(57)【要約】ＮＡＤ前駆物質、ＮＡＭＰＴ上方制御因子、ＮＱＯ１上方制御因子およびＮＮＭＴ（ニコチンアミド  Ｎ−メチルトランスフェラーゼ）下方制御因子から選択される２つ以上の成分の組み合わせの有効量を含む組成物が記述される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＡＤ前駆物質、ＮＡＭＰＴ上方制御因子、ＮＱＯ１上方制御因子およびＮＮＭＴ（ニコチンアミド  Ｎ−メチルトランスフェラーゼ）下方制御因子から選択される２つ以上の成分の組み合わせの有効量を含む組成物。
【請求項２】
前記組成物は、ＮＡＤ前駆物質およびＮＡＭＰＴ上方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物は、ＮＡＤ前駆物質およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物は、ＮＡＭＰＴ上方制御因子およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、ＮＡＭＰＴ上方制御因子およびＮＮＭＴ下方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、ＮＡＤ前駆物質、ＮＡＭＰＴ上方制御因子、およびＮＱＯ１上方制御因子の有効量を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＮＡＤ前駆物質は、２つ以上の有効成分を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、２つ以上の有効成分を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＮＱＯ１上方制御因子は、２つ以上の有効成分を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、ＮＭＮＡＴ１−３の上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、Ｃｘ４３阻害剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＮＡＤ前駆物質は、ナイアシン（ビタミンＢ３）、トリプトファン、キノリン酸、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＮＡＤ前駆物質は、ナイアシン（ビタミンＢ３）、トリプトファン、キノリン酸、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、およびその誘導体の内のいずれか２種以上の組み合わせであることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物中のＮＡＤ前駆物質の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、フェニレフリン、トリコスタチンＡ、ケルセチン（３，５，７，３’、４’−ペンタヒドロキシフラボン、ＥＭＩＱイソケルシトリン、ケルセチン３−Ｏ−グルコシド、ケルセチン３−Ｏ−ラムノシド；ケルセチン３−Ｏ−ラムノジル−（１→６）−グルコシド（ルチン）；ケルセチン−３−Ｏ−ベータ−Ｄ−グルクロニドおよび３−メチルケルセチンなどのケルセチンの誘導体を含む）、レチノイン酸、ヤマゴボウマイトジェン、シス−リスベラトロール、トランス−リスベラトロール、メラトニン、トロキセルチン、ｂ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、ロイシン、アピゲニン、クルクミン、ミリセチン、ゲニステイン、（−）−エピガロカテキン−３−ガレート、ケンフェロール、ルテオリン、フィセチン、エラグ酸およびカテコール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物中のＮＡＭＰＴ上方制御因子の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＮＱＯ１上方制御因子は、メラトニン、トリコスタチンＡ、クルクミン、レチノイン酸、ケンフェロール、ワートマニン、（−）−エピガロカテキンガレート、ベータラパコン、ヒドロキノン、ゲニステイン、サリチル酸メチル、リスベラトロール、アルファリポ酸、１８アルファグリチルレチン酸、アピゲニン、ミリセチン、ルテオリン、エラグ酸、カテコールおよびケルセチン（ケルセチンの誘導体を含む）、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物中のＮＱＯ１上方制御因子の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ＣＤ３８下方制御因子、ＰＡＲＰ１（ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ１）および／またはＳＩＲＴ（ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン）であることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ＣＤ３８下方制御因子であることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ケルセチン、アピゲニン、ルチン、ルテオリニジン、ルテオリン、クロマニン、クルクミン、ミリセチン、ゲニステイン、（−）−エピガロカテキン−３−ガレート、ケンフェロールおよびルテオリン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ケルセチンおよびアピゲニンの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物中のＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＮＮＭＴ下方制御因子は、トリコスタチンＡ、ウィザフェリンＡ、カテキン、（−）−エピガロカテキンガレート緑茶葉抽出物（ＥＧＣＧ）、エラグ酸、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＮＭＮＡＴ１−３上方制御因子は、トリコスタチンＡ、およびその誘導体であることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記Ｃｘ４３阻害剤は、１８−ベータ−グリチルリチン酸、グリチルリチン、グラブリジン、ＡＣＴ１ペプチド、リスベラトロール、１５−デルタプロスタグランジンＪ２およびピューロマイシン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物は、ＣＤ７３上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ＣＤ７３上方制御因子は、アカセチン、アルプロスタジル、アニソマイシン、アピゲニン、クリシン、ジノプロスト、ルテオリン、メナジオン、ミリセチン、ケルセチンおよびトリコスタチンＡ、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物は、ＣＤ１５７下方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物は、５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ＡＭＰＫ上方制御因子は、リスベラトロール、ジニトロフェノール、ケルセチン、ＥＭＩＱイソケルシトリン、ベルベリン、アルファリポ酸、クルクミン、ゲニステイン、ジンセノサイドＲＥ、（−）−エピガロカテキンガレート、サリチレート、レンゲソウ、ルチン、アピゲニン、ミリセチン、ケンフェロールおよびルテオリン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物は、ＮＲキナーゼ１／２（ＮＲＫ１／２）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＮＲＫ１／２上方制御因子は、レチノイン酸、トリコスタチンＡおよびリスベラトロール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物は、ＮＡＲＰＴ上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物は、キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＱＰＲＴ）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物は、ＮＡＤシンターゼ１（ＮＡＤＳｙｎ１）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ＮＡＤＳｙｎ１上方制御因子は、ビタミンＤ３およびナダイド、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物は、ｍｉＲＮＡ−３４ａ下方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ｍｉＲＮＡ−３４ａ下方制御因子は、リチウム、およびその誘導体であることを特徴とする、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ＰＮＰ上方制御因子は、ケルセチン、（−）−エピガロカテキンガレート、トリコスタチンＡ、リスベラトロールおよびクメストロール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
ナイアシン、ＮＲ、ケルセチン、トリコスタチンＡ、クルクミン、メラトニンおよびアピゲニンの組み合わせの有効量を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４４】
１種または複数のＮＡＭＰＴ上方制御因子、１種または複数のＮＡＤ前駆物質、１種または複数のＡＭＰＫ上方制御因子、および任意選択で、１種または複数のＮＮＭＴ下方制御因子の組み合わせの有効量を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４５】
アピゲニン、ルチン、ナイアシンアミド、アルファリポ酸およびＥＧＣＧの組み合わせの有効量を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４６】
リスベラトロール、ケルセチン／ルチン、アルファリポ酸およびアピゲニンの組み合わせの有効量を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４７】
リスベラトロール、ケルセチン／ルチンおよびＥＧＣＧの組み合わせの有効量を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物は、許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
加齢の影響の軽減、緩和または改善に使用するために、ＮＡＤ前駆物質、ＮＡＭＰＴ上方制御因子、ＮＱＯ１上方制御因子およびＮＮＭＴ下方制御因子から選択される２つ以上の成分の組み合わせの有効量を含む組成物。
【請求項５０】
前記組成物は、ＮＡＤ前駆物質およびＮＡＭＰＴ上方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記組成物は、ＮＡＤ前駆物質およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
前記組成物は、ＮＡＭＰＴ上方制御因子およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５３】
前記組成物は、ＮＡＭＰＴ上方制御因子およびＮＮＭＴ下方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５４】
前記組成物は、ＮＡＤ前駆物質、ＮＡＭＰＴ上方制御因子、およびＮＱＯ１上方制御因子の有効量を含むことを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５５】
前記ＮＡＤ前駆物質は、２つ以上の有効成分を含むことを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５６】
前記ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、２つ以上の有効成分を含むことを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５７】
前記ＮＱＯ１上方制御因子は、２つ以上の有効成分を含むことを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５８】
前記組成物は、ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子を含むことを特徴とする、請求項４９〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５９】
前記組成物は、ＮＭＮＡＴ１−３上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項４９〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記組成物は、Ｃｘ４３阻害剤を含むことを特徴とする、請求項４９〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６１】
前記ＮＡＤ前駆物質は、ナイアシン（ビタミンＢ３）、トリプトファン、キノリン酸、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項６２】
前記ＮＡＤ前駆物質は、ナイアシン（ビタミンＢ３）、トリプトファン、キノリン酸、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、およびその誘導体の内のいずれか２種以上の組み合わせであることを特徴とする、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記組成物中のＮＡＤ前駆物質の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項６４】
前記ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、フェニレフリン、トリコスタチンＡ、ケルセチン（３，５，７，３’、４’−ペンタヒドロキシフラボン、ＥＭＩＱイソケルシトリン、ケルセチン３−Ｏ−グルコシド、ケルセチン３−Ｏ−ラムノシド；ケルセチン３−Ｏ−ラムノジル−（１→６）−グルコシド（ルチン）；ケルセチン−３−Ｏ−ベータ−Ｄ−グルクロニドおよび３−メチルケルセチンなどのケルセチンの誘導体を含む）、レチノイン酸、ヤマゴボウマイトジェン、シス−リスベラトロール、トランス−リスベラトロール、メラトニン、トロキセルチン、ｂ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、ロイシン、アピゲニン、クルクミン、ミリセチン、ゲニステイン、（−）−エピガロカテキン−３−ガレート、ケンフェロール、ルテオリン、フィセチン、エラグ酸およびカテコール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項６５】
前記組成物中のＮＡＭＰＴ上方制御因子の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項６６】
