(57)【要約】本記載は、セレブロンＥ３リガーゼ結合化合物に関し、上記化合物は、上記化合物を含む二機能性化合物を含み、それらは、標的ユビキチン化のモジュレーターとして、特に、本開示による二機能性化合物によって分解および／またはその他阻害される種々のポリペプチドおよび他のタンパク質の阻害剤として、有用性を作り出す。具体的には、本記載は、一端にセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合するリガンドを、他端に標的タンパク質を結合する部分を含有する化合物を提供し、それにより、標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼの近傍に配されて、そのタンパク質の分解（および阻害）をもたらす。ほぼいかなるタイプの標的ポリペプチドの分解／阻害にも合致する広範な薬学的活性を呈する化合物を合成することができる。
2021521192.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から選択される化学構造を有するセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合化合物であって：
【化３４２−１】
2021521192.tif 000504
【化３４２−２】
2021521192.tif 000505
式中：
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択的に置換されたシクロプロピル基、任意選択的に置換されたシクロブチル基、およびＮ−アルキルからなる群から選択され；
Ｗ３は、ＣまたはＮから選択され；
各Ｘは、不在であるか、または独立してＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；
各Ｚは、不在であるか、または独立してＯもしくはＳからなる群から選択され；
ＧおよびＧ’は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換された直鎖または分岐のアルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、任意選択的にＲ’により置換されたＣＨ２−ヘテロシクリル、および任意選択的にＲ’により置換されたベンジルからなる群から選択され；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、独立してＲ’、ＮまたはＮ−オキシドから選択される基により置換された炭素Ｃを表し；
Ａは、独立して、Ｈ、任意選択的に置換された直鎖または分岐のアルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、およびＦの群から選択され；
Ｒは、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、−アリール、−ヘタリール、−任意選択的に置換された直鎖または分岐のアルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’）Ｒ”、−ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、−ＣＣＲ’、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）Ｒ”、−ＳＦ５、および−ＯＣＦ３を含み；
Ｒ’およびＲ”は、独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヘテロシクリルからなる群から選択され、それぞれは任意選択的に置換され；
ｎ’は１〜１０の整数に由来し；
【化３４３】
2021521192.tif 000506
は、単結合または二重結合を表し；
【化３４４】
2021521192.tif 000507
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））でも非立体特異的でもありうる結合を表し；ならびに
Ｒｎは、１〜４個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアルキル−アリール、任意選択的に置換されたアルコキシル基、任意選択的に置換された
【化３４５】
2021521192.tif 000508
任意選択的に置換された
【化３４６】
2021521192.tif 000509
またはアリール、または原子を含み；ならびに
ｘ、ｙ、およびｚのそれぞれは、独立して０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは１〜１０に由来する整数である、
化合物。
【請求項２】
以下の化学構造を有する二機能性化合物：
ＣＬＭ―Ｌ―ＰＴＭ、
またはその医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体、もしくはプロドラッグであって、
式中：
前記ＰＴＭは、タンパク質標的部分を含む小分子であり；
前記Ｌは、結合であるか、または前記ＣＬＭおよび前記ＰＴＭを共有結合により連結している化学連結部分であり；ならびに
前記ＣＬＭは、請求項１に記載の小分子セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ｎが２、３、または４である際にＲｎまたはＷのうち少なくとも１つが修飾されて共有結合により前記リンカー基（Ｌ）またはＰＴＭに接合される、
化合物。
【請求項３】
前記ＣＬＭが、前記ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、またはそれらの組合せに、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５を介して連結される、請求項２に記載の二機能性化合物。
【請求項４】
前記ＰＴＭが、ＢＲＤ４、ＢＲａｆ、エストロゲン受容体（ＥＲ）、またはアンドロゲン受容体（ＡＲ）を結合する部分である、請求項２または３に記載の二機能性化合物。
【請求項５】
前記化合物が、リンカー基を介して結合する第２のＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分をさらに含む、請求項２〜４のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項６】
前記第２のＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分が、フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＬＭ）、セレブロン（ＣＬＭ）、マウス二重微小染色体ホモログ２（ＭＬＭ）、およびアポトーシスタンパク質（ＩＬＭ）の阻害剤からなる群から選択されるＥ３ユビキチンリガーゼを結合するかまたは標的とする、請求項５に記載の二機能性化合物。
【請求項７】
前記ＣＬＭが、以下からなる群から選択される化学構造によって表される、請求項２〜６のいずれか１項に記載の二機能性化合物：
【化３４７−１】
2021521192.tif 000510
【化３４７−２】
2021521192.tif 000511
【請求項８】
前記リンカー（Ｌ）が、以下の式によって表される化学構造単位を含み：
−（ＡＬ）ｑ−
式中：
（ＡＬ）ｑは、前記ＣＬＭ、前記ＰＴＭ、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つに接続される基であり；
ｑは、１以上の整数であり；
各ＡＬは、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、任意選択的に０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により置換されたＣ３−１１シクロアルキル、任意選択的に０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により置換されたＣ３−１１ヘテオシクリル、任意選択的に０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により置換されたアリール、任意選択的に０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２はそれぞれ独立して、任意選択的に他の基に連結されて、任意選択的に０〜４個のＲＬ５基により置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し；ならびに
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４、および  ＲＬ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である、
請求項２〜７のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項９】
ＡＬが以下からなる群から選択され：
【化３４８−１】
2021521192.tif 000512
【化３４８−２】
2021521192.tif 000513
式中、
前記リンカーのｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０であり；
数がゼロである場合に、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｏの結合はなく、
前記リンカーのＲは、Ｈ、メチル、およびエチルであり；
前記リンカーのＸは、ＨおよびＦであり、
【化３４９】
2021521192.tif 000514
上式で前記リンカーのｍは２、３、４、５であり得；
【化３５０−１】
2021521192.tif 000515
【化３５０−２】
2021521192.tif 000516
【化３５０−３】
2021521192.tif 000517
【化３５０−４】
2021521192.tif 000518
【化３５０−５】
2021521192.tif 000519
【化３５０−６】
2021521192.tif 000520
【化３５０−７】
2021521192.tif 000521
【化３５０−８】
2021521192.tif 000522
前記リンカーの各ｎおよびｍは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０であり得る、
請求項２〜８のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項１０】
ＡＬが以下からなる群から選択され：
【化３５１−１】
2021521192.tif 000523
【化３５１−２】
2021521192.tif 000524
【化３５１−３】
2021521192.tif 000525
式中、各ｍおよびｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０から選択される、
請求項２〜８のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項１１】
ＡＬが以下からなる群から選択され：
【化３５２−１】
2021521192.tif 000526
【化３５２−２】
2021521192.tif 000527
【化３５２−３】
2021521192.tif 000528
【化３５２−４】
2021521192.tif 000529
【化３５２−５】
2021521192.tif 000530
【化３５２−６】
2021521192.tif 000531
【化３５２−７】
2021521192.tif 000532
【化３５２−８】
2021521192.tif 000533
【化３５２−９】
2021521192.tif 000534
【化３５２−１０】
2021521192.tif 000535
【化３５２−１１】
2021521192.tif 000536
【化３５２−１２】
2021521192.tif 000537
【化３５２−１３】
2021521192.tif 000538
【化３５２−１４】
2021521192.tif 000539
【化３５２−１５】
2021521192.tif 000540
【化３５２−１６】
2021521192.tif 000541
【化３５２−１７】
2021521192.tif 000542
【化３５２−１８】
2021521192.tif 000543
【化３５２−１９】
2021521192.tif 000544
【化３５２−２０】
2021521192.tif 000545
【化３５２−２１】
2021521192.tif 000546
【化３５２−２２】
2021521192.tif 000547
【化３５２−２３】
2021521192.tif 000548
【化３５２−２４】
2021521192.tif 000549
【化３５２−２５】
2021521192.tif 000550
【化３５２−２６】
2021521192.tif 000551
式中、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０である、
請求項２〜８のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項１２】
ＡＬが以下からなる群から選択される、請求項２〜８のいずれか１項に記載の二機能性化合物：
【化３５３−１】
2021521192.tif 000552
【化３５３−２】
2021521192.tif 000553
【化３５３−３】
2021521192.tif 000554
【化３５３−４】
2021521192.tif 000555
【化３５３−５】
2021521192.tif 000556
【化３５３−６】
2021521192.tif 000557
【化３５３−７】
2021521192.tif 000558
【化３５３−８】
2021521192.tif 000559
【化３５３−９】
2021521192.tif 000560
【化３５３−１０】
2021521192.tif 000561
【請求項１３】
ＡＬが以下から選択され：
【化３５４−１】
2021521192.tif 000562
【化３５４−２】
2021521192.tif 000563
【化３５４−３】
2021521192.tif 000564
【化３５４−４】
2021521192.tif 000565
式中：
上記構造の「Ｘ」は、２個から１４個までに及ぶ原子を含む直鎖であり得、前記鎖は、酸素などのヘテロ原子を含有し得；ならびに
上記構造の「Ｙ」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎ＝０、１、２）でありうる、
請求項２〜８のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項１４】
前記リンカー（Ｌ）が、以下から選択される構造を含み：
【化３５５】
2021521192.tif 000566
式中：
ＷＬ１およびＷＬ２は、それぞれ独立して、不在であるか、任意選択的にＲＱにより置換された０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、それらの付加されている原子と共に、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し；
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合であるか；任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキルであって、任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されているか；または任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｎは０〜１０であり；ならびに
破線は、前記ＰＴＭ部分またはＣＬＭ部分の付加点を標示する、
請求項２〜７のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項１５】
前記リンカーが、以下から選択される構造を含み：
【化３５６】
2021521192.tif 000567
式中：
ＷＬ１およびＷＬ２は、それぞれ独立して、不在であるか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、Ｃ１−６アルキルであって任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されたアルキル、Ｃ１−６アルケンであって任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されたアルケン、Ｃ１−６アルキンであって任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されたアルキン、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、それぞれは任意選択的にＲＱにより置換され、各ＲＱが、独立してＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意選択的に１つもしくは複数の−Ｆにより置換されたＯＣ１−３アルキルであるか、または２個のＲＱ基が、付加されている原子と共に、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し；
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合；ＮＲＹＬ１；Ｏ；Ｓ；ＮＲＹＬ２；ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２；Ｃ＝Ｏ；Ｃ＝Ｓ、ＳＯ；ＳＯ２；任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキルであって任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されたアルキル；任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ＱＬは、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に架橋され、任意選択的に０〜６個のＲＱにより置換され、各ＲＱが、独立してＨ、任意選択的に１つもしくは複数のハロもしくはＣ１−６アルコキシルにより置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキルであるか、または２個のＲＱ基が、付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し；
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２は、それぞれ独立してＨ；ＯＨ；任意選択的に１もしくは複数のハロもしくはＣ１−６アルコキシルにより置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキルであるか；またはＲ１、Ｒ２は、付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し；
ｎは０〜１０であり；ならびに
破線は、前記ＰＴＭ部分またはＣＬＭ部分の付加点を標示する、
請求項２〜７のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項１６】
前記リンカー（Ｌ）は、１個から１０個のエチレングリコール単位を含むアリールまたはフェニルにより任意選択的に置換されたポリエチルエノキシ基である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項１７】
前記ＰＴＭは、以下の化学構造によって表されるエストロゲン受容体（ＥＲ）結合部分であり：
【化３５７】
2021521192.tif 000568
式中：
ＸＰＴＭはＯまたはＣ＝Ｏであり；
ＸＰＴＭ１およびＸＰＴＭ２のそれぞれは、独立してＮまたはＣＨから選択され；
ＲＰＴＭ１は、独立して、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）ＲＰＴＭ、Ｏ−低級アルキルから選択され、式中、ＲＰＴＭは、前記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり；
ＲＰＴＭ２およびＲＰＴＭ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２−アルキル、Ｏ−低級アルキルから選択され；
ＲＰＴＭ３およびＲＰＴＭ５は、独立してＨ、ハロゲンから選択され；
ＰＴＭ−Ｉは、それぞれの環に少なくとも１つのＲＰＴＭ２と少なくとも１つのＲＰＴＭ３とを有し；ならびに
【化３５８】
2021521192.tif 000569
は、リンカー、前記ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つの付加の部位を標示する、
請求項２〜１６のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項１８】
前記ＰＴＭは、以下の化学構造によって表されるエストロゲン受容体（ＥＲ）結合部分であり：
【化３５９】
2021521192.tif 000570
式中：
各ＸＰＴＭは、独立してＣＨ、Ｎであり；
【化３６０】
2021521192.tif 000571
は、前記リンカー（Ｌ）、前記ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＵＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つの付加の部位を標示し；
各ＲＰＴＭ１は、独立して、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、メトキシ、エトキシ、Ｏ（ＣＯ）ＲＰＴＭであり、式中、置換は、単置換、二置換、または三置換であり得、前記ＲＰＴＭは、１個から６個の炭素またはアリール基を有するアルキルまたはシクロアルキル基であり；
各ＲＰＴＭ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、直鎖または分岐のアルキル、アルコキシ、メトキシ、エトキシであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得；
各ＲＰＴＭ３は、独立してＨ、ハロゲンであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得；ならびに
ＲＰＴＭ４は、Ｈ、アルキル、メチル、エチルである、
請求項２〜１６のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項１９】
前記ＰＴＭは、以下からなる群から選択される構造によって表されるアンドロゲン受容体（ＡＲ）結合部分（ＡＢＭ）であり：
【化３６１】
2021521192.tif 000572
式中：
Ｗ１は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であって、それぞれ独立して、１つまたは複数のＨ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣＦ３によって置換され；
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立してＮＲＹ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｑは、任意選択的に０〜６個のＲＱによって置換された０〜４個のヘテロ原子を有す得る３〜６員環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、環状、ヘテロ環であるか、またはＲ１、Ｒ２が、付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し；
Ｗ２は、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｏ、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に１〜１０個のＲＷ２によって置換され；
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキル、−ＯＲＷ２Ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ１−６アルキル、任意選択的に置換されたヘテロ環、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリール、二環のヘテオアリールもしくはアリール、任意選択的に置換されたＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであり；
ＲＷ２Ａは、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキル、または直鎖もしくは分岐のＣ１−６ヘテロアルキルであり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはＯＣ１−３アルキルによって置換され；ならびに
破線は、リンカー、前記ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つの付加の部位を標示する、
請求項２〜１６のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項２０】
前記ＰＴＭは、化学構造ＰＴＭ−ａによる基を含むＢＥＴ／ＢＲＤ４標的部分であり：
【化３６２】
2021521192.tif 000573
式中：
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、独立して、炭素、窒素、または酸からなる群から選択され、前記原子により共に芳香族融合環を形成し、
ＡおよびＢは、独立して、５員芳香環、６員芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環、チオフェン、ピロール環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール環の群から選択され、それぞれ任意選択的にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、芳香環、およびヘテロ芳香環により置換され；式中、環Ａは、中央のアゼピン（Ｙ１＝Ｃ）またはジアゼピン（Ｙ１＝Ｎ）部分に融合し；ならびに
Ｚ１は、メチルまたはアルキル基の群から選択され；ならびに
式中、破線は、リンカー、前記ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つの付加の部位を標示する、
請求項２〜１６のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項２１】
前記ＰＴＭは、化学構造ＰＴＭ−Ｉａ、ＰＴＭ−Ｉｂ、ＰＴＭ−ＩＩａ、ＰＴＭ−ＩＩｂ、ＰＴＭ−ＩＩＩａ、ＰＴＭ−ＩＩＩｂ、ＰＴＭ−ＩＶａ、ＰＴＭ−ＩＶｂのうち少なくとも１つによって表されるＢＲａｆ標的部分であり：
【化３６３−１】
2021521192.tif 000574
【化３６３−２】
2021521192.tif 000575
【化３６３−３】
2021521192.tif 000576
【化３６３−４】
2021521192.tif 000577
式中：
二重の点結合は芳香族結合であり；
ＶＰＴＭ、ＷＰＴＭ、ＸＰＴＭ、ＹＰＴＭ、ＺＰＴＭは、以下の組合せ：Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｎ、Ｃ；Ｃ、Ｎ、Ｎ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、Ｏ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、Ｓ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｓ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＣＨ、Ｃ；Ｎ、ＣＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｎ；Ｎ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｎ、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｎ；Ｃ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、Ｎ；Ｃ、Ｎ、Ｃ、Ｎ、Ｃ；およびＣ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｃのうちの１つであり；
ＲＰＴＭ１は、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはそれらの組合せに共有結合により接合し；
ＲＰＴＭ２は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ３は、不在であるか、水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環状アルキル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ４は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ５およびＲＰＴＭ２２のそれぞれは、独立して、以下からなる群から選択され
【化３６４】
2021521192.tif 000578
ＸＰＴＭ１、ＸＰＴＭ２、ＸＰＴＭ３、ＸＰＴＭ４、ＸＰＴＭ５、ＸＰＴＭ６、ＸＰＴＭ７、ＸＰＴＭ８、ＸＰＴＭ９、ＸＰＴＭ１０、ＸＰＴＭ１１、ＸＰＴＭ１２、ＸＰＴＭ１３、ＸＰＴＭ１４、ＸＰＴＭ１５、ＸＰＴＭ１６、ＸＰＴＭ１７、ＸＰＴＭ１８、ＸＰＴＭ１９、ＸＰＴＭ２０、ＸＰＴＭ２１、ＸＰＴＭ２２、ＸＰＴＭ２３、ＸＰＴＭ２４、ＸＰＴＭ２５、ＸＰＴＭ２６、ＸＰＴＭ２７、ＸＰＴＭ２８、ＸＰＴＭ２９、ＸＰＴＭ３０、ＸＰＴＭ３１、ＸＰＴＭ３２、ＸＰＴＭ３３、ＸＰＴＭ３４、ＸＰＴＭ３５、ＸＰＴＭ３６、ＸＰＴＭ３７、ＸＰＴＭ３８は、独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＲＰＴＭ５ａは、以下からなる群から選択され：Ｈ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミン、
【化３６５】
2021521192.tif 000579
−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＰＴＭ５；
ＲＰＴＭ６ａおよびＲＰＴＭ６ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＰＴＭ６は、以下の基のいずれかであり：不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２のいずれかであり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環；
ＲＰＴＭ７は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ８、ＲＰＴＭ９、またはＲＰＴＭ１０は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２からなる群から選択され、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ１１は、不在であるか、水素、ハロゲン、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、式中ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ１２、ＲＰＴＭ１３、ＲＰＴＭ１４、ＲＰＴＭ１５、ＲＰＴＭ１６、ＲＰＴＭ１７、ＲＰＴＭ１８、ＲＰＴＭ１９は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、他のアルキル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２からなる群から選択され、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ２０は、４個未満の非水素原子を含有する小さな基であり；
ＲＰＴＭ２１は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ジメチルアミノ、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２からなる群から選択され、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ２５ａおよびＲＰＴＭ２５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）から選択され；
ＲＰＴＭ２３、ＲＰＴＭ２４、ＲＰＴＭ２８、ＲＰＴＭ２９、ＲＰＴＭ３０、ＲＰＴＭ３１、ＲＰＴＭ３２は、独立して、不在であるか、結合、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換された、任意選択的に置換されたヘテロ環、メチル、任意選択的に置換されたエチル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２からなる群から選択され、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル、任意選択的に置換された環状アルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ２５は、不在であるか、水素、ハロゲン、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＳＣＨ３から選択され；
ＲＰＴＭ２６は、不在であるか、水素、ハロゲン、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＳＣＨ３から選択され；
ＲＰＴＭ２７は、不在であるか、水素、ハロゲン、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＳＣＨ３からなる群から選択され；ならびに
ＲＰＴＭ８、ＲＰＴＭ９またはＲＰＴＭ１０、ＲＰＴＭ１２、ＲＰＴＭ１３、ＲＰＴＭ１６、ＲＰＴＭ２４、ＲＰＴＭ２９、およびＲＰＴＭ３２のうち少なくとも１つは、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項２２】
式中：
ＲＰＴＭ９が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ７およびＲＰＴＭ８は、ＲＰＴＭ７とＲＰＴＭ８とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか；または
ＲＰＴＭ８が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ９およびＲＰＴＭ１０は、ＲＰＴＭ９とＲＰＴＭ１０とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか；または
ＲＰＴＭ１０が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ８およびＲＰＴＭ９は、ＲＰＴＭ８とＲＰＴＭ９とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか；または
ＲＰＴＭ１２が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ１３およびＲＰＴＭ１４は、ＲＰＴＭ１３とＲＰＴＭ１４とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに／またはＲＰＴＭ１５およびＲＰＴＭ１６は、ＲＰＴＭ１５とＲＰＴＭ１６とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか；または
ＲＰＴＭ１３が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ１２およびＲＰＴＭ１６は、ＲＰＴＭ１２とＲＰＴＭ１６とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに／またはＲＰＴＭ１５およびＲＰＴＭ１６は、ＲＰＴＭ１５とＲＰＴＭ１６とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか；または
ＲＰＴＭ１６が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ１２およびＲＰＴＭ１３は、ＲＰＴＭ１２とＲＰＴＭ１３とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに／またはＲＰＴＭ１３およびＲＰＴＭ１４は、ＲＰＴＭ１３とＲＰＴＭ１４とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか；または
ＲＰＴＭ２４が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ３１およびＲＰＴＭ３２は、ＲＰＴＭ３１とＲＰＴＭ３２とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、またはＲＰＴＭ２９およびＲＰＴＭ３０は、ＲＰＴＭ２９とＲＰＴＭ３０とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか；または
ＲＰＴＭ２９が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ２４およびＲＰＴＭ３２は、ＲＰＴＭ２４とＲＰＴＭ３２とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに／またはＲＰＴＭ３１およびＲＰＴＭ３２は、ＲＰＴＭ３１とＲＰＴＭ３２とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか；または
ＲＰＴＭ３２が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ２４およびＲＰＴＭ２９は、ＲＰＴＭ２４とＲＰＴＭ２９とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに／またはＲＰＴＭ２９およびＲＰＴＭ３０は、ＲＰＴＭ２９とＲＰＴＭ３０とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される、
請求項２１に記載の二機能性化合物。
【請求項２３】
前記ＰＴＭは、以下からなる群から選択される構造を有し：
【化３６６−１】
2021521192.tif 000580
【化３６６−２】
2021521192.tif 000581
【化３６６−３】
2021521192.tif 000582
【化３６６−４】
2021521192.tif 000583
【化３６６−５】
2021521192.tif 000584
式中：
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、結合、または前記ＣＬＭを前記ＰＴＭに連結する化学部分であり；ならびに
リンカーは、結合、または前記ＣＬＭを前記ＰＴＭに連結する化学リンカー部分であり、医薬的に許容可能な塩形態を含めた、
請求項２〜２３のいずれか１項に記載の二機能性化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、化合物１〜５２からなる群から選択される、請求項２に記載の二機能性化合物。
【請求項２５】
有効量の請求項２〜２４のいずれか１項に記載の二機能性化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む組成物。
【請求項２６】
前記組成物は、少なくとも１つの追加的な生物活性剤または請求項２〜２４のいずれか１項に記載の別の二機能性化合物をさらに含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記追加的な生物活性剤が、抗がん剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗ＨＩＶ剤、または抗真菌剤である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
対象で疾患または障害を治療するための、有効量の少なくとも１つの請求項２〜２４のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、添加剤、および／または賦形剤とを含む組成物であって、前記方法が、それを必要とする対象に前記組成物を投与することを含み、前記化合物が、疾患または障害の少なくとも１つの症状を治療するかまたは寛解させる際に有効である、組成物。
【請求項２９】
前記疾患または障害が、標的タンパク質の蓄積および／または凝集に関連する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記疾患または障害が、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々ながん、繊毛病、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン疾患、セリアック疾患、シャルコー・マリー・トゥース疾患、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）、プラダー・ウィリ症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群からなる群から選択される、請求項  ２８または２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記疾患または障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈性心疾患、認知症、うつ、糖尿病１型、糖尿病２型、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリック症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、血管炎からなる群から選択される、請求項２８または２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記疾患または障害が、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症２型、軟骨発育不全症、尖頭症、２型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリア、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ＡＬＡ脱水酵素欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ＡＬＡ−Ｄポルフィリン症、ＡＬＡ脱水酵素欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、アルファ１−アンチトリプシン欠乏症、アルファ−１プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ＡＬＡ脱水酵素欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症症候群、びまん性体幹被角血管腫性貧血、網膜血管腫症（フォン・ヒッペル・リンドウ病）アペール症候群、クモ状指趾症（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス・ダンロス症候群関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症ＩＩ型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、ベータサラセミア、両側性聴神経腫瘍（神経線維腫症ＩＩ型）、第Ｖ因子ライデン栓友病、ブロッホ・サルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ボンネビル病（結節性硬化症）、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆弱骨病（骨形成不全症）、幅広母指／母趾症候群（ルビンシュタイン・テイビ症候群）、青銅色糖尿病／青銅色肝硬変（ヘモクロマトーシス）、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、ビュルガー・グリュッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠損症）、ＣＧＤ慢性肉芽腫障害、屈曲肢異形成症、ビオチナーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、猫鳴き症、ＣＡＶＤ（先天性輸精管欠損）、カイラー心臓顔面症候群（ＣＢＡＶＤ）、ＣＥＰ（先天性造血性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群（軟骨発育不全症）、常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、（家族性腺腫性ポリポーシス）、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症／先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症（ベータサラセミア）、銅蓄積病（ウィルソン病）、銅輸送病（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常症（クルーゾン症候群）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・スタイナート症候群（筋強直性ジストロフィー）、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症（ストラドウィック型）、デュシェンヌ型およびベッカー型（ＤＢＭＤ）の筋ジストロフィー、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群とデジェリン・ソッタス症候群を含む神経変性疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症Ｖ型、アンドロゲン不応症症候群、びまん性グロボイドボディ性硬化症（クラッベ病）、ディ・ジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症症候群、ダウン症候群、小人症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、エリスロイド５−アミノレブリン合成酵素欠損症、赤血球産生性ポルフィリン症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧脆弱性ニューロパチー、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、膵臓線維性嚢胞、脆弱Ｘ症候群、ガラクトース血症、遺伝的脳障害、巨細胞肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラット・ストランドベルク症候群（弾力繊維性仮性黄色腫）、グンター病（先天性造血性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝骨髄性ポルフィリン症（ＨＥＰ）、ヒッペル・リンドウ症候群（フォン・ヒッペル・リンドウ病）、ハンチントン病、ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群（早老症）、アンドロゲン過多症、低軟骨形成症、低色素性貧血、Ｘ連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、インスリー・アストリー症候群、ケネディ症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎臓病、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、ラクナ梗塞型認知症、ランガー・サルディーノ軟骨無形性症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド・ジョゼフ病、クニースト骨異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスリー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアック症候群（ファイファー症候群）、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎疾患、多骨性線維性骨異形成症（マッキューン・オルブライト症候群）、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群（レッシュ・ナイハン症候群）、原発性肺高血圧、原発性老年期変性性認知症、プリオン病、早老症（ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群）、慢性遺伝性（ハンチントン）進行性舞踏病（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、ＰＸＥ（弾力繊維性仮性黄色腫）、Ｒｂ（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（神経線維腫症Ｉ型）、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、３型ＲＦＡＬＳ、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィー症候群、発育遅延と黒色表皮症を伴う重度軟骨発育不全症（ＳＡＤＤＡＮ）、リ・フラウメニ症候群とそれによる乳房肉腫、白血病、および副腎（ＳＢＬＡ）症候群、結節性硬化症（結節性硬化症）、ＳＤＡＴ、先天性ＳＥＤ（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＤ（脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型）、ＳＥＤｃ（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＭＤ（脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、発話コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、ベータサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（遺伝性圧脆弱性ニューロパチー）、トーチャー・コリンズ症候群、トリプロＸ症候群（トリプルＸ症候群）、２１番染色体トリソミー（ダウン症候群）、Ｘ染色体トリソミー、ＶＨＬ症候群（フォン・ヒッペル・リンドウ病）、視力障害および盲目（アルストレム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ・ショー・フレデリウス症候群、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群および色素性乾皮症からなる群から選択される、請求項２８または２９に記載の組成物。
【請求項３３】
追加的な生物活性剤をさらに含む、請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記追加的な生物活性剤が、抗がん剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗ＨＩＶ剤、抗真菌剤、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記抗がん剤が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ジャイマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ１、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’  −デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］２ナトリウム塩７水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）  ６，  Ａｚｇｌｙ  １０  ］  （ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２酢酸塩の酢酸塩［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏｉ４  −（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）Ｘ、式中、ｘ  ＝  １から２．４］、ゴセレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、ヒドロキサム酸スベロイルアナリド（suberoyl  analide  hydroxamic  acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アルンサクリン（arnsacrine）、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクワラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール不含パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブ・チウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート（editronate）、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ＰＥＧフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
有効量の請求項２〜２４のいずれか１項に記載の化合物を細胞に投与することを含む、前記細胞で標的タンパク質の分解を誘導するための方法であって、前記化合物が標的タンパク質の分解を引き起こす、方法。
【請求項３７】
がんを治療するための方法での使用のための有効量の請求項２〜２４のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物であって、前記方法が、それを必要とする患者に前記組成物を投与することを含み、前記組成物が、患者においてがんの少なくとも１つの症状の治療または軽減のために有効である、組成物。
【請求項３８】
前記がんが、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱、大腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、および胃のがん；白血病；良性および悪性のリンパ腫、具体的にはバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性の黒色腫；骨髄増殖性疾患；多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、膠腫、星状細胞腫、希突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン細胞腫を含む肉腫；大腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形芽腫、Ｔ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ系列リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人性Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、およびフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬである、請求項３７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本開示は、２０１８年４月１３日出願の米国特許出願第１５／９５３１０８号に優先権を請求する国際出願であり、上記米国特許出願は、２０１４年４月１４日出願の米国仮特許出願第６１／９７９，３５１号に優先権を主張する２０１５年４月１４日出願の米国特許出願第１４／６８６，６４０号の一部継続出願であって、かつ２０１４年４月１４日出願の米国仮特許出願第６１／９７９，３５１号および２０１５年６月４日出願の米国仮特許出願第６２／１７１，０９０号に優先権を主張する２０１５年７月６日出願の米国特許出願第１４／７９２，４１４号の一部継続出願であり、これらすべては参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
【０００２】
参照文献の援用
２０１６年８月５日に出願され米国特許出願公開第２０１７／００６５７１９号として公開された米国特許出願第１５／２３０，３５４号；２０１７年１１月１日に出願された米国特許出願第１５／８０１，２４３号；および２０１６年７月１１日に出願された米国特許出願第１５／２０６，４９７号；および２０１６年７月１３日に出願された米国特許出願第１５／２０９，６４８号；および２０１７年１０月１１日に出願された米国特許出願第１５／７３０，７２８号；２０１７年１２月１日に出願された米国特許出願第１５／８２９，５４１号；２０１８年１月２６日に出願された米国特許出願第１５／８８１，３１８号；および２０１５年４月１４日に出願され米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号として公開された米国特許出願第１４／６８６，６４０号；および２０１５年７月６日に出願され米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２号として公開された米国特許出願第１４／７９２，４１４号；および２０１４年７月１１日に出願され米国特許出願公開第２０１４／０３５６３２２号として公開された米国特許出願第１４／３７１，９５６号；および２０１６年３月１８日に出願され米国特許出願公開第２０１６／０２７２６３９号として公開された米国特許出願第１５／０７４，８２０号；および２０１８年１月３１日に出願された米国特許出願第１５／８８５，６７１号は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されたすべての参照文献は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本記載は、イミド系化合物を含む二機能性化合物を含めたイミド系化合物、および関連の使用方法を提供する。二機能性化合物は、標的ユビキチン化のモジュレーターとして、特に本開示による二機能性化合物によって分解されるおよび／またはその他阻害される種々のポリペプチドおよび他のタンパク質に関して有用である。
【背景技術】
【０００４】
ほとんどの小分子薬は、窮屈かつ特徴のよく明らかにされたポケット内で酵素または受容体に結合する。一方で、タンパク質−タンパク質相互作用は、悪い意味で周知のように、それらの接触面が大きく、関与する溝が浅いかまたは境界面が平坦であるために、小分子を用いて標的とするのが難しい。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（うち数百種がヒトでは公知である）は、基質特異性をユビキチン化にもたらし、それゆえに、ある多少のタンパク質基質に特異性のある一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は難題であることが明らかになってきており、これは部分的には、それらがタンパク質−タンパク質相互作用を途絶させなければならないという事実ゆえである。しかしながら、最近の開発では、これらのリガーゼに結合する特異的なリガンドが提供されている。例えば、最初の小分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるヌトリン類の発見から、Ｅ３リガーゼを標的とする追加的な化合物が報告されているが、この分野は依然として未開発にある。
【０００５】
治療上可能性のあるＥ３リガーゼの１つは、フォン・ヒッペル・リンドウ（ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ））腫瘍抑制因子である。ＶＨＬは基質認識サブユニット／Ｅ３リガーゼ複合体ＶＣＢを含み、この複合体は、エロンギンＢおよびＣと、Ｃｕｌｌｉｎ−２およびＲｂｘ１を含む複合体とを含む。ＶＨＬの主要な基質は低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）であり、この因子は、低い酸素レベルに応答して、血管新生促進成長因子であるＶＥＧＦおよび赤血球誘導性サイトカインであるエリスロポエチンなどの遺伝子を上方制御する転写因子である。発明者らは、がん、慢性貧血および虚血の重要な標的であるＥ３リガーゼＶＣＢの基質認識サブユニットに対する、フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）の小分子リガンドを初めて生成し、結晶構造を得て、この化合物がＶＨＬの腫瘍基質である転写因子ＨＩＦ−１αの結合様式を模倣することを確認した。
【０００６】
セレブロンは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＣＲＢＮオーソログは植物からヒトまで高度に保存され、このことは生理学的な重要性を浮き彫りにしている。セレブロンは、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、Ｃｕｌｌｉｎ−４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、およびｃｕｌｌｉｎｓ１制御因子（ＲＯＣ１）と共にＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、数多くの他のタンパク質をユビキチン化する。完全には解明されていない機構を通じて、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、結果として線維芽細胞増殖因子８（ＦＧＦ８）および線維芽細胞増殖因子１０（ＦＧＦ１０）のレベルを増加させる。次にＦＧＦ８は、四肢および耳胞の形成などの数多くの発生過程を調節する。詰まるところは、このユビキチンリガーゼ複合体が胚における四肢の増生に重要であるということである。セレブロンの不在下では、ＤＤＢ１は、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能するＤＤＢ２と共に複合体を形成する。
【０００７】
サリドマイドは、数多くの免疫適応の治療に対し認可されており、また、多発性骨髄腫を含めたある特定の新生物疾患の治療に対しても認可されている。多発性骨髄腫に加えて、サリドマイドおよびいくつかのその類似体はまた、現在、種々の他のタイプのがんの治療での使用について検討中にある。サリドマイドの抗腫瘍活性の正確な機構は今もなお明らかになっているところであり、血管新生を阻害することが知られている。このイミドの生物学について議論されている最近の文献としては、Lu  et  al  Science  343,  305  (2014)およびKronke  et  al  Science  343,  301  (2014)が挙げられる。
特に、サリドマイドおよびその類似体、例えばポモリナミオドおよびレナリノミドは、セレブロンを結合することが知られている。これらの剤はセレブロンを結合し、複合体の特異性を変えて、多発性骨髄腫の成長に必須の転写因子であるイカロス（ＩＫＺＦ１）およびアイオロス（ＩＫＺＦ３）のユビキチン化および分解を誘導する。実際に、セレブロンの高度の発現は、多発性骨髄腫の治療におけるイミド薬の効能の増加に連係している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Lu  et  al  Science  343,  305  (2014)
【非特許文献２】Kronke  et  al  Science  343,  301  (2014)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
当技術分野では、疾患、特に過形成およびがん、例えば多発性骨髄腫などの有効な治療の必要性が絶えず存在する。しかし、非特異的な作用があること、および転写因子などのある特定のクラスのタンパク質を完全に標的し調節できないことは、依然として有効な抗がん剤の開発の障害となっている。それゆえ、セレブロンの基質特異性を活用または増強すると同時に、広範なタンパク質のクラスを標的し特異性を調節できるように調整が可能である小分子治療剤が、治療法として非常に有用となる。
【００１０】
本開示は、内在性タンパク質を分解のためにＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能する二機能性化合物、およびそれを用いる方法を記載する。具体的には、本開示は、二機能性のまたはタンパク質分解標的キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）の化合物を提供し、それらの化合物は種々のポリペプチドまたは他のタンパク質の標的ユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を作り出し、上記ポリペプチドまたは他のタンパク質は次いで、本明細書に記載の二機能性化合物によって分解および／またはその他阻害される。本明細書に提供される化合物の利点は、広範な薬学的活性が実現可能であることであり、それはほぼいかなるタンパク質のクラスまたはファミリーに由来する標的ポリペプチドでも分解／阻害することに一致する。さらに、本記載は、がんなどの疾患状態、例えば多発性骨髄腫の治療または寛解のために、本明細書に記載された有効量の化合物を使用する方法を提供する。
【００１１】
そのため、一態様では、本開示は、本明細書に記載されるような新規のイミド系化合物を提供する。
【００１２】
追加的な態様では、本開示は、二機能性またはＰＲＯＴＡＣの化合物を提供し、それらはＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわちＥ３ユビキチンリガーゼに対するリガンドまたは「ＵＬＭ」基）と、標的タンパク質を結合する部分（すなわちタンパク質／ポリペプチド標的リガンドまたは「ＰＴＭ」基）とを含み、それによって標的タンパク質／ポリペプチドはユビキチンリガーゼの近傍に配され、そのタンパク質の分解（および阻害）をもたらす。好適な実施形態では、ＵＬＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち「ＣＬＭ」）である。例えば、二機能性化合物の構造は、以下のように図示することができる：
【化１】
2021521192.tif 000003
【００１３】
本明細書に説明されるようなＰＴＭ部分およびＣＬＭ部分の各位置ならびに数は、例として提供されるに過ぎず、いずれにせよ化合物を限定することを意図されていない。当業者が理解するものとなるように、本明細書に記載されるような二機能性化合物は、各官能部分の数および位置を所望の通りに変わりうるように合成することができる。
【００１４】
ある特定の実施形態では、二機能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）をさらに含む。この例では、二機能性化合物の構造は、以下のように図示することができる：
【化２】
2021521192.tif 000004
式中、ＰＴＭはタンパク質／ポリペプチド標的部分であり、Ｌはリンカーであり、ＣＬＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【００１５】
ある特定の好適な実施形態では、Ｅ３ユビキチンリガーゼはセレブロンである。そのため、ある特定の追加的な実施形態では、二機能性化合物のＣＬＭは、イミド、アミド、チオアミド、チオイミドから誘導される部分などの化学的性質を有する。追加的な実施形態では、ＣＬＭは、フタルイミド基、またはその類似体もしくは誘導体を含む。さらに追加的な実施形態では、ＣＬＭは、フタルイミド−グルタルイミド基またはその類似体もしくは誘導体を含む。さらに他の実施形態では、ＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、およびその類似体または誘導体からなる群のメンバーを含む。
【００１６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、複数のＣＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはそれらの組合せを含む。
【００１７】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼモジュレーター）は、フォン・ヒッペル・リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）、またはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）、またはマウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＭＬＭ）、またはＩＡＰ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち「ＩＬＭ」）でありうる。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、二機能性化合物は、ＶＬＭ、ＶＬＭ’、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＭＬＭ、ＭＬＭ’、ＩＬＭ、ＩＬＭ’、またはそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの追加的なＥ３リガーゼ結合部分を含む。例えば、少なくとも１個、２個、３個、４個、または５個の追加的なＥ３リガーゼ結合部分がありうる。
【００１８】
追加的な態様では、本記載は、本明細書に記載されるような有効量の化合物またはその塩形態と、医薬的に許容可能な担体とを含む治療組成物を提供する。本治療組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質分解を調節し、タンパク質の分解を介して調節される病状または状態を治療するかまたは寛解させるために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような治療組成物は、疾患、例えばがんの治療または寛解のために、目的のタンパク質の分解を引き起こすために使用されうる。さらに別の態様では、本開示は、細胞において標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態では、この方法は、ＣＬＭおよびＰＴＭを好ましくはその他本明細書に記載されるようにリンカー部分を介して連結して含む、本明細書に記載されるような二機能性化合物を投与することを含み、その場合、ＣＬＭはＰＴＭに連結され、ＣＬＭはユビキチン経路タンパク質（例えばユビキチンリガーゼ、好ましくは例えばセレブロンなどのＥ３ユビキチンリガーゼ）を認識し、ＰＴＭは標的タンパク質を認識し、それによって、標的タンパク質がユビキチンリガーゼの近傍に配されると標的タンパク質の分解が発生するものとなり、ゆえに標的タンパク質の作用の分解／阻害およびタンパク質レベルの抑制が生じる。本開示によってもたらされるこのタンパク質レベルの抑制は、患者の細胞における標的タンパク質のレベルを低下させることによって、そのタンパク質を介して調節される病状または状態の治療を提供する。
【００１９】
追加的な態様では、本記載は、ＣＬＭの結合親和性を評価（すなわち決定および／または測定）するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、この方法は、目的の試験剤または試験化合物、例えば、イミド部分、例えばフタルイミド基、フタルイミド−グルタルイミド基、誘導体化サリドマイド、誘導体化レナリドミド、または誘導体化ポマリドミドを有する剤または化合物を提供すること、ならびにセレブロンに結合および／またはその活性を阻害することが知られている剤または化合物に比べて、試験剤または試験化合物のセレブロン結合親和性および／または阻害活性を比較することを含む。
【００２０】
さらに別の態様では、本記載は、対象または患者、例えばヒトなどの動物において疾患、障害、またはその症状を治療するかまたは寛解させるための方法を提供し、この方法は、有効量、例えば治療有効量の本明細書に記載されるような化合物またはその塩形態と医薬的に許容可能な担体とを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、その場合、本組成物は、対象において疾患または障害またはその症状を治療するかまたは寛解させるために有効である。
【００２１】
別の態様では、本記載は、本開示による化合物を用いて生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
【００２２】
