(57)【要約】  １つ以上の修飾を有するインターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインを含むキメラ膜貫通タンパク質が本明細書で提供される。これらのキメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸、並びにこれらの核酸を含有する哺乳動物細胞、並びにこれらの哺乳動物細胞を作製及び使用する方法も本明細書で提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の修飾を有するインターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインを含むタンパク質であって、前記１つ以上の修飾を有する膜貫通ドメインが配列番号２、４、６又は８の配列を有する、タンパク質。
【請求項２】
インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞内ドメインを更に含む、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項３】
前記細胞内ドメインが配列番号４５の配列を含む、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項４】
インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインを更に含む、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項５】
前記細胞外ドメインが配列番号１１の配列を含む、請求項４に記載のタンパク質。
【請求項６】
細胞外インターロイキン−１５ドメインと、
インターロイキン−１５受容体のα鎖に由来する細胞外ｓｕｓｈｉドメインと、
を更に含む、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項７】
前記細胞外インターロイキン−１５ドメインが配列番号２２又は配列番号２４の配列を含む、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項８】
前記インターロイキン−１５受容体のα鎖の細胞外ｓｕｓｈｉドメインが配列番号３６又は配列番号３７を含む、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項９】
請求項１に記載のタンパク質をコードする核酸。
【請求項１０】
請求項９に記載の核酸を含むベクター。
【請求項１１】
前記核酸に操作可能に連結したプロモーター、及び任意に、前記核酸に操作可能に連結したエンハンサー配列を更に含む、請求項１０に記載のベクター。
【請求項１２】
腫瘍抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体をコードする配列を更に含む、請求項１０に記載のベクター。
【請求項１３】
前記腫瘍抗原がグリピカン−３、ＢＣＭＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１６、ＣＤ１９、ＷＴ−１、ＣＤ２２、ＬＩ−ＣＡＭ、ＲＯＲ−１、ＣＥＡ、４−１ＢＢ、ＥＴＡ、５Ｔ４、腺癌抗原、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＢＡＦＦ、Ｂリンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ−１２５、炭酸脱水酵素９（ＣＡ−ＩＸ）、Ｃ−ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＤ１５２、ＣＤ２０、ＣＤ１２５、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４  ｖ６、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＥＡ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ−４、ＤＲ５、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３、ＦＡＰ、フィブロネクチンエクストラドメイン−Ｂ、葉酸受容体１、ＧＤ２、ＧＤ３ガングリオシド、糖タンパク質７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ−１受容体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩｇＧ１、ＩＬ−１３、ＩＬ−６、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンα５β１、インテグリンανβ３、ＭＯＲＡｂ−００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ムチンＣａｎＡｇ、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ＮＰＣ−１Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｒ  ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＳＣＨ  ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ＴＡＧ−７２、テネイシンＣ、ＴＧＦβ２、ＴＧＦ−β、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ２及びビメンチンからなる群から選択される、請求項１２に記載のベクター。
【請求項１４】
前記キメラ抗原受容体が４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＣＤ２、ＣＤ５、ＩＣＡＭ−１、ＣＤ１１ａ、Ｌｃｋ、ＴＮＦＲ−Ｉ、ＴＮＦＲ−ＩＩ、ＦａｓＲ、ＣＤ３０、ＩＣＯＳ、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＤＡＰ−１０及びＤＡＰ−１２からなる群から選択される１つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項１０に記載のベクター。
【請求項１５】
レンチウイルスベクター又はアデノウイルスベクターである、請求項１０に記載のベクター。
【請求項１６】
請求項１０に記載のベクターを含む哺乳動物細胞。
【請求項１７】
免疫細胞である、請求項１６に記載の哺乳動物細胞。
【請求項１８】
前記免疫細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、マクロファージ、制御性Ｔ細胞及びヘルパーＴ細胞からなる群から選択される、請求項１７に記載の哺乳動物細胞。
【請求項１９】
請求項１０に記載のベクターと薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１６に記載の哺乳動物細胞を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年６月２２日付で出願された米国仮特許出願第６２／６８８，８１０号に対する優先権を主張するものであり、その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
［配列表］
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。２０１９年６月２１日付けで作成された上記ＡＳＣＩＩコピーの名前はＣＤＬ−７００＿ＰＦ−４３１５９−００７２ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔであり、１７６３１７バイトのサイズである。
【０００３】
本開示は、バイオテクノロジーの分野に関し、より具体的にはキメラ膜貫通タンパク質及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
インターロイキン−７（ＩＬ−７）受容体は、ナイーブＴ細胞及び記憶Ｔ細胞を含む様々な細胞型の細胞表面上に発現される（一時的又は恒久的）。ＩＬ−７受容体は、ＩＬ−７に結合すると、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１及びＪＡＫ３の活性化によりシグナルを細胞内に伝達する（非特許文献１）。
【０００５】
第二世代キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞において二次増殖シグナルを生成するために多くの改善が行われているが（キメラ抗原受容体にＣＤ２８及び４−１ＢＢ等の共刺激シグナル伝達ドメインを組み込むことによる）、このシグナルは抗原依存性のままであり、腫瘍関連抗原レベルが低い固形腫瘍において十分な共刺激活性を有しないことが多い。
【０００６】
ＣＡＲ  Ｔ細胞において十分な共刺激活性を得るための別の試みでは、共通γ（γｃ）鎖受容体ファミリーに属するサイトカインの同時投与が用いられている。しかしながら、ＩＬ−２等の組み換え増殖促進性サイトカインの長時間の使用は、重大な副作用を伴うことが多く、投与期間及び投与量が制限される。上記の点を考慮すると、ＣＡＲ  Ｔ細胞に共刺激シグナルを与える、改善された代替方法が所望される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Palmer et al., Cell. Mol. Immunol. 5(2):79-89, 2008
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、以下の修飾：（ｉ）配列番号１のアミノ酸位置１５〜１７のアラニン−ロイシン−ロイシンがグルタミン酸−リシン−バリン又はグルタミン酸−リシン−アラニンに置き換えられた修飾、（ｉｉ）システイン−プロリン−トレオニンが配列番号１のアミノ酸位置５及び６の間に挿入された修飾、並びに（ｉｉｉ）プロリン−プロリン−システイン−ロイシンが配列番号１のアミノ酸位置４及び５の間に挿入された修飾の１つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）を有するＰＩＬＬＴＩＳＩＬＳＦＦＳＶＡＬＬＶＩＬＡＣＶＬＷ（配列番号１）の配列を含むインターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインを含むタンパク質が、インターロイキン−７受容体のα鎖の野生型膜貫通ドメインを含む対応するタンパク質又は配列番号１の配列を含む対応するタンパク質と比較して下流シグナル伝達の増大を示すという発見に少なくとも一部基づく。代表的な修飾膜貫通ドメインは、配列番号２、４、６又は８の配列を有する。
【０００９】
また、本開示は、細胞外インターロイキン−１５ドメインと、インターロイキン−１５受容体のα鎖に由来する細胞外ｓｕｓｈｉドメインと、インターロイキン−７受容体のα鎖に由来する膜貫通ドメインとを含むキメラ膜貫通タンパク質が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞の抗原非依存性共刺激をもたらすという発見に少なくとも一部基づく。
【００１０】
この発見を考慮すると、細胞外ＩＬ−１５ドメインと、インターロイキン−１５受容体のα鎖に由来する細胞外ｓｕｓｈｉドメインと、インターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインとを含むキメラ膜貫通タンパク質が本明細書で提供される。以下の修飾：（ｉ）配列番号１のアミノ酸位置１５〜１７のアラニン−ロイシン−ロイシンがグルタミン酸−リシン−バリン又はグルタミン酸−リシン−アラニンに置き換えられた修飾、（ｉｉ）システイン−プロリン−トレオニンが配列番号１のアミノ酸位置５及び６の間に挿入された修飾、並びに（ｉｉｉ）プロリン−プロリン−システイン−ロイシンが配列番号１のアミノ酸位置４及び５の間に挿入された修飾の１つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）を有するＰＩＬＬＴＩＳＩＬＳＦＦＳＶＡＬＬＶＩＬＡＣＶＬＷ（配列番号１）の配列を含むインターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインを含むタンパク質も提供される。代表的な修飾膜貫通ドメインは、配列番号２、４、６又は８の配列を有する。
【００１１】
これらのキメラ膜貫通タンパク質又はこれらのタンパク質をコードする核酸、これらの核酸のいずれかを含むベクター、及びこれらの核酸又はベクターのいずれかを含む哺乳動物細胞も提供される。本明細書に記載される哺乳動物細胞のいずれかを被験体に投与することを含む、癌の治療を必要とする被験体において癌を治療する方法、癌細胞における細胞死（例えば、アポトーシス及び／又は壊死）を誘導する方法、及び転移又は付加的な転移を起こすリスクを低下させる方法も本明細書で提供される。
【００１２】
幾つかの実施の形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインを含むタンパク質であって、膜貫通ドメインが、以下の修飾：（ｉ）配列番号１のアミノ酸位置１５〜１７のアラニン−ロイシン−ロイシンがグルタミン酸−リシン−バリン又はグルタミン酸−リシン−アラニンに置き換えられた修飾、（ｉｉ）システイン−プロリン−トレオニンが配列番号１のアミノ酸位置５及び６の間に挿入された修飾、並びに（ｉｉｉ）プロリン−プロリン−システイン−ロイシンが配列番号１のアミノ酸位置４及び５の間に挿入された修飾の１つ以上を有するＰＩＬＬＴＩＳＩＬＳＦＦＳＶＡＬＬＶＩＬＡＣＶＬＷ（配列番号１）の配列を含む、タンパク質が本明細書で提供される。代表的な修飾膜貫通ドメインは、配列番号２、４、６又は８の配列を有する。
【００１３】
幾つかの実施の形態では、タンパク質は、インターロイキン−７受容体のα鎖（例えば、限定されるものではないが、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖等のインターロイキン−７受容体の野生型α鎖）の細胞内ドメインを更に含む。幾つかの実施の形態では、タンパク質は、配列番号４５の配列、又はインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞内ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖、例えば配列番号４５）と少なくとも８０％同一の配列を含む細胞内ドメインを更に含む。幾つかの実施の形態では、細胞内ドメインは、配列番号４５と少なくとも９０％又は９５％同一である。幾つかの実施の形態では、タンパク質は、（ｉ）インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞内ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖、例えば配列番号４５）のＮ末端からの１個〜１０個のアミノ酸の欠失、及び（ｉｉ）インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞内ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖、例えば配列番号４５）のＣ末端からの１個〜１０個のアミノ酸の欠失の一方又は両方を有するインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞内ドメインを更に含む。
【００１４】
幾つかの実施の形態では、タンパク質は、インターロイキン−７受容体のα鎖（例えば、限定されるものではないが、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖等のインターロイキン−７受容体の野生型α鎖）の細胞外ドメインを更に含む。幾つかの実施の形態では、タンパク質は、配列番号１１の配列、又はインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞外ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖、例えば配列番号１１）と少なくとも８０％同一の配列を含む細胞外ドメインを更に含む。幾つかの実施の形態では、細胞外ドメインは、配列番号１１と少なくとも９０％又は９５％同一である。幾つかの実施の形態では、タンパク質は、（ｉ）インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞外ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖、例えば配列番号１１）のＮ末端からの１個〜１０個のアミノ酸の欠失、及び（ｉｉ）インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞外ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖、例えば配列番号１１）のＣ末端からの１個〜１０個のアミノ酸の欠失の一方又は両方を有するインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞外ドメインを更に含む。
【００１５】
本明細書に記載される様々なタンパク質のいずれかをコードする核酸も本明細書で提供される。本明細書に記載される様々なタンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターも本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、本明細書に記載される様々なタンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターは、核酸に操作可能に連結したプロモーター、及び任意に、核酸に操作可能に連結したエンハンサー配列を含む。幾つかの実施の形態では、本明細書に記載される様々なタンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターは、核酸に操作可能に連結したポリ（Ａ）配列を含む。幾つかの実施の形態では、本明細書に記載される様々なタンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターは、レンチウイルスベクター又はアデノウイルスベクターである。
【００１６】
幾つかの実施の形態では、本明細書に記載される様々なタンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターは、キメラ抗原受容体をコードする配列を含む。幾つかの実施の形態では、キメラ抗原受容体は、腫瘍抗原に特異的に結合する（例えば、腫瘍抗原は、グリピカン−３、ＢＣＭＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１６、ＣＤ１９、ＷＴ−１、ＣＤ２２、ＬＩ−ＣＡＭ、ＲＯＲ−１、ＣＥＡ、４−１ＢＢ、ＥＴＡ、５Ｔ４、腺癌抗原、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＢＡＦＦ、Ｂリンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ−１２５、炭酸脱水酵素９（ＣＡ−ＩＸ）、Ｃ−ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＤ１５２、ＣＤ２０、ＣＤ１２５、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４  ｖ６、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＥＡ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ−４、ＤＲ５、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３、ＦＡＰ、フィブロネクチンエクストラドメイン−Ｂ、葉酸受容体１、ＧＤ２、ＧＤ３ガングリオシド、糖タンパク質７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ヒト散乱因子受容体キナーゼ（human scatter factor receptor kinase）、ＩＧＦ−１受容体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩｇＧ１、ＩＬ−１３、ＩＬ−６、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンα５β１、インテグリンανβ３、ＭＯＲＡｂ−００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ムチンＣａｎＡｇ、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ＮＰＣ−１Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｒ  ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＳＣＨ  ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ＴＡＧ−７２、テネイシンＣ、ＴＧＦβ２、ＴＧＦ−β、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ２及びビメンチンからなる群から選択される）。幾つかの実施の形態では、キメラ抗原受容体は、４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＣＤ２、ＣＤ５、ＩＣＡＭ−１、ＣＤ１１ａ、Ｌｃｋ、ＴＮＦＲ−Ｉ、ＴＮＦＲ−ＩＩ、ＦａｓＲ、ＣＤ３０、ＩＣＯＳ、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＤＡＰ−１０及びＤＡＰ−１２からなる群から選択される１つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。
【００１７】
本明細書に記載される様々なタンパク質のいずれかをコードする様々な核酸のいずれか、又は本明細書に記載される、かかる核酸を含むベクターを含む哺乳動物細胞も本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞は免疫細胞である。幾つかの実施の形態では、免疫細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、マクロファージ、制御性Ｔ細胞及びヘルパーＴ細胞からなる群から選択される。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞は、以前に被験体から得られたものであるか、又は以前に被験体から得られた哺乳動物細胞の娘細胞である。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞はヒト細胞である。
【００１８】
本明細書に記載される様々なタンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含む様々なベクターのいずれかと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。本明細書に記載される様々なタンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターを含む様々な哺乳動物細胞のいずれかを含む医薬組成物も本明細書で提供される。
【００１９】
本明細書に記載される様々なタンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含む第１のベクターと、キメラ抗原受容体をコードする配列を含む第２のベクターとを含むベクターのセットも本明細書で提供される。かかるベクターのセットの幾つかの実施の形態では、キメラ抗原受容体は、腫瘍抗原に特異的に結合する（例えば、腫瘍抗原は、グリピカン−３、ＢＣＭＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１６、ＣＤ１９、ＷＴ−１、ＣＤ２２、ＬＩ−ＣＡＭ、ＲＯＲ−１、ＣＥＡ、４−１ＢＢ、ＥＴＡ、５Ｔ４、腺癌抗原、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＢＡＦＦ、Ｂリンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ−１２５、炭酸脱水酵素９（ＣＡ−ＩＸ）、Ｃ−ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＤ１５２、ＣＤ２０、ＣＤ１２５、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４  ｖ６、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＥＡ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ−４、ＤＲ５、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３、ＦＡＰ、フィブロネクチンエクストラドメイン−Ｂ、葉酸受容体１、ＧＤ２、ＧＤ３ガングリオシド、糖タンパク質７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ−１受容体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩｇＧ１、ＩＬ−１３、ＩＬ−６、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンα５β１、インテグリンανβ３、ＭＯＲＡｂ−００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ムチンＣａｎＡｇ、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ＮＰＣ−１Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｒ  ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＳＣＨ  ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ＴＡＧ−７２、テネイシンＣ、ＴＧＦβ２、ＴＧＦ−β、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ２及びビメンチンからなる群から選択される）。かかるベクターのセットの幾つかの実施の形態では、キメラ抗原受容体は、４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＣＤ２、ＣＤ５、ＩＣＡＭ−１、ＣＤ１１ａ、Ｌｃｋ、ＴＮＦＲ−Ｉ、ＴＮＦＲ−ＩＩ、ＦａｓＲ、ＣＤ３０、ＩＣＯＳ、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＤＡＰ−１０及びＤＡＰ−１２からなる群から選択される１つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。かかるベクターのセットの幾つかの実施の形態では、第１のベクター及び第２のベクターの両方がレンチウイルスベクター又はアデノウイルスベクターである。本明細書で提供されるベクターのセットの幾つかの実施の形態では、第２のベクターは、キメラ抗原受容体をコードする配列に操作可能に連結したプロモーター、及び任意に、キメラ抗原受容体をコードする配列に操作可能に連結したエンハンサーを更に含む。かかるベクターのセットの幾つかの実施の形態では、第２のベクターは、キメラ抗原受容体をコードする配列に操作可能に連結したポリ（Ａ）配列を更に含む。
【００２０】
本明細書に記載される様々なタンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含む第１のベクターと、キメラ抗原受容体をコードする配列を含む第２のベクターとを含む、本明細書で提供される様々なベクターのセットのいずれかを含む哺乳動物細胞も本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞は免疫細胞である。幾つかの実施の形態では、免疫細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、マクロファージ、制御性Ｔ細胞及びヘルパーＴ細胞からなる群から選択される。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞は、以前に被験体から得られたものであるか、又は以前に被験体から得られた哺乳動物細胞の娘細胞である。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞はヒト細胞である。
【００２１】
本明細書で提供される様々なベクターのセットのいずれか（例えば、本明細書に記載される様々なタンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含む第１のベクターと、キメラ抗原受容体をコードする配列を含む第２のベクターとを含むベクターのセット）と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。かかるベクターのセットを含む様々な哺乳動物細胞のいずれかを含む医薬組成物も本明細書で提供される。
【００２２】
細胞外インターロイキン−１５ドメインと、インターロイキン−１５受容体のα鎖に由来する細胞外ｓｕｓｈｉドメインと、インターロイキン−７受容体のα鎖に由来する膜貫通ドメインとを含むキメラ膜貫通タンパク質も本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、細胞外インターロイキン−１５ドメインは、野生型インターロイキン−１５タンパク質の配列を含む。幾つかの実施の形態では、野生型インターロイキン−１５タンパク質は、野生型ヒトインターロイキン−１５タンパク質（例えば、配列番号２２又は配列番号２４の配列を有する野生型ヒトインターロイキン−１５タンパク質）である。幾つかの実施の形態では、細胞外インターロイキン−１５ドメインは、野生型インターロイキン−１５タンパク質（例えば、限定されるものではないが、配列番号２２又は配列番号２４の配列を有する野生型ヒトインターロイキン−１５タンパク質等の野生型ヒトインターロイキン−１５タンパク質）の配列と少なくとも８０％同一の配列を含む。幾つかの実施の形態では、細胞外インターロイキン−１５ドメインは、野生型インターロイキン−１５タンパク質（例えば、限定されるものではないが、配列番号２２又は配列番号２４の配列を有する野生型ヒトインターロイキン−１５タンパク質等の野生型ヒトインターロイキン−１５タンパク質）の配列と少なくとも９５％同一の配列を含む。幾つかの実施の形態では、細胞外インターロイキン−１５ドメインは、（ｉ）野生型インターロイキン−１５タンパク質（例えば、限定されるものではないが、配列番号２２又は配列番号２４の配列を有する野生型ヒトインターロイキン−１５タンパク質等の野生型ヒトインターロイキン−１５タンパク質）の配列のＮ末端からの１個〜１０個のアミノ酸の除去、及び（ｉｉ）野生型インターロイキン−１５タンパク質（例えば、限定されるものではないが、配列番号２２又は配列番号２４の配列を有する野生型ヒトインターロイキン−１５タンパク質等の野生型ヒトインターロイキン−１５タンパク質）の配列のＣ末端からの１個〜１０個のアミノ酸の除去の一方又は両方を有する野生型インターロイキン−１５タンパク質の配列である。
【００２３】
幾つかの実施の形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、細胞外インターロイキン−１５ドメインと細胞外ｓｕｓｈｉドメインとの間に位置するリンカー配列を更に含む。幾つかの実施の形態では、リンカー配列は、約２アミノ酸〜約５０アミノ酸である。幾つかの実施の形態では、リンカー配列は、約４アミノ酸〜約４０アミノ酸である。幾つかの実施の形態では、リンカーは、自然発生アミノ酸配列である。幾つかの実施の形態では、リンカー配列は、自然発生アミノ酸配列ではない。幾つかの実施の形態では、リンカー配列は、配列番号９２の配列を含む。幾つかの実施の形態では、リンカー配列は、配列番号９２の配列からなる。
【００２４】
幾つかの実施の形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、細胞外ｓｕｓｈｉドメインと膜貫通ドメインとの間の付加的なリンカー配列を更に含む。幾つかの実施の形態では、付加的なリンカー配列は、約２アミノ酸〜約５０アミノ酸である。幾つかの実施の形態では、付加的なリンカー配列は、約４アミノ酸〜約４０アミノ酸である。幾つかの実施の形態では、付加的なリンカーは、自然発生アミノ酸配列である。幾つかの実施の形態では、付加的なリンカー配列は、自然発生アミノ酸配列ではない。
【００２５】
細胞外ｓｕｓｈｉドメインを有するキメラ膜貫通タンパク質の幾つかの実施の形態では、細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、インターロイキン−１５受容体の野生型α鎖に由来するｓｕｓｈｉドメインを含む。幾つかの実施の形態では、インターロイキン−１５受容体の野生型α鎖は、インターロイキン−１５受容体の野生型ヒトα鎖である。幾つかの実施の形態では、インターロイキン−１５受容体の野生型ヒトα鎖の細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、配列番号３６又は配列番号３７を含む。幾つかの実施の形態では、細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、インターロイキン−１５受容体の野生型α鎖の細胞外ｓｕｓｈｉドメインの配列（例えば、限定されるものではないが、配列番号３６又は配列番号３７の配列を有するインターロイキン−１５受容体の野生型ヒトα鎖等のインターロイキン−１５受容体の野生型ヒトα鎖）と少なくとも８０％同一である。幾つかの実施の形態では、細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、インターロイキン−１５受容体の野生型α鎖の細胞外ｓｕｓｈｉドメインの配列（例えば、限定されるものではないが、配列番号３６又は配列番号３７の配列を有するインターロイキン−１５受容体の野生型ヒトα鎖等のインターロイキン−１５受容体の野生型ヒトα鎖）と少なくとも９５％同一である。幾つかの実施の形態では、細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、（ｉ）インターロイキン−１５受容体の野生型α鎖の細胞外ｓｕｓｈｉドメインの配列（例えば、限定されるものではないが、配列番号３６又は配列番号３７の配列を有するインターロイキン−１５受容体の野生型ヒトα鎖等のインターロイキン−１５受容体の野生型ヒトα鎖）のＮ末端からの１個〜５個のアミノ酸の除去、及び（ｉｉ）インターロイキン−１５受容体の野生型α鎖の細胞外ｓｕｓｈｉドメインの配列（例えば、限定されるものではないが、配列番号３６又は配列番号３７の配列を有するインターロイキン−１５受容体の野生型ヒトα鎖等のインターロイキン−１５受容体の野生型ヒトα鎖）のＣ末端からの１個〜５個のアミノ酸の除去の一方又は両方を有するインターロイキン−１５受容体の野生型α鎖の細胞外ｓｕｓｈｉドメインの配列である。
【００２６】
インターロイキン−７受容体のα鎖に由来する膜貫通ドメインを有するキメラ膜貫通タンパク質の幾つかの実施の形態では、膜貫通ドメインは、インターロイキン−７受容体の野生型α鎖に由来する膜貫通ドメインを含む。幾つかの実施の形態では、インターロイキン−７受容体の野生型α鎖は、ヒトインターロイキン−７受容体の野生型α鎖である。幾つかの実施の形態では、ヒトインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメインは、ＰＩＬＬＴＩＳＩＬＳＦＦＳＶＡＬＬＶＩＬＡＣＶＬＷ（配列番号１）の配列を含む。幾つかの実施の形態では、ヒトインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメインは、以下の修飾：（ｉ）配列番号１のアミノ酸位置１５〜１７のアラニン−ロイシン−ロイシンがグルタミン酸−リシン−バリン又はグルタミン酸−リシン−アラニンに置き換えられた修飾、（ｉｉ）システイン−プロリン−トレオニンが配列番号１のアミノ酸位置５及び６の間に挿入された修飾、並びに（ｉｉｉ）プロリン−プロリン−システイン−ロイシンが配列番号１のアミノ酸位置４及び５の間に挿入された修飾の１つ以上を有するＰＩＬＬＴＩＳＩＬＳＦＦＳＶＡＬＬＶＩＬＡＣＶＬＷ（配列番号１）の配列を含む。代表的な修飾膜貫通ドメインは、配列番号２、４、６又は８の配列を有する。幾つかの実施の形態では、膜貫通ドメインは、インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメインの配列（例えば、限定されるものではないが、配列番号１の配列を有するヒトインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメイン等のインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメイン）と少なくとも８０％同一である。幾つかの実施の形態では、膜貫通ドメインは、インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメインの配列（例えば、限定されるものではないが、配列番号１の配列を有するヒトインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメイン等のインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメイン）と少なくとも９５％同一である。幾つかの実施の形態では、膜貫通ドメインは、（ｉ）インターロイキン−２受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメインの配列（例えば、限定されるものではないが、配列番号１の配列を有するヒトインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメイン等のインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメイン）のＮ末端からの１個〜３個のアミノ酸の除去、及び（ｉｉ）インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメインの配列（例えば、限定されるものではないが、配列番号１の配列を有するヒトインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメイン等のインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメイン）のＣ末端からの１個〜３個のアミノ酸の除去の一方又は両方を有するインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメインの配列である。
【００２７】
本明細書で提供されるキメラ膜貫通タンパク質の幾つかの実施の形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞内ドメインを更に含む。幾つかの実施の形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖は、インターロイキン−７受容体の野生型α鎖である。幾つかの実施の形態では、インターロイキン−７受容体の野生型α鎖は、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖である。幾つかの実施の形態では、細胞内ドメインは、配列番号４５の配列を含む。幾つかの実施の形態では、細胞内ドメインは、インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞内ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖、例えば配列番号４５）と少なくとも８０％同一の配列を含む。幾つかの実施の形態では、細胞内ドメインは、配列番号４５と少なくとも９０％又は９５％同一である。幾つかの実施の形態では、細胞内ドメインは、（ｉ）インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞内ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖、例えば配列番号４５）のＮ末端からの１個〜１０個のアミノ酸の欠失、及び（ｉｉ）インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞内ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖、例えば配列番号４５）のＣ末端からの１個〜１０個のアミノ酸の欠失の一方又は両方を有するインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞内ドメインの配列である。
【００２８】
本明細書に記載される様々なキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする核酸も本明細書で提供される。本明細書に記載される様々なキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターも本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、本明細書に記載される様々なキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターは、核酸に操作可能に連結したプロモーター、及び任意に、核酸に操作可能に連結したエンハンサー配列を含む。幾つかの実施の形態では、本明細書に記載される様々なキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターは、核酸に操作可能に連結したポリ（Ａ）配列を含む。幾つかの実施の形態では、本明細書に記載される様々なキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターは、レンチウイルスベクター又はアデノウイルスベクターである。
【００２９】
幾つかの実施の形態では、本明細書に記載される様々なキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターは、キメラ抗原受容体をコードする配列を含む。幾つかの実施の形態では、キメラ抗原受容体は、腫瘍抗原に特異的に結合する（例えば、腫瘍抗原は、グリピカン−３、ＢＣＭＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１６、ＣＤ１９、ＷＴ−１、ＣＤ２２、ＬＩ−ＣＡＭ、ＲＯＲ−１、ＣＥＡ、４−１ＢＢ、ＥＴＡ、５Ｔ４、腺癌抗原、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＢＡＦＦ、Ｂリンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ−１２５、炭酸脱水酵素９（ＣＡ−ＩＸ）、Ｃ−ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＤ１５２、ＣＤ２０、ＣＤ１２５、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４  ｖ６、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＥＡ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ−４、ＤＲ５、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３、ＦＡＰ、フィブロネクチンエクストラドメイン−Ｂ、葉酸受容体１、ＧＤ２、ＧＤ３ガングリオシド、糖タンパク質７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ−１受容体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩｇＧ１、ＩＬ−１３、ＩＬ−６、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンα５β１、インテグリンανβ３、ＭＯＲＡｂ−００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ムチンＣａｎＡｇ、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ＮＰＣ−１Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｒ  ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＳＣＨ  ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ＴＡＧ−７２、テネイシンＣ、ＴＧＦβ２、ＴＧＦ−β、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ２及びビメンチンからなる群から選択される）。幾つかの実施の形態では、キメラ抗原受容体は、４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＣＤ２、ＣＤ５、ＩＣＡＭ−１、ＣＤ１１ａ、Ｌｃｋ、ＴＮＦＲ−Ｉ、ＴＮＦＲ−ＩＩ、ＦａｓＲ、ＣＤ３０、ＩＣＯＳ、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＤＡＰ−１０及びＤＡＰ−１２からなる群から選択される１つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。
【００３０】
本明細書に記載される様々なキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする様々な核酸のいずれか、又は本明細書に記載される、かかる核酸を含むベクターを含む哺乳動物細胞も本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞は免疫細胞である。幾つかの実施の形態では、免疫細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、マクロファージ、制御性Ｔ細胞及びヘルパーＴ細胞からなる群から選択される。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞は、以前に被験体から得られたものであるか、又は以前に被験体から得られた哺乳動物細胞の娘細胞である。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞はヒト細胞である。
【００３１】
本明細書に記載される様々なキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含む様々なベクターのいずれかと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。本明細書に記載される様々なキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターを含む様々な哺乳動物細胞のいずれかを含む医薬組成物も本明細書で提供される。
【００３２】
本明細書に記載される様々なキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターのいずれかである第１のベクターと、キメラ抗原受容体をコードする配列を含む第２のベクターとを含むベクターのセットも本明細書で提供される。かかるベクターのセットの幾つかの実施の形態では、キメラ抗原受容体は、腫瘍抗原に特異的に結合する（例えば、腫瘍抗原は、グリピカン−３、ＢＣＭＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１６、ＣＤ１９、ＷＴ−１、ＣＤ２２、ＬＩ−ＣＡＭ、ＲＯＲ−１、ＣＥＡ、４−１ＢＢ、ＥＴＡ、５Ｔ４、腺癌抗原、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＢＡＦＦ、Ｂリンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ−１２５、炭酸脱水酵素９（ＣＡ−ＩＸ）、Ｃ−ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＤ１５２、ＣＤ２０、ＣＤ１２５、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４  ｖ６、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＥＡ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ−４、ＤＲ５、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３、ＦＡＰ、フィブロネクチンエクストラドメイン−Ｂ、葉酸受容体１、ＧＤ２、ＧＤ３ガングリオシド、糖タンパク質７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ−１受容体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩｇＧ１、ＩＬ−１３、ＩＬ−６、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンα５β１、インテグリンανβ３、ＭＯＲＡｂ−００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ムチンＣａｎＡｇ、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ＮＰＣ−１Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｒ  ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＳＣＨ  ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ＴＡＧ−７２、テネイシンＣ、ＴＧＦβ２、ＴＧＦ−β、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ２及びビメンチンからなる群から選択される）。かかるベクターのセットの幾つかの実施の形態では、キメラ抗原受容体は、４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＣＤ２、ＣＤ５、ＩＣＡＭ−１、ＣＤ１１ａ、Ｌｃｋ、ＴＮＦＲ−Ｉ、ＴＮＦＲ−ＩＩ、ＦａｓＲ、ＣＤ３０、ＩＣＯＳ、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＤＡＰ−１０及びＤＡＰ−１２からなる群から選択される１つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。かかるベクターのセットの幾つかの実施の形態では、第１のベクター及び第２のベクターの両方がレンチウイルスベクター又はアデノウイルスベクターである。かかるベクターのセットの幾つかの実施の形態では、第２のベクターは、キメラ抗原受容体をコードする配列に操作可能に連結したプロモーター、及び任意に、キメラ抗原受容体をコードする配列に操作可能に連結したエンハンサーを更に含む。かかるベクターのセットの幾つかの実施の形態では、第２のベクターは、キメラ抗原受容体をコードする配列に操作可能に連結したポリ（Ａ）配列を更に含む。
【００３３】
本明細書に記載される様々なキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含む第１のベクターと、キメラ抗原受容体をコードする配列を含む第２のベクターとを含む、本明細書に記載される様々なベクターのセットのいずれかを含む哺乳動物細胞も本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞は免疫細胞である。幾つかの実施の形態では、免疫細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、マクロファージ、制御性Ｔ細胞及びヘルパーＴ細胞からなる群から選択される。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞は、以前に被験体から得られたものであるか、又は以前に被験体から得られた哺乳動物細胞の娘細胞である。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞はヒト細胞である。
【００３４】
本明細書に記載される様々なベクターのセットのいずれか（例えば、本明細書に記載される様々なキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含む第１のベクターと、キメラ抗原受容体をコードする配列を含む第２のベクターとを含むベクターのセット）と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。かかるベクターのセットを含む様々な哺乳動物細胞のいずれかを含む医薬組成物も本明細書で提供される。
【００３５】
本明細書に記載される様々な医薬組成物のいずれか（例えば、本明細書に記載される様々なベクター又はベクターのセットのいずれかを含む医薬組成物）を含むキットも本明細書で提供される。
【００３６】
癌の治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、本明細書に記載される様々な哺乳動物細胞のいずれか（例えば、本明細書に記載される様々な核酸、ベクター又はベクターのセットのいずれかを含む哺乳動物細胞）を治療有効量投与することを含む、方法も本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、被験体がヒトであり、哺乳動物細胞がヒト細胞である。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞は、以前に被験体から得られたものであるか、又は以前に被験体から得られた細胞の娘細胞である。
【００３７】
固形腫瘍の体積の減少を必要とする被験体において固形腫瘍の体積を減少させる方法であって、本明細書に記載される様々な哺乳動物細胞のいずれか（例えば、本明細書に記載される様々な核酸、ベクター又はベクターのセットのいずれかを含む哺乳動物細胞）を治療有効量投与することを含む、方法も本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、被験体がヒトであり、哺乳動物細胞がヒト細胞である。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞は、以前に被験体から得られたものであるか、又は以前に被験体から得られた細胞の娘細胞である。
【００３８】
癌細胞における細胞死の誘導を必要とする被験体において癌細胞における細胞死を誘導する方法であって、本明細書に記載される様々な哺乳動物細胞のいずれか（例えば、本明細書に記載される様々な核酸、ベクター又はベクターのセットのいずれかを含む哺乳動物細胞）を治療有効量投与することを含む、方法も本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、被験体がヒトであり、哺乳動物細胞がヒト細胞である。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞は、以前に被験体から得られたものであるか、又は以前に被験体から得られた細胞の娘細胞である。
【００３９】
癌を有する被験体において転移又は付加的な転移を起こすリスクを低下させる方法であって、本明細書に記載される様々な哺乳動物細胞のいずれか（例えば、本明細書に記載される様々な核酸、ベクター又はベクターのセットのいずれかを含む哺乳動物細胞）を治療有効量投与することを含む、方法も本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、被験体がヒトであり、哺乳動物細胞がヒト細胞である。幾つかの実施の形態では、哺乳動物細胞は、以前に被験体から得られたものであるか、又は以前に被験体から得られた細胞の娘細胞である。
【００４０】
免疫細胞におけるＳＴＡＴ５シグナル伝達を活性化する方法であって、本明細書に記載される様々な核酸のいずれか（例えば、本明細書に記載される様々なタンパク質又はキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする核酸）を免疫細胞に導入することを含む、方法も本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、免疫細胞は被験体から得られる。幾つかの実施の形態では、被験体は、癌を有すると識別されている。幾つかの実施の形態では、免疫細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、マクロファージ、制御性Ｔ細胞及びヘルパーＴ細胞からなる群から選択される。
【００４１】
名詞の前の「a」という用語の使用は、その特定の名詞の「１つ以上」を意味する。例えば、「哺乳動物細胞（a mammalian cell）」の句は、「１つ以上の哺乳動物細胞」を意味する。幾つかの例では、「a」という用語は、その特定の名詞の単一単位を意味し得る。
【００４２】
「キメラ抗原受容体」及び「ＣＡＲ」という用語は、本明細書において同じ意味で使用され、概して、しかしながら排他的でなく、細胞外ドメイン（例えばリガンド／抗原結合ドメイン）と、膜貫通ドメインと、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、免疫細胞の活性化を誘発又は阻害することができる人工的な多重モジュール分子を指す。ＣＡＲ分子及びその誘導体（例えばＣＡＲ変異体）は、例えば、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１６５２７号；Fedorov et al., Sci Transl Med (2013); 5(215):215ra172；Glienke et al., Front Pharmacol (2015) 6:21；Kakarla & Gottschalk, Cancer J (2014) 20(2):151-5；Riddell et al., Cancer J (2014) 20(2):141-4；Pegram et al., Cancer J (2014) 20(2):127-33；Cheadle et al., Immunol Rev (2014) 257(1):91-106；Barrett et al., Annu Rev Med (2014) 65:333-47；Sadelain et al., Cancer Discov (2013) 3(4):388-98；Cartellieri et al., J Biomed Biotechnol (2010) 956304に記載され、それらの開示は、それらの全体を引用することにより本明細書の一部をなす。ＣＡＲは、単鎖キメラ抗原受容体又は多重鎖キメラ抗原受容体であり得る。
【００４３】
