(57)【要約】  本発明は、式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物を提供する。本発明はまた、該化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物の製造方法及び用途を提供する。本発明は、フェロトーシスを阻害可能な新規１０Ｈ−フェノチアジン系誘導体を合成し、その構造の最適化及び構造活性相関についての研究により、いくつかの実施態様では、該１０Ｈ−フェノチアジン系誘導体は、生体の死亡に対して優れた阻害作用を果たし、その中でも、ラット局所脳虚血モデルに対して優れた治療効果のある化合物があり、生体死亡阻害剤を製造する主な活性成分として用いることができ、該化合物、及び該化合物を用いて製造される阻害剤は、すべて医薬用途として期待でき、脳卒中を治療するための新規候補薬として有望であることが確認されており、また、本発明に係る新規化合物の製造方法は、簡単であり、反応条件が温和であり、操作や制御が容易であり、エネルギー消費量が小さく、収率が高く、コストが低く、工業的生産に適しており、製造された化合物は、生物学的活性が高く、選択性が高く、ドラッグライクネスが顕著であり、市場での将来性が期待できる。2021526157.tif 000594
2021526157.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物。
2021526157.tif 000563
（ただし、
点線が結合である場合、
Ｒ１は、ｍ個のＲ２により置換された３〜１０員飽和シクロアルキル基、３〜１０員不飽和シクロアルキル基、３〜１０員飽和複素環基、３〜１０員不飽和複素環基から選ばれ、
ｍは０〜５の整数であり、
Ｒ２は置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルコキシ基、置換又は未置換の３〜１０員飽和シクロアルキル基、置換又は未置換の３〜１０員飽和複素環基、置換又は未置換の３〜１０員不飽和シクロアルキル基、カルバゾリル基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５１から選ばれ、
Ｒ５１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、アミノ基、置換又は未置換の３〜１０員不飽和シクロアルキル基、置換又は未置換の３〜１０員飽和複素環基、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換の５〜１０員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、置換又は未置換の３〜８員飽和シクロアルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、置換又は未置換の４〜１０員飽和複素環基であり、
前記アルコキシ基の置換基は、ハロゲン、３〜１０員不飽和シクロアルキル基であり、
前記飽和シクロアルキル基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記不飽和シクロアルキル基の置換基は、置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
点線がない場合、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ１’、ｎ個のＲ３により置換された３〜１０員不飽和シクロアルキル基、ベンゾ３〜８員飽和複素環基、ベンゾ３〜８員不飽和複素環基、ナフチル基、アントリル基、３〜１０員不飽和複素環基、３〜１０員飽和シクロアルキル基から選ばれ、
ｎは０〜５の整数であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、置換又は未置換の３〜１０員不飽和シクロアルキル基、フェノキシ基、置換又は未置換の３〜１０員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ１’は、ｐ個のＲ４により置換された３〜１０員飽和複素環基、３〜１０員飽和シクロアルキル基、３〜１０員不飽和シクロアルキル基、３〜１０員不飽和複素環基から選ばれ、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ４は、ヒドロキシ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、置換又は未置換の３〜１０員不飽和複素環基、置換又は未置換の３〜１０員飽和複素環基、置換又は未置換の３〜１０員不飽和シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、アミノ基、３〜８員飽和複素環基、ベンゾ３〜８員飽和複素環基から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、３〜１０員不飽和シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、ベンゾ５〜１０員飽和複素環基、置換又は未置換の３〜１０員不飽和シクロアルキル基、５〜１０員飽和複素環基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３であり、
前記アルコキシ基の置換基は、３〜１０員不飽和シクロアルキル基、ハロゲンであり、
前記不飽和シクロアルキル基の置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記不飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である。）
【請求項２】
点線が結合である場合、
Ｒ１は、ｍ個のＲ２により置換された３〜８員不飽和シクロアルキル基、３〜８員不飽和複素環基から選ばれ、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｒ２は、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、３〜８員飽和シクロアルキル基、置換又は未置換の３〜８員飽和複素環基、３〜８員不飽和シクロアルキル基、カルバゾリル基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５１から選ばれ、
Ｒ５１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、アミノ基、置換又は未置換の３〜８員不飽和シクロアルキル基、置換又は未置換の５〜８員飽和複素環基、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換の５〜８員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、３〜６員飽和シクロアルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、置換又は未置換の５〜８員飽和複素環基であり、
前記アルコキシ基の置換基は、ハロゲン、３〜８員不飽和シクロアルキル基であり、
前記不飽和シクロアルキル基の置換基は、置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
点線がない場合、
Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ１’、ｎ個のＲ３により置換された３〜８員不飽和シクロアルキル基、ベンゾ５〜８員飽和複素環基、ベンゾ５〜８員不飽和複素環基、ナフチル基、アントリル基、３〜８員不飽和複素環基、３〜８員飽和シクロアルキル基から選ばれ、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、３〜８員不飽和シクロアルキル基、フェノキシ基、置換の５〜８員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ１’は、ｐ個のＲ４により置換された３〜８員飽和複素環基から選ばれ、
ｐは０〜４の整数であり、
Ｒ４は、ヒドロキシ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、３〜８員不飽和複素環基、３〜８員飽和複素環基、置換又は未置換の３〜８員不飽和シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、アミノ基、５〜８員飽和複素環基、ベンゾ５〜８員飽和複素環基から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、３〜８員不飽和シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、ベンゾ５〜８員飽和複素環基、置換又は未置換の３〜８員不飽和シクロアルキル基、５〜８員飽和複素環基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３であり、
前記アルコキシ基の置換基は、３〜８員不飽和シクロアルキル基、ハロゲンであり、
前記不飽和シクロアルキル基の置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物。
【請求項３】
前記化合物は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、又は式ＩＶで示される、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物。
2021526157.tif 000564
（ただし、Ａ環は、ｍ個のＲ２により置換されたアリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基のヘテロ原子は、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｒ２は、水素、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、６〜８員飽和シクロアルキル基、置換又は未置換の６〜７員飽和複素環基、カルバゾリル基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基、シアノ基、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５１から選ばれ、
Ｒ５１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、アミノ基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換の５〜６員飽和複素環基、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換の６〜８員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、４〜５員シクロアルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、置換又は未置換の６〜８員飽和複素環基であり、
前記アルコキシ基の置換基は、ハロゲン、アリール基であり、
前記アリール基の置換基は、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり、前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である。）
2021526157.tif 000565
（ただし、Ｂ環は、ｎ個のＲ３により置換されたアリール基、ベンゾ５〜６員飽和複素環基、ベンゾ５員不飽和複素環基、ナフチル基、アントリル基、６〜８員不飽和複素環基又は６〜８員飽和シクロアルキル基から選ばれ、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、フェノキシ基、置換の６〜８員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、アリール基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲンであり、
前記アルコキシ基の置換基は、アリール基、ハロゲンであり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である。）
2021526157.tif 000566
（ただし、Ｃ環はｐ個のＲ４により置換された５〜８員飽和複素環基であり、
ｐは０〜４の整数であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、６〜８員不飽和複素環基、６〜８員飽和複素環基、置換又は未置換のアリール基から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、アミノ基、５員飽和複素環基、ベンゾ６員飽和複素環基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、ベンゾ５員飽和複素環基、置換又は未置換のアリール基、６員飽和複素環基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３であり、
前記アリール基の置換基は、ハロゲン、Ｃ１アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換又は未置換のＣ１アルキル基であり、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ１アルキル基から選ばれ、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である。）
【請求項４】
前記化合物は、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式ＩＶＣ、式ＩＶＤ、式ＩＶＥ、式ＩＶＦ、式ＩＶＧで示される、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物。
2021526157.tif 000567
（ただし、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、６員飽和シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、６員飽和複素環基、カルバゾリル基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、アリール基、シアノ基、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５１から選ばれ、
Ｒ５１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、アミノ基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換の５〜６員飽和複素環基、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換の６員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、４員シクロアルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、置換又は未置換の６員飽和複素環基であり、
前記アルコキシ基の置換基は、ハロゲン、アリール基であり、
前記アリール基の置換基は、置換のＣ１アルキル基であり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１アルキル基であり、前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である。）
2021526157.tif 000568
（ただし、Ｒ２５は、置換又は未置換の６〜７員飽和複素環基から選ばれ、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１アルキル基であり、
前記複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が２である。）
2021526157.tif 000569
（ただし、Ｒ２６は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、アミノ基、６員飽和複素環基から選ばれ、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が２であり、
Ｒ５１は、Ｃ１アルキル基から選ばれる。）
2021526157.tif 000570
（ただし、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、アリール基、フェノキシ基、−ＮＲ５２Ｒ５３、置換の６員飽和複素環、ニトロ基から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲンであり、
前記アルコキシ基の置換基は、アリール基、ハロゲンであり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１アルキル基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が２であり、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、アリール基から選ばれる。）
2021526157.tif 000571
（ただし、
Ｂ環は、ベンゾ５〜６員飽和複素環基、ベンゾ５員不飽和複素環基、置換又は未置換のナフチル基、アントリル基、置換の６員不飽和複素環基、６員飽和シクロアルキル基であり、
前記不飽和複素環基の置換基は、シアノ基、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルコキシ基であり、
前記ナフチル基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が１である。）
2021526157.tif 000572
2021526157.tif 000573
（ただし、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、置換又は未置換のＣ１アルキル基から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ４アルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１である。）
2021526157.tif 000574
（ただし、Ｒ４１’、Ｒ４２’、Ｒ４３’、Ｒ４４’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ基から選ばれる。）
2021526157.tif 000575
（ただし、Ｒ４１’’、Ｒ４２’’、Ｒ４３’’、Ｒ４４’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ１アルキル基から選ばれる。）
2021526157.tif 000576
（ただし、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、６員不飽和複素環基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、置換又は未置換のアリール基から選ばれ、
Ｒ５１は、５員飽和複素環基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ベンゾ６員飽和複素環基から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、Ｃ１アルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、ベンゾ５員飽和複素環基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３、置換又は未置換のアリール基、６員飽和複素環基、ヒドロキシ基であり、
前記アリール基の置換基は、Ｃ１アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換又は未置換のＣ１アルキル基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である。）
2021526157.tif 000577
（ただし、Ｒ４５’、Ｒ４６’、Ｒ４７’、Ｒ４８’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１アルキル基から選ばれる。）
2021526157.tif 000578
（ただし、Ｒ４５’’、Ｒ４６’’、Ｒ４７’’、Ｒ４８’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１アルキル基から選ばれる。）
2021526157.tif 000579
（ただし、Ｒ４５’’’、Ｒ４６’’’、Ｒ４７’’’、Ｒ４８’’’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、置換のアリール基、置換又は未置換のＣ１アルキル基、６員飽和複素環基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、アミノ基から選ばれ、
前記アリール基の置換基は、ハロゲンであり、
前記アルキル基の置換基は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、ヒドロキシ基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が１である。）
【請求項５】
前記化合物は以下のものである、ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物。
2021526157.tif 000580
2021526157.tif 000581
2021526157.tif 000582
2021526157.tif 000583
2021526157.tif 000584
2021526157.tif 000585
2021526157.tif 000586
【請求項６】
