(57)【要約】腫瘍特異的Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）遺伝子導入は、腫瘍抗原の特異的かつ強力な免疫標的化を可能ならしめる。古典的がん−精巣抗原、ＮＹ−ＥＳＯ−１は、正常組織では発現しないが、多岐にわたるがん種で異常な発現をする。有害事象、または、顕著な副作用を招かずに、Ａ２に制限したＴＣＲ遺伝子治療でも標的化を行った。多岐にわたるＨＬＡハプロタイプでのＮＹ−ＥＳＯ−１の標的化を可能ならしめるために、我々は、４つのＭＨＣ分子：ＨＬＡ−Ａ２、−Ｂ０７、−Ｂ１８、及び、−Ｃ０３が提示するＮＹ−ＥＳＯ−１に特異的なＴＣＲを単離した。これらのＴＣＲを使用して、我々は、ＮＹ−ＥＳＯ−１を標的とするＴＣＲ遺伝子治療を、ＨＬＡ−Ａ２を発現する患者集団のみならず、それ以外の患者集団にも利用できる手法を開発した。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベクターに配置するポリヌクレオチドであって：
前記ポリヌクレオチドは、Ｖα  Ｔ細胞受容体ポリペプチド、及び／または、Ｖβ  Ｔ細胞受容体ポリペプチドをコードする；ならびに
前記Ｖα  Ｔ細胞受容体ポリペプチド、及び／または、前記Ｖβ  Ｔ細胞受容体ポリペプチドを含むＶα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体をＣＤ８＋  Ｔ細胞で発現する場合、前記Ｖα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体は：
ヒト白血球抗原Ａ２；
ヒト白血球抗原Ｂ０７；
ヒト白血球抗原Ｂ１８；または
ヒト白血球抗原Ｃ０３、
と関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識する、前記ポリヌクレオチド。
【請求項２】
前記Ｔ細胞受容体が：
３Ａ１  Ｔ細胞受容体；
４Ａ２  Ｔ細胞受容体；
５Ｇ６  Ｔ細胞受容体；
９Ｄ２  Ｔ細胞受容体；
１Ｅ４  Ｔ細胞受容体；
２Ｂ８  Ｔ細胞受容体；または
３Ｃ７  Ｔ細胞受容体を含む、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３】
前記ベクターが：
（ａ）３Ａ１  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３）；
（ｂ）３Ａ１  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号４）；
（ｃ）４Ａ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号７）；
（ｄ）４Ａ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３７）；
（ｅ）５Ｇ６  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１０）；
（ｆ）５Ｇ６  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１１）；
（ｇ）９Ｄ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１４）；
（ｈ）９Ｄ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１５）；
（ｉ）１Ｅ４  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１８）；
（ｊ）１Ｅ４  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１９）；
（ｋ）２Ｂ８  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２２）；
（ｌ）２Ｂ８  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２３）；
（ｍ）３Ｃ７  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２６）；または
（ｎ）３Ｃ７  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２７）、の少なくとも１つを含む、請求項２に記載のポリヌクレオチド。
【請求項４】
前記ベクターが、ＣＤ８＋  Ｔ細胞での前記ポリペプチドの発現を調節するポリヌクレオチド配列を含む、請求項３に記載のポリヌクレオチド。
【請求項５】
前記ベクターが、センダイウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または、レンチウイルスベクターである、請求項４に記載のポリヌクレオチド。
【請求項６】
前記ベクターが、Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または、Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項７】
前記ベクターが、Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、前記ベクターに配置するＶβポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと共に含み、その結果、Ｖα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が、ＣＤ８＋  Ｔ細胞の表面で発現する、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のベクターで形質導入した宿主細胞を含む物質の組成物。
【請求項９】
前記宿主細胞が、ヒトＣＤ８＋  Ｔ細胞である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、緩衝剤、抗菌剤、等張化剤、湿潤剤、洗剤、及び、ｐＨ調整剤からなる群から選択される１つ以上の医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＣＤ８＋  Ｔ細胞を、ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原を発現する、がんの診断を受けた個人から得る；及び
前記ＣＤ８＋  Ｔ細胞を、ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリペプチドを、ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと共に含むベクターで形質導入し、その結果、異種ＴＣＲを、ＣＤ８＋  Ｔ細胞の表面で発現させ、前記異種ＴＣＲは、前記がんの細胞の表面に発現するヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原を発現するがん細胞を死滅させる方法であって、異種ＴＣＲを、前記ＣＤ８＋  Ｔ細胞の表面で発現することを許容し、かつ、前記がんの細胞の表面に発現するヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識し、その結果、前記がん細胞を認識して死滅させる条件下で、前記がん細胞を、請求項９に記載のＣＤ８＋  Ｔ細胞と組み合わせる、ことを含む前記方法。
【請求項１４】
前記方法を、前記ＣＤ８＋  Ｔ細胞を注入した患者に、インビボで実施する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記がん細胞が、固形腫瘍を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記がん細胞が、神経芽細胞腫細胞、骨髄腫細胞、転移性黒色腫細胞、滑膜肉腫細胞、膀胱癌細胞、食道癌細胞、肝細胞癌細胞、頭頸部癌細胞、非小細胞肺癌細胞、卵巣癌細胞、前立腺癌細胞、または、乳癌細胞である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が、第１のヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを標的とする第１の改変したＣＤ８＋  Ｔ細胞を、第２のヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを標的とする第２のＣＤ８＋  Ｔ細胞と組み合わせて投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
がんの治療のための医薬の製造のための請求項１に記載のポリヌクレオチド、または、請求項７に記載のＣＤ８＋  Ｔ細胞の使用。
【請求項１９】
前記ポリヌクレオチドが：
（ａ）３Ａ１  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３）；
（ｂ）３Ａ１  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号４）；
（ｃ）４Ａ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号７）；
（ｄ）４Ａ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３７）；
（ｅ）５Ｇ６  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１０）；
（ｆ）５Ｇ６  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１１）；
（ｇ）９Ｄ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１４）；
（ｈ）９Ｄ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１５）；
（ｉ）１Ｅ４  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１８）；
（ｊ）１Ｅ４  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１９）；
（ｋ）２Ｂ８  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２２）；
（ｌ）２Ｂ８  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２３）；
（ｍ）３Ｃ７  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２６）；または
（ｎ）３Ｃ７  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２７）、の少なくとも１つを含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記がんが、黒色腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、転移性黒色腫、滑膜肉腫、膀胱癌、食道癌、肝細胞癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、または、乳癌である、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年９月５日に出願し、かつ、発明の名称が「複数の主要組織適合遺伝子複合体分子に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的Ｔ細胞受容体の組成物」であり、本明細書の一部を構成するものとして、その内容を援用する、係属中で、かつ、同一出願人による米国仮特許出願第６２／７２７，４８５号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づいた利益を主張する。
【０００２】
連邦政府から資金提供を受けた研究及び開発に関する陳述
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈより、補助金交付番号第ＣＡ１３２６８１号、及び、第ＣＡ１９７６３３号の下で、合衆国政府の支援を受けて完成した。合衆国政府は、本発明について、一定の権利を有する。
【０００３】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出した、本明細書の一部を構成するものとして、その全内容を援用する配列表を含む。２０１９年８月２８日に作成した当該ＡＳＣＩＩコピーは、名称が３０４３５＿３６４−ＷＯ−Ｕ１＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズが１０１，３７５バイトである。
【０００４】
技術分野
本発明は、αβ  Ｔ細胞受容体遺伝子治療において有用な方法と材料に関する。
【背景技術】
【０００５】
αβ  Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、それぞれのナイーブＴ細胞に固有の特異性を決定する。Ｔ細胞表面にＣＤ３シグナル伝達タンパク質が集まると、ＴＣＲは、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子が有核細胞の表面に提示するペプチドリガンドを監視する。ペプチド−ＭＨＣ複合体に対するＴＣＲの特異性は、提示したＭＨＣ分子と、提示したペプチドの両方で決まる。ＭＨＣ遺伝子座（ヒトでの別名は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）遺伝子座である）は、ヒトゲノムで最大の複対立遺伝子の遺伝子座であり、民族サブグループ間で頻度が大きく異なる１８，０００超のＭＨＣクラスＩ及びＩＩ対立遺伝子を含む（１、２）。ＭＨＣクラスＩ分子が提示するリガンドは、主に内因的に発現する抗原のプロテアソーム開裂に由来する。感染細胞、及び、がん性細胞は、ＣＤ８＋  Ｔ細胞が、外来または異常として認識するペプチドを提示し、その結果、提示細胞のＴ細胞が媒介する死滅を招く。
【０００６】
Ｔ細胞は、腫瘍反応性αβ  ＴＣＲ遺伝子の導入を通じて、腫瘍細胞を死滅させるように操作することができる（３）。この手法の鍵は、患者が、治療用ＴＣＲの制限を受けているＭＨＣ対立遺伝子を発現しており、そして、標的ペプチドが、腫瘍関連または腫瘍特異的抗原に由来していることである。腫瘍特異的変異に起因するプライベート（患者特異的）な新抗原は、そのような標的の潜在的な供給源である（４）。しかしながら、個別のＴＣＲ遺伝子治療の実現は、配列決定を介して変異を識別し、変異反応性を示す患者固有のＴＣＲを分離し、そして、要望に応じて、患者のＴ細胞に遺伝子操作を施す必要があるので、なかなか複雑である。このことは、入手不可能な腫瘍は配列決定すらも行うことができず、また、新抗原が殆ど無い、または、皆無である低変異担持腫瘍に関しては、なおさら困難になる（５）。特に、これらの最後のタイプの腫瘍では、市販のＴＣＲを使用して、パブリックな（患者特異的でない）腫瘍制限抗原を標的とする有力な選択肢が残されている。
【０００７】
クリニックでのＴＣＲ遺伝子治療で最初に標的となったパブリック抗原は、メラニン細胞抗原ＭＡＲＴ１／Ｍｅｌａｎ−Ａであり、１５名の転移性黒色腫患者の内の２名で客観的な反応を示した（６）。親和性がさらに大きなＭＡＲＴ１反応性ＴＣＲ（Ｆ５）を使用すると、反応率は３０％にまで上がったが、皮膚、眼、及び、中耳での健康なメラニン細胞でのＭＡＲＴ１発現が故に、白斑、ブドウ膜炎、及び、一過性難聴などの様々な副作用も招いた（７）。その他のパブリック抗原を標的とするＴ細胞療法も、オン標的／オフ腫瘍反応性に起因して、同様の罹患率、または、その他の重篤な有害事象を招いた。例えば、癌胎児性抗原を標的とすると、正常な大腸組織との反応性に起因して、転移性大腸癌の患者は、重い大腸炎を発症する（８）。さらに深刻なことに、ＥＲＢＢ２、または、ＭＡＧＥ−Ａ３を標的としたＴ細胞療法では、それぞれにおいて、重要な臓器での標的抗原（または、同様の変異体）の発現が得られないことが原因で死に至った（９、１０）。したがって、これらの研究は、特に、治療を成功させる上で必要な十分に発現した高い親和性の標的受容体を使用する場合（７、１２）に、厳密に腫瘍特異的であるパブリック抗原を同定することの重要性を明示している（１１）。
ＮＹ−ＥＳＯ−１  −ＣＴＡＧ１Ｂ遺伝子の産物−  は、既存のＴＣＲ遺伝子治療での有力な標的である。一般的な癌精巣抗原として、ＮＹ−ＥＳＯ−１は、正常な非生殖細胞組織では発現しないが、数多くの腫瘍では異常な発現をする（１３）。異常な発現の頻度は、固形腫瘍では１０〜５０％、黒色腫では２５〜５０％、滑膜肉腫では最大８０％の範囲であり（１３〜１８）、悪性度が大きな転移性腫瘍組織では、発現の高まりが認められる（１４、１５、１９）。さらに、ＮＹ−ＥＳＯ−１は、免疫原性が大きく、そして、様々なＭＨＣ対立遺伝子が提示する複数のエピトープに対する自発的、及び、ワクチン誘発性のＴ細胞免疫応答を促す（２０〜２３）。その結果、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１が提示したエピトープＮＹ−ＥＳＯ−１１５７−１６５（ＳＬＬＭＷＩＴＱＣ、（配列番号３６））は、遺伝子治療試験において、同種の１Ｇ４  ＴＣＲを標的とし、転移性黒色腫と滑膜肉腫の患者で、それぞれ、５５％と６１％の客観的反応率を示し、そして、標的化に関連する有害事象は認められなかった（２４、２５）。多発性骨髄腫の患者でのレンチウイルスを介したＴＣＲ遺伝子治療において、この同じＡ２に制限したエピトープを標的にすると、同様に、重大な安全上の懸念も無いままに、７０％の完全な応答、または、概ね完全な応答を得た（２６）。しかしながら、残念なことに、治療に応答した患者の大多数は、数ヶ月以内に再発するに至っており、そして、ＭＨＣＩ遺伝子座でのヘテロ接合性の喪失は、腫瘍が、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１／ＮＹ−ＥＳＯ−１１５７−１６５を標的とする養子Ｔ細胞治療から逃れるメカニズムとして報告されている（２７）。したがって、ＮＹ−ＥＳＯ−１は、様々な種類の腫瘍で発現して、クリニックで安全に標的化することができるが、単一のＨＬＡサブタイプを介した標的化をしてしまうと容易に消失する腫瘍特異的な免疫原性パブリック抗原である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）  Ｔｈｅ  ＩＰＤ  ａｎｄ  ＩＭＧＴ／ＨＬＡ  ｄａｔａｂａｓｅ：  ａｌｌｅｌｅ  ｖａｒｉａｎｔ  ｄａｔａｂａｓｅｓ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ４３（Ｄａｔａｂａｓｅ  ｉｓｓｕｅ）：Ｄ４２３−４３１．
【非特許文献２】Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｇａｌａｒｚａ  ＦＦ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）  Ａｌｌｅｌｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｎｅｔ  ２０１５  ｕｐｄａｔｅ：  ｎｅｗ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ＨＬＡ  ｅｐｉｔｏｐｅｓ，  ＫＩＲ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ＨＬＡ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｄｒｕｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ４３（Ｄａｔａｂａｓｅ  ｉｓｓｕｅ）：Ｄ７８４−７８８．
【非特許文献３】Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＬＡ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ＴＣＲ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｂｏｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｖｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｎｏｎｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７７（９）：６５４８−６５５９．
【非特許文献４】Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ  ＴＮ  ＆  Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＲＤ  （２０１５）  Ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４８（６２３０）：６９−７４．
【非特許文献５】Ｂｅｔｈｕｎｅ  ＭＴ  ＆  Ｊｏｇｌｅｋａｒ  ＡＶ  （２０１７）  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ４８：１４２−１５２．
【非特許文献６】Ｍｏｒｇａｎ  ＲＡ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４（５７９６）：１２６−１２９．
【非特許文献７】Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＬＡ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｍｏｕｓｅ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｎｏｒｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｏｇｎａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ．  Ｂｌｏｏｄ  １１４（３）：５３５−５４６．
【非特許文献８】Ｐａｒｋｈｕｒｓｔ  ＭＲ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｃａｎ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｕｔ  ｉｎｄｕｃｅ  ｓｅｖｅｒｅ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｃｏｌｉｔｉｓ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ：  ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １９（３）：６２０−６２６．
【非特許文献９】Ｍｏｒｇａｎ  ＲＡ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ｓｅｒｉｏｕｓ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ  ＥＲＢＢ２．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ：  ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １８（４）：８４３−８５１．
【非特許文献１０】Ｍｏｒｇａｎ  ＲＡ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ａｎｔｉ−ＭＡＧＥ−Ａ３  ＴＣＲ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  （Ｈａｇｅｒｓｔｏｗｎ，  Ｍｄ．  ：  １９９７）  ３６（２）：１３３−１５１．
【非特許文献１１】Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ  （２０１３）  Ｄｏ  ｎｏ  ｈａｒｍ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ３１（５）：３６５．
【非特許文献１２】Ｊｏｒｒｉｔｓｍａ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ  ｈｉｇｈｌｙ  ａｆｆｉｎｅ  ａｎｄ  ｗｅｌｌ−ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ＴＣＲｓ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｂｌｏｏｄ  １１０（１０）：３５６４−３５７２．
【非特許文献１３】Ｃｈｅｎ  ＹＴ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ａ  ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ａｎｔｉｇｅｎ  ａｂｅｒｒａｎｔｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９４（５）：１９１４−１９１８．
【非特許文献１４】Ｇｏｙｄｏｓ  ＪＳ，  Ｐａｔｅｌ  Ｍ，  ＆  Ｓｈｉｈ  Ｗ  （２００１）  ＮＹ−ＥＳＯ−１  ａｎｄ  ＣＴｐ１１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｍａｙ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｇｅ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９８（２）：７６−８０．
【非特許文献１５】Ｓｈａｒｍａ  Ｐ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ＮＹ−ＥＳＯ−１  ａｎｄ  ＬＡＧＥ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ＮＹ−ＥＳＯ−１  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３：１９．
【非特許文献１６】Ｌｉ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ−ｔｅｓｔｉｓ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  １２１  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  ａｄｊａｃｅｎｔ  ｎｏｒｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ：  ａｎ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１（５）：１８０９−１８１４．
【非特許文献１７】Ｇｕｒｅ  ＡＯ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｃａｎｃｅｒ−ｔｅｓｔｉｓ  ｇｅｎｅｓ  ａｒｅ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ａｒｅ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｐｏｏｒ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ：  ａｎ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１（２２）：８０５５−８０６２．
