(57)【要約】本発明は、コクシジウム感染症および鉄欠乏症の同時治療に使用するための、トルトラズリルなどのトリアジノンと多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物とを、親水−親油バランス（ＨＬＢ）値が１０以上である特別に選択された界面活性剤とともに含有する、製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ヒト動物のコクシジウム感染症と鉄欠乏症との同時治療に使用するための製剤であって、前記製剤はトルトラズリルまたはジクラズリル、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物および１０以上のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの界面活性剤を含む、製剤。
【請求項２】
（ａ）３．５％トルトラズリル、１７．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、１０％ジエチレングリコールモノエチルエーテル、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、および１００％になるように加えた水からなる製剤、
（ｂ）３．５％トルトラズリル、１９．４％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、および１００％になるように加えた水からなる製剤、
（ｃ）３．５％トルトラズリル、１９．３％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％プロピレングリコールモノラウレート、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤、
（ｄ）３．５％トルトラズリル、１９．４％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、および１００％になるように加えた水からなる製剤、
からなるリストから選択される製剤を除く、請求項１に記載の使用のための製剤。
【請求項３】
（ａ）４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シリコンエマルジョン、１．５％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤、
（ｂ）４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．１％ドキュセートナトリウム、５％ジエチレングリコールモノエチルエーテル、０．１％シリコンエマルジョン、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤、
（ｃ）４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．２％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、１％ポビドン、０．５％塩化ナトリウムおよび１００％になるように加えた水からなる製剤、
（ｄ）４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．２％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、１％ポビドン、１％塩化ナトリウムおよび１００％になるように加えた水からなる製剤、
（ｅ）４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、１％ポビドン、１％塩化ナトリウムおよび１００％になるように加えた水からなる製剤、
（ｆ）２．９％トルトラズリル、１８．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％コロイド状）二酸化ケイ素、１％ポビドン、１％塩化ナトリウムおよび１００％になるように加えた水からなる製剤、
からなるリストから選択される製剤を除く、請求項１に記載の使用のための製剤。
【請求項４】
（ａ）２．９％トルトラズリル、１８．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、０．１％コポリマー１５ポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１．５％塩化ナトリウムおよび水からなる製剤、
（ｂ）４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１．５％塩化ナトリウムおよび水からなる製剤、および
（ｃ）４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、１％塩化ナトリウム、１％ポリビニルピロリドン、０．６％フェノール、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンおよび水からなる製剤、
からなるリストから選択される製剤を除く、請求項１に記載の使用のための製剤。
【請求項５】
請求項２から４に記載のリストから選択された製剤を除く、請求項１に記載の使用のための製剤。
【請求項６】
トルトラズリルが使用される場合、コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油または界面活性剤としてのドキュセートナトリウムを含む製剤を除く、請求項１に記載の使用のための製剤。
【請求項７】
１０以上のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの前記界面活性剤は、ドキュセートナトリウム、ポリソルベート、コポリマーポリオキシル３５−水素化ヒマシ油、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８およびビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ＨＬＢ  １３．２）のリストから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
【請求項８】
１０以上のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの前記界面活性剤は、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０のリストから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
【請求項９】
ＨＬＢ値が１０以上である少なくとも２つの界面活性剤は、前記製剤中に存在する、請求項８に記載の使用のための製剤。
【請求項１０】
少なくとも２つの界面活性剤がポリソルベート２０およびポリソルベート８０である、請求項９に記載の使用のための製剤。
【請求項１１】
前記使用される製剤は、懸濁液である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
【請求項１２】
前記使用は、経口適用で行われる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
【請求項１３】
前記使用は、非経口適用で行われる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための製剤。
【請求項１４】
前記使用は、注射適用で行われる、請求項１３に記載の使用のための製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コクシジウム感染症および鉄欠乏症の同時治療に使用するための、トルトラズリルなどのトリアジノンおよび多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物を特別に選択された界面活性剤と共に含む、製剤に関する。
【０００２】
経済的に成功した食肉生産事業は、現在、高度に集約された飼育、つまり繁殖目的を最適化するために特別に選択された多数の動物を飼育することによって特徴づけられている。これらの農場は、例えば、大量の機械の使用、栄養補助食品のさらなる給餌、および可能な限り少ないスタッフの関与によって特徴づけられている。仔ブタ飼育場の場合、これは、仔ブタの同腹仔数を多くするために飼育されている多数の雌ブタを、適切な大きさのブタ舎で飼育することを意味する。飼料の最適化と飼育過程での適切な選択により、仔ブタの急速成長を可能にする。
【０００３】
この種の動物飼育は、しばしば特定の典型的な病気や欠乏症の増加の原因となる。特に集約的に飼育されているブタが非常に影響を受けやすいストレスに加えて、そのような現象はとりわけ若いブタでは原生動物感染症（コクシジウム症）および貧血状態であり、これらは両方とも、薬物の予防的使用によって事前に制御されなければならない。
【０００４】
コクシジウム症は、動物に頻繁に発生する寄生虫感染症である。例えば、アイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）、イソスポーラ属（Ｉｓｏｓｐｏｒａ）、ネオスポラ属（Ｎｅｏｓｐｏｒａ）、サルコスポリディア属（Ｓａｒｃｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、およびトキソプラズマ属（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）の原生動物は、世界中でコクシジウム症を引き起こしている。経済的に重要なコクシジウム症の例は、イソスポーラ属のコクシジウムによるブタの感染症、またはアイメリア属のコクシジウムによるウシの感染症である。イソスポーラ・スイス（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｕｉｓ）の感染は、仔ブタの下痢の原因として近年認識され、集中的に研究されている。原則として、感染は、環境から仔ブタへ、または仔ブタから仔ブタへ、オーシストを介して進行し、オーシストは、それぞれの場合においてそれぞれ２つのスポロゾイトを有する２つのスポロシストを含有する。寄生段階は、小腸絨毛の上皮細胞で増殖する。この病気の臨床像には、絨毛の萎縮を伴う腸上皮細胞の壊死、炎症性破壊が含まれ、その結果、吸収と消化が損なわれる。急性疾患の特徴は、液状の、白っぽい色から黄色の下痢であり、これは主に生後２〜３週目に発生する。感染した仔ブタの体重増加が減少する。今日までこの病気の治療とセラピーは不十分である。
【０００５】
抗生物質は効果がなく、スルホンアミドはコクシジウム症の治療に承認されているが、その効果は疑わしく、いずれにせよ頻繁な繰り返し投与は実践には不適である。他の可能な治療法は疑わしく、たとえば、モネンシン、アンプロリウム、フラゾリドンの投与は、実験的に感染させた仔ブタの病気の予防に成功していない。より最近の研究では、イソスポーラ・スイス（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｕｉｓ）は、良好な衛生状態にもかかわらず、ある農場の全同腹仔の最大９２％で確認されている。このタイプの病気は、ブタだけでなく、他の多くの動物種、たとえば家禽飼育、仔ウシ、仔ヒツジ、または小動物（ウサギ）でも発生する。
【０００６】
欠乏症の例は、新生仔ブタの鉄欠乏症である。生後数日間の急速な成長のために、体に貯蔵された鉄は急速に枯渇し、外部の供給源によって補填されなければならない。哺乳ブタの数が多いために、雌ブタの乳を摂取することによってでは、十分にこの代用を行うことができない。さらに、動物がコンクリートまたはプラスチックで飼育されている場合、仔ブタは地面を掘り返して鉄化合物を吸収することもできない。仔ブタは貧血となる。
【０００７】
血液のヘモグロビン含有量が８０ｇ／Ｌ未満に低下すると、臨床的に重大な貧血状態が現れる。ＮＲＣ推奨（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ，Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｎｏ．６，Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｓｗｉｎｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，１９７９）は、仔ブタが健康に成長し貧血の兆候を示さない最小ヘモグロビン値として９０ｇ／Ｌを指定している。しかしながら、体重減少や発育阻害などの顕著な症状は、血液のヘモグロビン含有量が８０ｇ／Ｌ未満の値に低下した場合にのみ観察される。鉄の供給に関する他の指標は、ヘマトクリット値および単位体積あたりの赤血球数である。重度の鉄欠乏性貧血もまた、幼年のブタの死につながる。
【０００８】
上記の病気や欠陥を制御するための調剤は、すでに利用可能である。
【０００９】