２−アセチルフェノチアジンとｐ−トルエンスルホニルヒドラジドを原料として、ＭｅＯＨで溶解し、触媒ＨＯＡｃを加えて、６０℃で反応させ、反応の進行を監視し、反応終了後、室温に冷却させて、減圧して吸引濾過し、無色となるまでろ液をリンスし、真空乾燥させて中間体Ｉを得るステップ（１）と、
中間体Ｉ、原料Ａ、無水Ｋ２ＣＯ３を１，４−ジオキサンで溶解して、１１０℃の環境に移して反応させ、反応の進行を監視し、反応終了後、室温に冷却させて、１，４−ジオキサンを減圧下濃縮させ、残留物を抽出し、有機層を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、目標産物を得るステップ（２）と、を含むか、
又は、
２−アセチルフェノチアジンとｐ−トルエンスルホニルヒドラジドを原料として、ＭｅＯＨで溶解し、触媒ＨＯＡｃを加えて、６０℃で反応させ、反応の進行を監視し、反応終了後、室温に冷却させて、減圧して吸引濾過し、無色となるまでろ液をリンスし、真空乾燥させて中間体Ｉを得るステップ（１）と、
中間体Ｉ、原料Ａ、トリス（ジベンジリデン−ＢＡＳＥアセトン）二パラジウム、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル、及び無水ｔ−ＢｕＯＬＩを１，４−ジオキサンで溶解し、アルゴンガスで３回置換し、７０℃で反応させて、ＴＬＣにより反応を監視し、約４ｈ経後すると反応が終了し、室温に冷却させて、ろ過して減圧し濃縮させて、残留物を抽出し、有機層を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、目標産物の化合物を得るステップ（２）と、を含むか、
又は、
２−アセチルフェノチアジンとｐ−トルエンスルホニルヒドラジドを原料として、ＭｅＯＨで溶解し、触媒ＨＯＡｃを加えて、６０℃で反応させ、反応の進行を監視し、反応終了後、室温に冷却させて、減圧して吸引濾過し、無色となるまでろ液をリンスし、真空乾燥させて中間体Ｉを得るステップ（１）と、
中間体Ｉ、原料Ａ、ＤＡＢＳＯをＤＭＳＯで溶解し、アルゴンガスで３回置換し、１００℃で反応させ、反応を監視し、約１２ｈ経後すると反応が終了し、室温に冷却させて、ろ過して減圧し濃縮させて、残留物を抽出し、有機層を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、目標産物の化合物を得るステップ（２）と、を含む、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物の製造方法。
【請求項７】
前記ステップ（２）では、原料Ａは、
2021526157.tif 000587
2021526157.tif 000588
2021526157.tif 000589
の構造の化合物を含み、
又は、前記ステップ（２）では、原料Ａは、
2021526157.tif 000590
2021526157.tif 000591
の構造の化合物を含み、
又は、前記ステップ（２）では、原料Ａは、
2021526157.tif 000592
2021526157.tif 000593
の構造の化合物を含む、ことを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記ステップ（１）では、反応終了後のリンス過程において、ＭｅＯＨとエチルエーテルを用いてリンスし、及び／又は、前記ステップ（２）では、反応終了後の抽出過程において、飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭを用いて抽出し、及び／又は、前記検出反応はすべてＴＬＣにより検出される、ことを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
前記フェロトーシス阻害剤は細胞フェロトーシスを阻害するための標的薬である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物の、フェロトーシス阻害剤の製造、及び／又は脳卒中治療薬の製造における用途。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物を活性成分として、薬学的に一般的に使用されている助剤を配合することによって製造される製剤であり、前記製剤は経口製剤、静脈注射製剤である、ことを特徴とする医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、化学合成薬の技術分野に関し、具体的には、１０Ｈ−フェノチアジン系フェロトーシス阻害剤、その製造方法、及び用途である。
【背景技術】
【０００２】  細胞フェロトーシス（Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ）は、近年発見された鉄依存性の酸化的損傷により引き起こされる新しい細胞死モードであり、一般的なアポトーシス、壊死及びオートファジー死モードと異なり、このような死亡モードは、細胞質及び脂質の活性酸素・フリーラジカルが増えること、ミトコンドリアが小さくなること、及びミトコンドリア二重膜の密度が大きくなることを代表的な特徴とする。このような細胞死の方式は鉄の存在に依存することから、ＤＩｘｏｎらは２０１２年にこれを「Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ」、つまりフェロトーシスと命名した。【０００３】  細胞フェロトーシスは、神経変性、組織虚血再灌流障害、脳卒中、心血管、腎不全や糖尿病の合併症などの疾患の発症及び発展と密に関連しており、フェロトーシス阻害剤は、これらの疾患を治療し得る医薬品として期待され得る。【０００４】  現在、Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ小分子阻害剤のほとんどは酸化防止剤又は鉄キレート化剤である。ここで、特定の抗フェロトーシス活性を有する３種類の化合物について説明する。【０００５】  Ｆｅｒｒｏｓｔａｔｉｎ：第一世代ＦｅｒｒｏｓｔａｔｉｎはＦｅｒｒｏｓｔａｔｉｎ−１として知られており、ＨＴ１０８０細胞においてＥｒａｓｔｉｎ−及びＲＳＬ３により誘導される鉄イオン形成を阻害するような役割を果たす。Ｆｅｒｒｏｓｔａｉｎ−１の活性は、主に脂質酸化により引き起こされるＲＯＳの蓄積を特異的に阻害する芳香族アミンにより決まる。Ｆｅｒｒｏｓｔａｔｉｎ−１に比べて、第二世代（ＳＲＳ１１−９２と呼ばれる）及び第三世代Ｆｅｒｒｏｓｔａｔｉｎｓ（ＳＲＳ１６−８６と呼ばれる）は、より優れたプラズマ安定性及び代謝安定性を有し、また、体内で組織損傷（たとえば、急性腎障害及び虚血再灌流障害）を効果的に防止することができる。【０００６】  Ｌｉｐｒｏｘｓｔａｔｉｎ−１：Ｌｉｐｒｏｘｓｔａｔｉｎ−１は、ＧＰＸ４−／−細胞中のＲＯＳ蓄積及び細胞死を阻止することができる。さらに、Ｌｉｐｒｏｘｓｔａｔｉｎ−１は、ＦＩＮｓ（たとえば、ＥｒａｓｔＩｎ、ＲＳＬ３及びＢＳＯ）により誘導されるフェロトーシスを阻害する。誘導型ＧＰＸ４−／−マウスでは、Ｌｉｐｒｏｘｓｔａｔｉｎ−１（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与することで腎臓損傷動物の生存率を延ばすことができる。Ｌｉｐｒｏｘｓｔａｔｉｎ−１は、またマウスを虚血再灌流により引き起こされる肝臓損傷から保護することもできる。
Ｚｉｌｅｕｔｏｎ：Ｚｉｌｅｕｔｏｎは、５−ＬＯＸの経口活性特異的阻害剤であるが、１２／１５−ＬＯＸの阻害剤ではない。Ｚｉｌｅｕｔｏｎは、サイトソルＲＯＳの発生を阻害することによって、ＨＴ２２細胞（マウス海馬細胞株）において顕著な保護を提供し、細胞をグルタミン酸塩及びエトラビリンより誘導される鉄イオンから保護する。
2021526157.tif 000003
【０００７】  以上の従来のフェロトーシス阻害剤は、活性標的性が高いものの、活性が低く、脳卒中遺伝子についての応用がまだないため、高活性を有し、脳卒治療薬を製造し得るフェロトーシス阻害剤の製造は急務となっている。
【発明の概要】
【０００８】  上記問題を解決するために、本発明は、式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物を提供する。
2021526157.tif 000004
（ただし、
点線が結合である場合、
Ｒ１は、ｍ個のＲ２により置換された３〜１０員飽和シクロアルキル基、３〜１０員不飽和シクロアルキル基、３〜１０員飽和複素環基、３〜１０員不飽和複素環基から選ばれ、
ｍは０〜５の整数であり、
Ｒ２は、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルコキシ基、置換又は未置換の３〜１０員飽和シクロアルキル基、置換又は未置換の３〜１０員飽和複素環基、置換又は未置換の３〜１０員不飽和シクロアルキル基、カルバゾリル基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５１から選ばれ、
Ｒ５１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、アミノ基、置換又は未置換の３〜１０員不飽和シクロアルキル基、置換又は未置換の３〜１０員飽和複素環基、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換の５〜１０員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、置換又は未置換の３〜８員飽和シクロアルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、置換又は未置換の４〜１０員飽和複素環基であり、
前記アルコキシ基の置換基は、ハロゲン、３〜１０員不飽和シクロアルキル基であり、
前記飽和シクロアルキル基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記不飽和シクロアルキル基の置換基は、置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
点線がない場合、
Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ１’、ｎ個のＲ３により置換された３〜１０員不飽和シクロアルキル基、ベンゾ３〜８員飽和複素環基、ベンゾ３〜８員不飽和複素環基、ナフチル基、アントリル基、３〜１０員不飽和複素環基、３〜１０員飽和シクロアルキル基から選ばれ、
ｎは０〜５の整数であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、置換又は未置換の３〜１０員不飽和シクロアルキル基、フェノキシ基、置換又は未置換の３〜１０員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ１’は、ｐ個のＲ４により置換された３〜１０員飽和複素環基、３〜１０員飽和シクロアルキル基、３〜１０員不飽和シクロアルキル基、３〜１０員不飽和複素環基から選ばれ、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｒ４は、ヒドロキシ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、置換又は未置換の３〜１０員不飽和複素環基、置換又は未置換の３〜１０員飽和複素環基、置換又は未置換の３〜１０員不飽和シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、アミノ基、３〜８員飽和複素環基、ベンゾ３〜８員飽和複素環基から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、３〜１０員不飽和シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、ベンゾ５〜１０員飽和複素環基、置換又は未置換の３〜１０員不飽和シクロアルキル基、５〜１０員飽和複素環基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３であり、
前記アルコキシ基の置換基は、３〜１０員不飽和シクロアルキル基、ハロゲンであり、
前記不飽和シクロアルキル基の置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記不飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である。
さらに、
点線が結合である場合、
Ｒ１は、ｍ個のＲ２により置換された３〜８員不飽和シクロアルキル基、３〜８員不飽和複素環基から選ばれ、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｒ２は、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、３〜８員飽和シクロアルキル基、置換又は未置換の３〜８員飽和複素環基、３〜８員不飽和シクロアルキル基、カルバゾリル基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５１から選ばれ、
Ｒ５１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、アミノ基、置換又は未置換の３〜８員不飽和シクロアルキル基、置換又は未置換の５〜８員飽和複素環基、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換の５〜８員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、３〜６員飽和シクロアルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、置換又は未置換の５〜８員飽和複素環基であり、
前記アルコキシ基の置換基は、ハロゲン、３〜８員不飽和シクロアルキル基であり、
前記不飽和シクロアルキル基の置換基は、置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
点線がない場合、
Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ１’、ｎ個のＲ３により置換された３〜８員不飽和シクロアルキル基、ベンゾ５〜８員飽和複素環基、ベンゾ５〜８員不飽和複素環基、ナフチル基、アントリル基、３〜８員不飽和複素環基、３〜８員飽和シクロアルキル基から選ばれ、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、３〜８員不飽和シクロアルキル基、フェノキシ基、置換の５〜８員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ１’は、ｐ個のＲ４により置換された３〜８員飽和複素環基から選ばれ、
ｐは０〜４の整数であり、
Ｒ４は、ヒドロキシ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、３〜８員不飽和複素環基、３〜８員飽和複素環基、置換又は未置換の３〜８員不飽和シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、アミノ基、５〜８員飽和複素環基、ベンゾ５〜８員飽和複素環基から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、３〜８員不飽和シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、ベンゾ５〜８員飽和複素環基、置換又は未置換の３〜８員不飽和シクロアルキル基、５〜８員飽和複素環基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３であり、
前記アルコキシ基の置換基は、３〜８員不飽和シクロアルキル基、ハロゲンであり、
前記不飽和シクロアルキル基の置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である。）
【０００９】  さらに、前記化合物は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶで示される。
2021526157.tif 000005
（ただし、Ａ環は、ｍ個のＲ２により置換されたアリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基のヘテロ原子は、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｒ２は、水素、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、６〜８員飽和シクロアルキル基、置換又は未置換の６〜７員飽和複素環基、カルバゾリル基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基、シアノ基、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５１から選ばれ、
Ｒ５１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、アミノ基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換の５〜６員飽和複素環基、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換の６〜８員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、４〜５員シクロアルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、置換又は未置換の６〜８員飽和複素環基であり、
前記アルコキシ基の置換基は、ハロゲン、アリール基であり、
前記アリール基の置換基は、置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であり、前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である。）
2021526157.tif 000006
（ただし、Ｂ環は、ｎ個のＲ３により置換されたアリール基、ベンゾ５〜６員飽和複素環基、ベンゾ５員不飽和複素環基、ナフチル基、アントリル基、６〜８員不飽和複素環基又は６〜８員飽和シクロアルキル基から選ばれ、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、フェノキシ基、置換の６〜８員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、アリール基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲンであり、
前記アルコキシ基の置換基は、アリール基、ハロゲンであり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である。）
2021526157.tif 000007
（ただし、Ｃ環はｐ個のＲ４により置換された５〜８員飽和複素環基であり、
ｐは０〜４の整数であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、６〜８員不飽和複素環基、６〜８員飽和複素環基、置換又は未置換のアリール基から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、アミノ基、５員飽和複素環基、ベンゾ６員飽和複素環基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、ベンゾ５員飽和複素環基、置換又は未置換のアリール基、６員飽和複素環基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３であり、
前記アリール基の置換基は、ハロゲン、Ｃ１アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換又は未置換のＣ１アルキル基であり、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ１アルキル基から選ばれ、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である。）
【００１０】  さらに、前記化合物は、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式ＩＶＣ、式ＩＶＤ、式ＩＶＥ、式ＩＶＦ、式ＩＶＧで示される。
2021526157.tif 000008
（ただし、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、６員飽和シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、６員飽和複素環基、カルバゾリル基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、アリール基、シアノ基、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５１から選ばれ、
Ｒ５１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、アミノ基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換の５〜６員飽和複素環基、−ＮＲ５２Ｒ５３から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換の６員飽和複素環基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、４員シクロアルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、置換又は未置換の６員飽和複素環基であり、
前記アルコキシ基の置換基は、ハロゲン、アリール基であり、
前記アリール基の置換基は、置換のＣ１アルキル基であり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１アルキル基であり、前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である。）
2021526157.tif 000009