前述の全般的な範囲は、例として与えられているに過ぎず、本開示および添付の特許請求の範囲の範疇に関して限定していることを意図されていない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加的な目的および利点は、本願の特許請求の範囲、記載、および実施例に照らして当業者によって認識されるものとなる。例えば、本発明の様々な態様および実施形態は、非常に多くの組合せで利用されることがあり、それらはすべて本記載により明確に想定される。これらの追加的な利点、目的、および実施形態は、本開示の範囲内に明確に含まれる。本発明の背景を明らかにするために、具体的な場合ではその実践に関して追加的な詳細を示すために本明細書に使用される刊行物および他の素材は、参照により組み込まれる。
【００２３】
付随する図面は、本明細書に組み込まれてその一部を形成し、記載と併せて、本開示のいくつかの実施形態を図説し、本発明の原理を説明する役割を果たす。この図面は、本発明の実施形態を図説する目的があるに過ぎず、本発明を限定するものと解釈されるものではない。本発明のさらに別の目的、特徴、および利点は、本発明の説明的な実施形態を示す付随する図と併せて用いられる以下の詳細な記載から明らかになるものとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ】ＰＲＯＴＡＣ機能のための一般的な原理を説明する図である。例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的部分（ＰＴＭ；暗い影付きの矩形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；明るい影付きの三角形）、および任意選択的にＰＴＭをＵＬＭに連係または繋留するリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。
【図１Ｂ】ＰＲＯＴＡＣ機能のための一般的な原理を説明する図である。本明細書に記載されるようなＰＲＯＴＡＣの機能的な使用を説明する図である。端的に述べれば、ＵＬＭは、特異的なＥ３ユビキチンリガーゼを認識して結合し、ＰＴＭは、標的タンパク質を結合して動員し、それをＥ３ユビキチンリガーゼに近接近させる。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン−コンジュゲートタンパク質と複合体を形成し、単独でまたはＥ２タンパク質を介するかのどちらかで、ユビキチン（暗い円）がイソペプチド結合を介して標的タンパク質のリジンに付着するのを触媒する。ポリユビキチン化タンパク質（最も右）は、次いで細胞のプロテアソーム機構による分解のために標的付けされる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下は、本開示を実践する際に当業者の一助となるように記載される詳細な記載である。当業者は、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される実施形態において改変および変形を行ってもよい。本明細書に言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、図、および他の参照文献は、参照によりその全体を明確に組み込まれる。
【００２６】
ここに記載されるのは、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質、例えばセレブロンと、標的タンパク質とが、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質および標的タンパク質を結合する二機能性のまたはキメラの構築物によって近接して配されると、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質が標的タンパク質をユビキチン化するという、驚くべき予想外の発見に関連する組成物および方法である。したがって、本開示は、タンパク質標的結合部分（「ＰＴＭ」）に連結されたＥ３ユビキンチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含み、その結果、選択された標的タンパク質のユビキチン化を生じ、それによりプロテアソームによる標的タンパク質の分解を導くそのような化合物および組成物を提供する（図１Ａおよび図１Ｂを参照）。本開示はまた、組成物のライブラリーおよびその使用を提供する。
【００２７】
ある特定の態様では、本開示は、ＩＡＰ、ＶＨＬ、ＭＤＭ２、またはセレブロンなどのユビキチンリガーゼに結合できるリガンド、例えば小分子リガンド（すなわち２，０００ダルトン未満、１，０００ダルトン未満、５００ダルトン未満、または２００ダルトン未満の分子量を有する）を含む化合物を提供する。本化合物はまた、標的タンパク質がユビキチンリガーゼの近傍に配されてそのタンパク質の分解（および／または阻害）をもたらすように、標的タンパク質に結合できる部分を含む。小分子とは、上記に加えて、分子が非ペプチジルである、すなわち一般にペプチドであるとは考えられず、例えば４個、３個、または２個より少ないアミノ酸を含むことを意味しうる。本記載に従えば、ＰＴＭ、ＵＬＭ、またはＰＲＯＴＡＣの分子は小分子でありうる。
【００２８】
別段に定義のない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、この発明の属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本記載に使用される用語は、具体的な実施形態を記載するためのものに過ぎず、本発明の限定であることを意図されない。
【００２９】
値の範囲が与えられる場合、その範囲の上限と下限との間にあって別段にコンテクストが明確に述べない限り（その範囲に各炭素原子数が与えられている数多くの炭素原子を含有する基の場合など）下限の単位の１０分の１までの各介在値、および任意の他の記述された値またはその記述された範囲内の介在する値は、本発明内に包含されることが理解される。独立して小さい範囲に含まれうるこれらの小さい範囲の上限および下限もまた、本発明に包含され、記述された範囲の任意の具体的な除外された限界値に従う。記述された範囲が限界値の一方または両方を含む場合、含まれる限界値のどちらか両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００３０】
以下の用語は、本発明を記載するために使用される。本明細書に特異的に定義されない場合、この用語は、当業者により当該分野で認識されている意味を与えられており、上記当業者は、本明細書を記載する際に文脈の中で当該用語をその使用に適用する者である。
【００３１】
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される冠詞「ａ」および「ａｎ」は、文脈が別段に明確に標示しない限り、１つまたは１つを超える（すなわち少なくとも１つの）文法上の冠詞の対象物を指すために本明細書に使用される。例として、「an  element（要素）」とは１つの要素または１つを超える要素を意味する。
【００３２】
句「および／または」は、明細書本文および特許請求の範囲で本明細書に用いられる際には、それにより結合された要素の「どちらかまたは両方」、すなわち接続的に存在する場合もあれば離接的に存在する場合もある要素を意味するものと理解されるべきである。「および／または」と共に挙げられた複数の要素は、同じように、すなわちそれにより結合された「１つまたは複数の」要素として解釈されるべきである。「および／または」節によって具体的に特定される要素以外の他の要素が、具体的に特定されたその要素に関連するか関連しないかに関わらず任意選択的に存在することがある。そのため、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」という言及は、「含む（comprising）」などのオープンエンドの語と接続して使用される際に、一実施形態ではＡのみ（任意選択的にＢ以外の要素を含む）；別の実施形態ではＢのみ（任意選択的にＡ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態ではＡとＢの両方（任意選択的に他の要素を含む）；などを指すことができる。
【００３３】
明細書本文および特許請求の範囲で本明細書に用いられる際に、「または」は、上記に定義されたような「および／または」と同じ意味を有するものと理解されるべきである。例えば、列挙の項目を分ける際に、「または」または「および／または」は、包括的であり、すなわち、数多くのまたは列挙された要素と任意選択的には追加的な非列挙項目のうち、少なくとも１つを含むのみでなく、１つを超えるものも含むと解釈されるものとする。「のうち１つのみ」または「のうちまさに１つ」または特許請求の範囲に用いられる際には「からなる」など、上記とは反対に明確に標示される用語のみが、数多くのまたは列挙された要素のうちのまさに１つの要素を含むことを指すものとなる。概して、本明細書に用いられる際の用語「または」は、「どちらか」「のうち１つ」、「のうち１つのみ」、または「のうちまさに１つ」などの除外の文言が先行する際に、除外された代替物（すなわち「一方または他方であるが両方ではない」）を標示するものと解釈されるに過ぎないものとする。
【００３４】
特許請求の範囲では、上記の明細書本文と同様に、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「有する（carrying）」、「有する（having）」、「含有する（containing）」、「伴う（involving）」、「保持する（holding）」、「から構成される」などのすべての移行句は、オープンエンドであり、すなわち、含むが限定されないことを意味すると解釈されるものとなる。移行句「からなる」および「実質的になる」のみが、United  States  Patent  Office  Manual  of  Patent  Examining  Procedures,  Section  2111.03に定義されるように、それぞれクローズまたはセミクローズな移行句であるものとされる。
【００３５】
明細書本文および特許請求の範囲で本明細書に用いられる際に、１つまたは複数の要素の列挙への言及における句「少なくとも１つ」は、要素の列挙中の任意の１つまたは複数の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素の列挙の中に具体的に列挙されたそれぞれおよびあらゆる要素のうち少なくとも１つを必ずしも含む必要はなく、要素の列挙の中の任意の組合せを除外しないものと理解されるべきである。この定義はまた、具体的に特定された要素に関連するか関連しないかに関わらず、句「少なくとも１つ」の指示する要素の列挙内に具体的に特定された要素以外の要素が、任意選択的に存在しうることを許容する。そのため、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうち少なくとも１つ」（または等しい意味合いで「ＡまたはＢのうち少なくとも１つ」、または等しい意味合いで「Ａおよび／またはＢのうち少なくとも１つ」）は、一実施形態では、少なくとも１つであって任意選択的に１つを超えるＡを含みＢが存在しない（および任意選択的にＢ以外の要素を含む）こと；別の実施形態では、少なくとも１つであって任意選択的に１つを超えるＢを含みＡが存在しない（および任意選択的にＡ以外の要素を含む）こと；さらに別の実施形態では、少なくとも１つであって任意選択的に１つを超えるＡを含み、かつ少なくとも１つであって任意選択的に１つを超えるＢを含む（および任意選択的に他の要素を含む）こと；などを指すことができる。
【００３６】
また、１つを超える工程または行為を含む本明細書に記載されるある特定の方法では、その方法の工程または行為の順番は、別段にコンテクストが指示しない限り、その方法の工程または行為の記載される順番に必ずしも限定されないものと解釈されるべきである。
【００３７】
用語「共投与」および「共投与すること」または「併用療法」とは、治療剤が患者にある程度、好ましくは有効量で同時に存在する限りは、同時投与（同じ時間での２種以上の治療剤の投与）と時間差投与（追加的な治療剤または剤の投与とは異なる時間での１つまたは複数の治療剤の投与）との両方を指す。ある特定の好適な態様では、本明細書に記載の１つまたは複数の本願化合物は、少なくとも１つの追加的な生物活性剤と組み合わせて共投与され、そのような活性剤としては特に抗がん剤が挙げられる。具体的に好適な態様では、化合物の共投与は、結果として相乗的な活性および／または療法を生じ、そのようなものとしては抗がん活性が挙げられる。
【００３８】
用語「化合物」は、本明細書に使用される際には、別段に指示のない限り、本明細書に開示される任意の特定の化学化合物を指し、コンテクストに応じて、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、ならびに適用可能であればそれらの光学異性体（鏡像異性体）および他の立体異性体（ジアステレオマー）を含めた立体異性体、ならびに医薬的に許容可能な塩、ならびに適用可能であればそれらのプロドラッグおよび／または重水素化体を含めた誘導体が挙げられる。想定される重水素化された小分子は、薬剤分子に含有される１つまたは複数の水素原子が重水素に置換されているものである。
【００３９】
コンテクストに応じたその使用では、化合物という用語は、一般に単一の化合物を指すが、開示された化合物の他の化合物、例えば立体異性体、位置異性体、および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）、ならびに特定の鏡像異性体または鏡像異性体を濃縮した混合物も挙げられうる。この用語はまた、コンテクストに応じて、活性の部位への化合物の投与および送達を容易にするように修飾されている化合物のプロドラッグ体を指す。本願化合物の記載に際して、とりわけそれに関連する非常に多くの置換基および変異体が記載されていることに留意されたい。本明細書に記載される分子は以降に概ね記載されるような安定な化合物であることが、当業者によって理解される。結合が示される際には、二重結合と単結合の両方が、示される化合物と原子価相互作用の周知の規則とのコンテクスト内で表されるかまたは理解される。
【００４０】
用語「ユビキチンリガーゼ」とは、特異的な基質タンパク質へのユビキチンの転移を促進し、分解のために基質タンパク質を標的とする、タンパク質のファミリーを指す。例えば、セレブロンは、単独でまたはＥ２ユビキチンコンジュゲート酵素との組合せで、標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの付加を引き起こし、続いて、特異的なタンパク質基質をプロテアソームによる分解のために標的とする、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質である。そのため、Ｅ３ユビキチンリガーゼ単独またはＥ２ユビキチンコンジュゲート酵素との複合体は、標的タンパク質へのユビキチンの転移に関与する。一般に、ユビキチンリガーゼはポリユビキチン化に関与し、それゆえに、第２のユビキチンが第１のものに付加され；第３のものが第２のものに付加される、などとなる。ポリユビキチン化は、タンパク質をプロテアソームによる分解のために標識する。しかし、モノユビキチン化を制限するいくつかのユビキチン化の事象があり、その事象では、単一のユビキチンのみがユビキチンリガーゼによって基質分子に添加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、分解のためにプロテアソームへ標的化されないが、代わりに、細胞での位置または機能を、例えばユビキチンを結合可能なドメインを有する他のタンパク質との結合を介して変更されることがある。さらに複雑なことに、ユビキチン上の異なるリジンが、鎖を生成するためにＥ３によって標的とされうる。最も一般的なリジンはユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを生成するために用いられるリジンである。
【００４１】
用語「患者」または「対象」は、本開示による組成物による予防的治療を含めた治療を提供される動物、好ましくはヒトまたは家畜動物を記載するために、本明細書を通じて使用される。ヒト患者などの特定の動物に特異的なこれらの感染、状態、または病状の治療のために、患者という用語はその特定の動物を指し、そのようなもとしては、イヌまたはネコなどの家畜動物、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの飼育動物が挙げられる。概して、本開示では、患者という用語は、別段に記述または用語の使用のコンテクストによる含意のない限り、ヒト患者を指す。
【００４２】
用語「有効」は、その意図された使用のコンテクスト内で使用される際に意図された結果をもたらす化合物、組成物、または構成成分の量を記載するために使用される。有効という用語は、本願でその他記載または使用される他のすべての有効量または有効濃度の文言を包含する。
【００４３】
化合物および組成物
一態様では、本記載は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＣＬＭ」）であるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含む化合物を提供する。一実施形態では、ＣＬＭは以下の構造による化学リンカー（Ｌ）に結合され：
（Ｉ）    Ｌ−ＣＬＭ
式中、Ｌは化学リンカー基であり、ＣＬＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。本明細書に説明される化合物における部分の数および／または相対位置は例として示されるに過ぎない。当業者が理解するものとなるように、本明細書に記載の化合物は、任意の所望の数および／または相対位置のそれぞれの官能部分を有して合成することができる。
【００４４】
ＵＬＭおよびＣＬＭという用語は、コンテクストが別段に指示しない限り、包括的な意味合いで使用される。例えば、用語ＵＬＭは、セレブロン（すなわちＣＬＭ）を結合するものを含めて、すべてのＵＬＭを包括する。さらに、ＣＬＭという用語は、可能なすべてのセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を包括する。
【００４５】
別の態様では、本開示は、標的タンパク質の分解を誘導することによってタンパク質の活性を調節するのに有用な二機能性または多機能性のＰＲＯＴＡＣ化合物を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、標的タンパク質（すなわちタンパク質標的部分または「ＰＴＭ」）を結合する部分に直接的にまたは間接的に結合され、例えば共有結合により連結されるＣＬＭを含む。ある特定の実施形態では、ＣＬＭおよびＰＴＭは、化学リンカー（Ｌ）を介して接合または結合される。ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼを認識し、ＰＴＭは、標的タンパク質を認識し、それぞれの部分とそれらの標的との相互作用は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼタンパク質の近傍に配することによって、標的タンパク質の分解を促進する。例示的な二機能性化合物は、以下のように図示することができる：
（ＩＩ）    ＰＴＭ−ＣＬＭ
【００４６】
ある特定の実施形態では、二機能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）をさらに含む。例えば、二機能性化合物は以下のように図示することができ：
（ＩＩＩ）  ＰＴＭ−Ｌ−ＣＬＭ
式中、ＰＴＭはタンパク質／ポリペプチド標的部分であり、Ｌはリンカーであり、ＣＬＭはセレブロンＥ３リガーゼ結合部分である。
【００４７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のＰＴＭ（同じまたは異なるタンパク質標的を標的とする）、複数のＣＬＭ、１つまたは複数のＵＬＭ（すなわち、別のＥ３ユビキチンリガーゼ、例えばＶＨＬに特異的に結合する部分）、またはそれらの組合せを含む。本明細書に記載される実施形態の任意の態様では、ＰＴＭ、ＣＬＭ、およびＵＬＭは、直接的に、または１つもしくは複数の化学リンカーもしくはそれらの組合せを介して、結合することができる。追加的な実施形態では、化合物が複数のＵＬＭを有する場合、ＵＬＭは、同じＥ３ユビクインチンリガーゼに対するものとできるか、またはそれぞれのＵＬＭが、異なるＥ３ユビキチンリガーゼに特異的に結合することができる。さらに別の実施形態では、化合物が複数のＰＴＭを有する場合、ＰＴＭは、同じ標的タンパク質に結合することができるか、またはそれぞれのＰＴＭが、異なる標的タンパク質に特異的に結合することができる。
【００４８】
別の実施形態では、本記載は、直接的にまたは化学リンカー部分（Ｌ）を介して結合された複数のＣＬＭを含む化合物を提供する。例えば、２つのＣＬＭを有する化合物は、以下のように図示することができる：
（ＩＶ）  ＣＬＭ−ＣＬＭ    また
（Ｖ）    ＣＬＭ−Ｌ−ＣＬＭ
【００４９】
ある特定の実施形態では、化合物が複数のＣＬＭを含む場合、ＣＬＭは同一である。追加的な実施形態では、複数のＣＬＭを含む化合物は、直接的にまたは化学リンカー（Ｌ）を介してまたはその両方でＣＬＭに結合された、少なくとも１つのＰＴＭをさらに含む。ある特定の追加的な実施形態では、複数のＣＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは、同じであるか、または任意選択的に異なる。さらに別の実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、それぞれのＰＴＭは、同じタンパク質標的に結合してもよいし、異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。
【００５０】
追加的な実施形態では、本記載は、直接的にまたは化学リンカー（Ｌ）を介してまたはその両方で結合された、少なくとも２つの異なるＣＬＭを含む化合物を提供する。例えば、２つの異なるＣＬＭを有するそのような化合物は、以下のように図示することができ：
（ＶＩ）  ＣＬＭ−ＣＬＭ’または
（ＶＩＩ）  ＣＬＭ−Ｌ−ＣＬＭ’
式中、ＣＬＭ’は、ＣＬＭとは構造的に異なるセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を標示する。ある特定の実施形態では、化合物は、複数のＣＬＭおよび／または複数のＣＬＭ’を含むことがある。さらに別の実施形態では、少なくとも２つの異なるＣＬＭ、複数のＣＬＭ、および／または複数のＣＬＭ’を含む化合物は、ＣＬＭまたはＣＬＭ’に直接的にまたは化学リンカーを介してまたはその両方で結合された、少なくとも１つのＰＴＭをさらに含む。本明細書に記載される任意の実施形態では、少なくとも２つの異なるＣＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含みうる。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは、同じであるか、または任意選択的に異なる。さらに別の実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、それぞれのＰＴＭは、同じタンパク質標的に結合してもよいし、異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。さらに別の実施形態では、ＰＴＭ自体はＵＬＭまたはＣＬＭ（またはＵＬＭ’もしくはＣＬＭ’）である。
【００５１】
好適な実施形態では、ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ（ＣＲＢＮ）のリガンドである部分を含む。ある特定の実施形態では、ＣＬＭは、「イミド」クラスの分子由来の化学種を含む。ある特定の追加的な実施形態では、ＣＬＭは、フタルイミド基またはその類似体もしくは誘導体を含む。さらに追加的な実施形態では、ＣＬＭは、フタルイミド−グルタルイミド基またはその類似体もしくは誘導体を含む。さらに他の実施形態では、ＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、およびその類似体または誘導体からなる群のメンバーを含む。
【００５２】
追加的な実施形態では、本記載は、本明細書に記載の化合物を、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、および多形体を含めて提供し、それらには、その医薬的に許容可能な塩の形態、例えば酸および塩基の塩の形態が含まれる。
【００５３】
例示的なセレブロン結合および／または阻害化合物
【００５４】
一態様では、本記載は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を結合および／または阻害するために有用な化合物を提供する。ある特定の実施形態では、この化合物は、以下のうち少なくとも１つを含む化学構造を有する（例えば、この化合物は、以下からなる群から選択される化学構造を有する）：
【００５５】
ネオイミド化合物
【００５６】
一態様では、本記載は、セレブロンを結合および／または阻害するために有用な化合物を提供する。ある特定の実施形態では、この化合物は、以下の化学構造からなる群から選択される：
【化３−１】
2021521192.tif 000005
【化３−２】
2021521192.tif 000006
式中、
式（ａ）から（ｅ）のＷは、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、シクロプロピル、シクロブチル、およびＮ−アルキルの群から選択され；
Ｗ３は、ＣまたはＮから選択され；
式（ａ）から（ｅ）の各Ｘは、不在であるか、または独立してＯおよびＳの群から選択され；
式（ａ）から（ｅ）のＹは、独立して、ＣＨ２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｏ、およびＳの群から選択され；
式（ａ）から（ｅ）の各Ｚは、不在であるか、または独立してＯおよびＳの群から選択され、但しＸとＺと両方が不在となり得ないことを除き；
式（ａ）から（ｅ）のＧおよびＧ’は、独立して、Ｈ、アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、任意選択的にＲ’により置換されたＣＨ２−ヘテロシクリル、および任意選択的にＲ’により置換されたベンジルの群から選択され；
式（ａ）から（ｅ）のＱ１−Ｑ４は、独立してＲ’、ＮまたはＮ−オキシドから選択された基により置換された炭素Ｃを表し；
式（ａ）から（ｅ）のＡは、独立して、Ｈ、アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、シクロアルキル、Ｃｌ、およびＦの群から選択され；
式（ａ）から（ｅ）のＲは、以下に限定されないが：−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、−アリール、−ヘタリール、−アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’）Ｒ”、−ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、−ＣＣＲ’、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）Ｒ”、−ＳＦ５、および−ＯＣＦ３を含み；
式（ａ）から（ｅ）のＲ’およびＲ”は、独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意選択的に置換され；
式（ａ）から（ｅ）のｎ’は、１〜１０（例えば１〜４）からの整数であり；
【化４】
2021521192.tif 000007
式（ａ）から（ｅ）の上式は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））でも非立体特異的でもありうる結合を表し；
【化５】
2021521192.tif 000008
は、単結合または二重結合を表し；
【化６】
2021521192.tif 000009
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））でも非立体特異的でもありうる結合を表し；ならびに
Ｒｎは、１〜４個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル（例えば、任意選択的に１つまたは複数のハロゲンにより置換されたＣ１−Ｃ６の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール））、任意選択的に置換されたアリール（例えば、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意選択的に置換されたアルキル−アリール（例えば、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ７アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、任意選択的に置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ；式中、アルコキシルは１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール）によって置換されることがある）、任意選択的に置換された
【化７】
2021521192.tif 000010
（例えば、任意選択的に１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール）によって置換される）、任意選択的に置換された
【化８】
2021521192.tif 000011
（例えば、任意選択的に１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール）によって置換される）、または原子を含み；ならびに
ｘ、ｙ、およびｚのそれぞれは、独立して０、１、２、３、４、５、または６である。
【００５７】
例示的なＣＬＭ
【００５８】
本明細書に記載される任意の化合物では、ＣＬＭは以下の群から選択される化学構造を含む：
【化９−１】
2021521192.tif 000012
【化９−２】
2021521192.tif 000013
式中：
式（ａ）から（ｆ）のＷは、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択的に置換されたシクロプロピル、任意選択的に置換されたシクロブチル、およびＮ−アルキルの群から選択され；
Ｗ３は、ＣまたはＮから選択され；
式（ａ）から（ｆ）の各Ｘは、不在であるか、または独立してＯおよびＳの群から選択され；
式（ａ）から（ｆ）のＹは、独立して、ＣＨ２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｏ、およびＳの群から選択され；
式（ａ）から（ｆ）の各Ｚは、不在であるか、または独立してＯ基およびＳ基から選択され、但しＸとＺと両方が不在となり得ないことを除き；
式（ａ）から（ｆ）のＧおよびＧ’は、独立して、Ｈ、アルキル（直鎖、分岐）、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、任意選択的にＲ’により置換されたＣＨ２−ヘテロシクリル、および任意選択的にＲ’により置換されたベンジルの群から選択され；
式（ａ）から（ｆ）のＱ１〜Ｑ４は、独立してＲ’、ＮまたはＮ−オキシドから選択された基により置換された炭素Ｃを表し；
式（ａ）から（ｆ）のＡは、独立して、Ｈ、アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、シクロアルキル、Ｃｌ、およびＦの群から選択され；
式（ａ）から（ｆ）のＲは、以下に限定されないが：−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、−アリール、−ヘタリール、−アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’）Ｒ”、−ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、−ＣＣＲ’、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）Ｒ”、−ＳＦ５、および−ＯＣＦ３を含み；
式（ａ）から（ｆ）のＲ’およびＲ”は、独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意選択的に置換され；
式（ａ）から（ｆ）のｎ’は、１〜１０（例えば１〜４）からの整数であり；
【化１０】
2021521192.tif 000014
は、単結合または二重結合を表し；
【化１１】
2021521192.tif 000015
式（ａ）から（ｆ）の上式は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））でも非立体特異的でもありうる結合を表し；
Ｒｎは、１〜４個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル（例えば、任意選択的に１つまたは複数のハロゲンにより置換されたＣ１−Ｃ６の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール））、任意選択的に置換されたアリール（例えば、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意選択的に置換されたアルキル−アリール（例えば、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ７アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、任意選択的に置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ；式中、アルコキシルは１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール）によって置換されることがある）、任意選択的に置換された
【化１２】
2021521192.tif 000016
（例えば、任意選択的に１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール）によって置換される）、任意選択的に置換された
【化１３】
2021521192.tif 000017
（例えば、任意選択的に１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール）によって置換される）、または原子を含み；ならびに
ｘ、ｙ、およびｚのそれぞれは、独立して０、１、２、３、４、５、または６である。
【００５９】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＣＬＭの６員の単環のシロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルのＸおよびＺのそれぞれは、それぞれ独立して、不在であるか、ＯまたはＳであり、但し、ＸとＺとの両方が不在となり得ないことを除く。本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、中間の環上のＸは、ＯおよびＳから選択され、ＣＬＭの６員の単環のシロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルのＸおよびＺのそれぞれは、それぞれ独立して、不在であるか、ＯまたはＳであり、但し、ＸとＺとの両方が不在となり得ないことを除く。
【００６０】
本明細書に記載されるある特定の実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含み：
【化１４】
2021521192.tif 000018
式（ｇ）
式中：
式（ｇ）のＷは、独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、およびＮ−アルキルの群から選択され；
式（ｇ）のＲは、独立して、Ｈ、メチル、アルキル（例えばａまたはＣ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）であり）；
式（ｇ）の
【化１５】
2021521192.tif 000019
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））でも非立体特異的でもありうる結合を表し；ならびに
Ｒｎは、１〜４個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル（例えば、任意選択的に１つまたは複数のハロゲンにより置換されたＣ１−Ｃ６の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール））、任意選択的に置換されたアリール（例えば、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意選択的に置換されたアルキル−アリール（例えば、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ７アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、任意選択的に置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ；式中、アルコキシルは１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール）によって置換されることがある）、任意選択的に置換された
【化１６】
2021521192.tif 000020
（例えば、任意選択的に１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール）によって置換される）、任意選択的に置換された
【化１７】
2021521192.tif 000021
（例えば、任意選択的に１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール）によって置換される）、または原子を含む。
【００６１】
本明細書に記載される任意の実施形態では、式（ａ）から（ｇ）のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ１〜Ｑ４、Ａ、およびＲｎは、独立して、リンカー、および／または１つもしくは複数のＰＴＭ基、ＵＬＭ基、ＣＬＭ基、もしくはＣＬＭ’基に付加されたリンカーと共有結合により連結することができる。
【００６２】
さらに特異的に、ＣＬＭの非限定的な例としては、下記に示されるもの、ならびに下記の分子に示される１つまたは複数の異なる特徴の組合せから発生するそれらの「ハイブリッド」分子である。
【化１８−１】
2021521192.tif 000022
【化１８−２】
2021521192.tif 000023
【化１８−３】
2021521192.tif 000024
【化１８−４】
2021521192.tif 000025
【化１８−５】
2021521192.tif 000026
【化１８−６】
2021521192.tif 000027
【化１８−７】
2021521192.tif 000028
【化１８−８】
2021521192.tif 000029
【化１８−９】
2021521192.tif 000030
【化１８−１０】
2021521192.tif 000031
【化１８−１１】
2021521192.tif 000032
【化１８−１２】
2021521192.tif 000033
【００６３】
用語「独立して」は、独立して適用される変異体が適用間で独立して異なることを標示するために本明細書に使用される。
【００６４】
用語「アルキル」は、そのコンテクストに応じて、直鎖、分岐鎖、または環状の完全に飽和した炭化水素ラジカル、またはアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ１０、さらに好ましくはＣ１−Ｃ６、あるいは任意選択的に置換されうるＣ１−Ｃ３アルキル基を指すものとする。アルキル基の例は、中でも、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、２−メチル−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。ある特定の実施形態では、アルキル基は、ハロゲン基（Ａｔ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩ）により末端がキャップされる。ある特定の好適な実施形態では、本開示による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するのに使用されることがある。これらの化合物は、概して、ハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）をその遠位端に有するアルキル側鎖において終端にある側鎖（多くの場合にポリエチレングリコール基を介して連結される）を含有し、このハロゲン置換基により、そのような部分を含有する化合物が上記タンパク質に共有結合する。
【００６５】
用語「アルコキシ」とは、酸素に単数で結合されたアルキル基である。
【００６６】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含有する直鎖、分岐鎖、または環状のＣ２−Ｃ１０（好ましくはＣ２−Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
【００６７】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含有する直鎖、分岐鎖、または環状のＣ２−Ｃ１０（好ましくはＣ２−Ｃ６）炭化水素を指す。
【００６８】
使用される際の用語「アルキレン」とは、−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは一般に０〜６由来の整数）であって任意選択的に置換されうる基を指す。置換されると、アルキレン基は、好ましくは、１つまたは複数のメチレン基上でＣ１−Ｃ６アルキル基（シクロプロピル基またはｔ−ブチル基を含む）により置換されるが、１つまたは複数のハロ基、好ましくは１個から３個のハロ基、または本明細書にその他開示されるような１個または２個のヒドロキシル基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、もしくはアミノ酸側鎖により置換されることもある。ある特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタン基またはアルコキシ基（または他の基）により置換されることがあり、そのような基はさらに、ポリエチレングリコール鎖（１から１０まで、好ましくは１個から６個まで、多くの場合１個から４個までのエチレングリコール単位の）により置換され、この鎖は、単一のハロゲン基、好ましくは塩素基により置換されたアルキル鎖により（好ましくは、しかし包括的ではないが、ポリエチレングリコール鎖の遠位端で）置換される。さらに他の実施形態では、アルキレン（多くの場合はメチレン）基は、天然または非天然のアミノ酸の側鎖基などのアミノ酸側鎖基により置換されることがあり、そのようなアミノ酸は例えば、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンである。
【００６９】
用語「非置換の」とは、水素原子によってのみ置換されることを意味するものとする。Ｃ０を含む炭素原子の範囲は、炭素が不在であり、Ｈにより置き換えられていることを意味する。そのため、Ｃ０−Ｃ６である炭素原子の範囲は、１個、２個、３個、４個、５個、および６個の炭素原子を含み、Ｃ０については、Ｈは炭素の場所にある。
【００７０】
用語「置換される」または「任意選択的に置換される」とは、独立して（すなわち、複数の置換基が発生する場合に、各置換基が別の置換基とは独立している）、コンテクストにおける分子上のどこかの炭素（または窒素）の位置にある１つまたは複数の置換基（本開示による化合物の一部分上に、独立して最大５個の置換基、好ましくは最大３個の置換基、多くの場合に１個または２個の置換基であり、それら自体がさらに置換された置換基を含むことがある）を意味するものとし、置換基ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ２）、ハロゲン（好ましくは１個、２個、もしくは３個のハロゲンであって、特にアルキル、特にメチル基、例えばトリフルオロメチルなどの上にある）、アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ１０、さらに好ましくはＣ１−Ｃ６）、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルもしくはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはアリールであって、フェニルおよび置換フェニルを含む）、チオエーテル（Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール）、アシル（好ましくはＣ１−Ｃ６アシル）、エステルもしくはチオエステル（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール）であってアルキレンエステル（付加がエステル官能基にあるのではなくアルキレン基上にあり、この基は好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基またはアリール基により置換される）を含めたものが挙げられ、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン（５員または６員の環状のアルキレンアミンが挙げられ、さらにアルキル基が１個もしくは２個のヒドロキシル基により置換されうるＣ１−Ｃ６アルキルアミンまたはＣ１−Ｃ６ジアルキルアミンが挙げられる）もしくは任意選択的に置換された−Ｎ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）基（ポリエチレングリコール鎖により任意選択的に置換されていることがあり、ポリエチレングリコール鎖はさらに、単一のハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基に結合されている）、ヒドラジン、アミドであって好ましくは１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されたもの（任意選択的に１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されたカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール）である。本開示による置換基は、例えば−ＳｉＲ１ｓｕｂＲ２ｓｕｂＲ３ｓｕｂ基を含むことがあり、式中、Ｒ１ｓｕｂおよびＲ２ｓｕｂのそれぞれは、本明細書にその他記載される通りであり、Ｒ３ｓｕｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくはこのコンテクストにおけるＲ１ｓｕｂ、Ｒ２ｓｕｂ、Ｒ３ｓｕｂは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基（イソプロピル基またはｔ−ブチル基を含む）である。上記の基のそれぞれは、直接的に置換部分に連結されてもよいし、あるいは、置換基は、１つまたは複数の上記置換基のいずれかにより置換されうる、任意選択的に置換された−（ＣＨ２）ｍ−、またあるいは任意選択的に置換された−（ＯＣＨ２）ｍ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−、もしくは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−基を介して、置換部分（好ましくはアリールまたはヘテルアリール部分の場合）に連結されていてもよい。アルキレン基−（ＣＨ２）ｍ−基または−（ＣＨ２）ｎ−基または上記に特定された他の鎖、例えばエチレングリコール鎖などは、その鎖上のどこかで置換されていてもよい。アルキレン基上の好適な置換基としては、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６（好ましくはＣ１−Ｃ３）アルキル基が挙げられ、そのような基は、任意選択的に、１個または２個のヒドロキシル基、１個または２個のエーテル基（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６基）、最大３個のハロ基（好ましくはＦ）、または本明細書にその他記載されるようなアミノ酸の側鎖、および任意選択的に置換されたアミド（好ましくは上記のように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、１個または２個のＣ０−Ｃ６アルキル置換基を有し、それらの基はさらに置換されうる）により、置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一のメチレン基）は、１個または２個の任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、最も多くの場合はメチル基もしくはＯ−メチル基、または本明細書にその他記載されるようなアミノ酸の側鎖により置換される。本開示では、分子の一部分は、最大５個の置換基、好ましくは最大３個の置換基により任意選択的に置換されてもよい。殆どの場合、本開示では、置換される部分は、１個または２個の置換基により置換される。
【００７１】
用語「置換された」（各置換基が任意の他の置換基とは独立している）はまた、その使用のコンテクスト内では、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキシアミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、Ｃ１−Ｃ６ケト、ウレタン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１ｓｕｂＲ２ｓｕｂまたは−Ｎ（Ｒ１ｓｕｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１ｓｕｂ、ニトロ、シアノ、およびアミン（特にＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１ｓｕｂＲ２ｓｕｂ、１個または２個のヒドロキシル基により任意選択的に置換されることがあるアミンにより置換されたモノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）を意味するものとする。これらの基のそれぞれは、別段に標示のない限り、コンテクスト内では、１個から６個の間の炭素原子を含有する。ある特定の実施形態では、好適な置換基は、置換基の使用のコンテクストに応じて、例えば、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｍ−（ここではｍおよびｎは、コンテクストに応じて１、２、３、４、５、または６である）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＳＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１ｓｕｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１ｓｕｂＲ２ｓｕｂ、−（ＯＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＯＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１ｓｕｂ、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１ｓｕｂＲ２ｓｕｂ、−Ｓ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）−ＲＳ（ＲＳはＣ１−Ｃ６アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１ｓｕｂＲ２ｓｕｂ基）、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦもしくはＣｌ）を含むものとなる。Ｒ１ｓｕｂおよびＲ２ｓｕｂはそれぞれ、コンテクスト内では、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基、好ましくはフッ素により任意選択的に置換されてもよい）である。用語「置換された」はまた、定義された化合物および使用された置換基の化学的なコンテクスト内では、本明細書にその他記載されるような任意選択的に置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または任意選択的に置換されたヘテロ環基を意味するものとする。アルキレン基もまた、本明細書にその他開示されるように、好ましくは任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基（メチル、エチル、またはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好適であり、それゆえにキラル中心がもたらされる）、本明細書にその他記載されるようなアミノ酸基の側鎖、本明細書に上記記載されるようなアミド基、またはウレタン基Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１ｓｕｂＲ２ｓｕｂ基であって式中、Ｒ１ｓｕｂおよびＲ２ｓｕｂが本明細書にその他記載されるような基により置換されうるが、尤も、非常に多くの他の基も置換基として使用されうる。様々な任意選択的に置換された部分は、３個以上の置換基、好ましくは３個を超えない置換基によって、ならびに好ましくは１個または２個の置換基によって、置換されうる。分子のある特定の位置で化合物において置換が必要とされる（主に結合価に起因して）が、置換が標示されない場合、置換のコンテクストが別段に示唆しない限り、置換基はＨであるものと解釈または理解されることに留意されたい。
【００７２】
用語「アリール」または「芳香族」は、コンテクストでは、単環（例えばベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えばナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど）を有する置換（本明細書にその他記載されるような）または非置換の一価の芳香族ラジカルを指し、環上の任意の利用可能な安定な位置で、または提示された化学構造にその他標示されるように、本開示による化合物に結合することができる。アリール基の他の例としては、コンテクストでは、中でもヘテロ環芳香環系、すなわち１つもしくは複数の窒素、酸素、もしくは硫黄の原子を環（単環）に有する「ヘテロアリール」基、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなど、または融合環系、例えばインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどが挙げられ、それらは任意選択的に上記のように置換されうる。述べられうるヘテロアリール基の中でも、含窒素ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジンなど；含硫黄芳香族ヘテロ環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェンなど；含酸素芳香族ヘテロ環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランなど；ならびに窒素、硫黄、および酸素から選択される２個以上のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環、例えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールなどが中でも挙げられ、それらはすべて、任意選択的に置換されうる。
【００７３】
用語「置換アリール」とは、少なくとも１つの芳香環からなるか、または少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環からなる、芳香族炭素環基を指し、式中、環は、１つまたは複数の置換基により置換されている。例えば、アリール基は、以下から選択される置換基を含むことができる：−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アミン、モノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミンであって式中でアミン上のアルキル基が任意選択的に１個もしくは２個のヒドロキシル基もしくは最大３個のハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基により置換されるアミン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基（それぞれフェニル環のオルト位、メタ位および／もしくはパラ位、好ましくはパラ位で置換されうる）、任意選択的に置換されたフェニル基（フェニル基自体が好ましくはＵＬＭ基を含めたＰＴＭ基に付加されたリンカー基により置換される）、ならびに／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基のうち少なくとも１つ（フェニル環のオルト位、メタ位および／もしくはパラ位、好ましくはパラ位の）、任意選択的に置換されうるナフチル基、任意選択的に置換されたヘテロアリール、好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含めた任意選択的に置換されたイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含めた任意選択的に置換されたオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含めた任意選択的に置換されたチアゾール、メチル置換されたイソチアゾールを含めた任意選択的に置換されたイソチアゾール、メチル置換されたピロールを含めた任意選択的に置換されたピロール、メチルイミダゾールを含めた任意選択的に置換されたイミダゾール、メトキシベンジルイミダゾールを含めた任意選択的に置換されたベンゾイミダゾール、または任意選択的に置換されたオキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含めた任意選択的に置換されたジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含めた任意選択的に置換されたトリアゾール基、ハロ（好ましくはＦ）置換もしくはメチル置換されたピリジン基もしくはオキサピリジン基（式中、ピリジン基が酸素によりフェニル基に連結される）を含めた任意選択的に置換されたピリジン基、任意選択的に置換されたフラン、任意選択的に置換されベンゾフラン、任意選択的に置換されたジヒドロベンゾフラン、任意選択的に置換されたインドール、インドリジン、もしくはアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、任意選択的に置換されたキノリン、およびそれらの組合せ。
【００７４】
「カルボキシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを示し、式中、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、式中、これらの一般的な置換基は、本明細書に定義された対応する基の定義に一致するという意味を有する。
【００７５】
用語「ヘテロアリール」または「ヘタリール」は、任意選択的に置換されたキノリン（ファーマコフォアに付加されていてもよいし、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい）、任意選択的に置換されたインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意選択的に置換されたインドリジン、任意選択的に置換されたアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、任意選択的に置換されたベンゾイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、任意選択的に置換されたイミダゾール、任意選択的に置換されたイソキサゾール、任意選択的に置換されたオキサゾール（好ましくはメチル置換された）、任意選択的に置換されたジアゾール、任意選択的に置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意選択的に置換されたベンゾフラン、任意選択的に置換されたチオフェン、任意選択的に置換されたチアゾール（好ましくはメチルおよび／もしくはチオール置換された）、任意選択的に置換されたイソチアゾール、任意選択的に置換されたトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意選択的に置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、もしくは任意選択的に置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基により置換された１，２，３−トリアゾール）、任意選択的に置換されたピリジン（２−、３、もしくは４−ピリジン）、または以下の化学構造による基を意味しうるがこれらに全く限定されず：
【化１９】
2021521192.tif 000034
式中、
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌもしくはＦ）、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基（例えばＣＦ３）により置換され、任意選択的に置換されたＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基により置換されている）または任意選択的に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであって、式中、Ｒａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり；
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦもしくはＣｌ）、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基により置換されている）、任意選択的に置換されたＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基により置換されている）または任意選択的に置換された−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基により置換されている）であり；
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨもしくはＣ１−Ｃ３アルキル）もしくは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であってそのそれぞれの基が１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基により任意選択的に置換されているアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロ環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、であって、そのそれぞれが任意選択的に置換されたヘテロ環であり、ならびに
ＹＣは、ＮまたはＣ−ＲＹＣであって、式中、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌもしくはＦ）、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基により置換されており（例えばＣＦ３）、任意選択的に置換されたＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基により置換されている）または任意選択的に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであって、式中、ＲａはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である。
【００７６】
用語「ヘテロ環」は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、またはＳを含有する環状基を指し、芳香族（ヘテロアリール）でも非芳香族でもありうる。そのため、ヘテロアリール部分は、その使用のコンテクストに応じて、ヘテロ環の定義の下に組み込まれる。例示的なヘテロアリール基は、本明細書にて上記に記載されている。
【００７７】
例示的なヘテロ環としては：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレンウレア、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モリホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２−ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラン、チアンが中でも挙げられる。
【００７８】
ヘテロ環基は、任意選択的に、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯアリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、オキソ（＝Ｏ）、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーにより置換することができる。そのようなヘテロ環基は、単環または複数の縮合環を有しうる。窒素ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにＮ−アルコキシ−含窒素ヘテロ環が挙げられる。用語「ヘテロ環」はまた、いずれかのヘテロ環がベンゼン環またはシクロヘキサン環または別のヘテロ環（例えば、インドリル，キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に融合している、二環基も含む。
【００７９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書に定義されるような単環もしくは多環のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基、例えば、環に３個から２０個までの炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味しうるがそれらに全く限定されず、そのようなものとしては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。用語「置換シクロアルキル」は、１つまたは複数の置換基、例えば、アミノ、ハロゲン，アルキル、置換されアルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、、またはスルホにより置換される単環もしくは多環のアルキル基を意味しうるがそれらに全く限定されず、一方で、これらの一般的な置換基は、この説明文に定義されるような対応する基の定義に一致する意味を有する。
【００８０】
用語「ヒドロカルビル」は、炭素および水素を含有し、完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得、アリール基、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含めた、化合物を意味するものとする。
【００８１】
用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、またはプロピルを指す。
【００８２】
用語「低級アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシを指す。
【００８３】
さらに具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては、下記に示されるもの、ならびに以下の化合物の１つまたは複数の特徴を組み合わせて生じる「ハイブリッド」の分子または化合物が挙げられ：
【化２０−１】
2021521192.tif 000035
【化２０−２】
2021521192.tif 000036
【化２０−３】
2021521192.tif 000037
式中：
Ｗは、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、およびＮ−アルキルの群から選択され；
Ｒ１は、不在、Ｈ、ＣＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ６は、Ｈまたはハロであり；
ＣＬＭのＲは、Ｈであり；
Ｒ’は、Ｈであるか、またはＰＴＭ、ＰＴＭ’、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’のための付加点であり、
Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される基により置換されたＣまたはＮであり；
【化２１】
2021521192.tif 000038
は、単結合または二重結合であり；ならびに
Ｒｎは、官能基または原子を含む。
【００８４】
本明細書に記載される任意の実施形態では、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＲｎは、独立して、リンカー、および／または１つまたは複数のＰＴＭ基、ＵＬＭ基、ＵＬＭ’基、ＣＬＭ基、もしくはＣＬＭ’基に付加されたリンカーに、共有結合により結合することができる。
【００８５】
本明細書に記載される任意の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＲｎは、独立して、リンカー、および／または１つまたは複数のＰＴＭ基、ＵＬＭ基、ＵＬＭ’基、ＣＬＭ基、もしくはＣＬＭ’基に付加されたリンカーに、共有結合により結合することができる。
【００８６】
本明細書に記載される任意の実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＲｎは、独立して、リンカー、および／または１つまたは複数のＰＴＭ基、ＵＬＭ基、ＵＬＭ’基、ＣＬＭ基、もしくはＣＬＭ’基に付加されたリンカーに、共有結合により結合することができる。
【００８７】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｒｎは、リンカー基（Ｌ）、ＰＴＭ、ＵＬＭ、ＣＬＭと同じ化学構造を有する第２のＣＬＭ、ＣＬＭ’、第２のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
【００８８】
例示的なリンカー
【００８９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数のＰＴＭ（例えばＰＴＭおよび／またはＰＴＭ’）、ＵＬＭ（例えばＵＬＭ、ＵＬＭ’、および／またはＣＬＭ’）に化学リンカー（Ｌ）を介して化学的に連結または結合された、１つまたは複数のＣＬＭを含む。ある特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、１つまたは複数の共有結合により結合された構造単位（例えば−ＡＬ１…（ＡＬ）ｑ−または−（ＡＬ）ｑ−）を含む基であり、式中、Ａ１は、ＰＴＭに結合された基であり、Ａｑは、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つに結合された基である。ある特定の実施形態では、ＡＬ１は、ＣＬＭまたはＣＬＭ’を、直接的に別のＵＬＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組合せに連結する。他の実施形態では、ＡＬ１は、ＣＬＭまたはＣＬＭ’を、間接的に別のＵＬＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組合せに、Ａｑを通じて連結する。
【００９０】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー基Ｌは、結合または式−（ＡＬ）ｑ−により表される化学リンカー基であり、式中、Ａは化学部分であり、ｑは１〜１００に由来する整数であり、式中、Ｌは、ＰＴＭおよびＵＬＭに共有結合により結合され、タンパク質標的へのＰＴＭの十分な結合と、Ｅ３ユビキチンリガーゼへのＵＬＭの十分な結合とをもたらし、結果として標的タンパク質のユビキチン化をもたらす。
【００９１】
ある特定の実施形態では、リンカー基は−（ＡＬ）ｑ−であり、式中、
−（ＡＬ）ｑ−は、ＵＬＭ部分、ＰＴＭ部分、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つに接続された基であり；
リンカーのｑは、１以上の整数であり；