コクシジウム症は、トリアジノン群の有効成分を投与することでうまくコントロールすることが可能である。この目的のために、トリアジンジオン（代表的な例は有効成分クラズリル、ジクラズリル、レトラズリル）と、有効成分トルトラズリル、トルトラズリルスルホキシドおよびポナズリルを含むトリアジントリオンとを区別する。トリアジン、特にトルトラズリル、ポンザズリルまたはジクラズリル、およびコクシジウムに対するそれらの活性は、一連の刊行物から公知であり、とりわけ、独国特許出願公開第２７１８７９９号明細書（ＤＥ−Ａ  ２７  １８  ７９９）および独国特許出願公開第２４１３７２２号明細書（ＤＥ−Ａ  ２４  １３７  ２２）を参照されたい。
【００１０】
国際公開第９９／６２５１９号（ＷＯ９９／６２５１９）は、トルトラズリルスルホン（ポナズリル）の半固体水性調製物を開示している。特にトルトラズリルは、ブタのコクシジウム症（例えばイソスポーラ・スイス（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｕｉｓ））の治療に適していることも知られている。
【００１１】
コクシジウム症の治療における市場において最も重要な製品は、飼料への混合物用のジクラズリル（２，６−ジクロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンアセトニトリル；ＣＡＳ  Ｎｏ．１０１８３１−３７−２）およびトルトラズリル（１−メチル−３−［３−メチル−４−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェノキシ］フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリオン；ＣＡＳ番号６９００４−０３−１）である。
【００１２】
トルトラズリルは、例えば、家禽用の飲料水製剤として、およびとりわけ哺乳ブタ用の治療用の経口懸濁液製剤としていくつかの市販品として入手可能である。仔ブタには、生後３〜５日に２０ｍｇ／ｋｇ体重を投与することが推奨される。
【００１３】
コクシジウム症の治療のための活性物質を鉄化合物と組み合わせるという一般的な概念も既知である。
【００１４】
最良の例として、欧州特許出願公開第２１６４４９６号明細書（ＥＰ  ２  １６４  ４９６  Ａ１）は、コクシジウム感染症と鉄欠乏症との同時治療における使用のためのトルトラズリルなどのトリアジノンおよび多核鉄（ＩＩＩ）錯体化合物を含有する製剤を開示し、そのような製剤の組み合わせによる仔ブタ治療の体重増加の臨床的目標に関するこれら２つの化合物の相乗効果を示している。
【００１５】
欧州特許出願公開第２１６４４９６号明細書（ＥＰ  ２  １６４  ４９６  Ａ１）は、トリアジノンと前述の多核鉄（ＩＩＩ）錯体化合物とを中心に構築され得る製剤を発見するのは容易ではないことも示している。
【００１６】
欧州特許出願公開第２１６４４９６号明細書（ＥＰ  ２  １６４  ４９６  Ａ１）に見られる正の相関は、国際公開第２０１４／０８６９５８号（ＷＯ  ２０１４／０８６９５８Ａ１）および国際公開第２０１４／０８６９５９号（ＷＯ  ２０１４／０８６９５９Ａ１）の開示における注射用途に用いられている。
【００１７】
上記の欧州特許出願公開第２１６４４９６号明細書（ＥＰ  ２  １６４  ４９６  Ａ１）、国際公開第２０１４／０８６９５８号（ＷＯ  ２０１４／０８６９５８Ａ１）および国際公開第２０１４／０８６９５９号（ＷＯ  ２０１４／０８６９５９Ａ１）はすべて、とりわけポリ−β−ＦｅＯ（ＯＨ）タイプの鉄（ＩＩＩ）を錯体結合ポリマー炭水化物化合物とともに使用する。欧州特許出願公開第２１６４４９６号明細書（ＥＰ  ２  １６４  ４９６  Ａ１）において、このような多核鉄（ＩＩＩ）錯体化合物をトリアジン化合物と組み合わせる状況では多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物を優先する必要があることが示された。
【００１８】
商業的重要性は、独占的ではないが、主に鉄（ＩＩＩ）デキストラン（ＣＡＳ  Ｎｏ．９００４−６６−４）、水酸化鉄（ＩＩＩ）ポリマルトース（水酸化鉄（ＩＩＩ）デキストラン；ＣＡＳ  Ｎｏ．５３８５８−８６−９）、鉄（ＩＩＩ）スクロース（鉄（ＩＩＩ）スクロース、鉄（ＩＩＩ）「糖」ＣＡＳ  Ｎｏ．８０４７−６７−４）およびスクロース溶液中のグルコン酸ナトリウム／鉄（ＩＩＩ）錯体（ＣＡＳ  Ｎｏ．３４０８９−８１−１）により得られる。
【００１９】
文献は、これらの化合物の異なる名前を明らかにしている。この文脈において、グレプトフェロン、鉄（ＩＩＩ）デキストラン、鉄（ＩＩＩ）ポリマルトース、鉄（ＩＩＩ）デキストリン、鉄（ＩＩＩ）スクロース、グルコン酸鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）糖などの化合物は、鉄（３＋）イオンと水酸化物イオン（ＯＨ−）、水基（Ｈ２Ｏ）、および酸素（Ｏ）との錯体を意味し、これらの錯体はオリゴマーまたはポリマーの形で存在し、それらの配位球において、上記のオリゴマーおよびポリマー炭水化物化合物の１つ以上との錯体の形で関連していると理解される。
【００２０】
これが、これらの化合物が水酸化鉄（ＩＩＩ）多糖またはオキシ−ヒドロキシ鉄（ＩＩＩ）多糖とも呼ばれる理由であり、ここで、多糖は上記のオリゴマーおよびポリマー炭水化物化合物またはそれらの誘導体、または一般的にオリゴマーまたはポリマー炭水化物の群からの化合物を表す。
【００２１】
このタイプの多核鉄（ＩＩＩ）錯体は、例えば、（Ｄ．Ｓ．Ｋｕｄａｓｈｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−ｂｏｕｎｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅａｒ  Ｏｘｙｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ”，  Ｊ．  Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９８（２００４）１７５７−１７６９、同様にＩ．Ｅｒｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｒｏｎ（ＩＩＩ）  Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ−Ｄｅｘｔｒｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ”Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  ３４（ＩＩ）（１９８４）１５５５−１５５９；Ｆ．  Ｆｕｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｒｏｎ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｈｙｐｅｒｆｉｎｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  １３６  （２００１）  ７３−９５；Ｅ．  Ｌｏｎｄｏｎ  “Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｏｒｍｕｌａ  ａｎｄ  Ｐｒｏｐｏｓｅｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｒｏｎ−Ｄｅｘｔｒａｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ，ＩＭＦＥＲＯＮ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ９３  （２００４）１８３８−１８４６およびＡ．  Ｊｏｈｎ  “Ｎｅｕｅ  Ｍｏ：ｇｌｉｃｈｋｅｉｔｅｎ  ｄｅｒ  Ｅｉｓｅｎｖｅｒｓｏｒｇｕｎｇ  ｎｅｕｇｅｂｏｒｅｎｅｒ  Ｆｅｒｋｅｌ  ｕｎｔｅｒ  Ｂｅａｃｈｔｕｎｇ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｃｈｅｒ  Ａｓｐｅｋｔｅ”［Ｎｏｖｅｌ  ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｐｐｌｙｉｎｇ  ｉｒｏｎ  ｔｏ  ｎｅｗ  ｂｏｒｎ  ｐｉｇｌｅｔｓ，ｔａｋｉｎｇ  ａｃｃｏｕｎｔ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ］，Ｔｒａ：ｃｈｔｉｇｋｅｉｔ  ｕｎｄ  Ｇｅｂｕｒｔ  ｂｅｉｍ  Ｓｃｈｗｅｉｎ  ［Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ａｎｄ  ｂｉｒｔｈ  ｉｎ  ｐｉｇｓ］：８ｔｈ  Ｂｅｒｎｂｕｒｇｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，Ｂｅｒｎｂｕｒｇ（２００２）８９−９４）に記載されている。
【００２２】
多くの場合、これらの化合物の組成は定量的に記載されておらず、調製物の種類によっては化合物内でも異なり得るため、これらの多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物は当業者に既知である化合物の上記の種類のすべての錯体を意味すると理解される。
【００２３】
これらの鉄化合物は、人間医学および獣医学の注射用製剤の製造においてほぼ独占的に使用されている。獣医学では、さらに経口投与用の少量製剤も使用されている。
【００２４】
欧州特許出願公開第２１６４４９６号明細書（ＥＰ  ２  １６４  ４９６  Ａ１）により最初に開示されたトリアジン化合物を多核鉄（ＩＩＩ）錯体化合物と組み合わせるという利点に加えて、コクシジウム症と鉄欠乏症との同時治療に使用する製剤の有効性と有用性にさらに影響を与え得る他の潜在的なパラメータが存在する。
【００２５】
例として、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）は、泡の形成がどの配合物にとっても明らかに望ましくない特徴であることを開示している。それゆえ、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）は、泡の過度の形成を回避するために、トリアジン、鉄錯体、および特に低いＨＬＢ値を有する１つ以上の界面活性剤を含む水性懸濁液を使用すべきであると教示している。
【００２６】
国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）は、他の界面活性剤がそれぞれの製剤に添加され得る低ＨＬＢ値の界面活性剤と組み合わせて使用され得ることを明記しているが、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）は、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）による泡の形成を減少させるものよりも高いＨＬＢ値を有するもの以外、当該の他の界面活性剤に関する理由や閾値を開示していない。
【００２７】
国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の開示による高ＨＬＢ界面活性剤は、ＨＬＢが８を超える任意の界面活性剤であり、一方で泡形成を阻害するのに有利であることが見出された界面活性剤は、ＨＬＢが最大８である界面活性剤である。
【００２８】
結論として、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の界面活性剤は、泡の形成を阻害するのに有益でありＨＬＢが８以下であるものと、存在してもしなくてもよいそのような特性を持たないものとに分けられる。
【００２９】
国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）に記載されている、高いＨＬＢを有し、それにより泡の形成を阻害する効果に寄与しない界面活性剤は、ポリエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、セトリミド、リン脂質、または塩化セチルピリジニウムである。
【００３０】
しかしながら、主張されている高いＨＬＢ値の界面活性剤のそのようなリストは、実際にそれ自体でそのような高いＨＬＢ値を有するであろう実際の界面活性剤を導き出すのに十分なほど具体的ではない。例として、上記で言及および開示されたポリオキシエチレン含有化合物のいずれも、そのようなものが十分に長いポリオキシエチレン部分を有し、より親水性にし、したがってより高いＨＬＢ値をもたらす場合に、高いＨＬＢ値を有するという制限に適合するだけである。
【００３１】
さらに、開示されたリン脂質は通常、計算可能なＨＬＢ値さえ有しておらず、そうであれば、通常は１０を大幅に下回る。これは、レシチン（リン脂質である）が国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）において低ＨＬＢおよび高ＨＬＢ値の界面活性剤の両方として言及されている理由でもある。
【００３２】
潜在的な高ＨＬＢ界面活性剤のこれらの構造類から、２つの特定の要素のみが後の例に見られ、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の製剤を具体的に開示している。
【００３３】