前記ＮＱＯ１上方制御因子は、メラトニン、トリコスタチンＡ、クルクミン、レチノイン酸、ケンフェロール、ワートマニン、（−）−エピガロカテキンガレート、ベータラパコン、ヒドロキノン、ゲニステイン、サリチル酸メチル、リスベラトロール、アルファリポ酸、１８アルファグリチルレチン酸、アピゲニン、ミリセチン、ルテオリン、エラグ酸、カテコールおよびケルセチン（ケルセチンの誘導体を含む）、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項６７】
前記組成物中のＮＱＯ１上方制御因子の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項６８】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ＣＤ３８下方制御因子、ＰＡＲＰ１（ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ１）および／またはＳＩＲＴ（ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン）であることを特徴とする、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ＣＤ３８下方制御因子であることを特徴とする、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ケルセチン、アピゲニン、ルチン、ルテオリニジン、ルテオリン、クロマニン、クルクミン、ミリセチン、ゲニステイン、（−）−エピガロカテキン−３−ガレート、ケンフェロールおよびルテオリン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７１】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ケルセチンおよびアピゲニンの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７２】
前記組成物中のＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項５７に記載の組成物。
【請求項７３】
前記ＮＮＭＴ下方制御因子は、トリコスタチンＡ、ウィザフェリンＡ、カテキン、（−）−エピガロカテキンガレート（緑茶葉抽出物（ＥＧＣＧ））、エラグ酸、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項４９に記載の組成物。
【請求項７４】
前記ＮＭＮＡＴ１−３上方制御因子は、トリコスタチンＡ、およびその誘導体であることを特徴とする、請求項５９に記載の組成物。
【請求項７５】
前記Ｃｘ４３阻害剤は、１８−ベータ−グリチルリチン酸、グリチルリチン、グラブリジン、ＡＣＴ１ペプチド、リスベラトロール、１５−デルタプロスタグランジンＪ２およびピューロマイシン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項６０に記載の組成物。
【請求項７６】
前記組成物は、ＣＤ７３上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項４９〜７５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７７】
前記ＣＤ７３上方制御因子は、アカセチン、アルプロスタジル、アニソマイシン、アピゲニン、クリシン、ジノプロスト、ルテオリン、メナジオン、ミリセチン、ケルセチンおよびトリコスタチンＡ、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
前記組成物は、ＣＤ１５７下方制御因子を含むことを特徴とする、請求項４９〜７７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７９】
前記組成物は、５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項４９〜７８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８０】
前記ＡＭＰＫ上方制御因子は、リスベラトロール、ジニトロフェノール、ケルセチン、ＥＭＩＱイソケルシトリン、ベルベリン、アルファリポ酸、クルクミン、ゲニステイン、ジンセノサイドＲＥ、（−）−エピガロカテキンガレート、サリチレート、レンゲソウ、ルチン、アピゲニン、ミリセチン、ケンフェロールおよびルテオリン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８１】
前記組成物は、ＮＲキナーゼ１／２（ＮＲＫ１／２）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項４９〜８０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８２】
前記ＮＲＫ１／２上方制御因子は、レチノイン酸、トリコスタチンＡおよびリスベラトロール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項８０に記載の組成物。
【請求項８３】
前記組成物は、ＮＡＲＰＴ上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項４９〜８２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８４】
前記組成物は、キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＱＰＲＴ）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項４９〜８３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８５】
前記組成物は、ＮＡＤシンターゼ１（ＮＡＤＳｙｎ１）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項４９〜８４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８６】
前記ＮＡＤＳｙｎ１上方制御因子は、ビタミンＤ３およびナダイド、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項８５に記載の組成物。
【請求項８７】
前記組成物は、ｍｉＲＮＡ−３４ａ下方制御因子を含むことを特徴とする、請求項４９〜８６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８８】
前記ｍｉＲＮＡ−３４ａ下方制御因子は、リチウム、およびその誘導体であることを特徴とする、請求項８７に記載の組成物。
【請求項８９】
前記組成物は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項４９〜８８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９０】
前記ＰＮＰ上方制御因子は、ケルセチン、（−）−エピガロカテキンガレート、トリコスタチンＡ、リスベラトロールおよびクメストロール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項４９〜８９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９１】
ナイアシン、ＮＲ、ケルセチン、トリコスタチンＡ、クルクミン、メラトニンおよびアピゲニンの組み合わせの有効量を含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項９２】
１種または複数のＮＡＭＰＴ上方制御因子、１種または複数のＮＡＤ前駆物質、１種または複数のＡＭＰＫ上方制御因子、および任意選択で、１種または複数のＮＮＭＴ下方制御因子の組み合わせの有効量を含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項９３】
アピゲニン、ルチン、ナイアシンアミド、アルファリポ酸およびＥＧＣＧの組み合わせの有効量を含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項９４】
リスベラトロール、ケルセチン／ルチン、アルファリポ酸およびアピゲニンの組み合わせの有効量を含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項９５】
リスベラトロール、ケルセチン／ルチンおよびＥＧＣＧの組み合わせの有効量を含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項９６】
前記組成物は、許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする、請求項４９〜９５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９７】
加齢の影響には、加齢関連皮膚状態、太陽光暴露に関連する皮膚状態、汚染暴露に関連する皮膚状態、酸化ストレスに関連する皮膚状態、および食事、アルコールおよび／または喫煙などの生活習慣選択に関連する皮膚状態が含まれることを特徴とする、請求項４９〜９６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９８】
加齢の影響は、炎症性の皮膚障害に関連する皮膚状態および自己免疫疾患皮膚障害に関連する皮膚状態を含むことを特徴とする、請求項９７に記載の組成物。
【請求項９９】
加齢の影響は、虚弱の増加、回復力の低下、筋肉強度の低下、筋肉耐久性の低下、エネルギーの減少、認知鮮明度の低下、記憶喪失、などを含むことを特徴とする、請求項９７に記載の組成物。
【請求項１００】
加齢の影響は、アテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患、癌、関節炎、白内障、骨粗鬆症、２型糖尿病、高血圧およびアルツハイマー病を含むことを特徴とする、請求項９７に記載の組成物。
【請求項１０１】
加齢の影響は、加齢関連皮膚状態であることを特徴とする、請求項９８に記載の組成物。
【請求項１０２】
加齢関連皮膚状態は、たるみ、しわ、肌の弾力、皮膚加齢、皮膚水分、創傷、アクネ、皮膚の黒ずみ、美白、色素沈着、老人性色素斑、輝きの減少、腫脹、不ぞろいな肌の色合い、発赤、酒さ、バリアー機能の低下、皮膚回復力の低下、堅さの低下、皮膚線条、セルライトおよび肌の乾燥の内の１種または複数を含むことを特徴とする、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記皮膚障害は、太陽光暴露が原因であることを特徴とする、請求項９８に記載の組成物。
【請求項１０４】
前記皮膚障害には、日光角化症、そばかす、小さい黒子または染み、黒子、光線過敏症、多形日光疹、脂漏性角化症、皮膚癌（黒色腫、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌など）、日光弾力線維症またはしわおよび日焼けの内の１種または複数が含まれることを特徴とする、請求項９８に記載の組成物。
【請求項１０５】
前記皮膚障害は、炎症が原因であることを特徴とする、請求項９８に記載の組成物。
【請求項１０６】
前記皮膚障害には、アクネ、皮脂欠乏性湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、円盤状皮膚疾患、湿疹型薬疹、多形性紅斑、紅皮症、重力性湿疹／静脈瘤性湿疹、手湿疹、ケラトシス  リチノイズ  クロニカ（ｋｅｒａｔｏｓｉｓ  ｌｉｃｈｅｎｏｉｄｅｓ  ｃｈｒｏｎｉｃａ）、光沢苔癬、扁平苔癬、単純性苔癬、線状苔癬、菌状息肉腫、苔癬状粃糠疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および血管炎の内の１種または複数が含まれることを特徴とする、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０７】
前記皮膚障害は、自己免疫疾患が原因であることを特徴とする、請求項９８に記載の組成物。
【請求項１０８】
前記皮膚障害には、円形脱毛症、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、栄養障害型表皮水疱症、好酸球性筋膜炎、尋常性天疱瘡、乾癬、壊疽性膿皮症、強皮症、全身性エリテマトーデスおよび白斑症の内の１種または複数が含まれることを特徴とする、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１０９】
自己免疫障害の軽減、緩和または改善に使用するために、ＮＡＤ前駆物質、ＮＡＭＰＴ上方制御因子、ＮＱＯ１上方制御因子およびＮＮＭＴ下方制御因子から選択される２つ以上の成分の組み合わせの有効量を含む組成物。
【請求項１１０】
前記自己免疫障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、非糸球体腎炎、乾癬、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、慢性糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病、および自己免疫性貧血、およびこれらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記組成物は、ＮＡＤ前駆物質およびＮＡＭＰＴ上方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記組成物は、ＮＡＤ前駆物質およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１３】
前記組成物は、ＮＡＭＰＴ上方制御因子およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１４】
前記組成物は、ＮＡＭＰＴ上方制御因子およびＮＮＭＴ下方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１５】
前記組成物は、ＮＡＤ前駆物質、ＮＡＭＰＴ上方制御因子、およびＮＱＯ１上方制御因子の有効量を含むことを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１６】
前記ＮＡＤ前駆物質は、２つ以上の有効成分を含むことを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１７】
前記ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、２つ以上の有効成分を含むことを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１８】
前記ＮＱＯ１上方制御因子は、２つ以上の有効成分を含むことを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１９】
前記組成物は、ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１０９〜１１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２０】
前記組成物は、ＮＭＮＡＴ１−３上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１０９〜１１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２１】
前記組成物は、Ｃｘ４３阻害剤を含むことを特徴とする、請求項１０９〜１１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２２】
