(57)【要約】  本発明は、新たなクラスの縮合チオフェン誘導体、並びに感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、鉄蓄積障害及び炎症性障害等の疾患を処置するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2021514384.tif 000157
[式中:
≫  Xは、以下を表し:
・  -CR1bR1b'単位、
≫  nは、0、1又は2であり;
≫  R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は、以下を独立して表し:
・  水素、
・  ハロゲン、
・  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
・  (C1〜C6)アルキルオキシ、
・  シアノ、
・  以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されているアリール:
○  ハロゲン、
○  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
○  ヒドロキシ、及び
○  (C1〜C6)アルキルオキシ;又は
・  シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを一緒に形成するR1a及びR1a'、R1b及びR1b'、R1c及びR1c'、並びにR1d及びR1d';又は
・  架橋カルボシクリルを一緒に形成するR1a若しくはR1a'及びR1d若しくはR1d';
ここで、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される少なくとも2つの基は、水素でなく;
≫  R2は、-COOHを表し;
≫  R3は、以下を表す:
・  以下からなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって:
○  ジオキソールに任意選択により縮合されているアリール、
○  ヘテロアリール、
○  シクロアルキル、
○  ヘテロシクロアルキル、及び
○  5〜10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル、
以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている5〜10員環:
-  ハロゲン、
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、又は(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  ヘテロシクロアルキル又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
-  (C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキル、
-  ヒドロキシ、-CO-R4又は-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、-NR5R6(R5及びR6は独立して水素又は(C1〜C6)アルキルである)、-NHCOR7、-NHCO2R7、(R7は(C1〜C6)アルキルである)、-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  -NHCOR7又は-NHCO2R7(R7は(C1〜C6)アルキルである)、並びに
-  (C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はスピロヘテロシクロアルキル]
の化合物並びにその立体異性体及び薬学的塩であって;
ただし、式(I)の化合物が、2-[(4-クロロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸でないことを条件とする、化合物並びにその立体異性体及び薬学的塩。
【請求項２】
感染症、好ましくはウイルス又は細菌感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、炎症性障害、及び鉄蓄積疾患/障害からなる群から選択される疾患を処置するための使用のための化合物であって、式(I):
【化２】
2021514384.tif 000158
[式中:
≫  Xは、以下を表し:
・  -CR1bR1b'単位;
≫  nは、0、1又は2であり;
≫  R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は、以下を独立して表し:
・  水素、
・  ハロゲン、
・  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
・  (C1〜C6)アルキルオキシ、
・  シアノ、
・  以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されているアリール:
○  ハロゲン、
○  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
○  ヒドロキシ、及び
○  (C1〜C6)アルキルオキシ、
・  シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを一緒に形成するR1a及びR1a'、R1b及びR1b'、R1c及びR1c'、並びにR1d及びR1d';又は
・  架橋カルボシクリルを一緒に形成するR1a若しくはR1a'及びR1d若しくはR1d';
ここで、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される少なくとも2つの基は、水素でなく;
≫  R2は、-COOHを表し;
≫  R3は、以下を表す:
・  以下からなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって:
○  ジオキソールに任意選択により縮合されているアリール、
○  ヘテロアリール、
○  シクロアルキル、
○  ヘテロシクロアルキル、及び
○  5〜10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル、
以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている5〜10員環:
-  ハロゲン、
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、又は(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  ヘテロシクロアルキル又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
-  (C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキル、
-  ヒドロキシ、-CO-R4又は-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、-NR5R6(R5及びR6は独立して水素又は(C1〜C6)アルキルである)、-NHCOR7、-NHCO2R7、(R7は(C1〜C6)アルキルである)、-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  -NHCOR7又は-NHCO2R7(R7は(C1〜C6)アルキルである)、並びに
-  (C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はスピロヘテロシクロアルキル]
並びにその立体異性体及び薬学的塩を有する、化合物。
【請求項３】
R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'が、水素、(C1〜C6)アルキル、好ましくは、少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C3)アルキル、若しくはハロゲン、好ましくはフッ素を独立して表し; R1a若しくはR1a'及びR1d若しくはR1d'が、架橋カルボシクリルを一緒に形成し;並びに/又はR1a及びR1a'、R1b及びR1b'、R1c及びR1c'、若しくはR1d及びR1d'が、シクロプロピルを一緒に形成する、
請求項1に記載の化合物又は請求項2に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
R1a=R1a'、R1b=R1b'、R1c=R1c'、及びR1d=R1d'である、請求項1若しくは3に記載の化合物又は請求項2若しくは3に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される2つの基がメチルを表し、他が水素である、請求項1及び3〜4のいずれか一項に記載の化合物又は請求項2から4のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1dの中で選択される少なくとも3つの基、好ましくは4つの基がメチルを表し、他が水素である、請求項1及び3〜4のいずれか一項に記載の化合物又は請求項2から4のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
R1b及びR1b'が、シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを一緒に形成し、R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'が水素である、請求項1及び3〜4のいずれか一項に記載の化合物又は請求項2から4のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
R3が、請求項1又は2に定義されている通りの少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル又はピラゾリル、好ましくはフェニルを表す、請求項1及び3〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項2から7のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
R3が、以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されているフェニルを表す:
-  ハロゲン、好ましくはフッ素又は臭素;
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
-  (C1〜C6)アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル及びアゼチジニルからなる群において選択されるヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル、好ましくはシクロブチル若しくはシクロヘキシルによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2 (前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、(C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている)、
-  -NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキル、好ましくは-NH-テトラヒドロピラニル、-N(CH3)-テトラヒドロピラニル、-NH-テトラヒドロフラニル、NH-ピペリジニル、-NH-アゼチジニル、-NH-オキセタニル、-NH-シクロヘキシル又は-N(CH3)-シクロブチル(前記-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキルは、(C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、(C1〜C6)アルキルオキシ、及び複素環、好ましくはテトラヒドロピラニル又はオキセタニルからなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、並びに
-  ヘテロシクロアルキル、好ましくはモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル及びアゼチジニル、又はスピロヘテロシクロアルキル、好ましくはオキセタニルとスピロ接続されているピペリジニル(前記ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキルは、(C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている)、並びに
-  ヘテロシクロアルキルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシ
請求項1及び3〜8のいずれか一項に記載の化合物又は請求項2から8のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
R3が、以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はピラジニル、好ましくはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラゾリルを表す:
-  少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素によって、又はヘテロシクロアルキル、好ましくはテトラヒドロピラニルによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  ヘテロシクロアルキル、好ましくはモルホリニル、及び
-  ヘテロシクロアルキルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシ
請求項1及び3〜9のいずれか一項に記載の化合物又は請求項2から9のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
Table A(表1)の化合物からなる群において選択される、請求項1に記載の化合物又は請求項2に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
医薬としての使用のための、請求項1及び3から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1及び3から11のいずれか一項に記載の化合物及び許容される医薬賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
老化又は神経変性疾患若しくは障害を処置するための使用のための、請求項1及び3から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
-  ウイルス感染症が、アルファウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、オルトミクソウイルス科、パポバウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、ポリオーマウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科、及びトバモウイルスからなる群から選択されるウイルスによる感染症であり;
-  細菌感染症が、ヘリコバクター・ピロリ、バークホルデリア・セパシア、シュードモナス・エルジノーサ、シュードモナス・フルオレッセンス、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、エロモナス・ハイドロフィラ、エシェリキア・コリ、シトロバクター・フロインディイ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・ティフィ、サルモネラ・パラチフィ、サルモネラ・エンテリティディス、シゲラ・ディセンテリエ、シゲラ・フレキシネリ、シゲラ・ソネイ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・アエロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ・オキシトカ、セラチア・マルセセンス、フランシセラ・ツラレンシス、モルガネラ・モルガニイ、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアーティイ、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネトバクター・ヘモリティカス、エルシニア・エンテロコリチカ、エルシニア・ペスチス、エルシニア・シュードツベルクローシス、エルシニア・インターメディア、ボルデテラ・パラパータシス、ボルデテラ・ブロンキセプチカ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、ヘモフィルス・ヘモリティカス、ヘモフィルス・パラヘモリティカス、ヘモフィルス・デュクレイ、パスツレラ・マルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、ブランハメラ・カタラーリス、カンピロバクター・フィタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、ビブリオ・コレラエ、ビブリオ・パラヘモリティカス、リステリア・モノサイトゲネス、ナイセリア・ゴノレア、ナイセリア・メニンギティディス、キンゲラ・デニトリフィカンス、キンゲラ・インドロゲネス、キンゲラ・キンゲ、キンゲラ・オラリス、レジオネラ・ニューモフィラ、モラクセラ・ボビス、モラクセラ・カタラーリス、モラクセラ・ラクナータ、ガードネレラ・バギナリス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・オバルス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロイデス・スプランクニカス、クロストリジウム・ディフィシル、クロストリジウム・テタニ、マイコバクテリウム種、コリネバクテリウム・ウルセランス、ストレプトコッカス・アガラクチア、ガードネレラ・バギニティス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、フゾバクテリウム・ヌクレアタム、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ビブリオ・バルニフィカス、クロストリジウム・ボツリヌム、コリネバクテリウム・ジフテリアエ、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・ヒカス、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス及びスタフィロコッカス・サッカロリティカスからなる群から選択される細菌による感染症であり;
-  がんが、乳がん、肺がん、特にNSCLC、黒色腫、結腸直腸がん、星状細胞腫がん、肝臓がん、白血病、特に急性骨髄性白血病、胃がん、頭頸部がん、子宮頸がん、膵臓がん及び卵巣がんからなる群から選択され;
-  代謝性疾患が、真性糖尿病、インスリン耐性、インスリン欠損症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、グルコース不耐性、肥満症、リポジストロフィー、冠動脈性心疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、低血糖症、高血糖症、ベータ細胞機能障害又は高インスリン血症、ウォルフラム症候群、特にNEETタンパク質からのウォルフラム症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、オルブライト遺伝性骨ジストロフィー、シスチン症、フルクトース不耐性、ウォーカー・ワールブルク症候群、低βリポ蛋白血症、アルストレーム症候群、及び硬変からなる群から選択され;
-  心血管疾患が、心筋損傷、虚血、虚血再灌流損傷及び高血圧症からなる群において選択され;又は
-  炎症性疾患又は障害が、クローン病、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス、嚢胞性線維症、乾癬、感染性関節炎及び多発性硬化症からなる群から選択され;又は
-  鉄蓄積障害又は疾患が、フェロポルチン欠損症、HFE突然変異による遺伝性ヘモクロマトーシス及びトランスフェリン受容体2突然変異による遺伝性ヘモクロマトーシスを含めた遺伝性ヘモクロマトーシス、ヘプシジン突然変異による若年性ヘモクロマトーシス及びヘモジュベリン突然変異による若年性ヘモクロマトーシスを含めた若年性ヘモクロマトーシス、アフリカ鉄過剰症、無トランスフェリン血症に続発する鉄過剰症及び無セルロプラスミン血症に続発する鉄過剰症を含めた鉄過剰症、サラセミア、骨髄異形成症候群、先天性赤血球異形成貧血、鎌状赤血球症及び他のヘモグロビン異常症、赤血球酵素欠損症、並びに複数の輸血からなる群から選択される、
請求項2から11のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野、特に縮合チオフェン誘導体、並びに感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、鉄蓄積障害及び炎症性障害等の疾患を処置するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスは、他の生物体の生細胞の内側でのみ複製する小さい感染病原体である。それらは、細菌及び古細菌を含めて、動物及び植物から微生物まで全ての型の生命形態に感染することができる。それらの中で、400種を超えるウイルスは、ヒトにおける疾患の原因であることが知られており、それらの多くは重篤な病態及び最終的に死に至る。特に、HIVは、1年当たりの死亡が1,500,000で、2012年に世界全体で死亡の6番目の主要な原因に分類された(WHO、ファクトシート番号310、2014)。季節性インフルエンザウイルスは、世界人口のおよそ20%に罹患するとともに1年当たり250,000から500,000の死亡を引き起こすインフルエンザの原因である(WHO、ファクトシート番号211、2014)。他の例の中で、B型及びC型肝炎は、合わせて各年約1,400,000の死亡の原因であり、ヒトパピローマウイルスは、世界全体で2番目に最も一般的な女性のがんである子宮頸部がんの原因であり、2012年において270,000の死亡に至る(WHO、ファクトシート、2016)。
【０００３】
ウイルスは、複製するために宿主細胞内の生命代謝経路を使用するので、それらは、一般に宿主細胞に毒性効果を引き起こす薬物を使用することなく排除することは難しい。ウイルス性疾患に対する最も有効な医学的アプローチは、感染症に対する免疫を提供するためのワクチン接種、及びウイルス複製に選択的に干渉する抗ウイルス薬である。ワクチンは、予防的使用に関して、安定なウイルスに非常に有効である。しかしながら、ワクチンは、すでに感染している患者を処置する際には、使用が限定されてしまう。それらは、急速に変異するウイルス、例えばインフルエンザ(このためにワクチンは毎年最新のものにされる)及びHIVに対して首尾よく配備するのも難しい。抗ウイルス薬は、これらの場合において特に有用であり得る。
【０００４】
抗ウイルス薬は、詳細にはウイルス感染症を処置するために使用される薬物療法のクラスである。抗ウイルス薬は、それらの標的病原体を破壊せず、代わりに抗ウイルス薬は、それらの発症を阻害する。抗ウイルス薬は、ウイルス生活環の任意の段階:宿主細胞への付着、宿主細胞中へのウイルス遺伝子及びおそらく酵素の放出、宿主細胞機構を使用するウイルス成分の複製、完全ウイルス粒子中へのウイルス成分の集合、並びに新たな宿主細胞に感染するためのウイルス粒子の放出を標的化することができる。最も一般的な抗ウイルス薬は、ウイルスの複製をブロックするヌクレオシド類似体である。大部分の抗ウイルス薬は、特定のウイルス感染症に使用され、一方、広域スペクトル抗ウイルス薬は、広範囲のウイルスに対して有効である。
【０００５】
抗ウイルス薬の開発後間もなく、耐性が出現した。抗ウイルス薬耐性は、特別なウイルスからの関連疾病を防止するのに最小に有効又は完全に非有効のいずれかの処置応答を介する、薬物に対する感受率の減少として定義することができる。抗ウイルス薬耐性は、依然として抗ウイルス治療への主要な障壁であり、というのは、それが、ほとんど全ての特定の及び有効な抗ウイルス薬に対して発達してきたからである。例えば、インフルエンザの処置及び予防に利用可能な抗ウイルス薬の2つの主なグループ: M2阻害剤(アマンタジン及びリマンタジン)及びノイラミニダーゼ阻害剤(オセルタミビル及びザナミビル)がある。インフルエンザ関連の罹患率及び死亡率を低減する際のこれらの薬物の有効性にもかかわらず、薬物耐性の出現は、それらの適用に決定的な限界を課し、耐性形態に対する新たな抗インフルエンザ薬を開発する緊急の必要性をもたらした。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】J. Pharm. Sci. 1977、66、2
【非特許文献２】Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermuth編 2002
【非特許文献３】Holtら、2016、J Cell Sci、129、155〜165頁
【非特許文献４】Baiら、2015、Proc Natl Acad Sci USA、112、3698〜3703頁
【非特許文献５】Tamirら、2014、Proc Natl Acad Sci USA、111、5177〜5182頁
【非特許文献６】Sohnら、2013、Proc Natl Acad Sci USA、110、14676〜14681頁
【非特許文献７】Darash-Yahanaら、2016、Proc Natl Acad Sci USA、113、10890〜10895頁
【非特許文献８】Tamirら、2015、Biochim Biophys Acta、1853、1294〜1315頁
【非特許文献９】Takahashiら、Journal of Pharmacology and experimental therapeutics、2015、352、338〜345頁
【非特許文献１０】Duら、2015、Cell Biol Int、39、816〜823頁
【非特許文献１１】Habenerら、2016、PLoS One、11、e0156054
【非特許文献１２】Taminelliら、2008、Biochem Biophys Res Commun、365、856〜862頁
【非特許文献１３】Chenら、2009、Genes Dev、23、1183〜1194頁
【非特許文献１４】Heら、2016、Sci Rep、6、35205頁
【非特許文献１５】Lippincott Williams & Wilkins、2000及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編、1988〜1999頁、Marcel Dekker、New York
【非特許文献１６】Ber.、1966、99、94〜100頁
【非特許文献１７】European Journal of Medicinal Chemistry、2016、123、31〜47頁
【非特許文献１８】J. Med. Chem.、2013、56(24)、10118〜10131頁
【非特許文献１９】J. Med. Chem.、2016、59(13)、6201〜6220頁
【非特許文献２０】European Journal of Medicinal Chemistry、2014、76、110〜117頁
【非特許文献２１】Synthetic Communications、2006、36(22)、3305〜3317頁
【非特許文献２２】Journal of Heterocyclic Chemistry、2008、45、201〜207頁
【非特許文献２３】J. Med. Chem.、2005、48(26)、8270〜8288頁
【非特許文献２４】ACS Medicinal Chemistry Letters、2014、5(1)、84〜88頁
【非特許文献２５】ACS Medicinal Chemistry Letters、2014、5(11)、1230〜1234頁
【非特許文献２６】J. Med. Chem.、2014、57(7)、3094〜3116頁
【非特許文献２７】Gordon, A. J.及びFord, R. A.「The Chemist's Companion」、1972
【非特許文献２８】Palleros, D. R.「Experimental Organic Chemistry」、2000
【非特許文献２９】Still, W. C.、Kahn M.及びMitra, A. J. Org. Chem. 1978、43(14)、2923〜2925頁
【非特許文献３０】Yan, B.「Analysis and Purification Methods in Combinatoria35l Chemistry」2003
【非特許文献３１】Harwood, L. M.、Moody, C. J.及びPercy, J. M.「Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale、第2版」、1999
【非特許文献３２】Hockemeyerら、Nat Biotechnol. 2009、27、851〜7頁
【非特許文献３３】Sanjanaら、Nat Methods. 2014、11、783〜4頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、最近、新たな抗ウイルス薬の開発、特に広域スペクトル抗ウイルス薬の強い必要がある。本発明は、これらの及び他の必要を満たすことを模索するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式(I):
【０００９】
【化１】
2021514384.tif 000002
【００１０】
[式中:
≫  Xは、以下を表し:
・  -CR1bR1b'単位、
≫  nは、0、1又は2であり;
≫  R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は、以下を独立して表し:
・  水素、
・  ハロゲン、
・  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
・  (C1〜C6)アルキルオキシ、
・  シアノ、
・  以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されているアリール:
○  ハロゲン、
○  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
○  ヒドロキシ、及び
○  (C1〜C6)アルキルオキシ;或いは
・  シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを一緒に形成するR1a及びR1a'、R1b及びR1b'、R1c及びR1c'、並びにR1d及びR1d';又は
・  架橋カルボシクリルを一緒に形成するR1a又はR1a'及びR1d又はR1d';
ここで、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される少なくとも2つの基は、水素でなく;
≫  R2は、-COOHを表し;
≫  R3は、以下を表す:
・  以下からなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって:
○  ジオキソールに任意選択により縮合されているアリール、
○  ヘテロアリール、
○  シクロアルキル、
○  ヘテロシクロアルキル、並びに
○  5〜10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル、
以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている5〜10員環:
-  ハロゲン、
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、又は(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  ヘテロシクロアルキル又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
-  (C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキル、
-  ヒドロキシ、-CO-R4又は-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、-NR5R6(R5及びR6は独立して水素又は(C1〜C6)アルキルである)、-NHCOR7、-NHCO2R7、(R7は(C1〜C6)アルキルである)、-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  -NHCOR7又は-NHCO2R7(R7は(C1〜C6)アルキルである)、並びに
-  (C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はスピロヘテロシクロアルキル]
の化合物、並びにその立体異性体及び薬学的塩に関し;
ただし、式(I)の化合物は、2-[(4-クロロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸でないことを条件する。
【００１１】
本発明は、感染症、好ましくはウイルス又は細菌感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、炎症性障害、及び鉄蓄積疾患/障害からなる群から選択される疾患を処置するための使用のための化合物にも関し、ここで、化合物は、式(I):
【００１２】
【化２】
2021514384.tif 000003
【００１３】
[式中:
≫  Xは、以下を表し:
・  -CR1bR1b'単位;
≫  nは、0、1又は2であり;
≫  R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は、以下を独立して表し:
・  水素、
・  ハロゲン、
・  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
・  (C1〜C6)アルキルオキシ、
・  シアノ、
・  以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されているアリール:
○  ハロゲン、
○  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
○  ヒドロキシ、及び
○  (C1〜C6)アルキルオキシ、
・  シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを一緒に形成するR1a及びR1a'、R1b及びR1b'、R1c及びR1c'、並びにR1d及びR1d';又は
・  架橋カルボシクリルを一緒に形成するR1a若しくはR1a'及びR1d若しくはR1d';
ここで、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される少なくとも2つの基は、水素でなく;
≫  R2は、-COOHを表し;
≫  R3は、以下を表す:
・  以下からなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって:
○  ジオキソールに任意選択により縮合されているアリール、
○  ヘテロアリール、
○  シクロアルキル、
○  ヘテロシクロアルキル、及び
○  5〜10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル、
以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている5〜10員環:
-  ハロゲン、
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、又は(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  ヘテロシクロアルキル又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
-  (C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキル、
-  ヒドロキシ、-CO-R4又は-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、-NR5R6(R5及びR6は独立して水素又は(C1〜C6)アルキルである)、-NHCOR7、-NHCO2R7、(R7は(C1〜C6)アルキルである)、-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  -NHCOR7又は-NHCO2R7(R7は(C1〜C6)アルキルである)、並びに
-  (C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はスピロヘテロシクロアルキル]
並びにその立体異性体及び薬学的塩を有する。
【００１４】
特別な実施形態において、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は、水素、(C1〜C6)アルキル、好ましくは、少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C3)アルキル、又はハロゲン、好ましくはフッ素を独立して表し; R1a若しくはR1a'及びR1d若しくはR1d'は、架橋カルボシクリルを一緒に形成し;並びに/又はR1a及びR1a'、R1b及びR1b'、R1c及びR1c'、若しくはR1d及びR1d'は、シクロプロピルを一緒に形成する。
【００１５】
好ましくは、R1a=R1a'、R1b=R1b'、R1c=R1c'、及びR1d=R1d'である。
【００１６】
特別な一実施形態において、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される2つの基は、メチルを表し、他は水素である。
【００１７】
第2の特別な実施形態において、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される少なくとも3つの基、好ましくは4つの基はメチルを表し、他は水素である。
【００１８】
第3の特別な実施形態において、R1b及びR1b'は、シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを一緒に形成し、R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は水素である。
【００１９】
特に、R3は、本明細書において定義されている通りの少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル又はピラゾリル、好ましくはフェニルを表す。
【００２０】
ある実施形態において、R3は、以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されているフェニルを表す:
-  ハロゲン、好ましくはフッ素又は臭素;
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
-  (C1〜C6)アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル及びアゼチジニルからなる群において選択されるヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル、好ましくはシクロブチル若しくはシクロヘキシルによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2 (前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、(C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている)、