「膜貫通ドメイン」という用語は、哺乳動物細胞において発現される際、対応する内因性ポリペプチド中に存在する場合に脂質二重層を横断する少なくとも１つの連続アミノ酸配列を含むポリペプチドのドメインを意味する。例えば、哺乳動物細胞において発現される際、対応する内因性ポリペプチド中に存在する場合に膜貫通ドメインは、各々が脂質二重層を横断する１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個の連続アミノ酸配列を含む場合がある。当該技術分野で知られているように、膜貫通ドメインは、例えば、脂質二重層中にα−ヘリックス二次構造を有する（哺乳動物細胞において発現される際、対応する内因性ポリペプチド中に存在する場合に、脂質二重層を横断する）少なくとも１個（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）の連続アミノ酸配列を含んでもよい。幾つかの実施の形態では、膜貫通ドメインは、脂質二重層中にβ−バレル二次構造を形成する（哺乳動物細胞において発現される際、対応する内因性ポリペプチド中に存在する場合に、各々が脂質二重層を横断する）２個以上の連続アミノ酸配列を含んでもよい。膜貫通ドメインの非限定的な例が本明細書に記載される。膜貫通ドメインの付加的な例が当該技術分野で既知である。
【００４４】
「抗原結合ドメイン」という用語は、標的抗原に特異的に結合するドメインを意味する。幾つかの例では、抗原結合ドメインは、単鎖ポリペプチド内に存在するアミノ酸から形成され得る。他の例では、抗原結合ドメインは、第１の単鎖ポリペプチド内に存在するアミノ酸、及び１つ以上の追加の単鎖ポリペプチド（例えば第２の単鎖ポリペプチド）中に存在するアミノ酸から形成され得る。抗原結合ドメインの非限定的な例は、限定されるものではないが、ｓｃＦｖ又は成長因子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含めて本明細書に記載される。抗原結合ドメインの付加的な例が当該技術分野で既知である。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「抗原」という用語は、概して、本明細書に記載される抗原結合ドメインによって特異的に認識される結合パートナーを指す。例示的な抗原としては、限定されるものではないが、ポリペプチド及びそのペプチドフラグメント、低分子、脂質、炭水化物、及び核酸等の種々のクラスの分子が挙げられる。抗原結合ドメインのいずれかによって特異的に結合され得る抗原（単数又は複数）の非限定的な例が本明細書に記載される。抗原結合ドメインのいずれかによって特異的に結合され得る抗原（単数又は複数）の付加的な例が当該技術分野で既知である。
【００４６】
「細胞内シグナル伝達ドメイン」という用語は、下流の免疫細胞シグナル伝達（例えば、Ｔ細胞受容体シグナル伝達）及び／又は免疫細胞活性化（例えば、Ｔ細胞活性化）を促進する免疫細胞（例えば、Ｔリンパ球）において発現される内因性シグナル伝達膜貫通ポリペプチドに由来する細胞内シグナル伝達ドメインを意味する。細胞内シグナル伝達ドメインの非限定的な例が本明細書に記載される。細胞内シグナル伝達ドメインの付加的な例が当該技術分野で既知である。例えば、Chen et al., Nature Reviews Immunol. 13:227-242, 2013を参照されたい。
【００４７】
「免疫受容活性化チロシンモチーフ（immunoreceptor tyrosine-based activation motif）」すなわち「ＩＴＡＭ」という用語は、チロシンが２個の他のアミノ酸によってロイシン又はイソロイシンと隔てられた４個のアミノ酸コンセンサス配列（ＹｘｘＬ／Ｉ）を含むアミノ酸モチーフを意味する。４アミノ酸コンセンサス配列中のチロシン残基は、シグナル伝達経路キナーゼ（例えばリンパ球シグナル伝達経路キナーゼ）の相互作用の後、リン酸化された状態になる。ＩＴＡＭの非限定的な例が本明細書に記載される。ＩＴＡＭの付加的な例が当該技術分野で既知である。
【００４８】
「癌の治療」という句は、癌を有する被験体における癌の１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ又は５つ）の症状の数、頻度又は重症度の減少、被験体に存在する癌細胞及び／又は腫瘍の数の減少、及び／又は被験体に存在する１つ以上の固形腫瘍の大きさの減少を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「細胞外ドメイン」は、ポリペプチドが哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞）において発現される場合に細胞外空間に存在するポリペプチドの一部（例えば、ドメイン）を表す。
【００５０】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語はいずれも本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。方法及び材料は、本発明における使用に関して記載され、当該技術分野で知られているその他の好適な方法及び材料も使用され得る。材料、方法、及び実施例は実例に過ぎず、限定を意図するものではない。出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、及び本明細書で言及されるその他の引用文献はいずれも、それらの全体が参照することにより本明細書の一部をなす。矛盾が生じる場合には、定義を含めて、本明細書が優先される。
【００５１】
本発明のその他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図面、並びに特許請求の範囲から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】ＩＬ７Ｒαの概略図である。ＥＣＤ＝細胞外ドメイン。ＴＭＤ＝膜貫通ドメイン。ＩＣＤ＝細胞内ドメイン。関連の領域、モチーフ及びアミノ酸修飾を示す。
【図２】関連モチーフ及びシグナル伝達活性化の機構を示すＩＬ７Ｒαの概略図である。
【図３】初代Ｔ細胞の表面上での修飾ＩＬ７Ｒαタンパク質の発現を示すフローサイトメトリーデータのセットを示す図である。活性化の６日後のデータを示す。
【図４】例示的なキメラ膜貫通タンパク質の概略図である。シグナル伝達活性化の機構と共に関連モチーフを示す。ＩＬ１５Ｒα  ｓｕｓｈｉドメインを矢印で示す。
【図５】初代Ｔ細胞の表面上でのキメラ膜貫通タンパク質の発現を示すフローサイトメトリーデータのセットを示す図である。活性化の６日後のデータを示す。
【図６Ａ】初代ヒトＴ細胞を、示される特定のＩＬ７Ｒαタンパク質の１つ又は特定のキメラ膜タンパク質の１つを発現するようにレンチウイルスベクターを用いて形質導入した場合の異なる種類のＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージを示すグラフである。
【図６Ｂ】活性化の１５日後の初代ヒトＴ細胞における、種々のＩＬ７Ｒα変異タンパク質及びキメラ膜貫通タンパク質を発現する初代ヒトＴ細胞のＰＤ−１（左のグラフ）又はＣＤ２５（右のグラフ）の発現を示すフローサイトメトリーデータの２つのグラフのセットである。
【図７Ａ】形質導入しないままにするか（「ＵＴ」）、又は示される特定のＩＬ７Ｒαタンパク質の１つ若しくは特定のキメラ膜タンパク質の１つをコードするレンチウイルスを用いて形質導入した初代ヒトＴ細胞におけるリン酸化ＳＴＡＴ５のレベルを示す免疫ブロットを示す図である。
【図７Ｂ】活性化の１５日後の初代ヒトＴ細胞における様々なＩＬ７Ｒα変異タンパク質及びキメラ膜貫通タンパク質の発現を示す２つの棒グラフのセットである。
【図８Ａ】初代Ｔ細胞の同時感染に使用したＩＬ７Ｒα突然変異体発現構築物及び１９２８ｚキメラ抗原受容体発現構築物の概略図を示す。
【図８Ｂ】ＥＫＶ若しくはＩｎｓ＿ＣＰＴ  ＩＬ７Ｒα変異タンパク質、ｍｂＩＬ１５−１７Ｒα  Ｉｎｓ＿ＰＰＣＬキメラ膜貫通タンパク質、又はｍｂＩＬ１５キメラ膜貫通タンパク質と共にＴ細胞表面に同時発現される１９２８ｚキメラ抗原受容体を図式的に示す図である。
【図８Ｃ】初代Ｔ細胞の表面上での１９２８ｚキメラ抗原受容体、ＥＫＶ又はＩｎｓ＿ＣＰＴ  ＩＬ７Ｒα変異タンパク質、ｍｂＩＬ１５−１７Ｒα  Ｉｎｓ＿ＰＰＣＬキメラ膜貫通タンパク質及びｍｂＩＬ１５タンパク質の発現を示すフローサイトメトリーデータのセットを示す図である。活性化の６日後のデータを示す。
【図８Ｄ】ｍｂＩＬ１５−ＩＬ７Ｒα＿Ｉｎｓ＿ＰＰＣＬ及びｍｂＩＬ１５を発現する細胞の数が培養６日目から１４日目までに減少し、ＩＬ７Ｒα＿ＥＫＶ、ＩＬ７Ｒα＿Ｉｎｓ＿ＣＰＴ及び１９２８ｚキメラ抗原受容体を発現する細胞の数が同期間に比較的一定のままであったことを示す２つのグラフのセットである。
【図９】様々なＩＬ７Ｒａ突然変異体及びキメラ膜貫通タンパク質を発現するＣＡＲ  Ｔ細胞が活性化の１４日後に低分化（less differentiated）記憶表現型を維持することを示す２つのグラフのセットである。
【図１０】ＣＡＲ（１９２８ｚ）を有する及び有しない、形質導入しないままにするか、又は特定のＩＬ７Ｒαタンパク質の１つ若しくは特定のキメラ膜貫通タンパク質の１つをコードするレンチウイルスベクターを用いて形質導入した初代ヒトＴ細胞におけるリン酸化ＳＴＡＴ５及びＳＴＡＴ３のレベル、並びにＢＣＬ−ＸＬの総タンパク質レベルを示す免疫ブロットのセットを示す図である。
【図１１】図１１Ａは、様々なＩＬ７Ｒα突然変異体を発現する細胞の増殖を示す折れ線グラフであり、図１１Ｂは、Ｎａｌｍ６標的細胞との２１日間の連続遭遇（encounter）にわたるＣＡＲ−Ｔ細胞の増殖倍数（fold expansion）を示す棒グラフである。図１１Ａ及び図１１Ｂを合わせると、ＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ  Ｔ細胞が、１：１の比率のエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比での抗原への連続曝露後に対照ＣＡＲと比較して優勢な増殖を示すことが示される。
【図１２Ａ】ルシフェラーゼベースの一晩死滅アッセイにおけるＣＤ１９＋  Ｎａｌｍ６  Ｂ細胞の溶解（％）を示す折れ線グラフである。
【図１２Ｂ】ルシフェラーゼベースの一晩死滅アッセイにおけるＣＤ１９−  Ｋ５６２細胞の溶解（％）を示す折れ線グラフである。
【図１３】ＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ  Ｔ細胞が抗原への連続曝露の１４日後に低分化記憶表現型を維持することを示す棒グラフのセットである。
【図１４】図１４Ａは、様々なＩＬ７Ｒα突然変異体を発現する細胞の増殖を示す折れ線グラフであり、図１４Ｂは、１：３のＥ：Ｔ比での抗原との単回遭遇後の２１日間にわたるＣＡＲ−Ｔ細胞の増殖倍数を示す棒グラフである。図１４Ａ及び図１４Ｂを合わせると、ＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ  Ｔ細胞が、標的への単回曝露後に対照ＣＡＲと比較して優勢な増殖を示すことが示される。
【図１５】ＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ  Ｔ細胞が抗原への単回曝露の１４日後に低分化記憶表現型を維持することを示す棒グラフのセットである。
【図１６】１日目に０．５×１０６個のＮａｌｍ６＿ｌｕｃ細胞を投与し、続いて０．１×１０６細胞の非形質導入Ｔ細胞、又はＣＤ１９  ＣＡＲ単独、ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＣＰＴ、ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＭＣＰ若しくはＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＰＰＣＬを保有するＴ細胞を投与したＮＯＤ−ＳＣＩＤ  ＩＬ２Ｒγｎｕｌｌマウスにおいて経時的に測定された光束（光子数／秒）を示す図である。示されるデータは、平均±標準偏差である。
【図１７】１日目に０．５×１０６個のＮａｌｍ６＿ｌｕｃ細胞を投与し、続いて０．１×１０６細胞の非形質導入Ｔ細胞、又はＣＤ１９  ＣＡＲ単独、ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＣＰＴ、ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＭＣＰ若しくはＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＰＰＣＬを保有するＴ細胞を投与したＮＯＤ−ＳＣＩＤ  ＩＬ２Ｒγｎｕｌｌマウスにおける経時的な体重の変化を示す図である。示されるデータは、平均±標準偏差である。
【図１８】非形質導入Ｔ細胞、又はＣＤ１９  ＣＡＲ単独、ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＣＰＴ、ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＭＣＰ若しくはＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＰＰＣＬを保有するＴ細胞におけるｐＳＴＡＴ５ａ，ｂ及びｐＳＴＡＴ３の相対平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す図である。平均蛍光強度データを非形質導入Ｔ細胞において測定される平均蛍光強度と比較する。
【図１９】American Type Culture Company（ATCC，Manassas，VA）からのＨｅｐ３Ｂ標的細胞と共培養したＧＰＣ３  ＣＡＲ陽性Ｔ細胞及びＧＰＣ３  ＣＡＲ＋ＩＬ７Ｒａ  ＣＰＴ陽性Ｔ細胞（０．５×１０６個のＨｅｐ３Ｂ標的細胞と共培養した０．５×１０６個のＣＡＲ  Ｔ細胞）の経時的な増殖倍数（実施例９に記載）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
インターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインを含むタンパク質であって、膜貫通ドメインが以下の修飾：（ｉ）配列番号１のアミノ酸位置１５〜１７のアラニン−ロイシン−ロイシンがグルタミン酸−リシン−バリン又はグルタミン酸−リシン−アラニンに置き換えられた修飾、（ｉｉ）システイン−プロリン−トレオニンが配列番号１のアミノ酸位置５及び６の間に挿入された修飾、並びに（ｉｉｉ）プロリン−プロリン−システイン−ロイシンが配列番号１のアミノ酸位置４及び５の間に挿入された修飾の１つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）を有するＰＩＬＬＴＩＳＩＬＳＦＦＳＶＡＬＬＶＩＬＡＣＶＬＷ（配列番号１）の配列を含む、タンパク質が本明細書で提供される。代表的な修飾膜貫通ドメインは、配列番号２、４、６又は８の配列を有する。
【００５４】
細胞外ＩＬ−１５ドメインと、インターロイキン−１５受容体のα鎖に由来する細胞外ｓｕｓｈｉドメインと、インターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインとを含むキメラ膜貫通タンパク質も本明細書で提供される。
【００５５】
これらのキメラ膜貫通タンパク質及びタンパク質のいずれかをコードする核酸、これらの核酸のいずれかを含むベクター、及びこれらの核酸又はベクターのいずれかを含む哺乳動物細胞も提供される。本明細書に記載される哺乳動物細胞のいずれかを被験体に投与することを含む、癌の治療を必要とする被験体において癌を治療する方法、癌細胞における細胞死（例えば、アポトーシス及び／又は壊死）を誘導する方法、及び転移又は付加的な転移を起こすリスクを低下させる方法も本明細書で提供される。
【００５６】
本明細書で提供されるキメラ膜貫通タンパク質及びタンパク質を使用して、外因性サイトカイン支持又は抗原刺激の非存在下でＣＡＲ  Ｔ細胞を維持し、サイトカイン、例えば可溶性組み換えＩＬ−２の長期投与と関連する用量制限毒性なしにＴ細胞刺激効果をもたらすことができる。
【００５７】
本明細書で提供されるキメラ膜貫通タンパク質、核酸、ベクター、哺乳動物細胞及び方法の非限定的な態様を以下に記載するが、これらは限定されない任意の組合せで使用することができる。これらのキメラ膜貫通タンパク質、核酸、ベクター、哺乳動物細胞及び方法の付加的な態様が当該技術分野で既知である。
【００５８】
インターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインを含むタンパク質
インターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインを含むタンパク質であって、膜貫通ドメインが以下の修飾：（ｉ）配列番号１のアミノ酸位置１５〜１７のアラニン−ロイシン−ロイシンが異なる３アミノ酸配列に置き換えられた（例えば、グルタミン酸−リシン−バリン又はグルタミン酸−リシン−アラニンに置き換えられた）修飾、（ｉｉ）１個〜３個（例えば、１個、２個又は３個）のアミノ酸（例えば、システイン−プロリン−トレオニン）が配列番号１のアミノ酸位置５及び６の間に挿入された修飾、並びに（ｉｉｉ）１個〜４個（例えば、１個、２個、３個又は４個）のアミノ酸（例えば、プロリン−プロリン−システイン−ロイシン）が配列番号１のアミノ酸位置４及び５の間に挿入された修飾の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）を有するＰＩＬＬＴＩＳＩＬＳＦＦＳＶＡＬＬＶＩＬＡＣＶＬＷ（配列番号１）の配列を含む、タンパク質が本明細書で提供される。代表的な修飾膜貫通ドメインは、配列番号２、４、６又は８の配列を有する。
【００５９】
幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号１のアミノ酸位置１５〜１７のアラニン−ロイシン−ロイシンがグルタミン酸−リシン−バリン又はグルタミン酸−リシン−アラニンに置き換えられた配列番号１の配列を含む。幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、システイン−プロリン−トレオニンが配列番号１のアミノ酸位置５及び６の間に挿入された配列番号１の配列を含む。幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、プロリン−プロリン−システイン−ロイシンが配列番号１のアミノ酸位置４及び５の間に挿入された配列番号１の配列を含む。
【００６０】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるタンパク質（例えば、成熟又は前駆タンパク質）は、例えば、約４０アミノ酸〜約８００アミノ酸、約４０アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約７００アミノ酸、約４０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約４０アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約４０アミノ酸〜約４５０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約４０アミノ酸〜約３５０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約３００アミノ酸、約４０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１００アミノ酸、約４０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約６０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約８００アミノ酸、約６０アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約７００アミノ酸、約６０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約６０アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約６０アミノ酸〜約４５０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約６０アミノ酸〜約３５０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約３００アミノ酸、約６０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１００アミノ酸、約６０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約８００アミノ酸、約８０アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約７００アミノ酸、約８０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約８０アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約８０アミノ酸〜約４５０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約８０アミノ酸〜約３５０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約３００アミノ酸、約８０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１００アミノ酸、約１００アミノ酸〜約８００アミノ酸、約１００アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約７００アミノ酸、約１００アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約６００アミノ酸、約１００アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約５００アミノ酸、約１００アミノ酸〜約４５０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約４００アミノ酸、約１００アミノ酸〜約３５０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約３００アミノ酸、約１００アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約８００アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約７００アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約４５０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約３５０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約３００アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約８００アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約７００アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約４５０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約３５０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約３００アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約８００アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約７００アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約４５０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約３５０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約３００アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約８００アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約７００アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約４５０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約３５０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約３００アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約２００アミノ酸〜約８００アミノ酸、約２００アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約２００アミノ酸〜約７００アミノ酸、約２００アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約２００アミノ酸〜約６００アミノ酸、約２００アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約２００アミノ酸〜約５００アミノ酸、約２００アミノ酸〜約４５０アミノ酸、約２００アミノ酸〜約４００アミノ酸、約２００アミノ酸〜約３５０アミノ酸、約２００アミノ酸〜約３００アミノ酸、約２００アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約２５０アミノ酸〜約８００アミノ酸、約２５０アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約２５０アミノ酸〜約７００アミノ酸、約２５０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約２５０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約２５０アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約２５０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約２５０アミノ酸〜約４５０アミノ酸、約２５０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約２５０アミノ酸〜約３５０アミノ酸、約２５０アミノ酸〜約３００アミノ酸、約３００アミノ酸〜約８００アミノ酸、約３００アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約７００アミノ酸、約３００アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約６００アミノ酸、約３００アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約５００アミノ酸、約３００アミノ酸〜約４５０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約４００アミノ酸、約３００アミノ酸〜約３５０アミノ酸、約３５０アミノ酸〜約８００アミノ酸、約３５０アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約３５０アミノ酸〜約７００アミノ酸、約３５０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約３５０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約３５０アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約３５０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約３５０アミノ酸〜約４５０アミノ酸、約３５０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約４００アミノ酸〜約８００アミノ酸、約４００アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約４００アミノ酸〜約７００アミノ酸、約４００アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約４００アミノ酸〜約６００アミノ酸、約４００アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約４００アミノ酸〜約５００アミノ酸、約４００アミノ酸〜約４５０アミノ酸、約４５０アミノ酸〜約８００アミノ酸、約４５０アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約４５０アミノ酸〜約７００アミノ酸、約４５０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約４５０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約４５０アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約４５０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約５００アミノ酸〜約８００アミノ酸、約５００アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約５００アミノ酸〜約７００アミノ酸、約５００アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約５００アミノ酸〜約６００アミノ酸、約５００アミノ酸〜約５５０アミノ酸、約５５０アミノ酸〜約８００アミノ酸、約５５０アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約５５０アミノ酸〜約７００アミノ酸、約５５０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約５５０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約６００アミノ酸〜約８００アミノ酸、約６００アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約６００アミノ酸〜約７００アミノ酸、約６００アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約６５０アミノ酸〜約８００アミノ酸、約６５０アミノ酸〜約７５０アミノ酸、約６５０アミノ酸〜約７００アミノ酸、約７００アミノ酸〜約８００アミノ酸、約７００アミノ酸〜約７５０アミノ酸、又は約７５０アミノ酸〜約８００アミノ酸であり得る。
【００６１】
幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号２（下に示す）を含むか又は配列番号２である。
例示的なタンパク質（配列番号２）（ＩＬ７ＲＡ  ＥＫＡタンパク質；ＥＫＡ配列を下線で示す）
PILLTISILSFFSVEKAVILACVLW
ＩＬ７ＲＡ  ＥＫＡをコードする核酸（配列番号３；ＥＫＡ配列をコードする核酸配列を下線で示す）
cccatcctgctgaccatcagcatcctgagcttcttcagcgtggagaaggtggtgatcctggcctgcgtgctgtgg
【００６２】
幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号２と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号２と１個〜２０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個のアミノ酸）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるタンパク質のいずれかは、例えば配列番号２に加えて、１個以上の付加的なアミノ酸（例えば、１個のアミノ酸〜３００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約３００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約３００個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸又は約１０個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸）を更に含み得る。付加的又は代替的には、タンパク質は、配列番号２のＮ末端から１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸が欠如していても、及び／又は配列番号２のＣ末端から１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸が欠如していてもよい。
【００６３】
幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、配列番号３と少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、配列番号３と１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜６０個のヌクレオチド、１個〜５５個のヌクレオチド、１個〜５０個のヌクレオチド、１個〜４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜３５個のヌクレオチド、１個〜３０個のヌクレオチド、１個〜２５個のヌクレオチド、１個〜２０個のヌクレオチド、１個〜１５個のヌクレオチド、１個〜１０個のヌクレオチド又は１個〜５個のヌクレオチド）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、例えば配列番号３に加えて、１個以上の付加的なヌクレオチド（例えば、１個〜約９００個のヌクレオチド、１個〜約８５０個のヌクレオチド、１個〜約８００個のヌクレオチド、１個〜約７５０個のヌクレオチド、１個〜約７００個のヌクレオチド、１個〜約６５０個のヌクレオチド、１個〜約６００個のヌクレオチド、１個〜約５５０個のヌクレオチド、１個〜約５００個のヌクレオチド、１個〜約４５０個のヌクレオチド、１個〜約４００個のヌクレオチド、１個〜約３５０個のヌクレオチド、１個〜約３００個のヌクレオチド、１個〜約２５０個のヌクレオチド、１個〜約２００個のヌクレオチド、１個〜約１５０個のヌクレオチド、１個〜約１００個のヌクレオチド又は１個〜約５０個のヌクレオチド）を更に含み得る。付加的又は代替的には、タンパク質をコードする核酸は、配列番号３の５’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していても、及び／又は配列番号３の３’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していてもよい。
【００６４】
幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号４（下に示す）を含むか又は配列番号４である。
例示的なタンパク質（配列番号４）（ＩＬ７ＲＡ  ＥＫＶタンパク質；ＥＫＶ配列を下線で示す）
PILLTISILSFFSVEKVVILACVLW
ＩＬ７ＲＡ  ＥＫＶをコードする核酸（配列番号５；ＥＫＶ配列をコードする核酸配列を下線で示す）
cccatcctgctgaccatcagcatcctgagcttcttcagcgtggagaaggtggtgatcctggcctgcgtgctgtgg
【００６５】
幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号４と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号４と１個〜２０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個のアミノ酸）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるタンパク質のいずれかは、例えば配列番号４に加えて、１個以上の付加的なアミノ酸（例えば、１個のアミノ酸〜３００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約３００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約３００個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸又は約１０個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸）を更に含み得る。付加的又は代替的には、タンパク質は、配列番号４のＮ末端から１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸が欠如していても、及び／又は配列番号４のＣ末端から１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸が欠如していてもよい。
【００６６】
幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、配列番号５と少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、配列番号５と１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜６０個のヌクレオチド、１個〜５５個のヌクレオチド、１個〜５０個のヌクレオチド、１個〜４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜３５個のヌクレオチド、１個〜３０個のヌクレオチド、１個〜２５個のヌクレオチド、１個〜２０個のヌクレオチド、１個〜１５個のヌクレオチド、１個〜１０個のヌクレオチド又は１個〜５個のヌクレオチド）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、例えば配列番号５に加えて、１個以上の付加的なヌクレオチド（例えば、１個〜約９００個のヌクレオチド、１個〜約８５０個のヌクレオチド、１個〜約８００個のヌクレオチド、１個〜約７５０個のヌクレオチド、１個〜約７００個のヌクレオチド、１個〜約６５０個のヌクレオチド、１個〜約６００個のヌクレオチド、１個〜約５５０個のヌクレオチド、１個〜約５００個のヌクレオチド、１個〜約４５０個のヌクレオチド、１個〜約４００個のヌクレオチド、１個〜約３５０個のヌクレオチド、１個〜約３００個のヌクレオチド、１個〜約２５０個のヌクレオチド、１個〜約２００個のヌクレオチド、１個〜約１５０個のヌクレオチド、１個〜約１００個のヌクレオチド又は１個〜約５０個のヌクレオチド）を更に含み得る。付加的又は代替的には、タンパク質をコードする核酸は、配列番号５の５’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していても、及び／又は配列番号５の３’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していてもよい。
【００６７】
幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号６（下に示す）を含むか又は配列番号６である。
例示的なタンパク質（配列番号６）（ＩＬ７ＲＡ  ＣＰＴインサートタンパク質；ＣＰＴ配列を下線で示す）
PILLTCPTISILSFFSVALLVILACVLW
ＩＬ７ＲＡ  ＣＰＴインサートをコードする核酸（配列番号７；ＣＰＴ配列をコードする核酸配列を下線で示す）
cccatcctgctgacctgccccaccatcagcatcctgagcttcttcagcgtggccctgctggtgatcctggcctgcgtgctgtgg
【００６８】
幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号６と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号６と１個〜２０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個のアミノ酸）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるタンパク質のいずれかは、例えば配列番号６に加えて、１個以上の付加的なアミノ酸（例えば、１個のアミノ酸〜３００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約３００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約３００個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸又は約１０個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸）を更に含み得る。付加的又は代替的には、タンパク質は、配列番号６のＮ末端から１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸が欠如していても、及び／又は配列番号６のＣ末端から１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸が欠如していてもよい。
【００６９】
幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、配列番号７と少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、配列番号７と１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜６０個のヌクレオチド、１個〜５５個のヌクレオチド、１個〜５０個のヌクレオチド、１個〜４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜３５個のヌクレオチド、１個〜３０個のヌクレオチド、１個〜２５個のヌクレオチド、１個〜２０個のヌクレオチド、１個〜１５個のヌクレオチド、１個〜１０個のヌクレオチド又は１個〜５個のヌクレオチド）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、例えば配列番号７に加えて、１個以上の付加的なヌクレオチド（例えば、１個〜約９００個のヌクレオチド、１個〜約８５０個のヌクレオチド、１個〜約８００個のヌクレオチド、１個〜約７５０個のヌクレオチド、１個〜約７００個のヌクレオチド、１個〜約６５０個のヌクレオチド、１個〜約６００個のヌクレオチド、１個〜約５５０個のヌクレオチド、１個〜約５００個のヌクレオチド、１個〜約４５０個のヌクレオチド、１個〜約４００個のヌクレオチド、１個〜約３５０個のヌクレオチド、１個〜約３００個のヌクレオチド、１個〜約２５０個のヌクレオチド、１個〜約２００個のヌクレオチド、１個〜約１５０個のヌクレオチド、１個〜約１００個のヌクレオチド又は１個〜約５０個のヌクレオチド）を更に含み得る。付加的又は代替的には、タンパク質をコードする核酸は、配列番号７の５’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していても、及び／又は配列番号７の３’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していてもよい。
【００７０】
幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号８（下に示す）を含むか又は配列番号８である。
例示的なタンパク質（配列番号８）（ＩＬ７ＲＡ  ＰＰＣＬインサートタンパク質；ＰＰＣＬ配列を下線で示す）
PILLPPCLTISILSFFSVALLVILACVLW
ＩＬ７ＲＡ  ＰＰＣＬインサートをコードする核酸（配列番号９；ＰＰＣＬ配列をコードする核酸配列を下線で示す）
cccatcctgctgccaccctgtttaaccatcagcatcctgagcttcttcagcgtggccctgctggtgatcctggcctgcgtgctgtgg
【００７１】
幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号８と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号８と１個〜２０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個のアミノ酸）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるタンパク質のいずれかは、例えば配列番号８に加えて、１個以上の付加的なアミノ酸（例えば、１個のアミノ酸〜３００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約３００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約３００個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸又は約１０個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸）を更に含み得る。付加的又は代替的には、タンパク質は、配列番号８のＮ末端から１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸が欠如していても、及び／又は配列番号８のＣ末端から１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸が欠如していてもよい。
【００７２】
幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、配列番号９と少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、配列番号９と１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜６０個のヌクレオチド、１個〜５５個のヌクレオチド、１個〜５０個のヌクレオチド、１個〜４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜３５個のヌクレオチド、１個〜３０個のヌクレオチド、１個〜２５個のヌクレオチド、１個〜２０個のヌクレオチド、１個〜１５個のヌクレオチド、１個〜１０個のヌクレオチド又は１個〜５個のヌクレオチド）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、例えば配列番号９に加えて、１個以上の付加的なヌクレオチド（例えば、１個〜約９００個のヌクレオチド、１個〜約８５０個のヌクレオチド、１個〜約８００個のヌクレオチド、１個〜約７５０個のヌクレオチド、１個〜約７００個のヌクレオチド、１個〜約６５０個のヌクレオチド、１個〜約６００個のヌクレオチド、１個〜約５５０個のヌクレオチド、１個〜約５００個のヌクレオチド、１個〜約４５０個のヌクレオチド、１個〜約４００個のヌクレオチド、１個〜約３５０個のヌクレオチド、１個〜約３００個のヌクレオチド、１個〜約２５０個のヌクレオチド、１個〜約２００個のヌクレオチド、１個〜約１５０個のヌクレオチド、１個〜約１００個のヌクレオチド又は１個〜約５０個のヌクレオチド）を更に含み得る。付加的又は代替的には、タンパク質をコードする核酸は、配列番号９の５’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していても、及び／又は配列番号９の３’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していてもよい。
【００７３】
幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号７９（下に示す）を含むか又は配列番号７９である。
例示的なタンパク質（配列番号７９）（ＩＬ７ＲＡ  ＭＣＰインサートタンパク質；ＭＣＰ配列を下線で示す）
PILLTMCPISILSFFSVALLVILACVLW
ＩＬ７ＲＡ  ＭＣＰインサートをコードする核酸（配列番号８０；ＭＣＰ配列をコードする核酸配列を下線で示す）
cccatcctgctgaccatgtgccccatcagcatcctgagcttcttcagcgtggccctgctggtgatcctggcctgcgtgctgtgg
【００７４】
幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号７９と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、タンパク質は、配列番号７９と１個〜２０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個のアミノ酸）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるタンパク質のいずれかは、例えば配列番号７９に加えて、１個以上の付加的なアミノ酸（例えば、１個のアミノ酸〜３００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸、１個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約３００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約３００個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約２５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約２００個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約１５０個のアミノ酸、約１０個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸又は約１０個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸）を更に含み得る。付加的又は代替的には、タンパク質は、配列番号７９のＮ末端から１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸が欠如していても、及び／又は配列番号７９のＣ末端から１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸が欠如していてもよい。
【００７５】
幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、配列番号８０と少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、配列番号８０と１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜６０個のヌクレオチド、１個〜５５個のヌクレオチド、１個〜５０個のヌクレオチド、１個〜４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜３５個のヌクレオチド、１個〜３０個のヌクレオチド、１個〜２５個のヌクレオチド、１個〜２０個のヌクレオチド、１個〜１５個のヌクレオチド、１個〜１０個のヌクレオチド又は１個〜５個のヌクレオチド）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、例えば配列番号８０に加えて、１個以上の付加的なヌクレオチド（例えば、１個〜約９００個のヌクレオチド、１個〜約８５０個のヌクレオチド、１個〜約８００個のヌクレオチド、１個〜約７５０個のヌクレオチド、１個〜約７００個のヌクレオチド、１個〜約６５０個のヌクレオチド、１個〜約６００個のヌクレオチド、１個〜約５５０個のヌクレオチド、１個〜約５００個のヌクレオチド、１個〜約４５０個のヌクレオチド、１個〜約４００個のヌクレオチド、１個〜約３５０個のヌクレオチド、１個〜約３００個のヌクレオチド、１個〜約２５０個のヌクレオチド、１個〜約２００個のヌクレオチド、１個〜約１５０個のヌクレオチド、１個〜約１００個のヌクレオチド又は１個〜約５０個のヌクレオチド）を更に含み得る。付加的又は代替的には、タンパク質をコードする核酸は、配列番号８０の５’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していても、及び／又は配列番号８０の３’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していてもよい。
【００７６】
本明細書に記載されるタンパク質のいずれかの幾つかの実施形態は、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞内ドメイン（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知のインターロイキン−７受容体のα鎖の例示的な細胞内ドメインのいずれか）を更に含み得る。
【００７７】
本明細書に記載されるタンパク質のいずれかの幾つかの実施形態は、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメイン（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知のインターロイキン−７受容体のα鎖の例示的な細胞外ドメインのいずれか）を更に含み得る。
【００７８】
本明細書に記載されるタンパク質のいずれかの幾つかの実施形態は、インターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインとインターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメイン（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知のインターロイキン−７受容体のα鎖の例示的な細胞外ドメインのいずれか）との間に位置するリンカー配列（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のいずれか）を更に含み得る。
【００７９】
本明細書に記載されるタンパク質のいずれかの幾つかの実施形態は、インターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインとインターロイキン−７受容体のα鎖の細胞内ドメイン（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知のインターロイキン−７受容体のα鎖の例示的な細胞内ドメインのいずれか）との間に位置する付加的なリンカー配列（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の例示的な付加的なリンカー配列のいずれか）を更に含み得る。
【００８０】
幾つかの実施形態では、タンパク質は、そのＮ末端にシグナル配列を更に含む。幾つかの実施形態では、シグナル配列は、配列ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰ（配列番号１０）を含むか又はこの配列である。幾つかの実施形態では、シグナル配列をコードする核酸は、配列ａｔｇｃｔｃｃｔｇｃｔｃｇｔｇａｃｔｔｃａｃｔｔｃｔｔｃｔｃｔｇｔｇａａｃｔｃｃｃａｃａｃｃｃｃｇｃｇｔｔｔｔｔｇｃｔｔａｔｃｃｃｔ（配列番号８１）を含むか又はこの配列である。シグナル配列の付加的な例が当該技術分野で既知である。例えば、シグナル配列は、約５アミノ酸〜約３０アミノ酸、約５アミノ酸〜約２８アミノ酸、約５アミノ酸〜約２６アミノ酸、約５アミノ酸〜約２４アミノ酸、約５アミノ酸〜約２２アミノ酸、約５アミノ酸〜約２０アミノ酸、約５アミノ酸〜約１８アミノ酸、約５アミノ酸〜約１６アミノ酸、約５アミノ酸〜約１４アミノ酸、約５アミノ酸〜約１２アミノ酸、約５アミノ酸〜約１０アミノ酸、約５アミノ酸〜約８アミノ酸、約６アミノ酸〜約３０アミノ酸、約６アミノ酸〜約２８アミノ酸、約６アミノ酸〜約２６アミノ酸、約６アミノ酸〜約２４アミノ酸、約６アミノ酸〜約２２アミノ酸、約６アミノ酸〜約２０アミノ酸、約６アミノ酸〜約１８アミノ酸、約６アミノ酸〜約１６アミノ酸、約６アミノ酸〜約１４アミノ酸、約６アミノ酸〜約１２アミノ酸、約６アミノ酸〜約１０アミノ酸、約６アミノ酸〜約８アミノ酸、約８アミノ酸〜約３０アミノ酸、約８アミノ酸〜約２８アミノ酸、約８アミノ酸〜約２６アミノ酸、約８アミノ酸〜約２４アミノ酸、約８アミノ酸〜約２２アミノ酸、約８アミノ酸〜約２０アミノ酸、約８アミノ酸〜約１８アミノ酸、約８アミノ酸〜約１６アミノ酸、約８アミノ酸〜約１４アミノ酸、約８アミノ酸〜約１２アミノ酸、約８アミノ酸〜約１０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１６アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１４アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１２アミノ酸、約１２アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１２アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１２アミノ酸〜約１６アミノ酸、約１２アミノ酸〜約１４アミノ酸、約１４アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１４アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１４アミノ酸〜約１６アミノ酸、約１６アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１６アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１８アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２８アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２６アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２４アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２２アミノ酸、約２２アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２２アミノ酸〜約２８アミノ酸、約２２アミノ酸〜約２６アミノ酸、約２２アミノ酸〜約２４アミノ酸、約２４アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２４アミノ酸〜約２８アミノ酸、約２４アミノ酸〜約２６アミノ酸、約２６アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２６アミノ酸〜約２８アミノ酸、又は約２８アミノ酸〜約３０アミノ酸の長さであり得る。
【００８１】
幾つかの実施形態では、タンパク質は、ペプチドタグを更に含み得る。例えば、タグを用いてキメラ膜貫通タンパク質の精製、作製及び／又は特定を容易にするのを助けることができる。幾つかの実施形態では、タグは、少なくとも６個のヒスチジン残基を含むヒスチジンタグである。タグの付加的な例が当該技術分野で既知である。
【００８２】
本明細書で提供されるタンパク質のいずれかの非限定的な態様を以下に記載する。
【００８３】
インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメイン
本明細書に記載されるタンパク質の幾つかの実施形態は、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメイン（例えば、本明細書に記載されるインターロイキン−７受容体のα鎖の例示的なドメインのいずれか）を更に含み得る。例えば、本明細書に記載されるタンパク質は、ヒト、マウス、ラット、サル、チンパンジー、ブタ、イヌ、ネコ又は任意の他の適切な種に由来するインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞外ドメインを含み得る。インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞外ドメインの非限定的な例を以下に記載する。インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞外ドメインの付加的な例が当該技術分野で既知である。
【００８４】
幾つかの実施形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインは、インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞外ドメインであるか、又はこの細胞外ドメインを含む。例えば、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインは、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖の細胞外ドメイン（例えば、配列番号１１、配列番号１３又は配列番号１５）を含むか、又はこの細胞外ドメインである。
インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖の例示的な細胞外ドメイン（配列番号１１）
GESGYAQNGDLEDAELDDYSFSCYSQLEVNGSQHSLTCAFEDPDVNITNLEFEICGALVEVKCLNFRKLQEIYFIETKKFLLIGKSNICVKVGEKSLTCKKIDLTTIVKPEAPFDLSVVYREGANDFVVTFNTSHLQKKYVKVLMHDVAYRQEKDENKWTHVNLSSTKLTLLQRKLQPAAMYEIKVRSIPDHYFKGFWSEWSPSYYFRTPEINNSSGEMD
インターロイキン−７受容体のα鎖の野生型ヒト細胞外ドメインをコードする核酸（配列番号１２）
ggcgagagcggctacgcccagaacggcgacctggaggacgccgagctggacgactacagcttcagctgctacagccagctggaggtgaacggcagccagcacagcctgacctgcgccttcgaggaccccgacgtgaacatcaccaacctggagttcgagatctgcggcgccctggtggaggtgaagtgcctgaacttcaggaagctgcaggagatctacttcatcgagaccaagaagttcctgctgatcggcaagagcaacatctgcgtgaaggtgggcgagaagagcctgacctgcaagaagatcgacctgaccaccatcgtgaagcccgaggcccccttcgacctgagcgtggtgtacagggagggcgccaacgacttcgtggtgaccttcaacaccagccacctgcagaagaagtacgtgaaggtgctgatgcacgacgtggcctacaggcaggagaaggacgagaacaagtggacccacgtgaacctgagcagcaccaagctgaccctgctgcagaggaagctgcagcccgccgccatgtacgagatcaaggtgaggagcatccccgaccactacttcaagggcttctggagcgagtggagccccagctactacttcaggacccccgagatcaacaacagcagcggcgagatggac
【００８５】
幾つかの実施形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインは、インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞外ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖の細胞外ドメインの配列、例えば配列番号１１）と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインは、配列番号１１と１個〜４０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個又は４０個のアミノ酸）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインは、例えば配列番号１１に加えて、１個〜約２５０個の付加的なアミノ酸（例えば、１個〜約２００個のアミノ酸、１個〜約１５０個のアミノ酸、１個〜約１００個のアミノ酸、１個〜約５０個のアミノ酸、約５個〜約２５０個のアミノ酸、約５個〜約２００個のアミノ酸、約５個〜約１５０個のアミノ酸、約５個〜約１００個のアミノ酸、約５個〜約５０個のアミノ酸、約１０個〜約２５０個のアミノ酸、約１０個〜約２００個のアミノ酸、約１０個〜約１５０個のアミノ酸、約１０個〜約１００個のアミノ酸又は約１０個〜約５０個のアミノ酸）を更に含み得る。付加的又は代替的には、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインは、インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞外ドメインの配列のＮ末端からの１個〜１０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個のアミノ酸）の欠失、及び（ｉｉ）インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞外ドメインの配列のＣ末端からの１個〜１０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸の欠失の一方又は両方を有するインターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞外ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖の細胞外ドメインの配列、例えば配列番号１１）である。
【００８６】
幾つかの実施形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインをコードする核酸は、配列番号１２と少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインをコードする核酸は、配列番号１２と１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜５５個のヌクレオチド、１個〜５０個のヌクレオチド、１個〜４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜３５個のヌクレオチド、１個〜３０個のヌクレオチド、１個〜２５個のヌクレオチド、１個〜２０個のヌクレオチド、１個〜１５個のヌクレオチド、１個〜１０個のヌクレオチド又は１個〜５個のヌクレオチド）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインをコードする核酸は、例えば配列番号１２に加えて１個以上の付加的なヌクレオチド（例えば、１個〜約９００個のヌクレオチド、１個〜約８５０個のヌクレオチド、１個〜約８００個のヌクレオチド、１個〜約７５０個のヌクレオチド、１個〜約７００個のヌクレオチド、１個〜約６５０個のヌクレオチド、１個〜約６００個のヌクレオチド、１個〜約５５０個のヌクレオチド、１個〜約５００個のヌクレオチド、１個〜約４５０個のヌクレオチド、１個〜約４００個のヌクレオチド、１個〜約３５０個のヌクレオチド、１個〜約３００個のヌクレオチド、１個〜約２５０個のヌクレオチド、１個〜約２００個のヌクレオチド、１個〜約１５０個のヌクレオチド、１個〜約１００個のヌクレオチド又は１個〜約５０個のヌクレオチド）を更に含み得る。付加的又は代替的には、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインをコードする核酸は、配列番号１２の５’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していても、及び／又は配列番号１２の３’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していてもよい。
【００８７】
インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の付加的な例示的な細胞外ドメインを以下に提示する。
インターロイキン−７受容体アイソフォーム１のα鎖の例示的な野生型マウス細胞外ドメイン（配列番号１３）
ESGNAQDGDLEDADADDHSFWCHSQLEVDGSQHLLTCAFNDSDINTANLEFQICGALLRVKCLTLNKLQDIYFIKTSEFLLIGSSNICVKLGQKNLTCKNMAINTIVKAEAPSDLKVVYRKEANDFLVTFNAPHLKKKYLKKVKHDVAYRPARGESNWTHVSLFHTRTTIPQRKLRPKAMYEIKVRSIPHNDYFKGFWSEWSPSSTFETPEPKNQGGWD
インターロイキン−７受容体アイソフォーム１のα鎖の野生型マウス細胞外ドメインをコードする核酸（配列番号１４）
gaaagtggaaatgcccaggatggagacctagaagatgcagacgcggacgatcactccttctggtgccacagccagttggaagtggatggaagtcaacatttattgacttgtgcttttaatgactcagacatcaacacagctaatctggaatttcaaatatgtggggctcttttacgagtgaaatgcctaactcttaacaagctgcaagatatatattttataaagacatcagaattcttactgattggtagcagcaatatatgtgtgaagcttggacaaaagaatttaacttgcaaaaatatggctataaacacaatagttaaagccgaggctccctctgacctgaaagtcgtttatcgcaaagaagcaaatgattttttggtgacatttaatgcacctcacttgaaaaagaaatatttaaaaaaagtaaagcatgatgtggcctaccgcccagcaaggggtgaaagcaactggacgcatgtatctttattccacacaagaacaacaatcccacagagaaaactacgaccaaaagcaatgtatgaaatcaaagtccgatccattccccataacgattacttcaaaggcttctggagcgagtggagtccaagttctaccttcgaaactccagaacccaagaatcaaggaggatgggat
インターロイキン−７受容体アイソフォーム２のα鎖の例示的な野生型マウス細胞外ドメイン（配列番号１５）
ESGNAQDGDLEDADADDHSFWCHSQLEVDGSQHLLTCAFNDSDINTANLEFQICGALLRV KCLTLNKLQDIYFIKTSEFLLIGSSNICVKLGQKNLTCKNMAINTIVKAEAPSDLKVVYRKEANDFLVTFNAPHLKKKYLKKVKHDVAYRPARGESNWTHVSLFHTRTTIPQRKLRPKAMYEIKVRSIPHNDYFKGFWSEWSPSSTFETPEPKNQGGWD
インターロイキン−７受容体変異体２のα鎖の野生型マウス細胞外ドメインをコードする核酸（配列番号１６）
gaaagtggaaatgcccaggatggagacctagaagatgcagacgcggacgatcactccttctggtgccacagccagttggaagtggatggaagtcaacatttattgacttgtgcttttaatgactcagacatcaacacagctaatctggaatttcaaatatgtggggctcttttacgagtgaaatgcctaactcttaacaagctgcaagatatatattttataaagacatcagaattcttactgattggtagcagcaatatatgtgtgaagcttggacaaaagaatttaacttgcaaaaatatggctataaacacaatagttaaagccgaggctccctctgacctgaaagtcgtttatcgcaaagaagcaaatgattttttggtgacatttaatgcacctcacttgaaaaagaaatatttaaaaaaagtaaagcatgatgtggcctaccgcccagcaaggggtgaaagcaactggacgcatgtatctttattccacacaagaacaacaatcccacagagaaaactacgaccaaaagcaatgtatgaaatcaaagtccgatccattccccataacgattacttcaaaggcttctggagcgagtggagtccaagttctaccttcgaaactccagaacccaagaatcaaggaggatgggat
【００８８】
幾つかの実施形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインは、インターロイキン−７受容体のα鎖の野生型細胞外ドメインの配列のＮ末端から１個〜１０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸が除去されたインターロイキン−７受容体のα鎖の野生型細胞外ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体のα鎖の成熟野生型細胞外ドメイン、例えば本明細書に記載されるインターロイキン−７受容体のα鎖の成熟野生型細胞外ドメインのいずれか、例えば配列番号１１、配列番号１３又は配列番号１５）である。幾つかの実施形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインは、インターロイキン−７受容体のα鎖の野生型細胞外ドメインの配列のＣ末端から１個〜１０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸が除去されたインターロイキン−７受容体のα鎖の野生型細胞外ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体のα鎖の成熟野生型細胞外ドメイン、例えば本明細書に記載されるインターロイキン−７受容体のα鎖の成熟野生型細胞外ドメインのいずれか、例えば配列番号１１、配列番号１３又は配列番号１５）である。幾つかの実施形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインは、インターロイキン−７受容体のα鎖の野生型細胞外ドメインの配列のＮ末端からの１個〜１０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸の除去、及びインターロイキン−７受容体のα鎖の野生型細胞外ドメインの配列のＣ末端からの１個〜１０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸の除去の両方を有するインターロイキン−７受容体のα鎖の野生型細胞外ドメインの配列（例えば、インターロイキン−７受容体のα鎖の成熟野生型細胞外ドメイン、例えば本明細書に記載されるインターロイキン−７受容体のα鎖の成熟野生型細胞外ドメインのいずれか、例えば配列番号１１、配列番号１３又は配列番号１５）である。
【００８９】
当業者に理解されるように、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインをコードする核酸が配列番号１２、配列番号１４又は配列番号１６と比較して１つ以上の付加的なヌクレオチドを含むか又は欠いている場合、ナンセンスコドンが導入されず、完全なタンパク質が翻訳され得るように翻訳リーディングフレームを依然として維持する必要がある（例えば、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインをコードする核酸は、３つ又はその倍数のヌクレオチドを含むか又は欠くことができる）。
【００９０】
当業者が理解し得るように、異なる種に由来するインターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメイン間で保存されていないアミノ酸が突然変異する（例えば、異なるアミノ酸で置換される）場合、それらがインターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインの１つ以上の活性のレベルの低下を引き起こす可能性はより低い。対照的に、異なる種に由来するインターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメイン間で保存されているアミノ酸が突然変異する（例えば、異なるアミノ酸で置換される）場合、それらがインターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインの１つ以上の活性のレベルの低下を引き起こす可能性はより高い。この知識を考慮して、当業者は、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメインの活性を低下させることなく置換することができるインターロイキン−７受容体のα鎖の細胞外ドメイン中のアミノ酸位置（例えば、非保存アミノ酸）を選択することができる。
【００９１】
キメラ膜貫通タンパク質
細胞外ＩＬ−１５ドメイン（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の例示的な細胞外ＩＬ−１５ドメインのいずれか）と、インターロイキン−１５受容体のα鎖に由来する細胞外ｓｕｓｈｉドメイン（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知のインターロイキン−１５受容体のα鎖に由来する例示的な細胞外ｓｕｓｈｉドメインのいずれかの１つ以上）と、インターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメイン（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知のインターロイキン−７受容体のα鎖の例示的な膜貫通ドメインのいずれか）とを含むキメラ膜貫通タンパク質が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、細胞外ＩＬ−１５ドメインとインターロイキン−１５受容体のα鎖に由来する細胞外ｓｕｓｈｉドメインとの間に位置するリンカー配列（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のいずれか）を含む。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、インターロイキン−１５受容体のα鎖に由来する細胞外ｓｕｓｈｉドメインとインターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインとの間に位置する付加的なリンカー（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のいずれか）を更に含む。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞内ドメイン（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知のインターロイキン−７受容体のα鎖の例示的な細胞内ドメインのいずれか）を更に含み得る。
【００９２】
幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、配列番号１７（下に示す）を含むか又は配列番号１７である。
例示的なキメラ膜貫通タンパク質（配列番号１７）
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTTPILLTISLLSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ
キメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸（配列番号１８）
aactgggtgaatgtgatcagcgacctgaagaagatcgaggatctgatccagagcatgcacattgatgccaccctgtacacagaatctgatgtgcaccctagctgtaaagtgaccgccatgaagtgttttctgctggagctgcaggtgatttctctggaaagcggagatgcctctatccacgacacagtggagaatctgatcatcctggccaacaatagcctgagcagcaatggcaatgtgacagagtctggctgtaaggagtgtgaggagctggaggagaagaacatcaaggagtttctgcagagctttgtgcacatcgtgcagatgttcatcaatacaagcagcggtgggggctcaggcggaggaggctctggcggaggcggaagcgggggagggggctcaggcggcgggtccttgcagattacatgccctcctccaatgtctgtggagcacgccgatatttgggtgaagtcctacagcctgtacagcagagagagatacatctgcaacagcggctttaagagaaaggccggcacctcttctctgacagagtgcgtgctgaataaggccacaaatgtggcccactggacaacacctagcctgaagtgcattagagatcctgccctggtccaccagaggcctgcccctccatctacagtgacaacagccggagtgacacctcagcctgaatctctgagcccttctggaaaagaacctgccgccagctctcctagctctaataataccgccgccacaacagccgccattgtgcctggatctcagctgatgcctagcaagtctcctagcacaggcacaacagagatcagcagccacgaatcttctcacggaacaccttctcagaccaccgccaagaattgggagctgacagcctctgcctctcaccagcctccaggagtgtatcctcagggccactctgatacaacacccatcctgctgaccatcagcatcctgagcttcttcagcgtggccctgctggtgatcctggcctgcgtgctgtggaagaagaggatcaagcccatcgtgtggcccagcctgcccgaccacaagaagaccctggagcacctgtgtaagaagcccaggaagaacctgaacgtgagcttcaaccccgagagcttcctggactgccagatccacagggtggacgacatccaggccagggacgaggtggagggcttcctgcaggacaccttcccccagcagctggaggagagcgagaagcagaggctgggcggcgacgtgcagagccccaactgccccagcgaggacgtggtgatcacccccgagagcttcggcagggacagcagcctgacctgcctggccggcaacgtgagcgcctgcgacgcccccatcctgagcagcagcaggagcctggactgcagggagagcggcaagaacggcccccacgtgtaccaggacctgctgctgagcctgggcaccaccaacagcaccctgccaccccccttcagcctgcagagcggcatcctgaccctgaaccccgtggcccagggccagcccatcctgaccagcctgggcagcaaccaggaggaggcctacgtgaccatgagcagcttctaccagaaccag
【００９３】
幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、配列番号１７と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、配列番号１７と１個〜約１００個のアミノ酸（例えば、１個〜約９５個のアミノ酸、１個〜約９０個のアミノ酸、１個〜約８０個のアミノ酸、１個〜約７５個のアミノ酸、１個〜約７０個のアミノ酸、１個〜約６５個のアミノ酸、１個〜約６０個のアミノ酸、１個〜約５５個のアミノ酸、１個〜約５０個のアミノ酸、１個〜約４５個のアミノ酸、１個〜約４０個のアミノ酸、１個〜約３５個のアミノ酸、１個〜約３０個のアミノ酸、１個〜約２５個のアミノ酸、１個〜約２０個のアミノ酸、１個〜約１５個のアミノ酸、１個〜約１０個のアミノ酸、１個〜約５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約９５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約９０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約８５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約８０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約７５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約７０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約６５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約６０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約５５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約４５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約４０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約３５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約３０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１５個のアミノ酸、又は約５個のアミノ酸〜約１０個のアミノ酸）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、例えば、配列番号１７の配列に加えて、１個〜約３００個の付加的なアミノ酸（例えば、１個〜約２５０個のアミノ酸、１個〜約２００個のアミノ酸、１個〜約１５０個のアミノ酸、１個〜約１００個のアミノ酸、１個〜約５０個のアミノ酸、１個〜約２５個のアミノ酸、約５個〜約３００個のアミノ酸、約５個〜約２５０個のアミノ酸、約５個〜約２００個のアミノ酸、約５個〜約１５０個のアミノ酸、約５個〜約１００個のアミノ酸、約５個〜約５０個のアミノ酸、約１０個〜約３００個のアミノ酸、約１０個〜約２５０個のアミノ酸、約１０個〜約２００個のアミノ酸、約１０個〜約１５０個のアミノ酸、約１０個〜約１００個のアミノ酸、又は約１０個〜約５０個のアミノ酸）を含む。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、配列番号１７のＮ末端から１個〜２０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個のアミノ酸）が除去され、及び／又は配列番号１７のＣ末端から１個〜２０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個のアミノ酸）が除去された配列番号１７の配列を含む。
【００９４】
幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸は、配列番号１８と少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸は、配列番号１８と１個〜約３００個のヌクレオチド（例えば、１個〜約２５０個のヌクレオチド、１個〜約２００個のヌクレオチド、１個〜約１５０個のヌクレオチド、１個〜約１００個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約３００個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約２５０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約２００個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約１５０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約１００個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約５０個のヌクレオチド、約１０個のヌクレオチド〜約３００個のヌクレオチド、約１０個のヌクレオチド〜約２５０個のヌクレオチド、約１０個のヌクレオチド〜約２００個のヌクレオチド、約１０個のヌクレオチド〜約１５０個のヌクレオチド、約１０個のヌクレオチド〜約１００個のヌクレオチド又は約１０個のヌクレオチド〜約５０個のヌクレオチド）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸は、例えば配列番号１８に加えて、１個以上の付加的なヌクレオチド（例えば、１個〜約９００個のヌクレオチド、１個〜約８５０個のヌクレオチド、１個〜約８００個のヌクレオチド、１個〜約７５０個のヌクレオチド、１個〜約７００個のヌクレオチド、１個〜約６５０個のヌクレオチド、１個〜約６００個のヌクレオチド、１個〜約５５０個のヌクレオチド、１個〜約５００個のヌクレオチド、１個〜約４５０個のヌクレオチド、１個〜約４００個のヌクレオチド、１個〜約３５０個のヌクレオチド、１個〜約３００個のヌクレオチド、１個〜約２５０個のヌクレオチド、１個〜約２００個のヌクレオチド、１個〜約１５０個のヌクレオチド、１個〜約１００個のヌクレオチド又は１個〜約５０個のヌクレオチド）を含む。付加的又は代替的には、キメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸は、配列番号１８の５’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していても、及び／又は配列番号１８の３’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していてもよい。
【００９５】
幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、配列番号１９、８３、８５、８７又は８９の１つ（下に示す）を含むか又はその配列である。
例示的なキメラ膜貫通タンパク質（配列番号１９）
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTTPILLPPCLTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ
例示的なキメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸（配列番号２０）
aactgggtgaatgtgatcagcgacctgaagaagatcgaggatctgatccagagcatgcacattgatgccaccctgtacacagaatctgatgtgcaccctagctgtaaagtgaccgccatgaagtgttttctgctggagctgcaggtgatttctctggaaagcggagatgcctctatccacgacacagtggagaatctgatcatcctggccaacaatagcctgagcagcaatggcaatgtgacagagtctggctgtaaggagtgtgaggagctggaggagaagaacatcaaggagtttctgcagagctttgtgcacatcgtgcagatgttcatcaatacaagcagcggtgggggctcaggcggaggaggctctggcggaggcggaagcgggggagggggctcaggcggcgggtccttgcagattacatgccctcctccaatgtctgtggagcacgccgatatttgggtgaagtcctacagcctgtacagcagagagagatacatctgcaacagcggctttaagagaaaggccggcacctcttctctgacagagtgcgtgctgaataaggccacaaatgtggcccactggacaacacctagcctgaagtgcattagagatcctgccctggtccaccagaggcctgcccctccatctacagtgacaacagccggagtgacacctcagcctgaatctctgagcccttctggaaaagaacctgccgccagctctcctagctctaataataccgccgccacaacagccgccattgtgcctggatctcagctgatgcctagcaagtctcctagcacaggcacaacagagatcagcagccacgaatcttctcacggaacaccttctcagaccaccgccaagaattgggagctgacagcctctgcctctcaccagcctccaggagtgtatcctcagggccactctgatacaacacccatcctgctgccaccctgtttaaccatcagcatcctgagcttcttcagcgtggccctgctggtgatcctggcctgcgtgctgtggaagaagaggatcaagcccatcgtgtggcccagcctgcccgaccacaagaagaccctggagcacctgtgtaagaagcccaggaagaacctgaacgtgagcttcaaccccgagagcttcctggactgccagatccacagggtggacgacatccaggccagggacgaggtggagggcttcctgcaggacaccttcccccagcagctggaggagagcgagaagcagaggctgggcggcgacgtgcagagccccaactgccccagcgaggacgtggtgatcacccccgagagcttcggcagggacagcagcctgacctgcctggccggcaacgtgagcgcctgcgacgcccccatcctgagcagcagcaggagcctggactgcagggagagcggcaagaacggcccccacgtgtaccaggacctgctgctgagcctgggcaccaccaacagcaccctgccaccccccttcagcctgcagagcggcatcctgaccctgaaccccgtggcccagggccagcccatcctgaccagcctgggcagcaaccaggaggaggcctacgtgaccatgagcagcttctaccagaaccag
例示的なキメラ膜貫通タンパク質（配列番号８３）
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTTPILLTCPTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ
例示的なキメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸（配列番号８４）
aactgggtgaatgtgatcagcgacctgaagaagatcgaggatctgatccagagcatgcacattgatgccaccctgtacacagaatctgatgtgcaccctagctgtaaagtgaccgccatgaagtgttttctgctggagctgcaggtgatttctctggaaagcggagatgcctctatccacgacacagtggagaatctgatcatcctggccaacaatagcctgagcagcaatggcaatgtgacagagtctggctgtaaggagtgtgaggagctggaggagaagaacatcaaggagtttctgcagagctttgtgcacatcgtgcagatgttcatcaatacaagcagcggtgggggctcaggcggaggaggctctggcggaggcggaagcgggggagggggctcaggcggcgggtccttgcagattacatgccctcctccaatgtctgtggagcacgccgatatttgggtgaagtcctacagcctgtacagcagagagagatacatctgcaacagcggctttaagagaaaggccggcacctcttctctgacagagtgcgtgctgaataaggccacaaatgtggcccactggacaacacctagcctgaagtgcattagagatcctgccctggtccaccagaggcctgcccctccatctacagtgacaacagccggagtgacacctcagcctgaatctctgagcccttctggaaaagaacctgccgccagctctcctagctctaataataccgccgccacaacagccgccattgtgcctggatctcagctgatgcctagcaagtctcctagcacaggcacaacagagatcagcagccacgaatcttctcacggaacaccttctcagaccaccgccaagaattgggagctgacagcctctgcctctcaccagcctccaggagtgtatcctcagggccactctgatacaacacccatcctgctgacctgccccaccatcagcatcctgagcttcttcagcgtggccctgctggtgatcctggcctgcgtgctgtggaagaagaggatcaagcccatcgtgtggcccagcctgcccgaccacaagaagaccctggagcacctgtgtaagaagcccaggaagaacctgaacgtgagcttcaaccccgagagcttcctggactgccagatccacagggtggacgacatccaggccagggacgaggtggagggcttcctgcaggacaccttcccccagcagctggaggagagcgagaagcagaggctgggcggcgacgtgcagagccccaactgccccagcgaggacgtggtgatcacccccgagagcttcggcagggacagcagcctgacctgcctggccggcaacgtgagcgcctgcgacgcccccatcctgagcagcagcaggagcctggactgcagggagagcggcaagaacggcccccacgtgtaccaggacctgctgctgagcctgggcaccaccaacagcaccctgccaccccccttcagcctgcagagcggcatcctgaccctgaaccccgtggcccagggccagcccatcctgaccagcctgggcagcaaccaggaggaggcctacgtgaccatgagcagcttctaccagaaccag
例示的なキメラ膜貫通タンパク質（配列番号８５）
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTTPILLMCPTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ
例示的なキメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸（配列番号８６）
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例示的なキメラ膜貫通タンパク質（配列番号８７）
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例示的なキメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸（配列番号８８）
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例示的なキメラ膜貫通タンパク質（配列番号８９）
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例示的なキメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸（配列番号９０）
aactgggtgaatgtgatcagcgacctgaagaagatcgaggatctgatccagagcatgcacattgatgccaccctgtacacagaatctgatgtgcaccctagctgtaaagtgaccgccatgaagtgttttctgctggagctgcaggtgatttctctggaaagcggagatgcctctatccacgacacagtggagaatctgatcatcctggccaacaatagcctgagcagcaatggcaatgtgacagagtctggctgtaaggagtgtgaggagctggaggagaagaacatcaaggagtttctgcagagctttgtgcacatcgtgcagatgttcatcaatacaagcagcggtgggggctcaggcggaggaggctctggcggaggcggaagcgggggagggggctcaggcggcgggtccttgcagattacatgccctcctccaatgtctgtggagcacgccgatatttgggtgaagtcctacagcctgtacagcagagagagatacatctgcaacagcggctttaagagaaaggccggcacctcttctctgacagagtgcgtgctgaataaggccacaaatgtggcccactggacaacacctagcctgaagtgcattagagatcctgccctggtccaccagaggcctgcccctccatctacagtgacaacagccggagtgacacctcagcctgaatctctgagcccttctggaaaagaacctgccgccagctctcctagctctaataataccgccgccacaacagccgccattgtgcctggatctcagctgatgcctagcaagtctcctagcacaggcacaacagagatcagcagccacgaatcttctcacggaacaccttctcagaccaccgccaagaattgggagctgacagcctctgcctctcaccagcctccaggagtgtatcctcagggccactctgatacaacacccatcctgctgaccatcagcatcctgagcttcttcagcgtggagaaggtggtgatcctggcctgcgtgctgtggaagaagaggatcaagcccatcgtgtggcccagcctgcccgaccacaagaagaccctggagcacctgtgtaagaagcccaggaagaacctgaacgtgagcttcaaccccgagagcttcctggactgccagatccacagggtggacgacatccaggccagggacgaggtggagggcttcctgcaggacaccttcccccagcagctggaggagagcgagaagcagaggctgggcggcgacgtgcagagccccaactgccccagcgaggacgtggtgatcacccccgagagcttcggcagggacagcagcctgacctgcctggccggcaacgtgagcgcctgcgacgcccccatcctgagcagcagcaggagcctggactgcagggagagcggcaagaacggcccccacgtgtaccaggacctgctgctgagcctgggcaccaccaacagcaccctgccaccccccttcagcctgcagagcggcatcctgaccctgaaccccgtggcccagggccagcccatcctgaccagcctgggcagcaaccaggaggaggcctacgtgaccatgagcagcttctaccagaaccag
【００９６】
幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、配列番号１９、８３、８５、８７又は８９と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、配列番号１９、８３、８５、８７、又は８９と１個〜約１００個のアミノ酸（例えば、１個〜約９５個のアミノ酸、１個〜約９０個のアミノ酸、１個〜約８０個のアミノ酸、１個〜約７５個のアミノ酸、１個〜約７０個のアミノ酸、１個〜約６５個のアミノ酸、１個〜約６０個のアミノ酸、１個〜約５５個のアミノ酸、１個〜約５０個のアミノ酸、１個〜約４５個のアミノ酸、１個〜約４０個のアミノ酸、１個〜約３５個のアミノ酸、１個〜約３０個のアミノ酸、１個〜約２５個のアミノ酸、１個〜約２０個のアミノ酸、１個〜約１５個のアミノ酸、１個〜約１０個のアミノ酸、１個〜約５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１００個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約９５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約９０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約８５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約８０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約７５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約７０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約６５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約６０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約５５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約５０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約４５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約４０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約３５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約３０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２５個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約２０個のアミノ酸、約５個のアミノ酸〜約１５個のアミノ酸、又は約５個のアミノ酸〜約１０個のアミノ酸）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、例えば、配列番号１９、８３、８５、８７、又は８９の配列に加えて、１個〜約３００個の付加的なアミノ酸（例えば、１個〜約２５０個のアミノ酸、１個〜約２００個のアミノ酸、１個〜約１５０個のアミノ酸、１個〜約１００個のアミノ酸、１個〜約５０個のアミノ酸、１個〜約２５個のアミノ酸、約５個〜約３００個のアミノ酸、約５個〜約２５０個のアミノ酸、約５個〜約２００個のアミノ酸、約５個〜約１５０個のアミノ酸、約５個〜約１００個のアミノ酸、約５個〜約５０個のアミノ酸、約１０個〜約３００個のアミノ酸、約１０個〜約２５０個のアミノ酸、約１０個〜約２００個のアミノ酸、約１０個〜約１５０個のアミノ酸、約１０個〜約１００個のアミノ酸、又は約１０個〜約５０個のアミノ酸）を含む。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、配列番号１９、８３、８５、８７又は８９のＮ末端から１個〜２０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個のアミノ酸）が除去され、及び／又は配列番号１９、８３、８５、８７又は８９のＣ末端から１個〜２０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個のアミノ酸）が除去された配列番号１９、８３、８５、９７又は８９の配列を含む。
【００９７】
幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸は、配列番号２０、８４、８６、８８又は９０と少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸は、配列番号２０、８４、８６、８８又は９０と１個〜約３００個のヌクレオチド（例えば、１個〜約２５０個のヌクレオチド、１個〜約２００個のヌクレオチド、１個〜約１５０個のヌクレオチド、１個〜約１００個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約３００個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約２５０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約２００個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約１５０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約１００個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約５０個のヌクレオチド、約１０個のヌクレオチド〜約３００個のヌクレオチド、約１０個のヌクレオチド〜約２５０個のヌクレオチド、約１０個のヌクレオチド〜約２００個のヌクレオチド、約１０個のヌクレオチド〜約１５０個のヌクレオチド、約１０個のヌクレオチド〜約１００個のヌクレオチド又は約１０個のヌクレオチド〜約５０個のヌクレオチド）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸は、例えば配列番号２０、８４、８６、８８又は９０に加えて、１個以上の付加的なヌクレオチド（例えば、１個〜約９００個のヌクレオチド、１個〜約８５０個のヌクレオチド、１個〜約８００個のヌクレオチド、１個〜約７５０個のヌクレオチド、１個〜約７００個のヌクレオチド、１個〜約６５０個のヌクレオチド、１個〜約６００個のヌクレオチド、１個〜約５５０個のヌクレオチド、１個〜約５００個のヌクレオチド、１個〜約４５０個のヌクレオチド、１個〜約４００個のヌクレオチド、１個〜約３５０個のヌクレオチド、１個〜約３００個のヌクレオチド、１個〜約２５０個のヌクレオチド、１個〜約２００個のヌクレオチド、１個〜約１５０個のヌクレオチド、１個〜約１００個のヌクレオチド又は１個〜約５０個のヌクレオチド）を含む。付加的又は代替的には、キメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸は、配列番号２０、８４、８６、８８又は９０の５’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していても、及び／又は配列番号２０、８４、８６、８８又は９０の３’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していてもよい。
【００９８】
幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質（例えば、成熟又は前駆タンパク質）は、約２１０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約４６０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約４４０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約４２０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約３８０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約３６０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約３４０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約３２０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約３００アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約２８０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約２６０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約４６０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約４４０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約４２０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約３８０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約３６０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約３４０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約３２０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約３００アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約２８０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約２６０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約４６０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約４４０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約４２０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約３８０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約３６０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約３４０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約３２０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約３００アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約２８０アミノ酸、約２４０アミノ酸〜約２６０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約４６０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約４４０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約４２０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約３８０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約３６０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約３４０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約３２０アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約３００アミノ酸、約２６０アミノ酸〜約２８０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約４６０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約４４０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約４２０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約３８０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約３６０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約３４０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約３２０アミノ酸、約２８０アミノ酸〜約３００アミノ酸、約３００アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約６００アミノ酸、約３００アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約５００アミノ酸、約３００アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約４６０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約４４０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約４２０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約４００アミノ酸、約３００アミノ酸〜約３８０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約３６０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約３４０アミノ酸、約３００アミノ酸〜約３２０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約４６０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約４４０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約４２０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約３８０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約３６０アミノ酸、約３２０アミノ酸〜約３４０アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約４６０アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約４４０アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約４２０アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約３８０アミノ酸、約３４０アミノ酸〜約３６０アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約４６０アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約４４０アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約４２０アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約３６０アミノ酸〜約３８０アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約４６０アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約４４０アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約４２０アミノ酸、約３８０アミノ酸〜約４００アミノ酸、約４００アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約４００アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約４００アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約４００アミノ酸〜約６００アミノ酸、約４００アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約４００アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約４００アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約４００アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約４００アミノ酸〜約５００アミノ酸、約４００アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約４００アミノ酸〜約４６０アミノ酸、約４００アミノ酸〜約４４０アミノ酸、約４００アミノ酸〜約４２０アミノ酸、約４２０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約４２０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約４２０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約４２０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約４２０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約４２０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約４２０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約４２０アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約４２０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約４２０アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約４２０アミノ酸〜約４６０アミノ酸、約４２０アミノ酸〜約４４０アミノ酸、約４４０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約４４０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約４４０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約４４０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約４４０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約４４０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約４４０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約４４０アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約４４０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約４４０アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約４４０アミノ酸〜約４６０アミノ酸、約４６０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約４６０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約４６０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約４６０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約４６０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約４６０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約４６０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約４６０アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約４６０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約４６０アミノ酸〜約４８０アミノ酸、約４８０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約４８０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約４８０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約４８０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約４８０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約４８０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約４８０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約４８０アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約４８０アミノ酸〜約５００アミノ酸、約５００アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約５００アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約５００アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約５００アミノ酸〜約６００アミノ酸、約５００アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約５００アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約５００アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約５００アミノ酸〜約５２０アミノ酸、約５２０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約５２０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約５２０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約５２０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約５２０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約５２０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約５２０アミノ酸〜約５４０アミノ酸、約５４０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約５４０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約５４０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約５４０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約５４０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約５４０アミノ酸〜約５６０アミノ酸、約５６０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約５６０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約５６０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約５６０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約５６０アミノ酸〜約５８０アミノ酸、約５８０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約５８０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約５８０アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約５８０アミノ酸〜約６００アミノ酸、約６００アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約６００アミノ酸〜約６４０アミノ酸、約６００アミノ酸〜約６２０アミノ酸、約６２０アミノ酸〜約６５０アミノ酸、約６２０アミノ酸〜約６４０アミノ酸、又は約６３０アミノ酸〜約６５０アミノ酸の長さであり得る。
【００９９】
幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、そのＮ末端にシグナル配列を更に含む。幾つかの実施形態では、シグナル配列は、配列ＭＤＷＴＷＩＬＦＬＶＡＡＡＴＲＶＨＳ（配列番号２１）を含むか又はこの配列である。幾つかの実施形態では、シグナル配列をコードする核酸は、配列ａｔｇｇａｔｔｇｇａｃｃｔｇｇａｔｔｃｔｇｔｔｔｃｔｇｇｔｇｇｃｃｇｃｔｇｃｃａｃａａｇａｇｔｇｃａｃａｇｃ（配列番号９１）を含むか又はこの配列である。シグナル配列の付加的な例が当該技術分野で既知である。例えば、シグナル配列は、約５アミノ酸〜約３０アミノ酸、約５アミノ酸〜約２８アミノ酸、約５アミノ酸〜約２６アミノ酸、約５アミノ酸〜約２４アミノ酸、約５アミノ酸〜約２２アミノ酸、約５アミノ酸〜約２０アミノ酸、約５アミノ酸〜約１８アミノ酸、約５アミノ酸〜約１６アミノ酸、約５アミノ酸〜約１４アミノ酸、約５アミノ酸〜約１２アミノ酸、約５アミノ酸〜約１０アミノ酸、約５アミノ酸〜約８アミノ酸、約６アミノ酸〜約３０アミノ酸、約６アミノ酸〜約２８アミノ酸、約６アミノ酸〜約２６アミノ酸、約６アミノ酸〜約２４アミノ酸、約６アミノ酸〜約２２アミノ酸、約６アミノ酸〜約２０アミノ酸、約６アミノ酸〜約１８アミノ酸、約６アミノ酸〜約１６アミノ酸、約６アミノ酸〜約１４アミノ酸、約６アミノ酸〜約１２アミノ酸、約６アミノ酸〜約１０アミノ酸、約６アミノ酸〜約８アミノ酸、約８アミノ酸〜約３０アミノ酸、約８アミノ酸〜約２８アミノ酸、約８アミノ酸〜約２６アミノ酸、約８アミノ酸〜約２４アミノ酸、約８アミノ酸〜約２２アミノ酸、約８アミノ酸〜約２０アミノ酸、約８アミノ酸〜約１８アミノ酸、約８アミノ酸〜約１６アミノ酸、約８アミノ酸〜約１４アミノ酸、約８アミノ酸〜約１２アミノ酸、約８アミノ酸〜約１０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１６アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１４アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１２アミノ酸、約１２アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１２アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１２アミノ酸〜約１６アミノ酸、約１２アミノ酸〜約１４アミノ酸、約１４アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１４アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１４アミノ酸〜約１６アミノ酸、約１６アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１６アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１８アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２８アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２６アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２４アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２２アミノ酸、約２２アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２２アミノ酸〜約２８アミノ酸、約２２アミノ酸〜約２６アミノ酸、約２２アミノ酸〜約２４アミノ酸、約２４アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２４アミノ酸〜約２８アミノ酸、約２４アミノ酸〜約２６アミノ酸、約２６アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２６アミノ酸〜約２８アミノ酸、又は約２８アミノ酸〜約３０アミノ酸の長さであり得る。
【０１００】
幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、ペプチドタグを更に含み得る。例えば、タグを用いてキメラ膜貫通タンパク質の精製、作製及び／又は特定を容易にするのを助けることができる。幾つかの実施形態では、タグは、少なくとも６個のヒスチジン残基を含むヒスチジンタグである。タグの付加的な例が当該技術分野で既知である。
【０１０１】
本明細書で提供されるキメラ膜貫通タンパク質のいずれかの非限定的な態様を以下に記載する。
【０１０２】
細胞外ＩＬ−１５ドメイン
本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質のいずれかの幾つかの実施形態では、細胞外ＩＬ−１５ドメインは、野生型ＩＬ−１５タンパク質（例えば、成熟野生型ＩＬ−１５タンパク質）の配列を含むか又はこの配列である。例えば、野生型ＩＬ−１５タンパク質は、野生型ヒトＩＬ−１５タンパク質（例えば、成熟野生型ヒトＩＬ−２タンパク質）、野生型マウスＩＬ−１５タンパク質（例えば、成熟野生型マウスＩＬ−１５タンパク質）、野生型チンパンジーＩＬ−１５タンパク質（例えば、成熟野生型チンパンジーＩＬ−１５タンパク質）又は野生型サルＩＬ−１５タンパク質（例えば、成熟野生型サルＩＬ−１５タンパク質）であり得る。野生型ＩＬ−１５タンパク質配列及びこれらの例示的なＩＬ−１５タンパク質配列をコードする核酸の非限定的な例を以下に提示する。
例示的なヒトＩＬ−１５アイソフォーム１（配列番号２２）
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDT VENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
ヒトＩＬ−１５アイソフォーム１をコードする核酸（配列番号２３）
aactgggtgaatgtaataagtgatttgaaaaaaattgaagatcttattcaatctatgcatattgatgctactttatatacggaaagtgatgttcaccccagttgcaaagtaacagcaatgaagtgctttctcttggagttacaagttatttcacttgagtccggagatgcaagtattcatgatacagtagaaaatctgatcatcctagcaaacaacagtttgtcttctaatgggaatgtaacagaatctggatgcaaagaatgtgaggaactggaggaaaaaaatattaaagaatttttgcagagttttgtacatattgtccaaatgttcatcaacacttct
例示的なヒトＩＬ−１５アイソフォーム２（配列番号２４）
MVLGTIDLCSCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
ヒトＩＬ−１５アイソフォーム２をコードする核酸（配列番号２５）
atggtattgggaaccatagatttgtgcagctgtttcagtgcagggcttcctaaaacagaagccaactgggtgaatgtaataagtgatttgaaaaaaattgaagatcttattcaatctatgcatattgatgctactttatatacggaaagtgatgttcaccccagttgcaaagtaacagcaatgaagtgctttctcttggagttacaagttatttcacttgagtccggagatgcaagtattcatgatacagtagaaaatctgatcatcctagcaaacaacagtttgtcttctaatgggaatgtaacagaatctggatgcaaagaatgtgaggaactggaggaaaaaaatattaaagaatttttgcagagttttgtacatattgtccaaatgttcatcaacacttcttga
例示的なマウスＩＬ−１５変異体Ａ（配列番号２６）
NWIDVRYDLEKIESLIQSIHIDTTLYTDSDFHPSCKVTAMNCFLLELQVILHEYSNMTLNETVRNVLYLANSTLSSNKNVAESGCKECEELEEKTFTEFLQSFIRIVQMFINTS
マウスＩＬ−１５変異体Ａをコードする核酸（配列番号２７）
aactggatagatgtaagatatgacctggagaaaattgaaagccttattcaatctattcatattgacaccactttatacactgacagtgactttcatcccagttgcaaagttactgcaatgaactgctttctcctggaattgcaggttattttacatgagtacagtaacatgactcttaatgaaacagtaagaaacgtgctctaccttgcaaacagcactctgtcttctaacaagaatgtagcagaatctggctgcaaggaatgtgaggagctggaggagaaaaccttcacagagtttttgcaaagctttatacgcattgtccaaatgttcatcaacacgtcc
例示的なマウスＩＬ−１５変異体Ｂ（配列番号２８）
NWIDVRYDLEKIESLIQSIHIDTTLYTDSDFHPSCKVTAMNCFLLELQVILHEYSNMTLNETVRNVLYLANSTLSSNKNVAESGCKECEELEEKTFTEFLQSFIRIVQMFINTS
マウスＩＬ−１５変異体Ｂをコードする核酸（配列番号２９）
aactggatagatgtaagatatgacctggagaaaattgaaagccttattcaatctattcatattgacaccactttatacactgacagtgactttcatcccagttgcaaagttactgcaatgaactgctttctcctggaattgcaggttattttacatgagtacagtaacatgactcttaatgaaacagtaagaaacgtgctctaccttgcaaacagcactctgtcttctaacaagaatgtagcagaatctggctgcaaggaatgtgaggagctggaggagaaaaccttcacagagtttttgcaaagctttatacgcattgtccaaatgttcatcaacacgtcc
【０１０３】
幾つかの実施形態では、細胞外ＩＬ−１５ドメインは、野生型ＩＬ−１５タンパク質（例えば、野生型成熟ＩＬ−１５タンパク質、例えば配列番号２２、２４、２６又は２８）と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、細胞外ＩＬ−１５ドメインは、配列番号２２、２４、２６、又は２８と１個〜２５個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個又は２５個のアミノ酸）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、細胞外ＩＬ−１５ドメインは、例えば、配列番号２２、２４、２６、又は２８の配列に加えて、１つ以上の付加的なアミノ酸（例えば、１個〜約１００個のアミノ酸、１個〜約８０個のアミノ酸、１個〜約６０個のアミノ酸、１個〜約４０個のアミノ酸、１個〜約２０個のアミノ酸、１個〜約１０個のアミノ酸、約５個〜約１００個のアミノ酸、約５個〜約８０個のアミノ酸、約５個〜約６０個のアミノ酸、約５個〜約４０個のアミノ酸、約５個〜約２０個のアミノ酸、約１０個〜約１００個のアミノ酸、約１０個〜約８０個のアミノ酸、約１０個〜約６０個のアミノ酸、約１０個〜約４０個のアミノ酸、又は約１０個〜約２０個のアミノ酸）を含む。付加的又は代替的には、細胞外ＩＬ−１５ドメインは、配列番号２２、２４、２６又は２８の配列と比較して１個〜約２５個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個又は２５個のアミノ酸）が欠如していてもよい。
【０１０４】
幾つかの実施形態では、細胞外ＩＬ−１５ドメインをコードする核酸は、配列番号２３、２５、２７又は２９と少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、細胞外ＩＬ−１５ドメインをコードする核酸は、配列番号２３、２５、２７、又は２９と１個〜約７５個のヌクレオチド（例えば、１個〜約７０個のヌクレオチド、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４０個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約７５個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約７０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約６０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約５０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約４０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約３０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約２０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約１０個のヌクレオチド）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、細胞外ＩＬ−１５ドメインをコードする核酸は、例えば、配列番号２３、２５、２７、又は２９の配列に加えて、１つ以上の付加的なヌクレオチド（例えば、１個〜約３００個のヌクレオチド、１個〜約２５０個のヌクレオチド、１個〜約２００個のヌクレオチド、１個〜約１５０個のヌクレオチド、１個〜約１００個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約３００個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約２５０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約２００個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約１５０個のヌクレオチド、約５個のヌクレオチド〜約１００個のヌクレオチド、又は約５個のヌクレオチド〜約５０個のヌクレオチド）を含む。付加的又は代替的には、細胞外ＩＬ−１５ドメインをコードする核酸は、配列番号２３、２５、２７又は２９の５’末端から１個〜７５個のヌクレオチド（例えば、１個〜約７０個のヌクレオチド、１個〜約６５個のヌクレオチド、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していても、及び／又は配列番号２３、２５、２７又は２９の３’末端から１個〜６０個のヌクレオチド（例えば、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約５５個のヌクレオチド、１個〜約５０個のヌクレオチド、１個〜約４５個のヌクレオチド、１個〜４０個のヌクレオチド、１個〜約３５個のヌクレオチド、１個〜約３０個のヌクレオチド、１個〜約２５個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、１個〜約１５個のヌクレオチド、１個〜約１０個のヌクレオチド又は１個〜約５個のヌクレオチド）が欠如していてもよい。
【０１０５】
当業者が理解し得るように、異なる種に由来する野生型ＩＬ−１５タンパク質間で保存されていないアミノ酸が突然変異する（例えば、異なるアミノ酸で置換される）場合、それらがＩＬ−１５タンパク質の１つ以上の活性のレベルの低下を引き起こす可能性はより低い。対照的に、異なる種に由来する野生型ＩＬ−１５タンパク質間で保存されているアミノ酸が突然変異する（例えば、異なるアミノ酸で置換される）場合、それらがＩＬ−１５タンパク質の１つ以上の活性のレベルの低下を引き起こす可能性はより高い。この知識を考慮して、当業者は、ＩＬ−１５タンパク質の活性を低下させることなく置換することができる野生型ＩＬ−１５タンパク質中のアミノ酸位置（例えば、非保存アミノ酸）を選択することができる。
【０１０６】
幾つかの実施形態では、細胞外ＩＬ−１５ドメインは、１個〜１０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸が野生型ＩＬ−１５タンパク質の配列のＮ末端から除去された野生型ＩＬ−１５タンパク質の配列（例えば、成熟野生型ＩＬ−１５タンパク質、例えば本明細書に記載される成熟野生型ＩＬ−１５タンパク質のいずれか、例えば配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６又は配列番号２８）である。幾つかの実施形態では、細胞外ＩＬ−１５ドメインは、１個〜１０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸が野生型ＩＬ−１５タンパク質の配列のＣ末端から除去された野生型ＩＬ−１５タンパク質の配列（例えば、成熟野生型ＩＬ−１５タンパク質、例えば本明細書に記載される成熟野生型ＩＬ−１５タンパク質のいずれか、例えば成熟野生型ヒトＩＬ−１５タンパク質、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６又は配列番号２８）である。幾つかの実施形態では、細胞外ＩＬ−１５ドメインは、野生型ＩＬ−１５タンパク質の配列のＮ末端からの１個〜１０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸の除去、及び野生型ＩＬ−１５タンパク質の配列のＣ末端からの１個〜１０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸の除去の両方を有する野生型ＩＬ−１５タンパク質の配列（例えば、成熟野生型ＩＬ−１５タンパク質、例えば本明細書に記載される成熟野生型ＩＬ−１５タンパク質のいずれか、例えば成熟野生型ヒトＩＬ−１５タンパク質、例えば配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６又は配列番号２８）である。
【０１０７】
当業者に理解されるように、細胞外ＩＬ−１５ドメインを有するキメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸が配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７又は配列番号２９と比較して１つ以上の付加的なヌクレオチドを含むか又は欠いている場合、ナンセンスコドンが導入されず、完全なタンパク質が翻訳され得るように翻訳リーディングフレームを依然として維持する必要がある（例えば、細胞外ＩＬ−１５ドメインを有するキメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸は、キメラ膜貫通タンパク質の細胞外ＩＬ−１５部分において３つ又はその倍数のヌクレオチドを含むか又は欠くことができる）。
【０１０８】
ＩＬ−７受容体のα鎖
本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質の幾つかの実施形態は、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の配列又はその部分を更に含み得る。例えば、本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質は、ヒト、マウス、ラット、サル、チンパンジー、ブタ、イヌ、ネコ若しくは任意の他の適切な種に由来するＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の配列、又はその部分を含み得る。ＩＬ−７受容体の野生型α鎖の非限定的な例を以下に記載する。ＩＬ−７受容体のα鎖の付加的な例が当該技術分野で既知である。幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体のα鎖の配列又はその部分を含むキメラ膜貫通タンパク質は、ＩＬ−７受容体のα鎖の膜貫通ドメイン（例えば、本明細書に記載のＩＬ−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインのいずれか）を含む。
例示的な野生型ヒトＩＬ−７受容体α鎖（配列番号３０）
ESGYAQNGDLEDAELDDYSFSCYSQLEVNGSQHSLTCAFEDPDVNITNLEFEICGALVEVKCLNFRKLQEIYFIETKKFLLIGKSNICVKVGEKSLTCKKIDLTTIVKPEAPFDLSVVYREGANDFVVTFNTSHLQKKYVKVLMHDVAYRQEKDENKWTHVNLSSTKLTLLQRKLQPAAMYEIKVRSIPDHYFKGFWSEWSPSYYFRTPEINNSSGEMDPILLTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ
野生型ヒトＩＬ−７受容体α鎖をコードする核酸（配列番号３１）
gaaagtggctatgctcaaaatggagacttggaagatgcagaactggatgactactcattctcatgctatagccagttggaagtgaatggatcgcagcactcactgacctgtgcttttgaggacccagatgtcaacatcaccaatctggaatttgaaatatgtggggccctcgtggaggtaaagtgcctgaatttcaggaaactacaagagatatatttcatcgagacaaagaaattcttactgattggaaagagcaatatatgtgtgaaggttggagaaaagagtctaacctgcaaaaaaatagacctaaccactatagttaaacctgaggctccttttgacctgagtgtcgtctatcgggaaggagccaatgactttgtggtgacatttaatacatcacacttgcaaaagaagtatgtaaaagttttaatgcacgatgtagcttaccgccaggaaaaggatgaaaacaaatggacgcatgtgaatttatccagcacaaagctgacactcctgcagagaaagctccaaccggcagcaatgtatgagattaaagttcgatccatccctgatcactattttaaaggcttctggagtgaatggagtccaagttattacttcagaactccagagatcaataatagctcaggggagatggatcctatcttactaaccatcagcattttgagttttttctctgtcgctctgttggtcatcttggcctgtgtgttatggaaaaaaaggattaagcctatcgtatggcccagtctccccgatcataagaagactctggaacatctttgtaagaaaccaagaaaaaatttaaatgtgagtttcaatcctgaaagtttcctggactgccagattcatagggtggatgacattcaagctagagatgaagtggaaggttttctgcaagatacgtttcctcagcaactagaagaatctgagaagcagaggcttggaggggatgtgcagagccccaactgcccatctgaggatgtagtcatcactccagaaagctttggaagagattcatccctcacatgcctggctgggaatgtcagtgcatgtgacgcccctattctctcctcttccaggtccctagactgcagggagagtggcaagaatgggcctcatgtgtaccaggacctcctgcttagccttgggactacaaacagcacgctgccccctccattttctctccaatctggaatcctgacattgaacccagttgctcagggtcagcccattcttacttccctgggatcaaatcaagaagaagcatatgtcaccatgtccagcttctaccaaaaccag
例示的な野生型マウスＩＬ−７受容体α鎖変異体１（配列番号３２）
ESGNAQDGDLEDADADDHSFWCHSQLEVDGSQHLLTCAFNDSDINTANLEFQICGALLRVKCLTLNKLQDIYFIKTSEFLLIGSSNICVKLGQKNLTCKNMAINTIVKAEAPSDLKVVYRKEANDFLVTFNAPHLKKKYLKKVKHDVAYRPARGESNWTHVSLFHTRTTIPQRKLRPKAMYEIKVRSIPHNDYFKGFWSEWSPSSTFETPEPKNQGGWDPVLPSVTILSLFSVFLLVILAHVLWKKRIKPVVWPSLPDHKKTLEQLCKKPKTSLNVSFNPESFLDCQIHEVKGVEARDEVESFLPNDLPAQPEELETQGHRAAVHSANRSPETSVSPPETVRRESPLRCLARNLSTCNAPPLLSSRSPDYRDGDRNRPPVYQDLLPNSGNTNVPVPVPQPLPFQSGILIPVSQRQPISTSSVLNQEEAYVTMSSFYQNK
野生型マウスＩＬ−７受容体α鎖変異体１をコードする核酸（配列番号３３）
gaaagtggaaatgcccaggatggagacctagaagatgcagacgcggacgatcactccttctggtgccacagccagttggaagtggatggaagtcaacatttattgacttgtgcttttaatgactcagacatcaacacagctaatctggaatttcaaatatgtggggctcttttacgagtgaaatgcctaactcttaacaagctgcaagatatatattttataaagacatcagaattcttactgattggtagcagcaatatatgtgtgaagcttggacaaaagaatttaacttgcaaaaatatggctataaacacaatagttaaagccgaggctccctctgacctgaaagtcgtttatcgcaaagaagcaaatgattttttggtgacatttaatgcacctcacttgaaaaagaaatatttaaaaaaagtaaagcatgatgtggcctaccgcccagcaaggggtgaaagcaactggacgcatgtatctttattccacacaagaacaacaatcccacagagaaaactacgaccaaaagcaatgtatgaaatcaaagtccgatccattccccataacgattacttcaaaggcttctggagcgagtggagtccaagttctaccttcgaaactccagaacccaagaatcaaggaggatgggatcctgtcttgccaagtgtcaccattctgagtttgttctctgtgtttttgttggtcatcttagcccatgtgctatggaaaaaaaggattaaacctgtcgtatggcctagtctccccgatcataagaaaactctggaacaactatgtaagaagccaaaaacgagtctgaatgtgagtttcaatcccgaaagtttcctggactgccagattcatgaggtgaaaggcgttgaagccagggacgaggtggaaagttttctgcccaatgatcttcctgcacagccagaggagttggagacacagggacacagagccgctgtacacagtgcaaaccgctcgcctgagacttcagtcagcccaccagaaacagttagaagagagtcacccttaagatgcctggctagaaatctgagtacctgcaatgcccctccactcctttcctctaggtcccctgactacagagatggtgacagaaataggcctcctgtgtatcaagacttgctgccaaactctggaaacacaaatgtccctgtccctgtccctcaaccattgcctttccagtcgggaatcctgataccagtttctcagagacagcccatctccacttcctcagtactgaatcaagaagaagcgtatgtcaccatgtctagtttttaccaaaacaaa
例示的な野生型マウスＩＬ−７受容体α鎖変異体２（配列番号３４）
ESGNAQDGDLEDADADDHSFWCHSQLEVDGSQHLLTCAFNDSDINTANLEFQICGALLRVKCLTLNKLQDIYFIKTSEFLLIGSSNICVKLGQKNLTCKNMAINTIVKAEAPSDLKVVYRKEANDFLVTFNAPHLKKKYLKKVKHDVAYRPARGESNWTHVSLFHTRTTIPQRKLRPKAMYEIKVRSIPHNDYFKGFWSEWSPSSTFETPEPKNQGGWDPVLPSVTILSLFSVFLLVILAHVLWKKRIKPVVWPSLPDHKKTLEQL
マウスＩＬ−７受容体α鎖変異体２をコードする核酸（配列番号３５）
atgatggctctgggtagagctttcgctatagttttctgcttaattcaagctgtttctggagaaagtggaaatgcccaggatggagacctagaagatgcagacgcggacgatcactccttctggtgccacagccagttggaagtggatggaagtcaacatttattgacttgtgcttttaatgactcagacatcaacacagctaatctggaatttcaaatatgtggggctcttttacgagtgaaatgcctaactcttaacaagctgcaagatatatattttataaagacatcagaattcttactgattggtagcagcaatatatgtgtgaagcttggacaaaagaatttaacttgcaaaaatatggctataaacacaatagttaaagccgaggctccctctgacctgaaagtcgtttatcgcaaagaagcaaatgattttttggtgacatttaatgcacctcacttgaaaaagaaatatttaaaaaaagtaaagcatgatgtggcctaccgcccagcaaggggtgaaagcaactggacgcatgtatctttattccacacaagaacaacaatcccacagagaaaactacgaccaaaagcaatgtatgaaatcaaagtccgatccattccccataacgattacttcaaaggcttctggagcgagtggagtccaagttctaccttcgaaactccagaacccaagaatcaaggaggatgggatcctgtcttgccaagtgtcaccattctgagtttgttctctgtgtttttgttggtcatcttagcccatgtgctatggaaaaaaaggattaaacctgtcgtatggcctagtctccccgatcataagaaaactctggaacaactatag
【０１０９】
本明細書で提供されるキメラ膜貫通タンパク質のいずれかの幾つかの実施形態は、例えば配列番号３０、３２若しくは３４と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一若しくは１００％同一の配列、又はその部分を含み得る。本明細書で提供されるキメラ膜貫通タンパク質のいずれかの幾つかの実施形態は、例えば配列番号３０、３２又は３４と１個〜６０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個又は６０個のアミノ酸）が異なる配列を含み得る。本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質のいずれかの幾つかの実施形態は、例えば配列番号３０、３２又は３４とは１個〜６０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個又は６０個のアミノ酸）が欠如していることで異なる配列を更に含み得る。
【０１１０】
幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体のα鎖をコードする核酸は、配列番号３１、３３、又は３５と少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一、又は１００％同一の配列を含むか、又はその配列である。幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体のα鎖をコードする核酸は、配列番号３１、３３、又は３５と１個以上のヌクレオチド（例えば、１個〜約１８０個のヌクレオチド、１個〜約１６０個のヌクレオチド、１個〜約１４０個のヌクレオチド、１個〜約１２０個のヌクレオチド、１個〜約１００個のヌクレオチド、１個〜約８０個のヌクレオチド、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約４０個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、約５個〜約１８０個のヌクレオチド、約５個〜約１８０個のヌクレオチド、約５個〜約１６０個のヌクレオチド、約５個〜約１６０個のヌクレオチド、約５個〜約１４０個のヌクレオチド、約５個〜約１２０個のヌクレオチド、約５個〜約１００個のヌクレオチド、約５個〜約８０個のヌクレオチド、約５個〜約６０個のヌクレオチド、約５個〜約４０個のヌクレオチド、又は約５個〜約２０個のヌクレオチド）が異なる配列を含む。付加的又は代替的には、ＩＬ−７受容体のα鎖をコードする核酸は、配列番号３１、３３又は３５の配列と比較して１個以上のヌクレオチド（例えば、１個〜約１８０個のヌクレオチド、１個〜約１６０個のヌクレオチド、１個〜約１４０個のヌクレオチド、１個〜約１２０個のヌクレオチド、１個〜約１００個のヌクレオチド、１個〜約８０個のヌクレオチド、１個〜約６０個のヌクレオチド、１個〜約４０個のヌクレオチド、１個〜約２０個のヌクレオチド、約５個〜約１８０個のヌクレオチド、約５個〜約１８０個のヌクレオチド、約５個〜約１６０個のヌクレオチド、約５個〜約１６０個のヌクレオチド、約５個〜約１４０個のヌクレオチド、約５個〜約１２０個のヌクレオチド、約５個〜約１００個のヌクレオチド、約５個〜約８０個のヌクレオチド、約５個〜約６０個のヌクレオチド、約５個〜約４０個のヌクレオチド又は約５個〜約２０個のヌクレオチド）が欠如していてもよい。
【０１１１】
当業者が理解し得るように、異なる種に由来するＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖間で保存されていないアミノ酸が突然変異する（例えば、異なるアミノ酸で置換される）場合、それらがＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の１つ以上の活性のレベルの低下を引き起こす可能性はより低い。対照的に、異なる種に由来するＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖間で保存されているアミノ酸が突然変異する（例えば、異なるアミノ酸で置換される）場合、それらがＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の１つ以上の活性のレベルの低下を引き起こす可能性はより高い。この知識を考慮して、当業者は、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の活性を低下させることなく置換することができるＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖中のアミノ酸位置（例えば、非保存アミノ酸）を選択することができる。
【０１１２】
本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質のいずれかの幾つかの実施形態は、ＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の配列のＮ末端から１個〜１０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸が除去されたＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の配列（例えば、ＩＬ−７受容体タンパク質の成熟野生型α鎖、例えば本明細書に記載のＩＬ−７受容体の成熟野生型α鎖のいずれか、例えばＩＬ−７受容体タンパク質の成熟野生型ヒトα鎖、例えば配列番号３０）を含み得る。本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質のいずれかの幾つかの実施形態は、ＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の配列のＣ末端から１個〜１０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸が除去されたＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の配列（例えば、ＩＬ−７受容体タンパク質の成熟野生型α鎖、例えば本明細書に記載のＩＬ−７受容体の成熟野生型α鎖のいずれか、例えばＩＬ−７受容体タンパク質の成熟野生型ヒトα鎖、例えば配列番号３０）を含み得る。本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質のいずれかの幾つかの実施形態は、ＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の配列のＮ末端からの１個〜１０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸の除去、及びＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の配列のＣ末端からの１個〜１０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）のアミノ酸の除去の両方を有するＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の配列（例えば、ＩＬ−７受容体タンパク質の成熟野生型α鎖、例えば本明細書に記載のＩＬ−７受容体の成熟野生型α鎖のいずれか、例えばＩＬ−７受容体タンパク質の成熟野生型ヒトα鎖、例えば配列番号３０）を含み得る。
【０１１３】
当業者に理解されるように、ＩＬ−７受容体タンパク質ドメインのα鎖を有するキメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸が配列番号３１、配列番号３３又は配列番号３５と比較して１つ以上の付加的なヌクレオチドを含むか又は欠いている場合、ナンセンスコドンが導入されず、完全なタンパク質が翻訳され得るように翻訳リーディングフレームを依然として維持する必要がある（例えば、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖をコードするドメインを有するキメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸は、ＩＬ−７受容体のα鎖をコードするドメインにおいて３つ又はその倍数のヌクレオチドを含むか又は欠くことができる）。
【０１１４】
ＩＬ−１５受容体のα鎖の細胞外ｓｕｓｈｉドメイン
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるキメラ膜貫通受容体は、ＩＬ−１５受容体のα鎖に由来する１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）のｓｕｓｈｉドメインを含み得る。例えば、本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質は、ＩＬ−１５受容体の野生型α鎖（例えば、ＩＬ−１５受容体の野生型ヒトα鎖、ＩＬ−１５受容体の野生型マウスα鎖、ＩＬ−１５受容体の野生型ラットα鎖、ＩＬ−１５受容体の野生型サルα鎖、ＩＬ−１５受容体の野生型チンパンジーα鎖、ＩＬ−１５受容体の野生型ブタα鎖、ＩＬ−１５受容体の野生型イヌα鎖又はＩＬ−１５受容体の野生型ネコα鎖）に由来するｓｕｓｈｉドメインを含み得る。ＩＬ−１５受容体に由来するｓｕｓｈｉドメインの非限定的な例を以下に記載する。ＩＬ−１５受容体に由来するｓｕｓｈｉドメインの付加的な例が当該技術分野で既知である。
【０１１５】
ショートコンセンサスリピート又は１型糖タンパク質モチーフとしても知られるｓｕｓｈｉドメインは、タンパク質間相互作用における共通モチーフである。ｓｕｓｈｉドメインは、補体成分Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ、Ｈ因子及びＣ２ｍ、並びに非免疫性分子である第ＸＩＩＩ因子及びβ２−糖タンパク質を含む多数のタンパク質結合分子上で特定されている。典型的なｓｕｓｈｉドメインは、およそ６０個のアミノ酸残基を有し、４つのシステインを含有する（Ranganathan, Pac. Symp Biocomput. 2000:155-67）。第１のシステインは、第３のシステインとジスルフィド結合を形成することができ、第２のシステインは、第４のシステインとジスルフィド架橋を形成することができる。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、ｓｕｓｈｉドメインは、約２５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約７５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約７０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約６５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約６０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約５５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約５０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約４５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約４０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約３５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約３０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約８５アミノ酸、約３０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約７５アミノ酸、約３０アミノ酸〜約７０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約６５アミノ酸、約３０アミノ酸〜約６０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約５５アミノ酸、約３０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約４５アミノ酸、約３０アミノ酸〜約４０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約３５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約７５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約７０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約６５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約６０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約５５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約５０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約４５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約４０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約８５アミノ酸、約４０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約７５アミノ酸、約４０アミノ酸〜約７０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約６５アミノ酸、約４０アミノ酸〜約６０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約５５アミノ酸、約４０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約４５アミノ酸、約４５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約４５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約７５アミノ酸、約４５アミノ酸〜約７０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約６５アミノ酸、約４５アミノ酸〜約６０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約５５アミノ酸、約４５アミノ酸〜約５０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約８５アミノ酸、約５０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約７５アミノ酸、約５０アミノ酸〜約７０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約６５アミノ酸、約５０アミノ酸〜約６０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約５５アミノ酸、約５５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約５５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約７５アミノ酸、約５５アミノ酸〜約７０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約６５アミノ酸、約５５アミノ酸〜約６０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約８５アミノ酸、約６０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約７５アミノ酸、約６０アミノ酸〜約７０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約６５アミノ酸、約６５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約６５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約７５アミノ酸、約６５アミノ酸〜約７０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約８５アミノ酸、約７０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約７５アミノ酸、約７５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約７５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約８５アミノ酸、又は約８５アミノ酸〜約９０アミノ酸の長さであり得る。
【０１１７】
幾つかの実施形態では、細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−２受容体の成熟野生型α鎖、例えばＩＬ−２受容体の成熟野生型ヒトα鎖の細胞外部分、例えば配列番号３６又は３７と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。
ＩＬ−１５アイソフォーム１の野生型ヒトα鎖に由来するｓｕｓｈｉドメイン（配列番号３６）
CPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCI
ＩＬ−１５アイソフォーム２の野生型ヒトα鎖に由来するｓｕｓｈｉドメイン（配列番号３７）
CPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCI
ＩＬ−１５アイソフォーム１の野生型マウスα鎖に由来するｓｕｓｈｉドメイン（配列番号３８）
CPPPVSIEHADIRVKNYSVNSRERYVCNSGFKRKAGTSTLIECVINKNTNVAHWTTPSLKCI
ＩＬ−１５アイソフォーム４の野生型マウスα鎖に由来するｓｕｓｈｉドメイン（配列番号３９）
CPPPVSIEHADIRVKNYSVNSRERYVCNSGFKRKAGTSTLIECVINKNTNVAHWTTPSLKCI
ＩＬ−１５タンパク質の野生型ニワトリα鎖に由来するｓｕｓｈｉドメイン（配列番号４０）
