(57)【要約】  本発明は、抗ウイルス活性を有し、具体的には呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対する阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物及び呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療における使用のための化合物にさらに関する。【化１】2021514347.tif 000157
2021514347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉ）
【化１】
2021514347.tif 000155
の化合物であって、式中、
Ａは、
【化２】
2021514347.tif 000156
であり、
ｎは１又は２であり；
Ｘ１及びＸ２は、Ｘ１がＣＨでありＸ２がＣＨであるか、
又はＸ１がＮでありＸ２がＣＨであるか、
又はＸ１がＣＨでありＸ２がＮであるか、から選択され；
Ｒ１は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、水素、ハロ又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、それぞれ独立してハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びヒドロキシから選択される１、２、又は３つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、水素原子又はＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ６はヒドロキシ、
シアノ、
ヒドロキシ、−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１、若しくは−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、
−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
−（ＣＯ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ８、
−（ＣＯ）−ＮＲ９−（ＣＯ）−ＳＯ２−Ｒ８、
−（ＣＯ）−複素環、
−（ＣＯ）−ＮＲ９−複素環、
−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｃ１〜４アルキル、
−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ８、
−ＮＲ９−（ＣＯ）−ＮＲ９−Ｒ８、
−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ８、
−ＮＲ９−（Ｐ＝Ｏ）−ジ（Ｃ１〜４アルキル）、
−ＳＯ２−Ｒ８、
−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
−ＳＯ２−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｒ８、又は
ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒ９は、独立して水素又はＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、又はヒドロキシ若しくはシアノで置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
複素環はピロリジニル又はオキセタニルであり；
ヘテロアリールは、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−オキサゾリル又はテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリールは、任意選択的に、それぞれ独立してＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、及びアミノカルボニルから選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
但し、Ｒ６が−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｃ３〜６シクロアルキルである場合は、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨであることを条件とする、化合物、
又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであるか、又はＸ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
基Ａは、式（ａ−１）のものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
基Ａは、式（ａ−２）のものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎは１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎは２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容される担体、及び治療活性量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
別の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記他の抗ウイルス剤はＲＳＶ阻害化合物である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、治療活性量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物は、薬学的に許容される担体と均質に混合される、プロセス。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、抗ウイルス有効量の、請求項１〜７のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性を有する、具体的には呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対する阻害活性を有する化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物及び呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療における使用のための化合物にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＲＳＶ又は呼吸器合胞体ウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともにニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）科、オルソニューモウイルス（Ｏｒｔｈｏｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）属のメンバーである大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中の全年齢の人々において一連の呼吸器疾患に関与する。ヒトＲＳＶは、乳幼児期及び小児期の下気道疾病の主因である。全乳幼児の半数を超える乳幼児が生後１年以内にＲＳＶに遭遇し、ほぼ全ての乳幼児が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。若年小児の感染は、長年続く肺障害を引き起こす可能性があり、その後の人生における慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となることがある。年長小児及び成人は、ＲＳＶに感染すると（悪性の）感冒に罹患することが多い。高齢者では易罹患性が再び増加し、ＲＳＶは、高齢者の肺炎発生に関連することが多く、これにより死亡率が著しく高くなる。
【０００３】
所与の亜群からのウイルスによる感染が、次の冬季に同一の亜群からのＲＳＶ単離株によるその後の感染を防ぐことはない。したがって、２つの亜型、Ａ及びＢのみが存在するにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染が多発する。
【０００４】
現在、３種の薬物のみがＲＳＶ感染症に対する使用に承認されている。第１の薬物は、入院中の小児における重篤なＲＳＶ感染症に対してエアロゾル治療を提供するヌクレオシドアナログであるリバビリンである。エアロゾルの投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、費用及び著しく変動する有効性により、その使用が制限される。モノクローナル抗体であるＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）は、受動的免疫予防に使用される。Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）の効果は実証されているが、治療は高価であり、非経口的投与を必要とし、且つ重篤な病状を発症する危険性のある小児に限定されている。
【０００５】
ＲＳＶ複製に対して有効であり、無毒であり、且つ投与しやすい薬物が必要であることは、明白である。ＲＳＶ複製に対する経口投与できる薬物を提供することは、特に好ましいであろう。
【０００６】
抗ＲＳＶ活性を示す化合物は、国際公開第２０１６／１７４０７９号パンフレットに開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉ）
【化１】
2021514347.tif 000003
の化合物であって、式中
Ａは、
【化２】
2021514347.tif 000004
であり；
ｎは１又は２であり；
Ｘ１及びＸ２は、Ｘ１がＣＨでありＸ２がＣＨであるか、
又はＸ１がＮでありＸ２がＣＨであるか、
又はＸ１がＣＨでありＸ２がＮであるか、から選択され；
Ｒ１は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、水素、ハロ又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、それぞれ独立してハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、及びヒドロキシから選択される１、２、又は３つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６はヒドロキシ、
シアノ、
ヒドロキシ、−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１、若しくは−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、
−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
−（ＣＯ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ８、
−（ＣＯ）−ＮＲ９−（ＣＯ）−ＳＯ２−Ｒ８、
−（ＣＯ）−複素環、
−（ＣＯ）−ＮＲ９−複素環、
−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｃ１〜４アルキル、
−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ８、
−ＮＲ９−（ＣＯ）−ＮＲ９−Ｒ８、
−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ８、
−ＮＲ９−（Ｐ＝Ｏ）−ジ（Ｃ１〜４アルキル）、
−ＳＯ２−Ｒ８、
−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
−ＳＯ２−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｒ８、又は
ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又は−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒ９は、独立して水素又はＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、ポリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、又はヒドロキシ若しくはシアノで置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
複素環はピロリジニル又はオキセタニルであり；
ヘテロアリールは、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−オキサゾリル又はテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリールは、任意選択的に、それぞれ独立してＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、及びアミノカルボニルから選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
但し、Ｒ６が−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｃ３〜６シクロアルキルである場合は、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨであることを条件とする、化合物、
又はその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００８】
上記の定義において使用される場合、
−  ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；
−  Ｃ１〜４アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなど、１〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し；
−  Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキル及び例えば２メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなど、５個又は６個の炭素原子を有するその高級同族体を含むものとし；
−  Ｃ３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり；
−  ポリハロＣ１〜４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１〜４アルキル、特にジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなど、２〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜４アルキル（上記定義の通り）と定義され；
−  −（ＣＯ）−又は（ＣＯ）は、カルボニルを意味する。
【０００９】
本明細書で使用するとき「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びにその塩及び溶媒和物を含むものとする。
【００１０】
本明細書で使用するとき、実線のくさび形結合としてでも、破線のくさび形結合としてでもなく、実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、又は１個以上の原子の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されている任意の化学式は、それぞれ可能な立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。
【００１１】
上記及び下記では、用語「式（Ｉ）の化合物」及び「式（Ｉ）の合成の中間体」は、その立体異性体及びその互変異性体形態を含むものとする。
【００１２】
上記及び下記では、用語「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」は、互換的に使用される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、純粋な立体異性体として又は２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの一対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。
【００１４】
用語「立体異性体」は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る配座異性体とも呼ばれる任意の回転異性体も含む。
【００１５】
したがって、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、回転異性体及びこれらの混合物を含む。
【００１６】
その全ての用語、すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に公知である。
【００１７】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割エナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）によって示すことができる。
【００１８】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満のみ伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００１９】
式（Ｉ）による化合物の一部は、その互変異性形態で存在する場合もある。そのような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００２０】
したがって、単一の化合物が立体異性形態及び互変異性形態の両方で存在し得ることになる。
【００２１】
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００２２】
前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。
【００２３】
逆に、上記の塩形態を、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されていない形態及び溶媒和された形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物及び１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば水又はエタノールを含む分子会合を説明するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００２５】
疑義を避けるため、式（Ｉ）の化合物は、記載した原子をそれらの天然又は非天然の同位体の形態のいずれかで含有し得る。これに関し、記載され得る本発明の実施形態は、（ａ）式（Ｉ）の化合物がその任意の原子に関して同位体濃縮又は同位体標識されていないもの、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物がその化合物の１つ以上の原子に関して同位体濃縮又は同位体標識されているものを含む。１つ以上の安定同位体で（化合物の１つ以上の原子に関して）同位体濃縮又は標識されている式（Ｉ）の化合物は、例えば、重水素、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｏなどの１つ以上の原子で同位体濃縮又は標識されている式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２６】
化合物の第１の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨである。
【００２７】
化合物の第２の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであるか、又はＸ１がＣＨであり、Ｘ２がＮである。
【００２８】
化合物の第３の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、基Ａは式（ａ−１）のものである。
【００２９】
化合物の第４の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、基Ａは式（ａ−２）のものである。
【００３０】
化合物の第５の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｎ＝１である。
【００３１】
化合物の第６の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｎ＝２である。
【００３２】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６はヒドロキシである。
【００３３】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６はシアノである。
【００３４】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、ヒドロキシ、−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１、又は−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルである。
【００３５】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００３６】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、−（ＣＯ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ８である。
【００３７】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、−（ＣＯ）−ＮＲ９−（ＣＯ）−ＳＯ２−Ｒ８である。
【００３８】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は−（ＣＯ）−複素環である。
【００３９】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は−（ＣＯ）−ＮＲ９−複素環である。
【００４０】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００４１】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｃ１〜４アルキルである。
【００４２】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｃ３〜６シクロアルキルである。
【００４３】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ８である。
【００４４】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、−ＮＲ９−（ＣＯ）−ＮＲ９−Ｒ８である。
【００４５】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ８である。
【００４６】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、−ＮＲ９−（Ｐ＝Ｏ）−ジ（Ｃ１〜４アルキル）である。
【００４７】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、−ＳＯ２−Ｒ８である。
【００４８】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００４９】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、−ＳＯ２−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｒ８である。
【００５０】
化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６はヘテロアリールである。
【００５１】
式（Ｉ）の興味深い化合物は、次の限定の１つ以上が該当する式（Ｉ）の化合物である：
ａ）Ａが式（ａ−１）の基である；又は
ｂ）Ａが式（ａ−２）の基である；又は
ｃ）Ｒ１がメチルである；又は
ｄ）Ｒ２が水素である；又は
ｅ）Ｒ３がフルオロである；又は
ｆ）Ｒ４がシクロプロピルである；
ｇ）Ｒ４がフェニルである；
ｈ）ｎ＝１である；又は
ｉ）ｎ＝２である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、反応不活性溶媒中で式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることによって調製され得る。
【化３】
2021514347.tif 000005
【００５３】
式（Ｉ）の化合物を調製するための他の合成経路は、一般的な調製方法及び具体的な実施例として実験の部に記載されている。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野で知られる基変換反応により相互変換させることによってさらに調製され得る。
【００５５】
出発物質及び中間体のいくつかは、既知の化合物であり、市販されているか、又は当該技術分野で一般に知られる従来の反応手順に従って調製され得る。
【００５６】
上記の方法で調製される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成される場合があり、それらは、当該技術分野で知られる分割手順に従って互いに分離することができる。ラセミ体で得られるそれらの式（Ｉ）の化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。その後、上記のジアステレオマー塩の形態は、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。上記の純粋な立体化学的異性形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできるが、但し、反応は、立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が所望される場合、上記の化合物は、立体特異的な調製方法により合成されることが好ましいであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することになる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して治療可能なウイルス感染症としては、オルト及びパラミクソウイルス、特に、ヒト及びウシの呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる感染症が挙げられる。本発明の化合物の多くは、さらに、ＲＳＶの変異株に対して活性である。さらに、本発明の化合物の多くは、好ましい薬物動態プロファイルを示し、生物学的利用能の観点から魅力的な特性を有しており、これには例えば許容できる半減期、ＡＵＣ値、及びピーク値、並びに速やかな発現及び組織保持の不十分さといった不都合な現象がないことが挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物のＲＳＶに対するインビトロの抗ウイルス活性は、本明細書の実験の部に記載した試験において試験され、またウイルス産生量減少アッセイでも実証され得る。本発明の化合物のＲＳＶに対するインビボの抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３８，ｐ．３１−４２（１９９８）に記載されたコットンラットを用いる試験モデルで実証され得る。
