(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物を含む。    【化１】2021527660.tif 000433  式中、  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｑ１、及びＱ２は、本明細書で定義される通りである。本発明はまた、ＲＯＲＲ−γｔにより介在される症候群、疾患、又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、症候群、疾患又は疾病が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、及び乾癬からなる群から選択される、方法も含む。本発明は、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉに記載の化合物を投与することにより哺乳動物においてＲＯＲγｔ活性を調節する方法も含む。
2021527660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021527660.tif 000409
〔式中、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又は−ＣＯＮＨＣ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は
【化２】
2021527660.tif 000410
であり、前記−Ｃ（１〜４）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｑ１は、Ｎ又はＣＲｃであり、
Ｑ２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ１がＮである場合、Ｑ２はＮではなく、
Ｒａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ３、−ＣＮ、−ＯＣ（１〜３）アルキル、又は−Ｃ（１〜３）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜３）アルキル及び前記ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｂは、−ＮＡ１Ａ２、−Ｃ（３〜６）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、前記−Ｃ（３〜６）アルキルは、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、前記−Ｃ（３〜６）アルキルは、６個以下のフッ素原子でさらに置換されていてもよく、前記−ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−Ｃｌであり、
Ａ１は、−Ｃ（２−３）アルキルであり、前記−Ｃ（２−３）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ２はＨであり、又はＡ１及びＡ２は、Ａ１及びＡ２の結合した窒素と共に、
【化３】
2021527660.tif 000411
を形成する。〕
の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、−Ｃ（１〜３）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（１〜２）アルキル、−Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化４】
2021527660.tif 000412
又は−ＣＦ３であり、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ３で任意に置換され、
Ｒｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３であり、
Ａ２はＨである、
請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、−Ｃ（１〜３）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（１〜２）アルキル、又は−Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２であり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｒａは、−Ｆ、−ＯＣＤ３、−ＯＣ（１〜３）アルキル、又は−Ｃ（１〜３）アルキルであり、前記−Ｃ（１〜３）アルキル及び前記ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｂは、
【化５】
2021527660.tif 000413
−Ｃ（３〜６）アルキル、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、前記−Ｃ（３〜６）アルキルは、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、前記−Ｃ（３〜６）アルキルは、６個以下のフッ素原子でさらに置換されていてもよく、前記−ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、又は−ＣＨ３である、
請求項２に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（１〜２）アルキル、又は−Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は
【化６】
2021527660.tif 000414
であり、
Ｒａは、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、又は−Ｃ（１−３）アルキルであり、前記−Ｃ（１−３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｂは、
【化７】
2021527660.tif 000415
又は−Ｃ（３−６）アルキルであり、前記−Ｃ（３−６）アルキルは、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、前記−Ｃ（３−６）アルキルは、６個以下のフッ素原子でさらに置換されていてもよく、
Ｒｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、又は−Ｆである、
請求項３に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、又は−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＣＮであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は
【化８】
2021527660.tif 000416
であり、
Ｒａは、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、又は−Ｃ（１−２）アルキルであり、
Ｒｂは、
【化９】
2021527660.tif 000417
又は−Ｃ（３−６）アルキルであり、前記−Ｃ（３−６）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｃは、−Ｈ又は−Ｆである、
請求項４に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
【化１０】
2021527660.tif 000418
【化１１】
2021527660.tif 000419
【化１２】
2021527660.tif 000420
【化１３】
2021527660.tif 000421
【化１４】
2021527660.tif 000422
【化１５】
2021527660.tif 000423
【化１６】
2021527660.tif 000424
【化１７】
2021527660.tif 000425
【化１８】
2021527660.tif 000426
【化１９】
2021527660.tif 000427
【化２０】
2021527660.tif 000428
【化２１】
2021527660.tif 000429
【化２２】
2021527660.tif 000430
【化２３】
2021527660.tif 000431
【化２４】
2021527660.tif 000432
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。
【請求項１０】
ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、疾患、又は疾病を治療するか、又は寛解させるための方法であって、治療するか、又は寛解させる必要のある被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
前記疾病は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾病は、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾病は、乾癬である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾病は、関節リウマチである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記炎症性腸疾患は、クローン病である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾病は、多発性硬化症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾病は、好中球性喘息である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾病は、ステロイド抵抗性喘息である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾病は、乾癬性関節炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾病は、強直性脊椎炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾病は、全身性エリテマトーデスである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾病は、慢性閉塞性肺疾患である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾病は、鬱病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾病は、メタボリックシンドロームである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２６】
症候群、疾患、若しくは疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物、又はこれらの組成物若しくは薬剤を、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法において投与することを含む、前記治療又は寛解を必要としている被験体において、前記症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、前記症候群、疾患、又は疾病は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される、前記方法。
【請求項２７】
症候群、疾患、若しくは疾病の治療又は寛解を必要としている被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物、又はこれらの組成物若しくは薬剤を、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法において投与することを含む、前記治療又は寛解を必要としている被験体において、前記症候群、疾患、若しくは疾病を治療するか、又は寛解させる方法であって、前記症候群、疾患、又は疾病は、乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択される、前記方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物を投与することを必要としている被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、インターロイキン１７の産生を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６２／６８６，３２３号（２０１８年６月１８日出願）に対する優先権を主張し、その全体が参照によりここに組み込まれる。
【０００２】
（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出済みであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている配列表を含む。当該ＡＳＣＩＩのコピーは、２０１９年６月１１日に作成され、ファイル名はＰＲＤ３４７８ＷＯＰＣＴ１．ｔｘｔであり、そのサイズは８，２２５バイトである。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、核内受容体ＲＯＲγｔのモジュレータである置換されたイミダゾール化合物、医薬組成物、及びその使用方法に関する。より詳細には、上記ＲＯＲγｔのモジュレータは、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、障害、又は疾病の予防、治療、又は寛解に有用である。
【背景技術】
【０００４】
レチノイン酸受容体関連核内受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、主に免疫系の細胞で発現される核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞の分化を誘導する重要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞は、炎症部位へのこの細胞の遊走を媒介するＣＣＲ６を細胞表面に発現している、ＣＤ４＋Ｔ細胞のサブセットであり、維持及び増殖は、ＩＬ−２３によるＩＬ−２３受容体を介した刺激に依存する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２などの数種類の炎症性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉら（２００９）．「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５−５１７．）、組織細胞を刺激し、一連の炎症性ケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼを産生し、顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．及びＡ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７−７６；Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓら（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１−９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含むいくつかの自己免疫性炎症モデルにおける主な病原体の集合であることが示されている。（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）。「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（４）：３２９−３３；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎら（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７−２３）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは健常であり、正常に繁殖するものの、インビトロではＴｈ１７細胞の分化不全が示され、インビボではＴｈ１７細胞集団の著しい減少が示され、ＥＡＥの罹りやすさの減少が示されている（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅら（２００６）．「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１−３３）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要なサイトカインであるＩＬ−２３が欠損したマウスは、Ｔｈ１７細胞を産生することができず、ＥＡＥ、ＣＩＡ及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に耐性がある（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋら（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉ��ａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４−８．；Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎら（２００５）．「ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３−４０；Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇら（２００６）．「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０−６．）。これらの発見と一致して、抗ＩＬ−２３特異的モノクローナル抗体は、マウス疾患モデルにおける乾癬様炎症の発症を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ  ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８−９１）。
【０００５】
ＲＯＲγＴ欠損マウスは、学習性無力感への耐性を示した。ＲＯＲγＴ阻害剤のＳＲ１００１、又は抗インターロイキン−１７Ａ抗体を用いる治療により、Ｔｈ１７依存性学習性無力感が低減した（Ｂｅｕｒｅｌ，Ｅ．，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｌ．Ｅ．，Ｊｏｐｅ，Ｒ．Ｓ．（２０１３）  「Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  １７  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ−ｌｉｋｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」。Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７３（７）：６２２−３０）。主な鬱病疾患を有するヒト患者において、末梢血リンパ球ＲＯＲγＴｍＲＮＡ発現、及び末梢Ｔｈ１７細胞の両方が、対照群と比較して増加したことが発見された（Ｃｈｅｎ，Ｙら（２０１１）．「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｅｎｄｅｎｃｙ  ｔｏｗａｒｄｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｉｎ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｓｉｇｈｔ  ｆｒｏｍ  Ｔｈ１７  ｃｅｌｌｓ」、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １８８（２）：２２４−２３０）。
【０００６】
肥満した糖尿病マウスに、ＲＯＲγインバースアゴニストのＳＲ１５５５を投与することにより、脂肪質量の著しい減少を伴う、食物摂取の適度な減少がもたらされ、体重の低下、及びインスリン感受性の改善がもたらされた（Ｃｈａｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２０１５）「Ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ＲＯＲγ」、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８８（１）：  ４８−５６）。更に、Ｒｏｒγ−／−マウスは、肥満状態において高血糖及びインスリン抵抗性から保護される（Ｍｅｉｓｓｂｕｒｇｅｒ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２０１１）「Ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｒｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｏｒｐｈａｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇａｍｍａ」、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．３（１１）：  ６３７−６５１）。
【０００７】
ヒトにおいては、多数の観測結果が、炎症性疾患の発症におけるＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路の役割を支持している。ＩＬ−１７は、Ｔｈ１７細胞によって産生される重要なサイトカインであり、種々のアレルギー疾患及び自己免疫疾患において高レベルで発現する（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａら（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６−３３．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈら（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５−７０．；Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓら（２００２）．「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００−８．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎら、「ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５−１５４  ｅ９．）。更に、ヒト遺伝子の研究は、Ｔｈ１７細胞表面受容体ＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６の遺伝子多形と、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬への罹りやすさとの関係を示している（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａら、「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５３−８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａら（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８９−９３．；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．及びＡ．Ｂａｒｔｏｎ、「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５２）：１７７−８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａら、「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５−９．）。
【０００８】
ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））は、光線療法又は全身療法の対象となる、中程度から重度の尋常性乾癬に罹患している成人患者（１８歳齢以上）の治療に対して認可されている。現在、モノクローナル抗体は、Ｔｈ１７サブセットをもっと選択的に阻害するために、ＩＬ−２３のみを特異的に標的とし、乾癬についても、臨床的に開発段階にあり（Ｇａｒｂｅｒ  Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ  ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９，５６３−５６６）、更に、この疾患におけるＩＬ−２３及びＲＯＲγｔによって誘発されるＴｈ１７経路の重要な役割を暗示している。最近の第ＩＩ相臨床試験の結果は、抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療抗体が両方とも慢性乾癬患者において高レベルの効能を示したため、この仮説を強く裏付けている（Ｐａｐｐ、Ｋ．Ａ．、「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ、ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１−９．；Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎら、「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（１３）：１１９０−９．）。抗ＩＬ−１７抗体はまた、ＲＡ及びブドウ膜炎における初期の治験で臨床的に関連した反応を実証している（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２．）。
【０００９】
上記の全ての証拠は、ＲＯＲγｔ活性を制御することによりＴｈ１７経路を阻害することを、免疫媒介性炎症性疾患の治療に対する効果的な戦略として支持している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉ:
【００１１】
【化１】
2021527660.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又は−ＣＯＮＨＣ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は
【００１２】
【化２】
2021527660.tif 000004
であり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｑ１は、Ｎ又はＣＲｃであり、
Ｑ２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ１がＮである場合、Ｑ２はＮではなく、
Ｒａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ３、−ＣＮ、−ＯＣ（１〜３）アルキル、又は−Ｃ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、（
Ｒｂは、−ＮＡ１Ａ２（
【００１３】
【化３】
2021527660.tif 000005
を含む）、−Ｃ（３〜６）アルキル（
【００１４】
【化４】
2021527660.tif 000006
を含む）、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（３〜６）アルキルは、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、−Ｃ（３〜６）アルキルは、６個以下のフッ素原子で更に置換されていてもよく、当該−ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−Ｃｌであり、
Ａ１は、−Ｃ（２〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（２〜３）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ２はＨであり、又はＡ１及びＡ２は、Ａ１及びＡ２の結合した窒素と共に、
【００１５】
【化５】
2021527660.tif 000007
を形成する。〕
の化合物、及びその薬学的に許容される塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化６】
2021527660.tif 000008
〔式中、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又は−ＣＯＮＨＣ（１〜４）アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は
【００１８】
【化７】
2021527660.tif 000009
であり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｑ１は、Ｎ又はＣＲｃであり、
Ｑ２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ１がＮである場合、Ｑ２はＮではなく、
Ｒａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ３、−ＣＮ、−ＯＣ（１〜３）アルキル、又は−Ｃ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、（
Ｒｂは、−ＮＡ１Ａ２（
【００１９】
【化８】
2021527660.tif 000010
を含む）、−Ｃ（３〜６）アルキル（
【００２０】
【化９】
2021527660.tif 000011
を含む）、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（３〜６）アルキルは、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、−Ｃ（３〜６）アルキルは、６個以下のフッ素原子で更に置換されていてもよく、当該−ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−Ｃｌであり、
Ａ１は、−Ｃ（２〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（２〜３）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ２はＨであり、又はＡ１及びＡ２は、Ａ１及びＡ２の結合した窒素と共に、
【００２１】
【化１０】
2021527660.tif 000012
を形成する。〕
の化合物、及びその薬学的に許容される塩を含む。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜３）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（１〜２）アルキル、−Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【００２３】
【化１１】
2021527660.tif 000013
又は−ＣＦ３であり、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜４）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ３で任意に置換され、
Ｑ１は、Ｎ又はＣＲｃであり、
Ｑ２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ１がＮである場合、Ｑ２はＮではなく、
Ｒａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＤ３、−ＣＮ、−ＯＣ（１〜３）アルキル、又は−Ｃ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｂは、−ＮＡ１Ａ２（
【００２４】
【化１２】
2021527660.tif 000014
を含む）、−Ｃ（３〜６）アルキル（
【００２５】
【化１３】
2021527660.tif 000015
を含む）、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（３〜６）アルキルは、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、−Ｃ（３〜６）アルキルは、６個以下のフッ素原子で更に置換されていてもよく、当該−ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３であり、
Ａ１は、−Ｃ（２〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（２〜３）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ａ２はＨであり、
及びその薬学的に許容される塩。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜３）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（１〜２）アルキル、又は−Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２であり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【００２７】
【化１４】
2021527660.tif 000016
又は−ＣＦ３であり、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｑ１は、Ｎ又はＣＲｃであり、
Ｑ２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ１がＮである場合、Ｑ２はＮではなく、
Ｒａは、−Ｆ、−ＯＣＤ３、−ＯＣ（１〜３）アルキル、又は−Ｃ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキル及び当該ＯＣ（１〜３）アルキルは、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｂは、
【００２８】
【化１５】
2021527660.tif 000017
−Ｃ（３〜６）アルキル（
【００２９】
【化１６】
2021527660.tif 000018
を含む）、又は−ＯＣ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（３〜６）アルキルが−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、−Ｃ（３〜６）アルキルが６個以下のフッ素原子で更に置換されていてもよく、当該−ＯＣ（１〜３）アルキルが、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、又は−ＣＨ３であり、
及びその薬学的に許容される塩。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、−Ｃ（１〜２）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（１〜２）アルキル、又は−Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２であり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｃ（１〜４）アルキル、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は
【００３１】
【化１７】
2021527660.tif 000019
であり、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｑ１は、Ｎ又はＣＲｃであり、
Ｑ２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ１がＮである場合、Ｑ２はＮではなく、
Ｒａは、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、又は−Ｃ（１〜３）アルキルであり、当該−Ｃ（１〜３）アルキルが、３個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｂは、
【００３２】
【化１８】
2021527660.tif 000020
又は−Ｃ（３〜６）アルキル（
【００３３】
【化１９】
2021527660.tif 000021
を含む）であり、当該−Ｃ（３〜６）アルキルが、−ＯＨ又はオキソで任意に置換され、−Ｃ（３〜６）アルキルが、６個以下のフッ素原子で更に置換されていてもよく、
Ｒｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、又は−Ｆであり、
及びその薬学的に許容される塩。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、又は−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＣＮであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は
【００３５】
【化２０】
2021527660.tif 000022
であり、
Ｒ５は、−Ｃ（１〜４）アルキルであり、
Ｑ１は、Ｎ又はＣＲｃであり、
Ｑ２は、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ１がＮである場合、Ｑ２はＮではなく、
Ｒａは、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、又は−Ｃ（１〜２）アルキルであり、
Ｒｂは、
【００３６】
【化２１】
2021527660.tif 000023
又は−Ｃ（３〜６）アルキルであり、当該−Ｃ（３〜６）アルキルは、６個以下のフッ素原子で任意に置換され、
Ｒｃは、−Ｈ又は−Ｆであり、
及びその薬学的に許容される塩。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、
【００３８】
【化２２】
2021527660.tif 000024
【００３９】
【化２３】
2021527660.tif 000025
【００４０】
【化２４】
2021527660.tif 000026
【００４１】
【化２５】
2021527660.tif 000027
【００４２】
【化２６】
2021527660.tif 000028
【００４３】
【化２７】
2021527660.tif 000029
【００４４】
【化２８】
2021527660.tif 000030
【００４５】
【化２９】
2021527660.tif 000031
【００４６】
【化３０】
2021527660.tif 000032
【００４７】
【化３１】
2021527660.tif 000033
【００４８】
【化３２】
2021527660.tif 000034
【００４９】
【化３３】
2021527660.tif 000035
【００５０】
【化３４】
2021527660.tif 000036
【００５１】
【化３５】
2021527660.tif 000037
【００５２】
【化３６】
2021527660.tif 000038
【００５３】
【化３７】
2021527660.tif 000039
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物と、医薬的に許容される担体とを含む。
【００５５】
本発明はまた、ＲＯＲγｔにより介在される炎症性症候群、疾患、又は疾病を予防、治療するか、又は寛解させるための方法であって、治療するか、又は寛解させる必要のある被験体に、有効量の、式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５６】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の予防、治療するか、又は寛解させるための方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器同種異系移植片拒絶、肺線維症、嚢胞性線維症、腎不全、糖尿病及び糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管障害、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再還流障害、糸球体腎炎、充実性腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、鬱病、及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、当該症候群、疾患又は疾病の予防、治療、又は寛解を必要としている被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００５７】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法を提供し、当該症候群、疾患又は疾病は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００５８】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病が、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される、方法を提供する。
【００５９】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択され、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６０】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択され、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６１】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、予防、治療又は寛解を必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択され、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６３】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病が乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択され、予防、治療又は寛解を必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病が鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択され、予防、治療又は寛解を必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体における、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該対象に、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、当該症候群、疾患又は疾病は関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される方法を提供する。
【００６６】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体における、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該対象に、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、当該症候群、疾患又は疾病は乾癬性関節炎及び乾癬からなる群から選択される方法を提供する。
【００６７】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体における、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該対象に、１種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、当該症候群、疾患又は疾病は鬱病及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される方法を提供する。
【００６８】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は関節リウマチであり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００６９】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は乾癬であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は慢性閉塞性肺疾患であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は乾癬性関節炎であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は強直性脊椎炎であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
本発明は、炎症性腸疾患の治療又は寛解方法であって、当該炎症性腸疾患はクローン病であり、炎症性腸疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
本発明は、炎症性腸疾患の治療又は寛解方法であって、当該炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎であり、炎症性腸疾患の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は好中球性喘息であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７６】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾病はステロイド抵抗性喘息であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７７】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は多発性硬化症であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７８】
本発明は、症候群、疾患又は疾病を治療又は寛解する方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は全身性エリテマトーデスであり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７９】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病は鬱病であり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
本発明は、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解方法であって、当該症候群、疾患又は疾病はメタボリックシンドロームであり、症候群、疾患又は疾病の治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
本発明はまた、有効量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することによる、哺乳類におけるＲＯＲγｔ活性の制御方法に関する。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、インターロイキン−１７の産生を阻害する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を、インターロイキン−１７の産生の阻害を必要とする被験体に投与することを含む方法である。
【００８３】
定義
本発明の方法に関する用語「投与」は、式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載の症候群、疾患又は疾病を、治療的又は予防的に、予防、治療又は寛解する方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形態、組成物又は薬剤を、治療過程中の異なる時点で、又は併用形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【００８４】
用語「対象」とは、治療、観察若しくは実験の対象となっており、かつ異常なＲＯＲγｔ発現若しくはＲＯＲγｔの過剰発現と関係のある症候群、疾患又は疾病が進行する危険性がある（若しくは罹りやすい）動物、通常は哺乳類、通常はヒトであってよい患者、又は異常なＲＯＲγｔ発現若しくはＲＯＲγｔの過剰発現と関係のある症候群、障害若しくは疾患を伴う炎症状態にある患者を意味する。
【００８５】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応（治療される症候群、疾患又は疾病の症状を予防する、治療する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は医薬用製剤の量を意味する。
【００８６】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに、直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００８７】
用語「アルキル」とは、特に断りのない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖基の両方を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。いずれのアルキル基も、任意に１個のＯＣＨ３、１個のＯＨ、又は２個以下のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００８８】
用語「Ｃ（ａ−ｂ）」（式中、ａ及びｂは炭素原子の所定の数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル又はシクロアルキルラジカルを指すか、又は、アルキルが、ａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に含む接頭語根として現れる、ラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ（１−４）は、１、２、３又は４個の炭素原子を含むラジカルを意味する。
【００８９】
用語「オキソ」とは、同じ炭素原子上の２個の水素原子が単一の酸素原子で置換されている、アルキル基上の置換基を意味する。当該酸素原子は、当該炭素原子に二重結合され、水素原子への一対の単結合を置換する。
【００９０】
医薬的に許容される塩
医薬的に許容される酸性／アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。また、有機酸又は無機酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