CPRLSTTEFADVAAETYPLKTKLRYECDSGYRRRSGNTLTIRCQNVSGTASWVHDELVC
ＩＬ−１５アイソフォーム１の野生型ヒトα鎖に由来する細胞外部分（配列番号４１）
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTT
【０１１８】
幾つかの実施形態では、細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５受容体の成熟野生型α鎖の細胞外部分（例えば、ＩＬ−１５受容体の成熟野生型ヒトα鎖の細胞外部分、例えば配列番号４１）である。幾つかの実施形態では、細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５受容体の成熟野生型α鎖の細胞外部分（例えば、配列番号４１）と少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％同一の配列である。幾つかの実施形態では、細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５受容体の成熟野生型α鎖の細胞外部分の配列のＮ末端から１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸が除去されたＩＬ−１５受容体の成熟野生型α鎖の細胞外部分の配列（例えば、配列番号４１）である。幾つかの実施形態では、細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５受容体の成熟野生型α鎖の細胞外部分の配列のＣ末端から１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸が除去されたＩＬ−１５受容体の成熟野生型α鎖の細胞外部分の配列（例えば、配列番号４１）である。幾つかの実施形態では、細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５受容体の成熟野生型α鎖の細胞外部分の配列のＮ末端からの１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸の除去、及びＩＬ−１５受容体の成熟野生型α鎖の細胞外部分の配列のＣ末端からの１個〜２０個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）のアミノ酸の除去を有するＩＬ−１５受容体の成熟野生型α鎖の細胞外部分の配列（例えば、配列番号４１）である。
【０１１９】
幾つかの実施形態では、細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５受容体の野生型α鎖に由来するｓｕｓｈｉドメインの配列（例えば、本明細書に記載されるＩＬ−１５受容体の野生型α鎖に由来するｓｕｓｈｉドメインのいずれか、例えばＩＬ−１５受容体の野生型ヒトα鎖に由来するｓｕｓｈｉドメイン、例えば配列番号３６又は３７の一方又は両方を含む配列）を含むか又はその配列である。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質の細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５受容体の野生型α鎖のｓｕｓｈｉドメイン（例えば、配列番号３６、３７、３８、３９又は４０）と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含む。
【０１２１】
当業者が理解し得るように、異なる種に由来するＩＬ−１５受容体タンパク質の野生型α鎖に由来するｓｕｓｈｉドメイン間で保存されていないアミノ酸が突然変異する（例えば、異なるアミノ酸で置換される）場合、それらがＩＬ−１５受容体タンパク質のα鎖に由来するｓｕｓｈｉドメインのＩＬ−１５結合活性のレベルの低下を引き起こす可能性はより低い。対照的に、異なる種に由来するＩＬ−１５受容体タンパク質の野生型α鎖に由来するｓｕｓｈｉドメイン間で保存されているアミノ酸が突然変異する（例えば、異なるアミノ酸で置換される）場合、それらがＩＬ−１５受容体タンパク質のα鎖に由来するｓｕｓｈｉドメインのＩＬ−１５結合活性のレベルの低下を引き起こす可能性はより高い。この知識を考慮して、当業者は、ＩＬ−１５受容体タンパク質のα鎖のｓｕｓｈｉドメインの活性を低下させることなく置換することができるＩＬ−１５受容体タンパク質のα鎖のｓｕｓｈｉドメイン中のアミノ酸位置（例えば、非保存アミノ酸）を選択することができる。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質の細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５受容体の野生型α鎖に由来するｓｕｓｈｉドメインのＮ末端から１個〜５個（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸が除去されたＩＬ−１５受容体の野生型α鎖に由来するｓｕｓｈｉドメインの配列（例えば、配列番号３６、３７、３８、３９又は４０のいずれか）である。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質の細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５受容体の野生型α鎖に由来するｓｕｓｈｉドメインのＣ末端から１個〜５個（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸が除去されたＩＬ−１５受容体の野生型α鎖に由来するｓｕｓｈｉドメインの配列（例えば、配列番号３６、３７、３８、３９又は４０のいずれか）である。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質の細胞外ｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５受容体の野生型α鎖に由来するｓｕｓｈｉドメインのＮ末端からの１個〜５個（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸の除去、及びＩＬ−１５受容体の野生型α鎖に由来するｓｕｓｈｉドメインのＣ末端からの１個〜５個（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸の除去を有するＩＬ−１５受容体の野生型α鎖に由来するｓｕｓｈｉドメインの配列（例えば、配列番号３６、３７、３８、３９又は４０のいずれか）である。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、２つのｓｕｓｈｉドメインを含む。幾つかの実施形態では、ｓｕｓｈｉドメインは各々、独立して本明細書に記載されるｓｕｓｈｉドメインのいずれかであり得る。
【０１２４】
ＩＬ−７受容体のα鎖の膜貫通ドメイン
本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質は、ヒト、マウス、ラット、サル、チンパンジー、ブタ、イヌ、ネコ又は任意の他の適切な種に由来するＩＬ−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメインを含み得る。ＩＬ−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインの非限定的な例を以下に記載する。ＩＬ−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインの付加的な例が当該技術分野で既知である。
ＩＬ−７受容体の野生型ヒトα鎖の膜貫通ドメイン（配列番号１）
PILLTISILSFFSVALLVILACVLW
ＩＬ−７受容体アイソフォーム１の野生型マウスα鎖の膜貫通ドメイン（配列番号４２）
PVLPSVTILSLFSVFLLVILAHVLW
ＩＬ−７受容体アイソフォーム２の野生型マウスα鎖の膜貫通ドメイン（配列番号４２）
PVLPSVTILSLFSVFLLVILAHVLW
ＩＬ−７受容体の野生型カニクイザルα鎖の膜貫通ドメイン（配列番号４４）
PILLTISLLSFFSVALLVILACVLW
【０１２５】
幾つかの実施形態では、ＩＬ−２受容体タンパク質のα鎖に由来する膜貫通ドメインは、約１０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約４５アミノ酸、約１０アミノ酸〜約４０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約３５アミノ酸、約１０アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２５アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１５アミノ酸、約１５アミノ酸〜約５０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約４５アミノ酸、約１５アミノ酸〜約４０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約３５アミノ酸、約１５アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約２５アミノ酸、約１５アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１５アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１８アミノ酸〜約５０アミノ酸、約１８アミノ酸〜約４５アミノ酸、約１８アミノ酸〜約４０アミノ酸、約１８アミノ酸〜約３５アミノ酸、約１８アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２５アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約４５アミノ酸、約２０アミノ酸〜約４０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約３５アミノ酸、約２０アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２５アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２２アミノ酸、約２２アミノ酸〜約５０アミノ酸、約２２アミノ酸〜約４５アミノ酸、約２２アミノ酸〜約４０アミノ酸、約２２アミノ酸〜約３５アミノ酸、約２２アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２２アミノ酸〜約２５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約５０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約４５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約４０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約３５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約３０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約４５アミノ酸、約３０アミノ酸〜約４０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約３５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約５０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約４５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約４０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約４５アミノ酸、又は約４５アミノ酸〜約５０アミノ酸の長さであり得る。
【０１２６】
本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質のいずれかの幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインは、ＩＬ−７受容体の野生型α鎖に由来する膜貫通ドメイン（例えば、ＩＬ−７受容体の野生型ヒトα鎖の膜貫通ドメイン、例えば配列番号１）（例えば、下に挙げる又は当該技術分野で既知のＩＬ−７受容体の野生型α鎖の例示的な膜貫通ドメインのいずれか、例えば配列番号１、４２、４３又は４４）であり得る。
【０１２７】
幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインは、ＩＬ−７受容体の野生型α鎖に由来する膜貫通ドメイン（例えば、配列番号１、４２、４３又は４４のいずれか１つ）と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインは、ＩＬ−７受容体の野生型α鎖の膜貫通ドメイン（例えば、配列番号１、４２、４３又は４４のいずれか１つ）と１個〜５個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインは、例えば配列番号１、４２、４３又は４４の配列に加えて、１個〜２０個の付加的なアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個のアミノ酸）を含む。幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインは、配列番号１、４２、４３又は４４のいずれか１つの配列を有し得るが、１個〜５個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個のアミノ酸）が欠如し得る。
【０１２８】
当業者が理解し得るように、異なる種に由来するＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖に由来する膜貫通ドメイン間で保存されていないアミノ酸が突然変異する（例えば、異なるアミノ酸で置換される）場合、それらがＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖に由来する膜貫通ドメインの活性の低下を引き起こす可能性はより低い。対照的に、異なる種に由来するＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖に由来する膜貫通ドメイン間で保存されているアミノ酸が突然変異する（例えば、異なるアミノ酸で置換される）場合、それらがＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖に由来する膜貫通ドメインの活性の低下を引き起こす可能性はより高い。この知識を考慮して、当業者は、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖に由来する膜貫通ドメインの活性を低下させることなく置換することができるＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の膜貫通ドメイン中のアミノ酸位置（例えば、非保存アミノ酸）を選択することができる。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の膜貫通ドメインは、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の膜貫通ドメインのＮ末端から１個〜５個（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸が除去されたＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の膜貫通ドメインの配列（例えば、配列番号１、４２、４３又は４４）である。幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の膜貫通ドメインは、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の膜貫通ドメインのＣ末端から１個〜５個（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸が除去されたＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の膜貫通ドメインの配列（例えば、配列番号１、４２、４３又は４４）である。幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の膜貫通ドメインは、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の膜貫通ドメインのＮ末端からの１個〜５個（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸の除去、及びＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の膜貫通ドメインのＣ末端からの１個〜５個（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸の除去を有するＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の膜貫通ドメインの配列（例えば、ＩＬ−７受容体タンパク質の野生型ヒトα鎖の膜貫通ドメイン、例えば配列番号１、４２、４３又は４４）である。
【０１３０】
本明細書に記載のキメラ膜貫通タンパク質のいずれかの幾つかの実施形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインは、以下の修飾：（ｉ）配列番号１のアミノ酸位置１５〜１７のアラニン−ロイシン−ロイシンが異なる３アミノ酸配列に置き換えられた（例えば、グルタミン酸−リシン−バリン又はグルタミン酸−リシン−アラニンに置き換えられた）修飾、（ｉｉ）１個〜３個（例えば、１個、２個又は３個）のアミノ酸（例えば、システイン−プロリン−トレオニン）が配列番号１のアミノ酸位置５及び６の間に挿入された修飾、並びに（ｉｉｉ）１個〜４個（例えば、１個、２個、３個又は４個）のアミノ酸（例えば、プロリン−プロリン−システイン−ロイシン）が配列番号１のアミノ酸位置４及び５の間に挿入された修飾の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）を有するＰＩＬＬＴＩＳＩＬＳＦＦＳＶＡＬＬＶＩＬＡＣＶＬＷ（配列番号１）の配列を含む。幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２、４、６又は８の配列を有するように修飾されている。
【０１３１】
幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号１のアミノ酸位置１５〜１７のアラニン−ロイシン−ロイシンがグルタミン酸−リシン−バリン又はグルタミン酸−リシン−アラニンに置き換えられた配列番号１の配列を含む。幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、システイン−プロリン−トレオニンが配列番号１のアミノ酸位置５及び６の間に挿入された配列番号１の配列を含む。幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、プロリン−プロリン−システイン−ロイシンが配列番号１のアミノ酸位置４及び５の間に挿入された配列番号１の配列を含む。幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２、４、６又は８の配列を有するように修飾されている。
【０１３２】
ＩＬ−７受容体のα鎖の細胞内ドメイン
本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質の幾つかの実施形態は、ＩＬ−７受容体のα鎖の細胞内ドメイン、又はその部分を更に含み得る。例えば、本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質は、ヒト、マウス、ラット、サル、チンパンジー、ブタ、イヌ、ネコ又は任意の他の適切な種に由来するＩＬ−７受容体の野生型α鎖の細胞内ドメインを含み得る。ＩＬ−７受容体のα鎖の細胞内ドメインの非限定的な例を以下に記載する。ＩＬ−７受容体のα鎖の細胞内ドメインの付加的な例が当該技術分野で既知である。
【０１３３】
本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質のいずれかは、インターロイキン−７受容体のα鎖（例えば、本明細書に記載のインターロイキン−７受容体のα鎖のいずれか）の細胞内ドメインを含み得る。幾つかの実施形態では、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞内ドメインは、約１００アミノ酸〜約２２５アミノ酸、約１００アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約２２５アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約２２５アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約２２５アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約２２５アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約２００アミノ酸又は約２００アミノ酸〜約２２５アミノ酸の長さであり得る。
【０１３４】
本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質のいずれかは、インターロイキン−７受容体のα鎖の細胞内ドメイン（例えば、インターロイキン−７受容体の野生型α鎖の細胞内ドメイン、例えば、インターロイキン−７受容体の野生型ヒトα鎖の細胞内ドメイン、例えば配列番号４５）（例えば、配列番号４６のインターロイキン−７の野生型ヒトα鎖の細胞内ドメイン）を含み得る。
ＩＬ−７受容体の野生型ヒトα鎖の細胞内ドメイン（配列番号４５；ＢＯＸ１モチーフを下線で示し、リン酸化されるチロシンが大きな太字のフォントである）
2021527689.tif 000003
ＩＬ−７受容体の野生型ヒトα鎖の細胞内ドメインをコードする核酸（配列番号８２；ＢＯＸ１モチーフをコードする核酸配列を下線で示す）
aagaagaggatcaagcccatcgtgtggcccagcctgcccgaccacaagaagaccctggagcacctgtgtaagaagcccaggaagaacctgaacgtgagcttcaaccccgagagcttcctggactgccagatccacagggtggacgacatccaggccagggacgaggtggagggcttcctgcaggacaccttcccccagcagctggaggagagcgagaagcagaggctgggcggcgacgtgcagagccccaactgccccagcgaggacgtggtgatcacccccgagagcttcggcagggacagcagcctgacctgcctggccggcaacgtgagcgcctgcgacgcccccatcctgagcagcagcaggagcctggactgcagggagagcggcaagaacggcccccacgtgtaccaggacctgctgctgagcctgggcaccaccaacagcaccctgccaccccccttcagcctgcagagcggcatcctgaccctgaaccccgtggcccagggccagcccatcctgaccagcctgggcagcaaccaggaggaggcctacgtgaccatgagcagcttctaccagaaccag
ＩＬ−７受容体アイソフォーム１の野生型マウスα鎖の細胞内ドメイン（配列番号４６）
KKRIKPVVWPSLPDHKKTLEQLCKKPKTSLNVSFNPESFLDCQIHEVKGVEARDEVESFLPNDLPAQPEELETQGHRAAVHSANRSPETSVSPPETVRRESPLRCLARNLSTCNAPPLLSSRSPDYRDGDRNRPPVYQDLLPNSGNTNVPVPVPQPLPFQSGILIPVSQRQPISTSSVLNQEEAYVTMSSFYQNK
【０１３５】
幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体のα鎖の細胞内ドメインは、ＩＬ−７受容体の野生型α鎖の細胞内ドメイン（例えば、配列番号４５又は４６）と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含むか又はその配列である。幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体のα鎖の細胞内ドメインは、ＩＬ−７受容体の野生型α鎖の細胞内ドメインの配列（例えば、配列番号４５又は４６）と１個〜４０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個又は４０個のアミノ酸）が異なる配列を含む。幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体のα鎖の細胞内ドメインは、例えば、配列番号４５又は４６の配列に加えて、１つ以上の付加的なアミノ酸（例えば、１個〜約１００個のアミノ酸、１個〜約９５個のアミノ酸、１個〜約９０個のアミノ酸、１個〜約８５個のアミノ酸、１個〜約８０個のアミノ酸、１個〜約７５個のアミノ酸、１個〜約７０個のアミノ酸、１個〜約６５個のアミノ酸、１個〜約６０個のアミノ酸、１個〜約５５個のアミノ酸、１個〜約５０個のアミノ酸、１個〜約４５個のアミノ酸、１個〜約４０個のアミノ酸、１個〜約３５個のアミノ酸、１個〜約３０個のアミノ酸、１個〜約２５個のアミノ酸、１個〜約２０個のアミノ酸、１個〜約１５個のアミノ酸、１個〜約１０個のアミノ酸、又は１個〜約５個のアミノ酸）を含む。幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体のα鎖の細胞内ドメインは、配列番号４５又は４６のいずれか１つの配列を有し得るが、１個〜４０個のアミノ酸（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個又は４０個のアミノ酸）が欠如し得る。
【０１３６】
当業者が理解し得るように、異なる種に由来するＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖に由来する細胞内ドメイン間で保存されていないアミノ酸が突然変異する（例えば、異なるアミノ酸で置換される）場合、それらがＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖に由来する細胞内ドメインの活性の低下を引き起こす可能性はより低い。対照的に、異なる種に由来するＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖に由来する細胞内ドメイン間で保存されているアミノ酸が突然変異する（例えば、異なるアミノ酸で置換される）場合、それらがＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖に由来する細胞内ドメインの活性の低下を引き起こす可能性はより高い。この知識を考慮して、当業者は、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖に由来する細胞内ドメインの活性を低下させることなく置換することができるＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の細胞内ドメイン中のアミノ酸位置（例えば、非保存アミノ酸）を選択することができる。
【０１３７】
幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の細胞内ドメインは、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の細胞内ドメインのＮ末端から１個〜３個（例えば、１個、２個又は３個）のアミノ酸が除去されたＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の細胞内ドメインの配列（例えば、配列番号４５又は４６）である。幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の細胞内ドメインは、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の細胞内ドメインのＣ末端から１個〜３個（例えば、１個、２個又は３個）のアミノ酸が除去されたＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の細胞内ドメインの配列（例えば、配列番号４５又は４６）である。幾つかの実施形態では、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の細胞内ドメインは、ＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の細胞内ドメインのＮ末端からの１個〜３個（例えば、１個、２個又は３個）のアミノ酸の除去、及びＩＬ−７受容体タンパク質のα鎖の細胞内ドメインのＣ末端からの１個〜３個（例えば、１個、２個又は３個）のアミノ酸の除去を有するＩＬ−７受容体タンパク質の野生型α鎖の細胞内ドメインの配列（例えば、配列番号４５又は４６）である。
【０１３８】
リンカー配列
幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、細胞外ＩＬ−１５ドメインと細胞外ｓｕｓｈｉドメインとの間に位置するリンカー配列を含む。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通タンパク質は、ＩＬ−１５受容体のα鎖の細胞外ｓｕｓｈｉドメインと膜貫通ドメインとの間に位置する付加的なリンカー配列を含む。キメラ膜貫通タンパク質がリンカー配列及び付加的なリンカー配列を含む場合、リンカー配列は各々、互いに同じであっても又は異なっていてもよい。
【０１３９】
幾つかの実施形態では、リンカー配列又は付加的なリンカー配列は、１アミノ酸〜約５０アミノ酸、１アミノ酸〜約４８アミノ酸、１アミノ酸〜約４６アミノ酸、１アミノ酸〜約４４アミノ酸、１アミノ酸〜約４２アミノ酸、１アミノ酸〜約４０アミノ酸、１アミノ酸〜約３８アミノ酸、１アミノ酸〜約３６アミノ酸、１アミノ酸〜約３４アミノ酸、１アミノ酸〜約３２アミノ酸、１アミノ酸〜約３０アミノ酸、１アミノ酸〜約２８アミノ酸、１アミノ酸〜約２６アミノ酸、１アミノ酸〜約２４アミノ酸、１アミノ酸〜約２２アミノ酸、１アミノ酸〜約２０アミノ酸、１アミノ酸〜約１８アミノ酸、１アミノ酸〜約１６アミノ酸、１アミノ酸〜約１４アミノ酸、１アミノ酸〜約１２アミノ酸、１アミノ酸〜約１０アミノ酸、１アミノ酸〜約８アミノ酸、１アミノ酸〜約６アミノ酸、１アミノ酸〜約４アミノ酸、１アミノ酸〜約３アミノ酸、約２アミノ酸〜約５０アミノ酸、約２アミノ酸〜約４８アミノ酸、約２アミノ酸〜約４６アミノ酸、約２アミノ酸〜約４４アミノ酸、約２アミノ酸〜約４２アミノ酸、約２アミノ酸〜約４０アミノ酸、約２アミノ酸〜約３８アミノ酸、約２アミノ酸〜約３６アミノ酸、約２アミノ酸〜約３４アミノ酸、約２アミノ酸〜約３２アミノ酸、約２アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２アミノ酸〜約２８アミノ酸、約２アミノ酸〜約２６アミノ酸、約２アミノ酸〜約２４アミノ酸、約２アミノ酸〜約２２アミノ酸、約２アミノ酸〜約２０アミノ酸、約２アミノ酸〜約１８アミノ酸、約２アミノ酸〜約１６アミノ酸、約２アミノ酸〜約１４アミノ酸、約２アミノ酸〜約１２アミノ酸、約２アミノ酸〜約１０アミノ酸、約２アミノ酸〜約８アミノ酸、約２アミノ酸〜約６アミノ酸、約２アミノ酸〜約４アミノ酸、約４アミノ酸〜約５０アミノ酸、約４アミノ酸〜約４８アミノ酸、約４アミノ酸〜約４６アミノ酸、約４アミノ酸〜約４４アミノ酸、約４アミノ酸〜約４２アミノ酸、約４アミノ酸〜約４０アミノ酸、約４アミノ酸〜約３８アミノ酸、約４アミノ酸〜約３６アミノ酸、約４アミノ酸〜約３４アミノ酸、約４アミノ酸〜約３２アミノ酸、約４アミノ酸〜約３０アミノ酸、約４アミノ酸〜約２８アミノ酸、約４アミノ酸〜約２６アミノ酸、約４アミノ酸〜約２４アミノ酸、約４アミノ酸〜約２２アミノ酸、約４アミノ酸〜約２０アミノ酸、約４アミノ酸〜約１８アミノ酸、約４アミノ酸〜約１６アミノ酸、約４アミノ酸〜約１４アミノ酸、約４アミノ酸〜約１２アミノ酸、約４アミノ酸〜約１０アミノ酸、約４アミノ酸〜約８アミノ酸、約４アミノ酸〜約６アミノ酸、約６アミノ酸〜約５０アミノ酸、約６アミノ酸〜約４８アミノ酸、約６アミノ酸〜約４６アミノ酸、約６アミノ酸〜約４４アミノ酸、約６アミノ酸〜約４２アミノ酸、約６アミノ酸〜約４０アミノ酸、約６アミノ酸〜約３８アミノ酸、約６アミノ酸〜約３６アミノ酸、約６アミノ酸〜約３４アミノ酸、約６アミノ酸〜約３２アミノ酸、約６アミノ酸〜約３０アミノ酸、約６アミノ酸〜約２８アミノ酸、約６アミノ酸〜約２６アミノ酸、約６アミノ酸〜約２４アミノ酸、約６アミノ酸〜約２２アミノ酸、約６アミノ酸〜約２０アミノ酸、約６アミノ酸〜約１８アミノ酸、約６アミノ酸〜約１６アミノ酸、約６アミノ酸〜約１４アミノ酸、約６アミノ酸〜約１２アミノ酸、約６アミノ酸〜約１０アミノ酸、約６アミノ酸〜約８アミノ酸、約８アミノ酸〜約５０アミノ酸、約８アミノ酸〜約４８アミノ酸、約８アミノ酸〜約４６アミノ酸、約８アミノ酸〜約４４アミノ酸、約８アミノ酸〜約４２アミノ酸、約８アミノ酸〜約４０アミノ酸、約８アミノ酸〜約３８アミノ酸、約８アミノ酸〜約３６アミノ酸、約８アミノ酸〜約３４アミノ酸、約８アミノ酸〜約３２アミノ酸、約８アミノ酸〜約３０アミノ酸、約８アミノ酸〜約２８アミノ酸、約８アミノ酸〜約２６アミノ酸、約８アミノ酸〜約２４アミノ酸、約８アミノ酸〜約２２アミノ酸、約８アミノ酸〜約２０アミノ酸、約８アミノ酸〜約１８アミノ酸、約８アミノ酸〜約１６アミノ酸、約８アミノ酸〜約１４アミノ酸、約８アミノ酸〜約１２アミノ酸、約８アミノ酸〜約１０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約４８アミノ酸、約１０アミノ酸〜約４６アミノ酸、約１０アミノ酸〜約４４アミノ酸、約１０アミノ酸〜約４２アミノ酸、約１０アミノ酸〜約４０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約３８アミノ酸、約１０アミノ酸〜約３６アミノ酸、約１０アミノ酸〜約３４アミノ酸、約１０アミノ酸〜約３２アミノ酸、約１０アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１６アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１４アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１２アミノ酸、約１２アミノ酸〜約５０アミノ酸、約１２アミノ酸〜約４８アミノ酸、約１２アミノ酸〜約４６アミノ酸、約１２アミノ酸〜約４４アミノ酸、約１２アミノ酸〜約４２アミノ酸、約１２アミノ酸〜約４０アミノ酸、約１２アミノ酸〜約３８アミノ酸、約１２アミノ酸〜約３６アミノ酸、約１２アミノ酸〜約３４アミノ酸、約１２アミノ酸〜約３２アミノ酸、約１２アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１２アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１２アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１２アミノ酸〜約１６アミノ酸、約１２アミノ酸〜約１４アミノ酸、約１４アミノ酸〜約５０アミノ酸、約１４アミノ酸〜約４８アミノ酸、約１４アミノ酸〜約４６アミノ酸、約１４アミノ酸〜約４４アミノ酸、約１４アミノ酸〜約４２アミノ酸、約１４アミノ酸〜約４０アミノ酸、約１４アミノ酸〜約３８アミノ酸、約１４アミノ酸〜約３６アミノ酸、約１４アミノ酸〜約３４アミノ酸、約１４アミノ酸〜約３２アミノ酸、約１４アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１４アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１４アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１４アミノ酸〜約１６アミノ酸、約１６アミノ酸〜約５０アミノ酸、約１６アミノ酸〜約４８アミノ酸、約１６アミノ酸〜約４６アミノ酸、約１６アミノ酸〜約４４アミノ酸、約１６アミノ酸〜約４２アミノ酸、約１６アミノ酸〜約４０アミノ酸、約１６アミノ酸〜約３８アミノ酸、約１６アミノ酸〜約３６アミノ酸、約１６アミノ酸〜約３４アミノ酸、約１６アミノ酸〜約３２アミノ酸、約１６アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１６アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１６アミノ酸〜約１８アミノ酸、約１８アミノ酸〜約５０アミノ酸、約１８アミノ酸〜約４８アミノ酸、約１８アミノ酸〜約４６アミノ酸、約１８アミノ酸〜約４４アミノ酸、約１８アミノ酸〜約４２アミノ酸、約１８アミノ酸〜約４０アミノ酸、約１８アミノ酸〜約３８アミノ酸、約１８アミノ酸〜約３６アミノ酸、約１８アミノ酸〜約３４アミノ酸、約１８アミノ酸〜約３２アミノ酸、約１８アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２８アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２６アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２４アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２２アミノ酸、約１８アミノ酸〜約２０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約４８アミノ酸、約２０アミノ酸〜約４６アミノ酸、約２０アミノ酸〜約４４アミノ酸、約２０アミノ酸〜約４２アミノ酸、約２０アミノ酸〜約４０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約３８アミノ酸、約２０アミノ酸〜約３６アミノ酸、約２０アミノ酸〜約３４アミノ酸、約２０アミノ酸〜約３２アミノ酸、約２０アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２８アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２６アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２４アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２２アミノ酸、約２２アミノ酸〜約５０アミノ酸、約２２アミノ酸〜約４８アミノ酸、約２２アミノ酸〜約４６アミノ酸、約２２アミノ酸〜約４４アミノ酸、約２２アミノ酸〜約４２アミノ酸、約２２アミノ酸〜約４０アミノ酸、約２２アミノ酸〜約３８アミノ酸、約２２アミノ酸〜約３６アミノ酸、約２２アミノ酸〜約３４アミノ酸、約２２アミノ酸〜約３２アミノ酸、約２２アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２２アミノ酸〜約２８アミノ酸、約２２アミノ酸〜約２６アミノ酸、約２２アミノ酸〜約２４アミノ酸、約２４アミノ酸〜約５０アミノ酸、約２４アミノ酸〜約４８アミノ酸、約２４アミノ酸〜約４６アミノ酸、約２４アミノ酸〜約４４アミノ酸、約２４アミノ酸〜約４２アミノ酸、約２４アミノ酸〜約４０アミノ酸、約２４アミノ酸〜約３８アミノ酸、約２４アミノ酸〜約３６アミノ酸、約２４アミノ酸〜約３４アミノ酸、約２４アミノ酸〜約３２アミノ酸、約２４アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２４アミノ酸〜約２８アミノ酸、約２４アミノ酸〜約２６アミノ酸、約２６アミノ酸〜約５０アミノ酸、約２６アミノ酸〜約４８アミノ酸、約２６アミノ酸〜約４６アミノ酸、約２６アミノ酸〜約４４アミノ酸、約２６アミノ酸〜約４２アミノ酸、約２６アミノ酸〜約４０アミノ酸、約２６アミノ酸〜約３８アミノ酸、約２６アミノ酸〜約３６アミノ酸、約２６アミノ酸〜約３４アミノ酸、約２６アミノ酸〜約３２アミノ酸、約２６アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２６アミノ酸〜約２８アミノ酸、約２８アミノ酸〜約５０アミノ酸、約２８アミノ酸〜約４８アミノ酸、約２８アミノ酸〜約４６アミノ酸、約２８アミノ酸〜約４４アミノ酸、約２８アミノ酸〜約４２アミノ酸、約２８アミノ酸〜約４０アミノ酸、約２８アミノ酸〜約３８アミノ酸、約２８アミノ酸〜約３６アミノ酸、約２８アミノ酸〜約３４アミノ酸、約２８アミノ酸〜約３２アミノ酸、約２８アミノ酸〜約３０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約４８アミノ酸、約３０アミノ酸〜約４６アミノ酸、約３０アミノ酸〜約４４アミノ酸、約３０アミノ酸〜約４２アミノ酸、約３０アミノ酸〜約４０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約３８アミノ酸、約３０アミノ酸〜約３６アミノ酸、約３０アミノ酸〜約３４アミノ酸、約３０アミノ酸〜約３２アミノ酸、約３２アミノ酸〜約５０アミノ酸、約３２アミノ酸〜約４８アミノ酸、約３２アミノ酸〜約４６アミノ酸、約３２アミノ酸〜約４４アミノ酸、約３２アミノ酸〜約４２アミノ酸、約３２アミノ酸〜約４０アミノ酸、約３２アミノ酸〜約３８アミノ酸、約３２アミノ酸〜約３６アミノ酸、約３２アミノ酸〜約３４アミノ酸、約３４アミノ酸〜約５０アミノ酸、約３４アミノ酸〜約４８アミノ酸、約３４アミノ酸〜約４６アミノ酸、約３４アミノ酸〜約４４アミノ酸、約３４アミノ酸〜約４２アミノ酸、約３４アミノ酸〜約４０アミノ酸、約３４アミノ酸〜約３８アミノ酸、約３４アミノ酸〜約３６アミノ酸、約３６アミノ酸〜約５０アミノ酸、約３６アミノ酸〜約４８アミノ酸、約３６アミノ酸〜約４６アミノ酸、約３６アミノ酸〜約４４アミノ酸、約３６アミノ酸〜約４２アミノ酸、約３６アミノ酸〜約４０アミノ酸、約３６アミノ酸〜約３８アミノ酸、約３８アミノ酸〜約５０アミノ酸、約３８アミノ酸〜約４８アミノ酸、約３８アミノ酸〜約４６アミノ酸、約３８アミノ酸〜約４４アミノ酸、約３８アミノ酸〜約４２アミノ酸、約３８アミノ酸〜約４０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約４８アミノ酸、約４０アミノ酸〜約４６アミノ酸、約４０アミノ酸〜約４４アミノ酸、約４０アミノ酸〜約４２アミノ酸、約４２アミノ酸〜約５０アミノ酸、約４２アミノ酸〜約４８アミノ酸、約４２アミノ酸〜約４６アミノ酸、約４２アミノ酸〜約４４アミノ酸、約４４アミノ酸〜約５０アミノ酸、約４４アミノ酸〜約４８アミノ酸、約４４アミノ酸〜約４６アミノ酸、約４６アミノ酸〜約５０アミノ酸、約４６アミノ酸〜約４８アミノ酸、又は約４８アミノ酸〜約５０アミノ酸である。
【０１４０】
幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、（ＳＧ）ｎの配列を含み、ここで、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５であり得る。幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、（ＧＳ）ｎの配列を含み、ここで、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５であり得る。
【０１４１】
幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、（ＳＧＧＳ）ｎ（ＳＧＧＳ＝配列番号４７）の配列を含み、ここで、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３であり得る。幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、（ＳＧＧＧＳ）ｎ（ＳＧＧＧＳ＝配列番号４８）の配列を含み、ここで、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり得る。幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、（ＳＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＧＧＧＧＳ＝配列番号４９）の配列を含み、ここで、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり得る。
【０１４２】
幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧ（配列番号５０）の配列であるか又はその配列を含み得る。幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＳＧＳＧ（配列番号５１）の配列であるか又はその配列を含み得る。幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号５２）の配列であるか又はその配列を含み得る。幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、ＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号５３）の配列であるか又はその配列を含み得る。幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、ＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＬＱ（配列番号９２）の配列であるか又はその配列を含み得る。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、Ｗｈｉｔｌｏｗリンカーであり得る。幾つかの実施形態では、Ｗｈｉｔｌｏｗリンカーは、ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号５４）のアミノ酸配列を有し、又はＷｈｉｔｌｏｗリンカー配列をコードするヌクレオチド配列は、ｇｇｃａｇｃａｃｃａｇｃｇｇｃａｇｃｇｇｃａａａｃｃｇｇｇｃａｇｃｇｇｃｇａａｇｇｃａｇｃａｃｃａａａｇｇｃ（配列番号５５）である。
【０１４４】
幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、（Ｇ４Ｓ）５リンカーであり得る。幾つかの実施形態では、（Ｇ４Ｓ）５リンカーは、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号５６）のアミノ酸配列を有し、又は（Ｇ４Ｓ）５リンカー配列をコードするヌクレオチド配列は、ｇｇｃｇｇｔｇｇｔｇｇｔｔｃｔｇｇａｇｇｃｇｇｔｇｇｃａｇｃｇｇｔｇｇａｇｇｔｇｇｃｔｃａｇｇａｇｇａｇｇａｇｇｔａｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇａｇｇｇａｇｔ（配列番号５７）である。
【０１４５】
幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４のＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインの１つ以上であるか又はそれを含み得る。幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、ＣＨ２−ＣＨ３ヒトＩｇＧ１ドメインであるか又はそれを含み得る。幾つかの実施形態では、ＣＨ２−ＣＨ３ヒトＩｇＧ１ドメインは、ＡＥＰＫＳＰＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＡＲＴＰＥＶＴＣＷＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫＫＤ（配列番号５８）の配列を有する。
【０１４６】
幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、ヒトＣＤ８膜貫通ドメインの近位にあるヒトＣＤ８細胞外配列の部分であるか又はそれを含み得る。例えば、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、ＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩ（配列番号５９）のヒトＣＤ８配列であるか又はそれを含み得る。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、ヒトＩｇＧ１ヒンジ配列であるか又はそれを含み得る。幾つかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１ヒンジ配列は、ＡＥＰＫＳＰＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＫＤＰＫ（配列番号６０）である。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、αヘリックス構造を有する。幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、コイルドコイルドメインである。
【０１４９】
幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、自然発生アミノ酸配列である。幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、自然発生アミノ酸配列ではない。幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、配列番号９２の配列を含む。幾つかの実施形態では、リンカー配列及び／又は付加的なリンカー配列は、配列番号９２の配列からなる。リンカーの付加的な態様及び例が当該技術分野で既知である。
【０１５０】
キメラ抗原受容体
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の抗原結合ドメインのいずれか）と、膜貫通ドメイン（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の膜貫通ドメインのいずれか）と、共刺激ドメイン（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の共刺激ドメインのいずれか）と、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）とを含むタンパク質である。幾つかの実施形態では、ＣＡＲは、限定されるものではないが、細胞外ストーク（stalk）配列（例えば、ＣＤ２８ストーク配列）等の付加的な配列を含む。細胞外ストーク配列（例えば、ＣＤ２８ストーク配列）を含むＣＡＲの幾つかの実施形態では、ストーク配列は、膜貫通ドメインと隣接する（coterminal）。細胞外ストーク配列（例えば、ＣＤ２８ストーク配列）を含むＣＡＲの幾つかの実施形態では、細胞外ストーク配列は、膜貫通ドメインと同じタンパク質に由来する。細胞外ストーク配列（例えば、ＣＤ２８ストーク配列）を含むＣＡＲの幾つかの実施形態では、細胞外ストーク配列は、膜貫通ドメインとは異なるタンパク質に由来する。キメラ抗原受容体の非限定的な態様が、例えば、Kershaw et al., Nature Reviews Immunol. 5(12):928-940, 2005、Eshhar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90(2):720-724, 1993、Sadelain et al., Curr. Opin. Immunol. 21(2): 215-223, 2009、国際公開第２０１５／１４２６７５号、国際公開第２０１５／１５０５２６号及び国際公開第２０１４／１３４１６５号に記載され、それらの各々の開示は、それらの全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【０１５１】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ又は５つ）の共刺激ドメイン（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の例示的な共刺激ドメインのいずれかの任意の組合せ）を含み得る。これらのキメラ抗原受容体の幾つかの実施形態は、４−１ＢＢ共刺激ドメイン及びＣＤ２８共刺激ドメインの一方又は両方を含む。
【０１５２】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ又は５つ）のＩＴＡＭ（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知のＩＴＡＭのいずれか）を含み得る。これらのキメラ抗原受容体の幾つかの実施形態では、ＩＴＡＭは、ＣＤ３ζ（例えば、ヒトＣＤ３ζ）に由来する細胞質シグナル伝達配列を含む。
【０１５３】
幾つかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間の１つ以上のアミノ酸は、膜貫通ドメインが得られるのと同じ内因性単鎖ポリペプチドに由来する配列である。幾つかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間の１つ以上のアミノ酸は、限定されるものではないが、ヒト抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４）等の抗体のヒンジ領域配列であるか又はこれを含む。幾つかの実施形態では、細胞外抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間の１つ以上のアミノ酸は、リンカー配列（例えば、非自然発生リンカー配列、例えばＧＳ、又は本明細書に記載される他のリンカー配列のいずれか）であるか又はこれを含む。
【０１５４】
本明細書に記載されるＣＡＲのいずれかの幾つかの例では、ＣＡＲの細胞内部分は、Ｎ末端からＣ末端に向かって、共刺激ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。本明細書に記載されるＣＡＲのいずれかの幾つかの例では、ＣＡＲの細胞内部分は、Ｎ末端からＣ末端に向かって、細胞内シグナル伝達ドメインと共刺激ドメインとを含む。
【０１５５】
本明細書に記載されるＣＡＲのいずれかの幾つかの例では、ＣＡＲの細胞内部分は、Ｃ末端からＮ末端に向かって、共刺激ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。本明細書に記載されるＣＡＲのいずれかの幾つかの例では、ＣＡＲの細胞内部分は、Ｃ末端からＮ末端に向かって、細胞内シグナル伝達ドメインと共刺激ドメインとを含む。
【０１５６】
本明細書に記載されるＣＡＲのいずれかの幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８ａ、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、４−１ＢＢ又はＣＤ１５４の膜貫通ドメインであるか又はそれを含む。膜貫通ドメインの付加的な例及び態様が本明細書に記載される。
【０１５７】
本明細書に記載されるＣＡＲのいずれかの幾つかの実施形態では、共刺激ドメインは、４−１ＢＢ、ＣＤ２８、ＣＤ２、ＣＤ４又はＣＤ８の共刺激ドメインであるか又はそれを含む。共刺激ドメインの付加的な例及び態様が本明細書に記載される。
【０１５８】
本明細書に記載されるＣＡＲのいずれかの幾つかの実施形態では、ＣＡＲをＣＡＲ前駆体から生成し、このＣＡＲ前駆体は、ＣＡＲを細胞膜に標的化するシグナルペプチド配列を含む。幾つかの実施形態では、ＣＡＲシグナルペプチドは、配列番号９３の配列を含むか又はその配列である。
例示的なＣＡＲシグナル配列ペプチド（配列番号９３）
MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP
例示的なＣＡＲシグナル配列ペプチドをコードする例示的な核酸配列（配列番号９４）
atgcttctcctggtgacaagccttctgctctgtgagttaccacacccagcattcctcctgattcct
【０１５９】
幾つかの実施形態では、ＣＡＲシグナルペプチドは、配列番号９３のポリペプチド配列と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含む。幾つかの実施形態では、ＣＡＲシグナルペプチドをコードする核酸配列は、配列番号９４の核酸配列と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一又は１００％同一の配列を含む。
【０１６０】
本明細書に記載されるＣＡＲのいずれかのＫＤ値を決定するために用いることができる様々な方法が当該技術分野で既知である（例えば、電気泳動移動度シフト解析、フィルタ結合アッセイ、表面プラズモン共鳴及びバイオ分子結合動態アッセイ等）。
【０１６１】
本明細書に記載されるキメラ抗原受容体のいずれかの幾つかの実施形態は、二量体化ドメイン及び／又はペプチドタグを更に含み得る。
【０１６２】
抗原結合ドメイン
キメラ抗原受容体の幾つかの実施形態では、抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、（ｓｃＦｖ）２及びＢｉＴＥから選択することができる。本明細書に記載されるキメラ抗原受容体と共に使用することができる抗原結合ドメインの付加的な例が当該技術分野で既知である。
【０１６３】
単鎖Ｆｖ又はｓｃＦｖフラグメントは、単一のポリペプチド鎖にＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む。ＶＨ及びＶＬは、一般的には、ペプチドリンカーによって連結されている。その他の例では、リンカーは単一のアミノ酸であってもよい。幾つかの例では、リンカーは化学結合であってもよい。例えば、Pluckthun, Antibodies from E. coli. In Rosenberg M. & Moore G.P. (Eds.), The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, pp. 269-315, Spinger-Verlag, New York, 1994を参照されたい。
【０１６４】
ＳｃＦｖ−Ｆｃフラグメントは、Ｆｃドメインに付着されたｓｃＦｖを含む。例えば、Ｆｃドメインは、例えば、ｓｃＦｖのＣ末端に付着され得る。Ｆｃドメインは、ｓｃＦｖ中の可変ドメインの配向に応じて、ＶＬ又はＶＨに続いてもよい。Ｆｃドメインは、当該技術分野で知られている任意のＦｃドメインであってもよい。幾つかの例では、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４のＦｃドメイン（例えばヒトのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４のＦｃドメイン）である。
【０１６５】
ＢｉＴＥは、単一のポリペプチド中に、共に２つのｓｃＦｖを形成する、２つのＶＬ及び２つのＶＨを含む抗原結合ドメインであり、これらのｓｃＦｖはそれぞれ、同じ抗原上の異なるエピトープに結合することができるか、又はそれぞれが異なる抗原に結合することができる。例えば、Baeuerle et al., Curr. Opin. Mol. Ther. 11:22-30, 2009、Wolf et al., Drug Discovery Today 10:1237-1244, 2005、及びHuehls et al., Immunol. Cell Biol. 93:290-296, 2015を参照されたい。