-  -NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキル、好ましくは-NH-テトラヒドロピラニル、-N(CH3)-テトラヒドロピラニル、-NH-テトラヒドロフラニル、NH-ピペリジニル、-NH-アゼチジニル、-NH-オキセタニル、-NH-シクロヘキシル又は-N(CH3)-シクロブチル(前記-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキルは、(C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、(C1〜C6)アルキルオキシ、及び複素環、好ましくはテトラヒドロピラニル又はオキセタニルからなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、並びに
-  ヘテロシクロアルキル、好ましくはモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル及びアゼチジニル、又はスピロヘテロシクロアルキル、好ましくはオキセタニルとスピロ接続されているピペリジニル(前記ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキルは、(C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている)、並びに
-  ヘテロシクロアルキルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシ。
【００２１】
更なる実施形態において、R3は、以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル又はピラジニル、好ましくはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラゾリルを表す:
-  少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素によって、又はヘテロシクロアルキル、好ましくはテトラヒドロピラニルによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
-  ハロゲンからなる群において選択される少なくとも1つの基、好ましくはフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  ヘテロシクロアルキル、好ましくはモルホリニル、及び
-  ヘテロシクロアルキルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシ。
【００２２】
好ましい実施形態において、式(I)の化合物又は使用のための化合物は、Table A(表1)の化合物からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の別の目的は、医薬としての使用のための、上記で定義されている通りの式(I)の新たな化合物である。本発明の更なる目的は、上記で定義されている通りの新たな化合物及び許容される医薬賦形剤を含む医薬組成物である。別の更なる特別な実施形態において、本発明は、老化又は神経変性疾患若しくは障害の処置における使用のための本発明の新たな化合物に関する。
【００２４】
特別な実施形態において、ウイルス感染症は、アルファウイルス科(Alphaviridae)、フラビウイルス科(Flaviviridae)、ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)、ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)、オルトミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)、パポバウイルス科(Papovaviridae)、パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)、ピコルナウイルス科(Picornaviridae)、ポリオーマウイルス科(Polyomaviridae)、レオウイルス科(Reoviridae)、レトロウイルス科(Retroviridae)、ラブドウイルス科(Rhabdoviridae)、及びトバモウイルス(Tobamoviruses)からなる群から選択されるウイルスによる感染症である。
【００２５】
更に特別な実施形態において、細菌感染症は、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、シュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、シュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナス・アシドボランス(Pseudomonas acidovorans)、シュードモナス・アルカリゲネス(Pseudomonas alcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、エロモナス・ハイドロフィラ(Aeromonas hydrophilia)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、シトロバクター・フロインディイ(Citrobacter freundii)、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・ティフィ(Salmonella typhi)、サルモネラ・パラチフィ(Salmonella paratyphi)、サルモネラ・エンテリティディス(Salmonella enteritidis)、シゲラ・ディセンテリエ(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレキシネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ソネイ(Shigella sonnei)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)、モルガネラ・モルガニイ(Morganella morganii)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアーティイ(Providencia stuartii)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、アシネトバクター・カルコアセティカス(Acinetobacter calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリティカス(Acinetobacter haemolyticus)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・ペスチス(Yersinia pestis)、エルシニア・シュードツベルクローシス(Yersinia pseudotuberculosis)、エルシニア・インターメディア(Yersinia intermedia)、ボルデテラ・パラパータシス(Bordetella parapertussis)、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetella bronchiseptica)、ヘモフィルス・パラインフルエンザ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリティカス(Haemophilus haemolyticus)、ヘモフィルス・パラヘモリティカス(Haemophilus parahaemolyticus)、ヘモフィルス・デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、パスツレラ・ヘモリチカ(Pasteurella haemolytica)、ブランハメラ・カタラーリス(Branhamella catarrhalis)、カンピロバクター・フィタス(Campylobacter fetus)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ビブリオ・コレラエ(Vibrio cholerae)、ビブリオ・パラヘモリティカス(Vibrio parahaemolyticus)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、ナイセリア・ゴノレア(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、キンゲラ・デニトリフィカンス(Kingella denitrificans)、キンゲラ・インドロゲネス(Kingella indologenes)、キンゲラ・キンゲ(Kingella kingae)、キンゲラ・オラリス(Kingella oralis)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、モラクセラ・ボビス(Moraxella bovis)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、モラクセラ・ラクナータ(Moraxella lacunata)、ガードネレラ・バギナリス(Gardnerella vaginalis)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、バクテロイデス・オバルス(Bacteroides ovalus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・エガーシイ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・スプランクニカス(Bacteroides splanchnicus)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、クロストリジウム・テタニ(Clostridium tetani)、マイコバクテリウム種(Mycobacterium species)、コリネバクテリウム・ウルセランス(Corynebacterium ulcerans)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)、ガードネレラ・バギニティス(Gardnerella vaginitis)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、フゾバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、ビブリオ・バルニフィカス(Vibrio vulnificus)、クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinum)、コリネバクテリウム・ジフテリアエ(Corynebacterium diptheriae)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)、スタフィロコッカス・インターメディウス(Staphylococcus intermedius)、スタフィロコッカス・ヒカス(Staphylococcus hyicus)、スタフィロコッカス・ヘモリティカス(Staphylococcus haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcus hominis)及びスタフィロコッカス・サッカロリティカス(Staphylococcus saccharolyticus)からなる群から選択される細菌による感染症である。
【００２６】
更に特別な実施形態において、がんは、乳がん、肺がん、特にNSCLC、黒色腫、結腸直腸がん、星状細胞腫がん、肝臓がん、白血病、特に急性骨髄性白血病、胃がん、頭頸部がん、子宮頸がん、膵臓がん及び卵巣がんからなる群から選択される。
【００２７】
更に特別な実施形態において、代謝性疾患は、真性糖尿病、特にNEETタンパク質からの真性糖尿病、インスリン耐性、インスリン欠損症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、グルコース不耐性、肥満症、リポジストロフィー、冠動脈性心疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、低血糖症、高血糖症、ベータ細胞機能障害又は高インスリン血症、ウォルフラム症候群、特にNEETタンパク質からのウォルフラム症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、オルブライト遺伝性骨ジストロフィー、シスチン症、フルクトース不耐性、ウォーカー・ワールブルク症候群、低βリポ蛋白血症、アルストレーム症候群、及び硬変からなる群から選択される。
【００２８】
更に特別な実施形態において、心血管疾患は、心筋損傷、虚血、虚血再灌流損傷及び高血圧症からなる群において選択される。
【００２９】
追加の特別な実施形態において、炎症性疾患又は障害は、クローン病、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス、嚢胞性線維症、乾癬、感染性関節炎及び多発性硬化症からなる群から選択される。
【００３０】
更に特別な実施形態において、鉄蓄積障害又は疾患は、フェロポルチン欠損症、HFE突然変異による遺伝性ヘモクロマトーシス及びトランスフェリン受容体2突然変異による遺伝性ヘモクロマトーシスを含めた遺伝性ヘモクロマトーシス、ヘプシジン突然変異による若年性ヘモクロマトーシス及びヘモジュベリン突然変異による若年性ヘモクロマトーシスを含めた若年性ヘモクロマトーシス、アフリカ鉄過剰症、無トランスフェリン血症に続発する鉄過剰症及び無セルロプラスミン血症、サラセミアに続発する鉄過剰症を含めた鉄過剰症、骨髄異形成症候群、先天性赤血球異形成貧血、鎌状赤血球症及び他のヘモグロビン異常症、赤血球酵素欠損症、並びに複数の輸血からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
定義
本発明によると、下記の用語は、以下の意味を有する:
例えばC1〜C3、C1〜C6又はC2〜C6等の接頭辞を有する、本明細書において記述されている用語は、C1〜C2、C1〜C5又はC2〜C5等、より低い数の炭素原子を用いて使用することもできる。例えば、C1〜C3という用語が使用されるならば、それは、対応する炭化水素鎖が、1個から3個の炭素原子、殊に1個、2個又は3個の炭素原子を含むことができることを意味する。例えば、C1〜C6という用語が使用されるならば、それは、対応する炭化水素鎖が、1個から6個の炭素原子、殊に1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含むことができることを意味する。例えば、C2〜C6という用語が使用されるならば、それは、対応する炭化水素鎖が、2個から6個の炭素原子、殊に2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含むことができることを意味する。
【００３２】
「アルキル」という用語は、飽和、直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族基を指す。「(C1〜C3)アルキル」という用語は、より具体的に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを意味する。「(C1〜C6)アルキル」という用語は、より具体的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシルを意味する。好ましい実施形態において、「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtert-ブチル、より好ましくはメチルである。
【００３３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む不飽和、直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族基を指す。「(C2〜C6)アルケニル」という用語は、より具体的に、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルを意味する。
【００３４】
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、-O-(エーテル)結合によって分子に結合されている、上記に定義されている通りのアルキル基に対応する。(C1〜C3)アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、及びイソプロピルオキシが挙げられる。(C1〜C6)アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。好ましい実施形態において、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、メトキシである。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、3個から20個の間の炭素原子を含む、飽和又は不飽和の単環式、二環式又は三環式のアルキル基に対応する。それは、縮合、架橋又はスピロ接続されたシクロアルキル基も含む。「シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。「シクロアルキル」という用語は、ビシクロ[2,2,1]ヘプタニル、ビシクロ[2,2,2]オクタニル、又はアダマンチル、好ましくはビシクロ[2,2,2]オクタニル等、5〜10員の架橋カルボシクリルを指すこともできる。好ましい実施形態において、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００３６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子等、少なくとも1個のヘテロ原子を更に含む、上記に定義されている通りの飽和又は不飽和のシクロアルキル基に対応する。それは、縮合、架橋又はスピロ接続されたヘテロシクロアルキル基も含む。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、以下に限定されないが、3-ジオキソラン、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチオフェニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、7-オキサビシクロ[2,2,1]ヘプタニル等、5〜10員の架橋ヘテロシクリルを指すこともできる。特別な実施形態において、それは、スピロ接続されたヘテロシクロアルキル基又はスピロヘテロシクロアルキル基、例えばアゼチジニル又はピペリジニルとスピロ接続されたオキセタニル等を指すこともできる。好ましい実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼチジニル又はピペリジニルとスピロ接続されたオキセタニルである。
【００３７】
「アリール」という用語は、6個から12個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素に対応する。例えば、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル又はナフチルを含む。好ましい実施形態において、アリールはフェニルである。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、5個から14個の間の原子を含むとともに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子等少なくとも1個のヘテロ原子を含む、芳香族の単環式又は多環式基に対応する。こうした単環式及び多環式ヘテロアリール基の例は、以下であり得る:ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアジニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イサチニル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、又はチオフラニル。好ましい実施形態において、ヘテロアリール基は、ピリジニル、フラニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びイソオキサゾリルである。
【００３９】
「縮合アリールヘテロシクロアルキル」及び「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、上記に定義されている通りのアリールが、少なくとも2つの炭素によって、上記に定義されている通りのヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルに結合されている二環式基に対応する。言い換えれば、該アリールは、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと炭素結合を共有している。縮合アリールヘテロシクロアルキルは、例えばベンゾジオキソール(ジオキソールに縮合されているフェニル)又はイソベンゾフランである。縮合アリールシクロアルキルは、例えばインダンである。
【００４０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素又は臭素に対応する。
【００４１】
「少なくとも・・・によって置換されている」という表現は、基が、列挙の1つ又はいくつかの基によって置換されていることを意味する。
【００４２】
「立体異性体」は、同じ分子式及び配列の結合原子を有するが空間におけるそれらの原子の3D次元配向において異なる異性体化合物である。立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、シス-トランス及びE-Z異性体、配座異性体、並びにアノマーが挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、立体異性体としては、ジアステレオ異性体及びエナンチオマーが挙げられる。エナンチオマー化合物は、技術者によって知られている任意の精製方法、例えばLC/MS及びキラルHPLC分析方法並びにキラルSFC精製方法を使用してラセミ体化合物から調製することができる。
【００４３】
「薬学的塩」は、無機酸塩並びに有機酸塩を含む。適当な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等が挙げられる。適当な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。薬学的に無機又は有機の酸付加塩の更なる例としては、J. Pharm. Sci. 1977、66、2に、並びにHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermut編 2002に列挙されている薬学的塩が挙げられる。好ましい実施形態において、塩は、マレイン酸塩、クロルハイドレート、ブロムハイドレート及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。「薬学的塩」は、無機並びに有機の塩基塩も含む。適当な無機塩基の代表例としては、ナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩若しくはマグネシウム塩、又はアンモニウム塩が挙げられる。有機塩基との適当な塩の代表例としては、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩が挙げられる。好ましい実施形態において、塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩からなる群から選択される。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」又は「処置すること」という用語は、疾患、特に感染症、好ましくはウイルス感染症の治療、防止、予防及び遅延等、患者の健康に関する状態を軽快させることを意図する任意の行為を指す。ある特定の実施形態において、こうした用語は、疾患又はそれと関連する症状の軽快又は根絶を指す。他の実施形態において、この用語は、こうした疾患を有する対象への1種又は複数の治療剤の投与に起因する疾患の伝播又は悪化を最小化することを指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」又は「患者」という用語は、相互交換可能であり、動物を、好ましくは哺乳動物を、いっそう好ましくは成人、小児、新生児及び出生前段階のヒトを含めたヒトを指す。しかしながら、「対象」という用語は、非ヒト動物、特に哺乳動物、例えばとりわけイヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、ヒツジ及び非ヒト霊長類を指すこともできる。
【００４６】
「定量」、「量」及び「用量」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用され、分子の絶対定量化を指すことができる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「有効成分」、「活性成分」及び「医薬活性成分」という用語は同等であり、治療効果を有する医薬組成物の成分を指す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「治療効果」という用語は、疾患若しくは障害の出現若しくは発症を防止する若しくは遅延させる又は疾患若しくは障害を治癒する若しくはその効果を減弱させることができる活性成分、又は本発明による医薬組成物によって誘発される効果を指す。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、疾患、特に感染性疾患の有害作用を防止、除去又は低減する活性成分又は医薬組成物の定量を指す。投与されるべき定量が、処置されるべき対象、疾患の性質等に従って、当業者によって適応され得ることは明白である。特に、投与の用量及びレジメンは、処置されるべき疾患の性質、段階及び重症度、並びに処置されるべき対象の体重、年齢及び全般的健康、並びに医師の判断の関数であり得る。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「賦形剤又は薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物中に存在する活性成分を除く任意の成分を指す。それの添加は、最終生成物に対して特別な稠度又は他の物理的若しくは味覚の特性を与えることを狙ったものであり得る。賦形剤又は薬学的に許容される担体は、活性成分との任意の相互作用、特に化学的相互作用を欠いていなければならない。
【００５１】
「モジュレーター」という用語は、本明細書で使用される場合、反応をモジュレートする又は望まれない変化を防止するために、別の分子、化学物質又は物質を標的化する、それに添加される、それに適用される又はそれに対して活性である分子、化学物質又は物質を指す。本明細書で使用される場合、「モジュレーター」という用語は、NEETタンパク質によるFe-Sクラスター結合に対する効果を有する任意の分子又は化合物を指す。「モジュレーター」は、本明細書で使用される場合、安定剤又は不安定剤のいずれかであり得る。「安定剤」という用語は、本明細書で使用される場合、NEETタンパク質に結合するFe-Sクラスターを安定化することができる任意の化合物、化学物質、又は物質を指す。特に、安定剤は、鉄(Fe)の解離速度を低減する、又は結合しているFe-Sの放出を遅くする。好ましい実施形態において、本明細書において開示されている通りの本発明の化合物は、それが、50%のFe-Sクラスター結合損失に達するのに必要とされる時間を25%超えて増加させることができる場合に「安定剤」であり得る。「不安定剤」という用語は、本明細書で使用される場合、NEETタンパク質に結合するFe-Sクラスターを不安定化することができる任意の化合物、化学物質、又は物質を指す。特に、不安定剤は、鉄(Fe)の解離速度を増強する。好ましい実施形態において、本明細書において開示されている通りの本発明の化合物は、それが、50%のFe-Sクラスター結合損失に達するのに必要とされる時間を25%超えて減少させることができる場合、「不安定剤」であり得る。モジュレーターの効果は、実施例B3に詳述されているプロトコールによって決定することができる。
【００５２】
化合物
本発明は、治療的関心対象の新たな化合物を提供する。
【００５３】
本発明によると、化合物は、以下の式(I):
【００５４】
【化３】
2021514384.tif 000004
【００５５】
[式中:
≫  Xは、以下を表し:
・  -CR1bR1b'単位、
≫  nは、0、1又は2であり;
≫  R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は、以下を独立して表す:
・  水素、
・  ハロゲン、
・  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
・  (C1〜C6)アルキルオキシ、
・  シアノ、
・  以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されているアリール:
○  ハロゲン、
○  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
○  ヒドロキシ、及び
○  (C1〜C6)アルキルオキシ;又は
・  シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを一緒に形成するR1a及びR1a'、R1b及びR1b'、R1c及びR1c'、並びにR1d及びR1d';又は
・  架橋カルボシクリルを一緒に形成するR1a若しくはR1a'及びR1d若しくはR1d';
ここで、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される少なくとも2つの基は、水素でなく;
≫  R2は、-COOHを表し;
≫  R3は、以下を表す:
・  以下からなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって:
○  ジオキソールに任意選択により縮合されているアリール、
○  ヘテロアリール、
○  シクロアルキル、
○  ヘテロシクロアルキル、及び
○  5〜10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル、
以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている5〜10員環:
-  ハロゲン、
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、又は(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  ヘテロシクロアルキル又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
-  (C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキル、
-  ヒドロキシ、-CO-R4又は-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、-NR5R6(R5及びR6は独立して水素又は(C1〜C6)アルキルである)、-NHCOR7、a-NHCO2R7、(R7は(C1〜C6)アルキルである)、-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  -NHCOR7又は-NHCO2R7(R7は(C1〜C6)アルキルである)、並びに
-  (C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はスピロヘテロシクロアルキル]
並びにその立体異性体及び薬学的塩を有し;
ただし、式(I)の化合物は、2-[(4-クロロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸でないことを条件とする。
【００５６】
化合物-[(4-クロロベンゾイルアミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸は、以下の式を有する:
【００５７】
【化４】
2021514384.tif 000005
【００５８】
実施例によって例示されている通り、本発明者らは、式(I)の化合物について抗ウイルス効果を実証した。したがって、該化合物は、抗ウイルス薬として、即ち、ウイルス感染症を処置するのに有用であり得る。該化合物は、細菌感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、鉄蓄積障害又は炎症性障害を処置するのにも有用であり得る。したがって、本発明は、本発明による使用のための化合物に関し、前記化合物は、式(I):
【００５９】
【化５】
2021514384.tif 000006
【００６０】
[式中:
≫  Xは、以下を表し:
・  -CR1bR1b'単位、
≫  nは、0、1又は2であり;
≫  R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は、以下を独立して表し:
・  水素、
・  ハロゲン、
・  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
・  (C1〜C6)アルキルオキシ、
・  シアノ、
・  以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されているアリール:
○  ハロゲン、
○  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、
○  ヒドロキシ、
○  (C1〜C6)アルキルオキシ、
・  シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを一緒に形成するR1a及びR1a'、R1b及びR1b'、R1c及びR1c'、並びにR1d及びR1d';又は
・  架橋カルボシクリルを一緒に形成するR1a若しくはR1a'及びR1d若しくはR1d';
ここで、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される少なくとも2つの基は、水素でなく;
≫  R2は、-COOHを表し;
≫  R3は、以下を表す:
・  以下からなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって:
○  ジオキソールに任意選択により縮合されているアリール、
○  ヘテロアリール、
○  シクロアルキル、
○  ヘテロシクロアルキル、及び
○  5〜10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル、
以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている5〜10員環:
-  ハロゲン、
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、又は(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  ヘテロシクロアルキル又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
-  (C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキル、
-  ヒドロキシ、-CO-R4又は-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、-NR5R6(R5及びR6は独立して水素又は(C1〜C6)アルキルである)、-NHCOR7、-NHCO2R7、(R7は(C1〜C6)アルキルである)、-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  -NHCOR7又は-NHCO2R7(R7は(C1〜C6)アルキルである)、並びに
-  (C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はスピロヘテロシクロアルキル]
並びにその立体異性体及び薬学的塩を有する。
【００６１】
本発明によると、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される少なくとも2つの基は、水素でない。これは、全てのR1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'が水素である又はR1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'のただ1つが本明細書において定義されている通りであり、他が水素である式(I)の化合物を除外する。したがって、特別な態様において、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d、R1d'の中で選択される少なくとも2つ、3つ又は4つの基は、水素でない。
【００６２】
好ましくは、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は、水素、又は少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、好ましくは(C1〜C3)アルキル、いっそうより特にメチル(例えば、トリフルオロメチル)を独立して表す。
【００６３】
より好ましくは、式(I)の化合物は、R1a=R1a'、R1b=R1b'、R1c=R1c'、及びR1d=R1d'を有する。
【００６４】
特別な実施形態において、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される2つの基は、水素、又は少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、好ましくは(C1〜C3)アルキル、いっそうより特にメチルを独立して表す。好ましくは、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される2つの基はメチルを表し、他は水素である。好ましい実施形態において、nが1又は2である場合、好ましくはnが1である場合、R1b及びR1b'はメチルを表し、R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は水素を表す。更に好ましい実施形態において、nが1又は2である場合、好ましくはnが1である場合、R1c及びR1c'はメチルを表し、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1d及びR1d'は水素を表す。更に好ましい実施形態において、nが1又は2である場合、好ましくはnが1である場合、R1d及びR1d'はメチルを表し、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c及びR1c'は水素を表す。更に好ましい実施形態において、nが0である場合、R1d及びR1d'はメチルを表し、R1b、R1b'、R1c及びR1c'は水素を表す。
【００６５】
更に特別な実施形態において、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される少なくとも3つの基、好ましくは3つ又は4つの基は、水素、又は少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、好ましくは(C1〜C3)アルキルを独立して表す。