前記ＮＡＤ前駆物質は、ナイアシン（ビタミンＢ３）、トリプトファン、キノリン酸、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１２３】
前記ＮＡＤ前駆物質は、ナイアシン（ビタミンＢ３）、トリプトファン、キノリン酸、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、およびその誘導体の内のいずれか２種以上の組み合わせであることを特徴とする、請求項１１６に記載の組成物。
【請求項１２４】
前記組成物中のＮＡＤ前駆物質の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１２５】
前記ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、フェニレフリン、トリコスタチンＡ、ケルセチン（３，５，７，３’、４’−ペンタヒドロキシフラボン、ＥＭＩＱイソケルシトリン、ケルセチン３−Ｏ−グルコシド、ケルセチン３−Ｏ−ラムノシド；ケルセチン３−Ｏ−ラムノジル−（１→６）−グルコシド（ルチン）；ケルセチン−３−Ｏ−ベータ−Ｄ−グルクロニドおよび３−メチルケルセチンなどのケルセチンの誘導体を含む）、レチノイン酸、ヤマゴボウマイトジェン、シス−リスベラトロール、トランス−リスベラトロール、メラトニン、トロキセルチン、ｂ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、ロイシン、アピゲニン、クルクミン、ミリセチン、ゲニステイン、（−）−エピガロカテキン−３−ガレート、ケンフェロール、ルテオリン、フィセチン、エラグ酸およびカテコール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１２６】
前記組成物中のＮＡＭＰＴ上方制御因子の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１２７】
前記ＮＱＯ１上方制御因子は、メラトニン、トリコスタチンＡ、クルクミン、レチノイン酸、ケンフェロール、ワートマニン、（−）−エピガロカテキンガレート、ベータラパコン、ヒドロキノン、ゲニステイン、サリチル酸メチル、リスベラトロール、アルファリポ酸、１８アルファグリチルレチン酸、アピゲニン、ミリセチン、ルテオリン、エラグ酸、カテコールおよびケルセチン（ケルセチンの誘導体を含む）、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１２８】
前記組成物中のＮＱＯ１上方制御因子の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１２９】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ＣＤ３８下方制御因子、ＰＡＲＰ１（ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ１）および／またはＳＩＲＴ（ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン）であることを特徴とする、請求項１１８に記載の組成物。
【請求項１３０】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ＣＤ３８下方制御因子であることを特徴とする、請求項１２９に記載の組成物。
【請求項１３１】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ケルセチン、アピゲニン、ルテオリニジン、ルテオリン、ルチン、クロマニン、クルクミン、ミリセチン、ゲニステイン、（−）−エピガロカテキン−３−ガレート、ケンフェロールおよびルテオリン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１２９に記載の組成物。
【請求項１３２】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ケルセチンおよびアピゲニンの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１２９に記載の組成物。
【請求項１３３】
前記組成物中のＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項１１８に記載の組成物。
【請求項１３４】
前記ＮＮＭＴ下方制御因子は、トリコスタチンＡ、ウィザフェリンＡ、カテキン、（−）−エピガロカテキンガレート（緑茶葉抽出物（ＥＧＣＧ））、エラグ酸、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１３５】
前記ＮＭＮＡＴ１−３上方制御因子は、トリコスタチンＡ、およびその誘導体であることを特徴とする、請求項１２０に記載の組成物。
【請求項１３６】
前記Ｃｘ４３阻害剤は、１８−ベータ−グリチルリチン酸、グリチルリチン、グラブリジン、ＡＣＴ１ペプチド、リスベラトロール、１５−デルタプロスタグランジンＪ２およびピューロマイシン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１２１に記載の組成物。
【請求項１３７】
前記組成物は、ＣＤ７３上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１０９〜１３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３８】
前記ＣＤ７３上方制御因子は、アカセチン、アルプロスタジル、アニソマイシン、アピゲニン、クリシン、ジノプロスト、ルテオリン、メナジオン、ミリセチン、ケルセチンおよびトリコスタチンＡ、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１３７に記載の組成物。
【請求項１３９】
前記組成物は、ＣＤ１５７下方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１０９〜１３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４０】
前記組成物は、５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１０９〜１３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４１】
前記ＡＭＰＫ上方制御因子は、リスベラトロール、ジニトロフェノール、ケルセチン、ＥＭＩＱイソケルシトリン、ベルベリン、アルファリポ酸、クルクミン、ゲニステイン、ジンセノサイドＲＥ、（−）−エピガロカテキンガレート、サリチレート、レンゲソウ、ルチン、アピゲニン、ミリセチン、ケンフェロールおよびルテオリン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１４０に記載の組成物。
【請求項１４２】
前記組成物は、ＮＲキナーゼ１／２（ＮＲＫ１／２）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１０９〜１４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４３】
前記ＮＲＫ１／２上方制御因子は、レチノイン酸、トリコスタチンＡおよびリスベラトロール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１４２に記載の組成物。
【請求項１４４】
前記組成物は、ＮＡＲＰＴ上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１０９〜１４３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４５】
前記組成物は、キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＱＰＲＴ）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１０９〜１４４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４６】
前記組成物は、ＮＡＤシンターゼ１（ＮＡＤＳｙｎ１）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１０９〜１４５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４７】
前記ＮＡＤＳｙｎ１上方制御因子は、ビタミンＤ３およびナダイド、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１４６に記載の組成物。
【請求項１４８】
前記組成物は、ｍｉＲＮＡ−３４ａ下方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１０９〜１４７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４９】
前記ｍｉＲＮＡ−３４ａ下方制御因子は、リチウム、およびその誘導体であることを特徴とする、請求項１４８に記載の組成物。
【請求項１５０】
前記組成物は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１０９〜１４９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５１】
前記ＰＮＰ上方制御因子は、ケルセチン、（−）−エピガロカテキンガレート、トリコスタチンＡ、リスベラトロールおよびクメストロール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１５０に記載の組成物。
【請求項１５２】
ナイアシン、ＮＲ、ケルセチン、トリコスタチンＡ、クルクミン、メラトニンおよびアピゲニンの組み合わせの有効量を含む、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１５３】
１種または複数のＮＡＭＰＴ上方制御因子、１種または複数のＮＡＤ前駆物質、１種または複数のＡＭＰＫ上方制御因子、および任意選択で、１種または複数のＮＮＭＴ下方制御因子の組み合わせの有効量を含む、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１５４】
アピゲニン、ルチン、ナイアシンアミド、アルファリポ酸およびＥＧＣＧの組み合わせの有効量を含む、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１５５】
リスベラトロール、ケルセチン／ルチン、アルファリポ酸およびアピゲニンの組み合わせの有効量を含む、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１５６】
リスベラトロール、ケルセチン／ルチンおよびＥＧＣＧの組み合わせの有効量を含む、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１５７】
前記組成物は、許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１０９〜１５６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５８】
局所、経皮、経口または非経口的投与のための、請求項１０９〜１５７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５９】
局所投与のための、請求項１５８に記載の組成物。
【請求項１６０】
水溶液、懸濁剤、軟膏、クリーム、ゲル、噴霧可能製剤、経皮貼付剤または包帯の形態の、請求項１５９に記載の組成物。
【請求項１６１】
非経口的投与のための、請求項１５８に記載の組成物。
【請求項１６２】
筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内、局所または経皮ボーラス注入または持続注入の形態の非経口的投与のための、請求項１６１に記載の組成物。
【請求項１６３】
経皮投与のための、請求項１５８に記載の組成物。
【請求項１６４】
水溶液、懸濁剤、軟膏、クリーム、ゲル、噴霧可能製剤、経皮貼付剤または包帯の形態の、請求項１６３に記載の組成物。
【請求項１６５】
経口投与のための、請求項１５８に記載の組成物。
【請求項１６６】
カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末、食品バーまたは薬用菓子を含む固体形態の経口投与のための、請求項１６５に記載の組成物。
【請求項１６７】
溶液、懸濁剤もしくは乳剤を含む液体形態、またはシロップ、舐剤、エリキシル剤、液体飲料もしくは食糧品の形態の、経口投与のための、請求項１６５に記載の組成物。
【請求項１６８】
患者の加齢の影響の軽減、緩和または改善の方法であって、ＮＡＤ前駆物質、ＮＡＭＰＴ上方制御因子、ＮＱＯ１上方制御因子およびＮＮＭＴ下方制御因子の組み合わせを含む組成物の有効量の投与を含む、方法。
【請求項１６９】
前記組成物は、ＮＡＤ前駆物質およびＮＡＭＰＴ上方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
前記組成物は、ＮＡＤ前駆物質およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７１】
前記組成物は、ＮＡＭＰＴ上方制御因子およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７２】
前記組成物は、ＮＡＭＰＴ上方制御因子およびＮＮＭＴ下方制御因子の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１６８に記載の組成物。
【請求項１７３】
前記組成物は、ＮＡＤ前駆物質、ＮＡＭＰＴ上方制御因子、およびＮＱＯ１上方制御因子の有効量を含むことを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７４】
前記ＮＡＤ前駆物質は、２つ以上の有効成分を含むことを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７５】
前記ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、２つ以上の有効成分を含むことを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７６】
前記ＮＱＯ１上方制御因子は、２つ以上の有効成分を含むことを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７７】
前記組成物は、ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１６８〜１７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記組成物は、ＮＭＮＡＴ１−３上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１６８〜１７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７９】
前記組成物は、Ｃｘ４３阻害剤を含むことを特徴とする、請求項１６８〜１７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８０】
前記ＮＡＤ前駆物質は、ナイアシン（ビタミンＢ３）、トリプトファン、キノリン酸、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１８１】
