(57)【要約】  本発明は、新規なチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩、及びそれらの調製方法を提供する。本発明によるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ；ＣＤＫ）に対して選択的な抑制活性を有するので、ＣＤＫに関連する様々な疾患の予防または治療剤として有用に用いることができる。【選択図】図１
2021535924.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2021535924.tif 000145
式中、
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、シアノ、−ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−（Ｃ（Ｒg）2）q−Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−ＯＲc、または−（Ｃ（Ｒg）2）q−ＯＲcであり、
Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒc及びＲdは、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各ｑは、独立して、１〜３の整数であり、
Ｒgは、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ2V及びＲ2Wは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、またはアミノであるか、あるいは、
Ｒ2V及びＲ2Wは、それらが結合している原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ1は、不在、−Ｎ（Ｒe）−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−、またはアルキレンであって、ただし、Ｌ1が−ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−または−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−である場合、環Ｂは、置換基の炭素末端に結合し、Ｒ3は、置換基の窒素末端に結合され、
ここで、Ｒeは、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒeが環Ｂ上の位置に共有結合することで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環構造を形成し、それは非置換または置換されているものであり、
Ｒ3は、
【化２】
2021535924.tif 000146
であり、
ここで、Ｒf1は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはシアノであり、
Ｒf2及びＲf3は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）、または−（Ｃ（Ｒg’）2）q−Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であり、
各Ｒg’は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒc’及びＲd’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであるか、あるいは、
Ｒc’及びＲd’は、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒaは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであり、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、それは非置換または置換されているものであり、
各Ｒbは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、または−ＮＲhＲjであり、それは非置換または置換されているものであり、
Ｒh及びＲjは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）、−（Ｃ（Ｒg’）2）q−Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒh’及びＲj’は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、
Ｒh’及びＲj’は、それらが結合している原子と一緒に非置換または置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１〜４から選択される整数である。
【請求項２】
環Ａが、６〜１０員のアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、または、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、またはピペリジニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが、６〜１０員のアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、または、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、シアノ、−ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−ＯＲc、または−Ｃ（Ｒg）2−ＯＲcであり、Ｒc及びＲdが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6のアルキルであり、Ｒgが、ＨまたはＣ1〜Ｃ6のアルキルである、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2V及びＲ2Wが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1〜Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、Ｒ2V及びＲ2Wが、それらが結合している原子と一緒にＣ3〜Ｃ7のシクロアルキルを形成する、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ1が、不在、−Ｎ（Ｒe）−、または−ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−であり、
ここで、Ｒeが、ＨまたはＣ1〜Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、
Ｒeが、環Ｂ上の原子に共有結合し、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、または、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換である、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ1が、不在、−Ｎ（Ｒe）−、または−ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−であり、
ここで、Ｒeが、ＨまたはＣ1〜Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、
Ｒeが、環Ｂ上の原子に共有結合し、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピロリジンまたはピロールを形成する、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、
【化３】
2021535924.tif 000147
であり、
ここで、Ｒf1が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはシアノであり、
Ｒf2及びＲf3が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル、−Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）、または−（ＣＨ2）Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であり、
Ｒc’及びＲd’が、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ1〜Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、
Ｒc’及びＲd’が、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換である、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、
【化４】
2021535924.tif 000148
であり、
ここで、Ｒf1が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、またはシアノであり、
Ｒf2及びＲf3は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、または−（ＣＨ2）Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であり、
Ｒc’及びＲd’が、それぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、
Ｒc’及びＲd’が、それらが結合している原子と一緒に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピペラジニル、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、または、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピロリジニルを形成する、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒaが、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1〜Ｃ6のアルキルであり、
各Ｒbが、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、−ＮＲhＲj、またはＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルが、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であり、
Ｒh及びＲjが、それぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたは−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）であり、
Ｒh’及びＲj’が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6のアルキルである、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒaが、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1〜Ｃ6のアルキルであり、
各Ｒbが、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、またはＣ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピペラジニルである、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍ及びｎが１である、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが、ピロリジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、またはキノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ａがフェニルである、請求項１、１５及び１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａがピリジニルである、請求項１、１５及び１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａがチオフェニルである、請求項１、１５及び１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ａがピラゾリルである、請求項１、１５及び１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
下記一般式（Ｉａ）の構造を有する、請求項１または１５に記載の化合物：
【化５】
2021535924.tif 000149
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。
【請求項２２】
下記一般式（Ｉａｉ）の構造を有する、請求項１、１５、及び２１のいずれか一項に記載の化合物。
【化６】
2021535924.tif 000150
【請求項２３】
下記一般式（Ｉａｉｉ）の構造を有する、請求項１、１５、及び２１のいずれか一項に記載の化合物。
【化７】
2021535924.tif 000151
【請求項２４】
下記一般式（Ｉａｉｉｉ）の構造を有する、請求項１、１５、及び２１のいずれか一項に記載の化合物。
【化８】
2021535924.tif 000152
【請求項２５】
下記一般式（Ｉｂ）の構造を有する、請求項１または１５に記載の化合物：
【化９】
2021535924.tif 000153
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮである。
【請求項２６】
下記一般式（Ｉｂｉ）の構造を有する、請求項１、１５、及び２５のいずれか一項に記載の化合物。
【化１０】
2021535924.tif 000154
【請求項２７】
下記一般式（Ｉｂｉｉ）の構造を有する、請求項１、１５、及び２５のいずれか一項に記載の化合物。
【化１１】
2021535924.tif 000155
【請求項２８】
環Ｂが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１及び１５ないし２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
環Ｂが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項１及び１５ないし２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
下記一般式（Ｉｃ）の構造を有する、請求項１及び１５ないし２７のいずれか一項に記載の化合物：
【化１２】
2021535924.tif 000156
式中、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、及びＸ12は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。
【請求項３１】
下記一般式（Ｉｃｉ）の構造を有する、請求項１、１５ないし２７、及び３０のいずれか一項に記載の化合物。
【化１３】
2021535924.tif 000157
【請求項３２】
下記一般式（Ｉｃｉｉ）の構造を有する、請求項１、１５ないし２７、及び３０のいずれか一項に記載の化合物。
【化１４】
2021535924.tif 000158
【請求項３３】
下記一般式（Ｉｃｉｉｉ）の構造を有する、請求項１、１５ないし２７、及び３０のいずれか一項に記載の化合物。
【化１５】
2021535924.tif 000159
【請求項３４】
下記一般式（Ｉｃｉｖ）の構造を有する、請求項１、１５ないし２７、及び３０のいずれか一項に記載の化合物。
【化１６】
2021535924.tif 000160
【請求項３５】
下記一般式（Ｉｃｖ）の構造を有する、請求項１、１５ないし２７、及び３０のいずれか一項に記載の化合物。
【化１７】
2021535924.tif 000161
【請求項３６】
下記一般式（Ｉｃｖｉ）の構造を有する、請求項１、１５ないし２７、及び３０のいずれか一項に記載の化合物。
【化１８】
2021535924.tif 000162
【請求項３７】
下記一般式（Ｉｃｖｉｉ）の構造を有する、請求項１、１５ないし２７、及び３０のいずれか一項に記載の化合物。
【化１９】
2021535924.tif 000163
【請求項３８】
Ｒ1が、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、−ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−ＯＲc、または−Ｃ（Ｒg）2−ＯＲcであり、Ｒcが、独立して、Ｈまたはアルキルである、請求項１及び１５ないし３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ2V及びＲ2Wが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはアルキルである、請求項１及び１５ないし３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ2V及びＲ2Wの一方がＨであり、他方がアルキルであるか、あるいは、Ｒ2V及びＲ2Wが、それらが結合している原子と一緒にＣ3〜Ｃ7のシクロアルキルを形成する、請求項１及び１５ないし３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ2V及びＲ2Wの一方がＨであり、他方がメチルである、請求項１及び１５ないし４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｌ1が、不在、または−Ｎ（Ｒe）−である、請求項１及び１５ないし４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
環Ｂが、ヘテロシクロアルキルであり、
【化２０】
2021535924.tif 000164
が、環Ｂのヘテロシクロアルキル上の窒素原子に結合している場合、Ｌ1が不在である、請求項１及び１５ないし２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｌ1が、−Ｎ（Ｒe）−である、請求項１及び１５ないし４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲeがＨである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ3が、
【化２１】
2021535924.tif 000165
である、請求項１及び１５ないし４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ3が
【化２２】
2021535924.tif 000166
である、請求項１及び１５ないし４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒf1がＨであり、Ｒf2及びＲf3が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）、または−（Ｃ（Ｒg’）2）q−Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ3が
【化２３】
2021535924.tif 000167
である、請求項１及び１５ないし４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒaが、Ｈまたはハロである、請求項１及び１５ないし４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒbが、Ｈ、ハロ、アルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項１及び１５ないし５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
下記化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
１）Ｎ−（５−（３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
２）Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
３）（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
４）Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
５）（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
６）（Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
７）（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド塩酸塩、
８）Ｎ−（３−フルオロ−３’−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミド、
９）２−（３−（１−アクリロイルインドリン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１０）（Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１，１−ジフルオロ−２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１１）Ｎ−（６−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
１２）２−（３−（６−アクリルアミドピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−３−メチルブタンアミド、
１３）Ｎ−（６−（５−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
１４）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
１５）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１６）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
１７）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１８）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
１９）（Ｓ）−２−（３−（６−アクリルアミドピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ブタンアミド、
２０）（Ｓ）−２−（４’−アクリルアミド−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ブタンアミド、
２１）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
２２）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
２３）（Ｓ）−Ｎ−（３’−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミド、
２４）（Ｓ）−Ｎ−（３’−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミド、
２５）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
２６）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
２７）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アクリルアミド、
２８）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
２９）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アクリルアミド、
３０）（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−３’−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミド、
３１）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロピリジン−２−イル）アクリルアミド、
３２）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
３３）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アクリルアミド、
３４）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチルピラジン−２−イル）アクリルアミド、
３５）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
３６）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
３７）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
３８）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
３９）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
４０）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
４１）Ｎ−（５’−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド、
４２）Ｎ−（４−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）アクリルアミド、
４３）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
４４）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
４５）Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
４６）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
４７）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
４８）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−アセチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
４９）Ｎ−（６−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
５０）Ｎ−（４−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）アクリルアミド、
５１）（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
５２）（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
５３）Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
５４）Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
５５）Ｎ−（５−（５−（２−メチル−１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
５６）（Ｓ）−２−（３−（５−（２−シアノアセトアミド）ピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
５７）Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
５８）（Ｓ）−２−（３−（５−（２−シアノアセトアミド）ピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
５９）Ｎ−（５−（３−メチル−１−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
６０）２−（１’−アクリロイル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
６１）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
６２）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
６３）（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
６４）２−（５−（５−（２−シアノアセトアミド）ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
６５）（Ｅ）−２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
６６）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−メトキシチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
６７）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−フルオロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
６８）Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミド、
６９）（Ｅ）−２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