【非特許文献１８】Ｊｕｎｇｂｌｕｔｈ  ＡＡ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｍｏｎｏｐｈａｓｉｃ  ａｎｄ  ｂｉｐｈａｓｉｃ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｓａｒｃｏｍａｓ  ａｂｕｎｄａｎｔｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｃａｎｃｅｒ／ｔｅｓｔｉｓ  ａｎｔｉｇｅｎ  ＮＹ−ＥＳＯ−１  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ＭＡＧＥ−Ａ１  ｏｒ  ＣＴ７．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ９４（２）：２５２−２５６．
【非特許文献１９】Ａｕｎｇ  ＰＰ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ−１  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｈｕｍａｎ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ４５（２）：２５９−２６７．
【非特許文献２０】Ａｄｅｍｕｙｉｗａ  ＦＯ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  ＮＹ−ＥＳＯ−１  ｃａｎｃｅｒ  ｔｅｓｔｉｓ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ  ｈｉｇｈ  ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｔｒｉｐｌｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  ＰｌｏＳ  ｏｎｅ  ７（６）：ｅ３８７８３．
【非特許文献２１】Ｅｂｅｒｔ  ＬＭ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ａ  ｌｏｎｇ，  ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｏｍｉｎａｎｔ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｆｒｏｍ  ＮＹ−ＥＳＯ−１  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｄｅｓｉｇｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６９（３）：１０４６−１０５４．
【非特許文献２２】Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｓｔｒｉｋｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｏｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｈｉｅｒａｒｃｈｙ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ＣＤ８＋  ａｎｄ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎ  ＮＹ−ＥＳＯ−１．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７６（１０）：５９０８−５９１７．
【非特許文献２３】Ｚｈａｏ  ＲＹ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ＨＬＡ−Ｂ１８  ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ＣＤ８＋  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｉｓ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ  ｃｒｏｓｓ−ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ｂｙ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎ．  ＰｌｏＳ  ｏｎｅ  ７（９）：ｅ４４７０７．
【非特許文献２４】Ｒｏｂｂｉｎｓ  ＰＦ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ｔｕｍｏｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ  ａｎｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｕｓｉｎｇ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｗｉｔｈ  ＮＹ−ＥＳＯ−１．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２９（７）：９１７−９２４．
【非特許文献２５】Ｒｏｂｂｉｎｓ  ＰＦ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）  Ａ  ｐｉｌｏｔ  ｔｒｉａｌ  ｕｓｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ＮＹ−ＥＳＯ−１−ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ：  ａｎ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２１（５）：１０１９−１０２７．
【非特許文献２６】Ｒａｐｏｐｏｒｔ  ＡＰ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）  ＮＹ−ＥＳＯ−１−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＴＣＲ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｍａ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２１（８）：９１４−９２１．
【非特許文献２７】Ｋｌｉｐｐｅｌ  ＺＫ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｉｍｍｕｎｅ  ｅｓｃａｐｅ  ｆｒｏｍ  ＮＹ−ＥＳＯ−１−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｖｉａ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＭＨＣ．  Ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ２１（３）：３３７−３４２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記した理由により、当該技術分野では、ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲ遺伝子治療に有用である、さらなる方法と材料が待望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記した通り、Ｔリンパ球は、腫瘍特異的Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）遺伝子を発現し、それにより、がん細胞を死滅させるように操作することができる。この手法−ＴＣＲ遺伝子治療と称する−は、効果的ではあるが、標的が、健康な非がん性組織でも発現していると、重篤な有害事象を引き起こし得る。ＮＹ−ＥＳＯ−１は、黒色腫、滑膜肉腫、及び、骨髄腫のＴＣＲ遺伝子治療を介して、首尾良く安全に標的化した腫瘍特異的抗原である。しかしながら、これまでの試験では、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１に提示した単一のＮＹ−ＥＳＯ−１由来エピトープだけに焦点が当てられていたので、用途は、その対立遺伝子を発現している患者に限られていた。後述するように、我々は、複数のＭＨＣ対立遺伝子が提示する複数のＮＹ−ＥＳＯ−１由来エピトープを集合的に認識する新規のＴＣＲを開発した。これにより、我々は、標的免疫療法を、より多様なＭＨＣハプロタイプにまで拡大する一般的な手法を提供する。
【００１１】
本発明の実施形態は、特定のαβ  Ｔ細胞受容体ポリペプチドをコードする核酸を含む改変したＣＤ８＋  Ｔ細胞を作り出す、及び、使用するための方法及び材料を含む。本発明の実施形態は、例えば、ベクターに配置するポリヌクレオチドを含み、当該ポリヌクレオチドは、Ｖα  Ｔ細胞受容体ポリペプチド、及び／または、Ｖβ  Ｔ細胞受容体ポリペプチドをコードする。一般的な実施形態では、Ｖα  Ｔ細胞受容体ポリペプチド、及び／または、Ｖβ  Ｔ細胞受容体ポリペプチドを含むＶα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体を、ＣＤ８＋  Ｔ細胞で発現すると、ＣＤ８＋  Ｔ細胞の表面で発現する異種Ｖα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体は、ヒト白血球抗原Ａ２、ヒト白血球抗原Ｂ０７、ヒト白血球抗原Ｂ１８、または、ヒト白血球抗原Ｃ０３に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識する。本明細書で開示した本発明の例示的な実施形態において、異種Ｔ細胞受容体は、名称「３Ａ１」、「４Ａ２」、「５Ｇ６」、「９Ｄ２」、「１Ｅ４」、「２Ｂ８」、または、「３Ｃ７」を与えたＶα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体を含む。
【００１２】
また、本発明の実施形態は、本明細書で開示した数多くの異なるＴＣＲ核酸とポリペプチド（例えば、αβ  ＴＣＲ核酸、及び、名称「３Ａ１」、「４Ａ２」、「５Ｇ６」、「９Ｄ２」、「１Ｅ４」、「２Ｂ８」、及び、「３Ｃ７」のＴＣＲをコードするポリペプチド）を含む。例えば、本発明の実施形態は、ＴＣＲ  Ｖα、及び／または、ＴＣＲ  Ｖβポリヌクレオチド：少なくとも３Ａ１  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３）；少なくとも３Ａ１  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号４）；少なくとも４Ａ２  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号７）；少なくとも４Ａ２  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３７）；少なくとも５Ｇ６  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１０）；少なくとも５Ｇ６  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１１）；少なくとも９Ｄ２  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１４）；少なくとも９Ｄ２  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１５）；少なくとも１Ｅ４  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１８）；少なくとも１Ｅ４  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１９）；少なくとも２Ｂ８  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２２）；少なくとも２Ｂ８  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２３）；少なくとも３Ｃ７  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２６）；または、少なくとも３Ｃ７  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２７）をコードする１つ以上のポリヌクレオチド（一般的には、１つ以上のベクターに配置するポリヌクレオチド）を含む物質の組成物を含む。本発明の一般的な実施形態では、これらのポリヌクレオチドは、アルファ、及び／または、ベータポリペプチドの定常領域、ＴＭドメイン、短い細胞質尾部などのさらなるアミノ酸を、さらにコードする。本発明の例示的な実施形態では、組成物は、ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと共に含んでおり、そのようなポリヌクレオチドを、１つ以上のベクターに配置して、その結果、Ｖα／Ｖβ  ＴＣＲは、これらのベクター（複数可）で形質導入した哺乳動物細胞（例えば、ＣＤ８＋  Ｔ細胞）の表面で発現することができ、この発現した異種Ｖα／Ｖβ  ＴＣＲは、ヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、本明細書で開示したＴＣＲポリペプチドをコードする核酸を、Ｔ細胞（例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原を発現する、がんと診断された個体から得たＣＤ８＋  Ｔ細胞）に導入することを含む、改変したＣＤ８＋  Ｔ細胞を生成する方法を含む。別の態様では、本発明は、本明細書に記載した方法に従って生成した改変したＣＤ８＋  Ｔ細胞を含む組成物を含む。別の態様では、本発明は、ＮＹ−ＥＳＯ−１の発現を特徴とする疾患または病態を治療する方法を含む。この治療方法論は、本明細書に記載した改変したＣＤ８＋  Ｔ細胞（複数可）の有効量を、それを必要とする対象に対して投与することを含む。本発明の一般的な実施形態では、対象は、がんを有している。本発明の特定の実施形態では、がん細胞は、固形腫瘍を形成する。本発明の一部の実施形態では、がんは、黒色腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、転移性黒色腫、滑膜肉腫、膀胱癌、食道癌、肝細胞癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、または、乳癌である。
【００１４】
本発明のその他の目的、特徴、及び、利点は、以下の詳細な説明から、当業者には自明である。しかしながら、詳細な説明、及び、特定の実施例は、本発明の一部の実施形態を例示するものであり、限定を意図しておらず、例示目的のものである、ことを理解されたい。本発明の範囲内での数多くの変更と修正は、その技術思想から逸脱せずとも行うことができ、本発明は、そのような改変のすべてをも含んでいる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的Ｔ細胞クローンの増殖と単離に関する開示である。ＰＢＭＣは、転移性黒色腫の患者から得た。代表的なＨＬＡ−Ａ２＋、ＨＬＡ−Ｃｗ３＋ドナーのＴ細胞クローニング方法を示している。ＮＹ−ＥＳＯ−１−反応性Ｔ細胞クローンを同定するための増殖、及び、試験の方法の概要を示している。ＰＢＭＣを、２８個のＮＹ−ＥＳＯ−１  １８マーのペプチド（１２個のアミノ酸が重複している）とインキュベーションを行い、１０日間かけて増殖させた後に、ＢＦＡの存在下で、個々のペプチドで再刺激した。患者のＭＨＣ対立遺伝子が提示するエピトープは、完全なエピトープ配列を含むペプチドでは、赤色、青色、及び、緑色に着色している。
【図１Ｂ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的Ｔ細胞クローンの増殖と単離に関する開示である。ＰＢＭＣは、転移性黒色腫の患者から得た。代表的なＨＬＡ−Ａ２＋、ＨＬＡ−Ｃｗ３＋ドナーのＴ細胞クローニング方法を示している。個々のＮＹ−ＥＳＯ−１に由来する１８−マーのペプチドで再刺激して増殖したＰＢＭＣでのＩＦＮ−γの細胞内染色の代表的なフローサイトメトリー測定を示している。
【図１Ｃ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的Ｔ細胞クローンの増殖と単離に関する開示である。ＰＢＭＣは、転移性黒色腫の患者から得た。代表的なＨＬＡ−Ａ２＋、ＨＬＡ−Ｃｗ３＋ドナーのＴ細胞クローニング方法を示している。Ｔ細胞応答の誘発を招くために検証した個々の９−マー、または、１０−マーのペプチドを使用した再増殖方法の概要を示している。
【図１Ｄ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的Ｔ細胞クローンの増殖と単離に関する開示である。ＰＢＭＣは、転移性黒色腫の患者から得た。代表的なＨＬＡ−Ａ２＋、ＨＬＡ−Ｃｗ３＋ドナーのＴ細胞クローニング方法を示している。選別前のＣＤ３＋ＣＤ８＋  Ｔ細胞のＮＹ−ＥＳＯ−１反応性亜集団を示す代表的なフローサイトメトリーデータを示している。選別した細胞を、ＩＬ−２、及び、照射済の自己ＰＢＭＣの存在下で増殖した。
【図１Ｅ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的Ｔ細胞クローンの増殖と単離に関する開示である。ＰＢＭＣは、転移性黒色腫の患者から得た。代表的なＨＬＡ−Ａ２＋、ＨＬＡ−Ｃｗ３＋ドナーのＴ細胞クローニング方法を示している。選別後のＣＤ３＋ＣＤ８＋  Ｔ細胞のＮＹ−ＥＳＯ−１反応性亜集団を示す代表的なフローサイトメトリーデータを提供している。
【図２Ａ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的Ｔ細胞受容体のクローニングと機能的スクリーニングに関する開示を提供する。機能的なＴＣＲクローニング方法の概略図を示している。それぞれのＴＣＲに関して、ヒトまたはマウスのＴＣＲ定常ドメインを組み込んだ２つの構築物を調製した。
【図２Ｂ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的Ｔ細胞受容体のクローニングと機能的スクリーニングに関する開示を提供する。ＮＹ−ＥＳＯ−１のタンパク質配列と、この研究に関連するエピトープを示している（配列番号２８）。
【図２Ｃ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的Ｔ細胞受容体のクローニングと機能的スクリーニングに関する開示を提供する。ベクター主鎖だけでトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞でのＨＬＡ−Ａ２／ＮＹ１５７−１６５デキストラマー結合、従前に報告された１Ｇ４  ＴＣＲ、及び、新規のＡ２に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲを比較するフローサイトメトリーヒストグラムを示している。
【図２Ｄ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的Ｔ細胞受容体のクローニングと機能的スクリーニングに関する開示を提供する。ベクター主鎖だけでトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞でのペプチド−ＭＨＣデキストラマー結合、または、ＨＬＡ−Ａ２以外のＭＨＣ対立遺伝子に制限した新規のＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲを比較するフローサイトメトリーヒストグラムを示している。トランスフェクション実験は２回実施し、それぞれ２回ずつ行った。代表的なヒストグラムを示す。
【図３Ａ】Ａ２に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲの機能に関する開示を提供する。ヒトまたはマウスの定常ドメインを有するＡ２に制限したＴＣＲを発現するＪｕｒｋａｔ細胞と、ＣＤ８＋  Ｊｕｒｋａｔ細胞でのＡ２／ＮＹ−ＥＳＯ−１１５７−１６５デキストラマー結合を比較する代表的なフローサイトメトリープロットのオーバーレイを示している。
【図３Ｂ】Ａ２に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲの機能に関する開示を提供する。Ａと同様に、２つの独立した実験でデキストラマー結合平均蛍光強度測定値を示している。
【図３Ｃ】Ａ２に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲの機能に関する開示を提供する。Ｂでの２つの独立した実験で得たデキストラマー結合平均蛍光強度測定値の比率を示している。
【図３Ｄ】Ａ２に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲの機能に関する開示を提供する。Ａ２／ＭＡＲＴ２６−３５、または、Ａ２／ＮＹ−ＥＳＯ−１１５７−１６５一本鎖トリマーを発現するＫ５６２標的細胞と、４８時間の共インキュベーションをした後に、ＴＣＲを形質導入したＪｕｒｋａｔ細胞からのＩＬ−２の分泌を測定するＥＬＩＳＡを示している。実験は３回繰り返しており、それぞれ２回の技術的複製を行った。代表的な実験の平均値±ＳＤを示している。
【図３Ｅ】Ａ２に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲの機能に関する開示を提供する。黒色腫細胞株Ｍ２５７、または、Ａ２＋誘導体との４８時間の共インキュベーションをした後に、ＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣからのＩＦＮ−γの分泌を測定するＥＬＩＳＡを示している。実験は少なくとも３回繰り返しており、それぞれ２回の技術的複製を行った。代表的な実験の平均値±ＳＤを示している。
【図３Ｆ】Ａ２に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲの機能に関する開示を提供する。ＴＣＲを形質導入したＴ細胞が媒介したＧＦＰ＋  Ａ２＋  Ｍ２５７細胞の死滅に関する測定値として、緑色オブジェクトの経時的総面積のＩｎｃｕＣｙｔｅ測定値を示している。４つの技術的複製に関する平均±ＳＤを示している。
【図４Ａ】ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲで操作したヒトＴ細胞のインビボ抗腫瘍効果に関する開示を提供する。（Ａ及びＢ）は、（Ａ）ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲで操作したヒトＴ細胞を生成するための実験計画、及び、（Ｂ）ＮＳＧマウスヒト前立腺腫瘍異種移植モデルにおいて、操作したこれらのＴ細胞の抗腫瘍効果を研究するための実験計画の概略図を示している。ＰＢＭＣ：末梢血単核細胞；ＮＳＧ：免疫不全ＮＯＤ／ＳＣＩＤ／γｃ−／−マウス。
【図４Ｂ】ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲで操作したヒトＴ細胞のインビボ抗腫瘍効果に関する開示を提供する。（Ａ及びＢ）は、（Ａ）ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲで操作したヒトＴ細胞を生成するための実験計画、及び、（Ｂ）ＮＳＧマウスヒト前立腺腫瘍異種移植モデルにおいて、操作したこれらのＴ細胞の抗腫瘍効果を研究するための実験計画の概略図を示している。ＰＢＭＣ：末梢血単核細胞；ＮＳＧ：免疫不全ＮＯＤ／ＳＣＩＤ／γｃ−／−マウス。
【図４Ｃ】ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲで操作したヒトＴ細胞のインビボ抗腫瘍効果に関する開示を提供する。（Ｃ）は、養子Ｔ細胞移植をして１４日後の実験マウスの末梢血に存在する操作したヒトＴ細胞を特徴決定するための代表的なフローサイトメトリープロットを示している。
【図４Ｄ】ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲで操作したヒトＴ細胞のインビボ抗腫瘍効果に関する開示を提供する。（Ｄ）は、実験マウスの末梢血での操作したヒトＴ細胞（ＬＮＧＦＲ＋  ｈＣＤ４５＋としてゲートした）の持続性を示す時間経過を示している。
【図４Ｅ】ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲで操作したヒトＴ細胞のインビボ抗腫瘍効果に関する開示を提供する。（Ｅ）は、養子Ｔ細胞移植をして１４日後のマウスＴＣＲの平均蛍光強度測定値を示している。
【図４Ｆ】ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲで操作したヒトＴ細胞のインビボ抗腫瘍効果に関する開示を提供する。（Ｆ）は、養子Ｔ細胞移植をして１４日後の実験マウスの末梢血での操作したヒトＴ細胞のＨＬＡ−Ａ２／ＮＹ−ＥＳＯ−１デキストラマーの平均蛍光強度測定値を示している。
【図４Ｇ】ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲで操作したヒトＴ細胞のインビボ抗腫瘍効果に関する開示を提供する。（Ｇ及びＨ）は、（Ｇ）ＰＣ−３／ＨＬＡ−Ａ２腫瘍、及び、（Ｈ）ＰＣ−３／ＨＬＡ−Ａ２／ＮＹ−ＥＳＯ−１腫瘍の断面積の測定値を示している。
【図４Ｈ】ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲで操作したヒトＴ細胞のインビボ抗腫瘍効果に関する開示を提供する。（Ｇ及びＨ）は、（Ｇ）ＰＣ−３／ＨＬＡ−Ａ２腫瘍、及び、（Ｈ）ＰＣ−３／ＨＬＡ−Ａ２／ＮＹ−ＥＳＯ−１腫瘍の断面積の測定値を示している。
【図４Ｉ】ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲで操作したヒトＴ細胞のインビボ抗腫瘍効果に関する開示を提供する。代表的な腫瘍切片を示す免疫組織像を示している。ＣＤ３＋細胞を、赤色で染色している。上部パネルのスケールバー：５００μｍ；下部パネルのスケールバー：５０μｍ。
【図４Ｊ】ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲで操作したヒトＴ細胞のインビボ抗腫瘍効果に関する開示を提供する。腫瘍断面積全体に対するＣＤ３＋細胞面積の割合を示している。２つの実験の代表値。データを、平均±ＳＥＭとして表す（ｎ＝４〜５）。ｎｓ、有意ではない、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、一元配置分散分析による。
【図５Ａ】ＨＬＡ−Ａ２以外のＭＨＣ対立遺伝子に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲの機能に関する開示を提供する。ヒト、または、マウスの定常ドメインを有する新規のＴＣＲを発現するＪｕｒｋａｔ、及び、ＣＤ８＋  Ｊｕｒｋａｔ細胞がもたらす特異的なデキストラマー結合を比較する代表的なフローサイトメトリープロットのオーバーレイを示している。