前記ＮＡＤ前駆物質は、ナイアシン（ビタミンＢ３）、トリプトファン、キノリン酸、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、およびその誘導体の内のいずれか２種以上の組み合わせであることを特徴とする、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
前記組成物中のＮＡＤ前駆物質の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１８３】
前記ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、フェニレフリン、トリコスタチンＡ、ケルセチン（３，５，７，３’、４’−ペンタヒドロキシフラボン、ＥＭＩＱイソケルシトリン、ケルセチン３−Ｏ−グルコシド、ケルセチン３−Ｏ−ラムノシド；ケルセチン３−Ｏ−ラムノジル−（１→６）−グルコシド（ルチン）；ケルセチン−３−Ｏ−ベータ−Ｄ−グルクロニドおよび３−メチルケルセチンなどのケルセチンの誘導体を含む）、レチノイン酸、ヤマゴボウマイトジェン、シス−リスベラトロール、トランス−リスベラトロール、メラトニン、トロキセルチン、ｂ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、ロイシン、アピゲニン、クルクミン、ミリセチン、ゲニステイン、（−）−エピガロカテキン−３−ガレート、ケンフェロール、ルテオリン、フィセチン、エラグ酸およびカテコール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１８４】
前記組成物中のＮＡＭＰＴ上方制御因子の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１８５】
前記ＮＱＯ１上方制御因子は、メラトニン、トリコスタチンＡ、クルクミン、レチノイン酸、ケンフェロール、ワートマニン、（−）−エピガロカテキンガレート、ベータラパコン、ヒドロキノン、ゲニステイン、サリチル酸メチル、リスベラトロール、アルファリポ酸、１８アルファグリチルレチン酸、アピゲニン、ミリセチン、ルテオリン、エラグ酸、カテコールおよびケルセチン（ケルセチンの誘導体を含む）、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１８６】
前記組成物中のＮＱＯ１上方制御因子の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１８７】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ＣＤ３８下方制御因子、ＰＡＲＰ１（ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ１）および／またはＳＩＲＴ（ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン）であることを特徴とする、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１８８】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ＣＤ３８下方制御因子であることを特徴とする、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ケルセチン、アピゲニン、ルチン、ルテオリニジン、ルテオリン、クロマニン、クルクミン、ミリセチン、ゲニステイン、（−）−エピガロカテキン−３−ガレート、ケンフェロールおよびルテオリン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９０】
前記ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ケルセチンおよびアピゲニンの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９１】
前記組成物中のＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子の量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１９２】
前記ＮＮＭＴ下方制御因子は、トリコスタチンＡ、ウィザフェリンＡ、カテキン、（−）−エピガロカテキンガレート（緑茶葉抽出物（ＥＧＣＧ））、エラグ酸、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１９３】
前記ＮＭＮＡＴ１−３上方制御因子は、トリコスタチンＡ、およびその誘導体であることを特徴とする、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１９４】
前記Ｃｘ４３阻害剤は、１８−ベータ−グリチルリチン酸、グリチルリチン、グラブリジン、ＡＣＴ１ペプチド、リスベラトロール、１５−デルタプロスタグランジンＪ２およびピューロマイシン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１９５】
前記組成物は、ＣＤ７３上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１６８〜１９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９６】
前記ＣＤ７３上方制御因子は、アカセチン、アルプロスタジル、アニソマイシン、アピゲニン、クリシン、ジノプロスト、ルテオリン、メナジオン、ミリセチン、ケルセチンおよびトリコスタチンＡ、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１９５に記載の方法。
【請求項１９７】
前記組成物は、ＣＤ１５７下方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１６８〜１９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９８】
前記組成物は、５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１６８〜１９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９９】
前記ＡＭＰＫ上方制御因子は、リスベラトロール、ジニトロフェノール、ケルセチン、ＥＭＩＱイソケルシトリン、ベルベリン、アルファリポ酸、クルクミン、ゲニステイン、ジンセノサイドＲＥ、（−）−エピガロカテキンガレート、サリチレート、レンゲソウ、ルチン、アピゲニン、ミリセチン、ケンフェロールおよびルテオリン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
前記組成物は、ＮＲキナーゼ１／２（ＮＲＫ１／２）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１６８〜１９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０１】
前記ＮＲＫ１／２上方制御因子は、レチノイン酸、トリコスタチンＡおよびリスベラトロール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０２】
前記組成物は、ＮＡＲＰＴ上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１６８〜２０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０３】
前記組成物は、キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＱＰＲＴ）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１６８〜２０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０４】
前記組成物は、ＮＡＤシンターゼ１（ＮＡＤＳｙｎ１）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１６８〜２０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０５】
前記ＮＡＤＳｙｎ１上方制御因子は、ビタミンＤ３およびナダイド、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０６】
前記組成物は、ｍｉＲＮＡ−３４ａ下方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１６８〜２０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０７】
前記ｍｉＲＮＡ−３４ａ下方制御因子は、リチウム、およびその誘導体であることを特徴とする、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
前記組成物は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）上方制御因子を含むことを特徴とする、請求項１６８〜２０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０９】
前記ＰＮＰ上方制御因子は、ケルセチン、（−）−エピガロカテキンガレート、トリコスタチンＡ、リスベラトロールおよびクメストロール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択されることを特徴とする、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
ナイアシン、ＮＲ、ケルセチン、トリコスタチンＡ、クルクミン、メラトニンおよびアピゲニンの組み合わせの有効量を含む、請求項１６８に記載の方法。
【請求項２１１】
１種または複数のＮＡＭＰＴ上方制御因子、１種または複数のＮＡＤ前駆物質、１種または複数のＡＭＰＫ上方制御因子、および任意選択で、１種または複数のＮＮＭＴ下方制御因子の組み合わせの有効量を含む、請求項１６８に記載の組成物。
【請求項２１２】
アピゲニン、ルチン、ナイアシンアミド、アルファリポ酸およびＥＧＣＧの組み合わせの有効量を含む、請求項１６８に記載の組成物。
【請求項２１３】
リスベラトロール、ケルセチン／ルチン、アルファリポ酸およびアピゲニンの組み合わせの有効量を含む、請求項１６８に記載の組成物。
【請求項２１４】
リスベラトロール、ケルセチン／ルチンおよびＥＧＣＧの組み合わせの有効量を含む、請求項１６８に記載の組成物。
【請求項２１５】
前記組成物は、許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１６８〜２１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１６】
前記組成物の毎日の投与量は、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重であることを特徴とする、請求項１６８〜２１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１７】
前記毎日の投与量は、１日３回または４回までの分割量で投与されることを特徴とする、請求項２１６に記載の方法。
【請求項２１８】
加齢の影響には、加齢関連皮膚状態、太陽光暴露に関連する皮膚状態、汚染暴露に関連する皮膚状態、酸化ストレスに関連する皮膚状態、および食事、アルコールおよび／または喫煙などの生活習慣選択に関連する皮膚状態が含まれることを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項２１９】
加齢の影響は、炎症性の皮膚障害に関連する皮膚状態および自己免疫疾患皮膚障害に関連する皮膚状態を含むことを特徴とする、請求項２１８に記載の方法。
【請求項２２０】
加齢の影響は、虚弱の増加、回復力の低下、筋肉強度の低下、筋肉耐久性の低下、エネルギーの減少、認知鮮明度の低下、記憶喪失、などを含むことを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項２２１】
加齢の影響は、アテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患、癌、関節炎、白内障、骨粗鬆症、２型糖尿病、高血圧およびアルツハイマー病を含むことを特徴とする、請求項１６８に記載の方法。
【請求項２２２】
前記皮膚障害は、加齢関連皮膚状態であることを特徴とする、請求項２１８に記載の方法。
【請求項２２３】
加齢関連皮膚状態は、たるみ、しわ、肌の弾力、皮膚加齢、皮膚水分、創傷、アクネ、皮膚の黒ずみ、美白、色素沈着、老人性色素斑、輝きの減少、腫脹、不ぞろいな肌の色合い、発赤、酒さ、バリアー機能の低下、皮膚回復力の低下、堅さの低下、皮膚線条、セルライトおよび肌の乾燥の内の１種または複数を含むことを特徴とする、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２４】
前記皮膚障害は、太陽光暴露が原因であることを特徴とする、請求項２１８に記載の方法。
【請求項２２５】
前記皮膚障害には、日光角化症、そばかす、小さい黒子または染み、黒子、光線過敏症、多形日光疹、脂漏性角化症、皮膚癌（黒色腫、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌など）、日光弾力線維症またはしわおよび日焼けの内の１種または複数が含まれることを特徴とする、請求項２２４に記載の方法。
【請求項２２６】
前記皮膚障害は、太陽光暴露が原因であることを特徴とする、請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２７】
前記皮膚障害には、アクネ、皮脂欠乏性湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、円盤状皮膚疾患、湿疹型薬疹、多形性紅斑、紅皮症、重力性湿疹／静脈瘤性湿疹、手湿疹、ケラトシス  リチノイズ  クロニカ（ｋｅｒａｔｏｓｉｓ  ｌｉｃｈｅｎｏｉｄｅｓ  ｃｈｒｏｎｉｃａ）、光沢苔癬、扁平苔癬、単純性苔癬、線状苔癬、菌状息肉腫、苔癬状粃糠疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および血管炎の内の１種または複数が含まれることを特徴とする、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
前記皮膚障害は、自己免疫疾患が原因であることを特徴とする、請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２９】
前記皮膚障害には、円形脱毛症、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、栄養障害型表皮水疱症、好酸球性筋膜炎、尋常性天疱瘡、乾癬、壊疽性膿皮症、強皮症、全身性エリテマトーデスおよび白斑症の内の１種または複数が含まれることを特徴とする、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３０】
患者の加齢の影響の軽減、緩和または改善の方法であって、ＮＡＤ前駆物質、ＮＡＭＰＴ上方制御因子、およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせを含む組成物の有効量の投与を含む、方法。
【請求項２３１】