７０）Ｎ−（１−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド、
７１）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−（メチルチオ）チアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
７２）エチル２−（２−（５−（５−アクリルアミドピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド）チアゾール−５−カルボキシレート、
７３）（Ｅ）−Ｎ−（５−（５−（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
７４）（Ｅ）−４−モルホリノ−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
７５）（Ｅ）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
７６）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
７７）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
７８）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−アセチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
７９）２−（５−（５−プロピオンアミドピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
８０）（Ｅ）−４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
８１）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
８２）Ｎ−（５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド、
８３）（Ｅ）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル））チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
８４）Ｎ−（４−フルオロ−５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド、
８５）２−（５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
８６）２−（５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
８７）Ｎ−（６−（５−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
８８）Ｎ−（５−シアノ−５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド、
８９）Ｎ−（（５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）メチル）アクリルアミド、
９０）Ｎ−（５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）アクリルアミド、
９１）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
９２）（Ｓ，Ｅ）−４−モルホリノ−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
９３）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
９４）（Ｅ）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
９５）（Ｓ，Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
９６）（Ｅ）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
９７）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド、
９８）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド、
９９）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１００）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１０１）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１０２）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド、
１０３）（Ｓ，Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１０４）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロブチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１０５）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１０６）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−（ジメチルアミノ）チアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１０７）（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）ブタ−２−エンアミド、
１０８）（Ｅ）−Ｎ−（５−シアノ−５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１０９）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１０）（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１１１）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１２）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１３）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１１４）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１５）（Ｅ）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１６）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１７）（Ｅ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１８）（Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１９）（Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１２０）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド、
１２１）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１２２）（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１２３）（Ｅ）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（（Ｓ）−１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１２４）（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
１２５）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１２６）（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１２７）（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１２８）（Ｅ）−１−（３−（５−シアノ−６−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１２９）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド、
１３０）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１３１）（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブタ−２−エンアミド、
１３２）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド、
１３３）（Ｅ）−１−（３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１３４）（Ｅ）−１−（３−（６−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１３５）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド、
１３６）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド、
１３７）（Ｅ）−Ｎ−（５−シアノ−５’−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１３８）（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１３９）（Ｓ）−２−（３−（５−シアノ−６−（２−シアノアセトアミド）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１４０）Ｎ−（５−（６−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
１４１）Ｎ−（２’−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド、
１４２）Ｎ−（４−（３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
１４３）Ｎ−（５−（２−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
１４４）（Ｓ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
１４５）（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−３’−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミド、
１４６）（Ｓ）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（６−（ビニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパンアミド、
１４７）（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アクリルアミド、
１４８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリルアミド、及び
１４９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド。
【請求項５３】
請求項１ないし５２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、対象体におけるＣＤＫ７を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年９月１７日に出願された韓国特許出願第１０−２０１８−０１１１００１号に基づき優先権を主張し、その明細書は、その全文が本願に参照文献として組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規なチアゾール誘導体、及びその薬学的に許容される塩、本発明の化合物を投与することを含む予防、改善、または治療方法、本発明の化合物の調製方法、及び前記化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、統制することのできない細胞分裂といった病理学的症状を表す。特に、細胞周期の進行を促進するサイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ；ＣＤＫ）は、重要な治療標的になることが予想される。ＣＤＫは、細胞増殖に重要な役割を果たすセリン／スレオニンプロテインキナーゼのファミリーである。例えば、多くの癌発病過程において、Ｇ１期に作用するＣＤＫ４またはＣＤＫ６複合体によって増殖が誘導される。さらに、ＣＤＫ２及びＣＤＫ１によって媒介されるＳ期及びＧ２／Ｍ期の統制もまた、癌において重要な役割を果たす。ＣＤＫ１、２、４、及び６は、細胞周期に関連するのに対して、ＣＤＫ８−１３は、遺伝子の転写に関与する。
【０００４】
哺乳類の中で、ＣＤＫ７は、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＤＫ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ；ＣＡＫ）及び一般的な転写因子ＴＦＩＩＨの唯一の構成要素であり、細胞周期及び転写の両方において重要な役割を果たす。ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；ＲＮＡＰ）ＩＩのＣ末端ドメイン（Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ；ＣＴＤ）をリン酸化し、それによって癌細胞の成長及び生存を誘導する発癌性転写因子の発現を調節する。
【０００５】
癌細胞は、正常細胞と比較して遺伝的異質性が増加しているという特徴を有しているが、一部の癌細胞は、主要な発癌遺伝子のドライバー変異を標的治療することによって、癌細胞の増殖を抑制したり、アポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）を誘導することができる。しかしながら、特定のドライバー変異のない「転写中毒癌細胞」である場合、ＣＤＫ７のような転写調節キナーゼによって抑制され得る（Ｙｕｂａｏ  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｅｌｌ  １６３、１７４−１８６、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２４、２０１５）。従って、選択的転写ＣＤＫ、特にＣＤＫ７に関連する疾患及び障害を治療することのできる化合物が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０６３０６８号
【特許文献２】国際公開第２０１５／０５８１４０号
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一態様によれば、下記一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
【化１】
2021535924.tif 000003
式中、
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、シアノ、−ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−（Ｃ（Ｒg）2）q−Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−ＯＲc、または−（Ｃ（Ｒg）2）q−ＯＲcであり、
Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒc及びＲdは、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各ｑは、独立して、１〜３の整数であり、
Ｒgは、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ2V及びＲ2Wは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、またはアミノであるか、あるいは、
Ｒ2V及びＲ2Wは、それらが結合している原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ1は、不在、−Ｎ（Ｒe）−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−、またはアルキレンであって、ただし、Ｌ1が−ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−または−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−である場合、環Ｂは、置換基の炭素末端に結合し、Ｒ3は、置換基の窒素末端に結合され、
ここで、Ｒeは、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒeが環Ｂ上の位置に共有結合することで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環構造を形成し、それは非置換または置換されているものであり、
Ｒ3は、
【化２】
2021535924.tif 000004
であり、
ここで、Ｒf1は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはシアノであり、
Ｒf2及びＲf3は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）、または−（Ｃ（Ｒg’）2）q−Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であり、
各Ｒg’は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒc’及びＲd’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであるか、あるいは、
Ｒc’及びＲd’は、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒaは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであり、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、それは非置換または置換されているものであり、
各Ｒbは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、または−ＮＲhＲjであり、それは非置換または置換されているものであり、
Ｒh及びＲjは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）、−（Ｃ（Ｒg’）2）q−Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒh’及びＲj’は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、
Ｒh’及びＲj’は、それらが結合している原子と一緒に非置換または置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１〜４から選択される整数である。
【０００９】
本願に開示される化合物には、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、特にＣＤＫ７に対して高い選択的な抑制活性を有する化合物が含まれる。
【００１０】
本願に開示される化合物及び薬学的組成物は、例えば、前記化合物または組成物を対象体に投与することによって、ＣＤＫ関連疾患、特にＣＤＫ７関連疾患を予防または治療するために有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＴＮＢＣ（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）細胞を対照物質（ＴＨＺ１）、並びに実施例３７、実施例３９及び実施例４５の化合物で濃度ごとに処理したとき、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩのＣ末端ドメインのリン酸化及び発癌遺伝子であるｃ−Ｍｙｃタンパク質の発現抑制を、ウエスタンブロッティング（ｗｅｓｔｅｒｎ  ｂｌｏｔｔｉｎｇ）によって確認した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明についてより詳細に説明する。
【００１３】
定義
別段の定義がない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語は、本発明が属する分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本書に記載の数値は、特に断らない限り、「約」の意味を含むものとみなされる。
【００１４】
本明細書中で使用される残基及び置換基の定義を以下に提供する。特に断らない限り、各残基は以下の定義を有し、当業者によって一般的に理解されるような意味で用いられる。
【００１５】
当業界で用いられる慣習に従い、本願の一般式中の
【化３】
2021535924.tif 000005
は、残基または置換基「Ｒ」が骨格構造に結合していることを示すために用いられる。
【００１６】
「アルキル」は、第１級、第２級、第３級、及び／または第４級炭素原子を有する炭化水素であり、直鎖状、分岐状、または環状、あるいはそれらの組み合わせであってもよい飽和脂肪族基を含む。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜Ｃ20のアルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル）を有してもよい。別段の定義がない限り、好ましい実施形態において、アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルを指す。適切なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、及びオクチル（−（ＣＨ2）7ＣＨ3）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
さらに、明細書、実施例、及び特許請求の範囲の全般にわたって用いられる「アルキル」なる用語は、非置換及び置換のアルキル基の両方を含むことを意図し、それらのうち後者は、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルのようなハロアルキル基などを含む、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル残基を指す。
【００１８】
「Ｃx-y」または「Ｃx−Ｃy」なる用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学的残基と組み合わせて用いられる場合、鎖内にｘないしｙ個の炭素を含有する基を含むものとみなされる。Ｃ0のアルキルは、基が末端位置にある場合は水素を示し、内部にある場合は結合を示す。例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）のアルキル基は、鎖内に１〜６個の炭素原子を含有する。
【００１９】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−カルボサイクル（炭素環）（置換または非置換のもの）、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロサイクル（複素環）（置換または非置換のもの）を指し、ここで、アルキル、カルボサイクル、またはヘテロサイクル残基は、本願で定義されているとおりである。「アシル」の非限定的な例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（置換または非置換のもの）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル（置換または非置換のもの）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロブチル（置換または非置換のもの）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンチル（置換または非置換のもの）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロヘキシル（置換または非置換のもの）、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル（置換または非置換のもの）が挙げられる。
【００２０】
「アシルアミノ」なる用語は、アシル基で置換されたアミノ基を指し、当業界において認定されており、例えば、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−によって表される。
【００２１】
「アシルオキシ」なる用語は、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−によって表される基を指し、当業界において認定されている。
【００２２】
「アルコキシ」は、前記定義のようなアルキル基が、酸素原子を介して親化合物に結合している、一般式−Ｏ−アルキルを有する基を指す。アルコキシ基のアルキル残基は、例えば、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜Ｃ20のアルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜Ｃ12のアルコキシ）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜Ｃ10のアルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ）を有してもよい。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ3または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ3または−ＯＥｔ）、及びｔ−ブトキシ（−ＯＣ（ＣＨ3）3または−Ｏ−ｔＢｕ）が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００２３】
「アルコキシアルキル」なる用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式−アルキル−Ｏ−アルキルで表される。
【００２４】
本明細書中で使用される「アルキルアミノ」なる用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【００２５】
本明細書中で使用される「アルキルチオ」なる用語は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−で表される。
【００２６】
「アルケニル」は、第１級、第２級、第３級、及び／または第４級炭素原子を有し、直鎖状、分岐状、及び環状の基、またはそれらの組み合わせを含み、少なくとも１つの不飽和領域、すなわち、炭素−炭素ｓｐ2二重結合を有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2〜Ｃ20のアルケニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル）、２〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2〜Ｃ10のアルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ2〜Ｃ6のアルケニル）を有してもよい。適切なアルケニル基の例としては、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、アリル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、シクロペンテニル（−Ｃ5Ｈ7）、及び５−ヘキセニル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
「アルキニル」は、第１級、第２級、第３級、及び／または第４級炭素原子を有し、直鎖状、分岐状、及び環状の基、またはそれらの組み合わせを含み、少なくとも１つの炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2〜Ｃ20のアルキニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル）、２〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2〜Ｃ10のアルキニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ2〜Ｃ6のアルキニル）を有してもよい。適切なアルキニル基の例としては、アセチレン系（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
「アルキレン」は、分岐状、直線状、または環状であってもよく（または分岐状、直線状、または環状残基の組み合わせを有してもよく）、親アルカンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することで誘導される、２つの原子価を有する飽和炭化水素基を指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有してもよい。典型的なアルキレン基の例としては、１，２−エチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２９】