【図５Ｂ】ＨＬＡ−Ａ２以外のＭＨＣ対立遺伝子に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲの機能に関する開示を提供する。（Ｂ）は、（Ａ）のように、２つの独立した実験から、そこに示したデキストラマー結合平均蛍光強度測定値を示している。
【図５Ｃ】ＨＬＡ−Ａ２以外のＭＨＣ対立遺伝子に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲの機能に関する開示を提供する。（Ｃ）は、（Ｂ）での２つの独立した実験から得た、それぞれのデキストラマー結合平均蛍光強度測定値の比率を示している。
【図５Ｄ】ＨＬＡ−Ａ２以外のＭＨＣ対立遺伝子に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲの機能に関する開示を提供する。（Ｄ及びＥ）は、（Ｄ）ＴＣＲを形質導入したＪｕｒｋａｔ細胞からのＩＬ−２分泌、または、（Ｅ）そこで認められた一本鎖トリマーを表現するＫ５６２標的細胞と４８時間の共インキュベーションした後に、ＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣからのＩＦＮ−γ分泌を測定するＥＬＩＳＡを提供する。
【図５Ｅ】ＨＬＡ−Ａ２以外のＭＨＣ対立遺伝子に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲの機能に関する開示を提供する。（Ｄ及びＥ）は、（Ｄ）ＴＣＲを形質導入したＪｕｒｋａｔ細胞からのＩＬ−２分泌、または、（Ｅ）そこで認められた一本鎖トリマーを表現するＫ５６２標的細胞と４８時間の共インキュベーションした後に、ＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣからのＩＦＮ−γ分泌を測定するＥＬＩＳＡを提供する。
【図６Ａ】複数のＭＨＣ対立遺伝子に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１エピトープの標的化に関する開示を提供しており、ＴＣＲ遺伝子治療の適用を拡大し、そして、ＭＨＣ遺伝子座でのヘテロ接合性の喪失に対して安定させる。ＬＮＧＦＲ単独、Ａ２に制限した３Ａ１  ＴＣＲ、または、Ｂ７に制限した１Ｅ４  ＴＣＲを形質導入したＴ細胞、  −または、３Ａ１を形質導入したＴ細胞と、１Ｅ４を形質導入したＴ細胞との１：１混合物を、ＨＬＡ−  Ａ２＋ｅＧＦＰ＋標的細胞、ＨＬＡ−Ｂ７＋ｅＧＦＰ＋標的細胞、または、１：１の標的細胞混合物と、４８時間、共インキュベーションした。（Ａ及びＢ）は、ｅＧＦＰ、及び、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１、または、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２を発現するように操作した（Ａ）Ｍ２５７腫瘍細胞株、または、（Ｂ）ＰＣ−３腫瘍細胞株と、４８時間、共インキュベーションした後にＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣからのＩＦＮ−γの分泌を測定するＥＬＩＳＡを提供する。Ｍ２５７株は、内因性ＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する。実験は３回繰り返しており、それぞれ２回の技術的複製を行った。代表的な実験の平均値±ＳＤを示している。
【図６Ｂ】複数のＭＨＣ対立遺伝子に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１エピトープの標的化に関する開示を提供しており、ＴＣＲ遺伝子治療の適用を拡大し、そして、ＭＨＣ遺伝子座でのヘテロ接合性の喪失に対して安定させる。ＬＮＧＦＲ単独、Ａ２に制限した３Ａ１  ＴＣＲ、または、Ｂ７に制限した１Ｅ４  ＴＣＲを形質導入したＴ細胞、  −または、３Ａ１を形質導入したＴ細胞と、１Ｅ４を形質導入したＴ細胞との１：１混合物を、ＨＬＡ−  Ａ２＋ｅＧＦＰ＋標的細胞、ＨＬＡ−Ｂ７＋ｅＧＦＰ＋標的細胞、または、１：１の標的細胞混合物と、４８時間、共インキュベーションした。（Ａ及びＢ）は、ｅＧＦＰ、及び、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１、または、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２を発現するように操作した（Ａ）Ｍ２５７腫瘍細胞株、または、（Ｂ）ＰＣ−３腫瘍細胞株と、４８時間、共インキュベーションした後にＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣからのＩＦＮ−γの分泌を測定するＥＬＩＳＡを提供する。Ｍ２５７株は、内因性ＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する。実験は３回繰り返しており、それぞれ２回の技術的複製を行った。代表的な実験の平均値±ＳＤを示している。
【図６Ｃ】複数のＭＨＣ対立遺伝子に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１エピトープの標的化に関する開示を提供しており、ＴＣＲ遺伝子治療の適用を拡大し、そして、ＭＨＣ遺伝子座でのヘテロ接合性の喪失に対して安定させる。ＬＮＧＦＲ単独、Ａ２に制限した３Ａ１  ＴＣＲ、または、Ｂ７に制限した１Ｅ４  ＴＣＲを形質導入したＴ細胞、  −または、３Ａ１を形質導入したＴ細胞と、１Ｅ４を形質導入したＴ細胞との１：１混合物を、ＨＬＡ−  Ａ２＋ｅＧＦＰ＋標的細胞、ＨＬＡ−Ｂ７＋ｅＧＦＰ＋標的細胞、または、１：１の標的細胞混合物と、４８時間、共インキュベーションした。（Ｃ及びＤ）は、ＩｎｃｕＣｙｔｅ生細胞分析を使用して、経時的に測定した（Ｃ）Ｍ２５７腫瘍細胞株誘導体、及び、（Ｄ）ＰＣ−３腫瘍細胞株誘導体のＴ細胞が媒介する死滅を示している。４８時間にわたって測定したそれぞれの時点での緑色オブジェクトの総面積（腫瘍細胞密度を示す）を、ＬＮＧＦＲを形質導入したＴ細胞による治療と比較して、それぞれの治療について正規化した。実験を３回繰り返し、それぞれ４回または８回繰り返した。代表的な８回の反復実験の結果を示している。
【図６Ｄ】複数のＭＨＣ対立遺伝子に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１エピトープの標的化に関する開示を提供しており、ＴＣＲ遺伝子治療の適用を拡大し、そして、ＭＨＣ遺伝子座でのヘテロ接合性の喪失に対して安定させる。ＬＮＧＦＲ単独、Ａ２に制限した３Ａ１  ＴＣＲ、または、Ｂ７に制限した１Ｅ４  ＴＣＲを形質導入したＴ細胞、  −または、３Ａ１を形質導入したＴ細胞と、１Ｅ４を形質導入したＴ細胞との１：１混合物を、ＨＬＡ−  Ａ２＋ｅＧＦＰ＋標的細胞、ＨＬＡ−Ｂ７＋ｅＧＦＰ＋標的細胞、または、１：１の標的細胞混合物と、４８時間、共インキュベーションした。（Ｃ及びＤ）は、ＩｎｃｕＣｙｔｅ生細胞分析を使用して、経時的に測定した（Ｃ）Ｍ２５７腫瘍細胞株誘導体、及び、（Ｄ）ＰＣ−３腫瘍細胞株誘導体のＴ細胞が媒介する死滅を示している。４８時間にわたって測定したそれぞれの時点での緑色オブジェクトの総面積（腫瘍細胞密度を示す）を、ＬＮＧＦＲを形質導入したＴ細胞による治療と比較して、それぞれの治療について正規化した。実験を３回繰り返し、それぞれ４回または８回繰り返した。代表的な８回の反復実験の結果を示している。
【図７Ａ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲのＥＣ５０の決定に関する開示を提供する。（Ａ及びＢ）は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１を発現するように操作したＫ５６２と、４８時間、共インキュベーションした後に、様々な濃度の（Ａ）ＭＡＲＴ１２６−３５、または、（Ｂ）ＮＹＥＳＯ１１５７−１６５ペプチドとパルスをして得たＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣからのＩＦＮ−γの分泌を測定するＥＬＩＳＡを提供する。
【図７Ｂ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲのＥＣ５０の決定に関する開示を提供する。（Ａ及びＢ）は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１を発現するように操作したＫ５６２と、４８時間、共インキュベーションした後に、様々な濃度の（Ａ）ＭＡＲＴ１２６−３５、または、（Ｂ）ＮＹＥＳＯ１１５７−１６５ペプチドとパルスをして得たＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣからのＩＦＮ−γの分泌を測定するＥＬＩＳＡを提供する。
【図７Ｃ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲのＥＣ５０の決定に関する開示を提供する。（Ｃ〜Ｅ）は、（Ｃ）ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２、（Ｄ）ＨＬＡ−Ｂ＊１８：０１、または、（Ｅ）ＨＬＡ−Ｃ＊０３：０４を発現するように操作したＫ５６２と、４８時間、共インキュベーションした後に、そこに示した様々な濃度のペプチドとパルスをして得たＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣからのＩＦＮ−γの分泌を測定するＥＬＩＳＡを提供する。２つの技術的複製の平均値±ＳＤを示している。非線形曲線適合によって決定したＥＣ５０値と、関連する誤差を示している。
【図７Ｄ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲのＥＣ５０の決定に関する開示を提供する。（Ｃ〜Ｅ）は、（Ｃ）ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２、（Ｄ）ＨＬＡ−Ｂ＊１８：０１、または、（Ｅ）ＨＬＡ−Ｃ＊０３：０４を発現するように操作したＫ５６２と、４８時間、共インキュベーションした後に、そこに示した様々な濃度のペプチドとパルスをして得たＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣからのＩＦＮ−γの分泌を測定するＥＬＩＳＡを提供する。２つの技術的複製の平均値±ＳＤを示している。非線形曲線適合によって決定したＥＣ５０値と、関連する誤差を示している。
【図７Ｅ】ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲのＥＣ５０の決定に関する開示を提供する。（Ｃ〜Ｅ）は、（Ｃ）ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２、（Ｄ）ＨＬＡ−Ｂ＊１８：０１、または、（Ｅ）ＨＬＡ−Ｃ＊０３：０４を発現するように操作したＫ５６２と、４８時間、共インキュベーションした後に、そこに示した様々な濃度のペプチドとパルスをして得たＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣからのＩＦＮ−γの分泌を測定するＥＬＩＳＡを提供する。２つの技術的複製の平均値±ＳＤを示している。非線形曲線適合によって決定したＥＣ５０値と、関連する誤差を示している。
【図８Ａ】異種移植腫瘍株の確立と、インビボ実験のための投入したＴ細胞の機能に関する開示を提供する。（Ａ）は、（左側）ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１と、ＮＹ−ＥＳＯ−１完全タンパク質、（中央）ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１のみ、または、（右側）ＮＹ−ＥＳＯ−１完全タンパク質のみを発現するように操作したＰＣ−３前立腺癌細胞株の誘導体と、４８時間、共インキュベーションした後のＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣからのＩＦＮ−γの分泌を測定するＥＬＩＳＡを提供する。２つの技術的複製の平均値±ＳＤを示している。
【図８Ｂ】異種移植腫瘍株の確立と、インビボ実験のための投入したＴ細胞の機能に関する開示を提供する。（Ｂ）は、そこに示したＭ２５７またはＰＣ−３標的細胞と、４８時間、共インキュベーションした後のＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣからのＩＦＮ−γの分泌を比較するＥＬＩＳＡを提供する。形質導入して４日後に、ＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣを、ＣＤ３＋／ＬＮＧＦＲ＋で選別し、次いで、１３日間増殖させた後に、共インキュベーション／ＥＬＩＳＡアッセイと、インビボ実験を行った。２つの技術的複製を用いた代表的な実験の平均±ＳＤが示している。
【図８Ｃ】異種移植腫瘍株の確立と、インビボ実験のための投入したＴ細胞の機能に関する開示を提供する。（Ｃ）は、インビボ実験に使用したＴＣＲを形質導入したＰＢＭＣでの形質導入（ＬＮＧＦＲ＋）レベルを比較するフローサイトメトリー等高線図を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
実施形態の説明では、添付した図面を参照することができ、これらの図面は、本明細書の一部を構成するものであり、本発明を実施し得る特定の実施形態を例示するものである。本発明の範囲から逸脱せずとも、その他の実施形態を利用し、また、構成の変更を行い得ることを理解されたい。本明細書に記載した、または、本明細書で参照した技術及び手順の多くは、当業者であれば、十分に理解しており、また、一般的に利用もされている。特に断りのない限り、本明細書で使用するすべての技術用語、表記法、及び、その他の科学用語または術語は、本発明に関係する当業者が、一般に理解している意味を有するものである、ことを意図している。一部の事例では、一般的に理解されている意味を持つ用語は、明確ならしめるため、及び／または、直ちに参照するために、本明細書で定義しており、また、本明細書にそのような定義を含めることが、当該技術分野で一般的に理解されているものとの必ずしも実質的に相違している、と解釈すべきではない。
【００１７】
ＮＹ−ＥＳＯ−１は、生殖細胞と胎盤細胞での発現が制限されており、また、腫瘍細胞で再発現する癌精巣抗原の典型的な例である。ＮＹ−ＥＳＯ−１の発現は、神経芽細胞腫、骨髄腫、転移性黒色腫、滑膜肉腫、膀胱癌、食道癌、肝細胞癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、及び、乳癌などの広範囲のタイプの腫瘍で報告されている。自発的な体液性、及び、細胞性の免疫応答を誘発するそれらの能力は、その制限した発現パターンと共に、がん免疫療法の優れた候補標的となる。例えば、Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１８；９：  ９４７．  ｄｏｉ：  １０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１８．００９４７を参照されたい。
【００１８】
本明細書の開示は、ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲ遺伝子治療において有用な方法と材料に関連する２つの重要な目標の達成を実証している。まず、強度と親和性が大きいＴＣＲが効果的であるので、我々は、臨床で採用している１Ｇ４  ＴＣＲと同等以上の感度でＡ２／ＮＹ−ＥＳＯ−１１５７−１６５を標的とする新規のＴＣＲを同定しようとした。親和性が大きなＴＣＲは、交差反応性することができるので（２８〜３０）、我々は、患者の血液から直接に抗原反応性ＴＣＲを分離するプロトコルを確立した。これらの新規のＴＣＲの内の２つは、腫瘍死滅アッセイにおいて、インビトロ及びインビボの両方で、１Ｇ４と同等以上の感度を示した。第二に、ＴＣＲ遺伝子治療標的としてのＮＹ−ＥＳＯ−１の臨床的有用性を広げるために、我々は、分離プロトコルを使用して、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１以外の一般的なＭＨＣ対立遺伝子が提示するＮＹ−ＥＳＯ−１エピトープを標的とするＴＣＲを同定した。複数のＮＹ−ＥＳＯ−１エピトープを標的とすると、より多くの患者集団での治療が可能となり、そして、腫瘍の消失に向けた治療を、より強力に行い得るようになる。
【００１９】
本明細書に記載したように、本発明は、特定のＴ細胞受容体ポリペプチドをコードする核酸を含む修飾Ｔ細胞を作り出す、及び、使用するための方法と材料を提供する。本明細書で使用する用語「Ｔ細胞受容体」または「ＴＣＲ」とは、抗原の提示に応答してＴ細胞の活性化に関与する膜タンパク質の複合体のことを指す。ＴＣＲは、主要組織適合遺伝子複合体分子に結合した抗原を認識する役割を果たす。ＴＣＲは、アルファ（α）鎖とベータ（β）鎖のヘテロダイマーから構成されているが、一部の細胞では、ＴＣＲは、ガンマ鎖とデルタ鎖から構成されている。ＴＣＲは、アルファ／ベータ、及び、ガンマ／デルタの形態で存在し得るものであり、それらは、構造的には類似しているが、解剖学的な位置と機能において相違している。それぞれの鎖は、可変ドメインと、定常ドメインの２つの細胞外ドメインからなる。本発明の実施形態は、幾つかの異なるＴＣＲアルファ／ベータ核酸、及び、それらがコードしたポリペプチド（例えば、名称「３Ａ１」、「４Ａ２」、「５Ｇ６」、「９Ｄ２」、「１Ｅ４」、「２Ｂ８」、及び、「３Ｃ７」のＴＣＲに関するＴＣＲ核酸と、コードしたポリペプチド）を含む。
【００２０】
本発明の実施形態は、本明細書に開示したＴＣＲポリヌクレオチドを含む１つ以上のベクターを含む物質の組成物を含む。「ベクター」は、単離した核酸を含む物質の組成物であり、かつ、単離した核酸を、細胞の内部に送達するために使用することができる。線状ポリヌクレオチド、イオン性、または、両親媒性化合物に関連するポリヌクレオチド、プラスミド、及び、ウイルスなど、これらに限定されない数多くのベクターが、当該技術分野で公知である。したがって、用語「ベクター」とは、自律的に複製するプラスミドまたはウイルスを含む。また、この用語は、例えば、ポリリジン化合物、リポソームなど、細胞への核酸の移動を容易ならしめる非プラスミド、及び、非ウイルス化合物を含むと解釈すべきである。ウイルスベクターの例として、センダイウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクターなどがあるが、これらに限定されない。
【００２１】
一般的に、ベクターは、発現ベクターである。本明細書で使用する用語「発現」は、そのプロモーターによって駆動する特定のヌクレオチド配列の転写、及び／または、翻訳として定義する。この文脈では、用語「発現ベクター」とは、発現するヌクレオチド配列に作動可能に連結した発現制御配列を含む組換えポリヌクレオチドを含むベクターのことを指す。発現ベクターは、発現に十分なシス作用要素を含む；発現のためのその他の要素は、宿主細胞によって、または、インビトロ発現系において供給され得る。発現ベクターとして、組換えポリヌクレオチドに組み込まれる、コスミド、プラスミド（例えば、裸のもの、または、リポソームに含有されたもの）、及び、ウイルス（例えば、センダイウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、及び、アデノ随伴ウイルス）などの当該技術分野で公知のすべてのものがある。
【００２２】
本発明の実施形態は、例えば、発現ベクターに配置するポリヌクレオチドを含んでおり、ポリヌクレオチドは、Ｖα  Ｔ細胞受容体ポリペプチド、及び／または、Ｖβ  Ｔ細胞受容体ポリペプチドをコードする。そのような実施形態では、Ｖα  Ｔ細胞受容体ポリペプチド、及び／または、Ｖβ  Ｔ細胞受容体ポリペプチドを含むＶα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体が、ＣＤ８＋  Ｔ細胞で発現すると、Ｖα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体は、ヒト白血球抗原Ａ２、ヒト白血球抗原Ｂ０７、ヒト白血球抗原Ｂ１８、または、ヒト白血球抗原Ｃ０３に関連しているＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識する。本明細書で開示した本発明の実用的な実施形態では、改変したＣＤ８＋  Ｔ細胞受容体は、３Ａ１  Ｔ細胞受容体、４Ａ２  Ｔ細胞受容体、５Ｇ６  Ｔ細胞受容体、９Ｄ２  Ｔ細胞受容体、１Ｅ４  Ｔ細胞受容体、２Ｂ８  Ｔ細胞受容体、または、３Ｃ７  Ｔ細胞受容体を含む。
【００２３】
本発明の一般的な実施形態では、ベクターは：３Ａ１  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３）；３Ａ１  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号４）；４Ａ２  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号７）；４Ａ２  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３７）；５Ｇ６  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１０）；５Ｇ６  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１１）；９Ｄ２  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１４）；９Ｄ２  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１５）；１Ｅ４  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１８）；１Ｅ４  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１９）；２Ｂ８  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２２）；２Ｂ８  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２３）；３Ｃ７  ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２６）；または、３Ｃ７  ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２７）の少なくとも１つを含む。後出の表１は、これらのＴＣＲポリペプチドをコードする例示的なポリヌクレオチド配列を開示している。
【００２４】
一般的には、本発明の組成物は、１つ以上のＶα／Ｖβポリペプチド、例えば、ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと共に含んでおり、その結果、Ｖα／Ｖβ  ＴＣＲは、これらのベクター（複数可）で形質導入した哺乳動物細胞（例えば、ＣＤ８＋  Ｔ細胞）の表面で発現することができ、このＶα／Ｖβ  ＴＣＲは、ＨＬＡに関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識する。本明細書で使用する用語「形質導入した」または「トランスフェクトした」または「形質転換した」とは、外因性核酸を、宿主細胞に移入または導入するプロセスのことを指す。「トランスフェクトした」または「形質導入した」または「形質導入した」細胞とは、外因性核酸で、トランスフェクト、形質転換、または、形質導入した細胞のことである。細胞は、初代の対象細胞と、その子孫を含む。
【００２５】
別の態様では、本発明は、本明細書で開示したＴＣＲをコードする１つ以上の核酸（例えば、レンチウイルスベクターに配置した核酸）を、Ｔ細胞（例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原を発現する、がんの診断を受けた方から得たＣＤ８＋  Ｔ細胞）に導入する、ことを含む改変したＴ細胞を生成する方法を含む。また、本発明は、遺伝子発現をダウンレギュレートまたはノックアウトした改変したＴ細胞（例えば、ノックアウトした内因性Ｔ細胞受容体、及び、ＨＬＡに関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識する外因性の／導入したＴ細胞受容体を有する改変したＴ細胞）も含む。本明細書で使用する用語「ノックダウン」とは、１つ以上の遺伝子の遺伝子発現を抑制することを指す。本明細書で使用する用語「ノックアウト」とは、１つ以上の遺伝子の遺伝子発現を排除することを指す。
【００２６】
本明細書に記載した改変したＴ細胞を、治療レジメンでの使用のために組成物に含み得る。組成物は、医薬組成物を含み得るものであり、さらに、医薬として許容可能な担体を含み得る。改変したＴ細胞を含む治療有効量の医薬組成物を投与し得る。本発明の医薬組成物は、１つ以上の医薬として、または、生理学的に許容可能な担体、希釈剤、または、賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載した改変したＴ細胞を含み得る。そのような組成物は、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水などの緩衝剤；グルコース、マンノース、スクロース、または、デキストラン、マンニトールなどの炭水化物；タンパク質；ポリペプチド、または、グリシンなどのアミノ酸；抗酸化剤；ＥＤＴＡやグルタチオンなどのキレート剤；アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）；及び、防腐剤を含み得る。本発明の組成物は、好ましくは、静脈内投与用に製剤する。
【００２７】
抗原特異的ＴＣＲを担持するＴ細胞を用いた養子免疫療法は、がんの治療において、治療の可能性を有している。特定のＴＣＲを用いたＣＤ８＋  Ｔ細胞の遺伝子操作では、Ｔ細胞を、ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原などの選択した抗原に再指向させるという利点がある。このことに関連して、ある態様では、本発明は、対象の標的細胞または組織に対するＴ細胞媒介性免疫応答を刺激する方法を含んでおり、同方法は、対象に対して、有効量の改変したＣＤ８＋  Ｔ細胞を投与することを含む。この実施形態では、ＣＤ８＋  Ｔ細胞は、本明細書のその他の箇所に記載したようにして改変する。また、本発明の実施形態は、複数のＮＹ−ＥＳＯ−１エピトープを標的とする複数の改変したＣＤ８＋  Ｔ細胞を投与することを含む。例えば、本発明の実施形態は、少なくとも２つの異なる改変したＣＤ８＋  Ｔ細胞、例えば、第１のヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを標的とする第１の改変したＣＤ８＋  Ｔ細胞と、第２のヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを標的とする第２のＣＤ８＋  Ｔ細胞との組み合わせを投与することを含む。