各ＡＬは、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により任意選択的に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、０〜９個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により任意選択的に置換されたＣ５−１３スピロシクロアルキル、０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により任意選択的に置換されたＣ３−１１ヘテロシクリル、０〜８個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により任意選択的に置換されたＣ５−１３スピロヘテロシクロアルキル、０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により任意選択的に置換されたアリール、０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により任意選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２は、それぞれ独立して、任意選択的に他の基と連結されたシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成し、それらの部分は、任意選択的に０〜４個のＲＬ５基により置換され；ならびに
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４、および  ＲＬ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。
【００９２】
ある特定の実施形態では、リンカーのｑは、０以上の整数である。ある特定の実施形態では、ｑは、１以上の整数である。
【００９３】
ある特定の実施形態では、例えば、ｑが２よりも大きい場合、ＡＬｑは、ＵＬＭ部分またはＵＬＭ’部分（例えばＣＬＭまたはＣＬＭ’など）に接続される基であり、ＡＬ１およびＡＬｑは、リンカー（Ｌ）の構造単位を通じて接続される。
【００９４】
ある特定の実施形態では、例えば、リンカーのｑが２である場合、ＡＬｑは、ＡＬ１とＵＬＭ部分またはＵＬＭ’部分（ＣＬＭまたはＣＬＭ’など）とに接続された基である。
【００９５】
ある特定の実施形態では、例えば、リンカーのｑが１である場合、リンカー基Ｌの構造は、−ＡＬ１−であり、ＡＬ１は、ＵＬＭ部分またはＵＬＭ’部分（ＣＬＭもしくはＣＬＭ’など）とＰＴＭ部分とに接続された基である。
【００９６】
ある特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み：
−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルキル）−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−ＯＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−（低級アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（シクロアルキル）−（低級アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（ヘテロシクロアルキル）−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（ヘテロアリール）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−（ヘテロアリール）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−ＮＨ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−Ｏ−アリール−ＣＨ２、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−シクロアルキル−Ｏ−アリール−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−シクロアルキル−Ｏ−（ヘテロアリール）ｌ−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−（ヘテロ環）−ＣＨ２、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（ヘテロ環）−（ヘテロ環）−ＣＨ２、−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）−（ヘテロ環）−ＣＨ２；式中、
リンカーのｎは、０から１０でとすることができ；
リンカーのＲは、Ｈ、低級アルキルとすることができ；
リンカーのＲ１およびＲ２は、接続しているＮと共に環を形成することができる。
【００９７】
ある特定の実施形態では、ＡＬ基は、以下からなる群から選択される一般構造によって表され：
【化２２−１】
2021521192.tif 000039
【化２２−２】
2021521192.tif 000040
【化２３】
2021521192.tif 000041
式中、
上記リンカーのｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して０、１、２、３、４、５、６；７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり；
数がゼロである場合に、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｏの結合はなく、
上記リンカーのＲは、Ｈ、メチル、およびエチルであり；
上記リンカーのＸは、ＨおよびＦであり、
【化２４】
2021521192.tif 000042
上式で上記リンカーのｍは２、３、４、５であり得；
【化２５】
2021521192.tif 000043
【化２６−１】
2021521192.tif 000044
【化２６−２】
2021521192.tif 000045
【化２６−３】
2021521192.tif 000046
【化２６−４】
2021521192.tif 000047
【化２６−５】
2021521192.tif 000048
【化２６−６】
2021521192.tif 000049
【化２６−７】
2021521192.tif 000050
式中、上記リンカーの各ｎおよびｍは、独立して０、１、２、３、４、５、６であり得る。
【００９８】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＬ基は以下からなる群から選択され：
【化２７−１】
2021521192.tif 000051
【化２７−２】
2021521192.tif 000052
【化２７−３】
2021521192.tif 000053
式中、各ｍおよびｎは、独立して０、１、２、３、４、５、または６から選択される。
【００９９】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＬ基は以下からなる群から選択され：
【化２８−１】
2021521192.tif 000054
【化２８−２】
2021521192.tif 000055
【化２８−３】
2021521192.tif 000056
【化２８−４】
2021521192.tif 000057
【化２８−５】
2021521192.tif 000058
【化２８−６】
2021521192.tif 000059
【化２８−７】
2021521192.tif 000060
【化２８−８】
2021521192.tif 000061
【化２８−９】
2021521192.tif 000062
【化２８−１０】
2021521192.tif 000063
【化２８−１１】
2021521192.tif 000064
【化２８−１２】
2021521192.tif 000065
【化２８−１３】
2021521192.tif 000066
【化２８−１４】
2021521192.tif 000067
【化２８−１５】
2021521192.tif 000068
【化２８−１６】
2021521192.tif 000069
【化２８−１７】
2021521192.tif 000070
【化２８−１８】
2021521192.tif 000071
【化２８−１９】
2021521192.tif 000072
【化２８−２０】
2021521192.tif 000073
【化２８−２１】
2021521192.tif 000074
【化２８−２２】
2021521192.tif 000075
【化２８−２３】
2021521192.tif 000076
【化２８−２４】
2021521192.tif 000077
【化２８−２５】
2021521192.tif 000078
【化２８−２６】
2021521192.tif 000079
【化２８−２７】
2021521192.tif 000080
式中、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０であり；
【０１００】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＬ基は以下からなる群から選択され：
【化２９−１】
2021521192.tif 000081
【化２９−２】
2021521192.tif 000082
【化２９−３】
2021521192.tif 000083
【化２９−４】
2021521192.tif 000084
【化２９−５】
2021521192.tif 000085
【化２９−６】
2021521192.tif 000086
【化２９−７】
2021521192.tif 000087
【化２９−８】
2021521192.tif 000088
【化２９−９】
2021521192.tif 000089
【０１０１】
追加的な実施形態では、リンカー（Ｌ）は、下記に示される構造から選択されるがそれらには限定はされない構造を含み、式中、破線はＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分との付加点を標示し：
【化３０】
2021521192.tif 000090
式中：
ＷＬ１およびＷＬ２は、それぞれ独立して、不在であるか、任意選択的にＲＱにより置換された０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（直鎖、分岐、任意選択的に置換）であるか、または２個のＲＱ基が、それらの付加されている原子と共に、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し；
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合であるか、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）であって任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されているアルキルであるか；またはＣ１−Ｃ６アルコキシ（直鎖、分岐、任意選択的に置換）であり；
ｎは０〜１０であり；ならびに
破線は、上記ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分の付加点を標示する。
【０１０２】
追加的な実施形態では、リンカー（Ｌ）は、下記に示される構造から選択されるがそれらには限定はされない構造を含み、式中、破線はＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分との付加点を標示し：
【化３１】
2021521192.tif 000091
であり、
式中：
ＷＬ１およびＷＬ２は、それぞれ独立して、不在であるか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、Ｃ１−６アルキルであって任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されたアルキル、Ｃ１−６アルケンであって任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されたアルケン、Ｃ１−６アルキンであって任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されたアルキン、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、それぞれは任意選択的にＲＱにより置換され、各ＲＱが、独立してＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、ＯＣ１−３アルキル（任意選択的に１もしくは複数の−Ｆにより置換）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであるか、または２個のＲＱ基が、それらの付加されている原子と共に、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し；
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）であって任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されたアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（直鎖、分岐、任意選択的に置換）であり；
ＱＬは、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に架橋され、任意選択的に０〜６個のＲＱにより置換され、各ＲＱが、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つもしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）であるか、または２個のＲＱ基が、それらの付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し）；
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１もしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）であるか、またはＲ１、Ｒ２は、それらの付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し）；
ｎは０〜１０であり；ならびに
破線は、上記ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分の付加点を標示する。
【０１０３】
追加的な実施形態では、リンカー基は、任意選択的に置換された（ポリ）エチレングリコールであって、１個から約１００個の間のエチレングリコール単位、約１個から約５０個の間のエチレングリコール単位、１個から約２５個の間のエチレングリコール単位、約１個から１０個の間のエチレングリコール単位、１個から約８個の間のエチレングリコール単位および１個から６個の間のエチレングリコール単位、２個から４個の間のエチレングリコール単位、または任意選択的に置換されたＯ原子、Ｎ原子、Ｓ原子、Ｐ原子、もしくはＳｉ原子の散在する任意選択的に置換されたアルキル基を有する。ある特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、またはヘテロ環基により置換されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、非対称であっても対称的であってもよい。
【０１０４】
本明細書に記載の化合物の任意の実施形態では、リンカー基は、本明細書に記載されるような任意の適切な部分でありうる。一実施形態では、リンカーは、置換または非置換のポリエチレングリコール基であって、約１個から約１２個までのエチレングリコール単位、１個から約１０個の間のエチレングリコール単位、約２個約６個のエチレングリコール単位、約２個から５個の間のエチレングリコール単位、約２個と４個の間のエチレングリコール単位のサイズに及ぶ。
【０１０５】
別の実施形態では、本開示は、ＰＴＭ基を含む化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形体に向けられているが、このＰＴＭ基は、ユビキチンリガーゼによってユビキチン化される標的タンパク質もしくはポリペプチドに結合し、直接的にＵＬＭ基（ＣＬＭなど）に、もしくはリンカー部分Ｌを介して化学的に連結されているか、または、ＰＴＭは、代替的に、ユビキチンリガーゼ結合部分でもあるＵＬＭ’基（ＣＬＭ’など）であり、ＵＬＭ’基は、上記のＵＬＭ基とは同じであっても異なっていてもよく、直接的にＵＬＭ基に直接的に、またはリンカー部分を介して連結されており；Ｌは、上記のリンカー部分であり、存在していても不在であってもよく、ＵＬＭをＰＴＭに化学的に（共有結合により）連結する。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、以下からなる群から独立して選択される、共有結合により接続された１つまたは複数の構造単位を含む基である：
【化３２】
2021521192.tif 000092
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２からなる群から選択され；ｎは、１から５までの整数であり；ＲＬ１は、水素またはアルキルであり、
【化３３】
2021521192.tif 000093
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはシアノから選択される１〜３個の置換基により任意選択的に置換された単環または二環のアリールまたはヘテロアリールであり；
【化３４】
2021521192.tif 000094
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはシアノから選択される１〜３個の置換基により任意選択的に置換された単環または二環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；フェニル環断片は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびシアノからなる群から選択される１個、２個、または３個の置換基により任意選択的に置換することができる。一実施形態では、リンカー基Ｌは、最大１０個の共有結合により接続された上記のような構造単位を含む。
【０１０７】
ＵＬＭ基およびＰＴＭ基は、リンカー基に、リンカーの化学に適正かつ適切な任意の基を介して、共有結合により連結されうるとはいえ、本開示の好適な態様では、リンカーは、独立して、ＵＬＭ基およびＰＴＭ基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート（ウレタン）、炭素、またはエーテルを介して、共有結合により結合され、上記基のそれぞれは、ＵＬＭ基およびＰＴＭ基上のどこかに挿入されて、ユビキチンリガーゼへのＵＬＭ基の、および分解される標的タンパク質へのＰＴＭ基の、最大の結合をもたらしうる。（ＰＴＭ基がＵＬＭ基であるという特定の態様では、分解のための標的タンパク質がユビキチンリガーゼ自体でありうることに留意されたい）。特定の好適な態様では、リンカーは、ＵＬＭ基および／またはＰＴＭ基上の任意選択的に置換されたアルキル、アルキレン、アルケンまたはアルキン基、アリール基またはヘテロ環基に連結されうる。
【０１０８】
追加的な実施形態では、ｑは、１から１００、１から９０、１から８０、１から７０、１から６０、１から５０、１から４０、１から３０、１から２０、または１から１０に由来する整数である。
【０１０９】
ある特定の追加的な実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される：
【化３５−１】
2021521192.tif 000095
【化３５−２】
2021521192.tif 000096
【０１１０】
追加的な実施形態では、リンカー基は、任意選択的に置換された（ポリ）エチレングリコールであって、１個から約１００個の間のエチレングリコール単位、約１個から約５０個の間のエチレングリコール単位、１個から約２５個の間のエチレングリコール単位、約１個から１０個の間のエチレングリコール単位、１個から約８個の間のエチレングリコール単位および１個から６個の間のエチレングリコール単位、２個から４個の間のエチレングリコール単位、または任意選択的に置換されたＯ原子、Ｎ原子、Ｓ原子、Ｐ原子、もしくはＳｉ原子の散在する任意選択的に置換されたアルキル基を有する。ある特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、またはヘテロ環基により置換されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、非対称であっても対称的であってもよい。
【０１１１】
本明細書に記載の化合物の任意の実施形態では、リンカー基は、本明細書に記載されるような任意の適切な部分でありうる。一実施形態では、リンカーは、置換または非置換のポリエチレングリコール基であって、約１個から約１２個までのエチレングリコール単位、１個から約１０個の間のエチレングリコール単位、約２個約６個のエチレングリコール単位、約２個から５個の間のエチレングリコール単位、約２個と４個の間のエチレングリコール単位のサイズに及ぶ。
【０１１２】
ＣＬＭ（またはＵＬＭ）基およびＰＴＭ基は、リンカー基に、リンカーの化学に適正かつ適切な任意の基を介して、共有結合により連結されうるとはいえ、本開示の好適な態様では、リンカーは、独立して、ＣＬＭ基およびＰＴＭ基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート（ウレタン）、炭素、またはエーテルを介して、共有結合により結合され、上記基のそれぞれは、ＣＬＭ基およびＰＴＭ基上のどこかに挿入されて、ユビキチンリガーゼへのＣＬＭ基の、および分解される標的タンパク質へのＰＴＭ基の、最大の結合をもたらしうる。（ＰＴＭ基がＵＬＭ基であるという特定の態様では、分解のための標的タンパク質がユビキチンリガーゼ自体でありうることに留意されたい）。特定の好適な態様では、リンカーは、ＣＬＭ基および／またはＰＴＭ基上の任意選択的に置換されたアルキル、アルキレン、アルケンまたはアルキン基、アリール基またはヘテロ環基に連結されうる。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、「Ｌ」は、４個から２４個までの直鎖原子を有する直鎖とすることができ、直鎖内の炭素原子は、以下にあるように、酸素、窒素、アミド、フッ化炭素などにより置換することができる：
【化３６】
2021521192.tif 000097
【０１１４】
ある特定の実施形態では、「Ｌ」は、非直鎖とすることができ、脂肪族または芳香族またはヘテロ芳香族の環状部分とすることができ、「Ｌ」のいくつかの例としては、限定されないが以下が挙げられ：
【化３７】
2021521192.tif 000098
式中：
上記構造の「Ｘ」は、２個から１４個までに及ぶ原子を含む直鎖であり得、前記鎖は、酸素などのヘテロ原子を含有し得；ならびに
上記構造の「Ｙ」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎ＝０、１、２）でありうる。
【０１１５】
例示的なＰＴＭ
【０１１６】
本開示の好適な態様では、ＰＴＭ基は、標的タンパク質に結合する基である。ＰＴＭ基の標的は、非常に種類が多く、細胞で発現されるタンパク質から、少なくとも配列の一部が細胞に見出されかつＰＴＭ基に結合しうるように選択される。用語「タンパク質」とは、本開示によるＰＴＭ基に結合できる十分な長さのオリゴペプチドおよびポリペプチドの配列を含む。本明細書にその他記載されるような、ウイルス、細菌、または真菌を含めた真核細胞系または微生物系の任意のタンパク質が、本開示による化合物によって媒介されるユビキチン化のための標的である。好ましくは，標的タンパク質は、真核細胞のタンパク質である。ある特定の態様では、タンパク質結合部分は、ハロアルカン（好ましくは、少なくとも１つのハロ基により、好ましくはアルキル基の遠位端にて、すなわちリンカーまたはＣＬＭ基から離れてハロ基により、置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基）であって、このハロアルカンは、患者もしくは対象において、または診断アッセイにおいて、デハロゲナーゼ酵素に共有結合により結合しうる。
【０１１７】
本開示によるＰＴＭ基としては、例えば、タンパク質に特異的に結合する（標的タンパク質に結合する）任意の部分が挙げられ、以下の非限定的な例である小分子の標的タンパク質部分が中でも挙げられる：Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、ＨＤＭ２＆ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、核内ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物。下記に記載される組成物は、これらの９タイプの小分子標的タンパク質結合部分のいくつかのメンバーを例示する。そのような小分子の標的タンパク質結合部分はまた、これらの組成物の医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに目的のタンパク質を標的としうる他の小分子も含む。これらの結合部分は、標的タンパク質（タンパク質標的部分を結合させる）をユビキチン化および分解のためにユビキチンリガーゼの近傍に提示するため、好ましくはリンカーを介して、ユビキチンリガーゼ結合部分に連結される。
【０１１８】
タンパク質標的部分またはＰＴＭ基に結合し、ユビキチンリガーゼに作用を受けるかまたは分解されうる任意のタンパク質が、本開示による標的タンパク質である。概して、標的タンパク質としては、例えば、構造タンパク質；受容体；酵素；細胞表面タンパク質；触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ活性を有するタンパク質、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナル伝達因子活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物学的過程の調節、発生、細胞分化、刺激への応答に関与するタンパク質を含めた細胞の統合された機能に関連のあるタンパク質；挙動タンパク質；細胞接着タンパク質；細胞死に関与するタンパク質；輸送（タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性を含む；病態形成；シャペロン調節因子活性；核酸結合活性；転写調節因子活性；細胞外の組織化および生合成活性；翻訳調節因子活性に関与するタンパク質が挙げられうる。目的のタンパク質は、真核生物および原核生物に由来するタンパク質を含むことができ、そのような生物としては、多くの中でも、薬物療法の標的としてのヒト、家畜動物を含めた他の動物、抗生物剤の標的を決定するための微生物、ならびに他の抗微生物および植物、ならびにウイルスさえ挙げられる。
【０１１９】
さらに他の実施形態では、ＰＴＭ基はハロアルキル基であり、式中、前記アルキル基は、概してサイズが約１個または２個の炭素から約１２個の炭素の長さに及び、多くの場合に約２個から１０個の炭素の長さであり、多くの場合に約３個の炭素から約８個の炭素の長さであり、さらに多くの場合に約４個の炭素から約６個の炭素の長さである。ハロアルキル基は、概して直鎖アルキル基であり（分岐鎖アルキル基も使用されうるが）、少なくとも１つのハロゲン基、好ましくは単一のハロゲン基、多くの場合に単一の塩化物基により末端がキャップされている。本開示での使用のためのハロアルキルＰＴ基は、好ましくは化学構造−（ＣＨ２）ｖ−ハロにより表され、式中、ｖは、２から約１２まで、多くの場合に約３から約８、さらに多くの場合に約４から約６の任意の整数である。ハロは、任意のハロゲンであってもよいが、好ましくはＣｌまたはＢｒであり、さらに多くの場合にＣｌである。
【０１２０】
別の実施形態では、本開示は、化合物のライブラリーを提供する。このライブラリーは、１つを超える化合物を含み、化合物中、各組成は式Ａ〜Ｂを有し、式中、Ａは、ユビキチン経路タンパク質結合部分（好ましくは、本明細書にその他開示されるようなＥ３ユビキチンリガーゼ部分）であり、Ｂは、分子ライブラリーのタンパク質結合メンバーであり、式中、Ａは、（好ましくはリンカー部分を通じて）Ｂに結合され、その場合、ユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質、具体的にはＥ３ユビキチンリガーゼ、例えばセレブロンなどを認識する。具体的な一実施形態では、ライブラリーは、無作為な標的タンパク質結合エレメント（例えば化学化合物ライブラリー）に結合された特定のセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含有する。そのため、標的タンパク質は予め決定されず、ユビキチンリガーゼによる分解時の標的として、推定上のタンパク質結合エレメントの活性とその薬理学的な値とを決定する方法を使用することができる。
【０１２１】
本開示は、数多くの病状および／または状態を治療するために使用されうるが、そのようなものには、タンパク質が調節不全にあり患者がタンパク質の分解により利益を得るものとなる任意の病状および／または状態が含まれる。
【０１２２】
追加的な態様では、本記載は、有効量の本明細書に記載の化合物またはその塩形態と、医薬的に許容可能な担体、添加剤、または賦形剤と、任意選択的に追加的な生物活性剤とを含む、治療組成物を提供する。本治療組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質分解を調節し、タンパク質の分解を介して調節される病状または状態を治療するかまたは寛解させるために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような治療組成物は、疾患、例えばがん（前立腺がんなど）およびケネディ病の治療または寛解のために、目的のタンパク質の分解をもたらすように使用されることがある。ある特定の追加的な実施形態では、疾患は前立腺がんである。
【０１２３】
代替的な態様では、本開示は、病状または状態を調節するタンパク質またはポリペプチドを分解することによって、それを必要とする対象において病状を治療するかまたは疾患または状態の症状を寛解させるための方法に関し、この方法は、前記患者または対象に有効量、例えば治療有効量の少なくとも１つの本明細書上記に記載の化合物を、医薬的に許容可能な担体、添加剤、または賦形剤、および任意選択的に追加的な生物活性剤と、任意選択的に組み合わせて投与することを含み、その場合、組成物は、対象において疾患または障害またはその症状を治療するかまたは寛解させるために有効である。本開示による方法を使用して、有効量の少なくとも１つの本明細書に記載の化合物を投与することにより、がんを含めた非常に数多くの病状または状態を治療しうる。この病状または状態は、微生物の作因または他の外生的な作因、例えばウイルス、細菌、真菌、原虫、もしくは他の微生物などによって引き起こされる疾患であることもあるし、病状および／または状態に繋がるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる病状であることもある。
【０１２４】
別の態様では、本記載は、本開示による化合物を用いて生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
【０１２５】
用語「標的タンパク質」は、本開示による化合物への結合および下記のユビキチンリガーゼによる分解のための標的である、タンパク質またはポリペプチドを記載するために使用される。そのような小分子の標的タンパク質結合部分はまた、これらの組成物の医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに目的のタンパク質を標的としうる他の小分子も含む。これらの結合部分は、ＣＬＭ基またはＵＬＭ基に、リンカー基Ｌを介して連結される。
【０１２６】
タンパク質標的部分に結合し、ユビキチンリガーゼ結合部分の結合するリガーゼによって分解されうる標的タンパク質には、任意のタンパク質またはペプチドが含まれ、それらにはその断片、その類似体、および／またはそのホモログが含まれる。標的タンパク質としては、任意の生物学的な機能または活性を有するタンパク質およびペプチドが挙げられ、そのような機能または活性としては、構造、調節、ホルモン、酵素、遺伝子、免疫、収縮、貯蔵、輸送、シグナル伝達のものが挙げられる。ある特定の実施形態では、標的タンパク質としては、例えば、構造タンパク質；受容体；酵素；細胞表面タンパク質；触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ活性を有するタンパク質、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナル伝達因子活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物学的過程の調節、発生、細胞分化、刺激への応答に関与するタンパク質を含めた細胞の統合された機能に関連のあるタンパク質；挙動タンパク質；細胞接着タンパク質；細胞死に関与するタンパク質；輸送（タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性を含む；病態形成；シャペロン調節因子活性；核酸結合活性；転写調節因子活性；細胞外の組織化および生合成活性；翻訳調節因子活性に関与するタンパク質が挙げられる。目的のタンパク質は、真核生物および原核生物に由来するタンパク質を含むことができ、そのような生物としては、微生物、ウイルス、真菌、および寄生生物が挙げられ、多くの中でも、薬物療法の標的として、ヒト、微生物、ウイルス、真菌、および寄生生物、ならびに家畜動物を含む他の動物、抗生物剤の標的を決定するための微生物、ならびに他の抗微生物および植物、ならびにウイルスさえ挙げられる。
【０１２７】
さらに具体的には、ヒトの治療薬に用いられる数多くの薬物標的は、タンパク質標的部分が結合しかつ本開示による化合物内に組み込まれうる、タンパク質標的を表す。これらには、非常に数多くの多遺伝子性疾患において機能を回復させるために用いられうるタンパク質が含まれ、そのようなタンパク質としては例えば、Ｂ７．１およびＢ７、ＴＩＮＦＲｌｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＢｃｌＩＢａｘおよびアポトーシス経路の他のパートナー、Ｃ５ａ受容体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ＰＤＥ  Ｖホスホジエステラーゼ型、ＰＤＥ  ＩＶホスホジエステラーゼ４型、ＰＤＥＩ、ＰＤＥＩＩ、ＰＤＥＩＩＩ、スクアレンシクラーゼ阻害剤、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ、シクロオキシダーゼ１、シクロオキシダーゼ２、５ＨＴ受容体、ドパミン受容体、Ｇタンパク質、すなわちＧｑ、ヒスタミン受容体、５−リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドヌクレオシドホスホリラーゼ、トリパノソーマＧＡＰＤＨ、グリコゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、ＪＡＷＳＴＡＴ、ＲＸＲ及び同様物、ＨＩＶ１プロテアーゼ、ＨＩＶ１インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、Ｂ型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（ＭＤＲ）、プロテインＰ−グリコプロテイン（およびＭＲＰ）、チロシンキナーゼ、ＣＤ２３、ＣＤ１２４、チロシンキナーゼｐ５６ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−１受容体、ＴＮＦ−アルファＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａｔ＋チャネル、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ−４インテグリン、セレクチン、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＲａｓｌＲａｆｌＭＥＷＥＲＫ経路、インターロイキン−１変換酵素、カスパーゼ、ＨＣＶ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶＮＳ３ＲＮＡヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−１）プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロテアーゼ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸トランスポーター阻害剤、５アルファレダクターゼ受容体、アンジオテンシン１１、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドＹ及び受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびＡＭＰデアミナーゼ、プリン作動性受容体（Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６、Ｐ２Ｘ１−７）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、ＮＧＦに対する受容体ＴｒｋＡ、ベータアミロイド、チロシンキナーゼＦｌｋ−ＩＩＫＤＲ、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Ｈｅｒ−２１ｎｅｕ、テロメラーゼ阻害、サイトゾルホスホリパーゼＡ２およびＥＧＦ受容体チロシンキナーゼが挙げられる。追加的なタンパク質標的としては、例えば、エクジソン２０−モノオキシゲナーゼ、ＧＡＢ��作動性塩化物チャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電圧感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩化物チャネルが挙げられる。さらに別の標的タンパク質としては、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸ホスフェートシンターゼが挙げられる。
【０１２８】
ハロアルカンデハロゲナーゼ酵素は、本開示による具体的な化合物の別の標的である。クロロアルカンペプチド結合部分（Ｃ１−Ｃ１２アルキルハロ基であって多くの場合は約Ｃ２−Ｃ１０アルキルハロ基）を含有する本開示による化合物を用いて、参照により本明細書にその内容が組み込まれる２０１１年１２月６日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０６３４０１であって２０１２年６月１４日公開のＷＯ２０１２／０７８５５９に記載されるように、融合タンパク質または関連の診断タンパク質に使用されるハロアルカンデハロゲナーゼ酵素を阻害および／または分解してもよい。
【０１２９】
これらの様々なタンパク質標的は、タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用されてもよく、その部分を本開示による化合物内に組み込むことによって、タンパク質の活性のレベルが、治療の最終結果では変わることがある。
【０１３０】
用語「タンパク質標的部分」またはＰＴＭは、ユビキチンリガーゼによるタンパク質またはポリペプチドの分解が起こるように、標的タンパク質または他の目的のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、そのタンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼの近傍に配置／提示する小分子を記載するために使用される。小分子の標的タンパク質結合部分の非限定的な例としては、中でも、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。下記に記載される組成物は、これらの９タイプの小分子標的タンパク質のいくつかのメンバーを例示する。
【０１３１】
本開示による例示的なタンパク質標的部分としては、ハロアルカンハロゲナーゼ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。
【０１３２】
下記に記載される組成物は、これらのタイプの小分子標的タンパク質結合部分のいくつかのメンバーを例示する。そのような小分子の標的タンパク質結合部分はまた、これらの組成物の医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに目的のタンパク質を標的としうる他の小分子も含む。本明細書下記に引用された参照文献は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
Ｉ．熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤：
【０１３４】
本明細書に用いられる際のＨＳＰ９０阻害剤としては、限定されないが以下が挙げられる：
【０１３５】
１．ＹＫＢ（Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］−スクシンアミド）を含めた、Vallee,  et  al.,  "Tricyclic  Series  of  Heat  Shock  Protein  90  (HSP90)  Inhibitors  Part  I:  Discovery  of  Tricyclic  Imidazo[4,5-C]Pyridines  as  Potent  Inhibitors  of  the  HSP90  Molecular  Chaperone  (2011)  J.Med.Chem.  54:  7206に特定されるＨＳＰ９０阻害剤：
【０１３６】
【化３８】
2021521192.tif 000099
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えば末端のアミド基を介して付加されるように、誘導体化される；
【０１３７】
２．ＨＳＰ９０阻害剤ｐ５４（修飾型）（８−［（２，４−ジメチルフェニル）スルファニル］−３］ペント−４−イン−１−イル−３Ｈ−プリン−６−アミン）：
【０１３８】
【化３９】
2021521192.tif 000100
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えば末端のアセチレン基を介して付加されるように、誘導体化される；
【０１３９】
３．以下の構造を有する化合物２ＧＪ（５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル］−ｎ−エチル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］イソキサゾール−３−カルボキサミド）を含めた、Brough,  et  al.,  "4,5-Diarylisoxazole  HSP90  Chaperone  Inhibitors:  Potential  Therapeutic  Agents  for  the  Treatment  of  Cancer",  J.MED.CHEM.  vol:  51,  pag:196  (2008)に特定されるＨＳＰ９０阻害剤（修飾型）：
【０１４０】
【化４０】
2021521192.tif 000101
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えば（アミンでまたはアミン上のアルキル基で）アミド基を介して付加されるように、誘導体化される；
【０１４１】
４．以下の構造を有するＨＳＰ９０阻害剤ＰＵ３を含めた、Wright,  et  al.,  Structure-Activity  Relationships  in  Purine-Based  Inhibitor  Binding  to  HSP90  Isoforms,  Chem  Biol.  2004  Jun;11(6):775-85に特定されるＨＳＰ９０阻害剤（修飾型）：
【０１４２】
【化４１】
2021521192.tif 000102
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）が例えばブチル基を介して付加されるように、誘導体化される；ならびに
【０１４３】
５．ＨＳＰ９０阻害剤ゲルダナマイシン（（４Ｅ，６Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｅ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１６Ｒ）−１３−ヒドロキシ−８，１４，１９−トリメトキシ−４，１０，１２，１６−テトラメチル−３，２０，２２−トリオキソ−２−アザビシクロ［１６．３．１］（誘導体化）または任意のその誘導体（例えば、１７−アルキルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＡＡＧ」）または１７−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＤＭＡＧ」））（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばアミド基を介して付加されるように、誘導体化される）。
【０１４４】
ＩＩ．キナーゼおよびホスファターゼの阻害剤：
【０１４５】
本明細書に用いられる際のキナーゼ阻害剤としては、限定されないが以下が挙げられる：
【０１４６】
１．エルロチニブ誘導体チロシンキナーゼ阻害剤：
【化４２】
2021521192.tif 000103
式中、Ｒは、例えばエーテル基を介して付加される、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基であり；
【０１４７】
２．キナーゼ阻害剤スニチニブ（誘導体化）：
【０１４８】
【化４３】
2021521192.tif 000104
式中、Ｒは、例えばピロール部分に付加されるリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基であるように、誘導体化される；
【０１４９】
３．キナーゼ阻害剤ソラフェニブ（誘導体化）：
【０１５０】
【化４４】
2021521192.tif 000105
式中、Ｒは、例えばアミド部分に付加されるリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基であるように、誘導体化される；
【０１５１】
４．キナーゼ阻害剤デサチニブ（誘導体化）：
【化４５】
2021521192.tif 000106
式中、Ｒは、例えばピリミジンに付加されるリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基であるように、誘導体化される；
【０１５２】
５．キナーゼ阻害剤ラパチニブ（誘導体化）：
【０１５３】
【化４６】
2021521192.tif 000107
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばスルホニルメチル基の末端のメチルを介して付加されるように、誘導体化される；
【０１５４】
６．キナーゼ阻害剤Ｕ０９−ＣＸ−５２７９（誘導体化）：
【０１５５】
【化４７】
2021521192.tif 000108
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばアミン（アニリン）、カルボン酸またはアミンアルファを介してシクロプロピル基またはシクロプロピル基に付加されるように、誘導体化される；
【０１５６】
７．以下の構造を有するキナーゼ阻害剤Ｙ１ＷおよびＹ１Ｘ（誘導体化）を含めた、Millan,  et  al.,  Design  and  Synthesis  of  Inhaled  P38  Inhibitors  for  the  Treatment  of  Chronic  Obstructive  Pulmonary  Disease,  J.MED.CHEM.  vol:54,  pag:7797  (2011)に特定されるキナーゼ阻害剤：
【化４８】
2021521192.tif 000109
【０１５７】
ＹＩＸ（１−エチル−３−（２−｛［３−（１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］スルファニル｝ベンジル）ウレアであり、式中、リンカー基Ｌまたはａ−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばｉプロピル基を介して付加されるように、誘導体化される；
【化４９】
2021521192.tif 000110
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−（｛３−（１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］スルファニル｝（ベンジル）ウレア
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えば、好ましくはｉ−プロピル基またはｔ−ブチル基のどちらかを介して付加されるように、誘導体化される；
【０１５８】
８．以下の構造を有する化合物６ＴＰおよび０ＴＰ（誘導体化）を含めた、Schenkel,  et  al.,  Discovery  of  Potent  and  Highly  Selective  Thienopyridine  Janus  Kinase  2  Inhibitors  J.  Med.  Chem.,  2011,  54  (24),  pp  8440-8450に特定されるキナーゼ阻害剤：
【化５０】
2021521192.tif 000111
４−アミノ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドチエノピリジン１９
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばアミド部分に結合された末端のメチル基を介して付加されるように、誘導体化される；
【化５１】
2021521192.tif 000112
４−アミノ−Ｎ−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドチエノピリジン８
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばアミド部分に結合された末端のメチル基を介して付加されるように、誘導体化される；
【０１５９】
９．以下の構造を有するキナーゼ阻害剤０７Ｕを含めた、Van  Eis,  et  al.,  "2,6-Naphthyridines  as  potent  and  selective  inhibitors  of  the  novel  protein  kinase  C  isozymes”,  Biorg.  Med.  Chem.  Lett.2011  Dec  15;21(24):7367-72に特定されるキナーゼ阻害剤：
【化５２】
2021521192.tif 000113
２−メチル−Ｎ−１−［３−（ピリジン−４−イル）−２，６−ナフチリジン−１−イル］プロパン−１，２−ジアミン
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えば第二級アミンまたは末端アミノ基を介して付加されるように、誘導体化される；
【０１６０】
１０．以下の構造を有するキナーゼ阻害剤ＹＣＦを含めた、Lountos,  et  al.,  "Structural  Characterization  of  Inhibitor  Complexes  with  Checkpoint  Kinase  2  (Chk2),  a  Drug  Target  for  Cancer  Therapy",  J.STRUCT.BIOL.  vol:176,  pag:292  (2011)に特定されるキナーゼ阻害剤:
【０１６１】
【化５３】
2021521192.tif 000114
式中、リンカー基Lまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えば末端のヒドロキシル基のどちらかを介して付加されるように、誘導体化される；
【０１６２】
１１．Lountos,  et  al.,  "Structural  Characterization  of  Inhibitor  Complexes  with  Checkpoint  Kinase  2  (Chk2),  a  Drug  Target  for  Cancer  Therapy",  J.STRUCT.BIOL.  vol:176,  pag:292  (2011)で特定されたキナーゼ阻害剤であり、以下の構造を有するキナーゼ阻害剤ＸＫ９およびＮＸＰ（誘導体化）を含む：
【化５４】
2021521192.tif 000115
Ｎ−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）エタンヒドラゾノイル］フェニル｝−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
【化５５】
2021521192.tif 000116
ＮＸＰ
【０１６３】
Ｎ−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−カルバムイミドイルエタンヒドラゾノイル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えば末端のヒドロキシル基（ＸＫ９）またはヒドラゾン基（ＮＸＰ）を介して付加されるように、誘導体化される；
【０１６４】
１２．キナーゼ阻害剤アファチニブ（誘導体化）（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリンイル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えば脂肪族アミン基を介して付加されるように、誘導体化される）；
【０１６５】
１３．キナーゼ阻害剤フォスタマチブ（誘導体化）（［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−４−イル］メチルリン酸二ナトリウム六水和物）（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばメトキシ基を介して付加されるように、誘導体化される）；
【０１６６】
１４．キナーゼ阻害剤ゲフィチニブ（誘導体化）（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン）：
【０１６７】
【化５６】
2021521192.tif 000117
式中、リンカー基Lまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばメトキシ基またはエーテル基を介して付加されるように、誘導体化される；
【０１６８】
１５．キナーゼ阻害剤レンバチニブ（誘導体化）（４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルカルバモイルアミノ）フェノキシ］−７−メトキシ−キノリン−６−カルボキサミド）（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばシクロプロピル基を介して付加されるように、誘導体化される）；
【０１６９】
１６．キナーゼ阻害剤バンデタニブ（誘導体化）（Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン）（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばメトキシ基またはヒドロキシル基を介して付加されるように、誘導体化される）；
【０１７０】
１７．キナーゼ阻害剤ベムラフェニブ（誘導体化）（プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド）、式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばスルホニルプロピル基を介して付加されるように、誘導体化される；
【０１７１】
１８．キナーゼ阻害剤グリベック（誘導体化）：
【０１７２】
【化５７】
2021521192.tif 000118
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基としてのＲが例えばアミド基を介してまたはアニリンアミン基を介して付加されるように、誘導体化される；
【０１７３】
１９．キナーゼ阻害剤パゾパニブ（誘導体化）（ＶＥＧＦＲ３阻害剤）：
【０１７４】
【化５８】
2021521192.tif 000119
式中、Ｒが例えばフェニル部分にまたはアニリンアミン基を介して付加されるリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基となるように、誘導体化される；
【０１７５】
２０．キナーゼ阻害剤ＡＴ−９２８３（誘導体化）オーロラキナーゼ阻害剤
【０１７６】
【化５９】
2021521192.tif 000120
式中、Ｒは、例えばフェニル部分に付加されるリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である）；
【０１７７】
２１．キナーゼ阻害剤ＴＡＥ６８４（誘導体化）ＡＬＫ阻害剤
【０１７８】
【化６０】
2021521192.tif 000121
式中、Ｒは、例えばフェニル部分に付加されるリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である）；
【０１７９】
２２．キナーゼ阻害剤ニロチニブ（誘導体化）Ａｂｌ阻害剤：
【０１８０】
【化６１】
2021521192.tif 000122
式中、Ｒが例えばフェニル部分またはアニリンアミン基に付加されるリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基となるように、誘導体化される；
【０１８１】
２３．キナーゼ阻害剤ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５（誘導体化）ＪＡＫ２阻害剤
【０１８２】
【化６２】
2021521192.tif 000123
式中、Ｒが例えばフェニル部分またはジアゾール基に付加されるリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基となるように、誘導体化される；
【０１８３】
２４．キナーゼ阻害剤クリゾチニブ誘導体化Ａｌｋ阻害剤
【０１８４】
【化６３】
2021521192.tif 000124
式中、Ｒが例えばフェニル部分またはジアゾール基に付加されるリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基となるように、誘導体化される；
【０１８５】
２５．キナーゼ阻害剤ＪＮＪＦＭＳ（誘導体化）阻害剤
【０１８６】
【化６４】
2021521192.tif 000125
式中、Ｒが例えばフェニル部分に付加されるリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基であるように、誘導体化される；
【０１８７】
２６．キナーゼ阻害剤フォレチニブ（誘導体化）Ｍｅｔ阻害剤
【０１８８】
【化６５】
2021521192.tif 000126
式中、Ｒが例えばフェニル部分またはキノリン部分上のヒドロキシル基もしくはエーテル基に付加されるリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基であるように、誘導体化される；
【０１８９】
２７．アロステリックタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤ＰＴＰ１Ｂ（誘導体化）：
【０１９０】
【化６６】
2021521192.tif 000127
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えば標示されるＲで付加されるように、誘導体化される；
【０１９１】
２８．チロシンホスファターゼのＳＨＰ−２ドメインの阻害剤（誘導体化）：
【０１９２】
【化６７】
2021521192.tif 000128
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばＲで付加されるように、誘導体化される；
【０１９３】
２９．ＢＲａｆ（ＢＲａｆＶ６００Ｅ）／ＭＥＫの阻害剤（誘導体化）
【０１９４】
【化６８】
2021521192.tif 000129
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばＲで付加されるように、誘導体化される；
【０１９５】
３０．チロシンキナーゼＡＢＬの阻害剤（誘導体化）
【０１９６】
【化６９】
2021521192.tif 000130
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばＲで付加されるように、誘導体化される；
【０１９７】
３１．キナーゼ阻害剤ＯＳＩ−０２７（誘導体化）ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤
【０１９８】
【化７０】
2021521192.tif 000131
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばＲで付加されるように、誘導体化される；
【０１９９】
３２．キナーゼ阻害剤ＯＳＩ−９３０（誘導体化）ｃ−Ｋｉｔ／ＫＤＲ阻害剤
【０２００】
【化７１】
2021521192.tif 000132
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばＲで付加されるように、誘導体化される；
【０２０１】
３３．キナーゼ阻害剤ＯＳＩ−９０６（誘導体化）ＩＧＦ１Ｒ／ＩＲ阻害剤
【０２０２】
【化７２】
2021521192.tif 000133
式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばＲで付加されるように、誘導体化される；
【０２０３】
第Ｉ〜ＸＶＩＩ節に記載された任意の実施形態では、式中、「Ｒ」は、ピペラジン部分上のリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す。
【０２０４】
ＩＩＩ．ＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害剤：
【０２０５】
本明細書に用いられる際のＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害剤としては、限定されないが以下が挙げられる：
【０２０６】
１．下記に記載の化合物ヌトリン−３、ヌトリン−２、およびヌトリン−１（誘導体化）、ならびにそのすべての誘導体および類似体を含めた（または追加的に）、Vassilev,  et  al.,  In  vivo  activation  of  the  p53  pathway  by  small-molecule  antagonists  of  MDM2,  SCIENCE  vol:303,  pag:844-848  (2004)、およびSchneekloth,  et  al.,  Targeted  intracellular  protein  degradation  induced  by  a  small  molecule:  En  route  to  chemical  proteomics,  Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.  18  (2008)  5904-5908に特定されるＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害剤：
【化７３】
2021521192.tif 000134
（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばメトキシ基でまたはヒドロキシル基として付加されるように、誘導体化される）；
【化７４】
2021521192.tif 000135
（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばメトキシでまたはヒドロキシル基で付加されるように、誘導体化される）；
【化７５】
2021521192.tif 000136
（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばメトキシ基を介してまたはヒドロキシル基として付加されるように、誘導体化される）；ならびに
【０２０７】
２．ｔｒａｎｓ−４−ヨード４’−ボラニル−カルコン
【化７６】
2021521192.tif 000137
【０２０８】
（式中、リンカー基Ｌまたはリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばヒドロキシル基を介して付加されるように、誘導体化される）。
【０２０９】
ＩＶ．ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物：
【０２１０】
ある特定の実施形態では、「ＰＴＭ」は、ブロモ−および余剰末端（ＢＥＴ）タンパク質ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４に結合するリガンドとすることができる。ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物としては、以下に限定されないが、下記に記載の標的に関連する化合物が挙げられ、式中、「Ｒ」または「リンカー」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す：
【０２１１】
１．JQ1、Filippakopoulos  et  al.  Selective  inhibition  of  BET  bromodomains.  Nature  (2010):
【化７７−１】
2021521192.tif 000138
【化７７−２】
2021521192.tif 000139
【０２１２】
２．I-BET、Nicodeme  et  al.  Supression  of  Inflammation  by  a  Synthetic  Histone  Mimic.  Nature  (2010).  Chung  et  al.  Discovery  and  Characterization  of  Small  Molecule  Inhibitors  of  the  BET  Family  Bromodomains.  J.  Med  Chem.  (2011):
【化７８】
2021521192.tif 000140
【０２１３】
３．Hewings  et  al.  3,5-Dimethylisoxazoles  Act  as  Acetyl-lysine  Bromodomain  Ligands.  J.  Med.  Chem.  (2011)  54  6761-6770に記載の化合物。
【化７９】
2021521192.tif 000141
【０２１４】
４．I-BET151、Dawson  et  al.  Inhibition  of  BET  Recruitment  to  Chromatin  as  an  Efective  Treatment  for  MLL-fusion  Leukemia.  Nature  (2011):  
【化８０】
2021521192.tif 000142
【０２１５】
５．カルバゾール型（米国特許出願公開第２０１５／０２５６７００号）
【０２１６】
【化８１】
2021521192.tif 000143
【０２１７】
６．ピロロピリドン型（米国特許出願公開第２０１５／０１４８３４２号）
【０２１８】
【化８２】
2021521192.tif 000144
【０２１９】
７．テトラヒドロキノリン型（ＷＯ２０１５／０７４０６４）
【０２２０】
【化８３】
2021521192.tif 000145
【０２２１】
８．トリアゾロピラジン型（ＷＯ２０１５／０６７７７０）
【０２２２】
【化８４】
2021521192.tif 000146
【０２２３】
９．ピリドン型（ＷＯ２０１５／０２２３３２）
【０２２４】
【化８５】
2021521192.tif 000147
【０２２５】
１０．キナゾリノン型（ＷＯ２０１５／０１５３１８）
【０２２６】
【化８６】
2021521192.tif 000148
【０２２７】
１１．ジヒドロピリドピラジノン型（ＷＯ２０１５／０１１０８４）
【０２２８】
【化８７】
2021521192.tif 000149
【０２２９】
（式中、ＲまたはＬまたはリンカーはそれぞれの場合に、例えばリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す）。
【０２３０】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、特許請求の範囲に記載の構造ＰＴＭは、ＢＥＴ／ＢＲＤ４標的部分（ＰＴＭ−ａ）として三環ジアゼピンまたは三環アゼピンからなることがあり、式中、破線はリンカーの接続の起動を標示し、リンカーの付加しうる３つの部位が規定される：
【化８８】
2021521192.tif 000150
式中：
ＡおよびＢは、独立して、芳香環、ヘテロ芳香環、５員炭素環、６員炭素環、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環、チオフェン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンであって、任意選択的にアルキル、アルオキシ、ハロゲン、ニトリル、または別の芳香環もしくはヘテロ芳香環によって置換され、式中、Ａは、中央のアゼピン（Ｙ１＝Ｃ）部分またはジアゼピン（Ｙ１＝Ｎ）部分に融合し；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３、およびＹ４は、炭素、窒素、または酸素として、融合５員芳香環をトリアゾールまたはイソキサゾールとして形成することができ；
Ｚ１は、メチル基または低級アルキル基である。
【０２３１】
ＢＥＴ／ＢＲＤ４標的部分としてのＰＴＭ−ａの断片は、文献（ＷＯ２０１６／０６９５７８；ＷＯ２０１４／００１３５６；ＷＯ２０１６／０５０８２１；ＷＯ２０１５／１９５８６３；ＷＯ２０１４／１２８１１１）に記載される。
【０２３２】
構造ＣＬＭ−Ｌ−ＰＴＭ−ａを含む本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭ−ａは、以下の一般構造によって表すことができ、式中、破線は、可能性のあるリンカー接続点を標示する。構造ＰＴＭ−ａａからＰＴＭ−ａｉでは、ＸおよびＹの置換パターンは、単置換または二置換でありうる。
【化８９−１】
2021521192.tif 000151
【化８９−２】
2021521192.tif 000152
【０２３３】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＢＥＴ／ＢＲＤ４標的部分としてのＰＴＭ−ａの構造としては、以下が挙げられ、式中、破線は、ＢＥＴ／ＢＲＤ４標的部分とリンカーとの間の接続点を標示する：
【化９０−１】
2021521192.tif 000153
【化９０−２】
2021521192.tif 000154
【化９０−３】
2021521192.tif 000155
【０２３４】
Ｖ．ＨＤＡＣ阻害剤：
【０２３５】
ＨＤＡＣ阻害剤（誘導体化）としては、限定されないが以下が挙げられる：
【０２３６】
１．Finnin,  M.  S.  et  al.  Structures  of  Histone  Deacetylase  Homologue  Bound  to  the  TSA  and  SAHA  Inhibitors.  Nature  40,  188-193  (1999)。
【化９１】
2021521192.tif 000156
（式中、「Ｒ」は、例えばリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基）の付加のための部位を指すように、誘導体化される）；ならびに
【０２３７】
２．ＰＣＴ  ＷＯ０２２２５７７（「DEACETYLASE  INHIBITORS」）の式（Ｉ）によって定義される化合物（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばヒドロキシル基を介して付加される）；
【０２３８】
ＶＩ．ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤：
【０２３９】
ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としては、限定されないが以下が挙げられる：
【０２４０】
１．Chang  et  al.  Structural  Basis  for  G9a-Like  protein  Lysine  Methyltransferase  Inhibition  by  BIX-1294.  Nat.  Struct.  Biol.  (2009)  16(3)  312.
【化９２】
2021521192.tif 000157
【０２４１】
（式中、「Ｒ」は、例えばリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基）の付加のための部位を指すように、誘導体化される）；
【０２４２】
２．Liu,  F.  et  al  Discovery  of  a  2,4-Diamino-7-aminoalkoxyquinazoline  as  a  Potent  and  Selective  Inhibitor  of  Histone  Methyltransferase  G9a.  J.  Med.  Chem.  (2009)  52(24)  7950.