医薬的に許容される塩基／カチオン塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン若しくは「ＴＲＩＳ」としても知られている）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−２−エチルヘキサノエート、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
使用方法
本発明は、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、疾患又は疾病を予防、治療又は寛解するための方法であって、ＲＯＲγｔにより媒介される炎症性症候群、疾患又は疾病の予防、治療又は寛解を必要とする被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法に関する。
【００９３】
ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端アイソフォームであるため、ＲＯＲγｔのモジュレータである本発明の化合物は、同様にＲＯＲγのモジュレータである可能性があると認識される。したがって、機械的な記述である「ＲＯＲγｔモジュレータ」は、同様にＲＯＲγモジュレータを包含することを目的としている。
【００９４】
ＲＯＲγｔモジュレータとして用いた場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲内での有効量にて、１日の摂取量を１回で又は分割して投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度、並びに並行して行われる無関係な治療の存在等の要因に影響される。
【００９５】
また、本発明の化合物又はその医薬組成物の治療的有効量が、所望の効果に応じて変動することも当業者に自明である。したがって、最適投与量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の力価、及び病状の進行度に応じて変動する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療される具体的な対象に関連する要因は、投与量を適切な治療的濃度に調節する必要性を生じさせるものである。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然ながら、これよりも多いか又は少ない投与量範囲が有効である個々の例もあり得、かかる例も本発明の範囲内である。
【００９６】
式Ｉの化合物は、いかなる公知の医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物に処方してもよい。代表的な担体としては、あらゆる適切な溶媒、分散溶媒、コーティング、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。製剤の構成成分ともなり得る代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【００９７】
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩としては、無機又は有機の酸又は塩基から形成される、従来の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基との塩、並びにアルギニンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。更に、塩基性の窒素含有基は、例えばハロゲン化アルキルによって四級化されてもよい。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、その使用目的を実現する任意の手段によって投与することができる。例としては、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、口内又は眼内投与が挙げられる。またその代替として、又はそれと同時に、経口経路により投与してもよい。非経口投与に適する製剤としては、例えば、水溶性の塩、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張炭水化物溶液、及びシクロデキストリン包接錯体などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。
【００９９】
本発明はまた、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含む、医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を包含する。
【０１００】
結晶多形及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種以上の結晶多形又は非晶質結晶形を有してよく、したがって、これらの形態も本発明の範囲に包含されるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合など、イオン結合及び共有結合の度合いの変化を伴う。特定の場合において、例えば１つ又は２つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と、単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
【０１０１】
本発明の範囲には、本発明の化合物の結晶多形及び溶媒和物が含まれるものとする。ゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」には、本発明の化合物、あるいは具体的に開示されていなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記載の症候群、疾患又は疾病を治療、寛解又は予防する手段が含まれる。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用される式Ｉに記載の化合物に関する。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、上昇した、又は異常なＲＯＲγｔ活性と関係のある疾患の治療用薬剤を調製するための、式Ｉに記載の化合物の使用に関する。
【０１０４】
本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで目的の化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法における用語「投与」には、本明細書に記載される様々な障害の、具体的に開示された化合物による治療か、又は具体的に開示されていなくとも、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による治療が含まれるものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【０１０５】
更に、本発明の範囲内では、特に式Ｉの化合物に関連して述べるときのいずれかの元素は、天然に存在するか、又は合成生産された、天然存在比を有するか、又は同位体濃縮形態での、当該元素の全ての同位体及び同位体混合物を含むものとする。例えば、水素への言及には、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏがそれぞれ含まれる。かかる同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。式Ｉの放射性標識された化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒからなる群から選択される放射性同位元素を含んでもよい。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆからなる群から選択される。
【０１０６】
本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障害が十分に高く、配座異性体の分離が可能となる、単結合に関する回転障害から生じる立体異性体である。かかる配座異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【０１０７】
本発明による化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
【０１０８】
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来法により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸で塩を形成させることでジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生などの標準的方法により、その成分であるエナンチオマーに分解することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分解することもできる。あるいは、キラルカラムバイアルＨＰＬＣ又はＳＦＣを使用して、化合物を分解してよい。場合によっては、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて、複雑なマルチプレット及びピークの一体化をもたらす、１Ｈ  ＮＭＲにより観察可能な、化合物の回転異性体が存在し得る。
【０１０９】
絶対配置が既知のキラル中心は、標準的な配列規則操作により割り当てられる接頭辞Ｒ及びＳにより標識され、必要に応じて適切なロカントにより優先される。絶対配置ではなく相対配置が既知のキラル中心は、接頭辞Ｒ＊及びＳ＊により恣意的に標識され、必要に応じて適切なロカントにより優先される。これらの接頭辞は、最も小さいロカントを有するキラリティの中心が、キラリティＲを有するという、恣意的な推定による標準的な配列規則操作により割り当てられる。化合物が、既知の絶対配置を有するキラル中心、並びに、既知の相対配置、及び未知の絶対配置を有する、立体的に関係のない一連のキラル中心を含有する際、Ｒ＊及びＳ＊を使用して、後者を指定する。（Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５，１９７６，１１−３０）。単一のキラル中心を含有するラセミ体は、ＲＳと表示されるか、又は表示されていない。２個以上のキラル中心を有するラセミ化合物では、最も低い位置のキラル中心をＲＳと表示し、残りのキラル中心は、最も低い位置のキラル中心がＲである場合、これらがＲ又はＳであるかによって、ＲＳ又はＳＲと表示される。疑似非対称性立体中心は、キラル中心と同じ方法で処理されるが、小文字で示される（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８２，２１，５６７−５８３）。
【０１１０】
本発明の化合物を調製するためのプロセスのいずれかにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるだろう。保護基は、その後の好都合な段階において、技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
【０１１１】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用され得る。
【０１１２】
【表１−１】
2021527660.tif 000040
【０１１３】
【表１−２】
2021527660.tif 000041
【０１１４】
一般スキーム：
本発明における式Ｉの化合物は、当業者に知られる一般的な合成法に従って合成することができる。以下の反応スキームは、本発明の実施例を示すものに過ぎず、本発明を何ら限定するものではない。
【０１１５】
式Ｉの化合物は、スキーム１より調製することができる。ハロアレーンＡ−Ｉ（Ｙ＝アルキル、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）とＣ−又はＮ−求核試薬（例えば有機ホウ素試薬、有機亜鉛試薬又はアミン）とのパラジウム触媒クロスカップリングにより、イミダゾールエステルＡ−ＩＩを得ることができる。Ａ−ＩＩがメチルエステル又はエチルエステルの場合、１，４−ジオキサン又はＴＨＦなどの共溶媒中での水酸化物水溶液を使用したエステル加水分解により、イミダゾールカルボン酸Ａ−ＩＩＩを得ることができる。Ａ−ＩＩがｔｅｒｔ−ブチルエステルである場合、ＤＣＥなどの溶媒中でのＴＦＡなどの酸を使用したエステル脱アルキル化により、Ａ−ＩＩＩを得ることができる。式Ｉのアミドは、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、又はＤＣＭなどの溶媒中で、ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩなどの試薬及びＤＩＰＥＡなどの塩基によって促進される、アミン又はアミン塩とＡ−ＩＩＩとの反応によって形成することができる。式Ｉ（Ｒ４＝Ｃｌ）のアミドを、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、パラジウムプレ触媒及びＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１／ＲｕＰｈｏｓなどのリガンド組み合わせ及びＫ２ＣＯ３などの炭酸塩基を使用して、トリメチルボロキシンなどの有機ホウ素試薬との鈴木クロスカップリング反応に付して、式Ｉのアミド（Ｒ４＝アルキル）を得ることができる。
【０１１６】
【化３８】
2021527660.tif 000042
【０１１７】
イミダゾールカルボン酸Ａ−ＩＩＩの代替的合成を、スキーム２に記載する。ハロアレーンＡ−Ｉ（Ｙ＝アルキル、Ｘ＝Ｂｒ）は、１，４−ジオキサン又はＴＨＦなどの共溶媒中で水酸化物水溶液を使用してエステル加水分解して、ハロアレーンカルボン酸Ｂ−Ｉを得ることができる。ＴＨＦなどのエーテル系溶媒中Ｂ−Ｉをｎ−ＢｕＬｉで処理した後、得られたアリールリチウム中間体をオキシランＢ−ＩＩ（Ｚ＝アルキル）で捕捉することにより、Ａ−ＩＩＩ（Ｒｂ＝ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）Ｚ２）を得ることができる。
【０１１８】
【化３９】
2021527660.tif 000043
【０１１９】
イミダゾールエステルＡ−ＩＩの代替的合成を、スキーム３に記載する。ピリジルイミダゾールエステルＣ−Ｉを、１６０℃にて溶融ピリジンヒドロクロリドなどの試薬を使用して、同時エーテル及びエステル脱アルキル化に付して、ピリジルイミダゾールカルボン酸Ｃ−ＩＩを得ることができる。エタノール性ＨＣｌ溶液中で加熱することによるＣ−ＩＩのエステル化、後続の、ＤＭＦなどの溶媒中でのクロロジフルオロアセテートなどの試薬及びＣｓ２ＣＯ３などの塩基を使用するジフルオロメチル化により、ピリジルイミダゾールエステルＣ−ＩＩＩを得ることができる。Ｃ−ＩＩＩとＣ−求核試薬（例えば有機ホウ素試薬又は有機亜鉛試薬）とのパラジウム触媒クロスカップリングにより、イミダゾールエステルＡ−ＩＩａを得ることができる。
【０１２０】
【化４０】
2021527660.tif 000044
【０１２１】
ハロアレーンＡ−Ｉのエチルエステル基（Ｙ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｂｒ）を、スキーム４に従ってｔｅｒｔ−ブチルエステル基に変換することができる。１，４−ジオキサン又はＴＨＦなどの共溶媒中での水酸化物水溶液を使用したＡ−Ｉ（Ｙ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｂｒ）のエステル加水分解により、対応するカルボン酸を得ることができる。ベンゼンなどの溶媒中でのＢｏｃ２Ｏ及びＤＭＡＰなどの求核性触媒を使用したカルボン酸のアルキル化により、ハロアレーンＡ−Ｉ（Ｙ＝ｔ−Ｂｕ、Ｘ＝Ｂｒ）を得ることができる。
【０１２２】
【化４１】
2021527660.tif 000045
【０１２３】
アルキル置換基を、スキーム５によるハロアレーンＡ−ＩＩのイミダゾール環の５位に導入することができる。ハロアレーンＡ−ＩＩ（Ｒ４＝Ｃｌ）を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、パラジウムプレ触媒及びＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１／ＲｕＰｈｏｓなどのリガンド組み合わせ及びＫ２ＣＯ３などの炭酸塩基を使用して、トリメチルボロキシンなどの有機ホウ素試薬とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応に付して、ハロアレーンＡ−ＩＩ（Ｒ４＝アルキル）を得ることができる。
【０１２４】
【化４２】
2021527660.tif 000046
【０１２５】
置換基を、スキーム６によるハロアレーンＡ−Ｉのイミダゾール環の５位に導入することができる。ＤＭＦなどの溶媒中でのＮＣＳなどの試薬を使用する、Ａ−Ｉ（Ｙ＝アルキル、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ４＝Ｈ）の求電子的塩素化により、５−クロロイミダゾールＡ−Ｉ（Ｒ４＝Ｃｌ）を得ることができる。ＬＤＡなどの塩基を使用してＡ−Ｉ（Ｙ＝アルキル、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ４＝Ｈ）を脱プロトン化した後、ＮＦＳＩなどの求電子的フッ素化試薬との反応により、５−フルオロイミダゾールＡ−Ｉ（Ｒ４＝Ｆ）を得ることができる。ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ，などの塩基を使用してＡ−Ｉ（Ｙ＝アルキル、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ４＝Ｈ）を脱プロトン化した後、ＴｓＣＮなどの求電子的シアノ化試薬との反応により、５−シアノイミダゾールＡ−Ｉ（Ｒ４＝ＣＮ）を得ることができる。ＡｃＯＨなどの溶媒中でＮＩＳを使用してＡ−Ｉ（Ｙ＝アルキル、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ４＝Ｈ）を求電子的ヨウ素化した後、得られた５−ヨードイミダゾールとアセチレンとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングにより、Ａ−Ｉ（Ｒ４＝アルキニル）を得ることができる。
【０１２６】
【化４３】
2021527660.tif 000047
【０１２７】
イミダゾール環の５位にメチル又はフルオロ置換基を有するハロアレーンＡ−Ｉは、スキーム７に従って構築することができる。ｉ−ＰｒＯＨなどのアルコール溶媒中でＮａＨＣＯ３などの炭酸塩基を使用してアミジンＤ−Ｉ（Ｘ＝Ｂｒ）をエチル３−ブロモ−２−オキソブタノエートと環化縮合すると、Ａ−Ｉ（Ｙ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｍｅ）が得られる。ＤＭＦなどの溶媒中でＣｓ２ＣＯ３などの炭酸塩基を使用してアミジンＤ−Ｉ（Ｘ＝Ｂｒ）をメチル２，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロパノエートと環化縮合すると、Ａ−Ｉ（Ｙ＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｆ）が得られる。
【０１２８】
【化４４】
2021527660.tif 000048
【０１２９】
イミダゾール環の５位に置換基のないハロアレーンＡ−Ｉは、スキーム８に従って構築することができる。ＥｔＯＨ又はＤＭＦなどの溶媒中でＮａＨＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３などの炭酸塩基を使用して、アミジンＤ−Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）を２−ブロモアクリレートエチルと環化縮合すると、イミダゾリンエステル中間体が得られる。試薬又は試薬の組み合わせ、例えばＴＨＦ中のＰｂ（ＯＡｃ）４、ＤＣＭ中のＢｒＣＣｌ３及びＤＢＵ、又はピリジン／ＭｅＣＮ中のＣＣｌ４及びＤＢＵを使用して、これらの中間体を酸化して、Ａ−Ｉ（Ｙ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる。代替的調製は、ＡｃＯＨなどの溶媒中でアミノアリーレンＥ−Ｉ（Ｘ＝Ｂｒ）とエチル３，３−ジエトキシ−２−ニトロプロパノエートを縮合させることから開始して、エナミンＥ−ＩＩを得る。ニトロ基の還元は、Ｐｔ／Ｃ触媒水素化条件を使用して、又は鉄若しくは亜鉛などの還元剤を使用することによって行うことができる。得られたジアミンとオルトホルメートとの縮合は、水素化ステップの間に又はその後のステップで、インサイチューで行われ、Ａ−Ｉ（Ｙ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる。
【０１３０】
【化４５】
2021527660.tif 000049
【０１３１】
アミジンＤ−Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）は、スキーム９に従って調製することができる。トルエンなどの炭化水素溶媒中で、ＡｌＭｅ３又はＳｎＣｌ４などのルイス酸によって促進される、アミノアレーンＥ−Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）とアルキルニトリルとの反応により、アミジンＤ−Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）を得ることができる。代替的調製は、Ｅ−Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）と脂肪族酸塩化物との反応から開始して、対応するアミドを得る。ＤＣＭなどの溶媒中でＰＣｌ５によってアミドを処理した後、得られたイミドイルクロリドとアンモニアとの反応により、Ｄ−Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）を得ることができる。
【０１３２】
【化４６】
2021527660.tif 000050
【０１３３】
アミノアレーンＥ１は、商業的供給元から購入することができるか、又はスキーム１０に記載の通りに調製することができる。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンなどの溶媒中でＢｏｃ２Ｏと３−メチルピリジン−２−アミン（Ｆ−Ｉ）とを反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（Ｆ−ＩＩ）を得ることができる。ＴＨＦなどの溶媒中でｎ−ＢｕＬｉを使用してＦ−ＩＩをリチオ化した後、ＭｅＩで有機リチウム中間体を捕捉することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチルピリジン−２−イル）カルバメート（Ｆ−ＩＩＩ）を得ることができる。ＥｔＯＡｃなどの溶媒中でＨＣｌなどの強酸でＦ−ＩＩＩを処理した後、１，４−ジオキサン／水などの溶媒混合物中で、得られたアミノピリジン中間体を臭素化することにより、５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン（Ｅ−Ｉａ；Ｑ１＝Ｎ、Ｑ２＝ＣＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒａ＝Ｅｔ）を得ることができる。５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（Ｅ−Ｉａ；Ｑ１＝Ｎ、Ｑ２＝ＣＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒａ＝Ｍｅ）は、ＤＣＭなどの溶媒中で分子臭素を使用して、３−メチルピリジン−２−アミン（Ｆ−ＩＶ）を臭素化することによって調製することができる。４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）アニリン（Ｅ−Ｉａ；Ｑ１＝Ｑ２＝ＣＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒａ＝ＯＣＤ３）は、まずＤＭＦなどの溶媒中でＣＤ３Ｉ及びＫ２ＣＯ３などの塩基を使用して、５−ブロモ−２−ニトロフェノール（Ｆ−Ｖ）をアルキル化することによって調製することができる。ＥｔＯＡｃなどの溶媒中にて、のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏなどの還元剤でニトロ基を還元すると、Ｅ−Ｉａ（Ｑ１＝Ｑ２＝ＣＨ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒａ＝ＯＣＤ３）を得ることができる。
【０１３４】
【化４７】
2021527660.tif 000051
【０１３５】
エチル２−ブロモアクリレート（Ｇ−ＩＩ）、メチル２，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロパノエート（Ｇ−ＩＶ）及びエチル３−ブロモ−２−オキソブタノエート（Ｇ−ＶＩ）を、スキーム１１に従って調製することができる。Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンなどの溶媒混合物中で、エチル２，３−ジブロモプロパノエート（Ｇ−Ｉ）の溶液をＴＥＡなどの塩基で処理することにより、Ｇ−１  Ｉを得ることができる。ＤＣＭなどの溶媒中で、メチル３，３−ジフルオロアクリレート（Ｇ−ＩＩＩ）を臭素で処理することにより、Ｇ−ＩＶを得ることができる。ＤＣＭなどの溶媒中で、エチル２−オキソブタノエート（Ｇ−Ｖ）を臭素で処理することにより、Ｇ−ＶＩを得ることができる。
【０１３６】
【化４８】
2021527660.tif 000052
【０１３７】
パラジウム触媒クロスカップリング反応で使用するための試薬又は試薬の前駆体は、スキーム１２に従って調製することができる。アルケンＨ−Ｉを９−ＢＢＮでのヒドロホウ素化反応に付すことにより、ボラン試薬Ｈ−ＩＩを得ることができる。カルボン酸Ｈ−ＩＩＩを、エーテル系溶媒中でＬＡＨにより促進された還元に付して、第一級アルコールＨ−ＩＶを得ることができる。これらのアルコールは、トリフェニルホスファイト及びヨードメタンでこれらを加熱することによって、又はＮＭＰなどの溶媒中でヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールなどの試薬の組み合わせと共にこれらを加熱することによって、ヨウ化物Ｈ−Ｖに変換することができる。キラルのエナンチオ濃縮ヨウ化物は、アクリレートＨ−ＶＩをエナンチオ選択的水素化を行った後、得られたカルボン酸Ｈ−ＶＩＩの古典的分割を任意に行うことによって調製することができる。エーテル系溶媒中でＬＡＨによってＨ−ＶＩＩを還元した後、得られたアルコール中間体をヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールなどの試薬の組み合わせで処理することにより、エナンチオ濃縮ヨウ化物Ｈ−ＶＩＩＩを得ることができる。
【０１３８】
【化４９】
2021527660.tif 000053
【０１３９】
（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（（ｓ，ｓ）−Ｉ−ＶＩ）を、スキーム１３に従って調製することができる。ＮａＢＨ４などの試薬で１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（Ｉ−Ｉ）を還元した後、得られた第二級アルコールをメシル化することにより、シクロヘキサンメシラートＩ−ＩＩを得ることができる。極性非プロトン性溶媒中でＩ−ＩＩをナトリウムチオメトキシドと反応させた後、ＨＣｌなどの水性酸により促進された１，３−ジオキソラン基の加水分解開裂により、シクロヘキサノンスルフィドＩ−ＩＩＩを得ることができる。ｍＣＰＢＡなどの試薬で硫化物を酸化することにより、シクロヘキサノンスルホンＩ−ＩＶを得ることができる。ＴＭＳＣＮ及びＴＥＡを使用してＩ−ＩＶをシアノシリル化することにより、ニトリルＩ−Ｖを得ることができる。ボランでＩ−Ｖを還元した後、ＨＣｌでクエンチすることにより、アミノアルコールＨＣｌ塩のジアステレオマー混合物、Ｉ−ＶＩを得ることができる。異性体混合物をＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ中でｔ−ＢｕＯＮａなどのアルコキシド塩基と共に加熱することによって異性体混合物の平衡化を促進して、ｓ，ｓ異性体中の混合物を濃縮することができる。熱力学比に達すると、混合物をＢｏｃ２Ｏと反応させることができ、得られた生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで粉砕して、立体化学的に純粋なヒドロキシカルバメート（ｓ，ｓ）−Ｉ−ＶＩＩを提供することができる。エタノール性ＨＣｌなどの酸性条件下でＢｏｃ基を除去することにより、アミン塩（ｓ，ｓ）−Ｉ−ＶＩを得ることができる。
【０１４０】
【化５０】
2021527660.tif 000054
【０１４１】
スキーム１４に従って、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（ｔｒａｎｓ−Ｊ  ＩＩＩ・ＨＣｌ）を調製することができる。エーテル系溶媒中で、ｔ−ＢｕＯＮａなどのアルコキシド塩基と共にＴｏｓＭＩＣを使用してシクロヘキサノンスルフィドＩ−ＩＩＩを還元的シアン化することにより、シアノシクロヘキサンスルフィドＪ−Ｉを得ることができる。アセトン／水中のオキソン（登録商標）などの試薬系でＪ−Ｉを酸化することにより、シアノシクロヘキサンスルホンＪ−ＩＩを得ることができる。エーテル系溶媒中にてＬＡＨでＪ−ＩＩを還元することにより、シス異性体及びトランス異性体の混合物としてアミンＪ−ＩＩＩを得ることができる。Ｊ−ＩＩＩが単離されていなければ、対応するＢｏｃカルバメート中間体Ｊ−ＩＶを調製することができるが、代わりに、ＬＡＨ還元反応混合物のクエンチ及び濾過後に生成した溶液にＢｏｃ２Ｏを添加する。Ｊ−ＩＶを単離した後、ＩＰＡ／ｎ−ヘプタン、次にＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンを使用した連続粉砕により、立体化学的に純粋なトランス−Ｊ−ＩＶを得ることができる。エタノール性ＨＣｌなどの酸性条件下でＢｏｃ基を除去することにより、アミン塩トランス−Ｊ−ＩＩＩ・ＨＣｌを得ることができる。
【０１４２】
【化５１】
2021527660.tif 000055
【０１４３】
スキーム１５に従って、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｋ−ＩＩＩ）及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノエチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−Ｋ−ＩＩＩ）を調製することができる。ＤＭＥＮを触媒として、シクロヘキサノンスルホンＩ−ＩＶとニトロメタンとを反応させることにより、ニトロシクロヘキサンＫ−Ｉを得ることができる。ＡｃＯＨ中で亜鉛金属を使用してＫ−Ｉを還元した後、ＴＨＦ及びＮａＨＣＯ３水溶液を含有する溶媒混合物中で、得られたアミン塩中間体とＢｏｃ２Ｏとを反応させると、シクロヘキセンカルバメートＫ−ＩＩを得ることができる。アセトン／水中でＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏなどの触媒及びＮＭＯなどの末端還元剤を使用して、Ｋ−ＩＩをジヒドロキシ化すると、ジオール中間体が得られ、これをＢｏｃ基のＴＦＡ促進開裂に付した後、ＨＣｌで処理することにより、Ｃ４エピマーの混合物としてアミノジオールＨＣｌ塩（１ＲＳ，２ＲＳ）−Ｋ−ＩＩＩを得ることができる。異性体混合物をｔ−ＢｕＯＨ中、ｔ−ＢｕＯＫなどアルコキシド塩基と共に加熱することによって、異性体混合物の平衡化を促進して、１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ異性体中の混合物を濃縮することができる。ＮａＨＣＯ３水溶液中でこの平衡化混合物をＣｂｚＣｌと反応させた後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで生成物を粉砕することにより、（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−Ｋ−ＩＶを単一のジアステレオマーとして得ることができる。キラル固定相を使用したＳＦＣによる（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−Ｋ−ＩＶの分割により、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｋ−ＩＶ及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−Ｋ−ＩＶを立体化学的に純粋な形態で得ることができる。Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用して、Ｃｂｚカルバメートを水素ガスにより水素化分解した後、得られたアミンをＨＣｌで処理することにより、アミノジオール塩（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｋ−ＩＩＩ及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−Ｋ−ＩＩＩを得ることができる。
【０１４４】
【化５２】
2021527660.tif 000056
【０１４５】
スルホンアミドアミン塩トランス−Ｌ−ＶＩＩＩは、スキーム１６に従って調製することができる。ＤＭＥ／ｔ−ＢｕＯＨなどの溶媒混合物中でＴｏｓＭＩＣを使用して、ｔ−ＢｕＯＫなどのアルコキシド塩基で１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（Ｉ−Ｉ）の還元的シアノ化により、シアノシクロヘキサンＬ−Ｉを得ることができる。エーテル系溶媒中でＬ−ＩをＬＡＨで還元すると、アミンＬ−ＩＩを得ることができる。ＴＥＡなどのアミン塩基の存在下でＬ−ＩＩをイソベンゾフラン−１，３−ジオンとさせることにより、フタルイミドＬ−ＩＩＩを得ることができる。含水ギ酸などの水性酸を使用して１，３−ジオキソラン基を加水分解開裂させた後、得られたケトンをＡｃＯＨ中にてＮａＢＨ３ＣＮで還元することにより、シクロヘキサノールＬ−ＩＶを得ることができる。ＣＨＣｌ３などの溶媒中でＴｓＣｌを使用して、Ｌ−ＩＶをピリジンなどの塩基でスルホン化した後、得られたトシレートをカリウムエタンチオエートと反応させることにより、シクロヘキシルエタンチオエートＬ−Ｖを得ることができる。ギ酸中でＬ−Ｖを過酸化水素水溶液で酸化した後、得られたスルホン酸をチオニルクロリドで処理することにより、対応するスルホニルクロリドＬ−ＶＩを得ることができる。Ｌ−ＶＩとアミンのＴＨＦ溶液との反応により、スルホンアミドＬ−ＶＩＩのジアステレオマー混合物が得られ、これをＨＰＬＣで精製することにより、立体化学的に純粋なスルホンアミドトランス−Ｌ−ＶＩＩを得ることができる。これらのスルホンアミドを、ＥｔＯＨ中でのヒドラジン水和物によって促進されたフタルイミド開裂に付した後、得られたアミンをＨＣｌで処理して、スルホンアミドアミン塩トランス−Ｌ−ＶＩＩＩを得ることができる。トランス−Ｌ−ＶＩＩがｔ−ブチルスルホンアミド（Ｒ９＝Ｈ、Ｒ１０＝ｔ−Ｂｕ）である場合、ＴＦＡによる処理によって、第一級スルホンアミドトランス−Ｌ−ＶＩＩ（Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｈ）を得ることができ、これを同一のフタルイミド開裂に付した後、上記のＨＣｌによる処理を行って、対応する第一級スルホンアミドアミン塩トランス−Ｌ−ＶＩＩＩ（Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｈ）を得ることができる。
【０１４６】
【化５３】
2021527660.tif 000057
【０１４７】
スキーム１７に従って、（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（（ｓ，ｓ）−Ｍ−ＶＩＩ）を調製することができる。ＭｅＣＮ中のＡｃＯＨなどの有機酸により促進された、ナトリウムメタンスルフィネートの５，６−ジヒドロ−ピラン−２Ｈ−ピラン−２−オン（Ｍ−Ｉ）への共役付加により、ラクトンスルホンＭ−ＩＩを得ることができる。エーテル系溶媒中でラクトンをＬＡＨで還元した後、得られたジオールをＰＢｒ３を使用して対応するジブロミドに変換することにより、Ｍ−ＩＩＩを得ることができる。ＤＭＦなどの溶媒中でＣｓ２ＣＯ３などの炭酸塩基により促進された、Ｍ−ＩＩＩとメチルシアノアセテートとの反応により、シクロヘキサンＭ−ＩＶが得られる。エーテル系溶媒中でＭ−ＩＶをＬＡＨで処理した後、得られたアミノアルコールとＢｏｃ２Ｏとを反応させることにより、カルバメートアルコールＭ−Ｖを得ることができる。このアルコールをＳｗｅｒｎ酸化した後、シリカゲルクロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離することにより、（ｓ＊，ｓ＊）−Ｍ−ＶＩを得ることができる。ＤＭＦなどの溶媒中でヒドロキシルアミン・ＨＣｌ、ＴＥＡ、及びＴ３Ｐなどの試薬の組み合わせで処理することで、（ｓ＊，ｓ＊）−Ｍ−ＶＩを対応するニトリルに変換した後、ニトリル中間体をＴＦＡ、次いでＨＣｌで処理することにより、アミノニトリル塩（ｓ＊，ｓ＊）−Ｍ−ＶＩＩを得ることができる。
【０１４８】
【化５４】
2021527660.tif 000058
【０１４９】
スキーム１８に従って、（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−（アミノメチル）−５−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−Ｎ−ＩＩ）を調製することができる。最初にＢＨ３・ＴＨＦ、次に過酸化水素及び水酸化ナトリウム水溶液を使用して、ＴＨＦ中でシクロヘキセンカルバメートＫ−ＩＩを連続してヒドロホウ素化及び酸化することにより、Ｃ４エピマーの混合物として第二級アルコール（１ＲＳ，２ＳＲ）−Ｎ−Ｉを得ることができる。エピマーをクロマトグラフィーで分離して、（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−Ｎ−Ｉを得ることができる。（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−Ｎ−ＩをＴＦＡ及びＨＣｌで処理することにより、アミノアルコール塩（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−Ｎ−ＩＩを得ることができる。
【０１５０】
【化５５】
2021527660.tif 000059
【０１５１】
中間体１
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
【０１５２】
【化５６】
2021527660.tif 000060
【０１５３】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１１５０ｇ、７．３６ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（７Ｌ）の撹拌０〜５℃溶液に、内部温度を５℃未満に維持する速度で、ナトリウムボロヒドリド（８３．４ｇ、２．２１ｍｏｌ）を数回に分けて２時間かけて添加した。反応が完了した後、水を添加して、混合物を濃縮した。次いで残渣をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離して、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物を無色液体（６５．９％  ｗ／ｗ）として得た。
【０１５４】
中間体２
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンスルホネート
【０１５５】
【化５７】
2021527660.tif 000061
【０１５６】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１７２２ｇ、６５．９％  ｗ／ｗ、７．１７ｍｏｌ、中間体１）及びＴＥＡ（２１７８ｇ、２１．５２ｍｏｌ）のＤＭＣ（１０Ｌ）撹拌溶液に、内部温度を１０〜２０℃に維持する速度で、メタンスルホニルクロリド（１０００ｇ、８．７９０ｍｏｌ）を滴加した。反応が完了した後、同様の方法で調製した別の混合物と合わせた。合わせた混合物を水及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残留物を室温にてｎ−ヘプタン及びＥｔＯＨ（１０：１ｖ／ｖ）中でスラリー化し、懸濁液を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１５７】
中間体３
８−（メチルチオ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０１５８】
【化５８】
2021527660.tif 000062
【０１５９】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンスルホネート（８００ｇ、３．３９ｍｏｌ、中間体２）のＤＭＦ（４．８Ｌ）の撹拌０〜５℃溶液に、ナトリウムチオメトキシド（２４９ｇ、３．５６ｍｏｌ）を５回に分けて添加し、反応混合物を２４時間かけて１５〜２０℃まで加温した。次いで、追加分のＮａＳＭｅ（２３．７ｇ、０．３３９ｍｏｌ）を添加して、反応が完了するまで撹拌を続けた。次いで水及びＭＴＢＥを添加して、層を分離した。有機層を水で３回洗浄し、濃縮し、次いで真空下で乾燥させ、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１６０】
中間体４
４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−オン
【０１６１】
【化５９】
2021527660.tif 000063
【０１６２】
８−（メチルチオ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（６８０ｇ、３．６１ｍｏｌ、中間体３）、ｉ−ＰｒＯＡｃ（６．８Ｌ）及び３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６８０ｍＬ）の混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。この後、層を分離した。上記のように、有機層を３  Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６８０ｍＬ）で更に８回洗浄した。最終洗浄中、混合物を１時間撹拌した。次いで、有機層を濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１６３】
中間体５
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オン
【０１６４】
【化６０】
2021527660.tif 000064
【０１６５】
ｍ−クロロ過安息香酸（１１５１ｇ、８５％  ｗ／ｗ、５．６６８ｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持する速度で、４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−オン（５４５ｇ、３．７８ｍｏｌ、中間体４）のＤＣＭ（１１Ｌ）撹拌−５〜５℃溶液に数回に分けて添加した。添加が完了した後、撹拌を４５分間継続してから、追加分のｍＣＰＢＡ（２３１ｇ、８５％  ｗ／ｗ、１．１３ｍｏｌ）を添加して、撹拌を３０分間継続した。第３の分量のｍＣＰＢＡ（７６．９ｇ、８５％  ｗ／ｗ、０．３７８ｍｏｌ）を添加し、撹拌を−５〜５℃にて３０分間継続した。次いで、反応混合物を濾過した。濾過ケークをＤＣＭですすぎ、合わせた濾液及びすすぎ液を濃縮した。次いで、濃縮物をＭＴＢＥで希釈し、５０℃で１時間撹拌した後、室温まで放冷し、１６時間撹拌した。次いで、スラリーを濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥですすぎ、真空下で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。
【０１６６】
中間体６
４−（メチルスルホニル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１６７】
【化６１】
2021527660.tif 000065
【０１６８】
トリメチルシリルシアニド（４１０ｇ、４．１３ｍｏｌ）を、４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オン（５６０ｇ、３．１８ｍｏｌ、中間体５）及びＴＥＡ（１１３ｇ、１．１１ｍｏｌ）のＤＣＭ（５．６Ｌ）撹拌溶液に、２５〜３０℃の内部温度を維持する速度で滴加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。この後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、層を分離した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。次いで、残留ＤＣＭを、２サイクルのｎ−ヘプタンによる段階希釈及び濃縮により除去した。次いで、濃縮物をｎ−ヘプタン中のスラリーとして、室温にて１６時間撹拌した後、濾過した。濾過ケークをｎ−ヘプタンですすぎ、次に真空下で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。
【０１６９】
中間体７
１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド
【０１７０】
【化６２】
2021527660.tif 000066
【０１７１】
ボラン（１．７４Ｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．７４モル）を、４−（メチルスルホニル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（４００ｇ、１．４５ｍｏｌ、中間体６）のＴＨＦ（１．６Ｌ）撹拌６０℃溶液に滴加し、反応が完了するまで溶液を撹拌した。次いで、溶液を氷水浴中で冷却し、ＭｅＯＨ．を慎重に添加することによってクエンチした。クエンチが完了した後、混合物を３３％エタノール性ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）で酸性化し、３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥですすぎ、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た。
【０１７２】
中間体８
Ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０１７３】
【化６３】
2021527660.tif 000067
【０１７４】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１８ｇ、１．０５ｍｏｌ）を、１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（１７０ｇ、０．７０ｍｏｌ、中間体７）の室温のｔ−ＢｕＯＨ（８５０ｍＬ）及びＴＨＦ（８５０ｍＬ）撹拌溶液に、数回に分けて添加した。次いで、得られた混合物を６０℃まで加熱し、ＨＰＬＣ分析によって判断されるように、シス及びトランス異性体が平衡に達するまで撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで放冷した後、３  Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を添加した。次いで、ＢＯＣ２Ｏ（１５９ｇ、０．７２８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５１０ｍＬ）溶液を室温で滴下し、反応が完了するまで混合物を撹拌した。得られた混合物を同様の規模、同様の方法で調製した別の混合物と合わせた。混合物を濾過して、濾過ケークをイソプロパノールですすいだ。濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮してオフホワイト色の固体を得て、これをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０．８Ｌ、１：１ｖ／ｖ）のスラリーとして６０℃にて１時間撹拌した。懸濁液を放冷し、次いで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１ｖ／ｖ）ですすぎ、次に真空下で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。
【０１７５】
中間体９
（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド
【０１７６】
【化６４】
2021527660.tif 000068
【０１７７】
エタノール性ＨＣｌ（０．９Ｌ、３３ｗｔ％）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（２９０ｇ、０．９４ｍｏｌ、中間体８）のＥｔＯＨ（０．９Ｌ）溶液に滴加し、混合物を室温にて撹拌した。反応が完了した後、懸濁液を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨ．ですすいだ。次いで、濾過ケークをＥｔＯＨスラリーとして還流温度にて２時間撹拌した後、室温まで冷却した。次いで懸濁液を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨで３回洗浄した。次いで濾過ケークを真空下５０℃で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。
【０１７８】
中間体１０
４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１７９】
【化６５】
2021527660.tif 000069
【０１８０】
ＭＴＢＥ（７．０Ｌ）中の４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−オン（３５０ｇ、２．４３ｍｏｌ、中間体４）、ＴｏｓＭＩＣ（６１６ｇ、３．１５ｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２６３ｍＬ、４．５０ｍｏｌ）の−３８℃混合物に、内部温度を−４０〜−３５℃に維持する速度で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５５ｇ、５．８２ｍｏｌ）を数回に分けて添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。この時間の後、混合物を３℃まで加温し、次いで濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液の層を分離した。次いで、濾過ケークを水層に懸濁させ、得られた混合物を濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥで洗浄した。次いで、合わせた濾液及び洗浄液の層を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。濃縮物を真空蒸留により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１８１】
中間体１１
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１８２】
【化６６】
2021527660.tif 000070
【０１８３】
