(57)【要約】  本発明は、スフィンゴ脂質に関し、より具体的には、スフィンゴイド塩基、特にスフィンゴシンおよびこれらの新規誘導体の製造方法に関する。本明細書において、スフィンゴイド塩基は、ビニル性アミド型保護基を使用することによって製造される。得られるビニル性アミド化合物は、スフィンゴイド塩基、特にスフィンゴシンの簡易で効果的な製造を可能にする。2021526528.tif 000032【選択図】  なし
2021526528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉのスフィンゴイド塩基またはその塩を製造する方法であって、
【化１】
2021526528.tif 000025
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖である。］
一般式ＩＩの化合物から始まり、
【化２】
2021526528.tif 000026
［式中、Ｒ’は、一般式Ｉに対して定義されているとおりである。］
この方法が、
ａ．一般式ＩＩによって表される化合物またはその塩のアミノ（ＮＨ２）基を、ビニル性アミドを生成するのに適したビニル性アミド型Ｎ保護基であるＮ保護基で保護するステップと、
ｂ．位置Ｃ−１およびＣ−３におけるヒドロキシル（ＯＨ）基をＯ保護基で保護するステップと、
ｃ．Ｃ−４ヒドロキシル基の置換または置き換えによって、位置Ｃ−４に脱離基Ｒ６を導入するステップと、
ｄ．塩基処理によって脱離反応を誘導して、Ｃ−４とＣ−５との間に二重結合を形成するステップと、
ｅ．前記Ｏ保護基を除去するステップと、
ｆ．前記Ｎ保護基を除去するステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）によって特に取得可能な一般式ＩＩＩの化合物。
【化３】
2021526528.tif 000027
［式中、Ｒ’は、請求項１において定義されているとおりであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、アルキル、アリール、置換されたアルキル、置換されたアリール、Ｏ−アルキル、置換されたＯ−アルキル、Ｏ−アリール、置換されたＯ−アリール、ＮＨ２、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、アルキルおよび置換されたアルキルからなる群から独立に選択され、またはＲ２およびＲ３は、５〜８環サイズによって特徴づけられる環状構造を形成し得、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【請求項３】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式ＩＶの化合物。
【化４】
2021526528.tif 000028
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１または２に定義されているとおりであり、
Ｒ４およびＲ５は、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルコキシメチル、トリアルキルシリル、トリアリルシリルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、環状構造を形成し、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項４】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式Ｖの化合物。
【化５】
2021526528.tif 000029
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１、２または３に定義されているとおりであり、
Ｒ６は、ハロゲン化物またはスルホン酸エステル誘導体であり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項５】
Ｒ６がＩ、Ｂｒ、ＣｌおよびＢｒから選択されるハロゲン化物である、請求項４に記載の一般式Ｖの化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、メシレート（ＯＭｓ）、トシレート（ＯＴｓ）、トリフレート（ＯＴｆ）、ノシレート（ＯＮｓ）、イミダゾール−１−スルホネート（ＯＳＯ２Ｉｍ）およびクロロ亜リン酸エステル（ＯＰＣｌ２）から選択されるスルホン酸エステル誘導体である、請求項４に記載の一般式Ｖの化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｄ）によって特に取得可能な一般式ＶＩの化合物。
【化６】
2021526528.tif 000030
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１、２または３に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項８】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｅ）によって特に取得可能な一般式ＶＩＩの化合物。
【化７】
2021526528.tif 000031
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１または２に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項９】
一般式の立体化学的配置が、それぞれ、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンの立体化学的配置（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）およびＤ−リボ−フィトスフィンゴシン（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）の立体化学的配置に等しい、請求項２〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ビニル性アミド型Ｎ保護基がＤＴＰＭである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｏ保護基が、置換されていてもよい環状アセタールまたは置換されていてもよい環状ケタールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｏ保護基が、置換されていてもよい環状ベンジリデンまたは置換されていてもよいイソプロピリデンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
美容的、栄養的および／または薬学的用途のための、請求項１に記載の方法によって取得可能な一般式Ｉのスフィンゴイド塩基の使用。
【請求項１４】
スフィンゴ脂質の、好ましくはスフィンゴ糖脂質の製造のための、一般式ＩＩＩ〜ＶＩＩのいずれか１つの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、スフィンゴ脂質に関し、より具体的には、スフィンゴイド塩基、特にスフィンゴシンおよびこれらの新規誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
スフィンゴ脂質は、本質的に全ての真核生物細胞の血漿および細胞小器官膜の重要な構造成分であり、多くの生物学的過程において重要な役割を果たしている。スフィンゴ脂質は、植物、哺乳動物および微生物中に広く分布している。スフィンゴ脂質は、多様な群の複雑な膜脂質を構成しており、全て、アミド結合によって脂肪酸に接続されてセラミドを形成する通常は１８個の炭素を有する長鎖脂肪族アミノアルコールを含有する。しかしながら、より長いまたはより短いアルキル鎖を有するスフィンゴイド塩基も、真核生物のスフィンゴ脂質の周知の構成成分である。スフィンゴイド塩基自体、そのＯ−グリコシル化された形態およびＯ−リン酸化された形態、そのＮ−アシル化された形態、さらにその置換された／置換されていないセラミド形態は、自然において最も見捨てられたスフィンゴイド塩基分子である。フィトセラミド、セラミド、ジヒドロセラミドおよび６−ヒドロキシ−セラミドは、それぞれ、フィトスフィンゴシン、スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシンおよび６−ヒドロキシ−スフィンゴシンを有する、ヒトにおいて最も重要なセラミド構造である。これらの異なるセラミド分子は、しばしば、セラミドと称される。セラミドは、通常、酵素カスケードによって、生体化学においてさらに修飾され、リンスフィンゴ脂質、グリコシルイノシトールホスホセラミド、スフィンゴ糖脂質およびこれらの中間体／代謝物を与える。スフィンゴ脂質、特にスフィンゴ糖脂質は、脂質ラフトの主成分として作用することによって、細胞膜の完全性を維持し、細胞増殖、アポトーシス、シグナル伝達などを調節する上で構造的および生物学的機能を有する。
【０００３】
近年には、その高い生物学的活性、優れた薬物動態およびヒトの乳におけるその存在のために、多数のスフィンゴ脂質分子が栄養的、美容的および治療的用途に関して関心を集めてきた。しかしながら、可能な合成的製造技術の欠如によって、ヒトの同一のスフィンゴ脂質およびその前駆体／代謝物の入手は妨げられてきた。
【０００４】