これらは、コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油およびドキュセートナトリウムとして指定されているポリエチレンヒマシ油誘導体である。国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）は、異なる時点での泡形成への影響を示す明示的な１４の個別の製剤と、泡形成の回避への影響に関して指定されていない別の３つの明示的な製剤と、を開示している（１８ページ、１３〜２２行目）。
【００３４】
１４の例示された製剤に関して、実施例４、５、７および８は、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（ＣＡＳ  ６１７９１−１２−６）として販売されている高ＨＬＢ界面活性剤としての界面活性剤コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油を含み、実施例９から１４は、界面活性剤としてドキュセートナトリウムを含む。
【００３５】
泡の形成について試験されていない、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の１８ページに具体的に記載されている製剤に関して、最初の２つはコポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油を含み、第３の製剤はドキュセートナトリウムを含むことが開示されている。
【００３６】
米国特許出願公開第２０１４／０１２７３２０号明細書（ＵＳ  ２０１４／０１２７３２０  Ａ１）によると、ドキュセートナトリウムのＨＬＢは約１０であるが、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬのサプライヤーデータによると、ＨＬＢは１２〜１４である。
【００３７】
ドキュセートナトリウムを含む国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の実施例９から１４を考慮すると、それらのいずれも泡形成を阻害する原因となると主張されている８以下のＨＬＢ値を有する界面活性剤を含まないので、それらは比較例であることは明らかである。
【００３８】
これは、実施例９から１４のすべての製剤が過剰な泡の形成を示す（少なくともｔ＝０分で）という事実によって証明されている。
【００３９】
実施例４、５、７および８を考慮すると、これらの製剤は、ＳＰＡＮ  ８０（ＣＡＳ  １３３８−４３−８）としても知られる約４．６のＨＬＢ（実施例４、５および８）を有するソルビタンモノオレエート、または意図的な泡の防止に準拠した約４．３〜４．５（実施例７）のＨＬＢ値を有するプロピレングリコールモノラウレート（ＣＡＳ２７１９４−７４−７）のいずれかを含む。
【００４０】
ソルビタンモノオレエートまたはプロピレングリコールモノラウレートのいずれかを、それぞれ約４．６または４．３〜４．５のＨＬＢ値を有する界面活性剤として添加することによる泡形成の抑制の意図的効果を除いて、ＨＬＢが１２〜１４であるコポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油のさらなる添加に起因し得るまたは起因するであろう効果については言及されていない。
【００４１】
国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）により好ましいと考えられると主張されている別の低ＨＬＢ界面活性剤はシメチコンエマルジョンであるが、当該シメチコンエマルジョンは、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）においてそれに指定され得るＨＬＢ値を取得するのに十分に特定されていない。国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の開示はまた、当該シメチコンエマルジョンが、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）についての低ＨＬＢ界面活性剤の定義に実際に該当すると見なされるかどうかも不明であるが、シメチコンエマルジョンの添加が泡の形成を避けるのに有益であることは、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）から明確に教示されている。
【００４２】
シメチコンは、それ自体、α−（トリメチルシリル）−ω−メチルポリ［オキシ（ジメチルシリレン）］と二酸化ケイ素との（少なくともＷＯ  ２０１４／０８６９６０  Ａ１に関しては）これら２つの化合物の不特定の比率を有する混合物であり、開示されているエマルジョンもまた、より具体的には開示されていない。
【００４３】
α−（トリメチルシリル）−ω−メチルポリ［オキシ（ジメチルシリレン）］と二酸化ケイ素との混合物の溶媒または分散剤が当該エマルジョンを形成するという示唆はなく、そのようなエマルジョンへの任意のさらなる添加剤がエマルジョンのままであるという示唆もない。これは、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）に準拠した製剤中に当該シメチコンエマルジョンを有することの有益な効果が、二酸化ケイ素またはα−（トリメチルシリル）−ω−メチルポリ［オキシ（ジメチルシリレン）］自体よりも、エマルジョンを安定化するために必要な未知の界面活性剤に由来することを意味する。
【００４４】
したがって、特に実施例９から１４を考慮すると、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）に開示されている製剤へのシメチコン（エマルジョン）の添加が好ましいという意味は依然として不明である。
【００４５】
ＨＬＢ値が８を超える界面活性剤をも含む、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）に開示されている特定の製剤は、より具体的には、以下に記載されているものである。
【００４６】
実施例４は、３．５％トルトラズリル、１７．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、１０％ジエチレングリコールモノエチルエーテル、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００４７】
実施例５は、３．５％トルトラズリル、１９．４％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００４８】
実施例７は、３．５％トルトラズリル、１９．３％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％プロピレングリコールモノラウレート、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００４９】
実施例８は、３．５％トルトラズリル、１９．４％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％プロピレングリコールモノラウレート、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００５０】
実施例９は、４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シリコンエマルジョン、１．５％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００５１】
実施例１０は、４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．１％ドキュセートナトリウム、５％ジエチレングリコールモノエチルエーテル、０．１％シリコンエマルジョン、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００５２】
実施例１１は、４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．２％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、１％ポビドン、０．５％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００５３】
実施例１２は、４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．２％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、１％ポビドン、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００５４】
実施例１３は、４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ３０％、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、１％ポビドン、１％塩化ナトリウムおよび１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００５５】
実施例１４は、２．９％トルトラズリル、１８．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．６％フェノール、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンＵＳＰ  ３０％、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、１％ポビドン、１％塩化ナトリウム、および１００％になるように加えた水からなる製剤を記載している。
【００５６】
国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の１８ページに記載されている３つの明示的に記載されている製剤は、２．９％トルトラズリル、１８．８％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、０．１％コポリマー１５ポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１．５％塩化ナトリウムおよび水、または４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、０．３％ソルビタンモノオレエート、０．１％コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油、１．５％塩化ナトリウムおよび水、または４．２％トルトラズリル、１３．５％鉄（グレプトフェロンとして）、１％塩化ナトリウム、１％ポリビニルピロリドン、０．６％フェノール、０．５％コロイド状二酸化ケイ素、０．１％ドキュセートナトリウム、０．１％シメチコンエマルジョンおよび水からなる。
【００５７】
国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）は、記載されている製剤のいずれかがコクシジウム症に対する動物の治療に適していることを一般的に開示しているが、コクシジウム症と貧血との同時治療が推進されていることを開示しておらず、実施例４、５、７、８、９〜１４および１８ページに記載されているその同時治療用途に特に適し得る特定の製剤に関しても、さらに開示していない。
【００５８】
上記の先行技術とは別に、コクシジウム症および貧血のための適切な同時治療オプションを提供するという目的に関連するいくつかの問題が取り組まれてきた。
【００５９】
より具体的には、トリアジノン化合物と鉄錯体化合物との間の相乗効果をもたらす問題は、欧州特許出願公開第２１６４４９６号明細書（ＥＰ２１６４４９６Ａ１）で発見され、対処されており、泡形成の問題は、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）で発見され、８未満のＨＬＢ値を有するトリアジノンと鉄錯体化合物との組み合わせに界面活性剤を添加することによって、対処されている。
【００６０】
それとは別に、驚くべきことに、欧州特許出願公開第２１６４４９６号明細書（ＥＰ２１６４４９６Ａ１）に見られる有利な効果は、特定のトリアジノン化合物と特定の鉄（ＩＩＩ）錯体化合物との間の相乗効果を促進する適切な界面活性剤を選択することによってさらに改善され得ることがわかった。
【００６１】
したがって、本発明の第１の態様では、非ヒト動物におけるコクシジウム感染症および鉄欠乏症の同時治療に使用するための製剤が提供され、製剤は、トルトラズリルまたはジクラズリル、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物、および１０以上のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの界面活性剤を含む。
【００６２】
上記の先行技術の参考文献のいずれも、１０以上のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの界面活性剤の添加が、そのような製剤の任意の活性物質の効力に有益であり得ることを示していない。
【００６３】