「アルケニレン」は、分岐状、直線状、または環状であってもよく（または分岐状、直線状、または環状残基の組み合わせを有してもよく）、親アルケンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することで誘導される、２つの原子価を有する不飽和炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有してもよい。典型的なアルケニレン基の例としては、１，２−エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３０】
「アルキニレン」は、分岐状、直線状、または環状であってもよく（または分岐状、直線状、または環状残基の組み合わせを有してもよく）、親アルキンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することで誘導される、２つの原子価を有する不飽和炭化水素基を指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有してもよい。典型的なアルキニレンラジカルの例としては、アセチレニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−）、及び４−ペンチニレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書中で使用される「アミド」なる用語は、基
【化４】
2021535924.tif 000006
を指し、式中、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、あるいはＲ9及びＲ10は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロサイクルを形成する。
【００３２】
「アミン」及び「アミノ」なる用語は、非置換及び置換アミン、並びにその塩、例えば、
【化５】
2021535924.tif 000007
（式中、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ10’は、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、あるいはＲ9及びＲ10は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロサイクルを形成する）によって表される残基を指し、当業界において認定されている。特定の実施形態において、アミノは−ＮＨ2である。
【００３３】
本明細書中で使用される「アミノアルキル」なる用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【００３４】
本明細書中で使用される「アリール」なる用語は、環の各原子が炭素である、モノサイクリック（単環式）、ビサイクリック（二環式）、またはポリサイクリック（多環式）である、置換または非置換の、一価または二価の芳香族炭化水素基を含む。好ましくは、アリール環は、６〜２０員環、６〜１４員環、６〜１０員環、またより好ましくは６員環である。アリール基は、少なくとも２つの炭素が２つの隣接する環に共通であり、少なくとも２つのサイクリック環を有する多サイクリック環系であってもよく、ここで、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他のサイクリック環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクロアルキルであってもよい。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、インデン、インダン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書中で使用される「アラルキル」または「アリールアルキル」なる用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基の例としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなど（それぞれが置換または非置換のものであってもよい）が挙げられるが、それらに限定されるものではない。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭素原子を有してもよい。例えば、そのアルキル残基は、１〜６個の炭素原子を有してもよく、そのアリール残基は、６〜１４個の炭素原子を有してもよい。
【００３６】
「アリールアルケニル」は、炭素原子、典型的には末端または他のｓｐ3炭素原子（ｓｐ2炭素原子も使用することはできる）に結合した水素原子のうち１つがアリール基で置き換えられている非環式アルケニル基を指す。アリールアルケニルのアリール残基は、例えば、本願に記載の任意のアリール基であってもよく、アリールアルケニルのアルケニル残基は、例えば、本願に記載の任意のアルケニル基を含んでもよい。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を有してもよい。例えば、そのアルケニル残基は、２〜６個の炭素原子を有してもよく、そのアリール残基は、６〜１４個の炭素原子を有してもよい。
【００３７】
「アリールアルキニル」は、炭素原子、典型的には末端または他のｓｐ3炭素原子（ｓｐ炭素原子も使用することはできる）に結合した水素原子のうち１つがアリール基で置き換えられている非環式アルキニル基を指す。アリールアルキニルのアリール残基は、例えば、本願に記載の任意のアリール基であってもよく、アリールアルキニルのアルキニル残基は、例えば、本願に記載の任意のアルキニル基を含んでもよい。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を有してもよい。例えば、そのアルキニル残基は、２〜６個の炭素原子を有してもよく、そのアリール残基は、６〜１４個の炭素原子を有してもよい。
【００３８】
「アリールヘテロアルキル」は、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに結合されていてもよい）が本願で定義されるようなアリール基で置き換えられている、本願で定義されるようなヘテロアルキルを指す。得られた基が化学的に安定である場合、アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合してもよい。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどを有してもよい。さらに、前記一般式中の任意のアルキレン残基は、本願で定義または例示されるような任意の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００３９】
「カルバメート」なる用語は、基
【化６】
2021535924.tif 000008
（式中、Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を示す）を指し、当業界において認定されている。
【００４０】
本明細書中で使用される「カルボシクリルアルキル」、または「シクロアルキルアルキル」、または「（シクロアルキル）アルキル」なる用語は、カルボサイクル基またはシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
【００４１】
本明細書中で使用される「カルボサイクル（炭素環）」、「カルボシクリル」、「カルボサイクリック（炭素環式）」、または「シクロアルキル」なる用語は、モノサイクリック、ビサイクリック、またはポリサイクリックであってもよく、環の原子のそれぞれが炭素である、非芳香族飽和または不飽和、一価または二価環を指す。シクロアルキル基は、モノサイクルとして３〜７個の炭素原子、ビサイクルとして７〜１２個の炭素原子、及びポリサイクルとして約２０個以下の炭素原子を有してもよい。モノサイクリックシクロアルキルは、３〜７個の環原子、より典型的には、５または６個の環原子を有する。ビサイクリックシクロアルキルは、７〜１２個の環原子を有してもよく、融合環系、スピロサイクリック環系、または架橋環系であってもよい。例示的なシクロアルキル基では、原子は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系に配列されてもよい。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜２０個の原子、または３〜１０個の原子、またより好ましくは３〜７個の原子を含有する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。特に断らない限り、シクロアルキルは、本願に記載の１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００４２】
「カーボネート」なる用語は、基−ＯＣＯ2−を指し、当業界において認定されている。
【００４３】
本明細書中で使用される「カルボキシ」なる用語は、一般式−ＣＯ2Ｈによって表される基を指す。
【００４４】
本明細書中で使用される「エステル」なる用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9（式中、Ｒ9は、ヒドロカルビル基を表す）を指す。
【００４５】
本明細書中で使用される「エーテル」なる用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されたヒドロカルビル基を指す。従って、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であってもよい。エーテルは、対称または非対称であってもよい。エーテルの例としては、ヘテロサイクル−Ｏ−ヘテロサイクル及びアリール−Ｏ−ヘテロサイクルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エーテルには、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表される「アルコキシアルキル」基が含まれる。
【００４６】
本明細書中で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」なる用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【００４７】
「ハロアルキル」は、前記定義されたようなアルキル基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子で置き換えられているアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル残基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜Ｃ20のハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜Ｃ12のハロアルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜Ｃ10のハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル）を有してもよい。例示的なハロアルキル基としては、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦＨ2、及び−ＣＨ2ＣＦ3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ、またはＳで置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれアルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ3）、アミン基（例えば、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ3）であってもよい。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2など）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3）であってもよい。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ2ＮＨ2）、またはアルキル−ＳＨ基（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＨ）であってもよい。例えば、ヘテロアルキル基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有してもよい。好ましくは、ヘテロアルキル基は、鎖中に２〜２０、２〜１０、または２〜６個の総原子（すなわち、炭素原子とヘテロ原子の和）を有する。Ｃ1〜Ｃ6のヘテロアルキル基とは、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を指す。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子を含む、モノサイクリック、ビサイクリック、またはポリサイクリックである、置換または非置換の、一価または二価の芳香族基を指す。芳香環に含まれてもよい適切なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。ポリサイクリックヘテロアリール環系において、環系は、少なくとも２つの炭素が２つの隣接する環に共通であり、少なくとも２つのサイクリック環を有し、ここで、環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば、他のサイクリック環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってもよい。ヘテロアリール基には、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、インドール、イソインドール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、キノリン、イソキノリン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなど（それぞれが置換または非置換のものであってもよい）が含まれる。
【００５０】
「ヘテロアリールアルキル」は、水素原子が、本願で定義されるようなヘテロアリール基で置き換えられている、本願で定義されるようなアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ2−ピリジニル、−ＣＨ2−ピロリル、−ＣＨ2−オキサゾリル、−ＣＨ2−インドリル、−ＣＨ2−イソインドリル、−ＣＨ2−フラニル、−ＣＨ2−チエニル、−ＣＨ2−ベンゾフラニル、−ＣＨ2−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ2−カルバゾリル、−ＣＨ2−イミダゾリル、−ＣＨ2−チアゾリル、−ＣＨ2−イソキサゾリル、−ＣＨ2−ピラゾリル、−ＣＨ2−イソチアゾリル、−ＣＨ2−キノリル、−ＣＨ2−イソキノリル、−ＣＨ2−ピリダジル、−ＣＨ2−ピリミジル、−ＣＨ2−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ3）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ3）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ3）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ3）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ3）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ3）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ3）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ3）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ3）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ3）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピラジルなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書中で使用される「ヘテロシクリルアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
【００５２】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクル（複素環）」、「ヘテロサイクリック（複素環式）」、及び「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、環構造が、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４つのヘテロ原子、より好ましくは１ないし２つのヘテロ原子を含む、置換または非置換の、一価または二価の、飽和または部分飽和の非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指す。「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」、及び「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、また、少なくとも２つの炭素が２つ以上の隣接する環に共通であり、少なくとも２つのサイクリック環を有する多サイクリック環系を含み、ここで、環のうち少なくとも１つがヘテロサイクリックであり、例えば、他のサイクリック環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってもよい。ビサイクリック及びポリサイクリックヘテロサイクリックの環系は、融合、架橋、またはスピロ環系であってもよい。置換されたヘテロサイクルは、例えば、カルボニル基を含み、本願に開示される任意の置換基で置換されたヘテロサイクリック環を含む。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。さらに例示的なヘテロサイクルには、ジヒドロピリジル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、インドレニル、ピペリジニル、４−ピペリジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ピラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、及びオキサゾリジニル（それぞれは置換または非置換のものであってもよい）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
「ヘテロシクリルアルケニル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ3炭素原子（ｓｐ2炭素原子も使用することはできる）に結合した水素原子のうち１つがヘテロシクリルラジカルで置き換えられている非環式アルケニルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン残基）を指す。
【００５４】
「ヘテロシクリルアルキニル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ3炭素原子（ｓｐ炭素原子も使用することはできる）に結合した水素原子のうち１つがヘテロシクリルラジカルで置き換えられている非環式アルキニルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン残基）を指す。
【００５５】
本明細書中で使用される「ヒドロカルビル」なる用語は、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さない炭素原子を介して結合し、典型的には少なくとも１つの炭素−水素結合及び基本炭素骨格を有するが、任意でヘテロ原子を含める基を指す。従って、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、並びにさらにはトリフルオロメチルなどの基は、本出願の目的からしてヒドロカルビルと見なされるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を持つ）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合する）のような置換基ではない。ヒドロカルビル基としては、アリール、ヘテロアリール、カルボサイクル、ヘテロサイクル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本明細書中で使用される「ヒドロキシアルキル」なる用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００５７】
「低級」なる用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシのような化学的残基と組み合わせて用いられる場合、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の原子が存在する基を含むこととみなされる。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。特定の実施形態において、本願で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、単独でまたは他の置換基と組み合わせて、例えば、ヒドロキシアルキル及びアラルキルの言及時に（この場合、例えば、アルキル置換基内の炭素原子を数えるが、アリール基内の原子は数えない）表される場合に、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【００５８】
「ポリシクリル」、「ポリサイクル（多環）」、及び「ポリサイクリック（多環式）」なる用語は、２つ以上の原子が２つの隣接する環に共通である、例えば、環が「融合リング」である、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指す。ポリサイクルの環は、それぞれ置換または非置換のものであってもよい。特定の実施形態において、ポリサイクルの各環は、環中に３〜１０個の原子、好ましくは５〜７個の原子を含む。
【００５９】
「スルフェート」なる用語は、基−ＯＳＯ3Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指し、当業界において認定されている。
【００６０】
「スルホンアミド」なる用語は、一般式
【化７】
2021535924.tif 000009
（式中、Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素またはヒドロカルビルを表す）で表される基を指し、当業界において認定されている。
【００６１】
「スルホキシド」なる用語は、基−Ｓ（Ｏ）−を指し、当業界において認定されている。
【００６２】
「スルホネート」なる用語は、基ＳＯ3Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指し、当業界において認定されている。
【００６３】
「スルホン」なる用語は、基−Ｓ（Ｏ）2−を指し、当業界において認定されている。
【００６４】
「シリルオキシ」は、基−Ｏ−ＳｉＲ3（式中、各Ｒは、独立して、アルキル、アリール（置換または非置換のもの）、またはヘテロアリール（置換または非置換のもの）である）を指す。シリルオキシの非限定的な例としては、−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3）2ｔＢｕ、−Ｏ−Ｓｉ（ｔＢｕ）2ＣＨ3、−Ｏ−Ｓｉ（ｔＢｕ）3、−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3）2Ｐｈ、−Ｏ−Ｓｉ（Ｐｈ）2ＣＨ3、及び−Ｏ−Ｓｉ（Ｐｈ）3が挙げられる。
【００６５】
「任意で置換された」なる用語は、１つ、２つ、またはそれ以上の置換基を任意で有する本発明の化合物の特定の残基（例えば、任意で置換されたアリール基）を指す。
【００６６】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルなどに関する「置換された」なる用語、例えば、「置換されたアルキル」、「置換されたアルキレン」、「置換されたアリール」、「置換されたアリールアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」、及び「置換されたカルボシクリル（例えば、置換されたシクロアルキル）」は、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはカルボシクリル（例えば、シクロアルキル）の少なくとも１つの水素原子がそれぞれ独立して、非水素置換基によって置換されていることを意味する。置換基は、本願に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族またはヘテロ芳香族残基を含んでもよい。炭化水素鎖上の置換された残基は、場合によっては、それ自体で置換され得ることを当業者であれば理解できるであろう。
【００６７】
本明細書中で使用される「チオアルキル」なる用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
【００６８】
本明細書中で使用される「チオエステル」なる用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ9または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ9（式中、Ｒ9は、ヒドロカルビルを表す）を指す。
【００６９】
本明細書中で使用される「チオエーテル」なる用語は、酸素が硫黄で置き換えられているエーテルに該当する。
【００７０】
「ユリア」なる用語は、一般式
【化８】
2021535924.tif 000010
（式中、Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素またはヒドロカルビルを表す）で表され、当業界において認定されている。
【００７１】
「薬学的に許容される」という語句は、当業界において認定されている。特定の実施形態において、前記用語は、分別のある医学的判断の範囲内で、合理的な利益／有害比に見合っており、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症をもたらすことなく、ヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適した組成物、賦形剤、補助剤、重合体及び他の物質及び／または投与形を含む。
【００７２】
「薬学的に許容される塩」または「塩」は、本願では、患者の治療に適しているか、あるいは互換性のある酸付加塩または塩基付加塩を指すために用いられる。適切な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、並びに金属塩、例えば、一水素オルトリン酸ナトリウム及び硫酸水素カリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、及びトリカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸及びサリチル酸、並びにスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。一酸塩または二酸塩が形成されてもよく、そのような塩は、水和、溶媒和、または実質的に無水の形態で存在してもよい。一般に、本発明の化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較して、水及び様々な親水性有機溶媒により溶けやすく、一般的にはより高い融点を示す。適切な塩の選択は、当業者であれば公知である。他の非薬学的に許容される塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、実験室用で、または薬学的に許容される酸付加塩への後続変換用で、本発明の化合物の単離に用いられてもよい。適切な塩を形成する例示的な無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、または水酸化バリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例示的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミン、例えば、メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンまたはアンモニアが挙げられる。従って、一部の例では、本発明において考慮される塩としては、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。特定の実施形態において、本発明において考慮される塩としては、Ｌ−アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態において、本発明において考慮される塩としては、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
適切な塩の選択は、当業者であれば公知である。
【００７４】
薬学的に許容される酸付加塩は、また、様々な溶媒和物、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの溶媒和物として存在してもよい。そのような溶媒和物の混合物もまた調製され得る。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒からのものであるか、調製または結晶化の溶媒に固有のもの、またはそのような溶媒に偶然のものであってもよい。
【００７５】
「そのエステル」なる用語は、分子の任意の−ＣＯＯＨ官能基が−ＣＯＯＲ官能基に変形されているか、あるいは分子の任意の−ＯＨ官能基が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒに変形されている化合物の任意のエステルを指す。ここで、エステルのＲ残基は、安定なエステル残基を形成する任意の炭素含有基であってもよく、これには、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びその置換誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ラセミであってもよい。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１つの鏡像異性体が強化されてもよい。例えば、本発明の化合物は、少なくとも３０％ｅｅ、４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、甚だしくは９５％またはそれを超えるｅｅを有してもよい。