何十年間も、主として薬学的用途のために商業化されたスフィンゴ脂質生成物は、動物の脳、特に哺乳動物の脳の抽出によって取得された。しかしながら、得られるスフィンゴ脂質は、構造的に異なるスフィンゴ脂質の不均一な混合物であり、有害なプリオン、ウイルス性およびその他の微生物性実体が存在し得るために、安全でない可能性があった。これに加えて、動物の脳組織由来のスフィンゴ脂質の抽出およびその後の精製は、非ヒト化学的構造、低収率および望ましくない構造的多様性を特徴とする手間と費用がかかる方法である。スフィンゴ脂質に対する増大する要求を満たすために、スフィンゴ脂質およびそのスフィンゴイド塩基構築ブロックを製造するための合成経路を開発する数多くの試みが行われてきた。天然および非天然のスフィンゴ脂質の合成を成功させるための重要な要因の１つは、スフィンゴ脂質の主要な骨格である適切なスフィンゴイド塩基の合成的入手である。
【０００５】
天然に存在するスフィンゴイド塩基のうち、
Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン（ＣＡＳ：１２３−７８−４；Ｃ１８Ｈ３７ＮＯ２）（１）、Ｄ−リボ−フィトスフィンゴシン（ＣＡＳ：３８８５６６−９４−７；Ｃ１８Ｈ３９ＮＯ３）（２）、ＤＬ−エリスロ−ジヒドロスフィンゴシン（ＣＡＳ：３１０２−５６−５；Ｃ１８Ｈ３９ＮＯ２）（３）および６−ヒドロキシ−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン（ＣＡＳ：５６６２０３−０７−４；Ｃ１８Ｈ３７ＮＯ３）（４）が、最も重要で、一般的な種である。Ｄ−リボ−フィトスフィンゴシンは、酵母発酵過程から、産業的規模で容易に取得可能である。Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンは、スフィンゴシンの天然で活性を示す配置であり、かなり高価で、手間のかかる動物組織の抽出または化学的合成からのみ手に入れることができる。
【化１】
2021526528.tif 000003
【０００６】
スフィンゴイド塩基の、特にＤ−エリスロ−スフィンゴシン１の合成には、多大な努力が費やされてきた。Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン１および６−ヒドロキシ−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン４のＣ４−Ｃ５二重結合の絶対的立体化学を維持するために、キラル性に対する多様な分子的プールならびにシャープレス不斉エポキシ化および不斉アルドール反応などの関連方法を使用することによって、多くの合成的アプローチが試されてきた。例えば、（ａ）R. Sridharら、Tetrahedron 2009, 65(51), 10701-10708（ｂ）S. G. Davisら、Org. Biomol. Chem.2008, 6, 1655-1664 （ｃ）P. Merinoら、J. Org. Chem. 2006, 71(12), 4685-4688 （ｄ）S. Castellionら、Synthesis. 2009, 5, 710-712に、例が開示されている。
【０００７】
S. Castillonら、Org.Lett. 2009, 11(1), 205-208は、エナンチオ選択的アリル置換、クロスメタセシスおよびジヒドロキシル化を含む合成系列によって、ブタジエンモノエポキシドからＤ−エリスロ−スフィンゴシンを合成する方法を記載する。
【０００８】
第２の一般的なアプローチは、糖およびアミノ酸などのキラルな出発材料の使用を伴う。
【０００９】
キラル前駆体および炭素鎖伸長法に関して、数多くのアプローチが探求され、最近、Synthesis2016; 48(23): 4017-4037で概説された。ヒトのスフィンゴイド塩基、特にＤ−エリスロ−スフィンゴシン１および６−ヒドロキシ−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン４合成の合成上の難題を解決するために行われた最も典型的な合成の努力を示すための例として、以下の事項が挙げられる。
【００１０】
それぞれ、T. Murakamiら、TetrahedronLett. 1994, 35(5), 745-748およびY. Masakiら、Chem. Pharm. Bull. 1996, 44(5), 927-932では、Ｄ−グルコサミンから始まって、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンが合成された。
【００１１】
R. Wilら、TetrahedronAsymmetry, 1994, 2195-2208は、出発材料としてＤ−ガラクトースを用いる立体選択的プロトコールを記載する。
【００１２】
D. D. Dhavaleら、Org.Lett. 2005, 7(26), 5805-5807には、オレフィンクロスメタセシスを介した、Ｄ−グルコースからのＤ−エリスロ−スフィンゴシン１の調製のための方法が開示されている。
【００１３】
L. S. Liebeskindら、Org.Lett. 2007, 9(16), 2993-2996には、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリンから開始する、高光学純度のＤ−エリスロ−スフィンゴシン１の簡潔な全合成が明らかにされている。
【００１４】
P. Wisseら、J. Org. Chem.2015, DOI:10.1021/acs.joc.5b00823は、クロスメタセシス戦略を用いる、６−ヒドロキシスフィンゴシンおよびα−ヒドロキシセラミドの合成を記載する。
【００１５】
全てのこれらの化学的合成経路は、その合成経路が多数の反応ステップを含み、しばしば、低い収率、必要とされるオレフィン性結合の低いトランス／シス選択性および低い立体特異性を与えるという共通点を有する。最も重要なことに、記載された方法は、スフィンゴイド塩基、特に、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン１の大規模製造のための強固な技術および大規模化の機会を与えない。
【００１６】
比較的安価なＤ−リボ−フィトスフィンゴシン２も、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン１の合成のための出発材料として利用されてきた。Ｄ−リボ−フィトスフィンゴシン２のＣ−４ヒドロキシル基の、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン１の特徴的な４，５−トランス二重結合への位置および立体選択的な変換のためのアジ化物形成、シリル化、酸化、スルホニル化、環状サルフェート形成などの異なるステップを含む多数の保護基戦略が記載されてきた。例えば、（ａ）J. H. van Boomら、Tetrahedron Lett. 2002, 43(46),8409-8412 （ｂ）J. H. van Boomら、J.Org. Chem. 2004, 69(17), 5699-5704 （ｃ）H. -J. Haら、Bull. Korean Chem. Soc. 2009, 30(3), 535-536 （ｄ）S. Kimら、J. Org. Chem. 2006, 71(22), 8661-8664（ｅ）L. Panzaら、Org. Lett. 2014, 16,952-955中に方法が開示されている。
【００１７】
しかしながら、これらの方法も、多数の反応ステップを含み、結晶化を通じた簡潔な精製の機会を欠く。さらに、多くの方法は、高価で特殊な試薬および極端な反応条件を必要とする。したがって、これらの過程は、年当たり何トンもの製造量を目指すＤ−エリスロ−スフィンゴシン１の大規模な技術には適していない。
【００１８】
バイオテクノロジーアプローチも探求されており、欧州特許第１７６７６４４Ｂ１号は、Ｄ−リボ−フィトスフィンゴシン２を低い変換率でＤ−エリスロ−スフィンゴシン１に変換することができる微生物株を記載している。このアプローチは産業化されておらず、関連する具体的な株および酵素は科学文献に記載されていない。
【００１９】
現在まで、大量のＤ−エリスロ−スフィンゴシン１およびその誘導体を入手することは、既存の単離、バイオテクノロジーおよび合成法を使用することによっては可能でなかった。
【００２０】
［発明の概要］
薬学的および栄養学的解決法の双方を使用することを通じて人々の認知機能を改善するために所望される重要なスフィンゴ脂質およびスフィンゴ糖脂質の商業化の機会のために、スフィンゴイド塩基、特にＤ−エリスロ−スフィンゴシン１の大規模な製造の必要性が、本発明の取り組みの主な最終目標となっている。この健康に関連する目標は、拡大可能な精製法を取り込む簡単なグリコシル化およびリン酸化構造修飾を支えることができる新規スフィンゴイド塩基／Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン誘導体の合成の必要性とも関連する。
【００２１】
スフィンゴイド塩基、特に、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン１は、新規の栄養製品、医薬品または化粧品として捉えられてきた。高い純度ならびに薬学、栄養および化粧品産業のその他の品質要件も達成しながら、商業活動を開始するために製造する、新規大量低コスト製造方法が、スフィンゴイド塩基、特に、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン１に対して必要とされている。
【００２２】
したがって、商業的に関心が持たれる量で入手可能な、スフィンゴ脂質およびそのスフィンゴイド塩基、特にＤ−エリスロ−スフィンゴシン１、ならびにこれらの化合物を基礎とするそれらのセラミドを有することが必要とされている。
【００２３】