【００６６】
好ましい実施形態において、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される3つの基は、水素、又は少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、好ましくは(C1〜C3)アルキルを独立して表す。好ましくはR1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される3つの基はメチルを表し、他は水素である。好ましい実施形態において、nが1又は2である場合、好ましくはnが1である場合、R1b及びR1b'はメチルを表し、R1a、R1a'、R1c及びR1c'は水素を表し、R1d及びR1d'の一方はメチルを表し、他方は水素を表す。好ましい実施形態において、nが0である場合、R1b及びR1b'はメチルを表し、R1c及びR1c'は水素を表し、R1d及びR1d'の一方はメチルを表し、他方は水素を表す。
【００６７】
更に好ましい実施形態において、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される4つの基は、水素、又は少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、好ましくは(C1〜C3)アルキルを独立して表す。好ましくはR1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される4つの基はメチルを表し、他は水素である。好ましい実施形態において、nが1又は2である場合、好ましくはnが1である場合、R1a、R1a'、R1c及びR1c'はメチルを表し、R1b、R1b'、R1d及びR1d'は水素を表す。
【００６８】
更に特別な実施形態において、R1b及びR1b'はシクロプロピルを一緒に形成し、R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は水素である。好ましい実施形態において、nが1である場合、R1b及びR1b'はシクロプロピルを一緒に形成し、R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は水素である。
【００６９】
更に特別な実施形態において、nが1である場合、R1a又はR1a'及びR1d又はR1d'は架橋カルボシクリルを一緒に形成し、R1b、R1b'、R1c及びR1c'は、好ましくは水素である。本発明の更に特別な実施形態において、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は、水素、ハロゲン、好ましくはフッ素、又は任意選択により置換されているアリールを独立して表し、R1a、R1a'、R1b、R1b'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'の中で選択される少なくとも2つの基は、水素でない。アリール、好ましくはフェニルは、ハロゲン、少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、及び(C1〜C6)アルキルオキシからなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換され得る。好ましい実施形態において、R1b及びR1b'の一方はフェニルであり、他方はシアノであり、R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は水素である。更に好ましい実施形態において、R1b及びR1b'はフッ素を表し、R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d及びR1d'は水素である。
【００７０】
本発明によると、R2は-COOHを表す。
【００７１】
R2が、以下を表し:
・  -CO2R4(R4は(C1〜C6)アルキルである);又は
・  アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって、ヒドロキシ、ハロゲン、又は少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている5〜10員環、
n、R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d、R1d'及びR3が、本明細書において定義されているものである、
任意の特別な実施形態における上に記載されている通りの式(I)の化合物も本明細書に記載されている。
【００７２】
一実施形態において、5〜10員環は、カルボキシル基の(バイオ)アイソスターであるように選択される。
【００７３】
好ましい実施形態において、R2は、ヘテロアリール、好ましくはテトラゾリル、ヒドロキシによって任意選択により置換されているアリール、好ましくはヒドロキシによって置換されているフェニル、又は-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキル、好ましくはエチルである)を表す。より好ましい実施形態において、R2は、-CO2R4(R4は水素である)、即ち-COOHを表す。
【００７４】
本発明によると、式(I)の化合物及び使用のための化合物は、以下を表すR3を有し:
・  以下からなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環:
○  ジオキソールに任意選択により縮合されているアリール、
○  ヘテロアリール、
○  シクロアルキル、
○  ヘテロシクロアルキル、及び
○  5〜10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル、
以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている5〜10員環:
-  ハロゲン、
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、又は(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  ヘテロシクロアルキル又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
-  (C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキル、
-  ヒドロキシ、-CO-R4又は-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、-NR5R6(R5及びR6は独立して水素又は(C1〜C6)アルキルである)、-NHCOR7、-NHCO2R7、(R7は(C1〜C6)アルキルである)、-CO2R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  -NHCOR7又は-NHCO2R7(R7は(C1〜C6)アルキルである)、並びに
-  (C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はスピロヘテロシクロアルキル、
n、R1a、R1a'、R1c、R1c'、R1d、R1d'及びR2は、本明細書において定義されている通りである。
【００７５】
特別な実施形態において、R3は、上記に定義されている通りの少なくとも1つの基によって任意選択により置換されているフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル又はピラゾリル、好ましくはフェニルを表す。
【００７６】
好ましい実施形態において、R3は、以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されているフェニルを表す:
-  ハロゲン、好ましくはフッ素又は臭素;
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
-  (C1〜C6)アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル及びアゼチジニルからなる群において選択されるヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル、好ましくはシクロブチル若しくはシクロヘキシルによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル、-N-((C1〜C6)アルキル)2 (前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、(C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている)、
-  -NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキル、好ましくは-NH-テトラヒドロピラニル、-N(CH3)-テトラヒドロピラニル、-NH-テトラヒドロフラニル、NH-ピペリジニル、-NH-アゼチジニル、-NH-オキセタニル、-NH-シクロヘキシル若しくは-N(CH3)-シクロブチル(前記-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキルは、(C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、(C1〜C6)アルキルオキシ、及び複素環、好ましくはテトラヒドロピラニル又はオキセテニルからなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  ヘテロシクロアルキル、好ましくはモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル及びアゼチジニル、又はスピロヘテロシクロアルキル、好ましくはオキセタニルとスピロ接続されたピペリジニル(前記ヘテロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキルは、(C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている)、並びに
-  ヘテロシクロアルキルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシ。
【００７７】
好ましい実施形態において、R3は、フェニル、即ち非置換フェニルである。
【００７８】
更に好ましい実施形態において、R3は、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素又は臭素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ(-O-(CH2)2-OCH3)によって又はヒドロキシ(-O-(CH2)2-OH)によって置換されているエトキシ、及び-NHCOR7(R7はメチルである)からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されているフェニルである。
【００７９】
更に好ましい実施形態において、R3は、複素環、好ましくはアゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル若しくはアゼチジニル、又はオキセタニルとスピロ接続されているピペリジニルによって置換されているフェニルであり、前記複素環は、メトキシ、ハロゲン、好ましくはフッ素によって任意選択により置換されているメトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メチルによって任意選択により置換されている。
【００８０】
更に好ましい実施形態において、R3は、ヘテロシクロアルキル又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、好ましくは-NH-CH2-アゼチジニル、-NH-CH2-オキセタニル、-NH-(CH2)2-OCH3、-NH-(CH2)3-OCH3、-NH-CH2-テトラヒドロピラニル、-N(CH3)-CH2-テトラヒドロピラニル及び-N(CH3)-(CH2)2-OCH3によって置換されているフェニルである。
【００８１】
更に好ましい実施形態において、R3は、(C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R4(R4は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-シクロアルキル又は-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル、好ましくは-NH-テトラヒドロピラニル、-NH-テトラヒドロフラニル、-NH-オキセタニル、-CO-CH3によって任意選択により置換されている-NH-ピペリジニル、-CO-CH3によって任意選択により置換されている-NH-アゼチジニル、-CO-CH3によって任意選択により置換されている-N(CH3)-アゼチジニル、-N(CH3)-テトラヒドロピラニル、及び-NH-シクロヘキシルによって置換されているフェニルである。
【００８２】
更に好ましい実施形態において、R3は、-NHCO2R7、(R7はメチルである)、-NR5R6(R5及びR6は水素である)、-CO2R4(R4はメチルである)及び複素環、好ましくはテトラヒドロピラニル又はオキセタニルからなる群において選択される基によって置換されている(C1〜C6)アルキルオキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシによって置換されているフェニルである。
【００８３】
更に好ましい実施形態において、R3は、ヘテロシクロアルキルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシによって置換されているフェニルである。
【００８４】
より好ましい実施形態において、R3は、以下からなる群において選択される基である:
【００８５】
【化６−１】
2021514384.tif 000007
【化６−２】
2021514384.tif 000008
【００８６】
更に特別な実施形態において、R3は、少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されているジオキソール、好ましくはベンゾ[1,3]ジオキソールに縮合されているアリールである。
【００８７】
更に特別な実施形態において、R3は、ヘテロアリール、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル又はピラジニル、好ましくはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラゾリルであり、前記ヘテロアリールは、上記に定義されている通りの少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている。
【００８８】
好ましい実施形態において、R3は、以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル又はピラジニル、好ましくはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラゾリルを表す:
-  少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素によって又はヘテロシクロアルキル、好ましくはテトラヒドロピラニルによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  ヘテロシクロアルキル、好ましくはモルホリニル、並びに
-  ヘテロシクロアルキルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシ。
【００８９】
更に好ましい実施形態において、R3は、非置換のピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラゾリルを表す。
【００９０】
更に好ましい実施形態において、R3は、(C1〜C6)アルキル、好ましくはメチル、(C1〜C6)アルキルオキシ、好ましくはメトキシ、(C1〜C6)アルキルオキシによって置換されている(C1〜C6)アルキル、好ましくは-(CH2)2-OCH3、テトラヒドロピラニル及び-CH2-テトラヒドロピラニルからなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラゾリルを表す。
【００９１】
より好ましい実施形態において、R3は、以下からなる群において選択される基である:
【００９２】
【化７】
2021514384.tif 000009
【００９３】
より好ましい実施形態において、本発明による式(I)の化合物及び使用のための化合物は、下記のTable A(表1)の化合物からなる群において選択される:
【００９４】
【表１Ａ】
2021514384.tif 000010
【００９５】
【表１Ｂ】
2021514384.tif 000011
【００９６】
【表１Ｃ】
2021514384.tif 000012
【００９７】
【表１Ｄ】
2021514384.tif 000013
【００９８】
【表１Ｅ】
2021514384.tif 000014
【００９９】
【表１Ｆ】
2021514384.tif 000015
【０１００】
【表１Ｇ】
2021514384.tif 000016
【０１０１】
化合物の治療的使用
本発明は、本発明による新たな化合物を含む医薬又は獣医学的組成物に関する。好ましくは、医薬組成物は、薬学的に又は獣医学的に許容される担体又は賦形剤を更に含む。本発明は、薬物としての、本発明による新たな化合物の使用に関する。本発明は、対象における疾患を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による新たな化合物の治療有効量が、それを必要とする前記対象に投与される。本発明は、医薬の製造のための、本発明による新たな化合物の使用にも関する。
【０１０２】
加えて、本発明は、対象における感染性疾患、好ましくはウイルス性疾患を処置するための方法に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、感染性疾患、好ましくはウイルス性疾患を患う前記対象に投与される。本発明は、抗感染剤、好ましくは抗ウイルス剤としての、本発明による化合物の使用に関する。本発明は、感染性疾患、好ましくはウイルス感染症の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、感染性疾患、好ましくはウイルス感染症の処置における使用のための、本発明による化合物に関する。
【０１０３】
本発明は、対象におけるがんを処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、がんを患う前記対象に投与される。本発明は、抗腫瘍剤としての本発明による化合物の使用に関する。本発明は、がんの処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、がんの処置における使用のための、本発明による化合物に関する。
【０１０４】
本発明は、対象における代謝障害又は疾患を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、代謝障害又は疾患を患う前記対象に投与される。本発明は、代謝障害又は疾患の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、代謝障害又は疾患の処置における使用のための、本発明による化合物に関する。
【０１０５】
本発明は、対象における心血管疾患を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、心血管疾患を患う前記対象に投与される。本発明は、心血管疾患の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、心血管疾患の処置における使用のための、本発明による化合物に関する。
【０１０６】
本発明は、対象における炎症性疾患又は障害を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、炎症性疾患又は障害を患う前記対象に投与される。本発明は、炎症性疾患又は障害の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、炎症性疾患又は障害の処置における使用のための、本発明による化合物に関する。
【０１０７】
本発明は、本発明による化合物を含む植物衛生組成物、好ましくは本発明による新たな化合物にも関する。それは、植物衛生剤としての、本発明による化合物、好ましくは本発明による新たな化合物の使用にも関する。それによって、本発明による化合物。それは、本発明による化合物、好ましくは本発明による新たな化合物の効果的量と植物を接触させることを含む、感染症、殊にウイルスによる感染症に対して植物を処理するための方法に更に関する。
【０１０８】
本発明は、対象における老化又は神経変性疾患若しくは障害を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による新たな化合物の治療有効量が、老化又は神経変性疾患若しくは障害を患う前記対象に投与される。本発明は、老化又は神経変性疾患若しくは障害の処置のための医薬の製造のための、本発明による新たな化合物の使用にも関する。本発明は、老化又は神経変性疾患若しくは障害の処置における使用のための、本発明による新たな化合物に関する。
【０１０９】
抗ウイルス剤
本発明は、抗ウイルス剤としての、本発明による化合物の使用に関する。本発明は、ウイルス感染症の処置における使用のための本発明の化合物、ウイルス感染症の処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、及び本発明による化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるウイルス感染症を処置するための方法にも関する。
【０１１０】
本発明は、殊にウイルス感染症を研究するための研究調査ツールとしての本発明の化合物の使用にも関する。それは、細胞、組織又は対象におけるウイルス感染をブロックするための方法に更に関する。
【０１１１】
ウイルス剤は、DNAウイルス又はRNAウイルスであり得る。ウイルス剤は、アルファウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、オルトミクソウイルス科、パポバウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、ポリオーマウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科、及びトバモウイルスからなる群から選択することができる。
【０１１２】
一実施形態において、アルファウイルス科は、バーマ森林ウイルス(Barmah Forest virus)、ミデルブルグウイルス(Middelburg virus)、ヌドゥムウイルス(Ndumu virus)、ベバルウイルス(Bebaru virus)、チクングニアウイルス(Chikungunya virus)、マヤロウイルス(Mayaro virus)、オニョンニョンウイルス(O'nyong'nyong virus)、ロスリバーウイルス(Ross River virus)、セムリキ森林ウイルス(Semliki Forest virus)、シンドビスウイルス(Sindbis virus)、ウナウイルス(Una virus)、東部ウマ脳炎ウイルス(Eastern equine encephalitis virus)、トナテウイルス(Tonate virus)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(Venezuelan equine encephalitis virus)、カバソウウイルス(Cabassou virus)、エバグレーズウイルス(Everglades virus)、モッソダスペドラスウイルス(Mosso das Pedras virus)、ムカンボウイルス(Mucambo virus)、パルマナウイルス(Parmana virus)、ピクスナウイルス(Pixuna virus)、リオネグロウイルス(Rio Negro virus)、トロカラウイルス(Trocara virus)、アウラウイルス(Aura virus)、ババンキウイルス(Babanki virus)、キジラガチウイルス(Kyzylagach virus)、オケルボウイルス(Ockelbo virus)、ワタロアウイルス(Whataroa virus)、睡眠病ウイルス(Sleeping disease virus)、サケ膵臓病ウイルス(Samon pancreatic disease virus)、ミナミゾウアザラシウイルス(Southern elephant seal virus)、及び西部ウマ脳炎ウイルス(Western equine encephalitis virus)からなる群から選択され;好ましくはバーマ森林ウイルス、チクングニアウイルス、マヤロウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、ウナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、トナテウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス及び西部ウマ脳炎ウイルスからなる群から選択される。
【０１１３】
一実施形態において、フラビウイルス科は、デングウイルス、C型肝炎ウイルス(Hepatitis C virus)、日本脳炎ウイルス(Japanese encephalitis virus)、ウエストナイルウイルス(West Nile virus)、黄熱病ウイルス、ジカウイルス(Zika virus)、ダニ媒介性脳炎ウイルス(Tick-borne encephalitis virus)、キャサヌール森林病ウイルス(Kyasanur forest disease virus)、マレー渓谷脳炎ウイルス(Murray Valley encephalitis virus)、及びセントルイス脳炎ウイルス(Saint Louis encephalitis virus)からなる群から選択される。
【０１１４】
一実施形態において、ヘパドナウイルス科は、B型肝炎ウイルス(Hepatitis B virus)からなる群から選択される。
【０１１５】
一実施形態において、ヘルペスウイルス科は、単純ヘルペスウイルス1(Herpes Simplex virus 1)(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2(Herpes Simplex virus 2)(HSV-2)、水痘帯状疱疹ウイルス(Varicella zoster virus)(VZV)、エプスタイン・バールウイルス(Epstein-Barr virus)(EBV)、サイトメガロウイルス(Cytomegalovirus)(CMV)、ロゼオロウイルス(Roseolovirus)(HHV-6A及び6B)、HHV-7、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus)(KSHV)からなる群から選択される。
【０１１６】
一実施形態において、オルトミクソウイルス科は、インフルエンザウイルス(Influenza virus)A、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、イサウイルス(Isavirus)、トゴトウイルス(Thogotovirus)及びクアランジャウイルス(Quaranjavirus)からなる群から選択され、好ましくはインフルエンザウイルスA及びインフルエンザウイルスBからなる群から選択される。一実施形態において、インフルエンザウイルスAは、H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2及びH10N7からなるサブタイプから選択される。
【０１１７】
一実施形態において、パポバウイルス科は、パピローマウイルス(Papillomavirus)(HPC)及びポリオーマウイルス(Polyomavirus)、殊にシミアンウイルス40(Simian virus 40)、メルケル細胞ポリオーマウイルス(Merkel cell polyomavirus)、トリコディスプレジア・スピヌローザポリオーマウイルス(Trichodysplasia spinulosa polyomavirus)、BKポリオーマウイルス、JCポリオーマウイルス及びヒトポリオーマウイルス7からなる群から選択される。
【０１１８】
一実施形態において、パラミクソウイルス科は、ルブラウイルス(Rubulavirus)、モルビリウイルス(Morbillivirus)、ニューモウイルス(Pneumovirus)、メタニューモウイルス(Metapneumovirus)、アブラウイルス(Avulavirus)、フェルラウイルス(Ferlavirus)、ヘニパウイルス(Henipavirus)及びレスピロウイルス(Respirovirus)からなる群から選択される。特別な実施形態において、パラミクソウイルス科は、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス(HPIV)、殊にHPIV-1、HPIV-2、HPIV-3又はHPIV-4、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、特にヒト呼吸器合胞体ウイルス(Human respiratory syncytial virus)(HRSV)、イヌジステンパーウイルス、アザラシジステンパーウイルス、クジラモルビリウイルス、ニューカッスル病ウイルス(Newcastle disease virus)、牛疫ウイルス、ヘンドラウイルス(Hendra birus)及びニパウイルス(Nipah virus)である。
【０１１９】
一実施形態において、ピコルナウイルス科は、アフトウイルス(Aphthovirus)、アクアマウイルス(Aquamavirus)、アビヘパトウイルス(Avihepatovirus)、カルジオウイルス(Cardiovirus)、コサウイルス(Cosavirus)、ディシピウイルス(Dicipivirus)、エンテロウイルス(Enterovirus)、エルボウイルス(Erbovirus)、ヘパトウイルス(Hepatovirus)、コブウイルス(Kobuvirus)、メグリウイルス(Megrivirus)、パレコウイルス(Parechovirus)、ピセウイルス(Piscevirus)、ライノウイルス(Rhinovirus)、サリウイルス(Salivirus)、サペロウイルス(Sapelovirus)、セネカウイルス(Senecavirus)、テッショウウイルス(Techovirus)及びトレモウイルス(Tremovirus)からなる群から選択される。特別な実施形態において、ピコルナウイルス科は、ライノウイルス、例えばライノウイルスA、ライノウイルスB又はライノウイルスCである。
【０１２０】
一実施形態において、レトロウイルス科は、アルファレトロウイルス(Alpharetrovirus);殊にトリ白血病ウイルス(Avian leukosis virus)及びラウス肉腫ウイルス(Rous sarcoma virus);ベータレトロウイルス(Betaretrovirus)、殊にマウス乳房腫瘍ウイルス(Mouse mammary tumour virus);ガンマレトロウイルス(Gammaretrovirus)、殊にマウス白血病ウイルス(Murine leukemia virus)及びネコ白血病ウイルス(Feline leukemia virus);デルタレトロウイルス(Deltaretrovirus)、殊にウシ白血病ウイルス(Bovine leukemia virus)及びヒトT細胞白血病ウイルス(Human T-lymphotropic virus);イプシロンレトロウイルス(Epsilonretrovirus)、殊にウォールアイ皮膚肉腫ウイルス(Walleye dermal sarcoma virus);レンチウイルス(Lentivirus)、殊にヒト免疫不全ウイルス1(Human immunodeficiency virus 1)及びサル、ネコ免疫不全ウイルス(Simian, Feline immunodeficiency viruses);スプーマウイルス(Spumavirus)、殊にサル泡沫状ウイルス(Simian foamy virus)からなる群から選択される。
【０１２１】
一実施形態において、ラブドウイルス科は、ベジクロウイルス、殊に水泡性口内炎ウイルス、リッサウイルス、狂犬病ウイルス、エフェメロウイルス(Ephemerovirus)、ノビラブドウイルス、サイトラブドウイルス及びヌクレオラブドウイルスからなる群から選択される。
【０１２２】
好ましい一実施形態において、本発明によるウイルス剤は、ヘルペスウイルス科、例えば水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン・バール(EB)ウイルス、1型の単純ヘルペスウイルス(HSV-1)、カポジ肉腫ヘルペスウイルス(KSHV)、マウスγ-HV68ウイルス(γ-MHV68)、又はヒトサイトメガロウイルス(HCMV);ヘパドナウイルス科、例えば肝炎ウイルスB(HBV);パポバウイルス科、例えばヒトパピローマウイルス16型(HPV16);パルボウイルス科、例えばヒトパルボウイルスB19;ポリオーマウイルス科、例えばシミアンウイルス40;レトロウイルス科、例えばヒト免疫不全ウイルス1(HIV-1)、又はサル免疫不全ウイルス1型(SIV 1);オルトミクソウイルス科、例えばA型インフルエンザウイルス;フラビウイルス科、例えばデングウイルス、又はC型肝炎ウイルス;ピコルナウイルス科、例えばポリオウイルス、コクサツキーウイルスB3(CVB3)、又はコクサツキーウイルスB4(CVB4);レオウイルス科、例えばロタウイルス;アルファウイルス科、例えばシンドビスウイルス;トバモウイルス、例えばタバコモザイクウイルス;ラブドウイルス科、例えば水疱性口内炎ウイルスで構成される群から選択される。より好ましくは、本発明によるウイルス剤は、インフルエンザウイルスである。なお好ましくは、本発明によるウイルス剤は、インフルエンザウイルスA又はB、いっそう好ましくはインフルエンザウイルスAである。
【０１２３】
別の好ましい実施形態において、本発明によるウイルス剤は、典型的な抗ウイルス薬に対する抗ウイルス耐性を呈する。「抗ウイルス耐性」、「抗ウイルス剤耐性」又は「抗ウイルス薬耐性」という用語は、本明細書で使用される場合、同等であり、ウイルスを処置するために以前に使用された抗ウイルス剤の効果に抵抗するウイルスの能力を指す。抗ウイルス耐性は、特別なウイルスからの関連した疾病を防止するのに最小に有効又は完全に非有効のいずれかの処置応答を介する薬物への感受性の減少によって定義することができる。
【０１２４】
一実施形態において、本発明の化合物は、別の抗ウイルス薬、例えば及び非網羅的に、ノイラミニダーゼ阻害剤、M2阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン(免疫系モジュレーターインターフェロンアルファ-2a及びペグ化インターフェロンアルファ-2a(ペガシス)及びインターフェロンアルファ-2b(ViraferonPeg ou Introna))、抗ウイルスワクチン、抗原ポリペプチド、又はウイルス抗原ポリペプチドを対象とする中和抗体からなる群から選択される薬剤との組合せで使用することができる。
【０１２５】
抗細菌剤
本発明は、抗細菌剤としての本発明による化合物の使用に関する。本発明は、細菌感染症の処置における使用のための本発明の化合物、細菌感染症の処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、及び本発明による化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における細菌感染症を処置するための方法にも関する。
【０１２６】
細菌は、グラム陰性及びグラム陽性細菌、好ましくは感染性細菌であり得る。こうしたグラム陽性細菌としては、以下に限定されないが、パスツレラ種、ブドウ球菌種、及びストレプトコッカス種が挙げられる。
【０１２７】
細菌の具体例としては、以下に限定されないが、ヘリコバクター・ピロリ、バークホルデリア・セパシア、シュードモナス・エルジノーサ、シュードモナス・フルオレッセンス、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、エロモナス・ハイドロフィラ、エシェリキア・コリ、シトロバクター・フロインディイ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・ティフィ、サルモネラ・パラチフィ、サルモネラ・エンテリティディス、シゲラ・ディセンテリエ、シゲラ・フレキシネリ、シゲラ・ソネイ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・アエロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ・オキシトカ、セラチア・マルセセンス、フランシセラ・ツラレンシス、モルガネラ・モルガニイ、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアーティイ、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネトバクター・ヘモリティカス、エルシニア・エンテロコリチカ、エルシニア・ペスチス、エルシニア・シュードツベルクローシス、エルシニア・インターメディア、ボルデテラ・パラパータシス、ボルデテラ・ブロンキセプチカ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、ヘモフィルス・ヘモリティカス、ヘモフィルス・パラヘモリティカス、ヘモフィルス・デュクレイ、パスツレラ・マルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、ブランハメラ・カタラーリス、カンピロバクター・フィタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、ビブリオ・コレラエ、ビブリオ・パラヘモリティカス、リステリア・モノサイトゲネス、ナイセリア・ゴノレア、ナイセリア・メニンギティディス、キンゲラ・デニトリフィカンス、キンゲラ・インドロゲネス、キンゲラ・キンゲ、キンゲラ・オラリス、レジオネラ・ニューモフィラ、モラクセラ・ボビス、モラクセラ・カタラーリス、モラクセラ・ラクナータ、ガードネレラ・バギナリス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・オバルス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロイデス・スプランクニカス、クロストリジウム・ディフィシル、クロストリジウム・テタニ、マイコバクテリウム種、コリネバクテリウム・ウルセランス、ストレプトコッカス・アガラクチア、ガードネレラ・バギニティス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、フゾバクテリウム・ヌクレアタム、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ビブリオ・バルニフィカス、クロストリジウム・ボツリヌム、コリネバクテリウム・ジフテリアエ、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・ヒカス、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス又はスタフィロコッカス・サッカロリティカスが挙げられる。
【０１２８】