【化９３】
2021521192.tif 000158
【０２４３】
（式中、「Ｒ」は、例えばリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基）の付加のための可能性のある部位を指すように、誘導体化される）；
【０２４４】
３．アザシチジン（誘導体化）（４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン）（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばヒドロキシ基またはアミノ基を介して付加されるように、誘導体化される）；ならびに
【０２４５】
４．デシタラビン（誘導体化）（４−アミノ−１−（２−デオキシ−ｂ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン）（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばどちらかのヒドロキシ基を介してまたはアミノ基で付加されるように、誘導体化される）。
【０２４６】
ＶＩＩ．血管新生阻害剤：
【０２４７】
血管新生阻害剤としては、限定されないが以下が挙げられる：
【０２４８】
１．Sakamoto,  et  al.,  Development  of  Protacs  to  target  cancer-promoting  proteins  for  ubiquitination  and  degradation,  Mol  Cell  Proteomics  2003  Dec;2(12):1350-8に記載の構造とリンカーへの結合とを有する、ＧＡ−１（誘導体化）ならびにその誘導体および類似体；
【０２４９】
２．Rodriguez-Gonzalez,  et  al.,  Targeting  steroid  hormone  receptors  for  ubiquitination  and  degradation  in  breast  and  prostate  cancer,  Oncogene  (2008)  27,  7201-7211に概ね記載されるようにリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基に結合されうる、エストラジオール（誘導体化）；
【０２５０】
３．限定されないがＤＨＴならびにその誘導体および類似体を含み、Sakamoto,  et  al.,  Development  of  Protacs  to  target  cancer-promoting  proteins  for  ubiquitination  and  degradation,  Mol  Cell  Proteomics  2003  Dec;  2(12):1350-8に概ね記載されるような構造およびリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基との結合を有する、エストラジオール、テストステロン（誘導体化）、および関連の誘導体；ならびに
【０２５１】
４．Sakamoto,  et  al.,  Protacs:  chimeric  molecules  that  target  proteins  to  the  Skp1-Cullin-F  box  complex  for  ubiquitination  and  degradation  Proc  Natl  Acad  Sci  USA.2001  Jul  17;98(15):8554-9  and  United  States  Patent  No.  7,208,157に概ね記載されるような構造およびリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基との結合を有する、オバリシン、フマギリン（誘導体化）、ならびにそれらの誘導体および類似体。
【０２５２】
ＶＩＩＩ．免疫抑制化合物：
【０２５３】
免疫抑制化合物は、限定されないが以下が挙げられる：
【０２５４】
１．Schneekloth,  et  al.,  Chemical  Genetic  Control  of  Protein  Levels:  Selective  in  Vivo  Targeted  Degradation,  J.  AM.  CHEM.  SOC.  2004,  126,  3748-3754に概ね記載されるような構造およびリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基との結合を有する、ＡＰ２１９９８（誘導体化）；
【０２５５】
２．グルココルチコイド（例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロン）（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えば任意のヒドロキシルに結合するものとなるように、誘導体化される）およびジプロピオン酸ベクロメタゾン（式中、リンカー基または−（Ｌ−ＣＬＭ）が例えばプロピオン酸エステルに結合されるように、誘導体化される）；
【０２５６】
３．メトトレキサート（式中、リンカー基または−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばどちらかの末端のヒドロキシルに結合できるように、誘導体化される）；
【０２５７】
４．シクロスポリン（式中、リンカー基または−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えばどちらかのブチル基で結合できるように、誘導体化される）；
【０２５８】
５．タクロリムス（ＦＫ−５０６）およびラパマイシン（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えば一方のメトキシ基に結合できるように、誘導体化される）；ならびに
【０２５９】
６．アクチノマイシン（式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基が例えば一方のイソプロピル基に結合できるように、誘導体化される）。
【０２６０】
ＩＸ．アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物：
【０２６１】
アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物としては、限定されないが以下を含む：
【０２６２】
１．アピゲニン（Lee,  et  al.,  Targeted  Degradation  of  the  Aryl  Hydrocarbon  Receptor  by  the  PROTAC  Approach:  A  Useful  Chemical  Genetic  Tool,  ChemBioChem  Volume  8,  Issue  17,  pages  2058-2062,  November  23,  2007に概ね説明されるようにリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基に結合する方法で誘導体化される）；ならびに
【０２６３】
２．Boitano,  et  al.,  Aryl  Hydrocarbon  Receptor  Antagonists  Promote  the  Expansion  of  Human  Hematopoietic  Stem  Cells,  Science  10  September  2010：Vol.  329  no.  5997  pp.  1345-1348に記載されるような、ＳＲ１およびＬＧＣ００６（リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）が結合されるように誘導体化される）。
【０２６４】
Ｘ．ＲＡＦ受容体（キナーゼ）を標的する化合物：
【化９４】
2021521192.tif 000159
【０２６５】
ＰＬＸ４０３２
【０２６６】
（誘導体化されており、式中、「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す）。
【０２６７】
タンパク質標的部分またはＰＴＭ基に結合し、ユビキチンリガーゼ（例えばＲＡＦ）により作用または分解できる任意のタンパク質が、本開示による標的タンパク質である。
【０２６８】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、本ＰＴＭは、ＲＡＦ（すなわちＲａｆまたはＢＲａｆの標的部分）を標的とするおよび／または結合する。例えば、本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、本ＰＴＭは、ＰＴＭ−ＩａまたはＰＴＭ−Ｉｂからなる化学構造の群から選択される化学基を含み：
【化９５】
2021521192.tif 000160
式中：
二重の点結合は芳香族結合であり；
ＶＰＴＭ、ＷＰＴＭ、ＸＰＴＭ、ＹＰＴＭ、ＺＰＴＭは、以下の組合せ：  Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｎ、Ｃ；Ｃ、Ｎ、Ｎ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、Ｏ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、Ｓ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｓ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＣＨ、Ｃ；Ｎ、ＣＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｎ；Ｎ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｎ、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｎ；Ｃ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、Ｎ；Ｃ、Ｎ、Ｃ、Ｎ、Ｃ；およびＣ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｃのうちの１つであり；
ＸＰＴＭ３５、ＸＰＴＭ３６、ＸＰＴＭ３７、およびＸＰＴＭ３８  は、独立してＣＨおよびＮから選択され；
ＲＰＴＭ１は、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはそれらの組合せに共有結合により接合し；
ＲＰＴＭ２は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ３は、不在であるか、水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環状アルキル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ４は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；ならびに
ＲＰＴＭ５は、以下からなる群から選択される。
【化９６】
2021521192.tif 000161
【０２６９】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、ＰＴＭ−ＩＩａまたはＰＴＭ−ＩＩｂからなる化学構造の群から選択される化学基を含むことがあり：
【化９７】
2021521192.tif 000162
式中：
ＸＰＴＭ１、ＸＰＴＭ２、ＸＰＴＭ３、ＸＰＴＭ４、ＸＰＴＭ５、およびＸＰＴＭ６は、独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＲＰＴＭ５ａは、結合、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアミド（例えば、アルキル、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基により任意選択的に置換）、Ｈ、
【化９８】
2021521192.tif 000163
−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＰＴＭ５からなる群から選択され；
ＲＰＴＭ５は、以下からなる群から選択され：
【化９９】
2021521192.tif 000164
ＲＰＴＭ６ａおよびＲＰＴＭ６ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）から選択され；
ＲＰＴＭ６は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ７は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ８、ＲＰＴＭ９、またはＲＰＴＭ１０は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２からなる群から選択され、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ１１は、不在であるか、水素、ハロゲン、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；ならびに
ＲＰＴＭ８、ＲＰＴＭ９、またはＲＰＴＭ１０のうち少なくとも１つは、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
【０２７０】
ある特定の実施形態では、ＰＴＭは、以下からなる化学構造の群から選択される化学基を含むことがあり：
【化１００】
2021521192.tif 000165
式中、ＲＰＴＭ５、ＲＰＴＭ６ａ、ＲＰＴＭ６ｂ、ＲＰＴＭ６、ＲＰＴＭ７、ＲＰＴＭ８、ＲＰＴＭ９、ＲＰＴＭ１０、ＲＰＴＭ１１は、本明細書に記載される通りである。
【０２７１】
一部の実施形態では、ＲＰＴＭ９が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ７およびＲＰＴＭ８は、ＲＰＴＭ７とＲＰＴＭ８とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
【０２７２】
他の実施形態では、ＲＰＴＭ８は、共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ９およびＲＰＴＭ１０は、ＲＰＴＭ９とＲＰＴＭ１０とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
【０２７３】
さらに別の実施形態では、ＲＰＴＭ１０が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ８およびＲＰＴＭ９は、ＲＰＴＭ８とＲＰＴＭ９とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
【０２７４】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、ＰＴＭ−ＩＩＩからなる化学構造の群から選択される化学基を含むことがあり：
【化１０１】
2021521192.tif 000166
式中：
ＸＰＴＭ７、ＸＰＴＭ８、ＸＰＴＭ９、ＸＰＴＭ１０、ＸＰＴＭ１１、ＸＰＴＭ１２、ＸＰＴＭ１３、ＸＰＴＭ１４、ＸＰＴＭ１５、ＸＰＴＭ１６、ＸＰＴＭ１７、ＸＰＴＭ１８、ＸＰＴＭ１９、ＸＰＴＭ２０  は、独立してＣＨまたはＮであり；
ＲＰＴＭ１２、ＲＰＴＭ１３、ＲＰＴＭ１４、ＲＰＴＭ１５、ＲＰＴＭ１６、ＲＰＴＭ１７、ＲＰＴＭ１８、ＲＰＴＭ１９は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、他のアルキル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２からなる群から選択され、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ２０は、４個未満の非水素原子を含有する小さな基であり；
ＲＰＴＭ２１は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ジメチルアミノ、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２からなる群から選択され、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；ならびに
ＲＰＴＭ１２、ＲＰＴＭ１３、またはＲＰＴＭ１６のうち少なくとも１つは、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
【０２７５】
一部の実施形態では、ＲＰＴＭ１２が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ１３およびＲＰＴＭ１４は、ＲＰＴＭ１３とＲＰＴＭ１４とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができ、ならびに／またはＲＰＴＭ１５およびＲＰＴＭ１６は、ＲＰＴＭ１５とＲＰＴＭ１６とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
【０２７６】
一部の実施形態では、ＲＰＴＭ１３が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ１２およびＲＰＴＭ１６は、ＲＰＴＭ１２とＲＰＴＭ１６とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができ、ならびに／またはＲＰＴＭ１５およびＲＰＴＭ１６は、ＲＰＴＭ１５とＲＰＴＭ１６とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
【０２７７】
さらに別の実施形態では、ＲＰＴＭ１６が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ１２およびＲＰＴＭ１３は、ＲＰＴＭ１２とＲＰＴＭ１３とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができ、ならびに／またはＲＰＴＭ１３およびＲＰＴＭ１４は、ＲＰＴＭ１３とＲＰＴＭ１４とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
【０２７８】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、ＰＴＭ−ＩＶａまたはＰＴＭ−ＩＶｂからなる化学構造の群から選択される化学基を含むことがあり：
【化１０２】
2021521192.tif 000167
式中：
ＸＰＴＭ２１、ＸＰＴＭ２２、ＸＰＴＭ２３、ＸＰＴＭ２４、ＸＰＴＭ２５、ＸＰＴＭ２６、ＸＰＴＭ２７、ＸＰＴＭ２８、ＸＰＴＭ２９、ＸＰＴＭ３０、ＸＰＴＭ３１、ＸＰＴＭ３２、ＸＰＴＭ３３、ＸＰＴＭ３４は、独立してＣＨまたはＮであり；
ＲＰＴＭ２２は、以下からなる群から選択され：
【化１０３】
2021521192.tif 000168
ＲＰＴＭ２５ａおよびＲＰＴＭ２５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）から選択され；
ＲＰＴＭ２３、ＲＰＴＭ２４、ＲＰＴＭ２８、ＲＰＴＭ２９、ＲＰＴＭ３０、ＲＰＴＭ３１、ＲＰＴＭ３２は、独立して、不在であるか、結合、水素、ハロゲン、アリール（任意選択的に置換）、ヘテロアリール（任意選択的に置換）、シクロアルキル（任意選択的に置換）、ヘテロ環（任意選択的に置換）、メチル、エチル（任意選択的に置換）、他のアルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２からなる群から選択され、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、環状アルキル（任意選択的に置換）、アリール（任意選択的に置換）、またはヘテロ環（任意選択的に置換）であり；ならびに
ＲＰＴＭ２５は、不在であるか、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＳＣＨ３であり；
ＲＰＴＭ２６は、不在であるか、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＳＣＨ３であり；
ＲＰＴＭ２７は、不在であるか、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＳＣＨ３からなる群から選択され；ならびに
ＲＰＴＭ２４、ＲＰＴＭ２９、またはＲＰＴＭ３２のうち少なくとも１つは、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
【０２７９】
一部の実施形態では、ＲＰＴＭ２４が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ３１およびＲＰＴＭ３２は、ＲＰＴＭ３１とＲＰＴＭ３２とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができ、ならびに／またはＲＰＴＭ２９およびＲＰＴＭ３０は、ＲＰＴＭ２９とＲＰＴＭ３０とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
【０２８０】
一部の実施形態では、ＲＰＴＭ２９が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ２４およびＲＰＴＭ３２は、ＲＰＴＭ２４とＲＰＴＭ３２とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができ、ならびに／またはＲＰＴＭ３１およびＲＰＴＭ３２は、ＲＰＴＭ３１とＲＰＴＭ３２とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
【０２８１】
さらに別の実施形態では、ＲＰＴＭ３２が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ２４およびＲＰＴＭ２９は、ＲＰＴＭ２４とＲＰＴＭ２９とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができ、ならびに／またはＲＰＴＭ２９およびＲＰＴＭ３０は、ＲＰＴＭ２９とＲＰＴＭ３０とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続することができる。
【０２８２】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下の化学構造ＰＴＭ−１、ＰＴＭ−２、ＰＴＭ−３、ＰＴＭ−４、ＰＴＭ−５、ＰＴＭ−６、ＰＴＭ−７、およびＰＴＭ−８からなる群から選択される：
【化１０４−１】
2021521192.tif 000169
【化１０４−２】
2021521192.tif 000170
【０２８３】
ＸＩ．ＦＫＢＰを標的とする化合物：
【０２８４】
【化１０５】
2021521192.tif 000171
【０２８５】
（誘導体化されており、式中、「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す）。
【０２８６】
ＸＩＩ．アンドロゲン受容体（ＡＲ）を標的とする化合物
【０２８７】
１．アンドロゲン受容体のＲＵ５９０６３リガンド（誘導体化）
【０２８８】
【化１０６】
2021521192.tif 000172
【０２８９】
（誘導体化されており、式中、「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す）。
【０２９０】
２．アンドロゲン受容体のＳＡＲＭリガンド（誘導体化）
【０２９１】
【化１０７】
2021521192.tif 000173
【０２９２】
（誘導体化されており、式中、「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す）。
【０２９３】
３．アンドロゲン受容体リガンドＤＨＴ（誘導体化）
【０２９４】
【化１０８】
2021521192.tif 000174
【０２９５】
（誘導体化されており、式中、「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す）。
【０２９６】
４．ＭＤＶ３１００リガンド（誘導体化）
【０２９７】
【化１０９】
2021521192.tif 000175
【０２９８】
５．ＡＲＮ−５０９リガンド（誘導体化）
【０２９９】
【化１１０】
2021521192.tif 000176
【０３００】
６．ヘキサヒドロベンズイソオキサゾール類
【０３０１】
【化１１１】
2021521192.tif 000177
【０３０２】
７．テトラメチルシクロブタン類
【０３０３】
【化１１２】
2021521192.tif 000178
【０３０４】
８．本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に結合する化学部分である。様々なアンドロゲン受容体結合化合物が文献に記載されており、そのようなものとしては、様々なアンドロゲン誘導体、例えばテストステロン、ジヒドロテストステロン、およびメトリボロン（メチルトリエノロンまたはＲ１８８１としても知られる）など、ならびに非ステロイド性化合物、例えばビカルタミド、エンザルタミドなどが挙げられ、このうちのいくつかは上記に記載されている。当業者は、これらのアンドロゲン受容体結合化合物をＰＲＯＴＡＣ化合物内のアンドロゲン結合部分（ＡＢＭ）として使用できる可能性があることを認識するものとなる。そのような文献としては、以下に限定されないが、G.  F.  Allan  et.  al,    Nuclear  Receptor  Signaling,  2003,  1,  e009;  R.  H.  Bradbury  et.  al,  Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters,  2011  5442-5445;  C.  Guo  et.  al,  Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters,  2012  2572-2578;  P.  K.  Poutiainen  et.  al,  J.  Med.  Chem.  2012,  55,  6316  -  6327  A.  Pepe  et.  al,  J.  Med.  Chem.    2013,  56,  8280  -  8297;  M.  E.  Jung  et  al,    J.  Med.  Chem.  2010,  53,  2779-2796が挙げられ、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０５】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＢＭは、下記に示される構造から選択されるがこれらに限定されない構造を含み、式中、破線は、リンカー部分またはＵＬＭ、例えばＣＬＭなどの付加点を標示し：
【化１１３−１】
2021521192.tif 000179
【化１１３−２】
2021521192.tif 000180
式中：
Ｗ１は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であり、それぞれ独立して、１つまたは複数のＨ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換；例えば、任意選択的に１つもしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルによって置換）、Ｃ１−６アルコキシル（直鎖、分岐、任意選択的に置換；例えば、任意選択的に１つもしくは複数のハロによって置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣＦ３によって置換され；
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立してＮＲＹ１、Ｏ、Ｓであり；
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｑは、任意選択的に０〜６個のＲＱによって置換された０〜４個のヘテロ原子を有す得る３〜６員環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換、例えば、任意選択的にハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、それらの付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し）；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換；例えば、任意選択的に１つもしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、環状、ヘテロ環であるか、またはＲ１、Ｒ２が、それらの付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し）；
Ｗ２は、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｏ、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に１〜１０個のＲＷ２によって置換され；
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換；例えば、任意選択的に１つまたは複数のＦにより置換）、−ＯＲＷ２Ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロヘテロアルキル、Ｃ１−６脂環式（任意選択的に置換）、ヘテロ環（任意選択的に置換）、アリール（任意選択的に置換）もしくはヘテロアリール（任意選択的に置換）、二環のヘテオアリールもしくはアリール、ＯＣ１−３アルキル（任意選択的に置換）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであり；ならびに
ＲＷ２Ａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐）、またはＣ１−６ヘテロアルキル（直鎖、分岐）であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはＯＣ１−３アルキルによって置換される。
【０３０６】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ２は、本明細書に記載されるような、１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基、または１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
【０３０７】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ１は：
【化１１４】
2021521192.tif 000181
であり、
式中、各Ｒ２２は、独立して、ハロ、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、ハロアルキル、シアノ、またはニトロであり；ならびに各Ｒ２３は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、任意選択的に置換されたアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、またはニトロである。
【０３０８】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ１は以下からなる群から選択される：
【化１１５】
2021521192.tif 000182
【０３０９】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＢＭは、下記に示される以下の構造から選択される構造を含み、式中、
【化１１６】
2021521192.tif 000183
は、リンカーまたはＵＬＭの付加点を標示し：
【化１１７】
2021521192.tif 000184
式中：
ＲＱ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、またはＣＦ３であり；
ＲＱ３は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つもしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）、Ｃ１−６アルコキシル（直鎖、分岐、任意選択的に１つもしくは複数のハロにより置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣＦ３であり；
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、ヘテロアリール、またはアリールであり；
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つまたは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシル、環状もしくはヘテロ環により置換）であり；ならびに
ＲＱは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つもしくは複数のハロ、もしくはＣ１−６アルコキシルにより置換）であるか、または２つのＲＱは、それらが付加される原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成する。
【０３１０】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、各ＲＱは、独立してＨまたはＣＨ３である。別の実施形態では、ＲＱ３はＣＮである。
【０３１１】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＢＭは、下記に示される以下の構造から選択される構造を含み、式中、
【化１１８】
2021521192.tif 000185
は、リンカーまたはＵＬＭの付加点を標示し：
【化１１９】
2021521192.tif 000186
式中：
ＲＱ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり；ならびに
ＲＱ３は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つもしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）、Ｃ１−６アルコキシル（直鎖、分岐、任意選択的に１つもしくは複数のハロにより置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣＦ３であり；
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、ヘテロアリール、またはアリールであり；ならびに
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つまたは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシル、環状もしくはヘテロ環により置換）であり；ならびに
Ｘは、ＮまたはＣである。
【０３１２】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＲＱ３はＣＮである。
【０３１３】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＢＭは、下記に示される構造を含み、式中、破線は、リンカー部分またはＵＬＭまたはＣＬＭの付加点を標示し：
【化１２０】
2021521192.tif 000187
式中：
Ｗ１は、
【化１２１】
2021521192.tif 000188
であり；
各Ｒ２２は、独立してＨまたは−ＣＮであり；
各Ｒ２３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または−ＣＦ３であり；
Ｙ３は、結合またはＯであり；
Ｙ４は、結合またはＮＨであり；
Ｙ５は、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アリールであり；
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル（直鎖もしくは分岐、任意選択的に置換；例えば、任意選択的に１つまたは複数のハロ、もしくはＣ１−６アルコキシルにより置換）であり；
Ｗ２は、結合、Ｃ１−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６脂環式、またはＣ１−６ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に１〜１０個のＲＷ２によって置換され；ならびに
各ＲＷ２は、独立してＨまたはハロであり；ならびに
【化１２２】
2021521192.tif 000189
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））でも非立体特異的でもありうる結合を表す。
【０３１４】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ２は、本明細書に記載されるような、１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基、または１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
【０３１５】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ１は以下からなる群から選択される：
【化１２３】
2021521192.tif 000190
【０３１６】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ２は以下からなる群から選択される：
【化１２４】
2021521192.tif 000191
【０３１７】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＢＭは、下記に示される構造から選択されるがこれらに限定されない構造を含み、式中、破線は、リンカー部分またはＵＬＭの付加点を標示し：
【化１２５】
2021521192.tif 000192
式中：
Ｗ１は、
【化１２６】
2021521192.tif 000193
であり；
各Ｒ２２は、独立してＨまたは−ＣＮであり；
各Ｒ２３は、独立して、Ｈ、ハロ、または−ＣＦ３であり；
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立してＯまたはＳであり；
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＨまたはメチル基であり；
Ｗ２は、結合、Ｃ１−６アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に１個、２個、または３個のＲＷ２によって置換され；ならびに
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル（任意選択的に１つまたは複数のＦにより置換）、ＯＣ１−３アルキル（任意選択的に１つまたは複数の−Ｆにより置換）である。
【０３１８】
本明細書に記載の任意の実施形態では、Ｗ２は、本明細書に記載されるような、１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基、または１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
【０３１９】
ある特定の追加的な実施形態では、Ｗ１は以下からなる群から選択される：
【化１２７】
2021521192.tif 000194
【０３２０】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ２は以下からなる群から選択される：
【化１２８】
2021521192.tif 000195
【０３２１】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＢＭは以下からなる群から選択される：
【化１２９−１】
2021521192.tif 000196
【化１２９−２】
2021521192.tif 000197
【化１２９−３】
2021521192.tif 000198
【化１２９−４】
2021521192.tif 000199
【化１２９−５】
2021521192.tif 000200
。
【０３２２】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＢＭは以下の構造を含み：
【化１３０】
2021521192.tif 000201
式中：
Ｗ１は、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ独立して、１つまたは複数のＨ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つもしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルによって置換）、Ｃ１−６アルコキシル（直鎖、分岐、任意選択的に１つもしくは複数のハロによって置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣＦ３によって置換され；
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｑは、０〜２個のヘテロ原子を有する４員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に０〜６個のＲＱにより置換され、各ＲＱが、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つもしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）であるか、または２個のＲＱ基が、それらの付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し）；
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つまたは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）であり；ならびに
Ｗ２は、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｏ、Ｃ１−６脂環式、ヘテロ環、アリール、ビヘテロ環、ビアリールもしくはビヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に１個、２個、または３個のＲＷ２；によって置換され；ならびに
各ＲＷ２は、独立してＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つまたは複数のＦにより置換）、Ｃ１−６ヘテロアルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、−ＯＲＷ２Ａ、ＯＣ１−３アルキル（任意選択的に１つまたは複数の−Ｆにより置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロヘテロアルキル（任意選択的に置換）、Ｃ１−６アルキル（任意選択的に置換）、Ｃ１−６脂環式（任意選択的に置換）、ヘテロ環（任意選択的に置換）、アリール（任意選択的に置換）、ヘテロアリール（任意選択的に置換）、二環のヘテオアリール（任意選択的に置換）、二環のアリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、またはＣＮであり；ならびに
ＲＷ２Ａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐）、またはＣ１−６ヘテロアルキル（直鎖、分岐）であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはＯＣ１−３アルキルによって置換される。
【０３２３】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、本記載は、以下の構造を含むアンドロゲン受容体結合化合物を提供し：
【化１３１】
2021521192.tif 000202
式中：
Ｗ１は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であり、それぞれ独立して、１つまたは複数のＨ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つもしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルによって置換）、Ｃ１−６アルコキシル（直鎖、分岐、任意選択的に１つもしくは複数のハロによって置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣＦ３によって置換され；
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立してＮＲＹ１、Ｏ、またはＳであり；
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｑは、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に０〜６個のＲＱにより置換され、各ＲＱが、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つもしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）であるか、または２個のＲＱ基が、それらの付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し）；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１もしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）であるか、またはＲ１、Ｒ２が、それらの付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し）；
Ｗ２は、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｏ、Ｃ１−６脂環式、ヘテロ環、アリール、ビヘテロ環、ビアリールもしくはビヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に１個、２個、または３個のＲＷ２；によって置換され；
各ＲＷ２は、独立してＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つまたは複数のＦにより置換）、Ｃ１−６ヘテロアルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、−ＯＲＷ２Ａ、ＯＣ１−３アルキル（任意選択的に１つまたは複数の−Ｆにより置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル（任意選択的に置換）、Ｃ１−６脂環式（任意選択的に置換）、ヘテロ環（任意選択的に置換）、アリール（任意選択的に置換）、またはヘテロアリール（任意選択的に置換）、二環のヘテオアリールもしくはアリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであり；ならびに
ＲＷ２Ａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐）、またはＣ１−６ヘテロアルキル（直鎖、分岐）であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはＯＣ１−３アルキルによって置換される。
【０３２４】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、アンドロゲン受容体結合部分は、以下の構造を有し：
【化１３２】
2021521192.tif 000203
式中：
Ｗ１は、
【化１３３】
2021521192.tif 000204
であり；
各Ｒ２２は、独立してＨまたは−ＣＮであり；
各Ｒ２３は、独立して、Ｈ、ハロ、または−ＣＦ３であり；
Ｙ３は、結合またはＯであり；
Ｑは、任意選択的に０〜４個のＲＱにより置換される４員環であり、各ＲＱは、独立してＨまたはメチルであり；
Ｙ４は、結合またはＮＨであり；
Ｙ５は、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり；ならびに
各Ｗ２は、独立して、結合、Ｃ１−６アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に１個、２個、または３個のＲＷ２により置換され、各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、１個もしくは２個のヘテロ原子を有する６員の脂環式環であるか、または１個もしくは２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員の芳香環である。
【０３２５】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ２は以下からなる群から選択される：
【化１３４】
2021521192.tif 000205
【０３２６】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ２は、本明細書に記載されるような、１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基、または１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
【０３２７】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ１は以下からなる群から選択される：
【化１３５】
2021521192.tif 000206
【０３２８】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、アンドロゲン結合部分は、以下の構造を有し：
【化１３６】
2021521192.tif 000207
式中：
Ｗ１は、独立して１つまたは複数のハロ、ＣＮにより置換されたアリールであり；
Ｙ３は、それぞれ独立して、結合、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏであり；
Ｑは、１個または２個のヘテロ原子を有する５員の芳香環であり；
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐）であり；
Ｗ２は、結合、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に１個、２個、または３個のＲＷ２により置換され；ならびに
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル（任意選択的に１つまたは複数のＦにより置換）、ＯＣ１−３アルキル（任意選択的に１つまたは複数の−Ｆにより置換）である。
【０３２９】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ２は、本明細書に記載されるような、１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基、または１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
【０３３０】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ１は：
【化１３７】
2021521192.tif 000208
であり；
各Ｒ２２は、独立してハロまたはＣＮであり；ならびに
各Ｒ２３は、独立してＨまたはハロであり；
【０３３１】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ１は以下からなる群から選択される：
【化１３８】
2021521192.tif 000209
【０３３２】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｑは：
【化１３９】
2021521192.tif 000210
である。
【０３３３】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ２は：
【化１４０】
2021521192.tif 000211
である。
【０３３４】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、（Ｙ３）０−５は：
【化１４１】
2021521192.tif 000212
である。
【０３３５】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＢＭは、下記に示される構造から選択されるがこれらに限定されない構造を含み、式中、破線は、リンカー部分またはＵＬＭ、例えばＣＬＭなどの付加点を標示し：
【化１４２】
2021521192.tif 000213
式中：
Ｗ１は、
【化１４３】
2021521192.tif 000214
であり;
各Ｒ２２は、独立してＨまたは−ＣＮであり；
各Ｒ２３は、独立して、Ｈ、ハロ、または−ＣＦ３であり；
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立してＯまたはＳであり；
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＨまたはメチル基であり；
Ｗ２は、結合、Ｃ１−６アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に１個、２個、または３個のＲＷ２によって置換され；ならびに
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル（任意選択的に１つまたは複数のＦにより置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロヘテロアルキル、ＯＣ１−３アルキル（任意選択的に１つまたは複数の−Ｆにより置換）である。
【０３３６】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ２は、本明細書に記載されるような、１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基、または１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
【０３３７】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ１は以下からなる群から選択される：
【化１４４】
2021521192.tif 000215
【０３３８】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ｗ２は以下からなる群から選択される：
【化１４５】
2021521192.tif 000216
【０３３９】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＢＭは、下記に示される構造を含み、式中、破線は、リンカー部分またはＵＬＭまたはＣＬＭの付加点を標示し：
【化１４６】
2021521192.tif 000217
式中：
Ｗ１は、
【化１４７】
2021521192.tif 000218
であり;
各Ｒ２２は、独立してＨまたは−ＣＮであり；
各Ｒ２３は、独立して、Ｈ、ハロ、または−ＣＦ３であり；
Ｙ３は、結合またはＯであり；
Ｙ４は、結合またはＮＨであり；
Ｙ５は、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アリールであり；
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル（直鎖もしくは分岐、任意選択的に１つまたは複数のハロ、もしくはＣ１−６アルコキシルにより置換）であり；
Ｗ２は、結合、Ｃ１−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６脂環式、またはＣ１−６ヘテロ環であり、それぞれ任意選択的に１〜１０個のＲＷ２によって置換され；ならびに
各ＲＷ２は、独立してＨまたはハロであり；ならびに
【０３４０】
【化１４８】
2021521192.tif 000219
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））でも非立体特異的でもありうる結合を表す。
【０３４１】
本明細書に記載の任意の実施形態では、Ｗ２は、本明細書に記載されるような、１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基、または１つもしくは複数のＵＬＭ基もしくはＣＬＭ基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
【０３４２】
ある特定の追加的な実施形態では、Ｗ１は以下からなる群から選択される：
【化１４９】
2021521192.tif 000220
【０３４３】
ある特定の追加的な実施形態では、Ｗ２は以下からなる群から選択される：
【化１５０】
2021521192.tif 000221
【化１５１】
2021521192.tif 000222
【０３４４】
ある特定の実施形態では、ＡＢＭのアンドロゲン受容体結合化合物は、以下からなる群から選択される：
ｔｒａｎｓ−２‐クロロ‐４‐［３‐アミノ‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル；
ｃｉｓ−２‐クロロ‐４‐［３‐アミノ‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル；
ｔｒａｎｓ  ６‐アミノ‐Ｎ‐［３‐（３‐クロロ‐４‐シアノフェノキシ）‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブチル］ピリダジン‐３‐カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ‐ブチルＮ‐［３‐（３‐クロロ‐４‐シアノフェノキシ）‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブチル］カルバメート；
ｔｒａｎｓ  ４‐アミノ‐Ｎ‐［３‐（３‐クロロ‐４‐シアノフェノキシ）‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ  ５‐アミノ‐Ｎ‐［３‐（３‐クロロ‐４‐シアノフェノキシ）‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブチル］ピラジン‐２‐カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ  ２‐アミノ‐Ｎ‐［３‐（３‐クロロ‐４‐シアノフェノキシ）‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブチル］ピリミジン‐５‐カルボキサミド；
４‐メトキシ‐Ｎ‐［（１ｒ，３ｒ）‐３‐（３‐クロロ‐４‐シアノフェノキシ）‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ  １‐（２‐ヒドロキシエチル）‐Ｎ‐［３‐（３‐クロロ‐４‐シアノフェノキシ）‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブチル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ  ６‐アミノ‐Ｎ‐［３‐（３‐クロロ‐４‐シアノフェノキシ）‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブチル］ピリジン‐３‐カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ  ４‐［（５‐ヒドロキシペンチル）アミノ］‐Ｎ‐［３‐（３‐クロロ‐４‐シアノフェノキシ）‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド；および
ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（｛５‐［（４‐｛［３‐（３‐クロロ‐４‐シアノフェノキシ）‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブチル］カルバモイル｝フェニル）アミノペンチル｝オキシ）アセテート；および
Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−４−メチルベンズアミド。
【０３４５】
ＸＩＩＩ．エストロゲン受容体（ＥＲ）を標的とする化合物ＩＣＩ−１８２７８０
【０３４６】
１．エストロゲン受容体リガンド
【０３４７】
【化１５２】
2021521192.tif 000223
【０３４８】
（誘導体化されており、式中、「Ｒ」は、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す）。
【０３４９】
本明細書に記載の任意の実施形態または態様では、ＰＴＭは、式ＰＴＭ−Ｉによって表されることがあり：
【化１５３】
2021521192.tif 000224
式中：
ＸＰＴＭはＯまたはＣ＝Ｏであり；
ＸＰＴＭ１およびＸＰＴＭ２のそれぞれは、独立してＮまたはＣＨから選択され；
ＲＰＴＭ１は、独立して、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）ＲＰＴＭ、Ｏ−低級アルキルから選択され、式中、ＲＰＴＭは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり；
少なくとも１つのＲＰＴＭ２であって、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２−アルキル、Ｏ−低級アルキルから選択され；
少なくとも１つのＲＰＴＭ３であって、それぞれ独立してＨ、ハロゲンから選択され；ならびに
破線は、リンカー、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＰＴＭ、ＰＴＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つの付加の部位を標示する。
【０３５０】
本明細書に記載の任意の実施形態または態様では、ＰＴＭは、式ＰＴＭ−Ｉによって表されることがあり：
【化１５４】
2021521192.tif 000225
式中：
ＸＰＴＭはＯまたはＣ＝Ｏであり；
ＸＰＴＭ１およびＸＰＴＭ２のそれぞれは、独立してＮまたはＣＨから選択され；
ＲＰＴＭ１は、独立して、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）ＲＰＴＭ、Ｏ−低級アルキルから選択され、式中、ＲＰＴＭは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり；
各ＲＰＴＭ２は、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２−アルキル、Ｏ−低級アルキルから選択され；
各ＲＰＴＭ３は、独立してＨ、ハロゲンから選択され；
ＰＴＭ−Ｉは、少なくともＲＰＴＭ２、少なくとも１つのＲＰＴＭ３、またはそれらの組合せを各環に含み；ならびに
破線は、リンカー、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＰＴＭ、ＰＴＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つの付加の部位を標示する。
【０３５１】
本明細書に記載の任意の実施形態または態様では、ＰＴＭ−Ｉは、２つのＲＰＴＭ２、２つのＲＰＴＭ３、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つを有する。
【０３５２】
本明細書に記載の任意の実施形態または態様では、ＰＴＭは、式ＰＴＭ−ＩＩによって表されることがあり：
【化１５５】
2021521192.tif 000226
式中：
ＸＰＴＭはＯまたはＣ＝Ｏであり；
ＸＰＴＭ１およびＸＰＴＭ２のそれぞれは、独立してＮまたはＣＨから選択され；
ＲＰＴＭ１は、独立して、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）ＲＰＴＭ、Ｏ−低級アルキルから選択され、式中、ＲＰＴＭは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり；
ＲＰＴＭ２およびＲＰＴＭ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２−アルキル、Ｏ−低級アルキルから選択され；
ＲＰＴＭ３およびＲＰＴＭ５は、独立してＨ、ハロゲンから選択され；ならびに
破線は、リンカー、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＰＴＭ、ＰＴＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つの付加の部位を標示する。
【０３５３】
本明細書に記載の態様または実施形態では、Ｏ（ＣＯ）ＲＰＴＭは、式ＰＴＭ−ＩまたはＰＴＭ−ＩＩにおける対応するフェノールのプロドラッグとして機能する。
【０３５４】
本明細書に記載の任意の実施形態または態様では、ＰＴＭ−ＩまたはＰＴＭ−ＩＩのＯ−低級アルキルは、炭素数１から３を有するアルキル鎖である。
【０３５５】
本明細書に記載の態様または実施形態では、本開示は、式（ＩＰＴＭ）の化合物またはＰＴＭを提供し：
【化１５６】
2021521192.tif 000227
式（ＩＰＭＴ）
式中：
各ＸＰＴＭは、独立してＣＨ、Ｎであり；
【化１５７】
2021521192.tif 000228
は、リンカー、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＰＴＭ、ＰＴＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つの付加の部位を標示する。
各ＲＰＴＭ１は、独立して、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ（ＣＯ）ＲＰＴＭであり、式中、ＲＰＴＭは、１個から６個の炭素またはアリール基を有するアルキルまたはシクロアルキル基であり、置換は、単置換、二置換、または三置換であり得；
各ＲＰＴＭ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルコキシであり、置換は、単置換または二置換であり得；ならびに
各ＲＰＴＭ３は、独立して、Ｈ、ハロゲンであり、置換は、単置換または二置換であり得る。
【０３５６】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、式（ＩＩＰＴＭ）によって表され：
【化１５８】
2021521192.tif 000229
式（ＩＩＰＭＴ）
式中：
ＸＰＴＭは、ＣＨ、Ｎであり；
【化１５９】
2021521192.tif 000230
は、リンカー、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＰＴＭ、ＰＴＭ’、ＵＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つの付加の部位を標示し；
各ＲＰＴＭ１は、独立してＯＨ、ハロゲン（例えばＦ）であり；
各ＲＰＴＭ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン（例えばＦ）、ＣＦ３であり、置換は、単置換または二置換であり得；ならびに
各ＲＰＴＭ３は、独立してハロゲン（例えばＦ）であり、置換は、単置換または二置換であり得る。
【０３５７】
ある特定の実施形態では、以下のうちの少なくとも１つである：
式（ＩＩＰＴＭ）のＸＰＴＭはＣＨであり；
式（ＩＩＰＴＭ）のＲＰＴＭ１はＯＨであり；
式  （ＩＩＰＴＭ）のＲＰＴＭ２はＨであり；
式（ＩＩＰＴＭ）の各ＲＰＴＭ３は独立してＨもしくはＦであり；または
それらの組合せ。
【０３５８】
ＸＩＶ．甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）を標的とする化合物
【０３５９】
１．甲状腺ホルモン受容体リガンド（誘導体化）
【０３６０】
【化１６０】
2021521192.tif 000231
【０３６１】
（誘導体化されており、式中、「Ｒ」は、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指し、ＭＯＭＯは、メトキシメトキシ基を標示する）。
【０３６２】
ＸＶ．ＨＩＶプロテアーゼを標的とする化合物
【０３６３】
１．ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤（誘導体化）
【０３６４】
【化１６１】
2021521192.tif 000232
【０３６５】
（誘導体化されており、式中、「Ｒ」は、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す）。J.  Med.  Chem.  2010,  53,  521-538を参照されたい。
【０３６６】
２．ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤
【０３６７】
【化１６２】
2021521192.tif 000233
【０３６８】
（誘導体化されており、式中、「Ｒ」は、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための潜在的な部位を指す）。J.  Med.  Chem.  2010,  53,  521-538を参照されたい。
【０３６９】
ＸＶＩ．ＨＩＶインテグラーゼを標的とする化合物
【０３７０】
１．ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤（誘導体化）
【０３７１】
【化１６３】
2021521192.tif 000234
【０３７２】
（誘導体化されており、式中、「Ｒ」は、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す）。J.  Med.  Chem.    2010,  53,  6466を参照されたい。
【０３７３】
２．ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤（誘導体化）
【０３７４】
【化１６４】
2021521192.tif 000235
【０３７５】
３．ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤アイセントレス（誘導体化）
【０３７６】
【化１６５】
2021521192.tif 000236
【０３７７】
（誘導体化されており、式中、「Ｒ」は、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す）。J.  Med.  Chem.    2010,  53,  6466を参照されたい。
【０３７８】
ＸＶＩＩ．ＨＣＶプロテアーゼを標的とする化合物
【０３７９】
１．ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤（誘導体化）
【０３８０】
【化１６６】
2021521192.tif 000237
【０３８１】
（誘導体化されており、式中、「Ｒ」は、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す）。
【０３８２】
ＸＶＩＩＩ．アシル−タンパク質チオエステラーゼ−１および−２を標的とする化合物（ＡＰＴ１およびＡＰＴ２）
【０３８３】
１．ＡＰＴ１およびＡＰＴ２の阻害剤（誘導体化）
【０３８４】
【化１６７】
2021521192.tif 000238
【０３８５】
（誘導体化されており、式中、「Ｒ」は、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の付加のための部位を指す）。Angew.  Chem.  Int.  Ed.  2011,  50,  9838  -9842を参照されたく、この文献では、Ｌは、その他本明細書に記載されるようなリンカー基であり、前記ＣＬＭ基は、−（Ｌ−ＣＬＭ）がその他本明細書に記載のようにＣＬＭ基をＰＴＭ基に結合するような、本明細書にその他記載されるようなものである。
【０３８６】
ＶＩＶ．Ｔａｕタンパク質を標的とする化合物
【０３８７】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、Ｔａｕタンパク質結合部分を含んでいてもよい。例えば、ＰＴＭは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式，ＶＩＩ、式，ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、または式ＸＩによって表されうる：
【化１６８】
2021521192.tif 000239
式中：
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦは、独立して、任意選択的に置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環、任意選択的に置換された４員または７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、式中、円の間の接触は環の融合を標示し；ならびに
ＬＰＴＭは、結合、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルから選択されるか、または任意選択的に１つまたは複数の環（すなわちシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール）によって中断されるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１ＰＴＭ−（式中、Ｒ１ＰＴＭはＨもしくはアルキルから選択される）、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、もしくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−の群から選択される１つまたは複数の官能基であり、前記官能基は、任意選択的にリンカーのどちらかの端に位置する。
【０３８８】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭのＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦのアリール環およびヘテロアリール環は、任意選択的に１〜３個の置換基により置換され、置換基はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、およびシアノから選択され、式中、前記アルキル基およびアルケニル基は、さらに任意選択的に置換される。
【０３８９】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、またはそれらの組合せのうちの少なくとも１つの環は、任意選択的に置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環から選択される；
【０３９０】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、式Ｉの化学構造を有し、式中：
Ａ環、Ｂ環、およびＣ環は、独立して、５員または６員の融合アリール環またはヘテロアリール環であり；
ＬＰＴＭは、結合またはアルキルから選択され、ならびに
Ｄは、６員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、任意選択的にアルキル、ハロアルキル、ハロゲン，ヒドロキシル，アルコキシ，アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノにより置換される。
【０３９１】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、式Ｉの化学構造を有し、式中：
ＡおよびＣは、フェニルまたは６員のヘテロアリール環であり；
Ｂは、５員のヘテロアリール環であり；
ＬＰＴＭは結合であり；ならびに
Ｄは、６員のヘテロアリール環または６員のヘテロシクロアルキル環であり；
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのそれぞれは、任意選択的に、独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノにより置換され、式中、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、およびＤ環のいずれかの窒素原子は、別のヘテロ原子が直接的に付加されているヘテロ原子または炭素原子に、直接的に接続されない。
【０３９２】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、式ＩＩＩまたはＩＶの化学構造を有し、式中、Ａ、Ｂ、よびＣは、５員または６員の融合アリール環またはヘテロアリール環であり、ＬＰＴＭは、結合またはアルキルから選択され、ならびにＤおよびＥは、５員または６員の融合アリール環またはヘテロアリール環であり、式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、任意選択的にアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノによって置換される。
【０３９３】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下の化学構造によって表され：
【化１６９−１】
2021521192.tif 000240
【化１６９−２】
2021521192.tif 000241
式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、２−フルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、およびハロゲンから選択され；ならびに
Ｒ６は、独立してＨ、メチル、エチル、およびハロゲンから選択される１個から２個の置換基であり、
式中、ＰＴＭは、Ｌを介してＵＬＭに結合される。
【０３９４】
本明細書に記載の任意の実施形態では、ＰＴＭは、本明細書に記載されるような、１つもしくは複数のＵＬＭ（ＶＬＭもしくはＣＬＭ）基、または１つもしくは複数のＵＬＭ（ＶＬＭもしくはＣＬＭ）基に付加されるリンカーに、共有結合により接合される。
【０３９５】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下の化学構造によって表され：
【化１７０−１】
2021521192.tif 000242
【化１７０−２】
2021521192.tif 000243
【化１７０−３】
2021521192.tif 000244
式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、メチル、エチル、２−フルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、１個から８個の置換基であり、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アセイルアミノ，トリフルオロメチル、またはシアノから選択され、式中、ＰＴＭは、Ｌを介してＵＬＭ（ＶＬＭまたはＣＬＭ）に連結される。
【０３９６】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下の化学構造によって表される：
【化１７１−１】
2021521192.tif 000245
【化１７１−２】
2021521192.tif 000246
【化１７１−３】
2021521192.tif 000247
【０３９７】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭへのリンカーの付加点は、点線によって標示される通りである：
【化１７２】
2021521192.tif 000248
【０３９８】
治療化合物
【０３９９】
有効量の少なくとも１つの本明細書に記載の二機能性化合物と、その他本明細書に記載の１つまたは複数の化合物との組合せを、すべて有効量で、医薬有効量の担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物は、本開示のさらに別の態様を表す。
【０４００】
本開示は、利用可能である場合、医薬的に許容可能な塩、具体的には本明細書に記載される化合物の酸付加塩または塩基付加塩を含む、組成物を含む。この態様による有用な上述の基礎化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものであり、そのような塩は、数ある中でも例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３ナフトエ酸）塩］である。
【０４０１】
医薬的に許容可能な塩基付加塩もまた、本開示による化合物または誘導体の医薬的に許容可能な塩形態を生成するために使用されることがある。天然では酸性である本願化合物の医薬的に許容可能な塩基性塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、そのような化合物を含む非毒性の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基性塩としては、以下に限定されないが、そのような薬学的に許容可能なカチオンから得られるもの挙げられ、そのようなカチオンは、中でも例えば、アルカリ金属カチオン（例えばカリウムおよびナトリウム）ならびにアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウム、亜鉛、およびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）など、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび医薬的に許容可能な有機アミンの他の塩基性塩である。
【０４０２】
本明細書に記載の化合物は、本開示に従って、単一用量または分割用量で、経口、非経口、または局所経路によって投与されうる。活性化合物の投与は、継続的な投与（静脈内点滴注）から１日当たり複数回の経口投与（例えばＱ．Ｉ．Ｄ．）までに及び得、他の投与経路の中でも、経口、局所的、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含むことがある）、頬内、舌下、および坐剤による投与を含みうる。腸溶コーティング経口錠剤もまた、経口投与経路からの化合物の生物学的利用能を増強するために使用されることがある。最も有効な剤形は、選択される具体的な剤の薬物動態ならびに患者の疾患の重症度に依存するものとなる。鼻腔内、気管内、または肺に投与するためのスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての本開示による化合物の投与も使用されることがある。そのため、本開示は、有効量の本明細書に記載の化合物を、任意選択的に医薬的に許容可能な担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に向けられている。本開示による化合物は、即時放出、中間放出、または持続もしくは制御放出の形態で投与されうる。持続もしくは制御放出形態は、好ましくは経口により投与されるが、坐剤および経皮または他の局所的な形態でも投与される。リポソーム形態での筋肉内注射もまた、注射部位での化合物の放出を制御するかもしくは持続させるために使用されることがある。
【０４０３】
本明細書に記載の組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容可能な担体を用いて、従来の方法で調合されてもよく、また制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物に使用されうる医薬的に許容可能な担体としては、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、、水、塩、または電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート類、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー類、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【０４０４】
本明細書に記載の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬内に、膣内に、または埋込リザーバーを介して投与されうる。本明細書に用いられる際の用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入の手法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。
【０４０５】
本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性または油性の懸濁液でありうる。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当技術分野に公知の手法に従って製剤化されうる。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射溶液または懸濁液でありうる。利用されうる許容可能な媒体および溶媒の中には、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として従来から利用されている。この目的のために、任意の無刺激性の不揮発性油が利用されうるが、そのようなものとしては、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の医薬的に許容可能な油、例えばオリーブ油またはヒマシ油などの特にそのポリオキシエチル化バージョンのように、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、例えばＰｈ．Ｈｅｌｖまたは同様のアルコールなどを含有しうる。
【０４０６】
本明細書に記載の医薬組成物は、任意の経口的に許容可能な剤形で経口的に投与されうるが、そのような剤形としては、以下に限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液が挙げられる。経口での使用のための錠剤の場合には、一般に用いられる担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムなども、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口での使用に必要である際には、活性成分は、乳濁剤および懸濁剤と組み合わされる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、芳香剤、または着色剤も添加されてもよい。
【０４０７】
あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与されうる。これらは、剤を適切な無刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができ、この賦形剤は、室温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出するものとなる。そのような素材としては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０４０８】
本明細書に記載の医薬組成物はまた、局所的に投与されうる。適切な局所的製剤は、これらの範囲または器官のそれぞれについて容易に調製される。下部消化管のための局所適用は、直腸用坐剤製剤（上記を参照）にて、または適切な浣腸製剤にて供することができる。局所的に許容可能な経皮パッチもまた使用されうる。
【０４０９】
局所適用のために、医薬組成物は、１つまたは複数の担体に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する適切な軟膏に製剤化されてもよい。この発明の化合物の局所投与のための担体としては、以下に限定されないが、ミネラルオイル、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、水が挙げられる。本発明のある特定の好適な態様では、化合物は、患者内にてステントに発生する閉塞の可能性を阻害または低減するために、患者内に外科的に埋め込まれるステントの上に被覆されていてもよい。
【０４１０】
あるいは、本医薬組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容可能な担体に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化することができる。適切な担体としては、以下に限定されないが、ミネラルオイル、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。
【０４１１】
眼科使用のために、本医薬組成物は、等張のｐＨ調整された滅菌済み生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌済生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まないかのどちらかで、製剤化されてもよい。あるいは、眼科使用のために、本医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化されてもよい。
【０４１２】
本明細書に記載の医薬組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されうる。そのような組成物は、医薬製剤の分野に周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を採用して生理食塩水中溶液として調製されうる。
【０４１３】
担体材と組み合わされて単一剤形を生じうる本明細書に記載の医薬組成物中の化合物の量は、治療される宿主および疾患、具体的な投与様式に応じて変わるものとなる。好ましくは、組成物は、約０．０５ミリグラムから約７５０ミリグラム以上の間、さらに好ましくは約１ミリグラムから約６００ミリグラム、いっそうさらに好ましくは約１０ミリグラムから約５００ミリグラムの活性成分を単独で、または少なくとも１つの本開示．の他の化合物との組合せで、含有するように製剤化されるべきである。