（１）本発明は、一般式Ｉのスフィンゴイド塩基またはその塩を製造するための製造方法のための経済的に実行可能な過程であって、
【化２】
2021526528.tif 000004
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖である。］
一般式ＩＩの化合物から始まり、
【化３】
2021526528.tif 000005
［式中、Ｒ’は、一般式Ｉに対して定義されているとおりである。］
この方法が、
ａ．一般式ＩＩによって表される化合物またはその塩のアミノ（ＮＨ２）基を、ビニル性アミドを生成するのに適したビニル性アミド型Ｎ保護基であるＮ保護基で保護するステップと、
ｂ．位置Ｃ−１およびＣ−３におけるヒドロキシル（ＯＨ）基をＯ保護基で保護するステップと、
ｃ．Ｃ−４ヒドロキシル基の置換または置き換えによって、位置Ｃ−４に脱離基Ｒ６を導入するステップと、
ｄ．塩基処理によって脱離反応を誘導して、Ｃ−４とＣ−５との間に二重結合を形成するステップと、
ｅ．前記Ｏ保護基を除去するステップと、
ｆ．前記Ｎ保護基を除去するステップと、
を含む、過程を提供する。
【００２４】
（２）（１）の方法のステップ（ａ）によって特に取得可能な一般式ＩＩＩの化合物。
【化４】
2021526528.tif 000006
［式中、Ｒ’は、（１）において定義されているとおりであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、アルキル、アリール、置換されたアルキル、置換されたアリール、Ｏ−アルキル、置換されたＯ−アルキル、Ｏ−アリール、置換されたＯ−アリール、ＮＨ２、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、アルキルおよび置換されたアルキルからなる群から独立に選択され、またはＲ２およびＲ３は、５〜８環サイズによって特徴づけられる環状構造を形成し得、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【００２５】
（３）（１）の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式ＩＶの化合物。
【化５】
2021526528.tif 000007
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は（１）または（２）に定義されているとおりであり、
Ｒ４およびＲ５は、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルコキシメチル、トリアルキルシリル、トリアリルシリルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、環状構造を形成し、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００２６】
（４）（１）の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式Ｖの化合物。
【化６】
2021526528.tif 000008
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、（１）、（２）または（３）に定義されているとおりであり、
Ｒ６は、ハロゲン化物またはスルホン酸エステル誘導体であり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００２７】
（５）Ｒ６がＩ、Ｂｒ、ＣｌおよびＢｒから選択されるハロゲン化物である、（４）に記載の一般式Ｖの化合物。
【００２８】
（６）Ｒ６が、メシレート（ＯＭｓ）、トシレート（ＯＴｓ）、トリフレート（ＯＴｆ）、ノシレート（ＯＮｓ）、イミダゾール−１−スルホネート（ＯＳＯ２Ｉｍ）およびクロロ亜リン酸エステル（ＯＰＣｌ２）から選択されるスルホン酸エステル誘導体である、（４）に記載の一般式Ｖの化合物。
【００２９】
（７）（１）に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｄ）によって特に取得可能な一般式ＶＩの化合物。
【化７】
2021526528.tif 000009
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、（１）、（２）または（３）に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００３０】
（８）（１）に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｅ）によって特に取得可能な一般式ＶＩＩの化合物。
【化８】
2021526528.tif 000010
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、（１）または（２）に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００３１】
（９）一般式の立体化学的配置が、それぞれ、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンの立体化学的配置（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）およびＤ−リボ−フィトスフィンゴシン（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）に等しい、（２）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物または請求項１に記載の方法。
【００３２】
（１０）ビニル性アミド型Ｎ保護基がＤＴＰＭである、（１）に記載の方法。
【００３３】
（１１）Ｏ保護基が、置換されていてもよい環状アセタールまたは置換されていてもよい環状ケタールである、（１）に記載の方法。
【００３４】
（１２）Ｏ保護基が、置換されていてもよいベンジリデンまたは置換されていてもよいイソプロピリデンである、（１）に記載の方法。
【００３５】
（１３）美容的、栄養的および／または薬学的用途のための、（１）に記載の方法によって取得可能な一般式Ｉのスフィンゴイド塩基の使用。
【００３６】
（１４）スフィンゴ脂質の、好ましくはスフィンゴ糖脂質の製造のための、一般式ＩＩＩ〜ＶＩＩのいずれか１つの化合物の使用。
【００３７】
本発明の方法にしたがうビニル性アミドＮ保護戦略は、Ｎ保護基の簡単な導入および簡単な除去ならびにＣ４−Ｃ５二重結合の形成を可能にする、その後の脱離ステップの塩基性条件でのＮ−Ｈ官能性の脱プロトン化の防止を可能にする。さらに、一般式ＩＩＩ〜ＶＩＩに記載の中間化合物は結晶化されることができ、極端な条件中でさえ傑出した安定性を有し、第二級および第三級有機塩基の存在下で強固な安定性を有する。
【００３８】
［発明の詳細な説明］
スフィンゴ糖脂質の商業的可能性のために、本発明の主要な目的は、グリコシル化反応に適した、スフィンゴイド塩基、特に、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン１およびこれらの誘導体の最も効率的な合成を特定することである。
【００３９】
スフィンゴイド塩基の、特にスフィンゴシンおよびスフィンゴシン中間体の適切なＮ保護を選択することは、化学的変換のために化学、位置および立体選択性を与えることによる本発明の鍵となる合成上の課題である。
【００４０】
本明細書においては、使用される明細書は、特許請求の範囲および以下の詳細な説明とともに考慮に入れられるべき定義が与えられている分子／技術の特徴に関連する。
【００４１】
「置換されていてもよい」という用語は、置換基を有し得るまたは非置換であり得る化学基を表す。
【００４２】
「置換された」という用語は、問題の基が、問題の基の一般的な化学的特徴を通例修飾する基で置換されていることを意味する。好ましい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、オキソ、ヒドロキシル、チオール、それぞれ１〜６個の炭素原子の、好ましくは、１〜３個の炭素原子の、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アルキルジチオ、アルキルチオ、アルコキシ、アシルアミド、アシルオキシまたはアシルチオが挙げられるが、これらに限定されない。置換基は、全体としての分子の特徴、例えば、分子安定性、分子溶解度および分子が結晶を形成する能力を修飾するために使用することができる。当業者は、所定の状況において代替物として使用することができる、類似のサイズおよび電荷特性の他の適切な置換基を知っているであろう。
【００４３】
「アルキル」という用語との関連において、「置換されていてもよい」（または「置換された」）という用語は、ヒドロキシ（不飽和炭素原子に結合されたときに、互変異性のケト型で存在し得る）、Ｃ１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニアルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルチオ、ハロゲンから選択される１つまたは複数の基で、問題の基が、１回または数回、好ましくは１〜３回置換され得る（されている）ことを意味し、ここで、置換基を表す任意のアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノまたはグアニジノで置換され得る。
【００４４】