【０１６６】
ＶＨＨドメインはラクダで発見された単一の単量体可変抗体ドメインであり、ＶＮＡＲドメインは軟骨魚類で発見された単一の単量体可変抗体ドメインである。ＶＨＨドメイン及びＶＮＡＲドメインは、例えば、Van Audenhove et al., EBioMedicine 8:40-48, 2016、Krah et al., Immunopharmacol. Immunotoxicol. 38:21-28, 2016、Cromie et al., Curr. Top. Med. Chem. 15:2543-2557, 2016、Kijanka et al., Nanomedicine 10:161-174, 2015、Kovaleva et al., Expert. Opin. Biol. Ther. 14:1527-1539, 2014、De Meyer et al., Trends Biotechnol. 32:263-270, 2014、Mujic-Delic et al., Trends Pharmacol. Sci. 35:247-255, 2014、Muyldermans, Ann. Rev. Biochem. 82:775-797, 2013、Vincke et al., Methods Mol. Biol. 911:15-26, 2012、Rahbarizadeh et al., Immunol. Invest. 40:299-338, 2011、Van Bockstaele et al., Curr. Opin. Investig. Drugs 10:1212-1224, 2009、Wesolowski et al., Med. Microbiol. Immunol. 198:157-174, 2009、De Genst et al., Dev. Comp. Immunol. 30:187-198, 2006、Muyldermans, J. Biotechnol. 74:277-302, 2001、及びMuyldermans et al., Trends Biochem. Sci. 26:230-235, 2001に記載されている。
【０１６７】
幾つかの実施形態では、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、配列番号９５を含むか又は配列番号９５である配列である。
例示的な抗ＣＤ１９抗原結合ドメイン（配列番号９５）
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSS
例示的な抗ＣＤ１９抗原結合ドメインをコードする核酸（配列番号９６）
Gacatccagatgacccagaccaccagcagcctgagcgccagcctgggcgatagagtgaccatcagctgcagagccagccaggacatcagcaagtacctgaactggtatcagcagaaacccgacggcaccgtgaagctgctgatctaccacaccagcagactgcacagcggcgtgcccagcagattttctggcagcggctccggcaccgactacagcctgaccatctccaacctggaacaggaagatatcgctacctacttctgtcagcaaggcaacaccctgccctacaccttcggcggaggcaccaagctggaaatcacaggcggcggaggatctggcggaggcggaagtggcggagggggatctgaagtgaaactgcaggaaagcggccctggcctggtggccccatctcagtctctgagcgtgacctgtaccgtgtccggcgtgtccctgcctgactatggcgtgtcctggatcagacagccccccagaaagggcctggaatggctgggagtgatctggggcagcgagacaacctactacaacagcgccctgaagtcccggctgaccatcatcaaggacaactccaagagccaggtgttcctgaagatgaacagcctgcagaccgacgacaccgccatctactactgcgccaagcactactactacggcggcagctacgccatggactactggggccagggcacaagcgtgaccgtgtctagc
【０１６８】
幾つかの実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号９５のポリペプチド配列と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一、又は１００％同一の配列を含む。幾つかの実施形態では、抗原結合ドメインをコードする核酸配列は、配列番号９６の核酸配列と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一、又は１００％の配列を含む。
【０１６９】
本明細書に記載される抗原結合ドメインはいずれも、１×１０−７Ｍ未満、１×１０−８Ｍ未満、１×１０−９Ｍ未満、１×１０−１０Ｍ未満、１×１０−１１Ｍ未満、１×１０−１２Ｍ未満、又は１×１０−１３Ｍ未満の解離平衡定数（ＫＤ）で抗原に結合し得る。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される抗原結合タンパク質複合体は、約１×１０−４Ｍ〜約１×１０−６Ｍ、約１×１０−５Ｍ〜約１×１０−７Ｍ、約１×１０−６Ｍ〜約１×１０−８Ｍ、約１×１０−７Ｍ〜約１×１０−９Ｍ、約１×１０−８Ｍ〜約１×１０−１０Ｍ、又は約１×１０−９Ｍ〜約１×１０−１１Ｍ（両端を含む）のＫＤで第１及び／又は第２の抗原に結合し得る。当該技術分野で知られている様々な異なる方法（例えば、電気泳動移動度シフト解析、フィルタ結合アッセイ、表面プラズモン共鳴、及びバイオ分子結合動態アッセイ等）を使用して、抗原結合ドメインのＫＤ値を決定することができる。
【０１７０】
抗原
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるキメラ抗原受容体は、単一の抗原（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の例示的な抗原のいずれか）に結合し得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される抗原結合ドメインは、２つ以上の異なる抗原（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の例示的な抗原のいずれか２つ以上）に結合することができる。抗原の非限定的な例としては、グリピカン−３、ＨＥＲ２、Ａ３３抗原、９−Ｏ−アセチル−ＧＤ３、ＣＡ１９−９マーカー、ＢｈＣＧ、ＣＡ−１２５マーカー、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＭＮ／ＣＡ  ＩＸ）、カルレティキュリン、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ６３、ＣＤ７０、ＣＤ８４、ＣＤ９６、ＣＤ１００、ＣＣ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１５０、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ−４）、ＣＤ１６０、ＣＲＴＡＭ、ＣＳ１（ＣＤ３１９）、ＤＮＡＭ−１（ＣＤ２２６）、ＣＤ２２９、ＣＤ２４４、ＣＤ２７２（ＢＴＬＡ）、ＣＤ２７４（ＰＤＬ−１、Ｂ７Ｈ１）、ＣＤ２７９（ＰＤ−１）、ＣＤ３１９、ＣＤ３５２、ＣＲＴＡＭ（ＣＤ３５５）、ＣＤ３５８、ＤＲ３、ＧＩＴＲ（ＴＮＦＲＳＦ１８）、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ、ＬＩＧＨＴ、ＬＴＢＲ、ＯＸ４０、ＫＩＲの活性化形態、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ、１つ以上の天然細胞傷害性受容体、ＮＴＢ−Ａ、ＰＥＮ−５、癌胎児性抗原（ＣＥＡ；ＣＤ６６ｅ）、デスモグレイン４、Ｅ−カドヘリンネオエピトープ、エンドシアリン、エフリンＡ２（ＥｐｈＡ２）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、フコシルＧＭ１、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ガングリオシドＧＭ３、Ｇｌｏｂｏ  Ｈ、糖タンパク質１００、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、インスリン様成長因子受容体１、Ｌｅｗｉｓ−Ｙ、ＬＧ、Ｌｙ−６、黒色腫特異的コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＣＰ）、メソテリン、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ５ｂ、ＭＵＣ７、ＭＵＣ１６、ミュラー管抑制因子（ＭＩＳ）受容体タイプＩＩ、プラズマ細胞抗原、ポリＳＡ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）、ＳＡＳ、ＳＴＥＡＰ、ｓＴｎ抗原、ＴＮＦ−α前駆体、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、β２−インテグリン、ＫＩＲ、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ−Ｌ、ＫＬＲＧＩ、ＬＡＩＲ−１、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＲ−Ｐ  ＩＡ、Ｓｉｇｌｅｃ−３、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、ＴＣＲａ、ＴＣＲＢ、ＴＣＲ５Ｋ、ＴＩＭ１、ＬＡＧ３、ＬＡＩＲ１、ＰＤ−１Ｈ、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ２、及びＴＩＭ３が挙げられる。更なる抗原の例が当該技術分野において知られている。
【０１７１】
ＣＡＲ膜貫通ドメイン
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、Ｔ細胞受容体のα鎖、Ｔ細胞受容体のβ鎖、Ｔ細胞受容体のζ鎖、ＣＤ２８（Ｔｐ４４としても知られる）、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３γ、ＣＤ３３、ＣＤ３７（ＧＰ５２−４０又はＴＳＰＡＮ２６としても知られる）、ＣＤ６４（ＦＣＧＲ１Ａとしても知られる）、ＣＤ８０（Ｂ７、Ｂ７−１、Ｂ７．１、ＢＢ１、ＣＤ２８ＬＧ、ＣＤ２８ＬＧ１及びＬＡＢ７としても知られる）、ＣＤ４５（ＰＴＰＲＣ、Ｂ２２０、ＣＤ４５Ｒ、ＧＰ１８０、Ｌ−ＣＡ、ＬＣＡ、ＬＹ５、Ｔ２００及びタンパク質チロシンホスファターゼ、受容体タイプＣとしても知られる）、ＣＤ４、ＣＤ５（ＬＥＵ１及びＴ１としても知られる）、ＣＤ８α（Ｌｅｕ２、ＭＡＬ及びｐ３２としても知られる）、ＣＤ９（ＢＴＣＣ−１、ＤＲＡＰ−２７、ＭＩＣ３、ＭＲＰ−１、ＴＳＰＡＮ−２９及びＴＳＰＡＮ２９としても知られる）、ＣＤ１６（ＦＣＧＲ３及びＦＣＧ３としても知られる）、ＣＤ２２（ＳＩＧＬＥＣ−２及びＳＩＧＬＥＣ２としても知られる）、ＣＤ８６（Ｂ７−２、Ｂ７．２、Ｂ７０、ＣＤ２８ＬＧ２及びＬＡＢ７２としても知られる）、ＣＤ１３４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ３５、ＲＰ５−９０２Ｐ８．３、ＩＭＤ１６、ＯＸ４０、ＴＸＧＰ１Ｌ及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４−１ＢＢ、ＣＤｗ１３７、ＩＬＡ及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９としても知られる）、ＣＤ２７（Ｓ１５２、Ｓ１５２．ＬＰＦＳ２、Ｔ１４、ＴＮＦＲＳＦ７及びＴｐ５５としても知られる）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４、ＡＬＰＳ５、ＣＥＬＩＡＣ３、ＣＴＬＡ−４、ＧＲＤ４、ＧＳＥ、ＩＤＤＭ１２及び細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４としても知られる）、ＰＤ１（ＰＤＣＤ１、ＣＤ２７９、ＰＤ−１、ＳＬＥＢ２、ｈＰＤ−１、ｈＰＤ−ｌ、ｈＳＬＥ１及びプログラム細胞死１としても知られる）、ＩＣＯＳ（ＡＩＬＩＭ、ＣＤ２７８及びＣＶＩＤ１としても知られる）、ＣＤ２７２（ＢＴＬＡ及びＢＴＬＡ１としても知られる）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８、Ｄ１Ｓ１６６Ｅ及びＫｉ−１としても知られる）、ＧＩＴＲ（ＴＮＦＲＳＦ１８、ＲＰ５−９０２Ｐ８．２、ＡＩＴＲ、ＣＤ３５７及びＧＩＴＲ−Ｄとしても知られる）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４、ＲＰ３−３９５Ｍ２０．６、ＡＴＡＲ、ＣＤ２７０、ＨＶＥＡ、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴＲ及びＴＲ２としても知られる）、ＤＡＰ１０及びＣＤ１５４（ＣＤ４０ＬＧ、ＣＤ４０Ｌ、ＨＩＧＭ１、ＩＧＭ、ＩＭＤ３、Ｔ−ＢＡＭ、ＴＮＦＳＦ５、ＴＲＡＰ、ｇｐ３９、ｈＣＤ４０Ｌ及びＣＤ４０リガンドとしても知られる）の群から選択される内因性ポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン又はその部分を含む。「ＣＤ」の文字は、「分化クラスター」を表す前文である。例えば、ＣＤ３は、「分化クラスター３」を表す。幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、内因性哺乳動物（例えば、ヒト）ポリペプチド（例えば、上に列挙されるポリペプチドのいずれかの哺乳動物又はヒトのホモログ）に由来する膜貫通ドメイン又はその部分を含む。
【０１７２】
哺乳動物細胞の脂質二重層（例えば、形質膜）中に内因性ポリペプチドを係留する役割を果たす任意の膜貫通ドメイン又はその部分は、本明細書に開示される組成物及び方法による使用に適している。幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ヒトＣＤ２８に由来する膜貫通ドメイン又はその部分、例えばＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｐ０１７４７、例えば配列番号６１のアミノ酸１５３〜１７９を含む。幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号６１のアミノ酸１５３〜１７９と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％）同一の膜貫通ドメイン又はその部分を含む。
配列番号６１
MLRLLLALNLFPSIQVTGNKILVKQSPMLVAYDNAVNLSCKYSYNLFSREFRASLHKGLDSAVEVCVVYGNYSQQLQVYSKTGFNCDGKLGNESVTFYLQNLYVNQTDIYFCKIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS
【０１７３】
幾つかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号９７の配列を有する膜貫通ドメイン及び細胞外ストークドメインを含む。幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号９７と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％）同一の配列であるか又はその配列を含む膜貫通ドメイン及び細胞外ストークドメインを含む。
ＣＤ２８ストーク及びＴＭＤの例示的なポリペプチド配列（配列番号９７）
LDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV
【０１７４】
幾つかの実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸は、配列番号９８の配列を有する膜貫通ドメイン及び細胞外ストークドメインをコードする核酸配列を含む。幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体をコードする核酸は、配列番号９８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％）同一の配列であるか又はその配列を含む膜貫通ドメイン及び細胞外ストークドメインをコードする核酸を含む。
ＣＤ２８ストーク及びＴＭＤのポリペプチド配列をコードする例示的な核酸配列（配列番号９８）
ctagacaatgagaagagcaatggaaccattatccatgtgaaagggaaacacctttgtccaagtcccctatttcccggaccttctaagcccttttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttgctagtaacagtggcctttattattttctgggtg
【０１７５】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ヒトＣＤ３に由来する膜貫通ドメイン又はその部分、例えばＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｐ２０９６３、例えば配列番号６２のアミノ酸３１〜５１を含む。幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号６２のアミノ酸３１〜５１と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％）同一の配列であるか又はその配列を含む膜貫通ドメインを含む。
配列番号６２
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【０１７６】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号６３〜６９のいずれか１つの膜貫通ドメイン又はその部分を含む。
ＬＧＬＬＶＡＧＶＬＶＬＬＶＳＬＧＶＡＩＨＬＣＣ（配列番号６３）、
ＶＡＡＩＬＧＬＧＬＶＬＧＬＬＧＰＬＡＩＬＬＡＬＹＬＬ（配列番号６４）、
ＡＬＩＶＬＧＧＶＡＧＬＬＬＦＩＧＬＧＩＦＦＣＶＲＣ（配列番号６５）、
ＬＣＹＬＬＤＧＩＬＦＩＹＧＶＩＬＴＡＬＦＬＲＶ（配列番号６６）、
ＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ（配列番号６７）、
ＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣ（配列番号６８）、及び、
ＡＬＰＡＡＬＡＶＩＳＦＬＬＧＬＧＬＧＶＡＣＶＬＡ（配列番号６９）。
【０１７７】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号６３〜６９のいずれか１つと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％）同一の配列であるか又はその配列を含む膜貫通ドメインを含む。
【０１７８】
当業者に理解されるように、或る特定の内因性ポリペプチドは、少なくともそれらの一次ポリペプチド配列が異なる、２つ以上のアイソフォームを有する。本明細書に開示されるキメラ抗原受容体は、例えばＴ細胞受容体のα鎖、Ｔ細胞受容体のβ鎖、Ｔ細胞受容体のζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３γ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８α、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ１５２、ＰＤ１又はＣＤ１５４のアイソフォーム（例えば、ヒトアイソフォーム）を含む、内因性膜貫通タンパク質（例えば、内因性哺乳動物、例えばヒト膜貫通タンパク質）の任意のアイソフォームに由来するアミノ酸の配列を含む膜貫通ドメインを含み得る。
【０１７９】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体の膜貫通ドメイン又はその部分は、以下の内因性哺乳動物（例えば、ヒト）膜貫通タンパク質：Ｔ細胞受容体のα鎖、Ｔ細胞受容体のβ鎖、Ｔ細胞受容体のζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３γ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８α、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ１５２、ＰＤ１又はＣＤ１５４の１つ以上に由来する膜貫通ドメインに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体の膜貫通ドメイン又はその部分は、内因性哺乳動物（例えば、ヒト）膜貫通タンパク質：Ｔ細胞受容体のα鎖、Ｔ細胞受容体のβ鎖、Ｔ細胞受容体のζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３γ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８α、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ１５２、ＰＤ１又はＣＤ１５４の膜貫通ドメインと比較して１つ以上のアミノ酸の置換、欠失又は付加を有するアミノ酸の配列を含む。
【０１８０】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、合成膜貫通ドメインを含む。場合によっては、合成膜貫通ドメインは主に、限定されるものではないが、ロイシン及びバリン等の疎水性残基を含み得る。幾つかの実施形態では、合成膜貫通ドメインは、ドメインの各末端にフェニルアラニン、トリプトファン及びバリンのトリプレットを含む。
【０１８１】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、膜貫通ドメインの２つ以上の部分が共に機能性膜貫通ドメインを構成するように、限定されるものではないが、Ｔ細胞受容体のα鎖、Ｔ細胞受容体のβ鎖、Ｔ細胞受容体のζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ３δ、ＣＤ３γ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８α、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ１５２、ＰＤ１及びＣＤ１５４等の２つ以上の内因性哺乳動物（例えば、ヒト）膜貫通ポリペプチドに由来する膜貫通ドメインの部分を有するキメラ膜貫通ドメインである膜貫通ドメインを含む。幾つかの実施形態では、キメラ膜貫通ドメインのかかる部分は、野生型膜貫通ドメインの対応する部分と比較して１つ以上のアミノ酸の置換、欠失又は付加を含み得る。
【０１８２】
膜貫通ドメインは、哺乳動物細胞において発現される際、対応する内因性ポリペプチド中に存在する場合にそれぞれ脂質二重層を横断する、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の連続アミノ酸配列を含む場合がある。当該技術分野で知られているように、膜貫通ドメインは、例えば、脂質二重層中にα−ヘリックス二次構造を有する（哺乳動物細胞において発現される際、対応する内因性ポリペプチド中に存在する場合に、脂質二重層を横断する）少なくとも１個（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個）の連続アミノ酸配列を含んでもよい。幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、脂質二重層中にβ−バレル二次構造を形成する（哺乳動物細胞において発現される際、対応する内因性ポリペプチド中に存在する場合に、各々が脂質二重層を横断する）２個以上の連続アミノ酸配列を含んでもよい。膜貫通ドメインの付加的な例及び特徴が当該技術分野で既知である。
【０１８３】
共刺激ドメイン
正常なリンパ球では、Ｔ細胞活性化は２つのクラスの細胞内シグナル伝達ドメインによって媒介される。一次シグナル伝達は、Ｔ細胞受容体（例えばＴＣＲ／ＣＤ３複合体）を介する、ＭＨＣ媒介抗原依存性活性化を経て開始される。二次シグナル又は共刺激シグナルは、抗原非依存的に作用する共刺激シグナル伝達ドメインを含む異なる受容体によって提供される。ＴＣＲのシグナル伝達ドメイン単独によって生成されたシグナルは、完全なＴ細胞活性化には不十分であり、共刺激シグナルも必要である。
【０１８４】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ＣＤ２７（Ｓ１５２、Ｓ１５２．ＬＰＦＳ２、Ｔ１４、ＴＮＦＲＳＦ７、及びＴｐ５５としても知られている）、ＣＤ２８（Ｔｐ４４としても知られている）、４−１ＢＢ（ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ１３７、ＣＤｗ１３７、ＩＬＡ、及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９としても知られている）、ＯＸ４０（ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ３５、ＲＰ５−９０２Ｐ８．３、ＩＭＤ１６、ＣＤ１３４、ＴＸＧＰ１Ｌ、及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４としても知られている）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８、Ｄ１Ｓ１６６Ｅ、及びＫｉ−１としても知られている）、ＣＤ４０Ｌ（ＣＤ４０ＬＧ、ＣＤ１５４、ＨＩＧＭ１、ＩＧＭ、ＩＭＤ３、Ｔ−ＢＡＭ、ＴＮＦＳＦ５、ＴＲＡＰ、ｇｐ３９、ｈＣＤ４０Ｌ、及びＣＤ４０リガンドとしても知られている）、ＣＤ４０（Ｂｐ５０、ＣＤＷ４０、ＴＮＦＲＳＦ５、ｐ５０、ＣＤ４０（タンパク質）、及びＣＤ４０分子としても知られている）、ＰＤ−１（ＰＤＣＤ１、ＣＤ２７９、ＰＤ−１、ＳＬＥＢ２、ｈＰＤ−１、ｈＰＤ−ｌ、ｈＳＬＥ１、及びプログラム細胞死１としても知られている）、ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４、Ｂ７−Ｈ、Ｂ７Ｈ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ１、ＰＤＬ１、ＣＤ２７４分子、及びプログラム細胞死１リガンド１としても知られている）、ＩＣＯＳ（ＡＩＬＩＭ、ＣＤ２７８、及びＣＶＩＤ１としても知られている）、ＬＦＡ−１（リンパ球機能関連抗原１としても知られている）、ＣＤ２（ＬＦＡ−２、ＳＲＢＣ、Ｔ１１、及びＣＤ２分子としても知られている）、ＣＤ７（ＧＰ４０、ＬＥＵ−９、ＴＰ４１、Ｔｐ４０、及びＣＤ７分子としても知られている）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５、ＮＫ１、ＮＫ２８、及びＣＤ１６０分子としても知られている）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４、ＣＤ２５８、ＨＶＥＭＬ、ＬＩＧＨＴ、ＬＴｇ、ＴＲ２、ＴＮＬＧ１Ｄ、及び腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４としても知られている）、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２、及びＢＴＬＡ１としても知られている）、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２、ＨＡＶｃｒ−２、ＫＩＭ−３、ＴＩＭ３、ＴＩＭＤ−３、ＴＩＭＤ３、Ｔｉｍ−３、ＣＤ３６６、及びＡ型肝炎ウイルス細胞受容体２としても知られている）、ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＮＡＩＬ、ＮＫＲ２Ｂ４、Ｎｍｒｋ、ＳＬＡＭＦ４、及びＣＤ２４４分子としても知られている）、ＣＤ８０（Ｂ７、Ｂ７−１、Ｂ７．１、ＢＢ１、ＣＤ２８ＬＧ、ＣＤ２８ＬＧ１、ＬＡＢ７、及びＣＤ８０分子としても知られている）、ＬＡＧ３（ＣＤ２２３、及びリンパ球活性化３（lymphocyte activating 3）としても知られている）、ＮＫＧ２Ｃ（ＣＤ３１４、Ｄ１２Ｓ２４８９Ｅ、ＫＬＲ、ＮＫＧ２−Ｄ、ＮＫＧ２Ｄ、及びキラー細胞レクチン様受容体Ｋ１としても知られている）、ＧＩＴＲ（ＴＮＦＲＳＦ１８、ＲＰ５−９０２Ｐ８．２、ＡＩＴＲ、ＣＤ３５７、及びＧＩＴＲ−Ｄとしても知られている）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４、ＲＰ３−３９５Ｍ２０．６、ＡＴＡＲ、ＣＤ２７０、ＨＶＥＡ、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴＲ、及びＴＲ２としても知られている）、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、Ｔ���Ｒ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ８３、ＤＡＰ１０、ＬＡＴ、ＳＬＰ７６、ＴＲＩＭ、ＺＡＰ７０、及びＢ７−Ｈ３（ＣＤ２７６、４Ｉｇ−Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７ＲＰ−２、及びＣＤ２７６分子としても知られている）の群から選択される内因性哺乳動物（例えばヒト）膜貫通ポリペプチドに由来する共刺激ドメイン又はその部分を含む。幾つかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチド、単鎖キメラ抗原受容体、又は多重鎖キメラ抗原受容体は、内因性哺乳動物（例えばヒト）膜貫通ポリペプチド（例えば上に列挙されるポリペプチドのいずれかの哺乳動物又はヒトのホモログ）に由来する共刺激ドメイン又はその部分を含む。
【０１８５】
共刺激シグナルを提供する役目を果たす、任意の共刺激ドメイン、又はその部分は、本明細書に開示される組成物及び方法による使用に適している。幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ヒトＣＤ２８に由来する共刺激ドメイン又はその部分（例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセション番号Ｐ０１７４７、例えば配列番号７０のアミノ酸１８０〜２２０に由来する）を含む。幾つかの実施形態では、共刺激ドメインは、配列番号７０のアミノ酸１８０〜２２０に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一の（又は同一の）配列又はそのフラグメントであるか又はそれを含む。
配列番号７０（アミノ酸１８０〜２２０を下線で示す）
MLRLLLALNLFPSIQVTGNKILVKQSPMLVAYDNAVNLSCKYSYNLFSREFRASLHKGLDSAVEVCVVYGNYSQQLQVYSKTGFNCDGKLGNESVTFYLQNLYVNQTDIYFCKIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS
ヒトＣＤ２８共刺激ドメインのアミノ酸をコードする例示的な核酸（配列番号９９）
aggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctcc
【０１８６】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ヒト４−１ＢＢに由来する共刺激ドメイン又はその部分（例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｑ０７０１１、例えば、配列番号７１のアミノ酸２１４〜２５５に由来する）を含む。幾つかの実施形態では、共刺激ドメインは、配列番号７５のアミノ酸２１４〜２５５に対して、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一の配列又はその部分であるか又はそれを含む。
配列番号７１
MGNSCYNIVATLLLVLNFERTRSLQDPCSNCPAGTFCDNNRNQICSPCPPNSFSSAGGQRTCDICRQCKGVFRTRKECSSTSNAECDCTPGFHCLGAGCSMCEQDCKQGQELTKKGCKDCCFGTFNDQKRGICRPWTNCSLDGKSVLVNGTKERDVVCGPSPADLSPGASSVTPPAPAREPGHSPQIISFFLALTSTALLFLLFFLTLRFSVVKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
【０１８７】
本明細書に開示されるキメラ抗原受容体は、例えば、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ１６０、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、ＣＤ２４４、ＣＤ８０、ＬＡＧ３、ＮＫＧ２Ｃ、又はＢ７−Ｈ３（限定されるものではないが、これらのポリペプチドのいずれかの哺乳動物又はヒトのホモログを含む）のアイソフォームを含む共刺激ドメインを有する内因性哺乳動物（例えばヒト）膜貫通ポリペプチドの任意のアイソフォームに由来するアミノ酸の配列を含む共刺激ドメインを含んでもよい。
【０１８８】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体の共刺激ドメイン又はその部分は、哺乳動物（例えばヒト）のＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ１６０、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、ＣＤ２４４、ＣＤ８０、ＬＡＧ３、ＮＫＧ２Ｃ、又はＢ７−Ｈ３の１つ以上に由来する共刺激ドメインに対して、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体の共刺激ドメイン又はその部分は、内因性哺乳動物（例えばヒト）膜貫通ポリペプチド：Ｔ細胞受容体のα鎖、Ｔ細胞受容体のβ鎖、Ｔ細胞受容体のζ鎖、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ１６０、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、ＣＤ２４４、ＣＤ８０、ＬＡＧ３、ＮＫＧ２Ｃ、又はＢ７−Ｈ３（限定されるものではないが、これらのポリペプチドのいずれかの哺乳動物又はヒトのホモログを含む）の１つ以上の共刺激ドメインと比較して、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失又は付加を有するアミノ酸の配列を含む。
【０１８９】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、膜貫通ドメインの２つ以上の部分が共に機能性共刺激ドメインを構成するように、限定されるものではないが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ１６０、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、ＣＤ２４４、ＣＤ８０、ＬＡＧ３、ＮＫＧ２Ｃ、又はＢ７−Ｈ３（限定されるものではないが、これらのポリペプチドのいずれかの哺乳動物又はヒトのホモログを含む）を含む２つ以上の内因性哺乳動物（例えばヒト）膜貫通ポリペプチドに由来する共刺激ドメインの部分を有するキメラ共刺激ドメインである共刺激ドメインを含む。幾つかの実施形態では、キメラ共刺激ドメインのかかる部分は、野生型共刺激ドメインの対応する部分と比較して、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失又は付加を含んでもよい。
【０１９０】
本明細書に開示されるキメラ抗原受容体の共刺激ドメインは、任意の適した長さであってもよい。例えば、共刺激ドメインは、約２０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、約１１０アミノ酸、約１００アミノ酸、約９５アミノ酸、約９０アミノ酸、約８５アミノ酸、約８０アミノ酸、約７５アミノ酸、約７０アミノ酸、約６５アミノ酸、約６０アミノ酸、約５５アミノ酸、約５０アミノ酸、約４５アミノ酸、約４０アミノ酸、約３５アミノ酸、約３０アミノ酸、若しくは約２５アミノ酸（両端を含む）；約２５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、約１１０アミノ酸、約１００アミノ酸、約９５アミノ酸、約９０アミノ酸、約８５アミノ酸、約８０アミノ酸、約７５アミノ酸、約７０アミノ酸、約６５アミノ酸、約６０アミノ酸、約５５アミノ酸、約５０アミノ酸、約４５アミノ酸、約４０アミノ酸、約３５アミノ酸、若しくは約３０アミノ酸（両端を含む）；約３０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、約１１０アミノ酸、約１００アミノ酸、約９５アミノ酸、約９０アミノ酸、約８５アミノ酸、約８０アミノ酸、約７５アミノ酸、約７０アミノ酸、約６５アミノ酸、約６０アミノ酸、約５５アミノ酸、約５０アミノ酸、約４５アミノ酸、約４０アミノ酸、若しくは約３５アミノ酸（両端を含む）；約３５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、約１１０アミノ酸、約１００アミノ酸、約９５アミノ酸、約９０アミノ酸、約８５アミノ酸、約８０アミノ酸、約７５アミノ酸、約７０アミノ酸、約６５アミノ酸、約６０アミノ酸、約５５アミノ酸、約５０アミノ酸、約４５アミノ酸、若しくは約４０アミノ酸（両端を含む）；約４０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、約１１０アミノ酸、約１００アミノ酸、約９５アミノ酸、約９０アミノ酸、約８５アミノ酸、約８０アミノ酸、約７５アミノ酸、約７０アミノ酸、約６５アミノ酸、約６０アミノ酸、約５５アミノ酸、約５０アミノ酸、若しくは約４５アミノ酸（両端を含む）；約４５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、約１１０アミノ酸、約１００アミノ酸、約９５アミノ酸、約９０アミノ酸、約８５アミノ酸、約８０アミノ酸、約７５アミノ酸、約７０アミノ酸、約６５アミノ酸、約６０アミノ酸、約５５アミノ酸、若しくは約５０アミノ酸（両端を含む）；約５０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、約１１０アミノ酸、約１００アミノ酸、約９５アミノ酸、約９０アミノ酸、約８５アミノ酸、約８０アミノ酸、約７５アミノ酸、約７０アミノ酸、約６５アミノ酸、約６０アミノ酸、若しくは約５５アミノ酸（両端を含む）；約５５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、約１１０アミノ酸、約１００アミノ酸、約９５アミノ酸、約９０アミノ酸、約８５アミノ酸、約８０アミノ酸、約７５アミノ酸、約７０アミノ酸、約６５アミノ酸、若しくは約６０アミノ酸（両端を含む）；約６０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、約１１０アミノ酸、約１００アミノ酸、約９５アミノ酸、約９０アミノ酸、約８５アミノ酸、約８０アミノ酸、約７５アミノ酸、約７０アミノ酸、若しくは約６５アミノ酸（両端を含む）；約６５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、約１１０アミノ酸、約１００アミノ酸、約９５アミノ酸、約９０アミノ酸、約８５アミノ酸、約８０アミノ酸、約７５アミノ酸、若しくは約７０アミノ酸（両端を含む）；約７０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、約１１０アミノ酸、約１００アミノ酸、約９５アミノ酸、約９０アミノ酸、約８５アミノ酸、若しくは約８０アミノ酸（両端を含む）；約８０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、約１１０アミノ酸、約１００アミノ酸、約９５アミノ酸、若しくは約９０アミノ酸（両端を含む）；約９０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、約１１０アミノ酸、若しくは約１００アミノ酸（両端を含む）；約１００アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、約１２０アミノ酸、若しくは約１１０アミノ酸（両端を含む）；約１１０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、約１３０アミノ酸、若しくは約１２０アミノ酸（両端を含む）；約１２０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、約１４０アミノ酸、若しくは約１３０アミノ酸（両端を含む）；約１３０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、約１５０アミノ酸、若しくは約１４０アミノ酸（両端を含む）；約１４０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、約１６０アミノ酸、若しくは約１５０アミノ酸（両端を含む）；約１５０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、約１７０アミノ酸、若しくは約１６０アミノ酸（両端を含む）；約１６０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、約１８０アミノ酸、若しくは約１７０アミノ酸（両端を含む）；約１７０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１９０アミノ酸、若しくは約１８０アミノ酸（両端を含む）；約１８０アミノ酸〜約２００アミノ酸若しくは約１９０アミノ酸（両端を含む）；又は約１９０アミノ酸〜約２００アミノ酸（両端を含む）の長さを有し得る。
【０１９１】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、２つ以上の共刺激ドメイン、例えば、２個、３個、４個、５個以上の共刺激ドメインを含む。幾つかの実施形態では、２つ以上の共刺激ドメインは同一である（例えば、それらの共刺激ドメインは同じアミノ酸配列を有する）。幾つかの実施形態では、共刺激ドメインは同一ではない。例えば、共刺激ドメインは、限定されるものではないが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ１６０、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、ＣＤ２４４、ＣＤ８０、ＬＡＧ３、ＮＫＧ２Ｃ、又はＢ７−Ｈ３（限定されるものではないが、これらのポリペプチドのいずれかの哺乳動物又はヒトのホモログを含む）を含む種々の内因性哺乳動物（例えばヒト）膜貫通ポリペプチドから選択され得る。幾つかの実施形態では、２つ以上の共刺激ドメインは、１つ以上（例えば、２個、３個、４個、又は５個）のアミノ酸の置換、欠失又は付加によって互いに異なってもよい。幾つかの実施形態では、２つ以上の共刺激ドメインは、互いに対して、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示す。
【０１９２】
免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）
ＩＴＡＭは、典型的には免疫系の或る特定の細胞表面タンパク質の細胞質側末端において繰り返され（例えば２回以上）、典型的には６個〜８個のアミノ酸によって隔てられている。
【０１９３】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、内因性哺乳動物（例えばヒト）ポリペプチドに由来するＩＴＡＭ又はその部分を含み、内因性哺乳動物（例えばヒト）ポリペプチドは、ＣＤ３ζ（ＣＤ３ゼータとも呼ばれる）、ＣＤ３δ（ＣＤ３デルタ）、ＣＤ３ε（ＣＤ３イプシロン）、ＣＤ３γ（ＣＤ３ガンマ）、ＤＡＰ１２、ＦＣεＲ１γ（Ｆｃイプシロン受容体Ｉガンマ鎖）、ＦｃＲｙ、ＦｃＲｆｔ、ＣＤ３５、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ（抗原受容体複合体関連タンパク質アルファ鎖）、ＣＤ７９Ｂ（抗原受容体複合体関連タンパク質ベータ鎖）、及びＣＤ６６ｄの群から選択される。
【０１９４】
任意のＩＴＡＭ又はその部分は、本明細書に開示される組成物及び方法による使用に適した内因性哺乳動物（例えばヒト）膜貫通タンパク質におけるシグナル伝達を媒介する役目を果たす。幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、ヒトＣＤ３ζに由来するＩＴＡＭ又はその部分（例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｐ２０９６３、例えば配列番号７２のアミノ酸５２〜１６４又はその部分；配列番号７３又はその部分に存在するＩＴＡＭ）を含む。幾つかの実施形態では、ＩＴＡＭは、配列番号７２のアミノ酸５２〜１６４の配列（又はその部分）、又は配列番号７３の配列（又はその部分）に対して、少なくとも８０％（例えば少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％）同一の配列を含む。
配列番号７２
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
配列番号７３（ヒトＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン）
LRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
配列番号７４（配列番号７３のヒトＣＤ３ζシグナル伝達ドメインをコードするｃＤＮＡ）
ctgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc
【０１９５】
当業者に十分理解されるように、或る特定のポリペプチドは、少なくともそれらの一次ポリペプチド配列が異なる２つ以上のアイソフォームを有する。例えば、異なるアイソフォームは、選択的スプライシングの結果として作製され得る。本明細書に開示されるキメラ抗原受容体は、例えばＣＤ３ζ、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＤＡＰ１２、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦｃＲｙ、ＦｃＲｆｔ、ＣＤ３５、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、又はＣＤ６６ｄの哺乳動物（例えばヒト）アイソフォームを含むＩＴＡＭを有する内因性哺乳動物膜貫通ポリペプチドの任意のアイソフォームに由来するアミノ酸の配列を含むＩＴＡＭを含んでもよい。
【０１９６】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体のＩＴＡＭ又はその部分は、ＩＴＡＭと比較して１つ以上（例えば、２個、３個、４個、又は５個）のアミノ酸の置換、欠失又は付加を有する、ＣＤ３ζ、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＤＡＰ１２、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦｃＲｙ、ＦｃＲｆｔ、ＣＤ３５、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、又はＣＤ６６ｄ等の内因性哺乳動物（例えばヒト）膜貫通タンパク質中の１つ以上のＩＴＡＭのアミノ酸の配列を含む。例えば、ＩＴＡＭのチロシン、及びロイシン又はイソロイシンは保持され得るが、それらを隔てている２個のアミノ酸は異なるアミノ酸で置換され得る。
【０１９７】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、２つ以上のＩＴＡＭの部分が共に機能性ＩＴＡＭを構成するように、限定されるものではないが、ＣＤ３ζ、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＤＡＰ１２、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦｃＲｙ、ＦｃＲｆｔ、ＣＤ３５、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、又はＣＤ６６ｄ（限定されるものではないが、これらのポリペプチドのいずれかの哺乳動物又はヒトのホモログを含む）を含む２つ以上の内因性哺乳動物（例えばヒト）膜貫通ポリペプチドに由来するＩＴＡＭの部分を有するキメラＩＴＡＭであるＩＴＡＭを含む。幾つかの実施形態では、野生型ＩＴＡＭの対応する部分と比較して、キメラＩＴＡＭのかかる部分は、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は付加を含んでもよい。
【０１９８】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、２つ以上のＩＴＡＭ、例えば、２個、３個、４個、５個以上のＩＴＡＭを含む。幾つかの実施形態では、２つ以上のＩＴＡＭは同一である（例えば、それらのＩＴＡＭは同じアミノ酸配列を有する）。幾つかの実施形態では、２つ以上のＩＴＡＭは同一ではない。例えば、ＩＴＡＭは、限定されるものではないが、ＣＤ３ζ、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＤＡＰ１２、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦｃＲｙ、ＦｃＲｆｔ、ＣＤ３５、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ（限定されるものではないが、これらのポリペプチドのいずれかの哺乳動物又はヒトのホモログを含む）を含む種々の内因性哺乳動物（例えばヒト）膜貫通ポリペプチドから選択され得る。幾つかの実施形態では、２つ以上のＩＴＡＭは、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失又は付加によって互いに異なってもよい。
【０１９９】
ＣＡＲリンカー配列
キメラ抗原受容体の任意の２つの隣接ドメインは、リンカー配列（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のいずれか）によって隔てられてもよい。
【０２００】
幾つかの実施形態では、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間のリンカー配列は、１アミノ酸〜約２５０アミノ酸、１アミノ酸〜約２４０アミノ酸、１アミノ酸〜約２３０アミノ酸、１アミノ酸〜約２２０アミノ酸、１アミノ酸〜約２１０アミノ酸、１アミノ酸〜約２００アミノ酸、１アミノ酸〜約１９０アミノ酸、１アミノ酸〜約１８０アミノ酸、１アミノ酸〜約１７０アミノ酸、１アミノ酸〜約１６０アミノ酸、１アミノ酸〜約１５０アミノ酸、１アミノ酸〜約１４０アミノ酸、１アミノ酸〜約１３０アミノ酸、１アミノ酸〜約１２０アミノ酸、１アミノ酸〜約１１０アミノ酸、１アミノ酸〜約１００アミノ酸、１アミノ酸〜約９５アミノ酸、１アミノ酸〜約９０アミノ酸、１アミノ酸〜約８５アミノ酸、１アミノ酸〜約８０アミノ酸、１アミノ酸〜約７５アミノ酸、１アミノ酸〜約７０アミノ酸、１アミノ酸〜約６５アミノ酸、１アミノ酸〜約６０アミノ酸、１アミノ酸〜約５５アミノ酸、１アミノ酸〜約５０アミノ酸、１アミノ酸〜約４５アミノ酸、１アミノ酸〜約４０アミノ酸、１アミノ酸〜約３５アミノ酸、１アミノ酸〜約３０アミノ酸、１アミノ酸〜約２５アミノ酸、１アミノ酸〜約２０アミノ酸、１アミノ酸〜約１５アミノ酸、１アミノ酸〜約１０アミノ酸、１アミノ酸〜約５アミノ酸、約５アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約５アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約５アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約５アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約５アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約５アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約５アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約５アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約５アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約５アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約５アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約５アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約５アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約５アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約５アミノ酸〜約１００アミノ酸、約５アミノ酸〜約９５アミノ酸、約５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約５アミノ酸〜約７５アミノ酸、約５アミノ酸〜約７０アミノ酸、約５アミノ酸〜約６５アミノ酸、約５アミノ酸〜約６０アミノ酸、約５アミノ酸〜約５５アミノ酸、約５アミノ酸〜約５０アミノ酸、約５アミノ酸〜約４５アミノ酸、約５アミノ酸〜約４０アミノ酸、約５アミノ酸〜約３５アミノ酸、約５アミノ酸〜約３０アミノ酸、約５アミノ酸〜約２５アミノ酸、約５アミノ酸〜約２０アミノ酸、約５アミノ酸〜約１５アミノ酸、約５アミノ酸〜約１０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１００アミノ酸、約１０アミノ酸〜約９５アミノ酸、約１０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約８５アミノ酸、約１０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約７５アミノ酸、約１０アミノ酸〜約７０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約６５アミノ酸、約１０アミノ酸〜約６０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約５５アミノ酸、約１０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約４５アミノ酸、約１０アミノ酸〜約４０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約３５アミノ酸、約１０アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２５アミノ酸、約１０アミノ酸〜約２０アミノ酸、約１０アミノ酸〜約１５アミノ酸、約１５アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１５アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約１００アミノ酸、約１５アミノ酸〜約９５アミノ酸、約１５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約１５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約７５アミノ酸、約１５アミノ酸〜約７０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約６５アミノ酸、約１５アミノ酸〜約６０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約５５アミノ酸、約１５アミノ酸〜約５０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約４５アミノ酸、約１５アミノ酸〜約４０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約３５アミノ酸、約１５アミノ酸〜約３０アミノ酸、約１５アミノ酸〜約２５アミノ酸、約１５アミノ酸〜約２０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約２０アミノ酸〜２２０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約２０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約１００アミノ酸、約２０アミノ酸〜約９５アミノ酸、約２０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約８５アミノ酸、約２０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約７５アミノ酸、約２０アミノ酸〜約７０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約６５アミノ酸、約２０アミノ酸〜約６０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約５５アミノ酸、約２０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約４５アミノ酸、約２０アミノ酸〜約４０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約３５アミノ酸、約２０アミノ酸〜約３０アミノ酸、約２０アミノ酸〜約２５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約２５アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約１００アミノ酸、約２５アミノ酸〜約９５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約７５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約７０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約６５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約６０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約５５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約５０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約４５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約４０アミノ酸、約２５アミノ酸〜約３５アミノ酸、約２５アミノ酸〜約３０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約３０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約１００アミノ酸、約３０アミノ酸〜約９５アミノ酸、約３０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約８５アミノ酸、約３０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約７５アミノ酸、約３０アミノ酸〜約７０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約６５アミノ酸、約３０アミノ酸〜約６０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約５５アミノ酸、約３０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約４５アミノ酸、約３０アミノ酸〜約４０アミノ酸、約３０アミノ酸〜約３５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約３５アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約１００アミノ酸、約３５アミノ酸〜約９５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約７５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約７０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約６５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約６０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約５５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約５０アミノ酸、約３５アミノ酸〜約４５アミノ酸、約３５アミノ酸〜約４０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約１００アミノ酸、約４０アミノ酸〜約９５アミノ酸、約４０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約８５アミノ酸、約４０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約７５アミノ酸、約４０アミノ酸〜約７０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約６５アミノ酸、約４０アミノ酸〜約６０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約５５アミノ酸、約４０アミノ酸〜約５０アミノ酸、約４０アミノ酸〜約４５アミノ酸、約４５アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約４５アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約１００アミノ酸、約４５アミノ酸〜約９５アミノ酸、約４５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約４５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約７５アミノ酸、約４５アミノ酸〜約７０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約６５アミノ酸、約４５アミノ酸〜約６０アミノ酸、約４５アミノ酸〜約５５アミノ酸、約４５アミノ酸〜約５０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約５０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、