前述の貧血およびコクシジウム症の治療を単一の治療に組み合わせることが有利である。それは動物へのストレスを和らげ、動物福祉を改善し、商業農場での取り扱いの労力と人員の投入を減らし、経済的な利点を提供する。最終的に、欧州特許出願公開第２１６４４９６号明細書（ＥＰ２１６４４９６Ａ１）によって最初に証明されたように、そのような組み合わせは治療された動物の体重増加の改善をもたらす。
【００６４】
活性物質およびその代謝産物への動物および環境の曝露の低減が達成できる場合、すなわち、効力を失うことなく用量を低減することによって、本発明に従ってさらに改善することができる場合、さらに有利である。
【００６５】
本発明の第２の態様では、非ヒト動物におけるコクシジウム感染症および鉄欠乏症の同時治療に使用するための製剤が提供される。製剤は、トルトラズリルまたはジクラズリル、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物、およびＨＬＢ値が１０以上の少なくとも１つの界面活性剤を含み、但し、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の実施例４、５、７および８に開示されている製剤を除く。
【００６６】
本発明の該第２の態様において、非ヒト動物におけるコクシジウム感染症および鉄欠乏症の同時治療に使用するための製剤、トルトラズリルまたはジクラズリル、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物および１０以上のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの界面活性剤を含む製剤（但し、トルトラズリルを使用する場合、界面活性剤としてコポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油を含む製剤を除く）が好ましい。
【００６７】
本発明の第３の態様では、非ヒト動物におけるコクシジウム感染症および鉄欠乏症の同時治療に使用するための製剤が提供され、製剤は、トルトラズリルまたはジクラズリル、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物、および１０以上のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの界面活性剤を含み、但し、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の実施例９〜１４に開示されている製剤を除く。
【００６８】
本発明の前記第３の態様において、非ヒト動物におけるコクシジウム感染症および鉄欠乏症の同時治療に使用するための製剤、トルトラズリルまたはジクラズリル、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物、および１０以上のＨＬＢ値の少なくとも１つの界面活性剤を含む製剤（但し、トルトラズリルを使用する場合、界面活性剤としてドキュセートナトリウムを含む製剤を除く）が好ましい。
【００６９】
本発明の第４の態様では、非ヒト動物におけるコクシジウム感染症および鉄欠乏症の同時治療に使用するための製剤が提供され、製剤は、トルトラズリルまたはジクラズリル、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物、および１０以上のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの界面活性剤を含み、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の実施例４、５、７、８、９〜１４に開示されている製剤、および国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）の１８ページに記載されている製剤からなる製剤を除く。
【００７０】
上記で概説したように、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）に開示されているそれによって除外された製剤は、１０以上のＨＬＢ値の界面活性剤を不所望に含むが、実際には、８未満のＨＬＢ値を有する界面活性剤によって泡形成の抑制を達成することが望まれている。
【００７１】
本発明の上記の態様のいずれかにおいて、非ヒト動物におけるコクシジウム感染症および鉄欠乏の同時治療に使用するための製剤、トルトラズリルまたはジクラズリル、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物および少なくとも１０以上のＨＬＢ値が１つの界面活性剤を含む製剤（但し５％トルトラズリル、Ｆｅ（ＩＩＩ）デキストランの形の２２．８％鉄、０．２％プロピオン酸ナトリウム、０．２％安息香酸ナトリウム、０．２５％ドキュセートナトリウム、０．０５％シメチコンエマルジョンＵＳＰ  ３０％、１０．５％プロピレングリコール、１．０３％クエン酸、０．１５％ベントナイトおよび１００％になるように加えられた水からなる製剤を除く）が好ましい。
【００７２】
しかしながら、本発明の文脈において、１０以上のＨＬＢ値の当該界面活性剤の添加により、トルトラズリル（またはジクラズリル）と多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物との間、同様にそれらとＨＬＢ値が１０以上の界面活性剤との間の二重の相乗効果により、（特に）トルトラズリル（またはジクラズリル）の任意の用量は低下し得ることが明らかになっている。
【００７３】
驚くべきことに、トルトラズリル（またはジクラズリル）をＨＬＢが１０以上である界面活性剤と共にラットに投与すると、曲線下面積（ＡＵＣ）およびＣｍａｘの薬物動態パラメータが増加することがわかった。ＡＵＣおよびＣｍａｘに対する上記の効果は、トルトラズリル（またはジクラズリル）を鉄デキストランまたは鉄デキストラングルコヘプトネートなどの多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物と同時投与した場合にも見られる。
【００７４】
非常に驚くべきことに、１０以上のＨＬＢの界面活性剤の添加の未知の利点は、前述の界面活性剤投与をブタにおけるトルトラズリルまたはジクラズリルと多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物との同時投与と組み合わせたときに見られるＡＵＣおよびＣｍａｘへの影響と劇的に重なる。
【００７５】
これは、これらの組み合わせ製剤において、単純なトルトラズリル（またはジクラズリル）またはトルトラズリル（またはジクラズリル）と多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物との組み合わせ製剤と比較して、生物学的利用能の劇的な増加を示すため、利点となる。
【００７６】
結果として、市販のまたは開示されているトルトラズリル（またはジクラズリル）またはトルトラズリル（またはジクラズリル）と多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物製剤との組み合わせと比較して、用量の削減が可能であり得る。
【００７７】
上記の利点は、投与経路に左右されない。本発明による非経口投与（特に注射）および経口投与が同じ利点となることが示され得る。
【００７８】
本発明の文脈において、ＨＬＢ値は、デイビス法（Ｄａｖｉｅｓ  ＪＴ（１９５７），”Ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ｔｙｐｅ，Ｉ．  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ"，Ｇａｓ／Ｌｉｑｕｉｄ  ａｎｄ  Ｌｉｑｕｉｄ／Ｌｉｑｕｉｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｐｐ．４２６-３８）またはグリフィン法（Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＷＣ（１９５４），”Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＬＢ  ｖａｌｕｅｓ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ，ｐｐ．２４９−５６）に従って決定される。
【００７９】
どちらの方法も、界面活性剤とみなされる当該分子の親水性部分の量と比較した分子の疎水性部分の量との相関関係を示す半経験的方程式に基づいて、親水親油バランス（ＨＬＢ）値を分子の化学的性質と相関させる。
【００８０】
非イオン性界面活性剤に関する限り、どちらの方法でも、ＨＬＢ値は類似しているが同一ではない。通常非イオン性界面活性剤には、グリフィン法によるＨＬＢ値が当てられることがより一般的である。
【００８１】
したがって、本発明の文脈では、ＨＬＢ値が１０以上の界面活性剤の添加に関して、デイビスの式またはグリフィンの式からのＨＬＢ値間の結果として生じるＨＬＢ値の偏差は、通常、非イオン性界面活性剤に適用した場合、±１超の偏差を超える差異は発生しないため、重要ではない。
【００８２】
別の種の界面活性剤はリン脂質である。上記の種内では、いわゆる双性イオン性界面活性剤であるホスファチジルコリンを個別に扱う必要がある。それぞれのＨＬＢ値は、それらの実際の組成と純度とに大きく依存する。例として、粗大豆レシチンのＨＬＢ値は３であり、精製大豆ホスファチジルコリンのＨＬＢ値は約７である（Ｇｕｎｓｔｏｎｅ  ＦＤ，“Ｌｉｐｉｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（１９９７）ｐ．６２，表１０を参照）。
【００８３】
それぞれのＨＬＢ値は、上記の式のいずれかから計算されるよりもむしろ、経験的に導き出されたもののように見受けられる。
【００８４】
したがって、本発明の文脈で言及される任意のＨＬＢ値は、デイビス法またはグリフィン法のいずれかから導出され得るか、または他の方法で測定され得、したがって、値は、±１で示される値として理解されなければならない。いずれにせよ、本発明の作用に関連するＨＬＢ値は、国際公開第２０１４／０８６９６０号（ＷＯ２０１４／０８６９６０  Ａ１）による値と重複せず、デイビス法によって計算されるようにのみ指定され、過度の泡の形成を回避することに関連する。
【００８５】
本発明による親水親油バランス（ＨＬＢ）値が１０以上である少なくとも１つの界面活性剤（「高ＨＬＢ値界面活性剤」）は、好ましくは１０以上１８以下のＨＬＢ値を有し、より好ましくは１０以上１６．７以下である。
【００８６】
ＨＬＢ値が１０以上である好ましい界面活性剤は、ドキュセートナトリウム（ＨＬＢ  １０）、ポリソルベート、コポリマーポリオキシル３５−ヒマシ硬化油（ＨＬＢ  １２−１４）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（ＨＬＢ  ２９）およびビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ＨＬＢ  １３．２）のリストから選択したものである。
【００８７】
ポリソルベートの中では、ポリソルベート２０（ＨＬＢ  １６．７）およびポリソルベート８０（ＨＬＢ  １５）が好ましい。
【００８８】
ＨＬＢ値が１０以上であるより好ましい界面活性剤は、ドキュセートナトリウム、ポリソルベート２０、およびポリソルベート８０のリストから選択されたものである。
【００８９】
ＨＬＢ値が１０以上であるさらに好ましい界面活性剤は、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０のリストから選択されたものである。
【００９０】
本発明の上記のすべての態様のさらに好ましい実施形態では、１０以上のＨＬＢ値を有する２つ以上の界面活性剤が製剤中に存在する。
【００９１】
前述のさらに好ましい実施形態内で、１０以上のＨＬＢ値を有する少なくとも２つの界面活性剤が製剤中に存在し、そのうちの少なくとも２つは、好ましくはポリソルベート２０（ＨＬＢ１６．７）およびポリソルベート８０（ＨＬＢ１５）である。
【００９２】
本文脈において、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物は、オリゴマーまたはポリマー形態中に存在し上記のオリゴマーおよびポリマー炭水化物化合物の１つ以上との錯体としてそれらの配位球に関連する、水酸化物イオン（ＯＨ−）、水基（Ｈ２Ｏ）および酸素（Ｏ）との鉄（ＩＩＩ）イオンの錯体を意味すると理解される。これが、化合物が水酸化鉄（ＩＩＩ）多糖または鉄（ＩＩＩ）オキシヒドロキシ多糖とも呼ばれる理由であり、多糖は、対応するオリゴマーおよびポリマー炭水化物化合物またはそれらの誘導体を表す。
【００９３】