前記自己免疫障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、非糸球体腎炎、乾癬、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、慢性糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病、および自己免疫性貧血、およびこれらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３２】
局所、経皮、経口または非経口的投与のための、請求項１６８〜２３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３３】
局所投与のための、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３４】
水溶液、懸濁剤、セラム、軟膏、クリーム、ゲル、噴霧可能製剤、経皮貼付剤または包帯の形態の、請求項２３３に記載の方法。
【請求項２３５】
局所投与のための、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３６】
カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末、食品バーまたは薬用菓子を含む固体形態の経口投与のための、請求項２３５に記載の方法。
【請求項２３７】
溶液、懸濁剤もしくは乳剤を含む液体形態、またはシロップ、舐剤、エリキシル剤、液体飲料もしくは食糧品の形態の、経口投与のための、請求項２３５に記載の方法。
【請求項２３８】
非経口的投与のための、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３９】
筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内、局所または経皮ボーラス注入または持続注入の形態の非経口的投与のための、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２４０】
経皮投与のための、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２４１】
水溶液、懸濁剤、軟膏、クリーム、ゲル、噴霧可能製剤、経皮貼付剤または包帯の形態の、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４２】
患者の加齢の影響の軽減、緩和または改善の方法であって、請求項１に記載の有効量の組成物を投与することにより、内在性および外来性ＮＡＤおよび／またはＮＡＤ前駆物質の増強を含む、方法。
【請求項２４３】
請求項１に記載の組成物単独の有効量の投与を含む、請求項２４２に記載の方法。
【請求項２４４】
ＮＡＤのＩＶ注入および／または経口ＮＡＤ前駆物質の投与に付随する補助療法として、請求項１に記載の組成物の有効量の投与を含む、請求項２４２に記載の方法。
【請求項２４５】
添付の記述に基づいて本請求項の範囲で記載の組成物、使用または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、加齢の影響を軽減するための経口または局所投与用新規組成物に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の代謝、産生および分解に影響を与えるその前駆物質および成分などの、ＮＡＤの濃度に影響を与える新規組成物に関する。本発明は、本発明の新規組成物を用いて、皮膚状態およびその他の加齢の影響を軽減する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
ＮＡＤは広く分布する補酵素で、エネルギー代謝に使用され、我々は、今では、多数のシグナル伝達機能を知っている。ＮＡＤ力価は、細胞が行うＤＮＡなどの修復中に細胞が行う投資；カロリー制限に対するその応答；および身体中の老化した細胞の補充に関連する。ＮＡＤ濃度は加齢の間に、出生時の約８．５ｎｇ／μｇタンパク質から、６０歳で約１ｎｇ／μｇタンパク質に指数関数的に低下する（Ｍａｓｓｕｄｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。
【０００４】
最近のインビボでの結果は、高齢のマウス中で増大するＮＡＤ濃度は、実質的な若返りを誘起することを示している（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。従って、ＮＡＤ濃度は、加齢表現型およびそれからの回復における原因として関与する。ミトコンドリアの機能不全は加齢を伴うが、その原因については論争中である。Ｇｏｍｅｓらは、非特許文献１で、加齢中に、ミトコンドリアがコードするＯＸＰＨＯＳサブユニット（酸化的リン酸化）の特定の減少が存在することを示した。Ｇｏｍｅｓは、この原因を核ＮＡＤ＋の減少により誘導される、核−ミトコンドリア情報伝達の代替ＰＧＣ−１α／β−独立経路に帰した。ＳＩＲＴ１（ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素）の欠落は、この過程を加速し、一方、老齢マウス中のＮＡＤ＋レベルの上昇は、ＳＩＲＴ１に依存す方式で、ミトコンドリア機能を若いマウスの機能まで回復する。Ｇｏｍｅｓらは、ＮＡＤ＋レベルを高める化合物による１週間の治療で十分にミトコンドリアの恒常性および２２月齢のマウス中の筋肉の健康に重要な生化学的マーカーを６月齢のマウスに類似のレベルまで回復することを示した。
【０００５】
ＮＡＤ濃度の増大に関連するほとんどの結果、およびこれが加齢に与える有益な効果は、高濃度のＮＡＤ前駆物質（例えば、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）およびニコチンアミドリボシド（ＮＲ））をマウスの食事に加えることから得られている。この手法は、Ｅｌｙｓｉｕｍ  Ｈｅａｌｔｈの「Ｂａｓｉｓ」を含むいくつかの商品に繋がり、「Ｂａｓｉｓ」は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）（２５０ｍｇ）およびプテロスチルベン（リスベラトロール類似体）（５０ｍｇ）を含む錠剤サプリメントである。このサプリメントの２回摂取とプラセボに分けた被験者による臨床成績は、「Ｂａｓｉｓ」でＮＡＤ濃度の４０％の増大、およびその２倍の投与で９０％の増大を示した（Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）。しかし、若返りなどの何らかの表現型のメリットがこの介入により得られ得るかどうかについては明確ではない。
【０００６】
加えて、マウスで実質的若返りが得られるレベルでのＮＡＤ前駆物質の補充は、多大なコストを要するヒトのサイズまでのスケールアップになるであろう。さらに、人間でのＮＡＤ前駆物質の投与量の増大は、ＮＡＤレベルの天井効果に繋がり、１０００ｍｇの投与量は、３００ｍｇの投与量とほぼ同じＮＡＤ濃度増大を示し（Ｔｒａｍｍｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）、これは、ＮＡＤ前駆物質のＮＡＤへの変換ならびに過剰前駆物質の排出およびその代謝に関与する酵素の飽和を意味する可能性がある。さらに、ドーパミンが減少する状態に対するＬ−ドーパなどの前駆物質による補充の他の例は、前駆物質補充の効力が時間と共に漸減するような方式で、生理学的平衡のかなり急速な再構築が起こることを実証している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｏｍｅｓら、Ｃｅｌｌ  １５５，ｐ１６２４−１６３８，２０１３
【発明の概要】
【０００８】
我々はこれまでに、ＮＡＤ前駆物質、ＮＡＭＰＴ上方制御因子、ＮＱＯ１上方制御因子およびＮＮＭＴ下方制御因子の任意の組み合わせを含む新規組成物が哺乳動物のＮＡＤ濃度に有益な効果を与え得ることを見出した。
【０００９】
従って、本発明の第一の態様では、ＮＡＤ前駆物質；ＮＡＭＰＴ上方制御因子；ＮＱＯ１上方制御因子およびＮＮＭＴ（ニコチンアミド  Ｎ−メチルトランスフェラーゼ）下方制御因子から選択される２つ以上の成分の組み合わせの有効量を含む組成物が提供される。
【００１０】
本発明の組成物中の２つ以上の成分は、機能性成分であり、すなわち、それらは、ＮＡＤ濃度に対して影響を与える。これらの機能成分、例えば、ＮＡＤ前駆物質；ＮＡＭＰＴ上方制御因子；ＮＱＯ１上方制御因子および／またはＮＮＭＴ（ニコチンアミド  Ｎ−メチルトランスフェラーゼ）下方制御因子のいずれかが存在する場合、いずれか１つまたは複数の活性成分は、２種以上の活性薬剤を含み得ることは、本発明の範囲内にある。
【００１１】
ＮＡＤ前駆物質；ＮＡＭＰＴ上方制御因子；およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせは、単一組成物として一緒に、または２つ以上の異なる組成物または剤形として別々に投与できる。ＮＡＤ前駆物質；ＮＡＭＰＴ上方制御因子；およびＮＱＯ１上方制御因子の投与は、任意の順序で投与可能である。
【００１２】
本発明のこの態様では、組成物は、ＮＡＤ前駆物質およびＮＡＭＰＴ上方制御因子の組み合わせ；ＮＡＤ前駆物質およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせ；もしくはＮＡＭＰＴ上方制御因子およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせ；またはＮＡＭＰＴ上方制御因子およびＮＮＭＴ下方制御因子の組み合わせを含み得る。本発明の組成物は、有効量のＮＡＤ前駆物質；ＮＡＭＰＴ上方制御因子；およびＮＱＯ１上方制御因子を含み得る。本発明の組成物中のそれぞれのＮＡＤ前駆物質；ＮＡＭＰＴ上方制御因子；ＮＱＯ１上方制御因子；およびＮＮＭＴ下方制御因子は、２つ以上の有効成分を任意に含んでもよい。
【００１３】
本明細書で記載の本発明の組成物は、さらに、ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子、ＮＭＮＡＴ１−３（ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ）の上方制御因子、Ｃｘ４３（コネキシン４３）阻害剤、ＣＤ７３上方制御因子、ＣＤ１５７下方制御因子、５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）上方制御因子、ＮＲキナーゼ１／２（ＮＲＫ１／２）上方制御因子、ＮＡＲＰＴ上方制御因子、キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＱＰＲＴ）上方制御因子、ＮＡＤシンターゼ１（ＮＡＤＳｙｎ１）上方制御因子、ｍｉＲＮＡ−３４ａ下方制御因子およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）上方制御因子、およびこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数を含み得る。
【００１４】
本発明のさらなる態様では、ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子を含む本明細書で記載の組成物が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる態様では、ＮＭＮＡＴ１−３（ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ）上方制御因子を含む本明細書で記載の組成物が提供される。
【００１６】
本発明のまたさらなる態様では、Ｃｘ４３（コネキシン４３）阻害剤を含む本明細書で記載の組成物が提供される。
【００１７】
ＣＤ７３は、ＮＲを細胞中に輸送する作用をし、それがその細胞中でＮＡＤに変換される（Ｇｒｏｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。本発明のさらなる態様では、ＣＤ７３上方制御因子を含む本明細書で記載の組成物が提供される。
【００１８】
ＣＤ１５７は、ＣＤ３８のホモログであり、ＮＡＤヌクレオシダーゼでもある。本発明のさらなる態様では、ＣＤ１５７下方制御因子を含む本明細書で記載の組成物が提供される。
【００１９】
ＡＭＰＫは、ＮＡＭＰＴタンパク質量中で翻訳後の役割を果たす。ＡＭＰＫ活性化因子ＡＩＣＡＲは、ＮＡＭＰＴを増大させる（Ｂｒａｎｄａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。グルコース制限は、ＮＡＭＰＴの転写を誘導するＡＭＰＫを活性化することが示された（Ｆｕｌｃｏ  ｅｔ  ａｌ．２００８）。本発明のさらなる態様では、５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）上方制御因子を含む本明細書で記載の組成物が提供される。
【００２０】
本発明のさらなる態様では、ＮＲキナーゼ１／２（ＮＲＫ１／２）上方制御因子を含む本明細書で記載の組成物が提供される。
【００２１】
ＮＡＲＰＴは、ＮＡをＮＡＭＮに変換する酵素である。本発明のさらなる態様では、ＮＡＲＰＴ上方制御因子を含む本明細書で記載の組成物が提供される。
【００２２】
ＱＰＲＴは、キノリン酸をニコチン酸モノヌクレオチド（ＮＡＭＮ）に変換する酵素である。本発明のさらなる態様では、キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＱＰＲＴ）上方制御因子を含む本明細書で記載の組成物が提供される。
【００２３】
ＮＡＤＳｙｎ１は、ＮＡＡＤをＮＡＤに変換する酵素である。本発明のさらなる態様では、ＮＡＤシンターゼ１（ＮＡＤＳｙｎ１）上方制御因子を含む本明細書で記載の組成物が提供される。
【００２４】
ｍｉＲＮＡ−３４ａは、ＮＡＭＰＴの活性を阻害する（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。本発明のさらなる態様では、ｍｉＲＮＡ−３４ａ下方制御因子を含む本明細書で記載の組成物が提供される。
【００２５】
ＰＮＰは、ＮＲをＮＡＭに変換する酵素である。本発明のさらなる態様では、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）上方制御因子を含む本明細書で記載の組成物が提供される。
【００２６】
用語の「下方制御因子」は、通常、阻害剤または抑制因子を意味し、用語の「上方制御因子」は、活性化因子または促進剤を意味することは理解されよう。
【００２７】
本発明によるＣＤ７３上方制御因子は、アカセチン、アルプロスタジル、アニソマイシン、アピゲニン、クリシン、ジノプロスト、ルテオリン、メナジオン、ミリセチン、ケルセチン、ルチンおよびトリコスタチンＡ、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択される。
【００２８】
本発明による５−’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）上方制御因子は、リスベラトロール、ジニトロフェノール、ケルセチン、ＥＭＩＱイソケルシトリン、ルチン、ベルベリン、アルファリポ酸、クルクミン、ゲニステイン、ジンセノサイドＲＥ、（−）−エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、サリチレート、レンゲソウ、アピゲニン、ミリセチン、ケンフェロールおよびルテオリン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択される。
【００２９】
本発明によるＮＲキナーゼ１／２（ＮＲＫ１／２）上方制御因子は、レチノイン酸、トリコスタチンＡおよびリスベラトロール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択される。
【００３０】