【００５９】
さらに、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、治療有効量の式（Ｉ）の化合物とを含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体、治療活性量の式（Ｉ）の化合物、及び別の抗ウイルス剤、具体的にはＲＳＶ阻害化合物を含む医薬組成物も提供される。
【００６０】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として、有効量の塩基付加塩又は酸付加塩の形態の特定の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体との均質混合物中に混合し、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口投与、直腸投与、経皮投与又は非経口注射に好適な単一剤形であることが望ましい。
【００６１】
例えば、経口剤形の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール、油及びアルコールなどの通常の液体医薬担体；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体医薬担体のいずれかが使用され得る。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬担体は、主として滅菌水を含むことになるが、有効成分の溶解度を改善するために他の成分を含み得る。注射用溶液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液又はこれらの両方の混合物を含む医薬担体を使用することにより調製され得る。注射用懸濁剤は、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することによっても調製され得る。経皮投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択により含み、任意選択により、これに、皮膚に対して顕著な有害作用を引き起こさない好適な添加剤が少量配合され得る。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を促進するため及び／又は所望の組成物の調製に有用となるように選択され得る。これらの局所組成物は、様々な方法で例えば経皮パッチ、スポットオン製剤又は軟膏として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の調製により適している。
【００６２】
投与の容易さ及び投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体とともに含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液又は懸濁剤、小さじ量及び大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。
【００６３】
経口投与のために、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填材（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤及び担体を用いて従来の手段で調製される固体剤形、例えば錠剤（嚥下用及びチュアブルの両方の形態）、カプセル剤又はジェルキャップ剤の形態を取り得る。このような錠剤はまた、当該技術分野でよく知られる方法によってコーティングされ得る。
【００６４】
経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態を取り得るか、又はそれらは、使用前に水及び／若しくは別の好適な液体担体と混合される乾燥品として製剤化され得る。このような液体製剤は、任意選択により、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）、非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）、甘味剤、香味剤、マスキング剤及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸）などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段で調製され得る。
【００６５】
本発明の医薬組成物に有用な薬学的に許容される甘味剤は、好ましくは、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシド、スクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）又は好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウム若しくはサッカリンカルシウムなどの少なくとも１種の強力な甘味剤及び任意選択によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、還元グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又は蜂蜜などの少なくとも１種のバルク甘味剤を含む。強力な甘味剤は、好都合には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の約０．０４％〜０．１％（重量／体積）の範囲であり得る。バルク甘味剤は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／体積）の範囲の比較的高濃度で有効に使用することができる。
【００６６】
低投与量製剤中の苦み成分をマスキングすることができる薬学的に許容される香味剤は、好ましくは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロフサスグリフレーバー又はストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバーである。２種類の香味剤を組み合わせることにより、非常に良好な結果を得ることができる。高用量製剤では、キャラメルチョコレート（Ｃａｒａｍｅｌ  Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ  Ｃｏｏｌ）及びファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などの比較的強力な薬学的に許容される香味剤を必要とすることがある。各香味剤は、最終組成物中に約０．０５％〜１％（重量／体積）の範囲の濃度で存在し得る。前記強力な香味剤の組合せを使用することが有利である。製剤化中に味及び／又は色の変化又は低下が一切起こらない香味剤を使用することが好ましい。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、注射、好都合には静脈内注射、筋肉内注射又は皮下注射による、例えばボーラス注射又は連続的静脈内注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形において、例えば保存剤が添加されたアンプル又は多用量容器で提供され得る。それらは、油性又は水性ビヒクルで調製した懸濁剤、溶液剤又は乳剤などの形態を取り得、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有し得る。代わりに、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えばパイロジェン非含有滅菌水と混合するための粉末の形態で存在し得る。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、カカオ脂及び／又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸剤などの直腸組成物にも製剤化され得る。
【００６９】
一般に、抗ウイルス剤として有効な１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、又は４以上の分割用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として、一日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。上記の分割用量は、例えば、１単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
【００７０】
正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、及び全体的健康状態、並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に応じて変化する。さらに、前記の有効１日量は、治療対象の応答に応じて、且つ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少又は増加され得ることは明らかである。したがって、前述の有効１日量の範囲は、単なるガイドラインに過ぎない。
【００７１】
また、別の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物との組み合わせも医薬として使用できる。したがって、本発明は、抗ウイルス治療における同時使用、個別使用、又は逐次使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）別の抗ウイルス化合物を含有する製品にも関する。種々の薬剤が、薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤中で組み合わされ得る。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療又は予防するために、インターフェロンベータ又は腫瘍壊死因子アルファと組み合わされ得る。ＲＳＶの治療に使用するため、式（Ｉ）の化合物と組み合わされる他の抗ウイルス化合物（ｂ）に、ＲＳＶ融合阻害剤又はＲＳＶポリメラーゼ阻害剤である。ＲＳＶの治療に有用な式（Ｉ）の化合物のいずれかと組合せるのための特定の抗ウイルス化合物は、リバビリン、ルミシタビン、プレサトビル、ＡＬＸ−０１７１、ＭＤＴ−６３７、ＢＴＡ−９８８１、ＢＭＳ−４３３７７１、ＹＭ−５４３４０３、Ａ−６０４４４、ＴＭＣ−３５３１２１、ＲＦＩ−６４１、ＣＬ−３８７６２６、ＭＢＸ−３００、３−（｛５−クロロ−１−［３−（メチル−スルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン、３−［［７−クロロ−３−（２−エチルスルホニル−エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル］−１−シクロプロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン、及び３−（｛５−クロロ−１−［３−（メチル−スルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンから選択されるＲＳＶ阻害化合物である。
【００７２】
本発明は、下記の非限定的な実施例を参照して以下で例証される。
【実施例】
【００７３】
Ａ．略語
【００７４】
【表１】
2021514347.tif 000006
【００７５】
【表２】
2021514347.tif 000007
【００７６】
化合物自体が単一の立体異性体として単離され、且つエナンチオマー的に純粋であるとしても、絶対立体化学が決定されていない場合、一部の化合物に対する立体化学的配置は、Ｒ＊又はＳ＊（又は＊Ｒ若しくは＊Ｓ）と示されている。
【００７７】
Ｂ．化合物合成
Ｂ．１．ｎ＝１の式（Ｉ）の化合物の調製
Ｂ．１．１．中間体の合成
Ｂ．１．１．１．中間体Ａ３及びＡ４の合成
【化４】
2021514347.tif 000008
中間体Ａ１．ｉ−ＰｒＮＨ２及びＡ２．ｉ−ＰｒＮＨ２
Ａ１．ｉ−ＰｒＮＨ２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸；プロパン−２−アミン塩
Ａ２．ｉ−ＰｒＮＨ２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸；プロパン−２−アミン塩
【化５】
2021514347.tif 000009
ＴＨＦ（１．６Ｌ）及びＨ２Ｏ（８００ｍＬ）中のエチル２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート［１２０２２４６−０３−４］（１８４ｇ、６３９ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（８０．５ｇ、１．９２ｍｏｌ）との混合物をｒｔで１８時間攪拌した。ｐＨが酸性化するまで塩水及びＨＣｌの３Ｍ水溶液（約１Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×５０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％（５０：５０ＭｅＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ（＋１％ｉ−ＰｒＮＨ２））を介して精製して、中間体Ａ２．ｉ−ＰｒＮＨ２（９０．２ｇ、４４％）及びＡ１．ｉ−ＰｒＮＨ２（９６．０ｇ、４７％）を得た。
【００７８】
中間体Ａ３
エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化６】
2021514347.tif 000010
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の中間体Ａ１．ｉ−ＰｒＮＨ２（９６．０ｇ、３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（８３．０ｍＬ、１．５６ｍｏｌ）を添加した（発熱反応）。反応混合物をｒｔで１８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水、及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、中間体Ａ３（９１．１ｇ、９９％）を黄色油として得た。
【００７９】
中間体Ａ４
エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化７】
2021514347.tif 000011
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体Ａ２．ｉ−ＰｒＮＨ２（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．８６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１８時間攪拌した。水、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、中間体Ａ４（８５０ｍｇ、９４％）を黄色油として得た。
【００８０】
Ｂ．１．１．２．中間体Ａ１の合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化８】
2021514347.tif 000012
水酸化リチウム一水和物（８３３ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の中間体Ａ３（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を塩水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、中間体Ａ１（９５０ｍｇ、定量的、純度９２％）を得た。
【００８１】
Ｂ．１．１．３．中間体Ａ２の合成
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化９】
2021514347.tif 000013
中間体Ａ２．ｉ−ＰｒＮＨ２をＫＨＳＯ４の１０％水溶液で洗浄して、中間体Ａ２を得た。
【００８２】
Ｂ．１．１．４．中間体Ａ８及びＡ９の合成
【化１０】
2021514347.tif 000014
中間体Ａ５
１−ブロモ−４−エテニル−２−フルオロベンゼン
【化１１】
2021514347.tif 000015
アルゴン雰囲気下で、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド［１３３０５９−４３−５］（１．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．９０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０８ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加することによって反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。水相をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：石油エーテル）で精製し、中間体Ａ５（７１４ｍｇ、７２％）を無色油として得た。
【００８３】
中間体Ａ６
１−ブロモ−４−（２−ブロモ−１−フルオロエチル）−２−フルオロベンゼン
【化１２】
2021514347.tif 000016
中間体Ａ５（６．３９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２７ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＮＢＳ（６．２２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加し、シリンジポンプで３０分間かけてＤＣＭ（１６ｍＬ）中ＴＲＥＡＴ−ＨＦ（７．８ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌して、ｒｔまで温めた。反応混合物を終夜攪拌した。混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨがわずかに塩基性になるまでアンモニアの２０％水溶液を添加した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（４回）。組み合わせた有機抽出物をＨＣｌの０．１Ｎ水溶液（２回）、及びＮａＨＣＯ３の５％水溶液（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ペンタン）で精製し、中間体Ａ６（３．６１ｇ、３８％）を無色油として得た。
【００８４】
中間体Ａ７
１−ブロモ−２−フルオロ−４−（１−フルオロエテニル）ベンゼン
【化１３】
2021514347.tif 000017
中間体Ａ６（１．１７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をペンタン（２４ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８７５ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で１時間攪拌した。混合物を氷／水混合物に注ぎ込んだ。層を分離し、水相をペンタンで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の５％水溶液、ＨＣｌの０．０５Ｎ水溶液、及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を、ペンタンで溶出しながらシリカゲルで濾過して、中間体Ａ７（６９０ｍｇ、８１％）を無色油として得た。
【００８５】
中間体Ａ８及びＡ９
Ａ８：エチル−トランス−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート
Ａ９：エチル−シス−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート
【化１４】
2021514347.tif 000018
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中、且つアルゴン雰囲気下の中間体Ａ７（８２．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリメチル酢酸ロジウム（ＩＩ）、ダイマー（４．５０ｍｇ、７．５０μｍｏｌ）を添加し、速度８ｍＬ／時間のシリンジポンプで無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチルの溶液（１１重量％のＤＣＭを含有する溶液、６５．２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了したら、反応混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、同じ条件下で、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチルの溶液（１１重量％のＤＣＭを含有する溶液、６５．２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了したら、反応混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相勾配：石油エーテル／ＤＣＭ８０：２０〜７０：３０）で精製し、中間体Ａ８（５７ｍｇ、５０％）及びＡ９（４４ｍｇ、３７％）を無色油として得た。
【００８６】
Ｂ．１．１．５．中間体Ａ１０の合成
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール
【化１５】
2021514347.tif 000019
−２５℃及び窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５９ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体Ａ３（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を徐々にｒｔまで温めてから２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨの１０％水溶液を注意深く添加した。得られた混合物をｒｔまで温めた。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜８０：２０）により精製して、中間体Ａ１０を得た（１６７ｍｇ、５１％）。
【００８７】
Ｂ．１．１．６．中間体Ａ１２の合成
【化１６】
2021514347.tif 000020
中間体Ａ１１
エチル３−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］−３−オキソプロパノエート
【化１７】
2021514347.tif 000021
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ２（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（６８８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）との混合物をｒｔで１時間攪拌した。この混合物を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のマロン酸エチルカリウム（１．３１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）と塩化マグネシウム（９１９ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．６０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）との混合物に添加し、これをｒｔで１時間攪拌した。得られた反応混合物を９０℃で２時間にわたって攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２０ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０）により精製して、白色固体として中間体Ａ１１を得た（１ｇ、７９％）。
【００８８】
中間体Ａ１２
５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−オン
【化１８】
2021514347.tif 000022
水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、３．１０ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を、−４０℃でゆっくりとＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中の中間体Ａ１１（１．００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で２０分間攪拌した。ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０重量％、１８６μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を−４０℃で３時間攪拌した。塩酸（Ｈ２Ｏ中３７重量％、７．６０ｍＬ、９１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２０分間攪拌した。溶媒（ＭｅＯＨ）を真空内で蒸発させ、残渣をＤＣＭ及び水で希釈した。層を分離し、水相を抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２０ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜３０：７０）により精製して、白色固体として中間体Ａ１２を得た（２７２ｍｇ、３０％）。
【００８９】
Ｂ．１．１．７．中間体Ａ１４の合成
方法Ａ
【化１９】
2021514347.tif 000023
中間体Ａ１３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−塩化カルボニル
【化２０】
2021514347.tif 000024
塩化チオニル（０．２７ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）中の中間体Ａ１（５３３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、純度９０％）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで９０分間攪拌した。混合物を真空内で蒸発させて、中間体Ａ１３を得た（５１４ｍｇ、定量的）。
【００９０】
中間体Ａ１４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化２１】
2021514347.tif 000025
アンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％、１８．０ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の中間体Ａ１３（５１４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。塩水、ＮａＯＨの３．０Ｍ水溶液及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、中間体Ａ１４を得た（４４０ｍｇ、７４％、純度８０％）。
【００９１】
方法Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化２２】
2021514347.tif 000026
ＨＡＴＵ（３．７４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体Ａ１（１．７０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）とＨＭＤＳ（１３．９ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．２６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）との混合物に少量ずつ添加した。反応混合物をｒｔで３時間攪拌した。反応混合物を塩水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）によって精製して、中間体Ａ１４をゴムとして得た（２．９ｇ、定量的、純度５９％）。
【００９２】
Ｂ．１．１．８．中間体Ａ１５の合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
【化２３】
2021514347.tif 000027
密封した管に、中間体Ａ１４（４４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、純度８０％）、無水トルエン（１３ｍＬ）、及び五酸化リン（０．９７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を還流下で１８時間にわたり攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することによって反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈して濾過した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（９：１）の溶液で抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜７０：３０）により精製して、中間体Ａ１５を得た（１８５ｍｇ、５５％）。
【００９３】
Ｂ．１．１．９．中間体Ａ１８の合成
【化２４】
2021514347.tif 000028
中間体Ａ１６
（Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシシクロプロプ−１−カルボキシイミドアミド
【化２５】
2021514347.tif 000029
塩酸ヒドロキシルアミン（２６１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体Ａ１５（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を還流下で３時間攪拌した。混合物を真空内で蒸発させた。残渣を水及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて中間体Ａ１６を得た（３３２ｍｇ、９７％）。
【００９４】
中間体Ａ１７
（Ｅ）−｛アミノ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチリデン｝炭酸アミノフェニル
【化２６】
2021514347.tif 000030
クロロギ酸フェニル（２２８μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体Ａ１６（３３２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５０７μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）との混合物に０℃で添加した。反応混合物をｒｔで１８時間にわたり攪拌した。反応混合物を水及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９０：１０〜７０：３０）により精製して、中間体Ａ１７を得た（３４７ｍｇ、７３％）。
【００９５】
中間体Ａ１８
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化２７】
2021514347.tif 000031
密封した管内で、無水トルエン（１０ｍＬ）中の中間体Ａ１７（３４７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で３時間にわたり攪拌した。混合物を真空内で蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥して、中間体Ａ１８（１４０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
【００９６】
Ｂ．１．１．１０．中間体Ａ１９の合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化２８】
2021514347.tif 000032
ＨＡＴＵ（１．８９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体Ａ１（８６０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）とメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１６．６ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）との混合物に少量ずつ添加した。反応混合物をｒｔで３時間にわたり攪拌した。塩水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）によって精製して、中間体Ａ１９を白色固体として得た（１．００ｇ、定量的、純度９０％）。
【００９７】
Ｂ．１．１．１１．中間体Ａ２３の合成
【化２９】
2021514347.tif 000033
中間体Ａ２０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化３０】
2021514347.tif 000034
窒素雰囲気下、中間体Ａ３（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５８．１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）との混合物を−３０℃で攪拌した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．６０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−３０℃で１時間にわたり攪拌した。ＨＣｌの１Ｎ水溶液を添加することによって反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、無色油として中間体Ａ２０を得た（５８ｍｇ、９７％）。
【００９８】
中間体Ａ２１
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］エタン−１−オン
【化３１】
2021514347.tif 000035
窒素雰囲気下、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、６．６２ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体Ａ２０（３．００ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物をｒｔで３時間にわたり攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの水溶液を添加することによって反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、無色油として中間体Ａ２１を得た（２．５５ｇ、定量的）。
【００９９】
中間体Ａ２２
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸シクロプロピル
【化３２】
2021514347.tif 000036
トリフルオロ無水酢酸（５．３１ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２７ｍＬ）中の中間体Ａ２１（２．５５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）と過酸化カルバミド［１２４−４３−６］（３．５９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）との混合物に０℃で滴下した。反応混合物をｒｔで１８時間にわたり攪拌した。ＮａＨＣＯ３の水溶液を添加することによって反応をクエンチした。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３及び塩水の水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９９：１〜６０：４０）により精製して、中間体Ａ２２を得た（１．８３ｇ、６７％）。
【０１００】
中間体Ａ２３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−オール
【化３３】
2021514347.tif 000037
臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、２．４４ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の中間体Ａ２２（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物をｒｔで１．５時間にわたり攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液を滴下することによって反応をクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９９：１〜５０：５０）により精製して、中間体Ａ２３を得た（６００ｍｇ、７１％）。
【０１０１】
Ｂ．１．１．１２．中間体Ａ２４、Ａ２５、及びＡ２６の合成
【化３４】
2021514347.tif 000038
中間体Ａ２４
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロポキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化３５】
2021514347.tif 000039
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７３．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５１．９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．３ｍＬ）中の中間体Ａ２３（８０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１．５時間にわたり攪拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ａ２４を得た（１２０ｍｇ、定量的）。
【０１０２】
中間体Ａ２５
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロピルカルバメート
【化３６】
2021514347.tif 000040
密封した管内で、ＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の中間体Ａ２３（１００ｍｇ、４３３μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１時間にわたり攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％、１．６ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１８時間にわたり攪拌した。反応混合物を水、塩水、及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９９：１〜５０：５０）により精製して、中間体Ａ２５を得た（７８ｍｇ、６６％）。
【０１０３】
中間体Ａ２６
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロピルＮ−メチルカルバメート
【化３７】
2021514347.tif 000041
密封した管内で、ＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の中間体Ａ２３（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１時間にわたり攪拌した。メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．１０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１８時間にわたり攪拌した。反応混合物を水、塩水、及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９９：１〜５０：５０）により精製して、中間体Ａ２６を得た（１１５ｍｇ、９２％）。
【０１０４】
Ｂ．１．１．１３．中間体Ａ３０の合成
【化３８】
2021514347.tif 000042
中間体Ａ２７  ｅｔ  Ａ２８
Ａ２７：エチル−トランス−２−（トリフルオロ−λ４−ボラニル）シクロプロパン−１−カルボキシレートカリウム
Ａ２８：エチル−シス−２−（トリフルオロ−λ４−ボラニル）シクロプロパン−１−カルボキシレートカリウム
【化３９】
2021514347.tif 000043
カリウムビニルトリフルオロボレート［１３６８２−７７−４］（２．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．５ｍＬ）に溶解した。酢酸パラジウム（３３．５ｍｇ、１４９μｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で攪拌し、シリンジポンプで４時間かけてＴＨＦ（２ｍＬ）中ジアゾ酢酸エチル［６２３−７３−４］（２．０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を３５℃で１８時間にわたり攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却してヘプタンで希釈した。混合物を３０分間攪拌し、濾過した。−１８℃でアセトン（２０ｍＬ）からゴムが結晶化し、固形分を濾別して、中間体Ａ２８（シス：トランス８０：２０）（５２０ｍｇ、１６％）を灰色の固形分として得た。濾液を活性炭で処理し、濾過し、濃縮乾固させた。５０℃で、生成物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ゴム質の生成物を濾別して、中間体Ａ２７（シス：トランス１４：８６）（１．８３ｇ、５６％）を白色固体として得た。
【０１０５】
中間体Ａ２９
エチル−トランス−２−（５−アミノ−４−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化４０】
2021514347.tif 000044
窒素雰囲気下で、トルエン（１９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．９ｍＬ）中のｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（１４７ｍｇ、４０９μｍｏｌ）と中間体Ａ２７（７５１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）と６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−アミン［１２５６８１１−７４−１］（２５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（６１．３ｍｇ、２７３μｍｏｌ）との混合物に、炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間にわたり攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１００：０〜２０：８０）により精製して、中間体Ａ２９を得た（７７ｍｇ、２０％）。
【０１０６】
中間体Ａ３０
エチル−トランス−２−（５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化４１】
2021514347.tif 000045
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の中間体Ａ２９（１０３ｍｇ、４５９μｍｏｌ）と臭化銅（ＩＩ）（１２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルニトリル（８２．０μＬ、６８９μｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間にわたり攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１００：０〜５０：５０）により精製して、中間体Ａ３０を得た（８４ｍｇ、６３％）。
【０１０７】
Ｂ．１．１．１４．中間体Ａ３３の合成
【化４２】
2021514347.tif 000046
中間体Ａ３１
エチル（２Ｅ）−３−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−２−イル）プロプ−２−エノエート
【化４３】
2021514347.tif 000047
処理及び精製のために組み合わせられた、２つの５００ｍｇの６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロピリジン［１２１１５７８−３０−１］のバッチ上で反応を実施した。
【０１０８】
ＭｅＣＮ（８．４ｍＬ）中の６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロピリジン［１２１１５７８−３０−１］（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）とエチルアクリレート［１４０−８８−５］（１．５５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（５３．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１４５ｍｇ、４７５μｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）との混合物を、０〜４００Ｗの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で３０分間加熱した。２つのバッチを組み合わせ、溶媒を蒸発乾固させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８０：２０）により精製して、白色固体として中間体Ａ３１を得た（９７２ｍｇ、８９％）。
【０１０９】
中間体Ａ３２
エチル−トランス−２−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化４４】
2021514347.tif 000048
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（油中６０％分散体、１１１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、ｒｔで丸底フラスコ内に投入した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を添加した。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（７０６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を５０℃で４０分間にわたり攪拌し、ｒｔまで冷却した。ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の中間体Ａ３１（４９１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を３０秒間にわたって添加した。反応混合物をｒｔで終夜攪拌した。水を滴下することによって反応をクエンチした。混合物を冷却した。塩水、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、及びＥｔＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０）により精製した。残渣（２３２ｍｇ）を逆相（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、液体注入（ＭｅＣＮ）、移動相勾配：（０．２％のａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ４０：６０〜１０：９０）によって精製し、１４３ｍｇを得た。残渣をアキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ  ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：９６％ＣＯ２、４％ＭｅＯＨ）によって精製し、中間体Ａ３２を白色固体として得た（９１ｍｇ、１７％）。
【０１１０】
中間体Ａ３３
エチル−トランス２−［６−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化４５】
2021514347.tif 000049
密封した管内で、１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）中の中間体Ａ３２（６６．０ｍｇ、２７１μｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（１３８ｍｇ、５４２μｍｏｌ）と酢酸カリウム（５３．２ｍｇ、５４２μｍｏｌ）との混合物を、窒素でパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４．８ｍｇ、２７．１μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（３８．７ｍｇ、８１．３μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージした。反応混合物を１１０℃で１８時間にわたり攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、茶色油として中間体Ａ３３を得た（９１ｍｇ、定量的）。
【０１１１】
Ｂ．１．２．最終化合物の合成
化合物１
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール
【化４６】
2021514347.tif 000050
密封した管に、（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（４５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、純度６２％）、中間体Ａ１０（１６７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（３９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を投入し、窒素で１０分間パージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（４０．４ｍｇ、６１．９μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で１分間再度パージした。反応混合物を、８５℃で１時間、及びｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液に塩水を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水（１：９）の溶液で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２）により精製した。残渣をＥｔＯＨと共蒸発させ（４回）、５０℃の高真空下で１８時間乾燥させ、化合物１（１２０ｍｇ、３９％）を灰白色固体として得た。
【０１１２】
化合物２
５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−オン
【化４７】
2021514347.tif 000051
１３６ｍｇの２つのバッチ上で反応を実施した。
【０１１３】
密封した管に、１，４−ジオキサン（８．５ｍＬ）中の中間体Ａ１２（１３６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を投入した。（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（２０９ｍｇ、２３９μｍｏｌ、純度５２％）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、及び三塩基性リン酸カリウム（３２９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２．７ｍｇ、５０．０μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、０〜４００Ｗの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して８０℃で３０分間加熱した。２つのバッチを組み合わせた。ＥｔＯＡｃ及びＫＨＳＯ４の１０％水溶液を加えた。層を分離し、有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｃ１８  ２５μｍ、１２０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、乾燥充填材、移動相勾配：（０．２％  ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ６５：３５〜２５：７５）により精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、ＫＨＳＯ４の１０％水溶液及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２（９７ｍｇ、７４％）を灰色の固形分として得た。
【０１１４】
化合物３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
【化４８】
2021514347.tif 000052