このタイプの多核鉄（ＩＩＩ）錯体は、例えば、（Ｄ．Ｓ．Ｋｕｄａｓｈｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−ｂｏｕｎｄ  Ｐｏｌｙｎｕｃｌｅａｒ  Ｏｘｙｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９８（２００４）１７５７−１７６９；Ｉ．Ｅｒｎｉ  ｅｔ  ａｌ  “Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｒｏｎ（ＩＩＩ）  Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ−Ｄｅｘｔｒｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ”  Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．３４（ＩＩ）（１９８４）１５５５−１５５９；Ｆ．Ｆｕｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｒｏｎ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｈｙｐｅｒｆｉｎｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  １３６（２００１）７３−９５；Ｅ．Ｌｏｎｄｏｎ“Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｏｒｍｕｌａ  ａｎｄ  Ｐｒｏｐｏｓｅｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｒｏｎ−Ｄｅｘｔｒａｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ，ＩＭＦＥＲＯＮ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．  ９３（２００４）１８３８−１８４６；Ａ．Ｊｏｈｎ“Ｎｅｕｅ  Ｍｏ：ｇｌｉｃｈｋｅｉｔｅｎ  ｄｅｒ  Ｅｉｓｅｎｖｅｒｓｏｒｇｕｎｇ  ｎｅｕｇｅｂｏｒｅｎｅｒ  Ｆｅｒｋｅｌ  ｕｎｔｅｒ  Ｂｅａｃｈｔｕｎｇ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｃｈｅｒ  Ａｓｐｅｋｔｅ”［Ｎｏｖｅｌ  ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｐｐｌｙｉｎｇ  ｉｒｏｎ  ｔｏ  ｎｅｗ  ｂｏｒｎ  ｐｉｇｌｅｔｓ，ｔａｋｉｎｇ  ａｃｃｏｕｎｔ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ］，Ｔｒａ：ｃｈｔｉｇｋｅｉｔ  ｕｎｄ  Ｇｅｂｕｒｔ  ｂｅｉｍ  Ｓｃｈｗｅｉｎ［Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ａｎｄ  ｂｉｒｔｈ  ｉｎ  ｐｉｇｓ］：８ｔｈ  Ｂｅｒｎｂｕｒｇｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，Ｂｅｒｎｂｕｒｇ  （２００２）８９−９４）に記載されている。
【００９４】
多くの場合、これらの化合物の正確な組成は定量的に説明されておらず、調製物の種類によっては化合物内でも異なり得るため、これらの多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物は、当業者がこの種類の化合物に起因するとするすべての化合物を意味すると理解される。
【００９５】
言及され得る多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物の例は、多核β−ＦｅＯ（ＯＨ）核錯体が遊離配位部位に結合したポリマー炭水化物化合物を含有する多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物、例えばグレプトフェロン、鉄（ＩＩＩ）デキストラン、鉄（ＩＩＩ）ヒドロキシポリマルトース（鉄（ＩＩＩ）デキストリン）、β−ＦｅＯ（ＯＨ）と糖類およびオリゴ糖類との非化学量論的化合物「鉄（ＩＩＩ）スクロース」「鉄（ＩＩＩ）「糖」である。
【００９６】
本発明に従って使用される製剤は、溶液、エマルジョンまたは懸濁液であり得る。
【００９７】
溶液は、有効成分または複数の有効成分を、適切な溶媒または溶媒混合物に溶解することによって調製される。必要に応じて、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤、増粘剤、接着剤、ｐＨ調整剤、ＵＶ安定剤、着色剤などのさらなる補助剤が添加される。
【００９８】
言及され得る溶媒は、水、例えば、一価アルカノール（例、エタノールまたはｎ−ブタノール）、グリコール（例、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラグリコール／グリコフロール）、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールなどの多価アルコールなどのアルコール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノールなどの芳香族置換アルコール、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチルなどのエステル、アルキレングリコールアルキルエーテル（例、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル）などのエーテル、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン、芳香族および／または脂肪族炭化水素、植物油または合成油、グリセロールホルマール、ソルケタール（２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン）、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、グリコフロール、ジメチルイソソルビトール、ラウログリコール、炭酸プロピレン、オクチルドデカノール、ジメチルホルムアミド、および上記の溶媒の混合物などの、生理学的に許容される溶媒である。
【００９９】
溶媒および／または懸濁媒体としては、水が好ましい。
【０１００】
言及され得る可溶化剤は、主溶媒への有効成分の溶解を促進するか、またはその沈殿を防止する薬剤である。沈殿を防ぐ薬剤の例は、ポリビニルピロリドンである。
【０１０１】
抗酸化剤は、亜硫酸塩、またはメタ重亜硫酸カリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムなどのメタ重亜硫酸塩、二亜硫酸ナトリウムまたは二亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸エステル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはトコフェロールである。
【０１０２】
これらの抗酸化剤の相乗剤は、アミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、メチオニン、システイン）、クエン酸、酒石酸、エデト酸またはそれらの塩、リン酸誘導体または多価アルコール（ポリエチレングリコール）であり得る。
【０１０３】
保存剤は、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｎ−ブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、フェノール、安息香酸、クエン酸、酒石酸またはソルビン酸であり得る。
【０１０４】
増粘剤は、ベントナイト、コロイダルシリカ、ステアリン酸アルミニウムなどの無機増粘剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００などのセルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびそれらのコポリマー、キサンタン、アクリレートおよびメタクリレート、カルボキシメチルセルロースおよびその塩などの有機増粘剤であり得る。
【０１０５】
接着剤は、例えば、セルロース誘導体、デンプン誘導体、ポリアクリレート、アルギン酸塩などの天然ポリマー、ゼラチンである。
【０１０６】
増粘特性も有する接着剤は、同様に増粘剤としても使用され得る。
【０１０７】
ｐＨ調整剤は、薬学的には慣習上酸または塩基である。塩基には、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）、例えば、塩化アンモニウムなどの塩基性塩、例えば、アルギニン、コリン、メグルミン、エタノールアミンなどの塩基性アミノ酸、またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液などの緩衝液が含まれる。酸には、例えば、塩酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、オクタン酸、リノレン酸、グルコノラクトン、および例えばアスパラギン酸などの酸性アミノ酸が含まれる。
【０１０８】
ＵＶ安定剤は、例えば、ベンゾフェノン種の物質、またはノバンチソル酸である。
【０１０９】
着色剤は、ヒトまたは動物への使用が承認されており、溶解または懸濁し得るすべての着色剤である。
【０１１０】
懸濁液は、有効成分または複数の有効成分を、担体液体に懸濁することによって、必要に応じて、湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、増粘剤、分散剤、接着剤、保存剤、抗酸化剤、ＵＶ安定剤または消泡剤などのさらなる助剤を（前述の界面活性剤に加えて）添加することによって、調製される。
【０１１１】
本発明に従って使用される製剤は、好ましくは「水をベースとする」ものである。
【０１１２】
これは、原則として、１０重量％以上９０重量％まで、好ましくは２０重量％以上８０重量％以下、特に好ましくは３０重量％以上５０重量％以下の水を含むことを意味する。
【０１１３】
例えば、上記の製剤は、さらに水混和性溶媒を含み得る。例として言及され得るさらなる水混和性溶媒は、好ましくは、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールなどの多価脂肪族アルコールであり、これらの中で、プロピレングリコールが特に好ましい。
【０１１４】
そのようなさらなる水混和性溶媒は、通常、１重量％以上４５重量％以下、好ましくは１重量％以上２０重量％以下、特に好ましくは５重量％以上１０重量％以下の濃度で存在する。そのような多価脂肪族アルコールの添加はまた、製剤の凝固点を下げるという利点を有する。
【０１１５】
上記のように本発明に従って使用される製剤は、必要に応じて相乗剤として知られているものと組み合わせて、保存剤をさらに含有し得る。保存剤は通常、０．０１重量％以上５重量％以下、特に０．０５重量％以上１重量％以下の濃度で存在する。
【０１１６】
言及された使用製剤に必要に応じて用いられ得る抗酸化剤は、好ましくは、ＢＨＡまたはＢＨＴである。十分な保存を確実にするために、保存剤は、単独で、または相乗剤として知られているものと組み合わせて、使用され得る。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、またはエデト酸のナトリウム塩などの相乗剤は、通常、０．０１重量％以上１重量％以下、特に０．０５重量％以上０．１５重量％以下の濃度で存在する。
【０１１７】
本発明による製剤は、最初に溶媒、好ましくは水を導入し、必要に応じて、例えば共溶媒、保存剤、抗酸化剤および粘度調節添加剤などの助剤および／または添加剤を事前溶解または分散することによって、調整することが好ましい。
【０１１８】
好ましい方法では、第２のステップは、この初期溶液に、必要に応じて既製の分散濃縮物の形態で、トルトラズリルまたはジクラズリルを導入することと、強力なホモジナイザーを使用して細かく分割された懸濁液が得られるまで混合物を均質化することとを含む。
【０１１９】
次に、鉄化合物が、好ましくは粉末の形態で、この分散液に導入され、その過程で混合物は再び均質化される。最後のステップでは、最後に、適切なｐＨ調整剤を追加することで目的のｐＨを調整する。個々のまたはすべての助剤および／または添加剤はまた、必要に応じて、最後の均質化ステップの後に添加され得る。これは、例えば、均質化プロセスによって構造が破壊される特定の増粘剤の場合に推奨され得る。
【０１２０】
本発明の上記の態様で概説したように、本発明による製剤は、特に動物におけるコクシジウム症と鉄欠乏症との複合制御での使用を意図している。
【０１２１】
前述の使用は、抗コクシジウム性トルトラズリルまたはジクラズリルおよび鉄の単回および同時投与を容易にする。
【０１２２】
使用は家畜、繁殖動物、動物園における飼育動物、研究動物、実験動物および愛玩動物の、動物飼育および動物繁殖に行われ得る。トルトラズリルまたはジクラズリルの作用範囲は、原則としてよく知られているものである。個別に言及され得るコクシジウムは次のとおりである。
【０１２３】