（ただし、Ｒ２５は、置換又は未置換の６〜７員飽和複素環基から選ばれ、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１アルキル基であり、
前記複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が２である。）
2021526157.tif 000010
（ただし、Ｒ２６は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、アミノ基、６員飽和複素環基から選ばれ、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が２であり、
Ｒ５１は、Ｃ１アルキル基から選ばれる。）
2021526157.tif 000011
（ただし、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、アリール基、フェノキシ基、−ＮＲ５２Ｒ５３、置換の６員飽和複素環基、ニトロ基から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲンであり、
前記アルコキシ基の置換基は、アリール基、ハロゲンであり、
前記飽和複素環基の置換基は、Ｃ１アルキル基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が２であり、
Ｒ５２、Ｒ５３、は、それぞれ独立して、アリール基から選ばれる。）
2021526157.tif 000012
（ただし、
Ｂ環はベンゾ５〜６員飽和複素環基、ベンゾ５員不飽和複素環基、置換又は未置換のナフチル基、アントリル基、置換の６員不飽和複素環基、６員飽和シクロアルキル基であり、
前記不飽和複素環基の置換基は、シアノ基、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルコキシ基であり、
前記ナフチル基の置換基は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｏであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が１である。）
2021526157.tif 000013
（ただし、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、置換又は未置換のＣ１アルキル基から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ４アルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１である。）
2021526157.tif 000014
（ただし、Ｒ４１’、Ｒ４２’、Ｒ４３’、Ｒ４４’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ基から選ばれる。）
2021526157.tif 000015
（ただし、Ｒ４１’’、Ｒ４２’’、Ｒ４３’’、Ｒ４４’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ１アルキル基から選ばれる。）
2021526157.tif 000016
（ただし、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ５１、６員不飽和複素環基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、置換又は未置換のアリール基から選ばれ、
Ｒ５１は、５員飽和複素環基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ベンゾ６員飽和複素環基から選ばれ、
Ｒ５２、Ｒ５３、は、それぞれ独立して、Ｃ１アルキル基から選ばれ、
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、ベンゾ５員飽和複素環基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｒ５３、置換又は未置換のアリール基、６員飽和複素環基、ヒドロキシ基であり、
前記アリール基の置換基は、Ｃ１アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換又は未置換のＣ１アルキル基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が１又は２であり、
前記不飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が１又は２である。）
2021526157.tif 000017
（ただし、Ｒ４５’、Ｒ４６’、Ｒ４７’、Ｒ４８’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１アルキル基から選ばれる。）
2021526157.tif 000018
（ただし、Ｒ４５’’、Ｒ４６’’、Ｒ４７’’、Ｒ４８’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１アルキル基から選ばれる。）
2021526157.tif 000019
（ただし、Ｒ４５’’’、Ｒ４６’’’、Ｒ４７’’’、Ｒ４８’’’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、置換のアリール基、置換又は未置換のＣ１アルキル基、６員飽和複素環基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５１から選ばれ、
Ｒ５１は、Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、アミノ基から選ばれ、
前記アリール基の置換基は、ハロゲンであり、
前記アルキル基の置換基は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、ヒドロキシ基であり、
前記飽和複素環基のヘテロ原子は、Ｎであり、ヘテロ原子の個数が１である。）
【００１１】  さらに、前記化合物は以下のものである。
2021526157.tif 000020
2021526157.tif 000021
2021526157.tif 000022
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2021526157.tif 000026
2021526157.tif 000027
【００１２】  本発明はまた、
２−アセチルフェノチアジンとｐ−トルエンスルホニルヒドラジドを原料として、ＭｅＯＨで溶解し、触媒ＨＯＡｃを加えて、６０℃で反応させ、反応の進行を監視し、反応終了後、室温に冷却させて、減圧して吸引濾過し、無色となるまでろ液をリンスし、真空乾燥させて中間体Ｉを得るステップ（１）と、
中間体Ｉ、原料Ａ、無水Ｋ２ＣＯ３を１，４−ジオキサンで溶解して、１１０℃の環境に移して反応させ、反応の進行を監視し、反応終了後、室温に冷却させて、１，４−ジオキサンを減圧下濃縮させ、残留物を抽出し、有機層を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、目標産物を得るステップ（２）と、を含むか、
又は、
２−アセチルフェノチアジンとｐ−トルエンスルホニルヒドラジドを原料として、ＭｅＯＨで溶解し、触媒ＨＯＡｃを加えて、６０℃で反応させ、反応の進行を監視し、反応終了後、室温に冷却させて、減圧して吸引濾過し、無色となるまでろ液をリンスし、真空乾燥させて中間体Ｉを得るステップ（１）と、
中間体Ｉ、原料Ａ、トリス（ジベンジリデン−ＢＡＳＥアセトン）二パラジウム、トリス（ジベンジリデン−ＢＡＳＥアセトン）二パラジウム、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル、及び無水ｔ−ＢｕＯＬＩを１，４−ジオキサンで溶解し、アルゴンガスで３回置換し、７０℃で反応させて、ＴＬＣにより反応を監視し、約４ｈ経後すると反応が終了し、室温に冷却させて、ろ過して減圧し濃縮させて、残留物を抽出し、有機層を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、目標産物の化合物を得るステップ（２）と、を含むか、
又は、
２−アセチルフェノチアジンとｐ−トルエンスルホニルヒドラジドを原料として、ＭｅＯＨで溶解し、触媒ＨＯＡｃを加えて、６０℃で反応させ、反応の進行を監視し、反応終了後、室温に冷却させて、減圧して吸引濾過し、無色となるまでろ液をリンスし、真空乾燥させて中間体Ｉを得るステップ（１）と、
中間体Ｉ、原料Ａ、ＤＡＢＳＯをＤＭＳＯで溶解し、アルゴンガスで３回置換し、１００℃で反応させ、反応を監視し、約１２ｈ経後すると反応が終了し、室温に冷却させて、ろ過して減圧し濃縮させて、残留物を抽出し、有機層を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、目標産物の化合物を得るステップ（２）と、を含む、前述化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物の製造方法を提供する。
【００１３】  さらに、前記ステップ（２）では、原料Ａは、
2021526157.tif 000028
2021526157.tif 000029
の構造の化合物を含み、
又は、前記ステップ（２）では、原料Ａは、
2021526157.tif 000030
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の構造の化合物を含み、
又は、前記ステップ（２）では、原料Ａは
2021526157.tif 000032
2021526157.tif 000033
の構造の化合物を含む。
【００１４】  さらに、前記ステップ（１）では、反応終了後のリンス過程において、ＭｅＯＨとエチルエーテルリンスが使用され、及び／又は、前記ステップ（２）では、反応終了後の抽出過程において、飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭを用いて抽出し、及び／又は、前記反応の進行の検出はすべてＴＬＣにより行われる。
【００１５】  本発明はまた、前述化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物の、フェロトーシス阻害剤の製造、及び／又は脳卒中治療薬の製造における用途を提供し、前記フェロトーシス阻害剤は、細胞フェロトーシスを阻害するための標的薬である。
【００１６】  本発明はまた、前述化合物、その薬学的に許容される塩、その結晶形、又はその溶媒和物を活性成分として、薬学的に一般的に使用されている助剤を配合することによって製造される製剤である医薬品を提供し、前記製剤は経口製剤、静脈注射製剤である。
【００１７】  本発明に係る化合物及び誘導体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）又はＣＡＳ（ケミカルアブストラクトサービス、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）命名システムに基づいて命名し得る。
【００１８】  本発明で使用されている用語の定義について、
特に断らない限り、本明細書では、基又は用語に関連する最初の定義は、明細書全体の該基又は用語に適用でき、本明細書では、具体的に定義されていない用語の場合、開示内容及び文脈から、当業者が付与できる定義を与えるべきである。
【００１９】  「置換」は、分子中の水素原子が別の異なる原子又は分子により差し替えられることを意味する。
【００２０】  本発明では、前記化合物の構造はすべて安定的に存在し得る構造である。
【００２１】
2021526157.tif 000034
【００２２】  本発明では、炭化水素基中の炭素原子の含有量の最小値及び最大値はプレフィックスで表され、たとえば、プレフィックス（Ｃａ〜Ｃｂ）のあるアルキル基は、「ａ」〜「ｂ」個の炭素原子を有する任意のアルキル基を有する。したがって、たとえば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基とは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状アルキル基を言い、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基とは、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
【００２３】  本発明では、３〜８員飽和シクロアルキル基とは、３〜８個の炭素原子からなる単環又は多環シクロアルキル基をいい、ここで、該シクロアルキル基には二重結合がなく、３〜８員不飽和シクロアルキル基とは、３〜８個の炭素原子からなる単環シクロアルキル基をいい、ここで、該シクロアルキル基には１つ又は複数の二重結合があり、３〜８員飽和複素環基とは、二重結合のない飽和単環複素環基をいい、ここで、該複素環基には少なくとも１つのＯ、Ｓ又は置換窒素原子が含まれ、残りの環原子が炭素であり、３〜８員不飽和複素環基とは、二重結合を含有する不飽和単環複素環基をいい、ここで、該複素環には少なくとも１つのＯ、Ｓ又は置換窒素原子が含まれ、残りの環原子が炭素であり、ベンゾ飽和複素環基とは、１つのベンゼンに１つの飽和複素環基を組み込んだものをいい、ベンゾ不飽和複素環とは、１つのベンゼンに１つの不飽和複素環基を組み込んだものをいう。
【００２４】  本発明では、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００２５】  本発明で製造された該１０Ｈ−フェノチアジン系誘導体は、フェロトーシスを阻害する効果を有し、フェロトーシスは、脳卒中、パーキンソン症候群や膵臓癌など、複数種の疾患に関連しており、さらに、フェロトーシスの活性化又は阻害により疾患の進行を抑制できることを見出し、このため、該１０Ｈ−フェノチアジン系誘導体を主な活性成分として、生物薬学的に許容される塩、結晶形、溶媒和物、及び生物薬学的に許容される補助成分を添加することによってフェロトーシス阻害剤を製造し、１０Ｈ−フェノチアジン系誘導体又は製造された該フェロトーシス阻害剤を、脳卒中治療薬を製造するための主な活性成分とすることができる。
【００２６】  本発明は、フェロトーシスを阻害可能な新規１０Ｈ−フェノチアジン系誘導体を合成し、その構造の最適化及び構造活性相関についての研究により、いくつかの実施態様では、該１０Ｈ−フェノチアジン系誘導体は、生体の死亡に対して優れた阻害作用を果たし、その中でも、ラット局所脳虚血モデルに対して優れた治療効果のある化合物があり、生体死亡阻害剤を製造する主な活性成分として用いることができ、該化合物、及び該化合物を用いて製造される阻害剤は、すべて医薬用途として期待でき、脳卒中を治療するための新規候補薬として有望であることが確認されており、また、本発明に係る新規化合物の製造方法は、簡単であり、反応条件が温和であり、操作や制御が容易であり、エネルギー消費量が小さく、収率が高く、コストが低く、工業的生産に適しており、製造された化合物は、生物学的活性が高く、選択性が高く、ドラッグライクネスが顕著であり、市場での将来性が期待できる。
【００２７】  もちろん、本発明の上記内容によれば、本分野の通常の技術知識及び慣用手段を利用して、本発明の上記基本的な技術的構想を逸脱することなく、ほかのさまざまな形式の修正、置換又は変更を行うことができる。
【００２８】  以下、実施例の形態を取る特定の実施形態にて、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。本発明の上記主題の範囲が以下の例に制限されることを理解できない。本発明の上記内容に基づく技術はすべて本発明の範囲に属する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明における化合物Ａ３８と陽性対照Ｆｅｒ−１のＥＣ５０比較折れ線グラフである。
【図２】本発明における化合物Ａ３８のラット局所脳虚血（脳卒中）モデルにおける治療効果図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】  本発明の特定の実施形態で使用されている原料、設備はすべて既知の製品であり、市販製品として入手する。
【００３１】  実施例１、（Ｅ）−Ｎ’−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチレン）−ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（中間体Ｉ）の合成
2021526157.tif 000035
２−アセチルフェノチアジン（１０．０ｇ、４１．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（７．７２ｇ、４１．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ  １００ｍＬで溶解し、ＨＯＡｃ  １ｍＬを加え、６０℃で反応させ、ＴＬＣにより反応を監視し、約４ｈ経後すると反応が終了した。室温に冷却させて、黄色固体が現れると、減圧して吸引濾過し、それぞれＭｅＯＨ及びエチルエーテルをろ液が無色にあるまで洗浄し、真空乾燥させて中間体Ｉ（１５ｇ）を得て、収率は８８．４％であった。中間体Ｉの１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000036
2021526157.tif 000037
２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000038
【００３２】  実施例２、本発明化合物Ａ１〜Ａ７６の合成
実施例２の化合物１〜７６は化合物Ａ１〜Ａ７６とも呼ばれる。
実施例１で製造された中間体Ｉと各種の置換ホウ酸を原料として、化合物１〜７６、即ち化合物Ａ１〜Ａ７６を製造した。化合物２〜７６の製造方法は、実施例２の化合物１の製造方法と同様であった。
【００３３】  化合物１：２−（１−フェニルエチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000039
中間体Ｉ（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、フェニルホウ酸（４５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を１，４−ジオキサン  １０ｍＬで溶解し、１１０℃で反応させ、ＴＬＣにより反応を監視し、約４ｈ経後すると反応が終了した。室温に冷却させて、１，４−ジオキサンを減圧下濃縮させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ（１：１）で抽出し、有機層を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、目標産物の化合物１（４８ｍｇ）を得て、収率は７４．８％であった。
化合物１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000040
【００３４】  化合物２：２−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000041
化合物２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000042
ｆｏｕｎｄ：  ３２１．１０８２。
具体的な製造方法は化合物１と同様であり、収率は７５．３％であった。
【００３５】  化合物３：２−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000043
化合物３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000044
Ｈｚ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000045
具体的な製造方法は化合物１と同様であり、収率は７３．４％であった。
【００３６】
2021526157.tif 000046
合成スキーム：
2021526157.tif 000047
化合物４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000048
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６３．８％であった。
【００３７】  化合物５：３−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル
合成スキーム：
2021526157.tif 000049
化合物５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000050
３Ｈ）。
2021526157.tif 000051
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７１．４％であった。
【００３８】
2021526157.tif 000052
合成スキーム：
2021526157.tif 000053
化合物６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000054
2021526157.tif 000055
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６５．５％であった。
【００３９】
2021526157.tif 000056
合成スキーム：
2021526157.tif 000057
化合物７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000058
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７５．５％であった。
【００４０】
2021526157.tif 000059
合成スキーム：
2021526157.tif 000060
化合物８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000061
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６３．８％であった。
