(57)【要約】  本明細書は、概して、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し得るその塩（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、本明細書で定義する意味のいずれかを有する）に関する。本明細書はまた、癌を含むＤＮＡ−ＰＫ介在疾患を治療又は予防するための、こうした化合物及びその塩の使用にも関する。本明細書はさらに、こうした化合物及び塩を含む医薬組成物；こうした化合物及び塩を含むキット；こうした化合物及び塩の製造の方法；こうした化合物及び塩の製造において有用な中間体；並びにこうした化合物及び塩を用いて、癌を含むＤＮＡ−ＰＫ介在疾患を治療する方法に関する。2021527095.tif 000186
2021527095.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021527095.tif 000185
（式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ２Ａを表し、Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２Ｂを表し、Ａ３は、Ｎ又はＣＲ２Ｃを表し、ここで、Ａ１、Ａ２及びＡ３のただ１つがＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ４〜６シクロアルキル、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、前記Ｃ４〜６シクロアルキル又は４〜６員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、Ｃ１〜３アルキル（ヒドロキシル及びＣ１〜２アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている）、シクロプロピル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ジオキソ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される１つ以上の基により任意選択で置換されており；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す）
又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２】
Ａ１は、ＣＲ２Ａを表し、Ａ２は、ＣＲ２Ｂを表し、Ａ３は、ＣＲ２Ｃを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３】
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは各々、水素を表す、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項４】
Ｒ１は、シクロヘキサニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル、及びピロリジニルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項５】
Ｒ１は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ジオキソ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ及びオキセタニルから選択される１つ以上の基により任意選択で置換され、ここで、前記エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項６】
Ｒ１は、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項７】
Ｒ１は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ＮＨ２及びオキセタニルから選択される１つ以上の基により任意選択で置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項８】
Ｒ１は、ピロリジン−３−イルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項９】
Ｒ１は、４−フルオロピロリジン−３−イルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１０】
前記化合物が、以下：
９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキナゾリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（２，７−ジメチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，７−ジメチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（（４，７−ジメチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（４−メトキシ−７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルキナゾリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（（２，７−ジメチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（（３，７−ジメチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（オキセタン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−７−メチル−９−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−９−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−エチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；及び
９−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１１】
前記化合物が、９−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１２】
前記化合物が、９−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、９−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図５に示されるようなＸＲＰＤを有する、請求項１３に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤを有する、請求項１５に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図３に示されるようなＸＲＰＤを有する、請求項１７に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療法における使用のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２１】
癌の治療における使用のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２２】
前記式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が、放射線療法と組み合わせて投与される、請求項２１に記載の癌の治療における使用のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、オラパリブ、ＡＺＤ６７３８及びＡＺＤ０１５６からなる群から選択される抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、請求項２１に記載の癌の治療における使用のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２４】
癌の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
【請求項２５】
こうした治療を必要とする温血動物における癌の治療のための方法であって、前記温血動物に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、概して、置換されたプリノン化合物及び薬学的に許容し得るその塩に関する。これらの化合物及び薬学的に許容し得るその塩は、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（「ＤＮＡ−ＰＫ」）を選択的に調節するので、本明細書はまた、癌を含むＤＮＡ−ＰＫ介在疾患を治療又は予防するための、こうした化合物及びその塩の使用にも関する。本明細書はさらに、プリノン化合物及び薬学的に許容し得るその塩の結晶形；こうした化合物及び塩を含む医薬組成物；こうした化合物及び塩を含むキット；こうした化合物及び塩の製造の方法；こうした化合物及び塩の製造において有用な中間体；並びにこうした化合物及び塩を用いて、癌を含むＤＮＡ−ＰＫ介在疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡ−ＰＫは、触媒サブユニットＤＮＡ−ＰＫｃｓとＫｕタンパク質のヘテロ二量体から構成される核セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ複合体（Ｋｕ７０／Ｋｕ８０）である。ＤＮＡ−ＰＫは、ゲノムの完全性を維持する上で役立ち、ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の修復、及びＶ（Ｄ）Ｊ組換えのプロセスにおいて重要な役割を果たし、Ｂ細胞及びＴ細胞にそれぞれ見出される抗体／免疫グロブリン及びＴ細胞受容体の極めて多様なレパトアをもたらす。ＤＮＡ−ＰＫは、また、他の様々な生物学的プロセスにも関与しており、そうしたものとして、クロマチン構造の調節、テロメア維持、転写調節、及び複製ストレスに対する応答などが挙げられる（非特許文献１；非特許文献２）。
【０００３】
ＤＮＡ  ＤＳＢは、細胞が遭遇し得る最も致死的な病変として考えられている。ＤＮＡ  ＤＳＢにより引き起こされる深刻な脅威と闘うために、真核細胞は、その修復を媒介するためにいくつかの機構を進化させた。高等真核細胞において、最も有力な機構は、ＤＮＡ非相同末端結合（ＮＨＥＪ）である。これは、細胞周期のあらゆる段階で起こるＤＳＢの切断末端の直接結合を伴う誤りがちなＤＳＢ修復経路であり、使用可能な鋳型姉妹染色分体がない早期Ｇ１／Ｓ期において優先的に使用される（非特許文献３）。これは、ＤＳＢ修復の第２の主要経路、相同組換え（ＨＲ）とは対照的であり、これは、主として、非損傷姉妹染色分体が使用可能である細胞周期のＧ２／Ｍ期に起こる（非特許文献４）。ＤＳＢ修復のＮＨＥＪ又はＨＲの選択の基礎となる他の機構は、完全には解明されていないが、平滑の、僅かにプロセシングされたＤＮＡ末端は、ＮＨＥＪにより修復され、その場合、ＨＲが起こるために、３’末端切除が必要である（非特許文献５）。末端切除は、ＢＲＣＡ１及び５３ＢＰ１の相互作用により制御され、５３ＢＰ１は、抑制及び切除によりＮＨＥＪを支持する（非特許文献６）。
【０００４】
ＮＨＥＪは、環状Ｋｕ７０／Ｋｕ８０ヘテロ二量体による切断ＤＮＡ末端の認識及び結合、続いて、Ｋｕ及びＤＮＡとのその相互作用を介したＤＮＡ−ＰＫｃｓのリクルートによって開始される。ＤＮＡ−ＰＫｃｓのリクルートは、ＤＮＡデュプレックスへのＫｕヘテロ二量体の移動を促進して、ＤＮＡ−ＰＫｃｓが、切断ＤＮＡ末端のテザーとして役立つと共に、エキソヌクレアーゼによる分解を阻止することを可能にする（非特許文献７）。ＤＮＡへの結合は、ＤＮＡ−ＰＫｃｓ触媒活性の活性化を促進する。ＤＮＡ末端プロセシング、酵素不活性化及び複合体解離の調節のためには自己リン酸化が重要であることから、恐らく、ＤＮＡ−ＰＫの最も重要な基質は、キナーゼサブユニット自体である（非特許文献８）。最もよく特性決定された自己リン酸化部位は、Ｓｅｒ２０５６及びＴｈｒ２６０９である（非特許文献９）。ＤＮＡ−ＰＫｃｓは、アルテミス、Ｋｕ７０、Ｋｕ８０、及びＤＮＡリガーゼ４をはじめとする、ＮＨＥＪを媒介とする多様な基質をリン酸化し、その活性を改変する（非特許文献１０）と共に；ヒストン変異体Ｈ２ＡＸ（γＨ２ＡＸ）上のＳｅｒ１３９もリン酸化し；これは、ＤＮＡ二本鎖切断の公知のマーカである（非特許文献１１）。
【０００５】
二本鎖切断は、代謝中に活性酸素種の生成又は免疫系における発生Ｖ（Ｄ）Ｊ組換えを介して内因的に、並びに電離放射線、ブレオマイシンなどの放射線様作用薬、並びにエトポシド及びドキソルビシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤によって外因的に発生し得る。したがって、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、これらの物質の致死性を増大する可能性がある。ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤はまた、ＨＲ及びミスマッチ修復などの他のＤＮＡ修復経路における欠損から生じる高い内因性レベルのＤＮＡ損傷を伴う腫瘍でも単剤として有効となり得る。例えば、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、ＡＴＭ欠損リンパ腫に対して単剤として有効であることが判明している（非特許文献１２）。ＡＴＭは、ＨＲ修復において重要であり、癌細胞にＡＴＭが欠損している場合、細胞は、その生存を可能にするためにＮＨＥＪに「依存性」となる。ＤＮＡ−ＰＫとＭＳＨ３との間の合成致死性相互作用も実証されている（非特許文献１３）。ＤＮＡ−ＰＫは、タンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーであり、ＮＵ７０２６、ＮＵ７４４１、ＫＵ−００６０６４８及びＣＣ−１１５など、より旧世代のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、他のＰＩＫＫファミリーメンバーに対する乏しい選択性という点で不利である。しかし、これらの化合物は、ＤＮＡ−ＰＫタンパク質の既知作用機構と一致するＤＮＡ−ＰＫをターゲティングする治療可能性を示している。例えば、ＮＵ７０２６及びＫＵ−００６０６４８は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の細胞傷害性を増強し（非特許文献１４；非特許文献１５）、ＮＵ７４４１は、乳癌モデルの電離放射線の作用を増強した（非特許文献１６）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ，１９９９
【非特許文献２】Ｇｏｏｄｗｉｎ  ａｎｄ  Ｋｎｕｄｓｅｎ，２０１４
【非特許文献３】Ｈａｒｔｌｅｒｏｄｅ  ａｎｄ  Ｓｃｕｌｌｙ，２００９
【非特許文献４】Ｓａｎ  Ｆｉｌｉｐｐｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８
【非特許文献５】Ｓｙｍｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ｇａｕｔｉｅｒ，２０１１
【非特許文献６】Ｅｓｃｒｉｂａｎｏ−Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３
【非特許文献７】Ｙｏｏ  ａｎｄ  Ｄｙｎａｎ，１９９９
【非特許文献８】Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２
【非特許文献９】Ｄｏｕｇｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２
【非特許文献１０】Ｎｅａｌ  ａｎｄ  Ｍｅｅｋ，２０１１
【非特許文献１１】Ａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０
【非特許文献１２】Ｒｉａｂｉｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３
【非特許文献１３】Ｄｅｉｔｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４
【非特許文献１４】Ｗｉｌｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ，２００４
【非特許文献１５】Ｍｕｎｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２
【非特許文献１６】Ｃｉｓｚｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、選択的で、優れたバイオアベイラビリティを示し、且つ投与に好適なＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が求められる。さらに、長期投与に際して適用期間の増加をもたらすために、より長い半減期を有するＤＮＡ−ＰＫ阻害剤も求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
簡単に言えば、本明細書は、一つには、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021527095.tif 000003
（式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ２Ａを表し、Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２Ｂを表し、Ａ３は、Ｎ又はＣＲ２Ｃを表し、ここで、Ａ１、Ａ２及びＡ３のただ１つがＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ４〜６シクロアルキル、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、Ｃ４〜６シクロアルキル又は４〜６員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、Ｃ１〜３アルキル（ヒドロキシル及びＣ１〜２アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている）、シクロプロピル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ジオキソ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される１つ以上の基により任意選択で置換されており；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す）
又は薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【０００９】
本明細書はまた、一つには、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を記載する。
【００１０】
本明細書はまた、一つには、治療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【００１１】
本明細書はまた、一つには、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【００１２】
本明細書はまた、一つには、癌の治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【００１３】
本明細書はまた、一つには、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】フォームＡの７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ａ、実施例４４）のＸＲＰＤを示す。
【図２】フォームＡの７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ａ、実施例４４）のＤＳＣを示す。
【図３】フォームＡの（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ｂ、実施例２１）のＸＲＰＤを示す。
【図４】フォームＡの（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ｂ、実施例２１）のＤＳＣを示す。
【図５】フォームＡの９−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ｃ、実施例５２）のＸＲＰＤを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の多くの実施態様は、本明細書全体を通して詳述され、当業者に明らかであろう。本開示は、そのいずれかの特定の実施態様に限定されると解釈されるべきではない。
【００１６】
第１の実施態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2021527095.tif 000004
（式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ２Ａを表し、Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２Ｂを表し、Ａ３は、Ｎ又はＣＲ２Ｃを表し、ここで、Ａ１、Ａ２及びＡ３のただ１つがＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ４〜６シクロアルキル、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、Ｃ４〜６シクロアルキル又は４〜６員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、Ｃ１〜３アルキル（ヒドロキシル及びＣ１〜２アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている）、シクロプロピル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ジオキソ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される１つ以上の基により任意選択で置換されており；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す）
又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【００１７】
Ｃ４〜６シクロアルキルは、ヘテロ原子を含まない飽和非芳香族炭素環である。Ｃ４〜６シクロアルキルは、４〜６個の炭素原子を含む任意のそうした炭素環である。Ｃ４〜６シクロアルキル基としては、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキサニル、例えば、シクロヘキサニルが挙げられる。
【００１８】
用語「シクロヘキサニル」は、６個の炭素原子を含む炭素環を指す。１−ヒドロキシシクロへクス−４−イル基及び４−ヒドロキシシクロへクス−１−イル基は、以下に示すものと同じ構造を有する。
【化３】
2021527095.tif 000005
【００１９】
シス−１−ヒドロキシ−シクロへクス−４−イル基は、シス−４−ヒドロキシ−シクロへクス−１−イルと同等であり、以下の構造を有する：
【化４】
2021527095.tif 000006
【００２０】
上の構造において、破線は、関連基の結合位置を示す。
【００２１】
４〜６員ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素又はイオウから独立に選択される１個のヘテロ原子と、炭素である残りの環員を含む飽和非芳香環である。４〜６員ヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル及びオキセタニル、例えば、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル及びピロリジニルが挙げられる。誤解を避けるために、ヘテロシクロアルキル環に対する置換基は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介して結合され得る。
【００２２】
用語「ジオキソ」は、同じ原子に結合される２つのオキソ置換基を意味する。ジオキソ置換の例として、Ｒ１がチエニルを表す例が挙げられ、これは、テトラヒドロチオピラニルと呼ばれることもあり、この場合、イオウ環原子は、２つのオキソ基で置換され、すなわち、テトラヒドロチオピラン１，１−ジオキシドである。
【００２３】
Ｃｐ〜ｑアルキル及び他の用語における接頭辞Ｃｐ〜ｑ（ｐ及びｑは整数である）は、その基に存在する炭素原子の範囲を示し、別に記載のない限り、必要な数の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基は、分岐又は非分岐であってもよい。Ｃ１〜３アルキル基としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル及びｉ−プロピル、例えば、メチル及びエチルが挙げられる。
【００２４】
Ｃｐ〜ｑアルキルという用語は、−Ｏ−Ｃｐ〜ｑアルキル基を含む。Ｃ１〜２アルコキシ基としては、メトキシ及びエトキシ、例えば、メトキシが挙げられる。
【００２５】
用語「任意選択で」が使用される場合、後に続く特徴は、起こる場合も、又は起こらない場合もあるが意図される。したがって、用語「任意選択で」の使用は、その特徴が存在する事例、また、その特徴が存在しない事例を包含する。例えば、「任意選択で１メトキシ基により置換された」基は、メトキシ置換基を含む及び含まない基を包含する。
【００２６】
用語「置換された」は、置換基を担持する全ての原子が、許容原子価を維持するという条件で、明示される基の１個以上の水素（例えば、１若しくは２個の水素、或いは１個の水素）が、表示される置換基（例えば、１若しくは２個の置換基、或いは１個の置換基）により置換されることを意味する。置換基の組み合わせは、安定した化合物及び安定した合成中間体のみを包含する。「安定した」は、関連化合物又は中間体が、単離されて、合成中間体又は潜在的な治療有用性を有する薬剤のいずれかとして有用性を有する上で十分に頑健であることを意味する。ある基が、「置換された」、又は「任意選択で置換された」と記載されていない場合、これは、非置換（例えば、指定された基の水素のいずれも置換されていない）とみなすべきである。
【００２７】
用語「薬学的に許容し得る」は、ある物体（例えば、塩、剤形、又は賦形剤）が、患者における使用に適していることを明記するために使用される。薬学的に許容し得る塩の例示的リストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２において参照することができる。
【００２８】
さらなる実施態様は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１及び５２からなる群から選択される１つ以上の具体例（例えば１、２、又は３具体例）が、個々に放棄されるという条件で、本明細書に定義した実施態様のいずれか（例えば請求項１の実施態様）を提供する。
【００２９】
一実施態様では、Ｒ１は、シクロヘキサニル、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルを表す。
【００３０】
別の実施態様では、Ｒ１は、Ｏ又はＮから選択される１個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルを表す。
【００３１】
別の実施態様では、Ｒ１は、１個のＮヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルを表す。
【００３２】
別の実施態様では、Ｒ１は、シクロヘキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択される。
【００３３】
別の実施態様では、Ｒ１は、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される。
【００３４】
別の実施態様では、Ｒ１は、シクロヘキサニル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル及びテトラヒドロチオピラン−４−イルから選択される。
【００３５】
別の実施態様では、Ｒ１は、ピロリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルから選択される。
【００３６】
一実施態様では、Ｒ１は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ジオキソ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ及びオキセタニルから選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されている。一実施態様では、Ｒ１は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ＮＨ２及びオキセタニルにより任意選択で置換されている。一実施態様では、Ｒ１は、フルオロ又はメチルにより任意選択で置換されている。
【００３７】
一実施態様では、Ｒ１は、ピロリジニル又はピペリジニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ＮＨ２及びオキセタニルから選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されている。
【００３８】
一実施態様では、Ｒ１は、ヒドロキシル、メチル又はＮＨ２により任意選択で置換されたシクロヘキサニルを表す。
【００３９】
別の実施態様では、Ｒ１は、オキセタン−３−イルを表す。
【００４０】
別の実施態様では、Ｒ１は、テトラヒドロフラン−３−イルを表す。
【００４１】
別の実施態様では、Ｒ１は、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを表す。
【００４２】
別の実施態様では、Ｒ１は、メチルにより任意選択で置換されたピロリジン−３−イルを表す。
【００４３】
別の実施態様では、Ｒ１は、フルオロにより任意選択で置換されたピロリジン−３−イルを表す。
【００４４】
別の実施態様では、Ｒ１は、４−フルオロピロリジン−３−イルを表す。
【００４５】
別の実施態様では、Ｒ１は、メチル、エチル（非置換であるか、又はメトキシ若しくはヒドロキシルで置換されている）、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ及びオキセタン−３−イルから選択される１つの基により任意選択で置換されたピペリジン−４−イルを表す。別の実施態様では、Ｒ１は、メチルにより任意選択で置換されたピペリジン−４−イルを表す。
【００４６】
別の実施態様では、Ｒ１は、１−メチルピペリジン−４−イルを表す。
【００４７】
別の実施態様では、Ｒ１は、ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルを表す。
【００４８】
一実施態様では、Ａ１は、ＣＲ２Ａを表し、Ａ２は、ＣＲ２Ｂを表し、Ａ３は、ＣＲ２Ｃを表す。
【００４９】
別の実施態様では、Ａ１は、Ｎを表し、Ａ２は、ＣＲ２Ｂを表し、Ａ３は、ＣＲ２Ｃを表す。
【００５０】
別の実施態様では、Ａ２は、Ｎを表し、Ａ１は、ＣＲ２Ａを表し、Ａ３は、ＣＲ２Ｃを表す。
【００５１】
別の実施態様では、Ａ３は、Ｎを表し、Ａ１は、ＣＲ２Ａを表し、Ａ２は、ＣＲ２Ｃを表す。
【００５２】
別の実施態様では、Ａ１は、ＣＲ２Ａ又はＮを表し、Ａ２は、ＣＲ２Ｂを表し、Ａ３は、ＣＲ２Ｃを表す。
【００５３】
一実施態様では、Ｒ２Ａは、水素を表す。一実施態様では、Ｒ２Ｂは、水素を表す。一実施態様では、Ｒ２Ｃは、水素を表す。
【００５４】
別の実施態様では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃから選択される１つ、２つ又は３つの基は、メチル及びメトキシから独立に選択され、いずれか残ったＲ２Ａ、Ｒ２Ｂ、及び／又はＲ２Ｃ基は、水素を表す。
【００５５】
別の実施態様では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃから選択される１つ、２つ又は３つの基は、メチルを表す。
【００５６】
別の実施態様では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃから選択される１つ、２つ又は３つの基は、メトキシを表す。
【００５７】
別の実施態様では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃから選択される１つ又は２つの基は、メチル及びメトキシから独立に選択される。
【００５８】
別の実施態様では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃから選択される１つ又は２つの基は、メチルを表す。
【００５９】
別の実施態様では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃから選択される１つ又は２つの基は、メトキシを表す。
【００６０】
別の実施態様では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃから選択される１つの基は、メチルを表す。
【００６１】
別の実施態様では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃから選択される１つの基は、メトキシを表す。
【００６２】
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ２Ａを表し、Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２Ｂを表し、Ａ３は、Ｎ又はＣＲ２Ｃを表し、ここで、Ａ１、Ａ２及びＡ３のただ１つがＮを表し；
Ｒ１は、シクロヘキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロチオピラニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ジオキソ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ及びオキセタニルから選択される１つ又は２つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す）
も提供する。
【００６３】
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ２Ａを表し、Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２Ｂを表し、Ａ３は、Ｎ又はＣＲ２Ｃを表し、ここで、Ａ１、Ａ２及びＡ３のただ１つがＮを表し；
Ｒ１は、ピロリジニル又はピペリジニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ジオキソ及びオキセタニルから選択される１つ又は２つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す）
も提供する。
【００６４】
一実施態様では、Ａ１は、Ｎ又はＣＲ２Ａを表し、Ａ２は、ＣＲ２Ｂを表し、Ａ３は、ＣＲ２Ｃを表し；Ｒ１は、シクロヘキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロチオピラニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ジオキソ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ及びオキセタニルから選択される１つ又は２つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており；Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す。
【００６５】
一実施態様では、Ａ１は、ＣＲ２Ａ又はＮを表し、Ａ２は、ＣＲ２Ｂを表し、Ａ３は、ＣＲ２Ｃを表し；Ｒ１は、ピロリジニル又はピペリジニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ジオキソ及びオキセタニルから選択される１つ又は２つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており；Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す。
【００６６】
一実施態様では、Ａ１は、ＣＲ２Ａを表し、Ａ２は、ＣＲ２Ｂを表し、Ａ３は、ＣＲ２Ｃを表し；Ｒ１は、シクロヘキサニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロチオピラニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ジオキソ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ及びオキセタニルから選択される１つ又は２つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており；Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す。
【００６７】
一実施態様では、Ａ１は、ＣＲ２Ａを表し、Ａ２は、ＣＲ２Ｂを表し、Ａ３は、ＣＲ２Ｃを表し；Ｒ１は、ピロリジニル又はピペリジニルを表し、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ジオキソ及びオキセタニルから選択される１つ又は２つの基により任意選択で置換され、ここで、エチルは、ヒドロキシル又はメトキシにより任意選択で置換されており；Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは各々、独立に、水素、メチル又はメトキシを表す。
【００６８】
一実施態様では、Ａ１及びＡ２は、いずれもＣＨを表し、Ａ３は、ＣＲ２Ｃを表し；Ｒ１は、シクロヘキサニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロチオピラニルを表し、フルオロ、メチル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ジオキソ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ及びオキセタニルから選択される１つ又は２つの基により任意選択で置換されており；Ｒ２Ｃは、水素、メチル又はメトキシを表す。
【００６９】
別の実施態様では、Ａ１は、Ｎを表し、Ａ２及びＡ３は、いずれもＣＨを表し；Ｒ１は、シクロヘキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルを表し、ヒドロキシル、メチル又はＣ（Ｏ）Ｍｅにより任意選択で置換されている。
【００７０】
一実施態様では、Ａ１は、ＣＨ又はＮを表し、Ａ２及びＡ３は、いずれもＣＨを表し；Ｒ１は、Ｎ又はＯから選択される１個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクロアルキルを表し、これは、フルオロ又はメチルにより任意選択で置換されている。
【００７１】
別の実施態様では、Ａ１、Ａ２及びＡ３は各々、ＣＨを表し；Ｒ１は、メチルにより置換されたピペリジニルを表す。
【００７２】
別の実施態様では、Ａ１、Ａ２及びＡ３は各々、ＣＨを表し；Ｒ１は、フルオロにより置換されたピロリジニルを表す。
【００７３】
別の実施態様では、Ａ１は、Ｎを表し、Ａ２及びＡ３は、ＣＨを表し；Ｒ１は、テトラヒドロフラニルを表す。
【００７４】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、化合物は、以下からなる群から選択される：
９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキナゾリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（２，７−ジメチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，７−ジメチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（（４，７−ジメチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（４−メトキシ−７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルキナゾリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（（２，７−ジメチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（（３，７−ジメチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（オキセタン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−７−メチル−９−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−９−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−エチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；及び
９−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン。
【００７５】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、化合物は、以下からなる群から選択される：
７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；及び
９−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン。
【００７６】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、化合物は、７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ａとも呼ばれる）である。
【００７７】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、化合物は、（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ｂとも呼ばれる）である。
【００７８】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、化合物は、９−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ｃとも呼ばれる）である。
【００７９】
本明細書に記載する化合物及び塩は、溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在することができる。例えば、溶媒和形態は、水和形態、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、又はその代替数量の水和物であり得る。本開示は、すべてのこうした溶媒和及び非溶媒和形態の式（Ｉ）の化合物を、特にこうした形態が、例えば本明細書に記載する試験を使用して測定された場合に、ＤＮＡ−ＰＫ阻害活性を有する限りは包含する。
【００８０】
本明細書に記載する化合物及び塩の原子は、その同位体として存在することができる。本開示は、ある原子が１つ以上のその同位体によって置き換えられたすべての式（Ｉ）の化合物（例えば、１個以上の炭素原子が１１Ｃ若しくは１３Ｃ炭素同位体である、又は、１個以上の水素原子が２Ｈ若しくは３Ｈ同位体である、又は、１個以上の窒素原子が１５Ｎ同位体である、又は、１個以上の酸素原子が１７Ｏ若しくは１８Ｏ同位体である式（Ｉ）の化合物）を包含する。
【００８１】
本明細書に記載する特定の化合物及び塩は、１つ以上のキラル（すなわち、不斉）中心を含む。本開示は、式（Ｉ）の化合物の任意の光学活性又はラセミ体を含み、これは、例えば、本明細書に記載するテストを用いて測定されるように、ＤＮＡ−ＰＫ阻害活性を有する。本明細書における構造又は化学名がキラリティーを示さない限り、構造又は化学名は、その構造又は化学名に対応する任意の単一立体異性体（すなわち、任意の単一キラル異性体）、並びに立体異性体の任意の混合物（例えば、ラセミ体）を包含することが意図される。一部の実施態様では、単一立体異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー分離を用いて、異性体の混合物（例えば、ラセミ体）からそれを単離することにより得られる。他の実施態様では、単一立体異性体は、例えば、キラル出発材料からの直接合成により得られる。
【００８２】
一実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、これは、鏡像体過剰率（％ｅｅ）が≧９５％、≧９８％又は≧９９％の単一光学異性体である。通常、単一光学異性体は、鏡像体過剰率（％ｅｅ）≧９９％で存在する。
【００８３】
別の実施態様によれば、医薬組成物が提供され、これは、鏡像体過剰率（％ｅｅ）が≧９５％、≧９８％又は≧９９％の単一光学異性体である、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩を、１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤と結合させて含む。通常、単一光学異性体は、鏡像体過剰率（％ｅｅ）≧９９％で存在する。
【００８４】
式（Ｉ）の特定の化合物、及びこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容し得るその塩は、ジアステレオマーとして存在する。
【００８５】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、これは、ジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）が≧９５％、≧９８％又は≧９９％である。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩は、ジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）≧９９％で存在する。
【００８６】
いくつかの式（Ｉ）の化合物は、結晶性であってもよく、且つ、２つ以上の結晶形を呈してもよい。本開示が、ＤＮＡ−ＰＫ阻害活性に有用な特性を有する、あらゆる結晶又は非結晶形態、又はその混合物を包含することは理解すべきである。本明細書に後述する標準試験により、結晶又は非結晶形態の有効性を決定する方法は公知である。
【００８７】
結晶性材料を、例えば、Ｘ線粉末回折（以後、ＸＲＰＤ）分析及び示差走査熱量測定（以後、ＤＳＣ）などの、従来の技術を使用して分析することができることが、一般に知られている。
【００８８】
一例として、実施例４４の化合物、７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンは、結晶性を呈し、結晶形、すなわちフォームＡが明らかにされている。
【００８９】
したがって、別の態様では、フォームＡの化合物Ａ（実施例４４、７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン）が提供される。
【００９０】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝７．１°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００９１】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝８．５°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００９２】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝７．１°及び８．５°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００９３】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝７．１、８．５、１２．７、１４．２、１５．４、１６．３、１８．８、１９．８、２１．５、２６．２°での固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００９４】
本開示によれば、図１に示すＸ線粉末回析パターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００９５】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝７．１°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００９６】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝８．５°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００９７】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝７．１°及び８．５°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス０．２°  ２シータであり得る