鞭毛虫類（Ｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａ（Ｆｌａｇｅｌｌａｔａ））、例えば、トリパノソーマ科（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａｅ）、例えばトリパノソーマ・ブルセイ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ）、トリパノソーマ・ガンビエンス（Ｔ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、トリパノソーマ・ローデシエンス（Ｔ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）、トリパノソーマ・コンゴレンス（Ｔ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ）、トリパノソーマ・クルージ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）、トリパノソーマ・エバンス（Ｔ．ｅｖａｎｓｉ）、トリパノソーマ・エキナム（Ｔ．ｅｑｕｉｎｕｍ）、トリパノソーマ・ルイス（Ｔ．ｌｅｗｉｓｉ）、トリパノソーマ・ペルカエ（Ｔ．ｐｅｒｃａｅ）、トリパノソーマ・シミアエ（Ｔ．ｓｉｍｉａｅ）、トリパノソーマ・ビバックス（Ｔ．ｖｉｖａｘ）、リーシュマニア・ブラジリエンシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、リーシュマニア・ドノバニ（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ）、リーシュマニア・トロピカ（Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ）、例えば、トリコモナス科（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｄｉｄａｅ）、例えばジアルジア・ランブリア（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）、ジアルジア・カニス（Ｇ．ｃａｎｉｓ）。
【０１２４】
有毛根足虫門（Ｓａｒｃｏｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａ）（根足虫上綱（Ｒｈｉｚｏｐｏｄａ））、例えば、エントアメーバ科（Ｅｎｔａｍｏｅｂｉｄａｅ）、例えば赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、ハルトマネラ科（Ｈａｒｔｍａｎｅｌｌｉｄａｅ）、例えばアカントアメーバ属（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｓｐ．）およびハルトマネラ属（Ｈａｒｔｍａｎｅｌｌａ  ｓｐ．）。
【０１２５】
アピコンプレックス門（Ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａ）（胞子虫（Ｓｐｏｒｏｚｏａ））、例えば、エイメリア科（Ｅｉｍｅｒｉｉｄａｅ）、例えば、エイメリア・アセルブリナ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｓｃｅｒｖｕｌｉｎａ）、エイメリア・アデノイデス（Ｅ．ａｄｅｎｏｉｄｅｓ）、エイメリア・アラバメンシス（Ｅ．ａｌａｂａｈｍｅｎｓｉｓ）、エイメリア・アナチス（Ｅ．ａｎａｔｉｓ）、エイメリア・アンセリス（Ｅ．ａｎｓｅｒｉｓ）、エイメリア・アロインギ（Ｅ．ａｒｌｏｉｎｇｉ）、エイメリア・アシャタ（Ｅ．ａｓｈａｔａ）、エイメリア・オーブルネンシス（Ｅ．ａｕｂｕｒｎｅｎｓｉｓ）、エイメリア・ボビス（Ｅ．ｂｏｖｉｓ）、エイメリア・ブルネッティ（Ｅ．ｂｒｕｎｅｔｔｉ）、エイメリア・カニス（Ｅ．ｃａｎｉｓ）、エイメリア・チンチラエ（Ｅ．ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａｅ）、エイメリア・クルペアラム（Ｅ．ｃｌｕｐｅａｒｕｍ）、エイメリア・コランバエ（Ｅ．ｃｏｌｕｍｂａｅ）、エイメリア・コントルタ（Ｅ．ｏｎｔｏｒｔａ）、エイメリア・クランダリス（Ｅ．ｃｒａｎｄａｌｉｓ）、エイメリア・デブリエキ（Ｅ．ｄｅｂｌｉｅｃｋｉ）、エイメリア・ジスペルサ（Ｅ．ｄｉｓｐｅｒｓａ）、エイメリア・エリプソイダレス（Ｅ．ｅｌｌｉｐｓｏｉｄａｌｅｓ）、エイメリア・ファルシホルミス（Ｅ．ｆａｌｃｉｆｏｒｍｉｓ）、エイメリア・ファウレイ（Ｅ．ｆａｕｒｅｉ）、エイメリア・フラベセンス（Ｅ．ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ）、エイメリア・ガロパボニス（Ｅ．ｇａｌｌｏｐａｖｏｎｉｓ）、エイメリア・ハガニ（Ｅ．ｈａｇａｎｉ）、エイメリア・インテスティナリス（Ｅ．ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、エイメリア・イロクオイナ（Ｅ．ｉｒｏｑｕｏｉｎａ）、エイメリア・イレシデュア（Ｅ．ｉｒｒｅｓｉｄｕａ）、エイメリア・ラベアナ（Ｅ．ｌａｂｂｅａｎａ）、エイメリア・ロイカルティ（Ｅ．ｌｅｕｃａｒｔｉ）、エイメリア・マグナ（Ｅ．ｍａｇｎａ）、エイメリア・マクシマ（Ｅ．ｍａｘｉｍａ）、エイメリア・メディア（Ｅ．ｍｅｄｉａ）、エイメリア・メレアグリディス（Ｅ．ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ）、エイメリア・メレアグリミティス（Ｅ．ｍｅｌｅａｇｒｉｍｉｔｉｓ）、エイメリア・ミティス（Ｅ．ｍｉｔｉｓ）、エイメリア・ネカトリックス（Ｅ．ｎｅｃａｔｒｉｘ）、エイメリア・ニナコーリアキモバエ（Ｅ．ｎｉｎａｋｏｈｌｙａｋｉｍｏｖａｅ）、エイメリア・オビス（Ｅ．ｏｖｉｓ）、エイメリア・パルバ（Ｅ．ｐａｒｖａ）、エイメリア・パボニス（Ｅ．ｐａｖｏｎｉｓ）、エイメリア・ペルホランス（Ｅ．ｐｅｒｆｏｒａｎｓ）、エイメリア・ファサニ（Ｅ．ｐｈａｓａｎｉ）、エイメリア・ピリホルミス（Ｅ．ｐｉｒｉｆｏｒｍｉｓ）、エイメリア・プラエコックス（Ｅ．ｐｒａｅｃｏｘ）、エイメリア・レシデュア（Ｅ．ｒｅｓｉｄｕａ）、エイメリア・スカブラ（Ｅ．ｓｃａｂｒａ）、エイメリア属（Ｅ．ｓｐｅｃ．）、エイメリア・スティーダイ（Ｅ．ｓｔｉｅｄａｉ）、エイメリア・スイス（Ｅ．ｓｕｉｓ）、エイメリア・テネラ（Ｅ．ｔｅｎｅｌｌａ）、エイメリア・トランカタ（Ｅ．ｔｒｕｎｃａｔａ）、エイメリア・トルッタエ（Ｅ．ｔｒｕｔｔａｅ）、エイメリア・ズエルニ（Ｅ．ｚｕｅｒｎｉｉ）、グロ���ジウム属（Ｇｌｏｂｉｄｉｕｍ  ｓｐｅｃ．）、イソスポーラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ）、イソスポーラ・カニス（Ｉ．ｃａｎｉｓ）、イソスポーラ・フェリス（Ｉ．ｆｅｌｉｓ）、イソスポーラ・オーイオエンシス（Ｉ．ｏｈｉｏｅｎｓｉｓ）、イソスポーラ・リボルタ（Ｉ．ｒｉｖｏｌｔａ）、イソスポーラ属（Ｉ．ｓｐｅｃ．）、イソスポーラ・スイス（Ｉ．ｓｕｉｓ）、ネオスポラ・カニナム（Ｎｅｏｓｐｏｒａ  ｃａｎｉｎｕｍ）、ネオスポラ・フゲシ（Ｎ．ｈｕｇｅｓｉ）、シストイソスポーラ属（Ｃｙｓｔｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｐｅｃ）、クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｅｃ．）、例えば、トキソプラズマ科（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａｄｉｄａｅ）、例えばトキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、例えば、サルコシスティス科（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｄａｅ）、例えばサルコシスティス・ボビカニス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｂｏｖｉｃａｎｉｓ）、サルコシスティス・ボビホミニス（Ｓ．ｂｏｖｉｈｏｍｉｎｉｓ）、サルコシスティス・ニューロナ（Ｓ．ｎｅｕｒｏｎａ）、サルコシスティス・オビカニス（Ｓ．ｏｖｉｃａｎｉｓ）、サルコシスティス・オビフェリス（Ｓ．ｏｖｉｆｅｌｉｓ）、サルコシスティス属（Ｓ．ｓｐｅｃ．）およびサルコシスティス・スイホミニス（Ｓ．ｓｕｉｈｏｍｉｎｉｓ）、例えば、ロイコチトゾーン科（Ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｚｏｉｄａｅ）、例えばロイコチトゾーン・サイモンディ（Ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｚｏｏｎ  ｓｉｍｏｎｄｉ）、例えば、プラスモディウム科（Ｐｌａｓｍｏｄｉｉｄａｅ）、例えばネズミマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、プラスモディウム属（Ｐ．ｓｐｅｃ．）、例えば、ピロプラズマ（Ｐｉｒｏｐｌａｓｍｅａ）、例えばバベシア・アルゼンティナ（Ｂａｂｅｓｉａ  ａｒｇｅｎｔｉｎａ）、バベシア・ボビス（Ｂ．ｂｏｖｉｓ）、バベシア・カニス（Ｂ．ｃａｎｉｓ）、バベシア属（Ｂ．ｓｐｅｃ．）、タイレリア・パルバ（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ  ｐａｒｖａ）、タイレリア属（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ  ｓｐｅｃ．）、例えば、アデレア（Ａｄｅｌｅｉｎａ）、例えばヘパトゾーン・カニス（Ｈｅｐａｔｏｚｏｏｎ  ｃａｎｉｓ）、ヘパトゾーン属（Ｈ．ｓｐｅｃ．）。
【０１２６】
さらにまた、変形胞子虫亜門（Ｍｙｘｏｓｐｏｒａ）および微胞子虫亜門（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒａ）、例えば、グルゲア属（Ｇｌｕｇｅａ  ｓｐｅｃ．）、ノゼマ属（Ｎｏｓｅｍａ  ｓｐｅｃ．）。
【０１２７】
さらにまた、ニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、および繊毛虫門（Ｃｉｌｉｏｐｈｏｒａ）（繊毛虫類（Ｃｉｌｉａｔａ））、例えば、大腸バランチジウム（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ）、イクチオフチリウス属（Ｉｃｈｔｈｙｏｐｈｔｈｉｒｉｕｓ  ｓｐｅｃ．）、トリコジナ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｉｎａ  ｓｐｅｃ．）、エピスティリス属（Ｅｐｉｓｔｙｌｉｓ  ｓｐｅｃ．）。
【０１２８】
ブタの無症候性または臨床的感染につながる原生動物の属および種、特にエイメリア・デブリエキ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｄｅｂｌｉｅｃｋｉ）、エイメリア・スイス（Ｅ．ｓｕｉｓ）、エイメリア・スカブラ（Ｅ．ｓｃａｂｒａ）、エイメリア・ペルミヌタ（Ｅ．ｐｅｒｍｉｎｕｔａ）、エイメリア・スピノザ（Ｅ．ｓｐｉｎｏｓａ）、エイメリア・ポリタ（Ｅ．ｐｏｌｉｔａ）、エイメリア・ポルシ（Ｅ．ｐｏｒｃｉ）、エイメリア・ネオデブリエキ（Ｅ．ｎｅｏｄｅｂｌｉｅｃｋｉ）、イソスポーラ・スイス（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｕｉｓ）、クリプトポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、トキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、サルコシスティス・ミエシェリアナ（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｍｉｅｓｃｈｅｒｉａｎａ）、サルコシスティス・スイホミニス（Ｓ．ｓｕｉｈｏｍｉｎｉｓ）、バベシア・トラウトマンニ（Ｂａｂｅｓｉａ  ｔｒａｕｔｍａｎｎｉ）、バベシア・ペルロンシトイ（Ｂ．ｐｅｒｒｏｎｃｉｔｏｉ）、大腸バランチジウム（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ）は、特に強調されなければならない。
【０１２９】
本発明による製剤が特に有益に使用される家畜および繁殖動物には、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、例えばミンク、チンチラ、アライグマなどの毛皮を有する動物、例えばニワトリ、ガチョウ、七面鳥、アヒル、ハト、ダチョウなどの鳥、愛玩動物および動物園の動物として飼育されている鳥種が挙げられる。さらに、養殖魚や観賞魚も含まれる。
【０１３０】
これに関連して、すべての種、亜種、および品種のブタ、ウシ、ヒツジ、イヌが特に強調され得る。
【０１３１】
研究動物および実験動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコが含まれる。ペットにはイヌおよびネコが含まれる。
【０１３２】
ブタにおける使用が特に好ましい。
【０１３３】
本発明による使用製剤は、例えば、以下のような、代謝および免疫刺激剤として適切なビタミン、ミネラル、およびリン化合物を含む栄養素などの、さらなる有効成分または成分を（単独でまたは適切な組み合わせで）含み得る。