【００４１】
2021526157.tif 000062
合成スキーム：
2021526157.tif 000063
化合物９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000064
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６８．７％であった。
【００４２】
2021526157.tif 000065
合成スキーム：
2021526157.tif 000066
化合物１０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000067
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６０．８％であった。
【００４３】
2021526157.tif 000068
合成スキーム：
2021526157.tif 000069
化合物１１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000070
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７０．６％であった。
【００４４】
2021526157.tif 000071
合成スキーム：
2021526157.tif 000072
化合物１２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000073
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７１．９％であった。
【００４５】
2021526157.tif 000074
ジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000075
化合物１３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000076
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６８．８％であった。
【００４６】
2021526157.tif 000077
合成スキーム：
2021526157.tif 000078
化合物１４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000079
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６５．２％であった。
【００４７】
2021526157.tif 000080
ート
合成スキーム：
2021526157.tif 000081
化合物１５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000082
2021526157.tif 000083
７．２Ｈｚ，１２Ｈ）。
2021526157.tif 000084
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６１．８％であった。
【００４８】
2021526157.tif 000085
ル）アミノホルメート
合成スキーム：
2021526157.tif 000086
化合物１６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000087
Ｈｚ，１１Ｈ）。
2021526157.tif 000088
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６４．９％であった。
【００４９】
2021526157.tif 000089
フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000090
化合物１７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000091
４．１０（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000092
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７３．４％であった。
【００５０】
2021526157.tif 000093
アジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000094
化合物１８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000095
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６９．４％であった。
【００５１】
2021526157.tif 000096
合成スキーム：
2021526157.tif 000097
化合物１９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000098
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７５．１％であった。
【００５２】
2021526157.tif 000099
合成スキーム：
2021526157.tif 000100
化合物２０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000101
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７３．５％であった。
【００５３】
2021526157.tif 000102
チアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000103
化合物２１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000104
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７１．８％であった。
【００５４】
2021526157.tif 000105
合成スキーム：
2021526157.tif 000106
化合物２２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000107
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６７．８％であった。
【００５５】
2021526157.tif 000108
フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000109
化合物２３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000110
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は５５．２％であった。
【００５６】
2021526157.tif 000111
合成スキーム：
2021526157.tif 000112
化合物２４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000113
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６０．８％であった。
【００５７】
2021526157.tif 000114
合成スキーム：
2021526157.tif 000115
化合物２５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000116
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６９．５％であった。
【００５８】
2021526157.tif 000117
合成スキーム：
2021526157.tif 000118
化合物２６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000119
2021526157.tif 000120
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７５．５％であった。
【００５９】
2021526157.tif 000121
合成スキーム：
2021526157.tif 000122
化合物２７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000123
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７１．４％であった。
【００６０】
2021526157.tif 000124
合成スキーム：
2021526157.tif 000125
化合物２８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000126
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７２．８％であった。
【００６１】
2021526157.tif 000127
合成スキーム：
2021526157.tif 000128
化合物２９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000129
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６８．８％であった。
【００６２】
2021526157.tif 000130
合成スキーム：
2021526157.tif 000131
化合物３０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000132
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６７．８％であった。
【００６３】
2021526157.tif 000133
合成スキーム：
2021526157.tif 000134
化合物３１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000135
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６１．９％であった。
【００６４】
2021526157.tif 000136
合成スキーム：
2021526157.tif 000137
化合物３２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000138
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は５９．２％であった。
【００６５】
2021526157.tif 000139
合成スキーム：
2021526157.tif 000140
化合物３３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000141
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６８．４％であった。
【００６６】
2021526157.tif 000142
合成スキーム：
2021526157.tif 000143
化合物３４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000144
ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２１ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５．１３４４  ｆｏｕｎｄ：  ３９５．１３４５。
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６３．８％であった。
【００６７】
2021526157.tif 000145
ジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000146
化合物３５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000147
2021526157.tif 000148
３Ｈ）。
2021526157.tif 000149
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６２．９％であった。
【００６８】
2021526157.tif 000150
合成スキーム：
2021526157.tif 000151
化合物３６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000152
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６３．３％であった。
【００６９】  化合物３７：４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアニリン
合成スキーム：
2021526157.tif 000153
化合物３７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000154
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６４．８％であった。
【００７０】  化合物３８：２−（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000155
化合物３８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000156
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７３．７％であった。
【００７１】  化合物３９：２−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000157
化合物３９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000158
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７８．４％であった。
【００７２】
2021526157.tif 000159
ジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000160
化合物４０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000161
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８０．５％であった。
【００７３】  化合物４１：２−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−
2021526157.tif 000162
合成スキーム：
2021526157.tif 000163
化合物４１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000164
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７９．６％であった。
【００７４】
2021526157.tif 000165
合成スキーム：
2021526157.tif 000166
化合物４２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000167
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７２．７％であった。
【００７５】  化合物４３：２−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１
2021526157.tif 000168
合成スキーム：
2021526157.tif 000169
化合物４３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000170
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６３．４％であった。
【００７６】
2021526157.tif 000171
ジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000172
化合物４４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000173
2021526157.tif 000174
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６９．１％であった。
【００７７】  化合物４５：２−（１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１
2021526157.tif 000175
合成スキーム：
2021526157.tif 000176
化合物４５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000177
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６８．３％であった。
【００７８】
2021526157.tif 000178
合成スキーム：
2021526157.tif 000179
化合物４６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000180
2021526157.tif 000181
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８０．１％であった。
【００７９】
2021526157.tif 000182
ン
合成スキーム：
2021526157.tif 000183
化合物４７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000184
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７８．９％であった。
【００８０】
2021526157.tif 000185
アジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000186
化合物４８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000187
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７９．１％であった。
【００８１】  化合物４９：２−（１−（４−メートキシ−３−メチルフェニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000188
化合物４９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000189
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７２．９％であった。
【００８２】
2021526157.tif 000190
アジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000191
化合物５０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000192
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６２．４％であった。
【００８３】
2021526157.tif 000193
チアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000194
化合物５１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000195
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６４．８％であった。
【００８４】
2021526157.tif 000196
ン
合成スキーム：
2021526157.tif 000197
化合物５２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000198
１．７９（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000199
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６６．５％であった。
【００８５】
2021526157.tif 000200
ンゾエート
合成スキーム：
2021526157.tif 000201
化合物５３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000202
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６９．８％であった。
【００８６】
2021526157.tif 000203
フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000204
化合物５４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000205
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７７．１％であった。
【００８７】  化合物５５：２−（１−（３−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−１０
2021526157.tif 000206
合成スキーム：
2021526157.tif 000207
化合物５５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000208