【００９８】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝７．１、８．５、１２．７、１４．２、１５．４、１６．３、１８．８、１９．８、２１．５、２６．２°での固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス０．２°  ２シータであり得る。
【００９９】
化合物Ａ、フォームＡのＤＳＣ分析は、約２４５℃の開始及び約２４６℃のピークを伴う融解吸熱を示す（図２）。
【０１００】
別の態様によれば、フォームＡの化合物Ｂ（実施例２１、（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン）が提供される。
【０１０１】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝９．７°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【０１０２】
本開示によれば、約２シータ＝１２．９°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【０１０３】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝９．７°及び１２．９°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸＲＰＤを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【０１０４】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝９．７、１２．５、１２．９、１５．８、１７．６、１７．９、１９．４、２１．０、２６．０、２６．４°での固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【０１０５】
本開示によれば、図３に示すＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【０１０６】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝９．７°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【０１０７】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝１２．９°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【０１０８】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝９．７°及び１２．９°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス０．２°  ２シータであり得る。
【０１０９】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝９．７、１２．５、１２．９、１５．８、１７．６、１７．９、１９．４、２１．０、２６．０、２６．４°での固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス０．２°  ２シータであり得る。
【０１１０】
化合物Ｂ、フォームＡのＤＳＣ分析は、約２２７℃の開始及び約２２８℃のピークを伴う融解吸熱を示す（図４）。
【０１１１】
別の態様によれば、フォームＡの化合物Ｃ（実施例５２、９−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン）が提供される。
【０１１２】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝７．３°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｃが提供される。
【０１１３】
本開示によれば、約２シータ＝１５．０°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｃが提供される。
【０１１４】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝７．３°及び１５．０°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸＲＰＤを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｃが提供される。
【０１１５】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝７．３、１５．０、１４．６、２６．５、１２．２、２６．０、１７．０、１５．９、２７．３、１０．８°での固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｃが提供される。
【０１１６】
本開示によれば、図５に示すＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｃが提供される。
【０１１７】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝７．３°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｃが提供される。
【０１１８】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝１５．０°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｃが提供される。
【０１１９】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝７．３°及び１５．０°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｃが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス０．２°  ２シータであり得る。
【０１２０】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝７．３、１５．０、１４．６、２６．５、１２．２、２６．０、１７．０、１５．９、２７．３、１０．８°での固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｃが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス０．２°  ２シータであり得る。
【０１２１】
本開示が、化合物ＡのフォームＡ、化合物ＢのフォームＡ及び化合物ＣのフォームＡの結晶形に関すると記述される場合、結晶化度の程度は、好都合には約６０％超、より好都合には約８０％超であり、好ましくは約９０％超、より好ましくは約９５％超である。最も好ましくは、結晶化度の程度は、約９８％超である。
【０１２２】
ＸＲＰＤパターンの２シータ値は、機械によって、又は試料によって僅かに変動し得るため、引用した値は、絶対値として解釈すべきではないことは理解されよう。
【０１２３】
測定条件（使用される装置又は機械など）に応じた１つ以上の測定誤差を有するＸＲＰＤパターンが得られる可能性があることは知られている。特に、ＸＲＰＤパターンの強度が、測定条件に応じて変動し得ることは一般に知られている。そのため、本開示の化合物Ａ、フォームＡ、化合物Ｂ、フォームＡ及び化合物Ｃ、フォームＡが、図１、３及び５に示すＸＲＰＤパターンと同一のＸＲＰＤパターンをもたらす結晶に限定されるわけではなく、また、図１、３及び５に示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンをもたらすあらゆる結晶が本開示の範囲内にあることを理解すべきである。ＸＲＰＤの分野の当業者は、ＸＲＰＤパターンの実質的同一性を判断することが可能である。
【０１２４】
ＸＲＰＤの分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０μｍを超える大きさの粒子及び非ユニタリー（ｎｏｎ−ｕｎｉｔａｒｙ）アスペクト比によって影響を受ける可能性があり、試料の分析に影響を与える場合があることを理解するであろう。当業者は、さらに、反射の位置が、回折計内で試料が置かれている厳密な高さ、並びに回折計のゼロ較正によって影響を受ける可能性があることも理解するであろう。試料の表面平面性も、若干の影響を有する可能性がある。したがって、提供される回折パターンデータは、絶対値として利用されるべきではない（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）。
【０１２５】
一般に、Ｘ線粉末ディフラクトグラムにおける回折角度の測定誤差は、約プラスマイナス０．２°  ２シータであることから、図１、３及び５のＸＲＰＤパターンを検討する場合、又は表Ａ、Ｂ及びＣを参照する場合、こうした程度の測定誤差を考慮すべきである。さらに、強度は、実験条件及び試料調製（好ましい配向）に応じて変動し得ることを理解すべきである。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2021527095.tif 000007
（式中、Ｒ１は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであるか、又はその保護形態であり、Ｘは、脱離基（例えば、塩素原子などのハロゲン原子）である）又はその塩と、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
2021527095.tif 000008
（式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである）又はその塩との反応によって調製することができる。この反応は、好都合には、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、任意選択で適切な触媒（例えば、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ３ｒｄ  Ｇｅｎ）の存在下、適切な温度（例えば、約８０〜１００℃の範囲内の温度）で実施される。
【０１２７】
したがって、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物及びその塩は、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。一実施態様では、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が提供され、式中：
Ｒ１は、Ｃ４〜６シクロアルキル、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、Ｃ４〜６シクロアルキル又は４〜６員ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、Ｃ１〜３アルキル（任意選択で、ヒドロキシル及びＣ１〜２アルコキシから選択される基により任意選択で置換されている）、シクロプロピル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ジオキソ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、アゼチジニル及びオキセタニルから選択される１つ以上の基により置換されており；
Ｘは、脱離基である。
【０１２８】
一実施態様では、Ｘは、ハロゲン原子又はトリフラート基である。一実施態様では、Ｘは、塩素原子である。
【０１２９】
式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその塩が言及される実施態様のいずれかにおいて、こうした塩が、薬学的に許容し得る塩である必要がないことを理解されたい。
【０１３０】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
2021527095.tif 000009
（式中、Ｒ１は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｘは、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、若しくは塩素原子、又はトリフラート基）である）と、メチル化剤との反応によって調製することができる。好適なメチル化剤としては、ヨウ化メチル、ＤＭＦ−ＤＭＡが挙げられる。
【０１３１】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（Ｖ）の化合物：
【化８】
2021527095.tif 000010
（式中、Ｒ１は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素原子又はトリフラート基）である）と、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）との反応によって調製することができる。
【０１３２】
この反応は、当業者に周知の標準の条件下で、例えば、ＤＰＰＡ、トリエチルアミン、ＴＨＦ、還流下で実施することができる。
【０１３３】
したがって、式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。
【０１３４】
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物は、実施例のセクションに示すものと同様の方法によって調製することができる。
【０１３５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＶＩ）の化合物：
【化９】
2021527095.tif 000011
（式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである）と、還元剤との反応により調製することができる。好適な還元剤としては、１０％Ｐｄ／Ｃ及び水素、１０％Ｐｄ／Ｃ及びギ酸アンモニウム、塩化鉄／アンモニウムが挙げられる。
【０１３６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１０】
2021527095.tif 000012
（式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｘは、脱離基（例えば、臭素、若しくは塩素原子又はトリフラート基である））の反応により調製することもできる。この反応は、通常、塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）及びアミン同等物（例えば、ベンゾフェノンイミン）の存在下、任意選択で好適な触媒（例えば、トリス（ジベンジリンデンアセトン）ジパラジウム）及びリガンド（ＢＩＮＡＰ）の存在下、好適な温度（例えば、約８０〜１００℃の範囲の温度）にて、好適な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で実施される。
【０１３７】
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１１】
2021527095.tif 000013
（式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、ＰＧは、好適な保護基、例えば、ＢＯＣ又はベンゾフェノンイミンを表す）の反応により調製することもできる。この反応は、通常、酸（塩酸）の存在下、好適な温度（例えば、約２０℃の温度）にて、好適な溶媒（例えば、メタノール）中で実施される。
【０１３８】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、実施例のセクションに示すものと同様の方法によって調製することができる。
【０１３９】
本開示の化合物における様々な環置換基のいくつかは、標準の芳香族置換反応により導入してもよいし、又は前述のプロセスの前若しくはその直後のいずれかに通常の官能基修飾により作製してもよく、そして、それ自体で本開示のプロセス態様に含まれることは理解されよう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、標準の芳香族置換反応又は通常の官能基修飾により、式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。こうした反応及び修飾としては、例えば、芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化による置換基の導入が挙げられる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学分野においてよく知られている。芳香族置換反応の具体的な例としては、濃縮硝酸を用いたニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓ）条件下で、例えば、ハロゲン化アシルとルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓ）条件下で、ハロゲン化アルキルとルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；並びにハロゲン基の導入が挙げられる。修飾の具体的な例として、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は加熱しながら塩酸の存在下で鉄を用いた処理によるニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニル若しくはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【０１４０】
また、本明細書で述べる反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれか感受性の基を保護することが必要／望ましい場合があることも理解されよう。保護が必要な又は望ましい事例及び好適な保護方法は、当業者には周知である。標準的技法にしたがって、通常の保護基を使用してもよい（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。このように、反応物質が、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシなどの基を含んでいれば、本明細書で述べる反応のいくつかにおいて、基を保護することが望ましい場合がある。
【０１４１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物、並びにこれらを製造するために用いられる中間体は、実施例のセクションに示すものと同様の方法によって調製することができる。
【０１４２】
生物アッセイ
本明細書に記載する化合物の効果を測定するために、次のアッセイを使用した：ａ）ＤＮＡＰＫ酵素効力アッセイ；ｂ）ＤＮＡＰＫ細胞効力アッセイ。これらのアッセイを説明する際、概して：
ｉ．次の略語を使用する：ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＴＴ＝ジチオトレイトール；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光共鳴エネルギー移動；ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸、ＤＴＴ＝ジチオトレイトール、ＤＮＡ＝デオキシリボ核酸、ＨＥＰＥＳ＝（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｉｉ．ＩＣ５０値は、生物活性の５０％を抑制する試験化合物の濃度であった。
【０１４３】
アッセイ  ａ）ＤＮＡＰＫ酵素効力アッセイ（ＤＮＡ−ＰＫ  ｅｎｚ）
ＤＮＡＰＫに対する化合物の阻害活性は、リン酸化生成物に変換する蛍光標識ペプチド基質を測定するＴＲ−ＦＲＥＴによって決定した。蛍光標識ペプチド基質は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。Ｅｃｈｏ  ５５５（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、ＤＭＳＯ中に溶解させた１０ｍＭストックの化合物から、最大濃度１００μＭを有する１２点ｈａｌｆ−ｌｏｇ化合物濃度−応答曲線を作成した。アッセイは全て、総反応量３μＬ及び１％（ｖ／ｖ）最終ＤＭＳＯ濃度を用い、ホワイトＧｒｅｉｎｅｒ  １５３６ウェルローボリュームプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，ＵＫ）内で実施した。酵素及び基質を個別に化合物プレートに添加し、室温でインキュベートした。次に、３μＬの停止バッファーの添加により、キナーゼ反応物を急冷した。停止したアッセイプレートを、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒを用いて読み取った。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェア（Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｉｎｃ．，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、ＩＣ５０値を計算した。
【０１４４】
完全長ヒトＤＮＡＰＫタンパク質をイオン交換によりＨｅＬａ細胞エキスから精製した。初めに、ＤＮＡＰＫタンパク質を反応バッファー（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２μｇ／ｍｌのＣａｌｆ  Ｔｈｙｍｕｓ  ＤＮＡ）中で、化合物と一緒に３０分間室温でインキュベートした。次に、ＡＴＰ及び蛍光標識ペプチド基質（フルオレセイン−ＥＰＰＬＳＱＥＡＦＡＤＬＷＫＫ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の添加により反応を開始した。４０分後、３μＬの停止バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．０２％アジ化ナトリウム、０．０１％Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０、２０μｍ  ＥＤＴＡ、４ｎＭ  Ｔｂ抗ホスホ−ｐ５３［Ｓｅｒｌ５］抗体の添加により、キナーゼ反応物（１８μＭ  ＡＴＰ、３５ｐＭ  ＤＮＡＰＫ、１．６μＭペプチド基質）を急冷した。反応物をさらに１時間インキュベートした後、プレートをＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒで読み取った。
【０１４５】
データを解析し、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェア（Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｉｎｃ．，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、ＩＣ５０値を計算した。ｐＩＣ５０値は、測定された応答の５０％低減に必要な化合物のモル濃度の負の対数として計算した。
【０１４６】
ｂ）ＤＮＡＰＫ細胞効力アッセイ（ＤＮＡ−ＰＫ細胞）
化合物又はＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ又は１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで化合物を含有するソースプレートから、Ｅｃｈｏ  ５５５  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ（商標））を用いて、細胞アッセイプレート中に直接分散させた。固定チップ９６ヘッドＡｇｉｌｅｎｔ  ＶＰｒｅｐリキッドハンドラー（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を用いて、１０ｍＭ化合物ストックを１：１００希釈することにより、４つの中間体希釈物（１０ｍＭ、１００μＭ、１μＭ、１０ｎＭ）を取得した。次に、化合物ＩＣ５０値を計算するために、この１：１００中間体希釈プレートをＥｃｈｏで使用して、化合物及びＤＭＳＯを、１２点用量範囲（３０、１０、３．１２５、１．２５、０．３、０．１、０．０３１２５、０．０１２５、０．００３、０．００１、０．０００３１２５、０．００００３μＭ）の細胞プレートに直接分散させ、その際、アッセイ中の総ＤＭＳＯ濃度は、０．３％（ｖ／ｖ）であった。
【０１４７】
ＤＮＡＰＫ細胞ＥＬＩＳＡアッセイをＡ５４９細胞株で実施した。ＭＥＭ−Ｆ１２（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｆ１２  Ｓｉｇｍａ  ♯Ｄ６４２１）、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清及び１％（ｖ／ｖ）２００ｍＭ  Ｌ−グルタミンから構成される細胞培地中でＡ５４９細胞を培養した。収集した後、細胞をブラック３８４ウェルＣｏｓｔａｒプレート（♯３７１２，Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に分散させて、総量４０ｕＬの細胞培地中にウェル当たり１５，０００細胞を取得し、これらを回転インキュベータにおいて、３７℃、９０％相対湿度及び５％ＣＯ２で、一晩インキュベートした。Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０７７オールブラックハイバインド３８４ウェルＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ／Ａ中０．５μｇ／ｍｌのＤＮＡＰＫ抗体（Ａｂｃａｍ  ＃ａｂ１８３２）で一晩４℃にてコーティングした。翌日、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ−Ｔで３回洗浄し、３％ＢＳＡ／ＰＢＳで約２時間遮断した後、ＰＢＳ−Ｔでさらに３回洗浄した。
【０１４８】
Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５５超音波分注装置を用いて、試験化合物及び標準対照を細胞プレートに直接付与した。次に、細胞プレートを３７℃で１時間インキュベートした後、８Ｇｙの線量（ＸＲＡＤ３２０、テーブル高さ６５）を投与した。細胞をさらに１時間インキュベートした後、細胞培地を除去した。溶解バッファー（プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレット、Ｒｏｃｈｅ♯０４  ６９３  １１６  ００１及びホスファターゼ阻害剤タブレット、Ｒｏｃｈｅ♯０４９０６８３７００１を添加した実験室内調製物）を２５μｌ／ウェルで分散させ、プレートを４℃で３０分間インキュベートした。ＣｙＢｉｏ  Ｆｅｌｉｘリキッドハンドリングプラットフォームを用いて、細胞溶解物（２０μｌ／ウェル）を、ＤＮＡＰＫ抗体をコーティングしたＥＬＩＳＡプレートに移し、ＥＬＩＳＡプレートを４℃で一晩インキュベートした。
【０１４９】
翌日、ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ−Ｔで３回洗浄してから、実験室内ｐＳ２０５６−ＤＮＡＰＫ抗体（３％ＢＳＡ／ＰＢＳ中０．５μｇ／ｍｌ）と一緒に、２０ｕｌ／ウェルで分散させた。プレートを抗体と一緒に室温（ＲＴ）で２時間インキュベートした後、ＰＢＳ−Ｔで３回洗浄した。ヤギ抗ウサギＨＲＰ二次抗体（３％ＢＳＡ／ＰＢＳ中の１：２０００希釈物；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ♯７０７４）を２０μｌ／ウェルで分散させ、プレートをＲＴで１時間インキュベートした後、ＰＢＳ−Ｔで３回洗浄した。
【０１５０】
ＱｕａｎｔａＢｌｕ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃１５１６９、製造者の指示にしたがって調製）を２０μｌ／ウェルで分散させ、プレートをＲＴで１時間インキュベートした後、さらに２０ｕｌ／ウェルで、キット内に提供されるＱｕａｎｔａＢｌｕ  Ｓｔｏｐ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃１５１６９）と一緒に分散させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダを用いて、個々のウェルの蛍光強度を決定した。
【０１５１】
データを解析し、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェア（Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｉｎｃ．，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、ＩＣ５０値を計算した。ｐＩＣ５０値は、測定された応答の５０％低減に必要な化合物のモル濃度の負の対数として計算した。
【０１５２】
ｃ）ＴＴＫ酵素アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより、そのＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅの一環として実施されるＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）  Ｅｕ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇアッセイにおいて、ＴＴＫに対する化合物の阻害活性を決定した。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）  Ｅｕ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇアッセイフォーマットは、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）コンジュゲート又は「トレーサ」とキナーゼとの結合を使用し、これは、Ｅｕ標識抗タグ抗体の添加によって検出される。トレーサ及び抗体とキナーゼの結合によって、高度のＦＲＥＴが生じるが、キナーゼ阻害剤によるトレーサの置換によって、ＦＲＥＴの喪失が起こる。このアッセイで測定されるＦＲＥＴの程度を用いて、化合物の結合を決定する。
【０１５３】
ＤＭＳＯ中に溶解させた１０ｍＭストックの化合物から、最大濃度が１０μＭの１０点３倍希釈化合物濃度−応答曲線を作成した。アッセイは全て、総反応量１６μＬ及び１％（ｖ／ｖ）最終ＤＭＳＯ濃度を用い、ホワイトローボリュームＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４−ウェルプレート（ｃａｔ．＃７８４２０７，Ｇｒｅｉｎｅｒ）内で実施した。３．８４μＬのキナーゼバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ）、８μＬの２×キナーゼ／抗体混合物（キナーゼバッファー中で調製した、最終濃度５ｎＭ  ＴＴＫ、２ｎＭ  Ｅｕ−抗ＧＳＴ）及び４μＬの４×ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）標識トレーサ溶液（キナーゼバッファー中で調製した、最終濃度３０ｎＭトレーサ２３６）を個別に化合物プレートに添加し、プレートシェーカ上に３０秒間配置した後、室温で６０分間インキュベートした。続いて、蛍光プレートリーダを用いて、プレートを読み取った。モデル番号２０５（Ｓ字状用量−応答モデル）に当てはめた曲線と共に、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ  Ｌｔｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）を用いて、ＩＣ５０値を計算した。
【０１５４】
ｄ）オーロラ（Ａｕｒｏｒａ）Ａ、オーロラＢ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３酵素アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより、そのＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅの一環として実施されるＺ’−ＬＹＴＥ（登録商標）アッセイにおいて、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３に対する化合物の阻害活性を決定した。Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）生化学アッセイフォーマットは、蛍光ベースの結合酵素フォーマットを使用し、これは、タンパク質分解切断に対するリン酸化及び非リン酸化ペプチドの示差的感受性に基づく。ペプチド基質を２つの蛍光団（各末端に１つずつ）で標識すると、これは、ＦＲＥＴペアを構成する。一次反応では、キナーゼが、ＡＴＰのγリン酸塩を合成ＦＲＥＴ−ペプチド中の単一チロシン、セリン又はトレオニン残基に移す。二次反応では、部位特異的プロテアーゼが、非リン酸化ＦＲＥＴ−ペプチドを認識して、切断する。ＦＲＥＴ−ペプチドのリン酸化は、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔにより切断を抑制する。切断は、ＦＲＥＴ−ペプチド上のドナー（すなわち、クマリン）及びアクセプター（すなわち、フルオレセイン）蛍光団の間でＦＲＥＴを崩壊させるが、切断されていないリン酸化ＦＲＥＴ−ペプチドは、ＦＲＥＴを維持する。４００ｎｍでのドナー蛍光団の励起後のドナー放出とアクセプター放出の比（放出比）を計算するレシオメトリック法を用いて、反応進行を定量する。切断及び非切断ＦＲＥＴ−ペプチドのいずれも、蛍光シグナル、したがって放出比に寄与する。ＦＲＥＴ−ペプチドのリン酸化の程度は、放出比から計算することができる。放出比は、ＦＲＥＴ−ペプチドがリン酸化されていれば低いままであり（すなわち、キナーゼ阻害なし）、ＦＲＥＴ−ペプチドが、リン酸化されていなければ高い（すなわち、キナーゼ阻害）。
【０１５５】
ＤＭＳＯ中に溶解させた１０ｍＭストックの化合物から、最大濃度１０μＭの１０点３倍希釈化合物濃度−応答曲線を作成した。アッセイは全て、総反応量１０μＬ及び１％（ｖ／ｖ）最終ＤＭＳＯ濃度を用い、ブラック、非結合、ローボリュームＣｏｒｎｉｎｇ  ３８４−ウェルプレート（ｃａｔ．＃４５１４，Ｃｏｒｎｉｎｇ）内で実施した。２．４μＬのキナーゼバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ）、５μＬの２×ペプチド／キナーゼ混合物（各キナーゼについて以下に詳述する）及び２．５μＬの４×ＡＴＰ溶液（キナーゼバッファー中で調製）を個別に化合物プレートに添加し、プレートシェーカ上に３０秒間配置した後、室温で６０分間インキュベートした。続いて、５μＬのＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ所有）の添加によってキナーゼ反応物を急冷した。アッセイプレートをプレートシェーカ上に３０秒間配置し、室温で６０分間インキュベートした後、蛍光プレートリーダを用いて読み取った。モデル番号２０５（Ｓ字状用量−応答モデル）に当てはめた曲線と共に、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ  Ｌｔｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）を用いて、ＩＣ５０値を計算した。
【０１５６】
オーロラＡ（ＡｕｒＡ）：２Ｘ  ＡＵＲＫＡ（オーロラＡ）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ所有）混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中で調製した。最終１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の１５ｎＭ  ＡＵＲＫＡ（オーロラＡ）、２μＭ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０１及び１０μＭ  ＡＴＰ（Ｋｍ  ａｐｐ）から構成された。１時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔの１：４０９６希釈物を５μＬ添加した。
【０１５７】
オーロラＢ（ＡｕｒＢ）：２Ｘ  ＡＵＲＫＢ（オーロラＢ）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ所有）混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中で調製した。最終１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の２３ｎＭ  ＡＵＲＫＢ（オーロラＢ）、２μＭ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０１及び７５μＭ  ＡＴＰ（８１μＭ  ＡＴＰとして測定されるＫｍ  ａｐｐ）から構成された。１時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔの１：４０９６希釈物を５μＬ添加した。
【０１５８】
ＪＡＫ１：２Ｘ  ＪＡＫ１／Ｔｙｒ０６（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ所有）混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ６．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％ＮａＮ３中で調製した。最終１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％ＮａＮ３中の７４ｎＭ  ＪＡＫ１、２μＭ  Ｔｙｒ０６及び７５μＭ  ＡＴＰ（８７μＭ  ＡＴＰとして測定されるＫｍ  ａｐｐ）から構成された。１時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔの１：１２８希釈物を５μＬ添加した。
【０１５９】
ＪＡＫ２：２Ｘ  ＪＡＫ２／Ｔｙｒ０６（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ所有）混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中で調製した。最終１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．２７ｎＭ  ＪＡＫ２、２μＭ  Ｔｙｒ０６及び２５μＭ  ＡＴＰ（３１μＭ  ＡＴＰとして測定されるＫｍ  ａｐｐ）から構成された。１時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔの１：１２８希釈物を５μＬ添加した。
【０１６０】
ＪＡＫ３：２Ｘ  ＪＡＫ３／Ｔｙｒ０６（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ所有）混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中で調製した。最終１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の２．４ｎＭ  ＪＡＫ３、２μＭ  Ｔｙｒ０６及び１０μＭ  ＡＴＰ（１４μＭ  ＡＴＰとして測定されるＫｍ  ａｐｐ）から構成された。１時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔの１：１２８希釈物を５μＬ添加した。
【０１６１】
実施例を前述のアッセイで試験したところ、以下のデータが観察された（示されるデータは、２つ以上の実験から観測されたｐＩＣ５０値の算術平均である）。
【０１６２】
【表１】
2021527095.tif 000014
【０１６３】
【表２】
2021527095.tif 000015
【０１６４】
測定データから、実施例が、これらの特定の標的（ＴＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラＡ、オーロラＢ）に対して選択的なＤＮＡ−ＰＫ阻害剤であることがわかる。酵素ｐＩＣ５０値と比較すると、実施例は、示される他の標的に対してＤＮＡ−ＰＫからの＞２．５ｌｏｇ単位の選択性を有することを示している。これは、ＩＣ５０値の間の＞３００倍の選択性に相当する。
【０１６５】
さらに、式（Ｉ）の特定のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、特に、Ｒ１が塩基性基である、例えば、Ｒ１がピロリジニル又はピペリジニルであるとき、良好な分布容積を示し、その結果、インビボで、より長い半減期を有し得る。より長い半減期は、これらの化合物が、特定の併用療法シナリオについて有用であり得ることを意味する。
【０１６６】
実施例４４及び５２の薬物動態データを表Ｄに示す。データは、ハン・ウィスターラット又はビーグル犬のどちらかに対する式（Ｉ）の化合物の短期投与から最大２４ｈ後に採取された血漿から取得した。ハン・ウィスターラットに、以下：ｉ）１ｍｇ／ｋｇ（１Ｍ  ＨＣｌを用いて３．９６にｐＨ調節した１００％脱イオン水）の静脈内用量若しくは５ｍｇ／ｋｇ（１Ｍ  ＨＣｌを用いて３．８７にｐＨ調節した水中５％ＤＭＳＯ／９５％ＳＢＥ−Ｂ−ＣＤ（３０％ｗ／ｖ））の経口用量のいずれかとして実施例４４を、又はｉｉ）０．５ｍｇ／ｋｇ（水中５％ＤＭＳＯ／９５％ＳＢＥ−Ｂ−ＣＤ（３０％ｗ／ｖ））の静脈内用量若しくは１ｍｇ／ｋｇ（１００％（水中０．５％ＨＰＭＣ／０．１％ＴＷＥＥＮ））の経口用量のいずれかとして実施例５２を投与した。ビーグル犬には、以下：ｉ）０．５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量若しくは１ｍｇ／ｋｇの経口用量のいずれかとして実施例４４（両投与経路とも、水中ＤＭＳＯ／９５％ＳＢＥ−Ｂ−ＣＤ（３０％ｗ／ｖ））を、又はｉｉ）０．５ｍｇ／ｋｇ（水中５％ＤＭＳＯ／９５％ＳＢＥ−Ｂ−ＣＤ（３０％ｗ／ｖ））の静脈内用量若しくは１ｍｇ／ｋｇ（１００％（水中０．５％ＨＰＭＣ／０．１％ＴＷＥＥＮ））の経口用量のいずれかとして実施例５２を投与した。
【０１６７】
【表３】
2021527095.tif 000016
【０１６８】
別の生物学的又は物理的特性に基づいて化合物をさらに選択してもよく、これらは、当技術分野で公知の技術によって測定することができ、治療又は予防適用のための化合物の評価又は選択に、これらを用いることができる。
【０１６９】
それらのＤＮＡ−ＰＫ阻害活性の結果、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容し得るその塩は、治療に有用であることが予想される。
【０１７０】
したがって、本開示の化合物は、抗腫瘍剤として有用である。特に、本開示の化合物は、固形及び／又は液体腫瘍疾患の抑制及び／又は治療において抗増殖性、アポトーシス性、及び／又は抗浸潤性薬剤として有用である。とりわけ、本開示の化合物は、ＤＮＡ−ＰＫの阻害に対して感受性の腫瘍の予防又は治療において有用であると予想される。さらに、本開示の化合物は、ＤＮＡ−ＰＫにより単独で、又は部分的に媒介される腫瘍の予防又は治療において有用であると予想される。このように、化合物を用いて、そうした治療を必要とする温血動物にＤＮＡ−ＰＫ酵素阻害作用を生み出すことができる。
【０１７１】
本明細書で述べるように、ＤＮＡ−ＰＫの阻害剤は、癌などの増殖性疾患、特に固形腫瘍及びそれらの転移、並びに血液腫瘍の治療のために治療効果を有するはずである。
【０１７２】
したがって、患者の癌の治療に有用な抗癌効果としては、限定されないが、抗腫瘍効果、応答速度、疾患進行までの時間、及び生存率が挙げられる。本開示の治療方法の抗腫瘍効果としては、限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療停止時の腫瘍の再増殖までの時間の延長、緩徐な疾患進行が挙げられる。抗癌効果は、予防治療並びに既存の疾患の治療も含む。
【０１７３】
「癌」が言及される場合、これは、非転移性癌と転移性癌の両方を含むため、癌の治療は、原発腫瘍と腫瘍転移の両方の治療を含む。
【０１７４】
「ＤＮＡ−ＰＫ阻害活性」は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の存在に対する直接的又は間接的応答としての、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の非存在下でのＤＮＡ−ＰＫの活性に対するＤＮＡ−ＰＫの活性の低下を指す。こうした活性の低下は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、ＤＮＡ−ＰＫとの直接的相互作用が原因、又は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、ひいてはＤＮＡ−ＰＫ活性に影響を与える１つ以上の他の因子との相互作用が原因であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩は、ＤＮＡ−ＰＫに直接的に結合することによって、又は別の因子にＤＮＡ−ＰＫ活性を（直接的又は間接的に）低下させることによって、又は細胞又は生物内に存在するＤＮＡ−ＰＫの量を（直接的又は間接的に）低下させることによって、ＤＮＡ−ＰＫを低下させることができる。
【０１７５】
用語「治療法」は、その症状の１つ、いくつか、又はすべてを完全に又は部分的に緩和するために、又は根底にある病的状態を治す若しくは相殺するために疾患に対処するという、その通常の意味を有するものとする。用語「治療法」には、それに反する特定の指示が存在しない限り、「予防法」も含まれる。用語「治療的」及び「治療的に」は、それに対応する方式で解釈されるべきである。
【０１７６】
用語「予防法」は、その通常の意味を有するものとし、疾患の発症を予防するための一次予防法、及び、疾患が既に発症しており、患者が疾患の増悪若しくは悪化又は疾患の新しい症状の発症から一時的又は永続的に保護される二次予防法が含まれる。
【０１７７】
用語「治療」は、「治療法」と同義的に使用される。同様に、用語「治療する」は、「治療法を適用すること」（ここでは、「治療法」は、本明細書に定義した通りである）とみなすことができる。
【０１７８】
一実施態様では、治療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【０１７９】
一実施態様では、医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
【０１８０】
一実施態様では、ＤＮＡ−ＰＫによって介在される疾患の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、ＤＮＡ−ＰＫによって介在される前記疾患は、癌である。一実施態様では、前記癌は、固形癌又は血液癌である。一実施態様では、前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、血液癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌及び頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択される。
【０１８１】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【０１８２】
一実施態様では、ＤＮＡ−ＰＫによって介在される疾患の治療のための医薬品の製造を目的とする、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。一実施態様では、ＤＮＡ−ＰＫによって介在される前記疾患は、癌である。一実施態様では、前記癌は、固形癌又は血液癌である。一実施態様では、前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、血液癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌及び頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択される。
【０１８３】
一実施態様では、癌の治療のための医薬品の製造を目的とする、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
【０１８４】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物において、ＤＮＡ−ＰＫの阻害が有益である疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施態様では、前記疾患は、癌である。一実施態様では、前記癌は、固形癌又は血液癌である。一実施態様では、前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、血液癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌及び頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択される。
【０１８５】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物の癌を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１８６】