【０１３４】
例えばビタミンＥ、例えばビタミンＢ１２などのＢシリーズのビタミン、ビタミンＣなどのビタミン。上記のいくつかは、界面活性剤としても機能し得る。
【０１３５】
ミネラル、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム塩、特に例えばグルコン酸カルシウム、グルコヘプタン酸カルシウム、またはサッカリン酸カルシウム。
【０１３６】
リン化合物、特に代謝刺激剤および強壮剤として適している薬理学的に許容される有機ホスホン酸誘導体。言及され得る好ましい例は、化合物トルジンホス、および特に長期にわたって既に知られているブタホスファンである。
【０１３７】
トルトラズリルまたはジクラズリルが難溶性である結果として、後者は、本発明に従って使用される製剤中に、しばしば細かく分割された形態で存在する。
【０１３８】
ここで、分散トルトラズリルまたはジクラズリルは、好ましくは、ｄ（ｖ，９０）が３０μｍ未満、好ましくはｄ（ｖ，９０）が２０μｍ未満、特に好ましくはｄ（ｖ，９０）が１０μｍ未満、特に好ましくはｄ（ｖ，９０）が７μｍ以下の粒子サイズ（レーザー回折により測定、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（Ｒ）２０００）を有する。
【０１３９】
本発明の目的のために、ｄ（ｖ，９０）は、すべての粒子の９０％がこの値以下の寸法（直径）を有する、体積に関する粒子サイズ分布を意味すると理解されるべきである。通常、この情報はｄ（９０）と呼ばれるが、体積に関連する粒子サイズ分布であることを明確にするために、より正確な用語ｄ（ｖ，９０）も選択され得る。ｄ（ｖ、５０）、ｄ（ｖ、１０）などの名称は、それぞれに応じて理解されるべきである。ここに示す粒子サイズは、有効成分粒子の屈折率が不明であるため、ＭａｌｖｅｒｎのＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００装置（分散ユニットＨｙｄｒｏ  ２０００Ｇ）を使用し、フラウンホーファー回折評価モードを使用してレーザー回折法で測定した。ここで、適切な量のサンプル溶液を撹拌しながら、２〜３ｍｌの分散媒体（０．１％ジオクチルナトリウムスルホコハク酸水溶液）で事前分散させる。次に、分散液を攪拌（３００ｒｐｍ）および再循環（９００ｒｐｍ）しながら、装置の分散ユニットに入れ、そこで測定する。評価ソフトウェアは、粒子サイズをｄ（０．５）、ｄ（０．９）値などとして提供する。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態において、製剤は、１日あたりに治療される動物の体重１ｋｇあたり１〜６０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）のトルトラズリルまたはジクラズリルの投薬計画で使用するためのものである。
【０１４１】
前述の好ましい実施形態において、投薬計画は、好ましくは、動物の体重１ｋｇあたり１０〜４０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）のトルトラズリルまたはジクラズリル、より好ましくは１日あたり１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは１日あたり約２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１４２】
最も好ましい実施形態では、上記の投薬計画は一度だけ使用される。
【０１４３】
本発明の別の好ましい実施形態では、製剤は、１００〜３００ｍｇの多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物の投薬計画で使用するためのものである。
【０１４４】
前述の好ましい実施形態において、投薬計画は、好ましくは、動物の体重１ｋｇあたり１５０〜２５０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）の多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物であり、より好ましくは１日あたり約２００ｍｇ／ｋｇである。
【０１４５】
本発明は特に上記トルトラズリルまたはジクラズリルと多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物との併用に関するものであるため、上記で個別に言及した任意の投薬計画を、１日あたり約２０ｍｇ／ｋｇのトルトラズリルまたはジクラズリルおよび１日あたり約２００ｍｇ／ｋｇの多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物の投薬計画と特に優先的に組み合わせることが好ましい。
【０１４６】
非常に好ましい実施形態において、製剤は、１日あたりの約２０ｍｇ／ｋｇトルトラズリルまたはジクラズリルおよび１日あたり約２００ｍｇ／ｋｇの多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物の投薬計画で使用するためのものであり、それにより、使用は一日のみで行われる。前述の非常に好ましい実施形態内では、動物の出生後２日目または３日目に使用することが好ましく、好ましい動物は仔ブタであることが特に好ましい。
【０１４７】
投与ごとに使用される製剤の量は、トルトラズリルまたはジクラズリルおよび多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物がそれぞれの場合において投与される量に依存する。
【０１４８】
容易に適用でき、動物種によって異なる、比較的少量を目指す。例えば、哺乳ブタにおいては、０．３ｍｌ以上２ｍｌ以下、好ましくは０．５ｍｌ以上１ｍｌ以下の適用量を目指す。
【０１４９】
生後４週間の仔ブタにおいて鉄の十分な供給が、０．７ｍｌ以上１．３ｍｌ以下、好ましくは０．７ｍｌ以上１．０ｍｌ以下の製剤の単回投与で達成され得るような方法で仔ブタの非経口治療を可能にする本発明による特に好ましい製剤は、生後３日目においても、少なくとも８ｇ／１００ｍｌ血液以上、好ましくは９／１００ｍｌ血液超のヘモグロビン値が十分な供給の指標と見され得る。さらに、トルトラズリルまたはジクラズリル部分は、コクシジウムを正しく制御することを目的としている。
【０１５０】
別の実施形態において使用される製剤は、０．１％（ｍ／ｖ）以上３０％（ｍ／ｖ）以下のトルトラズリルまたはジクラズリルを含有する。これは、１ｍｇ／ｍｌ以上３００ｍｇ／ｍｌ以下に相当する。好ましくは、１．５％（ｍ／ｖ）以上２５％（ｍ／ｖ）以下であり、これは１５ｍｇ／ｍｌ以上２５０ｍｇ／ｍｌ以下に相当し、特に好ましくは、１．８％（ｍ／ｖ）以上１５％（ｍ／ｖ）以下であり、これは１８ｍｇ／ｍｌ以上１５０ｍｇ／ｍｌ以下に相当し、特に、１．８％（ｍ／ｖ）以上７％（ｍ／ｖ）以下であり、これは１ｍｌ中のトルトラズリルまたはジクラズリルの１８．５ｍｇ以上７０ｍｇ以下に相当する。
【０１５１】
別の実施形態では、使用される製剤は、１０％（ｍ／ｖ）以上３０％（ｍ／ｖ）以下の活性鉄を含有する。
【０１５２】
上記の値は、１ｍｌ中の１００〜３００ｍｇの活性鉄に対応する。好ましくは、１ｍｌ中の１１４ｍｇ以上２５０ｍｇ以下の活性鉄に対応する１１．４％（ｍ／Ｖ）以上２５％（ｍ／Ｖ）以下、特に好ましくは１ｍｌ中の製剤中の２００ｍｇ以上２５０ｍｇ以下の活性鉄に対応する２０％（ｍ／Ｖ）以上２５％（ｍ／Ｖ）以下である。
【０１５３】
別の実施形態では、使用される製剤は、０．０１％（ｍ／ｖ）以上１０％（ｍ／ｖ）以下の、ＨＬＢ値が１０以上である少なくとも１つの界面活性剤を含有する。
【０１５４】
別の実施形態では、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物は、鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートまたは鉄（ＩＩＩ）デキストラン、好ましくは鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートである。
【０１５５】
本発明の特に好ましい実施形態である、非ヒト動物におけるコクシジウム感染症および鉄欠乏症の同時治療に使用するための製剤は、鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートの形態のトルトラズリル鉄（ＩＩＩ）、フェノール、およびポリソルベートおよびドキュセートナトリウムのリストから選択される少なくとも１つの界面活性剤、シメチコンエマルジョン、塩化ナトリウム、水、および必要に応じてコロイド状二酸化ケイ素、およびまた必要に応じてポリビニルピロリドンからなる。
【０１５６】
上記の好ましい実施形態内で、非ヒト動物におけるコクシジウム感染症および鉄欠乏症の同時治療に使用するための１つの特に好ましい製剤は、３〜５ｇ／１００ｍｌのトルトラズリル、鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートの形態の１０〜２０ｇ／１００ｍｌの鉄（ＩＩＩ）、０．３〜０．８ｇ／１００ｍｌフェノール、０．０５〜０．２ｇ／１００ｍｌドキュセートナトリウムまたは０．１５〜０．３ｇ／１００ｍｌポリソルベートのいずれかからなり、ここで、当該ポリソルベートは、０．１〜０．２ｇ／１００ｍｌのポリソルベート２０、０．０５〜０．１ｇ／１００ｍｌのポリソルベート８０、０．０５〜０．１ｇ／１００ｍｌのシメチコンエマルジョン、０．８〜１．１ｇ／１００ｍｌの塩化ナトリウム、必要に応じて約０．５ｇ／１００ｍｌのコロイド状二酸化ケイ素、必要に応じて約１ｇ／１００ｍｌのポリビニルピロリドンおよび水、の混合物である。
【０１５７】
さらにより好ましくは、非ヒト動物におけるコクシジウム感染症および鉄欠乏症の同時治療に使用するための製剤は、約５ｇ／１００ｍｌのトルトラズリル、鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートの形態の１５〜２０ｇ／１００ｍｌの鉄（ＩＩＩ）、約０．５ｇ／１００ｍｌフェノール、０．１〜０．２ｇ／１００ｍｌポリソルベート２０および０．０５〜０．１ｇ／１００ｍｌポリソルベート８０、約０．０５ｇ／１００ｍｌシメチコンエマルジョン、約０．９ｇ／１００ｍｌ塩化ナトリウムおよび水からなり、同様に、非ヒト動物におけるコクシジウム感染症と鉄欠乏症との同時治療に使用するための製剤は、約３ｇ／１００ｍｌのトルトラズリル、鉄（ＩＩＩ）デキストラングルコヘプトネートの形態の１０〜１５ｇ／１００ｍｌの鉄（ＩＩＩ）、０．６〜０．７ｇ／１００ｍｌフェノール、０．０５〜０．２ｇ／１００ｍｌドキュセートナトリウム、約０．１ｇ／１００ｍｌシメチコンエマルジョン、約１ｇ／１００ｍｌ塩化ナトリウム、約０．５ｇ／１００ｍｌコロイド状二酸化ケイ素、約１ｇ／１００ｍｌポリビニルピロリドンおよび水からなる。
【０１５８】
上記の特別に好ましい実施形態において、非ヒト動物は、好ましくは、出生時から出生後９６時間の齢の仔ブタであり、さらにより好ましくは、出生後２４時間〜７２時間または２４時間〜９６時間のいずれかの齢の仔ブタである。コクシジウム症はシストイソスポーラ・スイス（Ｃｙｓｔｏｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｕｉｓ）によって引き起こされる。
【０１５９】
別の実施形態では、使用される製剤は、Ｃａ２＋とＮａ＋とのモル比が０以上３以下であり、より好ましくは０以上１以下である。
【０１６０】
別の実施形態では、使用される製剤は、ＣａＣｌ２およびＮａＣｌの総含有量が、０．１％（ｍ／Ｖ）以上５％（ｍ／Ｖ）以下である。好ましくは、０．５％（ｍ／ｖ）以上４％（ｍ／ｖ）以下であり、より好ましくは、０．９％（ｍ／ｖ）以上３％（ｍ／ｖ）以下である。
【０１６１】
驚くべきことに、前述の２つの実施形態で指定された量のＮａＣｌおよびＣａＣｌ２の存在が、経時的な製剤の安定性を増加させることが見出された。
【０１６２】
別の実施形態では、製剤は、３５００ｐｐｍ以下、好ましくは２０００ｐｐｍ以下、より好ましくは１０００ｐｐｍ以下の含有量の遊離鉄を有する。
【０１６３】
溶解鉄イオンの定量的測定は、例えばサンプルの透析に続いて、透析された遊離鉄を原子吸光分光法（ＡＡＳ）またはポーラログラフィや測光法などの他の適切な方法で測定することによって行われ得る。
【０１６４】
別の実施形態では、製剤は、２０℃以上４０℃以下の温度で６ヶ月間貯蔵した後、３５００ｐｐｍ以下、好ましくは２０００ｐｐｍ以下、より好ましくは１０００ｐｐｍ以下の溶解遊離鉄イオンの含有量を有する。
【０１６５】
製剤は、１２ヶ月の貯蔵後にこれらの含有量を有することがより好ましく、２４ヶ月後がさらにより好ましく、そして３６ヶ月後が最も好ましい。例えば、製剤は、２０℃以上４０℃以下の温度で３６ヶ月間貯蔵した後、３５００ｐｐｍ以下の遊離鉄イオンの含有量を有し得る。
【０１６６】
測定された鉄イオンの含有量は、主に２つの鉄イオン源からなる。製剤の溶媒にすでに溶解している鉄イオンは、本発明による遊離鉄の一部であることは明らかである。
【０１６７】