本発明によるＮＡＤシンターゼ１（ＮＡＤＳｙｎ１）上方制御因子は、ビタミンＤ３およびナダイド、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択される。
【００３１】
本発明によるｍｉＲＮＡ−３４ａ下方制御因子には、リチウム、およびその誘導体が含まれる。
【００３２】
本発明によるプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）上方制御因子は、ケルセチン、（−）−エピガロカテキンガレート、トリコスタチンＡ、ルチン、リスベラトロールおよびクメストロール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択される。
【００３３】
組成物は通常、許容可能な賦形剤を含む。
【００３４】
ＮＡＤ前駆物質は当技術分野において既知であり、本発明によるＮＡＤ前駆物質は、ナイアシン（ビタミンＢ３）、トリプトファン、キノリン酸、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択される。
【００３５】
本発明の別の態様では、ＮＡＤ前駆物質は、ナイアシン（ビタミンＢ３）、トリプトファン、キノリン酸、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、およびその誘導体の内のいずれか２種以上の組み合わせから選択される。
【００３６】
組成物中のＮＡＤ前駆物質の量は、ＮＡＤ前駆物質の性質、投与方法、などに応じて変化し得る。組成物中に存在し得るＮＡＤ前駆物質の代表的な量は、１日当たり、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ；または約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ；または約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ；または約１５０ｍｇ〜約７００ｍｇ；または約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ；または約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００３７】
ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの発現を増大させるように作用する薬剤である。本発明によるＮＡＭＰＴ上方制御因子は、フェニレフリン、トリコスタチンＡ、ケルセチン（３，５，７，３’、４’−ペンタヒドロキシフラボン、ＥＭＩＱイソケルシトリン、ケルセチン３−Ｏ−グルコシド、ケルセチン３−Ｏ−ラムノシド；ケルセチン３−Ｏ−ラムノジル−（１→６）−グルコシド（ルチン）；ケルセチン−３−Ｏ−ベータ−Ｄ−グルクロニドおよび３−メチルケルセチンなどのケルセチンの誘導体を含む）、レチノイン酸、ヤマゴボウマイトジェン、シス−リスベラトロール、トランス−リスベラトロール、メラトニン、トロキセルチン、ｂ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、ロイシン、アピゲニン、クルクミン、ミリセチン、ゲニステイン、（−）−エピガロカテキン−３−ガレート、ケンフェロール、ルテオリン、フィセチン、エラグ酸およびカテコール、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択される。
【００３８】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、フェニレフリン、トリコスタチンＡ、ケルセチン（３，５，７，３’、４’−ペンタヒドロキシフラボン、ＥＭＩＱイソケルシトリン、ケルセチン３−Ｏ−グルコシド、ケルセチン３−Ｏ−ラムノシド；ケルセチン３−Ｏ−ラムノジル−（１→６）−グルコシド（ルチン）；ケルセチン−３−Ｏ−ベータ−Ｄ−グルクロニドおよび３−メチルケルセチンなどのケルセチンの誘導体を含む）、レチノイン酸、ヤマゴボウマイトジェン、シス−リスベラトロール、トランス−リスベラトロール、メラトニン、トロキセルチン、ｂ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、ロイシン、アピゲニン、クルクミン、ミリセチン、ゲニステイン、（−）−エピガロカテキン−３−ガレート、ケンフェロール、ルテオリン、フィセチン、エラグ酸およびカテコール、およびその誘導体の内の少なくとも２種を含む組み合わせである。
【００３９】
本発明のこの態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、トリコスタチンＡおよびケルセチンを含む組み合わせである。
【００４０】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、トリコスタチンＡおよびフェニレフリンを含む組み合わせである。
【００４１】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、トリコスタチンＡおよびレチノイン酸を含む組み合わせである。
【００４２】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、トリコスタチンＡおよびヤマゴボウマイトジェンを含む組み合わせである。
【００４３】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、ケルセチンおよびフェニレフリンを含む組み合わせである。
【００４４】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、ケルセチンおよびレチノイン酸を含む組み合わせである。
【００４５】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、ケルセチンおよびヤマゴボウマイトジェンを含む組み合わせである。
【００４６】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、フェニレフリンおよびレチノイン酸を含む組み合わせである。
【００４７】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、フェニレフリンおよびヤマゴボウマイトジェンを含む組み合わせである。
【００４８】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、レチノイン酸およびヤマゴボウマイトジェンを含む組み合わせである。
【００４９】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、ルチンおよびアピゲニンを含む組み合わせである。
【００５０】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、ルチンおよび（−）−エピガロカテキン−３−ガレートを含む組み合わせである。
【００５１】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、ケルセチンおよび（−）−エピガロカテキン−３−ガレートを含む組み合わせである。
【００５２】
本発明の別の態様では、ＮＡＭＰＴ上方制御因子は、イソケルシトリンおよび（−）−エピガロカテキン−３−ガレートを含む組み合わせである。
【００５３】
組成物中のＮＡＭＰＴ上方制御因子の量は、ＮＡＭＰＴ上方制御因子の性質、投与方法、などに応じて変化し得る。組成物中に存在し得るＮＡＭＰＴ上方制御因子の代表的な量は、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ；または１日当たり約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ；または１日当たり約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ；または１日当たり約１５０ｍｇ〜約７００ｍｇ；または１日当たり約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ；または１日当たり約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００５４】
ＮＱＯ１上方制御因子は、ＮＱＯ１遺伝子の発現を増大させるように作用する薬剤である。ＮＱＯ１遺伝子は、酵素ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ脱水素酵素［キノン］１をコードする。ＮａＤ（Ｐ）Ｈ脱水素酵素［キノン］１は、ＮＡＤＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの還元型）およびＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェートまたはＮＡＤ＋の還元型）に対し作用する酸化還元酵素である。本発明によるＮＱＯ１上方制御因子は、メラトニン、トリコスタチンＡ、クルクミン、レチノイン酸、ケンフェロール、ワートマニン、（−）−エピガロカテキンガレート、ベータラパコン、ヒドロキノン、ゲニステイン、サリチル酸メチル、リスベラトロール、アルファリポ酸、１８アルファグリチルレチン酸、アピゲニン、ミリセチン、ルテオリン、ルチン、エラグ酸、カテコールおよびケルセチン（ケルセチンの誘導体を含む）、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択される。
【００５５】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、メラトニン、トリコスタチンＡ、クルクミン、レチノイン酸、ケンフェロール、ワートマニン、（−）−エピガロカテキンガレート、ベータラパコン、ヒドロキノン、ゲニステイン、サリチル酸メチル、リスベラトロール、アルファリポ酸、１８アルファグリチルレチン酸、アピゲニン、ミリセチン、ルテオリン、ルチン、エラグ酸、カテコールおよびケルセチン（ケルセチンの誘導体を含む）、およびその誘導体の内の少なくとも２種を含む組み合わせである。
【００５６】
本発明のこの態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、メラトニンおよびクルクミンを含む組み合わせである。
【００５７】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、メラトニンおよびトリコスタチンＡを含む組み合わせである。
【００５８】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、メラトニンおよびレチノイン酸を含む組み合わせである。
【００５９】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、メラトニンおよびケルセチンを含む組み合わせである。
【００６０】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、クルクミンおよびトリコスタチンＡを含む組み合わせである。
【００６１】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、クルクミンおよびレチノイン酸を含む組み合わせである。
【００６２】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、クルクミンおよびケルセチンを含む組み合わせである。
【００６３】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、トリコスタチンＡおよびレチノイン酸を含む組み合わせである。
【００６４】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、トリコスタチンＡおよびケルセチンを含む組み合わせである。
【００６５】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、レチノイン酸およびケルセチンを含む組み合わせである。
【００６６】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、ルチンおよび（−）−エピガロカテキン−３−ガレートを含む組み合わせである。
【００６７】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、ケルセチンおよび（−）−エピガロカテキン−３−ガレートを含む組み合わせである。
【００６８】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、イソケルシトリンおよび（−）−エピガロカテキン−３−ガレートを含む組み合わせである。
【００６９】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、アルファリポ酸および（−）−エピガロカテキン−３−ガレートを含む組み合わせである。
【００７０】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、アルファリポ酸およびルチンを含む組み合わせである。
【００７１】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、アルファリポ酸およびケルセチンを含む組み合わせである。
【００７２】
本発明の別の態様では、ＮＱＯ１上方制御因子は、アルファリポ酸およびイソケルシトリンを含む組み合わせである。
【００７３】
組成物中のＮＱＯ１上方制御因子の量は、ＮＱＯ１上方制御因子の性質、投与方法、などに応じて変化し得る。組成物中に存在し得るＮＱＯ１上方制御因子の代表的な量は、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ；または１日当たり約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ；または１日当たり約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ；または１日当たり約１５０ｍｇ〜約７００ｍｇ；または１日当たり約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ；または１日当たり約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００７４】
本発明によるＮＮＭＴ下方制御因子は、トリコスタチンＡ、ウィザフェリンＡ、カテキン、（−）−エピガロカテキンガレートＥＧＣＧ含有緑茶葉抽出物、エラグ酸、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択される。
【００７５】
本発明によるＮＭＮＡＴ１−３上方制御因子には、トリコスタチンＡが含まれる。
【００７６】
本発明によるＣｘ４３阻害剤は、１８−ベータ−グリチルリチン酸、グリチルリチン、グラブリジン、ＡＣＴ１ペプチド、リスベラトロール、１５−デルタプロスタグランジンＪ２およびピューロマイシン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択される。
【００７７】