用語「治療有効量」は、対象において「治療法」を提供する、又は対象における疾患又は障害を「治療する」のに有効である、本明細書の実施態様のいずれかに記載した通りの式（Ｉ）の化合物の量を指す。癌の場合では、治療有効量は、上の「治療法」、「治療」、及び「予防法」の定義において記載した通りの、対象における観察可能又は測定可能な変化のいずれかを引き起こすことができる。例えば、有効量は、癌若しくは腫瘍細胞の数を減少させる；癌全体の大きさを低下させる；例えば軟部組織及び骨を含む末梢器官への腫瘍細胞浸潤を抑制又は停止させる；腫瘍転移を抑制又は停止させる；腫瘍成長を抑制又は停止させる；癌に伴われる１つ以上の症状をある程度緩和する；罹患率及び死亡率を低下させる；生活の質を向上させることができる；又はこうした効果の組み合わせである。有効量は、ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害に応答して、疾患の症状を軽減するのに十分な量であり得る。癌治療法については、インビボの有効性は、例えば、生存期間、無増悪期間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）（ＴＴＰ）、奏効率（ＲＲ）、奏効期間、及び／又は生活の質を評価することによって測定することができる。当業者によって認識される通り、有効量は、投与経路、賦形剤使用量、及び他の薬剤との同時使用量に応じて変動し得る。例えば、組み合わせ治療法が使用される場合、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得る塩の量と、医薬として活性な他の薬剤の量は、合わせられた場合に、動物の患者における標的とされる障害を治療するのに協働的に有効である。この状況では、合わせられた量は、これらが、合わせられた場合に、上に記載した通りにＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害に応答して疾患の症状を軽減するのに十分であるならば、「治療有効量」である。一般的に、こうした量は、例えば、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩について本明細書に記載する投薬量範囲、及び医薬として活性な他の化合物の認可された又は他に公表された投薬量範囲から開始することによって、当業者によって決定することができる。
【０１８７】
「温血動物」には、例えば、ヒトが含まれる。
【０１８８】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施態様では、前記癌は、固形癌又は血液癌である。一実施態様では、前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、血液癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌及び頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択される。
【０１８９】
一般的な意味で癌が言及される、あらゆる実施態様において、前記癌は、固形癌又は血液癌、例えば、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌及び頭頸部扁平上皮癌であり得る。
【０１９０】
本明細書に記載する抗癌治療は、単独の治療法として有用であり得、又は、式（Ｉ）の化合物の投与に加えて、従来の手術、放射線療法若しくは化学療法；又はこうした追加の治療法の組み合わせを含むこともできる。こうした従来の手術、放射線療法又は化学療法は、式（Ｉ）の化合物での治療と同時に、連続して、又は別に施すことができる。
【０１９１】
併用療法が、「同時に」投与される場合、これは、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と追加の抗癌物質の両方を含む単一剤形（例えば、錠剤）による患者の治療；さらには、各々がそれぞれの併用パートナーの一方を個別に含む個別剤形の同時投与も含む。
【０１９２】
併用療法が、「連続的に」又は「個別に」投与される場合、これは、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩を含む第１の剤形（例えば、錠剤）による患者の治療、それに続く追加の抗癌物質を含む第２の剤形による同じ患者の治療；又は特定の抗癌物質を含む単一剤形（例えば、錠剤）による患者の治療、それに続く式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩を含む第２の剤形による同じ患者の治療を含む。連続又は個別投与の間にあける間隔は、本明細書に記載の情報を参考にして、熟練した医師により判断され得る。
【０１９３】
放射線療法には、１つ以上の次のカテゴリーの治療法が含まれ得る：
ｉ．電磁放射線を使用する外部放射線療法、及び電磁放射線を使用する術中放射線療法；
ｉｉ．内部放射線療法又は小線源療法；（組織内放射線療法若しくは腔内放射線療法を含む）；或いは
ｉｉｉ．全身放射線療法（限定はされないが、ヨウ素１３１及びストロンチウム８９を含む）。
【０１９４】
したがって、一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法が提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、放射線療法と組み合わせて投与される。
【０１９５】
一実施態様では、癌の同時、個別（ｓｅｐａｒａｔｅ）、又は連続治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法が提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、放射線療法と同時に、別に、若しくは連続して投与される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物の癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法とを、前記温血動物に施すことを含む方法が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である。
【０１９６】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物の癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、放射線療法を同時に、別に、又は連続して施すこととを含む方法が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である。一実施態様では、癌は、固形癌である。
【０１９７】
任意の実施態様において、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）で列挙した、１つ以上のカテゴリーの放射線療法からなる群から選択される。
【０１９８】
化学療法は、次のカテゴリーの抗腫瘍物質のうちの１つ以上を含むことができる：
ｉ．腫瘍内科で使用されている抗増殖性／抗腫瘍薬及びその組み合わせ、例えば、抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、アムルビシン及びミスラマイシンのような））；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（エトポシド及びテニポシドのような）、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシン）など；
ｉｉ．ＣＨＫキナーゼなどのＤＮＡ修復機構の阻害剤；ＡＴＭ阻害剤（ＡＺＤ０１５６及びＡＺＤ１３９０など）；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤（オラパリブをはじめとするＰＡＲＰ阻害剤）；ＡＴＲキナーゼの阻害剤（セレラセルチブ／ＡＺＤ６７３８など）；及びＷＥＥ１キナーゼの阻害剤（アダボセルチブ／ＡＺＤ１７７５／ＭＫ−１７７５など）；並びに
ｉｉｉ．免疫療法手法（例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエクスビボ及びインビボ手法を含む）、例えばＰＤ−Ｌ１に対するブロッキング抗体（例えば、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６）など。
【０１９９】
したがって、一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が、追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、１種の追加の抗腫瘍物質が存在する。一実施態様では、２種の追加の抗腫瘍物質が存在する。一実施態様では、３種以上の追加の抗腫瘍物質が存在する。
【０２００】
一実施態様では、癌の同時、個別、又は連続治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が、追加の抗腫瘍物質と同時に、別に、又は連続して投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【０２０１】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質とを、前記温血動物に投与すること（ここでは、一定量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。
【０２０２】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質を前記温血動物に同時に、別に、又は連続して投与することと（ここでは、一定量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。
【０２０３】
あらゆる実施態様では、追加の抗腫瘍物質は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）で列挙した、１つ以上の抗腫瘍物質からなる群から選択される。
【０２０４】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬が提供される。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と組み合わせて投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目（ｉ）内の抗悪性腫瘍薬のリストから選択される。
【０２０５】
一実施態様では、癌の同時、個別、又は連続治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬が提供される。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と同時に、別に、又は連続して投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目（ｉ）内の抗悪性腫瘍薬のリストから選択される。
【０２０６】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、ドキソルビシン又はリポソームドキソルビシン、オラパリブ、ＡＺＤ６７３８及びＡＺＤ０１５６からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、オラパリブ、ＡＺＤ６７３８及びＡＺＤ０１５６からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される。
【０２０７】
一実施態様では、癌の同時、個別、又は連続治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、ドキソルビシン又はリポソームドキソルビシン、オラパリブ、ＡＺＤ６７３８及びＡＺＤ０１５６からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、オラパリブ、ＡＺＤ６７３８及びＡＺＤ０１５６からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、若しくは連続して投与される。
【０２０８】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、オラパリブと組み合わせて投与される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、オラパリブと同時に、別に、若しくは連続して投与される。
【０２０９】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン又はリポソームドキソルビシンと組み合わせて投与される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン又はリポソームドキソルビシンと同時に、別に、若しくは連続して投与される。
【０２１０】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の追加の抗癌物質とを含む医薬組成物が提供される。一実施態様では、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤も含む。
【０２１１】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の追加の抗癌物質とを含む医薬組成物が提供される。一実施態様では、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤も含む。
【０２１２】
さらなる実施態様によれば、以下を含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形中の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩；
ｂ）さらなる単位剤形中のさらなる追加の抗腫瘍物質；
ｃ）前記第１の単位剤形及びさらなる単位剤形を含有するための容器手段；及び任意選択で
ｄ）使用のための説明書。
【０２１３】
一実施態様では、抗腫瘍物質は、抗悪性腫瘍薬を含む。
【０２１４】
抗悪性腫瘍薬が言及される、あらゆる実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目（ｉ）で列挙した１つ以上の薬剤である。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し得るその塩は、薬学的に許容し得る１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物として投与することができる。
【０２１６】
したがって、一実施態様では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０２１７】
この医薬組成物は、経口使用のために（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハード若しくはソフトカプセル、水性若しくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用のために（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性の液剤又は懸濁剤として）、吸入による投与のために（例えば微粉化された粉末又は液体エアロゾルとして）、吸入による投与のために（例えば微粉化された粉末として）、又は非経口投与のために（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投薬のための、無菌の水性若しくは油性の溶液として）、又は直腸内投薬のための座剤として、適した形態であり得る。この組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬品添加剤を使用して従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用が意図される組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味料、着香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０２１８】
一実施態様では、治療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０２１９】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。一実施態様では、前記癌は、固形癌又は血液癌である。一実施態様では、前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、血液癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌及び頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択される。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物は、通常、２．５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物の体面積）、又は約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量として、温血動物に投与されることとなり、これは、通常、治療有効用量を提供する。錠剤又はカプセル剤などの単位剤形は、通常、例えば０．１〜２５０ｍｇの活性成分を含有することとなる。１日量は、必然的に、治療される受容者、個々の投与経路、同時に施されるいずれかの治療法、及び治療される病気の重症度に応じて変動することとなる。
【実施例】
【０２２１】
種々の実施態様を、以下の実施例によって例示する。本実施態様は、実施例に限定されると解釈すべきではない。
【０２２２】
他に記述がない限り、出発材料は市販のものであった。溶媒及び市販の試薬は全て、実験室グレードのものであり、受け取った状態で使用した。
【０２２３】
一般的な実験
実施例の調製中、一般に：
（ｉ）操作は、他に記述がない限り、室温（ｒｔ）、すなわち１７〜２５℃の範囲内で、且つ、Ｎ２などの不活性気体の雰囲気中で実施し；
（ｉｉ）概して、反応工程の後、通常、質量分析計（ＬＣＭＣ）に接続された薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ若しくはＵＰＬＣ）を実施した。付与される反応時間は、必ずしも達成可能な最小値ではない。
（ｉｉｉ）必要であれば、有機溶液を無水ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ワークアップ作業は、（ｘｉｉｉ）に記載するように、伝統的な相分離技術を用いて、又はＳＣＸを使用することによって実施し、蒸発は、真空での回転蒸発により、又はＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４／ＥＺ−２若しくはＢｉｏｔａｇｅ  Ｖ１０のいずれかで実施し；
（ｉｖ）収率は、存在する場合、必ずしも、達成可能な最大値ではなく、必要である場合に、より多量の反応生成物が求められれば、反応を反復し；
（ｖ）一般に、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル技術によって確認され；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、典型的にポジティブ及びネガティブイオンデータの両方を取得するＷａｔｅｒｓシングル四重極型質量分析計に接続されたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣを用いて取得し、また、概して、親構造に関するイオンだけを記録し；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、５００ＭＨｚの電解強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ５００分光計、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００、又は３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ３００のいずれかを使用してδスケールで測定した。他に記述がない限り、ＮＭＲスペクトルは、ｄ６−ジメチルスルホキシドにおいて５００ＭＨｚで取得した。次の略語を使用し：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広域；ｑｎ、五重線；（ｖｉ）他に記述がない限り、不斉炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は、分解せず；
（ｖｉｉ）中間体は、必ずしも完全に精製したわけではないが、それらの構造及び純度は、ＴＬＣ、分析ＨＰＬＣ／ＵＰＬＣ、及び／又はＮＭＲ分析及び／又は質量分析法により評価し；
（ｖｉｉｉ）他に記述がない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｆｃｃ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｅｒ．９３８５）カートリッジ又は逆相シリカ（Ｆｌｕｋａシリカゲル９０  Ｃ１８）又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０〜６３μｍシリカ、４〜３３０ｇ重量）又はＧｒａｃｅ  ｒｅｓｏｌｖカートリッジ（４〜１２０ｇ）、又はＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  １．５  Ｆｌａｓｈカラム又はＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ高速Ｇｏｌｄ  Ｆｌａｓｈカラム（１５０〜４１５ｇ重量）又はＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８逆相カラム（２０〜４０μｍシリカ）で、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステム若しくは同様のシステムを用いて手動若しくは自動のいずれかで実施し；
（ｉｘ）分取逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、溶出剤として、例えば、溶媒Ａとしての［０．１％ギ酸若しくは０．３〜５％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．９１）を含有する］と、溶媒Ｂとしてのアセトニトリルとの漸減的極性混合物を使用して、典型的にはＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム（５μｍシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を用いるＣ１８逆相シリカで実施し；典型的な手順は次の通りである：１０〜２０分にわたり、毎分４０〜５０ｍＬで、溶媒Ａ及びＢの９５：５混合物から、それぞれ溶媒Ａ及びＢの５：９５混合物への溶媒勾配（又は、必要に応じて別の比）。
（ｘ）次の分析ＵＰＬＣ方法を使用した；一般に、１ｍＬ／分の流量で、逆相Ｃ１８シリカを使用し、検出は、エレクトロスプレー質量分析法及び２２０〜３２０ｎｍの波長範囲を記録するＵＶ吸光度によって行った。分析ＵＰＬＣは、寸法２．１×５０ｍｍ及び粒度１．７ミクロン）のＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラムを用いて、ＣＳＨ  Ｃ１８逆相シリカで実施した。溶出剤として漸減的極性混合物、例えば、溶媒Ａとしての水（０．１％ギ酸若しくは０．１％アンモニアを含有）と、溶媒Ｂとしてのアセトニトリルとの漸減的極性混合物を用いて、勾配分析を使用した。典型的な２分間分析ＵＰＬＣ方法は、１．３分にわたり、毎分約１ｍＬで、溶媒Ａ及びＢの９７：３混合物から、それぞれ溶媒Ａ及びＢの３：９７混合物への溶媒勾配を使用する。
（ｘｉ）特定の化合物が、酸付加塩、例えば、一塩酸塩又は二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数及び性質に基づいて取得し、概して、例えば、元素分析データを用いて、塩の正確な化学量論は決定しなかった；
（ｘｉｉ）反応がマイクロ波の使用に関する場合、次のマイクロ波反応器のうちの１つを使用した：Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ又はＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ；
（ｘｉｉｉ）Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−２又はＳＣＸ−３カラム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＵＫ）を用いた強力カチオン交換（ＳＣＸ）クロマトグラフィーにより化合物を精製した；
（ｘｉｖ）Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１  ＨＰＬＣ及びＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２×２５ｃｍ、５ｕｍ）、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ（２×２５ｃｍ、５ｕｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ（３×１５ｃｍ、５ｕｍ）を用いて、次の分取キラルＨＰＬＣ方法を実施し；概して、１０〜３５０ｍｌ／分の流量で、検出は、２５４ｎｍの典型的波長でのＵＶ吸光度により行った。約１〜１００ｍｇ／ｍｌの試料濃度を好適な溶媒混合物中に、注入量０．５〜１０ｍｌ、ランタイム１０〜１５０分、並びに典型的なオーブン温度２５〜３５℃で使用し；
（ｘｖ）Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ及びＤａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３（５０×４．６ｍｍ  ３ｕｍ）又はＤａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ−３（５０×４．６ｍｍ  ３ｕｍ）を用いて、次の分析キラルＨＰＬＣを実施し；概して、１ｍｌ／分の流量で、検出は、２５４ｎｍの典型的波長でのＵＶ吸光度により行った。約１ｍｇ／ｍｌの試料濃度をＥｔＯＨなどの好適な溶媒中に、注入量約１０ｍｌ、ランタイム１０〜６０分、並びに典型的なオーブン温度２５〜３５℃で使用し；
（ｘｖｉ）次の分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）方法を使用し；概して、７０ｍｌ／分の流量で、検出は、２５４ｎｍの典型的波長でのＵＶ吸光度により行った。約１００ｍｇ／ｍｌの試料濃度をＭｅＯＨなどの好適な溶媒中に、注入量約０．５ｍｌ、ランタイム１０〜１５０分、並びに典型的なオーブン温度２５〜３５℃で使用し；
（ｘｖｉｉ）概して、実施例及び中間体化合物は、ＡＣＤ  Ｎａｍｅ，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  Ｎａｍｅ”ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）又はＢｉｏｖｉａ  Ｄｒａｗ  ２０１６の一部を使用して命名し；
（ｘｖｉｉｉ）上に挙げたもの以外に、下記の略語を使用した。
【０２２４】
【表４】
2021527095.tif 000017
【０２２５】
（ｘｉｘ）ＸＲＰＤ解析のために、使用した計器は、Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ｄ４であった。Ｘ線粉末回析スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ製のシリコン単結晶（ＳＳＣ）ウエハーマウント上に結晶性材料のサンプルを据え付け、顕微鏡用スライドを用いて、サンプルを薄層状に広げることにより測定した。サンプルを毎分３０回転で回転させ（計数統計を改善するために）、銅製のロング−ファイン・フォーカス・チューブ（ａ  ｃｏｐｐｅｒ  ｌｏｎｇ−ｆｉｎｅ  ｆｏｃｕｓ  ｔｕｂｅ）を４０ｋＶ及び４０ｍＡで作動させて発生したＸ線（波長１．５４１８オングストローム）を照射した。平行Ｘ線源をＶ２０にて設定した自動可変発散スリットに通し、反射された放射線を５．８９ｍｍのアンチスキャッター・スリット（ａｎｔｉ  ｓｃａｔｔｅｒ  ｓｌｉｔ）と９．５５ｍｍのデテクター・スリット（ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ｓｌｉｔ）を通して方向付けした。サンプルを、θ−２θ構成にて２°〜４０°の２θのスキャン範囲にわたって反射のジオメトリで測定し、０．０２°の増分当たり公称０．１２秒暴露した。計器には、位置検出素子（Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（Ｌｙｎｘｅｙｅ）が装備されている。Ｘ線粉末回析の分野の技術者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロン超のサイズ増加によって影響され得ること、及びサンプルの解析に影響し得る非単一アスペクト比を理解されよう。当業者はまた、サンプルが回析計内に位置する正確な高さ、及び回析計のゼロ点較正によって反射の位置が影響され得ることも理解されよう。サンプルの表面平面性もまた、若干の影響をもたらし得る。したがって、表示される回析パターンデータを絶対値として採用すべきではない；
（ｘｘ）示差走査熱量測定のために、使用した計器は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣであった。蓋付きの標準的アルミニウムパン内に入れた典型的に３ｍｇ未満の材料を２５℃〜３００℃の温度範囲にわたり、毎分１０℃の一定加熱速度で加熱した。窒素を用いたパージガスを使用した（流量：毎分５０ｍＬ）。最終データは、標準ソフトウェア、例えば、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）製のＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ｖ４．５Ａを用いて解析した。
【０２２６】
中間体１：５−アミノ−２−ブロモ−４−メチル安息香酸
【化１２】
2021527095.tif 000018
ＮＢＳ（１１．８７ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）を、５℃の３−アミノ−４−メチル安息香酸（１０．００ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に５分かけて少量ずつ添加し、その際、温度が１５℃を超えないようにした。得られた溶液を５℃で１ｈ攪拌した。反応混合物を攪拌しながら氷水（２５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を濾過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、薄桃色の固体として標題化合物（１５．２１ｇ、１００％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．０４−２．０９（３Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），１２．８４（１Ｈ，ｓ）．
【０２２７】
中間体２：５−アミノ−２−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル
【化１３】
2021527095.tif 000019
塩化チオニル（４．８０ｍＬ、６６．１１ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−２−ブロモ−４−メチル安息香酸（１５．２１ｇ、６６．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に２０℃で５分かけて少量ずつ添加した。得られた溶液を還流で２ｈ攪拌した。反応混合物を冷却させ、少量の水でクエンチングした後、溶媒を真空下で除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びｓａｔ．塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を相分離濾紙に通過させ、蒸発させて、赤い油として標題化合物（１４．８５ｇ、９２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．０６−２．１１（３Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２４４．
【０２２８】
中間体３：２−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ））−４−メチル安息香酸メチル
【化１４】
2021527095.tif 000020
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．４０ｇ、９３．４７ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−２−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル（１５．２１ｇ、６２．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１２５ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。この溶液をｒｔで１８ｈ攪拌した。さらに０．５ｅｑの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．８０ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔでさらに１８ｈ攪拌した。ＥｔＯＨを真空下で除去し、得られたスラリーをｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により除去し、ｎ−ヘプタンで洗浄した後、乾燥させて、灰色の固体として標題化合物（１４．８２ｇ、６９％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４８（９Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．５６−７．６（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３４４．
【０２２９】
中間体４：（４−ブロモ−５−ホルミル−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５】
2021527095.tif 000021
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、１００ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチル安息香酸メチル（１１．４７ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に−７８℃で添加した。この溶液を−７８℃で攪拌した。メタノール（２０ｍＬ）をゆっくりと添加して、反応物をクエンチングした後、溶液をｒｔまで昇温させた。反応混合物を０．５Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（２５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、相分離濾紙に通過させ、溶媒を真空下で除去して、所望のアルデヒド及びアルコールの混合物を得た。酸化マンガン（ＩＶ）（１０．７８ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６０ｍＬ）中の混合物にｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。さらに５当量の酸化マンガン（ＩＶ）（１４．４８ｇ、１６６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通過させ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄してから、溶媒を真空下で除去して、白色固体として標題化合物（９．９７ｇ、９６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４８（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３１４．
【０２３０】
中間体５：Ｎ−［４−ブロモ−５−［（Ｚ）−２−ブロモビニル］−２−メチル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６】
2021527095.tif 000022
カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（４．１８ｇ、３７．２４ｍｍｏｌ）を、（ブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１６．２４ｇ、３７．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で少量ずつ添加した。得られた懸濁液に、（４−ブロモ−５−ホルミル−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．７５ｇ、３１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１６ｈ攪拌した後、ｒｔまでゆっくりと昇温させた。ｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を添加し、沈殿物をセライトで濾過した。溶媒を真空下で除去して、薄茶色の固体を得た。生成物を、ｎ−ヘプタン中０〜１０％酢酸エチルで溶出するｆｃｃにより精製して、白色固体として標題化合物（９．１２ｇ、７５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）；この中間体の場合、マスイオンは検出されなかった。
【０２３１】
中間体６：６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルシンノリン−１，２−ジカルボン酸ジエチル
【化１７】
2021527095.tif 000023
Ｎ−［４−ブロモ−５−［（Ｚ）−２−ブロモビニル］−２−メチル−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．１２ｇ、２３．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下、ｒｔで１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を５分の窒素バブリングを付すことにより反応混合物を脱気した。炭酸カリウム（８．０６ｇ、５８．３０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジエチル（６．１６ｇ、３４．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．２５５ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．１１０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた深緑色の懸濁液を１００℃で１８ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、濾過し、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で洗浄し、濾過物を真空下で濃縮した。生成物を、ｎ−ヘプタン中０〜２５％酢酸エチルで溶出するｆｃｃにより精製して、白色固体として標題化合物（６．６３ｇ、７０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２１（６Ｈ，ｄｔ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），４．１８（４Ｈ，ｄｑ），６．３０（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０６．
【０２３２】
中間体７：（７−メチルシンノリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８】
2021527095.tif 000024
２Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（７．９５ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）を、６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルシンノリン−１，２−ジカルボン酸ジエチル（２．１５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１８ｈ攪拌した後、真空下で濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してから、有機層を分離し、水（５０ｍＬ）及びｓａｔ．塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を相分離濾紙に通過させ、真空下で濃縮した後、ｎ−ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、オレンジ色のフォームとして標題化合物（０．３７０ｇ、４５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５３（９Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（２Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６０．
【０２３３】
中間体８：７−メチルシンノリン−６−アミン
【化１９】
2021527095.tif 000025
４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１．５４ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）溶液を、（７−メチルシンノリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にｒｔで添加し、反応混合物をｒｔで１８ｈ攪拌した後、真空下で濃縮して、明るいオレンジ色の固体として標題化合物（２４５ｍｇ、１００％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．４２（３Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．８６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １６０．
【０２３４】
中間体９：Ｎ−（７−メチル−６−キノリル）−１，１−ジフェニル−メタンイミン
【化２０】
2021527095.tif 000026
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．９１８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．４９ｇ、６７．５４ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−７−メチルキノリン（１０ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（８．３１ｍＬ、４９．５３ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１．４０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１７２ｍＬ）中の脱気懸濁液に添加した。反応混合物を９０℃で１ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離濾紙に通過させた後、溶媒を真空下で除去した。未精製生成物を、ｎ−ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、オレンジ色の固体として標題化合物（１４．３０ｇ、９９％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．３５−２．４（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ），７．２５−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７２−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．９４−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３２３．
【０２３５】
中間体１０：７−メチルキノリン−６−アミン
【化２１】
2021527095.tif 000027
２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（９３．０ｍＬ、１８６．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（７−メチル−６−キノリル）−１，１−ジフェニル−メタンイミン（１５．００ｇ、４６．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を１ｈ攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してから、各層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。水相を２Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨで中和し、得られた固体を濾過により収集し、少量の水で洗浄してから、乾燥させて、クリーム色の固体として標題化合物（６．７０ｇ、９１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．２５−２．３２（３Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １５９．
【０２３６】
中間体１１：６−ブロモ−４−メトキシ−７−メチルキノリン
【化２２】
2021527095.tif 000028
ナトリウムメタノラート（２２１ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−４−クロロ−７−メチルキノリン（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を６５℃で１日攪拌した後、ｒｔまで冷却させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びｓａｔ．塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、クリーム色の固体として標題化合物（２７５ｍｇ、８０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．５４（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５２．
【０２３７】
中間体１２：４−メトキシ−７−メチルキノリン−６−アミン
【化２３】
2021527095.tif 000029
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（１２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（９ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシ−７−メチルキノリン（３５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９０５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びアンモニア０．５Ｍの１，４−ジオキサン（５．５５ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）溶液にｒｔで一度に添加した。マイクロ波反応器内で反応混合物を１００℃で３日間加熱した。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した後、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、白色固体として標題化合物（２００ｍｇ、７７％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．２７（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １８９．
【０２３８】
中間体１３：Ｎ−（４−クロロ−７−メチル−６−キノリル）−１，１−ジフェニルメタンイミン
【化２４】
2021527095.tif 000030