約５０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約１００アミノ酸、約５０アミノ酸〜約９５アミノ酸、約５０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約８５アミノ酸、約５０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約７５アミノ酸、約５０アミノ酸〜約７０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約６５アミノ酸、約５０アミノ酸〜約６０アミノ酸、約５０アミノ酸〜約５５アミノ酸、約５５アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約５５アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約１００アミノ酸、約５５アミノ酸〜約９５アミノ酸、約５５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約５５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約７５アミノ酸、約５５アミノ酸〜約７０アミノ酸、約５５アミノ酸〜約６５アミノ酸、約５５アミノ酸〜約６０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約１００アミノ酸、約６０アミノ酸〜約９５アミノ酸、約６０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約８５アミノ酸、約６０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約７５アミノ酸、約６０アミノ酸〜約７０アミノ酸、約６０アミノ酸〜約６５アミノ酸、約６５アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約６５アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約１００アミノ酸、約６５アミノ酸〜約９５アミノ酸、約６５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約６５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約６５アミノ酸〜約７５アミノ酸、約６５アミノ酸〜約７０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約７０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約１００アミノ酸、約７０アミノ酸〜約９５アミノ酸、約７０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約８５アミノ酸、約７０アミノ酸〜約８０アミノ酸、約７０アミノ酸〜約７５アミノ酸、約７５アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約７５アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約１００アミノ酸、約７５アミノ酸〜約９５アミノ酸、約７５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約７５アミノ酸〜約８５アミノ酸、約７５アミノ酸〜約８０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約１００アミノ酸、約８０アミノ酸〜約９５アミノ酸、約８０アミノ酸〜約９０アミノ酸、約８０アミノ酸〜約８５アミノ酸、約８５アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約８５アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約８５アミノ酸〜約１００アミノ酸、約８５アミノ酸〜約９５アミノ酸、約８５アミノ酸〜約９０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約９０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約９０アミノ酸〜約１００アミノ酸、約９０アミノ酸〜約９５アミノ酸、約９５アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約２００アミノ酸、約９５アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約９５アミノ酸〜約１００アミノ酸、約１００アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１２０アミノ酸、約１００アミノ酸〜約１１０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約１２０アミノ酸〜約１３０アミノ酸、約１３０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１３０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約１３０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約１３０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約１３０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約１３０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１３０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約１３０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１３０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約１３０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約１３０アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約１３０アミノ酸〜約１４０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約１４０アミノ酸〜約１５０アミノ酸、約１５０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１５０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約１５０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約１５０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約１５０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約１５０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１５０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約１５０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１５０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約１５０アミノ酸〜約１６０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１６０アミノ酸〜約１７０アミノ酸、約１７０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１７０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約１７０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約１７０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約１７０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約１７０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１７０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約１７０アミノ酸〜約１８０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約１８０アミノ酸〜約１９０アミノ酸、約１９０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約１９０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約１９０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約１９０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約１９０アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約１９０アミノ酸〜約２００アミノ酸、約２００アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約２００アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約２００アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約２００アミノ酸〜２２０アミノ酸、約２００アミノ酸〜約２１０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約２１０アミノ酸〜約２２０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、
約２２０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、約２２０アミノ酸〜約２３０アミノ酸、約２３０アミノ酸〜約２５０アミノ酸、約２３０アミノ酸〜約２４０アミノ酸、又は約２４０アミノ酸〜約２５０アミノ酸であり得る。
【０２０１】
幾つかの実施形態では、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間のリンカー配列は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４のＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインの１つ以上であるか又はそれを含み得る。幾つかの実施形態では、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間のリンカーは、ＣＨ２−ＣＨ３ヒトＩｇＧ１ドメインであるか又はそれを含み得る。幾つかの実施形態では、ＣＨ２−ＣＨ３ヒトＩｇＧ１ドメインは、配列：
AEPKSPDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMIARTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKKD（配列番号７５）を有する。
【０２０２】
幾つかの実施形態では、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間のリンカー配列は、ヒトＣＤ８膜貫通ドメインの近位にあるヒトＣＤ８細胞外配列の部分であるか又はそれを含み得る。例えば、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間のリンカー配列は、ＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩ（配列番号７６）のヒトＣＤ８配列であるか又はそれを含み得る。
【０２０３】
幾つかの実施形態では、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間のリンカー配列は、ヒトＩｇＧ１ヒンジ配列であるか又はそれを含み得る。幾つかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１ヒンジ配列は、ＡＥＰＫＳＰＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＫＤＰＫ（配列番号７７）である。
【０２０４】
幾つかの実施形態では、リンカー配列（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知のリンカー配列のいずれか）は、膜貫通ドメインと共刺激ドメインとの間に存在し得る。幾つかの実施形態では、リンカー配列（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知のリンカー配列のいずれか）は、共刺激ドメインとＩＴＡＭとの間に存在し得る。
【０２０５】
核酸
１つ以上のアミノ酸修飾を有するインターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインを有する様々なポリペプチド、キメラ膜貫通タンパク質又は本明細書に記載される他のタンパク質のいずれかをコードする核酸も本明細書で提供される。
【０２０６】
ベクター
１つ以上のアミノ酸修飾を有するインターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインを有する様々なポリペプチド、キメラ膜貫通タンパク質又は本明細書で提供される他のタンパク質のいずれかをコードする核酸のいずれかを含むベクターが本明細書で提供される。本開示による「ベクター」は、哺乳動物細胞において、組み換えタンパク質（例えば、キメラ膜貫通タンパク質、タンパク質、及び／又はキメラ抗原受容体）の発現を誘導することができるポリヌクレオチドである。本明細書で提供されるベクターは、例えば、環状形態又は直線形態であってもよい。ベクターの非限定的な例としては、プラスミド、ＳＶ４０ベクター、アデノウイルスウイルスベクター、及びアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターが挙げられる。ベクターの非限定的な例としては、レンチウイルスベクター、又はレトロウイルスベクター、例えばガンマ−レトロウイルスベクターが挙げられる。例えば、Carlens et al., Exp. Hematol. 28(10:1137-1146, 2000、Park et al., Trends Biotechnol. 29(11):550-557, 2011、及びAlonso-Camino et al., Mol. Ther. Nucleic Acids 2:e93, 2013を参照されたい。レトロウイルスベクターの非限定的な例としては、モロニーマウス白血病ウイルス、骨髄増殖性肉腫ウイルス、マウス胚性幹細胞ウイルス、マウス幹細胞ウイルス、脾フォーカス形成ウイルス、又はアデノ随伴ウイルスに由来するものが挙げられる。レトロウイルスベクターの非限定的な例は、例えば、米国特許第５，２１９，７４０号及び同第６，２０７，４５３号、Miller et al., BioTechniques 7:980-990, 1989; Miller, Human Gene Therapy 1:5-14, 1990、Scarpa et al., Virology 180:849-852, 1991、Burns et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:8033-8037, 1993、及びBoris-Lawrie et al., Cur. Opin. Genet. Develop. 3:102-109, 1993に記載されている。例示的なレンチウイルスベクターは、例えば、Wang et al., J. Immunother. 35(9):689-701, 2003、Cooper et al., Blood 101:1637-1644, 2003、Verhoeyen et al., Methods Mol. Biol. 506:97-114, 2009、及びCavalieri et al., Blood 102(2):497-505, 2003に記載されている。
【０２０７】
本明細書で提供される核酸のいずれかが挿入され得る例示的なベクターは、例えば、Ausubel et al., Eds. "Current Protocols in Molecular Biology" Current Protocols, 1993、及びSambrook et al., Eds. "Molecular Cloning: A Laboratory Manual," 2nd ed., Cold Spring Harbor Press, 1989に記載されている。
【０２０８】
幾つかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載される核酸のいずれかに操作可能に連結したプロモーター配列及び／又はエンハンサー配列を更に含む。プロモーターの非限定的な例としては、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、マウスホスホグリセリン酸キナーゼ１、ポリオーマアデノウイルス、甲状腺刺激ホルモンα、ビメンチン、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、腫瘍壊死因子、β−グロビン、α−フェトプロテイン、γ−グロビン、β−インターフェロン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、ヒトユビキチンＣ（ＵＢＣ）、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）、ラウス肉腫ウイルス、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、β−アクチン、メタロチオネインＩＩ（ＭＴ  ＩＩ）、アミラーゼ、ヒトＥＦ１α、カテプシン、ＭＩムスカリン受容体、レトロウイルスＬＴＲ（例えばヒトＴ細胞白血球ウイルスＨＴＬＶ）、ＡＡＶ  ＩＴＲ、インターロイキン−２、コラゲナーゼ、血小板由来増殖因子、アデノウイルスＥ２、ストロメライシン、マウスＭＸ、ラットインスリン、グルコース制御タンパク質７８、ヒト免疫不全ウイルス、グルコース制御タンパク質９４、α−２−マクログロブリン、ＭＨＣクラスＩ、ＨＳＰ７０、プロリフェリン、免疫グロブリン軽鎖、Ｔ細胞受容体、ＨＬＡ  ＤＱα、ＨＬＡ  ＤＱβ、インターロイキン−２受容体、ＭＨＣクラスＩＩ、プレアルブミン（トランスサイレチン）、エラスターゼＩ、アルブミン、ｃ−ｆｏｓ、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、Ｈ２Ｂヒストン、ラット成長ホルモン、ヒト血清アミロイド（ＳＡＡ）、筋肉クレアチニンキナーゼ、トロポニンＩ（ＴＮ  Ｉ）、及びテナガザル白血病ウイルス（ＧＡＬＶ）に由来するプロモーターが挙げられる。幾つかの実施形態では、プロモーターは、誘導性プロモーター又は構成的プロモーターであってもよい。プロモーターの更なる例が当該技術分野で知られている。
【０２０９】
幾つかの例では、本明細書で提供されるベクターは、キメラ膜貫通タンパク質、タンパク質、又はキメラ抗原受容体をコードする配列に対して操作可能に連結し、３’に配置されるポリ（Ａ）配列を更に含む。ポリ（Ａ）配列の非限定的な例としては、ウシ成長ホルモン（Woychik et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81(13): 3944-3948, 1984、及び米国特許第５，１２２，４５８号）、マウス−β−グロビン、マウス−α−グロビン（Orkin et al., EMBO J. 4(2): 453-456, 1985）、ヒトコラーゲン、ポリオーマウイルス（Batt et al., Mol. Cell Biol. 15(9):4783-4790, 1995）、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ  ＴＫ）、ＩｇＧ重鎖遺伝子ポリアデニル化シグナル（米国特許出願公開第２００６／００４０３５４号）、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）（Szymanski et al., Mol. Therapy 15(7):1340-1347, 2007）、ＳＶ４０ポリ（Ａ）部位、例えばＳＶ４０後期及び初期ポリ（Ａ）部位（Schek et al., Mol. Cell Biol. 12(12):5386-5393, 1992）に由来するものが挙げられる。幾つかの実施形態では、ポリ（Ａ）配列は、高度に保存された上流エレメント（ＡＡＴＡＡＡ）を含む。このＡＡＴＡＡＡ配列は、例えば、ポリアデニル化のシグナル伝達が可能である、ＡＡＴＡＡＡに対して相同性を有する、例えば、ＡＴＴＡＡＡ、ＡＧＴＡＡＡ、ＣＡＴＡＡＡ、ＴＡＴＡＡＡ、ＧＡＴＡＡＡ、ＡＣＴＡＡＡ、ＡＡＴＡＴＡ、ＡＡＧＡＡＡ、ＡＡＴＡＡＴ、ＡＡＡＡＡＡ、ＡＡＴＧＡＡ、ＡＡＴＣＡＡ、ＡＡＣＡＡＡ、ＡＡＴＣＡＡ、ＡＡＴＡＡＣ、ＡＡＴＡＧＡ、ＡＡＴＴＡＡ、及びＡＡＴＡＡＧを含むその他のヘキサヌクレオチド配列で置換されてもよい（例えば、国際公開第０６０１２４１４号を参照されたい）。
【０２１０】
ポリ（Ａ）配列は、例えば合成ポリアデニル化部位であってもよい（例えば、Levitt el al, Genes Dev. 3(7): 1019-1025, 1989を参照されたい）。幾つかの例では、ポリ（Ａ）配列は、可溶性ニューロピリン−１のポリアデニル化シグナル：ＡＡＡＴＡＡＡＡＴＡＣＧＡＡＡＴＧ（配列番号７８）であってもよい。ポリ（Ａ）配列の更なる例が当該技術分野で知られている。ベクターの更なる例及び態様も当該技術分野で知られている。
【０２１１】
本明細書に記載されるベクターのいずれかの幾つかの実施形態では、ベクターは、キメラ抗原受容体をコードする配列を更に含み得る。幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、腫瘍抗原（例えば、グリピカン−３、ＢＣＭＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１６、ＣＤ１９、ＷＴ−１、ＣＤ２２、ＬＩ−ＣＡＭ、ＲＯＲ−１、ＣＥＡ、４−１ＢＢ、ＥＴＡ、５Ｔ４、腺癌抗原、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＢＡＦＦ、Ｂリンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ−１２５、炭酸脱水酵素９（ＣＡ−ＩＸ）、Ｃ−ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＤ１５２、ＣＤ２０、ＣＤ１２５、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４  ｖ６、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＥＡ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ−４、ＤＲ５、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３、ＦＡＰ、フィブロネクチンエクストラドメイン−Ｂ、葉酸受容体１、ＧＤ２、ＧＤ３ガングリオシド、糖タンパク質７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ−１受容体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩｇＧ１、ＩＬ−１３、ＩＬ−６、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンα５β１、インテグリンανβ３、ＭＯＲＡｂ−００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ムチンＣａｎＡｇ、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ＮＰＣ−１Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｒ  ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＳＣＨ  ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ＴＡＧ−７２、テネイシンＣ、ＴＧＦβ２、ＴＧＦ−β、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ２及びビメンチンの群から選択される腫瘍抗原）に特異的に結合し得る。幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体は、４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＣＤ２、ＣＤ５、ＩＣＡＭ−１、ＣＤ１１ａ、Ｌｃｋ、ＴＮＦＲ−Ｉ、ＴＮＦＲ−ＩＩ、ＦａｓＲ、ＣＤ３０、ＩＣＯＳ、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＤＡＰ−１０及びＤＡＰ−１２の群から選択される１つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。本明細書に記載されるベクターのいずれかの幾つかの例では、ベクターは、レンチウイルスベクター又はアデノウイルスベクターである。
【０２１２】
本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする配列を含む第１のベクター（例えば、本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質のいずれかをコードする配列を含むベクターのいずれか）と、キメラ抗原受容体（例えば、本明細書に記載されるキメラ抗原受容体のいずれか）をコードする配列を含む第２のベクターとを含むベクターのセットも本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、第１のベクター及び第２のベクターの一方又は両方がレンチウイルスベクター又はアデノウイルスベクターである。幾つかの実施形態では、第２のベクターは、キメラ抗原受容体をコードする配列に操作可能に連結したプロモーター配列及び／又はエンハンサー配列を更に含む。幾つかの実施形態では、第２のベクターは、キメラ抗原受容体をコードする配列に操作可能に連結したポリ（Ａ）配列を更に含む。
【０２１３】
哺乳動物細胞に核酸又はベクターを導入する方法
当該技術分野で知られている様々な異なる方法を使用して、哺乳動物細胞（例えば、本明細書に記載される哺乳動物細胞のいずれか、例えば本明細書に記載されるＴ細胞（例えばヒトＴ細胞）のいずれか）に本明細書に開示される核酸及びベクターのいずれかを導入することができる。哺乳動物細胞に核酸又はベクターを導入するため使用され得る方法の非限定的な例としては、リポフェクション、トランスフェクション、電気穿孔、マイクロインジェクション、リン酸カルシウムトランスフェクション、デンドリマーに基づくトランスフェクション、カチオン性ポリマートランスフェクション、細胞スクィージング、ソノポレーション、光学トランスフェクション（optical transfection）、インパレクション（impalection）、流体力学的送達、マグネトフェクション、ウイルス形質導入（例えばアデノウイルス及びレンチウイルスの形質導入）、及びナノ粒子トランスフェクションが挙げられる。哺乳動物細胞に核酸又はベクターを導入する更なる方法が当該技術分野で知られている。
【０２１４】
哺乳動物細胞
本明細書に記載される核酸又はベクターのいずれかを含む哺乳動物細胞も本明細書で提供される。本明細書に記載されるベクターのセットのいずれかを含む哺乳動物細胞も本明細書で提供される。
【０２１５】
幾つかの実施形態では、哺乳動物細胞は、以前に被験体（例えば、ヒト被験体、例えば癌を有すると識別又は診断されているヒト被験体）から得られたものであるか、又は以前に被験体（例えば、ヒト被験体、例えば癌を有すると識別又は診断されているヒト被験体）から得られた哺乳動物細胞の娘細胞である。幾つかの実施形態では、哺乳動物細胞は免疫細胞である。幾つかの実施形態では、哺乳動物細胞はヒト細胞である。
【０２１６】
免疫細胞の非限定的な例としては、Ｔ細胞（例えば、ヒトＴ細胞）が挙げられる。Ｔ細胞（例えば、ヒトＴ細胞）の非限定的な例としては、例えば、未熟胸腺細胞、末梢血リンパ球、ヘルパーＴ細胞、ナイーブＴ細胞、多能性ＴＨ細胞前駆体、リンパ球前駆細胞、Ｔｒｅｇ細胞、記憶Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、ＴＨ２２細胞、ＴＨ９細胞、ＴＨ２細胞、ＴＨ１細胞、ＴＨ３細胞、γδＴ細胞、αβＴ細胞、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）及び腫瘍浸潤性Ｔ細胞が挙げられる。Ｔ細胞（例えば、ヒトＴ細胞）の付加的な例としては、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、記憶Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞及び単球が挙げられる。哺乳動物細胞の付加的な例としては、マスト細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好塩基球、好酸球及びナチュラルキラー細胞が挙げられる。
【０２１７】
組成物及びキット
本明細書に記載される核酸、ベクター、核酸のセット、ベクターのセット、又は哺乳動物細胞のいずれかを含む組成物（例えば医薬組成物）も本明細書で提供される。例えば、本明細書に記載される核酸若しくは核酸のセットのいずれか、又は本明細書で提供されるベクター若しくはベクターのセットのいずれかと、薬学的に許容可能な溶媒又は担体とを含む組成物が本明細書で提供される。
【０２１８】
幾つかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質及び／又はキメラ抗原受容体のいずれかをコードする核酸を含む、本明細書に記載される哺乳動物細胞のいずれか（例えば、被験体、例えば、癌を有すると識別された又は診断された被験体から以前に得られた本明細書に記載される哺乳動物細胞のいずれか）であってもよい。本明細書に記載される哺乳動物細胞のいずれかを含む組成物において、該組成物は、細胞培養培地又は薬学的に許容可能なバッファー（例えばリン酸緩衝生理食塩水）を更に含んでもよい。本明細書に記載される哺乳動物細胞のいずれかを含む組成物は、静脈内又は動脈内の投与用に製剤化され得る。
【０２１９】
本明細書に記載される組成物のいずれか（例えば、医薬組成物）の１つ以上を含むキットも提供される。幾つかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される方法のいずれかを行うための指示書を更に含み得る。
【０２２０】
被験体において癌を治療する方法
本明細書に記載される１つ以上のアミノ酸修飾を有するインターロイキン−７受容体のα鎖の膜貫通ドメインを有するポリペプチド、本明細書に記載されるキメラ膜貫通タンパク質、又はその両方をコードする核酸（任意に、本明細書に記載されるキメラ抗原受容体のいずれかを含む核酸）を含む哺乳動物細胞のいずれかを治療有効量投与することを含む、被験体（例えば、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、ウマ、イヌ、サル又は類人猿）において癌を治療する方法も本明細書で提供される。これらの方法の幾つかの例では、哺乳動物細胞は、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、記憶Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ細胞、及びナチュラルキラーＴ細胞）である。幾つかの例では、哺乳動物細胞（例えば、本明細書に記載される哺乳動物細胞のいずれか）は、被験体（例えば、癌、例えば本明細書に記載される癌のいずれかを有すると識別されている又は診断されている被験体）から以前に得られた哺乳動物細胞である。これらの方法の幾つかの実施形態は、被験体から哺乳動物細胞を得ることを更に含む。
【０２２１】
これらの方法の幾つかの実施形態は、本明細書に記載される単鎖キメラ抗原受容体又は本明細書に記載される多重鎖キメラ抗原受容体をコードする核酸を哺乳動物細胞（例えば、本明細書に記載されるか又は当該技術分野で既知の哺乳動物細胞のいずれか）に導入して、被験体に投与する哺乳動物細胞を生成することを更に含む。
【０２２２】
本明細書で提供される方法のいずれかを用いて治療することができる癌の非限定的な例としては、肝細胞癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、胆管癌、子宮体癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃癌、消化器カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、胚細胞腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、下咽頭癌、膵癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、口唇及び口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、口唇癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、並びに外陰癌が挙げられる。
【０２２３】
これらの方法のいずれかの幾つかの実施形態では、上記方法は、結果として被験体において腫瘍負荷の減少（例えば、腫瘍質量及び／又は固形腫瘍の体積の減少）をもたらす。例えば、本明細書に記載の方法のいずれかにより、（例えば、治療前の被験体の腫瘍負荷と比較して）被験体における腫瘍負荷の少なくとも約１％〜約９９％（例えば、約１％〜約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、若しくは約５％（両端を含む）；約２％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、若しくは約５％（両端を含む）；約３％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、若しくは約５％（両端を含む）；約５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、若しくは約１０％（両端を含む）；約１０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、若しくは約１５％（両端を含む）；約１５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、若しくは約２０％（両端を含む）；約２０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、若しくは約２５％（両端を含む）；約２５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、若しくは約３０％（両端を含む）；約３０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、若しくは約３５％（両端を含む）；約３５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、若しくは約４０％（両端を含む）；約４０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、若しくは約４５％（両端を含む）；約４５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、若しくは約５０％（両端を含む）；約５０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、若しくは約５５％（両端を含む）；約５５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、若しくは約６０％（両端を含む）；約６０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、若しくは約６５％（両端を含む）；約６５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、若しくは約７０％（両端を含む）；約７０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、若しくは約７２％（両端を含む）；約７２％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、若しくは約７４％（両端を含む）；約７４％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、若しくは約７６％（両端を含む）；約７６％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、若しくは約７８％（両端を含む）；約７８％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、若しくは約８０％（両端を含む）；約８０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、若しくは約８２％（両端を含む）；約８２％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、若しくは約８４％（両端を含む）；約８４％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、若しくは約８６％（両端を含む）；約８６％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、若しくは約８８％（両端を含む）；約８８％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、若しくは約９０％（両端を含む）；約９０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、若しくは約９２％（両端を含む）；約９２％〜約９９％、約９８％、約９６％、若しくは約９４％（両端を含む）；約９４％〜約９９％、約９８％、若しくは約９６％（両端を含む）；又は約９６％〜約９９％若しくは約９８％（両端を含む））の低減をもたらすことができる。
【０２２４】
幾つかの実施形態では、上記方法は、結果として被験体における癌の進行速度の減少をもたらす。例えば、本明細書に記載の方法のいずれかにより、（例えば、治療前の被験体又は同じ癌を有するが、治療を行わなかった、若しくは異なる治療を行った対照被験体若しくは被験体の対照集団における癌の進行速度と比較して）被験体における癌の進行速度の少なくとも約１％〜約９９％（例えば、約１％〜約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、若しくは約５％（両端を含む）；約２％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、若しくは約５％（両端を含む）；約３％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、若しくは約５％（両端を含む）；約５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、若しくは約１０％（両端を含む）；約１０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、若しくは約１５％（両端を含む）；約１５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、若しくは約２０％（両端を含む）；約２０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、若しくは約２５％（両端を含む）；約２５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、若しくは約３０％（両端を含む）；約３０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、若しくは約３５％（両端を含む）；約３５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、若しくは約４０％（両端を含む）；約４０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、若しくは約４５％（両端を含む）；約４５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、若しくは約５０％（両端を含む）；約５０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、若しくは約５５％（両端を含む）；約５５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、若しくは約６０％（両端を含む）；約６０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、若しくは約６５％（両端を含む）；約６５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、若しくは約７０％（両端を含む）；約７０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、若しくは約７２％（両端を含む）；約７２％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、若しくは約７４％（両端を含む）；約７４％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、若しくは約７６％（両端を含む）；約７６％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、若しくは約７８％（両端を含む）；約７８％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、若しくは約８０％（両端を含む）；約８０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、若しくは約８２％（両端を含む）；約８２％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、若しくは約８４％（両端を含む）；約８４％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、若しくは約８６％（両端を含む）；約８６％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、若しくは約８８％（両端を含む）；約８８％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、若しくは約９０％（両端を含む）；約９０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、若しくは約９２％（両端を含む）；約９２％〜約９９％、約９８％、約９６％、若しくは約９４％（両端を含む）；約９４％〜約９９％、約９８％、若しくは約９６％（両端を含む）；又は約９６％〜約９９％若しくは約９８％（両端を含む））の減少をもたらすことができる。
【０２２５】
これらの方法のいずれかの幾つかの実施形態では、上記方法は、結果として被験体における癌の生存期間の増加をもたらす。例えば、本明細書に記載の方法のいずれかにより、（例えば、同じ癌を有するが、治療を行わなかった、又は異なる治療を行った対照被験体又は対照被験体の集団についての生存期間と比較して）被験体における癌の生存期間の約１％〜約８００％（例えば、約１％〜約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、約４００％、約３５０％、約３００％、約２５０％、約２００％、約１５０％、約１００％、約８０％、約６０％、約４０％、約２０％、約１０％、若しくは約５％（両端を含む）；約５％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、約４００％、約３５０％、約３００％、約２５０％、約２００％、約１５０％、約１００％、約８０％、約６０％、約４０％、約２０％、若しくは約１０％（両端を含む）；約１０％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、約４００％、約３５０％、約３００％、約２５０％、約２００％、約１５０％、約１００％、約８０％、約６０％、約４０％、若しくは約２０％（両端を含む）；約２０％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、約４００％、約３５０％、約３００％、約２５０％、約２００％、約１５０％、約１００％、約８０％、約６０％、若しくは約４０％（両端を含む）；約４０％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、約４００％、約３５０％、約３００％、約２５０％、約２００％、約１５０％、約１００％、約８０％、若しくは約６０％（両端を含む）；約６０％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、約４００％、約３５０％、約３００％、約２５０％、約２００％、約１５０％、約１００％、約８０％（両端を含む）；約８０％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、約４００％、約３５０％、約３００％、約２５０％、約２００％、約１５０％、若しくは約１００％（両端を含む）；約１００％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、約４００％、約３５０％、約３００％、約２５０％、約２００％、若しくは約１５０％（両端を含む）；約１５０％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、約４００％、約３５０％、約３００％、約２５０％、若しくは約２００％（両端を含む）；約２００％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、約４００％、約３５０％、約３００％、若しくは約２５０％（両端を含む）；約２５０％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、約４００％、約３５０％、若しくは約３００％（両端を含む）；約３００％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、約４００％、若しくは約３５０％（両端を含む）；約３５０％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、若しくは約４００％（両端を含む）；約４００％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、若しくは約４５０％（両端を含む）；約４５０％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、若しくは約５００％（両端を含む）；約５００％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、若しくは約５５０％（両端を含む）；約５５０％〜約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、若しくは約６００％（両端を含む）；約６００％〜約８００％、約７５０％、約７００％、若しくは約６５０％（両端を含む）；約６５０％〜約８００％、約７５０％、若しくは約７００％（両端を含む）；約７００％〜約８００％若しくは約７５０％（両端を含む）；又は約７５０％〜約８００％（両端を含む））の増加をもたらすことができる。
【０２２６】
被験体に本明細書に記載される哺乳動物細胞のいずれかを治療有効量投与することを含む、癌細胞における細胞死の誘導を必要とする被験体において癌細胞における細胞死を誘導する方法も本明細書で提供される。
【０２２７】
被験体に本明細書に記載される哺乳動物細胞のいずれかを治療有効量投与することを含む、癌を有する被験体において転移又は付加的な転移を起こすリスクを低下させる方法も本明細書で提供される。例えば、本明細書に記載の方法のいずれかにより、（例えば、同じ癌を有するが、治療を行わなかった、又は異なる治療を行った対照被験体又は被験体の対照集団において転移又は付加的な転移を起こすリスクと比較して）被験体において転移又は付加的な転移を起こすリスクの少なくとも約１％〜約９９％（例えば、約１％〜約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、若しくは約５％（両端を含む）；約２％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、若しくは約５％（両端を含む）；約３％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、若しくは約５％（両端を含む）；約５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、若しくは約１０％（両端を含む）；約１０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、若しくは約１５％（両端を含む）；約１５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、若しくは約２０％（両端を含む）；約２０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、若しくは約２５％（両端を含む）；約２５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、若しくは約３０％（両端を含む）；約３０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、若しくは約３５％（両端を含む）；約３５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、若しくは約４０％（両端を含む）；約４０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、若しくは約４５％（両端を含む）；約４５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、若しくは約５０％（両端を含む）；約５０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、約６０％、若しくは約５５％（両端を含む）；約５５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、約６５％、若しくは約６０％（両端を含む）；約６０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、約７０％、若しくは約６５％（両端を含む）；約６５％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、約７２％、若しくは約７０％（両端を含む）；約７０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、約７４％、若しくは約７２％（両端を含む）；約７２％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、約７６％、若しくは約７４％（両端を含む）；約７４％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、約７８％、若しくは約７６％（両端を含む）；約７６％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、約８０％、若しくは約７８％（両端を含む）；約７８％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、約８２％、若しくは約８０％（両端を含む）；約８０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、約８４％、若しくは約８２％（両端を含む）；約８２％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、約８６％、若しくは約８４％（両端を含む）；約８４％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、約８８％、若しくは約８６％（両端を含む）；約８６％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、約９０％、若しくは約８８％（両端を含む）；約８８％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、約９２％、若しくは約９０％（両端を含む）；約９０％〜約９９％、約９８％、約９６％、約９４％、若しくは約９２％（両端を含む）；約９２％〜約９９％、約９８％、約９６％、若しくは約９４％（両端を含む）；約９４％〜約９９％、約９８％、若しくは約９６％（両端を含む）；又は約９６％〜約９９％若しくは約９８％（両端を含む））の低下をもたらすことができる。
【実施例】
【０２２８】
以下の実施例において、本明細書を更に説明するが、これは特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない。
【０２２９】
実施例１．  修飾ＩＬ７Ｒαタンパク質は、初代Ｔ細胞の表面上で発現する
初代Ｔ細胞をＮ末端Ｈｉｓタグに対する蛍光色素コンジュゲート抗体で染色し、突然変異ＩＬ７Ｒαタンパク質の表面発現を検出した。簡潔に述べると、最大１×１０６個の細胞をレンチウイルスベクターによる形質導入の７２時間後に採取し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）中で抗Ｈｉｓ（ＡＰＣ；１：１００）と共に４℃で３０分間インキュベートした。フローサイトメトリーを、ＢＤ  ＬＳＲＩＩ  Ｆｏｒｔｅｓｓａ機器を用いて行い、ＦｌｏｗＪｏ  Ｖ１０ソフトウェアを用いて分析した（図３、活性化の６日後のデータを示す）。ＧＦＰ遺伝子がＩＬ７Ｒａ変異タンパク質と同じ導入遺伝子内にコードされ、Ｔ２Ａ自己切断ペプチド配列によって隔てられていることから、フローサイトメトリーによるＧＦＰ（ＦＩＴＣ）の検出を発現の代わりとして用いた。ＧＦＰの検出及びＨｉｓタグの表面検出は線形であった。
【０２３０】
実施例２．  キメラ膜貫通タンパク質は、初代Ｔ細胞の表面上で発現する