特別な実施形態において、細菌はマイコバクテリウムであり、例えばマイコバクテリウム種は、マイコバクテリウム・アフリカヌム(M. africanum)、マイコバクテリウム・ボビス(M. bovis)、マイコバクテリウム・ボビスBCG、マイコバクテリウム・カネッティ(M. canetti)、マイコバクテリウム・カプラエ(M. caprae)、マイコバクテリウム・ミクロティ(M. microti)、マイコバクテリウム・ムンギ(M. mungi)、マイコバクテリウム・オリギス(M. orygis)、マイコバクテリウム・ピニペディイ(M. pinnipedii)、マイコバクテリウム・スリカタエ(M. suricattae)、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(M. tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)、マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス(M. avium paratuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム・シルバティカム(M. avium silvaticum)、マイコバクテリウム・アビウム「ホミニシウス(hominissuis)」、マイコバクテリウム・コロンビエンセ(M. colombiense)、マイコバクテリウム・インディクス・プラニ(M. indicus pranii)、マイコバクテリウム・アシアティカム(M. asiaticum)、マイコバクテリウム・ゴルドナエ(M. gordonae)、マイコバクテリウム・ガストリ(M. gastri)及びマイコバクテリウム・カンサシ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・ヒベルニアエ(M. hiberniae)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(M. nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・テラエ(M. terrae)、マイコバクテリウム・トリビアレ(M. triviale)、マイコバクテリウム・ウルセランス(M. ulcerans)、マイコバクテリウム・シュードショットシイ(M. pseudoshottsii)、マイコバクテリウム・ショットシイ(M. shottsii)、マイコバクテリウム・トリプレックス(M. triplex)、マイコバクテリウム・ゲナベンス(M. genavense)、マイコバクテリウム・フロレンティナム(M. florentinum)、マイコバクテリウム・レンティフラブム(M. lentiflavum)、マイコバクテリウム・パルストレ(M. palustre)、マイコバクテリウム・クビカエ(M. kubicae)、マイコバクテリウム・パラスクロフラセウム(M. parascrofulaceum)、マイコバクテリウム・ハイデルベルゲンス(M. heidelbergense)、マイコバクテリウム・インテルジェクタム(M. interjectum)、マイコバクテリウム・シミアエ(M. simiae)、マイコバクテリウム・ボヘミカム(M. bohemicum)、マイコバクテリウム・ボトニエンセ(M. botniense)、マイコバクテリウム・ブランデリ(M. branderi)、マイコバクテリウム・セラツム(M. celatum)、マイコバクテリウム・チマエラ(M. chimaera)、マイコバクテリウム・コンスピキューム(M. conspicuum)、マイコバクテリウム・クッキー(M. cookie)、マイコバクテリウム・ドリクム(M. doricum)、マイコバクテリウム・ファルシノゲネス(M. farcinogenes)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(M. haemophilum)、マイコバクテリウム・ヘケスホルネンセ(M. heckeshornense)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(M. intracellular)、マイコバクテリウム・ラクス(M. lacus)、マイコバクテリウム・レプラエ(M. leprae)、マイコバクテリウム・レプラエムリウム(M. lepraemurium)、マイコバクテリウム・レプロマトシス(M. lepromatosis)、マイコバクテリウム・リフランディイ(M. liflandii)、マイコバクテリウム・マルモエンス(M. malmoense)、マイコバクテリウム・マリヌム(M. marinum)、マイコバクテリウム・モナセンス(M. monacense)、マイコバクテリウム・モンテフィオレンス(M. montefiorense)、マイコバクテリウム・ムラーレ(M. murale)、マイ��バクテリウム・ネブラスケンス(M. nebraskense)、マイコバクテリウム・サスカチェワネンス(M. saskatchewanense)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、マイコバクテリウム・シモイデイ(M. shimoidei)、マイコバクテリウム・ツルガイ(M. szulgai)、マイコバクテリウム・ツシアエ(M. tusciae)、マイコバクテリウム・ゼノピ(M. xenopi)、マイコバクテリウム・ヨンゴネンセ(M. yongonense)、マイコバクテリウム・インテルメディウム(M. intermedium)、マイコバクテリウム・アブセサス(M. abscessus)、マイコバクテリウム・ケロネー(M. chelonae)、マイコバクテリウム・ボルレッティイ(M. bolletii)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(M. fortuitum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム亜種アセタミドリチカム(Acetamidolyticum)、マイコバクテリウム・ボエニッキイ(M. boenickei)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(M. peregrinum)、マイコバクテリウム・ポルシナム(M. porcinum)、マイコバクテリウム・セネガレンス(M. senegalense)、マイコバクテリウム・セプチカム(M. septicum)、マイコバクテリウム・ニューオルレアンセンス(M. neworleansense)、マイコバクテリウム・ホウストネンセ(M. houstonense)、マイコバクテリウム・ムコゲニカム(M. mucogenicum)、マイコバクテリウム・マゲリテンス(M. mageritense)、マイコバクテリウム・ブリスバネンセ(M. brisbanense)、マイコバクテリウム・コスメチクム(M. cosmeticum)、マイコバクテリウム・パラフォルトゥイタム(M. parafortuitum)、マイコバクテリウム・オーストロアフリカーナム(M. austroafricanum)、マイコバクテリウム・ディエルンホフェリ(M. diernhoferi)、マイコバクテリウム・ホドレリ(M. hodleri)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(M. neoaurum)、マイコバクテリウム・フレデリクスバーゲンス(M. frederiksbergense)、マイコバクテリウム・オーラム(M. aurum)、マイコバクテリウム・バッカエ(M. vaccae)、マイコバクテリウム・チタエ(M. chitae)、マイコバクテリウム・ファラックス(M. fallax)、マイコバクテリウム・コンフルエンティス(M. confluentis)、マイコバクテリウム・フラベッセンス(M. flavescens)、マイコバクテリウム・マダガスカリエンス(M. madagascariense)、マイコバクテリウム・フレイ(M. phlei)、マイコバクテリウム・スメグマチス(M. smegmatis)、マイコバクテリウム・ゴオディエ(M. goodie)、マイコバクテリウム・ウォリンスキ(M. wolinskyi)、マイコバクテリウム・サーモレジスティバイル(M. thermoresistibile)、マイコバクテリウム・ガディウム(M. gadium)、マイコバクテリウム・コモセンス(M. komossense)、マイコバクテリウム・オブエンス(M. obuense)、マイコバクテリウム・スファグニ(M. sphagni)、マイコバクテリウム・アグリ(M. agri)、マイコバクテリウム・アイチエンス(M. aichiense)、マイコバクテリウム・アルベイ(M. alvei)、マイコバクテリウム・アルペンセ(M. arupense)、マイコバクテリウム・ブルマエ(M. brumae)、マイコバクテリウム・カナリアセンス(M. canariasense)、マイコバクテリウム・チュブエンセ(M. chubuense)、マイコバクテリウム・コンセプショネンス(M. conceptionense)、マイコバクテリウム・デュバリイ(M. duvalii)、マイコバクテリウム・エレファンティス(M. elephantis)、マイコバクテリウム・ギルバム(M. gilvum)、マイコバクテリウム・ハッシアカム(M. hassiacum)、マイコバクテリウム・ホルサティカム(M. holsaticum)、マイコバクテリウム・イムノゲナム(M. immunogenum)、マイコバクテリウム・マシリエンス(M. massiliense)、マイコバクテリウム・モリオカエンス(M. moriokaense)、マイコバクテリウム・サイクロトレランス(M. psychrotolerans)、マイコバクテリウム・ピレニボランス(M. pyrenivorans)、マイコバクテリウム・バンバアレニイ(M. vanbaalenii)、マイコバクテリウム・プルベリス(M. pulveris)、マイコバクテリウム・アロシエンセ(M. arosiense)、マイコバクテリウム・オーバネンス(M. aubagnense)、マイコバクテリウム・カプラエ、マイコバクテリウム・(M. chlorophenolicum)、マイコバクテリウム・(M. fluoroanthenivorans)、マイコバクテリウム・クロロフェノリカム(M. kumamotonense)、マイコバクテリウム・ノボカストレンセ(M. novocastrense)、マイコバクテリウム・パルメンセ(M. parmense)、マイコバクテリウム・フォカイクム(M. phocaicum)、マイコバクテリウム・ポリフェラエ(M. poriferae)、マイコバクテリウム・ローデシアエ(M. rhodesiae)、マイコバクテリウム・セオウレンス(M. seoulense)及びマイコバクテリウム・トーカイエンス(M. tokaiense)、好ましくはマイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ又はマイコバクテリウム・ウルセランスからなる群から選択される。
【０１２９】
別の好ましい実施形態において、本発明による細菌は、典型的な抗細菌薬に対する耐性を呈する。「抗細菌耐性」、「抗細菌剤耐性」又は「抗細菌薬耐性」という用語は、本明細書で使用される場合、同等であり、細菌を処置するために以前に使用された抗細菌剤の効果に抵抗する細菌の能力を指す。抗細菌耐性は、特別な細菌からの関連した疾病を防止するのに最小に有効又は完全に非有効のいずれかの処置応答を介する薬物への感受性の減少によって定義することができる。
【０１３０】
一実施形態において、本発明の化合物は、別の抗細菌薬との組合せで使用することができる。
【０１３１】
NEETタンパク質モジュレーター
本発明の化合物は、NEETタンパク質をモジュレートすることができる。特に、該化合物は、NEETタンパク質安定剤であり得る。代替として、該化合物は、NEETタンパク質不安定剤であり得る。
【０１３２】
NEETタンパク質ファミリーは、CISD1、CISD2及びCISD3遺伝子によってコードされる3つのクラスのタンパク質を含む。
【０１３３】
CISD1遺伝子は、タンパク質mitoNEETをコードする。それは以前は、C10orf70又はZCD1又はMDS029と呼ばれていた。このタンパク質をコードする遺伝子は、データベースGeneCards GCID GC10P058269;HGNC:30880;Entrez Gene:55847;及びUniGene:Hs.370102に記載されている。該タンパク質は、UniProtKBに:Q9NZ45の下で記載されている。mitoNEETのアミノ酸及びヌクレオチド参照配列は、それぞれGenPept及びGenbankにNP_060934.1及びNM_018464.4の下で開示されている。
【０１３４】
CISD2遺伝子は、タンパク質NAF-1 (栄養欠乏オートファジー因子-1)をコードする。それは以前はWFS2又はZCD2と呼ばれていたが、今はMiner1、ERIS(小胞体膜間の小さいタンパク質)及びmitoNEET関連1とも呼ばれる。このタンパク質をコードする遺伝子は、データベースGeneCards GCID GC04P102868;HGNC:24212;Entrez Gene:493856;並びにUniGene:Hs.444955及びHs.745013に記載されている。タンパク質は、UniProtKBに:Q8N5K1の下で記載されている。NAF-1のアミノ酸及びヌクレオチド参照配列は、それぞれGenPept及びGenbankにNP_001008389.1及びNM_001008388.4の下で開示されている。
【０１３５】
CISD3遺伝子は、タンパク質Miner2をコードする。それは、mitoNEET-関連タンパク質2又はミトコンドリアマトリックス局在化ミトコンドリア内NEETタンパク質(MiNT)とも呼ばれる。このタンパク質をコードする遺伝子は、データベースGeneCards GCID GC17P038730;HGNC:27578;Entrez Gene:284106;及びUniGene:Hs.713595に記載されている。タンパク質は、UniProtKBにID P0C7P0の下で記載されている。Miner2のアミノ酸及びヌクレオチド参照配列は、それぞれGenPept及びGenbankにNP_001129970.1及びNM_001136498.1の下で開示されている。NEETタンパク質は、ヒトの健康及び疾患にとって重要である。例えば、それらは、腫瘍学(Holtら、2016、J Cell Sci、129、155〜165頁;Baiら、2015、Proc Natl Acad Sci USA、112、3698〜3703頁;Tamirら、2014、Proc Natl Acad Sci USA、111、5177〜5182頁;Sohnら、2013、Proc Natl Acad Sci USA、110、14676〜14681頁;Darash-Yahanaら、2016、Proc Natl Acad Sci USA、113、10890〜10895頁)、殊にアポトーシス及びオートファジーに;代謝障害及び疾患(Tamirら、2015、Biochim Biophys Acta、1853、1294〜1315頁;Takahashiら、Journal of Pharmacology and experimental therapeutics、2015、352、338〜345頁)、心血管疾患(Duら、2015、Cell Biol Int、39、816〜823頁;Habenerら、2016、PLoS One、11、e0156054);炎症性疾患及び障害(Taminelliら、2008、Biochem Biophys Res Commun、365、856〜862頁);鉄蓄積障害(REF);老化(Chenら、2009、Genes Dev、23、1183〜1194頁)並びに神経変性疾患又は障害(Heら、2016、Sci Rep、6、35205頁)に関与する。研究は、細胞性鉄、カルシウム及びROS恒常性の調節におけるmitoNEET及びNAF-1の役割、並びに決定的なプロセス、例えばがん細胞増殖及び腫瘍成長、肥満症及び糖尿病における脂質及びグルコース恒常性、オートファジーの制御、マウスにおける長寿並びに植物における老化におけるNEETタンパク質の鍵となる役割を実証した(Tamirら、2015、Biochim Biophys Acta、1853、1294〜1315頁)。NEETタンパク質の異常な調節は、結果的に、複数の健康に関する状態をもたらすことが見出された。例えば、NAF-1のミススプライシングは、ウォルフラム症候群2を引き起こす。NAF-1は、その上、がん及び老化におけるオートファジーの調節に機能的に連結されている。
【０１３６】
がん
本発明の化合物は、腫瘍細胞を死滅させることができる。加えて、本発明の化合物は、NEETタンパク質をモジュレートすることもできる(Holtら、2016、J Cell Sci、129、155〜165頁;Baiら、2015、Proc Natl Acad Sci USA、112、3698〜3703頁;Tamirら、2014、Proc Natl Acad Sci USA、111、5177〜5182頁;Sohnら、2013、Proc Natl Acad Sci USA、110、14676〜14681頁;Darash-Yahanaら、2016、Proc Natl Acad Sci USA、113、10890〜10895頁)。NEETタンパク質は、がん生物学におけるアポトーシス/オートファジーの調節に関与する。したがって、本発明は、抗腫瘍剤としての本発明の化合物の使用に関する。本発明は、がんを処置するための使用のための本発明の化合物、がんを処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、及び本発明の化合物の有効量を対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置するための方法にも関する。
【０１３７】
一態様において、がんは、固形腫瘍又は造血がんであり得る。例えば、がんは、骨がん、胃腸がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、中咽頭がん、喉頭がん、唾液腺癌、甲状腺がん、肺がん、頭部又は頸部のがん、皮膚がん、扁平上皮がん、黒色腫、子宮がん、子宮頸がん、子宮内膜癌、外陰がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、内分泌系のがん、軟組織の肉腫、膀胱がん、腎臓がん、神経膠芽腫、並びに中枢神経系、リンパ腫及び白血病のがんの様々な型からなる群から選択することができる。好ましい実施形態において、がんは、乳がん、特にトリプルネガティブ乳がん、前立腺がん及び卵巣がんである。特別な一実施形態において、がんは乳がんである。
【０１３８】
任意選択により、がんを処置するために使用される本発明の化合物は、mitoNEET及び/又はNAF-1のモジュレーターである。一態様において、化合物は、mitoNEETのモジュレーターである。別の態様において、化合物は、NAF-1のモジュレーターである。更なる態様において、化合物は、mitoNEET及びNAF-1のモジュレーターである。
【０１３９】
この態様において、本発明の化合物は、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法又は化学療法と組み合わせることができ、全て当業者によってよく知られている。
【０１４０】
代謝障害及び疾患
NEETタンパク質は、代謝障害及び疾患に関与する(Tamirら、2015、Biochim Biophys Acta、1853、1294〜1315頁)。したがって、本発明は、対象における代謝障害又は疾患を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、代謝障害及び疾患を患う前記対象に投与される。本発明は、代謝障害又は疾患の処置のための医薬の製造のための本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、代謝障害又は疾患の処置における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１４１】
代謝障害及び疾患は、真性糖尿病、インスリン耐性、インスリン欠損症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、グルコース不耐性、肥満症、リポジストロフィー、冠動脈性心疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、低血糖症、高血糖症、ベータ細胞機能障害又は高インスリン血症、ウォルフラム症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、オルブライト遺伝性骨ジストロフィー、シスチン症、フルクトース不耐性、ウォーカー・ワールブルク症候群、低βリポ蛋白血症、アルストレーム症候群及び硬変からなる群において選択することができる。
【０１４２】
一態様において、代謝性疾患又は障害は、糖尿病、特に糖尿病I型又は糖尿病II型、アテローム動脈硬化症、肥満症、糖尿病性ニューロパチー、リソソーム蓄積症、重度のインスリン耐性、高インスリン血症、高脂質血症、ラブソン・メンデンホール症候群、妖精症、脂肪萎縮性糖尿病、急性及び慢性の腎機能不全、末期慢性腎不全、糸球体腎炎、間質性腎炎、腎盂腎炎、糸球体硬化症、及び脂肪萎縮性糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、グルコース不耐性、リポジストロフィー、冠動脈性心疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、低血糖症、高血糖症、ベータ細胞機能障害又は高インスリン血症、ウォルフラム症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、オルブライト遺伝性骨ジストロフィー、シスチン症、フルクトース不耐性、ウォーカー・ワールブルク症候群、低βリポ蛋白血症、アルストレーム症候群、並びに硬変からなる群から選択することができる。
【０１４３】
別の態様において、代謝性疾患又は障害は、アクチベーター欠損症/GM2ガングリオシドーシス、アルファ-マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼA欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病(I型、II型及びIII型)、GM1ガングリオシドーシス、(幼児、幼児後期/若年及び成人/慢性を含める)、ハンター症候群(MPS II)、ムコリピドーシスII、幼児遊離シアル酸蓄積症(ISSD)、若年性ヘキソサミニダーゼA欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ハーラー症候群、シャイエ症候群、ハーラー-シャイエ症候群、サンフィリポ症候群、モルキオA型及びB型、マロトー・ラミー、スライ症候群、ムコリピドーシス、多重サルフェート欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン症、CLN6疾患、ヤンスキー・ビールショースキー病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、並びにテイ・サックス又はウォルマン病からなる群から選択することができる。
【０１４４】
好ましい実施形態において、代謝障害及び疾患は、真性糖尿病、インスリン耐性、肥満症及びウォルフラム症候群からなる群において選択することができる。
【０１４５】
任意選択により、代謝性疾患又は障害を処置するために使用される本発明の化合物は、mitoNEET、NAF-1及び/又はMiNTのモジュレーターである。特に、それは、NEETタンパク質の組合せ、例えばmitoNEET及びNAF-1、mitoNEET及びMiNT、NAF-1及びMiNT又はmitoNEET、NAF-1及びMiNTのモジュレーターであり得る。代替として、それは、mitoNEET、NAF-1又はMiNTのモジュレーターであり得る。
【０１４６】
本発明の化合物は、代謝性疾患又は障害の処置における使用で知られている他の薬物と組み合わせることができる。
【０１４７】
心血管疾患
NEETタンパク質は、心血管疾患及び障害に関与することが開示された(Duら、2015、Cell Biol Int、39、816〜823頁;Habenerら、2016、PLoS One、11、e0156054;Tamirら、2015、Biochim Biophys Acta、1853、1294〜1315頁)。したがって、本発明は、対象における心血管疾患を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、心血管疾患を患う前記対象に投与される。本発明は、心血管疾患の処置のための医薬の製造のための本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、心血管疾患の処置における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１４８】
一態様において、心血管疾患は、心筋損傷、虚血、虚血再灌流損傷及び高血圧症からなる群から選択される。一実施形態において、心血管疾患は心筋損傷である。
【０１４９】
任意選択により、心血管疾患を処置するために使用される本発明の化合物は、mitoNEET及び/又はNAF-1のモジュレーターである。一態様において、化合物は、mitoNEETのモジュレーターである。別の態様において、化合物は、NAF-1のモジュレーターである。更なる態様において、化合物は、mitoNEET及びNAF-1のモジュレーターである。
【０１５０】
本発明の化合物は、心血管疾患又は障害の処置における使用で知られている他の薬物と組み合わせることができる。
【０１５１】
炎症性疾患
NEETタンパク質は、炎症に関与することが開示された(Tamirら、2015、Biochim Biophys Acta、1853、1294〜1315頁)。
【０１５２】
一態様において、炎症性疾患又は障害は、クローン病、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス、嚢胞性線維症、乾癬、感染性関節炎及び多発性硬化症からなる群から選択することができる。
【０１５３】
任意選択により、炎症性疾患又は障害を処置するために使用される本発明の化合物は、mitoNEETのモジュレーターである。
【０１５４】
特別な一実施形態において、炎症性疾患又は障害は嚢胞性線維症である(Taminelliら、2008、Biochem Biophys Res Commun、365、856〜862頁)。任意選択により、嚢胞性線維症を処置するために使用される本発明の化合物は、mitoNEETのモジュレーターである。
【０１５５】
本発明の化合物は、炎症性疾患又は障害の処置における使用で知られている他の薬物と組み合わせることができる。
【０１５６】
鉄蓄積障害
NEETタンパク質は、鉄ホメオスタシスに関与する。本発明の化合物は、鉄に結合するNEETタンパク質を、例えばこの結合を安定化及び不安定化することによってモジュレートすることができる。
【０１５７】
したがって、本発明は、鉄蓄積障害を処置するための使用のための本発明の化合物、鉄蓄積障害を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、及び本発明の化合物の有効量を対象に投与することを含む、対象における鉄蓄積障害を処置するための方法に関する。
【０１５８】
鉄蓄積障害又は疾患は、鉄欠損症に又は鉄過剰症に関連し得る。
【０１５９】
鉄蓄積障害又は疾患としては、以下に限定されないが、フェロポルチン欠損症、HFE突然変異による遺伝性ヘモクロマトーシス及びトランスフェリン受容体2突然変異による遺伝性ヘモクロマトーシスを含めた遺伝性ヘモクロマトーシス、ヘプシジン突然変異による若年性ヘモクロマトーシス及びヘモジュベリン突然変異による若年性ヘモクロマトーシスを含めた若年性ヘモクロマトーシス、アフリカ鉄過剰症、無トランスフェリン血症に続発する鉄過剰症及び無セルロプラスミン血症に続発する鉄過剰症を含めた鉄過剰症、サラセミア、骨髄異形成症候群、先天性赤血球異形成貧血、鎌状赤血球症及び他のヘモグロビン異常症、赤血球酵素欠損症、並びに複数の輸血が挙げられる。
【０１６０】
老化及び神経変性疾患
NEETタンパク質は、老化(Chenら、2009、Genes Dev、23、1183〜1194頁)に並びに神経変性疾患及び障害(Heら、2016、Sci Rep、6、35205頁)に関与することが知られている。したがって、本発明の化合物、特に本発明の新たな化合物は、老化、又は神経変性疾患若しくは障害の処置のために使用することができる。したがって、本発明は、対象における老化又は神経変性疾患若しくは障害を処置するための方法に関し、ここで、本発明による化合物、好ましくは新たな化合物の治療有効量が、老化又は神経変性疾患若しくは障害を患う前記対象に投与される。本発明は、老化又は神経変性疾患若しくは障害の処置のための医薬の製造のための本発明による化合物、好ましくは新たな化合物の使用にも関する。本発明は、老化又は神経変性疾患若しくは障害の処置における使用のための本発明による化合物、好ましくは新たな化合物に関する。
【０１６１】
一実施形態において、本発明の化合物は、老化を処置する又は老化傷害を処置若しくは防止するために使用される。任意選択により、老化を処置するために使用される本発明の化合物は、NAF-1のモジュレーターである。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、神経変性疾患又は障害を処置するために使用される。神経変性疾患は、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症、カナバン病、脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディー病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄ろう及び中毒性脳症からなる群から選択することができる。好ましくは、神経変性疾患又は障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択することができる。
【０１６３】
神経変性疾患又は障害は、中枢神経系(CNS)損傷も含む。
【０１６４】
任意選択により、神経変性疾患又は障害を処置するために使用される本発明の化合物は、mitoNEETのモジュレーターである。
【０１６５】
本発明の化合物は、神経変性疾患又は障害の処置における使用で知られている他の薬物と組み合わせることができる。
【０１６６】
医薬組成物
本発明は、本発明の化合物、好ましくは本発明の新たな化合物を含む医薬組成物にも関する。組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を更に含む。
【０１６７】
特別な実施形態において、本発明による医薬組成物は、好ましくは抗ウイルス剤、抗がん剤、抗生物質、又は代謝性疾患、心血管疾患、炎症性疾患、老化、筋肉疾患、神経変性疾患若しくは鉄蓄積障害を処置することを狙った分子で構成される群から選択される、少なくとも別の活性成分を更に含む。好ましくは、他の活性成分は抗ウイルス剤である。より好ましくは、他の活性成分は、インフルエンザウイルス、好ましくはA型インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス剤である。
【０１６８】
特別な実施形態において、本発明による医薬組成物は、抗ウイルス剤、例えば及び非網羅的に、ノイラミニダーゼ阻害剤、M2阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン(免疫系モジュレーターインターフェロンアルファ-2a及びペグ化インターフェロンアルファ-2a(ペガシス)及びインターフェロンアルファ-2b(ViraferonPeg ou Introna))、抗ウイルスワクチン、抗原性ポリペプチド、又はウイルス抗原ポリペプチドを対象とする中和抗体からなる群から選択される薬剤を更に含む。
【０１６９】
本発明は、疾患の処置における使用のための本発明の医薬組成物にも関する。本発明は、対象における疾患を処置するための医薬の製造のための、本発明による医薬組成物の使用にも関する。本発明は、対象における疾患を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による薬学的組成物の治療有効量が、前記疾患を患う前記対象に投与される。
【０１７０】
本発明による対象は、動物、好ましくは哺乳動物、いっそうより好ましくはヒトである。しかしながら、「対象」という用語は、とりわけ、処置を必要とする非ヒト動物、特に哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ロバ、ウサギ、クロアシイタチ、スナネズミ、ハムスター、チンチラ、ラット、マウス、モルモット及び非ヒト霊長類を指すこともできる。
【０１７１】
本発明によるヒト対象は、出生前段階のヒト、新生児、小児、幼児、青年又は成人であってよい。
【０１７２】
好ましい実施形態において、対象は、疾患を診断されている。好ましくは、対象は、ウイルス感染症、細菌感染症、がん、代謝性疾患又は障害、心血管疾患又は障害、炎症性疾患又は障害、鉄蓄積障害、老化、及び神経変性疾患又は障害で構成される群から選択される疾患を診断されている。これらの疾患の診断法は、当業者によってよく知られている。
【０１７３】
本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、任意の従来の投与経路によって投与することができる。特に、本発明の化合物又は医薬組成物は、局所的、経腸的、経口、非経口、鼻腔内、静脈内、動脈内、筋肉内、腫瘍内、皮下又は眼球内の投与等によって投与することができる。
【０１７４】
特に、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、局所的、経腸的、経口、非経口、鼻腔内、静脈内、動脈内、筋肉内、腫瘍内、皮下又は眼球内の投与等のために製剤化することができる。
【０１７５】
好ましくは、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、経腸又は非経口の投与経路によって投与される。非経口的に投与される場合、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、好ましくは、静脈内投与経路によって投与される。経腸的に投与される場合、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、好ましくは、経口投与経路によって投与される。
【０１７６】
該分子を含む医薬組成物は、当業者によって知られている標準的な薬務(Lippincott Williams & Wilkins、2000及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編、1988〜1999、Marcel Dekker、New York)に従って製剤化される。
【０１７７】
経口投与のため、該組成物は、従来の経口剤形、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、並びに液体調製物、例えばシロップ、エリキシル及び濃縮滴に製剤化することができる。非毒性固体担体又は希釈液が使用され得、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、マグネシウム、カーボネート等が挙げられる。圧縮錠剤のため、粉末化材料に密着品質を付与する薬剤である結合剤も必要である。例えば、デンプン、ゼラチン、糖、例えばラクトース又はデキストロース、及び天然又は合成ガムは、結合剤として使用することができる。錠剤の破砕を容易にするため、崩壊剤も錠剤中に必要である。崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガム及び架橋ポリマーが挙げられる。更に、製造プロセスにおいて表面への錠剤材料の接着を防止するため、及び製造中の粉末材料の流動特徴を改善するため、滑沢剤及び流動促進剤も錠剤中に含まれる。コロイド状二酸化ケイ素は、流動促進剤として最も一般的に使用され、タルク又はステアリン酸等の化合物は、滑沢剤として最も一般的に使用される。
【０１７８】
経皮投与のため、該組成物は、軟膏、クリーム又はゲル形態に製剤化することができ、適切な浸透剤又は界面活性剤は、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミド等、浸透を容易にするために使用され得る。
【０１７９】
経粘膜投与のため、経鼻スプレー、直腸又は腟坐剤が使用され得る。活性化合物は、当技術分野において知られている方法によって公知の坐剤基剤のいずれかに組み込むことができる。こうした基剤の例としては、カカオ脂、ポリエチレングリコール(カルボワックス)、モノステアリン酸ポリエチレンソルビタン、及び融点又は溶解速度を修飾するための他の適合性のある材料とのこれらの混合物が挙げられる。
【０１８０】
本発明による医薬組成物は、投与時実質的に直ちに又は投与後の任意の所定の時間若しくは時間期間に、活性薬物を放出するように製剤化することができる。
【０１８１】
好ましくは、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物を用いる処置は、疾患の診断の1カ月以内、好ましくは1週以内に開始する。最も好ましい実施形態において、処置は診断日に開始する。
【０１８２】
本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、単一用量として又は複数用量で投与することができる。
【０１８３】
好ましくは、該処置は、定期的に、好ましくは毎日から毎月の間、より好ましくは毎日から2週毎の間、より好ましくは毎日から毎週の間投与され、いっそうより好ましくは、処置は毎日投与される。特別な実施形態において、処置は、1日数回、好ましくは1日2回又は3回、いっそうより好ましくは1日3回投与される。
【０１８４】
本発明による化合物又は本発明による医薬組成物を用いる処置の持続期間は、好ましくは1日から20週の間、より好ましくは1日から10週の間、なおより好ましくは1日から4週の間、いっそうより好ましくは1日から2週の間に含まれる。特別な実施形態において、処置の持続期間は、約1週である。代替として、処置は、疾患が持続する限り続けることができる。
【０１８５】
投与されるべき本発明による化合物の又は本発明による医薬組成物の量は、当業者によってよく知られている標準的手順によって決定されなければならない。治療有効量が患者に投与されるように適切な投与量を決定するため、患者の生理的データ(例えば、年齢、サイズ及び体重)及び投与経路が考慮されなければならない。
【０１８６】
好ましい実施形態において、本発明による化合物の又は本発明による医薬組成物の各投与のための総化合物用量は、0.00001gから1gの間、好ましくは0.01mgから10mgの間に含まれる。
【０１８７】
本発明による化合物の医薬組成物の形態、投与経路及び投与の用量、又は本発明による医薬組成物は、疾患の型及び重症度、並びに患者、特にその年齢、体重、性別、及び全身の状態に従って、当業者によって調整することができる。
【０１８８】
キット及びキットの使用
本発明は、がん、感染性疾患、特にウイルス性疾患、代謝性疾患又は障害、心血管疾患又は障害、炎症性疾患、鉄蓄積障害、老化及び神経変性疾患からなる群から選択される疾患の処置のため、好ましくは抗ウイルス剤、抗がん剤、抗アポトーシス剤、抗オートファジー剤、オートファジー誘発剤、抗生物質、抗寄生中剤、抗真菌剤、又は神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、肝臓疾患、老化、筋肉疾患若しくは代謝性疾患を処置することを狙った分子で構成される群から選択される少なくとも別の活性成分との本発明の化合物の併用にも関する。
【０１８９】