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−４−クロロ−７−メチルキノリン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（２１６μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３６．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．４６ｍＬ）中の脱気懸濁液に添加した。反応混合物を９０℃で１ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ｎ−ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、黄色のゴムとして標題化合物（４０８ｍｇ、９８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．４３（３Ｈ，ｓ），７．１４（３Ｈ，ｓ），７．２３（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．３８−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．８４（３Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３５７．
【０２３９】
中間体１４：Ｎ−（４，７−ジメチル−６−キノリル）−１，１−ジフェニルメタンイミン
【化２５】
2021527095.tif 000031
ＰｄＣｌ２（ｄｄｄｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３７．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．１９２ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロ−７−メチル−６−キノリル）−１，１−ジフェニルメタンイミン（３２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５９５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）の脱気混合物にｒｔで一度に添加した。キャップをしたバイアル中で、得られた懸濁液を１２０℃で１５ｈ攪拌した。反応物をｒｔまで冷却させ、濾過した後、乾燥まで蒸発させ、ｎ−ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、黄色のゴムとして標題化合物（２５４ｍｇ、８３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．３８（３Ｈ，ｄ），２．４３（３Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄｄ），７．１８−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．９４（３Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３３７．
【０２４０】
中間体１５：４，７−ジメチルキノリン−６−アミン
【化２６】
2021527095.tif 000032
２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（０．０９２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）をＮ−（４，７−ジメチル−６−キノリル）−１，１−ジフェニルメタンイミン（２５４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を１ｈ攪拌した。混合物に水を添加し（固体を溶解させるため）、溶液を１０ｇのＳＣＸ−２カラム上にロードした。ＭｅＯＨ（２×カラム容量）でベンゾフェノンを洗い流した後、カラムを１Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出して、クリーム色の固体として標題化合物（１２９ｍｇ、９９％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．２９（３Ｈ，ｄ），２．５２（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １７３．
【０２４１】
中間体１６：６−クロロ−７−ニトロキノキサリン
【化２７】
2021527095.tif 000033
オキサルデヒド（４０％水溶液、４．２６ｍＬ、３７．３２ｍｍｏｌ）を４−クロロ−５−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（５．００ｇ、２６．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。得られた溶液を還流で１ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させてから、得られた沈殿物を濾過により除去し、乾燥させて、褐色の固体として標題化合物（４．５０ｇ、８１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．５７（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｄ），９．１７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２１０．
【０２４２】
中間体１７：６−メチル−７−ニトロキノキサリン
【化２８】
2021527095.tif 000034
２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（２．９７ｍＬ、２１．２７ｍｍｏｌ）を６−クロロ−７−ニトロキノキサリン（３．４３ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の溶液にｒｔで添加した。Ｋ２ＣＯ３（６．７９ｇ、４９．１０ｍｍｏｌ）及びジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１．１９７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で２ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させてから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びｓａｔ．塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を相分離濾紙で濾過した後、真空下で濃縮して、未精製生成物（２．５０ｇ、純粋であれば８５％）をもたらし、これを次のステップで直接使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．６５（３Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），９．０４（２Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １９０．
【０２４３】
中間体１８：７−メチルキノキサリン−６−アミン
【化２９】
2021527095.tif 000035
鉄（４．４３ｇ、７９．２９ｍｍｏｌ）及び塩酸アンモニア（０．７０７ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を６−メチル−７−ニトロキノキサリン（２．５０ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の溶液にｒｔで添加した。得られた混合物を１００℃で１ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させてから、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮して、未精製生成物を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するｆｃｃにより精製して、黄色の固体として標題化合物（１．８０ｇ、８６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．２４−２．３８（３Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １６０．
【０２４４】
中間体１９及び２０：７−クロロ−２−メチル−６−ニトロキノキサリン（主要）及び６−クロロ−２−メチル−７−ニトロキノキサリン（少量）
【化３０】
2021527095.tif 000036
２−オキソプロパナール（４．８０ｇ、２６．６５ｍｍｏｌ）を４−クロロ−５−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（５．００ｇ、２６．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。得られた溶液を還流で１ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させてから、得られた沈殿物を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、７−クロロ−２−メチル−６−ニトロキノキサリン（主要）及び６−クロロ−２−メチル−７−ニトロキノキサリンの６：１混合物（両異性体の合計で４．６７ｇ、７８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，主要異性体）２．７８（３Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ２２２．
【０２４５】
中間体２１及び２２：２，７−ジメチル−６−ニトロキノキサリン（主要）及び２，６−ジメチル−７−ニトロキノキサリン（少量）
【化３１】
2021527095.tif 000037
２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１．６０ｍＬ、１１．４０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の７−クロロ−２−メチル−６−ニトロキノキサリン及び６−クロロ−２−メチル−７−ニトロキノキサリンの６：１混合物（２．０４ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）にｒｔで添加した。炭酸カリウム（３．１５ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）及びジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ１０６）（０．５７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で２ｈ加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過物を水（５０ｍＬ）及びｓａｔ．塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離濾紙で濾過し、真空下で濃縮した後、ｎ−ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、黄褐色の固体として、異性体の６：１混合物の標題化合物（合計１．０１ｇ、６５％）がもたらされた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，主要異性体）２．６９（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２０４．
【０２４６】
中間体２３及び２４：２，７−ジメチルキノキサリン−６−アミン（主要）及び３，７−ジメチルキノキサリン−６−アミン（少量）
【化３２】
2021527095.tif 000038
鉄（１．４３ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）及び塩酸アンモニア（２２９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２，７−ジメチル−６−ニトロキノキサリン及び３，７−ジメチルキノキサリン−６−アミン（１．０１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の６：１混合物に窒素下、ｒｔで添加した。得られた混合物を１００℃で１ｈ攪拌した。反応混合物を冷却させてから、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨにより精製して、褐色の固体として標題化合物（６００ｍｇ、８１％）（約５：１混合物）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ  主要異性体（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），５．６３（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １７４．
【０２４７】
中間体２５：５−クロロキナゾリン−６−アミン
【化３３】
2021527095.tif 000039
Ｎ−クロロスクシンイミド（４．４７ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ）をキナゾリン−６−アミン（４．８６ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に２５℃で一度に添加した。得られた溶液を２５℃で１６ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をｆｃｃ、溶出勾配：０〜３０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製した。純粋な画分を乾燥まで蒸発させて、薄黄色の固体として標題化合物（６．３０ｇ、１０５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）６．３１（２Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｓ），９．４１（１Ｈ，ｓ）ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １８０．
【０２４８】
中間体２６：７−ブロモ−５−クロロキナゾリン−６−アミン
【化３４】
2021527095.tif 000040
ＮＢＳ（５．００ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ）を５−クロロキナゾリン−６−アミン（６．１０ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。得られた溶液をｒｔで１６ｈ攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出してから、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製して、灰色の固体として標題化合物（０．９１ｇ、１０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．０３（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．５６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５８．
【０２４９】
中間体２７：５−クロロ−７−メチルキナゾリン−６−アミン
【化３５】
2021527095.tif 000041
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を７−ブロモ−５−クロロキナゾリン−６−アミン（８６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２５０６ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９２０ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で４８ｈ攪拌した後、ｒｔまで冷却させてから、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜３０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製して、薄黄色の固体として標題化合物（５４０ｍｇ、８４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．４３（３Ｈ，ｄ），６．０３（２Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １９４．
【０２５０】
中間体２８：７−メチルキナゾリン−６−アミン
【化３６】
2021527095.tif 000042
Ｐｄ／Ｃ１０％（５００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−メチルキナゾリン−６−アミン（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７２０ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液を３ａｔｍの水素下、ｒｔで３日間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配：０〜３０％ＭｅＣＮ（水中）により精製して、黄色の固体として標題化合物（８０ｍｇ、１９％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．３２（３Ｈ，ｄ），５．７１（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １６０．
【０２５１】
中間体２９：２−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化３７】
2021527095.tif 000043
炭酸カリウム（６２．５０ｇ、４５２．４１ｍｍｏｌ）を２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（４０．００ｇ、１８０．９７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（２４．９０ｇ、１８１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１Ｌ）溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）で洗浄してから、合わせた有機層を真空下で濃縮した。未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜２％ＴＨＦ（ＤＣＭ中）により精製して、薄黄色の固体として標題化合物（３７．７４ｇ、７３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３２（３Ｈ，ｔ），１．５４−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３４（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８６．
【０２５２】
中間体３０：２−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化３８】
2021527095.tif 000044
ＬｉＯＨ（１３．１１ｇ、５４７．３７ｍｍｏｌ）の水（８００ｍＬ）中の溶液を、２−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（７８．２０ｇ、２７３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中の攪拌溶液に添加した。反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（６６．４ｇ、９２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４８−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２２（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５８．
【０２５３】
中間体３１：２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３９】
2021527095.tif 000045
トリエチルアミン（２５．４ｇ、２５１．５ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（６４．８ｇ、２５１．５ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（６９．２ｇ、２５１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した後、１２０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を氷（２Ｌ）に注ぎ込み、沈殿物を濾過により収集し、水（４００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（４４．８ｇ、７０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６６−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ），３．９５−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４６（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１１．６５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５５．
【０２５４】
中間体３２：２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４０】
2021527095.tif 000046
ＮａＯＨ（３１．０ｇ、７７５．５０ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）中の溶液を２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３９．５ｇ、１５５．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（４８．５ｍＬ、７７５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２０ｍＬ）中の攪拌溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。反応混合物を真空下で一部濃縮した後、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（３００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（３２．５ｇ、６９％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６７−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ），３．９６−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．５０（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６９．
【０２５５】
中間体３３：２−クロロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化４１】
2021527095.tif 000047
炭酸カリウム（７８．００ｇ、５６５．５ｍｍｏｌ）を２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５０．００ｇ、２２６．２ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（３４．３０ｇ、２２６．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７００ｍＬ）溶液に大気下、ｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾過物を真空下で濃縮し、得られた沈殿物を濾過により収集し、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（４１．０ｇ、６１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３２（３Ｈ，ｔ），１．４２−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（６Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ），４．３３（２Ｈ，ｑ），４．５７（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３００．
【０２５６】
中間体３４：２−クロロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化４２】
2021527095.tif 000048
ＬｉＯＨ（９．７５ｇ、４０７．００ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（６１．０ｇ、２０３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）溶液に大気下、ｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（５２ｇ、９４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５１（２Ｈ，ｄ），１．５８−１．７５（６Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｓ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ），１３．８２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２７２．
【０２５７】
中間体３５：２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４３】
2021527095.tif 000049
トリエチルアミン（２８．２ｍＬ、２０２．４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（５５．０ｇ、２０２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５５０ｍＬ）溶液に大気下、ｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１５分攪拌した。ＤＰＰＡ（５５．７ｇ、２０２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３０分攪拌した後、９０℃で６ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させてから、水（４Ｌ）に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過により収集し、水（１Ｌ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（３４．９ｇ、６４．１％）をもたらした；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６９．
【０２５８】
中間体３６：２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４４】
2021527095.tif 000050
ヨードメタン（３１．７０ｇ、２２３．３０ｍｍｏｌ）を２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３０．００ｇ、１１１．６５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２２．３３ｇ、５５８．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。沈殿物を濾過により収集し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（２４．０２ｇ、７６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４３−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｄ），２．５４−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｓ），４．１５−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８３．
【０２５９】
中間体３７：２−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化４５】
2021527095.tif 000051
ＤＩＰＥＡ（３５．１０ｇ、２７１．５ｍｍｏｌ）を２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（４０ｇ、１８１．０ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１−オール（２０．８４ｇ、１８１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．２５Ｌ）溶液に０℃で滴下した。反応混合物をｒｔまで昇温させた後、ｒｔで１６ｈ攪拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄して、合わせた有機層を分離し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜３％ＴＨＦ（ＤＣＭ中）により精製して、薄黄色の固体として標題化合物（４２．０ｇ、７７％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２３−１．４５（７Ｈ，ｍ），１．８２−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３００．
【０２６０】
中間体３８：２−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化４６】
2021527095.tif 000052
ＬｉＯＨ（６．７１ｇ、２８０．２３ｍｍｏｌ）の水（４２０ｍＬ）溶液を、２−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４２．００ｇ、１４０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２０ｍＬ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（３５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（３４．２９ｇ、９０％）をもたらし、これをそれ以上精製せずに使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２４−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｄ），１．９４（２Ｈ，ｄ），３．４４−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９０（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１３．７９（１Ｈ，ｓ），１つの交換性プロトンは不可視；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２７２．
【０２６１】
中間体３９：２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４７】
2021527095.tif 000053
ジフェニルホスホリルアジド（３８．３ｇ、１３９．１ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（３６．０ｇ、１３２．５ｍｍｏｌ）に滴下した後、トリエチルアミン（１８．４７ｍＬ、１３２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液をｒｔで添加した。反応混合物を１００℃で１２ｈ攪拌し、ｒｔまで冷却させてから、真空下で濃縮し、残留物を水（７００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させ、ＤＣＭと一緒に粉砕して、白色固体として標題化合物（１８．３６ｇ、５１％）をもたらした；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６９．
【０２６２】
中間体４０：２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４８】
2021527095.tif 000054
水酸化ナトリウム（２６．０ｇ、６５１．２８ｍｍｏｌ）の水（３５０ｍＬ）溶液を、２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３５．０ｇ、１３０．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４０．７ｍＬ、６５１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した後、真空下で一部濃縮し、得られた固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、淡黄色の固体として標題化合物（３１．６ｇ、８６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１６−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．３９（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．００−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８３．
【０２６３】
中間体４１：（Ｓ）−２−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化４９】
2021527095.tif 000055
（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（１．９９ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（６．３０ｍＬ、３６．１９ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．２０ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、大気下、０℃で５分かけて滴下した。反応混合物を４ｈ攪拌し、ｒｔまでゆっくりと昇温させてから、ｒｔで１８ｈ攪拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水、次にｓａｔ．塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、ｎ−ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するｆｃｃにより精製して、黄色の油として標題化合物（３．２４ｇ、７８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３２（３Ｈ，ｔ），１．４９−１．６（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９４（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．５４−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ），４．０８−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ２８４．
【０２６４】
中間体４２：２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化５０】
2021527095.tif 000056
水酸化リチウム水和物（０．９３３ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．２４１ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔまで昇温させてから、ｒｔで１６ｈ攪拌した。反応混合物を真空下で一部濃縮した後、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄した後、一晩空気乾燥させた。得られた白色固体を真空下、５０℃で２４ｈ乾燥させて、白色固体として標題化合物（２．４０ｇ、８４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５５（１Ｈ，ｄｑ），１．６１−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ），３．５９（２Ｈ，ｔ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ），１３．６２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５８．
【０２６５】
中間体４３：（Ｓ）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５１】
2021527095.tif 000057
ジフェニルホスホリルアジド（２．００ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（２．４０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３０ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で２４ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却させてから、水（４０ｍＬ）に注ぎ込んだ後、真空下で一部濃縮して、白色の沈殿物を形成させ、これを濾過により分離し、真空下で乾燥させ、水で洗浄し、空気乾燥させた後、真空下、５０℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物（１．８４ｇ、７８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６１−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．４−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．３−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９３（３Ｈ，ｍ），４．２−４．３２（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５５．
【０２６６】
中間体４４：２−クロロ−９−メチル−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］プリン−８−オン
【化５２】
2021527095.tif 000058
水素化ナトリウム（６０％）（０．４３４ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．８４３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を３０分間攪拌した後、ヨードメタン（１．３６ｍＬ、２１．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１ｈ攪拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチングし、得られた沈殿物を濾過により除去し、真空下で乾燥させて、クリーム色の固体として標題化合物（１．６２ｇ、８３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６４−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．７９−３．９１（３Ｈ，ｍ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６９．
【０２６７】
中間体４５：２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５３】
2021527095.tif 000059
（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（３．１６ｍＬ、１８．１７ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．６０６ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、大気下、０℃で５分かけて滴下した。反応混合物を４ｈ攪拌し、ｒｔまでゆっくりと昇温させてから、ｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水、次にｓａｔ．塩水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ｎ−ヘプタン中）により精製して、黄色の油として標題化合物（０．９３６ｇ、４５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３３（３Ｈ，ｔ），１．５７（１Ｈ，ｄｔ），１．７１（２Ｈ，ｄｔｄ），１．９１（１Ｈ，ｄｄｔ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．５５−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ），４．１１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ），８．５８（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８６．
【０２６８】
中間体４６：２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化５４】
2021527095.tif 000060
水酸化リチウム水和物（２７６ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（９３９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２３ｍＬ）及び水（４．１０ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで３０分攪拌してから、真空下で一部濃縮した後、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過により分離し、真空下、４５℃で一晩乾燥させて、白色固体として標題化合物（８０６ｍｇ、９５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５６（１Ｈ，ｄｑ），１．７０（２Ｈ，ｄｄｔ），１．９１（１Ｈ，ｄｄｔ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ），３．６０（２Ｈ，ｔ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．１２（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ），１つの交換性プロトンは観察されず；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５８．
【０２６９】
中間体４７：２−クロロ−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］−７Ｈ−プリン−８−オン
【化５５】
2021527095.tif 000061
ジフェニルホスホリルアジド（０．６７４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（８０６ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４３６ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７．３ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で２４ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させてから、水（２０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた混合物を真空下で一部濃縮し、得られた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、２ｈ空気乾燥させた後、真空下、４５℃で一晩乾燥させて、白色固体として標題化合物（５６５ｍｇ、７１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６４−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄ），２．４−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ），３．８−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．２１−４．３６（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），１１．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５５．
【０２７０】
中間体４８：２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］プリン−８−オン
【化５６】
2021527095.tif 000062
水素化ナトリウム（６０％）（１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］−７Ｈ−プリン−８−オン（５６５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．１３ｍＬ）溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を３０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．４２ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１ｈ攪拌してから、水（５０ｍＬ）でクエンチングし、得られた沈殿物を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（５３５ｍｇ、９０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７３（２Ｈ，ｄｄｄｄ），１．９４（１Ｈ，ｄ），２．４１−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．３６（４Ｈ，ｓ），３．８１−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．２４−４．３６（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６９．
【０２７１】
中間体４９：２−クロロ−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５７】
2021527095.tif 000063
ＤＩＰＥＡ（４．１９ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．４２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び４−アミノシクロヘキサン−１−オン塩酸塩（２．９９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に０℃で２分かけて滴下した。反応混合物をｒｔまで昇温させた後、ｒｔで１６ｈ攪拌し、真空下で濃縮し、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）により精製して、白色固体として標題化合物（３．４２ｇ、５７％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４１（３Ｈ，ｔ），１．８２−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．６２（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．５２−４．６６（１Ｈ，ｍ），８．５１−８．５９（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９８．
【０２７２】
中間体５０：２−クロロ−４−（（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化５８】
2021527095.tif 000064