本明細書で記載のように、本発明の組成物は、ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子を含み得る。より具体的には、ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ＣＤ３８、ＰＡＲＰ１（ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ１）および／またはＳＩＲＴ（ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン）の下方制御因子であり得る。ＣＤ３８はまた、環状ＡＤＰリボース加水分解酵素としても知られる。これは、多くの細胞の表面上に認められる糖タンパク質である。本発明の組成物がＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子を含む場合には、本発明によるＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ケルセチン、アピゲニン、ルテオリニジン、ルチン、ルテオリン、クロマニン、クルクミン、ミリセチン、ゲニステイン、（−）−エピガロカテキン−３−ガレート、ケンフェロールおよびルテオリン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせの内の１種または複数から選択される。
【００７８】
本発明の別の態様では、ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子は、ケルセチン、アピゲニン、ルテオリニジン、ルテオリン、ルチン、クロマニン、クルクミン、ミリセチン、ゲニステイン、（−）−エピガロカテキン−３−ガレート、ケンフェロールおよびルテオリン、およびその誘導体、ならびにこれらの任意の組み合わせを含む組み合わせである。
【００７９】
組成物中のＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子の量は、ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子の性質、投与方法、などに応じて変化し得る。組成物中に存在し得るＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子の代表的な量は、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ；または１日当たり約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ；または１日当たり約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ；または１日当たり約１５０ｍｇ〜約７００ｍｇ；または１日当たり約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ；または１日当たり約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００８０】
本発明の組成物が１８ｂＧＡ（１８ｂ−グリチルレチン酸）などのＣｘ４３阻害剤を含む場合には、１８ｂＧＡの原材料は、甘草または甘草の根またはその抽出物を含み得る。
【００８１】
言及可能な特定の一組成物は、ナイアシン、ＮＲ、ケルセチン、トリコスタチンＡ、クルクミン、メラトニンおよびアピゲニンの組み合わせの有効量を含む。
【００８２】
言及可能な別の特定の組成物は、１種または複数のＮＡＭＰＴ上方制御因子、１種または複数のＮＡＤ前駆物質、１種または複数のＡＭＰＫ上方制御因子、および任意選択で、１種または複数のＮＮＭＴ下方制御因子の組み合わせの有効量を含む。本発明のこの態様では、組成物は、アピゲニン、ルチン、ナイアシンアミド、アルファリポ酸およびＥＧＣＧの組み合わせの有効量を含み得る。
【００８３】
本発明のこの態様では、組成物は、１種または複数のＮＡＭＰＴ上方制御因子（約４１〜約１３３重量部）；１種または複数のＮＡＤ前駆物質（約２０〜約６０重量部）；および１種または複数のＡＭＰＫ上方制御因子（約１２〜約３６重量部）を含み得る。本発明の別の態様では、組成物は、１種または複数のＮＡＭＰＴ上方制御因子（約６３〜約１１１重量部、例えば、８７重量部）；１種または複数のＮＡＤ前駆物質（約３０〜約５０重量部、例えば、４０重量部）；および１種または複数のＡＭＰＫ上方制御因子（約１８〜約３０重量部、例えば、２４重量部）を含み得る。
【００８４】
言及可能な別の特定の組成物は、リスベラトロール、ケルセチン／ルチン、アルファリポ酸およびアピゲニンを含む。
【００８５】
言及可能な別の特定の組成物は、リスベラトロール、ケルセチン／ルチンおよびＥＧＣＧを含む。
【００８６】
本発明の組成物は、１種または複数のバイオアベイラビリティ増強剤または皮膚浸透促進剤を含み得る。このようなバイオアベイラビリティ増強剤または皮膚浸透促進剤は、限定されるものでないが、ＤＭＳＯ、デシルメチルスルフォキシド、Ｎ−ドデシルピロリドン、デカノール、ドデカノール、オレイン酸などの有機酸、亜鉛、ビタミンＣおよびピペリン（Ｂｉｏｐｅｒｉｎｅ（登録商標））など、およびこれらの組み合わせを含むであろう。本発明の一態様では、バイオアベイラビリティ増強剤または皮膚浸透促進剤には、亜鉛、ビタミンＣおよびピペリン（Ｂｉｏｐｅｒｉｎｅ（登録商標））およびこれらの組み合わせが含まれる。
【００８７】
本発明のまたさらなる態様では、加齢の影響の軽減、緩和または改善に使用するために、ＮＡＤ前駆物質；ＮＡＭＰＴ上方制御因子；ＮＱＯ１上方制御因子から選択される２つ以上の成分の組み合わせの有効量を含む組成物が提供される。
【００８８】
本発明のさらなる態様では、加齢の影響の軽減、緩和または改善に使用するために、ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子を含む本明細書で記載の組成物が提供される。
【００８９】
本発明のこの態様では、本明細書で記載の加齢の影響の軽減、緩和または改善に使用するために、本明細書で記載の組成物が提供される。
【００９０】
加齢の影響には、加齢関連皮膚状態、太陽光暴露に関連する皮膚状態、汚染暴露に関連する皮膚状態、酸化ストレスに関連する皮膚状態、および食事、アルコールおよび／または喫煙などの生活習慣選択に関連する皮膚状態が含まれ得る。加えて、本発明の組成物は、炎症性の皮膚障害に関連する皮膚状態および自己免疫疾患皮膚障害に関連する皮膚状態の軽減、緩和または改善に有利であり得る。本発明の組成物は、限定されないが、虚弱の増加、回復力の低下、筋肉強度の低下、筋肉耐久性の低下、エネルギーの減少、認知鮮明度の低下、記憶喪失、などの他の加齢関連状態の軽減、緩和または改善に有利であり得る。より具体的には、本発明の組成物は、限定されないが、発生率が加齢と共に増加する、アテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患、癌、関節炎、白内障、骨粗鬆症、２型糖尿病、高血圧およびアルツハイマー病などの他の加齢関連状態の軽減、緩和または改善に有利であり得る。
【００９１】
軽減、緩和または改善され得る加齢関連皮膚状態は、限定されないが、たるみ、しわ、肌の弾力、皮膚加齢、皮膚水分、創傷、アクネ、皮膚の黒ずみ、美白、色素沈着、老人性色素斑、輝きの減少、腫脹、不ぞろいな肌の色合い、発赤、酒さ、バリアー機能の低下、皮膚回復力の低下、堅さの低下、皮膚線条、セルライトおよび肌の乾燥の内の１種または複数を含むであろう。
【００９２】
軽減、緩和または改善され得る太陽光暴露に関連する皮膚状態には、限定されないが、日光角化症、そばかす、小さい黒子または染み、黒子、光線過敏症、多形日光疹、脂漏性角化症、皮膚癌（黒色腫、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌など）、日光弾力線維症またはしわおよび日焼けの内の１種または複数が含まれる。
【００９３】
軽減、緩和または改善され得る炎症性皮膚障害に関連する皮膚状態には、限定されないが、アクネ、皮脂欠乏性湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、円盤状皮膚疾患、湿疹型薬疹、多形性紅斑、紅皮症、重力性湿疹／静脈瘤性湿疹、手湿疹、ケラトシス  リチノイズ  クロニカ（ｋｅｒａｔｏｓｉｓ  ｌｉｃｈｅｎｏｉｄｅｓ  ｃｈｒｏｎｉｃａ）、光沢苔癬、扁平苔癬、単純性苔癬、線状苔癬、菌状息肉腫、苔癬状粃糠疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および血管炎の内の１種または複数が含まれる。
【００９４】
軽減、緩和または改善され得る自己免疫疾患皮膚障害に関連する皮膚状態には、限定されないが、円形脱毛症、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、栄養障害型表皮水疱症、好酸球性筋膜炎、尋常性天疱瘡、乾癬、壊疽性膿皮症、強皮症、全身性エリテマトーデスおよび白斑症の内の１種または複数が含まれる。
【００９５】
本発明のさらなる態様では、自己免疫障害の影響の軽減、緩和または改善に使用するための、本明細書で記載の組成物が提供される。
【００９６】
このような自己免疫障害および関連する免疫異常には、限定されないが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、非糸球体腎炎、乾癬、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、慢性糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病、および自己免疫性貧血が含まれるであろう。
【００９７】
本発明の組成物は、局所、経口または非経口的に投与され得る、または粉末、顆粒、無菌非経口溶液または懸濁剤、経口溶液または懸濁剤、油水エマルジョンならびにインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムの形態の適切な削減量の所望活性成分を含む制御、調節または持続放出製剤を含み得る。
【００９８】
非経口的投与
従って、本発明の一態様では、非経口的投与のための、本明細書で記載の組成物が提供される。
【００９９】
本発明の組成物が非経口的に投与される場合、投与は、筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内、局所または経皮ボーラス注入または持続注入の形態であり得る。
【０１００】
局所投与
好ましくは、本発明の組成物は、局所にまたは経皮で投与され得る。従って、本発明のこの態様では、局所投与のための、本明細書で記載の組成物が提供される。本発明のさらなる態様では、経皮投与のための、本明細書で記載の組成物が提供される。
【０１０１】
局所または経皮投与に好適な製剤は、１種または複数の担体を有する本明細書で定義の活性成分を含む有効量の本発明の組成物を含む。担体は、患者の皮膚中への通過を助けるための吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含む。
【０１０２】
例えば、皮膚および眼への局所投与に好適な製剤には、水溶液、懸濁剤、軟膏、クリーム、ゲル、噴霧可能製剤、経皮貼付剤または例えば、エアロゾルなどによる送達のための包帯が含まれる。このような局所送達システムは、特に、日焼け止めクリーム、ローション、噴霧などの予防的使用のための、皮膚適用に好適するであろう。従って、これらは、化粧品を含む、当該技術分野において公知の局所製剤としての使用に好適する。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝剤および保存剤を含み得る。
【０１０３】
経皮器具は、裏当て部材、任意選択で担体を含む本発明の組成物を含み、任意選択で、本発明の組成物を患者の皮膚に制御された所定の速度で長期間にわたり送達するための律速バリアーを含む貯蔵部材、およびこの器具を皮膚に固定する手段を含む包帯の形態であり得る。
【０１０４】
経口投与
従って、本発明の一態様では、経口的投与のための、本明細書で記載の組成物が提供される。
【０１０５】
本発明の組成物が経口的に投与される場合、投与は、錠剤またはカプセルの形態であり得る。
【０１０６】
本発明の組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末、食品バーもしくは薬用菓子などの固体形態、または溶液、懸濁剤または乳剤などの液体形態、またはシロップ剤、舐剤、エリキシル剤、ヨーグルト飲料などの液体飲料の形態、またはヨーグルトなどの食糧品の形態に作製できる。
【０１０７】
組成物は、滅菌などの従来の操作を行うことができ、および／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤、または緩衝剤、ならびに補助剤、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含有できる。
【０１０８】
通常、組成物が錠剤またはカプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態である場合、組成物は、活性成分、すなわち、ＮＡＤ前駆物質；ＮＡＭＰＴ上方制御因子；およびＮＱＯ１上方制御因子から選択される２種以上の成分の組み合わせを、下記と一緒に含み得る：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤用としては、また、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；必要に応じ、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味剤。
【０１０９】
錠剤は、当該技術分野において既知の方法に従って、膜コーティングまたは腸溶コーティングされ得る。
【０１１０】
経口投与用に好適な組成物には、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁剤、分散性粉末または顆粒、食品バー、薬用菓子、溶液、乳剤、硬または軟カプセル、シロップ、舐剤、エリキシル剤、液体飲料または食糧品の形態の本明細書で記載の活性成分の有効量が含まれる。
【０１１１】
経口使用を目的とする組成物は、有効な組成物の製造のために当技術分野で既知のいずれかの方法により作製でき、このような組成物は、薬学的に上品で美味な製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色料および保存剤からなる群より選択される１種または複数の薬剤を含有できる。
【０１１２】
錠剤は、非毒性の経口的に許容可能な、錠剤の製造に好適する賦形剤と混合した、本明細書で記載の活性成分を含む組成物を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合物質、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石である。錠剤は、未コーティングであっても、または既知の技術でコーティングし、消化管中での崩壊と吸収を遅らせて、それにより、長期にわたる持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を採用できる。
【０１１３】
経口で使用するための製剤は、活性成分を含む組成物が不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分を含む組成物が、水もしくは油性媒体、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィンもしくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセルとして存在できる。
【０１１４】
軟カプセルは、当該技術分野において周知の技術を使って作製できる。例えば、軟カプセルは通常、ロータリーダイカプセル封入工程を用いて製造される。活性薬剤配合物は、重力によりカプセル封入機械中に供給される。ある実施形態では、配合物は、オリーブ油、ゼラチン、グリセロール、精製水、蜜ろう、ヒマワリレシチン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、Ｆ．Ｄ．＆  Ｃ  Ｂｌｕｅ１およびＦ．Ｄ．＆  Ｃ  Ｒｅｄ４、微結晶セルロース、ヒプロメロース、野菜ステアリン酸マグネシウム、および／またはシリカなどの医薬賦形剤を含む。