【０４１４】
任意の特定の患者のための具体的な投薬量および治療レジメンは、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の時間、排出率、薬物の組合せ、および治療担当医師の判断、および治療されている特定の疾患または状態の重症度を含めた、種々の要因に依存するものとなることが理解されるべきである。
【０４１５】
本明細書に記載の方法による化合物を用いた療法を必要とする患者または対象は、任意選択的に医薬的に許容可能な担体または希釈剤中、医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、または多形体を含めた本開示による化合物の有効量を、単独または本明細書にその他特定された他の公知の赤血球形成刺激剤との組合せのどちらかで、患者（対象）に投与することによって治療することができる。
【０４１６】
これらの化合物は、適正な経路によって、例えば、経口的に、非経口的に、静脈内に、皮内に、皮下に、または局所的に、例えば経皮的に、液体、クリーム、ジェル、もしくは固体形態で、またはエアロゾル形態によって、投与することができる。
【０４１７】
活性化合物は、治療される患者に重篤な毒性作用を引き起こすことなく、適応症のための治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、医薬的に許容可能な担体または希釈剤に含まれる。本明細書に記述されたすべての状態について活性化合物の好適な用量は、約１０ｎｇ／ｋｇから３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．１から１００ｍｇ／ｋｇ、さらに概ねには１日当たりレシピエント／患者の体重キログラム当たり０．５から約２５ｍｇに由来する範囲にある。典型的な局所的投薬量は、適切な担体中０．０１〜５％ｗｔ／ｗｔに及ぶものとなる。
【０４１８】
本化合物は、任意の適切な単位剤形で簡便に投与され、そのような剤形としては、以下に限定されないが、単位剤形当たり１ｍｇ未満、１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは５から５００ｍｇの活性成分を含有するものが挙げられる。経口投薬量約２５〜２５０ｍｇが、多くの場合に便利である。
【０４１９】
活性成分は、好ましくは、活性化合物のピークの血漿中濃度の約０．００００１〜３０ｍＭ、好ましくは約０．１〜３０μＭを達成するために投与される。これは、例えば、任意選択的に生理食塩水または水性媒質中の、活性成分の溶液または製剤の静脈内注射によって達成されてもよいし、または活性成分のボーラスとして投与されてもよい。経口投与はまた、活性剤の有効な血漿中濃度を生じるために適切である。
【０４２０】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収率、分布率、不活性化率、および排出率、ならびに当業者に公知の他の要因に依存するものとなる。投薬量の値もまた、軽減される状態の重症度により変わるものとなることに留意されたい。任意の特定の対象に対し、具体的な投薬レジメンが、個々のニーズと、本組成物を投与またはその投与を監督する者の専門的な判断とに従って、時間をかけて調整されるべきであること、ならびに本明細書に規定される濃度範囲が、例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実践を限定することを意図されていないことがさらに理解されよう。活性成分は、直ちに投与されてもよいし、複数の少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。
【０４２１】
経口組成物は、概して、不活性の希釈剤または可食性の担体を含むものとなる。それらは、ゼラチンカプセルに封入されてもよいし、錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与を目的として、活性化合物、またはそのプロドラッグ誘導体は、錠剤、トローチ、またはカプセルに、賦形剤と共に組み込んで使用することができる。医薬的に適合性のある結合剤、および／またはアジュバント材を、組成物の一部として含めることができる。
【０４２２】
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、任意の下記の成分または同様の性質の化合物を含有しうる：結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなど；賦形剤、例えばデンプンもしくはラクトースなど、分散剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、もしくはトウモロコシデンプンなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテス（Sterotes）など；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など；甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリンなど；または芳香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香など。単位剤形がカプセルである際には、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。さらに、単位剤形は、投薬単位の物理的な形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖、セラック、または腸溶性剤の被覆を含有することができる。
【０４２３】
活性化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューインガムなどの構成成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロースと、ある種の保存剤、染料、ならびに着色料および香料とを含有しうる。
【０４２４】
活性化合物またはその医薬的に許容可能な塩はまた、所望の作用を損なわない他の活性材と、または所望の作用を補充する材料、例えば、中でもＥＰＯおよびダルバポエチン（darbapoietin）アルファを含めたエリスロポエチン刺激剤と、混合することもできる。本発明のある特定の好適な態様では、本開示による１つまたは複数の化合物は、本明細書にその他記載されるような別の生物活性剤、例えばエリスロポエチン刺激剤や、抗生物剤を含めた外傷治癒剤などと共投与される。
【０４２５】
非経口、皮内、皮下、または局所の適用に使用される溶液または懸濁液としては、以下の構成成分を挙げることができる：滅菌希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒など；抗生剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸など；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩など、および等張性を調整するための剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。親の調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数の用量バイアルの中に封入することができる。
【０４２６】
静脈内に投与される場合に、好適な担体は、生理学的食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
【０４２７】
一実施形態では、活性化合物は、体内からの迅速な排出から化合物を保護するものとなる担体と共に調製され、そのようなものとしては例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含めた制御放出製剤がある。生分解性の生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸を使用することができる。そのような製剤の調製のための方法は、当業者に明らかになるものとなる。
【０４２８】
リポソーム懸濁液もまた、医薬的に許容可能な担体となりうる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照によりその全体を本明細書に組み込まれる）に記載されるような当業者に公知の方法に従って調製されうる。例えば、リポソーム製剤は、無機溶媒中の適正な脂質（例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（arachadoyl）ホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）に溶解し、その脂質を次いで蒸発させ、容器の表面の乾燥脂質の薄いフィルムに残すことによって、調製されてもよい。そして、活性化合物の水溶液を容器内に投入する。次いで、この容器を手動で旋回して、容器の側面から脂質材を剥がして、脂質凝集物を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成させる。
【０４２９】
治療方法
【０４３０】
追加的な態様では、本記載は、本明細書に記載されるような有効量の化合物またはその塩形態と、医薬的に許容可能な担体とを含む治療組成物を提供する。本治療組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質分解を調節し、タンパク質の分解を介して調節される病状または状態を治療するかまたは寛解させるために使用することができる。
【０４３１】
本明細書に使用される際の用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」などは、本願化合物の投与されうる患者に利益をもたらす任意の作用を指し、本願化合物の結合するタンパク質を介して調節される任意の病状または状態の治療を含む。本開示による化合物を用いて治療されうる、がんを含めた病状または状態は、本明細書上記に記載されている。
【０４３２】
本記載は、疾患、例えばがんの治療または寛解のために、目的のタンパク質の分解を引き起こすための、本明細書に記載されるような治療組成物を提供する。ある特定の追加的な実施形態では、疾患は多発性骨髄腫である。そのため、さらに別の態様では、本記載は、細胞において標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態では、この方法は、例えば、ＣＬＭおよびＰＴＭを好ましくはその他本明細書に記載されるようにリンカー部分を介して連結して含む、本明細書に記載されるような二機能性化合物を投与することを含み、その場合、ＣＬＭはＰＴＭに連結され、ＣＬＭはユビキチン経路タンパク質（例えばユビキチンリガーゼ、好ましくは例えばセレブロンなどのＥ３ユビキチンリガーゼ）を認識し、ＰＴＭは標的タンパク質を認識し、それによって、標的タンパク質がユビキチンリガーゼの近傍に配されると標的タンパク質の分解が発生するものとなり、ゆえに標的タンパク質の作用の分解／阻害およびタンパク質レベルの抑制が生じる。本開示によってもたらされるこのタンパク質レベルの抑制は、細胞、例えば患者の細胞における標的タンパク質のレベルを低下させることによって、そのタンパク質を介して調節される病状または状態の治療を提供する。ある特定の実施形態では、この方法は、医薬的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組合せを任意選択的に含む、有効量の本明細書に記載の化合物を、投与することを含む。
【０４３３】
追加的な態様では、本記載は、対象または患者、例えばヒトなどの動物において疾患、障害、またはその症状を治療するかまたは寛解させるための方法を提供し、この方法は、有効量、例えば治療有効量の本明細書に記載されるような化合物またはその塩形態と医薬的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組合せとを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、その場合、本組成物は、対象において疾患または障害またはその症状を治療するかまたは寛解させるために有効である。
【０４３４】
別の態様では、本記載は、本開示による化合物を用いて生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
【０４３５】
別の実施形態では、本開示は、タンパク質を介して病状または状態を調節する必要のあるヒト患者を治療する方法に向けられ、この場合、当該タンパク質の分解が当該患者に治療効果をもたらすものとなり、本方法は、有効量の本開示による化合物を、任意選択的に別の生物活性剤と組み合わせて、必要のある患者に投与することを含む。この病状または状態は、微生物の作因または他の外生的な作因、例えばウイルス、細菌、真菌、原虫、もしくは他の微生物などによって引き起こされる疾患であることもあるし、病状および／または状態に繋がるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる病状であることもある。
【０４３６】
用語「病状または状態」は、タンパク質の調節不全（すなわち患者で発現するタンパク質の量が上昇している）が発生し、患者での１つまたは複数のタンパク質の分解がそれを必要とする患者に有益な療法または症状の緩和をもたらしうる、任意の病状または状態を記載するために使用される。ある特定の場合では、病状または状態は治癒されることがある。
【０４３７】
本開示による化合物を用いて治療されうる状態の病状としては、例えば、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々ながん、繊毛病、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン疾患、セリアック疾患、シャルコー・マリー・トゥース疾患、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）、プラダー・ウィリ症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
【０４３８】
本開示による化合物によって治療されうるさらに別の病状または状態としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈性心疾患、認知症、うつ、糖尿病１型、糖尿病２型、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリック症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、血管炎が挙げられる。
【０４３９】
本開示による化合物によって治療できるさらに追加的な病状または状態としては、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症２型、軟骨発育不全症、尖頭症、２型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリア、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ＡＬＡ脱水酵素欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ＡＬＡ−Ｄポルフィリン症、ＡＬＡ脱水酵素欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、アルファ１−アンチトリプシン欠乏症、アルファ−１プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ＡＬＡ脱水酵素欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症症候群、びまん性体幹被角血管腫性貧血、網膜血管腫症（フォン・ヒッペル・リンドウ病）アペール症候群、クモ状指趾症（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス・ダンロス症候群関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症ＩＩ型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、ベータサラセミア、両側性聴神経腫瘍（神経線維腫症ＩＩ型）、第Ｖ因子ライデン栓友病、ブロッホ・サルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ボンネビル病（結節性硬化症）、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆弱骨病（骨形成不全症）、幅広母指／母趾症候群（ルビンシュタイン・テイビ症候群）、青銅色糖尿病／青銅色肝硬変（ヘモクロマトーシス）、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、ビュルガー・グリュッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠損症）、ＣＧＤ慢性肉芽腫障害、屈曲肢異形成症、ビオチナーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、猫鳴き症、ＣＡＶＤ（先天性輸精管欠損）、カイラー心臓顔面症候群（ＣＢＡＶＤ）、ＣＥＰ（先天性造血性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群（軟骨発育不全症）、常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、（家族性腺腫性ポリポーシス）、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症／先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症（ベータサラセミア）、銅蓄積病（ウィルソン病）、銅輸送病（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常症（クルーゾン症候群）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・スタイナート症候群（筋強直性ジストロフィー）、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症（ストラドウィック型）、デュシェンヌ型およびベッカー型（ＤＢＭＤ）の筋ジストロフィー、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群とデジェリン・ソッタス症候群を含む神経変性疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症Ｖ型、アンドロゲン不応症症候群、びまん性グロボイドボディ性硬化症（クラッベ病）、ディ・ジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症症候群、ダウン症候群、小人症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、エリスロイド５−アミノレブリン合成酵素欠損症、赤血球産生性ポルフィリン症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧脆弱性ニューロパチー、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、膵臓線維性嚢胞、脆弱Ｘ症候群、ガラクトース血症、遺伝的脳障害、巨細胞肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラット・ストランドベルク症候群（弾力繊維性仮性黄色腫）、グンター病（先天性造血性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝骨髄性ポルフィリン症（ＨＥＰ）、ヒッペル・リンドウ症候群（フォン・ヒッペル・リンドウ病）、ハンチントン病、ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群（早老症）、アンドロゲン過多症、低軟骨形成症、低色素性貧血、Ｘ連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、インスリー・アストリー症候群、ケネディ症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎臓病、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、ラクナ梗塞型認知症、ランガー・サルディーノ軟骨無形性症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド・ジョゼフ病、クニースト骨異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスリー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアック症候群（ファイファー症候群）、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎疾患、多骨性線維性骨異形成症（マッキューン・オルブライト症候群）、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群（レッシュ・ナイハン症候群）、原発性肺高血圧、原発性老年期変性性認知症、プリオン病、早老症（ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群）、慢性遺伝性（ハンチントン）進行性舞踏病（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、ＰＸＥ（弾力繊維性仮性黄色腫）、Ｒｂ（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（神経線維腫症Ｉ型）、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、３型ＲＦＡＬＳ、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィー症候群、発育遅延と黒色表皮症を伴う重度軟骨発育不全症（ＳＡＤＤＡＮ）、リ・フラウメニ症候群とそれによる乳房肉腫、白血病、および副腎（ＳＢＬＡ）症候群、結節性硬化症（結節性硬化症）、ＳＤＡＴ、先天性ＳＥＤ（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＤ（脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型）、ＳＥＤｃ（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＭＤ（脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、発話コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、ベータサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（遺伝性圧脆弱性ニューロパチー）、トーチャー・コリンズ症候群、トリプロＸ症候群（トリプルＸ症候群）、２１番染色体トリソミー（ダウン症候群）、Ｘ染色体トリソミー、ＶＨＬ症候群（フォン・ヒッペル・リンドウ病）、視力障害および盲目（アルストレム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ・ショー・フレデリウス症候群、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群および色素性乾皮症が挙げられる。
【０４４０】
用語「新組織形成」または「がん」は、がん性または悪性の新組織形成の形成および成長を、すなわち細胞増殖によりしばしば正常よりも速く成長し、かつ新しい成長を開始した刺激が止んだ後も成長を続ける異常な組織を生じる病理学的な過程を指すために、本明細書を通じて使用される。悪性の新組織形成は、正常組織との構造的な編成および機能的な協調の部分的なまたは完全な喪失を示し、多くは周辺組織に侵入し、複数の部位に転移し、除去を試みた後に再発し易く、適切に治療されない限り患者の死を引き起こし易い。本明細書に使用される際に、新組織形成という用語は、すべてのがん性の病状を記載するために使用され、悪性の造血性腫瘍、腹水腫瘍、および固形腫瘍に関連する病理学的な過程を含むかまたは包含する。単独で、または少なくとも１つの追加的な抗がん剤と組み合わせて、本願化合物によって治療されうる例示的ながんとしては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱、大腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、および胃のがん；白血病；良性および悪性のリンパ腫、具体的にはバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性の黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、膠腫、星状細胞腫、希突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン細胞腫を含む肉腫；大腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍および奇形芽腫が挙げられる。本開示による化合物を用いて治療されうる追加的ながんとしては、例えば、Ｔ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ系列リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人性Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、およびフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬが挙げられる。
【０４４１】
用語「生物活性剤」は、本開示による化合物以外の剤を記載するために使用され、そのような剤は、本願化合物が使用される意図される療法、阻害および／または防止／予防をもたらす際の一助とするための生物活性を有する剤として、本願化合物と組み合わせて使用される。本明細書における使用に好適な生物活性剤としては、本願化合物が使用または投与された場合と同様の薬理学的活性を有する剤が挙げられ、例えば、抗がん剤、抗ウイルス剤、特に抗ＨＩＶ剤および抗ＨＣＶ剤、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。
【０４４２】
用語「追加的な抗がん剤」は、がんを治療するために本開示による化合物と組み合わされうる抗がん剤を説明するために使用される。これらの剤としては、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ジャイマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ１、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’  −デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］２ナトリウム塩７水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、ゴセレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；Ｔ���Ｋ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、ヒドロキサム酸スベロイルアナリド（suberoyl  analide  hydroxamic  acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アルンサクリン（arnsacrine）、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクワラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール不含パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３���６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブ・チウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート（editronate）、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ＰＥＧフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０４４３】
用語「抗ＨＩＶ剤」または「追加的な抗ＨＩＶ剤」としては、例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、他の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（すなわち本開示の代表物ではないもの）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤が中でも挙げられ、それらの例示的な化合物としては、中でも例えば、３ＴＣ（ラミブジン）、ＡＺＴ（ジドブジン）、（−）−ＦＴＣ、ｄｄＩ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、アバカビル（ＡＢＣ）、テノホビル（ＰＭＰＡ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（レバーセット（Reverset））、Ｄ４Ｔ（スタブジン）、ラシビル、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ＦＤ４Ｃ、ＮＶＰ（ネビラピン）、ＤＬＶ（デラビルジン）、ＥＦＶ（エファビレンツ）、ＳＱＶＭ（サキナビル・メシナート）、ＲＴＶ（リトナビル）、ＩＤＶ（インジナビル）、ＳＱＶ（サキナビル）、ＮＦＶ（ネルフィナビル）、ＡＰＶ（アンプレナビル）、ＬＰＶ（ロピナビル）、Ｔ２０などの融合阻害剤、それらの融合物および混合物が挙げられ、現在臨床試験中または開発中の抗ＨＩＶ化合物が挙げられうる。
【０４４４】
本開示による化合物との共投与に使用されうる他の抗ＨＩＶ剤としては、例えば、他のＮＮＲＴＩ（すなわち本開示によるＮＮＲＴＩ以外）が挙げられ、それは中でも、ネビラピン（ＢＩ−Ｒ６−５８７）、デラビルジン（Ｕ−９０１５２Ｓ／Ｔ）、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＵＣ−７８１（Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２メチル３−フランカルボチアミド）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、トロビルジン（Ｌｙ３０００４６．ＨＣｌ）、ＭＫＣ−４４２（エミビリン、コアクチノン）、ＨＩ−２３６、ＨＩ−２４０、ＨＩ−２８０、ＨＩ−２８１、リルピビリン（ＴＭＣ−２７８）、ＭＳＣ−１２７、ＨＢＹ０９７、ＤＭＰ２６６、バイカリン（ＴＪＮ−１５１）、ＡＤＡＭ−ＩＩ（メチル３’，３’−ジクロロ−４’，４”−ジメトキシ−５’，５”−ビス（メトキシカルボニル）−６，６−ジフェニルヘキセノエート）、メチル３−ブロモ−５−（１−５−ブロモ−４−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプト−１−エニル）−２−メトキシベンゾエート（アルケニルジアリールメタン類似体、Ａｄａｍ類似体）、（５−クロロ−３−（フェニルスルフィニル）−２’−インドールカルボキサミド）、ＡＡＰ−ＢＨＡＰ（Ｕ−１０４４８９またはＰＮＵ−１０４４８９）、カプラビリン（ＡＧ−１５４９，Ｓ−１１５３）、アテビリジン（Ｕ−８７２０１Ｅ）、アウリントリカルボン酸（ＳＤ−０９５３４５）、１−［（６−シアノ−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［５−［［Ｎ−（メチル）メチルスルホニルアミド］−２−インドリルカルボニル−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［３−（エチルアミノ）−２−［ピリジニル］−４−［（５−ヒドロキシ−２−インドリル）カルボニル］ピペラジン、１−［（６−ホルミル−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［［５−（メチルスルホニルオキシ）−２−インドイリ）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、Ｕ８８２０４Ｅ、ビス（２−ニトロフェニル）スルホン（ＮＳＣ６３３００１）、カラノリドＡ（ＮＳＣ６７５４５１）、カラノリドＢ、６−ベンジル−５−メチル−２−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−オン（ＤＡＢＯ−５４６）、ＤＰＣ９６１、Ｅ−ＥＢＵ、Ｅ−ＥＢＵ−ｄｍ、Ｅ−ＥＰＳｅＵ、Ｅ−ＥＰＵ、ホスカルネット（ホスカビル）、ＨＥＰＴ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｍ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（３−メチルフェニル）チオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｓ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）−２−チオチミン）、イノフィラムＰ、Ｌ−７３７、１２６、ミケラミンＡ（ＮＳＣ６５０８９８）、ミケラミンＢ（ＮＳＣ６４９３２４）、ミケラミンＦ、６−（３，５−ジメチルベンジル）−１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−イソプロピルウラシル、６−（３，５−ジメチルベンジル）−１−（エチオキシメチル）−５−イソプロピルウラシル、ＮＰＰＳ、Ｅ−ＢＰＴＵ（ＮＳＣ６４８４００）、オルチプラズ（４−メチル−５−（ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン）、Ｎ−｛２−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル］−Ｎ’−（２−チアゾリル）チオウレア（ＰＥＴＴ  Ｃｌ、Ｆ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ’−［２−（５−ブロモピリジル）］チオウレア｛ＰＥＴＴ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ’−［２−（５−メチルピリジル）］チオウレア｛ＰＥＴＴ  ピリジル誘導体）、Ｎ−［２−（３−フルオロフラニル）エチル］−Ｎ’−［２−（５−クロロピリジル）］チオウレア、Ｎ−［２−（２−フルオロ−６−エトキシフェネチル）］−Ｎ’−［２−（５−ブロモピリジル）］チオウレア、Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（２−チアゾリル）チオウレア（ＬＹ−７３４９７）、Ｌ−６９７、６３９、Ｌ−６９７、５９３、Ｌ−６９７、６６１、３−［２−（４，７−ジフルオロベンゾオキサゾール−２−イル）エチル｝−５−エチル−６−メチル（ピプリジン−２（１Ｈ）−チオン（２−ピリジノン誘導体）、３−［［（２−メトキシ−５，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］アミン］−５−エチル−６−メチル（ピリジン−２（１Ｈ）−チオン、Ｒ８２１５０、Ｒ８２９１３、Ｒ８７２３２、Ｒ８８７０３、Ｒ８９４３９（ロビリデ）、Ｒ９０３８５、Ｓ−２７２０、スラミンナトリウム、ＴＢＺ（チアゾロベンゾイミダゾール、ＮＳＣ６２５４８７）、チアゾロイソインドール−５−オン、（＋）（Ｒ）−９ｂ−（３，５−ジメチルフェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５（９ｂＨ）−オン、チビラピン（Ｒ８６１８３）、ＵＣ−３８およびＵＣ−８４からなる群から選択されうる。
【０４４５】
用語「医薬的に許容可能な塩」は、適用可能である場合に、本化合物の溶解および生物学的利用能を促進するべく患者の胃腸管の胃液中での化合物の溶解性を増加させるために存在する、本明細書に記載された化合物の１つまたは複数の塩形態を記載するために、本明細書を通じて使用される。医薬的に許容可能な塩としては、適用可能であれば、医薬的に許容可能な無機または有機の塩基および酸に由来するものが挙げられる。適した塩としては、医薬分野で公知の数多くの他の酸および塩基の中でも、カリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩やアンモニウム塩などのアルカリ土類金属に由来するものが挙げられる。ナトリウム塩およびカリウム塩は、本開示によるリン酸の中和塩として、特に好適である。
【０４４６】
用語「医薬的に許容可能な誘導体」は、医薬的に許容可能なプロドラッグ体(例えば、エステル、アミド、他のプロドラッグ基)を記載するために本明細書を通じて使用され、それらは、患者に投与されると、直接的または間接的に本願の化合物または本願の化合物の活性代謝物を提供する。
【０４４７】
一般合成アプローチ
【０４４８】
本明細書に記載される二機能性の分子の合成による実現および最適化は、段階的にまたはモジュール式にアプローチされうる。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適したリガンドをすぐに利用できない場合に、ハイスループットまたは中程度のスループットのスクリーニング行動を含むことがある。適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏの薬理学的なおよび／またはＡＤＭＥＴのアッセイによるデータによって特定する場合に、次善の態様を改善するために、出発リガンドに反復のデザインと最適化のサイクルとが必要であることは珍しくない。最適化／ＳＡＲ行動の一部は、リガンド位置をプロービングするものとなり、これらの位置は、置換に耐えうるものであり、本明細書に既に言及されたリンカー化学を付加する適切な場所となりうる。結晶学的またはＮＭＲ構造データが利用可能である場合、これらをそのような合成の労力に集中するために使用することができる。
【０４４９】
非常に類似した方法では、Ｅ３リガーゼ、すなわちＵＬＭ／ＣＬＭのリガンドを特定し最適化することができる。
【０４５０】
ＰＴＭおよびＵＬＭ（例えばＣＬＭ）を自在に用いて、当業者は、リンカー部分のある場合またはない場合のそれらの組合せについて、公知の合成方法を使用することができる。リンカー部分は、様々な組成、長さ、および可撓性を伴って合成することができ、ＰＴＭ基およびＵＬＭ基をリンカーの遠位端に連続的に付加できるように、官能基を付与することができる。そのため、二機能性分子のライブラリーを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの薬理学的およびＡＤＭＥＴ／ＰＫの研究において、具現化しプロファイリングすることができる。最終的な二機能性分子は、ＰＴＭ基およびＵＬＭ基と同様に、望ましい性質を有する分子を特定するために、反復のデザインおよび最適化のサイクルに供することができる。
【０４５１】
略称：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ、酢酸
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ａｑ．、水性
ＢＡＳＴ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド
ＢＩＮＡＰ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルデカーボネート
ＢＯＰ、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＰＯ：過酸化ベンゾイル
Ｃｂｚ：カルボニルベンジルオキシ
ＣＤＣｌ３、重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ、重水素化メタノール
ＣＨ３ＣＮ、アセトニトリル
ＣＨ３ＯＨ、メタノール
ＣｓＦ、フッ化セシウム
Ｃｓ２ＣＯ３、炭酸セシウム
Ｃｕ（ＯＡｃ）２、酢酸銅（ＩＩ）
Ｃｙ２ＮＭｅ、ジシクロヘキシルメチルアミン
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＢＥ：１，２−ジブロモエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ：水素化ジシオブチルアルミニウム
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：デス・マーチン・ペルヨージナン
ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６、ヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＡ：酢酸エチル
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ２ＮＨ、ジエチルアミン
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ、酢酸エチル
ＨＣｌ、塩酸
Ｈ２Ｏ、水
ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＤＳ：ビス９トリメチルシリル）アミン
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホロアミド
ＨＰＬＣ、高性能液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ、２−ヨードキシ安息香酸
ＫＯＡｃ、酢酸カリウム
ＬＣＭＳ、液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ、水酸化リチウム
ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ、メタノール
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
Ｍ．Ｗ：マイクロ波
Ｎ２、窒素
ＮａＨ、水素化ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ、塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３、重炭酸ナトリウム
ＮａＩ、ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４、硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ、ｎ−ブチルリチウム
ＮＨ３、アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ、塩化アンモニウム
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ、ヒドロキシルアミン塩酸塩
ＮＭＰ、Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ、核磁気共鳴法
Ｏ２、酸素
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｄ−１１８またはＰｄ（ｄｔｐｆ）Ｃｌ２：１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム
Ｐｄ（ａＭＰｈｏｓ）Ｃｌ２、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム
Ｐｄ（ｄｂａ）２：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２、水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥ、石油エーテル
Ｐｈ３Ｐ、トリフェニルホスフィン
ＰＰＴＳ：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
Ｐｙ、ピリジン
ＰｙＢＯＰ、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ、室温
ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３：ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３：［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２：クロロ［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＳＦＣ：超臨海液体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳＣｌ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド
ＴＢＳ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔＢｕＯＫ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
［ｔＢｕ３ＰＨ］ＢＦ４、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート
ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３：［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ＴＥＡ：トリメチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＰ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド
ＴＭＳＯＴｆ、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴｏｓＣｌまたはＴｓＣｌ：ｐ−トルエンスルホニルクロリド
ＴｓＣｌ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’４’６’−トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３：［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
１２３５４−８５−７：ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウムジクロリド）
【０４５２】
Ａ．例示的なエストロゲン受容体結合部分ベース化合物のための例示的な合成スキーム
【０４５３】
ＣＲＢＮリガンド、ならびに部分的リンカー部分を接続されたＣＲＢＮリガンドの調製に用いられる経路を記載された、合成スキームＡ−１、Ａ−２からＡ−５、Ａ−６、およびＡ−７。
【０４５４】
中間体を調製するための一般合成スキームＡ−１
【化１７３】
2021521192.tif 000249
【０４５５】
中間体を調製するための一般合成スキームＡ−２
【化１７４】
2021521192.tif 000250
【０４５６】
中間体を調製するための一般合成スキームＡ−３
【化１７５】
2021521192.tif 000251
【０４５７】
中間体を調製するための一般合成スキームＡ−４
【化１７６】
2021521192.tif 000252
【０４５８】
中間体を調製するための一般合成スキームＡ−５
【化１７７】
2021521192.tif 000253
【０４５９】
中間体を調製するための一般合成スキームＡ−６
【化１７８】
2021521192.tif 000254
【０４６０】
中間体を調製するための一般合成スキームＡ−７
【化１７９】
2021521192.tif 000255
【０４６１】
本願にて特許請求の範囲に記載された代表的なキメラ化合物の調製に用いられる経路を記載された合成スキームＡ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、およびＡ−１７。
【０４６２】
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームＡ−８
【化１８０】
2021521192.tif 000256
【０４６３】
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームＡ−９
【化１８１】
2021521192.tif 000257
【０４６４】
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームＡ−１０
【化１８２】
2021521192.tif 000258
【０４６５】
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームＡ−１１
【化１８３】
2021521192.tif 000259
【０４６６】
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームＡ−１２
【化１８４】
2021521192.tif 000260
【０４６７】
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームＡ−１３
【化１８５】
2021521192.tif 000261
【０４６８】
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームＡ−１４
【化１８６】
2021521192.tif 000262
【０４６９】
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームＡ−１５
【化１８７】
2021521192.tif 000263
【０４７０】
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームＡ−１６
【化１８８】
2021521192.tif 000264
【０４７１】
特許請求の範囲に記載の化合物を調製するための一般合成スキームＡ−１７
【化１８９】
2021521192.tif 000265
【０４７２】
例示的な化合物２の例示的な合成：３−｛５−［４−（５−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］フェノキシ｝ペンチル）ピペラジン−１−イル］−７−メトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル｝ピペリジン−２，６−ジオン
【０４７３】
工程１：５−ブロモペンタナールの調製
【化１９０】
2021521192.tif 000266
【０４７４】
塩化オキサリル（９．１２ｇ、７２ｍｍｏｌ、６ｍＬ、４．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（５．６１ｇ、７２ｍｍｏｌ、４．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−７０℃で３０分間にわたって添加し、次いで、５−ブロモペンタン−１−オール（３．００ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を−６０℃未満で添加した。結果として得られた混合物を−７０℃で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、反応が完了したことを示していた。トリエチルアミン（１４．５４ｇ、１４４ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、８．００当量）を混合物に添加し、反応物を−６０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、１分間撹拌した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）により抽出した。合一した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に直接的に使用した。５−ブロモペンタナール（２．８０ｇ、１７ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色の油状物として得た。
【０４７５】
工程２：５−ブロモ−１，１−ジメトキシペンタンの調製
【化１９１】
2021521192.tif 000267
【０４７６】
５−ブロモペンタナール（２．８０ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、トリメトキシメタン（９．００ｇ、８５ｍｍｏｌ、９ｍＬ、５．００当量）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を２５℃で添加した。結果として得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、大部分を占める新しいスポットを示した。混合物を水（４０ｍＬ）中に注いで１分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）により抽出した。合一した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）によって精製した。５−ブロモ−１，１−ジメトキシ−ペンタン（３．５０ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の油状物として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  4.37  (t,  J=5.6  Hz,  1H),  3.41  (s,  2H),  3.33  (s,  6H),  1.95  -  1.84  (m,  2H),  1.67  -  1.59  (m,  2H),  1.54  -  1.45  (m,  2H)。
【０４７７】
工程３：（１Ｒ，２Ｓ）−６−ベンジルオキシ−１−［４−（５，５−ジメトキシペントキシ）フェニル］−２−フェニル−テトラリンの調製
【化１９２】
2021521192.tif 000268
【０４７８】
４−［（１Ｒ，２Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−フェニル−テトラリン−１−イル］フェノール（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）および５−ブロモ−１，１−ジメトキシ−ペンタン（３９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）により抽出した。合一した有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１から１０：１）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−６−ベンジルオキシ−１−［４−（５，５−ジメトキシペントキシ）フェニル］−２−フェニル−テトラリン（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  559.2  [M+23]  +,  1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.49  -  7.45  (m,  2H),  7.44  -  7.38  (m,  2H),  7.37  -  7.31  (m,  1H),  7.21  -  7.13  (m,  3H),  6.90  -  6.85  (m,  2H),  6.82  (dd,  J=2.0,  7.2  Hz,  2H),  6.76  (dd,  J=2.4,  8.4  Hz,  1H),  6.53  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  6.32  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  5.07  (s,  2H),  4.38  (t,  J=5.6  Hz,  1H),  4.25  (d,  J=4.8  Hz,  1H),  3.84  (t,  J=6.4  Hz,  2H),  3.41  -  3.28  (m,  7H),  3.17  -  2.99  (m,  2H),  2.28  -  2.13  (m,  1H),  1.87  -  1.71  (m,  3H),  1.69  -  1.60  (m,  2H),  1.54  -  1.42  (m,  2H)。
【０４７９】
工程４：（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（５，５−ジメトキシペントキシ）フェニル］−２−フェニル−テトラリン−６−オールの調製
【化１９３】
2021521192.tif 000269
【０４８０】
（１Ｒ，２Ｓ）−６−ベンジルオキシ−１−［４−（５，５−ジメトキシペントキシ）フェニル］−２−フェニル−テトラリン（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、炭素上パラジウム（２００ｍｇ、純度１０％）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を水素により３回脱気除去した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（５，５−ジメトキシペントキシ）フェニル］−２−フェニル−テトラリン−６−オール（４２０ｍｇ、粗製物）を白色の固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  469.1  [M+23]  +。
【０４８１】
工程５：５−［４−［（１Ｒ，２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−フェニル−テトラリン−１−イル］フェノキシ］ペンタナールの調製
【化１９４】
2021521192.tif 000270
【０４８２】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（５，５−ジメトキシペントキシ）フェニル］−２−フェニル−テトラリン−６−オール（４２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に、硫酸（水中２Ｍ、１８ｍＬ、４０．００当量）を添加した。混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了し、新しいスポットが形成したことを示していた。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）により抽出した。合一した有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、５−［４−［（１Ｒ，２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−フェニル−テトラリン−１−イル］フェノキシ］ペンタナール（３７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色の固形物として得た。
【０４８３】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１９５】
2021521192.tif 000271
【０４８４】
５−フルオロ−７−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１当量）とｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０５ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、２当量）との１−メチルピロリジン−２−オン（６ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．８４ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ、４当量）を一度に添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１、Ｒｆ＝０．１）は、新しいスポットが形成したことを標示していた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）により抽出した。合一した有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１：１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−メトキシ−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率５２％）を黄色固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  349.3  [M+1]  +;  1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  6.38  (s,  1H),  6.30  (s,  1H),  5.13  (s,  2H),  3.99  (s,  3H),  3.62-3.59  (m,  4H),  3.42-3.35  (m,  4H),  1.48  (s,  9H)。
【０４８５】
工程７：４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ安息香酸の調製
【化１９６】
2021521192.tif 000272
【０４８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−メトキシ−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）のメチルアルコール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の混合物に、水酸化ナトリウム（４５９ｍｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、４当量）の水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１、Ｒｆ＝０）は、新しいスポットが形成したことを表示していた。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）により抽出した。水相を塩酸（１．５Ｎ）によりｐＨ値４〜５に調整し、次いで濾過し、固形物を収集した。この固形物をさらに精製せずに次の工程に使用した。４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−安息香酸（７００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率５８％、純度８８％）を白色の固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  367.3  [M+1]  +。
【０４８７】
工程８：４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ホルミル−６−メトキシ安息香酸の調製
【化１９７】
2021521192.tif 000273
【０４８８】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−安息香酸（６５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）のメチルアルコール（２０ｍＬ）中の混合物に、二酸化マンガン（１．５４ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、１０当量）を２０℃、窒素下で一度に添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了し、所望の生成物が形成されたことを示していた。反応混合物を濾過し、溶液を真空下で濃縮した。この反応物をさらに精製せずに次の工程に使用した。４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−ホルミル−６−メトキシ−安息香酸（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色の固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  365.3  [M+1]  +。
【０４８９】
工程９：4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-(((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシ安息香酸の調製
【化１９８】
2021521192.tif 000274
【０４９０】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−ホルミル−６−メトキシ−安息香酸（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）および３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（４０７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）のメチルアルコール（１０ｍＬ）中の混合物に、酢酸ナトリウム（２０３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、３当量）を２０℃で一度に添加した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了し、所望の生成物が形成されたことを示していた。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈシリカゲルカラム、流速３０ｍＬ／分により水中０〜６０％アセトニトリルの溶出）によって精製した。４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［［（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）アミノ］メチル］−６−メトキシ−安息香酸（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３８％収率）を白色の固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  477.4  [M+1]  +。
【０４９１】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−メトキシ−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１９９】
2021521192.tif 000275
【０４９２】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［［（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）アミノ］メチル］−６−メトキシ−安息香酸（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリゾール（１２８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびトリエチルアミン（１９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了し、所望の生成物が形成されたことを示していた。反応混合物を水（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでジクロロメタン（４０ｍＬ×２）により抽出した。合一した有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン：メチルアルコール＝１０：１、Ｒｆ＝０．６０）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−７−メトキシ−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色の固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  459.4  [M+1]  +。
【０４９３】
工程１１：３−（７−メトキシ−１−オキソ−５−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの調製
【化２００】
2021521192.tif 000276
【０４９４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−７−メトキシ−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、１７ｍＬ、１０５．８１当量）を一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。３−（７−メトキシ−１−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２１６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率８３％、ＨＣｌ塩）を白色の固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  359.2  [M+1]  +;  1H-NMR  (400MHz,  MeOD)  δ:  6.72  (s,  1H),  6.60  (s,  1H),  5.08-5.04  (m,  1H),  4.36-4.35  (m,  2H),  3.92  (s,  3H),  3.66-3.65  (m,  5H),  3.38-3.35  (m,  4H),  2.89-2.78  (m,  1H),  2.77-2.67  (m,  1H),  2.45-2.42  (m,  1H),  2.14-2.14  (m,  1H)。
【０４９５】
工程１２：３−｛５−［４−（５−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］フェノキシ｝ペンチル）ピペラジン−１−イル］−７−メトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル｝ピペリジン−２，６−ジオン（例示的な化合物２）の調製
【化２０１】
2021521192.tif 000277
【０４９６】
３−（７−メトキシ−１−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）中の混合物に、酢酸ナトリウム（１０２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、５当量）を２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで５−［４−［（１Ｒ，２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−フェニル−テトラリン−１−イル］フェノキシ］ペンタナール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸（０．０５ｍＬ）を反応混合物に添加した。結果として得られた溶液を２０℃で５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了し、所望の生成物が形成されたことを示していた。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜５５％、７．８分）によって精製した。３−［５−［４−［５−［４−［（１Ｒ，２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−フェニル−テトラリン−１−イル］フェノキシ］ペンチル］ピペラジン−１−イル］−７−メトキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］ピペリジン−２，６−ジオン（１０９．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５６％、純度１００％、ＨＣｌ塩）を白色の固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  743.7  [M+1]  +;  1H-NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  10.93  (s,  1H),  10.56-10.43  (m,  1H),  9.18-9.13  (m,  1H),  7.16-7.13  (m,  3H),  6.84-6.83  (d,  J  =  6.4Hz,  2H),  6.69  (s,  1H),  6.62-6.61  (m,  2H),  6.55-6.52  (m,  3H),  6.28-6.26  (d,  J  =  8.4Hz,  2H),  4.99-4.97  (m,  1H),  4.29-4.25  (m,  1H),  4.23-4.18  (m,  1H),  4.17-4.15  (m,  1H),  4.06-4.00  (m,  2H),  3.85-3.83  (m,  5H),  3.56-3.53  (m,  1H),  3.34-3.33  (m,  4H),  3.10-3.02  (m,  4H),  3.00-2.85  (m,  2H),  2.60-2.58  (m,  3H),  2.16-2.08  (m,  1H),  1.91-1.88  (m,  1H),  1.76-1.69  (m,  5H),  1.43-1.41  (m,  2H)。
【０４９７】
例示的な化合物３の例示的な合成：３−［５−［４−［５−［４−［（１Ｒ，２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−フェニル−テトラリン−１−イル］フェノキシ］ペンチル］ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］ピペリジン−２，６−ジオン
【０４９８】
工程１：５−ブロモ−４−ヨード−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの調製
【化２０２】
2021521192.tif 000278
【０４９９】
５−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５０ｇ、２３４．７１ｍｍｏｌ、１当量）のトリフルオロメタンスルホン酸（６８０ｇ、４．５３ｍｏｌ、４００ｍＬ、１９．３０当量）中の溶液に、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（５５．４５ｇ、２４６．４５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で一度に添加した。混合物を１５℃に加温させ、１６時間保持した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が残っておらず２つの新しいスポット（Ｒｆ＝０．４、０．５）が形成したことを示していた。反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、黄色の固形物を沈殿させた。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、結果として得られた橙色の溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、黄色の固形物を得た。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）により磨砕し、濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）により洗浄した。５−ブロモ−４−ヨード−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４０ｇ、１１８．０２ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色の固形物として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.83  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.10  (s,  2H)。
【０５００】
工程２：５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの調製
【化２０３】
2021521192.tif 000279
【０５０１】
５−ブロモ−４−ヨード−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４０ｇ、１１８．０２ｍｍｏｌ、１当量）、水酸化ナトリウム（２３．６０ｇ、５９０．１０ｍｍｏｌ、５当量）の水（４００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）中の混合物に、酸化第一銅（３．３８ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ、０．２当量）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間維持した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が完了したことを示していた。反応混合物を１Ｎの塩酸溶液（４００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）により抽出した。合一した有機層を濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）により洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）により磨砕し、濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄して、固形物を得た。濾過物をさらに濃縮し、酢酸エチルにより磨砕した。５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１４．５ｇ、６０．１５ｍｍｏｌ、収率５０％、純度９５％）を白色の固形物として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  10.90  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.35  (s,  2H)。
【０５０２】
工程３：５−ブロモ−４−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの調製
【化２０４】
2021521192.tif 000280
【０５０３】
５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（２０ｍＬ）中の混合物に、ヨードメタン（１７．５ｇ、１２３．２９ｍｍｏｌ、７．７ｍＬ、９．４１当量）および炭酸カリウム（５．４３ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３、Ｒｆ＝０．３７）は、反応か完了したことを標示していた。反応混合物を水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×２）により抽出した。合一した有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ×２）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。５−ブロモ−４−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２．９ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色の固形物として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.72  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.44  (s,  2H),  4.00  (s,  3H)。
【０５０４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化２０５】
2021521192.tif 000281
【０５０５】
バイアルに、５−ブロモ−４−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３８３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１１９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）、リン酸カリウム（８７３ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、２当量）、およびジオキサン（５ｍＬ）を装入した。混合物を窒素により脱気除去し、１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）は、反応が完了したことを示していた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）により抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０から１：６）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色の固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  349.2  [M+1]  +。
【０５０６】
工程５：４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（ヒドロキシルメチル）−３−メトキシ−安息香酸の調製
【化２０６】
2021521192.tif 000282
【０５０７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（４０１ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）は、反応が完了したことを示していた。混合物を水性塩酸（１Ｍ）によりｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物質をさらには精製しなかった。４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−安息香酸（７００ｍｇ、粗製物）を黄色の固形物として得た。
【０５０８】
工程６：４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ホルミル−３−メトキシ安息香酸の調製
【化２０７】
2021521192.tif 000283
【０５０９】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−安息香酸（７００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、二酸化マンガン（２．４９ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）は、反応が完了したことを示していた。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾過物を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１から６０：１）によって精製した。４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ホルミル−３−メトキシ安息香酸（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率４３％）を薄黄色の固形物として得た。
【０５１０】
工程７：４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［［（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）アミノ］メチル］−３−メトキシ−安息香酸の調製
【化２０８】
2021521192.tif 000284
【０５１１】
３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（１３５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のメタノール（２ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）中の混合物に、酢酸ナトリウム（２７０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−ホルミル−３−メトキシ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）を添加して、混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物をさらに４０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示していた。混合物を水性塩酸溶液（１Ｍ）によりｐＨ＝４〜５に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をさらには精製しなかった。４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［［（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）アミノ］メチル］−３−メトキシ−安息香酸（４００ｍｇ、粗製物）を白色の固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  477.1  [M+1]  +。
【０５１２】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−メトキシ−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化２０９】
2021521192.tif 000285
【０５１３】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［［（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）アミノ］メチル］−３−メトキシ−安息香酸（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（３８３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。溶液を２０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示していた。溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×５）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−メトキシ−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、粗製物）を薄黄色の固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  459.1  [M+1]  +。
【０５１４】
工程９：３−（４−メトキシ−１−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの調製
【化２１０】
2021521192.tif 000286
【０５１５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−メトキシ−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中塩酸（４Ｍ、４ｍＬ、１８．３４当量）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。３−（４−メトキシ−１−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３５０ｍｇ、粗製物、ＨＣｌ塩）を白色の固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  359.1  [M+1]  +。
【０５１６】
工程１０：３−［５−［４−［５−［４−［（１Ｒ，２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−フェニル−テトラリン−１−イル］フェノキシ］ペンチル］ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］ピペリジン−２，６−ジオン（例示的な化合物３）の調製
【化２１１】
2021521192.tif 000287
【０５１７】