密封した管に、（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（２９８ｍｇ、４８７μｍｏｌ、純度７５％）、中間体Ａ１５（１２０ｍｇ、４８７μｍｏｌ、純度９７％）、三塩基性リン酸カリウム（３１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を投入し、窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ及び塩水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜６０：４０）により精製した。残渣をＥｔＯＨと共蒸発させ（２回）、５０℃の高真空下で１８時間乾燥させて、化合物３を得た（２２５ｍｇ、９４％）。
【０１１５】
化合物４
（１Ｒ）−２−（７−シクロプロピル−２−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル］フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化４９】
2021514347.tif 000053
密封した管内で、アジ化ナトリウム（２０５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物３（１５５ｍｇ、３１５μｍｏｌ）、ヨウ化銅（９０．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５０．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ、ＨＣｌの１Ｎ水溶液及び塩水を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９３：７）によって精製した。残渣をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９５：５）に溶解した。有機相を水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨと共蒸発させ（４回）、ＥｔＯＨ中でトリチュレートした。固体を濾別し、ＥｔＯＨですすぎ、５０℃の高真空下で１８時間乾燥させて、白色固体として化合物４を得た（１１０ｍｇ、６５％）。
【０１１６】
化合物５
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【化５０】
2021514347.tif 000054
密封した管に、（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（３１５ｍｇ、４２６μｍｏｌ、純度６２％）、中間体Ａ１８（１４０ｍｇ、４６８μｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２７１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を投入し、窒素で１０分間パージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（２７．７ｍｇ、４２．６μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で１分間再度パージした。反応混合物を、８５℃で１時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液に塩水を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜６０：４０）により精製した。残渣をＥｔＯＨと共蒸発させ（３回）、Ｅｔ２Ｏ中に溶解させた。得られた固体を濾別し、５０℃の高真空下で１８時間乾燥させて、灰白色固体として化合物５（１１５ｍｇ、４９％）を得た。
【０１１７】
化合物７
【化５１】
2021514347.tif 000055
中間体Ｂ２
エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化５２】
2021514347.tif 000056
１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）中の、（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（９５．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ、純度４６％）と、中間体Ａ３（３０．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ、純度９７％）と、三塩基性リン酸カリウム（６０．１ｇ、２８３ｍｍｏｌ）と、の混合物を、窒素で２０分間パージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（６．１５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で１分間再度パージした。反応混合物を、８５℃で４５分間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液に塩水を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、７５０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜８０：２０）により精製して、中間体Ｂ２を得た（６０．７ｇ、９１％、純度７６％）。
【０１１８】
中間体Ｂ３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化５３】
2021514347.tif 000057
ＴＨＦ（１Ｌ）及びＨ２Ｏ（０．５Ｌ）中の、中間体Ｂ２（５２．５ｇ、７３．１ｍｍｏｌ、純度７６％）と水酸化リチウム一水和物（９．２０ｇ、２１９ｍｍｏｌ）との混合物を、ｒｔで２０時間攪拌した。ｐＨが酸性になるまで塩水及びＫＨＳＯ４の１０％水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（４５０ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（１２．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。得られた混合物をｒｔで３時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を蒸発乾固させた。生成物をＭｅＯＨと共蒸発させ（４回）、ＭｅＯＨ（１．６９Ｌ）中に懸濁させた。溶液を、完全に可溶化するまで還流下で攪拌した。懸濁液を−２０℃に冷却し、濾別し、冷ＭｅＯＨ（−４０℃）で洗浄し（４×２００ｍＬ）、６０℃の高真空下で１６時間乾燥させて、化合物Ｂ３（２５．８ｇ、６９％）を白色粉末として得た。濾液をＭｅＯＨから再結晶させて、化合物Ｂ３の第２の収穫物（７ｇ、１９％）を得た。
【０１１９】
化合物７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化５４】
2021514347.tif 000058
ＨＡＴＵ（４４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ３（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＨＭＤＳ（０．８３ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）との混合物に少量ずつ添加した。反応混合物をｒｔで５時間にわたり攪拌した。塩水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３  ９８：２：０．２〜９６：４：０．４）により精製した。残渣をＭｅＯＨと共蒸発させ、ＭｅＯＨ中でトリチュレートした。固体を濾別し、ＭｅＯＨですすぎ、５０℃の高真空下で１８時間乾燥させて、白色固体として化合物７を得た（１４０ｍｇ、７０％）。
【０１２０】
化合物８
【化５５】
2021514347.tif 000059
中間体Ｂ４
エチル−トランス−２−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート
【化５６】
2021514347.tif 000060
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（０．４０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、純度６２％）と、中間体Ａ８（１８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、三塩基性リン酸カリウム（３４５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）と、の混合物を、窒素で５分間パージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５．３ｍｇ、５４．１μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で５分間再度パージした。反応混合物を、０〜８５０Ｗの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｍｏｎｏｗａｖｅ  ３００）を使用して８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μＭ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜６０：４０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｂ４を得た（０．２６ｇ、８６％）。
【０１２１】
中間体Ｂ５
トランス−２−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸
【化５７】
2021514347.tif 000061
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、中間体Ｂ４（０．２５ｇ、４４９μｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（１１３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で５時間攪拌した。クエン酸の水溶液（５１８ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色固体として中間体Ｂ５を得た（０．２１ｇ、８８％）。
【０１２２】
化合物８
トランス−２−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化５８】
2021514347.tif 000062
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ５（０．２０ｇ、３７８μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、５６８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌し、アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、４３μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を水（３回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μＭ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２）によって精製した。残渣（０．１２ｇ）を、分取ＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ、４０ｇ、移動相勾配：（０．５％  ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ３５：６５〜０：１００）により精製して、白色固体として化合物８を得た（３５ｍｇ、１８％）。
【０１２３】
化合物９
【化５９】
2021514347.tif 000063
中間体Ｂ６
エチル−シス−２−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート
【化６０】
2021514347.tif 000064
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の、（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（０．４ｇ、５４１μｍｏｌ、純度６２％）と、中間体Ａ９（１８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、三塩基性リン酸カリウム（３４５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）と、の混合物を、窒素で５分間パージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５．３ｍｇ、５４．１μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で５分間再度パージした。反応混合物を、０〜８５０Ｗの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｍｏｎｏｗａｖｅ  ３００）を使用して８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μＭ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｂ６を得た（０．２１ｇ、７０％）。
【０１２４】
中間体Ｂ７
シス−２−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸
【化６１】
2021514347.tif 000065
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、中間体Ｂ６（０．２１ｇ、３７７μｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（９５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で６時間攪拌した。クエン酸の水溶液（４３５ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色固体として中間体Ｂ７を得た（０．１９ｇ、定量的）。
【０１２５】
化合物９
シス−２−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化６２】
2021514347.tif 000066
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ７（０．１９ｇ、３５９μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１５分間攪拌し、アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、４１μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を水（３回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μＭ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２）によって精製した。残渣（０．１ｇ）をｉ−ＰｒＯＨで希釈し、ｒｔで２０分間攪拌した。固体を濾別し、真空下で乾燥させて化合物９を白色固体として得た（０．０４ｇ、２１％）。
【０１２６】
化合物１０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（４＊Ｒ）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化６３】
2021514347.tif 000067
密封した管に、７−シクロプロピル−５−［（４＊Ｒ）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン［２０３５４２０−２５−６］（２８８ｍｇ、４０９μｍｏｌ、純度６６％）、中間体Ａ１４（１１６ｍｇ、４５０μｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２９６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）を投入し、窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９．３ｍｇ、４５．０μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、０〜４００Ｗの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水で洗浄した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、第１の収穫物を得た。濾液をデカントし、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、１５〜３０μｍ、２５ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜０：１００、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０：１０〜８５：１５）によって精製して、化合物１０の第２の収穫物を得た。予め分離された第１の収穫物をＤＭＦ中で希釈した。不溶性の残渣を濾別して廃棄した。可溶性混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、１５〜３０μｍ、２５ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０：１０〜８５：１５）によって精製した。固体をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、濾別して、化合物１０の第３の収穫物を得た。第２及び第３の収穫物を組み合わせ、分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｃ１８  ２５μｍ、１２０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配（０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ６５：３５〜０：１００、続いてＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含む画分を組み合わせて濃縮乾固させた。２回目の精製を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、１５〜３０μｍ、２５ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０：１０〜８５：１５）によって実施した。固体をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体をＤＣＭ中でトリチュレートし、濾別し、ＤＣＭで洗浄して化合物１０（５０ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
【０１２７】
化合物１１
【化６４】
2021514347.tif 000068
中間体Ｃ１
ｔｅｒｔ−ブチル（４＊Ｒ）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化６５】
2021514347.tif 000069
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（４＊Ｒ）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン［１１７６９８６−８６−９］（１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）と、の混合物に滴下した（内部温度は１０〜２０℃に維持した）。反応混合物をｒｔで５時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、５０ｇ  Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ヘプタン）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８０：２０）により精製して、静置して結晶化した無色油として中間体Ｃ１を得た（１．４５ｇ、８８％）。
【０１２８】
中間体Ｃ２
ｔｅｒｔ−ブチル（４＊Ｒ）−２−ブロモ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化６６】
2021514347.tif 000070
ＭｅＣＮ（３１ｍＬ）中の中間体Ｃ１（１．４５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１．０２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）少量ずつ加えた。反応混合物をｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び塩水で希釈した。層を分離し、有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、５０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０）により精製して、無色のゴムとして中間体Ｃ２を得た（１．６６ｇ、８７％）。
【０１２９】
中間体Ｃ３
ｔｅｒｔ−ブチル（４＊Ｒ）−２−フルオロ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化６７】
2021514347.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．９Ｍ、５８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液中間体Ｃ２（１５．９ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を、−７８℃で４５分間攪拌し、ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（４５．３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、−７８℃で３０分間、続いてｒｔで１８時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加することによって反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離して、有機相を蒸発乾固させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３３０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０）により精製した。残渣を逆相（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｃ１８、２５μｍ、３００ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、液体注入（ＭｅＣＮ、２〜３ｍＬ）、移動相勾配：（０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ５０：５０〜２５：７５）によって精製した。純粋な画分を組み合わせて、真空内で蒸発させて中間体Ｃ３（６．５ｇ，５０％）を無色油として得た。
【０１３０】
中間体Ｃ４
（４＊Ｒ）−２−フルオロ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩
【化６８】
2021514347.tif 000072
塩酸（Ｈ２Ｏ中３７％、２．２１ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ３（２．２１ｇ、８．１４ｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物をｒｔで１８時間にわたり攪拌した。混合物を真空内で蒸発させ、残渣をＥｔＯＨ（２回）及びＥｔ２Ｏと共蒸発させて、中間体Ｃ４（１．６５ｇ、９８％）を白色固体として得た。
【０１３１】
中間体Ｂ８
２−ブロモ−７−シクロプロピル−５−［（４＊Ｒ）−２−フルオロ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化６９】
2021514347.tif 000073
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の、２−ブロモ−７−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸カリウム［２０３５４１８−５６−３］（２．３１ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）と、中間体Ｃ４（１．６５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（５．４９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（５．００ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）と、の混合物を、ｒｔで２０時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、塩水、及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し（４回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜６０：４０）により精製して、白色の発泡体として中間体Ｂ８を得た（３．０２ｇ、９６％）。
【０１３２】
中間体Ｂ９
７−シクロプロピル−５−［（４＊Ｒ）−２−フルオロ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化７０】
2021514347.tif 000074
窒素下で、密封した管に、１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）中の中間体Ｂ８（２５０ｍｇ、５７４μｍｏｌ）の溶液を投入した。ビス（ピナコラート）ジボロン（２１９ｍｇ、８６１μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１６９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージして、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４７．０ｍｇ、５７．４μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で再度パージして、反応混合物を１００℃で５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物Ｂ９（５５７ｍｇ、純度５１％）は、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１３３】