【００７７】
本開示の方法及び組成物において有用な特定の化合物は、それらの構造内に少なくとも１つの立体中心を有してもよい。このような立体中心は、ＲまたはＳ配位で存在してもよく、前記Ｒ及びＳの表記は、文献［Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）、４５、１１〜３０］に記載されている規則に対応して用いられる。本開示は、化合物、その塩、プロドラッグまたは混合物のあらゆる立体異性体形態、例えば、鏡像異性体及び部分立体異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）形態（立体異性体のあらゆる可能な混合物を含む）などを考慮する。
【００７８】
本発明の特定の化合物は、１つを超える立体中心を有する。従って、本発明の化合物は、少なくとも１つの部分立体異性体が強化され得る。例えば、本発明の化合物は、少なくとも３０％ｄｅ、４０％ｄｅ、５０％ｄｅ、６０％ｄｅ、７０％ｄｅ、８０％ｄｅ、９０％ｄｅ、甚だしくは９５％またはそれを超えるｄｅを有してもよい。特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つの立体中心に実質的に１つの異性体配置を有し、残りの立体中心に多重異性体配置を有する。
【００７９】
特定の実施形態において、化合物中の与えられた立体中心の鏡像異性体の過剰量は、少なくとも４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、９２％ｅｅ、９４％ｅｅ、９５％ｅｅ、９６％ｅｅ、９８％ｅｅまたはそれを超えるｅｅである。
【００８０】
本明細書中で用いられるように、立体化学なしで図示された単結合は、化合物の立体化学を示すものではない。一般式（Ｉ）の化合物は、立体化学が示されていない化合物の例を提供する。
さらに、アルケニル基を含む特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ；同じ側）またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ；反対側）異性体として存在してもよい。それぞれの場合において、本開示は、混合物及び別個の個々の異性体の両方を含む。
【００８１】
一部の化合物は、また互変異性体の形態で存在してもよい。そのような形態は、本願に記載の一般式に明示的に示されてはいないが、本開示の範囲内に含まれることを意図している。
【００８２】
「プロドラッグ」または「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、投与後に宿主の中で代謝され、例えば、加水分解または酸化されて本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能性残基上の生物学的に不安定または切断可能な（保護）基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、または脱リン酸化して、活性化合物を生成することができる化合物が含まれる。生物学的に不安定または切断可能な（保護）基としてエステルまたはホスホルアミデートを用いるプロドラッグの例は、米国特許第６，８７５，７５１号、第７，５８５，８５１号、及び第７，９６４，５８０号に開示されており、その開示は本願に参照文献として組み込まれる。本開示のプロドラッグは、代謝されて本発明の化合物を生成する。本開示は、その範囲内に、本願に記載の化合物のプロドラッグを含む。適切なプロドラッグの選択及び調製方法は、例えば、文献［“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５］に記載されている。
【００８３】
特定の実施形態において、本発明の化合物の治療剤は、化合物の１つの鏡像異性体を優勢に提供するように強化されてもよい。鏡像異性体上に強化された混合物は、例えば、少なくとも６０ｍｏｌ％、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、甚だしくは９９ｍｏｌ％の１つの鏡像異性体を含んでもよい。特定の実施形態において、一つの鏡像異性体が強化された化合物は、他の鏡像異性体が実質的に存在せず、ここで実質的に存在しないとは、該当物質が、例えば、組成物または化合物混合物中の他の鏡像異性体の量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物の混合物が９８ｇの第１の鏡像異性体及び２ｇの第２の鏡像異性体を含む場合、９８ｍｏｌ％の第１の鏡像異性体及び２％のみの第２の鏡像異性体を含むことを言う。
【００８４】
チアゾール誘導体化合物
本発明の化合物の代表的な実施形態を以下に示す。本願に開示されるような化合物は、本願に開示される任意の薬学的組成物における製剤化、または本願に開示される任意の方法または治療法における使用に適している。
【００８５】
第１の代表的な実施形態によれば、下記一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８６】
【化９】
2021535924.tif 000011
式中、
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、シアノ、−ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−（Ｃ（Ｒg）2）q−Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−ＯＲc、または−（Ｃ（Ｒg）2）q−ＯＲcであり、
Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒc及びＲdは、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各ｑは、独立して、１〜３の整数であり、
Ｒgは、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ2V及びＲ2Wは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、またはアミノであるか、あるいは、
Ｒ2V及びＲ2Wは、それらが結合している原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ1は、不在、−Ｎ（Ｒe）−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−、またはアルキレンであって、ただし、Ｌ1が−ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−または−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−である場合、環Ｂは、置換基の炭素末端に結合し、Ｒ3は、置換基の窒素末端に結合され、
ここで、Ｒeは、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒeが環Ｂ上の位置に共有結合することで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環構造を形成し、それは非置換または置換されているものであり、
Ｒ3は、
【化１０】
2021535924.tif 000012
であり、
ここで、Ｒf1は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはシアノであり、
Ｒf2及びＲf3は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）、または−（Ｃ（Ｒg’）2）q−Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であり、
各Ｒg’は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒc’及びＲd’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであるか、あるいは、
Ｒc’及びＲd’は、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒaは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであり、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、それは非置換または置換されているものであり、
各Ｒbは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、または−ＮＲhＲjであり、それは非置換または置換されているものであり、
Ｒh及びＲjは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）、−（Ｃ（Ｒg’）2）q−Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒh’及びＲj’は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、
Ｒh’及びＲj’は、それらが結合している原子と一緒に非置換または置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１〜４から選択される整数である。
【００８７】
好ましい実施形態において、環Ａは、６〜１０員のアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、または、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキルであってもよい。より好ましくは、環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、またはピペリジニルであってもよい。
【００８８】
好ましい実施形態において、環Ｂは、６〜１０員のアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、または、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキルであってもよい。より好ましくは、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであってもよい。
【００８９】
好ましい実施形態において、Ｒ1は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、シアノ、−ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−ＯＲc、または−Ｃ（Ｒg）2−ＯＲcであってもよく、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6のアルキルであってもよく、Ｒgは、ＨまたはＣ1〜Ｃ6のアルキルであってもよい。
【００９０】
好ましい実施形態において、Ｒ2V及びＲ2Wは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1〜Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、Ｒ2V及びＲ2Wは、それらが結合している原子と一緒にＣ3〜Ｃ7のシクロアルキルを形成する。
【００９１】
好ましい実施形態において、Ｌ1は、不在、−Ｎ（Ｒe）−、または−ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−であってもよく、
ここで、Ｒeは、ＨまたはＣ1〜Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、
Ｒeは、環Ｂ上の原子に共有結合し、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、または、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であってもよい。
より好ましくは、Ｌ1は、不在、−Ｎ（Ｒe）−、または−ＣＨ2Ｎ（Ｒe）−であってもよく、
ここで、Ｒeは、ＨまたはＣ1〜Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、
Ｒeは、環Ｂ上の原子に共有結合し、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピロリジンまたはピロールを形成してもよい。
【００９２】
好ましい実施形態において、Ｒ3は、
【化１１】
2021535924.tif 000013
であってもよく、
ここで、Ｒf1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、またはシアノであってもよく、
Ｒf2及びＲf3は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル、−Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）、または−（ＣＨ2）Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であってもよく、
Ｒc’及びＲd’は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ1〜Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、
Ｒc’及びＲd’は、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルまたはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であってもよい。より好ましくは、Ｒ3は、
【化１２】
2021535924.tif 000014
であってもよく、
ここで、Ｒf1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、またはシアノであってもよく、
Ｒf2及びＲf3は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、または−（ＣＨ2）Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であってもよく、
Ｒc’及びＲd’は、それぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、
Ｒc’及びＲd’は、それらが結合している原子と一緒に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピペラジニル、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、または、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピロリジニルを形成する。
【００９３】
好ましい実施形態において、各Ｒaは、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1〜Ｃ6のアルキルであってもよく、
各Ｒbは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、−ＮＲhＲj、またはＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであってもよく、ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であってもよく、
Ｒh及びＲjは、それぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）であってもよく、
Ｒh’及びＲj’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6のアルキルであってもよい。より好ましくは、各Ｒaは、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1〜Ｃ6のアルキルであってもよく、
各Ｒbは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、またはピペラジニルであってもよく、これは、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のものである。
【００９４】
好ましい実施形態において、ｍ及びｎは、１であってもよい。
【００９５】
好ましい実施形態において、一般式Ｉ中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリール、例えば、ピロリジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、またはキノリニルである。
【００９６】
特定の好ましいそのような実施形態において、環Ａはフェニルである。他の好ましいそのような実施形態において、環Ａはピリジニルである。さらに他の好ましいそのような実施形態において、環Ａはチオフェニルである。さらに他の好ましいそのような実施形態において、環Ａはピラゾリルである。
【００９７】
第２の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉａ）の化合物であってもよい。
【００９８】
【化１３】
2021535924.tif 000015
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。
【００９９】
第３の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉａｉ）の化合物であってもよい。
【０１００】
【化１４】
2021535924.tif 000016
【０１０１】
第４の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉａｉｉ）の化合物であってもよい。
【０１０２】
【化１５】
2021535924.tif 000017
【０１０３】
第５の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉａｉｉｉ）の化合物であってもよい。
【０１０４】
【化１６】
2021535924.tif 000018
【０１０５】
第６の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉｂ）の化合物であってもよい。
【０１０６】
【化１７】
2021535924.tif 000019
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮである。
【０１０７】
第７の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉｂｉ）の化合物であってもよい。
【０１０８】
【化１８】
2021535924.tif 000020
【０１０９】
第８の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉｂｉｉ）の化合物であってもよい。
【０１１０】
【化１９】
2021535924.tif 000021
【０１１１】
特定の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、または（Ｉｂｉｉ）の環Ｂは、アリールまたはヘテロアリール、例えば、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。
【０１１２】
第９の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉｃ）の化合物であってもよい。
【０１１３】
【化２０】
2021535924.tif 000022
式中、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、及びＸ12は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。
【０１１４】
第１０の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉｃｉ）の化合物であってもよい。
【０１１５】
【化２１】
2021535924.tif 000023
【０１１６】
第１１の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉｂｃｉｉ）の化合物であってもよい。
【０１１７】
【化２２】
2021535924.tif 000024
【０１１８】
第１２の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉｃｉｉｉ）の化合物であってもよい。
【０１１９】
【化２３】
2021535924.tif 000025
【０１２０】
第１３の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉｃｉｖ）の化合物であってもよい。
【０１２１】
【化２４】
2021535924.tif 000026
【０１２２】
第１４の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉｃｖ）の化合物であってもよい。
【０１２３】
【化２５】
2021535924.tif 000027
【０１２４】
第１５の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉｃｖｉ）の化合物であってもよい。
【０１２５】
【化２６】
2021535924.tif 000028
【０１２６】
第１６の代表的な実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉｃｖｉｉ）の化合物であってもよい。
【０１２７】
【化２７】
2021535924.tif 000029
【０１２８】
第１７の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｃｉｉｉ）、（Ｉｃｉｖ）、（Ｉｃｖ）、（Ｉｃｖｉ）、または（Ｉｃｖｉｉ）において、Ｒ1は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、−ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−ＯＲc、または−Ｃ（Ｒg）2−ＯＲcであり、Ｒcは、独立して、Ｈまたはアルキルである。
【０１２９】
第１８の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｃｉｉｉ）、（Ｉｃｉｖ）、（Ｉｃｖ）、（Ｉｃｖｉ）、または（Ｉｃｖｉｉ）において、Ｒ2V及びＲ2Wは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはアルキルである。
【０１３０】
第１９の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｃｉｉｉ）、（Ｉｃｉｖ）、（Ｉｃｖ）、（Ｉｃｖｉ）、または（Ｉｃｖｉｉ）において、Ｒ2V及びＲ2Wの一方はＨであり、他方はアルキルであるか、あるいは、Ｒ2V及びＲ2Wは、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキルを形成する。
【０１３１】
第２０の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｃｉｉｉ）、（Ｉｃｉｖ）、（Ｉｃｖ）、（Ｉｃｖｉ）、または（Ｉｃｖｉｉ）において、Ｒ2V及びＲ2Wの一方はＨであり、他方はメチルである。
【０１３２】
第２１の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｃｉｉｉ）、（Ｉｃｉｖ）、（Ｉｃｖ）、（Ｉｃｖｉ）、または（Ｉｃｖｉｉ）において、Ｌ1は、不在、または−Ｎ（Ｒe）−である。
【０１３３】
第２２の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、または（Ｉｂｉｉ）において、環Ｂがヘテロシクロアイルであり、
【化２８】
2021535924.tif 000030
が、環Ｂのヘテロシクロアルキル上の窒素原子に結合している場合、Ｌ1は、不在である。
【０１３４】
第２３の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｃｉｉｉ）、（Ｉｃｉｖ）、（Ｉｃｖ）、（Ｉｃｖｉ）、または（Ｉｃｖｉｉ）において、Ｌ1は、−Ｎ（Ｒe）−である。
【０１３５】
第２４の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｃｉｉｉ）、（Ｉｃｉｖ）、（Ｉｃｖ）、（Ｉｃｖｉ）、または（Ｉｃｖｉｉ）において、Ｒeは、Ｈである。
【０１３６】
第２５の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｃｉｉｉ）、（Ｉｃｉｖ）、（Ｉｃｖ）、（Ｉｃｖｉ）、または（Ｉｃｖｉｉ）において、Ｒ3は、
【化２９】
2021535924.tif 000031
である。
【０１３７】
第２６の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｃｉｉｉ）、（Ｉｃｉｖ）、（Ｉｃｖ）、（Ｉｃｖｉ）、または（Ｉｃｖｉｉ）において、Ｒ3は、
【化３０】
2021535924.tif 000032
である。
【０１３８】
第２７の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｃｉｉｉ）、（Ｉｃｉｖ）、（Ｉｃｖ）、（Ｉｃｖｉ）、または（Ｉｃｖｉｉ）において、Ｒf1は、Ｈであり、Ｒf2及びＲf3は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）、または−（Ｃ（Ｒg’）2）q−Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）である。
【０１３９】
第２８の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｃｉｉｉ）、（Ｉｃｉｖ）、（Ｉｃｖ）、（Ｉｃｖｉ）、または（Ｉｃｖｉｉ）において、Ｒ3は、
【化３１】
2021535924.tif 000033
である。
【０１４０】
第２９の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｃｉｉｉ）、（Ｉｃｉｖ）、（Ｉｃｖ）、（Ｉｃｖｉ）、または（Ｉｃｖｉｉ）において、Ｒaは、Ｈまたはハロである。
【０１４１】
第３０の代表的な実施形態において、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｃｉｉ）、（Ｉｃｉｉｉ）、（Ｉｃｉｖ）、（Ｉｃｖ）、（Ｉｃｖｉ）、または（Ｉｃｖｉｉ）において、Ｒbは、Ｈ、ハロ、アルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【０１４２】
第３１の代表的な実施形態は、任意の前記代表的な実施形態で定義されるような化合物を含む薬学的組成物を考慮する。
【０１４３】
第３２の代表的な実施形態は、任意の第１ないし第３０の代表的な実施形態で定義されるような化合物、または第３２の代表的な実施形態の薬学的組成物を投与することを含む、ＣＤＫ７を抑制する方法を考慮する。
【０１４４】
第３３の代表的な実施形態は、任意の第１ないし第３０の代表的な実施形態で定義されるような化合物、または第３２の代表的な実施形態の薬学的組成物を投与することを含む、対象体の疾患を治療または予防する方法を考慮する。疾患は、本願で論じられる任意の疾患であってもよく、好ましくは、ＣＤＫ７の望ましくない活性に関連する疾患である。
【０１４５】
特に好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４６】
【化３２】
2021535924.tif 000034
式中、
Ｒ1は、ハロゲンで置換されているか、あるいは非置換のＣ1〜Ｃ3のアルキルであり、
Ｒｂは、ＣＮまたはハロゲンである。
【０１４７】
一般式（Ｉ）〜（Ｉｃｖｉｉ）の代表的な化合物には、化合物１）〜１４９）から選択される化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
１）Ｎ−（５−（３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
２）Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
３）（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
４）Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
５）（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
６）（Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
７）（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド塩酸塩、
８）Ｎ−（３−フルオロ−３’−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミド、
９）２−（３−（１−アクリロイルインドリン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１０）（Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１，１−ジフルオロ−２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１１）Ｎ−（６−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
１２）２−（３−（６−アクリルアミドピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−３−メチルブタンアミド、
１３）Ｎ−（６−（５−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
１４）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