遊離鉄の第２の供給源は、文献では不安定な鉄として知られている、小さな錯体フラグメントの形で遊離鉄として存在する鉄である。言い換えれば、そのような遊離鉄は、本質的に、または多糖錯体化合物が部分的に分解されたかさもなければ欠陥が生じたという事実によって、もはや安定して多糖錯体に結合されない。
【０１６８】
これらの錯体フラグメントは、適切なサンプル前処理方法によってＦｅ２＋および／またはＦｅ３＋イオンに移送され、製剤に元々存在するＦｅ２＋およびＦｅ３＋イオンとともに上記のように測定される。
【０１６９】
したがって、本発明の範囲において、ＡＡＳ、ポーラログラフィまたは測光法によって決定される鉄イオンの含有量は、サンプル調整において遊離溶解するイオンに移行するものに加えて、製剤に遊離に溶解するＦｅ２＋および／またはＦｅ３＋イオンの含有量を指すことが理解される。Ｆｅ２＋イオンは直接測定されないが、サンプル調整中またはその他のアクティブな手段によってＦｅ３＋に移行され、自由に溶解したＦｅ３＋イオンの形で測定可能な遊離鉄が生成される。
【０１７０】
本発明の範囲内で上記の方法によって測定される「遊離」鉄という用語は、それにより、前述の鉄輸送タンパク質の鉄輸送能力を過負荷にすることによって投与後に毒性を引き起こし得るすべての鉄化合物を含む。
【０１７１】
結果として、上記の方法のいずれかによって測定された遊離鉄の量は、すべての測定方法が遊離溶解鉄およびその非機能錯体の総量を測定するため、上記の関数定義による「遊離」鉄の実際の量と常に等しいかそれよりも多い量であり、一方でその一部のみが投与される対象に対して実際に有害であり得る。
【０１７２】
上記の「遊離」鉄は「活性鉄」から分離される必要がある。本発明の目的において、「活性鉄」は、多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物中に安定して存在する鉄の量である。単独で、そして本発明の文脈において、活性鉄はＦｅ２＋ではあり得ないが、Ｆｅ３＋でなければならない。
【０１７３】
さらに、本発明の文脈において、重量パーセントまたは比が当該活性鉄に関して開示される場合、そのような量は、錯体形成剤（すなわち、多糖錯体）のそれぞれの量／重量なしで常に記載されていると見なされなければならない。
【０１７４】
したがって、本発明の文脈において、本明細書で使用および開示されるいずれかの製剤の一部である多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物の割合に関してなされる任意の言及は、前述の製剤においてその後多糖錯体との配位により多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物となるように作製される実際の活性鉄（ＩＩＩ）の量として理解されるべきである。したがって、使用および開示されている任意の製剤中の多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物の実際の量は実際の「活性鉄」よりも顕著に多い。
【０１７５】
本発明は、以下の実施例に限定されることなく、以下の実施例を参照してさらに説明される。
【実施例】
【０１７６】
実施例１〜４で使用される製剤を調製する。
【０１７７】
以下の実施例１〜４で使用するトルトラズリルの製剤は、必要な量のトルトラズリルをビーカーに量り入れ、それを主溶媒の量の約半分に溶解することによって生成される。
【０１７８】
次に、該当する場合は、指定された量の共溶媒エタノールおよび界面活性剤を添加する。透明な溶液が得られるまで、製剤を撹拌する。製剤をメスフラスコに移し、２０°Ｃまで熱調整し、校正目盛まで主溶媒を充填する（適量を所望の容量まで）。製剤を、滅菌濾過してインジェクションバイアルに入れ、ゴム栓および圧着キャップで封じる。
【０１７９】
使用した界面活性剤／分散剤のリストは以下の通りである。
【０１８０】
【表１】
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【０１８１】
実施例１〜４で使用される製剤の投与および評価は以下の通りである。
【０１８２】
製剤の１ｍｌ／ｋｇのアリコートを雌のウィスターラットに皮下注射した。血液サンプルをさまざまな時間間隔で収集し、血漿サンプルを血漿中のトルトラズリルの濃度について分析する。これらのデータから、ＡＵＣおよびＣｍａｘ値は、臨床医にとって既知の標準的な方法に従って測定される。
【０１８３】
（実施例１）
溶媒ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のトルトラズリルの製剤を、表１−Ｂに体積あたりの質量％（％Ｍ／Ｖ）で示される製剤の組成に従って調製する。ＤＭＳＯの含有量は、１００に達するまでの添加量を意味する。表２に、薬物動態のＡＵＣおよびＣｍａｘデータと、界面活性剤を含まない参照製剤「ｒｅｆ（参照）」と比較した％の変化を示す（注：「ｈｒ」＝時間）。
【０１８４】
【表２】
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【０１８５】
【表３】
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【０１８６】
上記のデータは、ＨＬＢが１０以上である界面活性剤の添加による良い影響を明確に示しているが、両親媒性化合物ではなくそれゆえ本質的に計算可能なＨＬＢ値を有しない分散剤ＫｏｌｌｉｄｏｎｅＴＭ１７ＰＦの影響は、かなり小さくなっている。
【０１８７】
（実施例２）
グリセロールホルマール溶媒（４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン）中のトルトラズリルの製剤を、表３の体積あたりの質量％（％Ｍ／Ｖ）で示される製剤の組成に従って調製する。グリセロールホルマールの含有量は１００に達するまでの添加量を意味する。表４に、薬物動態のＡＵＣおよびＣｍａｘデータと、界面活性剤を含まない参照製剤「ｒｅｆ（参照）」と比較した％の変化とを示す（注：「ｈｒ」＝時間）。
【０１８８】
【表４】
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【０１８９】
【表５】
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【０１９０】
上記のデータは、ＨＬＢが１０以上の界面活性剤を添加した場合の良い影響を明確に示している。これは、グリセロールホルマール溶媒中ではそれほど顕著ではないが、それでも重要である。
【０１９１】
（実施例３（比較例））
グリセロールホルマール溶媒（４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン）および１０％エタノール中のトルトラズリルの製剤を、表５の体積あたりの質量％（％Ｍ／Ｖ）で示される製剤の組成に従って調製する。グリセロールホルマールおよび１０％エタノールの含有量は、１００に達するまでの添加量を意味する。表６に、ＡＵＣおよびＣｍａｘの薬物動態データと、界面活性剤を含まない参照製剤「ｒｅｆ（参照）」と比較した％の変化を示す。（注：「ｈｒ」＝時間）
【０１９２】
【表６】
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【０１９３】
【表７】
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【０１９４】
上記のデータは、ＨＬＢが１０未満の界面活性剤Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ１００を添加すると、薬物動態パラメータに悪影響が及ぶことを示している。
【０１９５】
（実施例４）
２−ピロリドンおよび２０％エタノール溶媒中のトルトラズリルの製剤を、表７の体積あたりの質量％（％Ｍ／Ｖ）で表される製剤の組成に従って調製する。２−ピロリドンおよび２０％エタノールの含有量は、１００に達するまでの添加量を意味する。表８に、薬物動態のＡＵＣおよびＣｍａｘデータと、界面活性剤を含まない参照製剤「ｒｅｆ（参照）」と比較した％の変化を示す［注：「ｈｒ」＝時間］。
【０１９６】
【表８】
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【０１９７】
【表９】
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【０１９８】
上記のデータは、溶媒としての２−ピロリドンおよび２０％エタノール中に、ＨＬＢが１０以上の界面活性剤を添加した場合の良い影響を明確に示している。
【０１９９】
（実施例）
実施例１〜４は、ＨＬＢが１０以上である界面活性剤の添加の、個々の良い影響を示している。多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体の添加による当該界面活性剤の複合効果を示すために、表９に概説される製剤を、欧州特許出願公開第２１６４４９６号明細書（ＥＰ２１６４４９６Ａ１）に開示されるものと同様に調製した。
【０２００】
【表１０】
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【０２０１】
２頭の雌ブタから生まれた合計２１頭の仔ブタを、それぞれ１０頭と１１頭の仔ブタからなる２つの研究グループにランダムに割り当てた。両方の製剤を用いて、それぞれのグループの生後３日の仔ブタに単回の経口ボーラス投与を行った。
【０２０２】
治療後に、治療前のサンプルを含め、事前に決定されたスケジュールに従って、合計８４日間にわたって、頻繁な採血（仔ブタあたりｎ＝２２のサンプル）を行った。
【０２０３】
血漿中の活性物質トルトラズリルの濃度は、乱流クロマトグラフィ／タンデム質量分析によって分析された。定量限界は１０μｇ／Ｌであった。
【０２０４】
採取したサンプルから、表１０のＰＫデータを計算した。
【０２０５】
【表１１】
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【０２０６】
上記のデータは、ＨＬＢが１０以上である界面活性剤と共に多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物を添加することによる良い複合効果を明確に示している。
【０２０７】
実施例１から４は、ＨＬＢが１０以上であるの界面活性剤の良い影響を示したが、表１０に関して生成されたデータは、関連する薬物動態パラメータがさらに改善したことを示している。
【０２０８】
（実施例６）
実施例１から４は、ＨＬＢが１０を超える界面活性剤の添加の個々の良い影響を示している。実施例５は、経口適用における多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体の添加による上記界面活性剤の良い複合効果を示した。
【０２０９】
全体的な複合効果が特定の投与経路の影響を受けないことを証明するために、表１１に概説されている製剤を注射によって投与するように調製した。項目「ｒｅｆ１（参照１）」は、上記の実施例５で概説した「ｒｅｆ（参照）」項目と同じであり、トルトラズリルのみを含む経口製剤を意味する。項目「ｒｅｆ２（参照２）」は、この実施例の試験項目１と同じであるが、活性鉄の添加がないものである。
【０２１０】
製剤は、実施例５と同様に生成された。
【０２１１】
【表１２】
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【０２１２】
並行して行われた計画では、それぞれ６匹の仔ブタからなる３つの試験群が準備された。動物は生後３日目にそれぞれの項目で処置された。ｒｅｆ１（参照１）に関する製剤を投与されたグループの仔ブタは、（例５の上記と同様に）単回の経口ボーラス投与を受け、他の２つのグループの仔ブタは、生後３日目に２つの製剤の単回注射を受けた。
【０２１３】
頻繁な採血は、０時間、４時間、８時間、２４時間、３２時間、４８時間、７２時間、７日、１４日、２１日、２８日（ｎ＝１１／動物）における各処置後に実施された。血漿中の活性物質トルトラズリルの濃度は、乱流クロマトグラフィ／タンデム質量分析によって分析された。定量限界は、各分析対象物において２５μｇ／Ｌであった。
【０２１４】
採取したサンプルから、表１２のＰＫデータを計算した。
【０２１５】
【表１３】
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【０２１６】
上記のデータは、投与経路に関係なく、ＨＬＢが１０以上である界面活性剤と多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物の添加の良い複合効果を明確に示しているが、実施例５の界面活性剤と比較してさらに高いＨＬＢを有する界面活性剤は薬物動態特性の達成への良い影響をさらに高める。
【０２１７】
上記の実施例１から６を要約すると、１０以上のＨＬＢ値の界面活性剤は、トルトラズリル多核鉄（ＩＩＩ）多糖錯体化合物の組み合わせの既に改良された薬物動態特性を実質的に増加させ、そのような効果は活性物質の溶液または分散液である製剤に拘束されず、およびそのような効果はその特定の適用経路によるものではないことが明確となり得る。
【国際調査報告】
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