ＬｉＯＨ（０．５０２ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−［（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．１２ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔで４８ｈ攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（２．８０ｇ、９９％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．８０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．５２（１Ｈ，ｍ），８．６２（２Ｈ，ｄ），１３．８１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２７０．
【０２７３】
中間体５１：２−クロロ−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５９】
2021527095.tif 000065
ジフェニルホスホリルアジド（４．００ｍＬ、１８．５４ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−（（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（５．００ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．５８ｍＬ、１８．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で１６ｈ加熱し、ｒｔまで冷却させてから、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜４０％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）により精製して、白色固体として標題化合物（３．５０ｇ、７１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．０３−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７７（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．８５（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１１．６５−１１．７１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６７．
【０２７４】
中間体５２：２−クロロ−７−メチル−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６０】
2021527095.tif 000066
ＮａＨ（０．５２５ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を２−クロロ−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３．５０ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔまで昇温させてから、ｒｔで３０分攪拌した。ＭｅＩ（２．４６２ｍＬ、３９．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した後、水（１５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた沈殿物を濾過により分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（３．３０ｇ、９０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．０３−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．７６−４．８９（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８１．
【０２７５】
中間体５３：２−クロロ−９−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６１】
2021527095.tif 000067
臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、０．８９ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物をｒｔまで昇温させ、ｒｔで４ｈ攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配：水中０〜１００％ＭｅＯＨにより精製して、白色固体（ジアステレオマーの混合物）として標題化合物（４００ｍｇ、７６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（主要ジアステレオマー）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３０（３Ｈ，ｓ），１．４７（１Ｈ，ｓ），１．５１−１．９２（６Ｈ，ｍ），２．４４−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．５０（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９７．
【０２７６】
中間体５４：２−クロロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６２】
2021527095.tif 000068
ＤＩＰＥＡ（８．７６ｍＬ、５０．３１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１４３ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（５．００ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（８．５５ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）の混合物に大気下、−５℃で１５分かけて滴下した。反応混合物を２ｈ攪拌した後、ｒｔまでゆっくりと昇温させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水、次にｓａｔ．塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、得られた固体を濾過により分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（３．８ｇ）をもたらした。濾過物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜７０％ＥｔＯＡｃ（ｎ−ヘプタン中）により精製して、標題化合物（５．３ｇ）をもたらした。両方のバッチを合わせて、白色固体として標題化合物（９．１０ｇ、７５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１３（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ），１．４３（２Ｈ，ｔｄ），１．５３−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６９（４Ｈ，ｔｔ），３．８５−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３１４．
【０２７７】
中間体５５：２−クロロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化６３】
2021527095.tif 000069
水酸化リチウム水和物（２．１７ｇ、５１．６３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（８．１０ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９７ｍＬ）及び水（３２．３ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、得られた固体を濾過により分離して、白色固体として標題化合物（７．３５ｇ、１００％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１３（３Ｈ，ｓ），１．４３（２Ｈ，ｔｄ），１．５２−１．７５（６Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｑｄ），４．１５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１３．７５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８６．
【０２７８】
中間体５６：２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６４】
2021527095.tif 000070
ジフェニルホスホリルアジド（４．７９ｍＬ、２２．２２ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（６．３５ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１０ｍＬ、２２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２３ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で２４ｈ加熱し、ｒｔまで冷却させてから、水（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた混合物を真空下で一部濃縮し、得られた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄した後、真空下で、４５℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物（５．３９ｇ、８６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１５（３Ｈ，ｓ），１．３９−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ），２．５４−２．７１（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８３．
【０２７９】
中間体５７：２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６５】
2021527095.tif 000071
２Ｍ  ａｑ．水酸化ナトリウム（３７．５ｍＬ、７４．９８ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（４．２４ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４．６９ｍＬ、７４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７３．２ｍＬ）溶液に大気下、ｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌した後、真空下で一部濃縮した。得られた白色の沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物（３．６４ｇ、８２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１５（３Ｈ，ｓ），１．４７（４Ｈ，ｄ），１．６６（２Ｈ，ｄ），２．５８−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），４．１−４．１９（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９７．
【０２８０】
中間体５８：２−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６６】
2021527095.tif 000072
ＤＩＰＥＡ（１７．５３ｍＬ、１００．６２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（１０．００ｇ、７７．４０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１７．１１ｇ、７７．４０ｍｍｏｌ）の混合物に大気下、−５℃で５分かけて滴下した。反応混合物を１８ｈ攪拌した後、ｒｔまでゆっくりと昇温させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水、次にｓａｔ．塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ｎ−ヘプタン中）により精製して、白色固体として標題化合物（１７．８５ｇ、７４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１６（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ），１．４６−１．５８（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｑ），４．２６（１Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ），８．４５（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３１４．
【０２８１】
中間体５９：２−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化６７】
2021527095.tif 000073
水酸化リチウム水和物（４．７７ｇ、１１３．７７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１７．８５ｇ、５６．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１３ｍＬ）及び水（７１．１ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで３０分攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離して、白色固体として標題化合物（１４．７８ｇ、９１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１６（３Ｈ，ｓ），１．４３−１．５６（６Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｄｔ），３．９６−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ），１３．７３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８６．
【０２８２】
中間体６０：２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６８】
2021527095.tif 000074
ジフェニルホスホリルアジド（１１．１５ｍＬ、５１．７３ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（１４．７８ｇ、５１．７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．２１ｍＬ、５１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８６ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で２４ｈ攪拌し、ｒｔまで冷却させてから、水（２００ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた混合物を真空下で一部濃縮した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄した後、真空下、４５℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物（１２．５３ｇ、８６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２７（３Ｈ，ｓ），１．５３（２Ｈ，ｔｄ），１．６−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．４４（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｔｔ），４．４１（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１１．６０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８３．
【０２８３】
中間体６１：２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６９】
2021527095.tif 000075
２Ｍ水酸化ナトリウム（４４．８ｍＬ、８９．６６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５．０７ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５．６１ｍＬ、８９．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８８ｍＬ）溶液に大気下、ｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで５ｈ攪拌した後、真空下で一部濃縮した。得られた固体を濾過により分離し、水で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物（４．００ｇ、７５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２７（３Ｈ，ｓ），１．４６−１．６（２Ｈ，ｍ），１．６７（４Ｈ，ｄ），２．３３（２Ｈ，ｄｄｄ），３．３６（３Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｄｄｔ），４．４５（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９７．
【０２８４】
中間体６２：２−クロロ−４−（（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化７０】
2021527095.tif 000076
ＤＩＰＥＡ（４．２８ｍＬ、２４．４９ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．４６ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−４−メチル−シクロヘキサノール塩酸塩（２．００ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に０℃で５分かけて滴下した。反応混合物をｒｔまで昇温させてから、ｒｔで６ｈ攪拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ（ｎ−ヘプタン中）により精製して、薄黄色のゴムとして標題化合物（２．８２ｇ、８１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３６−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．５８（６Ｈ，ｍ），１．５７−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７２−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．４１−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４２（２Ｈ，ｍ），８．５２−８．５９（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３１４．
【０２８５】
中間体６３：２−クロロ−４−（（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化７１】
2021527095.tif 000077
ＬｉＯＨ（０．４３ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．８２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔまで昇温させ、ｒｔで５ｈ攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離して、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（２．１７ｇ、８５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１８−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．５２（５Ｈ，ｍ），１．５２−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４９（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ），１３．８５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８６．
【０２８６】
中間体６４：２−クロロ−９−（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７２】
2021527095.tif 000078
ジフェニルホスホリルアジド（１．６４ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−（（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（２．１７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．０６ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で２日間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）により精製して、白色固体として標題化合物（１．７９ｇ、８３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．０９−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．６４（５Ｈ，ｍ），１．６５−１．７７（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｄ），３．４１−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１５（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８３．
【０２８７】
中間体６５及び６６：２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン及び２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７３】
2021527095.tif 000079
ＮａＯＨ（１．２７ｇ、３１．６６ｍｍｏｌ）の水（２４ｍＬ）中の溶液を、２−クロロ−９−（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．７９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．９７ｍＬ、３１．６６ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．２０４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の攪拌混合物にｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜４０％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）により精製して、標題化合物をもたらした：
白色固体としての少量の生成物２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．２６ｇ、１４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６６（３Ｈ，ｓ），１．６７−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．８９−３．９９（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１つの交換性プロトンが欠測；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９７．
白色固体としての主要生成物２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．４４０ｇ、７７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．５８−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．００（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８４（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１つの交換性プロトンが欠測；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９７．
【０２８８】
中間体６７：２−クロロ−７−メチル−９−（１−メチル−４−オキソシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７４】
2021527095.tif 000080
デス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン（１．０７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をｒｔで４ｈ攪拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配：０〜５０％ＭｅＯＨ（水中）により精製して、白色固体として標題化合物（０．４３ｇ、８７％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５２（３Ｈ，ｓ），１．８８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９５．
【０２８９】
中間体６８：２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７５】
2021527095.tif 000081
水素化ホウ素ナトリウム（１３５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を２−クロロ−７−メチル−９−（１−メチル−４−オキソシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（７００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチングし、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜４０％ＤＣＭ（ＥｔＯＡｃ中）により精製して、白色固体として標題化合物（５０ｍｇ、７％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４３−１．５３（５Ｈ，ｍ），１．５４−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９７．
【０２９０】
中間体６９：２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化７６】
2021527095.tif 000082
ＤＩＰＥＡ（４．７４ｍＬ、２７．１４ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．００ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（１．９７ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物をｒｔまで昇温させてから、ｒｔで４ｈ攪拌し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜９％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製して、黄色の固体として標題化合物（４．９０ｇ、８０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４０（３Ｈ，ｔ），１．８０−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．４６（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．６８−４．９０（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．６６−８．７１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２７２．
【０２９１】
中間体７０：２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化７７】
2021527095.tif 000083
ＬｉＯＨ（０．８６４ｇ、３６．０７ｍｍｏｌ）の水（４０．０ｍＬ）溶液を、２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．９０ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に０℃で添加した。反応混合物をｒｔまで昇温させてから、ｒｔで３ｈ攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（３．９０ｇ、８９％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．０１−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．２３（４Ｈ，ｍ），５．０１−５．１３（１Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｄ），１つの交換性プロトンは観察されず；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２４４．
【０２９２】
中間体７１：２−クロロ−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７Ｈ−プリン−８−オン
【化７８】
2021527095.tif 000084
ジフェニルホスホリルアジド（３．４５ｍＬ、１６．０１ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（３．９０ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２３ｍＬ、１６．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を８０℃で２４ｈ加熱した後、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）により精製して、白色固体として標題化合物（３．２０ｇ、８３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１６−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．９１−５．０３（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１１．６８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２４１．
【０２９３】
中間体７２：２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７９】
2021527095.tif 000085
ＮａＨ（０．５３２ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）を２−クロロ−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−７Ｈ−プリン−８−オン（３．２ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１ｈ攪拌し、ＭｅＩ（５．６６ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで５ｈ攪拌した後、真空下で濃縮した。未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）により精製して、黄色の固体として標題化合物（３．２０ｇ、９４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）２．２８−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．２３−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．２４（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５５．
【０２９４】
中間体７３：２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化８０】
2021527095.tif 000086
ＤＩＰＥＡ（４．７４ｍＬ、２７．１４ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（１．９７ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に０℃で２分かけて滴下した。反応混合物をｒｔまで昇温させてから、ｒｔで１６ｈ攪拌し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製して、白色固体として標題化合物（４．６０ｇ、７５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３２（３Ｈ，ｔ），１．８３−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．２７−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６８（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２７２．
【０２９５】
中間体７４：２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化８１】
2021527095.tif 000087
ＬｉＯＨ（０．８１１ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．６０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔまで昇温させてから、ｒｔで２ｈ攪拌した後、真空下で一部を濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離して、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（３．５０ｇ、８５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．８１−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．９４（３Ｈ，ｍ），４．５６−４．６８（１Ｈ，ｍ），８．６３（２Ｈ，ｄ），１３．８４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２４４．
【０２９６】
中間体７５：２−クロロ−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化８２】
2021527095.tif 000088
ジフェニルホスホリルアジド（３．１０ｍＬ、１４．３７ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（３．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．００ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で２日間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製して、白色固体として標題化合物（３．２０ｇ、９３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１６−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｔ），４．１０（１Ｈ，ｑ），４．９１−５．０３（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１１．６６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２４１．
【０２９７】
中間体７６：２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化８３】
2021527095.tif 000089
ＮａＨ（０．５３２ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）を２−クロロ−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３．２ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔで３０分間攪拌し、ＭｅＩ（２．４９ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した後、水（５ｍＬ）でクエンチングし、真空下で濃縮した。未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜４０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製して、黄色の固体として標題化合物（２．９０ｇ、８６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｔ），４．１１（１Ｈ，ｑ），４．９５−５．０７（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５５．
【０２９８】
中間体７７：２−クロロ−４−［（１，１−ジオキソチアン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化８４】
2021527095.tif 000090
ＤＩＰＥＡ（７．６８ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．４２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド塩酸塩（３．７１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に０℃で５分かけて滴下した。得られた混合物をｒｔで６ｈ攪拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜６％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）により精製して、白色固体として標題化合物（２．４０ｇ、３６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４２（３Ｈ，ｔ），２．２３−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２７（４Ｈ，ｍ），４．３４−４．５０（３Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３３４．
【０２９９】
中間体７８：２−クロロ−４−［（１，１−ジオキソチアン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化８５】
2021527095.tif 000091
ＬｉＯＨ（０．３４４ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−［（１，１−ジオキソチアン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．４０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔで５ｈ攪拌した後、真空下で一部濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離して、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（２．０８ｇ、９５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．４２（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１３．８４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３０６．
【０３００】
中間体７９：２−クロロ−９−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８−オン
【化８６】
2021527095.tif 000092
ジフェニルホスホリルアジド（１．４６ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−［（１，１−ジオキソチアン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（２．０８ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９４８ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を８０℃で２日間攪拌した後、水（７５ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（１．７２ｇ、８４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．８１−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．７２（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１１．６９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３０３．
【０３０１】
中間体８０：２−クロロ−９−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化８７】
2021527095.tif 000093
ＮａＨ（０．３３７ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を２−クロロ−９−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−７Ｈ−プリン−８−オン（１．７０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加し、反応混合物をｒｔで３０分間攪拌した。ＭｅＩ（０．５３ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（１．６７ｇ、９４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．７７（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３１７．
【０３０２】
中間体８１：２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化８８】
2021527095.tif 000094
オキセタン−３−アミン（１．５０７ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（４．００ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．６７ｍＬ、２６．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物をｒｔまで昇温させ、ｒｔで２ｈ攪拌した後、水（１００ｍＬ）及びｓａｔ．塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を相分離濾紙に通過させた後、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜１００％ＥｔＯＡｃ（ｎ−ヘプタン中）により精製して、白色固体として標題化合物（３．７０ｇ、７８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）４．７１（２Ｈ，ｔ），４．７７（２Ｈ，ｔ），５．０９（１Ｈ，ｑｄ），９．０６（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｄ）．
【０３０３】
中間体８２：２−クロロ−Ｎ４−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン
【化８９】
2021527095.tif 000095
白金（炭素上で１０％）（０．３１３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（３．７０ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を水素でパージし、水素下、ｒｔで１８ｈ攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し（生成物を可溶化するために）、濾過し、沈殿物をＭｅＯＨで洗浄した。合わせたＭｅＯＨ層を真空下で濃縮して、オフホワイト色の固体として標題化合物（３．１０ｇ、９６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）４．４９（２Ｈ，ｔ），４．８３（２Ｈ，ｔ），４．９−５．０６（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２０１．
【０３０４】
中間体８３：２−クロロ−９−（オキセタン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化９０】
2021527095.tif 000096
２−クロロ−Ｎ４−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（３．１０ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）の入ったフラスコにｒｔで導入した。ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（４．０１ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で１ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、真空下で一部（約５０％）を濃縮した。得られた沈殿物を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（２．７５ｇ、７９％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）４．７７（２Ｈ，ｄｄ），５．２４（２Ｈ，ｔ），５．４６（１Ｈ，ｐ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１１．６８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２２７．
【０３０５】
中間体８４：２−クロロ−７−メチル−９−（オキセタン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化９１】
2021527095.tif 000097