１５）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１６）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
１７）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１８）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
１９）（Ｓ）−２−（３−（６−アクリルアミドピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ブタンアミド、
【０１４９】
２０）（Ｓ）−２−（４’−アクリルアミド−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ブタンアミド、
２１）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
２２）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
２３）（Ｓ）−Ｎ−（３’−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミド、
２４）（Ｓ）−Ｎ−（３’−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミド、
２５）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
２６）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
２７）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アクリルアミド、
２８）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
２９）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アクリルアミド、
３０）（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−３’−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミド、
３１）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロピリジン−２−イル）アクリルアミド、
３２）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
３３）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アクリルアミド、
３４）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチルピラジン−２−イル）アクリルアミド、
３５）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
３６）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
３７）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
３８）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
３９）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
【０１５０】
４０）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
４１）Ｎ−（５’−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド、
４２）Ｎ−（４−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）アクリルアミド、
４３）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
４４）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
４５）Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
４６）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
４７）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
４８）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−アセチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
４９）Ｎ−（６−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミド、
５０）Ｎ−（４−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）アクリルアミド、
５１）（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
５２）（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
５３）Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
５４）Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
５５）Ｎ−（５−（５−（２−メチル−１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
５６）（Ｓ）−２−（３−（５−（２−シアノアセトアミド）ピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
５７）Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
５８）（Ｓ）−２−（３−（５−（２−シアノアセトアミド）ピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
５９）Ｎ−（５−（３−メチル−１−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
【０１５１】
６０）２−（１’−アクリロイル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
６１）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
６２）（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
６３）（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
６４）２−（５−（５−（２−シアノアセトアミド）ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
６５）（Ｅ）−２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
６６）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−メトキシチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
６７）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−フルオロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
６８）Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミド、
６９）（Ｅ）−２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
７０）Ｎ−（１−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド、
７１）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−（メチルチオ）チアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミド、
７２）エチル２−（２−（５−（５−アクリルアミドピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド）チアゾール−５−カルボキシレート、
７３）（Ｅ）−Ｎ−（５−（５−（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
７４）（Ｅ）−４−モルホリノ−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
７５）（Ｅ）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
７６）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
７７）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
７８）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−アセチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
７９）２−（５−（５−プロピオンアミドピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
【０１５２】
８０）（Ｅ）−４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
８１）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
８２）Ｎ−（５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド、
８３）（Ｅ）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル））チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
８４）Ｎ−（４−フルオロ−５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド、
８５）２−（５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
８６）２−（５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
８７）Ｎ−（６−（５−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
８８）Ｎ−（５−シアノ−５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド、
８９）Ｎ−（（５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）メチル）アクリルアミド、
９０）Ｎ−（５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）アクリルアミド、
９１）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
９２）（Ｓ，Ｅ）−４−モルホリノ−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
９３）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
９４）（Ｅ）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
９５）（Ｓ，Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
９６）（Ｅ）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
９７）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド、
９８）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド、
９９）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
【０１５３】
１００）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１０１）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１０２）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド、
１０３）（Ｓ，Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１０４）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロブチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１０５）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１０６）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−（ジメチルアミノ）チアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１０７）（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）ブタ−２−エンアミド、
１０８）（Ｅ）−Ｎ−（５−シアノ−５’−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１０９）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１０）（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１１１）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１２）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１３）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１１４）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１５）（Ｅ）−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１６）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１７）（Ｅ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１８）（Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１１９）（Ｅ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
【０１５４】
１２０）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド、
１２１）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１２２）（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１２３）（Ｅ）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（（Ｓ）−１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１２４）（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
１２５）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１２６）（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１２７）（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１２８）（Ｅ）−１−（３−（５−シアノ−６−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１２９）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド、
１３０）（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド、
１３１）（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）ブタ−２−エンアミド、
１３２）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド、
１３３）（Ｅ）−１−（３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１３４）（Ｅ）−１−（３−（６−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド）−５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１３５）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−モルホリノブタ−２−エンアミド、
１３６）（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−２−エンアミド、
１３７）（Ｅ）−Ｎ−（５−シアノ−５’−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１３８）（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
１３９）（Ｓ）−２−（３−（５−シアノ−６−（２−シアノアセトアミド）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド、
【０１５５】
１４０）Ｎ−（５−（６−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
１４１）Ｎ−（２’−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミド、
１４２）Ｎ−（４−（３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
１４３）Ｎ−（５−（２−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
１４４）（Ｓ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
１４５）（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−３’−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミド、
１４６）（Ｓ）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（６−（ビニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパンアミド、
１４７）（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アクリルアミド、
１４８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリルアミド、及び
１４９）（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド。
【０１５６】
以下、別段の記載がない限り、治療剤の活性成分としての前記一般式の化合物は、その任意の薬学的に許容される塩を含み、そのすべては、本発明の範囲内に含まれるものと解釈されるべきである。説明の便宜上、それらは、前記一般式の化合物または本発明の化合物として単に省略されることがある。
【０１５７】
本発明の化合物は、塩、特に薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。塩としては、当業界において一般的に用いられる塩、例えば、薬学的に許容される遊離酸によって形成される酸付加塩を制限なく用いることができる。本明細書中で使用される「薬学的に許容される塩」なる用語は、本発明の化合物の任意の有機または無機の付加塩を指し、ここで、塩によって引き起こされる副作用は、患者に比較的非毒性であり、無害な有効活性を示す濃度における化合物の有益な効果を損なわない。
【０１５８】
有機酸及び無機酸は、遊離酸として用いられてもよい。薬学的に許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など；有機炭酸、例えば、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸など；または、スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などと、によって形成される酸付加塩が含まれる。薬学的に許容されるカルボン酸塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成される金属塩またはアルカリ土類金属塩と、アミノ酸塩、例えば、リジン、アルギニン、グアニジンなどと、有機塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどと、が挙げられる。本発明による化合物は、また、通常の方法でそれらの塩に変換され得る。
【０１５９】
さらに、本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩のみならず、あらゆる可能な光学異性体も限定されることなく含む。本発明の化合物の立体異性体は、当業界で知られている方法を利用して調製されてもよい。
【０１６０】
さらに、本発明の化合物は、結晶質形態または非結晶質形態で調製されてもよい。化合物が結晶質形態で調製される場合、任意で水和または溶媒和されてもよい。本発明の化合物の水和物には、化学量論的水和物（すなわち、１：１の比の化合物分子対水分子）、及び非化学量論的水和物（すなわち、１：１以外の比の化合物分子対水分子）が含まれる。同様に、本発明の化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方を含む。
【０１６１】
他の用語は、本発明が関係する当技術分野で一般的に理解されているのと同じ意味を有する。
【０１６２】
治療方法
本発明によるチアゾール誘導体、その薬学的に許容される塩、光学異性体、溶媒和物または水和物は、サイクリン依存性キナーゼ、好ましくはＣＤＫ７の活性を抑制し、それにより、これらの活性に関連する増殖性障害または疾患、及び感染性疾患の予防的または治療的効果を示す。
【０１６３】
従って、本発明はまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または光学異性体を活性成分として含む、ＣＤＫ活性に関連する障害または疾患、または感染性疾患を予防または治療するための薬学的組成物に関する。
【０１６４】
また、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または光学異性体を投与するステップを含む、ＣＤＫ活性に関連する障害または疾患、または感染性疾患を予防または治療するための方法に関する。
【０１６５】
さらに、本発明は、ＣＤＫ活性に関連する障害または疾患、または感染性疾患を予防または治療するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または光学異性体の用途に関する。具体的には、本発明の薬学的組成物は、１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを抑制することにより、ＣＤＫ活性に関連する疾患または障害、例えば、増殖性疾患または感染性疾患を予防または治療することができる。増殖性疾患は、例えば、癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患または自己免疫性疾患を意味し、感染性疾患は、例えば、細菌性疾患またはウイルス性疾患を意味する。本発明によるチアゾール誘導体化合物を使用して治療または予防されるべき増殖性障害は、典型的には、ＣＤＫ７の異常な活性に関連していることがある。ＣＤＫ７の異常な活動は、ＣＤＫ７の上昇された活動及び／または不適切な（例えば、異常な）活動であることがある。
【０１６６】
増殖性疾患はまた、生物学的サンプルまたは対象体における細胞のアポトーシスの抑制に関連していることがある。ＣＤＫ７活性の抑制は、アポトーシスの誘導によって細胞毒性をもたらすと予想される。本発明の化合物、並びに本発明によるその薬学的に許容される塩及び／または光学異性体は、アポトーシスを誘導し、それ故に、増殖性疾患の治療及び／または予防に有用である。
【０１６７】
「新生物」及び「腫瘍」なる用語は、本願において互換的に用いられ、塊の成長が正常組織の成長を上回り、正常組織の成長と調和されていない、組織の異常な塊を指す。新生物または腫瘍は、以下の特徴に応じて「良性」または「悪性」であってもよい：細胞分化の程度（形態及び機能性を含む）、成長速度、局所浸潤、及び転移。「良性新生物」は、一般に容易に分化され、悪性新生物よりも成長が遅いという特徴があり、起源の部位に局所化の状態で残っている。さらに、良性新生物は、離れた部位に浸潤、侵襲、または転移する能力を持たない。例示的な良性新生物としては、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、軟性線維腫、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、及び皮脂腺増殖症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。場合によっては、特定の「良性」腫瘍が後に悪性新生物を誘発することがあり、これは、腫瘍の新生物細胞の亜集団における付加的な遺伝的変化に起因する可能性があり、これらの腫瘍は「前癌性（ｐｒｅ−ｍａｌｉｇｎａｎｔ）新生物」と呼ばれる。例示的な前癌性新生物は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般に低分化（退形成）であり、周囲の組織の進行性の浸潤、侵襲、及び破壊を伴う急速な成長を特徴とする。さらに、悪性新生物は、一般に、離れた部位に転移する能力を有する。
【０１６８】
本明細書中で使用される「癌」なる用語は、悪性新生物を指す。例示的な癌には、聴神経腫；腺癌腫；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））；虫垂癌；良性の単クローン性免疫グロブリン血症；胆道癌（例えば、胆管癌腫）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳房の腺癌腫、乳房の乳頭癌腫、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、乳房の髄質癌腫）；脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽細胞腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（例えば、子宮頸腺癌腫）；絨毛癌腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌腫）；結合組織癌；上皮癌腫；脳室上衣細胞腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道の腺癌腫、バレット腺癌腫）；ユーイング肉腫；眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃腺癌腫）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌））；造血器癌（例えば、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ウォルデンストロムマクログロブリン血症）、毛状細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；及びＴ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外自然キラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞リンパ腫）；前記記載のような少なくとも１種の白血病／リンパ腫の混合；及び多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖疾患（例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患）；血管芽細胞；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス；腎臓癌（例えば、ウィルムス腫瘍としても知られる腎芽細胞腫、腎細胞癌腫）；肝���（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺癌（例えば、気管支原性癌腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌腫）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）としても知られる原因不明性骨髄様化生（ＡＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、高好酸球性症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、１型または２型神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌腫、卵巣胚性癌腫、卵巣腺癌腫）；乳頭腺癌腫；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌腫、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）；松果体腫瘍；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺癌（例えば、前立腺腺癌腫）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌腫（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌腫（ＢＣＣ））；小腸癌（例えば、虫垂癌）；軟部肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌腫；小腸癌；汗腺癌腫；滑膜腫；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫）；甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌腫、乳頭状甲状腺癌腫（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌）；尿道癌；膣癌；及び外陰部癌（例えば、外陰部のパジェット病）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６９】