「脱離基」という用語は、置換化学反応において求核試薬によって置換されることが可能な基または脱離反応を促進することができる基を意味する。一般的な脱離基としては、ハロゲン化物、トリフレート（０Ｔｆ）、ジアゾニウム塩（Ｎ２＋）、メシレート（ＯＭｓ）、トシレート（ＯＴｓ）、ノシレート（ＯＮｓ）、イミダゾール−１−スルホネート（ＯＳＯ２Ｉｍ）およびその他のスルホン酸エステルが挙げられる。
【００４５】
「誘導体」という用語は、１または複数の置換基を有する、化合物の修飾された形態を表す。特に、「スフィンゴイド塩基誘導体」、「スフィンゴシン誘導体」および「フィトスフィンゴシン誘導体」という用語には、アミノアルコール分子足場上にＮ保護基および／またはＯ保護基を含有するように修飾されている、それぞれ、スフィンゴイド塩基の、スフィンゴシンの、およびフィトスフィンゴシンの形態が含まれるが、これらに限定されず、ここで、Ｎ保護基はビニル性アミド型保護基である。一般式ＩＩＩ〜ＶＩＩ、ＩＩＩａ〜ＶＩＩａ、ＩＩＩｂ〜ＶＩＩｂおよびＩＩＩｃ〜ＶＩＩｃは、スフィンゴイド塩基の誘導体を表す。Ｒ’＝Ｃ１３Ｈ２７であるＩＩＩａ〜ＩＶａおよびＩＩＩｃ〜ＩＶｃの一般式は、フィトスフィンゴシンの誘導体を表し；Ｒ’＝Ｃ１３Ｈ２７である一般式ＶＩａ〜ＶＩＩａおよびＶＩｃ〜ＶＩＩｃは、スフィンゴシンの誘導体を表す。
【００４６】
本発明において、「スフィンゴシン」および「Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン」および「ヒトスフィンゴシン」という用語は、互換的に使用される。「ヒトスフィンゴシン」という用語は、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンが広くヒトの中に存在するスフィンゴイド塩基であるという事実を表す。
【００４７】
本発明において、「フィトスフィンゴシン」および「Ｄ−リボ−フィトスフィンゴシン」という用語は、互換的に使用される。
【００４８】
「５〜８環サイズによって特徴づけられる環状構造」という表現は、単結合および／または二重結合を含有し、芳香族または非芳香族、ホモ芳香族またはヘテロ芳香族であり得、環構造中に炭素原子を含有し得、または炭素原子の１もしくは複数が酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子によって必要に応じて置換もしくは置き換えられ得る５〜８員環を表す。
【００４９】
「ヒトの同一のスフィンゴ脂質」という表現は、ヒトの中に天然に存在するスフィンゴ脂質を表す。ヒトの中に天然に存在するスフィンゴ脂質は、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン、Ｄ−リボ−フィトスフィンゴシン、ＤＬ−エリスロ−ジヒドロスフィンゴシンおよび６−ヒドロキシ−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンから選択されるスフィンゴイド塩基を含有する。ヒトスフィンゴ脂質中の脂肪酸アシル部分の炭素鎖は通常偶数を有するが、他の哺乳動物中の脂肪酸アシル部分の炭素鎖は奇数も有し得る。したがって、「ヒトの同一のスフィンゴ脂質」は、ヒトの中に典型的に存在するスフィンゴイド塩基を有し、その脂肪酸アシル部分の偶数の炭素鎖を有するスフィンゴ脂質を特に表す。
【００５０】
「ａ」という用語は、文法的には単数形であるが、例えば、意図される化合物の複数形も意味し得る。例えば、当業者は、「１つのスフィンゴイド塩基の製造」という表現においては、単一のスフィンゴイド塩基の製造のみならず、同じ種類の多くのスフィンゴイド塩基の製造も意味されることを理解するである。
【００５１】
第１の態様において、本発明は、一般式Ｉに記載のスフィンゴイド塩基またはその塩を製造する方法であって、
【化９】
2021526528.tif 000011
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖である。］
一般式ＩＩに記載の化合物から始まり、
【化１０】
2021526528.tif 000012
［式中、Ｒ’は、上に定義されているとおりである。］
この方法が、
ａ．一般式ＩＩによって表される化合物またはその塩のアミノ（ＮＨ２）基を、ビニル性アミドを生成するのに適したビニル性アミド型保護基であるＮ保護基で保護して、
一般式ＩＩＩに記載の化合物を形成するステップと、
【化１１】
2021526528.tif 000013
［式中、Ｒ’は、上に定義されているとおりであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、アルキル、アリール、置換されたアルキル、置換されたアリール、Ｏ−アルキル、置換されたＯ−アルキル、Ｏ−アリール、置換されたＯ−アリール、ＮＨ２、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、アルキルおよび置換されたアルキルからなる群から独立に選択され、またはＲ２およびＲ３は、５〜８環サイズによって特徴づけられる環状構造を形成し得、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
ｂ．一般式ＩＩＩの化合物のＣ−１およびＣ−３位置におけるヒドロキシル（ＯＨ）基を、Ｏ保護基試薬の添加によってＯ保護基で保護して、一般式ＩＶに記載の化合物を形成するステップと、
【化１２】
2021526528.tif 000014
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義されているとおりであり、
Ｒ４およびＲ５は、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルコキシメチル、トリアルキルシリル、トリアリルシリルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、環状構造を形成し、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
ｃ．Ｃ−４ヒドロキシル基の置換または置き換えによって、一般式ＩＶの化合物のＣ−４位置に脱離基Ｒ６を導入して、一般式Ｖに記載の化合物を形成するステップと、
【化１３】
2021526528.tif 000015
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義されているとおりであり、
Ｒ６は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＦなどのハロゲン化物またはメシレート（ＯＭｓ）、トシレート（ＯＴｓ）、トリフレート（ＯＴｆ）、ノシレート（ＯＮｓ）、イミダゾール−１−スルホネート（ＯＳＯ２Ｉｍ）もしくはクロロ亜リン酸エステル（ＯＰＣｌ２）などのスルホン酸エステル誘導体であり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
ｄ．塩基処理によって一般式Ｖの化合物中に脱離反応を誘導して、Ｃ−４とＣ−５炭素原子との間に二重結合を形成し、一般式ＶＩに記載の化合物をもたらすステップと、
【化１４】
2021526528.tif 000016
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
ｅ．一般式ＶＩの化合物の前記Ｏ保護基を除去して、一般式ＶＩＩに記載の化合物を形成するステップと、
【化１５】
2021526528.tif 000017
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
ｆ．一般式ＶＩＩの化合物の前記Ｎ保護基を除去して、一般式Ｉに記載のスフィンゴイド塩基またはその塩を形成するステップと、
を含む、方法に関する。
【００５２】
したがって、本発明は、一般式ＩＩに記載の化合物またはその塩から始まって、一般式ＩＩＩ〜ＶＩＩに記載の化合物を中間化合物として有する、一般式Ｉに記載のスフィンゴイド塩基またはその塩の製造方法を提供する。本発明の方法は、好ましくは、合成方法である。
【００５３】
当業者は、位置Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ５は、置換基がこれらの炭素原子の正確な位置を厳密には変化させる場合でさえ、一般式ＩＩのスフィンゴイド塩基の炭素原子を表すことを承知するであろう。換言すれば、本明細書において、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ５という場合には、一般式ＩＩのスフィンゴイド塩基の各炭素原子を常に表す。
【００５４】
一般式Ｉおよび一般式ＩＩの化合物の塩は、化学的な理由のために除外されなければ、好ましくは、薬学的に許容され得る塩またはその他の一般的に許容され得る塩であり、当業者は容易に理解するであろう。
【００５５】
好ましい実施形態において、一般式ＩおよびＩＩに記載の化合物のまたはこれらの塩の立体化学は、したがって、一般式ＩＩＩ〜ＶＩＩに記載の中間化合物の立体化学は、それぞれ、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンの、およびＤ−リボ−フィトスフィンゴシンの立体化学に対応する。換言すれば、一般式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の立体化学的配置は、好ましくは、それぞれ、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンの立体化学的配置（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）のおよびＤ−リボ−フィトスフィンゴシンの立体化学的配置（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）に等しい。より正確には、一般式ＩＩ〜Ｖの化合物の立体化学的配置は（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）であり、一般式Ｉ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物の立体化学的配置は（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）である。これらの好ましい化合物は、一般式ＩＩＩａ〜ＶＩＩａによって表される。