３−（４−メトキシ−１−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）のジクロロメタン（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の混合物に、酢酸ナトリウム（８３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、５−［４−［（１Ｒ，２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−フェニル−テトラリン−１−イル］フェノキシ］ペンタナール（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）を、混合物に添加して、撹拌を４０分間保った。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示していた。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。３−［５−［４−［５−［４−［（１Ｒ，２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−フェニル−テトラリン−１−イル］フェノキシ］ペンチル］ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］ピペリジン−２，６−ジオン（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率２９％、純度９９％）を白色の固形物として得た。LC/MS  (ESI)  m/z:  743.3  [M+1]  +;  1H-NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  10.96  (s,  1H),  9.12  (s,  1H),  7.39  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.25  -  6.98  (m,  4H),  6.83  (d,  J=6.8  Hz,  2H),  6.72  -  6.43  (m,  5H),  6.26  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  5.06  (dd,  J=5.0,  13.2  Hz,  1H),  4.56  -  4.11  (m,  3H),  3.94  -  3.70  (m,  5H),  3.30  -  3.25  (m,  1H),  3.21  -  2.77  (m,  8H),  2.64-2.55  (m,  5H),  2.46  -  2.26  (m,  2H),  2.16  -  1.94  (m,  2H),  1.80  -  1.22  (m,  7H)。
【０５１８】
Ｂ．例示的なアンドロゲン受容体結合部分ベース化合物のための例示的な合成スキーム
【０５１９】
一般合成スキームＢ−１
【化２１２】
2021521192.tif 000288
【０５２０】
一般合成スキームＢ−２
【化２１３】
2021521192.tif 000289
【０５２１】
例示的な化合物３２の例示的な合成スキーム：
【化２１４】
2021521192.tif 000290
【０５２２】
１．５−ブロモ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジカルボン酸の合成
【０５２３】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（８００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（７０８ｍｇ、１７．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＫＭｎＯ４（１．１２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）を配した。結果として得られた溶液を、油浴中、１００℃で１６時間撹拌した。固形物を濾別した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。結果として得られた溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）により抽出し、水層を合一した。結果として得られた溶液を酢酸エチル／メタノール＝１０：１（１５ｍＬ×３）により抽出し、有機層を合一し、オーブン内にて減圧下で乾燥し、真空下で濃縮した。これにより、３３０ｍｇ（３４％）の５−ブロモ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジカルボン酸を白色の固形物として生じた。
【０５２４】
２．１，２−ジメチル５−ブロモ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジカルボキシレートの合成
【０５２５】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、５−ブロモ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジカルボン酸（３３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、硫酸（５ｍＬ）を配した。結果として得られた溶液を、油浴中、７０℃で１６時間撹拌した。結果として得られた溶液を水（４０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウムにより８に調整した。結果として得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）により抽出し、有機層を合一し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、３４０ｍｇ（９３％）の１，２−ジメチル５−ブロモ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジカルボキシレートを白色の固形物として得た。
【０５２６】
LC-MS  (ES+):  m/z  302.85  [MH+],  tR  =  0.906分  (2.0  分のラン)。
【０５２７】
３．１，２−ジメチル−５−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３−メトキシベンゼン−１，２−ジカルボキシレートの合成
【０５２８】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、１，２−ジメチル５−ブロモ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２７７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）、ＲｕｐｈｏｓＰｄ（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（１５ｍＬ）を配した。結果として得られた溶液を、油浴中、１００℃で１２時間撹拌した。結果として得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）により抽出し、有機層を合一し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（１０：１）によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、３４０ｍｇ（８４％）の１，２−ジメチル５−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３−メトキシベンゼン−１，２−ジカルボキシレートを淡黄色の油状物として生じた。
【０５２９】
LC-MS  (ES+):  m/z  409.05  [MH+],  tR  =  0.963分  (2.0  分のラン)。
【０５３０】
４．５−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３−メトキシベンゼン−１，２−ジカルボン酸の合成
【０５３１】
１００−ｍＬ丸底フラスコ内に、１，２−ジメチル５−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３−メトキシベンゼン−１，２−ジカルボキシレート（３４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（８ｍＬ）、ナトリウムオール（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）を配した。結果として得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。結果として得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）により８に調整した。クエン酸一水和物を利用して、ｐＨを３に調整した。結果として得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）により抽出し、有機層を合一し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（９５％）の５−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３−メトキシベンゼン−１，２−ジカルボン酸を無色の油状物として得た。
【０５３２】
LC-MS  (ES+):  m/z  306.95  [MH+],  tR  =  0.853分  (2.0  分のラン)。
【０５３３】
５．ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−メトキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【０５３４】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−メトキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１５３．６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ピリジン（１０ｍＬ）を配した。結果として得られた溶液を、油浴中、１２０℃で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）により抽出し、有機層を合一し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）を用いるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、２８０ｍｇ（８３％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−メトキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の固形物として得た。
【０５３５】
LC-MS  (ES+):  m/z  417.05  [MH+],  tR  =  0.852分  (2.0  分のラン)。
【０５３６】
６．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【０５３７】
５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−メトキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（６ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１２４当量）、ＴＦＡ（２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０３１当量）を配した。結果として得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを褐色の油状物として得た。
【０５３８】
LC-MS  (ES+):  m/z  373.05  [MH+],  tR  =  0.155分  (2.0  分のラン)。
【０５３９】
７．６−［４−（［４−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−メトキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ピペラジン−１−イル］メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）シクロヘキシル］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成
【０５４０】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒド；２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０７８当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、６−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）シクロヘキシル］ピリダジン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６３．４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３．００６当量）を配した。結果として得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。結果として得られた溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。結果として得られた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルカラム上にアプライした。粗生成物を以下の条件による分取用ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびアセトニトリル（８分で４３％Ｂ相を最大６５％に）；検出器、ｕｖ。これにより、７０ｍｇ（３３．１１％）の６−［４−（［４−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−メトキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］ピペラジン−１−イル］メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）シクロヘキシル］ピリダジン−３−カルボキサミドを黄色の固形物として生じた。
【０５４１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.04  (s,  1H),  8.57  (d,  J  =  8.4Hz,  1H),  7.87-7.79  (m,    2H),  7.39-7.32  (m,    2H),  7.15-7.12  (m,  1H),    6.96    (s,  1H),  6.68  (s,  1H),  5.04-4.98  (m,  1H),  4.50-4.47  (m,  3H),  4.93-3.85  (m,  4H),    3.35-3.33  (m,  5H),  3.07  -  2.81  (m,  3H),  2.51  (s,  3H),  2.27  -22.1  (m,  2H),    2.09  -2.01  (m,  2H),  2.00  -  1.49  (m,  11H),  1.23  -  1.11(m,    3H);  LC-MS  (ES+):  m/z  824.25/826.25  [MH+],  tR  =  182  分  (3.0  分のラン)。
【０５４２】
化学式：Ｃ４２Ｈ４６ＣｌＮ９Ｏ７［８２３．３２／８２５．３２］
【０５４３】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：４６。
【０５４４】
例示的な化合物３４の例示的な合成：
【化２１５】
2021521192.tif 000291
ｒａｃ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−４−（４−（（４−（２’−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−６’−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド
【０５４５】
合成スキーム：
【化２１６】
2021521192.tif 000292
【０５４６】
工程１：ジメチル２−ブロモペンタンジオエートの合成
【化２１７】
2021521192.tif 000293
【０５４７】
グルタル酸（３０ｇ、２２７．０７ｍｍｏｌ、１当量）のクロロホルム（９０ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（５９ｇ、４９９．５６ｍｍｏｌ、３６ｍＬ、２．２当量）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。液体臭素（３６．２９ｇ、２２７．０７ｍｍｏｌ、１当量）を混合物内に滴下により添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、メタノール（５８ｇ、１．８２ｍｏｌ、７３ｍＬ、８当量）を混合物内に０℃で滴下により添加した。ＬＣＭＳは所望の生成物を検出した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）により抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をＦｌａｓｈ  Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝１：０から１：１）により精製した。ジメチル２−ブロモペンタンジオエート（４ｇ＋２０ｇ（粗製物）、１６．７３ｍｍｏｌ、収率７％）を黄色の油状物として得た。
【０５４８】
LCMS:  MS  (ESI)  m/z:  241.0  [M+1]  +。
【０５４９】
化学式：Ｃ７Ｈ１１ＢｒＯ４、分子量：２３９．０６
【０５５０】
1H  NMR:  (400  MHz,  DCCl3)  δ:  4.39  -  4.36  (m,  1H),  3.78  (s,  3H),  3.72  (s,  3H),  2.56  -  2.49  (m,  2H),  2.44  -  2.34  (m,  1H),  2.33  -  2.23  (m,  1H)。
【０５５１】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：１１。
【０５５２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２１８】
2021521192.tif 000294
【０５５３】
メチル２−シアノ−４−フルオロ−ベンゾエート（１０ｇ、５５．８２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２．４８ｇ、６６．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２８．８６ｇ、２２３．２８ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、メチル２−シアノ−４−フルオロ−ベンゾエートが消費されて所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注いで濾過した。濾過物を真空下で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から３：１）により精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色の固形物として得た。
【０５５４】
化学式：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４、分子量：３４５．３９
【０５５５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−５’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２１９】
2021521192.tif 000295
【０５５６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の溶液に、テトライソプロピルチタネート（１７．７７ｇ、６２．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）と、臭化エチルマグネシウムのテトラヒドロフラン（２Ｍ、５２．１１ｍＬ、２当量）中溶液とを、０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）内に添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）により抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）により磨砕して濾過した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（１’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−５’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色の固形物として得た。
【０５５７】
化学式：Ｃ１９Ｈ２５Ｏ３Ｎ３、分子量：３４３．４２
【０５５８】
1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.75  -  7.73  (d,  J=8.8  Hz,  1H),  6.97  -  6.95  (d,  J=8.8  Hz,  1H),  6.94  -  6.85  (m,  1H),  6.41  (s,  1H),  3.61  -  3.58  (t,  J=4.8  Hz,  4H),  3.28  -  3.25  (t,  J=4.8  Hz,  4H),  1.56  (s,  2H),  1.49  (s,  9H),  1.38  -  1.36  (m,  2H)。
【０５５９】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：２５。
【０５６０】
工程４：ジメチル２−［６’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル］ペンタンジオエートの合成
【化２２０】
2021521192.tif 000296
【０５６１】
併行での２０バッチ：
【０５６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−５’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）およびジメチル２−ブロモペンタンジオエート（１０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％、３当量）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、３０％のｔｅｒｔ−ブチル４−（１’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−５’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが消費されたことを示した。２０種の反応混合物を５０ｍＬの食塩水内に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）により抽出し、合一した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１から１／１）によって精製した。ジメチル２−［６’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル］ペンタンジオエート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、回収した出発物質に対し収集して収率１０％）を黄色の油状物として得た。また、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−５’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６７５ｍｇ）を単離した。
【０５６３】
化学式：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ７、分子量：５０１．５７
【０５６４】
工程５：２−［６’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル］ペンタン二酸の合成
【化２２１】
2021521192.tif 000297
【０５６５】
ジメチル２−［６’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル］ペンタンジオエート（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（２５５ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、４当量）の水（３ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳが検出されたことを示した。混合物と他のバッチとを合わせて２０ｍＬの水中に注ぎ、ｐＨを２．０Ｎ塩酸により３．０に調整し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）により抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。２−［６’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル］ペンタン二酸（７４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率９７％）をオフホワイトの固形物として得、それをさらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。
【０５６６】
LCMS:  MS  (ESI)  m/z:  474.3[M+1]  +。
【０５６７】
化学式：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ７、分子量：４７３．５２
【０５６８】
工程６：５−アミノ−４−［６’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル］−５−オキソ−ペンタン酸；５−アミノ−２−［６’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル］−５−オキソ−ペンタン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−［２’−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−５’−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２２２】
2021521192.tif 000298
【０５６９】
２−［６’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル］ペンタン二酸（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）および尿素（２５３ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、５当量）の１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）中の混合物を、１６０℃に加熱し、１６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳシグナルを有する２つのピークを示した。混合物を他のバッチと合わせて濾過した。濾過物をさらに、セミ分取用逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜４５％、１０分）によって精製した。２つの異性体モノアミドである５−アミノ−４−［６’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル］−５−オキソ−ペンタン酸および５−アミノ−２−［６’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル］−５−オキソ−ペンタン酸を得た（それぞれ１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率４２％、および９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２２％。２つの異性体のどちらがどちらの構造に対応するかを最終的には確かめなかった。）また、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２’−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−５’−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率２３％）をオフホワイトの固形物として単離した。
【０５７０】
ＬＣＭＳ：モノアミド生成物１：MS  (ESI)  m/z:  473.1[M+1]  +、モノアミド生成物２  MS  (ESI)  m/z:  473.1[M+1]  +、イミド生成物３:  MS  (ESI)  m/z:  455.1  [M+1]  +。
【０５７１】
モノアミド生成物１の化学式：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ６、分子量：４７２．５３。
【０５７２】
モノアミド生成物２の化学式：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ６、分子量：４７２．５３。
【０５７３】
イミド生成物の化学式：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ５、分子量：４５４．５２。
【０５７４】
工程７ａ：工程６のモノアミド生成物１からの３−（３’−オキソ−６’−ピペラジン−１−イル−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
【化２２３】
2021521192.tif 000299
【０５７５】
５−アミノ−２−［６’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル］−５−オキソ−ペンタン酸（１９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量、上記由来の最初に溶出したモノアミド生成物）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の混合物に、ベンゼンスルホン酸（１１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．８０当量）を、２５℃、窒素雰囲気下で一度に添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物が主要ピークであったことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をセミ分取用逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］；Ｂ％：１％〜２７％、１０分）によって精製した。生成物３−（３’−オキソ−６’−ピペラジン−１−イル−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３４％、ベンゼンスルホン酸塩）を褐色の固形物として得た。
【０５７６】
LCMS:  EW4875-628-P1B,  MS  (ESI)  m/z:  355.1  [M+1]  +。
【０５７７】
化学式：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ３、分子量：３５４．４０。
【０５７８】
工程７ｂ：工程６のイミド生成物からの３−（３’−オキソ−６’−ピペラジン−１−イル−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
【化２２４】
2021521192.tif 000300
【０５７９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２’−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−５’−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、２．５ｍＬ、５０当量）を２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物が主要ピークであったことを示した。混合物を真空中で濃縮した。粗製固形物の生成物３−（３’−オキソ−６’−ピペラジン−１−イル−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率９０％、塩酸塩）を褐色の固形物として得、さらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。
【０５８０】
LCMS:  MS  (ESI)  m/z:  355.1  [M+1]  +。
【０５８１】
化学式：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ３、分子量：３５４．４０。
【０５８２】
工程８：Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチル−シクロブチル］−４−［４−［［４−［２’−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−５’−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−１−ピペリジル］ベンズアミドの合成
【化２２５】
2021521192.tif 000301
【０５８３】
Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチル−シクロブチル］−４−（４−ホルミル−１−ピペリジル）ベンズアミド（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３当量）、および３−（３’−オキソ−６’−ピペラジン−１−イル−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−２’−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）を添加した。混合物を３０℃で３０分間撹拌した。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳを検出できたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶液を除去した。残渣をセミ分取用逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製して、Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチル−シクロブチル］−４−［４−［［４−［２’−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−イソインドリン］−５’−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］−１−ピペリジル］ベンズアミド（１７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１６％、純度９８％）を白色の固形物として得た。
【０５８４】
LCMS:  MS  (ESI)  m/z:  932.3  [M+1]  +。
【０５８５】
1H  NMR:  (400MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.88  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  7.91  (d,  J=8.8  Hz,  1H),  7.74  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  7.53  -  7.45  (m,  2H),  7.21  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  6.99  (dd,  J=9.2,  17.6  Hz,  4H),  6.73  (s,  1H),  4.33  (s,  1H),  4.06  (d,  J=9.2  Hz,  1H),  3.86  (d,  J=12.4  Hz,  3H),  3.32  -  3.29  (m,  9H),  2.80  (t,  J=12.0  Hz,  3H),  2.59  -  2.54  (m,  4H),  2.22  (d,  J=6.8  Hz,  2H),  1.81  (d,  J=10.3  Hz,  4H),  1.55  -  1.47  (m,  2H),  1.45  -  1.31  (m,  2H),  1.25  -  1.17  (s,  8H),  1.13  (s,  6H)。
【０５８６】
化学式：Ｃ４７Ｈ５４ＣｌＮ７Ｏ５、分子量：８３２．４３。
【０５８７】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：５４。
【０５８８】
Ｃ．イミドアイソスターである例示的なアンドロゲン受容体結合部分ベース化合物の例示的な合成スキーム
【０５８９】
一般合成スキームＣ−１
【０５９０】
ビルディングブロックのＮ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドの合成
【化２２６】
2021521192.tif 000302
【０５９１】
合成スキーム
【化２２７】
2021521192.tif 000303
【０５９２】
工程１：６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸の合成
【化２２８】
2021521192.tif 000304
【０５９３】
６−クロロニコチン酸（１．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をそこに添加した後、１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加した後、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを１Ｍ塩酸の添加によって約６から７に調整した後、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（２．０ｇ、収率６５％）を白色の固形物として得た。
【０５９４】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１．６分内に、次いでこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は８３．１７％、Ｒｔ＝１．３１２分；ＭＳ計算値：３０７．１５；ＭＳ観測値：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
化学式：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４、分子量：３０７．３４。
【０５９６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２２９】
2021521192.tif 000305
【０５９７】
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（６１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ）−２−クロロベンゾニトリル塩酸塩（６３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびエチルジイソプロピルアミン（５１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）により抽出した。合一した有機層を食塩水（５０ｍＬｘ２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮して残渣を得、それをシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）上にてカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９７７ｍｇ、収率８６％）を白色の固形物として得た。
【０５９８】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１．６分内に、次いでこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は８８．２６％、Ｒｔ＝２．１６１分；ＭＳ計算値：５６７．２６；ＭＳ観測値：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ1.12  (6H,  s),  1.22  (6H,  s),  1.43  (9H,  s),  3.42-3.44  (4H,  m),  3.60-3.63  (4H,  m),  4.02-4.07  (1H,  m),  4.31  (1H,  s),  6.88  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.00  (1H,  dd,  J  =  8.4,  2.4  Hz),  7.21  (1H,  d,  J  =  2.4  Hz),  7.65  (1H,  d,  J  =  9.2  Hz),  7.91  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.99  (1H,  dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz),  8.64  (1  H,  d,  J  =  2.4  Hz)。
【０６００】
化学式：Ｃ３０Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ４、分子量：５６８．１１。
【０６０１】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：３８。
【０６０２】
工程３：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩の合成
【化２３０】
2021521192.tif 000306
【０６０３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩（３５３ｍｇ、収率１００％）を白色の固形物として得た。
【０６０４】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１．６分内に、次いでこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．７分間）。Ｒｔ＝１．７９１分；ＭＳ計算値：４６７．２１；ＭＳ観測値：４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
化学式：Ｃ２５Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２、分子量：５０４．４５
【０６０６】
一般合成スキームＣ−２
【０６０７】
ビルディングブロックｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）ベンゾエートの合成
【化２３１】
2021521192.tif 000307
【０６０８】
合成スキーム：
【化２３２】
2021521192.tif 000308
【０６０９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエートの合成
【化２３３】
2021521192.tif 000309
【０６１０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロベンゾエート（２３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン−４−イルメタノール（４０．５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、１２０℃に一晩加熱した。室温に冷却後、水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄した。合一した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（３１ｇ、９１．２％）を白色の固形物として得た。
【０６１１】
ＬＣＭＳ  （Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）  水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］までを１．６分内に、次いでこの条件下で２．４分間、最終的に９０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］へ０．１分間に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は９９．５７％、Ｒｔ＝２．０３５分；ＭＳ計算値：２９１．２；ＭＳ観測値：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１０分内に、次いでこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で５分間）。純度は９３．２７％、Ｒｔ＝９．５４２分。
【０６１３】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.29-1.40  (2H,  m),  1.49  (1H,  d,  J  =  5.4  Hz),  1.57  (9H,  s),  1.70-1.75  (1H,  m),  1.82  (2H,  d,  J  =  12.8  Hz),  2.80-2.87  (2H,  m),  3.53  (2H,  t,  J  =  5.8  Hz),  3.87-3.90  (2H,  m),  6.85  (2H,  d,  J  =  9.2  Hz),  7.84  (2H,  d,  J  =  9.2  Hz)。
【０６１４】
化学式：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３、分子量：２９１．３９。
【０６１５】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：２５。
【０６１６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）ベンゾエートの合成
【化２３４】
2021521192.tif 000310
【０６１７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．３１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで濾過し、真空中で濃縮して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）ベンゾエート（２４０ｍｇ、８１％）を薄黄色の固形物として得た。
【０６１８】
例示的な化合物４６の例示的な合成：
【化２３５】
2021521192.tif 000311
Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）ペンチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【０６１９】
合成スキーム
【化２３６】
2021521192.tif 000312
【０６２０】
工程１：メチル２−ブロモ−４−メトキシベンゾエートの合成
【化２３７】
2021521192.tif 000313
【０６２１】
２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）の溶液に、９８％硫酸（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガス下で９０℃に１６時間加熱し、減圧下で濃縮した。室温に冷却した後、重炭酸ナトリウム（２．０Ｍ）を添加してＰＨ＝８に調整した。これを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。合一した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２−ブロモ−４−メトキシベンゾエート（４．８ｇ、９１％）を黄色の油状物として得た。
【０６２２】
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］までを１．６分内に、次いでこの条件下で２．４分間、最終的に９０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］へ０．１分間に変更し、この条件下で０．７分間。純度は９８．９４％、Ｒｔ＝２．６０９分；ＭＳ計算値：２４３．９７；ＭＳ観測値：２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
工程２：メチル２−アリル−４−メトキシベンゾエートの合成
【化２３８】
2021521192.tif 000314
【０６２４】
メチル２−ブロモ−４−メトキシベンゾエート（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（３０．０ｍＬ／３．０ｍＬ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。結果として得られた反応物を減圧下で濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出した。合一した有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、メチル２−アリル−４−メトキシベンゾエート（２．６ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。
【０６２５】
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］を１．５分内に、次いでこの条件下で０．５分間、最終的に９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］へ０．１分間に変更し、この条件下で０．５分。純度は９６．８５％、Ｒｔ＝１．２９３分；ＭＳ計算値：２０６．０９；ＭＳ観測値：２０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
工程３：メチル４−メトキシ−２−（２−オキソエチル）ベンゾエートの合成
【化２３９】
2021521192.tif 000315
【０６２７】
メチル２−アリル−４−メトキシベンゾエート（１．２０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（５ｍｇ）のアセトニトリル、アセトン、および水（ｖ：ｖ：ｖ＝１０ｍＬ：１０ｍＬ：１０ｍＬ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４．９９ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２０×３ｍＬ）により抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製し、化合物メチル４−メトキシ−２−（２−オキソエチル）ベンゾエート（４２０ｍｇ、３５％）を黄色の油状物として得た。
【０６２８】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］を１．５分内に、次いでこの条件下で０．５分間、最終的に９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］へ０．１分間に変更し、この条件下で０．５分）。純度は９６．２６％、Ｒｔ＝１．００７分；ＭＳ計算値：２０８．１；ＭＳ観測値：２０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
工程４：３−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
【化２４０】
2021521192.tif 000316
【０６３０】
メチル４−メトキシ−２−（２−オキソエチル）ベンゾエート（４２０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中の溶液に、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３９７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、３−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３４０ｍｇ、５９％）を薄黄色の固形物として得た。
【０６３１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ×３ｍｍ×２．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］を１．５分内に、次いでこの条件下で０．５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．５分間）。純度は８０．８４％、Ｒｔ＝０．９２４分；ＭＳ計算値：２８８．１；ＭＳ観測値：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
工程５：３−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
【化２４１】
2021521192.tif 000317
【０６３３】
３−（６−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、三臭化ホウ素（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の液を−７８℃で滴下により添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に添加し、次いでジクロロメタン／メタノール（３０ｍＬ×５）により抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。合一した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、化合物３−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８０ｍｇ、３８％）を黄色の固形物として得た。
【０６３４】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ×３ｍｍ×２．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］を１．５分内に、次いでこの条件下で０．５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．５分間）。純度は９６．２２％、Ｒｔ＝０．７３６分；ＭＳ計算値：２７４．１；ＭＳ観測値：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
工程６：３−（６−（５−クロロペンチルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
【化２４２】
2021521192.tif 000318
【０６３６】
３−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の溶液に、５−クロロペンチル４−メチルベンゼンスルホネート（６４．５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合一した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、３−（６−（５−クロロペンチルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２５ｍｇ、２３％）を黄色の固形物として得た。
【０６３７】
ＬＣ−ＭＳ  （Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０，  カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （３０  ｍｍ  ｘ  ３  ｍｍ  ｘ  ２．５  μｍ）；カラム温度：  ４０  ℃；流速：  １．５  ｍＬ／分；移動相：９５％  ［水  ＋  １０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％  ［ＣＨ３ＣＮ  ＋  １０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］から５％  ［水  ＋  １０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％  ［ＣＨ３ＣＮ  ＋  １０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］  を１．５分内に、次いでこの条件下で０．５分間、最後に９５％  ［水  ＋  １０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％  ［ＣＨ３ＣＮ  ＋  １０  ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．５分間）。純度は９３．６８％、Ｒｔ＝１．２６３  分；ＭＳ計算値：  ３７８．１；ＭＳ観測値：  ３７９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
工程７：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（５−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ペンチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドの合成
【化２４３】
2021521192.tif 000319
【０６３９】
３−（６−（５−クロロペンチルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（３１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（１７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２ｍｇ）を溶液に添加した。混合物を密閉管下で１００℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合一した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、次いで分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（５−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ペンチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（４．１ｍｇ、８％）を白色の固形物として得た。
【０６４０】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を３．０分内に、次いでこの条件下で１．０分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は８７．８４％、Ｒｔ＝２．９２３分；ＭＳ計算値：８０９．４；ＭＳ観測値：８１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１０分内に、次いでこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で５分間）。純度は８４．５６％、Ｒｔ＝１０．１６１分。
【０６４２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.12  (6H,  s),  1.21  (6H,  s),  1.43-1.54  (4H,  m),  1.74-1.78  (2H,  m),  1.88-1.91  (1H,  m),  2.30-2.44  (8H,  m),  2.90-2.97  (3H,  m),  3.42-3.59  (7H,  m),  4.03-4.07  (3H,  m),  4.30  (1H,  s),  6.86-6.91  (3H,  m),  6.99-7.02  (1H,  m),  7.22  (1H,  d,  J  =  2.4  Hz),  7.64  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.79  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.90-7.97  (2H,  m),  8.62  (1H,  d,  J  =  2.0  Hz),  10.90  (1H,  s)。
【０６４３】
化学式：Ｃ４４Ｈ５２ＣｌＮ７Ｏ６、分子量：８１０．３８。
【０６４４】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：５２。
【０６４５】
例示的な化合物４７の例示的な合成：
【化２４４】
2021521192.tif 000320
【０６４６】
Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）ペンチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【０６４７】
合成スキーム
【化２４５】
2021521192.tif 000321
【０６４８】
工程１：２−（カルボキシメチル）−４−メトキシ安息香酸の合成
【化２４６】
2021521192.tif 000322
【０６４９】
４−メトキシ−２−メチル安息香酸（５．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン（１．０ｍｏｌ／Ｌ）（６６．３ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）中液を窒素ガス下、−７８℃で添加した。混合物をその温度で１時間撹拌し続け、次いでジメチルカーボネート（２．９８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し続けた。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）により抽出し、塩酸（１Ｎ）によりｐＨ＜４になるまで中和した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）により抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム水和物（５．０６ｇ、１２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。塩酸（１Ｎ）をｐＨ＜４になるまで添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）により抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２−（カルボキシメチル）−４−メトキシ安息香酸（４．６ｇ、２工程で７３％）を黄色の固形物として得た。
【０６５０】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋０．１％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］から０％［水＋０．１％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］を０．５分内に、次いでこの条件下で１．５分間、最終的に９５％［水＋０．１％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］へ０．１分間に変更し、この条件下で０．５分）。純度は９４．６％、Ｒｔ＝０．７７４分；ＭＳ計算値：２１０．１；ＭＳ観測値：２３３．１［Ｍ＋２３］＋。
【０６５１】
工程２：メチル４−メトキシ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエートの合成
【化２４７】
2021521192.tif 000323
【０６５２】
（２−（カルボキシメチル）−４−メトキシ安息香酸（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（１．７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、それをシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によって精製して、４−メトキシ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート（９００ｍｇ、６６％）を白色の固形物として得た。
【０６５３】
工程３：２−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシ安息香酸の合成
【化２４８】
2021521192.tif 000324
【０６５４】
４−メトキシ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート（０．９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、三臭化ホウ素（４．７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を氷水浴下、滴下により添加した。結果として得られた混合物を、室温に昇温させ、一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して混合物を得た。混合物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水（４．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．７６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間還流した。溶媒を除去した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解した。塩酸（１Ｎ）をｐＨ＜４になるまで添加した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）により抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシ安息香酸（０．４５ｇ、２工程で６１％）を黄色の固形物として得た。
【０６５５】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋０．１％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］から０％［水＋０．１％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］を０．５分内に、次いでこの条件下で１．５分間、最終的に９５％［水＋０．１％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］へ０．１分間に変更し、この条件下で０．５分）。純度は９５．２％、Ｒｔ＝０．５７０分；ＭＳ計算値：１９６．０；ＭＳ観測値：１９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
工程４：２−（５−（５−クロロペンチルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸の合成
【化２４９】
2021521192.tif 000325
【０６５７】
２−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシ安息香酸（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、および５−クロロペンチル４−メチルベンゼンスルホネート（５０６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の混合物を７０℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を室温に冷却させ、一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して混合物を得た。混合物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（１２８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加して。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解した。塩酸（１Ｎ）をｐＨ＜４になるまで添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）により抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２−（５−（５−クロロペンチルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸（８５ｍｇ、２工程で４４％）を黄色の油状物として得た。
【０６５８】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］を０．５分内に、次いでこの条件下で１．５分間、最後に９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．５分間）。純度は６９．９％、Ｒｔ＝０．８２９分；ＭＳ計算値：３１４．１；ＭＳ観測値：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
工程５：メチル４−（５−クロロペンチルオキシ）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエートの合成
【化２５０】
2021521192.tif 000326
【０６６０】
２−（５−（５−クロロペンチルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（４８．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、それを分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によって精製して、メチル４−（５−クロロペンチルオキシ）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート（５５ｍｇ、６２％）黄色の油状物として得た。
【０６６１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］を０．５分内に、次いでこの条件下で１．５分間、最後に９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．５分間）。純度は７２．９％、Ｒｔ＝１．２０８分；ＭＳ計算値：３２８．１；ＭＳ観測値：３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
工程６：メチル４−（５−（４−（５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエートの合成
【化２５１】
2021521192.tif 000327
【０６６３】
メチル４−（５−クロロペンチルオキシ）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（６５．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２８．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＮ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（７８．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を室温に冷却させ、一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、それをカラムおよびフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によって精製した、メチル４−（５−（４−（５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート（５３ｍｇ、４１％）を白色の固形物として得た。
【０６６４】
工程７：４−（５−（４−（５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）安息香酸の合成
【化２５２】
2021521192.tif 000328
【０６６５】
メチル４−（５−（４−（５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（１４．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を水（１５ｍＬ）に溶解した。塩酸（１Ｎ）をｐＨ＜４になるまで添加した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）により抽出した。合一した有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、４−（５−（４−（５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）安息香酸（４２ｍｇ、８１％）を白色の固形物として得た。
【０６６６】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］を０．５分内に、次いでこの条件下で１．５分間、最後に９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．５分間）。純度は７５．４％、Ｒｔ＝１．０４１分；ＭＳ計算値：７４５．３；ＭＳ観測値：７４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
工程８：メチル２−（５−（５−（４−（５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−ｙｌカルバモイル）フェニル）アセテートの合成
【化２５３】
2021521192.tif 000329
【０６６８】
４−（５−（４−（５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）安息香酸（４２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、およびエチルジイソプロピルアミン（２９．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液を３０分間撹拌し、次いで３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（９．２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）によって抽出した。合一した有機層を食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、メチル２−（５−（５−（４−（５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）アセテート（４５ｍｇ、９４％）を白色の固形物として得た。
【０６６９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］を０．５分内に、次いでこの条件下で１．５分間、最後に９０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．５分間）。純度は７７．７％、Ｒｔ＝１．２１３  分；ＭＳ計算値：８５５．４；ＭＳ観測値：８５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
工程９：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（５−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ペンチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドの合成
【化２５４】
2021521192.tif 000330
【０６７１】
メチル２−（５−（５−（４−（５−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）アセテート（４５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の溶液に、水中の水酸化ナトリウム（２．５ｍｏＬ／Ｌ、２滴）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（５−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ペンチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（１８．５ｍｇ、４２％）を白色の固形物として得た。
【０６７２】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］までを１．６分内に、次いでこの条件下で２．４分間、最終的に９０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］へ０．１分間に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は１００．０％、Ｒｔ＝２．９８８分；ＭＳ計算値：８２３．４；ＭＳ観測値：８２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００、カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２  ＯＤＳ（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊５．０μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋０．１％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］から０％［水＋０．１％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］を１０分内に、次いでこの条件下で５分間、最終的に９５％［水＋０．１％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ］へ０．１分間に変更し、この条件下で５分）。純度は９５．２％、Ｒｔ＝８．１６８分。
【０６７４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.12  (6H,  s),  1.21  (6H,  s),  1.37-1.58  (4H,  m),  1.73-1.81  (2H,  m),  1.86-1.91  (1H,  m),  2.30-2.37  (2H,  m),  2.40-2.46  (2H,  m),  2.82-2.91(1H,  m),  3.30-3.35  (4H,  m),  3.55-3.65  (4H,  m),  4.03-4.30  (6H,  m),  5.54-5.63  (1H,  m),  6.87  (1H,  d,  J  =  9.6  Hz),  6.96-7.07  (3H,  m),  7.21  (1H,  d,  J  =  2.4  Hz),  7.63  (1H,  d,  J  =  9.6  Hz),  7.90-8.04  (3H,  m),  8.62  (1H,  d,  J  =  2.4  Hz),  10.93  (1H,  s)。
【０６７５】
化学式：Ｃ４４Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７、分子量：８２４．３６。
【０６７６】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：５０。
【０６７７】
例示的な化合物４８の例示的な合成：
【化２５５】
2021521192.tif 000331
Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）ペンチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【０６７８】
合成スキーム
【化２５６】
2021521192.tif 000332
【０６７９】
工程１：４−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−２−クロロピリジンの合成
【化２５７】
2021521192.tif 000333
【０６８０】
２−クロロピリジン−４−オール（１．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散、４８２ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで（（５−ブロモペンチルオキシ）メチル）ベンゼン（３．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、結果として得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応が完了した際に（ＴＬＣによりモニタリング）、水（３０ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出し、合一した有機層を食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル＝１／４）によって精製して、４−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−２−クロロピリジン（２．４ｇ、収率７８％）を褐色の固形物として得た。
【０６８１】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.47-1.53  (2  H,  m),  1.59-1.64  (2  H,  m),  1.71-1.76  (2  H,  m),  3.42  (2  H,  t,  J  =  6.4  Hz),  3.91  (2  H,  t,  J  =  6.4  Hz),  4.44  (2  H,  s),  7.07-7.15  (2  H,  m),  7.23-7.28  (5  H,  m),  7.96  (1  H,  d,  J  =  3.2  Hz)。
【０６８２】
工程２：４−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−２−ヒドラジニルピリジンの合成
【化２５８】
2021521192.tif 000334
【０６８３】
マイクロ波ガラスバイアルに、４−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−２−クロロピリジン（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロ波条件下、１２０℃で８時間撹拌した。それが室温に冷却された際に、水（２０ｍＬ）を反応物に添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出し、合一した有機層を食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣（１．６ｇ、収率８３％）を褐色の油状物として、さらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。
【０６８４】
工程３：７−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
【化２５９】
2021521192.tif 000335
【０６８５】
５−エトキシ−２−ヒドラジニルピリジン（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）の溶液に、ＣＤＩ（１．３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間攪拌した。それが室温に冷却された際に、水（２０ｍＬ）を反応物に添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出し、合一した有機層を食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、７−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、収率２０％）を白色の固形物として得た。
【０６８６】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１．６分内に、次いでこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は９６．７７％、Ｒｔ＝１．７１６分。ＭＳ計算値：３２７．１６；ＭＳ観測値：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
工程４：３−（７−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
【化２６０】
2021521192.tif 000336
【０６８８】
７−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（４３８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトレイル（１０ｍＬ）中の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。それが室温に冷却された際に、水（１０ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出し、合一した有機層を食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、３−（７−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１５７ｍｇ、収率３９％）を白色の固形物として得た。
【０６８９】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１．６分内に、次いでこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は９９．４５％、Ｒｔ＝１．８３６分。ＭＳ計算値：４３８．１９；ＭＳ観測値：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
工程５：３−（７−（５−ヨードペンチルオキシ）−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
【化２６１】
2021521192.tif 000337
【０６９１】
３−（７−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＩ（１４３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＳＯ３（５ｍＬ×２）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、３−（７−（５−ヨードペンチルオキシ）−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１３０ｍｇ、収率７９％）を白色の固形物として得た。
【０６９２】
ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１．６分内に、次いでこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は１００％、Ｒｔ＝１．７５４分。ＭＳ計算値：４５８．０５；ＭＳ観測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
工程６：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（５−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）ペンチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドの合成
【化２６２】
2021521192.tif 000338
【０６９４】
３−（７−（５−ヨードペンチルオキシ）−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびエチルジイソプロピルアミン（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。それが室温に冷却された際に、水（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）により抽出し、合一した有機層を食塩水（５ｍＬ×３）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（５−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）ペンチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（５０ｍｇ、収率３４％）を白色の固形物として得た。