本発明は、特にがん、感染性疾患、特にウイルス性疾患、代謝性疾患又は障害、心血管疾患又は障害、炎症性疾患、鉄蓄積障害、老化及び神経変性疾患からなる群から選択される疾患の処置のための使用のための、同時、別々又は順次使用のための組合せ調製物として、本発明の化合物及び別の活性成分を含む生成物にも関する。好ましくは、他の活性成分は、抗ウイルス剤、抗がん剤、抗アポトーシス剤、抗オートファジー剤、オートファジー誘発剤、抗生物質、抗寄生中剤、抗真菌剤、又はがん、感染性疾患、特にウイルス性疾患、代謝性疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、炎症性疾患、鉄蓄積障害、老化及び神経変性疾患を処置することを狙った分子で構成される群から選択される。好ましくは、他の活性成分は抗ウイルス剤である。
【０１９０】
本発明の更なる態様及び利点は、例示的であるとともに限定していないとみなされるべきである以下の実施例に記載されるであろう。
【実施例】
【０１９１】
(実施例A)
化学
略語
Aq          水性
brs          ブロードシングレット
CDCl3       重水素化クロロホルム
d            ダブレット
DAD         ダイオードアレイ検出器
DCM         ジクロロメタン(塩化メチレン)
dd           ダブレットのダブレット
ddd          ダブレットのダブレットのダブレット
ddt          トリプレットのダブレットのダブレット
DIPEA       N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP       4-ジメチルアミノピリジン
DMSO       ジメチルスルホキシド
dq           カルテットのダブレット
dt           トリプレットのダブレット
EtOAc       酢酸エチル
Et2O         ジエチルエーテル
EtOH        エタノール
g            グラム(単数又は複数)
h            時間(単数又は複数)
HCl         塩酸
HPLC       高圧液体クロマトグラフィー
i-PrOH      イソプロパノール
LC/MS      液体クロマトグラフィー/質量分析法
LiOH       水酸化リチウム
m          マルチプレット
M          モル
MeCN      アセトニトリル
MeOH      メチルアルコール
MgSO4      硫酸マグネシウム
min         分(単数又は複数)
mmol       ミリモル
MHz        メガヘルツ
MS         質量分析法
N          ノルマル
NaHCO3    重炭酸ナトリウム
Na2SO4     硫酸ナトリウム
NH4Cl      塩化アンモニウム
NMR       核磁気共鳴
p           パラ
PDA        フォトダイオードアレイ
PG         保護基
ppm        百万分の一
q           カルテット
quin        クインテット
RP-HPLC   逆相高圧液体クロマトグラフィー
Rt          保持時間
RT         室温
s           シングレット
t           トリプレット
td          ダブレットのトリプレット
tdd         ダブレットのダブレットのトリプレット
tert-        第3級
THF        テトラヒドロフラン
tt          トリプレットのトリプレット
【０１９２】
一般の合成スキーム
本発明の化合物は、スキームI〜Vに例示されている合成変換を使用して調製することができる。出発材料は市販されている、又は本明細書に記載されている手順によって、文献手順によって、若しくは有機化学の分野の当業者によく知られているであろう手順によって調製することができる。明記されていない限り、全ての水溶液は飽和されている。
【０１９３】
二環式骨格上に及びベンズアミド上に様々な置換を含有する本発明の2-[(ベンゾイル)アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸及び2-[(ベンゾイル)アミノ]-5,6-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸化合物を調製するための方法は、スキームI〜IIに例示されている。スキームI、工程aにおいて、2-アミノチオフェン-3-カルボキシレート骨格3は、市販されている、又は硫黄及び適当な塩基を使用する3成分反応において、市販されている環状ケトン1及びシアノアセテート2から合成することができる。Gewald反応(Ber.、1966、99、94〜100頁に記載されている通り)と呼ばれるこの反応は、例えば調製番号1、調製番号3及び調製番号6に記載されている以下の手順の1つを使用して、又は当業者に知られている方法(例えば、European Journal of Medicinal Chemistry、2016、123、31〜47頁)によって実施することで、2-アミノチオフェン-3-カルボキシレート化合物3を得ることができる。2-アミノチオフェン-3-カルボキシレート3は、スキームI、工程bに記載されている通りに、実施例番号1に記載されているもの等の条件を使用して又は当業者に知られている方法(例えば、J. Med. Chem.、2013、56(24)、10118〜10131頁)によって、置換塩化ベンゾイルと反応することで、2-(ベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレート誘導体4を与えることができる。塩化アシルは、市販されている、又は例えば調製番号2及び実施例番号11に記載されている通りに、若しくは当業者に知られている方法(例えば、J. Med. Chem.、2016、59(13)、6201〜6220頁)によって合成することができる。スキームI、工程bにおいて、2-アミノチオフェン-3-カルボキシレート3は、カップリング試薬、例えば2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(向山試薬とも呼ばれる)の存在下で、実施例番号41に記載されている通りに、又は当業者に知られている方法(例えば、European Journal of Medicinal Chemistry、2014、76、110〜117頁)によって、置換安息香酸と反応することで、2-(ベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレート誘導体4を与えることもできる。スキームI、工程cにおいて、2-(ベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレート誘導体4のエステルは、実施例番号1及び実施例番号8に記載されているもの等の条件を使用して、又は当業者に知られている方法(例えば、J. Med. Chem.、2013、56(24)、10118〜10131頁)によって、2-(ベンズアミド)チオフェン-3-カルボン酸5に加水分解することができる。
【０１９４】
【化８】
2021514384.tif 000017
【０１９５】
スキームIIにおいて、2-アミノチオフェン-3-カルボキシレート誘導体3を調製するための代替方法が報告されている。スキームII、工程dにおいて、2-シアノ-2-(シクロペンチリデン)アセテート及び2-シアノ-2-(シクロヘキシリデン)アセテート化合物6は、市販されているシアノアセテート2及び環状ケトン1から、酢酸アンモニウムを使用して、調製番号8及び調製番号11に記載されている通りに、又は当業者に知られている方法(例えば、Synthetic Communications、2006、36(22)、3305〜3317頁)によって、合成することができる。この反応は、一般に、Knoevenagel縮合として当業者によって知られている。スキームII、工程eにおいて、2-シアノ-2-(シクロペンチリデン)アセテート及び2-シアノ-2-(シクロヘキシリデン)アセテート化合物6は、調製番号8及び調製番号11に記載されている通りに又は当業者に知られている方法(例えば、J. Med. Chem.、2005、48(26)、8270〜8288頁)によって、硫黄及び塩基と反応することで、2-アミノチオフェン3を与えることができる。
【０１９６】
【化９】
2021514384.tif 000018
【０１９７】
スキームIに図示されている通りの一般構造4の化合物は、スキームIIIに記載されている通りの合成において後に修飾することができる。2-アミノチオフェン3は、スキームIII、工程bに記載されている通りに、例えばスキームI、工程bに記載されている同様の条件を使用して、O-保護塩化ベンゾイルと反応することができる。適当な保護基は、例えば調製番号15に示されている通り、アセトキシであってよい。スキームIII、工程fにおいて、適当な保護基(PG)は、例えば調製番号15に記載されているもの等の適切な条件を使用して、又は当業者に知られている方法(例えば、ACS Medicinal Chemistry Letters、2014、5(1)、84〜88頁)によって切断することで、2-(4-ヒドロキシベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレートエステル誘導体8を得ることができる。スキームIII、工程cにおいて、2-(4-ヒドロキシベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレート誘導体8のエステルは、スキームI、工程cに記載されているもの等の条件を使用して、2-(4-ヒドロキシベンズアミド)チオフェン-3-カルボン酸9に加水分解することができる。
【０１９８】
【化１０】
2021514384.tif 000019
【０１９９】
スキームIV、工程gは、求電子試薬と反応することで一般構造10のエーテルを与えることができる2-(4-ヒドロキシベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレートエステル誘導体8の更なる修飾を示す。この変換は、例えば実施例番号77において概説されている通りに記載されている、又は当業者に知られている方法(例えば、ACS Medicinal Chemistry Letters、2014、5(11)、1230〜1234頁)によって達成することができる。スキームIV、工程cにおいて、2-(ベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレート誘導体10のエステルは、スキームI、工程cに記載されているもの等の条件を使用して、2-(ベンズアミド)チオフェン-3-カルボン酸11に加水分解することができる。
【０２００】
【化１１】
2021514384.tif 000020
【０２０１】
スキームVにおいて、2-アミノチオフェン-3-カルボキシレート骨格3の更なる誘導体化が報告されている。スキームV、工程bにおいて、2-アミノチオフェン-3-カルボキシレート3は、パラジウム触媒反応のための適当な脱離基Xを含有する塩化ベンゾイル、例えばハロゲン化物と反応することで、2-(ベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレート誘導体12を与えることができる。典型的な手順は、スキームI、工程bに、及び調製番号7に記載されている。スキームV、工程hにおいて、2-(ハロベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレート誘導体12は、適当なパラジウム触媒を使用して、例えば実施例番号20に記載されている通りに、又は当業者に知られている方法(例えば、J. Med. Chem.、2014、57(7)、3094〜3116頁)によって、アミンと反応することで、2-(アミノベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレート誘導体13を与えることができる。スキームV、工程cにおいて、2-(アミノベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレート誘導体13のエステルは、スキームI、工程cに記載されているもの等の条件を使用して、2-(アミノベンズアミド)チオフェン-3-カルボン酸14に加水分解することができる。
【０２０２】
【化１２】
2021514384.tif 000021
【０２０３】
分析方法
分析データは、下記の手順内に、一般的手順の例示に、又は実施例の表に含まれている。別段に明記されていない限り、全ての1H NMRデータを、5mmのQNPプローブが備えられているBruker Avance 400MHz上に又はBruker Avance III 400MHz、5mmのBBFOプラスプローブ機器上に収集し、化学シフトは、百万分の一(ppm)で示されている。Waters ZQ Mass SpectrometerにカップリングされたAcquity UPLC(バイナリポンプ/PDA検出器)、又はQuattro Micro Mass Spectrometerにカップリングされた若しくはWaters DAD+Waters SQD2、シングル四重極UPLC-MSにカップリングされたAcquity i-Class(クォータナリポンプ/PDA検出器)上で、LC/MSを行った。LC/MSデータは、Table 1(表2)に提供されている方法番号を使用して、LC/MS条件に参照される。
【０２０４】
【表２Ａ】
2021514384.tif 000022
【０２０５】
【表２Ｂ】
2021514384.tif 000023
【０２０６】
精製方法
一般的手順について、中間体及び最終化合物は、任意の技法又は当業者に知られている技法の組合せによって精製することができる。限定していない一部の例としては、固相(即ち、シリカゲル、アルミナ等)、及び所望の化合物を溶出する溶媒(又は溶媒、即ちヘプタン、EtOAc、DCM、MeOH、MeCN、水等の組合せ)を用いるフラッシュクロマトグラフィー;Agilent Technologies 1260 Infinity精製システム及びAgilent 6120シリーズSingle Quadrupole Mass Spectrometer上で行われるRP-HPLC精製(一部の非限定的な条件についてTable 2(表3)を参照されたい);適切な溶媒(即ち、MeOH、EtOH、i-PrOH、EtOAc、トルエン等)又は溶媒の組合せ(即ち、EtOAc/ヘプタン、EtOAc/MeOH等)からの再結晶化;溶媒の組合せ(即ち、DMF/水、DMSO/DCM、EtOAc/ヘプタン等)からの析出;適切な溶媒(即ち、EtOAc、DCM、MeCN、MeOH、EtOH、i-PrOH、n-PrOH等)を用いる研和;液体中に化合物を溶解させること、及び適切に非混和な液体(即ち、DCM/水、EtOAc/水、DCM/飽和NaHCO3、EtOAc/飽和NaHCO3、DCM/10%HCl水溶液、EtOAc/10%HCl水溶液等)で洗浄することによる抽出;蒸留(即ち、単蒸留、分留、クーゲルロール蒸留等)が挙げられる。これらの技法の記載は、以下の文献に見出すことができる:Gordon, A. J.及びFord, R. A.「The Chemist's Companion」、1972;Palleros, D. R.「Experimental Organic Chemistry」、2000;Still, W. C.、Kahn M.及びMitra, A. J. Org. Chem. 1978、43(14)、2923〜2925頁;Yan, B.「Analysis and Purification Methods in Combinatorial Chemistry」2003;Harwood, L. M.、Moody, C. J.及びPercy, J. M.「Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale、第2版」、1999。
【０２０７】
【表３】
2021514384.tif 000024
【０２０８】
調製及び例
全ての出発材料は、化学名の後に別段に注記されていない限り、Sigma-Aldrich社(Fluka及びDiscovery CPRを含める)又はAcros社から市販されている。示されている試薬/反応物名称は、市販の瓶に名付けられている通り、又はIUPAC慣例若しくはChemDraw 16.0によって生じされる通りである。本明細書において注記されている特定の条件及び試薬のいずれも、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでなく、例示的な目的だけのために提供されている。
【０２０９】
(実施例番号1)
2-ベンズアミド-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号15)
【０２１０】
【化１３】
2021514384.tif 000025
【０２１１】
DCM(5.0ml)中のメチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1、200mg、0.84mmol)の溶液に、DIPEA(CAS:7087-68-5、220μl、1.25mmol)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4、120μl、1.00mmol)を添加した。反応混合物をRTで終夜撹拌した。結果として得られた混合物をDCM及び水で希釈した。2つの相を分離させた。有機層を相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をTHF(4.0ml)及びMeOH(2.0ml)中に溶解した。溶液に、LiOH水溶液(CAS:1310-66-3、2.0M、1.7ml、3.36mmol)を添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物をRTに冷却させ、1N HCl水溶液で酸性化した。反応混合物を次いでEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。RP-HPLCによる精製(Table 2(表3)、方法1)で、2-ベンズアミド-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸を淡黄色の固体として得た(71mg、収率26%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.31 (br s, 1H), 12.48 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 2.76 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.53分; MS m/z: 330 [M+H]+.
【０２１２】
(実施例番号2)
2-[(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)アミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号16)
【０２１３】
【化１４】
2021514384.tif 000026
【０２１４】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び2-フルオロ-4-メトキシベンゾイルクロリド(CAS:321-24-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率44%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.23 (br s, 1H), 12.36 (d, J=11.0 Hz, 1H), 8.00 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.75 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.49 (t, J=6.3 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.61分; MS m/z: 378 [M+H]+.
【０２１５】
(実施例番号3)
2-[(2,4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号17)
【０２１６】
【化１５】
2021514384.tif 000027
【０２１７】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び2,4-フルオロベンゾイルクロリド(CAS:72482-64-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率37%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.29 (br s, 1H), 12.53 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.54 (dq, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dt, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 2.76 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.65分; MS m/z: 366 [M+H]+.
【０２１８】
(実施例番号4)
2-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)アミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号18)
【０２１９】
【化１６】
2021514384.tif 000028
【０２２０】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び3,4-ジメトキシベンゾイルクロリド(CAS:3535-37-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率56%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.34 (br s, 1H), 12.36 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.75 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.50 (t, J=6.3 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.31分; MS m/z: 390 [M+H]+.
【０２２１】
(実施例番号5)
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号19)
【０２２２】
【化１７】
2021514384.tif 000029
【０２２３】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-フルオロベンゾイルクロリド(CAS:403-43-0)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率47%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.34 (br s, 1H), 12.37 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.60分; MS m/z: 348 [M+H]+.
【０２２４】
(実施例番号6)
2-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号20)
【０２２５】
【化１８】
2021514384.tif 000030
【０２２６】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-メトキシベンゾイルクロリド(CAS:100-07-2)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率47%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.28 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.17 - 7.14 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.75 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.50分; MS m/z: 360 [M+H]+.
【０２２７】
(実施例番号7)
2-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号21)
【０２２８】
【化１９】
2021514384.tif 000031
【０２２９】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び3-メトキシベンゾイルクロリド(CAS:1711-05-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率52%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.36 (br s, 1H), 12.38 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.76 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.58分; MS m/z: 360 [M+H]+.
【０２３０】
(実施例番号8)
6,6-ジメチル-2-[(4-モルホリノベンゾイル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号22)
【０２３１】
【化２０】
2021514384.tif 000032
【０２３２】
THF(1.6ml)及びMeOH(1.6ml)中のメチル6,6-ジメチル-2-(4-モルホリノベンズアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2、90mg、0.21mmol)の溶液に、LiOH水溶液(CAS:1310-66-3、1M、1.0ml、1.05mmol)を添加した。反応混合物を50℃で5時間撹拌した。混合物をRTに冷却させた。反応物を1N HCl水溶液とDCMとの間で分配した。2つの相を分離させた。水性相をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOHで研和することで、6,6-ジメチル-2-[(4-モルホリノベンゾイル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸を黄色の固体として得た(51mg、収率59%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 11.96 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 4H), 3.32 - 3.29 (m, 4H), 2.87 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.57 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.79分; MS m/z: 415 [M+H]+.
【０２３３】
(実施例番号9)
2-[[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号23)
【０２３４】
【化２１】
2021514384.tif 000033
【０２３５】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(CAS:57320-63-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率41%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.36 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61 - 7.24 (m, 3H), 2.78 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.52 (t, J=6.2 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.87分; MS m/z: 396 [M+H]+.
【０２３６】
(実施例番号10)
6,6-ジメチル-2-[[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号24)
【０２３７】
【化２２】
2021514384.tif 000034
【０２３８】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(CAS:36823-88-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率39%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.38 (br s, 1H), 12.54 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.56 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.00分; MS m/z: 414 [M+H]+.
【０２３９】
(実施例番号11)
2-[(5-メトキシピリジン-2-カルボニル)アミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号25)
【０２４０】
【化２３】
2021514384.tif 000035
【０２４１】
トルエン(4.0ml)及びDMF(0.01ml)中の5-メトキシピコリン酸(CAS:29082-92-6、166mg、1.09mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(CAS:79-37-8、109μl、1.25mmol)を添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。反応物をRTに冷却させた。揮発分を真空中で除去し、残渣をDCM(4ml)中に溶解した。メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1、200mg、0.84mmol)及びDIPEA(CAS:7087-68-5、190μl、1.09mmol)を反応混合物に添加した。反応物をRTで終夜撹拌した。結果として得られた混合物をDCMで希釈し、有機相を0.1N HCl水溶液で洗浄した。有機相を相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をTHF(6.0ml)及びメタノール(2.0ml)中に溶解し、LiOH水溶液(CAS:1310-66-3、2M、1.68ml、3.34mmol)を添加した。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。追加のアリコートのLiOH水溶液(2M、0.84ml、1.67mmol)を添加し、反応混合物を60℃で追加で7時間加熱した。混合物をRTに冷却させ、1N HCl水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過し、回収された固体をRP-HPLCによる精製(Table 2(表3)、方法1)で、2-[(5-メトキシピリジン-2-カルボニル)アミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸を黄色の固体として得た(35mg、収率12%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.11 (s, 1H), 12.91 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.9, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.77 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.32分; MS m/z: 361 [M+H]+.
【０２４２】
(実施例番号12)
2-ベンズアミド-5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号26)
【０２４３】
【化２４】
2021514384.tif 000036
【０２４４】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率45%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.33 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 2.67 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.54 (t, J=6.3 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.46分; MS m/z: 330 [M+H]+.
【０２４５】
(実施例番号13)
2-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)アミノ]-5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号27)
【０２４６】
【化２５】
2021514384.tif 000037
【０２４７】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及び3,4-ジメトキシベンゾイルクロリド(CAS:3535-37-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率46%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.36 (s, 1H), 12.39 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.65 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.54 (t, J=6.3 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.25分; MS m/z: 390 [M+H]+.
【０２４８】
(実施例番号14)
2-ベンズアミド-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,7-メタノベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号28)
【０２４９】
【化２６】
2021514384.tif 000038
【０２５０】
エタノール(14ml)中のノルカンファー(CAS:497-38-1、1000mg、9.08mmol)、エチルシアノアセテート(CAS:105-56-6、1.1ml、9.99mmol)、モルホリン(CAS:110-91-8、1.96ml、22.7mmol)及び硫黄(CAS:7704-34-9、320mg、9.99mmol)の溶液を、50℃で48時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却させ、揮発分を減圧下で除去した。残渣を水とEtOAcとの間で分配し、2つの相を分離させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜40%のEtOAcで溶出)で、エチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,7-メタノベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを得た(150mg、収率7%)。次いで、実施例番号1に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-4,7-メタノベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4)を出発材料としてを使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率20%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.26 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 0.89 - 0.82 (m, 2H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.00分; MS m/z: 314 [M+H]+.
【０２５１】
(実施例番号15)
2-ベンズアミドスピロ[5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-6,1'-シクロプロパン]-3-カルボン酸(化合物番号29)
【０２５２】
【化２７】
2021514384.tif 000039
【０２５３】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[ベンゾ[b]チオフェン-6,1'-シクロプロパン]-3-カルボキシレート(調製番号4)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率26%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.05 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 2.96 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.62 (t, J=6.2 Hz, 2H), 0.47 - 0.45 (m, 4H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.24分; MS m/z: 328 [M+H]+.
【０２５４】
(実施例番号16)
2-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)アミノ]スピロ[5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-6,1'-シクロプロパン]-3-カルボン酸(化合物番号30)
【０２５５】
【化２８】
2021514384.tif 000040
【０２５６】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[ベンゾ[b]チオフェン-6,1'-シクロプロパン]-3-カルボキシレート(調製番号4)及び3,4-ジメトキシベンゾイルクロリド(CAS:3535-37-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率18%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.34 (s, 1H), 12.37 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.82 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.53 (t, J=6.0 Hz, 2H), 0.43 - 0.36 (m, 4H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.08分; MS m/z: 388 [M+H]+.