【化１６】
2021526528.tif 000018
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００５６】
より好ましい実施形態において、一般式Ｉ〜ＶＩＩのまたは一般式Ｉａ〜ＶＩＩａのＲ’は、１３個の炭素原子を有するアルキル鎖である。さらにより好ましくは、一般式Ｉ〜ＶＩＩのＲ’は、Ｃ１３Ｈ２７またはＣＨ（ＯＨ）Ｃ１２Ｈ２５、特に、−Ｃ１３Ｈ２７または−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１２Ｈ２５である。
【００５７】
当業者は、一般式ＩＩの出発化合物が、本発明の方法の以下のステップの可能な一般式を規定することを理解するであろう。例えば、一般式Ｉａの化合物が、この方法のための出発化合物として使用される場合、一般式ＩＩＩａの化合物が、本発明の方法のステップ（ａ）において形成され得る（一般式ＩＩＩｂの化合物は形成され得ない）。
【００５８】
本発明の方法のステップ（ａ）において、一般式ＩＩによって表される化合物の、好ましくはフィトスフィンゴシン２のＮＨ２（アミノ）基は、ビニル性試薬であるＮ保護基試薬の添加によってＮ保護基で保護されて、一般式ＩＩＩに記載の化合物、好ましくは一般式ＩＩＩａに記載の化合物を形成する。
【００５９】
ビニル性試薬は、ビニル性酸、ビニル性エステル、ビニル性アミドまたはビニル性酸ハロゲン化物であり得る。好ましくは、ビニル性試薬は、Ｎ，Ｎ−二置換されたビニル性アミド試薬、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−バルビツール酸由来の試薬である。さらにより好ましくは、ビニル性試薬は、１，３−ジメチル−５−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン（ＤＴＰＭ試薬）（ＣＡＳ：３５８２４−９８−７；Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ３）である。
【００６０】
ＤＴＰＭ試薬がビニル性試薬として使用される場合、一般式ＩＩＩｂのまたは好ましくは一般式ＩＩＩｃの化合物が形成される。
【化１７】
2021526528.tif 000019
［式中、Ｒ’およびＲ１は、上に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００６１】
ビニル性試薬は、好ましくは、強固な安定性および結晶特性を与える環状構造を有する。ビニル性試薬の調製は、刊行物Tetrahedron Letters, 2001, 42, 3129-3132；国際公開第９８／３８１９７号に記載されている。調製のために、一般式ＩＩの化合物およびビニル試薬が、水、有機溶媒または有機溶媒の水性混合物中に混合され得る。反応は、０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは、２０〜１２０℃の範囲の温度で、有機または無機塩基で、必要に応じて触媒され得る。より好ましくは、反応は、周囲温度で完了まで進む。反応は、好ましくは、有機溶媒中、室温（ｒ．ｔ．）または４０〜１００℃で実施される。当業者は、合成有機化学の標準的な方法を使用することによって、新規化合物を実施し、単離し、精製するための知識を有する。
【００６２】
糖および第一級アミンのＤＴＰＭ保護は多数文献に記載されており、その調製は当業者に公知である（Tetrahedron Letters, 2001, 42, 3129-3132）。
【００６３】
ＤＴＰＭ保護基の導入は、好ましくは、Ｈ２Ｏ中にまたはメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中に溶解されたＤＴＰＭ試薬を用いて行われ得る。この反応は極端な条件を必要とせず、高い変換を与える。一般式ＩＩＩｂおよびＩＩＩｃのＤＴＰＭ保護された化合物は、反応混合物から直接沈殿され得る。
【００６４】
実施例１（以下の「実施例」を参照）は、記載されているＤＴＰＭ保護の代表的実験例を与える。
【００６５】
本発明の方法のステップ（ｂ）において、一般式ＩＩＩの、好ましくは一般式ＩＩＩａまたは一般式ＩＩＩｂの、より好ましくは一般式ＩＩＩｃの化合物のＣ−１およびＣ−３におけるヒドロキシル基は、Ｏ保護基試薬の添加によって、Ｏ保護基で保護される。
【００６６】
Ｃ−１およびＣ−３における複数のＯ保護基は、同一であり得または異なり得、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルコキシメチル、トリアルキルシリル、トリアリルシリルから選択され、または好ましくは、１つのＯ保護基は、Ｃ−１およびＣ−３の両方のヒドロキシル基とともに１つの環状構造を形成し得る。より好ましくは、Ｃ−１およびＣ−３の両方のヒドロキシル基とともに環状構造を形成するＯ保護基は、置換されていてもよい環状カルボネート、置換されていてもよい環状アセタールまたは置換されていてもよい環状ケタールであり、さらにより好ましくは、置換されていてもよい環状アセタールまたは置換されていてもよい環状ケタールである。特に、置換されていてもよい環状アセタールは置換されていてもよいベンジリデンであり、置換されていてもよい環状ケタールは置換されていてもよいイソプロピリデンである。
【００６７】
有機溶媒中の、プロトン酸またはルイス酸触媒の存在下で、アルデヒド、ケトン、非環式ジアルキルアセタールまたは非環式ジアルキルケタール、好ましくは、ジメチルアセタールおよびジメチルケタール試薬と、一般式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃによって特徴づけられる化合物の１，３−ジオールを反応させることによる、使用されるＯ保護基の導入は、当業者にとって周知の過程である。
【００６８】
アセタールまたはケタールの形成は、トシル酸、カンファースルホン酸、酸性イオン交換樹脂、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などのプロトン酸を含む強い有機酸または無機酸などの酸触媒によって触媒される。
【００６９】
実施例２（以下の「実施例」を参照）は、本発明の方法のステップ（ｂ）に対する１つの代表的実験例を与える。
【化１８】
2021526528.tif 000020
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
Ｃ−１とＣ−３の両方のヒドロキシル基とともに
環状構造を形成するＯ保護基が置換されていてもよい環状アセタールまたは置換されていてもよい環状ケタールである場合には、一般式ＩＶ’に記載の化合物が形成される。一般式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＩＩｃに示されている好ましい実施形態は、一般式ＩＶ’に記載の化合物に等しく当てはまる。
【化１９】
2021526528.tif 000021
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義されているとおりであり、
Ｒ４およびＲ５は、置換されていてもよい環状アセタールまたは置換されていてもよい環状ケタールを形成し、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００７０】
本発明の方法のステップ（ｃ）において、脱離基Ｒ６は、Ｃ−４ヒドロキシル基の置換または置き換えによって、一般式ＩＶの、好ましくは一般式ＩＶａのまたは一般式ＩＶｂの、より好ましくは一般式ＩＶｃのＣ−４位置において導入されて、それぞれ、一般式Ｖ、好ましくは一般式Ｖａまたは一般式Ｖｂ、より好ましくは一般式Ｖｃに記載の化合物を形成する。
【００７１】
Ｒ６は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＦなどのハロゲン化物またはメシレート（ＯＭｓ）、トシレート（ＯＴｓ）、トリフレート（ＯＴｆ）、ノシレート（ＯＮｓ）、イミダゾール−１−スルホネート（ＯＳＯ２Ｉｍ）などのスルホン酸エステル誘導体およびクロロ亜リン酸エステル（ＯＰＣｌ２）であり得る。
【００７２】
Ｒ６がハロゲン化物である場合には、Ｒ６は、好ましくは、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、イミダゾールおよびヨウ素または臭素、好ましくはヨウ素を使用することによって導入され得る。
【００７３】
Ｒ６がスルホン酸エステルである場合には、各スルホン酸塩化物または無水物は、スルホン酸エステル部分の導入のために、塩基の存在下で、好ましくは有機塩基の存在下で、より好ましくはピリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で利用され得る。
【００７４】