水素化ナトリウム（６０％）（０．７３ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）を２−クロロ−９−（オキセタン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（２．７５ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にｒｔで少量ずつ添加した。反応混合物を３０分間攪拌した後、０℃まで冷却させ、ヨードメタン（２．２８ｍＬ、３６．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液をｒｔで１ｈ攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、固体を濾過し乾燥させて、クリーム色の固体として標題化合物（２．８０ｇ、９６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）３．３６（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｄｄ），５．２３（２Ｈ，ｔ），５．５０（１Ｈ，ｐ），８．３８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２４１．
【０３０６】
中間体８５：４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）アミノ］−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化９２】
2021527095.tif 000098
ＤＩＰＥＡ（２０．４９ｍＬ、１１７．６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３３４ｍＬ）中の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．１２ｇ、９０．４８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２０．００ｇ、９０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、大気下、−５℃で１５分かけて滴下した。反応混合物を２ｈ攪拌し、ｒｔまでゆっくりと昇温させてから、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した後、水、次にｓａｔ．塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜４０％ＥｔＯＡｃ（ｎ−ヘプタン中）により精製して、薄黄色の固体として標題化合物（２４．５６ｇ、７１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３２（３Ｈ，ｔ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｄ），４．１７（１Ｈ，ｄｄｔ），４．３２（２Ｈ，ｑ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３８５．
【０３０７】
中間体８６：４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸
【化９３】
2021527095.tif 000099
水酸化リチウム水和物（５．３６ｇ、１２７．６３ｍｍｏｌ）を４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）アミノ］−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２４．５６ｇ、６３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３９ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）溶液に２０℃で一度に添加した。得られた溶液を２５℃で３ｈ攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。得られた白色固体を濾過して、白色固体として標題化合物（２２．７２ｇ、１００％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３７−１．５１（１１Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｄｄ），２．９７（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ），４．１４（１Ｈ，ｑｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３５７．
【０３０８】
中間体８７：４−（２−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９４】
2021527095.tif 000100
ジフェニルホスホリルアジド（１３．７２ｍＬ、６３．６８ｍｍｏｌ）を、４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（２２．７２ｇ、６３．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．８８ｍＬ、６３．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５２ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で２４ｈ加熱し、ｒｔまで冷却させてから、水（２００ｍＬ）に注ぎ込んだ後、真空下で一部濃縮した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（２３．５６ｇ、１０５％）をもたらし、これを精製せずに次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．８（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ），４．３８（１Ｈ，ｔｔ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３５４．
【０３０９】
中間体８８：４−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９５】
2021527095.tif 000101
２Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（１５９ｍＬ、３１７．９７ｍｍｏｌ）を、４−（２−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．５０ｇ、６３．５９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１９．８８ｍＬ、３１７．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１０ｍＬ）溶液に、大気下、ｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌した後、真空下で一部濃縮した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物（１７．９８ｇ、７７％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｑｄ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ），４．４２（１Ｈ，ｔｔ），８．３６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３６８．
【０３１０】
中間体８９：２−クロロ−７−メチル−９−（ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩
【化９６】
2021527095.tif 000102
４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（６．８０ｍＬ、２７．１９ｍｍｏｌ）を４−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液にｒｔで添加し、反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ及び少量のメタノールと一緒に粉砕して、ＨＣｌ塩として標題化合物（１．６１ｇ、９７％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．９７（２Ｈ，ｄ），２．５８（２Ｈ，ｄｄ），３．０４−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ），４．５８（１Ｈ，ｄｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６８．
【０３１１】
中間体９０：２−クロロ−７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化９７】
2021527095.tif 000103
ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．２０ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を４−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のギ酸（２ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を５５℃で１８ｈ加熱し、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮してから、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層を分離し、相分離濾紙に通過させ、真空下で濃縮して、クリーム色の固体として標題化合物（２００ｍｇ、５２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｔｄ），２．８５−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），４．１−４．２３（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８２．
【０３１２】
中間体９１：９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化９８】
2021527095.tif 000104
塩化アセチル（０．４７２ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（２．５１ｍＬ、１８．０４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−７−メチル−９−（ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩（１．６１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に０℃で添加し、反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びｓａｔ．塩水（４０ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を分離し、相分離濾紙に通過させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物（１．３６ｇ、８３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．８０（２Ｈ，ｔ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｑｄ），２．２６−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｔ），３．２０（１Ｈ，ｔ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄ），４．４−４．６（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３１０．
【０３１３】
中間体９２：（４−（ベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９９】
2021527095.tif 000105
ベンジルアミン（２．３０９ｍＬ、２１．１２ｍｍｏｌ）を、（１−メチル−４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．４６ｇ、３５．２０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０５０ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した後、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製して、無色の油として標題化合物（５．６０ｇ、１００％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１７−１．５４（１５Ｈ，ｍ），１．７３−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ），４．４０−４．４９（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．４１（５Ｈ，ｍ），ＮＨプロトンは観察されず；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３１９．
【０３１４】
中間体９３：（４−アミノ−１−メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１００】
2021527095.tif 000106
Ｐｄ／Ｃ  １０％（１．００ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）及び（４−（ベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６０ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を３ａｔｍの水素下、ｒｔで３０ｈ攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮して、薄黄色の油として標題化合物（４．０６ｇ、１０１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２６−１．３４（５Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５９−１．８６（５Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ）．
【０３１５】
中間体９４：４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１０１】
2021527095.tif 000107
ＤＩＰＥＡ（３．６９ｍＬ、２１．１２ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．８９ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）及び（４−アミノ−１−メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に０℃で２分かけて滴下した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜１０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製して、薄黄色のゴムとして標題化合物（６．０ｇ、８３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３３−１．４３（６Ｈ，ｍ），１．４３−１．６４（１１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｓ），４．０７−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４２（２Ｈ，ｍ），８．２４−８．５７（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４１３．
【０３１６】
中間体９５：４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸
【化１０２】
2021527095.tif 000108
ＬｉＯＨ（０．６９６ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）を、４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（６．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔで５ｈ攪拌した後、真空下で一部濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離して、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（５．２４ｇ、９４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１６−１．６３（１６Ｈ，ｍ），１．６７−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．０８−２．１８（１Ｈ，ｍ），３．８２−４．０８（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．５７−８．８２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３８５．
【０３１７】
中間体９６：（４−（２−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０３】
2021527095.tif 000109
ジフェニルホスホリルアジド（２．９１ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）を、４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（５．２０ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８８ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で２日間加熱した後、ｒｔまで冷却させてから、水（１５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた沈殿物を濾過により分離し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（４．５３ｇ、８８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２４（３Ｈ，ｄ），１．３４−１．５１（１０Ｈ，ｍ），１．５８−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄ），２．２７−２．４６（３Ｈ，ｍ），４．０７−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），１１．６２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３８２．
【０３１８】
中間体９７：（４−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキシル）ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０４】
2021527095.tif 000110
ＤＭＦ−ＤＭＡ（２．０１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、（４−（２−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９０９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で６ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させてから、水（１００ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜３０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製して、薄黄色の固体として標題化合物（１．５４０ｇ、７８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６−１．５５（１４Ｈ，ｍ），１．５９−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｄ），４．２９−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９６．
【０３１９】
中間体９８：４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１０５】
2021527095.tif 000111
ＤＩＰＥＡ（５．１９ｍＬ、２９．７８ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．０６ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、０℃で少量ずつ添加した。反応混合物をｒｔで４ｈ攪拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ）及びｓａｔ．塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を相分離濾紙に通過させ、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ｎ−ヘプタン中）により精製して、白色の結晶性固体として標題化合物（４．８７ｇ、５３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３２（３Ｈ，ｔ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｄ），２．９３（１Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｓ），４．３３（５Ｈ，ｑ），４．８６（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０３．
【０３２０】
中間体９９：４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸
【化１０６】
2021527095.tif 000112
水酸化リチウム水和物（０．９９ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）溶液を、４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．７５ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した後、真空下で一部濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として標題化合物（４．２４ｇ、９６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｄ），１．８２（１Ｈ，ｄ），４．０１（１Ｈ，ｓ），４．１８−４．４９（３Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３７５．
【０３２１】
中間体１００：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０７】
2021527095.tif 000113
ジフェニルホスホリルアジド（２．４４ｍＬ、１１．３１ｍｍｏｌ）を、４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（４．２４ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を８０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却させてから、水（１５０ｍＬ）を添加し、真空下で一部濃縮した。得られた固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（３．９４ｇ、９４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｄ），４．０９−４．３７（４Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｄｄ），４．８２（２Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３７２．
【０３２２】
中間体１０１：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０８】
2021527095.tif 000114
２Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２３．１３ｍＬ、４６．２６ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４４ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２．８９ｍＬ、４６．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、大気下、ｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌した後、真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄して、薄いオレンジ色の固体として標題化合物（２．０８ｇ、５８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｄ），３．０３−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．３６（３Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄｄｔ），４．８２（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３８６．
【０３２３】
中間体１０２：４−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１０９】
2021527095.tif 000115
ＤＩＰＥＡ（６．５９ｍＬ、３７．８３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０８ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４２ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（６．４３ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、大気下、−５℃で１５分かけて滴下した。反応混合物を２ｈ攪拌し、ｒｔまでゆっくりと昇温させた。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水、次にｓａｔ．塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、０〜７０％ＥｔＯＡｃのｎ−ヘプタン溶液で溶出するｆｃｃにより精製して、薄黄色の固体として標題化合物（７．９２ｇ、７３％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３２（３Ｈ，ｔ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ），３．３７（２Ｈ，ｔ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ），４．３２（２Ｈ，ｑ），４．５９（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３７１．
【０３２４】
中間体１０３：４−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸
【化１１０】
2021527095.tif 000116
水酸化リチウム水和物（１．７９ｇ、４２．７１ｍｍｏｌ）を、４−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（７．９２ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）及び水（２６．７ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌した後、真空下で一部濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。得られた白色固体を濾過により分離し、真空下、４５℃で乾燥させて、白色固体として標題化合物（７．０７ｇ、９７％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９５（１Ｈ，ｓ），２．１９（１Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ），３．３７（２Ｈ，ｔ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ），４．５７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ），１３．８０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３４３．
【０３２５】
中間体１０４：（３Ｒ）−３−（２−クロロ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１１】
2021527095.tif 000117
ジフェニルホスホリルアジド（４．４４ｍＬ、２０．６３ｍｍｏｌ）を、４−［［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸（７．０７ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８７ｍＬ、２０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１４ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。得られた溶液を８０℃で２４ｈ攪拌した。混合物を冷却させてから、水（１００ｍＬ）に注ぎ込んだところ、沈殿物は形成されなかった。溶媒を真空下で除去して、水中に白い沈殿物を形成させた。沈殿物を真空下で濾過し、水で洗浄し、真空下で３０分間空気乾燥させた後、真空オーブン内に４５℃で４ｈ配置して、白色固体として標題化合物（５．４５ｇ、７８％）をもたらし、これを精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４２（９Ｈ，ｄ），２．１９（１Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｓ）３．３７（１Ｈ，ｓ），３．５３−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｑ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１１．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ３３８．
【０３２６】
中間体１０５：（３Ｒ）−３−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１２】
2021527095.tif 000118
２Ｍ水酸化ナトリウム（３６．８ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）を（３Ｒ）−３−（２−クロロ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４．６０ｍＬ、７３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７１．８ｍＬ）溶液に大気下、ｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌した後、真空下で一部濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、相分離濾紙に通過させた後、真空下で濃縮して、黄色のゴムとして標題化合物（５．１７ｇ、９９％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４２（９Ｈ，ｄ），２．２１（１Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｄ），３．３６（４Ｈ，ｓ），３．５−３．７５（３Ｈ，ｍ），４．９１−５．０７（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３５４．
【０３２７】
中間体１０６：４−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１１３】
2021527095.tif 000119
（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．９３ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．０８ｍＬ、３４．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくりと添加した。反応混合物をｒｔまで昇温させ、ｒｔで４ｈ攪拌した後、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びｓａｔ．塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を相分離濾紙に通過させ、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ｎ−ヘプタン中）により精製して、白色固体として標題化合物（５．４０ｇ、５４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３２（３Ｈ，ｔ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９９（１Ｈ，ｄ），２．１９（１Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ），３．３７（２Ｈ，ｔ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ），４．３２（２Ｈ，ｑ），４．５９（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ３６９．
【０３２８】
中間体１０７：４−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸
【化１１４】
2021527095.tif 000120
水酸化リチウム水和物（１．２２ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を、４−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．４０ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した後、真空下で一部濃縮し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離濾紙に通過させ、真空下で濃縮して、標題化合物（４．９５ｇ、９９％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９５（１Ｈ，ｓ），２．１９（１Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｔ），３．５９−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｓ），８．６１（２Ｈ，ｓ），１３．８０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３４３．
【０３２９】
中間体１０８：（３Ｓ）−３−（２−クロロ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１５】
2021527095.tif 000121
ジフェニルホスホリルアジド（３．０８ｍＬ、１４．２９ｍｍｏｌ）を、４−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］アミノ］−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸（４．９０ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９９ｍＬ、１４．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を還流で１６ｈ加熱し、ｒｔまで冷却させてから、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（４．３５ｇ、９０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４１（９Ｈ，ｓ），２．１９（１Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｄ），３．５−３．６７（３Ｈ，ｍ），３．６７−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．０１（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１１．６６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３４０．
【０３３０】
中間体１０９：（３Ｓ）−３−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１６】
2021527095.tif 000122
水素化ナトリウム（６０％）（０．６６２ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）を（３Ｓ）−３−（２−クロロ−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にｒｔで少量ずつ添加した。反応混合物を１ｈ攪拌した後、０℃まで冷却し、ヨードメタン（２．０７ｍＬ、３３．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔまで昇温させた後、ｒｔで１ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）及びｓａｔ．塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を相分離濾紙に通過させた後、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物をＥｔＯＡｃと一緒に粉砕して、黄色の固体として標題化合物（１．６５ｇ、４２％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４２（９Ｈ，ｄ），２．２１（１Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｄ），３．３６（４Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｄ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ），４．９２−５．０４（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３５４．
【０３３１】
中間体１１０：４−（７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１７】
2021527095.tif 000123
炭酸セシウム（３３．４ｇ、１０２．４ｍｍｏｌ）を、７−メチルキノリン−６−アミン（５．４０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及び４−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５６ｇ、３４．１３ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物に窒素を５分間バブリングした。２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフタレン（１．０６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びジアセトキシパラジウム（０．１９２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させた。反応混合物をｒｔまで冷却し、濾過し、固体を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮した。未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜１００％（１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）（ｎ−ヘプタン中）により精製して、クリーム色の固体として標題化合物（１４．７０ｇ、８８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３５（９Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｄ），２．３６（２Ｈ，ｑｄ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｔｔ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０７−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４９０．
【０３３２】
中間体１１１：（３Ｒ）−３−［７−メチル−２−［（７−メチル−６−キノリル）アミノ］−８−オキソ−プリン−９−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１８】
2021527095.tif 000124
炭酸セシウム（３６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、７−メチルキノリン−６−アミン（８９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−３−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）溶液に２０℃で一度に添加し、混合物を５分間の窒素バブリングに付すことにより脱気した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（２５．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で２ｈ加熱した。反応混合物を熱時濾過し、フィルタカップをＤＣＭ（２０ｍＬ）でよく洗浄した。ＤＣＭ層を蒸発させ、残留物をシリカに吸着させ、ｆｃｃ（１２ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍカラム）、溶出勾配：０〜５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製して、黄色のゴムとして標題化合物（１７４ｍｇ、６４．７％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３７（９Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｄ），２．５（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．３３（４Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．５４（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４７６．
【０３３３】
中間体１１２：（３Ｓ）−３−［７−メチル−２−［（７−メチル−６−キノリル）アミノ］−８−オキソ−プリン−９−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１９】
2021527095.tif 000125
炭酸セシウム（３６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、７−メチルキノリン−６−アミン（７１．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（２５．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１ｈ加熱した。５％のＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３触媒をさらに添加し、反応混合物を１ｈ攪拌した後、ｒｔまで冷却させ、濾過し、固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮した後、得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製して、クリーム色の固体として標題化合物（８０ｍｇ、３０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４７（９Ｈ，ｄ），２．２３（１Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄｑ），３．４３（４Ｈ，ｓ），３．６６−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ），５．１０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４７６．
【０３３４】
中間体１１３：４−（７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２０】
2021527095.tif 000126
炭酸セシウム（５３１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、７−メチルシンノリン−６−アミン（１３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び４−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に添加した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１ｈ攪拌した。さらに５％のＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３触媒を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した。５％の触媒をさらに添加し、反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した。さらに５％の触媒を添加し、反応混合物を１００℃で１ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、濾過し、固体を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ（３ｍＬ）溶液で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮した後、得られた未精製混合物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製して、褐色の油として標題化合物（１３８ｍｇ、３５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｄ），２．０８（２Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４９１．
【０３３５】
中間体１１４：（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２１】
2021527095.tif 000127
炭酸セシウム（７６０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、７−メチルキノリン−６−アミン（１２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を５分間の窒素バブリングに付すことにより溶液を脱気した。２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフタレン（２４．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びジアセトキシパラジウム（４．３６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた後、濾過した。濾過物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜１０％メタノール（ＤＣＭ中）により精製して、金色の固体として標題化合物（１３２ｍｇ、３３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２１−１．５１（９Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｄ），２．９６（１Ｈ，ｓ），３．１１−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ），４．８８（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ５０８．