「血管新生」なる用語は、新しい血管の形成及び成長を指す。正常な血管新生は、創傷治癒のために、並びに損傷後の組織への血流を回復するために、対象体の健康な体で起こる。健康な体は、いくつかの手段、例えば、血管新生−刺激成長因子及び血管新生抑制剤によって血管新生を制御する。多くの病状、例えば、癌、糖尿病性失明、加齢性黄斑変性症、関節リウマチ、及び乾癬は、異常な（すなわち、増加されているか過剰な）血管新生を特徴とする。異常な血管新生とは、正常な身体よりも多くの血管新生、特に正常な血管新生（月経または創傷治癒）とは関係のない成人における血管新生を指す。異常な血管新生は、病変組織に栄養を与えたり、正常組織を破壊したりする新しい血管を提供する可能性があり、癌の場合、新しい血管は、腫瘍細胞を循環に逃がし、他の臓器に留ませる可能性がある（腫瘍転移）。
【０１７０】
本明細書中で使用される「炎症性疾患」とは、炎症によって引き起こされるか、あるいは炎症に起因する、または炎症をもたらす疾患を指す。「炎症性疾患」なる用語は、また、異常な組織損傷及び／または細胞死につながるマクロファージ、顆粒球、及び／またはＴリンパ球による過剰反応を引き起こす調節不全の炎症反応を指すことがある。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態であってもよく、感染性または非感染性の原因から生じてもよい。炎症性疾患には、制限なく、粥状動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫障害、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性筋痛リウマチ（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節炎、腱炎、滑液嚢炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、ショグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重力筋無力症、橋本甲状腺炎、グレイブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織疾患、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚症、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿症、ケイ酸症、気管支拡張症、ベリリウム中毒症、滑石肺症、塵肺症、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ球様間質性肺炎、巨細胞性間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症及び血管炎の関連形態（側頭動脈炎及び結節性多動脈炎）、炎症性皮膚炎、肝炎、遅延型呼吸器過敏反応（例えば、毒ツタ皮膚炎）、肺炎、気道炎症、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、干し草熱、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂窩織炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性損傷）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶反応、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心臓内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、線維、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、及び壊死性小腸大腸炎が含まれる。
【０１７１】
本明細書中で使用される「自己免疫疾患」とは、身体に通常存在する物質及び組織に対して、対象体の身体で起こる不適切な免疫応答から生じる疾患を指す。言い換えれば、免疫系は、体の一部を病原体と間違え、己の細胞を攻撃する。これは、特定の臓器に限定されるか（例えば、自己免疫性甲状腺炎など）、あるいは様々な場所で特定の組織を伴うことがある（例えば、肺及び腎臓の両方の基底膜に影響を与える可能性のあるグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の治療は、典型的には、免疫抑制、例えば、免疫応答を低下させる薬物療法によるものである。例示的な自己免疫疾患には、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性脈管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ、関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎）、ブドウ膜炎、ショグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、及び心筋症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７２】
「自己炎症性疾患」なる用語は、自己免疫疾患と類似しているが異なる疾患の部類を指す。自己炎症性疾患及び自己免疫疾患は、両方の障害のいずれも、免疫系が対象体自身の組織を攻撃することに起因し、炎症の増加をもたらすという点で共通の特徴を共有している。自己炎症性疾患では、対象体の自然免疫系が原因不明の炎症を引き起こす。自然免疫系は、対象体において、自己抗体または抗原に全く遭遇していない場合でも反応する。自己炎症性障害は、発熱、発疹、関節の腫れなどの症状を引き起こす激しい炎症のエピソードを特徴としている。これらの疾患は、また、臓器内の血液タンパク質の潜在的に致命的な蓄積であるアミロイドーシスのリスクを有する。自己炎症性疾患には、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、インターロイキン１受容体拮抗薬の欠乏（ＤＩＲＡ）、及びベーチェット病が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７３】
本発明による新規なチアゾール誘導体は、当業界で知られている化合物と比較して、ＣＤＫに対して顕著な抑制活性を有する。具体的には、本発明の化合物は、当業界で知られている化合物と比較して、ＣＤＫ７に対して高い選択的な抑制活性を有するのみならず、副作用及び毒性を低減し、これは、ＣＤＫ７に関連している増殖性疾患または感染性疾患に対して顕著な予防的または治療的効果を発揮する。
【０１７４】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、他の類型のＣＤＫ、特にＣＤＫ２またはＣＤＫ５よりも、ＣＤＫ７に対して少なくとも２倍選択的である。例えば、本発明の化合物は、他の類型のＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ２またはＣＤＫ５よりも、ＣＤＫ７に対して少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、甚だしくは少なくとも１０倍選択的であってもよい。一部の実施形態において、本発明の化合物は、他の類型のＣＤＫ、特にＣＤＫ２またはＣＤＫ５よりも、ＣＤＫ７に対して少なくとも１００倍選択的であってもよい。
【０１７５】
同様に、本発明の化合物のＣＤＫ７抑制活性（ＩＣ50として定量化される）は、１０００ｎＭ未満である。一部の実施形態において、本発明の化合物のＣＤＫ７抑制活性（ＩＣ50）は、５００ｎＭ未満である。好ましい実施形態において、本発明の化合物のＣＤＫ７抑制活性（ＩＣ50）は、１００ｎＭ未満である。
【０１７６】
チアゾール誘導体化合物の一般的な合成方法
本発明によるチアゾール誘導体化合物は、容易に入手可能な出発物質から当業者に周知である、以下に記載される特定の合成プロトコルへの改変を利用して調製されてもよい。
【０１７７】
特定の実施形態として、本発明の化合物の中間体１−ｂ及び１−ｃは、以下の反応式１に従って調製されてもよい。
【０１７８】
［反応式１］
2021535924.tif 000035
式中、環Ａ、Ｒ2v、Ｒa及びｍは、前述で定義されたとおりである。
【０１７９】
化合物１−ａを溶媒、例えば、ＴＨＦに溶解し、適切な量の塩基、例えば、ＮａＨＭＤＳまたはＬｉＨＭＤＳと反応させた後、ハロゲン化アルキル（Ｒ2v−Ｉ）を加えて、異なるアルキル基で置換された化合物１−ｂを得る。次に、ラセミ酸型の化合物１−ｂから、（Ｓ）−型の化合物１−ｃを分離する。具体的には、化合物１−ｂを適切な溶媒、例えば、ＡＣＮに溶解し、酸性化合物と塩を形成することができる（Ｒ）−形態の塩基、例えば、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンを加えて、塩を沈殿させてから、ろ過する。ＡＣＮによる再結晶化を２回繰り返し、酸性条件下で抽出し、乾燥させて、（Ｓ）−型の中間体化合物１−ｃを得る。
【０１８０】
特定の実施形態として、本発明の化合物の中間体２−ｂは、以下の反応式２−１に従って調製されてもよい。
【０１８１】
［反応式２−１］
2021535924.tif 000036
式中、環Ｂ、Ｒ3、Ｒb、Ｌ1及びｎは、前述で定義されたとおりである。
【０１８２】
化合物２−ａを、商業的に入手可能な酸塩化物またはカルボン酸と、適切な反応条件下（例えば、ＳＯＣｌ2または（ＣＯＣｌ）2、ＤＭＦ（触媒量）、室温）で反応させた後、適切な塩基条件下（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなど）で反応させ、化合物２−ｂを得る。そうでなければ、化合物２−ａを、適切な塩基条件下（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）で、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、またはＴ3Ｐを含む適切なカップリング剤の存在下で、カルボン酸と反応させ、化合物２−ｂを得る。
【０１８３】
［反応式２−２］
2021535924.tif 000037
【０１８４】
前記反応式では、化合物２−ｂ’を反応式２−１の条件下で得、適切な溶媒（例えば、ＡＣＮまたはＴＨＦ）及び塩基条件（Ｋ2ＣＯ3またはＤＰＩＥＡ）下で適切な温度でジメチルアミンと反応し、化合物２−ｂ”を得る。
【０１８５】
本発明の化合物は、以下の反応式３に従って調製されてもよい。
【０１８６】
［反応式３］
2021535924.tif 000038
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ1、Ｒ2v、Ｒ2w、Ｒ3、Ｒa、Ｒb、Ｌ1、ｍ及びｎは、前述で定義されたとおりである。
【０１８７】
商業的に入手可能であるか、あるいは合成されている中間体１−ｂまたは１−ｃを、酸塩化物と適切な反応条件下（例えば、ＳＯＣｌ2または（ＣＯＣｌ）2、ＤＭＦ（触媒量）、室温）で反応させた後、適切な塩基条件下（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）で反応させ、化合物３−ａを得る。そうでなければ、中間体１−ｂまたは１−ｃを適切なカップリング剤の存在下で反応させて、化合物３−ａを得る。カップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、またはＴ3Ｐを含んでもよく、ここで、反応は適切な塩基条件下で行われてもよい。塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを含んでもよい。触媒、例えば、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2 ＤＣＭ、塩基、例えば、Ｎａ2ＣＯ3の存在下で、並びに溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中で宮浦（Ｍｉｙａｕｒａ）反応を用いで中間体３−ｂを合成する。鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）条件下で触媒、例えば、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭまたはＰｄ（ＰＰｈ3）4、塩基、例えば、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、またはＣｓ2ＣＯ3、並びに溶媒、例えば、１，４−ジオキサン／水の存在下で所望の化合物３−ｃを合成することができる。
【０１８８】
本発明の化合物は、以下の反応式４に従って調製されてもよい。
【０１８９】
［反応式４］
2021535924.tif 000039
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ1、Ｒ2v、Ｒ2w、Ｒ3、Ｒa、Ｒb、Ｌ1、ｍ及びｎは、前述で定義されたとおりである。
【０１９０】
化合物３−ｂから触媒、例えば、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭまたはＰｄ（ＰＰｈ3）4、塩基、例えば、Ｎａ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3、並びに溶媒、例えば、１，４−ジオキサン／水の存在下で化合物４−ａを合成した後、所望の化合物４−ｂを、反応式２の条件下で合成することができる。
【０１９１】
本発明の化合物は、以下の反応式５に従って調製されてもよい。
【０１９２】
［反応式５］
2021535924.tif 000040
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2v、Ｒ2w、Ｒ3、Ｒa、Ｒb、Ｌ1、ｍ及びｎは、前述で定義されたとおりである。
【０１９３】
中間体１−ｂまたは１−ｃを、アルコール溶媒の酸性条件下で反応させた後（エステル化反応）、適切な触媒、例えば、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ、塩基、例えば、Ｎａ2ＣＯ3、並びに溶媒、例えば、１，４−ジオキサンの存在下、宮浦反応で処理し、中間体５−ｂを得る。その後、触媒、例えば、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭまたはＰｄ（ＰＰｈ3）4、塩基、例えば、Ｎａ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3、並びに溶媒、例えば、１，４−ジオキサン／水中で鈴木反応を用いて化合物５−ｃを合成する。次に、塩基、例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨで加水分解を行い、化合物５−ｄを得、続いて、適切なカップリング剤を使用して、化合物５−ｅを得る。カップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、またはＴ3Ｐを含んでもよく、ここで、反応は、適切な塩基条件下（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）で行われてもよい。
【実施例】
【０１９４】
以下の実施例及び試験例を参照して本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。実施例では、最終化合物を作製するための中間体の合成方法及び実施例の化合物を用いる最終化合物の合成方法に対する内容が説明されている。
【０１９５】
実施例１．Ｎ−（５−（３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000041
ステップ１）２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸の調製
２−（３−ブロモフェニル）酢酸（２１ｇ、９７．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解させた後、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分間攪拌した後、ＭｅＩ（６．０７ｍＬ、９７．５６ｍｍｏｌ）を加えてから、室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄してから、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ）（ＥＡ／Ｈｅｘ１０中で１００％勾配）を用いて残留物を精製し、表題化合物（１９．６ｇ、９２％）を得た。
【０１９６】
ステップ２）２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミドの調製
２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．７７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（５０ｍＬ、０．２Ｍ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、５−メチルチアゾール−２−アミン（１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）をそれに加え、室温で１５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム（ＥＡ／Ｈｅｘ１０〜１００％勾配）によって残留物を精製し、表題化合物（２．２７ｇ、８０％）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．０［Ｍ＋１］
【０１９７】
ステップ３）Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミドの調製
２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（９０４ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）に無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ、０．２Ｍ）を加えて、反応混合物を撹拌し、脱気した。ビス（ピナコラート）ジボロン（０．９４ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（２５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム（ＥＡ／Ｈｅｘ２０〜１００％勾配）によって残留物を精製し、表題化合物（７０４ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７１（２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．０［Ｍ＋１］
【０１９８】
ステップ４）Ｎ−（５−（３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの調製
Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサンボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（３７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド（２２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（８１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に、Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を加えて、反応混合物を撹拌し、脱気した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（２５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をこれに加え、１００℃で４時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、さらに塩水で洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム（ＥＡ／Ｈｅｘ５０〜１００％勾配）によって残留物を精製し、表題化合物（１１８ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９６（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．０［Ｍ＋１］
【０１９９】
実施例２．Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000042
５−メチルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンを用いることを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．３４（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．０［Ｍ＋１］
【０２００】
実施例３．（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの分離
2021535924.tif 000043
キラルカラムを用いて、実施例２の化合物からＲ−形態のみを分離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．６９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．０［Ｍ＋１］
【０２０１】
実施例４．Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000044
５−メチルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−エチルチアゾール−２−アミンを用いることを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．２［Ｍ＋１］
【０２０２】
実施例５．（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミドの合成
2021535924.tif 000045
塩化アクリロイルの代わりに、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドを用いることを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を調製した（国際公開第２０１５／１５４０３８号を参照）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．３４（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．５［Ｍ＋１］
【０２０３】
実施例６．（Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
2021535924.tif 000046
５−メチルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンを使用し、塩化アクリロイルの代わりに、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドを用いることを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３６−８．３２（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．６７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．０［Ｍ＋１］
【０２０４】
実施例７．（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド塩の合成
2021535924.tif 000047
実施例５の化合物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ｃＨＣｌ（２．５ｕＬ）を０℃でこれに加え、５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、ＭＣ／Ｈｅｘで洗浄した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．３４（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．５［Ｍ＋１］
【０２０５】
実施例８．Ｎ−（３−フルオロ−３’−（１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000048
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−４．００（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．０［Ｍ＋１］
【０２０６】
実施例９．２−（３−（１−アクリロイルインドリン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミドの合成
2021535924.tif 000049
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、１−（５−ブロモインドラン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを用いることを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．０［Ｍ＋１］
【０２０７】
実施例１０．（Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１，１−ジフルオロ−２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
2021535924.tif 000050
２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸の代わりに、２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸を使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドを用いることを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．０［Ｍ＋１］
【０２０８】
実施例１１．Ｎ−（６−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000051
２−（３−ブロモフェニル）酢酸の代わりに、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸を使用し、５−メチルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シアノチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（６−ブロモピリダジン−３−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．２５（ｂｒ、１Ｈ）、１１．４５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．０［Ｍ＋１］
【０２０９】
実施例１２．２−（３−（６−アクリルアミドピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−３−メチルブタンアミドの合成
2021535924.tif 000052
ヨードメタンの代わりに、２−ヨードプロパンを使用し、５−メチルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シアノチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（６−ブロモピリダジン−３−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．６８（ｂｒ、１Ｈ）、１１．３２（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１０．０、１Ｈ）、２．５２−２．４６（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．０［Ｍ＋１］
【０２１０】
実施例１３．Ｎ−（６−（５−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000053