【０６９５】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を３．０分内に、次いでこの条件下で１．０分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は１００％、Ｒｔ＝２．８７７分；ＭＳ計算値：７９７．３４；ＭＳ観測値：７９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１０分内に、次いでこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で５分間）。純度は９３．８５％、Ｒｔ＝９．９６７分。
【０６９７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.12  (6H,  s),  1.21  (6H,  s),  1.43-1.47  (2H,  m),  1.49-1.53  (2H,  m),  1.73-1.78  (2H,  m),  2.13-2.17  (1H,  m),  2.32  (2H,  t,  J  =  7.2  Hz),  2.43-2.47  (5H,  m),  2.61-2.62  (1H,  m),  2.87-2.93  (1H,  m),  3.59  (4H,  s),  4.01-4.07  (3H,  m),  4.30  (1H,  s),  5.28  (1H,  dd,  J  =  12.4,  5.2  Hz),  6.35  (1H,  dd,  J  =  8.0,  2.4  Hz),  6.52  (1H,  d,  J  =1.6  Hz),  6.86  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.00  (1H,  dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz),  7.21  (1H,  d,  J  =  2.4  Hz),  7.63  (1H,  d,  J  =  9.2  Hz),  7.80  (1H,  d,  J  =  8.0  Hz),  7.90  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.95  (1H,  dd,  J  =  9.2,  2.4  Hz),  8.62  (1H,  d,  J  =  2.4  Hz),  11.09  (1H,  s)。
【０６９８】
化学式：Ｃ４１Ｈ４８ＣｌＮ９Ｏ６、分子量：７９８．３３。
【０６９９】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：４８。
【０７００】
例示的な化合物４９の例示的な合成：
【化２６３】
2021521192.tif 000339
Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）ペンチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【０７０１】
合成スキーム
【化２６４】
2021521192.tif 000340
【０７０２】
工程１：５−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−２−クロロピリジンの合成
【化２６５】
2021521192.tif 000341
【０７０３】
６−クロロピリジン−３−オール（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散、３７１ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（（５−ブロモペンチルオキシ）メチル）ベンゼン（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した際に（ＴＬＣによりモニタリング）、水（３０ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出し、合一した有機層を食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣（１．６ｇ、収率６８％）を褐色の固形物として、さらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。
【０７０４】
工程２：５−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−２−ヒドラジニルピリジンの合成
【化２６６】
2021521192.tif 000342
【０７０５】
マイクロ波ガラスバイアルに、５−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−２−クロロピリジン（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（２０ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロ波条件下、１７０℃で１８時間撹拌した。それが室温に冷却された際に、水（２０ｍＬ）を反応物に添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出し、合一した有機層を食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣（１．３ｇ、収率８２％）を褐色の油状物として、さらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。
【０７０６】
工程３：６−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
【化２６７】
2021521192.tif 000343
【０７０７】
５−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−２−ヒドラジニルピリジン（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。それが室温に冷却された際に、水（２０ｍＬ）を反応物に添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出し、合一した有機層を食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、６−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、収率１９％）を白色の固形物として得た。
【０７０８】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１．６分内に、次いでこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は９８．９８％、Ｒｔ＝１．７２８分。ＭＳ計算値：３２７．１６；ＭＳ観測値：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
工程４：３−（６−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
【化２６８】
2021521192.tif 000344
【０７１０】
６−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（４３８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。それが室温に冷却された際に、水（１０ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出し、合一した有機層を食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、３−（６−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１５５ｍｇ、収率４１％）を白色の固形物として得た。
【０７１１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１．６分内に、次いでこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は８５．７６％、Ｒｔ＝１．６７５分。ＭＳ計算値：４３８．１９；ＭＳ観測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
工程５：３−（６−（５−ヨードペンチルオキシ）−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
【化２６９】
2021521192.tif 000345
【０７１３】
３−（６−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルオキシ）−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＩ（１４３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＳＯ３（５ｍＬ×２）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、３−（７−（５−ヨードペンチルオキシ）−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１３０ｍｇ、収率７９％）を白色の固形物として得た。
【０７１４】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１．６分内に、次いでこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は９５．４４％、Ｒｔ＝１．７０６分。ＭＳ計算値：４５８．０５；ＭＳ観測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１５】
工程６：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（５−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）ペンチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドの合成
【化２７０】
2021521192.tif 000346
【０７１６】
３−（６−（５−ヨードペンチルオキシ）−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびエチルジイソプロピルアミン（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。それが室温に冷却された際に、水（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）により抽出し、合一した有機層を食塩水（５ｍＬ×３）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（５−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）ペンチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（５８ｍｇ、収率３９％）を白色の固形物として得た。
【０７１７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を３．０分内に、次いでこの条件下で１．０分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は１００％、Ｒｔ＝２．８９０分；ＭＳ計算値：７９７．３４；ＭＳ観測値：７９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１０分内に、次いでこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で５分間）。純度は９３．４６％、Ｒｔ＝１０．０２７分。
【０７１９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.12  (6H,  s),  1.21  (6H,  s),  1.44-1.48  (2H,  m),  1.52-1.58  (2H,  m),  1.74-1.79  (2H,  m),  2.15-2.19  (1H,  m),  2.30  (2H,  t,  J  =  7.2  Hz),  2.43-2.50  (4H,  m),  2.51-2.67  (2H,  m),  2.86-2.95  (1H,  m),  3.60  (4H,  s),  3.97  (2H,  t,  J  =  6.4  Hz),  4.05  (1H,  d,  J  =  9.2  Hz),  4.30  (1H,  s),  5.38  (1H,  dd,  J  =  5.2,  12.8  Hz),  6.86  (1H,  d,  J  =  9.2  Hz),  7.00  (1H,  dd,  J  =  8.4,  2.4  Hz),  7.10  (1H,  dd,  J  =  10.0,  2.0  Hz),  7.21  (1H,  d,  J  =  2.4  Hz),  7.25  (1H,  d,  J  =  10.0  Hz),  7.36  (1H,  s),  7.62  (1H,  d,  J  =  9.2  Hz),  7.90  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.95  (1H,  dd,  J  =  9.2,  2.4  Hz),  8.62  (1H,  d,  J  =  2.4  Hz),  11.10  (1H,  s)。
【０７２０】
化学式：Ｃ４１Ｈ４８ＣｌＮ９Ｏ６、分子量：７９８．３３。
【０７２１】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：４８。
【０７２２】
例示的な化合物５０の例示的な合成：
【化２７１】
2021521192.tif 000347
Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−４−（４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド
【０７２３】
合成スキーム
【化２７２】
2021521192.tif 000348
【０７２４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２７３】
2021521192.tif 000349
【０７２５】
４−ブロモ−２−クロロピリジン（５．８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１５０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、１００℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝８：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．６ｇ、４６％）を黄色の固形物として得た。
【０７２６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.42  (9H,  s),  3.38-3.41  (8H,  m),  6.83-6.86  (2H,  m),  7.96  (1H,  d,  J  =  6.0  Hz)。
【０７２７】
化学式：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２、分子量：２９７．７８。
【０７２８】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：２０。
【０７２９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２７４】
2021521192.tif 000350
【０７３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物（９８％，４０ｍＬ）中の溶液を窒素下、１２０℃で４８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を混合物に添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出し、食塩水（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣（４．８ｇ、純度３０％）を褐色の固形物として、さらに精製せずに直接的に次の工程に使用した。
【０７３１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２７５】
2021521192.tif 000351
【０７３２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．８ｇ、３０％純度，４．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（１．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。それが室温に冷却された際に、水（１００ｍＬ）を反応物に添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）により抽出し、食塩水（１５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、２工程で収率２２％）を黄色の固形物として得た。
【０７３３】
ＬＣ−ＭＳ  （Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］までを１．６分内に、次いでこの条件下で２．４分間、最終的に９０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］へ０．１分間に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は９９．１１％、Ｒｔ＝１．４１８分；ＭＳ計算値：３１９．７；ＭＳ観測値：３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.42  (9H,  s),  3.21-3.23  (4H,  m),  3.42-3.43  (4H,  m),  6.13  (1H,  d,  J  =  1.6  Hz),  6.60  (1H,  dd,  J  =  8.0,  2.0  Hz),  7.65  (1H,  d,  J  =  8.0  Hz),  11.90  (1H,  s)。
【０７３５】
化学式：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ３、分子量：３１９．３６
【０７３６】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：２１。
【０７３７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２７６】
2021521192.tif 000352
【０７３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトレイル（２０ｍＬ）中の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。それが室温に冷却された際に、水（２０ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出し、食塩水（３０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、収率２３％）を黄色の固形物として得た。
【０７３９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.47  (9H,  s),  2.16-2.20  (1H,  m),  2.47-2.50  (1H,  m),  2.66-2.70  (1H,  m),  2.90-2.99  (1H,  m),  3.31-3.33  (4H,  m),  3.47-3.49  (4H,  m),  5.27-5.31  (1H,  m),  6.20  (1H,  d,  J  =  1.2  Hz),  6.73  (1H,  dd,  J  =  7.6,  2.0  Hz),  7.80  (1H,  d,  J  =  8.0  Hz),  11.11  (1H,  s)。
【０７４０】
化学式：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ５、分子量：４３０．４６。
【０７４１】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：２６。
【０７４２】
工程５：３−（３−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
【化２７７】
2021521192.tif 000353
【０７４３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を添加し、次いで室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、３−（３−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．３０ｇ、９８％）を黄色の固形物として得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０７４４】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエートの合成
【化２７８】
2021521192.tif 000354
【０７４５】
３−（３−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール／１，２−ジクロロエタン／ＨＯＡｃ（２０ｍＬ／４ｍＬ／０．１ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）ベンゾエート（０．２６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２ガス下、３０分間撹拌し続けた。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと水との間で分画し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（０．２０ｇ、３６％）を黄色の固形物として得た。
【０７４６】
ＬＣ−ＭＳ  （Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （５０  ｍｍ＊４．６  ｍｍ＊３．５  μｍ）；カラム温度：４０  ℃；流速：２．０  ｍＬ／分；移動相：９０％  ［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）  水／ＣＣＨ３ＣＮ＝９００／１００  （ｖ／ｖ）］および１０％  ［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）  水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００  （ｖ／ｖ）］から１０％  ［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）  水  ／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００  （ｖ／ｖ）］および９０％  ［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）  水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００  （ｖ／ｖ）］までを１．６分内に、次いでこの条件下で２．４分間、最終的に９０％  ［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）  水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００  （ｖ／ｖ）］および１０％  ［（総計１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ４）  水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００  （ｖ／ｖ）］へ０．１分間に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は８７．０７％、Ｒｔ＝２．１９５  分；ＭＳ計算値：６０３．３；ＭＳ観測値：  ６０４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４７】
工程７：４−（４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸の合成
【化２７９】
2021521192.tif 000355
【０７４８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、次いで室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、４−（４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（０．０７５ｇ、８３％）を黄色の固形物として得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０７４９】
工程８：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−４−（４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミドの合成
【化２８０】
2021521192.tif 000356
【０７５０】
４−（４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびエチルジイソプロピルアミン（８８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を３０分間撹拌し、次いで４−（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ）−２−クロロベンゾニトリル（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）によって抽出した。合一した有機層を食塩水（１０ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−４−（４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド（５７ｍｇ、５２％）を白色の固形物として得た。
【０７５１】
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ  １２００−６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を３．０分内に、次いでこの条件下で１．０分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で０．７分間）。純度は９８．２２％、Ｒｔ＝３．０２２分；ＭＳ計算値：８０７．４；ＭＳ観測値：８０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５２】
ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］を１０分内に、次いでこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］へ０．１分内に変更し、この条件下で５分間）。純度は９９．００％、Ｒｔ＝１０．３０５分。
【０７５３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1.13  (6H,  s),  1.22  (6H,  s),  1.79-1.81  (3H,  m),  2.09-2.15  (1H,  m),  2.19-2.21  (2H,  m),  2.49-2.50  (7H,  m),  2.60-2.67  (1H,  m),  2.76-2.92  (3H,  m),  3.22-3.26  (4H,  m),  3.86  (2H,  d,  J  =  12.8  Hz),  4.05  (1H,  d,  J  =  9.2  Hz),  4.32  (1H,  s),  5.23  (1H,  dd,  J  =  12.4,  5.2  Hz),  6.12  (1H,  s),  6.70  (1H,  dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz),  6.95  (2H,  d,  J  =  9.2  Hz),  7.00  (1H,  dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz),  7.21  (1H,  d,  J  =  2.4  Hz),  7.48  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.72  (3H,  t,  J  =  8.4  Hz),  7.91  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  11.04  (1H,  s)。
【０７５４】
化学式：Ｃ４３Ｈ５０ＣｌＮ９Ｏ５、分子量：８０８．３７。
【０７５５】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：５０。
【０７５６】
一般合成スキームＣ−３
【０７５７】
ビルディングブロックのＮ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−４−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）ベンズアミドの合成
【化２８１】
2021521192.tif 000357
【０７５８】
合成スキーム：
【化２８２】
2021521192.tif 000358
【０７５９】
工程１：エチル４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエートの合成
【化２８３】
2021521192.tif 000359
【０７６０】
エチル４−フルオロベンゾエート（２７ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４ｇ、０．３２ｍｏｌ）およびピペリジン−４−イルメタノール（３２ｇ、０．１９ｍｏｌ）を２５℃で添加した。結果として得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＰＥ／ＭＴＢＥ＝１：１中のスラリーにして、エチル４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（３０ｇ、７１％収率）を白色の固形物として得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０７６１】
化学式：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３；分子量：２６３．３４。
【０７６２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):δ  7.91  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  6.87  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.30-4.35  (m,  2H),  3.90  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  3.54  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.82-2.89  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  1.71-1.77  (m,  1H),  1.35-1.54  (m,  6H)。
【０７６３】
１Ｈ  ＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：２１
【０７６４】
工程２：４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸の合成
【化２８４】
2021521192.tif 000360
【０７６５】
エチル４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンゾエート（５２ｇ、１９７．４７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）、メタノール（２５０ｍＬ）、および水（２５０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（３１．６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示していた。混合物を塩酸（２Ｍ）によりｐＨ３〜４に調整し、濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）により磨砕して、４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］安息香酸（３５ｇ、１４８．７６ｍｍｏｌ、７５％収率）を白色の固形物として得た。
【０７６６】
1H  NMR:  (400MHz,  DMSO-d6)  δ:  12.19  (s,  1H),  7.74  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  6.93  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  4.48  (br  t,  J=5.2  Hz,  1H),  3.90  (d,  J=12.8  Hz,  2H),  3.27  (br  t,  J=5.2  Hz,  2H),  2.86  -  2.72  (m,  2H),  1.72  (d,  J=12.8  Hz,  2H),  1.66  -  1.51  (m,  1H),  1.17  (dq,  J=4.0,  12.0  Hz,  2H)
【０７６７】
化学式：Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３、分子量：２３５．２８。
【０７６８】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：１７。
【０７６９】
工程３：Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチル−シクロブチル］−４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンズアミドの合成
【化２８５】
2021521192.tif 000361
【０７７０】
４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］安息香酸（３８ｇ、１６１．５１ｍｍｏｌ、１当量）および４−（３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチル−シクロブトキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル（５０．９ｇ、１６１．５１ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）のジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（８３．５ｇ、６４６．０４ｍｍｏｌ、１１２ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を３０℃で１０分間撹拌し、次いでｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６４．４８ｇ、１６９．５９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望のＭＳを検出できたことを示した。混合物を水（４Ｌ）中に注いで濾過した。濾過ケーキを濃縮し、メタノール（５００ｍＬ×２）により磨砕して、Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチル−シクロブチル］−４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンズアミド（７２ｇ、１３７．８９ｍｍｏｌ、収率８５％、純度９５％）を白色の固形物として得た。
【０７７１】
LCMS:  MS  (ESI)  m/z:  496.1  [M  +1]  +
【０７７２】
1H  NMR:  (400MHz,  DMSO-d6)  δ:  7.90  (d,  J=8.8  Hz,  1H),  7.73  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  7.48  (d,  J=9.2  Hz,  1H),  7.20  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  7.00  (dd,  J=2.4,  8.8  Hz,  1H),  6.95  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  4.48  (t,  J=5.2  Hz,  1H),  4.31  (s,  1H),  4.05  (d,  J=9.2  Hz,  1H),  3.86  (d,  J=12.8  Hz,  2H),  3.27  (t,  J=5.6  Hz,  2H),  2.80  -  2.70  (m,  2H),  1.73  (d,  J=11.2  Hz,  2H),  1.63  -  1.52  (m,  1H),  1.27  -  1.15  (m,  8H),  1.12  (s,  6H)。
【０７７３】
化学式：Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３、分子量：４９６．０４。
【０７７４】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：３４。
【０７７５】
工程４：Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２，４，４−  テトラメチル−シクロブチル］−４−（４−ホルミル−１−ピペリジル）ベンズアミドの合成
【化２８６】
2021521192.tif 000362
【０７７６】
Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチル−シクロブチル］−４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］ベンズアミド（６５ｇ、１３１．０４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（７００ｍＬ）中の溶液に、デス・マーチン試薬（７６．７０ｇ、１８０．８３ｍｍｏｌ、１．３８当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：１）は、反応が完了したことを示していた。反応物を飽和重炭酸ナトリウムによりｐＨ８〜９に調整した。混合物を水（３Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１．５Ｌ×３）により抽出した。合一した有機相を飽和食塩水（１．５Ｌ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０から５０：１）によって精製して、Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチル−シクロブチル］−４−（４−ホルミル−１−ピペリジル）ベンズアミド（３４．６ｇ、６７．９４ｍｍｏｌ、収率５１％、純度９７％）を白色の固形物として得た。
【０７７７】
1H  NMR:  (400MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.63  (s,  1H),  7.90  (d,  J=8.8  Hz,  1H),  7.74  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  7.49  (d,  J=9.2  Hz,  1H),  7.20  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  7.03  -  6.94  (m,  3H),  4.32  (s,  1H),  4.05  (d,  J=9.2  Hz,  1H),  3.76  (td,  J=3.6,  12.8  Hz,  2H),  3.01  -  2.92  (m,  2H),  2.62  -  2.55  (m,  1H),  2.62  -  2.55  (m,  1H),  1.92  (dd,  J=3.6,  12.8  Hz,  2H),  1.62  -  1.48  (m,  2H),  1.21  (s,  6H),  1.12  (s,  6H)。
【０７７８】
化学式：Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３、分子量：４９４．０２。
【０７７９】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：３２。
【０７８０】
一般合成スキームＣ−４
【０７８１】
ビルディングブロックのＮ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−４−（４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミドの合成
【化２８７】
2021521192.tif 000363
【０７８２】
合成スキーム：
【化２８８】
2021521192.tif 000364
【０７８３】
工程１：ベンジル４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ベンゾエートの合成
【化２８９】
2021521192.tif 000365
【０７８４】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、ベンジル４−フルオロベンゾエート（２．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）、２−（ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（１．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、４．０当量）を配した。結果として得られた溶液を９０℃で１２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、２．１ｇ（６２％）のベンジル４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ベンゾエートを黄色の固形物として生じた。
【０７８５】
LC-MS  (ES+):  340.25m/z  [MH+]、tR  =  1.20分、(1.90  分のラン)。
【０７８６】
工程２：４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］安息香酸の合成
【化２９０】
2021521192.tif 000366
【０７８７】
１００．０ｍＬ丸底フラスコ内で、ベンジル４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ベンゾエート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の２０．０ｍＬメチルアルコール（３０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，３００ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、フラスコを真空下とし、水素を排除した。水素バルーンを用いて、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間水素添加し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これによって、３００．０ｍｇ（８２．０％）の４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］安息香酸を黄色の固形物として得た。
【０７８８】
LC-MS  (ES+):  250.00m/z  [MH+]、tR  =  0.74分、(2.00分のラン)。
【０７８９】
工程３：４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドの合成
【化２９１】
2021521192.tif 000367
【０７９０】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］安息香酸（３００．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｇ、１３６．８ｍｍｏｌ、２２７．０当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスペート（６８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、２−クロロ−４−［（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（１９０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６６．０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、６．０当量）を配した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、６０ｍＬの水を添加することにより、反応物をクエンチした。結果として得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を合一して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、２５０．０ｍｇ（８１％）の４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドを黄色の固形物として生じた。
【０７９１】
LC-MS  (ES+):  510.25m/z  [MH+]、tR  =  1.35分、(1.90分のラン)。
【０７９２】
工程４：４−［４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドの合成
【化２９２】
2021521192.tif 000368
【０７９３】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド（２００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）、デス・マーチン（２４９．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を配した。結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌した。結果として得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合一して、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、８０．０ｍｇ（４０％）の４−［４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドを黄色の固形物として得た。
【０７９４】
LC-MS  (ES+):  508.20m/z  [MH+]、tR  =  1.19分、(2.00  分のラン)。
【０７９５】
例示的な化合物５１の例示的な合成：
【化２９３】
2021521192.tif 000369
ｒａｃ−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−４−（４−（２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド
【０７９６】
合成スキーム：
【化２９４】
2021521192.tif 000370
【０７９７】
工程１：３，４−ジメチル６−クロロピリジン−３，４−ジカルボキシレートの合成
【化２９５】
2021521192.tif 000371
【０７９８】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、６−クロロピリジン−３，４−ジカルボン酸（２００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（５．０ｍＬ）、アセトニトリル（５．０ｍＬ）、ＴＭＳＣＨＮ２（２．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１６．０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を配した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することにより、反応物をクエンチした。結果として得られた溶液を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）により抽出し、有機層を合一して、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）によるシリカゲルカラム上にアプライした。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２２０ｍｇ（９６％）の３，４−ジメチル６−クロロピリジン−３，４−ジカルボキシレートを黄色の固形物として生じた。
【０７９９】
LC-MS  (ES+):  230.10m/z  [MH+]、tR  =  1.01分、(1.90  分のラン)。
【０８００】
工程２：３，４−ジメチル６−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３，４−ジカルボキシレートの合成
【化２９６】
2021521192.tif 000372
【０８０１】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、３，４−ジメチル６−クロロピリジン−３，４−ジカルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３２５．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５０．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、４．０当量）を配した。結果として得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。次いで、水（８０ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。結果として得られた溶液を酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）により抽出し、有機層を合一して、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、３２０．０ｍｇ（９７％）の３，４−ジメチル６−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３，４−ジカルボキシレートを黄色の固形物として生じた。
【０８０２】
LC-MS  (ES+):  380.10m/z  [MH+]、tR  =  1.19分、(2.0  分のラン)。
【０８０３】
工程３：６−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３，４−ジカルボン酸の合成
【化２９７】
2021521192.tif 000373
【０８０４】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、３，４−ジメチル６−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３，４−ジカルボキシレート（３２０．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（１０．０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、水酸化リチウム（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、５当量）を配した。結果として得られた溶液を室温で５時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３００．０ｍｇ（１０１％）の６−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３，４−ジカルボン酸を白色の固形物として生じた。
【０８０５】
LC-MS  (ES+):  296.20m/z  [MH+]、tR  =  0.52分、(1.90  分のラン)。
【０８０６】
工程４：３−［１，３−ジオキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−２，６−ジオンの合成
【化２９８】
2021521192.tif 000374
【０８０７】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、６−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３，４−ジカルボン酸（３００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸（２０．０ｍＬ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（２１８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を配した。結果として得られた溶液を１３０℃で２時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。結果として得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）により抽出し、有機層を合一し、オーブン内にて減圧下で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３：１）を用いるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、６０．０ｍｇ（２０％）の３−［１，３−ジオキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−２，６−ジオンを黄色の固形物として生じた。
【０８０８】
LC-MS  (ES+):  344.20m/z  [MH+]、tR  =  0.66分、(1.90  分のラン)。
【０８０９】
工程５：４−［４−（２−［４−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］エチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドの合成
【化２９９】
2021521192.tif 000375
【０８１０】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、３−［１，３−ジオキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（６０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、４−［４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド（８０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１１０．０ｍｇ、３．０当量）を配した。結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、４０ｍＬの水を添加することにより、反応物をクエンチした。結果として得られた溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）により抽出し、有機層を合一して、真空下で濃縮した。粗生成物（４．０ｍＬ）を以下の条件による分取用ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム、１０ｕｍ、１９＊２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ギ酸）およびアセトニトリル（３０．０％アセトニトリルを８分内で最大５２．０％に）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５．０ｍＬの生成物を得た。これにより、５０．５ｍｇ（３８．２％）の４−［４−（２−［４−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］ｅｔｈｙｌ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドを黄色の固形物として生じた。
【０８１１】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.07  (s,  1H),  8.57  (s,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.44  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.29  (s,  1H),  7.17  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.02-6.87  (m,  3H),  5.07  (dd,  J  =  12.8,  5.3  Hz,  1H),  4.29  (s,  1H),  4.02  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  3.28  (s,  5H),  2.59-2.41  (m,  9H),  2.00  (t,  J  =  11.3  Hz,  1H),  1.73  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  1.45  (s,  3H),  1.14  (d,  J  =  27.2  Hz,  14H)。
【０８１２】
LC-MS  (ES+):  835.25m/z  [MH+]、tR  =  2.56分、(4.80分のラン)。
【０８１３】
例示的な化合物５２の例示的な合成：
【化３００】
2021521192.tif 000376
（ｒａｃ）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−４−（４−（２−（４−（６−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド
【０８１４】
合成スキーム：
【化３０１】
2021521192.tif 000377
【０８１５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバムイミドイルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化３０２】
2021521192.tif 000378
【０８１６】
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５３．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｉ−プロパノール（１５０ｍＬ）、（メチルスルファニル）メタンイミドアミド（７．４ｇ、８２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２５ｍＬ、３．００当量）を配した。結果として得られた溶液を、油浴中、１００℃で２４時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液をアセトニトリル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで３０分間撹拌した。固形物を濾過により収集した。これにより、１１．５ｇ（９４％）のｔｅｒｔ−ブチル４−カルバムイミドイルピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固形物として生じた。
【０８１７】
工程２：１，４−ジエチル（２Ｚ）−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソブタンジオエートの合成
【化３０３】
2021521192.tif 000379
【０８１８】
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、１，４−ジエチル２−オキソブタンジオエート（１０ｇ、５３．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦＤＭＡ（１２．６５ｇ、１０６．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で配した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（７／３）によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、２．７９ｇ（２２％）の１，４−ジエチル（２Ｚ）−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソブタンジオエートを黄色の油状物として生じた。
【０８１９】
LC-MS  (ES+):  m/z  243.95  [MH+]、tR  =0.64分、(1.90分のラン)。
【０８２０】
工程３：４，５−ジエチル２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジカルボキシレートの合成
【化３０４】
2021521192.tif 000380
【０８２１】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバムイミドイルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２０ｍＬ）、１，４−ジエチル（２Ｚ）−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソブタンジオエート（１．０６５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＮａ（５９６ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）を配した。結果として得られた溶液を、油浴中、７５℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出し、有機層を合一した。結果として得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、８７３．０ｍｇ（４９％）の４，５−ジエチル２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジカルボキシレートを淡黄色の油状物として生じた。
【０８２２】
LC-MS  (ES+):  m/z  409.20  [MH+]、tR  =1.19分、(1.90分のラン)。
【０８２３】
工程４：２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジカルボン酸の合成
【化３０５】
2021521192.tif 000381
【０８２４】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、４，５−ジエチル２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジカルボキシレート（８７３．０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール／水（５／２）（１４ｍＬ）、水酸化リチウム（２５６．７ｍｇ、１０．７２ｍｍｏｌ、５．００当量）を配した。結果として得られた溶液を室温で８時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．０２ｇ（粗製物）の２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジカルボン酸を白色の固形物として生じた。
【０８２５】
LC-MS  (ES+):  m/z  352.45  [MH+]、tR  =0.73分、(1.90分のラン)。
【０８２６】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５，７−ジオキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化３０６】
2021521192.tif 000382
【０８２７】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジカルボン酸（７３５．０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を配した。続いて、これに無水酢酸（１０ｍＬ）を添加し、１３０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。これにピリジン（１０ｍＬ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４４５．０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．３０当量）を添加した。結果として得られた溶液を、油浴中、１２０℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。結果として得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（７／３）によるシリカゲルカラム上にアプライした。これにより、２４３．０ｍｇ（２６％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５，７−ジオキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを褐色の油状物として生じた。
【０８２８】
LC-MS  (ES+):  m/z  467.10  [M  Na+]、tR  =  1.10分、(2.00分のラン)。
【０８２９】
工程６：３−［５，７−ジオキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピペリジン−２，６−ジオン
【化３０７】
2021521192.tif 000383
【０８３０】
５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５，７−ジオキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４３．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を配した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３２０．０ｍｇ（粗製物）の３−［５，７−ジオキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピペリジン−２，６−ジオンを褐色の油状物として生じた。
【０８３１】
LC-MS(ES+):  m/z  345.25  [MH+]、tR  =0.61分、(1.90分のラン)。
【０８３２】
工程７：４−［４−（２−［４−［６−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５，７−ジオキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］エチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドの合成
【化３０８】
2021521192.tif 000384
【０８３３】
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、４−［４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、３−［５，７−ジオキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピペリジン−２，６−ジオン（６１．２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を配した。続いて、３０℃で１時間撹拌した後、これにＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を添加した。これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２２．８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。結果として得られた溶液を油浴中、３０℃で５時間撹拌した。結果として得られた溶液をジクロロメタン（１５０ｍＬ）により抽出し、有機層を合一した。結果として得られた混合物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件による分取用ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  重炭酸アミン）およびアセトニトリル（８分で３０．０％のアセトニトリルを最大５１．０％に）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、５０ｍｇ（３４％）の４−［４−（２−［４−［６−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５，７−ジオキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］エチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドを黄色の固形物として生じた。
【０８３４】
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ11.12  (s,  1H),  8.90  (s,  1H),  7.91-7.89  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.74-7.72  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.49-7.47  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.20  (s,  1H),  6.99-6.94  (m,  3H),  5.16-5.13  (m,  1H),  4.32  (s,  1H),  4.06-3.83  (m,  7H),  2.88-2.57  (m,  5H),  2.39-2.33  (m,  2H),  2.07-2.01  (m,  1H),  1.78-1.75  (m,  2H),  1.54-1.35  (m,  3H),  1.21  (m,  8H),  1.12  (s,  6H);  LC-MS  (ES+):  m/z  836.45/838.45  [MH+],  tR  =  2.17分,  (2.95分のラン)。
【０８３５】
化学式：Ｃ４４Ｈ５０ＣｌＮ９Ｏ６［８３５．３６／８３７．３６］。
【０８３６】
ＨＮＭＲデータから得られた総Ｈ数：５０。
【０８３７】
Ｄ．例示的なＢＲａｆ標的部分ベース化合物のための例示的な合成スキーム
【０８３８】
一般合成アプローチ
【０８３９】
本明細書に記載される二機能性分子の合成による実現および最適化は、段階的にまたはモジュール式にアプローチされうる。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適したリガンドをすぐに利用できない場合に、ハイスループットまたは中程度のスループットのスクリーニング行動を含むことがある。適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏの薬理学的なおよび／またはＡＤＭＥＴのアッセイによるデータによって特定する際に、次善の態様を改善するために、出発リガンドに反復のデザインと最適化のサイクルとが必要であることは珍しくない。最適化／ＳＡＲ行動の一部は、リガンド位置をプロービングするものとなり、これらの位置は、置換に耐えうるものであり、本明細書に既に言及されたリンカー化学を付加する適切な場所となりうる。結晶学的またはＮＭＲ構造データが利用可能である場合、これらをそのような合成の労力に集中するために使用することができる。
【０８４０】
非常に類似した方法では、Ｅ３リガーゼ、すなわちＵＬＭ／ＩＬＭ／ＶＬＭ／ＣＬＭ／ＩＬＭのリガンドを特定し最適化することができる。
【０８４１】
ＰＴＭおよびＵＬＭ（例えばＩＬＭ、ＶＬＭ、ＣＬＭ、および／またはＩＬＭ）を自在に用いて、当業者は、リンカー部分のある場合またはない場合のそれらの組合せについて、公知の合成方法を使用することができる。リンカー部分は、様々な組成、長さ、および可撓性を伴って合成することができ、ＰＴＭ基およびＵＬＭ基をリンカーの遠位端に連続的に付加できるように、官能基を付与することができる。そのため、二機能性分子のライブラリーを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの薬理学的およびＡＤＭＥＴ／ＰＫの研究において、具現化しプロファイリングすることができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基と同様に、最終的な二機能性分子は、望ましい性質を有する分子を特定するために、反復のデザインおよび最適化のサイクルに供することができる。
【０８４２】
一部の場合では、保護基ストラテジーおよび／または官能基変換（ＦＧＩ）が、所望の材料の調製を容易にするために必要とされることがある。そのような化学的な過程は、合成有機化学者に周知であり、これらの多くは、「Greene's  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」  Peter  G.  M.  Wuts  and  Theodora  W.  Greene  (Wiley)、および「Organic  Synthesis:  The  Disconnection  Approach」  Stuart  Warren  and  Paul  Wyatt  (Wiley)などの教科書に見出されることがある。
【０８４３】
一般合成スキームＤ−１
【化３０９】
2021521192.tif 000385
【０８４４】
式ＸＶＩの化合物は、チャン・ラムクロスカップリング条件下で試薬ＩＩ’（当業者に公知の標準的な反応手法を用いて商業的に利用可能であるかまたは容易に調製される）、例えば酢酸銅（ＩＩ）、ピリジン、またはジエチルアミンもしくはトリエチルアミンと１００℃で反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を生成してもよい。Ｍ’は、ボロン酸またはボロン酸エステルを表し；Ａｒは、芳香環系またはヘテロ芳香環系を表し；Ｌは、任意選択的なリンカーを表し、第一級または第二級アミンを表し、そのアミンは任意選択的に４員から８員のヘテロ環に環化されており、式中、ＰＧは、安定な保護基を表し、そのような基としては、以下に限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルが挙げられる。式ＸＶＩＩの化合物は、パラジウム触媒クロスカップリング条件下で試薬ＸＶＩＩＩ、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート、フッ化セシウム、１，４−ジオキサンと９０℃で反応させて、式ＸＩＸの化合物を生成してもよい。Ｍは、パラジウム触媒トランスメタル化の可能な官能基、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリアルキルスタンナンを表し、Ａｒ’は、任意選択的な置換基を有する芳香環系またはヘテロ芳香環系を表す。次いで、式ＸＩＸの化合物を、ＰＧの除去に適した試薬により、例えばＰＧがｔ−ブチルである場合は１，４−ジオキサンまたはメタノール中の塩化水素により処理することによって、式ＸＸの化合物に変換してもよい。式ＸＸの化合物をまた、式ＶＩＩの化合物に反応させて式ＸＸＩの化合物を生じてもよく、式中、Ｘは、フッ素や塩素などの適切な脱離基であり、Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、ＶＩＩの芳香環は、任意選択的な置換基をさらに有していることがあり、反応条件は、芳香族求核置換のもの、例えばトリエチルアミン、ＤＭＳＯ、８０℃である。Ａｒ’基が任意選択的な置換基、例えばケトンを含有する場合、これらを例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンを室温で処理することによって、さらに官能化して、さらに別の式ＸＸＩの化合物を生成してもよい。
【０８４５】
一般合成スキームＤ−２
【化３１０】
2021521192.tif 000386
【０８４６】
あるいは、式ＸＶＩＩの化合物を、スキーム５のＸＩＸからＸＸへの変換に類似の条件を用いることによって、式ＸＸＩＩの化合物に変換してもよい。式ＸＸＩＩの化合物を、次いで、スキーム５に定められるように式ＶＩＩの化合物により処理して、式ＸＸＩＩＩの化合物を生成してもよい。式ＸＸＩＩＩの化合物を、次いで、スキーム５に定められるように試薬ＸＶＩＩＩにより処理して、式ＸＸＩの化合物を生成してもよい。Ａｒ’基が任意選択的な置換基、例えばケトンを含有する場合、これらを例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンにより室温で処理することによって、さらに官能化して、さらに別の式ＸＸＩの化合物を生じてもよい。
【０８４７】
例示的な化合物４２の例示的な合成：
【０８４８】
（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルイソインドリンｅ−１，３−ジオン
【化３１１】
2021521192.tif 000387
【０８４９】
工程Ａ：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチル−５−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化３１２】
2021521192.tif 000388
【０８５０】
４−クロロ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１０ｍＬおよびＨ２Ｏ  １ｍＬ中の溶液に、メチルボロン酸（３３．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａＭＰｈｏｓ）Ｃｌ２（９．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（８５．１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液をＭＷに９０℃で２時間照射した。室温に冷却した後、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチル−５−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（７０ｍｇ、収率７２．１％）を得た。LCMS  (ES+):  m/z  706.3  [M+H]+。
【０８５１】
工程Ｂ：（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン
【化３１３】
2021521192.tif 000389
【０８５２】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチル−５−（４−（４−（４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３ｍＬおよびピリジン３ｍＬの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６９．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、分取用ＴＬＣにより精製して、（Ｅ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン（１９．６ｍｇ、２７．８％収率）を黄色の固形物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.09  (s,  1H),  10.89  (s,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.58-8.57  (m,  2H),  7.83  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.73  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.50-7.41  (m,  4H),  7.23-7.17  (m,  3H),  5.13-5.09  (m,  1H),  3.61-3.42  (m,  8H),  3.04-2.97  (m,  2H),  2.93-2.82  (m,  3H),  2.62-2.56  (m,  5H),  2.08-2.00  (m,  1H);  LCMS  (ES+):  m/z  721.3  [M+H]+。
【０８５３】
例示的な化合物４１は、例示的な化合物４２について記載されたものに類似した手順によって調製されうる。
【０８５４】
Ｅ．例示的なＢＲＤ４結合部分ベース化合物のための例示的な合成スキーム
【０８５５】
例示的な化合物４５の典型的な合成：２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−（２−（２−（２−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アセトアミド
【化３１４】
2021521192.tif 000390
【０８５６】
工程１：２−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸の調製
【０８５７】
２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、赤リン（５５６ｍｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）、５５％ヨウ化水素酸（１０ｍＬ）の混合物を、密閉管中、１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を氷水中に注いだ。溶液のｐＨを炭酸ナトリウムにより６〜７に調整した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。合一した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗２−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４００ｍｇ、収率４４％）を得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。1HNMR  (400MHz,  DMSO-  d6):  δ  7.53-7.55  (m,  1H),  6.12  (s,  1H),  5.99  -  6.02  (m,  1H)。
【０８５８】
工程２：２−アセトアミド−４−アセトキシ安息香酸の調製
【０８５９】
２−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８８８ｍｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物に、塩化アセチル（７８９ｍｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。溶液を室温で１０時間撹拌し、次いで水（４０ｍＬ）によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。合一した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。揮発物を真空中で  蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）によって精製して、２−アセトアミド−４−アセトキシ安息香酸（３５０ｍｇ、収率５７％）を得た。1HNMR  (400MHz,  DMSO-  d6):  δ  11.19  (s,  1H),  8.30  (s,  1H),  8.01-8.03  (m,  1H),  6.92-6.95  (m,  1H),  2.30  (s,  3H),  2.15  (s,  3H)。
【０８６０】
工程３：３−（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの調製
【０８６１】
２−アセトアミド−４−アセトキシ安息香酸（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３３３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスファイト（２．０ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物に、イミダゾール（３８３ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を加熱して、１０時間還流した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を再結晶化させて（ヘキサン中２０％酢酸エチル）、３−（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１１０ｍｇ、収率１９％）を得た。1HNMR  (400MHz,  DMSO-  d6):  δ  10.94  (s,  1H),  10.51  (s,  1H),  7.84-7.86(m,  1H),  6.92-6.94  (m,  1H),  6.85  (s,  1H),  5.16-5.20  (m,  1H),  2.73-2.85  (m,  1H),  2.58-2.63  (m,  5H),  2.13-2.15  (m,  1H)。
【０８６２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（２−（２−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）カルバメートの調製
【０８６３】
３−（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１６１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および２−（２−（２−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号に記載された類似中間体の手順に従って調製）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の混合物に、炭酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。結果として得られた混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、有機層を水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（２−（２−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）カルバメート（５５．４ｍｇ、収率２４％）を得た。1HNMR  (400MHz,  DMSO-d6):  δ  10.98  (s,  1H),  9.08  (s,  1H),  7.91-7.93  (m,  1H),  7.32-7.34  (m,  2H),  7.07-7.09  (m,  2H),  6.82-6.84  (m,  2H),  5.20-5.24  (m,  1H),  4.24  (s,  2H),  3.99  (m,  2H),  3.79  (m,  2H),  3.70-3.71  (m,  2H),  3.56-3.60  (m,  8H),  2.79-2.87  (m,  1H),  2.57-2.70  (m,  5H),  2.17-2.18  (m,  1H),  1.47  (s,  9H)。  LC-MS:  (ES+):  m/z  655.3  [M+H]+。
【０８６４】
工程５：２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−（２−（２−（２−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アセトアミド（例示的な化合物４５）の調製
【０８６５】