オキソン（２２３８ｇ、３．６４０ｍｏｌ）を、４−（メチルチオ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（２５５ｇ、１．６４ｍｏｌ、中間体１０）、アセトン（２．５Ｌ）、及び水（２．５Ｌ）の撹拌−１０℃混合物に、内部温度を２℃未満に維持する速度で４５分かけて添加し、得られた混合物を４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケークをアセトンで洗浄した。濾液を濃縮して大半のアセトンを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の固体を得た。この固体をｎ−ペプタンのスラリーとして室温で一晩撹拌し、次いで懸濁液を濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。
【０１８４】
中間体１２
Ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０１８５】
【化６７】
2021527660.tif 000071
【０１８６】
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（２００ｇ、１．０７ｍｏｌ、中間体１１）のＴＨＦ（３．０Ｌ）溶液を、−１０〜１０℃の内部温度を維持する速度で、ＬＡＨ（１２３ｇ、３．２４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）撹拌−１０〜−５℃懸濁液に３時間かけて滴加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦ及び水（２４６ｇ、１：１ｗ／ｗ）の溶液、１５％ＮａＯＨ水溶液（１２３ｇ）、及び水（３６９ｇ）を順次添加した。混合物を次に濾過し、濾過ケークをＴＨＦですすいだ。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２４５ｇ、３．４０ｍｏｌ）を合わせた濾液及びすすぎに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。この濃縮物を同様の規模、同様の方法で調製した追加の濃縮物と合わせ、ｉ−ＰｒＯＨ（０．６Ｌ）で希釈し、８５℃で３０分間撹拌した。ｎ−ヘプタン（１．２Ｌ）を滴加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、撹拌を２時間継続した。次いで混合物を濾過し、濾過ケークをｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下４５℃で乾燥させて、無色の固体を得た。この固体を同様の方法で、しかし４分の１の規模で調製した別のバッチと合わせ、ＥｔＯＡｃ（０．６Ｌ）に溶解させ、次いで６０℃で約２時間撹拌した。次いで、ｎ−ヘプタン（２．４Ｌ）を２時間かけて滴加し、撹拌を６０℃で１時間継続した。次いで、得られた混合物を２５℃まで冷却し、２時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾過ケークをｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た。
【０１８７】
中間体１３
（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド
【０１８８】
【化６８】
2021527660.tif 000072
【０１８９】
エタノールＨＣｌ（６８４ｇ、３３ｗｔ％、６．２７ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１８０ｇ、０．６２ｍｏｌ、中間体１２）のＥｔＯＨ（０．６Ｌ）溶液に滴下し、得られた混合物を室温で撹拌した。反応が完了した後、ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）を添加し、懸濁液を濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥですすぎ、次に真空下５０℃で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。
【０１９０】
中間体１４
４−（メチルスルホニル）−１−（ニトロメチル）シクロヘキサ−１−エン
【０１９１】
【化６９】
2021527660.tif 000073
【０１９２】
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノン（１５．２７ｇ、８６．６５ｍｍｏｌ、中間体５）、ニトロメタン（１５ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥＮ（２．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）のベンゼン（２２０ｍＬ）溶液を、ディーン−スタークトラップを装着した反応装置にて還流温度で１６時間撹拌した。この時間の後、溶液を放冷し、次いで１  Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物の層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０１９３】
中間体１５
（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メタンアミンヒドロクロリド
【０１９４】
【化７０】
2021527660.tif 000074
【０１９５】
４−（メチルスルホニル）−１−（ニトロメチル）シクロヘキサ−１−エン（１５．５２ｇ、７０．７８ｍｍｏｌ、中間体１４）のＡｃＯＨ（８０ｍＬ）温溶液を、７０℃浴に入れた亜鉛（５０ｇ、７６０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）撹拌懸濁液に１．５時間かけて滴加した。滴下速度を周期的に調整して、内部反応温度を８５℃未満に維持した。添加が完了した後、撹拌を７０℃で４時間継続してから、反応混合物を放冷する。次いで、混合物を等体積のＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、ＩＰＡ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。次に、濾液を元の体積の半分まで濃縮してから、ＨＣｌ（１８ｍＬ、４．０Ｍ、７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液を添加した。得られた混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、固体が十分に分散するまで撹拌した。得られた懸濁液を、元の体積の半分まで濃縮し、等体積のＥｔＯＡｃで希釈し、次いで濾過した。濾過ケークを吸引により乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た。
【０１９６】
中間体１６
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）カルバメート
【０１９７】
【化７１】
2021527660.tif 000075
【０１９８】
（４−メチルスルホニルシクロヘキセン−１−イル）メタンアミンヒドロクロリド（２２．０ｇ、９７．５ｍｍｏｌ、中間体１５）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、Ｂｏｃ２Ｏ（２０．９ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間の後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を黄褐色固体として得た。
【０１９９】
中間体１７
Ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０２００】
【化７２】
2021527660.tif 000076
【０２０１】
カリウムオスメート（４７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）カルバメート（１７．５５ｇ、５７．０１ｍｍｏｌ、９４％，中間体１６）及びＮＭＯ（８．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）のアセトン／水（２５０ｍＬ、４：１ｖ／ｖ）溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。この時間の後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（３．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。この時間の後、混合物をその元の体積の１／３まで濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ及び十分量のヘキサンで希釈し、混合物を二相にした。水層のｐＨを１０  Ｍ  Ｈ２ＳＯ４水溶液でｐＨ＜４に調整し、層を混合し、次いで分離した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出し、次いで有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を薄紫色ゴム状物質として得た。
【０２０２】
中間体１８
（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド
【０２０３】
【化７３】
2021527660.tif 000077
【０２０４】
トリフルオロ酢酸（４８ｍＬ、０．６３モル）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１７．７７ｇ、９４％  ｗ／ｗ、５１．６５ｍｍｏｌ、中間体１７）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間維持した。この時間の後、溶液を濃縮し、ＭｅＯＨを添加し、溶液を再度濃縮した。濃縮物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１４．２ｍＬ、４．０Ｍ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を濃縮して褐色油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を３０分かけて添加し、結晶化させた。得られたスラリーを濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで吸引により乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として得た（ＮＭＲ分析によるｄｒ＝１．６：１．０）。
【０２０５】
中間体１９
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド
【０２０６】
【化７４】
2021527660.tif 000078
【０２０７】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．７ｇ、６８ｍｍｏｌ）を、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（１１．８４ｇ、４５．５８ｍｍｏｌ、中間体１８）のｔ−ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた濃い不均質な混合物を６０℃で６５時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、次いで、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１８．２ｍＬ、４．０Ｍ、７２．９ミリモル）を添加した。次いで、混合物を濃縮して、表題化合物を黄褐色固体として得た（ＮＭＲ分析によるｄｒ＝１０：１．０）。
【０２０８】
中間体２０
ベンジル（（（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０２０９】
【化７５】
2021527660.tif 000079
【０２１０】
ベンジルクロロホルメート（１６．６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を、水（１６０ｍＬ）中の（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（１９．８１ｇ、５６．０５ｍｍｏｌ、中間体１９）及びＮａＨＣＯ３（１４．１ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の０〜５℃混合物に添加した。得られた混合物を激しく撹拌し、室温まで２４時間かけて徐々に加温した。この時間の後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、次いで吸引によって乾燥させた。固体をヘキサン及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３：１ｖ／ｖ）で希釈し、３時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケークをヘキサンで洗浄し、次いで吸引により乾燥させて、表題化合物を淡黄褐色固体として得た（ＮＭＲ分析によるｄｒ＞１００：１）。
【０２１１】
中間体２１
ベンジル（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０２１２】
【化７６】
2021527660.tif 000080
【０２１３】
中間体２２
ベンジル（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０２１４】
【化７７】
2021527660.tif 000081
【０２１５】
中間体２０を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、６０％  ＣＯ２、４０％  ＥｔＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ（１：１ｖ／ｖ））を使用してＳＦＣによって精製し、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーは中間体２１であり、２番目に溶出したエナンチオマーは、中間体２２であった。
【０２１６】
中間体２３
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド
【０２１７】
【化７８】
2021527660.tif 000082
【０２１８】
ベンジル（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（４．２２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、中間体２２）及びＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、５０％水、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ）（２．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ  Ｐｄ）を含有する容器を排気し、窒素で３回再充填してから、ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）を添加して、混合物を水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。この時間の後、懸濁液を十分な水で希釈して、新たに形成された沈殿物を溶解し、セライト（登録商標）を通して濾過して、次いで濃縮した。この濃縮物をＭｅＯＨ及び水（３０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）に溶解させた後、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ、４．０Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を濃縮した。油状残渣をＥｔＯＨで希釈し、再度濃縮して、無色の固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃに懸濁させ、次いで濾過により単離した。湿った濾過ケークを真空下で乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２１９】
【数１】
2021527660.tif 000083
【０２２０】
中間体２４
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド
【０２２１】
【化７９】
2021527660.tif 000084
【０２２２】
表題化合物を、
ベンジル（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（中間体２１）をベンジル（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメートを使用して、中間体２３の合成について記載した通りに調製した。
【０２２３】
【数２】
2021527660.tif 000085
【０２２４】
中間体２５
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０２２５】
【化８０】
2021527660.tif 000086
【０２２６】
ｔ−ＢｕＯＫ  （１４７ｇ、１．３１ｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ及びＤＭＥ（２．０Ｌ、１：１ｖ／ｖ）溶液を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１００ｇ、６４０ｍｍｏｌ）及びＴｏｓＭＩＣ（１３１ｇ、６７２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２．０Ｌ）０〜５℃溶液に滴加し、得られた混合物を０〜５℃で１時間撹拌した後、１２時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を水に注入して、次いでＭＴＢＥで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮して、表題化合物を得て、それを更に精製せずに次の工程に用いた。
【０２２７】
中間体２６
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝メタンアミン
【０２２８】
【化８１】
2021527660.tif 000087
【０２２９】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１３０ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、中間体２５）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（４４．３ｇ、１．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０Ｌ）０〜５℃懸濁液に滴加し、得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、更に１２時間撹拌した。次いで、混合物を０〜５℃まで冷却した後、水（４５ｍＬ）及び１５％  ＮａＯＨ水溶液（１３５ｍＬ）を順次滴加した。得られた混合物を撹拌しながら１時間かけて室温まで加温した後、無水ＭｇＳＯ４を添加し、懸濁液を室温で更に１時間撹拌した。その後、混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、濃縮し、次いで蒸留により精製して、表題化合物を無色油状物として得た。
【０２３０】
中間体２７
２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２３１】
【化８２】
2021527660.tif 000088
【０２３２】
トルエン及びＤＭＦ（９９０ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）中のイソベンゾフラン−１，３−ジオン（６４．２ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンアミン（９０．０ｇ、４３３ｍｍｏｌ、中間体２６）、ＴＥＡ（５２．６ｇ、０．５１９ｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（９０ｇ）の混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。この時間の後、懸濁液を室温まで放冷し、次いで、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液及び洗浄を合わせ、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（１０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２３３】
中間体２８
２−（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２３４】
【化８３】
2021527660.tif 000089
【０２３５】
水（１１．０ｍＬ、６１１ｍｍｏｌ）を、２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２２ｇ、４０５ｍｍｏｌ、中間体２７）のギ酸（９００ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を室温で１６時間維持した。この時間の後、溶液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２３６】
中間体２９
２−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２３７】
【化８４】
2021527660.tif 000090
【０２３８】
ナトリウムシアノボロヒドリド（４８．５ｇ、７７２ｍｍｏｌ）を、２−（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｇ、３８９ｍｍｏｌ、中間体２８）のＡｃＯＨ（１．０Ｌ）溶液に少しずつ添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間の後、混合物を濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解させた。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色の固体として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０２３９】
中間体３０
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート
【０２４０】
【化８５】
2021527660.tif 000091
【０２４１】
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１９９ｇ、１．０４ｍｏｌ）を、２−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３５ｇ、０．５２１ｍｏｌ、中間体２９）及びピリジン（１６５ｇ、２．０８ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（８００ｍＬ）０〜５℃溶液に添加し、得られた混合物を撹拌しながら１２時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２４２】
中間体３１
Ｓ−（４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）エタンチオエート
【０２４３】
【化８６】
2021527660.tif 000092
【０２４４】
カリウムエチタンチオエート（２７．６ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を、４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキシル４−メチルベンゼンスルホネート（４０．０ｇ、９６．７ｍｍｏｌ、中間体３０）のＤＭＦ（６００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を７５℃で１２時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、次いで濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解させ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２４５】
中間体３２
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホン酸
【０２４６】
【化８７】
2021527660.tif 000093
【０２４７】
Ｈ２Ｏ２の水溶液（２０ｍＬ、３０〜３４％  ｗ／ｗ、１９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２００ｍＬ）に０〜５℃で添加し、溶液を０〜５℃で１時間維持した。次いで、Ｓ−（４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）エタンチオエート（１０．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、中間体３１）のギ酸及びＤＣＭ（１００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）溶液を添加し、混合物を撹拌しながら１２時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を０〜５℃に冷却してから、固体Ｎａ２ＳＯ３を添加した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２４８】
中間体３３
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホニルクロリド
【０２４９】
【化８８】
2021527660.tif 000094
【０２５０】
塩化チオニル（４４．２ｇ、３７１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホン酸（２４．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、中間体３２）のＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を７５℃で１２時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで冷却して、次いで濃縮した。濃縮物を、２サイクルのトルエンによる段階希釈及び濃縮に供して、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２５１】
中間体３４
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０２５２】
【化８９】
2021527660.tif 000095
【０２５３】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のジメチルアミン（１６１ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、３２１ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（２０ｇ）の混合物を、４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホニルクロリド（１１ｇ、３２ｍｍｏｌ、中間体３３）のＴＨＦ（３００ｍＬ）０〜５℃溶液に添加し、得られた混合物を撹拌しながら１２時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を濾過し、濃縮して、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（３→２５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２５４】
中間体３５
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０２５５】
【化９０】
2021527660.tif 000096
【０２５６】
中間体３４をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、５→４０％  ｉ−ＰｒＯＨ／０．０５％  Ｅｔ２ＮＨを含むＣＯ２）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２５７】
中間体３６
（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０２５８】
【化９１】
2021527660.tif 000097
【０２５９】
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、中間体３５）をＥｔＯＨ（２．３ｍＬ）に懸濁させてから、ヒドラジン水和物（０．０９０ｍＬ、６５％  ｗ／ｗ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１４時間撹拌した。この時間の後、濃い懸濁液を室温まで放冷し、次いで濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２６０】
中間体３７
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０２６１】
【化９２】
2021527660.tif 000098
【０２６２】
ジエチルアミン溶液の代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）を用いて、中間体３４の合成に記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０２６３】
中間体３８
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０２６４】
【化９３】
2021527660.tif 000099
【０２６５】
中間体３７をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、７０％  ＣＯ２、３０％  ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２６６】
中間体３９
（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０２６７】
【化９４】
2021527660.tif 000100
【０２６８】
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、中間体３８）及びヒドラジン水和物（０．０８９ｍＬ、６５％  ｗ／ｗ、１．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）と合わせ、得られた濃い混合物を８０℃で１４ｈ間撹拌した。この時間の後、高温の混合物を濾過し、濾過ケークを沸騰ＥｔＯＨで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、放冷し、再濾過した。濾過ケークをＥｔＯＨで洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２６９】
中間体４０
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０２７０】
【化９５】
2021527660.tif 000101
【０２７１】
ジメタンアミン溶液の代わりに未希釈のｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて、中間体３４の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０２７２】
中間体４１
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０２７３】
【化９６】
2021527660.tif 000102
【０２７４】
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、中間体４０）のＤＣＭ（１０ｍＬ）０〜５℃溶液に滴加し、得られた混合物を０〜５℃で１２時間撹拌した後、濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ、１２％→５２％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２７５】
中間体４２
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド
【０２７６】
【化９７】
2021527660.tif 000103
【０２７７】
中間体４１をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、８０％  ＣＯ２、２０％  ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２７８】
中間体４３
（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミドヒドロクロリド
【０２７９】
【化９８】
2021527660.tif 000104
【０２８０】
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、中間体４２）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ヒドラジン水和物（０．５１ｍＬ、６５％  ｗ／ｗ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この時間の後、濃い懸濁液を室温まで放冷し、次いで濃縮して、無色の固体を得た。この固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、及び固体を溶解させるのに十分な水に懸濁させ、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮してし、無色の固体を得た。この固体をアセトン（１５ｍＬ）で希釈し、混合し、次いで濾過した。濾過ケークを廃棄した。濾液を沈殿物の形成を促進するのに十分なヘキサンで希釈して、得られた懸濁液を１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークをヘキサンで洗浄し、吸引により乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ，４ｒ）−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）カルバメートを無色の固体として得た。この固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（２．６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間維持した。この時間の後、溶液を濃縮して無色の固体を得た。この固体をＭｅＯＨに溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（０．７７ｍＬ、４．０Ｍ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで溶液を濃縮した。得られた固体残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、吸引により乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２８１】
中間体４４
４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−−２Ｈ−ピラン−２−オン
【０２８２】
【化９９】
2021527660.tif 000105
【０２８３】
酢酸（１１．２ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）、次いで５，６−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−２−オン（１５．０ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を、ナトリウムメタンスルフィネート（２３．１ｇ、２０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた懸濁液を７０℃で４８時間撹拌した。この時間の後、温混合物を濾過した。濾過ケークをＭｅＣＮですすぎ、合わせた濾液及びすすぎ液を濃縮して、オフホワイト色固体を得た。この固体を沸騰ＤＣＭ  ２０ｍＬで短時間粉砕し、１時間かけて０℃まで冷却し、次いで濾過した。濾過ケークをＤＣＭで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
【０２８４】
中間体４５
３−（メチルスルホニル）ペンタン−１，５−ジオール
【０２８５】
【化１００】
2021527660.tif 000106
【０２８６】
４−（メチルスルホニル）テトラヒドロフラン−２Ｈ−ピラン−２−オン（１０ｇ、０．０５６ｍｏｌ、中間体４４）を、内部温度を２０℃未満に維持する速度で、ＬＡＨ（６．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）０〜５℃懸濁液に５分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を室温まで加温し、１６時間にわたって撹拌した。この時間の後、混合物をＴＨＦ（１７０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。水（６．４ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（６．４ｍＬ）、次いで更なる水（１９ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を１５分かけて室温まで加温した。次いで、セライト（登録商標）及び無水ＭｇＳＯ４を添加し、混合物を濾過して、次いで濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。
【０２８７】
中間体４６
１，５−ジブロモ−３−（メチルスルホニル）ペンタン
【０２８８】
【化１０１】
2021527660.tif 000107
【０２８９】
三臭化リン（６．８ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１１ｍＬ）中３−（メチルスルホニル）ペンタン−１，５−ジオール（６．２５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、中間体４５）の混合物に添加し、得られた混合物を６０℃で２０時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、次いで撹拌ＤＣＭ及び氷混合物に注入した。層を混合し、次いで分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２９０】
中間体４７
メチル１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０２９１】
【化１０２】
2021527660.tif 000108
【０２９２】
メチルシアノアセテート（１４ｇ、０．１４ｍｏｌ）及び次いで１，５−ジブロモ−３−（メチルスルホニル）ペンタン（３６ｇ、０．１２ｍｏｌ、中間体４６）を、Ｃｓ２ＣＯ３（１１５ｇ、３５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、濾過ケークをＤＭＦですすいだ。次いで、合わせた濾液及びすすぎ液を濃縮して、油状固体を得た。この残渣をＤＣＭで希釈し、粉砕し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２９３】
中間体４８
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０２９４】
【化１０３】
2021527660.tif 000109
【０２９５】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサンカルボキシレート（８６ｇ、０．３５ｍｏｌ、中間体４７）を、ＬＡＨ（５３．２ｇ、１．４０ｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）０℃懸濁液に添加し、得られた懸濁液を１６時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）で希釈した。水（５３ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（５３ｍＬ）、次いで更なる水（１６０ｍＬ）を滴加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、Ｂｏｃ２Ｏ（７６．５ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０２９６】
中間体４９
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−ホルミル−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０２９７】
【化１０４】
2021527660.tif 000110
【０２９８】
ＤＭＳＯ（２．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）−７８℃溶液に滴加し、この溶液を−７８℃で１５分間維持した。この時間の後、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（３．９５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、中間体４８）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加し、得られた不透明混合物を更に１５分間撹拌した。この時間の後、ＴＥＡ（８．５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら３０分間かけて室温まで加温した。次いで、懸濁液をＤＣＭで希釈し、１  Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、分離可能なジアステレオマーの対を得た（ｄｒ＝３：１）。中間体４９は、主ジアステレオマーであった：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９９】
中間体５０
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０３００】
【化１０５】
2021527660.tif 000111
【０３０１】
トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−ホルミル−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１．０６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、中間体４９）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２５４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を５分間撹拌した。この時間の後、Ｔ３Ｐ（２．２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、Ｔ３Ｐ（１．０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を更に添加し、２０時間撹拌を続けた。この時間の後、混合物を０℃まで冷却し、次いで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液及びすすぎ液を合わせ、濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、層を混合し、次いで分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０３０２】
中間体５１
（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド
【０３０３】
【化１０６】
2021527660.tif 000112
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ＊，４ｒ＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、中間体５０）のＤＣＭ（１．６ｍＬ）及びＴＦＡ（０．４１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）溶液を室温で２時間維持した。この時間の後、溶液を濃縮し、次いで、溶液の生成に十分なＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１：１ｖ／ｖ）に溶解させた。次いで、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．１３ｍＬ、４．０Ｍ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた懸濁液を濃縮した。固体残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させて、更なるＥｔＯＡｃですすぎ、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た。
【０３０５】
中間体５２
（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミン
【０３０６】
【化１０７】
2021527660.tif 000113
【０３０７】
４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（５．２９ｇ、９７％  ｗ／ｗ、２７．３ｍｍｏｌ、中間体１１）を、ＬＡＨの０〜５℃溶液（８２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、８２ｍｍｏｌ）に５分間かけて少しずつ添加し、ニトリル含有フラスコの壁上の残留固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）で反応溶液中に洗い流した。得られた溶液を０〜５℃で１０分間撹拌した後、１６時間かけて室温まで加温した。この時間の後、得られた不均質混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。水（３．３ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（３．３ｍＬ）、及び更なる水（９．９ｍＬ）を、内部温度を３０℃未満に維持する速度で順次添加し、次いで、撹拌しながら混合物を２０分かけて室温まで加温した。セライト（登録商標）を添加し、混合物を濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を最終的に固化した無色油状物として得た（トランス：シス＝７．７：１．０）。
【０３０８】
中間体５３
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０３０９】
【化１０８】
2021527660.tif 000114
【０３１０】
ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（３０ｍＬ、１．０Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）カルバメート（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ、中間体１６）のＴＨＦ（３０ｍＬ）０〜５℃溶液に添加し、得られた溶液を撹拌しながら１６時間かけて室温まで加温した。この時間の後、得られた混合物を０〜５℃まで冷却し、次いで水滴でクエンチした。泡立ちが止まった時点で、１０％  ＮａＯＨ水溶液（８．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、次いでＨ２Ｏ２（２．５ｍＬ、５０％  ｗ／ｗ、４３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で５時間撹拌した。この時間の後、混合物を食塩水で希釈し、層を混合し、次いで分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮して、無色ゴム状物質を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７５→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、最初に溶出したジアステレオマーを無色の固体として得た。この固体を、沸騰ｉ−ＰｒＯＡｃ（１２ｍＬ）からの結晶化によって更に精製して、表題化合物を無色の固体として得た。
【０３１１】
中間体５４
（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−（アミノメチル）−５−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド
【０３１２】
【化１０９】
2021527660.tif 000115
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｒ＊，４ｒ＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（中間体５３）を用いて、中間体５１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０３１４】
中間体５５
エチル３−ブロモ−２−オキソブタノエート
【０３１５】
【化１１０】
2021527660.tif 000116
【０３１６】
臭素（２．２ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を、エチル２−オキソブタノエート（４．８ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）０〜５℃溶液に滴加し、得られた混合物を１４時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３１７】
中間体５６
エチル２−ブロモアクリレート
【０３１８】
【化１１１】
2021527660.tif 000117
【０３１９】
ＴＥＡ（３３ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を、エチル２，３−ジブロモプロパノエート（１５．０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のヘキサン（１００ｍＬ）溶液に３０分間かけて添加して、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、濾過ケークをヘキサンで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３２０】
中間体５７
メチル２，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロパノエート
【０３２１】
【化１１２】
2021527660.tif 000118
【０３２２】