２−（３−ブロモフェニル）酢酸の代わりに、２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）酢酸を使用し、５−メチルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シアノチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（６−ブロモピリダジン−３−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２１（ｓ、１Ｈ）、１１．５２（ｓ、１Ｈ）、８．５４−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０９−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．３７（ｍ、１Ｈ）、５．９０−５．８７（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．０［Ｍ＋１］
【０２１１】
実施例１４．（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000054
ステップ１）（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸の調製
ＡＣＮ（１６５ｍＬ）を、ラセミ形態の２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（３３．１３ｇ、１４４．６３ｍｍｏｌ）に加えた後、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンをこれに加え、３０〜３５℃で撹拌した。２０〜２５℃で２時間撹拌した後、反応物をろ過し、０〜５℃のＡＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。ＡＣＮ（１６５ｍＬ）を乾燥した化合物に加え、混合物を８０℃〜８５℃で１時間攪拌した。その後、混合物を３０〜３５℃に冷却し、１時間撹拌した。２０〜２５℃に冷却した後、混合物を３時間撹拌し、ろ過し、０〜５℃に冷却したＡＣＮ（１００ｍＬ）で乾燥させた。このプロセスを２回繰り返した。ＭＣ（２６５ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１３２ｍＬ）を得られた固体に加え、固体を抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、ろ過し、濃縮して、表題化合物６．６ｇを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８５（ｂｒ、１Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．８、Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７５−０．６９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．０［Ｍ＋１］；９９．６ｅｅ％
【０２１２】
ステップ２）（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）プロパンアミドの調製
（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（２．６ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１３ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した後、塩化オキサリル（１．０９ｍＬ、１２．９７ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦを２〜３滴加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。濃縮した混合物をＤＣＭ（１１３ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、そして５−シクロプロピルチアゾール−２−アミン（１．５１ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム（ＥＡ／Ｈｅｘ０〜６０％勾配）によって残留物を精製し、表題化合物（２．９７ｇ、７８％）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８５（ｂｒ、１Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．８、Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７５−０．６９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．０［Ｍ＋１］
【０２１３】
ステップ３）（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミドの調製
（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）プロパンアミド（２．９７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．６６ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）に無水１，４−ジオキサン（４２ｍＬ、０．２Ｍ）を加え、反応混合物を撹拌して脱気した。その後、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．７９ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（６９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム（ＥＡ／Ｈｅｘ０〜６０％勾配）によって残留物を精製し、表題化合物（２．１２ｇ、６３％）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｂｒ、１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．０１（ｍ、２１）、３．８２−３．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝７．２、Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．６９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．０［Ｍ＋１］
【０２１４】
ステップ４）（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサンボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド（６８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（２．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）に、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）を加え、反応混合物を攪拌して脱気した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（２４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、さらに塩水で洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム（ＥＡ／Ｈｅｘ５０〜１００％勾配）によって残留物を精製し、表題化合物（４７４ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．０［Ｍ＋１］；７８ｅｅ％
【０２１５】
実施例１５．（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
2021535924.tif 000055
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８５（ｂｒ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．３３（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．０、Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、１．９８−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．０［Ｍ＋１］；７６ｅｅ％
【０２１６】
実施例１６．（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000056
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｂｒ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．６１−６．５２（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．０［Ｍ＋１］；７４ｅｅ％
【０２１７】
実施例１７．（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミドの合成
2021535924.tif 000057
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−エチルチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝４．８、Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．０［Ｍ＋１］；８０ｅｅ％
【０２１８】
実施例１８．（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000058
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、２−シアノチアゾール−２−アミンを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１４（ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．０９（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．０［Ｍ＋１］；７５ｅｅ％
【０２１９】
実施例１９．（Ｓ）−２−（３−（６−アクリルアミドピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ブタンアミドの合成
2021535924.tif 000059
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−エチルチアゾール−２−アミンを使用し、（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸の代わりに、（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）ブタン酸を用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６７（ｂｒ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．２４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．０［Ｍ＋１］；７２ｅｅ％
【０２２０】
実施例２０．（Ｓ）−２−（４’−アクリルアミド−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ブタンアミドの合成
2021535924.tif 000060
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−エチルチアゾール−２−アミンを使用し、（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸の代わりに、（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）ブタン酸を使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｂｒ、１Ｈ）、７．５３（ｂｒ、１Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．０［Ｍ＋１］；７１ｅｅ％
【０２２１】
実施例２１．（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
2021535924.tif 000061
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シアノチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｂｒ、１Ｈ）、１０．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．４９−６．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．０［Ｍ＋１］；７５ｅｅ％
【０２２２】
実施例２２．（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000062
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｂｒ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．０［Ｍ＋１］；７３ｅｅ％
【０２２３】
実施例２３．（Ｓ）−Ｎ−（３’−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000063
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（４−ブロモフェニル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｂｒ、１Ｈ）、）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．０［Ｍ＋１］；７８ｅｅ％
【０２２４】
実施例２４．（Ｓ）−Ｎ−（３’−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000064
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、）、８．４９（ｂｒ、１Ｈ）、７．４９−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．０［Ｍ＋１］；７２ｅｅ％
【０２２５】
実施例２５．（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000065
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シアノチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．４２（ｂｒ、１Ｈ）、８．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋１］；７２ｅｅ％
【０２２６】
実施例２６．（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000066
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シアノチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｂｒ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋１］；７５ｅｅ％
【０２２７】
実施例２７．（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000067
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１０（ｓ、１Ｈ）、１０．９６（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．６２−０．６０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．０［Ｍ＋１］；７７ｅｅ％
【０２２８】
実施例２８．（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000068
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（６−ブロモピリダジン−３−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１２．６４（ｓ、１Ｈ）、）、１１．８９（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２−５．８９（ｍ、１Ｈ）、４．９０−４．８８（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．７２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．０［Ｍ＋１］；７８ｅｅ％
【０２２９】
実施例２９．（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000069
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．５５−６．５０（ｍ、２Ｈ）、５．８７−５．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．６８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．０［Ｍ＋１］；７８ｅｅ％
【０２３０】
実施例３０．（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−３’−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000070
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−エチルチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｂｒ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．０［Ｍ＋１］；７３ｅｅ％
【０２３１】
実施例３１．（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000071
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−エチルチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．０［Ｍ＋１］；７８ｅｅ％
【０２３２】
実施例３２．（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000072
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シアノチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（６−ブロモピリダジン−３−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．２８（ｂｒ、１Ｈ）、１１．１７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１７．２、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｄ、Ｊ＝１０．０、１Ｈ）、４．９８−４．９７（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋１］；７５ｅｅ％
【０２３３】
実施例３３．（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000073
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シアノチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｂｒ、１Ｈ）、８．３０−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．５７−６．５１（ｍ、２Ｈ）、５．９０−５．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．０［Ｍ＋１］；７５ｅｅ％
【０２３４】
実施例３４．（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）−３−メチルピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000074
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シアノチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．０［Ｍ＋１］；７８ｅｅ％
【０２３５】
実施例３５．（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000075
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−イソプロピルチアゾール−２−アミンを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１３（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．６ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．０［Ｍ＋１］；７３ｅｅ％
【０２３６】
実施例３６．（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−（（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000076
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−イソプロピルチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１８（ｓ、１Ｈ）、１１．１６（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．０［Ｍ＋１］；７２ｅｅ％
【０２３７】
実施例３７．（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000077
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｂｒ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ、１Ｈ）、８．００−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．０［Ｍ＋１］；７０ｅｅ％
【０２３８】
実施例３８．（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000078
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．０［Ｍ＋１］；６９ｅｅ％
【０２３９】
実施例３９．（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000079
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（６−ブロモピリダジン−３−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．７５（ｂｒ、１Ｈ）、１１．１６（ｂｒ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２−７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．０［Ｍ＋１］；６８ｅｅ％
【０２４０】
実施例４０．（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−（１−（（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000080
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−イソプロピルチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（６−ブロモピリダジン−３−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ、１Ｈ）、１１．４７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０５（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．０［Ｍ＋１］；７０ｅｅ％
【０２４１】
実施例４１．Ｎ−（５’−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000081
ステップ１）２−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸の調製
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸（５ｇ、２３．１４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５ｍＬ）に溶解した後、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（５０．９ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を０℃でここに滴下した。３０分間攪拌した後、ＭｅＩ（１．７ｍＬ、２７．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、４Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム（ＥＡ／Ｈｅｘ１０中で１００％勾配）を使用して残留物を精製し、表題化合物（３．４ｇ、６３％）を得た。
【０２４２】
ステップ２）２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）プロパンアミドの調製
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸（５００ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）及び５−シアノチアゾール−２−アミン（３０６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（１１ｍＬ、０．２Ｍ）を加え、これにＴＥＡを加えて、室温で５分間撹拌した。その後、ＨＡＴＵを加え、室温で５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム（ＥＡ／Ｈｅｘ１０〜１００％勾配）によって残留物を精製し、表題化合物（２．２７ｇ、８０％）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．０［Ｍ＋１］
【０２４３】
ステップ３）２−（６’−アミノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）プロパンアミドの調製
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）プロパンアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（８１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に、Ｈ2Ｏ（０．７ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、反応混合物を撹拌して脱気した。その後、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をこれに加え、１００℃で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、さらに塩水で洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム（ＥＡ／Ｈｅｘ５０〜１００％勾配）によって残留物を精製し、表題化合物（２１ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２１（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．０［Ｍ＋１］
【０２４４】
ステップ４）Ｎ−（５’−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）アクリルアミドの調製
２−（６’−アミノ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）プロパンアミド（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）にＴＨＦを加えてから、ＤＩＰＥＡ（３０ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、塩化アクリロイル（４．６ｕＬ、０．０５７ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。分取用ＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって残留物を精製し、表題化合物（１．３ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋１］
【０２４５】
実施例４２．Ｎ−（４−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000082
２−（２−ブロモピリジン−４−イル）酢酸の代わりに、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸を用いることを除いて、実施例４１と同じ方法で表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋１］