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７４．９％であった。
【００８８】
2021526157.tif 000209
合成スキーム：
2021526157.tif 000210
化合物５６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000211
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６９．９％であった。
【００８９】
2021526157.tif 000212
合成スキーム：
2021526157.tif 000213
化合物５７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000214
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７９．９％であった。
【００９０】
2021526157.tif 000215
−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000216
化合物５８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000217
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８０．０％であった。
【００９１】
2021526157.tif 000218
合成スキーム：
2021526157.tif 000219
化合物５９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000220
2021526157.tif 000221
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６４．８％であった。
【００９２】
2021526157.tif 000222
ン
合成スキーム：
2021526157.tif 000223
化合物６０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000224
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７７．２％であった。
【００９３】
2021526157.tif 000225
アジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000226
化合物６１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000227
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６４．８％であった。
【００９４】
2021526157.tif 000228
ン
合成スキーム：
2021526157.tif 000229
化合物６２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000230
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６６．８％であった。
【００９５】
2021526157.tif 000231
ベンゾエート
合成スキーム：
2021526157.tif 000232
化合物６３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000233
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８０．３％であった。
【００９６】  化合物６４：２−（１−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）−１０
2021526157.tif 000234
合成スキーム：
2021526157.tif 000235
化合物６４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000236
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は４５．２％であった。
【００９７】
2021526157.tif 000237
合成スキーム：
2021526157.tif 000238
化合物６５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000239
（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），３．９８‐３．７７（ｍ，１Ｈ），１．５５‐１．４０（ｍ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000240
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７１．８％であった。
【００９８】
2021526157.tif 000241
合成スキーム：
2021526157.tif 000242
化合物６６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000243
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は５９．８％であった。
【００９９】
2021526157.tif 000244
合成スキーム：
2021526157.tif 000245
化合物６７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000246
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６９．８％であった。
【０１００】
2021526157.tif 000247
合成スキーム：
2021526157.tif 000248
化合物６８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000249
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は５７．８％であった。
【０１０１】
2021526157.tif 000250
アジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000251
化合物６９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000252
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は５９．８％であった。
【０１０２】
2021526157.tif 000253
ジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000254
化合物７０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000255
2021526157.tif 000256
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６４．３％であった。
【０１０３】
2021526157.tif 000257
合成スキーム：
2021526157.tif 000258
化合物７１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000259
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７４．８％であった。
【０１０４】
2021526157.tif 000260
ノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000261
化合物７２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000262
2021526157.tif 000263
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７８．５％であった。
【０１０５】
2021526157.tif 000264
合成スキーム：
2021526157.tif 000265
化合物７３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000266
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７１．８％であった。
【０１０６】
2021526157.tif 000267
合成スキーム：
2021526157.tif 000268
化合物７４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000269
＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000270
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は５０．１％であった。
【０１０７】
2021526157.tif 000271
ン
合成スキーム：
2021526157.tif 000272
化合物７５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000273
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７１．７％であった。
【０１０８】
2021526157.tif 000274
合成スキーム：
2021526157.tif 000275
化合物７６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000276
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６４．７％であった。
【０１０９】  実施例３、本発明の化合物Ｂ１〜Ｂ５９の合成
実施例３の化合物１〜５９は化合物Ｂ１〜Ｂ５９とも呼ばれる。
実施例１で製造された中間体Ｉと各種の置換臭化物を原料として、化合物１〜５９、即ち化合物Ｂ１〜Ｂ５９を製造した。化合物２〜５９の製造方法は、実施例３の化合物１の製造方法と同様であった。
【０１１０】  化合物１：２−（１−フェニルエチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000277
中間体Ｉ（１２０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ブロモベンゼン（３８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリス（ジベンジリデン−ＢＡＳＥアセトン）二パラジウム（０）Ｐｄ２（ｄｐａ）３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル  Ｘ−ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び無水ｔ−ＢｕＯＬＩ（４３ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を１，４−ジオキサン１０ｍＬで溶解し、アルゴンガスで３回置換し、７０℃で反応させて、ＴＬＣにより反応を監視し、約４ｈ経後すると反応が終了した。室温に冷却させて、珪藻土で濾過し、反応液を減圧下濃縮させ、残留物を水溶液／ＤＣＭ（１：１）で抽出し、有機層を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、目標産物の化合物１（５８ｍｇ）を得て、収率は７４．８％であった。
化合物１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000278
【０１１１】  化合物２：メチル４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）安息香酸
合成スキーム：
2021526157.tif 000279
化合物２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000280
（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000281
具体的な製造方法は化合物１と同様であり、収率は８４．１％であった。
【０１１２】  化合物３：２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000282
化合物３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000283
具体的な製造方法は化合物１と同様であり、収率は７３．１％であった。
【０１１３】  化合物４：２−（１−（４−エチルフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000284
化合物４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000285
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７２．８％であった。
【０１１４】  化合物５：２−（１−（４−トリフルオロメートキシフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000286
化合物５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000287
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６３．４％であった。
【０１１５】  化合物６：２−（１−（ｐ−トルエン）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000288
化合物６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000289
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８３．５％であった。
【０１１６】  化合物７：２−（１−（４−ブチルフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000290
化合物７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000291
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６８．５％であった。
【０１１７】  化合物８：２−（１−（４−イソプロピルフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000292
化合物８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000293
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７６．２％であった。
【０１１８】  化合物９：Ｎ−（４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）フェニル）アセトアミド
合成スキーム：
2021526157.tif 000294
化合物９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000295
２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000296
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７５．７％であった。
【０１１９】  化合物１０：Ｎ−（４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）フェニル）ウレア
合成スキーム：
2021526157.tif 000297
化合物１０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000298
Ｈｚ，２Ｈ）。
2021526157.tif 000299
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８４．８％であった。
【０１２０】  化合物１１：２−（１−（４−シクロヘキシルフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000300
化合物１１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000301
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６２．８％であった。
【０１２１】  化合物１２：２−（１−（４−イソブチルフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000302
化合物１２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000303
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７６．４％であった。
【０１２２】  化合物１３：４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒド
合成スキーム：
2021526157.tif 000304
化合物１３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000305
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７９．８％であった。
【０１２３】  化合物１４：４−（４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）フェニル）モルフォリン
合成スキーム：
2021526157.tif 000306
化合物１４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000307
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７４．２％であった。
【０１２４】  化合物１５：４−（４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）フェニル）モルフォリン
合成スキーム：
2021526157.tif 000308
化合物１５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000309
２Ｈ）。
2021526157.tif 000310
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７９．８％であった。
【０１２５】  化合物１６：２−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）アニリン
合成スキーム：
2021526157.tif 000311
化合物１６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000312
2021526157.tif 000313
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８６．９％であった。
【０１２６】  化合物１７：３−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）アニリン
合成スキーム：
2021526157.tif 000314
化合物１７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000315
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６７．４％であった。
【０１２７】  化合物１８：３−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）フェノール
合成スキーム：
2021526157.tif 000316
化合物１８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000317
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８３．４％であった。
【０１２８】  化合物１９：２−（１−（３−ニトロフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000318
化合物１９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000319
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６４．１％であった。
【０１２９】  化合物２０：３−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
2021526157.tif 000320
化合物２０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000321
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８７．５％であった。
【０１３０】  化合物２１：２−（１−（３−メートキシフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000322
化合物２１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000323
2021526157.tif 000324