臭素（１．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、メチル３，３−ジフルオロアクリレート（３．４２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）溶液に滴加し、得られた溶液を室温で１４時間維持した。次いで溶液を濃縮して、表題化合物を橙色油状物として得た。
【０３２３】
中間体５８
３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０３２４】
【化１１３】
2021527660.tif 000119
【０３２５】
３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（３４０ｇ、２．１８ｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３４０ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（１０８ｇ、２．８３ｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３．１Ｌ）−１５〜−５℃懸濁液に滴加し、混合物を１５分間撹拌した。この時間の後、水（１０８ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（１０８ｍＬ）、及び更なる水（３２４ｍＬ）を、０−１０℃で内部温度を維持する速度で添加した。次いで、無水ＭｇＳＯ４を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮して、表題化合物を薄黄色液体として得た。
【０３２６】
中間体５９
１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン
【０３２７】
【化１１４】
2021527660.tif 000120
【０３２８】
ヨウ素（５３６ｇ、２．１１ｍｏｌ）を、ＰＰｈ３（５５４ｇ、２．１１モル）、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２００ｇ、１．４１モル、中間体５８）、及びイミダゾール（１４４ｇ、２．１１ｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０Ｌ）撹拌溶液に、内部温度を４５〜５０℃に維持する速度で、５回に分けて添加した。で添加した。次いで、混合物を９５−１００℃まで加温し、反応が完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物を５０−６５℃まで放冷し、蒸留により精製して、表題化合物をＮＭＰ（５８％  ｗ／ｗ、沸点５０−６５℃、１−２ｍｍＨｇ）溶液として得た。
【０３２９】
中間体６０
（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸
【０３３０】
【化１１５】
2021527660.tif 000121
【０３３１】
２−（トリフルオロメチル）アクリル酸（６０．０ｇ、０．４２９ｍｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン（７７．６ｇ、０．４２８ｍｏｌ）、及び（Ｒ）−ＲｕＣｌ［（ｐ−シメン（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ（３．９６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２Ｌ）溶液を、Ｈ２（４〜５ＭＰａ）の雰囲気下で３５〜４０℃で４８時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過して、次いで濾液を濃縮した。濃縮物をＭＴＢＥ及びＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）で希釈し、溶液を１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ×３）で洗浄した。水相を合わせ、ｐＨをＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜４に調整した。得られた混合物を濾過し、濾液をＭＴＢＥで３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、黄色液体（８２．６％ｅｅ）を得た。
【０３３２】
（Ｓ）−（＋）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１４．６ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を、前の工程からの（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸（１７．６ｇ、０．１２４ｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２１０ｍＬ）３０℃溶液に滴加し、次いで混合物を２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。この時間の後、懸濁液を濾過し、濾過ケークを乾燥させて、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩を無色の固体として得た（ｄｒ＝９７．４：２．６）。
【０３３３】
５％  ＫＨＳＯ４水溶液（４００ｍＬ）を、前の工程からの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩（２６．７ｇ、０．０９２４ｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２６０ｍＬ）懸濁液に添加し、固体が溶解するまで混合物を撹拌した。次いで層を分離し、水層をＭＴＢＥで３回抽出した。有機層を合わせ、５％  ＫＨＳＯ４溶液で２回洗浄し、水で洗浄し、次いで濃縮して、表題化合物を黄色液体として得た（９５．０％ｅｅ）。
【０３３４】
中間体６１
（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１−オール
【０３３５】
【化１１６】
2021527660.tif 000122
【０３３６】
リチウムアルミニウム水素化物（１５．０ｇ、０．３６９ｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した、（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸（３４．６ｇ、０．２４４ｍｏｌ、中間体６０）のＥｔ２Ｏ（３５０ｍＬ）撹拌溶液に、内部温度を１５℃未満に維持する速度で数回に分けて添加した。次いで、混合物を２０℃まで加温し、撹拌を２時間継続した。この時間の後、水（２５ｍＬ）を慎重に添加し、次いで、混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで大気圧下で濃縮して、表題化合物を無色液体として得た（９５．８％ｅｅ）。
【０３３７】
中間体６２
（Ｒ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン
【０３３８】
【化１１７】
2021527660.tif 000123
【０３３９】
ヨウ素（４４．５８ｇ、１７５．６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１−オール（１５．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ、中間体６１）、ＰＰｈ３（４６．０７ｇ、１７５．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１１．９６ｇ、１７５．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７５ｍＬ）撹拌溶液に、４０〜５０℃の内部温度を維持する速度で、５回に分けて添加した。次いで、混合物を５５−６０℃まで加温し、反応が完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物を直接蒸留して、表題化合物をＮＭＰ溶液として得た（５０．５％  ｗ／ｗ、沸点５０−６５℃、１−２ｍｍＨｇ）。
【０３４０】
中間体６３
（Ｓ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン
【０３４１】
【化１１８】
2021527660.tif 000124
【０３４２】
（Ｒ）−ＲｕＣｌ［（ｐ−シメン（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ及び（Ｓ）−（＋）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの代わりに（Ｒ）−ＲｕＣｌ［（ｐ−シメン（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ及び（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミンを用いて、中間体６２の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。
【０３４３】
中間体６４
９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ）
【０３４４】
【化１１９】
2021527660.tif 000125
【０３４５】
３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロプ−１−エン（６．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）を−７８℃の圧力容器中に凝縮した後、９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（１００ｍＬ、０．５Ｍ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、容器を密封し、懸濁液を室温まで２時間かけて加温した。次いで、得られた溶液を６５℃で１８時間維持した後、室温まで冷却し、アルゴンでスパージし、次いでシュレンクフラスコに移して保管した。
【０３４６】
中間体６５
９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ）
【０３４７】
【化１２０】
2021527660.tif 000126
【０３４８】
３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパ−１−エンの代わりに３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エンを用いて、中間体６４の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。
【０３４９】
中間体６６
９−（４，４，４−トリフルオロブチル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ）
【０３５０】
【化１２１】
2021527660.tif 000127
【０３５１】
３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパ−１−エンの代わりに４，４，４−トリフルオロブタ−１−エンを用いて、中間体６４の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。
【０３５２】
中間体６７
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミド
【０３５３】
【化１２２】
2021527660.tif 000128
【０３５４】
トリメチルアルミニウム（７４ｍＬ、トルエン中２．０Ｍ、１５０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−メトキシアニリン（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル（１０．６ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）の混合物に、内部温度を７０℃付近に維持する速度で１５分かけて添加し、次いで、得られた溶液を１１０℃まで５．５時間加熱した。この時間の後、溶液を室温まで放冷し、ＴＨＦ７０ｍＬで希釈し、氷浴中で０〜５℃まで冷却した。水（５．７ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（５．７ｍＬ）、次いで更なる水（１７ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を撹拌しながら３０分かけて室温まで加温した。次いで、混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。濃縮物をｐＨ１〜２の溶液を得るのに十分な１  Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈して、得られた溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで有機層を分離し、廃棄した。水層のｐＨをｐＨ５〜６に調整し、溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を再度分離し、廃棄した。最後に水層のｐＨをｐＨ１３〜１４に調整し、得られた混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０３５５】
中間体６８
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０３５６】
【化１２３】
2021527660.tif 000129
【０３５７】
エチル２−ブロモアクリレート（１０ｇ、５６ｍｍｏｌ、中間体５６）を、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミド（１３ｇ、５１ｍｍｏｌ、中間体６７）及びＮａＨＣＯ３（４．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）６５℃混合物に添加して、得られた混合物を４８時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、次いで濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物がリトマス紙に従って酸性となるのに十分な１  Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。混合物を振盪し、層を分離し、有機層を廃棄した。水層のｐＨをｐＨ１３〜１４に調整し、得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を褐色ゴム状物質として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０３５８】
中間体６９
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０３５９】
【化１２４】
2021527660.tif 000130
【０３６０】
四酢酸鉛（２２．７ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１５．２ｇ、４２．８ｍｏｌ、中間体６８）のＴＨＦ（２１０ｍＬ）６０℃溶液に、５分間かけて少しずつ添加し、得られた懸濁液を６０℃で１時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、濾過し、次いで濃縮した。濃縮物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、得られた混合物を振盪し、次いで濾過した。濾液の層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＥＤＴＡ（１００ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、次いで混合物を室温で１５時間撹拌した。この時間の後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色残渣を得た。この残渣をシリカゲルのパッドに添加し、パッドをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）を用いて十分に洗浄した。洗浄液を濃縮して、表題化合物を琥珀色ゴム状物質として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０３６１】
中間体７０
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０３６２】
【化１２５】
2021527660.tif 000131
【０３６３】
ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（０．６０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１９２ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、中間体６９）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）０〜５℃溶液に添加し、得られた暗色溶液を０〜５℃で３０分間維持した。この時間の後、トシルシアニド（１２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温まで４５分かけて加温した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈した。水を添加することで、得られた濃い懸濁液の濾過が可能となり、次いでこれを濾過した。濾液の層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を無色膜として得た。
【０３６４】
中間体７１
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０３６５】
【化１２６】
2021527660.tif 000132
【０３６６】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１１９ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、中間体７０）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、次いで窒素で３回再充填した。次いで、９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１．５ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ、中間体６４）及びＤＭＦ（０．６ｍＬ）の溶液を添加し、得られた混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０３６７】
中間体７２
エチル２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０３６８】
【化１２７】
2021527660.tif 000133
【０３６９】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体６９）を用いて、中間体７１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。
【０３７０】
中間体７３
エチル（Ｒ＊）−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０３７１】
【化１２８】
2021527660.tif 000134
【０３７２】
中間体７４
エチル（Ｓ＊）−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０３７３】
【化１２９】
2021527660.tif 000135
【０３７４】
中間体７２を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ、９６％  ＣＯ２、０．２％  ｉ−ＰｒＮＨ２を含む４％  ｉ−ＰｒＯＨ）を使用してＳＦＣにより精製して、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出した異性体は中間体７３であり、２番目に溶出した異性体は、中間体７４であった。
【０３７５】
中間体７５、工程ａ
Ｎ−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンアミド
【０３７６】
【化１３０】
2021527660.tif 000136
【０３７７】
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のプロピオニルクロリド（６．０ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）及び水（４８ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）アニリン（１５ｇ、６３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（８．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）を含有する混合物に２時間かけて滴加し、得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。この時間の後、層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、１  Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物を黄色固体として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０３７８】
中間体７５、工程ｂ
Ｎ−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンイミドアミド
【０３７９】
【化１３１】
2021527660.tif 000137
【０３８０】
五塩化リン（１２．３ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンアミド（１７．４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、中間体７５、工程ａ）のＤＣＭ（８５ｍＬ）溶液に数回に分けて３分間かけて添加し、得られた溶液を室温で１時間維持してから、濃縮した。次いで、濃縮物をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解させ、２０分かけてアンモニア溶液（２５０ｍＬ、ｉ−ＰｒＯＨ、５００ｍｍｏｌ中２．０Ｍ）に滴加した。添加の最後の５分間に、氷浴中に反応装置を沈めることにより、内部温度を２８℃未満に維持した。添加が完了した後、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌してから、濾過し、次いで濃縮した。残渣を少量のＴＨＦで希釈し、再度濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０３８１】
中間体７６
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピバルイミドアミド
【０３８２】
【化１３２】
2021527660.tif 000138
【０３８３】
４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）アニリン及びプロピオニルクロリドの代わりに４−ブロモ−２−メトキシアニリン及びピバロイルクロリドを用いて、中間体７５の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０３８４】
中間体７７
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）プロピオンイミドアミド
【０３８５】
【化１３３】
2021527660.tif 000139
【０３８６】
トルエン（８ｍＬ）を５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン（５．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル（３．３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた懸濁液を、混合物が均質になるまで、厚肉ガラス圧力容器内で８０℃まで加温した。次いで、塩化スズ（ＩＶ）（３．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、（注意：添加開始時に強い発熱が認められた。）、この添加に続いて、更なるトルエン（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。この時間の後、プロピオニトリル（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ４（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の追加の分量を添加し、１１０℃で６時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を放冷してから、ＤＣＭ及び水で希釈した。１０％  ＮａＯＨ水溶液で混合物を塩基性とし、セライト（登録商標）を添加して、次いで混合物を濾過した。濾液の層を分離し、１０％  ＮａＯＨ水溶液で水層を再度塩基性にし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。濾過ケークをＤＣＭ及び前の抽出からの水層に懸濁させた。１０％  ＮａＯＨ水溶液で混合物を塩基性にし、激しく撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液の層を分離した。水層をｐＨ１３〜１４に調整し、ＤＣＭで抽出した。このｐＨ調整及び抽出プロセスをもう１回繰り返し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、１回目の抽出からの濃縮物と合わせ、次いで濃縮して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
【０３８７】
中間体７８
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０３８８】
【化１３４】
2021527660.tif 000140
【０３８９】
炭酸セシウム（１６．８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアクリレート（７．７ｇ、４３ｍｍｏｌ、中間体５６）を、Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）プロピオンイミドアミド（１２．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、中間体７７）のＤＭＦ（１６５ｍＬ）溶液に添加した。得られた懸濁液を６５℃で１４時間撹拌した。この時間の後、追加のＣｓ２ＣＯ３（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアクリレート（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ、中間体５６）を添加し、混合物を６５℃で更に８時間撹拌した。次いで、第３の分量のＣｓ２ＣＯ３（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアクリレート（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ、中間体５６）を添加し、混合物を６５℃で更に２０時間撹拌した。この時点の後、混合物を放冷し、濾過し、次いで濃縮して、多少の固形物が散在した褐色油状物を得た。この混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、次いで再度濃縮した。この混合物を更に精製せずに、次の工程で使用した。
【０３９０】
中間体７９
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０３９１】
【化１３５】
2021527660.tif 000141
【０３９２】
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１５．３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、中間体７８）を、ＭｅＣＮ  １３０ｍＬ、ピリジン（６５ｍＬ、８１０ｍｍｏｌ）、１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２６ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（６．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）で順次希釈し、得られた溶液を５０℃で２０時間維持した。追加のＣＣｌ４（１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で更に４０時間撹拌を続けた。この時間の後、反応混合物を放冷し、次いで濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ及び水に溶解させ、層を断続的に混合しながら、水層のｐＨをｐＨ５に調整した。次いで層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、褐色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０→６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０３９３】
中間体８０
１−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０３９４】
【化１３６】
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【０３９５】
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（８．４６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、中間体７９）を１６０℃の溶融ピリジンヒドロクロリド（４２ｇ、３６０ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を１６０℃で３時間維持した。溶液を室温まで放冷し、その温度で固化させた。水（１００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引により乾燥させ、次いでＥｔＯＨで２回共沸乾燥させて、黄褐色固体を得て、これを更に精製せずに次の反応に使用した。
【０３９６】
中間体８１
エチル１−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０３９７】
【化１３７】
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【０３９８】
塩化アセチル（８．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を０〜５℃のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に添加し、得られた溶液を室温まで加温した。次いで、１−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７．４６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、中間体８０）を添加し、得られた溶液を密封管中で９０℃で１６時間維持した。この時間の後、反応混合物を放冷し、次いで濃縮した。濃縮物を最小体積のＥｔＯＨに溶解させ、次いでｐＨ７のリン酸緩衝液（１５０ｍＬ）を添加した。混合物のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に調整し、得られた懸濁液を２０分間撹拌した。この時間の後、固体を濾過により単離し、水で洗浄し、次いで吸引により乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体として得た。
【０３９９】
中間体８２
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４００】
【化１３８】
2021527660.tif 000144
【０４０１】
エチル１−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（６．７６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、中間体８１）、ナトリウムクロロジフルオロアセテート（６．５７ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９．４ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）で希釈し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。この時間の後、追加分量のナトリウムクロロジフルオロアセテート（０．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間継続した。次いで、反応混合物を放冷してから、水（１００ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、次いで吸引により乾燥させ、表題化合物を褐色固体として得た。
【０４０２】
中間体８３
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４０３】
【化１３９】
2021527660.tif 000145
【０４０４】
Ｎ−クロロスクシンイミド（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（６．７６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、中間体８２）のＤＭＦ（３５ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物を６０℃で２０ｈにわたって撹拌した。次いで、得られた溶液を室温まで放冷してから、水（８０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を１５分間撹拌してから、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を更に５分間撹拌し、次いで濾過した。固体を水で洗浄し、次いで吸引により乾燥させ、表題化合物を黄褐色固体として得た。
【０４０５】
中間体８４
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４０６】
【化１４０】
2021527660.tif 000146
【０４０７】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８３）及び９−（４，４，４−トリフルオロブチル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６６）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４０８】
中間体８５
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４０９】
【化１４１】
2021527660.tif 000147
【０４１０】
臭化リチウム（２．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を真空下、１４０℃で１４時間加熱した。乾燥した塩を放冷してから、ＤＭＩ（１３ｍＬ）及びＴＨＦ（９．８ｍＬ）を添加し、混合物を均質になるまで室温で撹拌した。別の容器で、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（２．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、中間体５９）を、Ｒｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛のＴＨＦ懸濁液（１７ｍＬ、０．０５ｇ／ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６５℃で３０分間撹拌した。この時間の後、ＬｉＢｒ溶液及び次いで有機亜鉛懸濁液を、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３．５０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、中間体８３）及びＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（１１２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を含有する容器にカニューラ移送により順次添加し、得られた混合物を６５℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を放冷してから、ＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈した。水を添加して塩を水層に溶解させ、混合物を濾過した。濾液の層を混合し、次いで分離した。有機層を水で順次洗浄し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮して黄色油状物を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を薄黄色固体として得た。
【０４１１】
中間体８６
５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン
【０４１２】
【化１４２】
2021527660.tif 000148
【０４１３】
臭素（０．５０ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を、３−メチルピリジン−２−アミン（１．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）０〜５℃溶液に滴加し、得られた混合物を５時間撹拌し、その間に室温まで加温した。次いで、混合物を水で希釈し、混合し、水層のｐＨを２  Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調整した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、飽和Ｎａ２ＳＯ３で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た。
【０４１４】
中間体８７
エチル１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４１５】
【化１４３】
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【０４１６】
５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミンの代わりに５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（中間体８６）を用いて、中間体７９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４１７】
中間体８８
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４１８】
【化１４４】
2021527660.tif 000150
【０４１９】
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１１）を用いて、中間体８５の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４２０】
中間体８９
エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４２１】
【化１４５】
2021527660.tif 000151
【０４２２】
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、中間体８５）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。ジオキサン（０．７５ｍＬ）及びトリメチルボロキシン（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０→７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を薄黄色膜として得た。
【０４２３】
中間体９０
エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４２４】
【化１４６】
2021527660.tif 000152
【０４２５】
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８４）を用いて、中間体８９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４２６】
中間体９１
４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）−１−ニトロベンゼン
【０４２７】
【化１４７】
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【０４２８】
５−ブロモ−２−ニトロフェノール、（２２．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、ＣＤ３Ｉ（１５．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２１．５ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）懸濁液を、密封管内で５０℃で５時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、次いで氷水に注入した。得られた黄色沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、次いで、吸引により乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。
【０４２９】
中間体９２
４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）アニリン
【０４３０】
【化１４８】
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【０４３１】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４９．１ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）−１−ニトロベンゼン（１５．２ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、中間体９１）のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）溶液に添加し、反応が完了するまで混合物を還流温度で撹拌した。次いで混合物を室温まで放冷し、水（４０ｍＬ）でクエンチし、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を褐色固体として得た。
【０４３２】
中間体９３
エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４３３】
【化１４９】
2021527660.tif 000155
【０４３４】
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりに、Ｎ−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）プロピオンイミドアミド（中間体９８）を用いて、中間体６８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４３５】
中間体９４
エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４３６】
【化１５０】
2021527660.tif 000156
【０４３７】
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９３）を用いて、中間体７９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４３８】
中間体９５
エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４３９】
【化１５１】
2021527660.tif 000157
【０４４０】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９４）を用いて、中間体７０の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４４１】
中間体９６
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４４２】
【化１５２】
2021527660.tif 000158
【０４４３】
Ｎ−クロロスクシンイミド（４．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１２．５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、中間体６９）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を室温で２４時間維持した。この時間の後、追加分量のＮＣＳ（０．５０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で更に２時間維持した。この時間の後、追加分量のＮＣＳ（０．５０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で更に６時間維持した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ及びＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解させ、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮して、褐色ゴム状物質を得た。このゴム状物質をトルエン（２５ｍＬ）に溶解させ、３０分間回転させて撹拌した後に、結晶が生成した。混合物を１時間かけて０〜５℃まで冷却して、次いで濾過した。濾過ケークを冷トルエンで洗浄し、次いで吸引により乾燥させて、無色結晶を得た。合わせた濾液及び洗浄液の濃縮物から第２の結晶回収物を得て、これを高温ＥｔＯＡｃから結晶化した。これらの結晶を冷ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液（１：１ｖ／ｖ）で洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで第１の回収物と合わせて、表題化合物を無色の固体として得た。
【０４４４】
中間体９７
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４４５】
【化１５３】
2021527660.tif 000159
【０４４６】
ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１４．７ｍＬ、２．５Ｍ、３６．７ｍｍｏｌ）をｉ−Ｐｒ２ＮＨ（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）−７８℃溶液に添加し、１５分間撹拌することにより、ＬＤＡの溶液を調製した。この時間の後、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１０．８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、中間体６９）のＴＨＦ（４０ｍＬ）−７８℃溶液を添加し、撹拌を−７８℃で３０分間継続した。次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１２．５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を添加し、撹拌を−７８℃で１時間継続してから、ＡｃＯＨ（３．５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液で溶液をクエンチし、室温まで加温した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いで層を混合し、次いで分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を橙色泡状物として得た。
【０４４７】
中間体９８
Ｎ−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）プロピオンイミドアミド
【０４４８】
【化１５４】
2021527660.tif 000160
【０４４９】
４−ブロモ−２−メトキシアニリンの代わりに４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）アニリン（中間体９２）を用いて、中間体６７の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４５０】
中間体９９
メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４５１】
【化１５５】
2021527660.tif 000161
【０４５２】
メチル２，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロパノエート（５．０５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、中間体５７）を、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）プロピオンイミドアミド（４．２４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、中間体９８）及びＣｓ２ＣＯ３（１６．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の混合物に滴加し、得られた混合物を１時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液及び洗浄を合わせ、次いで濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を混合し、次いで分離した。有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た。
【０４５３】
中間体１００
メチル２−エチル−５−フルオロ−１−（２−（メトキシ−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４５４】
【化１５６】
2021527660.tif 000162
【０４５５】
メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２７３ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ、中間体９９）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。等モル量の１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン及びＲｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛（ＴＨＦ中５ｇ／１００ｍＬ）を反応させることによって調製した、（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（１．６ｍＬ、０．７Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）のストック懸濁液を次いで添加し、得られた混合物を６５℃で４時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷して、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、褐色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０４５６】
中間体１０１
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４５７】
【化１５７】
2021527660.tif 000163
【０４５８】
メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパンの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８３）及び（Ｒ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン（中間体６２）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４５９】
中間体１０２
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−（メトキシ−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４６０】
【化１５８】
2021527660.tif 000164
【０４６１】
メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９５）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４６２】
中間体１０３
エチル１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４６３】
【化１５９】
2021527660.tif 000165
【０４６４】
４−ブロモ−２−メトキシアニリンの代わりに４−ブロモ−３−メトキシアニリンを使用して、中間体６８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４６５】
中間体１０４
エチル１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４６６】
【化１６０】
2021527660.tif 000166
【０４６７】
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０３）を使用して、中間体７９の合成について記載された通りに、表題化合物を調製した。
【０４６８】
中間体１０５
エチル１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４６９】
【化１６１】
2021527660.tif 000167
【０４７０】
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０４）を用いて、中間体８３の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４７１】
中間体１０６
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４７２】
【化１６２】
2021527660.tif 000168
【０４７３】
メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０５）を使用して、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４７４】
中間体１０７
エチル２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４７５】
【化１６３】
2021527660.tif 000169
【０４７６】
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０６）を用いて、中間体８９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４７７】
中間体１０８
エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４７８】
【化１６４】
2021527660.tif 000170
【０４７９】
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりに、Ｎ−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンイミドアミド（中間体７５、工程ｂ）を用いて、中間体６８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４８０】
中間体１０９
エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４８１】
【化１６５】
2021527660.tif 000171
【０４８２】
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０８）を用いて、中間体７９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４８３】
中間体１１０
エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４８４】
【化１６６】
2021527660.tif 000172
【０４８５】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０９）を用いて、中間体７０の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４８６】
中間体１１１
エチル１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４８７】
【化１６７】
2021527660.tif 000173
【０４８８】
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８７）を用いて、中間体８３の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４８９】
中間体１１２
エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４９０】
【化１６８】
2021527660.tif 000174
【０４９１】
メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１０）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４９２】
中間体１１３
エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４９３】
【化１６９】
2021527660.tif 000175
【０４９４】
塩化プロピオニルの代わりに塩化アセチルを用いて、中間体１１２の合成について記載したように、表題化合物を調製した。
【０４９５】
中間体１１４
エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４９６】
【化１７０】
2021527660.tif 000176
【０４９７】
Ｎ−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）プロピオンイミドアミドの代わりに、Ｎ−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンイミドアミド（中間体７５、工程ｂ）を用いて、中間体９９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０４９８】
中間体１１５
エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０４９９】
【化１７１】
2021527660.tif 000177
【０５００】
メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１４）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５０１】
中間体１１６
エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５０２】
【化１７２】
2021527660.tif 000178
【０５０３】
メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０９）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５０４】
中間体１１７
エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５０５】
【化１７３】
2021527660.tif 000179
【０５０６】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、中間体１１６）のＡｃＯＨ（３．５ｍＬ）溶液に添加し、溶液を８０℃で１４時間維持した。この時間の後、得られた混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を混合し、次いで分離し、有機層Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０→６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を無色固体として得た。
【０５０７】
中間体１１８
エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５０８】
【化１７４】
2021527660.tif 000180
【０５０９】
エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（４５１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、中間体１１７）、ＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、次いで窒素で３回再充填した。アルゴンでスパージしたＤＭＦ（３ｍＬ）、トリメチルシリルアセチレン（０．１７１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水で２回洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して暗色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０５１０】
中間体１１９
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０５１１】
【化１７５】
2021527660.tif 000181
【０５１２】
エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、中間体１１８）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ、１．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）で希釈し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。この時間の後、得られた溶液を冷却し、次いでヘキサンで洗浄した。水層のｐＨを１  Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に調整し、次いで、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物を褐色膜として得た。
【０５１３】
中間体１２０
ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５１４】
【化１７６】
2021527660.tif 000182
【０５１５】
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、中間体８３）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ、１．０Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）で希釈し、得られた懸濁液を６０℃で３０分間撹拌した。この時間の後、得られた褐色溶液を放冷し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調整した。混合物の底部に沈殿し、次いで沈降した少量の褐色油から上清をデカンテーションした。２、３滴の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を濁った上清に添加して均質にし、次いでｐＨを再度ｐＨ４に調整し、このとき結晶が生成した。得られた混合物を５分間撹拌して、次いで濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、次いで吸引により乾燥させて、１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を無色の固体として得た。
【０５１６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４６ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２．２ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４２４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を密封管内で８０℃で４５時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、薄黄色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０５１７】
中間体１２１
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５１８】
【化１７７】
2021527660.tif 000183
【０５１９】
２−（ブロモメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン（０．７７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、Ｒｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛のＴＨＦ  ０〜５℃懸濁液（６．９ｍＬ、０．０５ｇ／ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）中に添加し、混合物を撹拌しながら１時間かけて室温まで加温した。次いで、この黒色懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．１９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、中間体１２０）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含有する容器にカニューラ移送し、反応混合物を６５℃で４５分間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。混合物を濾過し、濾液の層を混合し、次いで分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を薄黄色泡状物として得た。
【０５２０】
中間体１２２
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０５２１】
【化１７８】
2021527660.tif 000184
【０５２２】
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１４４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、中間体１２１）のＤＣＥ及びＴＦＡ（０．６４ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）溶液を５０℃で１４時間維持した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ及びｐＨ４のリン酸塩緩衝液で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を黄色膜として得た。
【０５２３】
中間体１２３
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５２４】
【化１７９】
2021527660.tif 000185
【０５２５】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、中間体９６）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１プレ触媒（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１：１  ＭＴＢＥ付加体）、ＲｕＰｈｏｓ（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。混合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で希釈し、次いでＲ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（０．４８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で５時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温に放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（４０→６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を薄黄色油状物として得た。
【０５２６】
中間体１２４
メチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５２７】
【化１８０】
2021527660.tif 000186
【０５２８】
メチル３−ブロモ−２−オキソブタノエート（４．２５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、中間体５５）を、ｉ−ＰｒＯＨ（１１０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミド（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ、中間体６７）及びＮａＨＣＯ３（１．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この時間の後、混合物を放冷し、濾過し、次いで濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０５２９】
中間体１２５
メチル２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５３０】
【化１８１】
2021527660.tif 000187
【０５３１】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにメチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１２４）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５３２】
中間体１２６
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５３３】
【化１８２】
2021527660.tif 000188
【０５３４】
プロピオニトリル及びメチル３−ブロモ−２−オキソブタノエートの代わりに、３−メチルブタンニトリル及びエチルブロモピルベートを使用して、中間体１２４の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５３５】
中間体１２７
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５３６】
【化１８３】
2021527660.tif 000189
【０５３７】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９６）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５３８】
中間体１２８
ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート
【０５３９】
【化１８４】
2021527660.tif 000190
【０５４０】
３−メチルピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、Ｂｏｃ２Ｏ（３２．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のヘキサン（５０ｍＬ）６０℃溶液に滴加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌してから、室温まで放冷し、水に注入した。水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０５４１】
中間体１２９
ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチルピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート
【０５４２】
【化１８５】
2021527660.tif 000191
【０５４３】
ｎ−ブチルリチウム（３３．８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、８４．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（８．０ｇ、３８ミリモル、中間体１２８）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）−４０℃溶液に滴下し、得られた混合物を撹拌し、０℃まで加温してから、−７０℃まで冷却した。次いで、ＭｅＩ（２．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴加し、得られた混合物を−７０℃で３０分間撹拌してから、氷水に注入した。水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。
【０５４４】
中間体１３０
３−エチルピリジン−２−アミン
【０５４５】
【化１８６】
2021527660.tif 000192
【０５４６】
ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ、４．０Ｍ、４００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチルピリジン−２−イル）カルバメート（８．５ｇ、３８ミリモル、中間体１２９）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）０〜５℃溶液に添加し、得られた混合物を撹拌し、２時間かけて室温まで加温した。この時間の後、混合物を濃縮し、次いで水で希釈した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ＝８）にし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０５４７】
中間体１３１
５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン
【０５４８】
【化１８７】
2021527660.tif 000193
【０５４９】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．０８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、３−エチルピリジン−２−アミン（２．８ｇ、２３ｍｍｏｌ、中間体１３０）の１，４−ジオキサン及び水（１２０ｍＬ、３：１ｖ／ｖ）０〜５℃溶液に数回に分けて添加し、得られた混合物を０〜５℃で１．５時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０５５０】
中間体１３２
エチル３−（（５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−ニトロアクリレート
【０５５１】
【化１８８】
2021527660.tif 000194
【０５５２】
５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、中間体１３１）、エチル３−エトキシ−２−ニトロアクリレート（６．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（１．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を橙色固体として得た。
【０５５３】
中間体１３３
エチル１−（５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５５４】
【化１８９】
2021527660.tif 000195
【０５５５】
エチル３−（（５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−ニトロアクリレート（７．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、中間体１３２）、トリエチルオルトプロピオネート（４０ｍＬ）、及びＰｔ／Ｃ（１．０ｇ、５ｗｔ％、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、７０℃で２時間撹拌した。この時間の後、懸濁液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、次いで濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を橙色固体として得た。
【０５５６】
中間体１３４
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５５７】
【化１９０】
2021527660.tif 000196
【０５５８】
メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパンの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８３）及び（Ｓ＊）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２−メチルプロパン（中間体６３）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５５９】
中間体１３５
エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５６０】
【化１９１】
2021527660.tif 000197
【０５６１】
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３４）を用いて、中間体８９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５６２】
中間体１３６
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５６３】
【化１９２】
2021527660.tif 000198
【０５６４】
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１２１）を用いて、中間体８９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５６５】
中間体１３７
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０５６６】
【化１９３】
2021527660.tif 000199
【０５６７】
ＤＣＭ（１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、中間体１３６）に、ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、追加のＨＣｌ（０．２ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、混合物を２時間かけて７０℃まで加熱した。この時間の後、反応物を室温まで放冷し、次いで濃縮して、表題化合物を得た。
【０５６８】
中間体１３８
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロピオンイミドアミド
【０５６９】
【化１９４】
2021527660.tif 000200
【０５７０】
４−ブロモ−２−メトキシアニリンの代わりに４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンを用いて、中間体６７の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５７１】
中間体１３９、工程ａ
エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５７２】
【化１９５】
2021527660.tif 000201
【０５７３】
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりに、Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロピオンイミドアミド（中間体１３８）を用いて、中間体６８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５７４】
中間体１３９、工程ｂ
エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５７５】
【化１９６】
2021527660.tif 000202
【０５７６】
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３９、工程ａ）を用いて、中間体７９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５７７】
中間体１４０
エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５７８】
【化１９７】
2021527660.tif 000203
【０５７９】
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３９、工程ｂ）を用いて、中間体８３の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５８０】
中間体１４１
１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０５８１】
【化１９８】
2021527660.tif 000204
【０５８２】
ＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ、１．０Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）を、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２１８ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、中間体１４０）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に添加し、混合物を５０℃で４０分間撹拌した。この時間の後、得られた溶液を室温まで放冷し、水で希釈した。溶液のｐＨをｐＨ３〜４に調整し、次いで２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を得た。
【０５８３】
中間体１４２
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０５８４】
【化１９９】
2021527660.tif 000205
【０５８５】
ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．９４ｍＬ、１．６Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２１８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、中間体１４１）の−７８℃のＴＨＦ（６ｍＬ）撹拌溶液に滴加した。１５分後、２，２−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン（０．３６ｍＬ）を滴加した。５分後、反応物を冷浴から取り出し、１５分かけて室温まで加温し、その後、ＮａＯＨの１Ｍ水（６ｍＬ）溶液を添加した。２時間後、ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、表題化合物を得た。この混合物を更に精製せずに次の工程で用いた。
【０５８６】
中間体１４３
エチル１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５８７】
【化２００】
2021527660.tif 000206
【０５８８】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３９、工程ｂ）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５８９】
中間体１４４
エチル５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５９０】
【化２０１】
2021527660.tif 000207
【０５９１】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４０）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５９２】
中間体１４５
エチル１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５９３】
【化２０２】
2021527660.tif 000208
【０５９４】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３９、工程ｂ）及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりにイソブチルボロン酸を用いて、並びに溶媒としてトルエンを用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５９５】
中間体１４６
エチル５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５９６】
【化２０３】
2021527660.tif 000209
【０５９７】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４０）及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、イソブチルボロン酸を用いて、並びに溶媒としてトルエンを用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０５９８】
中間体１４７
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０５９９】
【化２０４】
2021527660.tif 000210
【０６００】
エチル１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９６）及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、イソブチルボロン酸を用いて、並びに溶媒としてトルエンを用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６０１】
中間体１４８
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６０２】
【化２０５】
2021527660.tif 000211
【０６０３】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１６３）及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６０４】
中間体１４９
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピオンイミドアミド
【０６０５】
【化２０６】
2021527660.tif 000212
【０６０６】
４−ブロモ−２−メトキシアニリンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロアニリンを用いて、中間体６７の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６０７】
中間体１５０
エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６０８】
【化２０７】
2021527660.tif 000213
【０６０９】
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりにＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピオンイミドアミド（中間体１４９）を用いて、中間体６８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６１０】
中間体１５１
エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６１１】
【化２０８】
2021527660.tif 000214
【０６１２】
ブロモトリクロロメタン（３４．５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＤＢＵ（４４．１ｇ、２９０ｍｍｏｌ）及びエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１９．９ｇ、５８ｍｍｏｌ、中間体１５０）の撹拌混合物に添加した。この反応物を室温まで加温した。６時間後、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）による精製によって、表題化合物を得た。
【０６１３】
中間体１５２
エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６１４】
【化２０９】
2021527660.tif 000215
【０６１５】
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５１）及び溶媒としてＤＭＦの代わりにＭｅＣＮを用いて、中間体８３の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６１６】
中間体１５３
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６１７】
【化２１０】
2021527660.tif 000216
【０６１８】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５２）及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに９−４，４，４−トリフルオロブチル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６６）を用いて、中間体７１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６１９】
中間体１５４
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６２０】
【化２１１】
2021527660.tif 000217
【０６２１】
等モル量の１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン及びＲｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛（ＴＨＦ中５ｇ／１００ｍＬ）を反応させることによって調製した、（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（１．６ｍＬ、０．７３Ｍ  ＴＨＦ溶液）を含有する混合物を、エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３０２ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、中間体１５２）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）と合わせ、得られた混合物を６５℃まで加温した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを添加し、次いで溶液をセライト（登録商標）に吸収させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）による精製により、表題化合物を得た。
【０６２２】
中間体１５５
Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロピオンイミドアミド
【０６２３】
【化２１２】
2021527660.tif 000218
【０６２４】
４−ブロモ−２−メトキシアニリンの代わりに４−ブロモ−３−フルオロアニリンを用いて、中間体６７の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６２５】
中間体１５６
エチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６２６】
【化２１３】
2021527660.tif 000219
【０６２７】
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりにＮ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロピオンイミドアミド（中間体１５５）を用いて、中間体６８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６２８】
中間体１５７
エチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６２９】
【化２１４】
2021527660.tif 000220
【０６３０】
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５６）を使用して、中間体７９の合成について記載された通りに、表題化合物を調製した。
【０６３１】
中間体１５８
エチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６３２】
【化２１５】
2021527660.tif 000221
【０６３３】
エチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．６４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、中間体１５７）、ＮＣＳ（７０８ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を含有する混合物を５５℃で撹拌した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いでセライト（登録商標）に吸収させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を無色の固体として得た。
【０６３４】
中間体１５９
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６３５】
【化２１６】
2021527660.tif 000222
【０６３６】
エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５８）を用いて、中間体１５４の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６３７】
中間体１６０
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチルブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６３８】
【化２１７】
2021527660.tif 000223
【０６３９】
１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−４−ヨード−３，３−ジメチルブタンを用いて、中間体８５の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６４０】
中間体１６１
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０６４１】
【化２１８】
2021527660.tif 000224
【０６４２】
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５８）、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリドの代わりに（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（中間体９）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６４３】
中間体１６２、工程ａ
Ｎ−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンイミドアミド
【０６４４】
【化２１９】
2021527660.tif 000225
【０６４５】
トリメチルアルミニウム（３０ｍＬ、トルエン中２Ｍ、６０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１５．０４ｇ、５８．７４５ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル（４．５ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に窒素雰囲気下で滴加した。次いで、反応物を還流凝縮器下で１００℃まで加熱し、一晩撹拌した。この時間の後、溶液を室温まで放冷し、次いで、氷浴中で０℃まで冷却し、ＴＨＦ  ５０ｍＬで希釈した。水（４．３ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（４．３ｍＬ）、次いで更なる水（１３ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を撹拌しながら室温まで加温した。次いで、混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。濃縮物をｐＨ１〜２の溶液を得るのに十分な１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈して、溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで有機層を分離し、廃棄した。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１３〜１４に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０６４６】
中間体１６２、工程ｂ
エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６４７】
【化２２０】
2021527660.tif 000226
【０６４８】
エチル２−ブロモアクリレート（１０．５ｇ、５８．６ｍｍｏｌ、中間体５６）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、ＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピオンイミドアミド（１５．３９５ｇ、４７．０１１ｍｍｏｌ、中間体１６２、工程ａ）及びＮａＨＣＯ３（５．９７２ｇ、７１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を還流凝縮器下で７０℃まで加熱し、窒素下で１９時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化した。混合物を振盪し、層を分離し、有機層を廃棄した。水層のｐＨをｐＨ１３〜１４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を橙色油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０６４９】
中間体１６２、工程ｃ
エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６５０】
【化２２１】
2021527660.tif 000227
【０６５１】
１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．０８９ｇ、２．３９５ｍｍｏｌ、中間体１６２、工程ｂ）、ＣＣｌ４（８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍＬ）、及びＭｅＣＮ（１６ｍＬ）の溶液に添加した。反応物をｒｔで一晩撹拌した。この時間の後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物を橙色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０６５２】
中間体１６２、工程ｄ
エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６５３】
【化２２２】
2021527660.tif 000228
【０６５４】
ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（７．５ｍＬ、ＴＨＦ／トルエン中１．０Ｍ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で氷浴中で冷却した、エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２．０１４ｇ、４．９４５ｍｍｏｌ、中間体１６２、工程ｃ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に滴加した。得られた溶液を４時間撹拌し、次いでｐ−トルエンスルホニルシアニド（１．１５７ｇ、６．３８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た。
【０６５５】
中間体１６３
エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６５６】
【化２２３】
2021527660.tif 000229
【０６５７】
エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５１）を用いて、中間体１６２、工程ｄの合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６５８】
中間体１６４
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６５９】
【化２２４】
2021527660.tif 000230
【０６６０】
エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５４４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体１６２、工程ｄ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（７０．２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。等モル量の１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（中間体５９）及びＲｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛（ＴＨＦ中５ｇ／１００ｍＬ）を反応させることによって調製した、（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（３．４ｍＬ、０．７３Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）のストック懸濁液を次いで添加し、得られた混合物を６５℃で３時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５→９９％  ＭｅＣＮ／水、２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を得た。
【０６６１】
中間体１６５
５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０６６２】
【化２２５】
2021527660.tif 000231
【０６６３】
ＮａＯＨ水溶液（１．１ｍＬ、１．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）を、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１７４．６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、中間体１６４）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。この時間の後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して、混合物をｐＨ２に調整した。ジクロロメタンを添加し、層を分離し、水層をＤＭＣで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０６６４】
中間体１６６
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６６５】
【化２２６】
2021527660.tif 000232
【０６６６】
エチル１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５０４．８ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ、中間体１６２、工程ｄ）、炭酸カリウム（３５５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。次いで、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（４ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｍｏｌ、中間体６５）及びＤＭＦ（３ｍＬ）のストック溶液を添加し、得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を混合し、次いで分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮し、褐色油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た。
【０６６７】
中間体１６７
５−シアノ−２−エチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０６６８】
【化２２７】
2021527660.tif 000233
【０６６９】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１６６）を用いて、中間体１６５の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６７０】
中間体１６８
Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）プロピオンイミドアミド
【０６７１】
【化２２８】
2021527660.tif 000234
【０６７２】
トリメチルアルミニウム（７．６ｍＬ、トルエン中２．０Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−アミン（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル（１．１６ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）の０℃混合物にゆっくりと添加した。フラスコを氷浴から外し、５分かけて室温まで加温し、次いで１０５℃で１７時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）をゆっくりと添加し、続いて水（１ｍＬ）、１５ｗｔ％  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加し、それぞれの添加後に１０分間撹拌した。得られた混合物を撹拌しながら３０分間かけて室温まで加温した後、セライト（登録商標）を添加し、混合物を更に３０分撹拌した。次いで、混合物をセライト（登録商標）を通してＴＨＦを用いて濾過し、濃縮した。残渣を水に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨをｐＨ１〜２に調整した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加して水層のｐＨをｐＨ１０〜１１に調整した。次いで、水溶液をＤＣＭで４回抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、これを更に精製せずに使用した。
【０６７３】
中間体１６９
エチル１−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６７４】
【化２２９】
2021527660.tif 000235
【０６７５】
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりにＮ−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）プロピオンイミドアミド（中間体１６８）を用いて、中間体６８に記載の通りに、表題化合物を調製した。
【０６７６】
中間体１７０
エチル１−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６７７】
【化２３０】
2021527660.tif 000236
【０６７８】
エチル１−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、中間体１６９）を、ＭｅＣＮ（９．８ｍＬ）、ピリジン（４．９ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（０．９０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で順次希釈し、得られた溶液を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→７．５％  ２Ｍメタノール性ＮＨ３／ＤＣＭ）により精製した。表題化合物中の濃縮された画分を濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を更にＤＣＭで抽出した、次いで有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を明黄色非晶質固体として得た。
【０６７９】
中間体１７１
エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６８０】
【化２３１】
2021527660.tif 000237
【０６８１】
エチル１−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（４１５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、中間体１７０）、Ｋ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５５ｍｇ、６７ｍｍｏｌ）を容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。次いで、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（５．４ｍＬ、０．５Ｍ、２．７ｍｍｏｌ、中間体６５）及びＤＭＦ（３．３ｍＬ）のＴＨＦ溶液を添加し、得られた混合物を６５℃で３時間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５５ｍｇ、６７ｍｍｏｌ）の追加のアリコートを添加し、混合物を６５℃で２時間撹拌した。９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（２．７ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．８ｍｍｏｌ）の追加のアリコートを添加し、混合物を６５℃で３日間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。各層を分離し、水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０６８２】
中間体１７２
２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０６８３】
【化２３２】
2021527660.tif 000238
【０６８４】
ＮａＯＨ水溶液（１．１３ｍＬ、１．０Ｎ、１．１３ｍｍｏｌ）を、エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、中間体１７１）の１，４−ジオキサン（１．１３ｍＬ）溶液に添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。この時間の後、得られた溶液を室温まで放冷し、水を添加し、１  Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨをｐＨ４．５に調整した。次いで、水性をＤＣＭで４回抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をクリーム色固体として得た。
【０６８５】
中間体１７３
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６８６】
【化２３３】
2021527660.tif 000239
【０６８７】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１７１）を用いて、中間体７０について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６８８】
中間体１７４
５−シアノ−２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０６８９】
【化２３４】
2021527660.tif 000240
【０６９０】
エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１７３）を用いて、中間体１７２について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６９１】
中間体１７５
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６９２】
【化２３５】
2021527660.tif 000241
【０６９３】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体７９）を用いて、中間体７０について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６９４】
中間体１７６
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０６９５】
【化２３６】
2021527660.tif 000242
【０６９６】
エチル１−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１７５）を用いて、中間体１７１について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０６９７】
中間体１７７
５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０６９８】
【化２３７】
2021527660.tif 000243
【０６９９】
エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１７６）を用いて、中間体１７２について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７００】
中間体１７８
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０７０１】
【化２３８】
2021527660.tif 000244
【０７０２】
１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（０．２２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体５９）をＲｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛（１．８ｍＬ、０．０５ｇ／ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を６０℃で１時間撹拌した。エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、中間体１７５）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を別の容器内で合わせ、容器を排気し、窒素で３回再充填した。次いで、有機亜鉛懸濁液を、カニューラ移送によって臭化アリールを含有する容器に添加し、得られた懸濁液を６５℃で６時間撹拌してから、室温まで放冷した。次いで、混合物を水で希釈し、混合物を室温で２０分間撹拌した後、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで食塩水と合わせ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た。
【０７０３】
中間体１７９
５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０７０４】
【化２３９】
2021527660.tif 000245
【０７０５】
エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１７８）を用いて、中間体１７２について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７０６】
中間体１８０
１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０７０７】
【化２４０】
2021527660.tif 000246
【０７０８】
エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１７５）を用いて、中間体１７２について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７０９】
中間体１８１
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０７１０】
【化２４１】
2021527660.tif 000247
【０７１１】
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体７９）を用いて、中間体８３の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７１２】
中間体１８２
エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０７１３】
【化２４２】
2021527660.tif 000248
【０７１４】
エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１８１）を用いて、中間体１７８について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７１５】
中間体１８３
５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０７１６】
【化２４３】
2021527660.tif 000249
【０７１７】
エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１８２）を用いて、中間体１７２について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７１８】
中間体１８４
エチル２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０７１９】
【化２４４】
2021527660.tif 000250
【０７２０】
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１８２）を用いて、中間体８９について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７２１】
中間体１８５
２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０７２２】
【化２４５】
2021527660.tif 000251
【０７２３】
エチル２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１８４）を用いて、中間体１７２について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７２４】
中間体１８６
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０７２５】
【化２４６】
2021527660.tif 000252
【０７２６】
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５２）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７２７】
中間体１８７
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０７２８】
【化２４７】
2021527660.tif 000253
【０７２９】
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５２）、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリドの代わりに（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（中間体９）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７３０】
中間体１８８
５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０７３１】
【化２４８】
2021527660.tif 000254
【０７３２】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチルｌ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１２３）及び（４−（メチルスルホニル）シクロへキシル）メタンアミン（中間体５２）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。
【０７３３】
中間体１８９
５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０７３４】
【化２４９】
2021527660.tif 000255
【０７３５】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１２７）及び（４−（メチルスルホニル）シクロへキシル）メタンアミン（中間体５２）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。
【０７３６】
中間体１９０
２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０７３７】
【化２５０】
2021527660.tif 000256
【０７３８】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、メチル−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１２５）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。
【０７３９】
中間体１９１
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０７４０】
【化２５１】
2021527660.tif 000257
【０７４１】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）及び（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−（アミノメチル）−５−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（中間体５４）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。
【０７４２】
中間体１９２
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０７４３】
【化２５２】
2021527660.tif 000258
【０７４４】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１２２）及び（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−（アミノメチル）−５−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（中間体５４）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。
【０７４５】
中間体１９３
エチル−３−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−ニトロアクリレート
【０７４６】
【化２５３】
2021527660.tif 000259
【０７４７】
４−ブロモ−２−メトキシアニリン（５．０７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（５．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）、エチルニトロアセテート（４．０８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素雰囲気下、１２５℃で３時間加熱した。内容物を室温まで放冷し、次いで氷浴中で０℃まで冷却した。得られた混合物を濾過し、固体を冷ＥｔＯＨですすぎ、吸引により乾燥させ、表題化合物を得た。
【０７４８】
中間体１９４
エチル−２−アミノ−３−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）アクリレート
【０７４９】
【化２５４】
2021527660.tif 000260
【０７５０】
エチル−３−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−ニトロアクリレート（５．０２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、中間体１９３）、ＮＨ４Ｃｌ（１４ｇ、２００ｍｍｏｌ）、アセトン（１５０ｍＬ）、及び水（３０ｍＬ）の混合物に、亜鉛金属（１２．４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を３等分量に分けて３分間かけて添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
【０７５１】
中間体１９５
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０７５２】
【化２５５】
2021527660.tif 000261
【０７５３】
エチル−２−アミノ−３−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）アクリレート（５．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、中間体１９４）、トリエチルオルトアセテート（１００ｍＬ、５４５．５ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（２３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を合わせ、還流温度まで一晩加熱した。混合物を室温に放冷し、次いで濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で２回抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た。
【０７５４】
中間体１９６
エチル１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０７５５】
【化２５６】
2021527660.tif 000262
【０７５６】
メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１９５）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７５７】
中間体１９７
エチル３，３−ジエトキシ−２−ニトロプロパノエート
【０７５８】
【化２５７】
2021527660.tif 000263
【０７５９】
酢酸エチル（１０．０ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（１２．６ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍＬ）を合わせ、混合物をディーン−スタークトラップを装着した容器内にて還流温度で２３時間加熱した。この時間の後、混合物を室温まで放冷し、次いで濃縮して、表題化合物を得た。
【０７６０】
中間体１９８
エチル−３−（（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−２−ニトロアクリレート
【０７６１】
【化２５８】
2021527660.tif 000264
【０７６２】
エチル３，３−ジエトキシ−２−ニトロプロパノエート（３．５３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、中間体１９７）、４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）アニリン（５．０３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を窒素雰囲気下で合わせ、室温で３日間撹拌した。次いで反応溶液を濃縮し、表題化合物を得た。
【０７６３】
中間体１９９
エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０７６４】
【化２５９】
2021527660.tif 000265
【０７６５】
エチル−３−（（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−２−ニトロアクリレート（７．１１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、中間体１９８）、ＡｃＯＨ（７５ｍＬ）、トリエチルオルトアセテート（１８ｍＬ、９８．２ｍｍｏｌ）及び鉄（１０．５８ｇ、１８９．４ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素雰囲気下で１００℃まで加熱した。混合物を放冷し、次いで、ＥｔＯＡｃですすぎながらセライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで食塩水で洗浄した。次いで有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た。
【０７６６】
中間体２００
エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０７６７】
【化２６０】
2021527660.tif 000266
【０７６８】
エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１９９）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７６９】
中間体２０１
エチル−３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−ニトロアクリレート
【０７７０】
【化２６１】
2021527660.tif 000267
【０７７１】
４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）アニリンの代わりに５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを用いて、中間体１９８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７７２】
中間体２０２
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０７７３】
【化２６２】
2021527660.tif 000268
【０７７４】
エチル−３−（（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−２−ニトロアクリレートの代わりに、エチル−３−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−ニトロアクリレート（中間体２０１）を用いて、中間体１９９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７７５】
中間体２０３
エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０７７６】
【化２６３】
2021527660.tif 000269
【０７７７】
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体２０２）を用いて、中間体１５８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７７８】
中間体２０４
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０７７９】
【化２６４】
2021527660.tif 000270
【０７８０】
メチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体２０３）を用いて、中間体１００の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７８１】
実施例１、工程ａ
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０７８２】
【化２６５】
2021527660.tif 000271
【０７８３】
ＮａＯＨ水溶液（０．４８ｍＬ、１．０Ｎ、０．４８ｍｍｏｌ）を、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、中間体７１）の１，４−ジオキサン（０．４８ｍＬ）溶液に添加し、混合物を４５℃で２時間撹拌した。この時間の後、得られた溶液を放冷し、ｐＨを１  Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調整し、この時点で沈殿物が形成された。形成された沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して、次いで吸引により乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得た。
【０７８４】
実施例１、工程ｂ
５−シアノ−２−エチルＮ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０７８５】
【化２６６】
2021527660.tif 000272
【０７８６】
ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、実施例１、工程ａ）、（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（１８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、中間体９）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物を５０℃で１時間した。得られた溶液をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＭｅＣＮ／水の１０→１００％、０．０５％  ＴＦＡ））により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ  ｓ，ＯＨ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７１．２。
【０７８７】
実施例２、工程ａ
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０７８８】
【化２６７】
2021527660.tif 000273
【０７８９】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２．８４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、中間体８５）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。
【０７９０】
実施例２、工程ｂ
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０７９１】
【化２６８】
2021527660.tif 000274
【０７９２】
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、実施例２、工程ａ）、ＥＤＣｌ（１３０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解させてから、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）、次いで（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（１５５ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、中間体１３）を添加し、混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を放冷し、水で希釈し、次いで、回転蒸発によりＭｅＣＮを除去した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、黄色泡状物を得た。この残渣を同様の方法で調製した第２のバッチと合わせ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（７０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を無色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．４（ｄｄ，Ｊ＝７１．７，７０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．０８（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１５．１。
【０７９３】
実施例３
５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０７９４】
【化２６９】
2021527660.tif 000275
【０７９５】
実施例４
５−クロロ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０７９６】
【化２７０】
2021527660.tif 000276
【０７９７】
中間体１８８を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、９：１１  ＭｅＣＮ／水、０．５％  ＮＨ４Ａｃ）により精製し、一対のジアステレオマーを得た。最初に溶出した異性体が実施例３であり、２番目に溶出した異性体が実施例４であった。実施例３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６５．２。実施例４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ７．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．７３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６５．２。
【０７９８】
実施例５
５−クロロ−２−エチル−１−（（１Ｒ＊）−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０７９９】
【化２７１】
2021527660.tif 000277
【０８００】
実施例６
５−クロロ−２−エチル−１−（（１Ｓ＊）−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８０１】
【化２７２】
2021527660.tif 000278
【０８０２】
中間体１８９を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、６０％  ＣＯ２、４０％  ＥｔＯＨ）を使用してＳＦＣにより精製して、一対のアトロプ異性体を得た。最初に溶出した異性体が実施例５であり、２番目に溶出した異性体が実施例６であった。シス−シクロヘキサンジアステレオマーに由来する異性体は単離されなかった。実施例５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６４．０。実施例６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６４．０。
【０８０３】
実施例７
２−エチル−１−（（１Ｒ）−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８０４】
【化２７３】
2021527660.tif 000279
【０８０５】
実施例８
２−エチル−１−（（１Ｓ）−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８０６】
【化２７４】
2021527660.tif 000280
【０８０７】
中間体１９０を、キラル固定相（（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ  Ｏ  ２，７５％  ＣＯ２，２５％  ｉ−ＰｒＯＨ）を使用してＳＦＣにより精製して、一対のアトロプ異性体を得た。最初に溶出した異性体が実施例７であり、２番目に溶出した異性体が実施例８であった。実施例７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４４．３。実施例８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４４．３。
【０８０８】
実施例９
５−クロロ−２−イソブチル−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８０９】
【化２７５】
2021527660.tif 000281
【０８１０】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１２６）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、中間体１８８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ７．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．７１９（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ３），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６，１つの回転異性体の６Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６，１つの回転異性体の６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９３．３。
【０８１１】
実施例１０
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−クロロ−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８１２】
【化２７６】
2021527660.tif 000282
【０８１３】
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロピオンイミドアミドの代わりにＮ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピバルイミドアミド（中間体７６）及び４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、中間体１８８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ８．３２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．７６（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９３．０。
【０８１４】
実施例１１
５−クロロ−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ））−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８１５】
【化２７７】
2021527660.tif 000283
【０８１６】
プロピオニトリルの代わりにブチロニトリル及び（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、中間体１８８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ８．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７６６（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．７６２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７９．２。
【０８１７】
実施例１２
２−エチル−５−フルオロ−１−（２−メトキシ−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８１８】
【化２７８】
2021527660.tif 000284
【０８１９】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９７）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、中間体１８８の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ８．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．２９（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７９５（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．７９０（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４９．２。
【０８２０】
実施例１３
２−エチル−５−フルオロ−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８２１】
【化２７９】
2021527660.tif 000285
【０８２２】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９７）、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）、及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．０６（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５３４．０。
【０８２３】
実施例１４
２−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８２４】
【化２８０】
2021527660.tif 000286
【０８２５】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９７）及び９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５０．２。
【０８２６】
実施例１５
２−エチル−５−フルオロ−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８２７】
【化２８１】
2021527660.tif 000287
【０８２８】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９７）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４７．９。
【０８２９】
実施例１６
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８３０】
【化２８２】
2021527660.tif 000288
【０８３１】
（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５５．２。
【０８３２】
実施例１７
２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ））−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシ−４−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８３３】
【化２８３】
2021527660.tif 000289
【０８３４】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル（Ｒ＊）−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル（Ｒ＊）−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体７３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４６．３。
【０８３５】
実施例１８
２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８３６】
【化２８４】
2021527660.tif 000290
【０８３７】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル（Ｒ＊）−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体７３）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５３０．２。
【０８３８】
実施例１９
２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシ−４−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８３９】
【化２８５】
2021527660.tif 000291
【０８４０】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル（Ｓ＊）−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体７４）を用いて、請求項１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４６．２。
【０８４１】
実施例２０
