサンプル中の遊離鉄の含有量［ｍｇ／ｋｇ］、ｍ（ｓ）は校正溶液中の鉄の質量［μｇ］、Ｉ（ｐ）はサンプルにおける測定された電流（ｎＡ）、Ｉ（ｓ）は校正溶液における測定された電流（ｎＡ）、ｍ（ｐ）は測定されたサンプルの質量（ｇ）である。
【０１７９】
（透析）
製剤中の遊離鉄の量を検出するために透析が使用される場合、以下に記載される方法が本発明の実施例全体に適用される。透析（実際には測定方法ではなく精製である）は、以下において、２段階の透析の適用とそれに続く透析サンプルの誘導結合プラズマ原子発光分析（ＩＣＰ−ＯＥＳ）との同義語として扱われる。
【０１８０】
したがって、サンプル製剤を透析チューブに入れ、遊離鉄を透析チューブの周りの水アクセプタ相に拡散させ、その後、ＶａｒｉａｎＶｉｓｔａＰｒｏデバイスを使用してＩＣＰ−ＯＥＳによってアクセプタ相の遊離鉄を定量的に分析する。
【０１８１】
以下で行われる測定のいずれにおいても、１２０００〜１４０００ダルトンの孔径を有する６．３ｍｍ（８／３２インチ）の透析チューブが使用された（例えば、Ｍｅｄｉｃｅｌｌ  Ｉｎｔ．  Ｌｔｄ．  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｔｕｂｉｎｇ  Ｖｉｓｋｉｎｇ  Ｃｏｄｅ  ＤＴＶ１２０００．０１．０００、またはＲｏｔｈＤｉａｌｙｓｉｓ  ｔｕｂｅ  Ｖｉｓｋｉｎｇ、セルロースタイプ８／３２インチ、厚さ０．０５ｍｍ、幅１０ｍｍ）。上記の透析チューブから約３０ｃｍを切り出し、一端を結び目で閉じ、次に圧縮空気で拡張する。
【０１８２】
分析対象の製剤の代表的なサンプルを含有するボトルを注意深く振盪して、再懸濁および均質化する可能性のある状態とし、そこからシリンジを使用してサンプルの約３ｍＬを取り出し、透析チューブに充填する。チューブを、２０ｍＬの脱イオン水で満たされた３０ｍＬの試験管に注意深く入れ、透析チューブの開放端をスクリューキャップで試験管に固定する。透析に許容される時間は、約２２°Ｃの温度で約２４時間である。
【０１８３】
その後、透析チューブを注意深く取り外し、アクセプタ相の水の一定分量を取り、ＩＣＰ−ＯＥＳにかける。
【０１８４】
一定分量の体積は、遊離鉄の含有量とＩＣＰ−ＯＥＳデバイスの最適な検出条件によって異なる（つまり、遊離鉄の含有量がデバイスの信頼できる測定範囲内に十分に収まらない場合は、アリコートの量を増減する）。したがって、サンプルをさらに希釈する必要がある場合があった。
【０１８５】
（測光法）
製剤中の遊離鉄の量を検出するために測光法が使用される場合、以下に記載される方法が本発明の実施例全体に適用される。
【０１８６】
一般に、この分析方法はＰｈ．Ｅｕｒ．（ヨーロッパ薬局方）２．２．２５に詳しく説明されており、遊離鉄とバソフェナントロリンとの呈色反応およびそれに続く分光光度検出に依存していることが明らかになっている。
【０１８７】
校正標準を生成するために、８倍量の鉄標準溶液（１〜８ｍＬの等ステップにおいて１０μｇ／ｍＬのＦｅ３＋をＦｅ（ＮＯ３）３として）をそれぞれ精製脱イオン水で１０ｍＬまで添加した。
【０１８８】
これらの溶液に、５ｍＬのヒドロキシルラミン塩酸塩溶液（１０％Ｍ／Ｖ）、１０．０ｍＬのバソフェナントロリン溶液（０．０３３２％Ｍ／Ｖ）、および５．０ｍＬの酢酸ナトリウム溶液（１０％Ｍ／Ｖ）を添加し、後で使用するために保存した。
【０１８９】
サンプル製剤または校正溶液のいずれか０．８〜１．０ｇをそれぞれ２５０ｍＬフラスコに添加し、精製脱イオン水と２５０ｍＬで希釈した。それらから１０ｍＬの一定分量をセパレートフラスコに移す。サンプルの場合は、再度５ｍＬのヒドロキシルアミン塩酸塩溶液、１０．０ｍＬのバソフェナントロリン溶液および５．０ｍＬの酢酸ナトリウム溶液を（校正標準の文脈で上記のように）添加し、溶液を混合した。
【０１９０】
混合物（サンプルまたは校正溶液のいずれかを含む）を室温で３０分間保存した。次に、混合物を分液漏斗中のトリクロロメタンで２回抽出し、その後、得られた２つのトリクロロメタン相を５０ｍＬの校正フラスコに入れ、２−プロパノールを加えて５０ｍＬの容量とする。
【０１９１】