化合物１１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（４＊Ｒ）−２−フルオロ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化７１】
2021514347.tif 000075
密封した管に、中間体Ａ１４（１８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、純度５９％）、中間体Ｂ９（４８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、純度５１％）、三塩基性リン酸カリウム（３０７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７．８ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．８ｍＬ）を投入し、窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０．３ｍｇ、４６．６μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、０〜４００Ｗの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３  １００：０：０〜９０：１０：１）により精製した。得られた固体をＭｅＯＨ中でトリチュレートし、濾別した。固体を母液と組み合わせて、逆相（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：（０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ６５：３５〜０：１００）により精製した。固体をＭｅＯＨ中でトリチュレートし、濾別し、５０℃の高真空下で２４時間乾燥させて、灰白色固体を得た（７９ｍｇ）。別の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８  １０μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相勾配：（０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ６０：４０〜０：１００）により実施した。固体をＭｅＯＨ中でトリチュレートし、濾別し、５０℃の高真空下で１８時間乾燥させて、白色固体として化合物９を得た（２７ｍｇ、１２％）。
【０１３４】
化合物１２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化７２】
2021514347.tif 000076
密封した管に、（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（４４８ｍｇ、６５５μｍｏｌ、純度６７％）、中間体Ａ１９（１９８ｍｇ、６５６μｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（４７５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を投入し、窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（４７．０ｍｇ、７２．１μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、０〜４００Ｗの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、４０ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０）によって精製した。固体をＭｅＯＨ中でトリチュレートし、濾別し、５０℃の真空下で乾燥させ、化合物１２（１６０ｍｇ、４７％）を灰白色固体として得た。
【０１３５】
化合物１３
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−シアノ−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化７３】
2021514347.tif 000077
ＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）中の中間体Ｂ３（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（９５．３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで２時間攪拌した。ＤＢＵ（１１７μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）及びシアナミド［４２０−０４−２］（３２．９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ  １００：０：０〜９５：４．５：０．５）により精製した。残渣をＭｅＣＮから結晶化させ、５０℃の真空下で１６時間乾燥させた。固体を逆相（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １０μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相勾配：（０．２％  ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ７５：２５〜３５：６５）により精製して、化合物１３を得た（７０ｍｇ、３３％）。
【０１３６】
化合物１４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−エチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化７４】
2021514347.tif 000078
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ３（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌し、エチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、１．１８ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を水及び塩水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。固体を濾別し、真空下で乾燥させて化合物１４を得た（７５ｍｇ、３６％）。
【０１３７】
化合物１５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化７５】
2021514347.tif 000079
化合物１５を、化合物１４の合成に関して報告された手順に従って中間体Ｂ３及びプロピルアミン［１０７−１０−８］から合成した。残渣をＤＩＰＥ中に溶解させた。固体を濾別し、真空下で乾燥させて化合物１５をベージュ色の固体として得た（０．１５ｇ、６９％）。
【０１３８】
化合物１６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化７６】
2021514347.tif 000080
化合物１６を、化合物１４の合成に関して報告された手順に従って中間体Ｂ３及びアリルアミン［１０７−１１−９］から合成した。化合物１６（９８ｍｇ、４６％）をベージュ色の固体として得た。
【０１３９】
化合物１７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化７７】
2021514347.tif 000081
化合物１７を、化合物１４の合成に関して報告された手順に従って中間体Ｂ３及びプロパギルアミン［２４５０−７１−７］から合成した。化合物１７（０．２ｇ、９３％）をベージュ色の固体として得た。
【０１４０】
化合物１８
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化７８】
2021514347.tif 000082
化合物１８を、化合物１４の合成に関して報告された手順に従って中間体Ｂ３及び３−アミノプロピオニトリルから合成した。化合物１８（１８７ｍｇ、８５％）をベージュ色の固体として得た。
【０１４１】
化合物１９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化７９】
2021514347.tif 000083
化合物１９を、化合物１４の合成に関して報告された手順に従って中間体Ｂ３及び３−オキセタミン（ｏｘｅｔａｍｉｎｅ）［２１６３５−８８−１］から合成した。化合物１９（１８２ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。
【０１４２】
化合物２０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化８０】
2021514347.tif 000084
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ３（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌し、１−メチルシクロプロピルアミン塩酸塩［８８８８７−８７−０］（０．１３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿物が形成され、これを濾別して化合物２０（１００ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０１４３】
化合物２１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化８１】
2021514347.tif 000085
化合物２１を、化合物２０の合成に関して報告された手順に従って中間体Ｂ３及びエタノールアミン［１４１−４３−５］から合成した。化合物２１（１４５ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
【０１４４】
化合物２２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化８２】
2021514347.tif 000086
ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、中間体Ｂ３（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、７４０μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１５２μＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）と、の懸濁液に添加した。反応混合物をｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ、塩水、及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９０：１０）８０：２０〜６０：４０）によって精製した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させ、真空内で蒸発させて（２回）化合物２２（１１７ｍｇ、７４％）を灰白色固体として得た。
【０１４５】
化合物２３
（１Ｒ）−２−（７−シクロプロピル−２−｛２−フルオロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロプロピル］−フェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化８３】
2021514347.tif 000087
化合物２３を、化合物２２の合成に関して報告された手順に従って中間体Ｂ３及びピロリジン［１２３−７５−１］から合成した。化合物２３（１１２ｍｇ、６８％）を灰白色固体として得た。
【０１４６】
化合物２４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メタンスルホニル−シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化８４】
2021514347.tif 000088
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の中間体Ｂ３（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（６３．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との混合物をｒｔで２時間攪拌した。ＤＢＵ（８７．８μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド［３１４４−０９−０］（５５．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。塩水、ＨＣｌの１Ｎ水溶液及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水（１：１）の溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２）によって精製した。残渣（２０６ｍｇ）をＭｅＯＨから結晶化させ、濾別し、５０℃の高真空下で２４時間乾燥させて、白色固体として化合物２４を得た（１９２ｍｇ、８３％）。
【０１４７】
化合物２５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化８５】
2021514347.tif 000089
化合物２５を、化合物２４の合成に関して報告された手順に従って中間体Ｂ３及びエタンスルホンアミド［１５２０−７０−３］から合成した。化合物２５（１１７ｍｇ、６６％）を灰白色固体として得た。
【０１４８】
化合物２６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロパンスルホニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化８６】
2021514347.tif 000090
化合物２６を、化合物２４の合成に関して報告された手順に従って中間体Ｂ３及び２−メチルプロパン−１−スルホンアミド［６０１９９−８０−６］から合成した。化合物２６（８７ｍｇ、４７％）を灰白色固体として得た。
【０１４９】
化合物２７
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化８７】
2021514347.tif 000091
化合物２７を、化合物２４の合成に関して報告された手順に従って中間体Ｂ３及びシクロプロパンスルホンアミド［１５４３５０−２８−４］から合成した。化合物２７（１０６ｍｇ、５９％）を灰白色固体として得た。
【０１５０】
化合物２８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（４＊Ｒ）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル））−Ｎ−メタンスルホニル−シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化８８】
2021514347.tif 000092
化合物２８を、化合物２４の合成に関して報告された手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（４＊Ｒ）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸［２０３５４１６−１６−９］及びメタンスルホンアミド［３１４４−０９−０］から合成した。化合物２８（１２８ｍｇ、７４％）を灰白色固体として得た。
【０１５１】
化合物２９
【化８９】
2021514347.tif 000093
中間体Ｂ１０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化９０】
2021514347.tif 000094
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の中間体Ｂ３（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５７．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで２時間攪拌した。ＤＢＵ（６５．８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタン−スルホンアミド［４２１−８５−２］（６５．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。塩水、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、及びＤＣＭを添加した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水（１：１）の溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ  ９０：１０）１００：０〜９５：５）によって精製した。２回目の精製を逆相（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：（０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ７５：２５〜３５：６５）により実施した。生成物を含有する画分を組み合わせて、ｐＨ１になるまでＨＣｌの１Ｎ水溶液を添加した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（３回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体として中間体Ｂ１０を得た（１１３ｍｇ、６０％）。
【０１５２】
化合物２９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−トリフルオロメタン−スルホニルシクロプロパン−１−カルボキサミドアミン塩
【化９１】
2021514347.tif 000095
アンモニア（ｉ−ＰｒＯＨ中２．０Ｍ、２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中の中間体Ｂ１０（１１３ｍｇ、１７６μｍｏｌ）の溶液をｒｔで３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で増量してから、凍結乾燥することにより、白色固体として化合物２９（１００ｍｇ、８６％）を得た。
【０１５３】
化合物３０
１−シクロプロピル−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］ウレア
【化９２】
2021514347.tif 000096
ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中の中間体Ｂ３（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＰＰＡ（１２７μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を還流下で２時間にわたり攪拌した。ｒｔに冷却後、シクロプロピルアミン［７６５−３０−０］（８１μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で更に１時間攪拌した。追加量のシクロプロピルアミン（４１μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で１６時間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（２７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で５時間にわたり攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９０：１０）７０：３０〜６０：４０）によって精製した。２回目の精製を逆相（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：（０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ６０：４０〜０：１００）により実施した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させ、真空内で蒸発させて化合物３０（９７ｍｇ、４４％）を灰白色の発泡体として得た。
【０１５４】
化合物３１及び３２
【化９３】
2021514347.tif 000097
中間体Ｃ５
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化９４】
2021514347.tif 000098
酢酸（１１０ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［１１３５８１５−１４−３］（１５．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）とジエチルアセチレンジカルボキシレート［７６２−２１−０］（９．４０ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）との混合物をｒｔで３６時間にわたり攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びヘプタン（３０：６０）（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物をｒｔで３０分間にわたり攪拌した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて中間体Ｃ５を得た（１８．６ｇ、８４％）。
【０１５５】
中間体Ｃ６
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化９５】
2021514347.tif 000099
オキシ塩化リン（Ｖ）［１００２５−８７−３］（１４７ｍＬ）中の中間体Ｃ５（１５．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１８時間にわたり攪拌した。溶媒を蒸発乾固させた。水をゆっくりと添加し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて中間体Ｃ６を得た（１５．３ｇ、９７％）。
【０１５６】
中間体Ｃ７
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化９６】
2021514347.tif 000100
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体Ｃ６（１．００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び２−フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン［２４３８８−２３−６］（４６１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（２０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、３．８ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、６０℃の真空下で乾燥させて中間体Ｃ７を得た（１．２ｇ、定量的）。
【０１５７】
中間体Ｃ８
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化９７】
2021514347.tif 000101
ＴＨＦ（２９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中の、中間体Ｃ７（１．２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（２２９ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）との混合物を、ｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌの３Ｎ水溶液で酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、中間体Ｃ８を得た（１．０ｇ、８９％）。
【０１５８】
中間体Ｂ１１
（１Ｒ）−２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化９８】
2021514347.tif 000102
ＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩［８４０１０−６７−３］（５３５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ８（１．００ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物をｒｔで４８時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、１５〜４０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて中間体Ｂ１１を得た（６８０ｍｇ、５２％）。
【０１５９】
中間体Ｂ１２
エチル（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−｛５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）プロプ−２−エノエート
【化９９】
2021514347.tif 000103
ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の中間体Ｂ１１（０．３６ｇ、６６５μｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間にわたって脱気した。エチルアクリレート（０．３６ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４．９ｍｇ、６６．５μｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３０．４ｍｇ、９９．７μｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、９９７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０〜４００Ｗの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を、水とＤＣＭとの溶液に注いだ。有機相を分離（疎水性フリット）し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル（カートリッジ２４ｇ、１５〜４０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて中間体Ｂ１２を得た（２４０ｍｇ、６４％）。
【０１６０】
中間体Ｂ１３
エチル２−（３−フルオロ−４−｛５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化１００】
2021514347.tif 000104