ステップ（ｃ）は、化合物のＣ−１およびＣ−３位置におけるアセタールまたはケタール保護基を安定に保つために、中性または塩基性条件を必要とする。したがって、メシル化、トシル化、イミダゾイルスルホニル化は、ジクロロメタン、トルエンなどのような有機溶媒上で、塩化メシル、塩化トシルなどの必要とされる試薬とともに、ピリジン、トリエチルアミンのような単純な有機塩基を使用することができる。デオキシヨウ素化は、通常、当業者に公知のトリフェニルホスフィン／Ｉ２／イミダゾール試薬の組み合わせの存在下で、ジクロロメタン中で起こる。クロロリン酸エステル化は、好ましくは、ジクロロメタン、トルエンまたはピリジン中で作用するピリジン／ＰＯＣｌ３試薬対を必要とする。
【００７５】
実施例３（以下の「実施例」を参照）は、本発明の方法のステップ（ｃ）に対する１つの代表的代表例を与える。
【化２０】
2021526528.tif 000022
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００７６】
本発明の方法のステップ（ｄ）において、脱離反応は、一般式Ｖ、好ましくは一般式Ｖａまたは一般式Ｖｂ、より好ましくは一般式Ｖｃに記載の化合物のＣ−４とＣ−５炭素原子との間に二重結合を形成するように誘導され、それぞれ、一般式ＶＩ、好ましくは一般式ＶＩａまたは一般式ＶＩｂ、より好ましくは一般式ＶＩｃに記載の化合物をもたらす。
【００７７】
脱離反応は、しばしば、競合反応として求核置換反応を伴う。しかしながら、本発明においては、脱離反応を主たる優勢な反応とするための条件を見出すことができる；例えば、強い塩基および弱い求核試薬は脱離生成物を好み、したがって、好ましい。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態において、脱離反応を促進するために、ＫＯｔＢｕ、ＤＢＵまたはＤＢＮなどのかさ高い、立体障害的な非求核性塩基が使用される。脱離反応は、所望のトランス−スフィンゴイド塩基に対してほぼ完全な選択性をもって起こるように見受けられ、望まれない副生成物をほぼ含まないように見受けられた。
【００７９】
好ましくは、脱離反応を行うために、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、プロピオニトリル、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒が使用され得る。脱離反応は、好ましくは、６０〜１５０℃の範囲の温度で行われる。
【００８０】
実施例４（以下の「実施例」を参照）は、本発明の方法のステップ（ｄ）に対する１つの代表的実験例を与える。
【化２１】
2021526528.tif 000023
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００８１】
本発明の方法のステップ（ｅ）において、１つまたは複数のＯ保護基は、一般式ＶＩの化合物から、好ましくは一般式ＶＩａまたは一般式ＶＩｂに記載の化合物から、より好ましくは一般式ＶＩｃに記載の化合物から除去されて、それぞれ、一般式ＶＩＩａまたは一般式ＶＩＩｂに記載の化合物を形成し、より好ましくは一般式ＶＩＩｃに記載の化合物を形成する。
【００８２】
１つまたは複数のＯ保護基は、酸性条件中で実施される脱保護手順を介して除去され得る。典型的な例は、０〜１３０℃の範囲の温度で、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、カンファースルホン酸、酸性イオン交換樹脂などの無機または有機酸触媒によって触媒される水またはアルコールの存在下における、酸性条件での１，３−アセタールまたはケタール基の除去を実証する。ビニル性アミドは、このような条件において安定である。
【００８３】
実施例５（以下の「実施例」を参照）は、本発明の方法のステップ（ｅ）に対する１つの代表的実験例を与える。
【化２２】
2021526528.tif 000024
【００８４】
本発明の方法のステップ（ｆ）において、Ｎ保護基は、一般式ＶＩＩの化合物から、好ましくは一般式ＶＩＩａに記載の化合物からまたは一般式ＶＩＩｂに記載の化合物から、より好ましくは一般式ＶＩＩｃに記載の化合物から除去されて、一般式Ｉに記載の化合物、好ましくはＤ−エリスロ−スフィンゴシン１、またはこれらの塩を形成する。
【００８５】
このステップのために使用される試薬は、水性無機塩基、ＮＨ３、第一級アミン、ヒドラジン、ヒドラジン誘導体、ヒドロキシルアミンおよびヒドロキシルアミン誘導体から選択され得る。
【００８６】
反応は、ジクロロメタン、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの有機溶媒中で行われ得る。反応に対する好ましい温度範囲は、２０〜１２０℃である。
【００８７】
実施例７（以下の「実施例」を参照）は、本発明の方法のステップ（ｆ）に対する代表的実験例を与える。
【００８８】
本発明の方法のステップ（ａ）〜（ｆ）は、記載された順序で実施される、すなわち、ステップ（ａ）から始まり、ステップ（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）と続き、ステップ（ｆ）で終わる。しかしながら、別の実施形態において、本発明の方法のステップ（ｅ）および（ｆ）は、交換され得る。これは、Ｎ保護基の除去がＯ保護基の除去の前に実施され得ることを意味する。実施例７（以下の「実施例」を参照）は、この別の実施形態に対する代表的実験例を与え、ここで、ステップ（ｆ）は、未だＯ保護基を保有する化合物に対して行われる、すなわち、ステップ（ｅ）は未だ行われていない。
【００８９】
本発明の方法は、ステップ（ａ）〜（ｆ）の反応に悪影響を与えなければ、ステップ（ａ）〜（ｆ）に加えてさらなるステップを含んでもよく、さらなるステップは当業者が容易に決定するであろう。
【００９０】
第２の態様において、本発明は、一般式ＩＩＩ〜ＶＩＩによって表される、本発明の方法の新規中間体化合物を提供する。
【００９１】
（好ましい）中間体化合物の一般式は、再掲されない。しかしながら、当業者は、上で詳しく定義されている一般式および定義された残部（Ｒ）が、中間体化合物にも当てはまることを承知するであろう。
【００９２】
好ましくは、中間体化合物は、一般式ＩＩＩａ〜ＶＩＩａによってまたは一般式ＩＩＩｂ〜ＶＩＩｂによって表される。より好ましくは、中間体化合物は、一般式ＩＩＩｃ〜ＶＩＩｃによって表される。
【００９３】
好ましい実施形態において、一般式ＩＩＩ〜ＶＩＩ（または一般式ＩＩＩａ〜ＶＩＩａ、ＩＩＩｂ〜ＶＩＩｂまたはＩＩＩｃ〜ＶＩＩｃの好ましい様式）のＲ’は、１３個の炭素原子を有するアルキル鎖である。さらにより好ましくは、一般式ＩＩＩ〜ＶＩＩ（または一般式ＩＩＩａ〜ＶＩＩａ、ＩＩＩｂ〜ＶＩＩｂまたはＩＩＩｃ〜ＶＩＩｃの好ましい様式）のＲ’は、Ｃ１３Ｈ２７またはＣＨ（ＯＨ）Ｃ１２Ｈ２５、特に−Ｃ１３Ｈ２７または−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１２Ｈ２５である。
【００９４】
一般式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃによって表される化合物は、本発明の方法のステップ（ａ）によって特に取得される。
【００９５】
一般式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂまたはＩＶｃによって表される化合物は、本発明の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得される。
【００９６】
一般式Ｖ、Ｖａ、ＶｂまたはＶｃによって表される化合物は、本発明の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得される。
【００９７】
一般式ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂまたはＶＩｃによって表される化合物は、本発明の方法のステップ（ａ）〜（ｄ）によって特に取得される。
【００９８】
一般式ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂまたはＶＩＩｃによって表される化合物は、本発明の方法のステップ（ａ）〜（ｅ）によって特に取得される。
【００９９】
一般式ＩＩＩ〜ＶＩＩの、好ましくは一般式ＩＩＩａ〜ＶＩＩａのまたは一般式ＩＩＩｂ〜ＶＩＩｂの、より好ましくは一般式ＩＩＩｃ〜ＶＩＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂまたはＶＩＩｃの化合物は、その増強されたＯ−求核性のために、グリコシル化、リン酸化およびその他の求核性Ｏ置換反応に適している。したがって、一般式ＩＩＩ〜ＶＩＩの、好ましくは一般式ＩＩＩａ〜ＶＩＩａのまたは一般式ＩＩＩｂ〜ＶＩＩｂの、より好ましくは一般式ＩＩＩｃ〜ＶＩＩｃ  ＶＩＩの化合物は、スフィンゴ脂質、例えば、スフィンゴ糖脂質、グリコシルスフィンゴシン、スフィンゴシン−１−Ｏ−ホスフェート、スフィンゴミエリン、リンスフィンゴ脂質またはグリコシルイノシトールホスホセラミドの調製のために使用され得る；特に、一般式ＩＩＩ〜ＶＩＩの、好ましくは一般式ＩＩＩａ〜ＶＩＩａのまたは一般式ＩＩＩｂ〜ＶＩＩｂの、より好ましくは一般式ＩＩＩｃ〜ＶＩＩｃの化合物は、スフィンゴ糖脂質の調製のために使用され得る。このような使用のために最も好ましい化合物は、一般式ＶＩＩの、好ましくは一般式ＶＩＩａのまたは一般式ＶＩＩｂの、より好ましくは一般式ＶＩＩｃの化合物である。
【０１００】
本文脈において、スフィンゴ脂質は、一般式ＩまたはＩＩの分子モチーフの存在によって特徴づけられるスフィンゴイド塩基を含有する置換されていてもよい化合物である。好ましい置換基は、天然に存在するスフィンゴ脂質の糖含有部分およびホスフェート含有部分である。