【０１１５】
カプセル殻は、１種または複数の可塑剤、例えば、グリセリン、ソルビトール、ソルビタン、マルチトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、３〜６個の炭素原子を有する多価アルコール、クエン酸、クエン酸エステル、クエン酸トリエチル、およびこれらの組み合わせを含み得る。ある実施形態では、可塑剤はグリセリンである。
【０１１６】
可塑剤に加えて、カプセル殻は、その他の好適な殻添加物、例えば、乳白剤、着色料、保水剤、保存剤、香味剤、および緩衝塩および酸を含むことができる。
【０１１７】
乳白剤は、封止活性薬剤が感光性である場合に、カプセル殻を不透明化するのに使用される。好適な乳白剤には、限定されないが、二酸化チタン、酸化亜鉛、炭酸カルシウム、およびこれらの組み合わせが含まれる。ある実施形態では、乳白剤は二酸化チタンである。
【０１１８】
着色料は、マーケティングおよび生成物同定および／または差別化目的に使用できる。好適な着色料には、合成および天然色素およびこれらの組み合わせが含まれる。
【０１１９】
保水剤は、軟質ゲルの水分活性を抑制するために使用できる。好適な保水剤には、グリセリンおよびソルビトールが含まれ、これらは、多くの場合、可塑剤組成物の成分である。乾燥し、適切に貯蔵した軟質ゲルの低水分活性に起因して、微生物由来の最大のリスクは、カビおよび酵母による。この理由のために、保存剤をカプセル殻中に組み込むことができる。好適な保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびヘプチルまたはこれらの組み合わせなどのアルキルエステル（ひとまとめにして、「パラベン」として知られる）を含む。
【０１２０】
本発明のまたさらなる態様では、患者の加齢の影響の軽減、緩和または改善の方法が提供され、前記方法は、それぞれ本明細書で記載されている、ＮＡＤ前駆物質；ＮＡＭＰＴ上方制御因子；およびＮＱＯ１上方制御因子から選択される２つ以上の成分の組み合わせを含む組成物の有効量を投与することを含む。
【０１２１】
本発明のこの態様では、加齢の影響の軽減、緩和または改善の方法は、ＮＡＤ前駆物質およびＮＡＭＰＴ上方制御因子の組み合わせ；またはＮＡＤ前駆物質およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせ；またはＮＡＭＰＴ上方制御因子およびＮＱＯ１上方制御因子の組み合わせ；またはＮＡＭＰＴ上方制御因子およびＮＮＭＴ下方制御因子の組み合わせを含む組成物の有効量の投与を含み得る。本発明の組成物は、ＮＡＤ前駆物質；ＮＡＭＰＴ上方制御因子；およびＮＱＯ１上方制御因子の有効量を含み得ることは理解されよう。本発明の組成物では、それぞれのＮＡＤ前駆物質；ＮＡＭＰＴ上方制御因子；ＮＱＯ１上方制御因子は、２つ以上の有効成分を任意に含んでよい。
【０１２２】
本発明のさらなる態様では、方法は、本明細書で記載の組成物の有効量の投与を含み、組成物は、ＮＡＤヌクレオシダーゼ下方制御因子を含む。
【０１２３】
本発明のこの態様による方法は、加齢関連皮膚状態、太陽光暴露に関連する皮膚状態、汚染暴露に関連する皮膚状態、酸化ストレスに関連する皮膚状態、および食事、アルコールおよび／または喫煙などの生活習慣の選択に関連する皮膚状態の軽減、緩和または改善を含む。加えて、本発明の方法は、炎症性の皮膚障害に関連する皮膚状態および自己免疫疾患皮膚障害に関連する皮膚状態の軽減、緩和または改善に有利であり得る。
【０１２４】
現在のＮＡＤ増強は、間欠的ＮＡＤのＩＶ注入、本明細書で記載のような経口ＮＡＤ前駆物質の投与、またはＮＡＤのＩＶ注入およびＮＡＤ前駆物質の両方の組み合わせを含み得る。
【０１２５】
しかし、ＮＡＤのＩＶ注入は、細胞に固有のＮＡＤ生成工程を使用しない外来法によりＮＡＤを増強する一方で、このような注入はまた、ＮＡＤ前駆物質のＮＡＤへの変換に関与する酵素の負のフィードバック阻害および／または過剰前駆物質の排出に起因して、天然の細胞の内在性ＮＡＤの産生を抑制する。このリスクは、ＮＡＤのＩＶ注入の間およびその後の内在性ＮＡＤ産生を低下させる。
【０１２６】
本発明の組成物はまた、細胞中の最適酵素比率／酵素活性を維持し、それにより、生じ得る注入の有害作用の影響を弱めることにより、この負のフィードバック効果の影響を弱めるために、ＮＡＤのＩＶ注入と一緒に使用し得る。
【０１２７】
同様に、単独のＮＡＤおよび／またはＮＡＤ前駆物質の補充はまた、酵素を飽和させ、それにより、ＮＡＤを合成する細胞の能力を低下させて、内在性および外来性のＮＡＤ前駆物質の不十分なインビボ変換を生じる場合がある。
【０１２８】
本発明の組成物は、この酵素飽和度を防止し、ＮＡＤへのより多量のおよびより効率的な変換のために、細胞が最大限にＮＡＤ前駆物質を利用することを可能にする。
【０１２９】
本発明の組成物はまた、ＮＮＭＴ酵素を下方制御する。ＮＮＭＴは、ＮＡＤ前駆物質ＮＡＭをメチル化し、このメチル化ＮＡＭがその後、身体から排泄される。従って、排泄されたＮＡＭは、サルベージ経路を介してＮＡＤに逆変換するのに利用できない。従って、ＮＮＭＴの下方制御は、より多くのＮＡＭがＮＡＤに逆変換されるサルベージ経路に入るのに利用できるために、より高い正味インビボＮＡＤを維持することになる。
【０１３０】
本発明の組成物は、それらが、内在性ＮＡＤ関連酵素のＮＡＤ産生の方向に、およびＮＡＤ異化作用および／またはＮＡＤ排泄から離れる方向にバランスを回復し、それにより、より高いＮＡＤレベルを生成するという点で有利である。直接のＮＡＤのＩＶ注入またはＮＡＤ前駆物質補充を用いる場合でも、ＮＡＤ異化作用および／またはＮＡＤ排泄を防止できないことにより、それ以外の方法で達成されるよりも遙かに低いＮＡＤ増強という結果になるであろう。
【０１３１】
従って、本発明の組成物を、ＮＡＤのＩＶ注入および／またはＮＡＤ前駆物質補充中に使用して、ＮＡＤの内在性産生が阻害されないことを確保し、細胞が刺激を受けて、最大限に外来性および内在性ＮＡＤ前駆物質をＮＡＤに変換できることを確保することも可能である。
【０１３２】
従って、本発明のこの態様では、患者の加齢の影響の軽減、緩和または改善の方法が提供され、前記方法は、本明細書で記載の有効量の組成物を投与することにより、内在性および外来性ＮＡＤおよび／またはＮＡＤ前駆物質を増強することを含む。
【０１３３】
本明細書で記載の内在性および外来性のＮＡＤおよび／またはＮＡＤ前駆物質の増強は、ＮＡＤおよび／またはＮＡＤ前駆物質の異化作用および排泄を防止するはずである。
【０１３４】
本発明のこの態様による方法は、有効量の本発明の組成物を単独で、すなわち、内在性ＮＡＤまたはＮＡＤ前駆物質の唯一の原材料として、またはＮＡＤのＩＶ注入および／または経口ＮＡＤ前駆物質の投与に伴う補助療法として、投与することを含み得る。
【０１３５】
特定の有効量の選択は、当業者により、当業者にとって既知であるいくつかの因子、例えば、軽減、緩和または改善されるべき皮膚障害、治療される皮膚障害の性質と重症度、患者の体重、などの考慮に基づいて（例えば臨床試験によって）決定できる。皮膚障害の軽減、緩和または改善に採用される正確な投与量は、投与経路にも依存し得る。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得た用量反応曲線から推定できる。
【０１３６】
しかし、一般的に、満足できる結果は、例えば、１日３回または４回までの分割量、例えば、１日２回、または持続放出製剤で投与して、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重；または約１〜約４００ｍｇ／ｋｇ；または約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ；または約１〜約２００ｍｇ／ｋｇ；または約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；または約１０〜約５０ｍｇ／ｋｇの本発明の組成物の毎日の投薬で得られ得る。
【０１３７】
多くの場合、１日の種々の時間に本発明の組成物の１日量を投与するのが実用的である。投与される活性組成物の量は、活性組成物の溶解度、使用される製剤、対象の状態（体重など）、および／または投与経路などの因子に依存し得る。
以降で、例示のみの目的で、付随する図を参照しながら本発明が説明される。
【図面の簡単な説明】
【０１３８】
【図１】ＮＡＤが年齢の増加と共に減少することを示す（Ｍａｓｓｕｄｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１７による）。
【図２】血液中のＮＡＤレベルに対するＮＣＤ２０１の補充の効果を示す。
【図３】若いボランティアとのＮＣＤ２０１の補充の間の血液中のＮＡＤレベルの比較。
【発明を実施するための形態】
【０１３９】
実験
ＮＡＤ増強
ＮＡＤは、身体中の全ての細胞中に認められ、エネルギー代謝に重要な役割を果たしている。ＮＡＤは、多くの他のプロセス中でも特に、ＤＮＡ修復における細胞の投資を制御する重要なシグナル伝達分子でもある。ＮＡＤレベルは、全生涯を通して、指数関数的に減少する。例えば、ヒトは、出生時に平均８．５ｎｇのＮＡＤ／μｇのタンパク質を示すが、これは、６０歳までに１ｎｇのＮＡＤ／μｇのタンパク質以下まで減少する（図１）。２０１６年のブレークスルー研究は、若者の濃度までのＮＡＤの回復は、マウスの著しい若返りを誘導するのに十分であることを実証した。ＤＮＡ修復はまた、ＮＡＤの生涯を通した減少に一致し（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）、これは、加齢に伴う疾患および虚弱リスクの指数関数的増加のかなりの部分を説明する。
【０１４０】
マウスでのこの顕著な若返りは、食餌中の大量のＮＡＤ前駆物質補充により達成された。ＮＡＤ前駆物質は、細胞によるＮＡＤ合成経路によりＮＡＤ産生を増大させるように利用される。しかし、前駆物質補充単独の場合、ヒトでは、十分な長期間の効果が得られそうもない。理由は、ヒトの体重にまでスケールアップすると、適合するＮＡＤ前駆物質が高価になるためである。生体系への入力の増大は、短期では強化された出力をもたらし得るが、長期的には、システムの新規平衡への再調整が生じ、効力の低下をもたらす可能性がある。また、特定の投与量を上回る前駆物質の補充の増大は、ＮＡＤ力価のより大きな増強が得られなくなるように、その前駆物質からＮＡＤを生成する重要な酵素が飽和する証拠が存在する。
【０１４１】
この問題に対処するために、我々は、ＮＡＤの生成および破壊に関与する酵素に対する複数の介入と一緒に、いくつかの前駆物質の補充を含むように設計された「カクテル」に基づく異なる手法を採用した。系に対する入力を増やすのみでなく、ＮＡＤを合成および代謝する生物学的機械の活性を高めることおよび維持することも目的とした。カクテル（ＮＣＤ２０１）は、経口摂取に好適し、我々は、大学の研究室と契約して、一人の５７歳の男性におけるその効果に関する初期臨床試験を行った。
【０１４２】
効果の主要な尺度として、静脈穿刺により採取された血液試料中のＮＡＤレベルを測定した。試験のデザインは、ＮＣＤ２０１カクテルへの暴露の１週間中に、その後繰り返して再度測定される血液ベースラインＮＡＤ値を設定することであった。その後、休薬期間（ＮＣＤ２０１なしで１週間）が実施され、わずかに修正したカクテルに対するさらなる１週間の暴露中にＮＡＤ値が再度測定された。
【０１４３】
結果は、ＮＣＤ２０１で治療下の２週間にわたるＮＡＤレベルは、被験者のベースラインを上回る平均３３１％に上昇した（週１で３８１％、週２で１，２７２％）（図２）。ピーク増強は５日目に１，０１０％の、４．２７ｎｇ／μｇタンパク質に相当する値、またはその日に「ＮＡＤバイオマーカー年齢」１９歳に相当し、一方、両方の治療週全体での平均増強は、２０歳超のバイオマーカー年齢の低下に相当した。
【０１４４】
これらのＮＣＤ２０１による実験的ＮＡＤレベルの増強は、これまで報告されたヒトに関するいずれか他の手法に対するものより遥かに大きい。Ｅｌｙｓｉｕｍ  Ｈｅａｌｔｈの商業的に入手できる「Ｂａｓｉｓ」サプリメント（ニコチンアミドリボシドおよびプテロスチルベン）は、例えば、１９２％（ベースライン％として）のＮＡＤ濃度増強を示し（Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１７）、およびＴｒａｍｍｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１６は、Ｎｉａｇｅｎ（ＮＲ）を用いて２７０％の増強（ベースライン％として）を示した。
【０１４５】
ＮＣＤ２０１の効力は、３０代半ばの健康な男性ボランティアのベースラインデータとの比較によりさらに報告された。これらの比較は、治療ＮＡＤレベルは、２治療週全体の平均で３０代のボランティアの値の１３３％（週１で１５３％、週２で１０９％）（図３）であり、この異なるベースラインから、５７歳の被験者が２８歳のバイオマーカー年齢に相当することを示す。大学の共同研究者の一人の言葉によれば、「５７歳のボランティアの治療は、その人を、外見上健康な３０数歳の男性よりもかなり元気にする」。
【０１４６】
これらの結果に基づくと、我々が知る限りでは、ＮＣＤ２０１は、ヒトのＮＡＤ促進に対する他のすべての手法に比べて十分な裕度あることにより優れている。
【０１４７】
ＮＡＤ試験プロトコル
ＮＡＤの測定
ＮＡＤは、一人の男性被験者に対する介入の投与の前後で、末梢血単核球で測定した。簡単に説明すると、血液を静脈穿刺より抽出し、密度勾配分離法を用いて、ＰＢＭＣを単離した。ＰＢＭＣ画分中のＮＡＤをＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ−Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＮＡＤ測定値を標準的ＢＣＡアッセイを用いてタンパク質濃度で調節した。
【０１４８】
ベースラインＮＡＤの確立
身体内の細胞のＮＡＤ濃度は、日ごとの変化を示す。ＮＡＤの変化を正確に測定するために、ベースラインＮＡＤ中のこれらの自然の変動を考慮する必要がある。介入の投与の前に、被験者から１２時間の期間（午前８時〜午後８時）にわたり、２時間毎の頻度で血液試料を採取することによりベースラインＮＡＤの変動を調べた。これを個別の３日間に反復し、ＮＡＤを上述のように測定した。このデータを用いて、介入中のＮＡＤ測定の好適な時点の情報を得た。この時点を、ＮＡＤが安定して低い時点である、午後２時と決定した。
【０１４９】
介入成分および投与量
介入は、自社開発のカクテル（ＮＣＤ２０１）を含み、これは、リスベラトロール、ケルセチン、アルファリポ酸、アピゲニン、およびニコチンアミドリボシドから構成された。
【０１５０】
カクテルＮＣＤ２０１は、下記成分を含んだ：
【０１５１】
【表１】
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【０１５２】
投与計画
介入は、８：３０ａｍ（一晩絶食）に７連続日にわたり投与された。介入中、血液試料を毎日午後２時に採取し、ＮＡＤを上述のように測定した。
【０１５３】
介入後、休薬期間を７連続日にわたり観察し、その間、介入は投与しなかった。休薬期間の終わりに、ＮＡＤを測定し、ベースラインレベルに戻ったかどうかを調べた。ＮＡＤのベースラインレベルが復帰したことを確認した後、介入をさらに７日間投与し、ＮＡＤ測定を繰り返した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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