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６５．８％であった。
【０１３１】  化合物２２：２−（１−（３−トリフルオロメートキシフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000325
化合物２２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000326
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７５．８％であった。
【０１３２】  化合物２３：２−（１−（３−イソプロポキシフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000327
化合物２３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000328
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６２．２％であった。
【０１３３】  化合物２４：２−（１−（ｍ−トリル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000329
化合物２４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000330
（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000331
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７３．８％であった。
【０１３４】  化合物２５：２−（１−（３−ｔ−ブチルフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000332
化合物２５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000333
５．４４（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。
2021526157.tif 000334
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６９．５％であった。
【０１３５】  化合物２６：３−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）ベンズアミド
合成スキーム：
2021526157.tif 000335
化合物２６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000336
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６９．５％であった。
【０１３６】  化合物２７：２−（１−（３−イソプロピルフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000337
化合物２７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000338
１６．０，８．７Ｈｚ，６Ｈ）。
2021526157.tif 000339
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７５．４％であった。
【０１３７】  化合物２８：エチル  ３−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）安息香酸
合成スキーム：
2021526157.tif 000340
化合物２８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000341
2021526157.tif 000342
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６８．２％であった。
【０１３８】  化合物２９：２−（１−（［１，１’−ジフェニル］−３−イル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000343
化合物２９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000344
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７６．８％であった。
【０１３９】  化合物３０：２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000345
化合物３０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000346
１０．９，７．１Ｈｚ，３Ｈ），７．０３‐６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８２‐６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６６‐６．５９（ｍ，１Ｈ），
2021526157.tif 000347
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６７．８％であった。
【０１４０】  化合物３１：メチル  ３−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）安息香酸
合成スキーム：
2021526157.tif 000348
化合物３１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000349
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６１．９％であった。
【０１４１】  化合物３２：３−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）ベンゾニトリル
合成スキーム：
2021526157.tif 000350
化合物３２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000351
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７３．２％であった。
【０１４２】  化合物３３：（３−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）フェニル）ベンゾフェノン
合成スキーム：
2021526157.tif 000352
化合物３３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000353
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７６．４％であった。
【０１４３】  化合物３４：２−（１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000354
化合物３４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000355
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８３．８％であった。
【０１４４】  化合物３５：２−（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000356
化合物３５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000357
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６８．９％であった。
【０１４５】  化合物３６：４−（３−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）フェニル）モルフォリン
合成スキーム：
2021526157.tif 000358
化合物３６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000359
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８３．３％であった。
【０１４６】  化合物３７：４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）−２−メチルベンゾニトリル
合成スキーム：
2021526157.tif 000360
化合物３７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000361
2021526157.tif 000362
５．５１（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000363
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７５．８％であった。
【０１４７】  化合物３８：２−（１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000364
化合物３８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000365
１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000366
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７３．７％であった。
【０１４８】  化合物３９：２−（１−（３，４−ジメートキシフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000367
化合物３９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000368
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は５４．４％であった。
【０１４９】  化合物４０：４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）−２−フルオロベンゾニトリル
合成スキーム：
2021526157.tif 000369
化合物４０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000370
２Ｈ）。
2021526157.tif 000371
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７６．５％であった。
【０１５０】  化合物４１：２−（１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000372
化合物４１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000373
１８Ｈ）。
2021526157.tif 000374
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７５．６％であった。
【０１５１】  化合物４２：２−（１−（３，４，５−トリメートキシフェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000375
化合物４２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000376
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７２．７％であった。
【０１５２】  化合物４３：Ｎ−（５−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
合成スキーム：
2021526157.tif 000377
化合物４３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
【０１５３】
2021526157.tif 000378
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７６．３％であった。
【０１５４】  化合物４４：５−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−アミン
合成スキーム：
2021526157.tif 000379
化合物４４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000380
（ｍ，２Ｈ）。
2021526157.tif 000381
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６８．９％であった。
【０１５５】  化合物４５：４−（５−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）モルフォリン
合成スキーム：
2021526157.tif 000382
化合物４５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000383
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６８．１％であった。
【０１５６】  化合物４６：４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）−３−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
合成スキーム：
2021526157.tif 000384
化合物４６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000385
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は５７．１％であった。
【０１５７】  化合物４７：（４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）フェニル）（モルフォリン）メタノン
合成スキーム：
2021526157.tif 000386
化合物４７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000387
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６４．９％であった。
【０１５８】  化合物４８：（４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
合成スキーム：
2021526157.tif 000388
化合物４８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000389
2021526157.tif 000390
９１．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000391
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７６．９％であった。
【０１５９】  化合物４９：２−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000392
化合物４９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000393
４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000394
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６４．９％であった。
【０１６０】  化合物５０：２−（１−（２−（４−メチル−１，４−ホモピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000395
化合物５０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000396
（ｓ，３Ｈ），１．９７‐１．８０（ｍ，２Ｈ）。
2021526157.tif 000397
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６９．０％であった。
【０１６１】  化合物５１：４−（５−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）ピリミジン−２−イル）モルフォリン
合成スキーム：
2021526157.tif 000398
化合物５１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000399
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６４．８％であった。
【０１６２】  化合物５２：４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
2021526157.tif 000400
化合物５２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000401
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７８．８％であった。
【０１６３】  化合物５３：３−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）−Ｎ−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
2021526157.tif 000402
化合物５３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000403
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７５．３％であった。
【０１６４】  化合物５４：２−（１−（４−（ピロリン−１−イルスルホニル）フェニル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000404
化合物５４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000405
４Ｈ）。
2021526157.tif 000406
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６７．２％であった。
【０１６５】  化合物５５：３−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
2021526157.tif 000407
化合物５５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000408
１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３‐１．２７（ｍ，２Ｈ）。
2021526157.tif 000409
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８１．８％であった。
【０１６６】  化合物５６：４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
2021526157.tif 000410
化合物５６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000411
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７９．８％であった。
【０１６７】  化合物５７：４−（（４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）フェニル）スルホニル）モルフォリン
合成スキーム：
2021526157.tif 000412
化合物５７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000413
４Ｈ）。
2021526157.tif 000414
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６９．８％であった。
【０１６８】  化合物５８：４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
2021526157.tif 000415
化合物５８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000416
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６７．４％であった。
【０１６９】  化合物５９：４−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成スキーム：
2021526157.tif 000417
化合物５９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000418
２Ｈ）。
2021526157.tif 000419
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７９．８％であった。
【０１７０】  実施例４、本発明化合物Ｃ１〜Ｃ５９の合成
実施例４の化合物１〜５９は化合物Ｃ１〜Ｃ５９とも呼ばれる。
実施例１で製造された中間体Ｉと第二級アミンを原料として、化合物１〜５９、即ち化合物Ｃ１〜Ｃ５９を製造した。化合物２〜５９の製造方法は実施例４の化合物１の製造方法と同様であった。
【０１７１】  化合物１：４−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）モルフォリン