【０１０１】
本発明の方法によって取得可能な一般式Ｉの化合物は、美容的、栄養的および／または薬学的用途のために使用され得る。
【０１０２】
一実施形態において、本発明の方法によって取得可能な一般式Ｉの化合物は、薬剤として、および／または薬学的組成物の調製のために使用され得る。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明の方法によって取得可能な一般式Ｉの化合物は、栄養学的調合物、例えば、栄養補助食品の調製のために使用され得る。
【０１０４】
さらに別の実施形態において、本発明の方法によって取得可能な一般式Ｉの化合物は、化粧品の調製のために使用され得る。
【０１０５】
本発明の方法によって取得可能な、一般式Ｉの、好ましくは一般式Ｉａの化合物は、セラミド、リンスフィンゴ脂質またはスフィンゴ糖脂質の製造のためにも使用され得る。
【０１０６】
セラミド、リンスフィンゴ脂質またはスフィンゴ糖脂質の製造は、Ｎアシル化によって実施され得る。Ｎ−アシル化は、飽和、不飽和または必要に応じて置換され得る、Ｃ１２〜Ｃ３０アシル基のアシル部分を用いて実施され得る。アシル化は、リパーゼによって補助される生体触媒または塩基の存在下での、好ましくは、有機塩基の存在下での、より好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下での、対応するカルボン酸、酸塩化物、エステルまたは無水物の使用を介した化学の両方によって実施され得る。
【０１０７】
本発明のその他の特徴は、本発明を例示するために与えられており、本発明を限定するものではない例示的実施形態の以下の記載を通じて明らかになるであろう。
【実施例】
【０１０８】
分析法
一般的な方法および材料
Ｂｒｕｋｅｒ  ＷＭ−３００Ｓ（３００／７５．１ＭＨｚ）分光光度計を用いて、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲを記録した。１Ｈおよび１３Ｃ化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシラン（δ＝０．００）、ＣＤＣｌ３（δ＝７７．００）に対するｐｐｍ（δ）で与えられる。ＴＬＣ分析は、ＵＶ吸収による検出（２５４ｎｍ）、該当する場合には、１０％Ｈ２ＳＯ４中の、モリブデン酸アンモニウム（２５ｇ／Ｌ）および硫酸アンモニウムセリウム（１０ｇ／Ｌ）でのキャリング（±１４０℃）を用いて、シリカゲルＴＬＣプレート（Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ、Ｆ２５４）によって行った。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（２２０〜４４０メッシュＡＳＴＭ、Ｆｌｕｋａ）上で行った。
【０１０９】
１，３−ジメチル−５−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン（ＤＴＰＭ試薬）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５２ｇ、２．１１ｍｏｌ）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）中において撹拌した。撹拌している溶液に、２時間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）中の１，３−ジメチルバルビツール酸（３００ｇ、１．９２ｍｏｌ）を加えた。水（３×１Ｌ）および飽和塩水溶液（１Ｌ）で反応混合物を洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で乾燥状態になるまで蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（７５０ｍＬ）中に再懸濁し、ろ過し、さらなるジエチルエーテル（５００ｍＬ）で漏斗上において洗浄して、１，３−ジメチル−５−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジンを黄色個体として得た（２７１．８５ｇ、６７％）。
【０１１０】
実施例１：
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（（１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチル）−オクタデカン−１，３，４−トリオールの調製
【０１１１】
室温（ｒ．ｔ．）で、Ｄ−リボ−フィトスフィンゴシン（４．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に加え、固体の完全な溶解まで、およそ３０℃に加熱する。溶液を室温に冷却し、次いで、ＤＴＰＭ試薬（３．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で１時間、撹拌を継続する。（生成物の結晶化が開始しておよそ５分後。）スラリーをおよそ５℃に冷却し、次いで、５℃に２時間保つ。固体をろ別し（Ｇ３上での容易なろ過）、冷メタノール（２０ｍＬ、５℃）で洗浄し、次いで、真空乾燥機（３０ｍｂａｒ／４０℃／１２時間）中で乾燥させる。収量：６．０６ｇ（８３％）。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．４（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１５および３．１４（２ｘｓ，３−３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２４Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１６３．９７，１６２．１７，１５９．２，１５１．５８，８９．２３，７３．７１，７０．７１，６４．４７，５９．０３，３３．６９，３１．２６，２９．１８，２８．９，２８．６７，２７．３２，２６．６８，２４．８５，２２．０６，１３．９２。
【０１１３】
実施例２：
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（（１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチル）−１，３，−（ベンジリデン）−オクタデカン−４−オールの調製
【０１１４】
アセトニトリル（４１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ＮＨＤＴＰＭ−オクタデカン−１，３，４−トリオール（４．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃に加熱する。ベンズアルデヒドジメチルアセタール（１．６４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、次いで、ＣＳＡ（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える。固体は、直ちに溶解する。７０℃で２時間、溶液を撹拌し、次いで、５０℃に冷却する。生成物の結晶化が、１５〜２０分後に始まる。５０℃でさらに２時間、懸濁液を撹拌し、次いで、５℃に冷却する。５℃で１時間の撹拌後、（懸濁液が濃厚すぎるので）アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、固体をろ別し、アセトニトリル（２×１０ｍＬ、５℃）で洗浄し、真空乾燥機中で乾燥させる（１５ｍｂａｒ／４５℃／１２時間）。収量：４．１ｇ（８５％）の白色固体。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，５Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３０および３．３２（２ｘｓ，３−３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３（ｍ，２４Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１６５．０６，１６２．６６，１５８．８５，１５１．９３，１３６．８６，１２９．３９，１２８．３９，１２６．０６，１０１．１８，９２．０４，８１．６５，７３．１６，６９．５９，５３．５８，３２．９４，３１．９３，２９．６９，２９．６０，２９．５６，２９．４６，２９．３６，２７．９３，２７．１８，２５．７１，２２．７０，１４．１３。
【０１１６】
実施例３：
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（（１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチル）−１，３，−（ベンジリデン）−４−ヨードオクタデカンの調製