【００２８】
本発明の実施形態は、一般的な癌精巣抗原であるＮＹ−ＥＳＯ−１の発現を特徴とする、疾患または病態を治療する方法を含む。治療方法論は、本明細書に記載した改変したＴ細胞を含む有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に対して投与することを含む。用語「対象」は、免疫応答を誘発することができる生物（例えば、哺乳動物）を含む、ことを意図している。本明細書で使用する「対象」または「患者」を、ヒト、または、非ヒト哺乳動物とし得る。非ヒト哺乳動物として、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及び、ネズミ哺乳動物などの家畜やペットがある。好ましくは、対象は、ヒトである。本発明の一般的な実施形態では、ヒトは、ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原を発現するがんを有する。本発明の一部の実施形態では、がん細胞は、固形腫瘍を形成する。本発明の例示的な実施形態では、がん細胞は、神経芽細胞腫細胞、骨髄腫細胞、転移性黒色腫細胞、滑膜肉腫細胞、膀胱癌細胞、食道癌細胞、肝細胞癌細胞、頭頸部癌細胞、非小細胞肺癌細胞、卵巣癌細胞、前立腺癌細胞、または、乳癌細胞である。
【００２９】
本発明の関連する実施形態は、がんと診断した、がんを有する疑いがある、または、がんの発症または再発のリスクがあると診断した個体での予防、及び／または、治療のための方法を含み、当該がんは、ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原を発現するがん細胞を含む。この手法は、ＴＣＲをコードする組換えポリヌクレオチドを含む個々の改変したヒトＴ細胞に投与することを含み、Ｔ細胞は、ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原を発現するがん細胞を直接に認識することができ、そして、がん細胞の直接的な認識は、がん細胞が発現するＮＹ−ＥＳＯ−１抗原に対するＴＣＲのＨＬＡクラスＩＩ制限結合を含む。
【００３０】
本発明の操作したＣＤ８＋  Ｔ細胞の使用に関して、この方法は、一般的に、ＣＤ８＋  Ｔ細胞を含む有効量の組成物を（例えば、静脈内または腹腔内注射で）、それを必要とする個体に対して投与することを含む。適切な医薬組成物は、非経口（皮下、筋肉内、または、静脈内など）、経腸（経口、または、直腸など）、吸入、または、鼻腔内経路などのあらゆる適切な経路の投与に適合させ得る。そのような組成物は、例えば、無菌条件下で、有効成分を、担体（複数可）または賦形剤（複数可）と混合して、医薬分野で公知のあらゆる方法で調製することができる。
【００３１】
別の態様では、本発明は、ＮＹ−ＥＳＯ−１の発現を特徴とする疾患または病態を治療するための医薬を必要とする対象において、ＮＹ−ＥＳＯ−１の発現を特徴とする疾患または病態を治療するための医薬の製造のための本明細書に記載したポリヌクレオチド、または、改変したＣＤ８＋  Ｔ細胞の使用を含む。本発明の例示的な実施形態では、疾患は、ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原を発現するがん、例えば、黒色腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、転移性黒色腫、滑膜肉腫、膀胱癌、食道癌、肝細胞癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、または、乳癌である。
【００３２】
この分野での技術開発は相当に進んでおり、そして、当該技術分野で公知の数多くの方法と材料を、本明細書に開示した本発明での使用に適合させることができる。そのような方法と材料は、例えば、米国特許公開第２０１９０２４７４３２号、第２０１９０１１９３５０号、第２０１９０００２５２３号、第２０１９０００２５２２号、第２０１８０３７１０５０号、第２０１８００５７５６０号、第２０１７００２９４８３号、第２０１６００２４１７４号、及び、第２０１５０１４１３４７号に開示されており、それらの内容を、参照により、援用する。
【実施例】
【００３３】
本発明のさらなる態様と実施形態を、以下の実施例で提供する。
【００３４】
実施例１：ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的Ｔ細胞クローンの増殖と単離。
以前に、我々は、転移性黒色腫の患者の血液に、様々なＮＹ−ＥＳＯ−１由来エピトープと反応するＴ細胞が存在していることを報告した（２２）。これらの反応性Ｔ細胞を濃縮するために、我々は、完全なＮＹ−ＥＳＯ−１タンパク質配列を集合的に構成する２８個の重複する１８−マーのパネルで、患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の増殖を刺激した（図１Ａ）。次いで、我々は、個々のペプチドで増殖細胞を再刺激し、ＩＦＮ−γの細胞内染色を行って増殖を促したペプチドを決定し、そして、予測アルゴリズムを使用して刺激ペプチドを分析して、それぞれの患者のＭＨＣハプロタイプに関連する最小エピトープを特定した（３１）（図１Ｂ）。反応性Ｔ細胞を、免疫刺激性エピトープに対応する個々の９〜１０−マーのペプチドの存在下で再増殖し（図１Ｃ）、そして、同種ペプチド−ＭＨＣテトラマーを使用して、蛍光活性化細胞選別装置（ＦＡＣＳ）を介した選別を行った（図１Ｄ）。これらの単一細胞種から増殖した細胞株は、クローン性であり、そして、それらの同種エピトープに対して反応性を示した（図１Ｅ）。合計で、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１／ＮＹ−ＥＳＯ−１１５７−１６５と反応する４つの細胞株、及び、ＨＬＡ−ＢとＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子が提示するエピトープと反応する４つの細胞株を、さらなる研究のために選択した。
【００３５】
実施例２：ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲのクローニングとスクリーニング
すべてのヒトＴＲＡＶ及びＴＲＢＶ遺伝子セグメントを標的とする所定の多重プライマーを備えた市販のＲＴ−ＰＣＲキットを使用して、選別した単一細胞から対になったＴＣＲα及びＴＣＲβ遺伝子をクローニングした。得られたＶα及びＶβ  ｃＤＮＡを、ヒトまたはマウスのＴＣＲ定常領域を有するレトロウイルスベクター主鎖にサブクローニングした（図２Ａ）。クローニングしたＴＣＲの特異性を検証するために、我々は、ＣＤ３＋  ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に、それぞれの完全ヒトＴＣＲをトランスフェクトし、そして、トランスフェクトした細胞を、標的となるそれぞれのＮＹ−ＥＳＯ−１エピトープのペプチド−ＭＨＣデキストラマー試薬で染色した（図２Ｂ）。４つすべてのＨＬＡ−Ａ２に制限したＴＣＲは、予想していた反応性を示した（図２Ｃ）。分析した事象を、同様のトランスフェクションレベルでゲートしたが、新規のＴＣＲは、非常に多様なデキストラマー結合を示した。９Ｄ２  ＴＣＲのデキストラマー結合は、バックグラウンドからほとんど識別できなかったが、３Ａ１  ＴＣＲは、臨床的に使用されている１Ｇ４  ＴＣＲと比較して優れたデキストラマー結合を示した。４Ａ２及び５Ｇ６  ＴＣＲのデキストラマー結合は、９Ｄ２と１Ｇ４の中間の程度のものであった。
【００３６】
加えて、ＨＬＡ−Ａ２以外のＭＨＣ対立遺伝子に制限した４つのＴＣＲの内の３つが、それらの標的に対して特異的に結合することを確認した（図２Ｄ）。Ｂ７／ＮＹ−ＥＳＯ−１６０−７２特異的１Ｅ４  ＴＣＲ、Ｂ１８／ＮＹ−ＥＳＯ−１８８−９６特異的２Ｂ８  ＴＣＲ、または、Ｃｗ３／ＮＹ−ＥＳＯ−１９６−１０４特異的３Ｃ７  ＴＣＲを発現するトランスフェクトした２９３Ｔ細胞は、いずれも、それぞれのデキストラマーには結合したが、トランスフェクトされていない細胞には結合しなかった。９Ｇ２  ＴＣＲでトランスフェクトした  ―Ｃｗ３／ＮＹ−ＥＳＯ−１９２−１００と反応するＴ細胞からクローニングした―  細胞は、トランスフェクトしていない細胞と比較して、同種のデキストラマーに検出可能な結合を示さなかった。このことについて考え得る理由は、ＨＥＫ  ２９３Ｔ細胞が、ＣＤ８共受容体を発現しないことにある。ＣＤ８は、ＭＨＣＩに直接に結合することで、ＴＣＲ−ｐＭＨＣ相互作用の結合力を高め、親和性の小さなＴＣＲの関与を不可能にする（３２）。したがって、Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞でのＣＤ８依存性をさらに分析するために、このＴＣＲを利用した。
【００３７】
実施例３：Ａ２に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲの機能特性
ＴＣＲを形質導入したＴ細胞の感度は、その同種ペプチド−ＭＨＣに対するＴＣＲの単量体親和性（Ｋｄ  約０．１〜４００μＭ）（３３）、ならびに、細胞表面のＴＣＲの密度（１２）に応じて変化する。形質導入したＴＣＲは、Ｔ細胞表面に広範なレベルで発現しており、これは、当該ＴＣＲが、折り畳まれて、二量体化し、そして、制限を受けているＣＤ３鎖を有する集合体に関して内因性ＴＣＲと競合する（ＴＣＲ「強度」と呼ばれる特性）効率の変動に起因するものである（３４、３５）。したがって、ＴＣＲを形質導入したＴ細胞の最適な細胞傷害性機能は、ＴＣＲ親和性と、表面発現に相関しており（３、１２）、遺伝子治療のために、親和性が大きな、効率的に取り出したＴＣＲを選択することの重要性を明示している（７）。
【００３８】
親和性が大きいＴＣＲ−ｐＭＨＣ相互作用は、ＣＤ８の関与にあまり依存していないので、我々は、ＣＤ８の共発現の有無に関係なく、ＴＣＲを形質導入したＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞のデキストラマー結合を比較することで、親和性が大きなＴＣＲを同定できると考えた。加えて、ヒトＴＣＲの表面発現の強度は、マウス定常ドメインでの置換を介して強めることができるので（３６）、我々は、それぞれのＴＣＲを、完全ヒト、または、マウス化誘導体として発現させて、それぞれのＴＣＲの強度を評価した。ビヒクル単独で、または、ミスマッチしたＴＣＲ（ＭＡＲＴ１特異的Ｆ５  ＴＣＲ）で形質導入した細胞は、Ａ２／ＮＹ−ＥＳＯ−１１５７−１６５デキストラマーに対する結合を示さなかった（図３Ａ、３Ｂ）。対照的に、十分に確立した１Ｇ４ＴＣＲ（ＫＤ＝９．３μＭ）（３７）で形質導入した細胞は、１Ｇ４が、完全にヒトである、または、マウス化しているかに関係なく、及び、ＣＤ８の存在の有無に関係なく、同種のデキストラマーに結合した。１Ｇ４のマウス化は、ｍｕＴＣＲが示すデキストラマー結合の強度を、親のｈｕＴＣＲの１．４倍にまで高めており、このことは、強度の適度な改善を示している（図３Ｂ、３Ｃ）。ＣＤ８の存在は、１Ｇ４  ｍｕＴＣＲのデキストラマー結合を、３．８倍にも高めた。新規ＴＣＲ  ４Ａ２、及び、５Ｇ６でのデキストラマー結合は、大きさ、及び、比較指標の両方で、１Ｇ４と類似していた（図３Ａ〜３Ｃ）。３Ａ１  ＴＣＲは、ＣＤ８の存在下で、デキストラマー結合を１．９倍も高めており、このことは、このＴＣＲが、１Ｇ４よりも大きな親和性で、Ａ２／ＮＹ−ＥＳＯ−１１５７−１６５に結合することを示している。このことは、１Ｇ４、４Ａ２、及び、５Ｇ６  ｍｕＴＣＲを形質導入したＣＤ８＋細胞と比較して（図３Ａでの緑色集団の勾配を比較して）、３Ａ１  ｍｕＴＣＲを形質導入したＣＤ８＋細胞間でのＣＤ８レベルに関するデキストラマー結合の依存性が低下している、ことからも裏付けられている。最後に、９Ｄ２は、ＣＤ８の非存在下では、Ｊｕｒｋａｔ細胞でのデキストラマーに対して検出可能な結合を示しておらず、ＣＤ８の共発現時に弱い結合だけを示した。９Ｄ２のマウス化は、デキストラマーに対するその結合を増やさなかった。
【００３９】
新規のＡ２／ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲを発現するＴ細胞の機能的感受性を比較するために、ＴＣＲを形質導入したＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞を、Ａ＊０２：０１／ＮＹ−ＥＳＯ−１１５７−１６５、または、Ａ＊０２：０１／ＭＡＲＴ１２７−３５一本鎖トリマーのいずれかを発現するＫ５６２細胞と共インキュベーションして（３８）、分泌型インターロイキン−２（ＩＬ−２）を測定した。すべてのＴＣＲは、期待したペプチド特異性を示した：コントロールＭＡＲＴ１特異的Ｆ５  ＴＣＲは、ＭＡＲＴ１提示だけに対して応答して、ＩＬ−２放出を媒介し、そして、すべてのＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲは、ＮＹ−ＥＳＯ−１提示だけに応答してＩＬ−２放出を媒介した（図３Ｄ）。マウス化は、１Ｇ４以外のすべてのＴＣＲの機能的感度を改善した。デキストラマー染色の結果と一致して、１Ｇ４、及び、３Ａ１  ｍｕＴＣＲは、４Ａ２、及び、５Ｇ６  ｍｕＴＣＲよりも好ましい結果を示した。対照的に、デキストラマーに対する弱度の結合にもかかわらず、９Ｄ２は、同種のリガンドに対して、３Ａ１に匹敵する高い機能的感受性を示した。この観察結果を定量するために、我々は、様々な濃度のＮＹ−ＥＳＯ−１１５７−１６５、または、ＭＡＲＴ１２７−３５ペプチドを、Ａ２＋Ｋ５６２細胞とパルスし、次いで、ペプチドパルス標的と共インキュベーションしたＴＣＲを形質導入した初代Ｔ細胞から分泌されたＩＦＮ−γを測定した（図７Ａ、７Ｂ）。一本鎖三量体標的で認められたように、３Ａ１、９Ｄ２、及び、１Ｇ４は、ＮＹ−ＥＳＯ−１１５７−１６５ペプチドに対して最大の感度を示した。９Ｄ２の機能的感度は、４Ａ２より１０倍も大きかったが、４Ａ２結合デキストラマーは、９Ｄ２より１８倍も大きなＭＦＩを示した（図３Ａ、３Ｂ）。内因的に処理して提示した抗原に対する応答を評価するために、ＴＣＲを形質導入した初代Ｔ細胞を、ヒト黒色腫細胞株Ａ２＋Ｍ２５７と共インキュベーションした（図３Ｅ）。この場合でも、３Ａ１、９Ｄ２、及び、１Ｇ４で形質導入したＴ細胞は、互いに同等に応答しており、そして、５Ｇ６、及び、４Ａ２で形質導入したＴ細胞よりも高い感度で応答した。ＴＣＲを形質導入したＴ細胞は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１を欠いたＭ２５７株には応答しなかった。最後に、インビトロ細胞傷害性は、サイトカイン放出と密接に符合した：９Ｄ２または３Ａ１を発現するＴ細胞は、Ａ２＋Ｍ２５７腫瘍細胞を最も効率的に死滅させ、続いて、１Ｇ４、５Ｇ６、そして、最も効率が悪い４Ａ２で形質導入したＴ細胞を死滅させた（図３Ｆ）。
【００４０】
腫瘍異種移植モデルでのＴＣＲ機能の評価を可能ならしめるために、我々は、ＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞株を操作して、ＮＹ−ＥＳＯ−１、及び、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１を発現させ、次いで、この株が、抗原依存的かつＭＨＣ制限的に、機能的応答をＴＣＲ−形質導入Ｔ細胞から誘発することを確認した。（図８Ａ）。新規ＮＹ−ＥＳＯ−１反応性ＴＣＲのパネルでのＡ２＋ＮＹ＋ＰＣ−３に対する相対的応答は、Ａ２＋Ｍ２５７で誘発したものと一致していた（図３Ｅ、及び、図８Ｂ）。これらの結果に基づいて、我々は、インビボでのさらなる機能面での特徴決定のために、１Ｇ４、３Ａ１、及び、９Ｄ２  ｍｕＴＣＲを選択した。我々は、活性化したヒトＰＢＭＣに対して、それぞれのマウス化ＴＣＲをコードするベクターと、形質導入マーカー（低親和性神経成長因子受容体（ＬＮＧＦＲ））を形質導入した（図４Ａ）。我々は、形質導入した（ＣＤ３＋ＬＮＧＦＲ＋）Ｔ細胞の選別を行い（図８Ｃ）、そして、ＰＣ−３／ＨＬＡ−Ａ２（コントロール）、及び、ＰＣ−３／ＨＬＡ−Ａ２／ＮＹＥＳＯ（標的）腫瘍を予め反対側腹部に接種している放射線治療を受けたＮＯＤ／ＳＣＩＤ／γｃ−／−（ＮＳＧ）マウスに対して、これらのＴ細胞を、後眼窩叢に静脈注射した（図４Ｂ）。次に、我々は、Ｔ細胞を注射して２週間後に、実験が終了するまで、Ｔ細胞の生着と腫瘍の大きさをモニタリングした。
【００４１】
１Ｇ４または９Ｄ２  ＴＣＲを形質導入したＴ細胞は、末梢血で持続的に、または、最小限に増殖したが、３Ａ１で形質導入したＴ細胞では有意に増殖した（図４Ｃ、及び、４Ｄ）。対照的に、ＬＮＧＦＲだけで形質導入したＴ細胞は、実験の過程で収縮してしまい、ＴＣＲを形質導入したＴ細胞の増殖が、抗原駆動型であることを示唆している。マウスＴＣＲβ（ｍＴＣＲβ）の発現レベルは、実験の時間経過にわたって安定しており、また、異なるマウス化ＴＣＲを形質導入したＴ細胞の間では同等であった（図４Ｃ、及び、４Ｅ）。Ａ＊０２：０１／ＮＹ１５７−１６５デキストラマー＋を有するそれぞれのＴＣＲを形質導入したＴ細胞コホートのそれぞれの染色レベルも経時的に安定していたが、インビトロの結果から予想した通り、ＴＣＲ間で有意に相違していた。１Ｇ４または３Ａ１で形質導入したヒトＴ細胞の約９０％は、高いＭＦＩを有するデキストラマー＋であった。対照的に、９Ｄ２を形質導入したＴ細胞の約１％だけが、デキストラマー＋であり、そして、染色のＭＦＩは、ＬＮＧＦＲを形質導入したコントロールと有意差は無かった（図４Ｃ、及び、４Ｆ）。にもかかわらず、１Ｇ４、３Ａ１、または、９Ｄ２で形質導入したＴ細胞は、腫瘍サイズを同等に、かつ、抗原特異的に縮小したが、ＬＮＧＦＲで形質導入したＴ細胞は、腫瘍増殖を制御できなかった（図４Ｇ、及び、４Ｈ）。
【００４２】
実験の終わりに、我々は、マウスを屠殺して、免疫組織化学によってＴ細胞浸潤について腫瘍を分析した。免疫組織化学的染色は、ＴＣＲを形質導入したＴ細胞を投与したすべてのコホートでの標的腫瘍だけに抗原特異的Ｔ細胞が浸潤していることを明確にした（図４Ｉ、及び、４Ｊ）。浸潤は、１Ｇ４または９Ｄ２を形質導入したＴ細胞を投与したマウスと比較して、３Ａ１を形質導入したＴ細胞を投与したマウスで有意に顕著であった。
【００４３】
実施例４：ＨＬＡ−Ｂ、及び、ＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲの機能的特徴の決定
ＮＹ−ＥＳＯ−１を標的とする大半の免疫療法は、Ａ２に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１１５７−１６５エピトープに注目している。ＮＹ−ＥＳＯ−１を標的とした免疫療法の利用を広範囲に拡大するために、我々は、４つの非Ａ２に制限したＴ細胞クローンからＴＣＲをクローニングし、そして、トランスフェクトしたＣＤ３＋  ２９３Ｔで、これらの内の３つに対するＮＹ−ＥＳＯ−１反応性を検証した（図２Ｄ）。第４のＴＣＲ−Ｃｗ３／ＮＹ−ＥＳＯ−１９２−１００反応性Ｔ細胞からクローニングした９Ｇ２−は、ＣＤ８を共発現させても、形質導入したＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞に関して、Ｃｗ３／ＮＹ−ＥＳＯ−１９２−１００に特異性を付与することはなく（図５Ａ、５Ｂ）、そして、研究は、それ以上は続けなかった。Ｊｕｒｋａｔ、または、ＣＤ８＋  Ｊｕｒｋａｔで発現した、ヒトまたはマウスのＴＣＲとして検証を行った３つのＴＣＲがもたらすデキストラマー結合を比較することで、強度と親和性の差異が明確になった（図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ）。Ｂ７／ＮＹ−ＥＳＯ−１６０−７２−特異的１Ｅ４  ＴＣＲは、強度は大きいが、親和性が小さく、Ｊｕｒｋａｔ細胞表面で、ｈｕＴＣＲまたはｍｕＴＣＲとして同等に発現はするが、ＣＤ８＋だけの存在下では、デキストラマーに結合する。これらのＣＤ８＋、１Ｅ４を形質導入した細胞に対するデキストラマー結合は、発現したＣＤ８のレベルに大きく依存していた。対照的に、Ｂ１８／ＮＹ−ＥＳＯ−１８８−９６特異的２Ｂ８  ＴＣＲは、ＣＤ８＋の非存在下で、デキストラマーに結合したが、結合は、マウス化したＴＣＲの方が実質的に強かった。最後に、Ｃｗ３／ＮＹ−ＥＳＯ−１９６−１０４特異的３Ｃ７  ＴＣＲは、２Ｂ８に匹敵する中程度の強度の表面発現と親和性指数を示した。
【００４４】
ＴＣＲの強度と親和性でのこれらの差異は、機能アッセイに反映していた。３つすべてのＴＣＲに関して、ＴＣＲ定常領域をマウス化すると、同種の標的細胞と共インキュベーションしたＴＣＲを形質導入したＪｕｒｋａｔ細胞由来のＩＬ−２の生産が増えた。しかしながら、この増加は、１Ｅ４、及び、３Ｃ７のそれぞれの完全ヒトＴＣＲの１．６倍と３．０倍にすぎず、２Ｂ８では、１８．６倍にまで及んでおり、後者の強度の低さと符合する（図５Ｄ）。ペプチド滴定アッセイでは、１Ｅ４  ＴＣＲは、３Ｃ７、または、２Ｂ８よりも、形質導入したＣＤ８＋  Ｔ細胞の同種ペプチドに対して、低い感度を付与しており（図７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ）、厳密にＣＤ８依存性であるデキストラマー結合に基づいた、１Ｅ４の推定低親和性と符合する。
【００４５】
それぞれのＴＣＲを形質導入した初代ＰＢＭＣは、ペプチド特異的、かつ、ＭＨＣ制限的な方法で、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来エピトープの提示に応答した（図５Ｅ）。そのため、複数のＭＨＣに制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲを使用するＴＣＲ遺伝子治療は、患者のハプロタイプ全体に対して広範に適用することができ、かつ、ＭＨＣＩ遺伝子座でのヘテロ接合性の喪失を介した腫瘍の回避に対して、より堅実になる、ものと我々は考えている。このことを試験するために、我々は、ＮＹ−ＥＳＯ−１を発現するヒトがん細胞に、ＨＬＡ−Ａ２またはＨＬＡ−Ｂ７を形質導入した。次いで、我々は、これらの腫瘍標的の一方または両方を、Ａ２に制限した３Ａ１  ＴＣＲを形質導入したヒトＴ細胞、Ｂ７に制限した１Ｅ４  ＴＣＲを形質導入したＴ細胞、または、３Ａ１と１Ｅ４を形質導入したＴ細胞の混合物と、共インキュベーションした（図６）。予想した通りに、３Ａ１及び１Ｅ４を形質導入したＴ細胞の混合物を使用した併用標的化は、両方のＭＨＣ対立遺伝子、または、いずれかのＭＨＣ対立遺伝子だけを発現する腫瘍細胞集団の認識を可能にした（図６Ａ、６Ｂ）。対照的に、単一のＮＹ−ＥＳＯ−１エピトープを標的とするＴ細胞は、同種のＭＨＣ対立遺伝子を欠いているＮＹ−ＥＳＯ−１発現腫瘍細胞に応答しなかった。さらに、腫瘍標的が、異なるＭＨＣ対立遺伝子を発現する（ハプロ不全に起因する腫瘍の不均一性を模倣する）細胞の混合物を含む場合では、両方のＮＹ−ＥＳＯ−１エピトープを標的とするＴ細胞は、いずれか一方の単一エピトープを標的とするＴ細胞よりも、より完璧に腫瘍細胞を死滅させた（図６Ｃ、６Ｄ）。
【００４６】
考察
Ｔ細胞を介した免疫療法は、かつては難治性であったがんに対して臨床的に浸透している。最も成功した２つの免疫療法は、チェックポイント阻害と、がん特異的Ｔ細胞の養子移入である。チェックポイント阻害は、腫瘍の突然変異の発生の高まりに応じて良好な臨床反応を引き出しており（３９〜４１）、患者のＭＨＣ分子の補体が提示するネオエピトープを偶然にも生成しない限り、非同義の突然変異を免疫系が検出しない、ことを示唆している。この解釈は、チェックポイント阻害が、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、及び、ＨＬＡ−Ｃ遺伝子座にヘテロ接合がある黒色腫患者全体の生存率を高め、したがって、これらのＭＨＣＩ遺伝子座の１つ以上にホモ接合がある患者よりも、ずっと多様なエピトープの配列を提示する、という最近の発見によって裏付けられている（４２）。多様に標的化した抗腫瘍免疫応答の重要性は、養子Ｔ細胞療法の結果によって同様に裏付けられており、このことは、ヘテロ接合性の喪失が、その他の免疫原性抗原の発現を続けながら、腫瘍の単一特異性免疫認識を回避できるメカニズムである、ことを示している（４３）。したがって、これらの研究で明らかになった事項は、複数のＭＨＣ対立遺伝子が提示する複数のエピトープの多様な標的化が、免疫療法を首尾良く進める上で望ましい、ということである。２つ目のポイントは、腫瘍特異的なパブリック抗原に由来する複数のエピトープを標的にすることは、突然変異の発生が少ないがんのネオエピトープを標的としており、有望な代替手段になり得るということである。
【００４７】
標的上、腫瘍外でのＴ細胞反応性に起因する深刻な罹患率または死亡を招かずに腫瘍の退縮を媒介する腫瘍関連パブリック抗原を特定することは困難である、ことが証明されている。ＮＹ−ＥＳＯ−１は、１）がん細胞と免疫特権のある生殖細胞だけで発現する；２）様々な腫瘍タイプの数多くの患者で発現する；３）複数の一般的なＭＨＣ対立遺伝子に対する親和性が大きなリガンドを保有している；４）十分に精査されており、特異性に関連する有害事象を招かずに、幾つかの腫瘍タイプの患者に客観的な反応をもたらす；５）研究の大半が、Ａ２に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１１５７−１６５エピトープに対してのみＴ細胞応答を動員することに注目しているので、未だ十分に活用されていない、との基準に基づいて、パブリック抗原標的に注目して選択した。
【００４８】
転移性黒色腫患者の末梢血からＮＹ−ＥＳＯ−１−反応性Ｔ細胞を分離するために、我々は、抗原特異的増殖プロトコルを採用した。この手法を使用して、我々は、幾つかのＨＬＡ−Ａ２に制限したＴＣＲをクローニングし、そして、表面発現の強さ、親和性（すなわち、ＣＤ８に対する標的結合の依存性）、及び、機能（抗原誘発性サイトカイン放出、及び、腫瘍標的の死滅）に関して、それらを比較した。４つの候補から、我々は、臨床的に使用されている１Ｇ４  ＴＣＲと同等以上であるＮＹ−ＥＳＯ−１を発現するがん細胞を認識して死滅させた２つを同定した。ＴＣＲ候補を同定するためのこの増殖をベースとした手法は、単離の速度が重要なパラメーターではないため、パブリックエピトープを標的にする上で理想的である；一旦同定してしまうと、これらのＴＣＲは、必要とするＭＨＣ対立遺伝子を発現するあらゆる患者での既存の標的受容体として使用できる。末梢血由来の新抗原反応性Ｔ細胞の抗原特異的増殖も実証している（４４、４５）。しかしながら、プライベートネオエピトープを標的としたＴＣＲのオンデマンド分離では、本明細書で使用した手法よりも迅速な手法（例えば、血液由来の抗原特異的Ｔ細胞の直接的な捕捉、または、迅速性のために最適化した増殖プロトコル）が必要となる。ＩＦＮ−γの放出は、細胞傷害性と強く相関しているので（４６）、ＩＦＮ−γの放出を、より複雑な腫瘍異種移植片アッセイの代わりに使用することで、候補の評価を迅速に行うことができる。
【００４９】
単離したＨＬＡ−Ａ２／ＮＹ−ＥＳＯ−１反応性ＴＣＲの１つ−９Ｄ２−は、同種の多量体では染色が不十分であったが、同種の抗原提示標的細胞に対しては、大きな機能的結合力を示した。これは、マルチマー染色が、機能的なＴ細胞サブセットを過小評価するという観察結果と符合しており（４７）、Ｔ細胞活性化の親和性閾値と比較して、マルチマー結合の親和性閾値が大きいことで説明できる（４８）。しかしながら、別の単離したＡ２に制限したＴＣＲ−４Ａ２−は、明確な多量体染色を示したが、細胞をベースとしたアッセイでは、機能が不十分であり、この親和性閾値の説明と矛盾があるようである。我々は、この後者の結果に関する説明はしないが、どちらの結果も、免疫療法の候補を絞る際に多量体染色に過度に依存しない、ことを警告している。