【０２５７】
(実施例番号17)
2-[(4-モルホリノベンゾイル)アミノ]スピロ[5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-6,1'-シクロプロパン]-3-カルボン酸(化合物番号31)
【０２５８】
【化２９】
2021514384.tif 000041
【０２５９】
実施例番号8に記載されている手順に従って、メチル2-(4-モルホリノベンズアミド)-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[ベンゾ[b]チオフェン-6,1'-シクロプロパン]-3-カルボキシレート(調製番号5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率34%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.01 (s, 1H), 7.91 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 4H), 3.32 - 3.28 (m, 4H), 2.93 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.61 (t, J=6.3 Hz, 2H), 0.46 - 0.43 (m, 4H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.66分; MS m/z: 413 [M+H]+.
【０２６０】
(実施例番号18)
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]スピロ[5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-6,1'-シクロプロパン]-3-カルボン酸(化合物番号32)
【０２６１】
【化３０】
2021514384.tif 000042
【０２６２】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[ベンゾ[b]チオフェン-6,1'-シクロプロパン]-3-カルボキシレート(調製番号4)及び4-フルオロベンゾイルクロリド(CAS:403-43-0)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率21%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.06 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.63 (t, J=6.0 Hz, 2H), 0.49 - 0.41 (m, 4H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.77分; MS m/z: 346 [M+H]+.
【０２６３】
(実施例番号19)
2-ベンズアミド-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号33)
【０２６４】
【化３１】
2021514384.tif 000043
【０２６５】
実施例番号1に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号6)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率56%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.37 (s, 1H), 12.44 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 2.60 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.00 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.88分; MS m/z: 358 [M+H]+.
【０２６６】
(実施例番号20)
2-[[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号34)
【０２６７】
【化３２】
2021514384.tif 000044
【０２６８】
エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7、100mg、0.22mmol)、ピペリジン-4-イルアセテート塩酸塩(CAS:81270-37-3、63mg、0.32mmol)、RuPhos Pd G2(CAS:1375325-68-0、33mg、0.04mmol)及びCs2CO3(CAS:534-17-8、175mg、0.54mmol)を、ジオキサン(3.0ml)中に懸濁させた。反応混合物を窒素で5分間脱ガスした。反応物を70℃で終夜加熱し、次いで、RTに冷却させた。反応物をDCMで希釈した。有機相を水で洗浄し、相分離器に通過させた。溶媒を減圧下で除去することで、エチル2-(4-(4-アセトキシピペリジン-1-イル)ベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の油として得た(116mg、収量)。エチル2-(4-(4-アセトキシピペリジン-1-イル)ベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(116mg、0.22mmol)を、THF(3.0ml)及びMeOH(3.0ml)中に溶解した。LiOH水溶液(CAS:1310-66-3、1M、60mg、1.43mmol)を添加した。反応混合物を35℃で終夜撹拌した。混合物をRTに冷却させた。揮発分を真空中で除去し、残渣を1N HCl水溶液でpH約3に酸性化した。沈殿物を濾過し、固体をRP-HPLCによる精製(Table 2(表3)、方法2)で、2-[[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸をオフホワイトの固体として得た(8mg、収率8%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.71 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 3H), 3.03 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 0.94 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.78分; MS m/z: 457 [M+H]+.
【０２６９】
(実施例番号21)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号35)
【０２７０】
【化３３】
2021514384.tif 000045
【０２７１】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び4-アミノテトラヒドロピラン(CAS:38041-19-9)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率29%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.47 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.49 (t, J=11.0 Hz, 2H, 水ピークにより一部不明確), 2.63 (s, 2H), 1.94 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.05 (s, 6H), １つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.88分; MS m/z: 457 [M+H]+.
【０２７２】
(実施例番号22)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[(4-モルホリノベンゾイル)アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号36)
【０２７３】
【化３４】
2021514384.tif 000046
【０２７４】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及びモルホリン(CAS:110-91-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率20%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.76 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.80 (dd, J=4.1, 4.1 Hz, 4H), 3.35 - 3.33 (m, 4H, 水ピークにより一部不明確), 2.65 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.94分; MS m/z: 443 [M+H]+.
【０２７５】
(実施例番号23)
2-ベンズアミド-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号37)
【０２７６】
【化３５】
2021514384.tif 000047
【０２７７】
実施例番号1に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号8)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率35%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.20 (s, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.60 (tt, J=1.5, 7.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 2.85 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.74分; MS m/z: 316 [M+H]+.
【０２７８】
(実施例番号24)
2-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)アミノ]-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号38)
【０２７９】
【化３６】
2021514384.tif 000048
【０２８０】
実施例番号1に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号8)及び3,4-ジメトキシベンゾイルクロリド(CAS:3535-37-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率69%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.16 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.66分; MS m/z: 376 [M+H]+.
【０２８１】
(実施例番号25)
2-[[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号39)
【０２８２】
【化３７】
2021514384.tif 000049
【０２８３】
実施例番号1に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号8)及び4-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(CAS:57320-63-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率35%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.95 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.59 - 7.21 (m, 4H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.19 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.87分; MS m/z: 382 [M+H]+.
【０２８４】
(実施例番号26)
4,4-ジメチル-2-[[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]-5,6-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号40)
【０２８５】
【化３８】
2021514384.tif 000050
【０２８６】
実施例番号1に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号8)及び4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(CAS:36823-88-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率29%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 14.00 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 2H), 1.38 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.97分; MS m/z: 400 [M+H]+.
【０２８７】
(実施例番号27)
4,4-ジメチル-2-[(4-モルホリノベンゾイル)アミノ]-5,6-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号41)
【０２８８】
【化３９】
2021514384.tif 000051
【０２８９】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号9)及びモルホリン(CAS:110-91-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率19%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.45 (s, 1H), 12.38 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 4H), 3.37 - 3.33 (m, 4H, 水ピークにより一部隠れている), 2.84 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.25 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.81分; MS m/z: 401 [M+H]+.
【０２９０】
(実施例番号28)
2-ベンズアミド-4,4-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号42)
【０２９１】
【化４０】
2021514384.tif 000052
【０２９２】
エタノール(3.5ml)中の2,2-ジメチルシクロヘキサノン(CAS:1193-47-1、0.33ml、2.38mmol)、メチルシアノアセテート(CAS:105-34-0、210μl、2.38mmol)及び硫黄(CAS:7704-34-9、76mg、2.38mmol)の撹拌溶液に、モルホリン(CAS:110-91-8、210μl、2.38mmol)を添加した。反応混合物を50℃で48時間及び75℃で更に24時間加熱した。反応混合物をRTに冷却させた。反応物をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈した。水性相をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機相を0.5N HCl水溶液で洗浄し、相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜30%のEtOAcで溶出)で、エチル2-ベンズアミド-4,4-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の油として得た(40mg、収率9%)。次いで、実施例番号1に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4,4-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率4%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.35 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 2.65 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.76分; MS m/z: 330 [M+H]+.
【０２９３】
(実施例番号29)
2-ベンズアミド-4,6,6-トリメチル-4,5-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号43)
【０２９４】
【化４１】
2021514384.tif 000053
【０２９５】
実施例番号1に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号10)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率44%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.40 (br s, 1H), 12.32 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 1H, 水ピークにより一部不明確), 2.55 - 2.47 (m, 1H, DMSOピークにより一部不明確), 1.88 (dd, J=2.7, 12.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.85分; MS m/z: 330 [M+H]+.
【０２９６】
(実施例番号30)
2-ベンズアミド-4,6,6-トリメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号44)
【０２９７】
【化４２】
2021514384.tif 000054
【０２９８】
実施例番号1に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号11)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率3%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.17 (br s, 2H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 3H), 1.75 - 1.71 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.86分; MS m/z: 344 [M+H]+.
【０２９９】
(実施例番号31)
2-[[4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号58)
【０３００】
【化４３】
2021514384.tif 000055
【０３０１】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び3-メトキシアゼチジン(CAS:110925-17-2)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率21%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.65 (br s, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.79 (dd, J=3.7, 8.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.03分; MS m/z: 443 [M+H]+.
【０３０２】
(実施例番号32)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(オキセタン-3-イルメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号59)
【０３０３】
【化４４】
2021514384.tif 000056
【０３０４】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び1-(3-アミノアゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(CAS:6246-05-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率6%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.24 (br s, 1H), 12.33 (br s, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 3H), 4.76 - 4.70 (m, 2H), 4.36 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 2H), 3.46 (dd, J=6.2, 6.2 Hz, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.04 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.94分; MS m/z: 443 [M+H]+.
【０３０５】
(実施例番号33)
2-[[4-(2-メトキシエチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号60)
【０３０６】
【化４５】
2021514384.tif 000057
【０３０７】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び2-メトキシエチルアミン(CAS:109-85-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率23%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.19 (br s, 1H), 12.28 (br s, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.62 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 5H), 2.59 (s, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.00 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 3.88分; MS m/z: 431 [M+H]+.
【０３０８】
(実施例番号34)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号61)
【０３０９】
【化４６】
2021514384.tif 000058
【０３１０】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び3-アミノテトラヒドロフラン(CAS:88675-24-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率42%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.17 (br s, 1H), 12.24 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.94 - 3.72 (m, 3H), 3.57 (dd, J=3.5, 8.9 Hz, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.23 (ddd, J=7.3, 12.6, 15.1 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.00 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.89分; MS m/z: 443 [M+H]+.
【０３１１】
(実施例番号35)
4,4-ジメチル-2-[[4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-5,6-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号62)
【０３１２】
【化４７】
2021514384.tif 000059
【０３１３】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号9)及び4-アミノテトラヒドロピラン(CAS:38041-19-9)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率45%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.37 (br s, 1H), 12.26 (br s, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J=11.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.50 (dd, J=11.0, 11.0 Hz, 2H), 2.82 (dd, J=6.4, 6.4 Hz, 2H), 2.24 (dd, J=6.7, 6.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.79分; MS m/z: 415 [M+H]+.
【０３１４】
(実施例番号36)
2-[[4-[(1-アセチル-4-ピペリジル)アミノ]ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号63)
【０３１５】
【化４８】
2021514384.tif 000060
【０３１６】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び1-アセチルピペリジン-4-アミン(CAS:160357-94-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率6%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.29 (br s, 1H), 12.47 (br s, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.24 (dd, J=11.2, 11.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=11.2, 11.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (dd, J=14.5, 19.8 Hz, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.44 - 1.21 (m, 8H), 1.04 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 3.72分; MS m/z: 498 [M+H]+.
【０３１７】
(実施例番号37)
2-[[4-(2-メトキシエチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号64)
【０３１８】
【化４９】
2021514384.tif 000061
【０３１９】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号9)及び2-メトキシエチルアミン(CAS:109-85-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率41%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.08 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.65 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.38 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.82 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.26 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H), 2つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.77分; MS m/z: 389 [M+H]+.
【０３２０】
(実施例番号38)
5,5-ジメチル-2-[(6-モルホリノピリジン-3-カルボニル)アミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号65)
【０３２１】
【化５０】
2021514384.tif 000062
【０３２２】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及び6-モルホリノニコチン酸(CAS:120800-52-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率13%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.32 (br s, 1H), 12.27 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.01 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.73分; MS m/z: 416 [M+H]+.
【０３２３】
(実施例番号39)
2-[[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ]-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号78)
【０３２４】
【化５１】
2021514384.tif 000063
【０３２５】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号9)及び4-アセトキシ-ピペリジン塩酸塩(CAS:94886-04-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率20%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.32 (br s, 1H), 12.37 (br s, 1H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.67 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.34 - 1.29 (m, 2H), 1.24 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.78分, MS m/z: 415 [M+H]+.
【０３２６】
(実施例番号40)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号80)
【０３２７】
【化５２】
2021514384.tif 000064
【０３２８】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び1-メチルピペリジン(CAS: 109-01-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率29%)。1H NMR (Pyr-d5, 400MHz): δ = 13.21 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.52 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.05 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.95分, MS m/z: 456 [M+H]+.
【０３２９】
(実施例番号41)
5,5,7,7-テトラメチル-2-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号90)
【０３３０】
【化５３】
2021514384.tif 000065
【０３３１】
DCM(4.0ml)中のエチル2-アミノ-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号6、147mg、0.55mmol)の撹拌溶液に、2-ピコリン酸(CAS:98-98-6、81mg、0.66mmol)、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(CAS:14338-32-0、281mg、1.10mmol)及びトリエチルアミン(CAS:121-44-8、0.17ml、1.21mmol)を添加した。反応混合物を40℃で24時間加熱した。反応物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、2つの相を分離させた。水性相をDCM(×2)で更に抽出した。合わせた有機相を相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜20%のEtOAcで溶出)で、エチル5,5,7,7-テトラメチル-2-(ピコリンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た(121mg、収率59%)。THF(2.5ml)及びMeOH(2.5ml)中のエチル5,5,7,7-テトラメチル-2-(ピコリンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(121mg、0.31mmol)の溶液に、LiOH水溶液(CAS:1310-66-3、1M、1.57ml、1.57mmol)を添加した。反応混合物を50℃で20時間及び次いで40℃で更に72時間撹拌した。反応物をRTに冷却させ、1N HCl水溶液で酸性化した。反応混合物をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をRP-HPLCによる精製(Table 2(表3)、方法1)で、5,5,7,7-テトラメチル-2-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸を黄色の固体として得た(35mg、収率31%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.21 (br s, 2H), 8.81 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.05 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.91分, MS m/z: 359 [M+H]+.
【０３３２】
(実施例番号42)
2-[(5,6-ジメトキシピリジン-2-カルボニル)アミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号94)
【０３３３】
【化５４】
2021514384.tif 000066
【０３３４】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び5,6-ジメトキシピコリン酸(CAS:324028-89-9)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率21%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.69 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.49 (t, J=6.1 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 5.33分, MS m/z: 391 [M+H]+.
【０３３５】
(実施例番号43)
6,6-ジメチル-2-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号96)
【０３３６】
【化５５】
2021514384.tif 000067
【０３３７】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び2-ピコリン酸(CAS:98-98-6)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率41%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.05 (br s, 2H), 8.77 - 8.74 (m, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 8.10 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=1.2, 4.8, 7.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.51 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 5.22分, MS m/z: 331 [M+H]+.
【０３３８】
(実施例番号44)
2-[[3-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号98)
【０３３９】
【化５６】
2021514384.tif 000068
【０３４０】
実施例番号11に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号8)及び3-(ジフルオロメトキシ)安息香酸(CAS:4837-19-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率11%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.23 (br s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.48 (dd, J=2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=73.6 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 2.81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.20 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.78分, MS m/z: 380 [M-H]-.
【０３４１】
(実施例番号45)
6-シアノ-2-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-6-フェニル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号105)
【０３４２】
【化５７】
2021514384.tif 000069
【０３４３】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6-シアノ-6-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(これは、それ自体、調製番号1に従って、4-シアノ-4-フェニルシクロヘキサノン(CAS:25115-74-6)を出発材料として使用して調製された)及びo-トルオイルクロリド(CAS:933-88-0)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率22%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.48 (br s, 1H), 11.92 (br s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 3H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39 - 2.34 (m, 2H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.16分, MS m/z: 417 [M+H]+.
【０３４４】
(実施例番号46)
2-ベンズアミド-6,6-ジフルオロ-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号117)
【０３４５】
【化５８】
2021514384.tif 000070
【０３４６】
実施例番号1に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(これは、それ自体、調製番号1に従って、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(CAS:22515-18-0)を出発材料として使用して調製された)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率19%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.55 (br s, 1H), 12.44 (br s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.01 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 4.67分, MS m/z: 338 [M+H]+.
【０３４７】
(実施例番号47)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸塩酸塩(化合物番号131)
【０３４８】
【化５９】
2021514384.tif 000071
【０３４９】
エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7、250mg、0.54mmol)、4-アミノ-1-Boc-ピペリジン(CAS:87120-72-7、162mg、0.81mmol)、RuPhos Pd G2(CAS:1375325-68-0、84mg、0.11mmol)及びCs2CO3(CAS:534-17-8、263mg、0.81mmol)を、ジオキサン(5.0ml)中に懸濁させた。反応混合物を窒素で5分間脱ガスした。反応混合物を80℃で終夜加熱し、次いで、RTに冷却させた。反応物をDCMで希釈した。混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜30%のEtOAcで溶出)で、tert-ブチル4-((4-((3-(エトキシカルボニル)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得て(193mg、収率61%)、これをTHF(2.5ml)及びMeOH(2.5ml)中に溶解した。溶液に、LiOH水溶液(CAS:1310-66-3、1M、69mg、1.65mmol)を添加した。反応混合物を45℃で終夜撹拌した。混合物をRTに冷却させた。反応物をDCM及び1N HCl水溶液で希釈した。2つの相を分離させ、水性相をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。MeOHからの研和で、2-(4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)ベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸を黄色の固体として得た(149mg、収率81%)。残渣をDCM(0.3ml)及びMeOH(0.9ml)中に溶解し、次いで、ジオキサン中の4N HCl溶液(CAS:7647-01-0、0.9ml)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をRP-HPLCによって精製した(Table 2(表3)、方法1)。残渣(50mg、0.11mmol)をMeOH(0.5ml)及びDCM(0.2ml)中に溶解し、次いで、ジオキサン中の4N HCl溶液(CAS:7647-01-0、0.9ml)を添加した。反応混合物をRTで90分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物をMeOHで研和することで、5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸塩酸塩をオフホワイトの固体として得た(50mg、収率18%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.19 (br s, 1H), 12.24 (s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.05 - 3.04 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.10 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.33 (s, 6H), 1.02 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.07分; MS m/z: 456 [M+H]+.
【０３５０】
(実施例番号48)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号132)
【０３５１】
【化６０】
2021514384.tif 000072
【０３５２】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及びテトラヒドロピラン-4-イルメタンアミン(CAS:130290-79-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率10%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.39 (br s, 1H), 12.65 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.68 (dd, J=4.9, 4.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=2.5, 11.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.05 (dd, J=5.9, 5.9 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.71 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 1.04 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.02分; MS m/z: 471 [M+H]+.
【０３５３】
(実施例番号49)
2-[[4-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)アミノ]ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号133)
【０３５４】
【化６１】
2021514384.tif 000073
【０３５５】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び1-(3-アミノアゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(CAS:1137870-15-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率7%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.36 (br s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.52 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.93 (dd, J=4.4, 8.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=4.3, 9.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.59 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.62分; MS m/z: 470 [M+H]+.
【０３５６】
(実施例番号50)
2-ベンズアミド-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号134)
【０３５７】
【化６２】
2021514384.tif 000074
【０３５８】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び1-(3-アミノアゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(CAS:1137870-15-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率8%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 14.57 (br s, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.59 (dd, J=6.2, 6.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.02 (s, 6H), 2つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.03分; MS m/z: 428 [M+H]+.
【０３５９】
(実施例番号51)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-[メチル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号135)
【０３６０】
【化６３】
2021514384.tif 000075
【０３６１】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及びN-メチル-4-アミノテトラヒドロピラン(CAS:220641-87-2)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率16%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.17 (br s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.08 (ddd, J=3.9, 7.7, 15.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=4.1, 11.0 Hz, 2H), 3.50 (dd, J=10.2, 11.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.01 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.08分; MS m/z: 471 [M+H]+.
【０３６２】
(実施例番号52)
4,6,6-トリメチル-2-[[4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号136)
【０３６３】
【化６４】
2021514384.tif 000076
【０３６４】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号12)及び4-アミノテトラヒドロピラン(CAS: 38041-19-9)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率40%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=3.4, 7.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.49 (dd, J=10.7, 10.7 Hz, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.37 (d, J=15.7 Hz, 1H), 1.93 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.6 Hz, 4H), 1.22 - 1.14 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 2つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.93分; MS m/z: 443 [M+H]+.
【０３６５】
(実施例番号53)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(4-ピペリジルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号137)
【０３６６】
【化６５】
2021514384.tif 000077
【０３６７】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号12)及びモルホリン(CAS:110-91-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率46%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.39 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 4H), 3.37 - 3.32 (m, 4H, 水ピークにより一部不明確), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.52 - 2.49 (m, 1H, DMSOピークにより一部不明確), 2.39 (d, J=15.7 Hz, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.85分; MS m/z: 429 [M+H]+.
【０３６８】
(実施例番号54)
2-[(4-ブロモベンゾイル)アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号138)
【０３６９】
【化６６】
2021514384.tif 000078
【０３７０】
実施例番号8に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率47%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.35 (br s, 1H), 12.43 (br s, 1H), 7.85 (d, J=2.8 Hz, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.01 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.06分; MS m/z: 436 [M+H]+.
【０３７１】
(実施例番号55)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(オキセタン-3-イルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号139)
【０３７２】
【化６７】
2021514384.tif 000079
【０３７３】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び3-アミノオキセタン(CAS:21635-88-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率32%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.43 (br s, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.92 (dd, J=6.4, 6.4 Hz, 2H), 4.69 (dd, J=6.3, 12.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=6.1, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.98分; MS m/z: 429 [M+H]+.
【０３７４】
(実施例番号56)
2-[[4-(3-メトキシプロピルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号140)
【０３７５】
【化６８】
2021514384.tif 000080
【０３７６】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び3-メトキシプロピルアミン(CAS:5332-73-0)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率15%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.34 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (br s, 1H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.54 (br s, 1H), 3.44 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.30 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.04 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.06分; MS m/z: 445 [M+H]+.
【０３７７】
(実施例番号57)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(テトラヒドロピラン-3-イルメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号141)
【０３７８】
【化６９】
2021514384.tif 000081
【０３７９】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及びテトラヒドロピラン-3-イルメタンアミン(CAS:7179-99-9)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率20%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.30 (br s, 1H), 12.37 (br s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.67 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.37 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.03 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.89 (dd, J=11.5, 11.5 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.04 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.96分; MS m/z: 471 [M+H]+.
【０３８０】
(実施例番号58)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(テトラヒドロピラン-3-イルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号142)
【０３８１】
【化７０】
2021514384.tif 000082
【０３８２】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(CAS:120811-32-7)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率18%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.30 (br s, 1H), 12.37 (br s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.67 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.59 - 3.41 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.49 (m, 5H), 1.35 (s, 6H), 1.04 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.06分; MS m/z: 457 [M+H]+.
【０３８３】
(実施例番号59)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号143)
【０３８４】
【化７１】
2021514384.tif 000083
【０３８５】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(CAS:174-78-7)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率41%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.26 (br s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.78 (s, 4H), 4.17 (s, 4H), 2.63 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.04 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.91分; MS m/z: 455 [M+H]+.
【０３８６】
(実施例番号60)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号144)
【０３８７】
【化７２】
2021514384.tif 000084
【０３８８】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(CAS:241820-91-7)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率53%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.27 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.40 (s, 4H), 3.36 (m, 4H, 水ピークにより一部不明確), 2.63 (s, 2H), 1.90 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 4H), 1.60 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.04 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.07分; MS m/z: 483 [M+H]+.
【０３８９】
(実施例番号81)
2-[[4-(2-メトキシエチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4,6,6-トリメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号145)
【０３９０】
【化７３】
2021514384.tif 000085
【０３９１】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号12)及び2-メトキシエチルアミン(CAS109-85-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率47%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.34 (br s, 1H), 12.10 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.66 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 5H, 水ピークにより一部不明確), 3.15 (m, 1H), 2.50 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.38 (d, J=15.4 Hz, 1H), 1.78 (dd, J=6.9, 13.0 Hz, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.80分; MS m/z: 417 [M+H]+.
【０３９２】
(実施例番号62)
2-[[4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号146)
【０３９３】
【化７４】
2021514384.tif 000086
【０３９４】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号9)及び3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAS:148644-09-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率63%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.42 (br s, 1H), 12.34 (br s, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 3.81 (dd, J=3.8, 8.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.83 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.24 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.94分; MS m/z: 401 [M+H]+.
【０３９５】
(実施例番号63)
2-[[4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号147)
【０３９６】
【化７５】
2021514384.tif 000087
【０３９７】
実施例番号20に記載されている手順に従って、メチル2-(4-ブロモベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号13)及び3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAS:148644-09-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率73%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 3.80 (dd, J=3.8, 8.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.54 (dd, J=6.2, 6.2 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H), 2つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.97分; MS m/z: 415 [M+H]+.
【０３９８】
(実施例番号64)
2-[[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号148)
【０３９９】
【化７６】
2021514384.tif 000088
【０４００】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAS:288315-03-7)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率39%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.47 (dd, J=12.3, 12.3 Hz, 4H), 2.63 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.05 (s, 6H), 2つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 4.01分; MS m/z: 449 [M+H]+.
【０４０１】
(実施例番号65)
2-[[4-(シクロヘキシルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号149)
【０４０２】
【化７７】
2021514384.tif 000089
【０４０３】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及びシクロヘキシルアミン(CAS:108-91-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率11%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.16 (br s, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.50 - 6.49 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H, 水ピークにより一部不明確), 2.62 (s, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.30 - 1.19 (m, 4H), 1.04 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.27分; MS m/z: 455 [M+H]+.