【０３３６】
中間体１１５：７−メチル−２−［（７−メチル−６−キノリル）アミノ］−９−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］プリン−８−オン
【化１２２】
2021527095.tif 000128
４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（０．４５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）−３−［７−メチル−２−［（７−メチル−６−キノリル）アミノ］−８−オキソ−プリン−９−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２ｍＬ）溶液にｒｔで添加し、反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈して、固体を溶解させてから、５ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨで洗浄した後、１Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を真空下で除去して、黄色のゴムとして標題化合物（１２２ｍｇ、８９％）をもたらし、これを次のステップで直接使用した；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ３７４．
【０３３７】
中間体１１６：７−メチル−２−［（７−メチル−６−キノリル）アミノ］−９−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プリン−８−オン
【化１２３】
2021527095.tif 000129
４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（０．２１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液を、（３Ｓ）−３−［７−メチル−２−［（７−メチル−６−キノリル）アミノ］−８−オキソ−プリン−９−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にｒｔで添加し、反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した後、真空下で濃縮して、薄黄色の固体としてＨＣｌ塩の標題化合物（７０ｍｇ、１０１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．３２−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｑ），３．７７（１Ｈ，ｄ），５．１１−５．２２（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｄｄ），９．５１（２Ｈ，ｓ），９．８４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ３７４．
【０３３８】
中間体１１７：７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１２４】
2021527095.tif 000130
４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（０．２６２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）溶液を、４−（７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．２ｍＬ）溶液にｒｔで添加し、反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した後、真空下で濃縮し、５ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨで洗浄した後、１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空下で除去し、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）を添加し、真空下で濃縮して、褐色の固体として標題化合物（６１ｍｇ、７４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７５（２Ｈ，ｄ），２．５３（２Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．１−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｔ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９１．
【０３３９】
中間体１１８：４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１２５】
2021527095.tif 000131
ＤＩＰＥＡ（７．３３ｍＬ、４１．９７ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．６４ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（市販品から供給）（４．５ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、ｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで１３ｈ攪拌した。反応混合物を、類似の試薬及び条件を用いた小規模な反応混合物（最大２．２６ｍｍｏｌの所望の生成物）と合わせ、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜３０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製して、白色固体として標題化合物（合計７．６０ｇ、８４％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３１（３Ｈ，ｑ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．３９−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３８９．
【０３４０】
中間体１１９：４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸
【化１２６】
2021527095.tif 000132
水酸化リチウム（０．９１ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を、４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（７．４０ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した後、真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿物を収集し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物（６．１０ｇ、８９％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４３（９Ｈ，ｓ），３．３９−３．８１（５Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ），１３．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３６１．
【０３４１】
中間体１２０：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２７】
2021527095.tif 000133
ジフェニルリン酸アジド（３．５７ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）を、４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（３．９０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．５２ｍＬ、３２．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させた。反応混合物を、類似の試薬及び条件を用いた小規模な反応混合物（最大４．１６ｍｍｏｌの所望の生成物）と合わせ、得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ｓａｔ．塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製して、褐色の油として標題化合物（合計３．５０ｇ、６７％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４３（９Ｈ，ｓ），３．５３−４．０６（４Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ），５．４４−５．６４（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），１１．８２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３５８．
【０３４２】
中間体１２１：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２８】
2021527095.tif 000134
６０％ｗ／ｗ水素化ナトリウムの鉱油（０．６７ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）溶液を、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を０℃で１０分攪拌した。ヨードメタン（１．４０ｍＬ、２２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。反応混合物を、類似の試薬及び条件を用いた小規模な反応混合物（最大１．４０ｍｍｏｌの所望の生成物）と合わせた。得られた混合物を水（１Ｌ）に注ぎ込み、得られた沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた後、ＭＴＢＥと一緒に粉砕し、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜３％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製して、黄色の固体として標題化合物（合計１．８０ｇ、３９％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４３（９Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５１−４．０２（４Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ），５．３６−５．６８（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３７２．
【０３４３】
中間体１２２：（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２９】
2021527095.tif 000135
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．５１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５１ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）及び７−メチルキノリン−６−アミン（０．７２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）の攪拌混合物にｒｔで一度に添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した。混合物をｒｔまで冷却させ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をｓａｔ．塩水で洗浄し、得られた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜２％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製して、黄色の固体として標題化合物（１．８０ｇ、８５％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３５（９Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．９４（４Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ），５．５７（１Ｈ，ｄｄｔ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．３０（３Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４９４．
【０３４４】
実施例１：９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３０】
2021527095.tif 000136
炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び７−メチルシンノリン−６−アミン（５１．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に添加した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で１ｈ攪拌した。さらに５％Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３触媒を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した後、５％Ｐｄ触媒をさらに添加し、反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、数滴のｎ−ヘプタンを添加した。溶媒を真空下で除去して、黄色の油を得た。アセトニトリル（２ｍＬ）を添加し、固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物（８．０ｍｇ、６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．８４（２Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．６２（５Ｈ，ｓ），３．１−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄ），４．４８（１Ｈ，ｔ），４．５９（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４３３．
【０３４５】
実施例２：９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３１】
2021527095.tif 000137
炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び７−メチルキノキサリン−６−アミン（５１．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に添加した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で１ｈ攪拌した。さらに５ｍｏｌ％のＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した。さらに５ｍｏｌ％のＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＤＣＭ（２ｍＬ）及び数滴のジエチルエーテルを添加し、混合物を真空下で濃縮して、緑色の固体として標題化合物（２７ｍｇ、１９％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７６（１Ｈ，ｄ），１．８５（１Ｈ，ｄ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．５５（５Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｔ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄ），４．３９−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４３３．
【０３４６】
実施例３：９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキナゾリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３２】
2021527095.tif 000138
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（９．２ｍｇ、１１μｍｏｌ）を、９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（６８．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、７−メチルキナゾリン−６−アミン（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１０．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に窒素下で添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（２２ｍｇ、２３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７４−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６７（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄ），４．３８−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５８（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４３３．
【０３４７】
実施例４：９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（２，７−ジメチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
実施例５：９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，７−ジメチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３３】
2021527095.tif 000139
炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２，７−ジメチルキノキサリン−６−アミン（２２４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び３，７−ジメチルキノキサリン−６−アミン（５５．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（７３．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１ｈ加熱した。さらに５ｍｏｌ％Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（７３．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮し、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製して、標題化合物を混合物としてもたらした。実施例４及び５をＳＦＣにより分離して、クリーム色の固体としての標題化合物４（６２ｍｇ、１０％）及びクリーム色の固体としての５（２０ｍｇ、３％）をもたらした。
実施例４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７５（１Ｈ，ｄ），１．８４（１Ｈ，ｄ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．２１（１Ｈ，ｑｄ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄ），４．４４（１Ｈ，ｔｔ），４．５２（１Ｈ，ｄ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４４７．
実施例５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７７（１Ｈ，ｄ），１．８５（１Ｈ，ｄ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ），４．４５（１Ｈ，ｄｄｄ），４．５３（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．６３（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４４７．
【０３４８】
実施例６：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３４】
2021527095.tif 000140
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（４０．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、７−メチルキノリン−６−アミン（７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、濾過し、固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（２０ｍｇ、１１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１８−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．０８−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．１４−８．２１（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０５．
【０３４９】
実施例７：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３５】
2021527095.tif 000141
炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び７−メチルシンノリン−６−アミン（５６．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を窒素で脱気し、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した。さらに５％のＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３を添加し、１ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、濃縮した。得られた未精製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせて、一部濃縮したところ、生成物が水から結晶化し、これを濾過により分離し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物（３０ｍｇ、２１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３２（２Ｈ，ｑ），１．７６（２Ｈ，ｄ），１．９６（２Ｈ，ｄ），２．３−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄｄｄ），４．６７（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．２６（２Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０６．
【０３５０】
実施例８：２−（（４，７−ジメチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３６】
2021527095.tif 000142
炭酸セシウム（４８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、４，７−ジメチルキノリン−６−アミン（１２９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（２１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加し、混合物を５分の窒素バブリングに付すことにより、反応混合物を脱気した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（６７．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で４ｈ加熱し、ｒｔまで冷却させ、ＤＣＭで希釈してから、セライトで濾過した。ＤＣＭ層を真空下で濃縮し、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製して、クリーム色の固体として標題化合物（１７５ｍｇ、５６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２６（２Ｈ，ｑ），１．７１（２Ｈ，ｄ），１．９０（２Ｈ，ｄ），２．２２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．６６（３Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄｄ），４．６１（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４１９．
【０３５１】
実施例９：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（４−メトキシ−７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３７】
2021527095.tif 000143
炭酸セシウム（３４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、４−メトキシ−７−メチルキノリン−６−アミン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加し、混合物を５分の窒素バブリングに付すことにより、反応混合物を脱気した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（４８．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、ＤＣＭで希釈してから、セライトで濾過した。ＤＣＭ層を真空下で濃縮し、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製して、クリーム色の固体として標題化合物（７０ｍｇ、３０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２６（２Ｈ，ｑ），１．７０（２Ｈ，ｄ），１．８９（２Ｈ，ｄ），２．３２（３Ｈ，ｑ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４３５．
【０３５２】
実施例１０：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３８】
2021527095.tif 000144
炭酸セシウム（１．７３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（７５０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及び７−メチルキノキサリン−６−アミン（４２２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に添加した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、濾過し、固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＤＣＭ層を真空下で濃縮し、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。得られた固体をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を還流で加熱した後、ｒｔまで冷却させ、濾過し、少量のＭｅＣＮで洗浄し、固体を真空下、４５℃で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物（４６０ｍｇ、４３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２９（２Ｈ，ｑ），１．７３（２Ｈ，ｄ），１．９４（２Ｈ，ｄ），２．４１（２Ｈ，ｄ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ），４．１３−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０６．
【０３５３】
実施例１１：９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３９】
2021527095.tif 000145
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（６４．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、７−メチルキノリン−６−アミン（８４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜３５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ含有の水中）により直接精製した後、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、白色固体として標題化合物（４５ｍｇ、３２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４７−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０５．
【０３５４】
実施例１２：９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４０】
2021527095.tif 000146
炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び７−メチルシンノリン−６−アミン（５６．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を窒素で脱気し、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した。さらに５％Ｐｄ触媒を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、ＭｅＣＮとの粉砕によりさらに精製して、ベージュ色の固体として標題化合物（３５ｍｇ、２４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５８（４Ｈ，ｑ），１．８７（２Ｈ，ｄ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｑ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｔ），４．５６（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０６．
【０３５５】
実施例１３：９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４１】
2021527095.tif 000147
炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び７−メチルキノキサリン−６−アミン（５６．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を窒素で脱気し、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した。さらにＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせて、一部濃縮した。得られた沈殿物を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物（６５ｍｇ、４５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４５−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｄ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｔｄ），４．３４（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０６．
【０３５６】
実施例１４：９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
実施例１５：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４２】
2021527095.tif 000148
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１６９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、７−メチルキノリン−６−アミン（２４０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９８８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で５ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜３２％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ含有の水中）により直接精製し、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、白色固体としての１４（１０２ｍｇ、２４％）及び白色固体としての１５（３６ｍｇ、９％）をもたらした。
実施例１４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１７（３Ｈ，ｓ），１．３７−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．２４（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４１９．
実施例１５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．６９（３Ｈ，ｓ），１．３５−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６２（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４１９．
【０３５７】
実施例１６：９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
実施例１７：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４３】
2021527095.tif 000149
炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び７−メチルシンノリン−６−アミン（５３．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１５．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した。さらに５％触媒を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、濾過した後、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製して、薄茶色の固体としての実施例１６（１５ｍｇ、１１％）及びベージュ色の固体としての実施例１７（２５ｍｇ、１８％）をもたらした。
実施例１６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１９（３Ｈ，ｓ），１．５０（４Ｈ，ｑ），１．７３（２Ｈ，ｄ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｑ），３．３６（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４２０．
実施例１７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．８５（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．２７−２．４（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６４（３Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄｑ），４．３４（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．２５（２Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４２０．
【０３５８】
実施例１８：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
実施例１９：９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４４】
2021527095.tif 000150
炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び７−メチルキノキサリン−６−アミン（５３．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応物を脱気し、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１５．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した。さらに５ｍｏｌ％のＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１５．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈して、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で一部濃縮し、得られた沈殿物を濾過により分離した後、真空下で乾燥させ、黄色の固体としての実施例１８（３５ｍｇ、２５％）及びベージュ色の固体としての実施例１９（５５ｍｇ、３９％）をもたらした。
実施例１８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．８２（３Ｈ，ｓ），１．４−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５９（４Ｈ，ｔ），２．２２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｄｄｔ），４．３０（１Ｈ，ｓ），７．８８−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４２０．
実施例１９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１６（３Ｈ，ｓ），１．３８−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｄ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｔｄ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．６９−８．７４（２Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４２０．
【０３５９】
実施例２０：９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４５】
2021527095.tif 000151
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、７−メチルキノキサリン−６−アミン（２６．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（１５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した後、真空下で濃縮した。残留物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５０％ＭｅＣＮ（水中）により精製して、黄色の固体として標題化合物（４５ｍｇ、６４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４４−１．５６（５Ｈ，ｍ），１．５６−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４２０．
【０３６０】
実施例２１：（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４６】
2021527095.tif 000152
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（９６０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、７−メチルシンノリン−６−アミン（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜４０％ＭｅＣＮ（水中）により直接精製し、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、淡黄色の固体として標題化合物（８４７ｍｇ、７２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．２７−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．１９（３Ｈ，ｍ），４．９７−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３７８．
【０３６１】
フォームＡ
最終生成物、すなわち（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンをＸＲＰＤ及びＤＳＣにより分析したところ、これが結晶性であることが判明した。この物質の試料のＸＲＰＤは、図３に示すような回析パターンをもたらした。（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、フォームＡは、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、９．７°又は１２．９°の２θ値で少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの１０の最も顕著なピークを表Ａに示す。
【０３６２】
【表５】
2021527095.tif 000153
【０３６３】
実施例２２：（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４７】
2021527095.tif 000154
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３２．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１８．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、７−メチルキノキサリン−６−アミン（６８．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜７０％ＭｅＣＮ（水中）により直接精製し、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、黄色の固体として標題化合物（４４ｍｇ、３０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ），３．９７（１Ｈ，ｔ），４．１１（１Ｈ，ｑ），４．９２−５．０５（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３７８．
【０３６４】
実施例２３：（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４８】
2021527095.tif 000155
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、７−メチルシンノリン−６−アミン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜４０％ＭｅＣＮ（水中）により直接精製し、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ピンク色の固体として標題化合物（６０ｍｇ、５１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．２１−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｄ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．１５（３Ｈ，ｍ），５．０２−５．１４（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．６９（２Ｈ，ｄ），９．１５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３７８．
【０３６５】
実施例２４：（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４９】
2021527095.tif 000156
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３２．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１８．３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、７−メチルキノキサリン−６−アミン（６８．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で３ｈ加熱した。反応物をｒｔまで冷却させ、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜３４％ＭｅＣＮ（水中）により直接精製し、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、白色固体として標題化合物（７１ｍｇ、４８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１４−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．７２−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．０３−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．０５（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３７８．
【０３６６】
実施例２５：（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５０】
2021527095.tif 000157