【００５０】
ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１対立遺伝子は、米国での白人（４５％）、及び、ヒスパニック（４１％）の集団において最も一般的なＭＨＣＩ対立遺伝子であるが、米国でのアジア人（１５％）、及び、アフリカ人（１６％）の集団では、あまり一般的ではない（２）。これらの後者の集団は、ＴＣＲ遺伝子治療の標的を、ＨＬＡ−Ａ２以外にも、標的可能なＭＨＣ対立遺伝子をさらに広範なパネルへと拡大することで、特に、首尾良く機能する。ＨＬＡ−Ａ２に制限したＴＣＲに加えて、我々は、様々なＨＬＡ−Ｂ、及び、ＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子に制限したＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲを分離し、そして、機能面の特徴決定をした。そうすることで、我々は、原則として、ＴＣＲ遺伝子治療を、患者／ハプロタイプのより大きなサブセットにまで適用拡大できること、そして、併用した場合に、同じ抗原由来の複数のエピトープを認識するＴＣＲが、（例えば、体細胞のヘテロ接合性の喪失に起因して）異種ＭＨＣ発現を伴う腫瘍をより強力に死滅させることを実証した。民族グループ全体の８０％以上の人々が、３つのＭＨＣＩスーパータイプ（Ａ２、Ａ３、及び、Ｂ７、その内の２つを、本明細書に記載している）の少なくとも１つの対立遺伝子を発現しており、そして、９９％超の人々が、９つのＭＨＣＩスーパータイプの少なくとも１つの対立遺伝子を発現している（４９）。つまり、ＴＣＲ遺伝子治療の包括的な適用を可能にするパブリック抗原特異的ＴＣＲ試薬のパネルを得るには限界があるが、克服可能な課題である。
【００５１】
材料及び方法
材料
ペプチドは、Ａｎａｓｐｅｃ（Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、及び、Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ（Ｖｉｃｔｏｒｉａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）から購入した。フローサイトメトリーに使用する蛍光抗体、及び、７−ＡＡＤは、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、または、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入した。蛍光ペプチド−ＭＨＣマルチマーは、ＴＣＭｅｔｒｉｘ（Ｅｐａｌｉｎｇｅｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入する、あるいは、（５０）に記載されているようにしてビオチン化モノマーから自前で調製した（ＮＩＨ  Ｔｅｔｒａｍｅｒ  Ｃｏｒｅ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡから入手する、あるいは、（５１）に記載されているようにして、自前で、Ｅ．ｃｏｌｉ．で異種発現させ、リフォールディングし、そして、ビオチン化をした）。プライマーは、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，ＩＡ）から購入した。ＫＯＤポリメラーゼマスターミックスと、ポリブレンは、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。配列決定は、Ｒｅｔｒｏｇｅｎ  Ｉｎｃ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で行った。抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、及び、抗ＣＤ２８（ＣＤ２８．２）活性化抗体は、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。サイトカインは、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｙ  Ｈｉｌｌ，ＮＪ）から購入した。ＢｉｏＴトランスフェクション試薬は、Ｂｉｏｌａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐａｒａｍｏｕｎｔ，ＣＡ）から購入した。細胞培養培地、抗生物質、及び、ウシ胎児血清は、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）から購入した。ヒトＡＢ血清は、Ｏｍｅｇａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｔａｒｚａｎａ，ＣＡ）から購入した。ポリ−Ｌ−リジン、及び、ＰＨＡ−Ｌ（フィトヘマグルチニン−Ｌ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。
【００５２】
細胞
細胞株（２９３Ｔ／１７，Ｊｕｒｋａｔ  Ｅ６−１、及び、Ｋ５６２）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶΑ）から購入した。２９３Ｔ細胞は、抗生物質（ペニシリン／ストレプトマイシン）と、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）で培養した。Ｊｕｒｋａｔ、及び、Ｋ５６２細胞は、抗生物質、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０μＭ  β−メルカプトエタノール、１×ＭＥＭ  ＮＥＡＡ、及び、１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。細胞を、２〜３日ごとに分けて、付着細胞を、サブコンフルエントに維持するか、あるいは、非付着細胞を、＜１０６個の細胞／ｍＬの密度に維持した。Ｊｕｒｋａｔ、及び、Ｋ５６２細胞に、非複製ウイルスベクターを形質導入し、フローサイトメトリーで分析し、そして、細胞アッセイで直接に使用する、あるいは、ＦＡＣＳで選別して、そこに示したような誘導細胞株を確立した。機能アッセイで使用する初代ヒトＰＢＭＣは、ＵＣＬＡ  ＡＩＤＳ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＣＦＡＲ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ＣｏｒｅＬａｂから購入し、そして、前掲のようにして、刺激、形質導入、そして、培養をした（５２）。Ｔ細胞は、新たにサイトカインを添加したＴ細胞培地（５％熱不活化ヒトＡＢ血清、５５μＭ  β−メルカプトエタノール、及び、４ｍＭ  Ｌ−グルタミンを補充したＡＩＭ−Ｖ培地）で、ＰＢＭＣから増殖させた。すべての細胞を増殖させ、そして、３７℃、５％大気ＣＯ２でアッセイした。
【００５３】
ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＣＤ８＋  Ｔリンパ球クローンの生成と培養
様々なＨＬＡ制限を有するＮＹ−ＥＳＯ−１のエピトープに特異的なＣＤ８＋  Ｔリンパ球クローン（１５７−１６５／ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１（５３）、６０−７２／ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２（２１）、８８−９６／ＨＬＡ−Ｂ＊１８：０１（２３）、９２−１００／ＨＬＡ−Ｃ＊０３：０４（５４）、９６−１０４／ＨＬＡ−Ｃ＊０３：０４（２２）、１２４−１３３／ＨＬＡ−Ｃ＊０３：０４（２２））を、ＨＬＡ型の黒色腫患者から生成した。選択した全患者は、Ｇｒａｄｅ  ＩＩＩ／ＩＶの転移性黒色腫を有しており、エクスビボで、関連するＴリンパ球エピトープに対するＮＹ−ＥＳＯ−１応答を予め記録した（５５）。患者のＰＢＭＣに、１２個のアミノ酸が重複する２８×１８−マーを含み、ＮＹ−ＥＳＯ−１タンパク質配列に集団で貫通する、プールした１μＭのペプチド（Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ）の存在下で刺激を与え、次いで、２５ＩＵ／ｍｌ  ＩＬ−２（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）の存在下で、１０日間培養した。
【００５４】
１０日目に、ブレフェルジンＡの存在下で、１μＭの個々のペプチドで細胞を再刺激し、そして、それぞれのペプチドに応答したＣＤ８＋  Ｔ細胞の活性化を、細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）で決定した。簡潔に説明すると、製造業者の指示に従って、細胞を、固定可能な生／死バイオレット染色（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識し、次いで、ＣＤ３及びＣＤ８に対する抗体と、４℃で、１５分間、インキュベーションした。試料を洗浄し、そして、固定／透過処理試薬（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で、４℃で、２０分間、固定した。細胞を、抗ＩＦＮγ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含む透過処理／洗浄溶液（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で、４℃で、２５分間、染色した。ゲーティング方法は：ＳＳＣ／ＬＤ−；ＣＤ３＋／ＣＤ８＋；ＣＤ８＋／ＩＦＮγ＋であった。少なくとも１００，０００個の染色細胞でのデータを、ＦＡＣＳＣａｎｔｏで取得し、そして、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアで分析した。データの収集と分析は、ＭＩＡＴＡガイドライン（５６）に従った。
【００５５】
ＮＹ−ＥＳＯ−１−反応性Ｔ細胞を、同定した同種の９〜１０マーエピトープの存在下で増殖し、次いで、関連するペプチドとＨＬＡ分子（ＴＣＭｅｔｒｉｘ，Ｅｐａｌｉｎｇｅｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を含む蛍光四量体で標識し、そして、ＭｏＦｌｏ細胞選別装置を使用して、単一細胞に選別した。クローンを、支持細胞として、プールした同種異系の健康なドナーＰＢＭＣ、１μｇ／ｍｌ  ＰＨＡ−Ｌ、及び、６００ＩＵ／ｍｌ  ＩＬ−２（Ｃｅｔｕｓ）で再増殖した。約２０日後に、上記した通り、支持細胞としての同種異系ＰＢＭＣ、ＰＨＡ−Ｌ、及び、ＩＬ−２の存在下で、１〜１０×１０３個のクローンを再刺激した。クローンの特異性を、テトラマー染色で確認した。
【００５６】
Ｔリンパ球クローン／株を、２ｍＭ  Ｇｌｕｔａｍａｘ、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、５５μＭ  β−メルカプトエタノール、及び、１０％ヒト血清（ＴＣＲＰＭＩ）を補充したＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。ＩＬ−２（１００ＩＵ／ｍｌ）を加え、そして、３日ごとに交換した。
【００５７】
ＴＣＲ構築物のクローニング
単一のＮＹ−ＥＳＯ−１−反応性Ｔ細胞を、ＦＡＣＳ  Ａｒｉａ  ＩＩで抗原特異性について選別し、そして、ＲＮａｓｅ阻害剤の存在下で、凍結融解して溶解した。Ｑｉａｇｅｎ  ＯｎｅＳｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲキット（Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用したヒトＴＣＲ可変領域特異的プライマーのカスタムパネルを使用して、選別した単一のＴ細胞から新規ＴＣＲ可変遺伝子をクローニングし、続いて、ネスティッドＰＣＲ増幅ステップを行った。増幅した可変遺伝子を、ヒトまたはマウスＴＣＲ定常ドメインのいずれかと、アルファ遺伝子とベータ遺伝子とを連結する２Ａリボソームスキップペプチドとを含むＴＣＲ発現カセットに、アセンブリＰＣＲと制限酵素とを利用したクローニングを介して組み込んだ。低親和性神経成長因子受容体（ＬＮＧＦＲ）の短縮型をコードするＰ２Ａ結合遺伝子も、独立したトランスフェクション／形質導入マーカーとして、カセットに含めた。クローニングしたＴＣＲの抗原特異性、及び、ＭＨＣ制限は、（５２）に記載されているようにして、ＴＣＲ及びＣＤ３遺伝子で共トランスフェクションした２９３Ｔ細胞で評価した。
【００５８】
Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞でのＴＣＲの取り出しとデキストラマー結合の評価
Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞を、ＬＮＧＦＲΔ−Ｐ２Ａ−ＴＣＲα−Ｆ２Ａ−ＴＣＲβの形式で、それぞれの新規ＴＣＲをコードするＭＳＧＶをベースとしたレトロウイルスを用いて形質導入した。（５２）に記載されているようにして、ウイルスを、２９３Ｔ細胞で生産した。形質導入のために、Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞を、５μｇ／ｍＬのポリブレンを補充した未濃縮のウイルス上清を用いて、遠心分離した（１３５０×ｇ、３０℃で、９０分間）。ＴＣＲを形質導入したＪｕｒｋａｔ細胞を、同種のｐＭＨＣデキストラマーで、室温で、１５分間染色した後に、ＬＮＧＦＲ及びＣＤ８αに対する抗体で、４℃で、１５分間、共染色した。染色した細胞を、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ分析機を使用して、フローサイトメトリーで分析した。ここで示したデータは、ＬＮＧＦＲ＋（形質導入した）細胞でゲートしている。形質導入効率は、＞９５％であった。
【００５９】
ＰＢＭＣの活性化と形質導入
初代ヒトＰＢＭＣは、ＵＣＬＡ  ＡＩＤＳ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＣＦＡＲ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｅ  Ｌａｂから購入した。報告した全実験で、同じＰＢＭＣドナーを使用した。初代ヒトＰＢＭＣを、（５２）に記載されたようにして、新規ＴＣＲをコードするレトロウイルスで形質導入した。簡潔に説明すると、ウイルス形質導入の２日前に、抗ＣＤ３（クローンＯＫＴ３）、１μｇ／ｍＬの可溶性抗ＣＤ２８を含むＴ細胞培地（クローンＣＤ２８．２）、及び、３００Ｕ／ｍｌ  ＩＬ−２をプレートにコーティングを施した２４ウェルプレートで、ウェルごとに、合計で１〜２×１０６個の解凍したＰＢＭＣを活性化した。活性化の４８時間後に、培地の大部分を、１０μｇ／ｍＬのポリブレンを補充した未濃縮のレトロウイルス上清と交換し、そして、細胞を、１３５０×ｇで、３０℃で、９０分間、遠心分離した。スピンフェクションした後に、レトロウイルス上清の大部分を、３００Ｕ／ｍＬ  ＩＬ−２と、１ｍｇ／ｍＬ抗ＣＤ２８を含む新たな培地と交換した。形質導入を２４時間繰り返した後に、細胞を、１×ＰＢＳで洗浄し、次いで、最後の３００Ｕ／ｍＬ  ＩＬ−２を含む新たな培地に戻し、さらに３〜４日間培養した後に、抗原刺激アッセイで使用した。共インキュベーションの前日または当日に、ＬＮＧＦＲ、ＴＣＲ、及び／または、ｐＭＨＣ多量体結合の発現レベルを評価するために、ＰＢＭＣをＦＡＣＳで分析した。
【００６０】
機能的共培養アッセイ−サイトカインＥＬＩＳＡ
Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞をエフェクターとして使用した場合、１０％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、及び、４ｍＭ  Ｌ−グルタミンを補充したＲＰＭＩで、共培養を行った。エフェクター細胞（５０，０００個のＴＣＲを形質導入したＪｕｒａｔ  Ｔ細胞）を、９６ウェル平底プレートで、標的細胞（同種またはコントロールの一本鎖三量体で形質導入した５０，０００個のＫ５６２細胞）と共インキュベーションした。複製ウェル由来の上清を共培養の４４〜４８時間後に収集し、そして、後述するようにして、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）で分析した。
【００６１】
初代ＰＢＭＣをエフェクターとして使用した場合、３００Ｕ／ｍＬ  ＩＬ−２を含むＴ細胞培地で共培養を行った。エフェクター細胞（ＴＣＲを形質導入した５０，０００個のＰＢＭＣ）を、９６ウェル平底プレートで、標的細胞（５０，０００個のＭ２５７、ＰＣ−３、または、Ｋ５６２細胞）と共インキュベーションした。一部の実験では、標的細胞に、ペプチドをパルスした。それぞれの条件の２〜８倍の複製ウェル由来の上清を、共培養の４４〜４８時間後に収集し、そして、後述するようにして、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）で分析した。
【００６２】
標的細胞を、パルスしたペプチドで滴定する実験では、凍結乾燥ペプチドを、ＤＭＳＯに１０ｍＭになるまで溶解し、次いで、さらに水で、２ｍＭの常用原液にまで希釈した。使用時に、２ｍＭの原液を、細胞培地で２５０μＭにまで希釈し、次いで、２５０μＭ〜３．２ｎＭまで５倍段階希釈した。９６ウェルＵ底プレートに、それぞれの段階希釈液を、２５μＬ／ウェルで添加し、続いて、１００μｌの培地に、５０，０００個の標的細胞を添加して、５０μＭ〜０．６４ｎＭの範囲の最終ペプチド濃度を得た。細胞を、ペプチドで、３７℃にて、２時間パルスし、インキュベーションの最後に、１００ｕｌ／ウェルの培地で希釈し、遠心分離し、そして、上清を除去した。細胞を、２００ｕｌの培地で洗浄した後に、１００μｌの培地に再懸濁した。次いで、１００μｌの培地で調製した５万個のＰＢＭＣを、それぞれのウェルに加えて共インキュベーションした。
【００６３】
一般的に、ＥＬＩＳＡの結果は、検量線と比較した補間によって濃度（ｎｇ／ｍＬ）に変換され、そして、反復ＥＬＩＳＡアッセイで得た濃度を平均化した。ＥＬＩＳＡ分析のために、上清を、５０〜１００倍に希釈した。時折、検量線の範囲内にシグナルを配置するために、さらなる希釈を必要とした。ＥＬＩＳＡ分析用のすべての試薬は、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのものとした：ＯｐｔＥＩＡ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｓｅｔ  Ｂ（５５０５３４）は、希釈と洗浄のために使用しており、そして、ＯｐｔＥＩＡヒトＩＦＮ−γ  ＥＬＩＳＡキット（５５５１４２）とＯｐｔＥＩＡヒトＩＬ−２  ＥＬＩＳＡキット（５５５１９０）を、それぞれ、ＩＦＮ−γとＩＬ−２放出の測定に使用した。
【００６４】
機能的共培養アッセイ−ＩｎｃｕＣｙｔｅ細胞死滅アッセイ
ＩｎｃｕＣｙｔｅ死滅アッセイでの共培養の前に、９６ウェル平底プレートを、０．００１％ポリ−Ｌ−リジンを含むＰＢＳの１００μｌで、３７℃で、１時間、コーティングし、それぞれ２００μｌ  ＰＢＳで、２回の洗浄を行い、そして、手短に風乾した。エフェクター細胞を加える前に、標的細胞を加え、そして、室温で、３時間沈降させた。共培養では、通常、９６ウェルプレートに、ウェルあたり、２５，０００個のＰＢＭＣと、２５，０００個の標的細胞を使用した。複数の（異なるＴＣＲを有する）エフェクター集団、または、複数の（異なるＭＨＣを有する）標的を混合したアッセイでは、それぞれの細胞タイプの２５，０００個を使用して、ウェルあたり、（それぞれ、単一／混合、または、混合／混合について）合計で７５，０００個、または、１００，０００個の細胞を生成した。すべてのウェルの総量を、２００μＬに調整した。緑色オブジェクトの総面積（μｍ２／ウェル）を定量し、その減少分を、ＧＦＰ＋標的細胞の死滅として解釈した。細胞を、２時間ごとに、ウェルごとに、２つの位置で画像化し、そして、これら２つの画像を、１つのデータポイントで一緒に合わせた。それぞれのエフェクター／標的の組み合わせに関して、４〜８回の反復共培養から得たデータポイントを使用して、グラフ曲線をプロットし、標準偏差を計算した。
【００６５】
動物
ＮＯＤ．Ｃｇ−ＰｒｋｄｃＳＣＩＤＩＬ−２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ／ＩＬ−２Ｒｇ−／−、ＮＳＧ）マウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入し、そして、Ｕｎｉｖｅｒｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ（ＵＣＬＡ）の動物施設で飼育した。成体（１６週齢）の雄マウスを、インビボ腫瘍接種実験に使用した。すべての動物実験は、ＵＣＬＡのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの承認を受けたものである。
【００６６】
ヒト前立腺腫瘍異種移植マウスモデル
異種移植腫瘍移植に関して、１０×１０６個のＰＣ−３／ＨＬＡ−Ａ２細胞（ＨＬＡ−Ａ２を過剰発現するＰＣ−３細胞株）を、それぞれのマウスの脇腹の一方に皮下注射し、そして、１０×１０６個のＰＣ−３／ＨＬＡ−Ａ２／ＮＹ−ＥＳＯ−１細胞（ＨＬＡ−Ａ２とＮＹＥＳＯを過剰発現するＰＣ−３細胞株）を、脇腹の他方に皮下注射した。マウスについては、１週間の期間にわたって、固形腫瘍の成長を許容した。腫瘍を注射して８日後に、マウスに放射線（１００ラド）を照射し、続いて、ＬＮＧＦＲだけを発現する、または、ＮＹ−ＥＳＯ−１−特異的ＴＣＲ（１Ｇ４、３Ａ１、または、９Ｄ２）を一緒に発現するようにデザインした８×１０６個の精製Ｔ細胞を、後眼窩叢に静脈注射した。フローサイトメトリー分析のために、３、７、１０、及び、１４日目に、マウスから採血した。１４日目に、マウスを安楽死させ、免疫組織学分析のために腫瘍を収集した。
【００６７】
免疫組織学
実験マウスから解剖して得た固形腫瘍を、１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、そして、切片化のためにパラフィンに包埋し（厚さ４ｍｍ）、続いて、標準手順（ＵＣＬＡ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）を使用して、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ／Ｅ）染色、または、抗体染色（ヒトＣＤ３εの場合）を行った。これらの切片を、Ｏｐｔｒｏｎｉｃｓ  Ｍａｃｒｏｆｉｒｅ  ＣＣＤカメラ（ＡＵ  Ｏｐｔｒｏｎｉｃｓ）を備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５１直立顕微鏡を使用して、４倍及び４０倍の倍率で画像化した。これらの画像を、Ｏｐｔｒｏｎｉｃｓ  Ｐｉｃｔｕｒｅ  Ｆｒａｍｅソフトウェア（ＡＵ  Ｏｐｔｒｏｎｉｃｓ）、及び、Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェア（バージョン  １．５１Ｊ８）を使用して分析した。Ｉｍａｇｅ  ＪヒトＣＤ３抗体を使用して、色の閾値の設定を済ませてから、染色したスライドのＣＤ３＋面積を測定して定量した。使用するパラメーターは次の通りである。閾値処理方法：デフォルト；閾値の色：赤；色空間：ＨＳＢ；明るさ：１６８〜２１５。
【００６８】
統計分析
腫瘍異種移植実験の統計分析を、一元配置分散分析と、それに続くテューキーの多重比較検定を使用して行った。データを、平均±ＳＥＭとして表している。Ｐ＜０．０５は、有意であると見なした。ｎｓ、有意ではない。＊、Ｐ＜０．０５；＊＊、Ｐ＜０．０１；＊＊＊、Ｐ＜０．００１；＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。すべての統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェア（バージョン６．０）を使用して行った。
【００６９】
表１：ＴＣＲα／βポリヌクレオチド及びポリペプチド配列
以下の開示は、本発明の様々な実施形態でのポリヌクレオチド配列と、それらがコードする可変領域ＴＣＲタンパク質配列（例えば、配列番号１のポリヌクレオチド配列は、配列番号３の可変領域ＴＣＲタンパク質をコードする）を提供する。
【００７０】
３Ａ１  ＴＣＲ  Ｖα  ＤＮＡ配列
ＧＧＴＣＡＡＣＡＧＣＴＧＡＡＴＣＡＧＡＧＴＣＣＴＣＡＡＴＣＴＡＴＧＴＴＴＡＴＣＣＡＧＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＴＧＴＣＴＣＣＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＴＡＴＴＴＡＡＣＡＣＣＴＧＧＣＴＡＴＧＧＴＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＣＣＣＴＧＧＧＧＡＡＧＧＴＣＣＴＧＴＣＣＴＣＴＴＧＡＴＡＧＣＣＴＴＡＴＡＴＡＡＧＧＣＴＧＧＴＧＡＡＴＴＧＡＣＣＴＣＡＡＡＴＧＧＡＡＧＡＣＴＧＡＣＴＧＣＴＣＡＧＴＴＴＧＧＴＡＴＡＡＣＣＡＧＡＡＡＧＧＡＣＡＧＣＴＴＣＣＴＧＡＡＴＡＴＣＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＴＡＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＴＡＧＧＣＡＴＣＴＡＣＴＴＣＴＧＴＧＣＴＧＧＡＴＴＴＣＴＧＧＡＴＡＧＣＡＡＣＴＡＴＣＡＧＴＴＡＡＴＣＴＧＧＧＧＣＧＣＴＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＡＡＴＴＡＴＡＡＡＧＣＣＡＧＡＴ（配列番号１）
【００７１】
３Ａ１  ＴＣＲ  Ｖβ  ＤＮＡ配列
ＧＡＡＧＣＣＣＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＴＡＣＣＴＣＡＴＣＡＣＡＧＴＧＡＣＴＧＧＡＡＡＧＡＡＧＴＴＡＡＣＡＧＴＧＡＣＴＴＧＴＴＣＴＣＡＧＡＡＴＡＴＧＡＡＣＣＡＴＧＡＧＴＡＴＡＴＧＴＣＣＴＧＧＴＡＴＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＡＧＧＧＣＴＧＧＧＣＴＴＡＡＧＧＣＡＧＡＴＣＴＡＣＴＡＴＴＣＡＡＴＧＡＡＴＧＴＴＧＡＧＧＴＧＡＣＴＧＡＴＡＡＧＧＧＡＧＡＴＧＴＴＣＣＴＧＡＡＧＧＧＴＡＣＡＡＡＧＴＣＴＣＴＣＧＡＡＡＡＧＡＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＴＣＣＣＣＣＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＧＴＣＧＣＣＣＡＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＧＡＣＣＴＣＴＣＴＧＴＡＣＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＣＧＣＴＡＧＣＧＧＧＴＡＣＣＧＣＡＣＡＧＡＴＡＣＧＣＡＧＴＡＴＴＴＴＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＧＧＣＴＧＡＣＡＧＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＣ（配列番号２）