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（６．１１ｍｇ、０．０１５２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍｌ）、ＴＢＴＵ（７．３４ｍｇ、０．０２２８７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７．９６μＬ、０．０４５７５ｍｍｏｌ）中に含有する予混合溶液に、３−（７−（２−（２−（２−（２−（４−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８．４６ｍｇ、０．０１５２５ｍｍｏｌ、工程４から得た生成物をジオキサン中でＨＣｌにより処理することによって調製）を添加し、混合物を２時間攪拌し続けた。混合物を酢酸エチルおよび水により希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム、水（３×）、および食塩水で洗浄した。結果として得られた溶液を薄いシリカゲルのパッドを通して濾過し、次いで真空中で濃縮して、粗製固形物を得た。この材料を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００から７：９３）により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯによって精製して、２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−（２−（２−（２−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アセトアミド（１０．１ｍｇ、０．０１０７７ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  8.55  (s,  1H),  7.96  -  8.00  (m,  1H),  7.36  -  7.50  (m,  6H),  7.03  -  7.09  (m,  2H),  6.87  (dd,  J  =  3.03,  9.10  Hz,  2H),  5.22  (td,  J  =  5.40,  10.91  Hz,  1H),  4.70  -  4.74  (m,  1H),  4.22  (d,  J  =  3.33  Hz,  2H),  4.10  (d,  J  =  4.30  Hz,  2H),  3.85  -  3.91  (m,  2H),  3.79  -  3.84  (m,  2H),  3.64  -  3.71  (m,  7H),  3.55  -  3.64  (m,  2H),  3.42  -  3.50  (m,  2H),  2.71  (s,  3H),  2.66  (d,  J  =  3.33  Hz,  2H),  2.44  (d,  J  =  3.33  Hz,  3H),  1.89  (s,  3H),  1.68  (d,  J  =  3.33  Hz,  2H),  1.29  (br.  s.,  3H)。  LC/MS  (ES+):  m/z  937.19/939.19  [M+H]+。
【０８６６】
例示的な化合物４４の典型的な合成：２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−（２−（２−（２−（２−（（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アセトアミド
【化３１５】
2021521192.tif 000391
【０８６７】
この分子を、実施例１に記載されたものと同じ方法を用いて合成した。鍵となる中間体を、上記に挙げられたスキームに従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.55  (s,  1H),  7.96  -  8.00  (m,  1H),  7.36  -  7.50  (m,  6H),  7.03  -  7.09  (m,  2H),  6.87  (dd,  J  =  3.03,  9.10  Hz,  2H),  5.22  (td,  J  =  5.40,  10.91  Hz,  1H),  4.70  -  4.74  (m,  1H),  4.22  (d,  J  =  3.33  Hz,  2H),  4.10  (d,  J  =  4.30  Hz,  2H),  3.85  -  3.91  (m,  2H),  3.79  -  3.84  (m,  2H),  3.64  -  3.71  (m,  7H),  3.55  -  3.64  (m,  2H),  3.42  -  3.50  (m,  2H),  2.71  (s,  3H),  2.66  (d,  J  =  3.33  Hz,  2H),  2.44  (d,  J  =  3.33  Hz,  3H),  1.89  (s,  3H),  1.68  (d,  J  =  3.33  Hz,  2H),  1.29  (br.  s.,  3H)。  LCMS  (ES+):  m/z  937.19/939.19  [M+H]+。
【０８６８】
典型的な化合物４３の例示的な合成：２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−（２−（２−（２−（２−（（１−オキソ−２−（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アセトアミド
【化３１６】
2021521192.tif 000392
【０８６９】
この化合物の調製のための鍵となる中間体を、上記に挙げられたスキームに従って合成した。アミドカップリングの最終工程は、実施例１で記載されたものと同じ条件下で実施した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  d  9.03  (s,  1H),  7.45  (dd,  J  =  8.71,  13.21  Hz,  4H),  7.31  -  7.37  (m,  3H),  7.24  (d,  J  =  7.24  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  9.00  Hz,  2H),  6.78  (d,  J  =  8.02  Hz,  1H),  6.75  (br.  s.,  1H),  4.66  -  4.73  (m,  2H),  4.20  (d,  J  =  2.74  Hz,  1H),  4.07  -  4.12  (m,  2H),  3.80  -  3.90  (m,  3H),  3.64  -  3.77  (m,  10H),  3.52  -  3.58  (m,  1H),  3.35  -  3.42  (m,  3H),  2.68  (br.  s.,  3H),  2.52  -  2.59  (m,  2H),  2.41  (s,  3H),  2.02  -  2.08  (m,  2H),  1.69  (s,  3H),  1.26  (s,  3H)。  LC-MS  (ES+):  m/z  895.22/897.22  [M+H]+。
【０８７０】
タンパク質レベルの制御
【０８７１】
この記載はまた、細胞を用いてタンパク質レベルを抑制するための方法も提供する。これは、本明細書に記載の化合物の使用に基づいており、これらの化合物は、特定の標的タンパク質と相互作用し、それにより、標的タンパク質がｉｎ  ｖｉｖｏで分解する結果、ある量のタンパク質が生体系にて抑制され、好ましくは治療上の利益をもたらすことが公知である。
【０８７２】
以下の例は、本発明を記載する一助とするために用いられるが、いずれにせよ本発明を限定するものと解されるべきではない。
【０８７３】
本開示の例示的な実施形態
【０８７４】
本開示は以下の具体的な実施形態を包含する。以下のこれらの実施形態は、指定されたように、ある一連の実施形態において引用された特徴のすべてを含みうる。適用できる場合、以下の実施形態はまた、任意の一連の実施形態において引用された特徴も包括的または択一的に含みうる。
【０８７５】
本開示の一態様は、以下から選択される化学構造を有するセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合化合物を提供し：
【化３１７−１】
2021521192.tif 000393
【化３１７−２】
2021521192.tif 000394
式中：
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意選択的に置換されたシクロプロピル基、任意選択的に置換されたシクロブチル基、およびＮ−アルキルからなる群から選択され；
Ｗ３は、ＣまたはＮから選択され；
各Ｘは、不在であるか、または独立してＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；
各Ｚは、不在であるか、または独立してＯおよびＳからなる群から選択され；
ＧおよびＧ’は、独立して、Ｈ、アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、任意選択的にＲ’により置換されたＣＨ２−ヘテロシクリル、および任意選択的にＲ’により置換されたベンジルからなる群から選択され；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、独立してＲ’、ＮまたはＮ−オキシドから選択される基により置換された炭素Ｃを表し；
Ａは、独立して、Ｈ、アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、シクロアルキル、Ｃｌ、およびＦの群から選択され；
Ｒは、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、−アリール、−ヘタリール、−アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’）Ｒ”、−ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、−ＣＣＲ’、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）Ｒ”、−ＳＦ５、および−ＯＣＦ３を含み；
Ｒ’およびＲ”は、独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのそれぞれは任意選択的に置換され；
ｎ’は１〜１０の整数に由来し；
【化３１８】
2021521192.tif 000395
は、単結合または二重結合を表し；
【化３１９】
2021521192.tif 000396
は、立体特異的（（Ｒ）または（Ｓ））でも非立体特異的でもありうる結合を表し；ならびに
Ｒｎは、１〜４個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル（例えば、任意選択的に１つまたは複数のハロゲンにより置換されたＣ１−Ｃ６の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール））、任意選択的に置換されたアリール（例えば、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意選択的に置換されたアルキル−アリール（例えば、任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ５−Ｃ７アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、任意選択的に置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ；式中、アルコキシルは１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール）によって置換されることがある）、任意選択的に置換された
【化３２０】
2021521192.tif 000397
（例えば、任意選択的に１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール）によって置換される）、任意選択的に置換された
【化３２１】
2021521192.tif 000398
（例えば、任意選択的に１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えばＣ５−Ｃ７アリール）によって置換される）、または原子を含み；ならびに
ｘ、ｙ、およびｚのそれぞれは、独立して０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは１〜１０に由来する整数（例えば１〜４）である。
【０８７６】
本開示の別の態様は、以下の化学構造を有する二機能性化合物：
ＣＬＭ―Ｌ―ＰＴＭ、
またはその医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体、もしくはプロドラッグであって、
式中：
ＰＴＭは、タンパク質標的部分を含む小分子であり；
Ｌは、結合であるか、またはＣＬＭおよびＰＴＭを共有結合により連結している化学連結部分であり；ならびに
ＣＬＭは、請求項１に記載の小分子セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ｎが２、３、または４である際にＲｎまたはＷのうち少なくとも１つが修飾されて共有結合によりリンカー基（Ｌ）またはＰＴＭに接合される、
化合物を提供する。
【０８７７】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、またはそれらの組合せに、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５を介して連結される。
【０８７８】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、ＢＲＤ４、ＢＲａｆ、エストロゲン受容体（ＥＲ）、またはアンドロゲン受容体（ＡＲ）を結合する部分である。
【０８７９】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、化合物は、リンカー基を通じて連結された第２のＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分をさらに含むことがある。
【０８８０】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、第２のＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分は、フォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＬＭ）、セレブロン（ＣＬＭ）、マウス二重微小染色体ホモログ２（ＭＬＭ）、およびアポトーシスタンパク質（ＩＬＭ）の阻害剤からなる群から選択されるＥ３ユビキチンリガーゼを結合するかまたは標的とする。
【０８８１】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、以下からなる群から選択される化学構造によって表される：
【化３２２−１】
2021521192.tif 000399
【化３２２−２】
2021521192.tif 000400
【化３２２−３】
2021521192.tif 000401
【０８８２】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下の式によって表される化学構造単位を含み：
−（ＡＬ）ｑ−
式中：
（ＡＬ）ｑは、ＣＬＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つに接続される基であり；
ｑは、１以上の整数であり；
各ＡＬは、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、任意選択的に０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により置換されたＣ３−１１シクロアルキル、任意選択的に０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により置換されたＣ３−１１ヘテオシクリル、任意選択的に０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により置換されたアリール、任意選択的に０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基により置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２はそれぞれ独立して、任意選択的に他の基に連結されて、任意選択的に０〜４個のＲＬ５基により置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し；ならびに
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４、およびＲＬ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。
【０８８３】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＬは以下からなる群から選択され：
【化３２３−１】
2021521192.tif 000402
【化３２３−２】
2021521192.tif 000403
式中、
上記リンカーのｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０であり；
数がゼロである場合に、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｏの結合はなく、
上記リンカーのＲは、Ｈ、メチル、およびエチルであり；
上記リンカーのＸは、ＨおよびＦであり、
【化３２４】
2021521192.tif 000404
上式で上記リンカーのmは2、3、4、5であり得；
【化３２５−１】
2021521192.tif 000405
【化３２５−２】
2021521192.tif 000406
【化３２５−３】
2021521192.tif 000407
【化３２５−４】
2021521192.tif 000408
【化３２５−５】
2021521192.tif 000409
【化３２５−６】
2021521192.tif 000410
【化３２５−７】
2021521192.tif 000411
【化３２５−８】
2021521192.tif 000412
上記リンカーの各ｎおよびｍは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０であり得る。
【０８８４】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ALは以下からなる群から選択され：
【化３２６−１】
2021521192.tif 000413
【化３２６−２】
2021521192.tif 000414
【化３２６−３】
2021521192.tif 000415
式中、各ｍおよびｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０から選択される。
【０８８５】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ALは以下からなる群から選択され：
【化３２７−１】
2021521192.tif 000416
【化３２７−２】
2021521192.tif 000417
【化３２７−３】
2021521192.tif 000418
【化３２７−４】
2021521192.tif 000419
【化３２７−５】
2021521192.tif 000420
【化３２７−６】
2021521192.tif 000421
【化３２７−７】
2021521192.tif 000422
【化３２７−８】
2021521192.tif 000423
【化３２７−９】
2021521192.tif 000424
【化３２７−１０】
2021521192.tif 000425
【化３２７−１１】
2021521192.tif 000426
【化３２７−１２】
2021521192.tif 000427
【化３２７−１３】
2021521192.tif 000428
【化３２７−１４】
2021521192.tif 000429
【化３２７−１５】
2021521192.tif 000430
【化３２７−１６】
2021521192.tif 000431
【化３２７−１７】
2021521192.tif 000432
【化３２７−１８】
2021521192.tif 000433
【化３２７−１９】
2021521192.tif 000434
【化３２７−２０】
2021521192.tif 000435
【化３２７−２１】
2021521192.tif 000436
【化３２７−２２】
2021521192.tif 000437
【化３２７−２３】
2021521192.tif 000438
【化３２７−２４】
2021521192.tif 000439
【化３２７−２５】
2021521192.tif 000440
【化３２７−２６】
2021521192.tif 000441
式中、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０である。
【０８８６】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＬは以下からなる群から選択され：
【化３２８−１】
2021521192.tif 000442
【化３２８−２】
2021521192.tif 000443
【化３２８−３】
2021521192.tif 000444
【化３２８−４】
2021521192.tif 000445
【化３２８−５】
2021521192.tif 000446
【化３２８−６】
2021521192.tif 000447
【化３２８−７】
2021521192.tif 000448
【化３２８−８】
2021521192.tif 000449
【化３２８−９】
2021521192.tif 000450
【化３２８−１０】
2021521192.tif 000451
【０８８７】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＡＬは以下から選択され：
【化３２９−１】
2021521192.tif 000452
【化３２９−２】
2021521192.tif 000453
【化３２９−３】
2021521192.tif 000454
【化３２９−４】
2021521192.tif 000455
式中：
上記構造の「Ｘ」は、２個から１４個までに及ぶ原子を含む直鎖であり得、前記鎖は、酸素などのヘテロ原子を含有し得；ならびに
上記構造の「Ｙ」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎ＝０、１、２）でありうる。
【０８８８】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は以下から選択される構造を含み：
【化３３０】
2021521192.tif 000456
式中：
ＷＬ１およびＷＬ２は、それぞれ独立して、不在であるか、任意選択的にＲＱにより置換された０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（直鎖、分岐、任意選択的に置換）であるか、または２個のＲＱ基が、付加されている原子と共に、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し；
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合であるか；Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）であって、任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されているか；または任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｎは０〜１０であり；ならびに
破線は、ＰＴＭ部分またはＣＬＭ部分の付加点を標示する。
【０８８９】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカーは以下から選択される構造を含み：
【化３３１】
2021521192.tif 000457
式中：
ＷＬ１およびＷＬ２は、それぞれ独立して、不在であるか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、Ｃ１−６アルキルであって任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されたアルキル、Ｃ１−６アルケンであって任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されたアルケン、Ｃ１−６アルキンであって任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されたアルキン、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、それぞれは任意選択的にＲＱにより置換され、各ＲＱが、独立してＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、ＯＣ１−３アルキル（任意選択的に１もしくは複数の−Ｆにより置換）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮ、または２個のＲＱ基が、それらの付加されている原子と共に、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し；
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）であって任意選択的に１つもしくは複数のＣ原子がＯにより置換されたアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（直鎖、分岐、任意選択的に置換）であり；
ＱＬは、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に架橋され、任意選択的に０〜６個のＲＱにより置換され、各ＲＱが、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１つもしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）であるか、または２個のＲＱ基が、それらの付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し）；
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に１もしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）であるか、またはＲ１、Ｒ２は、それらの結合している原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し）；
ｎは０〜１０であり；ならびに
破線は、ＰＴＭ部分またはＣＬＭ部分の付加点を標示する。
【０８９０】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、１個から１０個のエチレングリコール単位を含むアリールまたはフェニルにより任意選択的に置換されたポリエチルエノキシ基である。
【０８９１】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下の化学構造によって表されるエストロゲン受容体（ＥＲ）結合部分であり：
【化３３２】
2021521192.tif 000458
式中：
ＸＰＴＭはＯまたはＣ＝Ｏであり；
ＸＰＴＭ１およびＸＰＴＭ２のそれぞれは、独立してＮまたはＣＨから選択され；
ＲＰＴＭ１は、独立して、ＯＨ、Ｏ（ＣＯ）ＲＰＴＭ、Ｏ−低級アルキルから選択され、式中、ＲＰＴＭは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり；
ＲＰＴＭ２およびＲＰＴＭ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２−アルキル、Ｏ−低級アルキルから選択され；
ＲＰＴＭ３およびＲＰＴＭ５は、独立してＨ、ハロゲンから選択され；
ＰＴＭ−Ｉは、それぞれの環に少なくとも１つのＲＰＴＭ２と少なくとも１つのＲＰＴＭ３とを有し；ならびに
【化３３３】
2021521192.tif 000459
は、リンカー、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つの付加の部位を標示する。
【０８９２】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下の化学構造によって表されるエストロゲン受容体（ＥＲ）結合部分であり：
【化３３４】
2021521192.tif 000460
式中：
各ＸＰＴＭは、独立してＣＨ、Ｎであり；
【化３３５】
2021521192.tif 000461
は、リンカー（Ｌ）、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＵＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つの付加の部位を標示し；
各ＲＰＴＭ１は、独立して、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、メトキシ、エトキシ、Ｏ（ＣＯ）ＲＰＴＭであり、式中、置換は、単置換、二置換、または三置換であり得、ＲＰＴＭは、１個から６個の炭素またはアリール基を有するアルキルまたはシクロアルキル基であり；
各ＲＰＴＭ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、直鎖または分岐のアルキル、アルコキシ、メトキシ、エトキシであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得；
各ＲＰＴＭ３は、独立してＨ、ハロゲンであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得；ならびに
ＲＰＴＭ４は、Ｈ、アルキル、メチル、エチルである。
【０８９３】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下からなる群から選択される構造によって表されるアンドロゲン受容体（ＡＲ）結合部分（ＡＢＭ）であり：
【化３３６】
2021521192.tif 000462
式中：
Ｗ１は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であり、それぞれ独立して、１つまたは複数のＨ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換；例えば、任意選択的に１つもしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルによって置換）、Ｃ１−６アルコキシル（直鎖、分岐、任意選択的に置換；例えば、任意選択的に１つもしくは複数のハロによって置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣＦ３によって置換され；
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立してＮＲＹ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｑは、任意選択的に０〜６個のＲＱによって置換された０〜４個のヘテロ原子を有す得る３〜６員環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換、例えば、任意選択的にハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、それらの付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し）；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換；例えば、任意選択的に１つもしくは複数のハロ、Ｃ１−６アルコキシルにより置換）、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、環状、ヘテロ環であるか、またはＲ１、Ｒ２が、それらの付加されている原子と共に、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し）；
Ｗ２は、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｏ、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に１〜１０個のＲＷ２によって置換され；
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル（任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐；例えば、任意選択的に１つまたは複数のＦにより置換）、−ＯＲＷ２Ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル（任意選択的に置換）、ヘテロ環（任意選択的に置換）、アリール（任意選択的に置換）もしくはヘテロアリール（任意選択的に置換）、二環のヘテオアリールもしくはアリール、ＯＣ１−３アルキル（任意選択的に置換；例えば、任意選択的に１つもしくは複数の−Ｆにより置換）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであり；
ＲＷ２Ａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分岐）、またはＣ１−６ヘテロアルキル（直鎖、分岐）であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはＯＣ１−３アルキルによって置換され；ならびに
破線は、リンカー、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つの付加の部位を標示する。
【０８９４】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、化学構造ＰＴＭ−ａによる基を含むＢＥＴ／ＢＲＤ４標的部分であり：
【化３３７】
2021521192.tif 000463
式中：
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、独立して、炭素、窒素、または酸からなる群から選択され、上記原子により共に芳香族融合環を形成する。
ＡおよびＢは、独立して、５員芳香環、６員芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環、チオフェン、ピロール環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール環の群から選択され、それぞれ任意選択的にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、芳香環、およびヘテロ芳香環により置換され；式中、環Ａは、中央のアゼピン（Ｙ１＝Ｃ）またはジアゼピン（Ｙ１＝Ｎ）部分に融合し；ならびに
Ｚ１は、メチルまたはアルキル基の群から選択され；ならびに
式中、破線は、リンカー、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つの付加の部位を標示する。
【０８９５】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、化学構造ＰＴＭ−Ｉａ、ＰＴＭ−Ｉｂ、ＰＴＭ−ＩＩａ、ＰＴＭ−ＩＩｂ、ＰＴＭ−ＩＩＩａ、ＰＴＭ−ＩＩＩｂ、ＰＴＭ−ＩＶａ、ＰＴＭ−ＩＶｂのうち少なくとも１つによって表されるＢＲａｆ標的部分であり：
【化３３８−１】
2021521192.tif 000464
【化３３８−２】
2021521192.tif 000465
【化３３８−３】
2021521192.tif 000466
【化３３８−４】
2021521192.tif 000467
式中：
二重の点結合は芳香族結合であり；
ＶＰＴＭ、ＷＰＴＭ、ＸＰＴＭ、ＹＰＴＭ、ＺＰＴＭは、以下の組合せ：Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｎ、Ｃ；Ｃ、Ｎ、Ｎ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、Ｏ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、Ｓ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｓ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＣＨ、Ｃ；Ｎ、ＣＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、ＣＨ、Ｎ；Ｎ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、Ｃ；Ｎ、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｃ；Ｃ、ＣＨ、Ｃ、Ｎ、Ｎ；Ｃ、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、Ｎ；Ｃ、Ｎ、Ｃ、Ｎ、Ｃ；およびＣ、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｃのうちの１つであり；
ＲＰＴＭ１は、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはそれらの組合せに共有結合により接合し；
ＲＰＴＭ２は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ３は、不在であるか、水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環状アルキル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ４は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ５およびＲＰＴＭ２２のそれぞれは、独立して、以下からなる群から選択され
【化３３９】
2021521192.tif 000468
ＸＰＴＭ１、ＸＰＴＭ２、ＸＰＴＭ３、ＸＰＴＭ４、ＸＰＴＭ５、ＸＰＴＭ６、ＸＰＴＭ７、ＸＰＴＭ８、ＸＰＴＭ９、ＸＰＴＭ１０、ＸＰＴＭ１１、ＸＰＴＭ１２、ＸＰＴＭ１３、ＸＰＴＭ１４、ＸＰＴＭ１５、ＸＰＴＭ１６、ＸＰＴＭ１７、ＸＰＴＭ１８、ＸＰＴＭ１９、ＸＰＴＭ２０、ＸＰＴＭ２１、ＸＰＴＭ２２、ＸＰＴＭ２３、ＸＰＴＭ２４、ＸＰＴＭ２５、ＸＰＴＭ２６、ＸＰＴＭ２７、ＸＰＴＭ２８、ＸＰＴＭ２９、ＸＰＴＭ３０、ＸＰＴＭ３１、ＸＰＴＭ３２、ＸＰＴＭ３３、ＸＰＴＭ３４、ＸＰＴＭ３５、ＸＰＴＭ３６、ＸＰＴＭ３７、ＸＰＴＭ３８は、独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＲＰＴＭ５ａは、以下からなる群から選択され：Ｈ、任意選択的に置換されたアミド（例えば、アルキル、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基により任意選択的に置換）、任意選択的に置換されたアミン、
【化３４０】
2021521192.tif 000469
−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＰＴＭ５；
ＲＰＴＭ６ａおよびＲＰＴＭ６ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）から選択され；
ＲＰＴＭ６は、以下の群のいずれかであり：不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２のいずれかであり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環；
ＲＰＴＭ７は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ８、ＲＰＴＭ９、またはＲＰＴＭ１０は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２からなる群から選択され、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ１１は、不在であるか、水素、ハロゲン、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２であり、式中、Ｍ１は、式中ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ１２、ＲＰＴＭ１３、ＲＰＴＭ１４、ＲＰＴＭ１５、ＲＰＴＭ１６、ＲＰＴＭ１７、ＲＰＴＭ１８、ＲＰＴＭ１９は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、他のアルキル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２からなる群から選択され、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ２０は、４個未満の非水素原子を含有する小さな基であり；
ＲＰＴＭ２１は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ジメチルアミノ、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２からなる群から選択され、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり；
ＲＰＴＭ２５ａおよびＲＰＴＭ２５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）から選択され；
ＲＰＴＭ２３、ＲＰＴＭ２４、ＲＰＴＭ２８、ＲＰＴＭ２９、ＲＰＴＭ３０、ＲＰＴＭ３１、ＲＰＴＭ３２は、独立して、不在であるか、結合、水素、ハロゲン、アリール（任意選択的に置換）、ヘテロアリール（任意選択的に置換）、シクロアルキル（任意選択的に置換）、ヘテロ環（任意選択的に置換）、メチル、エチル（任意選択的に置換）、他のアルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＭ１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍ２からなる群から選択され、式中、Ｍ１は、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＨであり、Ｍ２は、水素、アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、環状アルキル（任意選択的に置換）、アリール（任意選択的に置換）、またはヘテロ環（任意選択的に置換）であり；
ＲＰＴＭ２５は、不在であるか、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＳＣＨ３から選択され；
ＲＰＴＭ２６は、不在であるか、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＳＣＨ３から選択され；
ＲＰＴＭ２７は、不在であるか、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖、分岐、任意選択的に置換）、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＳＣＨ３からなる群から選択され；ならびに
ＲＰＴＭ８、ＲＰＴＭ９またはＲＰＴＭ１０、ＲＰＴＭ１２、ＲＰＴＭ１３、ＲＰＴＭ１６、ＲＰＴＭ２４、ＲＰＴＭ２９、およびＲＰＴＭ３２のうち少なくとも１つは、ＵＬＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＣＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ’、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＭＬＭ’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
【０８９６】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＲＰＴＭ９が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ７およびＲＰＴＭ８は、ＲＰＴＭ７とＲＰＴＭ８とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
【０８９７】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＲＰＴＭ８が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ９およびＲＰＴＭ１０は、ＲＰＴＭ９とＲＰＴＭ１０とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
【０８９８】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＲＰＴＭ１０が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ８およびＲＰＴＭ９は、ＲＰＴＭ８とＲＰＴＭ９とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
【０８９９】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＲＰＴＭ１２が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ１３およびＲＰＴＭ１４は、ＲＰＴＭ１３とＲＰＴＭ１４とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに／またはＲＰＴＭ１５およびＲＰＴＭ１６は、ＲＰＴＭ１５とＲＰＴＭ１６とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
【０９００】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＲＰＴＭ１３が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ１２およびＲＰＴＭ１６は、ＲＰＴＭ１２とＲＰＴＭ１６とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに／またはＲＰＴＭ１５およびＲＰＴＭ１６は、ＲＰＴＭ１５とＲＰＴＭ１６とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
【０９０１】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＲＰＴＭ１６が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ１２およびＲＰＴＭ１３は、ＲＰＴＭ１２とＲＰＴＭ１３とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに／またはＲＰＴＭ１３およびＲＰＴＭ１４は、ＲＰＴＭ１３とＲＰＴＭ１４とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
【０９０２】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＲＰＴＭ２４が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ３１およびＲＰＴＭ３２は、ＲＰＴＭ３１とＲＰＴＭ３２とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、またはＲＰＴＭ２９およびＲＰＴＭ３０は、ＲＰＴＭ２９とＲＰＴＭ３０とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
【０９０３】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＲＰＴＭ２９が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ２４およびＲＰＴＭ３２は、ＲＰＴＭ２４とＲＰＴＭ３２とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに／またはＲＰＴＭ３１およびＲＰＴＭ３２は、ＲＰＴＭ３１とＲＰＴＭ３２とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
【０９０４】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＲＰＴＭ３２が共有結合により接合される位置であるとき、ＲＰＴＭ２４およびＲＰＴＭ２９は、ＲＰＴＭ２４とＲＰＴＭ２９とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに／またはＲＰＴＭ２９およびＲＰＴＭ３０は、ＲＰＴＭ２９とＲＰＴＭ３０とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される。
【０９０５】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下からなる群から選択される構造を有し：
【化３４１−１】
2021521192.tif 000470
【化３４１−２】
2021521192.tif 000471
【化３４１−３】
2021521192.tif 000472
【化３４１−４】
2021521192.tif 000473
【化３４１−５】
2021521192.tif 000474
式中：
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、結合、またはＣＬＭをＰＴＭに連結する化学部分であり；ならびに
リンカーは、結合、またはＣＬＭをＰＴＭに連結する化学リンカー部分であり、その医薬的に許容可能な塩形態を含む。
【０９０６】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、化合物は、化合物１〜５２からなる群から選択される。
【０９０７】
本開示のさらに別の態様は、本開示の有効量の二機能性化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む組成物を提供する。
【０９０８】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加的な生物活性剤または本開示の別の二機能性化合物をさらに含む。
【０９０９】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、追加的な生物活性剤は、抗がん剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、または抗真菌剤である。
【０９１０】
本開示の追加的な態様は、対象で疾患または障害を治療するための、有効量の少なくとも１つの本開示の化合物と、医薬的に許容可能な担体、添加剤、および／または賦形剤とを含む組成物を提供し、この方法は、それを必要とする対象に本組成物を投与することを含み、その場合、本化合物は、疾患または障害の少なくとも１つの症状を治療するかまたは寛解させる際に有効である。
【０９１１】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、標的タンパク質の蓄積および／または凝集に関連する。
【０９１２】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々ながん、繊毛病、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン疾患、セリアック疾患、シャルコー・マリー・トゥース疾患、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、(PKD1)または4(PKD2)、プラダー・ウィリ症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群からなる群から選択される。
【０９１３】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈性心疾患、認知症、うつ、糖尿病1型、糖尿病2型、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリック症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、血管炎からなる群から選択される。
【０９１４】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症２型、軟骨発育不全症、尖頭症、２型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリア、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ＡＬＡ脱水酵素欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ＡＬＡ−Ｄポルフィリン症、ＡＬＡ脱水酵素欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、アルファ１−アンチトリプシン欠乏症、アルファ−１プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ＡＬＡ脱水酵素欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症症候群、びまん性体幹被角血管腫性貧血、網膜血管腫症（フォン・ヒッペル・リンドウ病）アペール症候群、クモ状指趾症（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス・ダンロス症候群関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、ベータサラセミア、両側性聴神経腫瘍（神経線維腫症II型）、第Ｖ因子ライデン栓友病、ブロッホ・サルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ボンネビル病（結節性硬化症）、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆弱骨病（骨形成不全症）、幅広母指／母趾症候群（ルビンシュタイン・テイビ症候群）、青銅色糖尿病／青銅色肝硬変（ヘモクロマトーシス）、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、ビュルガー・グリュッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠損症）、ＣＧＤ慢性肉芽腫障害、屈曲肢異形成症、ビオチナーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、猫鳴き症、ＣＡＶＤ（先天性輸精管欠損）、カイラー心臓顔面症候群（ＣＢＡＶＤ）、ＣＥＰ（先天性造血性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群（軟骨発育不全症）、常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、（家族性腺腫性ポリポーシス）、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症／先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症（ベータサラセミア）、銅蓄積病（ウィルソン病）、銅輸送病（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常症（クルーゾン症候群）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・スタイナート症候群（筋強直性ジストロフィー）、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症（ストラドウィック型）、デュシェンヌ型およびベッカー型（ＤＢＭＤ）の筋ジストロフィー、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群とデジェリン・ソッタス症候群を��む神経変性疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症Ｖ型、アンドロゲン不応症症候群、びまん性グロボイドボディ性硬化症（クラッベ病）、ディ・ジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症症候群、ダウン症候群、小人症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、エリスロイド５−アミノレブリン合成酵素欠損症、赤血球産生性ポルフィリン症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧脆弱性ニューロパチー、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、膵臓線維性嚢胞、脆弱Ｘ症候群、ガラクトース血症、遺伝的脳障害、巨細胞肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラット・ストランドベルク症候群（弾力繊維性仮性黄色腫）、グンター病（先天性造血性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝骨髄性ポルフィリン症（ＨＥＰ）、ヒッペル・リンドウ症候群（フォン・ヒッペル・リンドウ病）、ハンチントン病、ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群（早老症）、アンドロゲン過多症、低軟骨形成症、低色素性貧血、Ｘ連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、インスリー・アストリー症候群、ケネディ症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎臓病、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、ラクナ梗塞型認知症、ランガー・サルディーノ軟骨無形性症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド・ジョゼフ病、クニースト骨異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスリー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアック症候群（ファイファー症候群）、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎疾患、多骨性線維性骨異形成症（マッキューン・オルブライト症候群）、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群（レッシュ・ナイハン症候群）、原発性肺高血圧、原発性老年期変性性認知症、プリオン病、早老症（ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群）、慢性遺伝性（ハンチントン）進行性舞踏病（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、ＰＸＥ（弾力繊維性仮性黄色腫）、Ｒｂ（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（神経線維腫症I型）、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型ＲＦＡＬＳ、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィー症候群、発育遅延と黒色表皮症を伴う重度軟骨発育不全症（ＳＡＤＤＡＮ）、リ・フラウメニ症候群とそれによる乳房肉腫、白血病、および副腎（ＳＢＬＡ）症候群、結節性硬化症（結節性硬化症）、ＳＤＡＴ、先天性ＳＥＤ（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＤ（脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型）、ＳＥＤｃ（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＭＤ（脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、発話コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、ベータサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（遺伝性圧脆弱性ニューロパチー）、トーチャー・コリンズ症候群、トリプロＸ症候群（トリプルＸ症候群）、２１番染色体トリソミー（ダウン症候群）、Ｘ染色体トリソミー、ＶＨＬ症候群（フォン・ヒッペル・リンドウ病）、視力障害および盲目（アルストレム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ・ショー・フレデリウス症候群、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群および色素性乾皮症からなる群から選択される。
【０９１５】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、組成物は、追加的な生物活性剤をさらに含む。
【０９１６】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、追加的な生物活性剤は、抗がん剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗ＨＩＶ剤、抗真菌剤、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つである。
【０９１７】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、抗がん剤は、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ジャイマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ１、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’  −デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］２ナトリウム塩７水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）６，Ａｚｇｌｙ  １０］（ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２酢酸塩の酢酸塩［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏｉ４−（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）Ｘ、式中、ｘ＝１から２．４］、ゴセレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステ��ン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、ヒドロキサム酸スベロイルアナリド（suberoyl  analide  hydroxamic  acid)、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アルンサクリン（arnsacrine）、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクワラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール不含パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、Ｒ���Ｄ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブ・チウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート（editronate）、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ＰＥＧフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０９１８】
本開示の追加的な一態様は、有効量の本開示の化合物を細胞に投与することを含む、細胞で標的タンパク質の分解を誘導するための方法を提供し、その場合、化合物は、標的タンパク質の分解を引き起こす。
【０９１９】
本開示の別の態様は、がんを治療するための方法での使用のための有効量の本開示の化合物を含む組成物を提供し、前記方法は、それを必要とする患者に本組成物を投与することを含み、その場合、本組成物は、患者においてがんの少なくとも１つの症状の治療または軽減のために有効である。
【０９２０】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、がんは、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱、大腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、および胃のがん；白血病；良性および悪性のリンパ腫、具体的にはバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性の黒色腫；骨髄増殖性疾患；多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、膠腫、星状細胞腫、希突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン細胞腫を含む肉腫；大腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形芽腫、Ｔ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ系列リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人性Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、およびフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬである。
【０９２１】
本発明の好適な実施形態が本明細書に示されて記載されているが、そのような実施形態は例として提供されるに過ぎないことが理解されよう。数多くの変形、変更、および置換が、本発明の趣旨を逸脱することなく、当業者に生じるものとなる。したがって、添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような変形を、本発明の趣旨および範囲の内にあるものとして包含することが意図されている。
【実施例】
【０９２２】
（実施例）
【０９２３】
Ａ．タンパク質分解バイオアッセイ：
【０９２４】
以下のバイオアッセイは、本明細書に開示の代表的な化合物を用いて、様々な細胞タイプに観察されるタンパク質分解のレベルを評価するものである。
【０９２５】
各バイオアッセイでは、本開示に包含される様々な量の化合物により細胞を処理した。以下のタンパク質の分解が評価されうる：エストロゲン受容体α（ＥＲα）、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、およびＢＲａｆタンパク質。
【０９２６】
１．  表５の化合物のＥＲＥルシフェラーゼアッセイ
【０９２７】
Ｔ４７Ｄ−ＫＢｌｕｃ細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）＃ＣＲＬ＿２８６５、エストロゲン応答性因子／プロモーター／ルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定的にトランスフェクトされたＴ４７Ｄヒト乳がん細胞）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充されたＲＰＭＩ成長培地中、９６ウェル白色不透明プレート内に播種し、加湿インキュベーター内にて３７℃で一晩接着させた。翌日、細胞を１２点濃度曲線（このアッセイでは、最大終濃度３００ｎＭに続く濃度を３倍ずつ少ないものとし、２ｐＭを最低の濃度とした）にてＰＲＯＴＡＣにより処理した。各ＰＲＯＴＡＣを９６ウェルプレート上で独立して２つの実験にて供試した。２４時間後、培地を除去し、溶解緩衝液をウェルに添加した。溶解後、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイ基質（プロメガ、マディソン、ウィスコンシン州）を添加し、Ｃｙｔａｔｉｏｎ  ３プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ（商標）、ウィヌースキ、バーモント州）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。各化合物を２連にてアッセイし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて活性をＩＣ５０として計算した。
【０９２８】
２．表５についてのウェスタンブロット法を用いたＭＣＦ−７細胞におけるエストロゲン受容体−アルファ（ＥＲα）分解アッセイ
【０９２９】
例示的な新規のＥＲα分解剤を、ＭＣＦ−７細胞におけるＥＲαの分解の活性について、ウェスタンブロットを介して評価した。アッセイを、１０％ＦＢＳまたは高いパーセンテージのヒトまたはマウスの血清の存在下で行った。ウェスタンブロットアッセイのプロトコールを下記に記載する。
【０９３０】
ＭＣＦ７細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２中で成長させ、９６ウェル透明組織培養プレート内で１００μＬ中、ウェル当たり２４，０００細胞個で播種した。翌日、１００ｎＭを最大の終濃度として連続希釈して他の濃度（３０ｎＭ、１０ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ、および０．３ｎＭ）を作製した７点濃度曲線にて、細胞をＰＲＯＴＡＣにより処理した。すべての濃度で、０．０１％ＤＭＳＯをウェル中の終濃度とした。翌日、プレートを吸引し、５０μＬの冷ＰＢＳで洗浄した。細胞を５０μＬ／ウェルの４℃の細胞溶解緩衝液（カタログ＃９８０３；セル・シグナリング・テクノロジー、ダンバース、マサチューセッツ州）（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ、２．５ｍＭピロリン酸ナトリウム、１ｍＭ  Ｂ−グリセロリン酸、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、１ｕｇ／ｍＬロイペプチン）により溶解した。溶解物を１６，０００×ｇで１０分間清澄化し、２μｇのタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に供した後、標準プロトコールに従ってイムノブロッティングを行った。使用する抗体は、ＥＲα（セル・シグナリング・テクノロジーズ、カタログ＃８６４４）、およびチューブリン（シグマ、カタログ＃Ｔ９０２６；セントルイス、ミズーリ州）とした。検出試薬は、Ｃｌａｒｉｔｙ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  ＥＣＬ基質（バイオラッド、カタログ＃１７０−５０６０；ハーキュリーズ、カリフォルニア州）とした。
【０９３１】
一方、ＭＣＦ７細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２中で成長させ、２４ウェル透明組織培養プレート内で５００μＬ中、ウェル当たり２４，０００細胞個で播種した。翌日、０．０１％ＤＭＳＯの存在下、５点濃度曲線（１００ｎＭ、３３ｎＭ、１１ｎＭ、３．７ｎＭ、および１．２ｎＭ）にて、細胞をＰＲＯＴＡＣにより処理した。７２時間後、ウェルを吸引し、５００μＬのＰＢＳで洗浄した。細胞を１００μＬ／ウェルの４℃の細胞溶解緩衝液（カタログ＃９８０３；セル・シグナリング・テクノロジー、ダンバース、マサチューセッツ州）（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ、２．５ｍＭピロリン酸ナトリウム、１ｍＭ  Ｂ−グリセロリン酸、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、１ｕｇ／ｍＬロイペプチン）により溶解した。溶解物を１６，０００×ｇで１０分間清澄化し、２μｇのタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に供した後、標準プロトコールに従ってイムノブロッティングを行った。使用する抗体は、ＥＲα（セル・シグナリング・テクノロジーズ、カタログ＃８６４４）、およびチューブリン（シグマ、カタログ＃Ｔ９０２６；セントルイス、ミズーリ州）とした。検出試薬は、Ｃｌａｒｉｔｙ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  ＥＣＬ基質（バイオラッド、カタログ＃１７０−５０６０；ハーキュリーズ、カリフォルニア州）とした。
【０９３２】
３．  表５についてのＩｎ−Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ（商標）アッセイを用いたエストロゲン受容体−アルファ（ＥＲα）分解アッセイ
【０９３３】
Ｉｎ−Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ（商標）アッセイを用いて、特許請求の範囲に記載の化合物によるＥＲαの分解を、ＭＣＦ７細胞にて決定した。端的に述べれば、ＭＣＦ７細胞を９６ウェルプレート（１００μＬの培地中、ウェル当たり２０００細胞個）に播き、加湿インキュベーター内にて５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で一晩インキュベートした。試験化合物（２×濃度）を含有する１００μＬの培地を、適切なウェルに添加して、１１種の連続した減少濃度（最大の終濃度を１μＭとし、次いで次の１０種の濃度について３倍ずつ減少させた）を生じた；ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）も各化合物について追加した。各実験について、すべての化合物を２連のプレートでアッセイした。次いで、細胞を３日間または５日間、上記の環境でインキュベートした。アッセイを培地の除去によって停止し、氷冷ＰＢＳで単回洗浄し、５０μＬのパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ：ＰＢＳ中４％）を添加した。室温、ＰＦＡ中にて１５分後、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（０．５％）を補充したＴｗｅｅｎ（０．１％）（ＴＢＳＴ）を含むＴｒｉｓリン酸緩衝生理食塩水中で細胞を１５分間、透過処理した。次いで、細胞をＢＳＡ（ＢＳＡ３％を含むＴＢＳＴ）により１時間ブロッキングした。ＢＳＡ（３％）を含むＴＢＳＴ中のＥＲα検出用一次抗体（ウサギモノクローナル、１：１０００、セル・シグナリング・テクノロジー、カタログ＃８６４４）およびチューブリン（マウスモノクローナル、１：５０００、シグマ、カタログ＃Ｔ６０７４）を添加した。細胞を４℃で一晩インキュベートした。細胞を、次いで、室温下ＴＢＳＴで３回洗浄し、次いで、ＬＩ−ＣＯＲブロッキング緩衝液（カタログ＃９２７−５００００）中の抗ウサギおよび抗マウス蛍光標識二次抗体（ＩＲＤｙｅ（登録商標）；ＬＩ−ＣＯＲ；リンカーン、ネブラスカ州）と共に１時間、室温でインキュベートした。ＴＢＳＴにより３回洗浄した後、緩衝液を除去し、プレートをＯｄｙｓｓｅｙ（登録商標）赤外線イメージングシステム（ＬＩ−ＣＯＲ（登録商標）；リンカーン、ネブラスカ州）にて、７００ｎｍおよび８００ｎｍで読み取った。商業用ソフトウェア（ＩｍａｇｅＳｔｕｄｉｏ（商標）；ＬＩ−ＣＯＲ、リンカーン、ネブラスカ州）を用いて、各ウェルのＥＲαおよびチューブリンについての染色強度を定量し、解析のためにエクスポートした。各データ点について、ＥＲα強度をチューブリン強度に正規化し、各化合物について、すべての正規化された強度値をビヒクル対照に正規化した。ＡＣＡＳ用量応答モジュール（ＭｃＮｅｉｌ＆Ｃｏ  Ｉｎｃ．）を用いて、ＤＣ５０およびＤｍａｘの値を、以下の４パラメーターＩＣ５０曲線フィッティングに従って決定した。
【０９３４】
４．表６についてのＡＲ  ＥＬＩＳＡアッセイのプロトコール
【０９３５】
同様のプロトコールを利用して、ＬＮＣａＰ細胞および／またはＶＣａＰ細胞におけるこのアッセイで、化合物を評価した。ＶＣａＰ細胞により用いたプロトコールを下記に記載する。アンドロゲン受容体ＥＬＩＳＡアッセイを、以下のアッセイ工程に従って、ＰａｔｈＳｃａｎ  ＡＲサンドイッチＥＬＩＳＡ（セル・シグナリング、カタログ＃１２８５０）を用いて実施した：
【０９３６】
ＶＣａＰ細胞を、コーニング３９０４プレートにて、ＶＣａＰアッセイ培地［フェノールレッド不含ＲＰＭＩ（ＧｉｂｃｏＣａｔ＃１１８３５−０３０）；５％活性炭処理済み（デキストラン処理）ＦＢＳ（オメガサイエンティフィック、カタログ＃ＦＢ−０４）；１％ペニシリン−ストレプトマイシン（ライフテクノロジーズ、ギブコ、カタログ＃：１０３７８−０１６）］中、４０，０００細胞個／ウェル、体積１００μＬ／ウェルで播種した。細胞を最短３日間インキュベートした。０．０１％ＤＭＳＯに希釈したＰＲＯＴＡＣを細胞に投与し、薬剤処理を５時間行った。
【０９３７】
ＡＲ  ＥＬＩＳＡ（セル・シグナリング）を以下のように実施した。１×セル・シグナリング細胞溶解緩衝液を作製した（カタログ＃９８０３；キットと共に入手）。処理したウェルから培地を吸引し、１００μＬのｌ×細胞溶解緩衝液／ウェルを添加した。細胞をシェーカーに４℃で１０分間置いた。２０マイクロリットルの溶解物を、ＥＬＩＳＡプレート中の１００μＬの希釈液に移した（０．１５μｇ／ｍＬ〜０．０７５μｇ／ｍＬ）。溶解物−希釈液混合物を３７℃で３０分間振盪した。マウスＡＲ抗体、抗マウス抗体、ＴＭＢ、およびＳＴＯＰ溶液を室温に戻した。キットに含まれる１×ＥＬＩＳＡ緩衝液を作製し、リザーバーにロードした。プレートからの培地を捨て、ＥＬＩＳＡプレートをペーパータオル上に激しく叩き付け、プレートウォッシャーを用いて４×２００μＬのＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。
【０９３８】
１００μＬ／ウェルのマウスＡＲ検出Ａｂを添加し；プレートをカバーして３７℃で１時間振盪し；培地をプレートから捨て、プレートをペーパータオル上に叩き付け、プレートウォッシャーを用いて２００μＬのＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で４×洗浄した。
【０９３９】
１００μＬ／ウェルの抗マウス−ＨＲＰコンジュゲートＡｂ（キットと共に入手）を添加し；プレートをカバーして３７℃で３０分間振盪し；ＴＭＢ試薬を室温に戻し；培地をプレートから捨て、プレートをペーパータオル上に叩き付け、２００μＬのＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で４×洗浄し；プレートをペーパータオル上に叩き付けたプレート。１００μＬのＴＭＢを添加し、発色の展開を注視しながらプレートを２分間振盪した。明るい青色が展開した際に１００μＬのＳｔｏｐ溶液を添加した。プレートを振盪し、４５０ｎＭで読み取った。
【０９４０】
抗アンドロゲン療法を施された患者における前立腺がんの進行は、通常、アンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達の亢進のいくつかの機構のうち１つを伴い、そのような機構としては、腫瘍内のアンドロゲンの合成の増加、ＡＲの発現およびＡＲの変異の増加が挙げられる。ＰＲＯＴＡＣ（タンパク質分解標的キメラ）は、選択された標的とＥ３リガーゼとに同時に結合する二機能性分子を用いており、標的とした病理学的タンパク質の接近および分解の誘発を介して、ユビキチン化を引き起こす。競合的な過程である古典的な標的の阻害とは対照的に、分解は進行性の過程である。それゆえにそれは、内在的なリガンド、標的の発現、または標的内の変異の増加の影響を受け難い。そのため、この技術は、前立腺がんの患者におけるＡＲ抵抗性の機構に対処するのに理想的であると思われる。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて解析してプロットした。
【０９４１】
５．表７のＢＲａｆタンパク質のＩｎ  Ｖｉｔｒｏ分解アッセイ（Ａ３７５細胞）
【０９４２】
Ａ３７５細胞を１２ウェルプレートにてＡＴＣＣ  ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ中で培養し、表１〜４１由来の標示化合物または０．１％ＤＭＳＯビヒクル対照により１６時間処理した。ロシュのプロテアーゼ阻害剤錠（カタログ＃１１８７３５８０００１）を添加したセル・シグナリング溶解緩衝液（カタログ＃９８０３）に細胞を採集し、溶解物を微量遠心分離により清澄化した。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、インビトロジェンのｉＢｌｏｔシステムを用いてニトロセルロース膜上に転写した。イムノブロッティングをＢＲａｆ（サンタクルズ、カタログ＃９００２）、ＣＲＡＦ（ＢＤカタログ＃６１０１５１）、およびｐＥｒｋ（セル・シグナリング、カタログ＃９１０６）について実施した。ＧＡＰＤＨ（セル・シグナリングカタログ＃２１１８）をローディング対照として使用した。バイオラッドのＩｍａｇｅ  Ｌａｂ  ５ソフトウェアを用いて、定量を行った。
【０９４３】
６．表７のＢＲａｆ  Ｉｎ−Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  細胞性分解アッセイ（Ａ３７５細胞）
【０９４４】
Ａ３７５細胞を９６ウェルプレートにてＡＴＣＣ  ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ中で培養し、表〜４３由来の標示化合物または０．１％ＤＭＳＯビヒクル対照により７２時間処理した。細胞をＰＢＳで１×洗浄し、リン酸緩衝生理食塩水中４％ＰＦＡを用いて１５分間、プレートに付着させ；１×洗浄し、ＰＢＳ中０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００を用いて５分間透過処理し；１×洗浄し、ＬＩＣＯＲブロッカー（カタログ＃９２７−５００００）により１時間ブロッキングした。次いで、細胞をＬＩＣＯＲブロッカー中、Ｂ−Ｒａｆ抗体（サンタクルズのカタログ＃９００２、サンタクルズのカタログ＃５２８）およびチューブリン抗体（シグマ、＃Ｔ６０７４）と共に、１８時間インキュベートした。細胞を３×洗浄した後に二次抗体（ＬＩＣＯＲ、カタログ＃９２６−３２２１０および９２６−６８０７１）を添加し、１時間インキュベートした。細胞を３×洗浄し、ＬＩＣＯＲのＯｄｙｓｓｅｙソフトウェアを用いてイメージングした。
【０９４５】
７．表８のＢＲＤ４のウェスタンのプロトコール
【０９４６】
２２Ｒｖ−１細胞またはＶＣａＰ細胞をＡＴＣＣから購入し、１０％ＦＢＳ（ＡＴＣＣ）およびペニシリン／ストレプトマイシン（ライフテクノロジーズ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＡＴＣＣ）中で培養した。ＤＭＳＯ対照および化合物の処理（０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、および０．１μＭ）を、１２ウェルプレートにて１６時間実施した。細胞を採集し、プロテアーゼおよびホスファターゼの阻害剤を補充したＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ,  ｐＨ８、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％Ｔｘ−１００、０．１％ＳＤＳ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム）にて溶解した。溶解物を１６，０００ｇにて１０分間清澄化し、タンパク質濃度を決定した。等量のタンパク質（２０μｇ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に供した後、標準的なプロトコールに従ってイムノブロッティングを行った。使用する抗体をＢＲＤ４（セル・シグナリング、＃１３４４０）、およびアクチン（シグマ、＃５４４１）とした。検出試薬をＣｌａｒｉｔｙ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  ＥＣＬ基質（バイオラッド、＃１７０−５０６０）とした。
【０９４７】
表１．エストロゲン受容体のＰＲＯＴＡＣの例
【表１−１】
2021521192.tif 000475
【表１−２】
2021521192.tif 000476
【表１−３】
2021521192.tif 000477
【表１−４】
2021521192.tif 000478
【表１−５】
2021521192.tif 000479
【表１−６】
2021521192.tif 000480
【表１−７】
2021521192.tif 000481
【表１−８】
2021521192.tif 000482
【表１−９】
2021521192.tif 000483
【表１−１０】
2021521192.tif 000484
【表１−１１】
2021521192.tif 000485
【０９４８】
表２．アンドロゲン受容体のＰＲＯＴＡＣの例
【表２−１】
2021521192.tif 000486
【表２−２】
2021521192.tif 000487
【表２−３】
2021521192.tif 000488
【表２−４】
2021521192.tif 000489
【表２−５】
2021521192.tif 000490
【表２−６】
2021521192.tif 000491
【０９４９】
表３．ＢＲａｆのＰＲＯＴＡＣの例
【表３】
2021521192.tif 000492
【０９５０】
表４．ＢＲＤ４のＰＲＯＴＡＣの例
【表４−１】
2021521192.tif 000493
【表４−２】
2021521192.tif 000494
【０９５１】
表５．エストロゲン受容体のＰＲＯＴＡＣの例の特性
【表５−１】
2021521192.tif 000495
【表５−２】
2021521192.tif 000496
【表５−３】
2021521192.tif 000497
【表５−４】
2021521192.tif 000498
【表５−５】
2021521192.tif 000499
【０９５２】
＊ＥＲ  ＤＣ５０（ｎＭ）  Ａ＜１；１＜＝Ｂ＜１０；１０＜＝Ｃ＜１００；Ｄ＞＝１００
【０９５３】
＊＊ＥＲ  Ｄｍａｘ（％）  Ａ＞＝７５；５０＜＝Ｂ＜７５；Ｃ＜５０
【０９５４】
表６．アンドロゲン受容体のＰＲＯＴＡＣの例の特性
【表６−１】
2021521192.tif 000500
【表６−２】
2021521192.tif 000501
＊ＡＲ  ＤＣ５０（ｎＭ）  Ａ＜１；１＜＝Ｂ＜１０；１０＜＝Ｃ＜１００；Ｄ＞＝１００
＊＊ＡＲ  Ｄｍａｘ（％）  Ａ＞＝７５；５０＜＝Ｂ＜７５；Ｃ＜５０
【０９５５】
表７．ＢＲａｆのＰＲＯＴＡＣの例の特性
【表７】
2021521192.tif 000502
＊ＢＲａｆ  ＤＣ５０（ｎＭ）  Ａ＜１；１＜＝Ｂ＜１０；１０＜＝Ｃ＜１００；Ｄ＞＝１００
＊＊ＢＲａｆ  Ｄｍａｘ（％）  Ａ＞＝７５；５０＜＝Ｂ＜７５；Ｃ＜５０
【０９５６】
表８．ＢＲＤ４のＰＲＯＴＡＣの例の特性
【表８】
2021521192.tif 000503
＊ＢＲＤ４  ＤＣ５０（ｎＭ）  Ａ＜１；１＜＝Ｂ＜１０；１０＜＝Ｃ＜１００；Ｄ＞＝１００
＊＊ＢＲＤ４  Ｄｍａｘ（％）  Ａ＞＝７５；５０＜＝Ｂ＜７５；Ｃ＜５０
【０９５７】
５．産業上の利用可能性
【０９５８】
ＰＲＯＴＡＣ技術を介した、ＢＲＤ４またはアンドロゲン受容体のリクルート部分とＥ３リガーゼセレブロンのリクルート部分とを含有する新規の二機能性分子が記載されている。本開示の二機能性分子は、ＢＲＤ４を能動的に分解し、大幅かつ持続的な下流ＭＹＣの抑制と、堅牢な細胞増殖の抑制と、アポトーシスの誘導とに導く。ＰＲＯＴＡＣ媒介性タンパク質分解は、古典的なアプローチにより「新薬の開発に繋がらない」病原性タンパク質を標的とする際の有望な戦略を提供する。
【０９５９】
この出願を通じて引用されているすべての参考文献、特許、係属中の特許出願、および公開特許の内容は、ここに参照により明確に組み込まれる。
【０９６０】
当業者は、定型的な実験作業を超えるものを用いることなく、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の数多くの等価物を認識するか、または確認できるものとなる。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。本明細書に記載された詳細な実施例および実施形態は、説明のみを目的として例として与えられており、本発明を限定するものと決して考えられるものではないことが理解される。この観点からの様々な改変または変更は、当業者に示唆されるものとなり、本願の趣旨および範囲内に含まれ、かつ添付の特許請求の範囲の範囲内にあるものと考えられる。例えば、成分の相対量は、所望の効果を最適化するように変えられてもよく、追加的な成分が添加されてもよく、および／または類似の成分が、記載された１つまたは複数の成分に置換されてもよい。本開示のシステム、方法、およびプロセスに関連する追加的な有利な特徴および機能性は、添付の特許請求の範囲から明らかになるものとなる。さらに、当業者は、定型的な実験作業を超えるものを用いることなく、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の数多くの等価物を認識するか、または確認できるものとなる。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。
【図１Ａ】
2021521192.tif 000585
【図１Ｂ】
2021521192.tif 000586
【国際調査報告】
2021521192.tif 000587
2021521192.tif 000588
2021521192.tif 000589
2021521192.tif 000590
2021521192.tif 000591