合成スキーム：
2021526157.tif 000420
中間体Ｉ（１００ｍｇ、ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、モルフォリン（ｍｇ、ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びＤＡＢＳＯ（ｍｇ、ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ）をＤＭＳＯ  １０ｍＬで溶解し、アルゴンガスで３回置換し、１００℃で反応させ、ＴＬＣにより反応を監視し、約１２ｈ経後すると反応が終了した。室温に冷却させて、飽和水溶液／ＥＡ（１：１）を用いて直接抽出し、有機層を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、目標産物の化合物１（４７ｍｇ）を得て、収率は７６．８％であった。
化合物１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000421
【０１７２】  化合物２：２−（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000422
化合物２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000423
具体的な製造方法は化合物１と同様であり、収率は７４．１％であった。
【０１７３】  化合物３：２−（１−（（４−メチル−１，４−ホモピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000424
化合物３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000425
2021526157.tif 000426
具体的な製造方法は化合物１と同様であり、収率は８０．１％であった。
【０１７４】  化合物４：２−（１−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000427
化合物４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000428
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６７．８％であった。
【０１７５】  化合物５：２−（１−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000429
化合物５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000430
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は５９．４％であった。
【０１７６】  化合物６：２−（４−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−（ピロリン−１−イル）−１−エチルケトン
合成スキーム：
2021526157.tif 000431
化合物６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000432
（ｓ，４Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），１．８７‐１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７６‐１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５３
2021526157.tif 000433
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７３．５％であった。
【０１７７】  化合物７：３−（４−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
合成スキーム：
2021526157.tif 000434
化合物７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000435
（ｓ，２Ｈ）。
2021526157.tif 000436
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７３．５％であった。
【０１７８】  化合物８：８−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］−３−オクタノール
合成スキーム：
2021526157.tif 000437
化合物８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000438
３Ｈ）。
2021526157.tif 000439
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８６．２％であった。
【０１７９】  化合物９：２−（１−（（４−フェネチルピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000440
化合物９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000441
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６２．７％であった。
【０１８０】  化合物１０：２−（１−（（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000442
化合物１０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000443
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７６．８％であった。
【０１８１】  化合物１１：（４−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン
合成スキーム：
2021526157.tif 000444
化合物１１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000445
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７９．８％であった。
【０１８２】  化合物１２：４−（２−（４−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）モルフォリン
合成スキーム：
2021526157.tif 000446
化合物１２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000447
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７６．４％であった。
【０１８３】  化合物１３：２−（４−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−エタノール
合成スキーム：
2021526157.tif 000448
化合物１３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000449
１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６‐４．３３（ｍ，２Ｈ），３．５４‐３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１４‐３．０２（ｍ，２Ｈ），３．００‐
2021526157.tif 000450
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７７．８％であった。
【０１８４】  化合物１４：（３Ｒ）−１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピロリン−３−オール
合成スキーム：
2021526157.tif 000451
化合物１４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000452
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８０．２％であった。
【０１８５】  化合物１５：１−（４−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−エチルケトン
合成スキーム：
2021526157.tif 000453
化合物１５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000454
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は５７．８％であった。
【０１８６】  化合物１６：２−（１−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000455
化合物１６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000456
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８０．９％であった。
【０１８７】  化合物１７：２−（１−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000457
化合物１７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000458
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７８．４％であった。
【０１８８】  化合物１８：１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）−４−ピペリジノール
合成スキーム：
2021526157.tif 000459
化合物１８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000460
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６１．４％であった。
【０１８９】  化合物１９：（４−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル）メタノン
合成スキーム：
2021526157.tif 000461
化合物１９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000462
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７８．１％であった。
【０１９０】  化合物２０：２−（１−（チオモルフォリンスルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000463
化合物２０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000464
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６４．５％であった。
【０１９１】  化合物２１：２−（１−（ピロリン−１−イルスルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000465
化合物２１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000466
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７４．８％であった。
【０１９２】  化合物２２：２−（１−（（４−（２−メートキシフェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000467
化合物２２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000468
３Ｈ）。
2021526157.tif 000469
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６８．８％であった。
【０１９３】  化合物２３：エチル  １−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペラジン−４−ギ酸
合成スキーム：
2021526157.tif 000470
化合物２３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000471
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７９．２％であった。
【０１９４】  化合物２４：２−（１−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000472
化合物２４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000473
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６９．８％であった。
【０１９５】  化合物２５：１−（４−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル）−１−エチルケトン
合成スキーム：
2021526157.tif 000474
化合物２５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000475
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８１．５％であった。
【０１９６】  化合物２６：２−（１−（（４−ジベンジルピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000476
化合物２６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000477
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８１．４％であった。
【０１９７】  化合物２７：ｔ−ブチル  ４−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペラジン−１−アミノホルメート
合成スキーム：
2021526157.tif 000478
化合物２７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000479
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７１．５％であった。
【０１９８】  化合物２８：２−（１−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000480
化合物２８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000481
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７３．８％であった。
【０１９９】  化合物２９：ｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペリジン−３−イル）アミノホルメート
合成スキーム：
2021526157.tif 000482
化合物２９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000483
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８２．８％であった。
【０２００】  化合物３０：１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）−４−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノール
合成スキーム：
2021526157.tif 000484
化合物３０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000485
＝１２．９Ｈｚ，５Ｈ）。
2021526157.tif 000486
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８０．７％であった。
【０２０１】  化合物３１：ｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピロリン−３−イル）アミノホルメート
合成スキーム：
2021526157.tif 000487
化合物３１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000488
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７７．２％であった。
【０２０２】  化合物３２：ｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペリジン−３−イル）アミノホルメート
合成スキーム：
2021526157.tif 000489
化合物３２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000490
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６６．２％であった。
【０２０３】  化合物３３：ｔ−ブチル（（（３Ｒ）−１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピロリン−３−イル）メチル）アミノホルメート
合成スキーム：
2021526157.tif 000491
化合物３３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000492
４．５３‐４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．１０‐３．００（ｍ，１Ｈ），
2021526157.tif 000493
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７６．４％であった。
【０２０４】  化合物３４：２−（１−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000494
化合物３４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000495
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７７．８％であった。
【０２０５】  化合物３５：ｔ−ブチル  （（１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペリジン−３−イル）メチル）アミノホルメート
合成スキーム：
2021526157.tif 000496
化合物３５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000497
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７４．９％であった。
【０２０６】  化合物３６：２−（１−（（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000498
化合物３６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000499
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６３．４％であった。
【０２０７】  化合物３７：ｔ−ブチル（１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノホルメート
合成スキーム：
2021526157.tif 000500
化合物３７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000501
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８３．８％であった。
【０２０８】  化合物３８：（１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペリジン−３−イル）メタノール
合成スキーム：
2021526157.tif 000502
化合物３８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000503
１．３７‐１．２３（ｍ，１Ｈ）。
2021526157.tif 000504
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８４．７％であった。
【０２０９】  化合物３９：エチル（３Ｒ）−１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペリジン−３−ギ酸
合成スキーム：
2021526157.tif 000505
化合物３９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000506
３．０２‐２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７４‐２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４９‐２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．６１
2021526157.tif 000507