【００７２】
３Ａ１  ＴＣＲ  Ｖα  タンパク質配列
ＧＱＱＬＮＱＳＰＱＳＭＦＩＱＥＧＥＤＶＳＭＮＣＴＳＳＳＩＦＮＴＷＬＷＹＫＱＤＰＧＥＧＰＶＬＬＩＡＬＹＫＡＧＥＬＴＳＮＧＲＬＴＡＱＦＧＩＴＲＫＤＳＦＬＮＩＳＡＳＩＰＳＤＶＧＩＹＦＣＡＧＦＬＤＳＮＹＱＬＩＷＧＡＧＴＫＬＩＩＫＰＤ（配列番号３）
【００７３】
３Ａ１  ＴＣＲ  Ｖβ  タンパク質配列
ＥＡＱＶＴＱＮＰＲＹＬＩＴＶＴＧＫＫＬＴＶＴＣＳＱＮＭＮＨＥＹＭＳＷＹＲＱＤＰＧＬＧＬＲＱＩＹＹＳＭＮＶＥＶＴＤＫＧＤＶＰＥＧＹＫＶＳＲＫＥＫＲＮＦＰＬＩＬＥＳＰＳＰＮＱＴＳＬＹＦＣＡＳＡＳＧＹＲＴＤＴＱＹＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬＥＤ（配列番号４）
【００７４】
４Ａ２  ＴＣＲ  Ｖα  ＤＮＡ配列
ＧＣＴＣＡＧＴＣＡＧＴＧＧＣＴＣＡＧＣＣＧＧＡＡＧＡＴＣＡＧＧＴＣＡＡＣＧＴＴＧＣＴＧＡＡＧＧＧＡＡＴＣＣＴＣＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＡＴＧＣＡＣＣＴＡＴＴＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＡＣＣＣＴＴＡＴＣＴＴＴＴＴＴＧＧＴＡＴＧＴＴＣＡＡＴＡＣＣＣＣＡＡＣＣＧＡＧＧＣＣＴＣＣＡＧＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＣＡＴＣＡＣＡＧＧＧＧＡＴＡＡＣＣＴＧＧＴＴＡＡＡＧＧＣＡＧＣＴＡＴＧＧＣＴＴＴＧＡＡＧＣＴＧＡＡＴＴＴＡＡＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＡＣＣＴＣＣＴＴＣＣＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＣＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＴＧＴＧＡＧＣＧＡＣＴＣＣＧＣＴＴＴＧＴＡＣＴＴＣＴＧＴＧＣＴＧＴＧＡＧＡＧＡＣＡＧＴＣＧＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＧＧＡＧＴＴＡＣＣＡＡＣＴＣＡＣＴＴＴＣＧＧＧＡＡＧＧＧＧＡＣＣＡＡＡＣＴＣＴＣＧＧＴＣＡＴＡＣＣＡＡＡＴ（配列番号５）
【００７５】
４Ａ２  ＴＣＲ  Ｖβ  ＤＮＡ配列
ＧＧＴＧＣＴＧＴＣＧＴＣＴＣＴＣＡＡＣＡＴＣＣＧＡＧＣＴＧＧＧＴＴＡＴＣＴＧＴＡＡＧＡＧＴＧＧＡＡＣＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＴＧＣＣＧＴＴＣＣＣＴＧＧＡＣＴＴＴＣＡＧＧＣＣＡＣＡＡＣＴＡＴＧＴＴＴＴＧＧＴＡＴＣＧＴＣＡＧＴＴＣＣＣＧＡＡＡＣＡＧＡＧＴＣＴＣＡＴＧＣＴＧＡＴＧＧＣＡＡＣＴＴＣＣＡＡＴＧＡＧＧＧＣＴＣＣＡＡＧＧＣＣＡＣＡＴＡＣＧＡＧＣＡＡＧＧＣＧＴＣＧＡＧＡＡＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＣＴＣＡＴＣＡＡＣＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＴＧＴＣＣＡＣＴＣＴＧＡＣＡＧＴＧＡＣＣＡＧＴＧＣＣＣＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＣＡＧＣＡＧＣＴＴＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＧＴＧＣＴＣＣＣＣＡＡＧＧＴＴＡＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＡＴＡＣＧＣＡＧＴＡＴＴＴＴＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＧＧＣＴＧＡＣＡＧＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＣ（配列番号６）
【００７６】
４Ａ２  ＴＣＲ  Ｖα  タンパク質配列
ＡＱＳＶＡＱＰＥＤＱＶＮＶＡＥＧＮＰＬＴＶＫＣＴＹＳＶＳＧＮＰＹＬＦＷＹＶＱＹＰＮＲＧＬＱＦＬＬＫＹＩＴＧＤＮＬＶＫＧＳＹＧＦＥＡＥＦＮＫＳＱＴＳＦＨＬＫＫＰＳＡＬＶＳＤＳＡＬＹＦＣＡＶＲＤＳＲＳＧＡＧＳＹＱＬＴＦＧＫＧＴＫＬＳＶＩＰＮ（配列番号７）
【００７７】
４Ａ２  ＴＣＲ  Ｖβ  タンパク質配列
ＧＡＶＶＳＱＨＰＳＷＶＩＣＫＳＧＴＳＶＫＩＥＣＲＳＬＤＦＱＡＴＴＭＦＷＹＲＱＦＰＫＱＳＬＭＬＭＡＴＳＮＥＧＳＫＡＴＹＥＱＧＶＥＫＤＫＦＬＩＮＨＡＳＬＴＬＳＴＬＴＶＴＳＡＨＰＥＤＳＳＦＹＩＣＳＡＰＱＧＹＧＧＴＤＴＱＹＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬＥＤ（配列番号３７）
【００７８】
５Ｇ６  ＴＣＲ  Ｖα  ＤＮＡ配列
ＧＡＴＧＣＴＡＡＧＡＣＣＡＣＡＣＡＧＣＣＡＡＡＴＴＣＡＡＴＧＧＡＧＡＧＴＡＡＣＧＡＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＧＴＴＣＡＣＴＴＧＣＣＴＴＧＴＡＡＣＣＡＣＴＣＣＡＣＡＡＴＣＡＧＴＧＧＡＡＣＴＧＡＴＴＡＣＡＴＡＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＧＡＣＡＧＣＴＴＣＣＣＴＣＣＣＡＧＧＧＴＣＣＡＧＡＧＴＡＣＧＴＧＡＴＴＣＡＴＧＧＴＣＴＴＡＣＡＡＧＣＡＡＴＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＡＡＴＧＧＣＣＴＣＴＣＴＧＧＣＡＡＴＣＧＣＴＧＡＡＧＡＣＡＧＡＡＡＧＴＣＣＡＧＴＡＣＣＴＴＧＡＴＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＣＴＡＣＣＴＴＧＡＧＡＧＡＴＧＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＡＴＣＣＴＧＡＧＡＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＧＧＡＧＴＴＡＣＣＡＡＣＴＣＡＣＴＴＴＣＧＧＧＡＡＧＧＧＧＡＣＣＡＡＡＣＴＣＴＣＧＧＴＣＡＴＡＣＣＡＡＡＴ（配列番号８）
【００７９】
５Ｇ６  ＴＣＲ  Ｖβ  ＤＮＡ配列
ＡＧＴＧＣＴＧＴＣＡＴＣＴＣＴＣＡＡＡＡＧＣＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＴＡＴＣＴＧＴＣＡＡＣＧＴＧＧＡＡＣＣＴＣＣＣＴＧＡＣＧＡＴＣＣＡＧＴＧＴＣＡＡＧＴＣＧＡＴＡＧＣＣＡＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＴＧＴＴＣＴＧＧＴＡＣＣＧＴＣＡＧＣＡＡＣＣＴＧＧＡＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＣＡＣＴＧＡＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＡＡＴＣＡＧＧＧＣＴＣＴＧＡＧＧＣＣＡＣＡＴＡＴＧＡＧＡＧＴＧＧＡＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＣＡＡＧＴＴＴＣＣＣＡＴＣＡＧＣＣＧＣＣＣＡＡＡＣＣＴＡＡＣＡＴＴＣＴＣＡＡＣＴＣＴＧＡＣＴＧＴＧＡＧＣＡＡＣＡＴＧＡＧＣＣＣＴＧＡＡＧＡＣＡＧＣＡＧＣＡＴＡＴＡＴＣＴＣＴＧＣＡＧＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＧＧＧＡＧＣＧＴＣＡＧＡＴＡＣＧＣＡＧＴＡＴＴＴＴＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＧＧＣＴＧＡＣＡＧＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＣ（配列番号９）
【００８０】
５Ｇ６  ＴＣＲ  Ｖα  タンパク質配列
ＤＡＫＴＴＱＰＮＳＭＥＳＮＥＥＥＰＶＨＬＰＣＮＨＳＴＩＳＧＴＤＹＩＨＷＹＲＱＬＰＳＱＧＰＥＹＶＩＨＧＬＴＳＮＶＮＮＲＭＡＳＬＡＩＡＥＤＲＫＳＳＴＬＩＬＨＲＡＴＬＲＤＡＡＶＹＹＣＩＬＲＴＳＧＡＧＳＹＱＬＴＦＧＫＧＴＫＬＳＶＩＰＮ（配列番号１０）
【００８１】
５Ｇ６  ＴＣＲ  Ｖβ  タンパク質配列
ＳＡＶＩＳＱＫＰＳＲＤＩＣＱＲＧＴＳＬＴＩＱＣＱＶＤＳＱＶＴＭＭＦＷＹＲＱＱＰＧＱＳＬＴＬＩＡＴＡＮＱＧＳＥＡＴＹＥＳＧＦＶＩＤＫＦＰＩＳＲＰＮＬＴＦＳＴＬＴＶＳＮＭＳＰＥＤＳＳＩＹＬＣＳＡＧＧＡＧＡＳＤＴＱＹＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬＥＤ（配列番号１１）
【００８２】
９Ｄ２  ＴＣＲ  Ｖα  ＤＮＡ配列
ＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＣＡＧＡＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＣＴＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＧＡＧＧＧＡＧＣＣＡＴＴＧＣＣＴＣＴＣＴＣＡＡＣＴＧＣＡＣＴＴＡＣＡＧＴＧＡＣＣＧＡＧＧＴＴＣＣＣＡＧＴＣＣＴＴＣＴＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＡＣＡＡＴＡＴＴＣＴＧＧＧＡＡＡＡＧＣＣＣＴＧＡＧＴＴＧＡＴＡＡＴＧＴＴＣＡＴＡＴＡＣＴＣＣＡＡＴＧＧＴＧＡＣＡＡＡＧＡＡＧＡＴＧＧＡＡＧＧＴＴＴＡＣＡＧＣＡＣＡＧＣＴＣＡＡＴＡＡＡＧＣＣＡＧＣＣＡＧＴＡＴＧＴＴＴＣＴＣＴＧＣＴＣＡＴＣＡＧＡＧＡＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＡＧＴＧＡＴＴＣＡＧＣＣＡＣＣＴＡＣＣＴＣＴＧＴＧＣＣＧＴＡＧＡＴＧＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＴＴＴＧＧＡＡＡＡＧＧＧＡＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＡＴＴＣＴＣＣＣＣＡＡＴ（配列番号１２）
【００８３】
９Ｄ２  ＴＣＲ  Ｖβ  ＤＮＡ配列
ＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＴＴＡＴＣＣＡＧＴＣＡＣＣＣＣＧＧＣＡＣＧＡＧＧＴＧＡＣＡＧＡＧＡＴＧＧＧＡＣＡＡＧＡＡＧＴＧＡＣＴＣＴＧＡＧＡＴＧＴＡＡＡＣＣＡＡＴＴＴＣＡＧＧＡＣＡＣＧＡＣＴＡＣＣＴＴＴＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＡＣＡＧＡＣＣＡＴＧＡＴＧＣＧＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＴＧＣＴＣＡＴＴＴＡＣＴＴＴＡＡＣＡＡＣＡＡＣＧＴＴＣＣＧＡＴＡＧＡＴＧＡＴＴＣＡＧＧＧＡＴＧＣＣＣＧＡＧＧＡＴＣＧＡＴＴＣＴＣＡＧＣＴＡＡＧＡＴＧＣＣＴＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＴＣＴＣＣＡＣＴＣＴＧＡＡＧＡＴＣＣＡＧＣＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＴＧＴＧＴＡＣＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＴＴＧＧＧＡＣＡＧＣＣＡＡＧＣＡＣＡＧＡＴＡＣＧＣＡＧＴＡＴＴＴＴＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＧＧＣＴＧＡＣＡＧＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＣ（配列番号１３）
【００８４】
９Ｄ２  ＴＣＲ  Ｖα  タンパク質配列
ＱＫＥＶＥＱＮＳＧＰＬＳＶＰＥＧＡＩＡＳＬＮＣＴＹＳＤＲＧＳＱＳＦＦＷＹＲＱＹＳＧＫＳＰＥＬＩＭＦＩＹＳＮＧＤＫＥＤＧＲＦＴＡＱＬＮＫＡＳＱＹＶＳＬＬＩＲＤＳＱＰＳＤＳＡＴＹＬＣＡＶＤＤＫＩＩＦＧＫＧＴＲＬＨＩＬＰＮ（配列番号１４）
【００８５】
９Ｄ２  ＴＣＲ  Ｖβ  タンパク質配列
ＤＡＧＶＩＱＳＰＲＨＥＶＴＥＭＧＱＥＶＴＬＲＣＫＰＩＳＧＨＤＹＬＦＷＹＲＱＴＭＭＲＧＬＥＬＬＩＹＦＮＮＮＶＰＩＤＤＳＧＭＰＥＤＲＦＳＡＫＭＰＮＡＳＦＳＴＬＫＩＱＰＳＥＰＲＤＳＡＶＹＦＣＡＳＳＬＧＱＰＳＴＤＴＱＹＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬＥＤ（配列番号１５）
【００８６】
１Ｅ４  ＴＣＲ  Ｖα  ＤＮＡ配列
ＡＡＡＣＡＧＧＡＧＧＴＧＡＣＧＣＡＧＡＴＴＣＣＴＧＣＡＧＣＴＣＴＧＡＧＴＧＴＣＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＡＡＡＡＣＴＴＧＧＴＴＣＴＣＡＡＣＴＧＣＡＧＴＴＴＣＡＣＴＧＡＴＡＧＣＧＣＴＡＴＴＴＡＣＡＡＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＴＴＴＡＧＧＣＡＧＧＡＣＣＣＴＧＧＧＡＡＡＧＧＴＣＴＣＡＣＡＴＣＴＣＴＧＴＴＧＣＴＴＡＴＴＣＡＧＴＣＡＡＧＴＣＡＧＡＧＡＧＡＧＣＡＡＡＣＡＡＧＴＧＧＡＡＧＡＣＴＴＡＡＴＧＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＴＡＡＡＴＣＡＴＣＡＧＧＡＣＧＴＡＧＴＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＴＴＧＣＡＧＣＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＴＡＣＣＴＣＴＧＴＧＣＴＧＴＧＡＧＴＡＣＴＧＣＧＴＡＴＴＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＴＧＡＣＧＧＡＣＴＣＡＣＣＴＴＴＧＧＣＡＡＡＧＧＧＡＣＴＣＡＴＣＴＡＡＴＣＡＴＣＣＡＧＣＣＣＴＡＴ（配列番号１６）
【００８７】
１Ｅ４  ＴＣＲ  Ｖβ  ＤＮＡ配列
ＧＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＣＴＣＣＣＡＧＡＡＣＣＣＣＡＧＡＣＡＣＡＡＧＡＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＧＴＡＡＣＴＴＴＣＡＧＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＡＴＴＴＣＴＧＡＡＣＡＣＡＡＣＣＧＣＣＴＴＴＡＴＴＧＧＴＡＣＣＧＡＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＧＧＣＡＧＧＧＣＣＣＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＡＣＴＴＡＣＴＴＣＣＡＧＡＡＴＧＡＡＧＣＴＣＡＡＣＴＡＧＡＡＡＡＡＴＣＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＡＴＣＧＧＴＴＣＴＣＴＧＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＴＡＡＧＧＧＡＴＣＴＴＴＣＴＣＣＡＣＣＴＴＧＧＡＧＡＴＣＣＡＧＣＧＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＧＧＧＡＣＴＣＧＧＣＣＡＴＧＴＡＴＣＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＣＡＧＣＣＣＣＣＣＧＡＣＴＧＴＴＣＧＧＧＴＣＴＡＴＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＧＧＴＴＣＧＧＧＧＡＣＣＡＧＧＴＴＡＡＣＣＧＴＴＧＴＡＧＡＧＧＡＣ（配列番号１７）
【００８８】
１Ｅ４  ＴＣＲ  Ｖα  タンパク質配列
ＫＱＥＶＴＱＩＰＡＡＬＳＶＰＥＧＥＮＬＶＬＮＣＳＦＴＤＳＡＩＹＮＬＱＷＦＲＱＤＰＧＫＧＬＴＳＬＬＬＩＱＳＳＱＲＥＱＴＳＧＲＬＮＡＳＬＤＫＳＳＧＲＳＴＬＹＩＡＡＳＱＰＧＤＳＡＴＹＬＣＡＶＳＴＡＹＳＧＧＧＡＤＧＬＴＦＧＫＧＴＨＬＩＩＱＰＹ（配列番号１８）
【００８９】
１Ｅ４  ＴＣＲ  Ｖβ  タンパク質配列
ＤＴＧＶＳＱＮＰＲＨＫＩＴＫＲＧＱＮＶＴＦＲＣＤＰＩＳＥＨＮＲＬＹＷＹＲＱＴＬＧＱＧＰＥＦＬＴＹＦＱＮＥＡＱＬＥＫＳＲＬＬＳＤＲＦＳＡＥＲＰＫＧＳＦＳＴＬＥＩＱＲＴＥＱＧＤＳＡＭＹＬＣＡＳＳＰＰＴＶＲＶＹＧＹＴＦＧＳＧＴＲＬＴＶＶＥＤ（配列番号１９）
【００９０】
２Ｂ８  ＴＣＲ  Ｖα  ＤＮＡ配列
ＧＧＡＣＡＡＣＡＧＧＴＡＡＴＧＣＡＡＡＴＴＣＣＴＣＡＧＴＡＣＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＣＴＴＣＡＣＣＡＣＧＴＡＣＴＧＣＡＡＴＴＣＣＴＣＡＡＣＴＡＣＴＴＴＡＡＧＣＡＡＴＡＴＡＣＡＧＴＧＧＴＡＴＡＡＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＴＧＧＡＣＡＴＣＣＣＧＴＴＴＴＴＴＴＧＡＴＡＣＡＧＴＴＡＧＴＧＡＡＧＡＧＴＧＧＡＧＡＡＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＡＧＡＡＡＡＧＡＣＴＧＡＣＡＴＴＴＣＡＧＴＴＴＧＧＡＧＡＡＧＣＡＡＡＡＡＡＧＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＴＧＣＡＣＡＴＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＡＧＡＣＴＡＣＡＧＡＴＧＴＡＧＧＡＡＣＣＴＡＣＴＴＣＴＧＴＧＣＧＧＡＣＣＣＴＡＡＣＴＴＴＧＧＡＡＡＴＧＡＧＡＡＡＴＴＡＡＣＣＴＴＴＧＧＧＡＣＴＧＧＡＡＣＡＡＧＡＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＴＡＣＣＣＡＡＴ（配列番号２０）
【００９１】
２Ｂ８  ＴＣＲ  Ｖβ  ＤＮＡ配列
ＧＡＡＧＣＣＣＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＴＡＣＣＴＣＡＴＣＡＣＡＧＴＧＡＣＴＧＧＡＡＡＧＡＡＧＴＴＡＡＣＡＧＴＧＡＣＴＴＧＴＴＣＴＣＡＧＡＡＴＡＴＧＡＡＣＣＡＴＧＡＧＴＡＴＡＴＧＴＣＣＴＧＧＴＡＴＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＡＧＧＧＣＴＧＧＧＣＴＴＡＡＧＧＣＡＧＡＴＣＴＡＣＴＡＴＴＣＡＡＴＧＡＡＴＧＴＴＧＡＧＧＴＧＡＣＴＧＡＴＡＡＧＧＧＡＧＡＴＧＴＴＣＣＴＧＡＡＧＧＧＴＡＣＡＡＡＧＴＣＴＣＴＣＧＡＡＡＡＧＡＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＴＣＣＣＣＣＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＧＴＣＧＣＣＣＡＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＧＡＣＣＴＣＴＣＴＧＴＡＣＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＴＴＧＡＡＴＣＣＣＴＴＴＧＣＡＡＣＴＡＡＴＧＡＡＡＡＡＣＴＧＴＴＴＴＴＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＡＣＣＣＡＧＣＴＣＴＣＴＧＴＣＴＴＧＧＡＧＧＡＣ（配列番号２１）
【００９２】
２Ｂ８  ＴＣＲ  Ｖα  タンパク質配列
ＧＱＱＶＭＱＩＰＱＹＱＨＶＱＥＧＥＤＦＴＴＹＣＮＳＳＴＴＬＳＮＩＱＷＹＫＱＲＰＧＧＨＰＶＦＬＩＱＬＶＫＳＧＥＶＫＫＱＫＲＬＴＦＱＦＧＥＡＫＫＮＳＳＬＨＩＴＡＴＱＴＴＤＶＧＴＹＦＣＡＤＰＮＦＧＮＥＫＬＴＦＧＴＧＴＲＬＴＩＩＰＮ（配列番号２２）
【００９３】
２Ｂ８  ＴＣＲ  Ｖβ  タンパク質配列
ＥＡＱＶＴＱＮＰＲＹＬＩＴＶＴＧＫＫＬＴＶＴＣＳＱＮＭＮＨＥＹＭＳＷＹＲＱＤＰＧＬＧＬＲＱＩＹＹＳＭＮＶＥＶＴＤＫＧＤＶＰＥＧＹＫＶＳＲＫＥＫＲＮＦＰＬＩＬＥＳＰＳＰＮＱＴＳＬＹＦＣＡＳＳＬＮＰＦＡＴＮＥＫＬＦＦＧＳＧＴＱＬＳＶＬＥＤ（配列番号２３）
【００９４】
３Ｃ７  ＴＣＲ  Ｖα  ＤＮＡ配列
ＧＧＡＣＡＡＡＡＣＡＴＴＧＡＣＣＡＧＣＣＣＡＣＴＧＡＧＡＴＧＡＣＡＧＣＴＡＣＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＣＡＡＣＴＧＣＡＣＧＴＡＣＣＡＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＴＣＡＡＣＧＧＧＣＴＧＴＴＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＡＴＧＣＴＧＧＣＧＡＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＴＴＴＣＴＧＴＣＴＴＡＣＡＡＴＧＴＴＣＴＧＧＡＴＧＧＴＴＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＡＧＧＴＣＧＴＴＴＴＴＣＴＴＣＡＴＴＣＣＴＴＡＧＴＣＧＧＴＣＴＡＡＡＧＧＧＴＡＣＡＧＴＴＡＣＣＴＣＣＴＴＴＴＧＡＡＧＧＡＧＣＴＣＣＡＧＡＴＧＡＡＡＧＡＣＴＣＴＧＣＣＴＣＴＴＡＣＣＴＣＴＧＴＧＣＴＧＴＧＡＧＡＧＧＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＣＴＣＡＧＣＴＴＴＧＧＡＧＣＣＧＧＡＡＣＣＡＣＡＧＴＡＡＣＴＧＴＡＡＧＡＧＣＡＡＡＴ（配列番号２４）
【００９５】
３Ｃ７  ＴＣＲ  Ｖβ  ＤＮＡ配列
ＧＡＴＴＣＴＧＧＡＧＴＣＡＣＡＣＡＡＡＣＣＣＣＡＡＡＧＣＡＣＣＴＧＡＴＣＡＣＡＧＣＡＡＣＴＧＧＡＣＡＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＡＴＧＣＴＣＣＣＣＴＡＧＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＣＴＧＴＧＴＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＧＣＣＴＧＧＡＣＣＡＧＧＧＣＣＴＣＣＡＧＴＴＣＣＴＣＡＴＴＣＡＧＴＡＴＴＡＴＡＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＧＡＧＡＧＣＡＡＡＡＧＧＡＡＡＣＡＴＴＣＴＴＧＡＡＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＣＡＣＡＡＣＡＧＴＴＣＣＣＴＧＡＣＴＴＧＣＡＣＴＣＴＧＡＡＣＴＡＡＡＣＣＴＧＡＧＣＴＣＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＴＴＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＣＡＧＣＴＣＧＡＴＡＣＡＣＧＧＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＣＧＴＣＣＴＧＡＣＴＴＴＣＧＧＧＧＣＣＧＧＣＡＧＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＧＧＡＣ（配列番号２５）
【００９６】
３Ｃ７  ＴＣＲ    Ｖαタンパク質配列
ＧＱＮＩＤＱＰＴＥＭＴＡＴＥＧＡＩＶＱＩＮＣＴＹＱＴＳＧＦＮＧＬＦＷＹＱＱＨＡＧＥＡＰＴＦＬＳＹＮＶＬＤＧＬＥＥＫＧＲＦＳＳＦＬＳＲＳＫＧＹＳＹＬＬＬＫＥＬＱＭＫＤＳＡＳＹＬＣＡＶＲＧＤＹＫＬＳＦＧＡＧＴＴＶＴＶＲＡＮ（配列番号２６）
【００９７】
３Ｃ７  ＴＣＲ  Ｖβ  タンパク質配列
ＤＳＧＶＴＱＴＰＫＨＬＩＴＡＴＧＱＲＶＴＬＲＣＳＰＲＳＧＤＬＳＶＹＷＹＱＱＳＬＤＱＧＬＱＦＬＩＱＹＹＮＧＥＥＲＡＫＧＮＩＬＥＲＦＳＡＱＱＦＰＤＬＨＳＥＬＮＬＳＳＬＥＬＧＤＳＡＬＹＦＣＡＳＳＳＩＨＧＶＳＧＡＮＶＬＴＦＧＡＧＳＲＬＴＶＬＥＤ（配列番号２７）
【００９８】
ＮＹ−ＥＳＯ−１タンパク質（ホモサピエンス）：ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＡ０５９０８．１
ＭＱＡＥＧＲＧＴＧＧＳＴＧＤＡＤＧＰＧＧＰＧＩＰＤＧＰＧＧＮＡＧＧＰＧＥＡＧＡＴＧＧＲＧＰＲＧＡＧＡＡＲＡＳＧＰＧＧＧＡＰＲＧＰＨＧＧＡＡＳＧＬＮＧＣＣＲＣＧＡＲＧＰＥＳＲＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦＡＴＰＭＥＡＥＬＡＲＲＳＬＡＱＤＡＰＰＬＰＶＰＧＶＬＬＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴＩＲＬＴＡＡＤＨＲＱＬＱＬＳＩＳＳＣＬＱＱＬＳＬＬＭＷＩＴＱＣＦＬＰＶＦＬＡＱＰＰＳＧＱＲＲ（配列番号２８）
【００９９】
本開示で使用した術語、例えば、「Ａ２／ＮＹ―ＥＳＯ−１１５７−１６５」は、上記したタンパク質配列（すなわち、ＳＬＬＭＷＩＴＱＣ（配列番号３６））のアミノ酸１５７〜１６５を含むＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドに関連するＨＬＡ  Ａ２のことを指す。
【０１００】
以下の配列は、ベクターに配置する本発明のポリヌクレオチド実施形態を含む。
【０１０１】
ｐＭＴＢ１３２８（ＭＳＧＶ−ＬＮＧＦＲ−Ｐ２Ａ−ＧＢ４Ａ２  ＴＣＲマウス定常部）
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【０１０２】
ｐＭＴＢ１３２９（ＭＳＧＶ−ＬＮＧＦＲ−Ｐ２Ａ−ＧＢ５Ｇ６  ＴＣＲマウス定常部）
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【０１０３】
ＰＭＴＢ１３３０（ＭＳＧＶ−ＬＮＧＲ−Ｐ２Ａ＋ＨＨＤ２  ＴＣＲマウス定常部
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【０１０４】
ｐＭＴＢ１３３１（ＭＳＧＶ−ＬＮＧＦＲ−Ｐ２Ａ−Ｂ０７ＮＹ  ＴＣＲマウス定常部）
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【０１０５】
ｐＭＴＢ１３３２（ＭＳＧＶ−ＬＮＧＦＲ−Ｐ２Ａ−Ｂ１８ＮＹ  ＴＣＲマウス定常部）
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【０１０６】
ｐＭＴＢ１３３３（ＭＳＧＶ−ＬＮＧＦＲ−Ｐ２Ａ−Ｃ０３ＮＹ９６  ＴＣＲマウス定常部）
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【０１０７】
ｐＭＴＢ１２８９（ＭＳＧＶ−ＬＮＧＦＲ−Ｐ２Ａ−ＧＢＡ１  ＴＣＲマウス定常部）
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【０１０８】
刊行物
本明細書に記載したすべての刊行物（例えば、本明細書において符号を付けて引用した文献）は、当該刊行物で引用している文献に関連する方法、及び／または、材料を開示、及び、説明するために、参照により、本明細書で援用する。本明細書で引用した刊行物は、本出願の出願日より先にされた開示を引用する。発明には最先の優先日、または、優先日があるので、本発明者らが、刊行物よりも先行している権利を有していないとの判断は、決して行うべきではない。さらに、実際の発行日は、表示されている日付と異なる場合があるので、独立した検証が必要である。以下の参考文献は、当該技術分野での方法と材料の説明を含む。
【０１０９】
参考文献