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム［１７７４−４７−６］（１０４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで３０分間攪拌した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の中間体Ｂ１２（２４０ｍｇ、４２８μｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を６０度で１８時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル（カートリッジ２４ｇ、１５〜４０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて中間体Ｂ１３を得た（１６０ｍｇ、６５％）。
【０１６１】
中間体Ｂ１４
２−（３−フルオロ−４−｛５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化１０１】
2021514347.tif 000105
水酸化リチウム一水和物（１０９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中の中間体Ｂ１３（３００ｍｇ、５２２μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで２４時間攪拌した。数滴の水を加えた後、ＨＣｌの３Ｎ水溶液を加えた。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて中間体Ｂ１４を得た（３００ｍｇ、定量的）。
【０１６２】
化合物３１及び３２
３１：（１＊Ｓ，２＊Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−｛５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）−Ｎ−メタンスルホニル−シクロプロパン−１−カルボキサミド；プロパン−２−アミン塩
３２：（１＊Ｒ，２＊Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−｛５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）−Ｎ−メタンスルホニル−シクロプロパン−１−カルボキサミド；プロパン−２−アミン塩
【化１０２】
2021514347.tif 000106
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の中間体Ｂ１４（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（１０７ｍｇ、６５９μｍｏｌ）との混合物をｒｔで２時間攪拌した。ＤＢＵ（１２３μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド［３１４４−０９−０］（７８．３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。塩水、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、及びＤＣＭを添加した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水（１：１）の溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた（２８０ｍｇ、８２％）。ジアステレオ異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ  ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：４０％のＣＯ２、６０％の（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ  ８０：２０）、０．３％のｉ−ＰｒＮＨ２）によって分離して、化合物３２（１１４ｍｇ、３７％）及び化合物３１（１１５ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。
【０１６３】
化合物３３
メチルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルバメート
【化１０３】
2021514347.tif 000107
密封した管内で、ＤＰＰＡ（６３．３μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ｒｔでＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の中間体Ｂ３（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５３．１μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を還流下で１時間にわたり攪拌した。ＭｅＯＨ（３５０μＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で１８時間にわたり攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜６０：４０）により精製した。残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、真空内で蒸発させ（２回）、５０℃の高真空下で４時間にわたり乾燥させて化合物３３（６９ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
【０１６４】
化合物３４
【化１０４】
2021514347.tif 000108
中間体Ｂ１５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルバメート
【化１０５】
2021514347.tif 000109
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ３（５００ｍｇ、９７９μｍｏｌ）とＤＰＰＡ（２３２μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１３６μＬ、９７９μｍｏｌ）との混合物を、ｒｔで１６時間にわたり攪拌し、続いて８０℃で６時間にわたり攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜７０：３０）により精製して、白色固体として中間体Ｂ１５を得た（３３１ｍｇ、５８％）。
【０１６５】
中間体Ｂ１６
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン
【化１０６】
2021514347.tif 000110
ＤＣＭ（７．４ｍＬ）中の中間体Ｂ１５（３２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで２時間にわたり攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を添加した。混合物を濾過した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体として中間体Ｂ１６を得た（２４２ｍｇ、９１％）。
【０１６６】
化合物３４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］アセトアミド
【化１０７】
2021514347.tif 000111
ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の中間体Ｂ１６（２４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１６７μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）との混合物に、塩化アセチル（３９．３μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２４時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３の水溶液の添加によってクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２）によって精製した。残渣をＭｅＯＨから結晶化し、濾別し、乾燥させて、化合物３４（１０４ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
【０１６７】
化合物３５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］シクロプロパン−カルボキサミド
【化１０８】
2021514347.tif 000112
密封した管内で、ＤＩＰＥＡ（１７８μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、５℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体Ｂ１６（１５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１５分間にわたり攪拌し、シクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（３０．８μＬ、３３９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで終夜攪拌した。反応混合物を冷水に注いだ。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０）により精製した。残渣をＭｅＯＨから結晶化させ、濾別し、５０℃の高真空下で３時間乾燥させて、灰白色固体として化合物３５を得た（８７ｍｇ、５１％）。
【０１６８】
化合物３６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］メタンスルホンアミド
【化１０９】
2021514347.tif 000113
窒素下で、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体Ｂ１６（１３４ｍｇ、２６７μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５５．２μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメタンスルホン酸無水物［７１４３−０１−３］（５１．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物をｒｔで２時間にわたり攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９５：５）により精製した。残渣をＭｅＯＨから結晶化し、濾別し、５０℃の高真空下で２０時間にわたり乾燥させて、白色固体として化合物３６を得た（６８ｍｇ、４５％）。
【０１６９】
化合物３７
（１Ｒ）−２−（７−シクロプロピル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ジメチルホスホリル）アミノ］シクロプロピル］−２−フルオロフェニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１１０】
2021514347.tif 000114
ジメチルホスフィン酸クロリド［１１１１−９２−８］（４１．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３．２ｍＬ）の中間体Ｂ１６（１５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１１３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４．０ｍｇ、３３．０μｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物をｒｔで２時間にわたり攪拌した。追加量のジメチルホスフィン酸クロリド（１８．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７．０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１８時間にわたり攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９６：４）によって精製した。生成物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で増量してから、凍結乾燥することにより、白色固体として化合物３７（３０ｍｇ、１６％）を得た。
【０１７０】
化合物３８
【化１１１】
2021514347.tif 000115
中間体Ｂ１７
（１Ｒ）−２−（２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル］−２−フルオロフェニル｝−７−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化１１２】
2021514347.tif 000116
密封した管に、中間体Ａ２４（１２０ｍｇ、３４７μｍｏｌ）、（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（２５３ｍｇ、３４７μｍｏｌ、純度６３％）、三塩基性リン酸カリウム（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を投入し、窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．３ｍｇ、１７．４μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、０〜４００Ｗの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１〜４０：６０）により精製して、中間体Ｂ１７を得た（１７０ｍｇ、８２％）。
【０１７１】
化合物３８
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−オール
【化１１３】
2021514347.tif 000117
塩酸（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体Ｂ１７（１４０ｍｇ、２３５μｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９９：１〜４０：６０）により精製した。残渣をアセトンに溶解させ、真空内で蒸発させ、５０℃の高真空下で１６時間にわたり乾燥させて化合物３８（８８ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０１７２】
化合物３９
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロピルカルバメート
【化１１４】
2021514347.tif 000118
密封した管に、中間体Ａ２５（７８．０ｍｇ、２８５μｍｏｌ）、（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（２０７ｍｇ、２８５μｍｏｌ、純度６３％）、三塩基性リン酸カリウム（１８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）を投入し、窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．２７ｍｇ、１４．２μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、０〜４００Ｗの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０〜４０：６０）により精製した。第２の精製を、分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｃ１８  ２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配（０．２％  ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ６０：４０〜０：１００）により実施した。残渣をＥｔＯＨに溶解させ、真空内で蒸発させ、５０℃の高真空下で１６時間にわたり乾燥させて化合物３９（７５ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
【０１７３】
化合物４０
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロピル  Ｎ−メチルカルバメート
【化１１５】
2021514347.tif 000119
化合物４０を、化合物３９の合成に関して報告された手順に従って、中間体Ａ２６及び（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］から合成した。化合物４０（１２０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
【０１７４】
化合物４９
【化１１６】
2021514347.tif 000120
中間体Ｂ１８
エチル−トランス−２−（５−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−４−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化１１７】
2021514347.tif 000121
密封した管に、中間体Ａ３０（１１１ｍｇ、３８５μｍｏｌ）、（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（２８５ｍｇ、３８５μｍｏｌ、純度６２％）、三塩基性リン酸カリウム（２４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）を投入し、窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５．１ｍｇ、３８．５μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で再びパージし、０〜４００Ｗの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０〜２０：８０）により精製して、中間体Ｂ１８を得た（１８２ｍｇ、８８％）。
【０１７５】
中間体Ｂ１９
トランス−２−（５−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−４−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化１１８】
2021514347.tif 000122
水酸化リチウム一水和物（４２．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）中の中間体Ｂ１８（１８０ｍｇ、３３４μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ６まで加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ  ５０：４８．７５：１．２５〜０：９７．５：２．５）により精製した。残渣をＭｅＣＮに溶解させ、生成物を５０℃の真空下で１６時間にわたり乾燥させて、中間体Ｂ１９を得た（１４０ｍｇ、８２％）。
【０１７６】
化合物４９
トランス−２−（５−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−４−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１１９】
2021514347.tif 000123
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の中間体Ｂ１９（６６．０ｍｇ、１２９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３．６ｍｇ、１９４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６．７μＬ、３８７μｍｏｌ）の混合物をｒｔで１時間攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％、４３．６μＬ、６４５μｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を逆相（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：（０．２％  ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ６５：３５〜２５：７５）により精製して、凍結乾燥（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）後に白色固体として化合物４９を得た（５２ｍｇ、７９％）。
【０１７７】
化合物５０
トランス−２−（５−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−４−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−メタンスルホニルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１２０】
2021514347.tif 000124
ＭｅＣＮ（１．２ｍＬ）中の中間体Ｂ１９（６３．０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）とＣＤＩ（３０．０ｍｇ、１８５μｍｏｌ）との混合物をｒｔで２時間攪拌した。ＤＢＵ（３６．８μＬ、２４６μｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２３．４ｍｇ、２４６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。塩水、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水（１：１）の溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ  ９９：１〜８０：２０）によって精製して、凍結乾燥（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）後に化合物５０を得た（５５ｍｇ、７６％）。
【０１７８】
化合物５１
【化１２１】
2021514347.tif 000125
中間体Ｂ２０
エチル−トランス−２−（５−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−６−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化１２２】
2021514347.tif 000126
密封した管に、（１Ｒ）−２−｛２−ブロモ−７−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル｝−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３５−１］（９５．６ｍｇ、２２６μｍｏｌ）、中間体Ａ３３（９１．０ｍｇ、２７１μｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１６４ｍｇ、７７３μｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）を投入し、窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．２ｍｇ、２４．９μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、０〜４００Ｗの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０〜５０：５０）により精製して、灰白色固体として中間体Ｂ２０を得た（１２８ｍｇ、９８％）。
【０１７９】
中間体Ｂ２１
トランス−２−（５−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−６−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化１２３】
2021514347.tif 000127
水酸化リチウム一水和物（２４．６ｍｇ、５８７μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（３．２ｍＬ）中の中間体Ｂ２０（１１３ｍｇ、１９５μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで２０時間攪拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液を加え、混合物をＤＣＭで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水（１：１）の溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣（１０２ｍｇ）をトルエンに溶解させ、蒸発させて（２回）、中間体Ｂ２１（１１１ｍｇ、９５％、純度８５％）を黄色がかったガムとして得た。
【０１８０】
化合物５１
トランス−２−（５−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−６−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１２４】
2021514347.tif 000128
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体Ｂ２１（５５．０ｍｇ、９１．４μｍｏｌ、純度８５％）、ＨＡＴＵ（５２．１ｍｇ、１３７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで１時間攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％、３２μＬ、４７４μｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２）によって精製した。残渣（３４ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で増量してから、凍結乾燥することにより、白色固体として化合物５１（２９ｍｇ、６２％）を得た。
【０１８１】
化合物５２
トランス−２−（５−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−メタンスルホニルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１２５】
2021514347.tif 000129