溶液をキュベットに満たし、任意のタイプの校正済み標準分光光度計を使用して、参照標準として５３３ｎｍで２−プロパノールに対する吸着を測定する。
【０１９２】
（以下の例の製剤を調整するための方法）
本発明の文脈で説明および例示される任意の製剤は、当業者にとって適切な任意の方法で調製することができる。
【０１９３】
さらに、後続の実施例による製剤は、２．７２％Ｍ／Ｖトルトラズリル、１８．２％Ｍ／Ｖ活性鉄、０．５％Ｍ／Ｖフェノールおよび任意の所望の量の任意の界面活性剤を有する製剤の１つの特定の例によって概説される、以下の一般的なプロセスに従って調製された。
【０１９４】
最初に、鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネート（グレプトフェロン）コロイド溶液中のトルトラズリルの１５％Ｍ／Ｍ事前懸濁液を生成した。第２のステップにおいて、粗懸濁液濃縮物中の懸濁トルトラズリルを、湿式ビーズ粉砕によって微細化した。第３のステップにおいて、得られた懸濁液濃縮物を、計算された量の鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネート（グレプトフェロン）コロイド溶液、界面活性剤および保存剤（フェノール）ストック溶液で希釈して、所望の最終濃度まで水を加えた。この第３のステップにおいてはまた、塩をも添加した。
【０１９５】
それぞれの界面活性剤および保存剤は、それぞれの保存剤および／または界面活性剤のより高濃縮のストック溶液を加えることによって常に加えられたが、以下の例の文脈では、ストック溶液は５０％Ｍ／Ｍ  Ｔｗｅｅｎ２０ストック溶液、２５％Ｍ／Ｍ  Ｔｗｅｅｎ８０ストック溶液、界面活性剤用の５％Ｍ／Ｍドキュセートナトリウムストック溶液、および保存剤用の５％Ｍ／Ｍフェノールストック溶液であった。
【０１９６】
上記の１５％Ｍ／Ｍトルトラズリル事前懸濁液は、適切な量の鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネート（グレプトフェロン）コロイド溶液をビーカーに充填し、０．６％Ｍ／Ｍ  Ｔｗｅｅｎ２０、０．３％Ｍ／Ｍ  Ｔｗｅｅｎ８０および０．１５％Ｍ／Ｍドキュセートナトリウムを得るために必要な量の界面活性剤を添加することによって調製される。この第１のステップでは、Ｔｗｅｅｎ８０とＴｗｅｅｎ２０とが１００％物質として添加される。
【０１９７】
溶液をディゾルバーディスクで撹拌する。次に、連続的に攪拌しながら、計算された量のトルトラズリルを添加して、１５％のＭ／Ｍ分散液を得る。分散液をディゾルバーディスクで１０分間撹拌し、続いてＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸで９５００ｒｐｍでさらに１０分間均質化して、均質な事前懸濁液を生成する。
【０１９８】
上記の湿式ビーズ粉砕による微細化の第２段階では、ビーズミルのミリングチャンバー（Ｄｙｎｏ−Ｍｉｌｌ  ＫＤＬ、Ｗｉｌｌｙ  Ａ  Ｂａｃｈｈｏｆｅｎ  ＡＧ、ミリングチャンバー容量３００ｍＬ）にＺｒＯ２／Ｙ−ミリングビーズ（０．６−０．８ｍｍ直径、チャンバー充填グレード７５％）を充填する。事前懸濁液はパドルスターラーで攪拌され、次に蠕動ポンプを使用して３０〜４０ｇ／ｍｉｎの流速でビーズミルを通して運ばれる。粉砕された懸濁液は、第２のビーカーに排出される。粉砕プロセスは通常２〜３回繰り返され、トルトラズリルの所望の微粒子サイズが得られる。
【０１９９】
それにより得られた懸濁液濃縮物は、ストック懸濁液および上記の第３のステップの開始点として利用される。１０００ｍＬの最終懸濁液の場合、１８１．３ｇの濃縮物を２０００ｍＬビーカーに量り入れる。鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネート、フェノールストック溶液、界面活性剤ストック溶液および適量の水の添加量は、２．７２％Ｍ／Ｖトルトラズリル、１８．２％Ｍ／Ｖ活性鉄、０．５％Ｍ／Ｖフェノールおよび所望の界面活性剤濃度を含有する最終懸濁液を得るために計算される。
【０２００】