２Ｈ），１．１７‐１．０６（ｍ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000508
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７４．４％であった。
【０２１０】  化合物４０：１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペリジン−３−オール
合成スキーム：
2021526157.tif 000509
化合物４０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000510
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８２．５％であった。
【０２１１】  化合物４１：（３Ｓ）−１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピロリン−３−オール
合成スキーム：
2021526157.tif 000511
化合物４１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000512
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７５．６％であった。
【０２１２】  化合物４２：２−（１−（（（Ｓ）−２−メチルピロリン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000513
化合物４２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000514
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８０．７％であった。
【０２１３】  化合物４３：２−（１−（［１，４’−ジピペリジン］−１’−イルスルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000515
化合物４３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000516
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７４．３％であった。
【０２１４】  化合物４４：（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）−２，６−ジメチルモルフォリン
合成スキーム：
2021526157.tif 000517
化合物４４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000518
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８３．９％であった。
【０２１５】  化合物４５：２−（１−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000519
化合物４５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000520
＝３３．３Ｈｚ，４Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，４Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），０．９６（ｓ，２Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000521
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７６．１％であった。
【０２１６】  化合物４６：２−（１−（（３−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000522
化合物４６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000523
３Ｈ）。
2021526157.tif 000524
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７５．１％であった。
【０２１７】  化合物４７：１−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペリジン−４−ホルムアミド
合成スキーム：
2021526157.tif 000525
化合物４７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000526
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６３．８％であった。
【０２１８】  化合物４８：２−（１−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000527
化合物４８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000528
2021526157.tif 000529
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６８．９％であった。
【０２１９】  化合物４９：２−（１−（（４−（２−メートキシフェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000530
化合物４９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000531
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８０．８％であった。
【０２２０】  化合物５０：２−（１−（２−（４−メチル−１，４−ホモピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ビニル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000532
化合物５０の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000533
（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000534
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８２．８％であった。
【０２２１】  化合物５１：４−（５−（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）ビニル）ピリミジン−２−イル）モルフォリン
合成スキーム：
2021526157.tif 000535
化合物５１の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000536
＝５３．８Ｈｚ，９Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，４Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000537
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７４．８％であった。
【０２２２】  化合物５２：２−（１−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000538
化合物５２の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000539
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６４．１％であった。
【０２２３】  化合物５３：４−（４−（（１−（１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）エチル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
合成スキーム：
2021526157.tif 000540
化合物５３の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000541
３．３０（ｓ，４Ｈ），３．２６‐２．９９（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000542
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８１．２％であった。
【０２２４】  化合物５４：２−（１−（（４−（３−メートキシフェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000543
化合物５４の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000544
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は８６．４％であった。
【０２２５】  化合物５５：２−（１−（（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000545
化合物５５の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000546
（ｓ，４Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000547
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７４．６％であった。
【０２２６】  化合物５６：２−（１−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000548
化合物５６の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000549
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７９．９％であった。
【０２２７】  化合物５７：２−（１−（（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000550
化合物５７の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000551
＝５１．３Ｈｚ，４Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000552
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６７．４％であった。
【０２２８】  化合物５８：２−（１−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000553
化合物５８の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000554
０．８２（ｓ，３Ｈ）．
2021526157.tif 000555
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は７３．４％であった。
【０２２９】  化合物５９：２−（１−（（４−（ｐ−トルエン）ピペラジン−１−イル）スルホニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジン
合成スキーム：
2021526157.tif 000556
化合物５９の１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳデータを以下に示す。
2021526157.tif 000557
（ｓ，１Ｈ），３．２９‐２．８３（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
2021526157.tif 000558
具体的な製造方法は化合物１と同様であった。収率は６３．８％であった。
【０２３０】  実施例５、Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓに対する本発明の化合物の阻害率の研究
本実施例では、フェロトーシスの阻害剤を研究するために、フェロトーシスのスクリーニングモデルを、具体的には、以下のように自作した。
【０２３１】  Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓスクリーニングモデルには、主にＭＴＴ細胞活性検出法が使用されている。まず、線維肉腫細胞株をシャーレで培養し、対数成長期の細胞を特定量で９６ウェルプレート（３０００〜１００００個／ウェル）に接種し、１孔あたり１００μＬとし、次に３７℃、５％ＣＯ２環境のインキュベータに入れて培養し、細胞を接着させた。２４ｈ後、所定の培地を用いて調製された一定の濃度の化合物１００μＬ及びＦｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ誘導剤ＥｒａｓｔＩｎ（最終濃度１０μＭ）を加えて、結果の正確性を確保するために化合物ごとに３個の重複ウェルを設置し、陰性対照群、陽性対照群（Ｆｅｒ−１５μＭ）、空白対照群及び溶媒対照群を設置した。医薬品を添加した後、インキュベータに入れて７２ｈ培養した。ＭＴＴ実験の当日にＭＴＴ試験液（生理食塩水に溶解した５ｍｇ／ｍＬＭＴＴ溶液、４℃で遮光保管）を予め調製しておき、１ウェルあたりＭＴＴ溶液２０μＬを加えて、インキュベータに入れて２〜４ｈ培養し続け、その後、１ウェルあたり２０％ＳＤＳ溶液（ＭｉｌｉｉＱ水に溶解して、１％の濃塩酸を加えた）５０μＬを加えて、インキュベータに入れて一晩放置し、翌日、マイクロプレートリーダを用いて５７０ｎｍでの吸光度値を検出し、Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓに対する医薬品の阻害率を算出した。一般対照群の吸光度値については、０．８〜１．２であれば、正常値であった。吸光度値データを取得した後、３個の重複ウェルの平均値を算出し、ここで、阻害率は下式により算出された。
【０２３２】  阻害率％（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｒａｔｅ、ＩＲ）＝［１−（Ａ実験群−Ａ空白）／（Ａ溶媒−Ａ空白）］＊１００％
【０２３３】  ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５ソフトウェアを用いて阻害率の変化曲線をフィッティングし、ＥＣ５０を算出した。
【０２３４】  上記実施例２〜４で製造されたすべての化合物について、ＥＣ５０を測定し（ＥＣ５０の測定には、３回の測定の平均値が得られ、Ｆｅｒ−１は陽性対照群である）、結果を下表に示す。
【表１】
2021526157.tif 000559
2021526157.tif 000560
2021526157.tif 000561
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【０２３５】  表１から分かるように、本発明で製造された化合物は、Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ阻害活性が良好であった。そのうち、実施例２で製造された化合物では、ベンゼン環のメタ位がアミン置換である場合、化合物Ａ３８は、活性が最高であり、ＥＣ５０が約１ｎＭであり、ベンゼン環のメタ位がシアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ギ酸ｔ−ブチル及びトリフルオロメートキシ基などの置換である場合、ＥＣ５０が約１５ｎＭであり、いずれも陽性対照Ｆｅｒ−１よりも優れており、ベンゼン環のパラ位がフッ素、塩素、トリフルオロメチル基、シアノ基、トリフルオロメートキシ基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、メートキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基及びギ酸メチルの置換である場合、ＥＣ５０が６〜２０ｎＭの間であり、陽性対照Ｆｅｒ−１よりも優れており、ベンゼン環が二置換である場合、化合物は陽性対照Ｆｅｒ−１よりも優れているか、又はそれに相当し、化合物がそれぞれベンゾジオキサン、ベンゾダイオキシン、ベンゾフラン、ナフタレン、置換のナフタレン、置換のピリジン及びシクロヘキシルなどの環を含有する場合、その活性はすべて陽性対照Ｆｅｒ−１よりも良好であった。
【０２３６】  実施例６、本発明のラット脳卒中モデルの作成
【０２３７】  （１）試験材料
使用される細胞株は、ヒト線維腫細胞株（ＨＴ８０：ＮＲＡＳ突然変異）、ヒト肺癌細胞株（Ｃａｌｕ−１：ＫＲＡＳ突然変異）であり、いずれもアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡｍｅｒＩｃａｎ  Ｔｙｐｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｏｌｌｅｃｔＩｏｎ、ＡＴＣＣ）から購入され、文献に記載の方法で培養された。実験に使用されるＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットは、北京華阜康生物科技有限公司から購入され、四川大学生物治療国家重点実験室動物室で飼育された。
【０２３８】  （２）モデル作成方法
特定病原体不在（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐａｔｈｏｇｅｎ  ｆｒｅｅ、ＳＰＦ）グレードのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）雄ラット２０匹、体重２００〜３００ｇ。ランダムに個別のケージに入れて飼育し、室温を２０〜２２℃に維持して、術前に断食させたが、自由に飲水させた。先端の直径が０．２５ｍｍの塞栓糸をヘパリンに浸漬して使用に備えた。本実験のラット脳の動脈閉塞虚血再灌流モデルの作製方法については、ＺｅａＬｏｎｇａ法を基にして僅かに改良し、具体的には、以下のように操作した。ラットの体重を秤量した後、４体積％〜５体積％のエンフルランを用いて麻酔を誘導し、１％〜２％エンフルランに７０％Ｎ２Ｏと３０％Ｏ２を混合して麻酔を維持した。ラットを手術台に仰臥させ、首の真ん中で切開して、皮下脂肪と筋肉、右側の総頚動脈（ｃｏｍｍｏｎ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ、ＣＣＡ）、外頸動脈（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ、ＥＣＡ）、内頸動脈（Ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ、ＩＣＡ）を慎重に分離し、ＥＣＡの主動脈を分離して、甲状腺動脈と後頭動脈を鈍的剥離し、電気焼灼により切断した。ＣＣＡの枝の遠位端の約１ｃｍで結紮して電気焼灼し、ＥＣＡを切断し、動脈クリップを用いてＣＣＡとＩＣＡを一時的に塞栓させ、眼科はさみを用いてＥＣＡの断端で切開口を開き、塞栓糸を挿入して、縫合糸を結紮し、ＩＣＡ動脈クリップを放し、塞栓糸をＩＣＡに緩やかに押して進め、頭蓋動脈の枝に入れた。塞栓糸がＩＣＡとＥＣＡ枝から約２０ｍｍ程度の箇所を貫通して、抵抗が感じられるとＣＣＡ動脈クリップを放し、ＣＣＡ枝での縫合糸を結紮して、皮膚を縫合した。２ｈ虚血後、ラットを再度麻酔させ、首の切開口を開き、塞栓糸を抜き出し、ＥＣＡ断端を電気凝固した後、首の切開口を縫合すると、ラット脳虚血２ｈ再灌流損傷モデルを完成した。
【０２３９】  （３）試験結果
図１に示すように、実施例２で製造された化合物Ａ３８である２−（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）エチル）−１０Ｈ−フェノチアジンは、ＥＣ５０＝０．０００５μＭであり、活性陽性対照Ｆｅｒ−１の約１２０倍であり、このため、この化合物はフェロトーシスに関連する疾患モデルにおける治療効果をさらに研究するために使用された。ラット局所脳虚血（脳卒中）モデルを用いて研究し、結果を図２に示した。図２では、ＭＣＡＯはラット脳卒中モデル対照群、Ｆｅｒ−１は陽性対照群、化合物Ａ３８は実験群であり、また、図２では、白色の部分は死亡した脳組織を表し、残りの部分は正常な脳組織を表し、白色の部分が少ないほど、活性が良好であることを示した。図２から、ラット局所脳虚血（脳卒中）モデルでは、化合物Ａ３８は陽性対照Ｆｅｒ−１よりも良好な治療効果を有することが認められた。
【０２４０】  前記のとおり、本発明は、フェロトーシスを阻害可能な新規１０Ｈ−フェノチアジン系誘導体を合成し、その構造の最適化及び構造活性相関についての研究により、いくつかの実施態様では、該１０Ｈ−フェノチアジン系誘導体は、生体の死亡に対して優れた阻害作用を果たし、その中でも、ラット局所脳虚血モデルに対して優れた治療効果のある化合物があり、生体死亡阻害剤を製造する主な活性成分として用いることができ、該化合物、及び該化合物を用いて製造される阻害剤は、すべて医薬用途として期待でき、脳卒中を治療するための新規候補薬として有望であることが確認されており、また、本発明に係る新規化合物の製造方法は、簡単であり、反応条件が温和であり、操作や制御が容易であり、エネルギー消費量が小さく、収率が高く、コストが低く、工業的生産に適しており、製造された化合物は、生物学的活性が高く、選択性が高く、ドラッグライクネスが顕著であり、市場での将来性が期待できる。
【図１】
2021526157.tif 000595
【図２】
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【国際調査報告】
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2021526157.tif 000598
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