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の中間体Ｂ２１（５５．０ｍｇ、９１．４μｍｏｌ、純度８５％）とＣＤＩ（１７．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）との混合物をｒｔで２時間攪拌した。ＤＢＵ（２０．５μＬ、１３７μｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１３．０ｍｇ、１３７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。塩水、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、及びＤＣＭを添加した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水（１：１）の溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９９：１）によって精製した。残渣をＭｅＯＨから結晶化した。固体を濾別し、５０℃の高真空下で１８時間乾燥させた。生成物（４０ｍｇ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に可溶化させ、水（１０ｍＬ）で増量してから凍結乾燥した。残渣（３６ｍｇ）を、逆相（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：（０．２％  ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ８５：１５〜５５：４５）により精製して、凍結乾燥することで、白色固体として化合物５２を得た（２６ｍｇ、４８％）。
【０１８２】
Ｂ．２．ｎ＝２の式（Ｉ）の化合物の調製
Ｂ．２．１．中間体の合成
Ｂ．２．１．１．中間体Ｄ４及びＤ５の合成
【化１２６】
2021514347.tif 000130
中間体Ｄ１
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル
【化１２７】
2021514347.tif 000131
４−クロロ−３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド［１７０７９３−００−７］（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１３．６ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸メチル［６９５−９５−４］（０．７４ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で２時間にわたり攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、中間体Ｄ１（１．４７ｇ、８３％）を黄色油として得た。
【０１８３】
中間体Ｄ２及びＤ３
Ｄ２：トランス−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル
Ｄ３：シス−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル
【化１２８】
2021514347.tif 000132
ジフェニルクロロシラン（２．３０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（８ｍＬ）中の中間体Ｄ１（１．４７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）と塩化インジウム（６５．２ｍｇ、２９５μｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたり攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃと水との溶液に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、１５〜３０μｍ、４０ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０）により精製して、ジアステレオ異性体の混合物として中間体Ｄ３（２６６ｍｇ、１９％）並びに２つの画分Ａ（２６８ｍｇ）及びＢ（５３６ｍｇ）を得た。画分Ｂを、分取ＬＣ（固定相：不定形ベアシリカ１５０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）によって精製して、ジアステレオ異性体の混合物を得た（２１０ｍｇ）。残渣を画分Ａと組み合わせて、混合物をアキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：９５％  ＣＯ２、５％ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体Ｄ２（３００ｍｇ、２２％）及び中間体Ｄ３（６７ｍｇ、５％）を無色油として得た。
【０１８４】
中間体Ｄ４
［トランス−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］メタノール
【化１２９】
2021514347.tif 000133
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（９ｍＬ）中の中間体Ｄ２（２２５ｍｇ、９２７μｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を０℃で３時間にわたり攪拌した。反応を、０℃で水（３２μＬ）、続いてＮａＯＨ（３２μＬ）及び水（６４μＬ）の３Ｍ水溶液を慎重に添加することによってクエンチした。続いてこの混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。ロッシェル塩の溶液を添加して、層を分離した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、中間体Ｄ４（２８６ｍｇ、定量的、純度７０％）を無色油として得た。
【０１８５】
中間体Ｄ５
［シス−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］メタノール
【化１３０】
2021514347.tif 000134
中間体Ｄ５を、中間体Ｄ４の合成に関して報告された手順に従って中間体Ｄ３から合成した。中間体Ｄ５（２２１ｍｇ、定量的）を無色油として得た。
【０１８６】
Ｂ．２．１．２．中間体Ｄ７及びＤ８の合成
【化１３１】
2021514347.tif 000135
中間体Ｄ６
２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル］酢酸メチル
【化１３２】
2021514347.tif 000136
４−クロロ−３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド［１７０７９３−００−７］（１３．７ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）中の２−（３−オキソシクロブチル）酢酸メチル［１１４８１３０−３０−６］（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で２時間にわたり攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、１５〜３０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜５０：５０）により精製して、無色油として中間体Ｄ６を得た（１．１５ｇ、６１％）。
【０１８７】
中間体Ｄ７及びＤ８
Ｄ７：２−［トランス−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］酢酸メチル
Ｄ８：２−［シス−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］酢酸メチル
【化１３３】
2021514347.tif 000137
ジフェニルクロロシラン（１．７０ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（６ｍＬ）中の中間体Ｄ６（１．１５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）と塩化インジウム（４８．４ｍｇ、２１９μｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたり攪拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと水との溶液に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、１５〜３０μｍ、８０ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０）により精製した。ジアステレオ異性体（６８４ｍｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：９６％  ＣＯ２、４％  ｉ−ＰｒＯＨ）により分離して、中間体Ｄ８（３１３ｍｇ、２９％）及び中間体Ｄ７（１５８ｍｇ、１５％）を得た。
【０１８８】
Ｂ．２．２．最終化合物の合成
化合物４１
［トランス−３−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロブチル］メタノール
【化１３４】
2021514347.tif 000138
密封した管に、（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（３９２ｍｇ、５８２μｍｏｌ、純度６８％）、中間体Ｄ４（２００ｍｇ、９３２μｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（５５１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を投入し、窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（８４．７ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、０〜４００Ｗの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液をデカントし、有機相を塩水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２５ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜２０：８０）により精製した。残渣を逆相（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、液体注入（ＭｅＣＮ）、移動相勾配：（０．２％  ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ６０：４０〜０：１００）により精製した。純生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮乾固させ、ＭｅＣＮと共蒸発させて、化合物４１（１１６ｍｇ、３９％）を白色発泡体として得た。
【０１８９】
化合物４２
［シス−３−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロブチル］メタノール
【化１３５】
2021514347.tif 000139
化合物４２を、化合物４１の合成に関して報告された手順に従って、中間体Ｄ５及び（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］から合成した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２５ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜２０：８０）により精製した。残渣を逆相（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、液体注入（ＭｅＣＮ）、移動相勾配：（０．２％  ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ  ６０：４０〜０：１００）により精製した。純生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮乾固させ、ＭｅＣＮと共蒸発させ、６０℃の高真空下で１６時間にわたり乾燥させて、化合物４２（１５４ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。
【０１９０】
化合物４３
［トランス−３−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロブチル］メチルカルバメート
【化１３６】
2021514347.tif 000140
ＣＤＩ（４１．９ｍｇ、２５９μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の化合物４１（６６．０ｍｇ、１２９μｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで４時間攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％、４８４μＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２時間にわたり攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で（２回）、水及び塩水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を６０℃の高真空下で１６時間にわたり乾燥させて、白色固体として化合物４３を得た（４２ｍｇ、５９％）。
【０１９１】
化合物４４
［シス−３−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロブチル］メチルカルバメート
【化１３７】
2021514347.tif 000141
ＣＤＩ（４６．４ｍｇ、２８６μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．９ｍＬ）中の化合物４２（７３．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで４時間攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％、５３５μＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２時間にわたり攪拌した。反応混合物を別の試料（２０．０ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）と組み合わせ、ＥｔＯＡｃ、水、及び塩水で希釈した。層を分離し、有機相をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で（２回）、続いて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ中に溶解させ（２回）、濃縮乾固させた。生成物を６０℃の高真空下で１６時間にわたり乾燥させて、白色固体として化合物４４を得た（５２ｍｇ、５２％）。
【０１９２】
化合物４５
【化１３８】
2021514347.tif 000142
中間体Ｅ１
２−［トランス−３−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロブチル］酢酸メチル
【化１３９】
2021514347.tif 000143
密封した管に、（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（２８４ｍｇ、３８５ｍｍｏｌ、純度６２％）、中間体Ｄ７（１５８ｍｇ、６１５μｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（３６４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）を投入し、窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（５６．０ｍｇ、８５．９μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、３０分間の０〜４００Ｗの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて８０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３の水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜３０：７０）により精製して、黄色の発泡体として中間体Ｅ１を得た（１３８ｍｇ、６５％）。
【０１９３】
中間体Ｅ２
２−［トランス−３−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロブチル］酢酸
【化１４０】
2021514347.tif 000144
水酸化リチウム一水和物（３２．３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７７ｍＬ）中の中間体Ｅ１（１３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ３まで加え、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を塩水及び水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色固体として中間体Ｅ２を得た（１４０ｍｇ、９４％）。
【０１９４】
化合物４５
２−［トランス−３−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロブチル］アセトアミド
【化１４１】
2021514347.tif 000145
スクリューキャップバイアル中で、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の中間体Ｅ２（７０．０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６０．５μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）との混合物にＨＡＴＵ（６６．７ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１０分間にわたり攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、２２１μＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２０時間にわたり攪拌した。反応混合物を水、塩水、及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜０：１００）により精製した。残渣（３０ｍｇ）をＥｔＯＡｃで希釈してから超音波処理した。沈殿物が観察された。懸濁液を６０℃の高真空下で１６時間にわたり濃縮乾固させ、乾燥させて、白色固体として化合物４５を得た（２８ｍｇ、４５％）。
【０１９５】
化合物４６
【化１４２】
2021514347.tif 000146
中間体Ｅ３
２−［シス−３−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロブチル］酢酸メチル
【化１４３】
2021514347.tif 000147
密封した管に、（１Ｒ）−２−［７−シクロプロピル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［２０３５４２１−３６−２］（５６３ｍｇ、７６２μｍｏｌ、純度６２％）、中間体Ｄ８（３１３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（７２１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０．４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．７ｍＬ）を投入し、窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（１１１ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、０〜４００Ｗの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜３０：７０）により精製して、ベージュ色の発泡体として中間体Ｅ３を得た（２２７ｍｇ、５４％）。
【０１９６】
中間体Ｅ４
２−［シス−３−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロブチル］酢酸
【化１４４】
2021514347.tif 000148
水酸化リチウム一水和物（５２．７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の中間体Ｅ３（２２５ｍｇ、４０７μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで６０時間攪拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ３まで加え、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を塩水及び水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色固体として中間体Ｅ４を得た（２２１ｍｇ、９３％）。
【０１９７】
化合物４６
２−［シス−３−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロブチル］アセトアミド
【化１４５】
2021514347.tif 000149
スクリューキャップバイアル中で、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の中間体Ｅ４（１１０ｍｇ、１８８μｍｏｌ、純度９２％）とＤＩＰＥＡ（９７．１μＬ、５６４μｍｏｌ）との混合物にＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、２８２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１０分間にわたり攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、３５６μＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２０時間にわたり攪拌した。反応混合物を水、塩水、及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜０：１００）により精製した。残渣（６１ｍｇ）をＥｔ２Ｏで希釈し、溶液を超音波処理した。沈殿物が形成された。懸濁液を６０℃の高真空下で１６時間にわたり濃縮乾固させ、乾燥させて、白色固体として化合物４６を得た（５８ｍｇ、５７％）。
【０１９８】
化合物４７
Ｎ−メチル−２−［トランス−３−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロブチル］アセトアミド
【化１４６】
2021514347.tif 000150
スクリューキャップバイアル中で、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の中間体Ｅ２（７０．０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７０．５μＬ、４０９μｍｏｌ）との混合物にＨＡＴＵ（６６．７ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１０分間にわたり攪拌した。メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４０９μＬ、８１８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２０時間にわたり攪拌した。反応混合物を水、塩水、及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜０：１００）により精製した。Ｅｔ２Ｏを残渣（３７ｍｇ）に添加した。混合物を超音波処理した。沈殿物が形成され、懸濁液を濃縮乾固させた。生成物を６０℃の高真空下で１６時間にわたり乾燥させて、白色固体として化合物４７を得た（３６ｍｇ、５６％）。
【０１９９】
化合物４８
Ｎ−メチル−２−［シス−３−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロブチル］アセトアミド
【化１４７】
2021514347.tif 000151
化合物４８を、化合物４７の合成に関して報告された手順に従って中間体Ｅ４から合成した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜０：１００）により精製した。Ｅｔ２Ｏを残渣（８０ｍｇ）に添加し、超音波処理した。沈殿物が形成された。懸濁液を６０℃の高真空下で１６時間にわたり濃縮乾固させ、乾燥させて、白色固体として化合物４８を得た（７５ｍｇ、７２％）。
【０２００】
Ｃ．化合物の同定
１Ｈ−ＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンに関して４００ＭＨｚ及び炭素に関して１００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ４００分光計、並びにｚ勾配を有するＢｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブヘッドを備え、プロトンに関して５００ＭＨｚ及び炭素に関して１２５ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００ＭＨｚ分光計で記録した。
【０２０１】
ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、周囲温度で記録された。
【０２０２】
データを以下の通りに報告する。内部標準、積分、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｘ＝六重項、ｍ＝多重項、ｂ＝ブロード又はこれらの組合せ）として使用されたＴＭＳ（δ＝０ｐｐｍ）に対する百万分率（ｐｐｍ）単位の化学シフト、ヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数Ｊ。
【０２０３】
化合物１
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．４４（ｍ，５Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．４４（ｍ，５Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２０４】
化合物２
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３６（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．１１−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３６（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０７（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．１１−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０２０５】
化合物３
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０２０６】
化合物４