【０１１７】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ＮＨＤＴＰＭ−１，３−（ベンジリデン）−オクタデカン−４−オール（２．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１３０ｍＬ）に加え、５０〜５２℃に加熱する（固体は、室温では完全には溶解しない。加熱すると直ちに、固体は溶解する。）。トリフェニルホスフィン（１．８８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、透明な溶液が得られるまで、懸濁液を撹拌する（トリフェニルホスフィンは直ちに溶解し、イミダゾールはおよそ１０〜１５分後に溶解する。）。ヨウ素（１．６４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０〜８２℃に加熱し、１２時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム（１×４０ｍＬ、１０％）、塩酸（２×４０ｍＬ、０．１Ｍ）、次いで、塩化ナトリウム（２×４０ｍＬ、１０％、第１洗浄ｐＨ約３、第２洗浄ｐＨ約６）の水溶液で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体をろ別し、シロップ（およそ４．３ｇ）になるまで、ろ液を真空中で濃縮する。未精製生成物をシリカゲルのカラム上で精製する（１５０ｇ、溶出剤ジクロロメタン：アセトン  ９５：５）。収量：２．２１ｇの無色の泡（９３％）。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，５Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），４．４（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，１Ｈ），３．４および３．３５（２ｘｓ，３−３Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３（ｍ，２４Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１６５．３９，１６２．３５，１５９．２８，１５１．８７，１３６．７６，１２９．４４，１２８．４１，１２６．２７，１０１．２６，９２．７５，８０．６４，６９．１９，５８．５５，３７．２３，３４．８９，３１．９３，２９．６８，２９．５３，２９．４２，２８．８５，２７．９７，２７．２３，２２．７０，１４．１３。
【０１１９】
実施例４：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−（（１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチル）−１，３，−（ベンジリデン）オクタデク−４−エンの調製
【０１２０】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ＮＨＤＴＰＭ−１，３−（ベンジリデン）−４−ヨードオクタデカン（２．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）中に溶解する。微量の水を除去するために、トルエン（約５０ｍＬ）を蒸留して取り除く（大気圧、１７５℃油槽）。アルゴン下で、溶液を１２０℃に冷却する。ＤＢＵ（１．３３ｍＬ  ８．９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で５時間、反応混合物を撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌの水溶液（０．１Ｍ、２×５０ｍＬ、遅い相分離！）で、次いで、ＮａＣｌの溶液（１０％、２×５０ｍＬ、遅い相分離）で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体をろ別し、茶色のシロップ（１．７６ｇ）になるまで、ろ液を真空中で濃縮する。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、１５０ｇ、溶出剤ヘキサン：酢酸エチル  ８５：１５）は、無色のシロップ（１．２１ｇ、７５％）を与える。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｔ，１Ｈ），３．８４（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３２（２ｘｓ，６Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２３Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１６５．２７，１６２．６２，１５９．４２，１５２．０１，１３９．１６，１３７．０４，１２９．４１，１２８．４８，１２６．２５，１２４．６２，１０１．４４，９１．９６，８１．７８，６９．５６，５７．３４，３２．５３，３２．０２，２９．８，２９．７７，２９．７５，２９．６６，２９．５９，２９．４６，２９．３７，２９．２４，２８．９８，２８．００，２７．２７，２２．７９，１４．２３。
【０１２２】
実施例５：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−（（１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチル）−４−オクタデセン−１，３−ジオールの調製
【０１２３】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−ＮＨＤＴＰＭ−１，３−（ベンジリデン）−オクタデク−４−エン（８００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、メタノール（２０ｍＬ）およびＣＳＡ（２００ｍｇ）を加える。４５℃で２．５時間、混合物を撹拌する。混合物を室温に冷却する。冷却すると直ちに、結晶化が開始した。室温で３時間、スラリーを撹拌する。固体をろ別し、メタノール（５ｍＬ、室温）で洗浄し、５０℃で真空乾燥機中において乾燥させて、２５０ｍｇの白色固体を得る。ろ液にピリジン（１ｍＬ）を加え、黄色のシロップ（８００ｍｇ）になるまで、真空中でろ液を濃縮する。シリカのカラム上でこれを精製（１２０×、溶出剤ジクロロメタン：アセトン８５：１５、次いで、７：３；溶出剤は、未精製のシロップを溶解する。）して、２５０ｍｇの灰白色固体を得る。総収率：７４％。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２２（２ｘｓ，６Ｈ），３．０９（ｔ，１Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，２３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１６４．９７，１６３．２４，１５９．７，１５２．１１，１３６．６７，１２７．３４，９１．０５，７３．２６，６６．０１，６１．６５，３２．４７，３２．０６，２９．８２，２９．７９，２９．７３，２９．６３，２９．４９，２９．３４，２９．１６，２８．０２，２７．３，２２．８２，１４．２５。
【０１２５】
実施例６：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−アミノ−４−オクタデセン−１，３−ジオールの調製
【０１２６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−ＮＨＤＴＰＭ−４−オクタデセン−１，３−ジオール（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、０．７ｍＬの２５％アンモニア溶液を加える。４５℃で３時間、反応混合物を撹拌し、次いで、混合物を室温まで冷却し、室温で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色固体として所望の生成物（３００ｍｇ）を得た。収率：９３％
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：５．７３（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２（ｍ，２３Ｈ），０．８９（ｔ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１３５．３８，１３０．９８，７５．３，６４．５３，５８．１４，３３．６，３３．２３，３０．８４，３０．９１，３０．８９，３０．７８，３０．６３，３０．５３，３０．４９，２３．８９，１４．５９。
【０１２８】
実施例７：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−アミノ−１，３−（ベンジリデン）オクタデク−４−エンの調製
【０１２９】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−ＮＨＤＴＰＭ−１，３−（ベンジリデン）オクタデク−４−エン（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、２ｍＬの２５％アンモニア溶液を加える。４５℃で３時間、反応混合物を撹拌し、次いで、混合物を室温まで冷却し、室温で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色固体として所望の生成物（５５０ｍｇ）を得た。収率：７８％
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．３（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２３Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３９．０７，１３７．０５，１２９．５１，１２８．４５，１２５．９８，１２４．５７，１０１．２４，８２．２５，６９．８，５６．０８，３１．２，２９．７，２９．６８，２９．６５，２９．５４，２９．３６，２９．２，２７．９６，２７．２４，２５．４９，２２．６９，１４．１２。
【国際調査報告】
2021526528.tif 000033
2021526528.tif 000034