炭酸セシウム（２４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び７−メチルシンノリン−６−アミン（５９．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応物を窒素で脱気し、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した。さらに５％Ｐｄ触媒を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、濾過した後、分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色の固体として標題化合物（３０ｍｇ、２１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７０（１Ｈ，ｄ），１．７９（１Ｈ，ｄ），１．９７（１Ｈ，ｄ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｔ），４．２９−４．４（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．２７（２Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９２．
【０３６７】
実施例２６：（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５１】
2021527095.tif 000158
炭酸セシウム（２４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び７−メチルキノキサリン−６−アミン（５９．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応物を窒素で脱気し、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した。さらに５ｍｏｌ％のＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（１６．８７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、一部濃縮し、得られた沈殿物を濾過により分離した後、真空下で乾燥させて、標題化合物（５０ｍｇ、３４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７１（２Ｈ，ｄｔ），１．９４（１Ｈ，ｄ），２．５９（４Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｔｄ），３．７９−３．９（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｔ），４．３３（１Ｈ，ｄｄｔ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．７−８．７６（２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９２．
【０３６８】
実施例２７：（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５２】
2021527095.tif 000159
炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］プリン−８−オン（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び７−メチルシンノリン−６−アミン（２９６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に添加した。反応物を窒素で脱気し、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（８４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２４ｈ加熱した。熱いうちに反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。得られた固体をＭｅＣＮ中で一晩攪拌した後、濾過して、薄茶色の固体として標題化合物（１５３ｍｇ、２１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６３−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｄ），２．５３−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｔｄ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｔ），４．３４（１Ｈ，ｄｄｔ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），８．２６（２Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９２．
【０３６９】
実施例２８：（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５３】
2021527095.tif 000160
炭酸セシウム（２４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び７−メチルキノキサリン−６−アミン（５９．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応物を窒素で脱気し、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した。さらに５ｍｏｌ％のＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（１６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた純粋な画分を真空下で一部濃縮し、得られた固体を濾過により分離した後、真空下で乾燥させ、薄茶色の固体として標題化合物（６５ｍｇ、４５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７０（２Ｈ，ｄｔ），１．９３（１Ｈ，ｄ），２．５９（４Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．８−３．９（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｔ），４．３３（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．７１−８．７５（２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９２．
【０３７０】
実施例２９：７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５４】
2021527095.tif 000161
炭酸セシウム（２４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び７−メチルシンノリン−６−アミン（５９．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応物を窒素で脱気し、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した。さらに５％触媒を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより、次いでＭｅＣＮとの粉砕により精製して、ベージュ色の固体として標題化合物（１５ｍｇ、１０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７５（２Ｈ，ｄ），２．５８−２．７１（５Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ），４．０３（２Ｈ，ｄｄ），４．５１（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．７０（２Ｈ，ｄ），９．１４（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９２．
【０３７１】
実施例３０：７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５５】
2021527095.tif 000162
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、７−メチルキノリン−６−アミン（３８０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（６４５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、濾過し、固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（２０８ｍｇ、２２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６４−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｄｄ），３．９２−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．５３（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９１．
【０３７２】
実施例３１：７−メチル−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５６】
2021527095.tif 000163
炭酸セシウム（１．８１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（７５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及び７−メチルキノキサリン−６−アミン（４４４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、濾過し、固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製し、ＭｅＣＮと一緒に粉砕して、薄黄色の固体として標題化合物（３４０ｍｇ、３１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６８−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（５Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ），３．９８（２Ｈ，ｄｄ），４．４６（１Ｈ，ｄｄｔ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９２．
【０３７３】
実施例３２：７−メチル−２−（（７−メチルキナゾリン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５７】
2021527095.tif 000164
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（９．２ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５９．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、７−メチルキナゾリン−６−アミン（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１０．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３含有の水溶離液中）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、白色固体として標題化合物（１６ｍｇ、１９％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６８−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．７０（５Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．５４（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９２．
【０３７４】
実施例３３：２−（（２，７−ジメチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
実施例３４：２−（（３，７−ジメチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５８】
2021527095.tif 000165
炭酸セシウム（１．２１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２，７−ジメチルキノキサリン−６−アミン（２５８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び３，７−ジメチルキノキサリン−６−アミン（６４．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に添加した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（８４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１ｈ加熱した。さらに５ｍｏｌ％のＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（８４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１ｈ攪拌した後、ｒｔまで冷却させ、濾過し、固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾過物を真空下で濃縮し、未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した後、ＥｔＯＡｃと一緒に粉砕することにより、標題化合物の混合物をもたらした。異性体をＳＦＣにより分離して、クリーム色の固体としての３３（１２５ｍｇ、１７％）及びクリーム色の固体としての３４（２５ｍｇ、３％）をもたらした。
実施例３３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６６−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６２（５Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ），３．９７（２Ｈ，ｄｄ），４．４５（１Ｈ，ｔｔ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０６．
実施例３４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７１（２Ｈ，ｄ），２．５３−２．６３（５Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ），３．９８（２Ｈ，ｄｄ），４．４６（１Ｈ，ｄｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０６．
【０３７５】
実施例３５：９−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５９】
2021527095.tif 000166
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２６．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、７−メチルキノリン−６−アミン（５９．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３０９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した。反応物をｒｔまで冷却させ、混合物を、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配：０〜５０％ＭｅＣＮ（水中）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、白色固体として標題化合物（４２ｍｇ、３０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１４（２Ｈ，ｄ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｑ），３．１７（２Ｈ，ｄ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７３（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．３０−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ，ＭＨ＋  ４３９．
【０３７６】
実施例３６：７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（オキセタン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６０】
2021527095.tif 000167
炭酸セシウム（２７１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−（オキセタン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び７−メチルキノリン−６−アミン（６５．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応物を窒素で脱気した後、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１８．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１ｈ加熱した。さらに５％のＰｄ触媒を添加し、反応混合物を１００℃で１ｈ攪拌した。さらに２当量の炭酸セシウムと５％のＰｄ触媒を添加し、反応混合物を１００℃で１８ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜８％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（１５ｍｇ、１０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．５２（３Ｈ，ｄ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｄｄ），５．３６（２Ｈ，ｔ），５．４９（１Ｈ，ｑｎ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３６３．
【０３７７】
実施例３７：７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６１】
2021527095.tif 000168
４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（０．２３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）溶液を、４−（７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にｒｔで添加し、反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を５ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨで洗浄した後、１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空下で除去し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）を添加した後、真空下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物（６２ｍｇ、８７％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７１（２Ｈ，ｄ），２．４５（２Ｈ，ｄｔ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ），３．１０（２Ｈ，ｄ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．４７（２Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９０．
【０３７８】
実施例３８：９−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６２】
2021527095.tif 000169
４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）溶液を、（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にｒｔで添加し、反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した後、真空下で濃縮した。１Ｍアンモニアのメタノール（１．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液を添加し、得られた固体を濾過により分離して、白色固体として標題化合物（５０ｍｇ、７３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７７（１Ｈ，ｄ），２．０６（１Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｄ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ），３．０４（１Ｈ，ｄ），３．２０（２Ｈ，ｄ），３．３６（３Ｈ，ｓ），４．３５−４．５（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｓ），８．４７（２Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０８．
【０３７９】
実施例３９：９−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
実施例４０：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６３】
2021527095.tif 000170
第３世代ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（８４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（４７．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−クロロ−７−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルシクロヘキシル）（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、７−メチルキノリン−６−アミン（２４０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９８８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ攪拌した後、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮して、（１−メチル−４−（７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色のゴムとしてもたらし、これをそれ以上精製せずに使用した。４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）溶液を未精製混合物に滴下し、反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌した後、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配：０〜７０％ＭｅＣＮ（水中）により直接精製し、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、白色固体としての実施例３９（４８ｍｇ、１１％）及び黄色の固体としての実施例４０（４６ｍｇ、１１％）をもたらした。
実施例３９：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．０３（３Ｈ，ｓ），１．３２−１．５９（６Ｈ，ｍ），２．４９（４Ｈ，ｓ），２．５１−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．１９（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４１８．
実施例４０：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．６１（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．５９（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．１６（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４１８．
【０３８０】
実施例４１：（Ｒ）−７−メチル−９−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６４】
2021527095.tif 000171
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、７−メチル−２−［（７−メチル−６−キノリル）アミノ］−９−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］プリン−８−オン（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％ａｑ．溶液）（０．０４８ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０７４ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にｒｔで添加し、反応混合物をｒｔで２４ｈ攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（３２ｍｇ、２５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．０７−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄｄｄ），２．４１（１Ｈ，ｑ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．７（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｔ），３．３２（３Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄｔｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１７−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ３８８．
【０３８１】
実施例４２：（Ｓ）−７−メチル−９−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６５】
2021527095.tif 000172
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１９．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び７−メチル−２−［（７−メチル−６−キノリル）アミノ］−９−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プリン−８−オン、ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液にｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで３０分攪拌した。さらに２ｅｑのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分攪拌し、真空下で濃縮した後、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（２０ｍｇ、４２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１３（４Ｈ，ｓ），２．２２−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｑ），２．４８−２．４９（３Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｄｑ），２．９０（１Ｈ，ｔ），３．３２（３Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄｔｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９０．
【０３８２】
実施例４３：７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６６】
2021527095.tif 000173
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、７−メチル−２−（（７−メチルシンノリン−６−イル）アミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％ａｑ．溶液）（０．０２１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３３ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にｒｔで添加し、反応混合物をｒｔで３．５ｈ攪拌した後、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（２２ｍｇ、３８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７３（２Ｈ，ｄ），２−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．６６（３Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｄ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．１７−４．２７（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０５．
【０３８３】
実施例４４：７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６７】
2021527095.tif 000174
パラホルムアルデヒド（５６８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５６８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をｒｔで３０分攪拌した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２７５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、反応混合物を８０℃で３０分加熱した後、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜１０％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ３のＤＣＭ溶液中）により精製して、白色固体として標題化合物（３９０ｍｇ、６６％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６７−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｄ），３．３４（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．２２（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．７０−８．７２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０４．
【０３８４】
フォームＡ
最終生成物、すなわち７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンをＸＲＰＤ及びＤＳＣにより分析したところ、これが結晶性であることが判明した。この物質の試料のＸＲＰＤは、図１に示すような回析パターンをもたらした。７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、フォームＡは、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、７．１°又は８．５°の２θ値で少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの１０の最も顕著なピークを表Ｂに示す。
【０３８５】
【表６】
2021527095.tif 000175
【０３８６】
実施例４５：７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（７−メチルキノキサリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６８】
2021527095.tif 000176
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（４７．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（２６．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、７−メチルキノキサリン−６−アミン（５４．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を１００℃で４ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮し、残留物を、ｆｃｃ、溶出勾配：０〜１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、黄色の固体として標題化合物（４９ｍｇ、４３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６８（２Ｈ，ｄ），１．９７（２Ｈ，ｔ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．６３（５Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｄ），３．３４（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．２５（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．６２（２Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０５．
【０３８７】
実施例４６：９−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６９】
2021527095.tif 000177
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び９−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１１３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）の混濁液にｒｔで添加した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物をｒｔで３０分攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３０分攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．塩水（１ｍＬ）で洗浄し、相分離濾紙に通過させた後、真空下で濃縮した。得られた固体にＭｅＣＮ（３ｍＬ）を添加し、固体を濾過により分離して、黄色の固体として標題化合物（２５ｍｇ、２１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．０３−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４２２．
【０３８８】
実施例４７：７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７０】
2021527095.tif 000178
オキセタン−３−オン（３０．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１ｈ加熱した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３６．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、水（１２５ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（３×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（２１ｍｇ、１２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．９１−２．０８（２Ｈ，ｄ），２．３３−２．５３（２Ｈ，ｔ），２．５６（３Ｈ，ｄ），２．６７−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｄ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．４７（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５９（２Ｈ，ｔ），４．６１−４．６２（２Ｈ，ｔ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５２−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．７１−８．７５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４４６．
【０３８９】
実施例４８：９−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７１】
2021527095.tif 000179
２−ブロモエタン−１−オール（５２．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２０２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１６ｈ加熱し、ｒｔまで冷却させ、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（１８ｍｇ、１１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１．８１−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６５（５Ｈ，ｍ），２．７４−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｔ），４．３１−４．４１（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．３４−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．６７−８．６９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４３４．
【０３９０】
実施例４９：９−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７２】
2021527095.tif 000180
１−ブロモ−２−メトキシエタン（５８．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２０２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１６ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、分取ＨＰＬＣにより直接精製して、黄色の固体として標題化合物（２６ｍｇ、１５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６９（２Ｈ，ｄ），２．２７（２Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｄ），３．２１−３．６３（６Ｈ，ｍ），３．６３−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．７６−８．７８（１Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４４８．
【０３９１】
実施例５０：９−（１−エチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７３】
2021527095.tif 000181
アセトアルデヒド（１８．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−９−（ピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３６．９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した後、水（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した後、分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体として標題化合物（４９ｍｇ、３１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２２（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．８８（２Ｈ，ｄ），２．１５（２Ｈ，ｓ），２．５７−２．６３（５Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），４．４１−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．３５−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４１８．
【０３９２】
実施例５１：９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７４】
2021527095.tif 000182
炭酸セシウム（３．０９ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を、９−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（８４０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び７−メチルキノリン−６−アミン塩酸塩（５２８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に添加した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１ｈ加熱した後、ｒｔまで冷却させ、濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾過物を真空下で濃縮し、残留物を、ｆｃｃ、溶出液：０〜１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。得られた油をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させ、得られた懸濁液を還流で短時間加熱した後、ｒｔまで冷却させた。得られた沈殿物を濾過により分離し、少量のＭｅＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させて、薄黄色の固体として標題化合物（５５０ｍｇ、４７．０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．８１（２Ｈ，ｔ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｔ），３．１５（１Ｈ，ｔ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ），４．４４（１Ｈ，ｄｄｄ），４．５７（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４３２．
【０３９３】
実施例５２：９−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７５】
2021527095.tif 000183
４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１１．４０ｍＬ、４５．５９ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）の攪拌溶液にｒｔで一度に添加し、反応混合物をｒｔで１２ｈ攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液で塩基性化した。混合物をｓａｔ．塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた未精製生成物を、溶出剤として、水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）とＭｅＣＮとの漸減的極性混合物を用いて、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）により精製した後、ＭｅＣＮと一緒に粉砕して、１バッチの標題化合物をもたらした。粉砕からの液体を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ  １９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分で２５％Ｂから３５％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．８３ｍｉｎ）により精製して、さらなる標題化合物をもたらした。２つのバッチを合わせて、白色固体として標題化合物（６２０ｍｇ、５２％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３℃）２．４９（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄｔ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．２５（３Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ），１つのＮＨが欠測；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９４．
【０３９４】
フォームＡ
最終生成物、すなわち９−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンをＸＲＰＤにより分析したところ、これが結晶性であることが判明した。この物質の試料のＸＲＰＤは、図５に示すような回析パターンをもたらした。９−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−７−メチル−２−（（７−メチルキノリン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、フォームＡは、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、７．３°又は１５．０°の２θ値で少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの１０の最も顕著なピークを表Ｃに示す。
【０３９５】
【表７】
2021527095.tif 000184
【０３９６】
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【図１】
2021527095.tif 000187
【図２】
2021527095.tif 000188
【図３】
2021527095.tif 000189
【図４】
2021527095.tif 000190
【図５】
2021527095.tif 000191
【国際調査報告】
2021527095.tif 000192
2021527095.tif 000193