【０４０４】
(実施例番号66)
2-[[4-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号150)
【０４０５】
【化７８】
2021514384.tif 000090
【０４０６】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び(2-メトキシエチル)メチルアミン(CAS:38256-93-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率44%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.19 (br s, 1H), 12.24 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.61 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 2H), 3.51 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.99 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.11分; MS m/z: 445 [M+H]+.
【０４０７】
(実施例番号67)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-[メチル(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号152)
【０４０８】
【化７９】
2021514384.tif 000091
【０４０９】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及びメチル-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミン(CAS:439081-52-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率3%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.20 (br s, 1H), 12.28 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.38 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 4H), 1.35 (s, 8H), 1.05 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.15分; MS m/z: 485 [M+H]+.
【０４１０】
(実施例番号68)
2-[[4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-4,6,6-トリメチル-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号153)
【０４１１】
【化８０】
2021514384.tif 000092
【０４１２】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号12)及び3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAS:148644-09-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率38%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.09 (br s, 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.25 (m, 1H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.19 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 2H), 3.79 (dd, J=3.8, 8.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.50 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.37 (d, J=15.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.04分; MS m/z: 429 [M+H]+.
【０４１３】
(実施例番号69)
2-[(4-ブロモベンゾイル)アミノ]-5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号154)
【０４１４】
【化８１】
2021514384.tif 000093
【０４１５】
実施例番号8に記載されている手順に従って、メチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号14)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率37%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.36 (br s, 1H), 12.42 (br s, 1H), 7.85 (s, 4H), 2.67 (dd, J=6.1, 6.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.55 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.07分; MS m/z: 408 [M+H]+.
【０４１６】
(実施例番号70)
2-[[4-(4-メトキシ-1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号155)
【０４１７】
【化８２】
2021514384.tif 000094
【０４１８】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び4-メトキシピペリジン(CAS:4045-24-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率68%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.27 (br s, 1H), 12.32 (br s, 1H), 7.77 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.04 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.12分; MS m/z: 471 [M+H]+.
【０４１９】
(実施例番号71)
2-[[4-(3-エトキシアゼチジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号156)
【０４２０】
【化８３】
2021514384.tif 000095
【０４２１】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び3-エトキシアゼチジン塩酸塩(CAS:88536-21-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率53%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.27 (br s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 2H), 3.79 (dd, J=3.9, 8.5 Hz, 2H), 3.51 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.20 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 3H), 1.04 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.15分; MS m/z: 457 [M+H]+.
【０４２２】
(実施例番号72)
4,6,6-トリメチル-2-[[4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号157)
【０４２３】
【化８４】
2021514384.tif 000096
【０４２４】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号12)及びテトラヒドロピラン-4-イルメタンアミン(CAS:130290-79-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率20%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.22 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.32 (t, J=11.7 Hz, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 2H), 2.50 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.38 (d, J=15.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 4H), 1.31 - 1.21 (m, 6H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.15分; MS m/z: 457 [M+H]+.
【０４２５】
(実施例番号73)
2-[(4-ブロモベンゾイル)アミノ]-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号158)
【０４２６】
【化８５】
2021514384.tif 000097
【０４２７】
実施例番号8に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号9)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率35%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.08 (s, 1H), 7.89 (s, 4H), 2.85 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.24 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.01分; MS m/z: 394 [M+H]+.
【０４２８】
(実施例番号74)
5,5-ジメチル-2-[(4-モルホリノベンゾイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号159)
【０４２９】
【化８６】
2021514384.tif 000098
【０４３０】
実施例番号20に記載されている手順に従って、メチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号14)及びモルホリン(CAS:110-91-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率50%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.28 (br s, 1H), 12.37 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 4H, 水ピークにより一部不明確), 2.69 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.58 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.95分; MS m/z: 415 [M+H]+.
【０４３１】
(実施例番号75)
5,5-ジメチル-2-[[4-[メチル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ベンゾイル]アミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号160)
【０４３２】
【化８７】
2021514384.tif 000099
【０４３３】
実施例番号20に記載されている手順に従って、メチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号14)及びN-メチルテトラヒドロピラン-4-アミン(CAS:220641-87-2)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率31%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.24 (br s, 1H), 12.30 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.99 (dd, J=3.6, 10.9 Hz, 2H), 3.55 (t, J=11.4 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.69 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.85 (dq, J=4.2, 11.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.58 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.00分; MS m/z: 443 [M+H]+.
【０４３４】
(実施例番号76)
5,5-ジメチル-2-[[4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号161)
【０４３５】
【化８８】
2021514384.tif 000100
【０４３６】
実施例番号20に記載されている手順に従って、メチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号14)及び4-アミノテトラヒドロピラン(CAS:38041-19-9)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率25%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.19 (br s, 1H), 12.26 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.49 (t, J=10.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.95 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.58 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.02 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.94分; MS m/z: 429 [M+H]+.
【０４３７】
(実施例番号77)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号162)
【０４３８】
【化８９】
2021514384.tif 000101
【０４３９】
THF(3.0ml)中のエチル2-(4-ヒドロキシベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号15、200mg、0.50mmol)の撹拌溶液に、0℃で、4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン(CAS:14774-37-9、58mg、0.50mmol)及びトリフェニルホスフィン(CAS:603-35-0、157mg、0.60mmol)を添加した。これには、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(CAS:2446-83-5、120μl、0.60mmol)の添加が続いた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、終夜RTに加温させた。反応物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。2つの相を分離させた。水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を相分離器に通過させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで研和し、固体を真空中で乾燥させることで、エチル5,5,7,7-テトラメチル-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンズアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを白色の固体として得た(183mg、収率73%)。次いで、実施例番号8に記載されている手順に従って、エチル5,5,7,7-テトラメチル-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ベンズアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率73%)。1H NMR (Pyr-d5, 400MHz): δ = 13.25 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.96 (dd, J=3.0, 11.2 Hz, 2H), 3.74 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.32 (t, J=11.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.92 (br s, 1H), 1.60 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 8H), 1.04 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 4.11分; MS m/z: 472 [M+H]+.
【０４４０】
(実施例番号78)
2-[[4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号163)
【０４４１】
【化９０】
2021514384.tif 000102
【０４４２】
実施例番号20に記載されている手順に従って、メチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号14)及び3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAS:148644-09-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率59%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.25 (br s, 1H), 12.32 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.21 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.81 (dd, J=3.8, 8.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.68 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.58 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.96分; MS m/z: 415 [M+H]+.
【０４４３】
(実施例番号79)
5,5-ジメチル-2-[[4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号164)
【０４４４】
【化９１】
2021514384.tif 000103
【０４４５】
実施例番号20に記載されている手順に従って、メチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号14)及びテトラヒドロピラン-4-イルメタンアミン(CAS:130290-79-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率39%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.19 (br s, 1H), 12.25 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 3H), 3.91 (dd, J=2.9, 11.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.06 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.86 (br s, 1H), 1.73 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.57 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.27 (ddt, J=3.9, 12.0, 12.1 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.89分; MS m/z: 443 [M+H]+.
【０４４６】
(実施例番号80)
2-[[4-[(3-メトキシシクロブチル)-メチル-アミノ]ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号165)
【０４４７】
【化９２】
2021514384.tif 000104
【０４４８】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び3-メトキシ-N-メチルシクロブタン-1-アミン(CAS:1520446-07-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率25%、比2:1を有する異性体の混合物として単離)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.25 (br s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 0.3H, 副異性体), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.69 (tt, J=6.9, 6.7 Hz, 0.7H, 主異性体), 3.24 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.04 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.16分; MS m/z: 471 [M+H]+.
【０４４９】
(実施例番号81)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(テトラヒドロピラン-2-イルメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号166)
【０４５０】
【化９３】
2021514384.tif 000105
【０４５１】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及びテトラヒドロピラン-2-イルメチルアミン(CAS:6628-83-7)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率55%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.10 (br s, 1H), 12.24 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.66 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 3H), 2.63 (s, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.71 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 7H), 1.04 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.16分; MS m/z: 471 [M+H]+.
【０４５２】
(実施例番号82)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[[4-(オキセタン-3-イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号167)
【０４５３】
【化９４】
2021514384.tif 000106
【０４５４】
実施例番号77に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ヒドロキシベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号15)及びオキセタン-3-メタノール(CAS:6246-06-6)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率57%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.35 (br s, 1H), 12.42 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.78 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.49 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.37 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.65 (s, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.06 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.09分; MS m/z: 444 [M+H]+.
【０４５５】
(実施例番号83)
2-[[4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号168)
【０４５６】
【化９５】
2021514384.tif 000107
【０４５７】
実施例番号77に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ヒドロキシベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号15)及び2-メトキシエタノール(CAS:109-86-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率58%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.10 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.05 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.15分; MS m/z: 432 [M+H]+.
【０４５８】
(実施例番号84)
2-[[4-[3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル]ベンゾイル]アミノ]-5,5,7,7-テトラメチル-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号169)
【０４５９】
【化９６】
2021514384.tif 000108
【０４６０】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7)及び3-(メトキシメチル)アゼチジン塩酸塩(CAS:942400-33-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率59%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.45 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.92 (dd, J=5.6, 7.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.23 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.14分; MS m/z: 457 [M+H]+.
【０４６１】
(実施例番号85)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシベンゾイル)アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号170)
【０４６２】
【化９７】
2021514384.tif 000109
【０４６３】
実施例番号77に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ヒドロキシベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号15)及びテトラヒドロピラン-4-オール(CAS:2081-44-9)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率37%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.00 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 3.87 (td, J=4.4, 11.4 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J=2.4, 9.5, 11.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.63 (tdd, J=4.6, 13.1, 13.1 Hz, 4H), 1.33 (s, 6H), 1.01 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.14分; MS m/z: 458 [M+H]+.
【０４６４】
(実施例番号86)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシベンゾイル)アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号171)
【０４６５】
【化９８】
2021514384.tif 000110
【０４６６】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号12)及びN-メチルテトラヒドロピラン-4-アミン(CAS:220641-87-2)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率22%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.40 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.99 (dd, J=3.3, 10.9 Hz, 2H), 3.54 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.50 (d, J=15.1 Hz, 1H), 2.38 (d, J=15.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 3H), 1.64 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.96分; MS m/z: 457 [M+H]+.
【０４６７】
(実施例番号87)
2-[[4-(2-メトキシエチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号173)
【０４６８】
【化９９】
2021514384.tif 000111
【０４６９】
実施例番号20に記載されている手順に従って、メチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号14)及び2-メトキシエタンアミン(CAS:109-85-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率29%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.19 (br s, 1H), 12.23 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.67 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.56 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.36 - 3.30 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 2.68 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.57 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.73分; MS m/z: 403 [M+H]+.
【０４７０】
(実施例番号88)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[(4-テトラヒドロピラン-4-イルベンゾイル)アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号174)
【０４７１】
【化１００】
2021514384.tif 000112
【０４７２】
反応容器に、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号7、247mg、0.53mmol)、テトラヒドロピラン-4-エニルピナコールボラン(CAS:287944-16-5、167mg、0.80mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(CAS:14221-01-3、123mg、0.11mmol)、Cs2CO3(CAS:534-17-8、260mg、0.80mmol)を投入し、1,4-ジオキサン(4.0ml)及び水(1.0ml)中で溶媒和した。反応物を窒素で5分間脱ガスし、RTで撹拌するように設定した。混合物を次に、90℃で16時間加熱した。反応物をRTに冷却させ、EtOAcとブラインとの間で分配した。2つの相を分離させた。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜40%のEtOAcで溶出)で、エチル2-(4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た(207mg、収率85%)。残渣をEtOAc(5.0ml)及びメタノール(1.0ml)中に溶解し、溶液を窒素で5分間脱ガスした後に、パラジウム炭素(5.0%、450mg)を添加した。反応物を排気し、水素で充填した。混合物を次いで、RTで大気水素下にて16時間撹拌した。反応物を排気し、窒素で充填した。混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、これをEtOAc/MeOH(1:1)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去することで、エチル5,5,7,7-テトラメチル-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを白色の固体として得た(135mg、収率65%)。次いで、実施例番号8に記載されている手順に従って、エチル5,5,7,7-テトラメチル-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率33%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.36 (br s, 1H), 12.42 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.02 (d, J=10.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.64 (s, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 4H), 1.62 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.05 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 4.09分; MS m/z: 442 [M+H]+.
【０４７３】
(実施例番号89)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[(1-メチルピラゾール-4-カルボニル)アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号176)
【０４７４】
【化１０１】
2021514384.tif 000113
【０４７５】
実施例番号11に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号6)及び1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(CAS:5952-92-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率23%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.51 (br s, 1H), 12.30 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.00 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.77分; MS m/z: 362 [M+H]+.
【０４７６】
(実施例番号90)
5,5,7,7-テトラメチル-2-[(6-モルホリノピリジン-3-カルボニル)アミノ]-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号201)
【０４７７】
【化１０２】
2021514384.tif 000114
【０４７８】
実施例番号11に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号6)及び6-モルホリノピリジン-3-カルボン酸(CAS:120800-52-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率47%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.37 (br s, 1H), 12.44 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 8H), 2.65 (s, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.06 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.87分; MS m/z: 444 [M+H]+.
【０４７９】
(実施例番号91)
5,5-ジメチル-2-[(1-メチルピラゾール-4-カルボニル)アミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号202)
【０４８０】
【化１０３】
2021514384.tif 000115
【０４８１】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及び1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(CAS:5952-92-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率8%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.12 (br s, 1H), 12.01 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.64 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.53 (t, J=6.3 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.61分; MS m/z: 334 [M+H]+.
【０４８２】
(実施例番号92)
6,6-ジメチル-2-[(3-モルホリノベンゾイル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号203)
【０４８３】
【化１０４】
2021514384.tif 000116
【０４８４】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び3-モルホリノ安息香酸(CAS:215309-00-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率14%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.36 (br s, 1H), 12.39 (s, 1H), 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 4H), 2.78 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.51 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.82分; MS m/z: 415 [M+H]+.
【０４８５】
(実施例番号93)
6,6-ジメチル-2-[(6-モルホリノピリジン-3-カルボニル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号204)
【０４８６】
【化１０５】
2021514384.tif 000117
【０４８７】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び6-モルホリノピリジン-3-カルボン酸(CAS:120800-52-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率20%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 14.38 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.73 (br s, 4H), 3.62 (br s, 4H), 2.87 (br s, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.01 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.69分; MS m/z: 416 [M+H]+.
【０４８８】
(実施例番号94)
5,5,7,7-テトラメチル-2-(ピリミジン-4-カルボニルアミノ)-4,6-ジヒドロベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号205)
【０４８９】
【化１０６】
2021514384.tif 000118
【０４９０】
実施例番号11に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号6)及びピリミジン-4-カルボン酸(CAS:31462-59-6)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率29%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.59 (br s, 1H), 9.44 (d, J=1.4 Hz, 1H), 9.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=1.4, 5.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.01 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.76分; MS m/z: 360 [M+H]+.
【０４９１】
(実施例番号95)
5,5-ジメチル-2-(ピリミジン-4-カルボニルアミノ)-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号206)
【０４９２】
【化１０７】
2021514384.tif 000119
【０４９３】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及びピリミジン-4-カルボン酸(CAS:31462-59-6)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率8%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 14.04 (br s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.06 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=1.1, 5.0 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 2.60 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.45 (t, J=6.3 Hz, 2H), 0.90 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.55分; MS m/z: 332 [M+H]+.
【０４９４】
(実施例番号96)
6,6-ジメチル-2-[(2-モルホリノピリミジン-5-カルボニル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号208)
【０４９５】
【化１０８】
2021514384.tif 000120
【０４９６】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び2-モルホリノピリミジン-5-カルボン酸(CAS:253315-05-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率18%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.50 (br s, 1H), 8.81 (s, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.71 - 3.65 (m, 4H), 2.81 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.49 (t, J=6.3 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.75分; MS m/z: 417 [M+H]+.
【０４９７】
(実施例番号97)
5,5-ジメチル-2-[(2-モルホリノピリミジン-5-カルボニル)アミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号209)
【０４９８】
【化１０９】
2021514384.tif 000121
【０４９９】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及び2-モルホリノピリミジン-5-カルボン酸(CAS:253315-05-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率13%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.29 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 4H), 3.72 - 3.67 (m, 4H), 2.66 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.55 (t, J=6.2 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.82分; MS m/z: 417 [M+H]+.
【０５００】
(実施例番号98)
6,6-ジメチル-2-[(1-メチルピラゾール-4-カルボニル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号212)
【０５０１】
【化１１０】
2021514384.tif 000122
【０５０２】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(CAS:5952-92-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率41%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.18 (br s, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.75 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.43分; MS m/z: 334 [M+H]+.
【０５０３】
(実施例番号99)
5,5-ジメチル-2-[(6-モルホリノピリジン-2-カルボニル)アミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号213)
【０５０４】
【化１１１】
2021514384.tif 000123
【０５０５】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及び6-モルホリノピリジン-2-カルボン酸(CAS554405-17-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率40%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.20 (br s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.2, 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.72 (m, 4H), 3.62 - 3.60 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 5.52分; MS m/z: 416 [M+H]+.
【０５０６】
(実施例番号100)
6,6-ジメチル-2-[(6-モルホリノピリジン-2-カルボニル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号219)
【０５０７】
【化１１２】
2021514384.tif 000124
【０５０８】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び6-モルホリノピリジン-2-カルボン酸(CAS554405-17-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率97%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.37 (br s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.2, 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 3.63 - 3.60 (m, 4H), 2.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 5.68分; MS m/z: 416 [M+H]+.
【０５０９】
(実施例番号101)
5,5-ジメチル-2-(ピリミジン-5-カルボニルアミノ)-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号220)
【０５１０】
【化１１３】
2021514384.tif 000125
【０５１１】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及びピリミジン-5-カルボン酸(CAS:4595-61-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率70%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.42 (br s, 1H), 12.32 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 4.59分; MS m/z: 332 [M+H]+.
【０５１２】
(実施例番号102)
5,5-ジメチル-2-[(2-モルホリノピリジン-4-カルボニル)アミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号221)
【０５１３】
【化１１４】
2021514384.tif 000126
【０５１４】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及び2-モルホリノピリジン-4-カルボン酸(CAS:295349-64-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率16%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.52 (br s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.59 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.67分; MS m/z: 416 [M+H]+.
【０５１５】
(実施例番号103)
6,6-ジメチル-2-[(2-モルホリノピリジン-4-カルボニル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号222)
【０５１６】
【化１１５】
2021514384.tif 000127
【０５１７】
実施例番号11に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び2-モルホリノピリジン-4-カルボン酸(CAS:295349-64-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率5%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.29 (br s, 1H), 8.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 4H), 3.62 - 3.59 (m, 4H), 2.86 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.57 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 5.16分; MS m/z: 416 [M+H]+.
【０５１８】
(実施例番号104)
5,5-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ)-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号225)
【０５１９】
【化１１６】
2021514384.tif 000128
【０５２０】
DCM(4.0ml)中のメチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3、200mg、0.84mmol)の撹拌溶液に、1H-ピラゾール-3-カルボン酸(CAS:1621-91-6、141mg、1.25mmol)、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(CAS:14338-32-0、256mg、1.00mmol)、DMAP(CAS:1122-58-3、51mg、0.42mmol)及びトリエチルアミン(CAS:121-44-8、0.35ml、2.51mmol)を添加した。反応混合物を40℃で72時間加熱した。反応物をRTに冷却させた。混合物をEtOAcとブラインとの間で分配した。2つの相を分離させ、有機相をMgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜50%のEtOAcで溶出)で、メチル5,5-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の油として得た(140mg、収率50%)。次いで、実施例番号8に記載されている手順に従って、メチル5,5-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率26%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.67 (br s, 1H), 13.23 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 1.56 (t, J=5.9 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.44分; MS m/z: 320 [M+H]+.
【０５２１】
(実施例番号105)
2-[[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-3-カルボニル]アミノ]-5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号226)
【０５２２】
【化１１７】
2021514384.tif 000129
【０５２３】
実施例番号104に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及び1-(2-メトキシエチル)1H-ピラゾール-3-カルボン酸(CAS:936249-32-0)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率49%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.95 (s, 1H), 7.96 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 1.56 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 3.58分; MS m/z: 378 [M+H]+.
【０５２４】
(実施例番号106)
5,5-ジメチル-2-[(6-モルホリノピリダジン-3-カルボニル)アミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号227)
【０５２５】
【化１１８】
2021514384.tif 000130
【０５２６】
実施例番号104に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及び6-モルホリン-4-イルピリダジン-3-カルボン酸(CAS:914637-36-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率24%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.24 (br s, 1H), 12.98 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 8H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.59 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.77分; MS m/z: 417 [M+H]+.
【０５２７】
(実施例番号107)
5,5-ジメチル-2-[[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピラゾール-3-カルボニル]アミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号228)
【０５２８】
【化１１９】
2021514384.tif 000131
【０５２９】
アセトニトリル(5.0ml)中のエチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(CAS:5932-27-4、260mg、1.86mmol)の溶液に、Cs2CO3(CAS:534-17-8、604mg、1.86mmol)及び4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(CAS:125552-89-8、365mg、2.04mmol)を添加した。反応混合物をRTで終夜撹拌した。反応物をDCMと水との間で分配した。2つの相を分離させ、有機相を相分離器に通過させた。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM中0〜60%のEtOAcで溶出)で、エチル1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートを得た(220mg、収率50%)。MeOH(3.0ml)中のエチル1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(220mg、0.93mmol)の溶液を2N NaOH水溶液(CAS:1310-73-2、1.2ml、2.40mmol)で処理した。反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応物をpH約3に2M HCl水溶液で酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで研和することで、1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を得た(194mg、収量)。次いで、実施例番号104に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及び1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率6%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.23 (br s, 1H), 12.52 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.84 (dd, J=2.6, 11.6 Hz, 2H), 3.27 (dt, J=1.7, 11.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 0.98 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 2.8分; MS m/z: 418 [M+H]+.
【０５３０】
(実施例番号108)
6,6-ジメチル-2-[(5-モルホリノピリジン-2-カルボニル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号229)
【０５３１】
【化１２０】
2021514384.tif 000132
【０５３２】
DMF(10.0ml)中のメチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1、300mg、1.25mmol)の撹拌溶液に、5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(CAS:30766-11-1、380mg、1.88mmol)、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(CAS:14338-32-0、512mg、2.01mmol)、DMAP(CAS:1122-58-3、46mg、0.38mmol)及びトリエチルアミン(CAS:121-44-8、0.52ml、3.76mmol)を添加した。反応混合物を40℃で24時間加熱した。反応物をRTに冷却させた。混合物をDCMと1N HCl水溶液との間で分配した。2つの相を分離させ、水性相をDCMで抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、相分離器に通過させた。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜100%のEtOAcで溶出)で、メチル2-(5-ブロモピコリンアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを淡黄色の固体として得た(517mg、収率97%)。次いで、実施例番号20に記載されている手順に従って、メチル2-(5-ブロモピコリンアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート及びモルホリン(CAS:110-91-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率10%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.03 (br s, 1H), 12.86 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.8, 8.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.40 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.78 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.51 (t, J=6.1 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法E) Rt = 5.5分; MS m/z: 416 [M+H]+.
【０５３３】
(実施例番号109)
6,6-ジメチル-2-[(5-モルホリノピラジン-2-カルボニル)アミノ]-5,7-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(化合物番号230)
【０５３４】
【化１２１】
2021514384.tif 000133
【０５３５】
次いで、実施例番号108に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)、5-ブロモ-2-ピラジンカルボン酸(CAS:876161-05-6)及びモルホリン(CAS:110-91-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率23%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.12 (br s, 1H), 12.71 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 3.79 (s, 8H), 2.81 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.54 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H). LC/MS (Table 1, 方法F) Rt = 3.36分; MS m/z: 417 [M+H]+.
【０５３６】
調製番号1
メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５３７】
【化１２２】
2021514384.tif 000134
【０５３８】
反応容器に、4,4-ジメチルシクロヘキサノン(CAS:4255-62-3、5.00g、39.6mmol)、メチルシアノアセテート(CAS:105-34-0、3.8ml、43.6mmol)、ジエチルアミン(CAS:109-89-7、2.0ml、19.8mmol)及び硫黄(CAS:7704-34-9、1.52g、47.5mmol)を投入した。反応物をメタノール(25ml)中で溶媒和し、RTで撹拌するよう設定した。反応混合物を室温で60時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(イソヘキサン中0〜20%のEtOAcで溶出)、これでメチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを淡黄色の固体として得た(7.22g、収率76%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 5.92 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.69 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.48 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H).