２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８４２】
【化２８６】
2021527660.tif 000292
【０８４３】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル（Ｓ＊）−２−エチルｌ−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体７４）及び（（１ｒ，４ｒ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５３０．３。
【０８４４】
実施例２１
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８４５】
【化２８７】
2021527660.tif 000293
【０８４６】
９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３，３，１−ノナン及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４１．２。
【０８４７】
実施例２２
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８４８】
【化２８８】
2021527660.tif 000294
【０８４９】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりにエチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５２）、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）、及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５３７．９。
【０８５０】
実施例２３
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８５１】
【化２８９】
2021527660.tif 000295
【０８５２】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート中間体１５２）及び９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５３．９．
【０８５３】
実施例２４
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８５４】
【化２９０】
2021527660.tif 000296
【０８５５】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１２）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝７３．１，７０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４５（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２１．３。
【０８５６】
実施例２５
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８５７】
【化２９１】
2021527660.tif 000297
【０８５８】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１０）及び９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝７３．２，７０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９３．２。
【０８５９】
実施例２６
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８６０】
【化２９２】
2021527660.tif 000298
【０８６１】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１０）、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）、及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝７３．４，７０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７７．２。
【０８６２】
実施例２７
５−シアノ−２−エチル−１−（２−（メトキシ−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８６３】
【化２９３】
2021527660.tif 000299
【０８６４】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−（メトキシ−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０２）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ７．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１３１（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ），１．１２７（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７２．２。
【０８６５】
実施例２８
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（メトキシ−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８６６】
【化２９４】
2021527660.tif 000300
【０８６７】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−（メトキシ−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０２）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３３（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ），１．１２９（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８８．３。
【０８６８】
実施例２９
５−シアノ−２−エチル−１−（２−（メトキシ−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８６９】
【化２９５】
2021527660.tif 000301
【０８７０】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９５）、９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）、及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４４．２。
【０８７１】
実施例３０
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（メトキシ−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８７２】
【化２９６】
2021527660.tif 000302
【０８７３】
エチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び９−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、エチル１−（４−ブロモ−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９５）及び９−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体６５）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｔｄ，Ｊ＝１４．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６０．２。
【０８７４】
実施例３１
Ｎ−（（（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−５−フルオロ−１−（２−（メトキシ−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８７５】
【化２９７】
2021527660.tif 000303
【０８７６】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、メチル２−エチル−５−フルオロ−１−（２−（メトキシ−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１００）及び（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ａｐｐａｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５９（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ），１．１５（ｓ，，１つの回転異性体の６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９０．２。
【０８７７】
実施例３２
２−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（メトキシ−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８７８】
【化２９８】
2021527660.tif 000304
【０８７９】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、メチル２−エチル−５−フルオロ−１−（２−（メトキシ−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１００）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８（ａｐｐａｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ），１．１５（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８１．３。
【０８８０】
実施例３３
２−エチル−５−フルオロ−１−（２−（メトキシ−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８８１】
【化２９９】
2021527660.tif 000305
【０８８２】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、メチル２−エチル−５−フルオロ−１−（２−（メトキシ−−ｄ３）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１００）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５３（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ），１．１４９（ｓ，１つの回転異性体の６Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６５．３。
【０８８３】
実施例３４
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８８４】
【化３００】
2021527660.tif 000306
【０８８５】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１５）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ａｐｐａｒ  ｔ，Ｊ＝７１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９８．２。
【０８８６】
実施例３５
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−Ｎ−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８８７】
【化３０１】
2021527660.tif 000307
【０８８８】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１５）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４７（ａｐｐａｔ  ｔ，Ｊ＝７１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔｄ，Ｊ＝１４．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１４．２。
【０８８９】
実施例３６
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８９０】
【化３０２】
2021527660.tif 000308
【０８９１】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１２）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝７３．３，７０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０５．２。
【０８９２】
実施例３７
５−シアノ−Ｎ−（（（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８９３】
【化３０３】
2021527660.tif 000309
【０８９４】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１２）及び（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．４８（ａｐｐａｒ  ｄｄ，Ｊ＝７３．０，７０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３０．３。
【０８９５】
実施例３８
Ｎ−（（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８９６】
【化３０４】
2021527660.tif 000310
【０８９７】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１１５）及び（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ａｐｐａｒ  ｄｄ，Ｊ＝７２．２，７１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２３．２。
【０８９８】
実施例３９
Ｎ−−（（（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０８９９】
【化３０５】
2021527660.tif 000311
【０９００】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１１９）及び（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝７３．７，７０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２８．９。
【０９０１】
実施例４０
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９０２】
【化３０６】
2021527660.tif 000312
【０９０３】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１１９）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝７２．７，７０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔｄ，Ｊ＝１４．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１９．９。
【０９０４】
実施例４１
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９０５】
【化３０７】
2021527660.tif 000313
【０９０６】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−エチル−５−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１１９）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝７２．７，７０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０３．９。
【０９０７】
実施例４２
５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９０８】
【化３０８】
2021527660.tif 000314
【０９０９】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０６）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０６（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７７．９。
【０９１０】
実施例４３
５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９１１】
【化３０９】
2021527660.tif 000315
【０９１２】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０６）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９３．９。
【０９１３】
実施例４４
２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９１４】
【化３１０】
2021527660.tif 000316
【０９１５】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０７）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５８．０。
【０９１６】
実施例４５
２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９１７】
【化３１１】
2021527660.tif 000317
【０９１８】
表題化合物を、実施例１の合成について記載した通り、
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル２−エチル−１−（３−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０６）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、ジエチルアミンの代わりに４−フルオロピペリジンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７４．０。
【０９１９】
実施例４６
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９２０】
【化３１２】
2021527660.tif 000318
【０９２１】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝７０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３１．２。
【０９２２】
実施例４７
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９２３】
【化３１３】
2021527660.tif 000319
【０９２４】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８４）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ａｐｐａｒ  ｔ，Ｊ＝７１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１６．６。
【０９２５】
実施例４８
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９２６】
【化３１４】
2021527660.tif 000320
【０９２７】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８４）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ａｐｐａｒ  ｔ，Ｊ＝７１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６００．５。
【０９２８】
実施例４９
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９２９】
【化３１５】
2021527660.tif 000321
【０９３０】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８９）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９４．７。
【０９３１】
実施例５０
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９３２】
【化３１６】
2021527660.tif 000322
【０９３３】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８９）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１０．６。
【０９３４】
実施例５１
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９３５】
【化３１７】
2021527660.tif 000323
【０９３６】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９０）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８１．３。
【０９３７】
実施例５２
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９３８】
【化３１８】
2021527660.tif 000324
【０９３９】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９０）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝７１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｑｄ，Ｊ＝１４．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｔｔ，Ｊ＝１４．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９７．２。
【０９４０】
実施例５３
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９４１】
【化３１９】
2021527660.tif 000325
【０９４２】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９０）及び（（１ｒ，４ｒ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝７３．０，７０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９０．７。
【０９４３】
実施例５４
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９４４】
【化３２０】
2021527660.tif 000326
【０９４５】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９０）を用い、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝７２．８，７０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０６．７。
【０９４６】
実施例５５
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９４７】
【化３２１】
2021527660.tif 000327
【０９４８】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体９０）及び（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−（アミノメチル）−５−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（中間体５４）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０６．７。
【０９４９】
実施例５６
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９５０】
【化３２２】
2021527660.tif 000328
【０９５１】
実施例５７
５−シアノ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９５２】
【化３２３】
2021527660.tif 000329
【０９５３】
実施例５５を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、７０％  ＣＯ２、３０％  ＥｔＯＨ）を使用してＳＦＣにより精製して、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出した異性体が実施例５６であり、２番目に溶出した異性体が実施例５７であった。実施例７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０６．７。実施例５７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０６．７。
【０９５４】
実施例５８
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９５５】
【化３２４】
2021527660.tif 000330
【０９５６】
実施例５９
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９５７】
【化３２５】
2021527660.tif 000331
【０９５８】
中間体１９１を、キラル固定相（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ２、７５％  ＣＯ２、２５％  ＭｅＯＨ）を使用してＳＦＣによって精製して、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出した異性体が実施例５８であり、２番目に溶出した異性体が実施例５９であった。実施例５８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５７−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３１．２。実施例５９：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５７−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３１．２。
【０９５９】
実施例６０
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９６０】
【化３２６】
2021527660.tif 000332
【０９６１】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（中間体２３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ａｐｐａｒ  ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｔｄ，Ｊ＝７０．７，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４６．５。
【０９６２】
実施例６１
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９６３】
【化３２７】
2021527660.tif 000333
【０９６４】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（中間体２３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．３５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｑｄ，Ｊ＝１４．８，１４．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．１７（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４６．５。
【０９６５】
実施例６２
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９６６】
【化３２８】
2021527660.tif 000334
【０９６７】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１２２）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．３６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６７０．７。
【０９６８】
実施例６３
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９６９】
【化３２９】
2021527660.tif 000335
【０９７０】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１２２）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．３５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，５Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６５５．１。
【０９７１】
実施例６４
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９７２】
【化３３０】
2021527660.tif 000336
【０９７３】
実施例６５
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１Ｓ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９７４】
【化３３１】
2021527660.tif 000337
【０９７５】
中間体１９２を、キラル固定相（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ２、８０％  ＣＯ２、２０％  ＭｅＯＨ）を使用してＳＦＣによって精製して、一対のエナンチオマーを得た。最初に溶出した異性体が実施例６４であり、２番目に溶出した異性体が実施例６５であった。実施例６４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６７１．０。実施例６５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６７１．０。
【０９７６】
実施例６６
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９７７】
【化３３２】
2021527660.tif 000338
【０９７８】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１２２）及び（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（中間体２３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．３６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（１つの回転異性体の３Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｑｄ，Ｊ＝１３．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６８７．１。
【０９７９】
実施例６７
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，２−ジヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９８０】
【化３３３】
2021527660.tif 000339
【０９８１】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１２２）及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１，２−ジオールヒドロクロリド（中間体２３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．３６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．８２（ｓ，１つの回転異性体の３Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ  ｓ，２ＯＨ），２．０８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｑｄ，Ｊ＝１３．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６８７．１。
【０９８２】
実施例６８
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９８３】
【化３３４】
2021527660.tif 000340
【０９８４】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド（中間体３９）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．３７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，９Ｈ），１．１０（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３０．３。
【０９８５】
実施例６９
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−スルファモイルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９８６】
【化３３５】
2021527660.tif 000341
【０９８７】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−スルホンアミドヒドロクロリド（中間体４３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．３６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．０７（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１６．２。
【０９８８】
実施例７０
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９８９】
【化３３６】
2021527660.tif 000342
【０９９０】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８５）及び（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−スルホンアミド（中間体３６）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．３１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．０１（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４４．２。
【０９９１】
実施例７１
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９９２】
【化３３７】
2021527660.tif 000343
【０９９３】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０１）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｑｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１７．０。
【０９９４】
実施例７２
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９９５】
【化３３８】
2021527660.tif 000344
【０９９６】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１０１）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．３２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．０６（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０１．２。
【０９９７】
実施例７３
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０９９８】
【化３３９】
2021527660.tif 000345
【０９９９】
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例７２）を用いて、中間体８９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝７１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８１．２。
【１０００】
実施例７４
５−クロロ−２−エチル−１−（３−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１００１】
【化３４０】
2021527660.tif 000346
【１００２】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体８８）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１９−１．０８（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６３．２。
【１００３】
実施例７５
５−クロロ−２−エチル−１−（３−エチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１００４】
【化３４１】
2021527660.tif 000347
【１００５】
エチル１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３３）を用いて、実施例７４の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１−１．０８（ｍ，１４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７７．２。
【１００６】
実施例７６
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１００７】
【化３４２】
2021527660.tif 000348
【１００８】
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリドの代わりに、１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１３７）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（中間体９）を用いて、実施例２の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６５０．８。
【１００９】
実施例７７
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０１０】
【化３４３】
2021527660.tif 000349
【１０１１】
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１３７）を用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．２３（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，５Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３４．８。
【１０１２】
実施例７８
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０１３】
【化３４４】
2021527660.tif 000350
【１０１４】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３４）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．３２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．０６（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０１．２。
【１０１５】
実施例７９
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０１６】
【化３４５】
2021527660.tif 000351
【１０１７】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３４）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．３１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１７．２。
【１０１８】
実施例８０
１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０１９】
【化３４６】
2021527660.tif 000352
【１０２０】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１３５）及び（（１ｒ，４ｒ））−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．３７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．７６（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１８−１．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８１．３。
【１０２１】
実施例８１
１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０２２】
【化３４７】
2021527660.tif 000353
【１０２３】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４５）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値４９８．０。
【１０２４】
実施例８２
１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０２５】
【化３４８】
2021527660.tif 000354
【１０２６】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４５）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値４８２．０。
【１０２７】
実施例８３
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０２８】
【化３４９】
2021527660.tif 000355
【１０２９】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４６）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９１（ｍ，８Ｈ、水を含む），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５３２．０。
【１０３０】
実施例８４
１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０３１】
【化３５０】
2021527660.tif 000356
【１０３２】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４３）を用い、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５２．０。
【１０３３】
実施例８５
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０３４】
【化３５１】
2021527660.tif 000357
【１０３５】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４４）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２１（ｍ，ＣＨＣｌ３と一致する１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５１（ｍ，水と一致する３Ｈ），１．２５−１．０９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６９．８。
【１０３６】
実施例８６
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（Ｓ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０３７】
【化３５２】
2021527660.tif 000358
【１０３８】
実施例８７
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（Ｒ＊）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０３９】
【化３５３】
2021527660.tif 000359
【１０４０】
実施例８６を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、８０％  ＣＯ２、２０％  ｉ−ＰｒＯＨ）を使用してＳＦＣにより精製して、２つのエナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーが実施例８６であり、２番目に溶出したエナンチオマーが実施例８７であった。実施例８６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２０（ｍ，ＣＨＣｌ３と一致する１Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，水と一致する３Ｈ），１．２７−１．０８（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７０．０。実施例８７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２１（ｍ，ＣＨＣｌ３と一致する１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，水と一致する３Ｈ）１．２８−１．０８（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７０．０。
【１０４１】
実施例８８
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０４２】
【化３５４】
2021527660.tif 000360
【１０４３】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（Ｉ中間体１４４）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８５．９。
【１０４４】
実施例８９
５−クロロ−２−エチル−１−（４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０４５】
【化３５５】
2021527660.tif 000361
【１０４６】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４７）及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，水と一致する２Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，５Ｈ），１．０１−０．９３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５１０．３。
【１０４７】
実施例９０
５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０４８】
【化３５６】
2021527660.tif 000362
【１０４９】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４７）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５２６．２。
【１０５０】
実施例９１
５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（（Ｓ＊）−４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０５１】
【化３５７】
2021527660.tif 000363
【１０５２】
実施例９２