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９．  Ｍｏｒｇａｎ  ＲＡ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ｓｅｒｉｏｕｓ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ  ＥＲＢＢ２．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ：  ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １８（４）：８４３−８５１．
１０．  Ｍｏｒｇａｎ  ＲＡ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ａｎｔｉ−ＭＡＧＥ−Ａ３  ＴＣＲ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  （Ｈａｇｅｒｓｔｏｗｎ，  Ｍｄ．  ：  １９９７）  ３６（２）：１３３−１５１．
１１．  Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ  （２０１３）  Ｄｏ  ｎｏ  ｈａｒｍ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ３１（５）：３６５．
１２．  Ｊｏｒｒｉｔｓｍａ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ  ｈｉｇｈｌｙ  ａｆｆｉｎｅ  ａｎｄ  ｗｅｌｌ−ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ＴＣＲｓ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｂｌｏｏｄ  １１０（１０）：３５６４−３５７２．
１３．  Ｃｈｅｎ  ＹＴ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ａ  ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ａｎｔｉｇｅｎ  ａｂｅｒｒａｎｔｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９４（５）：１９１４−１９１８．
１４．  Ｇｏｙｄｏｓ  ＪＳ，  Ｐａｔｅｌ  Ｍ，  ＆  Ｓｈｉｈ  Ｗ  （２００１）  ＮＹ−ＥＳＯ−１  ａｎｄ  ＣＴｐ１１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｍａｙ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｇｅ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９８（２）：７６−８０．
１５．  Ｓｈａｒｍａ  Ｐ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ＮＹ−ＥＳＯ−１  ａｎｄ  ＬＡＧＥ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ＮＹ−ＥＳＯ−１  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３：１９．
１６．  Ｌｉ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ−ｔｅｓｔｉｓ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  １２１  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  ａｄｊａｃｅｎｔ  ｎｏｒｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ：  ａｎ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１（５）：１８０９−１８１４．
１７．  Ｇｕｒｅ  ＡＯ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｃａｎｃｅｒ−ｔｅｓｔｉｓ  ｇｅｎｅｓ  ａｒｅ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ａｒｅ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｐｏｏｒ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ：  ａｎ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１（２２）：８０５５−８０６２．
１８．  Ｊｕｎｇｂｌｕｔｈ  ＡＡ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｍｏｎｏｐｈａｓｉｃ  ａｎｄ  ｂｉｐｈａｓｉｃ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｓａｒｃｏｍａｓ  ａｂｕｎｄａｎｔｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｃａｎｃｅｒ／ｔｅｓｔｉｓ  ａｎｔｉｇｅｎ  ＮＹ−ＥＳＯ−１  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ＭＡＧＥ−Ａ１  ｏｒ  ＣＴ７．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ９４（２）：２５２−２５６．
１９．  Ａｕｎｇ  ＰＰ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ−１  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｈｕｍａｎ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ４５（２）：２５９−２６７．
２０．  Ａｄｅｍｕｙｉｗａ  ＦＯ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  ＮＹ−ＥＳＯ−１  ｃａｎｃｅｒ  ｔｅｓｔｉｓ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ  ｈｉｇｈ  ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｔｒｉｐｌｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  ＰｌｏＳ  ｏｎｅ  ７（６）：ｅ３８７８３．
２１．  Ｅｂｅｒｔ  ＬＭ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ａ  ｌｏｎｇ，  ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｏｍｉｎａｎｔ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｆｒｏｍ  ＮＹ−ＥＳＯ−１  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｄｅｓｉｇｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６９（３）：１０４６−１０５４．
２２．  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｓｔｒｉｋｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｏｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｈｉｅｒａｒｃｈｙ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ＣＤ８＋  ａｎｄ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎ  ＮＹ−ＥＳＯ−１．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７６（１０）：５９０８−５９１７．
２３．  Ｚｈａｏ  ＲＹ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ＨＬＡ−Ｂ１８  ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ＣＤ８＋  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｉｓ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ  ｃｒｏｓｓ−ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ｂｙ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｇｅｎ．  ＰｌｏＳ  ｏｎｅ  ７（９）：ｅ４４７０７．
２４．  Ｒｏｂｂｉｎｓ  ＰＦ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ｔｕｍｏｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ  ａｎｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｕｓｉｎｇ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｗｉｔｈ  ＮＹ−ＥＳＯ−１．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２９（７）：９１７−９２４．
２５．  Ｒｏｂｂｉｎｓ  ＰＦ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）  Ａ  ｐｉｌｏｔ  ｔｒｉａｌ  ｕｓｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ＮＹ−ＥＳＯ−１−ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ：  ａｎ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２１（５）：１０１９−１０２７．
２６．  Ｒａｐｏｐｏｒｔ  ＡＰ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）  ＮＹ−ＥＳＯ−１−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＴＣＲ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｍａ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２１（８）：９１４−９２１．
２７．  Ｋｌｉｐｐｅｌ  ＺＫ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｉｍｍｕｎｅ  ｅｓｃａｐｅ  ｆｒｏｍ  ＮＹ−ＥＳＯ−１−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｖｉａ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＭＨＣ．  Ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ２１（３）：３３７−３４２．
２８．  Ｚｈａｏ  Ｙ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ＴＣＲｓ  ｇｅｎｅｒａｔｅｄ  ｂｙ  ｐｈａｇｅ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ  ａｎｄ  ｋｉｌｌ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７９（９）：５８４５−５８５４．
２９．  Ｃａｍｅｒｏｎ  ＢＪ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｔｉｔｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ＨＬＡ−Ａ１−ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｓ  ａ  ｃｒｏｓｓ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ＭＡＧＥ  Ａ３−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５（１９７）：１９７ｒａ１０３．
３０．  Ｌｉｎｅｔｔｅ  ＧＰ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｉｔｉｎ  ｃｒｏｓｓ−ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｆｆｉｎｉｔｙ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｍａ  ａｎｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｂｌｏｏｄ  １２２（６）：８６３−８７１．
３１．  Ａｎｄｒｅａｔｔａ  Ｍ  ＆  Ｎｉｅｌｓｅｎ  Ｍ  （２０１６）  Ｇａｐｐｅｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ｕｓｉｎｇ  ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ：  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ３２（４）：５１１−５１７．
３２．  Ｗｏｏｌｄｒｉｄｇｅ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ＣＤ８  ｃｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｍａｊｏｒ  ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｌａｓｓ  Ｉ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｎｔｉｇｅｎ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８０（３０）：２７４９１−２７５０１．
３３．  Ａｌｅｋｓｉｃ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｗｉｎｄｏｗｓ  ｆｏｒ  ｖｉｒｕｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ４２（１２）：３１７４−３１７９．
３４．  Ｓｏｍｍｅｒｍｅｙｅｒ  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｄｅｓｉｇｎｅｒ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３６（１１）：３０５２−３０５９．
３５．  Ｋｌａｕｓｎｅｒ  ＲＤ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｊ，  ＆  Ｂｏｎｉｆａｃｉｎｏ  ＪＳ  （１９９０）  Ｔｈｅ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｏｒｇａｎｅｌｌｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ．  Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ６：４０３−４３１．
３６．  Ｃｏｈｅｎ  ＣＪ，  Ｚｈａｏ  Ｙ，  Ｚｈｅｎｇ  Ｚ，  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＳＡ，  ＆  Ｍｏｒｇａｎ  ＲＡ  （２００６）  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ−ｈｕｍａｎ  ｈｙｂｒｉｄ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＴＣＲ）  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｐａｉｒｉｎｇ  ａｎｄ  ＴＣＲ／ＣＤ３  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６（１７）：８８７８−８８８６．
３７．  Ｒｏｂｂｉｎｓ  ＰＦ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｄｕａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＴＣＲ  ＣＤＲｓ  ｃａｎ  ｅｎｈａｎｃｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８０（９）：６１１６−６１３１．
３８．  Ｈａｎｓｅｎ  Ｔ，  Ｙｕ  ＹＹ，  ＆  Ｆｒｅｍｏｎｔ  ＤＨ  （２００９）  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｂｌｅ  ｓｉｎｇｌｅ−ｃｈａｉｎ  ｔｒｉｍｅｒｓ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｅｐｔｉｄｅ，  ｂｅｔａ２  ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ，  ａｎｄ  ＭＨＣ  ｈｅａｖｙ  ｃｈａｉｎ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ／  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｅ．  Ｃｏｌｉｇａｎ  ．．．  ［ｅｔ  ａｌ．］  Ｃｈａｐｔｅｒ  １７：Ｕｎｉｔ１７  １５．
３９．  Ｓｎｙｄｅｒ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ＣＴＬＡ−４  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３７１（２３）：２１８９−２１９９．
４０．  Ｖａｎ  Ａｌｌｅｎ  ＥＭ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ＣＴＬＡ−４  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５０（６２５７）：２０７−２１１．
４１．  Ｒｉｚｖｉ  ＮＡ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）  Ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｌａｎｄｓｃａｐｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ＰＤ−１  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４８（６２３０）：１２４−１２８．
４２．  Ｃｈｏｗｅｌｌ  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１８）  Ｐａｔｉｅｎｔ  ＨＬＡ  ｃｌａｓｓ  Ｉ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５９（６３７５）：５８２−５８７．
４３．  Ｔｒａｎ  Ｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｍｕｔａｎｔ  ＫＲＡＳ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３７５（２３）：２２５５−２２６２．
４４．  Ｇｒｏｓ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２２（４）：４３３−４３８．
４５．  Ｓｔｒｏｎｅｎ  Ｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎｓ  ｗｉｔｈ  ｄｏｎｏｒ−ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５２（６２９１）：１３３７−１３４１．
４６．  Ｉｏａｎｎｉｄｏｕ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１７）  Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｖｉｄｉｔｙ．  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ７：４４３２０．
４７．  Ｒｉｕｓ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１８）  Ｐｅｐｔｉｄｅ−ＭＨＣ  Ｃｌａｓｓ  Ｉ  Ｔｅｔｒａｍｅｒｓ  Ｃａｎ  Ｆａｉｌ  Ｔｏ  Ｄｅｔｅｃｔ  Ｒｅｌｅｖａｎｔ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｃｌｏｎｏｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  Ｕｎｄｅｒｅｓｔｉｍａｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００（７）：２２６３−２２７９．
４８．  Ｌａｕｇｅｌ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ  ａｎｄ  ＣＤ８  ｃｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｇｏｖｅｒｎ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｅｔｒａｍｅｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８２（３３）：２３７９９−２３８１０．
４９．  Ｓｅｔｔｅ  Ａ  ＆  Ｓｉｄｎｅｙ  Ｊ  （１９９９）  Ｎｉｎｅ  ｍａｊｏｒ  ＨＬＡ  ｃｌａｓｓ  Ｉ  ｓｕｐｅｒｔｙｐｅｓ  ａｃｃｏｕｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｖａｓｔ  ｐｒｅｐｏｎｄｅｒａｎｃｅ  ｏｆ  ＨＬＡ−Ａ  ａｎｄ  −Ｂ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ．  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５０（３−４）：２０１−２１２．
５０．  Ｂｅｔｈｕｎｅ  ＭＴ，  Ｃｏｍｉｎ−Ａｎｄｕｉｘ  Ｂ，  Ｈｗａｎｇ  Ｆｕ  ＹＨ，  Ｒｉｂａｓ  Ａ，  ＆  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  Ｄ  （２０１７）  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ−ＭＨＣ  ａｎｄ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｘｔｒａｍｅｒｓ  ｂｙ  ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ｄｅｘｔｒａｎ  ｄｏｐｉｎｇ．  ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ６２（３）：１２３−１３０．
５１．  Ｔｏｅｂｅｓ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ  ｌｉｇａｎｄｓ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １２（２）：２４６−２５１．
５２．  Ｂｅｔｈｕｎｅ  ＭＴ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）  Ｄｏｍａｉｎ−ｓｗａｐｐｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ＴＣＲ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ．  ｅＬｉｆｅ  ５．
５３．  Ｃｈｅｎ  ＪＬ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＹ−ＥＳＯ−１  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｃａｐａｂｌｅ  ｏｆ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ＣＴＬ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６５（２）：９４８−９５５．
５４．  Ｇｎｊａｔｉｃ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ＮＹ−ＥＳＯ−１  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｙ  ＨＬＡ  ｃｌａｓｓ  Ｉ  ａｌｌｅｌｅ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９７（２０）：１０９１７−１０９２２．
５５．  Ｄａｖｉｓ  ＩＤ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＮＹ−ＥＳＯ−１  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｂｒｏａｄ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｎｄ  ＣＤ４（＋）  ａｎｄ  ＣＤ８（＋）  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０１（２９）：１０６９７−１０７０２．
５６．  Ｂｒｉｔｔｅｎ  ＣＭ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ＭＩＡＴＡ：  ｔｈｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｉｎｉｍｕｍ  ｆｏｒ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｉｍｐａｃｔ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３７（１）：１−２．