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５−７．３８（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，４Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５−７．３８（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，４Ｈ）．
【０２０７】
化合物５
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．３５（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，４Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．３５（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，４Ｈ）．
【０２０８】
化合物７
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．４４（ｍ，６Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．４４（ｍ，６Ｈ）．
【０２０９】
化合物８
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．４０（ｍ，４Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．４０（ｍ，４Ｈ）．
【０２１０】
化合物９
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９８−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝２０．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７６−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝２０．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０２１１】
化合物１０
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｂｒ  ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，５Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．００（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｂｒ  ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，５Ｈ）．
【０２１２】
化合物１１
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．４１（ｍ，６Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．４１（ｍ，６Ｈ）．
【０２１３】
化合物１２
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０４−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１９−１．３９（ｍ，５Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０４−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１９−１．３９（ｍ，５Ｈ）．
【０２１４】
化合物１３
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０２１５】
化合物１４
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１６】
化合物１５
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，５Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．１４（ｍ，５Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，５Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１７】
化合物１６
多数の回転異性体（７０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．７５−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，５Ｈ）．
少数の回転異性体（３０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．７５−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，５Ｈ）．
【０２１８】
化合物１７
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０２１９】
化合物１８
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，２Ｈ  Ｈ２Ｏピークにより部分的に不明瞭），２．８２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，２Ｈ  Ｈ２Ｏピークにより部分的に不明瞭），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０２２０】
化合物１９
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓｘｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓｘｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０２２１】
化合物２０
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７７°Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．０１−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．００−７．３３（ｍ，７Ｈ），６．７６−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄｄ  ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．４５（ｍ，９Ｈ），０．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），０．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７７°Ｃ）δ  ｐｐｍ  ８．０１−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．００−７．３３（ｍ，７Ｈ），６．７６−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．４５（ｍ，９Ｈ），０．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），０．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０２２２】
化合物２１
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，５Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，５Ｈ）．
【０２２３】
化合物２２
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，５Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２８（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，５Ｈ）．
【０２２４】
化合物２３
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ  Ｈ２Ｏピークにより部分的に不明瞭），２．８６−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，５Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２７（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ  Ｈ２Ｏピークにより部分的に不明瞭），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，５Ｈ）．
【０２２５】
化合物２４
多数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０２２６】
化合物２５
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯピークにより部分的に不明瞭），２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２９（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯピークにより部分的に不明瞭），２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２７】
化合物２６
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯピークにより部分的に不明瞭），２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯピークにより部分的に不明瞭），２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２２８】
化合物２７
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．３４（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．０５−１．１３（ｍ，４Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．３４（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．０５−１．１３（ｍ，４Ｈ）．
【０２２９】
化合物２８
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８２−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．５９（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯピークにより部分的に不明瞭），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５９（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯピークにより部分的に不明瞭），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０２３０】
化合物２９
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ  Ｈ２Ｏピークにより部分的に不明瞭），２．８５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．３０（ｍ，３Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．３０（ｍ，３Ｈ）．
【０２３１】
化合物３０
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．４０（ｍ，６Ｈ），０．５３−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．３６（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．４０（ｍ，６Ｈ），０．５３−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０２３２】
化合物３１
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２７（ｍ，６Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．１５（ｍ，１Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．２７（ｍ，７Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．１５（ｍ，１Ｈ）．
【０２３３】
化合物３２
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２７（ｍ，６Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．１６（ｍ，１Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２７（ｍ，７Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．１６（ｍ，１Ｈ）．
【０２３４】
化合物３３
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，６Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，６Ｈ）．
【０２３５】
化合物３４
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，４Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，４Ｈ）．
【０２３６】
化合物３５
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，４Ｈ），０．６２−０．７２（ｍ，４Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０７（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，４Ｈ），０．６２−０．７２（ｍ，４Ｈ）．
【０２３７】
化合物３６
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，６Ｈ）．
少数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，６Ｈ）．
【０２３８】
化合物３７
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯピークにより部分的に不明瞭），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．４１（ｍ，１２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯピークにより部分的に不明瞭），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．４１（ｍ，１２Ｈ）．
【０２３９】
化合物３８
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４０】
化合物３９
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，３Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，３Ｈ）．
【０２４１】
化合物４０
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，６Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２５（ｍ，８Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，６Ｈ）．
【０２４２】
化合物４１
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３０（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４３  −  ３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０２４３】
化合物４２
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０２４４】
化合物４３
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３５（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．３５−６．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３５（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．３５−６．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０２４５】
化合物４４
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．３２−６．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２９（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．３２−６．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０２４６】
化合物４５
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．３４（ｍ，８Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．３４（ｍ，８Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０２４７】
化合物４６
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２７（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２７（ｍ，８Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０２４８】
化合物４７
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３０（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０２４９】
化合物４８
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０２５０】
化合物４９
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，４Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，４Ｈ）．
【０２５１】
化合物５０
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，４Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，４Ｈ）．
【０２５２】
化合物５１
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．３２（ｍ，３Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．３２（ｍ，３Ｈ）．
【０２５３】
化合物５２
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０９（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．６３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，４Ｈ）．
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０９（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．６３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，４Ｈ）．
【０２５４】
融点
いくつかの化合物について、示差走査熱量計ＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）により融点（ｍ．ｐ．）を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で２５℃から３５０℃まで測定した。報告される値はピーク値である。値は、この分析方法に一般的に伴われる実験上の不確かさを伴って得られる。
【０２５５】
【表３】
2021514347.tif 000152
【０２５６】
旋光度
旋光度は、旋光計を用い、溶媒としてのＤＭＦ中、２０℃の温度で、ナトリウムＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光を用いて測定した。
【０２５７】
【表４】
2021514347.tif 000153
【０２５８】
Ｅ．薬理学的実施例
Ｅ．１  抗ウイルス活性
底部が透明の黒色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）にエコー・リキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して音響液滴放出（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｄｒｏｐ  ｅｊｅｃｔｉｏｎ）により充填した。２００ｎＬの化合物原液（１００％ＤＭＳＯ）をアッセイプレートに移した。化合物の９段階の４倍希釈を行い、四分円当たり同じ化合物濃度を作製した。１０μＬの培養液を各ウェル（フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、１０％の熱不活化ＦＢＳ、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ））に加えることによってアッセイを開始した。全ての添加工程は、マルチドロップ・ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して行われる。次に、培養培地で希釈したｒｇＲＳＶ２２４ウイルス（ＭＯＩ＝１）をプレートに添加した。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、付加ＧＦＰ遺伝子を含む遺伝子組換えウイルスであり（Ｈａｌｌａｋ  ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ  Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ  ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ｓｕｌｆａｔｉｏｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０００），７４（２２），１０５０８−１３）、ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ、ＵＳＡ）からライセンスを受けて導入された。最後に、２０μＬのＨｅＬａ細胞懸濁液（３，０００細胞／ウェル）をプレーティングした。培地、ウイルス感染及び偽感染の対照を各試験に含めた。ウェルは、体積当たり０．０５％のＤＭＳＯを含有する。細胞を５％ＣＯ２雰囲気下において３７℃でインキュベートした。自社開発のＭＳＭレーザー顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ、Ｂｅｅｒｓｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で細胞中のＧＦＰ発現を測定することにより、ウイルス曝露３日後のウイルスの複製を定量した。ＧＦＰ発現に対する５０％の阻害濃度として、ＥＣ５０を定義した。並行して、化合物を一連の白色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で３日間インキュベートし、ＨｅＬａ細胞中の化合物の細胞毒性を、ＡＴＰｌｉｔｅキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書に従って使用して細胞のＡＴＰ含量を測定することによって判定した。ＣＣ５０を、細胞毒性に対する５０％濃度と定義した。
【０２５９】
【表５】
2021514347.tif 000154
【０２６０】
Ｆ．机上論的な組成物の実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、並びにその立体化学的異性体形態及びその互変異性体に関する。
【０２６１】
本発明の製剤のための処方の典型的な例は、以下の通りである。
Ｆ．１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルカム  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
馬鈴薯デンプン  ２００ｍｇまでの残部
【０２６２】
本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、具体的には同量の例示した化合物のいずれかに置き換えられ得る。
【０２６３】
Ｆ．２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、各１ミリリットルが、１〜５ｍｇの活性化合物の１種、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール及び１ｍｌまでの残りの水を含有するように調製する。
【０２６４】
Ｆ．３．注射剤
非経口組成物は、プロピレングリコールの１０体積％水溶液中に１．５重量％の本発明の有効成分を攪拌することによって調製される。
【０２６５】
Ｆ．４．軟膏剤
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  １００ｇまでの残部
【０２６６】
本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、具体的には同量の例示した化合物のいずれかに置き換えられ得る。
【０２６７】
妥当な変形形態は、本発明の範囲から逸脱しているとみなすべきではない。このように記載される本発明は、当業者によって多くの方法で変更され得ることが明らかであろう。
【国際調査報告】
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