【０５３９】
調製番号2
メチル6,6-ジメチル-2-(4-モルホリノベンズアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５４０】
【化１２３】
2021514384.tif 000135
【０５４１】
DCM(5ml)中の4-モルホリノ安息香酸(CAS:7470-38-4、104mg、0.50mmol)の撹拌懸濁液に、RTで、触媒DMF(3μl、0.033mmol)及び塩化オキサリル(CAS:79-37-8、52μl、0.60mmol)を添加した。反応混合物をRTで90分間撹拌した。DCM(5ml)中のメチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1、80mg、0.33mmol)及びDIPEA(CAS:7087-68-5、170μl、1.00mmol)の溶液を、反応物に添加した。反応物をRTで終夜撹拌した。反応物を次に、DCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、2つの相を分離させた。水性相をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソ-ヘキサン中0〜50%のDCMで溶出)で、メチル6,6-ジメチル-2-(4-モルホリノベンズアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを得た(90mg、収率63%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.16 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.30 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.06 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.01 (s, 6H).
【０５４２】
調製番号3
メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５４３】
【化１２４】
2021514384.tif 000136
【０５４４】
反応容器に、3,3-ジメチルシクロヘキサノン(CAS:2979-19-3、1.00ml、7.20mmol)、メチルシアノアセテート(CAS:105-34-0、0.70ml、7.92mmol)、ジエチルアミン(CAS:109-89-7、370μl、3.60mmol)及び硫黄(CAS:7704-34-9、277mg、8.64mmol)を投入した。反応物をメタノール(10ml)中で溶媒和し、RTで撹拌するように設定した。反応物をRTで48時間撹拌した。反応物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、2つの相を分離させた。水性相をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(イソ-ヘキサン中0〜20%のEtOAcで溶出)、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た(588mg、収率34%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 5.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.53 - 2.47 (m, 4H), 1.55 - 1.50 (m, 2H, 水ピークにより一部隠れている), 0.98 (s, 6H).
【０５４５】
調製番号4
メチル2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[ベンゾ[b]チオフェン-6,1'-シクロプロパン]-3-カルボキシレート
【０５４６】
【化１２５】
2021514384.tif 000137
【０５４７】
調製番号3に記載されている手順に従って、スピロ[2.5]オクタン-6-オン(CAS:15811-21-9)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(220mg、収率29%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 6.00 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.37 (t, J=1.8 Hz, 2H), 1.69 (t, J=6.6 Hz, 2H), 0.42 - 0.36 (m, 4H).
【０５４８】
調製番号5
メチル2-(4-モルホリノベンズアミド)-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[ベンゾ[b]チオフェン-6,1'-シクロプロパン]-3-カルボキシレート
【０５４９】
【化１２６】
2021514384.tif 000138
【０５５０】
調製番号2に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[ベンゾ[b]チオフェン-6,1'-シクロプロパン]-3-カルボキシレート(調製番号4)及び4-(4-モルホリニル)安息香酸を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(収率61%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.17 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 - 3.85 (m, 4H), 3.33 - 3.28 (m, 4H), 3.21 - 3.17 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 0.44 (s, 4H).
【０５５１】
調製番号6
エチル2-アミノ-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５５２】
【化１２７】
2021514384.tif 000139
【０５５３】
反応容器に、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン(CAS:14376-79-5、0.56ml、3.20mmol)、エチルシアノアセテート(CAS:105-56-6、370μl、3.52mmol)、モルホリン(CAS:110-91-8、310μl、3.52mmol)及び硫黄(CAS:7704-34-9、121mg、3.78mmol)を投入した。反応物をエタノール(20ml)中で溶媒和し、RTで撹拌するように設定した。反応物を次に、60℃で6時間加熱した。反応物をRTに冷却させ、EtOAcと1N HCl水溶液との間で分配した。2つの相を分離させ、有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中20%のEtOAcで溶出)で、エチル2-アミノ-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを得た(340mg、収率38%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 5.93 (s, 2H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.02 (s, 6H).
【０５５４】
調製番号7
エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５５５】
【化１２８】
2021514384.tif 000140
【０５５６】
DCM(30ml)中のエチル2-アミノ-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号6、600mg、2.13mmol)の撹拌反応に、RTで、DIPEA(CAS:7087-68-5、0.74ml、4.26mmol)、続いて4-ブロモベンゾイルクロリド(CAS:586-75-4、934mg、4.26mmol)を添加した。反応混合物をRTで終夜撹拌した。反応物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。2つの相を分離させた。水性相をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソ-ヘキサン中0〜20%のEtOAcで溶出)で、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを白色の固体として得た(298mg、収率31%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.40 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.04 (s, 6H).
【０５５７】
調製番号8
エチル2-アミノ-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５５８】
【化１２９】
2021514384.tif 000141
【０５５９】
工程A.エチル2-シアノ-2-(2,2-ジメチルシクロペンチリデン)アセテート
【０５６０】
【化１３０】
2021514384.tif 000142
【０５６１】
トルエン(10ml)中の2,2-ジメチルシクロペンタノン(CAS:4541-32-6、0.56ml、4.46mmol)の撹拌反応に、RTで、エチルシアノアセテート(CAS:105-56-6、0.47ml、4.46mmol)、酢酸アンモニウム(CAS:631-61-8、241mg、3.12mmol)及び酢酸(0.3ml)を添加した。反応混合物を還流で終夜加熱した。反応物をRTに冷却させた。混合物をEtOAcとブラインとの間で分配した。2つの相を分離させた。有機相を相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中20%のEtOAcで溶出)で、エチル2-シアノ-2-(2,2-ジメチルシクロペンチリデン)アセテートを無色の油として得た(703mg、収率76%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.41 (s, 6H), 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０５６２】
工程B.エチル2-アミノ-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５６３】
【化１３１】
2021514384.tif 000143
【０５６４】
エタノール(10ml)中のエチル2-シアノ-2-(2,2-ジメチルシクロペンチリデン)アセテート(調製番号8、工程A、200mg、0.97mmol)及び硫黄(CAS:7704-34-9、34mg、1.06mmol)の撹拌反応に、ジエチルアミン(CAS:109-89-7、50μl、0.48mmol)を添加した。反応混合物を50℃で150分間加熱した。反応物をRTに冷却させた。混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(イソヘキサン中20%のEtOAcで溶出)、エチル2-アミノ-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た(227mg、収率98%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 5.98 (s, 2H), 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H).
【０５６５】
調製番号9
エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５６６】
【化１３２】
2021514384.tif 000144
【０５６７】
調製番号7に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号8、工程B)及び4-ブロモベンゾイルクロリド(CAS:586-75-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(収率85%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.44 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.44 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.26 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H).
【０５６８】
調製番号10
エチル2-アミノ-4,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５６９】
【化１３３】
2021514384.tif 000145
【０５７０】
調製番号6に記載されている手順に従って、2,4,4-トリメチルシクロペンタン-1-オン(CAS:4694-12-6)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率21%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 5.90 (s, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.41 (dd, J=8.8, 12.8 Hz, 1H), 1.78 (dd, J=2.6, 12.7 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H).
【０５７１】
調製番号11
エチル2-アミノ-4,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５７２】
【化１３４】
2021514384.tif 000146
【０５７３】
調製番号8に記載されている手順に従って、2,4,4-トリメチルシクロヘキサン-1-オン(CAS:2230-70-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の油、収率65%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 5.82 (s, 2H), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 3.03 (q, J=6.5 Hz, 1H), 2.36 (dd, J=1.6, 15.5 Hz, 1H), 2.16 (d, J=15.5 Hz, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
【０５７４】
調製番号12
エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５７５】
【化１３５】
2021514384.tif 000147
【０５７６】
調製番号7に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号11)及び4-ブロモベンゾイルクロリド(CAS:586-75-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率64%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.21 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.48 - 4.31 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.52 (d, J=15.8 Hz, 1H), 2.38 (d, J=16.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.42 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.31 - 1.18 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
【０５７７】
調製番号13
メチル2-(4-ブロモベンズアミド)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５７８】
【化１３６】
2021514384.tif 000148
【０５７９】
調製番号7に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-ブロモベンゾイルクロリド(CAS:586-75-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(収率100%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.30 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.79 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.58 - 1.55 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 1.01 (s, 6H).
【０５８０】
調製番号14
メチル2-(4-ブロモベンズアミド)-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５８１】
【化１３７】
2021514384.tif 000149
【０５８２】
調製番号7に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及び4-ブロモベンゾイルクロリド(CAS:586-75-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(収率99%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.32 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.70 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.59 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H).
【０５８３】
調製番号15
エチル2-(4-ヒドロキシベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート
【０５８４】
【化１３８】
2021514384.tif 000150
【０５８５】
DCM(50ml)中のエチル2-アミノ-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号6、1.00g、3.55mmol)の撹拌反応に、DIPEA(CAS:7087-68-5、3.1ml、17.8mmol)、続いて4-(アセトキシ)ベンゾイルクロリド(CAS:27914-73-4、1.41g、7.11mmol)を添加した。反応物をRTで終夜撹拌した。反応物を次にDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。2つの相を分離させた。水性相をDCM(×3)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH(×2)で研和した。固体を回収し、真空中で乾燥させることで、エチル2-(4-アセトキシベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た(1.22g、収率77%)。エチル2-(4-アセトキシベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレート(900mg)をDCM(30ml)中に溶解し、次いで、メタノールのアンモニア溶液(CAS:67-56-1、2.0M、7.2ml、14.4mmol)を添加した。反応混合物をRTで20時間撹拌した。別のアリコートのメタノールのアンモニア溶液(CAS:7664-41-7、7.0M、1ml)を添加し、反応混合物をRTで更に72時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH(×2)で研和することで、エチル2-(4-ヒドロキシベンズアミド)-5,5,7,7-テトラメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキシレートを白色の固体として得た(766mg、収率94%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.26 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 1つの交換可能なプロトンは認められず.
【０５８６】
(実施例B)
生物学
(実施B1)
抗ウイルス効果
(実施B1-A)
インフルエンザ
本発明の化合物の抗ウイルス効果を、H1N1(A型インフルエンザ/NewCaledonia/20/99)に感染したA549細胞株で試験した。IC50は、以下のTable 1(表4)に報告されている。結果は、本発明の化合物が抗ウイルス効果を呈することを示している。
【０５８７】
【表４】
2021514384.tif 000151
【０５８８】
材料及び方法
ヒトA549細胞(96ウェルプレート中80,000細胞/ウェル)をある範囲の濃度の試験分子で処理し、直ちに、0.25μg/mlのTPCKトリプシン(Sigma社)が補充されたDMEM/1%ペニシリン/ストレプトマイシン中0.1のMOIで、H1N1A/NewCaledonia/20/99ウイルス(臨床分離株)に感染させ、37℃で5%のCO2中にてインキュベートした。感染の48h後、上清(25μl)を回収し、96ウェル黒色平底プレートに移し、Ca++/Mg++を有する25μlのPBS(Thermo Fisher社)及び50μlの2'-(4-メチルウンベリフェリル)-α-D-N-アセチルノイラミン酸ナトリウム塩水和物ストック溶液(20μM、MUNANA、Sigma社)と混合した。プレートを1h、37℃でインキュベートして、100μlの停止溶液(グリシン0.1M、pH10.7/25%エタノール)を添加することによって反応を停止させる。MUNANA加水分解(4-MU)によって放出された蛍光生成物の量を、それぞれ365及び450nmの励起及び発光波長でTecan分光光度計にて測定した。
【０５８９】
(実施例B1-B)
ウエストナイルウイルス、デング及びジカ
化合物番号18を他のウイルスで試験した。結果はTable 4(表7)に示されている。NEETタンパク質モジュレーターは、他のウイルス、例えばウエストナイルウイルス、デング及びジカを高い効率で阻害することができる。
【０５９０】
【表５】
2021514384.tif 000152
【０５９１】
材料&方法
アッセイを以下の菌株/血清型で行った:
-  DENV血清型2菌株ニューギニアC
-  ZIKV菌株MR766
-  WNV菌株New-York 99
【０５９２】
1×105のHuh7細胞をDENV、ZIKV又はWNVに、1細胞当たり0.1pfuのMOIで、試験化合物の存在下で感染させた。感染の2時間後、種菌を除去し、細胞を2回PBS 1×で洗浄した。試験化合物を含有する新鮮な培地を添加した。上清を感染の48h後に収集し、0.45μmの細孔膜を通して濾過し、プラークアッセイのために直接使用した。
【０５９３】
プラークアッセイ
VeroE6細胞を系列希釈のウイルス上清で感染させた。感染の2時間後、1.5%のカルボキシメチルセルロース(Sigma-Aldrich社)を含有する血清不含MEM培地(Gibco、Life Technologies社)によって、種菌を置き換えた。感染後の異なる日(WNVは3日目、ZIKVは4日目、DENVは7日目)に、細胞をホルムアルデヒドの添加によって5%の最終濃度に固定した。細胞をクリスタルバイオレット溶液(H2O中1%のクリスタルバイオレット、10%のエタノール)で、30分間室温で染色し、H2Oで広範に濯いだ。対応する希釈係数を考慮して、感染力価を算出した。
【０５９４】
(実施例B2)
抗腫瘍効果
結果
5つの異なる細胞株、即ち、それぞれ肺大細胞癌、乳腺癌、多発性骨髄腫、前立腺腺癌及び子宮肉腫であるLXFL 1121、MAXF 401、MMXF L-636、PRXF PC-3M及びUXF 1138に対する本発明の化合物について細胞毒性を試験した。
IC50は、以下のTable 3(表6)に提供されている。
【０５９５】
【表６】
2021514384.tif 000153
【０５９６】
したがって、該化合物は、腫瘍細胞に対して細胞毒性を有し、がんを処置するために使用することができる。
【０５９７】
材料及び方法
化合物取扱い
試験化合物の作業用ストック溶液をDMSO中にて33mM又は8.25mMの濃度で調製し、小アリコートを-20℃で貯蔵した。実験の各日に、作業用ストック溶液の凍結アリコートを解凍し、処置の前及び最中に室温で貯蔵した。
【０５９８】
全ての液体取扱い工程は、Tecan Freedom EVO 200プラットフォームを使用して行った。最初に、33mM DMSO作業用ストック溶液の系列2倍希釈をDMSO中で行った。DMSO希釈液を次いで、中間希釈プレートにおいて細胞培養培地中に1:22で希釈した。最終的に、中間希釈プレートから採取した10μlを140μl/ウェルの最終アッセイプレートに移した。したがって、DMSO系列希釈液を細胞培養培地で1:330に希釈し、アッセイにおけるDMSO濃度は0.3%v/vであった。
【０５９９】
腫瘍細胞株
この研究において使用される細胞株を固形腫瘍から、並びに血液悪性腫瘍から誘導した。
【０６００】
細胞株を週1回又は2回日常的に継代し、最大20継代までの間、培養中で維持した。10%(v/v)ウシ胎児血清(Sigma社、Taufkirchen、Germany)及び0.05mg/mLのゲンタマイシン(Life Technologies社、Karlsruhe、Germany)が補充されたRPMI 1640培地(25mM HEPES、L-グルタミンを有する、#FG1385、Biochrom社、Berlin、Germany)において、5%のCO2を有する加湿雰囲気中37℃で、大部分の細胞株を増殖させた。
【０６０１】
ヨウ化プロピジウムベースの単層アッセイ
修飾されたヨウ化プロピジウム(PI)ベースの単層アッセイを使用することで、化合物の抗がん活性を判定した。簡潔には、細胞を対数期培養から収集し、カウントし、96ウェル平底マイクロタイタープレートにおいて、細胞株の増殖率に依存して4,000から40,000細胞/ウェルの細胞密度で平板培養した。各細胞株についての個々の播種密度は、処置期間の全体又は少なくとも大部分にわたって指数関数的増殖条件を確実にする。24hの回復期間後、細胞が指数関数的増殖を再開するのを可能にするため、10μlの培養培地(6対照ウェル/細胞株/プレート)又は試験化合物を有する培養培地を添加した。化合物を最大25μM又は100μMまで2連にて2倍ずつ増加させた10の濃度で適用し、処置を4日間続けた。処置の4日後、細胞を次に200μlのPBSで洗浄することで死細胞及びデブリを除去し、次いで、7μg/mlヨウ化プロピジウム(PI)及び0.1%(v/v)トリトンX-100を含有する溶液200μlを添加した。室温で1〜2時間のインキュベーション期間後、Enspire Multimode Plate Reader(励起λ=530nm、発光λ=620nm)を使用して蛍光(FU)を測定することで、付着された生細胞の量を定量化した。
【０６０２】
データ評価
以下の品質管理基準を満たしたならば、アッセイを完全に評価可能と考えた:
-  アッセイプレート内で算出されたZ'因子≧0.5
-  対照/バックグラウンド比>3.0
-  増殖対照ウェルにおける変動の係数≦30%
【０６０３】
処置ウェルにおける平均シグナルと未処置対照の平均シグナルとの比較によって得られた蛍光シグナルの百分率の点から(試験-対-対照値、T/C値[%]によって表されている)、薬物効果を表した:
【０６０４】
【数１】
2021514384.tif 000154
【０６０５】
報告されたIC値は、T/C=50%を達成する試験化合物の濃度を反映している。算出は、パラメータ非線形曲線フィットによって行った。
【０６０６】
(実施例B3)
NEETタンパク質のモジュレーター
ヒトCISD1、CISD2及びCISD3遺伝子によってコードされるNEETタンパク質に対する、本発明の化合物によるモジュレーター効果を試験し、下記に報告した。特に、NEETタンパク質の生化学的機能は、精製NEETタンパク質のFe-Sクラスター結合の安定性によって測定される。
【０６０７】
NEETタンパク質のFe-Sクラスター結合能は、16アミノ酸のストレッチにおける4アミノ酸(3つのシステイン及び1つのヒスチジン)の連携によることが知られている。NEETタンパク質のFe-Sクラスターの不安定性は環境に感受性であるので、クラスター安定性測定は、NEETタンパク質と小分子及び化合物との相互作用の尺度の1つである。NEETタンパク質/2Fe-2Sクラスター安定性は、時間の経過によるそれの特徴458nmピーク(酸化2Fe-2Sクラスターの特徴)の吸光度における減衰をモニタリングすることによって判定することができる。各NEETタンパク質(mitoNEET、NAF-1及びMiner2)を、本発明による化合物の非存在又は存在下でのそれのFe-S結合について試験した(下記のTable 4(表7)を参照されたい)。クラスター放出の速度(結合しているFe-Sクラスターの50%損失を達成するための、分における時間)を、各タンパク質単独に対して本発明の化合物の1つの存在下での各NEETタンパク質(1:3のタンパク質:化合物モル比で)について比較した。
【０６０８】
pH6で、全ての3つのNEETタンパク質(mitoNEET、NAF-1及びMiner2)は、分光光度計を使用して時間をかけて波長458nmでの吸光度の減少によって測定することができる結合Fe-Sクラスターの損失の特徴速度を有する。したがって、ビス-トリス緩衝液(100mMビス-トリスpH6、100mM Nacl)をpH6で使用して、DMSO (ブランク試料:ビス-トリス緩衝液pH6、66μM DMSO)、DMSO及び3つのNEETタンパク質の1つ(対照試料:ビス-トリス緩衝液pH6、66μM DMSO、20μMの精製NEETタンパク質)、又はDMSO、3つのNEETタンパク質の1つ及び本発明の化合物(試験試料:ビス-トリス緩衝液pH6、66μM DMSO、20μM精製NEETタンパク質、60μM本発明の化合物)のいずれかを希釈した。
【０６０９】
本発明の化合物の有無におけるビス-トリス緩衝液中に希釈されたDMSOを含有する反応ミックスを調製した。精製NEETタンパク質は、反応ミックスに添加された最後の成分であり、これを次いで、96ウェルプレートにおける4つの反復試料にアリコートした。波長458nmでの吸光度を、蛍光光度計を用いて37℃で5分間隔にて測定した。CISD2遺伝子産物(NAF-1)についてのアッセイ実行時間は、CISD1遺伝子産物(mitoNEET)及びCISD3遺伝子産物(Miner2)の両方ともに500分及び180分であった。
【０６１０】
時間モニタリングに加えて、NEETタンパク質への残留の結合Fe-Sクラスターを、各試験試料についての分光分析法アッセイの最終ポイントで測定し対照試料データと比較した(Table 4(表7)の括弧の中)。この残留結合は、時間ゼロでの吸光度458nmと実験の終わりの吸光度458nmとの間の示差百分率によって測定され(即ち、上述に記載されている通りそれぞれ500分又は180分)、Fe-Sクラスターをまだ結合できるNEETタンパク質の百分率を示す。
【０６１１】
【表７】
2021514384.tif 000155
【０６１２】
吸光度の分析は、各試験試料及び各対照試料(Table 4(表7)の括弧の中)について結合Fe-Sクラスターの50%損失が達せられる(即ち、458nmでの50%吸光度減少)時間が決定されるのを可能にする。データを次いで比較して、本発明の化合物がNEETタンパク質/Fe-Sクラスター結合を安定化又は不安定化するかどうかを決定する。
【０６１３】
不安定剤は、結合Fe-Sクラスターの放出を増強する(即ち、50%のFe-Sクラスター結合損失に達するのに必要とされる時間を、対照試料と比較して試験試料について25%超減少させる)。Table 4(表7)によって例示されている通り、試験された濃度で、CISD2遺伝子産物(NAF-1)の不安定剤は、化合物番号147、132、35、60及び135である。CISD3遺伝子産物(Miner2)の不安定剤は、化合物番号20及び136である。
【０６１４】
NEETタンパク質によるFe-Sクラスター結合の安定剤は、結合Fe-Sの放出を遅くする(即ち、50%のFe-Sクラスター結合損失に達するのに必要とされる時間を、対照試料と比較して試験試料について25%超増加させる)。Table 4(表7)によって例示されている通り、試験された濃度で、CISD1遺伝子産物(mitoNEET)の安定剤は、化合物番号18、60、135、138及び58である。CISD2遺伝子産物(NAF-1)の安定剤は、化合物番号138である。CISD3遺伝子産物(Miner2)の安定剤は、化合物番号132、18、60、135、138、58、36及び37である。
【０６１５】
Table 4(表7)(第2部:「実験の最後に結合していた残留のクラスター」)によって報告されている通り、安定剤は、NEETタンパク質によるFe-Sクラスター放出を防止することができ、分光分析法実験の終わりに、結合していた残留のクラスターは30%から78%の範囲であり、Fe-Sクラスターの30%から78%が、実験の終わりに、アッセイにおける総タンパク質に依然として結合していることを意味する。
【０６１６】
(実施例B4)
化合物は、TNFα刺激に応答してNFkB活性化を阻害する
本発明の化合物を、NFκBを阻害するそれらの能力について試験した。結果は、以下の表に示されている。
【０６１７】
【表８】
2021514384.tif 000156
【０６１８】
材料及び方法
・  NFkBレポーター細胞株の構築
AAVS1ゲノム配列が隣接されたNanoLuciferaseレポーター遺伝子の上流で5つのNFkB応答エレメントをクローニングすることによって、NFkBレポーターコンストラクトを作製した。
【０６１９】
NFKB-NLUC-F及びNFKB-NLUC-Rプライマーを使用してpNL3.2-NFkB-Nluc (Promega社)から、NanoLuciferase及びSV40後期ポリ(A)シグナルに融合されたNFkB応答エレメントを増幅させ、Sal1によって消化されたAAVS1 SA-2A-puro-pAドナープラスミド(Hockemeyerら、Nat Biotechnol. 2009、27、851〜7頁)にInfusion (TaKaRa社)によって挿入した。Bsmb1によって消化されたpLentiCRISPR v2-blast (Sanjanaら、NatMethods. 2014、11、783〜4頁)にAAVS1-T2Aハイブリダイズ化プライマーを挿入することによって、ヒトAAVS1(T2標的配列)を標的化するためのガイドRNA (gRNA)を発現するpCRISPR AAVS1-T2を構築した。
【０６２０】
オリゴヌクレオチド配列
NFKB-NLUC-F: ggctctatggGTCGACGGCCTAACTGGCCGGTACC  (配列番号1)
NFKB-NLUC-R: agcttagtactGTCGACGATCAGCGGAAGAGCGCCCA (配列番号2)
AAVS1-T2A-1   CACCGGGGGCCACTAGGGACAGGAT     (配列番号3)
AAVS1-T2A-2   AAACATCCTGTCCCTAGTGGCCCCC     (配列番号4)
【０６２１】
A549細胞を5日間選択されたプラスミド及びピューロマイシンによってトランスフェクトした(1μg mL-1)。次いで、限定希釈することによってクローンを得て、TNFα依存性NFkB-NanoLuciferase誘発を最大化するために選択した。
【０６２２】
・  NFkBレポーターアッセイ
10%FBSを含めたDMEMを用いて終夜の間96ウェルプレート上に、レポーター細胞を播種した。試験化合物を変動する濃度で添加した。細胞を次いで、DMEM+10% FBS中の4ng/mlのTNFα(Peprotech社、ref E251)で処理した。NanoGloルシフェラーゼアッセイ(Promega社)を6時間後に実施した。Spark 20M蛍光光度計(Tecan社)を使用して、発光を測定した。値を未処置細胞において測定された発光に正規化した。
【配列表】
2021514384000001.app
【国際調査報告】
2021514384.tif 000159
2021514384.tif 000160
2021514384.tif 000161
2021514384.tif 000162