【０１１０】
結語
これにて、本発明の例示的な実施形態の説明を終える。本発明の１つ以上の実施形態についての前出の説明は、例示及び説明の目的で提示している。包括的とすること、または、開示した正確な形態にまで本発明を限定することは意図していない。上記した教示に照らして、数多くの修正及び変更が可能である。
【図１Ａ】
2021535752.tif 000003
【図１Ｂ】
2021535752.tif 000004
【図１Ｃ】
2021535752.tif 000005
【図１Ｄ】
2021535752.tif 000006
【図１Ｅ】
2021535752.tif 000007
【図２Ａ】
2021535752.tif 000008
【図２Ｂ】
2021535752.tif 000009
【図２Ｃ】
2021535752.tif 000010
【図２Ｄ】
2021535752.tif 000011
【図３Ａ】
2021535752.tif 000012
【図３Ｂ】
2021535752.tif 000013
【図３Ｃ】
2021535752.tif 000014
【図３Ｄ】
2021535752.tif 000015
【図３Ｅ】
2021535752.tif 000016
【図３Ｆ】
2021535752.tif 000017
【図４Ａ】
2021535752.tif 000018
【図４Ｂ】
2021535752.tif 000019
【図４Ｃ】
2021535752.tif 000020
【図４Ｄ】
2021535752.tif 000021
【図４Ｅ】
2021535752.tif 000022
【図４Ｆ】
2021535752.tif 000023
【図４Ｇ】
2021535752.tif 000024
【図４Ｈ】
2021535752.tif 000025
【図４Ｉ】
2021535752.tif 000026
【図４Ｊ】
2021535752.tif 000027
【図５Ａ】
2021535752.tif 000028
【図５Ｂ】
2021535752.tif 000029
【図５Ｃ】
2021535752.tif 000030
【図５Ｄ】
2021535752.tif 000031
【図５Ｅ】
2021535752.tif 000032
【図６Ａ】
2021535752.tif 000033
【図６Ｂ】
2021535752.tif 000034
【図６Ｃ】
2021535752.tif 000035
【図６Ｄ】
2021535752.tif 000036
【図７Ａ】
2021535752.tif 000037
【図７Ｂ】
2021535752.tif 000038
【図７Ｃ】
2021535752.tif 000039
【図７Ｄ】
2021535752.tif 000040
【図７Ｅ】
2021535752.tif 000041
【図８Ａ】
2021535752.tif 000042
【図８Ｂ】
2021535752.tif 000043
【図８Ｃ】
2021535752.tif 000044
【配列表】
2021535752000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月25日(2021.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベクターに配置するポリヌクレオチドであって：
前記ポリヌクレオチドは、Ｖα  Ｔ細胞受容体ポリペプチド、及び／または、Ｖβ  Ｔ細胞受容体ポリペプチドをコードする；ならびに
前記Ｖα  Ｔ細胞受容体ポリペプチド、及び／または、前記Ｖβ  Ｔ細胞受容体ポリペプチドを含むＶα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体をＣＤ８＋  Ｔ細胞で発現する場合、前記Ｖα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体は：
ヒト白血球抗原Ａ２；
ヒト白血球抗原Ｂ０７；
ヒト白血球抗原Ｂ１８；または
ヒト白血球抗原Ｃ０３、
と関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識する、前記ポリヌクレオチド。
【請求項２】
前記Ｔ細胞受容体が：
３Ａ１  Ｔ細胞受容体；
４Ａ２  Ｔ細胞受容体；
５Ｇ６  Ｔ細胞受容体；
９Ｄ２  Ｔ細胞受容体；
１Ｅ４  Ｔ細胞受容体；
２Ｂ８  Ｔ細胞受容体；または
３Ｃ７  Ｔ細胞受容体を含む、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３】
前記ベクターが：
（ａ）３Ａ１  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３）；
（ｂ）３Ａ１  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号４）；
（ｃ）４Ａ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号７）；
（ｄ）４Ａ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３７）；
（ｅ）５Ｇ６  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１０）；
（ｆ）５Ｇ６  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１１）；
（ｇ）９Ｄ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１４）；
（ｈ）９Ｄ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１５）；
（ｉ）１Ｅ４  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１８）；
（ｊ）１Ｅ４  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１９）；
（ｋ）２Ｂ８  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２２）；
（ｌ）２Ｂ８  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２３）；
（ｍ）３Ｃ７  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２６）；または
（ｎ）３Ｃ７  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２７）、の少なくとも１つを含む、請求項２に記載のポリヌクレオチド。
【請求項４】
前記ベクターが、ＣＤ８＋  Ｔ細胞での前記ポリペプチドの発現を調節するポリヌクレオチド配列を含む、請求項３に記載のポリヌクレオチド。
【請求項５】
前記ベクターが、センダイウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または、レンチウイルスベクターである、請求項４に記載のポリヌクレオチド。
【請求項６】
前記ベクターが、Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または、Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項７】
前記ベクターが、Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、前記ベクターに配置するＶβポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと共に含み、その結果、Ｖα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が、ＣＤ８＋  Ｔ細胞の表面で発現する、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のベクターで形質導入した宿主細胞を含む物質の組成物。
【請求項９】
前記宿主細胞が、ヒトＣＤ８＋  Ｔ細胞である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、緩衝剤、抗菌剤、等張化剤、湿潤剤、洗剤、及び、ｐＨ調整剤からなる群から選択される１つ以上の医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＣＤ８＋  Ｔ細胞を、ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原を発現する、がんの診断を受けた個人から得る；及び
前記ＣＤ８＋  Ｔ細胞を、ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリペプチドを、ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと共に含むベクターで形質導入し、その結果、異種ＴＣＲを、ＣＤ８＋  Ｔ細胞の表面で発現させ、前記異種ＴＣＲは、前記がんの細胞の表面に発現するヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原を発現するがん細胞を死滅させる方法における使用のための請求項９に記載の組成物であって、前記方法は、異種ＴＣＲを、前記ＣＤ８＋  Ｔ細胞の表面で発現することを許容し、かつ、前記がんの細胞の表面に発現するヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識し、その結果、前記がん細胞を認識して死滅させる条件下で、前記がん細胞を、前記ＣＤ８＋  Ｔ細胞と組み合わせる、ことを含む前記組成物。
【請求項１４】
前記方法が、前記ＣＤ８＋  Ｔ細胞を注入した患者に、インビボで実施されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記がん細胞が、固形腫瘍を形成する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記がん細胞が、神経芽細胞腫細胞、骨髄腫細胞、転移性黒色腫細胞、滑膜肉腫細胞、膀胱癌細胞、食道癌細胞、肝細胞癌細胞、頭頸部癌細胞、非小細胞肺癌細胞、卵巣癌細胞、前立腺癌細胞、または、乳癌細胞である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記方法が、第１のヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを標的とする第１の改変したＣＤ８＋  Ｔ細胞を、第２のヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを標的とする第２のＣＤ８＋  Ｔ細胞と組み合わせて投与することを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
がんの治療のための医薬の製造のための請求項１に記載のポリヌクレオチド、または、請求項７に記載のＣＤ８＋  Ｔ細胞の使用。
【請求項１９】
前記ポリヌクレオチドが：
（ａ）３Ａ１  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３）；
（ｂ）３Ａ１  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号４）；
（ｃ）４Ａ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号７）；
（ｄ）４Ａ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３７）；
（ｅ）５Ｇ６  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１０）；
（ｆ）５Ｇ６  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１１）；
（ｇ）９Ｄ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１４）；
（ｈ）９Ｄ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１５）；
（ｉ）１Ｅ４  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１８）；
（ｊ）１Ｅ４  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１９）；
（ｋ）２Ｂ８  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２２）；
（ｌ）２Ｂ８  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２３）；
（ｍ）３Ｃ７  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２６）；または
（ｎ）３Ｃ７  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２７）、の少なくとも１つを含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記がんが、黒色腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、転移性黒色腫、滑膜肉腫、膀胱癌、食道癌、肝細胞癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、または、乳癌である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
がんの治療のための組成物であって、請求項１に記載のポリヌクレオチドまたは請求項７に記載のＣＤ８＋  Ｔ細胞を含む組成物。
【請求項２２】
前記ポリヌクレオチドが：
（ａ）３Ａ１  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３）；
（ｂ）３Ａ１  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号４）；
（ｃ）４Ａ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号７）；
（ｄ）４Ａ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３７）；
（ｅ）５Ｇ６  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１０）；
（ｆ）５Ｇ６  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１１）；
（ｇ）９Ｄ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１４）；
（ｈ）９Ｄ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１５）；
（ｉ）１Ｅ４  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１８）；
（ｊ）１Ｅ４  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１９）；
（ｋ）２Ｂ８  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２２）；
（ｌ）２Ｂ８  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２３）；
（ｍ）３Ｃ７  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２６）；または
（ｎ）３Ｃ７  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２７）、の少なくとも１つを含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記がんが、黒色腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、転移性黒色腫、滑膜肉腫、膀胱癌、食道癌、肝細胞癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、または、乳癌である、請求項２２に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明のその他の目的、特徴、及び、利点は、以下の詳細な説明から、当業者には自明である。しかしながら、詳細な説明、及び、特定の実施例は、本発明の一部の実施形態を例示するものであり、限定を意図しておらず、例示目的のものである、ことを理解されたい。本発明の範囲内での数多くの変更と修正は、その技術思想から逸脱せずとも行うことができ、本発明は、そのような改変のすべてをも含んでいる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
ベクターに配置するポリヌクレオチドであって：
前記ポリヌクレオチドは、Ｖα  Ｔ細胞受容体ポリペプチド、及び／または、Ｖβ  Ｔ細胞受容体ポリペプチドをコードする；ならびに
前記Ｖα  Ｔ細胞受容体ポリペプチド、及び／または、前記Ｖβ  Ｔ細胞受容体ポリペプチドを含むＶα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体をＣＤ８＋  Ｔ細胞で発現する場合、前記Ｖα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体は：
ヒト白血球抗原Ａ２；
ヒト白血球抗原Ｂ０７；
ヒト白血球抗原Ｂ１８；または
ヒト白血球抗原Ｃ０３、
と関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識する、前記ポリヌクレオチド。
（項目２）
前記Ｔ細胞受容体が：
３Ａ１  Ｔ細胞受容体；
４Ａ２  Ｔ細胞受容体；
５Ｇ６  Ｔ細胞受容体；
９Ｄ２  Ｔ細胞受容体；
１Ｅ４  Ｔ細胞受容体；
２Ｂ８  Ｔ細胞受容体；または
３Ｃ７  Ｔ細胞受容体を含む、項目１に記載のポリヌクレオチド。
（項目３）
前記ベクターが：
（ａ）３Ａ１  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３）；
（ｂ）３Ａ１  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号４）；
（ｃ）４Ａ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号７）；
（ｄ）４Ａ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３７）；
（ｅ）５Ｇ６  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１０）；
（ｆ）５Ｇ６  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１１）；
（ｇ）９Ｄ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１４）；
（ｈ）９Ｄ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１５）；
（ｉ）１Ｅ４  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１８）；
（ｊ）１Ｅ４  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１９）；
（ｋ）２Ｂ８  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２２）；
（ｌ）２Ｂ８  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２３）；
（ｍ）３Ｃ７  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２６）；または
（ｎ）３Ｃ７  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２７）、の少なくとも１つを含む、項目２に記載のポリヌクレオチド。
（項目４）
前記ベクターが、ＣＤ８＋  Ｔ細胞での前記ポリペプチドの発現を調節するポリヌクレオチド配列を含む、項目３に記載のポリヌクレオチド。
（項目５）
前記ベクターが、センダイウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または、レンチウイルスベクターである、項目４に記載のポリヌクレオチド。
（項目６）
前記ベクターが、Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または、Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項目１に記載のポリヌクレオチド。
（項目７）
前記ベクターが、Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、前記ベクターに配置するＶβポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと共に含み、その結果、Ｖα／Ｖβ  Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が、ＣＤ８＋  Ｔ細胞の表面で発現する、項目１に記載のポリヌクレオチド。
（項目８）
項目１〜７のいずれか１項に記載のベクターで形質導入した宿主細胞を含む物質の組成物。
（項目９）
前記宿主細胞が、ヒトＣＤ８＋  Ｔ細胞である、項目８に記載の組成物。
（項目１０）
前記組成物が、緩衝剤、抗菌剤、等張化剤、湿潤剤、洗剤、及び、ｐＨ調整剤からなる群から選択される１つ以上の医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
前記ＣＤ８＋  Ｔ細胞を、ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原を発現する、がんの診断を受けた個人から得る；及び
前記ＣＤ８＋  Ｔ細胞を、ＴＣＲ  Ｖαポリペプチドをコードするポリペプチドを、ＴＣＲ  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと共に含むベクターで形質導入し、その結果、異種ＴＣＲを、ＣＤ８＋  Ｔ細胞の表面で発現させ、前記異種ＴＣＲは、前記がんの細胞の表面に発現するヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識する、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原を発現するがん細胞を死滅させる方法であって、異種ＴＣＲを、前記ＣＤ８＋  Ｔ細胞の表面で発現することを許容し、かつ、前記がんの細胞の表面に発現するヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを認識し、その結果、前記がん細胞を認識して死滅させる条件下で、前記がん細胞を、項目９に記載のＣＤ８＋  Ｔ細胞と組み合わせる、ことを含む前記方法。
（項目１４）
前記方法を、前記ＣＤ８＋  Ｔ細胞を注入した患者に、インビボで実施する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記がん細胞が、固形腫瘍を形成する、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記がん細胞が、神経芽細胞腫細胞、骨髄腫細胞、転移性黒色腫細胞、滑膜肉腫細胞、膀胱癌細胞、食道癌細胞、肝細胞癌細胞、頭頸部癌細胞、非小細胞肺癌細胞、卵巣癌細胞、前立腺癌細胞、または、乳癌細胞である、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記方法が、第１のヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを標的とする第１の改変したＣＤ８＋  Ｔ細胞を、第２のヒト白血球抗原に関連するＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドを標的とする第２のＣＤ８＋  Ｔ細胞と組み合わせて投与することを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
がんの治療のための医薬の製造のための項目１に記載のポリヌクレオチド、または、項目７に記載のＣＤ８＋  Ｔ細胞の使用。
（項目１９）
前記ポリヌクレオチドが：
（ａ）３Ａ１  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３）；
（ｂ）３Ａ１  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号４）；
（ｃ）４Ａ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号７）；
（ｄ）４Ａ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号３７）；
（ｅ）５Ｇ６  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１０）；
（ｆ）５Ｇ６  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１１）；
（ｇ）９Ｄ２  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１４）；
（ｈ）９Ｄ２  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１５）；
（ｉ）１Ｅ４  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１８）；
（ｊ）１Ｅ４  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号１９）；
（ｋ）２Ｂ８  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２２）；
（ｌ）２Ｂ８  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２３）；
（ｍ）３Ｃ７  Ｖαポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２６）；または
（ｎ）３Ｃ７  Ｖβポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号２７）、の少なくとも１つを含む、項目１８に記載の使用。
（項目２０）
前記がんが、黒色腫、神経芽細胞腫、骨髄腫、転移性黒色腫、滑膜肉腫、膀胱癌、食道癌、肝細胞癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、または、乳癌である、項目１９に記載の使用。
【国際調査報告】
2021535752.tif 000045
2021535752.tif 000046
2021535752.tif 000047
2021535752.tif 000048