ｍｂＩＬ１５−ＩＬ１７Ｒα−ＷＴは、野生型ＩＬ７Ｒα膜貫通ドメイン及び細胞内ドメイン、ＩＬ１５Ｒα細胞外ドメイン（ｓｕｓｈｉドメインを含む）、リンカー、並びにＩＬ１５ポリペプチドドメインを有するキメラ膜貫通タンパク質である（図４に示す構築物の図を参照されたい）。ｍｂＩＬ１５−ＩＬ１７Ｒα−Ｉｎｓ＿ＰＰＣＬは、野生型ＩＬ７Ｒα細胞内ドメイン、ＰＰＣＬの配列が成熟野生型ＩＬ７Ｒαのアミノ酸位置４及び５の間に挿入されたＩＬ７Ｒα膜貫通ドメイン、ＩＬ１５Ｒα細胞外ドメイン（ｓｕｓｈｉドメインを含む）、リンカー、及びＩＬ１５ポリペプチドドメインを有するキメラ膜貫通タンパク質である。
【０２３１】
初代Ｔ細胞をＩＬ１５Ｒαに対する蛍光色素コンジュゲート抗体で染色し、キメラｍｂＩＬ１５タンパク質の表面発現を検出した。簡潔に述べると、最大１×１０６個の細胞をレンチウイルスベクターによる形質導入の７２時間後に採取し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）中で抗ＩＬ１５Ｒα（ＡＰＣ；１：１００）と共に４℃で３０分間インキュベートした。フローサイトメトリーを、ＢＤ  ＬＳＲＩＩ  Ｆｏｒｔｅｓｓａ機器を用いて行い、ＦｌｏｗＪｏ  Ｖ１０ソフトウェアを用いて分析した（図５、活性化の６日後のデータを示す）。ＧＦＰ遺伝子がＩＬ７Ｒα突然変異体及びキメラｍｂＩＬ１５タンパク質と同じ導入遺伝子内にコードされ、Ｔ２Ａ自己切断ペプチド配列によって隔てられていることから、フローサイトメトリーによるＧＦＰ（ＦＩＴＣ）の検出を発現の代わりとして用いた。ＧＦＰの検出及びＩＬ１５Ｒαの表面発現は線形であった。
【０２３２】
実施例３．  ＩＬ７変異受容体を発現するＴ細胞は、ＣＤ６２Ｌの高発現（Ｔｓｃｍ集団及びＴｃｍ集団）及びＣＤ２５の変動発現を維持する
初代ヒトＴ細胞を、図６Ａのｘ軸上に示す特定のＩＬ７Ｒαタンパク質の１つ又は特定のキメラ膜タンパク質の１つを発現するようにレンチウイルスベクターを用いて形質導入した。簡潔に述べると、最大１×１０６個の細胞を各時点で採取し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）中で抗Ｍｙｃ（ＰＥ；１：１００）、抗ＣＤ４（ＢＶ７８５；１：２００）、抗ＣＤ８（ＰＥ；１：２００）、抗ＣＤ４５ＲＯ（ＡＰＣ；１：２００）及び抗ＣＤ６２Ｌ（ＢＶ６０５；１：２００）抗体と共に４℃で３０分間インキュベートした。ＣＤ４５ＲＯ及びＣＤ６２Ｌの相対発現レベルを用いて細胞の分化状態を決定した。Ｔｅｆｆ＝エフェクターＴ細胞。Ｔｅｍ＝エフェクター記憶Ｔ細胞。Ｔｃｍ＝セントラル記憶Ｔ細胞。Ｔｓｃｍ＝幹細胞記憶Ｔ細胞。図６Ａは、初代ヒトＴ細胞に指定のタンパク質を形質導入した場合の異なる種類のＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す。
【０２３３】
異なるＩＬ７Ｒα変異タンパク質及びキメラ膜貫通タンパク質を発現する初代ヒトＴ細胞におけるＰＤ−１（図６Ｂ、左のグラフ）又はＣＤ２５（図６Ｂ、右のグラフ）の発現を活性化の１５日後に評価した。簡潔に述べると、最大１×１０６個の細胞を各時点で採取し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）中で抗Ｍｙｃ（ＰＥ；１：１００）、抗ＣＤ２５（ＢＶ４２１；１：１００）、抗ＣＤ４（ＢＶ７８５；１：２００）、抗ＣＤ８（ＰＥ；１：２００）、抗ＣＤ４５ＲＯ（ＡＰＣ；１：２００）、抗ＣＤ６２Ｌ（ＢＶ６０５；１：２００）及び抗ＰＤ１（ＰＥ−Ｃｙ７；１：２００）抗体と共に４℃で３０分間インキュベートした。形質導入していない（「ＵＴ」）対照Ｔ細胞によりＰＤ−１及びＣＤ２５発現の基礎レベルを得る。
【０２３４】
実施例４．  ＩＬ７Ｒα膜貫通ドメイン突然変異は、初代Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を誘導する
形質導入しないままにするか（「ＵＴ」）、又は図７Ａに示す特定のＩＬ７Ｒαタンパク質の１つ若しくは特定のキメラ膜タンパク質の１つをコードするレンチウイルスを用いて形質導入した初代ヒトＴ細胞におけるリン酸化ＳＴＡＴ５のレベルをウエスタンブロット法によって評価した（上のウエスタンブロット）。活性化の１４日後、全細胞溶解物を血清／サイトカイン枯渇条件下で１６時間〜２０時間後にＴ細胞から調製した。１００ｎｇ／ｍｌ可溶性ＩＬ２で１５分間刺激したＵＴ  Ｔ細胞を陽性対照とし（＋ｓｔｉｍ）、非刺激ＵＴ細胞（−ｓｔｉｍ）により基礎リン／タンパク質レベルを得る。対照タンパク質（αチューブリン）もウエスタンブロット法によって評価した（下のウエスタンブロット）。
【０２３５】
初代ヒトＴ細胞における様々なＩＬ７Ｒα変異タンパク質及びキメラ膜貫通タンパク質の発現を活性化の１５日後に評価した（図７Ｂ）。ＧＦＰデータを％発現（上の棒グラフ）及び平均蛍光強度（下の棒グラフ）として示す。フローサイトメトリーによるＧＦＰ発現の検出を用いて、１４日間の培養期間にわたって様々なＩＬ７Ｒα突然変異体又はキメラ膜貫通タンパク質を発現する細胞の相対数を追跡した（活性化後１日目に細胞に形質導入）。
【０２３６】
実施例５．  ＩＬ７Ｒα膜貫通ドメイン突然変異は、初代Ｔ細胞にＣＤ１９  ＣＡＲと同時感染する
初代Ｔ細胞の表面上でのＣＤ１９  ＣＡＲ（１９２８ｚキメラ抗原受容体）、ＥＫＶ又はＩｎｓ＿ＣＰＴ  ＩＬ７Ｒα変異タンパク質、ｍｂＩＬ１５−１７Ｒα  Ｉｎｓ＿ＰＰＣＬキメラ膜貫通タンパク質及びｍｂＩＬ１５タンパク質の発現を評価した。図８Ａ及び図８Ｂに構築物及び初代Ｔ細胞上でのそれらの同時発現を概略的に示す。
【０２３７】
初代Ｔ細胞を、それぞれＩＬ７Ｒα突然変異体及びＣＡＲのＮ末端に存在するＨｉｓタグ及びＭｙｃタグに対する蛍光色素コンジュゲート抗体で染色するか、又は抗ＩＬ１５Ｒα抗体で染色し、キメラｍｂＩＬ１５タンパク質の表面発現を検出した。簡潔に述べると、最大１×１０６個の細胞をレンチウイルスベクターによる形質導入の７２時間後に採取し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）中で抗Ｈｉｓ（ＡＰＣ；１：１００）、又は抗ＩＬ１５Ｒα（ＡＰＣ；１：１００）及び抗Ｍｙｃ（ＰＥ；１：１００）抗体と共に４℃で３０分間インキュベートした。フローサイトメトリーを、ＢＤ  ＬＳＲＩＩ  Ｆｏｒｔｅｓｓａ機器を用いて行い、ＦｌｏｗＪｏ  Ｖ１０ソフトウェアを用いて分析した（図８Ｃ、活性化の６日後のデータを示す）。ＧＦＰは、ＩＬ７Ｒａ突然変異体及びキメラｍｂＩＬ１５タンパク質と同じ導入遺伝子内で発現され、フローサイトメトリーによるＧＦＰ（ＦＩＴＣ）の検出を発現の代わりとして用いることができる。二重陽性（Ｍｙｃ−ＰＥ＋、ＦＩＴＣ）集団は、初代ヒトＴ細胞上で両方のタンパク質の同時発現を示す。
【０２３８】
ｍｂＩＬ１５−ＩＬ７Ｒα＿Ｉｎｓ＿ＰＰＣＬ及びｍｂＩＬ１５を発現する細胞の数は、培養６日目から１４日目までに減少した（図８Ｄ）。対照的に、ＩＬ７Ｒα＿ＥＫＶ、ＩＬ７Ｒα＿Ｉｎｓ＿ＣＰＴ及び１９２８ｚキメラ抗原受容体を発現する細胞の数は、同期間に比較的一定のままであった。フローサイトメトリーによるＧＦＰ発現及びＮ末端Ｍｙｃタグ（Ｍｙｃ−ＰＥ；１：１００、ＦＡＣＳバッファー中で３０分間）の検出を用いて、１４日間の培養期間にわたって様々なＩＬ７Ｒα突然変異体又はキメラ膜貫通タンパク質及びＣＤ１９  ＣＡＲをそれぞれ発現する細胞の相対数を追跡した（活性化後１日目に細胞に形質導入）。
【０２３９】
様々なＩＬ７Ｒａ突然変異体及びキメラ膜貫通タンパク質を発現するＣＡＲ  Ｔ細胞は、活性化の１４日後に低分化記憶表現型を維持する（図９）。簡潔に述べると、最大１×１０６個の細胞を活性化の１４日後に採取し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）中で抗Ｍｙｃ（ＦＩＴＣ；１：１００）、抗ＣＤ４（ＢＶ７８５；１：２００）、抗ＣＤ８（ＰＥ；１：２００）、抗ＣＤ４５ＲＯ（ＡＰＣ；１：２００）及び抗ＣＤ６２Ｌ（ＢＶ６０５；１：２００）抗体と共に４℃で３０分間インキュベートした。フローサイトメトリーを、ＢＤ  ＬＳＲＩＩ  Ｆｏｒｔｅｓｓａ機器を用いて行い、ＦｌｏｗＪｏ  Ｖ１０ソフトウェアを用いて分析した。Ｔ細胞記憶サブセット集団（ＣＤ６２Ｌ対ＣＤ４５ＲＯ）をＭｙｃ＋、ＣＤ８＋集団に対してゲーティングした。Ｔｅｆｆ＝エフェクターＴ細胞。Ｔｅｍ＝エフェクター記憶Ｔ細胞。Ｔｃｍ＝セントラル記憶Ｔ細胞。Ｔｓｃｍ＝幹細胞記憶Ｔ細胞。
【０２４０】
形質導入しないままにするか、又は示されるＩＬ７Ｒαタンパク質の１つ若しくは示されるキメラ膜貫通タンパク質の１つをコードするレンチウイルスベクターを用いて形質導入した初代ヒトＴ細胞（ＣＡＲを有する及び有しない）におけるリン酸化ＳＴＡＴ５及びＳＴＡＴ３のレベル、並びにＢＣＬ−ＸＬの総タンパク質レベルを評価した。活性化の１４日後、全細胞溶解物を血清／サイトカイン枯渇条件下で１６時間〜２０時間後にＴ細胞から調製した。１００ｎｇ／ｍｌ可溶性ＩＬ２で１５分間刺激したＵＴ  Ｔ細胞を陽性対照とし（＋ｓｔｉｍ）、非刺激ＵＴ細胞（−ｓｔｉｍ）により基礎リン／タンパク質レベルを得る。
【０２４１】
実施例６．  ＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ−Ｔ細胞は、抗原への連続曝露後に対照ＣＡＲ−Ｔ細胞と比べて優勢な増殖を示す
１：１の比率のエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比での抗原への連続曝露後のＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ  Ｔ細胞の増殖を、対照ＣＡＲと比較して評価した。活性化の１４日後、５×１０５個のＣＡＲ＋Ｔ細胞を５×１０５個のＮａｌｍ６  Ｂ細胞に対してＧＲｅｘ  ２４ウェルプレートの各ウェルに０日目にプレーティングした。細胞を三重反復でプレーティングした。４日目、７日目、１１日目、１４日目及び１７日目にＮａｌｍ６  Ｂ細胞及び新たな細胞培養培地を、フローサイトメトリーによって算出される各ウェルのＣＡＲ＋細胞の数に基づいて１：１の比率で培養プレートに再び添加した。ＩＬ７Ｒα突然変異体を発現する全ての細胞が、非形質導入対照及び腫瘍単独対照と比べ、２１日間のアッセイ全体を通して腫瘍細胞の１００％の溶解を維持した。４日目、７日目、１１日目、１７日目及び２１日目にＣＡＲ＋Ｔ細胞の増殖倍数をフローサイトメトリー分析によって決定した。簡潔に述べると、最大１×１０６個の細胞を各時点で採取し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）中で抗Ｍｙｃ（ＰＥ；１：１００）、抗ＣＤ３（ＢＶ４２１；１：１００）、抗ＣＤ４（ＢＶ７８５；１：２００）、抗ＣＤ８（ＰＥ；１：２００）、抗ＣＤ４５ＲＯ（ＡＰＣ；１：２００）、抗ＣＤ６２Ｌ（ＢＶ６０５；１：２００）及び抗ＰＤ１（ＰＥ−Ｃｙ７；１：２００）抗体と共に４℃で３０分間インキュベートした。カウントビーズ（５０μｌ、１２３ｃｏｕｎｔ（商標）  ｅＢｅａｄｓ、Thermo Fisher Scientific）をフローサイトメトリー分析の直前に各チューブに添加し、各条件における細胞数を定量した。これらの数を用いて、ＣＡＲ＋増殖速度を追跡し、１：１のＥ：Ｔ比で各ウェルに再び添加するＮａｌｍ６標的細胞の数を決定した。これらのデータから、ＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ  Ｔ細胞が１：１の比率のエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比での抗原への連続曝露後に対照ＣＡＲと比較して優勢な増殖を示すことが示される（図１１Ａ及び図１１Ｂ）。
【０２４２】
ルシフェラーゼベースの一晩死滅アッセイにおけるＣＤ１９＋  Ｎａｌｍ６  Ｂ細胞（図１２Ａ）及びＣＤ１９−  Ｋ５６２細胞（図１２Ｂ）の溶解（％）を評価した。２１日間の連続死滅アッセイ（本明細書に記載される）の最後に得られたＴ細胞、及びＮａｌｍ６又はＣＤ１９−  Ｋ５６２細胞株を、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃ＋）を発現するように改変した。１ウェル当たり１×１０４個のＮａｌｍ６又はＫ５６２細胞をプレーティングし、Ｔ細胞を％ＣＡＲ＋に応じて様々なＥ：Ｔ比でプレーティングした。細胞溶解を生Ｎａｌｍ６  Ｂ細胞又はＫ６５２細胞の相対発光量（ＲＬＵ）強度に基づいて測定し、Ｎａｌｍ６  Ｋ５６２単独対照に対して正規化した。
【０２４３】
ＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＴ細胞は、２２日間の連続抗原遭遇後に低いＥ：Ｔ比で対照ＣＤ１９  ＣＡＲに対して優勢なＣＤ１９＋  Ｎａｌｍ６  Ｂ細胞の死滅を示した（図１２Ａ）。予想されるように、ドナー及び年齢を適合させた（活性化の３５日後）ＵＴ  Ｔ細胞は、２１日間の連続死滅アッセイで生存せず、したがってここではアッセイしなかった。
【０２４４】
ＩＬ７Ｒα＿ＥＫＶを発現するＣＡＲ  Ｔ細胞は、高いＥ：Ｔ比（２０：１及び６：１）でＣＤ１９−  Ｋ５６２に対してオフターゲット細胞毒性の増大を示したが、他のサイトカイン受容体変異体を発現するＣＡＲ−Ｔ細胞は、対照ＣＡＲと同等のオフターゲット細胞毒性を示した（図１２Ｂ）。
【０２４５】
抗原への連続曝露の１４日後のＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ−Ｔ細胞の記憶型分化を評価した（図１３）。０日目、４日目、７日目、１１日目、１４日目、１７日目及び２１日目にＮａｌｍ６  Ｂ細胞を細胞培養物に添加した。Ｔｅｆｆ＝エフェクターＴ細胞。Ｔｅｍ＝エフェクター記憶Ｔ細胞。Ｔｃｍ＝セントラル記憶Ｔ細胞。Ｔｓｃｍ＝幹細胞記憶Ｔ細胞。簡潔に述べると、最大１×１０６個の細胞を各時点で採取し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）中で抗Ｍｙｃ（ＰＥ；１：１００）、抗ＣＤ３（ＢＶ４２１；１：１００）、抗ＣＤ４（ＢＶ７８５；１：２００）、抗ＣＤ８（ＰＥ；１：２００）、抗ＣＤ４５ＲＯ（ＡＰＣ；１：２００）、抗ＣＤ６２Ｌ（ＢＶ６０５；１：２００）及び抗ＰＤ１（ＰＥ−Ｃｙ７；１：２００）抗体と共に４℃で３０分間インキュベートした。これらのデータから、ＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ  Ｔ細胞が抗原への連続曝露の１４日後に低分化記憶表現型を維持していたことが示される。
【０２４６】
実施例７．  ＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ−Ｔ細胞は、抗原への単回曝露後に対照ＣＡＲ−Ｔ細胞と比べて優勢な増殖を示す
１：３のＥ：Ｔ比での標的への単回曝露後のＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ  Ｔ細胞の増殖を、対照ＣＡＲと比較して評価した（図１４Ａ及び図１４Ｂ）。活性化の１４日後、５×１０５個のＣＡＲ＋Ｔ細胞を１．５×１０６個のＮａｌｍ６  Ｂ細胞に対してＧＲｅｘ  ２４ウェルプレートの各ウェルに０日目にプレーティングした。細胞を三重反復でプレーティングした。全ての細胞が、非形質導入対照及び腫瘍単独対照と比べ、２１日間のアッセイ全体を通して腫瘍細胞の１００％の溶解を維持した。４日目、７日目、１１日目、１７日目及び２１日目にＣＡＲ＋Ｔ細胞の増殖倍数をフローサイトメトリー分析によって決定した。簡潔に述べると、最大１×１０６個の細胞を各時点で採取し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）中で抗Ｍｙｃ（ＰＥ；１：１００）、抗ＣＤ３（ＢＶ４２１；１：１００）、抗ＣＤ４（ＢＶ７８５；１：２００）、抗ＣＤ８（ＰＥ；１：２００）、抗ＣＤ４５ＲＯ（ＡＰＣ；１：２００）、抗ＣＤ６２Ｌ（ＢＶ６０５；１：２００）及び抗ＰＤ１（ＰＥ−Ｃｙ７；１：２００）抗体と共に４℃で３０分間インキュベートした。カウントビーズ（５０μｌ、１２３ｃｏｕｎｔ（商標）  ｅＢｅａｄｓ）を分析の直前に各チューブに添加し、各条件における細胞数を定量した。これらのデータから、ＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ  Ｔ細胞が標的への単回曝露後に対照ＣＡＲと比べて優勢な増殖を示すことが示される。
【０２４７】
抗原への連続曝露の１４日後のＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ−Ｔ細胞の記憶型分化を評価した（図１５）。０日目にＮａｌｍ６  Ｂ細胞を細胞培養物に添加した。簡潔に述べると、最大１×１０６個の細胞を各時点で採取し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）中で抗Ｍｙｃ（ＰＥ；１：１００）、抗ＣＤ３（ＢＶ４２１；１：１００）、抗ＣＤ４（ＢＶ７８５；１：２００）、抗ＣＤ８（ＰＥ；１：２００）、抗ＣＤ４５ＲＯ（ＡＰＣ；１：２００）、抗ＣＤ６２Ｌ（ＢＶ６０５；１：２００）及び抗ＰＤ１（ＰＥ−Ｃｙ７；１：２００）抗体と共に４℃で３０分間インキュベートした。これらのデータから、このＩＬ７Ｒα突然変異体を発現するＣＡＲ  Ｔ細胞が抗原への単回曝露の１４日後に低分化記憶表現型を維持していたことが示される。Ｔｅｆｆ＝エフェクターＴ細胞。Ｔｅｍ＝エフェクター記憶Ｔ細胞。Ｔｃｍ＝セントラル記憶Ｔ細胞。Ｔｓｃｍ＝幹細胞記憶Ｔ細胞。
【０２４８】
実施例８．  Ｎａｌｍ６腫瘍を用いたＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７Ｒａ  ＣＰＴ、ＭＣＰ又はＰＰＣＬのｉｎ  ｖｉｖｏ試験
ＣＤ１９＋急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞株Ｎａｌｍ６をATCCから購入し、生物発光イメージングを可能にするためにルシフェラーゼを形質導入した。実験の初日に０．５×１０６個のＮａｌｍ６＿ｌｕｃ細胞をＮＯＤ−ＳＣＩＤ  ＩＬ２Ｒγｎｕｌｌ（ＮＳＧ）マウスに移植した。６日目に（更にその後３日又は４日に１回）、動物にＤ−ルシフェリン（１５０ｍｇ／ｋｇのPromegaの１５ｍｇ／ｍＬ基質）を腹腔内注射し、生物発光（ＢＬＩ）をＩＶＩＳ  Ｓ５  Ｌｕｍｉｎａ（PerkinElmer，MA）撮像装置で測定した。画像をＬｉｖｉｎｇ  Ｉｍａｇｅ  ４．３．１（PerkinElmer，MA）を用いて分析して、全身の固定体積ＲＯＩを定量し、全光束（光子数／秒）を算出し、下記表１に示した。実験の６日目に、動物を更に６匹の動物の群に分け（３匹の動物しかいなかったビヒクル群を除く）、非形質導入Ｔ細胞、又はＣＤ１９  ＣＡＲ単独、ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲαＣＰＴ、ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲαＭＣＰ若しくはＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲαＰＰＣＬを保有するＴ細胞を投与した。ＣＡＲ  Ｔ細胞を与えた全ての動物に０．１×１０６個の負荷試験量のＣＡＲ  Ｔ細胞を与え、全ての動物に同じ総数のＴ細胞を与えた。
【０２４９】
これらの実験に使用したＣＤ１９  ＣＡＲ、ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲαＣＰＴ、ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲαＭＣＰ又はＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲαＰＰＣＬの各々についてのタンパク質及びＤＮＡの配列を下に示す。
ＣＤ１９  ＣＡＲ  ＤＮＡ（配列番号１００）
GAACAGAAGCTGATAAGTGAGGAGGACTTGgacatccagatgacccagaccaccagcagcctgagcgccagcctgggcgatagagtgaccatcagctgcagagccagccaggacatcagcaagtacctgaactggtatcagcagaaacccgacggcaccgtgaagctgctgatctaccacaccagcagactgcacagcggcgtgcccagcagattttctggcagcggctccggcaccgactacagcctgaccatctccaacctggaacaggaagatatcgctacctacttctgtcagcaaggcaacaccctgccctacaccttcggcggaggcaccaagctggaaatcacaggcggcggaggatctggcggaggcggaagtggcggagggggatctgaagtgaaactgcaggaaagcggccctggcctggtggccccatctcagtctctgagcgtgacctgtaccgtgtccggcgtgtccctgcctgactatggcgtgtcctggatcagacagccccccagaaagggcctggaatggctgggagtgatctggggcagcgagacaacctactacaacagcgccctgaagtcccggctgaccatcatcaaggacaactccaagagccaggtgttcctgaagatgaacagcctgcagaccgacgacaccgccatctactactgcgccaagcactactactacggcggcagctacgccatggactactggggccagggcacaagcgtgaccgtgtctagcgggtccCTAGACAATGAGAAGAGCAATGGAACCATTATCCATGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCCCTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGgCGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCT
ＣＤ１９  ＣＡＲタンパク質（配列番号１０１）
EQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSGSLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲＡ＿ＣＰＴ  ＤＮＡ（配列番号１０２）
GAACAGAAGCTGATAAGTGAGGAGGACTTGgacatccagatgacccagaccaccagcagcctgagcgccagcctgggcgatagagtgaccatcagctgcagagccagccaggacatcagcaagtacctgaactggtatcagcagaaacccgacggcaccgtgaagctgctgatctaccacaccagcagactgcacagcggcgtgcccagcagattttctggcagcggctccggcaccgactacagcctgaccatctccaacctggaacaggaagatatcgctacctacttctgtcagcaaggcaacaccctgccctacaccttcggcggaggcaccaagctggaaatcacaggcggcggaggatctggcggaggcggaagtggcggagggggatctgaagtgaaactgcaggaaagcggccctggcctggtggccccatctcagtctctgagcgtgacctgtaccgtgtccggcgtgtccctgcctgactatggcgtgtcctggatcagacagccccccagaaagggcctggaatggctgggagtgatctggggcagcgagacaacctactacaacagcgccctgaagtcccggctgaccatcatcaaggacaactccaagagccaggtgttcctgaagatgaacagcctgcagaccgacgacaccgccatctactactgcgccaagcactactactacggcggcagctacgccatggactactggggccagggcacaagcgtgaccgtgtctagcgggtccCTAGACAATGAGAAGAGCAATGGAACCATTATCCATGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCCCTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGgCGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCGGAAGAGAAGAGGCAAGCCCATCCCCAACCCACTGCTGGGCCTGGATAGCACCTCCGGAAGCGGAGAGGGCAGAGGCTCTCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAAGAGAACCCAGGgCCCATGCTCCTGCTCGTGACTTCACTTCTTCTCTGTGAACTCCCACACCCCGCGTTTTTGCTTATCCCTcatcatcaccatcaccacGGCGAGAGCGGCTACGCCCAGAACGGCGACCTGGAGGACGCCGAGCTGGACGACTACAGCTTCAGCTGCTACAGCCAGCTGGAGGTGAACGGCAGCCAGCACAGCCTGACCTGCGCCTTCGAGGACCCCGACGTGAACATCACCAACCTGGAGTTCGAGATCTGCGGCGCCCTGGTGGAGGTGAAGTGCCTGAACTTCAGGAAGCTGCAGGAGATCTACTTCATCGAGACCAAGAAGTTCCTGCTGATCGGCAAGAGCAACATCTGCGTGAAGGTGGGCGAGAAGAGCCTGACCTGCAAGAAGATCGACCTGACCACCATCGTGAAGCCCGAGGCCCCCTTCGACCTGAGCGTGGTGTACAGGGAGGGCGCCAACGACTTCGTGGTGACCTTCAACACCAGCCACCTGCAGAAGAAGTACGTGAAGGTGCTGATGCACGACGTGGCCTACAGGCAGGAGAAGGACGAGAACAAGTGGACCCACGTGAACCTGAGCAGCACCAAGCTGACCCTGCTGCAGAGGAAGCTGCAGCCCGCCGCCATGTACGAGATCAAGGTGAGGAGCATCCCCGACCACTACTTCAAGGGCTTCTGGAGCGAGTGGAGCCCCAGCTACTACTTCAGGACCCCCGAGATCAACAACAGCAGCGGCGAGATGGACCCCATCCTGCTGACCTGCCCCACCATCAGCATCCTGAGCTTCTTCAGCGTGGCCCTGCTGGTGATCCTGGCCTGCGTGCTGTGGAAGAAGAGGATCAAGCCCATCGTGTGGCCCAGCCTGCCCGACCACAAGAAGACCCTGGAGCACCTGTGTAAGAAGCCCAGGAAGAACCTGAACGTGAGCTTCAACCCCGAGAGCTTCCTGGACTGCCAGATCCACAGGGTGGACGACATCCAGGCCAGGGACGAGGTGGAGGGCTTCCTGCAGGACACCTTCCCCCAGCAGCTGGAGGAGAGCGAGAAGCAGAGGCTGGGCGGCGACGTGCAGAGCCCCAACTGCCCCAGCGAGGACGTGGTGATCACCCCCGAGAGCTTCGGCAGGGACAGCAGCCTGACCTGCCTGGCCGGCAACGTGAGCGCCTGCGACGCCCCCATCCTGAGCAGCAGCAGGAGCCTGGACTGCAGGGAGAGCGGCAAGAACGGCCCCCACGTGTACCAGGACCTGCTGCTGAGCCTGGGCACCACCAACAGCACCCTGCCACCCCCCTTCAGCCTGCAGAGCGGCATCCTGACCCTGAACCCCGTGGCCCAGGGCCAGCCCATCCTGACCAGCCTGGGCAGCAACCAGGAGGAGGCCTACGTGACCATGAGCAGCTTCTACCAGAACCAG
ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲＡ＿ＣＰＴタンパク質（配列番号１０３）
EQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSGSLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRRKRRGKPIPNPLLGLDSTSGSGEGRGSLLTCGDVEENPGPMLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPHHHHHHGESGYAQNGDLEDAELDDYSFSCYSQLEVNGSQHSLTCAFEDPDVNITNLEFEICGALVEVKCLNFRKLQEIYFIETKKFLLIGKSNICVKVGEKSLTCKKIDLTTIVKPEAPFDLSVVYREGANDFVVTFNTSHLQKKYVKVLMHDVAYRQEKDENKWTHVNLSSTKLTLLQRKLQPAAMYEIKVRSIPDHYFKGFWSEWSPSYYFRTPEINNSSGEMDPILLTCPTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ
ＣＤ１９ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＭＣＰ  ＤＮＡ（配列番号１０４）
GAACAGAAGCTGATAAGTGAGGAGGACTTGgacatccagatgacccagaccaccagcagcctgagcgccagcctgggcgatagagtgaccatcagctgcagagccagccaggacatcagcaagtacctgaactggtatcagcagaaacccgacggcaccgtgaagctgctgatctaccacaccagcagactgcacagcggcgtgcccagcagattttctggcagcggctccggcaccgactacagcctgaccatctccaacctggaacaggaagatatcgctacctacttctgtcagcaaggcaacaccctgccctacaccttcggcggaggcaccaagctggaaatcacaggcggcggaggatctggcggaggcggaagtggcggagggggatctgaagtgaaactgcaggaaagcggccctggcctggtggccccatctcagtctctgagcgtgacctgtaccgtgtccggcgtgtccctgcctgactatggcgtgtcctggatcagacagccccccagaaagggcctggaatggctgggagtgatctggggcagcgagacaacctactacaacagcgccctgaagtcccggctgaccatcatcaaggacaactccaagagccaggtgttcctgaagatgaacagcctgcagaccgacgacaccgccatctactactgcgccaagcactactactacggcggcagctacgccatggactactggggccagggcacaagcgtgaccgtgtctagcgggtccCTAGACAATGAGAAGAGCAATGGAACCATTATCCATGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCCCTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGgCGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCGGAAGAGAAGAGGCAAGCCCATCCCCAACCCACTGCTGGGCCTGGATAGCACCTCCGGAAGCGGAGAGGGCAGAGGCTCTCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAAGAGAACCCAGGgCCCATGCTCCTGCTCGTGACTTCACTTCTTCTCTGTGAACTCCCACACCCCGCGTTTTTGCTTATCCCTcatcatcaccatcaccacGGCGAGAGCGGCTACGCCCAGAACGGCGACCTGGAGGACGCCGAGCTGGACGACTACAGCTTCAGCTGCTACAGCCAGCTGGAGGTGAACGGCAGCCAGCACAGCCTGACCTGCGCCTTCGAGGACCCCGACGTGAACATCACCAACCTGGAGTTCGAGATCTGCGGCGCCCTGGTGGAGGTGAAGTGCCTGAACTTCAGGAAGCTGCAGGAGATCTACTTCATCGAGACCAAGAAGTTCCTGCTGATCGGCAAGAGCAACATCTGCGTGAAGGTGGGCGAGAAGAGCCTGACCTGCAAGAAGATCGACCTGACCACCATCGTGAAGCCCGAGGCCCCCTTCGACCTGAGCGTGGTGTACAGGGAGGGCGCCAACGACTTCGTGGTGACCTTCAACACCAGCCACCTGCAGAAGAAGTACGTGAAGGTGCTGATGCACGACGTGGCCTACAGGCAGGAGAAGGACGAGAACAAGTGGACCCACGTGAACCTGAGCAGCACCAAGCTGACCCTGCTGCAGAGGAAGCTGCAGCCCGCCGCCATGTACGAGATCAAGGTGAGGAGCATCCCCGACCACTACTTCAAGGGCTTCTGGAGCGAGTGGAGCCCCAGCTACTACTTCAGGACCCCCGAGATCAACAACAGCAGCGGCGAGATGGACCCCATCCTGCTGATGTGCCCCACCATCAGCATCCTGAGCTTCTTCAGCGTGGCCCTGCTGGTGATCCTGGCCTGCGTGCTGTGGAAGAAGAGGATCAAGCCCATCGTGTGGCCCAGCCTGCCCGACCACAAGAAGACCCTGGAGCACCTGTGTAAGAAGCCCAGGAAGAACCTGAACGTGAGCTTCAACCCCGAGAGCTTCCTGGACTGCCAGATCCACAGGGTGGACGACATCCAGGCCAGGGACGAGGTGGAGGGCTTCCTGCAGGACACCTTCCCCCAGCAGCTGGAGGAGAGCGAGAAGCAGAGGCTGGGCGGCGACGTGCAGAGCCCCAACTGCCCCAGCGAGGACGTGGTGATCACCCCCGAGAGCTTCGGCAGGGACAGCAGCCTGACCTGCCTGGCCGGCAACGTGAGCGCCTGCGACGCCCCCATCCTGAGCAGCAGCAGGAGCCTGGACTGCAGGGAGAGCGGCAAGAACGGCCCCCACGTGTACCAGGACCTGCTGCTGAGCCTGGGCACCACCAACAGCACCCTGCCACCCCCCTTCAGCCTGCAGAGCGGCATCCTGACCCTGAACCCCGTGGCCCAGGGCCAGCCCATCCTGACCAGCCTGGGCAGCAACCAGGAGGAGGCCTACGTGACCATGAGCAGCTTCTACCAGAACCAG
ＣＤ１９ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＭＣＰタンパク質（配列番号１０５）
EQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSGSLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRRKRRGKPIPNPLLGLDSTSGSGEGRGSLLTCGDVEENPGPMLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPHHHHHHGESGYAQNGDLEDAELDDYSFSCYSQLEVNGSQHSLTCAFEDPDVNITNLEFEICGALVEVKCLNFRKLQEIYFIETKKFLLIGKSNICVKVGEKSLTCKKIDLTTIVKPEAPFDLSVVYREGANDFVVTFNTSHLQKKYVKVLMHDVAYRQEKDENKWTHVNLSSTKLTLLQRKLQPAAMYEIKVRSIPDHYFKGFWSEWSPSYYFRTPEINNSSGEMDPILLMCPTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ
ＣＤ１９ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＰＰＣＬ  ＤＮＡ（配列番号１０６）
GAACAGAAGCTGATAAGTGAGGAGGACTTGgacatccagatgacccagaccaccagcagcctgagcgccagcctgggcgatagagtgaccatcagctgcagagccagccaggacatcagcaagtacctgaactggtatcagcagaaacccgacggcaccgtgaagctgctgatctaccacaccagcagactgcacagcggcgtgcccagcagattttctggcagcggctccggcaccgactacagcctgaccatctccaacctggaacaggaagatatcgctacctacttctgtcagcaaggcaacaccctgccctacaccttcggcggaggcaccaagctggaaatcacaggcggcggaggatctggcggaggcggaagtggcggagggggatctgaagtgaaactgcaggaaagcggccctggcctggtggccccatctcagtctctgagcgtgacctgtaccgtgtccggcgtgtccctgcctgactatggcgtgtcctggatcagacagccccccagaaagggcctggaatggctgggagtgatctggggcagcgagacaacctactacaacagcgccctgaagtcccggctgaccatcatcaaggacaactccaagagccaggtgttcctgaagatgaacagcctgcagaccgacgacaccgccatctactactgcgccaagcactactactacggcggcagctacgccatggactactggggccagggcacaagcgtgaccgtgtctagcgggtccCTAGACAATGAGAAGAGCAATGGAACCATTATCCATGTGAAAGGGAAACACCTTTGTCCAAGTCCCCTATTTCCCGGACCTTCTAAGCCCTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCCCTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGgCGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCCGGAAGAGAAGAGGCAAGCCCATCCCCAACCCACTGCTGGGCCTGGATAGCACCTCCGGAAGCGGAGAGGGCAGAGGCTCTCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAAGAGAACCCAGGgCCCATGCTCCTGCTCGTGACTTCACTTCTTCTCTGTGAACTCCCACACCCCGCGTTTTTGCTTATCCCTcatcatcaccatcaccacGGCGAGAGCGGCTACGCCCAGAACGGCGACCTGGAGGACGCCGAGCTGGACGACTACAGCTTCAGCTGCTACAGCCAGCTGGAGGTGAACGGCAGCCAGCACAGCCTGACCTGCGCCTTCGAGGACCCCGACGTGAACATCACCAACCTGGAGTTCGAGATCTGCGGCGCCCTGGTGGAGGTGAAGTGCCTGAACTTCAGGAAGCTGCAGGAGATCTACTTCATCGAGACCAAGAAGTTCCTGCTGATCGGCAAGAGCAACATCTGCGTGAAGGTGGGCGAGAAGAGCCTGACCTGCAAGAAGATCGACCTGACCACCATCGTGAAGCCCGAGGCCCCCTTCGACCTGAGCGTGGTGTACAGGGAGGGCGCCAACGACTTCGTGGTGACCTTCAACACCAGCCACCTGCAGAAGAAGTACGTGAAGGTGCTGATGCACGACGTGGCCTACAGGCAGGAGAAGGACGAGAACAAGTGGACCCACGTGAACCTGAGCAGCACCAAGCTGACCCTGCTGCAGAGGAAGCTGCAGCCCGCCGCCATGTACGAGATCAAGGTGAGGAGCATCCCCGACCACTACTTCAAGGGCTTCTGGAGCGAGTGGAGCCCCAGCTACTACTTCAGGACCCCCGAGATCAACAACAGCAGCGGCGAGATGGACCCCATCCTGCTGCCACCCTGTTTAACCATCAGCATCCTGAGCTTCTTCAGCGTGGCCCTGCTGGTGATCCTGGCCTGCGTGCTGTGGAAGAAGAGGATCAAGCCCATCGTGTGGCCCAGCCTGCCCGACCACAAGAAGACCCTGGAGCACCTGTGTAAGAAGCCCAGGAAGAACCTGAACGTGAGCTTCAACCCCGAGAGCTTCCTGGACTGCCAGATCCACAGGGTGGACGACATCCAGGCCAGGGACGAGGTGGAGGGCTTCCTGCAGGACACCTTCCCCCAGCAGCTGGAGGAGAGCGAGAAGCAGAGGCTGGGCGGCGACGTGCAGAGCCCCAACTGCCCCAGCGAGGACGTGGTGATCACCCCCGAGAGCTTCGGCAGGGACAGCAGCCTGACCTGCCTGGCCGGCAACGTGAGCGCCTGCGACGCCCCCATCCTGAGCAGCAGCAGGAGCCTGGACTGCAGGGAGAGCGGCAAGAACGGCCCCCACGTGTACCAGGACCTGCTGCTGAGCCTGGGCACCACCAACAGCACCCTGCCACCCCCCTTCAGCCTGCAGAGCGGCATCCTGACCCTGAACCCCGTGGCCCAGGGCCAGCCCATCCTGACCAGCCTGGGCAGCAACCAGGAGGAGGCCTACGTGACCATGAGCAGCTTCTACCAGAACCAG
ＣＤ１９ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＰＰＣＬタンパク質（配列番号１０７）
EQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSGSLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRRKRRGKPIPNPLLGLDSTSGSGEGRGSLLTCGDVEENPGPMLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPHHHHHHGESGYAQNGDLEDAELDDYSFSCYSQLEVNGSQHSLTCAFEDPDVNITNLEFEICGALVEVKCLNFRKLQEIYFIETKKFLLIGKSNICVKVGEKSLTCKKIDLTTIVKPEAPFDLSVVYREGANDFVVTFNTSHLQKKYVKVLMHDVAYRQEKDENKWTHVNLSSTKLTLLQRKLQPAAMYEIKVRSIPDHYFKGFWSEWSPSYYFRTPEINNSSGEMDPILLPPCLTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ
【０２５０】
腫瘍成長遅延及び生存期間延長のパーセンテージを下記のように算出した。
【０２５１】
腫瘍成長遅延（ＴＧＤ又はＴ−Ｃ）
ＴＧＤは、群のエンドポイントである。腫瘍成長遅延は、日数単位で表され、群内のマウスが指定した腫瘍負荷に達するまでにかかった時間（評価サイズまでの時間、ＴＥＳ）の中央値から算出する。ＴＧＤは、
ＴＧＤ＝処理群のＴＥＳの中央値−対照のＴＥＳの中央値
として算出した。ここで、対照はＵＴ  Ｔ細胞である。
【０２５２】
％生存期間延長（ＩＬＳ）
％ＩＬＳは、群のエンドポイントである。％ＩＬＳは、
【数１】
2021527689.tif 000004
として算出した。
【０２５３】
これらの実験によるデータを図１６〜図１８に示す。非形質導入Ｔ細胞は、抗癌活性を有しなかった。０．１×１０６個の細胞の負荷試験量では、ＣＤ１９  ＣＡＲ単独で動物の生存期間が６８．８％延長されたが、腫瘍成長遅延の増大は見られなかった。ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＣＰＴによる処理が最も効果的であり、ビヒクル処理と比べて生存期間が１７５％延長し、２９．２日を超える腫瘍成長遅延が見られた。ＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＭＣＰ及びＣＤ１９  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＰＰＴによる処理は、どちらも効果的であり、生存期間がそれぞれ１７５％超延長され、それぞれ２２．０日及び１７．９日を超える腫瘍成長遅延が見られた。
【０２５４】
【表１】
2021527689.tif 000005
2021527689.tif 000006
【０２５５】
実施例９．  ＧＰＣ３  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＣＰＴを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ連続死滅実験
同数のＧＰＣ３  ＣＡＲ陽性Ｔ細胞及びＧＰＣ３  ＣＡＲ＋ＩＬ７Ｒα  ＣＰＴ陽性Ｔ細胞を、American Type Culture Company（ATCC，Manassas，VA）からのＨｅｐ３Ｂ標的細胞と共培養した（０．５×１０６個のＣＡＲ  Ｔ細胞を０．５×１０６個のＨｅｐ３Ｂ標的細胞と共培養）。ＩＬ７Ｒａ  ＣＰＴタンパク質は、実施例８に記載のものと同じである。標的細胞を（１：１のＣＡＲ  Ｔ細胞と標的Ｈｅｐ３Ｂ細胞との比率で）３５日間にわたって３日又は４日に１回の週２回添加し、ＣＡＲ  Ｔ細胞の数をカウントビーズ及びフローサイトメトリーによって測定した。標的細胞は３５日目まで添加し、３５日目より後のＣＡＲ  Ｔ細胞の数は週１回測定した。ＣＡＲ  Ｔ細胞の数を下記表２に示す。
【０２５６】
ＧＰＣ３  ＣＡＲ及びＧＰＣ３  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲαＣＰＴについてのタンパク質及びＤＮＡの配列を下に示す。
ＧＰＣ３  ＣＡＲ  ＤＮＡ（配列番号１０８）
GATATCGTGATGACCCAGAGCCCCGACTCTTTAGCTGTGTCTTTAGGAGAGAGGGCCACAATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTCCTCTACAGCAGCAACCAGAAGAACTATTTAGCTTGGTACCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCAGCAGAGAGAGCGGCGTGCCCGATAGATTCAGCGGAAGCGGCTCCGGCACAGATTTCACCCTCACCATTAGCTCTTTACAAGCTGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTTTAACCTTCGGCCAAGGTACCAAGCTGGAGATCAAGGGCTCCACATCCGGATCCGGCAAGCCCGGTAGCGGAGAAGGCAGCACAAAGGGAGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGCGGACTGGTCCAGCCCGGTGGATCTTTAAGGCTGTCTTGTGCCGCCAGCGGCTTTACCTTTAACAAGAACGCTATGAACTGGGTGAGGCAAGCTCCCGGTAAGGGTTTAGAGTGGGTGGGTCGTATTCGTAATAAGACCAACAACTACGCCACCTACTATGCCGACTCCGTGAAGGCTCGTTTCACCATCTCTCGTGACGACAGCAAGAACAGCCTCTATTTACAGATGAACTCTTTAAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGTGGCTGGCAACTCCTTCGCCTACTGGGGCCAAGGCACTTTAGTGACCGTGAGCTCCgggtccACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAgcggcggggggcgcagTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGATATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGCAAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGgCGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
ＧＰＣ３  ＣＡＲタンパク質（配列番号１０９）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASSRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYNYPLTFGQGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNKNAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRNKTNNYATYYADSVKARFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVAGNSFAYWGQGTLVTVSSGSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
ＧＰＣ３  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＣＰＴ（配列番号１１０）
GATATCGTGATGACCCAGAGCCCCGACTCTTTAGCTGTGTCTTTAGGAGAGAGGGCCACAATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTCCTCTACAGCAGCAACCAGAAGAACTATTTAGCTTGGTACCAGCAAAAGCCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCAGCAGAGAGAGCGGCGTGCCCGATAGATTCAGCGGAAGCGGCTCCGGCACAGATTTCACCCTCACCATTAGCTCTTTACAAGCTGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAACTACCCTTTAACCTTCGGCCAAGGTACCAAGCTGGAGATCAAGGGCTCCACATCCGGATCCGGCAAGCCCGGTAGCGGAGAAGGCAGCACAAAGGGAGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGCGGACTGGTCCAGCCCGGTGGATCTTTAAGGCTGTCTTGTGCCGCCAGCGGCTTTACCTTTAACAAGAACGCTATGAACTGGGTGAGGCAAGCTCCCGGTAAGGGTTTAGAGTGGGTGGGTCGTATTCGTAATAAGACCAACAACTACGCCACCTACTATGCCGACTCCGTGAAGGCTCGTTTCACCATCTCTCGTGACGACAGCAAGAACAGCCTCTATTTACAGATGAACTCTTTAAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGTGGCTGGCAACTCCTTCGCCTACTGGGGCCAAGGCACTTTAGTGACCGTGAGCTCCgggtccACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAgcggcggggggcgcagTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGATATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGCAAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGgCGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCgggtcCGGAGAGGGCAGAGGCTCTCTGCTGACCTGCGGCGACGTGGAAGAGAACCCAGGgCCCATGCTCCTGCTCGTGACTTCACTTCTTCTCTGTGAACTCCCACACCCCGCGTTTTTGCTTATCCCTcatcatcaccatcaccacGGCGAGAGCGGCTACGCCCAGAACGGCGACCTGGAGGACGCCGAGCTGGACGACTACAGCTTCAGCTGCTACAGCCAGCTGGAGGTGAACGGCAGCCAGCACAGCCTGACCTGCGCCTTCGAGGACCCCGACGTGAACATCACCAACCTGGAGTTCGAGATCTGCGGCGCCCTGGTGGAGGTGAAGTGCCTGAACTTCAGGAAGCTGCAGGAGATCTACTTCATCGAGACCAAGAAGTTCCTGCTGATCGGCAAGAGCAACATCTGCGTGAAGGTGGGCGAGAAGAGCCTGACCTGCAAGAAGATCGACCTGACCACCATCGTGAAGCCCGAGGCCCCCTTCGACCTGAGCGTGGTGTACAGGGAGGGCGCCAACGACTTCGTGGTGACCTTCAACACCAGCCACCTGCAGAAGAAGTACGTGAAGGTGCTGATGCACGACGTGGCCTACAGGCAGGAGAAGGACGAGAACAAGTGGACCCACGTGAACCTGAGCAGCACCAAGCTGACCCTGCTGCAGAGGAAGCTGCAGCCCGCCGCCATGTACGAGATCAAGGTGAGGAGCATCCCCGACCACTACTTCAAGGGCTTCTGGAGCGAGTGGAGCCCCAGCTACTACTTCAGGACCCCCGAGATCAACAACAGCAGCGGCGAGATGGACCCCATCCTGCTGACCTGCCCCACCATCAGCATCCTGAGCTTCTTCAGCGTGGCCCTGCTGGTGATCCTGGCCTGCGTGCTGTGGAAGAAGAGGATCAAGCCCATCGTGTGGCCCAGCCTGCCCGACCACAAGAAGACCCTGGAGCACCTGTGTAAGAAGCCCAGGAAGAACCTGAACGTGAGCTTCAACCCCGAGAGCTTCCTGGACTGCCAGATCCACAGGGTGGACGACATCCAGGCCAGGGACGAGGTGGAGGGCTTCCTGCAGGACACCTTCCCCCAGCAGCTGGAGGAGAGCGAGAAGCAGAGGCTGGGCGGCGACGTGCAGAGCCCCAACTGCCCCAGCGAGGACGTGGTGATCACCCCCGAGAGCTTCGGCAGGGACAGCAGCCTGACCTGCCTGGCCGGCAACGTGAGCGCCTGCGACGCCCCCATCCTGAGCAGCAGCAGGAGCCTGGACTGCAGGGAGAGCGGCAAGAACGGCCCCCACGTGTACCAGGACCTGCTGCTGAGCCTGGGCACCACCAACAGCACCCTGCCACCCCCCTTCAGCCTGCAGAGCGGCATCCTGACCCTGAACCCCGTGGCCCAGGGCCAGCCCATCCTGACCAGCCTGGGCAGCAACCAGGAGGAGGCCTACGTGACCATGAGCAGCTTCTACCAGAACCAG
ＧＰＣ３  ＣＡＲ＋ＩＬ７ＲａＣＰＴタンパク質（配列番号１１１）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASSRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYNYPLTFGQGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNKNAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRNKTNNYATYYADSVKARFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVAGNSFAYWGQGTLVTVSSGSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGEGRGSLLTCGDVEENPGPMLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPHHHHHHGESGYAQNGDLEDAELDDYSFSCYSQLEVNGSQHSLTCAFEDPDVNITNLEFEICGALVEVKCLNFRKLQEIYFIETKKFLLIGKSNICVKVGEKSLTCKKIDLTTIVKPEAPFDLSVVYREGANDFVVTFNTSHLQKKYVKVLMHDVAYRQEKDENKWTHVNLSSTKLTLLQRKLQPAAMYEIKVRSIPDHYFKGFWSEWSPSYYFRTPEINNSSGEMDPILLTCPTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ
【０２５７】
本実験によるデータを図１９に示す。ＧＰＣ３  ＣＡＲ  Ｔ細胞は、１０日目に増殖のピークに達し、開始細胞密度を最大２．４倍上回った。同様にＩＬ７Ｒα  ＣＰＴを発現するＧＰＣ３  ＣＡＲ  Ｔ細胞は、２８日目までにベースラインを最大４０倍超えて増殖し、標的をそれ以上添加しない３１日目より後に初めて増殖が止まった。
【０２５８】
【表２】
2021527689.tif 000007
【０２５９】
その他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて記載したが、先の記載は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲の解説を意図するものであって、限定を意図しないことが理解されよう。その他の態様、利点及び変更は、添付の特許請求の範囲に含まれる。
【図１】
2021527689.tif 000008
【図２】
2021527689.tif 000009
【図３】
2021527689.tif 000010
【図４】
2021527689.tif 000011
【図５】
2021527689.tif 000012
【図６】
2021527689.tif 000013
【図７】
2021527689.tif 000014
【図８Ａ】
2021527689.tif 000015
【図８Ｂ】
2021527689.tif 000016
【図８Ｃ】
2021527689.tif 000017
【図８Ｄ】
2021527689.tif 000018
【図９】
2021527689.tif 000019
【図１０】
2021527689.tif 000020
【図１１】
2021527689.tif 000021
【図１２】
2021527689.tif 000022
【図１３】
2021527689.tif 000023
【図１４】
2021527689.tif 000024
【図１５】
2021527689.tif 000025
【図１６】
2021527689.tif 000026
【図１７】
2021527689.tif 000027
【図１８】
2021527689.tif 000028
【図１９】
2021527689.tif 000029
【配列表】
2021527689000001.app
【国際調査報告】
2021527689.tif 000030
2021527689.tif 000031
2021527689.tif 000032
2021527689.tif 000033
2021527689.tif 000034