【０２４６】
実施例４３．Ｎ−（５−（５−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000083
ステップ１）メチル２−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノエートの調製
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸（１．５ｇ、６．５４８ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（４０ｍＬ、０．１５Ｍ）を加え、ＳＯＣｌ2をゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム（ＭＣ／ＭＥＯＨ５〜１０％勾配）によって残留物を精製し、表題化合物（１．２７ｇ、７９％）を得た。
【０２４７】
ステップ２）メチル２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエートの調製
メチル２−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１９６ｍｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）に無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ、０．２Ｍ）を加え、反応混合物を撹拌して脱気した。ビス（ピナコラート）ジボロン（２５０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（３３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過して、減圧下で乾燥させ、粗表題化合物を黒色の油として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０．０［Ｍ＋１］
【０２４８】
ステップ３）メチル２−（５−（５−アクリルアミドピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエートの調製
メチル２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサンボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（粗製、０．８１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）アクリルアミド（１４３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（５１３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に、Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（９ｍＬ）を加え、反応混合物を撹拌して脱気した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（５１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、さらに塩水で洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム（ＥＡ／Ｈｅｘ５０〜１００％勾配）によって残留物を精製し、表題化合物（１１６ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２．０［Ｍ＋１］
【０２４９】
ステップ４）２−（５−（５−アクリルアミドピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパン酸の調製
メチル２−（５−（５−アクリルアミドピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１１６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（２．７ｍＬ）を加えた後、Ｈ2Ｏ（０．９ｍＬ）中にＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄し、さらに１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、ＥＡで３回抽出した。その後、抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過した後、減圧下で乾燥させ、表題化合物（８０ｍｇ、７２％）をアプリコット色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．０［Ｍ＋１］
【０２５０】
ステップ５）Ｎ−（５−（５−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの調製
２−（５−（５−アクリルアミドピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパン酸（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び５−シクロプロピルチアゾール−２−アミン（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながらＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。分取用ＴＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって残留物を精製し、表題化合物（４．５ｍｇ、２１％）を灰白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．６３−０．６１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．０［Ｍ＋１］
【０２５１】
実施例４４．Ｎ−（５−（５−（１−（（５−シアノチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000084
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シアノチアゾール−２−アミンを用いることを除いて、実施例４３と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．２７（ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．１６（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．０［Ｍ＋１］
【０２５２】
実施例４５．Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000085
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンを用いることを除いて、実施例４３と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）４．１９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．０［Ｍ＋１］
【０２５３】
実施例４６．Ｎ−（５−（５−（１−（（５−エチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000086
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−エチルチアゾール−２−アミンを用いることを除いて、実施例４３と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２６（ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．０［Ｍ＋１］
【０２５４】
実施例４７．Ｎ−（５−（５−（１−（（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000087
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−イソプロピル−チアゾール−２−アミンを用いることを除いて、実施例４３と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２６（ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７−３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．０［Ｍ＋１］
【０２５５】
実施例４８．Ｎ−（５−（５−（１−（（５−アセチルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000088
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、１−（２−アミノチアゾール−５−イル）エタン−１−オンを用いることを除いて、実施例４３と同じ方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．０［Ｍ＋１］
【０２５６】
実施例４９．Ｎ−（６−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000089
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（６−ブロモピリダジン−３−イル）アクリルアミドを用いることを除いて、実施例４３と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．５３（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．０［Ｍ＋１］
【０２５７】
実施例５０．Ｎ−（４−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000090
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸の代わりに、２−（２−ブロモピリジン−４−イル）酢酸を用いることを除いて、実施例４３と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．９６（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−４．００（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６−０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．６１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．０［Ｍ＋１］
【０２５８】
実施例５１．（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
キラルカラムを用いて、実施例４５の化合物からＲ−形態のみを分離した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）４．１９（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．０［Ｍ＋１］
【０２５９】
実施例５２．（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
キラルカラムを用いて、実施例４５の化合物からＳ−形態のみを分離した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）４．１９（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．０［Ｍ＋１］
【０２６０】
実施例５３．Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000091
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸の代わりに、２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）酢酸を使用し、５−シアノチアゾール−２−アミンの代わりに、５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンを用いることを除いて、実施例４１と同じ方法で表題化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．０［Ｍ＋１］
【０２６１】
実施例５４．Ｎ−（５−（３−（１−（（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000092
５−メチルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンを使用し、２−（３−ブロモフェニル）酢酸の代わりに、２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸を用いることを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−４．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．６２−０．６１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．０［Ｍ＋１］
【０２６２】
実施例５５．Ｎ−（５−（５−（２−メチル−１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000093
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンを使用し、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸の代わりに、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸を用いることを除いて、実施例４３と同じ方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．０［Ｍ＋１］
【０２６３】
実施例５６．（Ｓ）−２−（３−（５−（２−シアノアセトアミド）ピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）プロパンアミドの合成
2021535924.tif 000094
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−２−シアノアセトアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．０［Ｍ＋１］
【０２６４】
実施例５７．Ｎ−（５−（５−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000095
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンを使用し、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン酸の代わりに、２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）酢酸を用いることを除いて、実施例４３と同じ方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．０４（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．０［Ｍ＋１］
【０２６５】
実施例５８．（Ｓ）−２−（３−（５−（２−シアノアセトアミド）ピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）プロパンアミドの合成
2021535924.tif 000096
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−シアノチアゾール−２−アミンを使用し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの代わりに、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−２−シアノアセトアミドを用いることを除いて、実施例１４と同じ方法で表題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、４．０４−４．００（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋１］
【０２６６】
実施例５９．Ｎ−（５−（３−メチル−１−（１−オキソ−１−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
2021535924.tif 000097
５−シアノチアゾールアミンの代わりに、５−（トリフルオロ）チアゾールアミンを使用し、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸の代わりに、２−（４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を用いることを除いて、実施例４１と同じ方法で表題化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．０［Ｍ＋１］
【０２６７】
実施例６０．２−（１’−アクリロイル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）プロパンアミドの合成
2021535924.tif 000098
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに、ｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いることを除いて、実施例４１と同じ方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９５−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．２７（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、４．０４−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．０［Ｍ＋１］
【０２６８】
実施例６１．Ｎ−（５−（５−（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アクリルアミドの合成
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【０２６９】
５−シクロプロピルチアゾール−２−アミンの代わりに、５−クロロチアゾール−２−アミンを用いることを除いて、実施例４３と同じ方法で表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．５［Ｍ＋１］
【０２７０】
実施例６２〜１４９．
以下の表１に示される実施例に記載される反応に従い、以下の実施例６２〜１４９の化合物を調製し、そのＮＭＲ結果を表１に示す。
【０２７１】
【表１】
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【０２７２】
試験例
前記実施例で調製した化合物の効能を以下のように評価し、その結果を以下に示す。
【０２７３】
試験例１：ＣＤＫ７キナーゼ活性
本発明の代表的な化合物を、ＡＤＰ−Ｇｌｏプラットフォームを用いてＣＤＫ７キナーゼ抑制活性について試験管内で検定した。詳細には、組換え精製されたヒトＣＤＫ７キナーゼ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＰＶ３８６８）及びＡＤＰ  Ｇｌｏキナーゼ検定キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０２）を使用し、ＣＤＫ７キナーゼ抑制活性を測定した。ＣＤＫ７キナーゼを１Ｘキナーゼ反応緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ及び５０μＭ  ＤＴＴ）で希釈し、９６ウェルプレートに加えた（反応当たりのＣＤＫ７の最終濃度：５０ｎｇ）。化合物を、最終的に１％ＤＭＳＯ水溶液となるように処理し、合計２５μＬの反応塊のうちＡＴＰ（最終濃度９０μＭ）及び０．２μｇ／μＬのＭＢＰ（ミエリン塩基性タンパク質）を含む基質カクテルを９６ウェルプレートに加え、それによって酵素反応を開始した。２時間のインキュベーション（３０℃）後、同等の嵩（１反応当たり２５μＬ）のＡＤＰ  Ｇｌｏを添加し、室温で６０分間インキュベーションした（３０℃）。その後、キナーゼ検出試薬（１反応当たり５０μＬ）を添加し、室温で３０分間インキュベーションした（３０℃）。化学発光法によって、ＡＤＰ  Ｇｌｏキナーゼ検定キットの取扱マニュアルに従ってキナーゼ活性を測定し、本発明による化合物のＣＤＫ７抑制活性を計算した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて各化合物の結果分析を行い、ＰｒｉｓｍソフトウェアによってＩＣ50値を計算した。以下の表２に報告されている選択された試験化合物について、ＣＤＫ７キナーゼ抑制ＩＣ50値を記録した。
【０２７４】
【表２】
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【０２７５】
試験例２：ＣＤＫ７の選択性
検定（ｓｃａｎＭＡＸキナーゼ検定パネル）を行った。ＳｃａｎＭＡＸキナーゼ検定パネルには、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５を含む４６８種類のキナーゼの１セットが含まれている。化合物を１μＭでスクリーニングし、対照群と比較して、結合相互作用に対する結果を報告した（％）。
【０２７６】
【表３】
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【０２７７】
前記の表３に示されるように、本化合物は、ＣＤＫ７に対して高い抑制を発揮し、ＣＤＫ２及びＣＤＫ５に対して低い抑制を発揮した。前記結果から、本化合物は、ＣＤＫ７を高度に選択的に抑制することが確認された。
【０２７８】
試験例３：癌細胞に対する本発明の化合物の抗増殖性効果の確認（１００ｎＭにおける抑制率）
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞は、早期診断が困難で、高い転移能を有する悪性腫瘍として知られている、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ＨＥＲ２発現に対して陰性）の細胞の１つであり、これらの細胞は、乳癌細胞の増殖及び生存の抑制をテストするためによく用いられる。
【０２７９】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞の増殖を抑制する能力を評価するために、本発明の代表的な化合物を、異なる濃度（１０００ｎＭから２５ｎＭまで）で試験した。細胞をＲＰＭＩ１６４０（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で成長させ、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。
【０２８０】
９６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を本発明の代表的な化合物で処理し、７２時間培養した。その後、テトラゾリウム塩を用いたＭＴＴ法によって化合物の抗増殖性効果を検定し、その結果を以下の表３に示す。以下の表３において、％値は、１００ｎＭの化合物濃度における抑制率を示す。
【０２８１】
【表４】
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【０２８２】
ＭＶ４−１１細胞
ＭＶ４−１１細胞は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）遺伝子変異を有する急性骨髄性白血病細胞の１つであり、白血病細胞の増殖及び生存の抑制をテストするためによく用いられる。
【０２８３】
ＭＶ４−１１細胞の増殖を抑制する能力を評価するために、本発明の代表的な化合物を、異なる濃度（１００ｎＭから１０ｎＭまで）で試験した。細胞をＩＭＤＭ（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で成長させ、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。
【０２８４】
９６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＶ４−１１細胞を本発明の代表的な化合物で処理し、７２時間培養した。その後、テトラゾリウム塩を用いたＣＣＫ−８法によって化合物の抗増殖性効果を検定し、その結果を以下の表４に示す。以下の表４において、％値は、１００ｎＭの化合物濃度における抑制率を示す。
【０２８５】
【表５】
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【０２８６】
試験例４：癌細胞に対する本発明の化合物の抗増殖性効果
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞の増殖を抑制する能力を評価するために、本発明の化合物を、異なる濃度（１０００ｎＭから１ｎＭまで）で試験した。細胞をＲＰＭＩ１６４０（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。
【０２８７】
９６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を本発明の化合物で処理し、７２時間インキュベーションした。その後、テトラゾリウム塩を用いたＭＴＴ法によって化合物の抗増殖性効果を検定し、その結果を以下の表５に示す。
【０２８８】
【表６】
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【０２８９】
ＨｅｐＧ２細胞
ヒト肝細胞癌腫細胞であるＨｅｐＧ２細胞の増殖を抑制する能力を、試験管内細胞生存率検定によって測定した。ＭＥＭ（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）の培養培地を使用して、５％ＣＯ2の存在下、加湿条件にて３７℃で細胞を培養した。９６ウェル細胞培養プレートで培養されたＨｅｐＧ２細胞を化合物で処理し、７２時間培養した。テトラゾリウム塩を用いたＣＣＫ−８法によって細胞生存率を測定し、癌細胞増殖を抑制する本発明による化合物の能力を計算した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて各化合物の結果分析を行い、ＰｒｉｓｍソフトウェアによってＩＣ50値を計算して、以下の表７に示す。
【０２９０】
【表７】
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【０２９１】
試験例５：癌細胞における遺伝子発現に対する本発明の化合物の抑制効果
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞
三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及びＨＥＲ２発現に対して陰性）であるＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞の癌細胞の増殖に関する遺伝子発現を抑制するその能力を評価するために、本発明の化合物を、異なる濃度（２５０ｎＭから１００ｎＭまで）で試験した。細胞をＲＰＭＩ１６４０（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。
【０２９２】
９６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を本発明の化合物で処理し、２４時間インキュベーションさせた。その後、プロテアーゼ及びホスファターゼ抑制剤を含むＲＩＰＡ（放射性免疫沈降検定）緩衝液を使用して、細胞からタンパク質を抽出した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分子量に応じてタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に移動させた。ＲＮＡＰＩＩ  ＣＴＤ  ｐ−Ｓｅｒ２、ＲＮＡＰＩＩ  ＣＴＤ  ｐ−Ｓｅｒ５、ＲＮＡＰＩＩ  ＣＴＤ  ｐ−Ｓｅｒ７、ＣＤＫ７、ｃ−Ｍｙｃ、及びβ−アクチン（ｂｅｔａ−Ａｃｔｉｎ）抗体を４℃で１８時間前記膜と反応させた後、抗体をＥＣＬ（増強化学発光）と反応させた。反応中に発生した発光をＸ線フィルム上に透過させ、現像し、その結果を図１に示す。
【０２９３】
本発明に係る化合物は、遺伝子転写過程において重要な役割を果たすＲＮＡＰＩＩ  ＣＴＤをリン酸化し、増殖性疾患に関連するＭＹＣ（転写因子をコードする遺伝子）を効果的に抑制することにより、癌のような増殖性疾患に対して優れた活性を有することが分かる。
【０２９４】
参照による援用
本願で言及されるすべての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許が、具体的かつ個別的に本願に参照文献として組み込まれることが示されているように、その全体が本願に参照文献として組み込まれる。矛盾する場合は、本願の任意の定義を含め、本出願が優先する。
【０２９５】
均等物
本発明の具体的な実施形態が論じられてきたが、前記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形は、本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討すると、当業者であれば明らかになるであろう。本発明の全般的な範囲は、均等物の全般的な範囲に加えて、特許請求の範囲を参照し、並びにそのような変形に加えて明細書を参照して決定されるべきである。
【図１】
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【国際調査報告】
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