塩および界面活性剤溶液の量は、それぞれの例で与えられた％Ｍ／Ｖの割合を得るために計算される。懸濁液濃縮物を、パドルスターラーで連続的に攪拌しながら、計算量の鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネート（グレプトフェロン）コロイド溶液で希釈する。次に、計算された量のＮａＣｌとＣａＣｌ２を加えて溶解する。次に、計算された量の界面活性剤ストック溶液およびフェノールストック溶液をピペットで添加する。次に、懸濁液を１０００ｍＬメスフラスコに定量的に移し、１０００ｍＬまで脱イオン水で満たす。
【０２０１】
（実施例１）
表１に従って、３．６４％Ｍ／Ｖトルトラズリル、１８．２％Ｍ／Ｖ活性鉄（グレプトフェロン２０％Ｍ／Ｖ鉄の形で添加）、０．５％Ｍ／Ｖフェノール、０．０９％Ｍ／Ｖ非イオン性界面活性剤ポリソルベート８０（Ｐｈ．Ｅｕｒ名、商品名としてはＴｗｅｅｎＴＭ８０とも、化学名としてはポリオキシエチレンソルビタンモノステアレートとも呼ばれる）、０．１４％Ｍ／Ｖ非イオン性界面活性剤ポリソルベート２０（Ｐｈ．Ｅｕｒ名、商品名としてはＴｗｅｅｎＴＭ２０とも、化学名としてはポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートとしても呼ばれる）および塩化ナトリウムと塩化カルシウムとの混合物を調製した。
【０２０２】
サンプルは、表１に記載されている期間後および貯蔵条件で、遊離鉄の含有量についてポーラログラフィによって分析した。
【０２０３】
【表１】
2021526149.tif 000002
【０２０４】
上記のデータから、ＣａＣｌ２：ＮａＣｌのモル比が低いほど遊離鉄の含有量が少ないことがわかる。より過酷な（より高い温度の）貯蔵条件の場合、効果はより顕著になる。
【０２０５】
実施例１の製剤ａおよびｂについて、両方とも同じモル比のＣａＣｌ２：ＮａＣｌを有し、それぞれの平均が表示されている。１０日後の遊離鉄の測定量は有意にずれてはいなかった。例えば、２５°Ｃにおける１０日後のａとｂとのずれは０．００１ｇ／１００ｍＬであった。
【０２０６】
（実施例２）
ＣａＣｌ２：ＮａＣｌのモル比の影響が界面活性剤のそれぞれの量に関係ないかどうか、および製剤中のトルトラズリルの粒子サイズがＣａＣｌ２：ＮａＣｌのモル比による鉄錯体の安定化に影響を与えるかどうかを調査するため、ＣａＣｌ２：ＮａＣｌのさまざまな比とトルトラズリルの粒子サイズ［Ｄ（ｖ，９５）］を含有する一連のさまざまな製剤に着手した。
【０２０７】
この一連の実験のすべての製剤は、１８．２％Ｍ／Ｖの鉄（鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネート（グレプトフェロン、ＣＡＳ  Ｎｏ．５７６８０−５５−４）コロイド溶液として）、２．７２％Ｍ／Ｖ懸濁トルトラズリルおよび保存剤としての０．５％Ｍ／Ｖフェノールを含有する。トルトラズリルの粒子サイズと塩および界面活性剤の個々の濃度のそれぞれの詳細を表２に示す。
【０２０８】
この例では、遊離鉄の検出方法は透析であった。
【０２０９】
各貯蔵時間と測定方法においてＣａＣｌ２：ＮａＣｌの比で測定された鉄含有量をプロットし、それに線形近似を適用すると、ＣａＣｌ２：ＮａＣｌの比が低いと遊離鉄含有量が低下することが一貫して示されており、これは本発明による錯化鉄に対するＣａＣｌ２：ＮａＣｌの適切な比の個々の保護効果の証明につながる。
【０２１０】
１２ヶ月の貯蔵後のＣａＣｌ２：ＮａＣｌのモル比に対してプロットされた表３に従った遊離鉄含有量の例示的なグラフ表示を図１に示す（複数の時間比は、複数の測定と終了時との平均遊離鉄含有量で表され、より良いグラフ表示を可能にするために１以下の比で表される）。
【０２１１】
【表２】
2021526149.tif 000003
【０２１２】
【表３】
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【０２１３】
イオン性界面活性剤の存在への依存性を考慮して、ＣａＣｌ２：ＮａＣｌのモル比の影響をさらに調査するために、実施例２とほとんど同じであるがドキュセートナトリウムを含まない第３の一連の製剤を調製し、それに応じて保存および分析した。