５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（（Ｒ＊）−４−イソブチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０５３】
【化３５８】
2021527660.tif 000364
【１０５４】
実施例９０を、キラル固定相（Ｌｕｘ  ５μｍセルロース−４、５０％  ＭｅＯＨ、５０％  ＣＯ２）を使用してＳＦＣによって精製して、一対のアトロプ異性体を得た。最初に溶出した異性体が実施例９１であり、２番目に溶出した異性体が実施例９２であった。実施例９１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５２６．１。実施例９２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５２６．２。
【１０５５】
実施例９３
５−シアノ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０５６】
【化３５９】
2021527660.tif 000365
【１０５７】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４８）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，水と一致する２Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５２９．０。
【１０５８】
実施例９４
２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
【１０５９】
【化３６０】
2021527660.tif 000366
【１０６０】
この生成物を、実施例９３を得た同じ反応混合物から単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４７．２。
【１０６１】
実施例９５
５−シアノ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０６２】
【化３６１】
2021527660.tif 000367
【１０６３】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１４８）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４５．１。
【１０６４】
実施例９６
２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ４−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
【１０６５】
【化３６２】
2021527660.tif 000368
【１０６６】
この生成物を、実施例９５を得た同じ反応混合物から単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１９−１．９３（ｍ，水と一致する６Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６３．１。
【１０６７】
実施例９７
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０６８】
【化３６３】
2021527660.tif 000369
【１０６９】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５３）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，水と一致する２Ｈ），１．２２−１．０９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５２．１。
【１０７０】
実施例９８
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０７１】
【化３６４】
2021527660.tif 000370
【１０７２】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６８．０。
【１０７３】
実施例９９
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０７４】
【化３６５】
2021527660.tif 000371
【１０７５】
Ｒｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛のＴＨＦ懸濁液（１ｍＬ、０．０５ｇ／ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を、２−（ブロモメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサロプロパン（０．１１ｍＬ）の０℃のＴＨＦ（０．８ｍＬ）撹拌溶液に添加した。４５分後、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、中間体１８６）の溶液、続いてＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２  （１７ｍｇ，、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで冷却した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、塩化ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分画した。各層を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、セライト（登録商標）に吸収させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後に表題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．１９（ｍ，残留ＣＨＣｌ３と一致する４Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，５Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，水と一致する２Ｈ），１．２２−１．０９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０６．０。
【１０７６】
実施例１００
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０７７】
【化３６６】
2021527660.tif 000372
【１０７８】
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの代わりに、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（中間体１８７）を用いて、実施例９９の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２２．０。
【１０７９】
実施例１０１
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０８０】
【化３６７】
2021527660.tif 000373
【１０８１】
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５４）及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，水と一致する２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６６．２。
【１０８２】
実施例１０２
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０８３】
【化３６８】
2021527660.tif 000374
【１０８４】
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりにエチル５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５４）、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリドの代わりに（（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（中間体９）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８２．２。
【１０８５】
実施例１０３
５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０８６】
【化３６９】
2021527660.tif 000375
【１０８７】
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５９）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６６．１。
【１０８８】
実施例１０４
５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０８９】
【化３７０】
2021527660.tif 000376
【１０９０】
エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１５９）、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリドの代わりに（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（中間体９）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．１３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８２．２。
【１０９１】
実施例１０５
５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０９２】
【化３７１】
2021527660.tif 000377
【１０９３】
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの代わりに、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−エチル−−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（中間体１６１）を用いて、実施例９９の合成に記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２２．０。
【１０９４】
実施例１０６
２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０９５】
【化３７２】
2021527660.tif 000378
【１０９６】
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、５−クロロ−２−エチル−１−（３−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例１０５）を用いて、中間体８９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４７−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０２．１。
【１０９７】
実施例１０７
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチルブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１０９８】
【化３７３】
2021527660.tif 000379
【１０９９】
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりにエチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロ−２，２−ジメチルブチル）ピリジン−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１６０）、（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリドの代わりに（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリド（中間体９）、及び溶媒としてＭｅＣＮの代わりにＤＣＭを用いて、実施例２の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３−８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．２７（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５１（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．０９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６４５．２。
【１１００】
実施例１０８
５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１０１】
【化３７４】
2021527660.tif 000380
【１１０２】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、５−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１４２）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ，水と一致するＯＨプロトン），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６５６．０。
【１１０３】
実施例１０９
２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１０４】
【化３７５】
2021527660.tif 000381
【１１０５】
ＲｕＰｈｏｓ  Ｇ１（２．８ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１．５ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２９．９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を容器内で混合し、容器を排気し、窒素で３回再充填した。５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３２．６ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ、実施例１００）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液及びトリメチルボロキシン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を順次に添加し、得られた混合物を１１０℃で１時間１５分間撹拌した。この時間の後、混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５→９９％  ＭｅＣＮ／水、２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｑｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６０１．９。
【１１０６】
実施例１１０
２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１０７】
【化３７６】
2021527660.tif 000382
【１１０８】
５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの代わりに、５−クロロ−２−エチル−１−（２−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例９９）を用いて、実施例１０９の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｑｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８６．１。
【１１０９】
実施例１１１
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１１０】
【化３７７】
2021527660.tif 000383
【１１１１】
ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、中間体１６５）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）０℃溶液に添加した。（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリド（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、中間体９）、次いでＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌し、１６時間かけて室温まで加温した。この時間の後、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１０→１００％  ＭｅＣＮ／水、０．０５％  ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６３９．０。
【１１１２】
実施例１１２
２−エチル−Ｎ４−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
【１１１３】
【化３７８】
2021527660.tif 000384
【１１１４】
表題化合物は、実施例１１１の合成からの副生成物であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６５７．２。
【１１１５】
実施例１１３
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１１６】
【化３７９】
2021527660.tif 000385
【１１１７】
（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１１１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６２３．２。
【１１１８】
実施例１１４
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１１９】
【化３８０】
2021527660.tif 000386
【１１２０】
５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、５−シアノ−２−エチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１６７）を用いて、実施例１１１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．５９−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６１０．９。
【１１２１】
実施例１１５
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１２２】
【化３８１】
2021527660.tif 000387
【１１２３】
５−シアノ−２−エチル−１−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−シアノ−２−エチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１６７）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−オールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１１１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９５．０。
【１１２４】
実施例１１６
２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロへキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１２５】
【化３８２】
2021527660.tif 000388
【１１２６】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７２）、及び（（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１に記載の通りに、表題化合物を調製した。精製した生成物は、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配することによって遊離塩基化した。次に水層を更にＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５１７．２。
【１１２７】
実施例１１７
５−シアノ−２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１２８】
【化３８３】
2021527660.tif 000389
【１１２９】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−シアノ−２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７４）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体９）を用いて、実施例１に記載した通りに表題化合物を調製した。精製した生成物は、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配することによって遊離塩基化した。次に水層を更にＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４２．２。
【１１３０】
実施例１１８
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１３１】
【化３８４】
2021527660.tif 000390
【１１３２】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、５−シアノ−２−エチル−１−（４−メトキシ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７４）を用いて、実施例１について記載した通りに、表題化合物を調製した。精製した生成物は、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配することによって遊離塩基化した。次に水層を更にＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５８．２。
【１１３３】
実施例１１９
５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１３４】
【化３８５】
2021527660.tif 000391
【１１３５】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７７）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１に記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％  ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４２．１。
【１１３６】
実施例１２０
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１３７】
【化３８６】
2021527660.tif 000392
【１１３８】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７７）を用いて、実施例１について記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％  ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５８．１。
【１１３９】
実施例１２１
５−シアノ−Ｎ−（（（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１４０】
【化３８７】
2021527660.tif 000393
【１１４１】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７７）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１に記載の通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％  ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６７．０。
【１１４２】
実施例１２２
５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１４３】
【化３８８】
2021527660.tif 000394
【１１４４】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７９）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１に記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％  ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７０．１。
【１１４５】
実施例１２３
５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１４６】
【化３８９】
2021527660.tif 000395
【１１４７】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７９）を用いて、実施例１について記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％  ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８６．１。
【１１４８】
実施例１２４
５−シアノ−Ｎ−（（（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１４９】
【化３９０】
2021527660.tif 000396
【１１５０】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−シアノ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７９）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１に記載の通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％  ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５９５．１。
【１１５１】
実施例１２５
５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１５２】
【化３９１】
2021527660.tif 000397
【１１５３】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに５−クロロ−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１８３）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１に記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％  ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１６（ｍ，７Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７９．０。
【１１５４】
実施例１２６
２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１５５】
【化３９２】
2021527660.tif 000398
【１１５６】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１８５）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１に記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％  ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．１５−１．１１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５９．１。
【１１５７】
実施例１２７
２−エチル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１５８】
【化３９３】
2021527660.tif 000399
【１１５９】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１８５）を用いて、実施例１について記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ  （ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％  ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７５．１。
【１１６０】
実施例１２８
Ｎ−（（（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−シアノ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１６１】
【化３９４】
2021527660.tif 000400
【１１６２】
５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに２−エチル−１−（３−メトキシ−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１８５）、及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに（１ｓ＊，４ｓ＊）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（中間体５１）を用いて、実施例１に記載した通りに、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４％  ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．１６−１．１３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８４．１。
【１１６３】
実施例１２９
１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１６４】
【化３９５】
2021527660.tif 000401
【１１６５】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりにエチル１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１９６）、及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，５Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５３０．２。
【１１６６】
実施例１３０
Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１６７】
【化３９６】
2021527660.tif 000402
【１１６８】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体１９６）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５４６．３。
【１１６９】
実施例１３１
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１７０】
【化３９７】
2021527660.tif 000403
【１１７１】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体２００）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．２３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５６６．３。
【１１７２】
実施例１３２
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１７３】
【化３９８】
2021527660.tif 000404
【１１７４】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体２００）を用い、実施例１の合成について記載した通りに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８２．２。
【１１７５】
実施例１３３
５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【１１７６】
【化３９９】
2021527660.tif 000405
【１１７７】
エチル５−シアノ−２−エチル−１−（２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート及び（１ｓ，４ｓ）−１−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、エチル５−クロロ−１−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体２０４）及び（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（中間体１３）を用いて、実施例１の合成について記載した通り、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．３７（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１６（ｍ，６Ｈ），１．１６−１．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値６００．８。
【１１７８】
インビトロでの生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの作用を測定することによってリガンドの結合親和性を推定する蛍光に基づいたアッセイである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．及びＳａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ。Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９−４０、及びＭａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．及びＴｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４４，５２５８−６６）。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（ＫＤ）による理論的な解釈に基づく厳密なものである。
【１１７９】
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験では、温度を低速で上昇させたときの、タンパク質の安定性をモニターするが、その際、平衡結合するリガンドにより、アンフォールディング変性温度（Ｔｍ）の中点がより高温にシフトする。ΔＴｍとして記載する、融点のシフトは、リガンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の効力は、一定の化合物濃度でのΔＴｍ値の、又は用量反応曲線から推定されるＫＤ値のいずれかのランク付けとして比較することもできる。
【１１８０】
ＲＯＲγｔ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイの構築
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用するＲＯＲγｔ構築物について、ヌクレオチド配列は、ヒトＲＯＲγｔの転写物変異体２（ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列に基づいていた。ｐＥＴ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ社製、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を改変したｐＨＩＳ１ベクターに、野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０−１６３５（配列番号２）をクローニングした。ｐＨＩＳ１ベクターは、Ｎ末端にインフレームでＨｉｓ−ｔａｇを有し、クローニングした挿入配列の上流にＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ、配列番号３）を有する。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒ（登録商標）アッセイに使用したＲＯＲγｔコンストラクトのアミノ酸配列を配列番号４として示す。
【１１８１】
３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．を買収したＪａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．の所有している装置を使用して、ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）試験を実施した。１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を蛍光染料として使用した。タンパク質及び化合物の溶液を３８４ウェルポリプロピレン製黒色ＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ社製）に分注し、シリコーン油（１μＬ、Ｆｌｕｋａ社製、ＤＣ２００タイプ）を積層し、蒸発を防いだ。
【１１８２】
バーコードを付与したアッセイプレートを、自動装置を用いて、一定温度に制御したＰＣＲタイプのサーマルブロックに搭載し、次に、全ての実験において、通常１℃／分のランプ速度で加熱した。蛍光は、紫外線（浜松ホトニクスＬＣ６）の連続照射で計測され、光ファイバーを介して供給し、バンドパスフィルタ（３８０〜４００ｎｍ；＞６  ＯＤカットオフ）を通してフィルタされた。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光は、５００±２５ｎｍ検出用フィルタを設置したＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ，Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、３８４ウェル全てを同時に、かつ独立に読み取りした。各温度でイメージを収集し、アッセイプレートの所定の領域における、温度に対するピクセル強度の合計を記録した。参照ウェルには、化合物を添加せずにＲＯＲγｔを添加した。アッセイ条件は以下の通りとした：
０．０６５ｍｇ／ｍＬ  ＲＯＲγｔ
６０μＭ  １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．０）
１０ｍＭ  ＮａＣｌ
２．５ｍＭ  ＧＳＨ
０．００２％  Ｔｗｅｅｎ−２０
【１１８３】
対象化合物をｐｒｅ−ｄｏｓｅｄ  ｍｏｔｈｅｒ  ｐｌａｔｅ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ社製）に配置した。このとき、化合物は、１０ｍＭの高濃度から開始し、一連の１２カラムにわたって１００％  ＤＭＳＯにより１：２で連続希釈した（カラム１２は、化合物を含有せず、ＤＭＳＯを含有する参照ウェルとした）。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄキャピラリー液体処理装置（Ｄｉｇｉｌａｂ社製）を用いて、アッセイプレートに直接、自動操作により化合物を分注した（１ｘ＝４６ｎＬ）。化合物を分注した後、タンパク質及び色素を含むバッファーを添加して最終アッセイ量を３μＬとし、続いて１μＬのシリコーン油を添加した。
【１１８４】
結合親和性は、次のタンパク質のアンフォールディングに関する熱力学的パラメータを用い、既報の通りに評価した（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）  Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４４，５２５８−６６）。
参照ＲＯＲγｔ  Ｔｍ：４７．８℃
ΔＨ（Ｔｍ）＝１１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣｐ（Ｔｍ）＝３ｋｃａｌ／ｍｏｌ
【１１８５】
細胞ベースの生物学的データ
ＲＯＲγｔ（ヒト全長型）レポーターアッセイ：
２つの類似するレポーターアッセイプロトコル（以下に示す）を用いて、全長ヒトＲＯＲγｔにより誘導される転写活性化に対する、ＲＯＲγｔ調節化合物の機能的活性を試験した。この２つはいずれも、同様のデータを提供し、交換可能に使用することができる。
【１１８６】
条件Ａ
このアッセイで使用する細胞に、３種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフェクトした。ＣＭＶプロモーター（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ２１１３４２番）制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミドと、ＧＡＬ４プロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２２６１番）を発現する２種類のレポータープラスミドである。ヒトＲＯＲγｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩ受託番号：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１６３５を用いた。９６ウェルプレートに入れたＤＭＥＭ培地（１０％  ＦＢＳ）に、１ウェルあたり３５０００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベート後、１７０．５ｎｇの総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェルあたり、５０ｎｇのｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ＋２０  ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶ  レポーター＋１００ｎｇのＣａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製＃６３０４４０）］を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ１．３％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を５０μＬのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により１０〜１５分溶解し、続いて５０μＬのＤｕａｌ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で、室温で１０分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、５０μＬのＳｔｏｐ及びＧｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯの対照と比較して阻害率を算出した。
【１１８７】
条件Ｂ
このアッセイで使用する細胞に、３種類の異なるプラスミドを一時的に同時トランスフェクトした。ＣＭＶプロモーター（ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ２１１３４２番）制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現するプラスミドと、ＧＡＬ４プロモーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ２×ＧＡＬ４）制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びＣＭＶプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２２６１番）を発現する２種類のレポータープラスミドである。ヒトＲＯＲｔの完全長のコード配列、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２−１６３５を用いた。３８４ウェルプレートに入れたＤＭＥＭ培地（１０％  ＦＢＳ）に、１ウェルあたり８７５０個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。１８〜２２時間インキュベート後、４２．６ｎｇの総ＤＮＡ／ウェルでＰＥＩ溶液［ウェルあたり、１２．５  ｎｇのｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲ、５ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター、及び０．１２５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶレポーター２５ｎｇのＣａｒｒｉｅｒ  ＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製＃６３０４４０）］を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の４〜６時間後、細胞を、ＦＢＳ１．３％及びＤＭＳＯ  ０．１％（最終濃度）を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）インキュベートした後、培地を除去し、細胞を２０μＬのＧｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により１０〜１５分溶解し、続いて２０μＬのＤｕａｌ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で、室温で１０分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、２０μＬのＳｔｏｐ及びＧｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーを用いて測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、ＤＭＳＯのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりＩＣ５０を求め、ＤＭＳＯの対照と比較して阻害率を算出した。
【１１８８】
ヒトＴｈ１７アッセイ
ヒトＴｈ１７アッセイでは、Ｔｈ１７の分化に望ましい条件下、ＲＯＲγｔ制御化合物がＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＬ−１７産生に対して及ぼす影響を試験する。ＣＤ４＋  Ｔ細胞単離キットＩＩを使用し、製造元（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社）の使用説明書に従い、健常なドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から全ＣＤ４＋  Ｔ細胞を単離した。１０％のウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸塩、及びβ−メルカプトエタノールを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地中に細胞を再懸濁し、１ウェルあたり１．５ｘ１０５／１００μＬで９６ウェルプレートに添加した。ＤＭＳＯの最終濃度を０．２％として、ＤＭＳＯ中、滴定濃度の５０μＬの化合物を、各ウェルに添加した。細胞を１時間インキュベートした後、５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに加えた。分化培地中の抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）の最終濃度は以下の通りとした：３×１０６／ｍＬの抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社製）を用いて調製）、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ、及び２０Ｕ／ｍＬのＩＬ２。細胞を３７℃及び５％  ＣＯ２で３日間培養した。上清を回収し、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｌａｔｅを用い、製造元（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社）の使用説明書に従い、培地中に蓄積したＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してプレートを読み取り、標準曲線からＩＬ−１７濃度を推定した。ＧｒａｐｈＰａｄによりＩＣ５０を求めた。
【１１８９】
【表２−１】
2021527660.tif 000406
【１１９０】
【表２−２】
2021527660.tif 000407
【１１９１】
【表２−３】
2021527660.tif 000408
ＮＤ：値は決定されていない。＊３μＭの化合物濃度での％阻害を示し、＊＊２μＭの化合物濃度での％阻害を示し、＊＊＊１μＭの化合物濃度での％阻害を示し、＊＊＊＊０．６７μＭの化合物濃度での％阻害を示し、＊＊＊＊＊０．３３μＭの化合物濃度での％阻害を示し、
＊＊＊＊＊＊０．２２μＭの化合物濃度での％阻害を示し、＊＊＊＊＊＊＊０．０７μＭの化合物濃度での％阻害を示す。
【１１９２】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
【１１９３】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2021527660000001.app
【国際調査報告】
2021527660.tif 000434
2021527660.tif 000435