【０２１４】
【表４】
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【０２１５】
透析とポーラログラフィを使用して遊離鉄を検出した。３０°Ｃでの６ヶ月後の結果を表５に示す。３０°Ｃでの１８ヶ月後の結果を表６に示す。
【０２１６】
【表５】
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【０２１７】
【表６】
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【０２１８】
ＣａＣｌ２：ＮａＣｌの効果モル比は、表６のデータに基づいて図２に視覚化されており、製剤の低遊離鉄含有量（例えば、２５００ｐｐｍ未満）が長期貯蔵後でも達成されることを意図している場合、対応する低モル比のＣａＣｌ２：ＮａＣｌが保証されなければならないことを明瞭にしている。
【０２１９】
（実施例４）
前述の例は、経時的および高温での貯蔵時の多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体からの遊離鉄イオンまたは小さな錯体フラグメントの放出に対する低モル比のＣａＣｌ２：ＮａＣｌの効果を実証した。したがって、Ｃａ２＋イオンが存在しないか、例えば不純物からなどで非常に少量存在する場合のように、比が０に近づくと、保護効果が最大になる。
【０２２０】
他の点では同一の製剤に基づいて検証するために、Ｃａ２＋およびＮａ＋イオンの含有を除く（ＮａＣｌまたはＣａＣｌ２）同一の組成の特定の懸濁液を調製し、その中の鉄のそれぞれの安定性をチェックした（表７および表９を参照）。したがって、ＮａＣｌのみおよびＣａＣｌ２のみを含有する懸濁液を調製し、４０°Ｃで数ヶ月間保存し、実施例４ａの過程で遊離鉄の含有量について分析した。
【０２２１】
この構成の別のやり方において、効果が制限されていないことおよび／または製剤内の他の薬剤に関連していないが両方のイオン（Ｃａ２＋およびＮａ＋）が存在する間の比に本当に関連していること（表８および表１０を参照）を検証するために、ＮａＣｌのみおよびＣａＣｌ２のみを鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートと共に含有する溶液を調製し、４０°Ｃで数ヶ月間保存し、遊離鉄の含有量について分析した（実施例４ｂ）。
【０２２２】
以下に示すように、両方のやりかた（４ａおよび４ｂ）で、透析法を介して分析を行った。
【０２２３】
それぞれの製剤の完全な組成を表７および表８に概説する。１００％［Ｍ／Ｖ］までの残部は水である。
【０２２４】
【表７】
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【０２２５】
【表８】
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【０２２６】
【表９】
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【０２２７】
【表１０】
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【０２２８】
表８および表１０から上記のデータを取得し、塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムの含有量に対する遊離鉄の増加（例えば、６ヶ月後）を個別にプロットすると、ナトリウムもカルシウムも個別に遊離鉄の形成を減少させないことがわかる。これらのデータは、ＣａＣｌ２：ＮａＣｌのモル比が決め手となることを示している。これは、実際には、その両方が、その濃度の増加に伴って遊離鉄の量に悪影響を与えるためである（図３および図４）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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